TW201031636A - Diaryl piperidines as CB1 modulators - Google Patents

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Jack D Scott
Jay Weinstein
Michael W Miller
Andrew W Stamford
Eric J Gilbert
Yan Xia
William J Greenlee
Wei Li
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Schering Corp
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Description

201031636 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為CB!調節劑（例如CBi拮抗劑、催動 劑或逆催動劑）使用之二芳基六氫吡啶化合物，包含此種 化合物之醫藥組合物，及使用此等化合物與組合物以治療 以下症狀之治療方法，譬如代謝徵候簇、神經炎性病症、 認知或精神病學病症、精神病，上瘾行為，#如進食病 症、酒精中毒及藥物依賴性，胃腸病症、心血管症狀、體 重降低、腰圍之降低、脂Α症障礙之治療、胰島素敏感 性、糖尿病、血三酸甘油醋過多、發炎、偏頭痛、於驗依 賴性、巴金生氏病、精神分裂症、睡眠病症、注意力不足 活動過度病症、男性性機能障礙、早茂、月經前徵候箱、 發作、癲癇與搐搦、非肤島素依賴性糖尿病、瘋呆症、主 要抑營病症、貪食神經質、藥物依賴性、敗金性休克、認 知病症、内分泌病症、濕療…區吐、過敏反應、青光眼: 出血性休克、高血壓、絞痛、血检形成、動脈粥瘤硬化、 再狹窄、急性冠狀徵候簇、心狡痛、節律不齊、心臟衰 竭、大腦絕血、中風、心肌梗塞、絲球體性腎炎、血检形 成與血栓性插塞中風、末梢血管疾病、神經變性疾病、骨 質疏鬆症、肺病、自身免疫疾病、低血壓、關節病、癌 症、趙勒脫失病、阿耳滋海默氏疾病、活動性不足之性需 求病症、兩極病症、血脂肪過多、麻醉藥賴藥性、亨丁頓 氏舞蹈症、疼痛、多發性硬化、焦慮病症，骨質病症，譬 如骨質疏鬆症、柏哲德氏病 '風濕性關節炎，溃癌性結腸 148214.doc 201031636 炎、刺激性腸徵候簇及炎性腸疾病。 、 【先前技術】 . CB1受體為在腦部中最豐富神經調節受體之一，且係在 高程度下被表現於海馬、皮質、小腦及基底神經節中（例 如 Wilson等人，2002，第 296卷，678-682)。選擇 性CB1受體拮抗劑，例如吡唑衍生物，譬如利夢那班 (rimonabant)(例如U.S. 6,432,984)，可用以治療各種症 狀，譬如肥胖與代謝徵候簇（例如Bensaid等人，分子#逻 • 學，2003第63卷，第4期，第908-914頁；Trillou等人， Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2QQ2 第 2名4 卷，R345-R353 ; Kirkham，Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. P/iysio/· 2002 第 284 卷，R343-R344)、神經炎性病症 (例如 Adam等人，五TTzer. 2002，第 12 卷，第 10期，1475-1489 ; U.S. 6,642,25 8)、認知病症與精 神病（例如 Adam 等人，五77zer. ΡαΛ，2002，第 12 卷，第1475-1489頁）、上瘾（例如停止吸煙；美國專利公報 ❹ 2003/0087933)、胃腸病症（例如 Lange等人，《/· Mecf. C^em· 2004，第47卷，627-643)及心血·管症狀（例如Porter等人， 痹湮莩戽浴療學，2001第90卷，45-60 ; Sanofi-Aventis公 報，Bear Stearns會議，New York, 2004年 9 月 14曰，第 19， 24頁）。 但是，仍需要具有較少副作用與經改良功效之經改良大 麻鹼藥劑，特別是選擇性CBi受體拮抗劑。因此，本發明 之一項目的係為提供可用於治療藉由081受體所媒介疾病 148214.doc 201031636 或症狀之經取代六氫吡畊類。 美國專利申請案公報U.S. 2004/0167185係描述Edg-3受 體抑制劑，包括經取代之六氫吡啶類。美國專利申請案公 報U.S. 2002/0128476與美國專利申請案公報^^ 2004/ 0180927係描述3-六氫吡咬酮與3-六氫P比咬醇半胱胺酸蛋白 酶抑制劑。美國專利申請案公報u.s. 2001/0006972係描述 芳基六氫吡啶NK-1受體拮抗劑。美國專利申請案公報匕义 2003/0171588係描述六氫吡啶·3·羧醯胺衍生物^ u s. 5,234,895係描述2-芳基吡啶酮除草劑。u.S. 5，185,349係描 述内醯胺ACAT抑制劑。U.S. 4,839,360係描述i，6_二芳基_ 2-/、風ρ比贫酮。U.S. 6,369,077係描述蛋白酶抑制劑^ u.s. 5,332,817係描述3-胺基六氫p比咬衍生物。w〇 03/062392係 描述 Edg-2、Edg-3、Edg-4及 Edg-7拮抗劑。u.s. 5,58〇883 係描述六氫吡啶衍生物’其呈現神經變性作用。u s. 6,441，001係描述六氫吡啶衍生物作為（^们調節劑。Weis 等人，Tetrahedron，59 (2003) 1403-1411 係描述二苯基吡 拉琳（pyraline)之合成。Josephs〇hn 等人，j· Am. Chem.
Soc·’ 125(2003) 4018_4〇19係描述製備二芳基六氫吡啶類 之方法。但是，經揭不於各上述參考資料中之化合物，係 實質上與本發明化合物不同。 【發明内容】 在本發明之許多具體實施例中，其係提供新穎種類之經 取代六氫吡呼化合物，作為選擇性CBi受體拮抗劑，以治 療各種症狀，包括但不限於代謝徵候簇、神經炎性病症、 148214.doc -6 - 201031636 S忍知或精神病學病症、精神病，上瘾行為，譬如進食病 症、酒精中毒及藥物依賴性，胃腸病症、心血管症狀、體 • 重降低、腰圍之降低、脂血症障礙之治療、胰島素敏感 性、糖尿病、血三酸甘油酯過多、發炎、偏頭痛、菸鹼依 賴性、巴金生氏病、精神分裂症、睡眠病症、注意力不足 活動過度病症、男性性機能障礙、早洩、月經前徵候簇、 發作、癲癇與搐搦、非胰島素依賴性糖尿病、癡呆症、主 要抑鬱病症、貪食神經質、藥物依賴性、敗血性休克、認 ® 知病症、内分泌病症、濕瘡"區吐、過敏反應、青光眼、 出血性休克、高血壓、絞痛、血栓形成、動脈粥瘤硬化、 再狹乍、急性訄狀徵候簇、心狡痛、節律不齊、心臟衰 竭、大腦絕血、中風、心肌梗塞、絲球體性腎炎、血栓形 成與血栓性插塞中風、末梢血管疾病、神經變性疾病、骨 質疏鬆症、肺病、自身免疫疾病、低血麼、關節病、癌 症、髓鞘脫失病、阿耳滋海默氏疾病、活動性不足之性需 求病症、兩極病症、血脂肪過多、麻醉藥賴藥性、亨丁頓 氏舞蹈症、疼痛、多發性硬化、焦慮病症，骨質病症，譬 如骨質疏鬆症、柏哲德氏病、風濕性關節炎，潰癌性結腸 炎、刺激性腸徵候簇及炎性腸疾病。 本發明之選擇性〇1受體拮抗劑為六氫吡畊衍生物，其 具有式（I)之結構： 148214.doc 201031636 R2 R3
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： A為-CH2-或-C(O)-; R1係選自包括Η、-N(R4)(R5)、未經取代之雜環基、被一或 多個X基團取代之雜環基、_：^3及-Ο-R7 ; R2係選自包括Η、-(C(R6)2)p-芳基、環烷基烷基、被z取代 之環烷基烷基、-(C(R6)2)q-雜環基、-(C(R6)2)p-S(〇)2, 環基及-c(r6)2-〇-r7， 其中該R2之-C(R6)2·芳基之芳基部份係為未經取代或 被一或多個丫基團取代， 其中該R2之-(C(R6)2)p-S(0)2_雜環基之雜環基部份係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 其中該R2之-(C(R6)2)q-雜環基之雜環基部份係為未經 取代或被一或多個X基團取代； R3係選自包括Η、-C(R6)2-芳基、_c(r6)2_〇_R7、_(c(r6)2) _ C(0)-N(R12)2 ' -(c(R6)2)P-N(R9)-C(0).(C(R6)2)q-Ri6 , -(C(R6)2)q-S(0)2-N(R9)-(C(R6)2)q.Ri5 , S(0)2-(C(R6)2)q-R15及-(C(R6)2)q-N(R8)2， 其中該R3之-C(R6)2·芳基之芳基部份係為未經取代或 被一或多個丫基團取代； 148214.doc 201031636 具有下列獨立附帶條件： (i) R1、！^2及R3之至少一個不為H; (ii) 當R1為-OH時，R2與R3之至少一個不為η ;且 (iii) 當Α為-C(O)-時，R2與R3之至少一個不為H; 或者’ R2與R3和彼等所顯示經連接之環碳原子一起，形成 未經取代之雜環基環或被一或多個X基困取代之雜環基 環； R4係選自包括Η、-C(O)-烷基及烷基； R5係選自包括-(C(R6)2)m-G、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環烷 基、烷基、-S(O)-環烷基、_c(0)-環烷基、-S(0)2-芳 基、-S(0)2-(C(R6)2)m-芳基、_S(〇)2·雜芳基、_c(0)_烷 基、-c(o)·芳基、-C(0)-0-烷基、-C(0)-0-芳基、-C(O)-(C(R6)2)m-芳基、_c(0)·次環烷基-芳基、_c(〇)-雜芳 基、-C(O)-雜芳烷基、_c(0)-(C(R6)2)m-0-芳基、-C(O)-(苯并稠合環烷基）、-S(〇)2•(苯并稠合雜環基）、_c(0)-N(R9)-(C(R6)2)m-芳基、芳基、環烷基、苯 并稠合環烷基、未經取代之芳基、被一或多個γ基團取 代之芳基、未經取代之雜環基及被一或多個X基團取代 之雜環基， 其中該 R5 之-S(0)2-芳基、-S(〇)2-(C(R6)2)m-芳基、 -S(0)2-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(0)-(C(R6)2)m1 基、-C(O)-次環烷基-芳基、_C(〇)•雜芳基、 -C(0)-(C(R6)2)m-〇-芳基、_c(0)-N(R9)-(C(R6)2)m_ 芳基或-C(0)_N(R9)_芳基之芳基或雜芳基部份，係 148214.doc -9- 201031636 為未經取代或被一或多個Y基團取代； 其中R5之-S(0)2_(苯并稠合雜環基）芳基之雜環基部 份係為未經取代或被一或多個X基團取代； 各R6係獨立選自包括Η與烷基； R7係選自包括Η、烷基、未經取代之雜芳基與被一或多個 Υ基團取代之雜芳基、未經取代之芳基及被一或多個γ 基團取代之芳基； 各R8係獨立選自包括Η、烷基、芳烷基、雜芳烷基、未經 取代之芳基、未經取代之雜芳基、_c(0)_烷基、_c(〇)_ 芳基、-C(〇)-環烷基、_c(〇)n(R92、_s(0)2-芳基、 -S(0)2-雜芳基、-s〇2N(R9)2、_s(〇)2_環烷基、被一或多 個Y基團取代之芳基與雜芳基，及-S(0)2-烷基， 其中該R8之芳烷基、_C(0)_芳基或-8(〇)2_芳基之芳 基部份，與該雜芳烷基、-；5(〇)2_雜芳基之雜芳基 部份’係為未經取代或被一或多個γ基團取代， 其中該芳烷基與雜芳烷基之烷基部份係為未經取代 或被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該烷 基部份上經取代之X不為Cbz或Boc ; 各R9係獨立選自包括Η、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷 基、未經取代之芳基及未經取代之雜芳基； 各R12係獨立選自包括Η、烷基、環烷基烷基、-(C(R6)2)q_ C(0)R13、苯并雜環基、苯并環烷基、_(c(R6)2)q_N(R9)_ C(0)Rl3、_(C(R6)2)q-N(R14)2、芳烷基、雜芳烷基、HO-烷基-、烷基-0-、芳基_〇_、γ_次烷基-〇-、W_〇_次烷 1482l4.doc -10- 201031636 基'雜環基烷基、未經取代之環烷基、被一或多個χ基 困取代之環烷基、未經取代之雜環基、被一或多個乂基 團取代之雜環基、未經取代之雜芳基、被一或多個γ基 團取代之雜芳基、未經取代之芳基及被一或多個γ基團 取代之芳基，且 其中該芳烷基與雜芳烷基之芳基與雜芳基部份係為 未經取代或被一或多個Υ基團取代， 其中該環烷基烷基、芳烷基及雜芳烷基之烷基部份 係為未經取代或被一或多個X基團取代，其附帶 條件是在該烷基部份上經取代之X不為CbZ或 Boc， 其中該環烧基烷基之環烷基係為未經取代或被一或 多個X基團取代， 其中該苯并雜環基之苯并部份可視情況被一或多個Y 基團取代’而苯并雜環基之雜環基部份可視情況 被一或多個χ基團取代， 其甲該苯并環烷基之苯并部份可視情況被一或多個Y 基團取代’而苯并環烷基之環烷基部份可視情況 被一或多個X基團取代； 具有下列附帶條件 對於R12之-N(R14)2 ’此兩個R14基團和彼等所顯示經 連接之環氮原子，形成未經取代之雜環基環或被 一或多個X基團取代之雜環基環； 各R13係獨立選自包括11、烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜 148214.doc 201031636 芳烷基、HO-烷基-、烷基-〇_、芳基_〇_、未經取代之環 烷基、被一或多個X基團取代之環烷基、未經取代之雜 環基、被一或多個X基團取代之雜環基、未經取代之雜 芳基、被一或多個Y基團取代之雜芳基、未經取代之芳 基及被一或多個Y基團取代之芳基， 其中該芳烷基與雜芳烷基之芳基與雜芳基部份係為 未經取代或被一或多個γ基團取代， 其中該環烷基烷基、芳烷基及雜芳烷基之烷基部份 係為未經取代或被一或多個X基團取代，其附帶 _ 條件是在該烷基部份上經取代之X不為Cbz或 Boc， 其中該環烷基烷基之環烷基係為未經取代或被一或 多個X基團取代； 各R14係獨立選自包括Η、Boc、未經取代之烧基、被一或 多個X基團取代之烧基、未經取代之環炫基、被一或多 個Y基團取代之環烷基、未經取代之芳基、被一或多個 Y基團取代之芳基、雜環基、未經取代之雜芳基及被一瘳 或多個Y基團取代之雜芳基； 各R15係獨立選自包括H、烷基、-N(R4)(R5)、（C(R6)2)q-n(r )2、次烧基_cf3、-CF3、環烧基烧基、未經取代 之環烷基、被一或多個X基團取代之環烷基、未經取代 之雜環基、被一或多個X基團取代之雜環基、苯并雜環 基、苯并環烷基、未經取代之雜芳基、被一或多個γ基 團取代之雜芳基、未經取代之芳基及被一或多個γ基團 148214.doc • 12· 201031636 取代之芳基， 其中該環烷基烷基之烷基部份係為未經取代或被一 或多個X基團取代，其附帶條件是在該烷基部份 上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中該環烷基烷基之環烷基係為未經取代或被一或 多個X基團取代， 其中該苯并雜環基之苯并部份可視情況被一或多個γ 基團取代，而苯并雜環基之雜環基部份可視情況 被一或多個X基團取代， 其中該苯并環烷基之苯并部份可視情況被一或多個γ 基團取代，而苯并環烷基之環烷基部份可視情況 被一或多個X基團取代； 各R16係獨立選自包括Η、烧基、環烧基^*、_(c(R6)2)p- c(o)R13、-(c(r6)2)p-n(r9)-c(0)r13、-(c(r6)2)p-n(r14)2、 芳烧基、雜芳烧基、HO-烧基-、烧基-Ο-、芳基、未 經取代之環烷基、被一或多個X基團取代之環烷基、未 經取代之雜環基、被一或多個X基團取代之雜環基、未 經取代之雜芳基、被一或多個γ基團取代之雜芳基、未 經取代之芳基及被一或多個Υ基團取代之芳基，且 其中該芳烷基與雜芳烷基之芳基與雜芳基部份係為 未經取代或被一或多個Υ基團取代， 其中該環烧基烧基、方烧基及雜芳院基之燒基部份 係為未經取代或被一或多個X基團取代，其附帶 條件是在該烧基部份上經取代之X不為Cbz或 148214.doc •13· 201031636
Boc， 其中該環烷基烷基之環烷基係為未經取代或被一或 多個X基團取代， 對於-N(R，2，此兩個基團和彼等所顯示經連接 之裱氮原子，形成未經取代之雜環基環或被一或 多個X基團取代之雜環基環； G係選自包括Η、烷基、未經取代之芳基、被一或多個γ基 團取代之芳基、-CN、環烷基、_〇_R7、_S_R7、未經取 代之雜芳基、被一或多個γ基團取代之雜芳基、·n(r8)2、 未經取代之雜環基及被一或多個χ基團取代之雜環基； 各w係獨立選自包括氫、烷基、芳基、_c(〇)烷基、 _C(0)-0-烧基、_C(R6)2_n(R6)2及 c(r6)2_n(r6)_s(〇)2_ R6 ; 各X係獨立選自包括氫、·ΟΗ、烷基、芳烷基、雜芳烷 基、Cbz、Boc、烧基續醢基、乙醯基、_c(〇)_r12、 -C(0)-N(R9)2、<(〇)_ 雜芳基、雜芳基、s(〇)2 環烷 基、-C(o)-烧基、-C⑼_〇_烧基、_(c(R6)2)mi基及芳 基， 其中該芳烷基與雜芳烷基之芳基與雜芳基部份係為 未經取代或被一或多個Y基團取代， 其中該芳烷基與雜芳烷基之烷基部份係為未經取代 或被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該烧 基部份上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中該X之雜芳基或該- C(O)-雜芳基之雜芳基部份係 148214.doc -14- 201031636 為未經取代，或被一或多個取代基取代，取代基 選自包括鹵素、-OH、-0-烷基、鹵烷基及-CN，且 其中該X之芳基或該-(C(R6)2)m-芳基之芳基部份係 為未經取代，或被一或多個取代基取代，取代 基選自包括鹵素、-OH、-0-烧基、鹵烧基及 -CN， 其中在單一 X部份基團中，=0可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫； 各Y係獨立選自包括氫、鹵素、烷基、芳基、_c(〇)_烷 基、-0 -烧基、-〇 -雜芳基、-〇 -芳基、_〇-R9、_烧基、 -〇-鹵炫基、-CN、_C(0)-0-烧基、-N(R6)2、_C(R6)2-N(R6)2、-s(0)2-雜環基、-S(0)2-雜芳基及 _c(r6)2_ n(r6)-s(o)2-r6 ;或 經連接至相鄰碳原子之Y基團中之兩個，係形成_〇_Ch2-〇_ 或-o-ch2ch2-o-基團； 各Z係獨立選自包括氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、_C(〇)_ N(R9)2、-C(O)-雜芳基、雜芳基、_s(0)2-環烷基、_c(〇)_ 烷基、-(C(R6)2)m-芳基、_n(R6)-S(0)2-R9及芳基， 其中該芳烷基與雜芳烷基之芳基與雜芳基部份係為 未經取代或被一或多個γ基團取代， 其中該芳烷基與雜芳烷基之烷基部份係為未經取代 或被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該烧 基部份上經取代之X不為Cbz或B〇c， 其中該Z之雜芳基或該_C(0)_雜芳基之雜芳基部份 148214.doc -15- 201031636 係為未經取代，或被一或多個取代基取代，取 代基選自包括鹵素、-OH、-〇-烷基、鹵烷基 及-CN，且 其中該Z之芳基或該_(C(R6)2)m-芳基之芳基部份係 為未經取代’或被一或多個取代基取代，取代 基選自包括鹵素、-OH、-〇-烷基、鹵烷基及 -CN ；
其中在單一 Z部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫； 各η、p及q係獨立為整數;且 m為整數1-5。 於另一項具體實施例中，本發明係針對一種醫藥組合 物，其包含治療上有效量之至少一種式⑴化合物或其藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，及至少一種藥學上可接 受之載劑。
於另-項具體實施财，本發明係針對—種在病患中 療疾病或病症之方法，譬如代謝徵候簇、神經炎性病症 -知或精神病學病纟、精神病，上癮行為，譬如進食 症、酒精中毒及藥物依賴性’胃腸病症、心血管症狀、 腰圍之降低、脂血症障礙之治療、狹島素敏 賴性糖尿病、企三酸甘油醋過多、發炎、偏頭痛、於驗 動、巴金生氏病、精神分裂症、睡眠病症、注意力不 發作、癲癇與搐搦、非膦=賴=、月經前㈣ F眠馬素依賴性糖尿病、癡呆症、. 1482l4.doc • 16 - 201031636 要抑營病症、貪食神經質、藥物依賴性、敗血性休克、認 知病症、内分泌病症、濕療、，區吐、過敏反應、青光眼、 出血性休克、高血壓、絞痛、血栓形成、㈣粥瘤硬化、 再狹窄、急性冠狀徵候簇、讀痛、節律不齊、心臟衰 竭、大腦絕血、中風、心肌梗塞、絲球體性腎炎、血检形 成與血栓性插塞中風、末梢企管疾病、神經變性疾病、骨 質疏鬆症、肺病、自身免疫疾病、低血M、關節病、癌 症、髓鞘脫失病、阿耳滋㈣氏疾病、活動性不足之性需 求病症、兩極病症、血脂肪過多、麻醉藥賴藥性、亨丁頓 氏舞蹈症、疼痛、多發性硬化、焦慮病症，骨嬖 如骨質疏鬆症、柏哲德氏病、風濕性關節《，潰瘍性結腸 炎、刺激性腸徵候蔟及炎性腸疾病。此方法包括對該病患 投予有效量之至少一種式⑴化合物，或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或酯。 於另-項具體實施例中，本發明係針對—種在病患中治 療疾病或病症之方法，譬如代謝徵候簇、神經炎性病症、 認知或精神病學病症、精神病，上癮行為，譬如進食病 症、酒精中毒及藥物依賴性，胃腸病症、心血管症狀、體 重降低、腰圍之降低、脂血症障礙之治療、騰島素敏感 性、糖尿病、血三酸甘油酯過多、發炎、偏頭痛、菸鹼依 賴性、巴金生氏病、精神分裂症、睡眠病症、注意力不足 活動過度病症、男性性機能障礙、早洩、月經前徵候簇、 發作、癲癎與搐搦、非胰島素依賴性糖尿病、癡呆症、主 要抑鬱病症、貪食神經質、藥物依賴性、敗血性休克、認 148214.doc -17- 201031636 知病症、内分泌病症、濕疹、嘔吐、過敏反應、青光眼、 出血性休克、高血壓、絞痛、血栓形成、動脈粥瘤硬化、 再狹窄、急性冠狀徵候簇、心狡痛、節律不齊、心臟衰 竭、大腦絕血、中風、心肌梗塞、絲球體性腎炎、血栓形 成與血栓性插塞中風、末梢血管疾病、神經變性疾病、骨 質疏鬆症、肺病、自身免疫疾病、低血壓、關節病、癌 症、髓鞘脫失病、阿耳滋海默氏疾病、活動性不足之性需 求病症、兩極病症、血脂肪過多、麻醉藥賴藥性、亨丁頓 氏舞蹈症、疼痛、多發性硬化、焦慮病症，骨質病症，譬 如骨質疏鬆症、柏哲德氏病、風濕性關節炎，潰瘍性結腸 炎、刺激性腸徵候簇及炎性腸疾病。此方法包括對該病患 投予有效量之至少一種式（I)化合物，或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或酯，且併用至少一種其他醫藥化合物，譬 如降低膽固醇之化合物。 發明詳述 在第一項具體實施例中，本發明係針對如本文中所述之 式（I)化合物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或輯。 於式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酷之 另一項具體實施例中， A為-CH2-或-C(O)-; R1係選自包括Η、-N(R4)(R5)、未經取代之（(VCi必雜環 基、被一或多個X基團取代之（CVCi〇)雜環基、及 -O-R7 ; R2係選自包括H、-(C(R6)2V(c6_Cl〇)芳基、（C3_c6)環烷基 1482l4.doc -1S · 201031636 (CVC6)烷基、被Z取代之（C3_C6)環烷基（C1_CJ烷基、 -(C(R6)2)q-(C2-C10)雜環基、_(c(R6)2)p_s(〇)2 (C2_c。雜 環基及-c(r6)2-o-r7， 其中該R2之-C(R6)2-(C6-C10)芳基之（c6_Ci〇)芳基部份 係為未經取代或被一或多個γ基團取代， 其中 S亥 R2 之-(C(R6)2)p-S(O)2-(c2-C10)雜環基之（c2_ C10)雜環基部份係為未經取代或被一或多個X基團 取代， 其中該R2之-(C(R6)2)q-(C：2-C10)雜環基之（c2_Ci〇)雜環 基部份係為未經取代或被一或多個χ基團取代； R3係選自包括 Η、-C(R6)2_(C6_Cl〇)芳基、_c(r6)2 〇 r7、 -(C(R6)2)q-C(0)-N(R12)2 ' -(C(R6)2)p-N(R9)-C(0)-(C(R6)2)q-Ri6 , -(C(R6)2)q_S(0)2-N(R9HC(R6)2)q_Rl5、_(c(r6)2Vn(r9)_ S(0)2-(C(R6)2)q-R15及-(C(R6)2)q_N(R8)2， 其中該R3之-C(R6)2_(C6-C10)芳基之（C6_Ci〇)芳基部份 係為未經取代或被一或多個γ基團取代； 具有下列獨立附帶條件： ⑴RkR2及R3之至少一個不為Η; (ii)當R1為-OH時，R2與R3之至少一個不為η;且 (in)當A為-C(O)-時，R2與R3之至少一個不為η ; 或R2與R3和彼等所顯示經連接之環碳原子一起，形成未經 取代之（C2_C10)雜環基環或被一或多個χ基團取代之（c2_ c10)雜環基環； R4係選自包括H、-qOHCVCd烷基及（Cl-C6)烷基； 148214.doc -19- 201031636 R 係選自包括-(C(R6)2)m-G、-SiOh-CCVQ)烷基、-S(〇)2-(CrC6)環貌基、（c】_c6)院基、-s(o)-(c3-c6)環烷基、 -c(〇HC3-c6)Jf . -S(〇)2.(C6-C10)^^，-S(0)2-(C(R6)2)m-(C6-C1〇)芳基、_S(〇)2_(C2_Ci〇)雜芳基、_c(〇)_ (cvc6)院基、_c(0)_(C6_Ci〇)芳基、_c(〇)_〇 (c「C6)^ 基、_C(〇)_〇_(C6-C1〇)芳基、-C(〇)-(C(R6)2)m_(C6-C10) 芳基、-C(0)-(C3-C6)次環烷基 _(C6_Ci〇)芳基、_c(〇)_ (C2-C10)雜芳基、_c(o)_(C2_Ci0)雜芳基（Ci_C6)烷基、 •C(〇HC(R6)2)nr〇-(C6-C10)芳基、-C(O)-(苯并祠合（c3-c6)環烧基）、-S(0)2-(苯并稠合（c2_Ci〇)雜環基）、_c(〇)_ N(R9)-(C(R6)2)m-(c6-C10)芳基、_c(〇)_n(R9)-(C6-C10)芳 基、（CyC6)環烷基、苯并稠合（c3_c6)環烷基、未經取 代之（C6-C10)芳基、被一或多個Y基團取代之（c6-c10)芳 基、未經取代之（C2-C10)雜環基及被一或多個X基團取 代之（C2-C1G)雜環基， 其中該 R5 之-S(O)2-(C6-C10)芳基、-s(〇)2_(c(R6)2)m-(c6-c10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)雜芳基、-C(O)-(c6-c10)芳基、-C(O)-(C(R6)2)m_(c6-C10)芳基、 -C(0)-(C3-C6)次環烷基-(C6-C10)芳基、-C(0)-(C2· c10)雜芳基、-C(O)-(C(R6)2)m-〇_(；C6_Cl0)芳基、 -C(0)-N(R9HC(R6)2)m_(C6_Ci〇)芳基或 _c(〇)_ N(R9)-(C6-C10)芳基之（c6-c10)芳基或（c2-C10)雜芳 基部份係為未經取代，或被一或多個γ基團取 代； 148214.doc 20- 201031636 其中R5之-S(0)2_(苯并稠合（C2_C10)雜環基）芳基之雜 環基部份係為未經取代或被一或多個X基團取 . 代； 各R6係獨立選自包括Η與（Ci-Ce)烷基； R7係選自包括Η、（CVCg)烷基、未經取代之（c；2_Ci〇)雜芳 基與被一或多個Y基團取代之（C2_Cl〇)雜芳基、未經取 代之（C6_C10)芳基及被一或多個γ基團取代之（匸6_匸1〇)芳 基； ❿ 各尺8係獨立選自包括Η、（Cl-C6)烷基、（C6_Cl〇)芳基⑷广 c6)烧基、（C2-Ci〇)雜芳基（CrCg)烧基、未經取代之（c6_ C10)芳基、未經取代之（c2_Cl0)雜芳基、_c(〇HCi_Cj 烷基、-c(o)-(c6-c10)芳基、_C(0)_(C3_C6)環烷基、 -c(o)N(r9)2、·δ(ο)2_β6τΐ0)芳基、-S(〇)2 (c2_CM雜 芳基、-S〇2N(R9)2、_S(0)2_((VC6)環燒基、被—或多個 Y基困取代之（C6-C10)芳基與（c2_Ci〇)雜芳基，及-s(〇)2_ (Ci-Cg)烧基，
# 其中該R8之心〜）芳基（cvc6m基、_c(〇M(V C10)芳基或-S(o)2-(c6_Cl0)芳基之（CVCi〇)芳基部 份，與該（c2-c10)雜芳基（Cl_c6)烷基 ' _s(〇)2_(Cr C10)雜芳基之（CyCW雜芳基部份，係為未經取代 或被一或多個Y基團取代 其中該（C6_C10)芳基（CKC6)烷基與（C2_C )雜美 (CVC：6)烷基之（Cl-C6)烷基部份係為未經取代，^ 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci_ 148214.doc -21· 201031636 c0)烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc ; 各R9係獨立選自包括H、（Ci-CJ烷基、鹵基（Ci-C6)烷基、 經基（cvc：6)燒基、（c3-c6)環院基、未經取代之（c6_c1()) 芳基及未經取代之（c2-c10)雜芳基； 各R12係獨立選自包括H、（Cl_c6)烷基、（C3_C6)環烷基（Ci_ c6)院基、-(C(R6)2)q-C(0)Ri3、苯并（c2_Ci〇)雜環基、苯 并環（CrC6)烧基、-(C(R6)2)q_N(R9)-C(0)R13、-(C(R6)2；) _ N(R14)2、（C6-C丨0)芳基（CrCJ 烷基、（C2-C10)雜芳基 (Ci-CJ 院基、ΗΟ-((ν(：6)烧基-、（CVQ)院基-〇_、（c6_ ci〇)芳基-ο-、Yjcvcd次烷基-〇-、w-o-ccvcj次燒 基、（C2-C1G)雜環基烷基、未經取代之（c3-c6)環 烷基、被一或多個X基團取代之（CrC：6)環烷基、未經取 代之（C2_C10)雜環基 '被一或多個X基團取代之（C2-C1()) 雜環基、未經取代之（C2_Cl())雜芳基、被一或多個γ基 團取代之（C2-C10)雜芳基、未經取代之（C6-C1())芳基及 被一或多個Y基團取代之（C6_C1〇)芳基，且 其中該（cvc10)芳基（CVC6)烷基與（C2_Ci〇)雜芳基 (Ci-C6)烧基之（C6_C10)芳基與（C2-C10)雜芳基部份 係為未經取代或被一或多個Y基團取代， 其中該（c3-c6)環烷基（Cl_c6)烧基、（(VCi〇)芳基（Ci_ c6)烧基及（C2-C10)雜芳基（CVC6)烧基之炫· 基部伤係為未經取代，或被一或多個X基團取 代’其附帶條件是在該（CrC6)烷基部份上經取代 之X不為Cbz或B〇c， 148214.doc •22· 201031636 其中該（C3_C6)環烷基（Ci-C6)烷基之（c3-c6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 其中該苯并（C2_C1G)雜環基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而苯并（C2_Cl〇)雜環基之（c2_ C10)雜環基部份可視情況被一或多個X基團取代， 其中該苯并環（CrC6)烷基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代’而苯并環（Cl_C6)烷基之（C3_ C：6)環烷基部份可視情況被一或多個X基團取代； 具有下列附帶條件 對於R12之-N(R14)2 ’此兩個R14基團和彼等所顯示經 連接之環氮原子，形成未經取代之（C2-C1G)雜環基 環或被一或多個X基團取代之（c2-c10)雜環基環； 各R13係獨立選自包括Η、（C^-CJ烷基、（C3-C6)環烷基（Cl_ c6)烷基、（c6-c10)芳基（CrCe)烷基、（c2-c10)雜芳基 (CKC6)烧基、HCKCVQ)院基-、（CVC6)烧基-〇·、（c6_ C10)芳基-Ο-、未經取代之（C3_C6)環烷基、被一或多個χ 基團取代之（Cs-C6)環烷基、未經取代之（C2_C1G)雜環 基、被一或多個X基團取代之（C2_Cl0)雜環基、未經取 代之（C2-C10)雜芳基、被一或多個Y基團取代之（c2_Cia) 雜芳基、未經取代之（C6_C10)芳基及被一或多個γ基團 取代之（c6-c10)芳基， 其中該（C6_c10)芳基（CVC6)烷基與（CVCi〇)雜芳基 (Ci-Cd烧基之（c6_Cl〇)芳基與（C2_Ci〇)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個Y基團取代， 148214.doc -23- 201031636 其中該（C3-C6)環烷基（CVC6)烷基、（c6-c10)芳基（cr C6)烷基及（c2-c10)雜芳基（CVC6)烷基之（Cl-C6)烷 基部份係為未經取代，或被一或多個X基團取 代’其附帶條件是在該（Ci-CJ烷基部份上經取代 之X不為Cbz或Boc， 其中該（C^C：6)環烷基（C^-CJ烷基之（C3-C6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代； 各R14係獨立選自包括Η、Boc、未經取代之（Ci-Ce)烷基、 被一或多個又基團取代之（Cl_C6)烷基、未經取代之（c3_ C6)環烷基、被一或多個γ基團取代之（C3_C6)環烷基、 未經取代之（C6-C10)芳基、被一或多個γ基團取代之（c6_ C10)芳基、（C2-C10)雜環基、未經取代之（c2_Ci〇)雜芳基 及被一或多個Y基團取代之（C2_Ci〇)雜芳基； 各R15係獨立選自包括Η、（(VC6)烷基、-N(R4)(R5)、 (C(R6)2)q-N(R14)2、（Ci-Cd次烷基-CF3、-CF3、（c3-c6) 環烷基（Ci-C：6)烷基 '未經取代之（C3_C6)環烷基、被— 或多個X基團取代之（C3_C6)環烷基、未經取代之（C2_ C10)雜環基、被一或多個χ基團取代之（C2_Ci〇)雜環基、 苯并（C2_C1())雜環基、苯并環（Ci_C6)烷基、未經取代之 (C2-C10)雜芳基、被一或多個γ基團取代之（c^Cio)雜芳 基、未經取代之（C6_C10)芳基及被一或多個γ基團取代 之（C6-Ci〇)芳基， 其申該（CVC6)環烷基（crc0)烷基之（q-C6)烷基部份 係為未經取代或被一或多個x基團取代，其附帶 J48214.doc 201031636 條件是在該（CrCg)烧基部份上經取代之χ不為cbz 或 Boc， 其中該（Cs-C：6)環烷基（Ci-Ce)烷基之（c3-C6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 其中該苯并（Cs-C!〇)雜環基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而笨并（c2_Cl〇)雜環基之（c2_ C 10)雜環基部份可視情況被一或多個X基團取代， 其中該苯并環（c〗-c6)烷基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而苯并環（Cl_c6)烷基之（c3_ Ce)環烧基部份可視情況被一或多個X基團取代； 各R16係獨立選自包括H、（Cl-C6)烷基、（C3_C6)環烷基（Ci· c6)烷基、-(C(R6)2)p-C(0)R13 、-(c(R6)2)p_N(R9)_ C(〇)Rl3、-(C(r6)2)p-N(R14)2、（C6-C10)芳基（Cl-C6)烷 基、（C2-C10)雜芳基（Cl_c6)炫基、H0_(Ci_C6m 基、 (Ci_c6)烧基-〇_、（c6-c10)芳基-〇-、未經取代之（c3_c6) 環烷基、被一或多個x基團取代之（Crh)環烷基、未經 取代之（crcio)雜環基、被一或多個X基團取代之（C2_ C10)雜環基、未經取代之（C2_Ci〇)雜芳基、被一或多個γ 基團取代之（C2-c10)雜芳基、未經取代之（c6_c1〇)芳基 及被一或多個γ基團取代之（C6_Ci〇)芳基，且 其中該（c0-c10)芳基（CVC6)烷基與（C2_Ci〇)雜芳基 (C1-C6)燒基之（C6-C丨〇)芳基與（c2-c10)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個γ基團取代， 其中該（C3-C6)環烷基（q-Cd烷基、（C6-C10)芳基（Ci_ 148214.doc -25- 201031636 ce)烧基及（C2_C丨0)雜芳基（c丨-C：6)炫基之（(^-(：6)烧 基部份係為未經取代，或被一或多個x基團取 代，其附帶條件是在該（Ci-CJ烷基部份上經取代 之X不為Cbz或Boc， 其中該（C3_C：6)環烷基（C「C6)烷基之（c3-c6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 對於-N(R14)2 ’此兩個R14基團和彼等所顯示經連接 之環氮原子，形成未經取代之（C2_Cig)雜環基環或 被一或多個X基團取代之（C2-Ci〇)雜環基環； G係選自包括Η、（Ci-CJ烷基、未經取代之（c6_c10)芳基、 被一或多個γ基團取代之（c6_Cl0)芳基、_CN、（c3_C6)環 烷基、-O-R7、-S-R7、未經取代之（c2_Cl〇)雜芳基、被 一或多個Y基團取代之（C2_Cl〇)雜芳基、-N(R8)2、未經 取代之（C2_C10)雜環基及被一或多個X基團取代之（C2_ Ci〇)雜環基； 各w係獨立選自包括氫、（Cl_C6)烷基、（C6_Ci〇)芳基、 烷基、-(:(0)-0-((^-(:6)烷基、_C(R6)2- n(r6)2及-c(r6)2-n(r6)-s(o)2-r6 ; 各X係獨立選自包括氫、_0H、（CVC6)烷基、（c6-c10)芳基 (CVC6)烷基、（c2-c10)雜芳基（CVC6)烷基、Cbz、Boc、 (Ci-CJ烷基磺醯基、乙醯基、-c(〇)-r12、_c(〇)_ N(R9)2、-C(O)-(C2_C10)雜芳基、（c2-c10)雜芳基、-s(0)2-(c3-c6)環烷基、-c(o)-(c丨-c6)烷基、-c(o)-o-(c丨-c6)烷 基、-(C(R6)2)m-(C6-C10)芳基及（C6-C10)芳基， 148214.doc •26· 201031636 其中該（c6-c10)芳基（Cl_c6)烷基與（c2-c10)雜芳基 烷基之（c6_Cl0)芳基與（c2_c丨〇)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個Y基團取代， 其中該（C6-C10)芳基（Cl_C6)烷基與（c2_Ci〇)雜芳基 (Ci-Ce)烧基之（q-C6)烧基部份係為未經取代或被 一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci_cj 烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中該X之（C2-C10)雜芳基或該-C(〇)-(C2-Ci〇)雜芳 基之（C2-C1Q)雜芳基部份係為未經取代，或被 一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵 素、-OH、-CKCrCe)烷基、鹵基（Cl_c6)烷基 及-CN，且 其中該 X之（C6-C10)芳基或該-(C(R6)2)m-(c6-C1Q)芳 基之（C6_Cίο)芳基部份係為未經取代，或被一 或多個取代基取代，取代基選自包括齒素、 -OH、-CKCi-CJ烷基、齒基（Ci_c6)烷基及_ CN， 其中在單一X部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫； 各Y係獨立選自包括氫、鹵素、（CrC6)烷基、（C6_Ci〇)芳 基、-c(oHCl_c6)院基、_〇_(Ci_C6)烧基、_〇_(c2_Ci〇) 雜芳基、-〇-(C6-Cl0)芳基、_〇_R9、南基（Ci C6)烧基、 -ο-函基（CA)燒基、_CN、_c(〇HHCi C6)烧基、 -N⑽2、_C(R6)2_N(R6)2、_s(〇)2_(C2_Ci。)雜環基、_s⑼2-148214.doc -27· 201031636 (C2-C10)雜芳基及-c(r6)2-n(r6)-s(o)2-r6 ;或 經連接至相鄰碳原子之Y基團中之兩個，係形成_〇_CH2-〇_ 或-o-ch2ch2-o-; 各Z係獨立選自包括氫、（Cl_C6)烷基、（C6_Ci〇)芳基 c6)烧基、（C2-C10)雜芳基烧基、-C(0)-N(R9)2、 -C(O)-(C2-C10)雜芳基、（C2-C10)雜芳基、-s(o)2-(c3-c6) 環院基、烧基、-(C(R6)2)m-(C6-C10)芳 基、-N(R6)-S(0)2-R9及（c6_Cl〇)芳基， 其中該（C6-C10)芳基烷基與（C2-C10)雜芳基（c「 c0)烧基之（C6-C10)芳基與（C2-Ci〇)雜芳基部份係為 未經取代’或被一或多個Y基團取代， 其中該（C6-C】〇)芳基（c〗-c6)烷基與（C2-C10)雜芳基（Ci- ce)烷基之（CKC6)烷基部份係為未經取代或被一或 多個X基團取代’其附帶條件是在該（Ci_c6)烷基部 份上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中該Z之（C2-C10)雜芳基或該-C(0)-(C2-C丨0)雜芳 基之（C2_Cίο)雜芳基部份係為未經取代，或被_ 或多個取代基取代，取代基選自包括鹵素、_0H、 -〇-((ν(：6)院基、幽基（q-D院基及-CN，且 其中該 Z 之（c6-c10)芳基或該-(c(R6)2)m_(C6_Ci〇)芳 基之（C6_C1())芳基部份係為未經取代，或被—咬 多個取代基取代’取代基選自包括鹵素、_〇H、 -CMCVD烧基、烧基及-CN; 其中在單一 Z部份基團中，=〇可置換環系統上之相 148214.doc -28· 201031636 同碳上之兩個可取用氫； 各η、p及q係獨立為整數〇_5 ;且 m為整數1-5。 於另一項具體實施例中，式⑴化合物為具有結構式（IA) 之化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： R4係選自包括Η、烷基及（CVCd烷基； R5係選自包括-(C(R6)2)m-G、烷基、-S(0)2-(c3-c6)環烷基、（Cl_C6)烷基、-S(0)_(C3_C6^烷基、 -c(o)-(c3-c6)環烷基、_s(0)2_(c6_Cl〇)芳基、_s(〇)2_ (C(R6)2)m-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)雜芳基、 烷基、-c(o)-(c6-c10)芳基、-C(〇)_〇_(Ci_ C6)烷基、-C(〇)-〇-(C6-C10)芳基、-c(o)-(c(R6)2)nr(C6_ C10)芳基、-c(0)-(c3-c6)次環烷基-(c6-c10)芳基、_ C(O)-(C2-C10)雜♦基、-C(O)-(C2-C10)雜芳基（CrC6)烧 基、-C(〇)-(C(R6)2)m-〇-(C6-C10)芳基、-C(〇)·(苯并稠合 (C3-C6)環燒基）、_s(〇)2_(苯并稠合（C2-C1())雜環基）、 -C(0)-N(R9)_(C(R6)2)m_(C6_Cl〇)芳基、 C10)芳基、（C3-C6)環烷基、苯并稠合（c3_c6)環燒基、 148214.doc -29- 201031636 未經取代之（C6-C10)芳基、被一或多個γ基團取代之（C6-C10)芳基、未經取代之（c2_c1〇)雜環基及被一或多個X基 團取代之（c2-c10)雜環基， 其中該 R5 之-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(0)2_(C(R6)2)m-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)雜芳基、_C(0)· (C6-C10)芳基、芳基、 -C(0)-(C3-C6)次環烷基-(c6-c10)芳基、-c(o)-(c2-Cio)雜芳基、-C(0)-(C(R6)2)m- 〇-(C6-C10)芳基、-C(O)-N(R9)-(C(R6)2)m-(C6-C10) 〇 芳基或-c(o)-n(r9)-(c6-c1())芳基之（c6-c10)芳基 或雜芳基部份，係為未經取代或被一或多個γ基 團取代； 其中R5之-S(0)2-(苯并稠合（c2-c10)雜環基）芳基之雜 環基部份係為未經取代或被一或多個X基團取 代； 各R6係獨立選自包括Η與（crc6)烷基； R7係選自包括Η、（crc6)烷基、未經取代之（c6-c10)芳基 ❹ 及被一或多個γ基團取代之(C6-C丨〇)芳基； 各R8係獨立選自包括Η、（CrC6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳 基、-S(o)2-(c6-c10)芳基及4(0)2-((^-(:6)烷基； 各R9係獨立選自包括Η、（Ci-CJ烷基、（c3-c6)環烷基、未 經取代之（C6-C10)芳基及被一或多個Y基團取代之（c6-C 10)芳基； G係選自包括Η、烷基、未經取代之（C6-C10)芳基、 148214.doc -30- 201031636 被一或多個Y基團取代之（C6-C10)芳基、-CN、（C3-C6)環 . 烷基、_〇_R7 ' -S-R7、未經取代之（c2-c10)雜芳基、被 一或多個Y基團取代之（C2-C10)雜芳基、-N(R8)2、未經 取代之（CyCio)雜環基及被一或多個X基團取代之（c2_ c10)雜環基； 各X係獨立選自包括（Cl_C6)烷基、-C(〇)_n(r9)2、-C(〇)_ (c2-c10)雜芳基、（c2_Cl〇)雜芳基、_(c(R6)2)m_(C6_Ci〇) 芳基及（C 6 - C 1 Q )芳基， 鲁 其中該X之（C2-C10)雜芳基或該_c(O)-(C2-C10)雜芳基 之（c:rcio)雜芳基部份係為未經取代，或被一或多 個取代基取代，取代基選自包括鹵素、_〇tI、_〇_ 烷基、鹵烷基及-CN，且 其中該X之（C6_Ci〇)芳基或該-(C(R6)2)m-(C6-Ci〇)芳基 之（C6-C10)芳基部份係為未經取代，或被一或多個 取代基取代’取代基選自包括鹵素、_〇H、_〇_烷 基、鹵烷基及-CN ; 籲各Υ係獨立選自包括鹵素、统基、（C6-C10)芳基、 -c(0)-(crc6)烷基、-〇_R9、（Ci_c6)鹵烷基、_〇 (Ci_C6) 齒烧基、-CN、-C(0)-〇-(Cl_C6)燒基、_n(r6)2&_c(r6)2_ n(r8)2 ;或 經連接至相鄰碳原子之γ基團中之兩個，係形成_〇cH2_〇_ 或-o-ch2ch2-o-; 各η係獨立為整數0-5 ;且 m為整數1-5。 148214.doc -31· 201031636 於另—項具體實施例中’式（i)化合物係為具有結構式 (IA)之化合物：
、文(γ)η (ΙΑ) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： R4 為 Η ; R5係選自包括-(C(R6)2)m-G、-S(0)2_(CrC6)烷基、_s(〇)2_ (c3_c6)環烧基、（Cl_c6)院基、_S(0)_(C3_C6)環烷基、 _c(〇)-(c3-c6)環烷基、_s(0)2-(C6_Ci〇)芳基、_s(〇)2_ (C(R )2)m-(c6-c10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)雜芳基、 -C(〇)-(Cl_c6)烧基、_c(〇Mc6_Ci〇)芳基、_c⑼ C6)烧基、_C(〇)_〇_(C6_Ci〇)芳基、_c(〇)_(c(R6)2)m_(C6_ c10)芳基、-C(〇Hc3-C6)次環烷基 _(c6_Ci〇)芳基、 雜芳基、雜芳基（Ci C6)烷 基、芳基、_c(〇)(苯并铜合 (c3-c6)環烷基）、_s(〇)2_(苯并稠合（C2_Ci〇)雜環基卜 C(0)-N(R )-(c(R6)2)m_(c6-C10)芳基、 C10)芳基、（c3-c6)環烷基、苯并稠合（C3_C6)環烷基、 未經取代之（C6_C1〇)芳基、被一或多個γ基團取代之（匚厂 C10)芳基、未經取代之（C2_Ci〇)雜環基及被一或多個 團取代之（c2-c10)雜環基， 148214.doc -32- 201031636 其中該 r5 之·s(〇)2-(c6-c10)芳基、-S(0)2-(C(R6)2)m- • (c6-c10)芳基、-S(o)2-(c2-c10)雜芳基、-c(o)- • (C6-C10)芳基、_C(O)-(C(R6)2)m-(C6-C10)芳基、 -c(o)-(c3-c6)次環烷基-(C6-C10)芳基、-c(o)-(c2-
Cio)雜芳基、-CCO^KC^R6：^：^- 〇-(C6-C10)芳基、_C(〇)_N(R9HC(R6)2)m_(C6_Ci〇) 芳基或-c(o)-n(r9)-(c6-c丨o)芳基之（c6-c10)芳基 或雜芳基部份，係為未經取代或被一或多個γ基 ® 團取代； 其中R5之-S(0)2_(笨并稠合（c2_Cl〇)雜環基）芳基之雜 環基部份係為未經取代或被一或多個X基團取 代； 各R6係獨立選自包括Η與（Cl-C6)烷基； R7係選自包括Η、（CVC6)烷基、未經取代之（C6-C10)芳基 及被一或多個γ基團取代之（c6_Ci〇)芳基； 擊 各尺8係獨立選自包括Η、（Cl-C6)烷基、-c(〇hc6-c10)芳 基、-S(O)2_(C6-C10)芳基及·vcodq-cd烷基； 各R9係獨立選自包括η、（Ci_C6)烷基、（C3_C6)環烷基、未 經取代之（C6_C10)芳基及被一或多個γ基團取代之（c6_ Cl〇)芳基； G係選自包括Η、（Ci-CJ烷基、未經取代之（c6-c10)芳基、 被一或多個Y基團取代之（C6_Ci〇)芳基、_CN、（C3_C6)環 院基、-O-R7、-S-R7、未經取代之（c2_Ci〇)雜芳基、被 一或多個Y基團取代之（C2_Ci〇)雜芳基、·N(R8)2、未經 148214.doc -33- 201031636 取代之（C2_C10)雜環基及被一或多個χ基團取代之（c2-c1())雜環基； 各X係獨立選自包括（q-Cd烷基、_c(〇)-N(R9)2、-c(o)-(C2-C10)雜芳基、（c2-c10)雜芳基、-(c(R6)2)m_(c6-c10) 芳基及（c6-c1())芳基，
其中該X之（C2-C10)雜芳基或該_c(O)_(c2-C10)雜芳基 之（C2-C1())雜芳基部份係為未經取代，或被一或多 個取代基取代，取代基選自包括鹵素、-OH、-〇-烷基、鹵烷基及-CN，且 其中該X之（c6-c10)芳基或該_(c(R6)2)m_(C6_Cl0)芳基 之（C6-C1())芳基部份係為未經取代，或被一或多個 取代基取代’取代基選自包括鹵素、-OH、-Ο-烷 基、鹵烧基及-CN ; 各Y係獨立選自包括鹵素、（Ci_c6)烷基、（c6_Ci〇)芳基、 -CCOXCj-Cd烷基、-〇-R9、（Cl_c6)_ 烷基、_〇_(Ci_c6)
_ 貌基、-CN、烷基、-N(R6)2 及-C(R6)2-N(R8)2 ;或 經連接至相鄰碳原子之γ基團中之兩個，係形成-0-ch2-0_ 或-〇-ch2ch2-o-; 各n係獨立為整數0-5 ;且 m為整數1-5。 於另一項具體實施例中，式⑴化合物係為具有結構式 (IA)之化合物： 148214.doc -34- 201031636 r
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： R4 為 Η ; R 係選自包括 _(C(R6)2)m-G、S(〇)2_(Ci_c6)烧基、_s(0)_ • ⑹夂)環烧基、烧基、_s(o)2_(C6_Cl0) 方基、-S(0)2-(C(R6)2)m-(c6_Ci〇)芳基、_s(〇)2 (C2_Ci〇) 雜芳基、-c(o)-(c6-c10)芳基、_c(〇) 〇 (Ci_C6)烷基、 -c(o)-O_(c6_Cl0)芳基、_c⑼_(c(r6)‘ (C6_Ci〇)芳 基、-C(0)-(C3-C6)次環烷芳基、_c(〇) (Cr Cio)雜芳基、-C(0)-(C2-C1())雜芳基（Ci_c6)烷基、_c(0)_ (C(R)2)m-〇-(C6-C10)芳基、_C(〇)_(苯并稠合環 烷基）、-s(o)2-(苯并稠合（C2_Ci〇)雜環基）、_c(〇)_ # N(R )-(c(R6)2)m_(c6-C10)芳基、_C(〇)_n(R9)_(C6_Ci。）芳 基、（q-C6)環烷基及苯并稠合（C3_C6)環烷基； 各R6係獨立選自包括1_1與（(：1_(：6)烷基； R7係選自包括Η、（CVC：6)烷基及未經取代之（C6_Ci〇)芳 基； 各R9係獨立選自包括H、（Ci_C6)烧基、（C3-C6)環烧基、未 虻取代之（C6_C10)芳基及被一或多個γ基團取代之（匸6_ Cl〇)芳基； 148214.doc -35- 201031636 G係選自包括H、（C丨-C6)烷基、未經取代之（C6_Ci〇)芳基、 被一或多個γ基團取代之（c6_Cl0)芳基、_CN、（c3_C6)環 烷基、-O-R7、-S-R7、未經取代之（c2-C10)雜芳基、未 經取代之（C2-C10)雜環基及被一或多個X基團取代之（C2_ C10)雜環基； 各X係獨立選自包括（CrC6)烷基，與被一或多個取代基取 代之（C6_C10)芳基’該取代基係選自包括鹵素、_〇H、 -〇-烷基、鹵烷基及_CN ;且 各γ係獨立選自包括鹵素、（Ci_c6)烷基、（c6_Ci〇)芳基、 -O-R9、（Cj-CJ i 烷基、-〇_(Cl_C6)鹵烷基、_CN、 -C(〇)-〇-(Ci-C6)燒基、-qOHCi-Ce)烧基、-N(R6)2及 -C(R6)2-N(R8)2 ;或 經連接至相鄰碳原子之γ基團中之兩個，係形成_〇_CH2_〇_ 或-o-ch2ch2-o-; 各η係獨立為整數〇_5 ;且 m為整數1-5。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物係為具有結構式 (IA)之化合物： r
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： 148214.doc • 36 - 201031636 R4 為 Η ; R5係選自包括-(C(R6)2)m-G、-S(0)2-CH3、-S(0)2-苯基、 -s(o)2-c(r6)2-苯基、-s(o)2-硫苯基、-C(O)-苯基、 -c(o)-c(r6)2-苯基、-C(O)-次環丙基-苯基、-c(o)-(苯 并稠合環己基）、-c(o)-呋喃基、-c(o)-c(R6)2-〇-笨 基、-c(o)-(c(r6)2)2-苯基、-C(0)-N(R9)-苯基、-c(〇)_ N(R9)-C(R6)2-苯基、環丁基、環戊基、環己基及氫雖 基， 其中該 R5 之-S(0)2-苯基、-S(0)2-C(R6)2-苯基、 -s(o)2-硫苯基、-c(o)-苯基、-C(0)-C(R6)2-笨 基、-c(o)-次環丙基-苯基、-c(o)-呋喃基、 -c(o)-c(r6)2-o-苯基、-c(o)-(c(r6)2)2-苯基、 -c(o)-n(r9)_苯基或-c(o)-n(r9)-c(r6)2-苯基之苯 基、硫苯基及呋喃基部份，係為未經取代或被一 或多個Y基團取代； 各R6係獨立選自包括Η、-CH3、-CH2CH3及-CH2(CH3)2 ; R7係選自包括Η、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3及 未經取代之苯基； 各 R9係獨立選自包括Η、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、 未經取代之苯基及被一或多個丫基團取代之苯基； G係選自包括Η、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、未經取代之 苯基、被一或多個Y基團取代之苯基、-CN、環己基、 -O-R7、-S-R7、呋喃基、硫苯基、吡啶基、苯并硫苯基 及被一或多個X基團取代之四氫吡咯基； 148214.doc -37- 201031636 各X係獨立選自包括-CH3與被一或多個ci取代之苯基；且 各Y係獨立選自包括F、C卜-OCF3、-〇CH3、苯基、-C(〇)_ CH3、-CH3、_CN、-NH2及-CF3 ;或 經連接至相鄰碳原子之γ基團中之兩個，係形成_〇 (：112_〇_ 9 各η係獨立為整數〇_5 ;且 m為整數1·5。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物係為具有結構式 (ΙΒ)之化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： R1係選自包括未經取代之（C2_Cl〇)雜環基、被一或多個X基 團取代之（C2-Ci〇)雜環基、_n3及-OR7 ; 具有下列附帶條件： ⑴當R1為-OH時，η係獨立為1-5之整數； 各R6係獨立選自包括Η與（Ci-CJ烷基； R7係選自包括Η、（Ci-CJ烷基、未經取代之（c6-C10)芳基 及被一或多個Y基團取代之（c6_Ci〇)芳基； 其附帶條件是，當R7為Η時’各n係獨立為！^之整 數； 各R8係獨立選自包括Η、（CKC6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳 148214.doc • 38 - 201031636 基、-S(O)2-(C6-Ci0)芳基及-8(0)2-((^-(:6)烧基； 各X係獨立選自包括（Ci-C6)烷基、-c(o)_n(r8)2、_C(〇)-(C2_C10)雜芳基、（C2-C10)雜芳基、-(C(R6)2)-(C6-C10)芳 基及（c6-c10)芳基， 其中該X之（C2_C10)雜芳基或該_c(O)-(C2-C10)雜芳基 之（C2-C1())雜芳基部份係為未經取代，或被一或多 個取代基取代，取代基選自包括鹵素、_〇H、_〇_ 烷基、鹵烷基及-CN，且 其中該X之（C6-C10)芳基或該_(C(R6)2)-(c6-C10)芳基 之（C6_cio)芳基部份係為未經取代，或被一或多個 取代基取代’取代基選自包括卤素、_〇H、_〇烧 基、鹵烷基及-CN ;且 η為整數0-5。 於另一項具體實施例中’式（I)化合物係為具有結構式 (IC)之化合物：
(1C) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： R2係選自包括 H、-C(R6)2-(C6-C10)芳基及 _C(R6)2_〇_R7， 其中該R2之-C(R6)2-(C6_C10)芳基之（C6_c10)芳基部份係為 未經取代，或被一或多個Y基團取代； 148214.doc •39· 201031636 R3係選自包括 H、-C(R6)2-(C6-C10)芳基、-C(R6)2_〇_r7、 -O-R7及-C(R6)2-N(R8)2， 其中該R3之-C(R6)2-(C6-C10)芳基之（cvc丨0)芳基部份 係為未經取代’或被一或多個γ基團取代；或 R2與R3和彼等所顯示經連接之環碳原子一起，形成未經取 代之（C2_C10)雜環基環或被一或多個X基團取代之（c^ C10)雜環基環； 具有下列附帶條件： (ii) R2與R3之至少一個不為Η ; 各R6係獨立選自包括Η與（Ci-CJ烷基； R7係選自包括Η、（Ci-CJ烧基、未經取代之（c6-c10)芳基 及被一或多個Y基團取代之（c6_Ci〇)芳基； 各R8係獨立選自包括Η、（Ci-CJ烷基、-C(O)-(C6-C10)芳 基、-s(o)2-(c6-c10)芳基、_s(o)2_(C2_Cl0)雜芳基及 -WOKCVCe)烷基， 其中該 R8 之-C(0)-(C6_Cl〇)芳基或 _S(0)2_(c6_Cl〇)芳 基之（C6-C10)芳基部份，與該_S(O)2_(c2-C10)雜芳 基之（C2_cio)雜芳基部份，係為未經取代或被一或 多個Y基團取代； 各Y係獨立選自包括鹵素、（Ci_C6)烷基、_c(〇)_(Ci_C6)烷 基、-O-R9、-〇-C(R6)2_〇_、（Ci_C6)i 烷基、 函烧基、-CN、-C(0)-〇_(Cl_C6)烷基、_C(R6)2-N(R8)2 及-C(R6)2-N(R6)-S(〇)2_r6 ;且 各η係獨立為整數〇_5。 148214.doc 201031636 於另一項具體實施例中，式⑴化合物係為具有社 (ic)之化合物： ° ^
(1C) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中：
R2 為 Η ; R3 係選自包括-C(R6)2_(C6_Ci〇)芳基、Ο υ 及 C(R6)2_N(R8)2， 其中該R3之-C(R6)2-(C6_C10)芳基之（cvc10)芳基部份 係為未經取代或被一或多個γ基團取代； 各R6為Η ; R7為被一或多個Υ基團取代之（C6-C10)芳基； 各R8係獨立選自包括Η、-S(O)2-(C6-C10)芳基及_s(〇)2_(Cr C6)烷基； 各R9係獨立選自包括Η、（CVCd烷基、（C3-C6)環烷基、未 經取代之（C6_C10)芳基及被一或多個γ基團取代之（匸6_ C10)芳基； 各Y.係獨立選自包括_素、-C(R6)2-N(R8)2及_c(r6)2-n(r6)-s(o)2-r6 ;且 各η係獨立為整數0-5。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物係為具有結構式 148214.doc •41 · 201031636 (ID)之化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： R 係選自包括Η、-c(R6)2-(c6_c】。）芳基及 _c(R6)2_〇_r7， 其中該R之-C(R6)2-(C6-C10)芳基之（c6_Ci〇)芳基部份 係為未經取代或被一或多個γ基團取代； R3係選自包括-c(R6)2-(c6-c10)芳基、_c(R6)2_〇_r7、_〇 r7 及-C(R6)2_N(R8)2， 其中該R3之-C(R6)2-(C6_C丨〇)芳基之（C6_Ci〇)芳基部份 係為未經取代或被一或多個Y基團取代； 各R6係獨立選自包括Η與（cKc6)烷基； R係選自包括Η、（Ci-CJ烧基、未經取代之（c6_Ci〇)芳基 及被一或多個γ基團取代之（c6-c10)芳基； 各R8係獨立選自包括Η、（Ci-C6)烷基、-C(〇HC6_Ci0)芳 基、-S(o)2-(c6-c10)芳基及-8(ο)2-((ν(：6)烷基； 各Υ係獨立選自包括函素、（Ci-CJ烷基、-〇_R9、_〇_ C(R6)2-〇_、齒烧基、-CN、-C(R6)2-N(R8)2 及 C(R6)2-N(R6)-S(0)2-R6 ;且 各η係獨立為整數〇_5。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物係選自包括： 148214.doc •42- 201031636
148214.doc -43- 201031636
Cl Cl Cl 148214.doc -44· 201031636
148214.doc -45- 201031636
148214.doc 201031636 Ο
148214.doc -47- 201031636
F
148214.doc -48- 201031636 Ο
148214.doc -49- 201031636
148214.doc -50-
148214.doc -51 · 201031636
Cl
Cl 148214.doc -52- 201031636
148214.doc -53- 201031636
νη2 ο
Cl
N ο 148214.doc 201031636
cixX^O-ci I ;或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 酯類。
當A為-CH2-時，式⑴化合物具有式（11)之結構：
熟諸此藝者將明瞭的是，式（II)化合物包括此種化合物 之所有立體異構物。式（11)之立體異構物之非限制性清單 1482I4.doc -55- 201031636 可包括：
❹
熟諸此藝者將明晚的是’式（in)化合物包括此種化合物 二立體異構物。式（m)之立體異構物之非限制性清單 148214.doc • 56 - 201031636
R1係選自包括 或多個父基團取代之雜環基、_N3及_〇_R7，其附帶條件 是，當 R1 為-OH a#，i ,
係獨立為1-5之整數。當Rl A n(r4)(R5)時，R4與R5均如 馬、
限制性實例包括： 文疋義。R1之-N(R4)(R5)之非
148214.doc •57- 201031636
148214.doc -58 - 201031636
Cl α °富Rl為經取代或未 時，非限制性實例係包括： 經取代 之雜環基 0
義。R1之非限制性實例，當R1為-O-R7時，係包括-OH，其 附帶條件是η係獨立為卜5之整數， ~〇ch3 ' -o-ch2ch3 ^ -〇-CH2(CH3)2 ' -〇-C(CH3)3 ' -Ο- 1482l4.d, .59- 201031636 CH2CH2CH3、-〇-CH2CH2CH2CH3及經取代或未經取代之 -〇-苯基。 R2係選自包括H、-C(R6)2-芳基及_C(R6)2_〇_R7,其中該 之C(R )2_芳基之；基部份係為未經取代或被一或多個γ 基團取代。當R2為·C(r6)2·芳基或_c(r6)2〇r7時，R6、r7 及芳基均如本文定義。R2之/(尺”厂芳基或·c(R6)2 〇 R7之 非限制性實例包括：
R3 係選自包括 Η、-C(R6)2_ 芳基、-C(R6)2-〇_r7、_〇_r7 及-(:^6)2^^8)2，其中該R3之-C(R6)2·芳基之芳基部份係 為未經取代或被一或多個Y基團取代。當R3為_C(R6)2_芳 基、-C(R6)2-〇-R7、_0_R7 或 _C(R6)2-N(R8)2 時，r6、R7、 R8及芳基均如本文定義。r32_C(r6)2_芳基、-C(R6)2-〇_ R7、-0-R7或-C(r6)2-N(R8)2之非限制性實例包括：
-60 148214.doc 201031636
或者，R2與R3和彼等所顯示經連接之碳原子—起，可形 成螺-稠纟未經取代之雜環基環或被一或多個如本文定義 之X基團取代之雜環基環。此種雜環基環之非限制性實例 包括/、氫吡啶基、六氳吡啶基、四氫p比略基等。 R4係選自包括Η、-C(0)_烷基及烷基。尺4之_c(〇)烷基 與烧基之非限制性實例包括：
❿ -ch3 > -CH2CH3 > V . 7 、丨 '及 _c(o)-ch3 R 係選自包括-(C(R6)2)m-G、-S(0)2-烷基、_s(〇)_環烷 基、-C(0)-環炫基、-S(0)2-芳基、-S(0)2-(c(R6)2)m-芳 基、-s(0)2-雜芳基、-c(o)-烷基 ' -c(0)-芳基、_c(0)_0. (Ci-C6)烧基、-C(O)-〇-(C6-C10)芳基、_c(0)-(C(R6)2)m-芳 基、-c(o)-次環烧基-芳基、_c(〇)-雜芳基、_c(〇)_(c2_u 雜芳基（CVC6)烷基、-C(0)-(C(R6)2)m_〇_芳基、_〇(〇)_(笨 并稠合環烷基）、-s(o)2_(苯并稠合（C2_C1())雜環基）、 -C(0)-N(R9)_(C(R6)2)m_ 芳基、_C(〇)_n(r9)_ 芳基、環燒 基、苯并稠合環烷基、芳基、未經取代之雜環基及被一或 多個乂基團取代之雜環基，其中111、116、尺9、〇、烷基、環 烷基、苯并稠合環烷基、X、Y、芳基及雜環基均如本文 定義。R5之-(C(R6)2)m-G之非限制性實例包括：
148214.doc -61 - 201031636
及。R5之-S(0)2-烷基之非限制性實例包括 -S(0)2-CH3。R5之-S(O)-環烷基之非限制性實例包括-S(O)-環丙基、-S(O)-環丁基、-S(O)-環戊基、-S(O)-環己基等。 148214.doc -62- 201031636 R5之-C(O)-環烷基之非限制性實例包括_c(〇)環丙基、 -c(o)-環丁基、-c(0)-環戊基、_c(0)·環己基等。r5之 -S(〇)2-芳基之非限制性實例包括： 〇2 v
0-7 及 丫〇-\。r5之-S(〇)2-(C(R6)2)m-芳基之非限制性實例包Yo-5-CX ^ 括 y。R〇52_S(0)2_雜芳基之非限制性實例包括 〇2 Si，iTYV Y(m^s 或 N 。R5之-c(o)-烷基之非限制性實例包 括-^))-CH3。R5之-C(O)-芳基之非限制性實例包括· Υ0-5'
〇 。R5之-C(0)-@R6)2)m-芳基之非限制性實例包 Υ〇-5* 括： Υί 0-5 υ
0-5" Υι
， 〇 及 …〇 。R5 之-c(o)-次環烷基-芳基之非限制性實例包括 Y0-5
Υ〇-3 ° 。R5f -c(〇)_雜芳基之非限制性實例包括 R5AC(0)-(C(R6)2)mj^-芳基之非 γ〇·5〇 \/ . γ〇.5-^^ 限制性實例包括
Υ丨 0-5"
〇 及 R5之-C(0)-(笨并稠合環烷基）之非限制 性 實例包括
R5 之-C(0)-N(R9)- 148214.doc -63· 201031636 (C(R6)2)m-芳基之非限制性實例包括：γ〇-5' Υ0-5"
R5 之-(：(0)-Ν(Ι19)-芳 基之非限制性實例包括：
及 之環烷基之非限制性實例包括： 之苯并稠合環烷基之非限制性實例包括：
χΡ . ? 與 ’其中該笨基部份可為未經取代或 被一或多個如本文定義之Y基團取代。R5之芳基之非限制 性實例包括未經取代之苯基或被一或多個如本文定義之γ 基團取代之苯基。R5之雜環基之非限制性實例包括： Ά·8 vO，。及 各R6係獨立選自包括Η與烧基。R6之非限制性實例包括 Η、-CH3、-CH2CH3、-ch2(ch3)2、_c(ch3)3及-CH2C(CH3)3。 R7係選自包括H、烷基、未經取代之芳基及被一或多個 Υ基團取代之芳基。R7之非限制性實例包括Η、-CH3、 -CH2CH3、-CH2(CH3)2、-C(CH3)3 、-CH2CH2CH3 、 148214.doc 201031636 -C^CH'H/H3、未經取代之苯基及被一或多個¥基團取 代之苯基。 各R8係獨立選自包括Η、烷基、_c(0)_芳基、_s(〇)2芳 基及-S(O)2·雜芳基-S(0)2_烷基。R8之非限制性實例包括 H -CH3 ' -CH2CH3 ' -CH2(CH3)2 ' -C(CH3)3 ' -CH2CH2CH3 ' -CH2CH2CH2CH3、-c(0)-苯基、_s(0)2_ 苯基（其中該苯基 部份可為未經取代或被一或多個如本文定義之Y基團取 代）、-s(o)2_硫苯基（其中該硫苯基部份可為未經取代或被 一或多個如本文定義之γ基團取代）、_s(〇)2_咪唑基（其中 該咪唑基部份可為未經取代或被一或多個如本文定義之Y 基團取代）、-s(o)2_二唑基（其中該二唑基部份可為未經取 代或被一或多個如本文定義之Y基團取代）、_s(〇)2_三唑基 (其中該三唑基部份可為未經取代或被一或多個如本文定 義之Y基團取代）、-s(0)2_吡啶基（其中該吡啶基部份可為 未經取代或被一或多個如本文定義之丫基團取代）、_s(⑺2_ CH3、-S(0)2-CH2CH3&_S(0)2-CH2CH2CH3。 各R9係獨立選自包括Η、烷基、環烷基及經取代或未經 取代之芳基。R9之非限制性實例包括H、_CH3、_eH2eH3、 -ch2(ch3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、苯基及萘基。 G係選自.包括Η、烷基、未經取代之芳基、被—或多個γ 基團取代之芳基、-CN '環烷基、-〇_R7、_S_R7、未經取 代之雜芳基、被一或多個γ基團取代之雜芳基、、 未經取代之雜環基及被一或多個χ基團取代之雜環基。2當 148214.doc •65- 201031636 G為烷基時，G之非限制性實例包括_CH3、_CH2CH3、 -CH2(CH3)2 ^ -C(CH3)3 > -CH2CH2CH3 ^ -CH2CH2CH2CH3 〇
•Y〇-5 當G為未經取代之芳基時，非限制性實例包括苯基與莕 基。當G為經取^之芳基時，非限制性實例包括：
當G為環烷基時， G之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己 基。當G為未經取代或經取代之雜芳基時，非限制性實例 包括：
μ，，’Άχ)，Ά
及。當G為未經取代或 經取代之雜環基時’非限制性實例包括任何上述未經取代 或經取代之雜芳基，以及： Χ(Μ、 Χ〇-ι ::冷’
V Ν、 及 7 。當G為-O-R7， S-R7或-N(R8)2時，R7與R8係各如上述所定義。 各X係獨立選自包括烷基、-c(o)-n(r9)2、-C(O)-雜芳基 (其中該雜芳基部份係視情況被一或多個鹵素取代）、雜芳 基（其中該雜芳基係視情況被一或多個鹵素取代）、 148214.doc •66· 201031636 -(C(R”2)m-芳基（其中該芳基部份係視情況被一或多個取代 基取代，取代基選自包㈣素、郁、〇_烧基、㈣基 及CN)及芳基(其中該芳基部份係視情況被一或多個取代 基取代，取代基選自包括齒素、郁、_〇烧基函烧基 及-CN)。當X為炫基時，χ之非限制性實例包括偶與 -ch2ch3。當xg_c(0)_N(R9)2時，各r9係獨立如上述所定 義。當X為-C⑼-雜芳基時，χ之非限制性實例包括：
係如上述所定義，該-(qR6)2)-芳基之芳基部份之非限制性 實例包括本基、氣苯基、一氣苯基及蕃基；例如，X之非 限制性實例包括苄基、氯芊基及二氣苄基。當x為芳基 時，X之非限制性實例包括苯基、氣苯基、二氣苯基及签 基0 各Y係獨立選自包括鹵素、烧基、芳基、_c(〇)_烧美、 -O-R9、自烧基、-Ο- ή烧基、-CN，以及_c(〇)-〇烧基、 -N(R6)2、-C(R6)2-N(R6)2&-C(R6)2-N(R6)_s(〇)2_r6 ;或兩 個Y基團形成-O-CHrO-基團。當Y為齒素時，γ之非限制 性實例包括F、C1及Br。當Y為烷基時，非限制性實例包括 曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、第二· 丁基、 148214.doc -67- 201031636 異-丁基、第三-丁基等。當γ為芳基時，非限制性實例包 括苯基或莕基。當Υ為-c(0)-烷基時，非限制性實例包括- c(o)-ch3、-c(o)-ch2ch3、-c(o)-ch2ch2ch3、-c(o)-ch(ch3)2、-c(o)-ch2ch2-ch2ch3、-c(o)-ch(ch3)ch2ch3、 -c(o)-ch2ch(ch3)2、-c(o)-c(ch3)3等。當 Y為-O-R9 時， R9係如上述所定義。當Y為鹵烷基時，Y之非限制性實例 包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3 及-CF2CF3。當 Υ 為 -ο-鹵烷基時，非限制性實例包括-o-cf3、-o-chf2、-〇-ch2f、-o-ch2cf3 及-o-cf2cf3。當 Y為-c(o)-o-烷基時， 帽 非限制性實例包括-c(o)-o-ch3、-c(o)-o-ch2ch3、 -C(0)-0-CH2CH2CH3 、 -c(o)-o-ch(ch3)2 、 -c(o)-o- ch2ch2ch2ch3、-c(o)-o-ch(ch3)ch2ch3 、-C(0)-0-ch2-ch(ch3)2、-c(o)-o-c(ch3)3 等。當 Y 為-N(R6)2 或 -C(R6)2_N(R6)2時，各R6係獨立如上述所定義。例如， -c(r6)2-n(r6)2 包括-ch2nh2 與-ch2-n(h)ch3，而-n(r6)2 包括-nh2與-n(ch3)2。當 Y為-c(r6)2-n(r6)-s(o)2-r6時， -c(r6)2-n(r6)-s(o)2-r6 包括-ch2-nh-so2-ch3、_ch2- ❹ N(CH3)-S02-CH3 ' -CH-2-NH-S〇2-ch2ch3、-ch2-n(ch3)-so2-ch2ch3等。 變數"n"可為0, 1，2, 3, 4或5，而變數"m"可為1, 2, 3, 4或 5 〇 於另一項具體實施例中，式（I)化合物係為具有下列結構 式之化合物： 148214.doc -68 - 201031636
其中： 各R6係獨立選自包括Η與（C^-Cd烷基； 各R9係獨立選自包括Η、（Ci-Cj烷基、鹵基（cKc6)烷基、 羥基（Ci-cj烧基、（c3-c6)環烧基、未經取代之（C6 Ci〇) » 芳基及未經取代之（C2-C丨〇)雜芳基； 各R12係獨立選自包括H、（CVC6)烷基、（C3-C6)環烷基（Cl_ C6)烷基 ' -(C(R6)2)q-C(0)Ri3、苯并（C2_Ci〇)雜環基、苯 并環（(VQ)烷基、-(C(R6)2)q-N(R9)-C(0)Ri3、_(c(r6)2) _ N(R14)2、（C6-C10)芳基（CpCJ烷基、（C2-C10)雜芳基 (Α-(：6)烧基、hckcvd 烧基-、（cvd 燒基 _〇_、（C6_ Cio)芳基-Ο-、YJCi-Ce)次烷基-Ο-、W-CKCi-Ce)次院 基、（C2-C1Q)雜環基（Ci-Cg)统基、未經取代之（匚3_(^6)環 • 烷基、被一或多個X基團取代之（CyC：6)環烷基、未經取 代之（C2_CI0)雜環基、被一或多個χ基團取代之（CyCid 雜環基、未經取代之（C2_Ci〇)雜芳基、被一或多個γ基 團取代之（C2-C10)雜芳基、未經取代之（C6_Cw)芳基及 被一或多個Y基團取代之（C6_C]0)芳基，且 其中該（C6-C10)芳基（c]-C6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (C〗-C6)貌基之（C6_C10)芳基與（C2-C10)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個Y基團取代， I48214.doc •69· 201031636 其中該（c3-c6)環烷基（Cl_C6)烷基、（CVCi〇)芳基（Ci_ c6)烧基及（c2-c10)雜芳基烷基之（c丨_(：6)烷 基部份係為未經取代，或被一或多個χ基團取 代’其附帶條件是在該（c】-c6)烧基部份上經取代 之X不為Cbz或Boc， 其中該（cvc：6)環烷基（Cl_C6)烷基之（C3_C6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 其中該苯并（C2_C1())雜環基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而苯并（C2_Ci〇)雜環基之（c2_ C1〇)雜環基部份可視情況被一或多個χ基團取代， 其中該苯并環（C1_C6)烷基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而笨并環（Ci_C6)烷基之（q_ C6)環烷基部份可視情況被一或多個χ基團取代； 具有下列附帶條件 對於Rl2之-N(Rl4)2 ’此兩個R14基團和彼等所顯示經 連接之環氮原子，形成未經取代之（C2_C1G)雜環基 環或被一或多個χ基團取代之（C2_C10)雜環基環； 各R13係獨立選自包括Η、（Ci_C6)烷基、（CVC6)環烷基（Cl· C6)烧基、（c6-c10)芳基（Cl_c6)烷基、（C2_Ci〇)雜芳基 (Ci-CJ炫基、h〇_(Ci_C6)炫基、（Ci_C6)烧基—〇、（q- C10)芳基·0-、未經取代之（C3_C0)環烷基、被一或多個χ 基團取代之（C3—C6)環烷基、未經取代之（C2_C1G)雜環 基、被一或多個X基團取代之（C2_Ci〇)雜環基、未經取 代之（C2 c丨0)雜务基、被一或多個γ基團取代之) 148214.doc 201031636 雜方基、未經取代之（C^-Cio)芳基及被一或多個γ基團 取代之（c6-c10)芳基， 其中該（C6-C10)芳基（(VC6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (C1-C6)院基之（C6-C10)芳基與（C2-C10)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個γ基團取代， 其中該（C3-C6)環烷基（CVC6)烷基、（c6-c10)芳基（Cl_ c6)烷基及（C2-C10)雜芳基（CVC6)烷基之（Cl_c6)烧 基部份係為未經取代’或被一或多個X基團取 代’其附帶條件是在該（CrCe)烷基部份上經取代 之X不為Cbz或Boc， 其中該（Cs-C：6)環烷基（Cl-C6)烷基之（c3-c6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代； 各R14係獨立選自包括Η、Boc、未經取代之（q-Cd烷基、 被一或多個X基團取代之（Ci-Ce)烷基、未經取代之（c3_ 環烷基、被一或多個Y基團取代之（C3_C6)環烷基、 未經取代之（C6_C10)芳基、被一或多個γ基團取代之（c6_ cio)芳基、（C2_C10)雜環基、未經取代之（c2_c1〇)雜芳基 及被一或多個γ基團取代之（C2_Ci〇)雜芳基； 各Ri6係獨立選自包括H、（Cl_c6)烷基、（C3_c6)環烷基（c「 C6)烷基、_(C(R6)2) p_c(〇)r13、_(c(r6)2)p_n(r9)_ c(〇)R13、-(c(r6)2)p-N(rm)2、（C6_Ci〇)芳基（Ci_c6)烷 基、（C2_C10)雜芳基（(：丨-(：6)烧基、HCKCVCe)烧基-、 (Ci-C6)烷基_〇_、（C6_Ci〇)芳基_〇_、未經取代之（C3_C6) 環烷基、被一或多個χ基團取代之（C3_C6)環烷基、未經 148214.doc •71 - 201031636 取代之（C2-Cl〇)雜環基、被一或多個X基團取代之（C2_ C10)雜環基、未經取代之（C2_Ci())雜芳基、被一或多個γ 基團取代之（C2_C10)雜芳基、未經取代之（C6-C10)芳基 及被一或多個Y基團取代之（C6_C10)芳基，且 其中該（C6-C10)芳基（CrCe)烷基與（C2-C10)雜芳基 (C1-C6)烧基之（C6-C10)芳基與（C2-C10)雜芳基部份 係為未經取代’或被一或多個γ基團取代， 其中該（c3-c6)環烷基（cvc6)烷基、（c6-c10)芳基（Cl_ c0)烧基及（C2-C10)雜芳基院基之（(^-(：6)烷 基部份係為未經取代，或被一或多個x基團取 代’其附帶條件是在該（Cl_C6)烷基部份上經取代 之X不為Cbz或Boc， 其中該（CVC6)環烷基（Ci-C：6)烷基之（c3-c6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 對於-N(R14)2，此兩個RM基團和彼等所顯示經連接 之環氮原子，形成未經取代之（C2_C1G)雜環基環或 被一或多個X基團取代之（C2_Ci〇)雜環基環； 各W係獨立選自包括氫、（Ci_c6)烷基、（c6_Ci〇)芳基、 -(^(OHcvcd烷基、-c(〇)-0_(Cl_c6)烷基、-C(r6)2_ N(R6)A-C(R6)2-N(R6)-S(〇)2_r6 ; 各X係獨立選自包括氫、_0H、（Ci_c6)烷基、（C6_Ci〇)芳基 (Ci-CJ烷基、（c2-C10)雜芳基（Ci_c6)烷基 、Cbz、Boc、 (C1-C6)烷基磺醯基、乙醯基、c(〇)_Rl2、_c(〇)_ N(R9)2、-C(〇)-(C2-C10)雜芳基、（c2_Ci〇)雜芳基、 148214.doc -72- 201031636 -s(o)2-(c3-c6)環烧基、_c(〇HCl_c6)院基、_c(〇) 〇_ (C1-C6)烧基、-(C(R6)2)m-(c6-C10)芳基及（C6-C1())芳基， 其中該（c6-c10)芳基（Ci-CO烷基與（c2-c10)雜芳基 (c「c6)燒基之（C6-C10)芳基與（c2-c10)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個Y基團取代， 其中該（C6_C10) ^基（C〗-C6)烧基與（C2-C10)雜芳基 (C1-C6)院基之（CrC6)烧基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci_ C6)烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中該X之（C2-C10)雜芳基或該-C(O)-(C2-Ci0)雜芳基 之（C2-C1())雜芳基部份係為未經取代，或被一或多 個取代基取代，取代基選自包括鹵素、_〇H、_〇_ (C1 _Cg)烧基、_基（C1-Cg)烧基及-CN，且 其中該X之（C6-C10)芳基或該-(C(R6)2)m-(C6-C10)芳基 之（C6_C1())芳基部份係為未經取代，或被一或多個 取代基取代，取代基選自包括鹵素、-OH、-〇-(Ci-C6)^ 基、基（C^-C^)烧基及-CN， 其中在單一 X部份基團中，=〇可置換環系統上之相 同碳上之兩個可取用氫； 各Y係獨立選自包括氳、鹵素、（q-Cd烷基、（C6-C10)芳 基、-(：(ο)-(〇ν<:6)烷基、-cKCi-cd烷基、-〇-(c2-c10) 雜芳基、-O-(C6-C10)芳基、-0-R9、鹵基（(^-(：6)烷基、 -〇-鹵基（CVC6)烷基、-CN、-(:(0)-0-((^-(:6)烷基、 •N(R6)2、-C(r6)2-N(R6)2、-S(〇)2_(C2_Ci〇)雜環基、 148214.doc .73- 201031636 -S(O)2-(C2-C10)雜芳基及_c(R6)2-N(R6)-S(0)2_R6 ;或 經連接至相鄰碳原子之γ基團中之兩個，係形成_〇_CH2-〇- 或-o_ch2ch2-〇-; 各η、p及q係獨立為整數〇_5 ;且 m為整數1-5。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物係為具有下列結構 式之化合物：
其中： R4係選自包括Η、烷基及（Ci-Ce)烷基； R5係選自包括-(C(R6)2)m-G、-SCOh-CCi-Ce)烷基、-S(0)2-(C3-C6)環烧基、（Ci-D烧基、-S(0)-(C3-C6)環烷基、 -C(0)-(C3-C6)環烷基、·8(〇)2-((：6-(：10)芳基、-S(0)2-(C(R6)2)m-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)雜芳基、-C(O)· (CVC6)烧基、-C(O)_(C6-C10)芳基、-(:(0)-0-((^-(:6)烧 基、-C(〇)-〇-(CVC10)芳基、_c(o)_(c(R6)2)m_(C6_Ci0) 芳基、-C(0)-(C3-C6)次環烷基_(C6_Ci〇)芳基、_c(〇)_ (C2-C10)雜芳基、-C(O)-(C2-C10)雜芳基（crc6)烷基、 C(O)-(C(R6)2)m_O_(C6-C10)芳基、_C(0)_(苯并稠合（c3_ C6)環烧基）、-S(0)2-(苯并稠合（c2_c10)雜環基）、_c(0)· N(R9)-(C(R6)2)m-(C6-C10)芳基、_C(〇)_n(R9)_(C6_Ci〇)芳 148214.doc •74- 201031636 基、（Cs-C：6)環烷基、苯并稠合（c3_c6)環烷基、未經取 代之（C6_C10)芳基、被一或多個γ基團取代之（c6_Ci〇)芳 基、未經取代之（C2-C10)雜環基及被一或多個X基團取 代之（C2-Ci〇)雜環基， 其中該 R5 之-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(〇)2-(C(R6)2)m-(C6-C10)芳基、-S(〇)2-(C2-C10)雜芳基、-C(O)-(C6-C10)芳基、芳基、 -c(o)-(c3-c6)次環烷基-(C6-C10)芳基、-c(0)-(c2- c10)雜芳基、-C(0)-(C(R6)2)m- 〇-(C6-C10)芳基、_c(〇)-N(R9)-(c(R6)2)m-(C6-C10) 芳基或-c(o)-n(r9Hc6-Ci0)芳基之（C6_Ci〇)芳基 或（C2_C10)雜芳基部份，係為未經取代或被一或多 個γ基團取代； 其中R5之-S(0)2_(苯并稠合（C2_C1())雜環基）芳基之雜 環基部份係為未經取代或被一或多個X基團取 代； 各R6係獨立選自包括Η與烷基； R7係選自包括H、（Cl-c6)烷基、未經取代之（C2_Ci〇)雜芳 基與被一或多個γ基團取代之（(：2_Ci〇)雜芳基、未經取 代之（C6_C10)芳基及被一或多個γ基困取代之（c6_Ci〇)芳 基； 各R8係獨立選自包括H、（Cl-C6)烷基、（C6_Cl〇)芳基（Ci_ c6)烧基、（c2-c10)雜芳基（CrC^)烧基、未經取代之（c6_ Ci〇)^f•基、未經取代之（c2-C1())雜芳基、 148214.doc -75- 201031636 烧基、-C(O)-(C6-C10)芳基、_c(0)-(C3-C6)環烧基、 -c(o)n(r9)2、-s(o)2-(c6-c10)芳基、_s(0)2_(C2_Ci〇)雜 芳基、-S02N(R9)2、-S(0)2-(C3-C6)環炫基、被—或多個 Y基團取代之（C6_Ci〇)^F基與（C2-Ci〇)雜芳基，及_S(〇)2-(cvc6)烷基， 其中該 R8 之（C6-C10)芳基（Ci-Cg)烧基、-C(0)-(C6-c10)芳基或-S(O)2-(C6-C10)芳基之（c6-c10)芳基部 份’與該（C2-C10)雜芳基（Ci-Q)燒基、-s(o)2-(c2-Αο)雜芳基之（C2-C10)雜芳基部份，係為未經取代 或被一或多個丫基團取代， 其中該（C6-C10)芳基（CVC6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (Ci-Cg)烧基之（C「C6)烧基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Cr Cg)烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc ; 各R9係獨立選自包括Η、（〇VC6)烷基、鹵基（CVC6)烷基、 經基（CVC6)烷基、（c3-c6)環烷基、未經取代之（c6-c10) 芳基及未經取代之（c2-c10)雜芳基； 各R12係獨立選自包括Η、（Ci-C6)烷基、（C3_C6)環烷基（C!-c6)烷基、-(C(R6)2)q_C(0)R13、苯并（C2-C1())雜環基、苯 并環（Cj-Ce)烷基、-(c(R6)2)q-N(R9)-C(0)R13、-(C(R6)2)q-N(R14h、（c6-c10)芳基（cvcj烷基、（c2-c10)雜芳基 (Q-C6)烷基、HCHq-Cd 烷基-、（cKc6)烷基-〇-、（C6-c10)芳基-ο-、Yjq-Cd 次烷基-ο-、W-0-(CrC6)次烷 基、（C2-C1G)雜環基（C丨_c6)烷基、未經取代之（c3-c6)環 148214.doc •76- 201031636 烧基、被一或多個x基團取代之（C3_C6)環烧基、未經取 代之（c2-c10)雜環基、被一或多個χ基團取代之（C2_Ci〇) 雜環基、未經取代之（c2_Ci0)雜芳基、被一或多個¥基 團取代之（c2_c1Q)雜芳基、未經取代之（CV(^芳基及 被一或多個Y基團取代之（C6_Ci〇)芳基，且 其中該（C6-C10)芳基（Cl_c6m基與（CVCi〇)雜芳基 (CVC6)烷基之（C6-Cl〇)芳基與（C2_Ci〇)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個γ基團取代，
其中該（C3-C6)環烧基（Cl_c6)烧基、（c6_Ci〇)芳基（Ci-C6)烧基及（CVCio)雜芳基（Ci_C6)燒基之（C1_C6)烧 基部份係為未經取代，或被一或多個x基團取 代，其附帶條件是在該（CrC：6)烷基部份上經取代 之X不為Cbz或B〇c， 其中該（CVC：6)環烧基（Ci-C：6)院基之（c3-c6)環烧基係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 其中該本并（C2-C1())雜環基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而苯并（C2_Cl〇)雜環基之（c2_ c〗〇)雜環基部份可視情況被一或多個X基團取代， 其中該苯并環（C丨-C6)烧基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代’而苯并環烷基之（c3_ ce)環烷基部份可視情況被一或多個X基團取代； 具有下列附帶條件 對於R12之-N(R14)2，此兩個R!4基團和彼等所顯示經 連接之環氮原子，形成未經取代之（c2-c1())雜環基 148214.doc -77· 201031636 環或被一或多個X基團取代之（C2_C10)雜環基環； 各R13係獨立選自包括Η、（Cl_c6)烷基、（(VC6)環烷基（Ci_ C6)烷基、（C6-C10)芳基（Cl_c6)烷基、（c2-c10)雜芳基 (CVC6)烧基、H〇-(Cl-c6)烷基-、（CVC6)烷基-0_、（cv C10)芳基-〇_、未經取代之（C3_C6)環烷基、被一或多個X 基團取代之（Cs-C：6)環烷基、未經取代之（C2_CiG)雜環 基、被一或多個X基團取代之（C2_Cl〇)雜環基、未經取 代之（C2_C10)雜芳基、被一或多個Y基團取代之（CrC )
雜芳基、未經取代之（C6_Cl0)芳基及被一或多個γ基團 取代之（c6-c10)芳基， 其中該（C6-C10)芳基（q-Ce)烷基與（c2-c10)雜芳基 烧基之（c6_Ci〇)芳基與（c2_Ci〇)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多俩γ基團取代， 其中該（c3-c6)環烷基（Cl-c6)烷基、（c6_Ci〇)芳基（Ci_ C6)燒基及（C2_C10)雜芳基（CVC6)炫基之（Ci_c6)烧 基部份係為未經取代’或被一或多個x基團取
代，其附帶條件是在該（C1_C6)烷基部份上經取代 之X不為Cbz或Boc， 其中該（C3_C6)環烷基（Cl_C6)烷基之（c3_C6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代； 各R14係獨立選自包括H、B0C、未經取代之（Ci_c6)烷基、 被一或多個X基團取代之（Cl_C6)烷基、未經取代之 C6)環烷基、被一或多個γ基團取代之（C3_c^環烷基、 未經取代之（C：6-C10)芳基、被一或多個γ基團取代之（c「 148214.doc -78- 201031636 c10)芳基、（C2-C10)雜環基、未經取代之（C2-C10)雜芳基 及被一或多個Y基團取代之（c2-c10)雜芳基； 各R15係獨立選自包括Η、（C丨-C6)烷基、-N(R4)(R5)、 (c(R6)2)q-N(R14)2、（CrC6)次烷基-CF3、-CF3、（C3-C6) 環烷基（Ci-CO烷基、未經取代之（C3-C6)環烷基、被一 或多個X基團取代之（c3-c6)環烷基、未經取代之（c2-c10)雜環基、被一或多個X基團取代之（c2_Ci〇)雜環基、 苯并（C2_C1G)雜環基、苯并環（crC6)烷基、未經取代之 (C2-Cio)雜芳基、被一或多個Y基團取代之（C2-C10)雜芳 基、未經取代之（C6-C10)芳基及被一或多個γ基團取代 之（C6-C10)芳基， 其中該（C^-C：6)環烷基（CrQ)烷基之（Ci-Cd烷基部份 係為未經取代或被一或多個X基團取代，其附帶 條件是在該（CrC6)烷基部份上經取代之X不為Cbz 或 Boc， 其中該（C3_C6)環烧基（Ci-C：6)烧基之（C3-C6)環烧基係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 其中該苯并（C2-C1G)雜環基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而苯并（C2-C10)雜環基之（c2_ c 1 〇)雜環基部份可視情況被一或多個X基團取代， 其中該苯并環（CrC6)烷基之苯并部份可視情況被一或多個 Y基團取代’而苯并環（Ci-C：6)烷基之（c3-c6)環烷基部份 可視情況被一或多個X基團取代； G係選自包括Η、（CrC6)烷基、未經取代之（c6_Ci〇)芳基、 148214.doc -79· 201031636 被一或多個Y基團取代之（C6-C丨〇)芳基、-CN、（(：3-(：6)環 烧基、-O-R7、-S-R7、未經取代之（c2-C丨〇)雜芳基、被 一或多個Y基團取代之（C2_C10)雜芳基、-N(R8)2、未經 取代之（C2_C10)雜環基及被一或多個X基團取代之（C2_ C 1 0)雜環基； 各W係獨立選自包括氫、（Cl_c6)烷基、（c6_Ci〇)芳基、 -qOHCVCd烷基、-C(0)_〇_(Cl_C6)烷基、-C(r6)2_ n(r6)2及-c(r6)2-n(r6)-s(o)2-r6 ; 各X係獨立選自包括氫、_0H、（Ci_c6)烷基、（C6_Ci〇)芳基 (C1-C6)烧基、（C2-C10)雜芳基（CVC6)烷基、Cbz、B〇c、 (Cj-Cg)炫基石黃醯基、乙醯基、-C(〇)_Ri2、_c(〇)_ N(R9)2、-c(o)-(c2-c1())雜芳基、（c2-c10)雜芳基、 s(o)2-(c3-c6)環烧基、烧基、_c(o)-〇-(CVC6)烧基、-(c(R6)2)m-(c6-c1())芳基及（c6-c10)芳基， 其中該（C6-C10)芳基（Cl-C6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (CnCJ烧基之（c6-c1())芳基與（c2-c10)雜芳基部份 係為未經取代’或被一或多個Y基團取代， 其中該（CVC10)芳基（CVC6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (Ci-C6)烷基之（C!-(：6)烷基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci-C6)烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中該X之（C2_C10)雜芳基或該-C(O)-(C2-Ci0)雜芳 基之（C2-C10)雜芳基部份係為未經取代，或被 一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵 148214.doc -80 - 201031636 素、-OH、-0-(Ci-C6)烷基、鹵基（Ci_c6)烷基 及-CN，且 其中該X之（c6-c丨0)芳基或該_(c(R6)2)m_(C6_CiQ)芳 基之（C6_C 10)芳基部份係為未經取代，或被一 或多個取代基取代，取代基選自包括齒素、 •OH、-〇-(ci-C6)烷基、鹵基（Ci-Cg)烷基及 -CN， 其中在單一 X部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫； 各Y係獨立選自包括氫、鹵素、（Ci_C6)烷基、（CVCi〇)芳 基、-c(o)-(Ci-c6)烷基、-〇_(Cl-c6)烷基、_〇_(C2_Ci〇) 雜芳基、-O-(C6-C10)芳基、-0-R9、齒基（Ci_c6)烷基、 -0-鹵基（(VC6)烷基、_CN ' -C(〇)_〇_(Ci_C6)烷基、 -N(R6)2、-C(R6)2_N(r6)2、_s(〇)2_(C2_Ci〇)雜環基、 -S(O)2-(C2-C10)雜芳基&_c(R6)2_n(R6)_s(〇)2_r6 :或 經連接至相鄰碳原子之Y基團中之兩個，係形成_〇_CH2_〇_ 或-0-CH2CH2-0-; 各η、p及q係獨立為整數〇_5 ;且 m為整數1-5。 於另一項具體實施例中，式⑴化合物係為具有下列結構 式之化合物： 148214.doc 81 - 201031636
其中： 各R6係獨立選自包括H與（Cl_C6)烷基； 各R8係獨立選自包括Η、(Ci_C6)烧基、(C6_Ci〇)芳基(Ci_ C6)烷基、（C2-C10)雜芳基（Ci_c0)烷基、未經取代之（C6_ Cl0)芳基、未經取代之（C2-C10)雜芳基、-c(0)_(Ci_C66) 烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、_c(〇)_(c3_c6)環烧基、 ?(〇)N(R9)2、_S(〇)2_(CVCi。)芳基、_s(〇)2 (C2_c^ 雜 芳基、-S〇2N(R9)2、-S(〇)2-(C3-C6)環烷基、（c6_Ci〇)芳 基與被一或多個γ基團取代之（C2_c〗〇)雜芳基，及 •S(〇)2-(C〗-C6)烧基， 其中该 R8 之（C6-C10)芳基（Ci-CJ 烷基、·〇(〇)-(〇：6-Cl〇)芳基或-8(0)2-((^6-(^ 〇)芳基之（C6-C1())芳基部 份’與該（C2-C1())雜芳基（CVC6)烷基、-s(0)2-(c2-
Cio)雜芳基之（C2_C10)雜芳基部份，係為未經取代 或被一或多個Y基團取代， 其卡該（C6-C10)芳基（Cl-C6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (C1-C6)烧基之（CrCd烧基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代’其附帶條件是在該（Cl_ ce)烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc ; 各R9係獨立選自包括Η、（CVCd烷基、鹵基（CKC6)烷基、 148214.doc 82 · 201031636 經基（c^-c^)烧基、（C3_c6)環娱;基、未經取代之（c6_c1〇) • 芳基及未經取代之（c2-c10)雜芳基； . 各Y係獨立選自包括氫、鹵素、（CrC6)烷基、（c6_Ci〇)芳 基、-0(0)-((1^-06)烧基、-◎-(Ci-Ce)烧基、_〇_(c2_c10) 雜芳基、-O-(C6-C10)芳基、-O-R9、_院基、 -Ο- _ 基（Ci_C6)烧基、-CN、4(0)-0-((^-0:6)烧基、 -N(R6)2、-c(r6)2-n(r6)2、-S(o)2-(c2-c10)雜環基、 -S(O)2-(C2-C10)雜芳基及-C(R6)2-N(R6)-S(〇)2-R6 ;或 ❿ 經連接至相鄰碳原子之Y基團1ί7之兩個，係形成_〇_CH2-0_ 或-o-ch2ch2-o-; 各q係獨立為整數0至5。 於另一項具體實施例中，式⑴化合物係為具有下列結構 式之化合物：
其中 R2係選自包括Η、-(C(R6)2)p-(C6-C10)芳基、（C3_C6)環烷基 (Ci-C6)烷基、被Z取代之（C3-C6)環烷基（CVC6)烷基、 -(C(R6)2)q-(C2-C10)雜環基、-(C(R6)2)p-S(O)2-(C2-C10)雜 環基及-C(R6)2-〇-R7， 其中該R2之- 〇)芳基之（c6-C10)芳基部份 係為未經取代或被一或多個γ基團取代， 148214.doc -83· 201031636 其中該 R2 之-(c(r6)2)p-s(〇)2-(c2-c10)雜環基之（c2_ C10)雜環基部份係為未經取代或被一或多個χ基團 取代， 其中該R2之-(C(R6)2)q_(C2_Cl〇)雜環基之(CVCi。)雜環 基部份係為未經取代或被一或多個χ基團取代； R3 係選自包括 Η、_(C(R6)2)q-C(0)-N(Ri2)2 或 _(c(r6)2) _ n(r8)2 ; 2 q 各R6係獨立選自包括H與（Ci_C6)烷基； R7係選自包括H、（Cl_C6)烷基、未經取代之（C2_Ci〇)雜芳 基與被一或多個γ基團取代之（C2_Ci〇)雜芳基、未經取 代之（C6_C10)芳基及被一或多個γ基團取代之（C6_Ci〇)芳 基； 10 各R8係獨立選自包括H、（Ci-C6)烷基、（c6_Ci〇)芳基（Ci_ c6)烷基、（c2-Cl())雜芳基（Ci_c6)烷基、未經取代之 C10)芳基、未經取代之（C2_Ci())雜芳基、{(ο) %%) 烷基、-c(o)-(c6-c10)芳基、_C(0)_(C3_C6)環烷基、 C(0)N(R )2、_s(〇)2-(c6-C10)芳基、_s(O)2-(c2-C10)雜 芳基、_s〇2N(r9)2、-s(〇)2-(c3-c6)環烷基、（c6_Ci〇)芳 基與被一或多個Y基團取代之（C2_Ci〇)雜芳基，及 -8(0)2-((1^-06)烧基， 其中該R8之（C6-C10)芳基（c丨-c6)烷基、_c(〇)-(c6-c10)芳基或-S(O)2-(C6-C10)芳基之（c6-c10)芳基部 份’與該（C2-C10)雜芳基（Cl_c6)焼基、_s(〇)2(C2_ C10)雜芳基之（C2-C10)雜芳基部份，係為未經取代 148214.doc •84· 201031636 或被一或多個γ基團取代， 其中該（C6-C10)芳基（(^-(：6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (C1-C6)烧基之（C1_C6)烷基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci_ C6)烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc ; 各R9係獨立選自包括Η、（C丨-C6)烧基、鹵基（c「c6)院基、 經基（cvc：6)烧基、（C3_c6)環炫基、未經取代之（C6_Ci。) 芳基及未經取代之（C2-C10)雜芳基； • 各Rl2係獨立選自包括11、（q-cj烷基、（C3-C6)環烷基（(：「 c6)烷基、-(C(R6)2)q-C(〇)Ri3、苯并（C2_Ci〇)雜環基、苯 并環（CVCd烷基、-(C(R6)2)q_N(R9)-C(0)R13、_(C(R6)2) _ N(R14)2、（C6-C丨〇)芳基（Ci-CJ 烷基、（C2-C10)雜芳基 (CVC6)烧基、HCKCVCd 烧基·、（Cl_c6)燒基 _〇_、（c6_
Cio)芳基-Ο-、Y_(crc6)次烷基 _〇-、w-CKCi-C^)次炫 基、（C2-C1())雜環基（(：丨-(：6)烧基、未經取代之（c3_c6)環 _ 烷基、被一或多個X基團取代之（CrC6)環烷基、未經取 代之（CrCio)雜環基、被一或多個X基團取代之（C2-C1()；) 雜環基 '未經取代之（C：2-C1())雜芳基、被一或多個γ基 團取代之（C2_C10)雜芳基、未經取代之（c6-c10)芳基及 被一或多個Y基團取代之（c6_c10)芳基，且 其中該（C6-C10)芳基（c〗-c6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (C1-C6)烷基之（c6-c10)芳基與（c2-c10)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個γ基團取代， 其中該（c3-c6)環烷基（Ci-Ce)烧基、（c6-C10)芳基（c「 148214.doc -85- 201031636 c6)烷基及（c2-c10)雜芳基（c丨_c6)烷基之（C1_C6)烷 基部份係為未經取代，或被一或多個x基團取 代’其附帶條件是在該（Ci_C6)烷基部份上經取代 之X不為Cbz或Boc， 其中該（cvc：6)環烷基（Cl_c6)烷基之（C3_C6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 其中該苯并（C2_ci〇)雜環基之苯并部份可視情況被一 或多個γ基團取代，而苯并（c2_Ci〇)雜環基之（c2_ C1〇)雜環基部份可視情況被一或多個X基團取代， 其中該苯并環（Cl-C6)烷基之苯并部份可視情況被一 或多個丫基團取代，而笨并環（Ci_C6)烷基之（C3_ Ce)環烧基部份可視情況被一或多個X基團取代； 具有下列附帶條件 對於R12之-N(R14)2，此兩個R14基團和彼等所顯示經 連接之環氮原子，形成未經取代之（C2-C1G)雜環基 環或被一或多個X基團取代之（C2_Cl〇)雜環基環； 各R13係獨立選自包括Η、（C丨-C6)烷基、（c3-c6)環烷基（Ci_ c6)烷基、（c6-c10)芳基（cvc6)烷基、（C2-CI0)雜芳基 (CVC6)烧基、HCKCVCd 烧基-、（C「c6)烧基-ο-、（c6_ c10)芳基-Ο-、未經取代之（c3-C6)環烷基、被一或多個x 基團取代之（C3_C0)環烧基、未經取代之（C2_C1Q)雜環 基、被一或多個X基團取代之（C2_C10)雜環基、未經取 代之（C2-C10)雜芳基、被一或多個γ基團取代之 雜芳基、未經取代之（C6_C1())芳基及被一或多個γ基團 148214.doc • S6 - 201031636 取代之（c6-c10)芳基， 其中該（cvc10)芳基（Cl_c0)烷基與（c2_Cl〇)雜芳基 (Ci c6)燒基之（c6_c10)芳基與（C2-Ci〇)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個γ基團取代， 其中該（C3_c6)環烷基（c〗-c6)烧基、（c6-c10)芳基（Cl· c6)烧基及（c2-c10)雜芳基（CVQ)烧基之（Ci-CJ烧 基部份係為未經取代，或被一或多個X基團取 代’其附帶條件是在該（Cl-C6)烷基部份上經取代 之X不為Cbz或Boc， 其中該（C^C：6)環烷基（c丨-C6)烷基之（C3-C6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代； 各R14係獨立選自包括Η、Boc、未經取代之（Ci_c6)烷基、 被或多個X基團取代之（c^-C6)院基、未經取代之（c3_ C6)環烧基、被一或多個γ基團取代之（c3_c6)環烧基、 未經取代之（C^-Cio)芳基、被一或多個γ基團取代之（c6_ Ci〇)芳基、（c2-c10)雜環基、未經取代之（c2_c1〇)雜芳基 及被一或多個Y基團取代之（c2-c10)雜芳基； 各W係獨立選自包括氫、（Cl_c6)烷基、（C6_Ci〇)芳基、 -c(0)-(Cl-c6)烷基、-C(〇)-chCi_C6)烷基、_c(r6)2_ n(r6)2及-c(r6)2-n(r6)-s(o)2-r6 ; 各X係獨立選自包括氫、-OH、（crc6)烷基、（C6_Ci〇)芳基 (CVC6)烷基、（C2-C10)雜芳基（CVC6)烷基、Cbz、Boc、 (Ci-C6)炫基續酿基、乙醯基、-C(0)_R12、 N(R9)2、-c(o)-(c2-c10)雜芳基、（c2-c10)雜芳基、 148214.doc -87- 201031636 -S(0)2-(C3-C6)環烷基、-C(0)_(Cl_c6)烷基、-C(0)-0- (CVC6)烧基、_(C(R6)2)m_(C6_Ci〇)芳基及（CVCl〇)芳基， 其中該（c6-c10)芳基烷基與（c2-c10)雜芳基 (q-Cd烷基之（c6_Ci〇)芳基與（C2_Cl0)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個Y基團取代， 其中該（C6-C10)芳基（Cl-C6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (c丨-C6)烷基之（Cl_c6)烷基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci_ C6)烧基部份上經取代之X不為cbz或Boc， m 其中該X之（c2-c10)雜芳基或該-(：(〇)-((：2-(：10)雜芳 基之（C2_C1())雜芳基部份係為未經取代，或被 一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵 素、-OH、-CHCi-Ce)烷基、齒基（CVC6)烷基 及-CN，且 其中該X之（C6-C丨0)芳基或該_(c(R6)2)m_(c6-C10)芳 基之（C：6-C10)芳基部份係為未經取代，或被一 或多個取代基取代，取代基選自包括鹵素、 ❿ -OH、烷基、鹵基（Ci_C6)烷基及 -CN， 其中在單一 X部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫； 各Υ係獨立選自包括氫、鹵素、(C「C6)烷基、(C6-Ci〇)芳 基、-c(〇HCl-c6)烧基、_0_(Ci_c6)烧基、_〇_(C2_Ci〇) 雜芳基、-〇-(c6-c10)芳基、_0_R9、鹵基（C1_C6)烧基、 148214.doc -88 · 201031636 -〇-齒基（q-Q)貌基、_CN、-c(0)_〇_(Ci_C6)燒基、 N(R )2、-C(R6)2-N(R6)2、-s(〇)2-(c2-c1〇)雜環基、 -S(O)2-(C2-C10)雜芳基&_c(r6)2_ N(R6)-S(0)2-R6 ;或 經連接至相鄰碳原子之Y基團中之兩個，係形 或-0-CH2CH2-0-; 各Z係獨立選自包括氫、（Ci_c6)烷基、（CVCi〇)芳基（Ci_ C6)烷基、（c2-c10)雜芳基（Cl_c6)烷基、_c(〇)_n(r9)2、_ C(O)- (C2-C10)雜芳基、（c2-c10)雜芳基、_s(〇)2_(C3_c6)環烷 基、-c(0)-(Cl-c6)烷基、-(c(R6)2)m_(CVCi〇)芳基、 -N(R6)-S(0)2-R9及（c6-c10)芳基， 其中該（C6-C10)芳基烷基與（c2-c10)雜芳基 (Ci-C：6)烧基之（C6_C10)芳基與（C2-C10)雜芳基部份 係為未經取代’或被一或多個γ基團取代， 其中該（C6_C10)芳基（CrC6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (Ci_C6)烧基之（CrC6)；^基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci_ C6)烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中該Z之（C2-C10)雜芳基或該_c(〇)-(c2-C10)雜芳 基之（C2_C1())雜芳基部份係為未經取代，或被 一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵 素、-OH、烷基、齒基（q-C^)烷基 及-CN，且 148214.doc -89- 201031636 其中該 Z之（C6_C10)芳基或該-(C(R6)2)m-(C6-Ci〇)芳 基之芳基部份係為未經取代，或被一 或多個取代基取代，取代基選自包括齒素、 -OH、-CKCi-Cg)烷基、鹵基（Cl_c6)烷基及 -CN ; 其中在單一 Z部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫； 各η、p及q係獨立為整數〇_5 ;且 m為整數1-5。 於另一項具體實施例中’式（I)化合物係為具有下列結構 式之化合物：
其中： R2為-(C(R6)2)q-(c2-C10)雜環基； 其中該R2之-(C(R6)2)q-(C2-C10)雜環基之（c2_Ci〇)雜環 _ 基部份係為未經取代或被一或多個χ基團取代； 各R6係獨立選自包括Η與（(：丨-(：6)烷基； 各R9係獨立選自包括H、（Cl_C6)烷基、齒基（Ci_C6)烷基、 羥基（CVC6)烷基、（c3_c6)環烷基、未經取代之（CpCi〇) 芳基及未經取代之（C2_Cl())雜芳基； 各R12係獨立選自包括H、（Cl_C6)烧基、（C3_C6)環烧基 148214.doc • 90- 201031636 C6)烷基、-(C(R6)2)q-C(〇)Ri3、苯并（C2_Ci〇)雜環基、苯 并環（C!-C6)烷基、-(C(R6)2)q-N(R9)-C(〇)Ri3、 · n(r14)2、（C6-C10)芳基（Ci-C^)烧基、（c2-C10)雜芳基 (Ci_C6)烧基、HOyCj-Cg)烧基-、（Ci-D 烧基-Ο-、（c6_ C10)芳基-Ο-、YJCVCg)次烷基-Ο-、W-CKCVCe)次烷 基、（c2-c1())雜環基（crc6)烷基、未經取代之（c3-c6)環 烷基、被一或多個X基團取代之（c3-c6)環烷基、未經取 代之（C2_C10)雜環基、被一或多個X基團取代之（c2_Ci〇) • 雜環基、未經取代之（C2_C1())雜芳基、被一或多個γ基 團取代之（C2-C10)雜芳基、未經取代之（c6-c10)芳基及 被一或多個Y基團取代之（c6-c10)芳基，且 其中該（C6-C10)芳基（(VC6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (C1-C6)烧基之（c6-c10)芳基與（c2-c10)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個Y基團取代， 其中該（C3-C6)環烷基（CVC6)烷基、（c6-c10)芳基（Cl-C6)烧基及（C2-C10)雜芳基（CVC6)烧基之（Ci-CJ院 基部份係為未經取代’或被一或多個X基團取 代’其附帶條件是在該（C^-C6)烷基部份上經取代 之X不為Cbz或Boc， 其中該（CrC6)環烷基（(VC6)烷基之（C3_C6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 其中該笨并（C2-C1G)雜環基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而苯并（C2_C10)雜環基之（c2_ Cl〇)雜環基部份可視情況被一或多個X基團取代， 148214.doc -91- 201031636 其中該苯并環（(^-(：6)烷基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而苯并環（Ci-CJ烷基之（C3_ CO環烷基部份可視情況被一或多個X基團取代； 具有下列附帶條件 對於R12之-N(R14)2 ’此兩個Ri4基困和彼等所顯示經 連接之環氮原子，形成未經取代之（C2-C1Q)雜環基 環或被一或多個X基團取代之（c2-c10)雜環基環； 各R13係獨立選自包括Η、（Ci-C6)烷基、（C3-C6)環烷基（Cl_ C6)烧基、（C6-C10)芳基烷基、（C2-C10)雜芳基 (CVD 烧基、HCKCi-Cg)烧基-、烧基-〇-、（c6-c10)芳基-〇-、未經取代之（c3_c6)環烷基、被一或多個χ 基團取代之（Cs-C6)環烷基、未經取代之（C2_CiG)雜環 基、被一或多個X基團取代之（C2_C10)雜環基、未經取 代之（C2_C10)雜芳基、被一或多個γ基團取代之（C2_CM) 雜芳基、未經取代之（C6_Cl〇)芳基及被一或多個γ基團 取代之（c6-c10)芳基， 其中該（C6-C10)芳基（Cl_c6)烷基與（c2_Ci〇)雜芳基 (c丨-C6)烧基之（C6_Ci〇)芳基與（C2_Ci〇)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個Y基團取代， 其中該（C3-C6)環烷基（Cl_c6)烷基、（c6_Ci〇)芳基（Ci_ c6m基及（c2-c10)雜芳基（Ci_C6)烷基之（Ci_c6)烷 基π伤係為未經取代，或被一或多個x基團取 代，其附帶條件是在該（C1_C6)烷基部份 上經取代 之X不為Cbz或B〇c， 14S214.doc -92· 201031636 其中該（cvc：6)環烷基（Cl_c6)烷基之（c3-c6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代； 各R14係獨立選自包括Η、Boc、未經取代之（Ci-CJ烷基、 被一或多個X基團取代之烷基、未經取代之（C3-ce)環烷基、被一或多個γ基團取代之（C3-C6)環烷基、 未經取代之（C6_C10)芳基、被一或多個γ基團取代之（C6· cio)芳基、（C2-C10)雜環基、未經取代之（C2-C10)雜芳基 及被一或多個Y基團取代之（C2_Ci〇)雜芳基； 各W係獨立選自包括氫、（Ci_c6)烷基、（C6_Ci〇)芳基、 烧基、-(:(0)-0-((^-(:6)烧基、_C(R6)2_ n(r6)2a-c(r6)2-n(r6)_s(〇)2_R6 ; 各X係獨立選自包括氫、·ΟΗ、（Ci_C6)烷基、（C6_C丨〇)芳基 (q-Cd 烧基、（C2-C10)雜芳基（CVC6)烧基、Cbz、Boc、 (Ci_C6)烷基磺醯基、乙醯基、_c(〇)_ri2、_c(〇)_ N(R9)2 ' -(：(〇)-((：2-(：10)雜芳基、（c2-C10)雜芳基、_s(〇)2-(c3-c6)環烷基、烷基、-(:(0)-0-((^-(:6)烷 基、-(C(R6)2)m-(C6-Ci〇)芳基及（c6-c10)芳基， 其中該（C6_C10)芳基（Cl_c6)烷基與（c2_Ci〇)雜芳基 (C「C6)烧基之（C6_C10)芳基與（C2-C10)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個γ基團取代， 其中該（C6-C10)芳基（Ci-Ce)烷基與（c2-c10)雜芳基 (Ci-C6)院基之（Ci-C：6)烧基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci_ C6)烷基部份上經取代之X不為Cbz或B〇c， 148214.doc -93· 201031636 其中該X之（C2_cio)雜芳基或該-C(O)-(C2-C10)雜芳 基之（C2-C1())雜芳基部份係為未經取代，或被 一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵 素、_〇H、-〇-(Cl_C6)院基、自基（CVC6)烧基 及-CN，且 其中該 X之（C6-C10)芳基或該 _(C(R6)2)m_(C6_Ci〇)芳 基之（c0-c丨〇)芳基部份係為未經取代，或被一 或多個取代基取代，取代基選自包括鹵素、 _OH、_〇-(Ci_C6)烷基、_ 基（Ci-C6)烷基及 -CN， 其中在單一 X部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同破上之兩個可取用氫； 各Y係獨立選自包括氫、鹵素、（Ci_C6)烷基、（C6_Ci〇)芳 基、-ccoxovc^)烧基、-cKq-cd院基、-〇-(c2-c10) 雜芳基、-O-(C6-C10)芳基、、函基（Ci_c6)烷基、 -Ο- _ 基（C丨-C6)烷基、-CN、-(:(0)-0-((^-(:6)烷基、 -N(R6)2、-C(R6)2-N(R6)2、-s(〇)2-(c2-c10)雜環基、 -S(O)2-(C2-C10)雜芳基及-C(R6)2-N(R6)-S(0)2-R6 ;或 經連接至相鄰碳原子之Y基團中之兩個，係形成_〇_CH2-〇_ 或-o-ch2ch2-o-; 各η、p及q係獨立為整數0-5 ;且 m為整數1-5。 於式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯之 另一項具體實施例中 ’ R3 為-C(R6)2)q-N(R8)2 或-(C(R6)2)q- 148214.doc -94· 201031636 (C2-c1G)雜環基。 於另項具體實施㈣中，式⑴化合物係為具有下列結構 式之化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶：合物或醋，其中: R15為烷基。 於另一項具體實施例中，式⑴化合物係為具有下列結構 式之化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中
各R6係獨立選自包括Η與（Ci-cj烷基； 各R9係獨立選自包括H、（Cl-C6)烷基、鹵基（CVC6)烷基、 羥基（c「c6)烷基、（c3-c6)環烷基、未經取代之（C6_Ci〇) 芳基及未經取代之（c2-c10)雜芳基； 各R12係獨立選自包括H、（Cl-C6)烷基、（c3-c6)環烷基（Cl-C6)烷基、、苯并（c2_c10)雜環基、苯 并環（(VC6)烷基、-(C(R6)2)q-N(R9)-C(0)R13、_(c(R6)2\_ n(R14)2、（c6-c10)芳基（CVC6)烧基、（C2-C10)雜芳基 (CkC6)烷基、HO-(C〗-C6)烷基-、（CVC6)烷基 _〇…（c6_ 148214.doc ·95· 201031636
Cio)芳基-Ο-、Υ-((ν(：6)次烷基 _〇_、W-CKCi-Cj次燒 基、（C2-C1())雜環基（C丨-C6)烧基、未經取代之（c3_c6)環 烧基、被一或多個X基團取代之（(：3_(：6)環烷基、未經取 代之（C2_C10)雜環基、被一或多個X基團取代之（c2_c1q) 雜環基、未經取代之（C2-C1Q)雜芳基、被一或多個γ基 團取代之（C2_C1())雜芳基、未經取代之（c6_Ci〇)芳基及 被一或多個Y基團取代之（C6-C10)芳基，且 其中該（C6_C10)芳基（q-C6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (C〗-C6)烧基之（C6-C10)芳基與（c2-c10)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個γ基團取代， 其中該（c3-c6)環烷基（Cl_c6)烷基、（c6_Ci〇)芳基（Ci_ c6)烷基及（C2-C10)雜芳基（C丨-c6)烷基之（C丨-(：6)烷 基部份係為未經取代，或被一或多個X基團取 代，其附帶條件是在該（Cl_C6)烷基部份上經取代 之X不為Cbz或Boc， 其中該（cvc：6)環烷基（Cl_C6)烷基之（C3_C6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 其中該苯并（C2_C10)雜環基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基困取代，而苯并（C2_Ci〇)雜環基之
Ci〇)雜環基部份可視情況被一或多個χ基團取代， 其中該苯并環（Cl_C6)烷基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而苯并環（Ci_c6)烷基之（C3_ C6)環烷基部份可視情況被一或多個X基團取代； 具有下列附帶條件 148214.doc * 96 - 201031636 對於R12之-N(Ri4)2，此兩個rm基團和彼等所顯示經 連接之環氮原子，形成未經取代之（C：2-C1())雜環基 環或被一或多個X基團取代之（C2_Cl〇)雜環基環； 各R13係獨立選自包括Η、（CVCd烷基、（C3-C6)環烷基（Ci_ c6)烷基、（c6-c10)芳基（Cl-c6)烷基、（CVCi〇)雜芳基 (CVQ)烧基、h〇-(cvc6)烧基·、（cvc6)垸基_〇_、（c6_ c10)芳基-Ο-、未經取代之（CrC：6)環烷基、被一或多個χ 基團取代之（Cs-C：6)環烷基、未經取代之（C2_CiQ)雜環 基、被一或多個X基團取代之（C2_C10)雜環基、未經取 代之（C2_C丨0)雜芳基、被一或多個Y基團取代之（C2-Ci〇) 雜芳基、未經取代之（cg_cl0)芳基及被一或多個γ基團 取代之（C6-C10)芳基， 其中該（C6-C10)芳基（q-cj烷基與（C2-C10)雜芳基 (CVC6)烧基之（cvcl〇)芳基與（C2_Ci〇)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個γ基團取代， 其中該（c3-c6)環烧基（Cl_C6)烧基、（C6_Ci〇)芳基（c厂 C6)烧基及（C2-C10)雜芳基（cvc：6)烧基之（Ci_c6)烧 基部份係為未經取代，或被一或多個X基團取 代，其附帶條件是在該（C1_C6)烷基部份上經取代 之X不為Cbz或Boc， 其中該（CrC6)環烷基（Ci_C6)烷基之（C3_C6)環烷基係 為未經取代或被一或多個X基團取代； 各R14係獨立選自包括Η、Boc、未經取代之（C1_C6)烷基、 被一或多個X基團取代之（Ci_c6)烷基、未經取代之（c3_ 148214.doc -97- 201031636 ce)環烷基、被一或多個Y基團取代之（c3_c6)環烷基、 未經取代之（C6-C10)芳基、被一或多個γ基團取代之（c6_ Cio)芳基、（C2_C10)雜環基、未經取代之（c2_c1())雜芳基 及被一或多個Y基團取代之（c2-c10)雜芳基； 各W係獨立選自包括氫、（Cl_c6)烷基、（C6_Ci〇)芳基、 _C(〇)-(Ci-C6)烷基、-qcO-CKCi-Q)烷基、-c(r6)2-n(r6)2及-c(r6)2-n(r6)-s(o)2-r6 ; 各X係獨立選自包括氫、-OH、（Ci_C6)烷基、（C6_Ci〇)芳基 (CKC6)烷基、（c2-c10)雜芳基（CrCO烷基、Cbz、Boc、 (Ci-C6)烷基磺醯基、乙醯基、-C(〇)_Ri2、_c(〇)_ N(R9)2、-C(O)_(C2-C10)雜芳基、（c2-C10)雜芳基、-s(0)2-(C3-C6)環烷基、烧基、烧 基、-(C(R6)2)m-(C6-C1())芳基及（c6_c1())芳基， 其中該（C6-C10)芳基（c「c6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (Crc0)烧基之（C6_C丨0)芳基與（c2-c10)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個γ基團取代， 其中該（C6-C10)芳基（C^-Cd烷基與（c2-c10)雜芳基 (Ci-C：6)烧基之（C「C6)烷基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci_ ce)烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中該X之（C2_C10)雜芳基或該_c(〇)-(c2-C10)雜芳 基之（Cz-Cio)雜芳基部份係為未經取代，或被 一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵 素、-OH、-0-(Cl_c6)烧基、_ & (Ci_c6)烧基 148214.doc -98- 201031636 及-CN，且 其中該 X之（C6_C10)芳基或該-(C(R6)2)m-(C6-C10)芳 ·- 基之（Ce-Cio)芳基部份係為未經取代，或被一 或多個取代基取代，取代基選自包括邊素、 -OH、-〇-(Cl_c6)烷基、鹵基（Ci_C6)烷基及 -CN， 其中在單一 x部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫； * 各Y係獨立選自包括氫、齒素、（Q-C6)烧基、（c6-c10)芳 基 C(〇)-(Cl-C6)烧基、-0-((ν(：6)院基、-〇_(c2-c10) 雜芳基、-O-(C6-C10)芳基、_〇_R9、齒基（Ci_c6)烷基、 -0-齒基（c】-c6)烧基、_CN、_c⑼_0_(Ci_c6)烧基' -N(R6)2、-C(r6)2_n(r6)2、_s(〇)2_(C2_Ci。）雜環基、 -S(o)2-(c2-c10)雜芳基 &_c(r6)2_n(r6)_s(〇)2_r6 ;或 經連接至相鄰碳原子之Y基團中之兩個，係形成_〇_cH2_〇_ 或-0-CH2CH2-0-; 各η、p及q係獨立為整數〇_5 ;且 m為整數1-5。 於另一項具體實施例中，式⑴化合物係為具有下列結構 式之化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： 148214.doc -99· 201031636 各R9係獨立選自包括Η、（CVCd烷基、鹵基（Cl_c6)烷基、 經基（q-c^)烧基、（c3-c6)環烧基、未經取代之（c6_c10) 芳基及未經取代之（c2-c10)雜芳基； R12為（CVCd烷基； 各X係獨立選自包括氫、-OH、（Cl-C6)烷基、（C6_Ci〇)芳基 (Ci-Ce)烧基、（C2-C10)雜芳基（(：丨_(：6)燒基、Cbz、Boc、 (CVCO烷基磺醯基、乙醯基、-C(〇)_Ri2、_c(〇)_ N(R9)2、-C(O)-(C2-C10)雜芳基、（c2-C10)雜芳基、_s(〇)2-(C3-C6)環烧基、烧基、燒 基、-(C(R6)2)m-(C6-C10)芳基及（c6-c10)芳基， 其中該（C6-C10)芳基（CVC6)烷基與（C2-C10)雜芳基 (CVC6)炫基之（c6-c10)芳基與（C2-C10)雜芳基部份 係為未經取代’或被一或多個γ基團取代， 其中該（C6-C10)芳基（C「C6)烷基與（C2-C10)雜芳基 (Ci-C6)烧基之（q-C6)烧基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci_ ce)烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中s玄X之（C2-C10)雜芳基或該〇)雜芳 基之（C2-C1())雜芳基部份係為未經取代，或被 一或多個取代基取代’取代基選自包括鹵 素、_〇H、_〇-(Ci-C6)烷基、鹵基（Ci_c6)烷基 及-CN，且 其中該 x之（C6-Cl〇)芳基或該-(c(R6)2)m-(c6-c10)芳 基之（C6-C 1〇)芳基部份係為未經取代，或被一 148214.doc -100- 201031636 或多個取代基取代，取代基選自包括鹵素、 •OH、-〇_(Cl-C6)烷基、齒基（Ci_C6)烷基及 -CN， 其中在單一 X部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫。 於另一項具體實施例中’式⑴化合物係為具有下列結構 式之化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： R16為-CKCVC6)烧基或（c2_Ci〇)雜芳基（Cl_c6)炫基， q為1或2。 於另一項具體實施例中，式⑴化合物具有下列結構：
CI 或其樂學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 於另一項具體實施例中，式⑴化合物具有下列結構： 148214.doc 201031636
Ο NC
XX 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物具有下列結構
F
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 於另一項具體實施例中（，式（I)化合物具有下列結構
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物具有下列結構
148214.doc -102- 201031636 於另一項且香 /、貫細•例中，式⑴化合物具有下列結構 於另一
Ο Η
項具體實施例中，式⑴化合物具有下列結構
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯類較 佳係被純化至適合作為醫藥活性物質使用之程度。意即， 式⑴化合物可具有純度為95重量％或更多（排除佐劑，譬如 藥學上可接受之載劑、溶劑等，其係用於調配式⑴化合物 成為習用形式，譬如適合投予病患之丸劑、膠囊、IV溶液 等）。在其他具體實施例中，純度可為97重量％或更多，或 99重量％或更多。經純化之式⑴化合物包括單一異構物， 具有如上文所討論之純度為95重量％或更多，97重量％或 更多，或99重量％或更多，如上文所討論。例如，經純化 之式（I)化合物可包括結構（ΙΑ)、（IB)、（1C)、（id)、（II)或 148214.doc -103- 201031636 (III)之化合物（上述），具有純度為95重量％或更多，97重 量％或更多，或99重量％或更多。 或者，經純化之式（I)化合物可包括異構物之混合物，各 具有根據式（I)之結構，其中不純物（意即化合物或其他污 染物，排除如上文所討論之佐劑）之量係為5重量％或較 少，3重量％或較少，或1重量％或較少。例如，經純化之 式（I)化合物可為結構（I)化合物之異構性混合物，其中兩種 異構物量之比例為大約1 : 1，而兩種異構物之合併量為95 重量％或更多，97重量％或更多，或99重量％或更多。 當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下列意義： "DCE"係意謂二氣乙烷。 "DIAD"係意謂偶氮二羧酸二異丙酯。 "DMSO"係意謂二甲亞颯。 "DPPA”係意謂疊氮化二苯基磷醯。 "EDC1"係意謂1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽。 "Et"係意謂乙基。 "EtOH"係意謂乙醇。 "HOBt”係意謂1-羥基苯并三唑。 "LDA"係意謂鋰二異丙基胺。 "Me"係意謂甲基。 "MeOH"係意謂甲醇。 ••MsCl”係意謂氣化曱磺醯或氣化甲烷磺醯。 148214.doc -104- 201031636 "Ms"係意謂曱磺醯基或曱烷磺醯基。 - ”哺乳動物"係意謂人類及其他哺乳動物。 ·_ ”病患”包括人類與動物兩者。 "PS-DIEA"係意謂二異丙基乙胺官能基化之聚苯乙烯。 "PS-異氰酸酯"係意謂異氰酸酯官能基化之聚苯乙烯。 "PS-緩血酸胺"係意謂缓血酸胺官能基化之聚苯乙烯。 "RT"係意謂室溫。 "TFAA”係意謂三氟醋酸酐。 O "THF"係意謂四氫呋喃。 "DMF”係意謂Ν,Ν-二甲基曱醯胺。 "Cbz"係意謂苄氧羰基。 "Boc"係意謂第三-丁氧羰基。 "烷基"係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且包含 約1至約20個碳原子在此鏈中。較佳烷基含有約1至約12個 碳原子在此鏈中。更佳烷基含有約1至約6個碳原子在此鏈 中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如曱基、乙基或 ® 丙基，被連接至線性烷基鏈。"低碳烷基"係意謂具有約1 至約6個碳原子在此鏈中之基團，其可為直鏈或分枝狀。 "烷基"可為未經取代或視情況被一或多個可為相同或不同 之取代基取代，各取代基係獨立選自包括鹵基、烷基、芳 基、環烧基、氰基、經基、烧氧基、烧硫基、胺基、-NH (烷基）、-NH(環烷基）、_N(烷基）2、-O-C(O)-烷基、-Ο-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、羧基及-c(o)o-烷基。適當 烷基之非限制性實例包括曱基、乙基、正-丙基、異丙基 148214.doc -105- 201031636 及第三-丁基。 次烧基”係意謂藉由從上文所定義之烷基移除一個氫原 子所獲得之雙官能性基團。次烷基之非限制性實例包括亞 曱基、次乙基及次丙基。 稀基"係意謂含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，且其 可為直鍵或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈 中。較佳烯基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；而於另 一項具體實施例中，約2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀 係意謂一或多個低碳烷基，譬如曱基、乙基或丙基，被連 接至線性烯基鏈。"低碳烯基"係意謂約2至約6個碳原子在 此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。"經取代之烯基"一詞係意 謂烯基可被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取 代基係獨立選自包括齒基、烷基、芳基、環烷基、氰基、 烷氧基及-S(烷基）。適當烯基之非限制性實例，包括乙烯 基、丙稀基（意即烯丙基）、正_丁稀基、曱基丁 稀基、 正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。 ’’次烯基"係意謂藉由從上文所定義之烯基移除一個氫所 獲得之雙官能性基團。次烯基之非限制性實例包括_CH= CH-、-C(CH3)=CH-及-CH=CHCH2-。 炔基"係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈 中。較佳炔基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳 為約2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低 碳烷基，譬如曱基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。 148214.doc -106- 201031636 "低碳炔基"係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中其可為直 鏈或分枝狀。適當絲之非限㈣實例包括乙块基、丙快 基、2-丁炔基及3,甲基τ炔基。"块基”可為未經取代或視 情況被-❹個可為相同或不同之取代基取代，各取代基 係獨立選自包括烷基、芳基及環烷基。 /次炔基"係意謂藉由從上文所定義之炔基移除—個氮所 獲得之雙官能性基團。次炔基之非限制性實例，包括_CE C-與-CH2Cs C“ "芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約6 至約14個碳原子，或約6至約1〇個碳原子。芳基可視情況 被一或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且 均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與萘 基。 雜芳基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約 5至約14個環原子，或約5至約1〇個環原子，其中一或多個 環原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。 在一些具體實施例中，雜芳基可含有約5至約6個環原子。 ”雜芳基"可視情況被一或多個"環系統取代基"取代，其可 為相同或不同，且均如本文定義。雜芳基字根名稱前之字 首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子，個別存 在作為環原子。雜芳基之一個氮原子可視情況被氧化成其 相應之N-氧化物。適當雜芳基之非限制性實例包括吡啶 基、吡畊基、呋喃基、嘧吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括N_ 取代之p比咬酮）、異号唑基、異p塞唑基、„号唾基、遠唾 148214.doc •107· 201031636 基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、^，心 違二咬基、t井基、η基”奎料基、㈣基、十㈣ 基、喷唾并[1，2-小比唆基、咪唾并[21姊塞唾基、苯并咬 咕基、♦朵基、氮㈣基、苯并咪„坐基、苯并喧吩基”奎 啉基、咪唑基、嘧吩并吡啶基、喳唑啉基、嘧吩并嘧啶 基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮峭 嗓基、1，2,4-三呼基、苯并4唾基等。"雜芳基"一詞亦指 部份飽和之雜芳基部份基團，例如四氫異料基、四氮峻 啉基、啕唑基等，其中有至少一個芳族環。 "芳烷基"、"芳基烷基"或次烷基_芳基"係意謂芳基炫 基-^其中芳基與烧基係如前文所述。在_些具體實施例 中’芳烧基包含低碳烧基^適當芳烧基之非限制性實例包 括爷基、2-苯乙基及|基甲基。對母體部份基團之鍵結係 經過烷基。 "烷基芳基"係意謂烷基-芳基_，其中烷基與芳基係如前 文所述。在一些具體實施例中，烷基芳基包含低碳烷基。 適當烧基芳基之非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團 之鍵結係經過芳基。 環烷基"係意謂非芳族單·或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子。較佳環烷 基環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被—或多2 "環系統取代基"取代，取代基可為相同或不同，且均如上 文定義。適當單環狀環烷基之非限制性實例包括環丙基、 環戊基、環己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制 148214.doc -108· 201031636 &實例包括ι_十氫I基、正宿基、金鋼燒基等，以及部份 飽和物種，例如氫 + n亦可意a胃—種環燒基，其中單—部份基團（例如 二基)可同時置換環系統上之相同碳原子上之兩個可取用 氫。此種部份基團之非限制性實例為：
-人環烷基"係意謂藉由從上文所定義之環烷基移除一個 氫原子所獲得之雙官能性基團。次環烷基之非限制性實例,V, X,, 包括
鹵素"或"鹵基”係意謂氟、氯、溴或碘。在一些具體實 施例中’鹵素係選自氟、氣及溴。
"環系統取代基"係意謂經連接至芳族或非芳族環系統之 取代基’其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代 基可為相同或不同’各獨立選自包括烷基、烯基、炔基、 芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基稀 基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、 芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、函基、硝基、氰基、 缓基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯 基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、雜 芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環 基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(燒 148214.doc •109· 201031636 基）、YJ#-、YiY2N•烷基_、YlY2NC(0)_、YlY2Ns〇2_ 及-SC^NYiY2,其中γι與γ2可為相同或不同，且係獨立選 自包括氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基。"環系統取代 基"亦可意謂單一部份基團，同時置換一個環系統之兩個 相鄰碳原子上之兩個可取用氫（一個11在各碳上）。此種部 份基團之實例為亞曱二氧基、次乙二氧基、_C(CH3)2_等， 其係形成部份基團，例如：
”雜環基"或"雜環烷基"係意謂非芳族飽和單環狀或多環 狀環系統，其包含約3至約1〇個環原子，較佳為約5至約1〇 個環原子，其中在此環系統中之一或多個原子為碳以外之 元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。沒有相鄰氧及/或 硫原子存在於此環系統中。較佳雜環基含有約5至約6個環 原子。在雜環基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至 少一個氮、氧或硫原子，個別存在作為環原子。雜環基環 中之任何-NH可經保護成例如_N(B〇c)、_N(CBn)、_n(Tqs) 基團存在；此種保護亦被認為是本發明之一部份。雜環基 可視情況被一或多個”環系統取代基"取代’取代基可為2 同或不同，且均如本文定義。雜環基之氮或硫原子可視情 況被氧化成其相應之N_氧化物、s_氧化 物。適當單環狀雜環基環之非限制性實例 基，例如六氫吡啶基、四氫吡咯基、六氫 基、硫代嗎福啉基、嘍唑啶基、〖 、S-氧化物或s，S -二氧化 制性實例，包括飽和雜環 基、六氫吡畊基、嗎福啉 1，4-二氧陸園基、四氫咬 148214.doc -110- 201031636 喃基、四氫硫苯基、内醢胺、内酯等。"雜環基" ^ 耶可意謂 -種雜環基’其中單一部份基團（例如幾基）可同時置換環 系統上之相同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之 實例為四氫P比洛_ :
應注意的是，於本發明含有雜原子之環系統中，在鄰近 Ν、Ο或S之碳原子上沒有羥基，以及在鄰近另一個雜原子 之碳上沒有N或S基團。因此，例如，在以下環中：
4 5, Η 沒有-OH直接連接至標示為2與5之碳。 亦應注意的是，式⑴化合物，包括其鹽、溶劑合物、酯 類及前體藥物之互變異構形式，亦意欲被涵蓋於本文中: 例如’以下部份基團：
本發明之某些具體實施例中，係被視為相等。 "雜環基烧基”係意謂如上文定義之雜環基部份基團，經 由烷基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當雜環 148214.doc -111· 201031636 基烧基之非限制性實例包括六氫吡啶基甲基、六氫吡畊基 甲基等。 "炔基烷基”係意謂炔基-烷基_，其中炔基與烷基係如前 文所述。在一些具體實施例中’炔基烷基含有低碳炔基與 低碳烷基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基 烷基之非限制性實例，包括炔丙基甲基。 "雜芳烷基"、"雜芳基烷基"或"_次烷基_雜芳基"係意謂 雜芳基-烷基-，其中雜芳基與烷基係如前文所述。在一些 具體實施例中，雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳烷基之 非限制性實例包括吡啶基曱基與喳啉_3_基甲基。對母體部 份基團之鍵結係經過烷基。 羥烷基係意謂HO-烷基其中烷基係如前文定義。在 一些具體實施例中，羥烷基含有低碳烷基。適當羥烷基之 非限制性實例包括羥甲基與2_羥乙基。 "醯基"係意謂H-C(O)-、烷基_C(0)_或環烷基_c(〇)_基 團，其中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結 係經過羰基。在一些具體實施例中，醯基含有低碳烷基。 適當醯基之非限制性實例包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 "芳醯基"係意謂芳基_C(0)_基團，其中芳基係如前文所 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制性實例包括苯曱醯基與丨_莕甲醯基。 烷氧基係意謂烷基基團，其中烷基係如前文所 述。適當烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、 正-丙氧基、異丙氧基及正_ 丁氧基。對母體部份基團2鍵 1482l4.doc -112· 201031636 結係經過醚氧。 ' ”芳氧基”係意謂芳基-〇-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與莕氧基。對 母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 "芳烷氧基"係意謂芳烷基-〇-基團，其中芳烷基係如前 文所述。適當芳烷氧基之非限制性實例包括芊氧基與1-或 2-莕甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 "烷硫基"係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。 Φ 適當烷硫基之非限制性實例包括甲硫基與乙硫基。對母體 部份基團之鍵結係經過硫。 "芳基硫基"係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與莕基硫 基。 對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳烷硫基"係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部 胃 份基團之鍵結係經過硫。 "烷氧羰基”係意謂烷基-o-co-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例包括f氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之 鍵結係經過羰基。 ”芳氧基羰基"係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰 基之非限制性實例包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體 部份基團之鍵結係經過羰基。 "芳基烷氧羰基”係意謂芳基-烷基-o-c(o)-基團。適當芳 148214.doc -113- 201031636 烧氧基羰基之非限制性實例為芊氧羰基。對母體部份基團 之鍵結係經過羰基。 "烷基磺醯基"係意謂烷基_s(〇2)_基團。較佳基團為其中 烧基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯 基。 "芳基磺醯基”係意謂芳基_s(〇2)_基團。對母體部份基團 之鍵結係經過磺醯基。 "苯并稠合-環烷基"或"苯并環烷基"係意謂經稠合至如上 文定義之環烷基之苯環，其中該苯并稠合_環烷基或苯并 環烧基可視情況被1至3個如上文定義之"環系統取代基”取 代。適當本并稠合-環烧基或苯并環烧基之非限制性實例 包括下列：
"苯并稠合-雜環烷基"、"苯并稠合_雜環基"或"苯并雜環 基"係意謂經稠合至如上文定義之雜環烷基或雜環基環之 笨環，其中該苯并稠合_雜環烷基、笨并稠合-雜環基或笨 并雜環基可視情況被1至3個如上文定義之"環系統取代基，, 取代。適當苯并稠合_雜環烷基、笨并稠合_雜環基或苯并 雜環基基團之非限制性實例包括下列：
經取代"一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫，係 148214.doc -114· 201031636 被選自所指示之基團取代，其條件是所指定原子之 鍵於現行情況下不會超過’且此取代會造成安定化合物。貝 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化 合物下才可允許。所謂”安定化合物"或"安定結構"係意謂 一種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離 至有用純度，及調配成有效治療劑。 ”視情況經取代"一詞係意謂以特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 對於一種化合物之"經純化"、"呈純化形式"或"呈單離與 純化形式"術語，係指該化合物自合成方法或天然來源或 其組合單離後之物理狀態。因此，對於一種化合物之"經 純化"、"呈純化形式”或"呈單離與純化形式"術語，係指該 化合物在得自本文中所述或熟練技師所習知之一或多種純 化方法後之物理狀態，呈可藉由本文中所述或熟練技師所 習知之標準分析技術作特徵鑒定之足夠純度。 亦應注意的是，於此處之内文、圖式、實例及表中，具 有未滿足價鍵之任何碳以及雜原子，係被假定為具有足夠 數目之氫原子’以滿足該價鍵。 當於化合物中之官能基被稱為"經保護"時，這意謂該基 團係呈經改質形式’以在使該化合物接受反應時，阻止在 經保護位置上之不期望副反應。適當保護基將由一般熟諳 此藝者以及參考標準教科書而明瞭，例如T. W. Greene等 人’夯襪合成之鏔護差（1991)，Wiley，New York。 當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何成份中或在 148214.doc • 115· 201031636 式（i)中出現超過-次時’其在各存在處之定義係與其在每 一個其他存在處之定義無關。 於本文中使用之"組合物，，_詞，係意欲涵蓋一種以特定 量包含特定成份之產物，以及會直接或間接從以特定量之 特疋成份之組合產生之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。前體藥物之討論係提供於ACS•論集系列之τ, Higuchi與V· SteUa，康禮##作為郝鮝淨兪肩絲ο%?) 14，及在瘭奏設妒户之立# y逆歲#/，（1987)b Roche編著，美國醫藥協會與Pergam〇n出版社。"前體藥物 "一詞係意謂一種化合物（例如藥物先質），其係於活體内轉 變而產生式（I)化合物，或該化合物之藥學上可接受鹽、 水合物或溶劑合物。此轉變可藉由各種機制（例如藉由代 謝或化學過程）發生，例如在血液中經過水解作用。使用 前體藥物之討論係由T. Higuchi與w. Stella，，，前體藥物作為 新穎傳輸系統"，A.C.S.論集系列第14卷，與在藥物設計中 之生物可逆載劑，Edward B· Roche編著，美國醫藥協會與 Pergamon出版社，1987中提供，此兩者均併於本文供參 考。 ’ 例如，若式（I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽水 合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包含經由 以一種基團置換酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (Ci-Cs)烷基、（CrCi2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子 之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之丨·曱基_丨_(燒 148214.doc -116- 201031636 醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、 具有4至7個碳原子之1_(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個 碳原子之1-甲基-1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原 子之N-(烷氧羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之卜…-(垸氧羰基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ_丁内醋_ 4-基、二-NKCVCy烷胺基（c2-c3)烷基（譬如p-二甲胺基 乙基）、胺甲醢基-(C^-C2)烷基、N，N-二（CVC2)烷基胺甲醯 基_(CKC2)烷基，及六氫吡啶基_、四氫吡咯并_或嗎福啉并 (C2-C3)烷基等。 同樣地，若式（I)化合物含有醇官能基，則前體藥物可經 由以一種基團置換醇基之氫原子而形成’該基團例如（Ci_ C6)烷醯氧基曱基、I-Gq-C6)烷醯氧基）乙基、^甲基-1 ((Ci-C0)烧酿氧基）乙基、（q-C6)烧氧羰基氧基甲基、N_ (Ci-C6)烧氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、（Ci_C6)烷醯基、α_ 胺基（C^-C4)烷基、芳基醯基及α_胺醯基或…胺醯基_α_胺醯 基，其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類、 ρ(〇)(〇Η)2、-ρ(〇)(〇(〇ν(^6)燒基）2或糖基（由於移除碳水化 合物半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 若式（I)化合物納入胺官能基’則前體藥物可經由以一種 基團置換胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_戴基、 RO-羰基、NRR·-羰基，其中R與各獨立為（Ci_Ci〇)烷 基、（Cs-C：7)環烷基、苄基’或R·羰基為天然α_胺醯基或天 然α-胺醯基，-C(0H)C(0)0Yi，其中γ1為H、（c丨_C6)烷基 或爷基’ -C(OY2)Y3，其中Y2為（Ci_c4)烧基，且Y^(Ci_ 148214.doc •117· 201031636 c6)烷基、羧基（cvcd烷基、 胺基（CVC4)烷基或單-N-或二-Ν，Ν-((ν(：6)烷胺基烷基， -C(Y4)Y5，其中Υ4為Η或曱基，且Υ5為單-Ν-或二-Ν,Ν-βγ Cg)烧胺基嗎福ρ林基、六.氮ρ比咬-I-基或四鼠ρ比嘻-1-基等。 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，後者具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇 等，且本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩 者。"溶劑合物"係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子 之物理締合。此物理締合係涉及不同程度之離子與共價鍵 結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如 當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。"溶 劑合物"係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合 物之非限制性實例，包括乙醇化物、曱醇化物等。”水合 物”為溶劑合物，其中溶劑分子為η2ο。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人， /· 93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌 劑氟康嗤（fluconazole)之溶劑合物在醋酸乙醋中以及自水 之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備係 由 E. C. van Tonder等人，JJP/S 5(1)，論文 12 (2004);與 A. L. Bingham等人，C/zem. 603- 604 (2001)描述。一種典型非限制方法係涉及使本發明化 合物在高於環境溫度下，溶解於所要量之所要溶劑（有機 或水或其混合物）中，並使溶液在足以形成結晶之速率下 148214.doc •118· 201031636 冷卻’錢藉標準方法單離之。分析技術，例如ir.光嗜 : 學，顯示溶劑(或水)存在於結晶中，作為溶劑合物(或水合 - 物）。 ”有效量"或"治療上有效量”係意欲描述本發明化合物或 組合物有效抑制上文所指出之疾病，且因此產生所要之治 療、改善、抑制或預防作用之量。 式I化合物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。於本文 中， • 對式1化合物之指稱，應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有 指出。當於本文中採用時，，，鹽，，一詞係表示以無機及/或有 機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機鹼類形成之 鹼性鹽。此外，當式I化合物含有鹼性部份基團譬如但不 限於P比啶或咪唾，與酸性部份基團譬如但不限於幾酸時， 可形成兩性離子（"内鹽"），且係被包含在如本文中使用之 "鹽"一詞内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接 受）之鹽係為較佳，惟其他鹽亦可使用。式1化合物之鹽可 馨 例如經由使式I化合物之反應與一數量之酸或鹼，譬如一 當量’在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質 中反應’接著冷凍乾燥而形成。 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸 鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸 鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫块酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸 鹽、奈崎酸鹽、确酸鹽、草酸鹽、鱗酸鹽、丙酸鹽、柳酸 148214.doc -119· 201031636 鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸 鹽（toluenesulfonate)(亦稱為甲苯確酸鹽（tosylate))等。此 外，一般被認為適合由鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用 之鹽之酸類係經討論，例如由P. Stahl等人，Camille G (編 每、醫藥鹽手冊.性質，選擇及用途· （2002) Zxxxid ·· Wiley-VCH; S. Berge等人，##夯#游办（1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould，涿縻農# 荸鎊办（1986) 33 201-217 ; Anderson等人，##/6學實"廣（1996)，大學出版社，New York ;及在#及#(食品藥物管理局，Washington，D.C·， 在其網站上）中。此等揭示内容係併於本文供參考。 舉例之鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺 類）之鹽，該有機鹼譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類， 及與胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性 含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基i化物（例如 甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基 硫酸鹽（例如二曱基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化 物（例如癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化 物）、芳烷基lS化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被視 為相當於其相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類係包括下列組群： (1)藉由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群 148214.doc -120- 201031636 之羧酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烧基 (例如乙醯基、正-丙基、第三·丁基或正-丁基）、烷氧炫基 (例如甲氧基曱基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烷基（例如 苯氧基甲基）、芳基（例如視情況被例如鹵素、Ci 4烷基或 q·4)烷氧基或胺基取代之苯基）；（2)磺酸酯類，譬如烷基_ 或芳烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如 L-異纈草胺醯基或L-異白胺醯基）；（4)膦酸酯類，及（5)單_ 、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如（Cl-2G)醇或 其反應性衍生物，或被2,3-二_(c6_24)醯基甘油酯化。 式I化合物，以及其鹽、溶劑合物 '酯及前體藥物可以 其互變異構形式（例如為醯胺或亞胺基醚）存在。所有此種 互變異構形式係意欲被涵蓋於本文中，作為本發明之一 份。 式（I)化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體 異構形式存在。所意欲的是’式⑴化合物之所有立體異構 形^ ’以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明 之一部份。此外，本發明係包含所有幾何與位置異構物。 例如/若式⑴化合㈣併人雙鍵或稠合環，㈣式-與反 式形式兩者’以及混合物’係被包含在本發明之範圍 菽、異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 "者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，分 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構 混合物轉化成非對映異構混合物，其方式是與適當光學活 148214.doc -121 · 201031636 性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或M〇sher氏 氣化醯）反應，分離非對映異構物，及使個別非對映異構 物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物而被分離。一 些式（I)化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基 類）’且係被視為本發明之一部份。對掌異構物亦可利用 對掌性HPLC管柱分離。 八⑴化令物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此種 形式係被包含在本發明之範圍内。例如，此等化合物之所 有酮基-烯醇與亞胺-烯胺形式亦被包含在本發明中。 本發明化合物(包括此等化合物之鹽、溶劑合物、酿類 及前體藥物，以及前體藥物之鹽、溶劑合物及酿類)之所 有立體異構物(例如幾何異構物、光學異構物等卜譬如可 由於不同取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異 =形=其甚至可於不對稱碳不存在下存在)、旋轉異構形 =、非向性異構物及非對映異構物形式，係意欲被涵蓋在 :發明之範圍内，位置異構物(例如… =:)化合物係併八雙鍵或稠合環，則順t 圍内。二此等化:及：合物’係被包含在本發明之範 式亦被包含在本發明中）。之所有綱基-稀醇與亞胺-稀胺形 本發明化合物之個別立體異構物，可例如實質上 他異構物，或可被混合成 3 ” 或其他經選擇之立體盈構或與所有其他 有如由/⑽CW4建議所定^ °本發明之對掌令心可具 4所疋義之S或iu且態。，，鹽，，、”溶漸 148214.doc -122* 201031636 合物"、"醋"、”前體藥物”等術語之使用，係意欲同樣地適 用於本發明化合物之對掌異構物、立體異構物、旋轉異構 物互變異構物、位置異構物、外消旋物或前體藥物之 鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。
本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 與本文所述者相同’惟以下事實除外，一或多個原子係被 一個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之 原子質量或質量數之原子所置換。可被併入 中之同位素之實例，包括氯、碳、氮、氧、鱗、氣= 同位素，譬如個別為2H、3fj、13C、14C、15n、18〇、 、31p、32p、35S、18£?及36(；：1 〇 某些以同位素方式標識之式⑴化合物（例如，以咕與丨坨 標識者）可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。氚化 (意即3H)與碳-U (意即MC)同位素係為特佳，因其易L製 備與可❹m。再者，以較重質同位素譬如M意即2H)取 代，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益 (例如，增加之活體内半生期或降低之劑量需要量）， 此在-些情況中可能較佳。以同位素標識之式⑴化合= 般可按照類似下文圖式及/或實例中所揭 判不 < 程序，經由 以適當經同位素方式標識之試劑取代未以 之試劑而製成。 '铽識 幻化合物之多晶形式’及式!化合物之鹽、溶劑合物 酿及前體藥物之多晶形式’係欲被包含於本發明中。 根據本發明之化合物係具有藥理學性質 式 特定言之， 148214.doc -123- 201031636 I化合物可為CB1調節劑β 醫藥Μ合物"一詞亦意欲涵蓋整體組合物與個別劑量單 位兩者’其包含一種以上（例如兩種）醫藥活性劑，例如一 種本發明化合物與另一種藥劑，選自本文中所述其他藥劑 之清單’伴隨著任何藥學上不活性賦形劑。整體組合物與 各個別劑量單位可含有固定量之前述"一種以上醫藥活性 劑·' °整體組合物係為尚未被製成個別劑量單位之物質。 說明性劑量單位為口服劑量單位，譬如月劑、丸劑等。同 樣地，本文所述藉由投予本發明之醫藥組合物以治療病患 之方法，亦意欲涵蓋前述整體組合物與個別劑量單位之投 藥0 於本文中使用之"醫藥組合"一詞係意謂兩種或多種醫藥 化合物之組合。此種組合可呈任何形式。"醫藥組合"一詞 亦意欲涵蓋整體組合物與個別劑量單位兩者其包含一種 以上（例如兩種）醫藥活性劑，例如一種本發明化合物與另 :種藥劑’選自本文中所述其他藥劑之清單，伴隨著任何 藥學上不活性賦形劑。整體組合物與各個別劑量單位可含 有固定量之前述"-種以上醫藥活性劑"。整體組合物係為 尚未被製成個別劑量單位之物質。說明性劑量單位係為口 服劑量單位，譬如片劑、丸劑等。同 ”… 丨J樣地’本文所述藉由 投予本發明之醫藥組合物以治療病患之方法，亦意欲涵蓋 前述整體組合物與個別劑量單位之投箪 仪衆醫藥組合亦可包 括個別投予之兩種或多種醫藥化合物 口物，例如以兩種或多種 個別劑量單位。 148214.doc •124· 201031636 式⑴化合物或其藥學上可接受 接又之鹽、溶劑合物或酯類， 可以任何適當形式投藥，例如輩 衆列如单獨或併用藥學上可接受之 載劑、賦形劑或稀釋劑在醫藥纟人 樂組合物中，根據標準醫藥實 務。式（I)化合物或其藥學上可接受 使又之鹽、溶劑合物或酯類 可以經口方式或非經腸方式，包杠 Λ ι括靜脈内、肌内、腹膜腔 内、皮下、直腸或局部投藥途徑投予。
醫藥組合物’其包含至少—種式⑴化合物，或其藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯或互變異構物，可呈適於口服 投藥之形式，例如作成片劑、㈣、膠囊、糖錠、水性或 油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、糖漿或酏劑。 口服組合物可藉任何習用罄缠古 ^為用醫樂方法製備，且亦可含有增甜 劑、橋味劑、著色劑及防腐劑。 式(1)化合物或其藥學上可接受鹽、溶劑合物或醋被投予 病患之量，可基於病患之年齡、體重及回應，以及藉由被 ㈣症狀之嚴重性，由醫師決定。例如，式⑴化合物或其 樂學上可接受之鹽、溶劑合物或酯被投予病患之量，其範 圍可涵蓋從每天約〇 ·!毫克/公斤體重至約6 〇毫克/公斤/ 天。在一些具體實施例中，劑量為約〇5毫克/公斤/天至約 40毫克/公斤/天。 式⑴化合物亦可搭配另外—或多種治療劑，用於治療本 文中所述之疾病、症狀及/或病症。因此，於另一項具體 實施例中’亦提供治療方法，其包括投予本發明之化合 物，且併用其他治療劑。 可與式（I)化合物合併使用之適當其他治療劑包括抗肥胖 148214.doc -125- 201031636 劑，譬如載脂蛋白-B分泌/微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質 (apo-B/MTP)抑制劑、11β-羥基類固醇脫氫酶-1 (Ιΐβ-HSD ; 類型1)抑制劑、肽ΥΥ3-36或其類似物、MCR-4催動劑、縮 膽囊肽-A (CCK-A)催動劑、單胺再吸收抑制劑（例如希布 拉胺（sibutramine))、擬交感劑、β3腎上腺素能受體催動 劑、多巴胺催動劑（例如溴麥角環肽）、促黑細胞激素受體 類似物、5HT2c催動劑、黑色素聚集激素拮抗劑、勒帕茄 鹼（ΟΒ蛋白質）、勒帕茄鹼類似物、勒帕茄鹼受體催動劑、 高良薑黃素拮抗劑、脂肪酶抑制劑（譬如四氫制脂素’意 ❹ 即奥麗斯特（orlistat))、減食慾劑（譬如朋貝辛（bombesin)催 動劑）、神經肽-Y拮抗劑（例如NPY Y5受體拮抗劑，譬如美 國專利案號 6,566,367 ; 6,649,624 ; 6,638,942 ; 6,605,720 ; 6,495,559 ； 6,462,053 ； 6,388,077 ； 6,335,345 ； 6,326,375 及 6,566,367 ;美國公報 2002/0151456, 2003/036652, 2004/ 192705，2003/036652，2004/072847及 2005/033048 ;及 PCT 公報WO 03/082190中所述之螺狀化合物）、擬甲狀腺劑、 脫氫表雄甾酮或其類似物、類皮質糖受體催動劑或拮抗 ❺ 劑、奥瑞辛（orexin)受體拮抗劑、似胰高血糖素肽-1受體催 動劑、睫狀神經營養因子（譬如Axokine.TM.，可得自 Regeneron醫藥公司，Tarrytown, N.Y.與 Procter & Gamble 公司，Cincinnati, Ohio)、人類刺鼠相關蛋白質（AGRP)、 葛瑞林（ghrelin)受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或逆催動 劑、神經激素U受體催動劑等。其他抗肥胖劑係為一般熟 諳此藝者所習知或可容易地明瞭。 148214.doc • 126- 201031636 於一項具體實施例中，式（i)化合物係與抗肥胖劑合併， 該抗肥胖劑係選自包括奥麗斯特（orlistat)、希布拉胺 (sibutramine)、溴麥角環肽、麻黃鹼、勒帕茄鹼、假麻黃 鹼、PYY3·36或其類似物及2-酮基-N-(5-苯基吡啡基）螺·[異 苯并吱喃-1(3H)，4'-六氫p比咬]-1，-叛酿胺。 供使用於本發明之組合、醫藥組合物及方法中之代表性 抗肥胖劑’可使用此項技藝中已知之方法製成，例如希布 拉胺（sibutramine)可按U.S_ 4,929,629中所述製成；演麥角 環肽可按U.S. 3,752,814與U.S. 3,752,888中所述製成；奥 麗斯特（orlistat)可按 U.S. 5,274，143、U.S. 5,420,305、TJ.S. 5,540,917 及 U.S. 5,643,874 中所述製成；ΡΥΥ3·36(包括類似 物）可按美國公報2002/0141985與评0 03/〇27637中所述製 成；及ΝΡΥ Υ5受體拮抗劑2-酮基-Ν-(5-苯基-吡畊基）螺[異 苯并吱喃-1(3Η)，4'-六氫吡咬]-1’-羧醯胺可按美國公報 2002/0151456中所述製成。其他可使用之ΝΡΥΥ5受體结抗 劑包括PCT公報03/082190中所述者，譬如3-酮基-Ν-(5-苯 基-2-毗畊基）-螺[異苯并呋喃_1(3η),4，_六氫吡啶]_丨，-羧醯 胺；3-酮基-Ν-(7-三氟甲基峨咬并[3,2-b>比咬-2-基）-螺-[異 苯并吱喃-1(3H)，4'-六氫峨咬]-Γ-缓醯胺；N-[5-(3-氟苯 基）-2-°密咬基]-3-氧螺-異苯并吱喃- l(3H)，[4’-六氫峨咬]_ι，_ 羧醯胺；反式-3·-酮基-N-(5-苯基-2-嘧啶基）]螺[環己烷_ 1，1'(3Ή)-異苯并ρ夫喃]冬幾酿胺；反式_3’_酮基_N-[i_(3-p奎 啉基）-4-咪唑基]螺[環己烷_1，1|(3，11)_異苯并呋喃]_4_羧醯 胺；反式-3-酮基-N-(5-笨基_2_吡畊基）螺[4-氮異笨并呋喃_ 148214.doc -127· 201031636 1(3H)，1'-環己烷]-4'-羧酿胺；反式-N-[5-(3-氟苯基）-2-嘧啶 基]-3-氧螺[5-氮異苯并呋喃-1(3Η)，Γ·環己烷]-4’·羧醯胺； 反式-Ν-[5-(2-氟苯基）_2_嘧啶基]-3-氧螺[5-氮異苯并呋喃_ 1(3Η)，1'-環己烷]·4·_羧醯胺；反式-Ν-[卜(3,5-二氟苯基）_4_ 咪峻基]-3-氧螺[7-氮異苯并呋喃-1(3Η)，1，-環己烷]·4，-羧醯 胺；反式-3-酮基-N-(l-苯基-4-吡唑基）螺[4-氮異苯并呋喃_ 1(3Η)，1'-環己烷]_4·-羧醯胺♦，反式-Ν-Κ2-氟苯基）_3·吡唑 基]-3-氧螺[6-氮異苯并呋喃-ipHhl·-環己烷]-4，-羧醯胺； 反式-3-酮基-N--(l-苯基-3-吡唑基）螺[6-氮異苯并呋喊_ 1(3Η)，Γ-環己烷]-4，-羧醯胺；反式_3_酮基-N-(2-苯基_ 1，2,3-三唾-4-基）螺[6-氮異苯并呋喃_1(3H)，1，-環己烷]_4，_ 叛醯胺；及其藥學上可接受之鹽類與酯類。所有上文列舉 之專利與公報均併於本文供參考。 可併用一或多種式⑴化合物一起投藥之其他適當治療 劑’包括經设计以治療煙草濫用之治療劑（例如終驗受體 部份催動劑、丁胺苯丙酮鹽酸鹽（亦以商標名ZybanTM而已 知）及菸鹼替代療法）、治療勃起機能障礙之藥劑（例如多巴 胺能劑’譬如阿樸嗎啡）、ADD/ADHD劑（例如RitalinTM、 StraUeraTM、^⑽㊇及AdderaUTM)，及治療酒精中毒 之藥劑，譬如類阿片拮抗劑（例如那瑞克松（naltrexone)(亦 以商標名ReViaTM而已知）與那美吩⑽mefene》、二硫弗蘭 (disulfiram)(亦以商標名AntabuseTM而已知）及阿肯前列素 (acamprosate)(亦以商標名CampralTM而已知））。此外用 以降低酒精戒除徵候之藥劑亦可共同投藥，譬如苯并二氮 148214.doc •128· 201031636 七圜類、β-阻斷劑、可樂寧（clonidine)、胺甲醯氮萆、普 瑞加巴林（pregabalin)及加巴潘亭（gabapentin) • (NeurontinTM) 〇 可與一或多種式⑴化合物合併投藥之其他治療劑包括抗 高血壓劑、消炎劑（例如COX-2抑制劑）、抗抑鬱劑（例如氟 西汀（fluoxetine)鹽酸鹽（ProzacTM))、認知力改善劑（例如 多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽（AirceptTM)與其他乙醯膽驗醋 酶抑制劑）、神經保護劑（例如美漫汀（memantine))、抗精 ❹ 神病藥物（例如吉普拉_西酮（ziprasidone)(GeodonTM)、瑞培 里酮（risperidone) (RisperdalTM)及歐蘭雜平（olanzapine) (ZyprexaTM))、胰島素與胰島素類似物（例如LysPro胰島 素）、GLP-1 (7-37)(親胰島素）與GLP-1 (7-36)-NH2、磺醯 基脲類及其類似物（例如氯磺丙脲、優降糖 (glibenclamide)、甲苯績丁月尿、曱項氮萆月尿、醋續環己 脲、GlypizideTM、葛利美皮利得（glimepiride)、瑞巴葛奈 (repaglinide)、美革里汀奈（meglitinide);雙縮胍類：二甲 • 雙胍（metformin)、苯乙雙胍（phenformin)、丁二胍 (buformin))、α2-拮抗劑及二氫味嗤類（例如米達利峻 (midaglizole)、衣沙葛利嗓（isaglidole)、迭里葛利嗓 (deriglidole)、衣達坐山（idazoxan)、約發洛山（efaroxan)、 弗巴洛散（fluparoxan))、其他胰島素促分泌素（例如利諾利 來得（linogliride)、A-4166)、葛塔宗類（glitazones)(例如西 葛塔宗（ciglitazone) 、 Actose™ > 皮歐葛塔宗 (pioglitazone)、恩葛塔宗（englitazone)、卓葛塔宗 148214.doc -129- 201031636 (troglitazone)、達葛塔宗（darglitazone)、' AvandiaTM、 BRL49653)、脂肪酸氧化作用抑制劑（例如可洛莫捨 (clomoxir)、約托莫捨（etomoxir))、α-葡萄糖誓酶抑制劑 (例如阿卡糖（acarbose)、米葛利妥（miglitol)、約米葛利特 (emiglitate)、沃葛利糖（voglibose)、MDL-25,637、卡蜜葛 利糖（camiglibose)、MDL-73,945)、β-催動劑（例如 BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243)、磷酸二酯酶抑制劑（例如L-386,398)、脂質降低 劑（例如苯氟瑞斯（benfluorex)、芬弗拉胺（fenfluramine))， ^ 叙酸鹽與鈒複合物（例如NaglivanTM)及過氧飢複合物，糊 精拮抗劑、胰高血糖素拮抗劑、糖生成作用抑制劑、生長 激素釋放抑制因子類似物、抗脂肪分解劑（例如菸鹼酸、 阿西皮莫克斯（acipimox)、WAG 994、普拉林太 (pramlintide)(SymlinTM)、AC 2993、拿貼葛奈（nateglinide)、 链糖還原酶抑制劑（例如左波瑞史塔（zopolrestat))、肝糖填 酸化酶抑制劑、花楸醇脫氫酶抑制劑、鈉-氫交換劑類型1 (NHE-1)抑制劑及/或降低膽固醇化合物。 @ 適合與一或多種式（I)化合物合併投藥之降低膽固醇化合 物之非限制性實例，包括膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇 吸收抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-COA合成酶 抑制劑、HMG-CoA還原酶或合成酶基因表現抑制劑、 CETP抑制劑、膽汁酸多價螯合劑、纖維酸酯、ACAT抑制 劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑、固醇 生物合成抑制劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸多價螯合劑、無 148214.doc •130· 201031636 機膽固醇多價螯合劑、醯基CoA :膽固醇0-醢基轉移酶抑 ·- 制劑、膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑、含有ω3脂肪酸類之魚 . 油、天然水溶性纖維、植物史坦醇（stanol)及/或植物史坦 醇之脂肪酸酯類、低密度脂蛋白受體活化劑、抗氧化劑及 尼克酸。 適合與一或多種式（I)化合物一起投藥之降低膽固醇化合 物之非限制性清單，包括HMG CoA還原酶抑制劑化合 物，譬如洛伐制菌素（lovastatin)(例如MEVACOR®，其可 得自Merck公司）、辛伐制菌素（simvastatin)(例如 ZOCOR®，其可得自Merck公司）、普拉伐制菌素（pravastatin) (例如 Pravachol®，其可得自 Bristol Meyers Squibb)、阿托 瓦制菌素（atorvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、些利伐 制菌素（cerivastatin)、CI-981、利伐制菌素（rivastatin)(7-(4-氟苯基）-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基）-3,5-二 經基-6-庚酸納）、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)两 (CRESTOR®，得自AstraZeneca醫藥）、皮塔伐制菌素 擊 （pitavastatin)(譬如 NK-104，日本 Negma Kowa) ; HMG CoA合成酶抑制劑，例如L_659,699 ((E,E)-11-[3'R-(羥基-甲基）-4，-酮基-2'R-環氧丙烷基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳 二烯酸）；角鯊烯合成抑制劑，例如角鯊烯制菌素1 ;角鯊 烯環氧化酶抑制劑，例如NB-598 ((E)-N_乙基-N-(6,6-二曱 基-2-庚烯-4-炔基）-3-[(3,3'-雙噻吩-5-基）曱氧基]苯-甲胺鹽 酸鹽）；固醇生物合成抑制劑，譬如DMP-565 ;菸鹼酸衍 生物（例如包括毗啶-3-羧酸酯結構或吡》井-2-羧酸酯結構之 1482U.doc -131 - 201031636 化合物，包括酸形式、鹽類、酯類、兩性離子及互變異構 物）’譬如菸酸戊四醇酯、菸鹼呋喃糖及阿西皮莫克斯 (acipimox)(5-甲基吡畊-2-羧酸4-氧化物）；氯苯丁酯 (clofibrate);珍法卜唑（gemnbrazol);膽汁酸多價螯合 劑’譬如消膽胺（cholestyramine)(含有能夠結合膽汁酸類 之四級銨陽離子性基團之苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，譬 如QUESTRAN®或QUESTRAN LIGHT®消膽胺，其可得自 Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保（colestipol)(二乙三胺 與1-氯基-2,3-環氧丙烷之共聚物，譬如COLESTID®片劑， 其可得自Pharmacia)、可列西威蘭（colesevelam)鹽酸鹽（譬 如WelChol®片劑（聚（烯丙基胺鹽酸鹽），以環氧氣丙烷交 聯，及以1-溴基癸烷與（6-溴基己基）-三甲基溴化銨烧基 化）’其可得自Sankyo)，水溶性衍生物，譬如3,3 -愛爾恩 (ioene)、N-(環烷基）烷基胺類及波利葛散（p〇iiglusam)，不 溶性四級化聚苯乙烯、皂角苷及其混合物；無機膽固醇多 價螯合劑’譬如柳酸鉍加上蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗 酸藥；迴腸膽汁酸輸送（"IBAT")抑制劑（或頂端鈉共依賴性 膽汁酸輸送（"A S B T")抑制劑）’譬如苯并硫七圜稀類，例 如包括2,3,4,5-四氫-1-苯并硫七圜烯1，1_二氧化物結構之治 療化合物，譬如係揭示於PCT專利申請案WO 00/38727 中’其係併於本文供參考；酿基CoA:膽固醇〇_醯基轉移 酶（"ACAT")抑制劑’譬如亞發西米貝（avasimibe)([[2,4,6-參（1-甲基乙基）苯基]乙酿基]胺基確酸，2,6-雙（1-甲基乙基） 苯酯，從前稱為CI-1011)、HL-004、列西米拜（iecimibide) 148214.doc •132- 201031636 (DuP-128)及 CL-277082 (N-(2,4-二氟苯基）-Ν·[[4-(2,2-二甲 基丙基）笨基]甲基]•正-庚基脲），及在p Chang等人，"於 脂血症障礙與動脈粥瘤硬化上之現行、新穎及未來治療 法"’ Drugs 2000 Jul ; 60⑴；55_93中所述之化合物，其 係併於本文供參考；膽固酵酯轉移蛋白質（"CETp")抑制 劑’譬如在PCT專利申請案WO 00/38721與美國專利 6，147,090中所揭示者，其係併於本文供參考；普洛布可 (probucol)或其衍生物，譬如AGI_1067及其他揭示於美國 專利6，121，319與6’147,250中之衍生物，併於本文供參考； 低密度脂蛋白（LDL)受體活化劑，譬如hoe-402，一種會 直接刺激LDL受體活性之四氫咪唑基_嘧啶衍生物，描述於 M. Hiiettinger等人，"H〇E_4〇2之血脂肪過少活性係藉由 LDL受體途徑之刺激所媒介"，Arteri〇seier Thromb. 1993 ; 13 : 1005-12中，併於本文供參考；含有…脂肪酸類（3_ PUFA)之魚油；天然水溶性纖維，譬如葉蝨蠟、瓜爾膠、 燕麥及果膠；植物史坦醇（stan〇1)&/或植物史坦醇之脂肪 酸酯類，譬如被使用於BENECOL®人造酪中之二氫谷甾醇 酯；及經取代之一氮四圜酮或經取代之卜内醯胺固醇吸收 抑制劑。 於本文中使用之"固醇吸收抑制劑"係意謂能夠抑制吸收 一或多種固醇之化合物，該固醇包括但不限於膽固醇、植 物甾醇類（譬如谷甾醇、菜油固醇、豆脂醇及燕麥固醇）、 5α-史坦醇類（stanols)(譬如膽烷醇、5α_菜油史坦醇、5α_二 氫谷留醇）及/或其混合物，當以治療上有效（固醇及/或5α_ 148214.doc •133- 201031636 史坦酵（stanol)吸收抑制）量投予哺乳動物或人類時。特別 有用之固醇吸收抑制劑包括經基取代之一氮四園酮化合物 與經取代之β-内醯胺化合物，例如在美國專利5,767，ii5 5,624,920，5,668,990，5,656,624 及 5,688,787 中所揭示者， 其係以全文併於本文供參考^此等專利係個別揭示羥基取 代之一氮四圜酮化合物與經取代之β_内醯胺化合物，其可 在哺乳動物動脈壁中用於降低膽固醇及/或抑制含膽固醇 損害之形成。美國專利5,756,470、美國專利申請案號 2002/013 7690、美國專利申請案號2〇〇2/〇137689及pCT專 利申請案號WO 2002/066464 (其每一件係以其全文併於本 文供參考）係揭示可用於預防或治療動脈粥瘤硬化及降低 血漿膽固醇含量之經糖取代之一氮四圜酮與經胺基酸取代 之一氮四圜酮。 一或多種式（I)化合物亦可與用以降低血裝膽固醇含量之 天然生成化合物合併投藥。此種天然生成之化合物一般係 稱為保健食品，且包括例如大蒜萃取物、Hoodia植物萃取 物及尼克酸。 另一種治療劑之劑量一般係依許多因素而定，包括被治 療病患之健康情況、所要治療之程度、共同療法（若具有 時）之性質與種類及治療頻率與所要作用之性質。於一項 具體實施例中，另一種治療劑之劑量範圍係在每千克個體 體重每天約0.001毫克至約1〇〇毫克之範圍内。於另一項具 體實施例中’另一種治療劑之劑量範圍為每千克個體體重 每天約0.1毫克至約1〇毫克。但是，亦可能需要在一般劑 148214.doc -134- 201031636 圍中有#變化性，依被治療病患之年齡與體重，所 : 纽之投藥途徑’被投予之敎另-種治療劑等而定。對 :肖定病患之劑量範圍與最適宜劑量之敎，亦良好地在— 般熟諳此藝者之能力範圍内。 根據本發明之方法，係將一或多種式⑴化合物，或一或 = = 化合物且併用—或多種其他治療劑，投予需要此 種…療之病患，例如以醫藥組合物之形式。當一 二::物係與-或多種其他治療劑一起投予；，本:明： > 。物與至少-種其他治療劑（例如抗肥胖劑、於驗受體部 份催動劑、多巴胺能劑或類阿片拮抗刺)可無論是個別地 或以包：兩者之醫藥組合物投藥。於-項具體實施例中， 此種投藥係為口服。在1他且艚眘 非經腸或經皮。K體實施例中，此種投藥係為 當-或多種式⑴化合物與至少—種其他治療劑之組合係 2投予時’此種投藥可於時間上相繼或同時。關於相繼 技藥或多種式⑴化合物與另一種治療劑可以任何順序 投予。於一項具體實施例中，此種投藥係為口服。於另一 項具體實施例中，此種投藥係為口服且同時。當—或 式⑴化合物與-或多種其他治療劑被相繼地投藥時，每— 個之投藥可藉由相同或藉由不同方法。 於一項具體實施财，一或多種式⑴化合物，或—或多 種式⑴化合物與至少—種其他治療劑之組合（於本文 為"組合")，係以醫藥組合物之形式投藥。因此，一 式⑴化合物或組合可以任何習用口服、直腸、經皮、非經 148214.doc •135- 201031636 腸（例如靜脈内、肌内或皮下）、腦池内、陰道内、腹膜腔 内、膀胱内、局部（例如粉末、軟膏或滴劑）或面頰或鼻劑 型，個別地或一起投予病患。 【實施方式】 實例 根據結構式（IA)之2-芳基-4-胺基-N-芳基-六氫吡啶類之 合成，係顯示於圖式1中。二烯A與亞胺B係於促進劑（例如 ZnCl2或Nafion H)存在下反應，以獲得烯酮C。烯酮C可被 還原（例如使用NaBH4)成醇D。醇D可藉此項技藝中已知之 方法被氧化成酮E。酮E以各種胺類之還原胺化作用，係 獲得所要之4-胺基-2-芳基-N-芳基-六氫吡啶類F。
148214.doc -136- 201031636
圖式1 醇D可使用此項枯益 巧衩藝中已知之條件（例如MsCl與NaN3)， 被轉化成疊氮化物G ^疊氮化物g可被還原成一級胺Η (例 如逐步使用PPh3與Η2〇，或使用H2/Pt02)。或者，胺Η可經 由酮Ε以例如NH4OAc/NaCNBH3之還原胺化作用而製成。 Η中之一級胺可在此項技藝中已知之條件下被官能基化。
NH4〇Ac NaCNBH3
148214.doc .137 201031636
R3 =例如-S02R, S02NR2, C(0)R, C(0)NR2 實例1與2之製備
實例1
Cl 實例2 步驟1 :
將2,4-二氯苯胺（10.0克，61.7毫莫耳）與4-氣笨甲醛（9.6 克’ 67·9毫莫耳）在甲笨（150毫升）中之溶液加熱至回流， 歷經24小時’使用經連接之Dean_stark集氣瓶。使溶液冷 卻至至皿，並以活性碳處理，過滤，及濃縮，而得氯_ 苯亞曱基）-(2,4-二氣苯基）胺。 步驟2 : 148214.doc -138· 201031636
使Nafi〇n®117 (33毫克）、反式-甲氧基-3-(三甲基矽烷基 氧基）-1，3-丁二烯（0.15毫升）及（4-氣-苯亞甲基）-(2,4-二氯 苯基）胺（71毫克）溶於CH2C12中，並於25°C下攪拌16小時。 過濾混合物’以CH2C12洗滌Nafion®117，並濃縮所形成之 溶液。使殘留物經由薄層預備層析法（5/2己烷/EtOAc， Si〇2)純化’獲得50毫克（56%)烯酮，為黃色油。 步驟3 :
使步驟2中製成之烯酮（148毫克）溶於EtOH/THF (1/1，2 毫升）中，並將NaBH4(40毫克）添加至溶液中。將溶液於25 °C下攪拌16小時《以1M HC1水溶液與CH2C12使反應混合 物淬滅。於25 °C下攪拌0.5小時後，以NaHC03中和混合 物。分離液層，並以CHjCl2萃取水層。使合併之有機層脫 水乾燥（MgS〇4)。過濾，及濃縮，獲得黃色油。經由急驟 式層析（95/5 CH2Cl2/EtOAc，Si02)純化，獲得1〇〇毫克醇 (67%) ’為非對映異構物之混合物。 步騍4 : 148214.doc •139- 201031636
使CH2C12(3毫升）中之DMSO(0.89毫升）冷卻至-60°C。15 分鐘後，於-60°C下添加TFAA (0.6毫升）。10分鐘後，添加 步驟3中製成之醇在CH2C12中之溶液。再10分鐘後，添加 Et3N (0.9毫升），並將溶液於25°C下攪拌（0.5小時）。以H20 稀釋溶液，並以CH2C12萃取。使合併之有機層脫水乾燥 (MgS04)，過濾，.及濃縮。經由薄層預備層析法（95/5 CH2Cl2/EtOAc，Si02)純化，獲得酮（定量產率）。 步驟5 :
CI 實例2 使3,4-二氟苄胺（23毫克）、步驟4中製成之酮（46毫克）、 Na(AcO)3BH (28 毫克）及 HOAc (60 微升）溶於 CH2C12中，並 148214.doc -140- 201031636 於25°C下攪拌（16小時）。以CI^Cl2稀釋溶液，並以飽和 NaHCOd水溶液）洗滌。使合併之有機層脫水乾燥 (MgSCU)，過濾’及濃縮。經由薄層預備層析法（9/1 CH2C12 EtOAc，Si02)純化，獲得27毫克實例2 (24反 式）。經混合溶離份（己烷/EhO，Si〇2)之進一步純化，獲 得9毫克實例1 (2,4-順式）。 實例3與4之製備
步驟1 :
使得自實例1與2步驟4 (參閱上文）之酮（60毫克）、 NH4OAc (13 毫克）及 NaCNBH3(25 毫克）溶於 MeOH (1.5 毫 升）中’並將溶液於25。(：下攪拌（24小時）。以0.01N HC1 (水 溶液）使反應淬滅。濃縮反應物，並以飽和Na2c〇3(水溶 液）驗化。以EhO萃取溶液。使合併之有機層脫水乾燥 (NaaSO4)，過渡’及濃縮，而得黃色油。經由薄層層析法 (8/2 Et20/己烷，Si02)純化，獲得一級胺（14毫克），為非 -141 - 148214.doc 201031636 對映異構物之混合物。 步驟2 :
實例3 貧例4 使步驟1中製成之胺（14毫克）、MeSC^Cl (6毫克）及吨咬 (0.2毫升）溶於CH2CL2中，並於25°C下攪拌（18小時濃縮 溶液，並使殘留物溶於C^Cl2中，且以飽和Na2C03(水溶 液）洗滌。使合併之有機層脫水乾燥（NhSOj，過濾，及濃 縮。經由薄層預備層析法（扮2〇，SiOO純化，獲得順式異 構物實例3 (4毫克）與反式異構物實例4 (1毫克 酮與胺化合物庫之反應以獲得2_芳基·4_胺基取代之類似物
將MP-三乙醯氧基硼氫化樹脂（Arg〇naut技術）（49毫克， 〇·ΐ毫莫耳）添加至深井聚丙烯微滴定板之96_井中，接著為 付自實例1與2步驟4之酮（0.02毫莫耳）在DCE/MeCN (3毫 升，1/1 ’具有1% Ac〇H)中之儲備溶液。將各不同胺類之 健備溶液U00微升，（M毫莫耳，1M，在DCE/MeCN Μ 中）添加至井中，並將微滴定板密封，且於25 °C下振盪20 148214.doc 201031636 小時。關於一級胺類，係將PS-活化酮（Aldrich) (3毫莫 耳’ 40毫克）添加至井中，並再振盪2〇小時。關於二級胺 類’係將PS-苯曱醛（1.5毫莫耳，80毫克）添加至井中，並 再振盪20小時。然後，使溶液經過聚丙烯玻料過濾至含有 MP-TsOH樹脂（80毫克）之第2個微滴定板中。在以MeCN (0.5毫升）洗滌頂板後’移除板；將底部微滴定板密封，並 於25 °C下振盪2小時。接著使溶液經過聚丙烯玻料過遽， 且將樹脂各以DCM及MeOH洗滌三次，以移除未反應之試 劑。使板乾燥10分鐘後，將底部微滴定板再封合，並將甲 知中之氨（2N ’ 1毫升）添加至各井中。將板密封，並在25 °C下振盪1小時。然後，使溶液經過聚丙烯玻料過濾至 井收集板中。接著，以Me0H (0.5毫升）洗滌頂板之井，及 移除板。然後，將收集板中之所形成溶液轉移至2_達蘭 (dram)小玻瓶中，並在真空中，經由SpeedVac濃縮器移除 溶劑。所形成之試樣係藉由LCMS評估，並將>7〇%純者: 示於下表十（實例5-63)。
148214.doc -143- 201031636
實例# R1 R2 胺 5 Y H \^nh2 6 Ν产、 H n^^NH2 7 H 八^nh2 8 H crNH2 9 H /^NH2 10 Cf H 11 >L\ H >J^nh2 12 H /〇^^nh2 13 H 0^nh2 14 σ' H 15 〇Λ H ζΧ^ΝΗ2 16 Cu H OL^nh2 17 H • 144· 148214.doc 201031636
實例# R1 R2 胺 18 Ογ, Η 0-yNH2 19 Η 〇r^NH2 20 Η 21 Η cr^NH2 22 Η nh2 23 Η (^JNH2 24 Η ^.νη2 25 Η 〇r^NHz 26 Η CX/\^nh2 27 CX〇〜\ Η CX0/-v/NH2 28 Η FJCX^NH2 29 Η θ^^γΝΗ2 148214.doc -145- 201031636 實例# R1 R2 胺 30 C〇A H 、〇A=As/NH2 31 XV H 32 psCXXa H F3CXX.nh2 33 Cl H %J^nh2 Cl 34 Cl CIJ0L\ H Cl c,A^k^NH2 35 H H0 八^nh2 36 ΗΟ^γ^ H Η〇^γΝΗ2 37 OH Xjk H OH /k/NH2 38 H 、N-^^NH2 1 39 HO^ H /^NH2 H〇J 40 H nh2 41 j-OH H /—OH nh2 148214.doc -146- 201031636
實例# R1 R2 胺 42 Cl, H .N CX/NH2 43 Oa H N〇Lnh2 44 H On-^\^nh2 45 H 〇n^v^nh2 46 H C^/NH2 1 47 H 48 0jj 〜、 H 49 、S/\A H 、s/\^nh2 50 oO^\ H °0^/ΝΗ2 51 Cf^ H <r^NH2 52 H ^^X/NH2 53 ch3 〇v^nh2 54 cu CH3CH2 CLnh2 148214.doc -147· 201031636 實例# R1 R2 胺 厂OH /-OH 55 Η ^η2 56 〇Λ Η 0k/NH2 57 σ' Η σΝΗ2 化合物係經測試為順/反式之3/2混合物。
CI 實例# R3 胺 58 H2n4 0 a Η2ΝΛ 59 nh2 o^NH nh2 60 61 148214.doc -148· 201031636 實例# R3 胺 62 63 化合物係經測試為順/反式之3/2混合物。
實例64-67之製備
實例64-67 實例64-67係以類似上文關於實例1與2所述之方式，惟 使用（4-氯-苯亞曱基）-(4-甲氧苯基）胺代替（4-氯-苯亞甲 基）-(2,4-二氣苯基）胺而製成。使所形成之烯酮還原成其相 φ 應之醇（意即實例64)，或隨後使醇氧化，然後與適當胺反 應。
148214.doc -149- 201031636 實例# R4 64 OH 65 c 丨 AA^va 66 c,n h 67 a-2,4-順式異構物 b-2,4-反式異構物 若未指定，則化合物係經測試為順/反式之3/2混合物。 實例68-71之製備
2) MeOH, H2S04
C〇2Me
甲苯
2) NaBH4, MeOH, -30°C
Cl
1) 2M LiOH(水溶液} MeOH .
2) SOCI2.曱笨 0°C
-150. 148214.doc 201031636
1) LDA.THF, -780C F THF, -78°C
實例 71 R2 = H, R1 =
步驟1 : 於戊二酐（21.3克’ 114毫莫耳）在氯苯（158克，14〇莫耳） ® 中之溶液内，添加A1C13(50.0克，375毫莫耳p將混合物 使用機械攪拌器於室溫下攪拌15天。將反應混合物慢慢 地倒入冰冷濃HC1中。將混合物在〇°c下攪拌丨小時。藉過 濾移除固體，然後以水洗滌固體，並於濾器上乾燥2小 時。接著，使固體在真空下乾燥過夜，而得酮酸（25克）， 為黃褐色固體。 於_酸（13.8克，61毫莫耳）在Me〇H (2〇〇毫升）中之溶液 内，添加濃H2S〇4(0.5毫升卜將溶液加熱 至75°(：，歷經2.5 148214.doc -151- 201031636 小時，。使溶液濃縮’並於EtOAc與NaHC〇3(水溶液）之間作 分液處理。以EtOAc萃取水層（3x)。以鹽水洗滌合併之有 機層，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得κ (81 克），為黃色固體。 步驟2 : 於K (8_0克，33.3毫莫耳）在甲苯（100毫升）中之溶液内， 添加4-氣苯胺（5.93克，46.6毫莫耳）與對-甲苯磺酸單水合 物（253毫克，1.33¾莫耳）^將溶液加熱至回流，歷經I』 天，使用經連接之Dean-Stark集氣瓶。使溶液冷卻，及濃 縮。於所形成之油中，添加MeOH (100毫升），接著為 NaHCO3(1.0克）。使溶液冷卻至_30 〇c，並分次添加 NaBH4(2.4克）’歷經1小時；然後，將溶液於_3(rc下再授 拌1小時。使溶液溫熱至室溫，並添加水。以Et〇ac萃取水 層（3x)。以鹽水洗滌合併之有機層，以Na2s〇4脫水乾燥， 過渡’及濃縮’而得L。使用此物質而無需純化。 步驟3 : 於L (8.6克，24.5毫莫耳）在MeOH (150毫升）中之溶液 内，添加2M LiOH (水溶液）（37毫升，73_4毫莫耳將此 溶液於室溫下攪拌4小時。藉由添加4Μ Ηα (水溶液）將溶 液調整至pH 6。以EtOAc萃取溶液（3χ)β以鹽水洗滌合併 之有機層，以NhSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得橘色 油。使此油溶於無水甲苯（200毫升）中，並冷卻至〇t>c。添 加吡啶（5.05克，63.9毫莫耳），接著添加（歷經i小時）二氣 化亞硫醯（3.03克，26毫莫耳）在無水甲苯（1〇毫升）中之溶 148214.doc •152· 201031636 液。將所形成之溶液於〇它下再授拌1小時。將溶液倒入 Η20中，並以EtOAc萃取。以1Μ Ηα，接著以飽和NaHC03 水溶液及鹽水洗滌有機層。使有機層以Na2S04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，梯度溶離 (Si02 : 100 : 0至40 : 60己烷：醋酸乙酯），而得μ (5.3 克），為橘色結晶性固體。 實例68、70及71 : 於1^入（3.2毫莫耳）在無水丁1^(20毫升）中之溶液内， • 在-78°匸下，添加無水丁1^(5毫升）中之]\1(510毫克，1_6毫 莫耳）。將此溶液於-78°C下授拌1小時。於此溶液中，添加 3,4-二氟溴化芊（364毫克，1.76毫莫耳），並將溶液在_78。〇 下攪拌4小時。添加水，且使溶液溫熱至室溫。以£沁八(;萃 取水層（3x)。然後，以鹽水洗滌合併之有機層，以Na2s〇4 脫水乾燥，過濾’及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化， 使用梯度容離（Si〇2 : 1〇〇: 〇至1 : 1己烧/Et〇Ac)，而得68 (105毫克）、70 (30毫克）及71 (41毫克）。 β 實例69之製備 於68 (63毫克，〇.U毫莫耳）在THF (4毫升）中之溶液内， 添加蝴烷THF複合物（在THF中之1M溶液，〇_33毫莫耳 將溶液加熱至回流’歷經4小時。使溶液冷卻至室溫，並 添加水。以EtOAc萃取水層（3x)。以鹽水洗滌合併之有機 層，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備 TLC (Si〇2 : 4 : 1己烷/EtOAc)純化，而得69 (6毫克）。 實例72之製備 148214.doc •153· 201031636 實例72係以類似實例69之方式，惟實例70為起始物質代 替實例68而製成。
實例70 實例72 實例73與74之製備
148214.doc -154- 201031636
步驟1 : 於LDA (6.1毫莫耳）在無水ΤΗρ (1〇毫升）中之溶液内，
在-78C下，添加無水THF (5毫升）中之化合物μ (1.3克， 4.1毫莫耳）。將溶液於_7fC下攪拌丨小時。於此溶液中， 添加氯曱酸曱酯（9.4毫莫耳）。將溶液在_78°c下攪拌15小 時，並溫熱至室溫，且將其再攪拌1小時。以飽和NH4C1 (水溶液）使反應淬滅，並將其在室溫下攪拌過夜。使混合 物濃縮，並於EtOAc與水之間作分液處理.以Et〇Ac萃取 水層（3x)。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及 /辰縮使粗產物藉急驟式層析純化’使用梯度溶離 (Si02 . 100 · 〇至 3〇 : 70 己烧/EtOAc)，而得化合物 N (480 毫克），為非對映異構物之混合物。 步驟2 : 於N (500毫克，1>3毫莫耳）在THF中之溶液内，添加硼 烷THF複合物（在THF中之1M溶液，3.9毫莫耳）。將溶液加 熱至回流’歷經2小時。使溶液冷卻至室溫，並添加過量 MeOH。濃縮溶液。使產物於ch2C12與NaHS04(水溶液）之 間作分液處理。以(：112(：12萃取水層（3x)。使合併之有機層 以NadO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層 148214.doc •155· 201031636 析純化，使用梯度溶離（Si〇2 : 1〇〇 : 〇至70 : 3〇己烷/
EtOAc) ’而得反式非對映異構物〇 (11〇毫克）與順式非對 · 映異構物P (170毫克）。 步驟3 : 於反式非對映異構物〇 (60毫克，0.2毫莫耳）在THF (3毫 升）中之溶液内，在下，添加DIAD (偶氮二羧酸二異丙 西曰）（43毫克’ 0.21毫莫耳）’並將此溶液於〇七下授拌15分 鐘。於此溶液中，添加PPh3(61毫克，〇 23毫莫耳）與34_二 氟酚（30毫克，0.23毫莫耳）。使溶液溫熱至室溫過夜。使 ❿ 溶液濃縮，並於EtOAc與IN NaOH之間作分液處理。以 EtOAc萃取水層（3x)。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾 燥’過濾’及濃縮。使粗製物質藉重複預備之TLC (Si02 : 20% EtOAc/己烷）純化，而得實例74 (1〇毫克）。 實例73係根據上文步驟3，惟順式非對映異構物p係用以 代替反式非對映異構物〇而製成。 實例75之製備
於KOH (26毫克’ 〇.47毫莫耳）在觀8〇 〇毫升）中之懸浮 液内’添加〇之溶液（3〇毫克，〇」毫莫耳），接著為】演基_ 丙燒（16毫克，0.12宅莫耳）。將溶液於室溫下授拌 148214.doc •156- 201031636 過夜。 添加水與鹽水，並以EtOAc萃取混合物（3x)。使合併之有 機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉預 備之TLC (Si02 : 23% EtOAc/己烷）純化，而得實例75 (4毫 克）。 實例76與77之製備
實例76 實例77
步驟1 : 於 A1C13(19_2 克，144 毫莫耳）在 1，3-二氯苯（Q) (43.2 克， 294毫莫耳）中之經攪拌懸浮液内，添加氯化戊二酸單甲酯 (12克，72毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至l〇〇°C，歷經 4小時。使溶液慢慢地冷卻至室溫，並在此溫度下攪拌過 148214.doc -157- 201031636 夜。於溶液中，慢慢添加冰水，接著為1NHC1 (水溶液）。 以CH/l2萃取水層。使有機層以Ν&28〇4脫水乾燥，過渡， 及濃縮。使粗製物質藉急驟式層析純化，使用梯度溶離 (Si02 : 100 : 〇至85 : 15己烷：醋酸乙酯），而得酮R (9 9 克，50%產率），為淡黃色油。 步驟2 : 於酮R (10.5克，38.2毫莫耳）在曱苯（15〇毫升）中之溶液 内，添加4-氣苯胺（5.6克，43·9毫莫耳）與對-曱苯磺酸單水 合物（290毫克，1.5毫莫耳）。將溶液加熱至回流過夜，使 用經連接之Dean-Stark集氣舰。使溶液冷卻至室溫，並濃 縮。於所形成之油中，添加MeOH (150毫升），接著為 NaHC〇3(1.3克）。使溶液冷卻至_3〇它，並分次添加 NaBH4(3.5克），歷經1小時。然後，將溶液於_3(Γ(：下再攪 拌3 0分鐘。使溶液溫熱至室溫’且添加水。以Et〇Ac萃取 水層（3x)。以鹽水洗滌合併之有機層，以Na2S〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮，而得胺基酯使用此物質而無需純 化。 步驟3 : 於粗製胺基酯S (35毫莫耳）在甲醇（15〇毫升）中之溶液 内，添加2M LiOH (水溶液）（57毫升，115毫莫耳將溶 液於室溫下授拌4小時。使用4N HC1 (水溶液）調整pH值至 約6。以EtOAc萃取溶液（3X)。以鹽水洗滌合併之有機層， 以NaJO4脫水乾燥，過濾，及濃縮❶於粗產物中，添加無 水甲苯（100毫升）與p比咬（8.3克，1〇5毫莫耳）。使所形成之 148214.doc -158· 201031636 溶液冷卻至0t。於此溶液中，逐滴添加s〇cl2(3」毫升， 42毫莫耳）在甲苯（15毫升）中之溶液。在添加完成後，將溶 液再攪拌1小時。於此溶液中’添加HC1 (水溶液）。以 EtOAc萃取水層（3x)。以鹽水洗滌合併之有機層以 NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉急驟式層 析純化’使用梯度溶離（si〇2 : 1〇〇 : 〇至1 : 1己烷：醋酸 乙醋），而得内醯胺Τ (3·4克，25%產率，歷經4個步驟）， 為白色固體。
實例76 : 於LDA (2.52毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之溶液内， 在-78°C下’添加内醯胺τ (6〇〇毫克，1.68毫莫耳）在無水 THF (2毫升）中之溶液。將溶液於-78°C下攪拌1小時。慢慢 添加3,4_二氟溴化芊（2·52毫莫耳）。於TLC確認内醯胺τ不 存在後（約30分鐘），以飽和NH4C1 (水溶液）使反應淬滅。 然後以EtOAc萃取混合物（3χ)。使合併之有機層以Na2S04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉急驟式層析純 化’使用梯度溶離（Si〇2 : 100 : 0至70 ·· 30己烷：醋酸乙 酯）’而得210毫克實例76 (26%產率）。 實例77 : 148214.doc -159· 201031636 於實例76在THF中之溶液内’添加bh3 · THF複合物之 溶液（在THF中之1M溶液，1.3毫升）。將溶液加熱至回流， 歷經2小時。於此溶液中，添加Me〇H，並使溶液濃縮。使 粗產物於ch/I2與Ηβ之間作分液處理。WCH2Cl2萃取水 層（3x)。將合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗製物質藉急驟式層析純化，使用梯度溶離 (Si02 : 100 : 0至96 : 4己烷：醋酸乙酯），而得17〇毫克實 例77 (83%產率）。 實例78與79之製備
實例78與79係使用類似上述關於實例76之程序’惟3 5_ 氟溴化芊係用以代替3,4-二氟溴化苄而製成。 實例80之製備
實例80 實例80係使用類似上文關於實例％所述之程序，惟4_氰 148214.doc 201031636 基溴化苄係用以代替1-溴基·2_甲基丙烷而製成。 實例81之製備
實例81係使用類似上文關於實例76所述之程序，惟溴化 爷係用以代替1_溴基_2_甲基丙烷而製成。 實例82之製備
CI CI 實例82
實例82係使用類似上文關於實例77所述之程序，惟使用 實例78作為起始物質代替實例76而製成。 實例83之製備
CI 實例83 於實例80 (160毫克，0.33毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶 148214.doc -161 · 201031636 液内，添加BH3 · THF複合物（在THF中之1M溶液，1.0毫 升）。將溶液加熱至回流，歷經2小時。於此溶液中，添加 MeOH，並濃縮溶液。使粗產物於CH2C12與H20之間作分 液處理。以CH2C12萃取水層（3x)。將合併之有機層以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備TLC (Si02 : 4 : 1己烷：EtOAc)純化，而得實例83 (18毫克）。 實例84之製備
實例84係使用類似上文關於實例77所述之程序，惟使用 實例81作為起始物質代替實例76而製成。 實例85與86之製備
步驟1 : 148214.doc -162- 201031636 於LDA (4.23毫莫耳）在無水卿中之溶液内，在_78(^ 下添加内酿胺Τ(ΐ·〇克，2 82毫莫耳）在無水thf (2毫升） : 巾，溶液。將溶液於_78。。下攪拌1小時。於此溶液中，添 加爷基氣甲基喊（530毫克，3·4毫莫耳）。使溶液溫熱至_5〇 °C，並將其在此溫度下授拌1小時。添加飽和NH4C卜並以 EtOAc萃取混合物（3χ)。以鹽水洗蘇合併之有機層，以 Na2S〇4脫水乾燥，過據，及濃縮。使粗製物質藉急驟式層 析屯化使用梯度溶離（Si〇2 : 1〇〇 : 〇至75 : Μ己烧：醋 罄 酸乙酯），而得567毫克醚U (42%產率）。 步驟2 : 於醚U (567毫克，丨25毫莫耳）在無水cH2Cl中之溶液 内’在〇°c下’添加My在己烷中之1M溶液，丨87毫莫 耳）。使溶液溫熱至室溫，並將其在此溫度下攪拌2小時。 於此浴液中’添加NaHC〇3(水溶液;）。以ch2C12萃取混合 物。使有機層以NajO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製 籲物質藉急驟式層析純化，使用梯度溶離（1〇〇 : 〇至1 : 9己 烷·醋酸乙酯），而得400毫克產物（83%產率）。使產物溶 於無水THF (5毫升）中。於此溶液中，添加硼烷THF複合物 (1M ’在THF中’ 3.1毫升）。將溶液加熱至回流，歷經2小 時。使溶液冷卻至室溫，且慢慢添加1M HC1。將所形成之 混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉由添加NaHC〇3(水溶液）使 溶液驗化’並以CHAU萃取（3χ)。使合併之有機層以 Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉急驟式層 析純化’使用梯度溶離（1〇〇 : 〇至65 : 35己烷：醋酸乙 148214.doc •163· 201031636 醋）’而得310毫克醇v (67%產率，歷經2個步驟）。 實例85 : 於醇V (320毫克，0.88毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液 内，在0°C下，添加pph3(460毫克，1.76毫莫耳），接著添 加DIAD (3 56毫克’ 1.76毫莫耳）。於白色沉澱物形成後（約 2分鐘），添加DPPA (484毫克，丨76毫莫耳）。使混合物溫 熱至室溫，並將其再攪拌1.5小時。將水（3滴）添加至反應 混合物中，並濃縮溶液。使粗製物質藉急驟式層析純化， 使用梯度溶離（Si02 : 1 〇〇 : 〇至95 : 5己烧：EtOAc)，而得 疊氮化物（270毫克）。 於室溫下經攪拌1小時’接著於6〇°c下再1.5小時之疊氮 化物溶液（70毫克’ 0.18毫莫耳）中，添加水（0.094毫升）， 並將混合物在45 °C下攪拌2.5天。於此混合物中，添加 NaJO4(約50毫克）’並將混合物於室溫下攪拌數分鐘。過 濾混合物，及濃縮。使粗製物質藉預備之TLC (si〇2 : 90 . 9·3 · 0.7 CH2CI2 : MeOH :激NH4OH (水溶液））純化， 而得實例85 (53毫克）。 實例86 : 於實例85 (53毫克’ 0.14毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之溶 液内，添加EtsN (10滴），接著為氯化苯磺醯（76毫克，0.43 毫莫耳）。將溶液於室溫下擾拌過夜，並濃縮。使粗產物 藉預備TLC (Si〇2 : 3 : 1己院：EtOAc)純化，而得實例86 (53毫克，74%產率）。 148214.doc -164- 201031636 實例87之製備
Cl 實例87 實例87係使用類似關於製備實例⑽之程序，惟氣化笨曱 醯為所使用之試劑，以代替氣化苯磺醯而製成。 曱 實例88之製備
CI 實例88 於實例83 (15毫克，0.〇33毫莫耳）在ch/ug毫升）中之 溶液内，添加吡啶（3滴）與氣化曱烷磺醯（7毫克，〇66毫莫 耳）。將溶液加熱至回流’並攪拌過夜。然後濃縮溶液， 並於EtOAc與NaHC〇3(水溶液）之間作分液處理。將水層以 EtOAc萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗產物藉預備TLC (Si02 : 3 : 1己烷：EtOAc)純 化，而得88 (10毫克）。 實例89之製備 148214.doc -165- 201031636
Cl 實例89 於實例72 (50毫克，0_116毫莫耳）在CH2C12(3毫升）中之 溶液内，分次添加二氣化硫醯（42毫克，〇 318毫莫耳），歷 經2小時。將溶液於室溫下再攪拌丨小時。添加水，並以 CH/l2萃取水層（3X)。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾 燥’過瀘、’及濃縮。使粗產物藉重複預備TLc (si〇2 ; 4 : 1與8 : 1己烷：EtOAc)純化，而得實例89 (1毫克）。 實例9〇之製備
於實例85 (35毫克，0.095毫莫耳）在MeCN (1.5毫升）中 之溶液内，添加EDCI (27毫克，0.14毫莫耳）、HOBt (20毫 克’ 0.14毫莫耳）、iPr2NEt (61毫克，0.48毫莫耳）及4-經 基-2,6-二甲基苯甲酸（31毫克，0.19毫莫耳）。4-經基-2,6-二甲基苯甲酸係藉美國專利6391865B1中所述之方法製 成，其係併於本文供參考。將溶液於室溫下攪拌過夜。使 溶液濃縮，並於水與CHzCl2之間作分液處理。以(：112<：12萃 取水層（3x)。將合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過據， 148214.doc -166 - 201031636 及濃縮。使粗產物藉預備之TLC (1 : j Et〇Ac:己烷）純 化，而得37毫克實例90。 實例91之製備
實例91係使用類似用以製備實例9〇之程序，惟*氰苯甲 酸係用以代替4-羥基-2,6-二甲基苯甲酸而製成。 實例92之製備 實例92係使用類似用以製備實例9〇之程序惟*氟苯曱 酸係用以代替4-羥基-2,6-二曱基苯甲酸而製成。 實例93至124 磺醯胺類似物係經由實例85與如下文所指出之氯化磺醯 化合物庫反應而製成》 將PS侧A (33毫克，0.U毫莫耳）（Arg〇_技術）添加 至96-井微滴定板中，接著為實例85 (〇 〇22毫莫耳）在二氧 陸圜/THF㈣升，7: 3二氧陸圜/THF)中之儲備溶液。將 各種列不於下表中之氣化磺醯類之一之儲備溶液毫 莫耳，0.5M，在THF中）添加至微滴定板之各井中，並將 板密封，且振盪過夜。將PS_異氰酸酯（44毫克，〇〇66毫莫 耳）（Argonaut技術）、PS-緩血酸胺（32毫克，〇 13毫莫耳） (Argonaut技術）及MeCN (〇·5毫升）添加至各井中。將板再 封合，並振盪過夜。使溶液經過聚丙烯玻料過濾至％井收 148214.doc •167· 201031636 集板中，並以MeCN (3χ〇·5毫升）洗滌樹脂。將所形成之溶 液轉移至2-達蘭小玻瓶中，及在真空中經由SpeedVac濃縮 器移除溶劑。所形成之試樣係藉LCMS評估，並將>70%純 者列示於下表中：
148214.doc -168- 201031636
實例 R 氣化磺醯 98 ? 〇2 Cl ^^S02CI u 99 〇2 F、^^S〇2CI 100 〇2 aSy as〇2C, 101 〇2 CI々V Cl C1jgs02c, Cl 102 〇2 「V 厂 so2ci 103 \ °2 -NhcSy N^CI )^S02CI -认i 104 F\ 〇2 cASy F A^s〇2CI C^U 105 〇2 yas〇2CI 106 〇2 Cl ςΤα Cl 148214.doc -169- 201031636 實例 R 氣化磺醢 107 Ft 〇2 F A^so2ci FXJ 108 \/5^S02CI u 109 〇2 110 〇2 <fXSy S^C02Me as〇2CI s 八 C02Me 111 〇2 ^^S02CI ft 112 Fl 〇2 φτν F F rA^so2ci V F 113 〇2 nrSy PhO人〆 Ph〇i^ 114 〒f3 〇2 cf3 /^S02CI u 115 〇2 矿 (? 148214.doc •170· 201031636
實例 R 氣化磺醢 116 ?' 〇2 力V Cl A^s°2CI 117 〇2 cf3 prs〇2C, cf3 118 CO〇Me 1 〇2 aSy C〇2M© ^^so2ci u 119 〇2 F f\^ws〇2CI V F 120 cl^〇r^ CI、^^^S〇2CI u 121 1 〇2 (7V F A^s〇2CI V F 122 〇2 fYSy ^^^S〇2CI 123 •f 〇2 0rSy F ^/S02CI u 124 〇2 rsy ^so2c\ 148214.doc -171 - 201031636
實例125之製備
Cl 實例125
1) 〇3,〇Η2〇Ι2 2) Me2S 3) NaBH(OAc)3
MeO
A
CHO
Cl 實例125 步驟1 : 將内醯胺T (940毫克，2.65毫莫耳）在THF (2〇毫升）中之 溶液，於-78°(：下，添加至1^八（7.95毫莫耳）在1[1^(20毫 升）中之溶液内。將所形成之溶液於-78°C下攪拌30分鐘。 添加3-溴丙烯（737毫克，6.09毫莫耳），並將溶液在-78°C 下攪拌30分鐘。以pH 6.0緩衝劑使反應淬滅，並使混合物 溫熱至室溫。以EtOAc萃取水層（3x)。將合併之有機層以 鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物 藉急驟式層析（Si02 :梯度溶離100 : 0至80 : 20己烷： EtOAc)純化，而得540毫克W。 步驟2 : 於W (640毫克，1.47毫莫耳）在CH2C12中之溶液内，在 -78°C下，使〇3起泡，直到溶液轉變成藍色為止。然後， 將溶液以N2脫氣，並添加過量Me2S。使溶液溫熱至室 溫，並攪拌過夜。濃縮溶液，並於CH2C12與水之間作分液 148214.doc -172- 201031636 Φ 125 處理。以CH2C12萃取水層（3x)。使合併之有機層以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物再溶於i，2二氯乙烷 (20毫升）中。於此溶液中，添加4_曱氧基芊胺（3〇3毫克， 2·2毫莫耳）與NaBH(OAc)3(934毫克，4.4毫莫耳）。將所形 成之混合物在室溫下攪拌96小時。以ch2C12稀釋溶液，並 以1M NaOH洗滌有機層。將水層&CH2Cl2萃取（2χ)。使合 併之有機層以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物 藉預備之TLC (1 : 1丙酮：己烷）純化，而得14〇毫克實例 實例126之製備
實例126 惟醇V係用 實例126係使用類似用以製備實例74之程序 以代替步驟3中之醇Ο而製成。 實例127之製備
CI 實例127 148214.doc -173- 201031636 實例127係使用類似用以製備實例126之程序，惟盼係用 以代替3,4_二氟酚而製成。 實例128-131之製備
H2, Pt〇2
Cl 實例130 PPh3 THF H2〇
Cl 實例131 步驟1 : 於得自實例1與2步驟2之醇（43毫克’ 0.12毫莫耳）在 CH2C12(0.7毫升）中之溶液内，在下，添加Et3N (^毫 克，0.30毫莫耳）與氣化甲烷磺醯（18毫克，〇 16毫莫耳）。 將混合物在(TC下攪拌丨小時，接著於室溫下再丨小時。添 加水’並以ChC!2萃取水層。使有機層以Na2S〇4脫水乾 無’過遽’及濃縮。 步驟2 : 於得自步驟1之甲烷磺酸鹽（38毫克，0 088毫莫耳）在 DMF (0.4毫升）中之溶液内，添加叠氣化納（12毫克，〇·ΐ7 148214.doc -174· 201031636
毫莫耳）。將溶液加熱至83 °C，歷經6小時。濃縮溶液。將 此物質於水與CH2C12之間作分液處理。將有機層以Na2S04 \ 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉預備TLC (Si02，7 : 3己烷：Et20)純化，而得6毫克實例128與6毫克 實例129。 步驟3 ·· 在圓底燒瓶中，於實例128 (4.8毫克）在MeOH (0.15毫 升）中之溶液内，添加Pt02( 1.6毫克），並將燒瓶以隔片密 • 封。將裝滿H2之氣瓶連接至燒瓶。將混合物在室溫下攪拌 2小時。經由過濾移除觸媒，並濃縮溶液。使粗產物藉預 備 TLC (Si02 ; 95 : 5 : 0.1 CH2C12 ： MeOH ： 7N NH3/ MeOH)純化，而得3毫克胺實例130。 步驟4 : 於實例129 (0·48克，1.26毫莫耳）在THF (8毫升）中之溶 液内，添加三苯膦（2克）。將溶液加熱至回流，直到起使物 質消耗為止。添加水（0.5毫升），並將溶液攪拌，直到中間 鲁 物消耗為止，此時使混合物濃縮。使粗產物藉急驟式層析 (100 : 〇 至 〇 : 100 己烷：Et20，接著為 95 : 5 : 0.1 CH2C12 : MeOH : 7N NH3/MeOH)純化，而得實例 131 (448 毫克）。 實例132-148之製備 磺醯胺類似物係以類似實例93-124中所述程序之方式， 惟係使所指示之氣化磺醯與無論是上文步驟3或4中所製成 之實例130或131反應而製成。 148214.doc -175- 201031636
實例 R 氣化磺醢 132 〇2 F/TCI 133 C,x^ Cl CIT^CI CI 134 〇2 j〇Ts、cl f3cct^^ 135 〇A Cu=ci 136 OMe 〇2 jQ"s、cl MeO^j^ OMe 137 σ' 〇2 (7S、CI 138 cf 〇2 crs、ci 139 cC 〇2 〇Cci 148214.doc -176- 201031636
實例 R 氣化磺醯 140 〇2 F 141 〇2 142 〇2 143 CF3〇'vv^5vrx\ XJ CF3〇"i0r^cl 144 0 〇2 W1 0 145 F3Ci^rx cf3 F3CX^CI cf3 146 I 〇2 As、ci 147 Cl 〇2 W1 Cl 148214.doc 177- 201031636
Cl 資例 R 氣化磺醢 148 χγν MeO^j^ OMe 〇2 j〇"s、cl OMe 實例149-162之製備 醯胺類似物係經由無論是上文步驟3或4中所製成之實例 130或131與如下表中所指示之羧酸化合物庫反應而製成。 將PS-EDC樹脂（聚合體實驗室）（48毫克，〇 068毫莫耳） 添加至96深井聚丙烯微滴定板之各井中，接著為實例3與4 步驟1中所製成胺類之一（6.0毫克，0.0169毫莫耳）在
MeCN/THF (3/2 ’ 1 毫升）與HOBt (5毫克 ’ 0.025毫莫耳）中 之儲備溶液《於此溶液中，添加適當羧酸之1]^儲備溶液 (0.025毫莫耳）。將井密封，並使板在室溫下振盪過夜。使 溶液經過聚丙烯玻料過濾至第二個含有ps_異氰酸酯樹脂 (Argonaut技術）（0.05丨毫莫耳）與ps_緩血酸胺（ΑΓβ〇η_技 術）（0.135毫莫耳）之微滴定板中。aMeCN (〇5毫升/井）沖 洗頂板。將底板密封，並在室溫下振盪過夜。使溶液經過 聚丙烯玻料過濾至96井收集板中。以MeCN(〇5毫升/井）洗 滌頂板之井。將收集板中所形成之溶液轉移至小玻瓶中， 並使用Speedvac於真空中移除溶劑。所形成之試樣係藉 LCMS評估，且>70%純者係示於下文： 曰 148214.doc -178- 201031636 ❿
Ο Η
實例 R 羧酸 149 α1" fi^Y^COaH (+/-) 150 XX nc^^^co2h 151 Ou, 0^-^co2H 152 nh2 F^co2h nh2 153 〇r" 〇Tc〇2H 154 Q^C〇2h 155 〇a ca_ 156 <：ΧΧΛ OXC〇2H 157 148214.doc -179- 201031636
實例 R 羧酸 158 cllX，、 CI'^0^C〇2H 159 ^co2h 160 αΌι0ν, c，XX〇K〇2H
實例 R 羧酸 161 CKa C，^c〇2H 162 ^^^co2h 實例163-167之製備 脲類似物係經由上文步驟3中所製成之實例131與如下表 中所指示之異氰酸酯化合物庫反應而製成。 將實例130 (0.0169毫莫耳）在二氣乙烷：乙腈（1 :丄，1毫 升）中之溶液添加至深井聚丙烯微滴定板之16井中。於此 等井中，添加適當異氰酸酯（〇 〇51毫莫耳）在二氣曱烷中之 0.5M各液將板⑧封，並在室溫下振盈過夜。使溶液經過 聚丙烯玻料過濾至第二個含有ps_異氰酸酯樹脂（Arg〇naut 148214.doc 201031636 技術）（0.051毫莫耳）與ps-緩血酸胺（Arg〇naut技術）（〇 135 毫莫耳）之微滴定板中。以MeCN (〇 5毫升/井）沖洗頂板。 將底板密封，並在室溫下振盪過夜。使溶液經過聚丙烯玻 料過滤至96井收集板中。以MeCN(〇5毫升/井）洗務頂板之 井。將收集板巾所形成之溶液轉移至小玻航中，並使用 Speedvac於真空t移除溶劑。所形成之試樣係藉lcmSw 估，且>70%純者係示於下文中。
RHN
CI
實例 R 異氰暖酯 163 CrA σχ 164 χ\ —一· 165 166 ncX^n、 167 a a, c、、o 148214.doc -181 - 201031636 實例168-169之製備 脲類似物係以如實例163-167之相同方法，惟使用實例 131作為起始物質而製成。
RHN
實例 R 異氰酸酯 168 C^o 169 Ixrx 實例170之製備
CI 實例170 實例17〇係使用關於製備實例86之程序，惟氣化3_吡咬 續酿鹽酸鹽（化學合成服務）係用以代替氣化苯磺醯而製 成0 148214.doc •182- 201031636
實例171之製備
藉由實例1 & 2步驟4之方法所製成之酮可被轉化成2-[2-
(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣-苯基）-六氫吡啶-4-基]-乙醇，例 如，使用 J. Med. Chem· (2001)，2707-2718 中所述之程序。 然後，2-[2-(4-氣苯基）-l-(2,4-二氣-苯基）-六氫吡啶-4-基]-乙醇可使用習用方法，以P(Ph)3Br2轉化成4-(2-溴-乙基）-2-(4-氣苯基）-l-(2,4-二氯·苯基）-六氫吡啶。接著，4-(2-溴-乙基）-2-(4-氣苯基）_ ι_(2,4-二氯-苯基）-六氫p比咬可被轉化 成實例 171，例如使用 j· Am. Chem. Soc. (2002)，13662-13663中所述之程序。 148214.doc -183- 201031636 實例172之製備
Cl 實例172 然後’藉由實例1 & 2步驟4之方法所製成之酮可使用 WlUlg反應條件，被轉化成2-(4·氣苯基）-1-(2,4-二氣-苯 基）_4_亞曱基-六氫吡啶。接著，2-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣-苯基）-4-亞甲基_六氫吡啶可與9_bbn反應，以形成4-(9-硼 雙環并[3 .3.1]壬-9-基甲基）-2-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣-苯 基）-六氫峨啶，然後其可與溴苯反應，以提供實例172。 實例173-224之製備 實例173-224係使用類似上文關於實例149-162所述之程 序，惟使用實例85作為起始物質代替實例130或131而製 成。 實例225之製備 實例225係使用類似上文關於實例149-162所述之程序， 148214.doc -184- 201031636 惟經由中間物以MeOH中之MP-TsOH處理，以移除第三 氧裁基而製成。
實例 R 羧酸 173 [>-co2h 174 co2h 175 (Vc〇2H 176 A co2h 177 Cr、 ^n^co2h 178 σ' ^^co2h 179 180 Me ϋτ、 Me 〜〇2η 181 i!rc〇2H 182 (T n_co2h (J 148214.doc -185- 201031636 實例 R 羧酸 183 α, ^οο2η 184 A co2h 185 0 /〇丫^^co2h 0 186 (X， QPc〇2H 187 Lco2h 188 〇^co2h 189 贫 co2h 190 cr， j^J^C02H 191 ο ^^^co2h 192 α1，、 〇^c〇2H 193 α^' 〇^ο2η 148214.doc -186- 201031636
❿
148214.doc -187- 201031636 實例 R 羧酸 205 Bocu Cr" Boc ^jy,c〇2H 206 〇r 丫 u T 207 c4 o co2h 〇V 208 CcVc〇2h 209 α：τχ CC0J 210 % V^,co2h o 211 fr Q" 〇 c〇2H 212 ^yC02H 213 ^^^co2h 214 <r^y <Φ^^(：02Η 215 ^/^γ^vC02H 216 148214.doc -188- 201031636
實例 R 羧酸 217 人八/ ^"0八 co2h 218 八〆 八 co2h 219 V'Y"~'Ns*^C02H 220 221 222 <^x/xco2h 223 224 ^^C〇2H 225 ςΛ C^〇H Boc 實例226-241之製備
步驟1 : 148214.doc 189- 201031636
將DMSO (29微升’ 〇·34毫莫耳eCH2Cl2(〇5毫升）中之 溶液，於-78°C及氮氣下，添加至氯化草醯（48微升，〇67 毫莫耳）在CH2C12(0.5毫升）中之溶液内，並攪拌2〇分鐘。 在_78 C下，添加V (得自實例朽與80) (5〇毫克，〇 14毫莫 耳）在CH2C12(1.5毫升）中之溶液，並攪拌3〇分鐘。於々ye 下，添加Et# (190微升，L4毫莫耳）在CH2Cl2(2毫升）中之 溶液，並在-78t下攪拌30分鐘，及於室溫下15分鐘。以
Ci^C!2稀釋溶液，以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得中 間醛產物（46毫克，92%)。 於室溫及氮氣下，將AgN〇3(129毫克，〇.76毫莫耳）添加 至Na〇H(61毫克，1>5毫莫耳）在化〇(1毫升）中之溶液内， 並攪拌I5分鐘。在0。(：下，添加上文醛產物〇4〇毫克，〇 % 毫莫耳）在乙醇（2.8毫升）中之溶液，並攪拌6〇分鐘。使混 合物經過矽藻土過濾。濃縮濾液。使殘留物溶於水中，以 3M HC1酸化，且以醚萃取。使有機層脫水乾燥， 而得X (110毫克，75%)。 ” 步驟2 :
148214.doc -190- 201031636 於室溫下，將環己胺（100微升，0.34毫莫耳）添加至酸X (35毫克，0.09毫莫耳）在DMF (0.9毫升）中之溶液内，接著 • 為Et3N (190微升，1.4毫莫耳）、EDCI (173毫克，0_90毫莫 耳）及HOBt (62毫克，0.45毫莫耳）。將混合物於室温下攪 拌2小時。濃縮混合物。使殘留物溶於水中，並以醚萃 取。使有機層脫水乾燥，及濃縮。殘留物經由急驟式層析 (50/50己烷/EtOAc，Si02)之分離，係獲得226 (25毫克， 60%)與 227 (6 毫克，14%)。 Ο 下列醯胺類228-241係以類似方式，使用酸X與適當胺類 製成。
實例# R 胺 228 ΧΛ \^ΝΗ2 229 /^Χ/ΝΗ2 230 广' Ν，^ΝΗ2 231 232 ^Ν·^\^ΜΗ2 233 [Τ' crNH2 148214.doc -191 - 201031636 實例# R 胺 234 235 〇〇" 236 CKGu 237 NCOu Ncn 广N 238 ο
實例# NRR5 胺 239 〇〇" Onh 240 σ' 0H 241 广NH 148214.doc -192· 201031636
❿ 於實例85 (200毫克，0.54毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之 溶液内，添加Et3N (10滴）與氣化2-鄰苯二曱醯亞胺基乙烷 磺醯（Astatech)。將溶液於室温下攪拌過夜。以CH2C12稀 釋溶液。以H20洗滌溶液。以CH2C12萃取水層（3x)。使合 併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物 藉急驟式層析（Si02 :梯度液1:0至1:1己烷：EtOAc)純 化，而得300毫克實例242。 於實例242 (300毫克，0.50毫莫耳）在MeOH中之溶液 内，添加胼（48毫克，1.5毫莫耳）。將所形成之溶液加熱至 回流，歷經3小時，此時添加另外之肼（20毫克），並將溶液 再加熱至回流，歷經1小時。然後濃縮溶液。於粗製物質 中，添加EtOAc，並藉過濾移除白色沉澱物。濃縮溶液， 且使粗產物藉急驟式層析[Si02 :梯度液1 : 0 : 0至95 : 7 : 0.7 CH2C12 ·· MeOH : 7N NH3(在 MeOH 中）]純化，而得 1482I4.doc -193- 201031636 實例243 (135毫克）。 於實例243 (40毫克，〇〇84毫莫耳wcH2Cl2(2毫升）中之 冷液内添加Et3N (1〇滴）與氣化環丙基續酿（Amy) 〇8毫 克’ 0·13毫莫耳）。將溶液於室溫下授拌，接著於回流下再 24小時。使粗產物藉預備之ΤΙχ [Si〇2 : : : 〇 5 CH/l2 : MeOH :氫氧化銨]純化，而得實例244。
實例245 實例245係使用類似上文關於實例244所述之程序，惟氣 化環己基磺醯（Array)係用以代替氯化環丙基磺醯而製成。
實例246係使用類似上文關於實例244所述之程序’惟環 丙烷氣化碳醯係用以代替氣化環丙基磺醯而製成。 148214.doc •194- 201031636 實例247之製備
於實例91 (81毫克，0.16毫莫耳）在DMF中之溶液内，添 加NaH (4.8毫克’ 〇_2〇毫莫耳）’接著為破化甲院（28毫 克’ 0.2毫莫耳）。將溶液攪拌過夜。以EtOAc稀釋溶液， 並以水洗滌《以EtOAc萃取水層（2χ)«使合併之有機層以 NajSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析 (Si02 ·梯度液1 : 〇至1 : 1己烧：Et〇Ac)純化，而得46毫 丸實例247。 實例248之製備
°jl
Cl 州 實例248係使用類似上文關於實例86所述之程序，惟氯 化環己烷磺醯係用以代替氯化苯磺醯而製成。 實例249之製備
Cl 249 148214.doc -195- 201031636 實例249係使用類似上文關於實例86所述之程序，惟氣 化環己基曱烷磧醯係用以代替氯化苯磺醯而製成。 實例250之製備
於實例85 (50毫克’ 0.14毫莫耳）在CH2C12(1毫升）中之溶 液内，添加環己酮（14微升，〇.14毫莫耳），接著為三乙醯 氧基硼氫化鈉（34毫克，〇. 16毫莫耳）與醋酸（2滴）^將溶液 於室溫下攪拌過夜。wNaHC〇3(水溶液）稀釋溶液，並以 Et〇Ac萃取。使有機層以NaJO4脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗產物藉預備之TLC [Si〇2 : 95 : 5 : 0.5 CH2C12 : MeOH:氫氧化銨]純化’而得33毫克實例25〇。 實例251之製備
於實例8S (5〇毫克，〇 14毫莫耳）在CHCl3中之溶液内， 添加MgS〇4(50毫克）與3,4-二氟苯曱搭（15微升’ 0.14毫莫 將毛0物在至溫下搜拌7 〇小時。過渡混合物，並濃 縮添加甲醇’接著為NaBH4(6.6毫克，0.18毫莫耳）。將 148214.doc 201031636 混合物於室溫下授拌2小時。使物質於H2〇與EtOAc之間作 分液處理》 將有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉 急驟式層析（Si02 :梯度液1:0至1: 1己烷·· EtOAc)純 化，而得50毫克實例251。 實例252之製備
將實例85 (50毫克，0· 14毫莫耳）、4-溴基吡啶鹽酸鹽（31 毫克，0.16毫莫耳）、NaOtBu (26毫克，0.27毫莫耳）、 Pd(OAc)2(1.6 毫克，0.006 毫莫耳）及 BINAP (2.4 毫克， 0·006毫莫耳）在曱苯（1·5毫升）中之混合物，於70°C下加熱2
天。過濾混合物，並濃縮。使粗產物藉半預備HPLC (C18 : 1〇〇 : 〇 : 1至 〇 : 100 : 1 h2〇 : MeCN :曱酸）純化， 而得實例252 (7毫克）。 實例253之製備
於實例85 (50毫克，0·14毫莫耳）在CH2C12中之溶液内， 148214.doc -197- 201031636 添加氣化4-甲基_3,4_二氫苯并噚畊_7磺醯 (Maybrldge) (40毫克，0.16毫莫耳）與Et3N (10滴）。將溶液 加熱至回流過夜。濃縮溶液，並使粗產物藉預備之TLC層 析（Si02 : 1 : 1己烷：Et0Ac)純化，而得實例253。 實例254之製備
實例2S4係使用類似上文關於實例2S3所述之程序，惟氣 化（4-(4-p比咬氧基）苯基）續酿鹽酸鹽係用以代替氯化4_甲 基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并呤畊·7_磺醯而製成。 實例255之製備
實例255係使用關於實例2S3之程序，惟卜六氫峨咬叛酸， 4-(氣基磺醯基）-，苯甲酯（Magical科學；〇klah〇ma市，〇κ) 係用以代替氣化4-甲基_3,4·二氣孤以苯并十井_7_確酿 而製成。 148214.doc 198- 201031636 實例256舆257之製備
於實例255 (U5毫克，021毫莫耳）在CH2Cl2(15毫升）中 之溶液内’在0 °C下’添加三溴化硼（丨5 6毫克，〇 6毫莫 耳）。使溶液溫熱至室溫，並攪拌5〇分鐘。於此溶液中， 添加NaHC〇3(水溶液）。以CH2C12萃取水層（3x)。使合併之 有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急 驟式層析（Si02 :梯度液 1 : 〇 : 〇至 9〇 : u : 〇 75 ch2c12 :
MeOH:氫氧化銨）純化，而得2〇毫克實例256與1〇〇毫克實 例 257。 實例258之製備
於實例256 (30毫克’ 〇.〇6毫莫耳;)在cH2C12(2毫升）中之 溶液内，添加EhN (10滴）’接著為氣化環己基磺醯〇7毫 克，0.09毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌過夜。添加另外之 氣化環己基磺醯（90毫克）’並將溶液再加熱至回流，歷經 24小時。濃縮溶液。使粗產物藉預備之TLC:層析（si〇2 : 148214.doc •199- 201031636 6 : 4己烷：EtOAc)純化，而得33毫克實例258。 實例259之製備
於實例256 (30毫克，〇·〇6毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之 溶液内’添加EqN (10滴），接著為氣化3_甲基丁醯（10毫 克’ 0.09毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌過夜。濃縮溶液。 使粗產物藉預備之TLC層析（Si02 : 1 : 1己烷：EtOAc)純 化，而得4毫克實例259。 實例260之製備
於實例85 (30毫克’ 0.084毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之 溶液内，添加EtsN (10滴），接著為氣化3_氣基丙基磺醯（22 毫克，0.13毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌過夜。添加另外 之氣化3-氣基丙基磺醯（90毫克），並將溶液再加熱至回 机，歷經24小時。濃縮溶液。使粗產物藉預備之TLC層析 (Si〇2 . 6，4己烧.EtOAc)純化。使此產物溶於THF (2毫 升）中，並添加第三-丁酵鉀（7毫克’ 〇〇6毫莫耳）。將混合 物加熱至回流，歷經3小時。濃縮混合物。使粗產物藉預 1482l4.doc -200 - 201031636 備之TLC層析（Si02 ·· 65 : 35己烷：EtOAc)純化，而得17毫 克實例260。 實例261之製備 Ο Μ
Cl
Cl 仰· 於實例85 (26毫克，0.070毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之 • 溶液内，添加Et3N (8·5毫克，0.084毫莫耳），接著為氯曱 酸2_氯乙酯（12毫克，0.084毫莫耳）。將此溶液於室溫下攪 拌48小時。濃縮溶液。使此物質再溶於CH2C12中，並以 NaHC03(水溶液）洗滌。以CH2C12萃取水層（2x)。使合併之 有機層以Na2S04脫水乾燥，過滤、，及濃縮。使粗產物溶於 THF (2毫升）中，並添加NaH (6毫克，0.14毫莫耳）。將溶 液加熱至回流，歷經2小時。添加水，並以EtOAc萃取混合 物（3x)。以鹽水洗滌合併之有機層，以Na2S04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗產物藉預備之TLC層析（Si02 : 1 : 1己 烷：EtOAc)純化，而得22毫克實例261。 實例262之製備
於實例85 (30毫克，0.081毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之 148214.doc -201 - 201031636 溶液内，添加EtsN (8.5毫克，0.084毫莫耳），接著為氣化 4-氣基丁醯（14毫克，〇.097毫莫耳將此溶液於室溫下攪 拌48小時。濃縮溶液。使此物質以CH2cl2再溶解，並以 NaHCOK水溶液）洗滌。以CH2C12萃取水層（2χ)。使合併之 有機層以NasSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物溶於 THF (2毫升）中，且添加NaH (7毫克，〇 16毫莫耳卜將溶 液加熱至回流，歷經2小時。添加水，並以Et〇Ae萃取混合 物（3x)。以鹽水洗蘇合併之有機層，以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾’及濃縮。使粗產物藉預備之TLC層析（Si02 : 1 : 1己 烷：EtOAc)純化，而得2〇毫克實例262。 實例263之製備
於實例85 (54毫克’ 0.15毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之溶 液内，添加Ε、Ν (17毫克’ 0.17毫莫耳），接著為異氰酸2_ 氣乙酯（18毫克’ 〇 · 17毫莫耳）。將此溶液於室溫下授拌3小 時。濃縮溶液。以CI^Cl2稀釋溶液，並以NaHC03(水溶 液）洗滌。以CH2C12萃取水層（2x)。使合併之有機層以 NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物溶於THF (2毫 升）中’並添加NaH (12毫克’ 0.30毫莫耳）。將此溶液於室 溫下授拌48小時。添加水，並以EtOAc萃取混合物（3X)。 以鹽水洗滌合併之有機層，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 148214.doc -202· 201031636 濃縮。使粗產物藉預備之TLC層析（Si〇2 : 1 : 2己燒： EtOAc)純化，而得38毫克實例263。 實例264之製備
步驟1 :
於v (參閱實例8S) (2·0克，5 4毫莫耳）在(：112(：12(2〇毫升） 中之溶液内，添加Et# (82〇毫克，81毫莫耳），接著為氣 化甲院k酿（680毫克，5.9毫莫耳）。將溶液於室溫下授拌 過夜。添加另外之氯化甲烷磺醯（9〇毫克），並將溶液加熱 至回流，歷經24小時。wNaHC03(水溶液）洗滌溶液，以 N^SO4脫水乾燥’過濾’及濃縮。使粗產物藉急驟式層析 (Si02 :梯度溶離！ ： 〇至3 : 1己烷：Et〇Ac)純化，而得2.36 克甲烷磺酸鹽。 步驟2 : 於一份MeCN (10毫升）中之甲烷磺酸鹽（176克，3.9毫莫 耳）内’添加氰化鉀（970毫克’ 14.9毫莫耳）與18-冠_6醚 (120毫克）。將溶液加熱至回流，歷經3〇小時。於此溶液 中，添加IN NaOH (水溶液）’並以CH2C12萃取混合物。以 H2〇洗滌有機層（2χ)。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析（si〇2 :梯度溶離1 : 〇至3 : 1己烷：EtOAc)純化，而得1.36克Y。 148214.doc -203· 201031636 步驟3 : 於Y (350毫克，0.92毫莫耳）在THF (25毫升）中之溶液 内，添加硼烷-THF複合物（1M，在THF中）（2.77毫升， 2.77毫莫耳）。將溶液加熱至回流，歷經2小時。使溶液冷 卻至室溫’並慢慢添加1M HC1 (水溶液）（3毫升）。將混合 物在室溫下攪拌3 0分鐘。以h2〇洗滌混合物。於有機層 中’添加NaHC03(水溶液），並以ch2C12萃取混合物（3x)。 使合併之有機層以NaJO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗 產物藉急驟式層析（Si02 :梯度溶離1 : 〇 : 〇至95 : 7 : 0.5 CH2C12 : MeOH :氫氧化録）純化，而得243毫克實例264。 實例265之製備
於實例264 (40毫克，〇.1〇毫莫耳）在ch2C12(2毫升）中之 溶液内，添加EhN (10滴），接著為氣化苯磺醯（28毫克， 0.16毫莫耳）。將此溶液於室溫下攪拌48小時。濃縮溶液。 使粗產物藉預備之TLC層析（Si02 : 3 : 1己烷：EtOAc)純 化’而得60毫克實例265。 148214.doc -204· 201031636 實例266之製備
實例266係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟氣 化3-吡啶基磺醯係用以代替氯化苯磺醯而製成。
實例267之製備
惟氯 實例267係使用類似上文關於實例265所述之程序 化4-氰基苯磺醯係用以代替氯化苯磺醯而製成。
實例268之製備
實例268係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟氣 化環丙烷磺醯係用以代替氯化苯磺醯而製成。 148214.doc -205- 201031636 實例269之製備
實例269係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟氣 化乙炫續醯係用以代替氯化苯續醯而製成。 實例27〇之製備
惟氣 實例270係使用類似上文關於實例265所述之程序 化2,2,2-三氟乙烧續醯係用以代替氯化苯續醯而製成。 實例271之製備
實例271係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟氣 化曱烷磺醯係用以代替氯化苯磺酿而製成。 148214.doc -206· 201031636 實例272之製備 〇 。命 實例272係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟三 氟甲烷磺醢基酐係用以代替氣化苯磺醯而製成。
cf3
實例273之製備
實例273係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟氣 化環己烷磺醯係用以代替氣化苯磺醯而製成。 實例274之製備
實例274係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟氣 化環己基甲烷磺醯係用以代替氯化苯磺醯而製成。 148214.doc -207- 201031636 實例275之製備
實例275係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟氯 化丁烷-2-磺醯係用以代替氯化苯磺醯而製成。 實例276之製備
實例276係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟氯 化2-丙基磺醯係用以代替氣化苯磺醯而製成。 實例277之製備
實例277係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟氣 化3-氰基苯磺醯係用以代替氣化苯磺醯而製成。 148214.doc -208- 201031636 實例278之製備
實例278係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟氯 化4-甲氧基苯磺醯係用以代替氯化苯磺醯而製成。
實例279之製備
實例279係使用類似上文關於實例265所述之程序，惟氣 化2,3-二甲基-3H-咪唑-4-磺醯係用以代替氯化苯磺醯而製 成。 實例280與281之製備
實例280與281係使用類似上文關於實例255-257所用之 148214.doc -209- 201031636 程序，惟實例254係用以代替實例85而製成。 實例282之製備
步驟1 : 於V (2.0克，5.4毫莫耳）在(：112(：12(20毫升）中之溶液内， 添加Et3N (820毫克，8.1毫莫耳），接著為氣化甲烷磺醯 (680毫克，5.9毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌過夜。添加 另外之氣化曱烷磺醯（90毫克），並將溶液加熱至回流，歷 經24小時.。以NaHC03(水溶液）洗滌溶液，以Na2S04脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析（Si02 :梯 度溶離1 : 0至3 : 1己烷：EtOAc)純化，而得2.36克曱烷磺 酸鹽。 步驟2 : 於得自步驟1之甲烷磺酸鹽（200毫克，0.45毫莫耳）在丙 酮（5毫升）中之溶液内，添加碘化鈉（80毫克，0.53毫莫 耳）。將混合物加熱至回流過夜。於混合物中添加h2o。以 CH2C12萃取水層。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使粗產物藉預備之TLC (Si02 : 98 : 2己烷：EtOAc) 純化，而得175毫克碘化物。 步驟3 : 在耐壓管中，於得自步驟2之碘化物（256毫克，0.54毫莫 148214.doc -210- 201031636 耳）在EtOH/H2〇 (1 : 14毫升）中之混合物内，添加亞硫酸納 (100毫克，0.79毫莫耳）。將管件密封，並加熱至i〇(rc， 歷經4天。使混合物漠縮，並將粗產物以甲苯處理，且再 蒸發兩次’而得粗產物（約256毫克），使用之而未進行任何 進一步純化。 步驟4 : 於得自步驟3之產物（256毫克，0.54毫莫耳）在CH2C12(2 毫升）中之混合物内，添加光氣之溶液（1.9M，在甲苯中） (0_56毫升）’接者為DMF (0_05毫升）。將混合物於室溫下 攪拌1小時。濃縮混合物，且使用之而無需純化。 步驟5 : 於小玻瓶中之得自步驟4之粗產物（0.27毫莫耳）内，添加 過量異丁基胺。將溶液於室溫下攪拌過夜。添加水，並以 CH/l2萃取混合物。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗產物藉預備之TLC (77 : 23己烷：EtOAc)純 化’而得實例282 (46毫克）。 實例283之製備
實例283係使用類似上文關於實例282步驟5所述之程 序，惟3-甲基丁胺係用以代替異丁基胺而製成。 1482I4.doc -211- 201031636 實例284之製備
實例284係使用類似上文關於實例282步驟5所述之程 序，惟六氫吡啶係用以代替異丁基胺而製成。 實例285之製備
於實例264 (4〇毫克，0.10毫莫耳）在MeCN (I·5毫升）中 之溶液内，添加£0(：1(29毫克，0.15毫莫耳）、11081(20毫 克，〇·15毫莫耳）、iPr2NEt (122毫克，0.96毫莫耳）及異丙 基羧酸（18毫克，0.20毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過 夜。使混合物濃縮，於IN NaOH (水溶液）與EtOAc之間作 分液處理。以EtOAc萃取水層（3x)。將合併之有機層以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備之TLC (7 : 3己烷：EtOAc)純化，而得實例285，經由添加Et20中 之2N HC1至自由態鹼在CH2C12中之溶液内，接著移除溶 劑，使其轉化成HC1鹽（59毫克）。 實例286之製備 148214.doc -212- 201031636
實例286係使用類似上文關於實例285所述之程序，惟醋 酸係用以代替異丙基羧酸而製成。 實例287之製備
實例287係使用類似上文關於實例285所述之程序，惟5_ 曱基己酸係用以代替異丙基羧酸而製成。
實例288之製備
實例288係使用類似上文關於實例285所述之程序，惟環 戊基羧酸係用以代替異丙基羧酸而製成。 148214.doc •213- 201031636 實例289之製備
惟N- 實例289係使用類似上文關於實例285所述之程序， 曱基吡咯-3-羧酸係用以代替異丙基羧酸而製成。 實例290之製備
，惟4- 實例29〇係使用類似上文關於實例285所述之程序 氟苯甲酸係用以代替異丙基羧酸而製成。 實例291之製備
，惟4- 實例291係使用類似上文關於實例285所述之程序 148214.doc •214· 201031636 氰苯甲酸係用以代替異丙基羧酸而製成。 實例292之製備
實例292係使用類似上文關於實例285所述之程序，惟4-經基-2,6-二曱基笨甲酸係用以代替異丙基羧酸而製成。 實例293之製備
實例293係使用類似上文關於實例28S所述之程序惟 苯基-環丙烷羧酸係用以代替異丙基羧酸而製成。 實例294之製備
148214.doc •215 201031636 實例294係使用類似上文關於實例285所述之程序，惟2-苯基-環丙烧羧酸係用以代替異丙基羧酸而製成。 實例29S之製備
步驟1 : 於Y (200毫克，0.53毫莫耳）在無水THF中之溶液内，添 加異丙醇鈦（IV) (0.17毫升，〇.58毫莫耳）。於此溶液中， 逐滴添加漠化乙基鎮之溶液（1M，在Et20中）（1.1毫升， 1 ·〇5毫莫耳）。將此溶液在室溫下攪拌3小時。於此溶液 中，添加三氟化硼醚化物（〇13毫升，1〇5毫莫耳）。將此 溶液在室溫下攪拌i小時。於此溶液争，添加1Μ NaOH (水溶液），並以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2S〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析（Si〇2 :梯 度溶離100 : 〇至75 ·· 25己烷：Et〇Ac，以溶離未反應之 γ，改變成95 . 5 : 0.5 CH2C12 : MeOH :氫氧化銨，以溶 離AA)純化’而得100毫克AA。 步驟2 : 於AA (30毫克，〇.07毫莫耳）在CH2Cl2(2毫升）中之溶液 内，添加Et# (23毫克，0.32毫莫耳），接著為氣化3_吡啶 磺醯（21毫克，0.12毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌過夜， 接著在回流下4小時。使粗製物質藉預備之TLC (Si02 : 148214.doc •216· 201031636 65 : 35己烷：EtOAc)純化，而得實例295，將其使用類似 上文關於實例285所述之程序轉化成11(31鹽（2〇毫克）。 實例296之製備
CN
實例296係使用類似上文關於實例295步驟2所述之程 序，惟氣化3-氰基-苯磺醯係用以代替氯化3_吡啶磺醯而製 成0 實例297之製備
OMs
於BB (參閱步驟！，實例282) (1 〇克，2 2毫莫耳）在 MeCN (15毫升）中之溶液内，添加nb〇ca氳吡畊〇66毫 克^”毫莫耳读叫脑⑽毫克：“毫莫耳卜將溶液 加熱至回流，歷經24小時。濃縮溶液，並使粗產物於 CH’l2與NaHC〇3(水溶液）之間作分液處理。以^仏^:萃 取=層（3x)。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過遽， 及;辰縮使粗產物错急驟式層析（Si〇2 :梯度溶離1 〇〇 : 〇 148214.doc -217- 201031636 至65 : 35己烧：EtOAc)純化，而得475毫克實例297。 實例298之製備
於實例297 (475毫克）在MeOH (20毫升）中之溶液内，添 加4N HC1 (在二氧陸圜中）（5毫升）。將此溶液於室溫下攪 拌2小時。濃縮溶液，並使粗製物質於CH2C12與 NaHC03(水溶液）之間作分液處理。以CH2C12萃取水層 (3x)。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾、，及濃 縮。使粗產物藉急驟式層析[Si02 :梯度溶離100 : 0 : 0至 92 ： 8 ： 1 CH2C12 : MeOH : 7N NH3(在 MeOH 中）]純化，而 得320毫克實例298。 實例299之製備
於實例298 〇1毫克，0.〇93毫莫耳）在MeCN (1毫升）中之 溶液内，添加EDCI (17毫克，0.112毫莫耳）、HOBt (15毫 克，0.112毫莫耳）、3.3-二曱基丁酸（13毫克，0.112毫莫 耳）及iPr2NEt (14毫克，0.112毫莫耳）。將溶液於室溫下攪 拌過夜。濃縮溶液，並使粗產物於1M NaOH (水溶液）與 EtOAc之間作分液處理。以EtOAc萃取水層（3x)。以鹽水洗 148214.doc •218- 201031636 蘇合併之有機層，以Na2S〇4脫水乾燥，過渡，及濃縮。使 粗產物藉預備之TLC (Si02 ·· 3 : 1己烷：EtOAc)純化，而 得42毫克實例299。 實例300之製備
_ 於實例298 (29毫克，0.066毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之 溶液内，添加氯甲酸異丙酯（在甲苯中之1M溶液；80微 升，0.080毫莫耳）與Et3N (8.7毫克，0.080毫莫耳）。將溶 液於室溫下攪拌過夜。以CH2C12稀釋溶液。以NaHC03(水 溶液）洗滌有機層。以CH2C12逆萃取水層（2x)。使合併之有 機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備 之TLC (Si02 : 3 : 1己烷：EtOAc)純化，而得30毫克實例 300 ° • 實例301之製備
於實例298 (25毫克，0·057毫莫耳）在1,2-二氯乙烷（1毫 升）中之溶液内，添加3,3-二曱基丁醯基醛（7毫克，0.068毫 莫耳），接著為NaBH(OAc)3(14毫克，0.068毫莫耳）。將溶 液於室溫下攪拌過夜。以CH2C12稀釋溶液。以1M NaOH洗 148214.doc -219- 201031636 滌有機層（水溶液）。將水層以CH2C12逆萃取（2x)。使合併 之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾’及濃縮。使粗產物藉 預備之TLC (Si02 : 1 : 2己烷：EtOAc)純化，而得實例 301 ° 實例302之製備
於實例298 (29毫克，0.066毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之 溶液内，添加氣化曱烷磺醯（9毫克，0_079毫莫耳），接著 為EhN (10¾:克，0.099毫莫耳）。將此溶液於室溫下擾拌 2.5天。以CHfl2稀釋溶液。以1 NaHCOA水溶液）洗滌有 機層。將水層以CH^Cl2逆萃取（2x)。使合併之有機層以 NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備之TLC (Si〇2 .. 2 . 1己烧· EtOAc)純化’而得20毫克實例3〇2 〇 實例303之製備
於實例298 (21毫克，0.048毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之 溶液内，添加醋酸酐（6毫克，0.058毫莫耳），接著為ε^ν (7毫克，0.072毫莫耳）。將此溶液於室溫下授拌2 5天。以 CH^Cl2稀釋溶液。以1 NaHC〇3(水溶液）洗務有機層。將水 148214.doc -220- 201031636 層以CH2C12逆萃取（2x)。使合併之有機層以Na2S04脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備之TLC (Si02 : 1 : 1 己烷：EtOAc)純化，而得18毫克實例303。 實例304之製備
實例304係使用類似上文關於實例302所述之程序，惟氯 化環丙烷磺醯係用以代替氣化甲烷磺醯而製成。 實例305-352之製備 實例305-352係使用類似上文關於製備實例149-162所述 之程序，惟使用實例298作為起始物質代替實例130或131 而製成。
CI 實例 R 羧酸 305 〇 Η 0 Η 306 八 co2h 307 OMe ό" OMe J^co2h u 148214.doc -221 - 201031636 實例 R 羧酸 308 σ0^ ^5^0\/C02H (7 309 〇r0^ 〇r°^c〇2H 310 /^co2h 311 /〇^co2h 312 1 /N、^C02H 313 \^<X^C〇2H 314 \^0^002Η 315 Oj^/C〇2h 316 Z>l· =^^co2h 317 0 /〇Y^^C02H 0 318 (X，、 〇Tc〇2H 319 ΟΗ OH 〇^c〇2H. 320 ΟΗ OH 〇Λ:ο2η 148214.doc -222- 201031636 實例 R 羧酸 321 Λ： SX co2h 322 cr ^j^co2h 323 Ο j^^^C02H 324 σ1， 0^c〇2H 325 ΗΟ、、 6^、 HO、、、 (J C〇2H 326 〇rrc〇2H 327 Cdn CO~C〇2H 328 ν〇Η v〇H 0^' 329 ΟΗ ΟΗ OH OH 330 Η α ^^n^co2h u 148214.doc -223 - 201031636 實例 R 羧酸 331 OH OH ^j^co2h OH OH 332 cr j^J^C02H 333 BocHN、X BocHN^C02H 334 BocHN^^- BocHN 丄 C02H ?H OH 7 335 ffV^C〇2H fA^ 336 NHBoc /^-co2h NHBoc ?H OH T 337 fXXc〇2H ΐ T F 338 U 1 U T 339 BocMeN、^ BocMeN、^C02H 340 V、 NHBoc \pC02H NHBoc 341 ^^co2h 342 148214.doc •224- 201031636 ❹ #
實例 R 羧酸 343 <fN-/^C02H 344 345 346 人八/ ^"o 八 co2h 347 八/ ''γ^'ο 八 co2h 219 'νγ^χ/ν'002Η 348 349 X'/^s'v^'"C02H 350 ^^^co2h 351 352 r"Y^- C〇2H 實例353之製備
CI 148214.doc •225- 201031636 在耐壓管中，於BB (步驟1實例297) (35毫克，0.078毫 莫耳）在MeCN (15毫升）中之溶液内，添加六氫吡啶（8毫 克，0.094毫莫耳）與iPr2NEt (12毫克，0.094毫莫耳）。將管 件密封，並將溶液加熱至90°C，歷經16小時。濃縮溶液。 使粗產物於CH2C12與NaHC03(水溶液）之間作分液處理。 以CH2C12萃取水層（3x)。使合併之有機層以Na2S04脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備之TLC [Si02 : 95 : 5 : 0.1 CH2C12 : MeOH : 7N NH3(在 MeOH 中）]純化，而得 實例353。 實例354之製備
實例354係使用類似上文關於實例353所述之程序，惟4_ 經基六氫被咬係用以代替六氫？比唆而製成。 實例355之製備
實例355係使用類似上文關於實例297所述之程序，惟3-(S)-曱基-lN-Boc-六氫吡畊（W02003084942)係用以代替N-Boc-六氫p比p井而製成。 148214.doc -226- 201031636 實例356之製備
實例356係使用類似上文關於實例298所述之程序，惟實 例355係用以代替實例297而製成。 實例357之製備
實例357係使用類似上文關於實例299所述之程序，惟實 例356係用以代替實例298而製成。
實例358之製備
CI 實例358 於實例131 (10毫克，0.028毫莫耳）在1，2二氣乙烷（0.1毫 升）中之溶液内，添加iPr2NEt (35微升），接著為氣化2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜-8-磺醯（Maybridge) (22毫克）。將 溶液於室溫下攪拌過夜。濃縮溶液，並使粗產物藉預備之 148214.doc -227- 201031636 TLC (Si02 : 99 : 1 CH2C12 : MeOH)純化，而得實例 358。 實例359之製備 O^S02
Cl 實例359 實例359係使用類似上文關於實例358所述之程序，惟氯 化3-吡啶基磺醯係用以代替氯化2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸 圜-8-磺醯而製成。 實例360之製備
CI 實例360 實例360係使用類似上文關於實例358所述之程序，惟氯 化2-吡啶基磺醯係用以代替氯化2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸 圜-8-磺醯而製成。 148214.doc -228- 201031636 實例361之製備
實例361係使用類似上文關於實例358所述之程序，惟氯 化4-甲基-3,4-二氫_2H_苯并[1，4]噚畊-7-磺醯（Maybridge)係 用以代替氯化2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜-8-磺醯而製成。 實例362之製備
實例362係使用類似上文關於實例358所述之程序，惟氯 化4-(嗎福淋-4-續酿基）苯續醢（Maybridge)係用以代替氯 化2,3-一虱-1，4-苯并二氧陸圜_8·續醯而製成。 148214.doc •229· 201031636 實例363之製備
實例363 實例363係使用類似上文關於實例358所述之程序，惟氣 化4-〇比咬-4-基氧基）-苯確醯（Array Biopharma)係用以代替 氣化2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜-8-磺醯而製成。 實例364之製備 〇2
CI 實例364 實例364係使用類似上文關於實例358所述之程序，惟氣 化1,2-二曱基-1Η-σ米。坐-4-績酿（Maybridge)係用以代替氯化 2,3-二氫-1,4-苯并二氧陸圜-8-磺醯而製成。 148214.doc -230- 201031636 實例365之製備
實例365 於實例131 (5毫克，0.014毫莫耳）在1，2二氣乙烷（0.1毫 升）中之溶液内’在4。(：下，添加EtsN (5_7毫克，0.056毫莫 耳）’接著為氯曱酸異丁酯（3.8毫克，0.028毫莫耳）。將溶 液攪拌’並使其慢慢溫熱至室溫過夜。以CH2C12稀釋溶 液，並以NaHCOd水溶液）洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備之TLC (Si02 : 1 : 1 Et20 :己烷）純化，而得3.8毫克實例365。 實例366之製備
CI 實例366 於實例131 (5毫克，0.014毫莫耳）在DMF (0.075毫升）中 之溶液内，添加N-甲基嗎福啉（3.6毫克，0.035毫莫耳）、 HOBt (2.9毫克’ 0.021毫莫耳）、3_(3_吡啶基）丙酸（4 3毫 148214.doc -231 - 201031636 克，0.028毫莫耳），接著為二環己基碳化二亞胺（8.0毫 克，0.042毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃 縮溶液，並置於真空下3天。使粗製物質溶於CH2C12中， 並以NaHC03(水溶液）洗滌（2x)。將有機層以Na2S04脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備之TLC (Si02 : 80 : 1 CH2C12 : MeOH)純化，而得5.5毫克實例366。 實例367之製備
CI 實例367 實例367係使用類似上文關於實例366所述之程序，惟苯 氧基醋酸係用以代替3(3-吡啶基）丙酸而製成。 實例368之製備
於實例85 (26毫克，0.070毫莫耳）在CH2C12(1毫升）中之 溶液内，添加iPr2NEt (11毫克，0.084毫莫耳）與氣化N，N- 148214.doc -232- 201031636 二曱胺基-磺醯（12毫克，0.084毫莫耳）。將此溶液於室溫 下攪拌3天。以NaHC03(水溶液）稀釋溶液。以CH2C12逆萃 取水層（3x)。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗產物藉預備之TLC (Si02 : 2 : 1己烷： EtOAc)純化，而得20毫克實例368。 實例369之製備
實例369 實例369係使用類似上文關於實例253所述之程序，惟氣 化4-ρ比咬基乙院續醯鹽酸鹽（化學合成服務：Graigavon, Northern Ireland)係用以代替氯化 4-曱基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并哼畊-7-磺醯而製成。 ❹ 實例370之製備
實例370係使用類似上文關於實例253所述之程序，惟氯 148214.doc -233- 201031636 化2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-磺醯係用以代替氣化4-甲基-3,4-二氫- 2H-1，4-笨并ν»号p井-7-項酿而製成。 實例371之製備 〇2
ci 實例371 實例371係使用類似上文關於實例253所述之程序，惟氣 化1，2-二曱基-1H-咪唑-4-磺醯係用以代替氣化4-曱基_3,4· 二氫-：2H-1，4-苯并噚__7·磺醯而製成。 實例372之製備
於實例256 (50毫克，〇.1〇毫莫耳）在甲酸中之溶液内， 添加福馬林（150微升）。將溶液加熱至98<t，歷經2小時。 以飽和Na/O3(水溶液）使溶液鹼化。添加水並以Et〇Ac 萃取水層（3x)。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析（Si〇2 : 95 : 7 : 〇 5 CH2C12 : MeOH :氫氧化銨）純化，而得實例372。 檢測 148214.doc -234· 201031636 評估大麻鹼€81與082親和力之方法 • 大麻鹼CBi與CB2親和力之競爭結合檢測係以下述方式 . 進行，將商業上購得而製自會表現各受體亞型之細胞之細 胞膜（8微克pro)，與0.5 nM 3H-CP5 5,940，一種非選擇性大 麻鹼催動劑，伴隨著在緩衝劑A (5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA及0.13% BSA)中範圍為0.00(H-3 μΜ之藥物濃度一起 培養。非專一性結合係於10 μΜ CP55,940存在下被定義。 關於飽和研究’係將範圍為〇·1-5 nM之3H-CP55,94〇濃度’ 與細胞膜於ίο μΜ CP55,940之存在與不存在下進行培養。 在培養1 1/2小時後，使用BRANDEL細胞採集器，藉由快 速過濾至0.3%聚乙烯胺處理過之GF/C濾板，使檢測終止。 使板乾燥，並添加MICROSCINT閃爍藥液，然後使用 TOPCOUNT閃爍計數器，定量經結合之放射活性。 3H-CP55,940對於08丨與CB2受體之解離常數（Kd)，係藉 由將在放射配位體之每一濃度下之專一性結合作圖，I藉 由非線性回歸分析而測得。關於競爭研究，係將會抑制50 參 百分比之3H-CP55,940結合之各藥物濃度（IC5。），藉由放射 配位體置換曲線之非線性回歸分析而測得。親和力常數 (Κ〇係使用由Cheng與Prusoff (1973)所導出之方程式計 算，其係被定義為：IC50/1 +[配位體濃度/Kd]。 GTPyS結合擬案 化合物使細胞内第二信使活化之功能性功效，係利用 GTPyS結合檢測法測定。鳥嘌呤核替酸係在被催動劑結合 與活化之後，於細胞之漿膜内被磷醯基化》鳥嘌呤三填酸 148214.doc -235- 201031636 鹽（GTP)之放射性標識衍生物係被使用於此項檢測中，因 其不能被脫磷醯基化，且因此在催動劑結合之後蓄積。拮 抗劑同時存在於此系統中，將使催動劑濃度曲線移位至右 邊’隨著漸增拮抗劑之濃度，在催動劑之劑量回應曲線中 產生較大向右位移。 將商業上購得之細胞膜與10 mM GDP—起培養，以在催 動劑存在下，允許足夠受質供麟醢化作用。細胞膜係接著 以漸增濃度之待測化合物預培養30分鐘，以測定其是否能 夠單獨刺激磷醯化作用。漸增濃度之非選擇性大麻鹼催動 劑WIN55，122係接著於待測化合物之每一濃度存在或不存 在下添加。然後，將檢測物在室溫下培養1小時。為完成 檢測’係添加35S-GTPYS，並將檢測物培養另外30分鐘。 使用BRANDEL細胞採集器，藉由快速過濾至10 mM麟酸 鈉處理過之GF/C濾板，使檢測終止。使板乾燥，並添加 Microscint閃爍藥液，然後使用TOPCOUNT閃爍計數器， 定量經結合之放射活性。 將35S-GTPYS結合之刺激作為催動劑wiN55，122濃度之函 數，於待測化合物之不存在與存在下作圖，並藉由非線性 回歸分析，使用GraphPad Prism軟體測定EC50。於待測化 合物存在下’在WIN55，122之劑量回應曲線中向右位移之 Schild分析，係經由將待測化合物濃度對著劑量比之負對 數作圖而測得[l-(EC5〇催動劑+待測化合物/催動劑單獨之 ECw)]。線性回歸分析產生Kb，被定義為線性方程式之χ_ 截距。 148214.doc •236- 201031636 於-項具體實施例中’本發明之式⑴化合物及其鹽、溶 . 劑合物或醋類具有、值為約800⑽較低。於另一項具體 實施例中，本發明之式⑴化合物及其鹽、溶劑合物或醋類 具有值為約100 nM或較低。於另一項具體實施例中本 發明之式（I)化合物及其鹽、溶劑合物或酯類具有心值為約 5〇 nM或較低。於另一項具體實施例中，本發明之式⑴化 合物及其鹽、溶劑合物或酯類具有心值為約2〇 nM或較 低。於另一項具體實施例中，本發明之式⑴化合物及其 © 鹽、/谷劑合物或醋類具有Kj值為1 〇 nM或較低。實例9、 14、18、29、31、33、51、52、86、90-92、95、97-99、 101、107-109、111、112、114、116、117、119-121、 123、131-137、140、147、149、162具有心值為 10nM或較 低。實例86、91、92、112及120個別具有Ki值為大約9、 4、7、2 及 2 nM 〇 1482U.doc -237-

Claims (1)

  1. 201031636 七、申請專利範園： 1. 一種式⑴化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： A為-C(O)-; R1係選自包括Η、-N(R4)(R5)、未經取代之雜環基、被一 或多個X基團取代之雜環基、_^及_〇_R7 ; R2係選自包括H、-(C(R6)2)p_芳基、環烷基烷基、被2取 代之環烷基烷基、-(C(R6)2)q_雜環基、_(C(R6)2)p_ S(0)2-雜環基及-C(R6)2-〇_r7， 其中該R2之-C(R6)2·芳基之芳基部份係為未經取代 或被一或多個Y基團取代， 其中該R2之-(C(R6)2)p-S(0)2_雜環基之雜環基部份係 為未經取代或被一或多個X基團取代， 其中該R2之-(C(R6)2)q-雜環基之雜環基部份係為未 經取代或被一或多個X基團取代； R3 係選自包括 Η、-C(R6)2-芳基、-C(R6)2-0_r7、_(c(R6：)2)q_ (0)-N(R12)2、-(C(R6)2)p-N(R9)-C(0)-(C(R6)2)q-Ri6 % _C(R6)2)q-S(0)2-N(R9)-(C(R6)2)q-R15 、-(C(R6)2)q_N(R9)· (0)2-(C(R6)2)q-R15及-(C(R6)2)q_N(R8)2， 148214.doc 201031636 其中該R3之-C(R6)2-芳基之芳基部份係為未經取代 或被一或多個Y基團取代； 具有下列獨立附帶條件： ⑴ R1、R2及R3之至少一個不為Η ; (ii) 當R1為-OH時，R2與R3之至少一個不為η;且 (iii) 當Α為-C(O)-時，R2與R3之至少一個不為Η; 或者’ R2與R3和彼等所顯示經連接之環碳原子一起，形 成未經取代之雜環基環或被一或多個X基團取代之雜 環基環； R4係選自包括H、-C(0)-烷基及烷基； R5係選自包括-(C(R6)2)m-G、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環烷 基、烷基、-S(0)-環烷基、_C(0)_環烷基、_8(〇)2_芳 基、-S(0)2_(C(R6)2)m-芳基、_S(0)2_雜芳基、_c(〇)_烷 基、-C(0)-芳基、-(：(0)〇-烷基、-C(0)-〇-芳基、 -C(0)-(C(R6)2)m-芳基、-c(0)-次環烷基-芳基、-C(〇)-雜芳基、-C(O)-雜芳烷基、_C(0)_(；C(;R6)2)m_〇_芳基、 -C(0)-(苯并稠合環烧基）、_s(〇)2-(苯并稍合雜環 基）、_C(0)-N(R9)-(C(R6)2)m_ 芳基、芳 基、環烷基、苯并稠合環烷基、未經取代之芳基、被 一或多個Y基團取代之芳基、未經取代之雜環基及被 一或多個X基團取代之雜環基， 其中該 R5 之-S(0)2-芳基、-S(0)2-(C(R6)2)m-芳基 -S(〇)2-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(0)-(C(R6)2)m-芳 基、-C(O)-次環烷基-芳基、·(：(0)-雜芳基、 148214.doc -2- 201031636 -C(0)-(C(R6)2)m-0-芳基、_c(〇)-N(R9)-(C(R6)2)m- 基或-C(0)-N(R9)-芳基之芳基或雜芳基部份，係 為未經取代或被一或多個γ基團取代； 其中R5之-S(0)2_(苯并稠合雜環基;)芳基之雜環基部 份係為未經取代或被一或多個X基團取代； 各R6係獨立選自包括Η與烷基； R7係選自包括Η、烷基、未經取代之雜芳基與被一或多 個Υ基團取代之雜芳基、未經取代之芳基及被一或多 個Υ基團取代之芳基； 各R8係獨立選自包括Η、烷基、芳烷基、雜芳烷基、未 經取代之芳基、未經取代之雜芳基、_c(〇)_烷基、 -C(O)-芳基、-C(o)-環烷基、-C(〇)N(R9)2、-s(o)2-芳 基、-S(0)2-雜芳基、-S02N(R9)2、-S(0)2-環烷基、被 一或多個Y基團取代之芳基與雜芳基，及_8(〇)2_烷 基， 其中該R8之芳烷基、-c(0)_芳基或_8(〇)2_芳基之芳 基部份，與該雜芳烷基、-s(o)2-雜芳基之雜芳基 部份’係為未經取代或被一或多個Y基團取代， 其中該芳烷基與雜芳烷基之烷基部份係為未經取代 或被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該烧 基部份上經取代之X不為Cbz或Boc ; 各R9係獨立選自包括Η、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷 基、未經取代之芳基及未經取代之雜芳基； 各R12係獨立選自包括Η、烷基、環烷基烷基、_(c(R6)2)q_ 148214.doc 201031636 C(0)R13、苯并雜環基、苯并環烷基、_(c(R6)2)q_ N(R9)_C(0)R13、-(C(R6)2)q-N(R14)2、芳烷基、雜芳烷 基、HO -烧基- ' 烧基-〇-、芳基_〇_、丫_次烧基_〇_、 W-0-次烷基、雜環基烷基、未經取代之環烷基、被一 或多個X基團取代之環烷基、未經取代之雜環基、被 一或多個X基團取代之雜環基、未經取代之雜芳基、 被一或多個Y基團取代之雜芳基、未經取代之芳基及 被一或多個Y基團取代之芳基，且 其中該芳烷基與雜芳烷基之芳基與雜芳基部份係為 未經取代或被一或多個Y基團取代， 其中該環烷基烷基、芳烷基及雜芳烷基之烷基部份 係為未經取代或被一或多個X基團取代，其附帶 條件是在該烷基部份上經取代之X不為Cbz或 Boc > 其中該環烷基烷基之環烷基係為未經取代或被一或 多個X基團取代， 其中該苯并雜環基之苯并部份可視情況被一或多個 Y基團取代，而苯并雜環基之雜環基部份可視情 況被一或多個X基團取代， 其中該苯并環烷基之苯并部份可視情況被一或多個 Y基團取代，而苯并環烷基之環烷基部份可視情 況被一或多個X基團取代； 具有下列附帶條件 對於R12之-N(R14)2，此兩個R14基團和彼等所顯示 148214.doc -4- 201031636 經連接之環氮原子，形成未經取代之雜環基環 或被一或多個X基團取代之雜環基環； 各R13係獨立選自包括Η、烷基、環烷基烷基 '芳烷基、 雜芳烷基、ΗΟ-烷基-、烷基_〇_、芳基_〇_、未經取代 之環烷基、被一或多個X基團取代之環烷基、未經取 代之雜環基、被一或多個X基團取代之雜環基、未經 取代之雜芳基、被一或多個γ基團取代之雜芳基、未 經取代之芳基與被一或多個Υ基團取代之芳基， 其中該芳烷基與雜芳烷基之芳基與雜芳基部份係為 未經取代或被一或多個γ基團取代， 其中該環烷基烷基、芳烷基及雜芳烷基之烷基部份 係為未經取代或被一或多個X基團取代，其附帶 條件是在該烧基部份上經取代之X不為Cbz或 Boc » 其中該環烷基烷基之環烷基係為未經取代或被一或 多個X基團取代； 各汉4係獨立選自包括Η、Boc、未經取代之烧基、被一 或多個X基團取代之烷基、未經取代之環烷基、被一 或多個Y基團取代之環烷基、未經取代之芳基、被一 或多個丫基團取代之芳基、雜環基、未經取代之雜芳 基與被一或多個γ基團取代之雜芳基； 各玟15係獨立選自包括H、烷基、-N(R4)(R5)、（C(R6)2)q- N(R14)2、次烷基-CF3、-CF3、環烷基烷基、未經取代 之環烷基、被一或多個X基團取代之環烷基、未經取 148214.doc 201031636 代之雜環基、被一或多個x基團取代之雜環基、苯并 雜環基、苯并環烷基、未經取代之雜芳基、被一或多 個γ基團取代之雜芳基、未經取代之芳基及被一或多 個Y基團取代之芳基， 其中該環烷基烷基之烷基部份係為未經取代或被一 或多個X基團取代，其附帶條件是在該烷基部份 上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中該環烷基烷基之環烷基係為未經取代或被一或 多個X基團取代， 其中S亥笨并雜環基之苯并部份可視情況被一或多個 Y基團取代’而苯并雜環基之雜環基部份可視情 況被一或多個X基團取代， 其中該苯并環烷基之苯并部份可視情況被一或多個 Y基團取代’而苯并環烧基之環烧基部份可視情 況被一或多個X基團取代； 各R16係獨立選自包括Η、烷基、環烷基烷基、_(c(R6)2)p_ c(〇)R13、_(c(r6)2)p-n(r9)-c(o)r】3、-(c(r6)2)p-n(r14)2、 芳烷基、雜芳烷基、HO-烷基-、烷基-Ο-、芳基_〇_、 未經取代之環烷基、被一或多個X基團取代之環烷 基、未經取代之雜環基、被一或多個X基團取代之雜 環基、未經取代之雜芳基、被一或多個γ基團取代之 雜芳基、未經取代之芳基及被一或多個Υ基團取代之 芳基，且 其中該芳烷基與雜芳烷基之芳基與雜芳基部份係為 148214.doc • 6 - 201031636 未經取代或被一或多個Y基團取代， 其中該環烷基烷基、芳烷基及雜芳烷基之烷基部份 係為未經取代或被一或多個X基團取代，其附帶 條件是在該烷基部份上經取代之X不為Cbz或 Boc » 其中該環烧基烧基之環烧基係為未經取代或被一或 多個X基團取代， 對於-N(Rl4)2，此兩個R14基團和彼等所顯示經連接 之環氮原子’形成未經取代之雜環基環或被一或 多個又基團取代之雜環基環； G係選自包括Η、烷基、未經取代之芳基、被一或多個γ 基團取代之芳基、-CN、環烧基、-〇_r7、_s_r7、未經 取代之雜芳基、被一或多個Y基團取代之雜芳基、 -N(R8)2、未經取代之雜環基及被一或多個χ基團取代 之雜環基； 各W係獨立選自包括氫、烷基、芳基、_c(〇)烷基、 -c(o)-o-烷基、_c(R6)2-N(R6)2及-c(r6)2_n(r6)-s(o)2- R6 ； 各X係獨立選自包括氫、_0H、烷基、芳烷基、雜芳烷 基、Cbz、Boc、烷基磺醯基、乙醯基、_c(〇)_Ri2、 -c(o)-n(r9)2、-C(O)·雜芳基、雜芳基、_s(〇)2_環烷 基、-C(O)-烷基、-C(0)-〇-烷基、-(C(R6)2)m_# 基及芳 基， 其中該芳烷基與雜芳烷基之芳基與雜芳基部份係為 148214.doc 201031636 未經取代或被一或多個γ基團取代， 其中該芳院基與雜芳烷基之烷基部份係為未經取代 或被一或多個又基團取代，其附帶條件是在該燒 基部份上經取代之X不為Cbz或B〇c， 其中該X之雜芳基或該-C(O)-雜芳基之雜芳基部 份係為未經取代，或被一或多個取代基取 代’取·代基選自包括鹵素、-OH、-〇_烧基、齒 烷基及-CN，且 其中該X之芳基或該-(qR6)2：^-芳基之芳基部份 係為未經取代，或被一或多個取代基取代，取 代基選自包括鹵素、-OH、-〇-烷基、鹵烷基 及-CN， 其中在單一 X部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫； 各Y係獨立選自包括氫、鹵素、烧基、芳基、_〇(〇)_烧 基、-0-烧基、-Ο-雜芳基、_〇-芳基、_〇_R9、鹵烧 基、-Ο- 烧基、-CN、-C(0)-〇-烧基、_n(r6)2、 -C(R6)2-N(R6)2、-S(0)2·雜環基、_3(0)2_雜芳基及 -c(r6)2-n(r6)-s(o)2-r6 ;或 經連接至相鄰碳原子之Y基團中之兩個，係形成_〇_CH2_ 〇-或-o-ch2ch2-o-; 各Z係獨立選自包括氫、烷基、芳垸基、雜芳炫基、 -c(o)-N(R9)2、-C(0)_雜芳基、雜芳基、_s(〇)2_ 環烷 基、-C(0)-烷基、-(C(R6)2)m-芳基、-n(R6)-S(0)2-R9 148214.doc -8 - 201031636 及芳基， 其中該芳烷基與雜芳烷基之芳基與雜芳基部份係為 未經取代或被一或多個γ基團取代， 其中該芳烷基與雜芳烷基之烷基部份係為未經取 代’或被一或多個X基團取代，其附帶條件是在 該烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中該Z之雜务基或該_c(o)_雜芳基之雜芳基部 份係為未經取代，或被一或多個取代基取 代’取代基選自包括鹵素、_〇H、-〇_烧基、 鹵燒基及-CN，且 其中該Z之芳基或該_(c(R6)2)m•芳基之芳基部份 係為未經取代，或被一或多個取代基取代， 取代基選自包括齒素、-OH、·〇_烷基、鹵烷 基及-CN ; 其中在單一 Z部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫； 各η、p及q係獨立為整數〇_5 ;且 m為整數1-5。 2.如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或酯，其中： A為-C(〇)-; R1係選自包括H、-N(R4)(R5)、未經取代之（c2_Ci〇)雜環 基、被一或多個X基團取代之（C2_Ci〇)雜環基、_n3及 -0-R7 ; 148214.doc 201031636 R2係選自包括H、-(c(r6)2)p-(c6-c10)芳基、（C3_C6)環烷 基（C1-C6)烧基、被Z取代之（C3-C6)環燒基（crc6)烧 基、-(C(R6)2)q-(C2-C10)雜環基、-((：(Ι16)2)ρ_8(〇)2_(〇：2-Ci〇)雜環基及-c(r6)2-o-r7， 其中該R2之-C(R6)2-(C6-C10)芳基之（CVCi〇)芳基部 份係為未經取代或被一或多個γ基團取代， 其中該 R2之-(C(R6)2)p-S(O)2-(C2-C10)雜環基之（c2_ C 1 0)雜環基部份係為未經取代或被一或多個X基 團取代， 其中 S亥 R2之-(C(R6)2)q-(C2-Ci〇)雜環基之（c2_ci〇)雜 環基部份係為未經取代或被一或多個X基團取 代； R3 係選自包括 Η、-c(R6)2-(c6_Cl0)芳基、_c(r6)2 〇_ R、-(C(R6)2)q-C(0)-N(R12)2、_(c(R6)2)p_n(R9)_c(〇)_ (C(R6)2)q-R“、_(c(R6)2)q_s(〇)2_N(R9)(c(R6)2)qRl5、 -(C(R6)2VN(R9)-S⑼2_(C(R6)2)q_Rl5 及 _(c(R6)2)q_ N(R8)2， q 其中該R3之-C(R6)2-(C6_Cl〇)芳基之（(VCi〇)芳基部 份係為未經取代或被一或多個Y基團取代； 具有下列獨立附帶條件： ⑴RhR2及R3之至少一個不為Η; (11) S H1為-OH時，R2與R3之至少一個不為H ;且 (in)當A為-C(0)·時，R2與尺3之至少一個不為η; 或R與R3和彼等所顯示經連接之環碳原子―起，形成未 148214.doc •10, 201031636 經取代之（C2_C10)雜環基環或被一或多個x基團取代之 (C2-C1Q)雜環基環； R4係選自包括h、-C(〇MCi_C6)烷基及（Ci_C6)烷基； R5 係選自包括-(c(R6)2)m_G、_s(〇)2_(Ci_c6)烷基、 -s(o)2-(c3-c6)環烧基、（C〗_C6)烧基、_s(〇)_(C3_C6)環 烧基、_C(0)_(C3-C6)環烷基、-S(o)2-(c6-c10)芳基、 -S(〇)2-(C(R6)2)m-(c6_Cl0)芳基、_s(〇)2_(C2_Ci〇)雜芳 基、-c(0)-(crc6)院基、_C(o)_(C6_Ci0)芳基、{(〇)_ 〇-(C!-C6) ^ . -C(O)-〇.(C6-C10) ^ ^ -C(O). (C(R6)2)m-(C6-C10)芳基、_C(〇HC3-C6)次環貌基 _(c6_ c10)芳基、-C(〇)-(C2-C10)雜芳基、-C(〇)-(C2-C10)雜芳 基（Crc6)烧基、-C(o)-(c(R6)2)m_o_(C6_Ci0)芳基、 -C(0)-(笨并稠合（c3-c6)環烷基）、-s(0)2·(苯并稠合 (C2-C10)雜環基）、-C(0)_N(R9)_(c(R6)2)m_(C6_Ci〇)芳 基、-C(O)-N(R9HC6-C10)芳基、（c3-c6)環烷基、苯并 稠合（CrC6)環烷基、未經取代之（c6_Cl())芳基、被一 或多個Y基團取代之（c6-c10)芳基、未經取代之（c2_ C10)雜環基及被一或多個X基團取代之（c2-C10)雜環 基， 其中該R5 之-S(O)2-(C6-C10)芳基、^((^-((:化6)‘-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)雜芳基、-c(o)-(C6-C10)芳基、-C(O)-(C(R6)2)m-(C6-C10)芳基、-c(0)-(c3-c6)次環烷基-(ί：6-(：10)芳基、-c(o)-(c2-c10)雜芳基、-C(O)-(C(R6)2)m-O-(C6-C10)芳基、- 148214.doc -11 - 201031636 C(O)-N(R9)-(C(R6)2)m-(C6-C10)芳基、或-C(O)-N(R9)-(C6-C10)芳基之（C6-C10)芳基或（C2-C10)雜 芳基部份’係為未經取代或被一或多個γ基團取 代； 其中R5之-S(0)2-(苯并稠合（c2-c10)雜環基）芳基之雜 環基部份係為未經取代或被一或多個X基團取 代； 各R6係獨立選自包括Η與（Ci-CJ烷基； R7係選自包括Η、（Ci-C：6)烧基、未經取代之（c2_c10)雜芳 基與被一或多個丫基團取代之（C2_C10)雜芳基、未經取 代之（C6-C10)芳基及被一或多個γ基團取代之（c6_Ci〇) 芳基； 各R8係獨立選自包括H、（CVCJ烷基、（C6-C10)芳基（Cl_ C6)燒基、（C2-C10)雜芳基（Ci-C6)烷基、未經取代之 (c6-c10)芳基、未經取代之（C2_Ci〇)雜芳基、_c(〇)_ (q-Cd烷基、_c(〇Hc6_Ci0)芳基、_c(〇HC3_C6)環烷 基、-c(0)n(r9)2、_s(〇)2-(c6-c10)芳基、s(〇)2_(C2_ C10)雜芳基、·8〇2Ν(ίι9)2、_S(0)2_(C3_C6)環烷基、被 一或多個Y基團取代之（C6_Cl0)芳基與雜芳 基，及-8(0)2-((^-(:6)烧基， 其中該 R8 之（C6-Cl〇)芳基（Ci_C6)烷基、_c(〇)_(C6_ C10)芳基或芳基之（(Vc〗〇)芳基部 份，與該（c2-c10)雜芳基（Cl_c6)烷基、_s(〇)2_ (C2_C10)雜芳基之（C2_Ci〇)雜芳基部份係為未經 148214.doc •12· 201031636 取代或被一或多個γ基團取代， ' 其巾該（C6_Cl0)芳基（Cl-c6)垸基與（C2_c10)雜芳基 (Cl-C6)烷基之（C1_C6)烷基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci_ C：6)烧基部份上經取代之χ不為Cbz或B〇c ; 各R9係獨立選自包括Η、（Μ6)烷基、函基（Ci_C6)烷 基、羥基（Ci-C6)烷基、（q-c：6)環烷基、未經取代之 (C6-C10)芳基及未經取代之（C2_Ci〇)雜芳基； • 各1112係獨立選自包括H、(CA)烷基、(C3_C6)環烷基 (cvc6)烷基、_(c(R6)2)q_c(0)Rl3、苯并（C2_C1。）雜環 基、苯并環（CVC6)烷基、… (C(R6)2)q-N(R")2、（C6_Ci〇)芳基（Ci_C6)烷基、π:· c10)雜芳基（Cl-c6)烷基、ho-(Ci:c6)烷基_、（Cl_C6)烷 基-ο-、（c6-c10)芳基-〇-、Y_(Cl_c6)次烷基 _〇_、w〇_ (Crc6)次烷基、（c2_ClG)雜環基（Ci_c6)烷基未經取 _ 代之（C3-C6)環烷基、被一或多個X基團取代之（C3(：6) 環烧基、未經取代之（C2_c1())雜環基、被一或多個X基 團取代之（C2-C10)雜環基、未經取代之（c2_c10)雜芳 基、被一或多個γ基團取代之（C2_Ci〇)雜芳基、未經取 代之（C6_c10)芳基及被一或多個γ基團取代之（c6_ci〇) 芳基，且 其中S亥（C6-C10)芳基（C^-C6)烧基與（c2-c10)雜芳基 (C1-C6)烷基之（C6-C10)芳基與（C2-C10)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個Y基團取代， 148214.doc •13- 201031636 其中該（c3-c6)環烷基（Cl_c6)烷基、（c6_Ci〇)芳基 (cvcd烷基及（c2-c10)雜芳基（cvc6)烷基之（Cl-C6)烧基部份係為未經取代，或被一或多個χ基團 取代’其附帶條件是在該（Cl_c6)烷基部份上經取 代之X不為Cbz或B〇c， 其中該（C3-C6)環貌基（〇：丨-〇：6)烧基之（c3-c6)環院基 係為未經取代或被一或多個X基團取代， 其中該苯并（C2-C1G)雜環基之苯并部份可視情況被 一或多個Y基團取代’而苯并（C2_Cl〇)雜環基之 (C2-C 10)雜環基部份可視情況被一或多個X基團取 代， 其中該苯并環（c「c6)烷基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而苯并環（Ci-Cd烷基之（c3-c0)環烷基部份可視情況被一或多個X基團取代； 具有下列附帶條件 對於R12之-N(R14)2，此兩個RW基團和彼等所顯示經 連接之環氮原子’形成未經取代之（C2-C1G)雜環 基環或被一或多個X基團取代之（c2-c10)雜環基 環； 各R13係獨立選自包括Η、（Ci-CJ烷基、（C3-C6)環烷基 (CrCd烧基、（c6_Cl0)芳基（Cl_C6)烷基、（C2_Cl〇)雜芳 基（Ci-CJ 烷基、HO-CCi-Ce)烷基-、（CrC6)烷基-0-、 (C6_Cl〇)方基_〇_、未經取代之（Cg-Cg)環炫》基、被一或 多個X基團取代之（c3-c6)環烷基、未經取代之（C2-C1q) 148214.doc -14- 201031636 雜環基、被一或多個X基團取代之（c2-c10)雜環基、未 經取代之（C2_C10)雜芳基、被一或多個Y基團取代之 (C2_C10)雜芳基、未經取代之（C6_C10)芳基及被一或多 個Y基團取代之（c6-c10)芳基 其中該（C6-C10)芳基（Cl-C6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (C!-C6)烧基之（C6-C10)芳基與（C2-C10)雜芳基部份 係為未經取代，或被一或多個γ基團取代， 其中該（C3-C6)環烷基（Cl-C6)烷基、（c6-c10)芳基 C<5)烧基部份係為未經取代，或被一或多個X基團 取代，其附帶條件是在該（Ci-C：6)烷基部份上經取 代之X不為Cbz或Boc， 其中該（CVC6)環烷基（q-C6)烷基之（c3-c6)環院基 係為未經取代或被一或多個X基團取代； 各R14係獨立選自包括H、Boc、未經取代之（C1_C6)烷 基、被一或多個X基團取代之（Cl_C6)烷基、未經取代 之（CrC：6)環烷基、被一或多個γ基團取代之（CrCj環 烷基、未經取代之（C6_C10)芳基、被一或多個γ基團取 代之（C6 Cio)^基、（C2-C10)雜環基、未經取代之（匸2_ C10)雜芳基及被一或多個γ基團取代之（C2_c〗〇)雜芳 基； 各R15係獨立選自包括H、（Ci_C6)烷基、_n(r4)(r5)、 (C(R6)2)q_N(Rl4)2、（Ci_c6)次烷基 _CF3、、（c3_ C0)^烷基（CrC：6)烷基、未經取代之環烷基、 148214.doc -15- 201031636 被一或多個X基團取代之（CrC6)環烷基、未經取代之 (q-Cio)雜環基、被一或多個x基團取代之（C2_c^雜 環基、苯并（C2_ClG)雜環基、苯并環（Ci_C6)烷基未 經取代之（C2_C10)雜芳基、被一或多個γ基團取代之 (C2_C10)雜芳基、未經取代之（CVCi〇)芳基及被一或多 個Y基團取代之（c6-c10)芳基， 其中該（(VC6)環烷基（CrC：6)烷基之（Ci_C6)烷基部 份係為未經取代或被一或多個X基團取代其附 帶條件是在該（q-C6)烷基部份上經取代之χ不為 Cbz或 Boc， 其中該（cvc：6)環烷基（Cl_C6)烷基之（C3_C6)環烷基 係為未經取代或被一或多個X基團取代’ 其中該苯并（C2-C10)雜環基之苯并部份可視情況被 一或多個Y基團取代，而苯并（C2_Ci〇)雜環基之 (C2_C10)雜環基部份可視情況被一或多個X基團取 代， 其中該苯并環（C〗-C6)烷基之苯并部份可視情況被一 或多個Y基團取代，而苯并環（Ci_C6)烧基之（C3_ C6)環烧基部份可視情況被一或多個X基團取代； 各R16係獨立選自包括H、（Cl_C6)烷基、（C3_C6)環烷基 (CrD烧基、-(C(R6)2)p_C(〇)Rl3、_(c(R6)2)p_N(R9)_ C(0)R13、-(c(R6)2)p_n(R14)2、（c6-c10)芳基（CVQ)烷 基、（c2-c10)雜芳基（CrCe)烧基、HO-Cq-C^)院基-、 (c丨-C6)烧基-Ο-、（c6-c10)芳基-ο-、未經取代之（c3_ 148214.doc -16- 201031636 C6)環烷基、被—或多個x基團取代之（c3-c6)環烷基、 未經取代之（C2_C10)雜環基、被一或多個x基團取代之 (C2-C10)雜環基、未經取代之（C2_Ci〇)雜芳基、被一或 多個Y基團取代之（C2_C10)雜芳基、未經取代之（c6_ CI0)芳基及被一或多個Y基團取代之（C6_Ci〇)芳基，且 其中該（c6-c10)芳基（Cl_C6)烷基與（C2_Ci〇)雜芳基 (Cl-C6)烧基之（c6-c10)芳基與（c2-c〗0)雜芳基部份 係為未經取代’或被一或多個γ基團取代， 其中該（C3-C6)環烷基（Cl_c6)烷基、（c6_Ci〇)芳基 (Ci-C6)院基及（C2_Ci〇)雜芳基（Ci_c6)烧基之（c「 C6)烧基部份係為未經取代，或被一或多個X基團 取代’其附帶條件是在該（Ci-CJ烷基部份上經取 代之X不為Cbz或Boc， 其中該（CVC6)環烷基（Cl_c6)烷基之（c3_c6)環烷基 係為未經取代或被一或多個X基團取代， 對於-N(R14)2，此兩個R14基團和彼等所顯示經連接 之環氮原子’形成未經取代之（c2-c1())雜環基環 或被一或多個X基團取代之（C2-Ci〇)雜環基環； G係選自包括Η、（CrC6)烷基、未經取代之（C6_C10)芳 基、被一或多個Y基團取代之（C6-C10)芳基、-CN、 (C3-C6)環烷基、-0_r7、_S_R7、未經取代之（c2_Ci〇)雜 芳基、被一或多個Y基團取代之（c2-c10)雜芳基、 -N(R8)2、未經取代之（C2-C1Q)雜環基及被一或多個X基 團取代之（c2-c10)雜環基； 148214.doc -17. 201031636 各w係獨立選自包括氫、（Ci-CJ烷基、（c6-c10)芳基、 烷基、烷基、-C(R6)2- n(r6)2及-c(r6)2-n(r6)-s(o)2-r6 ; 各X係獨立選自包括氫、-OH、（Ci-Cd烷基、（C6-C10)芳 基（C「c6)烷基、（C2-C10)雜芳基（CVC6)烷基、Cbz、 Boc、（crc6)烷基磺醯基、乙醯基、-C(〇)-R12、_c(0)-N(R9)2、-C(O)-(C2-C10)雜芳基、（c2-C10)雜芳基、 -S(0)2-(C3-C6)環烧基、-C^OXC^-CJ燒基、-c(o)-〇_ (Crc6)烷基、_(C(R6)2)m-(C6-C10)芳基及（c6-c10)芳 基， 其中該（C6-Ci〇)芳基（CVC6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (Ci-C：6)烷基之（C6-C10)芳基與（c2-c1())雜芳基部份 係為未經取代’或被一或多個γ基團取代， 其中該（C6-C10)芳基（Ci-CJ烷基與（c2-c10)雜芳基 (C1-C6)烧基之（Ci-C：6)烧基部份係為未經取代，或 被一或多個X基團取代，其附帶條件是在該（Ci_ C：6)烧基部份上經取代之χ不為Cbz4B〇c， 其中該X之（C2-Ci〇)雜芳基或該-C(0)-(C2-C丨0)雜 芳基之（C2_C1{))雜芳基部份係為未經取代，或 被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵 素、·〇Η、·〇-(ΑΤ6)烷基、南基（Ci_c6)烷基 及-CN，且 其中該X之（c6-c丨〇)芳基或該 芳基之（C6-C10)芳基部份係為未經取代，或被 148214.doc -18- 201031636 一或多個取代基取代，取代基選自包括函 素、-OH、 -0-((ν(：6)烷基、自基（Cl-C6)烷基 及-CN， 其中在單一 X部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫； 各γ係獨立選自包括氫、鹵素、（Cl_c6)烷基、（c6_Ci〇)芳 基、-c(0)-(Cl-c6)烷基、-o-(crc6)烷基、-〇_(C2_CiQ：) 雜芳基、_O-(C6-C10)芳基、-0-R9、齒基（Ci_c6)烷 基、-〇-画基（CVC6)烷基、-CN、_(：(〇)-〇-((：1_(：6)烷 基、-N(R6)2、_C(R6)2_N(r6)2、_S(〇)2_(C2_Ci〇)雜環 基、-S(o)2-(c2-c10)雜芳基及-C(R6)2-N(R6)_S(〇)2_ R6 ;或 經連接至相鄰碳原子之Y基團中之兩個，係形成 〇-或-o-ch2ch2-o-; 各Z係獨立選自包括氫、（c丨_c6)烷基、（C6_Ci〇)芳基（c厂 c6)烧基、（C2-C10)雜芳基（C^-Cd 烧基、_c(〇)_ N(R9)2、-c(o)-(c2-c10)雜芳基、（c2-c10)雜芳基、 -s(o)2-(c3-c6)環烷基、-c^oHcvcd烷基、_(c(R6)2)m· (C6_C10)方基、-N(R6)-S(0)2_R9及（C6-Ci〇)芳基， 其中該（C6_C10)芳基（Ci-C：6)烧基與（c2-c10)雜芳基 (Ci-C：6)烧基之（C6_C10)芳基與（C2-C10)雜芳基部份 係為未經取代’或被一或多個γ基團取代， 其中該（C6_C10)芳基（Ci-C：6)烷基與（c2-c10)雜芳基 (Ci-C：6)烷基之（CrC：6)烷基部份係為未經取代，或 148214.doc -19- 201031636 被一或多個x基團取代，其附帶條件是在該（Cr C6)烷基部份上經取代之X不為Cbz或Boc， 其中該Z之（C2-C10)雜芳基或該_C(O)_(c2-C10)雜 芳基之（C2-C10)雜芳基部份係為未經取代，或 被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵 素、-OH、-CMCi-Cd烷基、鹵基（CVC6)烷基 及-CN，且 其中該 Z 之（c6-c10)芳基或該 _(c(R6)2)m_(c6-c10) ^'基之（C6-C10)芳基部份係為未經取代，或被 一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵 素、-OH、-CKCVC6)烷基、函基（cvc6)烷基 及-CN ; 其中在單一 Z部份基團中，=〇可置換環系統上之 相同碳上之兩個可取用氫； 各n、P及q係獨立為整數〇_5 ;且 m為整數1_5。 3.如請求項1之化合物，其具有結構式（ID):
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： R2 係選自包括 H、-C(R6)2-(C6-C10)芳基及-C(R6)2-0-R7, 148214.doc 201031636 其中該R2之-c(r6)2-(c6-c10)芳基之（(VCi。）芳基 部份係為未經取代或被一或多個γ基團取代； R3係選自包括-C(r6)2_(c6_Ci〇)芳基、_c(r6)2 〇h -C(R6)2，N(R8)2， 其中該R3之_C(R6)2-(C6_C10)芳基之（C6_Ci〇)芳基部 份係為未經取代或被一或多個γ基圏取代； 具有下列附帶條件： (1) R2與R3之至少一個不為Η ; 各R6係獨立選自包括Η與（Ci-CJ烷基； R7係選自包括Η、（CVCJ烷基、未經取代之（c6_c10)芳基 及被一或多個Y基團取代之（C6-C10)芳基； 各R8係獨立選自包括H、（Ci-C6)烷基、-C(〇)-(C6-C10)芳 基、-s(o)2-(c6-c10)芳基及-s(o)2_(Cl-c6)烧基； 各Y係獨立選自包括幽素、（Cl_C6)烷基、-〇_r9、-〇_ C(R6)2-〇-、（Cl_c6)鹵烷基、-CN、-C(R6)2-N(R6)2 及 -C(R6)2-n(R6)-S(0)2-r6 ;且 各η係獨立為整數0_5。 4.如請求項1之化合物，其藥學上可接受之鹽、溶劑合物
    CI CI CI 148214.doc -21 - 201031636
    種醫樂組合物，其包含： 、、項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 至少一種藥學上可接受之載劑。 6 一種醫藥組合物，豆句冬、读^ ^ 共a 3如凊求項1之化合物或其藥學 上可接党之鹽、溶劑合物或酯，且併用至少一種其他治 療劑。 7如清求項6之醫藥組合物，其中該其他治療劑包括抗肥 胖劑、抗糖尿病劑或脂質降低劑。 8如請求項7之醫藥組合物，其中： °亥抗肥胖劑係選自包括利夢那班（rimonabant)、奥麗斯特 (orlistat)、希布拉胺（sibutramine)、溴麥角環肽、麻黃 驗、勒帕茄鹼、假麻黃鹼及ργγ3_36 ; 該抗糖尿病劑係選自包括PPARY催動劑、ΡΡΑΙΙα/γ雙催動 劑、雙縮胍、磺醯脲、美革里汀奈（meglitinide)、胰 島素、胰島素促分泌素及二肽基肽酶IV抑制劑；及 該脂質降低劑係選自包括膽汁酸多價螯合劑、HMG-CoA 還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、ACAT抑制劑、 CETP抑制劑、ppARa催動劑、尼克酸及尼克酸受體催 動劑。 148214.doc •22· 201031636 9 -種如言青求们之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或醋於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疾 病、病症或症狀，選自包括代謝徵候簇、神經炎性病 症、認知病症、精神病、上癮行為、胃腸病症及心血 症狀》 10如請求項9之用途，其中該疾病、病症或症狀為代謝徵 候簇。 11如請求項10之用途，其中藥劑係與至少一種其他治療劑 合併使用，該治療劑係選自包括抗肥胖劑、抗糖尿病劑 或脂質降低劑。 12如請求項11之用途，其中： a亥抗肥胖劑係選自包括利夢那班（rim〇nabant)、奥麗斯特 (orlistat)、希布拉胺（sibutramine)、溴麥角環肽、麻黃 驗、勒帕茄鹼、假麻黃鹼及ργγ3_36 ; 該抗糖尿病劑係選自包括ppARy催動劑、雙催動劑、雙 縮胍、磺醯脲、美革里汀奈（meg丨itinide)、胰島素、 騰島素促分泌素及二肽基肽酶IV抑制劑；及 該脂質降低劑係選自包括膽汁酸多價螯合劑、HMG-CoA 還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、ACAT抑制劑、 CETP抑制劑、ppARa催動劑、尼克酸及尼克酸受體催 動劑。 148214.doc •23· 201031636 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    148214.doc
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2589483C (en) 2004-12-03 2013-10-29 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
BRPI0706623A2 (pt) * 2006-01-18 2011-04-12 Schering Corp moduladores de receptor canabinóide
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
EP2142505A1 (en) * 2007-04-03 2010-01-13 Pfizer, Inc. Sulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
MX2010000334A (es) * 2007-06-28 2010-04-22 Intervet Int Bv Piperazinas sustituidas como antagonistas de cannabinoides 1.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2008324243B2 (en) 2007-11-05 2012-03-08 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
JO2998B1 (ar) * 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AU2012328453B2 (en) 2011-10-28 2017-05-04 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
US20140275090A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
CN105228615A (zh) 2013-03-15 2016-01-06 鲁美纳医药公司 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂
WO2020167958A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cholestasis

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI875101A (fi) * 1986-12-03 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Laktamderivat och preparat innehaollande dessa.
JPS63264458A (ja) * 1986-12-03 1988-11-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd ラクタム誘導体
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5580883A (en) * 1990-03-26 1996-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation
US5185349A (en) * 1991-03-08 1993-02-09 Warner-Lambert Company Substituted amide ACAT inhibitors lactone derivatives
US5234895A (en) * 1992-06-19 1993-08-10 Imperial Chemical Industries Plc Arylpyridone herbicides
US20020128476A1 (en) * 1996-08-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
CN1255162A (zh) * 1997-05-08 2000-05-31 史密丝克莱恩比彻姆公司 蛋白酶抑制剂
US20010006972A1 (en) * 1998-04-21 2001-07-05 Stephen A. Williams Nk-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
EP1140833A1 (en) * 1998-12-18 2001-10-10 Du Pont Pharmaceuticals Company 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
PL369952A1 (en) * 2001-11-14 2005-05-02 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US20030171588A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-11 Kahl Jeffrey D. 1,2-disubstituted-6-oxo-3-phenyl-piperidine-3-carboxamides and combinatorial libraries thereof
US20040167185A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associated with an Edg-3 receptor

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Publication number Publication date
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