TW201028142A - Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs - Google Patents

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richard d Caldwell
Gnanasambandam Kumaravel
Wen-Cherng Lee
Edward Yin-Shiang Lin
Xiaogao Liu
Bin Ma
Daniel M Scott
Zhan Shi
Guo Zhu Zheng
Arthur G Taveras
Jermaine Thomas
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Description

201028142 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種鞘胺醇1 -磷酸鹽。 【先前技術】 鞘胺醇1-磷酸鹽（S1P)為一種水解磷酸脂調節物，其是透 過對内皮細胞分化基因（EDG)受體家族中之五個不nq • 成員 的刺激作用’以激發各種細胞反應。内皮細胞分化基因a 體為G蛋白耦合受體’其在受到刺激之情況下，會透過活 ® 化異源三聚G蛋白之α次單元及βγ二聚體，傳遞次級訊· 訊號。鞘胺醇1-鱗酸鹽引起的訊號傳遞最終具有提高細 胞存活率以及增加細胞遷移之效果，並且通常會造成有絲 分裂。 近年來，相關研究已經證實，鞘胺醇丨_磷酸鹽促效劑 (agonist)在維持生理恆定之訊號傳遞系統中扮演一定的角 色。舉例而言’磷酸化之免疫調控分子FTY72〇(2氨基_2_ 0 [2-(4-辛基笨基）乙基]丙烧基-1，3-二醇）為五種鞘胺醇i_構 酸鹽受體之第四種的促效劑，而透過對此些鞠胺醇丨·磷酸 鹽受體之研究，已知強化鞘胺醇丨_磷酸鹽之作用會影響淋 巴細胞移行作用。此外’基於第一型鞘胺醇丨_磷酸鹽 (s 1 Pi)拮抗劑會造成肺部微血管表皮細胞之滲漏現象，亦 更進一步支持鞘胺醇1 _磷酸鹽可能參與在維持部分組織床 之内皮障壁完整性的機轉中。 目前已證實鞘胺醇丨_磷酸鹽可誘發多種細胞反應，並造 成金小板凝集、細胞型態發育、癌細胞轉移、内皮細胞趨 144343.doc 201028142 化性以及血管增生等現象。因此，在例如創傷癒合及抑制 腫瘤生長等之治療應用領域中，鞘胺醇1 -磷酸鹽受體是為 極佳的藥物標的。 部分的鞘胺醇1-磷酸鹽可透過一組G蛋白耦合受體將訊 號傳遞至細胞，此些G蛋白耦合受體稱為SIP!、S1P2、 S1P3、S1P4 以及 S1P5(過去稱為 EDG1、EDG5、EDG3、 EDG6以及EDG8)。EDG受體為G蛋白耦合受體（GPCRs)， 其在受到刺激之情況下，可透過活化異源三聚G蛋白之α 次單元及βγ二聚體，傳遞次級訊息訊號。此些受體在組成 的胺基酸序列上具有50至55%的一致性，並且與其他三個 受體（LPAi、LPA2以及LPA3(過去稱為EDG2、EDG4以及 EDG7)組成群體，而對結構相似之水解磷脂酸（LPA)產生 反應。 當受質與受體結合時，可誘發G蛋白耦合受體發生構型 變化，使得三磷酸鳥苷（GTP)取代位於相聯結G蛋白之α次 單元上的二磷酸鳥苷（GDP)，進而將G蛋白釋放至細胞質 中。其後，α次單元與β及γ次單元分離，各次單元再分別 與作用蛋白聯結，而由作用蛋白活化次級訊號以產生細胞 反應。訊號傳遞完成後，在G蛋白上之三磷酸鳥苷會被水 解成為二磷酸鳥苷，而G蛋白之各次級單元亦會彼此重新 聯結，最後透過與受體組合，恢復受質與受體結合前之狀 態。訊號放大在一般G蛋白耦合受體之訊號傳遞途徑中扮 演極為重要的角色。一受質對一受體之結合可活化多個G 蛋白，每一 G蛋白又能再與多個作用蛋白聯結，最後產生 144343.doc 201028142 一個放大的細胞反應。 由於各個勒胺醇酸鹽受體皆同時具有組織上及反應 上的專-性’因此其為極佳的藥物標的。利㈣胺醇卜麟 酸鹽受體之組織專一性，可針對有選擇性之受體開發促效 劑或拮抗劑，使細胞反應得以侷限於含有此些受體的特定 組織，避免產生副作用。另夕卜’利用鞘胺醇卜磷酸鹽受體 之反應專一性，可使促效劑或拮抗劑的作用僅限制於引發 或抑制特定的細胞反應，而不會對其他反應造成影響。舉 例而言，鞠胺醇1-磷酸鹽受體之反應專一性可使一仿鞘胺 醇酸鹽物在不影響細胞型態發育的情況下引發血小板 凝集。 鞘胺醇1 -磷酸鹽是為鞍胺醇在與鞠⑮醇激酶之反應作用 中的代謝產物，並大量儲存在血小板凝集處，主要是由於 血小板凝集處含有高量的鞘胺醇激酶並且缺乏鞘胺醇裂解 酶。鞘胺醇丨-磷酸鹽會於血小板凝集時釋出，而在血聚中 Φ 逐漸累積；此外，在惡性腹水中亦會發現鞠胺醇1-磷酸 鹽。勒胺醇1-麟酸鹽之可逆生物降解作用極有可能是透過 細胞外磷酸水解酶之水解而實行，特別是透過鞘胺醇i磷 酸鹽磷酸水解酶（_p至於，鞘胺醇〖·磷酸鹽之不可逆降解 作用疋藉由產生乙醇胺鱗酸以及十六烯醛之鞘胺醇1_磷酸 鹽裂解酶的催化作用而進行。 本案包含美國臨時申請案第60/956，lu號以及國際申請 案第US 2008/073378號所揭露之所有内容，其申請曰分別 為民國96年8月5日以及民國97年8月15曰。 144343.doc 201028142
f發明内容J 因此，本發明之一目的為提供一種新穎的、有效的、且 有選擇性的藥劑’以作為具有較佳之效力、選擇性及口服 生物利用度的鞘胺醇1-磷酸鹽（S1P)受體之促效劑。另外， 本發明之另一目的為提供一種該些化合物之檢測方法、合 成方法及用途。 本發明之一態樣係揭露一種化合物，其具有下列化學式 (I) · cy
⑴
其中，A1 為-C^X1): 為-C(X2)=、-N=、-0--C(X3)=、-NX3-、-N= -C(X4)=、-NX4-、-N= -C(X5)= 、-NX5-、 為-C(X6)=、-N=、_〇_ ' -N= -S -、 -O-、 -〇-、 -N= -S -、
、-0-、_S-、或一鍵；_ 或—鍵；A3為-C(x3)(x3')-或-S_ ; A4為-C(X4)(X4_)-、 或一鍵；A5 為-C(X5)(X5，)-、或-S-;且 或一鍵；其中A1、A2、A3 A4、A5與A6非同時分別或pry1、 〇 开 T 刀别為-C(X )=、_C(X2)=、_C(X3)= _C(X )—、-C(X5)=、與 _(^又6、—，储 )興C(x )_雙環部分包含0到3個異 子，且A、A2與a6三者不超過一個為一鍵。 x、x、χ3、X3、X4、X4’、χ5、X5·及X6其中之任一 別可為氫、i素、羧基、硝基、氰基1基、㈣基、 144343.doc -6 - 201028142 烷基、画環烷基、烷氧基、ii烷氧基、環烷氧基、函環烷 氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S〇2NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香基。 Y可為-ORf、-(CRfRg)ORf、-(CRfRg)2ORf、-0-P(0)(0Rf)0Rg、 -〇C(0)Rc、-C(0)ORc、-(CRfRg)-P(0)(0Rf)0Rg、-(C(OH)R f)_P(0)(0Rf)0Rg、-S-P(0)(0Rf)0Rg、四唑基、-S02NHRf、 -S03、_CONHR/、-Si(OH)2、或 _B(OH)2。 W可為-CRfRg-、-NRf-、-O-、-S-、-SO-或-S02-。
Cy可為環烷基、環烯烴基、雜環基、芳香基、或雜芳香 基，其中Cy係選擇性具有1至6個取代基，其係選自由氫、 鹵素、羥基、硝基、氰基、-NRfRg、烷基、鹵烷基、環烷 基、環烯烴基、環烷基烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷 基、芳香基烷基、雜芳香基烷基、烷氧基、函烷氧基、環 烷基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環基烷氧基、芳香氧 基、芳香基烷氧基、雜芳香氧基、雜芳香基烷氧基、醯 φ 基、環烷基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香基醯 基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環烯烴 基、雜環基、芳香基、及雜芳香基所構成之群組。 L1 可為-CH2-、-CHF-、或-CF2-。 Z4可為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯烴基、鹵烯烴基、 炔烴基、或-ORf ;或Z4為-CH2-，其係與Y鏈結至同一碳原 子；或Ι^、Ζ4、Υ、及其所鏈結之原子形成一 4至7元之環 烷基或一4至7元之雜環基，其係具有1或2個選自氧原子或 氮原子之異原子。 144343.doc 201028142
Ra可為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、 環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中院基、環 炫基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中之任 一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選自由素、羰 基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-N02、貌基、_〇Cf3、烷 氧基、環烧氧基、環烯氧基、胺基、烧胺基、二烧胺基、 醯胺基、胺醯基、烷磺醯基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基 續酿基所構成之群組。 R可為氫、烷基、齒烷基、浠烴基、炔烴基、環烷基、 _ 環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烷基、環 烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中之任 一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選自由鹵素、羰 基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-N〇2、烷基、-〇CF3、烷 氧基、環烷氧基、環烯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、
醯胺基、胺醯基、烷磺醯基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基 石黃酿基所構成之群組。另外，在某些情況下，Rb及z4係共 同構成-C(0)0-或=C(Rf)〇_。 Q R為烧基、芳香基、三氟曱基、甲基石黃醯基、三氟甲基 續酿基、對曱苯磺醯基、或一選定基團，俾使-〇(：01^成 為一良好之離去基。 各Rf係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烧基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基， 其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜 環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選 144343.doc -8 - 201028142 自由鹵素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-N〇2、烷 基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、胺基、烷胺 基、二炫胺基、醯胺基、胺酿基、烧續酿基、烧胺基確醯 基、及二烧胺基續醯基所構成之群組。 各Rg係分別獨立為氫、烧基、鹵烧基、稀煙基、块煙 基' 環烧基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基， 其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜 環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選 自由鹵素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-N〇2、烧 基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、胺基、烷胺 基、一烧胺基、醯胺基、胺醯基、烧續醯基、燒胺基續醯 基、及二烧胺基確酿基所構成之群組。 上述化合物可以一藥學上可接受的鹽類或一前驅藥物的 形式存在。 在部分實施例中，W為-〇-; Ra及Rb可分別獨立為氫或烷 基；Y為-ORf，而在部分實施例中，Y可為_0H或 P(0)(0Rf)0Rg ;X6可為氫、自素、烷基、環烷基、或鹵烷 基。 同時 ’ A3 可為-C(X3)H-，A4 可為-C(X4)H-，A5 可 為-C(X5)H-。 在部分實施例中，Cy具有下列化學式：
144343.doc -9- 201028142 其中 ’ Z1 為一鍵、-[C(RdRe)]x_、_CRd=CRe-、-〇-、 或-NRf- ; Ζ2 為-鍵、_[c(RdRe)]y_、_CRd=CRe_、_〇_、 或-NRf- ; Z3 為一鍵、_[c(RdRe)]z_、_CRd=CRe_、_〇_、 或-NRf-;且X、丫及2係分別獨立為i至3。 各Rd係可分別獨立為氫、鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、 烯烴基、烷氧基、環烷基、_c(〇)NRfRg、_NRfRg、 -NRfC(0)Rg、或 _S〇2NRfRg。 各R係可分別獨立為氫、齒素、羥基、烷基、_烷基、 烯烴基、烷氧基、環烷基、_c(〇)NRfRg、_NRfRg、 -NRfC(0)Rg、或 _S02NRfRg。
Rla與Rlb係可分別獨立為氫鹵素羥基、硝基、氰 基、-NRfRg、烷基、鹵烷基、環烷基、環烯烴基、環烷基 烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷基、芳香基烷基、雜芳香 基烷基、烷氧基' 環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環 基烷氧基、芳香基烷氧基、雜芳香基烷氧基、醯基、環烷 基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香基醯基、雜芳 香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環烯烴基、雜環 基、芳香基、或雜芳香基。在部分情況下，Rla與Rlb可共 同構成C2-Cs亞烴基，其係選擇性地由1或2個氧原子終止 或中斷，或111&與尺115可共同構成c2_C5#烯烴基，其係選擇 性地由1或2個氧原子終止或中斷。 R2a與R2b係可分別獨立為氫、齒素、羥基、硝基、氰 基、-NRfRg、烷基、函烷基、環烷基、環烯烴基、環烷基 烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷基、芳香基烷基、雜芳香 144343.doc -10- 201028142 基炫基、炫氧基、環炫基炫氧基、環埽烴基烧氧基、雜環 基烷氧基、芳香基烷氧基、雜芳香基烷氧基、醯基、環烷 基酿基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香基醯基、雜芳 香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環烯烴基、雜環 基、芳香基、或雜芳香基。在部分情況下，Rla與R；2a可共 同構成CrC5亞烴基，其係選擇性地由1或2個氧原子終止 或中斷，或Rla與Rib可共同構成C2_C5亞烯烴基，其係選擇 ❹ 性地由1或2個氧原子終止或中斷。 R 、R 、112&及R2b係可分別獨立具有〇至5個取代基， 其係選自鹵素、羥基、硝基、氰基、_NRfRg、或_c〇2Rf。 在部分實施例中，Rla及R2a可皆為氫，zl可為_CH2CH2_ ’ Z2可為-CH2-，z3可為一鍵。
Rlb可為氟、氯、溴、碘、甲基、二氟甲基、三氟甲 基、乙基、ι，ι-二氟乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第三丁基、正戊基、異戊基、U1二甲基丙基、新戊 〇 基、環戊基、正己基、環己基、曱烷氧基、三氟曱烷氧 基、乙烧氧基、正丙燒氧基、異丙烧氧基、正丁燒氧基、 異丁烧氧基、第三丁燒氡基、正戊烧氧基、異戊燒氧基、 ι，ι-一曱基丙烷氧基、新戊烷氧基、環戊烷氧基、正己烷 氧基、或環己烷氧基。 在另一態樣十，本發明係揭露一種化合物，其係具有下 列化學式（II) : ^ 144343.doc -11- 201028142
其中 ’ X1、X2、χ3、χ3’、χ4、χ4.、χ5、χ5.、χ6、γ及 ζ4係如同前述化學式（I)中的定義。 R13與Rll>係可分別獨立為氫、鹵素、羥基、硝基、氰 基、-NR Rg、烷基、鹵烷基、環烷基、環烯烴基、環烷基 烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷基、芳香基烷基、雜芳香 基烷基、烷氧基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環 基烷氧基、芳香基烷氧基、雜芳香基烷氧基、醯基、環烷 基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香基醯基、雜芳 香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環烯烴基、雜環 基、芳香基、或雜芳香基。 RU與Rlb亦可共同構成CrC5亞烴基，其係選擇性地由i 或2個氧原子終止或中斷，或Rla與Rlb亦可共同構成C2_C5 亞烯烴基，其係選擇性地由i或2個氧原子終止或中斷。 Z1 可為一鍵、-[C(RdRe)]x_、或 _CRd=CRe_ ; z2 可為一 鍵、-[C(RdRe)]y-、或-CRd = CRe_ ; 乂及y係可分別獨立為i至 3 ° 各1^係可分別獨立為氫、鹵素、羥基、烷基、烯烴基、 烷氧基、或環烷基；各Re係可分別獨立為氫、鹵素、羥 基、烷基、烯烴基、烷氧基、或環烷基。另外，上述化合 144343.doc 201028142 物可以一藥學上可接受的鹽類或一前驅藥物的形式存在。 Y可為-ORf ;或在部分情況下，γ可為或-〇_p(〇) (OR )ORg 可為一吸電子基’而在部分情況下，X6可為 氫、鹵素、烧基、環烧基、或鹵炫基。Z1可為_〇112匚112-。 Z可為-CH2CH2-。Rla可為氫、鹵素、羥基、烷基、鹵烷 基、環烷基、環烷基烷基、芳香基烷基、烷氡基、環烷基 烧氧基、方香基烧氧基、或芳香基。同時，γ亦可為_〇H 或-0P(0)(0H)2 ; Z4 亦可為氫或 _〇H ; X1、χ2、Χ3、χ4 及 X5係可分別為氫X3·、χ4’及X5’係可分別為氫；且χ6可為 氫、齒素、烧基、環烧基、或鹵院基。 Ζ1可為-(CH2)X-，且ζ2可為_(CH2)y_e Rla可為烷基、自烷 基、環烷基、芳香基、或芳香烷氧基。其中，本發明之具 有化學式（II)之化合物可具有下列化學式··
舉例而言，於上述化學式中，Rla與氧原子係分別鏈結 於環己烧環的對位位置上。 在另一態樣中，本發明係揭露一種化合物，其係具有下 列化學式（IV): 144343.doc •13- (IV)201028142 4又
其中，X 、χ2、χ3、χ3·、χ4、χ4 ζ4係如同前述化學式（I)中的定義。 在化予式（IV)中，Α3可為_Ν=、Α4可為-c〆)：、八5可 為-C(R5)=、a a6 可為·c(r6)=;或 a3 可為 _c(r3)=、八4 可 為N A可為-C(R5)=、且A6可為_c(r6户；或八3可 為-C(R3)=、A4 可為 _C(R4)=、A5 可為 _N=、且 A6 可 為-C(R> ’·或 A3 可為 _C(R>、A4 可為 _c(R4卜、a5 可 為C(R )、且A可為_N=;或A3可為_N=、八4可為、八5 可為-C(R5)=、且 A6可為 _C(R6)=。 x( X5 ' χ· 雜芳 雜環 R與R係可分別獨立為氫、齒素、經基、墙基、氛 基、-NW、烧基、自烧基、環烧基、環婦煙基、環燒基 烧基、環㈣基烧基、雜環基烧基、芳香基烧基、雜芳香 基烧基、絲基、環絲烧氧基、環烯烴聽氧基、雜環 基烧氧基、芳香基絲基、雜芳香基絲基、嶋、環燒 基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香基醯基 香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環烯烴基 基、芳香基、或雜芳香基。 尺13與11115可共同構成<：2_<：5亞烴基，其係選擇性地由丨或2 個氧原子終止或中斷，或與Rlb可共同構成C2_C5亞稀煙 基，其係選擇性地由1或2個氧原子終止或中斷。 144343.doc -14- 201028142 鍵 Z1 可為「鍵、-[C(RV)]x_、* _CRd = CRe_ ; z2 可為一 _[c(RdRe)]y-、或_CRd=CRe_ ; y係可分別獨立為i至 各R係可刀別獨立為氫、齒素、經基、烧基、烯煙基、 烷氧基、或環烷基；各1^係可分別獨立為氫、豳素、羥 基、烧基三稀煙基、烧氧基、或環烧基。另外，上述化合 物可:學上可接党的鹽類或一前驅藥物的形式存在。 ❹ 在另-態樣中’本發明係揭露一種醫藥組合物，其包含 一藥學上可接受之載體以及前述之—具有化學式⑴之化合 物〇 在另-態樣中，本發明係揭露一種具有化學式⑴之化合 物的製造方法，苴包含將—a女丁 κ丨儿樹^ 〇 ，、匕3將具有下列化學式（111)之化合 物： 〇
ΗΟ
(III) 及A6係如同前 與一具有化學式為Cy-OH之化合物接觸。 在化學式（III)中，A1、A2、A3、A4、A5、 述化學式⑴令的定義，R3具有下列化學式：
其中，Z4為氫或_〇Rf(Rf係如同前述化學式⑴中的— 144343.doc •15- 201028142 義）；而Pg為一胺基保護基。 在上述具有化學式為Cy-OH之化合物中，Cy可為環产 基、環烯炫基、雜環基、芳香基、或雜芳香基，其中巧係 選擇性具有1至6個取代基，其係選自由氫、_素、經基、 硝基、氰基、-NRfRg、烷基、齒烷基、環烷基、環烯烴 基、環烷基烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷基、芳香基烷 基、雜芳香基烷基、烷氧基、ώ烷氧基、環烷基烷氧基、 環烯烴基烷氧基、雜環基烷氧基、芳香氧基、芳香基烷氧 基、雜芳香氧基、雜芳香基烷氧基、醯基、環烷基醯基、 環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香基醯基、雜芳香基醯 基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環烯烴基、雜環基、芳香 基、及雜芳香基所構成之群組；而“及…係如同前述化學 式⑴中的定義。 二、樣中本發明係揭露一種哺乳動物之病理狀態 或症狀的預防或治療方法，《中勒胺醇i填酸鹽受體之活 f生係相互有關冑、且其相互具有協同作用，該方法包含對 哺乳動物投予有效劑量之具有化學式⑴之化合物。 其中，前述之病理狀態係可為神經性疼痛；或前述之病 理狀態係可為—自體免疫疾病，其係為葡萄膜炎、第一型 &病類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、狼瘡、氣 :、牛皮癬、4多發性硬化症。另外，本發明之方法更包 3對該哺礼動物投予有效劑量之藥物，其係選自由皮質類 :醇、域管擴張藥、止喘藥、;肖炎藥、抗風濕藥劑、免 、抑制藥劑、抗代謝藥物、免疫調節藥劑、治疥癬藥劑、 M4343.doc 201028142 及抗糖尿病藥劑所構成之群組。 另外上述之病理狀態之預防或治療係可包含改變淋巴 、、田月匕的移行作用，以便延長同種異質移植存活時間，其 中’同種異質移植係應用於移植療法。 在另心樣中，本發明係揭露一種哺乳動物之病理狀態 或症狀的預防或治療方法，其中鞘胺醇1 -磷酸鹽酶之活性 係相互有關聯、且其相互具有抑制作用，該方法包含對哺 ❹ 乳動物投予有效劑量之具有化學式⑴之化合物。 在另態樣中’本發明係揭露一種檢定方法，包含下列 步驟：利用一載有鞘胺醇激酶2之質體轉染一人類胚胎腎 臟細胞HEK293 ;取得含有鞘胺酵激酶2之可溶細胞溶出 物；將該可溶細胞溶出物與三磷酸腺苷（Ατρ)及一測試物 質接觸；以及判斷該測試物質是否被磷酸化。 本發明之化合物將在以下的實施方式中進一步闡釋，而 其特徵、目的及優點亦將參照本說明書及相關圖示詳細說 0 明’且均應包含於後附之申請專利範圍中。 【實施方式】 為使後續說明更為簡潔，下列數種名詞係以縮寫方式進 行說明，其中S1P表示鞘胺醇1-磷酸鹽受體，SIPw分別表 示數種鞘胺醇1-磷酸鹽（S1P)受體，GPCR表示G蛋白偶合 受體，SAR表示結構活性關聯，EDG表示皮内細胞分化基 因’ EAE表示實驗性自體免疫性腦脊髓炎，NOD表示非肥 胖性糖尿病，TNFot表示腫瘤壞死因子a，HDL表示高密度 脂蛋白，及RT-PCR表示逆轉錄聚合酶鏈鎖反應。 144343.doc 17 201028142 須注意者，於後續說明中所列舉出的自由基、取代基及 範圍係僅作為說明而非為限制性者，其他所有未定義於本 說明書或於所列出之範圍中但未列舉出的自由基或取代基 皆應包含於本發明之範圍中。而本發明所揭露之化合物包 含具有化學式I之化合物，其可以具有本說明書中所列舉 的實例、特定實例' 更特定之實例及較佳實例的任意組 合0 其中’「鹵素」係包括溴、氣、氟及碘；「鹵烷基」係為 具有至少一鹵素取代基之烧基，其係包括但不限於氣曱 基、氟乙基、三氯曱基、三氟甲基等。 「CVCm烷基」係為具有1至2〇個碳原子之支鏈或直鏈之 烧基團，其係包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、 庚基、辛基等。 「C^-C2。烯烴基」係為具有2至20個碳原子及至少一個雙 鍵之支鏈或直鏈之烯屬不飽和基團，一般而言，其係包括 但不限於1-丙烯基、2-丙烯基、1，3丁二烯基、丨_丁稀基、 己烯基、戊烯基、己烯基、庚稀基、辛烯基等。 「C^-C2。炔烴基」係可為乙炔基、丨_丙炔基、2_丙炔 基、1丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、2_戊炔 基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己块 基、4-己炔基、5-己炔基等。 「G-Cm烧氧基」係為帶有一個氧原子之院基團，其係 例如為曱乳基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 144343.doc -18· 201028142 丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、3_戊氧基、己氧基等。 「Cs-C!2環烷基」係為一環化之烷基團，其係 丙基、環丁.基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等， 環烧基亦可為雙環基團（如純基）、架橋雙環基團（如雙: 庚烷基及二環[2,2,2]辛烷基）、三環基團、架橋三環基衣 (如三環葵烷基）、螺旋連接雙環或三環基。 土圏 環之碳環系 本甲基、萘 但不以此為 「C6_CM芳香基」係為一單環、雙環或」 統 基 限 ❿ 其具有一個或兩個芳香環，例如為苯基 四氫萘基、二氫茚基、茚基、蒽基等 「芳香基（(VCW烷基」、「芳香基烷基」、或 基」係為-具有單環或雙環之碳環系統之取 ： 團，且此單環或雙環之碳環系統具有一 二、’元土 例如為苯基、萘基、四氫萘基、二氫節基香環， 芳香基烧基可包含苯甲基、苯基乙基等’而 「^"雜環基」係為—具選擇：：為限。 之碳環系統，其包含一個、二個代基之，環或雙環 選擇性位於㈣中），其中，雜原子·;=四個雜原子（可 或氮原子。 為氧原子、硫原子 「CVC"雜料基」料—具選擇, 1 則系、統，其包含-個、二個或三個雜二之“或雙 位於各環中），其中，雜原子可為氧原子=(可選擇性 基等。 不限於°夫味基、售吩基省 144343.doc -19- 201028142 「磷酸鹽類似物」及「次磷酸鹽類似物」包括磷酸鹽及 次磷酸鹽之類似物，其中磷原子的氧化態為+5，且一個或 以上的氧原子被非氧成分所取代，例如為近似磷酸鹽之硫 代磷酸鹽、二硫代磷酸鹽、硒代磷酸鹽、二硒代磷酸鹽、 苯胺硫代磷酸鹽、醯基苯胺硫代磷酸鹽、氨基磷酸鹽、磷 酸觸等’而其配合之對離子可以例如為氫離子、銨離子、 鈉離子、鉀離子等。 「α-取代次磷酸鹽」包括於次磷酸鹽基團之α-碳上具有 取代’例如為-chfpo3h2、-CF2P〇3H2、-chohpo3h2、 -C^OPOsH:等。 「藥學上可接受之載體」包括任何標準藥學載體，例如 為填酸鹽緩衝鹽水溶液、經丙基_ β _環糊精、水、乳狀液 (如油/水乳狀液或水/油乳狀液）、或各種潤濕劑，且上述 之「藥學上可接受之載體」亦可以包括任何由美國聯邦政 府之專責機構所認可或明列於美國藥典百科之可用於動物 (含人類）之藥劑。 「藥學上可接受之鹽類或前驅藥物」係為能夠保有生物 活性及本發明之化合物之特性、且非為生物有害性之鹽 類’其中’本發明之化合物係能夠與胺基、羧基、或類似 基團形成酸鹽或鹼鹽。另外’前驅藥物係為能夠經由水 解、氧化、磷酸化、或於生物條件（體内或體外）下反應而 產生具藥理活性物形式之化合物。在本說明書中，具有化 學式⑴之化合物可為一藥理活性物（例如可作為S 1 ρ受體之 促效劑）’其中Υ係例如為磷酸鹽基團；因此，適合之前驅 144343.doc -20· 201028142 藥物係可為碟酸脂（水解後可產生鱗酸鹽）、醇類（磷酸化後 可產生填酸鹽）、爿曰類（水解後產生醇類，且此醇類於鱗酸 化後可產生填酸鹽）、°惡丁環類（其中L1、Z4、Y及其所鏈 結之原子形成一噁丁環’其係於水解後產生醇類，且此醇 類於磷酸化後可產生磷酸鹽）及其他可轉化為藥理活性物 形式之化合物。 「有效劑量」係指足以導致預期影響之劑量，例如sip 受體之促效劑的有效劑量係為能夠達到減少S i p受體之細 胞訊號活性的劑量。 一個以上之分子非對稱
本發明之化合物可以具有一個或 中心，依據本說明書所揭露之内容， 而本發明包 S ’下列結 本發明之化合物亦可能以互變異形式存在，而 含其混合物及其分離之個別變異體。舉例而古 籲構： °
實際上應以下列二種結構的混合物形式存在：
圖1與圖3係揭露本發明之具有化學式⑴之部分 成路徑，且其係由6_甲氧基+四氫萘酮開二二 合成路徑，且其係由6_甲氧基 77化合物的 進行合成， 144343.doc -21- 201028142 首先’在6-曱氧基-1-四氫萘嗣的2號碳上進行演化作用、 並利用曱基丙二酸二乙酯進行修飾，藉由還原作用將羰基 變成亞曱基，接著進行胺化作用、並針對β胺基醇進行還 原作用，以形成環氨酯，藉以保護β胺基醇、並使得6_羥 基不受遮蔽；此時，可以利用如對掌性層析的方式來分離 不同的立體異構物，以便得到實質上為立體特異之物質， 並進行後續步驟。之後，可利用羥基縮合反應在羥基接上 Cy基，最後再打開保護β胺基醇的環氨酯。 圖4與圖5係揭露本發明之具有化學式⑴之部分化合物的 合成路徑，且其係以m-胺基酚或ρ_胺基酚為合成起始物 質，首先’對起始物質進行乙醯化及氧化以得到7_乙醯氧 基-2-氣喹啉-3-甲醛（如圖4所示，其中起始物質為m_胺基 酚）或6-乙醯氧基_3_氯喹啉-2-醛（如圖5所示，其中起始物 質為P-胺基酚），其中，乙醯氧基不受保護，而氣基團則被 氫原子取代，此時，可以利用烷基卣化物對醇基進行烷基 化’然後’進行格林納反應以及氧化反應，以得到酮，接 著利用碳酸氨處理酮，並依序進行水解及還原反應，以得 到最終產物2-胺基·2-(7-烧氧基啥琳_3_基）-1-丙醇的立體異 構混合物，若有需要，亦可以利用對掌性層析的方式來分 離此立體異構混合物。 圖ό至圖1〇係揭露本發明之具有化學式⑴之部分化合物 的合成路徑，例如喹啉（如圖6及圖9所示）、喹唑啉（如圖7 及圖8所示）、以及苯並噻唑（如圖所示）。 「sip調節試劑」表示具有誘使體内或體外之Slp受體活 M4343.doc •22- 201028142 性產生可偵測之變化的物質或成分，例如可以利用一特定 檢定方法（如實驗例中所使用及熟悉該項技術者所周知的 生化檢定方法）測量到S1P受體的活性有至少1〇%的增加或 減少，其中，若為特別指明，則S1P受體係泛指所有的sip 受體子類，如 SIP 受體 SlPl、S1P2、S1P3、S1P4&S1P5。 熟悉該項技術者都瞭解，本發明所揭露的化合物具有對 旱中心，且以不同光學活性及消旋形式存在，並可依此不 同加以分離，需注意者，本發明所揭露之化合物可包括所 ㈣消旋形式' 光學活性形式、立體異構物形式及其混合 卜在本發明中所揭露的各種光學活性形式的製備 方法（如利用再娃总杜你：k# 一，. 性為起始物質進行合成、利 相層析進行分離），及利用上 他眾所周知的類似測試方法 熟悉該項技術所熟知， 技術進行消旋形式之分解、以光學活 口 、、利用對掌性合成、或利用對掌靜 ，及利用以下所列之標準測試方法或其 測試方法，判斷S1P促效劑活性，皆為 知，此外少部分化合物可能表現出多型
標有*號的碳原子可以做為一立體中
在部分實施例中 (I) 亦可以有一較佳的立體化學結構 144343.doc -23· 201028142 Y為-OH， 為-CH2-，Z4為氫原子 為一R型結構： NRaRb
如，當L2為一鍵時，乙 因此，此一較佳結構係 SIP受體促效劑（姓 A (特別是SIPi受體類型之選擇性促效劑） 可I括不限於·改變淋巴細胞的移行作用以治療神經性 疼痛、發炎性疼痛(包含前列腺素處），或治療自體免疫病 變如葡萄膜炎、第一型糖展病、類風濕性關節炎、發炎 性腸道疾病（如孔羅氏病及潰瘍性結腸炎）、多發性硬化 症狼瘡、氣喘、牛皮癖、或體内有塗藥企管支架；另 外，其用途亦可以包括用來治療腦退化性疾病、心臟疾 病癌症或c型肝炎，相關資料請參照下列專利申請案， 如世界專利申請案號WO 2005/085295、WO 2004/010987、 WO 03/097028、及 WO 2006/072562。 多心I·生硬化症的治療方法包括同時治療多種不同類型的 夕發性硬化症，如復發緩和多發性硬化症及慢性進行性多 發性硬化症，且S1P受體促效劑可以單獨使用或與其他藥 劑合併使用’以減輕並預防疾病症候及症狀。 另外，本發明所揭露之化合物可以用來改變淋巴細胞的 移行作用以延長同種異質移植的存活時間，例如實質器官 移植、治療移植物對抗宿主疾病、骨髓移植等同種異質移 144343.doc -24- 201028142 另外，本發明所揭露之化合物可以用來抑制自分泌因 子，其中，自分泌因子為一血漿磷酸二酯酵素，其已經被 證明能夠通過最終產物抑制作用，且自分泌因子可以水解 部分受質’以產生溶血磷脂酸及鞘胺醇1-磷酸鹽S1P，並 已經被證實與癌症的演變過程及血管新生有關。因此，以 本發明所揭露之化合物作為S1P受體促效劑前驅藥物，可 以用來抑制自分泌因子，其可以藉由與S1P受體之拮抗作 用以發揮其活性、或可以單獨發揮其活性。 另外，本發明所揭露之化合物可以用來抑制勒胺醇1 _鱗 酸鹽S1P酵素，其中，鞘胺醇^磷酸鹽Slp酵素為一細胞内 酵素、並可以不可逆地降解鞘胺醇丨_磷酸鹽Slp，而抑制
勒胺醇1-磷酸鹽S1P受體之活性無關。
酸鹽S1P受體之活性無關。 種鞘胺醇1-磷 以用來抑制IVA型細胞 另外’本發明所揭露之化合物可 144343.doc -25- 201028142 内填知水解酵素（cPLA2)，其中，細胞内磷脂水解酵素可 以催化釋放出花生酸（如花生四烯酸），而花生酸可以轉變 成前發炎類花生酸，如前列腺素及白三稀*，因此本發明 所揭露之化合物可以作為抗發炎藥劑，此抑制作用可以與 稍胺醇1 ^冑鹽s IP S：體活性相目、或與任―種賴胺醇i_ 磷酸鹽SIP受體之活性無關。 另外，本發明所揭露之化合物可以用來抑制多重受質脂 肪激酶(M uLK)’其中，多重受質脂肪激酶在許多人類腫 瘤細胞中有極高的表現，故其抑制作用可以延緩或延長腫 瘤的成長。 本發明所揭露之醫藥組合物可包括具有化學式ι的化合 物，更詳細地說’本發明所揭露之化合物可以利用熟悉該 項技術者都知道的標準藥學上可接受之載體、填充物、可 溶性試劑及安定㈣配方製作成醫藥組合物，例如，本發 明所揭露之醫藥組合物可以包括後述之具有化學引的化 合物或其鹽類、類似物、衍生物或修飾產物，以便將適當 的化合物投藥至一個體。 來治療一 本發明所揭露之具有化學式丨的化合物可以用 疾病或失調症狀，此治療方忒白各 衆万式包含投予可接受劑量之具有 化學式I的化合物至有需要之一棚耕 负冷要之個體，或投予一醫鑄組合
物至有需要之一個體，其中嬰縫鈿人A 、甲¥樂，，且合物含有有效劑量之具 有化學式I的化合物以及藥學上接受之载體。 本發明所揭露之化合物及方法 sip類似物’其係對鞘胺醇卜磷酸
係關於鞘胺醇磷酸鹽 鹽sip受體具有受體促效 144343.doc -26 - 201028142 劑或受體拮抗劑之活性，特別是針對S1P1、Sip4及S1P5型 受體。另外’本發明所揭露之化合物及方法皆包括具有構 酸鹽成分之化合物、以及具有含抗水解性之磷酸鹽代用 品’如次磷酸鹽、α-取代次填酸鹽，其中α_取代基特別指 鹵素及硫代磷酸脂。 需注意者，以下說明中所列舉之自由基、取代基及範圍 的數值皆僅做為說明例，而非為限制並排除其他在所定義 之數值或在所定義之範圍内的數值。 為避免本發明之具有化學式；[之化合物過酸或過鹼而生 成穩定的無毒性酸鹽或鹼鹽，最好可以將此化合物製備成 藥予上了接受之鹽類，並以此鹽類進行投藥治療，藥學上 可接受之鹽類係例如為具有機酸之鹽類，其係利用可形成 生理上可接受之陰離子之酸類所形成，其中生理上可接受 之陰離子例如為甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬 酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、安息香酸鹽、抗 φ ?血酸鹽、α，基戊二酸鹽、及α_甘油碟酸鹽等。此外， 藥學上可接受之鹽類亦可以為無機鹽類，如鹽酸鹽、硫酸 鹽、硝酸鹽、重碳酸鹽、及碳酸鹽等。 樂學上可接受之鹽類可以制熟悉該項技術者所熟知的 標準程序製備而得’例如，可以將足夠量的驗性化合物 (如胺與適當的酸進行反應以得到生理上可接受之陰離 子"然’亦可以利用驗金屬（如鐘、納、鉀等）或驗土金 屬（如鈣）製備具羧酸基團之鹽類。 具樂學上可接受之驗的鹽類可以利用無機驗或有機驗來 144343.doc -27- 201028142 製備，其中，利用無機鹼製備的鹽類可包含但不限於鋰 鹽、鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽，而由有機鹼衍生的 鹽類可以具有但不限於一元、二元或三元胺，如烷基胺、 二烷基胺、三烷基胺、具取代基之烷基胺、二（具取代基 之烷基）胺、三（具取代基之烷基）胺、烯基胺、二烯基胺、 三烯基胺、具取代基之烯基胺、二（具取代基之烯基）胺、 三（具取代基之烯基）胺、環烷基胺、二環烷基胺、三環烷 基胺、具取代基之環烷基胺、二（具取代基之環烷基）胺、 三（具取代基之環烷基）胺、環烯基胺、二環烯基胺、三環 烯基胺、具取代基之環烯基胺、二（具取代基之環烯基） 胺、三（具取代基之環烯基）胺、芳香基胺、二芳香基胺、 三芳香基胺、雜芳香基胺、二雜芳香基胺、三雜芳香基 胺、雜環基胺、二雜環基胺、三雜環基胺、二元及三元胺 混合物等，其中，二元及三元胺混合物之胺基上具有至少 二個不同的取代基，例如為烷基、具取代之烷基、烯基、 具取代之烯基、環烷基、具取代之環烷基、環烯基、具取 代之環烯基、芳香基、雜芳香基、或雜環基；此外，上述 之鹽類亦可以具有其他胺類，其具有之二個或三個取代基 可以與胺上的氮原子共同形成雜環基或雜芳香基，此胺類 可例如但不限於異丙基胺、三曱基胺、二乙基胺、三（異 丙基）胺、三（正丙基）胺、乙醇胺、2-二曱基-胺基乙醇、 胺基丁三醇、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡 因、海巴明、膽驗、甜菜驗、乙二胺、葡萄糖胺、N-烧基 葡胺、可可驗、嗓吟、°底°秦、°辰D定、嗎淋、N-乙基娘°定 144343.doc -28- 201028142 ^田’、：亦可以利用其他羧酸衍生物，如羧酸醯胺，| 包括幾酿胺、具小分子燒基之叛酿胺、二烧基叛醯胺等Γ X月所揭路之具有化學式χ的化合物可以製備成醫藥 2合物’並可依據所選擇之投藥途徑，以不同形式投藥; f扎動物主體’如人類病患’例如以口服或非卩服方式 (如眼藥水)投藥’且可以利用靜脈注射、肌肉注射、局部 用藥或皮下注射等途徑投藥。 因此，本發明所揭露之化合物可以有系統地投藥，例如 2 口服方式、並配合藥學上可接受之媒介，如惰性稀釋 2或可吸收之仙級載體，這些物質可以密封在硬殼或軟 忒之明膠膠囊中、麼成藥錠、或搭配患者的每日飲食而直 接服用。、以口服療法投藥方式為例，有效化合物可以配合 -個或以上之賦形劑而製成攝食藥錠、口服藥錠、口含 片、膠囊、酿劑、乳液、糖漿、薄片等形式’且在上 組合物及製劑中，需至少包括約01%的有效化合物。每 然，各成分與製備的百分比可以不同，其重量通常可心 =單位藥劑的約2至6G%，因此在上述各種治療用組合物 ，有效化合物的含量足以達到有效藥劑用量。 上述之藥錢、口含片、藥丸、膠囊等亦可以包含下列成 分.結合劑’如黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明 膠；賦形劑’如鱗酸約’’崩解劑’如玉米殿粉、馬鋒著殿 粉、耗酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂，·及增甜劑，如斧 糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，另外，亦可以添加風味劑Γ 如薄何、冬青油或櫻桃風味等。若單位藥劑為膠囊形式， 144343.doc •29· 201028142 則其可包括與前述物質不同的成分，如液態 油或聚乙烤乙二醇）。另外，亦可以利用塗佈膜衣的方= 提供其他不同物質成分，或利用修倚固態之 ： 體結構來提供其他不同物質成分，例如，藥錠、藥、貫 囊可以塗佈有明膠、蜂臘、蟲膠、糖衣等；而糖漿^ = 可包含有效化合物，並Μ糖或果糖為增甜劑、 甲酸甲脂或對μ苯甲酸丙脂為防腐劑、並以樓桃或福= 加其顏色及風味，當然，用於製備單位藥劑的各曰 分必須是藥學上可接受者，且在所使用的劑量範圍内實^ 上為無毒性。另外，有效化合物亦可以製作成 之製劑或設備。 釋出 有效化合物的投藥方式可以注人或注射方式通過靜 脈或腹膜進行投藥，且有效化合物之溶液或其鹽類可以製 備於水中，並選擇性與無毒性界面活性劑混合；其亦可以 製備散佈於油脂或甘油、液態聚乙烯乙二醇、三乙醯甘 油、及其混合物中，在一般的儲存及使用條件下，上述之 製劑包含防腐劑以防止微生物的生長。 舉例而言，用於注射或注入之藥學劑量形式可以包括含 有有效成分之無菌水溶液、分散劑或無菌粉末，以方便用 來製備無菌之注射液或注入液，其可以選擇性地密封於脂 質體中。承上所a，最終的藥劑料必須在製造及儲存過 程中為無菌、流質且穩定，而液態的栽體可以是一溶劑或 液態分散媒介，例如為水、乙醇、多元醇(如甘油、丙烯 醇、液態I乙稀乙二酵等）、植物油、無毒性甘油 144343.doc -30- 201028142 脂、及其混合物，且可以利用形成脂質體、在分散劑令保 持粒子大小、或使用界面活性劑等方式，來保持較佳的流 動性。另外，可以利用各種抗菌或抗霉試劑，如對羥基苯 甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，來抑制 微生物的活動，.此外，在部份實例中，亦可以添加等滲透 壓試劑，如糖、緩衝液或氯化鈉，且可以在注射型組合物
中添加延緩吸收的試劑，如單硬脂酸鋁及明膠，藉以延長 其吸收時間。 無菌的注射溶液的製備可以利用將所需劑量之有效化合 物及上述各種其他成分一同溶於適當溶劑中，且在必要情 況下還可料進行㈣殺菌。以㈣無菌粉末來製備無菌 注射溶液為例’最好是制真空乾燥及冷;東乾燥技術來製 備…菌粉末，藉以生產含有有效成分以及在前述過遽殺菌 之溶液中所包含的任何添加之所需成分。 以局部用藥為例，若本發明所揭露之化合物為液態，則 其可利用純化形式提供進行投藥，然而，一般使用方法是
與皮膚學上可接受之載體（可為固體或液體）結合形成組合 物或製劑’以便投藥至皮膚上。 Q 舉例而s，固體之載體包括細微分割之固體粒子，如轉 石粉、黏土、微晶纖維素、矽土、礬土等，而液體之載患 包括水、醇類、乙二醇'水醇混合液、或水乙二醇混名 液，且較佳可以添加界面活性劑，其係用以在有效等級^ 溶解.或分散本發明之化合物；另外，還可以添加香输 其他抗菌試劑等佐藥，以便在特定用途上提供最佳的牟 144343.doc -31- 201028142 性，而最後得到之液態組合物可以應用在吸收墊、注入繃 帶或包紮用品、或利用唧筒式或氣霧式喷霧器來喷灑於有 效部位。 增稍劑’如合成高分子、脂肪酸、脂肪酸鹽、脂肪酸 脂、脂肪醇、修飾纖維素、或修飾無機物質等，亦可以加 入液態載體中，以形成可塗開之膏體、膠體、軟膏、肥皂 體等，藉以直接使用在患者的皮膚上。 熟悉該項技術者熟知的數種皮膚學組合物皆可用來將具 有化學式I之化合物塗佈到皮膚上，這些實例可以參照 Jacquet等人之美國專利第4,6〇8,392號、GeHa之美國專利 第4,992’478號、Smith等人之美國專利第4,559，157號及 Wortzman之美國專利第4,82〇,5〇8號所揭露之内容。此等文 獻之全文併為本文參考。 具有化學式I之化合物的可用劑量可依據其體外活性及 在動物實驗中之體内活性的比較結果而^ ’而熟悉該項技 術者皆瞭解可以利用外插法將用在老鼠或其他動物上的有 效劑量換算成應用在人體上的有效劑量，如美國專利第 4,938,949號所揭露之内容。 -般而言’具有化學幻之化合物在液馳合物（如乳液） 中的浪度可以約為0,1%至25%的重量百分比，且較 至㈣的重量百分比，而其在半固體或固體組合物… 膠體或粉體)中的濃度可以相對於組合物之總重 請至5%的重量百分比，且較佳為05至25%的重量百分 比0 144343.doc -32· 201028142 利用本發明之化合物或其有效鹽類或衍生物來進行治療 的使用劑量不僅可以依據所選用之鹽類而不同，還可以依 據投藥的途徑、被治療者的自然條件、及患者的年齡及狀 態而不同，並且可由主治内科醫生或臨床醫生做最後決 定；然而，一般而言，每一劑量的範圍通常是在每天單位 體重約為0.1至10毫克。 利用單位劑量形式可以方便進行本發明之化合物的投 藥，而每一單位劑量可例如包含001至10毫克或⑴⑺至工毫 克之有效成分，且在部份實施例中，一劑量可以是5毫克/ 公斤。
理想的狀況是，進行有效成分的投藥需要使得有效化合 物在血液濃度中最高可達到約i nM至50 μΜ,且較佳為⑺ ηΜ至5 μΜ;舉例而言，可以利用靜脈注射約含〇〇5至州 之有效成分的液體（可選擇性為鹽水溶液）來達到此要求， 或經由口服含0.01至10肫之有效成分的大藥丸來達到此要 求。此外’欲維持此血液濃度可以利用持續注人方式提供 _·〇1至5·0 mg/kg/hr的有效成分，或利用週期性注入方式 提供約0.4至15 mg/kg的有效成分。 另外，所欲投藥的總劍量可以利用單—劑量進行投藥、 或分成數個劑量並在適當的間隔下分次進行投藥，例如， :以在每天分成二次、三次、四次或更多次分別進行次劑 里的投樂’或是可以進行較不頻繁的投藥，例如可以在每 ^進^-至五次投藥、或在每料行_至五次投藥；而 且，每—次劑量還可以分成數個不連續的、零散的且間隔 144343.doc -33· 201028142 的投藥’例如可以從一吹藥器提供多次的吸入劑、或應用 在滴入多滴眼藥水至眼睛。 上述之方法還可以包括利用一含有具化學式I之化合物 的套件，此套件可包括一使用說明書，用以教導如何將本 之化α物或具此化合物之組合物投藥至一細胞或一個 其"Τ以與熟悉该項技術者所熟知的其他實施例之套件 相近似’例如，一套件可包括—溶劑（較佳為無菌溶劑）， 其係用以使本發明之化合物或組合物溶解或懸浮，然後再 將此化合物或組合物投藥至一細胞或一個體，於此，個體 春 係較佳為一人類。 依據前述之化合物及方法，在後續的實驗例中，可以使 用熟悉該項技術者所熟知的常見化學、細胞學、組織化 學生化學、分子生物學、微生物學及生物體内等技術， 且該些常見技術皆完整地記載說明於相關學術書籍中。 以下實驗例係僅用來進行說明，並非為限制本發明之技 術範圍’因此’任何依據下列實驗例的說明而明顯可以得 到的變化皆應被視作為本發明之範圍。 ❿ 實驗例 共通事項：以下反應皆在惰性氣體下進行，且一般的製 備程序係包括利用加入有機溶劑（通常為乙酸乙醋）、用水 或食鹽水清洗、乾燥（通常是利用無水硫酸鎂處理）、及在 低壓下移除溶劑等步驟，然後，若有需要則利用管柱層析 法進行混合物之純化。 實驗例1 · 2-漠-6-甲氧基_3,4二氣蔡叩阳明 144343.doc -34- 201028142 首先在一 ι〇公升的長頸瓶上裝設兩個冷凝管及一個乾燥 管，將6.75公升之1，2-二氯乙烷及750公克的6-甲氧基四 氫萘酮加入長頸瓶，攪拌後得到棕色透明液體◎接著，提 咼溫度至75C ’然後加入471公克的溴化銅，並等待3〇分 鐘’之後加熱此混合物並迴流2小時，然後再加入337 5公 克的溴化銅。迴流過夜後，溶液的顏色變為灰綠色並帶淡 黃色。利用高效能液相層析（HPLC)分析發現仍有1〇%的起 參 始物質殘留，因此再加入100公克的溴化銅，並搜拌3小 時，使反應完全。 將反應〉谷液冷卻至室溫並過渡，利用1，2_二氯乙燒沖洗 濾、餅（750毫升、一次），利用碳酸氫納（1500毫升、二次）沖 洗濾液，再利用食鹽水（750毫升、二次）沖洗濾液，利用硫 酸鈉乾燥有機層、並利用活性碳脫色，然後將溶液放置在 90 °C以下的溫度、並利用真空濃縮，再冷卻至5〇 t，之 後加入甲醇並利用木炭脫色，再過濾並用3〇〇毫升的曱醇 φ 沖洗，然後將所得之液體合併、並冷卻至〇_5 t等待3〇分 鐘，然後過濾並用150毫升之甲醇沖洗，將濾餅乾燥得到 940公克的2-溴-6-曱氧基_3,4-二氫萘酮（分子量 M=255.2、純度為 98.48%) 〇 實驗例2 : 2- f基-2-(6-甲氧基羰基·四氫萘_2_ 基）丙二酸乙二酯 首先將183公克之氫化鈉加入以冰水冷卻之二曱基甲醯 胺（DMF)，攪拌後以滴定方式加入溶有811 2公克之甲基丙 二酸二乙酯的1.5公升之二甲基甲醯胺，保持溫度在〇·5^ 144343.doc •35- 201028142 二小時，然後冷卻至_3。(：以下，並將650公克的溴-6-甲氧 基-3,4-二氫萘_l(2H)-酮，進行反應並以高效能液相層析分 析，直到起始物質完全消失為止，之後將混合物倒入冰水 並利用鹽酸水溶液調整酸驗值到pH 4-5，然後利用乙酸乙 酯萃取，利用食鹽水清洗有機層’並接著進行乾燥、脫色 及濃縮’之後在濃縮物中加入乙醚、並進行_冷卻及過滤， 利用石油鍵清洗殘留物後可得到745公克的2-甲基-2-(6-甲 氧基-1-羰基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）丙二酸乙二酯（分子量 M=348.2、純度為 96.57%)。 實驗例3 : 2·甲基-3-乙氧基-2-(6-甲氧基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-3-氧代丙酸 首先將218公克的氫氧化鉀加入2.8公升的無水乙醇中， 並將560公克之2-曱基-2-(6-甲氧基-1-羰基_1，2,3,4_四氫 萘-2-基）丙二酸乙二酯加入此溶液，授拌丨5個小時，當利 用高效能液相層析分析發現起始物質含量小於2%時，將 此混合〉谷液倒入冰水’並以5 6 0毫升之兵水沖洗燒瓶，然 後利用6N鹽酸水溶液調整酸驗值到pH 2.0-3.0，然後利用 二氣曱烧萃取三次（分別為1680毫升、1120毫升及560毫升 之二氣曱燒），合併所有有機層並利用食鹽水清洗有機 層’將溫度保持在7 0 °C以下進行濃縮，並將殘留物溶於 二乳甲烧、並以滴定方式加入還原劑（包括700毫升之二氣 甲炫、1.3公升之三乙基石夕烧、179毫升之三氟醋酸、1公 升之三氟化硼乙醚錯合物，再追加530毫升之二氣曱烷）， 並以高效能液相層析分析直到反應完全，產物為261公克 144343.doc -36- 201028142 之2-曱基-3-乙氧基-2-(6-曱氧基-1，2,3,4-四氫萘_2-基）-3-氧 代丙酸（分子量Μ=320·2、純度為94%)。 實驗例4 : 2-胺基-2-(6-甲氧基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-3-丙 酸乙酯 首先將225公克的2-甲基-3-乙氧基-2_(6-甲氧基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-3-氧代丙酸加入2.7公升的曱苯中，並加入 315毫升之疊氮磷酸二苯酯與207毫升之三乙基胺的混合溶 _ 液，然後加熱至l〇〇-ll〇°C、並迴流2小時，之後冷卻至 響 0 °c，以滴定方式加入新鮮的三甲基石夕酸鈉鹽溶液，其 中，三甲基矽酸鈉鹽溶液的製備方法為：將240公克之氫 氧化納加入487公克之六甲基二石夕醚及3公升之二甲基醚， 迴流20小時後過濾、並以二甲基醚（600毫升二次）沖洗，濃 縮後加入2公升之甲苯二次’再進行濃縮，接著將混合亦 冷卻至30°C，並加入3200毫升之四氫吱喃，授拌3〇分鐘 後，可以得到三曱基矽酸鈉四氫呋喃溶液；滴定完畢後停 _ 止攪拌並靜置過夜，加入pH3-4之10%檸檬酸，然後利用 甲基第二丁基萃取水層三次、並合併所有有機層後，以 碳酸虱納水溶液清洗、以食鹽水清洗、乾燥（溫度需小於 90°C)、並冷卻至室溫’加入1.2公升之鹽酸及3.6公升之水 的混合水溶液，攪拌30分鐘後以甲基第三丁基醚清洗，調 整從之酸鹼度至PH8-9，然後利用甲基第三丁基醚進行萃 取’並以硫酸鈉乾燥有機層’接著進行脫色及濃縮，最後 得到一油狀產物。 實驗例5 . 2-胺基-2-(6-甲氧基-1，2,3,4-四氫萘_2_基）丙烧 144343.doc -37- 201028142 基-u醇 首先將2公升之長頸瓶置於冰水中冷卻、並加入6〇公克 之氫化鋁鋰（LiAlH4)及1公升之四氫呋喃，當此混合物冷卻 至io°c以下時，將118.8公克之2_胺基_2_(6_曱氧基_12,34_ 四氫萘-2-基）-3-丙酸乙酯及35〇毫升之四氫呋喃的混合物 以滴定方式加入’以高效能液相層析分析直到沒有起始物 質殘留為止’將溫度保持在3〇°c並加入1〇〇毫升之乙酸乙 醋’濃縮後依序加入400毫升之乙酸乙酯及25毫升之冰 水’將混合溶液過濾、並以300毫升之乙酸乙酯沖洗濾 餅’合併所有有機層並以1 〇〇毫升之食鹽水沖洗二次，以 硫酸鈉乾燥、並以碳脫色後，進行濃縮，在得到之油狀物 中加入乙縫、並攪拌過夜’過濾及乾燥後可以得到5〇公克 之2-胺基-2-(6-曱氧基-i，2,3,4-四氫萘-2-基）丙烷基-1-酵。 實驗例6 : 4-(6-甲氧基_1，2,3,4_四氫萘_2_基）_4_甲基噁唑 烧-2-闲 首先將25公克之2-胺基-2-(6-曱氧基-1,2,3，4-四氫萘-2-基）丙烷基-1-醇溶於575毫升之二氣甲烷，並加入45公克之 三乙基胺’冷卻至0°C、並維持在5°C以下的情況下以滴定 方式加入溶有21公克之三光氣的二氣甲烷，然後在20_ 25°C下攪拌1.5小時，以高效能液相層析分析直到反應至 沒有起始物質殘留為止，減壓濃縮後加入375毫升之乙酸 乙酯’然後用水沖洗（50毫升二次）、乾燥、以碳脫色後， 在濃縮並乾燥’可以得到10公克之4_(6_甲氧基-1,2,3,4-四 氫萘-2-基）-4-甲基。惡吐烧-2- _ (分子量m=261、純度為 144343.doc -38- 201028142 97%) ° 實驗例7 : 4-(6-羥基_1，2,3,4-四氫萘-2-基）-4-甲基噁唑烷_ 2-酮 首先將100公克之4-(6-羥基_1 2 3 4_四氫萘_2基曱基 噁唑烷-2-酮加入6公升之二氣甲烷並攪拌，然後在氮氣下 冷卻至-8(TC，以滴定方式加入溶有177公克之三溴化硼的 二氯曱烷溶液，在此過程需保持反應溫度在_75«>c以下， ❹ 接著在20 C授拌反應直到以高效能液相層析分析發現起始 物質少於2%，加入冰水以產生結晶固體，然後過濾並以 水沖洗，將濾餅拌入曱醇，乾燥後得到80公克之4_(6•羥 基-1，2,3,4-四氫4 -2-基）-4-甲基〇惡〇坐烧_2_酮（分子量 M=247.29、純度為大於98°/〇)。 實驗例 8 : (4S)-4-((2S)-5_ 蝴-6-經基-1，2,3,4-四氫萘 _2_ 基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 首先利用二階段之之超流體層析法分離4_(6_經 φ 基_1，2,3,4-四氫萘-2-基）-4-甲基°惡唑烧-2-酮的立體異構 物’在第一階段中使用Chiralpak AS-H (2x25公分）〇7-8656(30%之曱烧/ >—氧化碳、100 bar、70 mL/min、220 nm、注入體積：1.5 mL、20 mg/mL 1:1之乙醇：二氯甲 烷）’可以產生1.45公克之非鏡像異構物_i(Rf=5.32分鐘、 化學純度>99%、de>99°/〇)、1.52公克之非鏡像異構物_ 2(Rf=6.26分鐘、化學純度>99%、de>99%)、以及異構物3 與異構物4之混合物’接著在第二階段中使用Chiralpak 1C (3x15 公分）806271 (30°/。異丙醇/二氧化碳、100 bar、75 144343.doc •39- 201028142 mL/min、220 nm、注入體積：1·25 mL、35 mg/mL 曱醇）， 可以產生1.28公克之非鏡像異構物-3(Rf=7.97分鐘、化學 純度>99%、de>99%)，從1H NMR的分析結果顯示異構物1 及異構物4互為對掌異構物，而異構物2及異構物3互為對 掌異構物。 將4-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 (100毫克、0.0004莫爾）（純化之異構物2)加入Ν,Ν-二甲基 甲醯胺（0.5毫升、0.006莫爾），然後加入溶於Ν,Ν-二甲基 甲醯胺（0.5毫升、0.006莫爾）之Ν-溴代丁二醯亞胺（72.0毫 克、0.000404莫爾），攪拌6小時後，加入水並以二氯曱烷 進行萃取，然後將溶劑移除、並利用Isco (12公克之矽 膠、0-40%之甲醇：二氯曱烷）純化後得到白色沈澱物（125 毫克，產率95%)，從1H NMR的分析結果顯示其為單一異 構物，將此固體（10.1毫克）溶於曱醇（3毫升）中，並使溶劑 缓慢蒸餾後利用曱醇沖洗可以收集得到白色針狀結晶（5.0 毫克），液相層析質譜儀分析結果為1.23分鐘、 328.21([Μ+2], 100%)，且X光繞射分析結果顯示其為（S,S) 結構（如圖2所示）。 為取得X光結晶結構，將其中一個棱柱體切割成〇.〇3厘 米χ〇.10厘米χ〇.10厘米的大小，並固定在含巴拉通-N油的 尼龍圈上，移送至裝有樣品低溫冷卻裝置（Oxford Cryosystems公司產製700系列）及鉬靶Κα射線（λ=0.71073 Α)之繞射儀（Bruker SMART APEX II diffractometer)中。使 用八？£又2套裝軟體（丑1：111^1八乂8,2006&)並在溫度193(2) 144343.doc -40- 201028142 Κ、9max=27.50。、ω振盪範圍為0.5°/frame及曝光時間為40 s/frame的條件下蒐集到總數為1823的相位。接著使用 SAINT軟體（Bruker AXS，2006b)對所有的反射數據進行晶 格細化，同時進行具線偏振及衰變校正之數據簡化（Bruker AXS，2006b)，然後使用 SADABS (Bruker AXS，2004)進行 放大及數值吸收校正，其中最小及最大穿透因子分別為 0.7429及0.9112，故可以得到共21361的反射點，其中2977 個反射點為獨立的（Rint=〇.0499)，且2708個反射點為 />2σ(/)。系統消光與晶系為斜方、空間群為P212121 (No. 19)的化合物是一致的。觀察到的平均|E2-1|值是0.687(分 別對照中心資料的預期值0.968與非中心資料的預期值 0.736) 〇 此結構係由直接法得出，並使用SHELXTL軟體（Bruker AXS，2001)以全矩陣最小平方法並以理論的結構因子是用 F2 (FxF)來跟實驗所得的F2 (FxF)來進行細化。非對稱單元 中包含一分子的（4S)-4-((2S)-5-溴-6-羥基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮。所有的非氫原子係以向異性位 移係數進行細化，氫原子被指派為等向位移係數 U(H)=1.2U(C), 1.5U(甲基），1.5U(N) or 1.5U(0)，且相對應 的配位基可以分別是碳、氮或氧。此細化收集2708個反射 點[Ι>2σ(Ι)]，偏離因子為R(F)=0.0340，wR(F2)=0.0908,且 S = l.084，及2977獨立反射點和173個參數，偏離因子為 R(F)=0.0392, wR(F2)=0_0931，and S=l_084。|Δ/σ丨的最大值 在最小平方的最終週期為0.001，傅立葉電子密度插圖中 144343.doc •41· 201028142 的其餘的峰落在-0.286 to 0.659 eA-3的範圍内。散射因子 係取自晶體學國際表C卷（Maslen et al.，1992，and Creagh & McAuley，1992)。 弗萊克絕對結構參數細化至x=_0.001 (12)(相對於校正用 的估算值0(在3 esd's範圍内）及相對於轉化絕對結構的估 算值+1)指出配位係位於右手（例如（4S)(2S))(請參考弗萊 克’ 1983) °相較之下，錯誤的（4R)(2R)鏡像異構物收集 2708個反射點[1>2σ⑴]，偏離因子為r(f)=〇 〇628, wR(F2)=0.1627，且S=1 034，及收集到的2977獨立反射 點和173個參數’偏離因子為R(F)=〇 〇681，wr(F2)=〇.1664, 且 S = l.034。錯誤的鏡向異構物的弗萊克參數為 x=1.01 (2)。 實驗例9 : (S)-2-胺基_2-((R)-6-(反第三丁基環己氧 基）-1，2,3,4-四氫萘_2_基）丙烷基_1_醇 將順-4-第三丁基環己醇（75 8毫克、〇 〇〇(M85莫爾）、 (S) 4 ((R)-6-|^基_ι，2,3,4-四氫萘-2-基）-4-甲基0惡嗤烧-2-酮 (100毫克、0.0004莫爾）（異構物〇、及三苯基磷（127毫克、 0·000485莫爾）混合溶於四氫呋喃（4毫升、〇.〇5莫爾），並加 熱迴流，然後滴定加入偶氮二曱酸二異丙酯（〇 〇955毫升、 0.000485莫爾）、並攪拌迴流過夜，利用薄層液相層析及液 相層析質s昝儀監控反應，結果為2 29(386 43, Μ+ι，6〇%)， 表示反應未完全，將混合物移至二氣曱烷中，並利用乙酸 乙酯/己烷（10 ·· 90至80 : 20)進行層析分離純化，以得到產 物（109.3毫克、70%產率）。 144343.doc •42· 201028142 將（S)-4-((R)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）_ι，2,3,4_四氫 萘-2-基）-4-甲基噁唑烷_2-酮（109.3毫克、0.0002835莫 爾）（異構物1)及氫氧化鋰（74.7毫克、0·0〇3 12莫爾）混合溶 於乙醇（1.8毫升、0.031莫爾）及水（〇·6毫升、0.033莫爾） 中，並加熱迴流過夜，利用液相層析質譜儀監控反應至無 起始物質殘留’其結果為Rf= 1.66分鐘、360.39 ([Μ+1]， 100%)，然後真空移除溶劑、並利用水及二氯甲烷將殘留 參 物分層，利用大量的二氯曱烷萃取水層，結合所有有機層 後利用硫酸鈉乾燥，並進行濃縮，濃縮殘留物加入二氯曱 烷中並利用二氣甲烷/甲醇（1〇 ·· 90至80 : 20)進行層析分離 純化，以得到產物（17.3毫克、17%產率），其分析結果 為：LCMS 360.39 ([M+1]，100%)、4 NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 0.89 (s，9H)，1.07 (s，3H)，1.09-1.54 (m， 6H), 1.79-1.87 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.53 (dd, J=15.5, 12.3 Hz, 1H), 2.72-2.86 (m, 3H), 3.46 (d} ❹ Hz，1H)，3.55 (d，J=11.0 Hz, 1H)，4.07 (m，1H)，6.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz，1H)。 實驗例10 : (S)-2-胺基-2-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）丙烷基-1-酵 將順-4-第三丁基環己醇（75.8毫克、0.000485莫爾）、 (S)-4-((S)-6-羥基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮 (100毫克、0.0004莫爾）（異構物2)、及三苯基磷（127毫克、 0.000485莫爾）混合溶於四氫吱痛（4毫升、0.05莫爾），並加 144343.doc • 43 · 201028142 熱迴流，然後滴定加入偶氮二甲酸二異丙酯（〇 〇955毫升、 0.000485莫爾）、並攪拌迴流過夜，利用薄層液相層析及液 相層析質譜儀監控反應’結果為2.28(386.46，M+1, 40%；)， 表示反應未完全，將混合物移至二氣甲烷中，並利用乙酸 乙酯/己烷（10 : 90至80 : 20)進行層析分離純化，以得到產 物（46.6毫克' 30%產率）。 將（S)-4-((S)-6-(反第三丁基環己氧基）+234四氫 萘-2-基）_4-曱基噁唑烷-2-酮（46.6毫克、〇.〇00121莫爾）（異 構物2)及氫氧化鋰（31.8毫克、〇·〇〇133莫爾）混合溶於乙醇 (0.77毫升、0.013莫爾）及水（〇·26毫升、0.014莫爾）中，並 加熱迴流過夜，利用液相層析質譜儀監控反應至無起始物 質殘留’其結果為Rf=l .66分鐘，然後真空移除溶劑、並 利用水及一氣甲炫*將殘留物分層，利用大量的二氣甲烧萃 取水層’結合所有有機層後利用硫酸鈉乾燥，並進行濃 縮，濃縮殘留物加入二氣曱烷中並利用二氣甲烷/曱醇 (10 : 90至80 : 20)進行層析分離純化，以得到產物（29〇毫 克、66%產率），其分析結果為：[CMS 360.42 ([M+1]， 100%) H NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 0.89 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 1.04-1.40 (m, 6H), 1.77-1.88 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.56 (dd, J=15.8, 12.1 Hz, 1H), 2.71-2.84 (m, 3H), 3.47 (d, J=l〇.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J=l〇.9 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 6.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H) « 實驗例11 : (R)_2_胺基-2_((R)-6-(反第三丁基環己氣 144343.doc -44 - 201028142 基）-1，2,3,4_四氮蔡-2-基）丙炫基-1_醇 將順-4-第三丁基環己酵（75_8毫克、0.000485莫爾）、 (R)-4-((R)-6-羥基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-4-甲基噁。坐烷-2-酮 (100毫克、0.0004莫爾）（異構物3)、及三苯基鱗（127毫克、 0.00〇485莫爾）混合溶於四氫呋喃（4毫升、〇 〇5莫爾），並加 熱迴流’然後滴定加入偶氮二甲酸二異丙酯（〇〇955毫升、 0.000485莫爾）、並攪拌迴流過夜’利用薄層液相層析及液 ❹ 相層析質譜儀監控反應，結果為2.28(386.29, M+1，40°/〇)， 表示反應未完全，將混合物移至二氯甲烷中，並利用乙酸 乙酯/己烷（10 : 90至80 : 20)進行層析分離純化，以得到產 物（44.3毫克、30%產率）。 將（R)-4-((R)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）-12 3 4-四氫 萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮（46.6毫克、0.000121莫爾）（來 自異構物3)及氫氧化鋰（31.8毫克、〇.〇〇 133莫爾）混合溶於 乙醇（〇·77毫升、0.013莫爾）及水（0.26毫升、〇.〇 14莫爾） _ 中，並加熱迴流過夜，利用液相層析質譜儀監控反應至無 起始物質殘留’其結果為Rf= 1.65分鐘，然後真空移除溶 劑、並利用水及二氯甲烷將殘留物分層，利用大量的二氯 甲烧萃取水層’結合所有有機層後利用硫酸鈉乾燥，並進 行濃縮’濃縮殘留物加入二氣甲烷中並利用二氣曱烧/甲 醇（1 〇 : 90至80 : 20)進行層析分離純化，以得到產物（2 j 2 毫克、49%產率），其分析結果為：LCMS 360.42 ([M+1] 100%) ^ JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.89 (s, 9H) 1.06 (s, 3H), 1.04-1.40 (m, 6H), 1.77-1.88 (m, 3H), I.97 144343.doc -45- 201028142 (m，1H)，2.15 (m，2H), 2.56 (dd，J=15.8，12.1 Hz，1H)， 2.71-2.84 (m, 3H), 3.47 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J=10.9 Hz，1H)，4.07 (m, 1H)，6.58 (d，J=2.5 Hz，1H), 6.63 (dd， J=8.2, 2.5 Hz，1H)，6.96 (d，J=8.2 Hz，1H)。 實驗例12 : (R)-2-胺基-2-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧 基）_1，2,3,4_四氫萘_2-基）丙烷基-1-醇 將順-4-第三丁基環己醇（75_8毫克、0.000485莫爾）、 (R)-4-((S)-6-羥基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮 (100毫克、0.0004莫爾）（異構物4)、及三苯基磷（127毫克、 0.000485莫爾）混合溶於四氫呋喃（4毫升、0.05莫爾），並加 熱迴流，然後滴定加入偶氮二曱酸二異丙酯（0.0955毫升、 0.000485莫爾）、並攪拌迴流過夜，利用薄層液相層析及液 相層析質譜儀監控反應，結果為2.28(386.39，M+1, 50%)， 表示反應未完全，將混合物移至二氣甲烧中，並利用乙酸 乙酯/己烧（10 : 90至80 : 20)進行層析分離純化，以得到產 物（71.7毫克、40%產率）。 將（R)-4-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）四氫 萘-2-基）-4-曱基噁0坐烷-2-酮（46·6毫克、0.000121莫爾）（來 自異構物4)及氫氧化鋰（3 1.8毫克、〇.〇〇 133莫爾）混合溶於 乙醇（0.77毫升、0.013莫爾）及水（〇_ 26毫升、0.014莫爾） 中，並加熱迴流過夜，利用液相層析質譜儀監控反應至無 起始物質殘留’其結果為Rf= 1 66分鐘，然後真空移除溶 劑、並利用水及一氯曱燒將殘留物分層，利用大量的二氯 甲烷萃取水層，結合所有有機層後利用硫酸鈉乾燥，並進 144343.doc •46· 201028142 行濃縮’濃縮殘留物加入二氯曱烷中並利用二氯甲烷/甲 醇（10 : 90至80 : 20)進行層析分離純化，以得到產物（15 7 毫克、36°/。產率）’其分析結果為：[CMS 360.43 ([M+1], 100%) ' !H NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 0.89 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.09-1.54 (m, 6H), 1.79-1.87 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.53 (dd, J=15.5, 12.3 Hz, 1H), 2.72-2.86 (m, 3H), 3.46 (d, J=ll.〇 Hz, 1H), 3.55 (d, J=11.0 參 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 6.59 (d} J=2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H) 〇 實驗例13 : 2-胺基-2-(6·庚氧基哇琳_3_基）_i_丙醇 將3-胺基苯酚（19公克、17莫爾）溶於醋酸酐（162公克、 1_59莫爾、9.5當量），並加入吡啶（4.9公克、0.062莫爾、 〇_36當量）’在80°C下攪拌反應2小時，加入冰水（5〇毫 升）’然後加入飽和碳酸氫鈉溶液直到到達酸鹼值pH7，接 著依序利用乙酸乙酯萃取、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥 ❹ 後’濃縮得到3_乙醯胺基苯基醋酸的灰色固體（30公克、 93%產率），其分析結果為：ESI-MS : 194 (M+H)+。 在一三頸瓶中加入二甲基甲醯胺毫升、〇 325莫爾、3 當量）’然後在〇°C下加入三氯氧磷（7〇毫升、〇 758莫爾、7 當量）’在0°C下攪拌30分鐘，之後在〇〇C下加入3_乙醯胺基 苯基醋酸（20.8公克、0.108莫爾），30分鐘後加熱至651：、 並攪拌16小時，之後加入冰水（300毫升）、並以碳酸氫鈉中 和溶液至酸鹼值pH6，接著依序利用乙酸乙酯萃取、以食 鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥後，過濾並蒸餾至乾燥得到粗產 144343.doc •47- 201028142 物，然後利用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：石油醚=3 : 1)純 化得到2-氣-3-甲醯基喹啉_7_基醋酸的灰色固體（2.67公 克、10%產率），其分析結果為：ESI-MS : 250 (M+H)+。 將2 -氣-3 -甲酿基啥淋_7_基醋酸（2.9公克、14毫莫爾）、 四（三苯基磷）鈀（1.6公克、1.4毫莫爾、〇.1當量）及三乙基 胺（17公克、168毫莫爾、16當量）溶於二曱基曱醯胺（1〇〇毫 升）’滴定加入曱酸（3.48公克、75.6毫莫爾、5·4當量）超過 5分鐘’然後加熱至π〇°c反應2小時，接著以水稀釋、以 乙酸乙酯萃取、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥後，過濾並 蒸餾至乾燥得到粗產物，然後利用矽膠管柱層析（石油 醚：乙酸乙酯=1 : 1)純化得到7-羥基喹啉_3_甲醛的黃色固 體（1.45公克、60%產率），其分析結果為：ESI-MS : 250 (M+H)+。 將7-羥基喹啉-3-甲醛（1.3公克、7.5毫莫爾）溶於二曱基 甲酿胺（30毫升），加入1-溴-庚烷（5.37公克、3〇毫莫爾、4 當量）及碳酸鉀（2_0公克、15毫莫爾、2當量），然後加熱至 6〇°C反應3小時’接著以水稀釋、以乙酸乙酯萃取、以食 鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥後，過濾並蒸餾至乾燥得到粗產 物’然後利用碎膠管柱層析（石油醚：乙酸乙酯〇 :丨）純 化得到7-(庚氧基）喧啉-3-曱醛的黃色固體（610毫克、3〇% 產率）’其分析結果為：ESI-MS : 272 (M+H)+。 將7-(庚氧基）喹啉-3-曱醛（1.6公克、5.9毫莫爾）溶於四氫 呋喃（30毫升），於〇°C下滴定加入甲基碘化鎂（2公克、^毫 莫爾、2當量）超過1〇分鐘，然後加熱至室溫反應8小時， 144343.doc -48- 201028142 接著加水中止反應、以乙酸乙酯萃取、以食鹽水沖洗、以 硫酸鈉乾燥後，過濾並蒸餾至乾燥得到粗產物，然後利用 石夕膠管柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1 : 5)純化得到卜（7 (庚 乳基）啥蛛-3 -基）乙醇的黃色油狀物（1.35公克、go%產 率），其分析結果為·· ESI-MS : 288 (M+H)+。 在-78t及氮氣環境下，將二甲基亞颯（16公克、2〇.8毫 莫爾、4當量）緩慢加入溶有草醯氯（987毫克、7.8毫莫爾' 1.5g里）之無水一氣曱烧（40毫升），30分鐘後，在78。(^下 滴定加入1-(7-(庚氧基）喹啉_3_基）乙醇（15公克、5 2毫莫 爾），於-78 C下授拌反應2小時後，加入三乙基胺（3 2公 克、31毫莫爾、6當量），20分鐘後，加熱至室溫，接著 加水（30毫升）、以二氣甲烷萃取、以食鹽水沖洗、以硫酸 鈉乾燥後，過濾並蒸餾至乾燥得到粗產物，然後利用矽膠 管柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1〇 :丨）純化得到丨口气庚氧 基）喹啉-3-基）乙酮的黃色固體（1〇8公克、73%產率），其 分析結果為：ESI-MS : 286 (M+H)+。 在60C下，將1-(7-(庚氧基）喹淋_3_基）乙酮（73〇毫克、 2.56毫莫爾）、乙醇（2毫升）、水（3毫升）、碳酸銨（1 47公 克、15.3 6毫莫爾、6當量）及氰化鈉（251毫克、512毫莫 爾、2當量）混合攪拌反應丨6小時，接著加水（2〇毫升）、以 乙酸乙酯萃取、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥後，過濾並 蒸餾至乾燥得到粗產物，然後利用矽膠管柱層析（石油 醚：乙酸乙酯=1 : 2)純化得到5_(7_(庚氧基）喹啉_3_基）_5_ 曱基咪唑烧-2,4-二酮的黃色固體（48〇毫克、53%產率），其 144343.doc -49- 201028142 分析結果為：ESI-MS : 356 (M+H)+。 在110°C下’混合攪拌5-(7-(庚氧基）喹琳-3-基）-5-曱基咪 唑烷-2,4-二酮（1公克、2.8毫莫爾）、乙醇（2毫升）、水（4毫 升）及氫氧化鈉（2.24公克、56毫莫爾、20當量）4天，接著 加入40%之鹽酸溶液調整酸鹼度為pH5，不需額外的純化 步驟即可產生得到2-胺基-2-(7-(庚氧基）喹啉_3_基）丙酸的 黃色固體（740毫克、80%產率），其分析結果為：ESI-MS : 331 (M+H)+。 將2-胺基-2-(7-(庚氧基）喹淋-3-基）丙酸之粗產物（6〇〇毫 克、1.8毫莫爾）加入無水四氫呋喃（3〇毫升），然後在〇。〇、 氮氣環境下加入氫化銘鍾（138毫克、3.6毫莫爾、2當量）， 加熱至室溫3小時，接著加水（1毫升）、以乙酸乙酯稀釋、 過濾並以硫酸鈉乾燥後，蒸餾至乾燥得到粗產物，然後利 用製備型高效能液相層析儀純化得到2-胺基-2-(7-(庚氧基） «Ί:琳-3-基）丙烧基-1-酵的白色固體（2〇〇毫克、35%產率）， 其分析結果為：ESI-MS : 3 1 7 (M+H)+。 實驗例14 : 6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_喹啉 在一三頸瓶中加入喹啉-6-醇（7.52公克、0.0518莫爾、奥 瑞奇公司（Aldrich))、4-第三丁基-環己醇（9 71公克、 0.0621莫爾）及三苯基磷（16.32公克、0.06222莫爾、奥瑞奇 公司）’並溶於四氫°夫喃（150毫升、阿克斯公司），以冰浴 冷卻反應，並滴定加入溶有偶氮二曱酸二異丙醋（13. 〇毫 升、0.0620莫爾、阿克斯公司）之四氫吱喃（5〇毫升、阿克 斯公司）’在室溫下攪拌反應混合溶液，經過26小時後， 144343.doc -50· 201028142 移除溶劑、並將殘留物加入二氯甲烷中，加入矽膠並移除 溶劑，然後利用矽膠層析純化殘留物，並以含有0-40%之 乙酸乙酯的己烷作為洗提液，可得到產物6.11公克（產率為 42%、且當己烷/乙酸乙酯比例為3 : 1時，Rf=〇.22)。 實驗例15 : 6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_喹啉_1_氧化物 將6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-喹啉（6.11公克、0.0216 莫爾）溶於丙酮（100毫升、阿克斯公司），然後在室溫下緩 慢分批加入間氯過氧苯甲酸（11.7公克、0.0542莫爾、舆瑞 奇公司）’在23°C下攪拌1.5小時，加入硫代硫酸鈉之飽和 水溶液（97.6毫升），之後攪拌45分鐘，在真空下移除過量 的溶劑，以水稀釋殘留物、並以二氣曱烷萃取，結合有機 層、並以硫酸鎂乾燥，然後過濾並乾燥，將殘留物溶於二 氯曱烷並加入矽膠，移除溶劑後以層析（氧化矽、0-1 〇%曱 醇/二氯曱烷）純化殘留物，收集得到產物4.99公克（產率為 77%、且在5%甲醇/二氯甲烷時，Rf=0.19)。 實驗例16 : 2-【6-(反_4_第三丁基-環己氧基）-喹啉-2-基]-2-硝基-丙酸乙酯 在溶有6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-喹啉-1-氧化物 (10.08公克、0.03367莫爾）及醋酸酐（4.765毫升、0.05050 莫爾、奥瑞奇公司）之Ν,Ν-二曱基甲醢胺（80毫升、奥瑞奇 公司）中，滴定加入溶有2-硝基丙酸乙酯（5.94公克、0.0404 莫爾、奥瑞奇公司）之Ν,Ν-二曱基曱醯胺（40毫升、阿克斯 公司），然後在室溫攪拌3天，接著以和破酸鈉及二氯甲炫 將反應溶液分層，收集有機層、並以硫酸鎂乾燥，然後過 144343.doc •51· 201028142 濾'並蒸館移除溶劑後，以層析（氧化石夕、〇_5〇/〇甲醇於一广 曱烧中作為洗提液）純化殘留物’收集得到白色固體之產 物7.37公克（產率為51%、且初始溶液為5%曱醇/二氣甲 烧、且當己烧/乙酸乙醋比例為3，1時，72)。 實驗例I7 : 2-胺基-2-[6-(反_4_第三丁基-環己氧基）嗤 琳-2-基】-丙酸乙醋 將2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-啥琳_2-基]_2-硝美_丙 酸乙酯（76毫克、0.00018莫爾）溶於醋酸（1.0毫升、費雪公 司）’並在一 20°C之冷水浴中冷卻，緩慢分批加入鋅（115毫 克、0.00176莫爾、奥瑞奇公司）’經過2小時後，以醋酸及 乙腈稀釋反應溶液，並利用聚四氟乙烯濾紙進行過滤，抽 真空移除過量的溶劑，並以製備型高效能液相層析（i 〇_ 90%乙腈並加入0.1%之三氟醋酸）純化殘留物，以得到產物 之三氟醋酸鹽。 實驗例18 : 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_嗤 啉-2-基卜丙烷基-1-酵 將2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-喹啉-2-基]-丙 酸乙酯（18毫克之三氟醋酸鹽、0.000035莫爾）溶於甲醇（2.0 毫升、阿克斯公司）與四氫呋喃（4_0毫升、阿克斯公司）之 混合溶液，然後加入硼氫化鈉（3.85毫克、〇.〇〇〇 1〇莫爾、 奥瑞奇公司），經過2小時後，另外再加入硼氫化鈉（8.1毫 克、0.00021莫爾、奥瑞奇公司），再經過2小時後，利用 250 uL的飽和氣化銨中止反應’然後在真空下移除溶劑’ 之後加入二甲基亞颯（1/2毫升）之殘留物，但此時殘留物益 144343.doc -52- 201028142 未完全溶解，接著利用二氣甲烷及水進行分層，並可加入 飽和氯化鈉或氯化鈉固體以消除乳化狀態，之後以硫酸鎂 乾燥有機層、並過濾及蒸餾溶劑，再以製備型高效能液相 層析純化殘留物，以得到產物之三氟醋酸鹽（63毫克、產 率 38%) ’ 其分析結果為：MS: m/z=357.20 [M+H]+、4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm: 8.19 (d，J=8.5 Hz，1H)， 7.96 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.8 ❹ Hz, 1H)，4·24-4·36 (m, 1H)，4.12-4.21 (m，2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.41-1.54 (m, 2H)，1.10-1.27 (m, 3H)，0.91 (s，9H)。 實驗例l9 : 2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_碘 -喧淋-2_ 基卜2-硝基·丙酸乙酯 將N-碘代丁二醯亞胺（3446毫克、0.01532莫爾、奥瑞奇 公司）及四氣化錘（481毫克、0.00206莫爾、奥瑞奇公司）加 入溶有2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_喹啉_2_基]_2_硝基_ ® 丙酸乙酯（4.37公克、0.0102莫爾）之二氣甲烷（15〇毫升、阿 克斯公司）溶液中’在室溫下攪拌丨小時後，利用矽藻土進 行過濾，經沖洗後再利用濾紙過濾，在室溫下靜置2小 時’蒸餾移除約100毫升之溶劑後再加入矽膠，之後在低 壓下移除溶劑，以矽膠層析純化殘留物，並以含有〇_25〇/〇 之乙酸乙酯的己烷作為洗提液，可得到產物5.28公克（產率 為93。/。、且當己烷/乙酸乙酯比例為7 : 1時，Rf=〇 33)，其 中產物含有6%之未知物（可能是類氯化物）。 144343.doc •53· 201028142 實驗例19八：2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5-三氟甲基_ 喹啉-2-基】-2-硝基-丙酸乙酯 將2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-5-蛾-啥琳-]-基]_2_石肖 基-丙酸乙酯（5.28公克、9.52毫莫爾）及六甲基磷酸三胺 (8.37毫升、47.6毫莫爾、福魯卡公司）溶於n，N-二曱基甲 醯胺（55毫升、奥瑞奇公司），然後脫氣、並同時劇烈授拌 且利用儀器強制輸入氬氣（5分鐘），之後加入蛾化亞銅 (3.26公克、17.1毫莫爾、奥瑞奇公司）及氟續醯基二氟乙 酸甲酯（6.24毫升、47.6毫莫爾、奥瑞奇公司），然後在密 封容器中於80°C並充入氬氣下攪拌反應17小時後，蒸館並 以二氯曱烷稀釋’加入矽勝後在低壓下移除溶劑，以石夕膠 層析純化殘留物，並以含有0-35%之乙酸乙酯的己烷作為 洗提液’可得到產物4.71公克（產率為1〇〇%、且當乙酸乙 S旨/己烧比例為7 : 1時，Rf=〇.25)，分析發現含有之雜質為 殘留之2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-5_碘_喹啉_2_基] 硝基-丙酸乙酯（少於5%)。 實驗例2〇 : 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基·環己氧基）_5_三氟 甲基-喹琳-2-基]-丙酸乙酯 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_三氟甲基_喹 啉-2-基]-丙酸乙酯的合成方式與2_胺基_2_[6_(反_4_第三丁 基-環己氧基）-啥琳-2-基]-丙酸乙酯（實驗例17)相同，但其 起始物質為2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_三氟甲基_喹 啉-2-基]-2-硝基-丙酸乙酯’可得到產率為2〇%的產物之= 144343.doc • 54- 201028142 氟醋酸鹽。 實驗例21 : 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_三故 甲基-喹啉-2-基]-丙烷基-1-醇（-) 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-5-三氟曱基 琳-2-基]-丙烧基-1-醇的合成方式與2-胺基-2-[6-(反-4-第= 丁基-環己氧基）-喧琳-2-基]-丙烧基-1-醇（實驗例18)相同， 但其起始物質為2-胺基-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5三 鲁氟甲基-啥琳-2-基]-丙酸乙醋（三氟醋酸鹽），可得到產率為 49%的產物之三氟醋酸鹽’其分析結果為：Ms: m/z=425_20 [M+H]+、4 NMR (400 MHz，氣仿 _d) δ ppm: 8.70 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.15 (d，J=9.5 Hz, 1H)，7.62 (d J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.08-4.25 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H) 1.78 (s，3H)，1.48-1.64 〇m，2H)，1.04-1.24 (m，3H)，0.90 (s， 9H)。 φ 實驗例22 : 2_胺基-2-【6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_啥淋_ 2-基]-丙酸乙酯（對掌異構物1)及2-胺基-2-【6-(反-4·第三丁 基-環己氧基）-喧琳-2-基】-丙酸乙輯（對掌異構物2) 使用〇^^0&1^1(：(3><15公分）（35%之甲醇（〇.1%二乙醇胺 (DEA))/二氧化碳、100 bar、75 mL/min、220 nm、注入體 積·· 0.5 mL、26 mg/mL曱醇）進行對掌性層析，以分離2_ 胺基-2-[6-(反-4-第二丁基-環己氧基）_喹淋_2_基]丙酸乙酯 (消旋性混合物、522毫克）’結果可以得到220毫克之對掌 異構物1(42%)(在〇1以加1(：1(：15><0.46公分、40%之乙醇 144343.doc •55· 201028142 (二乙醇胺（DEA))/二氧化碳 '100 bar ' 3 mL/min、220 nm 條件下’ RT=1.65分鐘），及226毫克之對掌異構物 2(43%)(在相同條件下，rt=2 25分鐘）。 實驗例23 : 2-胺基反-4-第三丁基-環己氧基）-喹啉-2-基]-丙烷基-1·醇（對掌異構物i) 2-胺基-2-[6-(反_4_第三丁基_環己氧基）_喹啉_2_基]_丙烷 基-1-醇（對掌異構物卩的合成方式與2_胺基_2_[6_(反_4_第 二丁基-環己氧基）-喹啉_2_基]-丙烷基醇（實驗例18)相 同’但其起始物質為2-胺基-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-噎琳-2-基]-丙酸乙酯（對掌異構物丨），可得到產率為31%的 產物之雙-三氟醋酸鹽’其分析結果為：MS: m/z=357.30 [M+H]+、4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm: 8.18 (d， J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.25-4.35 (m5 1H), 4.11-4.23 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.41-1.54 (m, 2H)，1.10-1.31 (m，3H), 0.91 (s, 9H)。 實驗例24 : 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_喹啉· 2-基]_丙烷基-1-醇（對掌異構物2) 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基喹啉_2_基]_丙烷 基-1-醇（對掌異構物2)的合成方式與2-胺基-2-[6-(反-4-第 三丁基-環己氧基）-喹啉-2-基]-丙燒基_1_醇（實驗例18)相 同，但其起始物質為2-胺基-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_ 啥嚇 -2-基]-丙酸乙酿（對掌異構物2)，可得到產率為19%的 產物之雙-三氟醋酸鹽，其分析結果為：MS: m/z=3 57.20 144343.doc -56- 201028142 [M+H]+、4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm·· 8.19 (d， J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.13 (d，J=2.8 Hz，1H)，4.25-4.35 (m，1H)，4.10-4.23 (m， 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.41-1.54 (m，2H)，1.10-1.28 (m，3H)，0.91 (s，9H)。 實驗例25 · 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_§_三象 甲基-喹啉-2-基】-丙酸乙酯（對掌異構物υ&2_胺基_2_【6· @ (反-4-第三丁基-環己氧基）-5-三氟甲基-喹啉_2_基]_丙酸乙 酯（對掌異構物2) 使用Chiralpak 1C (3x15公分）(20%之甲醇（〇」％二乙醇胺 (DEA))/二氧化碳、1〇〇 bar、75 mL/min、220 nm、注入體 積：〇·3 mL、38 mg/mL甲酵）分離2-胺基-2-[6-(反-4-第三 丁基-環己氧基）-5-三氟甲基-喹琳-2-基]-丙酸乙酯之消旋 性混合物（755毫克），結果可以得到323毫克之對掌異構物 1(43%)(在（：11以1?31<;1(：15><0.46公分、40〇/〇之甲醇（二乙醇 ❿ 月女（DEA))/二氧化碳、1〇〇 bar、3 mL/min、220 nm條件 下’得到>99%，>99°/。ee RT=1.65分鐘），及322毫克之對 掌異構物2(43%)(在〇1^旺加1^1(：15父0.46公分、40〇/〇之甲醇 (二乙醇胺（DEA))/二氧化碳、1〇〇 bar、3 mL/min、220 nm 條件下，>99%，>98%66 10'=2.25分鐘）。 實驗例26 : 2-胺基-2·[6·(反_4_第三丁基·環己氧基）_5_三氟 ’曱基·啥琳-2-基]-丙烧基-1-醇（對掌異構物ι)(_) 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_三氟甲基-喹 啉-2-基]-丙烷基-1-醇（對掌異構物1}的合成方式與2_胺 144343.doc -57· 201028142 基-2-[6-(反冬第三丁基-環己氧基）n2基]丙燒基小 醇例18)相同，但其起始物質為2胺基_[6•(反冰第三 丁基裱己氧基）-5-二氟曱基_喹啉·2基卜丙酸乙酯（對掌異 構物1)，可彳于到產率為52%的產物之雙三氟醋酸鹽，其分 析結果為：MS: m/z=425.30 [M+H]+、巾 NMR (4〇〇 ΜΗζ, 氯仿-d) δ ppm: 8·68 (d，J=8 8 Ηζ, ιη)，8 ι2 ⑷㈣ 〇 Ηζ’’ 1Η)，7.47-7.60 (m，2Η)，4.31-4.44 (m, 1Η)，4.09-4.26 (m， 2H), 2.13-2.25 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.81 (Sj 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.03-1.22 (m, 3H), 0.90 (s, 9H) 〇 實驗例27 : 2-胺基_2_[6_(反4第三丁基環己氧基三氟 甲基-喹啉-2-基]-丙烷基醇（對掌異構物2) 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基·環己氧基）_5_三氟甲基喹 啉-2-基]-丙烷基_丨_醇（對掌異構物2)的合成方式與2_胺 基-2-[6-(反-4-第三丁基_環己氧基）_喹啉_2_基]_丙烷基 醇（實驗例17)相同，但其起始物質為2_胺基_[6_(反_4_第三 丁基-環己氧基）-5·三氟甲基_喹啉_2_基]_丙酸乙酯（對掌異 構物2)，可得到產率為55%的產物之雙三氟醋酸鹽，其分 析結果為：MS: m/z=425.30 [Μ+Η]+、NMR (400 MHz, 氣仿-d) δ ppm: 8.68 (d, J=8.5 Ηζ，1Η)，8.13 (d，J=9.5 Ηζ， 1H), 7.56 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.06-4.24 (m, 2H), 2.12-2.26 (m, 2H), 1.85- 1.95 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.03-1.22 . (m，3H), 0_90 (s, 9H)。 實驗例28 : {l-[6-(反_4_第三丁基_環己氧基）_喹啉_2基】_2_ 144343.doc -58- 201028142 羥基-1-甲基-乙基卜胺基甲酸第三丁酯（對掌異構物〇 將2-胺基-2_[6_(反_4_第三丁基_環己氧基）_喧淋_2_基]_丙 烷基-1-醇（對掌異構物1)(0.1055公克、〇 〇〇〇18〇5莫爾、 雙-三氟醋酸鹽）溶於三氯甲烷（2.〇毫升、奥瑞奇公司）及二 碳酸二叔丁酯（89毫克、0.00041莫爾、奥瑞奇公司）中，加 入碳酸氫鈉飽和水溶液（1.0毫升、〇 〇1〇莫爾）後，劇烈搜 拌反應16小時，加入二氯曱烷稀釋反應溶液、並移除水 φ 層，接著以硫酸鎂乾燥、過濾、蒸餾移除溶劑後，以矽膠 層析純化殘留物’並以含有〇_5〇%之乙酸乙酯的己烷作為 洗提液’可得到產物81毫克（產率為98%、且當己烷/乙酸 乙酯比例為3 : 1時，Rf=0.20)。 實驗例29 : 反-4-第三丁基-環己氧基）·喹啉_2_基卜2_ (二-第三丁氧基-磷醯氧基）_1甲基-乙基卜胺基甲酸第三丁 酯（對掌異構物1) 將{1-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_喹啉_2_基]_2_經 φ 基-1.曱基-乙基}-胺基甲酸第三丁酯（對掌異構物1)(81.0毫 克、0.000177莫爾）與1H-四氮°坐（0.124公克、0.00177莫 爾、華特史東公司（Waterstone))溶於四氫》夫喃（1 2毫升、 阿克斯公司（Arcos)) ’於室溫下加入N，N-二乙基亞麟酿胺 二叔丁酯（247 uL、0.000887莫爾、奥瑞奇公司 (Aldrich))，經過2小時後，利用雙氧水（118 uL、〇.〇〇115莫 爾、奥瑞奇公司（Aldrich))氧化亞磷酸鹽、並攪拌1小時 後’以含有10%之硫代硫酸鈉的飽和碳酸氫鈉溶液中止反 .應’接著以乙酸乙酯萃取、飽和氯化鈉溶液沖洗、並以硫 144343.doc -59- 201028142 酸鎂乾燥，過濾移除乾燥劑、並真空濃縮有機層以得到粗 產物，將粗產物溶於二氣曱烷並利用矽膠層析純化，其係 以含有0-100%之乙酸乙酯的己烷作為洗提液，可得到產物 86毫克（產率為75%、且當己烷/乙酸乙酯比例為1 : 1時， Rf=0.47) 〇 實驗例30 :磷酸單_{2_胺基-2_[6_(4_第三丁基環己氧基）_ 喹啉_2_基]-丙基}酯（對掌異構物υ 取反-4-第三丁基-環己氧基）_喹啉_2_基]_2_(二第 二丁氧基-磷醯氧基）-1_甲基-乙基胺基甲酸第三丁酯（對 掌異構物1)(86毫克、ο.οοου莫爾），加入鹽酸水溶液 (1.0毫升、費雪公司）及醋酸（5.0毫升、費雪公司），在室溫 下攪拌1.5小時後’移除溶劑後得到一油狀物，利用製備 型馬效能液相層析純化此油狀物，得到黃色產物之雙三 敗醋酸鹽（產率為16%)，其分析結果為：MS: m/z=437.62 [M+H]+ > lH NMR (400 MHz, f g|-d4) δ ppm: 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (d5 J=9.3 Hz, 1H), 7.63 (d, 1=8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, 3=2.5 Hz, 1H), 4.35-4.45 (m，1H)，4.27-4.35 (m，1H)，3.95-4.01 (m，1H)， 2.24-2.34 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.38- 1.53 (m, 2H), 1.22-1.37 (m, 2H), 1.08-1.20 (m, J=13.6 Hz, 1H)，0.94 (s，9H) 〇 實驗例31 : {1_[6_(反第三丁基_環己氧基）5三氟甲基_ 喹啉-2-基]·2-羥基曱基-乙基卜胺基甲酸第三丁酯（對掌 異構物1) 144343.doc 201028142 {1-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-5-三氟甲基-喹啉-2· 基]-2_經基-1-曱基-乙基}-胺基甲酸第三丁酯（對掌異構物 1)的合成方式與{1-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-喹啉-2-基]-2-經基_丨-曱基-乙基卜胺基甲酸第三丁酯（對掌異構物 1)(實驗例28)相同，但其起始物質為2-胺基-2-[6-(反-4-第 三丁基-環己氧基）_5_三氟甲基·•喹啉_2_基]-丙基-1-醇（對掌 異構物1)(雙-三氟醋酸鹽），可得到產率為95%的產物。 參 實驗例32 : [1-[6-(反-4-第三丁基·環己氧基）-5-三氟甲基-喹啉基】_2-(二-第三丁氧基-磷醯氧基）-1-甲基-乙基】-胺 基甲酸第三丁酯（對掌異構物 Π-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_三氟曱基-喹啉·2_ 基]-2_(二-第三丁氧基-峨醯氧基）-1-甲基-乙基]-胺基甲酸 第二丁醋（對掌異構物1)的合成方式與[卜[6_(反_4_第三丁 基-環己氧基）·喹啉_2_基]_2-(二-第三丁氧基-磷醯氧基）_i_ 甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯（對掌異構物1)(實驗例29)相 • 同，但其起始物質為{2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧 基）-5-三氟曱基-喹啉-2-基]-2-羥基-1-甲基_乙基卜胺基甲酸 第二丁酯（對掌異構物丨），可得到產率為68%的產物。 實驗例33 .鱗酸單_{2-胺基·2-[6-(反-4-第三丁基_環己氧 基）-5-三氟曱基·喹啉-2-基]-丙基}酯（對掌異構物υ 磷酸單-{2_胺基—2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-5-三氟 土唾嚇· 2基丙基丨醋（對掌異構物1)的合成方式與填酸 胺基_2-[6-(4_第三丁基_環己氧基）_喧啉_2•基]-丙基} 酯（對掌異構物丨）（實驗例3〇)相同，但其起始物質為[^[6 — 144343.doc -61- 201028142 (反-4-第三丁基-環己氧基）-5-三氟曱基·喹啉_2基]_2_(二_ 弟二丁氧基-麟醯氣基）-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第二丁西匕 (對掌異構物1) ’可得到產率為88%的產物之雙鹽酸鹽，其 中，不需利用高效液相層析進行純化，且可以直接分離得 到產物之二鹽酸鹽’其分析結果為：MS: m/z=5()5 2() [M+H]+、A NMR (400 MHz，f 醇〜s ppm: 8 67 (d， J=8.5 Hz，1H)，8.31 (d，J=9.5 Hz, 1H)，7.85 (d, J=9.3 Hz， 1H)，7.79 (d，J=9.3 Hz，1H)，4.50-4.62 (m，ih)，4.34-4.42 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 2.17-2.29 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 2H)，1.07-1.19 (m, 1H)，0.93 (s, 9H)。 實驗例34 : 6-庚氧基喹啉 取喹啉-6-醇（1、2.0〇公克、〇.〇138莫爾）、1_庚醇（16〇公 克、0.0138莫爾）及三苯基磷（4·34公克、〇 〇165莫爾）加入 三頸瓶中，在23。(：下溶於四氫呋喃（2〇〇毫升、2莫爾），滴 疋加入含偶1 一甲酸二異丙醋（3.46毫升、0_0165莫爾）之 四氫吱喃溶液（5毫升）、並在23°c下攪拌反應丨5小時，移除 溶劑並以層析（二氧化矽、12〇公克、5〇/〇之甲醇溶於二氣甲 烧）純化殘留物，得到產物2 95公克（產率88%)，其分析結 果為：4 NMR (氯仿 _句 δ: 8.76 (dd，J=4.0，1.5 Hz，1H)， 8.02 (dd，J=15.9, 8.7 Hz，2H)，7.31-7.44 (m，2H)，7.07 (d， J=2.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.79-1.96 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.14-1.45 (m, 4H), 0.82-0.99 (m, 3H) > MS (M+l): 244.20。 144343.doc •62· 201028142 實驗例35: 6-庚氧基喹啉氧化物 取6-庚氧基啥琳（1__〇毫克、〇⑼41〇94莫爾）溶於丙網 (20毫升、0.3莫爾），然後在饥下緩慢分批加入間氯過氧 苯曱酸（1060毫克、0.00493莫爾），在23。〇下攪拌反應3小 時，直到以液相層析質譜儀分析結果指出所有起始物質皆 變成預期產物為止，加入硫代硫酸鈉溶液（丨950毫克、 0.0123莫爾）、並攪拌反應i小時，在真空下移除多餘溶 ❹ 劑，加入二氯曱烷（100毫升3次）至殘留物，結合所有有機 層後加入硫酸鈉乾燥、並過濾，然後以層析（二氧化矽、 120公克、0-8%之甲醇/二氯甲烷）純化粗產物，得到純化 產物653毫克（產率53%) ’其分析結果為：iH NMR (氯仿_ d) δ: 8.65 (d，J=9.5 HZ，1H)，8.38 (d，J=5.8 Hz，1H)，7·60 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.38 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, IH), 7.23 (dd, J=8.3, 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J=6.5
Hz，2H)，1.80-1.92 (m，2H), 1.44-1.57 (m, 2H)，1.28-1.44 ❿ （m，6H)，0.90 (t，J=6.8 Hz，3H)、MS (M+l): 260.20。 實驗例36 : 2-(6-庚氧基啥琳_2_基）_2-頌基丙酸乙酯 將6-庚氧基喹啉-1-氧化物（500毫克、〇 〇〇2莫爾）及醋酸 酐（0.255毫升、0.00270莫爾）溶於n，N-二甲基甲醯胺毫 升、0.06莫爾）’在23C下滴定加入溶有确’基丙酸乙醋（2 84 毫克、0.00193莫爾）之二甲基甲醯胺（之毫升），在23〇c下攪 拌反應12小時後’加熱至5〇。(：反應6小時，在真空下移除 溶劑、並加入飽和碳酸鈉及二氯甲烷至殘留物，結合所有 有機層後加入硫酸鈉乾燥’然後以層析（二氧化矽、24公 144343.doc • 63 - 201028142 克、0-35%之乙酸乙酯/己烷）純化混合物，得到純化產物 5 23毫克（產率70%)，其分析結果為：iH NMR (氣仿_d) δ: 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.26-1.44 (m，9H)，0.92 (t，J=6.7 Hz，3H)、MS (M+l): 389.30。 實驗例37 : 2-胺基-2-(6-庚氧基喹啉-2-基）-2-丙酸乙酯 將2-(6-庚氧基喹啉_2·•基）-2-硝基丙酸乙酯（325.0毫克、 0.0008366莫爾）溶於醋酸（5毫升、〇.〇9莫爾）中，冷卻至 l〇°C ’以極小量的方式分批加入鋅（547,1毫克、0.008366 莫爾）以保持溫度恆定，之後再攪拌反應5小時、並利用矽 藻土濾片進行過濾，在真空下移除多餘溶劑，然後以高效 液相層析（10-100%之乙腈、含0.1%之甲酸）純化殘留物， 得到純化產物57.0毫克（產率14%)，其分析結果為： NMR (氯仿 _d) δ: 8.05 (d，J=8.5 Ηζ，1Η)，7.94 (d，J=9.3 Ηζ， 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d，J=2.5 Hz, 1H)，4.20 (q，J=7.0 Hz，2H), 4.07 (t， J=6.5 Hz, 2H), 1.77-1.93 (m, 5H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.28-144 (m, 6H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H)、MS (M+l): 359.30。 實驗例38 : 2-胺基-2-(6-(庚氧基）喹啉-2-基）丙烷基-1-醇 將2-胺基-2-(6-庚氧基喹啉-2-基）-2-丙酸乙酯（7、5.0毫 克、0.000014莫爾）溶於甲酵（1.0毫升、0_025莫爾）及四氫 144343.doc -64- 201028142 吱喃（1.0毫升、〇.012莫爾）之混合溶液中，在23〇c下分批 緩丨曼加入侧氫化納（1·〇6毫克、0.0000279莫爾），之後再授 拌反應2小時、並以飽和氯化錄中止反應，在真空下移除 溶劑，加入曱醇/二氣曱烷至固體殘留物，然後以高效液 相層析純化此粗產物，得到純化產物4毫克（產率70%)，其 分析結果為：4 NMR (氯仿-d) δ: 8.22 (d，J=8.5 Hz, 1H)， 7.97 (d，J=9.3 Hz，1H)，7.39-7.51 (m，2H)，7.10 (d，J=2.5
Hz, 1H), 4.14 (br. s., 2H), 4.08 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.81-1.93 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.21-1.44 (m, 6H)，0.81-0.99 (m, 3H)、MS (ES，M+l): 317.30。 實驗例39 : 5-庚氧基-2-硝基苯甲醛 取5-羥基-2-硝基苯曱醛（3.60公克、0.0215莫爾）、ι_庚 醇（2·50公克、0.0215莫爾）及三苯基磷樹脂（含量為3毫莫爾 /公克、共9公克、0.028莫爾），置於三頸瓶中，加入四氫 呋喃（300毫升、4莫爾），在23°C下滴定加入溶有偶氮二曱 酸二叔丁酯（5.94公克、0.0258莫爾）之四氫呋喃（15毫升）， 之後再攪拌反應1天、並利用矽藻土濾片進行過濾，然後 以層析（二氧化矽、120公克、.0-100%之乙酸乙酯/己烷）純 化此粗產物，得到純化產物3.25公克（產率5 7%)，其分析 結果為：NMR (氣仿-d) δ: 10.50 (s，1H)，8.16 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.32 (d，J=3_0 Hz，1H)，7.14 (dd，J=9_0, 2.8 Hz， 1H), 4.11 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.76-1.92 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.21-1.42 (m, 6H), 0.82-0.99 (m, 3H) ' MS (M+l)： 266.20 ° 144343.doc • 65- 201028142 實驗例40 : 2-(5-庚氧基）-2-硝基苯基-1，3-二氧環戊烷 取5-庚氧基-2-硝基苯甲醛（3、1.00公克、0.00377莫爾） 及1,2-雙-三曱基矽烷氧基-乙烷（0.924毫升、0.00377莫爾） 置於40毫升之玻璃瓶中，加入二氯甲烷（5〇毫升、〇_8莫 爾）’冷卻至-78°C、並在氮氣環境下滴定加入三氟曱磺酸 三甲基石夕酯（〇_03毫升、0.0002莫爾）’在-78°C下擾拌反應3 小時，回溫至23 °C後再冷卻至-78。(：，加入4N之氫氧化鈉 溶液以中止反應、並分離出有機層，然後以層析（二氧化 矽、24公克、0-35%之乙酸乙酯/己烷）純化此粗產物，得 到預期產物1030毫克（產率88%)，其分析結果為：NMR (氯仿-d) δ: 8.04 (d，J=9.0 Hz，1H), 7.29 (d，J=2.8 Hz, 1H)， 6.91 (dd, J-9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.98-4.12 (m, 6H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.24-1.41 (m, 6H), 0.83-0,98 (m，3H)、MS (M+l): 310.20。 實驗例41 : 2-(1,3-二氧環戊烷·2-基）-4-庚氧基苯胺 取2-(5-庚氧基）-2-硝基苯基-ΐ，3-二氧環戊烷（4、950.00 毫克、0.0030709莫爾）、二氧化鉑（4〇毫克、〇.00〇2莫爾）及 三水合醋酸鈉（30毫克、0.0002莫爾）置於加壓長頸瓶中， 並加入乙酸乙酯（50毫升、0.5莫爾），充氮氣並進行排氣至 少3次後’加入氫氣（排氣三次）、並維持在氣壓為521?以下3 小時，過濾反應混合溶液、並移除溶劑，得到純化產物 855毫克（產率1 00。/。）’其分析結果為：NMR (氣仿-d) δ: 6.95 (d，·Ι=2·8 Ηζ，1Η)，6.76 (dd，J=8.5，2.8 Ηζ，1Η)，6.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.01-4.18 (m, 4H), 3.81- 144343.doc -66· 201028142 3.95 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.56 (br. s., 2H), 1.38-1.50 (m, 2H)} 1.20-1.38 (m, 4H), 0.84-0.95 (m, 3H) ' MS (M+l): 280.20。 實驗例42 : (R)_3_(甲氧基甲氧基）_2_甲基丙酸甲酯 將（R)-3-羥基甲基-丙酸甲酯（8.6〇公克、0 〇728莫爾） 溶於二氯甲烷（200毫升、3莫爾），加入Ν，Ν_二異丙基乙胺 (25.4毫升、〇.146莫爾），冷卻至_78。(：、並滴定加入氯甲基 φ 甲基醚（9_48毫升、0-0874莫爾），緩慢回溫至23°C (約5小 時）後，加入飽和碳酸鈉溶液以中止反應、並分離出有機 層’接著依序以水及食鹽水沖洗、並以硫酸鈉乾燥，然後 以層析（二氧化矽、12〇公克、〇·30%之乙酸乙酯/己烷）純化 此粗產物’得到乾淨液體產物10.3公克（產率87%)，其分 析結果為：NMR (氣仿-d) δ: 4.61 (s，2Η)，3.71 (m，4Η)， 3.58 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3H) 〇 φ 實驗例43 : (R)-3-(甲氧基甲氧基）-2-甲基丙酸 將（R)-3-(甲氧基甲氧基）-2-甲基丙酸曱酯（7、5 〇〇公 克、0.0308莫爾）溶於甲醇（50毫升、i莫爾），冷卻 至-78°C ’並在-78°C下緩慢加入（以極小量方式分批加入） 甲醇鈉（5.26公克、0_0925莫爾），接著加入水（1.11毫升、 0.0616莫爾），然後在23°C下攪拌反應12小時後，依序加入 甲醇鈉（95%、1公克）及水（0.8毫升）’在23。〇下攪拌反應4 小時後’並以濃鹽酸中止反應並將溶液調整至約酸驗度 PH5 ’在真空下移除多餘溶劑、並以二氣曱烷（5〇毫升3次） 144343.doc • 67- 201028142 萃取殘留物’結合所有有機層後依序以水、食鹽水處理， 並以硫酸鈉乾燥，移除溶劑後得到液體產物4.37公克（產率 96%)，其分析結果為：iH NMR (氯仿-d) δ: 4.64 (s，2H)， 3.69-3.82 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.80 (m，1H), 1.23 (d，J=7.3 Hz，3H)。 實驗例44 : (R)-N-2-(l，3-二氧環戊烷基-2-基）-4-庚氧基苯 基-3-甲氧基甲氧基_2_甲基丙醢胺 將（尺)-3_(甲氧基甲氧基）-2-甲基丙酸（1.27公克、0.00859 莫爾）溶於二氣曱烷（20毫升、〇.4莫爾），冷卻至-78。(：後， 加入草酿氯（0.909毫升、0.0107莫爾）及催化劑量之N，N-二 曱基曱醯胺（0.006毫升、0.00007莫爾），緩慢回溫直到產 生氣泡’並維持在此溫度下直到不再產生氣泡為止，再次 冷卻至-78°C後，在真空下移除多餘反應試劑及溶劑，以 四氫呋喃（5毫升）溶解殘留物後，在_78。〇下以滴定加入溶 有2-(1，3-二氧環戊烷基-2·基）-4-庚氧基苯胺（2.00公克、 0.00716莫爾）及三乙基胺（2.00毫升、0.0143莫爾）之四氫呋 喃（60毫升、0.8莫爾），緩慢回溫至23°C並反應2小時後， 以飽和破酸鈉溶液中止反應，在真空下移除多餘溶劑、並 以二氣曱烷（50毫升3次）處理殘留物，結合所有有機層後以 硫酸鈉乾燥、並以層析（二氧化矽、40公克、0-50%之乙酸 乙酯/己烧）純化，得到預期產物2.83公克（產率97%)，其分 析結果為：4 NMR (氣仿-d) δ: 8.48 (br. s_, 1H)，7·97 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.01-4.18 (m, 4H), 3.95 144343.doc -68· 201028142 (t, 1=6.5 Hz, 2H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.66 (dd, J=9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.60-2.76 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 2H), 1.58 (br. s., 2H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.15-1.39 (ms 7H)，0.90 (t，J=6.7 Hz，3H)、MS (M+l): 410.30。 實驗例45 : (R)-N-(2-甲醯基-4-庚氧基苯基）-3-甲氧基甲氧 基-2-甲基丙酿胺 將（R)-N-2-(l，3-二氧環戊烷基-2-基）-4-庚氧基苯基τ ❹ 氧基甲氧基-2-甲基丙醯胺（2_8〇公克、0.00684莫爾）溶於丙 8^(20毫升、〇.2莫爾），在〇°C下加入6M鹽酸水溶液（5毫 升）’緩慢回溫至23°C並反應1小時後，加入飽和碳酸氫鈉 溶液以調整至酸驗值約pH7 ’真空下移除丙酮、並以二氣 甲烷（50毫升3次）萃取殘留物’結合所有有機層後以硫酸鈉 乾燥，移除溶劑後得到預期產物2.50公克（產率1〇0%)，其 分析結果為：4 NMR (氯仿-d) δ: 11.00 (br_ s·, 1H)，9.89 (s，1H)，8.72 (d，J=9.5 Hz，1H)，7.06-7.22 (m，2H)，4·65 (s， φ 2H), 4.00 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.66 (dd, J=9.8, 5.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 1.68-1.89 (m, 2H), 1.58 (br. s., 2H), 1.17-1.52 (m, 9H), 0.91 (t, J=6.8 Hz，3H)、MS (M+l): 366.30。 實驗例46 : (S)-6-庚氧基-2-(1-甲氧基甲氧基丙烷基基） 啥唾琳 將（R)-N-(2-甲醯基-4-庚氧基苯基）·3-甲氧基曱氧基_2_曱 基丙醯胺（2_50公克、Ο.ΟΟ684莫爾）溶於甲醇（2〇〇毫升、5莫 爾），冷卻至-78°C後，加入胺水（20公克、1莫爾）、並通氣 144343.doc -69- 201028142 3小時，然後將反應混合溶液移至一預冷之高壓反應槽， 加熱至130°C反應15小時（3 1 Opsi)，移除溶劑後以層析（二 氧化矽、40公克、0-60%之乙酸乙酯/己烷）純化粗產物， 得到預期產物1.78公克（產率75%)，其分析結果為：ιΗ NMR (氯仿-d) δ: 9.26 (s，1H)，7.90 (d，J=9.3 Hz，1H)，7.52 (dd，J=9.2, 2.6 Hz，1H), 7.10 (d，J=2.3 Hz，1H)，4.55-4.68 (m, 2H), 4.02-4.16 (m, 3H), 3.85 (dd, J=9.4, 6.4 Hz, 1H), 3_45-3.61(m，lH)，3_27(s，3H)，1.79-1.95 (m，2H)，1.45-1.57 (m，2H)，1.27-1.45 (m，9H)，0.91 (t，J=6.7 Hz，3H)、 MS (M+l): 347.30。 實驗例47 : (S)-2-(6-庚氧基喹唑淋_2_基）丙烧基4醇 將（S)-6-庚氧基-2-(1-甲氧基曱氧基丙烷基_2基）喹唑啉 (1500毫克、0.0043莫爾）溶於甲酵（6〇毫升、1莫爾），在 0 C下加入6M鹽酸水溶液（2〇毫升），然後加熱至8(^c反應 30分鐘，以小批量方式加入碳酸鉀飽和溶液（約pH8)後， 在真空下移除甲醇，以二氣甲烷（5〇毫升5次）處理水層，結 合所有有機層後依序以水、食鹽水處理、並以硫酸鈉乾 燥，然後以層析（二氧化矽、4公克、丨〇〇%之乙酸乙酯/ 己烷）純化粗產物，得到產物1.10公克（產率84%)以及甲醚 副產物189毫克，其分析結果為：lH NMR (氣仿_d) & 9 25 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.49-7.62 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 3H), 3.90-4.03 (m，1H)，3.39 (m，1H)，1 79 1 97 (m，2H)，12116〇 (m，11H)，0.92 (t，J=6.8 Hz，3H)、MS (M+l): 303.30。 144343.doc -70- 201028142 實驗例48 : (S)-2-(6-庚氧基喹唑啉-2-基）丙基環胺酯 將（S)-2-(6-庚氧基喹唑啉_2_基）丙烷基_1_醇（13、950毫 克、0.0031莫爾）溶於二氯甲烷（1〇〇毫升、2莫爾），在代 下滴定加入三氣乙醯異氰酸酯（449μΕ、〇.〇〇377莫爾），緩 慢回溫至23°C後再攪拌反應1小時，在真空下移除溶劑， 並以甲醇（100毫升、3莫爾）溶解殘留物，在〇°c下加入碳酸 鉀（5000毫克、〇.〇3莫爾）及水（20毫升、1莫爾），回溫至 ❹ 23 C後再授拌反應3小時，在真空下移除曱醇並以二氣甲 烧（10毫升5次）處理水層，結合所有有機層後依序以水、食 鹽水處理、並以硫酸鈉乾燥’然後以層析（二氧化矽、4公 克、0-100%之乙酸乙酯/己烷）純化粗產物，得到產物105 公克（產率97%)，其分析結果為：NMR (400 MHz,氯 仿-d) δ: 9.24 (s，1H)，7.89 (d，J=9.3 Hz，1H)，7.53 (dd， J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=10.5, 8.0 Hz, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.45 (dd, J=l〇.5, 6.0 0 Hz, 1H), 4.09 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.47-3.62 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 11H), 0.82-0.96 (m, 3H) ' MS (ES，M+l): 346.30。 實驗例49 : (R)-4-(6-庚氧基喹唑啉-2-基）-4-甲基噁唑 烧-2·闺 將（S)-2-(6-庚氧基喹唑啉-2-基）丙基環胺酯（14、350毫 克、0.0010莫爾）溶於甲苯（20毫升、0.2莫爾），依序加入氧 化鎂（93.9毫克、0.00233莫爾）、二醋酸碘苯（359毫克、 0.00111莫爾）及雙[錄（α，α，α'，α'四甲1，3-苯二丙 144343.doc •71· 201028142
酸）](Rh2(esp)2、35毫克、〇 〇〇〇〇46莫爾），加熱至4(rc反應 3天，加入二氯曱烷、並進行過濾，然後以層析（二氡化 石夕、12公克、〇_8〇。/。之乙酸乙酯/己院）純化粗產物，得到 預期產物53毫克（產率15%)、並殘留庚氧基喹唑 淋-2-基）丙基環胺酯（14)215〇毫克，其分析結果為：lH 函R (氯仿-d) δ: 9.27 (s，1H)，7.90 (d，J=9.3 Hz, 1Η)，7·58 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.19 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.80-1.97 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.21-1.60 (m，8H)，0.91 (t，J=6.7 Hz，3H)、MS (M+l): 344.30。 實驗例5〇 : (R)_2·胺基_2-(6-庚氧基啥峻琳_2_基）丙燒 基-1-醇 將（R)-4-(6-庚氧基喹唑啉-2-基）-4-曱基噁唑烷_2_酮（4〇.〇 毫克、0.000116莫爾）溶於乙醇（2毫升、〇.03莫爾），加入4 Μ之氫氧化鋰水溶液（1毫升），加熱至8〇°c反應2天，移除 所有溶劑、並以二氣曱烷萃取固體殘留物，然後以層析 (二氧化石夕、4公克、0-100%之含10%甲醇與2N胺水之二氣 曱烧及二氯甲炫）純化粗產物’得到預期產物21毫克（產率 57%)，其分析結果為：屯NMR (氣仿_d) δ: 9.25 (s, 1H)， 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.60 (br. s., 3H), 4.26 (d, J=11.8 Hz 1H), 4.17 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.81- 2.00 (m，4H)，1.77 (s，3H)，1.43-1.61 (m，2H)，1.20-1.43 (m，4H)，0.84-1.01 (m，3H)、MS (ES，M+l): 318.30。 144343.doc *72- 201028142 實驗例51 ·· (R)_2-胺基-2-(6-(庚氧基）喹唑啉-2-基）丙烷基 二氫磷酸鹽 以（R)-2-胺基-2-(6-庚氧基喹唑啉-2-基）丙烷基-1-醇為起 始物質進行三個合成步驟程序，其細節類似於合成2-胺 基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-喹啉-2-基]-丙烷基磷酸 酯（對掌異構物1)(實驗例28至30)，可以得到本實驗例51所 述之化合物’其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 9.49 (s， ❹ 1Η), 8.01 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=10.9, 4.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.23-1.47 (m, 6H), 0.84-0.99 (m, 3H)、MS (M+l): 398.30。 實驗例52 : 5-甲氧基-2-硝基苯甲醛 取5-羥基-2-硝基苯甲醛（25.0公克、150毫莫爾）溶於N，N-二甲基甲醯胺（2 00毫升、2000毫莫爾）’加入碳酸卸（20.7 ❿ 公克、150毫莫爾）及甲基碘（10.2毫升、ι64毫莫爾），在 23 C下揽拌反應1 〇小時，加入乙酸乙酯（1 〇〇〇毫升）後以水 及食鹽水沖洗、並以硫酸鈉乾燥有機層，移除溶劑後得到 固體粗產物’以二氣曱烷及己烷處理後，收集固體殘留物 並用己烷沖洗’得到產物27.0公克（產率1〇〇%)，其分析結 果為：4 NMR (氣仿 _d) δ: 10.50 (s，1H)，8.18 (d, J=9.0
Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1H)，3.97 (s，3H)、MS (M+l): 182.10。 實驗例53 : 2-(5-甲氧基_2_硝基苯基）4,3-二氧環戊烷 144343.doc -73- 201028142 取5-甲氧基-2-硝基-苯甲醛（3〇 〇〇公克、〇 1656莫爾）及 1，2-雙-三甲基矽烷氧基_乙烷（4〇 6毫升、〇 166莫爾）置於4〇 毫升之玻璃瓶中，加入二氣甲烧（1〇〇〇毫升、2〇莫爾），冷 卻至-78°C、並在氮氣環境下滴定加入三氟曱磺酸三甲基 梦醋（1毫升、0.008莫爾），回溫至23。(：後反應1天，加入飽 和碳酸鉀溶液（50毫升）以中止反應、並分離出有機層，移 除溶劑後得到油狀產物，然後以乙醚及己烷處理後，得到 純化之固體產物37_0公克（產率99%),其分析結果為：ιΗ NMR (MeOD) δ: 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.85 (s, 3H), 3.91 (s，4H)、MS (M+l): 226.10。 實驗例54 : 2-(l，3_二氧環戊烷基）_4_甲氧基苯胺 取2-(5-甲氧基-2-硝基苯基）_i,3_二氧環戊烷（15 〇〇公 克、0.06661莫爾）、二氧化鉑（900毫克、〇 〇〇4莫爾）及三水 合醋酸納（700毫克、〇.005莫爾）置於加壓長頸瓶中，並加 入乙酸乙醋（400毫升、4莫爾），充氮氣並進行排氣至少3次 後，加入氫氣（排氣三次）、並維持在氣壓為52psi下3小 日^•’過滤反應混合溶液、並移除溶劑，得到純化產物13公 克（產率100%) ’其分析結果為：NMR (氯仿-d) δ: 6.96 (d, J—2.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.00-4.18 (m, 4H), 3.89 (br. s., 2H)、MS (M+l): 196.10。 實驗例55 : 二氧環戊烧_2-基）-4-甲氧基苯 胺）-3-羥基-2-甲基-1-氧代丙烷基_2_基·第三丁基環胺輯 144343.doc -74- 201028142 取（S)-2-第三丁氧基羰醯胺基-3-羥基-2-甲基-丙酸（247.1 毫克、0.001127莫爾）溶於二甲基曱醯胺，並在23。(：加入依 序加入N，N-二異丙基乙胺（0.892毫升、0.00512莫爾）、 2-(1，3-二氧環戊烷-2-基）-4-甲氧基苯胺（200.0毫克、 0.001024莫爾）及Ν，Ν，Ν’，Ν·-四甲基-氧基-(7-偶氮苯并三氮 唑-1-基）脲六氟磷酸酯（389.5毫克、0.001024莫爾），在 23C下授掉反應10小時，依序加入乙酸乙醋（50毫升）及水 (10毫升），分離有機層、並另外以乙酸乙酯（10毫升2次）萃 馨 取水層’結合所有有機層後依序以水（10毫升3次）沖洗、食 鹽水沖洗、並以硫酸納乾燥，然後以層析（二氧化石夕、12 公克、0-50%之乙睃乙酯/己院）純化粗產物，得到預期產 物176毫克（產率43%)，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.98 (s, 1H), 7.01 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.13-4.26 (m, 2H), 3.95-4.09 (m, 2H)，3.69-3.85 (m，7H)，1.37-1.53 (m, 12H)、MS (M+l): φ 397.20。 實驗例56 : (R)-2-胺基_2_(6_甲氧基喹唑啉_2_基）丙烷 基-1 -醇 取[(S)-l-(2-l，3-二氧環戊烷_2_基_4_甲氧基-苯胺甲醢 基）-2-羥基-1-甲基-乙基]_甲胺酸第三丁酯（2〇公克、5〇毫 莫爾）溶於甲醇（50毫升），冷卻至約-3〇t，加入6M鹽酸水 /合液（10.09毫升、60_54毫莫爾），回溫至23。〇反應2小時， 真工下移除所有溶劑，再以甲醇（2〇毫升）溶解殘留物並冷 郃至-78C，加入含氨氣之甲醇溶液（8〇毫升其係在_78。〇 144343.doc -75- 201028142 下通入氨氣3小時而得），將混合溶液轉移至一高壓容器 中’加熱至130°C反應6小時（320psi)，過濾後將殘留物以 層析（二氧化矽、120公克、0-20%之甲醇/二氣甲烷）純化， 得到純化產物3.1公克（產率30%)，其分析結果為：巾 NMR (氯仿-d) δ: 9.28 (s，1H)，7.90 (d，J=9.4 Hz，1H)，7.56 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d5 J=2.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (d, J=l〇.6 Hz, 1H), 2.67 (br. s.，3H), 1.57 (s，3H)、MS (M+l): 234.10 〇 實驗例57 : (R)-4-(6-甲氧基喹唑淋_2-基）-4-甲基噁唑 烷-2-酮 取（R)-2-胺基-2-(6-甲氧基喹唑啉_2-基）丙烧基-1-醇（3.10 么克、13.3毫莫爾谷於—氣曱烧（6 0毫升、900毫莫爾）， 加入N，N_二異丙基乙胺（6.94毫升、39.9毫莫爾），冷卻 至-78°C，以小批量緩慢加入三光氣（4.34公克、14.6毫莫 爾）反應1小時’緩慢回溫至23°C後反應3小時，以飽和碳 酸鉀溶液中止反應、並分離有機層，以二氣曱烷（2〇毫升2 次）萃取水層後’合併所有有機層後依序以水及食鹽水沖 洗’並以硫酸鈉乾燥，接著以層析（二氧化碎、4〇公克、 0-10%之曱醇/二氯甲烷）純化粗產物，得到產物178公克 (產率51°/。）’其分析結果為：ijj NMR (氣仿-d) δ: 9.29 (s,
1Η)，7.90 (d, J=9.4 Hz, 1Η)，7.58 (dd, J=9.1，2.6 Hz, 1Η), 7.16 (d，J=2.6 Hz’ 1H)，6.29 (br. s.，1H)，5.18 (d，J=8.7 Hz, 1H)，4.49 (d，J=8.7 Hz，1H)，3.97 (s，3H)，1.76 (s，3H)、MS (M+l): 260.10。 144343.doc •76- 201028142 實驗例58 : (R)-4-(6-經基啥嗤琳-2-基）-4-甲基噪唾烧-2-鲷 取（R)-4-(6-曱氧基喹唑啉-2-基）-4-曱基噁唑烷_2_酮 (860.0毫克、3.317毫莫爾）溶於二氯甲燒（6〇毫升、9〇〇毫莫 爾），冷卻至-78°C，滴定加入1.0 Μ之三溴化硼之二氯曱烷 溶液，緩慢回溫至23°C後加熱至50°C反應2小時，以飽和 碳酸氫鈉溶液調整至驗性以中止反應、並接著中和回到酸 驗值pH7-8 ’真空下移除二氯甲烧’收集白色固體、並以 $ 水與己烷沖洗，得到產物560毫克（產率69%)，其分析結果 為：ifi NMR (MeOD) δ: 9.32 (s，1H)，7.91 (d，J=9.3 Hz， 1H), 7.57 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H)、MS (M+l): 246.10。 實驗例59 : (R)-4-(6-羥基-5-块喹唑琳-2-基）-4-甲基噁唑 炫(-2-網 取（R)-4-(6-羥基喹唑啉-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮（330.0 ❹ 毫克、0.001346莫爾、異源）溶於二氣甲烧（5〇〇毫升、8莫 爾）’在23。(：下加入N-碘代丁二醯亞胺（302.8毫克、 〇·〇〇1346莫爾），超音波震盪30秒後真空下移除溶劑（旋轉 蒸館）’以層析（二氧化矽、20公克、0-1 〇〇%之乙酸乙酯/己 烧）純化殘留物，得到預期產物420毫克（產率84%)，其分 析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 9.50 (s，1H)，7.90 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.60 (d，J=9.0 Hz，1H)，4.99 (d，J=8.8 Hz，1H)， 4.48 (d，J=8.8 Hz, 1H)，1.79 (s，3H)、MS (M+l)·· 372.00。 實驗例59A :(幻-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-碘喹唑 144343.doc •77- 201028142 淋-2-基）-4-甲基兔嗤燒_2_鋼 將（R)-4-(6-羥基_5_碘喹唑啉_2_基）_4_甲基噁哇烷_2_酮 (350.0毫克、0.0009431莫爾）、4_第三丁基環己基甲基磺酸 酯（884.0毫克、0.003772莫爾）及碳酸铯（921 $毫克、 0.002829莫爾）’溶於第三丁酵（199毫升、〇2〇8莫爾）及2_ 丁酮（6.6毫升、0.074莫爾）的混合溶液中，加熱至8〇。匸反 應1小時後，再加入4_第三丁基環己基甲基磺酸酯（5〇〇毫 克），並再加熱至80 C反應1小時，直到以液相層析質譜儀 分析結果指出反應完全為止，移除溶劑後得到白色混合 物，以二氣曱烷處理後過濾之，濾液以水及食鹽水沖洗、 並以硫酸鈉乾燥，然後以層析（二氧化矽、24公克、 0-100%之乙酸乙酿/己烧）純化粗產物，得到預期產物451 毫克（產率94%) ’其分析結果為：4 NMR (氣仿_d) δ: 9 55 (s, 1Η)，7.94 (d，J=9.3 Ηζ，1Η)，7.61 (d，J=9.3 Ηζ，1Η) 6.07 (s，1H)，5.16 (d，J=8.8 Hz，1H)，4.50 (d，J=8.8 Hz 1H)，4.24-4.42 (m，1H)，2.24 (d，J=12.0 Hz, 2H), 1.92 (d J=9.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.63 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.22- 1·39 (m, 2H)，1.15 (br. s.，2H), 0.81-0.98 (m, 9H)、⑽ (M+l): 510.10。 實驗例60 : (7^-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氣甲 基）喹唑啉-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 將（R)-4-[6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-碘啥唑琳_2_ 基]-4-甲基°惡°坐炫> -2-酮（360.0毫克、0.0007067莫爾）及峨化 亞銅（202毫克、0.00106莫爾）置於一燒瓶中，充氮氣進行 144343.doc -78 · 201028142 排氣後，加入N，N-二曱基甲醯胺（10.0毫升、0.129莫爾）及 六曱基磷酸三胺（0.700毫升、0.00402莫爾），在23下滴定 加入氟磺醯基二氟乙酸甲酯（0.900毫升、0.00707莫爾）， 加熱至80。(：反應40分鐘後，冷卻至23°C、並進行過濾，真 空移除大部分的溶劑，在殘留溶液中加入水、並以二氯曱 烧（25毫升3次）進行萃取，結合所有有機層後以硫酸鈉乾 燥’然後以層析（二氧化矽、12公克、0-50%之乙酸乙酯/ φ 己·烷）純化’得到預期產物197毫克（產率62%)，其分析結 果為：NMR (氣仿-d) δ: 9.75 (s，1H)，8.12 (d，J=9.4 Hz， 1H), 7.76 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.14 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.27-4.45 (m, 1H), 2.20 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.81-2.00 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.45-1.68 (m, 1H), 1.03-1.36 (m, 4H), 0.78-0.94 (m, 9H) ' MS (M+l)： 452.20 ° 實驗例61 : 胺基_2_(6·(及_4_第三丁基環己氧基）_5_ φ (三氟甲基）喹唑啉-2-基）丙烷基-l-醇 將（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5-(三氟曱基）喹唑 啉-2-基）-4-甲基噁唑烷_2_酮（180.0毫克、〇.0003987莫爾） 溶於乙醇（7毫升、〇.1莫爾），加入4 μ之氫氧化鋰水溶液（3 毫升、0.01莫爾）’加熱至8〇〇c反應2小時後，移除所有溶 劑’以二氯甲烷萃取殘留固體、並以硫酸鈉乾燥有機層， 移除溶劑後得到純化產物152毫克（產率90%)，其分析結果 為：4 NMR (MeOD) δ: 9.73 (s，1H)，8.24 (d，J=9.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.50-4.68 (m, 1H), 4.11 (d, 144343.doc -79- 201028142 J=11.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.22 (d, J=l〇.8 Hz, 2H), 1.92 (d, 1=13.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.43-1.58 (m, 2H), 1.18-1.35 (m, 2H)，1.04-1.18 (m，1H)，0.91 (s， 9H)、MS (M+l): 426.30。 實驗例62 :(幻-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_s_ 三氟甲基）喹唑啉-2-基）丙烷基-磷睃二氫酯 以胺基-2-(6-(及第三丁基環己氧基）-5-(三說甲 基）喹唑啉-2-基）丙烷基-1-醇為起始物質進行三個合成步驟 程序，其細節類似於合成2-胺基-2-[6-(4-第三丁基-環己氧 基）-喹啉-2-基]-丙烷基磷酸酯（對掌異構物1)(實驗例28至 3 0)，可以得到本實驗例62所述之化合物，其分析結果 為：NMR (MeOD) δ: 9.81 (s，1H)，8.29 (d，J=9.5 Hz， 1H), 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.55-4.70 (m, 2H), 4.44 (dd, J=10.9, 4.9 Hz, 1H), 2.23 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.93 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.43-1.65 (m, 2H), 1.18-1.37 (m, 2H), 1.04-1.19 (m，1H)，0.92 (s，9H)、MS (M+l): 506.20 〇 實驗例63 : 胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）喹唑 淋-2-基）丙炫基-1-酵 在（7^-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-三氟曱 基）喹唑啉-2-基）丙烷基-磷酸二氫酯之起始物質上連接第 三丁基環己烷，其步驟類似於實驗例60中對 （R)-4-[6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-蛾嗤°坐淋-2-基]-4-曱基》惡哇 烷-2-酮的處理方式，接著進行去保護基處理’其步驟類似 144343.doc •80· 201028142 於實驗例61中合成（及j_2_胺基_2_(6-(及-4-第：r 丁甘 布一丁基環己氧 基）-5-(三氟甲基）喹唑啉_2_基）丙烷基_1β醇 J乃式，可以得 到本實驗例63所述之化合物，其分析結果
不馮.H NMR (MeOD) δ: 9.37 (s，1Η)，7.92 (d，J=9.3 Ηζ，1Η), 7 57 ⑽ J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.5 Hz, lH)j 4.34-4.49 1H)，4.05 (d，J=l〇.8 HZ，1H)，3.79 (d，J=l〇.8 Hz，1H)，2 29 (d，J=10.8 Hz，2H)，1.93 (d，J=12.8 Hz，2H)，1.54 (s，3H) 1.38-1.51 (m, 2H), 1.21-1.35 (m, 2H), 1.08-1.J9 (m, 1H) 0.93 (s，9H)、MS (M+l): 358.20。 實驗例64 : (R)-2-((R)-6-(反-4-第三丁基環己氧 基）_1，2,3,4-四氮蔡-2-基）-1-幾基丙娱1基-2-基-第三丁基環 胺酯 取（R)-2-胺基-2-((R)_6-(反_4-第三丁基環己氧 基）-1,2,3,4-四氫萘-2-基）丙烧基-1-醇（實驗例ιι)(3〇.〇毫 克、0.0000834莫爾），溶於三氯曱烷（4毫升、〇.05莫爾）及 飽和碳酸氫鈉水溶液（2毫升、0_02莫爾），加入二碳酸二叔 丁酯（27.3毫克、0.000125莫爾），在室溫下攪拌反應24小 時，利用薄層液相層析顯示反應完全，分離有機層後，以 三氣甲烷萃取水層、以食鹽水沖洗有機層、並以無水硫酸 鈉乾燥有機層，濃縮後之殘留物以層析（0-55%之甲醇/二 氯曱烷）純化得到（R)-2_((R)-6-(反-4-第三丁基環己氧 基）-1，2,3,4-四氮蔡-2-基）-1-經基丙燒基-2-基-第三丁基環 胺酯（38.4毫克、產率100%)。 實驗例65 : (R)-2-((R)-6-(反-4-第三丁基環己氧 144343.doc -81 · 201028142 基）-1，2,3,4-四氫萘_2-基）-1-(磷醯氧基-鄰-伸茬基）丙烷 基-2-基-環胺酯 將（R)-2-((R)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）-1，2,3,4-四氫 萘-2-基）-1-羥基丙烷基·2_基-第三丁基環胺酯（38.4毫克、 0.000083 5莫爾）及四氮唑u 7.6毫克、0.000251莫爾）溶於四 氫呋喃（0.88毫升、o.oii莫爾），在室溫下加入鄰-伸茗 基-Ν，Ν-二乙基亞磷醯胺（27·〇 UL、0.000125莫爾），然後在 室溫下擾拌反應3天，之後加入雙氧水（190 uL、0.0018莫 爾）、並在室溫下攪拌反應1小時後，以飽和硫酸鈉溶液中 @ 止反應，接著以乙酸乙酯萃取、並以硫酸鈉乾燥，以層析 (ο-loo%之甲醇/二氯曱烷）純化殘留物，得到預期產物46 3 毫克（產率86%)，然後利用核磁共振光譜儀確認產物。 實驗例66 : (R)-2_((R)_6_(反_4_第三丁基環已氧 基）-1,2，3,4-四氫萘-2-基）-1-(墙斑氧基）丙燒基基-環胺酯 將上述之磷酸鹽（46.3毫克、0.0000721莫爾）溶於曱醇 (2.0毫升、0.049莫爾）’加入含1〇〇/0艇之破（7 7毫克、把： 黑碳=1 : 9)，在氫氣（〇·4公升、0.02莫爾）環境下攪拌混合2 ® 小時後’以矽藻土過濾、並以甲醇沖洗，濃縮後之殘留物 溶於一氣曱烧、並以層析（0-50〇/〇之曱醇/二氣甲烧）純化， 得到白色固體之（R)-2-((R)-6-(反-4-第三丁基環己氧 基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-1-(磷醯氧基）丙烷基_2_基_環胺酯 (3 8.0¾克、產率97.6%) ’然後利用核磁共振光譜儀確認為 上述產物。 實驗例6"7 : (R)-2-胺基_2-((R)_6_(反_4_第三丁基環己氧 144343.doc -82· 201028142 基）-l，2,3,4-四氫萘_2-基）丙烷基二氫磷酸鹽 取（R)-2-((R)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）-1，2,3,4_四氫 萘-2-基）-1-(磷醯氧基）丙烷基-2-基-環胺酯（38.4毫克、 0.0000712莫爾）溶於醋酸（2.2毫升、0.039莫爾），加入1〇 M 之鹽酸水溶液（0.6毫升），攪拌反應1天後，凍乾得到白色 固體之（R)-2-胺基-2-((R)-6-(反-4-第三丁基環己氧 基）-1，2,3,4-四氫萘_2-基）丙烷基二氫磷酸鹽（16.4毫克、產 參 率52%)，其分析結果為：LCMS: Rf=1.57分鐘214nm (440.22, [M+l]+, 1〇〇〇/〇) . NMR (400 MHz, MeOD) 6=7.03 (d, /=8.3 Hz, 1H), 6.70 (d5 J=l〇.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.26 (dd, J=5.3, 11.1 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.06 (dd, J=4.2, 11.0 Hz, 1H), 2.98-2.64 (m, 4H), 2.27-2.14 (m, 3H), 2.05 (d, J=l〇.2 Hz, 1H), 1.89 (d, 7=12.3 Hz, 2H), 1.62-1.42 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.32-1.29 (m, 1H), 1.28-1.02 (m, 3H), 0.92 (s, 9H) ° φ 實驗例68 : (R)-2-胺基-2-((S)-6-(反_4_第三丁基環己氧 基）-1，2,3,4-四氫萘_2_基）丙烷基二氫磷酸鹽 以（R)-2-胺基_2-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧 基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）丙烷基-1-醇（實驗例12)(30.0毫克） 為起始物質’進行如實驗例64-67所示之合成步驟，可以 製備本實驗例之化合物（12.5毫克），其分析結果為： LCMS: Rf=i.61 分鐘 214 nm (440.3〇，[m+1]+，1〇〇%)、1h NMR (400 MHz, MeOD) 5=6.97 (br. s., 1H), 6.67 (br. s., 1H)，6.62 (br. s.，1H)，4.22 (br. s.，1H)，41〇 (br s·，1H)， 144343.doc 83- 201028142 4.03 (br. s., 1H), 3.17-2.49 (m, 4H), 2.15 (br. s., 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.67-1.42 (m, 1H), 1.33 (br. s., 3H), 1.29-1.04 (m，3H), 0.88 (s, 9H)。 實驗例69 : (R)-4-((S)-6_(反-4_第三丁.基環己氧基）_5_ 蛾-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-4-甲基嗔唾燒-2-嗣 將（R)-4-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）4,2,3,4-四氫 萘-2-基）-4-甲基噁唆烷-2-酮（1〇〇毫克、0.000259莫爾）、N- 碘代丁二醯亞胺（65.4毫克、0.000290莫爾）及四氣化锆（91 毫克、0.000039莫爾）溶於二氣曱烷（2.13毫升、0.0332莫 爾）’在室溫及氬氣環境下於燒瓶中攪拌反應3小時，遽掉 沈澱物後以層析（0-40%之乙醇/己烷為洗提液）純化殘留溶 液，得到固體之（R)-4-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_ 破-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-4-甲基噁唑烷_2_酮（130毫克、產 率98°/。）’其：4 NMR結果顯示產物含1.6 : 1之5-硪及7-蛾 之異構物，其分析結果為：LCMS:Rf=2.40分鐘512.39 ([M+1]，30%) 〇 實驗例70 ·· (R)-4-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氟 甲烧基）-1，2,3,4-四氮茶-2-基）-4-甲基嚼〇坐烧_2-嗣 將（R)-4-((S)-6-(反-4-第三 丁基環己氧基）-5-碘-1，2,3,4-四氫萘-2-基）_4_曱基噁唑烷-2-酮（130毫克、0.254毫莫 爾）、六曱基磷酸三胺（〇_22毫升、1_3毫莫爾）及碘化亞銅 (73毫克、〇.38毫莫爾）溶於N，N_二甲基曱醯胺（1毫升、2〇 毫莫爾），加入氟磺醯基二氟乙酸甲酯（0.17毫升、1.3毫莫 爾）’加熱至80。(：反應過夜，過濾後蒸餾移除溶劑、並利 144343.doc -84- 201028142 用矽膠層析（0-40%之乙醇/己烷為洗提液）純化殘留物，得 到膠狀物之（R)-4-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(三氟 甲烷基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮及其7-三 氟甲烷基異構物之混合物（95毫克、產率82%)，NMR結 果顯示其比例為1.8 : 1，其分析結果為：LCMS: Rf=2.41 分鐘，450.28 ( 80%)。 實驗例71 : (R)-2-胺基-2-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧 基）-5-(三氟甲烷基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）丙烷基-1-酵及 實驗例71A : (R)-2-胺基_2-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧 基）-7-(三氟甲烷基）-1，2,3,4-四氫萘-2·基）丙烷基-1-醇 將（R)-4-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(三氟甲烷 基）-1,2,3,4-四氫萘-2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮及其7-三氟甲 烷基異構物之混合物（95.0毫克、0.000209莫爾）及氫氧化 鋰（5 5.2毫克、0.00230莫爾）溶於乙醇（1.3毫升、0.023莫爾） 及水（0.44毫升、0.025莫爾），加熱迴流過夜，真空下移除 溶劑、並以水/二氯甲烷將殘留物分層，以大量二氣甲烷 萃取水層，結合所有有機層後以硫酸鈉乾燥，濃縮後之殘 留物加入二氯曱烷、並以層析（10 : 90至80 : 20之甲酵/二 氣曱烷）純化，得到產物64.1毫克（產率72%)，其係為 (R)-2 -胺基-2-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(三氟甲 烷基）_1，2,3,4_四氫萘-2-基）丙烷基-1-醇及其7-三氟甲烷 基異構物之混合物，咕NMR結果顯示其比例為1.8 : 1， 其分析結果為：LCMS: Rf=1.79min 428.17 ([M+1]， 100%)。若以超臨界流體層析（〇1丨^1卩&让八〇-11(2><15公分） 144343.doc -85 - 201028142 08-9743、20% 甲醇（0.1%二乙醇胺）/二氧化碳、100 bar、 50 mL/min)分離此混合物，可得到20毫克之（R)-2-胺基-2-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(三氟曱烷基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）丙烷基-1-醇（Rf=l .82分鐘、化學純度 >97%、ee>99%)，其分析結果為：LCMS: Rf= 1.79 分鐘 428.17 ([M+1]，100%)、4 NMR (400 MHz，MeOD) δ=7.22 (br. s.，1Η), 6_96 (br_. s.，1Η)，4.20 (br. s.，1Η)，3.53 (d， J=11.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J-17.1 Hz，1H)，2.81 (d，J=15,2 Hz, 2H)，2.63 (t，《7=13.9 Hz，1H)， 2.22-2.03 (m, 3H), 1.87 (d, 7=11.0 Hz, 2H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.51-1.07 (m, 6H), 1.05 (br. s., 3H), 0.91 (br. s., 9H)，以及21毫克之（R)-2-胺基-2-((S)-6-(反-4-第三丁基環 己氧基）-7-.(三氣曱炫基）-1,2，3，4-四風秦-2-基）丙烧基-1_ 醇（Rf=3.53分鐘、化學純度>98%、ee>99%)，其分析結果 為：LCMS: Rf=1.79分鐘 428.16 ([M+1]，100%)、4 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ=7.27 (s，1H)，6.72 (s，1H)，4.15 (tt， J=4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.49 (d, /=10.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.93-2.72 (m, 3H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.18 (dd, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.97 (ddd, J=2.4, 5.0, 12.5 Hz, 1H), 1.86 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.66 (br. s., 4H), 1.51-1.34 (m, 3H), 1.19-1.11 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 3H), 0.88 (s, 9H)。 實驗例72 : (R)-2-((S)-6-((反）-4-第三丁基環己氧基）-5-(三 氟甲烷基）-1,2,3,4-四氫萘-2-基）-1-羥基丙烷基-2_基-第三 144343.doc -86- 201028142 丁基環胺酯 將（R)-2-胺基-2-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三 氟曱院基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）丙燒基醇（實驗例 70)(30.4毫克、0.0000711莫爾）溶於三氯甲烷（3毫升、〇 〇4 莫爾）及飽和碳酸氫鈉水溶液（2毫升、〇.〇2莫爾），加人_ 碳酸二叔丁酯（23.3毫克、0.000125莫爾），在室溫下授摔 反應24小時，利用薄層液相層析顯示反應完全，分離有機 ❹ 層後，以三氯曱烷萃取水層、以食鹽水沖洗有機層、並以 無水硫酸鈉乾燥有機層’濃縮後之殘留物以層析（〇_55%之 甲酵/ >一氣曱_烧）純化得到（R)-2-((S)-6-(反-4 -第三丁其環己 氧基）-5-(三氟甲烷基）-1，2,3,4-四氳萘-2-基）-1_羥基丙烧 基-2-基-第三丁基環胺酯（37毫克、產率99%)。 實驗例73 : (R)-2-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）(三氟 甲烧基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-1-(墙雄氧基-鄰-伸茗基）丙 烧基-2-基-環胺磨 ❿ 將⑻-2-((S)-6-((lr，4S)-反冬第三丁基環己氧基）_5_(三 敗甲烧基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-1-經基丙院基_2_基_第三 丁基環胺酯（37.5毫克、0.0000711莫爾）及四氮唑（14 9毫 克、0.000213莫爾）溶於四氫呋喃（0·75毫升、〇 〇〇92莫 爾）’在室溫下加入鄰-伸茬基-Ν，Ν-二乙基亞磷醯胺（23 .〇 uL·、0.000707莫爾）’然後在室溫下攪拌反應1天，之後加 入雙氧水（160 UL、0.0016莫爾）、並在室溫下攪拌反應bj、 時後，以飽和硫酸鈉溶液中止反應，接著以乙酸乙酯萃 取、並以硫酸鈉乾燥，以層析（0_100%之甲醇/二氣曱烷）純 144343.doc 87· 201028142 化殘留物，得到預期產物50毫克（產率i〇〇%)，然後利用核 磁共振光譜儀確認產物。 實驗例74 : (R)-2-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氟 甲烷基）-1，2,3,4-四氫萘_2_基）(磷醢氧基）丙烷基-2基第 三丁基環胺酯 將（R)-2-((S)-6-(反第三丁基環己氧基）5 (三氟甲烷 基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）_!·(磷醯氧基_鄰伸|基）丙烷 基-2-基-環胺酯（50.4毫克、0.0000710莫爾）溶於甲醇（2 〇毫 升、0_048莫爾），加入含1〇%鈀之碳6毫克鈀：黑碳 =1 · 9、0.0000071莫爾），在氫氣（〇 4公升、〇 〇2莫爾）環境 下撲拌混合2小時後，以矽藻土過濾、並以甲醇沖洗濃 縮後之殘留物溶於二氣甲烧、並以層析（〇_5〇%之甲醇/二 氣曱烷）純化，得到白色固體之（R)_2-((S)_6_(反·4_第三丁 基ί衷己氧基）-5-(二氟曱烷基）_ns〆四氫萘_2_基兴丨（磷醯 氧基）丙烷基-2-基-第三丁基環胺酯（22〇毫克、產率 5 1 %)，然後利用核磁共振光譜儀確認為上述產物。 實驗例7S · (R)-2-胺基_2_((s)_6•(反_4第三丁基環己氧 基）-5-(三氟甲烷基）-1，2,3,4-四氫萘_2_基）丙烷基二氫磷 酸鹽 取（R)-2-((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氟曱烷 基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-1-(磷醯氧基）丙烷基_2基第三丁 基環胺酯（22.0¾克、0.0000362莫爾）溶於三氟醋酸（1〇毫 升、0.013莫爾），加入二氣甲烷（1 〇毫升、〇 〇16莫爾），攪 拌反應1小時後，濃縮並凍乾得到純化之（R)_2_胺基_2_ 144343.doc -88- 201028142 ((S)-6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(三氟甲烷基）-l，2,3,4-四氫萘-2-基）丙烷基二氫磷酸鹽的白色固體（18.0毫克、產 率98%)，其分析結果為：LCMS: Rf=1.74分鐘508.41 [M+l] ^ !H NMR (400 MHz, MeOD) δ=7.25 (d, /=9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, /=8.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.03 (dd, /=4.1, 11.3 Hz, 1H), 3.22-2.82 (m, 3H)} 2.77-2.64 (m, 1H), 2.15 (d, /=12.6 Hz, 2H), 2.02 (d, ❹ ^=10.6 Hz, 1H), 1.87 (d5 /=13.2 Hz, 2H), 1.56-1.35 (m, 2H), 1.33 (s，3H)，1.24-1.01 (m，2H)，0.89 (s，9H)。 實驗例76 : 6-溴-2-(反-4-第三丁基環己氧基）喹啉 將6-溴-喹啉-2-醇（1.00公克、0.00446莫爾）、順-4-第三 丁基環己醇（0.837公克、0.00536莫爾）及三苯基磷（1.405公 克、0.005356莫爾）溶於曱苯（9.508毫升、0.08926莫爾）， 加熱迴流’滴定加入偶氮二甲酸二異丙酯（1 ·054毫升、 0.005356莫爾）後，攪拌迴流反應6小時，加入二氯甲烷並 φ 以層析（0 : 100至40 : 60之乙酸乙酯/己烷）純化得到白色固 體之6-溴-2-(反-4-第三丁基環己氧基）喹啉（〇581公克、產 率36%) ’其分析結果為：[CMS: Rf=2.82分鐘（362.38, [M] + , 100%) 〇 實驗例77 : [(R)-i_[2_(4-反.第三丁基環己氧基）_喹啉_6_ 基】_2_(第三丁基·二甲基矽烷氧基）-1-甲基乙基]-胺基-2-甲基-丙燒基-2-亞項酸 取6-溴-2-(反-4-第三丁基環己氧基）喹啉（〇 273公克、 0.000755莫爾）溶於乙醚（1 3毫升、〇 〇12莫爾），在_78它下 144343.doc -89- 201028142 加入2 Μ之正丁基鋰之環己烧溶液（0.412毫升、0.00082 3莫 爾）’攪拌反應30分鐘後，冷卻至〇°c靜置5分鐘，另外， 將（S)-N-(l-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙烷基_2_亞基）_2_ 甲基丙烷基-2-亞磺醯胺（0.200公克、0.000686莫爾）溶於甲 苯（6.8毫升、0.064莫爾）中，在-78°C下加入2 Μ之三甲基 鋁之曱苯溶液（0.377毫升、0.000755莫爾），然後以注射方 式將有機链溶液轉移至上述混合溶液中，在41 下授拌反 應3小時’接者以飽和硫酸納水溶液中止反應、以乙酸乙 酯稀釋、以矽藻土過濾、並以食鹽水沖洗後乾燥，濃縮後 之產物以核磁共振分析後發現含有1 : 〇 28之非立體異構 物之混合物’加入二氣曱烷、並以層析（〇: 1〇〇至1〇〇: 〇 之乙酸乙S旨/己院）純化得到[(R) 反-第三丁基環己 氧基）-喹啉-6-基]-2-(第三丁基-二曱基矽烷氧基）_丨_甲基_ 乙基]-胺基-2-甲基-丙烧基-2-亞續酸之白色膠黏固體（〇227 公克、產率58%)，其分析結果為：LCMS 2.77分鐘575.73 ([M+1]，1 〇〇〇/〇) 〇 實驗例78 : 2·胺基-2-(2-(反-4-第三丁基環己氧基喹啉_6_ 基）丙烧基-1-醇 將[(R) 1-[2-(4-反-第二丁基環己氧基）·啥琳_6_基]_2_(第 三丁基-二甲基矽烷氧基）曱基-乙基]_胺基_2_曱基-丙烷 基-2-亞嶒酸（227.4毫克、0.3955毫莫爾之上述混合物）溶於 曱醇（4.5毫升、110毫莫爾），加入4 〇M鹽酸之14·二氧己 環溶液（2.2毫升、9.0毫莫爾），攪拌反應過夜，此時液相 層析結果顯示只有單-個波峰，移除溶劑後，以二氣甲烧 144343.doc -90- 201028142 >谷解殘留物，加入.1 ]y [氫氧化敍水溶液，萃取後乾燥有機 層’濃縮後得到之殘留物以層析（20-40%之曱醇/二氯子烧） 純化’可得到2-胺基-2-(2-(反-4-第三丁基環己氧基）_喹 啉-6-基）丙烷基_丨_醇之泡棉狀固體（11〇毫克、產率78%)， 其分析結果為：LCMS: Rf=1.51 分鐘 357.42([M+1])、4 NMR (400 MHz, MeOD) 6=8.10 (d5 y=8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, /=1.4 Hz, 1H), 6.87 (d, /=8.8 Hz, 1H), 5.14 φ (tt, ^=4.6, li.o Hz, 1H), 3.74 (d, J=H.〇 Hz, 1H), 3.69 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.93 (d, /=11.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H)，1.20-1.09 (m，1H)，0.94 (s，9H)。 實驗例79 : (R)_2·胺基_2-(2_(反_4_第三丁基環己氧基）喹 啉-6-基）丙烷基_1_醇及 實驗例79A : (S)-2·胺基-2-(2-(反_4_第三丁基環己氧基）喹 琳-6-基）丙烷基_1_醇 ❹ 以超臨界流體層析（Whelk-〇l (r，r) (3x15公分）08- 10149、於 15% 甲醇（0.1〇/〇 二乙醇胺），二氧化碳、1〇〇bar、85 mL/min、22〇nm)分離2_胺基_2_(2_(反·4_第三丁基環己氧 基）-喹啉-6-基）丙烷基-i_醇（實驗例78)(1〇〇毫克、〇3毫莫 爾）’在波峰1得到產物62毫克（>99% ee)，在波峰2得到產 物12毫克（>99% ee)，其中，波峰1之產物經層析（2〇_5〇〇/0 之二氯曱燒/甲醇）純化後’可以得到（R)_2_胺基_2_(2_ (反-4-第三丁基環己氧基）_喹啉基）丙烷基_丨_醇之泡棉狀 固體（39.4毫克）’其分析結果為：[CMS 1.42分鐘357.30 144343.doc -91 - 201028142 ([M+l], 100%) ' !H NMR (400 MHz, MeOD) 8=8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 6.87 (d, /=8.8 Hz, 1H), 5.20-5.09 (m, 1H), 3.75 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.93 (d, J=14.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 2H)，1.20-1.07 (m，1H), 0.94 (s, 9H)。 另外，波峰2之產物經層析（20-50%之曱醇/二氣甲烷）純 化後，可以得到（S)-2-胺基-2-(2-(反-4-第三丁基環己氧 基）-喹啉-6-基）丙烷基-1-醇之泡棉狀固體（2.0毫克），其分 析結果為：1^0^18 1.42分鐘 357.30 ([^4+1]，100%)、111 NMR (400 MHz，MeOD) δ=8.10 (d，《7=8.8 Hz，1H)，7.86 (s， 1H), 7.77 (d, /=1.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.14 (tt, 7=4.6, 11.0 Hz, 1H), 3.74 (d, 7=11.0 Hz, 1H), 3.69 (d, 7=11.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.93 (d, J=UA Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H)，1.20-1.09 (m，1H), 0.94 (s, 9H)。 實驗例80 : (R)-2-(2-(反-4-第三丁基環己氧基）喹啉-6-基）-1-羥基丙烷基-2-基-第三丁基環胺酯 將（R)-2-胺基-2-(2-(反-4-第三丁基環己氧基）-喹啉-6-基） 丙烷基-1-醇（20.5毫克、0.0000575莫爾）溶於三氣曱烷（3毫 升、0.03莫爾）及飽和碳酸氫鈉水溶液（2毫升、0.02莫爾）， 加入二碳酸二叔丁酯（18.8毫克、0.0000862莫爾），在室溫 下攪拌反應24小時，分離有機層後，以三氣甲烷萃取水 層、以食鹽水沖洗有機層、並以無水硫酸鈉乾燥有機層， 144343.doc •92· 201028142 濃縮後之殘留物以層析（0_55%之甲醇/二氯曱烧）純化得到 (R)-2-(2-(反-4-第三丁基環己氧基）喹啉_6基）_丨_羥基丙烷 基2基-第二丁基壤胺醋（26.0毫克、產率1 〇〇%)。 實驗例81 : {(R)_i-[2-(4-第三丁基環己氧基）喹啉_6基】i 甲基-2-磷醯氧基—鄰_伸茬基}_胺基甲酸第三丁酯 將{(R)-l-[2-(4-第三丁基環己氧基）_喹啉_6_基]_2_羥 基-1-甲基-乙基}-胺基甲酸第三丁酯（41 6毫克、〇 〇〇〇〇911 φ 莫爾）及四氮唑（19·1毫克、0.000273莫爾）溶於四氫呋喃 (0.96毫升、〇.〇12莫爾），在室溫下加入鄰_伸茬基_]^,]^_二 乙基亞磷酿胺（29.5 uL、0.000137莫爾），然後在室溫下攪 拌反應1天’之後加入雙氧水（200 uL、0.0020莫爾）、並在 室溫下授拌反應1小時後，以飽和硫酸納溶液中止反應， 接著以乙酸乙酯萃取、並以硫酸鈉乾燥，以層析（〇_ 100〇/〇 之甲醇/二氣甲烷）純化殘留物，得到預期產物38 5毫克（產 率 98%) 〇 • 實驗例82 : (R)-2-胺基-2-(2-(反-4-第三丁基環己氧基）喹 啉-6-基）丙烷基二氫磷酸鹽 取{(R)-l-[2-(4-第三丁基環己氧基）_喹啉_6_基]“_甲 基-2-磷醯氧基-鄰-伸茬基}-胺基甲酸第三丁酯（3 8.5毫克、 0.0000603莫爾）溶於曱醇（1.7毫升、0.041莫爾），加入含 10%把之碳（6.4毫克、鈀：黑碳=1 : 9、0.0000060莫爾）， 在氫氣（〇_3公升、〇.〇1莫爾）環境下攪拌混合2小時後，以 矽藻土過濾、並以甲醇沖洗’濃縮後之殘留物（28.6毫克） 可直接用於下一步驟。將（R)-l-[2-(4-第三丁基環己氧基）_ 144343.doc -93· 201028142 喹啉-6-基]-1-甲基-2-磷醯氧基-乙基卜胺基甲酸第三丁酯 (28.6毫克、0.0000533莫爾）溶於二氯曱烷（1〇毫升、〇〇16 莫爾），加入三氟醋酸（1.0毫升、0.013莫爾）後攪拌反應 時’此時液相層析結果顯示只有單一波峰，濃縮並凍乾得 到（R)-2-胺基-2-(2-(反-4-第三丁基環己氧基）喹啉_6_基）丙 烷基二氫磷酸鹽的白色固體（3〇毫克、產率1〇〇%)，其分析 結果為.LCMS: Rf=1.32 分鐘 254 nm (437.20, [M+l] + 100%) > !H NMR (400 MHz, MeOD) 6=8.17 (d, 7=10.4 Hz
1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.2 O
Hz, 1H), 5.23-5.11 (m, 1H), 4.33 (dd, J=4.0, 11.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.29 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.93 (d •/=12·9 Hz，2H)，1.56-1.20 (m，4H)，1.20-1.06 (m，1H), 〇·94 (s, 9H) 〇 實驗例83: 3-乙醢胺基苯基醋酸 將3-胺基苯酚（19公克、17莫爾）溶於醋酸酐（162公克、 1_59莫爾、9.5當量），並加入吡啶（4 9公克、〇 〇62莫爾、 0.36田量），在80C下擾拌反應2小時，加入冰水（5〇亳 © 升）’然後加入飽和碳酸氫鈉溶液直到到達酸鹼值ptn，接 著依序利用乙酸乙酯萃取、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥 後，濃縮得到3-乙醯胺基苯基醋酸的灰色固體（3〇公克、 93 /。產率）’其分析結果為：esi_ms : i (m+h)+。 實驗例84: 2-氣-3-甲醢基喹啉_7_基醋酸 在一二頸瓶中加入二甲基甲醯胺（25毫升、〇 325莫爾、3 當1) ’然後在(TC下加入三氯氧磷（70毫升、〇 758莫爾、 144343.doc -94- 201028142 當量），在〇°C下攪拌30分鐘，之後在〇°C下加入3_乙醯胺基 苯基醋酸（20.8公克、0.108莫爾），30分鐘後加熱至65°C、 並攪拌16小時，之後加入冰水（300毫升）、並以碳酸氫鈉中 和溶液至酸鹼值pH6，接著依序利用乙酸乙酯萃取、以食 鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥後，過濾並蒸館至乾燥得到粗產 物，然後利用矽膠管柱層析（乙酸乙酯：石油醚=3 : 1)純 化得到灰色固體之預期產物（2.67公克、10%產率），其分 析結果為：ESI-MS: 250 (M+H)+、4 NMR (300 MHz, CDC13) S: 2.39 (s, 3H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.80-7.81 (d, 1H), 7.97-8.00 (d，1H)，8.74 (s，1H), 10.54 (s，lH)。 實驗例85: 7-羥基喹啉-3-甲醛 將2-氣-3-甲醯基喹啉-7-基醋酸（2.9公克、14毫莫爾）、 四（三苯基磷）鈀（1.6公克、1.4毫莫爾、0.1當量）及三乙基 胺（17公克、168毫莫爾、16當量）溶於二曱基甲醯胺（1〇〇毫 升），滴定加入曱酸（3.48公克、75.6毫莫爾、5.4當量）超過 5分鐘，然後加熱至110°C反應2小時，接著以水稀釋、以 乙酸乙酯萃取、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥後，過濾並 蒸餾至乾燥得到粗產物，然後利用矽膠管柱層析（石油 醚：乙酸乙酯=1 : 1)純化得到黃色固體之預期產物（1.45公 克、60%產率），其分析結果為：ESI-MS: 216 (M+H)+、屯 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.26-7.32 (m5 2H), 8.04-8.07 (d, 1H)，8.78 (d，1H)，9.13 (s，1H)，10.13 (s，1H)。 實驗例86: 7-(庚氧基）喹啉-3-曱醛 將7-羥基喹啉-3-甲醛（1.3公克、7.5毫莫爾）溶於二甲基 144343.doc -95- 201028142 曱醢胺（30毫升）’加入；1_溴-庚烷（5.37公克、3〇毫莫爾、4 當量）及碳酸鉀（2.0公克、15毫莫爾、2當量），然後加熱至 6〇°C反應3小時’接著以水稀釋、以乙酸乙酯萃取、以食 鹽水沖洗、以硫酸納乾燥後，過濾並蒸顧至乾燥得到粗產 物’然後利用矽膠管柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1 〇 :丨）純 化得到黃色固體之預期產物（610毫克、30%產率），其分析 結果為：ESI-MS: 272 (M+H)+、4 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 0.90 (t, 3H), 1.252 (s, 3H), 1.32-1.48 (m, 6H), 1.50-1.54 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.454 (s, 1H), 7.828-7.851 (d, 1H), 8.506 (s, 1H)，9.286 (s，1H)，10.17 (s, 1H)。 實驗例87: 1-(7-(庚氧基）喹啉-3-基）乙醇 將7-(庚氧基）喹啉-3-甲醛（1.6公克、5.9毫莫爾）溶於四氫 呋喃（3 0毫升）’於〇°C下滴定加入曱基碘化鎂（2公克、丨2毫 莫爾、2當量）超過10分鐘，然後加熱至室溫反應8小時， 接著加水中止反應、以乙酸乙酯萃取、以食鹽水沖洗、以 硫酸鈉乾燥後，過濾並蒸餾至乾燥得到粗產物，然後利用 石夕膠官柱層析（石油醚.乙酸乙g旨=1 : 5)純化得到黃色油 狀之預期產物（1.35公克、80%產率），其分析結果為：ESI_ MS: 288 (M+H)+. *H NMR (300 MHz, CDC13) 0.90 (t, 3H), 1.32-1.41 (m, 6H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.56-1.58 (d, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 5.02-5.07 (q, 1H), 7-14-7.17 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.60-7.63 (d, 1H), 8.01 (s, 1H)，8.72 (s, 1H)。 144343.doc * 96 - 201028142 實驗例88: 1-(7-(庚氧基）喹啉_3_基）乙嗣 在-78°C及氮氣環境下，將二甲基亞砜（1.6公克、2〇 8毫 莫爾' 4當量）緩慢加入溶有草醯氯（987毫克、7.8毫莫爾、 1.5當量）之無水二氯曱烷（40毫升），30分鐘後，在78°C下 滴定加入1-(7-(庚氧基）喹琳_3_基）乙醇（ι·5公克、5.2毫莫 爾）’於-78°C下攪拌反應2小時後，加入三乙基胺（3.2公 克、31毫莫爾、6當量）’ 20分鐘後，加熱至室溫，接著 φ 加水（30毫升）、以二氯甲烷萃取、以食鹽水沖洗、以硫酸 鈉乾燥後’過濾並蒸餾至乾燥得到粗產物，然後利用矽膠 管柱層析（石油醚：乙酸乙酯=10 : 〇純化得到黃色固體之 預期產物（1.08公克、73%產率），其分析結果為：ESI-MS: 286 (M+H)+ ' !H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 0.90 (t, 3H), 1.32-1.54 (m, 10H), 1.84-1.89 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.79-7.82 (d, 1H), 8.61 (d，1H)，9.12 (s，1H)。 0 實驗例89 : 5-(7-(庚氧基）喹啉-3-基）-5-甲基咪唑烷_2,4_ 二酮 在60C下’將1-(7_(庚氧基）喹琳_3-基）乙酮（730毫克、 2.56毫莫爾）、乙醇（2毫升）、水（3毫升）、碳酸銨（147公 克、15_36窀莫爾、6當量）及氰化納（251毫克、5.12毫莫 爾、2當量）混合攪拌反應16小時，接著加水（2〇毫升）、以 乙酸乙酯萃取、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥後，過濾並 療餾至乾燥得到粗產物，然後利用矽膠管柱層析（石油 醚：乙酸乙酯=1 : 2)純化得到黃色固體之預期產物（48〇毫 144343.doc -97- 201028142 克、53%產率）’其分析結果為：即11^:356 (厘+11)+、111 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 0.81-0.83 (t, 3H), 1.25-1.32 (m, 7H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 3.99-4.03 (t, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 8.21 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) 〇 實驗例90 : 2-胺基_2-(7-(庚氧基）喹啉_3_基）丙酸 在110°c下，混合攪拌5-(7-(庚氧基）喹啉-3-基）-5-甲基咪 唑烷-2,4-二酮（1公克、2.8毫莫爾）、乙醇（2毫升）、水（4毫 升）及氫氧化鈉（2.24公克、56毫莫爾、20當量）4天，接著 加入40%之鹽酸溶液調整酸鹼度為pH5，不需額外的純化 步驟即可產生得到黃色固體之預期產物（74〇毫克、8〇%產 率），其分析結果為：ESI-MS: 331 (M+H)+、4 NMR (300 MHz, CD3OD) <5: 0.81-0.83 (t, 3H), 1.06-1.09 (t, 3H), 1.18-1.33 (m, 8H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.75-1.78 (m5 2H), 1.96 (s, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.79-7.81 (d, 1H), 8.39 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) 〇 實驗例91 : 2-胺基-2-(7-(庚氧基）喹琳_3_基）丙烧基醇 將2-胺基-2-(7-(庚氧基）喹啉-3-基）丙酸之粗產物（6〇〇毫 克、1_8毫莫爾）加入無水四氫咬喃（3〇毫升），然後在〇。〇、 氮氣環境下加入氫化鋁鐘（138毫克、3.6毫莫爾、2當量）， 加熱至室溫3小時，接著加水（1毫升）、以乙酸乙酯稀釋、 過遽並以硫酸鈉乾燥後，蒸餾至乾燥得到粗產物，然後利 用製備型高效能液相層析儀純化得到白色固體之預期產物 (200毫克、35%產率），其分析結果為·· ESI_MS: 317 144343.doc -98- 201028142 (M+H)+ ' !H NMR (300 MHz, CDC13) <5： 0.90 (t, 3H), 1.32-1.42 (m, 6H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.82-1.89 (m, 2H), 2.34 (brs, 3H), 3.66-3.69 (d, 1H), 3.81-3.84 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.57-7.59 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H). HPLC: 214nm: 98.948%, 254nm: 99.526%。 實驗例92 : (E)-l-硝基-4-(辛-1-烯基）苯 ⑩ 在氮氣環境下，將1-溴-4-硝基苯（2.01公克、1〇毫莫 爾）、1-辛烯（7.8毫升、50毫莫爾）及醋酸鈀（50毫克、〇.2毫 莫爾）混合攪拌反應1 〇分鐘，加入三鄰甲苯基磷（24毫克、 0-8毫莫爾）後再攪拌反應10分鐘，加入三乙基胺（5 5毫 升、40毫莫爾）後’加熱至u〇〇c反應18小時，接著加入水 並以乙酸乙酯萃取，將有機層濃縮並利用矽膠層析（以石 油_為洗提液）純化得到預期產物（2 121公克、9〇%產率）， 其分析結果為：4 NMR (300 MHz’ CDC13) <5 8.097 (d， ❿ 2H), 7.235 (d, 2H), 6.442 (s, 1H), 5.976-5.377 (m, 1H), 2.231-2.052 (m, 2H)，1.710-1.246(m，8H)，0.850 (t，3H)。 實驗例93 : 4-辛基苯胺 將（E)-l-硝基_4_(辛小烯基）苯（之U1公克、9.0毫莫爾）及 把碳混合物（200毫克、〇.9毫莫爾）溶於曱醇（2〇毫升），在 室溫及氫氣環境下攪拌混合2小時後，過濾並將濾液蒸 顧’得到粉紅色液體之預期產物（1.586公克、產率85%)， 其分析結果為：NMR (300 MHz，CDC13) <5 6.962 (d 2H)，6.636 (d，2H)，3.487 (b，2H)，2.484 (t，2H), 1.581- 144343.doc ΛΛ 201028142 1.467 (m，2H)，1.291-1.166 (m，10H)，0.874 (t，3H)。 實驗例94: 6-辛基苯並噻唑-2-胺 將4-辛基苯胺（500毫克、2·5毫莫爾）、醋酸（4毫升）及硫 氰酸鉀（970毫克、1〇毫莫爾）在室溫下混合攪拌反應1〇分 鐘，加入溶有溴（〇·13毫升、2.5毫莫爾）之醋酸溶液（2毫升） 後反應20分鐘’在室溫下攪拌反應8小時後，倒入冰水、 並以乙酸乙酯萃取，以矽膠層析（石油醚/乙酸乙酯為3/1) 純化後，得到預期產物（460毫克、產率7〇%)，其分析結果 為：iH NMR (300 MHz，CDC13) 3 7.446 (s，1Η)，7.320 (s’ 1H), 7.230 (d, 1H), 2.577 (t, 2H), 1.567-1.506 (m, 2H), 1.266-1.167 (m, 10H)，0.847 (t, 3H)。 實驗例95: 2-溴-6-辛基苯並噻唑 將含水對曱苯磺酸（108毫克、〇·57毫莫爾）溶於氰甲烷（2 毫升），加入6-辛基苯並噻唑-2-胺（5〇毫克、0.19毫莫爾）， 冷卻至10-15C、並緩慢加入溶有亞硝酸納（26毫克、038 毫莫爾）及漠化斜（56毫克、〇·48毫莫爾）之水溶液（〇 5毫 升）’在室溫下攪拌反應1小時後，以乙酸乙酯萃取、並以 矽膠層析（使用石油醚）純化後，得到預期產物（5〇毫克、產 率 82%)，其分析結果為：4 NMR (3〇〇 MHz，CDC13) 5 7.880 (t, 1H), 7.585 (s, 1H), 7.286 (t, 1H), 2.711 (t 2H) 1.686-1.571 (m, 2H), 1.309-1.186 (m, 10H), 0.874 (t, 3H) ° 實驗例96: 1-(第三丁基二曱基矽烷氧基）丙烷基_2_酮 將1-經基丙烧基-2-酮（5 00毫克、6.8毫莫爾）、4-二曱氨 基吡啶（DMAP、41毫克、0.34毫莫爾）及三乙基胺（1 2毫 144343.doc •100- 201028142 升、8.16毫莫爾）溶於二氯曱烷（5毫升），在〇«^、氮氣環境 下加入第三丁基二甲梦基氯（1.133公克、7.5毫莫爾），在 室温下授拌反應2小時，加入水並以乙酸乙g旨萃取，以石夕 膠層析（10/1之石油醚/乙酸乙酯）純化有機層後，得到預期 產物（950毫克、產率75%)，其分析結果為：EDI-MS (M+1)： 189 ' !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.057 (s, 2Η), 2.080 (s，3Η), 0.832 (s，9Η)，0.001 (s，6Η)。 φ 實驗例97 ·· 第三丁基二甲基矽烷氧基）丙烷基-2- 亞基）-2-甲基丙烷基亞磺醯胺 將1-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙烷基_2_酮（188毫克、 LO毫莫爾）及鈦酸四乙酯（0.52毫升、2.5毫莫爾）溶於四氫 咬喃（5毫升）’在氮氣環境下加入2_曱基丙烷基_2_亞磺醯 胺Π21毫克、1.〇毫莫爾），加熱至7(rc反應2小時後，將混 合溶液倒入食鹽水、並以矽藻土管柱過濾，將有機層濃縮 並、夕膠層析（5/1之石油騎/乙酸乙醋）純化後，得到預期 ❹ 產物（190毫克、產率65%)，其分析結果為：EDI-MS (M+1)： 292 ^ lu NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.152 (s, 2H), 2·248 (s，3H)，1.156 (s，9H)，0.839 (s，9H)，0.001 (s，6H)。 實驗例98 : N-(l-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_(6_辛基苯 並喧唾-2-基）丙燒基_2_基）_2_子基丙烧基_2亞續醯胺 將2-/臭辛基苯並噻唑（167毫克、0.515毫莫爾）溶於甲 苯（2毫升）’冷卻至_78它後，滴定加入2 5N之正丁基鋰
毫升、 V 、·515毫莫爾），在巧8。〇下攪拌反應3〇分鐘，另外將 (Ε) Ν (1_(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙烷基亞基）_2甲 144343.doc 201028142 基丙炫基-2-亞續醯胺（100毫克、0.344毫莫爾）溶於甲苯（2 毫升）冷卻至-78°C後，滴定加入2.0N之三曱基鋁（〇 26毫 升、0.515毫莫爾），在-78°C下攪拌反應30分鐘，將（E)_N_ (1-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙烷基-2-亞基）-2-曱基丙烧 基-2-亞續酿胺之混合溶液加入链化之2-溴-6-辛基苯並〇塞 唑之混合溶液，在-78°C下攪拌反應1小時，加入飽和氣化 4安溶液以中止反應’以乙酸乙酯萃取並以石夕膠層析（石油 醚/乙酸乙酯為5/1)純化後，得到預期產物（9〇毫克、產率 48%) ’ 其分析結果為：EDI-MS (M+1): 539、4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.858 (d, 1H), 7.626 (s, 1H), 7.252 (s, 1H), 4.031 (d, 2H), 3.850 (d, 1H), 3.470 (s, 1H), 2.699 (t, 2H), 1.797 (s, 3H), 1.623 (t, 2H), 1.295-1.261 (m, 21H), 0.850 (s，9H), 0.012 (s，6H)。 實驗例99 : 2-胺基-2-(6-辛基苯並噻唑_2-基）丙烷基-l_醇 取N-(l-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_2_(6_辛基苯並噻 α坐-2-基）丙烧基-2-基）-2-曱基丙烧基-2-亞績醯胺（90毫克） 與4Ν之鹽酸水溶液（0.325毫升、1.3毫莫爾），在室溫下混 合攪拌24小時，接著以乙酸乙酯萃取並以矽膠層析（石油 醚/乙酸乙酯為1/2)純化後，得到預期產物（11毫克、產率 26%)，其分析結果為：EDI-MS (Μ+1): 321、4 NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.840 (d, 1H), 7.699 (s, 1H), 7.276 (d, 1H), 4.031 (d, 1H), 3.722 (d, 1H), 2.730 (t, 2H), 2.632 (b, 3H), 1.666 (t, 2H), 1.564 (s, 3H), 1.330-1.283 (m, 10H), 0.866 (t，3H). HPLC: 96.9% (214nm); 98.0% (254nm)。 144343.doc -102- 201028142 實驗例100 : 6-溴-2-(庚氧基）喹啉 將6-溴基喹啉-2-醇（352毫克、1.57毫莫爾）及碳酸銀（863 毫克、3.14毫莫爾' 2.0當量）溶於曱苯（20毫升），加入1-碘
庚烷（355毫克、1.57毫莫爾、1.0當量），在il(Tc下攪拌反 應3小時，減壓蒸餾以移除大部分溶劑，過濾並以乙酸乙 酯沖洗’將濾液濃縮後得到粗產物，接著以層析（洗提液 為石油醚/乙酸乙酯' 比例為1/2)純化此粗產物，得到紅色 油狀產物300毫克（產率60%) ’其分析結果為：ESI-MS: 323.8 (M+H)+ ' ^ NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ\ 7.84-7.83 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 1.81 (q，2H)，1.51-1.28 (m，8H), 0.90 (t，3H)。 實驗例101 : 2-(庚氧基）-6-(l-硝乙基）喹啉 將6-溴-2-(庚氧基）喹啉（2.014公克、6.27毫莫爾）及三（二 亞苯基丙酮）二鈀（Pd2(dba)3、172毫克、0.188毫莫爾、 0·03當量）溶於二甲基醚（5毫升）’在氮氣環境下搜拌反應 1〇分鐘後，加入2-二·第三丁基磷-2'-甲基聯苯（117毫克、 〇·36毫莫爾、〇.06當量）’在室溫下攪拌反應1〇分鐘，之後 加入硝基乙烷（0.9毫升、12.54毫莫爾、2.〇當量）及碳酸銷 (2.5公克、7.5毫莫爾、Κ2當量），在5吖、氮氣環境下損 拌反應15小時’卩乙酸乙酯萃取，以砂膠層析（洗提液為 石油醚/乙酸乙酯、比例為5/1)純化有機層，得到淡紅色油 狀產物1.5公克（產率78%)，其分析結果為：Ε8ι_μ§: 317丄 (M+H)+ ^ NMR (400 MHz, CDC13) ^ 7.98 (d} 1H), 7 86 (d，1H)，7.79 (s，1H)，7.69 (q，1H)，6.93 (d，1H)，5 77 5 74 144343.doc -103- 201028142 (m，1H)，4.46 (t，2H), 1.98 (d，3H)，1.84-1.80 (m，2H)， 1.48-1.29 (m，8H)，〇 89 (t, 3H)。 實驗例102 . 2-(2-(庚氧基）啥淋_6-基）-2-確基丙燒基-l-醇 將庚氧基硝乙基）喹啉（I.823公克、5_77毫莫 爾）及二聚甲醛（346毫克、11.54毫莫爾、2.0當量）溶於四氫 咬喃（10毫升）’加入溶有甲醇鈉（115毫克、2.13毫莫爾、 0.37當量）之曱醇（2毫升），在8(rc、氮氣環境下攪拌反應 15小時後，以乙酸乙酯萃取，並以矽膠管柱層析（洗提液 為石油醚/乙酸乙酯、比例為5/1)純化有機層，得到淡紅色 油狀產物823毫克（產率43%)，其分析結果為：ESI_MS: 347·1 (M+H)+、1h NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.97 (d，1H)， 7-88 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.90 (d, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.84-1.80 (m，2H)，1.49-1.24 (m，8H)，0.89 (t，3H)。 實驗例103 : 2-胺基_2-(2-(庚氧基）喹啉-6-基）丙烷基_i_醇 將2-(2-(庚氧基）喹啉基硝基丙烷基-i_醇（200毫 克、0.578毫莫爾）溶於醋酸（5毫升），在下加入辞（376 毫克、5.78毫莫爾、1〇.〇當量）、並在2 〇它下授拌反應15小 時後，加入飽和碳酸氫鈉溶液直到酸鹼值為pH=8，接著以 乙酸乙酯萃取，濃縮有機層、並以矽膠管柱層析（洗提液 為一氣甲烧/曱酵、比例為1 〇 /1)純化，得到淡黃色固體產 物50毫克（產率27%) ’其分析結果為：ipj NMR (400 MHz， CD3OD) ^ 8.09 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.68 (q, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.84 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 1.86- 144343.doc •104- 201028142 1.75 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.43-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, 3H)。 實驗例104 : 6-(苯甲氧基）-3,4-二氫萘-1(2H)-酮 將 6-經基-3,4 -二風-2H-秦*-1-綱（30.74 公克、0.1895 莫 爾）、溴化甲苯（27.0毫升、0.227莫爾）及碳酸鉀（39.3公 克、0.284莫爾）溶於丙酮（25〇毫升、3.4莫爾，），在氮氣環 境下加熱迴流3小時，以冰浴冷卻至l〇°C後，過濾並以少 量丙酮沖洗，以旋轉蒸餾濃縮濾液，過濾得到結晶、以乙 酸乙醋-己烧沖洗、再以己烧沖洗後，得到第一次收成之 暗黃色固體產物’另外再以旋轉蒸餾濃縮母液，以層析 (0 : 100至20 : 80之乙酸乙酯：己烷）純化殘留物，得到第 二次收成之固體產物（38.07公克、產率80%)，其分析結果 為：4 NMR (氯仿-d) δ: 8.02 (d, J=8.6 Hz，1H)，7.32-7.51 (m，5H)，6.91 (dd，J=8_8, 2.3 Hz，1H)，6.80 (s, 1H)，5.13 (s， 2H), 2.93 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.56-2.68 (m, 2H), 2.12 (quin, φ J=6.3 Hz, 2H). MS (M+l): 253.0。 實驗例105 : 6-(苯甲氧基）-2-溴-3,4-二氫萘-1(211)-6¾ 取溴化銅（43.1公克、0.193莫爾）在乙酸乙酯（150毫升、 I5莫爾）中加熱迴流，缓慢加入溶有6_(苯甲氧基）_3,4-二 氯-2H-萘-1·酮（24.35公克、0.09651莫爾）之三氯甲烷（15〇 毫升、1.9莫爾）後’迴流反應過夜，冷卻至室溫並過濾 後’以活性碳將濾液脫色並以矽藻土過濾，濃縮濾液並抽 真空乾燥’得到油狀產物32.9公克（產率97%)，其分析結 果為：NMR (氣仿 _d) δ: 8.08 (d，J=9_l Hz，1H)，7.30- 144343.doc 201028142 7.50 (m, 5H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.70 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.29 (dt, J = ll.〇, 5.4 Hz, 1H), 2.87 (dt, J=16.9, 4.2 Hz, 1H), 2.36-2.59 (m, 2H) ' MS (M+l): 332.0。 實驗例106 : 7_(苯甲氧基）-3-溴-1，2-二氫萘 將6-(苯曱氧基）·2·溴-3,4-二氫-2H-萘-1-酮（32.9公克、 〇_〇964莫爾）溶於乙醚（2〇〇毫升、2莫爾）及曱醇（3〇 〇毫升、 0.740莫爾）’以冰浴冷卻至内部溫度達，在3。〇至 8 C (内部溫度）下緩慢分批加入硼氫化鈉（丨82公克、〇 〇482 莫爾）15分鐘，在2。(：至5。(：下攪拌反應1小時，加入醋酸 (2.74毫升、0.0482莫爾）後，依序以水中止反應、以乙酸 乙醋（100毫升）萃取、以水沖洗（2次）、加入食鹽水、以無 水硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮，得到粗中間產物苯曱氧 基）-2-溴-1，2,3,4-四氫萘-1_醇（29.5公克）。 將粗中間產物6-(苯甲氧基）_2,溴-1，2,3,4-四氫萘-1-醇及 對甲苯磺酸一水合物（〇 916公克、〇 〇〇482莫爾）溶於曱苯 (300毫升、3莫爾），在丁史塔克管（Dean-Stark tube)下加熱 迴流反應1小時，冷卻至室溫，依序以飽和碳酸氫鈉、 水、食鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥、過濾、旋轉蒸餾濃 縮後，得到一油狀粗產物，經層析: 10〇至10 : 9〇之乙 酸乙醋：己烷）純化得到固體產物17.29公克（產率57%),其 分析結果為：NMR (氣仿4)3:7.30-7.49 (111，511),6.85-6.96 (m, 1H), 6.76 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 2.87-3.00 (m, 2H)，2.67-2.83 (m，2H)、MS (M+l): 316.0。 144343.doc •106- 201028142 實驗例107 : 2-(苯甲胺基）-2-(6-(苯甲氧基）-3,4-二氫萘-2-基）丙燒基-1，3-二醇 將7-(苯甲氧基）-3-溴-1，2-二氫萘（21.75公克、0.06900莫 爾）與甲苯（100毫升、0.9莫爾）共沸、並於高真空下乾燥30 分鐘，反應產物溶於四氫呋喃（200毫升、2莫爾），並在氮 氣環境下利用乾冰-異丙醇進行冰浴冷卻，緩慢加入1.7〇 Μ之溶有第三丁基鋰之戊烷溶液（89.3毫升、〇 152莫爾）， 攪拌反應10分鐘，加入硼酸三異丙酯（79.1毫升、〇·345莫 爾），冷卻環境下攪拌反應1小時後，回溫至室溫，接著以 冰水中止反應’分離有機層後利用乙酸乙酯（5〇毫升3次）萃 取水層’結合所有有機層後依序以水、食鹽水沖洗、以無 水硫3文納乾無、過滤、並濃縮，以南真空乾燥後得到粗中 間產物6-(苯甲氧基）_3,4-二氫萘-2-基硼酸。 將前一步驟中得到之粗中間產物6-(苯曱氧基）_3,4_二氫 萘-2-基硼酸溶於乙醇（400毫升、7莫爾），依序加入u二 羥基-2-丙酮（6_22公克、0.0690莫爾）及苯甲胺（7 54毫升、 〇.0690莫爾），此時反應溶液在1分鐘内變成黃色懸浮液， 在室溫、歎氣環境下攪拌反應2小時，過濾混合溶液後， 濃縮濾液並以乙酸乙酯/曱醇（3〇〇毫升/3〇毫升）溶解殘留 物’以飽和碳酸氫鈉/水（5〇毫升/50毫升）沖洗，再以乙酸 乙酯（50毫升2次）萃取水層，結合所有有機層後依序以水 (50毫升）、食鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥、過渡、濃 縮、並以高真空乾燥後，得到第一次收成之紅棕色固體產 144343.doc • 107- 201028142 物’另外再將收集之固體溶於二氣曱烷-曱醇（50毫升/50毫 升）、並在室溫及氮氣環境下下攪拌反應過夜，濃縮後之 殘留物利用與前述第一次收成相同之方式以乙酸乙酯-曱 醇-碳酸氫鈉水溶液處理，得到第二次收成之固體產物 (4.40公克、產率15%)，其分析結果為：iH NMR (氣仿-d) δ: 6.98-7.66 (m, 13H), 6.77 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 2H), 3.75-4.21 (m, 6H), 2.78 (m, 2H), 1.88-2.54 (m, 2H) > MS (M+l): 416_0 〇 實驗例108 : 2·胺基-2-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基）丙烷 基-1,3-二醇 在II氣環境下’於1公升之壓力瓶中加入乾燥之1〇0/〇鈀_ 碳（恩格哈得公司、1〇 : 9〇之鈀：黑碳、〇 96δ公克、 0.000908莫爾），在氮氣環境下加入溶有2_苯胺基_2_(6_苯 氧基-3，4-二氫萘-2-基）丙烷基-ΐ，3-二醇（23.75公克、 0.05716莫爾）之乙醇（300毫升、5莫爾）及乙酸乙酯（300毫 升、3莫爾）溶液，將混合溶液連接至氫氣管、並以5〇psi之 氫氣進行排氣三次，之後在5〇psi之氫氣環境下攪拌反應6 小時’並接著持續在50psi之氫氣環境下攪拌反應過夜，加 入醋酸（18.0毫升、〇.316莫爾）後在50psi之氫氣環境下授拌 反應30小時’將乾燥之10%鈀-碳（恩格哈得公司、1〇 : 9〇 之鈀：黑碳、1.01公克、0.000949莫爾）懸浮於1〇毫升之乙 酸乙酯、並加入上述反應溶液，接著在50psi之氫氣環境下 攪拌反應45小時，以矽藻土過濾並濃縮後得到54公克之殘 留物’將此殘留物溶於乙醇（3 〇〇毫升、5莫爾）及乙酸乙醋 144343.doc •108- 201028142 (10·〇毫升、0.176莫爾）中，將此溶液轉移至—高壓氫化 瓶’瓶♦充滿氮氣並設置有乾燥之1〇%鈀_碳（恩格哈得公 司、: 90之鈀：黑碳、2.10公克、〇 〇〇197莫爾），以 之氫氣進行排氣三次，之後在50psi之氫氣環境下攪 拌反應3天，加入醋酸（10 0毫升、〇 176莫爾）後在5〇ρ“之 氫氣環境下攪拌反應24小時，之後將混合反應溶液從高壓 氫氣環境下取出，以矽藻土過濾、濃縮、並以高真空乾燥 ❹ 後，得到粗產物，此粗產物可以直接用於後續合成步驟而 不需做進一步的純化動作，其分析結果為；lfI NMr (MeOD) δ: 6.84-6.99 (m, 1Η), 6.43-6.61 (m, 2H), 3.62-3.88 (m, 4H), 2.55-2.94 (m, 4H), 2.17-2.35 (m, 1H), 1.91-2.11 (m，1H)，1.68-1.82 (m, 1H)、MS (M+l): 238.0。 實驗例109 : 1，3_二羥基·2_(6-羥基_i，2,3,4_四氫萘_2_基）丙 烷基-2-第三丁基環胺酯 將2-胺基_2-(6-羥基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）丙烷基-l，3-二 φ 酵（27·2公克、0.0573莫爾）溶於四氫呋喃（丨8〇毫升、2 2莫 爾）及水（250毫升、14莫爾）’分批加入碳酸氫鈉（481公 克、0.873莫爾）（酸鹼值約ρΗ8) ’以冰浴冷卻反應溶液，加 入二碳酸二叔丁酯（25.0公克、0.115莫爾），回溫至室溫攪 拌反應過夜’再加入二碳酸二叔丁酯（5 〇〇公克、〇 〇229莫 爾），攪拌反應24小時後，依序以乙酸乙酯（丨〇〇毫升、2次） 萃取、以食鹽水處理、以無水硫酸鈉乾燥、過濾、以旋轉 蒸餾濃縮後，得到黑褐色之油狀殘留物，加入乙醚（毫 升）、並以過濾收集產生之固體、再以乙鍵沖洗後，在空 144343.doc -109· 201028142 氣中乾燥’以旋轉蒸餾濃縮濾液後再以層析（100 : 0至 96 : 4之二氯甲烷：甲醇）純化得到固體產物1.03公克（產率 5%)，其分析結果為：NMR (MeOD) δ: 6.76-6.95 (m， 1H), 6.40-6.62 (m, 2H), 3.64-3.92 (m, 4H), 2.53-2.89 (m, 4H), 2.16-2.40 (m, 1H), 1.84-2.11 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) > MS (M+l): 338.0。 實驗例110 : 5-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基）-2,2-二甲 基-1,3-二氧己環基-5-第三丁基環胺酯 將1，3-二羥基-2-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基）丙烷基-2-第三丁基環胺酯（〇·4〇〇公克、0.00118莫爾）以2,2-二曱氧基 丙烧（20.0毫升、0.163莫爾）及對甲苯續酸一水合物（〇 0226 公克、0.000118莫爾）處理、並溶於乙酸乙酯（2〇.〇毫升、 0.205莫爾），在室溫下反應24小時，移除溶劑，依序加入 2,2-二曱氧基丙烧（20.0毫升、0.163莫爾）及三氟化硼乙醚 (0.150毫升、0.00118莫爾），揽拌反應過夜，以飽和破酸 氫鈉水溶液中止反應，之後以乙酸乙酯萃取、以食鹽水沖 洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮後’得到粗產物，再以層 析（100 : 0至93 : 7之二氣甲烷：曱醇）純化得到固體產物 560毫克（產率100%)，其分析結果為：4 NMR (氯仿_d) δ: 6.89-6.99 (m, 1H), 6.49-6.65 (m, 2H), 6.46-6.47 (s, br, 1H),
3.99(m,4H)，3.13-3.30(m，4H)，2.69-2.85 (m，2H),2.10-2.39 (m, 1H)，1.56 (s，6H)，1.37-1.50 (s，br, 9H)、MS (M+Na+): 400.0。 實驗例111 : 6-(5-(笫三丁氧羰基胺基）-2,2-二甲基4,3-二 144343.doc •110· 201028142 氧己環基-5-基）_5,6,7,8-四氫萘_2_基三氟甲磺酸酯 將[5-(6-羥基-1，2,3,4-四氫萘_2-基）_2,2_二甲基q，％二氧 己環基-5-基]-胺基甲酸第三丁醋（0.560公克、0.00119莫 爾）溶於一氯曱烧（20¾升、0.3莫爾），依序加入n，N-二異 丙基乙胺（0.620毫升、0.00356莫爾）及1苯基_雙（三氟甲烷 續醯亞胺）（0.594公克、〇.〇〇 166莫爾），在室溫下授拌反應 22小時，將反應混合溶液濃縮至約5毫升後，以層析（〇 : 100至40 : 60之乙酸乙酯：己烧）純化得到固體產物3丨3毫 克（產率52%)，其分析結果為：NMR (氣仿-d) δ: 7.11 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.81 (s, br, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.86 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.43 (m, 15H)、MS (M+l): 510.0。 實驗例112 : 5-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基）_i，2,3,4-四氫萘-2-基）-2,2-二甲基-1，3_·一氧己環基-5-第三丁基環胺輯 將6-(5-(第三丁氧羰基胺基）-2,2-二甲基-1，3-二氧己環 基-5 -基）-5,6,7,8-四氮蔡-2-基-三氣甲續酸S旨（〇·145公克、 0.000669莫爾）、三（二亞苯基丙酮）二鈀（〇.〇 167公克、 0.0000182莫爾）及4,5-二-二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (xantphos、0.0211 公克、0.0000365莫爾）溶於 1,4-二氧己環 溶液（10毫升、0.1莫爾），減壓脫氣並回充氮氣5次，將預 脫氣之Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.350毫升、0.00201莫爾）以相 同方式加入，在氮氣環境下加熱迴流14小時，冷卻至室 溫，再加入三（二亞苯基丙酮）二鈀（0.0501公克、0.0000548 莫爾）及4,5-二-二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（xantphos、 144343.doc -111- 201028142 0.0634公克、0.000U0莫爾），脫氣三次並加熱迴流6小時 以上，冷卻至室溫，過濾並濃縮得到粗產物，以層析（〇 : 100至20 : 80之乙酸乙酯：己烷）純化得到固體產物243毫 克（產率43%) ’其分析結果為：4 NMR (氣仿_d) δ: 7 31_ 7.44 (m, 5H), 7.18-7.23 (m5 1H), 7.17 (d, J=2.〇 Hz, 2H), 7.04-7.09 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 6.79-6.84 (m，1H)，5.02 (s，2H)，4.86 (s，br，1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 2.77-2.97 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 6H), 1.41-1.51 (m，9H)、MS (M+Na+): 598.0。 實驗例113 ·· 2-胺基-2-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基 四氫萘-2-基）丙烷基-1，3·二醇 將第三丁基5-(6-(3-(苯曱氧基）苯硫基pm*四氫萘_ 2-基）-2,2-二曱基-1，3-二氧己環基_5_第三丁基環胺酯（〇 24〇 公克、0.000292莫爾）溶於曱醇（2〇毫升、ο」莫爾），加入6 Μ之鹽酸水溶液（1〇毫升、〇.〇6莫爾），在室溫下反應丨了小 時，加入約2毫升之乙酸乙酯後再繼續於室溫下攪拌反應 48小時’濃縮至乾燥並以甲醇溶解殘留物，以高效液相層 析儀（吉爾森公司）進行純化，結合純化之分餾物後，濃縮 並柬乾3天’得到白色粉末狀之產物之三氟醋酸鹽（〇1〇〇公 克、產率54.5%) ’其分析結果為：ijj NMR (MeOD) δ: 7.15-7.30 (m, 5H), 7.04-7.11 (m, 1H), 6.99 (m, 3H), 6.65- 6.76 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.65 (d, J=2.0 Hz, 4H), 2.62- 2-83 (m, 4H), 2.13-2.27 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.37- 144343.doc 112· 201028142 1.53 (m，1H)、MS (M+l): 436.0。 實驗例114 :鞠胺醇激酶分析 利用重組表現之鞘胺醇激酶進行試驗，以分析受測化合 物是否具有鞘胺醇激酶之基質的特性。試驗簡述如下，以 含有可編碼鞘胺醇激酶（犬、鼠或人）之質體暫時轉染人類 胚胎腎臟細胞株HEK293E。 將細胞培養於道式必需基本培養基（DMEM)中48小時， 且道式必需基本培養基中含有濃度為0.25 mg/mL之G418、 濃度為10%之胎牛血清以及濃度為10 mL/L之兩性黴素/鏈 黴素。其後，取下細胞並利用磷酸鹽緩衝溶液（PBS)沖洗 細胞三次，再加入裂解緩衝液（含有酸鹼值為pH 7.4且濃度 為20 mM之Tris溶液、濃度為20%之甘油、濃度為1 mM之 β-Μ基乙醇、濃度為1 mM之螯合劑EDTA、濃度為1 mM之 釩化鈉、濃度為40 mM之β-甘油磷酸酯、濃度為15 mM之 氟化鈉溶液、濃度為10 mg/mL之留培丁（leupeptin)、濃度 為10 mg/mL之黃豆姨蛋白酶抑制劑、濃度為1 mM之苯甲 基磺氟（PMSF)、濃度為0.5 mM之4-脱氧"比哆醇、濃度為 200 mM之氯化钟溶液、濃度為10 mM之氯化鎂溶液）於冰 上培養30分鐘。利用轉速15,000 rpm離心裂解產物18分 鐘，以將細胞殘骸分離並廢棄，而保留溶液部分進行鞘胺 醇激酶反應。在裂解產物後取得之反應鞘胺醇激酶濃度可 例如為8.12 gg/pL(以犬類細胞製備鞘胺醇激酶）以及8.47 pg^L(以人類細胞製備鞠胺醇激酶）。 於反應混合液200 μί中進行鞘胺醇激酶反應分析，其 144343.doc -113· 201028142 中，反應混合液含有濃度為2〇 μΜ之鞘胺醇（控制組）或濃 度為20 μΜ之待測化合物溶液（以含有濃度為〇」％之不含脂 肪酸之牛血清蛋白（BSA)的儲存溶液製備而成，且儲存溶 液本身濃度為200 μΜ)、裂解產物38 μΕ以及濃度為2 μΜ之 三磷酸腺苷（新鮮製備）。先於37亡之環境中培養鞘胺醇激 酶反應70分鐘，再利用波長282 nm之紫外光吸收值偵測磷 酸化化合物（控制組或待測化合物）。其後，將待測化合物 之鞘胺醇激酶反應與等量之酸性乙烯腈混合並搖動〗〇分 崔里，以更進一步分析待測化合物。將蛋白質離心沈殿，並 於以高效液相層析儀（HPLC)、並使用碳18層析管柱分析上 清液，利用曲線下面積計算公式定量原始及磷酸化之待測 化合物。在本分析中磷酸化之待測化合物是可用作為鞘胺 醇1-磷酸鹽之調節劑。 實驗例115:淋巴球細胞減少症分析 測里循環之淋巴球細胞：將化合物溶解於濃度為3 〇%之 羥丙基一β-環糊精（HPCD)溶液。將化合物以〇_5 „^/4及5 mg/kg之比例經由口服餵飼投予6至10週大之雄性C57M/6 小鼠’而以僅含有濃度為30%之羥丙基一 β_環糊精之溶液 為負控制組。 在投予藥物5小時及24小時後，先以暫時吸入式麻醉處 理動物’而後由其後眼眶竇處收集血液。利用取得之全血 樣本作為血液分析標的，並以自動分析儀HEMavettm 3700計數周圍淋巴球細胞數目。各受測藥物皆以三隻小鼠 為單位’評估化合物是否造成淋巴球細胞缺乏現象。 144343.doc -114- 201028142 具有化學式（I)之化合物在短至3小時並長至超過48小時 之間皆可引發完全的淋巴球細胞減少症，舉例而言，在4 至36小時間，或5至24小時間。在部分小鼠體内，具有化 學式之化合物可在5小時時引發完全的淋巴球細胞減少 症，而在24小時時引發部分的淋巴球細胞減少症。引發淋 巴球細胞減少症所需之劑量範圍可於例如0.001 mg/kg至 100 mg/kg或0.01 mg/kg至10 mg/kg之間。使用之劑量可為 10 mg/kg或低於 10 mg/kg，例如 5 mg/kg或低於 5 mg/kg、1 mg/kg或低於 1 mg/kg、或 0.1 mg/kg或低於 0.1 mg/kg。 待測化合物 編號 淋巴球細胞減少症 (ED5〇 mg/kg) 18 0.5至 5 mg/kg 21 <0.5 mg/kg 23 <0.5 mg/kg 24 >5 mg/kg 26 <0.5 mg/kg 27 >5 mg/kg 38 0.5至 5 mg/kg 50 0.5至 5 mg/kg 61 0.5至 5 mg/kg 71 <0.5 mg/kg 71A >5 mg/kg 78 >5 mg/kg 79 >5 mg/kg 79A >5 mg/kg 91 0.5至 5 mg/kg 144343.doc -115- 201028142 99 >5 mg/kg 103 0_5至 5 mg/kg 113 <0.5 mg/kg 此結果證明本發明之化合物能引發淋巴球細胞減少症。 實驗例116 :鈣離子固化 對第一型鞘胺醇1 -磷酸鹽受體不具專一性之化合物能以 其他型之鞘胺醇1 -磷酸鹽受體為目標發生作用，例如第二 型、第三型、第四型或第五型之鞘胺醇1-磷酸鹽受體，因 而導致副作用的產生。據此，檢測化合物必須區別其是否 對第一型鞘胺醇1 -磷酸鹽受體具有專一性，且同時對第三 型鞘胺醇1-磷酸鹽受體之活性僅具有些許或不具有影響， 又或者為第三型鞘胺醇1-磷酸鹽受體之拮抗劑。故利用鈣 離子固化分析可區別受測之化合物是對人類之第一型或第 三型鞘胺醇1-磷酸鹽受體具有促效活性，且僅對第三型鞘 胺醇1-磷酸鹽受體具有拮抗活性。
實驗步驟實質上與戴維斯等人（2005)(Davis et al· (2005) Journal of Biological Chemistry,第 280期，第 9833 至 9841 頁）所述者相同，且該篇文章以全文納入本說明書的揭露 内容。利用購自Millipore公司（畢萊卡，麻塞諸塞 州）（Billerica，MA)之CHEM重組細胞進行鈣離子固化分 析，其中，CHEM重組細胞可表現人類之第一型或第三型 鞘胺醇1 -磷酸鹽。將表現第一型或第三型鞘胺醇1 -磷璇鹽 受體之細胞與取自套組Molecular Devices(森尼維耳市，加 利福尼亞州）（Sunnyvale，CA)中之鈣離子分析染劑FLIPR 144343.doc -116- 201028142
Calcium 4同時載入裝置FLIPRTETRAf，以偵測細胞内游離 之鈣離子。利用配備於裝置FLIPRtetraR之可同時針對96 孔偵測的單元，取得細胞内鈣離子固化影像。 請參考圖8所示之資料，化合物21及61A為第一型鞘胺醇 1-磷酸鹽受體之促效劑，具有近似鞘胺醇卜磷酸鹽之潛 力。請參考圖9所示之資料，低濃度之化合物21具有微弱 且部分之第三型鞘胺醇1 -磷酸鹽受體的促效活性，而化合 ©物2則不具促效活性。在本分析中，鞘胺醇丨_磷酸鹽為第 .. * . .... .. .... .. * ·. * * * ···.... ... . 三型鞘胺醇1-磷酸鹽受體的完全促效劑。請參考圖10所示 之資料，化合物21及61A不會對第三型鞠胺醇1-磷酸鹽受 體產生结抗作用。請參考圖11所示之資料，化合物263及 269為第一型鞘胺醇丨―磷酸鹽受體之促效劑，而非第三型 鞘胺醇1 -磷酸鹽受體之拮抗劑。 實驗例117:體内血液中淋巴球細胞缺乏 用於治療與第一型鞘胺醇1-磷酸鹽受體相關之疾病的化 • 合物一般可維持淋巴球細胞減少症一段時間，例如至少— 天、至少兩天、至少三天、至少一週或更長時間其中與 第一型鞘胺醇1-磷酸鹽受體相關之疾病例如自體免疫疾 病。利用口服餵飼之方式將具有化學式⑴之化合物或載體 投予小鼠，以更進一步瞭解受測化合物的活性特徵。在第 一天時，取小鼠尾部血液以進行血液監測並作為各小鼠個 體之基準值。且在投藥後第2、6、24、48以及72小時時同 樣進行血液監測。 實驗例118 :體内篩選分析 144343.doc -117- 201028142 測量循環之淋巴球細胞：將化合物溶解於道式必需基本 培養基中，且再以去離子水稀釋。經由腹膜内（ip)注射之 方式將化合物（稀釋於含有濃度為4%之二甲基亞砜（DMSO) 的水200 μι中）投予6至10週大之雄性C57bl/6小鼠，且以 一已知之鞘胺醇1 -磷酸鹽促效劑為負控制組。 在投予藥物1 8小時後，先以暫時吸入式麻醉處理動物， 而後由其後眼眶竇處收集血液。利用取得之全血樣本作為 血液分析標的，且以自動分析儀HEMAVETtm 3700計數周 圍淋巴球細胞數目。籍由螢光標記抗體對周圍血液淋巴球 細胞之亞群進行染色，再使用流式細胞儀 FACSCALIBURTM*析細胞。各受測藥物皆以兩隻小鼠為 單位，評估化合物是否造成淋巴球細胞缺乏現象。此分 析指出本發明之化合物能抑制體内循環之淋巴球細胞的 量。 實驗例119 :體内篩選分析 已知之第一型鞘胺醇1 -磷酸鹽促效劑的副作用可例如為 心搏徐緩。實施分析並判斷待測化合物對心臟功能之功 效。利用心電圖記錄系統監控化合物對心臟功能之影響。 先以心電圖記錄系統紀錄意識清楚之6至10週大之雄性 C57bl/6小鼠的心臟功能運作狀況，之後再以腹腔内注射 之方式投予化合物90 pg，其中，化合物是稀釋於水200 pL以及濃度為15%之二甲基亞颯中。各受測藥物皆以四隻 小鼠為單位，評估化合物是否對心臟功能造成影響。結果 發現，投予化合物達到具有療效之劑量僅些許或不會影響 144343.doc -118- 201028142 心跳速率。 本說明書中所使用之縮寫皆包含其在習知臨床、化興以 及生物學領域中所具有之意義。然而，若意義不清時Γ則 以本說明書所揭露之内容及其定義為主。 需注意者，在上述說明内容中所引用之個別及任一專利 案、專利申請案及專利公開案，其所有内容皆應涵蓋於本 發明之說明内容的揭露範圍内，任何依據上述實施例所做 何變化皆應包含本發明之範圍内，熟悉該項技術者可 以在不達背本發明所揭露之内容的範圍下進行任何改變或 修飾，因此，本發明之實施例僅作為範例而不具限制性， 且皆包含在本發明之申請專利範圍之内。 【圖式簡單說明】 圖1顯示心製備具有化學式⑴之化合物之—中間產物 的合成流程示意圖； 圖2顯示用於製備具有化學式⑴之化合物之一中間產物 φ 的X光晶體繞射結構之示意圖； 圖3顯示製備具有化學式⑴之化合物的合成流程示意 ISJ · 圖， 圖4至1〇分別顯示製備具有化學式⑴之化合物的合成流 程示意圖；以及 圖1 1 ‘„、頁不具有化學式⑴之化合物的數種檢定結果的示意 圖。上圖··第一型鞘胺醇1-磷酸鹽促效劑；左下圖：第三 型顆胺醇1-構酸鹽促效劑；右下圖：第三型勒胺醇卜鱗酸 鹽拮抗劑。 144343.doc -119-

Claims (1)

  1. 201028142 七、申請專利範圍： - 1 · 一種化合物’其具有下列化學式· NRaRb
    其中： φ ! A 為-C(X!)=、-Ν=、-Ο-、-S-、或一鍵； A 為 _c(X2)=、-N=、-0-、-S-、或一鍵； A3 為、-C(X3)=、_Νχ3 、_n=、_〇_、 或-s-; A、_C(X4)(X4.)·、_C(X4)=、-Νχ4、_n=、_〇_、或一 鍵； A5為-C(X5)(X5’)-、-C(X5)=、-NX5-、_N=:、_〇_或_8_ ; A 為-C(X6)=、-N=、-O-、-S-、或一鍵； 其中A1、A2、A3、A4、A5與A6非同時分別 為-。(又1):、-C(X2)=、-C(X3)=、-〇(χ4)=、_c(x5)=、 與-C(X6)=，該雙環部分包含〇到3個異原子，且A1、A2與 A6三者不超過一個為一鍵； X為風、函素、經基、石肖基、氰基、烧基、函烧基、 環烷基、齒環烷基、烷氧基、幽烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基 '醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 144343.doc 201028142 芳香基； . … X2為氫、iS素、經基、硕基、氰基、烧基、_烧基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、函烷氧基、環烷氧基、南 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X3為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、齒烷基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷氧基、齒 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X為乳、鹵素、經基、石肖基、氰基、院基、函烧基、 環烷基、_環烷基、烷氧基、_烷氧基、環烷氧基、南 環烧氧基、醯基、胺醢基、_NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X4為氫、齒素、羥基、硝基、氰基、烷基、齒烷基、 環烷基、齒環烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷氧基、鹵 環烧氧基、醯基、胺醯基、_NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X4'為氫、i素、羥基、硝基、氰基、烷基、函烷基、 環院基、函環烷基、烷氧基、！I烷氧基、環烷氧基、鹵 環烧氧基、醯基、胺酿基、_NRfRg、_N(Rf)S02Rg、 144343.doc ·1· 201028142 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X5為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X5’為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、_烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺酿基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X6為氫、lS素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環燒基、鹵環烧基、烧氧基、由烧氧基、環烧氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S〇2Rf、-S〇2NRfRg、-C〇2Rf、三烧胺基、芳香基、或雜 芳香基； Y為-ORf、-(CRfRg)ORf、-(CRfRg)2ORf、-0-P(0)(0Rf)0Rg、 -0C(0)Rc、-C(0)0Rc、-(CRfRg)_P(0)(0Rf)0Rg、-(C(OH)Rf)-P(0) (ORf)ORg、-S-P(0)(ORf)ORg、四唑基、-S02NHRf、-S03、 -CONHRf、-Si(OH)2、或-B(OH)2 ; W為-CRfRg-、-NRf-、-O-、-S-、-SO-或-S〇2-; Cy為環烷基、環烯烴基、雜環基、芳香基、或雜芳香 基，其中Cy係選擇性具有1至6個取代基’其係選自由 144343.doc 201028142 氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、_NR/Rg、烷基、鹵烷 基、環烧基、環烯烴基、環烷基烷基、環烯烴基烷基、 雜環基烷基、芳香基烷基、雜芳香基烷基、烷氧基、鹵 烧氧基、環烧基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環基烷氧 基、芳香氧基、芳香基烷氧基、雜芳香氧基、雜芳香基 烧氧基、酿基、環烷基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯 基、芳香基醢基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔 烴基、環烯烴基、雜環基、芳香基、及雜芳香基所構成 之群組； L1 為-CH2-、-CHF-、或-CF2-; z4為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯烴基、鹵烯烴基、 炔烴基、或-〇Rf ; 或Z4為-CH2·，其係與γ鏈結至同一碳原子； 或L1、Z4、Y、及其所鏈結之原子形成一 4至7元之環 烷基或一4至7元之雜環基，其係具有丨或2個選自氧原子 或氮原子之異原子； Ra為氳、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、 環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烷基、 環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中 之任一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選自由齒 素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、_N〇2、燒 基、-OCF3、烷氡基、環烷氧基、環烯氧基、胺基、燒 胺基、一院胺基、酿胺基、胺醯基、烧續醜基、烧胺基 磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 144343.doc -4· 201028142 Rb為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基 環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烷基
    胺基、二烷胺基、醯 烷磺醯基、烷胺基 、-CHO、-CF3、-0H、 基、環烷氧基、環烯氧基、 醯胺基、胺酿基、燒確醢j ❿ 續酿基、及二燒胺基橫酿基所構成之群組； 或妒及/4係共同構成-C(0)0-或=C(Rf)〇_ ; Rc為烷基、芳香基、三氟甲基、甲基磺醯基、三氟甲 基磺醯基、對甲苯磺醯基、或一選定基團，俾使_〇c〇R( 成為一良好之離去基； 各“係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基，其中烧基、環烧基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 〇 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由齒素、羰基、-CN、_CHO、-CF3、-OH、 -N〇2、烷基、_〇cF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烧胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醢 基、烧胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 以及 各以係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基’其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 144343.doc 201028142 基、及雜環基其令之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由齒素、羰基、_CN、_CHO、-CF3、-oh、 -N〇2、烷基、_OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、燒胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷續醯 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 或其藥學上可接受的鹽類或其前驅藥物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中w為_〇_。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中反3及Rb分別獨立 為氫或燒基。 4. 如申请專利範圍第1項之化合物，其中γ為_〇Rf。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為_〇H 或-0-P(0)(0Rf)0Rg。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X6為氫、齒素、 烧基、環炫基、或自烧基。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，A4 為-C(X4)H- ’ A5為-C(X5)H-。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Cy具有下列化學 式：
    其中： Z1為一鍵、-[C(RdRe)]x-、-CRd=CRe-、_〇_、或 _NRf_ ; 144343.doc 201028142 ,/ 2 Z 為一鍵、-[C(RdRe)]y-、_CRd=CRe-、-Ο-、或-NRf-; Z 為一鍵、-[C(RdRe)]z_、_CRd=cRe_、-〇_、或 _NRf_ ; X、y及Z係分別獨立為丨至3 ; 各1^係分別獨立為氫、鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、 婦經基、貌氧基、環烷基、-C(0)NRfRg、_NRfRg、 _NR C(〇)Rg、或-S02NRfRg ; 各1^係分別獨立為氫、鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、 ❹ 稀經基、统氧基、環烷基、-C(0)NRfRg、-NRfRg、 _NRfC(〇)Rg、或-S02NRfRg ; 尺13與汉11)係分別獨立為氫、鹵素、羥基、硝基、氰 基' -NRfRg、烷基、鹵烷基、環烷基、環烯烴基、環烷 基烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷基、芳香基烷基、雜 芳香基烷基、烷氧基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧 基、雜環基烷氧基、芳香基烷氧基、雜芳香基烷氧基、 醯基、環烷基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香 〇 基醯基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環 烯烴基、雜環基、芳香基、或雜芳香基； 或Rla與Rib共同構成C2_Cs亞烴基，其係選擇性地由1 或2個氧原子終止或中斷，或Ru與Rlb共同構成c2_c5# 烯烴基，其係選擇性地由1或2個氧原子終止或中斷； R2a與R2b係分別獨立為氫、齒素、羥基、硝基、氰 基、-NRfRg、烧基、i烧基、環烷基、環稀煙基、環燒 基烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷基、芳香基烷基、雜 芳香基烧基、炫氧基、環燒基垸氧基、環稀煙基燒氧 144343.doc 201028142 基、雜環Μ氧基、料錢氧基、㈣香基燒氧基、 醯基、環烧基醯基、環烯烴基酿基、雜環基酿基、芳香 基醯基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環 烯烴基、雜環基、芳香基、或雜芳香基；、·"衣 或Rla與R2a共同構成亞烴基，其係、選擇性地由i 或2個氧原子終止或中斷，或Rla與Rlb共同構成亞 烯烴基，其係選擇性地由丨或2個氧原子終止或中斷；以 及 ， R 、Rlb、R2a及R2b係分別獨立具有〇至5個取代基，其 係選自函素、羥基、硝基、氰基、_NRfRg、或_c02Rf。 9.如申凊專利範圍第8項之化合物，其中Rla及R2a皆為氯。 10·如申請專利範圍第8項之化合物，其中21為_CH2CH2_。 11. 如申请專利範圍第1〇項之化合物，其中Z2為_ch2_。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中z3為一鍵。 13. 如申請專利範圍第8項之化合物’其中Rib為說、氣、 溴、碘、曱基、二氟曱基、三氟甲基、乙基、二氟 乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正 戊基、異戊基、1，1-二曱基丙基、新戊基、環戊基、正 己基、環己基、曱烷氧基、三氟曱烷氧基、乙烷氧基、 正丙烷氧基、異丙烷氧基、正丁烷氧基、異丁烷氧基、 第三丁烷氧基、正戊烷氧基、異戊烷氧基、1，1_二曱基 丙烷氧基、新戊烷氧基、環戊烷氧基、正己烷氧基、或 環己烷氧基。 14. 一種化合物，其具有下列化學式（11): 144343.doc -8 - 201028142
    I I /«V 其中： x1為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環炫1基、鹵環烧基、烧氧基、卣烧氧基、環烧氧基、南 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X2為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、_環烷基、烷氧基、_烷氧基、環烷氧基、_ 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X3為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、自 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X3’為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烧基、ώ環烧基、烧氧基、_烧氧基、環烧氧基、由 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 I44343.doc •9- 201028142 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X4為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、豳環烷基、烷氧基、函烷氧基、環烷氧基、_ 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X4'為氫、齒素、羥基、硝基、氰基、烷基、函烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、_ 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X5為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、iS環烷基、烷氧基、iS烷氧基、環烷氧基、_ 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X5’為氫、齒素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、i烷氧基、環烷氧基、南 環烷氧基、醯基、胺醢基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； * X6為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、函環烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷氧基、_ 144343.doc -10- 201028142 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； Y為-ORf、-(CRfRg)ORf、-(CRfRg)2ORf、-0-P(0)(0Rf)0Rg、 -0C(0)Rc、-C(0)0Rc、-(CRfRg)-P(0)(0Rf)0Rg、-(C(0H)Rf)-P(0) (ORf)ORg、-S-P(0)(0Rf)0Rg、四唑基、-S02NHRf、 -S03、-CONHRf、-Si(OH)2、或-B(OH)2 ; Z4為氫、鹵素、烧基、鹵炫•基、烯烴基、鹵稀烴基、 - " .... 炔烴基、或-〇Rf ; 或Z4為-CH2-，其係與Y鏈結至同一碳原子； 或Z4、Y、及其所鏈結之原子形成一 4至7元之環烷基 或一 4至7元之雜環基，其係具有1或2個選自氧原子或氮 原子之異原子； Rc為烷基、芳香基、三氟甲基、甲基磺醯基、三氟曱 基磺醯基、對甲苯磺醯基、或一選定基團，俾使-〇CORe 成為一良好之離去基； 各R/係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基，其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由鹵素、幾·基、_CN、-CHO、-CF3、-OH、 -N02、烷基、-〇CF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 144343.doc • Π · 201028142 各《^係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、块柄 基、環炫基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基，其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由鹵素、羰基、_CN、_CHO、-CF3、-〇H、 -N〇2、烷基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 1113與係分別獨立為氫、鹵素、羥基、硝基、氰 基、-NRfRg、烷基、鹵烷基、環烷基、環烯烴基、環烷 基烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷基、芳香基烷基、雜 芳香基烧基、烷氧基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧 基、雜環基烷氧基、芳香基烷氧基、雜芳香基烷氧基、 醯基、環烷基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香 基醯基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環 烯烴基、雜環基、芳香基、或雜芳香基；. 或111&與1111}共同構成C2_C：5亞烴基，其係選擇性地由1 或2個氧原子終止或中斷，或^^與尺115共同構成亞 烯烴基，其係選擇性地由丨或2個氧原子終止或中斷； Z 為一鍵、-[C(HdRe)]x_、4_CRd = cRe_ ; Z 為一鍵、-[C(RdRe)]y_、或 _cRd=cRe-; χ及y係分別獨立為1至3 ; 各1^係分別獨立為氫、鹵素、羥基、烷基、烯烴基、 烷氧基、或環烷基； 144343.doc -12- 201028142 各Re係分別獨立為氫、齒素、經基、烧基、稀煙基、 烷氧基、或環烷基； 或其藥學上可接受的鹽類或其前驅藥物。 15·如申請專利範圍第14項之化合物其中γ為_〇Rf。 16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中γ為_〇H 或-0-P(0)(0Rf)0Rg。 17. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中χ6為氫、鹵素、 烧基、環烧基、或幽烧基。 18. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中ζι為_Ch2ch2_。 19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中z2為_Ch2ch2-。 20·如申請專利範圍第19項之化合物，其中RU為氫、鹵素、 經基、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳香基烷 基、烷氧基、環烷基烷氧基、芳香基烷氧基、或芳香 基。 21. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中γ為_〇h φ 或-〇P(〇)(〇H)2 ; Z4為氫或-OH ; X1、X2、X3、X4及X5係 分別為氫；χ3·、χ4·及χ5·係分別為氫；且χ6為氫、齒 素、烷基、環烷基、或i烷基。 22. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中Z1為-(CH2)X-，且 Z2為-(CH2)y-。 23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中Rla為烷基、鹵烷 基、環烷基、芳香基、或芳香烷氧基。 24. 如申請專利範圍第14項之化合物’其係具有下列化學 式： 144343.doc -13- 201028142
    25. —種化合物，其具有下列化學式（〗ν):
    其中： Α 為-Ν=、Α4 為 _C(R4)=、Α5 為 _c(R5)=、且 Α6 為-C(R6)=， A3 為-C(R3)=、A4 為-N=、A5 為 _c(R5)=、且 A6 為-C(R6)=， A3 為-C(R3)=、A4 為-C(R4)=、A5 為 _N=、且 a6 為-C(R6)=， A 為-C(R3)=、A4 為 _C(R4)=、A5 為 _c(r5)=、且 A6 為，或 A3 為-N=、A4為-N=、A5 為-C(R5)=、且 A6為-C(R6)=; X1為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、函烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 144343.doc -14- 201028142 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X2為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、函環烷基、烷氧基、i烷氧基、環烷氧基、_ 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； _ X5為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷氧基、_ 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X6為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、卤烷基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、自烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 φ -S〇2Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； Y為-ORf、-(CRfRg)ORf、-(CRfRg)2ORf、-0-P(0)(0Rf)0Rg 、-0C(0)Rc、-C(0)0Rc、-(CRfRg)-P(0)(ORf)ORg、-(C(0H)Rf)-P(0) (〇Rf)ORg、-S-P(0)(0Rf)0Rg、四唑基、-S02NHRf、 -S03、-CONHRf、-Si(OH)2、或-B(OH)2 ; W為-CRfRg-、-NRf-、-O-、-S-、-SO-、或-S02_ ; Z4為氫、鹵素、烧基、鹵燒基、稀烴基、鹵稀烴基、 炔烴基、或-ORf ; 144343.doc •15· 201028142 或Z4為-CH2-，其係與Y鏈結至同一碳原子； 或Ζ4、Υ、及其所鏈結之原子形成一 4至7元之環烷基 或一4至7元之雜環基，其係具有1或2個選自氧原子或氮 原子之異原子； Re為烷基、芳香基、三氟甲基、曱基磺醯基、三氟甲 基磺醯基、對曱苯磺醯基、或一選定基團，俾使-〇CORe 成為一良好之離去基； 各Rf係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基，其中烧基、環炫•基、環稀烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其甲之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由i素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、 -N02、烷基、-〇CF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 各RHf、分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、浠烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基，其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由ώ素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、 -N02、烷基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烧胺基、二烧胺基、醯胺基、胺酿基、烧績隨 基、烧胺基績酿基、及二烧胺基績酿基所構成之群組， Rla與Rib係分別獨立為氫、鹵素、羥基、硝基、氰 144343.doc -16- 201028142 基、-NRfRg、烷基、鹵烷基、環烷基、環烯烴基、環烷 基烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷基、芳香基烷基、雜 芳香基烷基、烷氧基、環烧基烷氧基、環烯烴基烷氧 基、雜環基烷氧基、芳香基烷氧基、雜芳香基烷氧基、 醯基、環烷基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香 基醯基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、快烴基、環 烯烴基、雜環基、芳香基、或雜芳香基； ❹ 或R與R b共同構成c2-c5亞烴基，其係選擇性地由1 或2個氧原子終止或中斷，或Rla與Rlb共同構成亞 烯烴基’其係選擇性地由1或2個氧原子終止或中斷； Z1為一鍵、-[C(RdRe)]x-、4_CRd=CRe_; Z2為一鍵、-[C(RdRe)]y-、或 _CRd=CRe_ ; X及y係分別獨立為1至3 ; 各Rd係分別獨立為氫、鹵素、羥基、烷基、烯烴基、 烧氧基、或環烧基；以及 φ 各!^係分別獨立為氫、鹵素、羥基、烷基 、烯烴基、 烷氧基、或環烷基； 或其藥學上可接受的鹽類或其前驅藥物。 26.如申請專利範圍第25項之化合物，其中丫為_〇Rf。 27·如申s月專利範圍第26項之化合物，其中γ為_〇h 或-0-P(0)(0Rf)0Rg。 28. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中χ6為氫、鹵素、 烧基、環烧基、或函燒基。 29. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中Zig_CH2CH2_。 144343.doc -17- 201028142 30. 31. 32. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中z2為_Ch2CH2_。 如申請專利範圍第30項之化合物，其中Ria為氫、鹵素、 羥基、烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、芳香基烷 基、烷氧基、環烷基烷氧基、芳香基烷氧基、或芳香 基。 種西藥組合物，包含一藥學上可接受之載體以及一具 有下列化學式（I)之化合物： cy 其中： NRaRb
    A1 為-C(x')=、A2為-C(x2)=、 a3 為-C(x3)(x3，)_或，S-; A4 為-C(X4)(X4’)-、 鍵； A5為-C(X5)(X5’)-、 (I) -〇-、-S-、或一鍵； -Ο-、-S_、或一鍵； -C(X3)=、-NX3-、_N= c(x4): •NX' Ο -Ο ❹ 或 Α6為-C(X6): •N =¾ -C(X5)=、-NX5·、-N=、_〇_或-S-、-〇-、-S-、或一鍵； 其中A1 、A2、八3、A4、A5與A6非同時分別 為-C(X1)=、_C(X2)==、_c(x3产、-c(x4)=、_c(x5户、 與~C(X6)= ’該雙環部分包含0到3個異原子，且A1、A2與 144343.doc -18 - 201028142 A6三者不超過一個為一鍵； X1為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、函烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、_NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X2為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烧基、函環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 - · ..... 環烷氧基、醯基、胺醯基、_NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基 '或雜 芳香基； X3為氫、函素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烧基、函環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-s〇2NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X3為氫、鹵素 '經基、硝基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烧基、_環烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、一S〇2NRfRg、-C〇2Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X為氫、鹵素、經基、石肖基、氰基、烧基、鹵炫基、 環烷基、幽環烷基、烷氧基、函烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 144343.doc -19- 201028142 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X4為氫、鹵素、經基、确基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、_環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X5為氫、鹵素、經基、麟基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烧基、ώ環烧基、烧氧基、鹵烧氧基、環烧氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C〇2Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X5為'氫、鹵素、經基、頌基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X6為氫、鹵素、經基、确基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； Y為-ORf、-(CRfRg)ORf、-(CRfRg)2ORf、-0-P(0)(0Rf)0Rg 、-0C(0)Rc、-C(0)0Rc、-(CRfRg)-P(0)(0Rf)0Rg、-(C(0H)Rf)-P(0) 144343.doc -20· 201028142 (〇Rf)ORg、-S_P(0)(0Rf)0Rg、四0坐基、-S02NHRf、 -S03、-CONHRf、 -Si(OH)2、或-B(OH)2 ; W為-CRfRg-、-NRf_、-O-、_S-、-SO-或-S02-; Cy為環烷基、環烯烴基、雜環基、芳香基、或雜芳香 基，其中Cy係選擇性具有1至6個取代基，其係選自由 氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-NRfRg、烧基、鹵烧 基、環烷基、環烯烴基、環烷基烷基、環烯烴基烷基、 雜環基烷基、芳香基烧基、雜芳香基烷基、烷氧基、鹵 烧氧基、環烧基烧氧基、環稀烴基烧氧基、雜環基烧氧 基、芳香氧基、芳香基烷氧基、雜芳香氧基、雜芳香基 烧氧基、酿基、環烧基醢基、環浠烴基醯基、雜環基酿 基、芳香基醯基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔 烴基、環烯烴基、雜環基、芳香基、及雜芳香基所構成 之群組； ❹ L 為-CH2-、-CHF-、或-CF2-; Z4為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯烴基、鹵烯烴基、 炔烴基、或-〇Rf ; 或Z4為-CH2·，其係與γ鏈結至同一碳原子； -或L、 Ζ、Υ、及其所鏈結之原子形成一 4至7元之環 烷基或-4至7元之雜環基，其係具有⑻個選自氧原子 或氮*原子之異原子； Μ為氫、烷基、齒烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、 ㈣烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烧基、 144343.doc -21 - 201028142 環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中 之任一係選擇性具有丨至5個取代基，其係獨立選自由南 素、羰基 ' -CN、_CHO、-CF3、_〇H、_N〇2、烷 基、-〇cF3、烧氧基、環烧氧基、環婦氧基、胺基、烧 胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯基、烷胺基 磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； R為氫、燒基、鹵烧基、稀煙基、块煙基、環烧基、 環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烷基、 環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中 之任一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選自由南 素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、_OH、_N〇2、烷 基、-OCF3、烧氧基、環烧氧基、環烯氧基、胺基、烷 胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯基、烷胺基 續醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 或Rb及Z4係共同構成-c(0)0-或=C(Rf)〇-; R為烧基、芳香基、三氟曱基、曱基石黃醢基、三氟曱 基續酿基、對曱笨確酿基、或一選定基團，俾使_〇C〇Rc 成為一良好之離去基； 各R/係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基’其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由_素、羰基、-CN、_CHO、-CF3、-OH、 -N〇2、烷基、_0CF3、烷氧基 '環烷氧基、環烯氧基、 144343.doc -22· 201028142 胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷續酿 基、烧胺基績醒基、及二烧胺基續酿基所構成之群組； 以及 各Rg係分別獨立為氫、烧基、鹵烷基、婦烴基、块煙 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基，其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有丨至5個取代基， 其係獨立選自由鹵素、羰基、_CN、_CIi〇、_Cf3、_〇H、 _N〇2、烷基、-〇CF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 或其藥學上可接受的鹽類或其前驅藥物。 33. —種具有化學式⑴之化合物的製造方法包含將一具有 下列化學式（III)之化合物： '、
    A1 為-C(xi)=、_N=、_〇…、或一鍵； A 為-C(X2)=、-N=、-0-、_S_、或一鍵； A3 為-C(X3)(X3’)_、-C(X3)=、_Νχ3…N=、_〇 或-S-; A4 為-C(X4)(X4')-、-C(X4)=、 -NX4-、_n=、-〇_ 或一 144343.doc -23· 201028142 鍵； · A5為-C(X5)(X5)-、-C(X5)=、-NX5-、-N=、-〇-或-S-; A6為-C(X6)=、-N=、-〇-、-S_、或一鍵； 其中A1、A2、a3、A4、A5與A6非同時分別 為-〔(X1):、-C(X2)=、-C(X3)=、_c(X4)=、_C(X5)=、 與-C(X6)= ’該雙環部分包含〇到3個異原子，且A1、A2與 A6三者不超過一個為一鍵； X1為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、函環烷基、烷氧基、由烷氧基、環烷氧基、鹵 環炫氧基、酿基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X為氧、函素、經基、石肖基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、_烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、_S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X3為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、画環烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X3為氫、鹵素、經基、硝基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、函環烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷氧基、i 144343.doc -24- 201028142 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X4為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； · ...... ....... . X4為氮、鹵素、經基、硝基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X5為氫、鹵素、經基、硝基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、自烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、_S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； χν為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、齒環烷基、烷氧基、i烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X6為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 144343.doc -25· 201028142 環烷基、i環烷基、烷氧基、i烷氧基、環烷氧基、卣 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； R3具有下列化學式：
    其中Z4為氫或_〇Rf ;且 Pg為一胺基保護基； 與一具有下列化學式之化合物接觸： Cy-OH ； 其中Cy為環烷基、環烯烴基、雜環基、芳香基、或雜 芳香基’其中Cy係選擇性具有1至6個取代基，其係選自 由氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-NRfRg、烷基、_燒 基、環烷基、環烯烴基、環烷基烷基、環烯烴基烷基、 雜環基烷基、芳香基烷基、雜芳香基烷基、烷氧基、鹵 烷氧基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環基烷氧 基、芳香氧基、芳香基烷氧基、雜芳香氧基、雜芳香基 烧氧基、醯基、環烷基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯 基、芳香基醯基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔 烴基、環烯烴基、雜環基、芳香基、及雜芳香基所構成 之群組； Ra為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、 144343.doc -26 - 201028142 環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烷基、 環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中 之任一係選擇性具有丨至5個取代基，其係獨立選自由鹵 素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、_N02、烷 基 OCF3燒氧基、環烧氧基、環烯氧基、胺基、烧 胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯基、烷胺基 磺酿基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； _ 各“係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基，其中烧基、環垸基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有丨至5個取代基， 其係獨立選自由卣素、羰基、-CN、_CHO、-CF3、-OH、 -N〇2、烷基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烧胺基、二烷胺基、醢胺基、胺醯基、烷磺醯 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； φ 且 各Rg係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烧基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基’其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由鹵素、幾基、-CN、-CHO、-CF3、、 -N〇2、烷基、-OCF3 '烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烧胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯 基、烧胺基磺酿基、及二烧胺基碌醯基所構成之群組。 144343.doc -27- 201028142 34. —種如申請專利範圍第1項之化合物於製備藥物之用 途，其係用於預防或治療哺乳動物之病理狀態或症狀， 其中鞘胺醇1-磷酸鹽（sphing〇sine Slp)受體 之活性係相互有關聯、且其相互具有協同作用。 3 5.如申请專利範圍第34項之用途，其中該病理狀態係為神 經性疼痛。 3 6.如申请專利範圍第34項之用途，其中該病理狀態係為一 自體免疫疾病。 37·如申請專利範圍第％項之用途，其中該藥物係與選自由 皮質類固醇 '支氣管擴張藥、止喘藥、消炎藥、抗風濕 藥劑、免疫抑制藥劑、抗代謝藥物、免疫調節藥劑、治 疥癬藥劑、及抗糖尿病藥劑所構成之群組之藥物共同使 用0 38. 如中請專利範圍第36項之用途，其中該自體免疫疾病係 為葡萄膜炎、第一型糖尿病、類風濕性關節炎、發炎性 腸道疾病、狼瘡、氣喘、牛皮癬、或多發性硬化症。 39. 如申請專利範圍第37項之用途，其中該自體免疫疾病係 為多發性硬化症。 40. 如申請專利範圍第39項之用途，其中該病理狀態之預防 或治療係改變淋巴細胞的移行作用。 41. 如申請專利範圍第40項之用途，其中改變淋巴細胞的移 行作用可延長同種異質移植存活時間。 42. 如申凊專利範圍第4丨項之用途，其中同種異質移植係應 用於移植療法。 144343.doc -28- 201028142 43. -如甲知專利範圍第旧之化合物於製備藥物 途’其係用於哺乳動物之病理狀態或症狀 太法廿山a 只万或治療 凌，其中鞘胺醇1_磷酸鹽（S1P)酶之活性係相互有關 聯、且其相互具有抑制作用。 44.種檢定方法，包含下列步驟： 利用—載有鞘胺酵激酶2之質體轉染一人類胚胎腎臟 細胞 HEK293 ; 取得含有鞘胺醇激酶2之可溶細胞溶出物； 將該可溶細胞溶出物與三磷酸腺苷（ATp)及—測試物 質接觸；以及 判斷該測試物質是否被磷酸化。 144343.doc 29-
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