TW201026347A - Apparatus and method to dispense HPC-based viscous liquids into porous substrates, e. g., continuous web-based process - Google Patents

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201026347 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本揭示内容概言之係關於包含主動及被動遞送二者在内 之經皮遞送藥物的系統、器件及方法之領域。本揭示内容 具體而言係關於製造用於藥物遞送（例如經皮藥物遞送）之 器件的製程（例如，基於網狀物之連續製造製程），且更具 體而言係關於填充該等器件之多孔基材或藥物儲存器之製 程。 【先前技術】 將醫藥活性劑遞送至或穿過生物介面（例如，皮膚、黏 膜、及諸如此類）可為將藥物引入有機體皮膚或皮下組織 中、或全身性地遍及整個身體之方便、非侵入性的無痛方 法。活性劑可包含（例如）帶電或不帶電物質、離子化或非 離子化化合物或藥物、治療劑、生物活性劑及諸如此類。 遞送醫藥活性劑到達或穿過生物介面之方式可端視藥劑之 帶電特性、離子特性、或尺寸特性而定。醫藥活性劑可被 動地遞送（例如，藉由吸附）或主動地遞送（例如，藉由離子 電滲、電穿孔、電泳及/或電滲透）。 醫藥活性劑之被動遞送可藉由向生物介面施加器件來達 成。舉例而言’被動遞送器件之形式可為含活性劑之簡單 貼片或端帶及諸如此類。該等器件含有活性劑或其組合物 且經設計容許活性劑在被動條件下自輯之㈣或多孔基 材移動到達及/或穿過生物介面。舉例而言，使用用於被 動遞送藥劑之器件來局部遞送物質以控制痛疼或促進康復 143254.doc 201026347 或以全身方式遞送藥劍以控制對吸煙之期望。 醫藥活性劑之離子電滲遞送藉由以下方式制電動勢及/ ”流將活性劑轉移至生物介面：向毗鄰含有電性相似醫 藥活陳劑及/或其媒劑或載劑之離子電渗室的電極施加電 - 勢。 . 離子電滲器件通常包含作用電極總成及反電極總成，每 -者皆耦合至電源(例如化學電池或外部電源)之相反極或 • 料。每—電極總成通常包含各自之電極元件以施加電動 勢及/或電流。該等電極通常包括犧牲元素或化合物，例 如銀或氣化銀。作用電極總成通常含有至少一種活性劑错 存器’其提供離子電參遞送用之活性劑。電極總成之一者 或二者亦可含有-或多個電解質儲存器。在離子電渗器件 中，活性劑可為陽離子型活性劑或陰離子型活性劑，且電 源可經構造以根據活性劑極性來施加適宜電壓極性。可在 器件中設置離子交換膜來用Μ有活性劑之器件部分與生 • 物介面之間的極性選擇障壁。通常僅可滲透一類具體離子 (例如，帶電活性劑）之膜可防止電荷與活性劑之彼等電荷 - 相反之離子自皮膚或黏膜產生反流^與使用被動遞送器件 可達成之活性劑遞送速率相比，可較佳使用離子電滲來提 高或控制活性劑遞送速率。 在被動或主動遞送器件中，含有醫藥活性劑之器件部分 可為諸如腔等儲存器（例如參見美國專利第5,395，3 10號）。 另外’活性劑可儲存於諸如凝膠基質或多孔基材（例如， 織物材料或其一些組合）等儲存器中。舉例而言，具體而 143254.doc 201026347 在使用八有多孔基材之儲存器時，儲存器在製造期間 可填充有某類材料，例如，非離子型親水聚合物基質、溶 膠、或水凝膠。 被動及主動遞送器件二者（尤其包含離子電渗器件）之商 業接受性取決於多種因t，例如，製造成本、活性劑遞送 之效率及/或均句性及/或適時性、貯存期、儲存期間之穩 疋性、生物能力、及/或佈置問題。 需要精確、連貫、有效、及成本有效地填充儲存器(包 含活性劑及電解質儲存器)來滿足某些該等要求。在某些 填充方法中，將儲存器支撐基質引入儲存器中且然後將： 乾燥。在隨後行為中’然後引人水性活性劑或電解質溶液 且使乾燥基f再水合，由此使活性劑或電解質溶液被吸收 至基質中以形成含活性劑或電解質之儲存器。通常在此一 方法中，乾燥基質之再水合不規則且不完全，由此阻止了 基質之飽和並在整個儲存器内產生不均勻的活性劑或電解 質濃度。儲存器之該不均勻性可在使用期間導致電流量不 致及/或活性劑遞送不_致。另外，可將活性劑及/或電 解質及/或其他儲存器組份混合至含有聚合物及/或其他組 份之溶液或懸浮液t，然後可使其形成含有活性劑及/或 電解質及/或其他組份之溶膠或高黏性溶液。然後可將含 活性劑之料或高純聚合物隸分配至齡^中以被吸 收至多孔儲存器結構中，由此形成含活性劑或電解質之儲 存器。儘管在此方式中活性劑或電解質之濃度在整個溶膠 或聚合物基質中可係均句的，但無論溶膠或聚合物溶液， 143254.doc 201026347 基質之高黏性一致性可通常導致尤其難以將基質均勻分配 於整個儲存器多孔基材中。黏性基質之不均勻分配及/或 擴散在器件投入使用時可導致一些上述相同困難。另外， 諸如基於網狀物之連續製程等自動化填充製程通常可有利 地製造用於投與活性物質的器件，但高黏性材料在該等製 程中難以分配。因此，可高效及有效地將含有活性劑及/ 或電解質及/或任一其他期望組份（包含添加劑或賦形劑）之

黏性聚合物基質組份分配至多孔基材的系統及方法可能尤 其有利。 本揭示内容可解決一或多個上述缺點及/或提供其他相 關優點。 【發明内容】 本揭不内谷係關於填充多孔基材或儲存器、具體而古各 種經皮遞送器件中之多孔儲存器結構的方法及系統，其係 使用高黏性聚合物組合物、溶膠、或形成溶膠的化合物來 填充以產生含有用於該等遞送器件中之目標活性劑及/或 電解質及/或其他化合物及/或賦形劑的儲存器。 本發明提供經由管道將包括高黏性液體、溶膠或包含至 少一種纖維素衍生物之形成溶膠的材料之组合物分配至多 孔基材的方法，該管道具有入口、出口、在入口與出口之 間間隔開之第-部分、及在第一部分與出口之間間隔開之 第二部分。該方法包括在管道出口端提供多孔基材；將管 道第-部分之溫度調節至至少約35t之第一溫度，該溫度 足以將包括高黏性液體、溶膠或包含至少—種纖維素衍生 143254.doc 201026347 物之形成溶膠的材料之組合物的黏度自高黏度轉變至低黏 度，將包括尚黏性液體、溶膠或包含至少—種纖雉素衍生 物之形成溶膠的材料之組合物自管道入口端移動至出口 端；且將該組合物自管道出口端分配至多孔基材。在某些 該等實施例中，自管道出口端分配組合物可包含分配黏度 介於約0厘泊與約5〇〇厘泊之間的組合物。在其他該等實施 例中，自官道出口端分配組合物可包含分配黏度介於約〇 厘泊與約200厘泊之間的組合物。在其他該等實施例中， 自官道出口端分配組合物可包含分配黏度介於約5〇厘泊與 約150厘泊之間的組合物。在其他該等實施例中，自管道 出口知刀配組合物可包含分配黏度介於約8〇厘泊與約】2〇 厘泊之間的組合物。 5亥方法可包括將管道第一部分之溫度調節至至少約35»c 之第一溫度以足以將組合物黏度自介於約2 5〇〇厘泊與約 10,000厘泊之間的高黏度轉變至低黏度。該方法可包括將 管道第一部分之溫度調節至至少約3VC之第一溫度以足以 在管道第一部分中某一點將組合物黏度自高黏度轉變為介 於約〇厘泊與約200厘泊之間的低黏度。該方法可包括將管 道第一部分之溫度調節至至少約35°C之第一溫度以足以在 管道第一部分中某一點將組合物黏度自高黏度轉變為介於 約50厘泊與約15〇厘泊之間的低黏度。該方法可包括將管 道第一部分之溫度調節至至少約35°C之第一溫度以足以在 管道第一部分中某一點將組合物黏度自高黏度轉變為介於 約80厘泊與約120厘泊之間的低黏度。 143254.doc 201026347 • 該方法可包含將管道第一部分之溫度調節至約45°C與約 70°C之間。該方法可包含將管道第一部分之溫度調節至約 40°C與約60°C之間。調節管道第一部分之溫度至第一溫度 可包含將第一部分之溫度調節至約40°C與約50°C之間。調 -節管道第一部分之溫度至第一溫度可包含將第一部分之溫 度調節至約50°C與約60°C之間。調節管道第一部分之溫度 至第一溫度可包含將第一部分之溫度調節至約45°C與約 _ 55°C之間。調節管道第一部分之溫度至第一溫度可包含將 第一部分之溫度調節至約40°C與約43°C之間。調節管道第 一部分之溫度至第一溫度可包含將第一部分之溫度調節至 約43°C與約46°C之間。調節管道第一部分之溫度至第一溫 度可包含將第一部分之溫度調節至約46°C與約49°C之間。 調節管道第一部分之溫度至第一溫度可包含將第一部分之 溫度調節至約49°C與約52°C之間。調節管道第一部分之溫 度至第一溫度可包含將第一部分之溫度調節至約52°C與約 0 55°C之間。調節管道第一部分之溫度至第一溫度可包含將 第一部分之溫度調節至約55°C與約58°C之間。調節管道第 一部分之溫度至第一溫度可包含將第一部分之溫度調節至 約49°C與約53°C之間。調節管道第一部分之溫度至第一溫 度可包含將第一部分之溫度調節至約39°C與約43°C之間。 本發明提供經由管道將包括高黏性液體、溶膠或包含至 少一種纖維素衍生物之形成溶膠的材料之組合物分配至多 孔基材的方法，該管道具有入口、出口、在入口與出口之 間間隔開的第一部分、及在第一部分與出口之間間隔開的 143254.doc -9- 201026347 第二部分。該方法包括在管道出口端提供多孔基材；將管 道第一部分之溫度調節至至少約35°C的第一溫度，該溫度 足以將包括高黏性液體、溶膠或包含至少一種纖維素衍生 物之形成溶膠的材料之組合物之黏度自介於約2,500厘泊 與約10,000厘泊間的高黏度轉變至低黏度；將管道第二部 分之溫度調節至第二溫度；將包括高黏性液體、溶膠或包 含至少一種纖維素衍生物之形成溶膠的材料之組合物自管 道入口端移動至出口端；及將組合物自管道出口端分配至 多孔基材。 調節管道第二部分之溫度至第二溫度可包含調節第二部 分之溫度以足以在第二部分中某一點（例如，第二部分出 口）將組合物黏度維持在低黏度。調節第二溫度可包含調 節第二部分之溫度以便組合物黏度在第二部分中某一點介 於約0厘泊與約200厘泊之間。調節第二溫度可包含調節第 二部分之溫度以便組合物黏度在第二部分中某一點介於約 50厘泊與約150厘泊之間。調節第二溫度可包含調節第二 部分之溫度以便組合物黏度在第二部分中某一點介於約80 厘泊與約120厘泊之間。調節管道第二部分之溫度至第二 溫度可包含調節第二部分之溫度以足以在第二部分出口將 組合物黏度維持在低黏度。 調節管道第二部分之溫度至第二溫度可包含將第二部分 之溫度調節至大於35°C。調節管道第二部分之溫度至第二 溫度可包含將第二部分之溫度調節至約35°C與約70°C之 間。調節管道第二部分之溫度至第二溫度可包含將第二部 143254.doc •10· 201026347 分之溫度調節至約4〇t與約5(rC之間。調節管道第二部分 之溫度至第二溫度可包含將第二部分之溫度調節至約贼 與約6(TC之間。調節管道第二部分之溫度至第二溫度可包 含將第二部分之溫度調節至約45〇c與約55。〇之間。調節管 • 冑第二部分之溫度至第二溫度可包含將第二部分之溫度調 至約桃與約饥之間。調節管道第二部分之溫度至第 一溫度可包含將第二部分之溫度調節至約43。0與約46艽之 m @。調節管道第二部分之溫度至第二溫度可包含將第二部 分之溫度調節至約46°C與約49°C之間。調節管道第二部分 之溫度至第二溫度可包含將第二部分之溫度調節至約49乞 與約52°C之間。調節管道第二部分之溫度至第二溫度可包 含將第二部分之溫度調節至約52艺與約55<5(：之間。調節管 道第二部分之溫度至第二溫度可包含將第二部分之溫度調 節至約55C與約58°C之間。調節管道第二部分之溫度至第 二溫度可包含將第二部分之溫度調節至約49£>c與約53艽之 • 間。調節管道第二部分之溫度至第二溫度可包含將第二部 分之溫度調節至約3 9 °C與約4 3 °C之間。 調節管道第二部分之溫度至第二溫度可包含將管道第二 部分之溫度調節至約小於管道第一部分之溫度。調節管道 第二部分之溫度至第二溫度可包含將管道第二部分之溫度 調節至大約與管道第一部分之溫度相同。調節管道第二部 分之溫度至第二溫度可包含將管道第二部分之溫度調節至 約大於管道第一部分之溫度。 本發明提供經由管道將包括高黏性液體、溶膠或包含至 143254.doc •11· 201026347 少一種纖維素衍生物之形成溶膠的材料之組舍物分配至多 孔基材的方法，該管道具有入口、出口、在八口與出口之 間間隔開的第一部分、及在第一部分與出口 a間間％開的 第二部分。在一實施例中，該方法包括在管道出口端提供

多孔基材；將管道第一部分之溫度調節至約52 至約55C 的第一溫度；將管道第二部分之溫度調節裘約49°C至約 52°C的第二溫度；將包括高黏性液體、溶膠或包含至少一

種纖維素衍生物之形成溶膠的材料之組合物自管道入口端 移動至出口端；及將組合物自管道出口端分配至多孔基 材。在另一實施例中，該方法包含將管道第〆部分之溫度 調節至約49°C至約52。(：的第一溫度及將管道第二部分之溫 度調節至約52。(：至約55。(：的第二溫度。在另〆實施例中， 該方法包含將管道第一部分之溫度及管道第二部分之溫度 調節至約49°C至約53°C。在另一實施例中，該方法包含將

管道第一部分之溫度及管道第二部分之溫度調節至約39°C 至約43°C。 本發明提供經由管道將包括高黏性液體、溶膠或包含至 少一種纖維素衍生物之形成溶膠的材料之組合物分配至多 孔基材的方法’該管道具有入口、出口、在入口與出口之 間間隔開的第一部分、及在第一部分與出口之間間隔開的 第二部分。該方法包括將包含纖維素衍生物之組合物提供 至管道入口’該纖維素衍生物呈烷基纖維素醚或經修飾之 烧基纖維素醚中之至少一種形式；在管道出口端提供多孔 基材；將管道第一部分之溫度調節至至少約35〇c的第一溫 143254.doc -12- 201026347 度’該溫度足以將包括高黏性液體、溶膠或包含至少一種 纖維素衍生物之形成溶膠的材料之組合物之黏度自高黏度 轉變至低黏度；將包括高黏性液體、溶膠或包含至少一種 纖維素衍生物之形成溶膠的材料之組合物自管道入口端移 - 動至出口端；及將組合物自管道出口端分配至多孔基材。 纖維素衍生物可呈至少一種以下形式：羥丙基纖維素、羥 乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羧甲基纖維素。纖維 • 素衍生物可呈至少一種以下形式：羥丙基纖維素衍生物、 羥乙基纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素衍生物、或羧甲 基纖維素衍生物。纖維素衍生物可呈羥丙基纖維素形式。 羥丙基纖維素在管道入口處之百分比濃度（w/w X 1〇〇)可為 約1%至約2.5%。羥丙基纖維素在管道入口處之百分比濃 度（w/w X100)可為約1.5%至約2%。纖維素衍生物可呈第一 纖維素衍生物形式及第二纖維素衍生物形式。第二纖維素 何生物可與第一纖維素衍生物不同。第一纖維素衍生物可 φ 為羥丙基纖維素。第二纖維素衍生物可與羥丙基纖維素不 同《纖維素衍生物可呈羥丙基纖維素與羥乙基纖維素之混 ， 合物形式。在一些實施例中，羥丙基纖維素之百分比濃度 (W/W X i 〇〇)對羥乙基纖維素之百分比濃度（w/w χ丨〇〇)的比 率為約4:1至約2:1。在—些實施例中，㈣基纖維素之百 分比濃度（w/w X 1〇〇)對羥乙基纖維素之百分比濃度（w/w χ _的比率為約3.5:1至約2·5:1。在一些實施例中，羥丙基 纖維素之百分比濃度（w/wx 1〇〇)對經乙基纖維素之百分比 濃度（w/w χ 100)的比率為約3:1。 143254.doc •13· 201026347 纖維素衍生物可呈羥丙基纖維素與羥乙 物形式’其中經丙基纖維素之百分比濃度為約 基纖維素之百分比濃度為 約 0.5%。 包含至少一種纖維素衍生物之組合物可另外包含至少一 種表面活性劑。至少一種表面活性劑可為非離子型表面活 性劑、離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑、陽離子 型表面活性劑、或兩性離子型表面活性劑。非離子型表面 活性劑可泊洛沙姆（P0丨oxamer)或普流尼克（piuronic)。非離 子型表面活性劑可選自泊洛沙姆188、普流尼克l 44、或 普机尼克L 62。非離子型表面活性劑可為聚山梨醇酯表面 活性劑’例如，TWEEN或SPAN。 本發明提供經由管道將包括高黏性液體、溶膠或包含至 少一種纖維素衍生物之形成溶膠的材料之組合物分配至多 孔基材的方法，該管道具有入口、出口、在入口與出口之 間間隔開的第一部分、及在第一部分與出口之間間隔開的 第二部分。該方法包括在管道出口端提供多孔基材；將管 道第一部分之溫度調節至至少約35。(：之第一溫度，該溫度 足β將包括高黏性液體、溶膠或包含至少一種纖維素衍生 物之形成溶膠的材料之組合物之黏度自高黏度轉變至低黏 度；將包括高黏性液體、溶膠或包含至少一種纖維素衍生 物之形成溶膠的材料之組合物自管道入口端移動至出口 端；及將組合物自管道出口端分配至多孔基材；其中該組 合物呈電解質組合物形式。 本發明提供經由管道將包括高黏性液體、溶膠或包含至 143254.doc -14- 201026347 纖維素讨生物之形成溶勝的材料之組合物分配至多 孔基材的方法，該管道具有入口出口在入口與出口之 間間隔開的第_ 八 _ ★ 一 ★ 、 刀、及在第一部分與出口之間間隔開的 第卜刀β亥方法包括在管道出口端提供多孔基材；將管 ’ 部刀之’皿度調節至至少約3 5 °C之第一溫度，該溫度 以將包括高黏性液體、溶膠或包含至少一種纖維素衍生 物之形成，合膠的材料之組合物之黏度自高黏度轉變至低黏 ❹ 將匕括尚黏性液體、溶膠或包含至少一種纖維素衍生 物之形成岭膠的材料之組合物自管道入口端移動至出口 端，及將組合物自管道出口端分配至多孔基材；其中該組 a物呈生物活性劑組合物形式。舉例而言生物活性劑可 選自由卡因型活性劑組成之群。活性劑可為利多卡因 (lid〇caine)。活性劑可為含利多卡因且另外包含腎上腺素 之組合物。 本發明提供經由管道將包括高黏性液體、溶膠或包含至 ❹ 少一種纖維素衍生物之形成溶膠的材料之組合物分配至多 孔基材的方法，該管道具有入口、出口、在入口與出口之 • 間間隔開的第一部分、及在第一部分與出口之間間隔開的 . 第二部分。該方法包括自加壓分配儲存器向管道入口提供 組合物；在管道出口端提供多孔基材；將管道第一部分之 溫度調節至至少約3 5 °C之第一溫度，該溫度足以將包括高 黏性液體、溶膠或包含至少一種纖維素衍生物之形成溶膠 的材料之組合物之黏度自高黏度轉變至低黏度；將包括高 黏性液體、溶膠或包含至少一種纖維素衍生物之形成溶膠 143254.doc •15· 201026347 的材料之組合物自管道入口端移動至出口端；將組合物自 管道出口祐分配至多孔基材；及經由位於至少毗鄰管道第 一 分處之閥調整來自管道出口端之組合物流量。可將組 合物分配至器件之保持部分以遞送活性劑到達或穿過生物 介面。可將組合物分配至器件之保持部分以經皮遞送活性 劑到達或穿過生物介面。可將組合物分配至器件之保持部 分以離子電滲遞送活性劑到達或穿過生物介面且組合物在 遞送後可恢復至環境溫度。可將組合物分配至器件保持部 分内之含多孔基材之基質上。 本發明提供經由管道將包括高黏性液體、溶膠或包含至 少一種纖維素衍生物之形成溶膠的材料之組合物分配至多 孔基材的方法，該管道具有入口、出口、在入口與出口之 間間隔開的第一部分、及在第一部分與出口之間間隔開的 第一部分。該方法包括自計量幫浦（例如，正置換幫浦）向 官道入口提供組合物；在管道出口端提供多孔基材；將管 道第一部分之溫度調節至至少約35。(：之第一溫度，該溫度 足以將包括面黏性液體、溶膠或包含至少一種纖維素衍生 物之形成溶膠的材料之組合物之黏度自高黏度轉變至低黏 度；將包括高黏性液體、溶膠或包含至少一種纖維素衍生 物之形成溶膠的材料之組合物自管道入口端移動至出口 端；將組合物自管道出口端分配至多孔基材；及藉由調節 計量幫浦以調整到達入口及由此穿過管道到達出口之組合 物流量來調整來自管道出口端的組合物流量。可將組合物 分配至器件之保持部分以遞送活性劑到達或穿過生物介 143254.doc •16- 201026347 面。可將組合物分配至器件之保持部分以經皮遞送活性劑 到達或穿過生物介面。可將組合物分配至器件之保持部分 以離子電滲遞送活性劑到達或穿過生物介面且組合物在遞 送後可恢復至琢境溫度。可將組合物分配至器件保持部分 内之含多孔基材之基質上。 本發明提供分配高黏性液體、溶膠或包括至少―種纖維 素衍生物之形成溶勝的組合物的系統。該系統包括：輸送 參 組合物之管道，該管道包括入口、出σ、位於入口與出口 之間之第一部分及位於第一部分與出口之間之第二部分； 經設置將管道第-部分之至少-部分中之組合物加熱至第 -溫度的第-加熱器；及可操作以控制自管道分配組合物 之速率的閥機構。該系統可另外包含經設置將管道第二部 分之至少一部分中之組合物加熱至第二溫度的第二加二 器。第-加熱器可包含熱交換器或加熱器元件之至少一 者。第二加熱器可包含熱交換器或加熱器元件之至少一 者。第二溫度可小於或等於第一溫度。第二溫度可大於或 等於第-溫度。第二加熱器之至少—部分可嵌入闕機構之 至少一部分中β 本發明提供分配高黏性液體、溶膠或包括至少—種纖維 素衍生物之形成溶膠的組合物的系統。㈣統包括. 組合物之管道，該管道包括入口、“、位於入口與出口 之間之第-部分及位於第—部分與出口之間之第八· :設置將管道第一部分之至少一部分令之組合物加敎：第 -溫度的第一加熱器；至少毗鄰第—部分之混合器；及可 143254.doc 17- 201026347 操作以控制自管道分配組合物之速率的閥機構。在某些實 施例中，混合器可為靜態混合器。在其他實施例中，混合 器可為動態混合器。 本發明提供可料欲分㈣合物之儲存^，該儲存器經 由液體密封連接流體連通耗合至管道人口。儲存器可為加 壓儲存器。储存器可儲存包含㈣基纖維素形式之纖维素 衍生物的組合物。儲存器可儲存包含呈_基纖維素與經 乙基纖維素之混合物形式之纖維素衍生物的組合物。 儲存器可儲存另外包括至少—種生物活性劑的組合物。 儲存器可储存另外包括至少一種選自卡因類活性劑之生物 活性劑的組合物。 在本文所揭示之某些系統實施例中，至少一種纖維素衍 生物係羥丙基纖維t。在纟文所揭示之其他系統實施例 中，至少一種纖維素衍生物係羥丙基纖維素之衍生物。 本發明提供分配高黏性液體、溶膠或包括至少一種纖維 素衍生物之形成溶膠的組合物的系統。該系統包括：輸送 組合物之管道，該管道包括入口、出。、位於入口與出口 之間之第一部分及位於第一部分與出口之間之第二部分； 用以向管道入口供應組合物之計量幫浦；及經設置以將管 道第#刀之至少一部分中之組合物加熱至第一溫度的第 一加熱器。該系統可另外包含經設置將管道第二部分之至 少一部分中之組合物加熱至第二溫度的第二加熱器。第一 加熱器可包含熱交換器或加熱器元件之至少一者。第二加 熱器可包含熱交換器或加熱器元件之至少一者。第二溫度 143254.doc • 18- 201026347 可小於或等於第一溫度。第二溫度可大於或等於第一溫 度。 本發明提供分配高黏性液體、溶膠或包括至少一種纖維 素衍生物之形成溶膠的組合物的系統。該系統包括：輸送 組合物之毛細管，該毛細管包括入口、出口 '位於入口與 出口之間之第一部分及位於第一部分與出口之間之第二部 分；及經設置以將毛細管第一部分之至少一部分中之組合 物加熱至第-溫度的第一加熱器。該系統可進一步包含經 設置將毛細管第二部分之至少一部分中之組合物加熱至第 ，溫度的第二加熱器。第-加熱器可包含熱交換器或加熱 器元件之至少-者。第二加熱器可包含熱交換器或加熱器 元件之至>、者。第二溫度可小於或等於第一溫度。第二 溫度可大於或等於第_溫度。在某些該等實施例中，可: 由加壓儲存器將組合物供應至毛細管入口。在其他該等實 施例中，可經由計量幫浦將組合物供應至毛細管入:。 本發明提供包括以下之組合物：第一纖維素衍生物；第 二纖維素衍生物；及生物活性劑；其令第一纖維素衍生物 係經丙基纖維素；且其中第二纖維素衍生物與第一纖維素 衍生物不同。第二纖維素衍生物可選自經乙基纖維辛、經 丙基甲基纖維素、或幾甲基纖維素。第二纖維素衍生物可 綠乙基纖維素衍生物、經丙基甲基纖維素衍生物、或羧 甲基纖維素衍生物。第二纖維素衍生物可為經乙基纖維 素。生物活性劑可選自由卡因型活性劑組成之群。生物舌 性劑可為利多卡因或利多卡因與腎上腺素之混合物。， 143254.doc -19- 201026347 本發明提供包括以下之組合物：第一纖維素衍生物；第 二纖維素衍生物，·及生物難;其巾H維素街生物 係經丙基纖維素讀生物；且其中第三絲素衍生物與第 -纖維素衍生物不同。第二纖維素衍生物可選自經乙基纖 維素、經丙基τ基纖維素、錢甲基纖維素。在某些實施 例中，第二纖維素衍生物可為！基纖維素衍生物經丙 基曱基纖維素衍生㉜、或m甲基、織維素衍生⑯。第二纖維 素衍生物可為經乙基纖維素。生物活性劑可選自由卡因型 活性劑組成謂。生物活性劑可為利Η因或利多卡因與 腎上腺素之混合物。 該等組合物可用於本文其他處所揭示之任一方法及系統 中。 【實施方式】 為提供對所揭示各實施例之透徹理解，在以下說明中納 入了某些具體㈣卜然而習此項技術者應認識到，無 需一或多個該等具體細節、或使用其他方法、組份、材料 等亦可實踐各實施例。在其他情形下，與遞送器件相關之 習知結構（包含但不限於電壓及/或電流調節器、或用以在 輸送及儲存期間保護遞送器件的保護性覆蓋物及/或襯層） 並未示出或詳細闡述以避免不必要地遮蔽各實施例之闡 述。 除非上下文另有要求，否則在下文說明書及申請專利範 圍通篇中，應將措辭「包括（comprise)」及其變化形式（例 如，「包括（comprises)」及「包括（c〇mprising)」）解釋為 143254.doc • 20- 201026347 開放、涵蓋性意義，亦即「包含但不限於」。 在此說明書通篇+，所提及「一個實施例」、或「一實 施例」、或「另一實施例」、或「一些實施例」、或「某 些實施例」意指結合實施例所述之特定指代特徵、結構或 特性包含於至少-實施例中。因若在該說明書通篇中 不同位置出現片語「在-個實施例中」。戈「在一實施例 中」、或「在另-實施例中」、《「在—些實施例中」、

或「在某些實施例中」，則其無需皆指代相同實施例。另 外，特定特徵、結構或特性可以任—適宜方式組合於一或 多個實施例中》 應注意’除非本文另外明確指出’否則該說明書及隨附 申請專利範圍中所用之單數形式「—（aAan)」&「該」均 包含複數個指示物。因&’舉例而言，提及遞送活性劑之 離子電滲遞送器件包含單一種類活性劑，但亦可在單一器 件中包含多種活性劑。提及活性劑亦可理解為包含其類似 物及/或衍生物。亦應瞭解，除非本文另外明確指出，否 則術語「或」通常使用其包含「及/或」在内的意義。 本文所用術語活性劑之「經皮遞送」係指活性劑穿過生 物介面（例如皮膚或黏膜）被動擴散或主動輸送，其中主動 輸送源自施加電動勢及/或電流。在此意義上，「經皮遞 送器件」係遞送活性劑穿過生物介面之器件。「被動經皮 遞送器件」被動地遞送活性劑；「主動經皮遞送器件」主 動地遞送活性劑。 本文所用術語「儲存器」意指以液體狀態、固體狀態、 143254.doc -21 · 201026347 氣體狀態、混合狀態及/或過渡狀態保持元素、化合物、 醫藥組合物、活性劑、及諸如此類之任一形式或機構。舉 例而言，除非另有所指，否則儲存器可包含一或多個由一 足構形成之腔，且可包含—或多個多孔膜、基材或結 構離子交換膜、基材或結構；半渗透性膜、基材或結 構；及/或溶谬，只要該等器件能夠至少暫時保持元素或 化合物即可。多孔其# +沾址 土材或、·，σ構可包含各種類型之織物及/ 或其他纖維材料。诵#+ m μ 常铸存器係在藉由被動擴散或藉由 電動勢及/或電流將生物活性劑排放到達、進入或穿過生 物介面之前用於保牲+ 滅 夺此藥劑。儲存器可備擇地或附加地 保持電解質。 本文所用術語「活性香丨 劑」係扣可引起任何宿主、動物、 脊椎動物、或無脊椎動物 冰“ a 舉例而言，包含哺乳動物、兩 棲動物、爬行動物、良翻 化合物、分子、或治療。^，、類、及人類）之生物反應的 劑、藥物製劑（例如，藥〆^劑之實例包含治療劑、藥 ❹ ’、 〜療性化合物、醫藥鹽、及 諸如此類）、非藥物製劑 抵从 j (例如，化妝品物質、及諸如此 類）、疫田、免疫性藥劑、 m 局。卩或全身麻醉劑或止痛藥、 瘤劑。 島素）、化學治療劑、及/或抗腫 在一些實施例中，術锌「 且亦指其藥理活性越、醫/性劑」另外不僅指活性劑， 物、類似物、衍生物、及化上可接受之鹽、前藥、代謝產 中，活性劑包含至少 ％此類。在-些其他實施例 子型治療藥物、陽離子型治療 143254.doc -22. 201026347 藥物、陰離子型治療藥物、可電離型治療藥物及/或中性 治療藥物及/或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中， 活性劑可包含一或多種帶有正電荷及/或能夠在水性介質 中形成正電荷之「陽離子型活性劑」。舉例而言，許多生 物活性劑具有容易轉化成陽離子或在水性介質中可離解成 帶有正電荷之離子及抗衡離子的官能團。舉例而言，具有 胺基之活性劑可通常在固態時呈現銨鹽形式且在適宜pH2 水性介質中離解成游離銨離子（NH，）。在其他實施例中， 活性劑可包含一或多種帶有負電荷及/或能夠在水性介質 中开）成負電知之「陰離子型活性劑」。舉例而言，生物活 性劑可具有容易轉化成陰離子或在水性介質中可離解成帶 有負電荷之離子及抗衡離子的官能團。在其他實施例中， 活性劑可發生極化或具有可極化性，亦即在一部分相對於 另一部分顯示極性。 術語「活性劑」亦可係指電中性之藥劑、分子、或化合

物，其能夠藉由擴散自被動經皮遞送器件進行遞送或藉由 (例如）離子電滲期間之溶劑流（例如藉由電滲透）進行攜 载。熟習此項技術者因此應瞭解適宜活性劑之選擇。 在一些實施例中’ 一或多種活性劑可選自：鎮痛劑、麻 醉劑、疫苗 '抗生素、佐劑、免疫性佐劑、 免疫原、耐受 原、過敏原、類鐸（toll_like)受體激動劑、免疫佐劑、免疫 調節劑、免錢答齊卜免疫職劍、特異性免疫刺激劑、 非特異性免疫刺激劑、及免疫抑制劑、或其組合。 該等活性劑之非限制性實例包含利多卡因、阿替卡因 143254.doc •23· 201026347 (articaine)、及其他卡因類；嗎啡、氫嗎>#嗣、芬太尼 (fentanyl)、氧可嗣（oxycodone)、氫可酮（hydrocodone)、 丁丙諾_ (buprenorphine)、美沙酮（methadone)及類似類鵪 片激動劑；破ϊ白酸舒馬普坦（sumatriptan succinate)、佐米 曲普坦（zolmitriptan)、那拉曲坦（naratriptan)HCl、苯曱酸 利紮曲坦（rizatriptan benzoate)、蘋果酸阿莫曲普坦 (almotriptan malate)、號 ίό 酸夫羅曲普坦（frovatriptan succinate)及其他5-經色胺1受體亞型激動劑；瑞喧莫德 (resiquimod)、味喧莫特（imiquimod)、及類似TLR 7 及 TLR 8激動劑及拮抗劑；多潘立酿1 (domperidone)、鹽酸格拉司 壤（granisetron hydrochloride)、昂丹司瓊（ondansetron)及該 等止吐藥；灌石酸佐比登（zolpidem tartrate)及類似睡眠誘 導藥劑；左旋多巴及其他抗帕金森氏（anti-Parkinson's)藥 品；阿立11 底吐（aripiprazole)、奥氮平（olanzapine)、啥硫平 (quetiapine)、利培酮（risperidone)、氣氮平（clozapine)、及 齊拉西酮（ziprasidone)以及其他精神抑制藥；糖尿病藥物 (例如依澤那太（exenatide));以及用於治療肥胖症及其他 病狀之肽及蛋白質。 麻醉活性劑或止痛藥之其他非限制性實例包含胺布卡因 (ambucaine)、阿美索卡因（amethocaine)、對胺苯曱酸異丁 醋、阿莫拉酮（amolanone)、阿莫卡因（amoxecaine)、阿米 卡因（amylocaine)、阿托卡因（aptocaine)、氮雜卡因 (azacaine)、苯卡因（bencaine)、丁氧普魯卡因（benoxinate)、 苯佐卡因（benzocaine)、N，N-二甲基丙胺醯基苯佐卡因、 143254.doc -24- 201026347

N，N-二甲基甘氧醯基苯佐卡因、甘氧醯基苯佐卡因、β-腎 上腺素受體拮抗劑貝托卡因（beta-adrenoceptor antagonists betoxycaine)、布美卡因（bumecaine)、布比卡因（bupivacaine)、左 布比卡因（levobupivacaine)、布他卡因（butacaine)、胺苯丁 酉旨（butamben)、布坦卡因（butanilicaine)、丁 胺卡因 (butethamine)、丁托西卡因（butoxycaine)、美布卡因 (metabutoxycaine)、卡比左卡因（carbizocaine)、卡替卡因 (carticaine)、卡口丫 卡因（centbucridine)、cepacaine、西他 卡因（cetacaine)、氣普魯卡因（chloroprocaine)、古柯乙稀 (cocaethylene)、可卡因（cocaine)、右旋可卡因 (pseudococaine)、環美卡因（cyclomethycaine)、地布卡因 (dibucaine)、二甲異啥（dimethisoquin)、二曱卡因 (dimethocaine)、地派冬（diperodon)、達克羅寧（dyclonine)、 愛康寧（ecognine)、愛葛尼咬（ecogonidine)、胺基苯甲酸乙 西旨、依替卡因（etidocaine)、尤普羅辛（euprocin)、非那可明 (fenalcomine)、福莫卡因（fomocaine)、庚卡因（heptacaine)、 己卡因（hexacaine)、海索卡因（hexocaine)、海克卡因 (hexylcaine)、飢托卡因（ketocaine)、亮胺卡因（leucinocaine)、 左沙屈爾（levoxadrol)、利諾卡因（lignocaine)、洛土卡因 (lotucaine)、丁 α辰卡因（marcaine)、甲略卡因（mepivacaine)、 美塔卡因（metacaine)、氣曱炫《、麥替卡因（myrtecaine)、納 依卡因（naepaine)、奥他卡因（octacaine)、奥索卡因 (orthocaine)、奥昔卡因（oxethazaine)、帕托西卡因 (parenthoxycaine)、戊卡因（pentacaine)、非那卡因 143254.doc -25- 201026347 (phenacaine)、苯盼、0底羅卡因（piperocaine)、匹多卡因 (piridocaine)、聚多卡醇（polidocanol)、泊利卡因（polycaine)、 丙胺卡因（prilocaine)、普莫卡因（pramoxine) '普魯卡因 (procaine)(奴佛卡因（Novocaine®))、經普魯卡因 (hydroxyprocaine)、丙泮卡因（propanocaine)、丙美卡因 (proparacaine)、丙略卡因（propipocaine)、丙氧卡因 (propoxycaine) 、 0比洛卡因（pyrrocaine)、誇他卡因 (quatacaine)、.林諾卡因（rhinocaine)、利索卡因（risocaine)、 羅多卡因（rodocaine)、羅派卡因（ropivacaine)、水楊醇、 丁卡因（tetracaine)、幾 丁卡因（hydroxytetracaine)、托利卡 因（tolycaine)、曲喷卡因（trapencaine)、三卡因（tricaine)、 三甲卡因（trimecaine)、托王巴可卡因（tropacocaine)、佐拉 敏（zolamine)、其醫藥上可接受之鹽及其混合物。 本文及申請專利範圍中所用之術語「個體」通常係指任 一宿主、動物、脊椎動物、或無脊椎動物，且包含魚類、 哺乳動物、兩棲動物、攸行動物、鳥類、及尤其人類。 本文及申請專利範圍中所用之術語「生物介面」係指皮 膚及黏膜（例如鼻膜）二者。除非另有所指，否則所有關於 遞送到達或穿過皮膚之闡述皆亦適用於黏膜。 本文所用術語「有效量」或「治療有效量」包含在某些 劑量下有效達成期望結果並持續所需時期之量。含有藥劑 之組合物的有效量可根據諸如個體之疾病狀態、年齡、性 別及體重等因素而有所變化。 本文所用術語「鎮痛劑」係指可減輕、緩和、降低、減 143254.doc -26· 201026347 緩、或消除個體身體某一區域之神經感覺的藥劑。在一些 實施例中，神經感覺係關於疼痛，在其他態樣中神經感^ 係關於不舒適、搔癢、灼熱、惱怒、麻刺感、「蟲㈣ (crawling)」、不安、溫度波動（例如發燒）、發炎、酸痛、 - 或其他神經感覺。 本文所用術語「麻醉劑」係指在個體身體某一區域中產 生感覺逆損失之藥劑。在一些實施例中，若麻醉劑僅在個 ❿ 冑身體中-特定區域產生感覺損失，則麻醉劑係視為「局 部麻醉劑」。 熟習此項技術者應認識到，一些藥劑可用作鎮痛劑及麻 醉劑二者，此端視情形及其他變量（包含但不限於劑量、 遞送方法、醫學條件或處理、及單個個體之基因構成）而 定。此外，通常用於其他目的之藥劑在某些情形下或特定 條件下可具有局部麻醉或膜穩定性質。 本文所用術語「免疫原」係指可引起免疫應答之任一藥 • 齊。免疫原之實例包含（但不限於）天然或合成（包含經修飾 之）肽、蛋白質、脂質、募核苷酸（RNA、DNA等）、化學物 - 質或其他藥劑。 • 本文所用術語「過敏原」係指可引起過敏應答之任一藥 劑。過敏原之一些實例包含（但不限於）化學物質及植物、 2物（例如抗生素、血清）、食物（例如牛奶、小麥、雞蛋 等）、細菌、病毒、其他寄生蟲、吸入物（灰塵、花粉、香 料、煙）、及/或物理因子（熱、光、摩擦、輻射）。本文所 用之過敏原可為免疫原。 143254.doc -2*7· 201026347 本文所用術語「佐劑」及其任—衍生物係指可改變另一 樂劑之作用而單獨給出其時具有报少（若有）直接作用的藥 劑。舉例而言，佐劑可增加藥劑之效能或功效 劑 可改變或f彡響免錢答。 ^㈣ 「：：所用術語「媒劑」、「載劑」、「醫藥媒劑」、 接*之㈣， W樂上可接受之媒劑」、或「醫藥上可 2 1」可互換使用’且係指醫藥上可接受之固體咬 液體、稀釋或封裝、填充或攜㈣劑，其通f ^ 參 :::製備//组合物。媒劑之實例包含適用於與二 觸之任-液體、料、凝膠、油f、乳f、 ::體乳膏基質、泡囊、脂質體、類脂質體、乙醇= :活性劑泡囊、鱗脂表面活性劑泡囊、膠束、及::： 、在#實施例中，醫藥媒劑可係指包含及/或遞送藥理 一劑之組口物’但通常另外將其視為具有藥理惰性。在 =其他實施例中’在施加至諸如黏膜或皮膚等位點時， 、媒劑藉由（例如）保護施加位點*受諸如損傷、深度損 ::或暴露於元件等條件影響而可具有一些治療作用。因 在—些實施例中，醫藥媒劑在調配物中不含藥劑時可 起保護作用。 μ ,除非另有所指，否則本文所用術語「前表面」或「前 Γ」.通1係指最接近、或經設計最接近活體生物介面的元 •剛表面或别側亦係指生物表面之毗鄰表面或毗鄰 143254.doc -28- 201026347 側、或與生物表面毗鄰。除非另有所指，否則本文所用術 語「背表面」或「背側」通常係指離活體生物介面最遠、 或經設計離活體生物介面最遠的元件側。背表面或背側亦 係指生物表面之遠端表面或遠端側、或在生物表面遠端。 • 因此，舉例而έ，多孔基材之毗鄰表面及遠端表面分別係 離生物介面最近的表面及離生物介面最遠的表面。 本文及申請專利範圍中所用之術語「表面活性劑」係指 參表面活性藥劑或潤濕劑。表面活性劑用於降低液體、尤其 水之表面張力，由此使液體更容易地擴展。舉例而言，含 表面活性劑之水性組合物可更有效地進入多孔膜、基材或 結構並在其中擴展。表面活性劑分子通常係兩親性有機分 子，亦即具有親水性基團及疏水性基團二者。表面活性劑 藉由在空氣-水介面上排列來降低水溶液或懸浮液之表面 張力。表面活性劑亦可在油_水介面上排列。 表面活性劑可為非離子型或離子型。非離子型表面活性 參 齊!尤其適用於離子電滲方法及器件。非離子型表面活性劑 之非限制性實例包含聚氧丙稀·聚氧乙烯嵌段共聚物（亦稱 作泊'各々、姆、保麗視明（P〇l〇xamine)或普流尼克，例如， 曰，L尼克L 44、普流尼克L 62及泊洛沙姆188);炫基聚環 氧乙烷，烷基酚聚環氧乙烷（例如，TRIT〇N χ ι〇〇);及聚 山梨醇酯（例如，TWEEN及spAN)。 離子型表面活性劑可為陰離子型、陽離子型或兩性（兼 I·生）離子型表面活性劑之非限制性實例包含十二烷基硫 酸鈉王氟辛酸鹽、全氟辛烷磺酸鹽、月桂基二曱基氧化 143254.doc •29· 201026347 胺、烷基笨磺酸鹽、脂肪酸鹽、烷基三甲基銨鹽（例如， 溴化十六炫基三曱銨）、西〇比氯銨（cetylpyridiniuin chloride)、 苯紮氣銨（benzalkonium chloride)、苄索氣銨（benzethonium chloride)、曱节索氣銨（methylbenzethonium chloride)、十 二烷基甜菜鹼、及椰油醯胺丙基甜菜鹼。 表面活性劑之其他非限制性實例包含乳化劑、兩性表面 活性劑、非離子型表面活性劑、離子型表面活性劑、可溶 於丙酮之碟脂、填脂類、兩親化合物、生物相容性表面活 性劑、醚脂、氟脂、多羥基脂、聚合脂質體、卵磷脂、氫 化卵磷脂、天然存在之卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵 麟脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蔬菜卵磷脂、山梨 糖醇醋、山梨糖醇單酯、山梨糖醇單月桂酸酯、山梨糖醇 單油酸酿、山梨糖醇單棕櫚酸酯、山梨糖醇單硬脂酸醋、 山梨糖醇單硬脂酸酯-棕櫚酸酯、山梨糖醇倍半油酸醋、 山梨糖酵三硬脂酸酯、山梨糖醇三油酸酯、二酿甘油、神 經節苷脂、甘油磷酸脂、溶血磷脂素 '混合鏈磷脂、聚乙 二醇化磷脂、磷脂酸、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂 醯肌醇、磷酸膽鹼、磷酸乙酵胺、磷酸甘油、磷酸絲胺 酸、植物鞠胺醇、鞘胺醇、及諸如此類、或其組人。 本文及申請專利範圍中所用之術語Γ纖維素聚合物」係 指其主要組份為纖維素分子之聚合物。纖維素聚合物^含 (例如）經修飾之纖維素或纖維素類似物或衍生物、及諸如 此類。纖維素聚合物可包含纖維素醚或纖維素酯。纖維素 醚包含烷基纖維素醚或經修飾之烷基纖維素謎，例如乙某 143254.doc •30· 201026347 巴美甲/ 素、經丙基纖維素、經乙基纖維素、經 乙基甲基纖維素、經丙基甲基纖維素、及經甲基織維素。 纖維素醋包含(例如)乙酸纖維素或三乙酸纖維素 聚合物亦可包含離子型纖維素鍵（例如緩甲基纖維素）或離 子型纖維素酯（例如硝化纖維素）。

本文及中請專利範圍中所用之術語「黏度」係指流體在 所施加力（稱為煎切應力）(亦即，切向或平行於流體表面所 施加之應力）之影響下抵抗流動的程度。換言之，黏度係 由流體内分子吸引引起之流體内部摩擦的量度。兩個平行 之流體平面彼此相對移動之速率稱作剪切速率。黏度之基 本單位係泊（loo厘泊），其係藉由#切應力（亦即所需力 以所得剪切速率（亦即所產生之速率）來計算。使用黏度計 來量測黏度。與移動較小黏性流體所需力相比，高黏性流 體需要更大力、或剪切應力以產生既定流量、或剪切速 率。因黏度與流體内之分子引力有關’故流體組成、流動 性質、及黏度計之特性及操作參數可影響所量測之黏度。 舉例而言，在極端剪切條件下，所量測黏度與在通常由黏 度計製造商所推薦之條件下量測者相比可變化很大。 本文所提供之標題僅為便利所需且並不解釋各實施例之 範圍或意義。 圖1、2Α、及2Β展示被動經皮遞送器件10a之實例性實 施例。在一些實施例中，遞送器件l〇a經構造以經由被動 擴散將一或多種治療活性劑經皮遞送至個體之生物介面。 在該所示實施例中’遞送器件l〇a包含具有相對侧1弘及 143254.doc •31- 201026347 15a之襯背基材12a。可選基底層14a佈置於及/或形成於襯 背基材12a之13a側。活性劑層16a佈置於及/或形成於基底 層14a之背側。襯背基材12a、可選基底層14a、及活性劑 層16a可由柔韌材料形成以便遞送器件1〇a可適應個體之輪 廓。活性劑層16a可包括含有活性劑之多孔基材且可進一 步包括高黏性液體或溶膠（例如含HPC之高黏度溶膠;）。 圖1展示被動經皮遞送器件10a之等轴視圖。當將遞送器 件l〇a置於個體（未圖示）上時，活性劑層16a毗鄰個體且襯 背基材12a在個體遠端。襯背基材12a可包含黏著劑以便遞 送器件1 〇a可施加至個體並黏附於上面^在一些實施例 中’襯背12a包封遞送器件1 〇a。襯背基材之非限制性實例 包含 3Mtm CoTran™襯背、3MTM coTranTM N〇nw〇ven襯背 及 3MTM ScotchpakTM概背。 可選基底層14a可由任一適宜材料構成，包含（例如）聚合 物、熱塑性聚合物樹脂（例如，聚（對苯二曱酸乙二醋））、 及諸如此類。在一些實施例中，可選基底層14a及活性劑 層16 a可覆蓋概责基材12a之大部分。舉例而言，在一此實 施例中，襯背基材12a、可選基底層14a及活性劑層16a可 為盤型且襯背基材12a可具有約15毫米（mm)之直徑且可選 基底層14a及活性劑層16a可各自具有約12 之直徑。在 一些實施例中，襯背基材12a、基底層14a、及活性劑層 16a之尺寸可更大或更小，且在一些實施例中，襯背基材 12a、基底層14a、及活性劑層16a之間的相對尺寸差異可 與圖1、2A、及2B中所展示者不同。在一些實施例中活 143254.doc -32- 201026347 性劑層16a之尺寸可尤其取決於由遞送器件1〇a所遞送之活 性劑及/或遞送器件l〇a遞送活性劑之速率。通常，根據活 性劑層16a之尺寸來確定襯背基材12a及基底層ua之尺寸 以便襯背基材12a及基底層14a之尺寸至少為活性劑層 . 的尺寸。 . 被動遞送器件並不限於類似於上文所例示彼等器件之器 件，但亦可包含具有多孔基材且經設計直接或間接施加至 φ 生物介面的任一器件，例如墊、繃帶（具有黏著劑或不具 有黏著劑）、及諸如此類。根據本文所述方法，任何該等 器件較佳可填充有諸如含藥物之組合物等組合物。 圖3及4展不經由離子電滲、電穿孔、電泳及/或電滲透 將一或多種活性劑遞送至個體（未圖示）之實例性主動經皮 遞送系統100。便利起見，通常將主動經皮遞送系統1〇〇闡 述為離子電滲系統，但實際上主動遞送之確切模式可能並 不重要或甚至可以區分。在所示實施例中，離子電滲系統 • 1〇〇包含含有分別為作用電極總成112及反電極總成114之 離子電滲器件102、及可攜式電力供應系統11〇。離子電滲 •器件102之總體形狀可採用各種幾何形式，包含（例如）彼等 示於圖3及4中者。 、在一些實施例中，作用電極總成丨12採用正電極總成形 式，且反電極總成114採用負電極總成形式。或者，作用 電極總成112可採用負電極總成形式且反電極總成丨14可採 用正電極總成形式。主動及反電極總成112、114可電耦合 至可攜式電力供應系統110上以經由離子電滲將作用電極 143254.doc •33- 201026347 總成112中所含有的活性劑供應至生物介面。 經皮遞送器件102可視需要包含襯背119。在—些實施例 中，襯背119包封離子電滲器件1〇2。在一些其他實施例 中，襯背119以物理方式將經皮遞送器件1〇2耦合至個體之 生物介面上。在一些實施例中，經皮遞送系統1〇2經構造 以將一或多種治療活性劑經皮遞送至個體之生物介面。 圖5A及5B展示實例性離子電滲經皮遞送器件之示意 圖，其顯示器件之實例性内部元件。在所示之特定實施例 中’圖5A展示離子電滲器件201，其包含（1)作用電極總成 210’其包含具有第一極性之作用電極211，保持具有第一 極性之活性劑的活性劑儲存器214，及視需要具有第一極 性電荷之離子交換膜215 ; (2)反電極總成220，其包含具有 與第一極性相反之第二極性的反電極221，及保持與反電 極221接觸之電解質溶液的電解質儲存器222 ;及端子與 作用電極211及反電極221連接之電源230 ^在至少—實施 例中，在器件20H乍業期間，電源230之具有第一極性及第 二極性的極分別與作用電極總成21〇及反電極總成22〇連 接；使器件201與個體之生物介面25〇接觸；且在啟動電源 230後’ Μ第一極性之活性劑自活性劑儲#器214遷移到 達並進入生物介面250。在某些該等實施例中，器件2〇ι可 包含與生物介面250接觸之可選離子交換膜215，其可用於 基本上阻止生物反離子自生物介面25Q至作用電極總成21〇 的遷移，由此提高了活性劑之遞送效率。 圓5B展示另一所示實施例之離子電滲器件如，其除器 143254.doc •34- 201026347 件201中所不之彼等凡件外亦包含其他元件。器件M2在作 用電極、|成210中另外包含保持與作用電極2丨丨及活性劑儲 存器2U接觸之電解質溶液的電解質儲存器212。在某些實 施例中|有第一極性之可選第二離子交換膜叫可位於 - 電解f儲存器212前側與活性劑儲存器214背側之間。在圖 • 财之所示特定實施例中，器件2〇2另外包含（作為反電極 總成220之元件）另一電解質儲存器224及兩個可選離子交 φ 換膜223 225 ’其中膜223位於電解質储存器222與224之 間且膜225位於電解質儲存器224與生物介面25〇之間。 器件（例如上述經皮遞送器件）中之儲存器可包含（例如） 溶膠類材料分散於其中之多孔基材或媒，該等溶膝類材料 包含高黏性聚合物溶液(含有活性劑及/或電解質、及諸如 此類）以及其他組份或職形劑。該等儲存器在被動或主動 使用條件下可尤其用於連貫、均勺 逆貝巧勾地遷移活性劑及/或電 解質。溶膠類材料可包括有機大分子之半固體懸浮液或溶 • ^溶液可具有高黏性。該等有機大分子之實例包含纖維 素聚合物（例如，經丙基纖維素、經乙基纖維素、經丙基 -甲基纖維素、甲基纖維素、及諸如此類）、膠凝錄基聚 ' ㈣及諸如此類）、親水性聚合物（例如，聚環氧乙烧 '聚 環氧乙烧-聚環氧丙燒共聚物、聚乙婦醇、及諸如此類)、 明膠、黃原膠、藻酸鈉、及諸如此類、或其組合。 纖維素聚合物（例如經丙基纖維素）可為分散=整個多孔 基材或膜中之尤其有用的材料，其提供可穩定保持活性劑 及/或電解質、以及其他化合物或賦形劑的介質。然而， 143254.doc -35- 201026347 如本文其他處所述，在提供其中含有均勻濃度活性劑及/ 或電解質之穩定溶膠或纖維素聚合物組合物分散於整個多 孔基材内的多孔儲存器結構方面具有難題。 下文闡述試圖製造其中分散有含有均勻濃度活性劑及/ 或電解質之纖維素聚合物組合物之多孔基材可採用的兩種 方式。

在一種方式中，在填充適於製造本文所述器件及相關器 件之储存ϋ的多孔基材時，在製備聚合物溶液期間可將活 性劑及/或電解質、以及其他化合物及/或賦形劑與纖維素 聚α物組伤一起混合至溶液中。纖維素聚合物溶液（其在 /合入聚合物組份後具有高黏性）由此可含有分佈良好之濃 度句勻w活性劑及/或電解冑、以及其他化合物& /或賦形 劑然而，在試圖將該等高黏性聚合物溶液分配至多孔基 材時，黏性溶液可能難以分配且另外在分配時不能容易地 流動至多孔基材中並貫穿其中，由此產生含有分佈不均句 ，纖維素聚。物 >谷液（含有活性劑及/或電解質）的器件儲存 器因此，在用於經皮遞送活性劑時，健存器包括以此方 式真充之多孔基材的器件报可能顯示在儲存器内離子流動 不規則且由此向個體遞送活性劑不規則。在使用高黏性聚 合物溶液填充意欲製造儲存器之多孔基材時，若填充基質 包括形成溶膠的化合物（包含彼等本文其他處所認可者）或 凝膠（例如水凝膠）則亦可遇到該等困難。 在另一可能方式中，在填充用於製造本文所述器件及相 關器件之儲存器的多孔基材時，可製備不含活性劑及/或 143254.doc -36 - 201026347 電解質、以及其他化合物及/或賦形劑的高黏性纖維素聚 合物溶液。然後可如上所述將黏性聚合物溶液分配至多孔 基材隨後乾燥。在此方式中，然後可藉由向多孔基材中引 入活性劑及/或電解質、以及其他化合物及/或賦形劑之溶 _ 》夜來使乾燥聚合物再水合。然而，此方式不僅不能克服上 • 4方式中之困難’但實際上增加了其他關於乾燥聚合物基 質再水合之效率及均勻性的不確定性。 重要的是，該等方式皆不能用於經由基於網狀物之連續 製造作業來製造適宜產品。該等作業使用一或多個材料網 狀物，該等材料網狀物通常自—或多個供㈣分配且接收 於收集輥中。在多孔基材網狀物自供應輥移動至收集輥 時了實施多種製造作業。舉例而言，可向網狀物型多孔 基材中添加各種層，可將各種物質載入基材中，及可進行 切割（例如，模切割、穿孔等）。基於網狀物之連續製造係 最有希望成本有效地製造用於任一用途（例如含藥物之繃 • 帶材料）之經填充多孔基材及被動與主動器件（例如經皮遞 送益件）的方式。連續網狀物製造之重要態樣係速度。每 製&行為通常在網狀物經過設備或工作站之各部件時實 ‘ &因此若不此迅速將黏性材料載入儲存器中，則可能 不利地影響製造製程之通量。 除上述方式外，其他填充多孔儲存器基材之意外較佳機 會與纖維素聚合物溶解度之溫度及濃度依賴性及水性聚合 物溶液或懸浮液的相應黏度特性有關。 如上所示’纖維素聚合物包含（但不限於）羥丙基纖維 143254.doc -37· 201026347 素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、及羥甲基纖維 素。該等物質之每一者皆係其中纖維素之某些羥基被取代 的纖維素醚衍生物。舉例而言，在經丙基纖維素 (HPC)中’纖維素之某些羥基已羥丙基化 有-OCH2CH(OH)CH3基團的纖維素分子。在羥乙基化纖雉 素（HEC)中，纖維素之某些羥基已羥乙基化，由此產生具 有-OCHKHeH之纖維素分子。上述其他代表性纖維素衍 生物分別對應於羥丙基化甲基纖維素及羥甲基化纖維素。

儘管纖維素不溶於水，但HPC在低於約30-4(TC範圍之 彼等溫度下變得易溶；隨著溫度増加經過此範圍及更高， 溶解度降低且凝集物開始形成。如上所述，HPc水溶液具 有同黏性且由此難以分配及分散至意欲製造（例如）墊、繃 帶、儲存器及/或經皮遞送器件的整個多孔基材内。然 而，隨著HPC溶液溫度增加，因溶解度降低及凝集物開始 形成，HPC溶液在某些實施例中轉變成懸浮液且黏度顯著 降低。在某些該等實施例中’隨著溫度增加及黏度相應降 低’ HPC懸浮液可更容易地分配及分散至整個多孔基材 内。在溫度維持於適當較高程度之某些實施例中，HPC可 保持於懸浮液中且黏度保持足夠低以能夠分配及分 活性劑及/或電解質、以及任—其他化合物及/或賦形劑之 = : = : =液。在該等實施例中，隨著聚合物懸浮 酿度開始下降’聚合物可再次溶解且材料由此八 於整個多孔基材中，並再次變成用以保持儲 : 份之高黏性介質。 門谷組 143254.doc -38 · 201026347 在上述製程中，隨著溫度逐步增加，生成分散均勻完好 之凝集物並由此使得流體黏度降低，此需要將有效熱轉移 至流體中並貫穿其中且在加熱流體時可有效混合流體。 在某些實施例中，如本文所述，對於將活性劑連續遞送 • 到達及穿過生物介面而言，分散於被動及主動遞送器件中 . 各儲存器之整個多孔基材内之高黏性纖維素聚合物組合物 較佳具有均勻性。另外，在某些實施例中，在其中藉由施 Φ 加電動勢或電流將活性劑遞送至生物介面的器件（例如離 子電滲器件）中，對於電解質離子之連續流動性而言，貫 穿各電解質儲存器中多孔基材内之聚合物組合物亦較佳具 有均勻性，其可由此幫助有效操作器件及遞送活性劑。在 一些實施例（例如上述彼等實施例）中，為維持高黏性纖維 素聚合物溶液的均勻性，在升高溫度時較佳可以以下方式 來控制凝集：使由此形成之凝集物為精細凝集物而非較大 凝集物或沉澱物。在該等實施例中，在懸浮液之溫度降低 • 時，該等精細凝集物之較易溶解性可提供濃度更均勻之纖 維素聚合物、活性劑、及（視需要）電解質及/或其他化合物 • 及/或賦形劑。就此而言，可以發現，藉由以適宜比率向 羥丙基纖維素（HPC)溶液中納入羥乙基纖維素（HEC)，通過 增加高黏度液體或溶膠溫度所得之較低黏度懸浮液包括較 缺乏HEC時更精細的凝集物。在該等實施例中，在將如此 形成之懸浮液分配至多孔基材並貫穿其中分散且然後降低 溫度時，此精細HPC/HEC懸浮液再次溶解並形成高黏性介 質，該高黏性介質在主動或被動遞送器件内較缺乏HEC時 143254.doc -39- 201026347 所獲得者含有料更㈣之各时。此—方式亦可有利地 降低載人多孔基材所花費之時間。在某些實施射，該等 纖維素聚合物組合物可此外或另外包含經丙基甲基纖維素 或甲基纖維素。 根據以上論述可易於理解，系統、方法及器件較佳能夠 將含有活性劑及/或電解質、以及其他化合物或賦形劑之 纖維素聚合物溶液或懸浮液分配至如本文所述之多孔基材 並刀散於其中。尤其有利地是，使用該等系統、方法及器 件來製ie經填充之多孔儲存器結構，尤其在基於網狀物之 連續製造製程中。 就此而言，本文所揭示之系統及方法可有效地填充諸如 彼等發現於經皮遞送器件之儲存器元件中者等多孔儲存器 結構，該等經皮遞送器件可將活性劑被動或主動遞送到達 及/或穿過個體之生物介面。儘管對填充該等器件之儲存 器元件加以例示，但可易於瞭解，所揭示之系統及方法可 用於有效填充任一類型之多孔基材，例如墊、繃帶、及諸 如此類。另外，儘管藉由使用基於網狀物之連續製程之實 施例對填充該等器件加以例示，但可易於瞭解，所揭示之 系統及方法可用於手動或藉由其他類型自動化製程來填充 多孔結構。 在一所示實施例中，圖6A展示適用於將組合物分配至多 孔基材之實例性系統400。具體而言，實例性系統4〇〇可用 於將高黏度HPC基液體或溶膠組合物、或其組份分配至由 基於網狀物之連續製程供應且適於用作儲存器材料的多孔 143254.doc -40- 201026347 基材。系統400包含具有入口 408及分配出口 452之管道 402，管道402另外具有第一部分410及第二部分431，其中 第一部分410位於入口 408與第二部分431之間，且其中第 二部分431位於第一部分410與分配出口 452之間。系統400 另外包含保持高黏性液體、溶膠或形成溶膠的組合物401 之分配儲存器406、第一加熱器412a、視需要第一混合器 414a、及分配閥440。分配儲存器406另外包含入口 404及 出口 407。舉例而言，可使用分配儲存器406之入口 404利 用經由遞送管429供應之高黏性液體、溶膠或形成溶膠的 組合物來填充分配儲存器406。入口 404可另外經由壓力管 427連接至壓力源（例如，幫浦、壓頭（未圖示））且用於向分 配儲存器406内容物施加壓力以驅動分配儲存器406内容物 進入並穿過管道402。藉由操作入口閥430來選擇經由儲存 器入口 404自組合物入口 429向分配儲存器406遞送組合物 或自壓力入口 427向分配儲存器406施加壓力。入口閥430 之操作係藉由入口閥控制器426來控制。入口閥控制器426 之操作可藉由來自主系統控制器424之外側423的信號來控 制。接收來自主系統控制器424之適宜信號後，入口閥430 可經設置以供應壓力、供應組合物、或二者皆不供應（亦 即，關斷位置）。另外，入口控制器426可響應來自儲存器 位準感測器428之信號進行作業。舉例而言，指示分配儲 存器406中之組合物含量較低之儲存器位準感測器428信號 可調節入口閥430供應組合物以重新填充分配儲存器406。 在某些實施例中，如下文進一步所述，高黏性液體、溶 143254.doc •41 - 201026347 膠或形成溶膠的組合物401可經由某類計量幫浦（參見，圖 6D，例如’正置換幫浦）直接供應至管道4〇2。此一幫浦可 直接經由入口 408將高黏性流體或組合物4〇丨控制性地供應 至管道402’由此替代了儲存器406。此一幫浦可手動操作 或藉由來自主系統控制器424之信號進行操作。 在實例性系統400中，第一加熱器412a及第一混合器 414a位於管道之第一部分41〇中。第一加熱器412a及第一 混合器414a可視需要納入第一加熱器/混合器單元422内。 第一加熱器412a及第一混合器414a可作為單獨組件或與另 一組件整體結合存在於系統400内、或存在於加熱器/混合 器單元422内’如下文進一步所述（參見，圖6B及6〇，第 一加熱器統稱為412且第一混合器統稱為414。第一混合器 414可為靜態或動態混合器。在某些實施例中，如下文進 一步所述’混合器可無需位於其中管道4〇2係窄直徑毛細 管之系統中。在缺乏混合器時，可簡單地藉由窄直徑管内 之流體流動在該管内進行混合。另外，管之窄直徑可使得 貫穿流動之組合物401内發生有效熱交換。如圖所示，系 統400可包含第一溫度控制器420以調整第一加熱器412之 溫度且可視需要包含儀錶（未圖示）以使操作員監控第一加 熱器412及/或管道402内容物之溫度。系統4〇〇之一些實施 例可使用溫度感測器416(例如，熱電偶、溫度敏感性器 件、熱敏電阻器、紅外線輻射器、雙金屬器件、液體膨脹 器件及/或充電狀態器件等）及/或壓力感測器418(絕對或差 壓傳感器）以分別量測溫度及/或壓力及直接向溫度控制器 143254.doc -42- 201026347 420提供適宜信號，或向主系統控制器424(例如，微控制 器、現場可編程門陣列或特定用途積體電路（Application Specific Integrated Circuit))提供適宜信號，此進而向溫度 控制器420提供信號（原始信號或經處理信號）。主系統控制 器424可具有接收信號之輸入侧425及發送信號之輸出側 423。在主系統控制器424輸入側425接收之信號可來自系 統内之各感測器，包含溫度感測器416及/或壓力感測器 418。自主系統控制器424之輸出侧423發送之信號可回應 於在輸入側425處所接收之信號及/或可自系統軟體或韌體 提供或導線傳送至系統硬體中之指令產生，及/或可自操 作員手動提供之指令產生。混合器414若為動態混合器則 可由來自主系統控制器424之信號控制。 在實例性系統400中，分配閥440位於管道402之第二部 分431中。在管道402之第二部分431亦設置有第二加熱器 43 6及視需要第二混合器438。在圖6A之實例性實施例中， 第二加熱器436位於分配閥440前面，且可選混合器438位 於第二加熱器436與分配閥440之間。分配閥440、第二加 熱器43 6及第二混合器438中至少兩者可視需要作為單獨組 件或彼此整合而一起包括在閥/加熱器/混合器單元442内。 舉例而言，單一裝置可含有分配閥440、第二加熱器436及 第二混合器438(靜態或動態），其皆可單獨控制。系統400 包含分配閥控制器450以調整自管道402之分配出口 452進 入多孔基材466之流量。多孔基材466可經設置以接收來自 系統400之分配出口 452的組合物401，其係使用基於網狀 143254.doc •43- 201026347 物之製造系統460以藉由基於網狀物之連續製程來供應多 孔基材466，如圖示意性所示。系統400另外包含第二溫度 控制器446來調整第二加熱器436之溫度且可視需要包含儀 錶（未圖示）以使操作員監控第二加熱器436及/或管道402内 容物之溫度。系統400之一些實施例可使用第二溫度感測 器432(例如，熱電偶、溫度敏感性器件、熱敏電阻器、紅 外線輻射器、雙金屬器件、液體膨脹器件及/或充電狀態 器件等）及/或第二壓力感測器434(絕對或差壓傳感器）以分 別量測溫度及/或壓力及直接向溫度控制器446提供適宜信 號，或向主系統控制器424(例如，微控制器、現場可編程 門陣列或特定用途積體電路）提供適宜信號，此進而向溫 度控制器446提供信號（原始信號或經處理信號）。分配閥控 制器450響應自主系統控制器424接收之信號而作業。該等 信號可得自自各系統感測器、具體而言第二溫度感測器 432及/或第二壓力感測器434輸入至主系統控制器424的信 號。在某些實施例中，分配閥控制器450可自第二溫度控 制器446接收信號，其可指示（例如）自第二溫度感測器432 及/或第二壓力感測器434輸入至第二溫度控制器446的信 號。 儘管圖6A中所示分配系統400之實施例展示系統中具體 位置的元件，但熟習此項技術者應容易地理解’某些所示 凡件可位於不同位置處以（例如）提供系統設計或作業的某 些優點。舉例而言’如圖所示’第二溫度感測器432及第 二壓力感測器434可有利地位於管道4〇2之分配閥44〇與分 143254.doc -44· 201026347 配出口 452之間以指示分配至多孔基材466前之組合物的溫 度及/或黏度。 在圖6A之實例性分配系統4〇〇中，使用基於網狀物之連 續製程將組合物401自管道402之分配出口 452分配至孔基 • 材466。在製造系統460之該簡化示意圖中，多孔基材466 . 係自供應輥462提供且由收集輥464收集。製造系統460之 作業由製造系統控制器448控制，該製造系統控制器由主 系統控制器424控制。另外，製造系統控制器448可獨立地 操作製造系統460而不受主系統控制器424控制。製造系統 460可包含一或多個其他態樣，一些態樣闡述於下文中。 藉由開啟入口閥430以經由入口閥入口 427(其連接至壓 力源（未圖示））加壓儲存器406來使組合物4〇1流經管道 402。壓力源可為加壓氣體、多種幫浦中之任一者 '或僅 為一定量壓頭。閥430可由主系統控制器424控制自動作業 或視需要可手動操作。 φ 圖仙及6(：：中所示圖6Α之某些實施例展示在輸送内容物 穿過管道402期間混合管道402内經加熱内容物的混合器 - 414 °在圖6]3中，展示混合器414b與加熱器412b分離。在 該實施例中，混合器414b用於在藉由加熱器412b加熱内容 物並經由離開加熱器412b之管道部分輸送經加熱内容物後 混合管道402内容物。在圖6C之實施例申，顯示混合器 414c係作為加熱器412c之整合部分或包含於其中。在此一 實施例中，混合器414c在藉由加熱器412c加熱内容物並經 由匕含於加熱器412c内之管道部分輸送經加熱内容物期間 143254.doc • 45· 201026347 混合管道402内容物。在諸如圖6B及6C中所示之彼等實施 例中，在加熱及輸送高黏性液體、溶膠或形成溶膠的組份 及組合物401其他組份期間，混合器414b、414c產生各組 份之混合良好的均勻溶液及/或懸浮液。 在各實施例中，混合器414可為各種靜態混合器件之任 一者，包含彼等具有在輸送組合物401穿過混合器414期間 可混合組合物401的内部結構者。在某些其他實施例中， 混合器414可為各種動態混合器之任一者，包含彼等具有 可控制性地移動或振動以在組合物401流經混合器414期間 可混合組合物40 1的内部結構者。藉由動態混合器件進行 混合可手動控制或自動控制。 圖6D展示用以向管道402供應高黏性液體、溶膠、或形 成溶膠的組合物之計量幫浦492及用以在輸送内容物穿過 管道402期間混合管道402内容物之兩個混合器414d、 414e。計量幫浦492可用作圖6A中壓力入口 427及分配儲存 器406之組合的替代物，其用於向管道402入口 408供應高 黏性液體、溶膠、或形成溶膠的組合物。經由入口 490將 高黏性液體、溶膠、或形成溶膠的組合物提供至計量幫浦 492且然後藉由計量幫浦492經由入口 408供應至管道402。 管道402之内容物自入口 408經由管道402流經混合器 414d。混合器414d可位於系統400内以在加熱管道402内容 物之前混合管道402内容物。管道402之經混合内容物流經 可選閥494。閥494(若存在）可經設置將管道402之經混合内 容物之一些或全部經由管道496返回計量幫浦492以（例如） 143254.doc -46- 201026347 再次遞送至混合器414d進一步混合。在閥494不存在或未 經構造或設置將管道402之經混合内容物自混合器“切遞 送返回計量幫浦492時，管道4〇2之經混合内容物自混合器 41切遞送至混合器414e。在某些實施例中，混合器可 由加熱！§412d加熱。舉例而言，在某些該等實施例中混 合器414e可位於加熱器（例如加熱板）内。在其他實施例 中，加熱器412d可經設置以在混合器41扑混合管道4〇2内 容物之前或之後加熱管道402内容物。在任一該等實施例 中，管道402之經加熱、混合的内容物流動至分配閥44〇。 可加熱閥440。舉例而言，閥440可嵌入第二加熱器 436a(例如加熱板）中。加熱器436a可藉由（例如）諸如彼等 示意性展示於圖6A中等控制系統來控制溫度。在本文中對 加熱器43 6或第二加熱器43 6之任何提及應理解為包含第二 加熱器436a，除非在上下文中另外明確指出。分配閥44〇 可經設置以經由分配出口 452分配管道402之經混合、加熱 的内容物。在圖6D中所示分配系統之某些實施例中，混合 器414d可為靜態混合器且混合器414e可為動態混合器。在 圖6D之某些實施例中’系統之控制及操作可藉由圖6a中 所示之某些控制製程來實現。舉例而言，可設置有壓力監 控器及/或壓力傳感器來監控組合物401在管道402内不同 位置的溫度及/或壓力。 圖6A之另一實施例示於圖6E中。 在本文所述系統之某些實施例中’如上文所例示，可能 不需要混合器。如上所述，一或多個混合器之混合功能可 143254.doc -47- 201026347 另外藉由使用窄直徑毛細管作為管道402來提供。在流體 流經此一管期間，因管直徑較窄，故可能出現流體之有效 混合及壁與流體及流體内之有效熱交換。 不論藉由使用靜態或動態混合器或僅藉由窄直徑管内之 流體流動，需要混合以經由管道壁在整個流體内有效交換 來自加熱器的熱量。混合與有效熱交換之組合可有利地提 供具有分散良好之凝集物的均勻組合物以供分配。有效混 合限制了流體内可導致形成具有不期望尺寸或特性凝集物 之溫度梯度的產生，尤其為靠近管道内壁之過熱區。 諸如彼等在上文例示為414、438、或加熱器/混合器單 元422、442中之混合器可靜態、動態、或藉由窄直徑毛細 管内之流動混合。混合器或加熱器/混合器單元可包含混 合器組件以提供不同混合模式之組合。舉例而言，混合器 可包含兩個組件，一個係靜態混合器且另一個係動態混合 器。在此一器件中，流體可首先進入靜態混合器，隨後進 入動態混合器。或者，流體可首先進入動態混合器，隨後 進入靜態混合器。另外，混合可包含組合靜態混合器及/ 或動態混合器與經由流經毛細管混合的流體。 在圖6A之其他所示實施例中，圖6E、6F及6G更具體地 展示基於網狀物之製造系統460的具體態樣，該系統尤其 適用於實施基於網狀物之連續製程以使用含HPC之高黏度 組合物來填充多孔基材及製造經皮遞送器件或其組件。 圖6E展示可尤其適於製造被動經皮遞送器件或其多孔儲 存器組件之基於網狀物之連續製造系統460的實施例。網 143254.doc -48- 201026347 狀物型多孔基材466係由網狀物供應報462提供。在製造被 動經皮遞送器件時，並非僅填充多孔儲存器組件而是觀 背供應親470可供應襯背材料472以施加至基於網狀物之多 孔基材466的遠端表面上，亦即，在使用時與意欲接觸個 . 冑皮膚之表面相對之多孔基材表面。襯f材料Μ可為適 肖於經皮遞送器件中並非意欲接觸諸如皮膚等生物介面之 側的任一材料。舉例而言，此一襯背材料可為可在使用期 參 @保護ϋ件儲存H之遠端表面之各種惰性、撓性、聚合材 料的任一者。概背材料472之毗鄰表面可包含惰性黏著劑 2 (未圖示），該惰性黏著劑層可將襯背材料之毗鄰表面固 定至多孔基材466的遠端表面上。將多孔基材466及襯背材 料472供給穿過輥(例如’夾送輥)彻以使兩種材料接觸。 將組合物401自分配出口 452施加至多孔基材牝6之表面 上。在多孔基材466之遠端表面與襯背材料472結合時，將 組合物401施加至與具有襯背材料472之表面相對的多孔基 • 材466表面上。在多孔基材466不含襯背材料472時，可將 組合物401施加至多孔基材466之任一表面上，亦即任一表 . 面可皆可用作毗鄰表面。在某些實施例中，在使用組合物 401填充多孔基材466後，可有利地向多孔基材466表面提 供空氣流或一些其他氣體，其係自經設計用於此目的之器 件（例如，鼓風機、排風機、喷嘴等）474提供。舉例而言， 如此供應之空氣可除濕及/或處於高溫下以促進部分或完 全乾燥多孔基材466中之組合物401。另外，可弄濕如此供 應之空氣以防止多孔基材466令組合物4〇1的乾燥。在任一 143254.doc •49· 201026347 該等實施例中’空氣可處於環境溫度下。儘管圖6£中之實 施例展示分配出口 452及器件474設置於施加可選概背材料 472後’但熟習此項技術者可容易地瞭解，分配出口々Μ及 器件474可設置於施加襯背材料472之前。熟習此項技術者 亦可容易地瞭解，可在施加組合物401後採用替代性方气 來乾燥或弄濕多孔基材466。舉例而言，可藉由增長多孔 基材466所呈現之路徑、由此增加多孔基材暴露於環境溫 度之時間來達成乾燥。 在圖6E中之系統460的實施例中，可將釋放概層48〇施加 至經填充多孔基材466的毗鄰表面上，亦即施加至意欲施 加至個體皮膚上的表面上。在該等實施例中，可設置有黏 者劑分配機4 7 6以將壓力敏感性黏著劑分配至經填充多孔 基材466的毗鄰表面上。自釋放襯層較478供應釋放襯層 480並將其與經填充多孔基材466 一起供給至輥（例如，夾 送輕或咬送輥）468之間。以此方式使用釋放襯層及壓力敏 感性黏著劑在業内已眾所周知且在本文中並不進一步論 述。在使用時，若自以此方式製得之經皮遞送器件去除釋 放襯層480(亦即在將器件施加至皮膚之前），則壓力敏感性 黏著劑仍與釋放襯層結合，由此可將經填充多孔基材466 暴露至皮膚。 在圖6E中所示之製造供應系統460的實施例中，可進一 步連續處理經填充網狀物型多孔基材466(具有襯背材料 472及與其結合之釋放襯層480之一或二者）以產生被動經 皮遞送器件。舉例而言，可使如此製得之網狀物型結構經 143254.doc -50- 201026347 過切割機482(例如模切割機、切月機及/或穿孔器）以產生 具有適用於特定經皮遞送器件之形式的結構。一或多個拾 取及放置器件偏可向由切割器件482產生之單元形式供^ 適宜的外殼。經填充多孔結構置於外殼中之經皮遞送器件 . 的製造可藉由（例如）經賴偏來完成以便器件元件穩定地 肖合至一起°如此製得之經皮遞送器件可自連續生產線取 出並藉由業内已知多種方法之任一種進行包裝其剩餘未 φ 纟用之網狀物結構可由收集輥464收集。舉例而言，可使 用箱供應輥及黏著劑或熱密封作業將所得經皮遞送器件密 封於箔袋中，此可形成連續網狀物製造作業之一部分。基 於網狀物之製造系統460中各元件之作業可由製造系難 制器448(參見，圖6A)控制，製造系統控制器可由主系統 控制器424控制或可獨立於其他輸入而作業。可由製造系 統控制器448控制之系統46〇元件包含：驅動各輥之馬達 (未圖示）、器件474、黏著劑分配機470、切割機482與拾取 φ 及放置器件484。 圖6F展示基於網狀物之經填充多孔基材製造系統46〇， • 其可尤其適用於製造主動經皮遞送器件（例如離子電滲器 • 件）或其多孔儲存器組件。網狀物型多孔基材466係由網狀 物供應輥462提供。在製造主動經皮遞送器件時，並非只 疋填充多孔儲存器組件，而是絕緣基材輥486可視需要向 網狀物型多孔基材466之遠端表面供應電絕緣基材488。電 絕緣基材488可經設置以有利地容許電信號在電絕緣基材 488之某些界定部分通過，由此在器件中絕緣基材488兩側 143254.doc •51 · 201026347 之間於器件内之預定位置提供電連續性。電絕緣基材488 之赴鄰表面可包含生物惰性黏著劑層（未圖示），該生物情 性黏著劑層可將電絕緣基材488之毗鄰表面固定於多孔基 材466的遠端表面上。在主動經皮遞送器件作業期間，若 在絕緣基材488兩侧之間的預定位置需要導電性，則黏著 劑層應不會干擾導電性。將多孔基材466及電絕緣基材488 供給穿過輥468以使兩種材料接觸。然後將組合物401自分 配出口 452供應至多孔基材466的毗鄰表面上。如上文結合 圖6E所述，在某些實施例中，在向多孔基材466施加組合 物401後，可有利地自器件474向多孔基材466表面提供空 氣流或一些其他氣體以乾燥或弄濕組合物40 1。儘管圖6F 中之實施例展示分配出口 452及可選器件474位於可向多孔 層466遠端表面施加電絕緣基材488之位置後，但分配出口 452及器件474可位於多孔基材供應輥462與電絕緣基材488 之施加位置之間。由此可在施加電絕緣基材488之前使用 組合物401填充多孔基材466。 在圖6F中所示之系統460的實施例中，在用於製造主動 經皮遞送器件時，可視需要自電極輥490供應電極層492並 將其施加至電絕緣基材488的遠端側。電極層492可在其毗 鄰表面上包含生物惰性黏著劑層（未圖示），亦即在接觸電 絕緣基材488遠端側之表面上。可將電極層492及附接電絕 緣基材488之多孔基材466供給穿過輥468以使二者接觸。 出於製造主動經皮遞送器件、或其作用或反電極總成之 目的，圖6F中之製造系統460可另外有利地包含一或多個 143254.doc -52- 201026347 拾取及放置器件494以提供操作經皮遞送器件所需之其他 電路元件及/或印刷頭496以提供用於使用及/或識別器件或 總成的某些標記。舉例而言，拾取及放置器件494可提供 某些印刷電路元件及/或電池元件。儘管展示拾取及放置 器件494及印刷頭496位於圖6F中之特定位置，但熟習此項 技術者應容易地瞭解，該等元件可有利地置於製造系統 460中之其他處。 在圖6F中所示之系統460的實施例中，在使用系統460來 馨 製造主動經皮遞送器件、或其組件或總成時，可將釋放襯 層480施加至經填充多孔基材466的毗鄰表面上，亦即施加 至意欲施加至個體皮膚的表面上。在該等實施例中，可設 置有黏著劑分配機476以將壓力敏感性黏著劑分配至經填 充多孔基材466的毗鄰表面上。釋放襯層480係自釋放襯層 輥478供應且與經填充多孔基材466及電絕緣基材488、電 極層492、及其他電路元件之一或多種一起供給至輥46名之 φ 間。在使用期間，在自使用如本文所述系統460製得之經 皮遞送器件或電極總成中去除釋放襯層48〇時，壓力敏感 • 性黏著劑仍與釋放襯層結合，由此將經填充多孔儲存器 466暴露至皮膚。 為製造適於用作主動經皮遞送器件中作用電極總成或反 電極總成的結構，電極材料492之形式及範圍及電絕緣基 材488之設計可經設置以在器件投入使用時可提供電連續 性所需的導電性。 圖6G展不圖6F及上文所述基於網狀物之多孔基材製造 143254.doc -53- 201026347 系統460的另一部分。在主動經皮遞送器件之某些實施例 中，作用電極總成可至少包括活性劑儲存器及電解質儲存 器。同樣，在主動經皮遞送器件之某些實施例中，反電極 總成可包括兩個電解質儲存器。圖6(}展示圖6F之基於網狀 物之製造系統460的一部分，其可用於製造具有兩個彼此 毗鄰之儲存器的器件或電極總成。儘管可以理解兩個網狀 物型多孔基材之每一者皆可填充有活性劑或電解質之任一 組合’但下列論述係針對簡化器件之製造，其中一個多孔 基材包括活性劑且另一者包括電解質。自網狀物供應粮 462供應之網狀物型多孔基材466經過輥468之間且經設置 以接收來自分配出口 452之含活性劑之組合物，由此形成 填充有活性劑之多孔基材469。填充有藥劑之多孔基材469 移動至視需要可由器件474提供空氣流的位置。自膜輥465 供應之膜467經過輥468之間且將其佈置於靠近填充有活性 劑之多孔基材469的遠端表面處。自網狀物供應輥463供應 之網狀物型多孔基材466經過輥468之間且經設置以接收來 自分配出口 453之含電解質之組合物，由此形成填充有電 解質之多孔基材471。填充有電解質之多孔基材471移動至 視需要可由器件475提供空氣流之位置且然後經過輥468之 間以位於膜467的遠端表面處。使如此製得之基於網狀物 之複合多孔基材（包括填充有活性劑之多孔基材469及填充 有電解質之多孔基材471及位於二者之間的膜467)移動經 過製造系統460以形成主動經皮遞送器件、或其組件如 上文上述。因此，使複合結構進—步移動經過輥468，在 143254.doc -54· 201026347 此自基材輥486供應之電絕緣基材488位於靠近複合結構中 填充有電解質之多孔基材471組件的遠端表面處，^等。 在某些實施例中，膜467可為半滲透性膜或離子交換膜。 在某些其他實施例中，膜467可為不可滲透性膜，可在操 作器件使電解質離子在填充有電解質之多孔基材儲存器與 填充有活性劑之多孔基材儲存器間移動之前將其去除。 儘管將圖6E-6G中所示基於網狀物之多孔基材製造系統 4 6 0或其細節之實施例闡述為尤其適用於製造被動經皮遞 送器件或其多孔儲存器組件，但熟習此項技術者應易於理 解’該等系統可有利地用於製造各種其他類型經填充多孔 基材，例如墊、繃帶、及諸如此類。 在本文所述之系統及方法的特定實施例中，圖7展示手 動操作系統500以將高黏度液體或溶膠組合物、或形成溶 膠的組份之組合物分配至多孔基材儲存器524(例如，經皮 器件儲存器）。分配儲存器506含有組合物501。可經由儲 存器入口 504將組合物501供應至分配儲存器506。組合物 501經由管道502自分配儲存器506移動至分配出口 522。舉 例而言，可藉由使用加壓氣體或幫浦向儲存器入口 504施 加壓力以經由管道502使組合物501移動經過系統500。管 道502具有第一部分508及第二部分510。第一部分508位於 第一端503與第二部分510之間。第二部分510位於第一部 分508與分配出口 522之間。管道502之第一部分508包含具 有封閉或整體混合器514之熱交換器512。具有溫度控制器 5 17之循環水浴511向熱交換器512提供熱水《使用溫度控 143254.doc -55- 201026347 制器517將循環水浴511提供之水設定為將熱交換器512内 之組合物5 01溫度維持於由系統5 0 〇’操作員選擇之第一溫产 的適應溫度。可使用熱交換器512内之溫度感測器（未圖示） 量測熱交換器512内之溫度並顯示於儀錶513上。操作員可 根據儀錶5 13上顯不之溫度來調節溫度控制器517。管道 502之第二部分5 10包含分配閥5 16以控制性地將組合物5〇ι 自系統500之分配出口 522分配至多孔基材儲存器524。分 · 配閥522可由分配閥控制器5 18控制。操作員可操作分配閥 控制器518及/或可調節施加至儲存器入口 5〇4之麈力來控 ❿ 制自分配出口 522至多孔基材儲存器5 24的組合物5〇1分配 速率。系統500可另外包含毗鄰管道5〇2第二部分51〇之加 熱器519以將管道502第二部分5 1〇之内容物加熱至第二溫 度。加熱器519可位於分配閥516之位置處。在具體實施例 中，加熱器519可環繞分配閥516。在其他實施例中，分配 閥516及加熱器519可為納入加熱元件之單一單元，例如分 配閥單元。在其他實施例中，加熱器5 19可位於管道第 一部分508與分配閥516之間或位於分配閥516與分配閥出 Ο 口 522之間。加熱器519可由第二溫度控制器526控制以將 官道5 02第二部分51〇之内容物維持於第二溫度。在某此實 施例中，在製備分配組合物5〇1時，將第二溫度維持於低 -於第一溫度之值可尤其有利。可使用加熱器519内之溫度 感測器（未圖示）來量測加熱器519内之溫度並顯示於儀錶 528上。操作員可根據儀錶528上顯示之溫度來調節溫度控 制器526。在某些實施例中，溫度控制器526亦可以通作方 143254.doc • 56· 201026347 式辆合以控制分配閥5 1 6。在圖7中，多孔基材儲存器524 在將組合物501分配至多孔基材儲存器524之前可位於經皮 遞送器件的外殼内。 在一所示實施例中，圖8展示使用圖6A-6G中之系統400 藉由（例如）基於網狀物之製造製程來將含纖維素衍生物之 組合物401分配至多孔基材466的方法800。方法800可另外 對應於圖7中系統500之作業。 在802中，系統400包含具有入口 408、分配出口 452、第 一部分410及第二部分431之管道402。管道402提供組合物 4〇1自分配儲存器406或計量幫浦492經由入口 408、第一部 分410、及第二部分431到達分配出口 452之路徑。或者， 對於圖7中之系統500而言，系統500包含具有入口 503、分 配出口 522、第一部分508及第二部分510之管道502，其提 供自分配儲存器506至分配出口 522之路徑。 在804中，在管道402之分配出口 452提供基於網狀物之 多孔基材466。或者，在圖7中，在管道之分配出口 522提 供多孔基材儲存器524。 在806中，將位於毗鄰管道402第一部分410處之第一加 熱器412調節至第一溫度。如此調節之第一加熱器412將管 道之至少一段及/或管道内容物加熱至第一溫度。第一加 熱器412係由第一溫度控制器420控制，第一溫度控制器 420響應來自第一溫度感測器416及/或第一壓力感測器418 之信號及/或來自主系統控制器424之信號。或者，在圖7 中，第一加熱器512加熱管道502第一部分508之至少一段 143254.doc -57- 201026347 及/或其内容物。圖7中之第一加熱器5 12係由操作員手動 控制。操作員經由可控制循環水浴5 11溫度之第一溫度控 制器517來調節第一溫度。操作員可藉由觀察第一溫度儀 錶513來監控第一加熱器512之第一溫度。 在808中，將組合物自管道402入口 408移動至分配出口 452。入口閥430經設置以使壓力自壓力入口 427到達加壓 分配儲存器406，或操作計量幫浦492，且分配閥440經設 置以使組合物401自入口 408流經管道402到達出口 452。或 者，對於圖7中之系統500而言，組合物502自入口 503移動 至分配出口 522。藉由操作員連接儲存器入口 504與壓力源 來向加壓分配儲存器506提供壓力。 在810中，將組合物401自分配出口 452分配至多孔基材 466，多孔基材466可為基於網狀物之多孔基材。或者，對 於圖7中之系統500而言，將組合物501自出口 522分配至多 孔基材儲存器524。 在圖8中方法800之一所示實施例中，圖9展示使用圖6A-6G之系統400將含纖維素衍生物之組合物401分配至多孔基 材466的方法900。如同方法800，方法900可另外對應於圖 7中系統500之作業。 在902中，系統400包含位於毗鄰管道402第二部分431處 之第二加熱器436。將第二加熱器436調節至第二溫度且將 管道402之至少一段及/或管道402内容物加熱至第二溫 度。第二加熱器436係由第二溫度控制器446控制，第二溫 度控制器446響應來自第二溫度感測器432及/或第二壓力 143254.doc -58- 201026347 感測器434之信號及/或來自主系統控制器424之信號。或 者，在圖7中，第二加熱器519加熱管道5〇2第二部分51〇之 至少一段及/或其内容物。如圖7中所示，第二加熱器519 加熱管道502中毗鄰分配閥516之第二部分51〇(包含位於分 -配閥516内者）。舉例而言，第二加熱器519可為分配閥516 .之整合部分。如圖7中所示，第二加熱器519係由操作員手 動控制。操作員經由第二溫度控制器526來調節第二溫 度。操作員可藉由觀察第二溫度儀錶528來監控第二加熱 器5 19之第二溫度。 在圖8中方法800之一所示實施例中，圖1〇展示使用圖 6A-6G之系統400將含纖維素衍生物之組合物4〇丨分配至多 孔基材466的方法1〇〇〇。如同方法8〇〇，方法1〇〇〇可另外對 應於圖7令系統5〇〇之作業。 在1002中，系統4〇〇在分配儲存器4〇6或計量幫浦492内 包含含有纖維素衍生物之組合物4〇1。在該等實施例中， • 組合物401可在啟動系統400以將組合物401自入口 408移動 至分配出口 452之前任一時間置於分配儲存器4〇6或計量幫 •浦492中。在某些實施例中，組合物401係在調節第一加熱 器412之第一溫度之前置於分配儲存器406或計量幫浦492 中在某些其他實施例中，組合物401係在調節第一加熱 态412之第—溫度後置於分配儲存器406或計量幫浦492 中。在某些實施例中，在亦存在第二加熱器436時，組合 物401係在第一加敎器々I〕夕兹一，，田麼月筮_ …、窃412之第一溫度及第一加熱器436之 第一級度皆得以調節之前置於分配儲存器4〇6或計量幫浦 143254.doc -59- 201026347 492中。在某些其他實施例中，在亦存在第二加熱器436 時’組合物401係在調節第一加熱器412第一溫度之後但在 調節第二加熱器436第二溫度之前置於分配儲存器406或計 量幫浦492中。在其他實施例中，在亦存在第二加熱器436 時’組合物401係在第一加熱器412之第一溫度及第二加熱 器436之第二溫度皆得以調節之後置於分配儲存器4〇6或計 量幫浦492中。同樣，對於圖7之系統500而言，組合物501 可在操作員啟動系統500以將組合物501自入口 503移動至 分配出口 522之前任一時間置於分配儲存器5〇6中。如上文 針對系統400所述，組合物5〇1可在調節第一加熱器512第 一溫度及存在第二加熱器519時調節第二加熱器519第二溫 度之前或之後置於分配儲存器5 〇6中。 在圖8中方法800之一所示實施例中，圖丨丨展示使用圖 6A-6G之系統400將含纖維素衍生物之組合物4〇1分配至多 孔基材466的方法11〇〇。如同方法8〇〇，方法11〇〇可另外對 應於圖7中系統500之作業。 在1102中，系統400藉由控制入口閥43〇及/或計量幫浦 492及/或分配閥44〇來調整穿過管道4〇2之組合物4〇丨的流 量。入口閥43 0及分配閥440之任一者或二者可為計量型 閥，可將其調節以調整穿過閥之流量（無論氣體或流體）。 入口閥430可經調節以控制施加至分配儲存器4〇6之壓力， 由此控制組合物401自分配儲存器4〇6進入入口 4〇8並穿過 管道402到達分配出口 452的流動速率。入口閥43〇係由入 口閥控制器426控制，出於調整經過系統之流量的目的， 143254.doc -60 - 201026347 入口閥控制器426可由主系統控制器424控制。在某些實施 例中，計量幫浦492可由入口閥控制器426控制或直接由主 系統控制器424控制。可調節分配閥440以調整來自管道 402之分配出口 452之組合物401流量。分配閥440係由分配 閥控制器450控制，分配閥控制器450之作業可由主系統控 制器424及/或第二加熱器控制器446(若存在）控制。在某些 實施例中，自入口 408穿過管道402到達分配出口 452之組 合物401流量係由入口閥430進行調整。在某些其他實施例 中，自入口 408穿過管道402到達分配出口 452之組合物401 流量係由分配閥440進行調整。在其他實施例中，自入口 408穿過管道402到達分配出口 452之組合物流量係由入口 閥430及分配閥440二者進行調整。 同樣，對於圖7之手動操作系統500而言，可調節分配閥 516以調整來自管道502之分配出口 522的組合物501流量。 分配閥5 16係由操作員手動控制。操作員手動調節分配閥 控制器5 1 6，由此調整分配出口 522之流量。在某些實施例 中，操作員可另外藉由調節位於壓力源或壓頭與儲存器入 口 504之間的閥（未圖示）來調整在儲存器入口 504處施加之 壓力，由此調整分配出口 522之組合物501流量。 在1104中，將組合物401自分配出口 452分配至多孔基材 4 6 6 (例如，經皮器件健存器）。多孔基材4 6 6可為適於保持 組合物401之多種多孔基材形式的任一種。舉例而言，多 孔基材466可包含適於製造製程之各種主體多孔基材。該 等多孔基材可包含基於網狀物之多孔基材、板、圓形物、 143254.doc -61 · 201026347 矩形物、或條帶。多孔基材可另外包含適用於器件中之各 種類型儲存器（例如可納入被動或主動經皮遞送器件中之 儲存器）所含有之多孔基材。同樣，對於圖7之系統5〇〇而 言’可將組合物501分配至各種多孔基材之任一種，該等 多孔基材包含適於被動或主動經皮遞送活性劑之儲存器中 所含有、或適宜放置的多孔基材。 在圖8中方法800之一所示實施例中，圖12展示使用圖 6A-6G之系統400將含纖維素衍生物之組合物401分配至多 孔基材466的方法1200。如同方法800，方法1200可另外對 應於圖7中系統500之作業。 在1202中，將組合物401自分配出口 452分配至多孔基材 466(例如，主動經皮遞送器件儲存器，具體而言為離子電 /參器件儲存器）。如上所述，該等多孔基材可包含基於網 狀物之多孔基材、板、圓形物、矩形物或條帶。同樣，對 於圖7之系統500而言，可將組合物501分配至各種多孔基 材524之任一種’包含適於主動經皮遞送、具體而言離子 電滲遞送活性劑之儲存器中所含有、或適宜放置的多孔基 材。 在1204中，將多孔基材466中之經分配組合物401均衡至 環境溫度。在自系統400分配時，組合物401在高溫下之黏 度低於其在環境溫度下之黏度。因此，可以低黏度將組合 物401分配至多孔基材466。組合物401填充多孔基材466。 隨著組合物401之溫度降低，其黏度增加。在環境溫度 下’組合物401在多孔基材466内呈高黏性液體、溶膠、或 143254.doc •62- 201026347 溶耀樣組合物形 々式°環境溫度較佳維持於不高於3〇_35°C 之程度。同槎，m # _ 對於圖7之系統500而言，將組合物501在

局溫下以依赛^ 2 A 么 · 又、，且合物形式分配於多孔基材524。平衡至 裏兄㈣度後，組合物5〇1在多孔基材524内呈現高黏性液 體'溶膠或溶勝樣细合物形式。 圖6A 6<3及7中之圖示及圖8-11之流程圖係本文所述系統

的非限制性實你丨，B 且因此，熟習此項技術者應容易地瞭 解，可存在或不存在某些圖示或闌釋元件，且某些元件若 存在則可㈣與彼等所圖*或閣釋之形式或結構不同的形 式或構|例而言’含有活性劑及/或電解質及/或其他 化口物及/或賦形劑之高黏性液體、溶膠或形成溶膠的組 伤之組σ物的流動可源自施加加壓氣體或源自各種幫浦之 任種另外，熱源可為循環加熱流體（例如來自循環水 /谷之水如本文所述）或各種電加熱元件之任一種。如上 所述，在輸送穿過管道期間組合物之混合可藉由靜態或動 態混合器件來實施。 在經皮遞送活性劑之器件的某些實施财，經皮器件健 存器藉由使用本文所述之系統及方法可具有多孔基材，可 由可含有活性劑及/或電解質及/或其他化合物及/或賦形劑 之組合物均勻浸潤。 本文所述分配高黏度液體、溶膠、或形成溶膠的化合物 之系統及方法可尤其有利地填充被動及主動經皮遞送器件 (包含離子電滲科）的活性劑及/或電解㈣存器。舉例而 言’該等系統及方法可用於填充上文所例示器件之多孔基 143254.doc •63· 201026347 材或經皮器件儲存器，但並不限於此。 實例 實例1 熱填充系統 根據本文所述之一實施例，藉由以下過程製得分配組合 物之系統（參見，圖6D)以將組合物分配至欲使用組合物填 充之多孔基材：在含有組合物之計量幫浦出口與靜態混合 器入口之間提供流體連接；在靜態混合器出口與反饋閥入 口之間提供流體連接；在反饋閥一出口埠與計量幫浦之間 提供流體連接；在反饋閥第二出口埠與封閉於加熱器内之 動態混合器之間提供流體連接；在動態混合器與封閉於加 熱器内之分配閥之間提供流體連接；及在分配閥出口及出 口管之間提供流體連接。動態混合器及分配閥之溫度可藉 由操作相應加熱器來維持。藉由啟動螺線管以使組合物流 經分配閥到達出口管來將組合物分配至多孔基材。使用計 量幫浦來控制組合物自出口管至多孔基材之分配速率。 實例2 熱填充系統 根據本文所述之一實施例，藉由以下過程來製得用於分 配組合物之系統（參見圖7)以將組合物分配至欲使用組合物 填充之器件：在含有組合物之氣體加壓儲存器（61 5DT系 列，EFD公司，East Providence, RI, USA)出 口與失套靜態 混合器（Kenics，Chemineer，Dayton, OH, USA)入口 之間提 供流體連接；在夾套靜態混合器出口與分配閥（754V-SS, 143254.doc •64· 201026347 EFD公司，East Providence，RI)入口之間提供流體連接； 及自分配閥出口敷設管道。Chemineer Kemics夾套靜態混 合器係内徑為3/8英吋且長度為約20英吋之36元件混合 器。混合器之溫度係經由使用20升再循環水浴之夾套 (2095型，Forma Scientific, Marietta, OH)藉由循環水維持 於預定溫度。使用萬用表溫度監控器及探針（Supermeter® HHM290, Omega Engineering, Stamford，CT)來監控夾套内 之溫度》分配閥之溫度係藉由使用加熱元件（Kapton絕緣 ® 之撓性加熱器，KH-303/5型，Omega Engineering)包繞閥 及使用控制器（CSC32系列，Omega Engineering)控制溫度 來維持。在系統開始運行時，使用開啟分配閥控制器 (ValveMate8000，EFD公司）以及向儲存器内容物施加壓力 以控制組合物至期望容器的分配速率。 實例3 熱填充分配 φ 在本揭示内容之具體施例中，使用實例1之系統來分配 存於水性介質中之具有1.5% (w/w)羥丙基纖維素及0.5% (w/w)羥乙基纖維素的反電極組合物。使用混合器夾套及 分配閥在不同溫度下分配可顯示，在溫度接近或位於圖 13A及13B中所示黏度溫度曲線下端時分配最可靠且連 貫。另外’據觀察，在分配閥溫度位於或低於混合器夾套 之最低溫度時可獲得最佳結果。在使系統於混合器夾套為 52-53 C且分配閥為50-51 C之條件下平衡後，分配組合物6 次，其中每次分配之間延遲5秒。結果提供於表I中且展示 143254.doc -65· 201026347 遞送一致性，其中6次遞送之平均值為5〇6 7 mg，標準偏 差為6.1且差異百分比係數為1 2〇/〇。

表I 分配編號 分配重量(mg) 1 495.2 2 506.0 3 511.4 4 507.6 5 512.2 6 507.7 平均值 ^ 506.7 標準偏差 6.1 %CV 1.2% 實例4 HPC/HEC組合物之黏度的溫度依賴性 製備各含有1.5% (w/w)羥丙基纖維素及〇·5% (w/w)羥乙 基纖維素之具有活性劑之作用電極組合物及反電極組合 物。每一者皆加熱至介於20。(：與55°C之間的特定溫度，且 在此溫度下量測黏度。在每一溫度（。(〕）下量測之黏度（厘 泊）在圖13A t係展示為針對反電極組合物之黏度且在圖 13B中係展示為針對作用電極活性劑組合物之黏度。對於 每一者而言，黏度皆在45°C與50eC之間達到其最低點。 實例5 作用電極及反電極調配物之評價 在本揭示内容之某些實施例中，按如下方式製備反電極 組合物、安慰劑組合物（僅腎上腺素）、及活性劑電極組人 143254.doc -66- 201026347 物（利多卡因-腎上腺素）： 反電極組合物

表II 材料 濃度 (% w/w) 氯化納 0.584 單驗價鱗St納，無水 0.6 山梨酸鉀 0.135 羥乙基纖維素 (Natrosol-250M，醫藥級） 0.5 羥丙基纖維素 (Klucel-MF,醫藥級） 1.5 純水 96.681 安慰劑組合物

表III 材料 濃度 (% w/w) 腎上腺素酒石酸氫鹽 0.179 氣化納 2.123 檸檬酸，無水 0.074 EDTA二鈉二水合物 0.15 偏二亞硫酸鈉 0.06 丙二醇 3.00 山梨酸 0.10 羥乙基纖維素 (Natrosol-250M,醫藥級） 0.500 經丙基纖維素 (Klucel-MF，醫藥級） 1.500 純水 92.314 活性劑電極組合物 143254.doc 67- 201026347 表IV 材料 濃度 (% w/w) 利多卡因鹽酸鹽一水合物 10.5 腎上腺素酒石酸氫鹽 0.179 檸檬酸，無水 0.074 EDTA二鈉二水合物 0.15 偏二亞硫酸鈉 0.06 丙二醇 1.00 對羥基苯甲酸曱酯 0.18 對羥基苯曱酸丙酯 0.02 羥乙基纖維素 (Natrosol-250M,醫藥級） 0.444 羥丙基纖維素 (Klucel-MF，醫藥級） 1.556 純水 85.837 使用Microcal VP-DSC儀器在20-80°C之溫度範圍内對每 一組合物實施示差掃描熱量測定（DSC)以量測轉變吸熱。 組合物之轉變溫度及焓變化經測定如下：反電極組合物， Tm=38.10±0.04°C , AH=5960土 150 千卡/莫耳；安慰劑組合 物，Tm=37.15 土 0.04°C，ΔΗ=6330 土 130 千卡/莫耳；活性劑 組合物（第 1 次掃描），Tm=46.70±0.06°C，ΑΗ=6970 土 910千卡 / 莫耳；及活性劑組合物（第10次掃描），Tm=47.84士 0.03Τ：， ΔΗ=4880±330千卡/莫耳。DSC提供關於組合物之與自黏度 量測獲得之資訊互補的資訊。舉例而言，焓變化大小可幫 助選擇適宜之組合物。 實例6 羥丙基纖維素調配物之評價 在本揭示内容之某些實施例中，在反電極、安慰劑、及 活性劑組合物中使用以下不同濃度之羥丙基纖維素來製備 143254.doc -68- 201026347 調配物： 表v 調配物，％w:w 材料 081210A 081210B 081211A 081226A 090106A 090106B 反電極組合物 安慰劑組合物 活性劑組合物 HPC，Μ級 1.50 HPC，G級 3.50 HPC，GF級 4.00 3.25 1.50 HPC , MF級 1.50 HEC, 250Μ 0.50 HEC, 250G 0.50 0.50 0.50 0.50 0.45 山梨酸鉀 0,135 0.135 0.135 氣化鈉 0.585 0.585 2.123 單鹼價峨酸納，無水 0.60 0.60 泊洛沙姆188 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 丙二醇 2.00 2.02 2.00 2.00 利多卡因 10.50 10.47 10.50 腎上腺素酒石酸氫鹽 0.179 0.179 0.179 0.179 EDTA 二鈉 0.15 0.15 0.15 0.15 偏二亞硫酸鈉 0.06 0.06 0.06 0.06 檸檬酸，無水 0.074 0.075 0.073 0.073 對羥基笨甲酸曱酯 0.18 0.18 0.18 對羥基笨甲酸丙S旨 0.02 0.02 0.02 純水 96.63 94.63 93.23 82.26 83.07 84.84

對每一組合物實施示差掃描熱量測定（MicroCal，VP- DSC型號）以量測轉變吸熱。組合物之轉變溫度測定如下：

表VI 調配物 081210A 081210B 081211A 081226A 090106A 09106B Tm,°C 41.21 ±0.02 41.63 ±0.03 41.21 ±0.02 52.62 ±0.03 52.11 ±0.04 50.58 士 0.5 對於各組合物而言’使用Brookfield RVT黏度計在各溫 度範圍内測定黏度（厘泊）。用於每一量測之轉子尺寸隨溫 度及由此黏度而變化。旋轉速度自始至終為20 rpm。黏度計 中所用之轉子號數在最低溫度/最高黏度時的5號轉子至在最 高溫度/最低黏度時的1號轉子之範圍内。所量測黏度如下： 143254.doc •69· 201026347 反電極及安慰劑組合物

表VII 黏度(厘泊） 溫度,°c 081210A 081210B 081211A 081226A 090106A 090106B 20.0 11120 20.6 5840 22.2 7300 3910 7720 9300 23.9 5280 24.4 9880 8560 26.7 6140 4800 27.8 3400 5000 28.3 8880 7500 28.9 4420 29.4 4600 30.6 3150 31.1 8200 31.7 3950 4150 32.2 4720 33.3 3080 2050 33.9 3800 34.4 3180 35.0 7320 35.6 2000 1530 92.5 36.7 3380 37.8 366 1060 6520 38.3 2180 38.9 53.5 172 2990 39.4 5040 40.0 49 102 1825 41.1 4350 41.7 2370 42.2 40 17 355 43.3 41.5 43.9 3600 1825 44.4 100 46.1 860 47.8 1350 37 48.3 332 48.9 30.5 11.5 35 50.0 450 51.7 56 52.2 275 54.4 78 23 10 包含發明摘要中所述内容之所述實施例之上述說明並非 意欲窮舉或將各實施例限定為所揭示之具體形式。儘管上 143254.doc -70- 201026347 文出於闡釋目的闡述了具體實施例及實例，但彼等熟習此 項技術者應認識到，可作出各種等效修改，此並不背離本 揭示内容之精神及範圍。上文各實施例所提供之教示内容 不僅可應用至上文所概述之實例性系統、方法及器件中且 亦可應用至其他系統、方法及/或製程以將高黏度組合物 分配至多孔基材及由此製得之器件。 舉例而言，上文之詳細說明經由使用方塊圖、示意圖、 ❹流程圖及實例闡述了系統、製程、方法及/或器件之各實 施例。儘管該等方塊圖、示意圖、流程圖及實例含有一戋 多個功能及/或作業，但彼等熟習此項技術者應理解，該 等方塊圖、示意圖、流程圖或實例内之每—功能及/或作 業可藉由各種系統組件、硬體、軟體、韌體、或實際上其 任一組合單獨及/或共同實施。 在某些實施例中，所用系統或所製得之器件可包含較上 述具體實施例中為少的結構或組件。在其他實施例中，所 • 用系統或所製得之器件除本文所述彼等結構或組件外亦可 包含其他結構或組件。在其他實施例中，所用系統或所製 • 得之器件可包含與本文所述之彼等具有不同佈置之結構或 組份。舉例而言，在一些實施例中，在分配系統中可具有 '、他加熱器及/或混合斋以有效控制組合物之溫度。另 外，在實施本文所述之程序或方法時，可具有較少作業、 其他作業，或者可以與本文所述之彼等順序不同之順序實 施作業。舉例而言，在基於網狀物之連續製造系統中，最 終結構之所有層（包含多孔基材）可在將組合物分配至多孔 143254.doc -71- 201026347 前！以結合，亦即，填充可晚於製造經皮器件之製 =新:習此項技術者根據本揭示内容應習知去除、添 樣或重新佈置系統或器件組件、或製程或方法之操作態 :於系統及製程之控制及作業、或經皮遞送器件之設計 積I*雪2某二實細例中’本文之標題物質可經由特定用途 =電：(ASIC)來實施。然而，彼等熟習此項技術者應認 =装所揭示之實施例（全部或部分）可在標準積體電 實施，例如，在一或多個電腦上運行之-或多個 電腦程式(例如’在-或多個電腦系統上運行之一或多個 程式)、在-或多個控制器(例如，微控制器)上運行之一或 多個程式、在-或多個處理器(例如，微處理器)上運行之 -或多個程式、韌體、或實際上其任—組合。因此，熟習 此項技術者根據本揭示内容應習知向軟體及/絲體設計 電路圖及/或寫入編碼。 上述各實施例可加以組合以提供其他實施例。本說明書 所提及及/或本巾請案數據表所列之所有美國專利、美國 專利申請公開案、美國專射請案、外國專利、外國專利 申請案及非專利公開案皆以全文引用之方式併入本文中。 視需要，可修改實施例之態樣以使用各專利、申請案及公 開案之概念來提供其他實施例。 根據上述詳細闡述可對實施例作出該等及其他修改。一 般而言，在以下申請專利範圍中，所用術語不應理解為將 該等申請專利範圍限於說明書及該等申請專利範圍中所揭 143254.doc •72· 201026347 示之具體實施例，而應理解為包含所有可能實施例及屬於 要求該等申請專利範圍之等效物之全部範圍。因此，申請 專利範圍並不限於揭示内容。 【圖式簡單說明】 在附圖中，相同參考編號標記相似的元件或行為。圖中 儿件之尺寸及相對位置未必按比例繪出。舉例而言，各元 件之形狀及角度未按比例繪出，且一些該等元件係任意擴 大及放置以改良附圖之清晰度。另外，所繪元件之特定形 狀並非意欲表達任何關於特定元件實際形狀之資訊，且僅 為易於在附圖中識別而選擇。 圖1係一所示實施例中被動經皮遞送器件之主動側的等 軸視圖； 圖2 Α係一所示實施例中圖1之被動經皮遞送器件之主動 側的俯視圖； 圖2B係一所示實施例中圖1之被動經皮遞送器件之主動 側的放大正視圖； 圖3係一所示實施例中包括作用電極總成及反電極總成 之離子電滲經皮遞送器件的俯視圖； 圖4係另一所示實施例中包括作用電極總成及反電極總 成之離子電滲經皮遞送器件的俯視圖； 圖5A係一所示實施例中離子電滲器件之示意圖； 圖5B係另一所示實施例中離子電滲器件之示意圖； 圖6A係一所示實施例中用以將組合物分配至基於網狀物 之連續多孔基材之系統的示意圖； 143254.doc -73- 201026347 圖6B係一所示實施例中展示加熱器及混合器作為單獨元 件之圖6A之一部分的等轴視圖； 圖6C係一所示實施例中展示加熱器及混合器組合為單— 元件之圖6A之一部分的等軸視圖； 圖6D係一所示實施例中展示計量幫浦及第二混合器之圖 6 A系統之替代形式的示意圖； 圖6E係一所示實施例中圖6A之一部分的展開示意圖， 其展示裝置可供應及填充基於網狀物之連續多孔基材及藉 此製造被動經皮遞送器件； 圖6F係一所示實施例中圖6A之一部分的展開示意圖， 其展示裝置可供應及填充基於網狀物之連續多孔基材及藉 此製造主動經皮遞送器件； 圖6G係一所示實施例中圖6F之一部分的展開示意圖， 其展示裝置可供應及填充兩個基於網狀物之連續多孔基 材’該等基於網狀物之連續多孔基材適應於製造具有兩個 經填充儲存器的主動經皮遞送器件電極總成； 圖7係一所示實施例中用以將基質分配至經皮遞送器件 中各個儲存器之填充系統的等轴視圖； 圖8係一所示實施例中將含纖維素衍生物之組合物經由 管道分配至多孔基材之方法的流程圖，其中在分配之前加 熱組合物； 圖9係一所示實施例中將含纖維素衍生物之組合物經由 管道分配至多孔基材之方法的流程圖，其中在分配之前加 熱組合物； 143254.doc •74- 201026347 圖ίο係一所示實施例中將含纖維素衍生物之組合物分配 至多孔基材之方法的流程圖，其中將組合物提供至管道入 P ； 圖11係一所示實施例中將含纖維素衍生物之組合物分配 多孔基材之方法的流程圖，其中經由閥來調整組合物之 至 分配速率； 圖12係-所*實_中將含纖維切生物之組合物分配

至多孔基材之方法的流程圖，其t使經分配組合物恢復至 環境溫度； 圖13A係—所示實施例中展示離子電滲反電極溶液中黏 度對溫度之曲線的圖，該離V當、姿g兩上 離子電滲反電極溶液包括存於經 丙基纖維素與羥乙基纖維素之混合物中的電解質；及 圖13B係-料實施例中展示離子電滲作用電極 黏度對溫度之曲線的圖，該離子電滲作用電極六冷、 於羥丙基纖維素與羥乙基纖維辛 办' 包括存 性劑。 纖维素之混合物中的利多卡因活 【主要元件符號說明】 10a 被動經皮遞送器件 12a 襯背基材 13a 相對側 14a 可選基底層 15a 相對侧 16a 活性劑層 100 主動經皮遞送系統 143254.doc -75- 201026347 102 離子電滲器件 110 可攜式電力供應系統 112 作用電極總成 114 反電極總成 119 襯背 201 離子電滲器件 202 離子電滲器件 210 作用電極總成 211 作用電極 212 電解質儲存器 213 可選第二離子交換膜 214 活性劑儲存器 215 離子交換膜 220 反電極總成 221 反電極 222 電解質儲存器 223 可選離子交換膜 224 電解質儲存器 225 可選離子交換膜 230 電源 250 生物介面 400 實例性系統 401 高黏性液體、溶膠或形成溶膠的組合物 402 管道 143254.doc -76- 201026347 404 入口 406 分配儲存器 407 出曰 408 入口 410 第一部分 412a 第一加熱器 412b 加熱器 412c 加熱器 412d 加熱器 414a 第一混合器 414b 混合器 414c 混合器 414d 混合器 414e 混合器 416 溫度感測器 赢 418 壓力感測器 420 第一溫度控制器 . 422 第一加熱器/混合器單元 423 主系統控制器外側（輸出側） 424 主系統控制器 425 輸入側 426 入口閥控制器 427 壓力管（壓力入口） 428 儲存器位準感測器 143254.doc -77- 201026347 429 遞送管（組合物入口） 430 入口閥 431 第二部分 432 第二溫度感測器 434 第二壓力感測器 436 第二加熱器 436a 第二加熱器 438 第二混合器 440 分配閥 442 閥/加熱器/混合器單元 446 第二溫度控制器 448 製造系統控制器 450 分配閥控制器 452 分配出口 453 分配出口 460 基於網狀物之製造系統 462 網狀物供應輥 463 網狀物供應輥 464 收集輥 465 膜輥 466 網狀物型多孔基材 467 膜 468 夾送輥 469 填充有活性劑之多孔基材 143254.doc -78- 201026347 470 襯背供應輥 471 填充有電解質之多孔基材 472 襯背材料 474 器件 . 475 器件 476 黏著劑分配機 478 釋放襯層輥 480 釋放襯層 482 切割機 484 拾取及放置器件 486 絕緣基材輥 488 電絕緣基材 490 入口（電極輥） 492 計量幫浦（電極層） 494 可選閥（拾取及放置器件） φ 496 管道（印刷頭） 500 手動操作系統 . 501 組合物 502 管道 503 第一端 504 儲存器入口 506 分配儲存器 508 第一部分 510 第二部分 143254.doc -79- 201026347 511 循環水浴 512 熱交換器 513 儀錶 514 封閉或整體混合器 516 分配閥 517 溫度控制器 518 分配閥控制器 519 加熱器 522 分配出口 524 多孔基材儲存器 526 第二溫度控制器 528 儀錶 143254.doc •80

Claims (1)

1. 201026347 七、申請專利範圍·· 1. 一種將組合物經由管道分配至多孔基材之方法，該組合 物包括高黏性液體、溶膠或包含至少一種纖維素衍生物 之形成溶膠的材料，該管道具有入口、出口、在該入口 與該出口之間間隔開之第一部分、及在該第一部分與該 出口之間間隔開之第二部分，該方法包括： ' 在該管道之出口端處提供該多孔基材； 將該管道之該第一部分之溫度調節至至少約35〇c之第 ® 一溫度’該溫度足以使包括該高黏性液體'該溶膠或包 含至少一種纖維素衍生物之該形成溶膠的材料之該組合 物之黏度自高黏度轉變至低黏度； 使包括該尚黏性液體、該溶膠或包含至少一種纖維素 衍生物之該形成溶膠的材料之該組合物自該管道之入口 端移動至該管道之該出口端；及 將該組合物自該管道之出口端分配至該多孔基材内。 2_如請求項1之方法，其中將該管道之該第一部分之溫度 調節至至少約35°C之第一溫度包含調節該管道之該第一 部分之溫度至足以使該組合物之黏度自介於約2,500厘泊 與約10,000厘泊間之高黏度轉變至低黏度。 3，如請求項1之方法，其中將該管道之第一部分的溫度調 節至至少約35«c之第一溫度係包含調節該管道之第一部 分之溫度至足以在該第一部分中之某一點處使該組合物 黏度自高黏度轉變為介於約〇厘泊與500厘泊間之低黏 度0 143254.doc 201026347 4.如清求項！之方法，其中調節該管道之該第一部分之溫 度至至少約35。〇之第一溫度包含調節該管道之該第一部 刀之伽·度至足以在該第一部分中之某一點處使該組合物 黏度自商黏度轉變為介於約50厘泊與約150厘泊間之 低黏度。 5·如》青求項！之方法，其中調節該管道之該第一部分之溫 度至至少約35。(：之第一溫度包含將該管道之該第一部分 - 之溫度調節至約45。(：與約7(TC之間。 6.如明求項}之方法，其中調節該管道第一部分之溫度至瘳 至夕約35(：之第一溫度包含將該管道之該第一部分之溫 度調節至約4〇°C與約6〇。(：之間。 7·如咕求項1之方法，其中調節該管道之該第一部分之溫 度至至J約35°C之第一溫度包含將該管道之該第一部分 之溫度調節至約40〇c與約5〇<t之間。 8·如凊求項丨之方法’其中調節該管道之該第一部分之溫 度至至J約35 C之第一溫度包含將該管道之該第一部分 之溫度調節至約50。(：與約6(rc之間。 馨 9.如咐求項1之方法，其中調節該管道之該第一部分之溫 . 度至至J約35C之第一溫度包含將該管道之該第一部分 之溫度調節至約52χ：與約55宄之間。 10.如請求項丨之方法，其中調節該管道之該第一部分之溫 度至至少約35°C之第一溫度包含將該管道之該第一部分 之溫度調節至約4〇°C與約43t之間。 11·如請求項2之方法，其進一步包括： 143254.doc * 2 - 201026347 調節該管道之該第二部分之溫度至第二溫度。 12.如請求項11之方法，其中調節該管道之該第二部分之溫 度至第二溫度包含調節該第二部分之溫度至足以在該管 道之該出口端處使該組合物黏度維持於該低黏度下。 13如請求項11之方法，其中調節該管道之該第二部分之溫 度至第二溫度包含調節該第二部分之溫度以便足以使該 組合物在該管道之該出口端處之黏度在約50厘泊與約 150厘泊之間。 ® 14.如請求項11之方法，其中調節該管道之該第二部分之溫 度至第二溫度包含調節該第二部分之溫度至小於或等於 該第一溫度。 15.如請求項1 1之方法，其中調節該管道之該第二部分之溫 度至第二溫度包含調節該第二部分之溫度至大於或等於 該第一溫度。 16·如請求項11之方法，其中調節該管道之該第二部分之溫 _ 度至第二溫度包含調節該管道之該第二部分之溫度至大 於 35。(：。 . 17.如請求項11之方法，其中調節該管道之該第二部分之溫 度至第二溫度包含調節該管道之該第二部分之溫度至約 35°C與約70°C之間。 1 8.如請求項11之方法，其中調節該管道之該第二部分之溫 度至第二溫度包含調節該管道之該第二部分之溫度至約 40°C與約50°C之間。 19_如請求項11之方法，其中調節該管道之該第二部分之溫 143254.doc 201026347 度至第二溫度包含調節該管道之該第二部分之溫度至約 50°C與約60°C之間。 20. 如請求項11之方法，其中調節該管道之該第二部分之溫 度至第二溫度包含調節該管道之該第二部分之溫度至約 49°C與約52°C之間。 21. 如請求項11之方法，其中調節該管道之該第一部分之溫 度至第一溫度包含調節該管道之該第一部分之溫度至約 52°C與約55°C之間，且調節該管道之該第二部分之溫度 至第二溫度包含調節該管道之該第二部分之溫度至約 49°C與約52°C之間。 22. 如請求項11之方法，其中調節該管道之該第一部分之溫 度至第一溫度包含調節該管道之該第一部分之溫度至約 49°C與約52°C之間，且調節該管道之該第二部分之溫度 至第二溫度包含調節該管道之該第二部分之溫度至約 52°C與約55°C之間。 23. 如請求項11之方法，其中調節該管道之該第一部分之溫 度至第一溫度及調節該管道之該第二部分之溫度至第二 溫度包含調節該管道之該第一部分之溫度及該管道之該 第二部分之溫度至約49°C與約53°C之間。 24. 如請求項11之方法，其中調節該管道之該第一部分之溫 度至第一溫度及調節該管道之該第二部分之溫度至第二 溫度包含調節該管道之該第一部分之溫度及該管道之該 第二部分之溫度至約39°C與約43°C之間。 25. 如請求項1之方法，其進一步包括： 143254.doc 201026347 向該管道之該入口提供包含該纖維素衍生物之該組合 物’該纖維素衍生物呈烷基纖維素醚或經修飾烷基纖維 素醚令之至少一種形式。 26.如請求項！之方法，其進一步包括： 向該管道之該入口提供包含該纖維素衍生物之該組合 物’該纖維素衍生物呈經丙基纖維素、經乙基纖維素、 經丙基甲基纖維素、或幾甲基纖維素中之至少一種形 式。

   27·如請求項1之方法，其進一步包括： 向該管道之該入口提供包含呈經丙基纖維素形式之該 纖維素衍生物之該組合物。 28. 如請求項！之方法’其進一步包括： 向該管道之該入口提供包含呈經丙基纖維素形式且百 分比濃度（w/w X i 00)介於約1%與約2 5%間之該纖維素衍 生物之該組合物。 29. 如請求項丨之方法，其進一步包括 、向該管道之該入口提供包含呈羥丙基纖維素形式且百 刀比濃度（W/W X 100)介於約丨5%與約2%間之該纖維素衍 生物之該組合物。 d 30·如請求項1之方法，其進一步包括： 向該管道之該入口提供包含該纖維素衍生物之該組合 物，該纖維素衍生物⑽丙基纖維素與第 物之混合物形式。 素何生 31.如請求項丨之方法，其進一步包括： 143254.doc 201026347 向該管道之該入口提供包含該纖維素衍生物之該組合 物’該纖維素衍生物呈羥丙基纖維素與羥乙基纖維素之 混合物形式。 32_如請求項1之方法’其進一步包括· 向該管道之該入口提供包含該纖維素衍生物之該組合 物’該纖維素衍生物呈羥丙基纖維素與羥乙基纖維素之 混合物形式’其中羥丙基纖維素之百分比濃度（w/w X 100)對經乙基纖維素之百分比漢度（w/w X 1〇〇)的比率介 於約4:1與約2:1之間。 33.如請求項1之方法，其進一步包括： 向遠管道之該入口提供包含該纖維素衍生物之該組合 物X纖維素衍生物呈經丙基纖維素與經乙基纖維素之 混合物形式，其中羥丙基纖維素之百分比濃度（w/w x 100)對羥乙基纖維素之百分比濃度（w/w x 1〇〇)的比率介 於約3.5:1與約2.5:1之間。

   35.如請求項i之方法 其進一步包括：

   該纖維素衍生物呈羥丙基纖維素與 何生物之該組合 羥乙基纖維素之 143254.doc 201026347 36. 37. 38. 39. 40. ❿ 41. 42. 混合物形式’其中羥丙基纖維素之百分比濃度（w/w χ 100)為約1.5%且羥乙基纖維素之百分比濃度（w/w χ 1〇〇) 為約0.5%。 如請求項1之方法，其進一步包括： 向该管道之該入口提供呈電解質組合物形式之該組合 物0 如請求項1之方法’其進一步包括： 向该管道之該入口提供進一步包括生物活性劑之該組 合物。 如請求項1之方法，其進一步包括· 向該管道之該入口提供進一步包括選自由卡因型 (-caine-type)活性劑組成之群之生物活性劑的該組合物。 如請求項1之方法，其進一步包括： 向該管道之該入口提供進一步包括呈利多卡因 (lld〇Caine)形式之生物活性劑的該組合物。 如請求項1之方法，其進一步包括： 向遠管道之該入口提供進一步包括呈利多卡因與腎上 腺素之組合形式之生物活性劑的該組合物。 如明求項1之方法，其中自該管道之該出口端分配該組 口物包含分配黏度介於約50厘泊與約150厘泊之間之該 組合物。 如請求項1之方法，其進一步包括： 自加壓分配儲存器向該管道之該入口提供該組合 物；及 I43254.doc 201026347 經由位於至少接近該管道之該第二部分處之閥調整來 自該管道之該出口端的該組合物流量。 43. 如請求項1之方法，其進一步包括： 自計量幫浦向該管道之該入口提供該組合物；及 藉由調節該計量幫浦、由此調整到達該管道之該入口 並穿過該管道之該組合物流量來調整來自該管道之該出 口端的該組合物流量。 44. 如請求項1之方法，其進一步包括： 將該組合物分配至用於離子電滲遞送活性劑到達生物 介面之器件的保持部分；及 使該組合物恢復至環境溫度。 45. 如咕求項44之方法，其中將該組合物分配至用於離子電 滲遞送之器件之保持部分包含將該組合物分配至基質 中。 46. 如請求項丨之方法，其中該多孔基材係用於遞送活性劑 到達或穿過生物介面之器件中之儲存器的組件。 47. 如請求項1之方法，其中該多孔基材係用於經皮遞送活 性劑到達或穿過生物介面之器件中之儲存器的組件。 月长項1之方法，其中該多孔基材係用於離子電滲遞 送活性劑到達或穿過生物介面之器件中之儲存器的組 件。 於刀配向黏性液體、溶夥或包括至少—種纖維素 订生物之形成溶膠的組合物的系統，該系統包括： 吕道其用於輸送該組合物，該管道包括入口、出 143254.doc 201026347 口、位於該入口與該出口之間之第一部分及位於該第一 部分與該出口之間之第二部分； 第一加熱器，其經設置以將該管道之該第一部分之至 少一部分中之該組合物加熱至第一溫度；及 閥機構，其可操作以控制自該管道分配該組合物之速 率。 5 0.如請求項49之系統，其進一步包括： 第二加熱器，其經設置以將該管道之該第二部分之至 少一部分中之該組合物加熱至第二溫度。 5 1 _如請求項49之系統，其中該第一加熱器包含熱交換器或 加熱器元件中之至少一種。 52. 如請求項50之系統，其中該第二溫度小於或等於該第一 溫度。 53. 如請求項50之系統，其中該第二溫度大於或等於該第一 溫度。 54. 如請求項50之系統，其中該第二加熱器包含熱交換器或 加熱器元件中之至少一種。 55. 如請求項50之系統，其中該第二加熱器之至少一部分嵌 入該閥機構之至少一部分中。 56. 如請求項49之系統，其進一步包括： 至少接近該第一部分之混合器。 57. 如請求項56之系統，其中該混合器係靜態混合器。 5 8.如請求項56之系統，其中該混合器係動態混合器。 59.如請求項49之系統，其進一步包括： 143254.doc 201026347 储存器’其儲存欲分配之該組合物，該分配儲存 器經由流體密封連接流體連通耗合至該管道之該入口。 60·如#求項59之系统’其中該分配儲存器係加壓儲存器。 、、項59之系統’其中該分配儲存器儲存包含呈經丙 基纖維素形式之該纖維素衍生物之該組合物。 、項59之系統’其中該分配儲存器健存包含呈經丙 纖、維素與經乙基纖維素之混合物形式之該纖維素衍生 物的該組合物。 63· n装項59之系統’其中該分配儲存器儲存進-步包括 至少種生物活性劑之該組合物。 64如'^求項59之系統’其中該分配儲存器儲存進-步包括 至^種選自卡因型活性劑之生物活性劑的該組合物。 65, -- yX. "刀配高黏性液體、溶膠或包括至少一種纖維素 物之形成溶膠的組合物的系統，該系統包括： 、首 其用於輸送該組合物，該管道包括入口、出 口、位於該入 部分與該出α 計量幫浦， 物；及 口與該出口之間之第一部分及位於該第一 之間之第二部分； 其用以向該管道之該入口供應該組合 第一 I 熱器，其經設置以將該管道之該第一部分之至 >中之該組合物加熱至第一溫度。 66.如叫求項65之系統，其進_步包括： 第〜加熱器’其經設置以將該管道之該第二部分之至 一·苦 p | 刀干之該組合物加熱至第二溫度。 143254.doc 201026347 67. —種組合物，其包括： 第一纖維素衍生物； 第一纖維素衍生物；及 生物活性劑； 其中該第-纖維素衍生物係㈣基纖維素；且 其中該第二纖維素衍生物與該第一纖維素衍生物不 同。 ❹ 68·如請求項67之組合物，其中該第二纖維素衍生物係選自 基纖維素、經丙基甲基纖維素、錢甲基纖維素。 69.:凊求項68之組合物，其中該第二纖維素衍 基纖維素。 其中該生物活性劑係選自由卡因 70.如請求項67之組合物 型活性劑組成之群。

   71. 72. 如請求項67之組合物 如請求項67之組合物 腎上腺素之混合物。 ，其中該生物活性劑係利多卡因。 ’其中該生物活性劑係利多卡因與 143254.doc