TW201024275A - Small molecule bradykinin B2 receptor modulators - Google Patents

Description

201024275 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎8-(雜芳基甲氧基）喹啉類化合物、 含該等化合物之組成物及該等化合物之用途。此等化合物 係作爲緩激肽（BK) B2受體之選擇性調節劑，因此可使用 於醫藥組成物，用以治療對於BK B2受體調節有反應之病 狀。本發明化合物亦可於BK B2受體定位中用爲探針，且 φ 於BK B2受體結合之檢測中作爲標準物。 【先前技術】 緩激肽（BK)係爲血管活性九肽11-八1^-?1*0-?[0-〇1丫-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH ’由各種血漿酶諸如血管舒素於 激肽原上作用而形成。在某些態樣中，其具有某些類似組 織胺之作用，如同組織胺，係自小靜脈釋出，而非小動脈 〇 ❹ 在哺乳類中辨識出兩類BK受體，B1及B2 (Leeb-

Lundberg 等人 Pharmacol · Rev. 2005, 5 7, 2 7-77)。由 B2 受體中介之BK作用係重要之生理功能，諸如增高血管滲 透性、調節發炎反應及疼痛，以及血管活性效應（血管擴 張’血管收縮）。此等在B2受體之效應係爲BK在許多疾 病中扮演某一角色的原因，該等疾病係諸如發炎、心血管 疾病及疼痛。因此阻斷BK對其B2受體之結合的藥劑因 此可抑制或至少減輕致病現象。 先前技術已描述許多BK B2受體之同肽類及非肽類拮 201024275

抗劑。例如，WO 2006/40004、WO 03/ 1 03 67 1、WO 03 /87090、WOOO/2343 9、WO 00/504 1 8、WO 99/64039、 WO 97/41 1 04 、 WO 97/28 1 53 、 WO 97/071 1 5 、 WO 96/ 1 3 48 5、EP 0 795 547、EP 0 796 848、EP 0 867 432 及 EP 1 2 1 3 289揭示用於受體拮抗劑BK B2受體拮抗劑。

就與緩激肽之病理生理濃度有關的嚴重病狀（急性及 慢性兩者）而言，仍需要具有改良性質之高度選擇性B2受 體調節劑。 【發明內容】 因此，本發明根本之問題係提供高度選擇性B2受體 調節劑，較佳係具有改良性質之調節劑。 本發明根本之問題係藉由所附之獨立項的標的物得到 解決。較佳具體實施態樣可得自依附項。 ❹ 更明確言之，在第一態樣中，本發明根本之問題係於 第一具體實施態樣中藉式（I)化合物得到解決：

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中 R1係爲 -10- 201024275

HO

R2係Cl、F或甲氧基； R3係爲甲基、甲氧基、羥基甲基、H或不存在； R4係爲甲基、乙基、HO、Η或不存在； A1係爲C或Ν ; A2係爲C或N ; R6係爲Η或OH ;且 R5係爲 -11 - 201024275

CN 第一態樣之第二具體實施態樣（亦爲第-樣之具體實施態樣）中，該化合物係選自 1-{4-氯- 3-[4-(4-羥基甲基-1H-吡唑-3-3 啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-吡啶-2 -酮， 1-{4-氯- 3-[4-(4-羥基甲基-噻唑-5-基）-2- 基氧基甲基]-6 -甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三f Π定-2-酮， 1-{4-氯- 3-[4-(4-羥基甲基-吡唑-1-基）-2- 基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三f 陡-2-酮， 1_{4-氯-6-甲氧基- 3-[2-甲基- 4-(2-甲基 唑-3-基）-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2 -基甲| 1 ,2 -二氫-啦Π定-3 -甲腈， 1-{4 -氣-6-甲氧基- 3- [2 -甲基- 4- (4-甲基-)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-{| -具體實施態 ^)-2-甲基-喹 三氟甲基-1H- 甲基-喹啉-8-R甲基-1 Η -吡 甲基-喹啉-8 -紙甲基-1Η-吡 -2Η-[1，2,4]三 £ }-2-側氧基- 1 Η -吡唑-3 -基 [IJ 氧基-1，2-二 -12- 201024275 氫-吡旋-3 -甲腈， 1-{4-氯-6-甲氧基- 3-[2-甲基- 4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基 )-唾琳-8-基氧基甲基]-啦H疋-2-基甲基}-2-側氧基-1,2 - _. 氫-吡啶-3-甲腈， 1-{5 -氟-4-[2 -甲基-4-(4 -甲基-1H -吡唑-3-基）-喹啉- 8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮， 1-{4-[4-(5-氯-噻唑-4-基）-2 -甲基-喹啉-8-基氧基甲基 φ ]-5-氟-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮， 1-{5 -氟-4-[2 -甲基-4-(4 -甲基-1H -吡唑-3-基）-唾啉- 8-基氧基甲基]-吡啶-3 -基甲基} -2 -側氧基-1,2 -二氫-吡啶-3 -甲腈， 1-{4-[4-(5-氯-噻唑-4-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基 ]-5-氟-吡啶-3-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-甲腈， 1-{4 -氣- 3- [4-(4·甲氧基甲基-5-甲基-1H-D比哩-3-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧 φ 基-1,2 -二氫-吡啶-3 -甲腈， 1_{4_氣- 3- [4-(4-甲氧基甲基-5-甲基-1H -耻哩-3-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟 甲基-1H-吡啶-2-酮， 1-{4-[4-(5-氯-噻唑-4-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基 ]-5-氟-2-甲基-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-嗣 1-{5-氟-2-甲基-4-[2 -甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基）- 喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡 -13- 201024275 H定-2-酮， l-{4-氯-6-甲基- 3-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）- 喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡 陡-2-酮， ^{4-氯-6-甲基- 3-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）- 喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1，2-二氫-啦陡-3 -甲腈， 1-{4-氯- 3-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基-唾啉-8-基氧基 甲基]-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3 -甲腈， 1-{5-氟-2-羥基-4-[2-甲基-4-(4-甲基- 2H-吡唑-3-基）-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡 Π定-2-酮， 5-{8-[5-氟-2-羥基-3-(2-側氧基-3-三氟甲基-211-吡啶-1-基甲基）-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-1-甲基-1 Η -吡咯-2 -甲腈， 1-{4-氯- 3-[4-(4-羥基甲基-5-甲基-1Η-吡唑-3-基）-2-甲 基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1，2 -二氫-Π比Π定-3 -甲腈， 1-{4-氯- 3-[4-(4-羥基甲基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-甲 基-嗤咐-8-基氧基甲基]-6 -甲基-卩比Π疋-2-基甲基}-3 -二氣甲 基-1 Η -吡啶-2 -酮， 1-{4-氯- 3- [4-(4-氯-吡唑-1-基）-2 -甲基-唾啉-8-基氧基 甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶- 3- -14- 201024275 甲腈， 1 _ { 4 -氣- 3- [4-(4 -甲氧基-啦哩-1 -基）-2 -甲基-唾琳-8-基 氧基甲基]-6 -甲基-啦U定-2-基甲基}-2-側氧基-1,2 -—氮-啦 啶-3 -甲腈， 1-{5-氟-2-甲基- 4-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基）- 喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-甲腈， 1_{4-[4-(5-氯-噻唑-4-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基 ]-5-氣-2-甲基-啦H定-3-基甲基}-2-側氧基-1,2 - __氮-批陡- 3-甲腈， 1-{5-氟-4-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基 甲基]-2 -甲基-卩比H疋-3-基甲基}-2-側氧基-1,2 - __氨-卩比Π定- 3-甲腈， 1-{5-氟-4-[4-(4-氟·吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基 甲基]-2-甲基-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮， 1-{2-乙基-5-氟- 4-[2-甲基-4-(4-甲基- 2H-吡唑-3-基）-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-甲腈， 1-{2-乙基-5-氟- 4-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉- 8 -基氧基甲基]-批H定-3-基甲基}-2 -側氧基-1,2 - 一氨-卩比D定_ 3 -甲腈， 1-{4 -氣- 3- [4-(4-截基-耻哩-1-基）-2 -甲基-嗤琳-8-基氧 基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3 -甲腈， -15- 201024275 1-(1-{4·氣-6-甲氧基- 3- [2 -甲基-4-(2 -甲基- 2H-[1，2,4] 三唑-3-基）-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基卜乙基）-2-側氧 基-1，2-二氫-吡啶-3-甲腈， 1 - [ 4 -氯-6 -甲基-3 - ( 2 -甲基-4 -卩比嗤-1 -基-唾琳-8 -基氧基 甲基）-啦11 定-2-基甲基]-2 -側氧基-1，2 -—氧-卩比Π定-3-甲睛》 1-[4-氯-6-甲基- 3-(2-甲基-4-吡唑-1-基-喹啉-8-基氧基 甲基）-吡啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮， 1-{4-氯-3-[4-(4-氟-5-甲基-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6 -甲基-卩比B定-2-基甲基}_2-側氧基-1,2 - __. 氫-卩比D定-3 -甲腈， 1-{5 -氣-4-[4-(4 -氯-D比卩坐-1-基）-2 -甲基-嗤琳-8-基氧基 甲基]-2 -甲基-Π比陡-3_基甲基}-2 -側氧基-1，2 - _氣-d比Π定- 3-甲腈， 1-{3-[4-(5 -氨基-1-甲基-1H -卩比略-2 -基）-2 -甲基-嗤琳_ 8-基氧基甲基]-4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基卜2-側氧 基-1,2-二氫-吡啶-3-甲腈， 1-(1-{4 -氣-3·[4-(4 -氣-D比嗤-1-基）-2 -甲基-嗤琳-8 -某 氧基甲基]-卩比卩疋_2-基}-乙基）-2-側氧基-1，2 - —•氣-卩比tl疋- 3· 甲腈， 1-{4 -氣- 3- [4-(4 -氣-卩仕哗-1-基）-2 -甲基-唾琳-8-基氧基 甲基]-6-經基甲基-卩比H疋-2-基甲基}-2-側氧基-1，2 - __氨-D比 Π定-3 -甲腈， 異丁酸 4 -氣-6 -甲基-3 - [ 2 _甲基-4 - ( 4 -甲基-1 Η - Π比哗-3 - 基）-唾琳-8-基氧基甲基]-Π比Β疋-2-基甲基醋》 -16- 201024275 乙酸 4-氯-6-甲基- 3-[2-甲基_4-(4-甲基-1H-吡唑-3_基 )-唾琳-8-基氧基甲基]-卩比D疋-2-基甲基醋' 乙酸 1-{4-氯- 3-[2-甲基- 4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基）-喹 琳-8-基氧基甲基]-¾[:陡-2-基}-乙基醋， 乙酸 4 -氯- 3- [2 -甲基-4-(4 -甲基-1H -吡唑-3-基）-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基酯， 異丁酸 1-{4-氯- 3-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基）-φ 喹啉-8 -基氧基甲基]-吡啶-2 -基}-乙基酯， 1 _ { 4 -氣- 3- [4-(4 -氨基-D比哗-1 -基）-2 -甲基-嗤琳-8 -基氧 基甲基]-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡 U定-3 -甲腈， 1-{4-氯-6-甲氧基- 3-[2-甲基-4-(3-甲基-異噁唑-4-基）-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2 -基甲基}-2 -側氧基-1,2 -二氫-吡D定-3 -甲腈， 1-{4 -氯- 3- [4-(5-氯-吡唑-1-基）-2 -甲基-喹啉-8-基氧基 甲基]-6 -甲基-卩比Π定-2-基甲基}-2 -側氣基-1,2 - _氣-Π比陡- 3-甲腈， 1-(1-{4 -氯- 3- [4-(4 -氨基-D比哇-1 ·基）_ 2 -甲基-嗤琳-8 -基氧基甲基]-吡啶-2-基}-乙基）-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3 -甲腈， 1-{4-氣- 3- [4-(4 -氣-啦哩-1-基）-2-經基甲基-唾咐-8-基 氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡 口定-3 -甲腈，或 1-{4-氯- 3·[4-(4-甲氧基-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基 -17- 201024275 氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-甲 腈 第二態樣中，本發明之根本問題係於第一具體實施態 樣中藉醫藥組成物得到解決，該醫藥組成物係包含一或多 種第一態樣之化合物，及視情況存在之至少一種載劑物質 、賦形劑及/或佐劑。 第二態樣之第二具體實施態樣（亦爲第二態樣之第一 具體實施態樣的具體實施態樣）中，該醫藥組成物係調配 成氣溶膠、乳霜、凝膠、九劑、膠囊、錠劑、糖漿、溶液 、經皮貼片或醫藥輸送裝置。 第三態樣中，本發明之根本問題係於第一具體實施態 樣中藉由於體外抑制BK對BK B2受體之結合的方法得到 解決，該方法係包含BK B2受體與至少一種第一態樣之化 合物或其鹽於足以可偵測地抑制BK或任何其他物質對BK B2受體之結合的條件及用量下接觸。 第四態樣中，本發明之根本問題係於第一具體實施態 樣藉由於體外定出組織（較佳係組織切片）中之BK B2受體 的位置或偵測BK B2受體的方法加以解決，該方法包含： (a) 使含BKB2受體之組織試樣與第一態樣之經可偵 測標記的化合物於容許化合物結合至BK B2受體之條件下 進行接觸；及 (b) 偵測經結合之化合物。 第四態樣之第二具體實施態樣（亦爲第四態樣之第一 具體實施態樣的具體實施態樣）中，該化合物係經輻射標 201024275 記、經螢光標記或經發光標記，或以抗體標記。 第五態樣中，本發明之根本問題係於第一具體實施態 樣中利用本發明第一或第二態樣之化合物或醫藥組成物得 到解決’該化合物或醫藥組成物係用以製造供治療及/或 預防疾病或病狀使用之醫藥品。 第五態樣之第二具體實施態樣中（亦爲第五態樣第一 具體實施態樣之具體實施態樣），該病狀或疾病係對於BK φ B 2受體調節有所反應。 第五態樣之第三具體實施態樣（亦爲第五態樣第一具 體實施態樣的具體實施態樣）中，該病狀係爲皮膚病症； 眼睛疾病；耳朵疾病；口腔、喉嚨及呼吸性疾病；腸胃疾 病；肝、膽及胰疾病；尿道及腎臟疾病；男性生殖器官及 女性生殖器官之疾病；內分泌系統之疾病；新陳代謝疾病 ;心血管疾病；血液疾病；淋巴疾病；中樞神經系統障礙 ;腦功態障礙；肌肉骨骼系統疾病；過敏性病症；疼痛； ® 感染性疾病；發炎性病症；損害；免疫病症；癌症；遺傳 性疾病；或水腫。 第六態樣中，本發明之根本問題係於第一具體實施態 樣中藉由治療需要該種治療之個體的方法而得以解決，該 方法係包含投予第一或第二態樣之化合物或醫藥組成物。 第七態樣中，本發明之根本問題於第一具體實施態樣 中藉由第一態樣用於治療疾病或病狀之方法中的化合物或 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物而得以解決。 第七態樣之第二具體實施態樣（其亦爲第七態樣之第 -19- 201024275 一具體實施態樣的具體實施態樣）中，該病狀或疾病對ΒΚ Β2受體調節有反應。 第七態樣之第三具體實施態樣（其亦爲第七態樣之第 一及第二具體實施態樣的具體實施態樣）中，係病狀係爲 皮膚病症；眼睛疾病；耳朵疾病；口腔、喉嚨及呼吸性疾 病；腸胃疾病；肝、膽及胰疾病；尿道及腎臟疾病；男性 生殖器官及女性生殖器官之疾病；內分泌系統之疾病；新 陳代謝疾病；心血管疾病；血液疾病；淋巴疾病；中樞神 經系統障礙；腦功態障礙；肌肉骨骼系統疾病；過敏性病 症；疼痛；感染性疾病；發炎性病症；損害；免疫病症； 癌症；遺傳性疾病；或水腫。 應瞭解的是若未明確地有相反陳述，術語本發明化合 物、表1之化合物、本發明所提供之ΒΚ Β2受體調節劑、 本發明所提供之ΒΚ Β2拮抗劑及促效劑或類似個別詞語， 於本文中可交換使用。 本發明所提供之ΒΚ Β2受體調節劑對人類ΒΚ Β2受 體展現高活性（頌，與經標記ΒΚ對人類ΒΚ Β2受體之結 合競爭的抑制常數（IC5〇)低於5微莫耳濃度）或對人類ΒΚ B2受體有極高活性（颂，與經標記BK對人類ΒΚ B2受體 結合之競爭的IC5〇較佳低於50毫微莫耳濃度）。特定具體 實施態樣中，該種調節劑於非人類物種之ΒΚ B2受體上展 現筒活性，琢;^/7大鼠、小鼠、沙鼠、天竺鼠、兔、犬、猫 、豬或馬來猴。 本發明B2受體調節劑之活性及更明確之醫藥活性可 -20- 201024275 使用適當之體外檢測來評估。例如，本發明對B2受體之 調節劑的IC5()値可經由放射性配體結合檢測決定，諸如實 施例50所提供之檢測，其因而爲標準體外BK B2受體-中 介檢測的具體實施態樣。本發明所提供之B2受體調節劑 對B2受體的抑制效果可經由例如鈣移動檢測（諸如實施例 51所提供之檢測）來決定。 較佳本發明化合物在前述檢測中具有約5微莫耳濃度 φ 或更低之IC5Q (半-最大抑制濃度），或甚至更佳係IC5Q爲 約5〇0 nM或更低，或甚至50 nM或更低，更佳係IC5〇爲 約10nM或更低，或甚至1毫微莫耳濃度或更低。 本發明於其他態樣內另外提供醫藥組成物，其包含與 生理上可接受之載劑或賦形劑組合之至少一種本發明所述 B K B 2受體調節劑’即本發明化合物。亦提供該等醫藥組 成物之製備方法。該等組成物尤其可用於治療B2受體-中 介之下述疾病及病狀》 β 在參考以下詳述後’本發明此等及其他態樣會變得顯 而易見。 本文通常使用標準命名法描述化合物。就具有不對稱 中心之化合物而言，應理解（除非另有描述）涵蓋所有光學 異構物及其混合物。具有二或更多個不對稱元素之化合物 亦可呈非鏡像異構物之混合物的形式。此外，具有碳-碳 雙鍵之化合物可以Ζ -及Ε -形式出現，化合物之所有異構 形式皆包括於本發明中’除非另有陳述。當化合物存在各 種互變異構形式時，所列之化合物不限於任一種特定之互 -21 - 201024275 變異構物，而打算涵蓋所有互變異構形式。所列舉化合物 進一步涵蓋其中一或多個原子被同位素（頌，具有相同原 子序但不同之質量數的原子）置換的化合物。氫同位素之 一般實例非限制地包括氚及氘，且碳同位素包括11C、13c 及 14C。 本發明所提供之通式的化合物，其具有一或多個立體 中心，具有至少50%鏡像異構過量。例如，該等化合物可 具有至少 6 0 %、7 0 %、8 0 %、8 5 %、9 0 %、9 5 % 或 9 8 % 之鏡 像異構過量。化合物之某些具體實施態樣具有至少99%之 鏡像異構過量。應明瞭可藉由不對稱合成、自光學上純的 前驅物合成或藉消旋物之離析製得單一鏡像異構物（旋光 性形式）。消旋物之離析可例如藉習用方法達成，諸如於 離析劑存在下結晶，或使用例如對掌性HPLC管柱層析。 本發明所使用之術語"8 -(雜芳基甲氧基）喹啉"係表示 本發明化合物，更佳係本發明提供之表1的化合物，以及 其鹽類，較佳係其醫藥上可接受之鹽。 本發明所揭示化合物之”醫藥上可接受之鹽"係技術界 大體上視爲適用於與人類或動物組織接觸，而不會有過度 毒性或致癌性，較佳係不刺激、無過敏反應或其他問題或 倂發症的酸或鹼鹽。該等鹽係包括鹼性殘基（諸如胺）之無 機或有機酸鹽，以及酸性殘基（諸如羧酸）之鹼或有機鹽。 適當之醫藥鹽係包括但不限於下列酸之鹽，諸如鹽酸 、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、 胺基磺酸、對胺苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺 -22- 201024275 酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙 醯氧基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸 、穀胺酸、抗壞血酸、帕莫酸（Pamoic)、琥珀酸、反丁烯 二酸、順丁烯二酸、丙酸、羥基順丁烯二酸、氫碘酸、苯 基乙酸、烷酸，諸如乙酸、HOOC-(CH2)n-CO〇H ·其中 n 係爲〇至-4之任何整數（颂，0、1、2、3或4)及諸如此類 者。相同地，醫藥上可接受之陽離子係包括但不限於鈉、 φ 鉀、鈣、鋁、鋰及銨。熟習此技術者應認知本發明所提供 之化合物有其他醫藥上可接受之鹽。通常，醫藥上可接受 之酸或鹼鹽可自含有鹼性或酸性部分之親代化合物藉任一 習用化學方法合成。簡言之，該等鹽可藉由游離酸或鹼形 式之此等化合物與化學計量之量的適當鹼或酸於水或有機 溶劑中或於兩者之混合物中進行反應而製備。通常，使用 非水性介質，諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈 較佳。 φ 顯而易見的是每一個本發明化合物（更佳係表1)各可（ 但非必需）以水合物、溶劑合物或非共價錯合物之形式存 在或使用。此外，各種結晶形式及多晶型物皆於本發明範 圍內’因其係本發明化合物之前藥，更佳係符合本發明所 提供之表1。 "前藥”係爲可能未完全滿足本發明提供之化合物的結 構要求’但在投藥至個體或患者之後，於體內修飾，產生 本發明化合物及更佳符合本發明提供之表1的化合物。例 如’前藥可爲本發明提供之化合物的醯化衍生物。前藥包 -23- 201024275 括其中羥基、羧基、胺或氫硫基係鍵結於任一基團，當投 藥於哺乳類個體時之化合物，該等基團個別切除以形成游 離羥基、羧基、胺基或氫硫基。前藥之實例包括但不限於 在本發明提供之化合物內之醇及胺官能基之乙酸酯、甲酸 酯、磷酸酯、及苯甲酸衍生物。本發明提供之化合物的前 藥可藉由修飾存在於化合物中之官能基，使得該修飾於體 內切除生成親代化合物而製備。 當使用於本發明時，定義長度範圍之極限的字詞係諸 如例如“ 1至5 ”之任一整數，表示1至5，即1、2、3、 4及5。換言之，由兩個明確提及之整數所定義之任何範 圍皆意以包含且揭示定義該等極限之任一整數及該範圍中 所包含之任一整數。 本發明亦包含所述化合物之原子的所有同位素。同位 素係爲具有相同原子序但質量數不同之原子。例如，氤及 氘係爲氫之同位素。碳同位素之實例有]1(：、13C及14C。 本發明且更佳係表1化合物之治療用途，其醫藥上可 接受鹽、溶劑合物或水合物，其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物或水合物’含有該等化合物之調配物及醫藥組成物亦 涵蓋在本發明範圍內。本發明亦有關本發明化合物且更佳 爲表1化合物於製備或製造醫藥品中作爲活性成分的用途 〇 本發明醫藥組成物包含至少一種本發明化合物且更佳 爲表1化合物及視情況一或多種載劑物質、賦形劑及/或 佐劑。醫藥組成物可另外包含例如一或多種下列物質：水 -24 - 201024275 、緩衝劑（琢身7 ’天然經緩衝鹽水或經磷酸鹽緩衝之鹽水） 、乙醇、礦油 '植物油、二甲基亞颯、醣類（匆勿，葡萄 糖、甘露糖、蔗糖或類糊精）、甘露糖醇、蛋白質、佐劑 、多肽類或胺基酸諸如甘胺酸、抗氧化劑、鉗合劑諸如 EDTA或麩胺基硫及/或防腐劑。此外，本發明所提供醫藥 組成物中可（但非必要）包括一或多種其他活性成分。例如 ’本發明化合物可有利地與以下藥物組合使用：抗生素、 φ 抗真菌劑或抗病毒劑、抗組織胺、非類固醇消炎藥物、疾 病調整性抗風濕藥物、細胞生長抑制藥物 '具平滑肌活性 調節活性之藥物或前述藥物之混合物。 醫藥組成物可針對任何適當之投藥方式來調配，包括 例如局部（涿奶，經皮或眼部）、經口、經頰、經鼻、陰道 、直腸或非經腸投藥。本發明所使用術語非經腸係包括皮 下、皮內、血管內（琢身7，靜脈內）、肌內、脊柱、頭顱內 、脊髓腔內、眼內、眼周、眶內、滑膜內及腹膜內注射， 〇 以及任何類似注射或輸液技術。特定具體實施態樣中，以 適於經口使用之形式的組成物較佳。該等形式包括例如錠 劑、片劑、菱錠、水性或油性懸浮液、可分散之粉末或顆 粒、乳液、硬或軟質膠囊或糖漿或酏劑。再另外其他具體 實施態樣中，本發明所提供之組成物可調配爲凍乾物。用 於局部投藥之調配物對特定病狀可能較佳（#奶，治療皮 膚病狀，諸如灼傷或癬）。 打算經口使用之組成物可進一步包含一或多種組份， 諸如甜味劑、調味劑、著色劑及/或防腐劑，以提供有吸 -25- 201024275 引力且可口之製劑。錠劑含有與生理上可接受而適於製造 錠劑之賦形劑摻合的活性成分。該等賦形劑例如惰性稀釋 劑（琢炎/，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉）、造 粒及崩解劑（涿身/’玉米澱粉或藻酸）、黏合劑（涿奶，澱粉 、明膠或阿拉伯膠）及潤滑劑（涿溆，硬脂酸鎂、硬脂酸或 滑石）。錠劑可未經塗覆，或可藉已知技術加以塗覆以延 遲在腸胃中之崩解及吸收，而提供長期之持續作用。例如 ，可採用時間延遲材料，諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬 脂酸酯。 經口使用之調配物亦可呈硬質明膠膠囊形式，其中活 性成分（即任一種本發明化合物，更佳係表1之化合物）與 惰性固體稀釋劑（傚身/，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合， 或爲軟性明膠膠囊之形式’其中活性成分係與水或油介質 (涿勿，花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。 水性懸浮液含有與適於製造水性懸浮液之賦形劑摻合 的活性成分。該等賦形劑包括懸浮劑（琢窗，羧基甲基纖 維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙 烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠）；及分散劑或潤濕劑广 揭^/7，天然磷脂’諸如卵磷脂、環氧烷與脂肪酸之縮合產 物，諸如聚氧伸乙基硬脂酸酯，環氧乙烷與長鏈脂族醇之 縮合產物，諸如十七伸乙基氧基鯨蠟醇，環氧乙烷與自脂 肪酸及己糖醇衍生之部分酯的縮合產物，諸如聚環氧乙烷 山梨糖醇單硬脂酸酯’或環氧乙烷與自脂肪酸及己糖醇酐 衍生之部分酯的縮合產物’諸如聚伸乙基山梨糖醇酐單油 -26- 201024275 酸酯）。水性懸浮液可亦包含一或多種防腐劑，例如對_經 基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多種著色劑，一或多種調味 劑，及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。 可藉由將活性成分懸浮於植物油（涿身/，花生油、橄 欖油、芝麻油或椰子油）或礦油諸如液體石蠟中，而調配 油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠘、硬石 蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑（諸如前文列示者）及/或調味劑 0 ，以提供可口之經口製劑。該等懸浮液可藉由添加抗氧化 劑（諸如抗壞血酸）而加以保存。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉末及顆 粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑摻合 之活性成分。適當之分散劑或潤濕劑及懸浮劑係以前文已 述用劑來作爲實例。可亦存在額外賦形劑，諸如甜味劑、 調味劑及著色劑。 醫藥組成物亦可爲水包油乳液形式。油相可爲植物油 •(涿炎/，橄欖油或花生油）、礦油（琢奶，液體石蠟）或其混 合物。適當之乳化劑包括天然樹膠（傚奶，阿拉伯膠或黃 蓍膠）、天然磷脂（涿奶，大豆卵磷脂及自脂肪酸及己糖醇 衍生之酯或部分酯）、酐類（涿奶，山梨糖醇酐單油酸酯）及 自脂肪酸及己糖醇衍生之酯或部分酯與環氧乙烷之縮合產 物勿，聚環氧乙烷山梨糖醇酐單油酸酯）。乳液可亦包 含一或多種甜味劑及/或調味劑。 糖漿及酏劑可調配甜味劑，諸如甘油、丙二醇、山梨 糖醇或蔗糖。該等調配物可亦包含一或多種緩和劑、防腐 -27- 201024275 劑、調味劑及/或著色劑。 化合物可經調配以供局部投藥，諸如用以局部施加於 皮膚或黏膜，諸如眼睛。局部投藥用之調配物一般包含與 活性劑組合之局部佐藥，含或不含額外之視情況使用組份 。適當之局部佐藥及額外組份係技術界所熟知，且顯然佐 藥之選擇將取決於特定物理形式及輸送模式。局部佐藥包 括水；有機溶劑，諸如醇類（涿奶，乙醇或異丙醇）或甘油 ;二醇類（涿身7，丁二醇 '異戊二烯或丙二醇）；脂族醇（# 在7，羊毛脂）；水與有機溶劑之混合物及有機溶劑之混合 物，諸如醇與甘油；以脂質爲主之材料，諸如脂肪酸、醯 基甘油（包括油類，諸如礦油，及天然或合成來源之脂肪） 、甘油磷脂、鞘脂及蠟；以蛋白質爲主之材料，諸如膠原 及明膠；以聚矽氧爲主之材料（非揮發性及揮發性兩種）； 及以烴爲主之材料，諸如微海棉及聚合物基質。組成物可 另外包括一或多種適於改善所施加調配物之安定性或效益 的組份’諸如安定劑、懸浮劑、乳化劑、黏度調整劑、膠 凝劑、防腐劑、抗氧化劑、皮膚滲透促進劑、保濕劑及持 續釋放材料。該等組份之實例係描述於Martindale--The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1 993 ) and Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences。 調配物可包含微囊，諸如羥基甲基纖維素或明膠-微囊、 脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子或奈米膠囊。 局部調配物可製備成各式各樣物理形式，包括例如固 體、糊劑、乳霜、發泡物、洗劑、凝膠、粉劑、水性液體 -28- 201024275 、乳液、噴劑及皮膚貼片。該等形式之物理外觀及黏度可 由存在於調配物中之乳化劑及黏度調整劑的存在及含量主 導。固體通常堅固且不可傾倒，一般調配成桿或棍，或於 微粒形式；固體可爲不透明或透明，且視情況可含溶劑、 乳化劑、潤濕劑、緩和劑、香料、染料/著色劑、防腐劑 及其他增加或促進最終產物之功效的活性成分。乳霜及洗 劑經常彼此類似’主要相異爲其黏度；洗劑及乳霜兩者皆 Φ 可爲不透明、半透明或透明’且經常含有乳化劑、溶劑及 黏度調整劑，以及潤濕劑、緩和劑、香料、染料/著色劑 、防腐劑及其他增加或促進最終產物之功效的活性成分。 可製備在一黏度範圍內之凝膠’由濃稠或高黏度至稀薄或 低黏度。此等調配物，如洗劑及乳霜，可亦含有溶劑、乳 化劑、潤濕劑、緩和劑、香料、染料/著色劑、防腐劑及 其他增加或促進最終產物之功效的活性成分。液體較乳霜 、洗劑或凝膠烯薄，且經常不含乳化劑。液體局部產品經 〇 常含有溶劑、乳化劑、潤濕劑、緩和劑、香料、染料/著 色劑、防腐劑及其他增加或促進最終產物之功效的活性成 分。 適用於局部調配物之乳化劑包括但不限於離子性乳化 劑、鯨鱲醇、非離子性乳化劑如聚環氧乙烷油基醚、PEG-40 硬 脂酸酯 、鯨 蠟硬脂 醇聚醚 -12 、 鯨 蠟硬脂 醇聚醚 _2〇 、 鯨蠟硬脂醇聚醚-30、鯨蠟硬脂醇聚醚醇、PEG-100硬脂 酸酯及甘油硬脂酸酯。適當之黏度調整劑包括但不限於保 護性膠體或非離子性膠，諸如羥基乙基纖維素、漢生膠、 -29- 201024275 矽酸鎂鋁、二氧化矽、微晶蠟、蜂蠟、石蠟及棕櫚酸十六 酯。凝膠組成物可藉由添加膠凝劑而形成，諸如幾丁聚糖 、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚季銨鹽、羥基 乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、卡 波姆（carbomer)或與氨化合之甘草酸。適當之界面活性劑 包括但不限於非離子性、兩性、離子性及離子性界面活性 劑。例如，局部調配物內可使用一或多種下列物質：二甲 基矽氧烷共聚醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山 梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂醯胺DEA、椰子醯胺 DEA及椰子醯胺ME A、油基甜菜鹼、椰子醯胺丙基磷脂 基PG-氯化二甲基銨及硫酸十二酯銨。 適當之防腐劑包括但不限於抗微生物劑，諸如甲基對 羥苯甲酸酯、丙基對羥苯甲酸酯、山梨酸、苯甲酸及甲醛 ，以及物理性安定劑及抗氧化劑，諸如維生素E、抗壞血 酸鈉/抗壞血酸及五倍子酸丙酯。適當之潤濕劑包括但不 限於乳酸及其他羥基酸及其鹽、甘油、丙二醇及丁二醇。 適當之緩和劑包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽 固醇、石蠟脂、新戊酸異硬脂酯及礦油。適當之香料及著 色劑包括但不限於FD&C紅色40號及FD&C黃色5號。 可包括於局部調配物中之其他適當之額外成分包括但不限 於硏磨料、吸收劑、防結塊劑、消泡劑、抗靜電劑、收斂 劑（涿奶，山榆、酒精及中藻萃取物，諸如黃金菊萃取物） 、黏合劑/賦形劑、緩衝劑、鉗合劑、膜形成劑、調理劑 、推進劑、失透劑、pH調整劑及保護劑。 -30- 201024275 適於調配凝膠之局部佐藥的實例有：羥基丙基纖維素 (2 · 1 %) ; 7 0 / 3 0 異丙醇 / 水（9 0 · 9 %);丙二醇（5 · 1 %);及聚山 梨醇醋80 (1.9%)。適於調配發泡物之局部佐樂實例有： 鯨蠟醇（1.1%);硬脂醇（0.5%: Quaternium 52 (1.0%);丙 二醇（2.0%);乙醇 95 PGF3 (61.05%);去離子水（30.05%) ;P75烴推進劑（4.30%)。所有百分比皆以重量計。 用於局部組成物之典型模式包括使用手指施藥；使用 φ 物理施用器施藥，諸如布、組織、棉塊、棉棒或刷子；噴 灑（包括噴霧、氣溶膠或發泡物噴灑）；滴管施加；灑落； 浸泡；及潤洗。亦可使用控制釋放佐藥，組成物可調配用 於經皮投藥，如經皮貼片。 醫藥組成物可調配成吸入調配物，包括噴劑、噴霧或 氣溶膠。該等調配物特別可用於治療氣喘或其他呼吸性病 狀。就吸入調配物而言，本發明所提供之化合物可經由熟 習此技術者已知之任一吸入方法輸送。該等吸入方法及裝 φ 置包括但不限於具有推進劑（諸如CFC或HFA或生理上及 環境上可接受之推進劑）之定量吸入器。其他適當之裝置 有呼吸操作型吸入器、多劑量乾粉吸入器及氣溶膠噴霧器 。使用於標的方法之氣溶膠調配物一般包括推進劑、界面 活性劑及輔溶劑’且可塡入藉適當之計量閥關閉的習用氣 溶膠容器內。 吸入組成物可包含有含適於霧化及支氣管內使用之活 性成分的液體或粉狀組成物’或經由分配定量劑量之氣溶 膠單元投藥之氣溶膠組成物。適當之液體組成物包含在水 -31 - 201024275 性醫藥上可接受之吸入溶劑（例如等張鹽水或制菌水）中的 活性成分。該等溶液藉泵或擠壓啓動霧化噴灑分配器，或 藉任何造成或促使必要劑量之液體組成物被吸入患者肺部 內的其他習用方式來投藥。用以於例如鼻噴劑或鼻滴劑形 式投藥之其中載劑爲液體的適當調配物係包括活性成分之 水溶液或油溶液。 適於經鼻投藥之調配物或組成物（其中載劑爲固體）包 括粒度在例如20至500微米範圍內的粗粉，其係以其中 投予鼻粉之方式來投藥（頌，自保持靠近鼻子之粉末容器 快速吸入通經鼻管）。適當之粉末組成物包括（用以說明）活 性成分與乳糖或其他支氣管內投藥可接受之惰性粉末互相 徹底混合的粉狀製劑。粉末組成物可經由氣溶膠分配器投 藥，或包裝於易破膠囊中，此膠囊可由患者插入一裝置內 ，此裝置刺破膠囊並以適於吸入之穩定流將粉末吹出。 醫藥組成物亦可製備成栓劑形式（涿奶，用於直腸投 藥）。該等組成物可藉由混合藥物與適當之非刺激性賦形 劑而製備，該賦形劑在常溫下爲固體，但在直腸溫度爲液 體，且因此在直腸中熔融釋出藥物。適當之賦形劑包括例 如可可脂及聚乙二醇類。 醫藥組成物可調配成持續釋放之調配物（原/，在投藥 後緩慢釋出調節劑之調配物，諸如膠囊）。該等調配物通 常可使用眾所周知之技術製備，且藉例如經口、直腸或皮 下植入或藉由於所需標的位置植入來投藥。該等調配物內 所使用之載劑係生物相容性，且亦可爲生物可降解；較佳 -32- 201024275 係該調配物提供相對固定之調節劑釋出水平。持續釋放型 調配物內所含調節劑之量取決於例如植入部位、釋放速率 及所預期之歷程時間及待處理或預防之病狀的性質。 爲預防及/或治療由BK *或其類似物所中介之疾病，本 發明生物活性化合物之劑量可在寬幅限度內變化，且可就 個別需求來加以調整。本發明活性化合物通常係以治療有 效量投藥。較佳劑量係約0.1毫克至約140毫克/公斤體重 φ /曰（約〇·5毫克至約7克/患者/日）之範圍。日劑量可以單 一劑量或複數個劑量投藥。活性成分可與載劑材料組合產 生單一劑型的量係視所治療之主體及特定投藥模式而改變 。劑量單元形式通常含有約1毫克至約500毫克之間的活 性成分。 然而，應瞭解任一特定患者之特定劑量水平皆取決於 各種因素，包括所採用之特定化合物的活性、年齡、體重 、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、投藥路徑及排 φ 出率、藥物組合（即，用於治療患者之其他藥物）及所治療 之特定疾病的嚴重性。 較佳係本發明化合物具有特定醫藥性質。該等性質包 括但不限於經口生物可利用性，使得前文討論之較佳劑量 形式可於體內提供治療有效之水平的化合物。 本文所提供之8-(雜芳基甲氧基）喹啉類可較佳地在各 種應用中作爲BK B2受體之拮抗劑’體外及體內皆然。本 發明B2受體拮抗劑可用以在體外或在體內抑制BK B2受 體配體（涿身7, BK)對BK B2受體之結合。本發明所提供之 -33- 201024275 B Κ B 2受體調節劑，即拮抗劑及促效劑，個別較佳地經口 或局部投藥於患者（娜奶，人類），且存在於患者之至少一 種體液或組織內，同時調節BKB2受體活性。 本發明BK B2受體調節劑尤其可用於治療及/或預防 及/或防治對BK B2受體調節有反應之病狀或疾病，包括 皮膚病症；眼睛疾病；耳朵疾病；口腔、喉嚨及呼吸性疾 病；腸胃疾病；肝、膽及胰疾病；尿道及腎臟疾病：男性 生殖益吕及女性生殖器官之疾病；內分泌系統之疾病；新 陳代謝疾病；心血管疾病；血液疾病；淋巴疾病；中樞神 經系統障礙；腦功態障礙；肌肉骨骼系統疾病；過敏性病 症；疼痛；感染性疾病；發炎性病症；損害；免疫病症； 癌症；遺傳性疾病、水腫或毛細血管滲漏症候群且以特定 方法使用。在本發明範圍中’本發明化合物係用爲或用以 製造診斷劑’使得該診斷劑係用以診斷可由本發明化合物 針對本文所揭示之治療目的而得以解決的疾病及病狀。 下文中’進一步詳細說明有BK B2受體調節有反應之 疾病及病狀，及本發明化合物於特定方法及診斷中之用途 〇 皮膚病症：本發明中術語“皮膚病症”涵蓋但不限於 以下病症’諸如皮膚老化、皮膚風霜，包括壓瘡、褥瘡、 剌激、敏感性且觸物感痛皮膚 '紅斑、皮疹、皮膚水腫、 牛皮癖、濕疹、地衣、細菌、病毒、真菌及寄生蟲誘發之 皮膚感染’包括癤、膿瘍、蜂窩性組織炎、丹毒、毛囊炎 及膿疱病、虱、疥瘡及單純皰疹、粉刺 '紅斑、皮膚炎包 -34- 201024275 括異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎（Scholzen，Τ.Ε.; Luger, T.A. Exp Dermatol. 20 04； 13 Suppl 4:22-6)、字申糸莖 性皮膚炎、輻射損傷、曬傷、搔癢、癢、蓴麻疹 (EP0622361 ； Frigas, E. ； Park, M. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2 0 0 6, 26, 739-5 1 ; Luquin, E. ; Kaplan, A. P.； Ferrer, M. Clin. Exp. Allergy 2005, 3 5, 456-60 ; Kaplan, A. P. ； Greaves, M. W. J. Am. Acad. Dermatol. 2005, 5 3, φ 3 73 -8 8 ; quiz 3 89-92)、牛皮癬、黴菌症、組織潰瘍、大 皰性表皮鬆解、創傷包括異常之創傷癒合、灼傷 (Nwariaku, F. E. ； Sikes, P. J. ； Lightfoot, E. ； Mileski, W. J. ； Baxter, C. Burns 1996, 22, 324-7 ； Neely, A. N.；

Imwalle, A. R. ; Holder, I. A. 1 996，22，520-3)、凍 瘡、毒液所造成之皮膚發炎及水腫、禿髮、毛鱗片、雞眼 、疣及指頭膿炎。 眼睛疾病：在本發明內術語“眼睛疾病”涵蓋但不限 # 於發炎性病症，諸如鞏膜炎、結合膜炎、結膜水腫、虹膜 炎、虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、脈絡膜網膜炎以及以下病 症諸如：視網膜脈絡膜循環病症、細菌性眼睛感染、非特 異性結合膜炎及眼睛刺激、早產兒之視網膜病變、增殖性 玻璃體視網膜病變、黃斑部退化（包括與年齡有關之黃斑 部退化且包括濕式及乾式兩種）、角膜疾病包括角膜移植 排斥、角膜損傷、角膜瘢痕、角膜潰瘍、角膜混濁、角膜 病、青光眼（較佳係隅角開放性青光眼）' 近視、眼部高血 壓' 眼部血管損傷、血管生成、眼部纖維化（傚奶前囊下 -35- 201024275 纖維化、後囊性白內障、水晶體後囊混濁、雷射手術後角 膜混濁、青光眼手術後結膜下瘢痕）、增殖性玻璃體視網 膜病變（PVR)、細菌性眼部感染包括臉板腺炎及睫毛脫落 〇 耳朵疾病：在本發明內術語“耳朵疾病”涵蓋但不限 於以下病症諸如：梅尼爾氏症（Meniere’s disease)、中耳 發炎、外耳道發炎及急性聽力喪失。 口腔、喉嚨及呼吸性疾病：在本發明內術語“ 口腔、 喉嚨及呼吸性疾病”涵蓋但不限於以下病症諸如：口腔黏 膜及牙齦發炎，包括口瘡及口炎、牙周炎、會厭炎、咽炎 '喉氣管炎、扁桃腺炎、一般感冒、咽峽炎、鼻炎包括季 節性過敏性鼻炎或常年性過敏性鼻炎、鼻漏、任一類型、 病因或致病機轉之賣炎或選自以下之成員的賣炎：化膿性 或非化膿性竇炎、急性及慢性竇炎及節骨、額骨、上頜或 蝶骨竇炎、咳痰、任何類型或成因之塵肺症，包括例如鋁 腳病、炭末沉著病、石棉肺、石硝沈著病、鐵肺症、矽肺 病、煙草末沈著症及尤其是棉塵症、支氣管炎、咳嗽、氣 管炎、充血、肺炎、嗜酸性粒細胞肺浸潤症、慢性嗜酸性 粒細胞肺炎、自發性肺纖維化及其他纖維變性肺疾，治療 相關纖維變性肺疾，涿溆與輻射、胺甲葉酸（methotrexate) 、化療、胺碘酮（amiodarone)或硝基呋喃妥因 (nitrofurantoin)有關，類肉瘤病、急性呼吸困難症候群 (ARDS)、任一類型、病因或致病機轉之氣喘（Akbary, Α· Μ· ; Wirth, K. J. ； Scholkens, B. A. Immunopharmaco lo gy 201024275 1996，33，238-42; WO 00/75107 A2)，或選自以下成員之 氣喘：特應性氣喘、非特應性氣喘、過敏性及非過敏性氣 喘、由環境因子造成之外因性氣喘、因病理生理紊亂造成 之內因性氣喘、支氣管性氣喘、IgE-介導之氣喘、本質性 氣喘及未知或不明顯原因之本質性氣喘、真氣喘、氣腫性 氣喘、運動誘發之氣喘、職業性氣喘、由細菌、真菌、原 蟲或病毒感染引發之感染性氣喘、初期氣喘、喘鳴性嬰兒 φ 症候群、支氣管過度反應、慢性阻塞性肺疾（COPD)、具有 不可逆、進行性呼吸道阻塞特徵的COPD、急性呼吸困難 症候群（ARDS)及在其他藥物治療後呼吸道過度反應惡化、 呼吸困難、高氧含量肺部損傷、肺氣腫、肋膜炎、結核病 、暴露於高海拔（即急性高山症及較佳爲高海拔肺水腫 (HAPE)。 腸胃疾病：在本發明內術語“腸胃疾病”涵蓋但不限 於以下病症，包括食管炎、胃炎、應激性腹疾、胃及十二 • 指腸潰瘍、腸阻塞、結腸敏感、發炎性腸疾包括克隆氏症 (Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎、腸炎、高壓性胃-及結 腸病、結腸炎、腹膜炎、肓腸炎、直腸炎、門靜脈高血壓 、側肢循環或充血造成之腸胃出血、胃部切除術後胃傾 倒症候群、消化不適、腹瀉、痔瘡、蠕蟲病、腹痛及部分 腸胃系統絞痛。 肝、膽及胰疾病（Cugno，M. ; Salerno, F. ; Nussberger, J. ； Bottasso, B. ； Lorenzano, E. ； Ago stoni, A. Clin. Sci. (Lond) 2001, 1 01, 65 1 -7 ； WO 0 1 /56995 A1 ； EP0797997 -37- 201024275 B1 ; Wirth，K. J. ; Bickel，Μ. ; Hropot, Μ· ; Gunzler，V. ；Heitsch, H. ； Ruppert, D. ； Scholkens, B. A. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337，45-53):在本發明內術語“肝及膽 囊疾病”涵蓋但不限於以下病症諸如：肝炎、肝硬化、肝 纖維化（级溆因爲病毒（HBV/HCV)感染、毒素（酒精）、脂肪 肝、膽囊鬱積、缺氧）、門靜脈高血壓、肝腎綜合徵狀、 肝因性水腫、膽管炎、膽囊炎、急性及慢性胰臟炎及膽絞

尿道及腎臟疾病：在本發明內術語“尿道及腎臟疾病 ”涵蓋但不限於尿道感染，諸如急性及慢性膀胱炎、間質 性膀腕炎（Campbell，D. J. C/in_ Ex/?. PAarmaco/· 5 ζ·ο/. 2001，28, 1 060-5 ； Meini, S. ； Patacchini, R. ； Giuliani, S. ;Lazzeri, M. ； Turini, D. ； Maggi， C. A. ； Lecci, A. Eur. J. Pharmacol. 2000, 388, 177-82 ； Zuraw, B. L.； Sugimoto, S.； Parsons, C. L. ； Hugli, T. ; Lotz， M.； Koziol 3 J. J. Urol. 19 9 4, 152, 874-8 ； Ro samilia， A.；

Clements, J. A. ; Dwyer, P. L. ； Kende, M. ； Campbell, D. J. J. t/r0/· 1999，以2，1 29-34)、躁激性膀胱、膀胱過動症 (WO 20070034 1 1 A2)、失禁包括但不限於應力性-、急迫 型及逆流性尿失禁、良性攝護腺肥大（Srinivasan, D.; Kosaka, A.Η. ； ,Daniels, D.V. ； Ford, A.P. ； Bhattacharya, A. Eur J Pharmacol. 2004, 504(3): 1 55-67) ' 尿道炎、發炎 性腎疾包括腎絲球性腎炎、腎臟之腎小球性疾病、間質性 腎炎、腎盂腎炎、多尿、蛋白尿、尿鈉排泄、促鈣排出、 -38- 201024275 水平衡障礙、電解質平衡障礙、酸·鹼平衡障礙及腎絞痛 、腎臟纖維化及慢性腎臟異體移植功能障礙。 男性生殖器官及女性生殖器官之疾病：在本發明內術 語“男性生殖器官及女性生殖器官之疾病”涵蓋但不限於 改變之精子活力、男性不孕症、睪九炎、攝護腺炎、攝護 腺增強、乳房炎、發炎性骨盆疾病、陰道感染及疼痛、子 宮附屬器發炎、陰道發炎、軟性潰瘍（soft ulcus)、梅毒、 ^ 淋病及卵巢過度刺激症候群（Ujioka, T. ; Matsuura，K.; Tanaka, N. ； Okamura, H. Hum Reprod. 19 9 8 Nov ； 13(11):3009-15.) ° 內分泌系統之疾病：在本發明內術語“內分泌系統之 疾病”涵蓋但不限於月經異常及疼痛、更年期障礙、嘔吐 '早產子宮收縮、早產、子宮內膜組織異位症、子宮內膜 炎、肌瘤。 新陳代謝疾病：在本發明內術語“新陳代謝疾病”涵 • 蓋但不限於以下病症諸如：糖尿病，包括非胰島素依賴型 糖尿病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫 (Speicher, M. A. ； Danis, R. P. ； Criswell, M. ； Pratt, L. Expert Op in. Enter g. Drugs 2003, 8, 239-50 ； Gao, B. B.； Clermont, A. ； Rook, S. ； Fonda, S. J. ； Srinivasan, V. J. ；Wojtkowski, M. ； Fujimoto, J. G. ； Avery, R. L.； Arrigg, P. G. ； Bursell, S. E. ； Aiello, L. P. ; Feener, E. P. Nat. Med. 2007, 13, 1 8 1 -8 ； Trano s, P . G.；

Wickremasinghe, S. S. ； Stangos, N. T. ; Topouzis, F.； -39- 201024275

Tsinopoulos， I. ; Pavesio， C. E. S urv. Ophthalmol 2 0 0 4, O，470-90)、糖尿病性腎病變及糖尿病性神經病變、胰島 素抵抗及糖尿病性潰瘍、蛋白質-及嘌呤代謝之疾病，諸 如痛風及脂質代謝之障礙。 心血管疾病：在本發明內術語“心血管疾病”涵蓋但 不限於以下病症包括：血管滲透性、血管擴張、末梢循環 病症、動脈循環病症包括主動脈瘤、腹部主動脈瘤、腦部 主動脈瘤、與敗血症有關之高血壓及低血壓、氣球擴張術 之後的再狹窄、動脈粥狀硬化包括動脈硬化斑塊破裂 (Fernando, A.N. ; Fernando， L.P. ; Fukuda, Y. ； Kaplan, A. P. Am J Physiol He art Circ Physiol. 2 0 0 5 J u 1 ; 289(l):H251-7)、血管瘤、纖維血管瘤、靜脈以下病症諸 如：血栓形成、靜脈瘤、靜脈炎、血栓性靜脈炎、靜脈血 栓形成、心臟病、充血性心臟衰竭、類癌瘤症候群、心絞 痛、心律不整、發炎性心臟疾病包括心內膜炎、心包炎及 縮窄性心包炎、心肌炎、心肌梗塞、心肌梗塞後症候群、 左心室擴張、局部缺血後再灌流損傷、休克及昏倒包括敗 血性、過敏性、創傷後及血液動力性休克、羊水栓塞 (Robillard, J. ； Gauvin, F. ； Molinaro, G. ； Leduc, L.； Adam, A. '> Rivard, G.E. Am J Obstet Gynecol. 2 005 Oct ； 1 93(4):1 508- 1 2.)。全身性發炎反應症候群（SIRS)包括在手 術期間因爲心肺分流所致之SIRS、在心肺分流手術期間 之敗血症及內部及外部倂發症（包括但不限於肝素之硫酸 魚精蛋白反轉後的負面血液動力效應（Pretorius，M.; -40- 201024275

Scholl, F.G. ； McFarlane, J.A. ； Murphey, L.J. ; Brown, N.J..C/i’n PAar/naco/ r/ie/·· 2005 Nov ; 7 8 (5): 4 7 7 - 8 5)。 血液疾病：在本發明內術語“血液疾病”涵蓋但不限 於以下病症諸如：凝血、泛發性血管內血液凝固症、出血 、出血性素質、血中膽固醇過高及血脂過高。 淋巴疾病··在本發明內於本文中使用之術語“淋巴疾 病”係涵蓋但不限於脾腫大、淋巴管炎、淋巴腺炎及增殖 0 性咽扁桃體。 中樞神經系統障礙：在本發明內術語“中樞神經系統 障礙”涵蓋但不限於以下病症諸如：中樞神經系統之發炎 性疾病，包括腦炎、腦膜炎、腦脊髓炎、腦膜腦炎；水腦 、肌萎縮性側索硬化、脊髓創傷、脊髓水腫、神經系統之 髓鞘脫失症、多發性硬化、急性及慢性神經退化病症包括 阿兹海默氏症（Alzheimer’s disease)及帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、神經炎及未梢神經病變、抑鬱、厭 φ 食、焦慮及精神分裂症。 腦功態障礙：在本發明內術語“腦功態障礙”涵蓋但 不限於病症包括精神或認知增進、腦部澱粉樣血管病變、 中風、頭部及腦部創傷、創傷性腦損傷（Marmarou，A.; Guy, Μ. ； Murphey, L. ; Roy, F. ; Lay ani, L. ; C o mb al, J.P· ； Marquer, C. ； American Brain Injury Consortium J 2005 Dec ; 22( 1 2):1 444-5 5)、腦部熱損傷、 腦部局部缺血、腦出血、創傷後及局部缺血後腦水腫、一 般腦水腫、急性高山症及較佳高海拔腦水腫（H A C E )、細胞 -41 - 201024275 毒性腦水腫、血管原性腦水腫、手術後腦水腫、與新陳代 謝疾病有關之腦水腫、血腦障壁或血腦腫瘤障壁之滲透性 增加。 肌肉骨骼系統疾病：在本發明內術語“肌肉骨骼系統 疾病”涵蓋但不限於以下病症諸如：發炎性肌肉骨骼病症 、關節病、非炎性骨關節病、骨關節病、關節創傷後之軟 骨稀鬆或半月板或髖損傷或韌帶撕裂後之相對長期之關節 固定、任何類型、病因或致病機轉之風濕性關節炎包括急 性關節炎、急性痛風性關節炎、慢性發炎性關節炎、退化 性關節炎' 感染性關節炎、萊姆關節炎、、增殖性關節炎 、椎骨關節炎、敗血性關節炎、牛皮癬性關節炎、慢性多 發性關節炎、風濕、林格倫氏症候群（Sj ogren’s syndrome) 、腰痛、脊髓炎、椎關節炎、關節黏連性脊椎炎、骨髓炎 、扭傷 '腱鞘炎、發炎引發之骨吸收、骨折或諸如此類者 、骨質疏鬆症、肌肉骨骼疼痛及硬化、椎間盤症候群。 過敏性病症：在本發明內術語“過敏性病症”涵蓋但 不限於以下病症諸如：全身過敏性反應、食物過敏、過敏 性休克、應激性接觸性過敏、應激性皮膚反應、過敏性氣 喘、春季結膜炎及季節性或常年性過敏性鼻炎（Summers, C.W. ； Pumphrey, R.S. ； Woods, C.N. ； McDowell, G.； Pemberton, P.W. ； Arkwright, P.D. J Allergy Clin Immunol, 2Q0S)。 疼痛：在本發明內術語“疼痛”涵蓋但不限於中樞及 末梢中介疼痛、血管疼痛、內臟疼痛、發炎中介之疼痛、 -42- 201024275 神經性疼痛、牽連痛、痛覺性疼痛、反射性疼痛、身心性 疼痛、諸如因骨骼、肌肉、組織、軟性組織、器官之急性 損傷、創傷或手術所致之劇痛、昆蟲咬後之疼痛、中風後 疼痛症候群、手術後疼痛、與進行性疾病相關之疼痛、諸 如由神經病變疼痛病狀所致之慢性疼痛（包括但不限於複 雜區域性疼痛症候群（WOOO/75 1 07 A2 ; Yamaguchi-Sase， S. ; Hayashi，I. ; Okamoto，Η. ; Nara，Υ· ; Matsuzaki, S.; H oka, S · ; Maj ima， M. 7?“. 2003， 52， 164-9 ;

Petersen, M. ； Eckert， A. S. ; S ego n d von B anchet, G.；

Heppelmann, B. ; Klusch, A. ; Kniffki, K. D. Neuroscience 1998，83，949-59 ; Birklein, F. ； Schmelz, M. ； Schifter， S. ； Weber, M. Neuro logy 2 0 01, 5 7, 2 1 7 9-84 ； Weber, M.； Birklein，F. ； N eundorfer, B. ; Schmelz, M. Pain 2001，91， 251-7)、灼痛、骨萎縮症、反射性交感神經萎縮症）、糖尿 病性末梢神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、與 φ 癌症有關之疼·痛、與風濕性關節炎有關之疼痛、骨關節炎 (Bond, Α. Ρ· ; Lemon，Μ. ； Dieppe, P. A. ； Bhoola，K. D. Immunopharmacology 1 997， 3 6, 209- 1 6 ; Cassim， B.；

Naidoo，S. ; Ramsaroop，R. ; Bhoola, K. D. Immunopharmacology 1997, 3 6, 1 2 1 -5 ; Calixto, J. B. ； Cabrini, D. A,；

Ferreira, J. ; Campos, M. M. Pain 2000, 8 7, 1-5 ; Kaneyama, K. ; Segami, N. ; Sato, J. ； Fujimura, K.; Nagao, T. ; Yoshimura, H. J. Oral, Maxillofac. Surg. 2 0 07，（55，24 2-7)、腱鞘炎、痛風、月經及絞痛、肌纖維痛 -43- 201024275 、眼部疼痛、背部疼痛、頭痛、叢集式頭痛、偏頭痛 (Ebersberger, A. ； Ringkamp, Μ. ； Reeh, Ρ. W.； Handwerker, Η.O. J Neurophysiol. 1997 Jun ； 7 7(6):3 1 22-33.)、痛覺過敏及發燒。此外，本發明化合物可作爲在一 般及監控麻醉期間使用的止痛劑。 感染性疾病：在本發明內術語“感染性疾病”涵蓋但 不限於包括以下之疾病：由細菌、病毒 '真菌、寄生蟲、 原蟲、病原性蛋白顆粒或分枝桿菌感染所中介之疾病。尤 其，本發明可甩η治療由鏈球菌、大腸桿菌、沙門桿菌、 葡萄球菌、克雷白氏菌、摩拉氏菌（Moracell a)、嗜血桿菌 及职及所造成之細菌感染。打算包括於本 發明範圍內之細菌感染實例係包括但不限於諸如瘟疫、敗 血症、流行性斑疹傷寒、食物中毒、破傷風、猩紅、百曰 咳、白喉之疾病。打算包括於本發明範圍內之病毒感染實 例包括但不限諸如水痘及帶狀泡疹、AID S、流行性感冒、 天花之疾病及諸如麻疹、風疹、流行性腮腺炎、急性脊髓 腹前灰白質炎之兒童疾病。本發明可用以治療由曼森氏住 血吸蟲、美撒塵織（Dermatofagoides farinae)及誘發瘧疾之瘧原蟲屬（Plasm 〇diUm)所致之原备及 寄生蟲感染。打算包括於本發明範圍內之病原性蛋白顆粒 感染的實例包括但不限於諸如牛海綿狀腦病（BSE)、賈庫 氏症（Creutzfeldt Jacob disease)及克魯病（kuru)之疾病。 發炎性病症：在本發明內術語“發炎性病症”涵蓋但 不限於以下病症諸如：急性期反應、局部及全身發炎及由 -44- 201024275 其他任何類型、病因或致病機轉所致的發炎及由本案中詳 述之發炎性疾病所致的發炎。 損害：在本發明內術語“損害”涵蓋但不限於多發性 創傷、頭部創傷、肺損傷、外部、內部及手術創傷。 免疫病症：在本發明內術語“免疫病症”涵蓋但不限 於以下病症諸如：感覺過敏、自體免疫病症、移植中之移 植物排斥、移植物毒性、肉芽腫發炎/組織再造、重症肌 Φ 無力症、免疫抑制、免疫複合物疾病、抗體生產過多及生 產不足、血管炎。 癌症：在本發明內術語“癌症”涵蓋但不限於以下病 症諸如：實體腫瘤癌症，包括乳癌、肺癌（非小細胞肺癌 及小細胞肺癌）、攝護腺癌、口腔及喉部（唇、舌、口腔、 喉部）、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、膽囊、及 膽道、胰臟、喉、肺、骨骼、骨肉瘤、結締組織之癌症、 皮膚癌包括卡波西氏症候群（Kaposi’s syndrome)、.黒素瘤 φ 及皮膚轉移、類上皮癌、基底細胞癌、子宮頸、子宮內膜 、卵巢癌、睪九、膀胱、輸尿管及尿道、腎臟、眼睛、腦 及中樞神經系統、大腦假性腫瘤、肉瘤、肉狀瘤、甲狀腺 及其他內分泌腺（包括但不限於類癌瘤）、霍奇金氏症 (Hodgkin’s disease)、霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、 造血系統惡性腫瘤包括白血病及淋巴瘤包括淋巴球性、顆 粒球性及單核球性淋巴瘤、腫瘤侵入、轉移、腹水、腫瘤 生長及血管生成。 遺傳性疾病：在本發明內術語“遺傳性疾病”涵蓋但 -45- 201024275 不限於以下病症諸如：遺傳性血管水腫（Davis，A. E.等人 ，3rd Transfus. Apher. Sci. 2003, 29, 1 95-203 ； Zuraw, B. L·. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006, 26, 69 1 -708 ；

Bas, M.等人 2006，67，1490-2)及血管神經性水腫 、軟骨釣質ί几著病、予丁頓氏症（Huntington’s disease)、 黏稠物阻塞症。 水腫：在本發明內術語“水腫”涵蓋但不限於全身水 腫及因發炎、其他藥物所致之水腫，爾奶藥物誘發之血管 水腫（Mathelier-Fusade, P. C/i«. 乂Πer/mmΐίra〇/. 2006， 3 0, 1 9-23 ; Finley, C. J.等人 A m. J. Emerg. Med. 1992，1 0, 550-2 ； Bielory, L.等人 Allergy Proc. 1992, 13, 8 5-7)、感染、灼傷、損害、創傷、凍瘡、手術、畸變、骨 折、暴露於高海拔（娜奶高海拔肺水腫（HAPE)及高海拔腦 水腫（HACE))、遺傳性、自體免疫及其他疾病及病症，尤 其但不限於本案所詳述之病症。 毛細血管滲漏症候群：在本發明內術語“毛細血管滲 漏症候群” '涵蓋但不限於在敗血症中之全身性毛細血管滲 漏症候群（Marx，G · Eur J Anaesthesiol. 2 0 0 3 20(6):429-42 ；Traber，D. L. Crit Care Med. 2000，28(3):882-3)、灼傷 (J o nk am ? C - C . ； Enkhbaatar，P . ； Nakano，Y. ; Boehm，T.; Wang, J. ; Nus sb erger, J. Esechie，A. ； Traber，L. D.； Herndon, D. ; Traber， D. L.. Shock. 2 0 0 7 Dec ； 28(6):704-9)、過敏、藥物/毒素引發之病狀、器官移植及I1-2細胞 介素治療。 -46- 201024275 方法及診斷：本發明化合物可經同位素、螢光或發光 標記、抗體或抗體片段、任何其他親和性標記如奈米體、 核酸適體、肽類等、酶或酶受質標記。此等經標記之本發 明化合物可用於在體內、在活體外、於體外及在原位映對 緩激肽受體之位置（涿澈於組織部面中經自發射線攝影術） 且作爲正子射線斷層攝影（PET)成像、單光子放射斷層造 影（SPECT)及諸如此類者之放射性示蹤劑，以於活受檢體 φ 或其他材料中測定受體之特徵。 本發明亦有關於體外及於體外改變緩激肽受體之訊息 轉導活性的方法。例如，本發明化合物及其經標記衍生物 可用爲標準物及試劑，來決定潛在藥劑結合於BK B2受體 之能力。 本發明亦提供用於決定BK B2受體於組織（較佳係組 織切片）中之位置或偵測組織中之BK B2受體的方法，該 等方法係包括使含BK B2受體之組織試樣與經可偵測地標 Φ 記之本發明化合物於容許該化合物結合於BK B2受體且偵 測經結合之化合物的條件下進行接觸。該等方法及其個別 條件係熟習此技術者已知，且包括例如實施例50所揭示 之放射性配體結合檢測。 本發明亦提供抑制BK或任何其他B2受體配體結合 至BK B2受體之方法，該等方法係包括使含有本發明所揭 示之BK B2受體拮抗劑化合物的溶液與表現BK B2受體 之細胞於足以可偵測地抑制BK或任何其他物質對BK B 2 受體之結合的條件及用量下進行接觸。該等方法及其個別 -47- 201024275 條件係熟習此技術者已知，且包括例如實施例5 1所揭示 之鈣移動檢測。 本發明進一步提供用以治療患有對前文提及之BK B 2 受體調節有反應之病狀的患者之方法。本文所使用之術語 "治療"同時涵蓋疾病修飾性治療及症狀治療，任一種皆可 爲預防性（鑕，在症狀開始之前，用以防止、延遲或降低 症狀之嚴重性）或治療性（总/，在症狀開始後，用以降低症 狀之嚴重性及/或縮短症狀持續之時間）。若BK B2受體活 性之調節造成病狀或其症狀之舒緩，則該病狀係”對BK B2受體調節有實施例。患者可包括但不限於靈長類（尤其 是人類）、馴養之伙伴動物（諸如狗、貓、馬）及家畜（諸如 牛、豬、羊），劑量如本文所述。 亦在本發明範圍內的是本發明化合物係用爲或用以製 造診斷劑，使得該診斷劑係用以診斷可由本發明化合物針 對本文所揭示之治療目的而得以解決的疾病及病狀。 本發明化合物（較佳係表1所揭示之化合物）在與技術 界已知之BK B2受體拮抗劑比較時，具有改良之性質，尤 其是改良之選擇性、低毒性、低藥物藥物相互作用、改良 之生物可利用性（尤其是經口投藥）、改良之代謝安定性、 改良之微粒體降解檢測安定性及改良之溶解度。 現在藉以下實施例進一步說明本發明，由此等實施例 可得到本發明進一步之特色、具體實施態樣及優點。 【實施方式】 -48- 201024275 化合物製備： 本發明化合物可依熟習有機合成技術者熟知之數種方 式製備。本發明明化合物可使用下述方法連同合成有機化 學技術已知之合成方法或熟習此技術者理解之其變化方法 合成。較佳方法包括但不限於以下描述之方法。下列參考 資料各以引用方式倂入本文。 以下實施例所使用之縮寫如下： BK係爲緩激肽 BSA係爲牛血清白蛋白 cpm係爲每分鐘之計數 DCM係爲二氯甲烷 DIB AL係爲氫化二異丁基鋁 DMF係爲二甲基甲醯胺 DMSO係爲二甲基亞颯 EA係爲乙酸乙酯 ELISA係爲酶連結免疫吸附檢測 ΗB SS 係爲漢克平衡鹽溶液（Hanks' balanced salt solution) HPLC係爲高效液相層析 LDA係爲二異丙基胺化鋰 PBS係爲經磷酸鹽緩衝之鹽水 PIPES係爲哌嗪-#，，-雙（2-乙磺酸） R T係爲室溫 THF係爲四氫呋喃 THP係爲四氫哌喃基 -49- 201024275 TF A係爲三氟乙酸酯或三氟乙酸 下表1中所示之化合物係爲本發明式⑴化合物的代表 實例。 表1 : 實施 例 結構 Μ+ΐΓ 1. pi cl^T0rCFs 570.0 2. sCX^0H 587.0 3. NV 570.0 4. 〒、 9^Λ α^Γ0τεΝ 527.9 實施 例 結構 M+lT 5. 0、 526.9 6. ΝίΧ ίΑ 527.0 7. pa 524.0 8. Νγ^-ci ςα 560.9 9. 女ό"Ν 481.0

-50- 201024275

實施 例 結構 Μ+ΙΓ 10. ρ^τό^Ν 518.0 11. f。、 555*1 12. 心、 c，^TN0rCFj 598.1 13. Να〇, f^Cn^ 574.6 14. cA 537.7

-51 - 201024275

實施 例 結構 M+H* 25. F^CNirN 531.6 26. 498.7 27. 541.6 28. cA 女卜 509.1 29. 女έτ、 513.0 52- 201024275

53- 201024275

54- 201024275 實施 例 結構 M+H+ 49. 一^> c,^0rCN 533.1 φ 用以製備本發明化合物（較佳爲表1者）之特定實例係 提供於以下實施例中。除非另有陳述，否則所有起始物質 及試劑皆爲標準市售等級，且在不進一步純化下使用，或 可立即藉例行方法自該等材料製備。熟習有機合成技術者 應認知起始物質及反應條件可加以改變，包括製造本發明 所涵蓋化合物時所採用的額外步驟。 實施例17: 1-{4-氯-3-[4-(4-氟-吡唑-；!-基）-2-甲基-喹 啉-8-基氧基甲基]-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基卜2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-甲腈之合成 A. 2,4,6-三氯-菸鹼酸甲基酯 2,4,6-三氯-吡啶（2004 mg，10.98 mmol)於 Et20 (20 mL)中之溶液冷卻至-78°C，且以10分鐘時間逐滴添加正 7^基發（1.6 Μ己院溶液，7.6 mL, 12.08 mmol)。反應混合 物於-78°C攪拌1小時，之後經套管轉移至含有溶於Et20 (20 mL)中之氯甲酸甲酯（935 μΐ, 12.08 mmol)而於_7〇°C之 第二個燒瓶。以25分鐘使反應混合物溫至RT。之後藉添 -55- 201024275 加水（20 mL)將反應中止並以Et2〇 (3x 20 mL)萃取。有機 層以Na2S04乾燥、過濾、乾燥且於真空中濃縮。殘留物 藉於矽膠上快速層析純化（以己烷/EA溶離）產生標題化合 物。MS (m/z): 23 9.2 B. (2,4,6-三氯-吡啶-3-基）-甲醇 在2,4,6-三氯-菸鹼酸甲基酯（ 1.826 g, 7.59 mmol)於 THF (36 mL)中之攪拌溶液於- 5°C逐滴添力□ DIBAL (於甲苯 中1·5 M，3 0.4 mL, 45.6 mmol)。反應混合物於〇°C攪拌30 分鐘，之後冷卻至-2〇°C，隨之添加MeOH (30 ml)及水（30 mL)。於真空中移除溶劑，殘留物分溶於水及EA之間並 以EA萃取（3x 30 mL)。有機層以Na2S04乾燥，過濾並於 真空中濃縮，產生標題化合物，其在不進一步純化下使用 於次一步驟中。 C. 2,4,6-三氯- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶 在溶於無水DCM (18 mL)中之（2,4,6-三氯-吡啶-3-基 )-甲醇（1.68 g, 7.59 mmol)中添加 3,4-二氫-2/ί-哌喃（789 μι, 8.70 mmol)及（ + /- )-10 -樟腦磺酸（2.02 g，8.70 mmol)， 且溶液攪拌2小時。混合物以飽和NaHC03 (50 mL)洗滌 ，分離有機層且水溶液以DCM (2x 50mL)萃取。結合之有 機萃取液以Na^SC»4乾燥，過濾並於真空中濃縮。殘留物 藉於矽膠上快速層析以己烷/ E A純化以提供標題化合物。 MS (m/z): 297.9 [M + H + ] D· 2,4-二氯-6-甲氧基- 3- (四氫-哌喃-2 -基氧基甲基）_ 吡啶 201024275 於氬氛圍下，剛製備之NaOMe (131 mg，2.42 mmol) 於THF (8 mL)中的溶液添加至2,4,6-三氯-3-(四氫-哌喃· 2 -基氧基甲基）-Π比陡於THF (2 mL)中之溶液中。反應混合 物於RT攪拌2小時，隨後添加水（5 mL)，以DCM (3χ 1〇 mL)萃取。有機層以Na2S04乾燥、過濾、乾燥且於真空中 濃縮。殘留物藉於矽膠上快速層析純化（以己烷/EA溶離） ’產生標題化合物連同2-甲氧基-位向異構物。MS (m/z): φ 29 1.9 [Μ + Η + ] Ε. 4-氯-6-甲氧基-3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-2-乙 儲基-咀陡 2，4-二氯-6-甲氧基- 3-(四氫-哌喃-2_基氧基甲基）-吡啶 (312 mg，1_〇7 mmol)溶於 1，2-二甲氧基乙烷（20 mL)。添加 K2C03 ( 1 77 mg，1_28 mmol)及2,4,6-三乙烯基-環三硼氧烷 吡啶錯合物（1 03 mg，0.43 mmol)，反應混合物脫氣兩次， 之後添加Pd((PPh3)4 (123 mg, O.ll mmol)。反應混合物於 書 1 0 0 攪拌1 8小時。添加飽和N a H C Ο 3 (7 m L)，且混合物 以DCM萃取（3x20 mL)。於真空中移除溶劑，且殘留物藉 於砂膠上快速層析純化（以己院/ E A溶離）產生標題化合物 。MS (m/z): 283.9 [M + H + ] F· [4-氯-6-甲氧基- 3- (四氫·哌喃-2_基氧基甲基卜吡啶_ 2-基]-甲醇 4 -氯-6 -甲氧基-3-(四氫-哌喃_2_基氧基甲基）_2_乙烯 基-啦卩定（173 mg，0.61 mmol)溶於DCM (120 mL)且冷卻至 -50C。溫和臭氧流冒泡通經反應混合物，直至溶液顏色 -57- 201024275 變成淡藍色。添加溶於MeOH (5 mL)中之NaBH4 (232 mg, 6· 1 mmol)且反應以1小時之時間溫至rt。添加水（20 mL) 且混合物以DCM萃取（3x 20 mL)。結合之有機部分以鹽水 洗滌且以Na2S04乾燥，過濾且於真空中濃縮。殘留物藉 於矽膠上快速層析純化（以己烷/EA溶離）產生標題化合物 。MS (m/z): 28 7,9 [M + H + ] G. l-[4-氯-6-甲氧基- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡 陡-2-基甲基]-2 -側氧基-1，2 - _氯-耻陡-3-甲膳 將[4_氯-6-甲氧基- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-2 -基]-甲醇（33 mg, 0.11 mmol)溶於DCM (2 mL)中且冷卻 至 〇°C。添加 NEt3 (48 pL，0.34 mmol)及甲磺酸酐 1 (22 mg，0.13 mmol)，反應混合物於RT攪拌50分鐘。於真空 中移除溶劑後，殘留物溶於DMF (1 mL)且添加CsC03 (187 mg, 0.57 mmol)及 2-經基-薛鹼甲腈（27.6 mg，0.23 mmol)。於RT攪拌1小時後，將反應混合物過濾且濾液 於真空中濃縮。殘留物藉於矽膠上快速層析純化（以己烷 /EA溶離）產生標題化合物。MS (m/z): 3 89.7 [M + H + ] Η. 1-(4_氯-3-氯甲基-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基）-2-側 氧基-1,2-二氮-卩ϋ Π定-3-甲腈 將1-[4-氯-6-甲氧基- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡 啶-2-基甲基]-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-甲腈（35 mg，0.90 mmol)溶於 DCM (2 mL)中。添力□ SOCl2 (33 μι, 4.49 mmol)及水（2 μ L)且反應混合物於RT攪拌1小時。於真空 中移除溶劑後，形成之標題化合物不加純化地使用於次一 -58- 201024275 反應。MS (m/z): 323.8 [M + H + ] I. 4-(4-氟-吡唑-1-基）-2 -甲基-喹啉-8-酚 4-氯-2-甲基-喹啉-8-酚（30 mg，0.15 mmol)及 4-氟-1//-D比哩（Shi, Xifeng; Ishihara, Takashi; Yamanaka, Hiroki; Gupton, John T. Tetrahedron Letters 1995，3 6, 1527-1530) (33 mg，0.39 mmol)於 NMP (25 μΙ〇 中之混合物於 150°C 攪 拌90分鐘。粗產物藉逆相HP LC使用乙腈於含0.1% TFA φ 之水中的梯度純化，產生TFA鹽形式之標題化合物。MS (m/z): 244.0 [M + H + ] J. l-{4-氯-3-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧 基甲基]-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1，2-二氫-吡 啶-3-甲腈 4-(4 -氣-啦哩-1-基）-2 -甲基-嗤咐-8-酌（5 mg, 21 μιηοΐ) 、1_(4-氯-3-氯甲基-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基）-2-側氧基- 1.2- 二氫-吡啶-3-甲腈（7 mg，23 μιηοΐ)及 Cs2C03 (21 mg, φ 63 μιηοΐ)於DMF (1 mL)中之溶液於RT攪拌3小時。於真 空中移除溶劑後，殘留物藉逆相HP LC使用乙腈於含〇. 1 % TFA之水中的梯度純化，產生TFA鹽形式之標題化合物。 MS (m/z): 5 3 0.9 [M + H + ] 實施例2 3 : 1 - { 4 -氯-3 - [ 4 - (4 _甲氧基-吡唑-1 -基）· 2 -甲 基-喹啉-8-基氧基甲基]-6 -甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基- 1.2- 二氫-吡啶-3-甲腈之合成 A. 1-苄基-1H-吡唑-4-醇 -59- 201024275 1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環-2_基）_ 1Η-Π比哩（700 mg，2.46 mmol)溶於 THF (6 mL)中且冷卻至 0°C。添加 NaOH (於水中 2M，4.93 mmol, 2.5 mL)及 H2〇2 (於水中30%，503 μΐ，4.93 mmol)，反應混合物於rt擾拌 45分鐘。之後藉由添加HC1水溶液（2 Μ)將pH調至2，且 混合物以DCM萃取（3x 10 mL)。有機層以Na2S04乾燥、 過瀘、乾燥且於真空中濃縮。殘留物藉於矽膠上快速層析 純化（以己烷/EA溶離）產生標題化合物。MS (m/z): 175.0 [M + H + ] B. 1-苄基_4_甲氧基-1//-吡唑 1-节基-1//-卩比哩-4-醇（200 mg，1.15 mmol)及 Cs2C〇3 (5 24 mg，1.61 mmol)於 DMF (5 mL)中之溶液中添加]yjel (100 μ L，1.61 mmol)。於RT攪拌75分鐘後於真空中移除 溶劑，且殘留物藉於矽膠上快速層析純化（以己烷/EA溶離 )產生標題化合物。MS (m/z): 189.0 [M + H + ] C. 4-甲氧基-1//-吡唑 1-节基-4-甲氧基-1Η-Π比哩（38 mg，0.2 mmol)溶於 MeOH (4.5 mL)及 HC1 水溶液（1 Μ, 0.5 ml)中，添加 Pd(OH)2 (7.6 mg, 0.05 mmol)’將劇烈攪拌之溶液抽真空 ，之後以來自氣球之 H2沖洗三次。90分鐘後添加 Pd(OH)2 (40 mg, 〇_28 mmol)’反應混合物於H2-氛圍下攪 拌1 6小時，過濾且濾液於真空中濃縮。粗產物不進一步 純化地使用於次一步驟。MS (m/z): 98·9 [M + H + ] D. 4-(4-甲氧基-吡唑-卜基）-2-甲基-喹啉-8-酚 201024275 4 -氯-2-甲基-喹啉-8-酸（32 mg, 0.16 mmol)及4 -甲氧 基-1//-吡唑（16 mg, 0.16 mmol)根據 4-(4-氟-吡唑-1-基）-2- 甲基-喹啉-8-酚之合成所述的方法進行的反應產生標題化 合物，其不加純化地使用於次一反應。MS (m/z): 2 56.0 [M + H + ] Ε· (2,4-二氯-6-甲基-吡啶-3-基）-甲醇 2,4 -二氯-6-甲基-薛驗酸乙基酯（550 mg，2.35 mmol)根 0 據（2,4,6-三氯-毗啶-3-基）-甲醇之合成所述的方法加以還 原，藉於矽膠上快速層析純化後產生標題化合物（以己烷 /EA 溶離）MS (m/z): 192.0 [M + H + ] F. 2,4-二氯-6-甲基- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶 (2,4-二氯-6-甲基-吡啶-3-基）-甲醇（391 mg, 2.04 mmol)根據2,4,6-三氯- 3-(四氫·哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶 之合成所述的方法經THP保護，以在矽膠上藉快速層析純 化（以己烷/EA溶離）後產生標題化合物。MS (m/z): 275.9 φ [Μ + Η + ] G. 4-氯-6-甲基-3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-2-乙烯 基-吡啶 2,4_二氯-6-甲基-3-(四氫·哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶 (23 9 mg，0.89 mmol)根據4-氯-6-甲氧基-3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-2-乙烯基-吡啶之合成所述的方法經乙烯基化 ，在矽膠上藉快速層析純化（以己烷/EA溶離）後提供標題 化合物。MS (m/z): 267.9 [M + H + ] Η· [4-氯-6-甲基- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-2- 201024275 基]-甲醇 對4_氯_6_甲基·3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-2-乙烯 基-吡啶（306 mg，1.14 mmol)施以臭氧分解且根據[4-氯-6-甲氧基-3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基吡啶-2-基]-甲醇之合 成所述的方法進行後續還原，以在矽膠上藉快速層析純化 (以己烷/EA溶離）後產生標題化合物。MS (m/z): 271.9 [M + H + ] I. l-[4-氯-6-甲基- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-2-基甲基]-2 -側氧基-1，2 -二氫-吡啶-3-甲腈 [4-氯-6-甲基- 3- (四氫-哌喃-2 -基氧基甲基）-吡啶-2-基 ]-甲醇（141 mg, 0.52 mmol)根據 1 - [ 4 -氯-6 -甲氧基-3 -(四 氫-哌喃-2 -基氧基甲基）-吡啶-2 -基甲基]_ 2 -側氧基-1，2 -二 氫-吡啶-3 -甲腈之合成所述的方法加以烷基化。於矽膠上 藉快速層析純化（以己烷/E A溶離）產生標題化合物。MS (m/z): 3 73.7 [M + H + ] J. 1-(4-氯-3-氯甲基-6-甲基-吡啶-2-基甲基）-2-側氧 基-1，2-二氫-吡啶-3-甲腈 1-[4-氯-6-甲基- 3- (四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶- 2-基甲基]-2-側氧基'1,2 -一氫-Π比η定_3 -甲腈（60 mg, 0.16 mmol)根據1-(4-氯-3-氯甲基-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基）-2-側氧基-1,2-二氫·吡啶-3-甲腈之合成所述的方法加以氯化 ，提供標題化合物’其不加純化地使用於次一步驟。MS (m/z): 307.9 [M + H + ] Κ· l-{4-氯- 3-[4-(4 -甲氧基-吡唑-丨-基）·]-甲基-喹啉- 201024275 8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1，2-二 氫-吡啶-3-甲腈 • 1-(4-氯-3-氯甲基-6-甲基-吡啶_2·基甲基）-2-側氧基- 1,2 -二氫-耻 B定-3-甲腈（6 mg, 19.6 μιηοΐ)及 4-(4 -甲氧基-耻 唑-1 -基）-2 -甲基-唾琳· 8 -酣（5 m g，1 9 · 6 μ m ο 1)根據 1 - { 4 -氯-3-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲氧 基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-甲腈之合成 φ 所述的方法加以偶聯。藉逆相HPLC使用乙腈於含0.1% TFA之水中的梯度純化，產生TF A鹽形式之標題化合物。 MS (m/z): 527.0 [M + H + ] 實施例36: l-{3-[4-(5-氰基-1-甲基-1丑-吡咯-2-基）-2-甲基-喹琳-8-基氧基甲基]甲氧基_6_甲基-啦11定·2-基甲基 } - 2 -側氧基-1,2 -二氫-吡啶-3 -甲腈之合成 A. 5-(8 -經基·2 -甲基-唾琳-4-基）-1-甲基-1 啦略-2 -φ LDA(於庚烷 /THF/乙基苯中 1 ·8 M，0.44 mL, 0.79 mmol)在-8 7 t：逐滴添加於1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈（84 mg， 0.79 mmol)於無水THF (60 mL)中之攪拌溶液中。使反應 混合物溫至-6〇°C。隨後於_90°C逐滴添加劑ZnCl2 (290 mg, 2.13 mmol)於無水THF (2.1 mL)中之溶液。使反應混 合物達到-30°C ，之後轉移至Pd(PPh4)4 (25.5 mg，22 μιηοΐ)及4-溴-2-甲基-嗤琳·8_酹（75 mg，〇.32 mm〇1)於無水 二噁烷（1.5 mL)中之懸浮液中。於80°C攪拌1小時後，反 應混合物冷卻至室溫’添加Me〇H (〇·5 mL)且於真空中移 -63- 201024275 除溶劑。殘留物分溶於DCM (10 mL)及水（5 mL)之間。水 層之pH藉添加濃NH3水溶液而調至1 1，水層以DCM萃 取（2x 10 mL)。結合之有機層以Na2S04乾燥，過濾並於真 空中濃縮。殘留物藉於矽膠上快速層析純化（以 DCM/MeOH 20:1溶離）產生標題化合物。MS (m/z): 264.2 [M + H + ]。 Β· [4-甲氧基-6-甲基- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡 B定-2-基]-甲醇 [4-氯-6-甲基- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-2-基 ]-甲醇（150 mg, 0.55 mmol)根據 2,4-二氯-6-甲氧基-3-(四 氨-峨喃-2-基氧基甲基）-耻卩定之合成所述之方法轉.化成甲 氧基-吡啶。於矽膠上藉快速層析純化（以EA溶離）產生標 題化合物。MS (m/z): 268.0 [M + H + ] C. 1-(3-氯甲基-4 -甲氧基-6 -甲基-B比淀-2-基甲基）_2_ 側氧基-1，2 -二氫·吡啶-3 -甲腈 [4-甲氧基-6-甲基- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）_吡啶_ 2 -基]-甲醇（40 mg，0.15 mmol)根據 1-[4 -氯-6-甲氧基 _3-( 四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-2-基甲基]-2 -側氧基-丨，2-二氫-吡啶-3 -甲腈之合成所述的方法加以烷基化（MS (m/z): 369.8 [M + H + ])’隨後根據1-(4 -氯-3 -氯甲基-6 -甲氧 基-吡啶-2_基甲基）-2-側氧基_〗，2_二氫-吡啶-3-甲腈之合成 所述的方法加以氯化’以提供標題化合物，其不加純化地 使用於次一步驟。MS (m/z): 303·9 [M + H + ] D. l-{3-[4-(5 -氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2 -甲基-喹 201024275 啉-8-基氧基甲基]-4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側 氧基-1,2 - _氨比陡-3-甲睛 1-(3-氯甲基-4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基）-2-側氧 基-1，2 -二氫-Π比 Π定-3-甲腈（3.5 mg，11 μιηο.1)及 5-(8 -經基- 2-甲基-喹啉-4-基）-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈（3 mg, 11 μιηοΐ) 根據 1-{4-氯-3-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基·喹啉-8-基氧 基甲基]-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1，2-二氫-吡 φ 啶-3-甲腈之合成所述的方法加以偶聯。藉逆相HPLC使用 乙腈於含0.1% TFA之水中的梯度純化，產生TFA鹽形式 之標題化合物。MS (m/z): 531.0 [M + H + ] 實施例44: l-{4-氯·3-[4-(4-氰基-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-甲腈之合成 A. 1-(8-羥基-2-甲基-喹啉-4-基）-1//-吡唑-4-甲腈 ❹ 1Π比嗤-4-甲腈（Jachak，Madhukar ； Kriessmann,

Ulrike ; Mittelbach, Martin > Junek, Hans ； Monatshefte fuer Chemie 1993， 124 ； 1 99-208) (1 03 mg, 1.10 mmol)與 4-氯-2-甲基-嗤啉-8-酣（164 mg，0.85 mmol)根據 4-(4-氟-吡唑-1-基）-2 -甲基-喹啉-8-酚之合成所述的方法反應。於 矽膠上藉快速層析純化（以DCM/MeOH 40:1溶離），產生 標題化合物。MS (m/z): 251.1 [M + H + ]。 Β· l-{4-氯-3-[4-(4_氰基-耻唑-1-基）-2-甲基-唾啉·8-基氧基甲基]-6 -甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基·1，2-二 -65- 201024275 氯-耻症-3-甲睛 1-(8-羥基-2-甲基-喹啉-4-基）-1//-吡唑-4-甲腈（4.7 mg, 18.6 μπιοί)根據 l-{4-氯·3-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基-唾 啉-8-基氧基甲基]-6 -甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-甲腈之合成所述方法與1-(4-氯-3-氯甲 基-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基）-2-側氧基-1，2-二氫-吡啶- 3-甲腈（6.0 mg，18.6 μιηο丨)偶聯。藉逆相HPLC使用乙腈於 含0.1% TFA之水中的梯度純化提供TFA鹽形式之標題化 合物。MS (m/z): 538.0 [Μ + Η + ] 實施例47: l-(l-{4-氯-3-[4-(4-氰基-吡唑-1-基）-2-甲 基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基}-乙基）-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3 -甲腈之合成 A · 2,4-二氯-3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶 將 NaBH4 (1_12 g，29.5 5 mmol)添加至 2,4-二氯-吡啶-3-甲醛（4g，22.73mmol)於乙醇（100mL)中之攪拌溶液中 。於室溫攪拌1小時後，藉由添加飽和N a H C Ο 3溶液（3 0 mL)中止反應，且於真空中濃縮，殘留物分溶於ΕΑ (100 mL)及水（50 rnL)之間。混合物以EA萃取（3x 50 mL)，以 鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾且於真空中濃縮，產生 (2,4-二氯-吡啶-3-基）-甲醇（MS (m/z): 178.2 [M + H + ])。粗 產物根據2,4,6-三氯- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶之 合成所述的方法經T HP保護’以在矽膠上藉快速層析純化 (以己烷/EA溶離）後產生標題化合物。MS (m/z): 262.0 201024275 [M + H + ] Β· [4 -氣- 3- (四氫-哌喃-2 -基氧基甲基）_卩比陡-2_基]甲 醇 2,4 -二氯-3-(四氫·哌喃-2-基氧基甲基）_吡啶（17i g， 6·53 mmol)根據4 -氯-6-甲氧基_3-(四氫-哌喃-2_基氧基甲 基）-2 -乙烯基-吡啶之合成所述的方法經乙烯基化，隨之根 據[4-氯-6-甲氧基- 3- (四氫-哌喃-2-基氧基甲基）_卩比陡-2-基 φ ]-甲醇之合成所述的方法施以臭氧分解，以在矽膠上藉快 速層析純化（以己烷/EA溶離）後產生標題化合物。MS (m/z): 25 7.8 [M + H + ] C. 4 -氯- 3- (四氫-哌喃-2-基氧基甲基）_吡陡·2 -甲醒 於[4 -氯- 3- (四氫-哌喃-2 -基氧基甲基）-吡啶-2-基]-甲 醇（150 mg，0.58 mmol)在 THF (5 mL)中之溶液中添加戴 斯-馬丁 過碘院（Dess-Martin-periodinane) (370 mg，0.87 mmol)，且反應混合物於RT攪拌2小時。添加飽和 φ NaHC〇3溶液（20 mL)，混合物以EA萃取（2x 50 mL)，以 鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並於真空中濃縮，產生 標題化合物，其不加純化地使用於次一反應。MS (m/z): 25 5.7 [M + H + ] D. l-[4-氯- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-2-基]- 乙醇 在4-氯- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-2 -甲醛 (148 mg，0.58 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加溴化甲 基鎂（3 M in Et2〇，582 μΐ，1.74 mmol)。擾拌 10 分鐘，之 -67- 201024275 後添加飽和NaHC03溶液（30 mL)，且混合物以DCM萃取 (2x 2 5 mL)，以鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並於真空 中濃縮。於矽膠上藉快速層析純化（以DCM/MeOH溶離）產 生標題化合物。MS (m/z): 271·8[Μ + Η + ] Ε. 1-[1-(4-氣-3-氯甲基-卩比Π定-2-基）-乙基]-2-側氧基_ 1,2-二氫-吡啶-3-甲腈 1-[4-氯- 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-2-基]-乙 醇（120 mg, 0.44 mmol)根據1-[4-氯-6-甲氧基-3-(四氫-哌 喃-2-基氧基甲基）-卩比U定-2-基甲基]-2-側氧基-1,2-一氮-卩比 啶-3-甲腈之合成所述的方法加以烷基化（MS (m/z)·· 3 73_7 [M + H + ])，隨後根據1-(4-氯-3-氯甲基-6-甲氧基-吡啶-2-基 甲基）-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-甲腈之合成所述的方法 加以氯化，以提供標題化合物，其不加純化地使用於次一 步驟。MS (m/z): 307.8 [M + H + ] F. l-(l-{4-氯- 3-[4-(4-氰基-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8 -基氧基甲基]-吡啶-2 -基}-乙基）-2 -側氧基-1,2-二氫-吡 陡-3 -甲睛 1-(8 -羥基-2-甲基-喹啉-4-基）-1Η-吡唑-4-甲腈（8 mg, 32 μιηοΐ)及l-[l-(4-氯-3-氯甲基-吡啶-2-基）-乙基]-2-側氧 基-1,2-二氫-吡啶-3-甲腈（4.9 mg, 16 μπιοί)根據 1-{4-氯-3-[4-(心氟-吡唑-1-基）-2 -甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6 -甲氧 基-吡啶-2-基甲基}-2 -側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-甲腈之合成 所述的方法加以偶聯。藉逆相HP LC使用乙腈於含0.1% TFA之水中的梯度純化，產生TFA鹽形式之標題化合物。 201024275 MS (m/z): 522.1 [M + H + ] 實施例50 :放射性配體結合檢測 以下檢測於本文中定義爲標準體外B2受體結合檢測 〇 本發明化合物之醫藥效用係藉由偵測在以下BK B2受 體活性檢測中的活性來顯示。使用以下實驗設定進行B 2 φ 受體結合檢測。 培育緩衝劑：由以下物質組成：40 mM PIPES，109 mM NaCl，5 mM KC1，0.1%葡萄糖，0.05% bsa，2 mM CaCl2，1 mM MgCl2，pH 7.4 ;含以下抑制劑·· 2 mM 桿菌 肽，0.8 mM 1，10-啡啉，100 μΜ 卡特普（capt〇pril)。開始 實驗之前，添加[3H]BK以得到2 nM之最終濃度。 將試驗化合物添加至培育緩衝劑且製備連續稀釋物·· 10 μί之個別試驗化合物於DMSO中之10 mM備用溶液於 φ 90 μί DMSO中稀釋，形成在1〇〇% DMS0中1 mM之化合 物濃度。隨後將7 · 5 μ L此（1 m Μ )化合物溶液添加至2 4 2.5 μΐ^培育緩衝劑（含有2 ηΜ [3Η]ΒΚ，參見前文），形成30 μΜ之試驗化合物濃度。藉由將2.5 μί之1 mM化合物溶 液添加至247.5 μί培育緩衝劑中，製備10 μΜ化合物溶 液。基於此等在培育緩衝劑中之30 μΜ及10 μΜ化合物 溶液’藉由以培育緩衝劑（含有2 ηΜ [3Η]ΒΚ，參見前文） 連續1:10稀釋步驟來製備進一步稀釋物，形成3、1、0.3 、0.1、0.03' 〇.〇1、0.003 及 0.001 μΜ 化合物溶液。測定 -69- 201024275 非專一·性結合時，將1.25 μί之1 0 mM BK溶液添加至 248.8 μί培育緩衝劑（含有2 πΜ [3H]BK)。測定總結合時 ’使用含有[3H]BK但不含化合物之培育緩衝劑。除了待 測試化合物外’以相同方式製備適當之對照組。 程序： 以細胞塗覆：96-孔細胞培養盤以於PBS中之0.0 1% 聚-D-離胺酸氫溴酸鹽處理至少1小時。之後，添加穩定 地表現重組人類B2R (10 pmol/mg蛋白質）的HEK293細胞 ，培養1至3日，直至達到至少90%匯合。 洗滌步驟：之後，多壁盤儲存於冰上，使用ELISA洗 滌裝置之12-通道機架移除培養基。之後，於板前方開始 添加冰冷PBS (10x-備用溶液，1:1〇稀釋，pH調至7.4)( 直至孔洞半滿），此洗滌程序重複3次。 以化合物培育並讀出：100 pL含有[3H]BK之各培育 緩衝劑及試驗/對照化合物之連續稀釋物/對照組或5 0 μ Μ Β Κ個別添加至於冰上之經潤洗的細胞。培育9 0分鐘後， 移除培育培養基，細胞以冰冷PBS洗滌4次。爲了使表面 結合之[3Η]ΒΚ解離，隨後添加200 pL 0.2 Μ乙酸/ 0.5 Μ NaCl，pH 2.7，接著於冰上進行進一步培育步驟l〇分鐘。 之後，將上澄液轉移至6 mL閃爍計數管瓶內；各添加〇.9 mL閃爍計數流體，且藉由於/3計數器中分析測定[3Η]βκ： 之量（cpm，計數時間1分鐘）。爲分析結果，自總計數數 扣除針對非專一性結合所測定之cpm，使用各化合物稀釋 物之cpm値進行曲線擬合及IC5〇計算。 -70- 201024275 實施例1至49所示之化合物已於此檢測中加以試驗 ，發現其展現低於或等於5微莫耳濃度的IC5G値。本發明 最佳化合物展現低於50毫微莫耳濃度之IC5C値。 實施例51 :鈣移動檢測 試驗化合物對BK-中佳鈣移動之抑制效果係於HF-15 初代人類纖維母細胞上測試。 φ 製備塗覆細胞之板且以鈣染料載入細胞：在黑色透明 底96孔板之每個孔添加50.000 HF-15細胞（通道12)。培 育隔夜後，細胞以HBSS (37°C)洗滌，每孔留有100 pL HBSS。之後，每孔添加 1 〇〇 μί含有 2.5 mM普本尼塞 (probenicide)之剛製備耗染料（Ca3, Molecular Devices)溶 液。細胞隨之於3 7 °C培育60分鐘。 製備連續稀釋物且以試驗化合物培育：基於在1 00% DMSO中5 mM備用溶液（若需要則於1〇〇% DMSO中之預 φ 先稀釋物），連續1 ·· 3稀釋試驗化合物，對照組係於1 〇 〇 % DMSO中製備。待使用之濃度範圍係選擇介於2 mM及i nM之間，取決於各化合物之最佳濃度範圍。隨後於塗覆 細胞之檢測板的每個孔添加2 · 5 μ L化合物/對照組稀釋物 ，該孔已含有2 0 0 μ L Η B S S /染料溶液。之後，細胞於2 5 °C以化合物/對照組預先培育2 5分鐘。 耗移動及結果分析：以化合物/對照組預先培育2 5分 鐘後’於Flexstation裝置（Molecular Devices)中測試鈣移 動。開始連續記錄螢光訊息2 0秒後，藉該裝置之液體操 -71 - 201024275 作系統於每個孔添加50 μί於HBSS中之25 nM BK溶液 。形成之波峰高出基線之高度（相對螢光單位[RFU] max_ min)用以計算試驗化合物對BK_中介鈣移動的抑制效果。 抑制百分比係藉由將空白組（僅有BK ’無拮抗劑）所得之 RFU max-min値與經拮抗劑處理之細胞所得的値進行比較 ，而加以計算。抑制百分比値各表示用以進行曲線擬合及 計算1C 5〇之特定拮抗劑濃度。 表1之本發明最佳化合物在此檢測中展現低於50毫 微莫耳濃度的I C 5 〇値。 在說明書、申請專利範圍及/或圖式中所揭示之本發 明特色可個別且可於其任何組合下於其各種形式下成爲實 現本發明的材料。 •72-

Claims (1)

1. 201024275 七、申請專利範圍： 一種式（I)之化合物：

   R6 (I) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中 R1係爲

   HO

   -73- 201024275

   R2係Cl、F或甲氧基； R3係爲甲基、甲氧基、羥基甲基、H或不存在； R4係爲甲基、乙基、HO、Η或不存在； A1係爲C或Ν ; A2係爲C或N ; R6係爲Η或OH ; R5係爲

   2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自由以下組成之群： 1-{4-氯-3-[4-(4-羥基甲基-1Η-吡唑-3-基）-2-甲基-喹 啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-口Ji D定-2 -嗣， 1-{4-氯- 3-[4-(4-羥基甲基-噻唑-5-基）-2 -甲基-喹啉-8- 201024275 基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡 U定-2 -嗣’ 1-{4-氯- 3-[4-(4-羥基甲基-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉- 8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡 淀-2-酮， 1-{4 -氛-6-甲氧基- 3- [2 -甲基-4-(2 -甲基-2H-[1，2,4]二 唑-3-基）-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-φ 1,2 -二氫-吡啶-3 -甲腈， 1-{4 -氯-6-甲氧基- 3- [2 -甲基- 4- (4 -甲基-1H -吡唑-3-基 )-唾咐-8-基氧基甲基]-卩比Π定-2-基甲基}·_2-側氧基-1,2 - _. 氫-吡啶-3 -甲腈， 1-{4-氯-6-甲氧基- 3-[2 -甲基- 4-(5 -甲基-1Η-咪唑-4-基 )-唾咐-8-基氧基甲基]-啦U定-2-基甲基}-2-側氧基-1,2 - _. 氫-吡啶-3 -甲腈， 1-{5 -氟-4-[2 -甲基-4-(4 -甲基-1H -吡唑-3 -基）-喹啉- 8-春 基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮， ^{444-(5 -氯-噻唑-4-基）-2 -甲基-喹啉-8-基氧基甲基 ]-5-氟-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮， 1-{5-氟-4-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基）-喹啉- 8-基氧基甲基]-吡啶-3 -基甲基} - 2 -側氧基-1,2 -二氫-吡啶-3 -甲腈， 1-{4-[4-(5-氯-噻唑-4-基）-2-甲基-喹咐-8-基氧基甲基 ]-5-氟-吡啶-3-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-甲腈， 1-{4-氯- 3-[4-(4-甲氧基甲基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）-2- -75- 201024275 甲基-嗤琳-8-基氧基甲基]-6 -甲基-卩比B定-2-基甲基}-2-側氧 基-1，2 -二氫-吡B定-3 -甲腈， 1-{4-氯- 3-[4-(4-甲氧基甲基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）-2- 甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟 甲基-1 Η -吡啶-2 -酮， ^{444-(5-氯-噻唑-4-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基 ]-5-氟-2-甲基-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮 1-{5-氟-2-甲基- 4-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基）- 喹咐-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡 啶-2 -酮， 1-{4 -氯-6-甲基- 3- [2 -甲基-4-(1-甲基-1H -吡唑-3-基）- 喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡 Π定-2-酮， 1-{4 -氯-6-甲基- 3- [2 -甲基-4-(1-甲基-1H -吡唑-3-基）- 嗤琳-8-基氧基甲基]-卩比B定-2-基甲基}-2 -側氧基-1,2 - 一· Μ · 口比Π定-3 -甲腈， 1-{4-氯- 3-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基 甲基]-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3 -甲腈， 1_{5 -氣-2 -經基- 4- [2 -甲基-4-(4 -甲基-2Η-Π比哩-3-基）_ 喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡 B定-2-酮， 5-{8-[5-氟-2-羥基-3-(2-側氧基-3-三氟甲基-2^1-吡啶- 201024275 1-基甲基）-啦Π定-4-基甲氧基]-2-甲基-嗟琳-4-基}·_1-甲基-1 Η -吡咯-2 _甲腈， 1-{4-氯- 3-[4-(4-羥基甲基-5-甲基-1Η-吡唑-3-基）-2-甲 基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-甲腈， 1-{4-氯- 3-[4-(4-羥基甲基-5-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-甲 基-喹啉-8-基氧基甲基]-6 -甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲 φ 基-1H-吡啶-2-酮， 1-{4 -氛- 3- [4-(4 -氣-卩比哩-1-基）-2 -甲基-唾琳-8-基氧基 甲基]-6 -甲基-吡啶-2 -基甲基} - 2 -側氧基-1,2 -二氫-吡啶-3 -甲腈， 1-{4-氯- 3-[4-(4-甲氧基-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基 氣基甲基]-6 -甲基-批B疋-2-基甲基}-2-側氧基-1,2 - __•氣-口比 H定-3 -甲腈， 1-{5-氟-2 -甲基- 4-[2 -甲基-4-(4 -甲基-1H-吡唑-3-基）-φ 喹啉-8 -基氧基甲基]-吡啶-3 -基甲基} - 2 -側氧基-1，2 -二氫-口比陡-3 -甲腈， 1-{4-[4-(5-氯-噻唑-4-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基 ]_5-氣-2-甲基-卩比卩疋-3-基甲基}-2-側氧基-1,2 - 一氮-D比卩定-3_ 甲腈， 1-{5-氟-4-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基 甲基]-2 -甲基-吡啶-3 -基甲基} - 2 -側氧基-1,2 _二氫-吡啶-3 - 甲腈， 1-{5-氟-4-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基·喹啉-8-基氧基 -77- 201024275 甲基]-2 -甲基-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮， 1-{2-乙基-5-氟-4-[2-甲基-4-(4-甲基-211-吡唑-3-基）-嗤琳-8-基氧基甲基]-D比D疋-3-基甲基}-2-側氧基-1,2 - _.氣-吡啶-3-甲腈， 1-{2-乙基-5-氟- 4-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3 -甲腈， 1-{4-氯- 3-[4-(4-氰基-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧 基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3 -甲腈， 1-(1-{4-氯-6-甲氧基- 3-[2-甲基-4-(2-甲基- 2H-[1,2,4] 三唑-3-基）-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基}-乙基）-2-側氧 基-1,2 -二氫-吡啶-3 -甲腈， 1-[4 -氯-6-甲基- 3- (2 -甲基-4-吡唑-1-基-喹啉-8-基氧基 甲基）-卩比1^定-2-基甲基]-2 -側氧基-1,2 - 一·氣-卩比D疋-3-甲膳， 1-[4-氯-6-甲基- 3-(2 -甲基-4-吡唑-1-基-喹啉-8-基氧基 甲基）-吡啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮， 1-{4-氯- 3-[4-(4-氟-5-甲基-吡唑-卜基）-2 -甲基-喹啉-8_基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1，2-二 氫-吡U定-3 -甲腈， 1-{5-氯- 4-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基 甲基]-2-甲基-吡啶-3-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶- 3- 甲腈， 1-{3-[4-(5 -氰基-1-甲基-1H -吡略-2-基）-2 -甲基-喹啉- -78- 201024275 8-基氧基甲基]-4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧 基-1,2-二氫-吡啶-3-甲腈， 1-(1-{4 -氯-3-[4-(4-氣-批哩-1-基）-2 -甲基·嗤琳-8-基 氧基甲基]-卩比陡-2 -基}-乙基）-2 -側氧基-1,2 - _氨-D比陡- 3-甲腈， 1-{4-氯- 3-[4-(4-氟-吡唑-1-基）-2-甲基-喹啉-8-基氧基 甲基]-6-羥基甲基-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1，2-二氫-吡 ^ D定-3 -甲腈， 異丁酸 4-氯-6-甲基- 3-[2-甲基- 4-(4-甲基-1H-吡唑- 3-基）-嗤琳-8-基氧基甲基]-批陡-2-基甲基醋' 乙酸 4-氯-6-甲基- 3-[2-甲基- 4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基 )-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基酯， 乙酸 1-{4-氯- 3-[2-甲基- 4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基）-喹 啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基}-乙基酯， 乙酸 4 -氣-3 - [ 2 -甲基-4 - (4 -甲基-1H-U比哩-3-基）-嗤琳-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基酯， 異丁酸 1-{4-氯- 3-[2-甲基- 4-(4-甲基-lH-吡唑-3-基）-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基}-乙基酯， 1-{4-氯- 3- [4-(4-氯基-卩比哩-1-基）-2 -甲基-嗤D林-8-基氧 基甲基]-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2·側氧基-1,2-二氫-吡 陡-3 -甲腈， 1-{4-氯-6-甲氧基- 3-[2-甲基-4-(3-甲基-異噁唑-4-基）-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-側氧基-1,2-二氫-吡症-3 -甲腈， -79- 201024275 l-{4 -氯- 3- [4-(5 -氯-卩比哩-1-基）-2 -甲基·喹啉-8_基氧基 甲基]-6 -甲基-耻陡-2-基甲基丨-2-側氧基- 二氫-卩比陡- 3- 甲腈， 1-(1-{4·氯-3- [4-(4_氰基-U比哩-1-基）_2_甲基-喹琳_8_ 基氧基甲基]-卩比陡-2-基}-乙基）-2 -側氧基- i，2_二氫-耻陡_ 3-甲腈， 1-{4 -氯- 3- [4-(4-氟-卩比哩-1-基）-2-經基甲基-嗤啉_8_基 氧基甲基]-6 -甲基-啦n定-2-基甲基}-2-側氧基-丨，2_二氫-啦 陡-3 -甲腈，或 1-{4 -氯- 3- [4-(4-甲氧基-U比哩-1-基）-2 -甲基-嗤啉-8-基 氧基甲基]-啦[1 定-2-基甲基}-2 -側氧基-1，2 -二氫_u比旋-3 -甲 腈。 3. —種醫藥組成物，其包含一或多種如申請專利範 圍第1或2項之化合物及視情況使用之至少一種載劑物質 、賦形劑及/或佐劑。 4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該醫 藥組成物係調配成氣溶膠、乳霜、凝膠、九劑、膠囊、錠 劑、糖漿、溶液、經皮貼片或醫藥輸送裝置。 5. —種於體外抑制BK對BK B2受體之結合的方法 ’該方法係包含BK B2受體與至少一種如申請專利範圍第 1或2項之化合物或其鹽於足以可偵測地抑制b K或任何 其他物質對BK B2受體之結合的條件及用量下接觸。 6. —種於體外定出組織中之BK B2受體之位置或偵 測其中之B K B 2受體的方法，該組織較佳係組織切片，該 -80- 201024275 方法包含： (a) 使含ΒΚ B2受體之組織試樣與如申請專利範圍第 1或2項經可偵測標記之化合物於容許該化合物結合至ΒΚ Β2受體之條件下進行接觸；及 (b) 偵測經結合之化合物。 7.如申請專利範圍第6項之方法，其中該化合物係 經輻射標記、螢光標記或發光標記或以抗體標記。 φ 8· —種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合 物或醫藥組成物之用途，其係用以製造供治療及/或預防 疾病或病狀使用的醫藥品。 9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該病狀或疾 病對ΒΚ B2受體調節有反應。 10. 如申請專利範圍第8或9項之用途，其中係病狀 係爲皮膚病症；眼睛疾病；耳朵疾病；口腔、喉嚨及呼吸 性疾病；腸胃疾病；肝、膽及胰疾病；尿道及腎臟疾病； φ 男性生殖器官及女性生殖器官之疾病；內分泌系統之疾病 ;新陳代謝疾病；心血管疾病；血液疾病；淋巴疾病；中 樞神經系統障礙；腦功態障礙；肌肉骨骼系統疾病；過敏 性病症；疼痛；感染性疾病；發炎性病症；損害；免疫病 症；癌症；遺傳性疾病；或水腫。 11. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其係用於治療疾病或病 狀之方法中。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該病狀 -81 - 201024275 或疾病對ΒΚ B2受體調節有反應。 I3.如申g靑專利軺圍第11至12項中任—項之化合物 ’其中該病狀係爲皮膚病症，眼晴疾病；耳朵疾病；口腔 '喉嚨及呼吸性疾病；腸胃疾病；肝、膽及胰疾病；尿道 及腎臟疾病；男性生殖器官及女性生殖器官之疾病；內分 泌系統之疾病；新陳代謝疾病；心血管疾病；血液疾病； 淋巴疾病；中樞神經系統障礙；腦功態障礙；肌肉骨骼系 統疾病；過敏性病症；疼痛；感染性疾病；發炎性病症； 損害；免疫病症；癌症；遺傳性疾病；或水腫。 -82 - 201024275 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圓為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無

   201024275 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I