TW201023853A - Method of treating sleep disorders using eplivanserin - Google Patents

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201023853 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種藉由使用依利色林（eplivanserin)或其 醫藥上可接受的鹽類或酯類為無憩室炎病史患者治療睡眠 障礙之方法。 本發明係關於一種提供依利色林或其醫藥上可接受的鹽 類或酯類之方法。 本發明亦關於一種在治療睡眠障礙患者時，處理憩室炎 風險’以有效且安全使用依利色林或其醫藥上可接受的鹽 類或酯類之方法。 本發明亦關於一種促進使用依利色林或其醫藥上可接受 的鹽類或酯類之方法。 本發明亦關於一種包含依利色林或其醫藥上可接受的鹽 類或酯類的製品及包裝件。 【先前技術】 多年來已知，以血清素作為主要神經遞質之神經通路在 睡眠狀態控制中起重要作用。然而，從未發現藉由例如刺 激或阻斷該等遞質受體而調節血清素激導性傳導之藥物於 治療失眠上之臨床用途（Ann Pharm Fr 2007，第65卷，第 268-274頁）。此情況可能即將改變，因為近期正在睡眠障 礙患者中測試作為拮抗劑或反促效劑，且對血清素受體之 5HT2A亞型具有選擇活性的若干藥劑。5HT2a拮抗劑並未顯 示出與傳統鎮靜安眠藥劑相似之藥效。然而，藉由選擇性增 加慢波睡眠，其確實改善睡眠結構（Neur〇psych〇pharmac〇l〇gy 143909.doc 201023853 (1999);第 21卷，第 455-466頁）。 化合物（1Ζ，2Ε)-1-(2-氟苯基）-3-(4-羥基苯基）·丙-2-歸-1-_-0-(2-二甲基胺基乙基）肟於下文中稱為依利色林或其醫 藥上可接受的鹽類或酯類。文獻EP 373998與US 5166416 主張涵蓋依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類之廣泛 範圍的化合物之專利權，且亦明確主張依利色林或其醫藥 上可接受的鹽類或酯類之專利權，並揭示其作為血小板抗 凝劑或精神作用劑之用途。 亦參見US 6143792與EP 1014960(睡眠啤吸暫停）及us 6576970與£?1114〇955(打鼾及上呼吸道阻塞症候群）。 依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類（特定言之半富 馬酸鹽）係5ΙΪΤ2α受體之拮抗劑（Journal of Pharmacological

Experiment in Therapeutics，（1992)，第 262(2)卷，第 759- 68頁）。依利色林具良好吸收性（>7〇%)。介於丨至1〇 之 間之常用劑量在2至6小時達到最大血漿濃度；依利色林或 其醫藥上可接受的鹽類或酯類之半衰期相當長，其平均值 為50小時。亦已知依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯 類增强慢波睡眠（SWS)(NeUropsychopharmac〇1〇gy (i 999)， 第 21(3)卷，第 455-466頁）。 近期發現：藉由增强SWS，依利色林或其醫藥上可接受 的鹽類或醋類可顯m陵十生失眠及睡目民維持p章礙患者之 睡眠維持及睡眠品質（qgs)，且在中止治療後不誘發次日 之鎮靜及反彈或戒斷症狀。 許多人在其結腸具有透過薄弱位點向外突起的小囊如 143909.doc 201023853 輪胎中透過較薄位點突出之内胎。每一小囊稱為憩室。多 個小囊稱為多個憩室。具有憩室之病症稱為憩室症。男性 與女性之懲室症發病率相似且隨年齡增長而上升，40歲以 下成年族群中為約1〇〇/。，80歲族群中為50至70% (N Engl J Med (2007) 357(20):2057-2066)= 當小囊感染或發炎時，此病症稱為憩室炎。其發生於1〇 至25%之患有憩室症族群中，憩室症及憩室炎亦稱為憩室 病。 慈室病係指具有潛在的結腸憩室病變之有症狀或無症狀 疾病。據信近85%之具有憩室的患者無症狀（Am Fam.

Physician (2005) 72:1229-1234, 1241-1242)。 慈室炎之最常見症狀係急性腹痛。最常見病癥係下腹部 左側附近之壓痛。若由感染引起，亦可出現噁心、嘔吐、 發燒、痙攣及便秘。症狀之嚴重程度取決於感染程度及併 發症。憩室炎在一天内惡化，開始為輕微疼痛並逐漸發展 至0區吐及劇痛（Am. Fam. Physician (2005) 72:1229-1234 1241-1242)。 通常建議藉由詢問病史及臨床檢查進行診斷，並利用電 腦斷層攝影術確診。 急性憩室炎可引發短期及長期併發症。併發症包含膿 瘍、腹膜炎、梗塞、屢管瘍及少量出血。 發k之嚴重度與感染進程、以及患者的潛在健康狀況決 定適用於憩室炎患者的治療手段。對憩室炎之治療致力於 消除感染與發炎，放鬆結腸，及防止併發症或使其減至最 143909.doc 201023853 少。右在早期治療，因應無併發症的憩室炎發作，可在幾 日内使用抗生素。伴隨有嚴重耗或嚴重㈣之急性發作 可能需要住院治療。抗生素可藉由靜脈注射投與。然而， 在-些伴隨併發症之情形中(潰瘍、瘺管、腸梗塞：穿孔 過大），可能需要外科手術。 在第一次發作後’約三分之一患者將第二次發作急性趙室 炎’且在第二次發作後其巾之三分之—患者將再次發作。 對睡眠障礙患者’且特定言之對罹患特徵為睡眠維持困 難之失眠症患者使用依利色林之臨床試驗期間，曾出現辩 室炎病例。該比例通常出現於治療開始後後期（平均兩個 月）。 因此嚴禁對顯示憩室炎病史之患者使用依利色林或其醫 藥上可接受的鹽類或酯類治療睡眠障礙，特定言之特徵為 睡眠維持困難之慢性失眠。 本申請案已找到管理與憩室炎風險相關之風險的方法。 當投與依利色林或其《藥上可接受的鹽類或賴治療睡眠 障礙時，根據本發明方法能降低發生憩室炎之風險。 【發明内容】 進行根據本發明之一種方法係對罹患睡眠障礙且無憩室 炎病史之患者投與治療量之依利色林或其醫藥上可接受的 鹽類或酯類。因此，本發明係關於一種為罹患睡眠障礙且 無憩室炎病史之患者治療睡眠障礙之依利色林或其醫藥上 可接受的鹽類或酯類，所投與之依利色林或其醫藥上可接 欠的鹽類或酯類為治療量。因此本發明係關於一種以依利 143909.doc 201023853 林或其醫藥上可接受的鹽類或醋類於製備用於治療羅患 此:障礙且未顯示憩室炎病史患者的藥物上之用途。在一 鹽實施例中，依利色林之醫藥上可接受的鹽係半富馬酸 在—些實施例中，睡眠障礙係失眠症。 在-些實施例中’睡眠障礙係慢性失眠症。 眠症。—實施例中’睡眠障礙係特徵為睡眠維持困難之失 通施例，’睡眠障礙係包含夜間覺醒之失眠症， 眠，—些實施例中，睡眠障礙係包含夜間覺醒或早醒之失 睡二：Γ短期。在一些實施例中，睡眠障礙係特徵為 睡民維持困難之慢性失眠症。 接發明另—種方法，係提供依利色林或其醫藥上可 :: 類，其中該依利色林或其醫藥上可接受的 2或.^係與指示㈣色林㈣m 未顯示憩室炎病史的患者之信息一起提供。 礙且 可接-—實紅例中’該信息包括建議依利色林或其醫藥上 類適用於治療罹患睡眠障礙且未顯示趙 籤。、卩刷品。在一些實施例中，該印刷品係標 2月亦關於—種在治療接受睡眠障礙治療的患者 =室炎風險’以有效且安全使用依利色林或其醫藥上 又的鹽類或酯類之方法’其包括以下步驟： 143909.doc 201023853 a) 首先檢查睡眠障礙患者， b) 右在接文依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類 ~療期間檢查出與胃腸活動改變或發燒相關之腹 痛’則應中止治療； c) 右做出排除憩室炎之診斷，則應重新開始使用依利 色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類之治療，且應 密切觀察患者。 在以上方法之一些實施例中，腹痛係位於左下方，其係 與胃腸螺動改變（如：便秘及/或腹填）或發燒相關。 根據本發明另一方法包括促進使用依利色林或其醫藥上 可接受的鹽類或酯類，該方法包括對接受者傳遞至少一項 由下列組成之群中選出之信息的步驟： (a) 依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類應為還未 診斷出憩室炎之患者的處方； (b) 依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類應為無憩 室炎病史之患者的處方； (c) 依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類禁忌用於 有憩室炎病史之患者； (d) 若在使用依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類 治療期間檢查出與胃腸活動改變或發燒相關之腹 痛，則應立刻中止使用依利色林或其醫藥上可接受 的鹽類或6旨類之治療。 本發明亦係關於一種製品，其包括 a)包裝材料； 143909.doc 201023853 b) 依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類，及 c) 包含於包裝材料内之標籤或藥品說明書，其指八. 丨）依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或醋類禁忌日:於具 有憩室炎病史之患者及 . Η)若在使用依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類治 療期間檢查出與胃腸活動改變或發燒相關之腹痛，則應中 止利用依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類之治療。 • 在一些實施例中，依利色林之醫藥上可接受的鹽I係半 畐馬酸鹽。 μ 本發明亦關於包括依利色林或其f藥上可接受的鹽類或

醋類及標籤之包裝件，該標鐵包括告知可能使用者之 印刷說明書： J 1)依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或醋類禁忌用於具 有憩室炎病史之患者及 …、 •:)二用依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或_治 • ㈣間檢查出與胃腸活動改變或發燒相關之腹痛，則應中 止使用依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或醋類之治療。 _ 2些實施例中’依利色林之醫藥上可接受鹽係半富馬 ’依利色林之醫 ’睡眠障礙均係 —在根據本發明所有方法的—些實施例中 藥上可接受鹽均係半富馬酸鹽。

在根據本發明所古士、A % 3所有方法的一些實施例中 失眠症。 在根據本發明所有 方法的一些實施例中，睡眠障礙均係 143909.doc 201023853 慢性失眠症。 睡眠障礙均係 在根據本發明所有方法的一些實施例中 特徵為睡眠維持困難之失眠症。 在根據本發明所有方 包含夜間覺醒之失眠症 法的一些實施例中，睡眠障礙均係 ，通常為短期。 在根據本發明所有方法的-些實施例中，睡眠障礙均係 包含夜間覺醒或早醒之失眠症，通常為短期。在根據本發 明所有方法的—些實施射，睡眠障礙均係特徵為睡眠維 持困難之慢性失眠症。 術*吾處理」或「治療」意指預防、緩解症狀，或治愈 患者的疾病、障礙或病症。 在本專利申請案内容中，術語「睡眠障礙」明確言之意 心.失眠症、原發性失眠症、睡眠維持失眠症、與精神疾 病相關的失眠症、共病性失眠症（亦即··與睡眠呼吸暫 停、疼痛、糖尿症、抑鬱、焦慮相關之失眠症）。 術語「失眠症」（Diagnostic and Statistical厘⑽㈣

Disorders，第四版標準）包含出現多次夜間覺醒之維持睡 眠困難。 術語「投與」包括經由任何適於依利色林或其醫藥上可 接受的鹽類或酯類的單位劑量形式投藥’如口服形式··例 如錠劑、硬式或軟式明膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或 懸浮液；以及經舌下 '頰内、氣管内、眼内、鼻内形式； 適合吸入、局部、穿皮膚、皮下、肌内或靜脈内遞送之形 式；經直腸形式及植入物。局部施用時，依利色林或其醫 143909.doc -10- 201023853 藥上可接受的鹽類或酯類可呈乳霜、凝膠、油膏或洗劑之 形式使用。 對依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或s旨類而言，錠劑 可為較佳之投藥形式。 術”。/α療量」意指可經適宜投藥途徑利用之足量化合 物’以治療患者之障礙、狀況或疾病。 依=色林或其醫藥上可接受的鹽類或醋類之治療量係每

a人5 mg。在一些實施例中，可於早晨或傍晚 '臨睡 前、或在一天中任何時間投藥。 旦然而在特殊情形中，可能需要不同劑量才適宜；該等劑 置均包括於本發明範圍内。根據通常操作，由醫生根據例 如·投藥途徑、患者的體重及反應，針對每—患者決定適 宜劑量。 「停止使用」意指治療過程暫時中斷一段時間（直至作 出確診或排除憩室炎之診斷）或完全中斷治療。 術語「提供」包含出售、配送、運輸、提供出售、進口 可使用常規患者醫療問卷以確認想室症及/或慈室炎病 史。 〜 【實施方式】 藉由以下臨床資料闞述本發明。 實例1 : 類或酯類對睡眠障 檢查依利色林或其醫藥上可接受的鹽 礙患者之睡眠結構及睡眠參數之影響。 H3909.doc -11- 201023853 發展依利色林用於治療罹患特徵為睡眠持續困難之慢性 (原發性）失眠之患者的三期計畫係由三項隨機、雙盲 (DB)、以安慰劑為對照之有效性及安全性研究組成，該等 研究係設計用於評估依利色林對睡眠維持之效力，且其利 用睡眠多項生理監測儀（PSG)記錄結果（持續六週之研究 EFC6220)或每日自睡眠問卷調查所採集之患者報告結果 (持續十二週之研究LTE6217及LTE6262)。該等研究均為雙 盲（DB)、隨機、以安慰劑為對照之研究。在所有研究中， 於治療期之前有一週之安慰劑導入期，其係設計用於基於 自每日睡眠問卷調查所採集之患者報告的睡眠參數（研究 LTE6217及LTE6262)或基於睡眠實驗室中兩個選定夜晚之 PSG記錄結果（研究EFC6220)，來檢查失眠之篩選標準。 治療期之後為持續兩週之安慰劑導出時期，其係設計用於 評估突然中斷治療之效應。 研究EFC6220係設計用於使用睡眠實驗室中之PSG記錄 結果，測定依利色林在維持睡眠上之藥物動力學活性。於 8小時睡眠期間内，在標準狀態下記錄睡眠多項生理監測 儀。 研究LTE6217與LTE6262利用互動式語音回應系統 (IVRS)，採集患者報告的每曰睡眠參數，以測定依利色林 在居家使用之實際生活狀態下之有效性。 由於第三週及第六週的PSG-WASO(睡眠開始後的覺醒） 減少，研究EFC6220的結果證實預期的依利色林對睡眠維 持的臨床活性，但在第六週，與安慰劑之差異並未達到統 143909.doc -12· 201023853 計顯者性。然而，5 „^依利色林在兩個時間點（第三週及 第/、週之LS平均值分別爲μ及皆顯示 PSG NAW(覺醒次數）持續減彡，其係與(患者報告 • #覺醒次數）之減少相關。較之安慰劑，依利色林主要於 • H1至H6減少PSG_NAW。覺醒之減少與最終清醒之增加無 Μ。保持覺醒的持續期並未增加。此外，較之安慰劑，依 利色林減少短暫覺醒（<1 min)之次數，證實其對睡眠輩固 ^ 之效應。 此外，Q〇s(睡眠品質）得到改善且大部分患者聲稱依利 色林4助其睡眠」（PGI_第1項）及「增加其睡眠持續性」 (PGI-第3項）。在年長患者族群（浪歲）中觀察到相同結果。 如PSG-LPS與pr_s〇L所示，5 mg依利色林並不影響睡眠 開始（睡眠開始等待期）。 睡眠結構分析顯示，與安慰劑相比，使用5 mg/日之依 利色林使睡眠第3 & 4階段（慢波睡眠或深睡眠）持續的時間 • 百分比增加，其主要與第1階段（接近覺醒之階段）之減少有 關。當考慮睡眠之生物學結構時，sws之每小時分析顯 示，對比於安慰齊卜於H2至H6，依利色林增，加sws ’且 - 於H3時達最大值。使用依利色林時觀察到8貨8/|八8〇+第1 ，㉟段錄增加，其紐實㈣林可❹段且改 善睡眠品質。REM(快速眼動期）睡眠未受到依利色林影響。 如表1與表2所示，與安慰劑相比，在經過6與12週治療 後，5 mg/日之依利色林透過持續且顯著地減少pr_w^s〇 (研究LTE6217與研究LTE6262)、降低pr NAW平均值及增 143909.doc 201023853 加pr-TST(總睡眠時間）而改善睡眠持續性。在6週與12週治 療後，依利色林亦改善罹患特徵為睡眠維持困難之失眠症 患者的睡眠品質及睡眠恢復精神品質。依利色林並未影響 入睡。 表1與表2顯示為期12週之研究LTE6217與LTE6262的研 究結果。在該等表格中，所示之數值為以分與秒（mm:ss) 表示之時間數量。例如，在表2中，對於12週之pr-WASO， 數值「-53:17」表示患者報告的入睡後覺醒時間減少量的 平均值為53分17秒。 表1-使用MMRM分析法，在治療第六遇及第十二週之pr_WASO(分： 秒）、pr-TST(分：秒）、pr-NAW、pr-SOL(分：秒）、pr-Q〇s、pr_睡眠之 恢復精神品質-ITT族群-研究LTE6217 _舆安慰劑之差異 5 mg/日之 安慰劑 (N=345) LS平均值 (SEM) 依利色林 (N=617) LS平均值 (SEM) LS 平均值 95%信賴區間 p^L pr-WASO 第6週 第12週 -35:44 (2:08) -42:48 (2:15) -48:50(1:35) -54:20(1:40) -13:06 -11:32 (-18:19 至-7:53) (-17:03 至-6:02) <.0001 <.0001 pr-TST 第6週 第12週 33:ΗΚ2:52) 38:28 (3:12) 44:15(2:08) 49:24 (2:22) 11:05 10:56 (4:03 至 18:06) (3:06 至 18:45) 0.0020 0.0062 pr-NAW 第6週 第12週 -0.77 (0.05) -0.93 (0.06) •1.16(0.04) -1.27 (0.04) •0.39 -0.33 (-0.52JL-0.26) (-0.48J_.〇. 19) <.0001 <•0001 pr-SOL 第6週 第12週 0:18(0:34) 0:04 (0:44) -0:23 (0:25) -0:35 (0:32) -0:41 -0:39 (-2:04 至 0:42) (-2:25 至 1:〇7) 0.3299 0.4729 睡眠品質 第6週 12週 -0.54 (0.03) -0.62 (0.03) -0.65 (0.02) -0.73 (0.03) -0.11 -0.10 (-0.18至-0.03) (-0.19 至-〇_〇2) 0.0054 0.0146 睡眠之恢復 精神品質 第6週 第12週 -0.51 (0.03) -0.60 (0.03) -0.62 (0.02) -0.70 (0.03) -0.11 -0.09 (-0.18 至-〇,〇3) (-0.18 至一 〇.⑴、 0.0046 0.0303 註：PR :患者的報告；TST :總睡眠時間；NAW : N係ITT族群中患者數目 P值來自於經基線值調整之MMRM分析 覺醒次數; SOL .入睡运 143909.doc -14- 201023853 表2_使用MMRM分析之治療第6週與第12週之pr_WAS〇(分：秒）、pr_ TST(分：秒）、pr-NAW、pr-SOL(分：秒）、pr_Qos、pr_睡眠之恢復精 神品質-ITT族群-研究LTE6262

與安慰劑之差異 5 mg/曰之 安慰劑 (N=295) LS平均值 (SEM) 依利色林 (N=850) LS平均值 (SEM) LS 平均值 95%信賴區間 Ρ值 pr-WASO 第6週 -33:34 (2:30) -47:55(1:28) -14:21 (-20:01 至-8:40) <•0001 第12週 -39:46 (2:33) -53:17(1:30) -13:31 (-19:19 至-7:43) <.0001 pr-TST 第6週 29:13 (2:50) 42:34(1:40) 13:20 (6:52 至 19.49) <•0001 第12週 30:50(3:07) 47:10(1:51) 16:20 (9:14 至23:27) <0001 pr-NAW 第6週 -0.66 (0.08) -0.99 (0.05) -0.34 (-0.52 至-0.16) 0.0002 第12週 -0.74 (0.07) -1.08 (0.04) -0.35 (-0.505.-0.19) <•0001 pr-SOL 第6週 1:46 (0:42) 0:23 (0:25) -1:23 (-2:58 至 0:12) 0.0860 第12週 1:50(0:45) 0:08 (0:27) -1:42 (-3:25 至 0:02) 0.0542 睡眠品質 第6週 -0.46 (0.03) -0.58 (0.02) -0.13 (-0.20 至·〇.〇5) 0.0006 第12週 -0.49 (0.03) -0.63 (0.02) -0.14 (-0.21 至-〇.〇6) 0.0004 恢復精神 QoS 第6週 -0.41 (0.03) -0.55 (0.02) -0.13 (-0.20 至-0.06) 0.0004 第12週 -0.45 (0.03) -0.60 (0.02) -0.15 (-0.23 至-0.07) 0.0002 註：PR : i者的報告；TST :總睡眠時間；NAW :覺醒次數；SOL :入睡 N係ITT族群中患者數目 p值來自於經基線值調整之MMRM分析 經過6與12週治療後，與安慰劑組相比，患者報告其認 為5 mg/曰之依利色林「幫助睡眠」（PGI-第1項）及「增加 睡眠持續性」（PGI-第3項）。此外，經12週之研究LTE6262 之治療及對兩項長期研究（LTE6262與LTE6217)的整合分 143909.doc -15- 201023853 析’對比於安慰劑’觀察到依利色林在改善與工作及嗜好 活動相關之活力上之正效應。 從殘留效應潛力的安全性分析得到之結果不僅顯示與安 慰劑组相比，依利色林不會影響到次日，且據患者報告， 依利色林對於「早晨恢復精神」及「集中精神能力」具有 顯著良好效力。 老年亞群中之結果與全體族群之結果一致。 自治療第一日開始持續一年觀察5 mg/日依利色林對睡 眠維持性之效力，觀察到pr_WAS〇自基線的平均變化穩定 下降，且無明顯劑量增加。該等結果說明：依利色林起效 時間早，且具有用於長期治療慢性失眠症的維持效力的潛 力。（圖1與2-表3與4)。 圖1與2顯示在治療第一週期間（圖1}與52週期間（圖2)，$ mg/日之依利色林對睡眠維持性之效力。 圖1 : 在治療第一週期間，pr_WAS〇自基線之平均變化士平均 值之彳示準誤差（MMRM評估法）_研究LTE6262 圖2 : 在雙盲與開放標籤期時期藉由問診之pr_WAs〇自基線之 平均變化士平均值之標準誤差（MMRM評估法研究 LTE6262 143909.doc •16· 201023853 表3-研究LTE6262 :在第一週期間，每曰之pr-WASO(分：秒）：自基線 之變化(MMRM分析HTT族群

安慰舟I(N=295) 5 mg/日之依利色林 (N=850) 数重 293 838 基線 平均值(SD) 中間值 最小值：最大值 108:32(41:10) 100:00 46:10:246:00 112:08(44:53) 102:01 41:40:315:00 第一日之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS丰均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之p值 -5:05(3:17) -19:47 (1:55) -14:42 (3:48) (-22:10 至-7:14) 0.0001 第二日之自基線之變化 LS平均值(SEM) 悉荠慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 ) 相對^安慰劑之P值 -12:12(3:22) -24:06 (2:00) -11:54(3:55) (-19:36 至-4:12) 0.0025 第三日之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之p值 -17:27 (3:17) -29:43 (1:56) -12:17(3:49) (-19:46 至-4:48) 0.0013 第四日之自基線之變化 LS平均值(SEM) 劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之p值 -18:02 (3:32) -29:09 (2:04) -11:07(4:05) (-19:08 至-3:05) 0.0067 第五日之自基線之變化 LS平均值(SEM) 均奴細隨） 相對於安慰劑之P值 -20:01 (3:10) -33:20 (1:51) -13:18(3:40) (-20:31 至-6:06) 0.0003 第六日之自基線之變化 LS平均值(SEM) 91❶ 1#|說平均值之差值(SEM) 相對於安慰劑之P值 -21:35(3:22) -32:15 (1:59) -10:39(3:54) (-18:19 至-2:59) 0.0065 第七日之自基線之變化 LS平均值(SEM) 平均值之差值(SEM) 相對於安慰劑之D值 -19:09(3:17) -35:20(1:55) -16:11 (3:48) (-23:39至-8:43) <0001 狂· pr-WASO :患者報告的入睡後覺醒次數 ~ ~—~—--- 綱作__析中之共變量 143909.doc •17- 201023853 表4-研究LTE6262 :在12週期間 變化(MMRM分析)-ITT族群 ，每週之pr-WASO(分 :秒）：自基線之 5 mg/日之依利色林 安慰劑(N=295) (N=850) 數量 293 838 基線 平均值(SD) 中間值 最小值：最大值 108:32(41:10) 100:00 46:10 : 246:00 112:08(44:53) 102:01 41:40 : 315:00 第一週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之ρ值 -15:56 (2:06) -29:00 (1:15) -13:04 (2:27) (-17:52 至-8:16) <.0001 第二週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之P值 -23:34(2:22) -38:41 (1:24) -15:07 (2:45) (-20:31 至-9:43) <.0001 第三週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之ρ值 -29:11 (2:21) -43:03 (1:24) -13:53 (2:44) (-19:15 至-8:31) <.0001 第四週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之ρ值 -29:40 (2:26) -46:57(1:26) -17:17(2:50) (-22:50至-11:44) <.0001 第五週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之ρ值 -33:56 (2:36) -48:09 (1:32) -14:13 (3:01) (-20:09至-8:17) <.0001 第六週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之ρ值 -31:54 (2:40) -48:36(1:34) -16:42 (3:05) (-22:45 至-10:38) <.0001 143909.doc -18- 201023853

安慰劑(Ν=295) 5 mg/日之依利色林 (N=850) 第七週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之p值 -37:53 (2:37) -49:59 (1:33) -12:06 (3:02) (-18:03 至-6:08) <.0001 第八週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之p值 -36:43 (2:38) -51:39 (1:34) -14:56 (3:04) (-20:57至-8:55) <.0001 第九週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之p值 -35:55 (2:44) -51:46(1:37) -15:52 (3:11) (-22:06至-9:37) <.0001 第十週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之p值 -39:34 (2:40) -53:39 (1:35) -14:06 (3:06) (-20:11 至-8:00) <.0001 第Ί•一週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之p值 -39:38 (2:43) -53:44(1:36) -14:06(3:09) (-20:17 至-7:55) <.0001 第十二週之自基線之變化 LS平均值(SEM) 與安慰劑之LS平均值之差值(SEM) 95%信賴區間 相對於安慰劑之P值 A · pr-WAS(J :東老起止沾λ输铖思雜士私 -38:44 (2:43) -53:40(1:37) -14:56 (3:09) (-21:08 至-8:44) <•0001 織目；使繼值作卿歸析巾之共變量 該等結果顯示：依利色林透過增强睡眠深度組份（SWS) 及透過減少失眠症患者的「過度激發」狀態與睡眠片段， 143909.doc -19- 201023853 以促進睡眠持續性’其為患者提供更穩定之睡眠。睡眠结 構分析亦證實··與苯二氮呼（benzodiazepine)安眠劑不同， 依利色林保持且甚至恢復失眠症患者的睡眠結構。最後， 患者之WASO與NAW減少，且認為依利色林改善其睡眠品 質及可恢復精神之睡眠效果。 ’ 實例2 : 測試依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類對健康受 試者睡眠及日間功能之影響。 一項雙盲、隨機、以安慰劑（PBO)為對照之四期交叉研 © 究，且在各期之間有1至2週之藥物清除期。於傍晚（pm)或 早晨（am ; n=16名）對健康男性受檢者投與1、1〇及4〇 經口單劑量之依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類， 及安慰劑。利用EEG客觀評估睡眠，及利用利茲睡眠評估 問卷（Leeds Sleep Evaluation Questionnaire)主觀評估睡 眠。藉由閃爍融合閾值（CFF)、選擇反應時間、補償追蹤 及斯滕伯格記憶掃描作業（Sternberg mem〇ry_scanning tasks)客觀評估次日之心理活動功能、記憶及清醒狀態。 利用線模擬等級量表主觀評估藥物活性。 不淪依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類之劑量， 早晨與傍晚之投藥均顯著增加「深度」/慢波睡眠（sws)時 間且減少第2階段（輕度）睡眠（各組相對於pB〇均為 p=0.0001)。藉由EPL(相對於pB〇之p=〇 〇〇〇4)亦顯著改善 睡眠效率（睡眠時間/床上時間），同時醒來>12〇秒之次數顯 著減少（相對於PBO之p=〇.〇3)。該等健康受檢者之睡眠開 143909.doc •20· 201023853 始時間與總睡眠時間未受影響。不論劑量，或是am或pm 投藥’依利色林對次日客觀心理活動功能或記憶測試，或 「宿醉反應」的主觀評級或中柩神經系統（CNS)鎮靜均無 負面影響。在所有劑量下均觀察到CFF閾值檢測之輕微下 降’其可能與瞳孔反應之直接效應有關（參見其他511下2拮 抗劑）°治療中未報告出現嚴重或重度之AE。 無論劑量或投藥時間（早晨或傍晚），依利色林或其醫藥 Φ 上可接受的鹽類或酯類均使健康受試者之SWS加倍，且未 損害日間心理活動功能或短期記憶，或誘發提高CNS損害 與宿醉之主觀等級。 實例3 : 下文係關於依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類之 合併之二期及三期試驗的觀察結果。 在接受依利色林處理的患者中共有3〇名（3〇/3〇3〇, 1%)發 展出憩室炎（全部在2至3期研究，全部劑量之依利色.林）， • 對應的經曝露量調整之發病率為每1〇〇名患者中有3.32名 多年發生一例。在接受安慰劑處理之族群中未報告憩室炎 病例Θ第24週’憩室炎之累積發病率(所有依利色林族群 * 中，所有劑量下）隨時間增加至約16%。在24週後仍然接受 ，依利色林之500多名患者中，沒有人在此後發展出慈室炎。 依利色林族群（第二組）與安慰劑族群之人口統計學及基 ^特徵（年齡、種族 '體重、基線上之肌酸針清除數據）相 當’但其中接受依利色林處理之患者較常報告慈室病病史 及採用類鴆片類似物之共同治療，而接受安慰劑處理之患 143909.doc -21. 201023853 者較常報告IBS及功能性結腸病變。大部份患者為非老年 白種女性，且治療組之中間年齡為47至51歲。 接受依利色林處理之患者總體（3030名患者）的人口統計 學及基線特徵係與在接受依利色林處理族群（第二組）中所 觀察到的結果相當。 · 除了較咼的平均/中間年齡（中間值：62歲對50歲）外，30 _ 名接受依利色林處理且發展出慈室炎之患者的人口統計學 及基線特徵與接受依利色林處理族群總體中所觀察到的結 果相當。30名患者中有18名女性患者與12名男性患者，其© 反映族群總體之性別比例。 亞群分析證實，在老年患者〇65歲）中、具有憩室炎或 憩室症病史的患者中、及同時攝取類鴉片患者中，憩室炎 之發病率較高（參見表丨）。 29位患者之依利色林日投與量為$ H立患者為〇 2 mg。出現7例嚴重病例及23例非嚴重病例。基於「涉及或 延長住院病人之住院治療」之ICH嚴重性標準，評定7例為 ❹ 嚴重病例。g己錄的6名患者之住院理由為腹痛而一名患 者因以手術作為解決憩室炎的部份方法而住院。在3 〇位患 者中共報告39例憩室炎。每名患者之憩室炎發作數目係從 1至4不等。多數患者出現單次憩室炎發作（23/30名患者）。 . 6名患者發作2次及1名患者發作4次。7名憩室炎復發患者 中有5名具有憩室炎/憩室症病史。在復發的7名患者中， 發作間期自7天至6個月不等。經過研究者判定，憩室炎發 作39例中3例係輕度，26/39係中度，同時1〇/39係重度。多 143909.doc 22· 201023853 數病例出現於接受依利色林處理後6至12週（發作時間的中 間值：58天）。憩室炎發作之持續期（從病症開始）從24_48 小時（1名患者）至116天（中間值：17天，平均值：23天）不 等。 20/30患者係基於陽性輔助式放射試驗（腹部超音波、結 腸鏡、鋇劑灌腸造影檢查、CT掃描）之臨床症狀，及僅 10/30患者係基於臨床症狀，作出憩室炎之診斷。腹痛係 最常見之症狀（25/30)。在14名患者中報告腸蠕動變化，亦 即8名患者便秘及6名患者腹寫。 15/30患者同時攝取其他藥物（>^八1〇類、阿斯匹靈、皮 質類固醇類、及類鴉片類），認為其增加憩室炎發展或發 作之風險（參見表1)。 在27/30患者中報告使用抗生素療法之矯正治療。其中 有一名另外接受手術（乙狀結腸前位切除術），其係用於處 理經重複抗生素療程後仍未解決的憩室炎復發（於本研究 期間發作4次）。在其餘3位患者巾，未報告抗生素績正治 療（該等3名患者報告的憩室炎最終疮愈）。 除了 2名（其在研究結束時仍未疾愈）外，所有患者報告 之最終結果均錄。沒有人中止治療。有四位患者出於其 他原因停止該研究藥物或巾止後仍然錄，且有四位患者 中在終止治療後（24至48小時）才開始發作。 、 結論： 憩室炎之病例分析顯示：30名患者中之多數發展出無併 發症之中度憩室炎’且其在維持研究藥物的同時可採用抗 143909.doc -23· 201023853 生素療法解決。採用抗生素療法使已發展出乙狀結腸潰瘍 之患者痊愈。 安全性信號為：接受依利色林處理之患者中之憩室炎發 病率超過安慰劑組。提出使已判斷之風險降至最低的明確 方法’使接受依利色林處理之個別患者之風險降至最低。 表1 :接受依利色林處理之族群中，按亞群分類之憩室炎發病率(所有劑 量之依利色林） 按亞群分類之憩室炎發生率n/N (95% cn 所有劑董之依利色林 (N=3030) 性别 男性 12/1379 (0·9%) (0.45至 1.52) 女性 18/1651 (1.1%) (0.65 至 1.72) 年齡組(歲） <65 18/2636 (0.7%) (0.41 至 1.08) >=65 12/394 (3.0%) (1.58至5.26) 種族 白人 29/2730 (1.1%) (0.71 至 1.52) 黑人 1/162(0.6%) (0.02至3.39) 亞洲人/東方人/其他 0/138 BMI(kg/m2) <25 6/1121 (0.5%) (0.20 至 U6) 25 至 30 17/1292 (1.3%) (0.77至2.10) >=30 7/617 (1.1%) (0.46至2.32) 基線上之肌酸酐清除率(ml/min) 正常：>=80或清除 18/2317 (0.8%) (0.46至 1.23) 輕度：[50;80] 11/669 (1.6%) (0.82至2·92) 中度/重度：<50 1/44 (2.3%) (0.06至 12.02) 憩室炎病史 否 23/3005 (0.8%) (0.49至 1.15) 是 7/25 (28.0%) (12.07至49.39) 143909.doc •24· 201023853 18/2984 (0.6%) (0.36至0.95) 12/46 (26.1%) (14.27至41.13) 27/2943 (0.9%) (0.61 至 1.33) 3/87 (3.4%) (0.72至9.75) 憩室病病史+ 否 是 便秘病史 否 15/2161 (0.7%) (0.39至 1.14) 15/869 (1.7%) (0.97至2.83) 抑制前列腺素合成之同時服用藥物 否 是 27/2999 (0.9%) (0.59至 1.31) 3/31 (9.7%) (2.04至25.75) 同時^_用類鴉片類 否 是 *憩室病包含憩室炎 【圖式簡單說明】 圖1 : 在治療第一週期間，pr-WASO自基線之平均變化土平均 值之標準誤差（MMRM評定）-研究LTE6262 ; 圖2 : 在雙盲與開放標籤期時期藉由問診之pr-WASO自基線之 平均變化土平均值之標準誤差（MMRM評定）-研究LTE6262。 143909.doc -25-

Claims (1)

1. 201023853 七、申請專利範圍： 1. I種依利色林（eplivanserin)或其醫藥上可接$的鹽類或 s曰類’其係投與治療量之依利色林或其醫藥上可接受的 鹽類或醋類’為罹患睡眠障礙且無憩室炎病史之患者产 療睡眠障礙。 /α 2·:請求項R依利色林’其中該依利色林之醫藥上可接 受鹽係半富馬酸鹽。 3·如請求項！或2之依利色林’其中該等睡眠障礙係失眠 症。 4. 如請求項1或2之依利色林，其中該等睡眠障礙係慢性失 眠症。 5. 如請求項1至4中任-項之依利色林，其中該等睡眠障礙 係特徵為睡眠維持困難之失眠症。 6. 如明求項1至5中任一項之依利色林，其中該等睡眠障礙 係特徵為睡眠維持困難之慢性失眠症。 ^ 7.如請求項1至6中任一項之依利色林，其中該依利色林之 治療量係一天一次5 mg。 8·如請求項1至6中任一項之依利色林，其中可在一天中任 . 何時刻投藥。 . 9.如請求項8之依利色林，其中可在早晨投藥。 10. 如請求項8之依利色林，其中可在傍晚投藥。 11. 一種提供依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類之方 法’其中該依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類係 與指示該依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類用於 143909.doc 201023853 治療罹患睡眠障礙且未顯示憩室炎病史患者之信息一起 提供。 12·如請求項10之方法，其中該依利色林之醫藥上可接受的 鹽類係半富馬酸鹽。 13. 如請求項1〇之方法，其中該等睡眠障礙係失眠症。 14. 如請求㈣或！】之方法，其中該等睡眠障礙係慢性失眠 症。 .如《月求項10至14中任—項之方法，其中該等睡眠障礙係 特徵為睡眠維持困難之失眠症。 如請求項1()至15中^項之方法，其中該等睡眠障礙係 特徵為睡眠維持困難之慢性失眠症。 17·如請求項11之方法，其中該信息包含建議依利色林或其 醫藥上可接受的鹽類或㈣係適用於治療罹患睡眠障礙 且未顯示顯示憩室炎病史之患者的印刷品。 1 8.如明求項17之方法，其中該印刷品係標籤。 種b理心至k風險之方法，其係在治療接受睡眠障礙 療的〜者時，有效且安全地使用依利色林或其醫藥上 可接觉的鹽類或醋類，該方法包括以下步驟： a)首先檢查睡眠障礙患者， )右在接又依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類 α療期間檢查出與胃腸活動改變或發燒相關之腹 痛，則應中止治療； c)若做出排除舌自仝火Λ μ μ '、心至火之矽斷’則應重新開始使用依利 林或其^藥上可接受的鹽類或酯類之治療，且應 143909.doc 201023853 密切觀察患者。 2〇.如請求項19之方法，其中該依利色林之醫藥上可接受的 鹽係半富馬酸鹽。 21. 如晴求項19之方法，其中該等睡眠障礙係失眠症。 22. 如請求項19至21中任一項之方法，其中該等睡眠障礙係 慢性失眠症。 其中§亥等睡眠障礙係 其中該等睡眠障礙係 23. 如請求項19至2〇中任一項之方法 特徵為睡眠維持困難之失眠症。 24. 如請求項19至21中任一項之方法 特徵為睡眠維持困難之慢性失眠症。 25. 如明求項19之方法，該方法包含下列步驟： a) 首先檢查睡眠障礙患者， b) 若在該利用依利色林或其醫藥上可接受的鹽類❹ 類治療期間檢查出與胃腸活動改變(諸如便秘或用 渴）或發燒相關之通常位於左下方之腹痛，則應中』 該利用依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或醋類戈 治療； C)若做出排除憩室炎之診斷，則應重新開始該利用脅 利色林或其醫藥上可接受的鹽類或S旨類之治療，』 應密切觀察患者。 26. 如請求項25之方法，其中該依利色林之醫藥上可 係半富馬酸鹽。 加 27. 如μ求項25之方法’其中該等睡眠障礙係失眠症。 28. 如請求項25至27中任一适夕+、丄 項之方法，其中該等睡眠障礙售 143909.doc 201023853 失眠症。 29. 30. 31. 32. 33. 其中該等睡眠障礙係 其中該等睡眠障礙係 如請求項25至28中任一項之方去 慢性失眠症。 如請求項25至29中任一項之方法， 特徵為睡眠維持困難之慢性失眠症 一種促進使用依利色林或其罌蕴 个凡丹诸樂上可接受的鹽類或酯類 之方法’該方法包括對接受者傳遞至少—條由下列組成 之群中選出之信息的步驟： ⑷依利色林或其醫藥i可接受的鹽類或醋類應為還 未診斷出憩室炎之患者的處方； (b)依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類應為無 憩室炎病史之患者的處方； (c) 依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類禁忌用 於有憩室炎病史之患者； (d) 若在使用依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯 類治療期間檢查出與胃腸活動改變或發燒相關之腹痛， 則應立刻中止使用依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或 酯類之治療。 如請求項31之方法，其中該依利色林之醫藥上可接受鹽 係半富馬酸鹽。 一種提供依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類之方 法’其中該依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或醋類適 用於治療罹患睡眠障礙且未顯示憩室炎病史患者之治 療。 143909.doc 201023853 34·—種製品，其包括 a) 包裳材料； b) 依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或醋類或，及 c) 包裝材料内所包含之標籤或藥品說明書，其表明： 〇依利色林或其醫藥上可接受、 』丧又的鹽類或酯類禁忌用於 具有憩室炎病史之患者且 ' 藥上可接受的鹽類或酯類治 變或發燒相關之腹痛，則應 醫藥上可接受的鹽類或酯類

   U)在利用依利色林或其醫 療期間若出現與胃腸活動改 立即中止利用依利色林或其 之治療。 35. 如请求項34之製品’其中該依利色林之醫藥上可接受的 鹽係半富馬酸鹽。 36. -種包裝件，#包括依利色林或其醫藥上可接受的鹽類 或醋類以及標籤’該標籤包括下列告知可能使用者： 刷聲明： # 丨）依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或醋類禁忌用於 具有憩室炎病史之患者及 ⑴在使用依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類治 ，療期間若出現伴隨經改變的胃腸活動或發燒之腹痛則應 ，立刻停止使用依利色林或其醫藥上可接受的鹽類或酯類 之治療。 37.如請求項36之包裝件，其中該依利色林之醫藥上可接受 的鹽係半富馬酸鹽。 143909.doc