TW201022278A - Fused heterocyclic compound - Google Patents

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Tae-Hee Lee
Sook-Kyung Yoon
Jeung-Soon Choi
Yong-Jin Jang
Sung-Wook Kim
Hye-Kyung Chang
Mi-Jeong Park
Tae-Hun Kim
Young-Ha Ahn
Hee-Dong Park
Hyun-Jung Park
Dong-Chul Lim
Joo-Youn Lee
Sung-Hack Lee
Wan-Su Park
Yeong-Soo Oh
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Description

201022278 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具 可接受之鹽，其*有下式1之并合雜環化合物或其醫藥 I] /、’、有用於作血小板凝集抑製劑。
其中，p、g 本發明亦係 醫藥可接受之鹽 τ及X係如本文所定義者。 關於製備具有式1之并合雜環化合物或其 之方法。 ' 本發明亦係關 物，其包括具有式 鹽作為活性成分。 【先前技術】 於用於抑制血小板凝集的醫藥組成 1之并合雜環化合物或其醫藥可接受之
長期以來，血/丨、此、^、 .t 板破視為止jk(hemostasis)之必需元 素。止企係停止自受指夕；达 ^ . 又耦之血營流血之身體保護製程。然而， 不正常止血可能產生血塊。血小板係血塊於血管 内產生及生長之重要成因。在血小板由患病之血管内之不 規則血液流動所活化或由自受損之血管内皮細胞或其它循 環細胞釋放之介體所活化之情況下，可能增加血塊之尺 寸’致使血塊於血管之受損區域關閉動脈血管。靜脈血塊 可部分地且輕易地分離成栓塞，談血栓遷移通過循環器官 94741 4 201022278 且可造成其他血管之堵塞。動脈血塊藉由局部堵塞造成嚴 重異常，而靜脈血塊通常造成長距離堵塞或栓塞堵塞。該 等狀況可造成病理現象如血管缺血事件、急性非st段抬高 冠狀動脈症候群（acute coronary syndrome without ST-segment elevation, NSTEMI)、ST 抬高 MI(STEMI)、周 邊動脈疾病、急性冠狀動脈症候群（ACS)、靜脈栓塞、血栓 性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈及腦動脈血栓形成、不穩 定型心絞痛、心肌梗塞、中風、腦栓塞、腎栓塞或肺栓塞。 參 造血性重建術（hematogenous reconstruct ion)如經 ❹ 皮冠狀動脈介入術（使用或不使用支架）、冠狀動脈繞道移 植術（coronary artery bypass graft surgery, CABG)、 經皮腔鄉狀動脈血管成形術（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)或支架置放術已經迅速普， 並且用於治療冠狀動脈狹窄如心絞痛、或心肌梗塞、或主 動脈狹窄。然而，該等治療方法可能危害包括内皮細胞之 ❷血管組織，造成急性冠狀動脈堵塞和進一步呈慢性狀態之 再狹窄。已知血小板於多種造血性重建術後之血栓形成性 〇 堵塞中扮演重要角色。因此，需要發展現高效能及安定性 之血小板抑製劑。 多種血小板生長抑製劑如阿司匹林、西洛他唑 (cilostazol)、前列腺素la、前列腺素Ei、嗟氣匹定 (ticlopidin)、雙°比大莫（dipyridamole)、嗟吩并〇比咬、 去整合素（disintegrin)等已經用於預防或治療循環器官 疾病。其中，阿司匹林及雙吼大莫已經用作預防性抗血栓 5 94741 201022278 劑，而其他試劑已經用於臨床目的。已知製劑如阿司匹林 僅顯現有限之效應，而強力製劑如去整合素、噻吩并吡啶 及噻氯匹定具有實質副作用。 近來’已研發出GPIIb/IIIa拮抗劑，其係抑制血小 板聚集之最終階段並具有強大血小板聚集抑制活性（us 6, 037, 343 和 US 6, 040, 317)。然而，GPIIb/IIIa 拮抗劑 之用途僅限於血栓形成之急性期的靜脈滴注。 已有報導腺苷-5’-二磷酸酯（ADP)作為用於血小板活 〇化及聚集之重要介體（Curr. 〇pin. Drug Dis⑶ver_y & 〇
Development 2001，4(5) 665-670)。ADP 誘導血小板聚集、 形態改變、分泌、Ca2+流入及細胞内遷移、以及腺嘌呤環 化酶抑制。人類血小板中存在至少三種類型之P2受體。 P2X1受體係涉及快速鈣流入，且能經Ατρ及ADp活化。然 而，P2X1受體於血小板聚集過程中之直接角色尚不清楚。 P2Y1受體係涉及鈣遷移、形態改變及聚集之誘發。ρ2γ12 ，丨受體係涉及腺嘌呤環化酶抑制、抑制係回應ADP之完全誘 導、及聚集安定性。Ρ2Υ1受體及Ρ2γΐ2受體兩者均應經ADP ❹ 活化以進行血小板聚集。能獨立或雙重抑制該等受體之功 能的拮抗劑將有用作為抗金小板製劑。 已報導多種血小板受體拮抗劑顯現血小板聚集抑制 及抗Α栓形成效應。已知最有效之拮抗劑係包括噻吩并吡 0疋、嗟氯匹定、氯°比格雷（clopidogrel)及CS-74，該等括 抗劑已經臨床用作抗血栓形成劑（Anesthesia 2003，58， 28-35 ； The Lancet 1996, 348, 1329-39 ； Drugs of the 6 94741 201022278
Future 2001’ 26(9)，835-840)。已報導此等藥物藉由經 活化之代謝物不可逆地抑制ADP受體P2Y12。 腺苷-5’ -三磷酸酯（ATP)衍生物AR-C69931MX(坎格雷 洛，Cangrelor)係内源性拮抗劑，其可逆地抑制ADp相關 之血小板聚集且已執行第二期臨床試驗之選擇性P2Y12拮 抗劑（Curr. Opin. Invest. Drug, 2001，2(2)，250-255)。 參
此外’已報導三唑并[4, 5-d]嘧啶衍生物（w〇 00/034283)及喹啉及哌哄衍生物（wo 〇2/〇98856和w〇 03/022214)作為具有P2Y12抑制活性之化合物。 以噻吩并嘧啶為主之P2Y12受體拮抗劑之實例係包括 輝瑞大藥廠（Pfizer)之W0 03/022214。此文件中所揭示之 化合物具有噻吩并嘧啶環結構，其中非并合哌啡環經取代。 目前’已知由於低效能及出血之嚴重問題，抗血小板 劑及抗凝血劑之用途受限。因此，對於具有高效萨 & 口服 適®性之P2Y12受體拮抗劑之需要增加。 【發明内容】 本發明之目的係提供具有此等有價值之醫藥特 化合物。 、的 本案發明人最近設計並且合成了具有新穎化學鈇 之化合物作為更有效且對血小板聚集具有高選擇性之= 劑，接著測量了該等化合物對經ADp活化之血小板的鈐= 能力及抑制能力。結果，本案發明人發現具有下式1 σ 之化合物符合上揭目的，從而完成本發明。 "構 94741 7 201022278 [式1]
其中，P、Q、R、T及X係如下定義者。 藉此，本發明試圖提供具有上式1之新穎并合雜環化 合物或其醫藥可接受之鹽，其係可用於作為血小板聚集抑 0製劑。 再者，本發明試圖提供包含作為活性成分之上式1之 化合物或其醫藥可接受之鹽以及醫藥可接受之載體的醫藥 組成物，以用於抑制血小板聚集（更具體地，用於抗炎或抑 制細胞凋亡）。 技術手段 本發明係關於具有下式1之新穎化合物或其醫藥可接 受之鹽：
[式1]
其中， X係表示N或C， T係表示N或C， 94741 201022278 環Q係表示3員至7員芳香環，其係包含〇至3個作 為環原子之氮原子且視需要與苯環并合（benzodused)，其 中’芳香環可視需要經由側氧基；烷基；鹵化烷基；羥基 烧基；燒氧基；芳基；或包含1至3個選自氮原子、氧原 子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基取代， P係表示視需要經由鹵素取代之烷基，以及 R係表示選自下列基之基： (i) -烷基-R1 碜 其中’ R1係選自羥基；羧基；胺甲醯基；硫代胺 甲酿基；烧氧基羰基；視需要經由羧基或烷氧基羰基 取代之芳氧基；芳基羰氧基；包含1至3個選自氮原 子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或烷 氧基幾基取代之3員至7員雜芳基；包含1至3個選 自兔原子、氧原子及硫原子且視需要經由羥基取代之 雜原子之3員至7員雜環。 (ii) -NR2R3 其中’ R2及R3係各自獨立選自氫；視需要經由胺 基（該胺基係視需要經由甲醯基、烷基羰基、烷氧基 羰基或胺曱醯基取代）、氰基、胺甲醯基、羥基、羧 基、經基芳基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷氧基、 包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子 之3員至7員雜環（該雜環係視需要經由侧氧基、芳 烧基、燒基羰基或烷氧基羰基取代）、或包含1至3 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7 9 94741 201022278 員雜芳基取代之烧基；炫基羰基；甲醯基；烧氧基幾 基；胺甲醯基；視需要經由羥基或羥基院氧基取代之 環烧基；包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子 之雜原子之3員至7員雜環（該雜環係視需要經由烷 基羰基取代）；芳基；芳烷基；包含1至3個選自氮 原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或 烷氧基羰基取代之3員至7員雜芳基。 (iii) -0-R4 〇 其中，R4係選自下列基： (a) 氫， (b) 視需要經由羥基取代之烷基；烷氧基；胺基 (該胺基係視需要經由烧基、羥基烧基、烧基羰氧基 烷基、甲醯基、烷基羰基、胺甲醯基、烷基胺基羰基 或燒氧基羰基取代）；齒素；氰基；胺甲醯基；醯肼 基幾基；羧基；側氧基；烷基羰氧基烷氧基；視需要 Q 經由鹵素取代之芳基；包含1至3個選自氮原子、氧 原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基烷基或烷 氧基羰基烷基取代之3員至7員雜芳基；包含1至3 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且祝需要經 由側氧基、烷基羰基或烷氧基羰基取代之3員至7員 雜環；於雜芳基内包含1至3個選自氮原子、氧原子 及硫原子之雜原子且視需要經由_素取代之3員至7 員雜芳基羰基胺基；於雜環内包含丨至3個選自氮原 子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環基羰 94741 201022278 基；於雜環内包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫 原子之雜原子之3員至7員雜環基羰基胺基；視需要 經由議素取代之芳氧基羰基胺基；環烷基胺基羰基； 或視％要經由鹵素取代之芳基羰基胺基， (c) 視需要與笨環并合之環烷基， (d) 視需要經由烧氧基幾基或叛基取代之烧基胺 基烷基， (e) 環烷基羰基胺基烷基， 0 (f)環烷基磺醯基胺基烷基， ❹ (g) 視需要經由羥基、鹵素、胺基、烷氧基、烧 基磺醯基或胺基磺醯基取代之烷基羰基胺基烷基， (h) 視需要經由鹵素取代之烷基績醯基胺基燒 基， (i) 視需要經由下列取代之芳基：氰基；曱醯基； 羧基；烷氧基羰基；羥基烷基；羧基烷基；烷氧基幾 基燒基；缓基烧氧基；炫氧基擬基烧氧基；或包含1 ® 至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員 〇 至7員雜環， (j) 包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之 雜原子且視需要經由姨》基或炫基&基取代之3員至7 員雜環， (k) 包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子 之雜原子之3員至7員雜芳基。 (iv) -S-R5 11 94741 201022278 其中，R係選自芳基、芳烧基或包含丨至3個選 自氣原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜 芳基。 (v) -C(=0)-R6 其中，R6係選自羥基；烷氧基；胺基；視需要經 由氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基或芳基取代之烷基 胺基；芳基胺基；以及包含1至3個選自氮原子、氧 原子及硫原子之雜原子且視需要經由羥基、羧基、烷 〇 基或烷氧基羰基取代之3員至7員雜環。 (vi) 包含1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之 ❹ 雜原子之3員至7員雜芳基，該雜芳基視需要經由選自下 列之一個或多個取代基取代：烷基；胺基；烷氧基；烧氧 基幾基；芳基；缓基，以及確基’其中，該取代基係未經 取代或經由羥基、氰基、羧基、烷氧基、甲醯基、烷基羰 基、烷氧基羰基、環烷基、芳基或胺基單取代或二取代。 『 （vii)并合包含1至4個選自氣原子、氧原子及硫原 w子之雜原子之飽和或部分不飽和之單環或并合3員至1〇 ❹ 員雜環，該雜環係通過一個氮環原子與骨架相連接且視需 要經由選自下列基之一個或多個取代基取代： (a) 羥基、鹵素、側氧基、氰基、羧基、羥基亞 胺基、醯肼基羰基’ (b) 未經取代或經由烷基（該烷基係視需要經由 羥基取代）、曱醯基、烷基羰基或烷氧基羰基獨立單 取代或二取代之胺基’ 94741 12 201022278 (C)未經取代或經由烷基、環烷基、羥基、羥基 烷基、胺基烷基或芳烷基磺醯基單取代或二取代之胺 甲酿基， (d) 視需要經由芳基取代之烷氧基亞胺基， (e) 視需要經由羥基、齒素或胺基（該胺基係視需 要經由烷基羰基或烷氧基羰基取代）取代之烷基， (f ).烧氧基， U)視需要經由羥基或函素取代之烷基羰基， 參 ❹ Ο (h) 視需要經由烷基羰氧基取代之烷氧基羰基， (i) 烷基磺醯基， (j) 烷基羰氧基， (k) 視需要經由下列取代之烷基羰基胺基：羥 基；胺基；氰基；鹵素；燒氧基；或包含1至3個選 自氮原子、氧料及麵、子之闕子且視需要經由胺 基取代之3員至7員雜芳基， (l) 環烷基羰基胺基， 〇
On)於雜芳基中包含i至3個選自氮原子、氧原 子，硫原子之雜原子且視需要經*鹵素取代之3員至 7員雜方基裁基胺基， (η)烷基磺醯基胺基， (〇)視需要經由經基取代之若美， (Ρ)環烷基， 土 (q)環烷基烷基， W視需要經由㈣取代之芳祕羰基胺基， 94741 13 201022278 (S)視需要經由鹵素取代之芳基羰基胺基， (t)環烷基胺基羰基胺基， (U) 視需要經由鹵素取代之芳基胺基羰基胺基， (V) 於雜芳基中包含1至3個選自氮原子、氧原子 及硫原子之雜原子且視需要經由函素取代之3員至7 員雜芳基磺醯基胺基羰基胺基，以及 (w)於雜環中包含1至3個選自氮原子、氧原子 及硫原子之雜原子之3員至7員雜環基羰基。 (viii)疊氮基。 於式1化合物中，較佳化合物係下列者，其中，P、Q、 R、T及X係如下定義者： X係表示N或C， T係表示N或C， 環Q係表示3員至7員芳香環，其係包含0至3個作 為環成員氮原子且視需要與苯環并合，其中，芳香環可視 需要經由侧氧基；烧基；鹵化燒基；經基院基；院氧基； 芳基；或包含1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜 原子之3員至7員雜芳基取代， P係表示視需要經由鹵素取代之C!-C6-烷基，以及 R係表示選自下列基之基： (i) _Ci_C6_燒基-R1 其中，R1係選自羥基；羧基；胺曱醯基；硫代胺 曱酸基；Cl-C6-烧氧基幾_基；視需要經由叛基或Cl-C6~ 烧氧基幾基取代之C6-Cl。-芳氧基；C6-Cl0-芳基幾氧 14 94741 201022278 基；包含1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視 而要經由叛基或Ci-Cr燒氧基幾基取代之5員至6員 雜芳基；以及包含1至2個氮原子且視需要經由經基 取代之5員至6員雜環。 (ii) -NR2R3 其中，R2及R3係各自獨立選自氫；視需要經由胺 基（該胺基係視需要經由胺甲醯基取代）、羥基、鲮 基、經基-C6-Cn»-芳基、G-C6-烧氧基、Cl_C6_燒氧基幾 基、羥基-G-C6-烷氧基，或包含1至2個選自氮原子
及硫原子之雜原子之5員至6員雜環（該雜環係視需 要經由侧氧基或G-Cu-芳基-C,-C6-烷基取代）取代之 G-a-烷基；視需要經由羥基或羥基—^匕―烷氧基取 代之α-α-環烷基；包含1至2個氮原子之4員至6 員雜環；Ce-CiG-芳基；Ce-Cio-芳基-Ci-Ce-烧基；包含J 至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經由綾 基或Ci-Ce-烧氧基羰基取代之5員至6員雜芳美。 (iii) -0-R4 & ° 其中，R4係選自下列基： (a) 氫， (b) 視需要經由羥基取代之Cl_Ce_烷基； 氧基；胺基（該胺基係視需要經由甲醯基或Ci_c卜产美 羰基取代）；侧氧基，· Cl-c6-烷基羰氧基—Ci_Ce—^ 基；視需要經由鹵素取代之Ce-Cio-芳基；包含i至 個選自氮原子及氧原子之雜原子且視需要經由羧基 2 94741 15 201022278
Cl~Ce〜燒基或Ci-Ce-烷氧基羰基-Ci-C6-烷基取代之5 員至6員雜芳基；之包含丨至2個選自氮原子及氧原 子之雜原子且視需要經由侧氧基取代之4員至6員雜 _ ’或於雜芳基中包含1至2個氮原子之5員至6員 雜芳基羰基胺基， (c) 視需要與苯環并合之c3-C6-環烷基， (d) 視需要經由Ci-C6-烧氧基幾基或敌基取代之 Ci C6-院基胺基—(^-06-烧基， 0 (e) 〇3-〇6_環烧基戴基胺基，Ci-C6-烧基， (f) C3~C6_壤燒基績酿基胺基-Ci-C6*~烧基， (g) 視需要經由羥基、鹵素、胺基、G-Cr烷氧 基、Ci-Ce-燒基續醯基或胺基績醒基取代之G-Ce-烧基 幾·基胺基-Ci-Ce-烧基， (h) 視需要經由鹵素取代之Ci-C6_燒基確酿基胺 基-Ci_Ce-燒基， (i) 視需要經由下列取代之Cb-Ch>-芳基：氛基； 甲酿基；缓基；Ci-C6-烧氧基幾基；經基-Ci-Ce-院美· 竣基-Ci-Ce-烧基；Ci-Ce-院氧基幾基-Ci-Ce-燒基；叛 基-Ci-Ce-烧氧基；Ci-Ce-院氧基幾基-Ci-C6-燒氧基. 或包含1至2個氮原子之5員至6員雜j袠， (j) 包含1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子且 視需要經由CrCr烷基取代之4員至6員雜環， 00包含1至2個氮原子之5員至6員雜芳基。 (iv) -S-R5 94741 16 201022278 其中，R5係選自Ce-Cio-芳基、C6-CiD-芳基-Ci-C6-貌基 或包含1至2個氮原子之5員至6員雜芳基。 (v) -C(=0)-R6 其中，R係選自羥基；G-Ce-烷氧基；胺基；視需要經 由氰基、羥基、羧基、Ci-Ce-烷氧基羰基或G-Cn-芳基取 代之Ci-Ce-烧基胺基；Ce-Ci。-芳基胺基，·以及包含卫至2 個氮原子且視需要經由羥基、羧基、Ci_C6_烷基或 院氧基羰基取代之5員至6員雜環。 〇 (Vi)包含2至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之 雜原子之5員至6員雜芳基，該雜芳基視需要經由選自 C〗-C6-烧基；胺基；羧基；Ci_Cr_烷氧基；Ci_C6_烷氧基羰 基，以及芳基之一個或多個取代基取代，其中，該 取代基係未經取代或經由羥基、氰基、羧基、Ci_Ce_烷氧 基、烷氧基羰基、C3_Ce__環烷基或Ce_Ci广芳基單取代 或—取代。 〇 (vii)并合包含1 S 4個選自氮原子、氧原子及硫原 „之雜原子之飽和或部分不飽和之單環或并合3員至10 貝雜環，該雜環係通過一個氮環原子與骨架相連接且視需 要經由選自下列基之一個或多個取代基取代： (a) 羥基、側氧基、氰基、羧基、羥基亞胺基， (b) 未經取代或經由Q-Ce-烷基（該烷基係視需要 經由羥基取代）或α-α-烷氧基羰基單取代或二取代 之胺基， (c) 未經取代或經由Cl-Ce-烧基、經基、經基 94741 17 201022278 _Cl-C6-烧基、胺基~〇1-〇6_ 烧基或 C6-Cl。-芳基-Ci_C6-烷基磺醯基單取代或二取代之胺甲醯基， (d) 視需要經由OCiD-芳基取代之Ci-Ce-烷氧基 亞胺基， (e) 視需要經由經基、鹵素或胺基取代之Ci-Ce-烷基， (f) G-C6-烷氧基， (g) 視需要經由羥基或鹵素取代之Ci-C6-烷基叛 0 基， (h) 視需要經由Ci-Cr烷基羰氧基取代之G-Ce-烷氧基羰基， (i) Ci-C6-烧基確醢基， (j) Ci-O烷基羰氧基， (k) 視需要經由下列取代之G-C6-烷基幾基胺 基：經基；胺基；氰基；鹵素；G-α-烷氧基；或包 〇 含1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經 由胺基取代之5員至6員雜芳基， (l) Cr~C6-環烷基羰基胺基， (m) 於雜芳基中包含1至2個選自氮原子及氣原 子之雜原子之5員至6員雜芳基羰基胺基， (n) Ci-Ce-烷基磺醯基胺基， (〇)視需要經由羥基取代之匕-匕。-芳基， (P) C3-C6-環烧基，以及 (Q) C3-C6-環烧基-Ci-C6-院基。 94741 201022278 於該式1化合物中，尤其較佳化合物係下列者，其中， P、Q、R、T及X係如下定義者： T係表示N或C， P係表不視需要經由氟取代之Ci_C4_烷基， 〔y 取似彳係、視需要經由選自下列所組成群組之i 至2個取代基取代：侧氧基；視需要、經由貌取代之CA_ ❹烷基；羥基-Cl-C4-烧基；Cl—C4_烧氧基；苯基；以及咬喃 基，且係表示選自下列結構之雜環：
R係表示選自下列基之基： (i) -G-C4-烷基-R1 Q 其中，Rl係選自經基；羧基；胺甲酿基；硫代胺甲酿 基，G-C4-烷氧基羰基；視需要經由羧基或Ci_C4_烷氧基羰 基取代之苯氧基；苯曱醯氧基；包含i至2個選自氮原子 及硫原子之雜原子且視需要經續基或G1_G4i氧基幾基 取代之嗟唾基，以及視需要經由經基取代^比略院基。 (ii) -NR2R3 其中’ R及R係各自獨立選自氫；視需要經由胺基（該 胺基係視需要經由胺甲醯基取代）、羥基、羧基、羥基苯基、 ◦π-烷氧基、Cl_C4_燒氧基羰基、經基_Ci_C4_烧氧基，或 19 94741 201022278 視需要經蝴氧基㈣絲代之 之c士絲；視祕 *域找基取代 …-觀基;包含…氧基取代 嗤基;苯㈣基;•定基:原 烧氧基幾絲代之射基。 C1-C4- iii) -0-^ 其中，R4係選自下列基： (a)氫， 〇 ⑹視需要經由經基取代之基；ci_c4_燒 氧基；胺基（該胺基係視需要經由甲縣烧基 m基取代）；侧氧基；Cl_C4_燒基緩氧基_c广烧氧 基；視需要經由齒素取代之苯基：対基；視需要經 由叛基-d炫基或Cl~c4-燒氧基幾基一Ci_C4_烧基取 代之％ n坐基，包含1個選自氮原子及氧原子之雜原子 且視需要經由側氧基取代之5員雜環；或吡啶基羰基 胺基， U (c)視需要與苯環并合之cs-ce-環烧基， (d)視需要經由C^C4-烷氧基羰基或羧基取代之 Cl-C4-烧基胺基_Cl-~C4-烧基， (e) C5-Ce-環烧基幾基胺基烧基， (ί) Cs-Ce-環烷基磺醯基胺基-C丨-C4-撰;基， (g)視需要經由羥基、鹵素、胺基、Cl_C4_烷氧 基、C1-C4-烧基續酿基或胺基續醯基取代之c!_c4—烧基 幾基胺基"*Cl-C4-烧基， 94741 20 201022278 (h)視需要經由鹵素取代之Ci_C4_烷基磺醯基胺 基~Cl-C4-烧基， (1)視需要經由氰基取代之苯基；甲醯基；羧基； OC4-烷氧基羰基；羥基-Cl__Cr烷基；羧基_Ci_C4 一烷 基，C!-C4-院氧基羰基-Ci-Cc烧基；羧基烧氧 基；Ci-C4-烧氧基羰基-Ci-C4-院氧基；或哌畊基， (j)四氫呋喃基；視需要經由C1_C4_烷基取代之 吡咯啶基；或四氫吖唉基， Q (k)吼°定基。 (iv) -S-R5 其中，R5係選自苯基、苄基及嘴π定基。 (ν) -C(=0)-R6 其中，R6係選自羥基；C1-C4-烧氧基；胺基；視需要經 由氰基、羥基、羧基'G-C4-烷氧基羰基或苯基取代之Q-C4-烷基胺基；苯基胺基；以及視需要經由羥基、羧基、Ci_c4_ 院基或C1-C4-烧氧基幾基取代之η比洛咬基、旅唆辰口井 ’基。 (vi)視需要經由選自G-C4-烷基；胺基；羧基；G-Cc 燒氧基，Ci-C4_烧氧基幾基；以及苯基之一個或多個取代 基取代之曙二β坐基、異曙二哇基、四嗤基、嗟嗤基或η比唾 基’其甲，該取代基係未經取代或經由羥基、氰基、羧基、 Ci-Cc烷氧基、CrC4-烷氧基羰基、C^C6-環烷基或苯基單 取代或二取代。 (vi i)選自下列結構並視需要經由選自（a)至（q)所組 21 94741 201022278 成群組之一個或多個取代基取代之雜環： Ο*- Ο- 1 « > · » »
(a) 羥基、側氧基、氰基、羧基、羥基亞胺基， (b) 未經取代或經由Ci-C4-烧基（該烧基係視需要 經由羥基取代）或G-C4-烷氧基羰基單取代或二取代 之胺基， (c) 未經取代或經由C1-C4-烧基、經基、經基 -C1.-C4-烧基、胺基-Cl_C4-燒基或节基續酿基早取代或 二取代之胺曱醯基， (d) 視需要經由苯基取代之Ci-C<-院氧基亞胺基’ (e) 視需要經由經基、鹵素或胺基取代之C1-C4-烧基， (f) OC4-烷氧基， (g) 視需要經由經基或鹵素取代之C1-C4-烧基幾 基， (h) 視需要經由α-Cr烷基羰氧基取代之G-Cr 烧氧基幾基， (i) Ci-C4-烧基確酸基’ (j) C1-C4-烧基幾氧基， 22 94741 201022278 (k) 視需要經由下列取代之G-Ce-烷基幾基胺 基：經基；胺基；氰基；鹵素；C1-C4-烧氧基；或視 需要經由胺基取代之噻唑基、咪唑基或吡啶基， (l) C3-C6-環烷基羰基胺基， (m) 吼啶基羰基胺基或呋喃基羰基胺基， (n) C1-C4-烧基續酿基胺基， (〇)視需要經由羥基取代之苯基， (P) Cs-Ce-環烷基，以及 ❹ 0 (q) c3-c6-環烷基{-α-燒基。 於根據本發明之式1之化合物中，最佳者可選自下列 化合物： 4 [6丙基-4-(3-三氟甲基_5,6_二氫_8H_[12 4]三唑并 [4, 3-a>比哄-7__基）_噻吩并[2, 3_幻嘧啶基]-哌畊一 3-[6-丙基-4一（3_三氟甲基一5 6_二氫_8H_[i 2 4]三唑并 [4’ 3 a]鱗-7-基）_n塞吩并[2, 3_d]対_2_基胺基]_
-1，2-二醇 7[2(4-甲一基一°辰哄~1_基）+丙基-嗟吩并[2,3-(1>密啶 ]-3-三說甲基_5, 6, 7, 8_四氫—[1，2, 4]三哇并[4, 3-a] 7-(2-哌哄一i一基一6_丙基_噻吩并[2 啶 氣甲基“氫-„，2,4]三料[4,3__啦 甲基_5,6_二氫督[^⑷三 开[4,3-a]吡哄_7香噻吩并[2,3,嘧啶_2_基卜哌丨 94741 23 201022278 -1-基}-乙醇 1- {4-[6-丙基〜4 > 并[4, 3-小匕心二既甲基~5, 6_二氫替U，2, 4]三唾 -1_基}_乙_ 、基）-嗟吩并[2,3_d]心1基]〜料 4-[6-丙基〜4〜（3〜二 緩酸乙酷 7-[2-(4-乙磺醯基— ❹啶-4-基]、3〜三 基）—6_丙基—噻吩并[2,3~d]嘧 0 [4,3-a]吡π弁—甲基一5,6,7,8-四氫-Π，2,4]三唑并 2- 經基 [1，2,4]三嗓并[4=~4~(3~三氟尹基-5,6-二氫秦 基;I-哌啡基卜二比啡-7—基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 2-f 6-丙基 Kg—二 〔4’3-小匕啡、7 ’基-5’6'二氫’-[1，2,4；)三哇并 〇 (卜节基、終2〜基胺朴乙醇 _5,6-二恚in 2 4 f基）♦丙基+(3-三氟u [2,3—化0、基=并[4,31]°叫~7,-嗟吩并 并[{4 ;6 7基、‘令三氟甲基~5,6~二氫〜8H「〗 开Μ，3〜a]%D井〜7〜 風8H~[1，2,4]三峻 I基卜f細基）—塞吩射2,3'dJ_i基J—料唆 (R) 1 [6-丙基〜4一（3一三氟甲基—5,6、二 唾并叫，+基= 啶~3~基胺 j嗯及-2-基〗-吡咯 94741 24 201022278 ⑻-l-[6~丙基+ (3_三氟甲基_5, 6_二氫秦^ 唑并[4,3-a>比哄_7_基）_嗟吩并[2， ’ : 啶-3-基胺 疋^基]-吡咯 7:(2-嗎啉|基♦丙基_噻吩并[2, 3一幻嘧 一備蝴[2,3_d]一基二 燒-3-醇 井〜7'基Μ吩并[2,3_d]t定I基]吻各 丙基〜> [U-a]u其^ f基-5, 6—二氫秦[1，2, 4]三唾并 -3, 7，-嗔吩并[2糊咬1基…唆 1~[6~丙基、—扣 [4，^>導7 甲基-5, 6_二氫4]三唾并 基）'射并[2,3—d]㈣i基]吻各唆 [6 ^基+ (3〜三氣f n6_u 、 [4,3-a]n比阱〜7〜 ，2,4]三唑并 '3,〇-甲基砖 [’ d]°^'2,吻各唆 [4, 3-a=啡I其三氟甲基' 6_二氫秦D，2, 4] -5,6-二上[V4^ ，2,4]二唾开[4,3W并+基）—嗟吩并 94741 25 201022278 [2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基酯乙酸（R)-l-[6-丙基 -4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼 _哄-7-基）-B塞吩并[2, 3-d]喷咬_2-基]_°比p各α定-3-基酉旨 7-[2-(3-甲氧基-吡咯啶-1-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧 〇定-4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2, 4]三σ坐并 [4,3-8]吡_ 1-曱基-4-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基~5，6-二氫-8H-[1，2, 4] 三0坐并[4，3-a]n比哄-7-基）-°塞吩弁[2，3-(1]癌°定-2-基]-旅 〇 哄-2 _酮 1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑并 [4，3-a]B比哄-7-基塞吩并[2, 3-d]e密唆-2-基]-旅咬-4-醇 1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氳-811-[1，2,4]三〇坐并 [4, 3-a]10比哄-7-基）-π塞吩并[2，3-d]π密唆-2-基]-旅咬-3-醇 {1-[6 -丙基-4_(3-三氟^ 曱基-5, 6-二氮_8Η-[1, 2, 4]三〇坐弁 [4，3-a]β比哄-7-基塞吩并[2，3-d]β密唆-2-基]-旅咬- 2-基}-甲醇 {1-[6 -丙基-4-(3-三氣甲基-5，6-二氮-8Η-[1，2, 4]三0坐弁 [4, 3-&]°比哄-7-基）_σ塞吩并[2，3-d]♦咬-2-基卜旅°定-3-基}-曱醇 {1-[6 -丙基-4-（3-三氣甲基-5，6-二氮_8H-[1，2, 4]三°坐并 [4，3-a]啦哄-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]β密σ定-2-基]比洛0定 -2-基}-甲醇 26 94741 201022278
壞戊基-[6〜而I u、，「 基~4-(3_三氟甲基一5, 6-二氫「( 唑开[4,3〜a]wtb眦7甘、# 虱即~[1，2,4]= 卞基-[6-丙基〜基]•'胺 并[4,3-卟比啡7其、二：甲基—5,6-二氫，，，2,4]三唾 (1S，2S，3S 5R) 3 ;9 :开[2,3韻啶~2,〜胺 运 ，）3~(2-羥基-乙氧基）_5-[6_丙其 齓甲基-5, 6— _ 〇„「， L内基、4〜（3〜= 噻哈心。 H—[1，2,4]三鲜[4,3-a]tnAr 2 ，〜d]嘧啶~2一基胺基]-環戊烷-1，2-二醇土' 内1「1 ^基、一乙基H6—丙基~4_(3一三氟曱基-5, 6一二氫 其，4]三唑并[4,3_a]吡畊_7_基）_噻吩并[2,3—d]嘧 疋一2~基]-胺基卜乙醇 「4 基 二氟甲基 _5,6 一二氫 ~8H—[1，2,4]三唑并 酮 比啡7_基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-嗎啉-2- 并[I 2 1 丙基Ή3、三氟甲基_5,6-二氫-8H_[1，2,4]三唑 [6_而/ M井牛基）~雀吩并[2,3-d]H2-基]-胺 © 「4\_ 二 4~(3-三氟甲基-5,6-二氫~811_[1，2,4]三唑并 比啡一7_基噻吩并[2, 3_d]嘧啶—2-基]-嘧啶-2- 丞-胺 异u ^丙基~4—(3'三氣甲基_5,6一二氫-811-[1，2,4]三唑 装a]比d并冬基嗟吩并〇幻。密唆—2—基卜娘畊 卜基卜苯酚 异{「4 ;6丙基~4-(3'三氟甲基-5,6_二氫-8H-[1，2,4]三唑 勒井+基)_嗟吩并[2,3吶終2_基]肩 ''卜基卜苯酚 94741 27 201022278 7-[2-(4-環戊基-旅哄基）_β_丙基—噻吩并[2,3_d]嘧啶 +基]一3—三氣甲基'5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a] 吡畊 7-[2-(4-環戊基曱基-哌啡基）_6_丙基 -噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-4-基]-3-三氟甲基_5, 6, 7, 8_四氫_π，2, 4]三唑并 [4,3-a]吡畊 7-[2-(4-環己基曱基-哌啡-1-基）一6-丙基-噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-4-基]-3-三氟〒基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并 〇 [4, 3-a]吡畊 ^ 3-[6-丙基-4-(3-二氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三〇坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙酸 乙酯 3-[6-丙基-4_(3-三氟甲基-5,6-二氫-81；[-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）_噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙酸 1-[6-丙基-4-(3_三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唾并 j [4, 3-a]°比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-旅咬-3- 羧酸乙酯 0 1-[6-丙基-4_(3-三氟甲基-5, 6-二氫2, 4]三唑并 [4, 3-a]°比D井-7-基）-嘆吩并[2, 3-d]喷咬-2-基]-旅咬-3- 竣酸 1-[6-丙基-4-（3-三氟曱基-5,6-二氫-8{|-[1,2,4]三〇坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌咬-3- 羧酸異丙酯 1-[6-丙基-4-（3-三氟曱基-5, 6-二氫-8Η-Π, 2, 4]三唑并 94741 28 201022278 [4，3-&]。比哄-7-基）-°塞吩并[2，3-d]11 密1^定-2-基]-σ底唆-3_ 羧酸2, 2-二甲基-丙醯氧基甲酯 (S)_l_[6-丙基-4-(3'三氣甲基_5，6 -二氮-8H-[1, 2, 4]三 〇坐并[4, 3-8]吼啡-7-基）-B塞吩并[2, 3-(1]°密°定-2-基]比口各 啶-2-羧酸甲酯 (S)_l-[6 -丙基_4-（3-三氣甲基_5，6-二氮- 8H-[ 1，2，4]三 嗤并[4, 3-a]n比哄-7-基）-σ塞吩并[2, 3-d]e密咬-2-基]比口各 啶-2-羧酸 ^ (S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8Η-[ 1, 2, 4]三 〇坐并[4, 3-a]D比畊-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]^^-2-基]-吼17各 啶-2-羧酸異丙酯 (S)-1-[6 -丙基-4-(3-三氣甲基-5，6-二氮- 8H-[1, 2, 4]三 唾并[4, 3-a]°比D并-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]哺唆-2-基]-D比略 啶-2-羧酸-2, 2-二曱基-丙醯氧基甲酯 (R)_l_[6_丙基-4-(3-三氣曱基-5，6-二氮- 8Ή_[1，2, 4]三 σ坐并[4, 3-a]吡哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-(1]嘧°定-2-基]-吼洛 ν啶-2-羧酸甲酯 (R) -l-[6_丙基-4-(3 -三氟^ 曱基_5，6 -二氮- 8Η_[ 1，2, 4]三 〇坐并[4, 3-a]^_-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]嘧°定-2-基]-σ比口各 啶-2-羧酸 1 -[6 -丙基-4-(3 -三氟1甲基-5，6_二氯- 8Η-[1，2，4]三0坐并 [4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶 -3-曱腈 (S) -l-[6 -丙基-4-(3-三氣曱基-5，6-二氮-8H-[ 1，2，4]三 29 94741 201022278 〇坐并[4, 3-a]°比哄-7-基）-°塞吩并[2，3-d]^a定-2-基]-°比洛 啶-3-羧酸曱酯 (S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三 D坐并[4，3-&]°比哄_7-基）-嗟吩并[2，3-(1]'?密<1定-2-基]-17比洛 啶-3-羧酸 (S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三 〇坐并[4，3-8]°比哄-7-基）-β塞吩并[2，3-d]p密淀-2-基]-π比p各 啶-3-羧酸異丙酯 〇 (S)-l-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三 π坐并[4，3_a]π比哄-7-基）-嗔吩并[2，3-d] °密唆-2-基]-π比口各 啶-3-羧酸-2, 2-二曱基-丙醯氧基曱酯 (R)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氳-8Η-[ 1，2, 4]三 σ坐并[4，3-a]a比哄-7-基）-嗟吩并[2，3-d]e密咬-2-基]-σ比洛 啶-3-羧酸曱酯 (尺）-1-[6-丙基-4-(3-三1曱基-5，6-二氫-811_[1，2,4]三 〇坐并[4，3-a]σ比啡-7-基）-°塞吩并[2，3-d]β密淀-2-基]-°比口各 Γ\ ^ 啶-3-羧酸 (1〇-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三 唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯 啶-3-羧酸異丙酯 (1〇-卜[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氩-8H-[1，2, 4]三 嗤并[4, 3-a]nfc_-7-基塞吩并[2, 3-d]°t^-2-基]-π比洛 啶-3-羧酸-2, 2-二甲基-丙醯氧基甲酯 二曱基-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8Η-[1，2, 4]三 30 94741 201022278 唑并[4, 3-a]吼哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-胺 2-[6 -丙基-4-(3-三氟1曱基_5, 6-二氮-8H-[1, 2, 4]三〇坐并 [4, 3-a]吼哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-1，2, 3, 4-四氩-異喹琳 6，7-二曱氧基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-2-基]-1, 2, 3, 4-四氳-異喹啉 1-乙基-6, 7-二甲氧基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二 Q 氫-8Η-Π, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d] ❹ 0密咬-2-基]-1，2, 3, 4-四氫-異啥淋 1-[6-丙基-4-(3-三氣曱基-5，6-二氮- 8H-[1，2, 4]三哇并 [4, 3-a]n比哄-7-基塞吩并[2，3-d]π密ϋ定-2-基]-1，2, 3, 4-四氫-啥卩琴琳 卜[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8Η-[1，2, 4]三唑并 [4，3-a]π比哄-7-基）-嗟吩并[2，3-d]n密咬-2-基]-旅咬- 4-基胺 為 0 W l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]π比哄-7-基）-σ塞吩并[2, 3-d]π密咬-2-基]-π底咬-3-基胺 7_[2-(2, 3-二氳-°引蜂-1-基）-6-丙基-π塞吩并[2，3-(1]°密°定 -4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唾并[4, 3-a] «比畊 7-[2-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2,4]三唑并 31 94741 201022278 [4, 3-a>比畊 7_(2-吲哚-卜基-6-丙基-噻吩并[2,3,啶+基)_3_三 氟甲基-5’6’7’8-四氫-[1，2,4]三唾并[4,3_啦哄 7, 7’ -(6-丙基噻吩并[2, 3-d]嘧啶_2, 4__二基)雙[3_(三氟 甲基）-5,6,7,8-四氫Π，2’4]三峻并[4,3i]謂] 7-[2-(5, 6-二氫-8Η-[1，2, 4]三唾并[4, 3—心比哄_7_基）一6一 =基-嗟吩并[2,3-d]㈣三氟甲基_5,6,7,8一四 ο 氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡π井 ^ 基-2-(1’ 4’ 6’ 7-四氫1 唾并[4 基）一 —嗔吩并2:， [1，2, 4]一唾并[4, 3-3]〇比啡 :伽广二氫，1唾并[l，2-a]件丙基-噻呍弁[2, 3-d]嘧啶_4—其] 土） -[U，“三蝴一T三氣甲基切，… 7-[6-丙基-2-(2-三氟甲其
Q 吼畊-7-基）-嗟吩并「//5’6一二氣'8H+坐并[1，2-a] 切，8-四氯、心卜^ 卜[2-(6,7一二氫魯了唾并[4,3一啦哄 噻吩并[2, 3-d]嘧啶—开[3, 2-C]吡啶―5—基）_6—丙基一 ~[1，2, 4]三唑并[4, 3_a>^]—3一三氟甲基—5, 6, 7, 8-四氫 2- 甲基-7-[6-丙基—4__(井 三唑并[4,3-a]吡啡^氟甲基一5,6-二氫、服-[1，2,4] 三氟曱基-5, 6, 7, 8、 &〜噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]一4- 3- (4-羥基-苯基啶并[3,4_(1]嘧°定 〜丙基一4—(3-三氟甲基-5, 6-二 94741 32 201022278 :δΗ2—[=Γ坐 t[4’3〜a]°tbD井〜 啶-2-基胺基]-丙酸 u」w 2,2,2-三氟+{4-[6-丙基〜4—( 普[U’4]靖以小哪氟甲=5^ 咬-2-基]-旅哄+基卜乙調 Μ开⑷d]»密 -8Η-[1，2,4]三唑并[4,3〜&]吡 ，虱 啶-2-基卜胺 基）—噻吩并[2, 3-d]嘧 吖唉I基I旨比D 7~基卜塞吩并[2’3—d]錢一 2一基]-四氫 I醇基)-嘧吩并[2,3-d]始-奸四㈣ (S)~l-[6-丙基 _4_(3_ 三 ❹ 唑并[4,3~a]吡啡7其、政土 ，—一風三 Μ姻酿胺井—7一基）—喧吩并[2, 3姻料基]-㈣
^ f 6'-4~8H-[1, 2, 4]X 唆I_甲^7基）_嗟吩并[2,3'd]喷唆+基]-妨 ^ ? ^'5, 6'" ^-[1, 2, 4]^ β 〇 弁〜7~基）-嗟吩并[2, 3~dl_〇- 9甘1 , ^ °疋-3~羧酸二甲基醯胺 …唆-2-基p比洛 (S)-l-[6〜兩美 ▲ —三氟甲基-5,6~二氳餐[1，2,4]三 94741 33 201022278 〇坐并[4，3-a]°比哄-7-基）-嗟吩并[2，3-(1]°密。定-2-基]-°比p各 啶-3-羧酸羥基醯胺 (S)-l-[6_丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三 〇坐并[4, 3-3]°比啡-7-基塞吩并[2, 3_d]^e定-2-基]比嘻 啶-3-羧酸（2-羥基-乙基）-醯胺 (8)-1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基_5，6-二氫-811-[1，2,4]三 。坐并[4, 3-a]n比啡-7-基）-喧吩并[2, 3-d]11密α定-2-基]-π比口各 啶-3-羧酸（2-胺基-乙基）-醯胺 〇 1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8Η-[1，2, 4]三唑并 [4，3-a]n比哄-7-基）-β塞吩并[2，3-d]fl密唆-2-基]-旅咬-3-羧酸醯胺 1-[6 -丙基-4-(3-三氣曱基-5, 6-二氫- 8H-[1，2, 4]三0坐弁 [4，3-a]D比哄-7-基）-π塞吩并[2, 3-d]β密唆-2-基]-σ辰咬-3_ 羧酸甲基醯胺 1-[6-丙基-4-(3-三 曱基-5，6-二氳_8Η-[1，2, 4]三0坐并 [4，3-&]'1比哄：-7-基）_11塞吩并[2，3-(1]癌唆_2-基]-略11定-3-
Q 羧酸二甲基醯胺 1 -[6 -丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6-二氮-8Η-[1, 2，4]三〇坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸羥基醯胺 1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6 -二氫-8H-[1，2, 4]三唾并 [4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吖丙啶 -2-羧酸甲酯 二曱基-{1-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2, 4] 34 94741 201022278 二唑并[4, 3-a]吡啡— 咯啶-3-基卜胺 土 ~噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]—吡 [6-丙基-4-(3-三氟甲基* [4, 3-a]叫+基）_g ’ 7氫普[1，2, 4]三唾并 -3-基-胺 并[2’3、d]嘧啶-2-基]-吡咯啶 2'{(S)-l-[6-丙基 _4一(3一三 三唑并[4,3-a]吡啡—7_美、遗基—5,6-二虱-8H-[1，2,4] 咯咬-3-基胺基卜乙醇▲ %并[2, 3_d]痛咬_2-基]1 ο 2~經基+KS)+[6n _ 督[!，2, 4]三料[4, 3—a] ^ 甲基 6-二氫 料基]-鱗唆-3-基} 乂酿胺井'7'基)_嗟吩并[2’3，， 2~胺基-IH⑻-H6h 1[1，2,4]二唑并「4 q 1 —氟甲基 5, 6-一 氫 „定9盆 4[4>基）-嗟吩并[2’3斗密 疋―2'基]-吡咯啶-3-基卜乙醯胺 」密 ^甲氧基如（sm-[6—丙基_4_(3_三氟甲基_5,6_二氣 ❹ ~Π，2, 4]三唾并[4, 3~a>比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]喷 啶一 2~基]-吡咯烷一3-基}-乙醯胺 ▼仏、^ νυ 一 斯u 7 迅 ϋ, ϋ-二 8好-[1，2,4]三唑并[4,34]吡哄_7_基）_噻吩并[2,3__(1]1 疋—2-基]―啦洛咬_3-基}-乙醯胺 3, 3’ 3-二氟-N-{(S)-l-[6_丙基一4一（3_三氟甲基一5, 6一二含 ~8^[1’2’4]三唑并[4,3-&]吡哄-7-基）-噻吩并[2,3-(1> 啶-2-基]-吡咯啶_3__基卜丙醯胺 f{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2,4 2 氰基-N-{(S)-l-[6-丙基 一（3一三氟甲基_5, 6_ 35 94741 201022278 三0坐并[4, 3-a]°比哄-7-基）-°塞吩并[2，3-d]p密咬-2-基]-σ比 咯啶-3-基}-乙醯胺 2，2，2-三氟-N-{(S)-1-[6 -丙基_4-(3_三氟1 甲基~5，6_二氮 -8H-[1, 2, 4]三β坐并[4, 3-已]°比哄-7-基）-B塞吩并[2，3-d]°密 啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺 2 -經基-2_甲基-N-{(S)-l-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[ 1, 2, 4]三嗤并[4, 3-a]吼哄-7-基）-°塞吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺 ❹環丙烧叛酸{(S)-l-[6-丙基-4-(3 -三氟甲基~*5,6-二氳 -8H-[1, 2, 4]三σ坐并[4, 3-a]°比啡-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]〇密 啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺 3-經基-N-{(S)-l-[6-丙基 _4-(3-三氟！甲基 _5，6-二氮 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-2-基]-吡咯啶-3-基卜丙醯胺 3- 胺基-N-{ (S)-1-[6_ 丙基 _4-(3_ 三 曱基-5，6-二氮 -811-[1，2,4]三嗤并[4，3-3]°比哄_7-基）-'1塞吩并[2，3-(1]17密
Q 啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺 〇比〇定-2_幾_酸{〇1_[6_丙基_4-（3-三氣曱基_5，6_二氮 -8H-[1，2, 4]三。坐并[4, 3-8]°比哄_7-基）-π塞吩并[2，3-d]°密 啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺 吱喃-2-缓酸{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氫 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a；hb啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺 N-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 36 94741 201022278 三0坐并[4，3-aJn比卩井基）-β塞吩并[2，3-d]^^-2_基]-σ比 咯啶-3-基}-甲磺醯胺 4-胺基-1-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氫- 8Η-[1，2, 4] 三π坐并[4，3-a]e比哄-7-基塞吩并[2，3-d]°密咬-2-基]- 〇比 17各咬-3-醇 4-胺基-1-[6 -丙基-4-(3-三氟^ 曱基-5，6-二氫-8H-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡 洛咬_ 3 _酉同
❿ 4-胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] G 三0坐弁[4，3-3]°比哄_7-基）-π塞吩弁[2，3-d]°密咬-2_基]-°比 咯啶-3-酮肟 4-胺基-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡 咯啶-3-酮-0-甲基-肟 {(2-羥基-乙基）-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫 -811-[1，2,4]三17坐并[4,3-3]'1比哄-7-基）-嗟吩并[2，3-(1]11密 ^ w啶-2-基]-胺基}-乙酸 2-(2 -胺基-〇塞〇坐-4_ 基）-N-{(S) -1-[6 -丙基-4-(3-三氟1 曱 基_5，6-二氫-8H-[1，2, 4]三σ坐并[4，3-&]°比哄-7-基）-嗟吩 并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺 2-(1Η-咪唑-4-基）-N-{(S)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基 _5，6-二氯- 8H-[1，2，4]三°坐弁[4，3-a]n比哄-7-基）_σ塞吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺 N-{(S)-l-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1, 2, 4] 37 94741 201022278 三唑并[U~a]謂+基）4 洛咬+基）|吼咬_2_基乂酿鞍咬|幻1 (2一乙氧基-乙基）-f6 一丙基一 _811-[1，2,4]三唑并[4,31] ^〜5,6~二氫 啶-2-基p胺 ~基）〜噻吩并f2,3—幻嘧 2-{2-[6-丙基—4_(3 一三氟 并[4, 3心__7—基）_嗟吩并4]三哇 氧基}-乙醇 ，]密°疋·~2~基胺基p乙 7-= 二侧格帅，代 吩并[2, 3-d j嘧啶_4_基>3_三 基)~6~丙基〜噻 -[U，4]三唾并[4,3—相井—氟甲基~以’7,8、四氫 (S)-l-[6〜丙基_4_(3_三氟 唑并[4,3、a]吡畊—7_A ，：H[U，4]三 -3-基胺 基）~°塞吩并[U-d]喷咬-2—基]_娘咬 ί: 4~(3~三氟曱基 ~5,6-二氫-8IH1，2,4]三唾并 ’ 7_基）—售吩并[2, 3一幻射_2_基卜⑻一吼咯 哭—d-基-胺 ^本基1^{卜[6_丙基__4、（3_三氣甲基_5,6_二氣—抓一 ’2’4]二峻并[4,3-&]吡哄-7-基）-噻吩并[2,3-(1]嘧啶 2基]娘咬，4-羰基卜甲續醯胺 3 {2 [6~丙基~4-(3一三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑 并[4, 3 &>叫冬基）1吩并[2, 3_仆密咬-2 -基胺基]-乙 基}-嗟唑啶_4-_ (R) 1 [6、丙基 ~4_(3~ 三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三 38 94741 201022278 唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶 -3-基胺 [6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氩_8H-[1, 2, 4]三唑并 [4，3-a]n比哄-7-基）塞吩并[2，3-d]e密D定-2-基]比嘻 咬-3 -基-胺 2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4，3-a]π比哄_7-基）嗟吩并[2，3-d] °密定-2-基胺基]°塞0坐 -4-羧酸乙酯 參2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫1, 2, 4]三嗤并 ❹ [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]噻唑 - 4-羧酸 6-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a>比啡-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-2, 3, 4, 6-四氫-π比咬并[3, 4-b]n比哄 1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a>比啡-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-1，2, 3, 4- _
〇 Q 四氳-π比唆并[2, 3-b>比哄 4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吼啡-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-1，2, 3, 4-四氳-π比咬并[2, 3-b]n&_ 4-[6-曱基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a] °比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌畊-2-酮 4_[6_乙基- 4-(3 -三氣甲基-5，6 -二氮-8H_[1，2，4]三0坐弁 39 94741 201022278 3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基〜5,6_二氫三嗤并 [4, 3-a]謂-7-基）-意吩并[2, 3—幻射_2_基胺基]一丙烧 -1,2-二醇 (lS’2S,3R，5S)-3-[6-乙基_4—(3_三氣曱基—5,6-二氫—昏 0
[1，2,4]三料[4,3-a] °叫 + 基 Η吩并[2,3_d]_ -2-基胺基]+ (2-經基-乙氧基）—環戊烧2一二醇 2-[6-乙基-4-(3-三I甲基〜56_二氫|[12,4]三唾并 [4,3-a]姆+基）-嗔吩并[2,3_d]心_2_基胺基]_乙醇 2-[[6-乙基-4-(3-二氟曱基一5, 6_二氫2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-(2-羥基 乙基）-胺基]-乙醇 ^ 7-(6-乙基-2_哌哄-1-基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-3- = · 一
氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼啡 N*l*-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唾 并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-乙烷 -1，2-二胺 [6_乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙酸 7-[6-乙基-2-(4-甲基-哌哄-1-基）_噻吩并[2,3〜d]嘧啶 [1，2,4]三唑并[4,3〜a；j -4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-°比畊 2-[6-異丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑 94741 40 201022278 并[4, 3 a]比π井、7一基）_嘆吩并[2, 3-d]喷啶-2-基胺基]〜乙 醇 4-[6_異丙基―4〜（3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑 并[4,3-a]吡啡、7—基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基]—哌 - 2-酮 汁 7-[6-異丙基-2〜（4-甲基—哌畊―卜基）_噻吩并[2,3_d]嘧啶 一4—基卜3一三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3 ]
〇比哄 ，J _ 4一[6一丁基_4—(3〜三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡哄~7〜基噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基卜哌啡〜2一 酮 2_[6-丁基_4~(3~三氟甲基-5, 6-二氩-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶—2_基胺基]―乙醇 7_[6-丁基_2~(4—甲基-哌畊-1-基）-噻吩并[2, 3〜d]嘧啶 4基]-3-二氟甲基一5, 6, 7, 8一四氫_[ι 2, 4]三唑并 吡畊 aj 0 4,_ 6-異丁基三氟甲基-5,6-二氳-8H-[1，2,4]三唾 开[4,3-a]❹井、7_基）_嗟吩并[2,3_d]射_2一基卜 -2-酮 汁 (一\) —1，一[6一異丁基-4-（3-三氟甲基-5,6-二氫_8ίΚι，2,4] 一坐并[4, 3-a>比啡—7_基）_嘍吩并[2, 3_d]嘧啶_2—基 咯啶-3-醇 ^ 4 [4~(3_二 I 甲基-5’氫-8Η-[1，2, 4]三唑并[4, 3~al 吡畊-7-基）_6〜（ a] W，3, 3-二鼠-丙基）—噻吩并[2, 3_d] 94741 41 201022278 -2 -基]-β底哄~ 2 -轉 [U-a]爾-7、基）甲6基，6—二氫―則1，2,4]三嗤并 嘧唆-2-基]-吼_、3^，3’3一二氣-丙基)一嘻吩并[2,3—d] 3~[6-丙基-4-(3-三蠢田* [4, 3-a]峰基f，6_二氫普[1，2, 4]三唾并 U—二醇 塞％开[2, 3—d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷 2—[6-丙基-4-(3-三田 w Ο ύ U，3-a]謂-土~5,6-二氫鲁[1，2,4]三唾并 丙燒弋3_二醇，吩开[2,3-d]射-2-基氧基曱基]— L[6丙基一4一（3一三氟甲基一5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唾并 ’ 3 ahtbD^-7-基）’吩并[2,3_d]^_2_基氧基卜乙醇 2-(2-曱氧基-乙氧基）_6_丙基，吩并[2,3_d]㈣+ f卜3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫一Π，2, 4]三嗤并[4, 3 啡 〇 7-[6-丙基-2-(四氫-咳味_3_基氧基）—嗟吩并[2,3—d]喷啶 4 ^-5,6,7,8-ιζ9^-[ι,2,4]^^#[4 3-al ❹ 吡D并 ’」 丙基-2-(四氫-呋喃-2-基^氧基）_噻吩并[2,3〜^嘧 啶—4-基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [4，3~a]a比哄 7~[2~(卜甲基-吡咯啶-3-基氧基）_6_丙基一噻吩并[2,3一幻 嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]0比哄 94741 42 201022278 [6-丙基-4-(3-三氟甲其_^^ 亂 T 暴~5, 二氫-8Η-Π 2 41 三唑 ϋ [甲：a]…基并[2,㈣終2_“ …丙基-4-(3_三氟甲基—5,6〜二氫 三 0 [4[3 Itn*4 (3 二乳甲基―5,6-二氫-8IH1，2,4]三咬并 [丙Γ4=基)'物[2糾終2-基氧基]-丙酸 [U-a]鱗氫督[1，2,4]三 1 異丙酯 呍开[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-兩酸 一 Τ签-内毆-3—[6_丙基〜4_(3_三 美 6-二氬 3-d]"密 ❹ (3,3 —曱氧基—丙氧基）~6-丙基-嗟吩并[2,3-d]喊 4基]'3-二氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三嗤并 [4, 3-a]n比哄 7 (2~環戊基氧基_6_丙基—噻吩并[2, 3_d]嘧啶_4_基）一3一 二氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊 7 (2卞基氧基-β-丙基-嘆吩并[2,3-〇i]p密σ定-4-基）-3-三 氟F基-5, 6, 7, 8-四氫-Π，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡哄 7~(2-丁氧基_6—丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-3-三氟 43 94741 201022278 甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唾并[4, {2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氩-8H-[ 1，2, 4]三唾并 [4, 3-a]°比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]w密咬-2-基氧甲基]〜(I萼 峻_4-基}-乙酸乙酉旨 {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[ 1，2, 4]三〇坐并 [4, 3-a] n比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]e密唆-2-基氧基甲基]_ 曙唑-4-基}-乙酸 7-[2-(噚唑-4-基曱氧基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-0 基]-3-二氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三0坐并[4, 3-a]°比 卩井 ❹ 7-{6-丙基_2-[2-(2, 3, 5-三氟-苯基）-乙氧基]-噻吩并 [2, 3-d]嘧啶~4-基}-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4] 二唾并[4, 3-a]吡哄 7 [2-(一氫茚-2-基氧基）-6-丙基-售吩并[2, 3-d]嘧喘>4-基]—3—三氟曱基一5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-3]吡 D ^ ^ 丙一基'2~(吡啶-2-基甲氧基)-噻吩并[2, 3-d]嘧啶~4- ❹ $…三氣甲基一5’6,7, 8-四氫-[1，2, 4]三唾并[4, 3-啦 ^ [6丙一基~2~(吡啶—3一基曱氧基>噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-ς I#甲基'6’7,8，氮七心]三哇并[4,3_&>比 ^6丙基—（吡啶一4_基曱氧基）—噻吩并[2, d]嘧啶〜4— & 3 一氟甲基 ~5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唾并[4,3-a]» 比 44 94741 201022278 啡 7-[2-(四氫吖唉-3-基氧基）-6-丙基-°塞吩并[2, 3-d]e密0定 -4-基]-3-三氣曱基-5, 6，7, 8-四氫-[1，2, 4]三〇坐并[4, 3-a] 〇比口井 6- 丙基-4-(3-三說曱基-5,6 -二氮_8H-[1，2，4]三0坐并 [4, 3-8]°比畊-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]^n定-2-醇 7- (2 -苯氧基-6-丙基塞吩并[2，3-d]°密〇定-4-基）-3-三敗 甲基-5，6, 7，8 -四氮-[1, 2，4]三0坐弁[4，3-a]口比哄 ◎ 7-[ 6-丙基-2-( 〇比咬-3-基氧基）-嗟吩并[2, 3-d]σ密咬-4- ❾ 基]_3_三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比 畊 3-[6 -丙基-4-（3-三氣曱基_5，6-二氮- 8H_[1, 2，.4]三〇坐并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲 酸曱酯 3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]π比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]σ密σ定-2-基氧基]-苯曱
2-[6_丙基-4-（3_三氣甲基_5，6_二氮_8Η_[1，2，4]三0坐并 [4，3-a]D比口井-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]n密咬-2-基氧基]-苯曱 酸曱酯 2-[6_丙基-4-(3~三氟曱基-5，6-二氮-8H-[1，2，4]三σ坐并 [4, 3-a]°比哄-7-基）-π塞吩并[2, 3-d]°密唆-2-基氧基]-苯曱 酸 4-[6 -丙基-4-(3-三氣曱基-5, 6-二氮- 8H-[1, 2，4]三σ坐并 45 94741 201022278 [4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲 酸甲酯 4-[6_丙基一4—(3~三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基氧基；苯甲 酸 7-[6-丙基-2-(»比啶—2_基氧基）_噻吩并[2,3_d]嘧啶_4_ 基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 畊 3—[6一丙基-4~(3一三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4,3-a>比畊-7-基）—噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基氧基]一苯曱 腈 [丙基4 (3-二氟甲基_5, 6-二氫2, 4]三唾并 吩并[2,3_d]射_2_基氧基]_苯甲 H-[6-丙基-4_(3_三氟曱基_5,6_二氫鲁[u⑷三唾并 上3-a]吡啡+基)_噻吩并[2,3,嘧啶_2_基 基卜乙酸甲酯 尽 ==丙基__4 一（3一三乳曱基—5,6—二氫一則u，4]三嗤弁 基;二比啡—7~基)—噻吩并[2,3~d]嘧啶+基氧基]-苯 { 丙基-4-(3-三氟甲基一5, 6—二氫一2 女韻[2，“]份基氧以 3”4基_4一（3_三氟甲基_5, 6〜二氮—.κ 2, ^三峻 94741 46 201022278 并[4, 3-a]"比卩井__7_基）-B塞吩并[2, 3-d]°密咬-2-基氧基]-苯 基}_丙酸 H-I6-丙基〜4-(3_三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3_a]n比啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧 基}-乙酸曱酯 {4 [6丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唾并 [4, 3_a]ntt啡—7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧 基}-乙酸 ❹7-[2-(3-底哄_丨_基—苯氧基）_6_丙基_噻吩并[2,3_d]嘧唆 _4_基]―3〜三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吼畊 7_[2_(4~°底啡-1-基-苯氧基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧咬 基]三氟甲基-5, 6, 7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,31] "比畊 4_[6_两基~4一（3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]Dtb哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-笨曱 發醛 {4_[6一丙基~4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a>比啡—7〜基）_噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基氧基]一苯 基}-甲醇 3_[6_乙基、4-(3-三氨甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]^D#—7_基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基氧基]_丙烷 -1,2-二醇 2一[6_乙基4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 47 94741 201022278 [4, 3-a]°比哄-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]喷咬-2-基氧基]_乙醇 7-(2-苄基硫基-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶—4-基）-3-三 氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡哄 7-(2-苯基硫基-6-丙基-嗔吩并[2, 3-d]嘧《定-4-基）-3-= 氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊 7-[6-丙基-2-(嘧啶-2-基硫基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_4_ 基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 - ’ Ο {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 ❿ [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基 胺基}-乙酸乙醋 {2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三嗤并 [4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基 胺基}•'乙酸. (環丙烧羰基- {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫 〇 ~8H-[1, 2, 4]三峻并[4, 3-a]吡哄-7-基）塞吩并[2, 3-d]口密 咬-2-基氧基]-乙基}-胺基）-乙酸乙酯 〇 (環丙烷羰基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳 8H [1，2，4]二°坐弁[4，3-a]n比D井-7-基）-嗟吩并[2，3~d]哺 啶-2-基氧基]-乙基}-胺基）-乙酸 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基 胺 環丙烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H- 48 94741 201022278 [1，2, 4]二啥并[4, 3-a]n&啡〜7 -2-基氧基μ乙基卜_ 〜基）-嗟吩并[2, 3斗密啶 [1]N- Γ丙基~4~(3〜三氟甲基_5, 6-二氫，- +基嗟吩并⑽— ^2224T^ltta^3A^； ^5' 6-^'8«- -2_基氧基]-乙基}韻胺7~基）—射4[2,3.咳 Ο 、，ί」6 Γ基4 (3_二氟甲基~5,6-二氫”，2,4]三-坐 :4,3咖明基Μ吩并[2,3-d]錢-2-基氧基]-乙 基}-11比洛咬-2-_ ^ ^基 N {2_[6~丙基~4'(3~三氟曱基_5,6-二氫-8H- Γ料[4,3★叫、7〜基）-嗟吩并[2,3_d]癌唆 Z基氧基]-乙基}-乙酿胺 ❹ 1ΪΓΓ基广(3_三敗甲基〜5,6-二氫，-[1，2他 =胺基Id丙基+(3_三氟？基 ' 卜二氫吾 I其ϋ it坐并[4,3 &卜比11并冬基）_嗟吩并[2,3-d]嘧啶 2-基氧基]-乙基}-乙酿胺 2^^：N-{2;[6^ 1’ 2, 4] 一坐并[4, 3-aHn井·_7_基)_β塞吩并[2, 3_仆密 啶-2-基氧基]-乙基卜乙醯胺 Ν-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8ΙΗ1，2,4]三唑 49 94741 201022278 并[4, 3-a>比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3_d]响咬_2—基氧基卜乙 基}-4-胺續酿基-丁基酿胺 環丙烷磺酸{2-[6-丙基-4-(3_三氟甲基—5, 6-二氫_8Η一 [1，2,4]三唑并[4,31]吨畊-7_基）_噻吩并[2,3_(1]嘧啶 ~2-基氧基]-乙基}-醯胺 C’ C’ C-三氟-Ν-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基一5, 6_二氳普 [1’2’4]三唾并[4’3甘比啡+基）一嗔吩并[2,3_小密啶 2基氧基]-乙基丨一甲石黃酿胺 ο 料-2-㈣{2-[6-丙基_4—(3_三氣甲基' 卜二氫鲁 坐并[4’w井+基)—嗟吩并[2,3_d]t定 2基氧基]—乙基丨—酿胺 4-(3_三氟甲基妨二氫1[ …吩并[2相一] ο 2-[6-丙基-4〜（3_三氟曱基一 5,6_二 [4, 3-a]吡啡—7__基）雀 ，，：I二唑并 酸 ^[2,3力喷唆_2_基]嗟唾_4—緩 (R)-2-[6~丙基_4_(3_三氟曱美# °坐并心a]_+基，^―8IK1，W]三 二氫开[2,3〜物定士基]# KR)-2-[6~ 丙基—4_(3_二 唾并[43 ^ —氟甲基―5,6'二虱餐[1，2,4]: :a]邮井一7一基>塞吩并[2， 紅乙酸異㈤旨 KR)—2~[6m(3-三氟曱基-5,6-二氫-8IHl,2,4k 94741 50 201022278 唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-4, 5-二氫-噻唑-4-基}乙酸 {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4，3_a]a比哄-7-基）β塞吩弁[2，3-d]p密°定_2~·基]嗟也-4-基} 甲醇 {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a>比哄-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基} 乙酸乙酯 ^ {2-[ 6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，二氳-8H-[ 1，2, 4]三0坐并 ◎ [4，3-3]°比哄-7-基塞吩并[2，3-d]e密σ定-2-基]嗟°坐-4-基} 乙酸 [6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8Η-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯 [6-丙基-4-(3 -三氟甲基-5,6 -二氫- 8H-[1，2,4]三β坐并 [4, 3-a]°比畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]乙酸 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氛_811-[1，2,4]三〇坐并 ^ [4, 3-a]吼〇井-7-基）-嘆吩并[2，3-d]β密唆-2-基]-乙酿胺 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氳-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-硫代乙醯 胺 2-[6 -丙基-4-(3-三氣甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三〇坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑 -4-羧酸乙酯 2-[6 -丙基-4-(3-三氣甲基-5, 6-二氮-8H-[1，2，4]三〇坐并 51 94741 201022278 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑 -4-幾酸 2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三0坐 并[4, 3-a]σ比哄-7-基°塞吩并[2, 3-d]p密11 定-2-基]-°塞σ坐 -4-基}-乙醇 4-[2 -丙基-7-(3-三氟甲基-5，6-二氮- 8Η-[1，2, 4]三11 坐弁 [4，3-a] °比啡-7-基）-售β坐并[5，4-d]w密咬-5-基]-旅哄-2-酮
Q (S)-l-[2-丙基-7_(3-三氟* 曱基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三 〇坐并[4，3-a] °比^井-7-基）-^β坐并[5, 4-d] °密°定-5-基]-α比略· 啶-3-基胺 (8)-1-[2-丙基-7-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8!1-[1，2,4]三 〇坐并[4, 3-a]α比哄-7-基）-°塞β坐并[5，4-d] °密咬-5-基]-旅咬 -3-羧酸乙酯
(S)-l-[2 -丙基-7-(3-三氣曱基_5, 6 -二氮_8H-[1，2, 4]三 〇坐并[4, 3-a]°比哄-7-基）-逢嗤并[5, 4-(1>密°定-5-基]-旅唆 -3-羧酸 6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,’4]三0坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸 6-丙基-4-(3 -三氟甲基_5，6-二氫-811-[1，2,4]三〇坐弁 [4, 3-a]吡啡-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸醯胺 {[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 52 94741 201022278 羰基]胺基}乙 酸 6-乙基 一4~(^ 一名 m w 「—二氟甲基~5, 6-二氫-8Η-Π，2, 4]三唑并 匕啡―7一基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸（2-羥基-乙基）醯胺 「/L 1 丙基—4-(3-三氣甲基~5, 6—二氫-8H_[1，2,4]三唾并 酸乙醋& %〇井~7—基）嗟吩并[2,3—d>密唆一 2-幾基]胺基}丙 ❹ [4Ϊ ^基―4-(3—三氟？基'5, 6~二氫—8H_[1，2, 4]三唾并 酸 匕哄7—基）°塞吩并dd]嗜唆一2-幾基]胺基}丙 [^3丙1基—4~(3-三I甲基_5, 6_二氫替[1，2, 4]三°坐并 酸乙^叫_7_基）嗟料[2,3-d]㈣~2-麟]胺基}乙 =外導7_應吩相，3爾㊃細細乙 =基+(3_三氟甲m二氫、4 [4,3-a]吡畊_7_基）噻吩并[ 开 基-丙基）酿胺]%定、2—紐（2, 3—二經 6~丙基-4-(3-三氟甲基—5, 6—二急 [4, 3-相井+基）π塞吩并[2, 3 ' ~[1，2, 4]三峻并 基）醯胺 」密欠~2-綾酸（2-氰基乙 4〜（3- 氟甲基-5，6-, (3~羥基'•吡咯啶-1-基Μ6-丙基〜 94741 53 201022278 咬爛乂 ]终7-基)嗟吩并[2,3, 基.(3_三㈣_5,6、二氫删⑽^ 紐乙^叫—7~基）錯并[2,3、d_-2—__3~ Ο 羧酸 土噻％开[2, 3'd]喷咬-2-羰基]派咬j =基七3-三氟甲基妙二氣 [4,3-a]吡π井—7_基 [，，4」一坐并 6-丙基〜4—(3__翁田/[，引嘧啶―2—羧酸苯基醯胺 [4, 2, 4]三嗅并
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[6-乙基in f基―5’6 魏轉酿胺 乙基~4-(3-三氟甲基-5,6、_ 唾并[(3W并+基）嗔吩并[2 ^ΉΗ1，2,4]: 咯啶-3〜醇 呀开U，3州]嘧啶-2-基甲基]吡 (R)~l-r6~ «·,.. U丙基—4_(3_三氟曱基_5,6〜— 坐开[(3’啡+基)噻吩并[2,3，嘧唆_2—基甲基4 = 94741 54 201022278 咯啶-3-醇 6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三《坐并 [4, 3-a]吼0井-7-基）嗟吩并[2, 3-d] 〇密喘>2~基曱基苯甲酸 醋 7 (2-本氧基甲基_β一丙基_π塞吩并[2, 3-d]n密咬_4_基）_3_ 二氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡哄 2- [6-丙基-4_(3-三氟曱基_5, 6_二氫三唑并 [4’3-a]n比哄一7一基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯曱 酸甲醋 ^ [6丙基+ (3-三氟甲基_5,6_二氫督[^4]三哇 ^啦料基）齡并[2, 3_d]^2_基曱氧基一]苯甲 3- [6-丙基_4一（3_三氟甲基一5,6 一二氫 “ 0 三唾并[u-a]鱗 m-5,6,7,8—四氫-[1，2,4] 7 [2~(3-苯基-[lu]鸣 [2,3-d]tnA1.q I 5基）f丙基-噻吩并 三蝴4,心Γ三氣甲基— 7-{2-[3-(2-甲氡其_ -嗟吩并[2, 3斗二广Π，2, 4购二嗤+基]+丙基 '[1，2, 4]三唾并[4 基}—3—三氟甲基_5, 6, 7, 8-四氫 升L4, 3-a>比口并 94741 55 201022278 2-{5-[6-丙基-4-(3-三氟甲美 并[4,3-&]呢|3井+基）β塞吩并"I 3厂氫8H [1，2,4]三唾 曙二岐-3-基}乙醇 并[2,3,咬_2一基HU，4] 7 = [3 (2,2-一曱氧基_乙基Η、。湾二唑—5 丙基-噻吩并[2 3_d]嘴唆 土] 6 氮-[U，4]三唾并[4,3_a]^}'3'三氣曱基—5,6,7,8~四 742-(5-曱基一[H4]噚二唑 ο f)—6一丙基-嗔吩并 三唾并[U-a]謂-氣甲基'5,6,7,8—四氯七，2,4] [2[; 3二基七，3’ 4]噚二唾-2~基)~6-丙基-噻吩并 L2,3-d]嘧啶-4_基]_3_二氟 才 三嗤并[4,3-a]娜—氣甲基〜5,6,7,8—四氣-[U，4] {5 - [6-丙基-4_(3_三氟 [u-相井小編；25’36^氫普[1，2,4]三唾并 二唾1基}乙猜 #[2,3,嘧唆+ 0 7七各甲氧基甲基七义例 开[2, 3,啶一4_基]_3 2基）6丙基-噻吩 三唾并[4，W井—氣甲基'^8-四氮七，2,4: [4，“>導7_基)噻吩并」二开 二唾-2、基}甲醇 α」喂唆-2-基Hl，3,4]嗜 7—{2-[5-(2-曱氧基乙基Hl 噻吩并[2,3-d]喷咬+3一嗤_2 一基]一 6~丙基— 94741 56 201022278 2-{5-[6-丙基-4-(3-三氟 f 基-5, 6一二氫 2, 4]三哇 并[4’ 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-[1，3, 4] 噚二唑-2-基丨乙醇 5-[6-丙基-4-(3-三氟 ^基_5,6_二氫_81ί_π，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啡-7-基）噻吩并[2, 3_幻嘧啶_2_基]_[丨，3, 4]π琴 二唑-2-基胺 {5-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6_二氫_8H一[I 2, 4]三唑并 [4, 3-a]。比畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-[1，3, 4]噚 〇二唾-2-基}乙酸乙酯 {5-[6-丙基-4-(3一三氟曱基一5, 6_二氫一三唑并 [4,3-8">比哄~7-基）噻吩并[2,3-(1]嘧啶-2-基]-[1,3,4]噚 一β坐-2-基}乙酸 7-[2-(5-节基-[13,4]噚二唑—2_基）_6_丙基—噻吩另 [一2, 3~d]嘧啶―4-基]一3-三氟曱基_5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4 二唑并[4, 3-a>^D井 0 [2 (5_%"己基甲基一[1，3,4]噚二唑-2-基）-6-丙基-噻％ :基]-3-三 t* 甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2,, 二唑并[4, 3-a]吡η井 ， 7-[ 6-丙基 一3_— 、四唑-5-基）-嘍吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基 4-[「^ I基:5, 6, 7, 8—四氫_[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]°比啡 „ ，土― —（3、三氟甲基一5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三嗤名 L4, 3-a] °tb〇#~7^ » X 主’ 酮 基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-哌啡—2 ，坐 “ [2乙基-7〜（3〜三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,4] 94741 57 201022278 [。甘比哄一厂基卜嗟嗤并以^❿密咬—卜基胺基卜乙醇 L乙基-5-(4-曱基—略哄+基）_7_(3_三氣甲基-5, 6_二氫 仙[1，2,4]二唑并[4,31]吡哄-7-基）-嘍唑并[54_幻嘧 啶 ， 4-[6-乙基-4-(3-五氟乙基_5,6_二氫_8弘[1，2,4]三唑并 [4’ 3 a]咄D井-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧咬—2-基]-α辰哄—2- 酉同 3 [6乙基-4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-8Η-[1,2,4]三唑并 0 [4,3-a]娜+基）乂吩并[2,3_d]㈣基胺基]_丙烧 -1,2-二醇 ❹ 3 [6乙基-4-(3-五氟乙基_5,6_二氫-8H-[1,2,4]三唾并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶—2_基氧基]—丙烷 -1，2-二醇 4 [4 (3-五氟乙基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三嗤并[4, 3-a] 吡哄-7-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌哄一2_ r、 酮 ϋ 3-五氟乙基-7-(2-哌畊-1-基-6-丙基-噻吩并[2, g-d]嘧啶 Ο -4-基）-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼畊 7-[2-(4-甲基-哌哄-1-基）-6-丙基-噻吩并[2,3_d]嘧啶 -4-基]-3-五氟乙基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3~al 啦畊 2- [4-(3-五氟乙基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三哇并[4, 3~~a] 0比哄-7-基）-6-丙基-°塞吩并[2, 3-d]鳴咬-2-基胺基]-乙醇 3- [4-(3-五氟乙基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三唾并[4, 3~a] 94741 58 201022278 σ比哄-7-基）-6-丙基-β塞吩并[2, 3-d]n密《定-2-基氧美]__丙^ -1，2-二醇 2-[4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唾并[43_&] 〇比D井-7-基）-6-丙基-嗟吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]—乙醇 4-[4-(5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唾并[4, 3_a]吡哄 基）-6-乙基-嗟吩并[2, 3-(1]°密啶-2-基]-哌哄酉同 3- [4-(5,6-二氫-811-[1’2,4]三唾并[4,31]吡明：_7_基） -6-乙基-嗟吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙燒-丨，2—二醇
4- [6-乙基-4-(3-甲基-5, 6-二氫—8H41，2, 4]三唾并 [4, 3-a>比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3~d]嘧啶基]_旅哄__2_ 酮 3-[6-乙基-4-(3-甲基-5, 6-二氫〜8Η_Π，2, 4]三唾并 [4’ 3-a]吼哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-，d]嘧啶—2_基氧基]—丙燒 -1,2-二醇 ^ 凡 4-[4-(3-甲基-5’6-二氫三唾并[4,3^井 -7-基）-6_丙基-嗟吩并[2, 3-d]喷啶-2-基]-哌哄_2_酮 3一[4_(3_ 甲基 _5’6_ 二氫-8ΙΚ1，2,4]三啥并[4,3一^井 〇 -7-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶_2_基氧基]_丙烷 -1，2-二醇 2- [4-(3-曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊 -7-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶—2-基氧基]-乙醇 3- [4-(3-甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊 -7-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶—2-基氧基]-丙烷-1- 醇 59 94741 201022278 2_[4-(3-曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊 -7-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基甲基]-丙烷 _1，3_二醇 4-[6-乙基-4-(3-苯基-5，6-二氫_8H-[1，.2, 4]三0坐并 [4, 3-a]°比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌畊-2- 酉同 4-[4-(5, 6-二氫-8H-咪唑并[1，2-a]吡畊-7-基）-6-乙基-π塞吩弁[2，3-d]σ密咬_2_基]-旅哄_2-酉同 〇 3-[4-(5，6-二氮-8Η-σ米唾并[1，基）-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1，2-二醇 4-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-咪唑并[1，2-a] 吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌畊-2-酮 3- [6-乙基-4-(2-三氟甲基'-5, 6-二氳-8H-咪唑并[1，2-a] 啦畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1，2-二 醇 4- [6-乙基-4-(1，4,6,7-四氳-〇比。坐并[4,3-(：]0比唆-5-基）-
Q j 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啡-2-酮 3- [6-乙基-4-(1，4, 6, 7-四氳-°比〇坐并[4, 3-c]0比0定-5-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1，2-二醇 4- [6-乙基-4-(3-三氟曱基-1，4, 6, 7-四氫-比唑并[4, 3-c] 0比0定-5-基）-嗟吩并[2, 3-d]1密°定-2-基]-α辰D井-2-酮 4-[4-(3,4-二氳-111-異喹啉-2-基）-6-乙基-噻吩并[2,3-(1] 嘧啶-2-基]-哌畊-2-酮 4-[4-(6, 7-二曱氧基-3, 4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）-6-乙基 60 94741 201022278 -嗟吩弁^^-幻^密唆-^-基卜旅哄^-嗣 4-[6-乙基-4-(1，3，4，9-四氮味琳_2 -基）-〇塞吩并 [2, 3-d]^^-2-基]-派哄-2-酮 4-[6 -乙基-4-(4-三氟曱基-5, 8-二氳- 6H-nttn定并[3, 4-d] 嘧啶-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌哄-2-酮 4-[4-(2, 4-雙-三氟曱基-5, 8-二氫-6H-吼啶并[3, 4-d]嘧 啶-7-基）-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌畊-2-酮 3- [4-(2, 4-雙-三氟甲基-5, 8-二氳- 6Η-π比0定并[3, 4-d]口密 0 啶-7-基）-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷 〇 -1，2-二醇 4- [4-(2, 4-雙-三氟甲基-5, 8-二氳- 6Η-σ比α定并[3, 4-d] 口密 °定_7-基）-6 -丙基-π塞吩并[2，3-d]°^咬-2-基]-娘哄-2-嗣 4-[6 -乙基-4-(2-甲基三氟甲基-5，8 -二氮-6H - ^比唆并 [3, 4-d]11密咬-7-基）-嗟吩并[2，3-(1]嘴°定-2-基]-旅啡-2- 酮 3- [6-乙基-4-(2-甲基-4-三氟曱基-5, 8-二氫-6H-吡啶并 _ 必 0 ^ [3, 4-d]嘧啶-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷 -1,2-二醇 4- [4-(2-曱基-4-三氟1 曱基-5, 8-二氮-6Η-πΛσ定并[3, 4-d] σ密咬-7-基）-6 -丙基-嗟吩并[2，3-d]密淀-2-基]-旅哄-2- 酮 4-[6-乙基-4-(2-苯基-4-三氟曱基-5,8-二氯-611-0比唆并 [3, 4-d]哺咬-7-基）-α塞吩并[2, 3-d]β密β定-2-基]-α辰哄-2- 酮 61 94741 201022278 4-[4-(2 -苯基-4-三氟曱基-5，8-二氮-6Η-吼〇定并[3, 4-d] β密咬-7-基）-6 -丙基-售吩并[2，3-d]β密α定-2-基]-派哄-2-酮 4-[6 -乙基-4-(2-咬喃-3-基-4-三敗甲基-5, 8-二氫-611-口比 啶并[3, 4-d]嘧啶-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌哄 ~2_酉同 3-[6 -乙基-4-(2-0夫〇南-3-基-4-三 I 甲基-5, 8-二氫-611-口比 啶并[3, 4-d]嘧啶-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-〇 丙烷-1,2-二醇 6-[6-乙基-2-(3-侧氧基_'1底哄_1_基）_'1塞吩并[2，3-(1]11密咬 -4-基]-2-曱基-1，2, 4, 5, 6, 7-六氫-吡唑并[3, 4-c]吡啶 -3_嗣 6-[2-(2, 3-二羥基-丙氧基）-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -4-基]-2-曱基-1，2, 4, 5, 6, 7-六氫-吨唑并[3, 4-c]吼啶 -3-酮 、6-[6-乙基-2-(3-側氧基-哌畊-1-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 0 -4-基]-2-(2-經基-乙基）-1，2, 4, 5, 6, 7-六氫-α比嗤并 [3, 4-(3]°比°定-3-酮 6-[6-乙基-2-(3-侧氧基-旅啡_1_基嗟吩并[2，3-d]*^^ -4-基]-2-苯基-1，2, 4, 5, 6, 7-六氩-吼唑并[3, 4-c]吼啶 -3 -酮 1^-{(8)-1-[6-丙基-4-(3-三|1曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4] 三。坐并[4，3-8]11比哄-7-基）-°塞吩并[2,3-(1]'1密'1定-2-基]-11比 咯啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽 62 94741 201022278 N-{(S)-1-[6 -丙基_4-(3-三氟j 曱基-5，6-二氮-8H-[ 1，2, 4] 三0坐并[4，3_a]n比哄-7-基）_e塞吩弁[2，3-d]ϋ密咬-2-基]- 〇比 咯啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽 N-{(R)-l-[6-丙基-4-(3-三氣曱基-5，6-二氮-8H-[1，2, 4] 三0坐并[4，3-a]°比哄-7-基）_嗟吩并[2，3-d]p密咬-2-基]-〇比 咯啶-3-基}-乙醯胺之鹽酸鹽 N-{(R)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 三峻并[4, 3-a]nfc卩并-7-基）-β塞吩并[2, 3-d>密咬-2-基]-°比 ❹咯啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽 〇 1^-{(1〇-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4] 三0坐并[4，3_a]π比哄-7-基）-π塞吩并[2，3-d] °密α定-2-基]-〇比 咯啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽 N-KR)-卜[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8Η-[1，2, 4] 三〇坐并[4，3_a]n比卩井-7-基）-π塞吩并[2，3-d]fl密°定-2-基]-π辰 啶-3-基}-乙醯胺之鹽酸鹽 N-{(R)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氮’-8Η_[ 1，2, 4] 三σ坐并[4，3_a] °比哄-7-基）-°塞吩并[2，3-d] ^密°定-2-基]-旅 啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽 N-{(R)-l-[6 -丙基-4_(3-三氣曱基-5，6-二氮-8H-[ 1，2, 4] 三σ坐并[4, 3-a]D比哄-7-基）-β塞吩并[2，3-d]c密咬-2-基]-〇底 啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽 N-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 三唾并[4,3-&]吼哄-7-基）-嗟吩并[2,3-(1]°密°定-2-基]-〇辰 啶-3-基}-乙醯胺之鹽酸鹽 63 94741 201022278 N-{(S)-1_[6-丙基-4-(3-三氣甲基-5，6-二氫-8H-[ 1，2, 4] 三0坐并[4，3-a]n比哄-7-基）_σ塞吩并[2，3-(1]嘴°定-2-基]-旅 啶-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽 N_{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8Η-[ 1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌 啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽 ]^-{1-[6-丙基-4-(3-三|1甲基-5,6-二氫-811-[1,2,4]三〇坐 并[4, 3-a] °比哄-7,基）-β塞吩并[2, 3-d]癌咬-2-基]-旅〇定 〇 -4-基}-乙醯胺之鹽酸鹽 Ν_{1-[6 -丙基-4-（3-三氟曱基-5，6-二氫-8H-[1, 2, 4]三0坐 并[4, 3-a]吼啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶 -4-基}-丁醯胺之鹽酸鹽 Ν-{1-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氮2，4]三0坐 并[4, 3-a]σ比哄-7-基）-B塞吩并[2, 3-d]σ密咬-2-基]-π辰咬 -4-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽 a 1-{4-[6 -丙基-4-(3-三 It 甲基 ~5,6-二氫-8Η- [ 1, 2, 4]三口坐 0 并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌畊 -1-基}-丁-1-酮之鹽酸鹽 2-曱基-l-{4-[6-丙基-4-（3-三氟曱基_5，6-二氮 -8H-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-2-基]-哌哄-l-基}-丙-1-酮之鹽酸鹽 N-{4-羥基-卜[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫 -811-[1，2,4]三唑并[4,3-3>比畊-7-基）-噻吩并[2,3-(1]嘧 σ定-2_基]比嘻β定_3_基}_乙酿胺 64 94741 201022278 乙酸4-乙醯基胺基-ΐ-[6〜丙 -8Η-[1，2, 4]三唾并[4, 3 =(3〜三貌甲基_5, 6一二氫 啶-2-基]-吡嘻啶-3〜基函旨 井、7~基）一嗟吩并[2,3-(1>密 Ν-{4-羥基-1-[6-丙基、_ 三㈣[4,3-心1'7\氟甲基―5,6—二氫普 -2-基]-啦终3-基卜丁酿按幻-嘆吩并[2’3_d]㈣ N-{4-羥基-l-[6-丙基 __4 , ο [1训三蝴4,3_心二2甲基—5,6-二氮. I基]-鱗唆-3督異丁隨胺土 )”塞吩并[2, Μ]嘧啶 N-{4-羥基-i-[6—丙基 & [U，4]三州4,3-小叫;^甲基妙二氫吾 2—經基—[6、丙—/基―丙酿胺 -8H-[1，2,4]三唑并[4 3 '"4''(3〜三氟甲基-5,6-二氫 持基P比终3一基乙:+基）—嗟吩并[2, 3. ❹ 2- 羥基-N_{4〜羥基_丨— _.[1，2, 4]三唾并[4, 3、二并：二氟甲基‘5, 6_二氫 咬-2-基]1料_3_基卜 Ή吩并[2, 3-d]喷 3- 羥基-2-¾-甘 甲基一丙醯胺 殛基甲基-N-{4-羥基—卜[羹 基-珏^-二氫〜仙一。〗 ί6〜丙基-4-(3-三氟甲 并…，料基p比t = 比啡+基）—嗟吩 3’㈣，，基+二甲基-丙酿胺 普[】，2,似哇m3-a]^73^^基黎二氣 94741 65 201022278 (S)-5-[6-丙基-4-(3-三氣甲基-5，6 -二氫- 8H-[1，2, 4]三 σ坐并[4，3-a]Ab_-7-基塞吩并[2，3-(1]°密°定-2-基]-六氮 -吡咯并[3, 4-d]噚唑-2-酮 1- [6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三σ坐并 [4，3-a] °比啡-7-基）-β塞吩并[2，3-d] °密咬-2-基]-D比嘻0定 -3, 4-二胺之二鹽酸鹽 N-{4-乙醯基胺基-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫 -8H-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]°比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 ◎ 啶-2-基]比π各啶-3-基}-乙醯胺 Ν-{2-[6 -丙基-4-(3-三氣甲基-5，6-二氫-8Η-[1，2, 4]三〇坐 并[4, 3-a]π比哄-7-基）-π塞吩并[2，3-d]°密唆-2-基氧基]-乙 基卜乙醯胺 N-{2-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫- 8H-[ 1，2, 4]三唾 并[4, 3-a]D比啡-7-基）-°塞吩并[2, 3-(1]°密°定-2-基氧基]-乙 基}-丁醯胺 N-{2-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氳- 8H-[1，2, 4]三唾 W 并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 基}-異丁醯胺 2- 羧基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，二氣-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 _2_基氧基]_乙基}-乙酿胺 2 -經基_2_甲基-N_{2_[6 -丙基-4-(3_三氣甲基_5，6-二氛 -8H-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-2-基氧基]-乙基卜丙醯胺 66 94741 201022278 3-羥基-2-羥基曱基I甲基_Ν_{2_[6_丙 基-5，mn，2,4]M#[4,3_a ^: 并[2,3-d]較-2-基氧基]—乙基卜丙_ 基）私 3-羥基-2, 2-二甲基娜[6，基—4一(3一三氣甲基—5 6一 二氫三料[4,3斗叫小基 [2’3-仆密咬-2-基氧基卜乙基卜丙_ 7-[6-丙基-2-((1〇-1—吡11各唆某 Ο Ο 嘧咬+基]-3_三1曱^r2'M氧基吩并[2,3_d U，3-啦哄之鹽酸鹽土〜5,6’7’8-四氮-[1，2’4]三峻并 7黎[6-丙基-2-(⑻如比洛咬|基甲氧基嗟吩并 t定-4-基]I三I甲基〜5, 6, ？，8_四氫七，2, 4]三嗤并 1Λ 3-a]吡畊之鹽酸鹽 二广丙基-4-(3-三氟甲基〜5’6_二氫刪U4]三唾 -1，2-二胺之鹽酸鹽 二，开[4,3-a]L7-基吩相，3—d]〇^_2_基卜吼 嘻咬-3-基甲基}-乙酿胺 1{切+[6-丙基+ (3_三氣甲基一5,6-二氮—.[^刎 二唾开[4, 3—啦哄―7—基）'嗟吩并[2, 3-d]射-2-基p比 洛唆-3-基甲基}-丁醯胺 ^⑻—卜…丙基+…三氣甲基十^二氫-仙-⑴以] :哇开[4,3-a]n74)i^[2,3_d]^_2j]4 π各π定-3-基甲基}-異丁醯胺 94741 67 201022278 [{(1〇-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1,2,4] 三0坐并[4，3-a]nfc卩井-7-基塞吩并[2，3-d]°密咬-2-基]比 咯啶-3-基曱基}-乙醯胺 N-{(R)_1_[6 -丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氯- 8H-[1，2, 4] 三0坐弁[4，3-8^]°比哄_7_基）_π塞吩并[2,.3-d]13密β定-2-基]_π比 咯啶-3-基甲基}-丁醯胺 N-{(R)-l-[6-丙基-4-(3-三氟i 甲基_5，6-二氮-8Η-[1, 2, 4] 三唾并[4, 3-a]n比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]°密咬-2-基]-ο比 〇 咯啶-3-基曱基}-異丁醯胺 Ν-{2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8Η-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙 基}-乙醯胺 N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙 基卜丁醯胺 八 N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1，2,4]三唑 〇 并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙 基}-異丁醯胺 1_{3 -[6_丙基-4-(3_三氣曱基_5，·6-二氮_8H_[1，2，4]三0坐 并[4, 3-a]n&_-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]嘧咬-2-基胺基]-四 氫吖唉-l-基}-乙酮 1-{3_[6_丙基_4_(3_三氣甲基-5, 6_二氮_8H_[1，2，4]三0坐 并[4, 3-a>比D井-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]p密咬-2-基胺基]-四 氫吖唉-l-基}-丁-1-酮 68 94741 201022278 2-甲基-1-{3-[6-丙基〜4〜（> _2-基胺基]-四氳吖唉 开L2,3-d]喷变 暴丨-丙-1-嗣 l~{(S)-3-[6-丙基 ~4-(3 〜三顧 三哇并[4, 3-小匕啡—7、^； ?基—5, 6—二氫，-[1，2, 4] 基]-吼洛咬-卜基卜乙酮土 ^并[2, 3~d]a密唆-2-基胺 Η⑻-3*丙基+ (3、三氟甲基 三唑并[4,3-a]吡啡·_7 〜其、j -^'8H-[l,2,4] © 基B終卜基卜丁+基^嘆吩并[2相錢+基胺 2-甲基-Η⑻丙基+(3 一三氟甲其 -8H-[l，2,4b_[4,3〜ah〇^7 ^，—il 唆-2-基胺基]-蛛定+基卜丙七开[2, 3~d]喷 Η⑻-3-[6-丙基+ (3—三氣甲基—5,6_二 基]-吡咯啶-l-基}-乙酮 」⑴疋^暴胺 ❹ H(R)-3-[6-丙基+(3-三氟甲基—5,6_二氫屬
=并[4,3_;]二哄-7-基)-料并*2:基J 基]-吡咯啶-l-基}-丁-1-_ 胺 2-甲基-H⑻-叫丙基姆三甲… ,-[1，2,4]三蝴4,㈣吟⑷，并[2,3^ 咬-2-基胺基]-吼咯啶-1-基卜丙酉同 爸 H3-U6-丙基-41三氟甲基一5,卜二氫，—。，“ :唾并U，3-a]L7-基）吩并[2, 3_d]射_2_基胺 基]-甲基}-°比洛咬-1-基）-乙_ 94741 69 201022278 卜（（S)-3-{[6-丙基-4_(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺 基]-甲基}-〇比p各0定-1-基）-丁-1-酮 2-曱基 _l-((S)-3-{[6-丙基-三氟曱基-5, 6_ 二氫 -8Η-Π，2, 4]三唑并[4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-2-基胺基]-甲基卜吡咯啶-1-基）-丙-1-酮 1- ((R)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4] 三0坐并[4, 3-a]11比啡-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]σ密σ定-2-基胺 〇基]-曱基}-吡咯啶-1-基）-乙酮 卜（〇〇-3-{[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8Η-[1，2,4] 三0坐并[4，3-a]β比哄-7-基）-β塞吩并[2，3-d]β密咬-2-基胺 基]-甲基}-吼咯啶-1-基）-丁-1-酮 2- 甲基- l_((R)_3-{[6-丙基-4-(3_三氟甲基-5，6-二氮 -8H-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a>fc_-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 〇定-2-基胺基]-曱基}-π比洛0定_1_基）_丙_1_酮 1-{3-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8Η-[1，2, 4]三〇坐 0 并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-四 氫吖唉-l-基}-乙酮 1- {3-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氫-8H-[1，2, 4]三σ坐 并[4, 3-a]α比.哄-7-基）-π塞吩并[2, 3-d] 密σ定-2-基氧基]-四 氫吖唉-l-基}-丁-1-酮 2- 曱基-1-{3-[6-丙基-4-(3-三 ii 曱基-5，6-二氫-8Η-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-四氫吖唉-l-基}-丙-1-酮 70 94741 201022278 l-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H_[1，2, 4] 三σ坐并[4，3-a]°比啡-7-基）-β塞吩并[2，3-d]B密β定-2-基氧基 曱基]-吡咯啶-l-基}-乙酮 1- {(1〇-2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4] 三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基 曱基]-吡咯啶-l-基}-丁-1-酮 2_ 甲基_1_{(R)_2_[6 -丙基_4-（3-三氣曱基_5，6-二氮_8H_ [1,2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 0 -2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基卜丙烷-1-酮 0 l_{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟j 曱基-5，6_二氮- 8H-[ 1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基 甲基]-吡咯啶-l-基}-乙酮 卜{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基 甲基]-吡咯啶-l-基}-丁-1-酮 2- 甲基-1-{(S)_2_[6-丙基-4-（3_三氟甲基-5，6_二氮-8H-
g% Q ¥ [1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]π比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基甲基]-吡咯啶-l-基}-丙-1-酮 1_{(R)_3_[6_丙基-4-(3-三氣曱基-5，6_二氮-8H-[ 1，2，4] 三〇坐并[4，3-a]σ比哄-7-基）-嗔吩并[2，3-d]喷唆-2-基氣基 曱基]-吡咯啶-l-基}-乙酮 l-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基 甲基]-吡咯啶-l-基}-丁-1-酮 71 94741 201022278 2-曱基-l-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吨啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基甲基]-吡咯啶-l-基}-丙-1-酮 1-{(8)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5，6-二氮-811-[1，2，4] 三0坐并[4，3-a]11比哄_7-基）-β塞吩弁[2，3-d密咬-2-基氧基 甲基]-吡咯啶-l-基}-乙酮 l-{(S)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基 0 曱基]-吡咯啶-1-基卜丁-1-酮 2 -甲基_1_{(S)-3-[6_丙基_4_(3_三氟甲基_5，6_二氮-811- [1，.2,4]三°坐并[4，3_8_]11比啡_7-基）-°塞吩弁[2，3-(1]'3密〇定 -2-基氧基曱基]-吡咯啶-l-基}-丙-1-酮 {4-羥基-卜[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4] 三唾并[4, 3-a]n比α井-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]e密咬-2-基]-〇比 咯啶-3-基}-胺曱酸乙酯 {4-羥基-卜[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4] C'l v 三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡 咯啶-3-基}-胺曱酸曱酯 {(S)_l_[6 -丙基K3-三氣甲基_5，6-二氮_8H_[ 1，2，4]三 峻并[4, 3-a]α比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]嘧咬-2-基]-σ比口各 啶-3-基}-胺曱酸乙酯 {(S)-1_[6_丙基- 4_(3-三氣曱基-5，6-二氮-8Η_[ 1，2，4]三 唾并[4, 3-a>比D井-7-基）-嗔吩并[2, 3-<1>密°定-2-基]比洛 啶-3-基}-胺甲酸4-氟-苯酯 72 94741 201022278 環戊烷羧酸{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫 -8H-[1，2, 4]三α坐并[4, 基）-β塞吩并[2，3-d]〇密 0定-2~基]_11比嘻咬_3_基}_酸胺 {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑并 [4，3-a] °比哄-7-基）-B塞吩并[2，3-d]ϋ密咬-2-基氧基]-乙_ 基}-胺曱酸乙酯 {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 0基卜胺曱酸4-氟-苯酯 ❹ 環戊烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氩-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-乙基}-醯胺 環己烧叛酸{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氣曱基-5, 6 -二氮 _8H-[1, 2, 4]三°坐并[4，3-a]n比哄-7-基）-β塞吩并[2，3-d]σ密 啶-2-基]-吡咯啶-3-基卜醯胺 環己烧魏酸{2_[6-丙基-4-(3-三氟j甲基-5，6 -二氮-811-® [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 ® -2-基氧基]-乙基}-醯胺 5_氯-0塞吩-2-魏酸{(S)_l_[6_丙基-4-(3-三氣甲基-5，6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺 5 -氯-π塞吩-2-叛酸{2-[6 -丙基- 4-(3-三氟甲基-5，6-二氮 -8H-[1，2, 4]三σ坐并[4, 3-&]11比哄-7-基）-π塞吩并[2，3-d]〇密 啶-2-基氧基]-乙基}-醯胺 73 94741 201022278 3,4, 5-三氟-N-{(s)-i-[6_丙基 ___ -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]n比啡〜7〜氟甲基-5, 6-二氫 啶-2-基]-吡咯啶基卜笨甲醯胺基）〜噻吩并[2, 3-d]嘧 3,4’5-三氟，-{2-[6-丙基_4__(3一 -8H1，2, 4]三哇并[4, 3—aMD氟甲基~5’ 6-二氳 啶-2-基氧基]-乙基卜苯甲醯胺 暴）〜噻吩并[2, 3-d]嘧 ο 1-環戊基-3-{(s)-i-[6_丙基_4〜（3 一 -8Η-Π，2, 4]三唾并[4, 3_小哪〜二氟甲基—5, 6-二氫 咬-2-基]比定基卜脲 嗟吩并[2, 3-d]喷 卜（3, 4-二氟〜苯基气6〜 -5, 6-二氫餐„，2, 4]三嗤并u 氟甲基 [U-d]倾I基]-料^3_基卜腺]轉+基）-嘆吩并 氟甲基）m-5IH1，2 4] 基]噻吩并[2,3-d]嘧唆？其]_ 开[4,3—a]吡哄—7 一
Q 各咬-3-基]脲 〔-[6-丙基—4_(3_三氟甲基2 β并[4’3-a>岬+基）_斜并[2,3_d]錢_2_基] 啶-3-基卜胺甲酸甲酯 各 ::-:6-丙基一4、(3_三氟甲基_5,6_二氫州UJ]三唑 幻-小比哄~7—基）-嗟吩并[2, 3-d]射-2-基氧基]一乙 基}-胺甲酸甲酯 J乙 {⑻—卜[6~丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6_二氫鲁[u =开小導7—基）—嗟吩并[2,3__唆_2 4二 啶-3-基卜胺曱酸甲酯 谷 94741 74 201022278 1^-{(3)-：1_[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4] 三σ坐并[4，3-&]°比啡-7-基）-嗟吩并[2，3-d]嘴°定-2-基]-α比 咯啶-3-基}-曱醯胺 1^-{(1〇-：1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4] 三唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡 咯啶-3-基}-曱醯胺 N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 ❹基}_甲酿胺 ® N-甲基-N-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺 1-曱基-3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 _ 2-基氧基]-乙基}-腺 吡咯啶-1-羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811- £% 〇 W [1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-乙基}.-酿胺 {2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氳-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-8]°比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]°f唆-2-基氧基]-乙 基}脈 N-{4-羥基-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氳-8H-[1，2，4]三哇弁[4，3_aJ °比哄-7-基β塞吩弁[2，3-d]p密0定· -2-基]-吡咯啶-3-基}-曱醯胺 75 94741 201022278 Ν-{4-氯-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5 __ 三峻并U，3-a㈣-7.—二二 咯啶-3-基}-乙醯胺 心暴比 M2-C2- 4, 6, 6a-. [3> 基）-6-丙基-噻吩并[2’3_d]嘧啶_4_基]〜3—_ 5- ο _5, 6, 7, 8-四氫-[u’4]三唾并心啦哄=氟甲基 N-{2-…丙基_4_(3—三氟甲基^二氫―紐七 :};二件I㈣吩并[2,3，-姻基Γ-: {2音丙基+(3_三氣甲基_5,6_二氫—則/ [4,3-a]吨啡_7一基）一嗟吩并[2,3_d]^m，]二唾并 基}-胺甲酸甲酯 基胺基]—乙 卜[6-丙基+ (3_三氟甲基_56_二氫普[ 终7_基)，吩并[2,3—基]:= Ο 7 [6丙基-2-(3a，4,6,6a-四氫吻各并[3， 基）-嗔吩并[2,3-跡定+基]*三氣甲基、5 6y坐+ 氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡畊 ，，，8-四 H2-甲氧基·_6_丙基—嗟吩并[2,3_d]^n 甲基—5,6,7,8—四氫-[U’4]三唾并[4,3-a]^ ~ ~三氟 7-(2-乙氧基_6 一丙基一噻吩并[2,3_幻嘧啶 甲基~5, 6, 7, 四氫_„，2, 4]三唾并[4, 3—a]^ 一二氟 7-(2-疊氮基—6—丙基-噻吩并[2,3_d]嘧啶〜^ 甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唾并[4, 3一a>比口^ —鼠 94741 76 201022278 6- 丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氫-8H-[1，2, 4]三〇坐并 [4, 3-a>比哄-7-基）-嗔吩并[2, 3-d>密咬-2-基胺 N-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4,3-8]'1比哄-7-基）-'1塞吩并[2,3-(1]'}密唆-2-基]-乙酿胺 1^-(2-{曱基-[6-丙基-4-(3-三氟1甲基-5，6-二氫-811-.
[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基]-胺基}-乙基）-乙酿胺 N-(2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-❹[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 ❿ -2-基]-胺基}-乙基）-甲醯胺 (2-(曱'基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫·~8.H-[ 1，2, 4] 三σ坐弁[4，3-a]°比哄_7_基）-°塞吩并[2，3-d]11密唆-2-基]-胺 基卜乙基）-胺曱酸甲酯 7- (6-丙基-2-[1，2, 4]三唑-1-基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）_3-三氟曱基-5，6，7，8 -四氫-[1，2, 4]三β坐并[4，3-a]口比 m 7-[6_丙基_2-(2-[1，.2，4]三σ坐-1-基-乙氧基）-β塞吩并 [2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1, 2, 4] 三η坐并[4，3-a ] °比啡 [2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基]-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳_8H-[1，2, 4]三11 坐并[4，3-a] °比哄-7-基）-嗟吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]-胺 2-{卜[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑 弁[4，3-3]11比哄-7 -基）-嗟吩并[2, 3-d]e密°定-2-基]-ΙΗ-口米 77 94741 201022278 唑-4-基}-乙基胺 7-[2-(3-硝基-吡咯-1-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -4-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-[1，2, 4]三〇坐并[4，3-a] 〇比, 1- [6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]σ比畊-7-基）-β塞吩并[2, 3-d] °密σ定-2-基]-1Η-σ比0坐 -3-基胺 Ν-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8Η-[1，2, 4]三唑 〇并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡 唑-3-基}-乙醯胺 2- { [6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氫-8H-[1，2, 4]三σ坐并 [4, 3-a]n比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]比畊-2-基-胺基}-乙醇 3- (2-羥基-乙基）-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 咬-2-基]-咪嗤咬-2, 4-二酮 〇 1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑 -3-基胺 [6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4，3-a]n比哄_7-基）-°塞吩并[2，3-d]°密°定_2-基]-(1 Η-σ比唾 -3-基）-胺 Ν_{1_[6 -丙基_4_(3-三敗曱基-5，6-二氮_8Η_[ 1, 2，4]三β坐 并[4，3-a]°比卩井-7-基塞吩并[2，3-d]13密唆-2-基]-1Η-π比 78 94741 201022278 唑-3-基}-乙醯胺 -[2-(4-甲基-吡唑-卜基）^—丙基一噻吩并[2,3__d]嘧啶 ―4-基]一3-三氟甲基6, 7, 8-四氳-[1，2, 4]三唑并[4, 3一a 吡口井 . ’ · 1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基一5, 6_二氫m—D，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基卜1H—吡 - 4-基胺 Ο nfcl HI - [6-丙基-4-(3〜三氟曱基_5’6一二氫_8ΙΚ1，2,4]三唑 开[4, 3-a]吡畊-7-基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶基 唑-4-基}-乙醯胺 [6-丙基+(3-m_5mH_[i2,4] [4, 3一啦叫-7-基吩并[2, 3-d]射-2-基Hih吼 -4-基)-胺 J Ufl'wth〇 3-[4-(8-側氧基一蠡田i κ β 知〇 氧基]-丙酸 丙基-嗟吩并[2,3-d]喷咬， 7-{6-丙基-2-[(S)—3〜（ 吩并[2, 3-d]〜 父…-基] [U4]三唾并[4,3、a]邮井_8, —虱， 3 [6丙醯基-4-(3—三氟甲基_5,6—二氫— ί 一 开[4, 3-a]^D井-7-其、 酸 基Μ吩并[2,3—_咬1基氧基]一两 (S)-l-[6-丙基二 > 蝴 4,3-a].基 睪％开|_2, 3~d]嘧啶-2-基]-吡咯 94741 79 201022278 啶-3-羧酸丁基醯胺 (S)-l-[6 -丙基-4-(3-三氟1 曱基-5，6-二氩-8H-[1，2, 4]三 π坐并[4, 3-a]nfc_-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]n密咬-2-基]-π比口各 啶-3-羧酸丁基-曱基-醯胺 (S)-l-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8Η-[ 1，2, 4]三 〇坐并[4，3-&]11比哄7-基）-喧吩并[2，3-(1]喷咬-2-基]-111比洛 啶-3-羧酸環戊基醯胺 (S)-l-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三 ◎ 唾并[4，3-8]°比哄-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]w密淀-2-基]-邱匕11 各 啶-3-羧酸環己基-甲基-醯胺 N-甲基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[ 1，2, 4] 三〇坐并[4,3-8]°比哄-7-基）-嘆吩并[2，3-(1]'1密咬-2-基氧 基]-丙醯胺 N, N-二甲基- 3-[6-丙基-4-(3 -三氟> 曱基-5，6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a；h比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-丙醯胺 0 3-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5，6 -二氩-8H-[1，.2, 4]三°坐并 [4，3-8]11比哄-7-基）-嗟吩并[2，3-(1]11密11定-2-基氧基]-1-0比· 洛°定-1-基-丙-1-酮 N-環戊基-3-[6-丙基-4-(3-三I曱基_5，6 -二氫-811-[1，2, 4]三0坐并[4, 3-a]n比啡_7 -基）-D塞吩并[2，3-d]°密咬 -2-基氧基]-丙醯胺 3-[6 -丙基-4-(3-三氣甲基-5, 6_二氫_8H-[1, 2，. 4]三σ坐弁 [4, 3-ah比啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙醯 80 94741 201022278 胺 3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫2 _ [4,3-a]吡啡-7-基）_噻吩并[2,3-(1]嘧啶〜2〜美’4]三唑并 (S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6_二氳二基]-丙腈 唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶〜2丨’ 2,4]三 啶-3-羧酸酿肼之鹽酸鹽 基]-σ比嘻 3-[6-丙基-.4-(3-三氟甲基-5,6_二氫_ 、 ❹ [4, 3-a]吡D井-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶、2〜其，^] 一唑并 醯肼之鹽酸鹽 土氣基]-丙酸 N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基一5,6_ 二氫—8h 并[4, 3-啦哄-7-基）-嗟吩并[2, 3_d] ’ 2, 4]三啥 基卜甲醯胺 ^基氣基]-丙 N-U-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基、_ [1，2,4]三嗤并[4,3-a]_井小基'二氫-8H--2-基氧基]-乙基卜甲醯胺 L4 3〜d]嘧啶 〇 N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5,6_二氫〜8h 并[4, 3-a>比哄-7-基）_嗟吩并[2, 3_d], ，2, 4]三唑 基}-乙醯胺 心基氧基]-丙 N-U-甲基-2-[6-丙基-4~(3-三氟甲義5 [!，2, 4]三嗤并[4, 3—a]謂 + 基并，氫-8H--2-基氧基]-乙基}—乙醯胺 〜d]嘧啶 N-{1，卜二甲基-2-[6-丙基〜4—(3 一三氟 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]^n井_7_基）〜土 〜5’ 6-二氫 °定-2-基氧基]-乙基}-曱醯胺 ％并[2, 3-d]ff密 94741 81 201022278 N_U，卜二甲基-2 - [6 一丙基—4—(3_三氟曱基_5,6 一二氫 2’ 4]三嗤并[4’ 3_a]ntbD井_7_基)_嗟吩并[2, 3吶嘧 唆2-基氧基]-乙基丨_乙酿胺 {2-[6-丙基-4-(3_三敗曱基—56_二氫鲁⑴以]三唾并 [4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基氧基卜丙 基}-胺甲酸甲酯 U-甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6_二氫一sh—u, 2, 4] 二唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2—基氧 〇基]-乙基卜胺曱酸曱酯 U，1-二曱基-2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2’4]三唑并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-乙基卜胺曱酸曱酯 7 [2-(2~氟-乙氧基）_6_丙基-嗟吩并[2, 3-d],咬-4- 基]_3_三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氳-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼 哄 〇 7-[6-丙基-2-(2, 2, 2-三氟-乙氧基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 _4-基]一3~三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 〇比口井 1-{3-[6〜丙基一4_(3_三氟甲基_5,6_二氫一811_[1，2,4]三唑 3_a]吨哄_7_基）_噻吩并[2,3_d]嘧啶—2_基氧基]一丙 基}-吡咯啶-2-酮 {3~[6一丙基-4-(3-三氟曱基_5,6-二氫-811_[1，2,4]三唑并 [4’ 3_a]°比啡基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙 基丨'胺ψ酸甲醋 82 94741 201022278 丙 N-{3-[6-丙基一4_(3一三氟曱基-5, 6-二氳〜邱、" 并[4, 3-&>比啡__7_基）-噻吩并[2, 3-d]嘧咬、n」4]三 基卜乙醯胺 基氧基]〜 {4-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫n[i 2 、 [4, 3-a]〇比B并~了_基）-喧吩并[2, 3-d]喷。定__2__其_ 并 基}_胺甲酸曱酯 土基]•'丁 N-{4-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫2 4]- 并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶_2_基氧 坐 〇 基}-乙醢胺 N-{3-[6-丙基-4-(3_三氟甲基-5, 6-二氫一8ίΗι，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡啡-7-基）_噻吩并[2, 3-d]嘧啶_2_基氧基卜丙 基}-曱醯胺 N-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-sh—u，2, 4]三唑 并[4, 3-a]%bn并-7-基）_嗟吩并[2, 3-d]喷咬-2-基氧基]_丁 基}-甲酿胺 7-[6-丙基-2-(3-吡咯-1-基-丙氧基）-噻吩并[2,3~(1]嘧啶 -4-基]-3-三氟甲基-5, 6’ 7, 8-四氫-Q，2, 4]三唑并[4, 3_a] 吼口井 N-甲基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基一5, 6一二氫_8H_ [1，2, 4]二♦并[4, 3-a；K啡基）_嗔吩并[2, 3—幻嘴啶 ~2-基氧基]-乙基}-甲酿胺 (2-羥基-乙基）-{(SM_[6—丙基+ (3一三氟甲基一5,6__ ^H-D，2, 4]二料[4, 3_小導7_基）_售吩并[2, μ 嘧疋-2-基]-吡咯啶基卜胺甲酸子酯 94741 83 201022278 甲基-{2-[6-丙基-4-(3-三I甲基_5,6_二氫.ti， 三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3—d]嘧啶基 基]-乙基}-胺甲酸甲醋 N-(2-羥基-乙基）-N-{(S)-l-[6-丙基(3_ 三 -5,6-二氫普[1，2,4]三料[4,3_啦心_心嗟吩^ [2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醢胺 "基—N-{2-[6-丙基-4-(3-三氣甲基_5, 6_二氫* 〇 -2-基氧基]-乙基}-乙醯胺 (2-經基-乙基）-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6一二氫❿ 2, 4]三嗤并[4, 3一aM啡+基）_嗟吩并[2, 3_❿密 啶-2-基氧基]-乙基}-胺曱酸甲酯 3-{2普丙基-4-(3-三氟甲基一 5,6—二氫 并[4,3-a>_-7-基）-麵并[2,3_d]^_2_基氧基]—乙 基}-曙唾烧-2-酮 乙酸2-(乙酿基-{2音丙基一4_(3〜三氟甲基一 5,6_二氫 8H-[1’ 2’ 4]三嗓并[4, 3-a]吼啡-7-基）_嗔吩并[2, 3_d]喷❹ 咬-2-基氧基]-乙基}-胺基）_乙酯 1(2-羥基-乙基）-[{2_[6_丙基-4__(3—三氟甲基一5,6—二 氫督[1’2’4]三封[4,3-啦啡-7〜基）_縣并[2,3_d] 鳴啶-2-基氧基]-乙基卜甲醯胺 心（2-羥基-乙基）一N-{2-[6-丙基-4-(3~三氟甲基_5, 6_二 氳、8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7、基）_噻吩并[2, 3_d] °密啶-2-基氧基]-乙基卜乙醯胺 ’ 94741 84 201022278 三唾并id:基.(3_三氟甲基I, 6〜二氫1[1，2, 4] 基卜丙腈3叫'7_基）_麵并[2, 3—d]^-2-基]-胺 =[7.(3-三氣甲基_5,6、二氯㈣ 基卜丙醯胺導7_基），并[2,3~d>_-基]-胺 2广丙基+ (3_三氟甲基_5,6_二氳三， ❹ ’本a]%啡+基)一嗟吩并[2,3_d]嘧咬—2_基氧基 基}-咪唑啶-2, 4-二酮 6~二氫-8H-[1，2, 4] 3 - d]嘧啶-2-基]-胺 2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 三唑并[4,3~a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 基}-乙醇 丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6_二氫，_[ l 2, 4]三唾并 [4, 3一啦畊+基)'_ [2, 3-d]始-基]，甲酸甲 酉旨 因為根據本發明之化合物可能具有對掌性碳中心，其 可以R立體異構物、s立體異構物、外消旋物、非對映異、 構物混合物及各自非對映異構物存在，且所有該等立體異 構物及混合物係包括於本發明之範圍内。 根據本發明之化合物也可形成醫藥可接受之鹽。該等 醫藥學可接党之鹽係包括由形成包含醫藥可接受之陰離子 之無毒酸加成鹽的酸所形成之酸加成鹽，舉例而言，該酸 係無機酸類如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫破酸 等；有機羧酸類如酒石酸、曱酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙 94741 85 201022278 酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯曱酸、乳酸、反丁烯二酸、 順丁稀二酸等；靖酸類如甲確酸、苯續酸、對甲苯績酸或 萘磺酸等；更佳係藉由硫酸、曱磺酸或氫鹵酸等所形成之 酸加成鹽。根據本發明之式1化合物可藉由傳統方法轉變 為其鹽。 根據本發明之化合物可包括上式1之化合物或其醫藥 可接受之鹽的水合物或溶劑合物。 ❹ 『水合物』意指本發明之化合物或其鹽，其含有藉由 〇非共價性分子間力結合至本發明之化合物或其鹽之化學計 量或非化學計量之量的水。 『溶劑合物』意指本發明之化合物或其鹽，其含有藉 由非共價性分子間力結合至本發明之化合物或其鹽之化學 計量或非化學計量之量的溶劑。較佳溶劑係易揮發、無毒、 及/或適用於對人投藥之溶劑。
下文中’基於下列反應圖詳細解釋用於製備根據本發 明之化合物之方法。然而，藉由下列反應圖解釋之方法僅 為本發明中所使用之方法的一部份。對於更詳細之製備方 法，可參考製備例，並且，若需要，單元操作順序 反應條件、溶劑等可不受限制改變。 洱剎、 反應圖1 R，阳0焉 BINAP CsXC^ tokient
/、中p、Q、R及τ係與上揭定義者相同。 於反應圖1 +，并合之二氣雜環化合物^q對鹿化 94741 86 201022278 合物如胺或醇於N，N-二曱基甲醯胺中反應獲得化合物2。 當R對應化合物為胺時，化合物2與R對應化合物於微波 反應器中反應獲得化合物3，而當R對應化合物為醇時， 藉由通過使用醋酸鈀（II)及BINAP之催化反應而使化合物 2與R對應化合物反應獲得化合物3。 反應圖2
〇 於反應圖2中，化合物4與Q對應化合物於N, N-二曱 基曱醯胺中反應獲得化合物5。 反應圖3
於反應式3中，酯化合物5與還原劑如硼氫化鋰或氫 化鋁鋰於四氫呋喃溶液中反應獲得醇化合物6，且將化合 物6與對曱苯磺醯氯反應獲得化合物7。以氫氧化鈉水解 化合物5獲得化合物8,且使用接合劑HATU讓化合物8與 胺如一級胺或二級胺於N，N-二甲基曱醯胺中反應獲得化 合物9。 87 94741 201022278 反應圖4
於反應圖4中，使用接合劑Η0ΒΤ及EDC讓化合物8 與經單取代之肼反應獲得化合物10，且化合物10與氧氣 化磷於乙腈中反應獲得化合物11。 反應圖5
R3-C(NH2:)=NOH (COQDj, CH2CI2
Q
於反應圖5中，化合物8與N-羥基烷基脒如N-羥基-丙醯脒於草醯氯及二氯曱烷中反應獲得化合物12。 反應圖6
於反應圖6中，可藉由氰基化化合物2後使用疊氮化 鈉獲得經四σ坐取代之化合物14。 反應圖7
使用硫醇及DBU獲得經硫醇取代之化合物15。 88 94741 201022278 通常使用管柱層析法來單離反應混合物，且可藉由再 結晶或正相或反相HPLC單離最終化合物（Waters，Delta
Pack’ 300x50 mrnl.D·，C18 5/zm，100A)。於使用再結晶 或HPLC單離之情況下’化合物可以三氟乙酸鹽形式獲得， 且可使用離子交換樹脂獲得鹽酸鹽。 根據本發明之上揭方法完成反應後，可藉由傳統後處 理方法如層析、再結晶等單離並純化產物。 、 如下列實驗結果所證明，根據本發明之式丨化合物對 ❹血小板聚集具有廣譜之抑制活性。該化合物尤其對血小板 ❾ ADP受體P2Y12起反作用，致使其可對抗作用於ADp並藉 此抑制血栓之形成。 因此，本發明係提供用於抑制血小板聚集，特別是用 於預防及/或治療與血管如周圍血管及心血管内之血小板 聚集相關之血管疾病的醫藥組成物，該組成物係包含作為 活性成分之式1之化合物或其醫藥可接受之鹽以及醫藥可 接受之載體。 ❺ 更具體而言，本發明之組成物具有下列預防或治療效 ^ 果：與血小板聚集造成之血栓形成密切相關之循環疾病的 抑制；血小板分離之加速；抗血栓形成；重建外科包括皮 膚及肌瓣；機械性（mechanical)誘導之生物體内血小板活 化如心肺分流術（car d i 〇pu 1 monary by pass )及體外膜氧合 術（extracorporeal membranous oxygenation);或動脈粥 樣硬化之原發性動脈血栓形成併發症如安定型或不安定型 心絞痛、血栓性或栓塞性中風、暫時性腦缺血、周圍血管 94741 89 201022278 疾病、溶血栓劑造成或非溶血栓劑造成之心肌梗塞，動脈 粥樣硬化疾病參與導致之動脈併發症如血管增生之移植手 術（包括冠狀動脈血管增生、置留血管内膜切除術支架之冠 狀動脈血管及其他血管）、外科手術或機械損傷之血栓形成 併發症如伴隨事故或外科手術造成之外傷的組織節省、散 播性血管内凝血、血栓性血小板減少性紫癜病、溶血性尿 毒症症候群、敗血症之血栓性併發症、成人型呼吸窘迫症 候群（ARDS)肝素誘導的灰小板減少薇及子癇前癥、散播 〇性血栓性之狀態、血小板消耗成分如子痛、深層靜脈血栓 形成、靜脈内血栓形成如靜脈内栓塞疾病、血液狀態如骨 聽增生異常包括血小板減少癥、鐮形細胞血症、腎透析或 血水置換中之瘺管阻塞等、血管損傷或發炎之續發性血栓 形成如脈管炎、動脈炎、腎小球性腎炎、炎性腸病及器官 移植排斥偏頭痛、雷諾氏現象（Raynaud，s phenomenon)、 可&成血管壁内原始炎症發展之狀態如血小板動脈粥狀瘤 〇斑形成及發展、狹窄及再狹窄、其他發炎狀態如哮喘（其 中血J板及血小板誘導因子係包括於免疫疾病、.中樞神 Q 經疾病或腫瘤生長及擴散之發展中）。 、更具體而§，本發明之組成物對靜脈栓塞、血栓性靜 脈炎、動脈检塞、冠狀動脈及腦動脈血栓形成、心肌梗塞、 中風版栓塞、腎栓塞、肺栓塞、血栓性中風、暫時性腦 缺血、周圍金管疾病及安定型或不安定型心絞痛具有預防 或治療效果。 根據目的，本發明之組成物可配製成多種醫藥投藥形 94741 90 201022278 式。於製備根據本發明之醫藥組成物中，將有效量之式1 之化合物或其醫藥可接受之鹽與醫藥可接受之載體混合， 該載體可依據欲製備之配方以各種形式存在。 依據本發明之用於抑制血小板聚集之組成物之應用 目的，本發明之組成物可配製成非腸道注射劑、或經皮製 齊!或口服製劑。本發明之組成物較佳係配製成容易投藥之 單凡劑量形式及均一劑量（unif〇rm d〇sage)之組成物。 至於口服製劑，可使用任何常見的醫藥載體。舉例而 ❹B，對於口服液體製劑如懸浮液、糖漿劑、酏劑及溶液，〇 可使用水、二醇、油、醇等；或對於固體製劑如粉劑、丸 劑、膠囊劑及片劑，可使用澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、 黏合劑、崩解劑等。 對於非腸道製劑，一般使用消毒水作為載體，也可使 用其他成分如溶解助劑。可根據已知過程使用適宜冬分散 劑如潤濕劑或懸浮劑製備注射劑如用於注射之無菌水懸浮 液油懸浮液。可用於製備注射劑之溶劑係包括水、林格流 體及等滲NaCl溶液，也可使用傳統作為溶劑或懸浮介質之 C 無菌調料油。對於此目的，可使用任何非刺激性調料油包 括甘油單酯、甘油二酯。脂肪酸如油酸也可用於注射劑。 對於經皮製劑，該載體可包括視需要與具有不刺激皮膚性 之適宜添加劑混合之渗透促進劑及/或適宜之潤濕劑。該添 加劑可促進通過皮膚之投藥及/或協助製備所欲組成物。此 專级皮製劑係以多種方式'投樂-如作為.透虔ii賠肩、點劑 (spot-on)或膏劑。 94741 91 201022278 者每=二_用於臨床目的時，較佳係對目標患 可一次投藥或多次投藥。然而，於某此 情況下，較上揭範圍更低之投藥劑量可能更佳，而於 情況下’右無有害之副作用，較上揭範圍更高之投藥劑量 可能更佳。此外，對於個別患 ^量 姑田夕4主〜儿人⑴ ^心付疋才又樂劑量可隨著所 使用之特疋化σ物、患者體重、性別、衛生條件或目授串 ο 者之曰常飲食、投藥時間及方法、排池速度、試劑混合^； 欲治療疾病之嚴重性等而變化。 此σ 、 ❹ 有益效應 如下列實驗結果所證明，妒嬙 血小板聚集具有廣譜之抑制活性=之式1化合物對 ADP受體Ρ2Υ12起反作用，故其2化石物尤其壯小板 抑制血栓<形成。 、可對抗作用於ADP並藉此 ο 因此，本發明係提供用於抑制 物，特別是用於與血小板聚隼 μ板聚集之醫藥組成 及心血管疾病之預防性和治管疾病如周圍血管 作為活性成分之式1之化合物或其醫藥可^成物係包含 藥可接受之載體。、，^接又之鹽以及醫 【實施方式】 用於進行本發明之具體實施例 明。缺 7 ^ #、、、 通過下列製備例及實施例進— 而，本發日狀範.並不限於此。 、、$解釋本發 製備例1-1 -1 94741 92 201022278 2, 4-二氯-6-丙基-嗔吩并[2, 3-d]β密咬
根據已知方法（W0 2006/079916)進行合成。 製備例1-1-2 3-二氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唾并[4, 3-a]n比π井； 鹽酸鹽
根據已知方法（Organic Letters 2005，7(6)，1039 至1042)進行合成。 製備例卜1-3 7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-3-三氟曱基 -5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]e比卩井
將製備例1-1-1中獲得之化合物（225 mg，0.91毫莫 耳（mmol))及製備例1-1_2中獲得之化合物（25〇 mg，1 〇9 mmol)稀釋於n，N-二曱基曱醯胺（5毫升（mL))中，加入二異 丙基乙基胺（353 mg，2.73丽〇1)，且攪拌混合物16小時。 於減壓下蒸餾反應混合物，以二氯曱烷稀釋，且以水洗滌。 94741 93 201022278 有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，接著固化並 以二乙醚清洗而獲得標題化合物（289 mg，79%)。 NMR(400MHz, CDC：13) ； δ 7.04 (1H, s), 5.36 (2H, s), 4.38 (4H, m), 2.89 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.02 (3H, t) 實施例1-1 4-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氩-8H-[1，2, 4]三唑并 [4，3_a]n比啡-7-基）-嗔吩并[2，3_d.]n密B定_2-基·]-旅哄-2-鲷
將製備例1-1-3中獲得之化合物（161 mg，0.4 mmol) 及口辰哄-2-酮（80 mg, 0.8 mmol)稀釋於丁醇（3 mL)中，於 微波反應器内將混合物加熱至150°C並攪拌2小時。將反 應溶液冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，以二氣甲烷稀釋，且 以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾， 接著固化並以乙醚清洗而獲得標題化合物（176 mg，94%)。 ^ NMR(400MHz, CDClg) ； δ 6.83 (1Η, s), 6.60 (lH, hr s), 5.22 (2H, s>, 4,42 (2H, s), 4.35 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.05 (2Ή, t), 3.48 (2H; m), 2.79 (2H, t)，1.72 (2H, m)，1.00 C3H, t) 實施例1-2 3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a] °比哄-7-基）-β塞吩并[2, 3-(1]°密咬-2-基胺基]-丙烧 94 94741 201022278 -1，2-二酵
除了使用3-胺基-丙-1，2-二醇（18mg，〇. 2 mm〇i)代 替α底π井-2-嗣外’進行與實施例1-1中相同之過程以獲得德 題化合物（44 mg, 96%)。 XH NMR(400MHz) CDC13) ； δ 6.77 (1Η, s), 5.67 (1H, br s), 5.14 (2H s) 4.31 (2H, t), 4.20 (2H, t), 3.8B (1H, m), 3.70-3.50 (6H, m), 2.74 (2H t)' 1.6.9 (2H, m), 0.98 (3H, t) ' ' 實施例卜3 7-[2-(4-曱基-旅畊-1_基）-6-丙基-嗟吩并[2, 3_d]鳴咬 -4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2,4]三唑并[4, 3-a] 吡畊
除了使用1-甲基裱畊（20 mg，〇. 2 mmol)代替哌哄-2- 酮外’進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物 (44 mg, 94%) ° 0.99 (3H, t) ^ NMR(400MHzt CDCI3) ； δ 6.77 (1Η, s), 5.16 (2H, s), 4.34 (2H, t), 4,19 (2H, t), 3.82 (4H, t), 2.77 (2H, t), 2.47 (4H, t), 2.35 (3H, s), 1.73 (2H, m), 94741 95 201022278 製備例1_4-1 4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唾并 [4, 3-a]e比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-派|]井一卜 羧酸第三丁酯
除了使用哌畊-1-羧酸第三丁酯（37 mg，0.2 mm〇i)代 替旅哄-2-酮外’進行與實施例1-1中相同之過程以獲得秩 題化合物（37 mg，67%)。 ΧΗ NMR(400MHz, CDCb) > δ 6.79 (1Η, s), 5.17 (2H, s), 4.34 (2H, ti) 4 21 (2H, t), 3.78 (4H, t)? 3.49 (4H, t), 2.78 C2H, t), 1,73 (2H, m), 1 49 (qh ^ 1.00 (3H, t) '' 實施例1-4 . - . 7-(2-派哄-1-基—6-丙基-嘆吩并[2,3_(|]哺咬_4_基）_3_三 氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊
〇 - 將製備例1-4-1中獲得之化合物（37呢，0.067 mmol) 溶解於4. 0 M鹽酸二噚烷溶液（5 mL)中並攪拌1小時。於 減壓下蒸餾所得混合物以移除溶劑，接著固化並以乙醚清 96 94741 201022278 洗以獲得標題化合物（30 mg，86%)。 ^ NMR(4〇〇MHz, DMSO,d6) ； δ 9.11 (2Η, br s), 7.28 (1H, s), 5.15 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.23 (2H, t), 3.94 (4H, br s), 3.14 (4H, br s), 2.79 (2H, t), 1.66 (2H, m), 0.95 (3H, t) 實施例1-5 2-{4-[6-丙基-4-(3-三氨曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唾 并[4, 3-a]n比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌 畊-1-基卜乙醇
除了使用2-哌啡-1-基-乙醇（26 mg，0.2 mmol)代替 哌口井-2-酮外’進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題 化合物（4Θ mg，92%)。 lH NMR(400MHz, CDC13) ; δ 6.78 (1Η, s), 5.16 (2H. s), 4,34 (2H § 4 £〇 Cm, t), 3..82 (4H, t), 3.68 (2H, t), 2.78 (2H, t), 2.64-2.¾ ：(6H, m)[ 1*72 (2H, m), 0,99 (3H, t) 實施例1-6 卜{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唾 并[4, 3-a] °比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]喊咬-2-基]-娘 哄-1-基丨-乙酮 94741 97 201022278
Ο 除了使用1-哌畊-1-基-乙酮（26呢，〇.2„1111〇1)代替 哌畊-2-酮外’進行與實施例卜1中相同之過程以獲得標題 化合物（48 mg, 98%)。 0 ^ NMR(400MHZ> GDG1.) ； δ 6.8Q (1Η, s), 5.18 (2H, s), 4.35 (2H, t) 4 21 (2H, t), 3.83 (2H, t), 3.79 (2H, t), 3.69 (2H, t), 3.53 (2H t) 2 7Q (9\a 2.16 (3H, s), 1.73 (2H, m), 1.00 (3H, t) ’ U.79 (2H’t)， 實施例1 - 7 4-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-嘍吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌畊一卜 羧酸乙酯
除了使用旅哄-1-羧酸乙酯（32 mg，0.2 mmol)代替哌 畊-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化 合物（49 mg，94%)。 XH NMR(400MHz. CDC13) ； δ 6.79 (1Η, s), 5.17 (2H, s), 4 34 (2H t) 4.26-4.12 (4H, m), 3.79 (2H, t), 3.55 (2H, t), 2.78 (2H t)' 1 72 (?H m)' 1.30 (3H, t), 0.98 (3H, t) ’ ’ · - ’ 94741 98 201022278 實施例1-8 7-[2-(4-乙續醯基L卜基）.丙基—嗟吩并[2,3__ t4_基]I三氟m’ 6’ 7’ 8_四氫—fl，2, 4]三峻并 [4,3-a]吡哄
除了使用1-乙磺醯基-哌哄（36 mg, 0 2 mm〇1)代替哌 畊-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化 合物（44 mg, 82%)。 ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.80 (IH, s), 5.18 (2H, s) 4,35 C2H t) A 99 C2H, t), 3.90 C4H, t), 3.35 (4H, t), 2.97 (2H, q), 2.79 (2Ή t) 1 73 (2H m) 1,39 (3H, t), 0.99 C3H, t) - . ·/ UH, m), 製備例1-9-1 〇 4-(2-經基-乙醯基）-娘哄-1-叛酸第三丁酉旨 。丁 〇 〇 又Λ 將哌啡-1-羧酸第三丁酯（186 mg, 1. 0 mmol)、羥基 乙酸（91 mg, 1.2 mmol)及 HATU (456 mg, 1.2 mmol)溶解 於N，N-二甲基甲醯胺（5.OmL)中，在其中加入二異丙基乙 基胺（646 mg, 5. 0 mmol)，且攪拌混合物16小時。於減壓 下蒸餾反應混合物，以二氯曱烷稀釋，以水洗滌。有機層 99 94741 201022278 以無水硫酸鎮乾燥後’於減壓下蒸顧，且藉由使用己院及 乙酸乙醋之1:2混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標 題化合物（180 mg, 74%)。 NMR(400MHz, CDCb) ； δ 4.18 (2Η, s), 3.65 (2Η t) 4 46 (4H t) -ά κ (2H, t), 2.80 C1H, s), 1.47 (9H, s) , 、，、认 d.5 實施例1-9 0 2-經基-l-{4-[6-丙基-4-(3-三氟曱基_5, 6_二氫—8H_ [1，2’4]三唑并[4,3-3>比畊-7-基）-噻吩并[2,3—(1]嘧啶 -2-基]-°底哄-l-基}-乙_
除了以製備例1 -9-1中獲得之化合物（49 〇 2 〇 mmol)代替哌畊-2-酮溶解於4·〇 M鹽酸二噚烷溶液（5乩) 中，並㈣1小時’於減壓下蒸軸得混合物轉除該溶 劑，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物⑵ mg, 45%) ° NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.80 (1Η, s), 5.1B (2H s) 4 34 (2H t) 4 21
(4H, t), 3.B5 (4H, 3.75 (2H, t), 3.63 (IH, br s) 3 35 W q), 1.73 (2H, m), 1.00 (3H, t) ，(2H，t)，2.79 (2H, 實施例1-10 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6_二氫2 4]三唾并 [4,3-咖哄-7_基）-嗟吩并[2,3〜(1]__2_基胺基]_乙醇 94741 100 201022278
除了使用乙醇胺（12 mg, 〇·2 mmol)代替哌畊-2-酮 外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物（42 mg, 98%)。 咕 NMR(40〇MHz, CDC13) :; δ 6.79 cm SX 5.37 (1H，t)，5.17 (2H，成 4.33 (2H, t), 4.20 (2H, t), 3.83 (2H, β, 3.59 (2H, q), 2.77 (2H, t), 1.71 (2H, m), ❹ 0.99 (3H, t) 實施例1-11 (1-苄基-°比洛唆-3-基甲基）-[6-丙基-4-(3-三氟甲基 -5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并 [2, 3-d>密咬-2-基]-胺
除了使用C-U-苄基-吡咯啶一 3-基）一甲基胺（38 mg， 0. 2 mmol)代替哌畊-2-酮外，進行與實施例κ中相同之 過程以獲得標題化合物（20 mg，36%)。 ^ NMRC40DMHZ, CDG13) ； δ 7.40^7.18 (5Η, ra), 6.78 tlH, ^ δ Μ (1Η> br s)> 518 (2H> ^32 ^ t), 4.19 (2H; 0, 3.65 (2H, m), 3.41 (2H, t), 2,77 (2a 2.&6 Qa m)> 2 51 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1..72 (2H, mj, 1_62 (m，mx 0.99 (3Hi t) 製備例l-12-l ΙΟΙ 94741 201022278 {l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三0坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]—比咯啶 -3-基甲基卜胺甲酸第三丁酯
〇 除了使用吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯（40 mg 0.2 mmol)代替哌卩井-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之 過程以獲得標題化合物（35 mg，74%)。 'Η NMR(40QMHz, CDC13) ； δ 6.76 (IH, s), 5.18 (2H, s), 4,71 :(1¾ br s),
4.35 (2¾ t), 4.20 C2H, t), 3.74 C2H, m), 3.53 ClH, m), 3.27 (2H, m), 3.1S (XHr m), 2.77 (2H, t), 2.5Ό (1H, πύ, .2.12 (1H, m), 1.78-1.68 (3H, m), 1.46 (9H, s), 0.99 (3H, t) 實施例卜12 C-{l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶 -3-基}-曱基胺
除了使用製備例l-12-i中獲得之化合物（35ing， .075匪〇1)代替製備例卜4-1中獲得之化合物外，進行與 102 94741 201022278 實施例1-4中相同之過程以獲得標題化合物（37mg，93%)。 NMR(4D0MHz) DMSO.de) ； δ 8.16 (3H, br s), 7.32 ClH, s), 5.23 (2H, s), 4.68 (2H, hr s>, 4.30 C2H, br s), 3.78-3.30 (4H, m), 2.93 (2H, t), 2.80 (2H, t), 2,59 (1H, s), 2.16 (1H, m), 1.8.2 (ih, m), 1,67 (2H, m), 0.95 (3H, t) 製備例1-13-1 KR)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三 〇坐并[4, 3-a]n比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]喊淀-2-基]-α比洛 啶-3-基卜胺甲酸第三丁酯
除了使用（R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯（37 mg， 0 · 2 mmo 1)代替娘D井-2 - _外，進行與實施例1 _ 1中相同之 過程以獲得標題化合物（39 mg，87%)。 H NMR(400MHz, CDCI3) ； δ 6.78 (1Η, s)( 5.18 C2H, s), 4.72 ClH, br s) r 4.34 <2^ 〇, 4.32 (IH, m), 4.20 (2H, t), 3.84 (1Ή, dd), 3.73-3.42 (4H, »). O ?H，t：>，2,24 (1H，l·94 Cia 1J2 (2H- m)> i·45 s), 0^9 voH, t) 實施例1-13 (R)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1,2, 4]三 嗤并[4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]〜吡咯 啶-3-基胺 103 94741 201022278
除了使用製備例1-13-1中獲得之化合物（39 mg， 0. 086 mmol)代替製備例1-4-1中獲得之化合物外，進行與 實施例1-4中相同之過程以獲得標題化合物（39 mg，87%)。 XH NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 8.42 (3H, br s), 7.33 (1H, s), 5.23 C2H, s), 4.38 (2E, br s), 4.30 (2H, br s), 4.0-3.62 C4H, m), 3.48 (1H, m), 2.81 (2H3 Q t), 2,31 (1H, rri), 2.14 (1H, m), 1.67 ClH, m), 0.95 (3H, t) 製備例1-14-1 {(S)_l-[6_丙基_4-(3-三氟曱基_5，6_二氮_8H_[1, 2, 4]三 〇坐并[4，3-a]n比哄-7-基）-嗟吩并[2，3-d]c密e定-2-基]-°比洛 啶-3-基}-胺曱酸第三丁酯
除了使用（S)-吡咯啶-3-基-胺曱酸第三丁酯（37 mg， 0.2 mmol)代替哌畊-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之 過程以獲得標題化合物（39 mg，87%)。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.78 ClH, s), 5.18 (2H, s), 4.72 C1H, br s), 4.34 (2H, t), 4.32 (1H, m), 4.20 C2H, t), 3.84 (lH, dd), 3.73-3.42 (4H, m), 2.77 (2H, t), 2.24 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1,45 (9H, s), 0.99 (3H, t) 實施例1-14 104 94741 201022278 (S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三 唾并[4, 3-a]吼哄-7-基噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基]_吡咯 咬-3-基胺
除了使用製備例1-14-1中獲得之化合物（39 mg， 〇 0. 086 mmol)代替製備例i-4-l中獲得之化合物外，進行與 實施例1-4中相同之過程以獲得標題化合物（39mg，87%)。 H NMR(4Q0MHz, DMSO.de) ； δ 8.42 (3Η, br s), 7,33 (1H, s), BM3 (2H, s), 4.38 (2H, br s), 4-30 (2H, br s], 4,0-3 J2 (4H, m), 3.48 (1H, m), 2.81 (2H, t), 2.31 (1H, m), E.14 ClH, m), 1.67 ClH, m), 0.95 (3H, t) 實施例卜15 7-(2-嗎啉-4-基-6-丙基-雀吩并[2, 密啶-4_基）-3-三 氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊
除了使用嗎淋（17 mg，0.2 mmol)代替痕卩井-2-酮外， 進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物（44 mg， 98%)。 2H MMR(400MHz, CDCls) :； δ 6.79 (1Η, s);, ,5..17 (2H, s), 4 34 (2H t) 4 20 (2H, t), 3.77 (8H, s), 2.78 (2H, t), 1.72 (2H, m);, l.DQ (3H, t) ^ * 94741 105 201022278 實施例1 -16 (S)-l-[6-丙基-4_(3_三氟甲基_5, 6_二氫2,4]三 嗤并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯
Ο 除了使用（S)-n比略烧-3_醇（17 mg，0.2 mmol)代替旅 畊-2-酮外，執行與實施例i — i中相同之過程以獲得標題化 合物（44 mg，98%)。 aH NMR(4O0MHz, CDC13) ； δ 6.75 (1Η, s)( 5.15 (2H, s)7 4.5S (IH, bi* sX 432 (2H, t), 4,18 (2H, t), 3.76-3.62 (4H, m), 2.76 (2H, tX 2.26 (1H, br s), 2J8-2.02 (2H, m), 1,71 (2H, ：m), QM (3H? i) 實施例1-17 00-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1,2,4]三 唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯 啶-3-醇
0 除了使用（R)-吡咯啶_3_醇（17呢，0,2 mmo1)代替够 啡-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化 合物（45 mg，100%)。 106 94741 201022278 甩 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 6.75 (1H，s)，5.15 (2H，s)，4.58 CIH，br s)， 4.32 (2H, t), 4.18 (2H, t), 3.76-^3.62 (4H, m), 2,76 (2H, t) 2 26 (ΊΗ br s) 2.18-2.02 (2H, m), 1,71 (2E, m), 0.99 (3H, t) ’ · ’ ’ 實施例1-18 1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811~[1，2,4]三〇坐并 [4, 3-a] 井-7-基）-嗔吩并[2, 3-d]鳴《定-2-基]-°比嘻唆 -3-酮
將實施例1-17中獲得之化合物（113 mg，0.25 mm〇i) 溶解於二氯曱烷（5 mL)及N-甲基嗎啉-N-氧化物（44 mg， 0.375 mmol)中，在其中加入 TPAP(4 mg，0.013 mmol)， 且攪拌混合物1小時。於減壓下蒸餾反應混合物以移除該 溶劑’且藉由使用甲醇及二氯曱烷之3:97混合溶劑之管柱 層析法予以純化’獲得標題化合物（67 mg, 59%)。 NMR(4〇〇MHz, QDC13) ； δ 6.82 (：1Η, s), 5.22 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.24 (2¾ t), 4.06-8.59 (4H, ίτι), 2.80 (2H} t), 2.72 (2¾ tX 1.74 (2E, m)' ι'οχ (3H, t) ’ ' 實施例1 -19 l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶 -3-酮將 94741 107 201022278
將實施例1-18中獲得之化合物（23 mg，0. 05 mmol)、 經基胺鹽酸鹽（4 mg，0.06 mmol)及碳酸鈉（3 mg，0.03 mmol) 稀釋於乙醇（2 mL)及水（1 mL)中，且攪拌混合物16小時。 於減壓下蒸餾混合物以移除該溶劑，且藉由使用甲醇及二 氯曱烧之5:95混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題 化合物（21 mg, 91%)。 lH NMR(400MHz, CDCI3+CD3OD) ； δ 6.84 (lH, s), 5.22 (2H, s)；, 4,42-4.21 (6H, m), 3.84 C2H, dd), 2.94 (1H, t), 2.81 (3H, m), 1.73 (2¾ m)? 1.00 (3H, t) 實施例1-20 卜[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吼哄-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]β密咬-2-基]比洛0定 -3-酮-0-曱基肟
除了使用甲氧基胺鹽酸鹽（5 mg，0.056 mmol)代替羥 基胺鹽酸鹽外，進行與實施例1-19中相同之過程以獲得標 題化合物（20 mg，91%)。 108 94741 201022278 'H NMR(400MHZ) CDC13) ； δ 6.80 (1Η, d), 5.20 (2H, s), 4.50-4.18 (6H, m), 3.92 (3H, s)f 3.82 (2H, m), 2.90-2.75 (4H, m), 1.72 (2H, m), !·〇〇 (3H, t) 實施例1-21 l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶 -3-酮-0-苄基躬·
除了使用0-苄基羥基胺鹽酸鹽（9 mg, 0.056 mmol) 代替經基胺鹽酸鹽外’進行與實施例1_19中相同之過程以 獲得標題化合物（24 mg, 89%)。 GDCl3)" δ 7*42~7·28 ^Η, m), 6,79 (；1Ή, d), 5.19 ¢2¾ d), 削、’ :d，4.4〇乂访細，m)，3.82 (2Η，dd), 2.91 (IH, t), 2.87~2.73 (3H, ir^, 1.72(2¾ m), 1,00 (3¾ t) 實施例1-22 〇 乙酸（S)-l-[6-丙基-4-(3一三氟甲基_5, 6一二氫 2, 4] 三唾并[4,3-a]吼哄_7_基）__噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基]一吡 咯啶-3-基酯
將貫施例1 16中獲得之化合物（41呢，0.09 mmol) 109 94741 201022278 溶解於二氯曱烷（5 mL)中並冷卻至0°C，且在其中加入二 異丙基乙基胺（35 mg，0.27 mmol)及乙酸酐（18 mg，0.18 mmol)。加入催化量之4-二曱基胺基吡啶並將溫度升至室 温，攪拌混合物16小時。於減壓下蒸餾混合物以移除溶 劑，且藉由使用己烧及乙酸乙S旨之3:2混合溶劑之管柱層 析法予以純化，獲得標題化合物（42 mg，95%)。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.78 (1Η, s), 5.41 C1H, m), 5.19 (2H, s), 4.35 C2H, t), 4.25 C2H, t):, 3.86-3.59 (4H, m), 2.77 (2H, t), 2.28-2.12 (2H, m), 2.05 (3H, s), 1.72 (2H, m), 0.99 (3H, t)
0 實施例卜23 (R)-1 -[6 -丙基-4-(3-三氣曱基-5，6-二氮-8Η-[1，2, 4]三 峻并[4, 3-a]n比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]°f唆-2-基]-β比洛 啶-3-基乙酸酯
Ο 0 除了使用實施例1-17中獲得之化合物（42 mg，0.093 mmol)代替實施例1-16中獲得之化合物外，進行與實施例 1-22中相同之過程以獲得標題化合物（43 mg，93%)。 ^-1 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6,78 (1Η, s), 5.41 (1H, m), 5.19 (2H, s), 4.35 C2H, t), 4.25 (2Hf t), 3.86-3.59 (4H, m), 2.77 (2Ή, t), 2.28-2.12 (2H, m), 2.05 (3H, s), 1.72 (2H, m), 0.99 (3H, t) 製備例1-24-1 3-甲氧基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 110 94741 201022278
將3-經基-σ比17各0定-1-叛酸第三丁醋（187 mg，1. 0 mmol) 溶解於N，N-二甲基曱醯胺（5 mL)中並冷卻至0°C，在其中 加入60%氩化納（60 mg，1.5 mmol)，且攪拌混合物15分 鐘。在化合物中加入埃甲烧（284 mg，2. 0 mmol)，且於室 温攪拌混合物1小時30分鐘並冷卻至0°C，接著以水終結 Λ 反應。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。 ❹ 有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用 己烷及乙酸乙酯之2:1混合溶劑之管柱層析法予以純化， 獲得標題化合物（170 mg，85%)。 .XH NMR(400MHz, CDC13) ； 6 3.92 ClH, br s), 3.52-3.34 (4Ή, m), 3.33 (2¾ t), 2.04-1.85 C2H, m), 1.46 C9H, s) 實施例1-24 7-[2-(3-曱氧基-吡咯啶-1-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧 - ❾咬_4-基]-3-三氟曱基-5，6，7, 8-四氨-[1，2，4]三0坐并 [4, 3-a]n比畊
將製備例1-24-1中獲得之化合物（40 mg，0.2 irnnol)， 溶解於4. 0 Μ鹽酸二噚烷溶液中並攪拌1小時。於減壓下 111 94741 201022278 蒸餾混合物以移除溶劑，且在其中加入製備例1-6中獲得 之化合物（40 mg, 0.1 mmol)及二異丙基乙基胺（26 mg，0.2 mmo 1)並以丁醇（3 mL)稀釋。於微波反應器内加熱混合物至 150°C並攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫並於減壓下 蒸餾，藉由使用己烷及乙酸乙酯之1:1混合溶劑之管柱層 析法予以純化，獲得標題化合物（38 mg，81%)。 NMR(400MHz, CDClg) ； 5 6.76 (1H, s), 5.17 (2H, s), 4.34 (2H, t):, 4.19 .(2H, t), 4.05 CIH, m), 3.78-3.58 (4H, m), 3.37 (3H, s), 2.77 (2Ή, t), 2.19-2.00 C2H, m), 1.72 C2H, m)t 0.99 (3H, t) ❹製備例卜25-1 3-侧氧基-哌畊-1 -羧酸第三丁酯
將口底畊-2-酮（500 mg，5.0 mmol)溶解於甲醇（15 mL) 中，在其中加入二碳酸二第三丁酯（1. 09克（g)，5. 0 mmol)，授拌混合物16小時。於減壓下蒸餾混合物以移除 溶劑，且藉由使用曱醇及二氯甲烧之5: 95混合溶劑之管柱 層析法予以純化，獲得標題化合物（0.99 g，99%)。 XH NMR(500MHz, CDCb) ：； δ 6.01 (IH, br s), 4.09 (2H, s), 3.63 (2H, t), 3.38 (2H, br s), 1.47 OH, s) 製備例1-25-2 4-甲基-3-側氧基-哌哄-1-羧酸第三丁酯
除了使用製備例1-25-1中獲得之化合物（501 mg，2.5 112 94741 201022278 mmol)代替吡咯啶_3_醇外，進行與製備例卜24_丨中相同之 過程以獲得標題化合物（462 mg，86%)。 m Sirci3): '4'07 (2H? s), 3·65 (2Η> tx 3·34 (2a ^ 3·°° 實施例1-25 1-甲基-4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6—二氫一 二唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）—噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌 畊-2-酮
除了使用製備例1-25-2中獲得之化合物（43 mg，0. 2 顏〇1)代替製備例卜24-1中獲得之化合物外，進行與實施 例1-24中相同之過程以獲得標題化合物（42 mg，88%)。
^ NMR(40QMHz, CDCI3) ； δ 6.S3 (1Η, s)? 5.22 (2H, si, 4.39 (2H, s)? 4.35 (2H, t), 4.23 (2H, t), 4,06 <2Η, t), 3,44 C2H, t), a〇3 C3H, s), 2.79 C2H, t), 1.73 (2¾ in), 1.00 (3H, t) 實施例1-26 卜[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氩^—[12,4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基]_哌啶_4_ 醇 113 94741 201022278
以丁醇（3 mL)稀釋製備例1-1-3中獲得之化合物（40 mg, 0.1 mmol)、σ底β定-4-醇鹽酸鹽（28 mg，0.2 mmol)及二 異丙基乙基胺（26 mg，0. 2 mmol)，且於微波反應器内加熱 混合物至150°C並攪拌2小時。於減壓下蒸餾反應溶液以 0移除溶劑，且藉由使用甲醇及二氯甲烷之7:93混合溶劑之 管柱層析法予以純化，獲得標題化合物（37 mg，79%)。 泊 NMR(400MHz, CDC13) ; δ 6.76 (1Ή，s>，5.16 (2H，S)，4.43〜4.30 (4H，m)， 4.19 (2H, t), 3.94 (1Ή, m), 3.29 (2H, m), 2.77 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1,72 C2H, m), 1.53 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1-27 1_[6 -丙基-4_(3-三氣曱基-5，6_二氮2，4]三0坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-醇
除了使用α底咬-3-醇鹽酸鹽（28 mg，0.2 mmol)代替口底 啶-4-醇鹽酸鹽外，進行與實施例卜26中相同之過程以獲 得標題化合物（43 mg，91%)。 114 94741 201022278 NMR(400MHz, CDCls) ； 56,76 (1H, s)f 5.15 (2H, m), 4.33 C2H, t), 4.27-4.09 (3H, m), 3.93 (1H, m), 3.83 (1H, ml 3*55 m), 2.77 (2H, t), 2.26 C1H, br s), 1.95 (1H, m), 1.84 (1H, m ), l·71 C2H> m)* 1-65 (1H, m), 1.54 (1H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1-28 {l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]痛咬-2-基]-哌啶-2-基}-甲醇
除了使用哌啶-2-基-甲醇（23 mg，〇· 2 mmol)代替哌 啡-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化 合物（41 mg，85%)。 ^ NMR(400MHz; CDCI3) ； δ 6.75 (1H, s), 5.14 (2H, m). 4.97 (1H, m), 4.66 (1H, dX 4>34 C2H, m3, 4.18 (2H, m), 3.92 C1H, dd), 3.72 (1¾ dd), 3.Q3 (1H, t), 2.77 (br s), 2.76 (2H, t), 1ν84~1·44 (8¾ m), 0.99 (3H, t) 實施例1_29 {1 - [6 -丙基-4-(3-三氟曱基_5, 6-二氣_8H_[1，2, 4]三〇坐并 [4，3-a]n比啡-7-基）-嗟吩弁[2，3-d]fl密淀_2-基]-派π定_3-基}-曱醇 115 94741 201022278
除了使用派咬-3-基-曱醇（23 mg，0.2咖〇1)代替哌 π并-2-酮外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化 合物（46 mg, 96%)。 lH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.76 ：(1Η, s), 5.16 (2H, m), 4 33 (2H t) 4 20 (2H, m), 4.10 (1H, d), 3.97 (lH, m), 3.68-3.42 (4H, m) 2 76 (2H t) 21% (1H, br s)，1.83 CLH’ m), 1.78〜1.62 aH, mX 1,.50 :(1H 1 0.99 (3H, t) ’ ’ .现 實施例1-30 {l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唾并 [4, 3-a] °比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧唆-2-基]-啦咯咬 -2-基}-甲醇
Ο 除了使用吡咯啶-2-基-甲醇（20 mg，0.2 mm〇i)代替 哌哄-2-酮外’進行與實施例丨—丨中相同之過程以獲得標題 化合物（46 mg，98%)。 T3^!〇^H\COCh) ； 66,78 (1H，S)，5*19 C2H' s)· 4·34 (2^ ' 3·78~3·56 (4Η- m)> 2·77 (2Η· tX 2.17-1.63 (7Η, m), 94741 116 201022278 實施例1-31 環戊基丙基一 4_(3一三敦甲基—5,6 一二m 2, 唑并[4, 3-a]吡哄_7_基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶—2—基卜胺
0 0 、嗱了使用環戊基胺(17 mg，0·2 _υ代替哌哄_2—酮 外’進订與實施例卜丨中相同之過程以獲得標題化合物⑶ mg, 84%) 〇 Τΐ3) ； δβ·7? (1H，S)> 5*1δ C2E s)> 4·90 d), 4.34 m, ml, 0.99 <3H, ϋ ? ^ ^ ^ ^ ^ ΰ，2 〇4 <2H，m>，L78~1^8 實施例1-32 苄基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6_二氫三唑 并[4,3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基]一胺
〇Τ… 除了使用苄基胺（21 rag, 0.2 mmol)代替派d并-2-酮 外，進行與實施例1-1中相同之過程以獲得標題化合物（35 mg，74%)。 H NMR(500MHz, CDCI3) ； δ 7.36-7.29 (4Η, m), 7.24 (1H, t), 6 79 (1H s) 5.40 (1H, br s), 5.16 (2H, s), 4.61 (2H, d), 4.10 (4H, s) 2.77 (2H t) 1 71 (2H, m), 0.99 (3H, t) ’ ’ ’ · 94741 117 201022278 製備例1-33-1 2-((3aR，4S, 6R，6aS)-6-胺基-2，2-二甲基-四氮-環戊烧弁 [1，3]二噚唑-4-基氧基）-乙醇
根據已知方法（W0 2001/092263)進行合成。 製備例1-33-2 〇 2_{(3aR，4S, 6R，6aS)_2，2_二曱基_6-[6_丙基_4_(3_三氣 曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并[4,3-3]吡畊-7-基）-噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基曱基]-四氫-環戊[1，3]二氧雜環戊 稀-4-基氧基卜乙醇
除了使用製備例1-33-1中獲得之化合物（20 mg, 0.09 mmol)代替α辰哄-2-闕外，進行與實施例1-1中相_同之過程 以獲得標題化合物（7 mg，13%)。 XH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 6.80 (1Η, s), 5.34 (2H, s), 4.61 ClH, d)? 4.51-4.85 (5H, m), 3.95 (1H, d), 3.82-3.39 (5H, m), 2.87 (1H, t), 2.76 (2H, t), 2.25 (lH, m), 1.94 (1H, d), 1.71 (2H, m), 1.45 (3H; s), 1.25 (3H, s), 1.00 (3H, t) 實施例1-33 118 94741 201022278 (IS, 2S，3S’ 5R)-3-(2-羥基-乙氧基）-5-[6-丙基-4-(3-三 氟甲基-5,6-二氫-8H-[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-環戊烷_1，2_二醇
0 Q ύ 將製備例1-33-2中獲得之化合物（7lng，〇.〇12醒〇1) 溶解於4.0 Μ鹽酸二噚烷溶液（3 mL)中並攪拌丨小時。與 減壓下蒸餾混合物以移除該溶劑，且藉由使用乙酸乙酯之 管柱層析法予以純化，獲得標題化合物（2. 3 mg，35%)。 ； 5 6-82 (1H, sX 5-2G (2a m)> 4>a2 m br s)j 3 6Q nu \ S)〇 4*09 (2H> br §)，4-03 (1Hi t}-3J1 (1Hi ^ 3:75 (2H- cm, m), a H，m>，2*7S (2H, tX 2·65 ：(1H> 2·03 aH'd)> Ln 實施例1-34 o 2-{(2-羥基-乙基）_[6—丙基_4_(3_三氟甲基_5, 6_二氫 一811-[1，2’4]三唑并[4,31]吡畊_7_基）_噻吩并[2,3_(1]嘧 啶-2-基]-胺基}-乙醇
除了使用2一（2-羥基-乙基胺基）-乙醇（78 mg，0.74 119 94741 201022278 mmol)代替η辰卩井-2-酮外，進行與實施例i-l中相同之過程 以獲得標題化合物（107 mg，91%)。 ΧΗ NMR(500MHz, GDC13) ； δ 6.78 (1H, s), 5.15 (2H, s), 4.31 (2H, t), 4.20 C2H, t), 3.88 C4H, t), 3.80 (4H, t), 3.50 (2H, hr s). 2,77 C2H, t), 1.72 C2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1-35 4-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-嗎啉-2-
將實施例1-34中獲得之化合物（17 mg，0.036 mmol) 溶解於二氣甲烷（3 mL)中，在其中加入TPAP(1. 3mg，0. 004 mmol)及4-曱基嗎啉-N-氧化物（π mg, 〇. 15 mmol)，且攪 拌混合物2小時。於減壓下蒸餾反應溶液以移除該溶劑， 且藉由使用己烷及乙酸乙酯之2:3混合溶劑之管柱層析法 〇 予以純化，獲得標題化合物（7.2 mg，42«。 XH NMRaOOMHz, CDCla) ； δ 6.83 QH, s), 5.22 C2H, s), 4.57 (2H, s), 4.52 (2H, t), 4.35 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.00 (2H, t), 2.79 (2H, t), 1.73 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1-36 苯基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a] °比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]嘴咬-2-基]-胺 120 94741 201022278
以甲苯（5 mL)稀釋製備例1-1-3中獲得之化合物（50 mg, 0. 124 mmol)、苯胺（23. 6 mg, 0. 248 mmol)、醋酸把 (11)(2. 79 mg, 0. 012 mmol)'BINAP(11. 59 mg, 0.019 mmol) 及碳酸絶（61 mg, 0. 186 mmol)，並於迴流下攪拌2小時。 ❹使反應溶液冷卻至室溫後，使用矽鈣石（Celite)過濾，於 減壓下蒸餾以移除溶劑，且藉由使用甲醇及二氯甲烷之 1:10混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物 (37 mg, 65%) ° ΧΗ NMR(5O0MHz, CDC1S) ； δ 7,57 (2Η, d), 7.34 (2Η, t), 7.03 ClH, t), 6.91 C1H, s):, 6.86 (1¾ s);, δ.24 (2H, s), 4.35 (2H, m), 4.24 (2H, m), 2.81 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.00 (3HS t) 實施例1-37 [6_丙基-4-(3 -三氟曱基- 5,6 -二氯_811-[1，2,4]三11坐并 a 〇 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-嘧啶-2- 基-胺
使用製備例1-1-3中獲得之化合物（50 mg，0.124 mmol)及鳴唆-2_基胺（23· 6 mg，0· 248 mmol)，進行與實施 121 94741 201022278 例1-36類似之過程以獲得標題化合物（13 mg，23%)。 ^ NMR.(400MHz, CDC13) δ 8.55 (2Η, d), 7.83 (1H, br s), 6.94 ClH, s), 6.90 C1H, t), 5.31 (2H, s), 4.47 (2H, m), 4.31 (2H, m), 2.85 (2H, t), 1.75 C2H, q), 1.01 (3H, t) 實施例1-38 4-{4-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氳-811-[1，2,4]三唑 并[4, 3-a；h比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌 畊-l-基}-苯酚
使用製備例1-1-3中獲得之化合物（40 mg，0.099 mmol)及4-»辰畊-卜基—苯酚（53呢，0.298 mmol)，進行與 實施例1-1類似之過程以獲得標題化合物（50 mg, 93%)。 0 cDcl3) . δ 6 m (2H) d)^ 6 7g (2H^ 5 4 73 1 71 f9H Λ π ήΗ，ύ，4'21 ·2Η，ί}，3 (4Η' m)- 3·10 (4Η- m)- 2·78 C2H» 1,71 UH, m), 0.99 (3Η( t) 實施例1-39 3—{4—[6一丙基~4一（3~三氟甲基-5, 6-二氳-8Η-[1, 2, 4]三唑 并[4, 3-a>比哄_7—基）_噻吩并[2, 3_幻嘧啶_2_基]_哌畊 - 1-基}-苯紛 122 94741 201022278
使用製備例1-1-3中獲得之化合物（40 mg，0.099 mmol)及 3-π；Μ井-1-基-苯驗（53 mg, 0.298 mmol)，進行與 實施例1-1類似之過程以獲得標題化合物（36 mg, 67%)。 JH NMR(400MHz) CDC13) ； δ 7.14 (1Η, t), 6.79 (1H, s), 6.54 ClH, m), 6.45 〇 (1H, m), 6.36 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.01 (1H, s), 4.34 (2H, t);! 4.22 (2H, t), 3.93 (4H, m), 3.22 (4H, m), 2.79 (2H, t),, 1.72 (3H, m), 1.00 (3H, t) 製備例1-40-1 4-環戊基-哌哄-1-羧酸第三丁酯 cr° 將口底哄-1-竣酸第三丁醋（100 mg, 0.537 mmol)溶解 於N，N-二曱基曱醯胺（5 mL)中，並在其中加入60%氫化鈉 〇 (24 mg, 0. 644 mmol)。於0°C授拌混合物30分鐘，在其 中加入溴-環戊烷（96 mg，0. 591 mmol)並於60°C攪拌16 小時。於減壓下蒸餾反應溶液，且藉由使用甲醇及二氯甲 烧之1:5混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合 物（40 mg, 29%)。 NMR(400MHz, CDC'b) ； δ 7,14 (1H, t), 6.79 (1H, s), 6.54 (1H, m), 6.45 ClH, m), 6.36 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.01 ClH, s), 4.34 (2H, t), 4.22 (2H, t), 3.93 (4H, m), 3.22 (4H, m), 2,79 (2H, t), 1.72 (3H, m), 1,00 (3H, t) 製備例1-40-2 123
94741 201022278 1-環戊基-哌畊鹽酸鹽
HCI 將製備例卜40-1中獲得之化合物（40 mg，0. 157 mmol) 溶解於二氯曱烷（1 mL)中，在其中加入4. 0 Μ鹽酸二噚烷 溶液（2 mL)，接著於室溫攪拌1小時。於減壓下蒸餾反應 溶液以獲得標題化合物（35 mg，98%)。 質量：M+H 155 〇 實施例1-40 7-[2-（4-環戊基-π辰哄-1-基）-6-丙基-嗟吩并[2，3-d]p密β定 -4-基]-3-三氟曱基-5, 6，7，8-四氫-[1，2，4]三0坐并[4，3-a] 吼啡
使用製備例1-1-3中獲得之化合物（66 mg，0. 163 mmol)及製備例1-40-2中獲得之化合物（37 mg，0. 163 mmol)，進行與實施例1-26類似之過程以獲得標題化合物 (30 mg， 35%)。 ΧΗ NMR(40QMHz, CDC13) ； δ 6.75 (1Η, s), 5.16 (2H, s), 4.34 (2H, m), 4.18 (2H, m), 3.81 (4H, m), 3.65 (1H, t), 2.77 (2H, t), 2.51 (4H, m), 1.98 (2H, m), 1.71 (4Ή, m), 1.56 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.01 (3H, t) 124 94741 201022278 4-環戊基曱基-哌啡羧酸第三丁酯 使用σ底哄1-繞酸第三丁酯（150 mg，0.805 mmol)及 甲苯-4-磺酸環戊基甲酯（296 mg，mm〇1)，進行與製 備例1-40-1類似之過程以獲得標題化合*(1〇()nig，46%)。 vV-DCl3) ： 6 3,42 (4H，2*36 (4H> m)' 2·25 (2H* d)> 2 05 (IH, m), 1.71-1.78 (2H, m), 1,49-1.61 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.18 (2H；, rn} @製備例1-41-2 1-環戊基甲基-哌畊鹽酸鹽 <X〇 Hcl 使用製備例1-41-1中獲得之化合物（1〇〇呢，〇 373 mmol)，進行與製備例1-40-2類似之過程以獲得標題化合 物（80 mg, 89%)。 質量：M+H 169 實施例1-41 ® 7-[2-(4-環戊基甲基-哌畊-1-基）_6_丙基一噻吩并[2, 3_d] 嘧啶-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氩-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]°比卩井
使用製備例1 1 3中獲得之化合物（5〇 mg，〇. 124 94741 125 201022278 mmol)及製備例1-4卜2中獲得之化合物（59. 9 mg，0.248 mmol)，執行與實施例卜26類似之過程以獲得標題化合物 (50 mg, 75%)。 屯 NMR(400MHz，CDCls) ; δ 6.76 (1H，s)，5·16 (2H, s)，4.34 (2H, m)，4.18 (2Η, m), 3.79 (4H, m), 2.77 (2H, t), 2.48 (4H, m), 2.29 (2H, d), 2.11 (1H, ra), 1.74 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1.57 (3H, m), 1.23 (3H, m), 0.99 (3H, t) 製備例1-42-1 4-環己基曱基-哌畊-1-羧酸第三丁酯 0 使用0辰畊-1-缓酸第三丁酯（150 mg, 0.805 mmol)及 溴甲基-己烷（143 11^，0.805111111〇1)，進行與製備例卜40-1 類似之過程以獲得標題化合物（100 mg，65%)。 咕 NMR(500MHz, CDCb) ; δ 3,39 (4H，m), 2.31 (4H, m), 2.09 (2H, d), 1.67-1.75 (7H, m), 1.46 C9H, s), 1.16-1.22 C2H, in), Q.85 (2H, m) 製備例1-42-2 1-環己基曱基-哌畊鹽酸鹽
D /N
OuO Ηα 使用製備例1-42-1中獲得之化合物（100 mg, 0.354 mmol)，執行與製備例卜40-2類似之過程以獲得標題化合 物（100 mg， 110%)。 質量：M+H 169 實施例1-42 * 7-[2-(4-環己基曱基-α辰哄-1-基）-6 -丙基塞吩并[2，3-d] 嘧啶-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氳-[1，2, 4]三唑并 126 94741 201022278 [4, 3-a]n比哄
iVVx cxo N s 使用製備例1-1-3中獲得之化合物（50 mg，0.124 mmol)及製備例1-42-2中獲得之化合物（63. 4 mg，0.248 mmol)，進行與實施例1-26類似之過程而獲得標題化合物 ◎ (40 mg， 59%) 。 〇 lH NMR(40QMHz, CDCIg) ； δ 6.76 (1Η, s), 5.16 C2H, s), 4.34 (2H, m), 4.18 (2H, m), 3.79 (4H, m)., 2.77 C2H, t), 2.44 (4H, m), 2.15 (2H, d), 1.78 (2H, m), 1.70 (6H, m), 1.55 ClH, m), 1.24 C2H, in), 1.01 (3H, t), 0.88 (2H, m) 實施例1-43 3-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, S-ahbDif1-?-基）-嗟吩并[2, 3-d]13密咬-2-基胺基]-丙酸 乙酯
以曱苯（5 mL)稀釋製備例1-1-3中獲得之化合物（24 mg, 0.06 mmol)、3-胺基-丙酸乙酯鹽酸鹽（19 mg，0.12 mmol)、醋酸！巴（I 1)(1. 3 mg, 0· 006 mmol)、BINAP(4. 5 mg, 0. 007 mmol)及碳酸絶（59 mg，0. 18 mmol)，並於迴流下授 拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫後，使用矽鈣石過濾， 127 94741 201022278 於減壓下蒸餾以移除溶劑，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之 1:1混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物（7 mg，24%)。 1H NMR(500MHz, CDC13) ； δ 6.80 (1Η, s), 5.22 (2H, s), 4.34 C2H, t), 4.24 (2H, t), 4.14 (2H, q), 3.73 (2H, q), 2.78 (2H, t), 2.62 (2H, t), 1.72 C2H, m), 1.25 (3H, t), Q.99 (3H, t) 實施例1-44 3-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a：K畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙酸
將實施例1-43中獲得之化合物（3. 8 mg，0. 008 mmol) 溶解於四氫吱喃（3 mL)及甲醇（0.5 mL)中，且在其中加入 1.0 Μ氣氧化納溶液（〇 〇24 mL，〇.〇24 mmol)。攪拌混合 物16小時，以1()M鹽酸溶液酸化，於減壓下蒸餾以移除 溶劑，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無 水硫酸鎮乾燥後，於減且藉由使用甲醇及二氯 甲烷之5.95混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化 合物（228 mg，98%)。 ^0 S〇4 Ϊ(2Η f ίΠ 〇2〇) ； 5 7*04 (1Η> S)? C2H^ m), 0.99 (3H) tf ' 3·64 (2Hl tX 2·80 (2H，2·59 (2H' t}' L72 實施例1-45 卜[6-丙基-4一（3—三氟甲基_5, 6—二氫—服一^，三唑并 128 94741 201022278 [4，3_a]n比哄基）_π塞吩弁[2，3-d]11密β定-2 -基]-略咬-3_ 羧酸乙酯
以曱苯（10 mL)稀釋製備例1-1-3中獲得之化合物 (403 mg，1·0 mmol)、n底咬-3-羧酸乙酯（314 mg，2. 0 ❹ mmol)、醋酸把（II) (22 mg, 0. 1 mmol)、BINAP (75 mg, 0. 12 0 mmol)及碳酸铯（489 mg，1.5 mmol)，並於迴流下授拌3 小時。使反應溶液冷卻至室溫後，使用矽鈣石過濾，於減 壓下蒸餾以移除溶劑，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之3:2 混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物（246 mg, 47%) 〇 ΧΗ NMR(400MHz, QDCI3) ； δ 6.77 (1Η, s), 5.17 (2H, m), 4.71 (1H, dd), 4.49 (1H, d), 4.36 (2H, t), 4.28-4.12 (4H, m), 3.22 (1H, dd)( 3.05 (lH, t), 2.77 (2H, t), 2.51 (IH, m), 2.09 (1H:, m), 1.87-1.66 (4H, m), 1.53 CIH, m), £ O 1,28 (3H; t), 0.99 (3H, t) v 實施例1-46 1_[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氮2, 4]三0坐并 [4, 3-a]n比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]e密σ定-2-基]-α辰咬-3-羧酸 129 94741 201022278
將實施例1-45中獲得之化合物（246 mg, 0.47 mmol) 溶解於四氫吱喃（5 mL)及甲醇（1 mL)中，且在其中加入1.0 Μ氫氧化鈉溶液（1.4 mL，1.4 mmo 1)。擾拌混合物16小時， 以6. 0 Μ鹽酸溶液酸化，於減壓下蒸餾以移除溶劑，以乙 〇 酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾 燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用曱醇及二氯曱烷之5:95 混合溶劑之柱色層分析予以純化，獲得標題化合物（228 mg, 98%)。 1H NMR(400MHz, CDCla) ； δ 6,78 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.70 (1H, d), 4.45 (1H, d), 4.36 C2H, t)t 4,20 (2H; m), 3,30 CIH, dd), 3.11 ClH, t), 2.77 (2H, t), 2.57 (ia m), 2.10 (1H, m), 1.88-1.68 (4H, m), 1.54 (1H, m), 1.28 (3H, t), 0.99 (3H, t) 實施例1-47 π 卜[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4，3-&]°比哄-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]哺π定-2-基]底咬-3-羧酸異丙酯
將實施例1-46中獲得之化合物（50 mg, 0.1 mmol)溶 130 94741 201022278 解於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)中，且在其中加入碳酸鉀（28 mg，0. 2 mmol)及 2-峨丙烧（21 mg，0. 15 mmol)。於 60°C 攪拌混合物3小時，冷卻至室溫，於減壓下蒸餾以移除溶 劑，以乙酸乙醋稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水 硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用己烷及乙酸乙 酯之3:2混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合 物（40 mg, 74%)。
lR NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6.77 (1Η, s), 5.17 (2Ή, m), 5.03 ClH, m), 4.68 (1H, dd), 4,47 (1H, d), 4.36 (2H, t), 4.27-4.08 C2H, m);, 3.24 (IH, dd), 〇 3.07 (1H, m), 2.77 (2H, t), 2.46 (1H, m), 2.07 (lH, m), 1.83-1.67 (4H, m), 1.53 (1H, m), 1.25 (3H, d), 1.23 (2H, d), 0.99 (3H, t) 實施例1-48 1-[6-丙基-4-(3-三氟1曱基-5，6-二歲^811-[1，2,4]三〇坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸2, 2-二曱基-丙醯氧基曱酯
將實施例1-46中獲得之化合物（50 mg, 0.1 mmol)溶 解於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)中，且在其中加入碳酸鉀（28 mg, 0. 2 mmol)及新戊酸氯曱酯（23 mg, 0. 15 mmol)。於 60°C攪拌該混合物3小時，冷卻至室溫，於減壓下蒸餾以 移除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有"機層 以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用己烷及 131 94741 201022278 乙酸乙酯之3:2混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標 題化合物（49mg，80°/〇)。 1H NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6.79 (1Η, s), 5.77 (2H, s), 5.19 (2H, m), 4.63 ClH, dd), 4.43 (1H, t), 4.39 (2H, t), 4.28-4.14 C2H, m), 3.32 (1H, dd), 3.14 (1H, t), 2.77 (2H, t), 2.58 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.87-1.66 (4Ή, m), 1.54 (1H, m)? 1.19 (9H, s), 0.99 (3H, t) 實施例1-49 (S)_l-[6_丙基-4_(3-三氟曱基-5, 6_二氮-8H_[ 1，2, 4]三 〇坐并[4, 3-a]n比明^7-基）-°塞吩并[2, 3-(1]°密°定-2-基]-°比口各 0 σ定-2-緩酸曱酯
除了使用（S)-吡咯啶-2-羧酸曱酯鹽酸鹽（500 mg， 3.0 mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，進行與實施例1-45
虫 NMR(400MHz，CDCls) ; δ 6.78 (1H, s)，5.18 (2H, S), 4.5.3 QH. br si 4.34 C1H, m), 4,28 (1H, br s), 4.14 (2H, br s), 3.82 (1H, m), 3.72 ClH, m), 3.70 (3H, s), 2.77 (2H, t), 2,34 (1H, m), 2.19-1.95 (3H, m), 1.72 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1-50 (S)-1-[6 -丙基-4_(3_三氣曱基-5，6_二氮-8H_[ 1，2，4]三 σ坐并[4, 3-a]%b_-7-基）-雀吩并[2, 3-d>密啶-2-基]比口各 啶-2-羧酸 201022278
Ο 除了使用實施例1-49中獲得之化合物（310 mg，0.626 mmol)代替實施例1-45中獲得之化合物外，執行與實施例 1-46中相同之過程以獲得標題化合物（255呢，85%)。 lH NMR(400MHz, CDGI3) ； δ 6.81 (1Η, s), 5.20 (2H, m), 4.5:0 (lH, br s), V (2H> hr 4*22 C2H, br s), 3.66 (2H, d), 2.77 (2H, t), 2,46 (1H, br 3}, 2.1总~1.94 C3H，滅 1.71〈2H, m), 1,00 (3H，t) 實施例1-51 (8)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫_81]-[1，2,4]三 唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基] -π比洛 啶-2-羧酸異丙酯
除了使用實施例1-50中獲得之化合物（48 mg，〇.工 mmol)代替實施例1-46中獲得之化合物外，進行與實施例 1-47中相同之過程以獲得標題化合物（48 mg，92%)。 94741 133 201022278 ΧΗ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.78 (IH, sX 5.18 C2H, s), 5.00 (1H, m), 4,49 (1H, dd), 4.42~4.02 (4H, m), 3.81 (1H, ml 3·72 (1Ή, br s), 2.77 (2H，t), .2.32 (1H, m)., 2..18〜1.94· (3H, m), 1.71 (2H, :m)·，1‘33〜1.05 :(6Ή, m)., 0..99 (3H, t) 實施例1-52 (S)_l_[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三 峻并[4, 3-a]B比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-(1]嘴°定-2-基]比洛 啶-2-羧酸2, 2-二曱基-丙醯氧基曱酯
除了使用實施例1-50中獲得之化合物（48 mg，0. 1 mmol)代替實施例1-46中獲得之化合物外，進行與實施例 1-48中相同之過程以獲得標題化合物（57 mg，95%)。 NMR(400MHz, CDCI3) ； δ 6»81 (1Η, br s), 5.S4 (1H, d). 5.64 C1H, br s), s.21 (2H, s), 4.55 C1H, hr s), 4.35 C2H, t), 4.15 (2H, br s), 3.87-3.60 C2H, m), 2.77 (2Ή, t), 2.36 (1H, m), 2.18-1.96 (3H, m), 1.71 (2H, m), 1.05 (9H, br s：),, 0.99 (3H, t) 實施例1-53 00-1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三 嗤并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯 啶-2-羧酸甲酯 134 94741 201022278
除了使用（R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽（33 mg，0.2 mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，進行與實施例1-45中相同 之過程以獲得標題化合物（25 mg, 50%)。 0 1H NMR(400MHz, GDClg.) ； δ 6.:78 ClH, s), 5.18 (2H, s), 4.53 (lH, br s), 4.34 (1H, m)：! 4.28 (1H, br s), 4.14 (2H, br s), 3.B2 (IH, m), 3.72 (lH, m), 3,70 (3H, s), 2.77 (2H, t), 2.34 (1H, m), 2.19-1.95 (3H, m), 1.72 (2H, m). 0.99(3H,：e) 實施例1-54 00-l-[6-丙基-4-(3一三氟曱基_5, 6_二氫ih—u，2,4]三 唾并[4, 3-a]吡哄-7-基）_噻吩并[2, 3_d：[嘧啶_2_基;吡咯 啶-2-羧酸
Xf 〇 %
除了使用實施例1—53中獲得之化合物（25 mg，0.05 mmol)代替實施例卜45中獲得之化合物外 ，進行與實施例 卜46中相同之過程以獲得標題化合物（24 mg，70%)。 135 94741 201022278 lH NMR(400MHz, CDCL3) ； δ 6.81 (1H, s), 5.20 (2H, m), 4,50 (1H, br s), 4.32 (2H, br s), 4.22 (2H, br s), 3.66 (2H, d), 2.77 (2H, t), 2.46 (1H, br s)? 2.19-1.94 (3H, m), 1.71 (2H, m), 1.00 (3H, t) 製備例1-55-1 3-甲磺醯氧基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 Ο
o-s^°
將3-經基0比咯咬-1-叛酸第三丁酯（0. 94 g, 5. 0 mmol) 〇 溶解於二氯曱烷（10 mL)中並冷卻至0°C，隨後加入二異丙 基乙基胺（0.97 g, 7. 5 mmol)及曱續醯氯0.63 g，5.5 mmol)。於室溫攪拌混合物16小時，於減壓下蒸餾以移除 溶劑，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無 水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用己烷及乙酸 乙酉旨之2:1混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化 合物（1. 27 g, 95%)。 製備例1-55-2
u 3-氰基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將製備例卜55-1中獲得之化合物（1. 27 g，4. 79 mmol) 溶解於Ν,Ν-二曱基甲醯胺（15 mL)中，且在其中加入氰化 鋰（0. 47 g，14. 37 mmol)。於80°C攪拌混合物16小時， 冷卻至室溫，於減壓下蒸餾以移除溶劑，以乙酸乙酯稀釋， 136 94741 201022278 並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓 下蒸餾，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之2·. 1混合溶劑之管 柱層析法予以純化，獲得標題化合物（0.66 g，70%)。 ΧΗ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 3.67 (lH, br s), 3.58 (2H, hr s), 3.45 (1H, br s), 3.09 (1H, m), .2.25 (2H, m), 1.47 (9H, s) 實施例1-55
1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]%bD井-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]n密咬-2-基]-n比n各0定 ❹-3-曱腈
除了使用製備例1-55-2中獲得之化合物（39 mg，0.2 mmol)代替製備例1-24-1中獲得之化合物外，進行與實施 例1-24中相同之過程以獲得標題化合物（14 mg，30%)。 Ο XH NMR(400MHZ) CDC13) ； δ 6.80 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.35 C2H, t), 4,22 (2H, t), 3,90 C2H, m)., 3.82 (1H，m), 3.69 CIH, m), 3.23 (1H, m), 2.79 (2H， t), 2.37 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.00 (3H, t) 製備例卜56-1 (R)-3-甲磺醯氧基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了使用（ί〇-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（7. 78 g， 137 94741 201022278 41. 55 mmol)代替3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯外，進行 與製備例1-55-1中相同之過程以獲得標題化合物（10. 88 g，99%)。 !Ή NMRC400MHZ, CDC13) ； δ 5.26 (1Η, m), 3.76-3.40 (4H, m), 3.05 (3H, s), 2.28 C1H, m), 2.14 (1H, m), 1.47 (9H, s) 製備例1-56-2 (S)-3-氰基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了使用製備例1-56-1中獲得之化合物（10.88 g, 41. 0 mmol)代替製備例卜55-1中獲得之化合物外，進行與 製備例1-55-2中相同之過程以獲得標題化合物（10.88 g， 99%)。 aH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 3.67 (1Η, br s), 3.58 C2H, br s), 3.45 ClH, br s), 3.09 (1H, m), 2.25 (2H, m), 1.47 (9H, s.) ^ 製備例1-56-3 (S)-吡咯啶-1，3-二羧酸-1-第三丁酯-3-曱酯
將製備例卜56-2中獲得之化合物（0. 66 g, 3. 35 mmol) 與濃鹽酸之水溶液（5 mL)混合，且於100°C攪拌混合物3 小時。將混合物冷卻至室溫，於減壓下蒸餾以移除溶劑， 138 94741 201022278 溶解於甲醇（10 mL)中，並冷卻至0°C。在其中加入三曱基 氯石夕烧（1.45 g，13. 39 mmol)，於室温授拌該混合物16 小時，再次冷卻至0°C，加入二異丙基乙基胺（2. 59 g， 20. 09 mmol)及二碳酸第三丁基酯（0· 8 g，3. 68 mmol)。於 室溫攪拌混合物16小時，於減壓下蒸餾以移除溶劑，以乙 酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾 燥後，於減壓下蒸餾，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之3:1 混合溶劑之管柱層析法予以純化，獲得標題化合物（0. 66 g， ❹ 70%) 。 〇 ΓΗ NMR(500MHz, CDC13) ； δ 3.71 (3H, s), 3.67-3.40 (3Η, m), 3.34 ClH, m), 3.04 CIH, m), 2.12 (2H, hr s), 1.45 (9H, s) 實施例1-56 (S)-l-[6 -丙基-4-(3-三亂甲基-5，6-二氫-8H-[ 1, 2, 4]三 坐弁[4，3-&]'1比啡_7-基）-β塞吩并[2，3-d]密咬-2-基]比洛 啶-3-羧酸甲酯
將製備例1-56-3中獲得之化合物（229 mg，1. 0 mmol) 溶解於4. 0 Μ鹽酸二噚烷溶液（5 mL)中。攪拌混合物1小 時並於減壓下蒸餾以移除該溶劑。加入製備例1-1-3中獲 得之化合物（200 mg, 0. 5 mmol)、醋酸把（II) (11 mg，0. 05 mmol)、BINAP (24 mg, 0. 06 mmol)及碳酸铯（489 mg, 1· 5 139 94741 201022278 mmol)，以曱苯（5 mL)稀釋並於迴流下攪拌3小時。將反應 溶液冷卻至室溫後，使用矽鈣石過濾，於減壓下蒸餾以移 除溶劑，且藉由使用己烷及乙酸乙酯之1:1混合溶劑之管 柱層析法予以純化，獲得標題化合物（154 mg，62%)。 W NMR(500MHz, CDC13) ; δ 6.76 C1H, s), 5.16 (2H, s), 4.33 (2H, t)，4.19 (2H, t), 3.87 (1H, dd), 3.80-3.63 (5H, m), 3.58 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.76 (2H, t), 2.25 (2H, m), 1.70 (2H, m), 0.98 (3H, t) 實施例1-57 (S)-：l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三 〇 唾并[4, 3-a]n比卩井-7-基）-嗔吩并[2, 3-d]e密1^定-2-基]比洛 啶-3-羧酸
除了使用實施例1-56中獲得之化合物（154 mg，0.31 mmol)代替實施例卜45中獲得之化合物外，進行與實施例 v 卜46中相同之過程以獲得標題化合物（143 mg, 95%)。 :H NMR(400MHz:I CDCI3+CD3QD) ； δ ：6.74 (1Η, s), 5.12 (2H, s), 4,30 (2H, t), 4.16 (2H, t), 3.84-3.64 (3¾ m), 3.54 (1H, m), 3.12 (lH, m), 2.72 (2H, t), 2.21 C2H, m), 1.66 C2H, m), 0.94 (3H, t) 實施例1-58 (S)-1_[6 -丙基-4-(3-三氣甲基-5，6-二氮-8H-[ 1, 2，4]三 〇坐并[4, 3-8]°比哄-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]11密唆-2-基]比口各 啶-3-羧酸異丙酯 140 94741 201022278
’ s 除了使用實施例1-57中獲得之化合物（50 mg，0. 1 mmol)代替實施例1-46中獲得之化合物外，進行與實施例 1-47中相同之過程以獲得標題化合物（40 mg，77%)。 Ηή NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.77 (1Η, s), 5,17 C2H, s), 5.04 (1H, m), 4.35 (2H, t>，4.2:0 (2H，t), :3.88 (1H，dd), 3.76 (2H, m)，3.59 (1H, m), 3.13 (1H, 0 m), 2.77 (2H, t), 2.25 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.26 (6H, d), 0.99 (3H, t) 實施例1-59 (S)-卜[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三 唑并[4, 3-a]^_-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]°密咬-2-基]-π比口各 啶-3-羧酸2, 2-二曱基-丙醯氧基曱酯
除了使用實施例1-57中獲得之化合物（50 mg，0.1 mmol)代替實施例1-46中獲得之化合物外，進行與實施例 1-48中相同之過程以獲得標題化合物（51 mg，85%)。 屮 NMR(400MHz, CDC13) ; δ 6.78 (1H，s), 5.79 (2H, q)，5.18 C2H，s)，4.35 (2H, t)，4.21 (2Ht t), 3.86 (2H, m), 3.74 ClH, m), 3,61 ClH, m), 3.22 (1H, m), 2.77 (2H, t), 2.27 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.20 (9H, s), 0.99 (3H, t) 製備例1-60-1 201022278 (S)_3-曱續酿氧基-〇比洛唆缓酸第三丁西旨
除了使用（S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（13. 46 g，73 mmol)代替3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯外，進行 與製備例1-55-1中相同之過程以獲得標題化合物（19. 42 g， 100%)。 〇 λΗ NMR(400MHz, CDClg) ； δ 5.26 (1Η. m), 3.76-3.40 (4H, m), 3.05 (3H, s), 2.28 (1H, m), 2.14 C1H, m), 1.47 (9H, s) 製備例1-60-2 (R)-3-氰基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
除了使用製備例卜60-1中獲得之化合物（19.42 g，73 匪〇1)代替製備例1-55-1中獲得之化合物外，進行與製備 例1-55-2中相同之過程以獲得標題化合物（9. 64 g，67%)。 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 3.67 (1H, br s), 3,58 (2H, br s), 3.45 (1H, br s), 3.09 (1H, m), 2.25 (2H, m), 1.47 (9H, s) 製備例1-60-3 (R)_n比洛〇定-1，3 -二竣酸-1-第三丁酉旨_3_曱酉旨 142 94741 201022278
除了使用製備例1-60-2中獲得之化合物（9.64 49. 12 mmol)代替製備例卜56-2中獲得之化合物外，進行 與製備例1-56-3中相同之過程以獲得標題化合物（9. 98 g， 89%)。 ΛΗ NMR(500MHz, CDC13) ； δ 3.71 (3Η, s), 3,67-3.40 (3Η, m), 3,34 (1H, m), 3.04 (1H, m) 2.12 (2H5 br sX 1.45 C9H, s) 實施例1-60 (RM-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1, 2, 4]三 唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯 啶-3-羧酸曱酯
除了使用製備例1-60-3中獲得之化合物（9. 98 g，. 43.53 mmol)代替製備例卜56-3中獲得之化合物外，進行 與實施例1-56中相同之過程以獲得標題化合物（11. 14 g， 77%)。 XH NMRCSOOMHz, CDC13) ； δ 6.76 (1Η, s), 5.16 C2H, s), 4.33 (2H, t), 4.19 C2H, t), 3.87 (1H, dd), 3.80-3.63 (5H, m), 3.58 (1H, m), 3.17 ClH, m), 2.76 (2H, t), 2.25 (2H, m), 1.70 (2H, m), 0.98 (3H, t) 實施例1-61 201022278 OO-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三 嗤并[4, 31]吼啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯 啶-3-羧酸
除了使用實施例1-60中獲得之化合物（1〇. 94 g， 〇 22_ 08 mmo1)代替實施例1-45中獲得之化合物外，進行與 實施例1-46中相同之過程以獲得標題化合物7 g， 91%)。 ΧΗ NMR(4〇〇MHz, CDC13+ CD30D) ； δ 6.74 (1Η, s), 5.12 (2H, s), 4.30 (2H, t), 4.1:6 (2H, t), 3.84-3.64 C3H, m), 3,54 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.72 (2¾ t), 2.21 C2H, m)„ 1.66 (2H, m), 0.94 (3H, t) 實施例1-62 (1〇-1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三 峻并[4, 3-a]吼畊-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]嘧咬-2-基]-吼嘻 ί 唆-3-羧酸異丙酯
除了使用實施例卜61中獲得之化合物（200 mg，0.415 mmol)代替實施例1-46中獲得之化合物外，進行與實施例 1-47中相同之過程以獲得標題化合物（216呢，99%)。 144 94741 201022278 NMRC400MHz, CDClg) ； δ 6.77 (1H, s), 5.17 (2H, s), 5.04 ClH, m), 4.35 (2H, t), 4.20 (2H, t), 3.88 (1H, dd>, 3.76 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.77 (2H, t), 2.25 (2H, m), 1..72 (2H, m), 1.26 (6H, d), 0.99 (3H, t) 實施例1-63 (幻-1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-81^[1，2,4]三 唑并[4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯 啶-3-羧酸2, 2-二曱基-丙醯氧基甲酯
除了使用實施例1-61中獲得之化合物（200 mg，0.415 mmol)代替實施例卜46中獲得之化合物外，進行與實施例 卜48中相同之過程以獲得標題化合物（228呢，92%)。 NMR(400MHz, CDCi3) ； δ 6.78 (1H, s), 5..79 (2H, q), 5.18 (2H, s), 4,35 (2H, t), 4.21 (2H, t), 3.86 (2¾ m), 3.74 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.77 (2H, t), 2.27 (2H, raX 1.72 (2H, m), 1.2〇 (9H, s), 0.9S (3H, t) ❹實施例1-64 二甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三 唾并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-胺
除了使用二甲基胺鹽酸鹽（16 mg, 0.2 mmol)代替口底 145 94741 201022278 α定-4-醇鹽酸鹽外，進行與實施例1-26中相同之過程以獲 得標題化合物（39 mg, 95%)。 lU NMR(400MHi：, CDClg) ； δ 6.76 (1¾ s), 5.16 (2H, s), 4.3δ (2H, t), 4.19 (2H, ΐ) 3 17 (6H, s), 2.77 C2H, t)：, 1.72 C2H, m), 0.99 (3H, t) ’ ’ · 實施例1-65 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6」二氫-811-[1，2,4]三唾并 [4, 3-a]D比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]喷咬-2-基]-1，2, 3, 4一 四氩-異啥琳
除了使用1，2, 3, 4-四氫異喹啉（27 mg, 0.2 mmol)代 替哌哄-2-酮外，進行與實施例I-ΐ中相同之過程以獲得標 題化合物（46 mg，92%)。 H NMR(400MHz, CDCI3) > δ 7.25~7.14 (4Η, m), 6.77 ClH, s), 5.19 (2H s) 4.91 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.21 (2H, t), 4.05 (2H, t), 2.92 C2H t) 278 (2H t), 1.72 (2H, m), LOO (3H, t) ' ' J 實施例1-66 6, 7-—甲氧基-2-[6-丙基-4-(3—三氟曱基一5, 6_二氫_8jj一 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基]-1，2, 3, 4-四氫-異啥琳 94741 146 201022278
除了使用6, 7-二甲氧基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉（39 mg， 0.2 _〇1)代替哌畊-2-酮外，進行與實施例卜丨中相同之 過程以獲得標題化合物（55 mg， ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.76 (1Η, s), 6.73 (1H, s), 6.65 ClH, s), 5.19 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4,37 (2H, t), 4.21 (2H, t), 4.04 (2H, t), 3.90 (3H, s), 〇 3-86 OH, S), 2.84 (2H, t), 2.78 (2H, t), 1.72 (2Hj m), 1.00 (3H, t) 實施例1-67 1-乙基-6, 7-二曱氧基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二 氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d] 嘴咬基]-1，2，3，4-四氮-異喧淋
除了使用1-乙基-6, 7-二甲氧基-1，2, 3, 4-四氫異喹 淋（44 mg, 0.2 mmol)代替派哄-2-酮外，進行與實施例1-1 中相同之過程以獲得標題化合物（41 mg, 69%)。 NMR(400MHz, CDCi3) ； δ 6.73 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.60 (1H, s), 5.61 (1H, br s), 5.14 (2H, m), 4,61 (1H, br s), 4.38 (1H, m), 4.35 (2H, t)；, 4.16 C2H, m), :3..90 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.46 (1H, ml 2.88 (1H, t), 2.77 (2H, t), 2.71 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.72 (2H, q), 1.06-0.92 (6H, m) 製備例1-68-1 201022278 1，2, 3, 4-四氫喹nf啉
根據已知方法（J· Heterocyclic Chem.，42，l〇3l (2005))進行合成。 實施例1-68 1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H4H4]三唑并 [4, 3-a]°比哄-7-基）-嗔吩并[2, 3-d]嘧咬-2-基]-1，2, 3 4 〇 四氫-啥曙琳
除了使用27 mg(0.2 mmol)之自製備例卜⑽―！獲得之
化合物代替哌畊-2-酮外，根據與實施例丨—丨相同之方法獲 得14 mg (28%)標題化合物。 XH NMR(400MHZ> CDC13) ； δ 6.62 (lH, d), 6.92 (1H, t), 6.83 ¢1¾ s), 6.69 (1H, t>, 6.6： (1¾ d). 5,18 <2H, s). 4,24 <2H. t), 4,16 (4H, m), 4.02 (1¾ fer s), 3.45 (2H ύ, 2.80 <2H, t； 1.73 (2H, m)，1.01 (3H, t) 實施例1 - 69 卜[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6—二氫―犯一^，2, 4]三唑并 [4,3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基]_哌啶_4_ 基胺 94741 148 201022278
除了使用40 mg(0. 2 mmol)之旅咬-4-基-缓酸第三丁 酯代替哌畊-2-酮並於反應後以IN HC1處理，根據與實施 例1-1相同之方法獲得31 mg (66%)標題化合物。
NMR(400MHz, CDCI3+CD3OD) ； δ 6.79 (1Η, s), 5.16 (2H, s), 4.71 (2H, d), 4.35 (2H, t), 4.21 (2H, t), 3.07 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.79 (2H, t);, 1.98 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.00 (3H, t) 製備例1-70-1 {l-[6_丙基_4-（3_三氣甲基-5, 6_二氮_8H-[1，2，4]三〇坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
將40 mg(0. 1 mmol)之自製備例卜卜3獲得之化合物 及35 mg(0.2 mmol)之3-胺基°辰唆二鹽酸鹽溶解於2 mL 丁醇中，於微波反應器中加熱至15(TC並攪拌1小時。使 反應溶液冷卻至室溫後，真空蒸餾並溶解於5 mL曱醇中。 在溶液中加入109 mg (0. 5 mmol)之二碳酸二第三丁基酯， 並攪拌16小時。藉由真空蒸餾移除溶劑。藉由使用比例為 3:97之曱醇及二氯甲烷混合溶液之管柱層分析法以純化 149 94741 201022278 殘質而獲得46 mg (81%)之標題化合物。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.79 (1Η, s), 5.19 (2H, m), 4.48-4.25 (4H, m), 4.20〜4.10 (2H, m), 3.63 (1H，m), 3_45 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.77 (2H， t), 1.91 (IH, m), 1.82-1.53 (5H, m), 1.45 (9H, s), 1.00 (3H, t) 實施例1 - 7 0 1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6-二氮-8H-[1, 2, 4]三0坐并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-基胺
N
除了使用46 mg(0. 081 mmol)之自製備例卜70-1獲得 之化合物代替自製備例1-4-1獲得之化合物外，根據與實 施例1-4相同之方法獲得43 mg(98%)之標題化合物。
屯 NMRWOQMHz，DMSO，d6); S S.26 ©H, br s), 7,.28 (1H，4 5Λ7 (2H, χηλ 4,δ6 C1H, d), 4.37 (2Η, t), 4.30-4,15 (5¾ m), 3>69 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.37-3.1G C3H, m)( 2.79 (2H, t), 2.01 (IH, m), 1.76 (1H, m), 1.73-1,58 (3H, m), LSI (3H, t) 實施例1-71 7-[2-(2, 3-二氫-吲哚-1-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 0比哄 150 94741 201022278
相同除了使用24 mg(0· 2 mmol)之吲哚啉代替哌啡-2-酮外，根據與實施例1-1之方法獲得44 mg(90«之標題化 合物。 ^ NMR(400MHz, CDCla) ； 5 3.30 (IH, d), 7.26-7.05 (2H, m) 6 92 (1H t) 6.84 (1H, s), 5.23 (2H, sX 4.39 (2H, t), 4.30-4.20 (4H, m), 3.18 (2H,，t) Q 2.82 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.02 (3H, t) 實施例1-72 7-[2-(1,3-—虱-異°引哚-2-基）-6-丙基-n塞吩并[2, 3-d]喷 啶-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]°比口井
除了使用24 mg(0.2 mmol)之異吲哚啉代替哌啡_2_ 酮外，根據與實施例1-1相同之方法獲得45mg(92%)之標 題化合物。 H NMRC400MHZ, CDCI3) . δ 7.38~7.26 (4Η, m), 6.80 (1H s) 5 24 (2Τ-ί ^ 4.91 (4H, s), 4.39 (2H, t), 4.26 (2¾ t), 2.79 (2H, t), 1 74 C2H J 1 m (3H, t) ’ λ 實施例1-73 7-(2-吲哚-1-基-6-丙基-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_4—基3_三 94741 151 201022278 氟甲基-5, 6, 7, 8_四氫-[1，2, 4]三唾并[4, 3-a]n比畊
除了使用23 mg(0. 2 mmol)之吲哚代替哌啶-3-羧酸乙 酯外，根據與實施例1-45相同之方法獲得40 mg(77%)之 標題化合物。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 8.72 (1¾ d), 8.17 (1Η, d), 7.61 (1H, d), 7.34 義 (1H, t), 7.22 (1H, t), 6.94 (1H, s), 6.65 (1H, d), 5,31 (2H, s), 4.41 (2H3 t), 〇 4,33 (2H, t), 2.88 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.05 (3H, t) ’ ’ 實施例1-74 7, 7’ -(6-丙基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2, 4-二基）雙[3-(三氟 甲基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三口坐并[4, 3-a]°比哄]
F 除了使用46 mg(0· 2麵〇1)之自製備例1-1-2獲得之 化合物代替哌啶-4-醇鹽酸鹽外，根據與實施例1-26相同 之方法獲得20 mg(36%)標題化合物。 2H NMR(400MHz, GDC13) ； δ 6,87 (1Η, s), 5.25 (2H, s), 4.40-4,31 (4H, m), 4.28 (2H, t), 4.23 (2H, t), 2.81 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.01 (3H, t) 製備例1-75-1 152 94741 201022278 5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]eJtD井
根據已知文獻（見 journal 〇f Medicinal Chemistry 2005, 48(1)，HI至151)中之方法合成標題化合物。 實施例1 -75 7-[2-(5’ 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基） -6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-❿四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊
除了使用25 mg(0. 2 mmol)之自製備例卜75_1獲得之 化合物代替派哄-2-酮外，根據與實施例ι_ι相同之方法獲 得31 mg(63%)之標題化合物。 〇
譬!H NMR(40QMHz, GDC13) ； δ 8.15 (1Η, sX 6.86 (1H, s), 5.24 (2H, s), 5.18 Q (2H, s), 4,37 (2E, t), 4.33-4.24 (4H, m), 4.16 (2H, t), 2.81 (2H t), 1-74 (2H, m), 1.01 (3¾ t) ’ 製備例卜76-1 4, 5, 6, 7-四氫-1Η-η比嗤并[4, 3-c]d比咬二鹽酸鹽
根據已知專利（見W0 2005/065779)中之方法合成標題 化合物。 153 94741 201022278 實施例1-76 7-[6-丙基-2-(1，4, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基）- 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基_5, 6, 7, 8_四氫 -[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊
❹ 除了使用39 mg(0.2 mmol)之自製備例卜罚—丨獲得之 化合物代替哌啶-4-醇鹽酸鹽外，根據與實施例卜26相同 之方法獲得25 mg(51%)之標題化合物。 ^m(40QMHZ, CDCy ； δ 7.43 (1H, s), 6.77 ClH, s), 5.18 (2Ή, S), 5.07 fou Λ n ' 4 4,21 (2H，tX 4,14 (2H，tX 2·86 (2H- 2·78 (2H> 1.72 (2H, m), 0.99 (3H, t) 製備例1-77-1 5, 6, 7, 8-四氫-咪唑并[1，2-a]«比啡
根據已知專利（見WO 03/004498)中之方法合成標題化 合物。 實施例1-77 7-[2-(5, 6-二氫-8H-咪唑并[1，2-a]吡啡-7-基）-6-丙基-嗟吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫 -[1，2, 4]三唾并[4, 3-a]°比哄 154 94741 201022278
除了使用24 mg (0.2 mmol)之自製備例in 之化合物代替哌畊-2-酮外，根據與實施例Μ相s獲得 獲得15 mg (31%)之標題化合物。 目同之方法 H NMR(400MHz, GDCI3) ； δ 7.05 (1H, s), 6.88 (；1H, s), 6.84 fip ^ ❹ (2H, s), 5.03 (2H, s>, 4.37 (2H, t), 4.32-4,23 (4H, m) 4〇r f?u 5 24 (2H, t), 1.73 (2H, m), 1.00 (3H, t) ，. ( H，t), 2.82 製備例1-78-1 2-二氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡畊
根據已知專利（見W0 03/004498)中之方法合成標題化 合物。 實施例1-78 7-[6-丙基-2-(2-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-咪唑并[1，2-a] 〇比啡-7-)-嘆吩并[2, 3-d]痛唆-4-基]-3-三氟曱基 -5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼哄
除了使用38 rag(0· 2 mmol)之自製備例1-78-1獲得之 155 94741 201022278 化合物代替哌畊-2-酮外’根據與實施例i-i相同之方法獲 得44 mg (79%)之標題化合物。 NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 7,23 (1Η, s), 6.85 (1H, s), 5.24 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.31 (2H, t), 4.26 (2H, t), 4.12 (2H, t), 2.80 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.00 (3H, t) ’ 製備例1-79-1 4, 5, 6, 7-四氫-噻吩并[3, 2-c]吡啶
〇 根據已知專利（見W〇 2004/064778)中之方法合成標題 化合物。 實施例1-79 7_[2-(6, 7- — 虱嗔吩并[3, 2_c]a比咬-5-基）-6·~丙基一 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氣 -[1，2, 4]三嗤并[4, 3~^]°比哄
除了使用25 mg (0. 18 mmol)之自製備例1-794獲得 之化合物代替哌哄-2-酮外，根據與實施例ι_ι相同之方法 獲得3. 7 mg(9%)之標題化合物。 H NMR(500MHz, CDCl3) ； δ 7.12 (1Η, d), 6.88 (1H, d), 6.76 (IH, s), 5.18 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.34 (2H, t), 4.20 (2H, t), 4.16 (2H, t), 2.93 (2H m1^ 2.77 (2H, t), 1.73 (2H, m), 0.99 (：3H, t) ， 製備例1-80-1 94741 156 201022278 2-甲基-4-三氟甲基一5, 6, 7, 8_四氫一吡啶并[3, 4_d]嘧啶鹽 酸鹽
根據已知專利中（見W0 2006/104356)之方法合成標題 化合物。 實施例1-80 2-甲基-7-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 〇三唾并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2_基]-4_ 二氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-〇比咬并[3, 4-d]喷唆
除了使用51 mg(0. 2 mmol)之自製備例i-80-l獲得之 化合物代替哌啶-4-醇鹽酸鹽外，根據與實施例1_26相同 之方法獲得41 mg (71%)之標題化合物。 TH NMR(400MHz, CDGlg) ； δ 6.82 (IH, s), 5.22 (2H, s), 5,04 C2H, s), 4.37 (2H, t), 4.25 (2H, t), 4.14 (2H, t), 3.06 (2H, t), 2,79 (2H t) 2 78 (3Hf s):, 1.74 (2H, m), 1.00 (3H, t) ’ ’ 製備例1-81-1 2-第三丁氧基幾基胺基-3-(4-經基-苯基）_丙酸曱醋 157 94741 201022278
將1.0 g(4. 32 mmol)之2-胺基-3-(4-經基-苯基）-丙 酸曱酯、1. 13 g(5. 18 mmol)之二碳酸二第三丁基酯及1. 5 mL(8. 63 mmol)之二異丙基乙基胺溶解於30 mL二氯甲烧中 並攪拌3小時。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用比例 為1:1之乙酸乙酯及己烷之混合溶液之管柱層析法予以純 〇化而獲得標題化合物（1.1 g，86%)。 XH NMR(4O0MHz, CDClg) ； δ 6.97 (2H, d), 6.73 (2H, d), 4.97 (1H, m), 4.53 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.00 (2H, m), 1.42 (9H, s) 製備例1-81-2 3-(4-乙醯氧基-苯基）-2-第三丁氧基羰基胺基-丙酸甲酯
將330 mg(l. 12 mmol)之自製備例卜81-1獲得之化合 物及0.21 mL(2. 23 mmol)之乙酸酐溶解於2 mLD比咬中並 攪拌16小時。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用比例為 1:1之乙酸乙醋及己院之混合溶液之管柱層析法予以純化 而獲得標題化合物360 mg (96%)。 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.13 (2Η, d), 7.01 (2Η, d), 4.97 (1H, m), 4.57 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.09 (2H, in), 2.29 (3H, s), 1.42 (9H. s) 製備例1-81-3 201022278 3-(4-乙醯氧基-苯基）-2-胺基-丙酸甲酯鹽酸鹽
HCI 將360 mg(l. 07 mmol)之自製備例1-81-2獲得之化合 物溶解於2 mL之二氯甲烧中。在溶液中加入3 mL之4.0M HC1/二噚烷溶液，並於室溫攪拌1小時。在反應混合物中 加入10 mL之乙醚。過濾所得固體並乾燥，以獲得標題化 合物 260 mg(89%)。 0/ lH NMR(400MHZ) DMSO.de) ； δ 8.56 (3Η, br, s), 7.26 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4,30 (1H, t), 3.67 (3H, s), 3.13 (2H, m), 2.26 (3Ή, s) 製備例1-81-4 (3-(4-乙醯氧基-苯基）-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氯-8H_[1，2，4]三β坐并[4，3_a]n比啡_7_基）_α塞吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙酸曱酯
使用50 mg(0. 124 mmol)之自製備例1-1-3獲得之化 合物及67. 95 mg(0. 248 mmol)之自製備例1-81-3獲得之 化合物，根據與實施例1-45類似之方法獲得40 mg(53%) 之標題化合物。 質量：M+H 604 實施例1-81 159 94741 201022278
-8H-[1，2, 4]二唑并[4, 3-a]%n^_7—基）_噻吩并[2, 3_d]嘧 咬-2-基胺基]-丙酸
將40 mg(〇. 066 mmol)之自製備例1-81-4獲得之化合 Ο物溶解於比例為5:3:1之四氫呋喃、水及甲醇之混合溶液 中。在溶液中加入11. 12 mg(〇. 265 mmol)之氫氧化鋰，並 於室溫攪拌6小時。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用 乙酸乙酯之管柱層析法予以純化，獲得1〇 mg(；28%)之標題 化合物。 Η NMR[4〇〇MHz, MeOD) ； δ 7.08 (2H, d), 7.05 (1H, s), 6.67 (2H, d), 5.17 (Λ na 4/67 (1H，4'40 (2H, m), 4·23 C2H> m)> 3·16 (1H- m). 2·98 <1H- m)? 2.81 (2H, t), .1.73 (2H, m), 1..01 (3H) t) 實施例1-82 〇 2, 2, 2-三氟-l-{4—[6_丙基_4_(3一三氟甲基_5, 6_二氫_8H_ [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]咐畊_7_基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶 -2-基]-哌哄-1-基}_乙酮
F 160 94741 201022278 使用30 mg(0· 074 mmol)之自製備例1-1-3獲得之化 合物及 32.56 mg(0. 149 mmol)之 2, 2,2-三氟-1~娘哄—卜 基-乙酮鹽酸鹽，根據與實施例1-1類似之方法獲得丨〇mg (24%)之標題化合物。 lE NMR(4〇〇MHZt CDC13) ； δ 6.82 (1Η, s), 5.20 (2H, s), 4.35 (2H, m) 4 23 (2H, m), 3.88 (4H, ：s), 2.79 C2H, t), L72 (2H, tri), 1.00 (3H, t) 製備例1-83-1 1_一苯曱基-四氮〇丫唉_3-醇
根據已知文獻（見 J· Org. Chem·，1991, 56(24)，6729 至6730)中之方法合成標題化合物。 製備例1-83-2 3-經基-四氫吖唉-1—叛酸第三丁酯
將1. 8 g(7. 52腿〇1)之自製備例卜⑽—丨獲得之化合 物;谷解於35 mL之曱醇中。在溶液中加入1. 81 g(g. 27 mm〇i) 之一故酸二第二丁基酯、〇.8g(7.9mmol)之三乙胺及吸附 於/舌生％^上之把（Pd/C)(10%，〇. 18 g)，且於氫條件下授拌 16小時。反應混合物通過矽鈣石過濾後，真空蒸餾以移除 /谷劑’且藉由使用比例為1:1之己烷及乙酸乙酯之混合溶 94741 161 201022278 液之管柱層析法予以純化，獲得1.06 g(80%)之標題化合 物。 NMR(400MHz, CDClg) ； δ 4.58 (1Η, m), 4.15 (2H, dd), 3.8〇 (2H, dd), 2.08 (1H, d), 1.44 (9H, s) 製備例1-83-3 3-疊氮基-四氫吖唉-卜羧酸第三丁酯 〆_ Λ
Ν I Ο ο 將1. 06 g(6. 12 mmol)之自製備例卜83-2獲得之化合 物及2. 0 g(7. 65 mmol)之三苯基膦溶解於40 mL四氫吱喃 中。在溶液中加入1.61 g(7. 96 mmol)之偶氮二缓酸二異 丙酯及2. 1 g(7. 96 mmol)之二苯基膦醯疊氮，並攪拌16 小時。反應混合物經真空蒸餾以移除溶劑後，藉由使用比 例為9:1之己烧及乙酸乙酯之混合溶液之管柱層析法予以 純化，獲得1.21 g (99%)之標題化合物。
〇 Q XH NMR(4〇QMHz, CDG13) ； δ 4.25-4.14 (3Η, m), 3.89 (2H, m), 1.44 (9H, s) 製備例1-83-4 3-胺基-四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯
N Λ
將1· 29 g(6. 51 mmol)之自製備例1-83-3獲得之化合 162 94741 201022278 物溶解於20 mL甲醇中。在溶液中加入吸附於活性碳上之 鈀（Pd/C)(10%，0. 13 g)，且於氫條件下攪拌3小時。反應 混合物通過矽鈣石過濾後，真空蒸餾以移除溶劑，且藉由 使用比例為10:90之甲醇及二氯甲烷之混合溶液之管柱層 析法予以純化，獲得0.82 g(73W之標題化合物。 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 4.14 (2Η, dd), 3.76 (lH, m), 3.58 (2H, dd), 1.44 (9H, s) 製備例1-83-5 ^ 3-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫2,4]三唑并 〇 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-四氫 吖唉-1-羧酸第三丁酯
除了使用34 mg(0. 2 mmol)之自製備例1-83-4獲得之 ® 化合物代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同 之方法獲得16 mg(30W之標題化合物。 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.96 (ΓΗ, s), 5.34 (lH, πι), 5,30 (2Η, s), 4.42-4.28 (6H, m), 4.05 (2H, dd), 2.84 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.01 (3H, t) 實施例1 - 8 3 四氮°丫唉_3-基-[6-丙基-4-(3-三氣曱基-5，6_二氮-811-[1，2, 4]三e坐弁[4，3-&]Πώί^-7-基）-嗟吩并[2，3-(1]0密〇定 -2-基]-胺 163 94741 201022278 Να
除了使用16 mg(0. 075 mmol)之自製備例卜83-5獲得 之化合物代替自製備例1-4-1獲得之化合物外，根據與實 施例1-4相同之方法獲得14 mg(93%)之標題化合物。 .4 NMR(400MHz，DMSO，d6) ; δ 9.27 (1H，br s)，9.08 (1H，br s)，7.45 (1H, s), 5.39 (1H, m), 5.22 (2H, s), 4.46-4.26 (6H, m), 4.05 (1H, m), 2.85 (2H,
0 t>, 1.68 (2H, m), 0.95 (3H, t) 製備例1-84-1 3-乙酿氧基-四氮〇丫唉-1-叛酸第三丁酉旨 Ο
N . 〇人
將0. 27 g(l. 559 mmol)之自製備例1-83-2獲得之化 合物、0. 61 g(4. 677 mmol)之二異丙基乙基胺及催化量之 4-二曱基胺基吡啶溶解於7 mL二氯甲烷中，且冷卻至 0°C。在溶液中加入0. 32 g(2 mmol)之乙酸酐，且於室溫 攪拌16小時。反應混合物經真空蒸餾以移除溶劑後，藉由 使用比例為3:1之己烧及乙酸乙醋之混合溶液之管柱層析 法予以純化，獲得0.33 g(98%)之標題化合物。 屯 NMR(400MHz，CDC13) ; S 5_ 12 (ΊΗ, m)，4.23 (2H，dd)，4.12 (2H，:dd)， 2.09 (3H, s), 1.44 (9H, s) 實施例1-84 164 94741 201022278 乙酸1-[6~丙基一4一（3-三氟曱基-5, 6-二氫_8H-[1，2,4]三 嗅并[4’3-a>比哄基噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基]_四氫 σ丫唉-3-基酉旨
除了使用43 mg (〇. 2 mmol)之自製備例1-84-1獲得 ❽之化合物代替自製備例卜56_3獲得之化合物外，根據與實 施例1-56相同之方法獲得24 mg(5〇%)之標題化合物。 ： 5 6 81 (IH, s), 5·29 (1H, mX 5·20 (2H* m)· «Η ^ f' ^ 4·21 ^ ^ 4-07 ^ 2·78 ^ 2-^ C3H, s), L72 (2H, m)，1.00 (3H, t) 實施例1-85 l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6_二氫一即一!^，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-四氫吖唉 -3-醇
將21 mg(0· 044 mmol)之自實施例卜以獲得之化合物 溶解於3 mL之四氫呋喃及〇. 5 mL之甲烷中。在溶液中加 入0. 13 mL(0. 13 mmol)之1. 〇 μ氫氧化釣，並搶雜呼小 時。反應混合物經真空蒸餾以移除溶劑後，藉由使用比例 165 94741 201022278 為1:3之己烷及乙酸乙酯之混合溶液之管柱層析法予以純 化，獲得15 mg(79%)之標題化合物。 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.79 (1Η, s), 5.13 (2H, s), 4.77 (1H, m), 4.41-4.30 (4H, m), 4.20 (2H, t), 3.98 (2H, dd), 2.77 (2H, t), 1,72 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1-86 (8)-1-[6-丙基-4-（3-三氣甲基-5，6-二氮-811-[1，2,4]三 〇坐并[4, 3-3]吼畊-7-基）-嗟吩并[2, 啶-3-羧酸醯胺
將48 mg(0. 10 mmol)之自實施例1-57獲得之化合物、 6 mg 之（0. 12 mmol)氯化銨、23 mg(0. 12 mmol)之 EDC 及 20 mg(0. 15 mmol)之Η0ΒΤ溶解於5 mL N，N-二甲基曱醯胺 中，並冷卻至0°C。在溶液中滴加65 mg(0. 50 mmol)之二 異丙基乙基胺。於室溫反應16小時後，將反應混合物真空 蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水 硫酸鎂（mgS〇4)乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為 90:10之二氯曱烷及曱醇之混合溶液之管柱層析法來純化 殘質而獲得36 mg(75%)之標題化合物。 咕 NMR(400MHz，CDCW) ; δ 6.77 (1H，s)，5.71 (1H, br s)，5.65 (1H，br S)， 5.17 (2H, s), 4.33 C2H, t), 4.20 (2H, t), 3.93-3.72 (3H, m), 3.59 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.77 (2H, t), 2.27 (2H, m), 1.72 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1-87 166
94741 201022278 (幻1 [6丙基—4兴3一三氟甲基_5 6_二氫_8h一[lk三 唾并[4,3-a]叫_7_基），吩并[2, 3哥__2_基]-轉 烷-3-羧酸甲基醯胺
除了使用8 mg(〇. 12 mmol)之甲基胺鹽酸鹽代替氣化 ❹銨外，根據與實施例卜86相同之方法獲得36呢（73%)之 標題化合物。
^ NMR(400MHZ> CDQ3) ； δ 6.76 (1Ηί s), 5；85 (1Η, br s) 5 15 (2H ==㈡ If: Γ，喊 3,55 ⑽’心郎 S = ^^5 (3H, d), 2.76 (2H, t), 2.24 (2H, m), 1.71 (2H, m), 0.99 (3¾ t) 實施例1-88 (S)-l-[6-丙基-4_(3-三氟甲基一5, 6一二氫_8H_tl，2 4]三 唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶_2_基卜吡咯 啶-3-羧酸二甲基醯胺
❹ 除了使用10 mg(〇. 12 mmol)之曱基胺鹽酸鹽代替氯化 銨外，根據與實施例1-86相同之方法獲得39 mg(76%)之 標題化合物。 〜 94741 167 201022278 !H NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6.77 (1H, s), 5.17 (2H, s), 4.33 (2H, t>, 4.19 (2H, t), 3.90 (1H, m), 3.82 (1H, in), 3.72 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.13 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.77 (2H, t), 2.32 (1H, m), 2.17 (1H, m), 1.72 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1 - 8 9 (S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氮-8H-[ 1，2, 4]三 〇坐并[4, 3-a] °比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d] °密唆-2-基]比口各 啶-3-羧酸羥基醯胺
將48 mg(0. 10 mmol)之自實施例卜57獲得之化合物、 10 mg(0. 15 mmol)之羥基胺鹽酸鹽及 57 mg(0. 15 mmol)之 HATU溶解於5. 0 mL之N，N-二曱基甲醯胺中。在溶液中滴 加65 mg (0. 50 mmol)之二異丙基乙基胺，並擾拌16小時。 反應混合物經真空蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌。 有機層以無水硫酸鎂（mgS〇4)乾燥後，進行真空蒸餾。藉由 使用比例為9 0:10之二氯曱院及曱醇之混合溶液之管柱層 析法來純化殘質而獲得23 mg(46%)之標題化合物。 NMR(400MHz, CD3〇D) ； δ 7.05 (1Η, s), 5.17 (2H, s), 4.41 (2H, s), 4.27 (2H, s), 3.82 (2¾ m), 3.67 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.02 (IH, m), 2.82 (2H, m), 2.22 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.03 C3H, t) 實施例1-90 (S)-l-[6 -丙基_4-(3_三敗曱基-5, 6_二氯-8H_[1, 2，4]三 唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯 168 94741 201022278 啶-3-羧酸（2-羥基-乙基）-醯胺
除了使用7 mg(0. 12 mmol)之乙醇胺代替氯化敍外， 根據與實施例1-86相同之方法獲得28 mg(54°/〇之標題化 合物。
XH NMR(400MHz, CDC13) ； θ 6.75 (1Η, s), 6.60 (1H, t), 5.12 (2H, s), 4.31 Q (2H, t), 4.18 (2H, t), 3.88-3.64 (5Ή, m), 3.57-3.36 (3H, m), 3.03 (lH, m), 2.75 (2H, t), 2.23 (2H, ra), 1.71 (2H, m), 0.99 C3H, t) 實施例1-91 (8)-1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三 唾并[4, 3-a]%_-7-基）-嗟吩并[2, 3-d>密咬-2-基]-σ比口各 啶-3-羧酸（2-胺基-乙基）-醯胺
將42 mg(0. 087 mmol)之自實施例1-57獲得之化合物、 14mg(0.087 mmol)之（2-胺基-乙基）-胺甲酸第三丁酯、20 mg(0. 104 mmol)之 EDC 及 18 mg(0. 131 mmol)之 Η0ΒΤ 溶解 於5mL之N，N-二曱基曱醯胺中，並冷卻至0°C。在溶液中 滴加56 mg(0. 435 mmol)之二異丙基乙基胺。於室溫反應 16小時後，將反應混合物真空蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以 169 94741 201022278 水及鹽水洗務。有機層以無水硫酸鎮（mgSOO乾燥後，進 行真空蒸餾。藉由使用比例為90:10之二氯曱燒及甲醇、& 合溶液之管柱層析法來純化殘質。在42 mg之經純化之化 合物的lmL之二氯曱烧溶液中加入3mL之4M HC1/二Bbs 烷溶液，並於室溫攪拌30分鐘。真空乾燥反應混合物而押 得40 mg (2步驟77%)之標題化合物。 aH NMR(400MHz, DMSO,d6) ： δ 8.43 (1Η, s), 8.04 (3H, s), 7.33 (1H, s), 5.24 (2H s) 4.40-4.25 (4H, m), :3.88-3.43 (4H, m), 3.36 (2H, m), 3.12 (1H, m), 2.89 (2H, m) 2 8〇 (2H, t), 2,20 C1H, m), 2.12 (1H, m), 1.67 (2H, ra), 0,99 (3H, t) ’ ’ 〇實施例卜92 l-[6-丙基-4_(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唾并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3- 羧酸醯胺 0
將99 mg(0. 20 mmol)之自實施例1-46獲得之化合物、
13 mg(0. 24 mmol)之氯化銨、46 mg(0. 24 mmol)之 EDC 及 41 mg(0. 30 mmol)之Η0ΒΤ溶解於5 mL之N，N-二甲基甲醯 胺中’並冷卻至0°C。在溶液中滴加65 mg(0. 50 mmol)之 二異丙基乙基胺。於室溫反應16小時後，將反應混合物真 空蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無 水硫酸鎂（MgSOO乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為 90:10之一氣甲燒及甲醇之混合溶液之管柱層析法來純化 170 94741 201022278 殘質而獲得75 mg(76%)之標題化合物。 XH NMR(4〇〇MHz, CDCls) ； δ 6.78 (1Η, s), 6.41 (1H, br s), 5.75 (1H, br s), 5-15 (2H, m), 4.40-4.10 (6H, m>, 3.59 (1H, m), 3.40 (IH, m), 2.77 (2H, t), 2.40 (1H, m), 2.06-1.87 (2H, m), 1.78-1.65 (2H, m), 1.53 (1H, m), 0.99 (3¾ t) 實施例1-93 l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唾并 [4, 3-a]°比哄-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]鳴σ定-2-基]-σ底唆-3- 羧酸甲基醯胺
除了使用16 mg (0.24 mmol)之甲基胺鹽酸鹽代替氯 化銨外，根據與實施例1-92相同之方法獲得81 mg(79%) 之標題化合物。 'H NMR(400MHz, COCW ； δ 6.77 (1Η, s), 6,38 (1H, d), 5.14 (2H, m), 參 443-4.12 C6H, m), 3.45 (1H, m), 3.27 (1H, m), 2,81(3¾ d), 2.77 f2H, t)! 2.31 (1H, m), 2.03-1,85 (2H, m), 1.78-1.64 (2¾ in), 1.5Ό ClH, m), 0.99 (3H, t) 1 實施例1-94 1_[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三唾并 [4, 3-己]°比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]e密唆-2-基]-π辰咬_3-羧酸二曱基醯胺 94741 171 201022278
除了使用20 mg(0. 24 mmol)之二甲基胺鹽酸鹽代替氯 化銨外，根據與實施例1-92相同之方法獲得87 mg(83%) 之標題化合物。
Hi NMR(400MHz, CDCL3) ； δ 6.77 (1Η, s), 5.15 (2H, m), 4.79 (1H, d), 4.73 (1H, d), 4.35 (2H, t), 4.18 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.04 (1Ή, m), 2.98 (3H, s), 2.89 (1H, m), 2.77 (2H, t), 2.71 (1.H, m), 2.00-1.66 (5H, m), 1.50 (1H, m), 1.00 (3H, t) 實施例1-95 l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶-3-羧酸羥基醯胺
將60 mg(0. 12 mmol)之自實施例1-46獲得之化合物、 10 mg(0. 14 mmol)之經基胺鹽酸鹽及 68 mg(0. 18 mmol)之 HATU溶解於5. 0 mL之N, N-二甲基曱醯胺中。在溶液中滴 加78 mg(0. 60 mmol)之二異丙基乙基胺，並擾拌16小時。 反應混合物經真空蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌。 有機層以無水硫酸鎂（MgS〇4)乾燥後，進行真空蒸餾。藉由 172 94741 201022278 使用比例為90:10之二氯曱烷及甲醇混合溶液之管柱層析 法來純化殘質而獲得23 mg(52%)之標題化合物。 aH N3VIR(400MHz, CDC13) ； δ 10,5 (lH, br s), 6.75 (1H, s). 5.11 (2H, m), 4.27 (2H, s), 4.13 (2H, s), 3.96 ClH, m), 3.71 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.75 (2H, t), 2.44 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.48 (1H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1-96 1-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唾并 [4，3-a] °比〇井-7-基）-售吩并[2，3-d]嘴咬-2-基]-〇丫丙〇定 於 -2-缓酸甲醋
除了使用30 mg(0. 30 mmol)之吖丙咬-2_叛酸曱酯代 替派咬-3-敌酸乙醋外，根據與實施例1-45相同之方法獲 得38 mg(41%)之標題化合物。
3.78 (3H, s), 3.22 (1H, dd), 2,84 (2ti t), 2.78 (1H, d), 2.67 CIH, d), 1.75 (2H, ra), 1.Q1 (3H, t) 實施例1-97 二甲基-{l-[6 -丙基-4 -（3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H - [ 1，2, 4 J 三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡 咯啶-3-基}-胺 173 94741 201022278
除了使用23 mg(0. 20 mmol)之3-(二曱基胺基）σ比口各 啶代替哌畊-2-酮外，根據與實施例1-1相同之方法獲得 48 mg(100%)之標題化合物。
屮 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 6.76 (1H，s)，5.17 (2H，s)，4.35 (2H，t)，4.19 (2H, t), 3.92 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.32 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.77 (2H, t), 2.33 (6H, s), 2.20 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.72 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1-98 [6-丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氮-8H-[1, 2, 4]三®坐并 [4, 3-8]。比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]n密咬-2-基]比ϋ各咬 -3-基-胺
Q
將40 mg(0. 10 mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合 物、37 mg(0. 20 mmol)之 3-胺基-l-N-Boc-^^咬、2. 2 mg(0. 01 mmol)之醋酸把（II)、7. 5 mg(0. 012 mmol)之 BINAP 及49 mg(0. 15 mmol)之碳酸I色溶解於5 mL甲苯中，並於 迴流下攪拌3小時。使反應溶液冷卻至室溫後，通過矽鈣 石過濾，真空蒸餾以移除溶劑，且藉由使用比例為1:2之 174 94741 201022278 己烷及乙酸乙酯之混合溶液之管柱層析法予以純化。在29 mg之經純化之化合物的1 mL之二氯甲烧溶液中加入3 mL 之4 M HC1/二噚烷溶液，並於室溫攪拌30分鐘。真空乾 燥反應混合物而獲得26 mg(2步驟49%)之標題化合物。 NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 9.34 (2Η, br s), 7.68 (1H, br s), 7.31 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4.56 (1H, m), 4.42-4.24 (4H, m), 3.54-3.07 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.20 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.67 (2H, m), 0.95 (3H, t) 製備例1-99-1 2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙醇 Ί 〇 ^ 根據已知文獻（見 J. Org. Chem., 51，3388 (1986)) 中之方法合成標題化合物。 製備例1-99-2 (第三丁基-二曱基-矽烷氧基）-乙醛
J
Si v,. 將176 mg(l. 0 mmol)之自製備例1-99-1獲得之化合 物溶解於10 mL二氯甲烷中。在溶液中加入176 mg(l. 5 mmol)之N-曱基嗎琳-N-氧化物及18 mg(0.05 mmol)之 TPAP，並攪拌30分鐘。反應混合物經真空蒸餾以移除溶劑 後，藉由使用比例為9:1之己烷及乙酸乙酯之混合溶液之 管柱色層析法予以純化，獲得35 mg(20%)之標題化合物。 !H NMR(400MHz, CDC13) ； δ 9.70 (1Η, s), 4.21 (2H, s), Q.93 (9H, s), Q.ll (6H, s.) 175 94741 201022278 製備例1-99-3 [2-（第三丁基-二甲基-石夕烧氧基）-乙基]-{(S)-l-[6-丙基 _4-（3-三氟曱基-5，6-二氮-8H_[ 1，2, 4]三11坐并[4，3-a]0比 哄-7-基）-°塞吩并[2，3-d]嘴β定-2-基]-π比洛咬-3-基}-胺
.s! 將105 mg(0. 20 mmol)之自製備例1-99-2獲得之化合 物及35 mg(0. 20 mmol)之自實施例1-14獲得之化合物溶 解於5 mL之二氯乙烧中。在溶液中滴加64 mg(0.30 mmo 1) 之三乙醯氧基硼氫化鈉，並攪拌16小時。反應混合物經真 空蒸餾後，以二氯曱烷稀釋並以水洗滌。有機層以無水硫 酸鎂（mgS〇4)乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為90:10 之二氯曱烷及曱醇之混合溶液之管柱層析法來純化殘質， 獲得32 mg(26%)之標題化合物。 h NMR(400MPfe，CDC13) ; δ 6.69 (1H, s), 5.11 (2H, s), 4.28 (2H, t), 4.12 (2Η, t), 3.77 CIH, m), 3.68 (3H, m), 3.52 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.31 (1H, m), 2.78-2,64 (4H, m), 2.13 (1H, mX 1.78 (1H, m), 1.65 (2H, m), 0.93 (3H, t), 0.82 (9H, s), 0.01 (6H; s) 實施例1-99 2-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氩-8H-[1，2, 4] 三σ坐并[4，3_a]n比哄_7_基）_β塞吩弁[2，3_d]β密咬_2_基]_〇比 洛咬-3-基胺基}-乙醇 176 94741 201022278
將32 mg(0. 052 mmol)之自製備例1-99-3獲得之化合 物溶解於3 mL之四氳咬喃中。在溶液中加入0. 16 mL(0. 16 mmol)之1 Μ四丁基氟化敍，並授拌2小時。反應混合物以 二氣甲烷稀釋後，以水洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂 q (MgS〇4)乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為85:15之 〇 二氣曱燒及甲醇之混合溶液之管柱層析法來純化殘質，獲 得7 mg(27«之標題化合物。 NMRC^OOMHz, CDC13) ； δ 6.76 (1Η, s), 5.17 (2H, s), 4.33 (2H, t), 4.19 (2H, t), 3.88-3.43 (7H, m), 2.90 (2H, t), 2.13 (1H, m), 2.77 (2H, t), 2.22 C1H, m), 1.94 CIH, m), 1.72 C2H, ra), 0.99 (3H, t) 實施例1-100 2-經基-N-{(S)-l-[6 -丙基-4-（3-三氣曱基-5，6-二氮-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 ^ 0 —2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
將53 mg(0. 10 mmol)之自實施例1-14獲得之化合物、 9 mg(0. 12 mmol)之乙醇酸、23 mg(0. 12 mmol)之 EDC 及 20 mg(0. 15 mmol)之H0BT溶解於5 mL之N，N-二甲基甲酸 177 94741 201022278 胺中’並冷卻至0°C。在溶液中滴加65呢（〇.50 mmol)之 二異丙基乙基胺。於室溫反應16小時後，將反應混合物真 空蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無 水硫酸鎮（MgSCU)乾燥後’進行真空蒸館。藉由使用比例為 90·· 10之二氣曱烷及曱醇之混合溶液之管柱層析法來純化 殘質而獲得39 mg(76°/〇之標題化合物。 虫 NMR(400MHz，:CDC13) ; δ 6.86 (1H, d).，6.77 (1H，S)，5 15 (2H m) 4 63 ClH，m), 4,31 :(2H，t)，4.18 C2H，t), 4..12. :(2H, s)，3.85 (ih TO) 3 74~3 60 (2H, m), 3..50 (1H，m), 2.77 (2H，t), 2-30 (1H, τη)，2..00 (ih: .m) 1 72 (2H,
m), 0.99 C3H, t) 實施例1-101 2-胺基-1^-{(3)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5,6_二氫-仙-[1，2, 4]三唆并[4, 3-a]n比哄-7-基）~嗔吩并[2, 3_d]癌咬 -2-基]-ο比哈咬-3-基丨-乙酿胺
將53 mg(0· 10 mmol)之自實施例卜14獲得之化合物、 21 mg(0. 12 mmol)之 Boc-甘胺酸、23 mg(〇. 12 mmol)之 EDC 及20 mg(0. 15 mmol)之Η0ΒΤ溶解於5 mL N，N-二曱基甲醯 胺中，並冷卻至0°C。在溶液中滴加65 mg(0. 50 mmol)之 二異丙基乙基胺。於室溫反應16小時後，將反應混合物真 空蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無 水硫酸鎂（MgSOO乾燥後，進行真空蒸餾’且藉由使用比例 94741 178 201022278 為95:5之二氯曱烧及甲醇之混合溶液之管柱層析法予以 純化。在42 mg之經純化之化合物的1 mL二氯曱烧溶液中 加入3mL之4MHC1/二曙烧溶液並，於室溫揽拌30分鐘。 真空乾燥反應混合物而獲得50 mg(步驟2 ; 86%)之標題化 合物。 XH NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 8.90 (1Η, d), 8.14 (3H, br s), 6.77 (1H, s), 7.35 (1H, s), 5.24 (1Ή, s), 4,47-4,27 (5H, m), 3.80-3.43 (4H, m), 2.81 (2H, tX 2.12 (lH, m)，1.97 (1H, m), 1.67 (2H, m)，0.95 (3H, t) 實施例1-102 ^ 2-曱氧基-N-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟1甲基-5, 6-二氫 © -811-[1，2,4]三唑并[4,31]吼畊-7-基）-噻吩并[2,3-(1]嘧 啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
除了使用11 mg(0.12 mmol)之曱氧基乙酸代替乙醇酸 ® 外，根據與實施例1-100相同之方法獲得38 mg(73%)之標 題化合物。 .lE NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.79 (1Η, s), 6.65 (1H, d), 5.19 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.34 (2H5 t), 4.21 (2H, t), 3.96-3.83 (3H, m), 3.70 (2HS t), 3.50 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.78 (2H, t), 2.30 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例1-103 2-氰基-N-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 179 94741 201022278 -2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
除了使用10 mg(0. 12 mmol)之氰乙酸代替乙醇酸外， 根據與實施例1-100相同之方法獲得25 mg(48%)之標題化 合物。 0 NMRC4Q0MHZ, CDC13) ； δ 7.13 (IE, d), 6.72 (1Η, s), 5.03 (2H, s), 4.59 (1H, m), 4 18 (2H, br s), 4.07 (2H, br s)( 3.78 (1H, dd), 3.66 (2H, dd), 3.58 ClH, dd), 3.41 (2H, s), 2 78 ^ (2H. t), 2.27 CIH, m), 2.08 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例1-104 3，3，3-二氣-N-{(S)-l-[6 -丙基-4-(3-三氣甲基-5，6-二氫 -8H-[ 1，2, 4]三唑并[4, 3-8>比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]喷 啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
除了使用15 11^(0.12 111111〇1)之3,3,3-三氟丙酸代替 乙醇酸外’根據與實施例1-100相同之方法獲得45 mg(80%) 之標題化合物。 NMR(400MHz, CDCI3) ； δ 6,83 ：(1H, d), 6.72 (1H, s), 5.03 (2H, s)f 4.62 (1H, m), 4.26-4.01 (4H, m), 3.77 (1H, dd), 3.65 (2H, m), 3.54 (IH, dd), 3.10 (2H, q), 2.78 (2H, t), 2.26 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.01 (3H, t) 180 94741 201022278 實施例1-105 N-{(S)-l-[6 -丙基-4-(3-三敗甲基_5，6-二氮- 8H-[1，2，4] 三嗤并[4, 3-a]11比卩井-7-基）_B塞吩并[2，3-d]°密π定-2-基]-π比 咯啶-3_基}-乙醯胺
將53 mg(0. 10 mmol)之自實施例1-14獲得之化合物 溶解於5 mL二氯甲烷中，並冷卻至0°C。在溶液中加入20 mg(0. 20 mmol)之三乙胺及15 mg(0. 15 mmol)之乙酸肝。 加入催化量之4-二甲基胺基吡啶後，將溫度提升至室溫並 攪拌16小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物後，以水及鹽水 洗滌。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用比例為95:5 之二氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法予以純化，獲 得36 mg(73°/。）之標題化合物。 ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.77 (1Η, s), δ.96 (1H, d), 5.14 (2H, s), 4.58 (1H, m), 4.3Q (2H, t), 4.17 (2H, m), 3.81 (1H, dd), 3.65 (2H, t), 3.48 (1H, dd), 2.77 (2H, t), 2.26 (1H, m), 2.Q0 (3H, s), 1.97 (1H? m), 1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例1-106 2, 2, 2-三氟-N-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氣曱基-5, 6-二氮 2, 4]三唾并[4，3-&]°比卩井-7-基）-11 塞吩并[2，3-d]°密 啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺 181 94741 201022278
除了使用32 mg(0. 15 mmol)之三氟乙酸酐代替乙酸酐 外，根據與實施例1-105相同之方法獲得46 mg(84°/〇之標 題化合物。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.24 (1Η, d), 6.74 (1H, s), 5.06 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.30-4.00 (4H, m), 3.83 (1H, dd), 3.70 (2H, dd), 3.64 (1H, dd), Q 2.79 (2H, t), 2.33 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例1-107 2-羥基-2-甲基-N-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氮_8H-[1, 2, 4]三β坐并[4，3-3]°比啡-7-基）-售吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
將60 mg(0. 115丽〇1)之自實施例卜14獲得之化合 物、18 mg(0. 173 mmol)之 2-經基異丁酸及 66 mg(0. 173 mmol)之HATU溶解於5. 0 mL之N，N-二曱基曱醯胺中。在 溶液中加入74 mg(0. 575 mmol)之二異丙基乙基胺，並授 拌16小時。反應混合物經真空蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並 以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂（MgSCU)乾燥後，進行真空 蒸餾。藉由使用比例為92:8之二氯曱烷及曱醇之混合溶液 182 94741 201022278 之管柱層析法來純化殘質而獲得47 mg(76%)之標題化合 物。 屯 NMR(400MHz，CDCb) ; S 7.05 (1H，d)，6.80 C1H，s)，5.19 (2H，s)，4.59 (1H, m), 4.35 (2H, t), 4.23 (2H, m), 3.90 (1H, dd), 3.71 (2H, m), 3.48 (1H, dd), 2.80 (2H, t), 2.32 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.50 (6H, m), 1.03 C3H, t) 實施例1-108 環丙烷羧酸{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 ◎ 咬-2-基]比嘻唆-3-基卜醯胺 〇
除了使用15 mg(0. 173 mmol)之環丙烧缓酸代替2-經 基異丁酸外，根據與實施例1-107相同之方法獲得22 mg(37%)之標題化合物。 、 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.77 (1Η, s), 6.16 (1H, d), 5.14 (2H, s), 4.61 (1H, m), 4.31 (2H, t), 4.16 (2H, m), 3.81 (lH, dd), 3.66 (2H, m), 3.50 (IH, dd), 2.77 C2H, t), 2.26 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.72 (2H, m 1.37 (1H, m), 1.08-0.92 (5H, m), 0.74 (3H, t) 實施例1-109 3-經基-N-{(S)-l-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6_二氮-8H-[1，2, 4]三唾并[4, 3-8]αΛ·-7-基）-σ塞吩并[2，3-d]°密咬 -2-基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺 183 94741 201022278
除了使用11 mg(0.12 mmol)之3-經基丙酸代替乙醇 酸外，根據與實施例1-100相同之方法獲得12 mg(23%)之 標題化合物。 ΧΗ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.75 (1Η, s), 6.54 (1H, d), 5.11 (2H, s), 4.58 0(1H, m), 4.28 (2H, t)? 4.15 (2H? m), 3.89 (2H, t), 3.82 (1H, dd), 3.65 (2H, m), 3.48 (1H, m), 3.30： (1H, br s), 2.77 (2H, t), 2.45 (2H? t), 2.26 (1H, m), 1.98 (1：H, m), 1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例1-110 3-胺基-!*1-{(8)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811~ [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基]-°比嘻σ定-3-基丨-丙酿胺
除了使用23 mg(0. 12 mmol)之3-第三丁氧基羰基胺 基丙酸代替Boc-甘胺酸外，根據與實施例1-101相同之方 法獲得50 mg(步驟2 ; 23%)之標題化合物。 XH NMR(400MHz, DMSO.de) ； δ 8.53 (1Η, s), 7.94 (4H, br s), 7.34 (1H, d), 5.24 (2H, s), 4.43*4.27 (5H, ni), 3.83^3.42 (4H, m), 2.98 (3H, m):, 2.81 (2H, t), 2.61 (1H, t), 2.17 (1H, m), L95 (1H, m), 1.67 (2H, m), 0.95 (3H, t) 實施例1-111 184 94741 201022278 0比啶-2-羧酸{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
，'…VJ 除了使用15 mg(0. 12 mmol)之吡啶甲酸代替乙醇酸 ❹外，根據與實施例1-100相同之方法獲得49 mg(88%)之標 〇 題化合物。 NMR(400MHz? CDC13) ； δ 8.51 (1Η, d)t 8.19 (2H, m), 7.85 (1H, t), 7.43 (1H, dd), 6.79 (1H, s), 5.20 C2H, s), 4.79 tlH, m), 4.35 (2H, t), 4.22 (2H, t), 3.97 (1H, dd), 3.75 (2H, m), 3,65 (1H, dd), 2.78 (2H, t), 2.39 (1.H, m), 2.13 (1H, m)，1:72 (2H, m), CL99 (3E t) 實施例1-112 吱喃-2-叛酸{(S)-l-[ 6-丙基-4-(3-三l甲基-5, 6-二氫
-8H-[1，2, 4]三峻并[4, 3-a]n比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]喷
除了使用Π mg(0. 15 mmol)之2-呋喃甲酸代替2—罗里 基異丁酸外，根據與實施例1_1〇7相同之方法獲得 mg(84%)之標題化合物。 94741 185 201022278 ^ NMR(400MHz, CDC13) ; S 7.41 (1H，s)，7.12 (1H，d)，6.79 (1H, s)，6.55 (1H，d)，6.49 (1H. d), 5.18 (2H, s), 4.76 (1H, m), 4.34 (2H, t), 4.21 (2H, m), 3.93 (1H, dd), 3.73 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 2.78 (2H, t), 2.36 ClH, m), 2.09 (1PI, m), 1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例1-113 N-{(S)_l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5，6-二氮-8H-[ 1，2，4] 三0坐并[4，3-8]°比哄-7-基）-雀吩并[2， 咯啶-3-基}-曱磺醯胺
—s=° N·..
將53 mg(0. 10 mmol)之自實施例卜14獲得之化合物 溶解於3 mL之吡啶中，並冷卻至0°C。在溶液中加入14 mg(0. 12 mmol)之曱磺醯氯，並將溫度提升至室溫並攪拌 16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗 滌。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二 氯甲烷及甲醇之混合溶液之管柱層析法予以純化以，獲得 31 mg(53%)之標題化合物。 l¥i NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.78 (lH, s), 5.19 (1H, br s), 5.15 (2H, s), 4.29 C2H, t), 4.17 (2H, t), 4.13 (lH, m), 3.88 (1H, dd), 3.72 (1H, m), 3.67-53 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.77 (2H, t), 2.32 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t) 製備例1-114-1 6-氧雜-3-氮雜-雙環[3. 1. 0]己烷-3-羧酸第三丁酯 186 94741 以10 mL之二氯甲烷稀釋3. 0 g(43. 40咖〇1)之2 5 二氫-1Η-πΛ咯及 14.21 g(65. 10 mmol)之二碳酸二第=丁 酯’且於室溫攪拌2小時。反應溶液經真空蒸顧後，料由 使用比例為5:1之己烷及乙酸乙酯之混合溶液之管检層析 法予以純化。將7 g之經純化之化合物溶解於2〇 mL之- 氯甲烧中，並冷卻至〇°C。在溶液中加入14. 98 g(86 80 mmol)之3-氯-過氧苯甲酸 (3-chloro-benzenecarboperoxid acid)，並於室溫授拌 12小時。反應混合物經真空蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以 水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂（MgS〇4)乾燥後，進行 真空蒸餾，且藉由使用比例為5:1之己烷及乙酸乙酯之混 合溶液之管柱層析法予以純化而獲得2. 93 g(步驟2 ; 37%) 之標題化合物。 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 3.80 (1Η, d), 3.73 (1H, d), 3,66 (2H, d), 3,29 (2H, q), 1.44 (9H, s) 製備例1-114-2 3-第三丁氧基羰基胺基-4-羥基-吡咯啶-i-羧酸第三丁酯
在2. 93 g(l5. 80 mmol)之自製備例1-114-1獲得之化 187 94741 201022278 合物中加入25 mL之氨水，於60°C攪拌15小時。反應溶 液經真空蒸餾後，以二氯甲烷稀釋並以水洗滌。有機層以 無水硫酸鎂（MgS04)乾燥後，進行真空蒸餾。在殘質中加入 30 mL之二氣曱烧及14. 21 g(65. 10 mmol)之二碳酸二第三 丁基酯，並攪拌4小時。反應溶液經真空蒸餾後，藉由使 用比例為95:5之二氣曱烷及曱醇之混合溶液之管柱層析 法予以純化而獲得2. 95 g(步驟2 ; 62%)標題化合物。 :Ή NMR(400MHz, CDCI3) ； δ 4,67 (1Η, br), 4,21 (1H, br), 3.91 (1H, br), ^ 3.76 (2H, hr), 3.27 (1H, br), 3.17 (lH, br), 1.44 (18H, s) Ό ◎ 製備例1-114-3 4-胺基-吡咯啶-3-醇
〇 Ν 2HGI 根據與實施例1-4相同之方法純化2. 95 g(9. 76 mmol) 之自製備例1-114-2獲得之化合物而獲得1. 64 g(96%)之 標題化合物。
〇 Q ΧΗ Κ™(400ΜΗζ, DMSO.de) ； δ 8.75 (4ΡΙ, br), 6.05 (1Η, br)f 4.38 (1H, br), 3.58 C1H, br), 3.54 (3H, d), 3.24 (1H, d), 3.08 (2H, d) 製備例1-114-4 {4-說基-1-[6 -丙基-4-(3_三氣曱基_5，6_二氮-8H-[ 1，2, 4] 三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吼 咯啶-3-基卜胺甲酸第三丁酯 188 94741 201022278
以40 mL之丁醇稀釋3· 20 g(7. 94 mmol)之自製備例 卜1-3獲得之化合物、2.78 g(15. 89 mmol)之自1-114-3 獲得之化合物製備例及5. 14 g(39. 68 mmol)之二異丙基乙 基胺，於微波反應器中加熱至150°C並攪拌1小時。真空 0 蒸德反應溶液。在反應混合物中加入30 mL之二氯甲烧及 2. 60 g( 11. 90 mmol)之二碳酸二第三丁酯，且於50°C真空 蒸餾以完成該反應。藉由使用比例為4:1之二氯甲烷及乙 酸乙酯之混合溶液之管柱層析法純化反應混合物而獲得 3.43 g(步驟2 76%)之標題化合物。 ^ ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC13) ； δ 6.78 (1Η, sX 5,19 (2H, s), 4.81 (1H, br), 4.32 (2H, d), 4.19 (2H, d), 4.04 (2H, ；m), 3.93 (IH, m), 3,66 (1H, br), 3.53 (1H, m), 3.45 (1H, m), 2.76 (2H, t), 1.76 (2H, ra), 1.53 (9H, s), 0.92 (3H, t) 實施例1-114 ® 4-胺基-卜[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4] 三峻并[4, 3-&]°比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]^^-2-基]-〇比 洛°定-3-醇
根據與實施例1-4相同之方法純化20 mg(0. 035 mmol) 189 94741 201022278 之自製備例1-114-4獲得之化合物而獲得17 mg(89%)之標 題化合物。 屯 NMR(400MHz，DMSO，d6) ; δ 7.27 (1Ή, s>, 5.17 (2H，s), 4.52 (2H, br)， 4,35 (2H, d), 4,25 (2H, br), 3.44 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.11 (lH，m)，2.77 C2H, t), 2.17 (1H，m), 1.97 (1H, m)，丄.63 (2H，m), 0.93 (3H, t) 製備例1-115 {4-側氧基-l-[6_丙基_4-（3-三氣甲基-5，6-二氮-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 0 -2-基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
Ο 以3 mL之二曱基亞石風稀釋142 mg(0. 035 mmol)之自 製備例1-114-4獲得之化合物及76 mg(0. 75 mmol)之三乙 胺，並冷卻至0°C。在溶液中加入72 mg(0.45 mmol)之三 氧化硫吡啶，並於室溫攪拌4小時。反應溶液經真空蒸餾 後，以乙酸乙醋稀釋並以水及鹽水洗務。有機層以無水硫 酸鎂（MgS〇4)乾燥後，真空蒸镏，且藉由使用比例為95:5 之二氯甲烷及曱醇之混合溶液之管柱層析法予以純化而獲 得50 mg(35%)之標題化合物。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.78 (1Η, s), 5.23 (2H, s), 5.12 (1H, br), 4.82 (1H, t), 4,26 (4H, m), 4.25 (2H, d), 3.89 (1H, d), 3.37 (1H, t), 2.78 (2H, t), 1.69 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0,99 (3H, t) 實施例1-115 190 94741 201022278 4-胺基-1-[6-丙基-4-(3-三敦曱基-5，6-二氫-81}-[1，2,4] 三唾并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧咬-2-基]一吡 嘻唆-3-銅
根據與實施例1-4相同之方法純化1〇 mg(〇. 〇18 _〇1) 〇之自製備例丨-115獲得之化合物而獲得8 mg(89%)之標題 化合物。 XH NMR(400MHz, OMS0,d6) ； δ 8.75 (1.2Η, br), 8.27 (0.8H, br), 7.27 ClH, 4·53 (0-6H, t), 4.37 (3H, br), 4.27 (2.4H, br), 3.66 (2H, m), 3.57 (1.3H, m), 3.47 (0.7H, m), 2.79 (2H, m), 1.67 (2H, m), 0.94 (3H, m) 實施例1-116 4-胺基-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6_二氫_8iH1，2,4] 二唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧咬-2-基]-吡 咯啶-3-酮肟
以3 mL之比例為2:1之乙醇及水之混合溶液稀釋28 mg(0.05 mmol)之自製備例卜115獲得之化合物、4. i mg(0.06 mmol)之羥基胺鹽酸鹽及3 2呢（〇 〇3咖〇.砂之碳 酸納，並授拌15小時。反應溶液經真空蒸潑後，以二氯甲 94741 191 201022278 烧稀釋並以水及鹽水洗務。有機層以無水硫酸鎂（mgS〇4) 乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為95:5之二氯曱烷 及曱醇之混合溶液之管柱層析法來純化殘質。在12 mg之 經純化之化合物的1 mL之二氣甲烧溶液中加入3 mL之4M HC1/二噚烷溶液，並於室溫攪拌30分鐘。真空乾燥反應混 合物而獲得9 mg(步驟2 ; 32%)之標題化合物。 XH NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 8.64 (1.5Η, br), 7.80 (0.5Η, s), 7.55 (0.4H, br), 7.29 (0.6H, br), 5.33 (0.6H, s), 5.18 (1.4H, s), 4.39 (IH, br)., 4.31 (3H, m), 4.27 (3H, m), 3.46 (1.4R m), 3.37 (0.6H, m), 2.90 (0.6H, t), 2.78 (1.4H, t), 1.64 (2H, m), 0.93 (3Ή, m) 實施例1-117 4-胺基-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氩-811-[1，2,4] 三哇并[4, 3-a]e比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]鳴咬-2-基]-σ比 咯啶-3-酮-0-甲基-肟
❹ 以3 mL之比例為2:1之乙醇及水之混合溶液稀釋28 mg(0. 05 mmol)之自1-115獲得之化合物製備例、5 mg(0. 06 mmol)之甲氧基胺鹽酸鹽及3. 2 mg(0. 03 mmol)之碳酸鈉， 且攪拌15小時。反應溶液經真空蒸餾後，以二氣曱烷稀釋 並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂（MgS〇4)乾燥後， 進行真空蒸餾。藉由使用比例為95:5之二氣曱烷及曱醇之 192 94741 201022278 混合溶液之管柱層分法來純化殘質。在15 mg之經純化之 化合物的1 mL之二氣曱烧溶液中加入3 mL之4M HC1/二 噚烷溶液，並於室溫攪拌30分鐘。真空乾燥反應混合物而 獲得14 mg(步驟2 49%)之標題化合物。 ]Ή NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 8.75 (1.5Η, br), 7,55 (0.5Η, s), 7.35 (0.4H, br), 7.29 (0.6FI, br), 5.33 (0.5H, s), 5.18 (1.5H, s), 4.58 (1H, br), 4.38 (3H, m), 4.26 (3H, m), 3.57 (3H, s), 3.47 C1H, m), 2.90 (〇,6H, t), 2.8〇 (1.4H, t), 1.66 (2H, ra), 0,93 (3H, m) 製備例1-118 4-[6-丙基-4-(3_三敗曱基-5，6_二氮-811-[1，2,4]三〇坐并 0 [4, 3-^]°比哄-7_基）-嗟吩并[2, 3-d]°密σ定-2-基]-嗎琳-2- 0 鲷
將380 mg(0. 806 mmol)之自實施例1-34獲得之化合 物、28 mg(0. 081 mmol)之 TPAP 及 378 mg(3. 220 mmol)之 ® 4-曱基嗎啉-N-氧化物溶解於二氯曱烷中，並於室溫攪拌5 小時。反應混合物經真空蒸餾後，藉由使用比例為2:1之 乙酸乙酯及己烷之混合溶液之管柱層析法予以純化而獲得 130 mg(35%)之標題化合物。 NMRi400MHz, CDC13) ； δ 6.84 (1Η, s), 5.23 (2H, s), 4.58 (2H, s), 4.53 (2H, t), 4.36 ：(2H, m), 4.25 (2H, m>, 4.01 (2H, t), 2.80 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例1-118 {(2-羥基-乙基）_[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8肜 193 94741 201022278 [1，2,4]三唑并[4, 3-a]n比畊_7_基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶 -2-基]-胺基}-乙酸
將50 mg(0. 107 mmol)之自製備例mg獲得之化合 物溶解於比例為5:3:1之四氫咬喃、水及曱醇之混合溶液 Ο中。在溶液中加入8. 98 mg(0. 214 mmol)之氫氧化鋰，並 於室溫搜拌3小時。反應混合物經真空蒸館後，藉由使用 比例為1:5之甲醇及二氯曱烷之混合溶液之管柱層析法予 以純化，獲得10 mg(19%)之標題化合物。 咕 NMR(400MHz，CDCy ; δ 6.94 C1H，S)，5,14 (2H，br)，4.17 (2H br) 3.92 (4H, br), 3.92 (4H, m), 2.76 (2H, m), 1.71 (2H, m), l.〇l (3H, t)' 實施例1-119 0 2-(2-胺基-嗟嗤-4-基）-1^-{(8)-1-[6-丙基-4-(3_三氟甲 基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡d并基）_嗟吩 ❹ 并[2, 3-(1]1>密咬-2-基]-0比哈唆-3-基}-乙酿胺
將50 mg(0. 110咖〇1)之自實施例1— Η獲得之化合物 94741 194 201022278 及19 mg(0. 122 mmol)之（2-胺基°塞嗤-4-基）乙酸溶解於5 mL之N，N-二甲基曱醯胺中。在溶液中加入63 mg(0. 166 mmol)之HBTU，並冷卻至0°C。在反應混合物中滴加58 (0. 331 mmol)之二異丙基乙基胺，並於室溫攪拌4小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層 以無水硫酸鎂（MgS〇4)乾燥後，進行真空蒸餾，且藉由使用 比例為1:9之二氯曱烧及甲醇之混合溶液之管柱層析法予 以純化而獲得28 mg(43%)之標題化合物。 0¾ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.78 (1Η, s), 5.18 (2H, m), 4.95 (2H, s), 4.56 (1H, m), 4.32 (2H, m), 4.20 (2H, na), 3.45-3.49 (3H, m), 2.77 (2H, t), 2.26 (1H, m), 1.94 (1H, ra), 1.73 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1-120 2-(111-咪〇坐-4-基）-1'1-{(8)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基 _5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三®坐并[4，3-a]nH：D井-*7-基）_n塞吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3_基}-乙醯胺
使用50 mg(0. 110 mmol)之自實施例1-14獲得之化合 物及20 mg(0. 122 mmol)之（1Η-ϋ米°坐-4-基）乙酸，根據與 實施例1-119類似之方法獲得10 mg(16%)之標題化合物。 195 94741 201022278 ^ NMR(400MHz, MeOD) ； δ 7.92 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7.00 (1H, s), 5.16 (1H, s), 4.46 (1H, m), 4.38 (2H, m), 4.26 (2H, m), 3,80 (1H, m), 3.64 (2H, m) 3.50 (3H, m), 2.81 (2H, t), 2.24 (1H, ra), 2.00 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例1-121 1^-{(3)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4] 三唑并[4, 3-a]吡D井-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡 洛唆-3-基}-2-*»比咬-2-基-乙醯胺
使用50 mg(0. 110 mmol)之自實施例1-14獲得之化合 物及23 mg(0. 122 mmol)之吡啶-2-基-乙酸鹽酸鹽，根據 與實施例1-119類似之方法獲得30 mg(47°/。）之標題化合 物。 0 , 〇 H NMR(400MHz, ：CDC1S) ； δ 8.46 (lH, d), 7.76 (1H, m), 7.62-7.67 (lH, m), 7,23 (1H, m), 7.16 (1H, m), 6.77 ClH, s), 5.18 (2H, s), 4.57 (1H, m), 4.32 (2H, m), 4·1Β (2H, m), 3.88 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.66 (2H, m), 3.44 (1H, m), 2.77 (2H, m), 2.26 (1FI, m), 1.92 (1H, m), 1.71 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例1-122 (2_乙氧基-乙基）-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6_二氳-811-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]比卩井-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 _2-基]-胺 196 94741 201022278
使用50 mg(0. 124 mmol)之自製備例卜1-3獲得之化 合物及33 mg(0. 372 mmol)之2-乙氧基乙基胺，根據與實 施例1-1類似之方法獲得52 mg(92%)之標題化合物。 ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.79 (1Η, s), 5.25 (1H, br s), 5.18 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4,19 (2H, m), 3.60 (4H, s), 3.52 (2H, q), 2.77 (2H, t), 1.71 0 (2H, m), 1.22 (3H, t), 1.00 (3H, t) 實施例1-123 2-{2-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三0坐 并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙 氧基}-乙醇
使用50 mg(0. 124 mmol)之自製備例1-1-3獲得之化 合物及39 mg(0. 372 mmol)之2-(2-胺基乙氧基）-乙醇，根 據與實施例1-1類似之方法獲得50 mg(85°/〇之標題化合 物。 aH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.79 (1Η, s), 5.29 (1Ή, m), 5.18 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4.18 (2H, m), 3.76 C2H, m), 3.60-3.70 (6H, ra), 2.77 (2H, t), 2.35 (iH, br s)f 1.73 (2H, ra), 1.00 (3H, t) 實施例1-124 197 94741 201022278 7-[2-(1，1-二侧氧基-i a 硫代嗎郝-4-基）一6_丙基塞 吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8_四氫_ [1，2,4]三唑并[4, 3-a]n比畊
使用50 mg(0. 124 mmol)之自製備例卜1 一3獲得之化 〇合物及50 mg(0. 372 mmol)之硫代嗎啉-1，卜二氧化物’根 據與實施例1-1類似之方法獲得22 mg(35%)之標題化合 物。 XH NMR(4：〇〇MHz, CDC1,3) ； δ 6.83 (1Η, s), 5.18 (2H, s), 4.35 (6H, πί)- 4.22 (2H, tl, 3.04 (4H, m), 2.81 (2H, t), 1.73 (2H, m), 1.,01 (3H, t) 製備例1-125
{(8)-1-[6-丙基-4-(3-三11甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三 唑并[4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶
使用200 mg(0. 496 mmol)之自製備例1_卜3獲得之化 合物及199 mg(0. 993 mmol)之（S)~旅咬基-胺甲酸第三 丁酯，根據與實施例1_1類似之方法獲得194 mg(69%)之 94741 198 201022278 標題化合物。 2H NMR(400MHZ, CDCI3) ； δ 6.79 (1Η, s), 5.19 (2H, m), 4.62 (1H, br), 4.36 (4H, m), 4.20-4.10 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.46 (1H, m>, 3.30 (1H, m), 2.77 (2H, t), 1.93 (1H, m), 1.82-1.53 (5H, m), 1.45 〇η, s), 1.00 (3H, t) 實施例1-125 (8)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基~5,6-二氫-811-[1，2,4]三 唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶 -3-基胺
0 使用1. 3 g(2. 29 mmol)之自製備例1-125獲得之化合 物，根據與實施例1-4類似之方法獲得1. 2 mg(97%)之標 題化合物。 h NMR(40OMHz，DMS〇,d6) ; δ 8.23 (3H，br s)，7.26 (1H，s)，5.17 (2H, m)， 4.5.5 (1H, d), 4.36 (2H, m), 4.25 (3H, m), 3.17-3.29 (3H, m), 2.79 C2H, t), 0 2.01 C1H, m), 1.76 (1H, m), 1.64-1.69 C3H, m), 1.51 (1H, ra), 0.94 C3H, t) ❹製備例1-126 (8)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三 唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]- 吡咯烷-1-羧酸第三丁酯
199 94741 201022278 使用2. 2 g(5. 46 mmol)之自製備例1-1-3獲得之化合物及 2.0 g(10.95 mmol)之（S)-3-胺基比洛《定-1-幾酸第三丁 酯，根據與實施例1-45類似之方法獲得1.9 g(63«之標 題化合物。 lH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.80 (1Η, s), 5.20 (2H, m), 4.92 (1H, d), 4.52 (1H, m), 4.32 (2H, m), 4.20 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.22-3.34 (1.H, m), 2.78 (2H, t), 2.21 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.46 (9H s) 1.00 (3H, t) ’ ’ 實施例1-126 ❹[6-丙基-4-(3-三氣曱基-5, 6-二氫-8H_[1，2, 4]三吐并 [4, 3-a]%b_-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]鳴唆-2-基]-(S)-D比洛 啶-3-基-胺
使用1. 9 g(3. 44 mmol)之自製備例ι_ι26獲得之化合 物，根據與實施例1-4類似之方法獲得1. 7 g(92%)之標題 化合物。 咕 NMR(400MHz，DMSO，d6) ; δ 9.26 C3H，br s)，7.65 (1H, br)，7.30 (1H，s)， 5.19 (2H, s), 4.54 (1H, m), 4.35 (2H, m), 4.26 (2H, xm,), 3.45 (ih, m) 3.32 (1H, m), 3.25 ΠΗ, m), 3.11 (1H, m), 2.77 (2H, t), 2.19 Qh, m), 1 99 (1H, m), 1.67 (2H, m), 0.94 (3H, t) ’ ’ · ’ 製備例1-127-1 哌啶-1，4-二羧酸1-第三丁酯-4-乙醋
200 94741 201022278 將2. 38 g(15. 14 mmol)之哌啶-4-羧酸乙醋溶解於5〇 mL之二氯甲烧中。在溶液中加入3. 30 g( 15.14咖〇1)之二 碳酸二第二丁醋’並於室溫擾摔4小時。真空蒸麵反鹿混 合物而獲得4. 0 g(102%)之標題化合物。 aH NMR(400MHz, CDCla) ； δ 4.14 (2Η, q), 4.00 (2Η, m), 2.83 (2H, t) 2 43 (1H, m), 1-89 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.25 (3H, t) ’‘ 製備例1-127-2 哌啶-1，4-二羧酸單第三丁酯
使用4· 0 g(15. 54 mmol)之自製備例1-127-1獲得之 化合物及978 mg(23. 32 mmol)之氫氧化鐘，根據與實施例 1-118類似之方法獲得2.8 g(79W之標題化合物。 製備例1-127-3 C-苯基-N-(哌啶-4-羰基）-曱磺醯胺鹽酸鹽
將200 mg(0. 872 mmol)之自製備例1-127-2獲得之化 合物及179 mg(l. 05 mmol)之苯基曱磺醯胺溶解於1〇 mL 之—氣甲姨•中。在〉谷液中加入398 ing( 1. 05 miDo 1)之Ηβτυ， 並冷卻至0°C。在溶液中滴加〇. 76 mL (4. 36 mmol)之二異 丙基乙基胺，並於室溫攪拌16小時。反應溶液經真空蒸餾 後，藉由使用比例為95:5之二氣曱烷及曱醇之混合溶液之 管柱層析法予以純化而獲得4〇〇 mg(7637-20)之4-笨基甲 201 94741 201022278 烷磺醯基胺基羰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯。 將400 mg之上述獲得之化合物溶解於5 mL之4. 0 Μ HC1/二噚烷溶液中，並攪拌1小時。反應混合物經真空蒸 餾以移除溶劑後，固化並以二乙醚洗滌而獲得230 mg(步 驟2 ; 83%)之標題化合物。 NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 11.69 (1Η, s), 8.82 (1H, hr), 8.56 (1H, br), 7.39 (3H, m), 7.28 C2H, m). 4.71 (2H, s), 3.26 (2H, m), 2.83 (2H. m), 2.51 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.75 (2H, m) 實施例1 _ 12 7 〇 C-苯基-N-{ l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三峻并[4, 3-a]efc_-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]11 密咬 -2-基]-哌啶-4-羰基卜甲磺醯胺
使用50 mg(0. 124 mmol)之自製備例1-卜3獲得之化 合物及77. 66 mg(0. 248 mmol)之自製備例卜127-3獲得之 化合物，根據與實施例1-1類似之方法獲得50 mg(62%)之 標題化合物。 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 7.59 (1H，m)，7·35~7·39 (5H, m)，5.15 (2H， s), 4.71 (2H, d), 4.66 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4,19 (2H, m), 2.90 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.38 (1H, m), 1.80 (2Hf m), 1.65-1.72 (4H, m), 1.00 C3H, t) 製備例1-128-1 [2-(4-側氧基-噻唑烷-3-基）-乙基]-胺甲酸第三丁酯 202 94741 201022278 〇 將100 mg(0. 624 mmol)之（2-胺基乙基）-胺甲酸第三 丁酯、37 mg(l. 250 mmol)之疏基乙酸及 0.13 mL (1.87 mmol)之聚曱醛溶解於10 mL之曱苯中，並於室溫攪拌24 小時。反應混合物經真空蒸餾後，溶解於50 mL之乙酸乙 酯中，且以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂（MgS〇4)乾燥後， 進行真空蒸餾，且藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法予以純 0化而獲得77 mg(50°/。）之標題化合物。 © XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 4.80 (1Η, br s), 4.47 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.48 (2H, m), 3.32 (2H, m), 1.44 (9H, s) 製備例1-128-2 3-(2-胺基-乙基）-噻唑啶-4-酮鹽酸鹽
Ο 使用77 mg(0. 313 mmol)之自製備例1-128-1獲得之 化合物，根據與實施例卜4類似之方法獲得57 mg(l()0%) 之標題化合物。 JH NMR(400MHz, MeOD) ； δ 4.52 (2Η, s), 3.66 (2Η, t), 3.58 (2H, s), 3.15 (2H, t) 實施例1-128 3-{2-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫2, 4]三嗤 并[4, 3_a]n比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]D密咬-2-基胺基]-乙 基} -π塞唾β定-4-酮 203 94741 201022278
ο 使用145 mg(0. 236 mmol)之自製備例1-128-2獲得之 化合物，根據與實施例1-1類似之方法獲得100 mg(77%) 之標題化合物。 JH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.81 (1Η, s), 5.20 (2H, s), 5.15 (1H, br), 4.48 (2H. s), 4.32 (2H. m), 4.24 (2H, m), 3.64 (4H, m), 3.52 (2H, s), 2.78 (2H,
O t), 1.73 (2H, m), 1.00 (3H, t) Q 實施例1-129 (R)-l-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三 唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶 -3-基胺
將自製備例1-1-3獲得之化合物（1. 20 g, 2. 98 mmol)、 00-哌啶-3-基胺（1.03 g, 5. 96 mmol)及二異丙基乙基胺 (1.926 g，14. 88 mmol)稀釋於丁醇（24 mL)中，隨後於微 波反應器中加熱至150°C並攪拌1小時。所得溶液於減壓 下蒸餾後，在反應物中加入二氯曱烷（30 mL)及二碳酸二第 三丁酯（0. 97 g, 4. 46 mmol)，且於減壓下蒸餾以終止反 應。藉由使用比例為4:1之二氯曱烷及乙酸乙酯之混合物 204 94741 201022278 之管柱層析法純化所得混合物。將經純化之化合物（1. 50 g) 溶解於二氯曱烷（20 mL)中，並加入4MHC1/二噚烷溶液（10 mL)。於室溫攪拌所得溶液30分鐘，隨後於減壓下乾燥以 獲得1. 21 g之標題化合物（步驟2 ; 75%)。 NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 8.43 (2¾ br), 7.31 (1Η, s), 5.22 (2H, s), 4.58 (1H, d), 4.37 (2H, d), 4.32 (2H, d), 4.22 (1H, d), 3.36 (1H, m), 3.27 (1H, br), 3.17 (1H, br), 2.78 (2H, t), 2.03 (1H, br), 1.78 (1H, br), 1.68 (2H, m), 1.62 (lH, m), 1.47 ClH, br), 0.93 (3H, t) 實施例1-130 〇 [6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[ 1, 2, 4]三0坐并 ❹ [4, 3-a]D比哄-7-基）_〇塞吩并[2, 3-d]^°定-2-基]-〇〇-0比口各 啶-3-基-胺
_ 根據與實施例1-45相似之方法，進行自製備例1-1-3 〇 〇 獲得之化合物（1.40 g，3. 48 mmol)與（R)-3-胺基比D各0定 -1-幾酸第三丁酯（0.97 g，5.21 mmol)之反應。藉由使用 比例為1:1之己烧及乙酸乙酯之混合物之管柱層析法純化 所得混合物。將經純化之化合物（0.85 g)溶解於二氯曱烷 (20 mL)中，且在其中加入4M HC1/二曙烧溶液（10 mL)。 溶液於室溫攪拌30分鐘，隨後於減壓下乾燥以獲得0. 50 g 標題化合物（步驟2 ; 27%)。 205 94741 201022278 JH NAlR(4〇〇MHz, DMSO,d6) ； δ 7.27 (1H, s), 5.17 (2H, s), 4.52 (2H, br), 4.3δ (2H, d), 4.25 (2H, br), 3.44 (1H. m), 3.34 (1H, m). 3.30 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.77 (2H, t), 2.17 (1H. m), 1.97 (1H, m), 1.63 (2H. m), 0.93 (3H, t) 實施例1-131 2-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三0坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]噻唑 -4-幾酸乙醋
在自製備例1-1-3獲得之化合物（93. 4 mg，〇. 23 mmo 1) 及2-胺基嗟唾-4-叛酸乙酯（47. 9 mg, 0.28 mmol)中加入 醋酸把（II) (5.21mg，0.023 mmol)、BINAP17.3mg(0.〇28 mmol)及碳酸絶（113. 3 mg，0.35 mmol)。以曱苯（9 mL)稀 釋多的混合物，並於迴流下攪拌16小時。所得溶液冷卻至 〇室溫後，使用矽鈣石過濾，隨後藉由於減壓下蒸餾以移除 溶劑。過濾藉由加入甲醇所獲得之沉澱物，隨後乾燥以給 出30 mg之標題化合物（24%)。 H NMR(400MHz, CDC1S) ； δ 8.47 ClH, s), 7.77 (1H, s), 6.94 (1H, s), 5.35 (H, s)’ 4.43 (2H，d), 4.40 (2H, d), 4.36 (2H, q), 2.84 (2H. t), 1.74 (2H m) 1.40 (3H, t), 1.00 (3H, t) ’ 實施例1-132 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基一5, 6_二氫—siHuy三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]噻唑 -4-叛酸 206 94741 201022278
將自實施例1-131獲得之化合物（25. 4 mg，0. 047 mmol)溶解於四氫σ夫喃（1. 5 mL)、甲醇（1 mL)及水（0. 5 mL) 中。在其中加入氫氧化裡（3.0 mg，0.071 mmol)，隨後於 室溫反應4小時。所得混合物以IN HC1水溶液酸化（pH = 3) ❹後，於減壓下蒸餾，隨後以乙酸乙酯稀釋。過濾藉由以水 ❹ 洗滌所獲得之沉澱物，隨後乾燥以獲得13.8 mg之標題化 合物（57%)。 NMR(500MHz. MeOD) ； δ 7.75 (1Η, s), δ 7.22 (1H, s), 5.34 (2H, s). 4.49 (2H, d), 4.39 (2H, d), 2.88 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.00 (3H, t) 製備例1-133 1，2, 3, 4-四氫-°比咬并[3, 4-b]°比畊 ❹A ❹ 藉由已知方法（見 Synthesis (8), 1185-1196，2007) 製備標題化合物。 實施例卜133 6-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-2, 3,4, 6-四氫-η比咬并[3, 4-b]n比畊 207 94741 201022278
將自製備例卜卜3獲得之化合物（40.5 11^，0.1_〇1) 及自製備例卜133獲得之化合物（27. 2 mg，0.2 mmol)溶解 於丁醇（2 mL)中’於微波反應器中加熱至i5〇〇c，隨後進 〇行該反應2小時。所得溶液冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾。 藉由使用比例為1:1之己烷及乙酸乙酯之混合物之管柱層 析法純化所得混合物而獲得16 mg之標題化合物（32%)。 Π ΗΝΓCDCl3) ； 6 9·96 C1H* brX 9·38 (1H- s)> 8·69 (1¾ d), 7.19 3 28 (2U ^ 5'42 (2H，S)，4,68 (2H，d), 4'54 (2H, d)> 4·10 C2H* 3.28 (2I-I, t), 2.86 (2H, t), 1.73 (2H, m), 0.98 C3H, t) 實施例1-134 l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6_二氫ih—u，2, 4]三唑并 ◎ [4,3-a]吡啡-7-基）噻吩并[2,3一d]嘧啶_2_基] 四氫-吡啶并[2, 3-b]n比啡
Ν
將自製備例卜卜3獲得之化合物（48. 3 mg，〇. 12 mm〇1) 及1，2, 3, 4-四氫-吡啶并[2, 3_b]吡畊（32. 4呢，〇. 24咖〇1) 94741 208 201022278 溶解於丁醇（2 mL)中，隨後於微波反應器中加熱至150°C 並進行反應2小時。將所得溶液冷卻至室溫，並於減壓下 蒸餾。藉由使用比例為95:5之二氯曱烷與甲醇之混合物之 管柱層析法純化所得混合物而獲得2. 5 mg之標題化合物 (4%)。 NMR(500MHz, CDClg) ； δ 10.38 (1Η, br), 7.54 (1H, d), 7.13 (1H, s), 6.96 (1H, d), 6.60 (1H, t), 5.43 (2H, s), 4.54 (4H, br), 3.89 (2H, br), 3.44 (2H, br), 2.90 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.00 (3H, t) 製備例1-135-1 ❹3, 4-二氫-2H-吡啶并[3, 4-b]吡卩井-6-羧酸第三丁酯 〇
將 1,2, 3, 4-四氫-吡啶并[3, 4-b]吡哄（48. 2 mg，0.36 mmol)溶解於二氣曱烷中，滴加二碳酸第三丁酯（85.6 mg, 0. 39丽〇1)，並於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓下 蒸餾後，藉由使用比例為90:10之二氯曱烷與曱醇之混合 物之管柱層析法純化，以獲得54. 2 mg之標題化合物（65%)。 質量：M+H 235 製備例1-135-2 6 -第三丁氧基幾基-4-[6 -丙基-4-(3-三it甲基-5，6-二氮 -8H-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧 〇定-2-基]-1，2，3, 4-四氮_D比咬并[3, 4-b]n比哄_6-錯 209 94741 201022278
在自製備例卜卜3獲得之化合物（77. 3 mg，〇. 19 mmol) 及自製備例1-135-1獲得之化合物（54. 2 mg，〇. 23 mmol) 中加入醋酸鈀（11)(4. 3 mg，0· 02 mmol)、BINAP(14. 3 mg，
0. 023 mmol)及碳酸铯（93. 8 mg，0. 29 mmol)。以甲苯（6 mL) 稀釋所得混合物，並於迴流下攪拌16小時。所得溶液冷卻 至室溫後，使用矽鈣石過濾，於減壓下蒸餾以移除溶劑， 並藉由使用比例為95:5之二氯曱烷與曱酵之混合物管柱 層析法予以純化，獲得26. 5 mg之標題化合物（23%)。 (1H, s), 8.17 (1H, d), 8.09 (1.H, d), 6.89 3.88 (2H, t), 2.79 (2H, t), 1.72 (2H, m), XH NMR(5〇〇MHz, CDC13) ； δ 8.93 (1Η, s), 5.22 (2H, s), 4.18 (6H, m), 1-53 (9H, s), 0.98 (3H, t) 實施例1-135 4-[6-丙基-4-(3-三氟曱基_5, 二氫―仙一^，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡哄-7一基)噻吩并[2, 3—d]嘧啶_2_基H，2, 3, 4_ 四氫-吡啶并[2, 3-b]吡啡
210 94741 201022278 將自製備例1-135-2獲得之化合物（26. 5 mg，0. 044 mmol)冷卻至〇°C。滴加4N HC1/二噚烷溶液（4 mL)，並於 室溫攪拌2小時。所得溶液於減壓下蒸餾後，不經進—步 純化製程，獲得23 mg之標題化合物（99%)。 NMR(400MHZ( MeOD) ; δ 8.91 (1Η, s), 7.90 (1H, d), 7.24 (1H s) 6 92 (1H, d), 5.21 (2H, s), 4.44 (2Hf d)( 4.36 (2H, d), 3.68 (2H, t), 3.60 (2H t) 2.89 (2H，t)，1.78 (2H，m), 1.03 (3H, t) ' λ 製備例2-1-1 2, 4-二氯-6-甲基-嗟吩并[2, 3-d]嘴唆
藉由已知方法（見W0 2006/079916)製備標題化合物。 製備例2-1-2 7-(2-氣-6-甲基-嗟吩并[2,3_d]射+基）一3_三氟甲基 -5, 6, 7’ 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊
除了使用自製備例2+1獲得之化合物（44 mg，〇· 2 mmol)代替自衣備例卜獲得之化合物外，根據與製備例 卜1-3相同之方法製備65呢之標題化合物（87%)。 NMR(400MHz, CDCls) · s 7 、产 (3H, s) (1H, s), 0.35 (2Hf s), 4.38 (4H, m), 2.61 實施例2-1 94741 211 201022278 4-[6-曱基-4-(3-三氟曱基一5, 6_二氫一仙一^，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌哄_2一
F
0
將自製備例2-1-2獲得之化合物（65 mg，〇. 173 mmol) 及哌哄-2-酮（35 mg，0.346 mmol)稀釋於丁醇（2 mL)中’ 隨後於微波反應器中加熱至15〇°c並攪拌2小時。將所得 溶液冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，隨後以二氣甲烷稀釋並 以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾， 隨後藉由使用比例為92:8之二氯曱烷與甲醇之混合物之 官柱層析法予以純化，獲得49 mg之標題化合物（64%)。 4.40 (2H, s), 4.36
lH NMR(400MHZ) CDC13) ； δ 6.84 (1Η, s), 5.21 (2H, s), (2H, t), 4.25 (2H, t), 3.46 (2H, t), 3.46 (3H, s) ’ ’ 製備例2-2-1 2, 4-二氣-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶
藉由已知方法（見W0 2006/079916)製備標題化合物。 製備例2-2-2 7~(2-氣-6-乙基塞吩并[2, 3-d]°密0定-4-基）-3_三氟甲基 -5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啡 9474】 212 201022278
F
Ci
除了使用自製備例2_2-1獲得之化合物（233 mg，1. 0 mmol)代替自製備例1-1-1獲得之化合物外，根據與製備例 1-1-3相同之方法製備380 mg之標題化合物（98%)。 JH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.03 (1Η, s), 5.36 (2H, s), 4.38 (4H, m) 2 94 φ (2H, q), 1.54 (3H, t) ' 實施例2-2 4-[6-乙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌畊-2-
將自製備例2-2-2獲得之化合物（78呢，0.2 mmol) 及哌畊-2-酮（40 mg，0.4刪〇ι)稀釋於丁醇（2 mL)中，隨 後於微波反應器中加熱至15(rc並攪拌2小時。將所得溶 液冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，隨後以二氣甲烷稀釋並以 水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並 錯由使用比例為9 5:5之二氯甲烧與甲醇之混合物之管柱 層析法予以純化，以獲得38 rag之標題化合物（41%)。 94741 213 201022278 JH NMR(400MHz, CDCI3) ； δ 6.83 (1H, s), 6.18 (1H, s), 5.23 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.35 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4δ (2H, t), 3.48 (2H, m), 2.85 (2H, q), 1.35 (3H, t) 實施例2-3 3-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H_[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙烷 -1，2-二醇
0 ο^γ^ι 0 除了使用3-胺基-1,2-丙烧二醇（9 mg, 0.1 _〇ι)代 替哌畊-2-酮外，根據與實施例2-2相同之方法製備6 mg 之標題化合物（27%)。 JH NMR(4〇〇MHz, CDClg) ； δ 6.80 (1H, s), δ.35 (1H, t), 5.19 (2H, s), 4 32 (2H，t), 4.21 (2H, t), 3.85 (1H，m), 3.70-3.50 (4H，m)，2.84 (2H α)’ ί μ (3H, t) ' 00 I·、製備例2-4~l 2-K3aR，4S，6R，6aS)-2, 2-二曱基-6-[6-乙基-4-(3_三氣 甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啡—7一基）一噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基曱基]-四氫-環戊[丨，3]二氧雜環戊 烯-4-基氧基}_乙醇 94741 214 201022278
0入0 除了使用自製備例1-33-1獲得之化合物（30 mg，0. 14 mmol)代替哌畊-2-酮外，根據與實施例2-2相同之方法製 備11 mg之標題化合物（28%)。 O JH NMR(400MHz, CDC13) ; δ 6.79 (1Η, s), 5.83 (1H, d), 5.18 (2H, dd), 4.62 (1H, d), 4.53 (1H, d), 4.48-4.36 (4H, m), 4.09 (1H, m), 3.95 (1H, d) 3.80 (2H, t), 3.73-3.59 C2H, m), 2.82 (2H, q), 2.27 (1H, m), 1.91 (1H, d)' 1.46 (3H，s)，1.33 (3H, t), 1.26 (3H, s) ’ 實施例2-4 (1S，2S，3R，5S)-3-[6-乙基-4-(3-三氟曱基-5, 6_二氫、8h [1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基胺基]-5-(2-羥基-乙氧基）_環戊烷_丨，2_二醇
除了使用自製備例2—4]獲得之化合物⑴呢， _U代替自製備例1秦2獲得之化合物外，根據與實 例1_33相同之方法製備8 mg之標題化合物⑽）。 215 94741 201022278 JH NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6.81 (1H, s), 5.19 (2H, dd), 4,32 (2H, t), 4,22 (2H, t), 4.09 (2H, m), 4.03 (1H, 0, 3.91 (1H, t), 3.7δ (2H, t), 3.73-3.60 (2H, m), 2.83 (2H, q), 2.67 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.33 (3H, t) 實施例2-5 2-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三°坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
除了使用乙醇胺（12 mg，0. 2 mmol)代替派d井-2-_外， 根據與實施例2-2相同之方法製備27 mg之標題化合物 (66%)。 VH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.81 (1Η, s), δ.18 (2H, s), 4.34 (2H, t), 4.22 (2H, t), 3.77 (2H, t), 3.56 C2H, t), 2.84 (2H, q), 1.34 (3H, t) ’ ’ · 實施例2-6 I 2-[[6-乙基-4-（3-三氟甲基_5, 6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]〇比哄-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]喊咬-2-基]-(2-經基_ 乙基）_胺基]-乙醇
除了使用二乙醇胺（21 mg, 0.2 mmol)代替哌[1井一綱 94741 216 201022278 外，根據與實施例2-2相同之方法製備3i mg之標題化合 物（67%)。 lE NMR(400MHz, CDCIa) ； δ 6.78 (1Η, s), 5.13 (2H, s), 4.31 (2H, t), 4.20 (2H, t), 3.89 (4H, t), 3.80 (4H, t), 2.83 (2H, q), 1.33 (3H, t) ' 製備例2-7-1 4-[6-乙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]咣畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌畊-1- 羧酸第三丁酯
除了使用派啡-1-羧酸第三丁醋（37 mg，0.2 mmol)代 替0辰哄-2-酮外’根據與實施例2-2相同之方法製備31 mg 之標題化合物（56%)。 ©hi NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.79 (1Η, s). 5.18 (2H, s), 4.34 (2Ή, t), 4.21 (2H, t), 3.78 (2H, t), 3.50 (2H, t), 2.84 (2H, q), 1-49 (9H, s), 1.34 (3H, t.) 實施例2-7 7-(6-乙基-2-旅哄-1-基-嘆吩并[2, 3-d>密咬-4-基）-3-三 氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三0坐并[4, 3-a]〇比哄
217 94741 201022278 除了使用自製備例2-7-1獲得之化合物（31 mg，0. 058 mmol)代替自製備例1-4-1獲得之化合物外，根據與實施例 1-4相同之方法製備30 mg之標題化合物（100%)。 2H NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 9.26 (2Η, br s), 7.27 (1H, s), 5.16 C2H, s), 4.36 (2H, t). 4.24 (2H, t). 4.15-3.90 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.14 (2H, br s), 2.84 (2H, q). 1.28 (3H, t) 製備例2-8-1 {2-[6-乙基-4-（3-三氟甲基-5,6-二氫-811_[1，2,4]三唾并 [4，3-a]n比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]嘲°定-2-基胺基]-乙 〇 基}-胺甲酸第三丁酯
將自製備例2-2-2獲得之化合物（39 mg，0. 1 mmol) 及（2-胺基-乙基）-胺曱酸第三丁酯（32 mg，0. 2 mmol)稀釋 於丁醇（2 mL)中，隨後於微波反應器中加熱至i5〇°c並攪 拌2小時。所得溶液冷卻至室温後，於減壓蒸餾下並溶解 於曱醇（5 mL)中。加入二碳酸二第三丁酯（218 mg，1. 0 mmol) 並攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾以移除溶劑後， 藉由使用比例為95:5之二氯曱烷與曱醇之混合物之管柱 層析法予以純化’以給出33 mg之標題化合物（65%)。 N1V1R(4〇〇mhz，CDCls) ; δ 6.8〇 (1H, s), 5·25 (1H. t), 5·20 (2H, s), UH, br s). 4.34 (2H, t)7 4.23 (2H, t), 3.53 (2H, q), 3.35 (2H, q), 2.83 (2H Q). 1-43 (9H, s), 1.33 (3H, 實施例2-8 218 94741 201022278 N*l*-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-&]〇比〇井-7-基）-嗔吩并[2, 3-d]e密咳-2-基]-乙炫 -1，2-二胺
除了使用自製備例2_8-1獲得之化合物（31 mg，0.058 〇 mmol)代替自製備例i-4-i獲得之化合物外，根據與實施例 0 1-4相同之方法製備31 mg標題化合物（1〇〇%)。 Ή NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 8.03 (2Hy br s), 7.31 (1H, s), 5.23 (2H, s), 4,37 (2H, m), 3.75-3.43 (4H, m), 3.00 (2H, m), 2.84 (2H, q), 1.28 (3H, t)' 製備例2-9-1 [6-乙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙酸 T酉旨 Λ 繆 〇
將自製備例2-2-2獲得之化合物（39 mg，0. 1 mm〇l)、 甘胺酸甲酯之鹽酸鹽（25 mg，0.2 mmol)及二異丙基乙基胺 (26 mg，0. 2 mmol)稀釋於丁醇（2 mL)中，隨後於微波反應 器中加熱至150°C並攪拌2小時。所得混合物於減壓下蒸 219 94741 201022278 餾以移除溶劑，隨後藉由使用比例為93:7之二氣甲烷與甲 醇之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得16 m^標題 化合物（33%)。 5.20 (2H, s), 4.33 1.38 (2H, m), 1.34 ]H NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.81 (1Η, s), 5.41 (1H, t), (2H, 0, 4.27-4.12 (4H, m), 2.84 (2H, q), 1.63 (2H, m)' C3H, t), 0.92 (3H, t) ’ 實施例2-9 [6-乙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基胺基]_乙酸
除了使用自製備例2—9—丨獲得之化合物（16nig，〇. 033 腿〇1)代替自實施例卜45獲得之化合物外，根據與實施例 卜46相同之方法製備12 mg之標題化合物（86%)。
NMR(4〇〇MHz, CD3OD); (2H, t), 47 (2H, s), 2.88 (2H. δ 7.06 (1Η, s), 5.19 (2H. s). 4.42 (2H, t), 4. q), 1.35 (3H, 0 27 實施例2-10 7-[6-乙基-2一（4-曱基-哌畊-1-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 4基]-3-二氟甲基β，7, 8-四氫-[1, 2, 4]三0坐并[4, 3-a] 吼畊 220 94741 201022278
除了使用1-曱基派哄（20 mg, 0.2 mmol)代替旅ti井-2-酮外，根據與實施例2-2相同之方法製備45 mg之標題化 合物（100%)。 XH NMR(400MHz( CDC13) ； δ 6.81 (1Η, s), 5.21 (2H, s), 4.38 (2H, t), 4.23 ^ (2H, t), 3.86 (4H, t), 2.87 (2H, q), 2.51 (4H, t), 2.38 (3H, s), 1.37 (3H, t) 製備例2-11-1 2, 4-二氯-6-異丙基-嗟吩并[2, 3-d]n密咬
藉由已知方法（見WO 2006/079916)製備標題化合物。 製備例2-11-2 7-(2-氯-6-異丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-3-三氟甲 基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]°比口井
使用自製備例2-11-1獲得之化合物（1〇8 mg，0.437 mmol)及自製備例1-1-2獲得之化合物（1〇〇 mg，0.437 mmol)，根據與製備例1-1-3相似之方法製備139 rag之標 94741 221 201022278 題化合物（79%)。 4 NMR(400IV1HZ，CDC13) ; δ 7.03 (1H，S)，5.36 (2H，S)，4.37 (4H. m), 3.25 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.40 (3H, s) 實施例2-11 2-[6-異丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三嗤 并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙 醇
使用自製備例2-11-2獲得之化合物（4〇 mg，〇. 099 mmol)及2-胺基乙醇（18 mg，0.298 mmol)，根據與實施例 1-1相似之方法製備4〇 mg之標題化合物（94%)。 Ή NMR(500MHz, CDC13) ； δ 6.78 (1Η, s), 5.29 (1H, br s), 5.19 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.19 (2H, t), 3.81 (2H, m), 3.59 (1H, m), 1.35 (3H. s), 1.34 (3H, s) 實施例2-12 4-[6-異丙基-4_(3一三氟甲基_5 6一二氫_8H_[12 4]三唑 并[4, 3-a]%哄_7_基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基]_哌 畊-2-酮
222 94741 201022278 將自製備例2—U'2獲得之化合物（40 mg，0. 099誦1) 及略哄-2-酮（30 mg，0.298随⑷稀釋於丁醇（3沾）中， 隨後於微波反應器中加熱至15(rc並授掉（小時。所得混 合物於減壓下蒸顧後，藉由使用比例為9:1二氣曱院與甲 醇之混合物之管柱層析法純化以獲得40 mg之4-[6-異丙 基-4-(3-二說甲基-5, 6—二氫_8IHl，2, 4]三嗤并[4, 吼哄-7-基塞吩并[2, 3_d]痛咬_2_基]_旅哄_2_嗣。將4〇 ♦ mg之所獲得之4-[6-異丙基一4_(3一三氟甲基_5, 6_二氫 0 \!-811-[1’2’4]三唑并[4,3-&]吡啡-7-基）-噻吩并[2,3-(1]嘧 啶-2-基]-哌畊-2-酮溶解於二氯曱烷（2 mL)中，隨後在其 中加入4M HC1/一卩萼烧溶液（3 mL)並於室溫授拌3〇分鐘。 於減壓下乾燥所得混合物而獲得45 mg之標題化合物（步驟 2 ; 90%)。 aH NMR(500MHZ) DMSO,d6) ； δ 8.05 (1Η, br s), 7.19 (1H, s), 5.16 (2H s) 4.37 (2H, m), 4.23 (2H, m), 4.18 (2H, s)> 3.89 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3 18 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.30 (3H, s) 實施例2-13 〇 7-[6-異丙基-2-(4-曱基-哌畊-丨-基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶 -4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3〜a D比哄
使用自製備例2-11-2獲得之化合物（40 mg, 0.099 223 94741 201022278 _〇1)及1-曱基哌明：（3〇 mg，0.298 mmol)，根據與實施例 1-1相似之方法製備3〇 mg之標題化合物（μ%)。
NMR(400MHz, CDC13) ; δ 6.76 (1Η, s), 5.17 (1H, br s), 4.34 (2H 4.19 (2H, t). 3.82 (2H, m). 3.13 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.35 (3H s) 1 3fi (3H, s)，1.35 (3H, s) ' SK L36 製備例2-14-1 丁基_2, 4-一氯塞吩并[2, 3-d]^^
藉由已知方法（見WO 2006/079916)製備標題化合物。 製備例2-14-2 7-(6-丁基-2-氯-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-3-三氟甲基 _5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡明：
使用自製備例2-14-1獲得之化合物（1〇〇 mg，〇.383 顏〇1)及自製備例卜卜2獲得之化合物（88 mg，〇 459 匪〇1)，根據與製備例1-1-3相似之方法製備147 mg之標 題化合物（92%) 咕 NMR(400MHz，CDCb) ; δ 7_03 (1H，s)，5.36 (2H, s), 4.38 (4H m) 2 91 (2H, t), 1.73 (2H, m), 1.44 (2H, m), 0.98 (3H, t) ’ m ’ · 實施例2-14 4-[6-丁基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫2, 4]三嗤并 94741 224 201022278 [4，3~a]D比哄-7-基）-°塞吩弁[2，3-d]°密π定-2_基]-略卩井_2-酮
使用自製備例2-14-2獲得之化合物（40 mg，0.096 mmol)及D辰畊-2-酮（30 mg, 0.288 mmol)，根據與實施例 η 1 “ 、I-在|1 AU· a η 、- 〇·*τ μ 人/ 〇 ο π/ \ Wm %β z-iz孑目仙方》ϊγ装1甭4〇 mg ι才呆題1巳，5、视、。 w XH NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 8.06 (1H, br s), 7.25 (1H, s), 5.15 (2H, s), 4.37 (2H, m), 4.23 (2H, m), 4.18 (2H, s), 3.89 (2H, m), 3.27 (2H, m), 2.81 (2H, t)，1.63 (2H, m), 1.35 (2ti m), 0.92 (3H, t) 實施例2-15 2-[6-丁基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇
使用自製備例2-14-2獲得之化合物（40 mg, 0.096 mmol)及2-胺基乙醇（17 mg, 0· 288 mmol)，根據與實施例 1-1相似之方法製備35 mg之標題化合物（83%)。 ]H N^IRC400MHz, CDC13) ； δ 6.79 (1Η, s), 5.21 (1H, m). 5.19 (2H. s). 4.32 (2H, m), 4.20 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.60 (2H, m), 2.80 (2H, t), 1.68 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.94 (3H, t) 實施例2-16 225 94741 201022278 7-[6-丁基-2〜（4~甲基一哌畊-1-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -4-基]-3-三氟甲基_5, 6, 7,8_四氫— [ud]三唑并[4, 3〜a] 吼哄
使用自製備例2-14-2獲得之化合物（40 mg，0. 096
mmol)及1-曱基n辰哄（29 mg，0.288 mmol)，根據與實施例 卜1相似之方法製備35 mg之標題化合物（76%)。 ]1-1 N]VIR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 6.75 (III, s), 5.17 (III, s), 4.34 (211, m), 4.19 (2H, m), 3.82 (4H, m), 2.80 (2H, t). 2.48 (4H, m), 2.3δ (3H, s), 1.68 (2H, m), 1.42 (2H, m), 0.95 (3H, t) 製備例2-17-1 2, 4-二氣-6-異丁基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶
0 藉由已知方法（見WO 2006/079916)製備標題化合物。 製備例2-17_2 7-(2-氯-6-異丁基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-3-三i甲 基-5, 6, 7, 8-四氫-Π，2, 4]三唑并[4, 3-a]nh*D井
94741 226 201022278 使用自製備例2-17-1獲得之化合物（loo mg，〇. 383 mmol)及自製備例ι_ι_2獲得之化合物（1〇5 mg，0. 459 mmol)’根據與製備例1_丨_3相似之方法製備9〇mg之標題 化合物（56%)。 'H NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.02 (1Η, s). 5.36 (2H, s), 4.39 (4H, m), 2.76 (2H, d), 1.99 (1H, m), l.〇i (3H, s), 0.99 (3H, s) 實施例2-17 4-[6-異丁基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[ 1,2, 4]三唑 〇并[4, 3-a]吡卩井-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌 卩井- 2 _酉同
使用自製備例2-17-2獲得之化合物（30 mg, 0.072 mmol)及哌畊-2-酮（22 mg，0.216 mmol)，根據與實施例 2-12相似之方法製備27 mg之標題化合物（73%)。 :H NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 8.05 (1Η, br s), 7.24 (1H, s), 5.15 (2H, s), 4.37 (2H. m), 4.22 (2H, m), 4.18 (2H, s), 3.88 (2H, m), 3.27 (2H, m), 2.67 (2H, d), 1.95 (1H, m), 0.94 (3H, s), 0.92 (3H, s) 實施例2-18 (幻-1-[6-異丁基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4] 三唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡 咯啶-3-醇 227 94741 201022278
使用自製備例2-17-2獲得之化合物（30 mg，0. 072 mmol)及（R)-吡咯啶-3-醇（27 mg，0. 022 mmol)，根據與實 施例1-1相似之方法製備18 mg之標題化合物（54%)。 NNiR(400MHz, CDC13) ； δ 6.75 (1Η, s), 5.18 (2H, s), 4.60 (1H, br s), f) 4.33 (2H, m), 4.20 (2H, m), 3.68-3.74 (4H, m), 2.65 (2H. d), 2.20 (1H? m), 一 2.15 (1H, m), 1.95 (1H, m), 0.97 (3H, s), 0.96 (3H, s) 製備例2-19-1 2, 4-二氣-6-(3,3, 3-三氟丙基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶
藉由已知方法（見W0 2006/079916)製備標題化合物。 製備例2-19-2 〇 7-[2-氯-6-(3, 3, 3~三氟丙基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4- 基]一3一三氟曱基~5, 6, 7’8-四氫-[1，2’4]三唾并[4, 3-a]吼 哄
使用自製備例2-19-1獲得之化合物（1〇〇 mg，〇. 332 _】）及自製備例H-2獲得之化合物（94 mg，〇·399 94741 228 201022278 mmol)，根據與製備例1-1-3相似之方法製備no mg之標 題化合物（43%)。 ]H NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.14 (1Η, s), 5.36 (2H, s), 4.40 (4H, s), 3.20 (2H, m), 2.56 (2H, m) 貫施例2_19 4-[4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8卜[1，2,4]三〇坐并[4,3-&] 0比哄-7-基）-6-(3, 3, 3-三氟-丙基）-嚷吩并[2, 3-d]e密0定 -2-基]底哄-2-嗣
使用自製備例2-19-2獲得之化合物（30 rog，0.066 mmol)及哌畊-2-酮（20 mg，0.197 mmol)，根據與實施例 2-12相似之方法製備37 mg之標題化合物（100%)。 lH NMR(400MI-IZ, DMSO,d6) ； δ 8.07 (1Η, br s), 7.40 (1H, s), 5.17 (2H, s), 〇 4.36 (2H, m), 4.24 (2H, m), 4.19 (2H, s), 3.88 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.06 (2H, m), 2.72 (2H, m) 實施例2-20 (R)-l-[4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啡-7-基）-6-(3, 3, 3-三氟-丙基）-噻吩并[2, 3_d] °密咬-2-基]比嘻η定-3-醇 229 94741 201022278
使用自製備例2-19-2獲得之化合物（30 mg, 0. 066 mmol)及（R)-吡咯啶-3-醇（24 mg, 0. 197 mmol)，根據與實 施例1-1相似之方法製備30 mg之標題化合物（90%)。 NMR (400MHz, DMSO,d6) ； δ 7.30 (1Η, s), 5.09 (2H, s), 4.87 (2H, d). f) 4·32 (3H.滅 4_17 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.01 (2H, m), 2.68 (2H, m), 1 96 ^ (1H, m), 1.84 (1H, m) 製備例3-1-1 7-[2-(2, 2-二曱基-[1，3]二Π署口柬-4-基曱氧基）_6_丙基一 嗟吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫 -[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]n比畊
除了使用（2, 2-二曱基-[1，3]二氧雜戊烷_4_基）一曱 醇（0. 66 g，5. 0 mmol)代替哌啶-3-缓酸乙酯外，根據與實 施例1-45相同之方法製備g之標題化合物（83%)。 NMR(400MHz^ CDC13) ; δ 6.94 (lH; s). 5.30 (2Η, s), 4.57-4.28 (7Η. m), (3Η, s), 1：0H3H t) X 2·84 (2H> 〇' L?5 L4? (3H· S)' L39 實施例3-1 3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6_二氫^^[^^三唑并 230 94741 201022278 [4, 3-8]°比畊-7-基）_噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷 -1，2-二醇
〇 將自製備例3-1-1獲得之化合物（1. 〇3 g，2. 07咖〇1) 溶解於曱醇（15 mL)中’隨後加入濃鹽酸水溶液（0.8 inL) ©並授拌1小時。所得溶液以10 M NaOH水溶液驗化後，於 減壓下蒸餾’隨後以6酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有 機層以無水硫酸鎂乾燥後’於減壓下蒸餾，並藉由使用比 例為90:10之二氯甲烷與曱醇之混合物之管柱層析法予以 純化’以給出0.89 g之標題化合物（94%)。 :H NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.95 (1Η, s), 5.30 (2H, s), 4.48 (2H, m), 4.33 (4H, m), 4.12 (1H, m), 3.75 (2H, m), 3.47 (1H, br s), 2.83 (2H, t). 2.72 (1H, br s), 1.74 (2H, m), 1.01 (3H, t) ’ o 製備例3-2-1 (2，2_一甲基-[1，3]二Π亏烧-5-基）-甲醇 4X。 藉由已知方法（見W0 2006/079916)製備標題化合物。 製備例3-2-2 7-[2-(2’ 2-二甲基-[1，3]二噚烷-5-基甲氧基）-6-丙基-噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2,心二11坐弁[4，3-aJn比D井 231 94741 201022278
除了使用自製備例3-2-1獲得之化合物（146 mg，i.o ramol)代替派咬-3-缓酸乙醋外’根據與實施例1-45相同之 方法製備128 mg之標題化合物（51%)。 NMR(500MHz, CDC13) ； δ 6.93 (1Η, s), 5.30 (2H, s), 4.47 (2H. d), 4.34 C4H, m), 4.08 (2H, dd), 3.86 (2H, dd), 2.82 (2H, t), 2.20 (1H, m), 1.74 (2H, J m), 1.45 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.00 (3H, t) 實施例3-2 2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唾并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基曱基；μ 丙烧-1，3-二醇
除了使用自製備例3-2-2獲得之化合物（128 mg, 0.25 » mmo 1)代替自製備例3_ 1 -1獲得之化合物外，根據與實施例 3-1相同之方法製備84 mg之標題化合物（71%)。 JH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.94 (1Η, s), 5.30 (2H, s), 4.56 (2H, ct), 4.35 (4H, m), 3.88 (4H, br s). 3.18 (2H, br s), 2.82 (2H, t). 2.23 (1H. m), 1.74 (2H, m). 1.01 (3H. t) 製備例3-3-1 2_(第二丁基-二甲基-石夕烧氧基）-乙醇 232 94741 201022278 sh 藉由已知方法（見J. 〇rcy p, p, n urg. Chem.， 51， 3388 (1986)) 製備標題化合物。 製備例3-3-2 7令[2-(第三丁基-二甲基1烧氧基）_乙氧基卜6_丙基— 嗟吩并[2, 3-d]射-4-基卜3—三氟甲基_5, 6, 7, 8-四氮 -[1，2, 4]三唾并[4, 3-ah匕η井
❹ ❹ 除了使用自製備例3-3-1獲得之化合物（35 mg，〇. 2 _〇1)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例卜45相同之 方法製備36 mg之標題化合物（67%)。
^ NMR(500MHz, CDCla) ； δ 6.92 (1¾ s), δ.29 (2Η, s), 4.43 (2Η, t), 4.3Γ〇 II (2H，m)，4.29 (2H，m)，3.97 (2H，t)，2.81 (2H, t)，1.74 (2H, m)，1.00 (3H，t)， 0.87 (911, s), 0.06 (6H, s) 實施例3-3 2-[6-丙基-4-(3_三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吼啡-7-基）-售吩并[2, 3-d>密咬-2-基氧基]-乙醇
233 94741 201022278 將自製備例3-3-2獲得之化合物（36 mg，0. 07 mmol) 溶解於四氳σ夫喃（3 mL)中，隨後加入1M四丁基It化銨 (0.25 mL，0.25 mmol)並攪拌2小時。在其中加入乙酸乙 醋（2 0 mL)，並以水（10 mL)洗滌兩次。有機層以無水硫酸 鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為1:1之己烷 及乙酸乙醋之混合物之管柱色層析法予以純化而獲得2 0 mg之標題化合物（71%)。 中 NMR(500MHz，CDC13) ; δ 6.94 (1H, s), 5.31 (2H，s), 4.51 (2H，t)，4.37 Ο (2H, m), 4.32 (2H, m). 3.98 (2H, t). 2.82 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例3-4 7-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比 畊
除了使用2-曱氧基-乙醇（39 mg，0.51 mmol)代替旅 啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備32 mg之標題化合物（73%)。 屮 NMR(500MHz，CDC13) ; δ 6,93 (1H，s)，5.30 (2H，s)，4_53 (2H, t)，4_35 (2H, m), 4.32 (2H, m), 3.77 (2H, t), 3.43 (3H, s), 2.82 (2H, 0, 1.75 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例3 _ 5 7-[6-丙基-2-(四氫-呋喃-3-基氧基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 234 94741 201022278 -4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 口比卩井
除了使用四氫呋喃-3-醇（18 mg，0.2 mmol)代替哌0定 -3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備27 mg 〇之標題化合物（60%)。 XH Nl\4R(400MHz, CDC13) ； δ 6.94 (1Η, s), δ.55 (1H, m), 5.29 (2H, s), 4.34 (4H, m), 4.10 (1H, dd), 4.07-3.88 (3H, ra), 2.84 (2H, t), 2.26 (2H, m). 1.75 (2I-I, m), 1.02 (3H, t) 實施例3-6 丙基-2-(四氫-σ夫喃-2-基曱氧基）_0塞吩并[2, 3-d]°密 D定-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三0坐并 [4, 3-a]°tb〇#
除了使用（四氫吱喃-2-基）-甲醇（20 mg, 0.2 mmol) 代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法 製備30 mg之標題化合物（64°/。）。 NMR(400M.Hz, CDC13) ; δ 6.93 (1Η, s), 5.30 (2H, s), 4.40-4.27 (7H, m), 3.94 (1H, dd), 3.82 (1H. dd), 2.83 (2H, t), 2.15-1.70 (6H, m), 1.01 (3H, t) 235 94741 201022278 實施例3-7 7-[2-(l-甲基-吡咯啶-3-基氧基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d：] 嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a>比畊
一 除了使用卜曱基-0比咯啶-3-醇（20 mg，0. 2 mmol)代 替派咬-3-缓酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法努 備33 mg之標題化合物（70%)。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.93 C1H, s), 5.44 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.33 (2H, m), 3.03 (1H, dd), 2.88-2.72 (4H, m), 2.57 C1H, dd), 2.41 C3H, s), 2.37 (1H, m), 2.06 CLH，m), 1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t) ’ 實施例3-8
[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三嗤并 (Q [4’ 3-a]咣畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]〜乙萨 曱酯 ’
Ο 除了使用經基-乙酸曱酯（19呢，〇.2l咖〇1)代替娘 啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例卜45相同之方法掣備， mg之標題化合物（14%)。 " 94741 236 201022278 lH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 6.94 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4,35 (2H, m), 4.30 (2H, m). 3.77 (3H, s), 2.82 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例3-9 [6 -丙基_4-(3-三氟j甲基_5, 6_二氮_8H-[1, 2, 4]三0坐弁 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙酸
將自實施例3-8獲得之化合物（4. 8 mg, 0.01 mmol) 溶解於四氫D夫喃（1.5 mL)及曱醇（0.5 mL)中，隨後在其中 加入1. 0 N NaOH水溶液（0. 1 mL, 0. 1 mmol)並擾拌1小時。 所得溶液以6. 0 N HC1水溶液酸化後，於減壓下蒸餾以移 除溶劑，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層 以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為 95:5之二氣曱烧與曱醇之混合物之管柱層析法予以純 化，以獲得3· 6 mg之標題化合物（77%)。 JH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 6.80 (1Η, s), δ.18 (2H, br s), 4.73 (2H, br s), 4.40-4.20 (4H, m), 2.71 (2H, t), 1.67 (2H, m), 1.00 (3H, t) 製備例3-10-1 3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-丙烷-1-醇 藉由已知方法（見 J· Org. Chem.，51, 3388 (1986)) 237 94741 201022278 製備標題化合物。 製備例3-10-2 7-丨2-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_丙氧基]_6_丙基一 嗟吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基卜3一三氟甲基_5, 6, 7, 8_四氫 -[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比哄
除了使用自製備例3-10-1獲得之化合物（126 rag， 〇· 66 mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45 相同之方法製備142 mg之標題化合物（78%)。 Ή NMR(5〇〇MHz, CDCls) ； δ 6.93 (1Η, s), 5.31 (2H, s), 4.46 (2H, t), 4.37 (2H，m), 4.33 (2H，m), 3.80 (2H, t), 2.83 (2H, 0, 2.02 (2H, m), 1.74 (2H， m)，1.00 (3H, t)，0.88 (9H，s)，0.04 (6H, s) 實施例3-10 〇3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷 -1、醇
將自製備例3-10-2獲得之化合物（142 mg，0. 26 mmol) 溶解於四氫呋喃（7 mL)中，隨後在其中加入1 Μ四丁基氟 238 94741 201022278 化铵（0. 4 mL，0. 4 mmol)並授拌2小時。在其中加入乙酸 乙酉旨（50 mL)並以水（25 mL)洗務兩次。有機層以無水硫酸 鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為1:2之己烷 及乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得71 mg 之標題化合物（60%)。 JH NMR(500MHz，CDCI3) ; δ 6.93 (1H, s)，5.30 (2H，s)，4.55 (2H, t)，4·36 (2Η, m), 4.32 (2Η, m), 3.78 (2H, t), 2.82 (2H, t), 2.04 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例3-11 〇 3-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并 〇 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酸
將自實施例3-10獲得之化合物（19 mg, 0. 04 mmol) 溶解於乙腈（1.5 mL)及緩衝劑（pH 6.7，1 mL)中，隨後加 入2, 2, 6, 6-四曱基旅咬-1-氧基（2 mg)、亞氯酸納（16 mg， 0. 16 mmol)及次氣酸納水溶液（0. 05 mL)並擾拌72小時。 在其中加入乙酸乙S旨（15 mL)並，以水（5 mL)洗蘇兩次。有 機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用乙 酸乙酯之柱色層分析予以純化，以獲得13 mg之標題化合 物（65%)。 NMR(500MHz, CDC13) ; δ 6.94 (1H，s), 5.30 (2H，s), 4.64 (2H，t), 4.36 (2Η, m), 4.30 (2Η, m), 2.88 (2H, t), 2.82 (2H, t), 1.73 (2H, m), 0.99 (3H, t) 239 94741 201022278 實施例3-12 3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5,6‘二nn，2,4]三唆并 [4, 3-a]吼哄-7-基)-喧吩并[2, 3_d]·—2_基氧基卜丙酸 異丙酯
將自實施例3-11獲得之化合物（7〇 mg，〇 153顏〇1) 溶解於異丙醇（1〇 mL)中，隨後緩慢滴加草醯氯（〇. 5 L)並 於回流下攪拌4小時。減壓蒸餾所得混合物，隨後藉由使 用乙酸乙酯及二氣曱烷之1:4混合物之柱色層分析予以純 化’以給出60 mg標題化合物（π%)。 H NMR(400MI-Iz, CDC13) ； δ 6.93 (1Η, s), 5.30 (2H, s), 5.05 (1H, m), 4.64 2H, t), 4.37 (2H, m), 4.30 (2H, m), 2.79-2.85 (4H, m) 1.78 (2H, m), 1.26 C3H, s), 1.24 (3H, s), 1.01 (3H, t) 〇實施例3-13 2, 2~二甲基-丙酸3-[6-丙基-4-(3一三氟曱基-5, 6_二氫 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啡-7-基）-σ塞吩并[2, 3-d]p密 啶-2-基氧基]-丙醯氧基曱酯
將自實施例3-11獲得之化合物（70 mg，〇. 153 mmol) 240 94741 201022278 及碳酸钟（42 mg, 0.230 mmol)稀釋於Ν,Ν-二曱基甲酸胺 (5 mL)中，隨後加入新戊酸氯曱酷（33 //L, 0.230 mmol) 並於70°C攪拌4小時。於其中加入乙酸乙酯（50 mL)，並 以水（50 mL)洗滌兩次。於減壓下蒸餾所得混合物，隨後藉 由使用比例為1:4之二氯曱烷及乙酸乙酯之混合物之管柱 層析法予以純化而獲得55 mg之標題化合物（63%)。 屮 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 6.94 (1H，s)，5.79 (2H, s)，5.30 (2H，s)，4_66 (2Η, t), 4,36 (2H, m), 4.31 (2H, m), 2.90 (2H, t), 2.83 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.20 (9H, s), 1.01 (3H, t) ❹製備例3-14-1 Ο 3, 3-二曱氧基-丙烷-1-醇
將3, 3-二甲氧基-丙酸甲酯（5 g，33. 7 mmol)稀釋於 乙喊（100 mL)中，隨後冷卻至0°C。在其中缓慢加入氫化 鋁鋰（1. 41 g，37. 2 mmol)，並攪拌1小時。依序在其中加
隨後攪拌1小時。所產生之固體經過濾後，以乙醚洗滌若 干次。於減壓下蒸餾所收集之濾液，以獲得4. 05 g之標題 化合物（99%)。 aH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 4.54 (1Η, t), 3.73 (2H, t), 3.36 (6H, s), 1.87 (2H, m) 實施例3-14 7-[2-(3, 3-二曱氧基-丙氧基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1, 2, 4]三唑并 241 94741 201022278 [4, 31>比畊
除了使用自製備例3-14-1獲得之化合物（54 mg, 0. 45 mmol)代替旅咬-3-叛酸乙酯外’根據與實施例1—45相同之 方法製備76 mg之標題化合物（70%)。 TH NMR(500MHz, CDCI3) ； δ 6.92 (1Η, s), 5.29 (2H, s), 4.65 (1H, t), 4.43 (2H, t), 4.37 (2H, m), 4.30 (2H, m), 3.36 (6H, s), 2.82 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.00 (3H, t) ’ ’ ’ ’ 實施例3-15 7-(2-環戊基氧基-6-丙基-嗟吩并[2, 3-d]嘴咬-4-基）-3-三氣甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三哇并[4, 3-a]°比哄
除了使用環戊醇（17 mg, 0.2 mraol)代替旅咬-3-竣酸 乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備31 mg之標題 化合物（69%)。 Ή NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.90 (1Η, s), 5.39 (1H, m), 5.27 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.29 (2H, t), 2.81 (2H, t). 2.40-1.58 (10H, m), 1.00 (3H, t) 實施例3-16 7-(2-苄基氧基-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-3-三 242 94741 201022278 氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫_[1，2, 4]三唑并[4, 3-a；K匕口并
除了使用苯甲醇（22 mg，0.2 mmol)代替哌啶_3_羧酸 乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備11 mg之標題 化合物（23%)。 Φ XH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.46 (2Η, d), 7.35 (2Η, t), 7.29 (1H, t), 6.92 〇 (1H, s), 5.43 (2H, s), 5.27 (2H, s), 4.25 (4H, s), 2.82 (2H, t), 1.74 (2H, m) 1.00 (3H, t) * 實施例3-17 7-（2_丁氧基-6-丙基-嗟吩并[2, 3-d]°密咬-4-基）-3-三氣 曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡口并
在自製備例卜1-3獲得之化合物（49 mg，〇.丨2 ram〇i) 及氰化鈉（11· 9 mg，〇. 24 ramol)中加入丁醇（2 mL)，於微 波反應器内加熱至15(TC，且進行反應！小時。所得混合 物於減歷下蒸鶴後，藉由使用比例為2:1之己烧及乙酸乙 酉曰之此σ物之官柱層析法予以純化，以獲得6呢之標題化 合物（11%)。 94741 243 201022278 JI-I NMR(500MHz, CDC13) ; δ 6.92 (ΊΗ，s), 5.28 (2H，s), 4.36 (4H, m)，4·29 (2H，m)，2.82 (2H，t)，1.81 (2H，m)，1.75 (2H，m)，1.49 (2H，m)，1.00 (3H， t). 0.97 (3H, t) 製備例3-18-1 [2-((E)_苯乙烯基）-噚唑-4-基]-乙酸乙酯
Ph—^ Ο 在4-氯乙醯乙酸乙酯（51.3 g, 311 mmol)中加入 (E)-3-笨基丙烯醯胺（25.5 g, 173 mmol)，且於100°C攪 拌16小時。在其中加入乙酸乙酯（300 mL)，所得混合物以 乙酸乙酯及水萃取後，於減壓下蒸餾以獲得29. 8 mg之標 題化合物（67%)。 miR(400MHz, CDC13) ； δ 7.62 (s, 1Η), 7.52 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 6.92 (d. 1H), 4.37 (q, 2H), 3.64 (d, 2H), 1.29 (t, 3H) 製備例3-18-2 (2-羥甲基-噚唑-4-基）-乙酸乙酯
N /(/ HO 〇 將自製備例3-18-1獲得之化合物（10. 2 g, 39. 6 mmol) 溶解於比例為2:1之四氫咬喃及水之混合物（300 mL)中， 隨後在其中加入催化量之四氧化锇（102 mg, 0.40 mmol) 及過块酸納（25.4 g, 119 mmol)。所得混合物於室溫擾拌 16小時並過濾後，以水洗滌並於減壓下蒸餾而獲得不純之 搭化合物。在所得化合物中加入乙醇（50 mL)，並隨後加入 硼氫化鈉（2. 95 g，79. 3 mmol)。所得混合物於室溫攪拌5 小時後，於減壓下蒸餾以移除乙醇，隨後以二氯曱烷及水 244 94741 201022278 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉 由使用比例為95:5之二氣曱烷與甲醇之混合物之管柱層 析法予以純化，以獲得4. 50 g之標題化合物（61%)。 H NMR(400MH2, CDCls) ； δ 7.62 (s, 1Η), 4.71 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.07 (brs, 1H), 1.28 (t, 3H) 實施例3-18 丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基甲 0基]-卩琴唑-4-基卜乙酸乙酯
除了使用自製備例3-18-2獲得之化合物（46 mg，0.25 mmol)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之 臀方法製備24 mg之標題化合物（35%)。 XH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.63 (1Η, s), 6.95 (1H, s), 5.46 (2H, s), 5.30 (2H, s), 4.34 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.17 (2H, q), 3.60 (2H, s), 2.82 (2H, t), 1-73 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.00 (3H, t) 實施例3-19 {2-[6-丙基-4-(3-三氤曱基-5, 6-二氫-8Η-Π, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]n比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]0密咬-2-基氧基曱 基]-噚唑-4-基卜乙酸 245 94741 201022278
將自實施例3-18獲得之化合物（21 mg, 0·04咖〇1) 溶解於四氫呋喃（3 mL)及曱醇（1 mL)中，隨後加入ι.0 N NaOH水溶液（〇. 1 mL，0. 1 mmol)並擾拌1小時。所得溶液 〇以6. 0 N HC1水溶液酸化後，於減壓下蒸餾以移除溶劑， 隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫 酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為95:5之二 氣甲娱•與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得9 mg之標題化合物（45%)。 'H NMR(500MHz, CDC13) ; δ 7.78 (1Η, s), 7.22 (1H, s), 5.45 (2H, s), 5.26
(2H, s), 4.39 (2H, τη), 4.31 (2H, m), 3.55 (2H, s), 2.84 (2H, t), 1 73 (2H m), 1.00 (3H, t) V 實施例3-20 〇 7-[2-(噚唑-4-基曱氧基）-6_丙基-噻吩并[2,3_d]嘧啶〜4_ 基]3 一氟甲基一5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三〇坐并[4,3-&]°比 哄
〜除了使用嘴唾+基—曱醇（2〇mg，〇 2mm〇1)代替哌 啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例卜奶相同之方法製備祁 94741 246 201022278 mg之標題化合物（64%)。 ΝΜΙ^δΟΟΜΗζ, CDC13) ； δ 7.86 (1H, s), 7.76 (1H, s), 6.94 (1H? s), 5.38 (2H, s), 5.29 (2H, s), 4.32 (4H. m), 2.82 (2H, t), 1.74 (2H, m). 1.00 (3H, t) 實施例3-21 7-{6-丙基-2-[2-(2, 3, 5-三氟-苯基）-乙氧基]-噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡哄
F 除了使用2-(2,3,5-三氟-苯基）-乙醇（35 mg，0.2 m m ο 1)代替哌啶-3 -羧酸乙酯外，根據與實施例1 - 4 5相同之 方法製備35 mg之標題化合物（65%)。 XH NMR(500MHz, CDC13) ： δ 7.13 (1Η, d), 6.93 (1H, s), 6.89 (1H, m), 5.29 (2H, s), 4.54 (2H, t), 4.36 (2H, t), 4.30 (2H, t), 3.10 (2H, t), 2.82 (2H, t), 1.74 (2H, in). 1.00 (3H, t) 實施例3-22 7-[2-(二氫茚-2-基氧基）-6-丙基-嗟吩并[2, 3-d]°密咬-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唾并[4, 3-a]口比 畊
247 94741 201022278 除了使用氫茚-2-醇（27 mg，0.2 mmol)代替痕〇定_3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備21 mg 之標題化合物（42%)。 NMR(50〇MHz, CDC1S) ; δ 7.24-7.15 (4Η, m), 6.93 (1Η, s), δ.79 (1H. m), 5.28 (2H, s) 4.34 (2H, t), 4.29 (2H, t), 3.43 (2H. dd), 3.20 (2H, dd), 2.83 (2H, t), 1.75 (2H. m) 1 〇i (3H,t) · ’ . 實施例3-23 7-[6-丙基-2-(吡啶-2-基曱氧基）_噻吩并[2, 3-d]嘧咬-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡
除了使用吡啶-2-基-曱醇（22 mg，0· 2 mmol)代替娘 啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例丨_45相同之方法製備21 (J mg之標題化合物（44%)。 W NMWoOOMHz，CDC】3) : δ 7.66 (1H, dd), 7.48 (1H, d)，7.20 (1H. dd), 6.93 (1H, s) 5 5 (2H. m), 5.28 (2H, s), 4.25 (2H, 0, 4·18 (2H, t)，2.81 (2H, t), 1.74 (2H, m), 0.99 (3H’t). 4 實施例3-24 7-[6-丙基-2-(吡啶-3-基曱氧基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4— 基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]。比 哄 248 94741 201022278
除了使用0比咬-3-基-甲醇（22 mg，0.2 mmol)代替派 啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例卜45相同之方法製備41 mg之標題化合物（85%)。 〇 ΧΗ NMR(500MHz, CDCi3) ； δ 8.72 UH, s), 8.54 (1H, d), 7.82 C1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.94 ^ (1H, s), 5.44 (1H, s), δ.28 (2H, s), 4.28 (4H, m), 2.82 (2H, t). 1.74 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例3_25 7-[6-丙基-2-(0比咬-4-基甲氧基）-n塞吩并[2, 3-d]e密咬-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1, 2, 4]三0坐并[4, 3-a] 口比 畊
0 除了使用°比〇定-4-基-曱醇（22 mg, 0.2 mmol)代替0底 啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例1-45相同之方法製備40 mg之標題化合物（83%)。 NMRCSOOMHz, CDC13) ； δ 8.57 (2Η, d), 7.36 C2H, d), 6.93 (1H, s), 5.43 (2H, s), 5.27 (2H, s), 4.29 (4H, ra), 2.82 (2H, t), 1.73 (2H, ra), 0.99 C3H, t) 製備例3-26-1 249 94741 201022278 3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫〜8H-[ 1，2, 4]三唾并 [4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-四氫 吖唉-1-羧酸第三丁酯
除了使用自製備例卜83-2獲得之化合物（35 mg，0.2 〇腿〇1)代替哌啶-3-羧酸乙酯外，根據與實施例卜45相同之 方法製備38 mg之標題化合物（70%)。 XH NMR(4〇〇MHZ, CDC13) ； δ 6.96 (1Η, s). 5.33 (1H, m), 5.30 (2H, s). 4.42-4.28 (6H, m). 4.05 (2H, dd), 2.84 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3-26 7-[2-(四氫吖唉-3-基氧基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -4-基]-3-二氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三0坐并[4, 3-a] f | 17比畊
除了使用自製備例3-26-1獲得之化合物（38 mg, 0. 07 mmo 1)代替自製備例1 _4_ 1獲得之化合物外，根據與實施例 1_4相同之方法製備30 mg之標題化合物（83%)。 250 94741 201022278 ^-1 NMR(400MHz, DMSO,d6) ； δ 9.27 (1H, br s), 9.08 (1H, br s), 7.45 (1H, s), 5.39 (1H, m), 5.22 (2H, s), 4.46-4.26 (6H, m), 4.05 (2H, m), 2.85 (2H, t), 1.68 (2H, m), 0.95 (3H, t) 實施例3-27 6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吼畊-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]p密咬-2-醇
將自實施例3-14獲得之化合物（66 mg, 0. 14 mmol) 溶解於二氯甲烷（5 mL)中，隨後在其中加入對甲苯磺酸水 合物（28 mg，0. 15 mmol)並攪拌1小時。所得混合物以乙 酸乙酯（15 mL)稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫 酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為1:2己烷 與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得3. 1 mg之標題化合物（6%)。 〇 τΒ NMR(5〇0MHz, CDC13) ； δ 6.88 (1Η, s), 5.34 (2H, s), 4,39 (4H, m), 2.76 C2H, t), 1.70 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例3-28 7-(2-苯氧基-6-丙基-嗟吩并[2, 3-d]^^-4-基）-3-三氟 曱基_5，6，7，8_四氮-[1，2，4]三0坐并[4，3-a]n比哄 251 94741 201022278
除了使用苯酴（19 mg，0.2 mmol)代替旅咬-3-緩酸乙 酯外’根據與實施例1 -45相同之方法製備24 mg之標題化 合物（52%)。 實施例3-29 〇 7-[6-丙基-2-(0比咬-3-基氧基）-嗔吩并[2, 3-d]n密0定-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唆并[4, 3-a>比 畊
使用自製備例1-1-3獲得之化合物（50 mg, 0. 124 mmol)及3-羥基吡啶（11. 8 mg，〇. 124 mmol)，根據與實施 例卜45相似之方法製備mg之標題化合物（17%)。 XH NMR(400MHz, CDClg) ； δ 8.56 (1H, m), 8.50 (1H, m), 7.55 (1H, in), 7.37 (1H, m), 6.99 (1H, s), 4.26 (2H, m), 4.21 (2H, m), 2,84 (2H, t), 1.75 C2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3 - 3 0 3-[6-丙基-4_(3-三氟甲基_5,6_二氫_81{_[；1,2,4]三唑并 [4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3一d]嘧啶_2_基氧基]-苯曱 酸甲酯 252 94741 201022278
使用自製備例1-1-3獲得之化合物（50 mg，0. 124 mmol)及3-經基-苯曱酸曱酯（19. 0 mg, 0. 124 mmol)，根 據與實施例卜45相似之方法製備47 mg之標題化合物 ⑩（73%) 。 ® 'H NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.92 (1H, m), 7,89 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.38 (1H, m), 6.97 (1H, s), 5.28 (2H, s), 4.21 (2H, m), 4.17 (2H, m), 2.84 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3-31 3-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吼啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲 酸
將自實施例3-30獲得之化合物（40 mg，0.077 mmol) 溶解於比例為5:3:1之四氳吱喃、水及甲醇之混合物中， 在其中加入氳氧化鐘（6. 5 mg, 0.154 mmol)並於室溫擾拌 4小時。於減壓下蒸餾所得混合物，隨後藉由使用比例為 1:1之乙酸乙酯與二氣曱烷之混合物之管柱層析法予以純 253 94741 201022278 化，以獲得9 mg之標題化合物（23%)。 lH NMR(40〇MHz, CDC13) ； δ 7.96 (2Η, br), 7.48 (1H, br), 7.41 (1H, br), 6.98 (1H, s), 5.28 (2H, s), 4.24 (2H, m), 4.18 (2H, m), 2.83 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3-32 2-[6-丙基-4-(3-三氟1曱基-5,6-二氫-811-[1,2,4]三〇坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲 酸曱酯
使用自製備例1-1-3獲得之化合物（50 mg，0.124 mmol)及2_每基-本甲酸甲醋（19. 〇 mg, 〇. 124 mmol)，根 據與實施例1-45相似之方法製備1〇 mg之標題化合物 〇 (16%)。 lH NMR(400MHz, GDC13) ； δ 7.98 (1Η, m):> 7.59 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.22 (1H, m), 6.94 ClH, s), 5.23 (BH, s), 4.18 (2H, m), 4.12 (2H, m), SM (3H, s), 2,824 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3-33 2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲 酸 254 94741 201022278
使用自實施例3-32獲得之化合物（10 mg，〇. 〇19 mmol)，根據與實施例3-31相似之方法製備〇8mg之標題 化合物（8%) 〇
7-38 (in, m), 7.26 (1H, m), 6.96 i, 0, 1.75 (2H, m), 1.01 (3H. t) 實施例3_34 4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯曱 酸甲酯
使用自製備例1-1-3獲得之化合物（5〇 mg，0. 124 mmol)及4-經基-本曱酸甲酉旨（ΐ9· 〇 mg, 0.124 mmol)，根 據與實施例1-45相似之方法製備3〇 mg之標題化合物 (47%)。 NMR(50QMHz, CDC13) ； δ 8.08 (2Η, d), 7.23 (2H, d), 6.98 ClH, s), 5.28 C2H, s), 4.24 (2H, m), 4.19 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.84 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t) 255 94741 201022278 實施例3-35 4_[6_丙基_4-（3-二乱甲基-5，6-二風~8H-[1，2，4]三〇坐并 [4, 3-a]°比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯甲 酸
〇 使用自實施例3-34獲得之化合物（30 mg，0.058 mmol)，根據與實施例3-31相似之方法製備1〇 mg之標題 化合物（34%)。 NMKSOOMHz, CDC13) ； δ 8.15 (2R d), 7.07 C2H, d)? 7.〇〇 (1H> s), 5.31 (2H, s), 4.27 (2H, m)( 4.24 (2H, m), 2.85 (2H, t), 1.75 C2H, ：m)? 1.Q1 (3H, t) 實施例3-36 7-[6-丙基-2-(吡啶-2-基氧基）—噻吩并[2,3_(1]嘧啶_4_ 〇基]—3_三氟甲基_5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 畊
256 94741 201022278 怕 NMRUOOMHz, CDCb) ; δ 8.32 (1H, m), 7.81 (ΊΗ. m), 7.18 (1H，m), 7:10 C1H，d)，6.98 (1H, m), 5.27 (2H, s), 4.26 (2H, m), 4.20 (2H, m>, 2.85 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3-37 3-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氩-8H-[1, 2, 4]三0坐并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯曱 腈 Μ .Ν
〇 Θ 使用自製備例1-1-3獲得之化合物（50 mg, 0. 124 mmol)及3-羥基苯曱腈（29· 57 mg，0.248 mmol)，根據與 實施例卜45相似之方法製備5 mg之標題化合物（8%)。 NMRCSOCMHz, CDClg) ； δ 7.71 (1H, m), 7,64 (1¾ m), 7.35 (IH, m), 7.29 ClH, m), 6,98 CIH, m), 5.2d (2H,: s), 4.25 (4H, m), 2.84 (2H, 1.75 {2H, m), 1.01 (3H, t)
Q 實施例3-38 翁 4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基—5, 6_二氫2 4]三唑并 [4,3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基氧基]—苯曱 腈
使用自製備例1-1-3獲得之化合物（5〇 mg，124 94741 257 201022278 mmol)及4-羥基苯甲腈（29. 57 mg，〇· 248 mmol)，根據與 實施例1-45相似之方法製備1〇 mg之標題化合物（17%)。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.71 (2Η, d), 7.30 (2H, d), 7.01 (1H, s), 5.31 (2H, s), 4.30 (2H, m), 4.24 (2H, m), 2.86 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3~39 {4-[6-丙基-4_(3-三氟曱基-5, 二氩一服—以，2, 4]三唑并 [4, 3-a]°比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯 基}-乙酸甲酯
使用自製備例1-1-3獲得之化合物（50 mg，0. 124 mmol)及（4-羥基苯基）-乙酸甲酯（2〇. 6 mg，〇. 248 mmol)， 根據與實施例卜45相似之方法製備15 mg之標題化合物 ◎ (23%) 〇 lH NMR(4Q0MH2< CDC13) ； δ 7,30 (2Η, d), 7.13. (2Η, d), 6.96 UH, s), 5,26 (2H, s), 4.19 C2H, ml 4.14 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.67 (2H, s), 2.84 (2H, t), 1.74 (2H, m), l.〇i (3H, t) 實施例3-40 {4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三嗤并 [4, 3-a]e比哄-7-基）_π塞吩并[2, 3-d]嘴咬-2-基氧基]一苯 基}-乙酸 94741 258 201022278
使用自實施例3-39獲得之化合物（12 mg, 0. 023 mmo 1 )，根據與實施例3-31相似之方法製備5 mg之標題化 合物（43%)。 'H NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.32 (2Η, d), 7.10 (2Η, d), 6.94 (1H, s), 5.16 (2H, s), 4.18 U (2H, m), 4.12 (2H, m), 3.69 (2H, s), 2.83 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.Q0 (3H, t) 實施例3-41 3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯 基}-丙酸甲酯
使用自製備例1-1-3獲得之化合物（50 mg，0. 124 mmol)及3-(4-經基苯基）-丙酸曱酯（44. 7 mg, 0.248 mmol)，根據與實施例卜45相似之方法製備42 mg之標題 化合物（62%)。 ^ NMRCSOOMHz, ：GDC13) ； δ 7.21 (2Η, d), 7,08 (2H, d), 6.94 (IH, s), 5.26 (2H, s), 4.22 C2H, m), 4.15 (2H. m), 3.68 (3H, s), 2.98 (2H, t), 2.82 (2H, t), 2.66 (2H, t), 1.76 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例3-42 259 94741 201022278 3-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑 并[4, 3-a]nit卩井-7-基）-d塞吩并[2, 3-(1]13密咬_2-基氧基]-苯 基}-丙酸
使自實施例3-41獲得之化合物（35 mg, 0. 064 mmol)
(25 mg， 73%)。 :Η NMR(4〇〇MHz, CDC13) ； δ 7.30 (2H, d), 7.03 (2H, d), 6.86 (1H, s.X 4.74 (2H, s), 4.31 (2H, m), 4.17 (2H, ra), 3.03 (2H, t>, 2.84 (2H, t), 2.76 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3-43 {4-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1,2,4]三嗤并 [4, 3-a]»1比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧 Q 基}-乙酸曱酯 Ο 人。
使自製備例1-1-3獲得之化合物（5〇呢，0. 124 mmol) 與（4-經基苯基）-乙酸曱酯（45. 2 mg, 0.248 mmol)根據與 實施例1-45相似之方法反應，以獲得標題化合物（41 mg， 60〇/〇)。 94741 260 201022278 4 NMR(500MHz，CDC13) ; δ 7.09 (2H，d), 6.92 (3H, m), 5.26 (2H，s)，4,66 (2H, s)，4.22 (2H, m), 4,14 (2H, m), 3.82 (3H, s), 2.82 (2H, t), 1.73 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例3-44 {4-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1,2,4]三唑并 [4, 3-a]吨畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯氧 基}-乙酸
使自實施例3-43獲得之化合物（35 mg, 0. 064 mmol) 根據與實施例3-31相似之方法反應，以給出標題化合物（7 mg, 21%)。 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.96 (4Η, br)., 6.86 (1Η, br), 4.90 (2H, br), 4.61 (2H, br), 4.26 (2H, br), 4.13 (2H, br), 2.79 (2H, br), 1.70 (2H, br), D.98 (3H, t) 製備例3-45-1 4-(3-羥基-苯基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯
將3-哌畊-1-基-苯酚（1.0 g，5.61 mmol)及二碳酸二 第三丁基酯（1.1 g，5.05 mmol)溶解於二氯甲烧（30 mL) 中，且於室溫攪拌4小時。所得混合物以IN鹽酸水溶液及 飽和碳酸氳鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓 261 94741 201022278 下蒸餾而獲得標題化合物（1.0 mg，64%)。 'H NMRC400MHZ, CDC13) ： δ 7.11 (1Η, Ο, 6.49 (1Η, m). 6.40 (1H, m), 6.35 (1H, m), 5.25 (4H, m), 3.57 (4H, m), 3.11 (4H, m), 1.49 (9H, s) 實施例3-45 7-[2-(3-°辰13井-i-基-苯氧基）—6_丙基_n塞吩并[2, 3_d]T>密n定 -4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] °比口井
o 以曱苯（5 mL)稀釋自製備例h-3獲得之化合物（50 mg’ 0. 124 mmol)及自製備例3_45]獲得之化合物⑽呢， 〇.248 mm〇l)^^(II)a?9nig5 〇i〇i2mm〇i)^BiNAp ⑴.59mg，〇._mmol)及碳酸铯（61呢，〇186腿〇1)， 隨後於迴流下㈣3小時。所得雜冷輕室溫後，通過 ^石㈣’於減壓下蒸_移除溶劑，隨後藉由使用比 化…烷與乙酸乙醋之混合物之管柱層析法予以純 ’广口出4-ί3-[6-丙基—三氟甲基_5 6_二氫 疋I基氧基卜苯基卜㈣+紐第三 。 氫：此2 獲 嘧啶-2某氧Α「二4’Μ比·7'基噻吩并[2, 3-d] 在疋2-基氧基]-本基卜轉小魏第三丁酉旨⑸啦 94741 262 201022278 0. 084 mmol)溶解於4. 0 Μ鹽酸二曙烧溶液（5 mL)中，並擾 拌1小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，進行真空乾燥而 獲得標題化合物（55 mg,步驟2: 72%)。 lH NMR.(500MHz, DMSO.de) ； δ 8.95 (2Η, br), 7.43 (1Η, s), 7.25 (1H, t), 6.81 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.63 (1H, m), 5.12 (2H, s), 4.28 (2H, m), 4.21 (2H, m), 3.34 (4H, m), 3.16 (4H, m), 2.81 (2H, t), 1.63 (2H, m), 0.91 (3H, t) 製備例3-46-1 4-(4-羥基-苯基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯 ❹ Ο j〇t
將4-旅哄-1-基-苯紛（1.0 g, 5.61 mmol)及二碳酸二 第三丁基酯（1.1 g, 5.05 mmol)溶解於二氯曱烷（30 mL) 中，且於室溫攪拌4小時。所得混合物以IN鹽酸水溶液及 飽和碳酸氳鈉水溶液洗滌後，隨後以無水硫酸鈉乾燥並於 減壓下蒸餾而獲得標題化合物（500 mg，32%)。
XH NMR(400MHz5 GDC13) ； δ 6.84 (2H, d), 6.76 (1H, d), 4.87 (1H, s), 3.57 (4H, m), 2.99 (4H, m), 1.48 OH, s)
實施例3-46 7-[2-(4-哌畊-1-基-苯氧基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] °比哄 263 94741 201022278 / \ ft.1 Kl
使自製備例1-1-3獲得之化合物（50 mg, 0. 124 mmol) 及自製備例3-46-1獲得之化合物（69 mg, 0. 248 mmol)根 據與實施例3-45相似之方法反應，以獲得標題化合物（10 mg,步驟 2: 13%)。
〇 lH NMR(500MHz, DMSQ.cle) ； δ 8.93 (2Η, br), 7.41 (1Η, s), 7.05 (2H, d), 6.99 (2H, d), 5.11 (2H, s), 4.28 (2H, m), 4.21 C2H, m), 3.31 (4E, m), 3.22 (4H, m), 2.80 (2H, t), 1.64 (2H, m), 0.92 (3H, t) 實施例3-47 4-[6-丙基_4-(3-三氟甲基-5, 6-二氮-8H-[1，2, 4]三峻并 [4, 3-a>比啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯曱 醛
將自實施例3-35獲得之化合物（30 mg，0. 059 mmol) 溶解於四氩咬喃（5 mL)中，於0°C在其中分批加入氫化銘 鋰（2. 71 mg, 0. 071 mmol)，隨後於室溫攪拌1小時。在反 應物中依序加入水（2. 71 mL)、15%氫氧化鈉水溶液（2. 71 mL) 及水（2. 13 mL)，以停止反應。在其中加入無水硫酸鎂，攪 拌所得混合物20分鐘，隨後過濾，並藉由使用乙酸乙酯之 264 94741 201022278 管柱層析法予以純化而獲得標題化合物（2. 9 mg, 10%)。 屮 NMR(400MHz, CDCb) ; δ 10.02 (1H, s)，7.95 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.01 (1Ή, s), 5.31 (2H, s), 4.28 (2H, m), 4.24 (2H, m), 2.86 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.02 (3H, t) 實施例3-48 {4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-苯 基}-甲醇
〇 使自實施例3-35獲得之化合物（30 mg, 0. 059 mmol) 根據與實施例3-47相同之方法反應，以獲得標題化合物 (3. 8 mg, 13%)。 aH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.40 (2Η, d), 7.16 (2H, d), 6.96 (1H, s), 5.25 (2H, s), 4.74-(2H, s), 4.24 (2H, m), 4.20 (2H, m), 2.84 (2H, t), 1..74 C2H, m), 1.01 (3H, t)
製備例3-49-1 2-氯-6-乙基-3H-n塞吩并[2，3-d]°密°定-4-酮 〇
將自製備例2-2-1獲得之化合物（500 mg，2. 14 mmol) 溶解於中四氫呋喃及水（1:1)之混合物（20 mL)中，且在其 中加入氫氧化卸（488 mg，8. 70 mmol)並擾拌20小時。所 得混合物於減壓下蒸顧以移除四氳σ夫喃後，以1 N HC1.水 265 94741 201022278 溶液（pH=4)酸化。所得固體經過濾後，以水洗滌，隨後乾 燥，以獲得標題化合物（450 mg, 98%)。 XH NMR(500MHz, CDC1·,) ； δ 11.93 (1H, br s), 7.18 ClH, s), 2.88 (2H, q), 1.36 C3H, t) 製備例3-49-2 2-稀丙氧基-6 -乙基-3H~b塞吩并[2，3-d]0密σ定-4-酮
使無水烯丙醇（25 mL)冷卻至0°C，切碎並在其中加入 0 納（555 mg，24. 1 mmol)。鈉完全溶解後，在其中加入自製 ❹ 備例3-49-1獲得之化合物（690 mg, 3. 21 mmol)，隨後於 迴流下攪拌12小時。以1 NHC1水溶液（pH=4)酸化所得混 合物。在其中加入水（50 mL)，並以乙酸乙酯（100 mL)萃取 兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，以獲 得標題化合物（750 mg，98%)。 ΧΗ NMR(500MHz, GDC13) ； δ 9.60 (ΊΗ, br s), 7.05 (1H, s), 6.03 (1H, m), 5.44 (1H, d), 5.32 (1H, d), 4,91 (2H, d), 2.82 (2H, q), 1.32 (3H, t) O 〇 製備例3-49-3 ^ 2-(2, 3-二羥基-丙氧基）-6-乙基-3H-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -4-酮
將自製備例3-49-2獲得之化合物（57 mg，0. 24 mmol) 溶解於比例為1:1之四氫呋喃與水之混合物（6 mL)中，在 其中加入4-甲基嗎琳-N-氧化物（37 mg，0.32 mmol)及四 266 94741 201022278 氧化锇（2.5 mg，2.5 wt·% 於第三丁醇（100 mg)中，0.01 mmo 1)，隨後授拌3小時。在其中加入乙酸乙醋（15 mL)， 並以水（5 mL)洗滌所得混合物兩次。有機層以無水硫酸鎂 乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為1:1之己烷 與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得標題 化合物（45 mg，69%)。 NMR(500MHz, CDC13) ； δ 6,97 (1Η, s), 4,40 (2H, m), 3.97 (1H, m>, 3.61 (2H, m), 3.35 (2H, m), 2.77 (2H, q), 1.27 (3H, t) D 製備例3-49-4 0 乙酸卜乙醯氧基曱基-2-(6-乙基-4-侧氧基-3, 4-二氫-噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基）-乙酯 Ο
0 將自製備例3-49-3獲得之化合物（45 mg, 0. 17 mmol) 溶解於N，N-二甲基曱醯胺（4 mL)中，在其中加入吡啶（0.2 mL，2.47 mmol)及乙酸酐（0.1 mL，1·06 mmol)並授拌 12 小時。所得混合物於減壓下蒸餾以移除N，N-二甲基甲醯胺_ 後，在其中加入乙酸乙S旨（15 mL)，並以水（5 mL)洗蘇兩次。 有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使 用比例為1:1之己烧與乙酸乙S旨之混合物之管柱層析法予 以純化，以獲得標題化合物（58 mg，99%)。 XH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 11.14 (1Η, br s), 7.04 (1H, s), 5.40 (1H, m), 4.67 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 4.39 (1H, dd), 4.24 (1¾ dd), 2.82 (2H, q), 2.10 (6H, s), 1.31 (3H, t) 267 94741 201022278 製備例3-49-5 乙酸2 -乙酿氧基-3- (4-氯-6-乙基-β塞吩并[2，3-d]°密咬 -2-基氧基）-丙酯
將自製備例3-49-4獲得之化合物（58 mg，0. 16 mmol) 溶解於乙腈（3 mL)中，在其中加入N, N-二甲基苯胺（0.02 0 mL, 0.16 mmol)及氧氣化磷（0.09 mL, 0.98 mmol)，隨後 於70 °C攪拌12小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由 使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法 予以純化，以或得標題化合物（51 mg, 82%)。 XH NMRCSOOMHz, CDC13) ； δ 6.97 (1Η, s), 5.40 (1H, m), 4.65 (1H, eld), 4,54 (IH, dd), 4.45 (1H, dd), 4.30 (IH, dd), 2.90 (2H, q), 2.08 (6H, s), 1,38 (3H, t) 製備例3-49-6 ◎ 乙酸2-乙酸氣基_3-[6 -乙基-4-(3-三氟α甲基_5, 6-二氮 -8{1-[1,2,4]三11坐并[4,3-8]11比哄-7-基）-'1塞吩并[2，3-(1]17密 σ定-2_基氧基]-丙酉旨
丫 將自製備例3-49-5獲得之化合物（28 mg，0. 075 mmol) 268 94741 201022278 及自製備例1-1-2獲得之化合物（21 mg，0· 09 mmol)稀釋 於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)中，隨後加入二異丙基乙基胺 (29 mg，0.225 mmol)並於80°C攪拌16小時。所得混合物 於減壓下蒸餾後，以二氯曱烷稀釋並以水洗滌。有機層以 無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用比例為1:1 之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化，以獲 得標題化合物（34 mg，85%)。 λΗ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.95 (1Η, s), 5.43 (1H, m), 5.32 (2H, s), 4.59-4,26 (8H, m), ^ 2.90 (2H, q), 2.10 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.37 (3H, t) 實施例3-49 3-[6-乙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷 ~1，2-二醇
將自製備例3-49-6獲得之化合物（11 mg，0. 022 mmol) 溶解於四氫呋喃（3 mL)及曱醇（0.5 mL)中，隨後在其中加 入1.0 N氫氧化鋼水溶液（0.066 mL，0.066 mmol)並擾掉 1小時。所得混合物以1.0 N鹽酸水溶液酸化後，於減壓 下蒸顧以移除溶劑’隨後藉由使用比例為15:85之甲醇與 二氯甲烷之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得標題化 合物（6 mg，67%) 〇 269 94741 201022278 lH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6,95 (1H, s), 5.31 (2H, s), 4.49 (2H, ra), 4.35 (4H, m), 4.12 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.37 (1H, br s), 2.90 (2H, q), 2.62 (1H, br s), 1.37 (3H, t) 製備例3-50-1 6-乙基-2-(2-羥基-乙氧基）-3H-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-酮
將自製備例3-49-3獲得之化合物（30 mg，0. 11 mmol) 溶解於比例為1:1之四氳吱喃及水之混合物（3 mL)中，隨 〇 後在其中加入過破酸納（32 mg, 0.15 mmol)並擾拌3小時。 所得混合物於減壓下蒸餾後，在其中加入水並以乙酸乙酯 (15 mL)萃取兩次。有機層以無水硫酸鎮乾燥後，於減壓下 蒸餾。將濃縮物溶解於曱醇（3 mL)中，在其中加入硼氳化 納（13 mg，0. 33 mmol)，隨後擾拌30分鐘。在其中加入 1N鹽酸水溶液後，於減壓下蒸餾以移除曱醇，隨後在其中 加入水。以乙酸乙酯（10 mL)萃取所得混合物兩次，隨後將 Q 有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾而獲得標題化合 物（24 mg, 90%)。 XH NMR(500MHz, DMSO,d6) ； δ 12,29 (lH, br s), 6.92 (1H, s), 4.86 (1H, br s), 4.32 (2H, t), 3.65 (2H, m), 2.75 (2H, q), 1.20 (3H, t) 製備例3-50-2 乙酸2-(6-乙基-4-側氧基-3, 4-二氫-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 _2 -基氧基）-乙酯
270 94741 201022278 將自製備例3-50-1獲得之化合物（24 mg, 0. 01 mmol) 溶解於N, N-二甲基甲醯胺（2 mL)中，在其中加入吡啶（0. 1 mL, 0.12 mmol)及乙酸酐（0.05 mL，0.06 mmol)，隨後擾 拌12小時。所得混合物於減壓下蒸餾以移除N，N-二甲基 甲醯胺後，在其中加入乙酸乙酯（10 mL)，並以水（5 mL) 洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾而 獲得標題化合物（28 mg，99%)。 lH NMRCSOOMHz, CDClg) ； δ 9.28 ClH, br s), 7.05 (IH, s), 4.62 (1H, t), 4.41 (2H, t), 2.82 0 (2H, q), 2.09 (3H, s), 1.32 (3H, t) 製備例3-50-3 乙酸2-(4-氯-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基）-乙 酯
CI
0 將自製備例3-50-2獲得之化合物（28 mg，0· 01 mmol) 溶解於乙腈（2 mL)中，在其中加入N，N-二曱基苯胺（0. 01 mL，0.01 mmol)及氧氯化麟（0.03 mL, 0.04 mmol)，隨後 於70°C攪拌12小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由 使用比例為5:1之己烧與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法 予以純化而獲得標題化合物（27 mg，90%)。 NMRCSOOMHz, CDC13) ； δ 6.95 (1Η, s), 4.62 (IH, t):, 4.43 (2E, t), 2.89 (2H, q>, 2.07 (3H, s), 1.37 (3H, t) 製備例3-50-4 271 94741 201022278 乙酸2-[6 -乙基-4-（3_三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三 唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]- 乙醋
將自製備例3-50-3獲得之化合物（27 mg，0. 09 mmol) 及自製備例1-1-2獲得之化合物（26 mg, 0. 135 mmol)稀釋 於N’N-二甲基甲醯胺（5mL)中，隨後在其中加入二異丙基 乙基胺（23 mg，0. 18 mmol)，於微波反應器中加熱至15〇。〇 並擾拌2小時。所得混合物冷卻至室溫後，於減壓下蒸館， 隨後藉由使用比例為5:95之甲醇與二氯曱烷之混合物之 b柱層析法予以純化而獲得標題化合物（18 mg，44%)。 ❹ 〇 NMRC400MHZ, CDC13) ； δ 6.95 (1Η, s), 5.3.1 (2H, S), 4.60 C2H, ddX 4.44 (2H, dd), 4.35 (4H, m), 2.90 (2H, q), 2.09 (3H, s), 1.37 (3H, t) 實施例3-50 2-[6-乙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
94741 272 201022278 將自乂備例3-50-4獲得之化合物（18 mg, 0. 039 mmol) 溶解於四氫咬锋（3虹）及甲醇（0.5 mL)中，隨後在其中加 入丨· 0 N氫氧化鋼水溶液（0. 078 mL，0. 078 mmol)並攪拌 1小時。所得混合物以i. 〇 N鹽酸水溶液酸化後，於減壓 下蒸顧以移除溶劑，隨後藉由使用比例為7:93之曱醇與二 氣甲烧之混合物之管柱層析法予以純化，以獲得標題化合 物（15 mg， 94%)。 Η NMRC400MHZ, CDC13) ； δ 6.95 (lH, s), 5.31 (2H, s), 4.52 (2H, dd), 4.37 (2H, dd), 4.32 0 (2H* dd>. S.99 (2H, dd), 2.90 C2H, q), 2.B5 (1H, t), 1.37 (3H, t) 實施例3-51 7-(2-节基硫基-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶一4-基）-3-三 氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊
將自製備例1_1-3獲得之化合物（40 mg，0· 1 mmol) 及本基-曱硫醇（19 mg，0.15 mmol)溶解於n，N-二甲基曱 酿胺（2 mL)中，在其中加入DBU(30 mg，〇. 2 mmol)並攪拌 16小時。所得混合物於減壓下蒸德以移除溶劑後，以乙酸 乙酯稀釋並以水及鹽水洗條。有機層以無水硫酸鎮乾燥 後’於減壓下蒸餾’隨後藉由使用比例為1:1之己烷與乙 酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物 (16 mg, 33%)。 94741 273 201022278 NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.44 (2H, d), 7.30 (2H, t), 7.23 (1H, t), 6.92 (1H, s), 5.24 C2H, s), 4.42 (2H, s), 4,20 (2H, s). 2.84 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3-52 7-(2-苯基硫基-6-丙基-嗟吩并[2, 3-d],咬-4-基）-3-三 氟甲基-5, 6, 7, 8-四氳-[1，2, 4]三。坐并[4, 3-a]n比卩井
使自製備例1-1-3獲得之化合物（50 mg，0. 124 mmol)、 苯硫酚（27 mg, 0. 248 mmol)及 56 uL 之 DBU (0. 372 mmol) 根據與實施例1-1相似之方法反應而獲得標題化合物（Π mg, 29%)。 ΧΗ NMR(400MHz, CDGI3) ； δ 7.74 (2Η, d), 7,35-7.32 (3Η, m>, 6.61 (1H, s), 4.55 (2H, s), 3.92 (2H( t), 3.16 (2H, t), 2.64 (2Η» t), 1.63 (2H, m), 1.01 (3H, t) 〇 實施例3-53 7-[6 -丙基-2-(n密唆-2-基硫基）-嗟吩并[2, 3-d]e密咬-4-基]-3-三氟曱基—5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑# [4, 3-3>比 畊
使自製備例1-1-3獲得之化合物（50 mg，0.124 201022278 mmol)、°密°定-2-硫醇（27 mg，0.248 mmol)及 DBU (56 uL， 0. 372 mmol)根據與實施例1-1相似之方法反應，以獲得標 題化合物（9 mg, 15%)。 ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 8,61 (2Η, d), 7.15 (1H, t), 7.01 (1H, s), 5,26 (2H, s), 4.28 (2H, m), 4.22 (2H, m), 2.89 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.01 (3H, t) 製備例3-54-1 [第三丁氧基羰基-(2-羥基-乙基）-胺基]-乙酸乙酯
將2-胺基乙醇（5.0 g, 81.85 mmol)溶解於四氳咬喃 (50 mL)中，於0°C在其中加入溴乙酸乙酯（11. 78 mL，
106. 40 mmol)及三乙胺（17. 11 mL，122. 77 mmol)，接著於 室溫攪拌48小時。過濾所得混合物，以四氩呋喃（20 mL) 洗滌濾液，隨後與初始濾液合併。在合併之溶液中加入二 碳酸二第三丁酯（17. 86 g, 81. 85 mmol)，且於50°C和減 壓下蒸餾完成反應。在其中入甲苯（200 mL)，以IN鹽酸水 溶液、飽和碳酸氳鈉水溶液及水洗滌所得混合物。所得混 合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之乙酸乙酯及 己炫之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物 (6. 6 g，33%)。 ^ M4R(400MHz, CDC13) ； δ 4.24 (2Η, q), 3.92-3.97 (2H, m), 3.68-3.77 (2H, m), 3.36-3.47 (3H, m), 1.43-1,47 (9H, m), 1.29 (3H, t) 製備例3-54-2 (第三丁氧基幾基-{2-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氳 275 94741 201022278 -8H-[1，2, 4]三唾并[4, 3-a]ntbD#_7_基）吩并[2, 3__ 啶-2-基氧基]-乙基卜胺基）_乙酸乙酯
使自製備例1-1-3獲得之化合物（3〇〇 mg，〇. 745 mmol) 及自製備例3-54-1獲得之化合物（276 mg，1. 120 mm〇l) 〇根據與實施例1-45相似之方法反應，以獲得標題化合物 (190 mg, 42%) ° r H NMR(400MHz, CDCI3) . δ 6.94 (1H, s), 5.31 (2H, m), 4.48—4.52 (2H, m), 4.29—4 38 (4H, m), 4.04-4.18 (4H, m), 3.70 (2H, m), 2.85 (2H. m), 1.74 (2H, m), 1.42-1.62 (9H, m), 1-28 (3H, t) ,, 實施例3-54 {2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6_二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基 ❹胺基丨-乙酸乙酯
使自製備例3-54-2獲得之化合物（145 mg，0.236 mmol)根據與實施例1-4相似之方法反應’以獲得標題化合 物（1〇〇 mg， 77%)。 276 94741 201022278 XH NMR(400MHz, DMSO.ds) ： δ 9.41 (2H, br s), 7.45 ClH, s), 5.24 (2H, s), 4.60 (2H, m), 4.36 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.20 (2H, q), 4.06 (2H, m), 3.42 (2H, m), 2.85 (2H, t), 1.68 (2H, m), 1.24 (3H, t), 0.96 (3H, t) 製備例3-55 (第三丁氧基幾基-{2-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氳 -8H-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-2-基氧基]-乙基}-胺基）-乙酸
將自製備例3-54-2獲得之化合物（45 mg，0· 073 mmol) 溶解於比例為5:3:1之四氫咬喃、水及甲醇之混合物中， 在其中加入氳氧化鋰（0· 15 mg，0. 147 mmol)，於室溫攪拌 所得混合物2小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使 用比例為1:1之曱醇與二氯曱烷之混合物之管柱層析法予 以純化，以獲得標題化合物（20 mg，47°/〇。 〇 XH NMR(40〇MHz, CDC13) ； δ 6.94 (IB, s), 5.30 (2H, s), 4.51 (2H, m), 4.36 C2H, m)„ 4.32 (2H, ra), 4.11 (2H, m), 3.70 (2H, m), 2.82 (2H, t), 1.73 (2H, m), 1.43 (9H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3-55 {2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氩-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吼啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基 胺基}-乙酸 277 94741 201022278
使自製備例3-55獲得之化合物（20 mg，0.034 mmol) 根據與實施例1-4相似之方法反應，以獲得標題化合物（15 mg, 84%)。 JH NMR(400MHz, DMS0,de) ； δ 9.21 (2Η, br), 7.44 (1H, s), 5.24 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,37 (2H, m), 4.31 (2H, m), 3.96 (2H, m), 3.41 (2H, m), 2.83 (2H, t), 1.68 (2H, m), 0.96 (3H, t) 實施例3-56 (環丙烧裁基-{2-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]°比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-乙基}-胺基）-乙酸乙酯
將自實施例3-54獲得之化合物（50 mg, 0.091 mmol) 及環丙烷羧酸（8.69 uL, 0.109 mmol)溶解於N，N-二甲基 曱醯胺（5 mL)中，隨後在其中加入HBTU(52 mg，0.136 mmo 1)。將所得混合物冷卻至0 °C後，在其中滴加二異丙基 乙基胺（47. 46 uL，0. 272顏〇1)，隨後於室溫攪拌4小時。 所得混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層 以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例 201022278 為2:1之乙酸乙酯與己烷之混合物之管柱層析法予以純化 而獲得標題化合物（30 mg，57%)。 丄!·！ NMR(400MHz，CDC13) ; S 6.95 (1H, m), 5.30 (2H，s), 4.61 (1.2H, t)，4.50 (0.8H, 0.8H)， 4.41 (0.8H, s), 4.36 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.13-4.19 (3.2H, m), 3.98 (1.2H, t), 3.84 (0.8H, t), 2.83 (2H, m), 1.99 (0.6H, m), 1.76 (2H, m), 1.52 C0.4H, m), 1.26 (3H, m), 1.01 (5H, m), 0.84 (1.2H, m), 0.75 (0.8H, m) 實施例3-57 (環丙烧幾基-{2-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氮-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 0 -2-基氧基]-乙基}-胺基）-乙酸 ❹
使自實施例3-56獲得之化合物（30 mg，0. 052 mmol) 及氫氧化鋰（4. 33 mg，0.103 mmol)根據與製備例3-55相 似之方法反應而獲得標題化合物（12 mg, 42%)。 λΗ NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6.94 (1H, s), 5.2.8 (2H, s), 4.60 (1.2H, in), 4.21-4.46 (6.8H, m), 3.99 (1.2H, m), 3.84 (0.8H, m), 2.80 (2H, m), 1.84 (G.6H, m), 1.73 (2H, m), 1.59 (0.4H, m), 1.00 (5H, m), 0.77-0.88 (2H, m) 製備例3-58 {2-[6 -丙基 _4-(3-三氟!曱基 _5, 6-二氮-8H-[1, 2, 4]三0坐并 [4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 基}-胺曱酸第三丁酯 279 94741 201022278
使自製備例1-1-3獲得之化合物（100 mg, 0· 248 mmol) 及（2-羥基乙基）-胺曱酸第三丁酯（80 mg, 0.496 mmol)根 據與實施例1-45相似之方法反應而獲得標題化合物（100 mg，76%)。 Ο 〇 lH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.95 (1Η, s), 5.31 (2H, s), 5.06 (1H, br s), 4.42 (2H, t), 4.38 (2H, m), 4.33 (2H, m), 3.55 (2H, m), 2.83 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.01 (3Ή, t) 實施例3-58 2-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氮-8H-[1，2, 4]三〇坐弁 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙胺 Ο
❹ 使自製備例3-58獲得之化合物（140 mg，0. 265 mmol) 根據與實施例1-4相似之方法反應而獲得標題化合物（126 mg, 102%) ° ΧΗ NMR(400MHz:f DMSO,d6) ； δ 8.18 (3H, br s>, 7,44 (1H, s), 5.23 (2H, s), 4.05 (2H, m), 4,36 (2H, m), 4.31 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.85 (2H, t), 1.68 (2H, m), 0.96 (3H, t) 實施例3-59 環丙烧缓酸{2-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氳-811- 280 94741 201022278 [1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 _ 2 -基氧基]-乙基} ~•酿胺
使自實施例3-58獲得之化合物（50 mg, 0.108 mmol) 及環丙烧叛酸（10.3 uL, 0.129 mmol)根據與實施例3-56
0 相似之方法反應而獲得標題化合物（40 mg，75%)。 W NMR(4Q0MHz，CDC13) ; S 6,95 (1H，s)，¢.21 (1Ή, br s)，5.31 (2H, s), 4·46 (2H，t)，4·37 (2H, m), 4.33 (2H, m), 3.71 (2H, m>, 2.86 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.35 (IH, m), 1.01 (3H, t), 0,95 (2H, m), 0,76 (2H, m) 實施例3-60 2-羥基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-811-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
Ο
使自實施例3-58獲得之化合物（50 mg，0. 108 mmol) 及經基乙酸（9. 84 mg, 0.129 mmol)根據與實施例3-56相 似之方法反應而獲得標題化合物（37 mg，71%)。 αΗ NMR(500MHz, CDC13) ； δ 6.97 (1H, br s), 6.93 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.49 (2H, t), 4.36 (2H, m), 4.32 (2H, m), 4.12 (2H, d), 3.76 (2H, q), 2.83 (2H, t), 2.52 (IH, t), 1.75 (2H, m), 1.00 (3H, t) 2.81 94741 201022278 實施例3-61 2’ 2’ 2-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H- [1，2,4]三唑并[4,31>比啡_7_基）_噻吩并[2,3_(1]嘧啶 -2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
^ 使自實施例3-58獲得之化合物（50 mg，0. 108 mmol) 及二氟乙酸§f(30.0 uL，0.216 mmol)根據與實施例3-56 相似之方法反應而獲得標題化合物（3〇 mg，53%)。 H NMR(400MHz, GDG13) ； δ 7.43 (1H, br s), 6.97 (1H, s), 5.33 (2H, s), 4.57 C2H, t), 4.37 C2H, m), 4.34 (2H, ml, :3.79 (2H, m), 2.85 (2Hf t), 1.75 (2H, m), 1.02 C3H, t) 實施例3-62 卜{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑 ◎并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 基}-吡咯烷-2-酮
使自製備例1-1-3獲得之化合物（50 mg, 0. 124 mmol) 及1-(2-經基乙基）-η比洛烧-2-酮（32 mg，0.248 mmol)根 據與實施例1-45相似之方法反應而獲得標題化合物（28 mg， 282 94741 201022278 46%)。 ^-1 NMR(400MHz, CDC1S) ； δ 6.94 (1H, s), 5.29 (1H? br s)f 4.51 (2H, t), 4.33-4.37 (4H, :m), 3.70 (2H, t), 3.58 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.37 (2H, t), 2.02 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3_63 2-曱氧基-N-{ 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
Ο 使自貫施例3-58獲得之化合物（50 mg, 0.108 mmol) 及曱氧基乙酸（9.92 uL，0.129匪〇1)根據與實施例3-56 相似之方法反應而獲得標題化合物（20 mg，37%)。 H NMRC4〇0MHz, CDGla) ； δ 7.1Θ (1H, br s), 6.95 (1H, s), 5.31 (2H, s), 4.49 (2H, t), 4,37 <2H, m), 4,32 (2H, m), 3.90 (2H, s), 3.75 (2H, q), 3,39 C3H, $), 2.84 (2H, 0, 1.76 (2H, m). 1-01 (3H, t) 實施例3-64 N~{2-[6~丙基-4—(3-三氟甲基一5, 6_二氫2 4]三唑 并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 基卜甲磺醯胺
F
Ο
283 94741 201022278 將自實施例3-58獲得之化合物（50 mg, 0. 108 mmol) 及二異丙基乙基胺（56 uL，0. 323 mmol)溶解於二氯甲烷（5 mL)中，於0°C在其中加入曱石黃醯氯（lO.OluL，0.129 mmo 1) 並於室溫攪拌6小時。所得混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸餾。藉由使用 比例為20:1之二氯曱烷與曱醇之混合物之柱色層分析純 化所得混合物而獲得標題化合物（30 mg, 55%)。 XH NMR(400MHz, DMSO.de) ； δ 7.41 (1Η, s), 7.28 (1H, br s), 5.22 (2H, s), 4.35 (4H, m), 4.29 (2H, m), 3.34 (2H, m). 2.95 (3H, s), 2.84 C2H, t), 1.68 (2H, m), 0.96 (3H, t) 〇 製備例3-65 ({2-[6~丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氩-811-[1，2,4]三11坐 并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 基胺甲醯基}-甲基）-胺甲酸第三丁酯
使自實施例3-58獲得之化合物（50 mg，0.108 mmol) 及第三丁氧基羰基胺基乙酸（22. 66 mg，0.129 mmol)根據 與實施例3-56相似之方法反應而獲得標題化合物（42 mg， 67°/〇)。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.95 (1Η, s), 6.51 (1H. br s), 5.31 (2H, s), 5.01 (1H, br s), 4.47 (2H, t), 4.37 (2H, m), 4.33 (2H, m), 3.79 (2H, d), 3.73 (2H, q), 2.83 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.01 (3H, t) 實施例3-65 284 94741 201022278 广胺基-N—-{2-[6-两基一4—(3—三敦甲基_5,6一二氫* I 2’ 4]二唑并[4, 3~&]吡畊~7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]—乙基}—乙醯胺
F
使自製備例3-65獲得之化合物（42 mg，0,718 mmol) ❹根據與實施例1-4相似之方法反應而獲得標題化合物⑽ mg， 80%)。 Η 雇R(400MHz，De〇D) ; δ 7.42 (1H，s)，5 46 (2H，s), (4Η, m), 2.93 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.02 (3¾ t) 實施例3-66 2-曱磺醯基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]咣哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 _2-基氧基]-乙基}-乙酿胺
使自實施例3-58獲得之化合物（50 mg, 〇. i〇8 mm〇l) 及甲石黃醯基乙酸（17. 87 mg, 0.129 mmol)根據與實施例 3-56相似之方法反應而獲得標題化合物（26 mg, 44%)。 285 94741 201022278 NMR(400MHzf CDC1S) ； δ 6.95 (1H, s), 6.85 ClH, br s), 5.31 (2H, s), 4.52 (2H, t), 4.36 (2H, ra), 4.32 (2H, m)，3.85 (2H, s), 3.75 (2H, q), 3.08 (3H, s), 2.84 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.01 (3H, t) 實施例3-67 N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑 并[4, 3-a]n比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 基}-4-胺續酿基-丁醯胺
使自實施例3-58獲得之化合物（50 mg，0.108 mmol) 及4-胺確醢基丁酸（21. 66 mg，0.129 mmol)根據與實施例 3-56相似之方法反應而獲得標題化合物（3〇 mg，48%)。 ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.94 (1Η, s), 6.39 (1H, br s), 5.28 (2H, s), 4.49 (2H, t)? 4.36 (2HS m), 4,32 (2H, m), 3.B6 (2H, q), 3.21 (2H, t), 2.83 (2H, ^ 2.45 (2H, l), 2.22 (2H, m), 1.76 C2H, m), 1.01 (3H, t) ◎實施例3-68 環丙烷磺酸{2-[6-丙基-4-(3_三氟甲基_5,6_二氫_8|1— [1，2,4]三唾并[4, 3-a]吡哄-7-基）—噻吩并[2, 3-d]嘧啶 _2_基氧基]-乙基}·-酿胺
使自實施例3-58獲得之化合物（5〇 mg，0. 108 mmol) 286 94741 201022278 及環丙烷磺醯氯（13 uL，0. 129 mmol)根據與實施例3-64 相似之方法反應而獲得標題化合物（33 mg，58%)。 XH NMR(400xMHz, CDC1S) ； δ 6.96 (1H, s), 5.31 (2H, s), 4.87 (IH, t), 4.53 (2H, t), 4.37 (2H, m), 4.33 (2H, m), 3.58 (2H, q), 2.84 (2H, t), 2.46 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.19 (2H, m), 1.01 (5H, m) 實施例3-69 C, C，C-三氟-N-{2-[6-丙基-4-(3-三 iL 甲基-5，6-二氮-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-ap比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-乙基卜甲磺醯胺
Ο 〇 使自實施例3-58獲得之化合物（50 mg, 0.108 mmol) 及三氟甲烷磺醯氯（13.77 uL，0.129 mmol)根據與實施例 3- 64相似之方法反應而獲得標題化合物（25 mg，41%)。 4- 1 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.97 (1Η, s), 5.96 (1H, br s), 5.32 (2H, s), A.55 (2H, t), 4.37 (2H, m), 4.33 (2H? m), 3.72 (2H, m>, 2.84 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.19 (2H, m), 1.02 (3H, t) 實施例3-70 °比〇定-2-幾_酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5，6-二氮-811-[1，2, 4]三e坐并[4，3-a]n比啡-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]e密唆 -2-基氧基]-乙基}-醯胺 287 94741 201022278
Ο 使自實施例3-58獲得之化合物（50 mg，0. 108 mmol) 及0比咬-2-缓酸（15. 92 mg, 0. 129 mmol)根據與實施例3-56 相似之方法反應而獲得標題化合物（38 mg, 66%)。
〇 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 8.51 (1H, br s), 8.51 (1H, d), 8.16 (1H, d), 7.82 (1H, m), 7.40 C1H, m), 6.94 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.60 (1H, t), 4.53 (2H, t), 4_37 (2H, m), 4.33 (2H, m), 3.92 (2H, q), 2.84 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.01 (3H, t) 製備例4-1-1 2-胺基~5-丙基-n塞吩-3-叛酸甲醋
將氰乙酸曱酯（40. 0 g, 404 mmol )、硫（12. 9 g, 404 mmol)及三乙胺（28. 2 mL，202 mmol)溶解於N, N-二曱基曱 醯胺（200 mL)中，在其中缓慢滴加戊醛（35.0 g, 404 mmol)，並將反應溫度保持於50°C。在其中加入乙酸乙酯 (200 mL)，且以水（200 mL)洗條所得混合物兩次。有機層 以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例 為5:1之己烧與乙酸乙S旨之混合物之管柱層析法予以純化 而獲得標題化合物（51.8g，64%)。 JH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 6.61 (1Η, s), 5.77 (1H, br s), 3.78 (3H, s), 2.52 (3H, t), 1.58 (2H, m), 0.94 (3H, s) 288 94741 201022278 製備例4-1-2 4-侧氧基-6-丙基-3, 4-二氫噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸乙 酯
將自製備例4-1-1獲得之化合物（10 g，50. 18 mmol) 及氰甲酸乙醋（4.96 g，50. 18 mmol)溶解於二曙烧（20 mL) 0 中，隨後冷卻至〇°C。緩慢滴加4. 0 Μ鹽酸二噚烷溶液（100 ❹ mL)，並於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓下蒸餾以 移除溶劑後，以水稀釋，隨後以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。 以己烷洗滌所得固體化合物若干次而獲得標題化合物（8 g, 59%)。 4 NMR(4Q0MHz，CDC13) ; δ 10,22 (1H，br S)，7.28 (1H，s)，4,56 (2H，q), 2·87 C2H, t)， L77 (2H, m), 1,48 (3H, t), 1.01 (3H, t)
製備例4-卜3 4-氯-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
將自製備例4-1-2獲得之化合物（8 g，29.8 mmol)懸 浮於氧氯化磷（30 mL)中，隨後於迴流下攪拌16小時。所 得混合物於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷萃取，且藉由使用 比例為1:1之己娱*與乙酸乙醋之混合物之管柱層析法予以 289 94741 201022278 純化而獲得標題化合物（8 g，g抓）。 t)，1.83 (2H, m), 1.46 :==，广 7._’一 實施例4~1 6-丙基-4-(3-三氟〒基-5, 6-二氫-8Η-Π，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡哄-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
Ο 以N，N-二甲基甲醯胺（2〇 mL)稀釋自製傷例4-1-3獲 才于之化合物（2. 〇4 g，7. 71 mmol)及自製備例；[_卜2獲得之 化合物（1. 80 g，7. 87 mmol)，隨後於〇°c在其中加入三乙 胺（2. 34 g，23. 1 mmol)並於室溫攪拌16小時。所得混合 物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。 Q有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使 用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予 以純化而獲得標題化合物（2.56 g，81°/。）。 XH NMR(5〇〇MHz, CDC13) ； δ 7.11 (1Η, s), 5.37 (2H, s), 4.50 (2H, q), 4.^3 (4H, s), 2.93 (2H, t), 1.80 (2H, ra>, 1.45 (3H, t), 1,02 (3H, t) ’ ’ . 貫施例4-2 6~丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8Η-.Π，2,4]三唑并 [4, 3~a]e比啡-7-基）-σ塞吩并[2，致酸 94741 290 201022278
將自實施例4-1獲得之化合物（100 mg，〇. 23 mmol) 溶解於四氫呋喃（3 mL)、甲醇（2 mL)及水（1 mL)中，隨後 加入氫氧化鐘（14 mg, 0.33 mmo 1)並於室溫反應4小時。 所得混合物以1N鹽酸水溶液（pH=3)酸化後，於減壓下蒸 〇鶴，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無 0 水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾而獲得標題化合物（88. 9 mg， 95%)。 ΧΗ NMR(5〇〇MHz, CDCI3) ； δ 7.19 (1Η, s), 5.43 C2H, s), 4.50, 4,44 ；(4H, two m), 2.95 (2H, t)，1.81 C2H, m), 1.03 C3H, t) 實施例4-3 6~丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三〇坐并
將自實施例4-2獲得之化合物（48. 7 mg, 0. 12 mmol)、 氯化銨（6. 95 mg，0. 13 mmol)、EDC (27. 2 mg，0. 14 mmol) 及HOBT (23. 9 mg，0. 18 mmol)溶解於n，N-二甲基曱醯胺 (4mL)中，隨後冷卻至0°C並滴加二異丙基乙基胺（76.3呢， 94741 291 201022278 0. 6 mmol)。使所得化合物於室溫反應16小時，隨後於減 壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以 無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為 10:1之二氯曱烷與曱醇之混合物之管柱層析法予以純化 而獲得標題化合物（29. 9 mg，62%)。 lE NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.73 (1Η, s), 7.10 (1H, sX 6.40 (1H, s), 5.32 (2H, s), 4.42 (4H, s), 2.91 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.00 (3H, t) 製備例4-4-1 〇 2-胺基-5-乙基噻吩-3-羧酸曱酯
將氰乙酸曱酯（19.8 g，200 mmol)、硫（6.4 g，200 mmol)及三乙胺（10.89 mL, 107. 6 mmol)溶解於 N，N-二曱 基甲醯胺（25 mL)中，加熱使反應溫度保持於50°C，並且 在其中緩慢滴加丁醛（14. 7 g，204 mmol)。所得混合物於 室溫攪拌48小時後，在其中加入乙酸乙酯（100 mL)，且以 水（100 mL)洗滌:兩次。有機層以無水硫酸鎮乾燥後，於減 壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為4:1之己烷與乙酸乙酯之 混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物（30. 78 g， 83%) ° lH NMR(400MHz, CDG13) ； δ 6.61 (1Η, s), 5.83 (1H, br s), 3.79 (3H, s), 2.62 (3H, q), 1.23 (3H, t) 製備例4-4-2 6-乙基-4-侧氧基-3, 4-二氫噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸甲 292 94741 201022278
將自製備例4-4]獲得之化合物（〇.❹g，2.即測⑷ 及氰甲酸甲醋（〇.2g’ 2.35mniQl)溶解於二㈣（5mL)中， 隨後冷卻至（TC。在其中緩慢滴加4 〇㈣酸二曙烧溶液 (5 mL) ’且㈣溫攪拌所得混合物16小時。所得混合物倒 Ο 入冷水中後’以氨水驗化並以二氯甲料取。有機層以無 水硫酸鎮乾祕，於減，隨後藉由使用比例為 甲烧與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化 而獲付標題化合物（〇.4g，了1幻。 4-28 C3H：, s), 2.94 C2H? q), Ή NMR(400MHz:，CDC13) ; ·δ 10.:50 Q'h ..br Υ 7.. 1,39 (3H, t) S ' -27 (1H, s). ❹ 製備例4-4-3 4-氯-6-乙基-嗟吩并[2, 3一 羧酸甲酯
將自製備例4-4-2獲得之化入 懸浮於氧氯化磷（1〇 mL)中，5物（0.4 & 1.68 mmol) 所得混合物冷卻至室溫後，於流下雜16小時。 取並以水洗滌。有機層以無水访1下蒸餾，以二氯甲烷萃 鶴，隨後藉由使用比例為2: ( "鎮乾燥後，於減跡蒸 *之己烷與乙酸乙酯之混合物 94741 293 201022278 之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物（〇. 36 g，83%)。 JH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.22 (1Η, s), 4.10 (3H, s), 3.05 (2H, q), 1.45 (3H, t) 製備例4-4-4 6 -乙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三°坐弁 [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
將自製備例4-4-3獲得之化合物（100 mg, 0. 39 mmol) 及自製備例1-1-2獲得之化合物（98 mg, 0. 42 ramol)稀釋 於四氫呋喃（4 mL)中，隨後於0°C在其中加入二異丙基乙 基胺（75 mg, 0. 58 mmo 1 )，加熱並於迴流下擾拌16小時。 所得混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽 水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨 後藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法予以純化而獲得標題化 合物（158 mg, 98%)。 4 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 7.14 Cm, s), 5.39 (2H，s), 4.45 (4H，s)，4.04 (3H，s)，3.01 (2H, q), 1.42 (3H, t) 製備例4-4-5 {[6-乙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}乙 酸曱酯 294 94741 201022278
Ο 將自製備例4-4-4獲得之化合物（59 mg，0. 14 mmol) 溶解於比例為1:1之四氫σ夫喃與水之混合物中，在其中加 入濃鹽酸（2滴），加熱並於迴流下攪拌48小時。所得混合 0 物以飽和碳酸氳鈉水溶液（ρΗ=5)鹼化後，於減壓下蒸餾。 Ο 在所得混合物中加入甘胺酸曱酯鹽酸鹽（54 mg，0. 43 mmol)、EDC (96 mg，0. 5 mmol)及 Η0ΒΤ (8 mg, 0. 06 mmol)， 在其中加入四氫呋喃（4 mL)，隨後於室溫反應48小時。所 得混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後 藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法予以純化而獲得標題化合 物（55 mg，82%) 〇 ❹ ^ ^ NMR(400MHz, DMSO.de) ^ 9.22 (1H, m), 7.60 (1H, s), 5,37 ：(2H, s), 4.41 ：(4H, ni), 4.07 (2H, d), 3.67 (3H, s), 3.01 (2H, q), 1.34 (3H, t) 實施例4_4 {[6-乙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}乙 酸 295 94741 201022278
將自製備例4-4-5獲得之化合物（50 mg, 0. 106 mmol) 溶解於四氳呋喃中，在其中加入濃鹽酸（3滴），隨後加熱 並於迴流下攪拌16小時。所得混合物以飽和碳酸氫鈉水溶 液（pH=4)鹼化後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為 Ο 80:20之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化 而獲得標題化合物（46 mg，95%)。 XH NMR(400MHz, DMSO,d6); δ 8.68 (1Η, br s), 7.59 (ΊΗ, s), 5.32 (2H, s), 4.43,4.38 (4H, dd), 3.55 (2H, d), 3.00 (2H, q). 1.34 (3H, t) 實施例4-5 6-乙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑并 [4，3-&]吼卩井-7-基）°塞吩并[2， 乙基）醯胺
將自實施例4-4獲得之化合物（30 mg, 0. 066 mmol) 及氯曱酸異丁酯（10 mg, 0.073 mmol)溶解於四氫吱喃中， 在其中加入N-曱基嗎琳（8 mg，0. 079 mmol)並於室溫擾拌 296 94741 201022278 1小時。在所得混合物中加入獨氫化納（3 mg, 0. 073 mmo 1) 及少量水，且於室溫攪拌混合物16小時。所得混合物於減 壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯曱烷與曱醇之混 合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物（4 mg, 14%)。 2H NMR(400MHz, CDCIs) ； 6 8.29 (1H, m), 7.10 (1H, s), 5,33 (2H, s), 4.43 (4H, m), 3.88 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.00 (2H, q), 1.42 (3H, t) 實施例4-6 ◎ 3-{[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氳-811-[1，2,4]三唑并 〇 [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}丙 酸乙酯
將自實施例4-2獲得之化合物（20. 5 mg, 0. 05 mmol)、
二曱基甲醯胺（2 mL)中，隨後在其中加入HATU(24. 6 mg, 0. 065 mmol)。將所得混合物冷卻至0°C，在其中滴加三乙 胺（20. 1 mg，0. 2 mmol)，且於室溫授拌16小時。所得混 合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯曱烷與 甲醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物 (22. 9 mg，90%)。 297 94741 201022278 ^ NMR(500MHz，CDC13) ; δ 8.57 CIH，m)，7.09 (1H，s)，5.34 (2H, s), 4.42 (4H，s), 4.16 C2H, q), 3.75 C2H, m), 2.91 (2H, t), 2.65 (2H, m)( 1.79 (2H, m), 1.26 (3H, t), 1.0K3H, t) 實施例4-7 3-{ [6-丙基-4-(3-三氟曱基_5, 6-二氮-8H-[1, 2, 4]三σ坐弁 [4, 3-a]吡D井-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}丙
將自實施例4-6獲得之化合物（20. 7 mg, 0. 04 mmol) 溶解於四氫π夫喃（3 mL)、曱醇（2 mL)及水（1 mL)中，隨後 在其中加入氫氧化链（2. 55 mg，0.06 mmol)並於室溫反應 4小時。所得混合物以1N鹽酸水溶液（pH=3)酸化後，於減 壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以 無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為 10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純化 而獲得標題化合物（9. 8 mg, 50%)。 λΗ NMR(500MHz, CDCW) ； δ 8.71 (1H, br s), 7.05 (1H, s), 5.28 (2H, s), 4.42,4.38 (4H, two m), 3.75 (2H, m), 2.88 (2H, t), 2.70 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.00(3H, t) 實施例4-8 {[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡哄-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}乙 酸乙酯 298 9474 Ϊ 201022278
將自實施例4-2獲得之化合物（32. 5 mg，〇. 〇8 mm〇1)、 甘胺l乙酉日鹽酸鹽（12·1 mg，0.087 mmol)溶解於N，N-二 曱基曱醯胺（3mL)中，隨後在其中加入HATU(39. 〇mg，工 mmol)。將所得混合物冷卻至〇。〇，在其中滴加三乙胺（31.9 ❺mg，0.32顏〇1) ’隨後於室溫攪拌16小時。減壓蒸餾所得 混合物，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層 以無水硫酸鎮乾燥後，於減壓下蒸餾★隨後藉由使用比例 為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純 化而獲得標題化合物（19.8 mg，50%)。 ❹ 實施例4-9 {[6-丙基一4-(3-三氟甲基-5,6_二氫一811—[1，2,4]三唑并 [4, 3 a]吼哄-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}乙 酸
將自實施例4-8獲得之化合物（17. 8 mg，〇. 〇36 mm〇1) 299 94741 201022278 溶解於四氫呋喃（3 mL)、曱醇（2 niL)及水（1 mL)中，隨後 加入氩氧化鐘（2. 25 mg, 0. 054 mmol)並於室溫反應3小 時。所得混合物以1N鹽酸水溶液（pH=4至5)小心地酸化 後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。 有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使 用比例為10:1之二氯曱烷與甲醇之混合物之管柱層析法 予以純化而獲得標題化合物（8.2 mg, 48%)。
lH NMR(500MHz, CDCla) ； δ 8.95 (1H, m), 6.89 (1H, br s), 5.20 (2H, s), 4.42 (4H, s), 0 4.34 (2H, m), 4.18 (2H, m), 2.75 (2H, m), 1.67 C2H, m), 0,97 (3H, m) 實施例4-10 6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸（2, 3-二羥 基-丙基）醯胺
Τ' Η ηο^Λ^ν ο 將自實施例4-2獲得之化合物（40. 5 mg，0. 098 mmol) 及 3-胺基-1，2-丙炫二醇（8. 1 mg, 0. 089 mmol)溶解於 N，N-二甲基甲醯胺（4 mL)中，隨後在其中加入HATU (43. 9 mg， 0. 12 mmo 1)。所得混合物冷卻至0 °C後，在其中滴加三乙 胺（36 mg, 0. 36 mmol)並於室溫攪拌16小時。所得混合物 於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有 機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用 300 94741 201022278 比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予 以純化而獲得標題化合物（13. 6 mg，28%)。 ΧΗ NMR(500MHz, CDC13) ； § 8.43 (1H, m), 7.08 (1H, s), 5.31 (2H, m), 4.41 (4H, m), 3.93 (1H, m), 3.76-3.36 (6H? m), 2.91 (2H, t), 1.8D (2H, m), 1.02 (3H, t) 實施例4-11 6-丙基-4-(3-三氣甲基-5，6_二氮-8H-[ 1，2, 4]三0坐并 [4, 3-a>比畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸（2-氰基乙 基）醯胺
將自實施例4-2獲得之化合物（60. 2 mg, 0.15 mmol) 及3-胺基-丙腈（11. 25 mg, 0. 16 mmol)溶解於N, N-二曱基 甲醯胺（2 mL)中，隨後在其中加入HATU (72. 15 mg, 0. 19 匪〇1)。所得混合物冷卻至0°C後，在其中滴加三乙胺（59. 1 mg, 0.58 mmol)，隨後於室温擾拌7小時。所得混合物於 減壓下蒸餾後，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。 有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使 用比例為10:1之二氯曱烷與甲醇之混合物之管柱層析法 予以純化而獲得標題化合物（58.8 mg，86%)。 lH NMR(500MHz, CDG13) ； δ 8.37 (1H, m), 7.10(1H, s), 5.33 (2H, m), 4.42 (4H, :m), 3.76 (2H, q), 2.92 (2H, t), 2.77 (2H, t), 1.78 (2H, m), 1.02 (3H, t) 301 94741 201022278 實施例4-12 (3-經基-0比嘻〇疋-1-基）-[6_丙基_4-(3-三氟甲基_5,6_二 虱-8H-[ 1，2, 4]二α坐并[4, 3-a]e比哄-7-基）嗟吩并[2, 3-d] 喷咬-2-基]曱酮
將自實施例4-2獲得之化合物（40. 〇 mg，〇. 〇97 mm〇1) 及口比略π定-3-醇（7. 68 mg, 0. 088 mmol)溶解於n，N-二曱基 甲醯胺（3 mL)中，隨後在其中加入HATU(43.6 mg，〇. n mmol)。所得混合物冷卻至〇。〇後，在其中滴加三乙胺（35 7 mg，0.35 mmol)，隨後於室溫攪拌6小時。所得混合物於 減壓下蒸餾後，隨後以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。 Q有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使 用比例為10:1之二氯甲燒與甲醇之混合物之管柱層析法 © 予以純化而獲得標題化合物（丨1.8 mg，25%)。 lU NMRCSOOMHz, GDC13) ； δ 7.07 (1H, s), 5,32 (2H, d), 4.58,4.50 (1H, two m), 4.38 (4H, m), 3.83-3.59 (4H, m>, 2.9D (2H. t), 2,52 (IH, br s), 2,01 (2H, m), 1.77 (2H. m), 1.02 (3H t) ’ 貫施例4~13 (4-甲基-哌哄-1-基）-[6-丙基_4_(3—三氟甲基_5,6_二氫 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a；Kbti井-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧 σ定-2-基]甲酮 94741 302 201022278
將自實施例4-2獲得之化合物（30. 5 mg, 0. 074 mmol) 及卜曱基哌畊（6. 7 mg, 0. 067 mmol)溶解於N，N-二甲基甲 醯胺（2 mL)中，隨後在其中加入HATIK33. 06 mg, 0.087 丽〇1)。所得混合物冷卻至0°C後，在其中滴加三乙胺（27. 1 0 mg, 0. 27 mmol)，隨後於室溫授拌6小時。所得混合物減 Ο 壓蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以 無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為 10 :1之二氯甲烷與曱醇之混合物之管柱層析法予以純化 而獲得標題化合物（6. 3 mg, 17%)。 XH ：NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.06 (1H, s), 5.33 (2H, s), 4.37 (4H, s), 3.8:6 (2H, m), 3.40 (2H, m), 2.90 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2,32 (3H, s)„ 1.80 (2H, m), 1,02 (3H, t)
實施例4-14 1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4，3-a]n比啡-7-基）°塞吩并[2，3-d]e密n定-2-裁基]^^-3-羧酸乙酯
丨 Ο 將自實施例4-2獲得之化合物（30. 4 mg，0· 074 mmol) 303 94741 201022278 及哌啶-3-羧酸乙酯（ίο. 54 mg，0.067 mmol)溶解於N，N-二曱基曱醯胺（3mL)中，隨後在其中加入ΜΤϋ(33. 14mg， 0. 087 mmol)。所得混合物冷卻至〇°c後，在其中滴加三乙 胺（27. 1 mg，〇. 27 mmol)，隨後於室溫攪拌16小時。所得 混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗 滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉 由使用比例為98:2之二氯曱烷與曱醇之混合物之管柱層 析法予以純化而獲得標題化合物（30. 6 mg，75%)。 〇 lH NMRCSOOMHz, CDCls) ； δ 7.06 ClH, s), 5.31 (2H, m), 4.78? 4.50 (1H, two m), 4.35 (4H, ml 4.16 (1H, m), 4.02 ClH, m), 3.74, 3.51 (1H, two m), 3.21, 2,93 (2H, two m)t 2M (2H, m), 2.61 (lHt m), 2.15 ClH, m), 1.85-1.55 (5H, m), l.SBj 1Λ5 (3H, two t), 1.00 (3H, t) 實施例4-15 1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]n比哄-7-基）嗟吩并[2, 3-d]13密咬-2-裁基 >底唆-3-羧酸
將自實施例4-14獲得之化合物（25. 6 mg，G. 046 mmol) 溶解於四氫呋喃（3 mL)、曱醇（2 mL)及水（1 mL)中，在其 中加入氫氧化鋰（2. 92 mg，〇. 069 mmol)，並於室溫攪拌4 小時。所得混合物以1N鹽酸水溶液（PH=3)酸化後’於減壓 下蒸館，隨後以乙酸乙醋及鹽水洗務。有機層以無水硫酸 鎂乾燥後，於減壓下蒸餾’隨後藉由使用比例為1 〇: 1之二 304 94741 201022278 氯甲烷與曱醇之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題 化合物（13. 8 mg，57%)。 ^ NMR(500MHz, CD3OD) δ 7.41 (1Η, s), 5.34 (2H, d), 4.78,4.50 (1H, two m), 4.42 (4H, m), 3.73,3.51 (1H, two m), 3.21,2.93 (2H, two m), 2.96 C2H, m), 2.55 (1H, m), 2.16 (1H, m), 1.87-1.57 (5H, m), 1.02 (311, 0 實施例4-16 6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸苯基醯胺
將自實施例4-2獲得之化合物（24 mg，0. 06 mmol)及 苯胺（4. 9 mg, 0. 053 mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（2 mL) 中，隨後在其中加入HATU (26. 2 mg, 0. 069 mmol)。所得 混合物冷卻至0°C後，在其中滴加三乙胺（21. 3 mg, 0. 21 ❹ mmol)，隨後於室溫擾拌16小時。所得混合物於減壓下蒸 餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水_ 硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為95:5 之二氯曱烷與曱醇之混合物之管柱層析法予以純化，以獲 得標題化合物（20. 5 mg，72%)。 XH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 9.82(1Η, s), 7.81 (2H, d), 7.41 (2Η, t), 7.17 (1H, m), 7.14 (1H, s), 5,39 (2H, s)，4.50, 4.46 在Ui4 (3H，t) 實施例4-17 305 94741 201022278 6丙基4 (3Ί甲基-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三嗤并 [’ ]F井7~基）噻吩并[2, 3~d]嘧啶-2-羧酸苄基醯胺
4 2 獲付之化合物（25· 1 mg，〇. 〇61 mmol) Ο Ο 及苄基胺（5. 9 mo· η 1、a 叹’ 0.055 mmol)溶解於n,N-二曱基曱醯胺 2㈤中’隨後在其中加入_ (27. 3 mg，0.072 mmol)。 所得混合物冷卻至『C後，滴在其中加三乙胺（22· 3 mg， 0* 22腿ol) ’隨後於室溫攪拌16小時。所得混合物於減壓 下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以 無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，隨後藉由使用比例為 95:5之二氯曱烷與曱醇之混合物之管柱層析法予以純化 而獲得標題化合物（23.1 mg，75%)。 4 NMR(5〇〇MHz, CDC13) ; s 8.18 (1H, χηΧ 7,36 (4H, m>，7.29 <1H, m), 7‘09 (1H, S), 5.34 (2¾ s), 4.70 (2H, d), 4.42 (4H, m), 2.92 (2H, t), 1.79 (2H_. m), 1.02 C3H, t) 實施例4-18 [6~ 乙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]二0坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]甲醇
306 94741 201022278 將自實施例4-4-4獲得之化合物（97 mg, 0. 235 mmol) 溶解於四氳呋喃（10 mL)中，於0°C在其中緩慢加入氩化鋁 鋰（10 mg，0. 258 mmol)，隨後攪拌1小時。於0°C在其中 反應混合物中加入水（10 uL)、15%氳氧化鈉水溶液（10 uL)、 水（30 uL)，並於室溫授拌30分鐘。反應混合物以無水硫 酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾，並藉由使用乙酸乙酯之管柱 層析法予以純化而獲得標題化合物（20 mg, 22%)。
XH NMR(4〇QMHz, CDCla) ； δ 7,.03 (IH, s), 5.33 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.37 (2H, m); 4.33 (2H, m), 2.95 (2H, t), 1.40 (3H, t) 實施例4-19 [6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[ 1,2, 4]三唑并 [4, 3-a]，比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]甲醇
使自實施例4-1獲得之化合物（370 mg, 0. 84 mmol) 根據與實施例4-18相似之方法反應而獲得標題化合物 (128 mg, 38%) ° ^ NMR(500MHz, CDC13) ；； δ 7.02 (1H, s), 5.32 (2H, s), 4.72 C2H, d), 4.37 (2H, m), 4.33 (2H, m), 3.48 (1H, t), 2.89 (2H, t), 1.79 (2H, to), 1.02 (3H, t) 製備例4-20-1 7-(2-氯甲基-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-3-三氟 甲基-5, 6, 7, 8-四氳-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼畊 307 94741 201022278
將自實施例4-18獲得之化合物（48 mg, 0· 125 mmol) 溶解於二氯甲烷（5 mL)中，隨後在其中加入對曱苯磺醯氯 (59 mg，0.150 mmol)及三乙胺（35 uL，0.250 mmol)並授 拌48小時。所得混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為 Ο 1:1之乙酸乙酯與己烷之混合物之管柱層析法予以純化而 獲得標題化合物（40 mg，77°/。）。 NMRCSOOMHz, CDC13) ； δ 7.04 (1Η, s), 5,33 (2H, s), 4.64 (2H, si 4.40 (2H, m), 4,35 (2H, m), 2.95 (2H, t), 1.39 (3H, t) 實施例4-20 (R)-l-[6-乙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三 唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基曱基]吡 a 咯啶-3-醇
將自製備例4-20-1獲得之化合物（40 mg, 0. 099 mmol)、（R)_o 比p各0定-3-醇鹽酸鹽（18.41 mg, 0.149 mmol) 及碳酸鉋（97 mg, 0.298 mmol)溶解於N，N-二甲基曱醯胺 (5 mL)中，並於60°C攪拌4小時。所得混合物於減壓下蒸 308 94741 201022278 餾後，藉由使用比例為1:10之二氯甲烷與甲醇之混合物之 柱色層分析予以純化，以獲得標題化合物（10 mg，22%)。 aH NMR(4〇〇MHz, CDC13) ； δ 7.01 (1Η, s), 5.30 (2H, s), 4,37 (5H, m), 3.92 (2H, dd), 3.15 (1H, m), 2.96 (4H, m), 2.80 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.85 (1H, xn), 1.39 (3H, t) 製備例4-21-1 7-(2-氯曱基-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-3-三氟 甲基_5，6，7, 8-四氮-[1，2，4}三0坐弁[4，3_a]a比啡
使自實施例4-19獲得之化合物（128 mg，0. 321 mmol) 及對曱苯磺醯氯（74 mg，0. 386 mmol)根據與製備例4-20-1 相似之方法反應而獲得標題化合物（40 mg，30%)。 4 NMR(500MHz, CDC13) ; δ 7.04 (1H, s), 5.33 (2H，s), 4.64 C2H，sX 4.40 (2H, in), 4.35 (2H, m),, 2.89 (2H, t), 1.78 (2H, in), 1.39 C3H, t) 〇 •實施例4-21 (R)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三 唾并[4, 3-a]n比明^7-基）°塞吩并[2, 3-d>密唆-2-基曱基]吼 咯啶-3-醇
309 94741 201022278 使自製備例4-21-1獲得之化合物（40 mg, 0.096 mmol)、（R)-° 比洛咬-3-醇鹽酸鹽（63 mg, 0. 192 mmol)根據 與實施例4-20相似之方法反應而獲得標題化合物（30 mg， 67%)。 XH NMR(4QQMHz, CDC1S) ； δ 7.01 (1Η, s), 5.30 (2H, s), 4.36 (5H, m), 3.91 (2H, dd), 3.10 (ia m), 2.84 (4H, m), 2.63 (1Ή, m), 2.21 (1H, m), 1.81 (3H, m), 1.02 (3H, t) 製備例4-22-1 苯甲酸4-側氧基-6-丙基-3, 4-二氫-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 ❹-2-基曱酯 0
將自製備例4-1-1獲得之化合物（5. 0 g, 25. 09 mmol) 及苯曱酸氰基曱醋（4. 45 g, 27. 60 mmol)稀釋於二曙烧（20 mL)中，在其中加入4. 0 Μ鹽酸二噚烷溶液（15 mL)，並於 ◎ 室溫攪拌16小時。因此獲得之固體經過濾後，以水及己烷 洗滌並乾燥而獲得標題化合物（6.0 g, 73%)。 也 NMR(400MHz, CDC13) ; S 1Q.82 (1H, brs), 8.11 C2H，m), 7.61 (1H, m)，7.45 (2H，m)， 6.97 C1H, s), 5.26 (2H, s), 2.80 (2H, t), 1.74 (2H, m), 0.99 (3H, t) 製備例4-22-2 苯甲酸4-氯-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基甲酯
310 94741 201022278 將自製備例4-22-1獲得之化合物（3. 0 g，9· 14 mmol) 懸浮於氧氣化磷（30 mL)中，於迴流下攪拌2小時。所得混 合物於減壓下蒸餾後，藉由使用二氯甲烷之管柱層析法予 以純化而獲得標題化合物（2.7 g，85%)。 ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 8.13 (2Η, m), 7.57 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.08 ClH, s), 5.58 (2H, s), 2.92 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.03 (3H, t) 實施例4-22 苯甲酸6 -丙基-4-（3_三氟^甲基_5, 6-二氮-8H-[1, 2，4]三· φ 唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基甲酯 〇
將自製備例4-22-2獲得之化合物（800 mg, 2. 44 mmol) 及自製備例1-卜2獲得之化合物（613 mg, 2. 68 mmol)稀釋 於N，N-二曱基曱醯胺（10 mL)中，隨後在其中加入二異丙 基乙基胺（1. 27 mL，7. 31 mmol)，並於70°C攪拌所得混合 物4小時。在其中加入乙酸乙酉旨（30 mL)，並以水（30 mL) 洗蘇所得混合物兩次，隨後以無水硫酸鎮乾燥有機層。於 減壓下蒸餾有機層，藉由使用比例為1:4之乙酸乙酯與二 氯曱烷之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物 (880 mg, 72%)。 311 94741 201022278 NMR(40〇MHz, CDClg) ： δ 8.15 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.00 (1H, s), 5.50 (2H, s), 5.27 (2H, s), 4.12 (2H, m), 4.02 (2H, m), 2.89 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.02 (3H, t) 實施例4-23 7-(2-苯氧基甲基-6-丙基-e塞吩并[2, 3-d]哺咬-4-基）-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊
將自實施例4-19獲得之化合物（50 mg，0. 126 mmol) 溶解於四氫呋喃（5 mL)中，於0°C在其中依序加入苯酚（15 mg，0. 163 mmol)、三苯基膦（49 mg, 0. 188 mmol)及 DIAD (0. 037 mL，0. 188 mmol)，隨後於室溫攪拌16小時。所得 混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1之乙酸乙酯 與己烷之混合物之管柱層析法予以純化而獲得標題化合物 § j (25 mg，42°/。）。 iHNMWSOOMHz, CDC】3) ; δ 7.26 (2H, m), 7.01-6.94 (4H, m), 5.28 (2H, s), 5.24 (2H, s>, 4.18 C2H, m), 4.08 (2H, m), 2.88 (2H, t), 1.76 C2H, ra), 1.01 C3H, t) 實施例4-24 2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氳-811-[1，2,4]三嗤并 [4, 3-a]吼啡-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基曱氧基]苯甲 酸曱酯 312 94741 201022278
使自實施例4-19獲得之化合物（50 mg, 0.126 mmol) 及2-羥基-苯甲酸甲酯（25 mg, 0. 163 mmol)根據與實施例 4-23相似之方法反應而獲得標題化合物（30 mg，45«。 NMR(400MHz, CDClg) ； δ 7.77 (1Η, m), 7.35 (1H, m), 7.01-6.96 (4H, m), 5.37 (2H, s), 5.29 (2H, s), 4.16 (2H, m), 4.02 (2H, m), 3.92 (3H, s), 2.89 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1_02 C3H, t) 實施例4-25 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]°比畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基曱氧基]苯甲 酸
將自實施例4-24獲得之化合物（30 mg，0. 056 mmol) 溶解於比例為5:3:1之四氫吱喃、水及甲醇之混合物中， 隨後在其中加入氳氧化鋰（4. 73 mg，0. 112 mmol)，並於室 溫攪拌所得混合物6小時。所得混合物於減壓下蒸餾後， 藉由使用乙酸乙酯與己烷之混合物之管柱層析法予以純化 313 94741 201022278 而獲得標題化合物（4.5 mg，15%)。 XH NMR(4〇〇MHz, CDC1S) ； δ 8.19 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.07 (1H, s), 5.42 (2H, s), 5.37 (2H( s), 4.37 (4H, m), 2.90 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.03 C3H, t) 製備例4-26-1 3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基曱氣基]-苯 曱酸曱酯
使自實施例4-19獲得之化合物（50 mg，0.126 mmol) 及3-經基-苯曱酸曱酯（25 mg，0. 163 mmol)根據與實施例 4-23相似之方法反應而獲得標題化合物uo mg，15%)。 ΧΗ NMR(4〇〇MHz, CDG13) ； δ 7.77 (1H, m), 7.62 (IH, m), 7.33 (lH, m), 7.19 (1H, m), 7.03 (1H, s), 5.30 (2H, s), 5.29 (2H, s), 4.23 (2H, m), 4.16 (2H, m), 3,89 (3H, si 2,89 (2H, t)( 1.78 (2H. m), 1.02 (3H, t) ’ ’ 實施例4-26 3-[6-丙基-4_(3-三氟曱基-5, 6-二氫_8h-[i，2, 4]三唑并 [4’ 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基甲氧基]苯曱 酸 94741 314 201022278 Ο ο
使自製備例4-26-1獲得之化合物（10 mg，0. 019 mmol) 根據與實施例4-25相似之方法反應而獲得標題化合物 (4. 5 mg，46%)。 0 ll-l NMR(400MHz, CD3QD) ；； δ 7.69 (1Η, si 7.60 (1H, d), 7.35 C2H, m), 7.22 (1H, m), 5.30 (2H, si 5.26 (2H, s), 4.32 (4H, t), 2.95 (2M, t), 1.85 (2H, m), 1.03 (3H, t) 製備例4-27-1 N_經基-丙脉
❹ 將羥基胺鹽酸鹽（1.32 g，19.1 mmol)溶解於曱醇（20 mL)中，隨後在其中加入碳酸氫納（1. 6 g，19. 1 mmol)並於 室溫攪拌20分鐘。在其中加入丙腈（1 g，18. 2 mmol )，加 熱，於迴流下攪拌16小時，隨後冷卻至室溫。藉由過濾移 除因此獲得之鹽，於減壓下蒸餾濾液，隨後藉由使用比例 為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以純 化而獲得標題化合物（1.12 g，70%)。 ΧΗ NMR(500MHz, CDC13) ； δ 4.49 (2H, br s), 2.17 (2H, m), 1.14 (3H, t) 實施例4-27 7_[2-(3_乙基-[1, 2，4]曙二唾-5-基）-6_丙基塞吩并 315 94741 201022278 [2, 3-d>密啶-4-基]-3-三氟曱基一5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a>比哄
將自實施例4-2獲得之化合物（38. 9 mg，0. 094 mmol) Ο溶解於二氯甲烷（2mL)中’並在其中加入草醯氯（35.9mg， 〇· 28 mmol)。將反應混合物冷卻至〇1後，在其中加入催 化量之N，N-二曱基曱醯胺’並於室溫攪拌2小時。反應混 合物於減壓下蒸餾並乾燥後，在其中加入自製備例4—274 獲付之化合物（9. 14 mg, 0. 1〇 mmol)及π比咬（3 mL)，懸浮 並加熱至12(TC。於12(TC攪拌4小時後，冷卻至室溫並於 減壓下蒸餾，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混 〇合物之管柱層析法而獲得標題化合物（7. 5 mg，17%)。 H NMRC500MHZ, CDC13) ; δ 7.16 (iH> s), 5.42 (2Η, s>, 4.48 (4H, m), 2.95 (2H, t), 2.91 C2H, q), 1.82 (2H, m), 1,42 (3H, t), l.〇4 (3H, t) 實施例4-28 7 [2 (3本基[1，2, 4]曙二哇-5-基）_6 -丙基-°塞吩并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）-3-三氟甲基_5, 6, 7, 8_四氫一!^，2, 4] 三唑并[4, 3-a>比π井 94741 316 201022278
將自實施例獲得之4-2化合物（36. 4 mg, 0. 088 mmol) 溶解於二氯甲烷（2mL)中，並在其中加入草醯氯（33.6mg, 0. 26 mmol)。反應混合物冷卻至0°C後，在其中加入催化 Q 量之N，N-二曱基曱醯胺，並於室溫攪拌3小時。反應混合 〇 物於減壓下蒸餾並乾燥後，在其中加入N-羥基苯曱脒 (15. 6 mg, 0. 11 mmol)及π比0定（3 mL)，懸浮並加熱至 120°C。 於120°C攪拌4小時後，冷卻至室溫並於減壓下蒸餾，藉 由使用比例為10:1之二氯甲烷與曱醇之混合物之管柱層 析法，獲得標題化合物（8.6 mg，19%)。 αΗ NMR(500MHz, CDC13) ；δ 8.24 (2H, d), 7.51 (3H, m), 7.18 (IH, s), 5.45 (2H, s), 4.50 (4H, m), 2.96 (2H, t), 1,82 (2H, m), 1.05 (：3H, t)
製備例4-29-1 N-羥基-3-甲氧基丙脒
將經基胺之鹽酸鹽（171. 5 mg, 2. 47 mmol)溶解於甲 醇（4 mL)中，在其中加入碳酸氳納（207. 3 mg, 2. 47 mmol)， 隨後於室溫攪拌20分鐘。在其中加入3-曱氧基丙腈（200 mg, 2. 35 mmol)後，加熱，並於迴流下授拌16小時，隨後 317 94741 201022278 冷卻至室溫。過濾移除所形成之鹽。濾液於減壓下蒸餾後， 藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與曱醇之混合物之管柱 層析法而獲得標題化合物（164. 3 mg, 59%)。 質量：M+H 119 實施例4-29 7-{2-[3-(2-甲氧基-乙基）-[1, 2, 4]卩等二唾-5-基]-6-丙基 -噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫 -[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]n比哄
將自實施例4-2獲得之化合物（43. 0 mg，0. 10 mmol) 溶解於二氯甲烷（3 inL)中，在其中加入草醯氯（39. 7 mg， 〇 0. 31 mmol)。反應混合物冷卻至^艺後，在其中加入催化 量之N，N-二甲基甲醯胺’於室溫攪拌4小時。反應混合物 於減>1下蒸餾並乾燥後，在其中加入自製備例4-29-1獲得 之化合物（16. 0 mg，〇. 14咖〇1)及吡啶（3 mL)，懸浮並加 熱至120°C。於12CTC攪拌16小時後，冷卻至室溫並於減 壓下蒸餾，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合 物之管柱層析法而獲得標題化合物（8.丨mg，16%)。 'H NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.16 (1H, s), 5.40 (2H, s), 4.47 (4¾ m), 3.88 (2H, t), 3.38 (3H, s), 3,15 (2H, t), 2.95 (2H, t), 1,81 (2H, m), 1.05 (3H, t) 318 94741 201022278 實施例4-30 2-{5-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-[1，2,4]噚二唑-3-基}乙醇
將自實施例4-29獲得之化合物（47. 8 mg，‘0. 097 mmol) 溶解於經蒸餾之二氯曱烷（4 mL)中，於N2氣氛下冷卻至 -78°C，隨後在其中加入1. 0 Μ三溴化物硼二氯甲烷溶液 (0. 18 mL，0. 18 mmol)。反應混合物缓慢加熱至室溫後， 攪拌，隨後再次冷卻至0°C。以飽和氯化銨水溶液終止反 應。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以鹽水洗滌。有機層 以無水硫酸鎂乾燥於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1 之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合 物（29. 1 mg, 63%)。 XH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.17 (lH, s), 5.43 (2H, s), 4.48 (4H, m), 4.13 (2H, m), 3.15 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.21 (IH, m), 1.B2 C2H, m), L04 〇H, tj 製備例4-31-1 N-經基-3，3-二曱氧基丙肺
319 94741 201022278 將羥基胺之鹽酸鹽（126. 8 mg，1.82 mmol)溶解於甲 醇（4 mL)中，在其中加入碳酸氳鈉（153. 2 mg，1. 82 mmol) ’ 隨後於室溫攪拌20分鐘。在其中加入3, 3-二甲氧基丙腈 (200 mg, 1. 74 mmol)後，加熱，並於迴流下授拌16小時， 隨後冷卻至室溫。過濾並移除所形成之鹽。濾液於減壓下 蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氣曱烷與甲醇之混合物 之管柱層析法而獲得標題化合物（224. 1 mg，87°/。）。 質量：M+H 149 ❹實施例4-31 7-{2-[3-(2, 2-二甲氧基-乙基）-[1，2, 4]噚二唑-5-基]-6-尚基塞吩并[2, 3-d]密咬-4-基}'-3-三氟曱基-5，6，7, 8-四 氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼畊
將自實施例4-2獲得之化合物（72.0 mg, 0.17 mmol) 溶解於二氯曱烷（4 mL)中，在其中加入草醯氣（66.5 mg, 0. 52 mmol)。反應混合物冷卻至0°C後，在其中加入催化 量之N，N-二曱基曱醯胺，並於室溫攪拌4小時。於減壓下 蒸餾並乾燥反應混合物後，在其中加入自製備例4-31-1 獲得之化合物（33. 6 mg, 0.23 mmol)及D比咬（4 mL)，懸浮 並加熱至120°C。於120°C攪拌16小時後，冷卻至室溫並 320 94741 201022278 於減壓下蒸餾，藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之 混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（4. 2 mg, 5%)。 JH NMR(500MHz, CDClg) ； δ 7.16 (1H, s), 5.43 (2H, s), 5.05 (1H, t), 4.47 (4H, m);l 3.39 C6H, sX 3.21 (2H, d), 2.95 (2H, i), 1.82 (2H, m), 1.04 (3H, t) 製備例4-32-1 6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸Ν’ -乙醯 基-醯肼
將自實施例4-2獲得之化合物（32. 0 mg，0. 078 mmol) 及乙醯肼（6. 32 mg, 0.085 mmol)溶解於N，N-二曱基甲醯 胺（2 mL)中，並在其中加入 HATU (38. 4 mg，0. 01 mmol)。 將反應混合物冷卻至0°C後，在其中滴加三乙胺（31. 4 mg， 0. 31 mmol)並於室溫攪拌5小時。反應混合物於減壓下蒸 餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與曱醇之混合物之 管柱層析法而獲得標題化合物（31.3 mg，86%)。 4-1 NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.00 (1Η, s), 5.35 (2H, s), 4,57 (2Ή, m), 4.41 (2H, m), 2.76 C2H, t), 2.13 (3H, s), 1.82 (2H, m), 0.95 (3H, t) 實施例4-32 7-[2-(5-甲基-[1,3,4]噚二唑-2-基）-6-丙基-噻吩并 321 94741 201022278 [2, 3—d]嘧啶-4—基]~3一三氨曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1, 2, 4] 三唑并[4,3-a]吡哄
將自製備例4-32-1獲得之化合物（31.3呵，0.067 0 nrniol)溶解於二氯甲烷（2mL)中，在其中加入2—氯、，^二 曱基氣化咪唑啉（11. 3 mg，〇· 067 _〇1)及三乙胺（13. 5呢， 0.13 mmol)，隨後於室溫攪拌16小時。由於反應並未完全， 另外在其中加入2-氯-1，3-二曱基氣化咪唑啉鏽氣化物 (Π· 3 mg，0.067 mmol)及三乙胺（13. 5 mg，0.13 mmol)， 加熱至60 C並攪拌24小時。反應混合物冷卻至室溫並於 減壓下蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與曱醇之 Q混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（2.4 mg，8%)。 Η NMR(5〇〇MHz, CDCls) ； δ 7.16 ClH, s), 5.42 (2H, s), 4.48,4.45 (4H, two m), 2M (2H t), 2.69 (3H, s), 1,81 (2H, m), l,〇4 (3^t 製備例4-33-1 苯曱酸Ν’-[6-丙基-4 -（3-三氟甲基-5, 6”二氫-8H-[1，2,4] 二哇并[4, 3-a>比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d],唆-2-羰基] 醯肼 322 94741 201022278
Ο α 將自實施例4-2獲得之化合物（42· 7 mg，0. 10 mmol)、 苯甲醯肼（16· 9 mg, 〇· 12 mmol)、EDC (25. 8 mg，0.13 mmol) 及 H0BT(18. 2 mg，0. 13 mmol)冷卻至 〇°c 並溶解於 N，N-二 φ 甲基甲醯胺（4 mL)中。在其中滴加三乙胺（41.9 mg, 0.41 丽〇1)。於室溫反應16小時後於減壓下蒸餾，藉由使用比 例為95:5之二氯曱烷與曱醇之混合物之管柱層析法而獲 得標題化合物（52. 2 mg，95%)。 LH KMR(500MHz, CDC13) ； ,6 7.87 (2H, m)r 7.51 (1H, m), 7.43 (3H, m), 6.98 (1H, s), 5.35 (2H, s), 4.58 (2H, ra), 4.42 (3H, m), 2.74 L64 (2H, m), 0.90 X3H, 0 ’ 實施例4-33 @ 7-[2-(5-苯基-[1, 3, 4]噚二唑-2-基）-6-丙基-噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基—5, 6, 7, 8_四氫—[!，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡哄
將自製備例4-33-1獲得之化合物（56. 5 mg，〇. u 323 94741 201022278 mmol)懸浮於乙腈（4 mL)中。在其中加入氧氯化填（32. 7 mg， 0.21 mmol)，加熱並於迴流下攪拌4小時。反應混合物於 減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之 混合物之管柱層析法，獲得標題化合物（12. 5 mg，23%)。 NMR(500MHz, CDClg) δ 8.21 (2Η, dd), 7.56 (3Η, m), 7.15 ClH, s), 5.43 (2H, s), 4.50 (4H, m), 2.94 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.04 (3H, t) 製備例4-34-1 6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氮-8H-[1，.2, 4]三0坐并 Ο [4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸Ν’-(2-氰乙醯基）醯肼
將自實施例4-2獲得之化合物（90. 5 mg, 0. 22 mmol)、 氰乙醯肼（26. 1 mg, 0.26 mmol)、EDC (54. 7 mg, 0.29 mmol) 及 HOBT (38. 6 mg，0. 29 mmol)冷卻至 0°C，並溶解於 N, N-二曱基曱醯胺（5 mL)中。在其中滴加三乙胺（88. 8 mg，0. 88 mmol)。於室溫反應16小時於減壓下蒸餾後，將反應混合 物以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸 鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氣曱 烷與曱醇之混合物之管柱層析法，獲得標題化合物（41. 0 mg, 38%) ° 質量：M+H 494 324 94741 201022278 實施例4-34 {5♦丙基+(3_三氟¥基_5,6_二氫1^4]三吐并 [4,3-a]吡啡+基)噻吩并[2,3_d]嘧啶一 二唑-2-基}乙腈 ，，
、，自製備例㈣-1獲得之化合物(41 ing，〇. 083 mmol) 懸浮於4mL乙腈中。在其中加人氧氯化璘（25.5呢，〇17 咖〇1)，加熱並於迴流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻 至室溫並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1〇:1之二氯甲 烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（3. 2 mg, 8%) 〇 Q hnW5〇〇MHz( CDCls) ； δ 7.18 ClH, s), 5.44 (2H, s), 4.48 (4H, dd), 4.19 (2H, s), 2.96 (2H, t), 1,82 1.04 (3Ά,1) 製備例4-35-1 1^-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三〇坐并 [4, 3-a]吡哄-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羰基]肼羧酸第 三丁酯 325 94741 201022278
將自實施例4-2獲得之化合物（208. 2 mg, 0. 5 mmol)、 肼曱酸第三丁酯（80. 1 mg, 0.61 mmol)、EDC (125. 8 mg， 0. 66 mmol)及 HOBT (88. 7 mg，0. 66 mmol)冷卻至 0°C，並 溶解於N，N-二曱基曱醯胺（10 mL)中。在其中滴加三乙胺 0 (204 mg，2. 02 mmol)。於室溫反應16小時後於減壓下蒸 餾，以乙酸乙酯稀釋反應混合物並以水及鹽水洗滌。有機 層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為 10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標 題化合物（244. 3 mg, 92%)。 ^ NMRC&OOMHz, GDCls) ； δ 10.02 (1Η, br s), 7.00 (1H, s), 6.69 (1H, br s), 5.31 (2H, s), 4.41 (4H, s), 2.86 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.53 (9H, s>, 1.03 (3H, t) ◎ 製備例4-35-2 6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸Ν’ -(2-曱氧基乙醯基）醯肼
將自製備例4-35-1獲得之化合物（40 mg, 0. 076 mmol) 326 94741 201022278 冷卻至0°C，懸浮於4. 0 Μ鹽酸二噚烷溶液（3 mL)中，並 於室溫攪拌3小時。於減壓下蒸餾溶劑並乾燥後，在其中 加入曱氧基乙酸（7. 5 mg，0.084 mmol)及 HATU (37. 6 mg， 0. 099 mmol)，並溶解於N，N-二曱基曱醯胺（3 mL)中。將 反應混合物冷卻至0°C。在其中滴加三乙胺（30. 7 mg，0.30 mmol)，並於室溫攪拌16小時。於減壓下蒸餾反應混合物 後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管 柱層析法而獲得標題化合物（36 mg，95%)。 ◎質量：M+H 499 〇 實施例4-35 7-[2-(5-甲氧基曱基-[1，3,4]噚二唑-2-基）-6-丙基-噻吩 并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4] 三〇坐并[4, 3-a]σ比哄
將自製備例4-35-2獲得之化合物（25. 5 mg，0.05 mmol)懸浮於乙腈（3 mL)中。在其中加入氧氯化填（15. 7 mg, 0. 10 mmol)，加熱並於迴流下授拌6小時。將反應混合物 冷卻至室溫並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:之二 氯曱烧與曱醇之混合物之管柱展新法雨^得標合物 (6. 6 mg, 27%)。 327 94741 201022278 NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.16 (1H, s), 5.42 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.48 (4H, dd), 3.51 (3H, s), 2.95 (2H, t), 1.81 (2H, m), 1.03 (3H, t) 實施例4-36 {5-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4，3-a]e比啡-7-基）β塞吩并[2, 3-d]n密β定-2-基]-[1，3, 4]口琴 二唾-2-基丨甲醇
❹ 將自實施例4-35獲得之化合物（13. 8 mg, 0. 029 mmol) 溶解於經蒸餾之二氯甲烷（3 mL)中，於N2氣氛下冷卻至 -78°C，隨後在其中加入1.0 Μ三溴化硼二氯曱烷溶液 (0. 055 mL, 0. 055 mmo 1)。將反應混合物緩慢加熱至室溫， 進行攪拌，隨後再次冷卻至〇°C。以飽和氯化銨水溶液終 止反應。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以鹽水洗滌。有 機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例 為10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得 標題化合物（1. 6 rag, 12%)。 lH NMR(500MHz, CD3〇D) ； δ 7.48 (1Η, s), 5.43 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.49 (4H, s), 2.99 (2H, t), 1.81 (2H, m), 1.04 (3H, t) 製備例4-37-1 6_丙基-4-(3-三氟曱基-5，6_二氮-8H-[1，2, 4]三°坐并 328 94741 201022278 [4, 3-8]«比哄-7-基）-嗔吩并[2, 3-d]鳴咬-2-幾酸Ν’ -(3-甲氧基丙醯基）醯肼
將自製備例4-35-1獲得之化合物（91. 6 mg，0.17 mmol)冷卻至〇°c，懸浮於4. 0 Μ鹽酸二噚烷溶液（3 mL)中 ❹並於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸餾溶劑並乾燥後，加入 ξι 3-甲氧基丙酸（19.9 1^，0.19 111111〇1)及1^1'11(86 11^，0.23 mmol)。將反應混合物溶解於N，N_二曱基曱醯胺（4虹）中 並冷卻至0°C。在其中滴加三乙胺（70. 4 mg，0.7 mmol)， 並於室溫攪拌16小時。於減壓下蒸餾反應混合物後，將反 應混合物以乙酸乙酯稀釋並以鹽水洗滌。將有機層以無水 硫酸鎂乾燥並於減並壓下蒸餾後，且藉由使用比例為1〇:1 之二氯曱烧與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合 物（46. 3 mg, 52%)。 〇 質量：M+H 513 實施例4-37
一d]嘧咬+基卜3—三氟曱基-5, 6, 7,各四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-8]吡11井 94741 329 201022278
將自製備例4-37-1獲得之化合物（18 3mg，〇 〇36 剛i)懸浮於乙腈（3mL)中。在其中加入氧氯化碟（6〇2mg， 0.039 咖〇1)及 N，N-二甲基苯胺（4·8 呢，〇 〇39 咖〇1)， 0進行加熱，並於8(TC和迴流下攪拌16小時。將反應混合 物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後，藉由使用比 例為95:5之二氣甲烷與甲醇之混合物之管柱層法分析而 獲得標題化合物（11.1 mg，的％>。 Η NMRCSOOMPiz, CDC13) ； δ 7.14 (1Η, s), 5.41 (2H, s), 4.47 (4H, dd), 3.89 (2H, t), 3.39 C3H, ：S)( 3.27 (2a 4 2.S2 (2H, i), l.8〇 (2H, m)> ,.03 (3Hf 〇 實施例4-38 〇 2-{5一[6一丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[ 1,2, 4]三唑 并[4, 3-a]吼畊-7-基）噻吩并[2, 3_d;j嘧啶_2-基]-[1，3, 4] %二唾-2-基丨乙醇
將自實施例4-37獲得之化合物（5· 4 mg，0· Oil mmol) 330 94741 201022278 溶解於經蒸餾之二氣甲烷（3 mL)中，於N2氣氛下冷卻至 -78°C，隨後在其中加入1. 0 Μ三溴化硼二氣曱烷溶液 (0.021 mL，〇. 〇21 mm〇l)。將反應混合物緩慢加熱至室溫， 進行攪拌，隨後再次冷卻至0°C。以飽和氯化銨水溶液終 止反應。於減壓下蒸餾反應混合物後，將所形成之鹽懸浮 於比例為10:1之二氣甲烷與甲醇之混合物中，過濾並移除 之。濾液於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氣甲 烧與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（1. 8 〇 mg, 35%) ° JH NMR(50DMHz, CDQ3) ； δ 7.15 (1Η, s), 5.43 (2H, s)f 4.47 UH, m), 4.17 (2H, m) 3 24 (EH, t), 2.95 (2H, ft 2,59 (1H, n〇, 1.81 (2H, m), 1,04 <3H( t) ’ · 製備例4-39-1 2-({6-丙基-4-[3-(三氟曱基）-5,6-二氫[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吼畊-7(8H)-基]嗟吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基丨羰基） 肼甲醯胺
將自實施例4-2獲得之化合物（48. 7 mg，〇. 12 mmc)1) 及胺甲酸醯肼鹽酸鹽（11.97 mg, 0.107 mmol)溶解於N N、 二曱基曱醯胺（4mL)中，並在其中加入HATU(53. l mg，Q 14 mmol)。將反應混合物冷卻至〇°c後’在其中滴加三乙胺 94741 331 201022278 (43. 4 mg，0. 43 mmol)，並於室溫攪拌4小時。於減壓下 蒸餾反應混合物後，藉由使用比例為10:1之二氯曱烷與曱 醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（5 2. 7 mg, 95%)。 ^ NMR(500MHz, CD3OD) ； δ 8.52 (1Η, dX 8.20 (1H, d), 7.31 (1H, s), 5.34 (2H, s), 4.47, 4.42 (4H, two m), 3.29 (2H, m), 2.88 (2H, t), 1.72 (2H, m), 0.99 (3H„ t) 實施例4-39 5- [ 6 -丙基-4-(3-三氣曱基-5,6-二氩-8H- [ 1，2, 4]三0坐并 Ο [4, 3-a]π比啡-7-基）嗟吩并[2，3-d]^密唆-2-基]-[1，3, 4]曙 二嗤-2-基胺
將自製備例4-39-1獲得之化合物（58 mg，0. 12 mmol) 懸浮於乙腈（4 mL)中。在其中加入氧氯化磷（37. 9 mg, 0· 25 mmol)，進行加熱，並於迴流下攪拌9小時。將反應混合物 冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後，將反應混合物 以乙酸乙酯稀釋並以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥 並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為10:1之二氯甲烷與曱 醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（1. 0 mg, 2%)。 咕 NMR(500MHz，CD3OD) ; δ 7.44 (1H, s), 5.40 (2H, S), 4.95 (2H, s), 4.46 (4H，m), 2.98 (2Η, t), 1.79 (2H, m), 1.02 (3H, t) 332 94741 201022278
[1，2’4]二唑并[4,31]吡畊-7_基)嗟吩并[2,3_(1]嘧啶_2_ 幾基]肼基}丙酸乙酯
將自製備例4-35-1獲得之化合物（35. 2 mg，〇. 〇67 mmol)冷卻至〇°c，懸浮於4· 〇 M鹽酸二噚烷溶液（3此）中 並於室温攪拌1小時。於減壓下蒸餾溶劑並乾燥後，在其 中加入丙二酸單乙酯（9. 7 mg，〇· 〇74丽〇1)及HATU(33呢， 0.087 mmol)，並溶解於n，N-二甲基曱醯胺（3 mL)中。將 反應混合物冷卻至〇。〇。在其中滴加三乙胺（27.丨mg，〇. 27 丽〇1)，並於室溫攪拌16小時。於減壓下蒸餾反應混合物 後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以鹽水洗滌。有機層 以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為 10:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標 題化合物（24. 2 mg，67%)。 質量：M+H 541 實施例4-40 {5-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啡-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-[1, 3, 4]噚 94741 333 201022278 二唑_2~基丨乙酸乙酯
將自製備例4-40-1獲得之化合物（24. 2 mg, 0.045 mmol)懸浮於3 mL乙腈中。在其中加入氧氯化磷（13. 7 mg， Ο 0. 09 mmol)，進行加熱，並於迴流下授拌4小時。將反應 混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後，藉由使 用比例為10:1之二氣甲烷與曱醇之混合物之管柱層析法 而獲得標題化合物（8.0 mg，34%)。 XH NMR(SQ〇KiHZf CDCla) ； δ 7.15 (1H, sX 5.42 (2H, s), 4.49, 4.46 (4H, two m). 4.23 (2H, q), 4.10 (2H, s), 2.94 (2H, t), 1.81 (2H, m>, 1.28 (3H, t), 1.04 (3H, t) 實施例4-41 〇 i5一[6_丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫_8H-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡哄-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-[1，3, 4]Pf 二唑_2-基}乙酸 F、f κι Μ
將自實施例4-40獲得之化合物（7. 7呢，〇. 〇ΐ5 mmol) 334 94741 201022278 溶解於四氫咬喃（1. 5 mL)、甲醇（1 mL)及水（0. 5 mL)中。 在其中加入氳氧化鋰（1.2 mg，0.03 mmol)，並於室溫進行 反應3小時。反應混合物以1N鹽酸水溶液酸化（pH=3)後， 於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌。有機層 以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為 85:15之二氯甲烧與曱醇之混合物之管柱層析法而獲得標 題化合物（4 mg, 55%)。
:H NMR(500MHz, CD3QD) ； δ 7,45 (1Η, s), 5.42 (2H, s), 4.48 (4H, s), 4.02 C2H, s), 2.97 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.03 (3H, t) 製備例4-42-1 6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-羧酸Ν’ -苯基 乙醯基醯肼
0 將自製備例4-35-1獲得之化合物（71. 3 mg，0. 14 mmol)冷卻至0°C，懸浮於4. 0 Μ鹽酸二噚烷溶液（3 mL)中 並於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸餾溶劑並乾燥後，在其 中加入苯基乙酸（20. 3 mg, 0. 15 mmol)及 HATU (66. 9 mg, 0. 18 mmol)，並溶解於N，N-二曱基曱醯胺（3 mL)中。將反 應混合物冷卻至0°C。在其中滴加三乙胺（54, 8 mg，0.54 匪〇1)，並於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下蒸餾 335 94741 201022278 後，以乙酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸 鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1〇:1之二氯曱 烷與曱醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（53. 3 mg, 73%) ° 質量：M+H 545 實施例4-42 7-[2-(5-苄基-[1，3, 4]卩等二唑-2-基）-6-丙基-嘆吩并 [2, 3-d]鳴咬-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4] 0 三唑并[4,3-a]吡畊
將自製備例4-42-1獲得之化合物（36 mg，0. 066 mmol) 〇 懸浮於乙腈（4 mL)中。在其中加入氧氯化磷（Π. 2 mg， 〇. 073 mmol) ’進行加熱，並於80°c和迴流下攪拌48小時。 將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後， 藉由使用比例為1〇:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱 層析法而獲得標題化合物（3. 9 mg, 11.2%)。 H NMR(5〇〇MHz, CDCls) ；δ 7.37 (3H, m), 7.29 (2E, ra), 7.13 (1H, s), 5.40 (2H, s), 4.43 (4H, m), 4.35 (2H, s), 2.93 (2H, t), 1·80 (2H, m), 1.03 (3H, t) 製備例4-43-1 6_丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8Η-Π，2, 4]三唑并 336 94741 201022278 [4, 3-a]吡哄-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-竣酸ν’ -(2-環 己基乙醯基）醯肼
將自製備例4-35-1獲得之化合物（75. 7 mg，〇. 14 mmol)冷卻至〇°c，懸浮於4. 〇 μ鹽酸二Of烷溶液（3此）中 ©並於室溫攪拌3小時。於減壓下蒸餾溶劑並乾燥後，在其 甲加入環己基乙酸（22. 5 mg, 0. 158 mmol)及 HATU (71. 1 mg, 〇. 19mmol)。將反應混合物溶解於N，N_二甲基甲醯胺（3 mL) 中’並冷卻至〇°C。在其中滴加三乙胺（58.2 mg，0.58 mmol)，並於室溫攪拌16小時 後，以乙酸乙酷鍤鏗，并，、，邮 反應混合物於減壓下蒸餾 ^ ，以乙酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸 鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1〇:1之二氯甲 ◎烧與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物⑽· ^ mg, 83%)。 質量：M+H 551 實施例4-43 4」％二唑-2-基）-6-丙基-噻吩 三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4] 7-[2-(5-環己基曱基-[H4]噚二唑 并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟甲基_5 三唑并[4, 3-a]吡哄 94741 337 201022278
將自製備例4-43-1獲得之化合物（65. lmg，0.12 mmo 1)懸浮於乙腈（4 mL)中。在其中加入氧氯化填（72. 5 mg, 0. 47 mmol)及 N，N-二甲基苯胺（57. 3 mg，0. 47 mmol)，進 0行加熱，並於80°C和迴流下攪拌16小時。將反應混合物 ❹ 冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後，藉由使用比例 為95:5之二氯曱烷與曱醇之混合物之管柱層析法而獲得 標題化合物（35. 8 mg, 57%)。 怕臟RC50_Hz, CDC13) ; δ 7.14 (1H，sX 5,42 (2H, s)，4.47 (4H, m)，2.94 (2H，t), 2.87 (2H, d), 1,95 (1H, m), 1.84-1.71 (6H, m), 1.68 (IH. m), 1.29-1.07 (5H, m), 1.04 (3H, t) 製備例4-44-1 6-丙基-4-(3-三l甲基_5，6-二氮-8H-[1, 2, 4]三峻并 [4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-甲腈
將自製備例1-1-3獲得之化合物（88 mg，0. 22 mmol) 及氰化鈉（21.4 mg, 0.44 mmol)溶解於二曱亞颯（2 mL)及 水（2 mL)中。在其中加入催化量之1, 4-二氮雜雙環[2, 2, 2] 338 94741 201022278 辛烷，進行加熱，並於90°C攪拌16小時。將反應混合物 冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有 機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例 為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標 題化合物（68. 2 mg，79. 4%)。 XH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.15 (1Η, s), 5.38 (2H, s), 4.40 (4H, s), 2.95 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.03 (3H, t) 實施例4-44 ❹ 7-[6-丙基-2-( 1H-四唑-5-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4- 〇 基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-&>比 畊
將自製備例4-44-1獲得之化合物（7· 9 mg，0· 02 mmol)、氯化銨（1.1 mg, 0.02 mmol)及疊氮化鈉於微波反 應器中加熱至100°C。進行反應5小時。將反應混合物冷 卻至室溫後，懸浮於比例為10:1之二氣曱烷與曱醇之混合 物中，並過濾以獲得濾液。藉由使用比例為10:1之二氯曱 烷與曱醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（7. 8 mg， 87%)。 XH NMR(500MHz, CD3〇D) ； δ 7.36 (1Η, s), 5.43 (2H, s), 4.50 (4H, s), 2.95 (2H, t), 1.8〇 (2H, m), 1.03 (3H, t) 339 94741 201022278 製備例4-45 6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳~8H-[1，2, 4]三0坐并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-a塞吩并[2, 3-d]嘧啶-2-硫代曱醯胺
N
S 將自實施例4-3獲得之化合物（62. 4 mg，0. 15 mmol) Ο 及拉韋松試劑（Lawesson，s reagent)(67· 5 mg，0· 17 mmol) ❹ 懸浮於苯（4mL)中’並於迴流下攪拌16小時。反應混合物 於減壓下蒸餾後’以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。 有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比 例為90:10之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲 得標題化合物（39. 5 mg，61%)。 NMR(4〇〇MHz, CDC13) ； 6 g.15 (1H, br), 7.73 (1H, br), 7.12 C1H, s), 5.36 C2H, s), 4.46 (4H, br), 2,93 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1,03 (3H, t) J _ 實施例4-45 ❹ 2-[6-丙基-4_(3一三氟甲基_5, 6_二氫2 4]三唑并 [4, 3-a]»比π井-7-基）嗟吩并[2, 3_d]碟淀-2-基]嗟嗤-4-缓 酸乙酯
340 94741 201022278 將自製備例4-45獲得之化合物（20. 9 mg，0. 049 mmol) 溶解於二噚烷（4 mL)中。在其中加入3-溴-2-侧氧基-丙酸 乙酯（9. 1 mg, 0. 046 _〇1)，進行加熱，並於迴流下擾拌 16小時。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混 合物後，藉由使用比例為90:10之二氯甲烷與甲醇之混合 物之管柱層析法而獲得標題化合物（14. 5 mg, 57%)。 ^ NMRCSOOMHz, CDCIs) ； δ 8.30 (1Η, s), 7.07 (1H, s), 5.37 (2H, s), 4.45 (6H, m), 2.89 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.42 (3H, t), 1.01 (3H, t) ❹實施例4-46 © 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4，3-a]°比哄-7-基）β塞吩并[2，3_d]°密咬-2-基]β塞β坐-4_竣 酸
將自實施例4-45獲得之化合物（12. 4 mg，0. 024 mmol) 溶解於四氫吱喃（1. 5 mL)、甲醇（1 mL)及水（0. 5 mL)中。 在其中加入氳氧化链（1. 5 mg，0. 036 mmol)，並於室溫進 行反應4小時。反應混合物以1N鹽酸水溶液酸化（pH=3) 後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並以鹽水洗滌。有 機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉#使用比例w 為85:15之二氯曱烷與曱醇之混合物之管柱層析法而獲得 341 94741 201022278 標題化合物（7. 3 mg，62%)。 NMR(500MHz, MeOD) ； δ 8.21 (1H, s), 7.36 (1H, s), 5.34 C2H, s), 4.45 (4H, hr), 2.92 (2H, i), 1.76 (2H, m), 1.01 (3H, t) 製備例4-47-1 (R)_2_胺基_3-(4-曱氧基-节基硫基）丙酸曱醋
❹ 將（R)-2-胺基-3-(4-甲氧基-节基硫基）丙酸（270. 1 mg, 1. 12 mmol)溶解於曱醇（5 mL)中，並冷卻至0°C。在 其中缓慢滴加三曱基氯矽烷（364. 8 mg, 3. 36 mmol)。反應 混合物於室溫攪拌16小時後，以乙酸乙酯稀釋，並以飽和 碳酸氫納水溶液及鹽水洗蘇。藉由使用無水硫酸鎮乾燥並 於減壓下蒸餾有機層而獲得標題化合物（178. 8 mg，63%)。
lH NMR(4〇0MHz, CDC13) ； δ 7.27 (2Η, d), 6.88 (2Η, d), 3.84 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.63 (1H, q), 2.85 (1H, m), 2.68 (1H, m)
製備例4-47-2 (R)-3-(4-甲氧基-苄基硫基）-2-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基 -5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}丙酸甲酯 342 94741 201022278
將自實施例4-2獲得之化合物（134. 7 mg，0. 33 mmol) 及自製備例4-47-1獲得之化合物（75. 8 mg, 0. 3 mmol)溶 ❹解於N，N-二曱基曱醯胺（4mL)中。在其中加入HATU (146.7 ❹ mg, 0.39 mmol)，並將反應混合物冷卻至0°C。在其中滴 加三乙胺（120. 2 mg, 1. 19 mmol)，並於室溫擾拌16小時。 於減壓下蒸餾後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以水及 鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後， 藉由使用比例為93:7之二氣甲烷與甲醇之混合物之管柱 層西法，以獲得標題化合物（191 mg, 99.0%)。 iH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 8.61 (1H, d), 7.17 (2H( d), 7.11 (1H, s), 6.74 (2H, d), 5.30 〇 C2H, s), 4.97 (1H, m)., 4,41 (4H, br), 3.77 (3H, s), 3.69 (5H, br), 3.03 (2H, m), 2.91 (2H, 〇 t), 1.75 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例4-47 (R)_2-[6-丙基-4_(3-三氣曱基_5, 6-二氮-8H-[ 1，2，4]三 〇坐并[4, 3-a]n比啡-7-基）e塞吩并[2, 3-d]fl密咬-2-基]-4, 5-二氨_ α塞π坐_4_叛酸曱醋 343 94741 201022278 〇 Ο
將自製備例4-47-2獲得之化合物（191 mg，0. 29 mmol) 溶解於二氯曱烷（7 mL)中。在其中滴加五氣化磷（122· 4 mg,0. 59 mmol)，並於室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙 酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸顧後，藉由使用比例為93:7之二氣甲燒與曱醇之 混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（48 4 32 3%)。 ΧΗ NMRCSOGMHz, CDC13) ； δ 7.07 ClH, s), 5.39 (iH, t), 5 34 (2H (2H, d), 3.79 (3H, s), 3.67 (¾ 4 3.6i UH, t), 2.89 (2^ t), χ.79製備例4-48-1(S)-2-第三丁氧基幾基胺基-琥珀酸-4〜異丙醋甲酉 ❹
❹ 將（S)-2-第三丁氧基叛基胺基-號轴酸1-甲自旨（μ γ g’ 310 mmol)溶解於二氯曱烷（770 mL)中。在其中加入異 丙醇（37.3运，62〇111111〇1)及4-1^二曱基胺基咄唆（492 403 mmol) ’並冷卻至0°C。隨後在其中加入EDC (71 3 g 372 mmol)，於室溫攪拌16小時’並以0.5 n鹽酸洗條兩 次。藉由以無水硫酸鎮乾燥有機層後於減麗下蒸餘而_得 94741 344 201022278 標題化合物（88 g，98%)。 lH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 5.50 (1H, br), 5.00 (1H, m), 4.58 (1H, br), 3.45 (3H, s), 2.90 (1H, q), 2.77 (1H, q)( 1.47 (9H, s), L23 (6H, d) 製備例4H2 (S)-3-第三丁氧基羰基胺基-4-羥基-丁酸異丙酯
〇 將自製備例4-48-1獲得之化合物（88 g, 304 mmol) 溶解於甲醇（633 mL)中，並冷卻至0°C。在其中緩慢加入 硼氫化鈉（23 g，608 mmol)。於0°C攪拌30分鐘後，以10% 氣化銨水溶液終止反應，並在其中加入1 N鹽酸。使用比 例為1:3之曱苯與乙酸乙酯之混合物進行兩次萃取。有機 層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為 1:1之己烧與乙酸乙醋之混合物之管柱層析法而獲得標題 、化合物（60. 6 mg, 76%)。 3 ιΉ NMR(400MHz, GDClg) ； δ 5.34 (1H, br), 5.12 (1H, m);, 4.11 (1H, m), 3.84 (2H, d), 2.69 (2H, d), 1.58 (9H, s), 1.38 (6H, d) 製備例4-48-3 (S)-3-第三丁氧基幾基胺基-4-(4-甲氧基-节基硫烧基）丁 酸異丙酉旨
345 94741 201022278 將自製備例4-48-2獲得之化合物（60. 6 g，232 mmol) 溶解於二氣甲烷（600 mL)中，並冷卻至0°C。在其中緩慢 加入曱烷硫基氣（29.2 g，255 mmol)。於〇〇C攪拌1小時 後，將反應混合物並以二氯甲烷稀釋並以飽和碳酸氫鈉水 溶液及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎮乾燥後，於減壓下 蒸餾，並加入藉由在N，N-二曱基甲醯胺（500 mL)中加入（4- 甲氧基苯基）甲烷硫醇（42. 9 g，278随〇1)而製備之溶液 中’於-20t：加入氩化鈉（6. 67 g，278 mmol)，並於室溫攪 拌反應混合物3小時後於減壓下蒸餾。隨後，反應混合物 ❹ 以乙酸乙_釋後’並以飽和氯化錄水溶液洗蘇。反應混 合物以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例 為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標 題化合物（54. 1 g，59%)。 H NMR(400MHz, CDGI3) ； δ 7.25 (2Η, d) 6 «7 row , , 、 n ' b*87 C2H, dX b.13 (1Η, br), 5.Q1 (1H, p), 4.14 (1H, q), 3,83 (3¾ sX 3.74 (2H, s), 2,58 (4H 、 n> m)- i·49 OH, s), 1.28 (3¾ s)s 1.26 (6H, d) f' 製傷例4_48_4 (S)-3-胺基-4-(4-甲氧基-节基硫烷基）丁酸異丙醋鹽酸鹽 Θ
將自製備例4-48-3獲得之化合物（54. i g，136咖〇1) 溶解於乙醚（150mL)中，並冷卻至〇r。在其中加入4〇N 鹽酸乙醚（237 mL)。於室溫搜拌][小時後，於減壓下蒸顧 而獲得標題化合物（43. 2 g，。 質量：M+H 333 94741 346 201022278 製備例4-48-5 (R)-4-(4-甲氧基-苄基硫基）-3一丨[6_丙基〜4_(3_三氟甲基 -5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡π井—7-基）噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-羰基]胺基}-丁酸異丙醋
將自實施例4-2獲得之化合物（3〇〇 mg，〇. 73咖〇1)、 自製備例4-48-4獲得之化合物（22〇.8 mg，〇 66賴〇1)、 EDC(164.8mg，0.86mm〇l)&H0BT(116.2mg，0.86mm〇l) 冷卻至0°C ’並溶解於N，N-二曱基曱醯胺（i〇mL)中。在其 中加入二乙胺（267. 7 mg, 2, 65 mmol)。反應混合物於室溫 Q 攪拌16小時後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並依序 以飽和碳酸氳鈉水溶液、1犷鹽酸及鹽水洗滌。藉由以無 水硫酸鎮乾燥有機層後於減壓下蒸餾而獲得標題化合物 (438 g， 96%) 〇 質量：M+H 691 實施例4-48 {(1〇-2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氳-811-[1，2,4]三 嗤并[4, 3-a；h比畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-4, 5- 二氫-噻唑-4-基}乙酸異丙酯 〜 347 94741 201022278
將自製備例4-48-5獲得之化合物（438 mg, 0. 63 mmol) 溶解於二氯曱烷（20 mL)中。在其中滴加五氯化磷（263. 7 mg, 1. 27 mmo 1 )，並於室溫擾拌16小時。將反應混合物傾入乙 0 醚後，過遽並乾燥所形成之固體化合物。藉由使用比例為 ❹ 95:5之二氣曱烷與曱醇之混合物之管柱層析法而獲得標 題化合物（172. 2 mg, 49%)。 JH NMRCSOOMHz, CDC13) ；； δ 7.04 (1Ή, s), 5.35 (2H, s), 5.07 (1H, m), 5.Q5 (1H, m), 4.U (2H, d), 4.37 (2H, d), 3.61 (IH, t), 3.16 (2H, m), 2.90 (2H, t), 2.67 (lH, m), 1.78 (6H, m), 1.25 (2H, d), 1.02 C3H, t) 實施例4-49 {(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[ 1，2, 4]三 f, 嗤并[4, 3-a]n比卩井-7-基）°塞吩并[2, .3-d]n密唆-2-基]-4, 5- U ^ 二氫-噻唑-4-基}乙酸 ~
0 將自實施例4-48獲得之化合物（36. 7 mg, 0. 068 mmol) 溶解於四氫σ夫喃（1.5 mL)、甲醇（1 mL)及水（0.5 mL)中。 348 94741 201022278 在其中加入氫氧化鋰（4.3 mg，0·1 mmol)，並於室溫進行 反應4小時。反應混合物以1 N鹽酸水溶液酸化（pH=3)後， 於減壓下蒸餾，且藉由使用比例為85:15之二氣曱烷與甲 醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（18 mg，53%)。 lH NMR(500MHz, MeOD) ； δ 7.42 (1H, s), 5.38 (2H, s), 5.22 (H, br), 4.45 (4H, br), 4.09 (1H, t)f 3.50 (1H, t), 2.90 (2H, a, 2.85 (IH. br), 2.75 (1H) br), 1.71 C2H, m), 0.9:4 (3H, t) 實施例4-50 o {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基6-二氫2, 4]三嗤并 ❹[4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]噻唑-4-基} 甲醇
o 將自實施例4-45獲得之化合物（57. 6 mg，0. 11 mm〇i) q 溶解於經蒸餾之四氫呋喃（4 fflL)中’並冷卻至。在其 中緩慢滴加硼氫化鋰（2.〇M四氫呋喃溶液）（〇. 1]t mL，0.22 romo 1)’並於室溫進行反應 2小時。以飽和碳酸氫納水溶液 終止反應，以乙酸乙酯執行萃取，再以鹽水洗滌。有機層 以無水硫酸燥並於滅壓下蒸錢，藉由使用比例為 95:5之二氣曱院與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標 題化合物（4. 6 mg, 9%) c» AH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.39 (IHi s)> ?>〇6 (1H； s)> 4 (2H, d), 4.40 C2H, d), 2.89 (2H, t), 2.4〇 (1H t)； l 71 (2H_ ^ χ 〇i ^ ^ 94741 349 201022278 實施例4~51 {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基一5,6_二氫一仙一以，2 4]三唑并 [4, 3_a]吡哄基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]噻唑—4-基} 乙酸乙酯
將自製備例4-45獲得之化合物（30. 4 mg，0. 071 mmol) 洛解於乙醇（5 mL)中。在其中加入4_氯乙醯乙酸乙酯（11. 8 mg’ 0· 071 mmol) ’進行加熱，並於迴流下攪拌16小時。 將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下蒸餾反應混合物後， 進行使用比例為95:5之二氯甲烷與曱醇之混合物之管柱 層析法。藉由使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物 Ο 之另外管柱層析法而獲得標題化合物（11. 5 mg，30%)。
H NMR(5〇〇MHz( CDGlg) ； δ 7,40 (1Η, s), δ 7.03 (1H, s), 5.32 C2H, s), 4.44 ：(2H, d), 4.37 C2H, d), 4.18 <2H, q), 4.00 (2H, s), 2.87 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.26 (3H, t), 1.02 (3H, t) 實施例4-52 {2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6_二氳_811_[1，2,4]三唑并 [4, 3-a>比π井-7-基）n塞吩并[2, 3_d]嘧咬_2-基]嗟嗤-4-基} 乙酸 350 94741 201022278
將自實施例4-51獲得之化合物（10, 4 mg，0. 019 mmol) 溶解於四氳σ夫喃（1.5 mL)、曱醇（1 mL)及水（0.5 mL)中。 在其中加入氳氧化鋰（1. 62 mg，0. 039 mmol)，並於室溫進 ©行反應4小時。反應混合物以1 N鹽酸水溶液酸化（pH=3) 〇 後，於減壓下蒸餾。藉由使用比例為85:15之二氯曱烷與 曱醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（8. 3 mg， 84%)。 NMRCBOOMHz, MeOD) ； δ 7.9 (1Η, hr), 7.34 (1H, s),, 5.33 (2H, s), 4.40 (4H, br), 3.96 (2H. br), 2.84 (2H, br), 1.65 (2H, br), 0.95 (3H, br) 製備例4-53-1 _ (4-羥基-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）乙酸乙酯 a
將自製備例4-1-1獲得之化合物（2. 28 g，11· 4 mmol) 及氰乙酸乙酯（1.29 g，11.4 mmol)溶解於二噚烷（10 mL) 中，並冷卻至0°C。在其中緩慢滴加4. 0 N鹽酸二噚烷溶 液（11 mL)，並於室溫攪拌16小時。溶劑於減壓下蒸餾以 移除後，遺留之殘質以水稀釋，以飽和碳酸氳鈉水溶液鹼 化，並以乙酸乙酯萃取若干次。有機層以無水硫酸鎂乾燥 351 94741 201022278 並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為7:3至1:1之己烷與 乙酸乙S旨之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（1. 6 9 g， 53%)。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 11.04 (1Η, br), 7.14 (1H, s), 4.24 C2H, q), 3.80 (2H, s), 2.80 (2H, t), 1.70 (2H, m), 1.29 (3H, t), 0.98 (3H, t) 製備例4-53-2 (4-氯-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）乙酸乙酯
將自製備例4-53-1獲得之化合物（1. 69 g，6. 03 mraol) 懸浮於氧氯化磷（20 mL)中，並於迴流下攪拌6小時。反應 混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為7:3之己烷與乙 酸乙醋之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（1. 6 5 g, 92%)。 JH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.07 (1Η, s), 4.19 (2H, q>, 4.06 (2H, s), 2.90 (2H, t), 1.76 (2Ή, m), 1.24 (3H, t), 1.01 (3H, t) 製備例4-53 [6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯
以N，N-二曱基曱醯胺（20 mL)稀釋自製備例4-53-2獲 352 94741 201022278 得之化合物（1. 65 g，5. 51 mmol)及自製備例1-1-2獲得之 化合物（1.26 g，5.51 mmol)。於0°C在其中加入三乙胺 (1.67 g，16.5 mmol)，並於室溫攪拌16小時。由於反應 並未完成，於60°C進行反應4天，再冷卻至室溫並於減壓 下蒸餾。遺留之殘質以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。 有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比 例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物及比例為95:5之二氯 曱烷與曱醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物 ❹（1.74 g， 70%) 。 〇 lE NMRC5Q0MHZ, CDC13) ； δ 7.00 C1H, s)? 5.29 (2H, s), 4.36 (2H, d), 4.30 (2H; d)? 4.19 (2Hf q), 3.88 (2H, s), 2.86 (2H, t), 1.75 (2H, m)( 1.25 (3H, t), 1.00 (3Ή, t) 實施例4-54 [6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6_二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]乙酸
0 將自實施例4-53獲得之化合物（1. 7 g，3. 75 mmol) 溶解於四10夫0南（18 mL)、甲醇（12 mL)及水（6 mL)中。在 其中加入氫氧化鐘（315 mg, 7. 5 mmol)，並於室溫進行反 應4小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋， 並以水洗滌以移除雜質。水層以1 N鹽酸水溶液酸化（pH=3) 後，在其中加入乙酸乙酯以形成沉澱物。藉由過濾並乾燥 353 94741 201022278 所形成之沉澱而獲得標題化合物（1.41 g，88%)。 NMR(50QMHz, DMSO,d6) ； δ 12.45 (1H, hr) 7.46 (1H, s), 5.19 (2Ή, s), 4.34 (2H, d), 4.26 (2H, d), 3.71 (2H, s), 2.85 (2H, t), 1.66 (2H, m), 0.91 (3H, t) 實施例4-55 2-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基_5，6-二氫-8H-[1, 2, 4]三0坐弁 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-乙醯胺
❹
將自實施例4-54獲得之化合物（500 mg, 1. 17 mmol)、 氯化铵（70 mg，1.29 mmol)、EDC (270 mg, 1.41 mmol) 及11061'(23811^，0.18 111111〇1)溶解於11二甲基曱醯胺（40 mL)中，並冷卻至0°C。在其中滴加二異丙基乙胺（759 mg， 5. 87mmol)。於室溫進行反應16小時，再於減壓下蒸餾。 遺留之殘質以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。有機層 以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為 9 5:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標 題化合物（430 mg，86%)。 4 NMR(400MHz，DMSO,cl6) ; δ 7.70 C1H，s), 7.40 (1H，br.)，6.99 (1H, br)，5.23 (2H，S)， 4.38 (2H, d), 4.30 C2H, d), 3.60 (2H, s), 2.88 (2H, t), 1.67 (2H, m), 0.94 (3H, t) 實施例4-56 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-硫代乙醯 354 94741 201022278
在苯（20 mL)中加入自實施例4-55獲得之化合物（400 mg，0. 94 mmol)和拉韋松試劑（457 mg, 1. 13 mmol )，並於 迴流下攪拌18小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以乙酸乙 © 酯稀釋，並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓 Ο 下蒸餾後，藉由使用比例為90:10之二氯曱烷與甲醇之混 合物之管柱層析法而獲得標題化合物（285 mg，69%)。 αΗ NMR(400MHz, MeOD) ； δ 7.35 (1H, s), 5.33 (2H, s), 4.45 C2H, ：d):, 4.39 C2H, d), 3.80 (2H, s), 2.95 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.03 (3H, t) 實施例4-57 2-[6-丙基-4-(3-三襄曱基-5., 6-二氮_8H-[1,2, 4]三〇坐并 _ [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑 ◎ -4-羧酸乙酯
將自實施例4-56獲得之化合物（180 mg，0.41 mmol) 及3-漠-2-側氧基-丙酸乙醋（79 mg, 0.41 mmol)溶静於二 噚烷（10 mL)中，並於迴流下攪拌13小時。反應溶液於減 355 94741 201022278 壓下蒸德後，以乙酸乙醋稀釋，並以水及飽和碳酸氫納水 溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後， 藉由使用比例為95:5之二氣曱烷與曱醇之混合物之管柱 層析法而獲得標題化合物（70 mg, 33%)。 ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 8.12 (1Η, s), 7.01 (1H,. s), 5.29 (2H, s), 4.67 (2H, s), 4.41 (2H, q), 4.29 (4H, br), 2.87 (2H, t), 1.73 (2H, in), 1.39 (3H, t), 1.01 (3H, t) 實施例4-58
2-[6-丙基-4-（3-三氟曱基-5, 6-二氫_8H-[1，2, 4]三0坐并 0 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基甲基]-噻唑 -4-缓酸
將自實施例4-57獲得之化合物（25 mg, 0.048 mmol)
Q 溶解於比例為3:2:1之四氫呋喃、水及甲醇之混合物中。 在其中加入氫氧化鋰（4 mg, 0. 096 mmol)，並於室溫擾拌 5小時。反應混合物以1 N鹽酸水溶液酸化（pH=4)後’於 減壓下蒸餾。藉由使用比例為90:10之二氯甲烷與甲醇之 混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（5 mg，21°/。）。 1Η Νΐν®(400ΜΙ-ίζ, MeOD) ； δ 7.80 (lH, br), 7.21 (1H, s>, 5.13 (2H, br), 4.57 (2H, br)? 4.37 (2H, br), 4.25 (2H, br), 2.82 (2H, t), 1.67 (2H, m), 0.95 (3H, t) 實施例4-59 2-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三嗤 94741 356 201022278 并[4, 3-a]e比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]^n定_2-基]-°塞〇坐 -4-基}-乙醇
與實施例4-50中所揭示者相似之方法，使用自實施 ©例4-51獲得之化合物（45 mg，0. 084 mmol)及硼氫化鋰（2. 0 Ο Μ四氫呋喃溶液）（0.084 mL，0.17丽〇1)而獲得標題化合 物（7 mg, 17%)。 ^ .NMRCiOOMHz, DMSO.de) ； δ 7.20 ClH, s), 7.03 (1H, s), 5.35 (2H, s)„ 4.45 (2H, d), 4.39 (2H, d), 4.03 (2H, 4 3.06 (2H, t), 2.85 (m, a, 1.76 (2H, m), 1Λ2 (3Η，t) 製備例5-1-1 氰基-丙醯基胺基-乙酸乙酯
將氰基-羥基亞胺基-乙酸乙酯（20 g，140 mmol)溶解 於碳酸氫鈉水溶液（160 mL)及水（200 mL)中。在其中加入 硫代硫酸鈉（73. 5 g，422 mmol)，並於40°C攪拌1小時。 在反應混合物中加入鹽水（250 mL)後，以二氯甲烷（500 進行4次萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸顧 後，獲得胺基-氰基-乙酸乙酯（6. 37 g，35%)，溶解於二氯 357 94741 201022278 甲烷（150 mL)中，並冷卻至0°C。在其中加入吡啶（3.93 g, 49.7 mmol)及丙醯氯（4.6 g，49.7 mmol)，並於室溫攪拌 12小時。在反應混合物中加入二氯曱烷（250 mL)，並以水 (200 mL)洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下 蒸顧後，藉由從乙醚與無水硫酸鎂之混合物再結晶而獲得 標題化合物（3. 93 g，43%)。 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.33 (1Η, d), 5.54 C1H, d), 4.37 (2H, q), 2.35 (2H, q), 1.37 (3H, t), 1.20 (3H, t) 〇 製備例5-1-2 〇 5-胺基-2-乙基-噻唑-4-羧酸乙酯
將自製備例5-卜1獲得之化合物（4. 37 g, 23. 7 mmol) 溶解於苯（60 mL)中。在其中加入無水之拉韋松試劑（4. 8 g, 11. 9 mmol)，並於迴流下攪拌12小時。反應混合物於減壓 ( 下蒸餾後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與曱醇之混合 物之管柱層析法而獲得標題化合物（2.61 g，55%)。 lH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 5.92 (2Η, br s), 4.38 (2H, q), 2.87 (2H, q)? 1.40 (3H? t), 1.30 (3H, t) 製備例5-1-3 2-乙基-5-苯氧基羰基胺基-噻唑-4-羧酸乙酯
0^0 358 94741 201022278 將自製備例5-1-2獲得之化合物（0. 19 g，0· 95 mmol) 溶解於二氯曱烷（10 mL)中。在其中加入吡啶（0. 12 g，1.42 mmol)及氯甲酸苯酯（0. 16 g, 1. 04 mmol)，並擾拌48小時。 在水（15 mL)中加入反應混合物，並以二氯曱烧（25 mL)進 行三次萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾 後，藉由使用比例為90:10之二氯甲烷與乙腈之混合物之 管柱層析法而獲得標題化合物（265 mg，87%)。
NMR(400MHZ> GDC13) ； δ 10.40 (1Η, br s), 7,43-7,39 (2H, m), 7.29-7.20 (3¾ m), 4.50 (2H, q), 2.99 (2H, q), 1.44 (3H, t), 1.37 (3H, t) 製備例5-卜4 2-乙基-5-脲基-噻唑-4-羧酸乙酯 〇
將自製備例5-1-3獲得之化合物（4. 44 g, 13. 86 mmol) 溶解於Ν,Ν-二曱基甲醯胺（50 mL)中。在其中加入飽和氨 (40 mL)，並攪拌12小時。反應混合物於減壓下蒸餾後， 以比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物固化。藉由於減 壓下過濾所獲得之固體以比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之 混合物洗滌後，進行乾燥，以獲得標題化合物（2.85 g， 85°/〇。 咕 NMR(400MHz, DMSO，d6) ; δ 7.15 (2H, br s)，4.31 (2H, q), 2.80 (2H，q), 1.31 (3H，t)， 1.24 (3H, t) 製備例5-1 -5 359 94741 201022278 2-乙基-4H-°塞峻并[5, 4-d]°fe定-5, 7-二酮
將自製備例5-1-4獲得之化合物（0· 42 g，1. 74 mmol) 加入藉由將納（0· 08 g，3. 48 mol)溶解於乙醇（15 mL)中所 製備之乙醇鈉溶液中。於室溫過濾所形成之固體，進行乾 燥，再次溶解於水中，並以6 N鹽酸水溶液酸化（pH=3)。 藉由酸化獲得之固體過濾後，洗滌並乾燥，以給出標題化 〇 合物（0. 24 g, 70%)。 XH NMR(400MHz, CDCI3) ： δ 3.25 (2Η, q), 1.51 (3H, t) 製備例5-1-6 5, 7-二氯-2-乙基-n塞嗤并[5, 4-d]°密咬
將自製備例5-卜5獲得之化合物（2. 18 g，11 mmol) ( 懸浮於氧氯化磷（15 mL)中，並於迴流下攪拌16小時。反 應混合物於減壓下蒸德後，藉由使用比例為5:1之己烧與 乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（2. 35 g，91%)。 ^ NMR(400MHz, CDCI3) ； δ 3,25 (2Η, q), 1.51 (3H, t) 製備例5-1-7 5-氯-2-乙基-7-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-8]°比哄-7-基）-嗟峻并[5, 4-d]^^ 201022278
除了使用自製備例5-1-6獲得之化合物（234 mg, 1 mmol)代替自製備例1-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例 1-1-3所揭示者相同之方法獲得標題化合物（333 mg, 85%)。 lH NMR(40QMHz, CDC13) ； δ 5.90 (2Η, br s), 4,77 (2H, br s), 4.35 (2H, t), 3.11 (2H, q), ❿ 1.46 (3H, t) 實施例5-1 4-[2-乙基-7-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]n比哄-7-基）-售嗤并[5, 4-d]p密唆-5-基]-井-2-酮
以丁醇（2 mL)稀釋自製備例5-1-7獲得之化合物（39 mg，0.1 mmol)及旅哄-2-酮（20 mg，0.2 mmol)，於微波反 應器中加熱至150°C，並攪拌2小時。反應溶液冷卻至室 溫後，於減壓下蒸餾，以二氣甲烷稀釋，並以水洗滌。有 機層以無水硫酸鎂乾燥並*於鍊歷〒:奢费赛_籍由使啁比例 為92:8之二氯曱烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得 201022278 標題化合物（39 mg, 80%)。 ^ NMR(40〇MHz, CDC13) ； δ 6.56 (1Η, br s), 5.70 (2H, br s), 4.77 (2H, br s), 4.43 (2H, s), 4.32 (2H, t). 4.05 (2H, t), 3.48 (2H, m), 3.01 (2H, q)„ 1.41 (3H, t) 實施例5_2 2-[2-乙基-7-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三〇坐并 [4, 3-a]吡哄-7-基）-噻唑并[5, 4-d]嘧啶-5-基胺基]-乙醇
，〇·2 mmol)代替旅〇井—2—酮外，藉 者相同之方法獲得標題化合物（40 除了使用乙醇胺（12 mg， 由與實施例5-1所揭示；； mg, 98%)。 lH NMRC400MHZ, CDC13) ； δ 5.63 (2H, br s) 5 44 η u λ (2H, t), 3.60 (2H,鐵 2.98 (2¾ φ，χ 39 (3H’ 〇 H’ 认 4.78 (2¾ 兑 4.30 (2H, t乂 3‘83 實施例5 - 3 2-乙基-5-(4-甲基-π总 rnf. 1 «、
7 (3二氟曱基-5,6-二氫 牛-7-基）-噻唑并[5,4-d]嘧 94741 362 201022278
除了使用1-甲基-旅畊（20 mg, 0.2 mmol)代替派哄-2-酮外，藉由與實施例5-1所揭示者相同之方法獲得標題化 合物（44 mg, 98%)。
XH NMR(400MHz, GDG13) ； δ 5.59 (2ΗΓ br s), 4.83 (2Η, t), 4.31 C2H, t), 3.83 (4H, t)( 2.99 (2H, q), 2,47 (4H, t), 2,35 (3H, s), 1.40 (3H, t) 製備例5-4-1 丁酿基胺基-氮基-乙酸乙酯
除了使用丁酿氯（10.96 mL, 106 mmol)代替丙醢氣 外，藉由與製備例5-1-1所揭示者相同之方法獲得標題化 合物（4. 6 mg, 16%)。 lH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.18 (1Η, d), 5.54 (1H, d), 4.35 (2H, q), 2.28 (2H, t), 1.70 (2H, m), 1.36 (3H, t), 0.98 (3H, t) 製備例5-4-2 5-胺基-2-丙基-噻唑-4-羧酸乙酯
N
363 94741 201022278 除了使用自製備例5-4-1獲得之化合物（4. 056 g, 20.46 mmol)代替自製備例5-1-1獲得之化合物外，藉由與 製備例5-1-2所揭示者相同之方法獲得標題化合物（2. 806 g，64%)。 NTv4R(400MHz, CDC13) ； δ 5.87 (2Η, br s), 4,37 (2H, q), 2.61 (2H, t), 1.72 (2H, m), 1.37 (3H, t), 0.97 C3H, t) 製備例5-4-3 5-苯氧基羰基胺基-2-丙基-噻唑-4-羧酸乙酯
除了使用自製備例5-4-2獲得之化合物（777 mg, 3. 63 mmol)代替自製備例5-1-2獲得之化合物外，藉由與製備例 5-1-3所揭示者相同之方法獲得標題化合物（788 mg, 64%)。
NMR(400MHz, CDC13) ； δ 10.40 ClH, br s), 7.42-7.39 (2H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 4,48 (2H, q), 2.92 (2H, t), 1.78 (2H, m), 1.45 (3H, t), 1.00 C3H, t)
製備例5-4-4 2-丙基-5-脲基-噻唑-4-羧酸乙酯
除了使用自製備例5-4-3獲得之化合物（788 mg, 2.36 匪〇1)代替自製備例5-1-3獲得之化合物外，藉由與製備例 364 94741 201022278 5-1-4所揭示者相同之方法獲得標題化合物（521 mg， 86%)。 lH NMR(400MHZi DMSO.dg) ； δ 10.01 (1Η, s), 7.15 (2H, br s), 4.32 (2H, q), 2.77 (2H, t), 1.68 (2H, m), 1.33 (3H? t), 0.94 (3H, t) 製備例5-4-5 2-丙基-4H-11 塞峻并[5, 4-d]ϋ密唆-5, 7-二酮 〇
〇 〇 除了使用自製備例5-4-4獲得之化合物（363 mg，1.41 mmol)代替自製備例5-1-4獲得之化合物外，藉由與製備例 5-1-5所揭示者相同之方法獲得標題化合物（221 mg， 76%) ° JH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 11.73 (1Η, br s)? 11.19 (1H, s)? 2.85 (2H, t), 1.67 (2H, m), 0.91 (3¾ t) 製備例5-4-6 & 5,7-二氯-2-丙基-°塞唾并[5,4-(1]脅唆 9
Cl 除了使用自製備例5-4-5獲得之化合物（410 mg，1. 94 mmol)代替自製備例5-1-5獲得之化合物外，藉由與製備例 5-1-6所揭示者相同之方法獲得標題化合物（481 mg， 94%)。 ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 3.16 (2Η, t), 1.95 (2H, m), 1.09 (3H, t) 製備例5-4-7 201022278 5一氯一2_丙基~7-(3'三氟曱基_5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻唑并[5,4_d]嘧啶 .^ cnt
與製備例1-1-3中所揭示者相似，使用自製備例5_4_6 獲得之化合物（〇· 79 g，3. 18 mmol)及自製備例1-1-2獲得
Cl 〇之化合物734 g，3. 82 mmol)獲得標題化合物（〇. 77 g， 60%)。 XH NMR(4〇〇MKz, CDC13) ； δ 5.89 (2Η, br), 4.77 (2Η, br), 4.33 (2H, ¢), 3.03 (2H, t), 1.84 (2a ：m), 1.05 (3H, t) 實施例5-4 4-[2-丙基-7-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啡-7-基）-噻唑并[5, 4-d]嘧啶-5-基]-哌畊-2- 、酉同
Ο 以丁醇（2 mL)稀釋自製備例5-4-7獲得之化合物（40 mg，0.01 mmol)及哌哄-2-酮（20 rag, 0.2 mmol)，加熱至 150°C並授拌2小時。反應混合物冷卻至室溫後，於減壓 366 94741 201022278 下蒸餾，以二氯甲烷稀釋，並以水洗滌。有機層以無水硫 酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為92:8之二氣 曱烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（37 mg，79%)。 :H NMR(400MHz„ CDC13) ； δ 6.60 (1Ή, br s), 5.70 (2H, br s), 4.77 (2H, br s)„ 4,43 (2H, s), 4.31 (2H, t), 4.05 (2H, t), 3.49 (2H, m), 2.95 (2H, t), 1.84 (2H, m)f 1.05 (3H, t) 實施例5-5 (S)-l-[2-丙基-7-(3-三敗曱基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三 ❹β坐并[4，3-a]11比哄-7-基塞β坐并[5, 4-d]鳴唆-5-基]-π比哈 〇 啶-3-基胺
除 了使用 3-(S)-Boc-胺基吼11 各咬（37 mg，0.2 mmol)
lH NMR(400MHz, CDC13) ： δ 5.61 (2H, m), 4.79 (2H, m), 4.29 C2H, t):, 3.88-3.72 (3H, m), 3.61 C1H, m), 3A2 (1H, dd), 2.9,1 (2H, t), 2.22 (1H, m), 1.95-1.76 (3H, m), 1.03 (3H, t) 獲得標題化合物（28 mg，62%)。 實施例5-6 (S)-l-[2-丙基-7-(3-三象* 甲基-5，6-二氮_8H-[ 1，2, 4]三 〇坐并[4, 3-&]°比哄-7-基）-°塞e坐并[5, 4-d]^°$：-5-基]-旅〇定 -3-羧酸乙酯 367 94741 201022278
將自製備例5-4-7獲得之化合物（51 mg, 0.126 mmol)、0底0定-3-(8)-幾_酸乙醋（40 mg, 0. 252 mmol)、醋酸 Ig(II)(3 mg, 0.013 mmol) ' BINAP(9 mg, 0.015 mmol)
〇 及碳酸铯（62 mg，0.189 mmol)溶解於甲苯（5 mL)申，並於 迴流下攪拌5小時。反應混合物冷卻至室溫後，過濾通過 矽鈣石。於減壓下蒸餾以移除溶劑。藉由使用比例為1:1 之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合 物（16 mg，24%)。 λΗ NMR(400MHz, CDG13) ； δ 5.62 (2Η, m), 4.:85-4.67 (3Η, m), 4.48 (1H, m), 4.32 (2H, t), 4.16 C2H, q), 3.24 (1H, dd), 3.07 (1H, m), 2.93 (2H, t), 2.51 (1H, m), 2.08 ClH, m), 1.88-1.68 (4H, m), 1.54 (1H, m), 1.28 (3H, t), 1.04 (3H, t)
p.實施例5-7 u (S)-l-[2-丙基-7-(3_三氟甲基-5, 6-二氮-8H-[1，2, 4]三 唾并[4, 3-a]n比卩并-7-基）-°塞唾并[5, 4-d]^^-5-基]-α底唆 -3-羧酸
將自實施例5-6獲得之化合物（13 mg, 0· 024 mmol) 368 94741 201022278 溶解於四氫α夫喃（3 mL)及甲醇（0.5 mL)中。在其中加入1.0 Μ氫氧化鈉水溶液（0. 072 mL，0. 072 mmol)，並攪拌16小 時。反應混合物以1. 0 Μ鹽酸水溶液酸化後，於減壓下蒸 餾以移除溶劑。遺留之混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及 鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後， 藉由使用比例為98:2之二氯甲烷與曱醇之混合物之管柱 層析法而獲得標題化合物（9 mg，75%)。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 5.62 (2H, m), 4.91-4.68 C3H, m), 4.49 (1H, d), 4,32 C2FI, t), 3.29 (1H, dd), 3.09 (1H, t), 2.92 (2H, t), 2.57 CIH, m)r 2.14 ClH, m), 1.89-1.72 (4H, m), 0 1.55 (1H, m), 1.04 (3H, t) 製備例6-1-1 3-五氟乙基-5, 6, 7, 8-四氳-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊
藉由下述參考文獻（見Journal of Medicinal Chemistry 2005，48(1)，141至151)之方法合成標題化合 物。 製備例6-1-2 7-(2-氯-6 -乙基-β塞吩并[2, 3-d]哺咬-4-基）-3-五氟乙基 -5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-8>比哄
369 94741 201022278 將自製備例2-2-1獲得之化合物（47 mg，0.2 mmol) 及自製備例6-1-1獲得之化合物（58 mg，0. 24 mmol)溶解 於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)中。在其中加入二異丙胺（65 mg, 0. 5 mmol)，並授拌16小時。有機層以無水硫酸鎂乾 燥後於減壓下蒸餾以固化，藉由以二乙醚清洗固體而獲得 標題化合物（68 mg，77%)。 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.05 (1Η, s), 5.38 (2H, s), 4.40 (4H, m), 2.95 (2H, q), 1.39 (3H, t) 〇 實施例6-1 ◎ 4-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]e比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]e密n定-2~•基]辰啡_2-酮
〇 將自製備例6-1-2獲得之化合物（34 mg，0. 077 mmol) 及口辰哄-2-酮（15 mg, 0.154 mmol)溶解於丁醇（2 mL)中， 於微波反應器中加熱至150°C，並攪拌2小時。反應溶液 冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾，以二氯甲烷稀釋，並以水 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由 使用比例為92:8之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析 法而獲得標題化合物（23 mg，59%)。 370 94741 201022278 4 NMR(400MHz, CDC13) : δ 6.83 (2H, s), 5·24 (2H, s), 4.41 (2H，s), 4.39 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.05 (2H, t), 3.48 (2H, m), 2.85 (2H, q), 1.35 (3H, t) 實施例6-2 3-[6 -乙基~Ί(3-五氟乙基-5, 6-二氫-8H-[ 1, 2, 4]三σ坐并 [4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙烷 -1，2~二醇
除了使用3-胺基-1,2-丙烧二醇（14 mg，0.15 mmol) 代替π辰b井-2-嗣外’藉由與實施例6-1所揭示者相同之方法 獲得標題化合物（26 mg，70%)。 NMH(400MHz;, CDCy ； δ e.8；2 (1H, s), 5.22 (2H, s)(: 5.20 (1H, m), 4.36 (2H, t) 4 21 <2H, t), 3.84 (1H, m), 3.68-^3,52 (4Ή,. m), 3<39 (1H, br s), 2,84 (2H, 1.34 (3H, t) ' 製備例6-3-1 乙酸2-乙酿氧基-3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5, 6-二氫 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]哺 η定-2-基氧基]-丙酯 371 94741 201022278
將自製備例3-49-5獲得之化合物（37 mg，0.1 mmol) 及自製備例6-1-1獲得之化合物（29 mg, 0. 12 mmol)溶解 於丁醇（5 mL)中。在其中加入二異丙基乙基胺（32 mg，0.25 0 腿〇1)，加熱至160°C，並攪拌16小時。反應混合物冷卻 ❹ 至室温後，於減壓下蒸餾，以二氣曱烷稀釋，並以水洗滌。 有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比 例為1:2之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得 標題化合物（46 mg，79%)。 lH NMR(400MHz, CDCla) ； δ 6.96 (1Η, s), 5.43 (1H, m), 5.34 (2H, s), 4.60-4,26 (8H, m), 2.90 (2H, q), 2.10 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.37 (3H, t) 實施例6 - 3 〇 c 3-[6-乙基-4-(3-五氟乙基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷 -1，2-二醇
除了使用自製備例6-3-1獲得之化合物（46 mg, 0· 08 372 94741 201022278 圆1)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由與實施 例3-49所揭示者相同之方法獲得標題化合物（46呢 96%)。 ΧΗ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.97 (1Η, s) (2H, t), 4.12 QH, m), 3.75 (2H, m), 3.13 (3Hf t)製備例6-4-1 5·34 (2H, s), 4.50 (2H, m), 4.41 (2H, t), 4,31 (1H, br $), 2.90 (2H, q), 2,33 (IH, br s), 1.37 7-(2-氯-6-丙基^吩并[2,3_d]射+基）令五氣乙基 -5, 6’ 7’ 8-四氫-[1，2, 4]三唾并[4, 3_a]n比畊
除了使用自製傷例1 — H獲得之化合物（49 mg，0.2 丽〇1)代替自製備<列2—2]獲得之化合物夕卜，藉由與製備例 6小2所揭示者相同之方法獲得標題化合物（89呵，_。
^ NMR(400MHz, C0C13) ； δ 7〇ς hu λ c 〇 C2M, m), 1.02 (3H, 0 ' -X 5.38 (2R s), 4.40 (4H, xn), 2.89 (2H, tX 1.77 實施例6-4 4-[4-(3-^^6^-5, 6--^-8Η-[1,2,4] 3-a] 吼哄-7-基）-6-丙基-嗟吩并[2,3_d]射—2_基卜旅哄_2_ 373 94741 201022278
將自製備例6-4-1獲得之化合物（45 mg, 0. 1 mmol) 及派哄-2-酮（20 mg, 0.2 mmol)溶解於丁醇（2 mL)中。反 應混合物於微波反應器中加熱至150°C後，攪拌2小時。 0 反應溶液冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾，以二氯曱烷稀釋 並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾 後，藉由使用比例為95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物之管 柱層析法而獲得標題化合物（34 mg，65%)。 屯 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 6.83 (1H, 3)，6.70 C1H, s), 5·24 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4,39 (2Η, t), 4.24 C2H, t), 4.05 (2H, t), 3.48 (1H, m), 2.79 (2H, t)„ 1.73 (2H, m), 1.G0 (3H, t) 製備例6-5-1
f\ 4-[4-(3-五氟乙基-5，6~二氮-811-[1，2,4]三唆弁[4，3-3] σ比啡-7_基）_6 -丙基塞吩并[2，3-d]0密咬-2-基]-痕哄_1_ 羧酸第三丁酯
除了使用哌畊-1-羧酸第三丁酯（37 mg, 0.2 mmol)代 374 94741 201022278 替派畊-2-酮外，藉由與實施例6-4所揭示者相同之方法赛 得標題化合物（40 mg，67%)。 ^ 切 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 6.79 (1H，s), 5.19 (2H s) 4 叫 Du 』 1 4*dB t), 4.19 (2H β ^ vc (4H, t), 3.49 (4H, t), 2.78 (2H, t), 1.72 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.00 (3H t) ' 實施例6-5 3-五氟乙基-7-(2-哌D井-1-基-6-丙基-噻吩并[2, 3_d]喷唆 -4-基）-5,6,7,8-四氳-[1，2,4]三峻并[4,3-8]〇比口井
除了使用自製備例6-5-1獲得之化合物（40 mg，〇. 066 匪〇1)代替自製備例1-4-1獲得之化合物外，藉由與實施例 1-4相同之方法獲得標題化合物（30 mg, 79%)。 NMR(400MHz, DMSD.de) ； δ 9.01 (2H, hr s), 7.28 (1H, s), 5.17 <2H? s)? 4.39 C2H, t)., 4.23 C2H, t), 3.94 (4H, t), 3.15 (4H, br s)( 2.79 (2H, t), 1.66 (2H, m), 0.95 (3H, t) 實施例6-6 7-[2_(4-甲基-派哄-1-基）_6-丙基-嗟吩弁[2，3_d]11 密°定 -4-基]-3-五氟乙基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吼畊
.Ο 375 94741 201022278 除了使用1-甲基-哌哄代替哌哄-2-酮（18 mg，0.2 mmol)外’藉由與實施例6-4相同之方法獲得標題化合物 (43 mg, 93%)。 lK NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.77 (1Η, s), 5.18 (2H, s), 4.38 (2H, t), 4.18 (2H, t), 3.82 (4H, t), 2.78 (2H, t), 2.47 (4H, t), 2.34 (3H, s), 1.72 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例6 - 7 2-[4-(3-五1乙基-5,6-二氫-81{-[1，2,4]三嗤并[4,3-&] °比畊-7-基）-6-丙基-°塞吩并[2, 3-d]°密咬-2-基胺基]-乙醇
除了使用乙醇胺（11 mg，〇·2 mmol)代替娘U井~2-酿I 外，藉由與實施例6-4相同之方法獲得標題化合物（35 mg， 81%)。 Ο H NMR(400MHz, GDCIS) ； δ 6.80 (1Η, si 5.37 (1H, t), 5.19 (2H, s), 4.36 (2H t) 4 I Q (2Hr t), 3.82 (2H, t), 3.6〇 (2M, dd), 2.77 (2H, t), 1.71 (2H, m), 0.99 (3H, t) ’ 製備例6-8-1 7-[2-(2,2-二甲基-[l，3]二氧雜環戊_4_基甲氧基）_6一丙 基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-五氟乙基-5, 6, 7, 8-四氫 -[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊 94741 376 201022278
〇八^〇人广S V_ Λ° 將自獲得之化合物製備例6-4-1(45 mg, 0.1 mmol)、 (2,2-二曱基-[1，3]二氧雜環戊-4-基）-甲醇（26 mg，0.2 mmol)、醋酸把（11)(2. 2 mg, 0. 01 mmol)、BINAP (7. 5 mg, Ο 0. 012 mmol)及碳酸铯（49 mg, 0. 15 mmol)稀釋於 3 mL 曱 Ο 苯中，並於攪拌下進行迴流3小時。反應溶液冷卻至室溫 後，使用氟鎂石（sellaite)過濾，然後藉由真空蒸餾移除 溶劑。藉由使用比例為3:2之己烷與乙酸乙酯之混合物的 管柱層析法純化而獲得標題化合物（28 mg，51%)。 ^ ΝΜΗ(400λίΗζ, CDClg) ； δ 6.95 (1Η, s), δ.33 (2H, s), 4.57-4.27 (7H, m), 4.17 (1H, dd), 3.91 (1H, dd), 2,83 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.47 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.01 (3H, t) ΰ實施例6_8 0 3-[4-(3-五氟乙基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] σ比哄-7-基）-6_丙基-售吩并[2，3-(1]11密咬-2_基氧基]-丙烧 -1，2-二醇
377 94741 201022278 除了使用自製備例6-8-1獲得之化合物（28 mg，0.051 mmol)代替自製備例3U獲得之化合物外，藉由與實施例 3-1相同之方法獲得標題化合物（22mg，85%)。
製備例6-9-1 7-{2-[2-(第三丁基-二甲基〜矽烷基氧基）_乙氧基]_6_丙 基-嘆吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基卜3-五氟乙基-5, 6, 7, 8-四氫 〇 -[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡哄
除了使用自製備例3-3-1獲得之化合物（35 mg，0.2 〇 mmo1)代替（2,2-二曱基-[1，3]二氧雜環戊-4-基）-曱醇 外’藉由與製備例6-8—1相同之方法獲得標題化合物（35 mg， 59%) ° ΪΙ NMRCBOQMHz, CDClg) ； δ 6.86 (1Η, s), 5.23 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.32 (2H, t), 4.21 C2H, t), 3.90 (2H, t), 2.74 (2H, t), 1.66 C2H, m), 0.96 (3H, t), 0.80 (：9H, ：s), 0.01 (6H, s) 實施例6-9 2-[4-(3-五氟乙基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唾并[4,3-&] 比卩井-7-基）-6-丙基-ff塞吩并[2, 3-d]哺咬-2-基氧基]-乙醇 378 94741 201022278
除了使用自製備例6-9-1獲得之化合物（35 mg，0.059 mmol)代替自製備例3_3_2獲得之化合物外，藉由與實施例 3-3相同之方法獲得標題化合物（27mg，96%)。 H NMR(5〇〇MHz, CDC1S) ； δ 6.96 (ΙΗ, s>( 5.33 (2H, s), 4.52 (2H, dd), 4,41 (2H, t), 4.32 Ό (2H, t), 3.99 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.77 (1H, br s), 1.75 (2H, m), 1.01 C3H, t) 製備例6-10-1 7-(2~氯-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-5, 6, 7, 8-四 氫-[1，2, 4]三峻并[4, 3-a]°it卩井
除了使用自製備例1-75-1獲得之化合物（3〇呢，〇. 24 mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例 6-1-2相同之方法獲得標題化合物（52 mg，。 ⑵i, s), 4.38 (4H, 2.98 1H NMR(40QMHz, CDC13) ； δ 8,25 tlH, s), 7.12 (1H, s), 5.38 (2H, q), 1.43 (3H, t) 實施例6-10 4-[4-(5’ 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唾并[4, 3_&]吡啡_7—基） -6-乙基-嗔吩并[2, 3-d]e密咬-2-基]-π底啡_2一酉同 94741 379 201022278
除了使用自製備例6-10-1獲得之化合物（52 mg， 0. 162 mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與 實施例6-1相同之方法獲得標題化合物（35 mg，56%)。 lHNMR(400MHz, CDC13) ; δ 8.18 (：1Η, s), 6,87 (2H, s), 6.21 (1H, br s); 5.21 (2H, s), 4.43 〇 C2H, s), 4.25 (4H, m), 4.05 (2H, t), 3.48 (2H, m), 2.85 (2H, q), 1.34 (3H, t) 製備例6-11-1 乙酸2-乙醯氧基-3_[4_(5, 6_二氫-su—u，2, 4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧 基]-丙酯
除了使用自製備例1-75-1獲得之化合物（i5mg，〇. 12 顏〇1)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例 6-3-1相同之方法獲得標題化合物（28 mg，61%)。 H NMR(400MHz, CDC13) ； δ 8.19 ClH, s), 6.99 (1H, s), 5.43 (1H, m), 5 29 (2H s) 4.60-4.24 (8H, m), 2.89 (2H, q), 2.10 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.36 (3H, t) 實施例6-11 3-[4-(5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啡一7_ 94741 380 201022278 基）-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1，2-二 醇
除了使用自製備例6-11-1獲得之化合物（28 mg， 0.061 mmol)代替自製備例3_49-6獲得之化合物外，藉由 Ο與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物（22呢，96%)。 Ο H NMR(400MHz, CD3OD) ; g 8.53 (1H, s), 7.24 (iH, s), 5.27 (2H, s), 4.49 (1H, dd), 4.45-4.30 0R ml 4.02 (1H, m), a.75 (2H, m), 3.13 (IH, br s), 2,94 (2H, q), 1.38 (3H, t) 製備例6-12-1 3-曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3一a]n比啡
0 藉由已知專利（參考文獻：wo 03/004498)之方法合成 A 夕〇 W 製備例6-12-2 7-(2-氯-6- 7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶基）_3_甲基 _5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]n比哄 "
CI
94741 381 201022278 除了使用自製備例6-12-1獲得之化合物（33 mg，0.24 mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例 6-1 -2相同之方法獲得標題化合物（59 mg，88«。 'H NMR(400MHz) CDC1S) ； δ 7.06 (1Η, s), 5.28 C2H( s), 4,34 (2H, t), 4.10 (2Hf t), 2.93 (2H, q), 2.46 (3H, s), 1.38 (3H, t) 實施例6-12 4-[6-乙基-4-(3-曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三0坐并 [4, 3-a]0比啡-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]σ密咬-2-基]底啡ΙΟ _
除了使用自製備例6-12-2獲得之化合物（59 mg， 0.176mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與 0實施例6-1相同之方法獲得標題化合物（5〇 mg, 71%)。 lR NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.87 (1H, s), 5.13 (2H, s)? 4.40 (2H, s), 4.22 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.03 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.85 C2H, q), 1.34 (3H( t) 製備例6-13-1 2-乙醯氧基-3-[6-乙基-4-(3-甲基-5,6_二氫_8}1-[1，2,4] 三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶-2-基氧 基]-丙基乙酸酉旨 94741 382 201022278
除了使用自製備例6-12-1獲得之化合物（17 mg，0. 12 mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例 6-3-1相同之方法獲得標題化合物（30 mg, 64%)。 ❹ XH NMR(4Q0MHz, CDC13) ； δ 6.98 (1Η, s), 5.43 (1H, m), 5.24 (2H, s); 4.53 (2H, m), 4.45 (1H, dd), 4,34-4.26 (3Ht m), 4.09 (2H, t), 2.88 (2H, q), 2.45 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.36 (3H, t) 實施例6 -13 3-[6-乙基-4-(3-曱基-5, 6-二氫_8H-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷 _1，2_二酵
除了使用自製備例6-13-1獲得之化合物（30 mg, 0. 063 mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由 與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物（24mg，96%)。 NMR(400MHz，CD3OD) ; δ 6,99 (1H, s)，5.24 (2H，s)，4.50 (1H, m)，4.31 (2H，t), 4.09 (1H, m), 4.08 (2H, t), 3.73 (1H, m), 3.27 (1H, d), 2.89 (2H, q), 2.46 (1H, d), 2.44 (3H, s), 1.36 (3H, t) 製備例6-14-1 383 94741 201022278 7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-3-甲基 -5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]二0坐并[4, 3-a]°i：tiD井
除了使用自製備例6-12-1獲得之化合物（1〇〇 mg， 0. 72丽〇1)代替自製備例1-1-2獲得之化合物外，藉由與 *0 製備例1-1-3相同之方法獲得標題化合物（186 mg，87%)。 Η NMR(5〇OMHz, CDCI3) > δ / .06 (1H, s), 5,31 (2H, s):J 4.40 (2H t) 4.20 (2H t) 2 87 (2H, t), 2.55 (3H, s)f 1.76 (2H, m), 1.01 (3¾ t) ’ ’ ’ ’ · 實施例6-14 4-[4-(3-甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 啡-7-基）-6-丙基塞吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌π井-2-酮
將自製備例6-14-1(40 mg，〇. 115 mmol)獲得之化合 物及哌π井-2-酮（35 mg，0.35咖〇1)稀釋於2 mL 丁醇中， 再於微波反應器中加熱至15(TC，並攪拌2小時。反應溶 液冷卻至室溫後，進行真空蒸餾。藉由使用比例為5:59 之甲醇與二氯甲烷混合物的管柱層析法予以純化。經純化 並分離之濃縮物稀釋於2mL二氯甲烷中後，加入0. 3mL2 94741 384 201022278 N鹽酸二乙醚溶液，再攪拌1小時。溶劑藉由真空蒸餾移 除以固化後，以乙醚洗滌。獲得4〇 mg(85%)標題化合物。 XH NMR(500MHz, DMSO,d6) ； δ 8.01 (1Η, br s), 7.20 (lH, s), 5.15 (2H, s), 4.40 (2H, t), 4.20 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.03 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.75 (2H, t), 2.50 (3H, s), 1.65 (2H, m), 0.90 (3H, t) 製備例6-15-1 7-[2-(2’ 2-二甲基-[1，3]二氧雜環戊_4_基曱氧基）_6_丙 基-嗟吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-5, 6, 7, 8-四氫 -[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊
除了使用自製備例6-14-1獲得之化合物（40 mg，0. 11 mm〇1)代替自製備例Hi獲得之化合物外，藉由與製備例 6_8-1相同之方法獲得標題化合物（38 mg，75«。 質量：M + Η 445 實施例6-15 3-[4-(3~甲基-5,6_二氫_8{Η1，2 4]三唑并[4,3_a]吡 哄-7-基）-6-丙基—嗟吩并[2,3_d]嘧啶_2_基氧基]_丙烷 -1，2-二醇
385 94741 201022278 除了使用自製備例6-15-1獲得之化合物（41 mg， 0.092 mmol)代替自製備例3-1-1獲得之化合物外，藉由與 實施例3-1相同之方法獲得標題化合物（30 mg, 79%)。 NMR(400MHz, CDC1,,) ； δ 6.95 (1Η, s), 5,18 (2H, s), 4.47 (2H, m), 4.28 (2H, t), 4.12 (1H, m), 4.07 (2H, t), 3.76 (2H, m), 2.80 (2H, t), 2.42 (3H, s), 1.72 (2H, m), 1.00 C3H, t) 製備例6-16-1
7-{2-[2-(第三丁基-二甲基-梦烧基氧基）_乙氧基]_6_丙 基-嗟吩并[2, 3-d]σ密咬-4-基}-3-曱基-5，6, 7, 8-四氫 〇 -[1,2,4]三唑并[4,3-3]吡畊
將自製備例6-14-1獲得之化合物（40 mg, 0· 12 mmol)、 自製備例3-3-1獲得之化合物（40 mg，0. 22 mmol)、醋酸 la(II)(2 mg, 0.009 mmol) ' BINAP(7 mg, 0.011 mmol) 及石炭酸铯（56 mg，0. 17 mmol)稀釋於5 mL曱苯中，並於擾 拌下進行迴流3小時。反應溶液冷卻至室溫後，使用氟鎂 石過濾，然後藉由真空蒸餾移除溶劑。藉由使用比例為 10:90之曱醇與二氯甲烷混合物的管柱層析法予以純化而 獲得標題化合物（36 mg, 64%)。 XH NMR(500MHz, CDC13) ； δ 6.95 (1Η, s), 5.21 (2H, sX 4.43 C2H, t), 4.27 (2H, t), 4.08 (2H, t), 3.97 (2H, t), 2.80 (2H, t), 2.44 (3H, s), 1.74 (2H, m), 0.99 (3H, t), 0.88 (9H, s), 0.06 (6H, s) 實施例6-16 386 94741 201022278 2-[4-（3-曱基-5, 6-一 虱-8H-[1，2, 4]三0坐并[4, 3-a]nit 畊-7-基)-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙醇
將自製備例6-16-1獲得之化合物（36 mg，0.074 mmo 1) 溶解於5 mL四氳呋喃中，加入1 μ四丁基氟化銨（〇. 37 mL， ❹0. 37瓜mol) ’再授拌1小時。加入2〇 mL乙酸乙酯，以 mL水洗滌反應溶液兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進 行真空蒸顧。藉由使用比例為7.5:92.5之甲醇與二氯甲烧 之混合物的管柱層析法而獲得標題化合物（15 mg，56%)。 製備例6-17-1 〇 7-丨2_[3—(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_丙氧基]_6一丙 墓-噻吩并[2, 3-d]嘧啶一4_基}_3_甲基_5, 6, ？，8_四氫 -[1，2, 4]二唾并[4, 3-a]n比卩井
>[4〇 〜 除了使用自製備例獲得之化合物（63mg，0.43 mmol)代替自製備例獲得之化合物外，藉由與製備例 94741 387 201022278 6-16_1相同之方法獲得標題化合物（79ing，78%)。
0.88 (9H, s), Q.04 (6H, s) 實施例6-17 :，s), 4·44 (2H，t), 4·39 (2H，t>，4·26 (2Η· m)，1.74 (2Η，m)，1.00 (3Η, t)， 3-[4-(3-甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 哄-7-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷 -卜醇
除了使用自製備例6-17-1獲得之化合物（79 mg, 0. 16 mmol)代替自製備例6-16-1獲得之化合物外，藉由與實施 例6-16相同之方法獲得標題化合物（40 mg，66%)。 'H NMR(400MHz, CDC13) ；： δ 7.00 (1Η, s), 5.29 (2H, s), 4.58 (2H, t), 4.37 (2H, t)r, 4.17 (2H. t), 3.81 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.55 (3H, s), 2.06 (2H, m), 1.76 (2H, m)j χ.04 (3H t) 製備例6-18-1 7-[2-(2, 2-二甲基-[1，3]二噚烷-5-基甲氧基）-6-丙基一噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡畊 ο
94741 388 201022278 除了使用自製備例3_2]獲得之化合物代（73 mg, 0· 38 mmol)替自製備例3-34獲得之化合物外藉由與製 備例6-16-1相同之方法獲得標題化合物（68 mg, 69%)。 NMRC500MHZ, CDC13) , δ 6.95 (1H, s), 5.24 (2H> s)> 4 44 d)> 4^ (2H> t)> 4 J4 211, t , 4.08 2H, del), 3,87 (2H, ddX 2.81 (2H, t), 2.50 (3H, s), 2.22 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.39 (6H, s), 1.00 (3H, t) 實施例6-18 2-[4-(3-甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 畊-7-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基平基]-丙 〇 烷-1,3-二醇
除了使用自製備例6-18-1獲得之化合物（68ing，0.15 mmol)代替自製備例3-1-1獲得之化合物外’藉由與實施例 3-1相同之方法獲得標題化合物（43 mg，69%)。 XH NMR(500MHzf DMSO.de) ； δ 7.33 (1H, s), 5.05 (2H, s), 4.49 C2H, tX 4.24 (2H, d), 4.19 C2H, t), 4.05 (2H, t), 3.48 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.29 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.64 (2H, m), 0.92 (BH, t) 製備例6-19-1 3-苯基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]D比卩井
Q r 丫 藉由已知出版物（參考文獻：Organic Letters 2005, 94741 389 201022278 7(6)，1039-1042)之方法合成之。 製備例6-19-2 7-(2-氣-6-乙基塞吩并[2, 3-d]嘧〇定基）一3-苯美 5，6.，7，8-四風-[1，2, 4]二唾弁[4，3~a]n比啡
除了使用自製備例6-19-1獲得之化合物（48mg，〇 24 mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例 6-1-2相同之方法獲得標題化合物（78mg，99%)。
ClHf s), 5.43 (2H, s), 4.34 H NMR(400MHz, CDCI3) i δ 7.74 (2Η, m), 7.54 (3Η m) 7 12 (4H, S), 2.95 (2H, q), 1.40 (3H, t) ’ 實施例6-19 4-[6-乙基-4-(3-苯基-5, 6-二氬-8H-[1，2, 4]三唑并 Ο [4, 3_a]吡畊—7_基）—噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌哄-2- 酮
除了使用自製備例6-19-2獲得之化合物（79 mg，0. 2 mmol)代替自製備例64—2獲得之化合物外，藉由與實施例 390 94741 201022278 6-1相同之方法獲得標題化合物（69 mg， 75%)。 lH NMR(400MHz, CDC1S) ； δ 7.73 (2H, in), 7.52 (3H, m), 6.90 (1H, s), 6.67 (1H, br s), 5.30 (2I-I, s), 4.43 (2H, s), 4.30 (2H, 0, 4.21 (2H, t), 4.06 (2H, t), 3.49 (2H, m), 2.85 (2H, q), 1.35 (3H, t) 製備例6-20-1 2-氯-4-(5, 6-二氫-8H-咪唑并[1，2-a]吡畊-7-基）-6-乙基 塞吩并[2, 3-d]密咬
除了使用自製備例1-77-1獲得之化合物（30 mg, 0· 24 mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例 6-卜2相同之方法獲得標題化合物（54 mg，84%)。 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.11 (1H, s)? 7.07 (1H, s), 6.92 (1H, sX 5,20 (2H, s), 4.36 (2¾ t), 4.21(2H, 1¾. 2.91 i2H, q), 1.37 (3¾ t) 實施例6-20 4-[4-(5, 6-二氳-8H-p米唾并[1, 2_a]n比哄-7-基）-6-乙基-°塞吩并[2，3-d]^咬_2-基]_σ辰哄-2-嗣
除了使用自製備例6-20-1獲得之化合物（54 mg， 0. 169 mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與 實施例6-1相同之方法獲得標題化合物（47 mg, 69%)。 391 94741 201022278 lH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.04 (1H, s). 6.90 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.82 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.24 (2H, t), 4.18 (2H, t), 4Ό4 C2H, t), 3.47 (2H, m), 2.83 (2H, q), 1.33 (3H, t) 製備例6-21-1 乙酸2-乙醯氧基-3-[4-(5,6-二氫-8H-^σ坐并[1，2_a]n比 哄-7-基）-6-乙基-嗟吩并[2, 3-d]°密唆-2-基氧基]-丙酯
除了使用自製備例1-77-1獲得之化合物（15 mg，〇. 12 mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例 6-3-1相同之方法獲得標題化合物（2〇 mg，43%)。 NMR(400MHz, GDC13) ; « 7.06 (1H. s). 7.02 (1H, s), 6.91 ClH, s), 5.43 (1H, m), 5.16 (2H* S)> 4·6Θ~4·26 (6H- 4·20 (2H- ^ 2.87 ：(2H, 〇), 2.10 (3H, s), 2.08 (3H, s). 1.35 (3H, t) 實施例6-21 Q 3—[4-(5,6_二氫-8H_咪唑并[l，2-a]吡哄-7-基）-6-乙基- 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]—丙烷_丨，2_二醇
除了使用自製備例6-21-1獲得之化合物（2〇 mg， 0.044 mmol)代替自製備例3_49_6獲得之化合物外藉由 與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物（13呢，76%) 〇 94741 392 201022278 αΗ NMR(400MHz, CD3〇D) ； δ 7.22 (1Η, s), 7.12 (1H, s), 7.01 ClH, s), 5.11 (2H, s), 4.48 (1H, dd), 4.40-4.24 (5H, m), 4.02 (2H, m), 3.75-3.62 (2H, m), 2.92 (2H, q), 1,37 (3H, t) 製備例6-22-1 2 -氯-6 -乙基-4-(2-三氟甲基-5, 6-二氫-811-口米〇坐并[1，2-a] 吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶
0 除了使用自製備例1-78-1獲得之化合物（46 mg，0. 24 mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例 6-1-2相同之方法獲得標題化合物（77ing，99%)。 λΗ NMR(4〇〇MHz, CDCI3) ； δ 7,27 (1Η, s), 7.06 C1H, s), 5.22 (2H, s), 4.38 (2H, t). 4；26 (2H, t), 2.91 (2H, q), 1.37 (3H, t) 實施例6-22 q 4-[6-乙基_4-(2~三氟曱基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，2-a] 吡畊-7-基）-噻吩并[2,3_d]嘴啶_2_基]_哌畊_2_酮
除了使用自製備例6-22-1獲得之化合物（30 mg， 〇. 077丽〇1)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與 實把例6-1相同之方法獲得標題化合物（27 mg, 77%)。 393 94741 201022278 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.25 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.74 (1H, br s), 5.10 (2H, s), 4.42 (2H, s>, 4.24 (4H, m), 4.04 (2H, t), 3,47 (2H, ra), 2.82 (2H, q), 1.33 (3H, t) 製備例6-23-1 乙酸2-乙醯氧基-3-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5, 6-二氫 -8H-咪嗤并[1，2-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基 氣基]-丙酯
除了使用自製備例1-78-1獲得之化合物（12 mg, 0· 065 mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與 製備例6-3-1相同之方法獲得標題化合物（2i mg，75%)。 'H NMR(4〇〇MHz, CDC13) ; δ 7.27 (IH, s), 6.80 ClH, s), 5.43 (1H, m), 5.18 C2H, s), 4.60-4.22 (8H, m), 2.87 (2H, q), 2.10 (3H, s), 2.08 C3H, s), 1.29 C3H. t) 實施例6-23 3-[6-乙基-4-(2-三氟甲基-5, 6—二氫—8H_咪唑并2_a] 吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1，2-二 醇 394 94741 201022278
F
除了使用自製備例6-23-1獲得之化合物（21 mg, 0. 04 mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由與實施 例3-49相同之方法獲得標題化合物（pmg，94%)。 〇 XH NMR(400MHz, CDC13) ; δ 7.21 (1H, s), 6.92 (1H, s), 5.11 (2H, s), 4.43 (2H, m), 4.28 (2H, t), 4.19 (2H, t), 4,08 (lH, m), 3.78-3.64 (3H, m), 3.00 (1H, br s), 2.81 (2H, q), 1.29 (3H, t) 製備例6-24-1 2-氯-6-乙基-4-(1, 4, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基）-嗟吩并[2, 3-d] ό密咬
o 除了使用自製備例1-76-1獲得之化合物（47 mg，0. 24 mmol)代替自製備例獲得之化合物外，藉由與製備例 6-1-2相同之方法獲得標題化合物（5〇mg，78%)。 XH HMR(4Q0MHz, CDCI3) ； δ 3.10~+2:·85 .(4Η，m>，1，3:7 (3.Η，t) 7.43 (IH, m)：, 7.02 ClH, $), 4.93 (2H, s), 4.14 (2H, s)： 實施例6-24 4 [6 乙基 4 (1，4, 6,7—四氫_吼0坐并 噻吩并[2,3-(1]嘧啶〜2_基]_哌畊_2_酮 395 94741 201022278 Ο
除了使用自製備例6-24-1獲得之化合物（50 mg， 0. 156 mmol)代替自製備例64—2獲得之化合物外，藉由與 實施例6-1相同之方法獲得標題化合物（27 mg，45%)。 XH NMR(400MHz, GDC1S) ； δ 7.43 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.65 (1H, br s); 4.83 (2H, s), 4.47 Ο (2H, s), 4.05 (4H, m), 3.48 :(2H, m), 3.01 (2Ht t), 2.84 (2H, q), 1.33 (3H, t) 製備例6-25-1 乙酸2-乙醯氧基-3-[6-乙基-4-(1, 4, 6, 7-四氫-0比嗤并 [4, 3-c>比啶-5-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯
除了使用自製備例1-76-1獲得之化合物（24 mg，0. 12 mmo 1)代替自製備例6-1 -1獲得之化合物外，藉由與製備例 6-3-1相同之方法獲得標題化合物（20 mg，43%)。 H NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.44 (1H, s), 6.95 (1H, s), 5.43 (1H, m). 4.90 (2H, s), 4,63-4.42 (3H, ：m), 4.30 (1H, del), 4.12 (2H, t), 3.03 (2H, t), 2.88 (2H, q), 2.09 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.35 (3H, t) 實施例6-25 3-[6-乙基-4-(1，4,6,7-四氫-11比唾并[4,3-(3]〇比唆-5-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙烷-1，2-二醇 396
〇 94741 201022278
Ο "Ν 除了使用自製備例β_2 j G 獲得之化合物（20 mg, 0. 044 mmol)代替自迤供在, 曰表備例3_49_6獲得之化合物外，藉由 與實施例3-49相同之方沐從# 万法獲侍標題化合物（15mg，88%)。 Ο ❹ lH NMR(400MHz, CDaOD); δ 7>5〇 ( (1H, dd), 4.19 (2H, t>, 4.02 (1Η 〇 ' ( H，S)，4·96 (2H' s)' 4A7 (1H- dd)' 4·3 ’ ’ ·69 (2H, m), 2.99 (2H, t), 2·92 (2H, q), 1.37 (3H, t) 製備例6-26-1
N"N
ff H-a
—4, 5, 6, 7-113 F 藉由已知糊（參考絲：WQ 2()_64778)之方法洽 成之。 製備例6-26-2 2-氯|乙基+(3_三氣甲基乂 4, 6, 7_四氮^唾并 [4, 3-c]吡啶-5-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶
cr n 除了使用自製傷例6~26-1獲得之化合物（55mg，〇 24 丽〇1)代替自製備例6—1〜丨獲得之化合物外，藉由與製備例 94741 397 201022278 6-1 2相同之方法獲得標題化合物（77 mg，99%)。
αΗ NMR(400MHz, CDC1S) ; δ 1〇.3〇 (1Η, br s), 7.00 (1Η, s), 4,97 (2H, sX 4.18 (2H, tX 3.04 (2H, t)，2.93 (2H, q), 1.38 (3H, t) 實施例6-26 4-[6-乙基-4-(3-三氟曱基-i，4, 6, 7_四氫_吡唑并[4, 3_c] 吡啶-5-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啡-2-酮
除了使用自製備例6-26-2獲得之化合物（39 mg，0. 1 mmol)代替自製備例6_ι_2獲得之化合物外，藉由與實施例 6-1相同之方法獲得標題化合物（31mg，69%)。 H NMR(4〇〇MHz, CDCls) ； δ 11.37 (ΙΗ, br sX 6,84 (1Η, s), 6,54 (IE s), 4,88 (2H, si 〇 2H, s), 4.05 (4H, m), 3.47 (1H, m), 2.99 C2H, t), 2.84 (2Hf q), 1.33 (3H, t) 0 製備例6~27-l 2-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶_4_基）m，2, 3, 4_四 氫-異喹啉
除 了使用 1，2, 3, 4-四氫-異喹啉（32 njg， 0.24 mmol) 代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例6_卜2 相同之方法獲得標題化合物（65 mg，98%)。 94741 398 201022278 XH NMR(400MHz, CDCl3) ：; δ 7,30-7.18 (4H, m), 7.09 (IH, s), 4.98 (2H, s), 4.09 (2H, t), 3.05 (2H, t), 2.90 (2H, q), 1.36 C3H, t) 實施例6-27 4-[4-（3, 4-二氫-in-異喹啉-2-基）-6-乙基-噻吩并[2, 3-d] °密咬-2-基]-旅哄-2-綱
除了使用自製備例6-27-1獲得之化合物（20 mg，0.06 mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例 6-1相同之方法獲得標題化合物（15 mg，63%)。 'H NMR(400MHzi CDC13) ； δ 7.26-7.14 (4Ϊ s), 4.·49 (2Η, .4.04 i4H，.m).，3.:47 (2Η, m), δ 7.26-7.14 (4Η, m), 6.93 (1Η, s), 6.46 (1H, br s), 4.92 (2H, n)，3.47 (2H, m), 3.03 (2H, t), 2.83 (2H, q), 1.33 (3H, 0 製備例6-28-1 〇 2-(2—氣—6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-6, 7-二曱氧 基-1，2, 3, 4-四氫-異嗜琳
94741 399 201022278 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.08 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.70 (1H, s), 4.93 (2H, s), 4.08 (2H, t), 3.88 (6H, s), 2.98 (2H, t), 2.92 (2H, q), 1.26 C3H, t) 實施例6-28 4-[4-(6, 7-二曱氧基-3, 4-二氫-1H_異喹啉-2-基）-6-乙基 -噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌畊-2-酮
除了使用自製備例6-28-1獲得之化合物（39 mg，0. 1 mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例 6-1相同之方法獲得標題化合物（34呢，76%)。 XH NMR(400MHz, CDGls) ； δ 6.92 (1H, s>, 6.72 (1H, s), 6.68 C1H, s), 6.59 (1H, br s)f 4.84 (2H, s), 4.49 (2H, s), 4^Q6 (2H, t\ 4.00 (2H, t), 3.90 C3H? s), 3.88 (2H, t), 3.48 (2H, m), 2.95 (2Hr t), 2.84 (2H, q), 1.33 (3H, t) 〇製備例6_29*~1 2-(2-氯-6-乙基-嗔吩并[2, 3-d]喷咬-4-基）-2, 3, 4, 9-四 氫_1H- yQ -啼琳
除了使用2, 3, 4,9-四氫-1H-/3-咔啉代替（41 mg， 0· 24 mmol)自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備 400 94741 201022278 例6-1-2相同之方法獲得標題化合物（72 mg, 97%)。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.87 (1Η, s)( 7.52 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.07 (1H, s), 5.05 (2H, s), 4.20 C2H, t), 3.07 (2H, t), 2.94 (2H, q), 1.39 (3H, t) 實施例6-29 4-[6-乙基-4-(1, 3, 4, 9-四氫-/5 -咔啉-2-基）-噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌畊-2-酮
除了使用自製備例6-29-1獲得之化合物（72 mg， 0. 195 mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與 實施例6-1相同之方法獲得標題化合物（34 mg，40%)。 XH NMRC400MHZ, CDC13) ； δ 8.18 (1Η, s), 7.51 (1H7 d), 7.36 (1H, d), 7.17 (1H, tl 7.12 (1H, t), 6.89 (IH, s), 6.55 (1H, s), 4.07 (2H, t), 4_Q4 C2H, t), 3·« (2H, m), 2,84 q), 1.34 (3H, t)
製備例6-30-1 4-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氳-吡啶并[3, 4-d]嘧啶鹽酸鹽
藉由已知專利（參考文獻：W0 2006/104356)之方法合 成之。 製備例6-30-2 7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-4-三氟曱基 401 94741 201022278 .5, 6, 7, 8-四氫-吡啶并[3, 4_d]嘧啶
除了使用自製備例6-30-1獲得之化合物（51 mg， Ο 0. 214 mmol)代替自製備例6-u獲得之化合物外，藉由與 製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物（21 mg，30%)。 H NMR(400MHz, CDQlg) ; δ 9.21 (χΗ, s), 7.13 (IE, s), 5.23 (2H, s), 4.25 (2H, t), 3.30 (2H, t), 2,98 (2H, q), 1.43 (3H, t) 實施例6-30 4-[6-乙基-4-(4-三氟曱基-5, 8_二氫―6H_吡啶并[3,4_d] °密唆-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]嘧唆-2-基]底哄-2-酮
Ο 除了使用自製備例6-30-2獲得之化合物（21 mg， 0. 053 mmol)代替自製備例獲得之化合物外，藉由與 實施例6—1相同之方法獲得標題化合物（6 mg，24%)。 H NMR(4〇OMHz，③㈤；S 9,08 (1H, s)，6·83 (1Η, s), 6.27 (2H, s), 4.03 (2H, ϊ). 3.99 (2Η, t), 3.42 C2H, m), 3.16 (2¾ t), 2.78 C2H, d), 1.27 (3H, t) 製備例6-31-1 2’ 4-雙-二氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫比咬并[3, 4-d]嘧啶鹽酸 94741 402 201022278
F 藉由已知專利（參考文獻：WO 2006/104356)之方法合 成之。 製備例6-31-2 7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-2, 4-雙-三氟 0 甲基-5, 6, 7, 8-四氫-吡啶并[3, 4-d]嘧咬
Fc F
除了使用自製備例6-31-1獲得之化合物（74 mg，0.24 ππηο 1)代替自製備例6-1 -1獲得之化合物外’藉由與製備例 相同之方法獲得標題化合物（7〇 mg，74%)。 "H NMR(4〇GMHz, CDCI3) ； δ 7.09 (lHt s), 5.27 (2H, s), 4 J3 t2H, t), 3.35 (2H t) 2.96 (2H, q), 1.40 (3H, t) ' ' ' * 實施例6-31 咬基）_6-乙基-嗟吩并[2, 3-d]鳴咬-2-基]-n辰哄_2一@同 403 94741 201022278
除了使用自製備例6-31-2獲得之化合物（33 rag, 0.07 mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例 6-1相同之方法獲得標題化合物（21 mg，57°/。）。 ΛΗ NME(400MHz, CDC13) ； δ 6.88 (1H, s), 6.35 (1H, br s), 5,30 (2H, s), 4.46 (2H, s), 4.12 C2H, t), 4.06 (2H，t), 3.48 (2H, m), 3.31 (2H, t), 2.87 (2H, q), 1·35 (3H, t) 製備例6-32-1 3-(4-氯-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基）-丙烷 -1,2-二醇
CI
0 除了使用自製備例3-49-5獲得之化合物（101 mg， 0.271 mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由 與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物（43 mg，55%)。 JH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.96 (1Η, s), 4.51 (2H, m), 4.18 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3.20 (1H, br s), 2.91 (2H, q), 2.54 (1H, br s), 1.38 [3H, t) 實施例6-32 3-[4-(2, 4-雙-三氟曱基-5, 8-二氫-6H-吡啶并[3, 4-d]嘧 D定-7-基）-6-乙基-β塞吩并[2, 3-d]密咬-2-基氧基]-丙烧 -1，2-二醇 404 94741 201022278
將自製備例6-32-1獲得之化合物（20 mg，〇. 〇7mm〇1) 及自製備例6-31-1獲得之化合物（32 mg，〇· 1〇5 ^01)溶 解於2 inL 丁醇中’加入《 —異丙基乙基胺（27 mL 0 105 mmol) ’隨後於150°C在微波反應器中攪拌2小時。反應溶 〇液冷卻至室溫後’進行真空蒸餾。以二氣甲烷稀釋並以水 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行真空蒸餾。藉由 使用比例為8:92之曱醇與二氯曱烧之混合物之管柱層析 法予以純化而獲得標題化合物（16 mg, 43%)。 NMR(40QMHz, CDC1S) ； δ 7Λ0 (m, ：s>, 5.24 (2H, si 4.51 (2¾ mi), C.2G (2¾ t), 4.12 ClH, in), 3.76 (2H, ml 3.33 ί2Η, 4 2.91 (2H, q), 1.37 (3H, ΐ) 製備例6-33-1 7-(2-氯-6-丙基塞吩并[2, 3-d]哺n定-4-基）-2, 4-雙-三氟 ❹甲基-5, 6, 7, 8-四氫-〇比〇定并[3, 4-d]喊唆
Ft F
將247 mg(l丽〇1)自製備例卜1-1獲得之化合物及 369 mg(l. 2 mmol)自製備例6-31-1獲得之化合物溶解於5 mL N，N-二甲基曱醒胺中，加入388 mL (3 mmol)二異丙基 405 94741 201022278 乙基胺，隨後攪拌16小時。反應溶液進行真空蒸餾後，以 二氯甲烷稀釋，並以水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥， 進行真空蒸餾。藉由使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之 混合物的管柱層析法純化而獲得367 mg(76%)標題化合物。 NMR(40〇MHz，CDC13) ; δ 7.09 (1H，s)，5.27 (2H，S)，4.23 (2H, t), 3.34 (2H, t)，2,89 (2H, t), 1.78 (2H. m), 1.03 (3H, t) 實施例6-33 4-[4-(2, 4-雙-三氟曱基-5, 8-二氫-6H-吼啶并[3, 4-d]嘧 〇 啶-7-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌畊-2-酮
F c F
除了使用自製備例6-33-1獲得之化合物（48 mg, 0. 1 匪〇1)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例 6- 1相同之方法獲得標題化合物（38 mg， 69%)。 ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6.88 (1Η, s), 6.72 (1H, br s), 5.15 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.12 (2H, t), 4.05 (2H, t), 3.48 (2H, m), 3,31 (2H, t), 2.81 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.01 (3H, 0 製備例6-34-1 7- (2-氣-6 -乙基-0塞吩并[2, 3-d]fl密咬-4-基）-2-曱基-4-三 氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-吡啶并[3, 4-d]嘧啶 406 94741 201022278
除了使用自製備例1-80-1獲得之化合物（34 mg， 0. 136 mmol)代替自製備例n — i獲得之化合物外，藉由與 製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物(27 mg，57%)。
2.93 ΧΗ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7,10 (1H, s), (2H, α), 2.79 (3H, s), 1,38 〇H, t) 實施例6-34 5-13 (2H, s), 4.19 (2H, t), 3.20 (2H, t). 4-[6-乙基-4-(2-曱基-4-三氟曱基一5, 8一二氳_6H_吡啶并 [3, 4-d]嘧啶-7-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基]_哌畊 酮
F
除了使用自製備例6—344獲得之化合物（27 mg， 0^065腿〇1)代替自製備例6-1_2獲得之化合物外’藉由與 實施例6-1相同之方法獲得標題化合物（17 mg，55%)。 CDQQ ； δ 6,9〇 (1H> s)? 6_42 (ih ^ ^ 5>q2 (2h ^ 4 46 (2H 細，诚3‘48觀城咖紙_紙s), i.34 mH, 實施例6-35 407 94741 201022278 3-[6_乙基-4-(2-甲基-4-三氟甲基-5, 8-二氫-6Η-Π比唆并 [3, 4-d]痛咬-7-基）-嘆吩并[2, 3-d],β定-2-基氧基]-丙烧 -1,2-二醇
除了使用自製備例1-80-1獲得之化合物（15 mg，0. 06 〇匪〇1)代替自製備例6-31-1獲得之化合物外，藉由與實施 例6-32相同之方法獲得標題化合物（6 mg, 21%)。 XH NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7.03 (1Η, s), 5.11 (2H, s), 4.51 (2H, m), 4.15 C2H, t), 4.12 (1H, m)，3.74 細，滅 3.42 (1:H, br s), 3.19 (2H, 1¾ 2,89 (紙 q), 2·78 (3H, s), 2.57 (1H, br s), 1.36 (3H, t) 製備例6-36-1 7-(2-氯-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-2-甲基-4-三 氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-吡啶并[3, 4_幻嘴0定
除了使用自製備例l-80-i獲得之化合物（122 mg， 0.48 mmol)代替自製備例— i獲得之化合物外，藉由與 製備例6-33-1相同之方法獲得標題化合物（151呢，88%)。 H NMR(400MHz, CDC13) , δ 7.11 (ih, sy SAQ (2Η> 4 ί9 (2H t)> 2.B7 (2H, t), 2.79 (3H, s)，1.76 (2H，m), 1.02 (3H，t) 408 94741 201022278 實施例6-36 4-[4-(2-甲基-4-三氟甲基-5, 8_二氫—6H_吡啶并[3, 4_d] 嘧啶-7-基）-6-丙基—噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基]_哌啡一2_ 酮
© 除了使用自製備例6一36-1獲得之化合物（43 mg，〇. 1 瘳 mmol)代替自製備例6_i_2獲得之化合物外，藉由與實施例 6 1相同之方法獲得標題化合物（38 mg，78%)。 H NMRC400MH2, CDC13) ； δ Β.90 (1Η, s), 6,50 ClH, sX 5.02 (2H, s), 4,5D C2H, s), 4.07 (2H, ql 3.48 (2H, m), 3.18 (2H, 2.77 <m, t), 2.77 C3H, s), 1.73 <2H, m), 1.00 (3H, t) 製備例6-37-1 2-本基-4-二氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-n比唆并[3, 4-d]鳴咬鹽 酸鹽
藉由已知專利（參考文獻：W0 2006/104356)之方法合 成之。 製備例6-37-2 7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧。定-4-基）-2-苯基-4-三 氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-η比唆并[3, 4-d]0密咬 409 94741 201022278
除了使用自製備例卜37-1獲得之化合物（61 mg， 0. 193 mmol)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與 製備例6-1-2相同之方法獲得標題化合物（49 mg，64%)。 ιΗ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 8.49 (2H, m), 7.51 (3H, m), 7.13 (lH, s), 5.22 (2H, s), 4.22 (2H, t), 3,27 (2H, t), 2.96 (2H, q), 1.04 (3H, t) 實施例6-37 4-[6 -乙基-4-(2-苯基-4-三氣曱基_5, 8-二氮-6Η-α比咬并 [3, 4-d]p密β定-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]B密唆-2-基]-α辰哄-2-酮
除了使用自製備例6-37-2獲得之化合物（25 mg， 0.053 mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與 實施例6-1相同之方法獲得標題化合物（13 mg，45%)。 ΧΗ NMR(400MHz, CDC1S) ； δ 8.56 (2H, m), 7.56 C3H, m). 6.97 (1H, s), 6.30 (1H, br s), 5.14 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.14 (4H, m), 3.53 (2H, m), 3.28 (2H, t),, 2.92 (2H, q), 1.04 (3H, t) 製備例6-38-1 7-(2-氯-6 -丙基塞吩并[2, 3-d]°密°定-4-基）-2-苯基-4-三 410 94741 201022278
除了使用自製備例6-37-1獲得之化合物（379 mg，1.2 mmol)代替自製備例6-31-1獲得之化合物外，藉由與製備 例6-33-1相同之方法獲得標題化合物（4〇8 mg，83%)。 'H NMR(400MHz, CDC13) ； δ 8.50 (2¾ ra), 7.52 (3H> m)t Y_12 (1Hj s) 5>22 (2H s)j 4 2 (2H, t), 3.27 (2H, t), 2.90 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.04 (3H, t) 實施例6-38 4-[4-(2-苯基-4-三氟甲基—5, 8_二氫一6H_吡啶并[3, 4_d] 嘧啶-7-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基]_哌畊_2_
除了使用自製備例6-38-1獲得之化合物（49 mg，0. 1 mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例 6-1相同之方法獲得標題化合物（34 mg，62«。 'H NMRC400MHZ, CDCl3+CD3〇D) ^ δ 8.50 C2H, mX 7.52 (3H, ml 6.95 ClH, s), 5.22 C2H, s), 4.22 (2H, t), 3.27 C2H, t), 2.90 (2H, t), 1.79 (2H, m), X.〇4 (3H, t) 製備例6-39-1 411 94741 201022278 2-0夫喃_3-基-4-三氟甲基-5,6,7,8-四氫_°比咬并[3,4-(1] 嘧啶鹽酸鹽
藉由已知專利（參考文獻：W0 2006/104356)之方法合 成之。 製備例6-39-2 〇 7-(2-氯-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-2-呋喃-3-基 -4-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-吡啶并[3, 4-d]嘧啶
除了使用自製備例1-39-1獲得之化合物（73 mg，0.24 腦〇1)代替自製備例6-1-1獲得之化合物外，藉由與製備例 6-1-2相同之方法獲得標題化合物（91mg，98%)。 NMR(400MHz, CDC1,) ； δ 8.3Q (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.11 C1H, s), 7.09 (IH, s), 5.1 C2ft s), 4.19 (2H, t), 3.23 (2H, t), 2.96 (2H, q), l,4〇 (3H, t) 實施例6-39 4-[6-乙基-4-(2-吱喃-3-基+三氟甲基_5 8_二氫—6H_吡 啶并[3, 4-d]嘧啶-7~基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌 口并-2 _嗣 412 94741 201022278
ο
以2 mL 丁醇稀釋自製備例6-39-2獲得之化合物（28 mg, 0. 06 mmol)及°底哄-2-酮（12 mg, 0. 12 mmol)，再於微 波反應器中加熱至150°C並攪拌2小時。反應溶液冷卻至 0 室溫後，進行真空蒸餾。以二氯甲烷稀釋並以水洗滌。有 機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比例 為8:92之曱醇與二氯曱烷之混合物的柱色層分析予以純 化而獲得標題化合物（12 mg，38%)。 NMR(400MHz, CDC13) ； δ 8.32 Cltt s), 7.51 ClH, s), 7.11 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.28 (1H, br s), 5.02 (2H, s), 4.50 (2H, s), 4.08 (4H, t), 3.49 (2H, m), S.20 (2H, t), 2.87 (2H, :q), 1.36 (3H, t) 實施例6-40
3-[6 -乙基-4-(2-咬喃-3-基-4-三氟甲基-5, 8-二氮-6H-〇比 ® 啶并[3, 4-d]嘧啶-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-丙烧_1，2-二醇
除 了使用 3-胺基-丙烷-1, 2-二醇（11 mg, 0. 12 mmol) 代替哌哄-2-酮外，藉由與實施例6-39相同之方法獲得標 413 94741 201022278 題化合物（11 mg，35%)。 ΧΗ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 8.29 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.08 (1H, s), 6.90 (1H, s), 5.24 (1H, t), 5.02 (2H, s), 4.07 (4H, t), 3.85 (1H, m), 3.62 (4H, m), 3.17 (2H, t), 2.86 (2H, q), 1.34 (3H, t) 製備例6-41-1 3-側氧基-哌啶-1,4-二羧酸第三丁酯4-乙酯
藉由已知出版物（參考文獻：J. Med. Chem. 2006，49, 7843至7853)之方法合成之。 製備例6-41 -2 2-甲基-3-侧氧基-1，2, 3, 4, 5, 7-六氫比唑并[3, 4-c>比啶 -6-羧酸第三丁酯
將自製備例6-4卜1獲得之化合物（0. 37g，1. 36 mmol) 溶解於10 mL甲苯中，再加入甲基-肼（94 mg, 2. 04 mmol)， 並於攪拌下進行迴流16小時。反應溶液冷卻至室溫後，藉 由真空蒸餾移除溶劑。藉由使用比例為10:90之甲醇與二 氯曱烷之混合物的管柱層析法予以純化，獲得0. 26g(74%) 標題化合物。 ^ NMR(400MHz, CD3QD) ； δ 4.39 (2Η, s), 3.63 (2H, s), 3.48 (3H, s)f 2.40 (2H, t), 1.50 (9H, s) 414 94741 201022278 製備例6-41-3 2-甲基-1，2, 4, 5, 6, 7-六氫-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-酮鹽酸 鹽 α η- Ν 將自製備例6-41-2獲得之化合物（256 mg，1. 01 _〇1) 溶解於10 mL 4· 0 Μ鹽酸二卩萼烷溶液中，再攪拌1小時。 藉由真空蒸餾移除溶劑以形成固體，並以乙醚洗滌。獲得 ❹標題化合物（190 mg，99%)。 XH NMR(5〇DMHz, ：CDgQD) ； δ 440 (2H, s), 3.75 C3H, s), 3,51 (2H, t), 2.82 (2H, t) 製備例6-41-4 6-(2-氣-6-乙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-2-甲基 2, 4, 5, 6, 7-六氫-π比β坐并[3, 4-(：]°比咬-3-_
將自製備例2-2-1獲得之化合物（35 mg，〇. 15丽〇1) 及自製備例6-41-3獲得之化合物（34 mg，〇· 18丽〇1)稀釋 於5mLN，N-二甲基甲醯胺中，加入二異丙基乙基胺（97呢， 〇. 75腦〇，再攪拌4小時。反應溶液進行真空蒸德後， 以一氯曱㈣釋’並以水洗務。有機層以無水硫酸鎮乾燥 後’進行真空㈣。藉由使用比例為1:1之己雜乙酸乙 醋之混合物的管柱層析法純化而獲得標題化合物（2〇呢， 94741 415 201022278 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 6.97 (1H，s)，4.82 (2H, s)，4.02 (2H，t)，3.59 (3H, s)，2.86 (2H, a), 2,67 (2H, t), 1.32 (3H, t) 實施例6-41 6-[6 -乙基-2-(3-側氧基-0辰哄-1-基）-σ塞吩并[2, 3-d]°密咬 -4-基]-2-曱基-1，2, 4, 5, 6, 7-六氫-°比〇坐并[3, 4-c]0比咬 _3_嗣
將自製備例6-41-4獲得之化合物（20 mg, 0. 057 mmol) 及旅Π井-2-酮（11 mg, 0. 114 mmol)稀釋於2 mL 丁醇中，於 微波反應器中加熱至150°C，並攪拌2小時。反應溶液冷 卻至室溫後，進行真空蒸餾。以二氯曱烷稀釋並以水洗滌。 有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行真空蒸餾。藉由使用比 例為15:85之曱醇與二氯曱烷之混合物的管柱層析法予以 純化而獲得標題化合物（7 mg，29%)。 NMR(400MHz, CDClg) ^ ；δ 6.81 (IH, s), 6.72 (1Η, br s), 4.B7 ：(2H, s), 4.35 (2H, s), 3.98 (2H, t), 3,88 (2H, t), 3.57 (3H, s), 3.44 (2H, m), 2.80 (2H, q), ,2.56 (2H, t), 1.30 (3H, t) 製備例6-42-1 乙酸2-乙醯氧基-3-[6-乙基-4-(2-曱基-3-側氧基 -1，2, 3, 4, 5, 7-六氫-π比σ坐并[3, 4-(：]°比唆-6-基）-嗟吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙酯 416 94741 201022278 ο
O^y^O. 〇 丫。 除了使用自製備例6_4卜3獲得之化合物（14呢， 0. 072 _υ代替自製備例6一卜i獲得之化合物外，藉由與 製備例6-3-1相同之方法獲得標題化合物⑴呢，37%)。 ^5 5 6,90 (1Η，5Ϊ，5,43 (1Hl mX 4·77 ί2Η- 4·58^ 42 (3Ηί m)- ❹ 4.25 (1Η, dd), 3.97 (2Η, t) 3 54 «'i o mix λ
^oo^orr Y ' s)l 2·86 (2H> q), 2.63 (2H, t), 2.09 (3H, s), 2.08 (3R s)t 1.32 C3ri, t) 實施例6-42 6-[2-(2,3-二羥基-丙氧基）_6_乙基_噻吩并[2,3_d]嘧啶 -4-基]-2-曱基-1，2, 4, 5, 6, 7-六氫-吡唑并[3, 4_c]吡啶 _3-嗣 0 〇 丫 0
除了使用自製備例6-42-1獲得之化合物（11 mg， 0. 022 mmol)代替自製備例3-49-6獲得之化合物外，藉由 與實施例3-49相同之方法獲得標題化合物（6 mg，67%)。 αΗ NMR(400MHz, CDsOD) ； δ 7.14 (1H, s), 4.83 (2H, s), 4.46 (1H, dd), 4.35 (.1, dd), 4.08 (2H, t), 4.01 (2H, t), 3.69 (2H, m), 3,51 (3H, s), 2.92 (2K, q), 2,63 (2H, t), 1.36 (3H, t) 製備例6-43-1 2-(2-經基-乙基）-3-側氧基-1，2, 3, 4, 5, 7-六氫-°比0坐并 417 94741 201022278 [3, 4-c]吡啶-6-羧酸第三丁酯
除了使用2-肼基-乙醇（160 mg，2.1 mmol)代替甲基-肼外，藉由與製備例6-41-2相同之方法獲得標題化合物 (297 mg， 75%)。 4 NMR(5Q0MHz，CD30D) ; δ 4.35 (2H，s)，3.98 (2H，br s)，3.90 (2H, m)，3.58 (2H, t), 0 2.40 (2H, br s), 1.46 (9H, s) 製備例6-43-2 2-(2-羥基-乙基）-1, 2, 4, 5, 6, 7-六氫-吼唑并[3, 4-c>比啶 -3 -嗣鹽酸鹽
除了使用自製備例6-43-1獲得之化合物（297 mg， 1. 05 mmol)代替自製備例6-41-2獲得之化合物外，藉由與 製備例6-41-3相同之方法獲得標題化合物（297 mg，75°/〇)。 NMR(400MHz, CD3〇D) ； δ 4.39 C2H, s), 4.19 (2Η, t), 3.84 (2H, t), 3.51 (2H, t), 2.82 (2a t) 製備例6-43-3 6-(2 -氯-6 -乙基-e塞吩并[2，3-d]^I密σ定-4-基）-2-(2-經基-乙基）-l,2,4,5,6,7-六氫-^7比σ坐并[3,4-c]σ比t^定-3-酮 418 94741 201022278
除了使用自製備例6-43-2獲得之化合物（40 mg, 0. 18 _〇1)代替自製備例6-41-3獲得之化合物外，藉由與製備 例6-41-4相同之方法獲得標題化合物（38呢，67%)。 ^ NMR(400MHz, CDG13) ； δ 7.00 (1H, s), 4.8:2 (2H, s), 4.09 (2H, t), 4.00 (2H, t), 3.93
實施例6-43 6-[6-乙基-2-(3-側氧基-哌[I并-1-基）_噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -4-基]-2-(2-經基-乙基）-1，2, 4, 5, 6, 7-六氫比0坐并 [3, 4-c]吡啶-3-酮
除了使用自製備例3-43-3獲得之化合物（38 mg, 0. 1 匪〇1)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與實施例 6-1相同之方法獲得標題化合物（23ing，52%)。 Η HMR(40〇MHz, GDCI3+CD3OD) ; δ 6.86 (ΙΕ, s), 4.68 (2Η, s), 4.36 (2Η, s), 4.04-3.92 (6H, m), 3.85 (2H, t), 3Λ4 (2H, t). 2.84 (2H, q), 2.59 (2H, t), 1,32 C3H, t) 製備例6-44-1 3-侧氧基-2-苯基-1，2, 3, 4, 5, 7_六氫-吡唑并[3, 4—c]吡啶 419 94741 201022278 -6-羧酸第三丁酯
P
除了使用苯基-肼（227 mg, 2.1 mmol)代替甲基-肼 外，藉由與製備例6-41-2相同之方法獲得標題化合物（190 mg， 43%)。 :Η NMR(500MHz, CDC13) ； δ 7.86 (1Η, d), 7.66 (1H, d), 7.40 (2H, t), 7.20 (1H, t), 4.42 (2H, s), 3.62 (2H, br s), 2,43 (2H, br s), 1.47 (9H, s) 製備例6-44-2 2-苯基-1，2, 4, 5, 6, 7-六氫-吡唑并[3, 4-c；Kb啶-3-酮鹽酸
除了使用自製備例6-44-1獲得之化合物（190 mg, 0.6 mmol)代替自製備例6-41-2獲得之化合物外，藉由與製備 例6-41-3相同之方法獲得標題化合物（150 mg，99°/。）。 XH NMR(400MHz, CD3OD) ； δ 7.63 (2Η, d), 7.47 (2H, t), 7.36 (1H, t), 4.30 (2H, s), 3.50 (2H, t), 2.82 (2H, t) 製備例6-44-3 6-(2 -氯-6 -乙基塞吩并[2, 3-d]σ密咬-4-基）-2-苯基 -1，2, 4, 5, 6, 7-六氫-π比嗤并[3, 4-c]定-3-酮 420 94741 201022278
P
除了使用自製備例6-44-2獲得之化合物（45 mg，0. 18 mraol)代替自製備例6-41-3獲得之化合物外，藉由與製備 例6-41-4相同之方法獲得標題化合物（22 mg，35%)。 0 XH NMRCdOOMHz, CDClg) ； δ 7.70 (2Η, d), 7.43 C2H, t), 7.26 (lH, t), 7.10 (1H, s), 4.91 (2H, s), 4.10 (2H, t), 2.93 (2H, q), 2.74 (2H, t), 1,37 (3H, t) 實施例6-44 6-[ 6-乙基-2-(3-側氧基-哌畊-1-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -4-基]-2-苯基-1，2, 4, 5, 6, 7-六氫-吼唑并[3, 4-c]吼啶 -3-酮 p
除了使用自製備例6-43-3獲得之化合物（22 mg， 0. 053 mmol)代替自製備例6-1-2獲得之化合物外，藉由與 實施例6-1相同之方法獲得標題化合物（9 mg，36%)。 ΧΗ NiviRCSOOMHz, GDC13) ； δ 7.79 (2H, d), 7,39 (2H, i), 7.18 (1H, t), 6.81 (1H, ,s), 6.72 (IH, br s), 4.69 (2H, br s), 4.30 (2H, s), 3.94 (2H, br s), 3.87 (2H, t), 3,39 (2H, br s), 2.82 (2H, q), 2.60 (2H, t), 1.30 (3H, t) 201022278 實施例7-1 N-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-η比 咯啶-3-基卜丁醯胺之鹽酸鹽
ΌΝ
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-14獲得之化合物（100 mg，〇. 19〇随〇1)及丁酸酐 (0.062 niL，G.381龍。1)進行反應。隨後，藉由與實施例 1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化 合物（71 mg，67%)。 $
WNMRUOOMHz，DMS0);58.14(1H，d)，7 36 (1H 5.26 (2H，s)，4.37 (3H，br)，4 33 (3H，㈣，Μ?至 3.78 (3H, br), 3. 44 (1H, br), 2.79 (2H, t), 2. 16 (1H A 2. 〇4 (2H，t)，h 90 (1H，《〇, 1. 65 (2H，m)，i. 47 (2H n〇’ 〇. 93 (3H，t)，〇. 83 (3H，t) ’ 實施例7-2 N_KS)小[6~ 丙基+(3-三 l 甲基-5,6-二氫-8fKl 2 41 二細[4, +基）_靜并[2, 3_d]^_2—基卜比 咯欠-3-基卜異丁醯胺之鹽酸鹽 94741 422 201022278
F
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-14獲得之化合物（l〇〇mg，0.19〇mm〇1)及異丁酸 (0-021 mL，0.228 mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例 ❹1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化 合物（71 mg，67%)。 JH NMR(400MHz, DMSO) ； δ 8. 06 (1Η, d), 7. 34 〇H 、 5.24 (2H, s), 4.36 (3H, br), 4.31 (3H, br) 3 ^ 3.78 (3H, br), 3. 39 (1H, br), 2.79 (2H, t), 2 33 m 2.16C1H, m), L 88(1h> mX 1>63(2H) ^ d)，0.93 (3H，t) *98(6t ❹ 實施例7-3 }乙醯胺之鹽酸鹽
94741 423 201022278 根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-13獲得之化合物（1〇〇 mg，〇· 19〇则!〇1)及乙酸針 (0.036 mL，0.380 mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例 1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化 合物（75 mg，74%)。 泔 NMR(400MHz，DMS0) ; δ 8. 20 (1H，d)，7. 36 (1H s) 5.26(211’3)，4.37(311，1^)，4.33(311，1)〇,3.65至 3.77 (3H, br), 3. 39(1H, br), 2.79 (2H, t), 2. 16 (1H, O m), 1. 90 (1H, m), 1. 82 (3H, s), 1. 63 (2H, m), 〇. 93 (3H| t) 實施例7-4 ' N-{(R)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 二氫 二唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶—2_基]一吡 咯唆-3-基}-丁醯胺之鹽酸鹽
—根據與實施例H05巾所揭示者相同之方*，使用自 實施例1-13獲得之化合物（1〇G mg，〇·⑽_)及丁酸針 (U62 mL，_〇.381麵丨）進行反應。隨後，藉由與實施例 Η中所揭示者補之方法處理所得混合物而獲得標題化 94741 424 201022278 合物（69 mg，65%)。 d)，7.36 (1H, s)， (3H，br)，3. 67 至 (2H’ t)，2· 16 (1H， (2H, m)5 1.47 (2Hj 'H NMR(400MHz, DMSO) ； δ 8. 14 (1H, 5.26 (2H, s), 4.37 (3H, br), 4.33 3. 78 (3H, br), 3.44 (1H, br), 2.79 m), 2. 04 (2H, t), l. 90 (1H, m), 1. 65 m), 0.93 (3H, t), 0.83 (3H, t) 實施例7-5 n一-KIO-H6-丙基—4♦三㈣基_5,6—二氫督以， o ❺二唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶__2_美]_吡 咯啶-3-基}-異丁醯胺之鹽酸鹽 土
0 o 根據與實施例卜86中所揭示者相同之方法，使用自 實施例卜13獲得之化合物（10〇 mg，〇. 190随〇1)及異丁酸 C0· 021 mL，〇. 228 mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例 1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物，以給出標題 化合物（71 mg，67%)。 H NMR(400MHz，DMS0) ; δ 8. 06 (1H，d)，7. 34 (1H，s)， 5.24 (2H，s)，4·36 (3H，br)，4. 31 (3H，br)，3. 64 至 3. 78 (3H，br)，3. 39 (1H，br)，2. 79 (2fl，t)，2.33 (1H， 425 94741 201022278 m), 2. 16 (1H, m), 1. 88 (1H, m), 1. 63 (2H, m), 0. 98 (6H, d), 0.93 (3H, t) 實施例7-6 ]^-{(尺）-1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基_5，6-二氩-811-[1，2,4] 三〇坐并[4,3-8]1〇比哄-7-基）-11塞吩并[2，3-(1]'5密'1定-2-基]-1〇底 啶-3-基}-乙醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-129獲得之化合物（102 mg, 0.190 mmol)及乙酸 酐（0.036 mL，0.380 mmol)進行反應。隨後，藉由與實施 例1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題 化合物（75 mg, 72%)。 'H NMR(400MHz, DMS0) ； δ 7. 85 (1Η, d), 7.26 (1H, s), 5.16 (2H, s), 4.35 (3H, br), 4.21 (3H, br), 3.66 (1H, br), 3. 20(1H, br), 3. 04(1H, br), 2.77 (2H, t), 1.76 至 1. 85 (5H，br), 1. 62 (2H, m)，1· 45 (2H，m)，0. 93 (3H, t) 實施例7-7 N-{(R)-l-[6 -丙基-4-（3-三敗曱基-5，6-二氫-8H-[1, 2, 4] 三〇坐并[4，3-a]n比哄-7-基）-c塞吩并[2, 3-d]13密°定-2-基]-σ底 426 94741 201022278 啶-3-基卜丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例H05中所揭示者相同之方法，使用自 内獲得之化合物⑽mg，〇.⑽咖〇1)及丁酸 ❺軒（.062 fflL，〇.38丨_丨）進行反應。隨後，藉由 例1-4中所揭示者相同之方法處 曰 化合物⑺呢，64%)。處所―而獲得標題 Η 膽（40晒ζ，DMS0) ; δ 7. 76 (1Η，d)，7 25 5·16(2Η, s), 4.36 (3H, br), 4.23 C3H, br), 3.^ br)，3.19 (1H，br)，3.05 (1H，br)，2,77 (2H t) ? H， ^ ^ (1H, br), L77 〇H, b〇, 164 H 2·02 1.47(4H，m)，0.93(3H t) 〇.82(3H . (2H，m)， 實施例7-8 N-KK)-l-[6-丙基+ (3_三氟甲基 _5,6_二 二基)侧[ 美” 啶-3-基卜異丁醯胺之鹽酸帛 “基]-哌 94741 427 201022278
0 ^ 根據與實補1-86巾所―者相同之方法，使 實施例卜129獲得之化合物⑽吨，〇.19〇獅υ及異Ί Ο 酸（〇. 021 mL，G.228 ·1)進行反應。隨後，藉由盘實衣 例1-4中所㈣者相同之方域理所得混合物 化合物（20 mg，18%)。 于孫7^ l"ZTm" DMS〇)；57·69 ^ d), 7.26 (1H, s) • H s), 4.37C2H, br), 4. 24 (4H, br), 3.67(^ ^ ’ . 1H，br)，3·14 (1H，br)，2.77 (2H，t)，2 3
(1H, m), 1. 79 (2H , . U 0.93 (9H, m) 5，64(2Η> ^ L 48(2^ c •y 實施例7- N-{(S)-l-[6〜丙基 __ 三领 ，6_ 二氮，'[1，2, ㈣，胺f鹽酸基鹽)，2,3—^
94741 428 201022278 根據與實施例卜105中所揭示者相同之方法，使用自 實施例H25獲得之化合物⑽mg，〇•⑽醜〇1)及乙酸 針（0.G36 mL’ 0.380 mmol)進行反應。隨後，藉由與實施 化合物（73 mg，71%)。 *Η NMR(400MHz, DMSO) ； δ 7. 85 (1H, d) 5. 16 (2H, s), 4.35 (3H, br), 4.21 (3H, br), 3. 20 (1H, br). 3 fU Mtr k、。。 例1 4巾所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題 5. 16 (2H, 7. 26 (1H, s), br), 3. 66 (1H, br), 3.20 (1H, br), 3.04 (1H, br), 2.77 (2H, t), 1.76 ❺至 1. 85 (5H，br)，i. 62 (2H，m)，1. 45 (2H，m)，〇. 93 (3H， 〇 t) 實施例7-10 N-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6_二氫一 8Η_π，2,4] 三唑并[4,3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基]一哌 11 定-3-基}-丁酿胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-125獲得之化合物（1〇2 mg，〇,19〇 mmol)及丁酸 酐（0.062 mL，0.381 mmol)獲得標題化合物（68mg, 62%)。 !H NMR(400MHz, DMSO) > δ 7. 76 (1Η, d), 7 25 (1H s) 5. 16 (2H, s), 4. 36 (3H, br), 4. 23 (3H, br), 3. 68 (1H, 94741 429 201022278 br), 3. 19(1H, br), 3. 05 (1H, br), 2.77 (2H, t), 2.02 (2H, t), 1.84 (1H, br), 1.77 (1H, br), 1.64 (2H, m), 1.47 (4H, m), 0.93 (3H, t), 0.82 (3H, t) 實施例7-11 N-{(S)-l-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6-二氮-8H-[1, 2，4] 三0坐并[4, 基）-σ塞吩并[2，3-d]°密n定_2_基]-n辰 啶-3-基}-.異丁醯胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-125獲得之化合物（102 mg，0.190 mmol)及異丁 酸（0.021 mL，0.228 mmol)獲得標題化合物（27 mg, 25%)。 NMR(400MHz, DMSO) ； δ 7. 69 (1H, d), 7.26 (1H, s), 5. 11 (2H, s), 4. 37 (2H, br), 4. 24 (4H, br), 3. 67 (1H, br), 3. 26 (1H, br), 3. 14 (1H, br), 2.77 (2H, t), 2.34 (1H, m), 1.79 (2H, br), 1.64 (2H, m), 1.48 (2H, br), 0.93 (9H, m) 實施例7-12 N-{l-[6 -丙基-4-(3-三氟!曱基-5，6-二氮2，4]三0坐 并[4，3_8]吼哄-7_基塞吩弁[2，3-d]σ密定-2-基]-旅唆 -4-基}-乙醯胺之鹽酸鹽 430 94741 201022278
根據與實施例Η05中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-69獲得之化合物⑽mg，〇.⑽_)及乙酸針 ❹ (請6 mL，0.380 _〇1)進行反應。隨後，藉由與實施例 1 -4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化 合物（85 mg，81%)。 泔麵(40晒2, DMS0) ; δ 7·84 (1H，d)，7 2 5·19 C2H, s), 4.4B (2H, d), 4.35 (2Η, 4 £； ^ tX 3.84C1H, br), 3.11 (2H, t), 2. ?8 t 〇 dX l.B2 (2H, t), ,30 (2H, ffl), 0,3 ^^°
實施例7-13 V J
N-{l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基__5, 并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2 -4-基丨-丁醯胺之鹽酸鹽 6~ 二氫-8H-[l，2,4]三唑 3~d]嘧啶-2-基卜哌啶
根據與實施例1-105中所揭 示者相同之方法 ’使用自 94741 431 201022278 實施例1-69獲得之化合物（102 mg，〇. i90賊^丨）及丁酸酐 (0.062 mL，0.381 mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例 1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化 合物（66 mg, 61%)。 5H NMR(400MHz, DMS0) ； δ 7. 73 (1Η, d), 7.27 (1H s), 5.16 (2H, s), 4.46 (2H, d), 4.35 (2H, t), 4.(2h! t), 3.85 (1H, br), 3.07 (2H, t), 2.77 (2H, t), 2.01 (2H，t), 1.79 (2H，br)，1.62 (2H, m)，1.46 (2H, m), 〇 1.29 (2H, br), 0.93 (3H, t), 0.83 (3H, t) 實施例7-14 N-{l-[6-丙基-4一（3一三氟甲基一5, 6_二氫一8^^，2, 三唑 并[4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-哌啶 一基卜異丁酿胺之鹽酸鹽
—根據與貫施例1-86中所揭示者相同之方法 實施例卜69獲得之化合物（1G2 mg，G. 190 mmol (〇. 〇21 mL，η 990___，一一 ^ ^ ^ . f者相同之方法，使用自 mg，0.190 mmol)及異丁酸 實施例1~ (0.021 mT ’ 〇· 228 mmol)進行反應。隨後，藉 1 mmol)進行反應。隨後，藉由與實施例
獲得標題化 432 94741 201022278 ^ NMR(400MHz, DMSO) ； δ 7. 61 (1H, d), 7.23 (1H, s), 5.13 (2H, s), 4.46 (2H, d), 4.36 (2H, t), 4.21 (2H, t), 3.80 (1H, br), 3.02 (2H, t), 2.76 (2H, t), 2.28 (1H, m), 1.77 (2H, br), 1.63 (2H, m), 1.30 (2H, br), 0.98 (6H, d), 0.93 (3H, t) 實施例7-15 1-{4-[6-丙基-4-（3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1,2,4]三唑 并[4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-裱 〇 哄-1-基卜丁-1-酮之鹽酸鹽
根據與實施例1-105中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-4獲得之化合物（1〇0 mg，〇. 19〇 _〇1)及丁酸酐 (0.036 mL，0.380 _〇1)進行反應。隨後，藉由盘實施例 卜4令所揭料相狀方法處闕得私物 合物（30 mg，28%)。 役侍铋題化 4 腿（40麵2，DMS0) ; δ 7. 27 (1H d c； 4-35 (2H, t), 4.25 (2H, t), 3.77^:^7^ ^ bD, 3.54(4H, br), 2. 77 (2H, t), 2. 32 (2a ^ C2H, m), 1.51 (2H, n〇, 〇. 89 (6H, ro) f tX^·64 94741 433 201022278 實施例7-16 2-甲基_1_(4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫 [1’ 2, 4]三嗤并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]哺咬 -2-基]-旅啡-1-基丨-丙-1-銅之鹽酸鹽
〇 根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-4獲得之化合物（1〇〇 ffig，〇 19〇簡〇1)及異丁酸 (〇· 021 mL，〇. 228刪1)進行反應。隨後，藉由與實施例 1-4中所揭示者相同之方法處理所得混合物而獲得標題化 合物（29 mg, 27%)。 〇 1 NMRUOOMHz，DMS0) ; s 7 29 (1H，s)，519 (2H，s)， 4.37 (2H，t)，4.26 (2H，t)，3.79 (2H，br)，3.74 (2H，’ br)，3.56 (4H，br)，2.90 (1H，m)，2.78 (2H，t)’ 1.64 (2H，m乂1·03 (6H，d)，0.93 (3H，t) 實施例7-17 N_i4_經基—Η6—丙基+ (3-三氟甲基-5,6_二氫餐 [1’2’4]三嗤并[4,3_啦啡_7_基）_嗟吩并[2,3一幻喷啶 _2-基]-吡咯啶-3_基卜乙醯胺 94741 434 201022278
F
Vn
根據與實施例卜105中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-114獲得之化合物（200 mg，〇 369咖〇1)及乙酸 0酐(〇.〇38 1^’〇.369 1111〇〇1)獲得標題化合物(；3()呢，16%)。 !H NMR(400MHz, MeOD) ； δ 6. 95 (1Η, s), 5. 〇g (2H, s), 4. 30(2H, t), 4. 18(4H, br), 3.83 (1H, m), 3. 72 (1H, m), 3.48 (2H，br), 2.74 (2H, t), 1.85 (3H，s), 1.66 (2H, m), 0.93 (3H, t) 實施例7-18 乙酸4-乙醯基胺基-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6_二氫 -8H-[1，2’4]二峻并[4, 3-aM哄-7-基吩并[2, 3_仆密 ¥ °定_2_基]比嘻咬_3-基醋
根據與實施例卜105中所揭示者相同之方法，使用自 94741 435 201022278 實施例1-114獲得之化合物（200 mg，0.369 mmol)及乙酸 酐（0.038 mL，0.369 mmol)獲得標題化合物（35 mg，17%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 76 (1H, s), 6.23 (1H, br), 5.10 (2H, s), 4.50 (1H, d), 4.25 (4H, br), 4.13 (2H, br), 3.96 (2H, m), 3.63 (2H, m), 2.79 (2H, t), 2.06 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例7-19 N-{4-經基-1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-〇 [1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基]-吡咯啶-3-基}-丁醯胺
根據與實施例1 -105中所揭示者相同之方法，使用自 貫施例1 114獲付之化合物（2 0 0 mg，. 〇. 3 6 9咖〇 1)及丁酸 酐（0.067 mL，0.406 mmol)獲得標題化合物（3〇 mg，15%)。 'H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 7. 09 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4.63 (1H, br), 4.43 (2H, t), 4.32 (4H, m), 3.96 (1H, q), 3.83 (1H, q), 3.60 (2H, br), 2.86 (2H, t), 2.21 (2H, t), 1. 81 (2H, m), 1. 70 (2H, m), 1. 22 (3H, t) 0 97 (3H, t) 94741 436 201022278 實施例7〜20 N {4毯基-1 —[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1’2, 4]三唑并[4, 3_a]吡畊_7_基）—噻吩并[2, 3_d]嘧啶 -2-基]-吡咯啶基卜異丁醯胺
F
V=N
根據與實施例卜86中所揭示者相同之方法，使用自 實施例卜114獲得之化合物⑽呢，Ο.·麵υ及異丁 酸（0.041 mL，0.443 mmol)獲得標題化合物⑽mg，45%)。 ,H 臓（4〇〇MHz，Me0D) ; δ 7.08 (1H，s)，5.21 (2H s) 4.56 (1Η, br), 4.43 (2H, t), 4.32 (4H, ro), 3.97(1h! q), 3.84 (1H, q), 3. 62 (2H, br), 2.86 (2H, t), 2.51 (1H, m), 1.81 (2H, m), ι.2〇 (6H, m), 1.05 (3H t) 實施例7-21 ’ ) N”基丙基-4令三氟？基_5 6_二氫，— [1’ 2, 4]三4并[4, 3-a]㈣_7_基）_射并[2, 3_d]喷唆 一 2—基卜料唆'3—基卜2,2-二甲基_丙酿胺 94741 437 201022278
根據與實施例卜86中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-114獲得之化合物（200 mg，〇.37〇咖〇1)及第三 〇 丁酸（〇. 045 g，〇. 443 mmol)獲得標題化合物（3〇 mg，15%)。 〇 H NMR(400MHz, CDCI3) » δ 6. 78 (1Η, s), 6. 27 (1H, br) 5. 17 (2H, s), 4. 91 (1H, br), 4. 34 (2H, br), 4. 28 (2H, m), 4. 16 (2H，br)，4. 09 (1H, q)，3.95 (ijj，q), 3. 64 (1H, br), 3.54 (1H, br), 2.82 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.23 (9H, s), 1.07 (3H, t) 實施例7-22 〇 2七基-IH4-絲+[6-¾基、4〇三氟甲基_5, 6_二氣 -8H-[1，2’ 4]二唑并[4, 31>比啡__7_基卜噻吩并[2, 3_d]嘧 ❹ 咬-2-基]比嘻咬-3-基卜乙酸胺
94741 438 201022278 根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-114獲得之化合物（200 mg，〇·37〇咖〇1)及乙醇 酸（0.034 g，0.443 mmol)獲得標題化合物（25呢1找） $ 丽K400MHZ，CDC13);57.19(1H，br)，6 74 UH, s)°
5. 12 (2H，s)，4·60 (1H，br)，4·38 (4H，m)，4. 17 (4H br)，4.06 (1H，q)，3.95 (1H，q)，3.53 (3H，計），2 ?6. (2H，t)，1.72 (2H，m)，1.00 (3H，t) 實施例7-23 0 • 2-羥基l{4-經基-1普丙基+ 三i甲基_5,6_二氣 鲁[1，2, 4]三料[4, 麵·，3_d]喷 唆-2-基]-比嘻唆-3-基}-2-甲基-丙醯胺
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法，使用自 實施例卜U4獲得之化合物⑽mg，^丽⑷及^ 基。異了錄刚g，0.443 mmol)獲得標題化合物⑷呢， ^ U /0 / o 沾 im(400MHZ，CDC13) ; δ 7 30 (Ίϊι g 、， ϋΗ，d)，6.74 (1H，s)， 5. 11 (2Η, s), 4.84 (1H, br), 4 3S ^ ,
,,^ A (4H, m；, 4. 16 (2H t), 4.06 C1H, q), 3.92 (1H, q) 〇 ,, n’ q入 3.84 (1H, br)，3.56 94741 439 201022278 s), l.oo (1H，m)，2.76 (2H，t)，1.74 (2H，m) (3H, t) 實施例7-24 3-經基-2’基？基-ΓΗ4-縣-H6、丙基_4〜（3_三 基-5, 6-二氫普[1，2, 4]三料[4, ta]叫〜?_基卜塞吩 并[2, 3-d]射-2-基]-吼略唆基} +甲基〜丙酿胺
根據與實施例卜86中所揭示者相同之方法，使用自 實施例1-114獲得之化合物（200 mg，〇. 370 mm〇i)及2, 2- 雙-羥基甲基丙酸（0.06 g，0.443匪〇1)獲得標題化合物 (37 mg， 17%)。 !H NMR(4G0MHz, CDCh) ； δ 7. 80 (1Η, br), 6. 72 (1H, s), 5.19 (1H, br), 5.08 (2H, s), 4.56 (2H, br), 4.35 (2H, br)，4.26 (2H，br)，4.15 (2H，br), 4.01 (ih，br), 3.89 (1H, br), 3.77 (4H, br), 3.56 (2H, br), 2 77 (2H, t), 1.76 C2H, m), 1.11 (3H, t), 1.03 (3H, t) 實施例7-25 3-經基-N-{4-羥基-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6-二氫 94741 440 201022278
根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法 實施例卜114獲得之化合物⑽mg，〇. 37〇 _)及2 2_ 二甲基-3,基丙酸⑽52 g，〇 443 _)獲得標題化合 物（45 mg， 21%)。 iH^(4〇_z，CDCl3);S7.11(1H，d)，6 73 (iHs) 0 5.09 C2H, s), 4.32 (4H, ffl), 4.11(2Η, br), 4.05 (1H, Q)，3.92 (1H, q), 3.44^3.59 (4H, ffl), 2. 77 (2H, t), 1.75 (2H, m)’ 1.17 (6H，s)，101 (3fl，t) 製備例7-26-1 ? 六氫-吡咯并[3, 4-d]噚唑-2-酮之鹽酸趟 H-CI i
Ντ° 將自製備例1-114-3獲得之化合物（〇. i2 g，ο. 593 咖〇1)溶解於二氯乙烷（3〇 ffiL)尹。在其中加入二異丙基乙 441 94741 201022278 基胺（0· 31 mL，1.78 mmol)及羰基二咪嗤（0.192 g，1 19 mmol)，並搜拌μ小時。反應混合物於減壓下蒸餘後，以 乙酸乙醋稀釋，並以水及鹽水絲。有機相無水硫酸鎮 乾燥而獲得標題化合物（60 mg，61.2%)。 實施例7-26 (S)-5-[6-丙基-4_(3_三氟甲基一5, 6一二氫_8H_[^ 2, 4]三 唑并[4,3-a]吡啡_7_基）_噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基]-六氫 一11比咯并[3,4-d]噚唑-2-酮
根據與實施例1-1所揭示者相同之方法’使用自製備 Ci例7 26 1獲侍之化合物（60 mg，0. 365 mmol)及自製備例 1 1 3獲彳于之化合物（〇. 14 g，〇.365麵〇1)獲得標題化合 物（9 mg, 5%)。 H NMR(400MHZ，CDCls) ; δ 6. 79 (1H，s)，6. 08 (1H，br), 5.23 (1H，br)，5.11 (2H，d)，4.48 (1H，t)，4.31 (3H， m)’ 4. 19 (2H，t)，4. 10 (2H，d)，3. 52 (1H，m)，3. 39 (1H， ro)，2.77 (2H，t)，1.68 (2H，m)，0.91 (3H t) 製備例7-27-1 ’ 3, 4-二疊氮基-吡咯啶-丨_羧酸第三丁酯 94741 442 201022278
將 2, 5-二氫_iH-吡咯（1· 3 g，18. 70 mmol)及二碳酸 二第三丁醋（6. 12 g，28.05 mmol)稀釋於二氯甲烷（30 mL) 中’並於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下蒸餾後， 藉由使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層
析法予以純化。將經純化之化合物（3.0 g, 17. 73 mmol) 溶解於比例為3:1之四氫呋喃與水之混合物（6〇 mL)中。在
其中加入四氧化餓（3.61 mL，2 mol%)及N-甲基嗎啉氧化 物（2. 91 g’ 24. 82 mmol)，並於室溫攪拌16小時。反應溶 液過遽通過石夕鈣石，隨後於減壓下蒸餾濾液。將遺留之殘 質溶解於二氯甲烷（80 mL)中，並冷卻至0°C。在其中緩慢 加入二異丙基乙基胺（9.77 mL，56.09随〇1)及甲磺醯氯 (3. 18 mL’ 41. 13 mmol)。於室溫進行反應2小時，再以水 及鹽水洗務。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾， 以二曱基甲醯胺（4〇 mL)稀釋，在反應溶液中加入疊氮化鈉 (7· 29 g，112. 18 mmol)，隨後於80°C進行反應16小時。 反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及 鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸館後， 藉由使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層 析法而獲得標題化合物（2.6 g，步驟4: 54%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 4.15 (2Η, t), 3.75 (2Η, t) 3· 38 至 3. 50 (2H，m), 1.46 (9H，s) 443 Ο 94741 201022278 製備例7-27-2 3, 4-二胺基-吼洛咬_ι_緩酸第三丁酯之三鹽酸鹽
將自製備例7-28-1獲得之化合物（2.5 g，9.716 mmol) 溶解於曱醇（40 mL)中。在其中加入Pd/C(木炭上之鈀） (0.25 g，1〇 wt%)以進行氫化。反應混合物過濾通過矽舞 0石後’於減壓下揮發。以二氣甲烷（30 mL)稀釋遺留之殘 質。在其中加入4. 0M鹽酸二嗜烷溶液（1〇 mL)，並攪拌1 小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚 ’月洗固體而獲得標題化合物（1,5 g, 73%)。 MS(M+1)： 102. 1 實施例7-27 1 [6-丙基~4-(3-三氟甲基-5, 6_二氣_8Η-[1，2,4]三唾并 [4, 3-aM哄+基）_嗟吩并[2, 3_d]喷唆—2一基卜鱗啶 一3, 4-二胺之二鹽酸鹽
根據與實施例1 -1所揭示者相 同之方法，使用自製備 94741 444 201022278
例1-1-3獲得之化合物（560 mg, 1. 393 mmol)、自製備例 7-28-2獲得之化合物（440 mg，2. 09 mmol)及二異丁胺 (1. 21 mL，6. 965 mmol)進行反應。於減壓下蒸餾反應混合 物以移除溶劑後，在其中加入二碳酸二第三丁酯（0. 912 g， 4. 179 mmol)，以二氯曱烷（30 mL)稀釋，並於室溫攪拌2 小時，反應溶劑於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為4:1之 二氯曱炫與乙酸乙輯之混合物之管柱層析法進行純化。以 二氯曱烷（30 mL)稀釋遺留之殘質。在其中加入4. 0M鹽酸 0 二噚烷溶液（10 mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以 移除溶劑並固化後，以乙醚清洗固體而獲得標題化合物 (230 mg， 31%)。 NMR(400MHz, DMSO) ； δ 6. 82 (1Η, s), 5.22 (2H, s), 4.80 (2H, br), 4.38 (1H, br), 4.37 (2H, t), 4.25 (2H, t), 3.95 (2H, br), 3.50 (2H, br), 2.81 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.04 (3H, t)
實施例7-28 廳 _ N-{4-乙醯基胺基-l-[6-丙基-4-（3-三氟曱基-5, 6-二氫 -8H-[ 1，2, 4]三唾并[4，3-3]0比哄-7_基）-嗟吩并[2，3-d]口密 啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺 445 94741 201022278
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自實 施例7-28獲得之化合物（150 mg，〇.278随〇1)及乙酸酐 Ο (〇. 053 g，0· 556 mmol)獲得標題化合物（5〇 呢，33%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 7.46 (2Η, br), 6.62 (1H, s) 4. 78 (2Ή, br), 4. 50 (2H, br), 3. 90 (6H, br), 3. 48 (2H, br), 2.82 (2H, t), 2.08 (6H, s), 1.78 (2H, m), 1.10 (3H, t) 實施例7-29 N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基邛^-二氫一纽^^^三唑 〇 并[4, 31>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 基}-乙酿胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-58獲得之化合物（88 mg，〇.19〇随〇1)及乙酸酐 94741 446 201022278 (0.036 g, 0.380 ππποί)獲仔標題化合物（51 mg, 57%)·。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 95 (1H, s), 6. 07 (1H, br), 5.31 (2H, s), 4.44 (2H, t), 4.37 (2H, t), 4.33 (2H, t), 3. 66 (2H, m), 2. 82 (2H, t), 1. 99 (3H, s), 1. 71 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例7-30 N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基一5, 6-二氫_8H-[ i，2, 4]三嗤 并[4’ 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 ❹基}-丁酿胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自實 _施例3 58獲知之化合物（88 mg，0.190 mmol)及丁酸野 (0. 062 g，0.380 mmol)獲得標題化合物（61 mg，65%)。 ΐ 臓（400MHz，CDCh) :δ 6. 95 (1H，s)，6. 〇6 (1H，br) 5.31 (2H, S)5 4.44 (2H, t), 4.37 (2H, t), 4.33 (2^ t), 3. 68 (2H, m), 2. 82 C2H, t), 2. 14 (2H, t), 1. 73 (2^ m)，K 61 (2H，m)，1.00 (3H，t)，0.91 (3H，t) 實施例7~31 丙基~4—(3一三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2,4]三唑 并[4,3-a]吼畊_7_基）_噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基氧基卜乙 94741 447 201022278 基}-異丁醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-58獲得之化合物⑽mg，〇.19()咖⑷及異丁酸
(0.021 mL，0.228 mmol)獲得標題化合物（1〇 呃 11%)。 !___，CD㈤；S6.95(1H，s)，6 G9〇H，的， 5.32 (2H, s), 4.45 (2H, t), 4.37 (2H, t), 4.33 (2H t), 3.68(2H, m), 2. 82 (2H, t), 2. 32 (1H, m), 1.73(2^ m), 1. 14 (6H, d), 0. 87 (3H, t) 實施例7-32 2-羥基-N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_56_二氫_8H一 〇 [U’4]三唾并[4,3_a>_+基吩并[2,3_d]哺咬 -2-基氧基]-乙基}-乙酿胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-58獲得之化合物⑽ffig，〇 2{)6㈣⑷及乙醇酸 94741 448 201022278 0.247 mmol)獲得標題化合物（4〇呢，4〇%)。 (0.019 g， !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 5.27 (2H, s), 4.48 (2H, br), 3.74 (2H, m), 2.83 (3H, t) 7· 36 C1H, t), 6. 92 (1H, s), 七乂 4. 38 (5H, d), 4. 12 (2H, (2H，ΐ)，1.78 (2H，m), 1· 02 實施例7-33 2-輕基-2-甲基-N-{2-[6-丙基(3_三氟甲基_5,6—二氫 _ α定-2-基氧基]-乙基}_丙醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-58獲得之化合物⑽mg，q.2()6随⑷及^經基 異丁酸（0.026 g，0.247 mmol)獲得標題化合物（65 mg， 61%) ° 4 MMR(400MHz，CDC13) ; δ 7.41 (1H，br) 6 72 ί1Η ) ,29 (2Η, S), 4.48 (2H, t)> 4.38 (4H m 3 m), 3.14 (1H, br), 2.84 (2H, t), L79 (2H> m)? L 44 (6H, s), 0.85 (3H, t) 實施例7-34 3-羥基-2-羥基甲基-2-曱基4一{2〜[6_丙基-4_(3一三氟甲 94741 449 201022278 基-5, 6-二氫-8Η-Π，2, 4]三唾并[4, 3_^>比〇幷—7 并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基卜丙醯胺 ~
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 -基）-嗟吩
Ο施例3—58獲得之化合物（100 mg, 〇· 206咖〇1)及2, 2-雙- 幾基曱基丙酸（0·033 g’ 〇·247 mmol)獲得標題化合物(3〇 mg，27%)。 H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 7.46 (1Η, br) 6 97 (1H s) m), 3. 64 (2H, br), 3.02 (1H, br), 2.84 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.06 (3H, s), 0.90 (3H, t) q 實施例7-35
二氮普[1，2,4]三料[4, 3-a]鱗-7-基）-嘆吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]_乙基卜丙醯胺
V=N
450 94741 201022278 根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-58獲得之化合物（1〇〇 mg，〇 206 mm〇1)及2, 2一二 曱基-3-羥基丙酸（〇.〇3 g，0.247随〇1)獲得標題化合物 (70 mg, 64%)。 H NMR(400MHz, CDCh) . ^ NMR(500MHz, CDCh) i δ 6 99 (1H, s), 6· 68 (1H, br), 5. 36 (2H, s), 4. 54 (2H, t) 4.42 (4H, m), 3.75 (2H, q), 3.58 (2H, d), 3. 16 (1h! t), 2.90(2H, t), 1.82C2H, m), 1. 21 (6H, s), 0. 90 (3h! ❹t) 製備例7-36-1 (R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫 三 唾并[4, 3-a]nfc_-7-基）-嘆吩并[2, 3-d],t»定-2-基氧基甲 基]-吡咯啶-1 -羧酸第三丁酯
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自 5· 54 ππηοΐ)及（尺）-2_ • 23 g, 11. 〇8 mmol) 備例1-1-3獲得之化合物（2. 23 mg，5.5 羥基甲基-吡嘻咬-1-羧酸第三丁醋（2. 23 獲得標題化合物（424 mg，14%)。 4 MK400MHZ，CDCl3) ; δ 6.94 (1H，s)，5 32 ⑽，s) 94741 451 201022278 4· 39 (4H，br)，4· 22 (3H，br)，3. 41 (2H，br)，2. 81 (2H， t)，1. 74 至 1· 96 (4H，br)，1· 72 (2H，m)，1. 46 (9H，s)， 0.99 (3H, t) 實施例7-37 7-[6-丙基-2-((R)-l-吨咯啶_2-基甲氧基）-噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊之鹽酸鹽
將自製備例7-36-1獲得之化合物（424 mg，〇. 747 mmol)稀釋於二氯曱烷（3〇 mL)中。在其中加入4. 0 Μ鹽酸 (4 mL)，並授拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並 〇 固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物（370 mg， 98%)。 H NMR(400MHz，DMS0) ; δ 9.40 (iH，br)，8 93 (1H，br)， T.42 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4.53 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.33 (2H, t), 4.28 (2H, t), 3.89 (iH, br), 3.17 (2H, br), 2.80 (2H, t), 2.09 (iH, m), 1.88 (2H, m), 1-64 (3H, m), 0.91 (3H, t) 製備例7-37-1 (S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三 94741 452 201022278 唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基甲 基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
0 根據與實施例卜45所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-卜3獲得之化合物（2.13 11^，5.29 111111〇1)及（3)-2-羥基曱基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（2.13 g，10.59 mmol) 獲得標題化合物（1.2 g，40%)。 Ή NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6. 94 (1Η, s), 5.32 (2H, s), 4. 39 (4H, br), 4. 22 (3H, br), 3. 41 (2H, br), 2. 81 (2H, t)，1. 74 至 1. 96 (4H，br), 1. 72 (2H，m)，1. 46 (9H，s), 0. 99 (3H, t) 實施例7_37 7-[6-丙基-2-((S)-l-°比咯啶-2-基曱氧基）-噻吩并[2, 3-d] 口密咬-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1, 2, 4]三〇坐并 [4, 3-a]吡哄之鹽酸鹽 453 94741 201022278
將自製備例7-37-1獲得之化合物（400 mg，0. 705 mmol)稀釋於二氯甲烷（30 mL)中。在其中加入4.0 Μ鹽酸 (4 mL)並攪拌丨小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固 0化後，以二乙醚清洗該固體而獲得標題化合物（355 mg， f%
100%) 。 M NMR(4〇〇MHz，DMSO) ; δ 9. 40 (1H，br)，8· 93 (1H，br)， 7·42 〇H, S), 5.21 (2H, s), 4.53 (1H, m), 4.40 (1H, ^ 4.33 (2H, t), 4.28 (2H, t), 3.89 (1H, br), 3.17 (2H, br), 2.80 (2H, t), 2.09 (iH, m)) L 88 (2H, m), L64 C3H, m), 0.91 (3H, t) q 製備例7-38-1 {2-…丙基+ (3_三氟甲基^二氫普……三唾并 〇 [4’3 &]吼0井一7一基塞吩并[2, 3__d>密咬一基胺基]一乙 基}-胺曱酸第三丁酯
94741 454 201022278 根據與實施例卜45所揭示者相 施例…獲得之化娜.13ι5.29_==基 -甲基胺甲酸m旨（3·〇2 g’ 7.49 _υ獲得標題化 合物（650 mg，16%) 〇 *Η NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 79 (iH, s), 5. 19 (2R g) 4.33 (2H, t), 4.22 (2H, t), 3.51 (2H, t), 3.34 (2^ t), 2.76 (2H, t), 1.69(2H, m), l.42(9H5 s), 0. 98 (3H, t) ©實施例7-38 N-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6_二氫_8H_[l 2, 4]三唑 并[4,3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2,3-d]嘧啶_2_基]_乙烷 _1，2-二胺之鹽酸鹽
將自製備例7-38-1獲得之化合物（65〇 mg，L 234 mmol)稀釋於二氯曱烷（30 mL)中。在其中加入4〇 M鹽酸 (4 mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並 固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物（58〇 mg， 94%) 〇 !H NMR(400MHz, DMSO) ； δ 8. 17 (3Η, br), 7.38 (1Η, s), 5.22 (2H, s), 4. 37 (4H, br), 3.57 (2H, br), 3.00 (2H, 455 94741 201022278 br), 2.80 (2H, t), 1.64 (2H, m), 0.93 (3H, t) 製備例8-1-1 (10-3-氰基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將（S)-n比洛咬-3-醇（2 g, 22.96 mmol)及二碳酸二第 三丁酯（7.515g，34. 44 mmol)稀釋於二氯曱烷（50 mL)中， Ο 並於室溫攪拌2小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，使用比 例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法予以 純化。將經純化之化合物（4. 3 g，22. 96 mmol)溶解於二氯 甲烷（70 mL)中，並冷卻至0°C。在其中缓慢加入二異丙基 乙基胺（6 mL, 34 mmol)及曱磺醯氯（1.93 mL, 25 mmol)。 於室溫進行反應2小時，並以水及鹽水洗滌該反應混合 物。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，以二曱 q 基甲醯胺（70 mL)稀釋遺留之殘質。在反應溶液中加入氰化 鈉（3. 38 g，69 mmol)，並於80°C進行反應16小時。所得 混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由 使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法 而獲得標題化合物（2 g，步驟3: 44%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 3. 68 (1Η, br), 3. 58 (2H, br), 3.45 (1H, br), 3.12 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.22 (1H, br), 1. 47 (9H, s) 456 94741 201022278 製備例8-1-2 (R)-吡咯啶-1, 3-二羧酸-1-第三丁酯-3-曱酯
將自製備例8-1-1獲得之化合物（2 g, 10 mmol)溶解 於鹽酸（10mL)中，並於100°C進行反應4小時。將藉由於 減壓下蒸餾反應溶液所獲得之遺留之殘質溶解於曱醇（20 mL)中，並冷卻至0°C。在其中緩慢加入三曱基氯化矽烷 (5. 17 mL，40. 8 mmol)。於室溫進行反應16小時，並藉由 於減壓下蒸餾以移除溶劑。反應混合物以二氯曱烷（50 mL) 稀釋後，在其中加入二異丙基乙基胺（14 mL, 80 mmol)及 二碳酸二第三丁酯（2.4 g, 11 mmol)，並於室溫攪拌2小 時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以 水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾 後，藉由使用比例為3:1之己烧與乙酸乙酯之混合物之管 柱層析法而獲得標題化合物（1.5 g，步驟3: 65%)。 沱丽R(400MHz，CDC13) ; δ 3. 69 (3H，s), 3. 45 至 3. 66 (3H， br), 3. 33 (1H, br), 3. 04 (1H, br), 2. 11 (2H, br), 1.44 (9H, s) 製備例8-1-3 (R)-3-羥基曱基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 〇
457 94741 201022278 將自製備例8-1-2獲得之化合物（1. 5 g，6. 542 mmol) 溶解於四氩呋喃（40 mL)中，並冷卻至0°C。在其中缓慢加 入棚氫化链之2.0 Μ四氫吱喃溶液（6.54 mL，13. 08 mmol)，並於室溫進行反應16小時。反應溶液以1 N鹽酸 溶液中和後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並以水及 鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後而獲得標題化合物 (1. 0 g，76%)。 4 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 3. 65 (2H，br)，3. 36 至 3. 53 Ο (3Η, br), 3. 15 (1H, br), 2. 43 (1H, br), 2. 00 (2H, br), 1.65 (1H, br), 1.49 (9H, s) 製備例8-1 -4 (S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將自製備例8-1-3獲得之化合物（2. 26 g, 11. 23 mmol) 溶解於二氯甲烷（80 mL)中並冷卻至0°C。在其中缓慢加入 二異丙基胺（2.94 mL, 16.84 mmol)及甲績醯氯（0.96 mL, 12. 35丽〇1)。於室溫進行反應2小時，並以水及鹽水洗滌 反應混合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾 後，以二甲基曱醯胺（50 mL)稀釋遺留之殘質。在其中加入 疊氮化鈉（2. 19 g，12. 35 mmol )，並於80°C進行反應16 小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並 以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸 餾後，進行使用比例為5:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之 458 94741 201022278 管柱層析法予以純化。將經純化之化合物g，8, 溶解於甲醇（20mL)中，並在其中加入Pd/C (木炭上之鈀） (0.2 g，1〇 wt%)進行氫化。反應混合物過濾通過矽鈣石 後，藉由於減壓下揮發而不經進一步純化而獲得標題化合 物（2g，89%)。 ^ 口 製備例8-1 -5 φ
c-（S)-l-吡咯啶-3-基-甲基胺之二鹽酸鹽 XI Η .Cl Η， Ν
以二氯曱烧（3G mL)稀釋自製備例8_η獲得之化合物 (1. 2 g’ 5. 99 mmol)。在其中加人4. Q Μ鹽酸二辦溶液（ι( 此），並攪拌Η、時。藉由於減壓下顏以移除溶劑並固化 後，以乙醚清洗固體而獲得標題化合物（1〇忌，卯 MS (M+1): 101.2 ’ ° 製備例8-1-6 ❹ KS)+[6-丙基-41三氟甲基_5,6_二氫替"，2幻三 唑开吩并[2,3_d] ^ 啶-3-基甲基}-胺甲酸第三了酯 丞」比唂
使用自製備 根據與實施例1-1所揭示者相同之方法， 94741 459 201022278 例1-1-3獲得之化合物（1· 3 g，3· 25 mmol)、自製備例 8-1-5獲得之化合物（1 g，4.43 mmol)及二異丁基胺（2. 83 mL，16. 26 mmol)進行反應。於減壓下蒸餾反應混合物以移 除溶劑後，在其中加入二碳酸二第三丁酯（1.42 g，6.50 mmol)，以二氯甲烷（3〇 mL)稀釋，並攪拌2小時β有機層 以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為 4:1之二氯曱烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得 標題化合物（400 mg，步驟2: 22%)。 〇 !H NMR(400MHz, DMSO) ； δ 6. 76 (1Η, s), 5.18 (2H, s), 4.68 (1H, br), 4.35 (2H, t), 4.19 (2H, t), 3.74 (2H, m), 3. 55 (1H, m), 3. 27 (2H, m), 3. 19 (1H, in), 2. 79 (2H, t), 2. 50 (1H, m), 2. 10 (1H, m), 1. 75 (2H, m), 1. 45 〇h, s), 1.01 (3H, t) 製備例8-1-7 匸-{(8)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4] Q二唑并[4, 3-a]吡哄基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]—吡 咯啶-3-基}-曱基胺之鹽酸鹽
以二氯甲烷（30 mL)稀釋自製備例8一 1-6獲得之化合
94741 460 201022278 溶液（4 mU，並攪拌i小時。#由於減壓下蒸如移除、容 劑並固化後，以二乙崎洗固體而獲得標題化合〇 98%)。 匕 MS (M+1): 467.4 實施例8-1
N-{(S)-l-[6-^^-4-(3--af^-5,6-^A-8H-[l,2,4] 三唑并[4,3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基]-吡 11 各唆-3-基甲基}-乙醯胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製 備例8-1-7獲得之化合物（100 mg，〇 2〇6咖〇1)及乙酸酐 ❿ O·02 ‘，0·206 mm〇l)獲得標題化合物（6〇 mg，57%)。
〇MR(400MHz, CDC13) ; δ 6·82 (1H，s)，6.30 (1H，br),❹ 5· 14 (2Η, s), 4.35 (2Η, t), 4.20 (2H, t), 3.76 (2H, m)^ 3. 53 (1H, m), 3. 43 (1H, m), 3. 29 (2H, m), 2. 78 (2H, 2. 58 (1H, m), 2. 18 (1H, in), 2. 02 (3H, s), 1. 77 (3H, m)，0.99 (3H，t) 實施例8-2 N {(S)-l-[6-丙基_4一（3_三氟甲基一5, 6_二氫2, 4] 三唑并[4,3-a]吡畊_7—基）_噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基]_吡 461 94741 201022278 咯啶-3-基曱基}-丁醯胺
根據與實施例H05所揭示者相同之方法，使用自製 備例8+7獲得之化合物（100呢，〇 2〇6醒⑷及丁賴 〇 (0.034 mL，0.206 _1)獲得標題化合物（45呢 41%)。 ___，CDCl3);S6.78(1H，s)，5 92 (’ih ⑹ 5.17 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.22 (2H, t), 3. 78 (2h! m), 3. 57 (2H, m), 3. 31 (2H, ffi), 2. 8〇 (2H, t), 2. 58 (1H, m), 2.22C2H, m), 2. 14 (1H, m), 1.79(5H, m), 1. 03 (6H, m) 實施例8-3
〇 N-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基吒，6_二氫普",2, 4] 三唾并[4,3-a]_-7-基）-嗟吩并[2,3_d]^_2_基]—呢 咯啶-3-基曱基}-異丁醯胺
所揭示者相同之方法 ，使用自製 94741 462 201022278 備例8-1-7獲得之化合物（100 mg, 0· 206 mmol)及異丁酸 (0. 023 mL，0.247 mmol)獲得標題化合物（50 mg, 45%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6.78 (1H, s), 5.88 (1H, br), 5.17 (2H, s), 4. 36 (2H, t), 4.26 (2H, t), 3.78 (2H, m), 3. 57 (2H, m), 3. 31 (2H, m), 2. 82 (2H, t), 2. 60 (1H, m), 2. 45 (1H, m), 2. 16 (1H, m), 1. 79 (3H, m), 1. 20 (6H, d), 1.03 (3H, t) 製備例8-4-1 0 (S)-3-氰基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以二氯曱烷（50 mL) (ί〇-吡咯啶-3-醇（7.7 g，62.31 mmol)及二碳酸二第三丁酯（20.40 g，93.46 mmol)稀釋， 並於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸餾反應溶液後，使用比 例為20:1之二氯曱烷與曱醇之混合物進行管柱層析法予 G Ο 以純化。將經純化之化合物（11. 4 g，61. 0 mmol)溶解於二 氯曱烷（70 mL)中，並冷卻至0°C。在其中緩慢加入二.異丙 基乙基胺（15. 904 mL，91. 3 mmol)及曱石黃醯氯（5.19 mL, 67 mmol)。於室溫進行反應2小時，並以水及鹽水洗滌反應混 合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，以二 曱基甲醯胺（100 mL)稀釋遺留之殘質。在其中加入氰化鈉 (8. 97 g，183 mmol)，並於·'8诚>進*行反應"士知如··。反應… 混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋’並以水及鹽水 94741 463 201022278 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由 使用比例為1:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法 而獲得標題化合物（3.7 g，步驟3: 30. 3°/〇。 'H NMR(400MHz, CDCls) ； δ 3. 68 (1Η, br), 3. 58 (2H, br), 3.45 (1H, br), 3.12 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.22 (1H, br), 1.47 (9H, s) 製備例8-4-2 (S)_0比洛咬_1，3-二竣酸_1_第三丁酉旨-3_曱酉旨
將自製備例8-4-1獲得之化合物（3 g, 15. 29 mmol) 溶解於鹽酸（18mL)中，並於100°C進行反應4小時。於減 壓下蒸餾反應溶液後，將遺留之殘質溶解於甲醇（20 mL) 中，並冷卻至0°C。在其中缓慢加入三甲基氯化矽烷（7. 76 mL，61. 15 mmol)。於室溫進行反應16小時後，藉由於減 壓下蒸餾以移除溶劑。以二氯甲烷（50 mL)稀釋反應混合 物。在其中加入二異丙基乙基胺（21.30 mL，122.3 mmol) 及二碳酸二第三丁酯（3.67 g，16.82 mmol)，並於室溫攪 拌2小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋， 並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下 蒸餾後，藉由使用比例為3:1之己烷與乙酸乙酯之混合物 之管柱層析法而獲得標題化合物（2.6 g，步驟3: 74%)。 沱 NMR(400MHz，CDCh) ; δ 3. 69 (3H, s)，3· 45 至 3. 66 (3H， 464 94741 201022278 br), 3. 33 (1H, br), 3. 04 (1H, br), 2. 11 (2H, br), 1.44 (9H, s) 製備例8-4-3 (S)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將自製備例8-4-2獲得之化合物（2. 6 g，11. 34 mmol) 溶解於四氳吱喃（40 mL)中，並冷卻至0°C。在其中缓慢加 φ 入硼氫化鋰之2. 0 Μ四氫呋喃溶液（11. 34 mL，22. 68 丽〇1)，並於室溫進行反應16小時。反應溶液以1 N鹽酸 中和後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後而獲得標題化合物（1. 1 g，48%)。 沱丽{?(4001\0^，00(：13);5 3.65(211,13〇，3.36至3.53 (3H, br), 3. 15(1H, br), 2.43(1H, br), 2.00 (2H, br), 1.65 (1H, br), 1.49 (9H, s) 製備例8-4-4 00-3-胺基曱基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將自製備例8-4-3獲得之化合物（6. 0 g, 29. 81 mmol) 溶解於二氯曱烷（100 mL)中，並冷卻至0°C。在其中缓慢 加入二異丙基乙基胺（7.8 mL，44.72 mmol)和曱石黃醯氯 (2. 54 mL, 32. 79匪〇1)。於室溫進行反應2小時，隨後以 465 94741 201022278 水及鹽水洗蘇反應混合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於 減壓下蒸餾後，以二甲基甲醯胺（100 mL)稀釋遺留之殘 質。在反應溶液中加入疊氮化納（5.814 g，89.43 mmol)， 並於80°C進行反應16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後， 以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸 鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，進行使用比例為5:1之己烷與 乙酸乙酯之混合物之管柱層析法予以純化。將經純化之化 合物（4. 5 g，19. 9 mmol)溶解於曱醇（50 mL)中。在其中加 〇 入Pd/C(木炭上之鈀）（0. 5 g，10 wt%)以進行氳化。反應 混合物過濾通過矽鈣石後，藉由於減壓下揮發而不經另外 之純化而獲得標題化合物（4 g，67%)。 製備例8-4-5 C-(R)-1-吡咯啶-3-基-曱胺之二鹽酸鹽
將自製備例8-4-4獲得之化合物（1. 5 g，7. 49 mmol) 溶解於二氯曱烷（30 mL)中。在其中加入4.0 Μ鹽酸二噚烷 溶液（10 mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶 劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物（1. 0 g， 77%)。 MS (M+1): 101.2 製備例8-4-6 {(R)-l-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氫-8H-[1，2, 4]三 唾并[4, 3-ahbD并-7-基）-σ塞吩并[2, 基]-α比11 各 466 94741 201022278 啶-3-基曱基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例1-1所揭示者相同之方法，使用自製傷 例1-1-3獲得之化合物（1. 2 g，2· %咖〇1)、自製備例 0 8-4-5獲得之化合物（1 g，4. 43 mmol)及二異丁基胺（2 6 mL’ 14. 78 mmol)進行反應。反應混合物於減壓下蒸餾以移 除溶劑後，在其中加入二碳酸二第三丁酯（I 29 g，5 91 mmol) ’以二氯甲烷（3〇 mL)稀釋，並於室溫擾拌2小時。 反應混合物於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及 鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後， 藉由使用比例為4:1之二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物之管 g柱層析法而獲得標題化合物（250 mg，步驟2: 15«。 'H NMR(40〇MHz, DMS0) ； δ 6. 76 (1Η, s), 5.18 (2H, s), 4.68 C1H, br), 4.35 (2H, t), 4.19 (2H, t), 3.74 (2H, m), 3. 55 (1H, m), 3. 27 (2H, m), 3. 19 (1H, m), 2. 79 (2H, t), 2. 50 (ih, 2. 10 (1H, m), 1. 75 (2H, m), 1. 45 (9H, s), 1.01 (3H, t) 製備例8-4-7 C-{(R)-1~[6-丙基_4_(3_三氟甲基_5, 6_二氫ih—u，2, 4] 二嗤并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡 467 94741 201022278 嘻咬-3-基}-甲胺之鹽酸鹽
Η •Cl
N •·Ό 〇 以二氯甲烷（30 mL)稀釋自製備例8_4_6獲得之化合 物（250 mg，0.441随〇1)。在其中加入4 〇 M鹽酸二曙燒 溶液（4 mL) ’域拌1小時。#由於減壓下蒸館以移除溶 劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物（2犯瓜 99%)。 MS (M+1): 467.4 實施例8-4 N-{(R)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基一5,6_二氫〜紐^^，^ 二唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]一吡 咯啶-3-基甲基}-乙醯胺
F
}~N 、丨 根據與實施例1-105相同之方法’使用自製備例8_4— 獲得之化合物（80 mg, 0.165 mmol)及乙酸酐（0.016 mL， 0.165 mmol)獲得標題化合物（2〇 mg，24%)。 94741 468 201022278 !H NMR(400MHz, CDCb) ； δ 6. 82 〇ιι n β 〇Λ
s；, b. 30 Π u i N 5.14 (2H，s)，4.35 (2H，t)，4·2〇 r ’ b〇, C2H, t), 3. 76 T9ti m)，3. 53 (1H，m)，3. 43 (1H，m)，3 川⑽、 （2H， t), 2·58(1Η，m)，2. 18(1H，m)，2 . (2H， ώ. U2 CdH, s), i 77 m)，0.99 (3H，t) * 1 實施例8-5 N_{⑻丙基-4-(3-三氟甲基、5,6_二氫_8^ 三唾并[◎-啦哄-了-奸嗟吩并匕㈣喷唆士美二] 0咯啶-3-基甲基}-丁醯胺 土」比
>根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8—4 7 獲得之化合物（80 mg，0.165 mmol)及丁酸軒（0.027 mL， 0.165 mmol)獲得標題化合物（25 mg, 28%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 78 (1H, s), 5.92 (1H, br), 5.17 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.22 (2H, t), 3.78 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3. 31 (2H, m), 2.80 (2H, t), 2.58 (1H, m), 2. 22 (2H, m), 2. 14 (1H, m), 1· 79 (5H, m), 1. 03 (6H, m) 實施例8-6 N-{(R)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氩-8H-[1，2, 4] 469 94741 201022278 三0坐并[4, 3-a]n比啡-7〜基）一 嘻咬-3-基甲基}-異丁醯胺 °塞吩并[2, 3-d]喷咬-2-基]-0比
‘根據與實施例卜86相同之方法，使用自製備例8-4-7 Ό獲得之化合物（80 mg，0.165 mmol)及異丁酸酐（0. 018 mL， 0.198 ramol)獲得標題化合物（30 mg，34%)。 *H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 78 (1H, s), 5.88 (1H, br), 5.17 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.26 (2H, t), 3.78 (2H, m), 3. 57 (2H, m), 3. 31 (2H, m), 2. 82 (2H, t), 2. 60 (1H, m), 2. 45 (1H, m), 2. 16 (1H, m), 1. 79 (3H, m), 1. 20 (6H, d), 1.03 (3H, t) ◎ 製備例8-7-1 {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙 基卜胺甲酸第三丁酯
470 94741 201022278 根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例m 獲得之化合物（2. 13 g，5. 29 mmol)及（2-胺基-乙基）-胺甲 酸第三丁酯（3.02 g，7. 49 mmol)獲得標題化合物（65〇 mg， 16«。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 79 (1Η, s), 5. 19 (2H, s), 4.33 (2H, t), 4.22 (2H, t), 3.51 (2H, t), 3.34 (2H, t), 2. 76 (2H，t), 1. 69 (2H，m)，1. 42 (9H，s), 〇. 98 (3H, t) 〇製備例8-7-2 N-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡π井-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧咬-2-基]-乙院 -1，2-二胺之鹽酸鹽
以二氣曱烷（30 mL)稀釋自製備例獲得之化合 物（650 mg，1. 234 mmol)。在其中加 溶液（4 mL)，並攪拌1小時。藉由於 劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲 94%)。 ΐ NMR(500MHz，DMS0) ; δ 8. 17 (3H 5· 22 (2Η，s)，4. 37 (4Η，br)，3. 57 在其中加入4.0 Μ鹽酸二曙烷 並擾拌：l小時。藉由於減壓下蒸顧以移除溶 以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物（58〇呢， C3H，br)，7. 38 (1Η，s)， 3. 57 (2H, br), 3. 00 (2H, 94741 471 201022278 br), 2.80 (2H, t), 1.64 (2H, m), 0.93 (3H, t) 實施例8-7 ?^-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5，6-二复-8^[1，2，4]三11坐 并[4, 3-a]0比哄-7-基）-°塞吩并[2，3-d]°密〇定-2-基胺基]-乙 基}-乙醯胺
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8-7-2 獲得之化合物（95 mg，0.190 mmol)及乙酸酐（0.036 mL， 0.380 mmol)獲得標題化合物（55 mg，62%)。 !Η NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6. 82 (1H, s), 5. 24 (1H, br), 5.20 (2H, s), 4.32 (2H, t), 4.22 (2H, t), 3.54 (2H, t), 3.43(2H, t), 2.77C2H, t), 1. 97 (3H, s), 1. 68 (2H, m), 0.98 (3H, t) 實施例8-8 N_{2_[6~丙基-4_(3_三氟甲基_5, 6_二氮_8H-[1，2, 4]三0坐 并[4, 3-a]n比啡-7-基°塞吩并[2，3-d]°密咬-2-基胺基]•乙 基}-丁醯胺 472 94741 201022278
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例8_7_2 獲得之化合物（95 mg，0.190 mmol)及丁酸酐（0.062 mL， 0.380 mm〇l)獲得標題化合物（63mg，67%)。 ❹ H NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6. 82 (1Η, s), 5.24 (1H, br), 5.20 (2H, s), 4.32 (2H, t), 4.22 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3. 45 (2H, t), 2. 77 (2H, t), 2. 12 (2H, t), 1. 70 (2H, m), 1.60 (2H，m), 0.98 (3H, t), 0.88 (3H, t) 實施例8-9 N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑 并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙 _ 基}-異丁醯胺
根據與實施例卜86相同之方法，使用自製備例8-7-2 獲得之化合物（95 mg，0. 190 mmol)及異丁酸酐（〇. 〇21 mL， 0.228 mmol)獲得標題化合物（7〇 mg，74%)。 473 94741 201022278 Ή NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 81 (1H, s), 5.20 (2H, s), 4.32 (2H, t), 4.21 (2H, t), 3.55 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2. 77 (2H, t), 2. 30 (1H, m), 1. 70 (2H, m), 1. 11 (6H, d), 0.98 (3H, t) 實施例8-10 l-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氮-8H-[1, 2，4]三口坐 并[4, 3-a]n比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-(1]'1密咬-2-基胺基]-四 氫吖唉-l-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例1-83 獲得之化合物（97 mg, 0.190 mmol)及乙酸酐（0.036 mL， 0.380 mmol)獲得標題化合物（45 mg，49%)。 !H NMR(500MHz, CDCh) ； δ 6.82 (1Η, s), 5.19 (2H, s), 4.70 (1H, in), 4.48 (1H, t), 4.39 (1H, t), 4.31 (2H, t), 4. 20 (2H, t), 3. 97 (1H, m), 3. 90 (1H, m), 2. 77 (2H, t), 1.90 (3H, s), 1.69 (2H, m), 0.98 (3H, t) 實施例8-11 1-{3_[6_丙基-4-（3_三氣曱基-5, 6_二氮_8H-[1，2, 4]三0坐 并[4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-四 氮σ丫唉- l-基}-丁—1 —酉同 474 94741 201022278
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例1-83 獲得之化合物（97 mg，0.190 mmol)及丁酸酐（0.062 mL， 0.380 mmol)獲得標題化合物（61 mg，63%)。 © 4 醒R(500MHz，CDC13) ; δ 6.82 (1H，s)，5. 18 (2H，s)， 4. 68 (1Η, m), 4.48 (1H, t), 4. 3d7 (1H, t), 4.31 (2H, t), 4. 20 (2H, t), 3. 95 (1H, m), 3. 89 (1H, m), 2. 77 (2H, t), 2. 07 (2H, t), 1. 71 (2H, m), 1. 65 (2H, m), 0. 99 (3H, t), 0.95 (3H, t) 實施例8-12 2-曱基-l-{3-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-Q [丨’ 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 2~基胺基]-四氫〇丫唉-1_基}_丙_1__
根據與實施例1 -86相同之方法’俺甩施例1 -83 獲得之化合物（20 mg, 〇. 039 mmol)及異丁酸酐（〇. 004 mL， 475 94741 201022278 0.047 mmol)獲得標題化合物（2 mg，1Q幻。 4 丽R(4_mz，CdC13);S6.82 (也 s°)，5 23 (1H，t)， 5. 19 (2H，d)’ 4.71 (1H，m)，4·5〇 (1H，t), 4.38 (1H， m)，4. 32 (2H，t)，4. 21 (2H，t)，3. 97 (1H，m)，3 87 (1H， m)，2. 77 (2H，t)，2. 43 (1H，m)，l 7〇 (2H，m)，i 1〇 (6H， d), 0.98 (3H, t) 實施例.8 -13 卜KS)-3-[6-丙基+ (3-三氟甲基 〇三嗤并[4, 3-啦哄-7-基）-輕并[2, 3—_咬_2_基胺 基]-σ比洛咬-l-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用 自實施例1_ 12 6 獲得之化合物（200 mg, 0.409 mmol)及乙酸酐（0.043 mL， 〇. 45 mmol)獲得標題化合物（95 mg，. 47%)。 'H NMR(400MHz, DMS0) ； δ 7.21 (1Η, s), 7.19 (1H, br), 5.13 (2H, s), 4.50 (1H, m), 4.37 (2H, br), 4.21 (2H, br), 3.77 (1H, ra), 3.63 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.36 (1H, m), 2. 80 (2H, t), 2. 21 (1H, m), 1. 95 (4H, m), 1. 71 (2H, m), 0.98 (3H, t) 實施例8-14 476 94741 201022278 基條三氣甲^ 二 ’/]°比哄—7—基）_嗟吩并[2,3-〇1]射-2-基胺 基]-σ比略咬~1-基丨—丁 _1_酮
❹^根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例卜126 獲得之化合物（2〇〇 mg, 0.409 mmol)及丁酸酐（0.074 raL， 0.45 mmol)獲得標題化合物（83 mg，39%)。 ΐ NMR(400MHz，DMS0) ; δ 7.21 (1H，s)，7. 19 (1H，br)， 5.14 (2H, s), 4.45 (1H, m), 4.37 (2H, br), 4.22 (2H, br), 3.76 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.32 (1H, m), 2. 80 (2H, t), 2. 24 (3H, t), 1. 96 (1H, m), 1. 71 ◎ (2H，m)，1.56 (2H，m), 0.98 (3H，t)，0.89 (3H，t) 實施例8-15 2-甲基-1-{(3)~3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]n比哄_7_基）_噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基胺基]-吡咯啶—丨―基卜丙_丨_酮 94741 477 201022278
根據與實施例1-86相同之方法，使用自實施例1 — 126 獲得之化合物（200 mg, 0.409 mmol)及異丁酸（0.046 inL, 0.491 mmol)獲得標題化合物（55 mg，26%)。 0 !H NMR(400MHz, DMSO) ； δ 7. 21 (1Η, s), 7.18 (1H, br), 5.12 (2H, s), 4.45 (1H, m), 4.36 (2H, t), 4.21 (2H, t), 3. 81 (1H, m), 3. 69 (2H, m), 3. 26 (1H, m), 3. 32 (1H, m), 2. 79 (2H, t), 2. 69 (1H, m), 2. 21 (1H, m), 1. 97 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.01 (3H, t), 0.96 (6H, d) 實施例8-16 1-{(尺）-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4] Q 二°坐并[4, 3-a]°tb卩井-7-基）-嗟吩并[2, 3-d] °^咬基胺 基]-吡咯啶-l-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例1-130 獲得之化合物（50 mg, 0.102 mmol)及乙酸酐（〇.〇1 raL， 478 94741 201022278 0. 112 mmol)獲得標題化合物（i〇啤，20%)。 4 NMR(400MHZ，DMS0) ; δ 7. 21 (1H，s)，7· i9 ⑽，㈣， 5.13 (2Η, s), 4.50 (1Η, m), 4.37 (2HS br) 4 21 (2^ bD, 3.77 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.53(1H, m), 3.36 (1H, m), 2.80 (2H, t), 2.21 (1H, m), 1. 95 (4H, m), 1.71 (2H, m), 0. 98 (3H, t) 實施例8-17 0 l-KR)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基~5, 6一二氣一抓—口，2, 4] ©三唑并[4,3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2,3_d]嘧啶_2—基胺 基]-吼洛咬-l-基}-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例puo 獲得之化合物（50 mg，0.102 mmol)及丁酸酐（0.02 mL， 0.112 mmol)獲得標題化合物（27 mg，519〇。 NMR(400MHz, DMSO) ； δ 7.21 (1Η, s), 7. 19 (1H, br), 5.14 (2H, s), 4.45 (1H, m), 4.37 (2H, br), 4.22 (2H, br), 3.76 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.32 (1H, m), 2. 80 (2H, t), 2. 24 (3H, t), 1. 96 (1H, m), 1. 71 (2H, m), 1.56 (2H, m), 0.98 (3H, t), 0.89 (3H, t) 實施例8-18 94741 479 201022278 2-甲基-1-KRV3I丙基]_(3_三敗甲基_5,6_二氮鲁 -2-基胺基]-吡咯啶-1-基卜丙_丨_綱
〇 根據與實施例卜86相同之方法，使用自實施例1-130 獲得之化合物（50 mg，〇.102 mmol)及異丁酸（〇 〇12此， 0.123 mmol)獲得標題化合物（2i mg，39%)« 4 NMR(400MHZ，DMS0) ; δ 7.21 (1H，s)，7.18 (1H，br)， 5.12 (2H, s), 4.45 (1H, m), 4.36 (2H, t), 4.21 (2H, 3. 81 (1H, m), 3. 69 (2H, m), 3. 26 (1H, m), 3. 32 (1H, 2. 79 (2H, t), 2. 69 (1H, m), 2. 21 (1H, m), l. 97 (1H, 〇 m)，1.70 (2H, m)，1.01 (3H, t)，0.96 (6H，d) 製備例8-19-1 (S)-3-{ [6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6_二氫2, 4]三 唾并[4, 3~a]D比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-甲基卜0比咯啶~1-羧酸第三丁酯 480 94741 201022278
根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例乂 獲得之化合物（1.1 g，2. 72 mmol)及自製備例8-1-4獲得 之化合物（0. 6 g，3.00 mmol)獲得標題化合物（2〇〇 mg ❹ 13%) 〇 4 NMR(400MHz，DMS0) ; δ 6.79 (1H，s)，5.18 (2H，s) 4. 95 (1Η，br)，4·35 (2Η，t)，4. 21 (2Η，t)，3. 46 (4Η m)，3. 14 至 3.33 (2H，m)，2.80 (2H，t)，2. 51 (in, m) 2.00 (1H，br)，1.77 (3H，m)，1.46 (9H，s)，1〇2’（3h t) ， 製備例8-19-2 ❾[6丙基-4-(3-二氟曱基-5, 6-二氫_8{j-[l，2, 4]三唾并 [4,3-a]吼啡-7_基）-噻吩并[2,3_d]嘧啶基]_(r)_卜吼 咯啶-3-基甲基-胺之鹽酸鹽
以二氯甲烧（30 mL)稀釋自 製僑例8-19-1獲得之化合 94741 481 201022278 物（200 mg，0, 353 mmol)。在其中加入4 〇 M鹽酸二噚烷 >谷液（4 mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶 劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物（丨5〇呵 85%) 。 _ ， MS (M+1): 467.4 實施例8-19
l-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟甲基一5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 二唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺 根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例 8 19 2獲知·之化合物（5〇 mg，mi mm〇i)及乙酸酐（on 乩，0. Ill mm〇i)獲得標題化合物呢，32%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 82 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.24(2H, t), 3.70 (2H, m), 3.41^3.57 (3H, m), 3. 28 (1H, m), 2. 80 (2H, t), 2. 65 (1H, m), 2. 19 OH, m), 2. 04 (3H, d), 1. 84 (1H, m), 1. 73 (2H, m), 1. 32 OH, m), 1.00 (3H, t) 實施例8-20 l-((S)-3-{[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫一2, 4] 94741 482 201022278 二唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2-基胺 基]-甲基丨-σ比嘻咬-1-基）-丁-1〜_
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例 0 8-19-2 獲得之化合物（50 mg，0.111 _〇1)及丁酸酐（〇.〇2 mL，0.111 mmol)獲得標題化合物（2〇 mg, 33%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 83 (1Η, s), 5.21 (2H, s), 4. 38 (2H，t), 4. 25 (2H, t)，3. 74 (2H, m), 3· 44 至 3. 53 (311，111)，3.24至3.29(111，111)，2.82(211，'〇，2.51至 2. 65 (1H，m)，2. 28 (2H，q)，2. 〇7 至 2· 17 (1H，m)，1. 64 至 1.85 (5H，m)，1.04 (6jj， 實施例8-21
-8H-[1, 3_d]^
483 94741 201022278 根據與實施例1-86相同之方法，使用自製備例8-19-2 獲得之化合物（50 mg, 0.111 mm〇i)及異丁酸（0 012 mL， 0. 133 mmol)獲得標題化合物（2〇 mg，33%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 80 (1Η, s), 5.18 (2H, s), 4· 35 (2H, t)，4. 21 (2H，t)，3· 69 (2H，m), 3. 45 至 3. 52 (2H，m)，3. 31 (1H，m)，2· 80 (2H，t)，2· 50 至 2. 65 (2H， m)，2. 15 (1H，m)，1. 66 至 1· 83 (4H，m)，1. 13 (6H，d)， 1.00 (3H, t) O製備例8-22-1 00-3-{ [6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三 0坐并[4, 3-a]nfcD^-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]鳴咬-2-基胺基]- 曱基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例1-1-3 獲得之化合物（1. 68 g，4. 16 mmol)及自製備例8-4-4獲得 之化合物（1.0 g，4.993 mmol)獲得標題化合物（7〇〇 mg， 30%)。 !H NMR(400MHz, DMS0) ； δ 6. 79 (1Η, s), 5.18 (2H, s), 4.95 (1H, br), 4.35 (2H, t), 4.21 (2H, t), 3.46 (4H, m)，3. 14 至 3. 33 (2H, m)，2. 80 (2H，t), 2. 51 (1H, m), 484 94741 201022278 2.00 (1H，br)，1.77 (3H，m), 1.46 (9H，s)，1〇2 (3H t) 製備例8-22-2 [6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫_8H-[ 1，2, 4]三。坐并 [4, 3-a]e比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]嘴σ定-2·'基] 咯啶-3-基1f基-胺之鹽酸鹽
以二氯曱烷（30 mL)稀釋自製備例8-22〜1獲得之化人 物（700 mg, 1.235 mmol)。在其中加入4.〇 M鹽酸二噚烷 溶液（4 mL)，並攪拌丨小時。藉由於減壓下蒸餾以移 劑並固化後，以二乙醚清洗該固體而獲得標題化合物（6〇〇
mg， 97%)。 MS (M+1)： 467. 4 實施例8-22 1 一（（R)-3_{[6~丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-抓-[1，2,4] 一坐并[4, 3 a>比啡基）_嗟吩并[2, g—d]痛咬-2-基胺 基]-甲基卜^各雙]_基）_乙綱 485 94741 201022278
°^cr 根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例 8-22-2獲得之化合物（1〇〇 mg，〇 222 mmol)及乙酸酐（〇. 02 mL，0.222 mmol)獲得標題化合物（35 mg，31%)。 〇 !H NMR(400MHz, CDCh) ; δ 6.82 (1Η, s), 5.19 (2H, s), 4.36 (2H，t), 4. 24 (2H，t)，3. 70 (2H，m)，3.41 至 3·57 (3H, m), 3. 28 (1H, m), 2. 80 (2H, t), 2. 65 (1H, m), 2. 19 OH, m), 2. 04 (3H, d), 1. 84 (1H, m), 1. 73 (2H, m), 1. 32 OH, m), 1. 〇〇 (3H, t) 實施例8-23 l-((i〇-3-{[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6_二氫2, 4] 〇三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺 基]-甲基}-吡咯啶-1-基）-丁-i—酮
根據與實施例1_1〇5相同之方法，使用自製備例 22-2獲得之化合物（1〇〇 mg，222 mm〇1)及丁酸酐（〇. 〇4 486 94741 201022278 mL，0.222 mmol)獲得標題化合物（4〇mg，33%)。 NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 83 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4.38C2H, t), 4.25 (2H, t), 3.74 (2H, m), 3. 44 3. 53 (311，111)，3.24至3.29(111，111)，2.82(211，'〇，2.51至 2. 65 (1H，m)’ 2. 28 (2H, q)，2. 07 至 2· 17 (1H，m)，1. 64 至 1. 85 (5H，m)，1· 04 (6H，m) 實施例8 - 2 4
2-甲基-l-((R)-3-{[6-丙基-4-(3_三氟甲基一5, 6一二氫 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-2-基胺基]-曱基}-吡咯啶一丨一基）—丙—卜酮
根據與實施例1-86相同之方法，使用自製備例8—22-2 獲得之化合物（100 mg，0.223 mmol)及異丁酸（0. 025 roL， 0.267 mmol)獲得標題化合物（37 mg，31%)。 4 MR(400MHz，CDC13) ; δ 6.80 (1H, s)，5. 18 (2H，s)， 4· 35 (2Η，t)，4. 21 (2Η，t)，3. 69 (2Η，m)，3. 45 至 3· 52 (2H，m)，3· 31 (1H，m)，2. 80 (2H，t)，2· 50 至 2· 65 (2H， π〇，2. 15 (1H，m)，1. 66 至 1. 83 (4H，m)，1. 13 (6H，d)， 1.00 (3H, t) 實施例8-25 94741 487 201022278 l-{3-[6-丙基-4-(3-三氟曱基_5，6-二氫- 8H-[1，2, 4]三。坐 并[4, 3-a]n比哄-7-基塞吩并[2, 3-d]°密π定_2-基氧基]-四 氫吖唉-l-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例3-26 獲得之化合物（90 mg，0.190 mmol)及乙酸酐（0.036 mL， 0.380 mmol)獲得標題化合物（40 mg, 44%)。 NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6.96 (1H, s), 5.38 (1H, m), 5. 30 (2H，d)，4. 53 (1H，m)，4. 31 至 4. 35 (5H, m)，4. 22 (1H, m), 4. 12 (1H, m), 2. 83 (2H, t), 1. 91 (3H, s), 1. 73 (2H, in), 1.00 (3H, t) 實施例8-26 l-{3-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氮-8H-[ 1，2，4]三°坐 .并[4，3-a]n比哄-7-基）-嗟吩并[2，3-d]嘴咬_2~基氧基]-四 氮σ丫唉- -基} -丁—1-嗣
488 94741 201022278 根據與實施例1-105相同之方法，使用自實施例3-26 獲得之化合物（90 mg, 0.190 mmol)及丁酸酐（0.062 mL， 0.380 mmol)獲得標題化合物（5〇 mg，52%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 96 (1H, s), 5.38 (1H, m), 5. 31 (2H，d)，4· 53 (1H, m), 4. 31 至 4. 42 (5H，m), 4. 23 (1H, m>, 4. 14 (1H, m), 2. 83 (2H, t), 2. 08 (2H, t), 1. 73 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.00 (3H, t), 0. 94 (3H, t) 實施例8-27 ❹2-甲基-卜{3-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-811-[1，2, 4]二^坐并[4, 3-&]°比哄-7-基）-ff塞吩并[2, 3-d]B密定 -2-基氧基]-四氫〇丫唉-1—基卜丙_ι_酮
根據與實施例1-86相同之方法’使用自實施例3-26 獲得之化合物（90 mg, 0.190 mmol)及異丁酸（0.021 mL, 0.228 mmol)獲得標題化合物（65呢，67%)。 ΐ NMR(400MHz，CDC13) ; δ 6.96 (1H，s)，5·39 (1H，m)， 5· 31 (2Η，d)，4. 54 (1Η，m)，4. 31 至 4· 44 (5Η，m)，4. 26 (1H, m), 4. 09 (1H, m), 2. 83 (2H, t), 2. 43 (1H, m), 1. 73 (2H, m), 1.10 (6H, d), 1.00 (3H, t) 製備例8-28-1 489 94741 201022278 (R)-2-[6-丙基-4-(3-二氟甲基〜5, 6—二氫_8H一[l 2, 4]三 唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基氧基甲 基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例κ_3 獲得之化合物（2.23 g，5.54 mmol)及（R)_2-經基甲基—〇比 洛咬-1-緩酸第三丁S旨（2. 23 g，11.08 mmol)獲得標題化合 物（424 mg， 14%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 94 (1Η, s), 5.32 (2H, s), 4.39 (4H, br), 4.22 (3H, br), 3.41 (2H, br), 2.81 (2H 〇 t), 1. 74 至 1· 96 (4H，br)，1. 72 (2H，m), 1. 46 (9H，s)， 0.99 (3H, t) 製備例8-28-2 7-[6-丙基-2-(00-1-¾咯啶_2_基甲氧基）_噻吩并[2,3_d] 嘧啶-4-基]-3-三氟曱基6, 7, 8一四氫—[ι 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊之鹽酸鹽 94741 490 201022278
以二氯甲烷（30 mL)稀釋自製備例8-28-1獲得之化合 物（424 mg，〇. 747 mmol)。在其中加入4. 〇 Μ鹽酸二曙烧 溶液（4 mL)，並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶 ©劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物（37〇 mg， 98%) ° H NMR(400MHz, DMSO) ； δ 9. 40 (1Η, br), 8. 93 (1H, br), 7.42 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4.53 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.33 (2H, t), 4.28 (2H, t), 3.89 (1H, br), 3.17 C2H, br), 2.80 (2H, t), 2. 09 (1H, m), 1.88 (2H, m), 1. 64 (3H，m)，〇. (3H，t) ❾實施例8-28 1 一-{(R)-2-[6-丙基_4一（3_三氟曱基一5 6_二氫2,4] 一坐并[4, 3-a；hb啡―7_基）一噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基氧基 甲基]-吡咯啶—卜基卜乙_ 491 94741 201022278
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例 8-28-2獲得之化合物（96 mg，〇. 190 mmol)及乙酸酐（〇. 036 O mL，0.380 mmol)獲得標題化合物（5〇 mg，52%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 94 (1Η, s), 5.31 (2H, s), 4. 62 (1H, m)，4. 26 至 4· 50 (6H，m)，3. 44 至 3. 57 (2H， m)，2. 80 (2H，t)，2. 12 (2H，m)，2. 06 (3H，s)，1. 97 (1H， br)，1. 70 (3H，m)，〇. 99 (3H，t) 實施例8-2Θ
l-{(t〇-2-[6-丙基三氟甲基一5, 6_二氫一犯一。，2, 4] 〇三嗤并[4,3-a>比哄—7__基）_噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基氧基 曱基]一°比略咬—1-基卜丁+酮
492 94741 201022278 根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例 8-28-2 獲得之化合物（96 mg，0. 190 mmol)及丁酸軒（〇· 062 mL，0.380 mmol)獲得標題化合物（3〇 mg，29%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ; δ 6.94 (1H, s), 5.32 (2H, s), 4. 64 (1H，m), 4. 24 至 4. 51 (6H, m), 3. 45 至 3. 54 (2H, m), 2.80 (2H, t), 2. 49 (0. 4H, t), 2. 22 (1. 6H, t), 2.12 (2H, br), 1.98 (2H, br), 1.70 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.00 (3H, t), 0.93 (3H, t) ❹實施例8-30 2-甲基-l-{(R)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-811-[1，2, 4]二嗤并[4, 3-a]β比B井-7-基）-嘆吩并[2, 3-d]喷咬 -2-基氧基甲基]-π比略η定-1_基}_丙-卜嗣
根據與貫施例1-86相同之方法，使用自製備例8_28_2 獲知之化合物（96 mg，0.190 mm〇i)及異丁酸（〇. 〇21 mL， 0.228 mmol)獲得標題化合物（6〇呢，59%)。 Η 臓（400MHz，CDC10 ; δ 6. 93 (1H，s)，5. 31 (2H，s), m)，3.48 至 3.59 (2H， 2. 12 (1. 7H, m), 1. 99 4. 60 (1Η, m)，4. 25 至 4.50 (6Η, m)，2. 80 (2H，t)，2. 62 (1H，t)， 94741 493 201022278 (2. 3H，br)，ι·72 (2H，m)，1·〇6 (6H，m) 0·99 (3H，t) 製備例8-31-1 (S)一2-[6一两基-4-(3_三氟曱基-5,6-二氫-8!1-[1，2,4]三 唾并[4, 3-a]吡n井_7_基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶-2-基氧基甲 基]-吡咯啶-1-綾酸第三丁酯
根據與實施例1-45相同之方法，使用自製備例1 — 1—3 獲得之化合物（2.13 g，5· 29 mmol)及（S)-2-經基曱基-η比 11各0定-1-羧酸第三丁酯（2. 13 g，10. 59 mmol)獲得標題化合 物（1· 2 g，40%)。 q NMR(500MHz, CDCh) ； δ 6.94 (1Η, s), 5.32 (2H, s), 4.39 (4H, br), 4.22 (3H, br), 3.41 (2H, br), 2.81 (2H, Ό，1. 74 至 1. 96 (4H，br), 1. 72 (2H, m)，1· 46 (9H，s)， 〇. 99 (3H，t) 製備例8-31-2 7、[6-丙基-2-((S)-l-吡咯啶-2-基甲氧基）_噻吩并[2, 3-d] 嘧啶一4—基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吼畊之鹽酸鹽 494 94741 201022278
以二氣甲烷（30 mL)稀釋自製備例獲得之化合 物（400 mg’ 0.705 mmol)。在其中加入4. 〇 M鹽酸二噚烷 溶液（4 mL)並，攪拌丨小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶 〇劑並固化後，以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物（355呵， 100%) 〇 實施例8-31 l-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 二唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基 曱基]-〇比嘻咬-l-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例 8-31-2獲得之化合物（96 mg, 〇· 190 mm〇l)及乙酸酐（〇. 036 mL，0.380 mmol)獲得標題化合物（46mg, 47%)〇 $ jMR(400MHz’ CDC13) ; δ 6. 94 (1H, s)，5. 31 (2H, s)， 94741 495 201022278 4. 62 (1H，m)，4. 26 至 4. 50 (6H，m)，3. 44 至 3. 57 (2H， m), 2. 80 (2H, t), 2. 12 (2H, m), 2. 06 (3H, s), 1. 97 (1H, br), 1. 70 (3H, m), 0.99 (3H, t) 實施例8-32 1-{(5)-2-[6-丙基-4-(3_三氟甲基-5,6-二氫_811-[1，2,4] 三唑并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基 曱基]-吡咯啶-l-基}-丁-1-酮
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例 8-31-2 獲得之化合物（96 mg，0· 190 mmol)及丁酸酐（0. 062 mL，0.380 mmol)獲得標題化合物（7〇 mg，68%)。 JH NMR(400MHz, CDCh) ; δ 6.94 (1H, s), 5.32 (2H, s), 4.64(111，111)，4.24至4.51(611，111)，3.45至3.54(2}1， m)，2. 80 (2H，t)，2. 49 (0. 4H，t)，2. 22 (1. 6H，t)，2· 12 (2H, br), 1.98 (2H, br), 1.70 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.00 (3H, t), 0.93 (3H, t) 實施例8-33 2-曱基-1-{(S)-2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基—5, 6-二氫 496 94741 -7- 201022278 -8H-[1，2,4]三唑并[4,3-a] 咬_2-基氧基甲基]-n比洛π定一 •基)-噻吩并[2,3_d]嘧 卜暴卜两-1-酮
❹ 根據與實施例1 — 8 6相同之方法，使用自製備例8 — 3 ! _ 2 獲#之化合物（96 mg，0.190 mmol)及異丁酸（0.021 mL， 0.380 mmol)獲得標題化合物（5〇 mg，49%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 93 (1Η, s), 5.31 (2H, s), 4.60(1艮1!1)，4.25至4.50(611，111)，3.48至3.59(211， m), 2.80 (2H, t), 2.62 (1H, t), 2.12 (1. 7H, m), 1.99 (2. 3H, br)，i,72 (2H，m), 1.06 (6H，m) 0.99 (3H, t) 製備例8-34-1 (R)-3一[6~丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三 唾并[4’ 3-a]n比啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基甲 基]-咣咯啶〜丨―羧酸第三丁酯
497 94741 201022278 根據與實施例1 -45相同之方法，使用自製備例1 _ 1 一3 獲得之化合物〇· 64 g，4. 065 mmol)及自製備例8-1-3獲 得之化合粉（0_9 g，4.472 mmol)獲得標題化合物（6〇〇 mg， 26%)。 !H NMR(500MHz, DMSO) ； δ 7. 08 (1Η, s), 5. 34 (2H, s), 4. 43 (2H, t), 4. 36 (2H, t), 3. 67 (2H, m), 3. 14 M. 3. 53 (4H, m), 2.88 (2H, t), 2.78 (1H, br), 2.13 (1H, br), 2.00 (1H，br), 1.77 (3H，m), 1.50 (9H，s), 1〇7 (3H， 〇 t) 製備例8-34-2 7-[6-丙基-2-((R)-l-吡咯啶-3—基甲氧基）_噻吩并[2, 3_d] 喷0疋-4-基]-3-二乱甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三嗤并 [4, 3-a]吡畊之鹽酸鹽
以二氯甲烷（30 mL)稀釋自製備例獲得之化合 物（600 mg, 1. 06 mmol)。在其中加入4. 〇 M鹽酸二噚烷溶 液（4 mL)，並㈣1小時。藉由於減壓下蒸顧以移除溶劑 並固化後，以二乙醚清洗固體以獲得標題化合物（剛呢， 94%)。 MS (M+1): 467.4 94741 498 201022278 實施例8-34
1-{〇〇-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基—5,6_二氩〜 二0坐并[4, 3-a]e&n井-7-基）-嗟吩并[2, g—d]. 曱基]比嘻《定*~1-基}-乙酮
根據與實施例1-105相同之方法，使甩自製備例 8 34 2獲付之化合物（1〇〇 mg，0.222 mmol)及乙酸酐（〇.〇2 mL’ 0.222 mmol)獲得標題化合物（45 mg，40%)。 H NMR(500MHz, CDCh) ; δ 6. 96 (1H, s), 5. 30 C2H, s), 4.26至4.46(6扎111)，3.74(211，111)，3.36至3.51(211， m), 2. 86 (2H, t), 2. 80 (1H, m), 2. 25 (1H, m), 2. 06 (3H, ^ s), 1. 98 (1H, m), 1. 80 (1H, m), 1. 78 (2H, m), 1. 03 (3H, t) 實施例8-35 l~{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4] —ο坐并[4, 3-a]B比哄-7-基）-嘆吩并[2, 3-d]哺咬-2-基氧基 甲基]^比洛咬-1-基}— 丁— 1 —酮 499 94741 201022278
根據與貫施例1-105相同之方法，使用自製備例 8-34-2獲得之化合物（1〇〇 mg，〇· 222咖〇1)及丁酸酐（〇. 〇4 niL，0. 222 mmol)獲得標題化合物（32 mg, 27%)。 Ο H NMR(500MHz, CDCL·) J δ 6. 96 (1Η, s) 5 31 (2H s) 4. 23 至 4. 56 (6H，m)，3. 68 至 3. 77 (2H，m), 3. 34 至 3. 50 (2H, m), 2.86 (2H, t), 2. 75 (1H, m), 2. 34 (1H, m), 2. 23 (2H, t)’ 1· 95 至 2.20 (2H, in)，1· 62 至 1. 81 (4H, m)，1· 〇3 C3H, t), 0.96 (3H, m) 實施例8-36 2-曱基-l-{(R)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫 ◎ -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 °疋基氧基甲基]-〇比洛咬基}_丙_1_酮
根據與實施例1 -86相同之方法，使用自製備例8_34~2 獲得之化合物（1〇〇 mg，0.222 mmol)及異丁酸（0.025社 94741 500 201022278 0. 267 mmol)獲得標題化合物（8Q mg，67%)β "Η MR(500MHz，CDCls) ; δ 6. 94 (1Η，s), 5.30 (2Η，s)， 4. 25 至 4. 46 (6H，m)，3. 66 至 3· 80 (2H，m)，3. 34 至 3· 56 (2H, m), 2. 85(2H, t), 2. 82 (1H, m), 2.68(1H, m), 2.09 至 2. 23 (1H，m), 1. 76 至 1. 98 (1H, m)，1. 78 (2H，m)， 1. 14 (6H, d), 1. 〇3 (3H, t) 製備.例8_37-l (8)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三 ◎唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基甲 基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
根據與實施例卜45相同之方法，使用自製備例1-1-3 獲得之化合物（0. 91 g，2. 258 mmol)及自製備例8-4-3獲 得之化合物（(K 5 g，2· 484 mmol)獲得標題化合物（5〇〇呢， 39%) 〇 ]H NMR(500MHz, DMSO) ； δ 7. 08 (1H, s), 5.34 (2H, s), 4.43(211，0,4.36(211，士），3.67(211，111)，3.14至3.53 (4H, m), 2.88 (2H, t), 2.78 (1H, br), 2.13 (1H, br), 2·00 (1H，br)，1. 77 (3H, m)’ 1.50 (9H, s)，1.07 (3H, t) 94741 501 201022278 製備例8-37-2 7-[6-丙基-2-((3)-1-吡咯啶—3一基甲氧基）-噻吩并[2,3-〇1] 嘴〇定-4-基]-3-三氟甲基一5, 6, 7, 8-四風-[1，2, 4]三n坐并 [4, 3-a]吡畊之鹽酸鹽
以二氯甲烷（30 mL)稀釋自製備例8-37-1獲得之化合 物（500 mg，0.881 mmol)。在其中加入4· 〇 Μ鹽酸二曙烧 溶液（4 mL) ’並攪拌1小時。藉由於減壓下蒸餾以移除溶 劑並固化後， 95%)。 以二乙醚清洗固體而獲得標題化合物（420 MS (M屮1 ): 467. 4 實施例8-37
二氟甲基-5, 6-二氩-8H-[1，2, 4] )-噻吩并[2, 3-d]嘧啶—2-基氧基 甲基]比哈唆-1~基}—乙酮
94741 502 201022278 根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例 8-37-2獲得之化合物（1〇〇 mg，〇. 222mmol)及乙酸酐（0. 02 mL，0.222 mmol)獲得標題化合物（3〇 mg, 27%)。 JH NMR(500MHz, CDCh) ； δ 6. 96 (1Η, s), 5.30 (2H, s), 4. 26 至 4. 46 (6H，m)，3. 65 至 3. 77 (2H，m), 3. 33 至 3. 53 (2H, m), 2.86 (2H, t), 2. 80(1H, m), 2. 25 (1H, m), 2.06 (3H, s), 1. 98 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.78(2H, m), 1.03 (3H, t) ❾實施例8-38 l-KS)-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H_[1，2, 4] 三唾并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]喊啶-2-基氧基
甲基]-〇比嘻咬-l-基}-丁-1-酿I
根據與實施例1-105相同之方法，使用自製備例 8~37-2獲得之化合物（1〇〇呢，0. 222 mmol)及丁酸酐（0. 〇4 mL’ 0.222 mmol)獲得標題化合物（35呢，29%)。 JH NMR(500MHz, CDCla) ； δ 6. 96 (1H, s), 5. 31 (2H, s), 4. 23 至 4· 56 (6H，m)，3. 68 至 3. 77 (2H，m)，3. 34 至 3. 50 (2H, m), 2.86C2H, t), 2. 75 (1H, m), 2. 34 0H, m), 2.23 (2H, t)，1.95 至 2.20(2H, m), 1.62 至 1.81 (4H, m), 1. 04 503 94741 201022278 (3H, t), 0.96 (3H, m) 實施例8-39
2-甲基-H⑻-3-[6-丙基+(3_三氟甲基一 5,6_二氫 -8H-[1，2, 4]:賴4, 嗟吩并[2, μ哺 淀-2-基氧基甲基]-料以〜基卜丙_卜_ F
根據與實施例1-86相同之方法，使用自製備例8-37-2 獲得之化合物（1〇〇 mg，0.222 mmol)及異丁酸（0.025 mL， 0. 267 mmol)獲得標題化合物（4〇 mg，34%)。 4 hiMR(500MHz，CDC13) ; δ 6.94 (1H，s)，5. 30 (2H，s)， 4. 25 至 4· 46 (6Η，m)，3. 66 至 3. 80 (2Η，m)，3. 34 至 3· 56 (2Η，m)’ 2. 85 (2Η，t)，2. 82 (1Η，m)，2. 68 (1Η，m)，2. 09 至 2.23 (1H，m)，1. 76 至 1.98 (1H，m)，1·78 (2H，m)， 1. Η (6H, d), 1. 〇3 (3H, t) 實施例9-1 {4_經基一丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫_8H-[1，2,4] 二唾并[4, 3-a]吡啡-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]嘧°定_2_基]一吼 洛唆-3-基}-胺曱酸乙酯 504 94741 201022278
厂0 將自實施例1_114獲得之化合物（200 rag, 0. 369 mmol) 溶解於二氣甲烷（30 mL)中，並冷卻至0°c。在其中加入三 Ο
乙胺（0.15 mL，1.108 mmol)及氯甲酸乙酯（0.035 mL， 〇. 369 mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸 餾後，以二氣甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無 水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由比例為2〇:1之使用 二氯曱烧與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物 (130 mg, 65. 3%)。 ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 7. 38 (1Η, br), 7 21 (lH s) 5.29 (1H, d), 5.14 (2H, s), 4.36 (2H' tX 4.20^(2^ tX 4,11 (1H, br), 3.99 (2H, q), 3.89 (1H, br), 3.7； (2H, br), 3.42 (2H, br), 2.76 (2H, t), 1. 63 (2H, m), 1.16 (3H, t), 0.94 (3H> t) 實施例9-2 (4-經基+基+ (3_三氟甲基_56—二_ 三唑并[4,3~a]w比啡_7_& 風 L1’2’4 ;嚜吻并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡 咯0疋一3-基广胺甲酸甲酯 94741 505 201022278
一 Ο 將自實施例1-114獲得之化合物（800 mg，1.478 mmol) 溶解於二氣甲烷（100 mL)中，並冷卻至0°C。在其中加入 〇 三乙胺（0.62 mL，4.433 mmol)及氯甲酸曱酯（0.126 mL， 1.625 mmol)並，於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸 餾後’以二氯曱烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無 水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為2〇1 之二氣曱烷與曱醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合 物（540 mg， 69.4%)。 $ NMR(400MHz，CDCh) ; δ 6. 75 (1H, s)，5. 52 (1H br)
1 5. 11 (2H，s)，4. 37 (1H，br)，4. 27 (2H，t)，4. 14 (2H t), 4. 09 (1H, t), 3. 91 (1H, q), 3. 86 (1H, q), 3 6? (3^ s) ，3. 49 (2H，m)，2. 74 (2H，t)，1. 62 (2H，in)，〇. 93 (3H’ t) ， 實施例9-3 KS)，l-[6-丙基-4 一（3一三氟甲基_5,6_二氳— 唾并[4, 基）-㈣并[2, 啶_3-基}-胺甲酸乙酯 94741 506 201022278
將自實施例卜14獲得之化合物（200 mg，0.381 mmol) 溶解於二氣曱烷（30 mL)中，並冷卻至0°C。在其中加入三 乙胺（0.16 niL，1.142 mmol)及氯甲酸乙酯（〇.〇4 mL，0.381 ❾mmol )，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸館後， 以一氯甲烧稀釋’並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸 鎂乾燥並於減壓下蒸顧後，藉由使用比例為2〇:1之二氯甲 烷與曱醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（56 mg， 28%) 〇 ’ 'H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 78 (1Η, s), 5. 19 (2H, s) 4.77 (1H, br), 4.36 (1H, br), 4.33 (2H, t), 4.19 (2H, ◎ t)，4. 12 (2H, m), 3. 83 (1H，m), 3. 65 (2H, m)，3. 48 (1H， qX2·76 (2H>tX 2·23^^ ^ 1.94(1Η}Π1), 1.69(2H, m)，1.25 (3H，t)，0.98 (3H, t) 實施例9-4 KS)-l-[6^^-4-(3-f ^_5, 6^4.8H_[l5 2> 4] 唑并[4, 3-a]吡啡-7_基噻吩#「2 , . x ^ 土 ；基呍并L2,3~d]嘧啶-2-基]-吡i 定-3-基卜胺甲酸4_氟—笨酯 94741 507 201022278
將自實施例卜14獲得之化合物（200 mg，0.381 mmol) 溶解於二氯甲烷（30 mL)中，並冷卻至〇°C。在其中加入三 乙胺（0. 16 mL，1. 142 mmol)和氯曱酸 4-氟苯酯（〇. 〇5 mL， 〇 381 mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸 餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無 水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1 之二氣甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合 物（200 mg，88. 9%)。 ΐ NMR(400MHz，CDC13) ; δ 7. 06 至 7. 15 (4H，m)，6. 83 (1H, s) , 5. 24 (2H, s), 4. 49 (1H, m), 4. 37 (2H, t), 4. 25 (2H, ^ t), 3.92 (1H, m), 3.74 (2H, ra), 3.63 (1H, m), 2.81 (2H, t) , 2. 35 (1H, m), 2. 09 (1H, m), 1. 72 (2H, m), 1. 02 (3H, t) 實施例9-5 環戊院羧酸{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫 -8H-D1, 2, 4]三唾并[4, 3-a]吡畊基噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺 508 94741 201022278
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例1-14獲得之化合物（200 mg, 0. 381 mmol)及環戊烷羧 酸（0.05 mL，0.456 mmol)獲得標題化合物（65 mg, 31.1%)。 0 $ NMR(400MHz，CDC10 ; δ 6. 82 (1H，s)，5.62 (1H, d)， 5.23 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.37 (2H, t), 4.24 (2H, t), 3. 88 (1H, m), 3. 69 (2H, t), 3. 47 (1H, q), 2. 80 (2H, t), 2.49 (1H, ra), 2.28 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.64 至 1.88 (8H，m)，1.61 (2H，m)，1.02 (3H，t) 實施例9-6 {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 基}-胺甲酸乙酯
將自實施例3-58獲得之化合物（2〇〇呢，〇 411 mm〇i) 溶解於一氣甲院（3〇mL)中，並冷卻至〇。〇。在其中加入三 94741 509 201022278 乙胺（0.17 mL, 1.142 mmol)及氯甲酸乙酯（0.04 mL，0.411 mmol) ’並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸顧後， 以二氯甲烷稀釋’並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸 鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氣甲 烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（12〇 mg, 58. 4%) ° !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 99 (1H, s), 5. 35 (2H, s), 5.20 (1H, br)s 4.48 (2H, t), 4.41 (2H, t), 4.36 (2H, O t), 4. 13 (2H, q), 3. 65 (2H, q), 2. 86 (2H, t), 1. 75 (2H, in), 1.26 (3H, t), 1. 04 (3H, t) 實施例9-7 {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 基卜胺甲酸4-氟-苯酯
將自實施例3-58獲得之化合物（2〇〇呵，0. 411 mmol) 溶解於二氯曱烷（30 mL)中，並冷卻至〇°c。在其中加入三 乙胺（0.17 mL，1.234 mmol)及氯曱酸 4-氟苯酯（〇.〇6 mL， 0.411 mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸 館後，以二氯曱烧稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無 510 94741 201022278 水硫舰錢並於賴下蒸雜，藉由使_例為20:1 之二氯曱烧與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得化合 物（130 mg, 55, 9%)。 4 腫（400MHz，CDCh);S6.99(1H，s)，5 35 (2h，s)， 5.20 (1H, br), 4.48 (2H +λ a ai cow ， ’ t)，4.41 (2H，t)，4. 36 (2H， t)，4. 13 (2H，q)，3.65 (2H 9 row +、 q)，2. 86 (2H，t)，l. 75 (2H， in), 1.26 (3H, t), l.〇4.(3jj 實施例9_8 〇環戊驗酸（2-[6-丙基、4、（3_三氣甲基_5m _2-基氧基]-乙基}•酿胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-58獲得之化合物（200 rag，〇 411随〇1)及環戊烷羧 酸（0.054 mL，0.494 mmol)獲得標題化合物（65 mg， 30. 2%)。 0 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6.96 (lH, s), 6.24 (1H, br), 5.30 (2H，s), 4.44 (2H, t)，4. 38 (2H, 〇，4. 34 (2H, t), 3.66 (2H, q), 2.79 (2H, t), 2.49 (1H, m), i. 63 至 1.88 (8H，m)，1.51 (2H，m)，0.96 (3H，t) 94741 511 201022278 實施例9-9 環己烷羧酸{(S)-l-[6-丙基-4—& -8ΙΗ1，2, 4]三嗤并[4, 3~a]ntbD井〜甲基_5’6_二氫 咬-2-基]-料基卜_ 基）~嗔吩并[2,3，喷
Ο
F
ο 根據與實關卜86所揭示者相同之方法，使用自實 施例卜14獲得之化合物（2〇〇 mg，〇. 381及環己如 酸（0.061^，0.456111111〇1)獲得標題化合物(；8〇呢，37.4%) !H NMR(400MHz, CDCh) ; δ 6.77 (1Η, s), 6.32 (1H, d), 5. 09 (2H，s), 4.54 (1H，m)，4.28 (2H，t)，4.08 (2H，
t), 3. 79 (1H, m), 3. 57 (2H, m), 3. 41 (1H, q), 2. 75 (2H, t)’ 2.19 (1H，m)，2.07 (1H，、），1.92 (1H，m), 1.61 至 1.86 (7H，m)，1.38 (2H，m)，1.16 至 1·35 (5H，m)， 0.98 (3H，t) 實施例9-10 環己烷羧酸{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氳-8H-[1，2,4]三唑并[4,3-&]吡哄-7—基）_噻吩并[2,3_(1]嘧啶 -2-基氧基]~乙基丨-酿胺 512 94741 201022278
Ο 根據與實施例卜86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-58獲得之化合物（200 mg，0. 411 mm〇1)及環己烷羧 酸（0.061^，0.494111111〇1)獲得標題化合物（43呢，19.5%)。 0 NMR(400MHz, CDCh) ; δ 6. 97 (1Η, s), 6. 22 (1Η, br), 5.32 (2H, s), 4.45 (2H, t), 4.39 (2H, t), 4.36 (2H, t), 3.67 (2H, q)’ 2·83 (2H, t), 2.05 (1H, m), 1.65 至 1.86 (7H, m)，1.14 至 1·47 (5H, m), 0. 98 (3H, t) 實施例9-11 5-氣-噻吩-2-羧酸{(S)-l-[6-丙基三氟曱基_5, 6一 二氫-8H-[1，2,4]三唑并[4’3-a>比啡-7_基）_噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基}_
胺 根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自2 施例1-14獲得之化合物⑽mg，〇·381咖⑷及^氯 吻2羧馱（0.074 g，0.456 mmol)獲得標題化合物（15〇1 94741 513 201022278 66. 0%)。 !H NMR(400MHz, CDCh); 6.79 (1H，d)，6.70 (1H，s) 4(lH，d)’ 7. 49 (1H， br), ,Π(2Η, br), 3.98(2H4b (2H) SV4·72 (1H> C3H, b〇, ,7S (2H, t), 3 " " ^ ^ ^ " 6〇 1.70 C2H, .), !.01 (3H, t) ^ ^ 2* 13 ^ ^ 實施例9-12 5-氯-噻吩-2-羧酸{2-[6-丙基κ 々 A on Γ 1 Ο Al - . r 〔二鼠曱基-5, 6-二氳 〇 -8H-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啡、7 f、 咬-2-基氧基]-乙基}-酿胺
汁卜基）~噻吩并[2, 3-d]嘧 根據與實施例卜86所揭示者相同之方法吏 施例3-58獲得之化合物（200 mg，Mll随⑷及5_氣售 吩-2-羧酸（〇.〇8 g，0.494 mmol)獲得標題化合物（64 27. 2%) 〇 ， NMR(400MHz, CDCh) ； δ 7. 28 (1Η, s), 6. 94 (2H, br) 6.84 (1H, d), 5.29 (2H, s), 4.54 (2H, t), 4. 37 (2^ t), 4.31 (2H, t), 3.80 (2H, q), 2. 80 (2H, t), 1.70(2^ m), 0.96 (3H, t) ’ 實施例9-13 94741 514 201022278 3, 4, 5-三敗-N一-KSH —[6-丙基三氟甲基吒，6_二氫 -8H-[1，2, 4]三唑开[4, 3-a>〇井〜7、基噻吩并[2, 3_幻嘧 咬-2-基]-σ比哈0定_3-基}-苯甲醯胺
參 根據與實施例U6所揭示者相同之方法，使用自實 施例1-14護得之化合物（200 mg，0.381 mmol)及3, 4, 5-三氟苯曱酸（〇· 08 g，0. 456 mmol)獲得標題化合物（125 mg, 53. 9%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 7. 47 (2Η, m), 6. 75 (1Η, s), 6.61 (1H, br), 5.09 (2H, s), 4.77 (1H, br), 4.21 (2H, t), 4. 12 (2H, t), 3. 85 (1H, m), 3. 62 (3H, m), 2. 78 (2H, t), 2. 31(1H, m), 2. 12(1H, m), 1. 69 (2H, m), 0. 99 (3H, • t) 實施例9-14 3,4,5..·一 氣 N-{2-[6-丙基-4_(3_三氣甲基_5，6-二氮_8H_ [1，2, 4]三唾并[4, 3-a]吡畊_7_基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-乙基}-苯甲酿胺 515 94741 201022278
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-58獲得之化合物（200 mg，〇.411醒〇1)及3 4,5一 二敗苯甲酸（0. 087 g，0. 494 mmol)獲得標題化合物（66 mg， 0 27. 4%) 〇 'H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 7. 44 (3H, m), 6.95 (1H, s), 5.29 (2H, s), 4.57 (2H, t), 4.37 (2H, t), 4.34 (2H, t)，3. 83 (2H, q)，2. 80 (2H, t), 1. 7〇 (2H，m)，0. 99 (3H， t) 製備例9-15-1 {(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫_8H-[1，2, 4]三 ◎ 唾并[4, 3-a]n比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]p密唆-2-基]比洛 啶-3-基卜胺甲酸4-硝基-苯酯
將自實施例1-114獲得之化合物（1 g，1. 900 mm〇l) 溶解於二氯甲烷（100 mL)中，並冷卻至0°C。在其中加入 516 94741 201022278 二乙胺（0.8 mL，5.710 mmol)及氣甲酸4-硝基苯酯（〇. 422 g，2. 094 mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓 下蒸餾後，以二氯曱烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層 以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為 3:1之二氯曱烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得 標題化合物（600 mg，51· 3%)。 'H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8. 24 (2H, d), 7. 32 (2H, d), 6.79 (1H, s), 5. 31 (1H, br), 5.30 (2H, s), 4. 46(1H, φ br), 4.33 (2H, t), 4.21 (2H, t), 3.89 (1H, q), 3.72 (2H, t), 3. 62 (1H, q), 2. 77 (2H, t), 2. 33 (1H, m), 2. 05 (1H, m), 1.69 (2H, m), 0.98 (3fl, t) 實施例9-15 1-環戊基-3-{(S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]‘ 啶-2-基]-吡咯啶-3-基卜脲
將自製備例9-15-1獲得之化合物（1〇〇呢，〇. 177 mmol)溶解於二氯甲烷（30 mL)中，並冷卻至〇°c。在其中
加入三乙胺（〇. 075 mL，0. 5322 mmol)及環戍胺（〇. 〇17 mL 0. 1774 mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下 94741 517 201022278 蒸餾後’以二氯甲烷稀釋’並以水及鹽水洗滌。有機層以 無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為2〇:1 之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合 物（70 mg，70· 0%)。 ]H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 73 (1Η, s), 5. 58 (1H, br), 5.26 (1H, br), 5.06 (2H, br), 4.42 (1H, m), 4.28 (2H, t), 4. 10 (2H, m), 4. 00 (1H, m), 3. 77 (1H, q), 3. 53 (2h, m), 3.36 (1H，br)，2.73 (2H, t), 2.18 (1H，m)，i.87 〇 (3H，m), 1. 70 (2H，t)，1· 53 至 1· 69 (4H，m)，l. 35 (2H， m), 0.98 (3H, t) 實施例Θ-1Θ 1-(3, 4-二氟-苯基）-3-{(S)_l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基 -5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三吐并[4, 3-a]e比哄-7-基）-售吩并 [2, 3-(1]濟咬~2-基]_σ比嘻淀_3-基}-脈
將自製備例9-15-1獲得之化合物（100 mg，〇177 mmol)溶解於二氯曱烷（30 mL)中，並冷卻至〇。〇。在其中 加入三乙胺（0.075 mL，0.5322 mmol)及3, 4-二氟苯胺 (0· 018 mL，0. 1774 mmol)，並於室溫授拌3小時。反應溶 液於減壓下蒸顧後，以二氯甲烧稀釋並以水及鹽水洗務。 94741 518 201022278 有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比 例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管枉層析法而獲 得標題化合物（62 mg，57.4%)。 ΐ NMR(400MHz，CDC10 ; δ 7. 98 (1H，d)，34 (1H，m)’ 6.86 (2H，m)，6.69 (1H，s)，6.43 (1H，br)，5·⑽（2H， br)，4·45 (1H, br)，4. 24 (2H，t)，4.06 (2H，m)，3· 71 (1H，q)，3. 57 (2H，m)，3. 45 (1H，m)，2· 70 (2H, t)，2· Π (1H，m)，1.95 (1H，m)，1.63 (2H，m)，0.97 (3H’ 10 . 實施例9 -17
將自製備例9-15-1獲得之化合物（100贴，υ· mmol)溶解於二氯曱烷（30 mL)中，並冷卻至0°c °在其中 加入三乙胺（0.075 mL，0.5322 mmol)及5“氯嚓吩―2一讀酿 胺（〇. 035 g，0. 1774 mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應 溶液於減壓下蒸餾後，以二氯曱烷稀釋，並以水及鹽水洗 滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸顧後，藉由使 用比例為2〇:1之二氣甲烷與曱醇之皞合物之管柱層析法 而獲得標題化合物（60 mg，50.0%)。
Ή NMR(400MHz, CDCh) ； δ 7. 45 (1H, d), 6. 76 (3H br) 5.07 (2H, s), 4.37 (1H, br), 4.29 (2H, br), 4.13 (2H 94741 519 201022278 br)，3.72 (1H，m)，3· 58 (2H，br)，3.46 (1H，br)，2.70 (2H，t)，2.17 (1H，m)，1.93 (1H，m)，1.63 (2H，m)，0. 94 (3H, t) 實施例9-18 {(3)-1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三 σ坐并[4, 3-a]n比哄基）_嗔吩并[2, 3-d]11 密咬基]-°比哈 啶-3-基卜胺甲酸曱酯
將自實施例1-14獲得之化合物（200 mg，〇· 381 mmol) 溶解於二氣曱烷（30 mL)中並冷卻至0。〇加入三乙胺（0. 16 mL，1.142 mmol)及氯曱酸甲酯（0.03 mL，0.381 mmol)並 n 於室溫攪拌3小時。減壓蒸餾該反應溶液，以二氯甲烷稀 釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸錢乾燥並於減 壓下蒸餾後’藉由使用比例為2〇:1之二氯甲烷與甲醇之混 合物之管柱色層析法而獲得標題化合物（155mg，80.0%)。 'H NMR(400MHz, CDCh) ; δ 6.78 (1H, s), 5.52 (1H, br), 5.30 (2H, s), 4.50 (1H, br), 4.31 C2H, br), 4. 17 (2H, t)’ 3.80 (1H，m)，3.59 (5H，m)，3.52 (1H, br)，2.75 (2H，t)，2. 20 (1H，m)，l· 95 (1H，m)，67 (2H，m)，〇. 97 (3H，t) 520 94741 201022278 實施例9-19 {2_[ 6-丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三0坐并 [4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙 基卜胺曱酸甲酯
將自實施例3-58獲得之化合物（160 mg, 0. 329 mmol) 溶解於二氯甲烷（30mL)中，並冷卻至0°C。在其中加入三 乙胺（0.17 mL，1.234 mmol)及氯曱酸曱酯（0.025 mL， 0. 411 mmol)，並於室溫授拌3小時。反應溶液於減壓下蒸 餾後，以二氯曱烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無 水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為204 之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合 物（100 mg，50· 0%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6.96 (1Η, s), 5. 4〇 (1H br) 5.29 (2H，s)，4.38 (2H，t)，4.33 (2H，t)，4.3; (2H’ t), 3· 62 (3H，s)，3. 53 (2H，m)，2. 81 (2H，t)，i 7〇 qh m), 0.99 (3H, t) ， 實施例9-20 {(R)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫2 4]二 唑并[4,3-a]咄哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶—2〜基]_吡咯 94741 521 201022278 啶-3-基}-胺甲酸甲酯
將自實施例卜13獲得之化合物（100 mg，〇· 190 mmol) 溶解於二氯甲烷（30mL)中，並冷卻至0°C。在其中加入三 〇 乙胺（0.08 mL，0.571 mmol)及氯甲酸甲酯（〇.〇2 mL，0.190 mmol)，並於室温授拌3小時。反應溶液於減壓下蒸館後， 以二氯甲燒稀釋’並以水及鹽水洗務。有機層以無水硫酸 鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為2〇:1之二氯甲 烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得 82. 0%)。 標題化合物（80 mg， ==_Z，_;S6.78〇H，s) 5 52 (iHbr)， 0 ti 3 8 4,5〇(1H，br)，4'3l (2H>brX4 (2H t) 2 2〇/)，3. 59 (5H，m)，3.52 UH, br>，2.75 (3Η| t)5 ' 〇H，mX L95(1^ 1.67(2H, m), 0.97 實施例9-21 二氫-8H-[1，2,4] 3-d]嘧啶-2-基]-吡 N-KS)-H6-丙基〜4♦三氟甲基一5, 三唑并[4,3-a]n比啡_7_基)一噻吩扣 咯啶-3-基}-甲醯胺 ， 94741 522 201022278
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例卜14獲得之化合物（1〇〇呢，〇. 190 mmol)及甲酸（〇. 〇1 mL，0.228 mmol)獲得標題化合物（37 mg，40.4%)。 〇 'H NMR(400MHz, CDCh) ; δ 8.17 (1H, s), 6. 77 (1H, s), 6.21 (1H, br), 5.14 (2H, s), 4.63 (1H, br), 4.26 (2H, t), 4. 17 (2H, t), 3. 81 (1H, m), 3. 62 (2H, t), 3. 51 (1H, m), 2. 75 (2H, t), 2. 25 (1H, m), 1. 98 (1H, m), 1. 67 (2H, m), 0.98 (3H, t) 實施例9-22 N-{(R)-l-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4] 〇 二°坐并[4, 3-a]n比哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]哺唆-2-基]-σ比 咯啶-3-基卜曱醯胺
根據與實施例1 -86所揭示者相同之方法，使用自實 施例1-13獲得之化合物（1〇〇 mg, 〇· 190 mmol)及甲酸（〇_ 〇1 523 94741 201022278 mL，0.228 mmol)獲得標題化合物（41 mg, 45 〇%)。 ]Η NMR(400MHz, CDC13) ; δ 8.17 (1Η, s) β 77 5 υ· ' » UH, s),
6.21 (1H, br), 5.14 (2H, s), 4.63 (1H, br), 4. 26 (2H
t)，4. 17 (2H, t)，3. 81 (1H, m), 3· 62 (2H，t)，3 51 (1H
m)，2. 75 (2H，t)，2. 25 (1H，m)，1. 98 (1H，m)，/· 67 (2H m), 0.98 (3H, t) ’ · ’ 實施例9-23 N-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H、tl，2 4]二唑 〇并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶—2—基氧基^乙 基}-甲醯胺
根據與實施例1 -86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-58獲付之化合物（1〇〇 mg，〇. 206 mmoi)及曱酸（〇· 〇1 idL，0.247 mmol)獲得標題化合物（55 mg, 60. 0%)。 泔 ITO(400MHz，CDCls) ; δ 8. 22 (1H，s)，6. 95 (1H，s)， 6.14 (1Η, br), 5.31 (2H, s), 4. 47 (2H, t), 4.36 (2H, t), 4. 33(2H, t), 3. 73 (2H, q), 2. 82 (2H, t), 1. 71 (2H, m), 1.00 (3H, t) 製備例9-24-1 N-甲基-N-CS)-^洛唆-3-基-乙醯胺之鹽酸鹽 524 94741 201022278
Ο
0 以二氯曱烷（30 mL)稀釋（S)-3-胺基-吡咯啶-1-鲮酸 第三丁酯（200 mg，1.074 mmol)及乙酸酐（〇.1 mL，1.074 mmol)。在其中緩慢加入三乙胺（0· 75 mL, 5, 369 mmol)， 並攪拌16小時。反應混合物於減壓下蒸餾後後，溶解於二 甲基曱醯胺（20 mL)中並冷卻至0°C，在其中加入氫化鈉 (26. 0 mg，0. 651 mmol)並進行反應30分鐘。在反應混合 0 物中加入碘曱烷（0.041 mL，0.651 mmol)，並進行反應16 小時。所得溶液於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以 水及鹽水洗滌》有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾 後，使用比例為3:1之己烷與乙酸乙酯之混合物之柱色層 分析予以純化。以二氯甲烷（30 mL)稀釋經純化之化合物。 在其中加入4. 0 Μ鹽酸二噚烷溶液（1 mL)，並攪拌1小時。 藉由於減壓下蒸餾以移除溶劑並固化後，以二乙醚清洗固 體而標題化合物（70 mg, 96%)。 ❹ MS (M+1): 143.5 實施例Θ-24 1^_甲基_1^-{(5)~1-[6-丙基_4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]%bl^f-7-基）-嗟吩并[2, 3-(1]*密咬 -2-基]比洛唆-3-基}-乙酿胺 525 94741 201022278
根據與實施例1-1相同之方法，使用自製備例9—24^ 獲得之化合物（70 mg, 0.392 mmol)、自製備例卜^獲得 Ο之化合物（160 mg，0.392 mmol)及二異丙基乙基胺（0.14 mL, 16. 26 mmol)獲得標題化合物（3〇呢，15%)。 'H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 79 (1H, s), 5.36 (1H, br), 5. 19 (2H, s), 4. 52 (1H, br), 4. 33 (2H, br), 4. 19 (2H, t), 3. 78 (2H, m), 3. 41 (2H, m), 2. 89 (3H, d), 2. 72 (2H, t)，2. 10 至 2. 21 (4H，m)，2. 00 (1H，m)，1. 68 (2H，m), 0.91 (3H, t) ^ 製備例9-25-1
J (2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6—二氫一服一^ 2, 4]三唑并 [4, 3-a>比哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶—2-基氧基]-乙 基}-胺曱酸4-硝基-苯酯 526 94741 201022278 %-o
將自實施例3-58獲得之化合物（300 mg，0. 617 mmol) 溶解於*一氯甲烧（5 0 mL)中.’並冷卻至0 °C。在其中加入三 ❾乙胺（0.26 mL，1.851 mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯（0.137 g 0.679 mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸 餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無 水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為^ 二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得 ^ 合物（300 mg，90. 0%)。 示 匕 ΐ NMRC400MHZ, CDCls) ; 6 8. 23 (2H, d), 7 3〇 (2H 6.96 (1H, s), 5.74 5.32 (2H, s), t), 4. 37 (2H, t), 4. 33 (2H, t), 3. 71 (2H, n) 〇 0o t)，1. 72 (2H，m)，1. 〇〇 (3{j，t) ’ 實施例Θ-25 卜曱基-3一-{2-[6-丙基-4-(3-三氣甲基一5,6_二氧〜8h_ [1，2,4]三唑并[4,3-&]吡哄-7—基）_噻吩并[2,3 _ - 2-基氧基]-乙基}-脲 、唆 94741 527 201022278
Ο 將自製備例9-25-1獲得之化合物（70 mg，0. 130 mmol) 溶解於二氯曱烷（30 mL)中，並冷卻至0°C。在其中加入三 乙胺（0.06 mL，0.390 mmo 1)及2 Μ甲胺之四氫0夫喃溶液 〇 (0. 06 mL，0. 130 mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液 ❹ 於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。 有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比 例為20:1之二氯曱烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲 得標題化合物（60 mg, 95. 0%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6.94 (1Η, s), 5.31 (2H, s),
4.85 (1H, br), 4.44 (2H, t), 4.36 (2H, t), 4. 32 (2H, t), 3. 61 (2H, q), 2. 82 (2H, t), 2. 78 (3H, d), 1. 72 (2H, m), 1.00 (3H, t) V 實施例9-26 〇比洛唆-1-叛酸{2_[6 -丙基-4_(3_三氟曱基_5, 6_二氛_8H_ [1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-乙基卜醯胺 528 94741 201022278
ο
將自製備例9-25-1獲得之化合物（50 mg, 0. 093 mmol) 溶解於二氯甲烷（30 mL)中，並冷卻至0°C。在其中加入三 乙胺（0.04 mL，0.279 ιηιηο1)&ϋΛρ各咬（0.01 mL，0.093 ◎ mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸餾後， 以二氯曱烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸 鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1之二氯甲 烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（50 mg， 100.0%) 〇 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 95 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.95 (1H, br), 4.46 (2H, t), 4.34 (2H, t), 4.32 (2H, 0 t), 3.67 (2H, q), 3.31 (4H, br), 2.81 (2H, t), 1.87
Q (4H, br), 1.70 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例9-27 {2-[6_丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4,3-3]°比哄-7-基）-°塞吩并[2，3-<1]11密咬-2-基氧基]-乙 基卜脲 529 94741 201022278
T 0 N s ο 將自製備例9-25-1獲得之化合物（150 mg，0. 279 mmol)溶解於二氯曱烧（30 mL)中，並冷卻至〇°C。在其中 加入三乙胺（0. 04 mL，0· 836 mmol)及7 N氨之曱醇溶液 〇 (0. 1 mL，0.4178 mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液 於減壓下蒸餾後’以二氣甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。 有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比 例為20:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲 得標題化合物（46 mg，35.0%)。 4 NMR(4_Z，CDCl3) ; s 6 9〇 (1H，s)，5 76 (1H，br)， 5.26 (2H, s), 4.41 (2H, t), 4.36 (2H, t), 4.30 (2H, 〇 t)’ 3. 57 (2H，q)’ 2. 78 (2H, t), 1. 68 (2H，m)，0. 98 (3H， t) 實施例9-28 m基_1:[6_丙基Ή3'三氟甲基-5,6-二氫，-’ ^ —坐并[4,3姊叫、7-基）_嗔吩并[2,3_d]喊淀 一 2 一基]_吡咯啶_3一基卜甲醯胺 530 94741 201022278
Ο 法，使用自實 根據與實施例1-86所揭示者相同之方 施例1-114獲得之化合物(1 g，1.847 mmol)及曱酸(0.09 脅 mL，2_ 216 mmol)獲得標題化合物（270 mg，30.0«。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8. 22 (1Η, s), 6.95 (1H, s), 6.14 (1H, br), 5.31 (2H, s), 4. 47 (2H, t), 4. 36 (2H, t), 4. 33 (2H, t), 3. 73 (2H, q), 2. 82 (2H, t), 1. 71 (2H, m), 1.00 (3H, t) ]Η NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8. 14 (1H, s), 6. 83 (1H, br), 6.74 (1H, s), 5.09 (2H，s)，4.33 (2H, m)，4.24 (2H, t), 4. 11 (2H, t), 3. 99 (1H, m), 3. 89 (1H, m), 3. 51 (2H, m), 2.73 (2H, t), 1.66 (2H, m), 0.97 (3H, t) 實施例 N-{4-氯-l-[6~丙基_4_(3_三氟曱基_5, 6-二氫-8H-[1, 2,4] 二唑并[4, 3-a>比n井_7_基）_嘆吩并[2, 3-d>密咬-2-基]-0比 咯啶-3-基卜乙醯胺 94741 531 201022278
將自實施例7-17獲得之化合物（6〇 mg，0.131 mmol) 溶解於甲苯（20 mL)中。在其中加入氧氯化磷（〇. 〇5 mL， 〇 G. 526 mmol)，並於100°C進行反應3小時。將反應混合物 冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾，以乙酸乙酯稀釋，並以水 及鹽水洗蘇。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減塵下蒸館 後，藉由使用比例為20·· 1之二氣甲烷與甲醇之混合物之管 柱層析法而獲得標題化合物（6. 4 mg，1〇幻。 !H NMR(400MHZ, CDCh) ； δ 6. 77 (1Η, s), 6. 15 (1H, br), 5.10(2H, s), 4.54C1H, br), 4.43 (1H, br), 4.22 (2h! Q br), 4. 01 ^4. 15 (5H, m), 3.88 (1H, ffi)s 3. 60 (1H, d), 2.M ⑽，t)’ 2.02(3H，s)，h7〇(2H， 〇 t) 實施例9-30 H2-(2-甲基-3a’ 4, 6, 6a-四氫-鱗并[3, 4—d博唾 + 基）-6-丙基-噻吩并[2,3_d]嘧啶_4_基]、3―三氟曱基 -5, 6, 7, 8-四氫-Π，2,4]三唑并[4, 3一a]^啡 土 94741 532 201022278
Ο
將自實施例7-17獲得之化合物（130 mg, 0. 285 mmol) 溶解於二氯甲烷（50 mL)中，並冷卻至〇t：。在其中緩慢加 入二異丙基乙基胺（0.075 mL，0.427 mmol)及曱磺醯氯 (0. 025 mL，0.313 mmol)。於室溫進行反應i小時後，加 入1’ 8-二氮雜雙環[5, 4, 0]十一-7-烯，另外進行反應3小 時’隨後以水及鹽水洗務反應混合物。有機層以無水硫酸 鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為2〇1之二氯曱 烧與甲醇之混合物之管柱層析法_得標㈣合物^呵， ^^(權驗，CDCl3);S 6.8G(1H，s)，5 i9(2H，& 5.09 ⑽，m)，4·71 (1H，t)，4.34(2h，〇 * i9 (2H t), 4.08(^ d), ,92(lH, d)5 3.5〇(2Hsm；)2；76(2H t)，1.96 (3H，s)，1.65 (2H, m)，〇 9 實施例9‘ 7 (3H，t) N-{2-[6-丙基-4_(3_三氟甲基〜5, 6—二 并[4,3-a]鱗_7_基）_嗟吩并[2,3 一 基}-甲醯胺 」密啶-2-基胺基]-2 94741 533 201022278
F
r ,xt〇-v_ Ο
根據與實施例卜86所揭示者相同之方法，使用自實 施例7-38獲得之化合物⑽mg，〇.⑽咖υ及甲酸（〇議 mL，0.216 mmol)獲得標題化合物〇9mg，23.2%)。 ΐ NMR(500MHz, CDCla) ; δ 8. 15 (1H, s), 6.78 (1H, d), 5. 43 C1H, br), 5.11 (2H, d), 4.30 (2H, t), 4.20 (2H, t), 3.55C2H, t), 3.46(2H, t), 2. 73 (2H, q), 1. 67 (2h! m), 0. 96 (3H, t) ’ 實施例9-32 {2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基_5,6一二氫―犯一以，2 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基胺基]-乙 基}-胺曱酸曱酯
〇 將自實施例7-38獲得之化合物（90 mg，〇. 180 mm〇l) 溶解於二氯曱烷（20 mL)中，並冷卻至〇°C。在其中加入三 乙胺（0.075 mL，0.180 mmol)及氯曱酸甲酯（0.014 inL， 534 94741 201022278 0. 180 mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓下蒸 餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無 水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為20:1 之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題化合 物（66 mg, 76. 0%)。 fiMR(500MHz，CDC13) ; δ 6. 98 (1H，s)，5. 67 (2H，br)， 5.25 (2H, s), 4.33 (2H, t), 4.14 (2H, t), 3.64 (3H, s), 3. 53 (2H, m), 3. 39 (2H, q), 2. 74 (2H, t), 1. 66 (2H, 〇 m), 0.94 (3H, t) 〇 實施例9-33 1-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6_二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4，3-a]11比哄-7-基）-e塞吩并[2，3-d]嘴咬-2-基]-味®坐咬 -2-酮
將自實施例7-38獲得之化合物（100 mg，0. 206 mmol) 溶解於二氯曱烷（20 mL)中，並冷卻至0°C。在其中加入三 乙胺（0. 086 mL，0. 618 mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯（0. 046 g，0. 269 mmol )，並於室溫擾拌3小時。將反應溶液冷卻 至0°C。在其中加入三乙胺（0. 086 mL，0. 618 mmol)及7 N 氨之甲醇溶液（0. 05 mL，0. 309 mmol)，並於室溫攪拌3 535 94741 201022278 小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以 Α * 氣曱烷稀釋，並以 水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂榦極 、平乙私並於減壓下蒸餾 後，藉由使用比例為20:1之二氣曱燒斑甲ρ ua· Τ醇之混合物之管 柱層析法而獲得標題化合物（45 mg，
]H NMR(500MHz, DMSO) ； δ 7. 39 (1H 5.25 (2H, s), 4.39 (2H, t), 4. 29 (2h 5* ^ ^ ^ t)，3. 38 (2H，m)，2· 83 (2H，t)，1 67 ⑽ A 3· 98 (2H， t) m), 0. 94 (3H, 〇實施例9-34 7_[6-丙基-2-(3a, 4, 6, 6a-四氫-吡哈养 基）_噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]-3__三友’4 坐-5- 氫-[1，2, 4]三嗤并[4, 3-啦_ & ψ 基Ί 6, 7, 8-四
根據與實施例9-30所揭示者相同之方 施例9-28獲得之化合物（12〇 mrv Λ 去’使用自實 呢，0.242 mmol)獲得標題 合物（9 mg，9.0%)。 (1H, s), 6.79 C1H, br), 5. 01 (2H，s)，4. 59 (ijj， (1H，br)，2. 78 (2H，t)， NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8. 26 6. 72 (1Η, s), 5. 19 (1H, br), br)，3. 92 至 4. 16 (7H, in)，3. 7l 94741 536 201022278 1. 70 (2H, m), 〇. 97 (3H, t) 實施例9_35 7-(2-甲氧基丙基-n塞吩并[2, 3-d]鳴咬-4-基）一3_三氣 甲基-5, 6, 7, 8-四風-[1，2, 4]三唾并[4, 3-a]t»比i：[井
0 根據與貫施例1_45所揭不者相同之方法，使用自製 備例1-1-3獲得之化合物（500 mg, 1.241 mmol)及甲醇 (0. 08 mL，1.862 mmol)獲得標題化合物（2〇q 呢，ο%)。 !Η NMR(500MHz，CDC10 ; δ 6.93 (1H，s)，5. 29 (2H s) 4. 36 (2Η，t)，4.29 (2Η，t)，4. 00 (3Η，s)，2· 81 (2Η t), 1.72 (2H, m), 0. 99 (3H, t) ’ 實施例9-36 7-(2-乙氧基-6-丙基-嗟吩并[2, 3~d]鳴咬_4_基）_3_三氟 曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3_a]1I比哄
根據與實施例卜45所揭示者相同之方法，使用自製 94741 537 201022278 備例1-1-3獲得之化合物（2〇〇 mg，〇 497 mm〇1)及乙醇 (0.044 mL，0.745 mmol)獲得標題化合物（μ mg，30%)。 NMR(500MHz，CDCh) ; δ 6.93 (1H，s), 5.29 (2H，s)， 4.40 (2H, t), 4.36 (2H, t), 4.29 (2H, t), 2.81 (2H, t)，1·71 (2H，m), 1.30 (3H, t)，1〇〇 ⑽，t) 實施例9-37 7-(2-疊氣基-6-丙基-嗟吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-3-三氟 曱基-5, 6, 7, 8-四氩-[1，2, 4]三咕并[4, 3-a>比哄
將自製備例1-1-3獲得之化合物（2. 〇 g，4. 965 mmol) 溶解於N-曱基-2-0比洛咬嗣（30 mL)及水（10 mL)中。在其
行反應24小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀 釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減 壓蒸餾下後，藉由使用比例為2:1之己烷與乙酸乙酯之混 合物之管柱層析法而獲得標題化合物（1.2 g，59%)。 NMR(500MHz, CDCla) ； δ 6.99 (1Η, s), 5.30 (2H, s), 4.38 (2H, t), 4.33 (2H, t), 2.85 (2H, t), 1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t) 實施例9-38 201022278 6-丙基-4-(3_三氣甲基-5,6-二氩'~811~[1，2,4] = 11坐并 [4, 3-a]0比哄-7-基）-°塞吩并[2, 3-d]喷咬-2~基胺
將自實施例9-37獲得之化合物（310 mg，〇·757丽〇1) 0 溶解於四氫呋喃（30 mL)中，並冷卻至〇°c。在其中緩慢加 入1M三甲基膦之四氳咬味溶液（l.〇4mL，0.91 mmo 1)， 並進行反應16小時。反應溶液於減壓下蒸餾後，以比例為 20:1之二氯甲烷與曱醇之混合物稀釋，並以水及鹽水洗 滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸館，以獲得標 題化合物（270 mg, 93%)。 NMR(500MHz, DMSO) ； δ 7. 14 (1Η, s), 6.31 (2H, s), ^ 5.06 (2H, s), 4.31 (2H, t), 4.14 (2H, t), 2.70 (2H, t), 1.61 (2H, m), 0.91 (3H, t) 實施例9 _ 3 9 N-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-乙醯胺 539 94741 201022278
Ο 〇 將自實施例9-38獲得之化合物（300 mg，ο. 783 mmol) 溶解於吡啶（30 mL)中，並冷卻至〇°C。在其中緩慢加入乙 酿氯（0. 11 mL，1· 565 mmol)，並進行反應16小時。反應 溶液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷稀釋，並以水及鹽水洗 滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使 用比例為2:1之二氯曱烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析 法而獲得標題化合物（47 mg，14. 2%)。 'H NMR(500MHz, DMS0) ； δ 6. 96 (1Η, s), 5.29 (2H, s), 4.39 (2H, t), 4.30 (2H, t), 2.84 (2H, t), 2.49 (3H, s), 1.69 (2H, m), 0.98 (3H, t) 製備例9-40-1
Q (2-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-胺 基}-乙基）-胺甲酸第三丁酯
94741 540 201022278 將自製備例1-1-3獲得之化合物（2 g，4. 965 mmol) 及㈣^〒基-乙燒_1，2-二胺（0.73 g，9. 93 mmol)溶解 於正丁醇⑽mL)中。於15Gt進行反應16小時。反應溶 液於減壓下蒸餾後，以二氯甲烷（40mL)稀釋遺留之殘質。 在其中加入二乙胺（2.1 mL，14.89 mmol)及二碳酸二第三 丁酯（3· 25 g，14. 89 mmol)，隨後進行反應3小時。反應 溶液於減壓下蒸館後，藉由使用比例為3:1之己烧與乙酸 乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（154 g， ❹ 57.5%)。 ， H NMR(500MHz, CDC13) ; δ 6. 77 (1Η, s), 5.17 (2H, s), 5.04(1H，br)，4.33 (2H, t)，4.22 (2H，t)，3· 70’（2H，’ t), 3. 31 (2H, q), 3. 17 (3H, s), 2. 75 (2H, t), 1. 69 (2H, m), 1.38 (9H, s), 0. 97 (3H, t) 製備例9-40-2 N木1木-甲基-[6-丙基-4-(3-三氣甲基一5, 6一二氫* ◎ [i，2’4]三嗤并[4’3-&]^7_基）义吩并[2, 做 -2-基]-乙烧-1，2-二胺之鹽酸鹽
根據與實施例1-4所揭示者相回夕士、+ 今伯问之方法，使用自 例9-40-1獲得之化合物（1.54 g ? β/1η " g，Α 849 mmol)獲得標題化 94741 541 201022278 合物（1.21 g，90%)。 MS (M+l): 441.2 實施例9-40 N-(2-·{甲基-[.6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6-二氮-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基]-胺基}-乙基）-乙酿胺
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-40-2獲得之化合物（200 mg，0.419 mmol)及乙酸酐 (0. 053 mL，0.567 mmol)獲得標題化合物（80 mg，40%)。 !H NMR(500MHz, CDCh) ； δ 7. 01 (1H, s), 5.16 (2H, s), 4.32 (2H, t), 4.23 (2H, t), 3.72 (2H, t), 3.40 (2H, q), 3. 18(3H, s), 2. 77 (2H, t), 1. 87 (3H, s), 1. 68 (2H, m), 0.98 (3H，t) 實施例9_41 N-(2-·{甲基-[6 -丙基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氮-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基]-胺基卜乙基）-甲醯胺 542 94741 201022278
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-40-2獲得之化合物（200 mg，0 419削^!)及甲酸 (0.036 mL，0.946 mmol)獲得標題化合物（π 3〇%)。 ❹1H NMR(500MHz，CDCls) ; δ 8. 14 (1H，s) 6 77 (1H s) 5.15 (2Η, s), 4.30 (2H, t), 4.23 (2H, t), 3.75 (2H, t), 3. 48 (2H, q), 3. 18 (3H, s), 2. 76 (2H, t), 1. 68 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例9-42 (2-·(曱基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6一二氫2, 4] 三唑并[4,3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基]_胺 _ 基}-乙基）-胺曱酸曱酯
將自製備例9-40-2獲得之化合物（2〇〇 mg，0.419 谷解於二氣曱燒（3Q虹）中，並冷卻至〇。〇。在其中 加入二乙胺（0.198 mL，1.258 mmol)及氯甲酸甲酯（0.044 543 94741 201022278 mL，0.567 mmol) ’並於室溫攪拌3小時。反應溶液於減壓 下蒸餾後，以二氣曱烷稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層 以無水硫酸錢乾燥並於減壓下蒸顧後，藉由使用比例為 20:1之一乳曱烧與曱醇之混合物之管柱層析法獲得標題 化合物（130 mg, 62. 2%)。 !H NMR(500MHz, CDCh) ； δ 6. 78 (1Η, s), 5.17 (2H, s), 4.31 (2H, t), 4.23 (2H, t), 3.73 (2H, t), 3.63 (3H, s), 3.38 (2H, q), 3.18 (3H, s), 2.76 (2H, t), 1.68 (2H, 〇 m), 0.98 (3H, t) 實施例9-43 7-(6-丙基-2-[l，2, 4]三唑-i-基—噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4一 基）-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 啡
f3V
將自製備例1-1-3獲得之化合物（〇. 30 g，0. 74 mmol) 及 1，2, 4-三唑（0.07 g，ΐ· 〇4 mm〇l)溶解於甲苯（5 mL)中。 在其中加入碳酸鈉（〇· 11 g，1· 〇4 mm〇i)、雙（二亞节基丙 _)二鈀（40 mg，0.044 mmol)及 4, 5-雙（二苯基膦）-9,9- 二甲基黃嘌呤（40 mg，0.066 mraol)，並於迴流下攪拌4 小時。反應完成後，在其中加入二氯曱烷（2〇 mL)，並過濾 544 94741 201022278 通過矽鈣石以移除固體。以水（10 mL)洗滌所過濾之固體。 藉由管柱層析法（顯影溶液：5%曱醇/二氯甲烷）進行濃縮過 程，以獲得白色固體形式之標題化合物（0. 22 g，0. 50 mmol， 產率.68%) 〇 . NMR(400MHz, CDCh) ； δ 9.16 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.10 (1H, s), 5.42 C2H, s), 4.47 (4H, br), 2. 92 (2H, t), 2.79 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.05 (3H, t) 製備例9-44-1 O 2-[l, 2, 4]三唑-1-基-乙醇 Ο /=Ν 將 1，2, 4-三峻納鹽（1. 50 g，16. 47 mmol)及 2-氯乙 醇（2· 65 g，32. 95 mmol)溶解於甲醇（30 mL)，並於迴流下 攪拌8小時。反應完成後，移除溶液。遺留之殘質以乙酸 乙醋稀釋後’以水洗滌。反應混合物以硫酸鎮乾燥後，藉 0 由濃縮過程而獲得黃色液體形式之標題化合物（〇 45 g， 3. 98 mmol，產率：24%)。 ® JH NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8. 15 (1H, s), 7.95 (1H, s), 4.34 (2H, t), 4.11 (2H, m), 2.28 (1H, br) 實施例9-44 7-[6-丙基-2-(2-[l, 2,4]三唑-1-基-乙氧基）-噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-4-基]-3-三氟曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]^b〇井 94741 545 201022278
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-1-3獲得之化合物（〇. 30 g，〇· 74 mmol)和自製備例 9-44-1 獲得之 2-[1，2, 4]三唑-1-基-乙醇（in mg，1.04 0 mmol)代替1，2,4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9一43 中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合 物（160 mg，0.33 mmol，產率：45%)。 Ή NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8. 20 (1Η, s), 7.95 (1H, s), 6.94 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.77 (2H, t), 4.61 (2H, t), 4.36 (2H, t) 4. 32(2H, t), 2.83 (2H, t), 1.78 (2H, m), 1.01 (3H, t) ’ Λ 實施例9-45 [2-(lH-咪峻-4-基）-乙基]-[6—丙基+(3_三氟曱基一5,6一 -氳2, 4]二峻并[4, 3-a；KD卜7_基)_嗟吩并 [2, 3-d]鳴咬-2-基]-胺
94741 546 201022278 根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-1销得之化合物（〇· 3〇 g，74 _〇1)和自製備例 9W獲狀2-(1Hn4_基）、乙胺⑽呢，1()4丽〇1) 代替1，2, 4 一唾進订反應，隨後藉由與實施例9_仏中所 揭示者㈣之處理過喊得白色_形式之標題化合物 (107 mg，0.22 mmol，產率：30%)。 4 賺(40_z，CDCl3);57.61 〇H，s)，6 85 (ih，s)， Ο 6.79 (1H, s), 5.31 (1H, n〇, 5. 16 (2H) s), 4. 31 (2H, t), 4. 21(2H, t), 3.66C2H, m), 2. 90 (2H, t), 2. 77 (2H, t)，1.75 (2H，m)，i.oi (3H，t) 實施例9-46 2 {l-[6-丙基-4-(3_三氟曱基_5, 6_二氫_8H_"，2, 三唑 开[4»_-7_基）_嘆吩并[2,3_d]〇^_2_ 基]—& 嗦 唑-4-基卜乙胺
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-1-3獲得之化合物（0.30 g，〇.74咖〇1)和自製備例 9-44-1 獲得之 2一（1H一咪唑_4—基）—乙胺（115mg，1〇4麵〇1) 代替1，2, 4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9_43中所 揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物 547 94741 201022278 (125 mg，0.25 mmol,產率：35%)。 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 8 40 (1H u 7 λ,,
〇. ^ uh, s), 7. 64 (1H} s) 6.97 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.41 (2H, t), 4.39 (2H
t), 3. 32 (2H, t), 2. 95 (2H, m), 2. 86 (2H, t), 2. 77 (2H t), 1. 75 (2H，m’ 1.01 (3H，t) 實施例9-47
7-[2-(3-硝基-吡咯-卜基)+丙基、噻吩并[2,3孙密啶 -4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8_四氫_[丨，2, 4]9坐并[4, & 〇比口井
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製 〇備例M-3獲得之化合物（〇. 30 g，〇. 74岫〇1)和自製備例 9-44-1獲得之3—硝基吡咯（117 mg，丨.〇4咖〇1)代替 1，2, 4-三唑進行反應’隨後藉由與實施例9_43中所揭示者 相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合物（15〇 mg， 〇. 31 mmol，產率：42%)。 Η NMR(400MHz, CDCls) ； δ 8. 56 (1Η, s), 7.73 (1H, s) 7· (1H, S), 6. 87 (1H, s), 5. 41 (2H, s), 4. 47(4H, br), 2·91 (2H，t)，1.79 (2H，m)，1.04 (3H，t) 實施例9-48 94741 548 201022278 卜[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫ijj-u，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并^”-(^嘧啶^—基卜丨^吡唑 -3-基胺
Ο 將自實施例9—47獲得之化合物（5〇 mg，0. 10 mmol) 溶解於乙酸乙酯（10 mL)中。在其中加入氯化錫水合物 (0. 10 g，0.40 mmol)及少量濃鹽酸，並於室溫攪拌。反應 完成後’以乙酸乙酯稀釋所得混合物，以水及碳酸氫納洗 滌，乾燥並濃縮。藉由製備HPLC及冷凍乾燥而獲得標題化 合物（10 mg, 0.02 mmol,產率：22%)。 1HNMR(400MHz, DMSO-de, TFA salt) ； δ 7. 80 (2H, m), 7.54 Q (1H, s), 6. 33 (1H, m), 5. 34 (2H, s), 4. 40(4H, br), 2. 90 (2H, t), 1.73 (2H, m), 0.98 (3H, t) 實施例9-4Θ N-U-[6-丙基一4_(3一三氟甲基一5, 6_二氫三唑 并[4,3—a]n比畊-7-基）-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡 唾-3-基丨〜乙酿胺 549 94741 201022278
將自實施例9-48獲得之化合物（0. 25 g, 0. 56 mmol) 溶解於二氯曱烷（5 mL)中。在其中加入三乙胺（0· 16 g， 1. 66 mmol)，並於0°C在其中緩慢滴加乙酸酐（57 mg, 0. 56 Ο mmol)。反應完成後，所得混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸 氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。移除溶劑後， 藉由管柱層析法（顯影溶液；比例為2:1之乙酸乙酯與正己 烷之混合物）而獲得白色固體形式之標題化合物（20 mg， 0. 04 mmol,產率：7%)。 !H NMR(400MHz, DMSO-de) ； δ 9. 92 (1Η, s), 7. 98 (1H, d), 7. 66 (1H, m), 7. 48 (1H, s), 5. 37 (2H, s), 4. 40(2H, m), n 4.38 (2H, m), 2.89 (2H, t), 1.73 (2H, m), 0.97 (3H, t) 製備例9-50-1 2-0比畊-2-基胺基）-乙醇
°^N
在單乙醇胺（1.08 g, 17.46 mmol)中加入2-氯吡口并 (1. 0 g，8. 73 mmo 1)，並於溶劑的不存在下於迴流下授拌。 550 94741 201022278 反應完成後，藉由管柱層析法（顯影溶液；ι〇%甲醇/二氯甲 烧）進行濃縮過程而獲得黃色固體形式之標題化合物（i2i g，8. 70 mmol,產率：99%)。 -H NMRC400MHZ, CDCl〇 ; δ 7. 95 (2H, s)> 7>82(1H5 s)> 4.99 (1H, br), 3. 85(2H, t), 3.58 (2H, m), 3.16 (1H, br) 實施例9-50
2-{[6-丙基-4-(3-三氟曱基 m_8IHl，2,4]^M © [4, 3-纠吡啡-7-基)-噻吩并[2, 3_d]嘧啶—2_基卜吡畊—2_ 基-胺基}-乙醇
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-1-3獲得之化合物（〇. 30 g，〇. 74 mmol)和自製備例 9-50-1獲得之2-(吡畊-2-基胺基）-乙醇（145 mg，1.04 mmol)代替1，2, 4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例9-43 中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標題化合 物（150 mg, 0. 30 mmol,產率：41%)。 JH NMR(400MHz, CDCls) ； δ 9. 05 (1Η, s), 8.30 (IH, m), 8.24 (1H, d), 6.93 (1H, s), 5.21 (2H, s), 4. 92 (1H, 551 94741 201022278 m), 4.46(2H, m), 4. 29(2H, m), 4. 19(2H, m), 3.92 (2H, m), 2.84 (2H, t), 1.73 (2H, m), 1.04 (3H, t) 製備例9-51-1 3-(2-經基-乙基）-味唾唆_2, 4-二酮
0 將海因（3.0 g，29· 98 mmol)溶解於二甲基曱醯胺（30 0 niL)中。在其中加入2-氯乙醇（2.65 g，32. 97 mmol)及碳 酸舒（4.56 g，32.97 mmol)，並再擾拌下加熱至i〇〇t：。 反應完成後’移除溶劑。遺留之殘質以乙酸乙酯稀釋後， 以1 N鹽酸水溶液及水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。藉由濃縮 過程而獲得黃色液體形式之標題化合物（〇 5 g，3. 47 mm〇1， 產率：12%)。 MS (M+1): 145.2 q 實施例9-51 3-(2-羥基-乙基）-卜[6一丙基沁_(3_三氟甲基一5,6一二氫 -8H-[1, 2, 4]^^# [4, 3-d]»t 唆-2-基]-咪峻咬-2, 4-二_ 552 94741 201022278 HO-
vN
F F
N
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-1-3獲得之化合物(〇. 3〇 g, 〇. 74 ❹9-5H獲得之3‘（2-經基—乙基)—咪唾琳—24—二邮5〇呵, 1. 04 mmol)代替1，2, 4-三唑進行反應，隨後藉由與實施例 9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色固體形式之標 題化合物（230 mg, 0.45 mmol,產率：61%)。 *11 NMR(400MHz, DMSO-de) ; δ 7. 48 (1Η, s), 5. 32 (2H, s), 4.83 (1H, t), 4. 53(2H, s), 4.41C2H, m), 4. 36(2H, ra), 3.56 (4H, m), 2.87 (2H, t), 1.72 (2H, m), 0.98 (3H, n t) 實施例9-52 1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑 _3-基胺 553 94741 201022278
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-卜3獲得之化合物（0.30 g，0·74 _〇1)和3_胺基 t坐（86 mg, 1.04 mra〇1)代们，2,4—三唾進行反應，隨後 0藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色 固體形式之標題化合物（6〇mg，0.13咖〇1產率.18%) NMRC400MHZ, CDCh) ； δ 8. 27 (1H) d), 6. 97 (1Η? 〇g) 5.97 C1H, d), 5.32 (2H, s), 4. 40(2H, m), 4. 37(2H 4.03 (2H, br), 2. 86(2H, t), 1.78(2Hj ^ ^ 〇4 ^ . 實施例9-53 ’ [6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-紐一以，2, 4]三唑并 〇 [4’3-a]吡畊—7-基)-噻吩并[2,3~d]嘧啶_2_基]一(1H -3-基）-胺
根據與實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自 備例1-1-3獲得之化合物（0.30 g，〇 74咖〇1)並以& 94741 554 201022278 基吡唑（86 mg，1.04 mmol)代替1，2, 4_三唑進行反應，隨 後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲^白 色固體形式之標化合物（40 mg, 〇. 〇9 mm〇i，產率：12%)。
4 NMR(400MHz，DMS0-d6) ; δ 12.16 (1H，s)，9 34 (1H br), 7.59 (1H, br), 6.56 (1H, br), 5.18 (2H, s) 4.39(2H，m)，4. 24(2H，m)，2.80 (2H，t), 1.67 (2H, m) 0.98 (3H, t) ’ ’ 實施例9-54 Ο Ν-{1-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8Η-[1，2, 4]三唾 并[4, 3-a]吡哄-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]嘧咬-2-基]-ΐΗ-η比 唑-3-基}-乙醯胺
根據與實施例9-49所揭示者相同之方法，使用自實 施例9-52獲得之化合物（〇·25 g，0.56咖〇1)獲得白色固 體形式之標題化合物（10 mg，0.02 mm〇i，產率：3%)。 $ NMR(40_Z，CDC10 ; δ 8.18 (1H，d)，7.52 (1H，s)， 7. Π (1H，d)，6· 89 (1H，s)，5. 25 (2H，s)，4· 39(2Η，πά 4.28C2H, m), 2.83(2H, t), 1. 74(2H, m), 1. 04 (3H, t) 實施例9-55 7-[2-(4-曱基-吡唑-i-基）-6-丙基-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 94741 555 201022278 四氣-[1，2,4]三唑并[4,3-a] -4-基]-3-三氟曱基_5, 6 7,8 «比畊
實施例9-43所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-1-3獲得之化合物a〇g，2·4δ職。n和4_甲基吼 坐（285 mg, 3.48 mmol)代替1，2, 4-三唾進行反應，隨後 藉由與實施例9-43中所揭示者相同之處理過程獲得白色 固體形式之標題化合物（860 mg, 1. 91 mmol，產率：77%)。 NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8.26 (1Η, s), 7.62 (1H, s), 7. 〇l(lH, s), 5. 35(2H, s), 4. 42(2H, br), 2. 89(2H, t), 1.8K2H, m), 1.05 (3H, t) 實施例9-56
l-[6-丙基-4-(3-三氟 T 基-5, 6_二氫2, 4]三唑并 [4, 3-a]%bD井-7_基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基]_1H -α比嗤 - 4-基胺
556 94741 201022278 根據與實施例9-43所揭示者相同之方 備例1-1-3獲得之化合物（1〇 % 鲁㈣⑽呢，3.48mmol)代替二随⑷和胺基 隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相進打反應 白色固體形式之標題化合物⑽ 處理過程獲得 9%) 0 g’ 0.22 職〇1，產率： ^h nmr^ s)j 7 〇 ^ Η I ； ? S)，4*41(2H5 4·38^ ^ 0 4-32 (2H, br), 2.90 (2H, t), h?1 (2R ^ 〇 98 (3H. 實施例9-57 二氫-8H-[1，2,4]三唑 d]嘧啶-2-基]-1H-吡 ^{1-[6-丙基-4-(3_三氟甲基_5,6一 并[4, 3-a]吡畊-7-基）_噻吩并[2, 唑-4-基}-乙醯胺
〇 根據與實施例9-49所揭示者相同之方法，使用自 施例9-56獲得之化合物〇).1()g，❿㈣丨）獲得白 體形式之標題化合物（20 mg，0.04 mm〇1，產率：18%' !H NMR(400MHz, DMSO-de) ； δ 10.20 r1w 、。”/ 、上Ji，s)，8·76 S), T.79C1H, s), 7.54C1H, s), 5. 34 (2H, s), 4. 42 94741 557 201022278 m), 4. 40C2H, m), 2.91 (2H, t), 2. 04 m), 0.98 (3H, t) H，s)，I 74 (2H， 實施例9-58 [6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫—8h [4, 3-a]爾-7-基刪[2, 3,一2其']叫 -4-基）-胺 吡唑
根據與實施例9-43所揭示者相同之 備例1-1-3獲得之化合物（1. 〇 ; 使用自製 -111-吡唑（289 11^，3.48 111111〇1)代替124=1)和4-胺基
隨後藉由與實施例9-43中所揭示者相同之== 白色固體形式之標題化合物（75 隻得
7%)。 忌’ 0.Π mmol，產率： $ 臟（400MHz，MSO-d6);512.45 (1H, b〇 9 14(1H s)，7.84 (1H, br), 7.51 (1H, br), 7.24(1H, s), 5 16 (2H, s), 4.4K2H, m), 4. 38(2H, m), 2.81 (2H, t), 1.69 C2H, m), 〇. 98 (3H, t) ’ 實施例9-59 3-[4-(8-侧氧基-3-三氟甲基_5, 6一二氫ih-d，2, 4]三唑 并[4, 3-a]^tn井-7-基）-6-丙基-嗟吩并[2, 3-d]°密咬-2-基 558 94741 201022278 氧基]-丙酸
將自實施例3-10獲得之化合物（1〇〇呵，〇. mm〇1) 溶解於乙腈（3 mL)及pH 6· 7之緩衝溶液（2 mL)中。在其中 ©加入2, 2, 6, 6_四甲基哌啶-1-氧基（10 mg)、氣化鈉（61 mg, 0. 678 mmol)及次氯酸鈉水溶液（〇 〇5 mL)，並攪拌24小 時。在所得混合物中加入乙酸乙酯（15mL)，並以水（5虬） 洗滌兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後， 藉由使用乙酸乙酯之管柱層析法而獲得標題化合物（22呵 21%) 〇 H I'iMRUOOMHz，CDC13) ; δ 6. 73 (1H，s)，4. 70-4· 63 (6H， m), 2.89-2.79 (4H, m), 1. 77-1.68 (2H, m), 1.01-0.96 (3H, m) 實施例9-60 7-{6-丙基-2-[(S)-3-(吡咯啶羰基）_吡咯啶―卜基]—噻 吩并[2, 3-d]喷咬一4_基}_3_三氟甲基刊，7_二氫| [1，2’ 4]二唑并[4, 3-a]吡畊_8—酮 559 94741 201022278
根據與實施例卜86所揭示者相同之方法，使用自實 施例1-57獲得之化合物⑽呢，〇·2? _υ及鱗啶 (0.038 mL，0.54 mmol)獲得標題化合物（15呢⑽。
0 NMR(400MHZ, MeOD)；6.6.93 (1H, s), 5.05 (2H s) 4. 30-4. 14 (4H, m), 3.75-3.26 (9H, m), 2. 72-2. 68 (2H m), 2.17-2.04 (2H, m), 1.95-1.80 (4H, m), 1.78-1.5^ (2H, m), 〇. 90 (3H, t) 實施例9-61 3-[6-丙醯基-4-(3-三氟甲基—5，β一二氫 并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基氧基]—丙
根據與實施例9-59所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-10獲得之化合物（1〇〇 mg，0· 226 mmol)獲得標題化 合物（35 mg，33%)。 94741 560 201022278 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8. 04 (1H, s), 5.41 (2H, s), 4.67 (2H, t), 4.44 (4H, s), 3.06-3.00 (2H, m), 2.86-2.82 (2H, m), 1.27 (3H, t) 實施例9-62 (8)_1_[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5，6-二氮-811-[1，2，4]三 e坐并[4，3-a] 0比哄-7-基）-°塞吩并[2，3-d]e密e定-2-基]-°比洛 啶-3-羧酸丁基醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例1-57獲得之化合物（100 mg，0. 21 mmol)及丁胺（0. 031 mL，0.42 mmol)獲得標題化合物（60 mg，53%)。 LH NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 76 (1H, s), 5. 62 (2H, br), 5. 22-5. 12 (2H, m), 4. 34-4. 18 (4H, m), 3.90-3.89 (2H, m), 3.74-3.69 (1H, m), 3.59-3.49 (1H, m), 3.31-3.23 (2H, m), 2.98-2.91 (1H, m), 2.80-2.75 (2H, m), 2.32-2.22 (2H, m), 1.76-1.67 (2H, m), 1.54-1.47 (2H, m), 1.40-1.34 (2H, m), 1.01-0.91 (6H, m) 實施例9-63 (S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三 561 94741 201022278
ύ 0 根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實
施例卜57獲得之化合物（1〇〇 mg，〇21 mm〇i)&N_甲基丁 基胺（0.052 mL，0.42 mmol)獲得標題化合物（41呢36%)〇 ^ NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 78 (lH, s) 5 2〇_5 n (2H m)，4. 35-4. 18 (4H, m)，3. 91-3. 57 (8H，in)，2. 31-2.15 (2H，m)，29 1. 01-0. 91 (6H, m) m), 3.41-2.74 (6H，m)，
實施例9-64 (S)-l-[6-丙基+ (3_三氟甲基妙二氫 啶-2-基]-吼咯咬-3-羧酸環戊基醯胺 也 0
根據與實施例1-86所揭示者相 自實 同之方法，使用 94741 562 201022278 施例1-57獲得之化合物（loo mg，〇 21 mm〇1)及環戊胺 (0.042 mL，0.42 mmol)獲得標題化合物（46 mg, 40%)。 4 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 6.76 (1H，s)，5.74 (2H，d)， 5.21-5.11 (2Η, m), 4.35-4.32 (2H, m), 4.25-4.18 (3H, m), 3.89-3.78 (2H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.57-3.50 (1H, m), 2.95-2.90 (1H, m), 2. 76 (2H, t), 2.29-2.18 (2H, m), 2.04-1.97 (2H, m), 1.74-1.58 (6H, m), 1.43-1.36 (2H, m), 0. 99 (3H, t) ❹實施例9-65 (S)-l-[6-丙基-4—(3-三氟甲基一5, 6一二氫一纽-。，2, 4]三 唑并[4’3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 嘧啶_2_基]—吡咯 唆-3-叛酸環己基—甲基-醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例卜57獲得之化合物（1〇〇 mg，〇 21麵⑷和甲基環 己基胺（0.049 mL，0.42 mmol)獲得標題化合物（96呢， s), 5. 20-5. 11 (2H, 4. 19 (3H, t), m)，2. 95 (1. 6H, s)， 泔 fiMR(400MHz，CDC13) ; δ 6. 77 (1U， in), 4.45 (1H, br), 4.34 (2H, t), 3· 93-3. 57 (4H, m), 3. 34-3. 30 (1H， 94741 563 201022278 2.84 (1.3H, s), 2.76 (2H, t), 2.34-2.12 (2H, m), 1.91-1.53 (8H, m), 1.45-1.34 (3H, m), 1.21-1.08 (1H, in), 0.99 (3H, t) 實施例9-66 N-曱基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧 基]-丙醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-11獲得之化合物（30 mg，0· 〇66 mmol)及包括於四 氫咬喃中之2 Μ甲基胺（0.043 mL，〇·〇86 mmol)獲得標題 化合物（19 mg，60%)。 4 腫（400腿，CDC13) ; δ 6. 97 (1H，s)，6· 69 (1H，br)， 5.30 (2H，s)，4.62 (2H，t)，4.41-4.33 (4H，m)， 2.86-2.80 (5H，m)，2.70-2.66 (2H，t)，1.80-1.71 (2H， m), 1.01 (3H, t) · ’ 實施例9-67
-2-基氧基」·'丙酿胺 94741 564 201022278
根據與實施例卜86所揭示者相同之方法，使用 施例3-11獲得之化合物（1〇〇„1£〇991、 s，U.Z2 mmol)及包括於四 氳呋喃之2 Μ二甲基胺（〇. 14 mL，〇 1λ ^ Λ U.“咖〇1)獲得標題化 © 合物（45 mg，42%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 95 Ππ 、 UH> s), 5.29 (2H, S) 4.70 (2H，t)’ 4.39-4.31 (4H, m)，3. 〇5 (2H，s)，2 96 (2H, s), 2.88-2.79 (4H, m), 1.7^<7〇 ^ ^ ^ (3H, t) ' 實施例9-68 3-[6-丙基-4 -（3-三氟曱基巧^-二氫备^似嗤并 ❹[4, 3-a]吡畊-7-基)-噻吩并[2, 3-d]嘧啶—2_基氧基]如比 洛咬-1-基-丙-1_酮
N 1 根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自〶 施例3-11獲得之化合物（1〇〇 mg，〇·22刪〇1)及吡咯咬 94741 565 201022278 (〇.〇29ffiL，〇.29_υ獲得標題化合物（7〇mg，65%)。 lH 證（，CDCh) ; S 6·95 (1H’ s)，5.29 (2H，s)， 4.71 (2H, t), 4.39-4.31 (4H, m), 3.47 (4H, t), 2.84-2.79 (4H, m), 2.02-1.72 (6H, m), 1.01 (3H, t) 實施例9-69 N-環戊基-3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6_二氫 -8H-[1，2’ 4]三唑并[4, 3-a]吡啡_7一基)_噻吩并[2, 3_d]嘧 啶-2-基氧基]-丙醯胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-11獲得之化合物⑽ffig，〇 22咖〇1)及環戊胺 (請2此，〇·42μιο1)獲得標題化合物（7〇mg，⑽）。
NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 95 (1H, s), 5.97-5 95 (1H ^ 5.29 (2H, s), 4.64 (2H, t), 4.38-4. 32 (4H m) ' 4.23-4.15 (1H, m), 2.85 (3H, t), 2.65 (3H t)5 ，
2-01-1-92 (3H, ffl), 1.79-1.53 (6H, m), i.42-1 si (2H m), 1.01 (3H, t) . 4UH， 實施例9-70 -丙基+ 三氣甲基_5, 6_二氫一8ihi，2, 4]三唾并 +基）—㈣并[2,3_d]㈣_2_基氧基卜丙酿 94741 566 201022278 胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-11獲得之化合物（50 mg，〇.丨丨mm〇1)及氯化銨（12 © mg，0.22 mmol)獲得標題化合物（32 mg，61%)。 沱 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 7.01 (1H，s)，5·31 (2H，s) 4.63 (2H, t), 4.41-4.34 (4H, m), 2.87-2.71 (4H, m), 1.81-1.68 (2H, m), 1.04-0.96 (3H, m) 實施例9-71 3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[l，2, 4]三嗤并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙腈
以氯f烷（5 mL)稀釋自實施例9-70獲得之化合物 (120 mg, 0. 263 mmol)。於（TC在其中加入三氟乙酸（74 // L, 0. 527 mmol) ’並擾拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 後，以碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾 567 94741 201022278 燥並於減壓下㈣後，藉由使収例為3:97之曱醇與二氯 甲烧之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物⑽呢， 57%)。 JH NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 98 (iH, s), 5. 30 (2Η, s), 4.62 4.59 (2Η, m), 4. 39-4. 34 (4H, m), 3.00-2.68 (4H, m), 1.80-1.67 (2H, m), 1.04-0.95 (3H, m) 製備例9-72-1 N一 -{(S)-卜[6-丙基-4-(3-三 i 甲基—5, 6_二氫鲁"，2, 4 三唑并[4,3-a]吡畊_7_基）_噻吩并[2,3_d]嘧啶_2_基]_吡 11 各啶-3-羰基}-肼羧酸第三丁酯
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例卜57獲得之化合物⑽mg，〇· 415 _υ及第三丁基 卡肼（82 11^，0.623 111111〇1)獲得標題化合物（7()呢，28%)。 4 NMR(4_HZ，CDCW; δ 8. 14 (1Η，br)，6· 76 (2H，s)， 5· 15-5. 14 (2Η，m)，4. 34-4· 17 (4Η，m)，3. 90-3. 74 (3Η， m), 3.58-3.56 (IH, m), 3.10-3.06 (IH, m), 2.76 (2H, t), 2.30-2.23 (2H, m), 1.73-1.68 (2H, m), 1.46 (9H, s), 0.99 (3H, t) 實施例9-72 94741 568 201022278 (S)-l-[6-丙基-4-(3-三氟曱基一 5,6—二氫—8h 一 唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶2’4]三 唆-3-羧酸醯肼之鹽酸鹽 土]·~D比咯
藉由與實施例卜4中所揭示者相同之方法處 |
例9-72-1獲得之化合物（70 mg，〇. 118咖〇1)，以獲得標 題化合物（50 mg，79%)。 4 NMR(400MHz，MS0) ; δ 11.28 (1H，s)，7.30 (1H s) 5· 22-5. 20 (2H，m)，4. 37-4. 27 (4H，m)，3. 70-3. ΐγ (8H m), 2.81-2.78 (2H, m), 2.33-2.13 (2H, m), 1.70-1. 64 (2H, m), 0.95 (3H, t) · Q 製備例9-73-1 N -{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6—二氫_8jj_[i，2 4]= 唑并[4, 3-a>fc畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]— 丙醯基}-肼羧酸第三丁酯 土
94741 569 201022278 根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自實 施例3-11獲得之化合物（150 mg，〇. 329酿〇1)及第三丁基 卡肼（67 mg，0.494 mmol)獲得標題化合物（9〇呢，48%)。 UMRGOOMHz，CDC13)J8.49(1H，s)，6·94(’1Η，s)， 6. 89 (1H，s) 5. 28 (2H，s)，4. 66 (2H，t), 4. 37-4. 32 (4H， m)，2.96-2.77 (4H，m)，1.82-1.69 (2H，m)，1.44 (9H， s), 1.03 (3H, t) ’ 實施例9-73 3-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6~二氫一三嗤并 ❹ [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]_丙酸 醯肼之鹽酸鹽
藉由與實施例卜4中所揭示者相同之方法處理自 例9-73-1獲得之化合物（90 mg，〇. 158 mmol)，以雅二β 題化合物（20 mg，25«。 獲得標 5·66 C2H, s), 2· 99 (4H, br), !H NMR(400MHz, MeOD) ； δ 7. 61 (1Η, s), 5.20-4.95 (2H, m), 4.71-4.60 (4H, m), 1.81 (2H, br), 1.06 (3H, br)) 製備例9-74-1 (2_羥基-丙基）-胺甲酸第三丁酯 94741 570 201022278
以四氫呋喃（150 mL)稀釋DL-卜胺基-2-丙醇（5 g， 66. 57麵〇1)。在其中加入二碳酸二第三丁酯（i8. 9 g，86 { mmol)，並於室溫攪拌24小時。反應混合物於減壓下蒸顧 後’以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗務。有機層以無水 硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:4之己 烧與乙酸乙i旨之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物 © (11 g, 63%) 〇 泔 I^IR(400MHz，CDC13) ; δ 4. 97 (1H，br)，3· 91-3. 88 (1H， m)，3· 29-3· 24 (1H，m) 3. 04-2. 97 (1H，m)，2· 48 (1H，br) 1.45 (9H, s), 1.18 (3H, d) 製備例9-74-2 {2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6 氫一8H-[1，2, 4]三唑并 [4’ 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基氧基]一丙 φ基}-胺曱酸第三丁酯
根據與實施例卜45所揭示者相同之方法，使用 1… ，使用自製
94741 備例1 一 9-74- 571 201022278 物（2.48 g，61%)。 JH NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 94 (1H, s), 5.30-5.25 (3H, m), 4.98 (1H, br), 4.37-4.34 (4H, m) 3.51-3.35 (2H, m), 2. 83(2H, t), 1. 80-1. 70 (2H, m), 1.42(9H, s), 1-37 (3H, d), 1. 01 (3H, t) 製備例9-74-3 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]—丙胺 之鹽酸鹽
藉由與實施例1-4中所揭示者 例9-74-2獲得之化合物（2.48 j之万~ ^ 題化合物（2. 19 g，100%)。 mmol)以獲得福 1請R(4_Hz，ΐ)_;δ8鼻 s)，5.42-5.38 (1Η，πι)，5·25(2Η 、 ） 44 (1Η 3. Π-3. m)，1.36-1.31 (3Η，m)，〇·96 (3Η’ m)，L Μ—1. 65 (2Η 實施例9-74 ^ Ν-{2-[6-丙基_4一(3_三氟甲基〜5, 6 并[4’3-a]吡啡_7—基）_噻吩 一 ，，4]三y td]嘧啶-2-基氣基]〜两 94741 572 201022278 基}-甲醯胺
Ο 根據與實施例1-86中所揭示者相同之方法處理自製 備例9-74-3獲得之化合物（2〇〇 mg，〇. 42 mmol)及甲酸（25 〇 mg，0. 53 mmol)，以獲得標題化合物（22 mg，11%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8. 20 (2Η, d), 6.95 (1Η, s) 6.41 (1H, br), 5.37-5.16 (3H, m), 4.50-4.30 (4H, 3.75-3.69 (1H, m), 3.55-3.43 (1H, m), 2.85-2.83 (2H, m) 1.79-1.68 (2H，m)，1.39 (3H，d)，1.01 (3H，t) 製備例9-75-1 ’ (2-羥基-1-甲基-乙基）一胺甲酸第三丁酯 ❹ >f〇YNxp〇 以四氫呋喃（150 mL)稀釋DL-1-胺基-2-丙醇（5 g 66. 57 mmol)。在其中加入二碳酸二第三丁酯（18. 9 g，86. 6 mmol)，並於至溫擾拌24小時。反應混合物於減壓下蒸館 後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以無水 硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:4之己 烷與乙酸乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物 (11 g， 63%)。 94741 573 201022278 ^ NMR(400MHz，CDC13) ; δ 4. 71 (1H，br)，3· 77 (1H，br)， 3.66-3. 61 (1H，m)，3.53-3.48 (1H，m) 2.81 (1H，br)， 1.45 (9H, s), 1. 16 (3H, d) 製備例9-75-2 {1_甲基-2-[6 -丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] 三e坐并[4, 3-ap比哄-7-基）-e塞吩并[2, 3-d]嘴e定-2-基氧 基]-乙基}-胺甲酸第三丁酯
根據與實施例卜45所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-1-3獲得之化合物（3 g，7. 54 mmol)及自製備例 9-75-1獲得之化合物（1. 96 g，11. 18 mmol)獲得標題化合 物（2. 9 g，72%)。 ΐ NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 94 (1Η, s), 5.31 (2H, s), 4.38-4.35 (5H, m), 4.28-4.24 (1H, m) 4.15-4,09 (1H, m), 2.83 (2H, t), 1.78-1.72 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.30-1.24 (3H, m), 1. 01 (3H, t) 製備例9-75-3 1-曱基_2-[6 -丙基-4-(3-三氟* 甲基_5, 6-二氩_8H-[1, 2，4] 三。坐并[4, 3-a]比哄-7-基）-11 塞吩并[2，3-d]ϋ密咬-2-基氧 基]-乙胺之鹽酸鹽 574 94741 201022278
根據與實施例1-4中所揭示者相同 例9-75-2獲得之化合物（2. 9 々忐處理自製備 35 mmol) , m ^ ^ 化合物（2.56 g，100%)。 从獲得標題 Ο !H NMR(400MHz, 5.26 (2H, s), 2.85 C2H, t), C3H, t) 實施例9-75 DMSO) ； δ 8. 38 4. 50-4. 29 (2H, 1. 74-1. 65 (2H, (1H，b〇’ 7.45 (1H，s) ffl) 3·71'3·63 (1H, ffi)； ^ h32 ⑽，d)，0.96 N_U-甲基-2-[6-丙基+(3—三氟甲基_5,6_ -2-基氧基]-乙基}-甲酿胺
根據與實施例！-86中所揭示者相同之方法處理自製 備例9-75-3獲得之化合物⑽呢，^職⑷及▼酸⑵ mg，〇. 53则101)，以獲得標題化合物（59 mg，30%)。 94741 575 201022278 'H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8. 19-8. 16 (1H, m), 6. 95 (1H, s), 6.03 (1H, d), 5.35-5.27 (2H, m), 4.51-4.33 (7H, m), 2.85-2.82 (2H, m), 1.79-1.71 (2H, m), 1.35 (3H, d), 1.01 (3H, t) 實施例9 - 7 6 ]^-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5，6-二氫-811-[1，2,4]三〇坐 并[4, 3-a；Kb哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙 基}-乙醯胺
根據與實施例1-22中所揭示者相同之方法處理自製 備例9-74-3獲得之化合物（200 mg, 0.42 mmol)，以獲得 標題化合物（148 mg, 73%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 98 (1Η, s), 6. 54-6. 51 (1H, m), 5.35-5.26 (3H, in), 4.38-4.32 (4H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 3. 47-3. 49 (1H, m), 2. 83 (2H, t) 1. 98-1. 97 (3H, m), 1.81-1.70 (2H, m), 1.39-1.30 (3H, m), 1.01 (3H, t) 實施例9-77 N-{1-曱基-2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶 576 94741 201022278 -2-基氧基]-乙基}-乙酿胺
根據與實施例卜22所揭示者相同之方法處理自製傷 例9_75_3獲得之化合物（200 mg，0.42 mmol)，以獲得把 ® 題化合物（139 mg，68%)。 !H NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6. 98 (1Η, s), 6.46 (1H d) 5.35-5.26 (2H, m), 4.40-4. 22 (7H, m)，2.83 (2H t) 1.99 (3H，s)，1.79-1.70 (2H，m)，1.31-1.30 (m，’3H)’ 1.01 (3H, t) ’ ’ 製備例9-78-1 (2-經基-1，1_二甲基_乙基）-胺曱酸第三丁酉旨 0 根據與製備例9-75-1所揭示者相同 万法處理2-胺 基-2-曱基-1-丙醇（3 g，33· 65 mmol)，以媒Λ , 、 Μ獲传標題化合物 (4. 8 g, 75%)。 ^ 4* ^'4. l〇 (1H, l' 28~1. 25 (6H, !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 4. 73 (1H, br) br)，3. 58-3.57 (2H，m)，1.43 (9h， m) 製備例9-78-2 94741 577 201022278 {1，卜二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基〜5,6_二氫一8H_ [1’2’4]三唑并[4,3-&]吡畊-7-基）-噻吩并[2,3_(1]嘧啶 -2-基氧基]-乙基}_胺曱酸第三丁酯
根據與實施例卜45所揭示者相同之方法，使用自製 備m+3獲得之化合物（3 g，7.54 mmQl)及自製備例 9 78 1獲知之化合物（2. 11 g，11 18 mm〇i)，以獲得標 化合物（2.44 g，59%)。 ΐ NMR(400MHz，DMS0) ; δ 7.39 (1H，s)，6.62 (1H，br) 5.22 (2H, s), 4.39-4.28 (6H, m) 2.84 (2H, t), ， 1.73-1.64 (2H, m), 1.34 (9H, s), 1.27 (6H, s), 〇 〇R (3H, t) ' 製備例9-78-3 1，1-二甲基—2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6-二氫〜8Εμ [1，2’4]二唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）、噻吩并[2, 3-d]嘧啶 -2-基氧基]-乙胺之鹽酸鹽 94741 578 201022278
,CI
根據與實施例1-4所揭示者相同之方法處理自製備例 9 78 2獲传之化合物（2.44 g，4. 39 mmol)，以獲得標題 化合物（2. 16 g，1〇〇%)。 © 4 NMRUOOMHz，DMS0) ; δ 8.38 (1H，s)，7 45 (1H，s)， 5.26 (2H, s), 4.44-4.33 (6H, m) 2.85 (2H, t), 1.75-1.65 (2H, m), 1.37 (6H, s), 0.96 (3H, t) 實施例9-78 N-{1’ 1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6_二氫 -8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啡一7一基)_噻吩并[2, 3_d]嘧 啶-2-基氧基]-乙基}_甲醯胺
根據與實施例卜86所揭示者相同之方法處理自製備 例9-78-3獲得之化合物（3〇〇 mg，〇. 61 _〇1)及甲酸（84呢 83丽〇1)，以獲得標題化合物（177 mg，6〇%)。 WOT^OOMHz，CDC13);56.79(1h，s)，516(2h s) 94741 579 201022278 5.08 (1H, s), 4.34-4.32 (2H, m), 4.21-4.18 (2H, m), 3.71 (2H, s), 2.76 (2H, t), 1.75-1.66 (2H, m), 1.39 (1H, s), 1.01 (3H, t) 實施例9 _ 7 9 N-{1, 1-二曱基-2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5，6-二氮 -8H-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]°比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
根據與實施例1-22所揭示者相同之方法處理自製備 例9-78-3獲得之化合物（200 mg，0.41 mmol)，以獲得標 題化合物（58 mg, 28%)。 !H NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6.99 (1Η, s), 6.31 (1H, s), 5.32 (2H, s), 4.46 (2H, s), 4.41-4.37 (4H, m), 2.83 (2H, t), 1.92 C3H, s), 1.80-1.70 (2H, m), 1.47 (6H, s), 1.01 (3H, t) 實施例9-80 {2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5, 6-二氳-8H-[1, 2,4]三唑并 [4, 3-a]π比D井-7-基）-嗟吩并[2, 3_d]p密唆-基氧基]-丙 基}-胺曱酸曱酯 580 94741 201022278
〇 以二氯甲烷（5 mL)稀釋自製備例9-78-3獲得之化合 物（200 mg，0. 42 mmol)。於0°C在其中加入三乙胺（〇. 3 mL， 〇· 21 mmol)及氯曱酸甲酯（80 #L，0. 84 mmol)，並攪拌3 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以水及鹽水洗滌。 有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比 例為5:95之甲醇與二氯甲烷之混合物之管柱層析法而獲 得標題化合物（119 mg，57%)。 !H NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6. 95 (1Η, s), 5. 46-5. 10 (4H, m), 4.39-4.30 (4H, m), 3.64 (3H, s), 3.58-3.36 (2H, m)’ 2.83 (2H，t), 1.80-1.70 (2H, m)，1.39-1.31 (3H， 鹌 《〇，ΐ·〇ι (3H， 實施例9-81 {一\曱基-2-[6-丙基_4_(3_三氟曱基_56—二氫_811_[1，2,4] :唑并[4, 3-a]吡阱_7_基）_噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2_基氧 基]-乙基}-胺甲酸甲酯 94741 581 201022278
T Ο 根據與實施例9-80所揭示者 例9-75-3獲得之化合物⑽呢 方錢理自製備 題化合物（88 mg，42%)。 mmo1) ’以獲得標 s), 5. 34-5. 26 (2H, m)，4. 13 (1H，br)， UO-1.70 (2H，m)，
JH NMR(400MHz, CDCh) ; δ 6. 95 (ιΗ m), 5.16 (1Η, br), 4.39-4.30 (6¾ 3· 65-3. 63 (3H，m)，2. 83 (2H，t) 1.31 (3H, d), 1.01 (3H, t) 實施例9-82 二氟曱基-5, 6-二氫-8JJ-基）~噻吩并[2, 3-d]嘧啶 {1，1-二甲基-2-[6-丙基-4-(3-[1，2,4]三唑并[4,3-&>比哄一7_ -2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲醋
所揭示者相同之方法處理 自製備 例9-78-3獲得之化合物（200 mg，〇.42 mm〇1)，以獲得禪 題化合物（38 mg，18%)。 ^ 94741 582 201022278 NMR(400MHz，CDCIO ; δ 6.94 (1H，S)，5 30 (2H s) 5.16 (1H, s), 4.40-4.30 (6H, m), 3.59 (3H, s), ’
2.85-2.79 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.45 (6H, s), 1.01 (3H, t) ? J 實施例9-83 7-[2-(2-氣-乙乳基）—6-丙基-嘆吩并[2, g—d]0密咬-4-基]一3-二氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]»比 畊
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製 備例卜1-3獲得之化合物（500 mg，1. 24 mmol)及2-氟乙 Q 醇019 mg, 1. 86 mmol)獲得標題化合物（丨44 mg，27%)。 *H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 95 (1H, s), 5.31 (2H, s) 4. 85-4. 83 (1H, m), 4.73-4.71 (1H, m), 4.68-4.66 (1¾ m), 4.61-4.59 (1H, m), 4.38-4.32 (4H, m), 2.86-2.82 (2H, t), 1.80-1.70 (2H, m), 1.02 (3H, t) 實施例9-84 7-[6-丙基-2_(2, 2, 2-三氟-乙氧基）-嘆吩并[2, 3-d]喷n定 - 4-基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三0坐并[4, 3~a 吼畊 583 94741 201022278
根據與實施例卜45所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-1-3獲得之化合物（500 mg, 1 24咖1〇1)及2, 2, 2-三氟乙醇（0. 2 idL，1.86 mmol)獲得標題化合物（24〇呢， 42%)。 !H NMR(400MHz, CDCL·) ； δ 6.98 (1Η, s), 5.33 (2H s) 4. 84~4. 78 (2H, id), 4. 37-4. 36 (4H, m), 2 87-2 83 (2H m), 1.79-1.73 (2H, m), 1.02 (3H, t) 實施例9-85 卜{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫2, 4]三口坐 并[4, 3-a]n比n井-7-基）-嗟吩并[2, 3-d]°密咬-2-基氧基]-丙 基}-°比^各唆-2-酮
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-1-3獲得之化合物（丨g，2.48 mmol)及卜（3_羥基 丙基）-2_吡咯啶酮（390 mg, 2.73 ramol)獲得標題化合物 94741 584 201022278 (1.09g， 86%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 93 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.39 (4H, m), 4.32 (2H, m), 3.46 (4H, m), 2.83 (2H, t), 2. 38 (2H, t), 2. 08 (4H, m), 1. 76 (2H, m)s 1. 〇3 (3H, t) 製備例9-86-1 (3-羥基-丙基）-胺曱酸第三丁酯
以二氯曱烧（10 mL)稀釋胺基-1-丙醇（1 g，13.3 mmol) 及二碳酸二第三丁醋（2. 9 g，13. 3 ππηο 1)，並於室溫擾摔 2小時。反應混合物於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:1 之己烷與乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物 (2. 26 g，97%)。 *H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 3. 66 (2Η, m), 3.29 (2Η, m), H 2.89 (1H, m), 1.66 (2H, m), 1.45 (2H, m) 製備例9-86-2 {3-[6-丙基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三唾并 [4, 3-&]°比畊-7_基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]一丙 基}-胺曱酸第三丁酯 94741 585 201022278
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製 備例1+3獲得之化合物（4. 59 g，lh 4 _)及自製傷例 9-8H獲狀化合物（2.2g，12.5mmQl)喊得標題化合 物（3 g, 58%)。 MS (M+1)： 456.7 製備例9-86-3 3_[6-丙基+(3_三氟甲基一5,6_二氫_8ΙΚι，2,4]三唑并 [4’3-&>比哄-7-基）_嗟吩并[2,3一仆密唆_2— 一 之鹽酸鹽 巧妝
根據與實施m-4所麻者㈣之方 912獲得之化合物(lg，2.19_) = ^(l.o g, 96%) 〇 料“題化合 MS (M+1) : 478. 9 實施例9-86 94741 586 201022278 {3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫2, 4]三唑并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙 基}-胺甲酸曱酯
0 以二氯甲烷（3 mL)稀釋自製備例9-86-3獲得之化合 物（100 mg，0.21 mmol)、氯甲酸曱酯（0.016mL，0.21 mmol) 及三乙胺，並於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下蒸 餾後，藉由使用甲醇與二氯甲烷之混合物之管柱層析法而 獲得標題化合物（56 mg，54%)。 *H NMR(400MHz, CDCls) ； δ 6. 94 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.45 (2H, t), 4.38 (2H, t), 4. 32 (2H, t),3.67(3H, s) 〇 3.38 (2H, m), 2.83 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2. 02 (2H, m), 1. 75 (2H, m)，1. 〇3 (3h，t) 實施例9-87 N-{3-[6-丙基__4_(3_三氟甲基_5, 6_二氫_8H_fl，2, 4]三唑 并[4, 3_a]n比啡-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丙 基}-乙醯胺 587 94741 201022278
根據與實施例1-105所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-86-3獲得之化合物（80 mg，0.165 mmol)及乙酸軒 (0.016 mL，0.165 mmol)獲得標題化合物（2〇 mg，24%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； 66. 94 (1H, s), 5. 3〇 (2H, s), 4. 45 (2H, t), 4. 36(2H, t),4.32 (2H，t)，3 42 (2H in) 2. 85 (2H，t)，2. 02 (5H，m)，1. 85 (2H，m)，i 〇3 (3H t) 製備例9-88-1 (4-羥基-丁基）-胺甲酸第三丁酯 I 0 斗。人 根據與製備例9-86-1所揭示者相同之方法，使用4一 胺基-1-丁醇（lg，11·2ππηο1)及二碳酸第三 '一 丁酉曰（2. 45 g， 11.2 mmol)獲得標題化合物（2.05 g，打幻。 !H NMR(500MHz, CDCh) ； δ 3. 66 (2Η 〇 η’ π〇’ 3· 15(2Η，m), 1.58 (4Η，m)，1.43 (9H，S) 製備例9-88-2 μ-[6-丙基+(3_ 三氟甲基 _m8IKi，2，^ [4, 3-a]吡畊基）-噻吩并[2, 3_d]嘧啶_2〜美 基}-胺甲酸第三丁酯 土氧基丁 94741 588 201022278
根據與實施例卜45所揭示者相同之方法，使用 備例1-1-3獲得之化合物（1. 89 Q Ί g，4·7咖〇1)及自製備例 9-88-1獲得之化合物（980呢，5 也 〇 . ,0ΛΛ 18咖〇1)獲得標題化合 w 物（90G mg， 38%)。 ]H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6 94 Πττ 、 r ' S), 5. 30 C2H s) 4.59 (2H, t), 4.15 (2H, t), 3 19 r〇H 、。 0*iy C2H, m),3.67(3H, s： 2.84 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1 78 r?ti 、， ^2H, m), 1. 67 (2H m) 1.43(9H, s) 1.03 (3H, t) 製備例9-88-3 4一[6_丙基_4_(3-三a甲基一5’6_二氫一〇坐并 〇 [4, 3-a]娜-7-基)-嗟吩并[2, 3，，定_2—基氧基]一丁胺 之鹽酸鹽
根據興貫㈣ …〜野』之方法處 -88-2獲得之化合物（900 mg，L 62 _)，獲得福 94741 589 201022278 合物（765 mg, 96%)。 MS (M+l): 491.97 實施例9 - 8 8 {4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[ 1，2, 4]三唾并 [4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-丁 基}-胺甲酸甲酯
根據與實施例9-86所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-88-3獲得之化合物（100 mg，0.20 mmol)及氯甲酸 甲酯（0.015 mL，0.20 mmol)獲得標題化合物（50 mg, 49%)。 ΐ NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 94 (1Η, s), 5.29 (2H, s), 4.37 (4H, m), 4. 32(2H, t), 3. 66 (3H, s), 3.27 (2H, m), 2.85 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1. 76 (2H, m), 1.03 (3H, t) 實施例9-89 N-{4-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1, 2, 4]三唑 并[4, 3-a]π比哄-7-基）-π塞吩并[2, 3-d]°密咬-2-基氧基]-丁 基}-乙醯胺 590 94741 201022278
根據與實施例1 -10 5所揭不者相同之方法，使用自製 備例9-88-3獲得之化合物（1〇〇 mg，0·2〇咖〇1)及乙酸酐 (0.016 mL，0.20 ramol)獲得標題化合物（45 mg，47%)。 ❿ ΐ NMR(500MHz，CDC10 ; δ 6.93 (1H，s)，5.28 (2H，s)， 4.38 (4H, m), 4. 36(2H, t)5 3. 34 (2H, m)j 2. 83 (2H, t)! 1.97 (3H, s),1.73 (2H, m), 1.71C4H,m) l.〇3 (3H, t) 實施例9-90 N-{3-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫一2, 4]三唑 并[4, 3-a]吼畊-7-基）-噻吩并[2, 3—d]嘧啶_2_基氧基]一丙 基}-甲酿胺
根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-86-3獲得之化合物（1〇〇呢，〇 21職〇1)及甲酸 (〇· 009 mL，0.23 ramol)獲得標題化合物（1〇呢，11%)。 lH NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8. 20 (1H, s) 6. 94 (1Η, s： 94741 591 201022278 5.29 (2H, s)，4. 47 (2H，t)，4. 37(2H，t)，4.33 (2H，t)， 3. 49 (2H’ m)，2. 85 (2H, t)，2. 05 (2H，m)，L 76 (2H，m乂 1.03 (3H，t) 實施例9-91 N-{4-[6-丙基一（3一三氟甲基_5,6—二氫一紐^^^三唑 并[4’3-&>比啡_7_基）—噻吩并[2,3—(1]嘧啶_2-基氧基]_丁 基}-甲酿胺
根據與實施例卜86所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-86-3獲得之化合物（1〇〇 mg，〇.2〇 mmol)及甲酸 (0. 009 mL，0. 20 mmol)獲得標題化合物（1〇 呢，IQ. 4%)。 !Η NMRC400MHZ, CDCh) ； δ 8. 19(1H, s), 6. 93 (1Η, s), 5. 30 (2H, s), 4.39 (4H, m), 4. 32(2H, t), 3. 40 (2H, m), 2.83 (2H, t), 1·87 (2H, m), 1.74 (4{j，m)，1.03 (3h，七） 實施例9-92 7-[6-丙基-2-(3-吡咯-卜基―丙氧基）_噻吩并[2,3_d]嘧啶 -4-基]-3-二氟甲基~5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 0比哄 592 94741 201022278
根據與實施例卜45所揭示者相同之方法，使用自製 備例1-卜3獲得之化合物（290 mg，〇. 72咖〇1)及卜（3_羥 基丙基）-吡咯（39〇1^，0.8111111〇1)獲得標題化合物（1()〇1^， ® 30%) 〇 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 94 (1H, s), 6, 68(2H, m), 6. 13 (2H，m) 5.29 (2H, s)，4. 32 (6H，m)，4. 12(2H t) 3 46 (4H, m), 2. 85 (2H, t), 2. 25 (2H, ffi), 2. 〇8 (4H, m), 1. 79 (2H, m), 1.03 (3H, t) 製備例9-93-1 [2-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基）一乙基]_甲基_胺甲酸 D 第三丁酯
將[2-（第三丁基-二甲基一矽烷基氧基）—乙基]一胺甲 酸第三丁酯（10 g, 36 mmol)稀釋於二甲基甲醯胺中。於01 在其中加入氫化鈉（2· 16 g，54 mmol)，並攪拌30分鐘。 隨後’於ot：在其中加入破甲烧（2篇4〇醜〇1)並授摔。 反應混合物於減壓下蒸職，藉由使用比例為1:1之己烧 乙酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（7. 2轻， 94741 593 201022278 70%)。 HNMR(400MHz, CDCh) ; δ 3. 65 (2H, m), 3.25(2H,m), 1.56 (9H, s), 0· 84 (2H, s)，〇 (gjj s) 製備例9-93-2 (2-經基-乙基）-曱基-胺甲酸第三丁醋 又n〜0
I 藉由與實施例1-4中所揭示者相同之方法處理化合物 (7.2 g，25 mmol)後，根據與製備例^肋—丨所揭示者相同 之方法，使用二碳酸第三丁酯（11.5 g，25 mm〇1)獲得樑 化合物（2.8 g，70«。 93 ^ NMR(400MHz, CDCla) ; δ 3. 15(2H, d), 3. 09 (2Η, d), (3H, s), 1.62 (9H, s) ’ 製備例9-93-3 曱基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟曱基_5,6_二氫-8H-U，2 4] 三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）—噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2、基氡 基]-乙基}-胺甲酸第三丁酯
使用自製備例9-93-2獲得之化合物（1.9 g, 7 mmol)及自製備例1-卜3獲得之化合物（4. 3 g，10. 7 94741 594 201022278 獲得標題化合物（3.8 g，60%)。
ΐ NMR(400MHz，CDC13) ; δ 6.95 (1H，s)，5. 31 (2H 4.49 (2H, m), 4. 37(4H, m) , 3.63 (2H, m), 2.97 (3¾ ^ 2. 83 (2H，t)，1. 76 (2H，m), 1.47( 9H，s)，l. 03 (兆’ 製備例9-~93-4 甲基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫2 三唑并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧咬>2-夷氧
基]-乙基}-胺之鹽酸鹽
0 藉由與實施例1 -4中所揭示者相同之方法處理 例9-93-3獲得之化合物（3. 8 g，7· Q _υ，= 化合物(2.67 g，_)。 筏侍裇題 MS (M+l) ： 478.94 實施例9-93 N〜甲基-N-{2-[6-丙基-4-fq -翁田甘c c — 4 二氟甲基-5,6-二氫-8H- ，2, 4]二唾并[4, 3_啦啡_7_基）_嘆吩并[2,㈣較 ~2~基氧基]-乙基卜甲醯胺
9474J 595 201022278
HY 根據與實施例1-86所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-93-4獲得之化合物（22 mg, 0.043 mmol)及甲酸 (0. 009 mL，0.052 mmol)獲得標題化合物（5 mg，25%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 8. 08(1Η, d) 6. 95 (1Η, s), 5. 31 〇 (2H, s), 4. 52 (4H, m), 4. 33(4H, m) , 3. 77(1H, t), 3. 67 (1H, t), 3. 01 (1H, d), 2. 83 (2H, t), 1. 76 (2H, m), 1. 03 (3H, t) 製備例9-94-1 (S)-3-乙氧基羰基胺基-吡咯啶-1-羧酸苄酯
以四氫咬喃稀釋根據與實施例1 -4所揭示者相同之方 法處理（S)-3-第三丁氧基羰基胺基-n比咯啶-1-羧酸苄酯两 獲得之化合物（2 g，9. 9 mmol)。隨後，共同攪拌反應混合 物與漠乙酸乙S旨（1. 6 g，9. 9 mmol)及三乙胺。反應混合物 於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為1:2之己烷與乙酯之混 合物之管柱層析法而獲得標題化合物（1.52 g，70%)。 MS (M+l): 306.36 596 94741 201022278 製備例9-94-2 (S)-3-[第三丁氧基叛基-(2-經基-乙基）-胺基]-π比洛0定 -1-羧酸（Ε)-((Ζ)-2-丙烯基）-戊-2, 4-二烯酯
將自製備例9-94-1獲得之化合物（1. 52 g, 4. 96 mmol) 稀釋於四氫吱喃後，並於〇°C與硼氫化經（2. 0 Μ之四氫吱 ® 喃溶液）（3.72 mL，7_ 44 mmol)共同攪拌。根據與製備例 9-86-1所揭示者相同之方法，使用二碳酸二第三丁酯（957 mg，4.38 mmol)獲得標題化合物（850 mg, 54%)。 !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 7. 36 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.50 (1H, m), 3.69(5H,m) , 3.35(5H, m), 1.46(9H, s) 製備例9-94-3 (2-羥基-乙基）-(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯
將自製備例9-94-2獲得之化合物（850 mg，1. 37 mmol) 稀釋於曱醇中，與Pd/C(木炭上之鈀）（85 mg，0. 137 mmol) 共同攪拌以進行氫化。移除Pd/C後，藉由於減壓下蒸餾反 應混合物而獲得標題化合物（400 mg，75%)。 MS (M+l) ： 231.31 製備例9-94-4 597 94741 201022278 (2-經基-乙基）-KS)-l-[6-丙基_4〜（3_三說 氫-8H-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啡—7_基^〜甲基、5, 6〜二 嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基卜胺曱酸第三丁酽％并[2, 3〜d]
根據與實施m-i所揭示者相同之方法，將 9-94-3獲得之化合物（400 mg，1.73 mm〇1)與自製備例例 1- 1-3獲得之化合物（699 mg, 1. 73 mmol)及三乙胺稀釋於 正丁醇中，並於120 °C和迴流下攪拌16小時。藉由於減壓 下蒸館反應混合物而獲得標題化合物（720 mg，72%)。 NMR(400MHz, CDCL·) ； δ 6.77 (1H, s), 5.23 (2H, s), 5.17 (1H, m),4. 68(2H,m) ,4.19 (2H,m), 3.79 (4H, m), 3.43 (4H,m), 2. 78(2H, t), 2.18 (1H, m), 1.75( 2H,q) ,1.69 (9H, s), 1.01(3H, t) 製備例9-94-5 2- {(S)-l-[6-丙基-4-（3-三氟甲基-5, 6-二氫_8H_[ 1，2, 4] 三唑并[4, 3-a>比畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶_2-基]比 咯啶-3-基胺基}-乙醇之鹽酸鹽 598 94741 201022278
根據與實施例1-4所揭示去^ n n, , 不者相同之方法處理自製備例 9-94-4獲得之化合物（72〇邮]9 、 合物⑽mg，_。 g’ L2_1)’以獲得標題化 ® MS (M+1) ： 534.02 實施例Θ-94 (2-羧基-乙基）—{〇卜[6_丙基—4_(3_三氟甲基_5,6_二 氳普[1，2, 4]三蝴4, 3W#基μ吩并[2, 3_幻 癌唆-2-基]比咯烷-3-基卜胺甲酸甲醋 ❹ 〇
〇 根據與貫施例9-86所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-94-5獲得之化合物（1〇〇 mg，〇· 19咖〇1)及氯甲酸 曱酯（0.015 mL，0.19 mmol)獲得標題化合物（2〇mg，2〇%)。 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 6.98 (1H, s)，5 17 (2H s) 4. 68 (1Η, in), 4. 33(2H, m) , 4. 20(2H, m), 3 77(7H m) 94741 599 201022278 3.46 (4H, m), 2. 76 (2H, t), 2.18(2H,m), l. ?3 (2H, m), 0.99 (3H, t) 實施例9-95 甲基-{2-[6-丙基一4令三氟甲基_5, 6_二氫普",2, 4] 二唑并[4, 3-a]吡哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶_2-基氧 基]-乙基}-胺甲酸曱醋
根據與實施例9-86所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-93_4獲得之化合物（1〇〇 mg’ 〇 19删〇1)及氣甲酸 甲酯（0.018此，0.19ΠΠΠΟ1)獲得標題化合物（l〇mg，1〇%)。 $ 臓（500MHz，CDC13) ; δ 6.93 (1H，s) 5 2q ⑽ 〇 4.37 (2H，m)，4.35(4H，m)，3.68(3H s)’，3.65(2H，m)，’ 3.01 (3H, d), 2.83(2H,t), 1.76 (2H, m), L 〇2 (3Η> t) 實施例9-96 N-(2_羥基-乙基）一N—KS)-l-[6-丙基三氟曱某 [2, 3-d]嘧啶-2-基]比咯啶~3-基卜乙酿胺 94741 600 201022278
Ο 根據與實施例Η〇5所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-94-5獲得之化合物⑽mg，㈣随⑷及乙酸奸 〇 (0.016此，請咖⑷獲得標題化合物⑽呢，皿）。 ΐ 腫（50晒2, CDCh) ; δ 6.79 (1H, s)，5.2〇 (2H s) 4.50 (2H, m), 4.33(4H,m) , 3.89(2H,m), 3.50(4H,m), 2.78 (2H, t), 2.76C2H, t), 2. 17 (3H, m), 2. 〇3 (2H, m), 1.73 (2H, m),l.〇2 (3H, t) 實施例9_97 N_曱基-N-{2-[6-丙基-4-（3-三氟曱基-5,6_二氫_8H一 φ [1，2, 4]二唑并[4, 3_a]吡哄-7-基）-嗟吩并[2, 3_d]嘧咬 -2-基氧基]-乙基}-乙醯胺
〇 根據與實施例丨―1 所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-93-4獲得之化合物（1〇〇 mg，〇.2〇咖〇1)及乙酸酐 94741 601 201022278 (0.018 11^，0.2〇111111〇1)獲得標題化合物（1〇11^，1()%)。 NMR(500MHz，CDCh) ; δ 6.93 (1H，s)，5.28 (2H s) 4.49 (2H, m), 4. 33(4H,m) , 3.74(2H,m), 3.65(2H m) 3.05 (3H，d), 2.83 (2H，m)，2. 05(3H，m) 1.73 (2g m) 1.02 (3H, t) ’ ’ 製備例9-98-1 [2-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基）-乙基]-(2_經基—乙 基）-胺曱酸第三丁酯
將根據與製備例9-86-1所揭示者相同之方法，將使 用二乙醇胺（5 g，47 mmol)及二碳酸第三丁基酿（1〇. 25 g 47 mmol)獲得之化合物（9.6 g，99%)稀釋於二氯甲燒中。 隨後，於於0C共同擾样反應混合物與第三丁基二甲基氯 化矽烷（7.1 g，47 mmol)及咪唑（6.4 g，94 mmol)。於減 壓下蒸餾反應混合物後，藉由使用比例為1:1之己烧與乙 酯之混合物之管柱層析法而獲得標題化合物（12 g, 80%)。 MS (M+1) ： 320.52 製備例9-98-2 [2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-乙基]-{2_[6-丙基 _4~(3-三氟曱基_5, — 虱_8H-[1，2, 4]三β坐并[4, 3-a]°比 哄-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基氧基]-乙基丨胺甲酸 第三丁酯 94741 602 201022278
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-9W獲得之化合物（1.43g，4 5mmQi)及自製傷例 ❹ 1 -1-3獲得之化合物（2 g，4. 96則^丨）獲得標題化合物3 g，43%)。 6. 9 (1H, S), 5.27 (2H, s), 3-6^(4H,m), 3. 38(2H,m), L41(9H,s)» 1.02 (3H, t), !H NMR(400MHz, CDCh) ； δ 4·45 (2Η, m), 4. 32(4H,m), 2·83 (2H,t), 1. 72(2H,m), 〇·96(9Η, s), 〇(6H, s) 製備例9-98-3 2并;基+(3—三氣甲基-5紅 基胺基卜乙醇之鹽酸鹽 基_一
根^與實施例Η所揭示者相同之方法處 ❹ ，叫吡哄-7-基）-噻吩并[2,34]喷咬—2—其窗|1 98 2 %得之化合物（1. 3 g 良 (·ϋ mmol) ’以獲得標異 94741 603 201022278 合物（900 mg，90%)。 MS (M+l) : 508.97 實施例9-98 (2-羥基-乙基）-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6_二氫 -8H-[1，2, 4]二唾并[4, 3-a>比啡-7-基）_嗟吩并[2, 3_d]喊 σ定-2-基氧基]-乙基}-胺甲酸甲酯 F_
0 根據與實施例9-86所揭示者相同之方法，自 _9_98_3㈣之化合物⑽吨，〇.19_i)A氯甲酸 甲醋（0.015 mL，0.19 _υ獲得標題化合物⑽呢，2〇%)。 4臓（4_也 CDCl3);S6.95(1H，s)，53〇(2h，s)， 4.54 (2H, m)，4.32(4H,ffl), 3.80(2H,m), 3. 70(3H, s), 3.56 (2H, m), 2.83 (2H, t), 1.76(2H,ro)5 1. 〇2 (3H, t) 製備例9-99-1 3-(2-經基-乙基）-曙唾琳鲷
將二乙醇胺（6g)稀釋於喊料中，於代與氨化納 及第二丁基二甲基氣化魏—域拌。根據與實施例卜4 所揭示者相H法處理，獲得#舰合物（2々，娜）。 94741 604 201022278 MS (M+l) : 132.13 實施例9-99 3-{2-[6~丙基-4-(3-三氟甲基-5,6~二氣。Ττ 并[4, 3-a]吡啡-7-基）-噻吩并[2, 3、d]濟咬〜’么4]三唑 基}-噚唑烷-2-酮 基氧基]-乙
0 根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用自製 備例9-心獲得之化合物⑽呢，137咖⑽自製備 例1-1-3獲得之化合物（〇.5 g，丨.24 _)獲得標題化合 物（130 mg, 40%)。 ^ NMR(400MHz, CDCh) ； δ 6. 95 (1Η, s), 5 31 (2h s) ❹ 4.56 (2H, t)，4.33(6H，m)，3.78(2H，«，3.69 (21^)’ 2.88(2H，t)，1.76(2H，m)，1.02 (3H，t) ’ ’ 實施例9-100 乙酸2-(乙酿基-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 二氫 -8H-[1’2’4]三嗤并[4, 3-a]吼畊-7-基）—嗟吩并[2, 3_町鳴 啶-2-基氧基]-乙基j-胺基）-乙酯 94741 605 201022278
根據與㈣例HQ5_之方法，使用自製 備例9普3€得之化合物⑽呢，G.2Q _n及乙酸肝 (O.OlSmL，0_20動1)獲得標題化合物⑽呢，灌）。 NMR(400MHZ, CDCh) ； δ 6. 97 (1H, s), 5. 31 (2Η, s), 4.54 (2H, m), 4.36(4H,ffl), 4. 24(2H, t), 3.78(2H,m), 3.69C2H, m), 2.20-2.14(3H,d), 1. 76(2H, m), 1. 02 (3H, t) 實施例g-ioi ^(2-經基-乙基）+{2_[6_丙基—4_(3_三氟曱基_5,6一二 氯鲁[1，2, 4]三封[4, 3-啦啡+基W吩并[2, 3_d 嘧啶-2-基氧基]-乙基卜甲醯胺
0 根據與實施例1-86所揭示去知Η > 一 π no 0 ^ 殉不者相冋之方法，使用自製 備例9-98-3獲得之化合物λ。 rn Λ mg，〇. 20 mmol)及甲酸
(0. 008 mL，0. 22 mmol)獲得;)t«es 乂L A 筏侍才示嘁化合物（5 mg，5%)。 94741 606 201022278 Έ NMRC400MHZ, …un’ d)，6. 96 (1Η s) R 1 (2H, s), 4.58 (2H, m), 4 32Γ4Η ^ } t 以⑽，m)，3 83(2h 3. 75(2H, m), 2.88 (2H, t), 1 7Rr〇u \ ，Wb〔2H，m)，1. 〇2 (3H n 實施例 9-102 ^ η, ΐ； N-(2-經基-乙基）-N-{2_[6_丙基+ (3_三 氮-則 1, 2,4]三料[4,3_a>吟?_基）[2 : 嘧啶-2-基氧基]-乙基}-乙醯胺 开以d d」
❹ Ο 根據與實施例Η05所揭示者㈣之方法，使用 備例9-98-3獲得之化合物⑽mg，〇 2〇職⑷及乙 (0.018 mL，0.20 _1)獲得標題化合物（5啤，⑻。
W MfRUOOMHz，CDC13) ; δ 6. 97 (1H，d)，5. 31 (2H 4.60 (Ifl, t), 4.54(lH,t) , 4.37(2H,d), 4 32(2H hV 3.8(U4H，m)，3.7iaH，t)，3.63(1H，t)，2. ，’ 2.16(3H,d), l.T5(2H.m), 1.02 (3H, t) 實施例9-103 3-(甲基-[6-丙基-4普三氟甲基妙二氳，, 三唑并[4,3-a]吡啡_7_基）_噻吩并[2,3_d] ’ ; 基卜丙腈 哫-2-基]， 94741 607 201022278
根據與實施例1-1所揭示者相同之方法，使用自製備 例1 -1 -3獲得之化合物（1. 0 g, 2. 48 mmo 1)及N-曱基- /S-丙胺酸腈（0.46 mL，4. 96 mmol)獲得標題化合物（300 mg， 27%)。 ^ NMR(400MHz, CDC13) ； δ 6. 80 (1Η, s), 5. 18 (2H, s), 4.34 (2H, m), 4.22 (2H, m), 3.92 (2H, t), 3.27 (3H, s) , 2. 79 (2H, t), 2. 70 (2H, t), 1. 72 (2H, m), 1. 00 (3H, t) 製備例9-104-1 3-甲基胺基-丙醯胺
〇 將氫氧化鉀（6. 0 g，107. 14 mmol)溶解於第三丁醇（15 mL)中。在其中緩慢滴加N-曱基-/3-丙胺酸腈，並於90°C 進行反應1小時。自反應溶液中移除固體材料後，將反應 溶液冷卻至-15°C，並在其中加入水（5mL)。藉由於減壓下 蒸餾反應溶液而獲得標題化合物（3. 03 g, 81. 6%)。 4 NMR(400MHz，CDC13) ; δ 7. 53 (1H, br)，5. 52 (1H，br)， 2.84 (2H, t), 2.44 (3H, s), 2.37 (2H, t) 608 94741 201022278 實施例9-104 3-{甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6 二0坐并[4, 3~a]n比哄-7-基）-嗔吩并[2 基}-丙醯胺 ’
根據與實施例1-1所揭示者相 々日H之方法，使用自製備 例卜1-3獲得之化合物（0.5 g，h 24咖⑷及自製備例 9-104-i獲得之化合物⑽mg，2.48咖〇1)獲得標題化合 物（396 mg， 68.1%) 〇
NMR(400MHz，CDC13) ; δ 6. 79 (1H，s)，6 別（1H br) 5.30 (1H, br), 5.17C2H, s), 4.25 (4H, ffi), 3. 8δ (2H ❹ t)，3. 17 (3H, s), 2. 78 (2H, t)，2· 5〇 (2jj，t)，u (2h m), 1.00 (3H, t) 製備例9-105-1 2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6~二氳〜紐一^，2,4]三嗤并 [4’3-a>比哄-7-基）-塞吩并[2,3~d]嘧啶—2_基氧基]_乙醇 94741 609 201022278
根據與實施例1-45所揭示者相同之方法，使用乙二 醇（0.55 mL’ 9· 92 mmol)及自製備例獲得之化合物 (2.0 g，4.96 mmol)獲得標題化合物（1. 3〇 g 61 2%)。 ^HNMRGOOMHz，CDC13);86.95 (1H，s)，5.’31 (·2Η°，s)， 4.77 (1H, br), 4.51 (2H, t), 4.37 (2H, t), 4.30^2^ t), 3. 97 (2H, t), 2. 80 (2H, t), 1. 72 (2H, m), L 00 (3H, t) 實施例9-105 3-{2-[6-丙基-4-(3-三氟甲基_5, 6_二氫―別一^，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡畊-7-基）-噻吩并[2, 3-d]嘧啶_2_基氧基]一乙 基}-咪唑咬-2, 4-二酮
0 將自製備例9-105-1獲得之化合物（1. 3 g，3. 03 mmol) 溶解於二氯甲烷（50 mL)中。在其令加入三乙胺（〇. 84 mL， 6. 06 mmol)，並冷卻至〇°c。在反應溶液中加入甲確醯氯 610 94741 201022278 (0· 26 mL, 3· 33 mmol)，並進行反應30分鐘。隨後，反應 溶液以水及鹽水洗滌後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下揮發。 將遺留之殘質溶解於二曱基曱醯胺（30 inL)中。隨後，在其 中加入海因（129 mg, 1.29 mmol)及碳酸钾（150. 65 mg， 1. 09 mmol)，並於70°C進行反應16小時。反應溶液於減 壓下蒸餾後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及碳酸氳鈉水溶液 洗滌。以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸餾後，藉由使用比例為 9:1之二氯甲烷與甲醇之混合物之管柱層析法而獲得標題 © 化合物（208. 1 mg，41.2%)。 !H NMR(400MHz, DMSO) ； δ 8.01 (1Η, s), 7.31 (1H, s), 5.15 (2H, s), 4.33 (2H, m), 4.24 (2H, m), 4. 06 (2H, m), 3. 75 (4H, s), 2. 79 (2H, t), 1. 63 (2H, m), 0. 94 (3H, t) 實施例9-10Θ 2-·(甲基-[6-丙基-4-(3-三氟甲基-5, 6-二氫-8H-[1，2, 4] & 三峻并[4, 3-a]n比哄-7-基）-β塞吩并[2, 3-d]°密咬-2-基]-胺 基}-乙醇
IN IN 。 I 根據與實施例1-1所揭示者相同之方法，使用自製備 例1-1-3獲得之化合物（3.0 g，7.45 mmol)及2-(曱基胺 611 94741 201022278 基）乙醇（1.2 mL，14. 90 mmol)獲得標題化合物（3.12 g， 94. 8%)。 NMR(400MHz, CDC13) ： δ 3. 77 (1Η, s), 5. 18 (2H, s), 4.34 (2H, m), 4.21 (2H, m), 3.86 (2H, m), 3.79 (2H, m), 3. 22 (3H, s), 2. 77 (2H, t), 1. 71 (2H, m), 0. 98 (3H, t) 實施例9-107 [6-丙基-4-(3-三敦甲基_5, 6-二氫-8H-[ 1, 2, 4]三唾并 [4, 3-a]π比哄-7-基）-雀吩并[2, 3-d]η密咬-2-基]-胺甲酸曱 酯
將自實施例9-38獲得之化合物（1 g，2.61 mm〇i)及 三乙胺（0.79 g，7.83 ramol)溶解於二氯曱烷（2〇 mL)中。 在其中緩慢滴加光氣（〇. 52 g，5. 21 mmol)(20%甲苯溶液）， 並於室溫攪拌1小時。於減壓下移除溶劑後，將遣留之殘 質溶解於曱醇（10mL)中。在其中加入甲醇鈉（0.46 g, 2.61 咖1) ’並於迴流下㈣3小時。反應完成後，於減壓下移 除溶劑。藉由管柱層析法（顯影溶液：5%曱醇/二氯甲烷） 而獲得黃色固體形式之標題化合㈣.…， 率：im。 94741 612 201022278 !H NMR(400MHz, CDCb) ； δ 7. 37 (1H, s), 6.97 (1H, s), 5. 32 (2H, s), 4.43 (2H, m), 4. 38 (2H, m), 3. 81 (3H s), 2.85 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.01 (3H, t) f驗1.血小板凝集之抑制 用於凝集研究之血小板製備 人類血小板凝集反應測試係用以驗證測試化合物是 否為ADP受體之促效劑或拮抗劑之功能實驗方法。有效地 抑制藉由ADP造成之血小板凝集反應的測試化合物係習知 〇之促效劑。自全血單離之血小板產品係自城南血液中心 (Chung-Nam blood center, Dae-joen, South Korea)購 買。自400 mL之含有56 inL之CPDA-1抗凝集劑之全血中 分離血小板。爲了單離血小板產品，將400 mL之全血於 260 Xg離心5分鐘，隨後將所獲得之PRP (富血小板血漿） 於370 Xg進行一次離心6分鐘。將血小板塊（l〇9/mL)懸浮 於45mL灰漿中’隨後於22〇c儲血器中搖動超過1小時以 ❹安定之。於24小時内在實驗中使用經安定化之血小板產 品。小心地轉移PC(血小板濃縮物）至新的50 mL離心管 中。使用動物血液計數器（ABC Vet, ABX diagnostics, France)計數血小板之數目。將體積為3〇乩之自相同供體 採集之PC之體積於室溫下於1500g離心10分鐘，以製備 自體血浆蛋白（PPP)。藉由以PPP稀釋而將血小板計數調整 至血小板數目為3至4xl〇VinL。 ADP誘導凝集之抑制效果的評估 至溫下’於96-孔平底板（Costar，USA)中確定ADP誘 613 94741 201022278 導凝集的抑制。以體積為188 eL之樣品量，將經稀釋之 血小板分量於96孔板之各孔中。在各孔中加入體積為2 /zL之溶解於DMS0溶液中的測試化合物，使最終濃度為 〇· 01 微莫耳濃度（_)、〇. 〇3 、0. 1 、0. 3 /zM、1 β Μ、3 # Μ、10 μ M以及3〇 # M。將包括測試化合物之血 小板立即以1050 rpm於振盪器上混合1分鐘，並於室溫培 養20分鐘。隨後’加入體積為10 之400 //MADP: 於0. 2 mL/孔之總反應體積中，最終濃度為2〇 之ADP。 於至溫搖動板3分鐘後’使用微滴定板閱讀器（micr〇"titer ® plate reader)(Softmax，Molecular Devices)確定樣品於 595 nm之吸收量。 A7之計算 為了計算ADP之EC5。，藉由加入運載子（DMS0)代替拮 抗劑來實現基於ADP的連續稀釋之劑量依存曲線。與不含 拮抗劑之0和20从Μ之間之ADP控制組的吸收結果相比， 自反應培養3分鐘時，於595 nm處吸收量之增加計算凝集 八 〇 抑制。藉由使用棱柱軟體（Prism software)(GraphPad，San Diego CA)進行非線性回歸分析衍生s形劑量-反應曲線及 h。某些所測得之效能（模擬人類prp，j/)係顯示於下表 1中0 614 94741 201022278 [表1 ]
實施例序號 1-20 1-21 1-22 1-23 1-24 1-25 1-26 1-27 1-28 1-29 1-30 1-31 1-32 1-33 1-34 1-35 1-36 1-37 1-38 NT :未測試 實施例序號 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-5 1-7 1 -8 1-9 1-10 1-11 1-12 1-13 1-14 1-15 1-16 1-17 1-18 1-19
模擬人類PRP 07，//M ) 0. 13 NT 0. 164 0. 3 0. 21 0. 16 0. 77 0. 178 1. 378 0. 226 0. 09 0. 034 0. 095 0. 045 0. 08 0. 034 0. 056
模擬人類PRP 07，) 0. 19 0. 22 0. 13 0. 094 0. 088 0. 1 1.2 0. 072 0. 176 0. 06 0. 09 7. 6 >4 0. 25 0.081 0. 054 1.2 0. 85 0. 18 615 94741 201022278
實施例序號 模擬人類PRP (η, βΜ ) 實施例序號 1-39 0. 55 1-58 1 ~40 0. 175 1-59 1-41 1. 6 1-60 1-42 7. 3 1-61 1-43 0. 67 1-62 1-44 0. 26 1-63 1-45 1 1-64 1-46 0. 058 1-65 1-47 * 1.9 1-66 1-48 1.3 1-67 1-49 0. 23 1-68 1-50 0. 04 1-69 1-51 0. 8 >4 1-70 1-52 1-71 1-53 NT 1-72 1-54 0. 13 1-73 1-55 0. 027 1-74 1-56 NT 1-75 1-57 0. 054 1-76 模擬人類PRP Ui, ) 0. 7 1.45 NT >4 0. 26 1.4 >4 0.43 0. 3 0. 11 >4 >4 >4
0. 04 0. 007 NT 616 94741 201022278 實施例序號 模擬人類PRP (17，从Μ ) 實施例序號 模擬人類PRP Ui, //Μ ) 1-77 0. 06 1-96 0.021 1-78 0. 2 1-97 0. 013 1-79 1. 25 1-98 0. 032 1-80 NT 1-99 0. 043 1-81 2. 3 1-100 0. 006 1-82 >4 1-101 0.0035 1-83 0. 007 1-102 0.0086 1-84 0. 073 1-103 0.0066 1-85 0. 014 1-104 0. 086 1-86 0. Oil 1-105 0. 0044 1-87 0. Oil 1-106 0. 016 1-88 0. 016 1-107 0. 019 1-89 0. 012 1-108 0. 0093 1-90 0. 05 1-109 0. 026 1-91 0. 14 1-110 0. 06 1-92 0. 03 1-111 0.59 1-93 0. 204 1-112 0. 26 1-94 0. 029 1-113 0. 036 1-95 0. Oil 1-114 0. 0038 ❹ 617 94741 201022278 Ο 實施例序號 模擬人類PRP (Π, βΆ ) 實施例序號 模擬人類PRP ai, juM ) 1-115 0. 016 1-134 0. 869 1-116 0. 028 1-135 0. 027 1-117 0. 042 2-1 NT 1-118 0. 034 2-2 0. 832 1-119 0. 0072 2-3 NT 1-120 0. 016 2-4 NT 1-121 0. 019 2-5 0.857 1-122 0.467 2-6 0. 715 1-123 0.367 2-7 0. 669 1-124 0. 0039 2-8 NT 1-125 0. 045 2-9 NT 1-126 0. 029 2-10 0. 773 1-127 0. 9 2-11 NT 1-128 0. 061 2-12 2. 9 1-129 NT 2-13 NT 1-130 0. 132 2-14 0. 329 1-131 NT 2-15 0.223 1-132 0· 1 2-16 0. 817 1-133 0. 145 2-17 0. 44 618 94741 201022278 實施例序號 模擬人類PRP (if/, //Μ ) 實施例序號 模擬人類】 (η, //Μ 2-18 0. 31 3-17 3. 2 2-19 0. 55 3-18 4. 3 2-20 0. 04 3-19 >4 3-1 0. 031 3-20 0. 84 3-2 0. 017 3-21 0. 39 3-3 0. 03 3-22 NT 3-4 0. 23 3-23 >4 3-5 0. 026 3-24 1. 48 3-6 0. 14 3-25 0. 93 3-7 0. 3 3-26 0. 025 3-8 0. 61 3-27 8· 8 3-9 3.7 3-28 9. 7 3-10 0.064 3-29 0. 15 3-11 0. 07 3-30 >4 3-12 0. 05 3-31 2 3-13 0.43 3-32 >4 3-14 1. 1 3-33 >4 3-15 0. 3 3-34 >4 3-16 27. 6 3-35 1.4 〇 619 94741 201022278 實施例序號 模擬人類PRP (Π, ) 實施例序號 模擬人類PRP Uj, juM ) 3-36 0. 94 3-55 0. 025 3-37 1. 3 3-56 0. 075 3-38 2. 2 3-57 0. 023 3-39 2.4 3-58 0. 021 3-40 1. 2 3-59 0. 0015 3-41 1. 5 3-60 0. 0007 3-42 0. 66 3-61 0. 0054 3-43 >4 3-62 0. 0019 3-44 0.5 3-63 0. 007 3-45 >4 3-64 0. 15 3-46 >4 3-65 0.013 3-47 >4 3-66 0. 07 3-48 >4 3-67 0. 017 3-49 NT 3-68 0. 12 3-50 0. 141 3-69 4. 1 3-51 1. 17 3-70 0. 007 3-52 NT 4-1 NT 3-53 0. 76 4-2 NT 3-54 0.206 4-3 0. 12 620 94741 201022278 實施例序號 4-4 4-5 4-6 4-7 4-8 4-9 4-10 4-11 4-12 4-13 4-14 4-15 4-16 4-17 4-18 4-19 4-20 4-21 4-22
P R ) P ^ T T 人 N N 擬π 模C 2 5 3 5 0.0.5 Η26098466946625Τ14 ^ } —L · · \\ _- _- · · 實施例序號 4-23 4-24 4-25 4-26 4-27 4~28 4-29 4-30 4-31 4-32 4-33 4-34 4-35 4-36 4-37 4-38 4-39 4-40 4-41 模擬人類PRP (Μ, // Μ ) 6. 85 ··· 8 12 o o o 7 8 3 6 4 8 >4 0. 15 0. 1 0. 013 0. 03 0. 3 0. 25 0. 25 0. 16 0. 27 621 94741 201022278 實施例序號 模擬人類PRP Uj, βΆ ) 實施例序號 4-42 0. 16 5-2 4-43 2. 7 5-3 4-44 >4 5-4 4-45 NT 5-5 4-46 0.025 5-6 4-47 0. 013 5-7 4-48 0. 51 6-1 4-49 0. Oil 6-2 4-50 0. 034 6-3 4-51 0. 036 6-4 4-52 0. 038 6-5 4-53 5.25 6-6 4-54 0.47 6-7 4-55 0.0042 6-8 4-56 0.0064 6-9 4-57 0. 28 6-10 4-58 0.243 6-11 4-59 0.0084 6-12 5-1 NT 6-13 (『A%⑫B μΜ』意指於B 濃度之Α°/ί 實施例序號 模擬人類PRP {Ki, // M ) 實施例序號 6-14 0. 26 6-17 6-15 0. 19 6-18 6-16 0. 061 prp 0.4 0. 3
模擬人類PRP iKi, ^ Μ ) NT NT 0. 057 0. 025 >4
〇. 038 NT NT 〇. 395 〇. 308 〇. 94 49%@4〇 ^ ^ *
〇. 407 〇. 095 〇. 03 NT NT °- 809 〇.?16 u 94741 622 201022278
Mimic-human Mimic-human
實施例序號 PRP 實施例序號 PRP
G ❹ 7-1 (//, //Μ ) 0. Oil 7-2 0. 079 7-3 0. 026 7-4 0. 075 7-5 0. 032 7-6 0. 018 7-7 0. 063 7-8 0. 15 7-9 0. 59 7-10 0. 98 7-11 0. 28 7-12 0.035 7-13 0. 076 7-14 0. 12 7-15 0. 6 7-16 0. 59 7-17 0. 0028 7-18 0. 0065 7-19 0.005 7-20 〇ϊ,峰） 0. 0048 7-21 0. 021 7-22 0. 004 7-23 0. 012 7-24 0. 015 7-25 0. 018 7-26 0. 0021 7-27 0. 017 7-28 0. 042 7-29 0. 0031 7-30 0. 0072 7-31 0. 012 7-32 0. 0008 7-33 0. 0067 7-34 0. 016 7-35 0. 01 7-36 0. 1 7-37 0. 28 7-38 0. 05 623 94741 201022278 實施例序號 8-1 8-2 8-3 8-4 8-5 8_6 8-7 8-8 8_9 8-10 8-11 8-12 8-13 8~14 8-15 8-16 8-17 8-18 8-19 8-20 實施例序號 8-21 8-22 8-23 8-24 8-25 8-26 8-27 8-28 8-29 8-30 8-31 8-32 8-33 8-34 8-35 8-36 8-37 8-38 8-39
模擬人類PRP
Uj, ) 0. 035 0. 11 0. 33 0. 014 NT
0. 12 0. 032 0. 085 0. 15 0. 11 NT NT 0. 003 0. 003 0. 007 0. 035 0. 035 0. 041 0. 15 0.41 模擬人類PRP (#/, //Μ ) 0. 27 0. 22 0. 57
1. 4 NT NT 0. 26 0. 045 0. 17 0. 14 0. 019 0. 062 0. 043 0. 045 0. 049 0. 045 0. 043 0. 11 0. 076 624 94741 201022278 實施例序號 模擬人類PRP {Κί, βΐ ) 9-1 0. 018 9-2 0. 008 9-3 NT 9-4 0. 28 9-5 0. 13 9-6 NT 9-7 NT 9-8 NT 9-9 0.3 9-10 NT 9-11 0. 048 9-12 NT 9-13 0. 3 9-14 NT 9-15 0. 042 9-16 0.88 9-17 0. 019 9-18 0. 010 9-19 0. 003 實施例序號 模擬人類PRP (J/, μΜ ) 9-20 0. 006 9-21 0. 006 9-22 0. 015 9-23 0. 003 9-24 0. 31 9-25 0. 0057 9-26 0. 016 9-27 0. 0065 9-28 0. 00016 9-29 0.0022 9-30 0. 0003 9-31 0. 087 9-32 0. 029 9-33 0. 041 9-34 0. 015 9-35 0. 22 9-36 0. 17 9-37 0. 20 9-38 0. 049
625 94741 201022278 實施例序號 模擬人類PRP (DM ) 實施例序號 模擬人類PRP ίΚί, μΛ 丫 9-39 NT 9-58 0. 022 9-40 0. 022 9-59 >10 9-41 0. 037 9-60 1. 2 9-42 0. 027 9-61 >10 9-43 0. 33 9-62 0.4 9-44 0. 0098 9-63 9-45 0. 038 9-64 1. 4 9. 3 9-46 0. 53 9-65 9-47 3. 9 9-66 0. 0052 9-48 0. 051 9-67 0. 097 9-49 0. 05 9-68 0. 26 9-50 0. 23 9-69 0. 55 9-51 0. 19 9-70 0. 006 9-52 0. 016 9-71 0.0007 9-53 0. 031 9-72 0. 0006 9-54 0. 13 9-73 0. 016 9-55 0. 34 9-74 0. 0038 9-56 0. 03 9-75 0. 003 9-57 0.41 9-76 0. 022 626 94741 201022278 Ο 實施例序號 9-96 9-97 9-98 9-99 9-100 9-101 9-102 9-103 9-104 9-105 9-106 9-107 實施例序號 9-77 9-78 9-79 9-80 9-81 9-82 9-83 9-84 9-85 9-86 9-87 9-88 9-89 9-90 9-91 9-92 9-93 9-94 9-95 實驗2.人類 模擬人類PRP Ui, ) 0. 006 0. 025 0. 0034 0. 015 0. 007 0. 005 0. 0003 0. 68 2 0. 69 0.43 0.42 0. 29 0. 11 0. 19 模擬人類PRP (Ji, fiU) 0. 078 0. 006 0. 023 0. 004 0. 038 0. 012 0. 008 0. 07 0. 014 >3 0. 14 0. 17 0. 052 0. 28 0. 0072 受體細胞膜與「3H1 2-Mes-ADP之結合 ❹ 藉由結合於表達P2Y12受體之HEK細胞内的 [3H]-2MesADP測量測試化合物是否結合至ρ2γΐ2受體。根 據測試化合物之量之效能可通過上揭測試，通過對於 Ρ2Υ12受體的競爭性結合測試可知於結合測試中，以放射 性同位素標記結合材料（2_Mes_ADp)，並隨後測量對放射性 標記材料結合的抑制程度。 P2Y12膜蛋白碎片之製備 627 94741 201022278 將所收集之P2Y12細胞再懸浮於含有蛋白酶抑製劑雞 尾酒之低渗緩衝液（lOmMHEPES，lOmMNaCl，ImMEDTA, ImM EGTA pH 7. 4)中。於冰上培養15分鐘後，於冰上均質化細 胞（玻璃/聚四氟乙烯（teflon)均質器；1，000 rpm, 10 行 程）。於500Xg離心15分鐘以獲得上清液，隨後於3〇, 〇〇〇 再離心上清液30分鐘。將膜片調整至濃度為1 mg/mL，並 於_80 C儲存。 P2Y12受體細胞膜與[3H] 2-Mes-ADP之結合分析 將體積為1〇〇 之200 /zg膜蛋白分量入96孔板 ❹ 中。在各孔中加入體積為50 /zL之測試化合物及[3H] 2-Mes-ADP (最終：1 nM)。將〇· 2 mL/孔之總反應於室溫 下培養1小時。藉由使用96孔細胞收集器過濾通過邙/B過 濾器以終止反應。以冰冷洗滌緩衝溶液（1〇 mM HEpES，pH 7·4’ 138 mM NaCl)洗滌過濾器次。於閃爍計數器中計 數結合至P2Y12受體膜之放射性。以不具有化合物之測試 組之CPM確定總結合，並以含有1〇 之2_Mes_ADp之測 試群之CPM確㈣專—㈣合。各賴化合物之結合活性 ❹ UM)係顯tf於下表2中。以下述者計算結合抑制百分率·· [100-(於測試材料之存在下之專—性結合/於測試材料之 不存在下之專一性結合乂 1〇〇)]。 94741 628 201022278 [表2]
NT :未測試 實施例序號 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-5 1-7 1 -8 1-9 1-10 1-11 1-12 1-13 1-14 1-15 1-16 1-17 1-18 1-19 結合活性 (IC50, //M) 0.02 0. 16 0. 092 0. 064 0. 096 0. 1 0. 22 0. 056 0. 07 0. 11 0. 26 0. 084 0. 083 0. 06 0. 062 0. 036 0. 041 0. 054 0. 055 實施例序號 1-20 1-21 1-22 1-23 1-24 1-25 1-26 1-27 1-28 1-29 1-30 1-31 1-32 1-33 1-34 1-35 1-36 1-37 1-38 結合活性 (IC50, μΐ) 0. 163 0.452 0. 065 0. 09 0. 054 0. 032 0. 06 0. 056 0. 04 0. 05 0. 066 0. 11 0. 095 0. 78 0. 143 0. 135 0. 17 0. 55 0. 1 629 94741 201022278 實施例序號 結合活性 (IC50, //M) 實施例序號 結合活性 (IC50, //M) 1-39 0. 14 1-58 0. 19 1-40 0. 2 1-59 0.44 1-41 0. 536 1-60 NT 1-42 1. 17 1-61 0. 011 1-43 0.134 1-62 0. 32 1-44 0. 059 1-63 0. 52 1-45 0. 34 1-64 0. 17 1-46 0. 021 1-65 0. 257 1-47 0. 28 1-66 0. 2 1-48 0. 4 1-67 0. 643 1-49 0. 098 1-68 0. 1 1-50 0. 11 1-69 0. 082 1-51 0. 22 1-70 0. 167 1-52 1. 03 1-71 0. 526 1-53 NT 1-72 0. 517 1-54 0. 143 1-73 0. 36 1-55 0. 06 1-74 0. 033 1-56 NT 1-75 0. 032 1-57 0. 015 1-76 0. 028 630 94741 201022278 實施例序號 結合活性 (IC50, //M) 實施例序號 1-77 0. 047 1-96 1-78 0. 11 1-97 1-79 0. 37 1-98 1-8G 0. 043 1-99 1-81 0. 32 1-100 1-82 14. 3 1-101 1-83 0. 32 1-102 1-84 0. 16 1-103 1-85 0. 096 1-104 1-86 0. 024 1-105 1-87 0. 067 1-106 1-88 NT 1-107 1-89 0.055 1-108 1-90 0. 11 1-109 1-91 0. 19 1-110 1-92 NT 1-111 1-93 NT 1-112 1-94 NT 1-113 1-95 NT 1-114 結合活性 3473 58 875 5.32 6141—-τττοοτττ τ ο 6 -—- ο ^ T . . . · N N N . · N N N N . . . · ο N oooo o o oooo). 631 94741 201022278 實施例序號 結合活性 (IC50, //M) 實施例序號 結合活性 (IC50, β\ 1-115 0. 11 1-134 1 1-116 0. 07 1-135 0. 067 1-117 0. 22 2-1 1.1 1-118 NT 2-2 0. 097 1-119 NT 2-3 0. 847 1-120 0. 038 2-4 8. 92 1-121 NT 2-5 0. 71 1-122 0. 22 2-6 0. 835 1-123 0. 26 2-7 0. 21 1-124 NT 2-8 2. 28 1-125 0. 15 2-9 2. 17 1-126 0. 13 2-10 0. 22 1-127 0. 1 2-11 1.82 1-128 0. 1 2-12 0.46 1-129 NT 2-13 1. 1 1-130 0. 32 2-14 0. 1 1-131 1. 93 2-15 0. 24 1-132 0. 047 2-16 0. 188 1-133 NT 2-17 0. 367 632 94741 201022278 實施例序號 結合活性 (IC50, ^M) 實施例序號 結合活性 (IC50, βΐ) 2-18 0. 33 3-17 0. 11 2-19 0.362 3-18 0.4 2-20 0. 26 3-19 0. 17 3-1 0. 14 3-20 0. 084 3-2 0. 2 3-21 0. 11 3-3 0. 113 3-22 0. 13 3-4 0. 17 3-23 0. 37 3-5 0. 091 3-24 0. 16 3-6 0. 69 3-25 0. 17 3-7 0. 54 3-26 0. 149 3-8 0. 331 3-27 5. 38 3-9 0.826 3-28 0. 179 3-10 0. 14 3-29 0. 22 3-11 0. 072 3-30 0. 28 3-12 0. 16 3-31 0. 196 3-13 0.41 3-32 0. 65 3-14 0. 24 3-33 2. 22 3-15 0. 053 3-34 0.473 3-16 0. 039 3-35 0. 099 633 94741 201022278
實施例序號 結合活性 (IC50, /zM) 3-36 0.26 3-37 0. 198 3-38 0. 179 3-39 0.3 3-40 0.23 3-41 0. 39 3-42 0.25 3-43 0. 65 3-44 0. 18 3-45 1.9 3-46 2. 33 3-47 0. 375 3-48 0.34 3-49 0.406 3-50 0. 596 3-51 0. 7 3-52 20°/〇@30 //M * 3-53 0. 57 3-54 NT 木『A%@b βΜ』意指於B 實施例序號 結合活性 (IC50, //M) 3-55 0. 15 3-56 NT 3-57 NT 3-58 0.4 3-59 NT 3-60 NT 3-61 NT 3-62 NT 3-63 0. 043 3-64 0. 11 3-65 0. 18 3-66 0. 15 3-67 0.09 3-68 0. 14 3-69 0. 18 3-70 0. 017 4-1 0. 24 4-2 3. 05 4-3 0. 63 /z Μ濃度之A%抑制。 634 94741 201022278 實施例序號 « t-M (IC50, ^M) 實施例序號 結合活性 (IC50, β\ 4-4 1 4-23 0. 42 4-5 1. 58 4-24 0. 7 4-6 2. 89 4-25 0. 353 4-7 0. 62 4-26 0. 16 4-8 0. 47 4-27 0. 13 4-9 1. 1 4-28 0. 33 4-10 1. 55 4-29 0. 33 4-11 0. 66 4-30 6. 5 4-12 1.1 4-31 0.42 4-13 4. 92 4-32 0. 23 4-14 1. 29 4-33 0. 075 4-15 0. 63 4-34 0. 068 4-16 0. 65 4-35 0. 13 4-17 0. 21 4-36 0. 25 4-18 1. 53 4-37 0. 192 4-19 0· 5 4-38 0. 32 4-20 4. 21 4-39 0. 1 4-21 1. 11 4-40 0. 23 4-22 0. 85 4-41 0.41 ❿ 635 94741 201022278
實施例序號 結合活性 (IC50, //M) 4-42 0. 029 4-43 0. 147 4-44 1. 6 4-45 NT 4-46 NT 4-47 0. 024 4-48 0. 21 4-49 0. 033 4-50 0. 057 4-51 0. 04 4-52 0. 014 4-53 0. 3 4-54 0. 37 4-55 0. 174 4-56 0. 17 4-57 0. 24 4-58 0. 3 4-59 0. 04 5-1 0. 68 * 『A0/〇@B /ζ Μ』意指於B 實施例序號 結合活性 (IC50, ^M) 5-2 2. 32 5-3 1. 15 5-4 0. 072 5-5 0. 17 5-6 0. 63 5-7 0. 032 6-1 0. 133 6-2 1. 2 6-3 0. 62 6-4 0. 128 6-5 0. 266 6-6 0. 315 6-7 0.49 6-8 0. 13 6-9 0. 12 6-10 7 6-11 39. 3°/〇@30 βΐ * 6-12 0. 76 6-13 2.46 /ζ Μ濃度之A%抑制。 636 94741 201022278 實施例序號 6-14 6-15 6-16 6-17 6-18 6-19 6-20 6—21 6-22 6-23 6-24 6-25 6-26 6-27 6-28 6-29 6-30 結合活性 (IC50, //M) 0. 322 0.4 0. 31 0. 75 0. 67 1. 95 7. 64 14.5 實施例序號 6-33 6-34 6-35 6-36 6-37 6-38 6-39 6-40 6-41 6-42 6-43 6-44 結合活性 (IC50, βΐ) 2. 37 0. 12 2. 3 0. 64 0. 4 4. 42 1. 5 1. 95 23. 6%@30 βΜ * 26.4%@30 juU * 46.4 21. 5
* 『A%@B # Μ濃度之A%抑制。
10 12 30 38. 6%@30 liU * 16.4 10 5. 6 29.8 1. 04 4. 66 4. 64 # Μ』意指於B 【圖式簡單說明】無 【主要元件符號說明】無 637 94741

Claims (1)

  1. 201022278 七、申請專利範圍： 1. 一種具有下式1之化合物或其醫藥可接受之鹽： [式1]
    其中， X係表示N或C，-T係表示N或C， 環Q係表示3員至7員芳香環，其係包括0至3 個作為環原子之氮原子且視需要與苯并并合，其中，該 芳香環可視需要經由側氧基；烷基；鹵化烷基；羥基烷 基；烧氧基；芳基；或包括1至3個選自氮原子、氧原 子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基取代， P係表示視需要經由鹵素取代之烷基，以及 R係表示選自下列基之基： (i) _烧基-R1 其中，R1係選自羥基；羧基；胺曱醯基；硫代胺 甲醯基；烷氧基羰基；視需要經由羧基或烷氧基羰基 取代之芳氧基；芳基羰氧基；包括1至3個選自氮原 子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或烷 氧基羰基取代之3員至7員雜芳基；以及之包括1 至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需 638 94741 201022278 要經由羥基取代之3員至7員雜 (ii) -NR2R3 環 脸it 2及R3係各自獨立選自氫；視需要經由 胺基（該胺基係視需要經由甲醯基、烧基縣、燒氧 基幾基或胺甲醯基取代）、氰基、胺甲醢基、經基、 竣基、經基芳基、燒氧基、錢基縣、㈣燒氧基、 包3 1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子 © 之3員至7員雜環（該雜環係視需要經由側氧基、芳 烧基、院基Μ基或燒氧基M基取代）、或包括丨至3 個選自氮原子、氧原子及硫料之縣子之3員至7 員雜芳基取代之絲；絲㈣；甲略；烧氧基幾 基；胺甲醯基；視需要經_基_基絲基取代之 環烧基；包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子 之雜原子之3員至7員雜環（該雜環係視需要經由烷 基羰基取代）；芳基；芳烷基；包括丨至3個選自氮 原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要經由叛基或 烷氧基羰基取代之3員至7員雜芳基， (iii) -0-R4 其中，R4係選自下列基： (a) 氫’ (b) 視需要經由羥基取代之烷基：烷氧基；胺 基（該胺基係視需要經由炫(基、經基烧基、烧基戴 氧基烷基、甲醯基、烷基羰基、胺甲醯基、烷基胺 基羰基或烷氧基羰基取代）；鹵素；氰基；胺甲醯 639 94741 201022278 ί ;幾基;側氧基;烧基魏基烧氧 自氣原子代之芳基;包括1至3個選 ㈣烧基奸H硫原子之雜原子聽需要經由 基；包Ii ^ 基取代之3 Μ至7員雜芳 雜料日 選自氮原子、氧原子及硫原子之 、經由側氧基、院基賴烧氧基幾 :逛之3員至7員雜環；於雜芳基内包括1至3 ::;自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要3 =自素取代之3員至7員料基Μ基胺基；於雜 :内包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之 、子之3員至7員雜環基羰基，·於雜環内包括1 ，3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3 ^至7員雜環基羰基胺基；視需要經由齒素取代之 芳氧基羰基胺基；環烷基胺基羰基；或視需要經由 幽素取代之芳基羰基胺基， (c) 視需要與苯環并合之環烷基， (d) 視需要經由烷氧基羰基或羧基取代之燒 基胺基燒基， (e)環烷基羰基胺基烷基， (Ο環烷基磺醯基胺基烷基， (g)視需要經由羥基、豳素、胺基、烷氧基、 燒基磺醯基或胺基磺醯基取代之烷基羰基胺基境 基， (h)視需要經由鹵素取代之烷基磺醯基胺基 640 94741 201022278 烷基， (1)視需要經由氰基取代之芳基；甲醯基；羧 基；炫氧基幾基；經基燒基；緩基烧基；烧氧基幾 基烷基；羧基烷氧基；烷氧基羰基烷氧基；或包含 1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之 3員至7員雜環， (j) 包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原 子之雜原子且視需要經由烷基或烷基羰基取代之 3員至7員雜環， (k) 包括1至3個選自氮原子、氧原子及硫原 子之雜原子之3員至7員雜芳基， (iv) -S-R5 其中’R係選自芳基、芳燒基或包括i至3個選自 氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基， (v) -C(=〇)-R6 其中，R6係選自羥基；烷氧基；胺基；視需要經由 氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基或芳基取代之烷基胺基； 芳基胺基；以及包括丨至3個選自氮原子、氧原子及硫 原子之雜料且視需要經由隸、縣、燒基或烧氧基 羰基取代之3員至7員雜環， (vi) 包括1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子 之雜原子之3員至7員雜芳基，該㈣基視需要經由一 個或多個選自下狀取代基取代：㈣+雜彿氧基；: 燒氧基幾基；芳基；羧基；以及硝基，其中，該取代基 94741 641 201022278 係未經取代或經由羥基、氰基、羧基、烷氧基、甲醯基、 烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基、芳基或胺基單取代或 二取代。 (vii)飽和或部份不飽和之單環或并合之包括1 至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之3員至 10員雜環，該雜環係通過環原子氮與骨架相連接，且 視需要經由一個或多個選自下列基之取代基取代： (a) 羥基、鹵素、側氧基、氰基、羧基、羥基 亞胺基、醯肼基羰基， © (b) 未經取代或經由烷基（該烷基係視需要經 由羥基取代）、曱醯基、烷基羰基或烷氧基羰基獨 立單取代或二取代之胺基’ (c) 未經取代或經由烷基、環烷基、羥基、羥 基烷基、胺基烷基或芳烷基磺醯基單取代或二取代 之胺甲醯基， (d) 視需要經由芳基取代之烷氡基亞胺基， @ (e) 視需要經由羥基、鹵素或胺基（該胺基係 視需要經由烧基無基或烧氧基幾基取代）取代之烧 基， (f) 烷氧基’ (g) 視需要經由羥基或鹵素取代之烷基羰基， (h) 視需要經由烷基羰氧基取代之烷氧基羰 基， (i) 烧基橫酿基’ 642 94741 201022278 (j) 烧基黢氧基， (k) 視需要經由下列取代之烷基羰基胺基：羥 基；胺基；氰基；鹵素；烷氧基；或包含1至3 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且視需要 經由胺基取代之3員至7員雜芳基， (l) 環烷基羰基胺基， (in)於雜芳基中包括1至3個選自氮原子、氧 原子及硫原子之雜原子且視需要經由鹵素取代之 © 3員至7員雜芳基羰基胺基， (η)烧基續酿基胺基’ (O) 視需要經由羥基取代之芳基， (P) 環烧基， (q) 環烧基烧基5 (r) 視需要經由鹵素取代之芳氧基羰基胺基， (s) 視需要經由鹵素取代之芳基羰基胺基， p (t)環烷基胺基羰基胺基， (u) 視需要經由鹵素取代之芳基胺基羰基胺 基， (v) 於雜芳基中包括1至3個選自氮原子、氧 原子及硫原子之雜原子且視需要經由鹵素取代之 3員至7員雜芳基磺醯基胺基羰基胺基，以及 (w) 於雜環中包括1至3個選自氮原子、氧原 子及硫原子之雜原子之3員至7員雜環基羰基；以 及 643 94741 201022278 (viii)疊氮基。 2.如申請專利範圍第1項之具有式1化合物或其醫藥可接 受之鹽，其中，P、Q、R、T及X係如下定義者： X係表示N或C， T係表示N或C， 環Q係表示3員至7員芳香環，其係包括0至3 個作為環原子之氮原子且視需要與苯環并合，其中，該 芳香環可視需要經由侧氧基；烷基；鹵化烷基；羥基烷 基；烷氧基；芳基；或包括1至3個選自氮原子、氧原 子及硫原子之雜原子之3員至7員雜芳基取代， P係表示視需要經由鹵素取代之Ci-C6-烷基，以及 R係表示選自下列基之基： (i) -CrCr烷基-R1 其中，R1係選自羥基；羧基；胺甲醯基；硫代胺甲 酿基；Cl-C6-烧氧基幾基；視需要經由叛基或Cl_C6-烧 氧基羧基取代之C6-ClD-芳氧基；C6-Cl〇-芳基獄氧基；包 括1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經由 羧基或Ci-Ce-烷氧基羰基取代之5員至6員雜芳基；以 及視需要經由羥基取代之包括1至2個氮原子之5員至 6員雜環， (ii) -NR2R3 其中，R2及R3係各自獨立選自氫；視需要經由胺 基（該胺基係視需要經由胺甲醯基取代）、羥基、羧基、 經基-C6_Cl。-芳基、Cl_C6-烧氧基、Cl-C6-烧氧基幾.基、 644 94741 201022278 羥基-G-C6-烷氧基，或包括】至2個選自氮原子及硫 原子之雜原子之5員至6員雜環（該雜環係視需要經由 侧氧基或Ce-Cio-芳基-G-Ce-烷基取代）取代之Cl_C6_烷 基’·視需要經由羥基或羥基-Cl_Cs_烷氧基取代之g_C6_ 環院基；包括1至2個氮原子之4員至6員雜環；Ce_Ci〇_ 芳基，C6-C1()-芳基-Ci-Ce-烷基；包括i至2個選自氮原 子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或Ci_C6_烷氧 基羰基取代之5員至6員雜芳基， ® (iii) -0-R4 其中，R4係選自下列基： (a) 氫， (b) 視需要經由羥基取代之Ci_Ce_烷基：； Cl Ce-烷氧基；胺基（該胺基係視需要經由，醯基 或C!-C6-烷基羰基取代）；側氧基；Ci_Ce_烷基羰氧 基-Ci-Ce-烧氧基；視需要經由鹵素取代之 ❹ 芳基，包括1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子 且視需要經由羧基-G-C6-烷基或Ci-Ce-烷氧基羰 基-CrC6-烷基取代之5員至6員雜芳基；包括1 至2個選自氮原子及氧原子之雜原子且視需要經 由側氧基取代之4員至6員雜環；或於雜芳基中包 括1至2個氮原子之5員至6員雜芳基羰基胺基， (c) 視需要與苯環并合之C3_C6_環烷基， (d) 視需要經由G-C6-烷氧基羰基或羧基取代 之Ci-C6-烧基胺基-Ci_C6-燒基， 94741 645 201022278 (e) C3~C6-環烧基幾基胺基-Ci-C6~燒基， (f) C3-C6_~環烧基續酿基胺基_Ci-Ce-燒基， (g) 視需要經由羥基、鹵素、胺基、C,-C6-嫁 氧基、Ci-C6~烧基績醯基或胺基磺醯基取代之 Ci_C6_烧基幾基胺基-Ci-C6~烧基， (h) 視需要經由鹵素取代之^-Ce-烷基磺醯基 胺基-Cl-C6-燒基， (i) 視需要經由氰基取代之G-Cu-芳基；甲 醯基；羧基；α-α-烷氧基羰基；羥基-Cl_Ce_烷基； 羧基燒基；G-C6-燒氧基羰基{-匕-烧基； 羧基-α-ο·垸氧基；α-α-烷氧基羰基-Cl_C6_烷氧 基；或包括1至2個氮原子之5員至6員雜環， (j) 視需要經由OCe-烷基取代之包括丨至2 個選自氮原子及氧原子之雜原子之4員至6員雜 環， (k) 包括1至2個氮原子之5員至6員雜芳基。 (iv) -S-R5 其中’ R係選自Ce-Cio-芳基、C6-Ci〇-芳基 烧基或包括1至2個氮原子之5員至6員雜芳基。 (v) -C(=0)-R6 其中’ R6係選自經基，· d燒氧基；胺基；視需 要經由氰基、羥基、羰基、g-g-烷氧基羰基或Ce_u_ 芳基取代之CrCr烧基胺基；Ce-Cn-芳基胺基；以及之 包括1至2個氮原子且視需要經由羥基、叛基、Ci—Ce 94741 646 201022278 烧基或Ci-C6_炫氧基幾基取代之5員至6員雜環》 (vi)包括2至4個選自氮原子、氧原子及硫原子 之雜原子之5員至6員雜芳基’該雜芳基視需要經由一 個或多個選自Ci-Ce-烷基；胺基；綾基；Cl_Ce_烧氧基； Ci-Ce-燒氧基幾基；以及Ce-Cio-芳基之取代基取代，其 中，該取代基係未經取代或經由羥基、氰基、叛基、 Ci-Cs-烷氧基、Ci-C6-烷氧基羰基、匕-^環烷基或 Ce-CiG-芳基單取代或二取代， ® (Vii)飽和或部份不飽和之單環或并合之.包括1 至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之g員至 1〇員雜環’該雜環係通過環原子氮與該骨架相連接， 且視需要經由一個或多個選自下列基之取代基取代： (a) 羥基、側氧基、氰基、羧基、羥基亞胺基， (b) 未經取代或經由Cl_Ce_烷基（該烷基係視 需要經由羥基取代）或Ci-Ce-烷氧基羰基單取代或 ❹ 二取代之胺基， (c) 未經取代或經由Cl__Ce_烷基、羥基、羥基 -c「c「烷基、胺基吒吋卜烷基或Ce_c『芳基 -G-C6-烷基磺醯基單取代或二取代之胺甲醯基， (d) 視需要經由α〜c1G~芳基取代之Cl_C6_烷氧 基亞胺基’ (e) 視需要經由羥基、鹵素或胺基取代之 Ci_Cb_ 燒基， (f) Cl-C6-炫氧基， 94741 647 201022278 (g) 視需要經由經基或鹵素取代之Ci-Ce-烧基 羰基， (h) 視需要經由G-Ce-烷基羰氧基取代之 Cl-C6-烧氧基叛基’ (i) Ci_C6_烧基石黃感基， (j) Ci-C6-烧基幾氧基’ 00視需要經由下列羥基取代之c!-c6-烷基羰 基胺基；胺基；氰基；鹵素；Cl-C6-烧氧基；或之 包括1至2個選自氮原子及硫原子之雜原子且視需 要經由胺基取代之5員至6員雜芳基， (l) C3-C6-環烧基叛基胺基’ (m) 於雜芳基中包括1至2個選自氮原子及氧 原子之雜原子之5員至6員雜芳基羰基胺基， (n) Ci-C6-烧基績蕴基胺基’ (〇)視需要經由經基取代之Ce-CiG-芳基， (p) C3_C6_環烧基’以及 (q) C3-C6-環燒基-Ci_C6-烧基。 3.如申請專利範圍第1項之具有式1化合物或其醫藥可接 受之鹽，其中： T係表示N或C， P係表示視需要經由氟取代之C1-C4-烧基，
    取代基T 係視需要經由1至2個選自下列所 648 94741 201022278 組成群組之取代基取代：側氧基；視需要經由氟取代之 ca-烧基·’羥基_Cl_C4_烷基；Ci_C4-烷氧基；苯基； 以及呋喃基，且係表示選自下列結構之雜環：
    R係表示選自下列基之基： (i) -G-C4-烷基-R1 其中，R1係選自羥基；羧基；胺曱醯基；硫代胺甲 醯基；Ci-a-烷氧基羰基；視需要經由羧基或烷 氧基羰基取代之苯氧基；苯曱醯氧基；包括丨至2個選 自氮原子及硫原子之雜原子且視需要經由羧基或 (:广匕-烷氧基羰基取代之噻唑基；以及視需要經由羥基 取代之吡咯啶基， (ii) -NR2R3 其中，R2及R3係各自獨立選自氫；視需要經由胺 基（該胺基係視需要經由胺甲醯基取代）、羥基、缓基、 羥基苯基、Ci-O烷氧基、G-C4-烷氧基羰基、羥基 -C1-C4-烷氧基或視需要經由侧氧基或苄基取代之吡咯 唆基或嗟唾啶基取代之G-Cr·烷基；視需要經由羥基或 羥基-Ci-C4-烷氧基取代之G-Cr·環烷基；包括1個氮原 子之4員至5員雜環；吡唑基；苯基；苄基；嘧啶基； 以及視需要經由幾基或Cl-C4-燒氧基幾基取代之嗟σ坐 基， 94741 649 201022278 (iii) -0-R4 其中，R4係選自下列基： (a) 氫， (b) 視需要經由經基取代之C1-C4-烧基；C1-C4-烷氧基；胺基（該胺基係視需要經由曱醯基或 C1-C4-烧基幾基取代）；侧氧基；C1-C4-烧基幾氧基 -G-C4-烷氧基；視需要經由鹵素取代之苯基；吡 17定基；視需要經由叛基-Ci-Cr烧基或C1-C4-烧氣基 幾基_Cl_C4_烧基取代之曙°坐基，包括1個選自氣 原子及氧原子之雜原子且視需要經由側氧基取代 之5員雜環；或吡啶基羰基胺基， (C)視需要與苯并并合之C5-C6-環烧基， (d) 視需要經由G-C4-烷氧基羰基或羧基取代 之Cl_C4-烧基胺基-Cl_C4-烧基， (e) C5-C6-環烧基叛基胺基-C1-C4-院基’ (f) C5_C6_環烧基碟酿基胺基_Cl_C4_燒基’ (g) 視需要經由經基、鹵素、胺基、C1-C4-烧 氧基、Cl_C4-烧基續酿基或胺基續酿基取代之 Ci-CU-烧基幾基胺基-Ci_C4_燒基’ (h) 視需要經由鹵素取代之C1-C4-烧基續醯基 胺基-Cl-C4-烧基’ (i) 視需要經由氰基取代之苯基；曱醯基；羧 基；Ci-Ci-烧氧基幾基；經基-C1-C4-烧基；缓基 -C1-C4-烧基，· C1-C4-烧氧基叛基-C1-C4-院基；叛基 650 94741 201022278 _Ci-C4-烧氧基；Ci-Cr烧氧基幾基-C1-C4-烧氧基； 或哌哄基， (j) 四氫呋喃基；視需要經由Cl-C4-烷基取代 之π比洛咬基；或四氳吖唉基， (k) °比°定基， (iv) -S-R5 其中，R5係選自苯基、苄基及嘧啶基， (v) -C(=0)-R6 〇 其中，R6係選自羥基；G-C4-烷氧基；胺基；視需 要經由氰基、羥基、羧基、Ch-a-烷氧基羰基或苯基取 代之G-C4-烷基胺基；苯基胺基；以及視需要經由羥 基、缓基、C1-C4-烧基或Ci-Cr烧氧基裁基取代之σ比洛 咬基、α辰唆基及娘哄基， (vi) 視需要經由一個或多個選自Ci-Cr烷基；胺 基；竣基；Cl_C4-烧氧基；Cl-C4-烧氧基幾基；以及苯 p 基之取代基取代之曙二唑基、異曙二嗤基、四唾基、養 唑基或吡唑基，其中，該取代基係未經取代或經由羥 基、氰基、叛基、C1-C4-烧氧基、Cl-C4-烧氧基幾基、 C3-C6-環烷基或苯基單取代或二取代， (vii) 選自下列結構並視需要經由一個或多個選 自群組（a)至（q)之取代基取代之雜環： 651 94741 201022278
    (a) 羥基、侧氧基、氰基、羧基、羥基亞胺基， (b) 未經取代或經由C1-C4-炫基（該院基係視 需要經由羥基取代）或Ci-Cr烷氧基羰基單取代或 二取代之胺基， (c) 未經取代或經由C1-C4-院基、經基、輕基 -Ci-C4-烷基、胺基-匕-(：4-烷基或苄基磺醯基單取 代或二取代之胺曱醯基， (d) 視需要經由苯基取代之G-C4-烷氧基亞胺 基， (e) 視需要經由羥基、鹵素或胺基取代之 Cl_C4_ 烧基， (f) C1-C4-燒氧基， (g) 視需要經由經基或鹵素取代之C1-C4-烧基 羰基， (h) 視需要經由G-C4-烷基羰氧基取代之 Cl-C4-烧氧基幾基5 (〇 Cl_C4-烧基績酿基， 652 94741 201022278 (j) G-C4-烷基羰氧基， (k) 視需要經由羥基取代之Ci_C6__烷基羰基胺 基，胺基；氰基；鹵素；G-C4-烷氧基；或視需要 經由胺基取代之噻唑基、咪唑基或吼啶基， (l) Cs-Ce-環烧基幾基胺基， (m) 啦啶基羰基胺基或呋喃基羰基胺基， (n) C1-C4-烧基續醯基胺基， (〇)視需要經由經基取代之苯基， ^ (P) Cs-Ce-環烧基，以及 (q) C3-C6-環烧基-C1-C4-燒基。 4. 一種用於預防及治療血管疾病之醫藥組成物，包括作為 活性成份之如申請專利範圍第丨項之具有式丨化合物或 其醫藥可接受之鹽’及醫藥可接受之載體。 5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，該組成物 係用於抑制與血小板凝集所導致之金栓形成相關之循 ❹ 環疾病；加速血小板之分離；抗血栓形成；包括皮膚及 肌瓣之重建外科；或於生物體内機械性誘導血小板活 化。 6. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，該血管疾 病係選自安定型或不安定型心絞痛、動脈粥樣硬化之早 期動脈血栓形成併發症、暫時性腦缺金、周圍血管疾 病、溶血栓劑或非溶jk栓劑造成之心肌梗塞、動脈粥樣 硬化疾病參與導致之動脈併發症、外科手術或機械損傷 之血栓形成併發症、散播性血管内凝血、栓塞性血小板 653 94741 201022278 減少性紫癜病、溶血性尿毒症症候群、敗血症之血栓形 成併發症、成人型呼吸窘迫症候群、肝素誘導的血小板 減少癥、子癇前癥、子癇、深靜脈血栓形成、靜脈内血 栓形成、血小板減少癥、骨髓增生異常、鐮形細胞性貧 血、瘺管阻塞、脈管炎、動脈炎、腎小球性腎炎、血管 損傷或發炎之二期血栓形成、偏頭痛、雷諾氏現象、血 小板粥樣斑形成及發展、狹窄及再狹窄、以及發炎、哮 喘、中柩神經疾病、或與血小板及血小板誘導因子相關 之轉變或生長。 7.如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，該血管疾 病係選自靜脈栓塞、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動 脈及腦動脈血栓形成、心肌梗塞、中風、腦栓塞、腎栓 塞、肺栓塞、血栓性中風、暫時性腦缺血、周圍血管疾 病及安定型或不安定型心絞痛。 654 94741 201022278 四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： [式1]
    3 94741
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