TW201014845A - Process for the stereoselective preparation of bicyclic heterocycles - Google Patents

Description

201014845 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種立體選擇性製備式⑴之化合物之方

及其鹽，特定而言與無機或有機酸及鹼形成之生理學可接 受的鹽，其具有有價值的藥理學性質，特定而言為對酪胺 酸激酶調節之信號轉導具有抑制效果，其於治療疾病之用 途，特定而言為腫瘤疾病以及良性前列腺肥大（BPH)、肺 及呼吸道之疾病。 【先前技術】 自先前技術可知喹β坐琳衍生物為例如用於治療腫瘤疾病 以及肺及呼吸道疾病之活性物質。製備喹唾琳衍生物之方 法在W003082831中有述。 本發明係關於提供一種立體選擇性製備根據本發明之喹 唾琳衍生物之方法。 【發明内容】 本發明透過下文敍述之合成法解決以上問題。 因此，本發明係關於一種立體選擇性製備式（I)之化合物 之方法： 141453.doc 201014845

視需要呈其互變異構體形式’及視需要呈其藥理學可接受 的酸加成鹽， 其中 R1表示選自下列之基團：3-氣-2-氟-苯基-胺基、3-氣 氟-苯基胺基、2-氟-3-甲基-苯基胺基、2,5-二氟-3-甲基-笨 • 基胺基、3-氣-2-曱基-笨基胺基及2-氟-5-甲基_苯基胺基， 較佳係3-氣-2-氟-苯基-胺基或3-氣-4-氣-苯基胺基，特別 佳係3 -氯-2-氣-苯基-胺基> 該方法包含（la)至（Id)之反應步驟，其中 (la)為式（II)之化合物與式（III)之化合物之反應

以獲得式（IV)之化合物

(lb)為在觸媒存在下裂解式（IV)之化合物之苯甲基’以獲 141453.doc 201014845 得式（v)之化合物 HNic X：c (V)， (lc)為式（V)之化合物與氣化劑反應，獲得式（vi)化合物 之鹽酸鹽 及 Cl V又 xr (VI) (Id)為式（VI)之化合物與化合物⑴至（vi)其中之一反應， 獲得式（I)之化合物， 其中 (i) 為3-氯-2-氟-苯胺， (ii) 為3-氯-4-氟·苯胺， (Π)為2-氟-3-甲基-苯胺， (iii) 為2,5-二氟-3-甲基-苯胺， (iv) 為3-氯-2-甲基-苯胺，及 (vi)為2-氟-5-甲基-苯胺， 較佳係3-氣-2-氟-苯胺或3-氣-4-氟-苯胺，特別佳係3_氣_ 2-氟-笨胺， 其_步驟（la)至（Id)係依指定順序連續進行， 或 141453.doc • 6 - 201014845 其中該方法包含反應步驟（2a)、（lc)及（Id)，其中 (2a)為式（II)之化合物與式（VII)之化合物之反應 & ό 0Ms (II) Ο

OH OMe (VII) ’獲得式（V)之化合物

(V)， 其中該步驟係依指示之順序連續進行。 較佳係一種立體選擇性製備式⑴之化合物之方法，其中 〇 該方法係由處理步驟（la)至（Id)組成。 較佳亦係一種立體選擇性製備式（I)之化合物之方法，其 中該方法係由處理步驟（2a)、（lc)及（ld)組成。 較佳亦係一種立體選擇性製備式（IV)之化合物之方法， 其特徵在於：該方法係由處理步驟（la)組成。 較佳亦係一種立體選擇性製備式（v)之化合物之方法， 其特徵在於：該方法係由處理步驟（lb)組成。 較佳亦係一種立體選擇性製備式（VI)之化合物之方法， 141453.doc 201014845 其特徵在於··該方法係由處理步驟（lc)組成。 較佳亦係一種立體選擇性製備式（I)之化合物之方法，其 特徵在於：該方法係由處理步驟（Id)組成。 較佳亦係一種立體選擇性製備式（IV)之化合物之方法， 其特徵在於：該方法係由處理步驟（2a)組成。 特別佳係一種在處理步驟（lb)中應用鈀/炭觸媒之方法。 特別佳亦係一種應用氣化劑之方法，該氣化劑係選自草 酿氣、亞硫醯氯、璘醯氣、五氣化麟、N-氣琥珀酿亞胺/ 三苯基膦之組合、四氣化碳/三苯基膦之組合、二氣三苯 基鱗炫及P，P-二氣-苯基膦氧化物。 本發明進一步係關於式（Π)之化合物。

(II) 本發明進一步係關於式（VIII)之化合物。

(VIII) 根據本發明之化合物可呈互變異構體以及游離鹼或與藥 141453.doc 201014845 理學可接受的酸形成之對應的酸加成鹽之形式（諸如，例 如與下列酸之酸加成鹽：氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸，無 機酸，例如填酸或硫酸或有機酸諸如，例如草酸、反丁烯 二酸、二乙醇酸、甲苯續酸、安息香酸、琥珀酸或甲罐 酸）存在。 ' 處理步驟（la)較佳係在選自下列之溶劑中進行：二甲基 - 甲醢胺（DMF)、N-甲基-2-0比洛院酮（NMP)、N-乙基-2-n比洛 烷酮（NEP)及二甲基亞砜（DMSO)，較佳係在NMP中進行。 % 處理步驟（la)較佳係在70°C至150。(：之溫度範圍、較佳係 l〇〇°C至145°c、特別佳係在140°c之溫度下進行。 在處理步驟（la)中，較佳係應用選自Na2C〇3、K2CO3、 Cs2C03(較佳係Na2C03)之鹼。 處理步驟（2a)較佳係在選自DMF、NMP、NEP及DMSO (較佳係在NMP中）之溶劑中進行。 處理步驟（2a)較佳係在7〇乞至150°C、較佳係1〇〇。(3至140 °C之溫度範圍内、特別佳係在i3〇〇c之溫度下進行。 ® 處理步驟（lb)較佳係在選自H20、HOAc、EtOH、η-

PrOH、ι-ΡΓ〇Η、戊醇及ΝΜΡ(較佳係在h20/H0Ac中）之溶 .劑中進行。 處理步驟（lb)較佳係在（^至丨扣它、較佳係⑹^至丨⑼ C之溫度範圍内、特別佳係在8(TC之溫度下進行。 在處理步驟（lb)中，較佳係應用選自Pd/C、Pd(OH)2(較 佳係Pd/C)之觸媒。 處理步驟（le)較佳係在選自：氧雜環己烧、乙腈、四氯 141453.doc 201014845 二氧雜環己烷/乙腈 呋喃（THF)及二甘醇二甲醚（較佳係在 中）之溶劑中進行。 處理步驟（le)較佳係在2〇 c JL I40°c、較佳係7〇。〇至130 °c之溫度範圍内 '特別佳係在12(rc之溫度下進行。 、HC1水* * ' NMP及乙腈 處理步驟（Id)較佳係在選自h2〇、 (較佳係在HCU**中）之溶劑中進行。 在處理步驟（Id)中’較佳係應用選自HC1、h2S〇4、 H3P04、MsOH及TsOH(較佳係HC1)之輔助酸。 處理步驟（Id)較佳係在5°c至1〇〇。〇、較佳係1(rcs4〇c 之溫度範圍内、特別佳係在2(TC之溫度下進行。 化學圖1至3說明根據本發明之合成。 化學圖1(反式）-1-羥基-4-(4-甲基-3-側氧基·哌嗪_丨_基）_ 環己烧之合成

νη2 反式"4-胺基-環已醇 141453.doc •10· 201014845

0

OH 化學圖2合成步驟（la)、（lb)、（lc)及（Id)。 I o

141453.doc -11 - 201014845 化學圖3合成步驟（2a)、（lc)及（ld)。

(VII)

(1d) (2a)

【實施方式】 以下實例說明進行式（I)化合物製法之實例。該實例應作 為說明本發明而不限制本發明在該主題下。 根據化學圖1製備該化合物 2-氣-N-(2,2-二甲氧基-乙基）-N-曱基-乙醯胺 141453.doc -12· 201014845 /°V^N^^C，

i I 在2°c下，1小時内，將含於200 ml 2-甲其卜 ^ 丞四氫呋喃中之 195 ml氯乙醯氣滴加至3〇〇 mi (曱胺基）乙一 ^— T暴縮駿、 1200 ml 2_甲基四氫μ及議爾和碳酸_溶液之混合 物中。在40分鐘後，添加145〇 ml水， 久現相分離。用 _ ml W基四Μ錢取水相。合併之有機相係於硫酸 鈉上乾燥並蒸發至乾。獲得451 g產物。

質譜（ESI+) : m/z=196 [M+H] + (反式）-1-羥基-4-{[N-(2,2-二甲氧基_乙基）_N_甲基胺基] 羰基甲基胺基}-環己烷

OH 在90C至100°C，2_5小時内，將含於1〇〇 乙酸正丁酯 中之50 g 2-氯-N-(2,2-二甲氧基-乙基）-N-甲基-乙醢胺滴加 至含35.3 g反式-4-胺基環己醇及53 g碳酸鉀之150 ml乙酸 正丁酯懸浮液。45分鐘後，在65 °C下過濾該懸浮液，並用 升溫至65°C之70 ml乙酸正丁酯洗滌。從濾液蒸餾排除1〇〇 ml溶劑’在40°C下用產物接種蒸發之溶液。16 h後，在周 溫下過濾沉搬物並用70 ml第三丁基甲醚洗滌。乾燥後， 獲得50 g產物。 141453.doc -13- 201014845 質譜（ESI+) : m/z=275 [M+H] + (反式）-1-經基-4-(4 -甲基-3-側氧基-β辰嗓_1_基）·環己烧

將82 g披鉑炭（5%)添加至含於4500 ml甲醇及45〇 ml水中 之822 g(反式）-1-羥基-4-{[ N-(2,2-二甲氧基-乙基）_N_甲基_ 胺基]-幾·基甲基胺基}-壞己烧之溶液中。在添加499 .ml濃 鹽酸後’立即開始被氫氫化。在氫化法期間，加熱混合物 至50°C。3 h後，過濾。 用另一組相同用量重複該試驗。 組合來自以上兩組之兩種濾、液並倒至71 〇〇 mi 30%之碳 酸鉀溶液上。在50°C下，用15 L第三戊醇提取該混合物。 用7500 ml第三戊醇提取該水相兩次以上。從該合併之有 機相蒸餾排除28 L溶劑。添加6 L乙酸正丁酯及蒸餾排除8 L溶劑。添加15 L乙酸正丁酯及1 kg寅氏鹽（Celite)並加熱 該混合物至120°C。過濾固體並用5000 ml熱的乙酸正丁酯 洗滌。冷卻該濾液至-5 °C。3 h後，過濾沉澱物並用5000 ml第三丁基甲醚洗滌。乾燥後，獲得1025 g產物。質譜 (ESI+) ： m/z=213 [M+H] + 根祿化學圈2及3製備該化合物 (反式）-1-曱基磺醯氧-4-(4-曱基-3-側氧基-哌嗪-1-基）-環己 141453.doc -14- 201014845 烷（II)

以溫度不超過35°C之方式，將含於25〇以THF中之109 g曱磺醯氣滴加至含於2300 mi THF中之150 g(反式）-1-羥 ❿基-4-(4 -甲基-3-側氧基-哌嗪_丨_基）環己烷及162 mi三乙胺 中。25分鐘後’過濾該懸浮液並用3〇〇 ml thf洗滌。在真 空中’ 40〇C下’蒸發該濾液至總質量52〇 g。將23〇 ml乙酸 乙醋添加至該懸浮液中。15分鐘後，過濾該混合物及用 230 ml乙酸乙酿與150 ml曱基第三丁基醚洗滌該沉澱物。 乾燥後，獲得153.1 g產物。 質譜（ESI+) : m/z=291 [M+H] + 3-苯甲基-3,4-二氫-4-側氧基-6-[反式-4-(4-甲基-3-側氧基-Φ 略嗓基）·環己氧基]-7-甲氧基-喹唑琳（IV)

在 130°C 下，3.5 h内’將 6份4.11 g(合計 24.68 g)(反式）-1-甲基磺醯氧-4-(4-甲基-3-侧氧基-哌嗪-1-基）-環己烷（II) 逐步添加至含於160 ml N-甲基-2-°比洛烧網中之20 g 3-苯 甲基-3，4·二氫-4·側氧基-6-羥基-7-甲氧基-喹唑琳（ΠΙ)及 141453.doc -15- 201014845 16.52 g碳酸鈉。19.5 h後，將該反應混合物緩慢地傾倒至 升溫至8(TC之400 ml水中。70分鐘後，在周溫下過滤該懸 浮液並用水洗滌沉殿。取潮濕粗產物於mi乙醇及275 ml水中回流而溶解。在冷卻至5它及攪拌後，抽吸過濾該 沉澱物並乾燥。獲得26.8 g產物。 質譜（ESI+) : m/z=477 [M+H] + 在40C下’將88 ml甲項醯氣添加至含於mo ml THF中 之193 g(反式）-1-羥基-4-(4-曱基-3-側氧基-派嗪小基環 己烷及168 ml三乙胺中。過濾該懸浮液，以使濾液直接流 入640 ml N-甲基-2-"比洛烧嗣中。用1280 ml溫的THF洗蘇 後’在真空中，在60°C下蒸發該濾液至乾。在130°C，將 油性殘質分批添加至含於640 ml N-甲基-2-吡咯烷_中之 214 g 3-苯甲基-3,4-二氫-4-侧氧基-6-羥基-7·曱氧基_喹唑 琳（III)及177 g礙酸納中。添加340 ml N-曱基-2 -α比洛烧 酮。1 6 h後，在95°C下添加2140 ml水。80分鐘後，過渡沉 澱物並用3000 ml水洗滌。乾燥後，獲得346 g產物。 質譜（ESI+) : m/z=477 [M+H] + 螺[7-氮雜雙環[2,2,1]庚烷-7,4’-[l i-甲基-2^側氧基-4，-哌嗪 鏽]]甲基磺酸鹽（VIII)

(VIII) 141453.doc -16- 201014845 製造式（VIII)之化合物作為合成步驟（la)之中間產物。其 製法亦可由350 mg(反式）-1-甲基磺醯氧_4_(4_甲基·3_側氧 基-哌嗪-1-基）-環己烷（II)儲存在ll〇°C真空乾燥箱中15 5 h 而製備。形成350 mg式（VIII)之化合物的新產物。 質譜（ESI+) : m/z=195 [M] + 3,4-二氫-4-側氧基-6-[反式-4-(4-甲基-3-側氧基_哌嗪 基）-環己氧基]-7-甲氧基-啥嗤琳鹽酸鹽[(v) HC1]

式-4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1_基）_環己氧基]_7•甲氧基-喹 唑啉在1775 ml水及1065 ml冰醋酸之溶液中’使用35.5 g 披纪炭（10°/。Pd)氫化23小時。過濾該觸媒及用5〇〇 ml水洗 務。添加950 ml 50%之氫氧化鈉溶液。將3〇〇〇 ml第三戊 醇添加至該懸浮液’出現相分離。用3〇〇〇 ml第三戊醇提 取該水相。蒸發該合併之有機相至乾及在78〇c下將該殘質 溶於3000 ml乙醇十。添加含於乙醇〇〇 mol/L)中之76 ml HC1。用鹽酸鹽產物接種並冷卻至_3。〇後，抽吸過濾該沉 澱物’用200 ml乙醇及800 ml甲基第三丁基醚洗滌。乾燥 後，獲得266 g呈鹽酸鹽之產物。

質譜（ESI+) : m/z=387 [M+H] + 或 3,4-二氫-4-側氧基-6-[反式·4-(4-甲基-3-側氧基-略嗓-1- 141453.doc •17· 201014845 基）-環己氧基]-7-甲氧基_啥唾琳（v) 在130C下’將2.4 g碳酸鈉添加至含於16 mi N-甲基-2-吡咯烷酮中之2 g 3,4-二氫_4-側氧基_6_羥基-7-甲氧基-喹 唑啉（VII)。然後，在13〇。〇，4h内，逐步添加ό份600 mg (合計2.4 g)(反式）-1-甲基磺醯氧_4_(4_甲基_3侧氧基-哌嗪_ 1 -基）-環己烧（II) ’保持該混合物在13 〇。〇下2〇 h。1 〇天 後，添加25 ml水，用25 ml醋酸異丙酯、5〇 ml二氣甲烷及 25 ml二氣甲院提取該混合物。蒸發該有機相至乾及經製 備HP LC分離殘質。獲得5〇〇 mg產物。 質譜（ESI+) : m/z=387 [M+H] + 4-氣-6-[反式-4-(4-甲基-3-侧氧基-略嗪-i_基）_環己氧基]_7_ 甲氧基-喹唑啉鹽酸鹽[(VI)HCl]

取210 g 3，4 -二氫-4-側氧基-6-[反式-4-(4 -甲基-3-側氧基· 略嘻-1-基）-環己氧基]-7-甲氧基-啥°坐琳鹽酸鹽[(v)HCl]於 1680 ml乙腈中回流，蒸餾排除840 ml溶劑（排除微量水）。 添加含於840 ml二氧雜環己烷中之221.4 g三笨基膦。添加 含於600 ml乙腈中之119.4 g N_氣琥珀醯亞胺。添加26〇 ml 乙腈。在80 °C下，授摔該混合物45分鐘’然後冷卻至3〇 °C。添加8.94 ml水及420 ml二氧雜環己烧。在保護性氣艘 下濾出該沉澱物，用1200 ml THF洗滌。該產物係呈鹽酸 鹽沉澱，無需乾燥即可進一步處理。乾燥少量產物，依據 141453.doc -18· 201014845 該產物計算相關之產率為約210g。 質譜（ESI+) : m/z=405 [M+H] + 4-[(3-氯-2-氟-苯基）胺基]-6-[反式·4-(4-甲基-3-侧氧基-痕 嗪-1-基）-環己氧基]-7-甲氧基-啥唾琳[根據式（I)]

® 在20°C下，將400 g粗產物4-氯-6-[反式-4-(4-甲基-3-側 氧基-π底喚-1-基）-環己氧基]-7-甲氧基-喹吐淋（VI)(直接取 自前述合成法；仍包含THF-對應於約210 g 4-氣-6-[反式-4-(4-甲基-3-側氧基-略嗪-1-基）_環己氧基卜7_甲氧基_啥唑 啉鹽酸鹽）添加至含於2200 ml 2N鹽酸中之86.7 g 3-氣-2-氟 苯胺。1 h後，添加2200 ml甲苯並將該混合物加熱至65 C ’持續1 h。在周溫下授拌該混合物19 h，然後在6°C挽 拌該混合物1 h。抽吸過濾該沉澱物並用4〇〇 ml 2N鹽酸及 400 ml甲苯洗滌。乾燥後，獲得呈鹽酸鹽或二鹽酸鹽之粗 產物。將其溶於1900 ml水及1900 ml乙醇中。添加920 ml IN NaOH並蒸餾排除1000 ml溶劑。用產物接種該混合物 並蒸餾排除740 ml溶劑。在冷卻至7。。後，沉澱物用1000 ml水洗滌並乾燥。在78°c，將該沉澱物溶於74〇〇 ml乙 醇。添加50 g活性炭並過濾該溶液，並用9〇〇以丨熱乙醇洗 務。從該溶液蒸餘排除5300 ml。用產物接種，並蒸館排 除1000 ml溶劑。在周溫下攪拌66 h後，濾出該沉澱物並用 141453.doc -19- 201014845 500 ml乙醇洗滌。乾燥後，獲得19 1 g產物。 質譜（ESI+) : m/z=514 [M+H] + 式（I)之化合物係依上述製程之類似方法製備。 141453.doc -20-

Claims (1)

1. 201014845 七、申請專利範圍： ι_ 一種立體選擇性製備式（I)化合物之方法

   其視需要呈其互變異構體形式，及視需要為藥理學可接 受的其酸加成鹽， 其中 R1表示選自下列之基團：3-氣-2-氟-苯基·胺基、3-氣-4-氟-笨基胺基、2-氟-3-曱基-苯基胺基、2,5-二氟-3-甲 基-苯基胺基、3-氯-2-甲基-苯基胺基及2-氟-5-甲基-苯基 胺基， 其特徵在於：該方法包括（la)至（Id)之反應步驟， 其中 (la)為式（Π)之化合物與式（ΠΙ)之化合物之反應

   ΟΜβ(ΙΙΙ) 以形成式（IV)之化合物 141453.doc 201014845

   〜、（ιν)， (lb)為在觸媒存在下裂解式（IV)化合物之苯甲基形 成式（V)化合物，

   (lc)為式（V)化合物與氣化劑反應，形成式（VI)化合 物之鹽酸鹽，

   (Id)為式（VI)化合物與化合物⑴至（ν〇其中之一反 應，形成式⑴化合物， 其中 (i)為3-氣-2-氟-苯胺， (i i)為3 -氣-4 -敢^ -苯胺， (H)為2-氟-3-甲基-苯胺’ (iii) 為2,5-二氟-3-甲基-苯胺， (iv) 為3-氣-2-甲基-苯胺，及 (vi)為2-氟-5-曱基-苯胺， 且步驟（la)至（Id)係依指定順序連續進行， 141453.doc 201014845 或 其特徵在於：該方法包括反應步驟（2a)、（lc)及（ld)， 其中 (2a)為式（II)化合物與式（VII)化合物之反應

   形成式（V)化合物

   且此等步驟係依指定順序連續進行。 2. 如請求項1之立體選擇性製備式（1)化合物之方法，其特 徵在於：該方法係由處理步驟（la)至（ld)所組成。 3. 如請求項1之立體選擇性製備式⑴化合物之方法，其特 徵在於：其係由處理步驟（2a)、（lc)及（Id)所組成。 4·如請求項1之立體選擇性製備式（IV)化合物之方法，其特 徵在於：該方法係由處理步驟（la)所組成。 5.如睛求項1之立體選擇性製備式（V)化合物之方法，其特 徵在於：該方法係由處理步驟（lb)所組成。 6·如请求項1之立體選擇性製備式（VI)化合物之方法，其特 141453.doc 201014845 徵在於：該方法係由處理步驟（lc)所組成。 7. 如請求項1之立體選擇性製備式（I)化合物之方法， 徵在於：該方法係由處理步驟（Id)所組成。 8. 如請求項1之立體選擇性製備式（IV)化合物之方法， 徵在於：該方法係由處理步驟（2a)所組成。 9- 一種式（II)化合物 0 °Ms (II) ° 10. 其特 其特 一種式（VIII)化合物

   141453.doc -4- 201014845 . 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   141453.doc