201014792 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 . 本發明係關於一種製備高純度之α-半水硫酸鈣之方法。 特定而言，本發明係提供一種快速製備高純度之α型半水 硫酸#5之方法，其藉由添加特殊的鹽離子並調控鹽濃 度及反應溫度參數以得到純度在98%以上之α-半水琉酸 釣。 【先前技術】 硫酸鈣之化學結構為CaS04 · χΗ20，其可得自天然岩礦 或藉由化學合成而獲得。傳統上硫酸鈣係用於諸如以硫為 主之肥料、紙之填充料、鑄鋁之助熔劑、乾燥劑及顏料 之增量劑。 結晶水為結晶中所含之水，但其不以共價鍵鍵結至分子 或離子。硫酸鈣依其結晶水之含量可分為二水硫酸約 (CaS〇4 . 2Η20，俗稱石膏，gypsum)、半水硫酸妈 (CaS〇4 . 0·5Η2Ο，熟石膏（plaster of Paris))及無水硫酸妈 (CaS〇4)，其完整之水合（hydration)與脫水（dehydration)化 學程序如圖一所示。 一般而言，二水硫酸鈣在加熱至90°C以上時會開始脫 水，溫度升至90°C至150°C之範圍時會轉變成半水硫酸 鈣，當持續升溫加熱進一步移除半水硫酸鈣之結晶水，則 形成無水硫酸鈣。上述反應之化學反應式如下：
CaS04 · 2H20+熱—CaS04 . (1)
CaS04-1/2H20+^-^CaS04+1/2H20 (2) I32276.doc 201014792 半水硫酸鈣有兩種化學結構相同之不同結晶型態：α-半 水硫酸鈣（α-ΗΗ)及β-半水硫酸鈣（β-ΗΗ)。雖然兩者的化學 • 結構相同，但因為兩種型態有不同之特性，因此ΗΗ被視 • 為一特殊之產物。特定而言，α-半水硫酸約較大、形狀較 規則且在水合反應中需要較少之水，將l〇〇g α_半水硫酸約 轉為石膏塊需要大約25g至40g的水，如此製成之水合石膏 為緊密且具高密度的產物。相反地，β_半水硫酸飼晶型較 ❹ 小、形狀較不規則且相較下對水之需求量較高，將l〇〇g β_ 半水硫酸鈣轉為石膏塊需要大約6〇g至80g的水，製成之水 合石膏塊強度較低。DSC的分析圖譜中，α_半水硫酸好在 吸熱峰後有一微小的放熱峰，而β_半水硫酸|弓則無此峰。 美國專利5,614,206中使用不同比例之α_半水硫酸約與β_ 半水硫酸鈣，將其固化成直徑1>2 cm高度4 cm的樣品，進 行在水中之降解性測武，純β_半水硫酸飼的樣品在Μ天内 就完全溶解消失，相對•半水硫酸鈣樣品在第35天時仍 ❹ 有16.1 /〇未溶解，結果顯示樣品中α-半水硫酸鈣含量越 . 尚，在水中的溶解速率就越慢，因此α-半水硫酸鈣之降解 速率與骨再生週期較相符合。 美國專利3,410,655揭露-種由石膏副產品製備α_半水硫 鈣之方法，其包含將二水硫酸鈣於6〇〜9〇。匸之間經水洗 有機雜質’形成—ρΗ值介於15〜6之間之硫酸妈二水合 之夂眭懸浮液，後添加結晶助劑，於1 它〜丨251溫度 間之高壓蒸氣鋼（aUt〇elave)巾加熱1國專利4风_提 供一種製造α半水硫酸約之方法，其包含使含〇·5〜2莫耳結 132276.doc 201014792 晶水之水合硫酸鈣並懸浮於包含至少1 〇%重量百分比之幾 酸鋅鹽或羧酸鎂鹽’接著在常壓下將所得懸浮液加熱到80 - °c至該水溶液沸點之間。美國專利4，120,737利用氨驗法 (ammonia soda process)製造碳酸鈉後排放出之含氣化鈉/ 氯化鈣氨之廢水為原料製造α_半水硫酸鈣，其添加4〇〜98 重量％之硫酸水溶液’並在95°C〜100〇C常壓下反應或是 在5〜10大氣壓、140°C〜160。(：下反應。 ^ 美國專利4,432,954揭露藉由煆燒發電廠排煙脫硫過程或 化學製程（如磷酸之製備）下所產生之之二水硫酸鈣（粒徑為 250 μπι)，以得到α_半水硫酸鈣。該煆燒製程包含在初始 時將二水硫酸鈣分散於15〜55重量％硫酸水溶液，並以預 設之速率將其以工業餘熱加熱至約373Κ，再將固態成份與 硫酸水溶液分離並乾燥。美國專利4,842,842揭露一種製備 α_半水石膏之方法，其包含加熱含二水石膏之水溶液泥漿 及作為結晶催化劑之績酿號珀酸，藉此將二水石膏轉換成 ❹ α型半水石膏。美國專利5,015,450提供一種方式，將二水 硫酸鈣利用110°C〜180〇C的飽和蒸汽進行轉晶以製備心半 水硫酸約◊從二水硫酸鈣製得之模體具有多孔洞，其孔洞 體積達整個模體體積之15〜60%。美國專利5,248,487係關 於一種將源自排煙脫硫單元之二水硫酸鈣轉換為α·半水硫 酸鈣之方法，其中以一份洗滌液之作為鹽溶液，該洗滌液 之氣化鈣含量被濃縮至20-40重量百分比，氣化鎂或氣化 奸被添加至該洗滌液中至氣化鎂之濃度約2〜8重量百分比 及氯化鉀之濃度約〇·5〜2重量百分比。美國專利6,652,825 132276.doc 201014792 提供製造純度90〜95%之半水硫酸鈣之方法，其包含下列 步驟：將下列形式之硫酸鈣之混和物：二水硫酸鈣、β-半 水硫酸鈣、水可溶性無水硫酸鈣、及其混和，與水及結晶 催化劑置於微波輻射下以製備α-半水硫酸鈣；及分離至少 一部份之α-半水硫酸鈣而得一含α-半水硫酸鈣之固體以及 濾液及/或可回收之剩餘物，以提供用於製造額外的α-半水 硫酸鈣之至少一種硫酸鈣形式、水、一結晶催化劑、晶體 習性改性劑（crystal habit modifier)及一介面活性劑。但是 Evans等人於在1995年報導，將微波能量用於移除水份是 可行的（A Study of the Dilelectric Properties of Gypsum and their Relation to Micronave Drying Behavior," Proceedings of Microwave and High Frequency Heating Conference, St Johns College，Cambridge，1995)，但如果反應溫度在 120 °C以上，提供過多之能量，在轉換成半水硫酸辑時，也會 併發無水硫酸妈之生成。 美國專利6,780,391提供一種製造α-半水硫酸鈣的方法， 其特徵在於，用硫酸鉀及硝酸鈣製成初始之二水硫酸鈣， 將所得沉澱物在200°C乾燥24小時，接著將無水硫酸鈣浸 泡於去離子水以再水合成漿料形式，將所得漿料在室溫中 靜置三天後再將樣品以2.5 Bar的蒸氣壓處理2hr，最後將 樣品乾燥即可得到α-半水硫酸鈣，由上述的敘述可知此製 程需要較長的生產時間，並且需要利用高温高壓來進行α-半水硫酸鈣之轉化。 在醫療應用上從牙科到骨科的領域裡，硫酸鈣被應用於 132276.doc 201014792 骨替代材於骨缺損區域之再生重建或支撐。在醫療應用 上，尤其是骨缺損方面，很顯然地需要一種高純度之材 . 料。手術級硫酸飼（medical grade calcium sulfate)是一種用 於骨修復之生物可相容性、生物可吸收性、且臨床上多方 面適用之陶究。其為一種具骨引導性（osteoconductive)材 料，可作為骨缺損區域之的填充物。甚至可以添加抗生 素、生長因子、或是具骨誘導性（osteoinductive)之去礦化 骨（demineralized bone matrix)，作為一個攜帶生物活性物 Φ 質的載體，辅助骨缺損之再生與癒合。 依據ASTM F2224-03手術移植用高純度半水硫酸鈣或二 水硫酸鈣標準說明書（ASTM F2224-03 Standard Specification for High Purity Calcium Sulfate Hemihydrate or Dihydrate for Surgical Implants)之規範，重金屬（例如 汞、神、錯、鎖）之總含量需低於10 ppm，而鐵之含量需 低於100 ppm，所以若是以工廠化學製程之硫酸鈣副產物 “ 為原料，所製成的α-半水硫酸鈣，恐會有重金屬及有毒物 • 質之殘留之風險。因此開發一種製備高純度α-半水硫酸鈣 之方法是有必要的。 【發明内容】 本發明發展一種快速製備高純度α型半水硫酸鈣之方 法，其係藉由添加特定鹽離子及控制鹽濃度及反應溫度， 以製得具有純度高於98%之可用作醫療級骨移植之α型羊水 硫酸鈣。本發明之方法簡便且不需在高溫高壓的蒸氣環境 下進行反應。 132276.doc -10- 201014792 本發明提供一種製備高純度α·半水硫酸鈣之方法，其包 含下列步驟： • a)將含硫酸根離子與鈣離子之水溶液，添加至在一濃度 範圍之氣化約水溶液中； b) 使步驟a)之混合物在一溫度範圍下反應適當時間； c) 以濾洗液過濾及清洗步驟b)之反應生成物，使其固/液 相分離； d) 收集並乾燥固相生成物，以得到高純度之α·半水琉酸 鈣； 其t該氣化鈣之濃度範圍（y)與反應溫度之範圍（χ)之關 係如下列方程式表示： -0.4x5+7.3 3x4-52.83x3 + 187.17x2-328.27x+3 16<y<1.2x5-22x4+158.5x3-561.5X2+984.8X-588 (2<X<5);其中步驟 之溫度並非由微波提供，且步驟勾中之硫酸根離子與鈣離 子並非由硫酸鈣所提供。 Φ 根據本發明，α_半水硫酸鈣之純度係由本發明方法令之 - 氯化鈣之濃度及反應溫度所控制，該兩者之關係詳述於圖 二中。根據該圖吾人可用微軟試算表軟體（Micr〇s〇ft Excel)之多項式回歸分析得到下列方程式： -0.4x5+7.33x4-52.83x3+187.17x2-328.27x+316<y<1.2x5-22x4+158.5x3-561.5x2+984.8x-588 (2<X<5) 〇 該上述方程式中，y代表本發明方法之步驟…中之反應 溫度，X代表本發明方法步驟a)中之氣化鈣濃度。只要反 應溫度和氣化鈣濃度控制在圖三所示的範圍内，本發B月之 132276.doc •11· 201014792 方法所製得之α-半水硫酸鈣就會具有高純度及達到醫療級 之標準。 • 根據本發明，由於微波使用介於0.3 GHz到300 GHz間之 . 電磁波，藉吸收水中的能量造成電子加熱，因此所達溫度 係依水的量而定。微波加熱過程中溫度的變化難以控制， 因此，微波加熱並非用於本發明之方法以控制硫酸鈣純度 和晶型之適當方式。 φ 根據本發明’步驟a)中之含硫酸根離子之溶液較佳係選 自下列所組成之群：硫酸鉀、硫酸鈉、及硫酸鎂。根據本 發明’步驟a)中之含鈣離子之溶液較佳由下列所組成之群 提供：硝酸鈣和磷酸鈣。 根據本發明之較佳實施例，步驟b)之氣化鈣係用作反應 中之催化劑。氣化鈣溶液之濃度範圍較佳為2M至4M，更 佳為3M至4M。又更佳地，該氯化鈣溶液之濃度為2.5M、 3M、3.5M或 4M。 ❿ 根據本發明’步驟b)之反應溫度較佳為高於⑽它至低於 110 C，更佳為9〇°C至低於11〇。〇，最佳為9〇。〇至1〇〇。〇。根 據本發明之一實施例，步驟b)之反應溫度為9〇(»c或丨〇〇。匸。 根據本發明，反應時間較佳為超過二小時。 根據本發明，進行步驟勾之過濾時，較佳以醇清洗產 物。該醇較佳選自由下列組成之群：甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇及戍醇。較佳地，該醇為乙醇β 根據本發明，任何微m卜，可達到並控制反應溫度之 加熱法皆可用於本發明之方法中。較佳為溫度控制良好之 132276.doc •12- 201014792 加熱浴锅。 本發明方法所製得之(X-半水硫酸鈣具有高於98%之純度 . 且達到醫療等級。如此之α-半水硫酸鈣可廣被用於醫療應 用中，例如骨移植、骨填充、釋放藥物之載劑、生物活性 劑及抗生素。 【實施方式】 實施例1-7本發明方法所使用氣化鈣濃度之實例 將0.1 mole硫酸鉀及0.1 mole頌酸弼分別置於4 Μ之氯化 鈣水溶液中，於90°C油浴鍋中加熱至達到反應溫度。將所 得兩種溶液混合，在90°C的溫度下反應120分鐘後，利用 玻璃纖維濾紙進行初步過濾後，以醇清洗所得結晶產物， 後經冷凍乾燥機或烘箱乾燥，所得產物保存於乾燥箱中。 濃度為3.5M(實例2)、3M(實例3)、2M(實例4)、1M(實例 5)、0.5M(實例6)、0M(實例7)之氣化鈣溶液亦被用作上述 製備α-半水硫酸鈣之程序中之結晶催化劑。 φ 硫酸#5產物之結晶結構可藉X-射線繞射儀（x-ray - diffraction, XRD)、微差掃描式熱分析儀（differential scanning calorimetry, DSC)與掃描式電子顯微鏡（scanning sletron microscope,SEM)測定。 x-射線繞射（x-ray diffraction，XRD) 取1 g之粉狀樣品’填入樣品載台並以載玻片將填入的粉 體歷平，將樣品載台置於X-射線繞射儀（x-ray Diffractometer, MaxRC, Rigaku， Japan)上，以波長 Koc=l .54A之光源，以1 0o/min速率進行繞射，2Θ掃描角度 132276.doc -13- 201014792 範圍從5°〜60°。將x-ray繞射數據之特徵峰，依JCPDS (Joint Committee on Powder Diffraction Standards )資料庫 進行比對分析。二水硫酸鈣在XRD之2Θ掃描特徵峰出現在 11.64。、20.75。、23.41。及29.14。，分別屬於米勒指數 miller index)為（0 2 0)、（-1 2 1)、（0 3 1)、（-1 4 1)之晶 面；而半水硫酸鈣在XRD 之2Θ掃描特徵峰出現在 14.75°、25.71。、29.76° 及 3 1.91。，分別屬於米勒指數（1 1 0)、（3 1 0)、（2 2 0)、（-1 1 4)之晶面。然而α型或β型之半 水硫酸鈣需進一步以DSC鑑別。 微差掃描式熱分析儀（differential scanning calorimetry， DSC) 取樣品10 mg置於鋁盤上，放入微差掃描式熱分析儀 (DSC, ΤΑ Instrument, ΤΑ Q100, New Castle, Delaware, USA)之烘箱中，以10°C /min升溫速率由室溫加熱至400 °C，二水硫酸鈣典形之DSC特徵圖譜上分別在130-150°C及 200-210°C有吸熱峰；而半水硫酸鈣DSC的特徵圖中主要在 200-210°C有一個吸熱峰，若在約230°C有一個放熱峰，則 為α-半水硫酸鈣；若無此放熱峰，則為β-半水硫酸鈣。 掃猫式電子顯微鏡（scanning sletron microscope，SEM) 將標本表面以金塗覆。樣本之型態以掃瞄式電子顯微鏡 (scanning sletron microscope, Hitachi S2400，Japan)檢查。 α型之結晶為針狀，β型為小顆粒結晶，二水合物為大且不 規則之結晶。 結果顯示，具有非常高純度之α-半水硫酸鈣可在當氣化 132276.doc -14- 201014792 鈣溶液之濃度為3M、3.5M及4M時獲得。亦即，當XRD之 2Θ掃描呈現出14.75。、25 _71。、29.76°及3 1.91°特徵峰（上述 皆為α-半水硫酸鈣之特徵峰）時，DSC熱分析數據顯示在約 150 °C及220 °C有吸熱峰，並在約230 °C處有放熱峰，且 SEM圖顯不結晶為針狀。上述結果顯不硫酸約產物為純α_ 半水硫酸鈣，測試結果詳列於如下表一中。 表一、鹽離子濃度與種類對硫酸鈣晶型之影響
項目 實例1 實例2 實例3 實例4 實例5 實例6 實例7 對照例1 對照例2 對照例3 Ca(N03)(mole) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 原料 K2S04 (mole) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 CaS〇4(mole) 0.1 - - 催化劑濃 度.(Μ) 4 3.5 3 2 1 0.5 0 3.5 3.5 3.5 鹽類催化劑 CaCl2 CaCl2 CaCl2 CaCl2 CaCl2 CaCl2 CaCl2 CaCl2 KC1 體積（ml) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 反應條 件 反應溫度（°c) 90 90 90 90 90 90 90 90 100 90 (微波） 反應時間(min) 120 120 120 120 120 120 120 120 20 120 遽洗液 酒精 酒精 酒精 酒精 酒精 酒精 酒精 酒精 IPA 酒精 濾洗液濃度. 95% 95% 95% 95% 95% 95% 95% 95% 95% 95% HH HH HHwith with with HHwith - XRD HH HH DH DH DH DH DH DH X DH + HH 參 吸熱峰T 150 (°C) 〜150 〜150 〜150 〜150 -150 〜130 〜130 〜150 特徵 吸熱峰τ 220 (T°C) 220 220 220 220 220 220 220 220 放熱峰（°c) 〜230 〜230 〜230 α- ΗΗ+β- 〜230 HH β-ΗΗ+ β-ΗΗ+ + trace trace trace α-ΗΗ+ CaS04形式 α-ΗΗ α-ΗΗ α-ΗΗ DH DH DH DH trace DH X DH+HH 言主：DH : CaS04.2H20 ; HH : CaS04.0.5Η2Ο ; α-ΗΗ : a-CaS04 · 0·5Η2Ο ; β-ΗΗ : p-CaS04.0.5ΗΑ X:未知 隨著氯化鈣水溶液濃度之降低，少量β-半水硫酸鈣及二 水硫酸鈣開始出現（2Μ氯化鈣），當氯化鈣濃度為1Μ時，β-半水硫酸鈣及二水硫酸鈣出現。再者，當不使用氯化鈣作 -15- 132276.doc 201014792 為結晶催化劑，產物則全為二水硫酸鈣。實例2、4、5及7 之XRD、DSC及SEM圖分別顯示於圖二b、二A及圖三中。 ‘ 對照例1以美國專利4,842,842之方法與本發明方法製得 之產物之比較
美國專利4,842,842中以二水硫酸鈣為原料製備α_半水硫 酸約。本發明之方法則使用溶於100 ml之3.5 Μ氯化鈣水溶 液之〇. 1 mole二水硫酸鈣作為原料，而非硫酸鉀或硝酸 φ 飼’依實施例1所述之操作條件處進行反應。產物以XRD 與DSC分析，其結果顯示於上列表一中。XRD結果顯示產 物中以半水硫酸鈣為主但帶有少量之二水硫酸鈣。DSC結 果顯不’在約150。(：與220。(：有吸熱峰，而在約230 °C處有 放熱峰，顯示樣品中雖以α_半水硫酸鈣為主，但仍有殘留 二水硫酸鈣之存在。 對照例2 將0.1 mole硫酸鉀及〇.1 m〇ie硝酸鈣分別置於3.5 μ之氣 φ 化妈水溶液中’依據美國專利6,652,825中所揭露之技術， - 應用微波輻射為熱源’加熱所得溶液20分鐘後，依據實施 例一所描述之步驟過濾與乾燥，產物以XRD與DSC分析， 其結果如上列表一所示。結果顯示，產物並非全為半水或 疋無水硫酸妈’因此微波輻射加熱源並不適用於本發明之 方法。 對照例3 除將結晶催化劑置換成氣化鉀水溶液，其餘原料與步驟 皆同於實施例一所述。產物以XRD與DSC分析方式，结果 132276.doc -16· 201014792 顯示產物除半水硫酸鈣外還含有雜質。而DSC數據顯示， 在約150°C與220°C有吸熱峰，但沒有觀察到放熱峰，顯示 • 樣品中之半水硫酸妈主要為β -半水硫酸約’伴有殘留之二 水硫酸#5。 實施例8至14反應溫度對硫酸鈣晶型之影響（3.5Μ CaCI2) 為評估反應溫度對硫酸鈣產物晶型之影響，將0.1 mole 硫酸鉀及硝酸鈣分別溶解在3.5M氣化鈣溶液中，觀察反應 溫度對於產物的影響，實驗樣品之配比依表二所列之組成 份依序添加，混合均勻，在反應溫度25°C (實例8)、50°C (實 例 9)、70°C (實例 10)、80°C (實例 11)、90°C (實例 12)、100°C (實例13)、110°C (實例14)下進行反應120分鐘。根據實例1 .所述方法以XRD與DSC分析，結果顯示於如下表二中。 表二、反應溫度對硫酸約晶型之影響 實例8 實例9 實例10 實例11 實例12 實例13 實例14 Ca(N03)(mole) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 原料 K2S04 (mole) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 催化劑濃度.(Μ) 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 催化劑鹽類 C3.CI2 CaCl2 CaCl2 CaCl2 CaCl2 CaCl2 CaCl2 體積（ml) 100 100 100 100 100 100 100 反應條件 反應溫度（°C) 25 50 70 80 90 100 110 反應時間（min) 120 120 120 120 120 120 120 濾洗液 乙醇 乙醇 乙醇 乙醇 乙醇 乙醇 乙醇 濾洗液濃度 95% 95% 95% 95% 95% 95% 95% XRD DH DH DH DH HH HH HH 吸熱峰T15Q(°C) 120〜130 120 〜130 130 & 150 130 & 150 特徵 吸熱峰T22〇(T°c) 〜220 〜220 〜220 〜220 〜220 〜220 〜220 放熱峰c°c) 〜230 〜230 CaS〇4形式 DH DH DH DH α-ΗΗ α-ΗΗ β-ΗΗ 註:DH : CaS04.2H20 ; HH : CaS04.0.5Η2Ο ; α-ΗΗ : a-CaS04.0·5Η2Ο ; β·ΗΗ : p-CaS04 · 0·5Η2Ο; X:未知 -17- 132276.doc 201014792 實驗結果發現當反應溫度低於90°C時，由XRD的結果顯 示產物皆為二水硫酸鈣，但當反應溫度為90°C時，產物為 . 高純度之α-半水硫酸鈣。當反應溫度提高到110°C時，實例 13之結果顯示反應產物為β-半水硫酸鈣。因此由實施例 8、9、10、11、12、13及14的結果得知可藉由反應溫度的 調控得到不同形式之硫酸鈣產物。 實施例15至17反應溫度對硫酸鈣晶型之影響（3Μ CaCl2) 為評估反應溫度對硫酸鈣產物晶型之影響，將0· 1 mole 硫酸鉀及硝酸鈣分別溶解在3M氯化鈣溶液中，觀察反應 溫度對於產物的影響，實驗樣品之配比依表二所列之組成 份依序添加，混合均勻，在反應溫度90°C(實例15)、100°C (實例16)及110°C (實例17)下進行反應120分鐘。根據實例1 所述方法以XRD與DSC分析，結果顯示於如下表三中。 表三、反應溫度對硫酸約晶型之影饗 實例15 實例16 實例17 Ca(N03)(mole) 0.1 0.1 0.1 原料 K2S04〇nole) 0.1 0.1 0.1 催化劑濃度.(Μ) 3 3 3 催化劑鹽類 CflCl2 CaCl2 CaCl2 體積（ml) 100 100 100 反應條件 反應溫度（°C) 90 100 110 反應時間（min) 120 120 120 濾洗液 乙醇 乙醇 乙醇 濾洗液濃度 95% 95% 95% XRD HH HH HH 吸熱峰T丨5〇(°c) 特徵 吸熱峰T22G(T°C) 〜220 〜220 -220 放熱峰（°C) CaS04形式 α-ΗΗ α-ΗΗ β-ΗΗ ti: DH ： CaS04 · 2H20 ； HH ： CaS04 · 0.5H2O ；α-ΗΗ ： a-CaS04 · 0.5Η2〇 ； β-ΗΗ ： :p*CaS04 · 0.5HAX:未知 132276.doc • 18 - 201014792 實驗結果發現當反應溫度在100及90°C時，所得產物為 高純度之α-半水硫酸鈣，但若是將反應溫度提升到110°C 時則產物為β-半水硫酸鈣。 實施例18、19、20反應溫度對硫酸鈣晶型之影響（4Μ CaCI2)
為評估反應温度對硫酸鈣產物晶型之影響，將0.1 moles 硫酸鉀及硝酸鈣分別溶解在4M氣化鈣溶液中，觀察反應 溫度對於產物的影響，實驗樣品之配比依表二所列之組成 份依序添加，混合均勻，在反應溫度80°C (實例18)、90°C (實例19)及110°C (實例20)下進行反應120分鐘。根據實例1 所述方法以XRD與DSC分析，結果顯示於如下表四中。 表四、反應溫度對硫酸转晶型之影響 實例18 實例19 實例20 Ca(N03)(mole) 0.1 0.1 0.1 原料 K2S04 (mole) 0.1 0.1 0.1 催化劑濃度.(Μ) 4 4 4 催化劑鹽類 CaCI2 CaCl2 CaCI2 體積（ml) 100 100 100 反應條件 反應溫度（°c) 80 90 110 反應時間（min) 120 120 120 滤洗液 乙醇 乙醇 乙醇 濾洗液濃度 95% 95% 95% XRD HH HH HH 吸熱峰T15〇(°c) 150 150 特徵 吸熱峰T22Q(T°c) 〜220 〜220 〜220 放熱峰（°c) 〜230 CaS04形式 DH α-ΗΗ α-ΗΗ,β-ΗΗ Ί,ί: DH ： CaS04 · 2HzO ； HH ： CaS04 · 0.5H2〇 ； α-HH ： a-CaS04 · 0.5H2O ； β-ΗΗ ： P-CaS04.0.5H2O; X:未知 實驗結果發現當反應溫度為110°C時，產物為α-半水硫 酸鈣及β-半水硫酸鈣，然當反應溫度降低到90°C時，產物 -19- 132276.doc 201014792 為α-半水硫酸鈣，若是當反應溫度降低至80°C時，產物則 為二水硫酸鈣。 一 實例20之XRD、DSC及SEM圖分別顯示於圖二B、二A及 _ 圖三中。 實施例21、22、23、24、25 反應時間對硫酸鈣晶型之 影響 為評估反應時間對硫酸鈣產物晶型之影響，將0.1 mole 硫酸鉀及0.1 mole硝酸鈣依實施例1所述之步驟與條件進行 反應，但反應時間分別為1分鐘（實例21)、15分鐘（實例 22)、60分鐘（實例23)、120分鐘（實例24)及240分鐘（實例 25)。XRD與DSC測試結果如下列表五所示。 表五、反應時間對硫酸約晶型之影響 實例21 實例22 實例23 實例24 實例25 Ca(N03)(mole) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 原料 K2S04 (mole) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 催化劑濃度.(Μ) 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 催化劑鹽類 CaCl2 CaCl2 CaCl2 CaCl2 CaCl2 體積（ml) 100 100 100 100 100 反應條件 反應溫度（°C) 90 90 90 90 90 反應時間（min) 1 15 60 120 240 濾洗液 乙醇 乙醇 乙醇 乙醇 乙醇 濾洗液濃度 95% 95% 95% 95% 95% XRD HHwith DH HH HH HH HH 吸熱峰T15Q(°c) 〜150 特徵 吸熱峰T22〇(T°c) 〜210 〜210 〜210 〜210 〜210 放熱峰（°c) 〜230 〜230 〜230 CaS04形式 β-HHwith DH β-ΗΗ 冷-HH α-ΗΗ α-ΗΗ 註：DH : CaS04 • 2H20 ； HH ： CaS04 • 0.5H2O ; α-ΗΗ :a-CaS〇4 • 0.5H2O ； β-ΗΗ ： P-CaS04 · 0.5H2O; X:未知 20- 132276.doc 201014792 實例23之XRD、DSC及SEM圖分別顯示於圖二B、二A及 圖三中。 . 當反應時間小於2小時，所得到的產物為β型半水硫酸鈣， _ 而當反應時間超過兩小時，則所得產物為α型半水硫酸鈣。 相應於上列諸實例所顯示的結果，圖四顯示以氯化鈣濃 度與反應溫度為軸之圖。經計算後得到氯化鈣之濃度範圍 (y)與反應溫度之範圍（X)之關係可以下列方程式表示：-0.4x5 + 7.33x4-52.83x3 + 187.17x2-328.27x+316<y<1.2x5-22x4 + 158·5χ3-561.5χ2+984_8χ-588 (2< X <5)。 對照例4、5 將0.1 mole硫酸卸及0.1 mole石肖酸約分別加在3.5Μ氯化 鈣溶液中，所得之兩溶液以油浴鍋加熱至90°C，再將兩種 溶液混合在90°C溫度進行反應，2hr後取出過濾，分別以 不同之滤洗液-異丙醇（IPA)或水一清洗遽過物。遽洗液對 所得硫酸鈣晶型之影響如下表六所示。 φ 表六、濾洗液對硫酸鈣晶型之影響
對照例4 對照例5 Ca(N03)(mole) 0.1 0.1 原料 K2S04 (mole) 0.1 0.1 催化劑濃度.(M) 3.5 3,5 催化劑鹽類 CaC12 CaC12 體積（ml) 100 100 反應條件 反應溫度（°c) 90 90 反應時間（min) 120 120 濾洗液 IPA 水 濾洗液濃度 95% XRD HH DH 吸熱峰T15〇(°c) 150 特徵 吸熱峰Tmcrc) 〜220 〜220 放熱峰（°c) 〜230 CaS〇4形式 ^8-ΗΗ+α-ΗΗ DH ίί: DH ： CaS04 · 2H20 ； HH ： CaS04 · 0.5H2O ； α-HH ： a-CaS04 · 0.5H2O ； β-ΗΗ ： p-CaS04 · 0.5H2O; X: 132276.doc -21 - 201014792 製程利用乙醇作為濾洗液的樣
由實施例2可以得知， 為α-半水硫酸約，但由| (Wnght Medical Group，Inc.，USA)及以本發明之方法製備 之α-半水硫酸鈣。五週後，骨質生成之結果以組織分析檢 視。如圖五所示之組織切片圖顯示手術完成五週後，在對 照組僅有少數新骨生成，且大多數新生組織微軟組織，而 在Osteoset組及本發明方法所製得之α_半水硫酸鈣組別 中’骨質新生良好’且無發炎現象見於此兩組中。 雖於此已詳述本發明之最佳實施例，本發明相關技術領 φ 域中具有通常知識者應很明顯可知在不偏離本發明之意旨 * 所做之任何修飾、添加、置換等，皆屬本發明申請範圍之 範疇。 【圖式簡單說明】 圖一顯示硫酸約之水合（hydration)與脫水（dehydration) 之化學程序。 圖二A顯示實例2、4、5、7、20及23之DSC圖。圖二B顯 示實例2、4、5、7、20及23之XRD圖。（α-ΗΗ : α-半水硫 酸鈣，β-ΗΗ : β-半水硫酸鈣，DH :二水硫酸鈣，α-ΗΗ+β- 132276.doc -22- 201014792 HH : α及β-半水硫酸鈣共存，β-HH+DH : β半水及二水硫 酸鈣共存，α-ΗΗ+β-ΗΗ+DH: α及β-半水與二水硫酸鈣共 - 存。） 圖三顯示實例2、4、5、7、20及23之SEM圖。（α-ΗΗ : α-半水硫酸鈣，β-ΗΗ : β-半水硫酸鈣，DH :二水硫酸 鈣，α-ΗΗ+β-ΗΗ : α及β-半水硫酸鈣共存，p_HH+DH : β半 水及二水硫酸鈣共存，α-ΗΗ+β-ΗΗ+DH: α及β-半水與二 水硫酸鈣共存。） Φ 圖四顯示以氯化鈣濃度與反應溫度對於硫酸鈣生成物影 響之相圖。 圖五顯示顯示以（a)空白對照、（b)Osteoset、（c)本發明之 CaS〇4，於小獵犬模型（beagle model)移植後五週之組織切 片圖。（OB :舊骨，NB :新骨，S :軟組織，F :纖維組 織）。 參 132276.doc -23-