TW201010977A - Amide compound - Google Patents

Amide compound Download PDF

Info

Publication number
TW201010977A
TW201010977A TW098126896A TW98126896A TW201010977A TW 201010977 A TW201010977 A TW 201010977A TW 098126896 A TW098126896 A TW 098126896A TW 98126896 A TW98126896 A TW 98126896A TW 201010977 A TW201010977 A TW 201010977A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
ring
substituents
compound
phenyl
Prior art date
Application number
TW098126896A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaki Setoh
Mitsunori Kouno
Yuhei Miyanohana
Masakuni Kori
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of TW201010977A publication Critical patent/TW201010977A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

201010977 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎醯胺化合物及其製造方法，以 及一種含有該新穎醯胺化合物之醫藥劑。具體而言，本發 明係關於一種具有GPR52促效作用之化合物，其係一種用 於預防及治療精神障礙（mentai disorder)例如精神分裂 症之有效的醫藥劑等。 【先前技術】 〇 精神分裂症是從青春期到成年於人類發生的一種疾 病’且顯示特徵性的思考錯Uncharacteristic thinking disturbances)、自我錯亂（disturbances of ego)、以及 與此有關的行為異常（behavioral abnormalities)。症狀 出現據說約占總人口的1% 。且他們當中多數是慢性的， 以致於病患的自主或與人們之間的接觸減少，因此阻礙該 病患的社會生活。精神分裂症的主要症狀廣泛地分成（1) ^ 正向症狀例如妄想及幻覺，（2)負向症狀例如感覺遲鈍、社 父退縮（social withdrawal)、動機降低（diminished motivation)、以及注意力不集中，（3)認知功能障礙。這 些主要症狀中，正向症狀的表現係與中腦系統中之多巴胺 神經系統的活性有關。負向症狀的表現及受損的認知功能 係與該多巴胺神經系統（例如前葉皮質中的麵胺酸神經系 統）的退化有關。 此外，在多巴胺D2受體上具有拮抗作用的典型抗精神 病藥劑例如紛塞素（chlorpromazine)對正向症狀具有有利 5 321327 201010977 的影響。另一方面，對複數個受體有效的藥劑例如氯氮平 (clozapine)及奥氮平（olanzapine)對負向症狀及受損的 認知功能具有特定影響。然而，咸知許多病患對這些藥劑 有不良的反應。又，典型抗精神病藥劑存有受爭議的副作 用例如出現錐體外徑症狀（extrapyramidal syndromes)， 如靜坐不能（akathisia)、肌張力障礙（dystonia)、及類巴 金森氏症運動障礙，以及出現高乳促素血症 (hyperprolactinemia)。再者’氯氮平可能引起粒性白血 C) 球缺乏症（agranulocytosis)般嚴重的副作用。非典型抗精 神病藥劑例如奥氮平可能引起下列副作用，例如增重、脂 肪代謝病（lipidosis)、過度鎮靜作用、及延長心臟的qT 間隔。 已知人類 GPR52(SaWZdarg〇 et al.，M〇lecuiar Brain Research, 64: 193-198，1999)是 G蛋白輕合性受體（gpcrs) 之其中一者。近年，因為在神經細胞表現GpR52等之細胞 Q cAMP量的增加，任何GPR52的促效劑及拮抗劑已被視為藉 由在中腦區抑制過動之多巴胺路徑（造成正向症狀之精神 分裂症原因之一）而改善負向症狀之精神分裂症的作用。另 外’亦發現GPR52的促效劑及拮抗劑可藉由增進在大腦皮 質中降低的_A受體的功能（已被視為是造成該疾病原因 之一）以改善負向症狀之精神分裂症及認知功能障礙（w〇 2006/098520)。 因此，要求發展-種對GPR52具有促效作用且有用於 作為精神疾病例如精神分裂症之預防/治療醫藥劑之化合 321327 6 201010977 物。 另一方面，具有稠和環之醯胺化合物已被下列一些專 利文件及其實施例揭露： (1)國際公開號W0 2007/117607說明書揭露一種PDK1 抑制劑，其包含下通式表示之稠合環醯胺化合物： Y R3
(2)國際公開號W0 2006/116412說明書揭露一種CRF 受體拮抗劑，其包含下通式表示之稠合環醯胺化合物：
(3)國際公開號W0 2005/061484說明書揭露一種5-受體配位基（ligand)，其包含下通式表示之稠合環醯胺化 合物：
7 321327 201010977 (4)國際公開號WO 2006/138695說明書揭露—種大廚 素受體I拮抗劑，其包含下通式表示之稠合環醯胺化合
(5)第2005/143381號美國專利揭露一種大麻素調節 器（modulators)，其包含下通式表示之稠合環醯胺化合物： I5 /
(6)國際公開號W02001/083476說明書揭露一種抗微 0 生物劑，其包含下通式表示之稠合環醯胺化合物：
[引證案表列] [專利文獻] [PTL 1] 國際公開號W0 2006/098520說明書 8 321327 201010977 [PTL 2] 國際公開號WO 2007/117607說明書 [PTL 3] 國際公開號WO 2006/116412說明書 [PTL 4] 國際公開號WO 2005/061484說明書 [PTL 5] 國際公開號W0 2006/138695說明書 〇 [PTL 6] 國際公開號W0 2005/143381說明書 [PTL 7] 國際公開號W0 2001/083476說明書 [非專利文獻] [NPL 1]
Sawzdargo et al., Molecular Brain Research, 64: pp. 193-198， 1999. 【發明内容】 [技術問題] 本發明之一目的係提供一種對GPR52具有促效作用且 有用作為精神疾病例如精神分裂症之預防/治療醫藥劑之 化合物。 [解決問題之手段] 本案發明人發現下式（I。）表示之化合物或其鹽（本文 亦稱為化合物（1〇))對GPR52具有促效作用，並進一步研究 9 321327 201010977 終以完成本發明。 再者，化合物（1〇)當中，下式（la)及式（I)表示之化合 物或其鹽（本文亦稱為化合物（la)及化合物（I))係新穎化 合物。 本文中之化合物（1〇將包含化合物（la)及化合物（I) 或其前藥，其亦稱為本發明之化合物。 換言之，本發明提供下列[1]至[42]者等。 [1]式（la)表示之化合物或其鹽：
1^表示氫原子或取代基； B表示氫原子或取代基； 或者，當A為-C0NRa-時，Ra及B可與鄰近氮原子一起形成 可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之碳原 子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代基之五員 或六員環； 環Cy 1表示可具有一個或多個除了 -A-B所示基團外之取代 10 321327 201010977 基之六員芳香環； 環Cy2表示六員環，其可具有一個或多個選自下列之取代 基：鹵原子、氰基、羥基、可具有一個或多個取代基之烴-氧基、可具有一個或多個取代基之鏈烴基（除了經五員雜環 基取代之曱基外）、可具有一個或多個取代基之雜環基、可 具有一個或多個取代基之胺基、醯基、以及可經酯化之羧 基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員或六員環； X表不可經經基取代之Ci-2伸烧.基、-Y-、Y-CH2-、或-CH2-Y-; Y 表不_0-、_NRb_、或-S(0)m-; 1^表示氬原子或取代基； m表示0至2之整數；以及 環Cy4表示可具有一個或多個取代基（除了具有一個或多 個取代基之胺磺醯基外）之六員芳香環， 惟排除下列者：
下式表示之化合物
式中，
Rlp表示烷基或環烷基烷基； R2p及R3p各獨立地表示烷基或環烷基，或與鄰近碳原子一 起表示任何飽和之三員至六員之碳環或雜環（其中，烷基、 11 321327 201010977 環烷基、碳環或雜環係飽和或不飽和），以及 r4p表示可經取代之芳基或可經取代之雜芳基 下式表示之化合物：
Ra
Rq2. Ο 式中，
Rql表示可具有一個或多個取代基之苯基 Rq2表示氳或取代基， 其他符號係如彼等上述定義者， 下式表示之化合物： ο
B
HN—Rr1 式中， 表示可具有一個或多個取代基之苯基， Rq2表示氫或取代基， 12 321327 201010977 其他符號係如彼等上述定義者， 7-[4-(乙醯基胺基）笨基]_2-(苄硫基）_5_曱基一N_苯基 -3, 7-二氫[1，2, 4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_羧醯胺， 7-[4-(乙醯基胺基）笨基]一2-[(4—氯苄基）硫基]4-二曱基苯基）-5-曱基-3, 7-二氫Π，2, 4]三唑并[1，5-a]嘧 啶-6-羧醯胺， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]-2-(苄硫基）_N—(2_曱氧基苯基） -5-曱基-3, 7-二氫[1，2, 4]三唑并[1，5一a]嘧啶_6_羧醯胺， © 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]一2-[(2, 4-二甲基苄基）硫基]一Ν α-曱氧基苯基）-5-曱基-3,7-二氫 [1， 2, 4] 三唑并 [1， 5-a] °密唆-6-叛酿胺， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]一2-(苄硫基）_N_(2, 4_二甲基苯 基）-5-甲基-3,7-二氫[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶_6_羧醯 胺， ^^^-^-((斗-氯-之-曱氧基^^-甲基苯基彡胺基卜卜甲基 ❿ —1H-苯并11米0坐-7-基）苯基）乙酿胺）， 甲基[4-[2-曱基-1-(苯基礦酿基比嘻并[2, 3-b]w比唆 -4-基]苯基]胺甲酸第三丁基酯， (4-[3-[(4-甲氧基苄基）胺基]咪唑并[丨，5_a]0比啶_5_基] 苯基）胺曱酸第三丁基酯， 1-[4-(二乙基胺甲醢基）苯基]-6—曱氧基一苯氧基_3, 4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯， 卜[4-(二乙基胺曱醢基）苯基]一7-(4一氟苯氧基）_6_曱氧基 -3, 4-二氳異喹琳-2(1H)-缓酸第三丁基酯， 13 321327 201010977 1_[4-(二乙基胺子醯基）苯基]_6_甲氧基_7_(4_甲氧基苯 氧基）-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯， 1-[4-(二乙基胺甲醯基）苯基]_6_甲氧基一(n比啶一3_基氧 基）-3,4-一虱異啥琳—2(ih)-幾酸第三丁基酯， 1-[4-(1-苄基-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-4-基）苯基]一3_ [3-(三氟甲基）苯基]脲， 1 [4-[1-(4-甲氧基节基坐并[3, 4-c]n比咬一4-基] 苯基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]脲， 〇 氯-2_[6-[(2-氣-4-氟苯基）硫基]-2-侧氧基-3, 4-二氫 吡咬并[3,2-d]痛咬-1(2H)-基]苄醯胺， 3, 5-一氯-4-[6-[(2, 4-二氟苯基）硫基]-2-側氧基-3, 4-二 氫11比啶并[3,2-d]嘧啶-1(2H)-基]苄醯胺， 3’ 5-二氣-4-[6-[(2, 4-二氟苯基）硫基]-2-側氧基—3, 4-二 氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-1(2H)-基]-N-[2-(二曱基胺基）乙 基]苄酿胺， Q 2-氯’—（3_氯-4-[2-[(4-氟苯基）硫基]-6-側氧基-7,8一二 氫-6H-嘧啶并[l，6-b]嗒畊-5-基]苯基）乙醯胺，
N-(3-氣-4-[2-[(4-氟苯基）硫基]-6-側氧基-7, 8-二氫-6H -嘧啶并[l，6-b]嗒畊-5-基]苯基）乙醯胺，
N (3氣-4-[2-[(4-氟苯基）硫基]-6-侧氧基-7,8-二氫-6H -°密°定并[1，6-b]嗒哄-5-基]苯基）-2-嗎啉-4-基乙醯胺， 1(4-[2-[(3,4,5-三甲氧基苯基）胺基]-1，3-苯并噚唑_7_ 基]苯基）乙醯胺， N-(3-[2-[(3,4, 5-三曱氧基苯基）胺基]-1，3-苯并噚唑_7_ 321327 14 201010977 基]苯基）乙醯胺， N-(2-胺基-4-[2-[(3, 4, 5-三甲氧基笨基）胺基]―，3一苯并 噚唑-7-基]苯基）曱醯胺， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]-2-[(2,4-二曱基苄基）硫基]一5-甲基-N-苯基-3, 7-二氫[1，2,4]三嗤并a，5—a]t^定—6_竣 醯胺， 5-[(3S)-3-(二节基胺基）-3,4_ 二氫，_㈣_5_基]_2_ 甲 氧基-N，N-二曱基吼咬-3-叛酿胺， 氫—2恥院唏-5-基]-2-甲 O 5-[(3S)-3-(二节基胺基）-3, 4- 氧基^-甲基哺咬^-竣醯胺， ^[(3S)-3-(4基胺基）-3,4-二氫普_+基卜 氧基-N-曱基β比唆-3-緩醯胺，以及 吡咯并[2,3-b]吡啶 Ν-（6-[1-[(4-曱基苯基）磺醯基]_1Η_ -4-基]σ比咬-2-基）乙醯胺。 [2]下式（I)表示之化合物或其鹽：
r^"~B
Cyl
式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC〇-， Ra表示氫原子或取代基， 321327 15 201010977 B表示氫原子或取代基， 或者，當A為-C0NRa-時，1^及B可與鄰近氮原子一起形成 可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 環Cyl表示可具有一個或多個除了 -A-B所示之基團外之取 代基之六員芳香環； 環Cy2表示六員環，其可具有一個或多個選自下列之取代 基：鹵原子、氰基、羥基、可具有一個或多個取代基之烴-氧基、可具有一個或多個取代基之鏈烴基（除了經五員雜環 〇 基取代之曱基外）、可具有一個或多個取代基之雜環基、可 具有一個或多個取代基之胺基、醯基、以及可經酯化之羧 基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員或六員環； X 表示 Ch伸烷基、-Y-、Y-CH2-、或-CH2-Y-; Y 表不_0_、_NRb_、或_S(0)m_ ;
Rb表示氫原子或取代基； Q m表示0至2之整數；以及 環Cy4表示可具有一個或多個取代基（除了具有一個或多 個取代基之胺磺醯基外）之六員芳香環， 惟排除下列者： 下式表示之化合物
16 321327 201010977 式中，
Rlp表示烷基或環烷基烷基； R及R3p各獨立地表示烷基或環烷基，或與鄰近碳原子一 起表示任何飽和三至六員碳環或雜環（其中，烷基、環烷 基、碳環或雜環係飽和或不飽和），以及 1^表示可經取代之芳基或可經取代之雜芳基， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]_2_(苄硫基）—5_曱基_N_苯基 -3, 7-二氫[1，2, 4]三唾并[1，5-a]嘧唆-6-竣醯胺， © 7-[4一（乙醯基胺基）苯基]-2-[(4-氯苄基）磺醯基]-N-(2,4 -二甲基苯基）-5-曱基-3, 7-二氫[1，2, 4]三唑并[1, 5-a]嘧 π定-6-竣酿胺， 7~[4-(乙醯基胺基）苯基]一2-(苄硫基曱氧基苯基） 5-甲基-3, 7-二氫[1，2, 4]三唾并[1，5-a]«密咬-6-竣酿胺， 7一[4-(乙醯基胺基）苯基]—2-[(2, 4-二曱基苄基）硫基]一N-(4-甲氧基苯基）_5_曱基-3, 7-二氫[1，2, 4]三0坐并[1，5-a] ❹喷咬-6-致酿胺， 7-[4-(乙酿基胺基）苯基]-2-(苄硫基）_n_(2, 4-二曱基苯 基）-5-甲基-3, 7-二氫[1，2, 4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧醯 胺，以及 1(3-(2-((4-氯-2-曱氧基-6-甲基苯基）胺基卜甲基 -1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺） [3] 如上述第[2]項之化合物，其中，環Cyl係苯環或吡啶 環。 [4] 如上述第[2]項之化合物，其中’環cy2係可具有一個 321327 17 201010977 或多個選自下列取代基之六員環：鹵原子、可具有一個或 多個取代基之烷基、及可具有一個或多個取代基之烷氧基。 [5] 如上述第[2]項之化合物，其中，環Cy3係可具有一個 或多個選自下列取代基之五員或六員環：鹵原子、可具有 一個或多個取代基之烷基、及可具有一個或多個取代基之 烧氧基。 [6] 如上述第[2]項之化合物，其中，環Cy4係可具有一個 或多個取代基（除了具有一個或多個取代基之胺磺醯基外） 〇 之苯環或'1比咬環。 [7 ]如上述第[2 ]項之化合物，其中，化學式（I)係下列者：
[8]如上述第[2]項之化合物，其中，化學式（I)係下列者：
環Cy 1係苯環或°比σ定環； 環Cy2係可具有一個或多個選自下列取代基之六員環：鹵 原子、可具有一個或多個取代基之烷基、及可具有一個或 多個取代基之燒氧基； 環Cy3係可具有一個或多個選自下列取代基之五員或六員 18 321327 201010977 環：i原子、可具有一個或多個取代基之烷基、及可具有 一個或多個取代基之烷氧基；以及 環Cy4係可具有一個或多個取代基之苯環或吼啶環。 [9]如上述第[1]項之化合物，其中，化學式（la)係下列者：
〇 A 表示-C0NRa-或-NRaC0-，
Ra表示氳原子或Cm烷基取代基； B表示 1) 氳原子， 2) 可具有一個或多個選自下列取代基之Ch烷基： a) 氰基， b) 經基， 0 C) Cl-6烧氧基， d) C6_h芳氧基， e) 胺甲醯基，以及 f) 可經一個或兩個選自Cl-6烷基、C6-H芳基、Ch 烷基羰基之取代基取代之胺基， g) 可經胺基（其可經一個或兩個Ci-6烷基取代）取 代之C6-14芳基， h) 可經選自Ch烷基及側氧基之取代基取代之五 員或六員雜環， 19 321327 2UIUIU^77 i) Cw烷硫基， ^3-6 壤烷基， J·) C!-6貌基亞磺酿基， k) Ci_6烧基續隨基 3)可經羥基取代之c 4)可經五員或六員雜 只濰％取代 八之C6-14芳基， 或 5)可經齒原子取代之五員 ^ 或者，當Α為-C〇NRa-時，只3及了貝雜環基， 可具有一個或多個選自羥基、B可與鄰近氮原子一起形成 〇之含氮六員雜環； 土、Cl、6烷基及胺甲醯基之取代基 環Cyl表示苯環或n比咬環， Γ ^ ^ 各可具有一個或多個選自鹵 原子及Cl—6燒基之取代基； 環Cy2表示苯環或吡啶環，复 -^ y 再可具有一個或多個選自鹵原 子及G-6烷氧基之取代基； 壤Cy3表不可具有一個或多個選自下列取代基之五員或六 員環： 1) Ch烷基 2) 侧氧基及 3) 鹵原子； X 表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CHCCEW-、-NH-、-CH(OH)-、 -CH2-O-、-C(CH3)(0H)-、或;以及 環Cy4表示： 1)可具有一個或多個選自下列取代基之笨環： a) 鹵原子， b) 可經鹵化或羥基化之Ci-6炫基， 20 321327 201010977 c) Ci-6烷氧基， d) 可經一個或兩個Ci e烷基取代之胺基，以及 e) Ci-6燒基確酿基， 2) 可具有一個或多個選自下列取代基之吡啶環： a) 可經_化之Ci-e燒基，以及 b) Ci-6烷氧基， 3) 可具有一個或多個選自下列取代基之吡啶蜩環： a) 鹵原子，以及 b) 可經鹵化之Cl_6烷基。 [10]如上述第[2]項之化合物，其中，化學式⑴係下列者：
A 表示-C0NRa-或-NRaC0-; Ο Γ表示氫原子或C!-6烷基取代基； B表示 1) 氫原子， 2) 可具有一個或多個選自下列取代基之Ci 6烷基： a) 氰基， b) 羥基， C) Cl-6燒氧基， d) C6-14芳氧基， e) 胺尹醯基，以及 21 321327 201010977 f)可經一個或兩個選自Ci-6烷基、Ce-H芳基、Ci-6 烧基幾基之取代基取代之胺基， 轻）可經胺基（其可經一個或兩個Ci-e烷基取代）取 代之C6-14芳基， h) 可經選自Cl_6烷基及側氧基取代基取代之五員 或六員雜環， i) Cl-6烧硫基， j) Cl-6烷基亞磺醯基，以及 ® k) Cl-6烧基續酿基， 3) 可經羥基取代之C3 6環烷基， 4) 可經五員或六員雜環基取代之C6-U芳基，或 、5)可經齒原子取代之五員至十員雜環基， 或者’备A為-c〇NRa-時，f及b可與鄰近氮原子一起形成 可具有一個或多個選自羥基、Ci 6烷基、及胺曱醯基之取代 基之含氮六員雜環基； Q 環Cyi表示苯環或吡啶環； 環Cy2表不可具有一個或多個選自鹵原子及Ci 6烷氧基之 取代基之苯環或Π比咬環； % Cy3表不可具有_個或多個選自ci6烷基及側氧基之取 代基之五員或六員雜環基； ^表示Cl~2伸烷基、-NH…或以及 % Cy4表不可具有一個或多個選自鹵原子、可經鹵化之& 6 烧基、及Ch燒氧基之取代基之苯環。 [11]如上述第[9]項之化合物，其中，化學式（Ia)係化學式 22 321327 201010977 (II):
A—B
(II)， A 係-C0NRa，
Ra係氫原子、或Ch烷基， B係 Ο 1)氫原子， 2)可具有一個或多個選自下列取代基之匕-6烷基： a) 氰基， b) 羥基， C) Cl-6烧氧基’ d) 胺甲醯基， e) 可具有一個或兩個選自Cl-6烧基、Ce-Η芳基、及Cl-6 ❾烧基_幾_基之取代基之胺基’ f) Ci-6烷基亞磺醯基， 環Cy 1係苯環或°比σ定環， 環Cy2係苯環或吼啶環，其可具有一個或多個選自鹵原子 及Cl-6烧氧基之取代基》 環Cy3係可具有一個或多個選自Ch烷基及側氧基之取代 基之五員雜環， X係Cl-2伸烧基或-〇-， 環Cy4係可具有一個或多個選自下列取代基之苯環： 23 321327 201010977 1) 鹵原子， 2) 可經齒化之Cw烷基， 3) Cl-6烷氧基，以及 4) Cl-6烧基確醯基。 化學式（I)係化學式 [12]如上述第[1〇]項之化合物，其中， (II)：
A—B
Cyl] A 係-C0NRa，
Ra係氫原子或Cl-6烧基， B係 1) 氫原子， 2) 可具有一個或多個選自下列取代基之6烷基：
b)羥基， C) Cl-6烷氧基， ά)胺曱醯基， e) 可具有一個或兩個選自Ch烷基、C6-h芳基、及匕 烷基-羰基之取代基之胺基， f) Ci-e烧基亞續醜基， 壤Cy 1係苯環或X»比π定環， % Cy2係苯環或吡啶環，其可具有一個或多個選自 鹵原子 24 321327 201010977 及Cl-6烧氧基之取代基’ 環Cy3係可具有一個或多個選自Ch烷基及侧氧基之取代 基之五員雜環， X係Cl-2伸燒基或’ 環Cy4係可具有一個或多個選自下列取代基之苯環： 1) 鹵原子， 2) 可經鹵化之Ch烷基，以及 3) G-6烷氧基。 〇 [13]如上述第[12]項之化合物，其中，化學式（II)之下式 表示之部分骨架（skeleton):
係選自下列之稠合環：
〇 [14]如上述第[12]項之化合物，其中，化學式（II)之下式 25 321327 201010977 表示之部分骨架：
係選自下列之稠合環：
〇 [15]如上述第[12]項之化合物，其中，化學式（II)之下式 表示之部分骨架：
係選自下列之稠合環：
[16]如上述第[10]項之化合物，其中，化學式（I)係化學式 (III):
A 係-C0NRa， 26 321327 201010977
Ra係氫原子， B係可具有一個或多個選自下列取代基之Cl_6烷基： a) 亂基*以及 b) 羥基， 環Cyl係苯環， 化學式（III)之下式表示之部分骨架： 0 係選自下列之稠合環：
其中’ R1係氫原子或Ci-6烷基， X係Cl-2伸烧基， Q 環係經可_化之Ch烷基取代之苯環。 [n] (2’基乙基轉H_苯并 呋喃-4-基]苄醯胺或其鹽。 [⑻N-(2-録乙基）|[2|(三說甲基片基卜卜苯并 °夫11 南-4-基]苄醯胺。 唾-4-基]-N-(2-氰基 [19] 3-[2-(3-氯-4-氟苄基）-2H-吲 乙基）苄醯胺或其鹽。 2-[3-(三氟甲基）苄基] [20] N-（2-氰基乙基兴^丨卜甲基― -1H-苯并咪唑-4-基丨苄醯胺或其鹽 321327 27
-1-苯并嗟吩-7- 三氟甲基）苯氧基]甲基]一卜苯并噻吩_7_ 基]节醯胺。 3~[1-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯 甲基-2-[3-(三氟甲基）苄基] [24] N-(2-羥基乙基）_3一[3_ -卜苯并噻吩-7-基]苄醯胺或其鹽。 ❹間/,-(2,基乙基)_3_["基_2_[3_(三氟甲基)节基 -1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺。 卜(2,基乙基）_2_{2_[3_(三氟甲基）节基]」—苯夫 噻吩-7-基}吡啶—4-羧醯胺或其鹽。 [27^Ν-(2-胺基-2-側氧基乙基）一3_[4—氣—2_[3_(三氟甲 基）苄基]-1-苯并噻吩_7-基]苄醯胺或其鹽。 [28^-(2-絲-2,氧基乙基）_3_[4务2_[3_(三氟甲 0基）苄基]―1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺。 [29] N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）_3—[2_[3_(三氟甲基片 基]-1,3-苯并噻唑-4-基]苄醯胺或其鹽。 [30] 3-[2-(3-氯-5-氟节基）-卜苯并售吩_7_基卜N_[2_ (1甲基乙氧基）乙基]苄酿胺或其鹽。 [31] 3 [2 (3-氣-5-氟苄基）-i_ 苯并 n塞吩 _7_ 基]_n_[2一 (1甲基乙氧基）乙基]节酿胺。 [32] 一種上述第[〗]或[2]項之化合物之前藥。 [33] -種醫_，包括：上述第⑴或[2]項之化合物或上 321327 28 201010977 述第[32]項之前藥。 [34] 如上述第[33]項之醫藥劑，其係GPR52活化劑。 [35] 如上述第[34]項之醫藥劑，其係精神分裂症之預防劑 或治療劑。 [36] —種GPR52活化劑或其鹽或其前藥，包括式（1〇)表示 之化合物：
式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC0-; 1^表示氫原子或取代基； B表示氫原子或取代基； 或者，當A為-C0NRa-時，Ra及B可與鄰近氮原子一起形成 可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-，B可鍵結到附接在-A-B之碳原子 的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代基之五員環 或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了-A-B所示基團外之取代 基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有一個或多個選自下列取代基之六員環： 29 321327 201010977 鹵原子、 氰基、 羥基、 可具有一個或多個取代基之烴-氧基、 可具有一個或多個取代基之鏈烴基、 可具有一個或多個取代基之雜環基、 可具有一個或多個取代基之胺基、 酸基、以及 〇 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員或六員環， X表示可經經基取代之Ci-2伸烧基、-Y-、Y-CH2-或-CH2-Y-， Y 表示-0---NRb-、或-S(0)f， 1^表示氫原子或取代基， m表示0至2之整數， 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； Λ 惟排除： N-(3-(2-((4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基）胺基）-1-甲基 -1H-苯并嘑唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 [37] 如上述第[36]項之GPR52活化劑，其係精神分裂症之 預防劑或治療劑。 [38] —種活化GPR52之方法，包括對目標對象投予有效量 之下式（I。）之化合物或其鹽或其前藥： 30 321327 201010977
式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC〇-;
Ra表示氳原子或取代基； B表示氫原子或取代基； 或者，當A為-C0NRa-時，Ra& B可與鄰近氮原子一起形成 可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者’當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在- A-B之礙原 子的鄰近碳原子，以形成具有一個或多個取代基之五員環 或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了-A-B所示基團外之取代 基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有一個或多個選自下列取代基之六員環： 鹵原子、 氰基、 !基、 可具有一個或多個取代基之烴-氧基、 可具有一個或多個取代基之鏈烴基、 可具有一個或多個取代基之雜環基、 31 321327 201010977 可具有一個或多個取代基之胺基、 醯基、以及 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員或六員環； X表示可經經基取代之Ci-2伸烧基、-Y-、Y-CH2-、或-CH2-Y-; Y 表示 _0-、_NRb_、或_S(0)m_ ;
Rb表示氳原子或取代基； m表示0至2之整數； 〇 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 惟排除： N-(3-(2-((4-氯-2-曱氧基-6-曱基苯基）胺基）-1-曱基-1H -苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 [39]—種治療或預防精神分裂症之方法，包括對目標對象 投予有效量之下式（I。）之化合物或其鹽或其前藥：
式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC0-; Ra表示氫原子或取代基； B表示氫原子或取代基； 32 321327 201010977 或者，當A為-C0NRa-時，Ra & B可與鄰近氮原子一起形成 可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之碳原 子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代基之五員 或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了-A-B所示基團外之取代 基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有一個或多個選自下列取代基之六員環： 〇 鹵原子、 氰基、 經基、 可具有一個或多個取代基之烴-氧基、 可具有一個或多個取代基之鏈烴基、 可具有一個或多個取代基之雜環基、 可具有一個或多個取代基之胺基、 Ο 醯基、以及 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員或六員環； X表不可經經基取代之Ci-2伸烧基、_Y_、Y-CH2-、或-CH2-Y-; Y 表示-0---NRb-、或-s(0)n-;
Rb表示氳原子或取代基； m表示0至2之整數； 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 惟排除： 33 321327 201010977 N-(3-(2-((4-氯-2-曱氧基-6-曱基苯基）胺基）-1-甲基 -1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 [40] —種下式（I。）表示之化合物或其鹽或其前藥於製造 GPR52活化劑之用途：
式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC0-; 1^表示氫原子或取代基； B表示氫原子或取代基； 或者，當A為-C0NRa-時，Ra及B可與鄰近氮原子一起形成 可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之碳原 子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代基之五員 環或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了-A-B所示基團外之取代 基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有一個或多個選自下列取代基之六員環： 鹵原子、 氰基、 34 321327 201010977 _ 4-^ 搜基、 可具有一個或多個取代基之烴-氧基、 可具有一個或多個取代基之鏈烴基、 可具有一個或多個取代基之雜環基、 可具有一個或多個取代基之胺基、 酸基、以及 可經醋化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員環或六員環； X表不可經經基取代之C卜2伸烧基、-Y-、Y-CH2-、或-CH2-Y-; Y 表不-0-、_NRb_、或_S(0)m_ ;
Rb表示氳原子或取代基； m表示0至2之整數； 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 惟排除： N-(3-(2-((4-氯-2-甲氧基-6-曱基苯基）胺基）-1-甲基 -111-苯并11米°坐-7-基）苯基）乙酿胺）。 [41」一種下式（I。）表示之化合物或其鹽或其前藥於製造精 神分裂症之預防劑或治療劑之用途，
35 321327 201010977 式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC0-;
Ra表示氳原子或取代基； B表示氫原子或取代基； 或者，當A為-C0NRa-時，！?3及B可與鄰近氮原子一起形成 可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-，B可鍵結到附接在-A-B之碳原子 的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代基之五員或 〇 六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了 -A-B所示基團外之取代 基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有一個或多個選自下列取代基之六員環： 鹵原子、 氰基、 經基、 ^ 可具有一個或多個取代基之烴-氧基、 可具有一個或多個取代基之鏈烴基、 可具有一個或多個取代基之雜環基、 可具有一個或多個取代基之胺基、 酸基、以及 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員或六員環； X表不可經經基取代之Ci-2伸烧基、-Y_、Y-CH2-、或-CH2-Y-; Y 表不_0_、-NRb-、或_S(0)m-; 36 321327 201010977 1^表示氫原子或取代基； m表示0至2之整數； 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 惟排除： N-(3-(2-((4-氣-2-甲氧基-6-甲基苯基）胺基）-1-曱基 -1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 [42] —種活化GPR52用之下式（1〇)表示之化合物或其鹽或 其前藥：
式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC0-; 1^表示氫原子或取代基； B表示氫原子或取代基； 或者，當A為-C0NRa-時，Ra& B可與鄰近氮原子一起形成 可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之碳原 子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代基之五員 或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了-A-B所示基團外之取代 37 321327 201010977 基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有一個或多個選自下列取代基之六員環： 鹵原子、 氰基、 羥基、 可具有一個或多個取代基之烴-氧基、 可具有一個或多個取代基之鏈烴基、 可具有一個或多個取代基之雜環基、 〇 可具有一個或多個取代基之胺基、 酿基、以及 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員或六員環； X表不可經經基取代之Ci-2伸烧基、_Y_、Y-CH2-、或-CH2-Y-; Υ 表不_0_、_NRb_、或_S(0)m_ ; 1^表示氫原子或取代基； _ m表示0至2之整數； ❹ 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 惟排除： N-(3-(2-((4-氯-2-甲氧基-6-曱基苯基）胺基）-1-甲基 -1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 [43] —種治療或預防精神分裂症用之下式（I。）表示之化合 物或其鹽或其前藥： 38 321327 201010977
式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC0-;
Ra表示氳原子或取代基； B表示氳原子或取代基； 或者，當A為-C0NRa-時，Ra& B可與鄰近氮原子一起形成 可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之碳原 子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代基之五員 或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了-A-B所示基團外之取代 基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有一個或多個選自下列取代基之六員環： 鹵原子、 氰基、 經基、 可具有一個或多個取代基之烴-氧基、 可具有一個或多個取代基之鏈烴基、 可具有一個或多個取代基之雜環基、 39 321327 201010977 可具有一個或多個取代基之胺基、 醯基、以及 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員或六員環； X表不可經經基取代之Ci-2伸烧基、-Y-、Y-CH2-、或-CH2-Y-; Y 表不_0_、_NRb_、或-S(0)m_ ; 1^表示氳原子或取代基； m表示0至2之整數；
環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 惟排除： N-(3-(2-((4-氯-2-甲氧基-6-曱基苯基）胺基）-1-曱基 -1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 [本發明之有利功效] 本發明之化合物對GPR52具有促效作用，且係有利於 用作為精神疾病例如精神分裂症之預防/治療醫藥劑。 【實施方式】 將於下文詳細說明本發明。 除非另有指明，否則本文所用之“鹵原子”包含氟、 氯、漠及破。 除非另有指明否則本文所用之術語“可經鹵化”意指 可提供一個或多個（例如一至三個）鹵原子作為取代基。 除非另有指明否則本文所用之“可經酯化之羧基”包 含羧基、可經取代之低級烷氧基-羰基、可經取代之C6-H 芳氧基-羰基、可經取代之C?-16芳烷氧基-羰基、以及可經 40 321327 201010977 取代之碎烷基氧基-羰基（例如TMS-0-C0-、TES-0-C0-、 TBS-0-C0-、TIPS-0-C0-、以及 TBDPS-0-C0-)。 除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷氧基-羰基”可為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、及第 二丁氣基幾基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“Ce_14芳氧基一 幾基”可為苯氧基羰基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“C7_16芳烷氧基_ Ο 羰基可為苄氧基羰基及苯乙基氧基羰基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷基，，可 為Cl-6炫*基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“Ci 6烷基，，可為 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、及己基之任一者。 除非另有指明，否則本文所用之“可經鹵化之Ci 6烷 ❿基”意指可經齒原子取代之Cl禮基，且其實例可為三氣 甲基。 、除非另有指明，否則例如本文所用之“低級婦基 為C2-6稀基。 除非另有指明，否則例如本文所用之‘I稀基 乙稀基、1-丙烯+基、2_丙烯]_基、異丙烯基、2 丁煤 1基、4-戊烯-1-基、及5_己烯_丨_基之任一者。 除非另有指明，否則本文所用之“低級块基，，可 块基。本文所用夕“r K1·盆” a 1 2'6 不又所用之C2-6烧基包括乙块基小丙块-i、基、 321327 41 201010977 2-丙炔-1-基、4-戊缺-1-基、及5-己炔-1-基。 除非另有指明否則例如本文所用之“C3-8環烷基，，可 為環丙基、環丁基、環戊基、及環己基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“C6-14芳基”可 為苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯 基、及2 -1基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“ C7_16芳烧基” 可為苄基、苯乙基、二苯基甲基、卜萘基曱基、2_萘基曱 Ο 基、2, 2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基 戊基、2-聯苯基甲基、3-聯苯基曱基、及聯苯基甲基之 任一者° 除非另有指明’否則例如本文所用 ,, _ · 烯基”可為苯乙烯基 、除非另有指明，否則例如本文所用之“雜環基”（及取 代基中之雜環部分）包含：除碳原子外具有—至三種選自氮 ^子、硫原子、及氧原子之一至五個雜原子3至14員（單 =、雙環或三環）雜環基。該雜環基之實例包含芳香雜環基 二^^基（諸如卜料基、2_π叫基、3_鱗 二 麵基Γ諸Γ (諸如卜比絲、3-対基、4吻坐基）、 (諸如^货=絲、2-咪絲、4—味越）、異嗜唾基 」異卩专唑基、4-異嗜唑基、5_里膛41、m 如"唾A、4 DnB u 踢坐基）、嗜哇基（諸 異嗔唾A1、㈣唾基）、異嘆哇基（諸如3一 基4—異噻絲、5一異嗟唾基）"塞唾軸如2一嗟 321327 42 201010977 〇坐基、4-嘆嗤基、5_嗟0坐基）、三吐基（1，2, 3-三°坐-4-基、 1，2, 三嗤-3-基）、嗜二嗤基（1,2, 4-曙二嗤-3-基、 1，2,4-噚二唑-5-基）、噻二唑基（1，2,4-噻二唑-3-基、 1，2, 4-噻二唑-5-基）、四唑基、吡啶基（諸如2-吡啶基、 3- 〇比咬基、4-吼11定基h11荅哄基（諸如3-塔哄基、4-塔哄基）、 °密°定基（諸如2-喷°定基、4-哺°定基、5-^π定基）、°比哄基、 異吲哚基（諸如1-異吲哚基、2-異吲哚基、3-異吲哚基、 4- 異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基、7-異吲哚基）、。引 Ο 哚基（諸如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、 5- 吲哚基、6-吲哚基、7-吲嗓基）、苯并[b]n夫喃基（諸如 2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、 5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基）、 苯并[c]呋喃基（諸如1-苯并[c]呋喃基、4_苯并[c]呋喃 基、5-苯并[c]呋喃基）、苯并[b]噻吩基（諸如2-苯并[b] 噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b] 0 噻吩基、6_苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基）、苯并[c] 噻吩基（諸如1-苯并[c]噻吩基、4—苯并[c]噻吩基、5_苯 并[c]噻吩基）、吲唑基（諸如卜吲唑基、2_吲唑基、3一吲 唑基、4,唑基、5-叫卜坐基、6-喷。坐基、7_巧丨唾基）、苯并 咪唑基（諸如1-苯并咪唑基、2_苯并咪唑基、4_苯并咪唑 f、5—苯并咪唑基）'L2-苯并異噚唑基（諸如1，2_苯并異 亏坐3基、1，2-本并異曙嗤基、1，苯并異嗜唾一^一 基、1’ 2-苯并異噚唑_6_基、丨，2_苯并異噚唑_7_基）、苯并 %唾基（諸如2-苯并曙唾基、4_苯并嗜唾基、卜苯并嘴唑 321327 43 201010977 基、6-苯并1½唾基、7__苯并曙唾基）'u—苯并異嗟唾基（諸 如1，2-苯并異嗔哇_3_基、J，2_苯并異售唑_4_基、l 2—苯 并異塞坐5、基、1，2-苯并異嗟唾_6_基、1，2_苯并異嗟咬 7基）笨并嗔唾基（諸如2-苯并嗔唑基、4-苯并噻唾基、 5-苯并㈣基、6_苯并料基、7_苯并㈣基）、異啥琳基 (諸如1-異唉琳基、3一異喧琳基、4_異啥琳基、5_異啥琳 基）、喹啉基（諸如2-喹啉基、3_喹啉基、4_喹啉基、5一喹 啉基、8-喹啉基）、辛啉基（諸如3_辛啉基、扣辛啉基、5_ 〇辛琳基、6—辛琳基、7_辛嘛基、8_辛琳基）、吹哄基（諸如 1-呔畊基、4-呔畊基、5_呔畊基、6_呔畊基、卜呔畊基、 8-呔畊基）、喹唑基（諸如2_喹唑基、4_喹唑基、5_喹唾t基、 6-喧唾基、7-啥哇基、8_料基）+ 若基（諸如2_哇嘆基、 3-喹喏基、5-喹喏基、6_喹喏基、7_喹喏基、8_喹喏基f、 0比唾并[l，5-a>比咬基（B比唾并[以一啦唆+基“比唾并 [1’5-a]吡啶-3-基、咣唑并^^“吡啶_4_基、吡唑并 〇 [1’5-a]吡啶-5-基、吡唑并[l，5-a]吡啶-6—基、吡唑并 [l’5-a]吡啶-7—基）以及咪唑并n，2_a]吡啶基（咪唑并 H，2-a]吡啶-2-基' 咪唑并n’La]吡啶基、味唑并 Ha]吡啶-5-基、咪唑并[丨，^]吡啶i基、咪唑并 [1，24]吡啶-7-基、咪唑并[1，21]吡啶—8_基）；以及非芳 香雜環基例如四氫呋喃基、π§唑啶基、味 ❹琳基姊娜、咖琳基）、氮丙 虱丙啶基、2-氮丙啶基）、四氫吖唉基（諸如卜四氫吖唉美、 2—四氫^丫唉基）、吡咯啶基（諸如卜吡咯啶基、2_吡咯啶^、 321327 44 201010977 3-吡咯啶基）、哌啶基（諸如卜哌啶基、2_哌啶基、3_哌啶 基）、氮雜環庚烷基（azepanyl)(諸如卜氮雜環庚烷基、2、 氮雜環庚烧基、3-氮雜環庚院基、4_氮雜環庚炫基）、氮雜 ο 環辛基（aZ〇Canyl)(諸如1-氮雜環辛基、2-氮雜環辛基、 3-氮雜環辛基、4-氮雜環辛基）、轉基（諸如1>4_娘哄小 基、U—娘哄一2_基）、二氮雜環庚基（diaZepane-yl)(諸如 ^二氮雜環庚—卜基、U-二氮雜環庚-2-基、1，4-二氮 =·衣庚5基、1’4:一氮雜環庚I基)、二氮雜環辛基 基、1，4-二氪雜環辛-5-其、1 / 产 一氮雜I ^ 氮雜環辛基、丨，5、 土目虱哌喃基（諸如四氫派喃一4_基） = 基(諸如4-硫代嗎-基二 ❹ 縣二==二環及基所得之雜環基(一 香雜環基所得之雜環基（諸;去氣化上述非芳 除非另有指明，否則例如本文所用之“ 之貫例包含相同於上述“雜環基，，當中=基，， 可為_氧基。跡本文所用之“低級燒氧基” 除非另有指明，否則例如本 為甲氧基、乙氧其 又斤用之k燒氧基，，可 基、第一丁!t基丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁梟 第-丁乳基、戊氧基及己氧基之任—者。、丁氣 除非另有指明’否則例如本文所用之L環燒氧基” 321327 45 201010977 可為環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“C6-u芳氧基” 可為苯氧基、1-萘氧基及2-萘氧基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“C7-16芳烷氧 基”可為苄氧基及苯乙氧基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷基-羰氧 基可為Cl-6烧基-幾氧基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“Ci-6烷基-羰氧 〇 基”可為乙醯氧基及丙醯氧基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷氧基-羰氧基”可為〇-6烷氧基-羰氧基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“C!-6烷氧基-羰 氧基”可為曱氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基 及丁氧基羰氧之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“單-低級烷基-胺曱酿基氧基”可為單-Cl-6烧基·胺曱醒基氧基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“單-(:㈠烷基-胺甲醯氧基”可為曱基胺曱醯基氧基及乙基胺曱醯基氧基 之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“二-低級烷基-胺甲酿氧基可為二-Cl-6燒基-胺曱酿基氧基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“二-(^-6烷基-胺曱醯氧基”可為二曱基胺曱醯基氧基及二乙基胺曱醯基 氧基之任一者。 46 321327 201010977 除非另有指明，否則例如本文所用之“C6-u芳基-羰氧 基”可為节醯基氧基及萘基羰基氧基之任一者。 除非另有指明否則例如本文所用之“單-或二-C6-14芳 基-胺甲醯基氧基”可為苯基胺甲醯基氧基及萘基胺曱醯 基氧基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“雜環氧基”之 雜環部分可相同於上述彼等“雜環基”之任一者。具體 地，該“雜環氧基”之實例包含5至14員雜環-氧基，其 除碳原子外含有一至三種選自氮原子、硫原子及氧原子之 一至五個雜原子。 除非另有指明，否則例如本文所用之“芳香雜環氧 基”之芳香雜環部分可相同於前述“雜環基”之實例所提 之“芳香雜環基”之一者。具體地，該“芳香雜環氧基” 之實例包含除碳原子外含有一至三種選自氮原子、硫原子 及氧原子之一至五個雜原子之3至14員芳香雜環-氧基。 Λ 除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷硫基” 可為Cl-6院硫基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“匕-6烷硫基”可 為曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁 硫基及第三丁硫基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“C3-8環烷硫基” 可為環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基及環己硫基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“C6-U芳硫基” 可為苯硫基、1-萘硫基及2-萘硫基之任一者。 47 321327 201010977 除非另有指明，否則例如本文所用之“ c7_16芳烧硫 基可為卞硫基及苯乙硫基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“雜環硫基，，之 ，環部分可相同於上述“雜環基，，之一者。具體地，該“雜 環硫基’’可為除碳原子外含有一至三種選自氮原子、硫原 子及氧原子之一至五個雜原子之5至14員雜環硫基。 ，，除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷基羰 基可為Cl-6烷基-羰基。除非另有指明，否則例如本文所 用之Cw烷基-羰基”可為乙醯基、丙醯氧基及三甲基乙 醯基之任一者。 土 ，，除非另有指明，否則例如本文所用之“〇_8環烷基夷 基”可為環丙基羰基、環戊基羰基及環己基羰基。 ’ ，，除非另有指明，否則例如本文所用之“Ce i4芳基—费 基”可為苯甲醯基、卜萘曱醯基及2—萘甲醯基之任一者 除非另有指明，否則例如本文所用η”芳燒基. Ο 可為苯基乙醯基及3-苯基丙醯基氧基之任一者。 除非另有指明，否則“雜额基”之雜環部分可相同 —迷“雜環基”之-者。具體地，可為除碳原子外含有 :種選自氮原子、硫原子及氧原子之_至五個雜原子 U H S雜職基。更鍾地，例如㈣部分包含下列 .甲基吡啶基、菸醯基（nic〇tin 嗟吩甲酸基、3_嗟吩甲醯基、2_ 芙、 基、卜嗎极装㈣，一 ㈣醯基、3-呋喃甲醯 ^基祕、4-韻嗎似錄、氮㈣-卜基 乳丙^一基-幾基、四氫°丫唉+基-縣、四氫σ丫唉 321327 48 201010977 -2-基-羰基、吡咯啶-1-基-羰基、吡咯啶-2-基-羰基、吡 咯啶-3-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、哌啶-2-基-羰基、哌 u定-3-基-幾基、氮雜環庚烧-1_基-幾基、氮雜環庚烧-2-基-戴基、氮雜環庚烧_3-基-幾基、氮1雜環庚烧-4-基-裁 基、氮雜環辛_1_基-幾基、氮雜環辛_2-基-裁基、氮雜環 辛-3-基-裁基、氮雜環辛-4-基-幾_基、1,4-略哄-1-基-裁 基、1，4-α辰啡—2-基-幾基、1，4-二氮雜環庚-1-基-裁基、 1,4-二氮雜環庚-2-基-幾基、1,4-二氮雜環庚-5-基-幾 〇 基、1，4-二氮雜環庚·基-幾基、1，4-二氮雜環辛-1 -基-幾基、1，4-二氮雜環辛-2-基-幾基、1,4-二氮雜環辛-5-基-幾基、1，4-二氮雜環辛-6-基-幾基、1，5-二氮雜環辛-1-基-羰基、1,5-二氮雜環辛-2-基·•幾基、及1,5-二氮雜環 辛_3-基-幾基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷基磺醯 基可為Cl-6烧基績酿基。 ^ 除非另有指明，否則例如本文所用之“C!-6烷基磺醯 基”可為甲基磺醯基及乙基磺醯基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“C3-8環烷基磺醯 基”可為環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基及 環己基磺醯基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“C6-H芳基磺醯 基”可為苯基磺醯基、1-萘基磺醯基及2-萘基磺醯基之任 一者。 除非另有指明，否則例如“雜環磺醯基”之雜環部分 49 321327 201010977 可為相同於上述“雜環基”之一者。具體地，“雜環磺醯 基”可為除碳原子外含有一至三種選自氮原子、硫原子及 氧原子之一至五個雜原子之5至14員雜環磺醯基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷基亞磺 醯基”可為Ch烷基亞磺醯基。除非另有指明，否則例如 本文所用之“Cl-6烷基亞磺醯基”可為甲基亞磺醯基及乙 基亞續酸基之任一者。
除非另有指明，否則例如本文所用之“C3-8環烷基亞磺 醯基”可為環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊基亞 磺醯基及環己基亞磺醯基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“C6-H芳基亞磺 醯基”可為苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基及2-萘基亞磺 酸基之任一者。 除非另有指明，否則“雜環亞磺醯基”之雜環部分可 為相同於上述“雜環基”之一者。具體地，例如“雜環亞 續醢基”可為除碳原子外含有一至三種選自氮原子、硫原 子及氧原子之一至五個雜原子之5至14員雜環亞磺醯基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷基-胺曱 醯基”可為Ch烷基-胺甲醯基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“Ch烷基-胺曱 醯基”可為曱基胺甲醯基、乙基胺曱醯基及丙基胺曱醯基 之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“單-或二-低級 烧基胺基可為单_或二_Cl-6炫> 基胺基。 50 321327 201010977 除非另有指明’否則例如本文所用之“單-或二_Ci 6 烷基胺基”可為甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、二曱基 胺基及二乙基胺基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷基-羰基 胺基可為Ci-e烧基-幾基胺基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“ Ci6烷基一羰基 胺基可為乙醯基胺基、丙醯基胺基及三甲基乙醯基胺基 之任一者。 〇 除非另有指明’否則例如本文所用之“雜環胺基，，之 “雜環可為相同於上述“雜環基”之一者。例如，本文 所用之雜環胺基”可為2-°比咬基-胺基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“雜環羰基胺 基”之‘雜環羰基”可為相同於上述“雜環羰基”之一 者。例如’本文所用之“雜環羰基胺基”可為吡啶基_羰基 胺基。 Ο 除非另有指明’否則例如本文所用之“雜環-氧基羰基 胺基"之“雜環”可為相同於上述“雜環基”之一者。例 如’本文所用之“雜環-氧基羰基胺基”可為2-吡啶基-氧 基羰基胺基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“雜環-磺醯基胺 基之雜環”可為相同於上述“雜環基”之一者。例 如’該“雜環磺醯基胺基，，可為2_吡啶基—磺醯基胺基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷氧基-羰基胺基”可為匕-6烷氧基-羰基胺基。 51 321327 201010977 除非另有指明，否則例如本文所用之“G—6烷氧基-羰 基胺基”可為甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基 羰基胺基及丁氧基羰基胺基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“低級烷基磺醯 基胺基可為Ci-e院基績蕴基胺基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“ Cl_6烷基磺醯基 胺基可為甲基績酸基胺基及乙基石黃酿基胺基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“單-或二_C3_8 Ο 環烷基胺基，可為環丙基胺基、環戊基胺基及環己基胺基 之任一者。 除非另有指明’否則例如本文所用之“C3—8環烷基-羰 基胺基可為環丙基-羰基胺基、環戊基-羰基胺基及環己 基-幾基胺基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“c3_8環烷氧基一 羰基胺基”可為環丙氧基羰基胺基、環戊氧基羰基胺基及 琢·己氣基幾基胺基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“c3_8環烷基-磺酿基胺基”可為環丙基磺醯基胺基、環戊基磺醯基胺基 及環己基磺醯基胺基之任一者。 除非另有指明，否則例如本文所用之“單-或二-C6_14 方基fe·基可為本基胺基及二苯基胺基。 除非另有指明，否則例如本文所用之“單-或二-C7-16 芳烧基胺基”可為苄基胺基。 除非另有指明，否則例如“C6-14芳基-羰基胺基，，可為 52 321327 201010977 苯甲醯基胺基及萘甲醯基胺基。 除非另有指明，否則例如“Ce-u芳基磺醯基胺基”可 為苯基確酿基胺基、2_蔡基績酸基胺基及1-蔡基續酿基胺 基。 下文將敘述上式（式（10、式（M及式（I))中之符號。 上述式中，A表示-C0NRa-或-NRaC0-。
Ra表示氫原子或取代基。Ra表示之取代基可為選自下 述取代基群A所列之取代基。 〇 〈取代基群A> (1) 鹵原子； (2) 硝基； (3) 氰基； (4) 可經酯化之羧基； (5) 可經取代之低級烷基； (6) 可經取代之低級烯基； ^ (7)可經取代之低級炔基； (8) 可經取代之C3-8環烷基； (9) 可經取代之Ce-H芳基； (10) 可經取代之芳烷基； (11) 可經取代之G-14芳基-C2-6烯基； (12) 可經取代之雜環基； (13) 羥基； (14) 可經取代之低級烷氧基； (15) 可經取代之Ch環烷氧基； 53 321327 201010977 (16) 可經取代之C6-h芳氧基； (17) 可經取代之C7-16芳烷基氧基； (18) 可經取代之低級烷基-羰基氧基； (19) 可經取代之低級烷氧基-羰基氧基； (20) 可經取代之單-低級烷基-胺曱醯基氧基； (21) 可經取代之二-低級烷基-胺甲醯基氧基； (22) 可經取代之C6-h芳基-羰基氧基； (23) 可經取代之單-或二-C6-h芳基-胺甲醯基氧基； 〇 (24)可經取代之雜環氧基（例如可經取代之芳香雜環氧 基）； (25) 巯基； (26) 可經取代之低級烷硫基； (27) 可經取代之G-8環烷硫基； (28) 可經取代之C6-h芳硫基； (29) 可經取代之0-16芳烷硫基； Λ (30)可經取代之雜環硫基； (31) 甲醯基； (32) 可經取代之低級烷基-羰基； (33) 可經取代之C3-8環烷基-羰基； (34) 可經取代之C6-14芳基-幾基； (35) 可經取代之C7-16芳烧基-幾基； (36) 可經取代之雜環-羰基； (37) 可經取代之低級烷基磺醯基； (38) 可經取代之C3-8環烷基磺醯基； 54 321327 201010977 (39) 可經取代之Ci!4芳基確醯基； (40) 可經取代之雜環磺醯基； (41) 可經取代之低級烷基亞磺醯基； (42) 可經取代之a—8環烷基亞磺醯基； (43) 可經取代之Ce-H芳基亞磺醯基； (44) 可經取代之雜環亞磺醯基； (45) 磺酸基； (46) 胺磺醯基： (47) 胺亞石黃酿基； (48) 胺硫基； (49) 胺（硫甲醯）基； (50) 可經取代之胺甲醯基（例如可經取代之低級烷基胺曱 醯基）； U)可經取代之胺基（例如胺基，可經取代之單-或二-低級烷基胺基，可經取代之單—或二_C3_8環烷基胺基，可經 ❾ 取代之單-或二-Ce-u芳基胺基；可經取代之單-或-C?-i6芳 烧基胺基；可經取代之雜環胺基，可經取代之Ce-H芳基-艘基胺基’甲醯基胺基，可經取代之低級烷基_羰基胺基， 可經取代之CV8環烷基-羰基胺基，可經取代之雜環-羰基 胺基，可經取代之低級烷氧基-羰基胺基，可經取代之c3_8 環烷氧基-羰基胺基，可經取代之雜環_氧基羰基胺基，可 具有一個或多個取代基之胺甲醯基胺基，可經取代之低級 烷基磺醯基胺基，可經取代之C3_8環烷基—磺醯基胺基，可 經取代之雜環_磺醯基胺基，以及可經取代之C6-14芳基磺 321327 55 201010977 醯基胺基）。 前述之 “可經取代之低級烷氧基-羰基”， “可經取代之低級烷基”， “可經取代之低級烯基”， “可經取代之低級炔基”， “可經取代之低級烷氧基”， “可經取代之低級烷基-羰基氧基”， Ο “可經取代之低級烷氧基-羰基氧基”， “可經取代之單-低級烷基-胺甲醯基氧基”， “可經取代之二-低級烷基-胺曱醯基氧基”， “可經取代之低級烷硫基”， “可經取代之低級烷基-羰基”， “可經取代之低級烷基磺醯基”， “可經取代之低級烷基亞磺醯基”， Q “可經取代之單-或二-低級烷基胺基”， “可經取代之低級烷基-羰基胺基”， “可經取代之低級烷氧基-羰基胺基”，以及 “可經取代之低級烷基磺醯基胺基”所使用之任何取代 基，可為選自下述取代基群B所列之取代基。各情況中， 取代基之數目可為1至最多可取代之數，較佳係1至3個， 更佳係1個。 〈取代基群B> 鹵原子； 56 321327 201010977 羥基； 硝基； 氰基； 可經下列者取代之C6-H芳基：鹵原子，羥基，氰基，胺基， 可經鹵化之Cl-6烧基’早-或二-Cl-6燒基胺基’单-或二-C6-14 芳基胺基，單-或二-C7-16芳烧基胺基’ C3-8環烧基，Cl-6烧 氧基，曱酿基，Cl-6烧基_幾_基’ C3-8環烧基-裁基，C6-14芳 基-幾基’ C7_l6芳院基_幾基’ Cl-6烧氧基_幾基，C6-14芳氧基 _幾基，C7-16芳烧基氧基-獄基’ Cl-6烧硫基’ Cl-6烧基亞石黃 醯基，Ch烷基磺醯基，胺曱醯基，胺（硫曱醯）基，單-或 二-Cl-6烧基-胺甲酿基，单-或二-C6-14芳基-胺曱酿基等）； 可經下列者取代之C6-U芳氧基：鹵原子，羥基，氰基，胺 基，可經鹵化之Cl-6烧基，单-或二-Cl-6烧基胺基，单-或 二-C6-14芳基胺基，單-或二-C7-16芳燒基胺基，C3-8環燒基， Cl-6燒氧基’曱酸基’ Cl-6烧基-幾基’ C3-8環烧基-裁基，C6-14 ❾ 芳基-獄基，C7-16芳烧基-幾基，Cl-6燒氧基-羰基，C6-I4芳氧 基-幾基，C?-16芳院基氧基-幾基，Cl-6烧硫基，Cl-6烧基亞 磺醯基，G-6烷基磺醯基，胺曱醯基，胺（硫甲醯）基，單_ 或二_Cl-6烧基-胺曱酿基，單-或二-C6-14芳基-胺甲酸基 等）； 可經下列者取代之0-16芳烷基氧基：鹵原子，羥基，氰基， 胺基，可經鹵化之Ci-6烷基，單-或二-Ch烷基胺基，單-或二-C6 —U芳基胺基，車·-或二-C7-16芳烧基胺基’ C3-8環烧 基，Cl-6院氧基’曱酸基’Cl-6烧基-魏基，C3-8環烧基_叛基， 57 321327 ^1010977 芳基 芳迦Α &基，C?-16芳烧基_幾基，Cl-6烧氧基-叛基，Ce-14 基亞拉 土 ’ C7-“芳烷基氧基-羰基，Ch烷硫基，Ch烷 騷基，r 單〜或— u~6烷基磺醯基，胺曱醯基，胺（硫甲醯）基， 等）；〜Ch燒基—胺曱醢基’單—或二吒6 Η芳基-胺甲醯基 除·石炭原 氣原子、外各含有一種或二種選自氮原子、琉原子及 〜者（例如' 至四個雜原子之5至10員單-或二-雜環基之任 展交烏夫南基，。比u定基，°塞吩基，。比°各σ定基，卜派咬基， b基， 啤〜2〜基聋 氛基， 燒〜辰卩井基’ 1_嗎琳基，4-硫代嗎琳基，氮雜環庚 氮雜環辛-1-基，氮雜環壬-1-基，3, 4-二氩異喹 等X該雜環基可經下列者取代：鹵原子，羥基， /6'14务基胺基，單-或二-C?-!6芳烧基胺基，C3—8環 h燒氧基，甲醯基，Ch烷基-羰基，C3-8環烷基- 咴基，C6~U^:甘 η ^ 方基''幾基，匕-π芳烷基-羰基，0-6烷氧基-羰基， 14芳氣基〜趟甘n 燒義 每基’ C7-!6芳烧基氧基-幾基，Cl-6烧硫基，Ci-e ~驗基，C1_6烷基磺醯基’胺甲醯胺（硫曱醯） 这，翠·__七一 醯義等）或二一C1-6烧基''胺甲酿基’單一或二—Ce—14芳基-胺甲 單、武 土’可經鹵化之C!-6烷基，單-或二-Ch烷基胺基， 琢二、Cf 燒基， ο 、可、、’!取代之胺基（例如可經一個或兩個選自下列所組 乡且之取代基取代之胺基：Ci-6烷基，C2-6烯基，C6-u芳 基’ Cue芳烷基，雜環基及雜環-低級烷基（Ci 6烷基，& 烯基，C6-H芳基，Ο-!6芳烷基，雜環基及雜環_低級烷基之 任一者可經下列者取代：_原子，羥基，氰基，胺基，可 58 321327 201010977 經鹵化之Cl-6烷基（但非烷基及烯基之任一取代基），單-或 二-Cl-6烧基胺基，車-或二-C6-14芳基胺基’單-或二-C?-16 芳烧基胺基’ C3—8環院基’ Cl-6燒氧基’甲酿基，Cl-6烧基-叛基，C3-8環燒基-幾基，C6-14芳基-獄基’ C7-16芳烧基-裁基， Cl-6烧氧基魏基’ C3-8環烧氧基-幾基’ C&-14芳氧基-裁基， C7-16芳烧基氧基-幾基，Cl-6烧硫基，C3-8環烧硫基，Cl-6烧 基亞磺醯基，C3-8環烷基亞磺醯基，Ci-6烷基磺醯基，C3-8 環烷基磺醯基，胺曱醯基，胺（硫甲醯）基，單-或二-Cm 院基胺甲酿基，单-或二-C6-14芳基胺.甲酿基等）。此處，該 “雜環”及“雜環-低級烷基”之“雜環”可相同於上述 “雜環基”之一者； C3-8環烷基； 可經下列者取代之CH烷氧基：鹵原子，羥基，胺基，單_ 或二-Cl-6烧基胺基，单-或二-C6-14芳基胺基，C3-8環烧基， Cl_6烧氧基，曱酸基’ Cl-6院基-截基5 C3-8環烧基_裁基’ C6-14 0 芳基-幾基，C?-16芳烧基-幾_基，Cl-6烧氧基-幾基，C6-14芳氧 基-幾基’ C7-16芳烧基氧基-幾基’ Cl-6烧硫基’ Cl-6烧基亞 續酿基^ C1 -6烧基石黃酸基’胺曱酿基’胺（硫曱酸）基’单-或二-G-6烷基-胺甲醯基，單-或二-C6-U芳基-胺曱醯基 等）； 曱醯基；
Cl-6烧基-獄基（例如乙酿基）； C3-8環烧基-幾基'； P #山甘· U6-14方巷一叛卷， 59 321327 201010977 C7-16芳烧基-幾基； cv6烷氧基羰基； C6_U芳氧基-幾基； Ο-!6芳烷基氧基-羰基；
Cl-6烷硫基；
Cl-6院基亞<5^酿基；
Cl-6烧基續酿基； 胺甲醯基； Ο胺（硫甲酿）基； 單-Ch烷基-胺甲醯基（例如甲基胺甲醯基或乙基胺甲醯 基）； 二-Cm烷基-胺甲醯基（例如二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲 醯基或乙基曱基胺甲醯基）； 單—或二-(Vl4芳基—胺曱醯基（例如苯基胺甲醯基、1 一萘基 胺甲醯基或2-萘基胺曱醯基）；以及 τ 土 ❹除碳原子外含有一種或二種選自氮原子、硫原子及氧原子 之-至四個雜原子之五員至七貝之單_或二—雜環_胺甲酿 基（例如2-吡啶基一胺甲醢基，3一吡啶基—胺甲醯基，扣吡 :基-胺甲醯基，2-噻吩基胺甲醯基或3_噻吩基胺甲醯 另外’例如前述之 可經取代之Ce_14芳氧基_羰基”， 可經取代之C7-le芳烷基氧基-羰基，， 可經取代之C3-8環烷基”， 321327 60 201010977 “可經取代之C㈠4芳基”， “可經取代之c7-16芳烷基”， “可經取代之C6-14芳基-C2-6烯基”， “可經取代之雜環基”， “可經取代之C3-8環烷氧基”， “可經取代之C6-H芳氧基”， “可經取代之〇7-16芳烷基氧基”， “可經取代之C6-U芳基-羰基氧基”， Ο “可經取代之單-或二-C6-H芳基胺甲醢基氧基”， “可經取代之雜環氧基”， “可經取代之芳香雜環氧基”， “可經取代之C3-8環烷硫基”， “可經取代之Ce-Η芳硫基”， “可經取代之C?-16芳烷硫基”， “可經取代之雜環硫基”， ^ “可經取代之C3-8環烷基-羰基”， “可經取代之C6-H芳基-羰基”， “可經取代之0?-16芳烷基-羰基”， “可經取代之雜環羰基”， “可經取代之C3-8環烷基磺醯基”， “可經取代之Ce—Η芳基磺醯基”， “可經取代之雜環磺醯基”， “可經取代之C3-8環烷基亞磺醯基”， “可經取代之C6-H芳基亞磺醯基”， 61 321327 201010977 “可經取代之雜環亞磺醯基”， “可經取代之胺甲醯基”，以及 “可經取代之胺基”之任何取代基，可選自前述所列之取 代基群B與下述所列之取代基群B’。各情況中，取代基之 數目可為1至最多可取代之數，較佳係1至3個，更佳係 1個。 〈取代基群B’ > 可經下列者取代之Ch烷基：A原子，羥基，氰基，胺基， 單-或二-Cl-6烧基胺基，單-或二-C6 —14芳基胺基’单_或二 -C7-16芳烧基胺基’ C3-8環烧基’ Cl-6烧氧基，曱,酿基，Cl-6 烧基-幾·基’ C3-8環烧基-幾基’ C6-14芳基-幾_基，C7-16芳烧基 _幾基，Cl-6院氧基幾基’ C6—14芳氧基_幾基’ C7-16芳烧基氧 基-幾基’ Cl-6烧硫基，Cl-6烧基亞績酿基’ Cl-6烧基績酿基， 胺甲醯基，胺（硫曱醯）基，單-或二-Ch烷基胺曱醯基，單 -或二-C6-14芳基胺甲酿基等）； Ο 可經下列者取代之C2-6烯基：鹵原子，羥基，氰基， 胺基，單-或二_Cl-6烧基胺基，單-或二-C6-14芳基胺基’單 _或二_〇7-16芳烧基胺基，〇3-8環烧基，〇1-6烧氧基’曱酿基’ Cl-6烧基-幾基，C3-8環烧基-裁基，C6-14芳基-裁基，C7-16芳 烧基-羰基，Cl-6烧氧基羰基，C6-14芳氧基-獄基’ C7-16芳院 基氧基_裁基5 Cl-6院硫基’ Cl-6烧基亞續酿基’ Cl-6烧基續 醯基，胺曱醯基，胺（硫曱醯）基，單-或二-Ch烷基胺甲醯 基，单-或二-C6-14芳基胺曱酸基等）； 可經下列者取代之C2-6炔基：鹵原子，羥基，氰基， 62 321327 201010977 胺基’單H絲胺基，單-或二、芳基胺基，單 -或美C7_1:技基胺基環烧基^氣基，甲醢基， :二_ ’。3屬純基’ C6_14芳基1基，C-芳 其罐嫌，C6痛基，基，C省元 基氧基♦基，C"院硫基，C1_6烧基亞續酿歧 醯基，胺甲醯基，胺（硫甲醯）基，單、或二二1 6元土男 醯基，單〜或二-C6-H芳基-胺甲醯基等）一。 1 6烷基胺甲 〇 氫原子或CH烧基（較佳係曱基）。 上述式中，β表示氳或取代基。 Α之任 一取之取代基之實例包含選自上迷取代基群 开古當八為~晴—時，『及8可與鄰近氮原子一起 形成了/、有一個或多個取代基之含氮雜 -個或多個取代基之含氮雜環基 :可 取代基群Α之任—取代f 代基可為選自上述 ❹ 石· A為’ΝΙΓ_時，6可鍵結到附接在-“之 石:碳原子，以形成可具有—個或多個取代基之 貝環。此情況中’環㈨較佳係苯環。該“五員 之實例包含相同於下述Cy3之“五員或六員 哀3有至少一個氮原子之五員或六員環。 B較佳係 (1)氫原子； (2^6院基（較佳係l烧基例如甲基，乙基，丙基，昱 丙土，丁基，異丁基，第二丁基或第三丁基）其可具有一個 321327 63 201010977 或多個選自下列者之取代基： (a) 氰基， (b) 羥基， (C) Ci-6烷氧基（較佳係甲氧基）， (d) Ce-H芳氧基（較佳係笨氧基）， (e) 胺甲醯基， ⑴可具有-個或兩個選自一烧基（較佳係甲基或異 丙基）、“芳基（較佳係苯基）及Ci 6絲，基（較佳係乙 Ό 醯基）之取代基之胺基）， (g) 可經胺基(其可經一個或兩個Cie烷基(較佳係甲 基）取代）取代之Cb-U芳基（較佳係苯基）， (h) 可經至少一個（較佳係一個）選自Cl e烷基（較佳係 甲基）及侧氧基之取代絲代之五M或六M雜環基（該五員 或六員雜環基之實例較佳包含„比咬基、四氮咬喃基、嗟吩 基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡哄基、嗎啉基 Q 及四氫娘11南基）， (i) Cl-6烷硫基（較佳係甲硫基）， (j) Cl-6烷基亞磺醯基（較佳係甲基亞磺醯基），以及 (k) Cl-6烷基磺醯基（較佳係曱基磺醯基）； (3 )可經主少一個（較佳係一個）羥基取代之c 3 _6環烷基（較 佳係環丙基’環戊基或環己基）； (4)可經至少一個（較佳係一個）五員或六員雜環基（較佳係 嗎啉基）取代之Ce—14芳基（較佳係苯基）；或 (5 )可經炱少一個（較佳係一個）鹵原子（較佳係氟）取代之 321327 64 201010977 5-至Η)-員雜環基（較佳㈣錢 嗎啉基或喹啉基）。 乳 此啶基， 原子=形’較佳_3及B可與鄰近氮 烷基U交佳d、有至少一個(較佳係一摘）選自經基、一 基：“基）及胺甲酸基之取代泰之含氡六員雜環 〇 外取員=表示可—基團外之額 ⑵:二，之“六員芳香環”之實例包含⑴笨環及 作為環構成元素具(有至少一個（較佳係一個或兩個）氮原子 产「】主 井，嘧啶或。比拼）。 产 Γ、之，、員芳香環”較佳係苯環或嘧唆環。 ^Cyl表示夕么 基之六員芳香产，，可，、有除—A—B所示基團外之額外取代 〇 、 衣之取代基，例如可為遽自上述取代基群 A之取代基。較估 η 代丞砰 f ，〇取代基之實例包含Ch烷基（例如 T基）及南素（例如氯或氟）^ 一 表示之“六員芳香環，’在可取代之位置可且有 —個取代基）。代基（較佳係一個或兩個取代基，更佳係 環Cyl較佳係未經取代。 雜環。y較佳係3有苯或—個或兩個1原子之含氮六員 環Cyl較佳係苯或π比啶。 321327 65 201010977 上述式中，環Cy2表示可具有一個或多個選自下列者 之取代基之六員環： 鹵原子， 氰基， 經基， 可具有一個或多個取代基之烴-氧基， 可具有一個或多個取代基之鏈烴基（較佳地，除經五員雜環 基取代之甲基外）， 〇 可具有一個或多個取代基之雜環基， 可具有一個或多個取代基之胺基， 醯基，以及 可經酯化之羧基。 環Cy2表示之“六員環”之實例包含（1)具有六個碳 之碳環（例如環己烷、環己烯、環己二烯或苯）及（2)除碳原 子外具有選自氮原子、硫原子及氧原子之一至三個雜原子 Q 之六員雜環（例如六員芳香雜環諸如二氫呋喃、四氳呋喃、 二氳嗟吩、四氫嗟吩、σ比洛π定、π比11各琳、°比峻咬、π底咬、 哌畊、嗎啉或硫代嗎啉；以及含有吡啶、嗒畊、嘧啶或吡 畊之含氮六員芳香雜環。環Cy2表示之“六員環”更佳係 苯或吡啶。 提供作為環Cy2表示之“六員環”之取代基之“可具 有一個或多個取代基之烴-氧基”之“烴-氧基”之實例可 包含低級烧氧基、C3-8環烧氧基、C6-14芳氧基及C?-16芳燒基 氧基。 66 321327 201010977 上述取代基群 低級烷氧基”可具有一個或多個選自 Β之取代基（較佳係一至三個取代基）。 ，，“C"環燒氧基”、芳氧基，，及“C7_u芳燒 基各可具有一個或多個選自上述取代基群B及取代^ B之取代基（較佳係一至三個取代基）。 Ο 提供作為環Cy2表示之“六員環”之取代基之“可具 有一個或多個取代基之鏈烴基，，之“鏈烴基，，之實例可包 含低級烷基、低級烯基及低級炔基。 l 低級烷基”、“低級烯基，，及“低級炔基，，各可具 有一個或多個（較佳係一至三個）選自上述取代基群B之取 代基。 提供作為環Cy2表示之“六員環，，之取代基之“可具 有-個或多個取代基之胺基，，之實例可包含相同於上述取 代基群A中之彼等“可具有一個或多個取代基之胺基” 者0 提供作為環Cy2表示之“六員環”之取代基之“可具 有:個或多個取代基之雜環基”之實例可包含相同於上述 取代基群A中之彼等“可經取代之雜環基’，者。 提供作為環Cy2表示之“六員環，，之取代基之“醯 基之實例包含甲醯基、低級烷基-羰基、Cw烷基-羰基、 C3-8%、院基-幾基、Ce u芳基_羰基及c? 16芳烷基_羰基。 被Cy2表示之“六員環”可具有至少一個（較佳係一 個）選自下列者之取代基：鹵原子（例如氟）；可具有一個或 多個可經齒化之取代基之烷基（較佳地，該烷基係G-3烷基 67 321327 201010977 (例如曱基、乙基、丙基或異丙基））；及可具有一個或多個 取代基（該取代基可經一個或多個取代基取代）之烷氧基 (較佳地，該烷氧基係G-3烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基）更佳係曱氧基）。環Cy2表示之“六員 環”係未經取代亦為較佳。 上述式中，環Cy3可表示可具有一個或多個取代基之 五員或六員環。 環Cy 3表示之“五員或六員環”之實例包含（1)具有5 Ο 至6個碳原子之碳環（例如環戊烷、環戊烯、環戊二烯、環 己烷、環己烯、環己二烯或苯）；及（2)五員或六員單雜環 芳香環（例如π夫喃、售吩、°比11各、曙α坐、異曙峻、嗟唾、異 〇塞唑、咪唑、π比唑、1，2, 3-曙二唑、1，2, 4-卩f二吐、1，3, 4-口萼 二峻、咬π丫、1，2，3_α塞二11坐、1，2，塞二α坐、1，3，4_β塞二 〇坐、1，2，3-三0坐、1，2, 4-三11坐、四°坐、。比11定、〇荅啡、π密咬、 吼畊或三畊）。環Cy3表示之“五員或六員環”較佳係二氫 Q 吱喃、吱喃、曙唾、二氫°比嘻、π比嗤、p米峻、三唾、》塞唾 或四氳α比咬。 環Cy3表示之“可具有一個或多個取代基之五員或六 員環”之取代基例如可為選自上述取代基群A之任一取代 基。環Cy3表示之“五員或六員環”之取代基之數目較佳 可具有〇個（亦即未經取代）或一個。 較佳地，環Cy3表示之“可具有一個或多個取代基之 五員或六員環”之取代基之實例包含鹵原子、可具有一個 或多個取代基之烷基（較佳係可經鹵化之G-3烷基（例如曱 68 321327 201010977 基、乙基、丙基或異丙基，更佳係甲基）及可具有一個或多 個可經鹵化之取代基取代之烷氧基（較佳係Ci-3烷氧基（例 如曱氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基））。 上述式中，化學式表示之部分：
換言之，式（I)較佳係下列者：
A一B A 一B
A一B
A—B
此處，化學式（I)較佳係下列者 A—B A-B
Θ 或会仏令 式中， 環Cyl係苯環或嘧啶環； 環Cy2係可具有一個或多個選自下列取代基之六員 69 321327 201010977 環：鹵原子、可具有一個或多個取代基之烷基及可具有一 個或多個取代基之烷氧基； 環Cy3係可具有一個或多個選自下列取代基之五員或 六員環：鹵原子、可具有一個或多個取代基之烷基及可具 有一個或多個取代基之烷氧基；以及 環Cy4係可具有一個或多個取代基之苯環或嘧啶環。 下式表示之部分骨架（亦即除了取代基部分）：
之實例包含下列者：
70 321327 201010977
該部分較佳例如係下列者：
該部分較佳例如係下列者：
71 321327 201010977 上述式中’ X表示可經羥基、-Υ-、-Y-CH2-或-CH2-Y- 取代之Cw伸烷基（例如亞甲基、伸乙基、甲基亞甲基）。 此處，Y表示-〇---NRb-或-s(0)m-以及m表示0至2 之整數，Rb表示氫原子或取代基。Rb表示之取代基可與Ra 表不之-一者相同。 X較佳例如係可經羥基取代之Ci_2伸烷基（例如
-CH2-、-CH2-CH2-、-CHCCHO-、-CH(OH)-、-C(CH3)(〇H)-)、 -NH-、-CH2-〇-、-ch2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-0-CH2-、-S- 或-〇-) 〇 X更佳例如係Cl_2伸烷基、-CH2-0-或-0-，又更佳俜 C!-2伸烷基或-〇·_ 上述式中 員芳香環。 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六 j 表示之“六員芳香環”之實例包含⑴苯環及 原子外含有至少一個（較佳係一個或兩個）氮原子 ◎ '”、衣構成原子之-者之六員含氮芳香雜環（例如 哄，嘧啶或吡畊 環Cy4表示之“六員关禾芦，，^ 係苯。 衣幸父^土係苯或吡咬，更佳 m “可具有"'個或多個取代基之六員芳香環”之取代基 列如可為選自上述取代基群A 一 土 基）。環以4表矛之“上_ 者（較佳係非胺磺醯 :個广個或多個上述取代基(較佳係一個或兩個，更佳係 321327 72 201010977 “可具有一個或多個取代基之六員芳香環，，包含可具 有一個或多個取代基之吡啶嗣環。 該取代基之f例更佳係包含ή原子（較佳為氯或篆）、 可經鹵化或羥基化之 -CH(0H)CH3 > -CH2OH, ) > Ci-
Ci-e娱:基（較佳為甲基、三氟曱基、 、Ci-e烷氧基（較佳為曱氧基）、Cl_6 烧基績醯基（較佳為甲基確醯基）。 更佳地，這些較佳實例可組合使用。 化合物（I。）較佳係如下列者： 〈化合物Aa> 化合物係下式（la)表示之一者： 其中 化學式（la)係如下列者：
式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC0-;
Ra表示氫原子或Ch烷基取代基； B表示 1) 氫原子， 2) 可具有一個或多個選自下列取代基之Cl_6烷基 a) 氰基， b) 羥基， 73 321327 201010977 c) Cl-6烷氧基， d) C6-u芳氧基， e) 胺曱醯基，以及 f) 可經一個或兩個選自Cl_e烷基、Ce ι4芳基、 烧基羰基之取代基取代之胺基， g) 可經胺基（其可經一個或兩個匕6烷基取代）取 代之C6-!4芳基， W可經選自Cl-6烷基及側氧基之取代基取代之五 〇員或六員雜環基， i) Cl-6烷硫基， J) U-6烧基亞續醯基，以及 k) Cl-6烷基磺醯基， 3) 可經羥基取代之Cm環烷基， 4) 可經五S或六員雜環絲代 5) 可經齒原子取代之五員 '14方基，或 〇 或者，當A為-⑽r-時，r及二:雜環基， 可具有一個或多個選自羥基、C"浐義：近氮原子-起形成 之含氮六員雜環基； h及胺甲醯基之取代基 環Cyl表示苯環或吡啶環，1 原子及Ch烷基之取代基；、，、有-個或多個選自鹵 環Cy2表示可具有一個或多個 取代基之苯環或喊環； ㈣子及氧基之 環Cy3表示可具有一個或多個 員雜環： 〜自下列取代基之五員或六 321327 74 201010977 1 )Cl-6烧基 2) 側氧基及 3) 鹵原子； X 表示-CH2-、-CH2-CH2---CHCCHa)---NH-、-CH(OH)-、 -CH2-0_、-C(CH3)(0H)-、或_0_ ;以及 環Cy4表示 1) 可具有一個或多個選自下列取代基之苯環 a)鹵原子， Ο b)可經鹵化或經基化之Cl-6院基， c) Ch烷氧基， d) 可經一個或兩個Ch烷基取代之胺基，以及 e) Ci-6烧基續酸基， 2) 可具有一個或多個選自下列取代基之吡啶環 a) 可經齒化之Ci-6烧基，及 b) Ch烷氧基， & 3)可具有一個或多個選自下列取代基之吡啶酮環 a) 鹵原子，及 b) 可經it化之Ci-6烧基。 此處，更佳地，化學式（la)係下化學式（II)
A—B
A 係-C0NRa， 75 321327 (II)， 201010977
Ra係氫原子或匕-6烷基， B係 1) 氳原子， 2) 可具有一個或多個選自下列取代基之Cw烷基， a) 氰基， b) 羥基， c) 烷氧基， d) 胺甲醯基， © e)可具有一個或兩個選自Cl-6烧基、Ce-14芳基及Cl-6 烷基-羰基之取代基之胺基， f) Cl-6烧基亞續酸基* 環Cy 1係苯環或°比σ定環， 環Cy2係可具有一個或多個選自鹵原子及Ch烷氧基之苯 環或吼咬環， 環Cy3係可具有一個或多個選自Ch烷基及側氧基之取代 ❹基之五員雜環， X係Cl-2伸院基或-〇- 環Cy4係可具有一個或多個選自下列取代基之苯環： 1) 鹵原子， 2) 可經鹵化之Ch烷基， 3) Cl-6烧氧基，及 4) Cl-6烧基續酿基。 化合物（I。）較佳係如下列者： 〈化合物A> 76 321327 201010977 化合物係下式（I)表示之一者或其鹽：
式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC〇-;
Ra表示氫原子或Cl-6烧基取代基；
B表示 (1) 氳原子， (2) 可具有一個或多個選自下列取代基之Cl-6烷基： a) 氰基， b) 經基， C) Cl-6统氧基， d) (Vh芳氧基， e) 胺曱醯基， f) 可具有一個或多個選自Cl-6烧基、Ce-14芳基及Cl-6 烧基-幾基之取代基之胺基* g) 可經胺基（其可經一個或兩個Ch烷基取代）取代之 。6-14芳基， h) 可經選自G-6烷基及側氧基之取代基取代之五員或 六員雜環基， i) Ch烷硫基， j) Cl-6烷基亞磺醯基，以及 77 321327 201010977 k) Cl-6烧基續龜基， (3) 可經羥基取代之C3-6環烷基， (4) Ce-u芳基，或 (5) 可經鹵原子取代之五員至十員雜環基， 或者，當A為-⑶NRa-時，Ra&B可與鄰近氮原子一起形成 可具有一個或多個選自羥基、Cb烷基及胺曱醯基之取代基 之六員含氮雜環基， 環Cy 1表示苯環或π比σ定環， 〇 環Cy2表示可具有一個或多個選自鹵原子及Ci-6烷氧 基之取代基之苯環或吼啶環， 環Cy3表示可具有一個或多個選自Ch烷基及侧氧基 之取代基之五員或六員雜環， X表示Ci-2伸烷基或-NH-， 環Cy4表示可具有一個或多個選自鹵原子、可經鹵化 之Cl-6'虎基及Cl-6烧氧基之取代基之苯環。 Λ 此處，更佳地，化學式（I)係化學式（II): y
Ra係氫原子或C!-6烷基， B係 1)氫原子， 78 321327 201010977 2)可具有一個或多個選自下列取代基iCw烷基， a) 氰基， b) 羥基， cOCh烷氧基， d) 胺甲醯基， e) 可具有一個或兩個選自G-6烷基、C6-u芳基及Ch 烧基-幾基之取代基之胺基， f) Cl-6烷基亞磺醯基，
環Cyl係苯環或°比°定環， 環Cy2係可具有一個或多個選自鹵原子及Ch烷氧基之取 代基之苯環或11比咬環’ 環Cy3係可具有一個或多個選自Ch烷基及侧氧基之取代 基之五員雜環， X係Cm伸烷基或-0-， 環Cy4係可具有一個或多個選自下列取代基之苯環 1) 鹵原子， 2) 可經鹵化之Cl-6烷基，及 3) Cl-6烧氧基。 此處，又更佳地，化學式（I)係化學式（III):
A 係-C0NRa ， 79 321327 201010977
Ra係氳原子， B係可具有一個或多個選自下列取代基之Ch烷基 a) 氰基，以及 b) 羥基， 環Cyl係苯環 化學式（III)之下式表示之部分骨架
〇 係下式表示之稠合環：
式中，R1係氳原子或G-6烷基， ❹ X係Cl-2伸院基， 環Cy4係經可經鹵化之Cu烷基取代之苯環。 此處，較佳地，化合物（I。）非為下列者： 下式表示之化合物：
式中， 201010977
Rlp表示烷基或環烷基烷基； R2P及R3P各獨立地表示烷基或環烷基或與鄰近碳原子一起 表示飽和時三至六員碳環或雜環（其中烷基、環烷基、碳環 或雜環係飽和或不飽和）’以及 1^表示可經取代之芳基或可經取代之雜芳基， 下式表示之化合物：
Ra I
式中，
Rql表示可具有一個或多個取代基之苯基， RQ2表示氫或取代基， & 其他符號係如彼等上述定義者， 下式表示之化合物：
HN—Rr1 81 321327 201010977 式中， ir1表示可具有一個或多個取代基之笨基，
Rq2表示氫或取代基， 其他符號係如彼等上述定義者， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]—2_(苄硫基曱基一n一苯 基3’7 一氫[1，2,4]二嗤并[i，5-a]e密咬缓醯胺， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]_2_[(4_氯苄基）硫基]_N_ (2,4-二甲基苯基）一5_甲基_3,7_二氫[1，2,4]三唑并 〇 [1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]_2—(苄硫基甲氧基 苯基）-5-甲基-3, 7-二氫[1，2, 4]三唑并tl，5_a]嘧啶一6_羧 醯胺， 7-[4-(乙酿基胺基）苯基]_2一[(2, 4-二甲基苄基）硫基] -N-(4-甲氧基苯基）一5一甲基_3, 7一二氫2, 4]三唑并 [l，5-a]°t°定-6-緩醯胺， Q 7~[4一（乙醯基胺基）苯基]-2-(苄硫基）-n-(2, 4-二甲 基本基）-5-甲基-3, 7-二氫[1，2, 4]三哇并[1，5-a]喷淀-6- 缓醯胺， N-(3-(2-((4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基）胺基）_i-甲 基-1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）， 甲基[4-[2-曱基-1-(苯基石黃醯基）-1}}-〇比11各并[2,3-13] 吡啶-4-基]苯基]胺甲酸第三丁基酯， (4-[3-[(4-曱氧基苄基）胺基]咪唑并[1，5-a]吡啶-5- 基]苯基）胺甲酸第三丁基酯， 82 321327 201010977 l-[4-(二乙基胺甲醯基）苯基]_6_曱氧基_7_苯氧基 -3, 4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯， 1-[4-(二乙基胺曱醯基）苯基]_7-(4-氟苯氧基）-6-甲 氧基-3, 4-一風異喧琳-2(1H)-緩酸第三丁基醋， 卜[4-(二乙基胺甲醯基）苯基]_6_曱氧基_7_(4一甲氧 基苯氧基）-3,4-二氫異喹琳-2(1H)-敌酸第三丁基酯， 1-[4-(二乙基胺甲醯基）苯基]_6_甲氧基_7_(π比啶一3-基氧基）-3,4-二氫異喹琳-2(1Η)-羧酸第三丁基酯， Ο 苄基-1Η-π比唾并[3, 4-〇]°比°定-4-基）苯基] -3-[3-(三氟曱基）苯基]脲， 1- [4-[1-(4-曱氧基苄基）-ιη-吡唑并[3, 4-c]吡啶-4-基]苯基]-3-[3-(三氟曱基）苯基]脲， 3-氯-2-[6-[(2-氯-4-氟苯基）硫基]-2-侧氧基-3, 4-二氫°比咬并[3, 2-d]嘧啶-ΐ(2Η)-基]苄醯胺， 3, 5-二氯-4-[6-[(2, 4-二氟苯基）硫基]-2-侧氧基 0 -3,4-二氫吡啶并[3,2-〇1]嘧啶-1(21〇-基]苄醯胺， 3, 5-二氯-4-[6-[(2, 4-二氟苯基）硫基]-2-侧氧基 -3, 4-二氫吼啶并[3, 2-d]嘧啶-1(2Η)-基]-Ν-[2-(二曱基 胺基）乙基]苄醯胺， 2- 氯-Ν-(3-氯-4-[2-[(4-氟苯基）硫基]-6-侧氧基 -7, 8-二氫-6Η-嘧啶并[1，6-b]嗒畊-5-基]苯基）乙醯胺， N-(3-氯-4-[2-[(4-氟苯基）硫基]-6-側氧基-7, 8-二 氫-6H-嘧啶并[1，6-b]嗒啡-5-基]苯基）乙醯胺， N-(3-氯-4-[2-[(4-氟苯基）硫基]-6-側氧基-7, 8-二 83 321327 201010977 氮-6H-^°定并[1，6_b]°荅哄-5-基]苯基）-2-嗎嚇^-4-基乙酿 胺， N-(4-[2-[(3,4,5-三甲氧基苯基）胺基]-1，3-苯并噚 唑-7-基]苯基）乙醯胺， N-(3~~[2-[(3, 4, 5-三甲氧基苯基）胺基]-1，3 -苯并嗜 唑-7-基]苯基）乙醯胺， 1^-(2-胺基-4-[2-[(3,4,5-三曱氧基苯基）胺基]-1，3_ 苯并噚唑-7-基]苯基）曱醯胺， 0 [4-（乙酿基胺基）苯基]-2-[(2, 4-二曱基苄基）硫基] -5-甲基-N-苯基-3,7-二氫[1，2,4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6- 缓酿胺， 5-[ (3S)-3-(二节基胺基）-3, 4-二氫-211-喷°希-5-基] 一 2-甲氧基-N，N-二甲基吡啶-3-羧醯胺， 5-[(3S)-3-(二苄基胺基）-3,4-二氫-2H-喷。希-5-基] -2-曱氧基-Ν-曱基吡啶-3-羧醯胺， ❹ 5-[ (3S)-3-(二节基胺基）-3, 4-二氫-211-喷°希-5-基] - 2-甲氧基-N-甲基η比σ定—3-叛酿胺，以及 N-(6-[l-[(4-甲基苯基）磺醯基]-lH-η比咯并[2, 3—b] °比啶-4-基]吡啶-2-yl)乙醯胺。 該化合物（1〇)之最佳實例包含下列化合物。 N-(2-經基乙基）-3—[2—[3_(三氟甲基）苄基]-卜苯并咬喃 -4-基]苄醯胺或其鹽， N-(2-羥基乙基）-3_[2—[3_(三氟曱基）苄基卜丨〜苯并呋喃 -4-基]苄醯胺， 321327 84 201010977 3_[2-(3-氯-4-氟苄基)，一吲唑_4—基]邛_(2_氰基乙基) 苄醯胺或其鹽， N_(2-氰基乙基丨卜甲基_2_[3_(三1甲基）节基]鲁 苯并咪唑-4-基}苄酿胺或其鹽， N-（2-曱氧基乙基）_3_[卜甲基_2_[3_(三氟曱基）苯氧基] -1H-苯并咪唑-4-基]苄醯胺或其鹽， 3-[2-[[3-(三氟甲基）苯氧基]甲基]_卜苯并嗟吩_7_基]节 醯胺或其鹽， 0 3-[2-[[3-(三氟甲基）苯氧基]甲基]+苯并嘆吩_7_基]节 醯胺， 基乙基）|[3_甲基_2_[3_(三氣甲基）节基卜卜苯 并噻吩-7-基]苄醯胺或其鹽， PK2,基乙基甲基-2-[3-(三氟甲基）节基]+苯 并噻吩-7-基]苄醯胺， N-(2-經基乙基）-2-{2-[3-(三氟甲基）f基]+苯并嗟吩 Q -7—基丨吡啶-4-羧醯胺或其鹽’ N-(2-胺基-2-側氧基乙基）_3一[4一氟_2_[3_(三氣甲基）苄 基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺或其鹽， N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）_3一[4-氟-2-[3_(三氟甲基）苄 基]-1-苯并嗟吩-7-基]苄醯胺， N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3—[2_[3—(三氟甲基）苄基] -1,3-苯并噻唑-4-基]苄醯胺或其鹽， 3-[2-(3-氯-5-氟苄基）-i-苯并嗟吩一7_基]_n-[2-(i -甲基 乙氧基）乙基]苄醯胺或其鹽， 321327 85 201010977 3-[2-(3 -氯-5-敦节基）-1-苯并°塞吩_7·~基]-N-[2 -（1-曱基 乙氧基）乙基]苄醯胺。
當化合物（I。）係鹽時，該鹽之實例包含金屬鹽、銨鹽、 與有機鹼所形成之鹽、與無機酸所形成之鹽、與有機酸所 形成之鹽、與鹼性胺基酸或酸性胺基酸所形成之鹽。該金 屬鹽之較佳實例包含驗金屬鹽例如納鹽及If鹽；驗土金屬 鹽例如鈣鹽、鎂鹼及鋇鹽；以及鋁鹽。該與有機鹼所形成 之鹽之較佳實例包含與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、曱基 吡啶（picoline)、2, 6-二曱基吼啶、乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺、環己胺、二環己胺以及Ν，Ν’-二苄基伸乙基二 胺所形成之鹽。該與無機酸所形成之鹽之較佳實例包含與 氫氯酸、氳溴酸、硝酸、硫酸及磷酸所形成之鹽。該與有 機酸所形成之鹽之較佳實例包含與曱酸、乙酸、三氟乙酸、 鄰苯二曱酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、 檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸及對曱苯磺酸 所形成之鹽。該與鹼性胺基酸所形成之鹽之較佳實例包含 與精胺酸、離胺酸及鳥胺酸所形成之鹽。該與酸性胺基酸 所形成之鹽之較佳實例包含與天冬胺酸及麩胺酸所形成之 鹽。彼等當中，較佳為醫藥上可接受之鹽。例如，若該化 合物於其中具有酸性官能基時，該鹽之實例包含無機鹽例 如驗金屬鹽（例如納鹽及卸鹽）及驗土金屬鹽（例如妈鹽、鎮 鹽及鋇鹽）；以及銨鹽。若該化合物於其中具有鹼性官能基 時，其鹽之實例包含與無機酸例如氳氯酸、氫溴酸、硝酸 及磷酸所形成之鹽或與乙酸、苯二曱酸、反丁烯二酸、草 86 321327 201010977 酸’酉石i、順丁稀二酸、棒檬酸、琥珀酸、曱績酸及對 甲苯石黃酸所形成之鹽。 虽化合物（ι〇)具有異構物時，例如互變異構物、光學 異構物、立體異構物、位置異構物或旋轉異構物等，可存 在或單獨或組合存在任一異構物並作為本發明之化合物。 再者，當化合物（Ιο)具有光學異構物時，從外消旋混合物 中分離之光學異構物也作為化合物（1())。 化合物（1°)可為晶體化合物。即使該化合物（I。）係單 〇 一晶體形式或混合之晶體物形式，咸皆作為本發明之化合 物（I。）。 化合物（Ιο)可為溶劑合物（例如水合物）或非溶劑合 物。其二者皆係作為本發明之化合物（Ιο)。 任一上述化合物可經以同位素（例如2Η、3Η、"C、14c、 F、35S或125i等）標記或取代且係作為於本發明之化合物 (1〇)。 Q 〈製備方法〉 將於下文描述製備本發明化合物之方法。 例如，化合物（I。）可經下述反應式所示之流程獲得或 基於其之另一流程獲得。反應式中之化合物的符號係如彼 等上述定義者。此處，式中之化合物亦可表示彼等所形成 之鹽°該等鹽之實例係同彼等化合物（10定義者。另外， 於各步驟所得之化合物可直接使用作為反應溶液或後續反 應中之粗產物。或者，咸可經傳統方法從反應混合物分離 且可經任何習知分離技術例如萃取、濃縮、中和、過濾、 87 321327 201010977 蒸餾、再結晶及層析法而易於純化。或者，若式中之化合 物係市售可得者，可直接使用相應市售產品。 化合物（I。）可經下反應式1所示之流程而製造。 反應式1
(Ha) do) Ο 反應式中，L1表示離去基。 化合物（I。）若有需要可在鹼或酸存在下經反應化合物（Ila) 與化合物（III)而製造。 化合物（III)可為市售可得之產品或可根據習知方法 或基於其之另一方法而製造。 L1表示之“離去基”之實例包含羥基、鹵原子（例如 氟、氯、溴、蛾）、可經鹵化之Cl-6烧氧基（例如甲氧基、 Ο 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基、戍氧基或己氧基）、可經取代之'Cl-6烧基續酿基氧基 (例如甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基或三氯曱磺醯基氧 基）、可經取代之C6-1G芳基磺醯基氧基、可經取代之苯氧 基或可經取代之苯并噻唑-2-基硫基。 “可經取代之C6-1()芳基磺醯基氧基”包含可經一至三 個選自下列取代基取代之Ch。芳基磺醯基氧基（例如苯基 磺醯基氧基或萘基磺醯基氧基）：C!-6烷基（例如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 88 321327 201010977 戊基或己基）、Ch烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己 氧基）以及石肖基。具體實例包含苯續酸基氧基、間硝基苯續 醯基氧基及對甲苯磺醯基氧基。 “可經取代之苯氧基”之實例包含可具有一至三個選 自下列取代基之苯氧基：Ci-6烷基（例如甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基或己 基）、C!-6烷氧基（例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 Ο 丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基或己氧基）、以及 硝基。具體實例包含苯氧基及4-硝基苯氧基。 “可經取代之苯并噻唑-2-基硫基”之實例包含可具 有一至三個選自下列取代基之苯并噻唑-2-基硫基：Ch烷 基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基或己基）、0-6烷氧基（例如曱氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁 Q 氧基、戊氧基或己氧基）以及硝基。具體實例包含苯并噻唑 _2-基硫基。 化合物（III)之用量對於每莫耳化合物（Ila)約1至10 莫耳，較佳係1至2莫耳。 “驗”之實例包含驗鹽例如碳酸納、碳酸鉀、礙酸鉋 及碳酸氳鈉；芳香族胺例如吡啶及二曱吡啶；三級胺例如 三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、環己 基二曱基胺、4-二曱基胺基吡啶、N-曱基哌啶、N-甲基吡 17各咬及N-曱基嗎琳；驗金屬氫化物例如氫化鋼及氫化針； 89 321327 201010977 金屬胺化物例如胺化納、二異丙胺基鐘及六甲基二石夕基胺 基鐘；以及金屬烧氧化物例如曱醇納、乙醇鋼及第三丁醇 納。 “鹼”之用量對於化合物（lla) —般約〇丨至1〇當 量，較佳約0.8至2當量。“酸，，之實例包含甲續酸、對 甲苯項酸及樟腦石黃酸。 “酸”之用量對於化合物（IIa) 一般約〇.丨至1〇當 量，較佳約0· 8至3當量。 © 在無溶劑或在對反應無活性之溶㈣在下係有利於本 發明反應之完成。該溶劑之較佳實例，只要反應進行並不 具體限疋，包含水；驗類例如乙醚、四氫味喃、1，二口琴 烷及1，2-二甲氧基乙烷；烴類例如苯、 烷；醯胺類例如Ν，Ν-二曱基甲醯胺及Ν，Ν_:曱基乙醯胺； 鹵化烴類例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及〗，2_二氯乙 烷，腈類例如乙腈及丙腈；亞碾類例如二曱亞礙；以及含 〇 氮芳香族烴類例如吡啶、二曱吡啶及喹啉，或其混合物。 反應溫度一般係於-40至I50°c，較佳係〇至loot：之 範圍。 反應時間一般係於5分鐘至24小時，較佳係1〇分鐘 至5小時之範圍。 至於另一方法，若L1為0H，化合物（I ia)可在適當縮 合劑存在下與化合物（III)反應。 化合物（III)之用量對於每莫耳化合物（IIa)一般約 〇· 8至1 〇莫耳，較佳約〇. 8至2莫耳。 90 321327 201010977 “縮合劑”之實例包含Ν, Ν’-碳化二亞胺例如Ν，Ν’-二環己基碳化二亞胺及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（WSC);锆石例如Ν，Ν’ -羰基咪唑；2-鹵化 吡啶鏽鹽例如2-氯-1-甲基吡啶鏽碘及2-氟-1-曱基吡啶 錯蛾；及其他化合物例如Ν-乙氧基幾基-2 -乙氧基-1,2 -二 氳喹啉、2-(7-氮雜-1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基 脲鏽六氟磷酸鹽（HATU)、氯化4-(4, 6-二曱氧基-1，3, 5-三 哄-2-基）-4-曱基嗎淋水合物（DMTMM)、氰基構酸二乙酉旨、 〇 氧氣化磷及醋酸酐。 “縮合劑”之用量對於化合物（Ila) —般為約0.8至5 莫耳，較佳約1至3莫耳。. 反應可在鹼的存在下進行。該“鹼”之實例包含鹼鹽 例如醋酸鉀及醋酸鈉；以及三級胺例如三乙基胺、二異丙 基乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、環己基二曱基胺、4-二 曱基胺基吡啶、N-曱基哌啶、N-甲基吡咯啶及N-曱基嗎 q 啉。另外，若有需要，反應可在縮合加速劑例如卜羥基-1H-苯并三唑（HOBt)單水合物的存在下進行。 “鹼”之用量對於每莫耳化合物（Ila) —般為約0.5 至5莫耳，較佳約2至3莫耳。 使用對反應無活性之溶劑係有利於本發明反應之完 成。較佳地，該溶劑之實例包含：醇類例如甲醇、乙醇及 丙醇；烴類例如己烷、環己烷、苯、曱苯及二曱苯；醚類 例如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1,4-二噚烷及1，2-二甲氧 基乙烷；醯胺類例如N，N-二甲基曱醯胺、N，N-二甲基乙醯 91 321327 201010977 胺、六曱基磷醯三胺及卜曱基吡咯啶-2-酮；亞砜類例如 二甲基亞颯；鹵化烴類例如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳及 1，2-二氯乙烷；腈類例如乙腈及丙腈；醋酸酐例如酸酐； 及其混合物。 反應時間一般係在約10分鐘至約48小時，較佳約30 分鐘至約24小時之範圍。 反應溫度一般係在約-20至150°C，較佳約0至100°C 之範圍。 Ο 使用微波反應器等可縮短反應時間。 因而獲得之化合物（I。）可經傳統方法從反應混合物單 離，且可經任何習知分離技術，例如濃縮、真空濃縮、溶 劑萃取、結晶、轉移溶解（transfer dissolution)及層析 法而易於純化。 化合物（10可藉由下述反應式2所示之流程而製造。 反應式2 :
(lib) (1〇) 式中，B’表示，當B為可經取代之胺基，則該胺基係自B 移除；且其他符號係如彼等上述定義者。 若有需要，化合物（I。）可在鹼或酸的存在下藉由化合 物（I lb)與化合物（IVa)，或與化合物（IVb)，或與化合物（V) 之反應而製造。 92 321327 201010977 化合物（IVa)、化合物（IVb)或化合物（V)可為任何市售 可得之產品或可根據已知方法或基於其之另一方法而製 造。 化合物（IVa)、化合物（IVb)或化合物（V)之任一者的用 量對於每莫耳化合物（lib)為約1至10莫耳，較佳約1至 2莫耳。 “驗”之實例包含驗鹽例如碳酸納、碳酸卸、碳酸絶 及碳酸氳鈉；芳香族胺例如吡啶及二甲吡啶；三級胺例如 〇三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、環己 基二甲基胺、4-二曱基胺基吡啶、N-曱基哌啶、N-曱基吡 咯B定及N-曱基嗎琳；驗金屬氫化物例如氳化鈉及氫化鉀； 金屬胺化物例如胺化鈉、二異丙胺基鋰及六曱基二矽基胺 基鋰；以及金屬烷氧化物例如曱醇鈉、乙醇鈉及第三丁醇 納。 “鹼”之用量對於化合物（lib)—般約0.1至10當 q 量，較佳約0. 8至2當量。“酸”之實例包含曱磺酸、對 曱苯磺酸及樟腦磺酸。 “酸”之用量對於化合物（lib)—般約0.1至10當 量，較佳約0. 8至3當量。 在無溶劑或在對反應無活性之溶劑存在下係有利於本 發明反應之完成。該溶劑之較佳實例，只要反應進行並不 具體限定，包含水；醚類例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噚 烷及1，2-二曱氧基乙烷；烴類例如苯、曱苯、環己烷及己 烷；醯胺類例如N，N-二甲基曱醯胺及N，N-二甲基乙醯胺， 93 321327 201010977 鹵化烴類例如二氣曱烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙 烷；腈類例如乙腈及丙腈；亞砜類例如二曱亞砜；以及含 氮芳香族烴類例如σ比咬、二曱吼°定及喧琳，或其混合物。 反應溫度一般係於-40至150°C，較佳係0至100°C之 範圍。 反應時間一般係於5分鐘至24小時，較佳係10分鐘 至5小時之範圍。 至於另一方法，化合物（II)可在適當縮合劑存在下與 〇 BC00H 反應。 BC00H之用量對每莫耳化合物（lib)—般約0. 8至10 莫耳，較佳約0. 8至2莫耳。 “縮合劑”之實例包含Ν, Ν’-碳化二亞胺例如N，Ν’-二環己基碳化二亞胺及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（WSC);鍅石例如Ν，Ν’ -羰基咪唑；2-鹵化 0比咬鐵鹽例如2 -氯-1 -甲基°比σ定鐵蛾及2 -氣-1 -甲基〇比咬 鐵破；及其他化合物例如Ν-乙氧基隸基-2-乙氧基-1，2 -二 氳喹啉、氰基磷酸二乙酯、氧氯化磷及醋酸酐。 “縮合劑”之用量對於化合物（lib) —般為約0.8至5 莫耳，較佳約1至3莫耳。 若有需要，反應可在鹼的存在下進行。該“鹼”之實 例包含鹼鹽例如醋酸鉀及醋酸鈉；三級胺例如三乙胺、二 異丙基乙基胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲基胺、4-二 曱基胺基吡啶、N-曱基哌啶、N-曱基吡咯啶及N-甲基嗎 琳。另外，若有需要，反應可在縮合加速劑例如1-經基-1H- 94 321327 201010977 苯并三唑（HOBt)單水合物等的存在下進行。 “鹼”之用量對於每莫耳化合物（lib) —般為約0.5 至5莫耳，較佳約2至3莫耳。 使用對反應無活性之溶劑係有利於進行本發明反應。 較佳地，該溶劑之實例包含：醇類例如甲醇、乙醇及丙醇； 烴類例如己烷、環己烷、苯、曱苯及二曱苯；醚類例如乙 鍵、異丙謎、四氮°夫喃、1,4-二嗜院及1,2 -二曱氧基乙烧； 醯胺類例如N，N-二曱基曱醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、六甲 〇 基磷醯三胺及1-甲基吡咯啶-2-酮；亞砜類例如二曱基亞 颯；鹵化烴類例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯 乙烷；腈類例如乙腈及丙腈；醋酸酐例如酸酐；及其混合 物。 反應時間一般係在約10分鐘至約48小時，較佳約30 分鐘至約24小時之範圍。 反應溫度一般係在約-20至150°C，較佳約0至100°C & 之範圍。 使用微波反應器等可縮短反應時間。 因而獲得之化合物（10可經傳統方法從反應混合物單 離，且可經任何習知分離技術，例如濃縮、真空濃縮、溶 劑萃取、結晶、轉移溶解及層析法而易於純化。 其中B係-NHB’之化合物（I。）亦可經下反應式3所示之 流程而製造。換言之，化合物（lib)可使用氯甲酸2, 2,2-三氯乙酯來2, 2, 2-三氯乙氧基羰基化以製得化合物 (I’）。接著，化合物（I’）係與化合物（VI)反應，因而獲得 95 321327 201010977 化合物（I Q )。 反應式3
(Mb) (Γ) do) 反應式中，各符號係如彼等上述定義者。 化合物（Γ)可與從化合物（lib)製造化合物（I。）之相 © 同方法而自化合物（lib)製得。 化合物（I。）可在鹼性條件下於不影響反應之溶劑中藉 由化合物（Γ )與化合物（VI)反應而製造。 化合物（VI)可為市售可得之產品或可根據習知方法或 基於其之另一方法而製造。 化合物（VI)之用量對於每莫耳化合物（Γ)一般為約2 至10莫耳，較佳約2至5莫耳。 0“鹼”之實例包含吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺、 碳酸鉀、礙酸納、氩化納及氫化舒。 “鹼”之用量對於每莫耳化合物（I’）一般約2至10 莫耳，較佳約2至5莫耳。 不影響反應之溶劑之實例包含：醚類例如四氫呋喃； 鹵化烴類例如氯仿；芳香族烴類例如曱苯；醯胺類例如 N，N-二曱基曱醯胺；以及亞砜類例如二甲亞颯。兩種或更 多種的這些溶劑可在適當比例一起混合。 反應溫度一般係約-50至200°C，較佳約0至100°C之 96 321327 201010977 範圍。 反應時間一般係約10分鐘至36小時，較佳約30分鐘 至24小時之範圍。 因而獲得之化合物（I。）可經傳統方法從反應混合物單 離，且可經任何習知分離技術，例如濃縮、真空濃縮、溶 劑萃取、結晶、轉移溶解及層析法而易於純化。 化合物（I。）可藉由下述反應式4所示之流程而製造。 反應式4
(He) (1〇) 反應式中，L2表示離去基；Ba表示B(0ReM其中，“IT 表示Cw烷基，或可結合兩個“Re” 一起形成C2-6伸烷基 鏈）；且其他符號係如彼等上述定義者。 經互相結合兩個RG而形成C2-6伸烷基鏈之實例包含 -CH2-CH2-、-C(CH3)2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-、及 -CH2-C(CH3)2-CH2-。 化合物（1〇)係於化合物（I Ic)與化合物（VII)進行鈐木 偶合(Suzuki coupling)反應而製造。 反應可在鹼性條件下於過渡金屬催化劑存在下藉由化 合物（lie)與硼酸（VII)之反應而完成。 化合物（VII)可為市售可得之產品或可根據習知方法 或基於其之另一方法而製造。 97 321327 201010977 L2表示之“離去基”之實例包含_原子（例如氯、硼、 破）、可經鹵化之Cl -6烧基石黃酿基氧基（例如二氣曱烧石黃酿 基氧基、甲烷磺醯基氧基）。 B(0Re)2表示之官能基之實例包含硼酸及硼酯（例如 4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜硼雜環戊-2-基）。 “硼酸”之用量對於每莫耳化合物（lie)為約0.5至 10莫耳，較佳約〇. 9至3莫耳。 “驗”之實例包含驗鹽例如碳酸納、竣酸卸、碳酸鉋 〇及礙酸氳鈉；芳香族胺例如吡咬、二甲吡啶；三級胺例如 三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、環己 基二甲基胺、4-二甲基胺基吡啶、N，N-二曱基苯胺、N-曱 基哌啶、N-甲基吡咯啶及N-曱基嗎啉；以及金屬烷氧化物 例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀。 “過渡金屬催化劑”之實例包含鈀催化劑例如醋酸 鈀、氯化鈀、肆（三苯基膦）鈀、1，1-雙-(二苯基膦基）二茂 0 鐵二氯化鈀及二氯雙（三苯基膦）鈀。過渡金屬催化劑之用 量對於每莫耳化合物（lie)為約0. 001至3莫耳，較佳約 0. 02至0. 2莫耳。 溶劑之實例包含：醚類例如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、 二噚烷、1，2-二甲氧基乙烷；醇類例如曱醇、乙醇及丙醇； 烴類例如苯、曱苯、二硫化碳、環己烷及己烷；醯胺類例 如Ν,Ν-二甲基甲醯胺及N，N-二甲基乙醯胺；鹵化烴類例如 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷；腈類例如乙 腈及丙腈；亞砜類例如二曱基亞砜；及水或其混合物溶劑。 98 321327 201010977 反應溫度一般係在0至250°C，較佳係50至150°C之 範圍。反應時間一般係在約5分鐘至約48小時，較佳約 30分鐘至約24小時之範圍。 使用微波反應器等可縮短反應時間。 另外，於各步驟所得之化合物可直接使用作為反應溶 液或後續反應中之粗產物。或者，咸可經傳統方法從反應 混合物單離，且可經任何習知分離技術例如濃縮、真空濃 縮、溶劑萃取、結晶、轉移溶解及層析法而易於純化。 Ο 化合物（1〇)可藉由下述反應式5所示之流程而製造。 反應式5
(反應式中，各符號係如彼等上述定義者） 化合物（lid)可根據習知方法或基於其之另一方法而 〇製造。 化合物（I。）可如反應式4所述與從化合物（lie)製造 化合物（I。）之相同方法而自化合物（lid)及化合物（lie)製 得。 化合物（V111)可為任何市售可得之產品或可根據習知 方法或基於其之另一方法而製造。 該產品可經傳統方法從反應混合物單離，且可經任何 習知分離技術例如濃縮、真空濃縮、溶劑萃取、結晶、轉 移溶解及層析法而易於純化。 99 321327 201010977 當Cy3環包含（-NH-)及X表示伸烷基時，化合物（I〇) 可藉由下述反應式6所述方法而製造。 反應式6
反應式中’ Xa表不-CH2-或_(CH2)2_。Xb表不鍵結或-CH2-。 其他各符號係如彼等上述定義者。 若有需要，化合物（1〇)可在鹼存在下藉由化合物（lie) 與化合物（IX)之反應而製造。 化合物（IX)之用量對於每莫耳化合物（lie)為約0. 8 q 至5. 0莫耳，較佳約1. 0至2. 0莫耳。 “驗”之實例包含驗鹽例如碳酸鈉、碳酸奸、碳酸絶 及碳酸氫鈉；芳香族胺例如吡啶、二甲吡啶；三級胺例如 三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、環己 基二曱基胺、4-二曱基胺基吡啶、N，N-二曱基苯胺、N-曱 基哌啶、N-曱基吡咯啶及N-曱基嗎啉；鹼金屬氫化物例如 氳化鈉及氫化鉀；金屬胺化物例如胺化鈉、二異丙胺基鋰 及六甲基二矽基胺基鋰；以及金屬烷氧化物例如f醇鈉、 乙醇鈉、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀。 100 321327 201010977 “鹼”之用量對於每莫耳化合物（lie)係約0. 8至5. 0 莫耳，較佳約1. 0至2. 0莫耳。 在對反應無活性之溶劑存在下係有利於本發明反應之 完成。該溶劑之較佳實例，只要反應能進行並不具體限定， 包含醇類例如曱醇、乙醇及丙醇；醚類例如乙醚、四氫呋 喃、二噚烷及1，2-二甲氧基乙烷；烴類例如苯、甲苯、環 己烷及己烷；醯胺類例如Ν，Ν-二曱基曱醯胺及Ν，Ν-二曱基 乙醯胺，鹵化烴類例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-〇二氯乙烷；腈類例如乙腈及丙腈；亞砜類例如二曱亞砜； 或其混合物溶劑。 反應時間一般係約30分鐘至48小時，較佳係約1小 時至約24小時。反應溫度一般係約-20至200°C，較佳係 約 0 至 150°C。 再者，另一替代上述反應，化合物（10可使用還原劑 使化合物（lie)及化合物（X)經還原胺化反應而製得。 q 化合物（X)可為任何市售可得之產品或可根據習知方 法或基於其之另一方法而製造。 化合物（X)之用量對於每莫耳化合物（lie)為約0.8至 5. 〇莫耳，較佳係1. 〇至2. 0莫耳。 “還原劑”之實例包含：金屬氫化物例如硼氫化鈉、 氰基硼氳化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉及氫化鋁鋰；硼烷例 如棚-四氫吱π南複合物；氫石夕烧（hydrosilanes)例如三乙基 矽烷；或曱酸。若有需要，酸性催化劑可與還原劑一起添 加。該酸性催化劑之實例包含：礦酸例如氫氯酸、氫溴酸 101 321327 201010977 及硫酸；磺酸例如甲磺酸及對曱苯磺酸；有機酸例如醋酸、 丙酸及二氟醋酸，及路易士酸（Lewjs acids)例如氯化辞及 氯化銘。 “還原劑”之用量係約〇. 25至5. 0莫耳，較佳約〇. 5 至2. 0莫耳。 酸性催化劑之用量例如於礦酸情況，對於每莫耳化合 物（lie) —般為約1至1〇〇莫耳，較佳約1至2〇莫耳。 在對反應無活性之溶劑存在下係有利於本發明反應之 0 完成。該溶劑之較佳實例，只要反應能進行並不具體限定， 包含醇類例如甲醇、乙醇及丙醇；醚類例如乙謎、四氫吱 喃、二噚烷及1，2-二曱氧基乙烷；烴類例如苯、曱苯、環 己烷；醯胺類例如Ν，Ν-二甲基甲醯胺及Ν，Ν_二曱基乙醯 胺：及其混合物溶劑。 反應時間一般係約5分鐘至約48小時，較佳係約30 分鐘至约24小時。 ◎ 反應溫度一般係約-20至20(TC，較佳約〇至1〇〇。〇。 濃縮化合物（lie)及化合物（X)後，並不以還原劑進行 還原，化合物（I。）亦可在氫氣氛下以任何各種催化劑藉由 催化性氫化反應而製造。 所用催化劑之實例包|氧化麵、活性;6炭翻、活性碳纪、 錄、銅-絡氧化物、錢、始及舒。相對於化合物（IIe)之催 化劑之用量係約1至1000重量％ ’較佳約5至50重量％。 在對反應無活性之溶劑存在下係有利於本發明反應之 完成。該溶劑之較佳實例’只要反應能進行並不具體限定， 102 321327 201010977 包含醇類例如甲醇、乙醇及丙醇；酿類例如乙趟、四氮咬 喃、二曙烷及1，2-二曱氧基乙烷；烴類例如苯、甲苯、環 己烷及己烷；醯胺類例如N，N-二甲基曱醯胺及N，N-二曱基 乙醯胺；水；及其混合物溶劑。 反應時間一般係約30分鐘至約48小時，較佳約30 分鐘至約24小時。反應溫度一般係約0至120°C，較佳約 20 至 80°C。 另外，該產物可直接使用作為反應溶液或後續反應中 〇 之粗產物。或者，該產物可經傳統方法從反應混合物單離， 且可經任何習知分離技術例如濃縮、真空濃縮、溶劑萃取、 結晶、轉移溶解及層析法而易於純化。 化合物（Id)可藉由下述反應式7所示之流程而製造。 反應式7
反應式中，Xe表示選自羥基、胺基及巯基之取代基，且其 它各符號係如彼等上述定義者。 若有需要，化合物（h)可在鹼存在下藉由反應化合物 (Ilf)與化合物（XI)之反應而製造。 化合物（XI)可為任何市售可得之產品或可根據已知方 法或基於其之另一方法而製造。 化合物（XI)之用量對於每莫耳化合物（Ilf)為約〇·8 321327 103 201010977 至5. 0莫耳，較佳約1. 0至2. 0莫耳。 “驗”之實例包含：驗鹽例如碳酸納、碳酸钟、碳酸 鉋及碳酸氫鈉；芳香族胺例如吡啶及二曱吡啶；三級胺例 如三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、環 己基二甲基胺、4-二曱基胺基吡啶、Ν-Ν-二甲基苯胺、Ν-甲基哌啶、Ν-曱基吡咯啶及Ν-曱基嗎啉；鹼金屬氳化物例 如致化鈉及氳化卸；金屬胺化物例如胺化納、二異丙胺基 鋰及六甲基二矽基胺基鋰；以及金屬烷氧化物例如曱醇 〇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀。 “鹼”之用量對於每莫耳化合物（Ilf)為約0.8至5.0 莫耳，較佳約1. 0至2. 0莫耳。在對反應無活性之溶劑存 在下係有利於本發明反應之完成。該溶劑之較佳實例只要 反應能進行並不具體限定，包含醇類例如曱醇、乙醇及丙 醇；醚類例如乙醚、四氳呋喃、二噚烷及1,2-二曱氧基乙 烷；烴類例如苯、曱苯、環己烷及己烷；醯胺類例如Ν,Ν- Ο 二曱基曱醯胺及Ν，Ν-二曱基乙醯胺，鹵化烴類例如二氯曱 烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷；腈類例如乙腈及丙 腈；亞砜類例如二甲亞砜；以及其混合物溶劑。 反應時間一般係約30分鐘至約48小時，較佳約1小 時至約24小時。反應溫度一般係約-20至200°C，較佳約 0 至 150。。。 可使用光延反應（Mitsunobu reaction)替代上述反應 (“Syniihesis”，第 1 至 27 頁，1981)。 化合物（Ilf)與其中L1及XIS 0H之化合物（XI)之反應 104 321327 201010977 係在偶氮二羧酸酯（例如偶氮二羧酸二乙酯）及膦（例如三 苯基膦及三丁基膦）存在下進行。 化合物（XI)之用量對於每莫耳化合物（Ilf)為約1. 0 至5. 0莫耳，較佳約1. 0至2. 0莫耳。 “偶氮二羧酸酯”及“膦”之用量對於每莫耳化合物 (lie)分別為約1. 0至5. 0莫耳，較佳約1. 0至2. 0莫耳。 在對反應無活性之溶劑存在下係有利於本發明反應之 完成。 、 〇 該溶劑之較佳實例，只要反應能進行並不具體限定， 包含醚類例如乙醚、四氫呋喃、二噚烷及1,2-二曱氧基乙 烷；烴類例如苯、甲苯、環己烷及己烷；醯胺類例如N，N-二甲基曱醯胺及N，N-二曱基乙醯胺；iS化烴類例如二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷；腈類例如乙腈及丙 腈；亞砜類例如二曱亞砜；及其混合物溶劑。 反應時間一般係約5分鐘至約48小時，較佳約30分 Ο 鐘至約24小時。反應溫度一般係約-20至200°(：，較佳約 0 至 10 0。。。 另外，該產物可直接使用作為反應溶液或缘續反應中 之粗產物。或者，該產物可經傳統方法從反應混合物分離 且可經任何習知分離技術例如濃縮、真空濃縮、溶劑萃取、 結晶、轉移溶解及層析法而易於純化。 化合物（Ila)可藉由下述反應式8所示之流程而製造。 105 321327 201010977 反應式8
反應式中之化合物的符號係如彼等上述定義者。 化合物（I la)可如反應式4所述與從化合物（I Ic)製造 化合物（I。）之相同方法而自化合物（lie)及化合物（XII)製 得；如反應式4所述與從化合物（lie)製造化合物（I。）之相 106 321327 201010977 同方法而自化σ物（11(1)及化合物（χι⑴製得；如反應式6 所述與從化。物（lie)製造化合物⑹之相同方法而自化 合物（W製得’如反應式7所述與從化合物⑽）製造化合 物（1〇)之相同方法而自化合物（χνπ)製得；或如反應式4 所述與從化合物（lie)製造化合物（1。）而自化合物（χνι⑴ 製得。 作為化合物（Ila)原料之化合物（χν)及化合物（χνπ) 可如反應式4所述與從化合物（IIc)製造化合物（1。）之相 Ο 同方法而分別自化合物（XVI)及化合物（XIV)製造。 化合物（XII)及化合物（XIX)可為任何市售可得之產品 或可根據已知方法或基於其之另一方法而製造。 因而獲得之化合物（11 a)可經傳統方法從反應混合物 單離’且可經任何習知分離技術例如濃縮、真空濃縮、溶 劑萃取、結晶、轉移溶解及層析法而易於純化。 化合物（lie)可藉由下述反應式9所示之流程而製造。 .反應式9
反應式中之各符號係如彼等上述定義者。 化合物（lie)可如反應式4所述舆從化合物（lie)製造 化合物G°)之相同方法而自化合物（XIV)製造。 化合物（XIV)可為市售可得之產品或可根據已知方法 107 321327 201010977 或基於其之另一方法而製造。 因而獲得之化合物（lie)可經傳統方法從反應混合物 單離，且可經任何習知分離技術，例如濃縮、真空濃縮、 溶劑萃取、結晶、轉移溶解及層析法而易於純化。 化合物（Ilf)可藉由下述反應式10所示流程而自化合 物（XIV)製造。 反應式10
反應式中之各符號係如彼等上述定義者。 化合物（Ilf)可如反應式4所述與從化合物（lie)製造 化合物（I。）之相同方法而自化合物（XVI)製造。 化合物（XVI)可為市售可得之產品或可根據已知方法
因而獲得之化合物（Ilf)可經傳統方法從反應混合物 單離，且可經任何習知分離技術，例如濃縮、真空濃縮、 溶劑萃取、結晶、轉移溶解及層析法而易於純化。 化合物（I Ic)可根據已知方法或基於其之另一方法而 製造。 或者，化合物（lie)可藉由下述反應式11所示流程而 製造。 108 321327 201010977 反應式11
反應式中，M表示％L3或Li，L3表示鹵素（例如氯、 漠或碘）且其他各符號係如彼等上述定義者。 化合物（XXIV)可藉由化合物（χχ)與格里亞試劑 (Grignard reagent)或有機鋰試劑（χχι)之反應或藉由化 〇合物（ΧΧΙΠ)與格里亞試劑或有機鋰試劑（XXII)之反應雨 製造。 式中’化合物（χχ)或化合物（XXIII)可為任何市售可得 之產品或可根據已知方法或基於其之另一方法而製造。 式中’格里亞試劑或有機鋰試劑（XXI或XXII)可為市 售易得之產品或可根據已知方法或基於其之另一方法而製 造’該方法例如 The Fourth Series of Experimental
Chemistry, ν〇ι· 25 (Ed. Chemical Society of Japan), published by Maruzen Co.，Ltd.所述之一者。 109 321327 201010977 格任里試劑或有機鋰試劑（XX〗或XXI〇之用量對於每 莫耳化合物（XX)或化合物（XXIII)為約〇· 8至30莫耳，較 佳約1. 0至20莫耳。 本發明反應中’在無溶劑存在下或在有對反應無活性 之溶劑存在下係有利於本發明反應之完成。該溶劑之較佳 實例，只要反應能進行並不具體限定，包含醇類例如甲醇、 乙醇及丙醇；烴類例如己烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯； 醚類例如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二曙烷及1，2-二甲氧 〇 基乙烷；醯胺類例如Ν，Ν-二甲基甲醯胺及Ν，Ν_二曱基乙醯 胺及六甲基膦酸三醯胺；亞颯類例如二甲亞颯；鹵化烴類 例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷；及其混 合物溶劑。 反應時間一般係約10分鐘至約24小時，較佳約30 分鐘至約12小時。反應溫度一般係約-loo至1201，較佳 約-80 至 60°C 〇 〇 另外，該產物可直接使用作為反應溶液或後續反應中 之粗產物。或者’該產物可經傳統方法從反應混合物單離， 且可經任何習知分離技術，例如濃縮、真空濃縮、溶劑萃 取、結晶、轉移溶解及層析法而|r於純化。 再者’化合物可經由將（XXIV)化合物進行還原性 脫水反應而製得。 該還原性脫水可藉由催化性還原方法（使用有機石夕試 劑（例如烧基雜、⑽Ml 催化14還原:¾'★中’化合物⑴G)可在氫氣氛下藉由反 110 321327 201010977 應化合物（XXIV)與金屬催化劑之反應而製得。若有需要， 反應可在適當金屬催化劑存在下完成。 金屬催化劑之貫例包含雷氏錄（Raney nickel)、 氧化鉑、金屬把及活性碳把。化合物（XXIV)之“金屬催化 劑”之用量一般約1至1 〇〇〇重量％ ，較佳約5至20重量 % ° “酸性催化劑”之實例包含有機酸例如甲酸、醋酸、 三氟醋酸、對甲苯磺酸；及礦酸例如硫酸、氫氯酸及氫溴 Ο 酸。“酸性催化劑”之用量對於每莫耳化合物（XXIV)為約 0. 1莫耳或其過量。 在對反應無活性之溶劑存在下係有利於本發明反應之 完成。該溶劑之較佳實例，只要反應能進行並不具體限定， 包含醇類例如曱醇、乙醇及丙醇；醚類例如乙醚、四氫呋 喃、一唁烧及1，2-二曱氧基乙烧；烴類例如苯、甲苯、環 己烧及己烧’醯胺類例如Ν，Ν-二曱基曱醮胺及ν，Ν-二曱基 ◎ 乙醯胺，有機酸例如醋酸；水；及其混合物溶劑。氫壓一 般約1至100 atm(大氣壓力），較佳約1至5 atm。反應時 間一般約30分鐘至約48小時，較佳約1小時至約24小時。 反應溫度一般約〇至12(TC，較佳約20至80¾。 移除催化劑後，產物可經傳統方法從反應混合物單 離，且可經任何習知分離技術，例如濃縮、真空濃縮、溶 劑萃取、結晶、轉移溶解及層析法而易於純化。 在使用有機矽試劑（烷基矽烷試劑）之製程中，化合物 (lie)可藉由化合物（)〇(1¥)與烷基矽烷試劑及酸之反應而 321327 111 201010977 製造。 烧基石夕燒試劑之實例包含三乙基石夕烧及苯基二甲基石夕 烧。“烧基石夕烧試劑，’ t用量對於每莫耳化合物（XXIV)為 約〇· 8至20莫耳，較佳約丨至1〇莫耳。 所用之k可為有機酸例如三氟醋酸。該酸之用量對於 每莫耳化合物（ΧΧΠΟ為約〇丨莫耳至過量。 在無溶劑存在下或在有對反應無活性之溶劑存在下係 有利於本發明反應之完成。該溶齊ί之實例，只要反應能進 © 行並不具體限定，包含醚類例如乙醚、四氫呋喃、二噚烷 及1，2-二曱氧基乙烷；烴類例如苯、甲苯、環己烷及己烷； 有機酸例如醋酸、三氟醋酸及其混合物溶劑。該產物可經 傳統方法從反應混合物分離且可經任何習知分離技術，例 如濃縮、真空濃縮、溶劑萃取、結晶、轉移溶解及層析法 而易於純化。 另外，化合物（lie)可如反應式6所述與從化合物（IIe) ❹製造化合物（1〇)之相同方法而經反應式6自化合物（XVI) "製造。 . 再者，化合物（IIc)可如反應式7所述與從化合物（IΗ) 製造化合物（I。）之相同方法而自化合物（XVI)製造。 化合物（XVIII)可藉由下述反應式12所示流程而製 造。 112 321327 201010977 反應式12
(xxv) (χχνί) (χνιιΐ) 首先，化合物（XXVI)可如反應式4所述與從化合物 (lie)製造化合物（I。）之相同方法而自化合物（XXV)及化合 物（XII)製造。 Ο 式中’化合物（χχν)可為任何市售可得之產品或可根據 已知方法或基於其之另一方法而製造。 接著，化合物（XXVI)係經齒化或轉換成可經齒化之 Ci-6烷基磺醯基氧基，因而獲得化合物（XXVI)。 式中，該鹵化反應可經已知方法而完成’該方法例如 The Fourth Series of Experimental Chemistry, vol. 19 (Ed· Chemical Society of Japan)，published by Maruzen q Co.，Ltd所述之一者。 因而獲得之化合物（XVI11)可經傳統方法從反應混合 物單離，且可經任何習知分離技術，例如濃縮、真空濃縮、 溶劑萃取、結晶、轉移溶解及層析法而易於純化。 化合物（lib)可藉由下述反應式13所示流程而製造。 321327 113 201010977 反應式13
(XXV) ρςχχΐ) (mil) 化合物（I lb)可如反應式4所述與從化合物（I Ic)製造 化合物（Ια)之相同方法而自化合物（lie)及化合物（XXVII) 製造。或者，化合物（lib)可如反應式4所述與從化合物 (lie)製造化合物（I。）之相同方法而自化合物（IId)及化合 物（XXVI11)製造。或者，可如反應式4所述與從化合物（lie) 114 321327 201010977 製造化合物（1°)之相同方法然後再如反應式6所述與從化 合物（lie)製造化合物（Ig)之相同方法的流程而自化合物 (XIV)製造化合物（XXIX)而製得化合物（lib)。或者，可如 反應式4所述與從化合物（lie)製造化合物（I。）之相同方 法然後再如反應式7所述與從化合物（Ilf)製造化合物（1〇) 之相同方法的流程而自化合物（XVI)製造化合物（XXX)而再 製得化合物（lib)。或者，可如反應式12所述與從化合物 (XXV)製造化合物（XVIII)之相同方法然後再如反應式4所 Ο 述與從化合物（lie)製造化合物（ι〇)之相同方法的流程而 自化合物（XXV)製造化合物（XXX〗丨）而再製得化合物（IIb)。 因而獲得之化合物（lib)可經傳統方法從反應混合物 早離，且可經任何習知分離技術’例如濃縮、真空濃縮、 溶劑萃取、結晶、轉移溶解及層析法而易於純化。 各例中，若有需要，產物係進一步進行一種或任一種 組合已知反應，例如保護/去保護、醯化、烷基化、氫化、. ◎ 氧化、還原、碳鏈延長（carbon_chain extensi〇n)及取代 基改變（substituent change)。結果可合成化合物（1。）。 在所欲產物係得自自由型態之例中，咸可經普遍方法 轉換成鹽型態。若所欲產物係得自鹽型態，咸可經普遍方 ?換成自由體或另一鹽因而獲得之化合物(1〇;、:任何 習知技術’例如轉移溶解、濃縮、溶料取士曰 讯#1曰__ 曰曰.、 丹…B曰及層析法而從反應溶液單離和純化。 321327 115 201010977 離或純化技術而分離。另外，若化合物（1。）係以消旋體存 在’'咸可使用通常光學分離技術分離成d_異構物及卜異構 物。 除化合物（ι〇)外’產物可用作為該化合物（〗。）之前 藥。該化合物（Ig)之前藥意指在活體的生理條件下經以 氧、胃酸等反應而轉換成化合物（I。）之化合物。換言之， 係指經與胃酸等水解而轉換成化合物（Ifl)之化合物。 化合物（I。）之前藥之實例包含下列者：其中化合物（Io) Ο 之胺基係經醯化、烷基化或磷酸化（例如化合物（Ιο)之胺基 係經二十醯基化（eicosanoylated)、丙胺醯基化、戊基胺 基羰基化、（5-曱基-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）曱氧 基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、三曱基乙醯 基氧基甲基化或第三丁基化）之化合物；其中化合物（1〇) 之經基係經酿化、院基化、鱗酸化或棚化（例如化合物（I 〇) 之羥基係經乙醯化、棕摘醯基化、丙醯化、三甲基乙醯基 0 化、琥珀醯基化、反丁烯二醢化、丙胺酿基化或二曱基胺 基甲基羰基化）之化合物；其中化合物（Ια)之羧基係經酯化 或胺化之化合物（例如其中化合物（1〇)之羧基係經乙基酯 化、苯基酯化、羧曱基酯化、二曱基胺基曱基酯化、三曱 基乙醯基氧基曱基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基 酯化、（5-曱基-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基酯 化、環己基氧基羰基乙基酯化或曱基胺基化之化合物）。這 些化合物可經已知方法而自化合物（1〇)製造。化合物（1〇) 之前藥可如 Development of Pharmaceutical Products, 116 321327 201010977 vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990)所述在生理條件下轉換成化合物（I〇之化合物。 本發明之化合物具有優異的GPR52促效活性且可用作 哺乳動物（例如人類、牛、馬、狗、貓、小鼠及大鼠，彼等 當中，特別是人類）所患疾病之預防或治療劑，該疾病例如 精神疾病（例如精神疾病（例如精神分裂症、憂鬱、焦慮、 雙極性情感疾患或PTSD、焦慮性神經機能病 (aporioneurosis)及強迫症）；神經退化性疾病（例如阿茲 Ο 海默症（Alzheimer’s disease)、輕度認知能力受損（mild cognitive impairment) (MCI)及帕金森氏症（Parkinson，s disease))，肌萎縮性側索硬化症（amy〇tr〇phic iaterai sclerosis)(ALS)、杭丁頓舞蹈症（Huntington’ s disease);脊髓小腦變性症（spinocerebellar degeneration);多發性硬化症（multiple scler〇sis) (MS)，及匹克氏病（Pick disease)。特別是，本發明之化 Q合物係有用於改善精神分裂症之醫療條件，例如（1)正向症 狀諸如妄想及幻覺；（2)負向症狀諸如感覺遲鈍、社交退縮 及缺乏動機或注意力不集.中；以及（3)認知功能障礙。 本發明之化合物在代謝穩定性方面優越，致使本發明 之化合物以小劑量而能對上述疾病預期具有優異的治療效 果。 本發明之化合物具有低毒性（其係一種優於其他者之 醫藥劑，例如急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性特性 (genotoxic property)、遺傳毒性（gen〇t〇xicity)、心臟 321327 117 201010977 毋性、藥物交互作用及致癌性）。本發明之化合物係直接用 為醫藥劑或作為混合有醫藥上可接受載劑等之醫藥組成 物’以旎經口服或經腸道外安全地投予至哺乳動物（例如人 類、、猴、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、雜、羊及 山羊）術β。經腸道外"意為經靜脈、肌肉、皮下、器官内、 鼻内、皮内、眼滴劑、腦内、直腸、陰道内或腹腔内投藥。 術” σ醫藥上可接受載劑”意為習知用作為醫藥製劑 之任合夕種有機或無機載劑，其係添加用於固體製劑之賦 开7劑劑、黏結劑及崩散劑；以及用於液體製劑之溶 劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑及舒緩劑等。若 有所需’可使用製劑添加劑，例如保存劑、抗氧化劑、著 色劑、甜味劑等。 賦形劑之較佳實例包含乳糖、嚴糖、❶一甘露醇、山 梨醇、殿粉、預糊化殿粉、糊精、結晶纖維素、低取代經 丙基纖維素冑甲基纖維素納、阿拉伯膠、普路蘭膠、輕 〇質無水矽酸、合成矽酸鋁及鎂鋁矽酸鹽。 β π冑丨之較佳實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸妈、滑石、 碎酸膠（polloidal silica)等。 黏結劑之較佳實例包含預糊化澱粉、蔗糖 (h⑽se)、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、射基纖 維素、羧甲基纖維素納、結晶纖維素、嚴糖（sucr〇se)、卜 甘露醇、海蕩糖、糊精、普路蘭膠、經丙基鐵雄素、經丙 基甲基纖維素及聚乙締1»比洛0定酮。 崩散%J之較佳貫例包含乳糖、n n竣甲基纖 321327 118 201010977 維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧曱基殿 粉鈉、輕質無水矽酸及低取代羥丙基纖維素。 溶劑之較佳實例包含注射用水、生理鹽水、林嘉氏溶 液（Ringer’s solution)、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻 油、玉米油、橄欖油及棉軒油。 溶劑助劑之較佳實例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露 醇、海藻糖、苯曱酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、 三乙醇胺、碳酸納、檸檬酸納、水楊酸納及醋酸納。 〇 懸浮劑之較佳實例包含界面活性劑’諸如硬脂基三乙 醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸酯、卵磷脂、氯化 苯二甲烴鍵（benzalkonium chloride)、氯化苯錢松寧 (benzethonium chloride)及單硬脂酸甘油酯；例如親水性 聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯η比洛唆酮、竣曱基纖維素 鈉、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基 纖維素等；聚山梨醇酯及聚氧乙烯氳化蓖麻油。 〇 等張劑之實例包含氣化鈉、.甘油、D-甘露醇、D-山梨 醇及葡萄糖。 緩衝劑之較佳實例包含磷酸鹽緩衝劑、醋酸鹽緩衝 劑、碳酸鹽緩衝劑及擰檬酸鹽緩衝劑。 舒緩劑之較佳實例包含笨甲醇。 保存劑之錄實例包含軸笨甲酸醋 、氯丁醇、苯曱 醇、苯乙醇、脫水乙酸及山梨酸。 抗氧化劑之較佳實例包含亞硫酸鹽及抗壞血酸鹽。 著色劑之較佳實例包含水溶性食用焦油色素（例如食 321327 119 201010977 用色素如食用色素紅色2號及3號、食用色素黃色4號及 5號、及食用色素藍色1號及2號）’水不溶性油溶性色素 (lake pigments)(例如前述水溶性食用 焦油色素之鋁 鹽），及天然色素（例如^胡蘿g素、葉綠素及鐵丹 (colcothar)) 〇 甜味劑之較佳實例包含糖精鈉、甘草酸一舒 (dipotassium glycyrrhizinate)、阿斯巴甜及甜菊。 本發明之試劑之劑型之實例包含如錠劑（包 Ο含糖衣錠劑、膜衣錠劑、舌下錠劑及口服崩解鍵劑）、膠囊 劑（包含軟膠囊劑及微膠囊劑）、粒劑、粉劑、片劑、糖裴、 乳劑、懸浮劑及膜劑（於口腔内可崩解的臈劑）；且經腸道 外劑例如注射劑（例如皮下注射劑、靜脈内注射劑、肌肉内 注射劑、腹膜内注射劑及滴注劑）、外用劑（例如經皮製劑 及軟膏）、塞劑（例如直腸塞劑及陰道塞劑）、丸劑、經鼻投 藥製劑、肺用製劑（吸入劑）及眼滴劑。這些製劑之任一者 Q可經口服或經腸道外（例如局部、直腸及靜脈投藥等）安全 地投藥。 另外，這些製劑亦可為經控制釋放之製劑例如快速釋 放製劑及持續釋放製劑（例如持續釋放微膠嚢劑等）^ 本發明之醫藥組成物可經藥物調配之技術領域中之傳 統方法而製造’例如日本藥典（Japan Pharmac〇p〇eia)中所 述之方法。後文將詳細描述製備醫藥劑之方法。本發明之 醫藥組成物中’本發明之化合物的含量係依調配物、本發 明之化合物的劑量等而異。例如，該化合物的含量係該組 120 321327 201010977 成物之總量約0.01至100重量％ ，較佳係〇 % 。 .至％重量 本發明之化合物的劑量係依投藥個體、投藥 體所患疾病、症狀等而異。例如，當該化合物係缒=、個 予至精神分裂症病患（成人，體重約60公斤）時，正赍，投 劑量較佳係約0.1至20mg(毫克）/kg(公斤）重，較佳^單一 至10 mg/kg重，更佳約〇· 5至1〇mg/kg重’且係每日、八〇·—2 次或多次（例如三次）投藥。 n 〇 本發明之化合物可與任合其他活性成分組合使用^ _
例性活性成分包含： T 非典型抗精神病劑(例如氯氮平（Cl〇Zapi ne)、奥氮平 (olanzapine)、利螺環酮（risperid〇ne)、阿立唑 (aripiprazole)、伊潘立酮（il〇perid〇ne)、阿莫沙平 (asenapine)、齊拉西酮（ziprasid〇ne)、啥硫平 (quetiapine)及佐替平（z〇tepine)); 〇典型抗精神病劑（例如氟哌丁苯（ha 1 oper i do 1)及氯丙嗪 (chlorpromazine)); 選擇性血清素再吸收抑制劑（例如帕羅西汀 (paroxetine)、舍曲林（sertraline)、氟伏沙明 (f luvoxamine)及既西 $丁（f iu〇xetine)); 選擇性血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑（例如鬱思樂 (mi lnacipran)及文拉法辛（veniaf axine)); 選擇性正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑（例如财煙盼 (bupropion))； 121 321327 201010977 四環抗憂鬱劑（例如阿莫沙平（amoxapine)及氯米帕明 (clomipramine)); 三環抗憂鬱劑（例如丙味唤（imipramine)及阿米替林 (amitriptyline))； 其他抗憂鬱劑（例如 NS-2359、Lu AA21004 及 D0V21947); α 7-菸鹼性受體部分改質劑（例如SSR-180711及 PNU-120596)； ΝΚ2拮抗劑； ◎ ΝΚ3拮抗劑； 甘胺酸轉運子1抑制劑（例如ALX5407及SSR504734); 代謝性麩胺酸受體改質劑（例如CDPPB及ΜΡΕΡ); 抗焦慮症劑（苯二氮平類為主之藥劑（benzodiazepine-based agents)(例如丹祈屏（diazepam)及依替唑侖 (etizolam))及血清素5-HTu促效劑（例如坦度螺酮 (tandospirone)); 〇 睡眠誘導劑（sleep inducing agents)(苯二氮平類為主之 藥劑（例如艾司0坐侖（65七&2〇1&111)及三0坐余(^1^32〇1&111))、 非苯二氮平類為主之藥劑（例如左沛眠（zolpidem))以及抑 黑素（melatonin)受體促效劑（例如雷美替胺 (ramelteon)); 石-類澱粉疫苗； 卢-類澱粉降解酵素等； 腦功能活化劑（例如阿尼西坦（aniracetam)及尼麥角林 (nicergoline)); 122 321327 201010977 抗帕金森氏症劑（antiparkinson agents)(例如（多巴胺受 體促效劑（（例如L-D0PA、溴隱亭（bromocriptine)、培高 利特（pergolide)、他利克索（talipexole)、普拉克索 (pramipexole)、卡麦角林（cabergoline)及阿曼他丁 (amantadine)); 單胺氧化酶（MAO)抑制劑（例如丙快苯丙胺（deprenyl)、思 吉宁（selegiline)、瑞馬西（remacemide)及利鲁唾 (riluzole))； Ο 抗膽驗激性劑（anticholinergic agents)(例如苯海索 (trihexyphenidyl)及必匹力當（biperiden));以及 C0MT 抑制劑（例如恩他卡朋（entacapone)); 肌萎縮性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis) 用之治療劑（例如神經營養性因子例如（ri luzole)); 抗高血脂藥物例如降膽固醇藥物（史塔丁為主之藥劑 (statin-based agents)(例如史塔丁（例如普伐他汀鈉 0 (Pravastatin sodium)、阿伐他汀（atorvastatin)、辛伐 他汀（simvastatin)、及羅伐他汀（r0SUVastatin))，貝特 類（fibrates)(例如氯貝特（clofibrate))以及鯊烯合成酶 抑制劑）；異常行為、與痴呆相關之精神錯亂症候群用之治 療劑（例如鎮定劑及抗焦慮劑）等； 細胞凋亡（apoptosis)抑制劑（例如 CPI-1189、IM-6556 及 CEP-1347); 神經細胞分化/再生促進劑（例如來普立宁（leteprinim)及 扎利羅登（xaliproden)(SR-57746-A)及 SB-216763); 123 321327 201010977 抗南血壓劑； 糖尿病用之治療劑； 非類固醇抗發炎劑（例如美洛昔康（meloxicam)、替諾昔康 (tenoxicam)、美辛（indomethacin)、布洛芬（ibuprofen)、 塞來昔布（celecoxib)、偉克適（rofecoxib)及阿斯匹林）； 疾病改質抗風濕性藥物（disease modifying antirheumatic drugs)(DMARDs); 抗細胞介素劑（anticytokine agents)(例如TNF抑制劑及 ❹ MAP激酶抑制劑）； 類固醇劑（例如糖皮質固醇（dexamethasone)、己雌酴 (hexestrol)及酷酸皮質銅（cortisone acetate)); 性射爾蒙或其衍生物（例如助孕酮（progesterone)、雌二醇 (estradiol)及苯甲酸雌二醇（estradi〇l benzoate)); 副甲狀腺荷爾蒙（PTH);以及 #5受體阻斷劑（後文中亦簡稱為組合藥物）。 0 特別是’本發明之化合物較佳係可與任何多種中央神 經系統藥物及易患精神分裂症疾病用之治療劑（例如糠尿 病用之治療劑）組合使用。 特別是，本發明之化合物較佳係可與任何多種非作用 於GPR52之活性成分組合使用。 並·不特別限制本發明之化合物之劑型及其組合藥物。 只要疋組合本發明之化合物與任何組合藥物 ，任何劑型皆 可利用。示例性劑型包含··（1)本發明之化合物與組合藥物 係同時調配，以製得單一投藥製劑； 124 321327 201010977 (2) 本發明之化合物與組合藥物係分開調配，以製得同 時投藥之兩種不同製劑； (3) 本發明之化合物與組合藥物係分開調配，以製得兩 種不同裳劑，其係藉相同投藥途徑而僅於不同時間投予； (4) 本發明之化合物與組合藥物係分開調配，以製得兩 種不同製劑，其係藉不同投藥途徑同時投予； (5) 本發明之化合物與組合藥物係分開調配，以製得兩 種製劑’其係於不同時間藉不同投藥途徑投予（例如本發明 ，化合物與組合藥物係以此種順序或以相反順序投予） 毒後文中這些劑型係統稱為本發明之組合劑 (combination agent)。 當投予本發明之組合劑時，可同時投予組合藥物與本 發明之化合物。或者，投予組合藥物後，可投予本發明之 =合物。或者，可在奸本發明之化合物後再投予組合藥 2。至於在不_間好’時間差可财效成分、劑型及 ◎ W療方U異。例如，當在首先投予組合_之方法中， =組合絲後-㈣錢“不_三天，較佳係 鐘至-天，更佳係15分鐘至—小時再投予本發明之 化合物。例如，有當在投予本發明之化合物後一分鐘或更 久但不超過三天，較佳係10分鐘至6小時，更佳係15 鐘至一小時再投予組合藥物之另一方法。 ’、 只要是副作用不會造成問題，心藥物可涵蓋任何 量。组合藥物之每日劑量可依據投藥標的、投藥途徑、疾 病等而I。例如，當經口服投予至精神分裂症病患（成人、， 321327 125 201010977 體重約60公斤）時，合乎投藥者之組合藥物一般係約0. 1 至20mg/kg重，更佳係約0. 5至10mg/kg重之單位劑量。 該組合藥物之單位劑量較佳係每日分一次至多次（例如三 次）投藥。 當組合投予本發明之化合物與組合藥物時，各試劑之 含量可在考慮到它們的相對效應之安全範圍内降低。 本發明之組合藥劑顯示低毒性，因此可以根據已知方 法混合本發明之化合物及/或上述組合藥物以及醫藥上可 〇接受之載劑而製得之醫藥組成物之形式安全地投藥。具體 而言，例如，可以鍵劑（例如糖衣旋或膜衣鍵）、粉劑、粒 劑、膠囊劑（包含軟膠囊劑）、溶液藥物、注射劑、栓劑、 持續釋放劑等之形式經口服或經腸道外（例如局部、直腸或 靜脈投藥）安全地投藥。 用於製造本發明之組合藥劑之醫藥上可接受之載劑可 為任何彼等用於本發明之醫藥組成物。 0 本發明之組合藥劑中之本發明之化合物對組合藥物的 摻混率可依投藥標的、投藥途徑、疾病等而適當地決定。 上述兩種或更多種組合藥物可以適當比率一起組合。_組合 藥劑之劑量可根據臨床使用之劑量而適當地決定。例如， 若投藥標地係人類，一重量份本發明之化合物可使用0. 01 至10 0重量份組合藥物。 例如，本發明之組合藥劑中之本發明之化合物用量係 依其中劑型而異。然而，一般而言，本發明之化合物用量 以醫藥劑之總量而言為0. 01至99. 9重量％的範圍，較佳約 126 321327 201010977 0. 01至99. 9重量％，更較佳約0. 5至20重量％。 本發明組合藥劑中之組合藥物用量係依其中劑型而 異。然而，一般而言，本發明中該化合物用量以醫藥劑之 總量而言為0. 01至99. 9重量％的範圍，較佳約0. 01至99. 9 重量％，更較佳約0. 5至20重量％。 本發明組合藥劑中例如載劑之任何添加劑用量係依其 中劑型而異。然而，一般而言，添加劑用量以醫藥劑之總 量而言為1至99. 99重量％的範圍，較佳約10至90重量％。 〇 當獨立地調配時，本發明化合物與組合藥物的用量可 相等於上述所揭示者。 如上所述，劑量跟著各種條件改變，因此本發明化合 物與組合藥物的用量，於某些情況中，可能低於上述劑量 或可能高於上述劑量。 [實施例] 本發明進一步以下述參考例、實施例、製備例與試驗 Q 例詳細說明，惟該等示例僅作為具體示例，不限制本發明 且可於不悖離本發明範疇之下進行修改。 下述參考例與實施例中，「室溫」傳統上指稱由約10 °C至約35°C。產率百分比指稱莫耳/莫耳％，使用於層析之 媒介物的百分比指稱容積百分比，此外的情況皆為重量百 分比。質子NMR譜中無法確認之例如OH與NH質子之寬峰， 未包括於數據中。由Merck公司取得之Kiesselgel 60使 用於石夕膠層析，由Fuji Silysia Chemical公司取得之 Chromatorex NH使用於驗性石夕膠層析。 127 321327 201010977 使用於本說明書之其他縮寫係如下述。. s :單峰 d :雙峰 dd :雙雙峰 dt :參雙峰 t :參峰 tt :參參峰 td :雙參鋒 〇 q :四峰 septet :七重峰 m:多重峰： br :寬峰 J:耦合常數 Hz :赫兹 CDC13:氘化氯仿 ODMSO-ώ :氘化二曱基亞砜 j-NMR :質子核磁共振 HPLC:高效液相層析 THF : 四氫吱喃. DMF : N，N-二甲基曱醯胺 DMS0 :二甲基亞砜 MP : N-曱基吡咯啶酮 HOBt : 1-羥基苯并三唑 WSC:卜乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 128 321327 201010977 HATU : 2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-卜基）-1，1，3, 3-四甲 基脲六氟磷酸鹽 DMTMM : 4-(4,6-二甲氧基-1，3, 5-三畊-2-基）-4-曱基 嗎琳鑌氯化物η-水合物 DBU : 1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]-7_十一碳烯 LC-MS :液相層析-質譜 ESI :電灑離子化 參考例1 8 -氯-2-[3-（三氟甲基）苯·曱基]-1，2, 3, 4-四氮異嗤嚇· 8-氯-1，2, 3, 4-四氫異喧琳（4. 5 g，22. 0 mmol)、3-三氟甲基苯甲醛（3. 25 mL，24. 3 mmol)、乙酸鈉（1. 81 g， 22.0 mmol)與乙酸（0.63 mL，11.0 mmol)於乙醇之混合物 攪拌1小時。歷時30分鐘期間，小量添加三乙氧基硼氫化 納（5. 60 g，26. 5 mmol )，且該混合物授拌15小時。反應 溶液以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取 Q 物以水清洗且以無永硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。 殘質經石夕耀·管柱層析純化（己院-乙酸乙醋=10 : 1 )，所得油 狀物溶解於異丙醇（30mL)，添加4N鹽酸/乙酸乙酯（5mL)。 濾除沉澱晶體，製得5. 89 g之標題化合物（產率74%)。熔 點：217 至 218°C。 ^-NMR (DMSO-de) (5 ： 3. 00-3. 40C4H, m), 4. 20-4. 40(2H, m)，4. 50-4. 80(2H, m)，7. 25(1H, d, J=7.5Hz), 7. 32(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 38C1H, t, J=7. 2 Hz), 7. 74(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 80-7. 90(1H, m), 7. 90-8. 00(1H, m), 8. 10(1H, s), 129 321327 201010977 11. 24(1H，br s). 參考例2 3-[2-[3-（二氟甲基）苯曱基]-i，2, 3, 4-四氫異喧琳-8-基] 苯曱酸乙酯 參考例1獲得之8-氣-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-i，2, 3,4-四氫異喹啉（0.362，1.〇丽〇1)、[3-(乙氧基羰基）苯 基]硼酸（0.23 g，1.2 mmol)、Neolyst CX-32(桂皮基氯 [1，3-雙_(一異丙基苯基β定]把（I 1))(19. 5 mg, Ο 〇· mmol)與第三丁醇鉀（〇. 26 g，2· 3 mmol)於二曱氧基 乙烷（5 raL)之混合物於90t攪拌13小時。反應溶液以飽 和碳酸氫鈉水溶液稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清 洗且以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠 管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯: 1)，製得〇. 24 g之標 題化合物（產率55%)為油狀物形式。 'H-NMR (CDCh) δ ：1.39(3H, t, J=7. 2 Hz), 2. 68(2H, t, 0 J=6. 0 Hz), 2. 96(2H, t, J=6. 0 Hz), 3. 51(1H, s), 3. 61(3fl, s), 4. 38(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 03(1H, d, J=7. 2 Hz), 7.14 (1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 20(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 30-7. 50(5H, m), 7.54(1H, s), 7. 95(1H, s), 7. 97-8.05(1H, m). 參考例3 5-溴-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1，2,3,4-四氫異喹啉 三乙氧基硼氫化納（5.81 g，27.4 mmol)添加至5-漠一 1，2, 3, 4-四氫異喹啉（2.90 g，13. 7 mmol)與3-(三氟甲基） 苯甲醛（2. 74 mL，20. 6 mmol)之 THF(100 mL)-DMF(10 mL) 130 321327 201010977 混合溶液’且該混合物於室溫攪拌15小時。反應溶液以添 加水和1N氫氧化鈉水溶液處理，且以乙酸乙酯萃取。有機 層以飽和生理鹽水清洗，以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。 殘質經梦膠官柱層析純化，製得4. 77 g之標題化合物（產 率94%)為油狀物形式。 Ή-NMR (CDCh) d ： 2. 72-2. 80(2H, m), 2. 82-2. 92(2H, m), 3. 62(2H, s), 3. 72(2H, s), 6. 91-6. 96(1H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.40(1H, dd, J=7. 5, 1.3 Hz), 7. 46(1H, d, J= O 7.5 Hz), 7.51-7.56(1H, in), 7.58(1H, d, J=7.5 Hz), 7. 65(1H, s) 參考例4 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1，2,3,4-四氳異喹啉一5_基] 苯甲酸乙酯 氮氛圍中，參考例3獲得之5-溴-2-[3-(三氟曱基）苯 曱基]-1，2, 3, 4-四氫異啥琳（4. 76 g，12. 9 mmol)、[3-(乙 Q 氧基羰基）苯基]硼酸（3. 01 g，15· 5 mmol)與肆（三苯基膦） 鈀（0)(601 mg，〇. 52 mmol)於 2 N碳酸氫鈉水溶液（25. 8 mL) -1，2-二曱氧基乙烷（5〇 inL)之混合物’於90°C反應20小 時。對反應溶液添加飽和生理鹽水後以乙酸乙酯萃取。有 機層以水清洗’以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。殘質經 矽膠管柱層析純化，製得5.20 g之標題化合物（產率92%) 為油狀物形式。 !H-NMR (CDCh) d ： 1.39C3H, t, J=7. 2 Hz), 2. 62-2. 77(4H, m), 3. 72(4H, s), 4.38(2H, q, J=7. 0 Hz), 7. 〇4(iH, d, 321327 131 201010977 J=7. 5 Hz), 7. 06-7. 12(1H, m), 7. 16-7. 24(1H, m), 7.41-7. 56(4H, m), 7. 60(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 67(1H, s), 7. g8_ 8.05(2H, m). 參考例5 3 [2 [3-(二敗甲基）苯曱基]_i，2, 3,4—四氬異啥琳一云一基] 苯甲酸 2 N風氧化鋼水溶液（11. 4 m，22. 8 mmol)添加至參考 例4獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]—1，2,3,4-四氫異 〇 喹啉一 5-基]苯甲酸乙酯（5.00 g，114inmol)之 THF(4〇 mL) -甲醇（20 mL)混合溶液，且該混合物於室溫攪拌6小時。 反應溶液以添加6N鹽酸中和，以水稀釋後，以乙酸乙酯萃 取。有機層以水清洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。 以添加以酸乙酯濾除沉澱晶體，製得2. 80 g之標題化合物 (產率60%)為晶體形式。熔點：230至231。〇。 H-NMR (DMSO-de) 5 : 2. 77(1H, d, J=19.3Hz), 3. 14(1H, 〇 d, J=22-3Hz), 3.28(1H, brs), 3. 58(1 H, br s), 4. 40(2H, brs), 4. 60(2H, d, J=3. 4 Hz), 7. 21-7. 32(2H, m), 7.33- 7- 43(1H, m), 7. 54-7. 66(2H, m), 7. 74(1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 82-7. 89(2H, m), 7. 98(2H, d, J=7. 2 Hz), 8. 10(1H, br s), 11·18(1Η，br s). 參考例6 8- 氯-4-甲基一2~[3-(三氟曱基）苯曱基]四氫異 喹啉 使用與參考例1相同方式，自8-氣-4-曱基-2-[3-(三 132 321327 201010977 銳甲基）苯甲基]-1，2, 3, 4-四氫異喹啉獲得標題化合物。 73%產率，油狀物❶ !H-NMR (CDCh) δ ： 1.29(3H, d, J=6. 9 Hz), 2.43(1H, dd, J=11.4, 5.4 Hz), 2. 66(1H, dd, J=H.4s 4.8 Hz), 2.90- 3. 05(1H, m), 3. 60(1H, d, J=15.6 Hz), 3. 70(1H, d, J= 13. 8 Hz), 3. 78(1H, d, 1=13.2 Hz), 3. 82(1H, d, J=13.2 Hz), 7. 10-7. 20(3H, m), 7. 44(1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 53(1H, d, J=7.7 Hz), 7.58(1H, d, J=7.2 Hz), 7. 67(1H, s). O參考例7 3-[4-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1，2, 3, 4-四氫異喧 啉-8-基]苯甲酸乙酯 使用與參考例2相同方式，自參考例6獲得之8-氯-4-甲基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-1，2,3,4-四氫異喹啉獲得 標題化合物。60%產率，油狀物。 JH-NMR (CDCh) ^ ： 1.33C3H, t, J=7. 2 Hz), 1.39(3H, t, 〇 J=7. 1 Hz)，2. 38(1H，dd, J=11.4, 6. 0 Hz), 2. 68(1H，dd, J=ll. 4, 5. 1 Hz), 3. 00-3. 10(1H, m), 3. 45(1H, d, J=15. 3
Hz), 3. 54(2H, d, J=13.8Hz)，3.63(1H, d，J=13.8Hz)， 4. 38(2H, q, J-7. 2 Hz), 7. 03(1H, t, J=4. 5 Hz), 7. 27(1H, s)’ 7.30-7.55(6H，m)’ 7.57(1H，s), 7.97(1H，s)，8 〇0- 8. 10(1H, m). ’ · 參考例8 (4-溴-1-笨并呋喃-2-基）[3_〈三氟曱基）苯基]甲酮 2_漠三氟甲基）苯基]乙_.心，23.9丽〇1) 321327 133 201010977 與碳酸鉀（3.30 g 9 苯曱搭（Ug，l9 Q ·9_υ於室溫添加至2-溴-6-經基 物於迴流下加熱1β mQl>之乙腈⑽mL)溶液’且該混合 萃取。有機層^時。反應溶液添加至水且以乙酸乙醋 水後，減m 2和生理鹽水清洗，以無水硫酸納脫 酉旨9〇:1(W〇:6〇) ^石夕膠管柱層析純化（己烧-乙酸乙 熔點：91至I得4.4g之標題化合物（產率60%)。 V甲轉）0 ^MRCCDCls) d : 7 〇 m), T.7K1H, t ^7\9(1Η，^ J=8*1HzX 7.49-7.62(3H, ’ J、7· 5 Hz), 7. 91(1H d T-7 8 i。u、 8.25(1H, d, J,7 R w' Uil，I J-7.8, 1·2Ηζ)， r*8 Hz), 8.32(1H, S) 參考例9 4_漠-2-[3-(三氟甲基)苯曱基]_卜笨并咬喃 基）苯參得之A漠+苯并咬味—2—基）[3~(三氟甲 土 土 ,4 1 11.9 mmol)與肼單水合物（2 38 g， Ο )於乙二醇（5〇 niL)之混合物於13〇〇c加熱2小 時使混口物冷卻至室温後，添加氫氧化卸（2. 00 g，35. 7 mmol)，該混合物於丨齡攪拌2小時。反應溶液添加至水 且以乙酸乙酉s萃取。有機層以水與飽和生理鹽水清洗，以 無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。殘質㈣膠管柱層析純化 (己烷-乙酸乙酯95 : 5一30 : 7〇)，製得3 4g之標題化合 物（產率80°/〇為油狀物形式。 tPiMIUCDCh) t 4.16(2H，s)，6.46(1H，S)，7.Q9(1H， t, J=8.1 Hz), 7.31-7.36(2H, m), 7.40-7. 61 (4H, m)， 參考例10 * 321327 134 201010977 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并呋喃-4-基]苯曱酸 氮氣圍中，參考例4獲得之4-漠-2- [ 3-(三敗曱基）苯 甲基]-卜笨并呋喃（3. 40 g，9. 58 mmol)、[3-(乙氧基魏基） 苯基]硼酸（2. 23 g，11. 5 mmol)與肆（三苯基膦）把（〇)(553 mg，0· 48 mmol)於2N碳酸氫鈉水溶液（30 mL)-l，2-二甲氧 基乙烷（30 mL)之混合物於90°C反應16小時。對反應溶液 添加水接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和生理鹽水清 洗’以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮，且殘質經；5夕膠管柱 ❹層析純化（乙酸乙酯-己烷2 : 3)，製得3. 30 g之3-[2-[3-(二氟曱基）苯甲基]-1-笨并°夫喃-4-基]苯曱酸。於室溫對 此化合物之乙醇（50 mL)溶液添加2Ν氫氧化鈉水溶液（8 mL, 16 mmol) ’該混合物於60°C攪拌2小時，減壓濃縮產物。 反應溶液以添加水與鹽酸成為酸性，且以乙酸乙酯萃取。 有機層以水與飽和生理鹽水清洗，以無水硫酸鈉脫水。減 壓蒸餾去除溶劑’且所得殘質由乙酸乙酯-己烷結晶，製得 Q 2. 3 g之標題化合物（產率61%)。熔點：138至139X：(乙酸 乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCla) δ ：4. 19(2H, s), 6. 63(1Η, s), 7.20-7.78 (8Η, m), 7. 85C1H, dd, J=7. 8, 1. 2 Hz), 8. 13(1H, dd, J= 7. 8，1.2 Hz), 8. 37(1H，s), 1H 未確認。 參考例11 (4-曱氧基-3-甲基-I-苯并呋喃-2-基）[3-(三氟曱基）苯基] 曱酮 使用與參考例8相同方式，自ι_(2_羥基-6-曱氧基苯 135 321327 201010977 基）乙嗣’獲得標題化合物。產率：69% ;熔點：91至92 °C (甲醇h
^-NMR (CDCL·) (5 ： 9 N ；Λ82(3Η，s)，3.96(3H，s)，6. 66(1H， d, J 8.1Hz), 7. 09(1H, d, J=8. 4 Hz), 7. 39(1H, t, J=8. 1 Hz), 7.64C1H, t, J=8. 1 Hz), 7.82(1H, d, >8.1 Hz), 8.24C1H, dd, J=7.8. Hz), 8.31(1H, s). 參考例12 9 * 4-甲氧基-3 一甲基一 2_[3_(三氟曱基）苯甲基]+苯并吱喃 〇 使用與參考例9相同方式，自參考例n獲得之（4一甲 氧基3甲基-1-苯并咬喃基）[3_(三氣甲基）苯基]甲 酮，獲得標題化合物^ 74%產率，油狀物。 ^-NMR (CDCla) .5 ：2.37(3H, s), 3. 89(3H, s), 4. 08(2H, s), 6. 59(1H, d, J=8. 1 Hz), 6.97(1H, d, J=7. 8 Hz), 7.08 OH, t, J=7.5 Hz), 7.35-7.50(4H, m) [0187] ◎ 參考例13 3甲基2 [3 (二乱甲基）苯甲基]一卜苯并^夫喃一4一醇 氮氛圍中，三溴化硼（1. 〇 M二氯甲烷溶液，5. 〇 mL，5. 〇 丽〇1)於〇C低加至參考例12獲得之4-甲氧基—3-甲基-2_ [3 (二氟甲基）苯甲基]一卜苯并呋喃（151 g，4 68丽〇1) 之二氯甲烷（30 mL)溶液’且該混合物攪拌3小時、反應溶 液添加至飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機層，且水層以乙 酸乙酯萃取。所有有機層以飽和生理鹽水清洗，以無水硫 酸鈉脫水，過濾’且減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己 136 321327 201010977 烷-乙酸乙酯90 : l〇->20 : 80)，製得1.38 g之標題化合 物（產率96%)。熔點：91至92°C(乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) 5 ： 2.41C3H, s), 4. 09(2H, s), 5. 05C1H, s), 6.50(1H, d, J=8.4 Hz), 6. 92-7.05(2H, m), 7.30-7. 51 (4H, m). 參考例14 三氟曱烷磺酸3-甲基-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]_1-苯并 呋喃-4-基酯 〇 三氟甲烧續酸if (0. 83 mL，4. 95 mmol)於0°C添加至 參考例13獲得之3-甲基_2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯 并°夫喃-4-醇（1. 38 g，4. 50 mmol)之°比°定（15 mL)溶液，且 該混合物於室溫攪拌4小時。添加水至反應溶液，分離有 機層，且水層以乙酸乙酯萃取。有機層以1N鹽酸與飽和碳 酸氫鈉水溶液清洗後，以硫酸鎂脫水，過濾，且減壓濃縮。 殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯90:10—50: 0 50)，製得1.40 g之標題化合物（產率71%)為油狀物形式。 ^-NMR (CDCh) δ ： 2.40C3H, s), 4. 13(2H, s), 7. 13(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 23C1H, t, J=8. 1 Hz), 7. 30-7. 51 (5H, m). 參考例15 3-[3-曱基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-i-苯并呋喃_4一基] 苯甲酸 使用與參考例10相同方式，自參考例14獲得之三氟 曱烷磺酸3-曱基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]_卜苯并呋喃 4-基醋’獲得標題化合物。產率：72% ;溶點：169至170 321327 137 201010977 C (乙酸乙醋-己烧）。 lH_NMR(CDCl3)<5：1-82C3H, S), 4.12C2H, s), 7. 10(1H, dd, J-7. 2, 1.2 Hz), 7. 23-7. 30(1H, m), 7. 37-7. 57(6H, m)’ 7. 67(1H，dt，J=7.5，i.5Hz)，8. 13(1H,肌 j=7.8, 1. 5 Hz)，8. 17(1H 十 τ~ι 卜 ’ 5 Hz), 1H 未確認。 參考例16 (4 /臭―7"'甲氧基+苯并D夫喃-2-基）[3-(三1甲基）苯基] 甲酮
◎ #使用與參考例8相同方式，自6漠_2_經基_3_甲氧基 苯曱酸獲彳于標題化合物。產率：58% ;熔點：78至79〇c (甲 醇）。 H-NMRCCDC13)占：4.03(3H，s)，6.87C1H，d，J=8.4Hz), ^.39(1H, d, J=8. 1Hz), 7.57(1H, s), 7. 70(1H, t, J=7. 8
Hz), 7.90(1H, d, J=7.8 Hz), 8.29(1H, d, J=7.8 Hz), 8. 36(1H, s). 參考例17 4一漠一7一曱氧基—2-[3~(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并呋喃 使用與參考例9相同方式，自參考例16獲得之（4-溴 -7 -曱氧基-1-苯并呋喃基）[3一（三氟曱基）苯基]甲酮， 獲得標題化合物。. 85%產率，油狀物。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 3.96(3H, s), 4. 18(2H, s), 6.40(1H, s)，6. 64(1H’ d, J=8.4 Hz), 7.24(1H，d，J=8.1 Hz), 7. 41-7.58C4H，m). ’ 138 321327 201010977 參考例18 3-[7-甲氧基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并呋喃一4-基] 苯曱酸 使用與參考例1〇相同方式，自參考例17獲得之4_溴 -7-甲氧基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]一卜苯并呋喃，獲得標 題化合物。產率：44% ;熔點：118至119。(：（乙酸乙酯-己 烷）。 Ή-NMR (CDCh) 5 ：4. 04(3H, s), 4. 21(2H, s), 6. 60(1H, 〇 s), 6.86(1H, d, J=8. 1 Hz), 7.23-7.28(1H, m), 7.38- 7. 60(5H, m), 7. 76-7. 82(1H, m), 8. 08(1H, d, J=7. 8 Hz), 8. 32(1H, t, J=l.5Hz), 1H 未確認。 [0193] 參考例19 4-(4’ 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基）-2- [3-(三氟甲基）苯曱基]-卜苯并呋喃 (1，1-雙（二苯基膦基）二茂鐵）二氯鈀（11)之二氯甲烷 錯合物（114 mg，0. 14 mmol)添加至參考例9獲得之4-溴 -2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-卜苯并呋喃（1〇〇 g，282 mmol)、4, 4, 4, 4’，4’，5, 5, 5’，5’ -八曱基-2, 2,-二-1，3, 2-
二氧雜硼雜環戊烷（858 mg，3. 38 mmol)與乙酸鉀（332 mg， 3· 38 mmol)於DMS0(15 mL)之混合物，且該混合物於85°C 加熱攪拌20小時。乙酸乙酯倒至反應溶液中，該混合物以 飽和生理鹽水清洗’以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘 質經矽膠管柱·層析純化（己烷-乙酸乙酯: 0—95 : 5)， 139 321327 201010977 製得677 mg之標題化合物（產率6〇%)為油狀物 ^-NMR (CDCh) (5 ： 1.37(12H, s) 4 isrou " ° 5 iyC2H, S), 6. 94(1H, d, J=0.8 Hz), 7. 19-7.25(1H, m) 7。 U1 入（.42—7. 47(2H，m), 7.49(1H, d, J=0.9Hz), 7.52(1H h T-i 7 Ο, J-l# 7 JJ x γ H, s), 7.67(1 H, dd, J=7.2, 〇. 9 Hz)> ’ · 參考例20 基）苯_ +苯并料_4〜基]異於驗酸 甲酯 © 使賴參相4相时式，自參考例19獲得之4_ (4, 4, 5’ 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜娜環戊炫基）_2_[3_ (三氟甲基）苯甲基]-1-苯并料與2_漠祕驗酸甲醋，獲 得標題化合物。43%產率，油狀物。 職（CDC13) n99(3H，s)，4 21(2H，s)，Η·， s), 7.35(1H, t, J=8.0Hz), 7. 40-7. 47C1H, m), 7.51C3H, t J=7.0 Hz), 7.60(1H, S), 7. 69(1H, d, J=7. 6 Hz), Q 7. 79(1H, dd, J=5. 1, 1.3 Hz), 8. 32C1H, s), 8. 88(1H, d, J=4. 9 Hz). 參考例21 2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_卜苯并呋喃_4一基]異菸鹼酸 使用與參考例5㈣方式，自參相20獲得之2-[2- [fc3 ("7氟甲基）苯甲基]-卜苯并呋喃一4_基]異菸鹼酸甲 酉曰獲知標題化合物。產率：6抓；熔點：187至188。〇（乙 酸乙酯）。 H NMR (DMSO-ds) d ： 4. 36(2H, s), 7. 25(1H, s), 7.39(1H, 140 321327 201010977 t, J=8.0Hz), 7.54-7. 69(4H, m), 7. 74(1H, s), 7.78- 7. 82(2H, m), 8.28(1H, s), 8.9K1H, d, J=5. 7 Hz), 13.79 (1H, s). 參考例22 (4—氯呋喃并[3,2—c]吡啶一2-基）[3-(三氟曱基）苯基]曱醇 1.58N 第三丁基鋰（791/zL，125咖〇1)於_78。〇添加 至4-氯呋喃并[3,2_c]吡啶（153 mg，丨〇〇職〇1)之thf溶 液（5. OmL) ’且該混合物攪拌1〇分鐘。3_(三氟甲基）苯甲 ◎搭之THF溶液（5.0 mL)於-78。〇擾拌至反應溶液15分鐘， 且該此合物於室溫攪拌45分鐘。對反應溶液添加飽和碳酸 氫鈉水溶液接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和生理鹽水 清洗，以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑，且所得殘 質經矽膠管柱層析純化（己烷_乙酸乙酯65: 35—5〇: 5〇)， 製得311 mg之標題化合物（產率95%；)。 H-NMR (CDCls) (5 ·* 2.77(1H, d, J=4. 4 Hz), 6. 04(1H, d, q J=4.4Hz), 6.70(1H, t, 0.8 Hz), 7.33(1H, dd, >5.8, 0.8 Hz), 7. 56C1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 62-7. 71 (2H, m), 7. 79C1H, s), 8.24C1H, d, J=5.8 Hz). 參考例23 4氣2 [3-(二氣甲基）本甲基]n夫喃并[3, 2_c]n比唆 二乙基梦炫（453//L，2.84 mmol)添加至參考例22獲 得之（4-氯呋喃并[3, 2-c]吡啶-2-基）[3-(三氟曱基）苯基] 甲醇（310 mg，0. 946 mmol)之三氟乙酸溶液（3. 〇 mL)，該 混合物於室温擾拌14小時，添加三乙基石夕烧（453 # L, 2. 84 321327 141 201010977 mmol)，且該混合物於8〇〇c攪拌4小時。反應溶液使用飽 和碳酸氫鈉水溶液成為鹼性，且以乙酸乙酯萃取。有機層 以飽和生理鹽水清洗後以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除 溶劑，且所得殘質經矽膠管柱層析純化（己烷_乙酸乙酯 9 . 1 —2 . 1)，製得標題化合物之粗製物（269呃）。所得粗 製物（269 mg)之一部份（169吨）經矽膠管柱層析純化（己烷 -乙酸乙酯95 ·· 5-70 : 30) ’製得121 rag之標題化合物(產 率 65%)。
〇 lH_TOUCI)Cl3) 5 :4.1，，s)，6.50-6.53(lH，m)，7.29 -7.32C1H, m), 7.46-7. 51 (2H, m), 7. 53-7. 59(2Η, m), 8. 21(1Η, d, J=5. 8 Hz). 參考例24 3甲三μ基）苯甲基]吱喃并[3,2外比朴基]苯 甲酸乙酯 + 便用興翏考例4相同方式，自參考例23獲得之 甲基）笨甲基]料并[3,2姊㈣與叫 基羰基）苯基]硼酸獲得標題化合物。產率· 8 4.4Κ2Η, q, J=7 1 r 7Rn„ , τ .22(2H，s)， 7 , 7 HZX 6*76〇Hj Hz), 7.34- .⑽，m)，7·43—7 63(5H，m)，818 ㈦，d，W.5Hz)，8.58(1H，t，J=1 6 屻H，m)，8.W 參考例25 紐领叫终4_基]笨 321327 142 201010977 使用與參考例5相同方式，自參考例24獲得之3-[2-[3_(三氟甲基）苯甲基]吱啥并[3, 2-啦淀-4-基]苯甲酸 乙酯獲得標題化合物。產率：定量。 tMUCDCW 5 : 4.26(2H，s)，6.83(1H，s)，7.44_7.6〇 (5H, m), 7. 66(1H, t, J=7. 7 Hz), 8. 20(2H, dd, J=8. 〇, 1.6 Hz)，8. 71(1H，s)，8.75(1H，d, J=5. 8 Hz), 1H 未 確認。 參考例26 〇 (7务卜苯并吱喃~2—基）[3-(三氟甲基）苯基]甲酮
使用與參考例8相同方式，自3一漠_2一經基苯甲駿獲 得標題化合物。產率：69% ;溶點：75至抓（曱醇）。又 臓（CDCl3)5:7.24(1H，t，J=7.5Hz)，7.66_7 74(4H m)，7. 9G(1H，d，J=7.8Hz)，8·36(1Η，d，J=7 8Hz)，8 5〇 (1H, s). 參考例27 〇 7_溴—2—[3-(三氟甲基）苯甲基]-i-苯并呋喃 使用與參考例9相同方式，自參考例26獲得之（7一、臭 =苯并咬喃-2-基）[3_(三氟甲基）苯基]甲鋼獲得標聽 合物。74%產率，油狀物。 ⑽Cl3以：4.2G⑽，s) 6.撕1H s) 7肩⑽， t, J-7. 5 Hz), 7. 35-7. 59(6H, m). 參考例28 3-[2-[3-(三氣甲基）苯甲基η —苯并吱喊_7—基]笨甲酸 使用與參考例1G相同方式，自參考例27獲得之7—漠 321327 143 201010977 -2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-l-苯并呋喃’獲得標題化合 物。產率：72% ;熔點：169至170°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 4. 19(2H, s), 6.47(1H, s), 7. 29(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 38-7. 62(7H, m), 8. 07(1H, d, J=7. 8 Hz), 8. 14(1H，d, J=7.8Hz)，8.60(1H, t, J=1.5Hz), 1H 未 確認。 參考例29 1-(3-溴-2-羥基苯基）乙酮 Ο N-溴破珀醯亞胺（5. 25 g，29. 5 mmol)於0°C添加至1- (2-羥基苯基）乙酮（4 00 g，29 5 mm〇1)與二異丙基胺 (0.42 mL，2. 95 mmol)於二硫化碳（50 mL)之混合物’且 該混合物於室溫攪拌1小時。水倒至反應混合物中，且該 混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液與 水清洗後，以硫酸鎂脫水，過濾，且減壓濃縮，且殘質經 矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯_己烷〇 : 1〇—2 : 8)，製得 q L 60&之標題化合物（產率25%)。 ^-NMRiXDCls) 5 : 2 。、β οο/ιττ s), 6.82(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 69-7. 75(2H, m), 12. 9(1H, s). 參考例30 =-3-甲基+苯并咬喃_2_基砂(三氟甲基）苯基]甲 、臭㈣方式，自參考例29獲得之1 一（3- /臭表基本基）乙綱獲得標題化合物 97至98。(：（甲醇）。 座羊.，熔點： 321327 144 201010977 H-NMR (CDCh) β ： ο 7nrQu \ η ^-7〇C3H, s), 7.20-7. 27C1H, m), 7 63 -7.71C3H, m), 7.87(lfl, d, J=7. 8 Hz), 8. 39(1H, d, J=7 8
Hz), 8.57(1H, s). 參考例31 7 /臭3甲基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基p—苯并咬喃 使用與參考例9相同方式，自參考例30獲得之（7-溴 -3-甲基+苯并料_2_基）[3_(三氟甲基）笨基]甲網獲得 標題化合物。75%產率，油狀物。 ❹ JH-NMR (CDCI3) Λ · 9 onron Ν • 2.20(3H，s)，4. 18(2H，s)，7·08(1Η, t, J=7. 5 Hz), 7. 34-7. 53C6H, m). 參考例32 -7-基] 3-[31基-2-[3-(三氣甲基）苯甲基]+苯并咬喃 苯甲酸 使甩與參考例10相同方式，自參考例31獲得之7-漠 甲基2 [3 (二氟甲基）苯甲基]_卜苯并呋喃獲得標題 ❹化合物。產率：70%;熔點：2〇〇至謝。c(乙酸乙醋-己烧）。 ™(CDCl3)5:2.28(3H，s)，4.17(2H，s) 7 32(iH， ^ J=7.8Hz), 7.40-7.60(7H, m), 8. 05(1H, dt, J=7. 5,
Hz), 8.11(1H, dt, J=7.8, 1.5 Hz), 8.58C1H, t, J=l· 5 Hz), 1H 未確認。 參考例33 2_[3~甲基H(三氟曱基）苯曱基苯并咬喃-7-基] °比啶-4-羧酸曱酯 使用與參考例19相同方式，自參考例31獲得之7-溴 321327 145 201010977 -3-甲基_2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_卜笨并吱喃獲得3一甲 基-7-(4, 4, 5, 5-四甲基十3, 2_二氧雜硼雜環戊烷一2一基) H(三氟曱基）苯甲基]+苯并W⑽㈣為油狀物 形式，以及使用與參考例4相同方式，自3_曱基一 7一（4,4, 5,5-四甲基-1，3,2-二氧_雜環狀|基）_^[3_(三氟 甲基）苯甲基]-卜苯并七南與2_H定—4一叛酸甲醋獲得 標題化合物為固體形式。產率·· 45%。
o H-臟（·3) n3G(3H，s)，3 97(3h，s)，4 23(2H， s), 7.33-7.4K1H, m), 7. 42-7. 62(5H, m), 7.78(1H, dd, /=4.9, 1.5 Hz), 8.14(1H, dd, /=7. 6, 1. 5 Hz), 8.81-8.84 (1H, m), 8. 85-8.89(1H, m). 參考例34 2-[3-甲基-2-[3-(三1甲基）苯曱基]+苯并咬喃 口比咬—4 -緩酸 甲其使相5相时式，自參考例33獲得之2-[3-4 土雜& (一氟曱基）笨曱基卜卜苯并咬°南-7_基卜定 Γ，獲魏社合物為_形式°產率j%。 -MR(DMS〇-d6).：2.32(3H, s), 4. 35(2H, s), 7.39(1H, 8：13( H Γ\7·57'7,68(3Η，mX 7-^.B4(3H,,), 〇H d 5 d，7~7*7, L2Hz)) 8*76'8. 79(1H, m), 8.90 ^ ^ /=5.0, 1.2 Hz), 13.78(1H, br s) 參考例35 λ (7_ [3'(" ^ ^ 使用與參考例8相同方式，自3m經基苯甲 321327 146 201010977 趁’獲得標題化合物。產率：74% ;熔點：114至115。(：（甲 醇）。 'H-NMR (CDCh) ^ : 6.97(1H, t, J=8.7Hz), 7. 62(1H, dd, J=8.7, 4.5 Hz), 7.71(1H, t, J=7.8 Hz), 7.76(1H, s), 7.9K1H, d, J=7.8Hz), 8. 35(1H, d, J=7. 8 Hz), 8.49(1H, s). 參考例36 7-漠-4-氟-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]_；[-苯并呋喃 Ο 使用與參考例9相同方式’自參考例35獲得之（7-漠 -4-氟-1-苯并呋喃_2_基）[3_(三氟曱基）苯基]甲酮，獲得 標題化合物。79%產率，油狀物。 H-NMR (CDCls) δ :4.21(2H, s), 6.50(1H, s), 6. 81(1H, t, J=8. 7 Hz), 7.31(1H, dd, J=8. 7, 4.8 Hz), 7.45-7.64 (4H, m). 參考例37 〇 3-[4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]_卜苯并呋喃_7_基]苯 甲酸 使用與參考例10相同方式，自參考例36獲得之7_溴 -4-氟-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_>苯并呋喃獲得標題化 合物。產率：70%;熔點：172至173。〇 (乙酸乙酯—己烷）。 !H-NMR (CDCh) δ ：4.19(2H, s), 6.56(1Η, s), 7. 〇〇(ιη t, J=8.7Hz), 7.38(1H, dd, J=8. 1, 4.8 Hz), 7.42-7.65 (5H, m), 7.97-8.02(lH, m), 8. 10-8. 15(1H, m), 8.53(1H, t，J=1.5 Hz), 1H 未確認。 321327 147 201010977 參考例38 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]+苯并咬喃+基]苯胺 氮氛圍中’參考例27獲得之7-漠-2-[3-(三氟甲基） 苯曱基]+苯并吱喃（2. 00 g，5. 63賴〇1)、（3—胺基苯基） 硼酸（848 mg，6.19咖〇1)與肆（三苯基鱗）纪（〇)(325呢， 0. 28 mmol)於2N碳酸氫鈉水溶液（2〇 mL)1，2_二甲氧基乙 烧（20 mL)之混合物於90°C反應16小時。對反應溶液添加 水接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和生理鹽水清洗，以 Ο 無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮，製得1.80 g之標題化合物 (產率87%)。 ^-NMR (CDCh) ^：3.72(2H, br s), 4. 18(2H, s), 6.42(1H, s), 6. 67-6. 74(1H, m), 7. 08-7. 55(9H, m), 7. 63(1H, s) 參考例39 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-2, 3-二氫-1-苯并n夫喃一7一基] 苯曱酸 P 三乙基矽烷（0.8 inL，5.0 mmol)於室溫添加至參考例 28獲得之3_[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-卜苯并咬味_7_基] 苯曱酸（1.00 g，2.52 mmol)之三氟乙酸（1〇 mL)混合物， 且該混合物於迴流下加熱3小時。減壓濃縮反應溶液，且 後續對殘質添加飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以乙酸乙醋萃 取有機層以水與飽和生理鹽水清洗，以無水硫酸鋼脫水 後，減壓濃縮。所得殘質由己烷結晶，製得〇.8 g之標題 化合物（產率80%)。熔點：156至157〇C(己烷）。 ^-NMRCCDCh) (5 :2.99-3. 11(2H，m)，3. 20-3.40(2H m) 321327 148 201010977 4. 90(1Η，br s)，5. 00-5. 12〇Η，m)，6. 95( ㈣，7.16(1Η, d，J=7.2Hz)，7 34(iH d，j=8:i ㈣ 7.38-7.54(5H，m)，7.95(1H，d J=78Hz) 8〇5(iH，d’ J=7.8 Hz), 8.46C1H, s). ’ 參考例4 0 ο (7_演+苯并料'2~基）（3-(氟苯基）甲酮 、使用與參考例8相同方式，自3务2，基苯甲酸與 2-漠-1-(3-氟苯基）乙崎得標題化合物。產率.76%。、 l 7·22(1Η，d，J=7 5Hz)，7 35⑽牝 J=8.1, 2.7 Hz), 7.49-7.58C1H, m), 7. 64-7. 71 (3H, ffl) 7·85^ ^ 1.5 Hz), ,97〇H, d, J=,8Hz；； 參考例41 7-溴-2-(3-氟苯甲基）4—苯并呋喃 使用與參考例9相同方式，自參考例4〇獲得之⑺漢 +苯并吱喃I基）（3_(氟苯基）甲_獲得標題化合物。㈣ ^ 產率，油狀物。 ^MRCCDCh),:^^, s), 6.40OH, s), 6.90-7 18 (4H, m), 7. 23-7.51(3H, m). 參考例42 3-[2-(3-氟苯甲基）-i-苯并呋喃_7一基]苯曱酸 使用與參考mo相同方式，自參考例41獲得之 -2-(3-氟苯甲基）+苯并咬喃獲得標題化合物。產率.、 41%;熔點：135至136°C(乙酸乙酯—己烷）。 . lH一臟（CDCl3)m4(2H，s)，6.47(1H，s)，6 92—7 i7 321327 149 201010977 (3H, m), 7.24-7.34(2H, m), 7. 42-7. 51 (2H, m), 7. 60(1H, t’ J=7.8 Hz)，8.06-8. 17(2H，m)，8.63(1H，s)，1H 未 確認。 ， 參考例43 (7-溴-1-苯并呋喃-2一基）（3_甲氧基苯基）甲酮 使用與參考例8相同方式，自3_溴_2—經基苯甲酸與 2-溴-1-(3-甲氧基苯基）乙酮獲得標題化合物。產率：μ%。 H-臓（CDC13)5 : 3.91(3H，s), 7.14-7. 26(2H，m)，7.45 〇 (1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 62-7. 79(5H, m). 參考例44 7-溴-2-(3-甲氧基苯曱基）一卜苯并呋喃 使用與參考例9相同方式，自參考例43獲得之（7-、、臭 -1-苯并M-2-基）（3—甲氧基苯基）甲_得標題化合 物。68%產率，油狀物。 !H-NMR (CDCla)d ：3.79(3H, s), 4.11(2H, s), 6.37(1H, ❹ s)’ 6.8G(1H，dd，J=8.1，2.4 Hz)，6.86-6·92(2Η，m)， 7. 〇3(lH, t, J-7. 5 Hz), 7. 20-7. 27(1H, m), 7. 32-7. 38(2H, m). ’ 參考例45 3 [2 (3甲氧基苯甲基）]_苯并吱痛_7_基]苯甲酸 使用與參相10㈣方式，參考例44獲得之7_溴_2_ (3甲氧基苯甲基）_卜苯并，自獲得標題化合物。產 率：57%;溶點：⑵幻抓（乙酸乙酯_己燒）。 !H-NMR CCDCI3) Λ * 9 7〇^πττ 、 tl3^ ^ · 3.78C3H, s), 4.11C2H, s), 0.43C1H, 321327 150 201010977 3〇(2H, id), 7. 40-7. 49(2h 8.12C2H, t, J=7.8 Hz)/ s), 6. 78-7. 00(3H, m), 7.22-7. m), 7.59(1H, t, J=7.8 Hz), 8. 63(1H，s)，；^未確認。 參考例46 (7-漠+苯并咬喃_2—基）（3,4_二尹氧基苯基）甲嗣 =參考例8相同方式’自3_漠_2_羥基苯甲醛與 /、· ，4—二甲氧基苯基）乙酮，獲得標題化合物。
率：78% ;熔點：137 至 138<3(：(甲醇）。 JH-NMR (CDCh) 5 ：4.00(3H, s), 4. 02C3H, s), 7. 〇〇αΗ 山 J=8.4HZ)，7. 17-7.25(1H，m)，7.62一7·7〇(3Η ’ 7.86(1H, s), 7.98C1H, dt, J=8.4, 0.9 Hz)，， 參考例47 7-溴-2-(3, 4~二曱氧基苯甲基）_丨_苯并呋喃 使用與參相9相同方式，自參考例46獲得之（7 一臭 +苯并㈣I基）（3士二？氧絲基）㈣，獲得標軌 合物。86%產率，油狀物。 !H-NMR (CDCh) ,5 : 3.87C6H, s), 4. 08(2H, s), 6.35(1H, S)，6·78-6·9〇(3Η, m), 7.04(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 31-7. 42(2H, m). 參考例48 3_[2-(3,4-二甲氧基苯曱基^卜苯并呋喃_7一基]苯甲酸 使用與參考例10相同方式，自參考例47獲得之7-溴 -2:(3,4-:甲氧基苯甲基）_卜苯并七得標題化合物。、 產率.67%，熔點：122至丨23。(：（乙酸乙酯-己烷）。 321327 151 201010977 ]H-NMR (CDCh) δ ： 3. 85(3H, s), 3. 87(3H, s), 4. 07(2H, s), 6.40C1H, s), 6. 82-6. 94(3H, m), 7.27(1H, t, J=7.8 Hz), 7. 41(1H, dd, J=7. 5, 1.5 Hz), 7. 47(1H, dd, J=7. 8, 1. 5 Hz), 7. 58(1H, t, J=7. 8 Hz), 8. 07-8. 15C2H, in), 8 63 (1H，d, J=1.8 Hz), 1H 未確認。 參考例49 7-溴-1-[3-(三氟曱基）苯曱基]-in-吲π朵 7-溴吲哚（2.0 g, 10.2 mmol)添加至經研磨氫氧化钟 (2.29 g, 15.3 ιηπιο 1)與'DMSCK20 inL)之混合物，且該混合 物攪拌30分鐘。滴加3-(三氟曱基）苯曱基溴（2.34 mL， 15.3 mmol)，且該混合物攪拌}小時。反應溶液以水稀釋 且以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫 水，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷一 乙酸乙酯= 10: 1)，製得3. 4g之標題化合物（產率94%)為 油狀物形式。 0 'H-NMR (CDCh) (5 ： 5.86C2H, s), 6. 59(1H, d, J=3. 3 Hz), 6.96C1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 06(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 10(1H, d, J=3. 3 Hz), 7. 30-7.45(3H, m), 7. 50(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 59(1H, d, J=7. 5 Hz). 參考例50 7-溴-2-[3-(三氟甲基）苯甲基j_1H_吲哚 參考例49獲得之溴y — (三氟甲基）苯曱基]—1H_ 口引嗓（3. 2 g, 9. 04 mmol)與多聚磷酸（15 g)之混合物於85 至90 C攪拌1小時。水倒至混合物中，且該混合物以乙酸 152 321327 201010977 乙醋萃取。萃取物㈣和碳酸氫財溶液清洗後，以無水 硫酸鎮脫水’減㈣鶴去除溶劑。殘質經石夕勝管柱層析純 化（己烷-乙酸乙酯20 : 1 —1〇 : d，姻π 7 〇7 ^ ’製得1.87g之標題化 合物（產# 58%)為粗製油狀物形式。該麵未經進一步純 化而使用於後續反應。 參考例51 3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基朵小基]苯甲酸乙醋 使用與參考例4相同方式，自參考例50獲得之7-漠 -2-[3-(二氟曱基）苯甲基；μ1Η_^與[3_(乙氧基幾基）苯 基]硼酸獲得標題化合物為油狀物形式。產率· 参臓（_3)川.4_4 J=7.2Hz)，4.4〇°(2H q， J=7.2Hz), 5.44C2H, s), 7. 10-7. 25(2H, m), 7.35-7.60 C6H, m), 7.70-7.80C2H, ffl), 7. 97(1H, d, J=7. 8 Hz), 8.04 OH, d, J=7.8 Hz), 8.27(1H, s). 參考例52 〇 7一溴-2_[3-(三氟曱基）苯甲基]-2H-吲唑 7-溴-1H-吲唑（1.00 g，5 〇8随〇1)與卜（溴甲基）_3_ (二氟甲基）苯（1.16 mL，7.61 mmol)之 DMF(2. G mL)溶液 於5(TC擾拌20小時。水倒至反應溶液中，且該混合物以 乙酸乙醋萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎮脫水，減 壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯一己 烷=1 : 9)，製得983 mg之標題化合物（產率55%)為油狀物 形式。 H-NMR(CDCl3) (5 : 5. 72(2H, s), 6. 91-7. 00(1H, in), 7.42 153 321327 201010977 _7.56(3H，m)，7.56—7.65(3H，„〇, 7 96nH 、 參考例 53 .96(1H，s).
3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]〜2H 使用盥I去在丨/1 士门 上一7~基]苯甲酸乙酯 使用”參考例4相同方式，自 -2-[3-(三氟曱基）苯甲基] 专例52獲传之了->臭 產率，域物。 ]2H，錢得標祕合物。86% ^-NMR (CDCh) δ ： 1 + r τ-Ί 9 u λ , . ( H，/=7*2 Hz), 4.40(2H, q, ◎ 2 Hz), 5.69(2H, s), 7. l5-7. 24(1H, m) 7 45-7 8 (7H, m), 7.98(1H, s), 8 02-8 08ΠΗ 、 . . 8
、。… · z «· 〇8(lH, m), 8. 26-8. 32(1H m)，8. 66-8. 69(1H，m). ， 參考例54 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]—2H，坐小基]苯甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例53獲得之3-[2- [3 (一氟甲基）苯甲基]_2Hn7_基]苯甲酸乙醋獲得標 題化合物為固體形式。產率：75%。 〇 lH_NMR (DMS〇-de) ^ ：5.83(2H, s), 7.13-7.24C1H, m), 7.48-7.82(7H, m), 7. 91-7. 97(1H, m), 8. 25-8. 31 (1H, in), 8. 61-8. 68(2H, m). 參考例55 4_>臭-2- [ 3-(三氟曱基）苯甲基]_2H一吲唑 使用與參考例52相同方式，自4-溴-1H-吲唑與1-(溴 甲基）-3-(三氟甲基）苯獲得標題化合物為油狀物形式。產 率：58%。 ^-NMR (CDCh) 5 : 5.64C2H, s), 7. 12-7. 19(1H, m), 7.22 154 321327 201010977 7.42-7. 54(2H, m), 7-57-7. 7〇(3h, m)> -7.28C1H, m), 7. 97(1H, s). 參考例56 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基μ一㉔一 使用與參考例4相 ]本甲酸乙酉曰 一2_F3_f _胃式自參考例55獲得之4一漠 2 [3 (二氟甲基）苯甲基]n唾與叫乙氧 、 基]猶，獲得標題化合物為油狀物形式。產率.峨土本 o lH.(CDCl3)H4_，t，/=7.2Hz)，441(2° >7.2 Hz), 5.68C2H, s), ,19_,25(1Hj m)；, ； ^ 7.81-,86aH,ffl), 8；02 -8. 14(2H，m)，8.34(1H, t，>1.6 Hz) 參考例57 · 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]】，坐_4_基]苯甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例56獲得之3—[2__ [3-(三氟甲基）苯甲基]_2fH卜坐-4-基]苯甲酸乙g旨獲得標 ❹題化合物為固體形式。產率：83%。 ' !H-NMR (DMSO-de) (5 ： 5. 80(2H, s), 7. 23(1H, d, /=6.4
Hz), 7. 37(1H，dd，/=8. 7，6·4Ηζ)，7. 54-7. 72(5H, m) 7. 79(1H, s), 7. 95-8. 04C2H, m), 8. 24(1H, t, /=1. 6 Hz) 8. 78(1H, d, /=0. 8 Hz). 參考例58 7_漠_3-甲基-lH-n弓丨唾 1-(3-溴-2-氟苯基）乙酮（1.85 g, 8.52 mmol)與肼單 水合物（12mL)之混合物於120°C攪拌2小時。冰水倒至反 321327 155 201010977 應溶液中，且該混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗 且以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。乙醚與己烷添 加至殘質，且濾除1. 04 g之標題化合物（產率58%)為固體 形式。 H-NMR (CDCls) δ ： 2.59(3H, s), 6. 99-7. 〇8(lH, m), 7.52 (1H, dd, /=7.5, 0.8 Hz), 7. 63(1H, dd, /=8.1, 0. 8 Hz), 9. 85(1H, br s). 參考例59 〇 3_(3_甲基-1H-吲唑-7-基）苯甲酸乙酿 使用與參考例4相同方式，自參考例58獲得之了_溴 -3-甲基-1H-吲唑與[3-(乙氧基羰基）苯基]硼酸獲得標題 化合物為油狀物形式。產率：47%。 W-NMRCCDCW (5 : 1.4Κ3Η，t，/=7. 2 Hz)，2. 63(3H，s)， 4.42C2H, q, /=7. 2 Hz), 7. 22-7. 30(1H, m), 7. 41-7. 49(1H, m), 7. 61(1H, t, J=7.8 Hz), 7.70(1H, d, /=7.8 Hz), ❹ 7. 81-7. 87(1H, m), 8. 06-8. 14(1H, m), 8. 32-8. 36(1H, m), 10. 14(1H, br s). 參考例60 3-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]一2H-吲唑-7-基]苯甲 酸乙酯 參考例59獲得之3-(3-甲基-1H-吲唑-7-基]苯甲酸乙 酯（180 mg’ 0.642 mmol)與卜（溴曱基）-3-(三氟甲基）苯 (0. 147 mL, 0. 963 romol)之 DMF(3. 6 mL)溶液於 7〇。〇授掉 隔夜。水倒至反應溶液中，且該混合物以乙酸乙酯萃取。 321327 156 201010977 萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶 劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯-己烷=3 : 7)，製 得177 mg之標題化合物（產率63%)為固體形式。 !H-NMR (CDCh) δ ： 1.38C3H, t, /=7. 0 Hz), 2. 57(3H, s), 4.40C2H, q, /=7. 0 Hz), 5. 68(2H, s), 7. 13-7. 20(1H, m), 7. 27-7. 33C1H, m), 7. 39-7. 60(6H, m), 8. 01-8. 07(1H, m), 8. 28-8. 36(1H, m), 8. 66-8. 70(1H, m). 參考例61 ® 3-[3-甲基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]_2H_吲唑_7_基]苯甲 酸 使用與參考例5相同方式，自參考例60獲得之3_[3_ 甲基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]_2H_吲唑_7_基]苯甲酸乙 酯獲得標題化合物為固體形式。產率：8〇%。
H-NMR (DMSO-de) 5 ： 2. 65(3H, s), 5. 81(2H, s), 7. U(lH dd, /=8.3, 7.〇Hz ), 7. 40-7. 76(7H, m), 7. 89-7. 96(1H, O m), 8·29~8·36(1Η, m), 8.66(1H, t, /=1.6 Hz). ’ 參考例62 4-溴-2-(3-曱氧基苯甲基）一2H_吲唑 使用與參考例52相同方式，自4-溴-1H-吲唑與溴 曱基）3-曱氧基苯獲得標題化合物為油狀物形式。產 53%。 H NMR(CDCh) δ ：3. 78(3H, m), 5. 56(2Η, s), 6.80-6.92 (3Η, m), 7. 10-7. 17(1Η, m), 7. 19-7. 33(2Η, m), 7.66(1R ^=8.5 Hz), 7.92C1H, d, /=〇. 8 Hz). ， 321327 157 201010977 參考例63 3Κ3-甲氧基苯甲基)一2Η-，坐+基]苯〒酸乙醋 使用與參考例4相同方式，自參考例Μ獲得之4一漠 -2令甲氧基苯甲基）普，與[3_(乙氧基幾基）苯基] 硼酸獲得標題化合物為固體形式。產率：Μ%。 !Η-臓（CDCl3)5:L4〇(3H，t，J=7.2Hz)，°3.76(3H，s)， Ο 4.40C2H, q, /=7. 2 Hz), 5. 59(2H, s), 6. 79-6. 90(3H, m), 7.17-7.29(2H, m), 7. 34-7. 42(1H, m), 7.54(1H, t, >7. 8 Hz), 7.75(1H, d, >8. 9 Hz), 7.79-7.85(1H, m), 8.01-8. 〇8(2H, m), 8. 33(1H, t, /=1.5 Hz). 參考例64 3-[2-(3-甲氧基苯甲基）_2H_吲唑_4_基]苯甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例63獲得之[卜 (3-甲氧基苯曱基）-2H-吲唑-4-基]苯甲酸乙酯，獲得標題 化合物為固體形式。產率：88%。 ❹ 臓（DMS0-d6) Θ : 3. 72(3H，s)，5.64C2H，s)，6.82__ 6. 99(3H, m), 7. 18-7. 30(2H, m), 7.36(1H, dd, /=8 6 6.9 Hz), 7. 60-7. 71(2H, m), 7. 93-8. 03(2H, m)5 s 22__ 8.26(1H, m), 8. 69(1H, s). 參考例65 4-溴-2-(2-氟苯甲基）一2H-吲唑 使用與參考例52相同方式，自4-溴引唾與(漠 甲基）-2-氟苯獲得標題化合物為油狀物形式。產率·· 63%。 H-NMR (CDCh) δ ： 5. 65(2H, s), 7. 07-7. 17(3H, m), 7. 2〇 158 321327 201010977 -7.39C3H, m), T.65C1H, d, >8.5 Hz), 7. 98(1H, s). 參考例66 ’ ’ 3_[2-(2-氟苯甲基）-2H-吲唑-4-基]苯曱酸乙醋 使用與參考例4相同方式，自參考例65獲得之4-溴 一 2-(2-氟苯曱基）_2H-吲唑與[3-(乙氧基羰基）苯基]硼酸 獲得標題化合物為固體形式。產率：64%。 ^-NMR (CDCls) <5 ： 1.4K3H, t, >7. 2 Hz), 4.41(2H, q, >7. 2 Hz), 5.68(2H, s), 7. 03-7. 14(2H, m), 7. 17-i.43 Ο (4H, m), 7. 55(1H, t, /=7. 5 Hz), 7. 74(1H, d, /=8. 7 Hz ), 7.79-7.87C1H, m), 8. 02-8. 10(1H, m), 8. 12(1H, s), 8. 34 OH, t, /=1. 6 Hz). 參考例67 3-[2-(2-氟苯甲基）_2H-吲唑-4-基]苯甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例66獲得之3-[2-(2-氟苯甲基）-2H-吲唑—4-基]苯甲酸乙酯獲得標題化合物 Q 為固體形式。產率：85%。 JH-NMR (DMSO-de) (5 ： 5. 76(2H, s), 7. 08-7.47(6H, m), 7. 58-7. 74(2H, m), 7. 92-8. 04(2H, m), 8. 23(1H, t, /=1.7 Hz), 8.69(1H, S). 參考例68 4-溴-2-(3-氟苯甲基）_2H_吲唑 使用與參考例52相同方式，自4-溴吲唾與ι_(溴 甲基）-3-氟苯獲得標題化合物為油狀物形式。產率：67%。 ]H-NMR (CDCh) ^ ： 5. 58(2H, s), 6. 92-7. 10(3H, m), 7. 11 159 321327 201010977 7· 2”. 38(1H，m)， d> /=0. 9 Hz). -7. 19C1H, m), 7. 21-7. 28(1H, ffi) 7. 66(1H, d，>8. 7 Hz), 7. 95(ih， 參考例69 # 3-[2-(3-氟苯甲基）普㈣+基]苯甲酸乙妒 使用與參考例4相同方式，自表者 ' -2-(3-氟苯甲基）—2H_D引唾盘[乙\獲得之4~漠 獲得標題化合物為固體形式。、產幾基）苯基]领酸 ^-NMR (CDCh) δ ： 1.40(3H, t J=1 ? υ λ ❹ /=7.2 Hz)，5.61(2H，s), 6 92、〇9(3hZ ’ ·41(2Η，1 ，)，7.50-, 58(1H, ffl), ,71_7>78(；η； m7；17；7g43 3-[2-(3-氟苯甲基坐+基]苯甲酸 =用與參考例5㈣方式，自參相69獲得之3_[2_ (3-氟苯甲基）普❹_4_基]苯甲酸乙賴得標題化合物 Q為固體形式。產率：85%。 ]H-NMR (DMSO-de) ^ ：5.71(2H, s), 7. 08-7.26(4H, m), 7.31-7.45C2H, m), 7. 61-7. 71(2H, m), 7. 95-8. 04(2H, m), B.24(1H, t, /=1.6 Hz), 8.73(1H, d, /=〇. 8 Hz). 參考例71 4-溴-2-(4-氟笨甲基）_21}_吲唑 使用與參考例52相同方式，自4-溴-1H-吲唑與1-(漠 甲基）-4-氟苯獲得標題化合物為油狀物形式。產率·· 8〇%。 H-NMRCCDCh) 5 ：5.56(2H, s), 7. 00-7. 20(3H, m), 7.21 160 321327 201010977 -7.35(3H，m)，7. 66(1H d r 〇 «7 參考例 72 (1H，d’ 域 7Hz)，7.91(1H，s). 3-[2-(4_氟苯甲基）秦引唾+基]苯甲酸乙酯 使用與參考例4相同方i ώ ♦氟苯，式參考例71獲得之4_漠 Γ 吲唑與[3-(乙氧基羰基）苯基]硼酸 獲付裇嘁化合物為固體形式。產率：93%。 ^-NMR (CDCh) δ ： 1 40C^H + τ π Ί Ί ^ Λ , . (3Η，扒 >7. 1 Hz), 4.4K2H，q， 〇 /=7. ΙΗζ)，5·59(2Η，s) β 〇7。η〜 r 7 π Λ ο )，6. 97-7. 〇7(2Η，m)，7. 20(1Η，dd， /=7.0, 0.8Ηζ), 7.23-7 qprou 、 。Λ u、 Λ32(2Η, m), 7.38(1H, dd, /=8.8, 7'54〇H，/=7-〇Hz), 7. 74(1H, d, /=8. 8 Hz), 7_78_7.85(1H’ °°，8.01'8·〇9(2Η, m), 8·33(1Η，t, /=1.6 Hz). 參考例73 3- [2-(4-氟苯甲基4_基]苯甲酸 >使用與參考例5相同方式’自參考例72獲得之3-[2- ◎ (4氣苯甲基）2H-n引唾+基]苯曱酸乙醋獲得標題化合物 為固體形式。產率：。 W-NMR (DMS0-d6) 5 : 5.67(2h, s), 7 Q9_7 27(3H，杜 7.29 7. 48(3H, m), 7. 59-7. 73(2H, m), 7. 93-8. 06(2H, m), 8.23C1H, t, /=1.6 Hz), 8.70(1H, s). 參考例74 4- 溴-2-(3-氣-4-氟苯甲基)_2H_吲唑 使用，參考例52相同方式，自4-溴-L坐與4-(溴 甲基）2氯-1-氟笨獲得標題化合物為油狀物形式。產率： 161 321327 201010977 78%。 « (CDCl3)^:5.53(2H, s), 7.07^21(3Hj m)> 22 -7.29(1H, m), 7.37C1H, dd, >6. 6, 1. 9 Hz), 7.61-7.70 (1H, m), 7. 94(1H, d, >〇· 8 Hz). 參考例75 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）-2H-吲唑—4—基]苯曱酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例74獲得之4_溴 ο -2令氯-4-氣苯？基）-2㈣讀[3—(乙氧顧基）苯以 棚酸獲得標題化合物為固體形式。產率··以％。 騰咖3) η·41(3Η，t，付 2Hz)，°4 w.2hz)，5.56(2H，s)，7.06_7.24(3h ^5 則肩H，…Hz)，7.74 z 5 --.850, m);,04_,1〇(2H；mX 8 34(^ t：^6 參考例76 〇 (3—氣-4-氟苯甲基)_2Hi =獲:之3-[2_ 化合物為固體形式。產率：郎％。」本^^文乙®曰獲得標題 ^-NMR (DMS0-d〇 (5 : 5 R〇,OT°T Hz), 7.32-7.42(3H，m)，7 : S)，7·23(1Η，d，^6.4 (2H，m)，8.24(1H，t，η. -/2(3Η，m)，H8.〇3 參考例 77 ·6 Hz)，8·73(1Η，s). 4-溴-2-(3-氯苯甲基）、2H〜吲唑 32132? 162 201010977 使用與參考例52相同方式’自4-溴-1H_吲唑與1-(溴 曱基）3~氯笨獲得標題化合物為油狀物形式。產率：68%。 H-NMRCCDCh) δ : 5.56C2H, s), 7. 11-7. 20(2H, m), 7.22 ^•35(4H, m), 7.66C1H, d, /=8.7 Hz), 7.95C1H, d, /=〇 8 Hz). 參考例78 〇 ❹ 3 一 [2—(3—氯苯甲基）|n引唾-4-基]笨甲酸乙醋 9 ^與參考例4相同方式，自參考例Π獲得之4_漠 獲;^Π!)，，與[3-(乙氧基幾基）苯基]魏 獲付才示題化合物為固體形式。產率：81%。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 1 4〇rQD + r -^HZ), 5.59(2H*S 4·41(2Η> " (4H，m)，7. 35_7.43(1h m ^1—7.19011，m)，7.19-7.32 UH，d，^9Hz)，7 79，.= H;U=7.7HZ)，7.75 8.34(1H，t，/=1.5Hz). .86(1H，m)，8.02-8.11(2H，m)， 參考例79 3-[2-(3-氯苯甲基 使用與參考例基]苯甲酸 氯苯甲基了ί ’參考㈣獲得之3-[2令 固體形式。產率：δ2%。土本f酸乙酯獲得標題化合物為 ά ： 5· 70C2H, 7· q4~8. 〇6(2h, /=〇. 8 Hz), s)> 7· Ϊ7-7. 50C6H, I0)> m)> 8.24C1H, t, /=i.7 ]H-NMR (DMS0~de) 7. 58-7. 75(2H, m)} Hz), 8. 74(1H, d, 參考例80 321327 】63 201010977 4-漠-2-(3, 4-二氟苯曱基）一2H-吲唑 使用與參考例52相同方式，自4-溴-1H-吲唑與4-(溴 曱基）-1,2-二氟笨獲得標題化合物為油狀物形式。產率： 77%。 参臓⑽⑶）δ : 5.54(2H，s)，7.G卜7.29(5H，m)，7.62 -7.68C1H, m), 7. 95(1H, d, /=〇. 8 Hz). 參考例81 〇 〇 3-[2-(3, 4-二氟苯甲基）一2H_吲唑基]苯甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例80獲得之4-漠 1(3亡二1苯甲基>2H_心與&(乙氧隸基)苯基] 硼酸獲付標題化合物為固體形式。產率.。 ^NMR ^ t, ^.2H2)；；>41(2H) q> (1H. ) 7 :2H，S)’ I9”.1，，m)，7·18-7.24 OH, m), 7.40(1H, dd, 8 c n W.7Hz)，7.74(1H，d i· ’HMHZ)，7.55加，七， B.01-8.10C2H, m), 8.3；〇H\ ^7·79·7·86^ ^ 參考例82 5 Μ·6Η^· 3~[2一(3’4_二氣苯甲基）心引唾、4、基]苯甲酸 使用與參考例5相同方式，白 (3 4 - 9W , 自參考例81獲得之3-[2- H 4-一氟本甲基）-2Η-吲哇一4-義1 # 合物為固體形式。產率：m。▲本甲酸乙Sl獲得標題化
'H-NMR (DMSO-de) (5 : 5. 68(2H 7.31-7.54(3H，m)，7. 61々·7Κ2/ ’ 7. 16_7.27(2H’ m)， 8.24C1H，t，/=1.6H2〇, 8 72nH，*°，7·94—8. 04(2H，m)， ’ * d> /==〇. 8 Hz), 13.09(1H, 321327 164 201010977 br s). 參考例83 4-溴-2-(3-氯-5-氟苯甲基）-2H-吲唑 使用與參考例52相同方式，自4-溴-1H_吲唑與卜（溴 甲基）-3-氯-5-氟苯獲得標題化合物為固體形式。產、 63% 〇 · •84-6.92(lH, m), 7. 23-7. 30(1H，m)，
^-NMR (CDCh) (5 : 5.55(2H, s), 6 7. 02-7. l〇(2H, m), 7. 13-7. 20(1H, m), 7. 63-7. 70(1H, m), 7. 98(1H, s). 參考例84 3-[2-(3-氯—5-氟苯甲基）鲁n引嗤—基]苯甲酸乙酉旨 =與參考例4相同方式，自參考例83獲得之 硼酸獲得標聽合物為固_式。基）本基] >7·2Ηζ)，5.58(2h，s)，69〇 Z)’ 4. 41(2H，q’ (2H, ffi), 7.19-7.280H,，), 7 41(1H ^ 〇'7* 〇' 7I7.6_ m)，7.75Πη，d ，dd，料.7, 7.〇Hz)， (1H，n〇, 8息8.12( ’ · H"，7.8卜7.87 參考例 85 ·35(1ίί，t，/=1.6 Hz). 氟苯 使用與參考例5相同方式基]本尹酸 (3-氯-5-氟苯▼基）_2ίμ吲唑f例84獲得之3—[2— 化合物為固體形式。產率：7鉍。土]笨曱酸乙酯獲得標題 321327 】65 201010977 !H-NMR (DMSO-de) (5 ：5. 71C2H, s), 7. 17-7.43(5H, m), 7. 62-7. 72(2H, m), 7. 95-8. 05(2H, m), 8. 24(1H, t, /=1.6 Hz), 8.75C1H, d, /=0.8 Hz), 13. 12(1H, br s). 參考例86 2-苯甲基-4-溴-2H -α引哇 使用與參考例52相同方式，自4-溴-1 Η-吲唑與（溴曱 基）苯獲得標題化合物為固體形式。產率：75%。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 5.59(2H, s), 7. 10-7. 17(1H, m), 7.21 〇 -7.27(1H, m), 7. 28~7. 42(5H, m), 7. 63-7. 70(1H, m), 7. 91(1H, s). 參考例87 3-(2-苯甲基-2H-吲唑基）苯曱酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例86獲得之2-2 甲基4-溴-2H-吲唑與[3__(乙氧基羰基）苯基]硼酸獲得幸 題化合物為固體形式。產率：85%。 〇 H NMR (CDCl3) 5 : ^40(3^ t, /=7. 2 Hz), 4. 40(2H, q =.2i^，5.63(2H，s)，7.17_7.22(1H，m)，7.25_7.4 (6H, m), 7.49-7 57Πη 、 ^ ^9-7. 85〇H m) 8 \ m ^ /=8*7HZ)
Hz) ， 5 ·〇1~8·°8(2Η, m), 8.33C1H, t, /=1. 參考例88 K2;苯甲基，i〜基)苯甲酸 用與參考例5相同方式 苯甲基-2H-吲唑—4 '自參考例87獲得之3 本甲酸乙醋獲得標題化合物為 321327 166 201010977 形式。產率：77%。 ^-NMR (DMSO-de) (5 ： 5. 68(2H, s), 7. 16-7. 42(7H, m), 7. 60-7.7K2H, m), 7. 93-8. 03(2H, m), 8. 23C1H, t, /=1.5 Hz), 8.70C1H, d, /=0.8 Hz), 13. 09(1H, br s). 參考例89 4-溴-2-[ (6-甲氧基吡啶-2-基）甲基]-2H-吲唑 使用與參考例52相同方式，自4-溴-1H-吲唑與2-(溪 甲基）-6-曱氧基η比啶獲得標題化合物為固體形式。產率： Ο 25%。 ^-NMRCCDCh) 5 ：3.91(3H, s), 5. 60(2H, s), 6.63-6.73 (2H, m), 7.09-7. 19(1H, m), 7.21-7.28(1H, m), 7.47-7.56(1H, m), 7. 66(1H, d, /=8.7 Hz ), 8. 14(1H, s). 參考例90 3-[2-[(6-甲氧基吡啶-2-基）曱基]_211-吲唑-4-基]苯甲酸 乙酯 0 使用與參考例4相同方式，自參考例89獲得之4_溴 -2-[(6-甲氧基吡啶一2-基）曱基]_2H_吲唑與[3一（乙氧基羰 基）苯基]硼酸獲得標題化合物為油狀物形式。產率：87%。 H-NMR (CDCh) δ ： 1.41(3H, t, J=7. 2 Hz), 3. 89(3H, s), 4. 41(2H, q, /=7. 2 Hz), 5. 63(2H, s), 6. 63-6. 69(2H, m), 7.18-7.24(1H, m), 7.39(1H, dd, /=8.7, 7.0 Hz), 7.46- 7. 59(2H, m), 7. 75(1H, d, /=8. 7 Hz ), 7. 83-7. 89(1H, m), 8. 03-8. 10(1H, m), 8. 27(1H, d, /=0. 9 Hz), 8. 37(1H, t, /=1. 6 Hz). 321327 167 201010977 參考例91 3 [2j(用6鱼甲H吼唆冬基）甲基]_2Η”]苯甲酸 Κ6—it 同方式，自參考例9°獲得之3-[2_ 土比°疋~2-基）甲基]-2HH4-基]苯甲酸乙西匕 獲得標題化合物為固體形式。產率：66%。 曰 =NMRG)MS〇-d6)(5:3.8〇.(3H，s)，5.7〇(2H，s)，667_ 6. 80(2H, m), 7 24ΠΗ h r W 7 7 · ( 6.8ΗΖ)，7.37(1Η，U=6.8 ο
Hz), 7. 58-7. 74Γ3Η η 〇 7iriR 、 ， , ·93~8.04(2Η, m), 8.27(1Η, s), »·71(1Η, s), 13. 12(1Η, br s). 參考例92 * :(:’一4’ 5’5-四甲基-i，3, 2_二氧雜硼雜環戊烷一2一基>2— [3_(二氟甲基）苯甲基]-2Η-吲唑 使用與參考例19相同方式，自參考例55獲得之4-漠 2 U、（二氣甲基）苯甲基]_2Η_引唾獲得標題化合物為固 體形式。 〇 ^ 臟（CDCl3)m(12H，s)，5_67(2H，s)，7 32(iH, ^8.8, 6. 5 Hz), 7. 38-7. 49(2H, m), 7. 54-7. 61 (2H, 7.65(1H, dd, /=6.5, 0. 9 Hz), 7. 83(1H, d, /=8. 8 Hz), 8. 33(1H, d, /=〇. 9 Hz). 參考例93 6 [2 [3-(二氟甲基）苯甲基]—2H-,唾一基比唆_2_叛酸 氮氛圍中，參考例92獲得之4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3， 2 —氧雜蝴雜環戊烧_2-基）-2-[3-(三氟甲基）苯甲基] -2H-吲唑（235 mg，0.586 mmol)、6-溴咣啶_2-羧酸甲酯
16S 321327 201010977 (115 mg，0.532 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（〇)(73 8 呢， 0. 064 mmol)於2N碳酸氫鈉水溶液（〇_ 8 -)-1 2_二甲氧基 乙烷（2. 5 mL)之混合物於95°C攪拌隔夜。水倒至反應溶液 中，且該混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無 水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。乙醚添加至殘質，製 得147 mg之標題化合物（產率69%)為固體形式。 H-臓（CDC13) (5 : 5.75(2H，s)，7. 12-8. 07(10H，m)， 9. 30(1H, br s). ’ 〇參考例94 2-[2 - [3-(三氟甲基）苯甲基]_2H 一吲唑_4 一基]吡啶_2 一鲮酸 甲酯 使用與參考例4相同方式，自參考例92獲得之4_(4,4, 5,5-?基-1’3’2_二氧雜硼雜環戊烷_2_基)-2_[3一(三氟’ 甲基）苯曱基]-2H-’唾與2令比咬_4-叛酸曱醋獲得標題 化^物為固體形式。產率：54%。 〇 !Η-臟咖心：4.〇〇⑽，s°) 5 7i(2h，s)，7.38_7.49 ⑽’m)，L53-7.64(2H，m)，7 68_7 74(iHin)，7.78(iH， ^ >5.0, 1.4 Hz), 7.82-7.87(lH, m), 8.43-8.46(1H, :’ 8·82(1Η’ d’ J=G.9 Hz)，U8(1H，dd，/=5.0，0.8
Hz). 參考例95 2 [2 [3-(福甲基）苯甲基]普射基]錢+紐 「3 /吏^與參考例5相同方式，自參考例94獲得之2-[2-敦甲基)苯甲基]，，4—基]…-㈣甲醋 321327 169 201010977 獲得標題化合物為固體形式。產率：76%。 ^-NMR (DMSO-de) 5 ： 5. 86(2H, s), 7.4K1H, dd, /=8.7, 7. 2 Hz), 7. 55-7. 84(7H, m), 8.40(1H, s), 8. 94(1H, dd, /=4.9, 0.8 Hz), 9.11(1H, d> /=〇. 8 Hz), 13.79(1H, br s). 參考例96 5 [2-[3-(二氟甲基）苯甲基]_2h—〇弓卜坐-4-基]0比咬-3-竣酸 乙酯 Ο 使用與參考例4相同方式，自參考例92獲得之4-(4, 4 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷_2_基）_2_[3_(三氟 甲基）苯曱基]-2H-n引哇與卜漠〇比咬一3_缓酸乙醋獲得標題 化合物為油狀物形式。產率： 】H-NMR (CDC13) (5 : 1.43(3H，t，>7. i Hz)，4 45(2H，q， /=7.1 Hz), 5.68(2H, s), 7.21-7.28(1H, m), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55-7.63(2H, m), 7<81(1H, d, /=8.7 Hz), 〇 8.09C1H，s)，8·55(1Η，t，/=19Hz)，9.07(1H，d，J=1 9
Hz)，9.22(1H，d，/=1.9 Hz). 參考例97 5-[2-[3-(三l甲基）苯曱基]、2h_十坐_4_基]対_3_竣酸 使=與參考例5相同方式，自參考例96獲得之5一[2 [3_(三氣曱基）苯曱基]哇_4_基]錢-3-_乙酉 獲得標題化合物為固體形式。產率：6⑽。 « (DMSO-dO d ：5.δΟ(2Η, s), 7. 29-7.46(2H, m) 7.53-7.75(4H, m), 7. 80(1H, s), 8.51(1H, t, /=2. 2 Hz) 170 321327 201010977 9. 17(1H, d, /=2.2 4 -基]wtb唆-2 "缓酸 8·8δ(1Η, s), 9. 12(1Η, d, >2. 2 Hz), Hz), 13.59(1H, br s). ’ 參考例98 4-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_2H一吲唑 甲酯 使用與參考例4相同方式，自參考例9 2獲得之4 - (4，4， 5’ 5四甲基-1，3, 2-二氧雜娜環戊烧_2—基）_2_[3_(三說 〇
It苯甲基]’，唾與4_漠吼咬―2,酸甲醋獲得標題 化&物為油狀物形式。產率：4你。 ^NMRCCDClO.U.OSCaH, s), , 70(2H, s), 7. 3〇-7. 35
OH, m), 7.39-7.52(3H, ni), 7. 52-7. 63(2H, m), 7. 74(1H ^ >5.1, 1.7 Hz), 7.85(1H, d, /=8. 7 Hz), 8. 16(1H, s)> 8.44(1H, d, /=1.7 Hz), 8.83(1H, d, /=5.1 Hz) 參考例99 4 [2 [3 (二氟f基）苯甲基]__2H_十坐_4_基]吼咬_2一竣酸 〇 使用與參考例5相同方式，自參考例98獲得之4-[2- [3-（三氟甲基）苯甲基]-2H〜呷唑_4_基]吡啶_2_羧酸甲酯 獲得標題化合物為固體形式。產率：6〇%。 H-NMR (DMSO-de) ^ · 5. 82(2H, s), 7. 36-7.46(2H, m), ^.53-7.72(3H, m), 7.72-7.83(2H, m), 7.99(1H, dd, /= 5-〇, 1.8 Hz), 8. 32(1H, d, /=0.9^), 8. 83(1H, d, 1=5.0
Hz)，8.91(1H, d，J=0.9Hz)，13.32(1H，brs). 參考例10 0 2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一；^—苯并噁唑_4—醇 321327 171 201010977 2-硝基苯-1，3-二醇（2.0 g，12. 7 mmol)、1〇%-鈀碳 (50%水分含量，20〇呢）、與甲醯銨（315§，5〇.0咖1〇1) 於乙醇（10 mL )之混合物於迴流下加熱2小時。濾除固體， 且減壓濃縮濾液。水與乙酸乙酯添加至殘質，分離有機層， 且水層以乙酸乙酯萃取。有機層以水清洗後以無水硫酸鈉 脫水。減壓蒸餾去除溶劑，製得2-胺基苯-1，3_二醇。[3一
(二氟甲基）苯基]乙酸（3.10 g，15.2 mmol)添加至此化合 物、WSC(2. 68 g，14. 0 mm〇l)與 H0B1;(1 89 g，14. 〇 醜〇1) 之DMF(50 mL)溶液，且該混合物於室溫攪拌16小時。對 反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液接著以乙酸乙酯萃取。 有機層以水清洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘 經石夕膠管柱層析純化，製得1.45§之卜(2,6_二經基苯基） -2-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺。對曱苯磺酸單水合物（4汕 mg，2.21 mmol)添加至此化合物之甲苯（2〇此）溶液，且誃 混合物於U〇°C授掉16小時。減壓濃縮反應溶液，添加ΓΝ 破酸钟水溶液使水層成秘性，且魏合物以乙酸乙 取。有機層財與姊纽财清洗，以無水硫酸納^ 後’減麈濃縮。所得殘質_膠管柱層析純化（乙酸乙酉、 己烧1 · 9—5 · 5) ’製得l 38g之標題化合產 熔點：⑸至⑽以乙酸乙t己燒）。 3^} 6 ^-NMR (CDCh) ^ : 4 Qorou x , 4·39(2Η, s), 6.89C1H, d, J=8 1 h7^ 7. 03(1H, d, J=8. 1 7 Λ
T.2K1H, d, J=8.4Hz), 7.42C1H t, J=7. 8 Hz), 7. 52(ih h t 7 〇 x ’ d, J=7.8Hz), 7.58(1H, d, J=7 〇
Hz), 7.66C1H, s), 9>33(1Hj g) 8 321327 172 201010977 參考例101 三氟甲烧磺酸 -4-基醋 [3- (三氟甲基)苯甲基h，3_苯并噁 口坐 使賴參考例14相同方式，自參考例⑽獲得之2一 基）苯苯并㉞'4-醇，獲得標題化 合物。80%產率，油狀物。 s), 7. 26(1Η, d, J=8. 4 Hz), ~7·6Κ4Η, m), 7.67C1H, s). ^-NMR (CDCh) δ ： 4. 37(2Η, 7. 36(1Η, t, J=7. 8 Hz), 7.42 Ο 參考例102 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基H，3n惡嗤_4_基]苯甲酸 使用與參考例10相同方式，自參考例1〇1獲得之三氣 甲炫石黃酸2-[3-(三氣甲基）苯甲基]一苯并喔唾一4_基 酯獲得標題化合物。產率：53%;熔點：165至166它（乙酸 乙酯-己烷）。 MMR(CDC13) (5 :4. 39(2H，s)，7. 36-7. 65(7H，m)，7.69 〇 (1Η> s)» 8. 13(1Η, d, J=7. 8 Hz), 8. 23(1Η, d, J=7. 8 Hz), 8. 66(1H, t，J=1.8Hz), 1H 未破認。 參:考例103 7-溴-2-[3-(三氟曱基）苯曱基;^,3-苯并噁唑 2-漠-6-硝基酚（2.0 g，9_ 17 mmol)、鐵（5.1 g，91.7 mmol))與氣化錄（245 mg, 4. 59 mmol)之乙醇（40 mL)-水（5 mL)混合物加熱至90°C、5小時。濾除固體，且減壓濃縮濾 液。所仔殘質以乙酸乙g旨稀釋，溶液以水、飽和碳酸氮納 水溶液與飽和鹽水清洗，以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮， 173 321327 201010977 製得1. 7 g 2-胺基-6-演紛粗製產物。[3_(三敦甲基）苯基] 乙酸（2.25 g，11·〇 mmc)1)添加至此化合物、WS(：(i肩运， 10.1 麵1)與 HOBt(1.36 g，10」mmol)之贿（4〇 虬）溶 液，且該混合物於室溫祕1M、時。對反餘液添加飽和 碳酸氫納水溶液接著以乙酸乙酯萃取。有機層以水清洗， 以無水硫酸鎂脫水後’減壓》農縮。殘質經石夕膠管柱層析純 化，製得1.31 g之N-(3-溴-2-羥基苯基）-2-[3-(三氟甲 基）苯基]乙醯胺.對曱苯磺酸單水合物（333 mg，1.75 mmol) Ο 添加至此化合物之曱苯（20 mL)溶液，且該混合物於1 擾拌16小時。減壓濃縮反應溶液，添加IN碳酸卸水溶液 使水層成為驗性，且其以乙酸乙醋萃取。溶液以水與飽和 鹽水清洗’以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。所得殘質經 管柱層析純化（乙酸乙酯-己烷1 : 9—4 : 6) ’製得1. 〇5 g 之標題化合物（產率32%)。油狀物。 !H-NMR (CDCh) 5 ：4.40(2H, s), 7.20(1H, t, J=8. 1 Hz), 7. 43-7. 68(6H, in). 參考例104 3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1，3-苯并e惡峻-7-基]苯甲酸 使用與參考例相同方式，自參考例103獲得之7-漠-2- [ 3-(三氟甲基）苯曱基]-1，3-苯并惡峻獲得標題化合 物。產率：32% ;熔點：175至176。(：（乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) ^ ：4.40(2H, s), 7. 38-7. 75(8H, m), 8.05 (1H, d, J=7.8Hz), 8. 16(1H, d, J=7. 8 Hz), 8. 57(1H, s), 1H未確認。 321327 174 201010977 參考例105 4-甲氧基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_1{1_苯并〇米唾 L3-(三氟甲基）笨基]乙酸（4.87 g，23.9 mmol)添力口至 3-甲氧基苯-1，2-二胺（3. 〇 g，21, 7 咖〇1)、wsc(4.打运 23.9 mmol)與 H0Bt(4. 58 g, 23.9 mm〇l)之 DMF(50 虬）溶 且該混合物於室溫攪拌16小時。對反應溶液添加飽: 石反酸氫納水溶液接著以乙酸乙醋萃取。有機層以水清洗， 以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮，製得145g之醯胺化合 物為粗製產物形式。4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（5. 〇 mL，2〇 咖〇1)添加至此化合物之乙酸（3〇此）溶液，且該混合物於 i〇〇°c加熱3小時。減壓濃縮反應溶液後，添加8N氫氧化 鈉水溶液以中和該溶液，且使其以乙酸乙酯萃取。溶液以 水與飽和鹽水清洗，以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。殘 質經石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯-己烷10: 90460: 40)， 製得3.91 g之標題化合物（產率59%)。 0 lH~NMK (CDCls) (5 ： 3.94(3H, s), 4.30(2H, s), 6.68(1H, d> J=8.7Hz), 6. 90-7.20C2H, m), 7. 37-7. 52(4H, m), 9.5 OH, br s). 參考例106 曱氧基-i-甲基_2_[3_(三氟曱基）苯曱基；μ1Η一苯并咪唑 氮氣流中，於冰冷卻下氫化鈉（60%懸浮於礦物油中， 56〇 mg，14· 1 mm〇i)添加至參考例1〇5獲得之曱氧基_2_ [3~(三l曱基）苯甲基]-1H-苯并咪唑（3. 91 g，i2.8mmQl) 之THF(3〇 mL)溶液’且該混合物於室溫攪拌3〇分鐘。愈 321327 175 201010977 冰冷卻下對該混合物滴加姨甲⑽^⑹励…且 該反應溶液於室溫搜拌3小時。添加水接著以乙酸乙醋萃 取。有機層以飽和鹽水清洗後，以無水硫酸鈉脫水後，減 壓濃縮，且殘質經石夕膠管柱層析純化（乙酸乙醋一己烷5 : 95—35 : 65) ’製得2.2G g之標題化合物（產率54%)。 JH-NMR (CDCh) ^：3.56(3H, s), 4. 03(3H, s), 4. 38(2H, s), 6.70(1H, d, J=7.8Hz), 6.89(1H, d, J=7. 8 Hz), 7.19 ^ (1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 37-7. 53(4H, m). ◎參考例107 1-T基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_1H一苯并咪唑一4_醇 使用與參考例13相同方式，自參考例106獲得之4- 甲氧基1甲基-2-[3-(二氟曱基）苯曱基]-Η-苯并u米唾獲 得標題化合物。 H-麵（CDC13) (5 : 3.9K3H，s)，4.14(2H，s)，6.48(1H， s), 6. 62(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 〇4(lH, d, J=8. 1 Hz), 7.15 〇 OH, t, J=7.8Hz), 7.38-7.56(4H, m). 參考例108 二氟甲烷磺酸1-曱基_2-[3-(三氟曱基）苯曱基；| — 1H—苯并 °米唾-4-基醋 使用與參考例14相同方式，自參考例1〇7獲得之i_ 甲基-2-[3-(二氟甲基）苯曱基苯并p米嗤-4-醇獲得標 題化合物。 ^-NMR (CDCls) d : 3.65(3H, s), 4. 42(2H, s), 7.15-7.37 C3H, m), 7.40-7.59C4H, m). 321327 176 201010977 參考例109 3-[ 1-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1 Η-苯并咪唾-4-基] 苯曱酸 使用與參考例10相同方式，參考例108獲得之三氟曱 烧確酸1-甲基-2_[3-(三氟曱基）苯甲基]-1Η-苯并σ米tr坐 -4-基酯獲得標題化合物。產率：48% ;熔點：175至177 °C (乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 3. 63(3H, s), 4. 44(2H, s), 7.23-7.57 Ο (8H, m), 8. 00-8. 06(1H, m), 8. 23-8. 28(1H, m), 8. 59(1H, t，J=l. 8 Hz)，1H 未確認。 參考例110 8-溴-2 - [3-(三氟甲基）苯甲基]咪唑并Dj-a]吡啶 3-溴吡啶-2-胺（1· 11 g，6. 46 mmol)、卜溴-3-[3-(三 氟曱基）苯基]丙烷-2-酮（2.00 g，7.11 mmol)與碳酸氫鈉 (597 mg，7. 11 mmol)於乙醇（3〇 mL)之混合物於迴流下加 〇熱16小時。對反應溶液添加水接著以乙酸乙酯萃取。有機 層以飽和鹽水清洗後，以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮， 且殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯—己烷1〇 : 9〇—5〇 : 5〇) ’製得1. 72 g之標題化合物（產率75%)為油狀物形式。 H-NMR (CDCh) δ ：4. 27(2H, s), 6. 62(1Η, t, J=6. 9 Hz), 20(1H, s), 7. 37-7. 59(5H, m), 7. 97(1H, d, J=6. 6 Hz). 參考例111 3 [2-[3-(二氟甲基）苯甲基]咪唑并2_a]吡啶_8_基]笨 甲酸 177 321327 201010977 、、使用與參考例10相同方式，自參考例110獲得之8-、' [3 (一氟甲基）笨甲基]咪唾并[1，2-a]°比咬獲得標題 化合物。產率：42%;炫點至1赃（乙酸乙醋一己烧）。 H-職（CDCl3)5:4.32(2H s) 5.3()(iH，brs)，6.9i(iH， J 6.9 Hz), 7. 18-7. 28(2H, m), 7. 37-7. 56(4H, in), 7. 60(1H, s), 7. 78-7. 84(1H, m), 7. 87-7. 91 (1H, m), 8.03 (1H’ d，J=7.8Hz)，8·57(1Η，t，J=1.8Hz). 參考例112 〇 3-侧氧基-4一[3_(三氟甲基）苯基]丁腈 氣化納（207 mg，5. 17 mmol)懸浮於1，4-二噪烧（1〇 ㈤，數滴乙腈（271/zL，5.17咖。1)添加至懸浮物，且該 懸浮物於室溫攪拌20分鐘餐（三氟甲基）苯基]乙酸乙醋 (1·〇〇 g’ 4.31 二噁烷（2此）溶液添加至反 應溶液，且該混合物於迴流下加熱3小時。冷卻後，反應 溶液以添加核理’添加1N鹽酸使該溶㈣為酸性，且該 〇 ^合物以乙酸乙自旨萃取。有機層以無水硫義脫水後減壓 濃縮。殘質經謂管柱層析純化，製得53()mg之標題化合 物（產率54%)為晶體形式。熔點：82至83。匸（乙酸乙酯_己 燒）。 ^-NMR (CDCh) ^ ： 3.52(2H, s), 3. 98(2H, s), 7.39-7.44 OH, m), 7.47-7.56(2H, m), 7.58-7. 62(1H, m). 參考例113 3-[3-(三氟甲基）苯曱基]一1H_吡唑_5_胺 參考例112獲得之3-側氧基-4-[3-(三氟甲基）苯基] 321327 178 201010977 丁腈（500 mg，2· 20 mmol)之乙醇（15 mL)溶液與肼單水合 物（107//L，2. 20 mmol)於迴流下加熱4小時。冷卻後，減 壓濃縮反應溶液且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清 洗’以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。殘質經驗性梦膠管 柱層析純化（己烷-乙酸乙酯80:20—0: 100)，製得31〇mg 之標題化合物（產率58%)為油狀物形式。 ^-NMR (CDCh) (5：3. 64(2H, brs), 3. 95(2H, s), 5.46(1H, s), 7. 35-7. 54(4H, m). ❹參考例114 2-[3-(三氟甲基）苯甲基]吼〇坐并[1，5-a]°密咬-7(4H)-酿] 參考例113獲得之3-[3-(三氟曱基）苯甲基]吡峻 -5-胺（300 mg, 1.24 mmol)之乙醇（3 mL)溶液與 3-(二甲 基胺基）丙稀酸乙酯（891//L，6.20 mmol)於迴流下加熱2 曰。冷卻後，減壓濃縮反應溶液，且且所得晶體以添加乙 酸乙酯濾除，製得110 mg之標題化合物（產率30%)為晶體 q 形式。熔點：262至263。(：。 ^-NMR (DMSO-de) 5 ：4. 11(2H, s), 5. 64(1H, d, J=7.5 Hz), 6. 02(1H, s), 7. 50-7. 63(3H, m), 7.67(1H, s), 7.80 (1H, d, J=7.3 Hz). 參考例115 7-氯-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]吡唑并[1，5-a]嘧啶 參考例114獲得之2-[3-(三氟曱基）苯甲基]吡唑并 [1’ 5-a]嘧啶-7(4H)-酮（100 mg，〇. 34 mmol)之氧氯化磷〇 mL)溶液與n，N-二曱基苯胺（0.1 mL)於迴流下加熱2小 321327 179 201010977 時。冷卻後，減壓濃縮反應溶液，且殘質倒至冰中。所得 混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以無水硫酸鈉脫水後減 壓/辰縮。殘質經石夕膠官柱層析純化（己燒-乙酸乙醋1 〇 〇 : 〇 —80 · 20)，製得70 mg之標題化合物（產率66%)為油狀物 形式。 ^-NMR (CDCh) (5 ：4.32(2H, s), 6.54(1H, s), 6. 94(1H, d, J=4.5 Hz), 7.40-7.47(1H, m), 7.48-7.54(2H, m), 7. 58(1H, s), 8. 34(1H, d, J=4. 5 Hz). 〇參考例116 3-[2-[3-(二氟甲基）苯曱基]吡唑并5_a]嘧啶_7一基]苯 甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例115獲得之7一氯 -2~·[3-(三氟曱基）苯曱基p比唑并嘧啶與[3_(乙氧 基羰基）苯基]硼酸獲得標題化合物。產率：48%。非晶形固 體。 〇 H~NMR (CDCls) ： 1.42(3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 26(2H, s), 4. 43(2H, q, J=7. 2 Hz), 6. 53(1H, s), 6.91(1H, d, J=4. 5
Hz)，7.43(1H, d, J=7.6 Hz), 7.51(2H, t, J=7.2 Hz), 7·62(1Η, s), 7.65(1H, t, J=8. 1 Hz), 8.24(1H, d, J=8. 〇
Hz)» 8.36(1H, d, J=8.0 Hz), 8.50(1H, d, J=4.2 Hz), 8·68(1Η, s). ’ 參考例117 3 [2-[3-(二氟甲基）苯甲基]吡唑并[丨，5_a]嘧啶_7_基]苯 甲酸 321327 180 201010977 使用與參考例5相同方式，自參考例116獲得之3_[2一 [3一（三氟甲基）苯甲基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯甲酸 乙酯獲得標題化合物。產率·· 93%;熔點：lu至145。〇(乙 酸乙酯）。 Ή-NMR CDMSO-de) (5 · 4. 28(2H, s), 6. 66C1H, s), 7. 26(1H, d, J=4. 5 Hz), 7. 50-7. 61(2H, in), 7. 63-7. 69(1H, ra), 7. 70-7. 78 (2H, m), 8. 13-8. 19(1H, m), 8. 31-8. 38(1H, m), 8. 58C1H, d, J=4. 3 Hz), 8. 68(1H, t, J=1.5Hz), 13.22(1H, 〇 br s). 參考例118 2-氯-8-甲氧基[1，2, 4]三唑并[i，5_a]吡啶 亞硝酸第二丁酯（0.219 mL，1.83 mm〇i)添加至8_甲 氧基[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶—2-胺（2〇〇 mg，1.22 mmol) 與氯化銅（11)(197 mg，1.46 mmol)之乙腈（4.0 mL)懸浮 物，且該懸浮物於9(TC攪拌2小時。水倒至反應溶液中， Ο且5亥混合物以乙酸乙醋萃取。萃取物以無水硫酸鎂脫水， 減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯一 己烷-1 . 1)，製得129mg之標題化合物（產率58%)為固體 形式。 H-NMR (CDCh) δ ：4. 〇5(3H, s), 6. 81-6. 88(1Η, m), 6.97 OH, dd, /=7.9, 6. 8 Hz), 8. 15(1H, dd, /=6.8, 0. 9 Hz). 參考例119 甲氧基_N_[3_(三氟f基）苯基]^4]三嗤并[u—a] n比啶-2-胺 321327 181 201010977 參考例118獲得之2-氯-8-甲氧基[1，2,4]三唑并 [l，5-a]0比唆（1〇〇 mg, 0.545 mmol)、3-(三氟曱基）苯胺 (0.203 mL，1.63 mmol)、第三丁醇鈉（78. 5 mg，0.817 mmol)、參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（〇)〇〇. 〇 mg，〇. 〇u mmoi) 與2-(二環己基膦基）-2,，4,，6’ -三異丙基-1, Γ -聯苯 (15. 6 mg，0· 033 mmol)於 1，4-二噁烷（2. 0 mL)之混合物， 在微波反應器中（Initiator' by Biotage)於120°C授拌 30分中。水倒至反應溶液中，且該混合物以乙酸乙酯萃 〇取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除 溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯-己烷=1 : 1)， 製得147 mg之標題化合物（產率88%)為固體形式。 'H-NMR (CDCh) 5 ： 3.99(3H, s), 6. 76-6. 87(2H, m), 7.21 (1H, d, /=8. 0 Hz), 7.43(1H, t, /=8. 0 Hz), 7. 82-7. 91 (2H, m), 8. 07-8. 18(2H, m). 參考例120 〇 二氣曱烧磺酸2-[ [3-(三氟曱基）苯基]胺基][1，2, 4]三唑 并[1，5-a]n比咬-8-基酯 於冰冷卻下，1.0 Μ三溴化硼/二氯甲烷溶液（0.908 mL) 添加至參考例119獲得之8-曱氧基-N-[3-(三氟曱基）苯基] [1，2,4]三嗤并[i，5-a>比啶-2-胺（140 mg, 0.454 mmol) 之二氯曱烷（1. 0 mL)溶液，且該混合物於迴流下加熱5小 時。反應溶液倒至冰水中且以乙酸乙酯萃取。萃取物以水 清洗且以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑，製得1丨2 m g 之2-[[3-(三氟甲基）苯基]胺基][1，2,4]三唑并[1，5-&] 182 321327 201010977 吡啶-8-醇（產率84%)為粗製產物形式。於冰冷卻下，三氟 甲烧石黃酸肝（0.069 mL，0.411 mmol)添加至2-[[3-(三氟 甲基）笨基]胺基][1，2, 4]三唾并[1，5-a]吡咬-8-醇（110 mg’ 0. 374 mmol)之吡啶（1. 〇 mL)溶液，且該混合物於室溫 攪拌2小時。水倒至反應溶液中，混合物以1N鹽酸水溶液 中和且以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸錯 脫水，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯：己烷=1 : 9) ’製得1〇5 mg之標題化合物（產率66%) 〇為固體形式。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 6. 91-6. 98(1H, m), 7. 21-7. 32(2Η, m), 7.41-7. 50(2Η, m), 7. 62-7. 70(1Η, m), 7. 96-8. 04(1Η, in), 8. 50(1Η, d, /=6.8 Hz). 參考例121 3-（2-[[3-(三氟甲基）苯基]胺基;m 2,4]三唑并n，5_a] 吡啶-8-基）苯甲酸乙酯 ◎ 氮氛圍中’參考例120獲得之三氟曱烷磺酸2-[[3-(三 氟甲基）本基]胺基][1，2, 4]三0坐并[1，5-a]〇比唆-8-基酉旨 (590 mg，1· 38 mmol)、[3-(乙氧基羰基）笨基]硼酸（295 mg, 1.52 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（0)(192 呢，〇. 166 mmol) 於2N碳酸氫鈉水溶液（2. 1 mL)-l，2-二曱氧基乙烷（i2mL) 混合物於95 C授拌4小時。水倒至反應溶液中，且該混合 物以乙酸乙醋萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎮脫 水，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：己烧=3 : 7)，製得291 mg之標題化合物（產率49%)為 183 321327 201010977 固體形式。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 1.41C3H, t, /=7. 2 Hz), 4. 42(2H, q, /=7. 2 Hz), 7.00-7.07C1H, m), 7. 19-7.33(2H, ffl), 7.42 (1H, t, /=7. 9 Hz), 7. 59(1H, t, /=7. 9 Hz ), 7.63-7.72 (2H, m), 7. 98-8. 02(1H, m), 8. 06-8. 11 (1H, m), 8 21- 8.33C1H, m), 8.49(1H, dd, /=6.8, 1.1 Hz ), 8. 61(1H, t, /=1.1 Hz). ’ 參考例122 Ο 3-(2-[[3-（三氟甲基）苯基]胺基][UJ]三嗤并 吡啶-8-基）苯甲酸 ’ 1N氫氧化鈉水溶液（1· 3 mL)於室溫添加至參考例121 獲得之3-(2-[[3-(三氟甲基）苯基]胺基][1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶-8-基）苯曱酸乙酯（270 mg，〇 633随〇1)之 THF(4 mL)-甲醇（2 roL)混合溶液，且該混合物攪拌隔夜。 水倒至反應溶液中，以鹽酸水溶液調整pg為2與3之 〇 間’且該混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無 水硫酸鎂脫水’減壓蒸餾去除溶劑。乙醚添加至殘質，濾 除198 mg之標題化合物（產率79%)為固體形式。 臟（DMS0-d6) (5 :7. 11 -7. 29(2H，m)，7. 54(1H，t， >8·0 Hz)，7. 67(1H，t，>8.0 Hz), 7. 89-8.07C3H，m)， 8. 18(1H, s), 8. 36(1H, dd, /=6.6, 1.7 Hz), 8.70-8.76 (1H, m), 8.88(1H, dd, /=6.6, 1.7 Hz), 10.19(1H, s). 參考例123 4-漠-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]_2, 3—二氫一ih-異吲哚-i- 184 321327 201010977 硫酸（1.0 mL)添加至3-溴-2-甲基苯甲酸（6· 70 g， 31. 2 mmol)之曱醇（50 mL)溶液，且該混合物於迴流下加熱 16小時。減壓蒸餾去除溶劑，水添加至殘質，且該混合物 以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗後，以無水硫酸 鈉脫水後，減壓濃縮，製得6.70 g之3-溴-2-甲基苯甲酸 曱酯粗製產物。N-溴琥珀醯亞胺（5. 33 g，30. 〇 mmol)與 2, 2’ -偶氮雙（2-曱基丙腈）（10 mg)添加至此化合物（6. 70 g， Ο 29. 2 mmol)之氯苯（50 mL)溶液，且該混合物於迴流下加熱 16小時。濾除無機物質，且濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液清 洗，以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮，製得8. 0 g之3-溴 -2-(溴曱基）苯曱酸甲酯粗製產物。1-[3-（三氟甲基）苯基] 甲胺（5.0 g，28. 5 mmol)與碳酸鉀（4.3 g，31.2 mmol)添 加至此化合物（8_ 0 g，26. 0 mmol)之甲苯（50 mL)溶液，且 該混合物於迴流下加熱16小時。濾除無機物質，且濾液以 Q 飽和碳酸氩鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃 縮。殘質使用乙酸乙酯-己烧結晶，製得1. 72 g之標題化 合物（產率65%)。熔點：119至120°C。 'H-NMR (CDCh) δ ： 4. 21(2H, s), 4. 87(2Η, s), 7. 39(1Η, t, J=7. 5 Hz), 7.43-7. 58(4H, m), 7. 67(1H, d, J=7. 8 Hz), 7.85(1H, d, 1=1.2 Hz). 參考例124 3-[1-侧氧基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-2, 3-二氫-1H-異 吲哚-4-基]苯甲酸 185 321327 201010977 、使用與參考例10相同方式，自參考利123獲得之4- 廣2 [3 (二氟甲基)苯甲基]_2,3__二氫]異吲哚—卜酮 獲得標題化合物。產率：65% ;溶點· 19〇至19代（乙酸乙 酯-己院）。 JH-NMR (CDCh) ^ ：4.37(2H, s), 4. 88(2H, s), 7.19-7.71 ⑽，m)，7.93-7.98(1h，m)，8 l〇_817(2H，^ 1H 未 確認。 參考例125 ® 3-演-2-肼基吼咬 3-溴-2-氯吡啶（6. 74 g，35 mmol)與肼單水合物（8. 49 mL’ 0· 75 mol)之 THF 溶液（150 mL)於 65t：攪拌 18 小時。 進一步添加肼單水合物（5. 09 mL，0. 45 mol)，且該混合物 攪拌24小時。減壓濃縮反應溶液，以水稀釋，且以乙酸乙 醋萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎮脫水，減壓蒸鶴 去除溶劑。濾除沉澱晶體，製得2. 36 g之標題化合物（產 Q 率 36%)。熔點：146 至 148。(：。 'H-NMR (DMSO-de) 5 ：4.22(2H, s), 6.55(1H, t, J=6. 2 Hz), 7. 36(1H, br s), 7. 73(1H, d, J=7. 8 Hz), 8.08(1H, d，J=4. 5 Hz). 參考例126 漠[1，2, 4]三°坐并[4, 3-a]n比唆-3(2H)-酮 羰基二咪唑（0.65 g，3.99 mmol)添加至參考例125 獲得之 3-溴-2-肼基吡啶（0. 5 g，2. 66 mmol)之 THF(10 mL) 溶液，且該混合物攪拌3小時。反應溶液以水稀釋且以乙 186 321327 201010977 酸乙酯萃取。萃取物使其流經小量矽膠，減壓蒸餾去除溶 劑。濾除沉澱晶體，製得〇. 48 g之標題化合物（產率84%)。 熔點：297 至 299°C。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 6.50(1H, t, J=6. 6 Hz), 7. 57(ih d, J=6. 6 Hz), 7.87(1H, d, J =6. 6 Hz), 12.71(1H, s). 參考例127 8-溴-2-[3-(三氟甲基）苯曱基][i 2,4]三唑并[4,3一&]0比 啶-3(2H)-酮 Ο 3_三氟甲基苯甲基溴化物（1.85 mL，12. 1 mmol)添加 至參考例126獲得之8-溴[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3 (2H)-酮（2. 16g，10. lmm〇i)與碳酸鉀（2.79g，20.2mmol) 之丙觸（30 mL)混合物，且該混合物於55〇c攪拌2小時。 反應溶液以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且 以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸顧去除溶劑。殘質經石夕膠管柱 層析純化（己烷-乙酸乙酯=2 : 1)，製得3. 18 g之標題化合 Q 物（產率85%)為晶體形式。熔點：Η〗至ii3°c。 'H-NMR (CDCls) δ ： 5.26(2H, s), 6. 42(1H, t, J=6. 9 Hz), ^•38(1H, d, J=7.2Hz), 7.46(1H, t, J=7. 6 Hz), 7.50-7.65(2H, m), 7.68(1H, s)，7. 79(ih，d, J=6.9 Hz). 參考例128 3-[3-側氧基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_2, 3一二氫[1，2, 4] 二唑并[4, 3-a]吡啶-8-基]苯曱酸乙酯 參考例127獲得之溴一2_[3_(三氟甲基）苯甲基] [1，2’4]三唑并[4, 3-a]吡咬 _3(2H)-酮（2. 7 g，7. 26 187 321327 201010977 mmol)、[3-(乙氧基羰基）苯基]硼酸（i. 69 g，8. 71 mmol)、 肆（二本基鱗）把（〇)(〇. 42 g，0. 36 πιιποί)、碳酸納（1.54g， 14. 5 mmol)、水（10 mL)與二曱氧基乙烷（30 mL)之混合物 於80°C攪拌21小時。反應溶液以水稀釋且以乙酸乙酯萃 取。％取物以水清洗且以無水硫酸鎮脫水，減壓蒸館去除 溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯=2 : 1至 1 . 1) ’製得2. 0 g之標題化合物（產率62%)為晶體形式。 熔點：98至99°C。 © H-NMR (CDCh) δ · 1.39(3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 40(2H, q, J-7. 2 Hz), 5. 26(2H, s), 6. 64(1H, t, J=6. 6 Hz), 7. 32(1H, d, J=6. 6 Hz), 7. 40-7.60(3H, m), 7.63(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 71(1H, s), 7. 81(1H, d, J=6. 9 Hz), 8. 05-8. 20C2H, m), 8.48(1H, s). 參考例129 3-[3-側氧基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-2,3-二氫[1，2,4] q 三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基]苯曱酸 IN虱乳化納水溶液（5.71 mL，5. 71 mmol)添加至參考 例128獲得之3-[3-侧氧基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]_2, 3 -二風[1，2, 4]三嗤并[4, 3-a]0比咬-8-基]苯曱酸乙酯（〇. % g，1. 90 niinol)之乙醇（15 mL)與 THF( 10 niL)溶液，且該混 合物攪拌4小時。反應溶液以添加in鹽酸（5. 71 mL)中和， 以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水 硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。濾除沉澱晶體，製得〇. 69 g之標題化合物（產率88%)。熔點：218至222°C。 321327 188 201010977 Ή-NMR CDMSO-de) (5 ：5.30(2H, s), 6. 78(1H, t, j=6 9 Hz), 7. 75(1H, s), 7. 97(2H, t, J=7. 5 Hz), 8. 15(m d J=7.5Hz), 8.49(1H, s), 13. 10(1H, br s). 參考例130 2-氯-4-(3-硝基苯基）嘧啶 氮氛圍中’（3-硝基苯基）硼酸（2.2 g，13.2 mmQl)、 肆（三苯基膦）le(0)(0.77 g，0.67 mmol)與2 Μ碳酸氮納 水溶液（8 1^)添加至2,4-二氣嘧啶（2.〇2，13.4 111111〇1)之 一甲氧基乙烧（100 inL)溶液’且該混合物於迴流下加熱η 小時。乙酸乙醋添加至反應溶液’溶液以水與以飽和_水 清洗、脫水後、濃縮。殘質經石夕膠管柱層析純化（THF)後由 乙酸乙醋再結晶’製得1.2 g之標題化合物（產率39%)。 ^-NMR (CDCh) δ · 7. 72-7. 77(2H, m), 8. 39-8. 43(1Η, m) 8.47-8. 51(1Η, m), 8.77C1H, d, J=5. 1 Hz), 8. 93(1H, t, J=2. 1 Hz). Q 參考例131 (4-(3-硝基苯基）嘧啶-2-基）-(2-(3, 4-二甲氧基苯基）乙 基)胺 2-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基胺（1.3 g，7. 2 mmol)與乙 基二異丙基胺（1· 7 mL，9. 5 mmol)添加至參考例ι3〇合成 之2-氯-4-(3-石肖基苯基）°密咬（1. 1 §，4. 7 mmol)之正丁醇 (15 mL)溶液，且該混合物在微波照射下加熱30分鐘達130 °C。乙酸乙酯溶解於反應溶液，且該溶液以水與以飽和鹽 水清洗、脫水、濃縮。殘質經石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯） 321327 189 201010977 且由乙酸乙酯-己烷再結晶 率 84%)。 製得1.5 g之標題化合物（產
Hz), 7. 65(1H, t, J=8. 1 Hz), 8 3〇 d, J=5. 1 Hz), 8. 92(1H, br s). 參考例132 JH-NMR (CDCh) 5 ： 2. 93(2H, t m), 3. 87(3H, s), 3. 88(3H, s), 6. 78(1H, s), 6. 84(2H, d, J=〇 ，J=6.9Hz), 3.75-3.82(2H, 5.30(1H, br t, J=5.7Hz), •6 Hz), 7. 03(1H, d, J=5.4 -8. 37(2H, m), 8. 41(1H,
(4-(3-胺基苯基）_-2-基）-(2—(3,4_二甲氧基苯基）乙 基）胺 10%-妃碳（0. 13 g)添加至參考例131合成之（4_(3一硝 基苯基）較-2-基）-(2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基）胺（13 g，3.4 mmol)之THF-乙醇（1 : l 4〇 mL)溶液，且該混合 物於正常壓力之氛氛圍中於室溫授拌（曰。過遽反應溶液 後濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析純化（己烷_乙酸乙酯 〇 =10:0至0:10)且由乙酸乙酯-己烷再結晶，製得1.2 g(定 量）之標題化合物。 H-NMR (CDCls) δ ：2. 91(2H, t, J=6. 9 Hz), 3. 72-3. 82(4H, m), 3. 87(6H, s), 5.21(1H, br t, J=5. 7 Hz), 6.78-6.84 (4H, m), 6. 93(1H, d, J=5. 1 Hz), 7. 22-7. 27(1H, m), 7.36 '7.39C2H, ra), 8.3K1H, d, J=5. 1 Hz). 參考例13 3 2-氯-6-(2-(3, 4-二曱氧基苯基）乙氧基）吼啶 6-氯吼咬-2-醇（1. 0 g, 7· 72 mmol)、2-（3, 4-二甲氧 190 321327 201010977 基苯基）乙醇（1. 55 g，8. 44 mm〇l)、三苯基膦（2.23 g，8.44 mmol)與偶氮二羧酸二乙酯（ι·6ΐ g，8 44 mm〇1)之 thf(3〇 mL)溶液於室溫攪拌丨小時。減壓濃縮反應混合物，且殘質 於矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯80 : 20)，製得1. 76 g 之標題化合物（產率78%)為油狀物形式。 H-NMR (CDCh) 5 ： 3.〇1(2Hj t, J=6. 9 Hz), 3. 86(3H, s), 3. 88(3H, s), 4.49(2H, t, J=6. 9 Hz), 6. 60-6. 89(5H, m), 7. 45-7. 92(1H, m). 〇 參考例134 N-(3-(2-(2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基胺基）嘧啶_4_基）苯 基）-2-曱氧基乙酿胺 o 曱氧基乙酸（46mg，〇.51mmol)、wsC(99mg，〇 52mmol) 與H_70 mg，0. 52 mmol)添加至參考例i32合成之（4一 (3-胺基苯基-2-基）|(3,4_二甲氧基基） 胺（〇.心，〇.43_υ之DMF(3mL)溶液，且誠合物於 室溫授拌16小時。乙酸乙§旨添加至反應溶液，溶液以水與 飽和鹽水清洗’且濃祕合物。殘質經卿管柱層析純化 (己院-乙酸乙醋=10: 〇至0: 10)且由乙酸乙醋_己燒再結 晶’製得0· 14 g(產率77%)之標題化合物為晶體形 點：140 至 141°C。 ^H-NMR (CDCls) 5 ： 2.92C2H, t, J=6. 9 Hz), 3 53(3H 3.74-3.80(2H，m)，3.87(6H，s)，4.05(2H，w 5 22(^’ hr t, 1=5.7 Hz), 6.78C1H, s), 6.82(2H/s)； 6；98〇H； d, J=5.1Hz), 7.44(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 76^7. 80(2H, m), 321327 191 201010977 8. 19(1H, br s), 8. 33-8. 36(2H, m). 參考例135 -（2-（3, 4-二曱氧基苯基）乙氧基）吼啶-2-基）苯甲酸 使用與參考例10相同方式，自參考例133獲得之2-氯-6-(2-(3, 4-二甲氧基苯基）乙氧基）β比啶與[3—(乙氧基 幾基）苯基]硼酸獲得標題化合物❶產率：36% ;熔點：147 至148°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) 5 : 3.1K2H, t, J=7. 2 Hz), 3.86(3H, s), 0 3.88(3H, s), 4.66C2H, t, J=7. 2 Hz), 6.72(1H, d, J=8. 1
Hz), 6. 82-6. 91(3H, m), 7. 41(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 57(1H, t, J=7.5 Hz), 7.66(1H, t, J=7.5 Hz), 8. 14(1H, dd, J=7. 5, 1. 2 Hz). 8. 30(1H, d, J=6. 6 Hz), 8. 76(1H, s), 1H 未確認。 參考例136 3-(6-(2-(3, 4-二甲氧基苯基）乙氧基）D比啶一2一基）_N一（2一 Q 吡咯啶-1-基乙基）苄醯胺 使用與參考例134相同方式，自參考例135獲得之3一 (6-(2-(3, 4-二甲氧基苯基）乙氧基）„比啶_2_基）苯甲酸與 2-n比咯咬-1-基乙胺獲得標題化合物。產率：45% ;熔點： 126至127°C (乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCls) 5 ： 1. 73-1. 82(4H, m), 2. 47-2. 61(4H, m), 2.70(2H, t, J=6. 0 Hz), 3. 09C2H, t, J=6. 9 Hz), 3. 57(2H, q, J=6.0Hz), 3.86C3H, s), 3.87(3H, s), 4. 63(2H, t, J=6. 9 Hz), 6. 70(1H, d, J=7. 8 Hz), 6. 81-6. 88(4H, m), 321327 192 201010977 7. 38(1H, d, J=T.2Hz), 7.50(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 64(1H, t, J=8. 1Hz), 7. 76(1H, d, J=8.4Hz), 8. 16(1H, d, J=8. 4 Hz), 8.42(1H, t, J=l-5 Hz). 參考例137 3-氯-N-甲基-2-硝基苯胺 1,3-二氯-2-硝基苯（4.07g, 21.2mmol)、甲基胺（40% 水溶液，2.311〇1^29.7则1〇1)與1^11(4.44 1111^29.7 111111〇1) 之混合物加熱至100°C、18小時。反應溶液以水稀釋且以 〇乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽水清洗、脫水、濃縮。 殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-二氯甲烷80 : 20^0 : 100)，製得10. 1 g之標題化合物（產率35%)。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 2. 93(3H, d, J=4. 8 Hz), 5. 92(1H, br s), 6.70(1H, d, J=8. 0 Hz), 6. 76(1H, d, J=8.4 Hz), 7. 24-7. 25(1H, m). 參考例138
3’-(甲基胺基）-2’-硝基苯基-3-羧酸乙醋 氮氛圍中，參考例137獲得之3-氯-N-甲基-2-硝基苯 胺（lO.Og，53.6mmol)、[3-(乙氧基羰基）苯基]硼酸（145 §，75.〇111111〇1)與肆（三苯基膦）鈀（〇)(2.762,2.68_〇1) 於2N碳酸氫納水溶液⑽mL)_曱苯（18〇此）之混合物於 100°C反應2G小時。添加水至反應溶液接著以二氯甲炫萃 取。有機層財清洗’以無水硫酸峨水後，減 殘質财㈣制析·(己I乙酸乙酯Μ ，制 14.9 g之標題化合物（產率93%)為油狀物形式。衣于 321327 193 201010977 •H-NMR (CDCh) (5 ： 1.39C3H, t, J=7. 2 Hz), 2. 99(3H, d, J=5. 2 Hz), 4.38(2H, q, J=7. 2 Hz), 6.49C1H, d, J=4.4 Hz), 6. 62(1H, dd, J=7. 6, 1.2 Hz), 6.84(1H, dd, J=8. 4, 1.2 Hz), 7. 38-7. 43(1H, m), 7. 45(2H, dd, J=4. 0, 1.6 Hz), 8.00(1H, dd, J=2.4, 1.6 Hz), 8. 03-8. 05(1H, m). 參考例139 2’-胺基-3’-(甲基胺基）聯苯-3-叛酸乙酉旨 10%-鈀碳（0. 15 g)添加至參考例138合成之3’ -(曱基 C) 胺基）-2’-石肖基苯基-3-叛酸乙醋（13. 0 g, 43. 3 mmol)之乙 醇（200 mL)溶液，且該混合物於正常壓力之氫氛圍中於室 溫攪拌15小時。過濾反應溶液後濃縮，製得12.8 g之標 題化合物（產率98%)。 'H-NMR (CDCh) δ ： 1.39(3H, t, J=7. 2 Hz), 2. 92C3H, s), 3.43C3H, br s), 4. 39(2H, q, J=7. 2 Hz), 5. 69-6. 73(2H, m), 6.92(1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 53(1H, t, J-7. 6 Hz), 7.62 g\ -7. 65C1H, m), 8. 04(1H, dd, J=8. 0, 1.2 Hz), 8.12-8.13 (1H, m). 參考例140 3-(1-曱基-2-侧氧基-2, 3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基）苯甲 酸乙酯 參考例139合成之2’-胺基-3’ -(曱基胺基）聯苯-3-羧 酸乙酯（12.8g，47.4mmol)與 N，N’-幾基二口米嗤（20g，120 mmol)之四氫呋喃（500 mL)溶液於50°C攪拌18小時。反應 溶液以乙酸乙醋稀釋且以水清洗。溶液以無水硫酸納脫 194 321327 201010977 水，減壓蒸顧去除溶劑，製得g之標題化合物（ 98%)為晶體形式。 口物C產率 參臟（CDCl3) 5 :1·42(3Η，t，J=7 2Hz)，3 s)，U2(2H，q，J=7.2 Hz)，7 〇1(1h，d，j=?..6 Hz)，， 7.16(1H, dd, J=8.〇, i.2Hz), 7.21(1H, t, J=8. 〇 Hz)! 7.59(1H, t, J=8.〇Hz), 7.71C1H, ddd, J=7. 6, 2.2, 1.2 Ο
Hz), 7.90(1H, brs), 8.09(1H, ddd, J=8. 0, 1.4, 1.2 Hz) 8. 18-8. 19(1H, m). ’ 參考例141 3 (2-氣-1-曱基苯并咪唑一4_基）苯甲酸乙酯 參考例140合成之3一（1_甲基一2_側氧基一2, 3一二氫 -1H-苯并咪唑-4-基）苯甲酸乙酯（1〇. 〇 g，33. 7咖〇1)與氯 氧化磷（19. 5 mL，674 mmol)之混合物於i〇〇〇c攪拌4小 時。於冰冷卻下，緩慢添加水，溶液以碳酸鉀中和。溶液 以二率甲烷萃取，以水清洗，且以無水硫酸鈉脫水，減壓 〇 蒸餾去除溶劑，製得10. 3 g之標題化合物（產率97%)。 ^-NMR (CDCh) (5 ：1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 3.84C3H, s), 4. 41(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 31(1H, dd, J=8. 0, 1.2 Hz), 7.40(1H, t, J=8.0Hz), 7.48(1H, dd, 1=7. β, 1. 2 Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 8. 05(1H, ddd, J=8. 0, 1.4, 1.4 Hz), 8. 25(1H, ddd, J=7. 6, 2.0, 1.2 Hz), 8. 52(1H, dd, 1.2 Hz). 參考例142 3-Π-甲基-2-[[3-(三氟甲基）苯基]胺基]-1H-苯并咪唑 321327 195 201010977 -4-基]笨曱酸乙酯 3-(三氟甲基）苯胺（1.29 mL，10.3 mmo 1)添加至參考 例141獲得之3-(2-氯-1-曱基-1H-苯并咪峻-4-基）苯甲酸 乙醋（2.50 g，7. 94 mmol)、碳酸鉋（7.76 g，23. 8 mmol)、 參（二亞苯曱基丙酮）二鈀（0)(218 mg，0.238 mmol)與2-(二環己基膦基）-2’，4，，6，-三異丙基-1，1’-聯苯（45411^，
0. 953 mmol)於曱苯（40 mL)之混合物，且該混合物於85〇C 授拌8小時。水倒至反應溶液中，且該混合物以乙酸乙酯 © 萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去 除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1:2)， 製得1.35 g之標題化合物（產率39%)為固體形式。
^-NMR (CDCh) 5 ： 1.38(3H, t, J=7. 2 Hz), 3. 49(3H, s), 4. 39(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 18(5H, m), 7. 42(1H, dd, J=7. 6, 1.2 Hz), 7.47(1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7. 55(1H, t, J =8.0)，7. 91(1H, brs)，8.03(1H, ddd，J=8.0，1.4，1.2 q Hz), 8.37(1H, d, J=7.6 Hz), 8.72(1H, br s). 參考例143 3-Π-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯氧基]_1H-苯并咪唑-4-基] 苯甲酸乙酯 3-(二氣甲基）盼（1.16 mL, 9. 53 mmol)添加至參考例 141獲得之3-(2-氯-1-曱基-1H-苯并咪唑-4-基）苯甲酸乙 醋（2.50 g, 7. 94 mmol)與石炭酸铯（7.76 g, 23.8 mmol)於 DMF(15 mL)之混合物，且該混合物於85°C攪拌15小時。 水倒至反應溶液中，且該混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物 196 321327 201010977 以IN氫氧化鈉清洗且以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶 劑。殘質經石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=4 : 1)，製 得3.46 g之標題化合物（產率99%)為油狀物形式。 lH.R(CDCl3) 5 : 1.37(3H，t，J=7. 2 Hz)，3. 79(3H，s)， 4. 38(2H, q, J=7.2Hz), 7. 26-7. 29(1H, m), 7. 35(1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 46-7. 50(3H, m), 7. 54(1H, t, J=8. 0 Hz), 7. 77-7. 80(1H, m), 7. 88-7. 89(1H, m), 7. 98-8. 00(1H, m) 8. 25(1H，ddd，J=7. 8, 1.6, 1.2 Hz), 8.59UH，dd, J=1.6, 〇 1.2 Hz). ’ 參考例144 [甲基2 [[3 (二氟甲基）苯基]硫基]一 ijj-苯并味唾 -4-基]苯曱酸乙酯 使用與參考例143相同方式，自參考例141獲得之3__ (2-氯-1-甲基-1H一苯并咪唑基）苯甲酸乙酯與3_(三氟 甲基）苯硫醇獲得標題化合物。產率：97%。 Q H-NMR (DMSO-de) ^ : 1.40(3H, t, J=7. 2 Hz), 3.81(3H, s), 4. 40(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 34(1H, dd, J=8. 0, 1.2 Hz), 7.41-7.46(2H, m), 7. 51-7. 54(3H, m), 7.5-7. 59(1H, m), 7.81-7.82(1H, m), 8. 04C1H, ddd, J=7. 6, 1.6, 1.2 Hz), 8. 33(1H, ddd, J=7. 6, 2.0, 1.2 Hz), 8. 57-8. 58(1H, m) 參考例145 ' (7-溴-1-苯并呋喃_2_基）（3_氯苯基）甲酮 使用與參考例8相同方式，自3-漠-2-經基苯甲搭與 2-漠-1-(3-氣苯基）乙酮獲得標題化合物。產率：22%。 321327 197 201010977 !H-NMR (CDCla) 5 : 7.24C1H, t, J=7. 8 Hz) 7 51(lH t ^3 Hz), 7.61-7.64(1h, m), ? J * ； (2H, m), 8.05C1H, dt, J=7 6 1 ? H ^ ^ 7'?* 71 J=2.0 Hz) 7.6, U Hz)，8.14(1H，t， 參考例146 7-溴-2-(3-氯苯曱基）—卜苯并呋喃 、使用與參考例9相同方式，自參考例14 溴-1-苯并吱喃-2-基）（3_氣笑其彳ψ ~ ◎率：78%。 、▲ Τ酮獲得標題化合物。產 !H-NMR (CDCh) (5 : 4 12r?H β ,η t，W."z)，7 19: ’：’ .4〇(1H，S)，⑽ 7 qinH 、 7 ·2Κ1Η，m)’ 7.23-7· 73(2H，m)， •δία!!，s)，7.39(2H，t，J=7.6 Hz). 參考例147 ' 3-[2-(3-氯苯曱基）+笨并吱喃_7_基]苯甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例146獲得之7-漠 ◎ 2 U氯苯曱基）夫味與[3_(乙氧基減）苯基]棚 酸獲得標題化合物。產率：69%。 ^MIUCDC^Lu，j=7.2Hz) 4.12(2H s)， 4.42(2H, q, J=14.2, 7. 〇 Hz), 6.45(1H, s), 7.22-7.34 (5H, m), 7. 44(1H, d, J=7. 6 Hz), 7.49(1H, d, J=7. 6 Hz), 7. 56(1H, t, J=7.8Hz), 8. 03-8. 08(2H, m), 8. 52(1H, s). 參考例148 卜（2,6-二溴苯基）-2~[3〜（三氟曱基）苯基]乙醯胺 DMF(0. 1 mL)添加至[3一（三氟曱基）苯基]乙酸（3. 67 g， 198 321327 201010977 18.0 mmol)^THF(20 (1.74 mL，20 mmol)。反應溶液溫熱至室溫，、 後減壓濃縮。殘質溶解於THF(3〇mL)。2,6-二溴苯胺、時 忌，12.〇111111。1)、1^乙基二異丙基胺（2.5虹，14.4胺（3·0 與4—二曱基胺基吼唆（U5 g，14.4 mmol)添加至^1，） 且該混合物於室溫攪拌16小時。對反應溶液添加飽和碳酸 氣納水溶液接著以乙酸乙酯萃取。有機層以水與in鹽酸清 洗後，以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑，且所得^ 〇 質由己烷結晶，製得2. 94 g之標題化合物（產率56%)。 點：169至170°C(己烷） ° iH-NMR (CDC13) (5 : 3.86(2H，s)，6. 88(1H，br s)，7 〇1 (1H, t, J=8. 1 Hz), 7.47-7.71(6H, m). 參考例149 N-(2,6-二溴苯基）-2-[3-(三氟曱基）苯基]乙烷硫代酿胺 勞森試劑（Lawesson’ s reagent一（2. 95 g，6. 75 Q 添加至參考例148獲得之N-(2, 6-二溴苯基）-2〜[3_(三氣 甲基）苯基]乙醯胺（2.95 g，6.75 mmol)之甲苯（5〇扯）、容 液，且該混合物於迴流下加熱1小時。濾除不溶物質，且 減壓濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酿__已燒^ 1 : 2)，製得2.9 g之標題化合物（產率95%)。油狀物。 ^-NMR (CDCh) δ ：4. 35(2H, s), 7.09(1Η, t, J=8. 1 Ηζ) 7. 50-7. 7K5H, m), 7. 74(1Η, s), 8. 09(1Η, br s). ’ 參考例150 4-溴-2-[3-(三氟曱基）笨曱基]-1，3-苯并噻唑 321327 199 201010977 參考例149獲得之N-(2, 6-二溴苯基）-2-[3-(三氟曱 基）苯基]乙烷硫代醯胺（2· 90 g，6. 4丽〇1)、碳酸鉋（7. 76 g，23.8mmol)、參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（0)(292 mg，0.32 mmol)與 2-(二-第三丁基膦基）-1，Γ-聯苯（114mg，0.38 mmol)於1，4-二噁烷（40 mL)之混合物於80°C攪拌18小 時。水倒至反應溶液中，且該混合物以乙酸乙酯萃取。萃 取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。 殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=10 : 90—50 : 〇 50)，製得1.3 g之標題化合物（產率55«為油狀物形式。 ^-NMR (CDCh) (5 ：4.55(2H, s), 7. 21(1H, t, J=9. 8 Hz), 7. 41-7. 75(6H, m). 參考例151 3_漠_2, 6 -二氟苯曱酸· 於-78°C，二異丙基醯胺鋰（2MTHF溶液，13mL, 26 mmol)添加至 1-溴-2, 4-二氟苯（5.0 g，25.9 mmol)之 THF ^ (80mL)溶液，且該混合物於室溫攪拌1小時。DMF(2. 0 g， 28丽〇1)添加至溶液，且該混合物又擾拌30分鐘。對反應 溶液添加水接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以1N鹽酸 與水清洗後，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮，且殘質經 矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯-己烷1 : 9)，製得3. 0 g之 標題化合物（產率32%)。熔點：53至54°C。 ^-NMR (CDCh) (5 ：7.00(1H, dt, J= 9. 3, 1.8 Hz), 7.71-7.82(1H, m), 10.3(1H, s). 參考例152 200 321327 201010977 3-溴-6-氯-2-氟苯曱酸· 使用與參考例151相同方式，自Η臭+氯-2-氣苯獲 得標題化合物。產率：45%。 H-NMR(CDCl3)(5:7.19(lH，dd，J=8.4,1.5Hz)，7.64- 7.87C1H, m), 10.4(1H, s). 參考例153 7-溴-3-曱基-1-苯并噻吩_2 一鲮酸乙酯 巯基乙酸乙酯（4.82 mL，43. 8 mmol)添加至氫化鈉 0 (2·77 S，69.2 mmol)之 DMSO(70 mL)懸浮物，且該混合物 授拌15刀鐘。1 (3->臭-2-氟苯基）乙_(1〇.〇忌，46. lmmol) 之DMSO(30 mL)溶液滴加至反應溶液，且該混合物於氮氛 圍中’於室溫攪拌2小時。反應倒至冰中，且該混合物以 乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水清洗’以無水硫酸鎂脫 水後，減屢濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷_乙酸乙 酯100:0—90: 10)，製得10.5 g之標題化合物（產率76%) Q 為晶體形式。熔點：67至7(TC (乙酸乙酯）。 'H-NMR (CDCh) δ ： 1.43C3H, t, /=7. 2 Hz), 2. 75(3H, s), 4.4K2H, q, /=7.2Hz), 7.27-7.35C1H, m), 7.61(1H, dd, ^7.5, 0.9 Hz), 7.79(1H, dd, /=8.1, 0.9 Hz). 參考例154 溴-4-氟-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯 參考例151合成之3-溴-2,6-二氟苯甲醛（1.30 g， 5.88 mmol)之乙腈（20 mL)-DMS0 溶液（5 mL)於 0〇C 滴加至 疏基乙酸乙酯（707 mg，5.88 mmol)與三乙基胺（1.22 mL, 201 321327 201010977 8.8 mmol)之乙腈（10 mL)溶液，該混合物於0°C攪拌1小 時後，於逐漸溫熱至室溫的情況下，該溶液攪拌16小時。 水與6N鹽酸添加至反應溶液，且該混合物於冰冷卻下攪 拌。濾除沉澱晶體且由乙醇再結晶，製得1. 1 g之標題化 合物（產率62%)。熔點：73至74°C。 (CDC13) (5 : 1.43(3H，t，J= 6.9 Ηζ)，4·42(2Η， q, J- 6. 9 Hz), 6.98C1H, t, J= 8. 7 Hz), 7. 51-7. 56(1H, m), 8.21(1H, s). ❹ 參考例155 7-氯-4-氟-1_苯并e塞吩_2-叛酸乙酉旨 使用與參考例154相同方式，自3-氯-2, 6-二氟苯曱 醛獲得標題化合物。產率：92% ;熔點：63至64°C (乙酸乙 酉旨-己院）。 ^-NMR (CDCh) 5 ： 1.43C3H, t, J= 6.9 Hz), 4.42(2H, q, J=6.9Hz), 7. 03C1H, t, J= 9. 0 Hz), 7. 34-7. 40(1H, Λ m), 8. 13(1H, s). 參考例156 7-漠、-4-氯-1-苯并n塞吩-2-羧_酸乙酯 參考例152合成之3-漠-6-氯-2-氣苯曱酸"（5. 50 24. 8 mmol)之乙腈（10 mL)溶液於0°C滴加至巯基乙酸乙酯 (2. 80 g, 23. 6 mmol)與三乙基胺（4.9 mL, 35.4 mmol)之 乙腈（40 mL)溶液，且該混合物於60°C攪拌3小時。添加 水至反應溶液接著以乙酸乙酯萃取，且有機層以水與1N 鹽酸清洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。所得殘質經 202 321327 201010977 夕膠答柱層析純化（己烧一乙酸乙酉旨: :3〇)，製得 5. 36 g之標題化合物（產率η%)。 !H-NMR (DMSO-ds) d ： 1.43C3H, t, J, 6> 9 Hz), 4. 43(2H, ^ J-6.9Hz), 7.28(1H, d, J= 8. 1 Hz), 7. 50(1H, d, J= 8. 1 Hz), 8. 24(1H, s). 參考例157 7-、/臭-3-曱基-l-苯并噻吩_2_羧酸 使用與參考例5相同方式’自參考例153獲得之7-溪 〇 -3-甲基+苯料吩_2_賴乙轉得標題化合物 。產率： 8〇%;熔點：311至312。〇（乙酸乙酯）。 ^-NMR (DMS0-d〇 ：2.71(3H, s), ?.46(1H, t, /-8.0
Hz), 7.79(1H, d, J=6.8Hz), 8.01(iH, d, /-7.2 Hz), 13. 61 (1H, br s). 參考例158 7-溴-4-氟-1-苯并嗟吩_2-叛酸 Ο 2N氫氧化鈉水溶液（5.0 mL, 10 0 mm〇1)添加至參考 例154合成之7-溴-4-氟-1-苯并噻吩—2-羧酸乙酯（2. 〇〇 g， 6.60 mm〇l)之THF(40 mL)_甲醇（1〇虹）混合溶液，且該混 合物於室溫攪拌1小時。反應溶液以添加1N鹽酸中和，以 水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水清洗，以無水硫 酸鎂脫水後，減壓濃縮，製得14〇 g之標題化合物（產率 77%)為晶體形式。溶點：249至252°C。 ]H-NMR (DMSO-de) d : 7. 32(1H, dd, J= 9. 9, 8. 7 Hz), 7.80 (1H，dd，> 9.9，4. 5 Hz)，8.18(1H，s)，1H 未確認。 321327 203 201010977 參考例159 7 -氯-4 -氟-I-苯并嘆吩-2-魏酸 使用與參考例158相同方式，自參考例155合成之7-氯-4-氟-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯獲得標題化合物。產率： 90%，熔點：248 至 249°C。 NMR (CDCls) (5 : 7. 07(1H，t，J= 8.7 Ηζ)，7·43(1Η， dd, J= 8.4，4.2 Hz)，8.26C1H，s)，1H 未確認。 參考例160 7-溴-4-氯-1-苯并e塞吩-2-幾_酸 使用與參考例158相同方式，自參考例156合成之7-溴-4-氯-1 -苯并11 塞吩-2-缓酸乙醋獲得標題化合物。產率： 55%。熔點：2 300°C。 Ή-NMR (DMSO-de) (5 ：7. 54(1H, d, J= 8. 4 Hz), 7. 78(1H, d, J=7. 8 Hz), 8. 10(1H，s), 1H 未確認. 參考例161 ^ (4-漠-1-苯并°塞吩-2-基）甲醇 於冰冷卻下，1. 0 Μ删院-THF溶液（6. 86 mL，8. 10 mmol) 每次少量添加至4-溴-1-苯并塞吩-2-叛酸（950 mg, 3.70 mmo 1)之THF溶液（37 mL)，且該混合物於60°C授拌3小時。 1N鹽酸添加至反應溶液以分解過量硼烷，且該混合物以乙 酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鈉脫水，減壓 蒸德去除溶劑。殘質經石夕膠管柱層析純化（己烧：乙酸乙酉旨 =90 : 10->75 : 25)，製得612 mg之標題化合物（產率68%)。 Ή-NMR (CDCh) (5 ： 1. 91-2. 00(1H, m), 4. 95(2H, dd, J= 204 321327 201010977 6.0，0.8 Hz)，7. 13-7. 19(1H，m)，7.36-7. 38(1H，m) 7. 50(1H，dd，J=7.4，〇.8Hz)，7. 74(1H，d，J=8. 〇jj2) 參考例162 (7-演-1-苯并°塞吩-2-基）曱醇 於冰冷卻下，7-溴-I-苯并噻吩_2-羧酸（0. 52 g，2.02 mmol)每次少量添加至1. 18M硼烧-THF溶液（6. 86 mL，8. ι〇 mmol)，且該混合物於60°C攪拌3小時。反應溶液倒於冰 上，1N鹽酸添加以分解過量硼烷後’混合物以水稀釋且以 ® 乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水，減 壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙 酯=4 : 1)且由己烷-乙酸乙酯再結晶，製得0· 41 g之標題 化合物（產率83%)。熔點：82至83°C。 ^NMR (CDCh) δ ： 1.94C1H, t, J=6. 0 Hz), 4. 94(2H, d, J=6.0Hz), 7. 21(1H, d, J=7. 8 Hz), 7.31(1H, s), 7.47(1H, d, J=7.8 Hz), 7.67(1H, d, J=7.8 Hz). Q 參考例163 (7-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基）曱醇 於冰冷卻下，硼烷-THF錯合物之THF溶液（〇. 9 mol/L， 119 mL，107 mmol)滴加至參考例157獲得之7-溴-3-甲基 -1-苯并嗟吩-2-幾酸（7. 26 g, 26. 8 mmol)之 THF(250 mL) 溶液，且該混合物於6(TC攪拌1小時。於冰冷卻下，數滴 水添加至反應溶液’該混合物減壓濃縮後以乙酸乙酯萃 取。合併之有機層以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質 經石夕膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯9〇 : Μ—βο : 4〇)， 205 321327 201010977 製得6. 66 g之標題化合物（產率97%)。熔點：129至13〇 °C (乙酸乙酯）。 H-NMR(CDCl3)6:1.86(lH，t，/=5.9Hz)，2.37(3H，s)， 4. 93(2H, d, /=6.1 Hz), 7. 22-7. 31 (1H, m), 7.48(1H, d, /=7.6 Hz), 7.62(1H, d, /=8.0 Hz). 參考例164 (7溴4-氣-1-本弁π塞吩一2一基）甲醇 o ◎ 硼烷-THF錯合物之卯溶液（1M ; 16· 2虬，16. 2 mmol) 添加至參考例158合成之演+氟-1-苯并嗟吩-2-羧酸 (1. 40 g，5. 09 mmol)之THF溶液，且該混合物於⑽七攪 拌2小時。於冰冷卻下，水添加至反應溶液直到形成泡珠， 且該混合物於室溫_3G分鐘。混合物以乙酸乙醋萃取， 有機層以水與魏清洗，以無水硫賴脫水後，減壓濃 縮。所得殘質、_膠管柱層析純化（己院_乙酸乙醋5:95 4〇:5〇)，製得_呃之標題化合物（產率6〇%)為晶體 形式。炼點：80至81。〇。
1MMR ⑽〇-d6)n 咖，t，j=6._，4.95(2H =J=6·。，0.9Hz)，6.92(1h，dd，j= ， 7.34-7.42(2H, m). 入 參考例165 (7-氯-4-氟-i〜笨并e塞吩_2一基）甲醇 氯例164相同方式，自參考㈣合成之7 心μ *并噻吩―2一羧酸獲得標題化合物。產率:84% 熔點：63至64。(：。 压卞〇4/0 321327 206 201010977
'H-NMRCCDCls) 5：2. 1K1H, br s), 4. 95(2H, s), 6. 97〇H dd, 5= 9.6, 8.1 Hz), 7. 20-7. 25( 1H, ra), 7. 33(1H, 參考例166 S (7-溴-4-氯-1-苯并噻吩-2-基）甲醇 使用與參考例164相同方式，自參考例160合成之7 溴-4-氣-1-苯并噻吩-2-羧酸獲得標題化合物。產率 熔點：141 至 143°C。 ° !H-NMR (CDC10 (5 : 2· 04(1H，br s)，4· 95(2H，s)，6. 97(iu O dd, J= 9.3, 8.1Hz), 7.20-7. 25(1H, m), 7. 33(1H, s) 參考例167 ' 3-[2-(輕基甲基）-i-苯并售吩_4_基]苯甲酸乙酯 氮氛圍中，參考例161合成之（4_溴_ι_苯并噻吩—2_ 基）甲醇（341 mg，1.40匪〇1)、[3-(乙氧基幾基）苯基]蝴 酸（327 mg，1.68 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（0)(65 mg， 0. 056 mmol)之2 Μ碳酸氫鈉水溶液（2. 8 mL)-i，2-二曱氧 〇 基乙烷（15idL)混合溶液於迴流下加熱3小時。反應溶液以 飽和鹽水與乙酸乙酯稀釋，使用矽藻土過濾。所得濾液以 乙酸乙酯萃取。合併之有機層以無水硫酸鈉脫水後，減壓 浪縮’且殘質經碎膠管柱層析純化（己烷_乙酸乙酯85 : 15 —67 . 33) ’製得399 mg之標題化合物（產率91%)。 'H-NMR (CDCh) 5 ： 1.39(3H, t, ]=1A Hz), 2. 13(1H, br s), 4.39(2H, q, J=7. 1 Hz), 4.89(2H, br s), 7.25(1H, d, J=3. 3 Hz), 7. 30-7.43(2H, m), 7. 53(1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 68-7. 75(1H, m), 7. 82(1H, d, J=7. 7 Hz), 8. 04-8. 09(1H, 207 321327 201010977 m), 8.21(1H, t, J=l. 6 Hz). 參考例168 3-[2-(羥基甲基）-1-苯并噻吩一7_基]苯甲酸乙酯 參考例162獲得之（7-溴-1-苯并噻吩-2-基）曱醇（1.8 g，7. 40 mmol)、[3-(乙氧基羰基）苯基]硼酸（1. 72 g，8. 88 mmol)、肆（二苯基膦）纪（〇)(〇, 26 g，0. 22 mmol)、碳酸納 (1. 57 g，14. 8 mmol)、水（1〇 roL)與二甲氧基乙烷（3〇 mL) 之混合物於80 C搜拌15小時。反應溶液以水稀釋且以乙 Ο酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水，減壓 蒸德去除溶劑。殘質經石夕膠管柱層析純化（己炫：乙酸乙醋 =3 : 1)，製得2.20 g之標題化合物（產率95%)為油狀物形 式。 沱丽R(CDC13) 5 : 1·41(3Η，t，J=7.2Hz)，1.93(1H，t， J=6.0Hz), 4. 41(2H, q, J=7. 2 Hz), 4. 93(2H, d, J=6. 0
Hz), 7. 30(1H, s), 7. 36(1H, d, J=6. 9 Hz), 7.45(1H, t, Q J=7.5Hz), 7.56(1H, t, J=7.8 Hz), 7.74(1H, d, >7.8
Hz), 7. 91(1H, d, J=7.8 Hz), 8. 08(1H, d, J=7.8 Hz), 8. 36(1H, s). ’ 參考例169 3-[2-(經基曱基）-3-曱基-卜苯并嗟吩+基]苯曱酸乙酯 使用與參考例4相时式，自參相163獲得之（？_ 演+甲基一卜苯并噻吩一 2'基)甲醇獲得標題化合物。· 產率，油狀物。 Ή-NMR (CDCh) (5 ： 1.40C3H, t, J^7. 1 Hz) 321327 208 201010977 /=5. 7 Hz), 2.42C3H, s), 4. 40(2H, q, /=7. 2 Hz), 4. 91(2H, d, /=5. 5 Hz), 7. 36-7.42C1H, m), 7.49C1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 55(1H, t, /-7.8 Hz), 7. 68(1H, dd, /=8.0, 1.2 Hz), 7. 89-7.94C1H，m)，8.05-8.1K1H，m)，8.36C1H，t，/二 1.6
Hz). 參考例170 3-[4-氟-2-(羥基曱基）-1-苯并噻吩_7—基]苯甲酸乙酯 參考例164合成之（7-溴-4~氟-1-苯并噻吩—2-基）曱 Ο醇（800呢，6 _〇1)、[3-(乙氧基羰基）苯基]硼酸（713 呢，36.8削1〇1)與肆（三苯基膦）把（0)(177111§，0153111111〇1) 於2N碳酸氫鈉水溶液（3〇 mL)-l，2-二甲氧基乙烧（3〇 mL) 之混合物於迴流下加熱9小時。反應溶液以飽和鹽水與乙 酸乙醋稀釋’使用梦藻土過遽。所得遽液以乙酸乙酯萃取。 合併之有機層以無水硫酸鈉脫水後減壓濃縮，且殘質經石夕 膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯1〇〇 : 0—40 : 60)，製得 Q 810呢之標題化合物（產率80%)。熔點：89至9(TC。 臓（CDC13) (5 : 1.4K3H，t, J=7.1 Hz), 1.95C1H， t, J=6. 0 Hz), 4.4K2H, q, J= 7.1 Hz), 4. 94(2H, dd, J=6. 2, 1.0 Hz), 7. 12(1H, dd, J=9. 6, 8. 2 Hz), 7.31(1H, dd, J=8. 1, 4. 8 Hz), 7.40-7.42(1H, m), 7. 56(1H, t, J=7. 7 Hz), 7.86(1H, dq, J=7. 7, 1. 0 Hz), 8. 09(1H, dt, >7.9, 1.4 Hz), 8.31C1H, t, J=1.8Hz). 參考例171 3-[4-氯-2-(羥基甲基）一卜苯并噻吩-7-基；I苯甲酸乙酯 209 321327 201010977 使用與參考例4相同方式，自參相166合成之（7- 漠-4-氯+苯并嗟吩_2一基）甲醇獲得標題化合物。產率： 82%。熔點：119 至 i2〇°c。 « (CDCh) <5 : i.41(3H, t, J=6.9Hz), 1. 95(1H, t, J 6.0 Hz), 4. 41(2H, q, J= 6. 9 Hz), 4. 95(2H, d, J=6. 0 Hz), 7.28C1H, d, J=7.8Hz), 7. 42~7. 48(2H, m), 7. 56(1H. t, J=7.8Hz), 7.86C1H, d, J=7.8Hz), 8.09(1H, d, J=8. 1
Hz), 8.30(1H，t, J=l. 5 Hz)· 〇參考例172 [7 (4’4’5’5四甲基-i，3,2_二氧雜蝴雜環戊烧基）_卜 本弁售吩-2-基]甲醇 使用與參考例19相同方式，自參考例162獲得之（7_ 溪-卜苯并噻吩-2-基)甲醇獲得標題化合物。㈣產率，粗 製油狀物。該產物未經進—步純化而使用於後續反應。 H-麵（CDCh) 5 : 1.35-1.46(12H，m)，4 93(2H，s)， 〇 7. 21(1H, s), 7. 35(1H, t, J=7. 5 Hz), 7.80C2H, t, /=6.5 Hz). 參考例173 1曱基7 ((^^-四甲基-^卜二氧雜彌雜環戊炫 -基）-i-苯并嗟吩一2_基]甲醇 、、使用與參考例19相同方式，自參考例163獲得之（7_ ^-3-曱基+苯并嗔吩_2_基）甲醇獲得標題化合物。· 產率’粗製油狀物。該產物未經進一步純化而使用於後續 321327 210 201010977 H-NMR (CDCla) (5 ： 1. 35~1.45(12Η, m), 2.35-2 43(3H m), 4.92C2H, s), 7.34-7.43C1H, m), 7. 79(2hs dd ； 13.8, 7.4 Hz). 參考例174 2-[2-(羥基甲基）-1-苯并喧吩+基]〇比唆+紐甲醋 使用與參考例4相时式，自參考例Π2獲得之[7_ (4, 4’ 5, 5-四甲基一1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷_2_基)_
并嗟吩—2_基]甲醇與參考例172與2-漠令定一4,酸甲r 獲得標題化合物。47%產率，粗製油狀物。該產物未經進一曰 步純化而使用於後續反應。 臓（CDC13) (5 :2.40(1H，brs)，4.01(3H，s)，4·97(2η s), 7.29C1H, s), 7.49(1H, t, J-7. 7 Hz), 7. 75-7. 87(2H, m), 7.91-8.00(1H, m), 8,52(1H, s), 8. 94(1H, d, J=4 9 Hz). * 參考例175 2-[2-(經基甲基）-3-甲基+苯并嗟吩+基]㈣+賴 甲酯 使用與參考例4相同方式，自參考例173獲得之[3_ 甲基-7-(4, 4, 5, 5-四甲基_；[，3, 2_二氧雜硼雜環戊烷_2_基） -卜苯并嗟吩-2-基]甲醇與2_漠π比咬_4_幾酸甲醋獲得標 題化合物。65%產率，粗製油狀物。該產物未經進一步純化 而使用於後續反應。 参謙（CDC13) 5 : 2.44(3H，s)，4.G1(3H，s)，4.95(2Η， brs), 7.54C1H, t, /=7. 8 Hz), 7. 74-7. 86(2H, m), 7.98 321327 211 201010977 OH, d, /=7. 6 Hz), 8.52C1H, s), 8. 95(1H, d, /=4. 9 Hz). 參考例176 4-[2-(羥基甲基）-卜苯并噻吩_7_基]苯甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例162獲得之（？_ 溴-1-苯并噻吩-2-基）甲醇與[4_(乙氧基羰基）苯基]硼酸 獲得標題化合物。99%產率，油狀物。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 1.42(3H, t, /=7. 2 Hz), 2. 26(1H, br s)^ 4.4K2H, q, /=7. 2 Hz), 4. 92(2H, d, /=4. 2 Hz), 7.28 〇 (1H, s), 7. 31-7. 38(1H, m), 7. 41-7. 48( 1H, m), 7.73(1H, dd, >8.0, 1.1 Hz), 7.77C2H, d, /=8. 7 Hz), 8. 14(2H, d, /=8. 7 Hz). 參考例177 3-[2-(羥基甲基）-i一苯并嘆吩_7_基]苯甲酸 4N氫氧化鈉水溶液（25 ml，10G mm〇i)添加至參考例 168獲得之3-[2-(羥基曱基）一1 —苯并噻吩_7_基]苯甲酸乙 〇 醋（12.0 g，38.4 咖〇1)之 THF(100 inL)-乙醇（100 mL)混 合;谷液，且該混合物於6〇°c擾拌2小時。使其冷卻至室溫 後，反應溶液以添加1N鹽酸中和，以水稀釋後，以乙酸乙 酯萃取。有機層以鹽水清洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓 濃縮。殘質使用乙酸乙酯-己烷結晶，製得1〇. 8 g之標題 化合物（產率99%)為淺黃色晶體形式。 !H-NMR (DMSO-de) (5：4. 75(2H, s), 5. 66(lfl, br s), 7.35-7. 39(1H, m), 7. 41(1H, dd, J=1.2, 7. 5 Hz), 7. 49(1H, t, J=7.5Hz), 7.68(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 82(1H, dd, J=0. 9, 321327 212 201010977 7. 8 Hz), 7. 92-7. 98C1H, m), 7. 99-8. 06(1H, m), 8.28-8.32C1H, m), 13. 17(1H, br s). 參考例178 3-[2-(羥基曱基）-1-苯并噻吩-7_基]曱氧基乙基） 苄醯胺 參考例177獲得之3-[2-(羥基甲基）-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸（10.8 g, 38.0 mmol)、2-曱氧基乙胺（3.42 g, 45. 6 mmol)、WSC(10. 9 g，57. 0 mmol)、H0Bt(8. 73 g, 57. 0 〇 mm〇l)與三乙基胺（5. 77 g, 57. 0 mmol)於 DMF(150 mL)之 混合溶液於室溫攪拌15小時。反應溶液以水稀釋且以乙酸 乙酯萃取。萃取物以水與鹽水清洗，且以無水硫酸鎂脫水， 減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷—乙酸 乙酯=90 : 10至0/100)，製得10. 9 g之標題化合物（產率 84%)為無色油狀物形式。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 19(1H, t, J=6. 0 Hz), 3. 38(3H, Q S), 3. 53-3. 61(2H, m), 3. 63-3. 72(2H, m), 4. 92(2H, d, J=6. 0 Hz), 6. 62(1H, br s), 7. 28-7. 32(1H, m), 7. 35(1H, dd, J-1.2, 7.2 Hz), 7.45(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 54(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 73(1H, dd, J=1.2, 7. 8 Hz), 7.79-7.88 (2H, m), 8. 06-8. 11(1H, m). 參考例179 3~[2-(溴曱基）-1-苯并噻吩-7-基]笨曱酸乙酯 冰冷卻下，三溴化磷（〇. 7 mL，7. 39 mmol)滴加至參考 例168獲得之3-[2-(羥基甲基）-ι_苯并噻吩_7_基]苯甲 321327 213 201010977 酸乙酯（2. 2 g，7. 04 mmol)之乙醚（20 mL)溶液，且該混合 物於室温授拌2小時。反應溶液於冰上冷卻，以添加水中 止反應後以乙酸乙醋萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸 鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己 燒.乙酸乙醋=10: 1)’製得1·91 g之標題化合物（產率 72%)為晶體形式。 熔點：96至97°C。 !H NMR (CDCh) (5 ： 1.41(3H, t, 1=7.2 Hz), 4.41(2H,q, 〇 J=7. 2 Hz), 4. 77(2H, s), 7. 38-7. 45(2H, m), 7. 46(1H, t, J=7. 5 Hz), 7.54(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 73C1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 90(1H, d, J=7.8 Hz), 8. 10(1H, d, J=7.5 Hz), 8. 35(1H, s). 參考例180 3-[2-(溴甲基）-3-甲基-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯 於冰冷卻下，三溴化磷（1.81 mL，19· 3 mmol)滴加至 Q 參考例169獲得之3-[2-(羥基曱基）-3-甲基-1-苯并噻吩 -7-基]笨曱酸乙醋（6.00 g, 18.4 mmol)之乙醚（100 mL) 溶液，且該混合物於室溫攪拌1小時。反應倒至冰中，且 該》tb合物以乙酸乙醋卒取。合併之有機層以飽和碳酸氣納 水溶液清洗’以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質經矽 膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯100 : 〇一88 : 12)，製得 3· 36 g之標題化合物（產率47%)為油狀物形式。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 1.4K3H, t, /=7. 1 Hz), 2.43(3H, s), 4. 42(2H, q, /=7. 2 Hz), 4. 78(2H, s), 7. 39-7. 44(1H, m), 214 321327 201010977 7. 50(1H, t, /=7. 6 Hz), 7. 57(1H, t, /=7. 7 Hz), 7. 70(1H, dd, /=7.9, 1.1 Hz), 7. 88-7. 93(1H, m), 8. 06-8. 13(1H, m), 8.35(1H，t，/=1.7 Hz). 參考例181 2-[2-（>臭曱基）-1-苯并n塞吩—7一基]吼0定_4_叛酸甲酉旨 於冰冷卻下’三溪化雄（0.317 mL，3. 37 mmol)滴加至 參考例174獲得之2-[2-(羥基甲基）-1-苯并噻吩基;]吡 唆-4-羧酸甲酯（〇·96 g，3.21 mmol)之 THF(15 mL)溶液， 〇 且該混合物於室溫攪拌1小時。反應溶液倒至冰與IN氫氧 化鈉水溶液中，且該混合物以乙酸乙酯萃取。合併之有機 層以水清洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質經矽 膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯1〇〇 : 〇—9〇 : ，製得 353 mg之標題化合物（產率3〇%)為油狀物形式。 ^-NMR (CDCh) δ ：4. 02(3H, s), 4. 83(2Η, s), 7. 42(1Η, s), 7. 51(1Η, t, /=7. 8 Hz), 7. 78-7.87C2H, m), 8. 01(1H, q d, /=7.6 Hz), 8.54C1H, s), 8.97(1H, d, J=4. 9 Hz). 參考例182 2-[2-(溴甲基）-3-曱基―丨一苯并噻吩_7_基]吡啶一4一羧酸甲 酉旨 使用與參考例181相同方式，自參考例175獲得之2_ [2-（羥基甲基）-3-甲基―丨一苯并噻吩_7一基]吡啶一4 一羧酸曱 醋獲得標題化合物。所得粗製產物未經進一步純化而使用 於後續反應。 參考例183 321327 215 201010977 4-[2-(溴甲基卜卜苯并噻吩 使用與參考例18〇_ 土本^乙酉旨 [2_(經基甲基苯并：7=考:⑽獲得之4- 合物。產率：⑽。 7,本甲酸乙酯獲得標題化 ^mccm〇s：L^ ± /=? 2^ 4 ^ ^ (1H }Z ^ _77(2H，S)，7·37~7.42(2Η, πι), 7.43-7.51 ⑽杜…峨m)，81 參考例184 * ^ ΰζλ
2-(溴、f基）-7-氯+氟+苯并雜 使用與參考例179相同方式，自參考例165獲得之（7 氯-4-氟+苯料吩|基）甲醇獲得標題化合物。產率： 84%。熔點：89 至 90。(：。 H-NMR (CDCL·) : 4 75广911 、c? η。/ 4· (b^ s), 6.98C1H, dd, J= 9.3 8.4 Hz), 7.23-7.29(1H, m), 7.44(1H, s) 參考例185 〇 3-[2-(漠甲基氟—卜苯并嗟吩_7_基]苯甲酸乙酯 於冰冷部下，二漠化碟（〇. 227虹，2· 4〇麵⑷添加至 參考例170合成之3~[4—氟_2-(經基甲基）-ΐ-苯并嘆吩—7_ 基]苯甲酸醋（1· 20 g，3. 63 mmol)之乙_(5〇 mL)溶液，且 該混合物於相+ 同溫度授摔1小時。添加水至反應溶液接著 以二異丙基驗萃取。有機層以水與飽和碳酸氫納水溶液， 以硫酸鎂脫水，過濾，減壓濃縮，製得600 mg之標題化合 物（產率42%)。溶點：139至14(TC。 lH.R (CDCl3) 6 : 1.41C3H，t，J=7. 1 Hz)，4.4K2H 321327 216 201010977 q, J= 7. 1 Hz), 4. 75(2H, s), 7. 12(1H, dd, J=9.3, 8.1 Hz), 7. 33(1H, dd, J=8. 1, 4. 8 Hz), 7. 50(1H, s), 7. 56(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 84(1H, d, J=7. 5 Hz), 8. 09(1H, d, J=7. 8 Hz), 8.30(1H, d, J=1.8 Hz). 參考例186 3-[2-(>臭甲基）-4-氯-i-苯并嗟吩_7_基]苯甲酸乙酯 使用與參考例185相同方式，自參考例171合成之3-[4-氯-2-(羥基曱基）-1-苯并噻吩_7—基]苯甲酸乙酯獲得 ® 標題化合物。產率：75%。熔點：143至144。(：。 H-NMR (CDCh) δ ： 1.41(3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 42(2H, q, J=7. 2 Hz), 4. 77(2H, s), 7. 31(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 45(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 53-7. 58(2H, m), 7. 85(1H, d, J=6. 9 Hz), 8. 10(1H, d, J=6. 9 Hz), 8.30(1H, t, J=1.5 Hz). 參考例187 3 [2-(邊甲基）-i-苯并π塞吩—基]_n_(2_甲氧基乙基）节 Q 醯胺 於冰冷卻下，三溴化磷（3. 2 mL，33. 5 mmol)添加至參 考例178獲得之3-[2-(羥基曱基）-1-苯并噻吩_7_基]_N_ (2曱氧基乙基）卞醯胺（10.9 g，31.9 mmol)之醚（12〇 mL) 溶液。反應溶液溫熱至室溫且攪拌2小時。於冰冷卻下， 添加飽和碳酸氫鈉水溶液之反應溶液接著以乙酸乙酯萃 取。萃取物以鹽水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾 去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷_乙酸乙酯=9〇 : 10至0/100) ’製得12.4 g之標題化合物（產率96%)為淺 321327 217 201010977 黃色油狀物形式。 Ή-NMR (DMSO-de) d ： 3.40C3H q r, s；, 3. 54-3.62(2H, m), 3. 64-3. 73(2H, in)，4.77(2H s) β κο,ιττ 、n，s’，b.59(lH，brs)，7.36- 7. 42(2H, m), 7. 46(1H, t, J=7 5 n ，J Lb hz)，7 57(1H，t，J=7. 8
Hz)，7. 73(1H，dd，J = 1.2，7 8 Hz) 7 〇λ ^ Hz；, 7. 80-7. 89(2H, m), 8. 06-8. 11(1H, m). 參考例188 [(2-漠苯基）硫基]乙酸甲酉旨 〇 , 2-絲硫醇（10 g，52.89 mmol)添加至溴乙酸甲醋（6 此’ 63.47 mm〇1)與吼咬（5.13mL，63.47 _υ之腳⑽ niL)混合物’且該混合物於室溫游2小時又別分鐘。反 應备液以乙酸乙醋稀釋後以水與飽和鹽水清洗。所得有機 I以無水硫酸納脫水’減壓蒸館去除溶劑。殘質經石夕膠管 柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9〇 : 1〇—8〇 : 2〇)，製得12. 8 g之標題化合物（產率93%)。油狀物。 ❹ H-NMR(CDC13) d ：3.70(2H, s), 3. 73(3H, s), 7.05-7.12 (1H，m)，7. 30(1H，dd，J=7.4，1·4Ηζ)，7.35-7.40UH， ®)，U6UH，dd，J=7 7, 14Hz). 參考例189 [(2-溴苯基）硫基]乙酸 2N氮氧化納水溶液（49 mL)添加至參考例188獲得之 [(2 一溴苯基)硫基]乙酸曱酯(12.8 g， 49.02 mmol)之 THF mI〇 ’混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應溶 液’殘質以添加1N之鹽酸成為酸性後以乙酸乙酯萃取。有 218 321327 201010977 機層以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鈉脫水。過濾反應溶液 後，減壓蒸餾去除溶劑後，製得10. 8 g之標題化合物（產 率 89%)。 !H-NMR (CDCh) ^ ：3. 73(2H, s), 7. 06-7. 13(1H, m), 7.26 -7.32C1H, m), 7. 35-7. 41 (1H, m), 7. 57(1H, dd, J=8. 0, 1. 4 Hz)，（1H 未確認）。 參考例190 7-溴-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-i-苯并噻吩 © 參考例189獲得之[(2-溴苯基）硫基]乙酸（15. 1 g， 61.1 mmol)與亞硫醯氣（4〇 mL)之混合物於迴流下加熱2 小時。減壓濃縮反應溶液，殘質以氯苯（200 mL)稀釋後， 於冰冷卻下添加氯化鋁（20.4 g，152.7 mmol)。混合物於 相同溫度攪拌1小時，移除冰浴後，反應溶液於室溫攪拌 16小時。反應溶液倒至冰水中且以乙酸乙酯萃取。萃取物 以飽和鹽水清洗後以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸餾去除溶劑 〇 後’製得7-溴-1-苯并噻吩-3(2H)-酮粗製產物（20.4 g)。 所付7漠-1-本并嗔吩_3(2H)-酮粗製產物（15. 0 g)、3-(三 氟甲基）苯甲盤（6.0 mL，45. 0 mmol)與六氫η比π定（ο ι mL， cat.)之甲苯溶液（220 mL)於迴流下加熱2小時。使反應溶 液冷卻至室溫後過濾^濾液以水與飽和鹽水清洗後，以無 水硫酸鋼脫水。過濾此物質’減壓蒸餾去除溶劑後，殘質 懸浮於己烷後過濾，製得7-溴-2-[[3-(三氟曱基）笨基]次 甲基：M-苯并噻吩-3(2H)-酮粗製產物（12. 3 g)為殘質形 式。於冰冷卻下’三乙基矽烷（12. 7 mL，79. 6 mmol)添加 321327 219 201010977 至7-溴-2-[[3-(三氟曱基）苯基]次甲基]_卜苯并噻吩_3 (2H)-酮粗製產物（12.3 g)與三氟甲烷磺酸（7.0 mL，79.6 mmol)之甲苯溶液（180 mL)。滴加三乙基石夕烧’移除冰浴， 反應溶液於室溫攪拌3小時。對反應溶液添加水接著以乙 酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗後以無水硫酸鈉脫 水，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷： 乙酸乙酯=95 : 5)，製得10.5 g之標題化合物（產率63〇/〇， 3步驟）° 〇 H-NMR (CDCL·) δ ： 4. 29(2H, s), 7. 12(1H, s), 7.16-7.24 (1H, m), 7. 39-7.58(5H, m), 7.63(1H, d, J=8.0 Hz). 參考例191 7-溴-2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并噻吩 參考例189獲得之[(2-溴苯基）硫基]乙酸，使用與參 考例190相同之方式，獲得標題化合物。產率：93%。 ^-NMR (CDCls) (5 ：4. 19(2H, s), 6. 90(1H, dt, J=8. 9, Ο 1·9Ηζ), 7. 00(1H, dt, J=8.3, 2.2 Hz), 7.08(1H, s), 7. 14(1H, s), 7. 18-7. 24(1H, m), 7. 43(1H, dd, J=7. 7, 〇. 8 Hz), 7. 63(1H, d, J=8. 0 Hz). 參考例192 2-[2-(3-氯-5-氟苯甲基卜卜苯并噻吩_7_基]_4,4,5,5_四 甲基-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷 氮氛圍中，參考例191獲得之7-溴-2-(3-氯-5-氟苯 甲基）一卜苯并噻吩（3〇〇 mg，0. 844 mmol)、聯硼酸頻那醇 酯（257 mg，1.01 mm〇1)、[M_雙（二苯基膦基）二茂鐵] 321327 220 201010977 二氯鈀（34. 4 mg，0.042 mmol)與乙酸鉀（248 mg, 2. 53 mmol) 之DMF(6.0 mL)溶液於80¾攪拌隔夜。將水倒至反應溶液 中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水 硫酸鎮脫水後，減壓蒸顧去除溶劑。殘質經;5夕膠管柱層析 純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 19)，製得274 mg之標題化合物 (產率81%)為固體形式。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 1.39C12H, s), 4. 19(2H, s), 6.84- 6. 94(1H, m), 6. 94-7. 00(1H, m), 7.03C1H, s), 7.08(1H, 〇 s), 7. 13-7.20C1H, m), 7.33(1H, t, /=7. 5 Hz), 7.73- 7. 81(1H, m). 參考例193 4’4’5,5-四甲基-2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_1_苯并噻 吩-7-基]-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷 使用與參考例192相同方式，自參考例19〇獲得之 溴-2-[3-(二氟甲基）苯曱基]_ι_苯并噻吩獲得標題化合物 為固體形式。產率：77%。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 1.38(12H, s), 4. 28C2H, s), 6. 99(1H, s), 7. 29-7. 36(1H, m), 7. 37-7. 54(3H, m), 7. 57(1H, s), 7.71-7. 79(2H, m). ’ ’ 參考例194 7-氯-4-氟-2-[3-(甲基磺醯基）苯甲基]一卜苯并噻吩 參考例184獲得之2-(溴甲基）-7_氯_4_氟苯并噻 吩（〇.72g，2.59mm〇l)、[3-(甲基磺醯基）苯基]硼酸（〇57 g，2. 85 咖〇1)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇. 15 g，〇. 13 mm〇i)、 321327 221 201010977 碳酸鈉（0. 55 g，5. 15 mmol)、水（l〇 mL)與二曱氧基乙院 (20 mL)之混合物於7(TC攪拌1·5小時。反應溶液以水稀 釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫 水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯=4: 1至1 : 1)，製得〇. 69 g之標題化合物（產 率75%)為油狀物形式。 腿R(CDC13) 5 :3. 06(3H，s)，4.33(2H，s)，6·97(1Η， ^ J=8.9 Hz), 7.15-7.30(2H, m), 7. 50-7.65(2H, m), 〇 7. 80-7. 90(2H, m). 參考例195 卜溴-3-氟-5-(甲基磺醯基）苯 於冰冷卻下，間-氯過苯甲酸（7〇%，7 8g，316_〇1) 每次少量添加至1-溴-3-氟-5-(甲基硫基）苯（35 mL， 15. 8 mmol)之乙酸乙酯（7〇 mL)溶液。混合物於室温攪拌j 小日^•，反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽 〇和碳酸氫鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂脫水後，使其通過 鹼性矽膠，減壓蒸餾去除溶劑後，製得3· 92 g之標題化合 物（產率98%)為晶體形式。 士職⑽㈤ d ·· 3·09(3Η，s)，7.54(1H，d，J=7.8Hz)， 7·61(1Η, d, J=7.8 Hz), 7. 90(1H, s). 參考例196 7~氯-2-[3-氟-5-(甲基磺醯基）苯甲基一苯并噻吩 參考例195獲得之1-溴-3-氟-5-(甲基磺醯基彡苯^ 〇 §’3.95^1111〇1)、聯硼酸頻那醇酯（1.2〇2，4.74丽〇1)、 321327 222 201010977 [1」-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯艇⑴）與二氯甲炫之 錯口物（().16g’ 〇.2〇_1)以及乙酸舒（1.16 mg，11.9 麵υ之MS〇a5mL)之處合物於肌授拌2小時。反應溶 液乂 ic稀釋後以乙酸乙醋萃取。萃取物以水清洗且以無水 硫酸鎮脫水後絲溶劑m(料基）-7-氯+苯并嗟吩（0. 69 g，2. 64 _)、肆（三苯基膦）把⑻ (0.15 g, °j 13 mmol) , 56 ^ ^ ^ mmol) ' ^
10 mL)與—甲氧基乙燒⑵⑹之混合物於饥授掉μ 小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙S旨萃取。萃取物以水 清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓_去除溶劑。殘質經 石夕膠管柱層析純化（a :乙m 2)，製得0.70 g 之標題化合物（產率86%)為油狀物形式。 1〇MR(CDCl3)n_H，S)，4.32(2H，s)，7.12(1H， s)，7.20-7·40(3Η，m)，7.55(1h，d，J=7 2Hz)，7 6〇(iH， t, J=8.4 Hz), 7.68(1H, s) 參考例197 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基一苯并噻吩_4_基]苯甲酸乙 酯 二>臭化碳（126//L，1.34 mmol)添加至參考例167獲得 之3-[2-(羥基甲基）-1-苯并噻吩-4-基]苯甲酸乙酯（399 mg, 1. 28 mmol)之乙醚溶液（13 mL)，且混合物於室溫攪拌 1小時又30分鐘。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。 萃取物以飽和鹽水清洗後以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸餾去 除溶劑後，製得3-[2-(溴曱基）-1-苯并噻吩-4-基]苯曱酸 223 321327 201010977 乙酯粗製產物（448 mg)。所得3-[2-(溴曱基）-1-苯并噻吩 -4-基]苯甲酸乙酯粗製產物、[3-(三氟甲基）苯基]硼酸 (272 mg’ 1.43 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（〇)(55 mg，〇.〇48 mmol)於2 Μ碳酸鈉水溶液（2· 4 mL)-l，2-二甲氧基乙烧（15 mL)之混合物，氮氛圍中於迴流下加熱12小時。反應溶液 以飽和鹽水與乙酸乙酯稀釋後，使用矽藻土過濾。所得濾 液以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以無水硫酸鈉脫水，減 壓濃縮後，殘質經矽膠管柱層析純化（己烷_乙酸乙酯95 : 5—80: 20)，製得392 mg之標題化合物（產率7〇%，2步驟）。 H-NMR(CDC13) 5 : 1.40(3H, t, J=7.lHz), 4. 26(2H, s), 4. 40(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 14(1H, d, J=〇. 8 Hz), 7.29-7. 53(6H, m), 7. 53-7. 58(1H, m), 7. 70-7. 78(2H, m), 8.05 -8. 10(1H, m), 8. 21-8. 24(1H, m). 參考例198 3-[2-(3-氯-4-氟苯曱基）一丨一苯并噻吩一 4_基]苯甲酸乙酯
使用與參考例197相同方式，自參考例167獲得之3- [_2 (經基甲基）小苯并嘆吩基]苯甲酸乙自旨與三溪化填 &成3 [2 G臭甲基）一丨_苯并噻吩_4_基]苯甲酸酯粗製產 物且使用所得3-[2—(〉臭曱基）_卜苯并嗟吩_4_基]苯甲酸 乙酉曰粗製產物與（3_氣_4_氟苯基）硼酸，獲得標題化合物。 產率：64%(2步驟）。 !H-NMR (CDCla) ^ : 1.40C3H, t, J=7. 1 Hz), 4. 15(2H, s), 4. 41(2H, q, J-7. 1 Hz), 7. 01-7. ΐβ(3Η, m)5 7. 25-7. 39(3H, m)5 7.55(1H, t, J=7.7 Hz), 7. 70-7. 78(2H, m), 8.05- 321327 224 201010977 δ.ΙΟΟΗ, m), 8.21-8.25C1H, m). 參考例199 相同方式’自參考例m獲得之3_ -成3; ^苯并嗟吩+基]苯甲酸乙醋與三溪㈣ 產物且#用卜苯并嗔吩基]笨甲酸乙醋粗製 產物，且使用所得3_[2_(溴 Ο 酸乙醋粗製產物鱼(3_氯5二其、开噻吩+基]苯甲 物。產率.61%(2步驟）。 H-NMR (CDCL·) d * 1 40Γ3Η t τ-7 ι υ 4 4ir?R ^ J-7.1Hz), 4.17C2H, s), • (2H，q，I=7.1Hz)，6.83_6.9G(1Hn〇,6_ = y4〇H，S)，7.15(1H，s)，7.3G_7.34(2H，m)，7.55 S9 7HZ)，7-7iM.79(2H，m)，U6-8.12(1H，m) 8.21-8.25(1H, m). 入 參考例200 ◎ 三氟甲基）苯甲基]_卜苯并麵小基]苯甲酸乙 醋 —參考例197獲得之3-[2-(演甲基）_卜苯并售吩_7_基] 苯甲酸乙酯（1.61 g，4.29 mmol)、[3-(三氟甲基）笨兵] 硼酸（〇. 98 g，5. 15 mmol)、肆（三苯基膦）把⑻（〇. 151 0.13 则1〇1)、碳酸鈉（0.91 g，8 58 咖〇1)、水（ι〇 此）與 二甲氧基乙烷（30mL)之混合物於80t攪拌ϊ4小時。反應 溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無 水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層 321327 225 201010977 析純化（己烷：乙酸乙酯=10 : 1)，製得之標題化合 物（產率72%)為油狀物形式。 *11 NMR (CDCh) δ ：1.39(3H, t, J=6. 9 Hz), 4. 27(2H, s), 4.93(2H, d, J=6.9Hz), 7. 10(1H, s), 7.32(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 40-7. 60(6H, ra), 7. 68(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 86(1H, d, J=8. 1 Hz), 8.06C1H, d, J=6.3 Hz), 8. 33(1H, s). 參考例201 3-[2-[3-(甲基績酿基）苯曱基]-1-苯并嗟吩_7_基]苯曱酸 〇乙醋 參考例179獲得之3-[2-(溴曱基M-苯并噻吩-7-基] 苯甲酸乙酯（0· 70 g, 1. 87 mmol)、3-(曱基績醢基）苯基] 硼酸（0. 45 g, 2. 24 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(i〇8 mg， 0. 093 mmol)、碳酸納（0. 40 g, 3. 73 mmol)、水（6 mL)與 二曱氧基乙烷（15 inL)之混合物於75°C攪拌1小時。反應 溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無 Q 水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層 析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1)，製得0. 65 g之標題化合 物（產率77%)為油狀物形式。 'HNMRCCDCh) 5 ：1.39(3H, t, J=7.2Hz), 3. 03(3H, s), 4. 31(2H, s), 4. 39(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 14(1H, s), 7.33 (1H, d, J=7. 5 Hz), 7.43C1H, t, J=7. 2 Hz), 7. 47-7. 60(4H, m), 7. 69(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 78-7. 90(2H, m), 8.06(1H, d, J=7. 5 Hz), 7.33(1H, s). 參考例202 226 321327 201010977 3-[2-[3-氟-5-(三氟甲基）苯甲基]_1_苯并噻吩-7_基]苯 曱酸乙酯 參考例179獲得之3-[2-(溴曱基）-1-苯并噻吩-7-基] 苯甲酸乙酯（1. 0 g，2· 66 mmol)、[3-氟-5-(三氟甲基）苯 基]硼酸（0. 66 g，3. 20 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(154 mg， 1. 33 mmol)、碳酸鈉（〇. 56 g，5. 33 mmol)、水（10 mL)與 二甲氧基乙烷（20 mL)之混合物於70°C攪拌1小時。反應 溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無 Ο 水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層 析純化（己烷：乙酸乙酯=1〇 : 1至4 : 1)，製得0. 92 g之 標題化合物（產率75%)為油狀物形式。 !HNMR (CDCh) δ ： 1.39C3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 27(2H, s), 4. 40(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 14(1H, s), 7. 18(2H, t, J=8. 1 Hz), 7. 30-7.40(2H, m), 7.44(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 54(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 71(1H, d, 1=7. 8 Hz), 7. 87(1H, d, J=7. 8 Q Hz), 8. 08(1H, d, J=8.4 Hz), 8.34(1H, s). 參考例203 3-[4-氟-2-[3-(曱基磺醯基）苯甲基]-1-苯并噻吩-7-基] 苯甲酸乙酯 參考例194獲得之7-氣-4-氟-2-[3-(曱基磺醢基）苯 甲基]-1-苯并噻吩（0.67 g，1.89 mmol)、[3-(乙氧基羰基） 苯基]硼酸（0.44 g, 2.27 mmol)、乙酸鈀（12. 7 mg，0.057 mmol)、2-二環己基膦基-2,，4,，6’ -三異丙基聯苯（X-Phos) (53. 9 mg，0.11 mmol)與磷酸舒（〇·80 g，3.78 mmol)於 227 321327 201010977 合物於75。⑽拌28小時。反應溶液以水 稀釋·乙酸乙s旨萃取。萃取物财清洗且以無水疏酸鎮 脫水後，減壓蒸顧去除溶劑。殘質_膠管柱層析純化（己 ^酸⑽=3 : 1至3 : 2) ’製得U8 g之標題化合物（產 率88%)為油狀物形式。 !__3) H.40(3h，t，J=7 2Hz), 3 〇载 s)， 4.3_，S)，4.4_，q，J=7 2Hz) 7 iuiH t，j=9 〇 〇
Hz), 7.20-7.35C2H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.75-7 90 (3H, ffl), 8.06C1H, d, J=7.5 Hz), 8.28(1H, s). 參考例204 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）+苯并嗟吩_7一基]苯甲酸乙酯 使用與參考例2GG相时式，自參考例179獲得之3— [2-(>臭甲基）-卜苯并嗟吩一 7 一基]苯甲酸乙酯與（3_氣_4一氣 本基）爛酸獲得標題化合物。產率·· 81%。 W-NMIUCDCls) d ·· 1.39(3H，t，J=7.iHz)，4.16(2h，s)， 〇 4*4〇(2H, q, J=7.2Hz), 7. 02-7. 09(2H, m), 7. 09-7. 16(2H, m), 7. 27-7. 35(2H, m), 7. 39-7. 46(1H, m), - 7. 54(1H, t J=7.7Hz), 7.66-7.7K1H, m), 7. 84-7. 89(1H, m), 8.04-8. 09(1H, m), 8. 32-8. 35( 1H, m). 參考例205 3-[2-(3, 4-二氟苯甲基）-1-苯并噻吩_7_基]苯甲酸乙酯 使用與參考例200相同方式’自參考例ι79獲得之 [2-(溴甲基）-1-苯并嗟吩-7-基]苯甲酸乙酯與（3, 4一二氣 苯基）硼酸獲得標題化合物。產率·· 81%。 321327 228 201010977 Ή-NMR (CDCla) 5 ： 1.39(3Η, t, J=7. 1 Hz), 4. 17(2H, s) 4.40(2H, q, J=7. 1 Hz), 6. 94-7. 02(lH, ra)j 7. 〇2-7. H(3H m), 7.30-7.35C1H, m), 7.39-7.46(1H, ra), 7>54(1H> t 5 >7.7Hz)，7.68(1H, dd, J=7.7, l.lHz)，7 83_7 89(1h’ m)’ 8.04-8. 09(1H，m)，8. 31-8. 35(1H，m) ’ 參考例206 ' Ο 3-[2-(3-氣-5-氟苯曱基）-l-苯并嘆吩基]苯甲酸乙酯 使用與參考例200相同方式，自參考例179獲得之3— ，甲基)—卜苯并嗟吩_7_基]笨甲酸乙醋與(3,4_二氟 本基）蝴酸獲得標題化合物。產率：。 ^職讀3)(5:1.39(31^，】=71112)，418(211，3) 4.40C2H, q, J=7.lHz), 6. 85-6. 91 (lH, m), 6. 93-6. 99(1H 杜 7.06(1H，s)，7.13(1H，s)，7.31_7.35(iH，m)，7 44’ t, J 7. 7 Hz), 7. 54(1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 70(1H, dd, €> J-8.〇, 1.1 Hz), 7.85-7. 90(1H, m), 8. 05-8.09(1H, m) 8.32-8.35C1H, m). ， 參考例207 3 [2 (3, 4-一氟苯甲基）一卜苯并嘆吩_4一基]苯甲酸乙酯 使用與參考例200相同方式，自參考例167獲得之3-[2 (經基甲基卜卜苯并嗟吩_4_基]苯甲酸乙醋* =成3-[2,甲基M_苯并麵+基]苯甲酸^粗製 物’且使用所得3七-(漠甲基）-卜苯并雀吩+基]苯甲 2乙酉曰粗製產物與（3, 4_二氟苯基）硼酸，獲得標題化合 物。產率：58%。 321327 229 〇
Q 201010977 NMR (CDCi3)占·· 1 4 4·17^ s), ffl)，7.13(ni，s) 7 29 7. l0101^)，7.^7,(¾ Λ υ·29-7.40(2Η, m), 7 55〇R + r， ^ ^0-7. S0(2H, m), ,〇2-8.n〇H；m) /=1.8 Hz). λ 8.23(1H, t, 參考例208 基_2七、（三氟？基）苯$基]+苯并嗟吩m 苯甲酸乙酯 7吞为’基] 使用與參考例4相同方式自參考例1 (漠甲基甲基+苯并嗟，7—基]苯?酸乙』 氟甲基）本基]简獲得標題化合物。57%產率 JH-NMR CCDCL·) ^ · i 〇〇rqw + r 7 0 狀物。
0 * 1.38C3H, t, /=7. 2 Hz), 2.41(3H
4.25C2H, s), 4.39(2H, q, >7. 2 Hz), 7. 33-7. 41(3H, m)! 7·43—7·58(4Η，m)，7.67(1H，dd，/=7.9, 1.1 Hz)，7 88 (1H, dt, /=7.7, 1.5 Hz), 8.07C1H, dt, /=7.8, 1 4 Hz^ 8.34C1H, t, M.5 EzX 參考例209 2-[2-[3-(三說甲基）苯甲基]苯并噻吩_7—基]吡啶—4一 羧酸甲酯 使用與參考例4相同方式，自參考例181獲得之2-[2~ (溴曱基）-1-苯并噻吩-7-基]吡啶-4-羧酸甲酯與[3-（三氟 曱基）苯基]爛酸獲得標題化合物。產岸：50% ;熔點：1〇6 至107°C(乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCh) d ：4. 00C3H, s), 4. 32(2H, s), 7. 10(1H, 230 321327 201010977 s), 7. 38-7. 54(4H, m), 7. 93(1H，d, 6 Hz)， Hz). ， 7·58(1Η，s)，7. 74-7, 84(2H，m)， δ· 51(1H, s), 8. 93(1H, d, /=4. 9 參考例210 t[2 (3氯5~氟苯甲基^一苯并噻吩—基]吡啶—*一羧酸 〇 使用與參考例4相同方式自參考例⑻獲得之2一 (溴^基笨并餘7_基]终4_紐甲酯與（3—氯_5_ 說本基）爾獲得標題化合物。產率：7%;熔點 C(乙酸乙酯）。 H l\iMR(CDCl3) :ui(3H, s)，4.23(2H, s), 6. 9G-7.01 m), 7. 09-7. 15(2H, m), 7.49(1H, t, /=7.8 Hz), • 78 7. 83(2H, m), 7. 95(1H, d, /=7. 6 Hz), 8. 52(1H, s), 8. 94(1H，dd, /二4. 9，〇. 8 Hz). 參考例211 〇 2-[3-f基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_卜苯并嗟吩_7一基] 吡啶-4-羧酸甲酯 使用與參考例4相同方式，自參考例182獲得之2_[2- (溴：基)-3-甲基-1-苯并噻吩+基]吡啶羧酸甲酯與 [3-(二氟甲基）苯基]硼酸獲得標題化合物。產率，油狀 物。 / H-NMR (CDCh) ά ：2.41(3H, s), 4. 00(3H, s), 4.3l(2H, s), 7. 34-7. 49C3H, m), 7. 49-7. 60(2H, m), 7.74-7 83(2H, ^ 7.96C1H, d, /-7.6 Hz), 8.51(1H, s), 8. 92(1H, d, 321327 231 201010977 ^=4.9 Hz). 參考例212 4-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-卜苯并噻吩_7—基]苯甲酸乙 酯 使用與參考例4相同方式，自參考例183獲得之（4_[2_ (溴甲基）-1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸乙酯與[3_(三氟曱基） 苯基]硼酸獲得標題化合物。72%產率，油狀物。 ^-NMR (CDCls) ^ ： 1.4K3H, t, /=7. 2 Hz), 4.27(2H, s), O 4.41C2H, q, /=7. 2 Hz), 7. 11(1H, s), 7.33(1H, dd, /^7.6, 1.1 Hz), 7.39-7.48C3H, m), 7. 52(2H, d, /=12. 5 Hz), 7. 70(1H, dd, /=8.0, l.i Hz), 7. 75(2H, d, /-8. 3 Hz), 8. 14(2H, d, /=8. 7 Hz). 參考例213 6-[2-[3-(二氟甲基）苯甲基]_卜苯并噻吩_7一基]吡啶—3_ 羧酸乙酯 〇 使用與參考例4相同方式，自參考例193獲得之4,4, 5’ 5-四甲基-2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_卜苯并嗟吩_7_ 基]1，3, 2-一氧雜硼雜環戊烷與6_氯吡啶_3_羧酸乙酯獲 得標題化合物。78%產率，油狀物。 ^NMRCCDCh). t, ,,-7. 2 Hz), 4. 32(2H, s), 4. 44(2H, q, /=7. 2 Hz), 7. l〇(iH, s), 7. 39-7. 54(4H, m), 7. 58(1H, s), 7. 80(1H, d, 9 Hz), 7.90(1H, d, /=6.8
Hz), 8.0K1H, d, /=8.7 Hz), 8.39C1H, dd, /=8.3, 2.3 Hz), 9.39C1H, s). 232 321327 201010977 參考例214 3-[4-氟-2-[3-(三敦曱基）苯甲基]-1-苯并嗟吩一7_基]苯 甲酸乙酯 參考例185合成之3-[2-(溴甲基）_4_氟_1_苯并噻吩 -7-基]苯曱酸乙酯（210 mg，0. 53 mmol)、[3-（三氟*曱基） 苯基]硼酸（112 mg，0.59 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（〇)(31 mg, 0.027 mmol)於2N碳酸鈉水溶液（2〇 mL)-l，2-二曱氧 基乙烷（20 mL)之混合物於迴流下加熱16小時。反應溶液 〇 以飽和鹽水與乙酸乙酯稀釋後，使用矽藻土過濾。所得濾 液以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以無水硫酸納脫水，減 壓濃縮後’殘質經石夕膠管柱層析純化（己炫-乙酸乙酯 100 : 0—2Q : 80)，製得200 mg之標題化合物（產率82%)。 ]H-NMR (CDCh) (5 ： 1.39C3H, t, J=7. 1 Hz), 4. 28(2H, s), 4. 39(2H, q, J= 7. 1 Hz), 7. 05-7. 15(1H, m), 7. 22(1H, d, J=〇.8Hz), 7. 24-7. 31(1H, m), 7. 39-7. 62(5H, m), 7.77- 〇 7·δ5(1Η, m), 8.03-8. 10(1H, m), 8. 28(1H, t, J=1.8Hz). 參考例215 3~[2-(3-氣-5-氟苯甲基）-4-氟-丨-苯并噻吩_7_基]苯甲酸 乙醋 使用與參考例214相同方式，自參考例185獲得之3- [2一（溴甲基）~4-氟-1-苯并噻吩—7-基]苯甲酸乙酯獲得標 題化合物。產率：69%。 'H-NMR (CDCh) ^ ： l.38(3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 18(2H, s), 4. 39(2H, q, J= 7- 2 Hz), 6. 88(1H, d, J=9. 6 Hz), 6. 97(1H, 233 321327 201010977 d, J-8.4Hz), 7. 05(1H, s), 7. l〇(iH, dd, J = 9. 6, 8. 4 Hz), 7. 22-7. 32(2H, m), 7.53(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 81(1H, d, J=7.8 Hz), 8. 06(1H, d, J=7. 8 Hz), 8.28(1H, s). 參考例216 3-[2-(3,4-二氟苯曱基）-4一氟—1_苯并噻吩_7_基]苯曱酸 乙酯 使用與參考例214相同方式，自參考例185獲得之3_ [2-(漠甲基）-4-氟-1-苯并噻吩+基]苯甲酸乙醋獲得標 〇 題化合物。產率：77%。 歷（CDC13) 5 : 1·39(3Η，t，P7.2HZ), 4.17(2H，S)， 4. 39(2H, q, J= 7. 2 Hz), 6. 92-7. 16(4H, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7. 52(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 80(1H, d, J=9. 3 Hz), 8.05C1H, d, J=9.3 Hz), 8.27(1H, s). 參考例217 3-[4-氯-2-(3, 4-二氟苯甲基）_卜苯并噻吩一7_基]苯曱酸 £>乙酯 使用與參考例214相同方式，自參考例186獲得之 3-[2-(漠甲基）-4-氯-1-苯并嗔吩_7_基]苯甲酸乙酯獲得 標題化合物。產率：72%;熔點：124至125t (乙酸乙醋— 己烧）。 !MMR(CDC13) 5 : 1.39(3H，t，>7.2Ηζ)，4·18(2Η，S)， 4.39C2H, q, J= 7. 2 Hz), 6. 93-7. 18(3H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 7.42(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 53(1H, t, J=7. 5 Hz), 7.80C1H, d, J=8.4Hz), 8. 07(1H, d, J=7. 8 Hz), 8. 27(1H, 321327 234 201010977 s). 參考例218 3 [4-氣-2-(3-氯-5-氟苯曱基)-i一苯并噻吩_7_基]苯 乙酯 使用與參考例214相同方式，自參考例186獲得之3_ [2 (肩曱基）-4-氯+苯并嗔吩-7__基]苯甲酸乙酷獲得標 題化合物。產率：66%。 、 Ο ^^13)^:1.40(3^ t, J，7.2Hz), 4. 19(2H, s), 4. 40(2H, q, J=7. 2 Hz), 6. 89(1H, d, J=8. 4 Hz), 6.93- 6. 99(1H, m), 7. 06(1H, s), 7.27(1H, s), 7. 33(1H, s), 7. 44(1H, d, J=7.8Hz), 7.55(1H, t, J=7. 5 Hz), 7.78- 7.84(1H, m), 8. 05-8. 10(1H, m), 8.29(1H, t, J=1.8 Hz). 參考例219 5_[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-i-苯并噻吩_7_基]吡啶__3_羧酸 乙酯 氮氛圍中，參考例191獲得之7_溴—2—(3_氯_5_氟苯 曱基）-1-苯并噻吩（500 mg，1.41 mm〇1)、5_(4 4 5,5_四 甲基-1，3’2-二氧雜硼雜環戊烷_2_基）吡啶_3_羧酸乙酯 (974 11^，3.51111111〇1)與肆（三苯基膦）鈀（〇)(19511^，〇.169 mmol)於2N碳酸鈉水溶液（2. 1虹）-1，2-二曱氧基乙烷（10 mL)之混合物於95t:攪拌2小時。將水倒至反應溶液中， 且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂脫水，減 壓蒸館去除溶劑。殘質經石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己 烷=1 : 4)，製得416 mg之標題化合物（產率69%)為油狀物 235 321327 201010977 形式。 2H NMR (CDCh) 5 ： 1.42(3H, t, J=7. 0 Hz), 4. 19(2H, s), 4.45(2H, q, /=7.0 Hz ), 6.85-6. 92(1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7. 07(1H, br s), 7. 15(1H, s), 7. 31-7. 37(1H, m), 7. 43-7. 51(1H, m), 7. 72-7. 79(1H, m), 8. 59(1H, t, >2. 3 Hz ), 9. 07C1H, d, /=2. 3 Hz), 9.25(1H, d, /=1.9 Hz). 參考例220 C5 6-[2-(3-氣-5-氣苯曱基）-1-苯并嗟吩-7-基]n比σ定-2-缓酸 甲酯 氮氛圍中，參考例192獲得之2-[2-(3-氯-5-氟苯曱 基）_1_苯并嗟吩基]_4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜棚 雜環戊院（274 mg, 0.680 mmol)、6-溴0比咬-2-缓酸甲酯 (176 mg, 0.816 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（.0)(94.2 mg, 0. 082 mmol)於2N碳酸鈉水溶液（1. 〇 mL)-i，2-二曱氧基乙 〇烷（5. 4 mL)之混合物於95。(：攪拌2小時。將水倒至反應溶 液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂脫 水，減壓蒸館去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯.己烷=1:4)，製得220呵之標題化合物（產率79%)為 油狀物形式。 ^NMR CCDCh) ^ ：4.06(3H, s), 4. 25(2H, s), 6. 93-7. 02 (2H, m), 7.08-7.l8(2H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 7 75- 7.82C1H, m), 7.83-7.89C1H, ffi), 7. 92-7. 99(1H, m), 8.06 -8. 16(2H, m). 321327 236 201010977 參考例221 2-氟-5-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苯 甲酸乙酯 使用與參考例220相同方式’自參考例193獲得之4, 4, 5,5-四曱基-2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并噻吩-7_ 基]1，3, 2-二氧雜糊雜環戊烧與5-溴-2-氟苯曱酸乙醋獲 得標題化合物為油狀物形式。產率：83%。 !H NMR (CDCh) ^ : 1.39(3H, t, /=7.2 Hz ), 4. 27(2Η, 〇 s), 4.4K2H, q, /=7. 2 Hz), 7. 11(1H, s), 7. 19-7. 31 (2H, m), 7.38-7. 57(5H, m), 7. 66-7. 72(1H, m), 7. 78-7. 85(1H, m), 8.22(1H, dd, /=7.0, 2.4 Hz). 參考例222 4-氟-3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-i-苯并噻吩_7_基]苯 甲酸乙酯 使用與參考例220相同方式，自參考例193獲得之4, 4, 〇 5, 5一四甲基-2—[2一[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-笨并噻吩-7-基]-1，3, 2-一氧雜硼雜環戊烧與3-溴-4-氟苯甲酸乙酯獲 得標題化合物為油狀物形式。產率·· 79%。 lR NMR CCDCh) (5 : 1.37(3H, t, /=7.2 Hz ), 4.26(2H, s), 4. 37(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 10(1H, s), 7. 20-7. 33(2H, m), 7. 37-7. 56(5H, m), 7. 69-7. 76(1H, m), 8. 06-8. 14(1H, m), 8.28(1H, dd, /=7.2, 2.3 Hz). 參考例223 2-曱基-3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]_卜苯并噻吩_7一基] 321327 237 201010977 苯甲酸乙酯 使用與參考例220相同方式，自參考例193獲得之4,4 5,5-四曱基-2-[2一[3—(三氟甲基）笨曱基]_1一苯并噻吩、> 基;H，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷與3_溴一2_甲基苯甲酸乙酯 獲得標題化合物為油狀物形式。產率：93%。 ^NMRCCDCh) ^ ： 1.37-1.44C3H, m), 2. 32(3H, s), 4.23 (2H, s), 4.33-4.43(2H, in), 7. 06-7. 15(2H, m), 7.26- 7. 34(1H，m)，7. 36-7. 54(6H, m)，7. 65-7· 71(1H，m)，7. 84 〇 -7.92(1H, m). 參考例224 5-[2~(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并噻吩_7_基]_2_氟苯曱酸 乙酯 使用與參考例220相同方式，自參考例192獲得之2一 [2-(3-氣-5-氟苯曱基）-1-苯并噻吩_7—基卜4,4,5,5_四甲 基-1，3’2-二氧雜硼雜環戊烷與臭一氟苯甲酸乙酯獲 0 得標題化合物為油狀物形式。產率：58%。 WMRaDCh) Π.39(3Η，t，J=7.0Hz)，418(2H 4.4K2H, q, >7.0 Hz ), 6.84-6. 93〇H, m), 6.94-7.01 -7. 34(2H, m), m), 7. 78-7. 86 (1H, m)，7. 06(1H，s)，7. 13(1H, s)，7. 19 7· 43(1H, t，/=7. 6 Hz ), 7.66-7.73(iu (1H，m)，8. 22(1H，dd，/=6.8，2. 7 Hz) 參考例225 3 na d四甲基-1’ 3’ 2-二氧雜卿環戊烧_2—基) 苯甲酸乙酯 321327 238 201010977 [1，1-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（II)與二氣甲烷 之錯合物（265 mg，0.32 mmol)添加至3-溴-5-氟苯甲酸乙 酯（1.60 g，6.48 mmol)、4, 4, 4，，4，，5, 5, 5’，5，-八甲基-2,2’-二-1，3,2-二氧雜硼雜環戊烷（1.972，7.78則1〇1) 與乙酸鉀（763 mg，7.78 mmol)於DMSO(50 mL)之混合物， 該混合物加熱至85°C且攪拌16小時。反應溶液倒至乙酸 乙酯中，混合物以飽和鹽水清洗，以無水硫酸鎂脫水後， 減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷—乙酸乙酯 〇 100 : 0—70 : 30)，製得1. 5 g之標題化合物（產率79°/〇為 油狀物形式。熔點：95至96t (乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCla) 5：1.35(12H, s), 1.40(3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 38(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 65(1H, ddd, J=8. 7, 3.0, 0.9 Hz), 7. 78(1H, ddd, J=9. 0, 2.7, 1.5 Hz), 8.22(1H, s). 參考例226 3-氟-5-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]—卜苯并噻吩-7—基]苯 Q 曱酸乙酯 使用與參考例220相同方式，自參考例225獲得之3-氟-5-(4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基] 苯曱酸乙酯與參考例190獲得之7-溴-2-[3-（三氟甲基） 苯甲基]-1-苯并噻吩獲得標題化合物。產率：51%。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 1.39(3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 28(2H, s), 4. 40(2H，q，J=7.2Hz), 7. 11(1H，s)，7. 32(1H，d，J=7. 2 Hz), 7. 39-7. 60(6H, m), 7. 68-7. 76(2H, in), 8. 15(1H, t, J=l. 5 Hz). 239 321327 201010977 參考例227 3 [2 (3氣5~氟笨甲基）-卜苯并噻吩-7-基]-5-氟笨曱酸 乙酯 使用與參考例220相同方式，自參考例225獲得之3_ ^-5-(4, 4, 5, 5-四曱基_丨，3, 2—二氧雜硼雜環戊烷_2_基] 苯曱酸乙醋與參考例191獲得之7-演-2-(3-氯-5-氣苯曱 基）-1-苯并噻吩獲得標題化合物。產率：84%。 H-NMR (CDCh) δ ： 1.40C3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 18(2H, s), 〇 4. 40(2H, q, J= 7. 2 Hz), 6.88(1H, d, J=9. 0 Hz), 6. 97(1H, d, J=8. 4Hz), 7. 06(1H, s), 7. 13(1H, s), 7. 32(1H, d, J=7. 2 Hz), 7.44(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 58(1H, d, J=9. 0 Hz), 7. 68-7. 77(2H, m), 8. 15(1H, s). 參考例228 3 (2 [[3-(二氣曱基）苯乳基]曱基]苯并嗟吩_7_基）苯 曱酸乙酯 ◎ 於冰冷卻下，偶氮二羧酸二乙酯（1. 4 mL，3· 07 mmol) 之40%甲苯溶液添加至參考例168獲得之3-[2-(羥基甲基） -1-苯并嗔吩-7-基]苯甲酸乙醋（8〇〇 mg, 2. 56 mmol)、三 苯基膦（806 mg, 3.07 mmol)與3-(三氟甲基）酚（366 #L， 3.07 mmol)之THF溶液（25 mL)。反應溶液於室溫擾拌2 小時後，減壓濃縮反應溶液。所得殘質懸浮於己烷後過濾。 減壓濃縮濾液，殘質經鹼性矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸 乙醋=95 . 5—80 . 20) ’製得843 mg之標題化合物（產率 72%) ° 240 321327 201010977 ^-NMR (CDCh) 5 ： 1.41C3H, t, J=7. 1 Rz), 4. 42(2H, q, J=7.1Hz), 5.35(2H, s), 7. 16(1H, dd, J=8. 5, 2.2 Hz), 7. 21-7. 25(2H, m), 7. 36-7. 44(3H, m), 7. 45-7. 51 (1H, m) 7.58C1H, t, J=7.8Hz), 7.78(1H, dd, J=7. 8, 1.2 Hz), 7. 89-7. 94(1H, m), 8. 10(1H, dt, J=7.8， 1. 5 Hz), B. 37(1H, t, J=l. 8 Hz). 參考例229 3-[2-[(3-氣-5-氟苯氧基）甲基]-l-苯并噻吩_7一基]苯甲 〇酸乙酯 使用與參寺例228相同方式，自參考例168獲得之3-[2-(羥基甲基）-卜苯并噻吩_7_基]笨甲酸乙酯與3一氯_5_ 氟酚獲得標題化合物。產率：65%。 ]H-NMR (CDCls) (5 : 1.41C3H, t, J=7. 1 Hz), 4. 42(2H, q, J=7. 1Hz), 5. 29(2H, s), 6. 58-6. 65(1H, m), 6. 72(1H, dt J=8. 2, 2.1 Hz), 6. 78-6. 82C1H, m), 7. 37-7. 43(2H, m), 〇 7-45-^51(lH, m), 7.54-7.6K1H, m), 7. 78(1H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 7.9K1H, ddd, J=7.8, 1.9, 1.1 Hz), 8.10(1H, dt, J=7.8, 1.5 Hz), 8. 37(1H, t, J=1.6 HzX 參考例230 * 7-溴-2-[[3-（三氟曱基）苯氧基]曱基]—卜苯并噻吩 使用與參考例228相同方式，自參考例162獲得之（ 溴+苯并嗟吩-2-基）甲醇與3-(三氟甲基)職得標題 合物。產率：97%。 1 臓（CDCW 5 : 5.36(2H，s)，7.18(1H，d，j=8 8Hz 321327 241 201010977 7. 37-7. 46(2H, 7. 21-7. 30(3H, m), Hz). 參考例231 !:4:m2-(2-[[3'(三氟甲基)笨氧基]曱基 本开噻吩-7-基）-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊浐 使用與參考例192相同方式，自參考I⑽獲得之7— 演刊3一（三氣曱基）苯氧基]甲基]+苯并嘆吩獲得標題 化合物。產率：61%。 〇 職 _3)^.41⑽，s)，5.36(2H d，j=i iHz)， 7.18(1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7. 21-7. 29(2H, m), 7.32-7.44(3H, in), 7.83(1H, ddd, J=9.8, 7.6, 1.4 Hz). 參考例232 5 3~氟-5-[2-[[3-(三敦曱基）苯氧基]曱基]+苯并嗟吩_7一 基]苯甲酸乙酯 使用與參考例220相同方式，自3_溴_5_氟苯甲酸乙 Ο酯與參考例231獲得之4, 4, 5, 5-四甲基-2-[2-[[3-(三氟 甲基）苯氧基]甲基]-1-苯并噻吩_7_基]3, 2_二氧雜硼 雜環戊烷獲得標題化合物。產率：61%。 H-NMR (CDCls) 5 ： 1.4K3H, t, J=7. 0 Hz), 4.41(2H, q, J=7. 1Hz)，5·35(2Η, s)，7. 12-7. 20(1H，m)，7·24(2Η，dd， J==4. 1, 1.4 Hz), 7. 35-7. 52(4H, m), 7. 59-7. 66(1H, m), 7.73-7.84(2H, ra), 8. 16-8. 19(ih, m). 參考例233 3-[卜甲基-2-[ [3-(三氟甲基）苯基]胺基]-1H-苯并咪唑 242 321327 201010977 -4-基]苯甲酸 氫氧化鈉（80 mg，1. 99 mmol)與4至5滴的水添加至 參考例142獲得之3-[1-甲基-2-[[3-（三氟曱基）苯基]胺 基]-1H-苯并咪唑-4-基]笨曱酸乙酯（1.75 g，3.98 mmol) 之乙醇（20 mL)溶液，且該混合物於45°C攪拌6小時。反 應混合物於室溫攪拌6小時。反應溶液以水稀釋且以 檸檬酸水溶液中和。所得晶體以水與己烷清洗後減壓乾 燥’製得1.49 g之標題化合物（產率6〇%)為固體形式。 ◎ ^-NMR (DMSO-de) 5 ： 3.34C3H, s), 7. 22(1H » t, J=8. 0
Hz), 7.29(1H, d, J=7.6 Hz), 7. 39(1H, d, J=8. 0 Hz), 7.45(1H, d, 1=7.6 Hz), 7. 57(2H, t, J=7. 6 Hz), 7. 93(1H, d, J=8.0Hz), 8.30(1H, d, J=8.4Hz), 8.42(1H, d, J =7. 6
Hz), 8.53(1H, brs), 8.83(1H, br s), 9.49(1H, br s), 1H未確認。 參考例234 Ο 3一[卜甲基-2-[3-(三氟曱基）苯氧基μ1Η_苯并咪唑一4_基] 苯曱酸 土 使用與參考例233相同方式，自參考例143獲得之3_ [1甲基2 [3-(二氟甲基）苯氧基]、1Η、苯并味唾_4_基]苯 甲酸乙酯獲得標題化合物。產率：99%。 ^-NMR (DMSO-de) ^ ：3.80(3H, s), 7> 35(1H t J=? e ㈣，7.46-7.50(1H，m)，7·52_7.55(2Η，m)，7·66(ΐΗ，山 J 7. 6 Hz), 7.72(1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 87-7. 93(2H, m), δ·〇5(1Η, brs), 8.19(1H, ddd, L6j L2Hz)? 321327 243 201010977 8. 58(1H，dd，J=1.6，1.6 Hz)，1H 未確認。 參考例235 3-Π-甲基三氟甲基）苯基]硫基]—1H一苯并 -4-基]苯甲酸 使用與參考例233相同方式，自參考例144獲得之3__ 土 2.[[3 (二氟甲基）苯基]硫基]苯并w米唾一 基]苯T酸乙酯獲得標題化合物。產率：89%。 H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 86(3H, s), 7.44(1H, t, J=8< 〇 Hz), 7. 51-7. 55(2H, m), 7. 61-7. 66(2H, m), 7. 71(2H, d, J~7'6HZ)’ 7·91~7.93(1Η, m), 7.95(1H，brs)，8 25(1H’ HZ), ,560, brs), 13.2(1H, brs；25〇H· 參考例236 · [2 (3氣苯甲基）_卜苯并呋呋喃一基]苯甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例147獲得之 ❹ -Π:基M —笨并格7_基]苯甲酸乙醋獲得標心 6.42(1H, s), 7.23-7.3 HZ)J δ 58ΠΗ9'7*52(3Η，m)，8*〇6(2Η，ddi J=26-°^ 6· )’ 8·58(1Η，s)，1H，未確認。 參考例237 Γ甲3酸甲基—2_[3七㈣)苯…卜物吩+基 321327 244 201010977 乙醋獲得標題化合物。產率：7〇% ;熔點：172至l73〇c (乙 酸乙醋）。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 2.43C3H, s), 4. 38(2Η, s), 7. 42(1Η, d, /=7. 2 Hz), 7. 48-7. 6〇(4H, m), 7. 60-7. 69(2H, m), 7. 78(1H, d, /=7. 6 Hz), 7. 89(1H, d, /=6. 8 Hz), 7. 99(1H, d, /=7.6 Hz), 8. 20(1H, δ), 13. 12(1H, br s). 參考例238 2—[2-[3-(二氟甲基）苯曱基]_卜苯并噻吩_7一基]吡啶_4_ 敌酸 使用與參考例5相同方式，自參考例2〇9獲得之2一[2_ [3—(三氟甲基）苯甲基]+苯并嘆吩-7-基]吼咬-4-缓酸甲 醋獲得標題化合物。產率：67% ;熔點：231至2饥（乙酸 乙酯）。 H NMR (DMSO-de) (5 : 4. 41(2H, s), 7.32(1H, s), 7.48- 7. 56(1H’ m)’ 7. 57-7. 70(3H，m)，7. 73(1H, s), 7.80(1H, 〇 J5,1, 1,3 Hz^ 7. 92(1H, d, /=7.2 Hz), 8. 12(1H, /7·〇 HZ)，8.53(1H, s), 8.93(1H, d, /=5.7 Hz), 13. 84(1H，br s). 參考例239 [(3氯5氣苯甲基）_卜苯并噻吩—7—基]吼啶—4-缓酸 n /吏用與參考例5相同方式’自參考例210獲得之2-[2-氣-5-氟苯甲基）〜 權1你 本开噻吩-7-基]吡啶-4-羧酸甲酯 獲付“題化合物。產率 ㈤。 t⑽，炫點：2〇5至复c(乙酸乙 321327 245 201010977 lR'NMR (DMS〇-de) (5 ：4. 32(2H, s), 7. 23(1H, d, /=9.5 Hz), 7. 32(3H, d, /=8.3 Hz), 7. 53(1H, t, /=7.8 Hz), 7. 80(1H, d, >4. 9 Hz), 7.91(1H, d, J=8. 0 Hz), 8. 12(1H, d, J=7.6 Hz), 8.53(1H, s), 8.92(1H, d, /=5.3 Hz), 13. 92(1H, s). 參考例240 2-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一卜苯并噻吩_7_基] 吡啶-4-羧酸 Ο 使用與參考例5相同方式，自參考例211獲得之2-[3- 甲基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]―卜苯并噻吩_7一基]吡啶 -4-緩酸甲醋獲得標題化合物。產率：85% ;熔點：271至 272°C (乙酸乙酯）。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 2.42(3H, s), 4. 39(2Η, s), 7. 52-7.6Κ4Η, m), 7.65(1H, s), 7. 79(1H, d, /=4.9 Hz), 7. 87(1H, d, /=7. 2 Hz), 8. 14C1H, d, /=6. 8 Hz), 8. 51(1H, q s), 8. 90(1H, d, /=4. 9 Hz), 13. 95(1H, br s). 參考例241 " 4 [2 [3-(二氣甲基）苯甲基]苯并嗟吩一7一基]苯甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例212獲得之4-[2_ [3-(二氟▼基）苯甲基]-1-苯并售吩一了一基]苯甲酸乙酯獲 得標題化合物。產率：93%;熔點：200至2011：(乙酸乙酯）。 I^MR(DMS0-d6)6:4.39(2H，s)，7.38(lH，s)，7.39-7.44C1H, m), 7. 46-7. 52C1H, m), 7. 53-7. 68(3H, m), 7.71 (1H, s), 7.79(2H, d, /=8.3 Hz), 7.84(1H, dd, >7.9, 246 321327 201010977 1.1 Hz), 8.07C2H, d, /=8.7 Hz), 13.06(1H s) 參考例242 ’ 三氟曱幻苯甲基]-卜苯㈣吩—基定i 使用與參考例5相同方式，自參考例2 i 3獲得之 [3一（三氟甲基）苯甲基]'卜苯并售吩-7-基>比唆-3,酸乙 酉旨獲得標題化合物。產率：71 %。 士職⑽^) ά : 4.41(2H，s)，7.31(1H，s)，7.53(1h 〇 t, /=7. 6 Hz), 7. 57-7. 70(3H, m), 7. 73(1H, s), 7. 93(iH, d, /=7. 2 Hz), 8. 13(1H, d, /=7. 2 Hz), 8. 26-8. 43(2H, m), 9. 19(1H, s), 13.57C1H, br s). ’ ’ 參考例243 3-[4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]_；!一苯并噻吩_7_基]苯 曱酸 1N鼠氧化納水溶液（1 mL，1 mmol)添加至參考例合成 〇 之3-[4-氟-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_1_苯并噻吩_7_基] 苯曱酸乙酯（200 mg，0· 44 mmol)之 THF(8 mL)與甲醇（2 mL) 溶液，且該混合物於室溫攪拌3小時。反應溶液以IN鹽酸 水溶液成為酸性後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清 洗後以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑，製得118mg 之標題化合物（產率62%)。 !H-NMR (CDCh) 5 ：4.29(2H, s), 7. 12(1H, dd, J=9.6, 8.0 Hz), 7. 23(1H, d, J=0. 8 Hz), 7. 27-7. 32(1H, m), 7.39 -7. 64(5H, m), 7. 86-7. 92(1H, m), 8. 10-8. 17(1H, m), 247 321327 201010977 8·36(1Η，t，J=1.8 Hz), 1H，未確認。 參考例244 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-4-氟苯并噻吩基]苯甲酸 使用與參考例243相同方式，自參考例215獲得之3- [2-(3-氯-5-氟苯甲基）-4-氟-1-苯并噻吩_7_基]苯甲酸乙 酯獲得標題化合物。產率：76% ;熔點：185至186°C (乙酸 乙酯-己烷）。 JH-NMR (CDCh) (5 ： 4.18(2H, s), 6. 88(1H, d, J=9. 6 Hz), 0 6-9^〇H, d, J=8.4Hz), 7.06C1H, s), 7.11C1H, t, J=8. 4
Hz), 7.22-7.32C2H, m), 7.58(1H, t, J=8. 1 Hz), 7.88(1H,
d, J=7. 5 Hz), 8. 13(1H, d, J=8. 1 Hz), 8.36(1H, s), 1H 未確認。 參考例245 3 [2-(3, 4-一氟苯曱基）-4-氟-1-苯并嘆吩-7-基]苯甲酸 使用與參考例243相同方式，自參考例216獲得之3-〇 [2一（3,4_二氟苯甲基）-4-氟-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙 醋獲得標題化合物。產率：75% ;熔點：224至225°C (乙酸 乙酉旨-己烧）。 'H-NMRCCDCh) ^ ：4. 18(2H, s), 6. 92-7. 18(4H, m), 7.20 -7. 3K2H, m), 7. 57(1H, t, J=7.5Hz), 7.87(1H, d, J=7. 8 此），8. 12(1H，d，J=7.5 Hz), 8.34(1H，s)，1H 未確認。 參考例246 3~[4-氯-2-(3, 4-二氟苯曱基）-1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸 使用與參考例243相同方式’自參考例217獲得之3- 248 321327 201010977 [4-氣-2-(3, 4-二氟苯曱基）-1-苯并π塞吩-7-基]笨曱酸乙 酯獲得標題化合物。產率·· 82% ;溶點：214至215°C (乙酸 乙酯-己烧）。 JH-NMR (CDCh) d ：4. 19C2H, s), 6. 90-7. 18(3H, m), 7. 20-7.28C2H, m), 7.43(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 58(1H, t, J=7.5Hz), 7.87(1H, d, J=7. 5 Hz), 8. 14C1H, d, J=7. 8 Hz), 8. 35(1H, s), 1H 未確認。 參考例247 Ο 3-[4-氯-2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸 使用與參考例243相同方式，自參考例218獲得之3-[4-氯-2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸乙 酯獲得標題化合物。產率：76% ;熔點：110至114。(：（乙酸 乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) (5 ：4. 20(2H, s), 6. 89(1H, d, J=8. 4 Hz), 6. 93-7. 00(1H, m), 7. 06(1H, s), 7. 24-7. 58(4H, m), Q 7. 75-7.83C1H, m), 8. 04-8. 10(1H, m), 8.31(1H, s), 1H 未確認。 參考例248 3-氟-5-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并π塞吩基]苯 甲酸 使用與參考例243相同方式，自參考例226獲得之3-氟-5-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_1-苯并噻吩一7-基]苯甲 酸乙酯獲得標題化合物。產率：85%;熔點：140至142°C (乙 酸乙酯-己烷）。 249 321327 201010977 ^-NMR (CDCh) d ：4. 28(2H, s), 7. 11(1H, s), 7. 32C1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 40-7. 56(5H, m), 7. 62-7. 66(1H, m), 7. 71(1H, d, J=6.6Hz), 7. 76-7. 83(1H, m), 8. 22(1H, s), 1H，未確認。 參考例249 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并噻吩_7_基]_5一氟苯甲酸 使用與參考例243相同方式，自參考例227獲得之3- [2-(3-氯-5-氟笨甲基）一卜苯并噻吩_7_基]_5_氟苯曱酸乙 〇醋獲得標題化合物。產率：82% ;熔點：168至17(TC (乙酸 乙醋-己烧）。 !H-NMR (CDCls) (5 ：4. 19(2H, s), 6. 88(1H, d, J=8.4Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7. 06(1H, s), 7. 13(1H, s), 7.34 OH, d, J=7.5Hz), 7.44C1H, t, >7. 5 Hz), 7. 65(1H, d, J=9.0Hz), 7. 72C1H, d, J=7.5 Hz), 7. 81(1H, d, J=8 7
Hz)，8.23(1H，s)，1H，未確認。 Q 參考例250 3一[2一（3, 4一二氟苯甲基M-苯并嘍吩-4-基]苯甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例207獲得之3_[2_ (3, 4-二氟苯曱基）]—苯并嗟吩+基]苯 題化合物。產率：86%。 曰獲侍標 H-_ (CDCh)占：4 18(2H，s)，6. 93_7 -7·11(2Η，π〇, 7.14(1h 、 7 UH, s), 7.31-7.40(2H, m), 7. 60(lH, ，· z)，7·74·~7.83(2Η，m)，8. 15(1H，d 8.31C1H, S) HZ)， 321327 250 201010977 參考例251 542-(3^氯-5-氟苯〒基）_卜苯并噻吩_7_基]吡啶_3_羧酸 卜氫氧化鈉水溶液（1.4 ml)於室溫添加至參考例219 獲得之5-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）_卜苯并嗟吩小基卜比啶 -3-羧酸乙酯（4i〇mg，〇. 963 mm〇1)之 THF(6mL)_甲醇（3mL) 之/扣σ /合液，且該混合物攪拌5小時。將水倒至反應溶液 中，以1N鹽酸水溶液調整邱為2與3之間，且混合物以 乙1乙酉曰萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎖脫水後， Ό減壓蒸顧去除溶劑。乙鱗添加至殘質，綱呢之標題化合 物（產率80%)濾除為固體形式。 !H NMR (DMSO-de) 5 ： 4. 32(2H, s), 7. 12-7. 36(3H, m), 7. 41(1H, s), 7. 45-7. 61(2H, m), 7. 80-7. 95(1H, m), 8.52 C1H, t, /=2. 3 Hz), 9.08(1H, d, /=2. 6 Hz), 9. 13(1H, d, ^=2. 3 Hz), 13. 62(1H, br s). 參考例252 O 6-[2-(3-氯氟苯甲基）-1~·苯并噻吩-7-基]吡啶-2-羧酸 使用與參考例251相同方式，自參考例22〇獲得之6_ [2-(3-氯-5-氟苯甲基）-卜苯并噻吩_7_基]吡啶_2_叛酸甲 酯獲得標題化合物為固體形式。產率：74%。 H NMR (DMSO-cfe) δ ： 4. 33(2Η, s), 7. 13-7. 35(4Η, m), 7. 52(1Η, t, /=7. 6 Hz ), 7. 91(1Η, d, /=7. 9 Hz), 8.02(1Ή, d, /-7. 6 Hz), 8. 06-8. 17(2H, m), 8.42(1H, d, /=7. 9 Hz), 13· 27(1H，br S). 參考例253 251 321327 201010977 2氟5 [2-[3-(二襄曱基）苯曱基η 一笨并β塞吩-7_ 甲酸 使用與參考例251相同方式，自參考例221獲得之2_ 三氟曱基）苯曱基]-卜笨并噻吩_7一基]苯曱 酸乙酯獲得標題化合物為固體形式。產率：73%。 4 職⑽so-妃 5 :4.39(2H，s)，7·33_7 4ι(2η，… 〇 Ο ^.42-7.68(511, m), 7.7K1H, s), 7. 79-7. 85( 1H, m), 7.87 -7.95(1H, m), 8.12(1H, dd, /=7.0, 2.5 Hz), 13.42(1H, br s). 參考例254 4-氟-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]+苯并嗔吩十基]苯 甲酸 使用與參考例251相同方式，自參考例⑵獲得之4_ 氟3 [2 [3-(二氟甲基）苯曱基]一卜苯并嗟吩个基]苯甲 酸乙酯獲得標題化合物為固體形式。產率：82%。 ^HNMR (DMS0-,6) 5：4.38(2H, s), 7. 31-7.39(2H, ra), ^4-7. 67(5H,m), 7.71(1H, s), 7. 83-7. 90(1H, m), 8.03 -8. 14(2H, m), 13. 19(1H, s). 參考例255 :基3 [2 [3-(二氟甲基;)苯甲基卜卜苯吩_ 苯曱酸 使用與參考例251相同方式，自參考例⑽獲得之2_ (三氟甲基）苯甲基]+苯并嗟吩+基]苯 曱酉夂乙S旨獲得標題化合物為ϋ體形式^產率：82%。 321327 252 201010977 !HNMR CDMSO-de) (5 ：2.20(3H, s) 4 d，>，4HZ), ,31-,48(4Η/Π ·3 ：Γ S)' 7-15〇H' 7 69(1H 7 77 7 86r?B , 7'51-7. 66(3H, 542-(3-氣—5—氟苯甲基)—卜苯并麵 使用與參考例251相同方式，自參考例224獲得之5_ 〇 [=-氯氟苯曱基H-苯并嗟吩+基]—2_氟苯甲酸乙 酉曰獲传標題化合物為固體形式。產率·· 7 二 NMR (DMSO-cW 5 :4·31(2Η，s)，7 l6—7 25(ih， 7. 27-7. 34(2H, m), 7. 35-7. 42(2H, m), 7. 43-7. 53(2H, m) 7.83(1H，d，/=6.8Hz)，7.87-7.96(1H，m) 8i2(iHdd， >6.8, 2.4 Hz ), 13.42(1H, br s). 參考例257 3-[2-[3-氟-5-(甲基磺醯基）苯曱基]_卜苯并噻吩_7_基] 苯曱酸乙酯 〇 #考例196獲得之7—氯—2-[3~氧~5-(甲基確酿基）苯 甲基]-1-苯㈣吩（G.7g，[3_(乙氧基幾基) 苯基]硼酸（0.46忌，2.37 111111〇1)、乙酸鈀（13,31112，〇.〇59 mmol)、2-二環己基膦基-2,，4,，6’ -三異丙基聯苯（56. 4 mg，〇. 12 _1)、磷酸鉀（〇. 84 g，3_ 95 _υ與 THF(15 此） 之混合物於迴流下加熱24小時。反應溶液以水稀釋後以乙 酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減 壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷··乙酸乙 酯=3: 2)，製得0.70g之標題化合物（產率76%)為油狀物 321327 253 201010977 形式。 ]HNMR (CDCh) ά ： 1.39C3H, t, J=7. 2 Hz), 3. 05(3H, s), 4. 30(2H, s), 4. 40(2H, q, J=7.2Hz), 7. 17(1H, s), 7. 2〇-7. 35(1H, m), 7. 35(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 45(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 56(1H, d, J=7.8Hz), 7. 50-7. 60(1H, m), 7. 66(1H, s), 7. 71(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 86(1H, d, J=7. 5 Hz), 8.07 (1H, d, J=8. 1 Hz), 8.33(1H, s). 參考例258 〇 3-[2-[(5-甲氧基n比啶_3_基）甲基卜卜苯并噻吩_7_基]苯 甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例179獲得之3-[2-(溴甲基）-ι-苯并噻吩_7一基]苯甲酸乙酯（133 g，3 54 mmol)與3-甲氧基吡啶_5_硼酸頻那醇酯（1〇〇 & 425 mmol)獲得標題化合物。24%產率，油狀物。 lH. (_~d0 5 : UiKSH，t，J=7.2 Hz), 3. 82(3H, q s), 4.21C2H, s), 4. 40(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 06-7. 13(2H, m), 7.33(1H, dd, J=1.2, 7. 5 Hz), 7.44C1H, t, J=7. 8 Hz)， 7 R4-7H，J~7'5Hz), 7-69〇H, dd, J=l. 2, 7.8 Hz), 8.17-8.23C2H,，)， 參考例259 3—[2使[3用甲基）苯甲基]―1，3—苯并嗔唾-4—基]苯甲酸 、、臭_2 [3 Λ考例10相时式，自參考例⑽獲得之4_ 、—（福甲基）苯甲基苯并料獲得標題化合 321327 254 201010977 物。產率：33% ;熔點：152至153°C (乙酸乙酯-己烷）。 JH-NMR (CDCh) δ ：4. 50(2H, s), 7. 41-7. 68(6Η, m), 7.82 (1Η, d, J=8. 1Hz), 8. 10-8. 16(2H, m), 8. 59(1H, s), 8.31 (1H’ t’ J=1.8 Hz), 1H,未確認。 實施例1 N-(2-氰基乙基）-3-[2一[3_(三氟甲基）苯曱基 四氫異喹啉-8-基]苄醯胺 1N氫氧化鈉水溶液（1. 57此，1. 57 mmol)添加至參考 ©例2獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1，2, 3, 4-四氫異 啥琳-8-基]苯曱酸乙酯（0.23 g，0.52 mmol)之乙醇（5 mL) 溶液’且該混合物攪拌4小時。反應溶液以添加1 n鹽酸 (1.57 mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、3一胺基丙腈 (0. 046 mL, 0. 63 mmol)'WSC(135 mg, 0. 79 mmol)'H0Bt(106 mg, 0· 79 mmol)與DMF(5 mL)之混合物攪拌15小時。反應 溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。萃取 Q 物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。 殘質經石夕膠管柱層析純化（己烧-乙酸乙酯=1 : 1)且所得油 狀物由己烷-乙醚結晶，製得0.18 g之標題化合物（產率 74%)。熔點：114 至 117°C。 JH-NMR (CDCla) (5 ：2.69(2H, t, J=6. 0 Hz), 2. 76(2H, t, J=6. 0 Hz), 2. 96(2H, t, J=5. 6 Hz), 3. 50(2H, s), 3. 62(2H, s), 3.74((2H, q, J=6.3Hz), 6.57(1H, m), 7.02(1H, d, J=6. 6 Hz), 7. 15(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 21(1H, d, J=7. 5 Hz), 7.35-7：55(5H, m), 7. 55(1H, s), 7. 67(1H, s), 321327 255 201010977 7. 70-7. 80(1H, m). 實施例2 N-（2-羥基乙基）-3-[2-[3-(三氟曱基）笨曱基]-i，2,3,4_ 四氫異喹啉-8-基]苄醯胺鹽酸鹽 1N氫氧化納水溶液（1. 64 mL, 1. 64 mmol)添加至參考 例2獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1，2, 3, 4-四氫異 啥琳-8-基]苯甲酸乙醋（〇. 24 g，化55 mmol)之乙醇（5 mL) 溶液，且該混合物攪拌5小時。反應溶液以添加1 n鹽酸 〇 (1· 64 mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、2-胺基乙醇 (0. 039 mL，0.66 mmol)、WSC(141 mg, 0.81 mm〇l)、H0Bt(lll mg’ 0. 81 mmol)與DMF(5 mL)之混合物攪拌15小時。反應 溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。萃取 物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。 殘質經石夕膠管柱層析純化（己烧-乙酸乙酯=1 : 1 )，所得油 狀物溶解於乙酸乙酯（5 mL)且添加4N氣化氫/乙酸乙酯 〇 (〇· 5 mL)。減壓蒸餾去除溶劑，製得0. 19 g之標題化合物 (產率71%)為非晶形固體。 !H-NMR (DMSO-do) ^ ： 3.37C2H, t, J=6. 9 Hz), 3. 53(2H, J=6.9 Hz), 3.30-3.70(4H, m), 4. 00-4. 10(1H, m), 4. 40-4. 60(3H, m), 7. 21(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 31(1H, d, J=7.5Hz), 7.37-7.45(2H, m), 7.51(1H, t, J=7.8 Hz), 7. 61(1H, t, J=7. 2 Hz), 7. 76(1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 81(2H, s), 7.85-7. 95(2H, m), 8. 55-8. 65(1H, m), 10.79(1H, br s). 256 321327 201010977 實施例3 N-(2-氰基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]~1，m 四氫異喧琳-5-基]爷酿胺 3-胺基丙腈（43. 5# L，0. 59 mmol)添加至參考例5碑 得之3-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1，2, 3, 4-四氫異啥琳 -5-基]苯曱酸（20〇111忌，0.49 111111〇1)、\^匸（113 111运，〇.59111111〇1) 與 H0Bt(79. 7 mg，0. 59 mmol)之 DMF(2 mL)溶液，且該混 合物於室溫擾摔5小時。添加飽和碳酸氫納水溶液至反應 〇 溶液後接著以乙酸乙酯萃取。有機層以水清洗，以無水硫 酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化，製得 60 mg之標題化合物（產率26%)為非晶形固體。 ^-NMR (CDCh) (5 ：2. 62-2.80C6H, m), 3. 65-3. 78(6H, m), 6. 65(1H, br s), 7. 06(2H, t, J=7. 6 Hz), 7. 21(1H, t, J=7.5Hz), 7.41-7. 57(4H, m), 7. 61(1H, d, J=7. 9 Hz), 7. 66(1H, s), 7. 69-7. 82(2H, m). ◎ 實施例4 1(2-氰基乙基）-3-[4-曱基-2-[3-(三氟曱基）苯曱基] -1，2,3,4-四氫異喧琳-8-基]苄酿胺鹽酸鹽 使用與實施例2相同方式，自參考例7獲得之3_[4- 甲基-2-[3-(二氟曱基）苯曱基]_1，2, 3, 4-四氫異喹淋一8_ 基]苯曱酸乙酯和3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率， 非晶形固體。 •H-NMRR CDMSO-de) d ：1.36(3H, d, J=6. 9 Hz), 2.8K2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 00-3. 15(1H, m), 3. 20-3. 7〇(4H, m), 321327 257 201010977 3.90-4.75C4H, m), 7.23(lH,d, J=6. 9 Hz), 7. 40-7. 55(3H, in)，7.54C1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 62(1H, t, J=7. 8 Hz) 7 77 d, J=7.8flz), 7.83C2H, s), 7. 92(2H, s), 9. 05(1H, br s), 10. 77(1H, br s). 實施例5 N_(2-經基乙基）|[4_甲基_2_[3_(三氣甲基）苯甲基] -1，2,3,4-四氫異喹啉-8-基]苄醯胺鹽酸鹽 使用與實施例2相同方式，自參考例2獲得之3_[4_ 〇甲基—三氟甲基）苯甲基H，2, 3, 4_四氣異㈣_8_ 基]苯T酸乙醋與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率61%， 非晶形固體。 !H-NMR (DMSO-da) 5 ： 1.30-1.50C3H, m), 3. 00-3. 15(1H, m), 3. 30-3. 70(5H, m), 3. 90-4. 70(6H, m), 7. 20-7. 30(1H, m), 7.40-7.70(5H, m), 7. 75-7. 90(3H, m), 7.91(2H, s), 8.55-8. 65(1H, m), 10.62(1H, br s). q 實施例6 N-(2-|L基乙基）-3-[2-[3-(三氟曱基）笨曱基]_卜苯并呋 喃-4-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例1〇獲得之3_[2_ [3-(二氟甲基）苯甲基]〜1 一苯并呋喃_4—基]苯曱酸與弘胺 基丙腈獲得標題化合物。產率：65%;溶點：至1081 (乙 酸乙酯-己烧）。 H-NMR (CDCh) δ · 2. 77(2H, t, J=6. 〇 Hz), 3. 74(2H, q, J=6.0Hz), 4. 17(2H, s), 6. 60(1H, s), 6.64(1H, br s), 321327 258 201010977 7. 72-7. 77(2H, m), 7.24-7.38(2H, m), 7. 39~7. 58(6H, ni) B. 0K1H, s). 實施例7 N-(2-經基乙基）-3_[2善（三氣甲基）苯甲基卜卜笨并咬 喃-4-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例1〇獲得之3_[2_ [3-(m)苯曱基]_卜苯并吱喊_4_基]苯甲酸與2一胺 基乙醇獲得標題化合物。產率m點：135至136。以乙 〇酸乙醋-己烧）。 ^-NMR (CDCh) 5：2.43(1H, t, J=4. 8 Hz), 3. 66(2H, q, J=4. 8 Hz), 3.86(2H, q, J=4. 8 Hz), 4. 18(2H, s), 6. 60(1H, s)，6.64(1H, brs), 7. 26-7. 32(2H, m), 7. 38-7. 60(6H, m), 7. 68-7. 81(2H, m), 8. 01(1H, s). 實施例8 N-(6-氟响啶-3-基）_3_[2_[3一（三氟甲基）苯曱基-苯并 Q 吱喃-4-基]苄醯胺 參考例10獲得之3-[2-[3-(三氟〒基）苯甲基]-卜苯 并呋喃-4-基]苯甲酸（400 mg，1.〇咖〇1)、6-氟吡啶-3- 胺（123呢，1.1〇匪〇1)、1^1](418呢，1.1〇麵〇1)與1^- 二異丙基乙基胺（〇. 21 mL，1. 20 mmol)之DMF溶液（10 mL) 於80 C搜拌16小時。將水倒至反應溶液中，且混合物以 乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後， 減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸 乙@曰95 : 5-^ 50 : 50)且由己烧與乙酸乙醋再結晶，製得 259 321327 201010977 220 mg之標題化合物（產率45%)。熔點：1Π至118°C (乙 酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) 5 ：4. 18(2H, s), 6.60(1H, s), 6.98(1H, dd, J=8. 4, 3. 3 Hz), 7. 29-7. 36(2H, m), 7. 39-7. 63(6H, m), 7. 77-7. 87(2H, m), 7. 90(1H, s), 8. 08(1H, s), 8.29-8.40C2H, m). 實施例9 3-[2-[3-(三氟T基）苯甲基]-1-苯并吱喃-4-基]苄醯胺 © 氮氛圍中，參考例9獲得之4-溴-2-[3-(三氟曱基）苯 甲基]-卜苯并呋喃（293 mg, 0. 825 mmol)、（3-胺甲醯基苯 基）硼酸（163 mg，0· 99 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（〇)(48 mg， 0.041 mmol)於2N碳酸鈉水溶液（10 mD-u—二曱氧基乙 烷（10 mL)之混合於90。(：反應16小時。對反應溶液添加水 接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗後，以無水 硫酸鈉脫水，減壓濃縮後，殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸 Ο乙酯-己烷5 : 95~^60 : 40)，製得200 mg之標題化合物（產 率6U)。熔點：159至i6〇:c (乙酸乙酯—己烷）。 H-賺（CDC13) (5 : 4. 18(2H，s)，5. 78(1H，br s)，6. 15(1H, br s), 6.60(1H, s), 7. 26-7. 35(2H, m), 7. 38-7. 58(6H, m), 7.72-7.82(2H, m), 8. 〇4(lH, t> J=1.8 Hz). ’ 實施例10 三氟曱基）苯甲基]-1- （四氫-2H-哌喃-4-基 本并D夫味-4-基]节醜胺 使用與實施例3相同方式， 參考例10獲得之3-|；2- 321327 260 201010977 [3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并呋喃-4-基]苯甲酸與四氫 -2H-旅喃-4-胺獲得標題化合物。產率：58% ;炫點：ίο? 至108°C(乙酸乙酯-己烷）。 Ή-NMR (CDCh) δ · 1. 49-1. 65(2H, m), 1. 98-2. 07(2H, m), 3.54(2H，dt，J=11.7，2.1Hz),3.95-4.05(2H，m)，4.i6- 4. 35(3H, m), 5. 99(1H, d, J=8. 4 Hz), 6.59(1H, d, J=〇 g
Hz), 7. 27~7. 35(2H, m), 7. 38-7. 56(6H, m), 7. 68-7 75 (2H, m), 7. 97(1H, t, J=1.8 Hz). 〇實施例11 N-環丙基-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]—卜苯并呋喃_4_基] 苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例1〇獲得之3_[2一 [3-(三氟曱基）苯甲基]-：!一苯并呋喃_4_基]苯曱酸與環丙 烷胺獲得標題化合物。產率：87% ;熔點：120至121。(：（乙 酸乙酯-己烷）。 〇 1h-™CCDC13) ^ ：0.60-0.66(2H, m), 0. 85-0. 93(2H, m), 2.88-3.00(ih, m), 4. 17(2H, s), 6.24(1H, br s), 6.59 OH, s), 7.25-7.34(2H, m), 7.39-7.58(6H, m), 7.68-7.73(2H, m), 7. 95(1H, t, J=1. 5 Hz). 實施例12 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3_[2-[3一（三氟甲基）苯甲基] -1-苯并呋喃_4-基]苄醯胺 甘胺醯胺鹽酸鹽（167 mg，1.51 mmol)與N，N_二異丙 基乙基胺（0.26 mL，1.51 mmol)添加至參考例1〇獲得之 321327 261 201010977 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-笨并呋喃-4-基]苯甲酸 (500 mg，1.26 mmol)、WSC(266 mg，1.39 mmol)與 H0Bt(188 mg，1.39 mmol)之DMF(10 mL)溶液，且該虎合物於室溫攪 拌5小時。添加飽和碳酸氫納水溶液至反應溶液後接著以 乙酸乙酯萃取。有機層以水清洗，以無水硫酸鎂脫水後， 減壓濃縮。殘質經驗性石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯-甲醇 99 : 1 — 80 : 20)，製得380 mg之標題化合物（產率67%)。 產率：67% ;熔點：105至106°C (乙酸乙酯-己烷）。 O !H-NMR (CDCh) δ ：4. 16(2H, s), 4. 20(2Η, d, J=4. 8 Hz), 5. 60(1H, brs), 6.30(1H, br s), 6. 59(1H, s), 7.07-7.34 (3H, m), 7. 38-7. 61(6H, m), 7. 73(1H, d, J=7. 8 Hz), 7.79 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.05(1H, s). 實施例13 N-(3-胺基-3-侧氧基丙基）_3_[2_[3_(三氟甲基）苯甲基] -1-苯并咬喃-4-基]苄酿胺 〇 使用與實施例12相同方式，自參考例10獲得之3-[2- [3-(二氟甲基）苯曱基]-卜苯并呋喃_4_基]苯曱酸與p一甘 胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：68% ;熔點：155至 156°C(乙酸乙酯-己烷）。 H-NMR (CDCla) 5 ：2. 59(2H, t, J=5. 4 Hz), 3. 76(2H, q, J=5.4Hz), 4. 17(2H, s), 5.38(1H, br s), 5.69(1H, br s), 6.62(1H, s), 7. 15(1h, br s)? 7. 23-7.34(2H, m), 7. 38-7. 56(6H, m), 7. 68-7. 75(2H, m), 8.01(1H, s). 實施例14 262 321327 201010977 N-(2-甲氧基乙基）-3-[2〜 呋喃-4-基]苄醯胺 二氣甲基）苯曱基]-1-苯并 使用與實施例3相同方式，自參考例1〇獲得之3_[2_ [3-(二就甲基）苯甲基卜卜苯并咬喃+基]苯甲酸與曱氧 基乙胺獲得標題化合物。產率：63% ;㈣：91至阶（乙 酸乙酯-己烷）。
H-NMR (CDCh) 5 ·*3.38(3Η, s), 3. 57(2H, t, J=5. 1 Hz), 3.68(2H, q, J-5.1HZ), 4. 17(2H, s), 6.55(1H, br s), 6. 61C1H, s), 7. 26-7. 35(2H, m), 7. 39-7. 55(6H, m), 7.68 -7. 77(2H, m), 8.01(1H, s)t 實施例15 N-l’ 3-噻唑-2-基）-3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-i-苯并 呋喃-4-基]苄醯胺 使用與實施例8相同方式，自參考例1〇獲得之3_[2_ [3-(三氟曱基）苯甲基]-卜苯并呋喃_4_基]笨曱酸與2_胺 Q 基噻唑獲得標題化合物。產率：63%;熔點：146至147°C (乙 酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) δ ：4. 17(2H, s), 6.62(1Η, s), 6.90(1Η, d, J=3. 6 Hz), 7. 17(1Η, d, J=3. 6 Hz), 7. 26-7. 35(2H, m), 7. 40-7. 65C6H, m), 7.84(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 95(1H, d, J=7. 8 Hz), 8. 21(1H, s), 11. 4(1H, br s). 實施例16 N-吼咬-3-基-3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]一卜苯并呋喃 -4-基]节酿胺 263 321327 201010977 使用與實施例8相同方式，自參考例10獲得之3_[2_ [3-(二氟甲基）苯甲基]一卜苯并呋喃_4_基]笨曱酸與3_胺 基吡啶獲得標題化合物。產率：62%;熔點：丨27至128它（乙 酸乙酯-己烷）。 W-NMIUCDCh) 5 :4. 18(2H，s)，6· 61(1H，s)，7.28-7.36 (3H, m), 7.41-7.63(6H, m), 7.79(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 85(1H, d, J=7.8Hz), 7.90(1H, s), 8. 10(1H, s), 8.30 (1H, d, J=8.4Hz), 8.40C1H, d, J=4. 5 Hz), 8. 67(1H, d, O J=2.4Hz). 實施例17 N-(2-氰基乙基）-3-[3-甲基三氟甲基）苯曱基]小 苯并咬11 南-4-基]节酿胺 使用與實施例3相同方式，自參考例15獲得之3_[3_ 曱基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]+苯并咬福_4_基]苯甲酸 與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：57% ;熔點：ι〇8 至109 C (乙酸乙自旨-己院）。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 1.80(3H, s)，2· 75(2H, t，J=6. 3 Hz), 3.7K2H, t, J=6.3Hz), 4.1l(2H, s), 6. 70(1H, br s), 7.07(1H, d, J-7.2Hz), 7. 21-7. 28(1H, m), 7. 37-7. 60(7H m), 7. 77-7. 83(2H, m). 實施例18 (三氟甲基）苯曱基]-1- N-(2-羧基乙基）-3-[3-甲基~2-[3 苯并呋喃-4-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式， 參考例15獲得之3-[3- 321327 264 201010977 曱基-2-[ 3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并σ夫喃-4-基]苯曱酸 與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：54% ;熔點：139 至141°C(乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCh) (5：1.79(3H, s), 2.40(1H, br s), 3. 65(2H, q, J=5.4 Hz), 3.85C2H, t, J=5.4 Hz), 4.11(2H, s), 6.63C1H, brs), 7.08(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 21-7. 28(1H, m), 7. 37-7. 60(7H, m), 7. 79-7. 83(2H, m). 實施例19 © N-(2-氰基乙基）-3-[7-曱氧基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基] -1-苯并咬喃-4-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例18獲得之3_[7一 曱氧基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基一苯并呋喃_4_基]苯甲 酸與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：μ% ;溶點：126 至127°C(乙酸乙酯-已烷）。 H-NMR(CDCi3) 5 :2·76(2Η，t，J=6. 3 Hz)，3·73(2Η，q， q J=6.3Hz), 4.03C3H, s), 4. 20(2H, s), 6.57(iH, s), 6 63 (1H, brs), 6.85C1H, d, J=8. 1 Hz), 7.22(1H, d, J=8 1 HZ)，7.38—7.57(5H，m)，7. 70(2H，dd，J=7.5, UHz)， 7. 96(1H，d，. J=l. 8 Hz). 實施例20 氟曱基）苯甲基] N-(2-羥基乙基）-3-[7-甲氧基_2_[3_( -1-苯并呋喃-4-基]苄醯胺 ^與實施例3相同方式，自參考例18獲得之3七_ 甲甲基）苯甲基]+笨并吱喃_4_基]苯甲 321327 265 201010977 酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：82% ;熔點： 至112°C (乙酸乙酯-己燒）。 臓（CDC13) <5 : 2. 5G(1H，br s)，3. 65(2H，q，J=4. 5 Hz), 3. 85(2H, t, J=4. 5 Hz), 4. 03(3H, s), 4. 20(2H, s), 6.57(1H, s), 6. 64(1H, br s), 6.84(1H, d, J=8.4 Hz), 7. 22(1H, d, J=8. 4 Hz), 7. 38-7. 56C5H, m), 7. 65-7. 73(2H, m), 7. 96(1H, d，J=l. 5 Hz). 實施例21 〇 N-(2-氰基乙基）-2-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]_卜苯并吱 喃-4-基]異終驗醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例21獲得之2_[2_ [3-(二氟甲基）苯甲基]一卜笨并咬喃_4_基]異於驗酸與卜 胺基丙腈獲得標題化合物。產率：78% ;溶點：114至115 °C (乙酸乙酯-己烧）。 H NMR (CDCls) 5 -2. 80C2H, t, J=6.2Hz), 3. 77(2H, q, 〇 J=6.2Hz), 4.21(2H，s)，6 72(1H,以认 7 n(iH，山 J 0.8 Hz), 7. 35(1H, t, J=7. 9 Hz), 7. 41-7. 47(1H, m), 7.48-7. 55(4H，m)，7. 59(1H，s)，7. 68(1H，dd, J=7.5， 〇.8Hz), 8.10C1H, d, J=0.8Hz), 8.88(1H, dd, J=5 1 0.8 Hz). ， 實施例22 NO經基乙基）_2_[2_[3—(三氟甲基）苯曱基]十苯并咬 喃-4·基]異於驗釀胺 2-胺基乙醇（iG.l/zL，〇.24mmQl)添加至參考例21 321327 266 201010977 獲得之2-{2-[3_(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并呋喃_4_基} 異菸鹼酸（80 11^，0.20 111111〇1)與01丁]^(70.7 1112,0.24 111111〇1) 之甲醇（2 mL)溶液，且該混合物於室溫攪拌16小時。減壓 濃縮反應溶液，添加飽和碳酸氫納水溶液後接著以乙酸乙 酯萃取。合併之有機層以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。 殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯70:30->〇: 1〇〇) 且由已酸乙S旨-己烧結晶’製得67 mg之標題化合物（產率 76%)為晶體形式。熔點：79至80T：(乙酸乙酯-己燒）。 © ^-NMR (CDCh) ^ ： 2.26(1H, br s), 3. 67(2H, q, J=5. 1
Hz), 3. 87(2H, brs), 4. 21(2H, s), 6. 76(1H, br s), 7.11 (1H, d, J=0.9Hz), 7. 34(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 40-7. 47(1H, m), 7. 47-7. 55(4H, m), 7. 59(1H, s), 7. 66(1H, dd, J=7. 7, 0.8 Hz), 8. 10(1H, d, J=0.8Hz), 8. 84(1H, dd, J=5. 1, 0.8 Hz). ， 實施例23 O N-(2_氰基乙基）~3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]呋喃并 [3,2-c]n比啶_4_基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例25獲得之3-[2- [3一（二氟曱基）苯曱基]呋喃并[3, 2_〇:>比啶-4-基]笨曱酸 與3-胺基丙腈獲得標題化合物 。產率：91%。 H NMR (CDCh) (5 ： 2.78(2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 75(2H, dd, J-12.0, 6.0 Hz), 4. 22(2H, s), 6. 78(1H, s), 6.85(1H, br s), 7. 35(1H, d, J=5.5Hz), 7.42-7. 64(5H, m), 7.88 C1H, dd, J=7. 7, l.l Hz), 8. 07(1H, dd, J=7. 7, 1. 1 Hz), 267 321327 201010977 8. 33(1H, s), 8.53(1H, d, J=5. 8 Hz). 實施例24 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]呋喃并 [3, 2-c]吡啶-4-基]苄醯胺 使用與實施例22相同方式，自參考例25獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]呋喃并[3, 2-c]n比啶-4-基]笨甲酸 與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：68%。 ]H-NMR (CDCh) ^ :3.61-3. 70(2H, m), 3. 82-3. 86(2H, in), O 4.22(2H, s), 6. 78(1H, s), 6. 91C1H, br s), 7.34-7 39 (1H, in), 7. 42-7. 63(5H, m), 7. 85-7. 91 (1H, m), 8.00- 8. 06C1H, m), 8.34(1H, t, J=1.6Hz), 8.52(1H, d, J=5. 5 Hz), 1H未確認。 實施例25 氟甲基）苯甲基]-卜苯并咬 N-(2-氰基乙基）-3-[2-[3-(三 喃基]苄酿胺 〇 參考例28獲得之3_[2一 2 - c]吡啶基]苯甲酸 產率.71% ;溶點：I% 使用與實施例3相同方式，自 [3-(三氟曱基）苯甲基]呋喃并 與3-胺基丙腈獲得標題化合物。 至15 5 C (乙酸乙酉旨-己燒）。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 2 77ΠΗ + τ “UH，t，J=6.0Hz) 3 J=6.0Hz), 4.20C2H, s), 6 45nii 、 （ 7 州 1H Η τ 7 ru、 （ ’ S)，6·62(1Η, ^ 7. 29(1H, d, J=7.5 Hz), 7.38-7 62Γ7Η 、7 >7. 8 Hz), 7.970H, d, J=7 8 H ： ^
Hz). 5 J7*8HZ), 8.210H, t, J= 321327 268 201010977 實施例26 N-(2-羥基乙基）一3-[2-[3—(三氟甲基）苯甲基卜卜苯并呋 喃-7-基]节酿胺 使用與實施例3相同方式，自參考例28獲得之3__[2_ [3-(二氟甲基）苯甲基]呋喃并[3,2_c]n比啶_4_基]笨甲酸 與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：52% ;熔點：工仙 至141°C(乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 2.54(1H, t, J=5. 1 Hz), 3. 65(2H, q, ❹ J=5.1Hz), 3.85C2H, q, J=5. 1 Hz), 4. 19(2H, s), 6.45(iH, s), 6.63(1H, brs), 7.29(1H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.61 C7H, m), 7. 77(1H, dt, J=7.8, 1.5 Hz), 7.95(1H, dt, J=7.8, 1.5 Hz), 8.20(1H, t, J=1.5 Hz). 實施例27 N-[2-(甲基硫基）乙基]-3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]一卜 苯弁π夫喃-7-基]节酿胺 ❹ 使用與實施例3相同方式，自參考例28獲得之3-[2- [3_(二敢*甲基）本甲基]°夫嚼并[3, 2-c]σ比咬-4-基]苯甲酸 與2-(甲基硫基）乙胺獲得標題化合物。產率：61% ;溶點： 135至138°C (乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCla) (5 ： 2. 15(3H, s), 2. 78(2H, t, J=6. 3 Hz), 3.70(2H, t, J=6.3Hz), 4.20(2H, s), 6.44(1H, br s) 6. 62(1H’ brs), 7.24-7. 29(1H, m), 7. 29-7. 61(7H，m), 7. 78(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 95C1H, d, J=7. 8 Hz), 8.22(1H t, J=l. 5 Hz). 321327 269 201010977 實施例28 N-[2-(甲基亞磺醯基）乙基]-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基] -1-苯并呋喃-7-基]苄醯胺 於冰冷卻下，間-氣過苯曱酸（70%) (105 mg，0.426 mmol)添加至實施例27獲得之N-[2-(甲基硫基）乙基]-3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并呋喃-7-基]苄醯胺（2〇〇 mg，0. 426 mmol)之二氯甲烧溶液（5. 0 mL)，且該混合物擾 拌30分鐘。反應溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋且以乙酸 © 乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鈉脫水，減壓濃縮後，殘質 經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯-甲醇1〇〇 : : ， 製得160 mg之標題化合物（產率77%)。熔點：176至177 °C (乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCh) (5 ：2.66(3H, s), 2. 82-2. 94(1H, m), 3.13 ~3*30(1H, m), 3. 97-4. 12(2H, m), 4. 21(2H, s), 6.42(1H, s)> 7. 24-7. 30(1H, m), 7. 35-7. 57(7H, m), 7. 62(1H, s), O 7*78〇H, d, J=7.5Hz), 7. 96(1H, d, J=7. 5 Hz), 8.24(1H, s). ， 實施例29 N~[2-羥基一卜（羥基甲基）乙基]_3_[2一[3_(三氟甲基）苯甲 基]-1-苯并咬喃—7-基]苄酿胺 2-胺基丙烷―丨，3_二醇（1〇9 mg，丨.2賴〇1)添加至參; 例28獲得之3一[2一[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并呋喃—7 基]苯甲酸（400呢，1.0咖〇1)與題1[觀（324呵，1.1随〇1 之甲醇（5 mL)溶液，且該混合物於室溫攪拌5小時。減g 321327 270 201010977 濃縮反應溶液，添加飽和碳酸氫鈉水溶液後接著以乙酸乙 酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質經矽 膠管柱層析純化（乙酸乙酯-己烷5 ·· 95—60 : 40)且由乙酸 乙酉旨_己烧再結晶，製得300 mg之標題化合物（產率64%)。 熔點：105至107°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) δ ： 2. 78(2H, br s), 3. 82-4. 02(4H, m), 4. 14-4. 24(3H, m), 6.43(1H, s), 7. 02(1H, d, J=6. 6 Hz), 7. 24-7. 30(1H, m), 7. 28-7. 55(6H, m), 7. 60(1H, s), 7.78 Ο (1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 95(1H, d, J=7. 8 Hz), 8.24C1H, s). 實施例30 N-(2-氰基乙基）-3-[3-曱基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-1-苯并呋喃-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例32獲得之3-[3-甲基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]一卜苯并呋喃-7-基]苯甲酸 與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：65% ;熔點：158 q 至159°C(乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) δ ： 2.27(3H, s), 2. 75(2Η, t, J=6. 0 Hz), 3.7K2H, q, J=6.0 Hz), 4. 18(2H, s), 6.57(1H, br s), 7.3K1H, t, J=7. 5Hz), 7. 39-7. 57(7H, m), 7.76(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 96(1H, d, J=7.5 Hz), 8. 18(1H, t, J=1.5 Hz). 實施例31 N-(2-羥基乙基）-3_[3-甲基_2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并呋喃-7-基]苄醯胺 271 321327 201010977 使用與實施例3相同方式，自參考例32獲得之3_[3_ 甲基2 [3-(二氟甲基）苯甲基]_卜苯并呋喃一7_基]苯甲酸 與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率·· 62% ;熔點：1別 至159C(乙酸乙酯-己烧）。 !H-NMR (CDCh) 5 ： 2. 26(3H, s), 2. 57(1H, br s), 3. 63(2H, q, J=5. 7 Hz), 3. 83(2H, q, J=5. 7 Hz), 4. 17(2H, s), 6.61 OH, brs), 7.30(1H, t, J=7. 8 Hz), 7.40-7. 56(7H, m), 7. 75(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 93(1H, d, J=7. 8 Hz), 8. 18(1H, O t, >1.5 Hz). ’ 實施例32 N-[2-(曱基硫基）乙基]_3_[3_曱基_2-[3_(三氟甲基）苯甲 基]-1-苯并呋喃-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例32獲得之3-[3-曱基-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并呋喃-7-基]苯甲酸 與2-(曱基硫基）乙胺獲得標題化合物。產率：78% ;熔點： 138至139C(乙酸乙醋-己燒）。 ^-NMR (CDCh) <5 ： 2.14C3H, s), 2. 26(3H, s), 2. 76(2H, t, J=6.3Hz), 3.69(2H, q, J=5. 9 Hz), 4. 18(2H, s), 6.59 (1H, br s), 7. 32(1H, t, J=7. 6 Hz), 7.41-7. 51(5H, m), 7.54(1H, d，J=8.1Hz)，7.57(1H, s), 7. 74-7.81(lH，m)， 7. 92-7. 98(1H, m), 8. 20(1H, t, J=1.6Hz). 實施例33 N-[2-(曱基亞磺醯基）乙基]-3-[3-甲基-2-[3-(三氟曱基） 苯曱基]-1-苯并呋喃-7-基]苄醯胺 272 321327 201010977 於冰冷卻下，間一氣過苯甲酸（224 mg，0.91 mmo1)添 加至實施例32獲得之曱基硫基）乙基]_3—[3~甲基 -2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一 苯并°夫喃-7-基]苄酿胺（4〇〇 mg，0· 83 mmol)之二氯甲烧（4 mL)溶液，且該混合物搜摔 1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應溶液後接著以乙 酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水後減壓濃縮。殘質 經驗性石夕膠管柱層析純化（己燒一乙酸〔酉旨5〇 : : 1〇〇)’濃縮含有高極性組份之分液且由乙酸乙酯_己烷再結 〇晶，製得2〇〇mg之標題化合物（產率48%)為晶體形式。熔 點：146 至 147°C。 !H-NMR (CDCh) (5 ：2. 26(3H, s), 2. 66(3H, s), 2.84-2.94 (1H, m), 3. 12-3. 24(1H, m), 3. 97-4. 11 (2H, m), 4. 19(2H, s), 7. 28-7. 37(2H, m), 7. 38-7. 55(6H, m), 7. 58(1H, s)5 7. 77(1H, d, J=8.3Hz), 7. 96(1H, d, J=7. 6 Hz), 8.23(1H, s). q 實施例34 N-[2-(甲基磺醯基）乙基]__3__[3_甲基_2_[3_(三氟甲基）笨 甲基]-1-苯并吱喃-7-基]苄醯胺 於冰冷卻下，間-氯過笨甲酸（224 mg，0.91 mmol)添 加至實施例32獲得之N-[2~(曱基硫基）乙基]_3-[3-甲基 -2-[3-(二氟甲基）苯甲基]〜卜苯并呋喃_7_基]苄醯胺（4卯 mg’ 0.83 mmol)之二氯曱烷（4 mL)溶液，且該混合物攪拌 1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應溶液後接著以乙 酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水後減壓濃縮。殘質 321327 273 201010977 經驗性矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯50 : 5〇—0 : 100)’濃縮含有高極性組份之分液且由乙酸乙酯-己烧再結 晶，製得85 mg之標題化合物（產率16%)為晶體形式。熔 點：162 至 163°C。 'H-NMR (CDCL·) δ ： 2. 26(3H, s), 2. 98(3H, s), 3.32-3.42 (2H, m), 3. 97-4. 08(2H, m), 4. 19(2H, s), 7. 01(1H, br s), 7. 28-7. 36(1H, m), 7. 40-7. 56(6H, m), 7. 58C1H, s), 7. 77(1H, d, J=8. 3 Hz), 7. 96(1H, d, J=7. 6 Hz), 8.23(1H, ❹s)· 實施例35 N-(2-氰基乙基）-2-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-卜 苯并D夫喃-7-基]°比咬-4_叛醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例34獲得之2-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并呋喃-7-基]吡啶 -4-羧酸與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：75%;熔點： Q 200 至 201°C(THF-己烷）。 'H-NMR (DMSO-de) δ ' 2.31(3H, s), 2. 84(2H, t, /=6 2 Hz), 3.58(2H, q, /=6. 2 Hz), 4. 35(2H, s), 7. 35-7. 44(iH, m), 7. 54-7. 62(2H, m), 7. 63-7. 68(1H, m), 7. 71-7. 78(3H, m), 8. 08(1H, dd, /=7.6, 1. 1 Hz), 8. 68(1H, s), 8. 88(1H dd, /=4.9, 1.1 Hz), 9.21(1H, t, /=6.2 Hz). 實施例36 N-( 2-經基乙基）-2-[3-曱基-2-[ 3-(三氟甲基）苯甲基]〜i一 苯并呋喃-7-基]吡啶-4-羧醯胺 321327 274 201010977 使用與實施例3相同方式，自參考例34獲得之_ 甲基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基卜卜苯并咬〇基]吼咬 -4-紐與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：⑽；炫點： 205 至 206t：(THF-己烷）。 1 臓⑽S〇_d6) 5 :2.31(3H’ s)，3·41(2Η，q，/=5.9
Hz), 3. 57(2H, q, /=5. 9 Hz), 4.35(2H, s), 4.78(1H, t, >5. 9 Hz), 7.38(1H, t, /=7. 8 Hz), 7. 53-7. 68(3H, m), 7.7H.8l(3H，m)，8.〇7(1H dd，J=7.8 i.iHz)，866 (1H, s), 8.79(1H, t, >5. 9 Hz), 8.84(1H, d, >4. 9 Hz). 實施例37 N_(2-氛基乙基）_3~[4'氟'2-[3-(三氟甲基）苯曱基H-苯 并呋喃-7-基]苄酿胺 技使用與實施例3相同方式，自參考例37獲得之3-[4-氧2 [3 (二氟甲基）苯甲基]一卜苯并〇夫喃小基]苯曱酸與 3胺基丙腈獲得標題化合物。產率··⑽；溶點：脱至159 〇 °C(乙酸乙酯-己烷）。 lMMR(CDCh) 5 :2.7_，t，J=6.0Hz)，3.72(2H，q， J 6.0 Hz), 4. 19(2H, s), 6. 53(1H, s), 6.68(1H, br s), 6.97C1H, t, 1=8.7 Hz), 7. 34(1H, dd, J=8. 7, 4.8 Hz), 7.40-7.60(5H, m), 7. 75(1H, d, >7. 8 Hz), 7. 90(1H, d, J=8. 1 Hz), 8. 16(1H, d, J=l. 5 Hz). 實施例38 3-[4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-卜苯并呋喃_7_基] -N-(2-羥基乙基）苄醯胺 275 321327 201010977 使用與實施例3相同方式，自參考例37獲得之3_[4_ 說-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]+苯并咬味巧一基]苯甲酸與 2-胺基乙醇獲得標題化合物^產率：6〇%;熔點：159至16〇 °C(乙酸乙酯-己烷）。 H-NMR (CDCh) δ ： 2. 49(1H, br s), 3. 66(2H, q, J=5.4
Hz)，3.86(2H，q, J=5.4hz)，4. 19(2H, s)，6.53(1H，s), 6.62(1H, brs), 6. 98(1H, t, J=8. 7 Hz), 7.34(1H, dd, J=8. 7, 5. 4 Hz), 7. 43-7. 60(5H, m), 7. 76C1H, d, J=7. 5 O Hz), 7.88(1H, d, J=7.8 Hz), 8. 15(1H, s). 實施例39 4-羥基-N-(3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基;i-卜苯并呋喃_7_ 基]苯基）丁醯胺 參考例38獲得之3-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯 并呋喃-7-基]苯胺（300 mg, 0· 82 mmol)與琥珀酸酐（1〇〇 mg， 1. 0 mmol)之甲苯溶液（5. 〇 mL)於迴流下加熱2小時。減壓 ◎ 濃縮反應溶液，製得4-側氧基-4-[(3-[2-[3-(三氟曱基） 苯甲基；M-苯并呋喃-7-基]苯基）胺基]丁酸粗製產物。此 化合物、乙酸鈉（202 mg, 2. 46 mmol)與乙酸酐（5.0 mL) 加熱至70°C、5小時。對反應溶液添加水接著以乙酸乙酯 萃取。有機層以水清洗，以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮， 製得a 1-(3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并吱喃-7-基] 苯基）π比嘻咬-2, 5-二嗣粗製產物。硼氫化納（310 mg，8.20 mmol)於室溫添加至此化合物之乙醇（7 mL)溶液，且該混合 物加熱至60°C、1小時。減壓濃縮反應溶液，添加水接著 276 321327 201010977 以乙酸乙酯萃取。有機層以水與飽和鹽水清洗，以無水硫 酸鈉脫水後，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷一 乙酸乙酯30 : 70—〇 : 1〇〇)，製得mg之標題化合物（產 率43%)。熔點：134至I35t (乙酸乙酯-己烷）。 H-NMR (CDCh) δ ：1.90 -2. 11(2H, m), 2. 34(1H, br s), 2. 56(2B, t, J=6. 9 Hz), 3. 70 -3. 90(2H, m), 4. 19(2H, s), 6.43C1H, s), 7.20-7.72C11H, m), 7.87(1H, s). 實施例40 ® N-(2-氰基乙基）-3一[2-[3-（三氟甲基）苯甲基]_2, 3_二氫 ~ 1 -苯并β夫喃-7-基]苄酿胺 使用與實施例3相同方式，自參考例39獲得之3_[2_ [3-(三氟曱基）苯曱基]一2, 3-二氫―丨―苯并呋喃_7_基]苯甲 酸與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：68% ;熔點： 至146°C (乙酸乙醋-己烧）。
tNMI^CDCh) f 2.74(2H，t，J=6.0Hz)，2.97-3.06(2H 〇 m), 3.18-3.39C2H, m), 3. 58-3. 82(2H, m), 5.00-5.18(1^ m), 6.6K1H, br s), 6.94(1H, t, J=7. 5 Hz), 7.15(1h/ d, J=8. 7 Hz), 7.29-7.60(6H, m), 7.69(1H, d, J=6. 6 Hz), 7·86(1Η, t, J=6. 9Hz>，8. 〇8(lH，s). 實施例41 N-(2-羥基乙基）-3-[2一[3一（三氟曱基）苯甲基]一2,3—二氫 本并π夫喃-7-基]节醯胺 自參考例39獲得之3-[2-風苯并σ夫喃-7-基]苯曱 使用與實施例3相同方式， [3-(三氟曱基）苯甲基]一2, 3__二 321327 277 201010977 酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：55% ;熔點：16ι 至162°C(乙酸乙酯-己烷）。 ]H-NMR (CDCh) ：2. 60(1H, br s), 2. 97-3. 08(2H, m), 3. 18-3.38(2H, m), 3. 63(2H, q, J=5. 1 Hz), 3. 83(2H, q, J=5. 1Hz), 5. 00-5. 13(1H, m), 6. 60(1H, br s), 6. 93(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 14(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 32(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 28-7. 52(5H, m), 7. 70(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 85(1H, t, J=6.9 Hz), 8.08(1H, s). O實施例42 3_[2-(3-氟苯甲基）-1-苯并呋喃_7_基]_[(2_羥基乙基） 苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例42獲得之3-[2-(3-氟苯曱基）-卜苯并呋喃_7_基]苯曱酸與2_胺基乙醇獲 得標題化合物。產率：13% ;熔點：159至160〇c (乙酸乙酯 -己烷）。 q ^-NMR (CDCh) (5 ： 2.64(1H, br s), 3. 64(2H, q, J=5.4 Hz), 3.78-3.86(2H, m), 4. 12(2H, s), 6.45(1H, s), 6. 65(1H, br s), 6. 91-6. 99(1H, m), 7. 02(1H, d, J=9. 9 Hz), 7. 09(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 23-7. 36(2H, m), 7.40(1H, d, J=6.6Hz), 7. 47(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 53(1H, t, J=7. 8
Hz), 7. 78(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 95(1H, d, J=7.8 Hz), 8. 19(1H, s). 實施例43 3-[2-(3-曱氧基苯曱基）-i-笨并呋喃_7—基]_N_(2 321327 278 201010977 -1-基乙基）苄醢胺 使用與實施例3相同方式，自參考例45獲得之3_[2_ (3-曱氧基苯甲基）-1一苯并呋喃_7_基]苯甲酸與比咯啶 -1-基乙醇胺獲得標題化合物。產率：31% ;溶點·· 至 102°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) 5 ： 1.70-1. 90(4H, m), 2. 42-2. 63(4H, m), 2. 71(2H, t, J=6. 0 Hz), 3. 58(2H, q, J=6. 0 Hz), 3. 78(3H, s), 4. 10(2H, s), 6.40(1H, s), 6. 76-6. 92(4H, m), 7.23-O 7. 29(2H, m), 7. 40(1H, dd, J=7. 8, 1.5 Hz), 7. 45(1H, dd, J=7.8, 1.5 Hz), 7.53(1H, t, J=7.8 Hz), 7. 77(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 97(1H, dd, J=6. 〇, 0. 9 Hz), 8.2K1H, s). 實施例44 N-(6-氟》比咬-3-基）-3-[2-(3-曱氧基苯甲基）-1-苯并呋喃 -7-基]苄醯胺 使用與實施例8相同方式’自參考例45獲得之3-[2-'Q (3一曱氧基苯曱基）-1-苯并呋喃-7-基]苯甲酸與6-氟11比唆 -3-胺獲得標題化合物。產率：55% ;熔點：196至i99°C (乙 酸乙酯-己烷）。 iH-丽R(CDCl〇 5 : 3.75(3H，s), 4.1K2H, s)，6.48(1H， s), 6.74(1H, d, J=7 8 Hz), 6.89(1H, d, J=6. 3 Hz), 6.98 (1H, dd, J=9. 0, 3.0 Hz), 7.20(1H, t, J=7. 8 Hz), 7.30 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.41(1H, dd, J=7.5, 1.2 Hz), 7.50 (1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 61(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 82-8. 04(2H, m), 8. 03(1H, d, J=7. 2 Hz), 8. 23-8. 40(3H, m). 279 321327 201010977 實施例45 3-[2-(3-曱氧基苯甲基）—卜苯并四氣鲁 哌喃-4-基）苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例45獲得之3_[2_ (3-甲氧基苯曱基）-卜苯并咬味_7_基]苯甲酸與四氣鲁 哌喃-4-胺獲得標題化合物。產率：82% ;熔點：146至Μ? °C (乙酸乙酯-己烷）。 土-賺（CDC13) 5:1.43-1. 68(2H，m)，1· 95-2. 10(2H m) « 3.55(2H, t, 1=11.7 Hz), 3. 70(3H, s), 3. 92-4. 30(5H, mi, 5.92-6.07C1H, m), 6.44(1H, s), 6.78-6. 92(3H, m), 7. 20-7·30(2Η，m)，7.40(1H，d，J=6.3Hz), 7.47(iH，d， J=7.5 Hz)，7.54(1H，t，J=7.8Hz)，7. 77(1H，d，j=7.8
Hz), 7.97(1H, d, J=7. 5 Hz), 8.17(1H, s). 實施例46 [2 (3, 4-一曱氧基本甲基）-1-苯并π夫喃-7_基]_Ν_(2_ηΙ^ Ο 咯啶-1-基乙基）苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例48獲得之3-[2-(3, 4 一曱氧基本甲基）-1 -苯并0夫喃-7-基]苯甲酸與2-n比 嚷σ疋-I-基乙胺獲得標題化合物。產率：62%;溶點：iig 至120°C(乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCh) δ · 1. 75-1. 80(4H, m), 2. 51-2. 61 (4Η, m), 2. 71(2Η, t, J=6.0Hz), 3.58(2Η, q, J=6. 0 Hz), 3. 84(3H, s)’ 3. 87(3H, s)，4_07(2H, s), 6. 38(1H, s), 6.77-6.90 m), 7. 21-7. 28(1H, m), 7. 40(1H, dd, J=7. 5, 1. 5 Hz), 321327 280 201010977 7.46(1H, dd, J=7.8, 1.5 Hz), 7.53(1H, t, J=7.8 Hz), 7. 77(1H, d, j=7.8 Hz), 7.97(1H, dd, J=7. 8, 1.5 Hz) 8.23C1H, d, >1.5 Hz). ’ 實施例47 3_[2_(3’4〜二甲氧基苯甲基）-2, 3-二氫-1-苯并呋喃-7-基] -N-(2-吡咯啶―卜基乙基）苄醯胺 三乙基矽烷（0.21 mL，1.32 mmol)於室溫添加至實施 例46獲得之3-[2-(3, 4-二曱氧基苯曱基）-1-苯并呋喃-7-〇 基]-N—(2~°比咯啶-1-基乙基）苄醯胺（160 mg，0.33 mmol) 之三氟乙酸（5 mL)混合物，且該混合物於迴流下加熱3小 時。減壓濃縮反應溶液，後續添加飽和碳酸氫鈉水溶液至 殘質後接著以乙酸乙酯萃取。有機層以水與飽和鹽水清 洗，以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管 柱層析純化（甲醇-乙酸乙酯〇 : 1〇〇->5 : 95)，製得65mg 之標題化合物（產率40%)。熔點：134至135t：(乙酸乙酯-❹己烷）。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 1.72-1. 82(4H, m), 2. 41-2. 61 (4H, m), 2. 69(2H, t, J=6. 0 Hz), 2. 90(1H, dd, J=14. 4, 6. 〇 Hz), 3.0K1H, dd, J=15.6, 7. 2 Hz), 3.15(1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 3. 28(1H, dd, J=15. 6, 8. 4 Hz), 3. 56(2H, q, j=6. 0 Hz), 3. 74(3H, s), 3.85(3H, s), 5.00-5. 10(1H, m), 6. 74-6.82(4H, m), 6.92(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 13(1H, t, J=7. 2 Hz), 7. 31(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 45(1H, t, J=7. 8 Hz), 7.80(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 86(1H, d, J=7.5 Hz), 281 321327 201010977 8. 12(1H, s). 實施例48 N-(2-氰基乙基)n[3_(三氟甲基)苯甲基]例哚 -7-基]节醯胺 1N氮氧化納水溶液（2· μ mL，2. 83 mmol)添加至參考 例51獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_1H_。弓卜朵_7_基] 苯曱酉义乙酉曰（0.40g，〇.94mm〇1)之乙醇（7mL)與THF(3mL) 混合物’且該混合物攪拌1小時。反應溶液以添加1 N鹽 0酸（2. 83 mL，2.83 mmol)中和’減壓蒸餾去除溶劑。wsc (0.21忌，1.23 111111〇1)與肋31:(0.17 11.23 111111〇1)添加至 殘質、3-胺基丙腈（〇. 081 mL，1. 13丽〇1)與MF(5 mL)之 混合物’且該混合物攪拌15小時。反應溶液以水稀釋後以 乙酸乙醋萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後， 減壓洛德去除溶劑。殘質經HPLC純化（Waters Preparative HPLC System ;管柱：WatersSunFire Column Cl8(30x50 mm q S-5/zm);沖提液A:蒸餾水（0. 1%TFA)，沖提液B:MeCN(0· 1% TFA) ; 40至100%梯度），製得80. 8 mg之標題化合物（產率 19%)為晶體形式。 熔點：174 至 178°C。 'H-NMR (CDCh) δ ：2.71(2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 67(2H, t, J=6. 0 Hz), 4. 18(2H, s), 6. 33(1H, s), 6.65(1H, in), 7.10 -7.25(2H, m), 7. 35-7. 65(6H, m), 7. 54(2H, d, J= 7. 8 Hz), 8.0K1H, s), 8.33(1H, s). 實施例49 282 321327 201010977 Η2-羥基乙基）_3_[2各（三氟 一7-基]节酿胺 土）本甲基]-1Η-引嗓 使=與實施例48相同方式，自參考例51獲得之 =(二二甲基)苯甲基ΗΗι…]苯甲酸乙醋與2_ 胺土乙醇獲侍標題化合物。2〇%產率，油狀物。 lMMR(CDCh) 6:2.9G⑽，brs)，3·6()(2Η，q，J=5〇
Hz), 3. 78(2H, t, J=4.7Hz), 5.40(2H, s), 6. 60(1H, d, Ο J=3.0Hz), 6.77C1H, br s), 7. 14(1H, d, J=3. 0 Hz), 7.18 OH, d, J=7.2Hz), 7.30-7.50(5H, m), 7.50(1H, d, J=7 5 Hz), 7.60-7.75(3H，m). ♦ 實施例50 N~(2i基乙基）-3-[2-[3-(三敦甲基）苯甲基]_2Η_α引唾 -7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例54獲得之3_[2_ [3-(二氟曱基）苯甲基卜2Η_吲唑_7_基]苯甲酸與3一胺基 © ^丙腈獲得標題化合物。產率：84%，熔點：174至175°C。 H-NMR (DMSO-de) 5 :2. 8l(2H, t, /=6. 4 Hz), 3. 53(2H, Q> /=6. 4 Hz), 5.83C2H, s), 7. 20(1H, dd, /=8.3, 7.0 Hz), 7· 52-7. 62(4H, m), 7. 66-7. 72(1H, m), 7. 75-7. 87(3H, m), 8· 26-8. 33(1H, m), 8. 44(1H, t, >1.6 Hz), 8. 65(1H, s), 8.93(1H, t, /=6.4 Hz). 實施例51 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[3_(三氟甲基）苯甲基]_2H一吲嗦 基]苄酿胺 283 321327 201010977 使用與實施例3相同方式，自參考例54獲得之3-[2-[3-(二說曱基）苯甲基]，1嗤_7_基]苯甲酸與2_胺基 乙醇獲得標題化合物。產率：78% ;炼點：136至137。以乙 酸乙酯-己烷）。 ^一麵⑽〇_d〇 占：3.33-3.4K2H, m)，3·54(2Η，q，> 6.0 Hz), 4. 75(1E, t, /=6. 〇 Hz), 5.83(2H, s), 7. 19(1H, dd, /=8.3, 7. 2 Hz), 7. 49-7. 65(4H, m), 7. 64-7. 73(1H, m), 7. 74-7. 87(3H, m), 8. 27(1H, d, /=8. 3 Hz), 8.40(1H, s), 8.52(1H, t, /=6.0 Hz), 8. 65(1H, s). 實施例52 N—(2-氰基乙基）-3-[2-[3-(m)苯甲基]_2H—十坐 -基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例57獲得之3_[2_ [3-(二氟甲基）苯曱基卜2H—吲唑_4_基]苯甲酸與 3-胺基 丙腈獲得標題化合物。產率：74% ;熔點：187至188。(〕（乙 〇 酸乙酯-己烷）。 H~NMR (DMSO-de) 5 ： 2.81(2H, t, /=6.4 Hz), 3. 54(2H, ^ >6. 4 Hz), 5. 79(2H, s), 7.26(1H, d, >6. 2 Hz), 7.38 (1H, dd, /=8.6, 6. 2 Hz ), 7. 54-7. 73(5H, m), 7. 79(1H, s)’ 7.88-7. 96(2H，m), 8. 19(1H, s), 8.80C1H，d, >0.8 Hz), 8.98C1H，t，/=6.4 HZ)‘ 實施例53 N (2-羥基乙基）-3-[2一[3_(三氟甲基）苯甲基]一2H_吲唑 基]节酿胺 284 321327 201010977 使用與實施例3相同方— [3-(二氟甲λ)装甲其1。式，自參考例57獲得之3-[2-w (-氟曱基）本甲基卜2Hh4 乙醇獲得標題化合物。產率.74ϋ 本甲馱與2-胺基 酸乙醋-己院）。 .⑽’炫點：咖至⑶以乙
^-NMR (DMSO-de) ^3. 31-3. 41(2Η, , ,n Q m)，4.74(1H，t，>5.7 HZ)，5 79(2H \ . 8(2H， ^ 〇. iy(,2H, s) 7 ocfiu , /=6·2Ηζ)，7.33-7.42(lH，m) 7 53 7 7q/ .26(1H，d， Γ1Η O 7 7 Q4r9H 、 7·72(5Η，《〇, 7.79 (1H，s)，7.85-7.94(2H，m)，8.18(1H，t， (1H, t, /=5.7 Hz), 8.80C1R, d, /=〇. 8 Rz； 實施例54 2 [3~(三氟甲基）苯甲基] N-(2-氰基乙基）-3-[3-甲基一 -2H-吲唑-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例61獲得之 甲基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一 2η—·_7 一基]苯甲酸與 3-胺基丙腈獲得標題化合物為固體形式。產率：84^熔點· q 196 至 197°C(THF-己烷）。 ”· !H-NMR (DMSO-de) ^ ： 2.64C3H, s), 2. 8〇(2H, t, J=6 4 Hz)，3.53(2H，q，/=6.4Hz)，5.82C2H，s)，715(1H，d(J， /-8.3, 7.0 Hz), 7. 36-7. 43(1H, m), 7. 53-7. 62C3H, m) 7. 63-7. 70(2H, m), 7. 74(1H, d, /=7. 0 Hz), 7. 79-7. 85(1H, m)，8.31-8.38(1H, m), 8·41-8· 48(1Η, m)，8. 94(1H，t ’ /=6. 4 Hz). 實施例55 N-(2-羥基乙基）-3-[3-曱基-2-[3-(三氟曱基；)苯甲基] 321327 285 201010977 -2H-吲唾-7-基]苄醢胺 使用與實施例3烟方式，自參考例61獲得之3_[3_ 甲基1[3-(三氟曱基）苯甲基卜2Hn7_基]苯甲酸與 2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：7()%n 142至⑷ C(乙酸乙S旨-己烧）。 'H-NMR (DMSO-de) <5 ： 2.64(3H, s), 3.29-3.40(2H, m), 3.53C2H, q, /=6. 0 Hz), 4. 75(1H, t, /=6. 0 Hz), 5. 82(2H,
s), 7. 15(1H, dd, /=8.4, 7.1 Hz ), 7.40(1H, d, /=7.1 Hz), 7. 49-7. 61(3H, m), 7. 64-7. 76(3H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8. 30-8. 36(1H, m), 8. 38-8. 45(1H, m), 8. 53(1H, t, /=6. 0 Hz). 實施例56 N-[2-(二甲基胺基）乙基]-3一[2-[3-(三氟甲基）苯甲基] α坐-7-基]节醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例54獲得之3_[2_ q [3-(三氟曱基）苯甲基]-2Η-吲唑-7-基]苯甲酸與Ν，Ν-二 甲基乙烷-1，2-二胺獲得標題化合物。產率·· 72% ;熔點： 102至103°C (乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 18(6H, s>, 2.42(2Η, t, /=6.9 Hz), 3. 34-3.43(2H, m), 5.84(2H, s), 7. 19(1H, dd, J= 8.2, 7.1 Hz), 7.50-7.63(4H, m), 65'7· 72〇H, m), 7. 73-7. 85(3H, m), 8. 21-8. 30(1H, m), 8. 40(1H, s), 8.47 (1H, t, /=6. 9 Hz), 8.65(1H, s). 實施例57 286 321327 201010977 氰基乙基）-3-[2令甲氧基苯甲基）吾射+基] 苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例64獲得之3-[2-(3-甲氧基苯甲基）L坐_4_基]苯甲酸與3_胺基丙猜 獲知心題化合物。產率：69% ;溶點：至丨77UHf_ 己烷）。 'H-NMR (DMSO-de) ^ : 2 Rir9H + r ^•«1(2H, t, /=6.4 Hz), 3.54(2H, Ο ο q，/=6. 4 Hz), 3. 72(3H，s) ς „ n，s)，5. 63(2H，s)，6. 83-6. 98(3H， m)，7. 21-7.30(2H，m)，7 q7nu Λ ^37(1Hs dd, >8.6, 6.9 Hz), 7.60-7.69(2H, m), 7. 84~7. 95(2H, m), 8. 16-8. 21(1H, m), 8.7U1H，d，/=0.8 HZ)’ 8.98(1H，t J=6 4 Hz) 實施例58 N鲁經基乙基）-3-[2-(3〜f氧基苯甲基）普1峻_4_基] 苄酿胺 使用與實施例3相同方式白畚 4々式，自參考例64獲得之3-[2- (3_甲氧基苯甲基基]苯甲酸與2_胺基乙醇 獲得標題化合物。產率：52%;炫點：176至17?。以乙酸乙 酯-己烷）。 'H-NMR (DMSO-de) (5 ： 3. 3〇-s 4lr〇u 、。 ^·41(2Η, m), 3. 54(2H, q, /= 6.0Hz), 3.72(3H，s)，4.75(1H 十 r R .
t, /=6.0 Hz ), 5.63(2H, s), 6. 82-6. 97(3H, m), 7 ig—7 9Q iy 7.29(2H, m)，7.36(1H，dd， ^=8.6, 6.9 Hz), 7.57-7 67Γ9Η 、-7 *b^2H, m), 7.82-7.93(2H, m), 8. 14-8. 19(1H，m), 8.57(lH 十 r c Λ u、 t, /=6.0 Hz), 8. 72(1H, d, J=0. 8 Hz). 321327 287 201010977 實施例59 N-(2-氰基乙基）一3一[2一(2__氟苯甲基）_2H—吲唑_4_基]爷醯 胺 使用與實施例3相同方式，自參考例67獲得之3-[2-(2-氟苯甲基)-2H-吲唑一4_基]苯甲酸與3_胺基丙腈獲得 標題化合物。產率：8U;熔點· 165至166<3c(THF_己烷）。
^-NMR (DMSO-da) d ： 2.81(2H, t, >6. 5 Hz), 3. 54(2H, q, /-6. 5 Hz), 5.75(2H, s), 7. 13-7.45(6H, m), 7.60-7.70C2H, m), 7.86-7.95C2H, m), 8. 18(1H, t, /=1. 6 Hz), U〇(lH，s)，8·96(1Η，t ^6 5 Hz). 實施例60 3-[2-(2-氟苯甲基）_2{1~。弓丨11坐 胺 ~4-基]-N-(2-經基乙基）苄酿 便用與實施例3相同大—Λ A ^ .. w ^ J方式，自參考例67獲得之3-[ (2氣本曱基）_2Η-π引 標題化合物。產率:58%./]苯甲酸與2-胺基乙醇獲 °，熔點：159 至 160°ΓΓΤΤίΡ P — !H-NMR (DMSO-de) d : 3 37r9lI 至 160 C(·-己院 -SOH ；(2H； 6V；6·； Η2)· 3·54" 7.14-7·43(6Η，m)，7.56 . Z )，5·75(2“ 8.n(lH，s)，8.55(1H t /，"°，7.83-7·93(2Η， 實施例 61 J Hz), 8.70(1H, S). N_(2-氰基乙基）_3—[2弋3、 胺 氟本曱基）-2Hm4—基]节 使用與實施例3相同方— 工’自參考例7()獲得之3 321327 288 201010977 (3_敦苯甲基）”坐冬基]苯曱酸與3_胺基丙猜獲得 標題化合物。產率：68% ;炫點：17〇至nrc (㈣己 «(μ_6)π.81(2η，w=6 4Hz) 3 54(2h， q, /=6.4 Hz), 5.69C2H, s)> 7.08~7.28(4H, m), 7.34- 7.44(2H, m), 7. 60-7 6Qr9H 、. m), 7.87-7.95(2H, m) 8.16-8.2K1H, m), 8.74C1H, d, /=〇.8Hz), 8. 96(1H, t, /=6.4 Hz). 實施例62 o 3-[2-(3-氟苯甲基）-2Hn4_基]—N_(2_經基乙基）节酿 胺 使用與實施例3相同方式，自參考例7G獲得之3-[2_ (3-广苯甲基）-2nm4—基]苯甲酸與2_胺基乙醇獲得 標題化合物。產率：46% ;炼點：187至188以曹一已院）。 Ή-NMR (DMSO-,0 ,：3.36(2h, q, i=6.0 Hz), 3. 54(2H, 〇 d，J-6.0 Hz)’ 4. 73(1H，t，/=6.0 Hz ), 5.70(2H，s), T.〇8-7.28(4H, m), 7. 32-7. 45(2H, m), 7. 55-7. 70(2H, m), T.83-7.93(2H, m), 8. 17(1H, s), 8. 55(1H, t, /=6. 0 Hz) 8.74(1H, S). 實施例63 N (2-氰基乙基)—3〜[2一(4—氟苯曱基)普吲唑_4一基]苄醯 胺 用與實施例3相同方式，自參考例73獲得之 3-[2~ 亂苯甲基）-2H”引唑基]苯曱酸與3_胺基丙腈獲得 座丰· 74% ;熔點：133至134 C (乙酸乙酯- 289 321327 201010977 己烧）。 ^-NMR (DMSO-de) δ ：2 %U9u + r ,/=6-4 Hz), ,66(2H I；28； ' t6·4^ 3'54(2H' 7.48(3H, m)，7.59-7 69(¾ h 28(3H, "°，7.32_ 〇H，W，.5HZ); , ^ ' ·：5'7·95(2Η->> 8·17 7=6. 4 Hz). 4(1H，U=UHZ)，8.96(1H，t， 實施例64 ο 3-[2-(4-氟苯甲基）—2H_ 胺 坐4—基]-f(2-羥基乙基）苄醯 使用與實施例3相同方彳, 73 3-t2- 4# 备玄 土]本甲酸與2-胺基乙醇獲得 铩碭化合物。產率：66% ;熔 更 己院）。 至138 C (乙酸乙醋- W-NMR (DMSO-也）5 : 3 37r9u
q, /=6. 0 Hz) S R4/9H 1 >6.0Ηζ)，4.73(1H，t Η nH、 3· 54(2H, 〇 -7 28ΠΗ n 7 Q1 ， 6· 〇 Hz), 5. 66(2H，s)，7. 11 .(3H，m)，7.31-7.48(3jj γ
H7.93(2H，m)，8.17(1H j λ 7·57—7·66(2Η，A -,ηζ),8,2〇η, 8·—- 實施例65 使用與實施例3相同方式，自參考例-
(3-氯-4-氟苯甲基)-2H、吲唑—4 L 獲得標題化合物。產率：69% : 1甲酸與3‘胺基丙腈 _，炫點：165至166。(：（乙酸乙 321327 290 201010977 酯-己烷）。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 2 r9u t, /=6.4 Hz), 2.94C2H, q, /=6.4 Hz), 5.07(2H β 〇 、 c o / ’s)，6.62-6.69(lH，m)，6.73- .3 3H, m), 7. 00-7. l〇(3H, m)> 7. 26-7. 36(2H, m), 7.59 =，sX 8.細，s), 8.36(1h，w=6 4Hz). 實施例6 6 Ο 342-(3-氣+氟苯甲基），^4_基]_n令經基乙基〕 卞醯胺 使用與實施例3相同方彳, „ ^万式’自參考例76獲得之3-[2- (3-氯-4-氟苯甲基）-2Η~吲吔、j甘Ί Λ ^ 5丨坐~4~基]苯曱酸與2-胺基乙醇 獲得標題化合物。產率：4?。/ · ^ 千4以’熔點：177至178°C(乙酸乙 酯-己烷）。 H-NMR (DMS0~c?6) (5 · 3 37Γ9Η r q, /=6.0 Hz), 3.54C2H, >6.0 Hz), 4. 72(1H, t τ c Λ 7 90 /=6-〇 Hz), 5.67(2H, s), 7.22-7.27C1H, m), 7.32-7 42rqw 、 ο ^3-,94(2H, m), S.IKIhT, 7'56"7,69(3H，m" 8-750H, s). (1H’S)’8.55(1H，W=6.〇Hz)， 實施例67 4-基]节 胺 ^(2-氰基乙基）—3-[2令氯^基）|十坐_ 使用與實施例3相同方式，ώ rq ^ ^ 々式，自參考例79獲得之3-[2 (3~虱本甲基）_2丑-吲唑、4〜其〕 θ5 丞」本Τ酸與3-胺基丙腈獲名 今示喊化合物。產率：82% ;熔點· 1βς W點.185 至 己烷） H'NMR (DMS0—&) n.8l( U1J，士，/=6. 4 Hz)，3. 54(2H， 321327 291 201010977 Q，/-6.4Hz)，5.68(2H，s) 7.22_„7.46(6H，m)，7.59-7. 69(2H, m), 7. 86-7. 95(2Η> m) 8. 18(1H, s), 8. 75(1H, sX 8.96C1H, t, /=6.4 Hz) 實施例68 * 3-[2-(3-氯苯甲基）—2Hi嗅〜4—基]鲁（2_經基乙基）节醯 〇 〇 使用與實施例3相同方式，自參考例79獲得之3_[2_ (3氯苯甲基）-2H-n引啥〜4、基]苯甲酸與2_胺基乙醇獲得 才示題化合物。產率：59%;炫點：挪至2()3Qc(THF-己烧）。 MMR ⑽㈣eW : 3.36(2H，q，/=6.0 Hz)，3.54(2H， q, /-6.0 Hz), 4.73(iH, t, /=6.0 Hz ), 5.69(2H, s), 7.21-7.46C6H, m), 7.57^7. 68(2H, ffl), 7.89(2H, dd, /=8.1, 4.4 Hz), 8.17(1Hj sX 8 55〇h> t> /=〇 8. 75(1H, s). 實施例69 N-(2-氰基乙基）-3|(3,4'二氟苯甲基 苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例82獲得之3_[2_ 二氟苯甲基）基]苯甲酸與3_胺基丙腈 獲付標題化合物。麵：74% ;熔點：191至 卜 己烷）。 腿⑽CW6)<5:2.81(2H w=64 ./=6.4 Hz), 5.67C2H, s)j 7>17_7.29(2Hi ffl； 73^ 7.54(3H，m)，7.58—7.69 ⑽，W，U6-7.97(2H，m)，8l8 321327 292 201010977 (1Η, t, /=1. 6 Hz), 8.73(1H, s), 8. 96(1H, t, >6. 4 Hz). 實施例70 3-4-二氟苯甲基）-2H-呷唑_4_基]_n__(2-羥基乙基） 苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例82獲得之3-[2- (3’ 4-一氟苯甲基）_2h_吲唑基]苯曱酸與2_胺基乙醇 ο 獲付標題化合物。產率：67% ;熔點：116至117ΚΤΗ{?一 己烷）。 H NMR (DMSO-de) δ ： 3. 37(2H, q, /=6.0 Hz), 3. 54(2H, =J6.0 Hz)，4.73(1H，t, /=6.〇 Hz )，5.67(2H, s)， •17 7. 29(2H, in), 7. 33-7. 53(3H, m), 7. 57-7. 68(2H, m), >6 07H_H’m)，8.17(1H，t J=1.6HZ)，8.55(1H，士， 2 Z)，8.74(1H，d，M"z). 貫施例71 〇 节醯胺(3氯5氣本甲基）1°引唾~4一基]-Μ-氰基乙基: 使用與貫施例3相 . (3-氣-5-氟苯甲基二式’自參考例85獲得之3-[2- 獲得標題化合物。產狀'4炫基]苯甲酸與3一胺基丙腈 已烷）。 c，熔點：207至208。(：（1'卵- ^NMR (DMSO-c/o) d ：2 q，W.4Hz)，5·7〇 . 2H，七 >6.4Hz)，3.54(2H， 7.61.7 J；2：\7·17-7·34^ ^ 7·35- (1H，s)，8.76(ih，s) 8 = H7.87_7.97(2H，m)，8.19 人 8·97(1Η，t，/=6.4 Hz). 321327 293 201010977 實施例72 3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）μ k 节醯胺 2Hm基]1(2,基乙基） (3_::與同方式，自參考例8_之3-[2- ^r ',a ^ 2H~吲唑~4-基]苯曱酸與2-胺基乙醇 獲付私題化合物。產率 己烷）。 m/g，熔點：188 至 189<t(THF_ !H-NMR (DMSO-ώ) (5 : Q 〇7,οττ 〇 q，>5.9HZ)，4.73(1H t(2H’q，J=5.9Hz)，3.54(2H， 7·17-7·32(3Η，m)，4 f 5·9 HZ)，5.7〇(2H，S)， 93C2H, m), 8.16J；4 ^ ^
Hz), 8.77(1H, s). 8.2l(1H，m)，8.56UH，t，付.9 實施例73 3-(2-苯甲基一2H-吲唑, 〇 使用與實施例3相同方式H基乙基）卞酿胺 苯甲基基)笨方甲t’自參考例88獲得之3~(2-合物。產率：79% ;炫點.2與3—胺基丙腈獲得標題化 VNMR (DMS〇.,〇 , "2；8；^3 - ^ S tj 7'6-2Hz)* 3·53(2Η, ^.69(2H, m), 7.86-7 94； ^ ^ Β.960Η, t, i：；"8*15-8·210^^ δ·71 貫施例7 4 3-(2-苯甲基一 2Η-吲唑〜4盆、χ 使用與實施例3相同 J方式，自參考例88獲得之3-(2- 321327 294 201010977 苯曱基-2H-吲唑-4-基）笨甲酸與2_胺基乙醇獲得標題化 合物。產率.67%，炫點：至167它（thf_己烧）。 •H-NMR (DMSO-ώ) d ： 3. 36(2H, q, >5. 9 Hz), 3. 54(2H, q, /=5.9 Hz), 4.73(1H, t, /=5. 9 Hz), 5. 67(2H, s), 7.21-7.4K7H, m), 7. 57-7. 66(2H, m), 7. 83-7. 92(2H, m) 8.13-8.19(1H, m), 8. 56(1H, t, /=5. 9 Hz), 8. 72(1H, s) 實施例75
〇 N-(2-氰基乙基）-3-[2-[(6—甲氧基㈣_2_基）曱基]普 吲唑-4-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例91獲得之3_[2一 [(6-甲氧基价2-基）f基卜2Hm 胺基丙腈獲得標題化合物。盡、玄.n ^ 以曹-己烧）。 產率m點]45至146 ^-NMR (DMSO-de) (5 : 2 Rnrou . /=,2 Hz), 3.81(3h；s)( H57W=6·2^ 3·53^ /=7.2Hz)，6·74(1Η，d，扣8 3 〇(2H，S)，6.69(1H，d， Hz)，U8(1H，dcW=8.3, 7 . Z)’ 7.26(1H，d，^6.1 7.86-7.95(2H，m)，8·16~8 2ln Z)’ 7’6卜7.7〇(3H’ m)’ (1H, t, /=6.2 Hz). .2l(1H，m)，U3(1H，S)，8.96 實施例76 N-(2-羥基乙基）-3-[2~[(6〜甲 吲唑-4-基]苄醯胺 氧基α比啶-2-基）甲基]-2H_ 參考例91獲得之3-[2-吲唑-4-基]苯曱酸與2- 使用與實施例3相同方式，自 [(6-曱氧基吡啶-2-基）曱基 321327 295 201010977 胺基乙醇獲得標題化合物。產率：6〇%;熔點：1〇4至1〇5 °C(THF-己烷）。 WMR (DMSO-cie) 5 : 3.36(2H，q, /=6.2 Hz)，3.54(2H， q’ /=6.2 Hz)，3.81(3H，s)，4 73(1H, t，J=6 2 Hz)， 5. 70(2H, s), 6. 69(1H, d, /=7. 2 Hz), 6.74(1H, d, /=8.0 Hz), 7.26C1H, d, /=7.2 Hz), 7. 33-7.42(1H, m), 7.55-7.70C3H, m), 7.83-7. 94(2H, m), 8. 14-8.21 (1H, m), 8.55(1H, t, /=6.2 Hz), δ.74(1Η, s). ϋ實施例77 亂基乙基）_6-[2·~「3~·Γ —名 ϊβ·η·、·μ· Ν I二齓曱基）苯曱基]-2Η-吲唑 -4-基>比咬-2-羧醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例93獲得之6-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]，1哇+❹比咬_2_叛酸與3_ 胺基丙腈獲得標題化合物。產率：38%;熔點：178至179 C(乙酸乙醋-己炫）。
^-NMR (DMSO-de) (5 ： 2. 89Γ9ϊί + r . °^2H, t, /=6.2 Hz), 3.63(2H, Q，>6. 2 Hz), 5.8K2H, s) 7 ,9,lu , n 广 Λ 7·42(1Η, dd, /=8.5, 7.0 Hz), 7. 55-7. 63(1H, m), 7.65-7 7?r9u 、 。ηΛ · Γ2(2Η，m), 7. 73-7. 87(3H，m)， "〇-8.06(lH，m)，8. 14(1H 十 Γ 7 Λτ 、Λ ^ 〇Hz), 8. 20-8. 26(1H, m), 9. 00~9. 09(2H, m). 實施例78 N-(2-羥基乙基）-6-[2~[3〜( -4-基]咣啶-2-羧醢胺 二敦甲基）苯甲基]-2H-吲唑 使用與實施例3相同方式，自參考例93獲得之6-[2- 321327 296 201010977 [3-(三氟甲基）苯甲基]-2Ηι唾_4_基]吡啶_2_羧酸與2_ 胺基乙醇獲得標題化合物。產率：27% ;炫點：15〇至151 °C(乙酸乙酯-己烷）。 &眶（_-d6)5:3.48(2H，q，>5.9Hz)，3.63(2H， q，>5.9HZ)，4.98(1H，w=：5 9Hz)，5.88(2h，s)，7.42 (1H, dd, /=8.5, 7.0 Hz), 7. 56-7. 64(1H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 7. 76(1H, d, /=8.5 Hz), 7. 80-7.87(2H, m), 7. 99-8.〇6(1H，m)，8.13(1H，t，>7 GHz)，8.2Q_8 27(ih, 以 m)，8·咖’ W=5.9Hz)，9 〇6(1H，s) 實施例79 N一（2-氰基乙基）-2-[2-[3、f -友 m 、 ,w Ί L (二齓曱基）苯甲基]-2H-吲唑 -4-基]吡啶-4-羧醯胺 使用與實施例3相同方彳... rq ,故 万式，自參考例95獲得之2-[2-
[3-(三鼠甲基）苯甲基]_2H ^^ ^ ^ _ 51唑一4一基]吡啶-4-羧酸與3_ 基丙腈獲得標題化合物。 λ ^ 產率.28% ;熔點：147 至 148 〇 C(乙酸乙酯-己烷）。 'H'NMR (DMSO-de) d ： 2 84Γ9Π Q 「β Q c。 *δ4(2Η> t, /=6.2 Hz), 3.58(2H, q，>6· 2 Hz)，5. 85(2H d ， U5(7H，m)，8.42(1H,〇 ’ .38_7.48(1H，m)，7.54_
⑽，认 9.27UH，t，只.3HZ)，9.13 實施例80 Z N-(2-羥基乙基）_2_[2〜[3 _ +基]吼唆—2—竣_ (二氟甲基）苯甲基].-η引。坐 使用與實施例3相同方 式’自參考例95獲得之2-[2- 321327 297 201010977 [3-(三氟甲基）苯甲基]-2Hi唾+基]n比咬+緩酸與2 胺基乙醇獲得標題化合物。產率：55%;熔點：5〇至51。(;（乙 酸乙酯-己烷）。 lH.(_-d6)n4_，q，/=5.9Hz)，3.56(2H， q, >5. 9 Hz), 4. 79(1H, t, /=5. 9 Hz), 5.85(2H, s), 7 37 -T.46(1H, m), 7.55-7.86(7H, m), 8.44(1H, s), 8 83-8. 93(2H, m), 9. 13(1H, s). 實施例81 〇 N-(2-氰基乙基）-5-[2-[3~(三i曱基）苯甲基]_2H_i唾 -4-基]吡啶-3-羧醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例97獲得之5—[2_ [3-(三氟甲基）苯甲基]_2111哇_4一基]吼咬_3_致酸與卜 胺基丙腈獲得標題化合物。產率：75% ;溶點：192至193 °C(THF-己烷）。 ^-NMR (DMSO-ds) (5 ： 2.82(2H, t, /=6. 2 Hz), 3. 57(2H, Q q, /-6. 2 Hz), 5.79(2H, s), 7. 31-7.46(2H, m), 7.54- 7. 75(4H, m), 7. 81(1H, s), 8.51(1H, t, /=2. 3 Hz), 8.90 OH, s), 9. 05(1H, d, >1.9 Hz), 9. 12(1H, d, /=1. 9 Hz), 9. 16(1H, t, /=6.2 Hz). 實施例82 N-(2,基乙基）_5—[2—[3〜（三氣甲基）苯甲基]_2H_十坐 一 4一基]吡啶-3-羧醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例97獲得之5_[2_ (―氟甲基）苯甲基卜2fj-吲唑_4-基]吡啶-3-羧酸與2- 298 321327 201010977 胺基乙醇獲得標題化合物。產棄· 。/ 座旱.34% ;熔點：185至186 t：(THF-己烷）。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3 39Γ?ϊί r r r c n C2H> q, /=5. 9 Hz), 3. 56(2H, q, /=5.9 Hz), 4. 77(1H, t , c , ,on ,, L> ^-5.9 Hz), 5.79C2H, s), 7. 30-7. 45(2H, m), 7. 54-7 U(a^ 、7。 + r 0 , * r4^H, m), 7. 81(1H, s), 8.51 9 04ΠΗ d' 8*77〇H，ts /=5·9Ηζ). 8.9K1H, s), 鲁，，J=1.9HZ)’ 9.08(1H，（W=1.9Hz). Ο 實施例83 N-(2-氰基乙基）-4-[2-[3—(二龜 ,^ Ί 、—氣甲基）苯甲基]-2H-吲唑 -4-基>比咬-2-叛醯胺 使用與實施例3相同方式，ό rQ 』万式，自參考例99獲得之4-[2- [3-（二氟曱基）苯甲基]—21^^^ 胺基丙腈獲得標題化合物。產车4:基]°比咬一2_叛酸與3一 。以,_己院）。 產率._熔點：166至167 H-NMR (DMSO-de) <5 · 2 8^Γ9ϊϊ 〇 ,β 0 ττ Λ . Κ ^ >6.2 Hz), 3.60(2Η, Q，>6.2 Hz), 5.82C2H, s) 7 7 7 70,0U 、 Λ r*3^~7.46(2H, m), 7.55- 7. 72(3H, m), 7. 73-7. 82Γ2Η 、 i qH , , , ( H’ 7·99(1Η，dd，>4.9, •9 Hz)，8.34UH，d，/=1·9Ηζ)
8.90(1H, s), 9.24(1H, t J-R 9 T b. 2 Hz) 實施例84 ^}-(2-趣_基乙基）-4-[2-[3_^二* -4-基]吼咬-2_緩_ (二氣甲基）苯甲基]鲁t坐 使用與實施例3相同方式，白 Γ-ϋ 自參考例99獲得之4-[2- L3-(二氟曱基）苯曱基]__2Η— t 基]吡啶_2_羧酸與2- 321327 299 201010977 胺基乙醇獲得標題化合物❶產率：68% ;溶點：131至132 °C(乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR mSO-ώ) δ ： 3.43(2H, q, /=5.8 Hz), 3. 57(2H, q, /=5.8 Hz), 4.83(1H, t, >5.8 Hz), 5.82(2H, s), 7. 38-7. 46(2H, m), 7. 55-7. 72(3H, m), 7. 72-7. 82(2H, m), 7. 97(1H, dd, /=4.9, 1.9 Hz), 8. 33(1H, s), 8.73-8.82 (2H, m), 8.90(1H, s). 實施例85 〇 N-(2一氰基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1，3-苯并 噁唑-4-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例1〇2獲得之3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]_1，苯并噁唑一4_基]苯甲酸與3一 胺基丙腈獲得標題化合物。產率：66% ;熔點：117至118 °C(乙酸乙酯-己烷）。 丽R (CDC13) <5 : 2.77(2H，t，J=6. 3Hz)，3. 74(2H，q， 〇 J=6-3Hz), 4. 38(2H, s), 6.77(1H, br s), 7. 35-7. 62(7H, m), 7.68(1H, s), 7.81(1H, d, J=7.8 Hz), 8.11(1H, d, >7.8 Hz), 8.37(1H, t, J=i.8 Hz). 實施例86 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[3—(三氟甲基）苯曱基]_“ 3_苯并 噁峻-4-基]苄醯胺 使用與實施例22相同方式，自參考例1〇2獲得之3_ [2-[3-(三說曱基）苯曱基一苯并福唑_4_基]苯甲酸與 2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：47% :熔點：丨至a〗 321327 300 201010977 °c(乙酸乙酯-己烷）。 ]H-NMR (CDCls) δ ·* 2. 70-2. 79(1H, m), 3. 64(2Η, q, J=5. 1 Hz), 3. 84(2H, q, J=5. 1 Hz), 4.37(2^ s), 6.82C1H, br s)，7. 34-7. 61(7H, m), 7.68(ih，s)，7.79(1H, dt，J=7. 5, 1·5 Hz)，8.07(1H，dt，J=7.5，15 HZ)，8.3K1H，t， J=l.5 Hz). 實施例87 N-(2-羥基乙基）-3-[2_[3-(三氟甲基）苯甲基]一1，3-苯并 ® 噁唑-7-基]苄醯胺 使用與實施例22相同方式，自參考例1〇4獲得之3-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1，3~苯并噁唑-7-基]苯甲酸與 2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：59%;熔點：122至123 °C (乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCh) d : 2. 43(1H, br s), 3. 68(2H, q, J=5. 1 Hz), 3. 87(2H, q, J=5. 1 Hz), 4. 38(2H, s), 6.62(1H, br Q s), 7. 36-7. 63(6H, m), 7. 66-7. 71 (2H, m), 7. 78(1H, d, J=8.4Hz), 7.93(1H, d, J=7. 8 Hz), 8.21(1H, s). 實施例88 N-(2-氰基乙基）-3-[i_曱基_2-[3-(三氟甲基）苯甲基] -1H-苯并咪唑-4-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例1 〇9獲得之3-[ 1 -甲基-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1H-苯并咪唑一4_基]苯曱 酸與3-胺基丙猜獲得標題化合物。產率：4〇% ;熔點：Mg 至169°C(乙酸乙酯-己烷）。 321327 301 201010977 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 73(2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 63(3H, s), 3. 69(2H, q, J=6. 3 Hz), 4. 42(2H, s), 7. 20-7. 62(9H, m), 7.82(1H, dd, J=6.3, 1.5 Hz), 8. 15(1H, dt, J=6. 3, 1. 5 Hz), 8. 44(1H, s). 實施例89 N-(2-羥基乙基甲基_2_[3_(三氟甲基）苯甲基] -1H-苯并味唾-4-基]苄醢胺 使用與實施例3相同方式，自參考例1〇9獲得之3_[ΐ-Ο 甲基一2一[3一（三氟甲基）苯甲基]-1Η-苯并咪唑-4-基]苯甲 酸與2-版基乙醇獲得標題化合物。產率：45% ;溶點：147 至148C(乙酸乙g旨-己院）。 ]H-NMR (DMSO-de) ： 3. 30-3. 42(2H, m), 3. 45-3. 61C2H, m), 3.76C3H, s), 4. 49(2H, s), 4. 74(1H, br s), 7. 34(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 47-7. 62(6H, m), 7. 75(1H, s), 7. 81(1H, d, J-7. 5 Hz), 8. 31-8. 38C2H, m), 8. 48-8. 52(1H, m). ◎ 實施例90 N-(2-氰基乙基）-3 一 [2-[3_(三氟甲基）苯甲基]味唑并 [1，2-a] °比®定-8-基]节酿胺 使用與實施例3相同方式，自參考例U1獲得之3_[2_ [3-(三氟曱基）苯甲基]咪唾并π，2ι]吼咬_8_基]苯甲酸 與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：_ ;溶點：126 至127°C (乙酸乙醋-己燒）。 lH.(CDCl3)5:2.73(2H，t，J=6.6Hz)，3.69(2H，q， J-6.6Hz), 4.23(2H, s), 6. 87(1H, t, J=6. 9 Hz), 7.22- 321327 •302 201010977 7.26C1H, m), 7.30(1H, d, J=6. 6 Hz), 7. 40-7. 60(5H, m) 7.80-7.92C2H, m), 7. 98(1H, dt, 8, 1.5 Hz)! 8. 03(1H, dd, J=6.9, 1.2 Hz), 8.43(1H, t, J=1.5Hz) 實施例91 · N-(2-經基乙基）—3__[2—[3_(三氟曱基）苯甲基]珠唾并 [1, 2-a>比啶-8-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例⑴獲得之3—[2_ [3_(三氟曱基）苯甲基]w米唾并[^一小比咬_8_基]苯甲酸 Ο與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：⑽；溶點：136 至137C(乙酸乙醋-己烧）。 tra^CDCh) 5 :2.20UH，brs)，3.47(2H，t，j=4 8 Hz), 3.63(2H, q, J=4.8 Hz), 4.21(2H, s), 6.84(1H t :=6.6 Hz), 7.21-7.26(2H, ra), 7.36-7. 57(5H, m), 7.78 (1H，d，J=7. 5 Hz)，7. 83(1H，brs)，7.89(1H，d, J=8. 1
Hz), 8.00(1H, dd, J=6.9, 1.2 Hz), 8.30(1H, s) q 實施例92 ’ · N-(2-氰基乙基）-3 一 [2_[3一（三氟甲基）苯甲基 >比唑并 [1，5-a]嘧啶-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例117獲得之3_[2_ [3-(二氟甲基）苯甲基]π比唑并[丨，5_a]嘧啶_7_基]苯甲酸 與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：gw ;溶點· Mg 至154°C (乙酸乙酯-己烷）。 H-NMR (CDCh) δ . 2. 78(2H, t, J=6. 2 Hz), 3. 76(2H q J=6.2Hz), 4.27C2H, s), 6. 54(1H, s), 6.68(1H, br s)! 321327 303 201010977 6.91C1H，d，J=4.3Hz)，7. 40-7. 47(1H，m)，7.48-7. 54(2H， m), 7. 61(1H, S), 7. 68(1H, t, J=7. 9 Hz), 7. 97(1H, d, >8.1 Hz), 8. 27(1H, d, J=8. 3 Hz), 8. 48-8. 52(2H, m). 實施例93 N-(2-經基乙基）__3_[2_[3一（三氟曱基）苯甲基]n比唑并 [1，5-a],啶-7-基]苄醯胺 2-版基乙醇（7.56//L, 0.18 mmol)添加至參考例in 獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基>比唑并[L 5—a]嘧啶 © -7—基]苯甲酸（60 mg, 0. 15 mmol)與 DMTMM(53. 1 mg, 〇· 18 mmol)之甲醇（1乩）溶液，且該混合物於室温攪拌5小時。 減壓漢縮反應溶液，添加飽和碳酸氳鈉水溶液後接著以乙 酸乙醋萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質 經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯-曱醇1〇〇 : 〇—9〇 : 1〇)且 由已酸乙酯-己烷結晶’製得30 mg之標題化合物（產率45%) 為晶體形式。熔點：127至128°C。 Q 'H-NMR (CDCh) δ ： 2.43(1H, br s), 3. 66(2H, q, J=5.4 Hz), 3. 85(2H, brs), 4. 26(2H, s), 6.53(11, s), 6. 71(1H, br s), 6.90(1H, d, J=4. 5 Hz), 7. 44(1H, d, J=7. 6 Hz), 7. 47-7. 54(2H, m), 7. 61(1H, s), 7. 65(1H, t, J=8. 0 Hz), ^•96(1H, d, J=8. 0Hz), 8.24(1H, d, J=8. 0 Hz), 8.47C1H, s), 8.49(1H, d, J=4.2 Hz). 實施例94 氰基乙基）_3_(2-[[3-(三氟甲基）苯基]胺基][1，2,4] 三唑并[1, 5-a]吡啶-8-基）苄醯胺 304 321327 201010977 參考例122獲得之3-(2-[[3-(三氟曱基）苯基]胺基] [1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基）苯曱酸（8〇 mg，0.201 mmol)、3-胺基丙腈（0. 016 mL，0. 221 mmol)、HATU(91. 6 mg， 0.241 mmol)與 N，N-二異丙基乙基胺（0.042 mL，0.241 mmol)之DMF(1. 6 mL)溶液於室溫攪拌3小時。將水倒至反 應溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且 以無水硫酸鎮脫水後，減壓蒸顧去除溶劑。殘質經；s夕膠管 柱層析純化（乙酸乙酯）且由己烧與乙酸乙酯結晶，製得 Ο 68. 4 mg之標題化合物（產率76%)為固體形式。熔點：214 至 215°C。 'H-NMR (DMSO-c/e) δ ： 2. 81(2H, t, /=6.5 Hz), 3. 55(2H, q, /=6. 5 Hz), 7. 15-7. 26(2H, m ), 7. 53(1H, t, /=8. 0 Hz), T. 65(1H, t, /=8. 0 Hz), 7. 89-7. 97(3H, m), 8.21(1H, br s), 8. 34-8. 41(1H, m), 8. 49(1H, t, /=1. 6 Hz), 8. 89(1H, dd, /=6.7, 1.0 Hz), 8. 99(1H, t, /=5. 7 Hz), 10.22(1H, ◎ s)· 實施例95 N-（2-羥基乙基）-3-(2-[[3-(三氟曱基）苯基]胺基][H4] 一σ坐弁[1，5-a]°比咬-8-基）节酿胺 使用與實施例94相同方式，自參考例122獲得之3-(2-[[3-(三氟曱基）苯基]胺基三唑并[1>5 一a]〇比 啶-8-基）苯曱酸與2一胺基乙醇獲得標題化合物。產率： 69/，溶點：215至216°C (乙酸乙酯-已燒）。 臟⑽S0-d6) d : 3.38(2H，q，j=5 9 Hz)，3 55(2h， 321327 305 201010977 q, /=5. 9 Hz), 4. 76(1H, t, J=5. 9 Hz), 7. 16-7. 26(2H, m), 7. 48-7. 67(2H, m), 7. 89-7. 99(3H, m), 8. 21(1H, s), 8.35 (1H, d, /=8.0 Hz), 8.48C1H, s), 8. 59(1H, t, J=5. 9 Hz), 8.88(1H, d, /=5.7 Hz), 10.22(1H, s). 實施例9 6 N-(2-氰基乙基側氧基_2_[3_(三氟甲基）苯曱基] -2, 3-二氫-1H-異吲哚-4-基]苄酿胺 使用與實施例3相同方式，自參考例124獲得之3-[1-〇側氧基一2一[3—(三氟甲基）苯曱基]-2,3-二氫-1肜異吲哚 -4-基]苯甲酸與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：63% ; 熔點：191至192X：(乙酸乙酯-己烷）。 H-NMR (CDCh) δ ：2.78(2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 75(2H, q, J=6.3Hz), 4. 29(2H, s), 4. 79(2H, s), 7. 02(1H, br s), ^.38-7. 65(8H, m), 7. 76-7. 93C3H, m). 實施例97 〇 羥基乙基侧氧基-2-[3-（三氟曱基）苯曱基] 2, 3-二氫-1H-異吲哚-4-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例124獲得之3-[卜 側氧基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_2,3_二氫_1H_異吲哚 基]苯甲酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物 。產率：67% ; 炫點：148至149°C (乙酸乙酯-己烧）。 H'NMR (CDCh) 5 ： 2.75(1H, br s), 3. 67(2H, q, J=4. 8 Hz)，3·81(2Η，t，J=4.5Hz)，4.30(2H，s)，4. 79(2H, s)， 6*90(1H, br s), 7. 37-7. 60(8H, m), 7. 77-7. 90(3H, m). 306 321327 201010977 實施例98 1^-(2-氰基乙基）-3-[3-侧氧基-2-[3-(三氟罗基）苯甲基] -2, 3-二氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基]苄醯胺 使用與實施例1相同方式，自參考例128獲得之3-[3-侧氧基-2-[3-（三氟甲基）苯甲基]_2, 3_二氩U，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡啶-8-基]苯甲酸乙酯與3_胺基丙腈，獲得標 題化合物。產率：82%，熔點：217至219°C。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 2.77(2H, t, J=6. 0 Hz), 3. 74(2H, q, O J=6. 0 Hz), 5. 26(2H, s), 6. 64(2H, t, J=6. 6 Hz), 7. 23(1H, d, J=6. 9 Hz), 7. 47(1H, t, J=4. 5 Hz), 7. 50-7. 65(3H, m), 7. 71(1H, s), 7.82C2H, d, J=6. 9 Hz), 8.04(1H, d, J=7. 5 Hz), 8. 29(1H, s). * 實施例99 N-(2-羥基乙基)-3-[3〜側氧基—2_[3_(三氟曱基)笨甲基] -2,3-二氫[1’2,4]三唑并[4,31]吡啶_8_基]苄醯胺
使用與實施例1相同方式，自參考例128獲得之3_[3_ 侧氧基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_2,3_二氫π，2,4]三唾 并[4, 3-a>比咬-8-基]苯甲酸乙醋與2_胺基乙醇獲得標題 化合物。產率：75% ’溶點：148至150°C^ 卞-臓（CDC13) 6 : 2.55(1H，br s)，3·64(2Η，q，j=4.6
Hz), 3.84(2H, t, 1=4.6 Hz), 5.25(2H, s), 6.62(1H, t, J=7. 1 Hz)’ 6.65-6.80(1h，m), 7·3〇(1Η，d，j=6 9 7.46C1H, t, J=7.8Hz), 7. 50-7. 60(3H, m), 7.62(1H d 7.80(2H，d，J=6.9Hz)，8 〇2(ih，d，^ 8 321327 307 201010977
Hz), 8.25(1H, s). 實施例100 N-環丙基-3-[3-側氧基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一2,3、一 氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡啶-8-基]苄醯胺 〜 使用與實施例3相同方式’自參考例129獲得之3 側氧基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一2,3_二氫π，2,4]三/ 并[4, 3-啦咬-8-基]苯甲酸與環丙基胺獲得標題2 物。產率：94%，熔點：157至158°C。 ° Ο ΐ-ΝΜΚ (CDCla) d ： 0. 55-0. 65(2H, m), 〇. 80-1. 〇〇(2h, 2.85-3. GG(1H，m)，5.25(2H，s)，6.26(1H，brs)，6 6’ (1H, t, J=6.9Hz), 7.31(1H, d, J=6. 9 Hz), 7.20-^7 65r4! 7.69C1H, s), 7.75C1H, d, J=7.5 Hz), 7.81(lH, d J=6. 9 Hz), 8. 01C1H, d, J=7.5 Hz), 8.20(1H, s) 實施例101 ’ · N-(3-經，丙基）-3-[3—側氧基_2_[3_(三氟甲基）苯甲基] 〇 -2,3-二氫[1，2,4]三啥并U，3一a]n比咬一8_基]节酿胺土 使用與實施例3相同方式，自參考例129獲得之[3— 侧氧基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_2,3_二氫[m]三唾 并[4,3-a]d8-基]苯甲酸與4_胺基+丁基醇獲得標 題化合物。產率：91%，熔點：148至149°C。 H-臓（CDC13) 6 : 175__19〇(211，m)，2 95(ih，訐 s)， 3. 65(2H, q, J=6. 1 Hz), 3. 72(2H, t, J=5. 6 Hz), 5.25(2H, s), 6.64C1H, t, J=6.9Hz), 6. 70-6.80(1H, br s), 7.31 (1H, d, J=6.6Hz), 7. 40-7.65C4H, m), 7.70(1H, s)j 7_ 8〇 321327 308 201010977 (2H, t, J=6.6Hz), 8.03C1H, d, J=7. 5 Hz), 8. 24(1H, s). 表1顯示實施例1至實施例101獲得之化合物結構。 〇 〇 309 321327 201010977 [表1 ]
實施例1 實施例2 實施例3 OOjO^， F 實施例4 實施例5 實施例6 0 〇9^ ι^ίΤ^Ν ^b7<： 實施例7 實施例8 實施例9 ^7( 产F Or1" ^bTC 實施例10 實施例11 實施例12 外 F 實施例13 實施例14 實施例15 屮丫〜^丫 0 0 \ F F F 實施例16 實施例17 實施例18 ^7( 〜。H 310 321327 201010977
[表1(接續）] 實施例19 實施例20 實施例21 9^； 〜。H 實施例22 實施例23 實施例24 ςΛ 〜。H 實施例25 實施例26 實施例27 ^〜。Η 實施例28 實施例29 實施例30 nr«^. ,ΟΗ 實施例31 實施例32 實施例33 〇Λτ^Η ρΛ〜κ 實施例34 實施例35 實施例36 iprV^、 r/〆 311 321327 201010977 [表1(接續）] Ο
實施例37 實施例38 實施例39 pXK〜。H 實施例40 實施例41 實施例42 \=/ F’ F 〜。Η 〜。Η 實施例43 實施例44 實施例45 〜〇 ^v、 實施例46 實施例47 實施例48 φΛ 〜10 0 / 〇XhN〜- 實施例49 實施例50 實施例51 0〜。H 實施例52 實施例53 實施例54 ^〜。H Λ、 9^〆 6、如 312 321327 201010977 [表1(接續）]
實施例55 實施例56 實施例57 rr^r^0H Ah 實施例58 實施例59 實施例60 〜。H 〜。Η 實施例61 實施例62 實施例63 Si ρΛ〜⑶ (/〆 F 實施例64 實施例65 實施例66 F F gr1〆 F 實施例67 實施例68 實施例69 Si (/〆 F 實施例70 實施例71 實施例72 〇Λ 〜。h F (/〆 a 〇Χβ〜°η c\ 313 321327 201010977 [表ι(接續）]
實施例73 實施例74 實施例75 實施例76 實施例77 實施例78 0〜。Η 實施例79 實施例80 實施例81 0〜。H f F 實施例82 實施例83 實施例84 ·〇Λ 〜。Η ΐφΤ^Η 〜。Η \=/ 一 F 實施例85 實施例86 實施例87 prV^N (ρΛ—- 實施例88 實施例89 實施例90 .(〇rV^H \=/ fi P 314 321327 201010977 [表1(接續）] 實施例91 實施例92 實施例93 〜。h 實施例94 實施例95 實施例96 〜。Η 實施例97 實施例98 實施例99 〜。h 〜。Η 實施例100 實施例101 \=/ F 0
實施例102至141 實施例1G2至141之化合物係藉由各種胺類與參考例 10獲得之3-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并呋喃-4-基] 苯曱酸，使用與實施例3相同方式而合成。所合成之化合 物顯示於表2。 315 321327 201010977[表2]
實施例 編號 R LCMS 實施例 編號 R LCMS 102 \N，Me Η 410 111 Η 506 103 * Η 452 112 * 464 104 * ΧΝ^^ΟΗ Η 454 113 * Me 468 105 480 114 480 106 * Η 481 115 ★ 、N、I *^ΑγΝΗ2 Ο 507 107 S 〜。1〇 514 116 * Η 467 108 * 0 521 117 * 481 109 * Me Me Ί〇η Η 468 118 487 110 * Η 468 119 、νΤ^Ο Η 501 316 321327 201010977 [表2(接續）]
實施例 編號 R LCMS 實施例 編號 R LCMS 120 N Me 502 129 H 491 121 * Η 504 130 494 122 H Me 507 131 \^> H 464 123 *、N〜0 H 509 132 H OH 494 124 H 513 133 * Me H 436 125 515 134 * 丫 Me 424 126 rr*NH H 490 135 H 470 127 529 136 471 128 O'Me 479 137 H 471 317 321327 201010977 [表2(接續）]
i% 實施例 編號 R ------ LCMS 138 *、X0 H --- 521 139 A —-- 521 140 H ——— 521 141 vNXTC〇 H '—一·— 555 實施例142 Ν:==Γ[[3-(三氟曱基)笨基]胺基: 使用與實施例3相同方式，自參考例233獲得之 甲基-2-[[3-(二氟甲基）笨基]胺基]_1Η—苯并味唾+基] 苯甲酸與2胺基乙醇獲得標題化合物。產率：通；熔點： 235 皇 236°C(乙醇）。
!H-NMR (DMSO-c/e) <5* ： g Q，>6. 0 Hz), 3. 79(3H 38(2H, t, /-5. 8 Hz), 3. 5.4(2H,. s), 4. 73(1H, t, /=5. 6 Hz), 318 321327 201010977 7.2K1H，t，>7.8Ηζ)，7·28(1Η，d，>7. 7 Hz)，7. 37(1H， d, /=7. 7 Hz), 7. 43-7. 61(3H, m), 7. 81(1H, d, /=7. 7 Hz), 8. 10(1H, d, /=8. 2 Hz), 8. 43-8. 58(3H, m), 8.66(1H s) 9.44C1H, s) 實施例143 N-(2-甲氧基乙基）-3-[l -甲基-2-[3-(三氟曱基）苯氧基] _1H-苯并11米°坐-4_基]节酿胺 使用與實施例3相同方式’自參考例234獲得之3-[i-❾甲基_2-[3-（二氣曱基）本氧基]-1H-苯并σ米〇坐_4-基]苯甲 酸與2-甲氧基乙烷獲得標題化合物。產率：34% ;溶點： 146至147°C (乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) <5 ：3. 35(3H, s), 3. 51-3. 57(2H, m), 3 65 (2H, q, /=5. 1 Hz), 3. 79(3H, s), 6. 53(1H, br. s. ), 7 28
(1H, d, /=1. 1 Hz), 7. 34(1H, t, /=7. 7 Hz), 7.44-7. 5i(3H m), 7.56(1H, t, /=8. 0 Hz), 7. 71-7. 79(2H, m), 7.86(1h/ Q s), 8.16C1H, ddd, /=8.0, 1.5, 1.2 Hz), 8.32(1H, t! /=1.6 Hz). 5 實施例144 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[i-甲基-243-(三氟甲基） 苯氧基]-1H-苯并味°坐-4-基]苄醢胺 使用與實施例12相同方式，自參考例2料獲得之3一 [1-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯氧基]一1H_苯并咪唑_4—基]笨 曱酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：3〇%; ^點： 185至186°C (乙酸乙酯）。 ”： 321327 319 201010977 'H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 74-3. 90(5H, m), 7. 〇3(lH, br s.), 7. 29-7. 41(2H, m), 7.45(1H, t, /=7. 8 Hz), 7. 51(2H, dd, /=7.7, 3.0 Hz), 7.59-7. 77(3H, m), 7. 83(2H, dd, /=18.0, 7. 8 Hz), 8. 05(1H, s), 8. 20(1H, d, /=7. 7 Hz), 8.35(1H, s), 8.70(1H, t, /=5.9 Hz). 實施例145 N-(2-羥基乙基）-3-(1-曱基-2-[ [3-(三氟甲基）苯基]硫基] -1H-苯并咪吐-4-基）苄酿胺 Ο 使用與實施例3相同方式，自參考例235獲得之3-(1_ 甲基2 [[3 (二氟甲基）苯基]硫基]_1JJ-苯并σ米唾一4一基） 本甲酸與2 -胺基乙醇獲得標題化合物。產率：72%;溶點： 138至139°C (乙酸乙酯-己烷）。 H-NMR (CDCla) δ · 3.29(1H, t, /=5. 4 Hz), 3. 55-3. 64(2H, m), 3.75-3.86(5H, m), 7.03(1H, t, /=5. 6 Hz), 7.29-7.36(1H, m), 7. 37-7. 56C6H, m), 7. 70-7. 79(2H, m), 8.12 q (1H, dt, /=7.8, 1.5 Hz), 8.32C1H, t, /=1.6 Hz). 實施例146 3-[2-(3-氯苯曱基）-1-苯并呋喃_7_基]_恥（2_氰基乙基） 节酿胺 使用與實施例3相同方式，自參考例236獲得之3-[2_ (3-氯苯甲基）-i-苯并呋喃_7_基]苯甲酸與3_胺基丙腈獲 得標題化合物。產率：97%。 !H-麵R (CDC10 5 : 2.77(2H，t，J=6.2Hz), 3.74(2H，q， J=12.4, 6.4 Hz), 4. 12(2H, s), 6.46(1H, s), 6.57(1H, 321327 320 201010977 t, J=5.6Hz), 7. 19-7.33C5H, m), 6.57(1H, dd, J=7. 6 1.2 Hz)，7.50(1H, dd，J=7. 6，1.2 Hz)，7.58(1H t J=7.6Hz), 7.79(1H, dt, J=1.4, 8.0 Hz), 7. 99(1H, dt! J-1.4, 8.0 Hz), 8.21(1H, t, J=l. 6 Hz). 實施例147 3-[2-(3-氣苯甲基M一苯并呋喃_7_基]_N—(2_羥基乙基） 苄醯胺 土 ^ 使用與實施例3相同方式，自參考例236獲得之3_[2一 Ο (3—氯笨甲基卜苯并呋喃-7-基]苯曱酸與2-胺基乙醇獲 得標題化合物。產率：98%。 ^-NMRCCDCIO (5 : 2·54(1Η，s)，3.66(2H，q，j=9. 8, 5.4
Hz), 3. 86C2H, d, J=3.6Hz), 4. 12(2H, s), 6.46(1H, s), 6.6K1H, s), 7.20-7.33(5H, m), 7.42(1H, dd, J=7. 6, 1.2 Hz), 7.49(1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 7.56(1H, t, J=7.8 Hz), 7. 79(1H, dt, J=1.4, 8.0 Hz), 7. 97(1H, dt, q J=1.4, 8.0 Hz), 8.2K1H, t, J=1.6Hz). 實施例148 N-（2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[3-曱基-2-[3-(三氟曱基） 本曱基]-1-苯并π夫喃—7-基]节酿胺 使用與實施例12相同方式，自參考例32獲得之3-[3-曱基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并呋喃-7-基]苯甲酸 與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：62%;熔點：194 至195°C (乙酸乙酯）。 Ή-NMR (DMSO-de) (5 ： 2. 28(3H, s), 3. 85(2H, d, /=5.8 321 321327 201010977
Hz), 4. 30(2H, s), 7.05C1H, br s. ), 7. 30-7. 42(2H, m), 7. 50-7. 67(6H, m), 7. 71(1H, s), 7. 88(1H, d, /=8. 0 Hz), 7. 97(1H, d, /=8. 2 Hz), 8.3K1H, s), 8.78(1H, t, /=5.6 Hz). 實施例149 N-(2-氰基乙基）-3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-1-苯并〇塞 吩-7-基]节酿胺 1N氫氧化鈉水溶液（2. 72 mL，2. 72 mmol)添加至參考 Ο 例200獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并噻吩
-7-基]苯甲酸乙酯（〇· 40 g，0. 91 mmol)之乙醇（1〇 mL)-THF (2 mL)溶液’且該混合物於6(TC攪拌30分鐘。反應溶液 以添加1 N鹽酸（2.72 inL)中和，減壓蒸館去除溶劑。殘質、 3-胺基丙腈（0.078 mL，1.09 mmol)、WSC(0.23 g, 1.36 mmol)、HOBt(0. 18 g，1.36 mmol)與 DMF(7 mL)之混合物 攪拌3小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取 Q 物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。 殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 :丨）且所得晶 體由己烷-乙酸乙酯再結晶，製得〇. 35 g之標題化合物（產 率 83%)。熔點：95 至 98。(：。 H NMR (CDCh) δ 2. 76C2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 73(2H, q, J=6. 3 Hz)’ 4. 27(2H，s)，6. 55-6.750H，m)，7. l〇(lH, s), 7. 31(1H, d, J=7.5Hz), 7. 40-7. 60(6H, m), 7. 69(1H, d, J=7.8Hz)，7·79(1Η, d，J=8. 1 Hz), 7.84(1H，d，J=7.8
Hz), 8. 05(1H, t, J=7.8 Hz). 321327 322 201010977 實施例150 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基] -卜苯并噻吩-7-基]苄醯胺
1N氫氧化鈉水溶液（2. 72 mL，2· 72 mmol)添加至參考 例200獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-卜苯并噻吩 -7-基]苯甲酸乙酯（〇. 40 g，〇. 91 mmol)之乙醇（10 mL)-THF (2 mL)溶液，且該混合物於60〇c攪拌3〇分鐘。反應溶液 以添加1 N鹽酸（2.72 mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、 Ο甘胺醯胺鹽酸鹽（〇.12g，1.09_〇1)、三乙基胺（0.15mL， 1. 09 mmol)、WSC(0. 23 g，1.36 mmol)、HOBt(0· 18 g，1.36 mmol)與DMF(7 mL)之混合物攪拌2小時。反應溶液以水稀 釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫 水後’減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸 乙g曰）且所传晶體由己烧-乙酸乙醋再結晶，製得0.40邑 之標題化合物（產率94%)。 q 熔點：147 至 148°C。 HNMR(CDCh) δ · 4. 18(2H, d, J=4. 8 Hz), 4. 27(1H, s), 5.45C1H, br s), 6.00(1H, br s), 6. 90-7. 00(1H, m), 7. 10(1H, s), 7. 31(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 40-7. 60(6H, m), 7.68C1H, d, J=8. 1Hz), 7. 80-7. 90(2H, m), 8. 10(1H, s). 實施例151 * N-(2-甲氧基乙基）一3_[2一[3一（三氟甲基）苯甲基μι一苯并 噻吩-7-基]苄醯胺 1Ν氫氧化鈉水溶液（1·7〇 mL，17〇咖〇1)添加至參考 321327 323 201010977
例200獲得之3-[2-[3-(三氟曱基）笨曱基]-}-苯并噻吩 -7-基]苯甲酸乙醋（〇. 25 g，〇. 57 mmol)之乙醇（10 mL)一THF (2 mL)溶液，且該混合物於6(rc攪拌3〇分鐘。反應溶液 以添加1 N鹽酸（1. 70 mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、 2-曱氧基乙胺（0.059 mL，0.68 mmol)、WSC(0. 15 g，0.85 mmol)、HOBt(0.12 g，0.85 mmol)與 DMF(4 mL)之混合物 攪拌2小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取 物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。 〇殘質經石夕膠管柱層析純化（己烧：乙酸乙酯=2 : 1)且所得晶 體由己烷-乙酸乙酯再結晶，製得〇. 24 g之標題化合物（產 率 90%)。 熔點：113 至 114°C。 'H NMR (CDCL·) δ ：3. 37(3H, s), 3. 56(2H, d, J=5. 0 Hz), 3. 67(2H, q, J=5. 0 Hz), 4. 27(2H, s), 6. 53(1H, br s), 7. 10(1H, s), 7. 32(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 40-7. 60(6H, m), Q 7. 69(1H，d，J=7. 8Hz), 7. 75-7. 85(2H, m), 8. 04(1H，s). 實施例152 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基;(一卜苯并噻 吩-T-基]苄醯胺 1N氫氧化鈉水溶液（1. 7〇社，1. 70 mmol)添加至參考 例200獲得之3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基一苯并噻吩 -7-基]苯甲酸乙酯（0.25 g，〇.57 mm〇1)之乙醇（5 ‘）_7即 (2 mL)溶液，且該混合物於6(rc攪拌3〇分鐘。反應溶液。 以添加1 N鹽酸（1. 70 mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、 321327 324 201010977 2-胺基乙醇（〇· 〇41 mL，0. 68 mmol)、WSC(0. 15 g，〇· 85 mmol)、HOBt(0. 12 g，0.85 mmol)與 DMF(5 mL)之混合物 攪拌15小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取 物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後’減壓蒸餾去除溶劑。 殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1)，製得 0.25 g之標題化合物（產率97%)為油狀物形式。 !HNMR (CDC13) d ：2.24(1H, t, J=4. 8 Hz), 3.65C1H, q, J=5. 1 Hz), 3. 85C1H, q, J=5. 1 Hz), 4. 27(2H, s), 6. 62(1H, 〇 br s), 7. 11(1H, s), 7.31(1H, d, J=7. 5 Hz), 7.40-7.60 (6H, m), 7.69(1H, d, J=7.5 Hz), 7. 78-7.85(2H, m), 8. 05(1H, s). 實施例153 N-(2-曱氧基乙基）-3-[2-[3-(曱基磺醯基）苯甲基]一卜苯 并π塞吩-7-基]节酿胺 1N氫氧化鈉水溶液（2. 0 mL, 2. 0 mmol)添加至參考例 q 201獲得之3-[2-[3-(甲基確醯基）苯甲基]~1 一苯并嗟吩 -7-基]苯甲酸乙酯（0.3 g, 0.66 mmol)之乙醇（5 mL)溶液， 且該混合物於50°C授拌1小時。反應溶液以添加1 N鹽酸 (2. 0 mL)中和，減壓蒸顧去除溶劑。殘質、2-甲氧基乙胺 (0. 069 mL, 0· 80 mmol)、WSC(0. 17 g，1· 0 mmol)、HOBt (0. 135 g, 1. 0 mmol)與DMF(5 mL)之混合物攪拌3小時。 反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且 以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經；5夕膠管 柱層析純化（乙酸乙酯：曱醇=10 : 1)且由己烷-乙酸乙醋再 321327 325 201010977 結晶’製得0· 27 g之標題化合物（產率85%)為晶體形式。 熔點：131 至 132°C。 ^NMR (CDCh) (5 ： 3.04C3H, s), 3. 37(3H, s), 3. 56(2H, t, J=4. 8 Hz), 3. 67(2H, q, J=4. 8 Hz), 4. 31(2H, s), 6.55 (1H, s), 7. 14C1H, s), 7. 33C1H, d, J-7. 2 Hz), 7.44(1H, t, J=7.5Hz), 7. 50-7. 60(3H, m), 7. 70(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 75-7. 85(3H, m), 7. 86(1H, s), 8. 05(1H, s). 實施例154 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[2-[3-(甲基續酿基）苯甲基] -1-苯并嗟吩-7-基]节酿胺 1N氫氧化納水溶液（2. 33 mL, 2. 33 mmol)添加至參考 例201獲得之3-[2-[3-(曱基磺醯基）苯曱基]-卜苯并噻吩 -7-基]苯曱酸乙酯（0.35 g, 0.78 mmol)之乙醇（5 mL)溶 液，且該混合物於50 C擾拌1小時。反應溶液以添加in 鹽酸（2. 33 mL)中和，減壓蒸顧去除溶劑。殘質、甘胺酿胺 〇 鹽酸鹽（103 mg，0.93 mmol)、WSC(0. 20 g，L17 mm〇1)、 HOBt(0· 16 g，1. 17 mmol)、三乙基胺（〇· i3 mL，〇. mm〇1) 與DMF(5 mL)之混合物挽拌2小時。反應溶液以水稀釋後 以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水 後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙 醋：甲醇=4 : 〇且所得晶體由己烧-乙酸乙醋再結晶，製得 0. 34 g之標題化合物（產率91%)。 熔點：189 至 193°C。 H NMR (de-DMSO) (5 . 3.2G(3H，s)，3.81(2H，d，J=5. 7 321327 326 201010977
Hz), 4. 40(2H, s), 7. 04(1H, s), 7. 35-7. 45(3H, m), 7.49 (1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 55-7. 65(2H, m), 7. 68(1H, d, J=7. 5 Hz), 7.70-7.85C3H, m), 7.89C1H, s), 7.93(1H, d, J=8. 1 Hz), 8. 15(1H, s), 8.75-8.85C1H, m). 實施例155 3-[2-[3-氟-5-(三氟甲基）苯甲基]-i-苯并噻吩一7_基]一N一 (2-甲氧基乙基）苄醯胺 1N氫軋化納水溶液（1.96 mL, 1.96 mmol)添加至參考 Ο例202獲得之3-[2-[3-^-5-(三氟^甲基）苯甲基]一苯并 嗟吩-7-基]苯甲酸乙酯（〇. 3 g, 〇· 64 mmol)之乙醇（1〇 mL) /谷液’且該混合物於5 0 C攪:拌3 0分鐘。反應溶液以添加 1Ν鹽酸（1. 96 mL)中和，減壓蒸顧去除溶劑。殘質、2-甲 氧基乙胺（〇· 064 niL, 0. 74 mmol)、WSC(159 mg, 〇. 92 mmol)、H0Bt(125 mg，0.92 mmol)與 DMF(5 mL)之混合物 攪拌15小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取 Q 物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。 殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=2 : 1至1 : 2) 且由己烷-乙酸乙酯再結晶，製得〇. 22 g之標題化合物（產 率 69%)。 熔點：106 至 107°C。 Η 臓R (CDCI3) 5 . 3. 37(3H，s)，3. 56(2H，t，J=5. 0 Hz)， 3. 67(2H，q，J=5.0Hz)，4. 26(2H，s)，6. 54(1H，m), 7. 14 (1H, s), 7. 18(2H, t, J=9.6Hz), 7. 30-7. 40(2H, m), 7.47 (1H, t, J=8.1Hz), 7. 54(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 71(1H, d, 327 321327 201010977 J=8. 1 Hz), 7. 75-7. 85(2H, m), 8. 05(1H, s). 實施例156 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2-[3-氟-5-(三氟甲基）苯 甲基]-1-苯并嗟吩-7-基]苄酿胺 1N氫氧化鈉水溶液（1. 96 mL, 1. 96 mmol)添加至參考 例202獲得之3-[2-[3-氟-5-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并 嗔吩-7-基]苯甲酸乙醋（〇. 3 g, 0. 64 mmol)之乙醇（1〇 mL) 溶液，且該混合物於50°C攪拌30分鐘。反應溶液以添加1 Ο N鹽酸（1· 96 mL)中和’減壓蒸餾去除溶劑。殘質、甘胺醯 胺鹽酸鹽（87 mg，0.74 mmol)、WSC(159mg，0.92 mmol)、 H0Bt(125 mg, 0· 92 mmol)、三乙基胺（〇. 11 mL，0. 74 mmol) 與DMF(5 mL)之混合物攪拌2小時。反應溶液以水稀釋後 以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水 後，通過小量矽膠以使溶劑減壓蒸餾去除。殘質由己烷結 晶-乙酸乙自旨’製得0. 24 g之標題化合物（產率75%)。 q 熔點：169 至 170°C。 ^NMRCCDCh) 5 ：4. 19(2H, d, J=4. 8 Hz), 4. 26(2H, s), 5.48(1H, m), 6. 09(1H, m), 7. 01(1H, m), 7. 13(1H, m), 7. 18(2H, t, J=9.0Hz), 7. 30-7. 40(2H, m), 7.43(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 55(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 70(1H, d, J=7. 8 Hz), 7.87(2H, d, J=7.8 Hz), 8. 10(1H, s). 實施例157 3-[2-[3-氟-5-(三氟甲基）苯曱基]-i-苯并噻吩_7_基]苄 醯胺 328 321327 201010977 IN氫氧化鈉水溶液（1. 96 ‘，1.96 mmol)添加至參考 例202獲得之3-[2-[3-氟-5-(三氟甲基）苯甲基]-卜苯并 。塞吩-7-基]苯甲酸乙酯（0.3 g，〇 65 mmol)之乙醇（5 mL) 溶液，且該混合物於5(rc攪拌3〇分鐘。反應溶液以添加上 N鹽酸（1. 96 mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、wsc(〇. 16 g，0.92 mmol)、HOBt(0. 13 g，0.92 mmol)與 DMF(5 mL) 之混合物攪拌1小時後，反應溶液添加至28%氨水（l〇 mL) 且該混合物擾拌30分鐘。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙醋 Ο 萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾 去除溶劑。殘質經石夕膠管柱層析純化（己烧：乙酸乙酯=4 : 1至1 : 4)且所得晶體由己烷—乙酸乙酯再結晶，製得% g之標題化合物（產率93%)。 熔點：147 至 148°C。 HNMR(CDCh) δ · 4. 26(2H, s), 5. 60(1H, br s), 6. 10(1H, br s), 7. 14(1H, s), 7. 18-7. 25(2H, m), 7. 30-7. 40(2H, Q m)，7. 44(1H, t, J=7. 2 Hz), 7. 56(1H, t, J=7. 8 Hz), 7.71 (1H, d, J=8. 1Hz), 7.84C2H, d, J=7. 2 Hz), 8. 09(1H, s). 實施例158 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[4-氟- 2-[3-(曱基石黃酿基） 苯甲基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 1N氫氧化鈉水溶液（2. 24 mL, 2. 24 mmol)添加至參考 例203獲得之3-[4-氟-2-[3-(甲基磺醢基）苯曱基]-1-苯 并噻吩-7-基]苯曱酸乙酯（〇. 35 g，0. 75 mmol)之乙醇（5 mL) 溶液，且讓混合物於5(TC攪拌30分鐘。反應溶液以添加1 329 321327 201010977 N鹽酸（2. 24 mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、甘胺醯 胺鹽酸鹽（99 mg, 0. 90 mmol)、WSC(0. 19 g，1. 12 mmol)、 ΗΟΒΐ(0. 15 g，1.12 mmol)、三乙基胺（0.13 mL，0.90 mmol) 與DMF(5 mL)之混合物攪拌2小時。反應溶液以水稀釋後 以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水 後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：曱醇=4: 1)且所得晶體由乙醇-乙醚再結晶，製得0.27 g之標題化合物（產率69%)。 Ο 熔點：107 至 108°C。 沱 NMR (CDC10 占：3. 05(3H，s)，4. 18(2H，d，J=5. 1 Hz)， 4. 31(2H，s)，5.50-5.60(lH，brs), 6. 00-6.15(1H，brs)， 7. 09(1H, t, J=8. 9 Hz), 7. 00-7. 10(1H, m), 7. 20-7. 30(2H, m), 7.45-7. 65(3H, m), 7.76(1H, d, J=7. 8 Hz), 7.80-7. 90(3H, m), 8. 06(1H, s). 實施例159 0 3-[4-氟-2-[3-(曱基石黃醯基）苯曱基]-1-苯并嗟吩-7-基] -N-(2-曱氧基乙基）苄醯胺 1N氳氧化納水溶液（2. 56 mL, 2. 56 mmol)添加至參考 例203獲得之3-[4-氟-2-[3-(曱基磺醯基）苯曱基]-1-苯 并0塞吩-7-基]苯曱酸乙酯（0.4 g, 0. 85 mmol)之乙醇（5 mL) 溶液，且該混合物於50°C攪拌30分鐘。反應溶液以添加1 N鹽酸（2.56 mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、2-曱氧 基乙胺（0.089 mL，1.02 mmol)、WSC(0. 22 g，1.28 mmol)、 HOBt(0. 17 g，1.28 mmoi)與 DMF(5 mL)之混合物攪拌 2 330 321327 201010977 小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水 清洗且以無水硫酸錢脫水後，減壓蒸顧去除溶劑。殘質經 梦膠管柱層析純化（己烧··乙酸乙酯=1: 1，接著乙酸乙醋） 且所得晶體由己烷-乙酸乙酯再結晶，製得〇. 30 g之標題 化合物（產率71%)。 熔點：158 至 159°C。 丽R(CDC13) 5 :3.04(3H，s)，3.38(3H，s)，3.56(2H， t, J=4. 8 Hz), 3.67(1H, q, J=4. 8 Hz), 4.31(2H, s), 6.54 Ο (1H, m), 7. 10(1H, t, J=8.9 Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.45-7. 60(3H, m), 7. 70-7. 90(4H, m), 8.02(1H, s). 實施例160 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）—3_[2_[3_氟_5_(曱基磺醯基） 苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 1N氫氧化鈉水溶液（2.24 mL, 2.24腿〇1)添加至參考 例257獲得之3-[2-[3-氟-5-(曱基磺醯基）苯曱基]-卜苯 〇并噻吩-7 一基]苯甲酸乙酯（0.35g，0.75咖1〇1)之乙醇（5mL) 溶液，且該混合物於5(rc攪拌3G分鐘。反應溶液以添加i N鹽酸（2. 24 mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、甘胺醯 胺鹽酸鹽（99 mg，〇. 90 mm〇i)、WSC(0. 19 g，1. 12 mmol)、 HOBt(0. 15g，l.l2mmol)、三乙基胺（〇. 13mL，〇 9〇mm〇1) 與DMF(5 mL)之混合物攪拌5. 5小時。反應溶液以水稀釋 後以乙酸乙酉曰萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎮脫水 後’減壓热餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酉曰.曱醇-10 . 1)且所得晶體由乙醇—乙酸乙醋再結晶，製 331 321327 201010977 得0. 20 g之標題化合物（產率54%)。 熔點：160 至 161°C。 !H NMR (CDCh) (5 ： 3. 05(3H, s), 4. 18(2H, q, J=5. 1 Hz), 4. 30(1H, s), 5.49C1H, br s), 6.00C1H, br s), 6.98(1H, br s), 7. 18(1H, s), 7. 20-7.30(1H, m), 7.34(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 45(1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 52(1H, d, J=9. 0 Hz), 7. 56(1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 67(1H, s), 7. 71(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 80-7. 90C2H, m), 8. 12(1H, s). ❹ 實施例161 3-[2-[3-氟-5-(曱基磺醯基）苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基] 苄醯胺 1N氫氧化納水溶液（2. 24 mL，2. 24 mmol)添加至參考 例257獲得之3-[2-[3-氟-5-(曱基磺醯基）苯曱基]_1_苯 并嗟吩-7-基]苯曱酸乙酯（0. 35 g，0.75 mmol)之乙醇（5 mL) 溶液，且該混合物於50°C攪拌30分鐘。反應溶液以添加1 q N鹽酸（2.24mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、WSC(0. 19 g， 1.12 mmol) 、 HOBt(0.15 g， 1.12 mmol)與 DMF(5 mL) 之混合物攪拌2小時，反應溶液添加至28%氨水（15 mL) 且該混合物攪拌30分鐘。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯 萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾 去除溶劑。殘質經石夕膠管柱層析純化（己烧：乙酸乙醋=1 : 2，乙酸乙酯）且所得晶體由己烷-乙酸乙酯再結晶，製得 0. 18 g之標題化合物（產率55%)。 熔點：170 至 171°C。 332 321327 201010977 丽R(CDCl〇 (5 : 3.05(3H，s)，4. 30(2H，s)，5·62(1Η， brs), 6. 12C1H, br s), 7. 17(1H, s), 7. 20-7. 35(1H, m)^ 7. 34(1H，d’ J=7.5Hz)，7.45(1H，t，J=7.6Hz)，7. 50- 7.67C1H, m), 7. 58(1H, d, J=7. 6 Hz), 7. 70(1H, s), 7. 71 (1H, d, J=7.5Hz), 7. 82(1H, s), 7. 85(1H, s), 8.10(1^ s). 實施例162 N-(2-氰基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]―卜苯并嚓 吩-4-基]节酿胺 2N氫氧化鈉水溶液（0.23 mL，0.46 mm〇l)添加至參考 例197獲得之3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-卜苯并雀吩 -4-基]苯甲酸乙酯（i〇1 mg，〇. 23賴〇1)之甲醇〇 mL)—TiiF (2 mL)溶液，該混合物於室温攪拌2小時又3〇分鐘，進〆 步添加2N氫氧化鈉水溶液（〇·23 mL，〇.46 mm〇1)後，混合 物於室溫攪拌2小時又30分鐘。反應溶液以添加in鹽酸 〇 中和後’以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽 水清洗後以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸餾去除溶劑後，製得 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基η一苯并噻吩-4_基]苯甲酸粗 製產物。所得3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1_苯并噻吩 -4-基]苯甲酸粗製產物、3_胺基丙腈（〇. 〇22仏，〇.30 mmol)、WSC(57 mg，〇. 30 mmol)、HOBt(40 mg, 0. 30 mmol) 與DMF(3 mL)之混合物攪拌i4小時。反應溶液以飽和碳酸 氫納水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清 洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽 333 321327 201010977 膠管柱層析純化（己烧：乙酸乙g旨=9〇 : i〇-^5〇 : 50)且所得 晶體由己烧-乙酸乙醋再結晶’製得〇.6〇 g之標題化合物 (產率 56%)。熔點：137 至 138°C。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 2. 74-2. 81(2H, m), 3. 70-3. 79(2H, m), 4. 27(2H, s), 6. 60(1H, br s), 7. 13(1H, d, J=〇. 8 Hz) 7. 27-7. 61(7H，m)，7·69-7·74(1Η, m), 7. 74-7. 78(ih, m) 7. 78-7.82C1H, m), 7. 93-7. 96(1H, m). 實施例163 O N-(2-甲氧基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_卜苯并 π塞吩-4-基]节醢胺 由參考例197獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]一卜 苯并噻吩-4-基]苯甲酸乙酯合成3_[2_[3气三氟甲基）苯 甲基]-1-苯并噻吩-4-基]苯甲酸粗製產物，且所得3一[2_ [3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并噻吩_4_基]苯甲酸粗製產 物與2-甲氧基乙胺，使用與實施例M2相同方式，獲得標 Q 題化合物。83%產率，油狀物。 H-NMR (CDCls) δ · 3. 38(3H, s), 3. 55-3. 61 (2H m) 3 fi4 -3.T3C2H, m)> ,27(2H, 3), ,54αΗ> brs)；7 ；5aH d, J=0.8 Hz), 7.29-7.58(7H, m), 7. 65-7.7〇(lH} m), 7.73-7.78C1H, m), 7. 78-7. 83(1H, m), 7. 93-7. 96(1H, m). 實施例164 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一卜苯并噻 吩-4-基]苄酿胺 321327 334 201010977 2N氫氧化鈉水溶液（〇·89虹，】78隨〇1)添加至參考 例197獲得之3-[2-[3-(三敦甲基）苯曱基]+苯并嗟吩 4基]笨甲酸乙酯（392 111运，〇.89 111111〇1)之甲醇（3 1111〇-1'册 (6 mL)溶液，且該混合物於室溫攪拌3小時。反應溶液以 添加1N鹽酸中和後，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。萃取物 以飽和鹽水清洗後以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸餾去除溶劑 後，製得3-[2-[3-(三氟曱基)苯甲基]_卜苯并噻吩_4_基] 苯甲酸粗製產物（362 mg)。所得3一[2_[3一（三氟甲基）苯曱 〇基]-1-苯并噻吩_4_基]苯甲酸粗製產物（ll2 mg)、2_胺基 乙醇（0.015 mL，0.353 mmol)、DMTMM(104mg，0.353 mmol) 與甲醇（3 mL)之混合物攪拌14小時。反應溶液以飽和碳酸 氫鈉水溶液稀釋且以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清 洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽 谬管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3〇 : 7〇—〇 : 1〇〇) ’製得 105 mg之標題化合物（產率85%)。油狀物。 〇 lH~™ (CDCh) ： 2. 41(1H, t, J=4.9Hz), 3. 61-3. 72(2H, m), 3.81-3.91(2H, m), 4.27(2H, s), 6. 62(1H, br s), 7.13C1H, d, J=0.8Hz), 7. 28-7. 59(7H, m), 7. 66-7. 71 (1H, m), 7. 73-7. 78(1H, m), 7. 79-7. 84(1H, m), 7. 93-7. 96(1H, m). 實施例165 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[2一[3_(三氟甲基）苯曱基] -1-苯并噻吩-4-基]苄醢胺 由參考例197獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1- 335 321327 201010977 苯并嗟吩=基]苯甲酸乙醋合成3—[2_[3-(三敦甲基）苯 甲基]1苯并喧吩一4一基]苯甲酸粗製產物，且，使用與實 施例12相同方式，自所得3—[2_[3_(三氣甲基）苯甲基]一卜 苯并嚷吩-4-基]苯甲酸粗製產物與甘胺酿胺 鹽酸鹽獲得標 題化合物。產率：92%。熔點：125至126〇C (己烷-乙酸乙 酯）。 tNMMCDCh) Π19(2Η，d，Η.9Ηζ)，4.27(2H，s)， 5.46C1H, br s), 5. 96(1H, br s), 6. 96(1H, br s), 7.13 Ο (1H, d, J=0.8Hz), 7.27-7.6K7H, m), 7. 67-7. 78(2H, m), 7.81-7.87(1H, m), 7.99(1H, t, J=1.6Hz). 實施例166 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）-卜苯并噻吩_4一基]_N_(2_氰基 乙基）节醯胺 由參考例198獲得之3-[2-(3-氯-4-氟苯曱基）-1一苯 并嗔吩-4-基]苯曱酸乙酯合成3-[2-(3-氯-4-氟苯曱基） Q 苯并噻吩基]苯甲酸粗製產物，且，使用與實施例 162相同方式，自所得3-[2-(3-氯-4-氟苯曱基）-i-苯并噻 吩-4-基]苯曱酸粗製產物與3-胺基丙腈獲得標題化合 物。產率：93%。熔點：133至135。(：（己烷-乙酸乙醋）。 ^-NMR (CDCh) δ ： 2. 78(2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 70-3. 79(2H, m)，4. 16(2H, s), 6.58(1H, brs), 7.04-7.13(3H, m), 7. 21-7.40(3H, m), 7. 54-7. 61 (1H, m), 7. 69-7. 83(3H, m), 7. 93-7. 96(1H, m). 實施例167 336 321327 201010977 N (2胺基-2-側氧基乙基）-3-[2-(3-氯-4-款苯p基）_ι_ 苯并嗟吩-4-基]苄醯胺 由參考例198獲得之3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）_卜苯 并噻吩-4-基]苯τ酸乙酯合成3_[2—(3_氯-4_氟笨甲基） -1-苯并噻吩-4-基]苯甲酸粗製產物，且，使用與實施例 12相同方式，自所得3_[2_(3—氯_4_氟苯甲基）_卜苯并噻 吩-4-基]苯甲酸粗製產物與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合 物。產率：92%。熔點：158至15『c (己炫_乙酸乙醋）。 〇 JH-NMR (CDCh) d ： 4.15C2H, s), 4. 20(2H, d, J=5. 2 Hz), 5.52(1H, brs), 6. 14(1H，brs)， 7.00-7. 18(4H，ro)， 7.25 7. 37(3H, m), 7. 54(1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 66-7. 77(2H, m), 7. 81-7. 86(1H, m), 7. 97-8. 01 (1H, m). 實施例168 3 [2 (3氯4-氟苯子基）_卜苯并嗟吩一 4_基]_N_(2-甲氧 基乙基）节酿胺 ◎ 由參考例198獲得之3_[2_(3_氯+氣苯甲基）一卜苯 4基]苯甲酸乙醋合成3_[2一（3-氯-4-氟苯曱基） 苯并'4基]笨甲酸粗製產物，且使用與實施例n 相同方二，自所得H2、(3—氯_4_氣苯甲基Η一苯并嗟吩 ▲苯甲馱粗製產物與2_曱氧基乙胺獲得標題化合 物。產率：定量。油狀物。 H-NMR(CDCh) (5 : 3 3Rr加、 ^ 、 s), 3. 54-3.62C2H, m), 3.64 -3.73(2H, m), 4. 16C2H 、。 UH’ s), 6.54(1H，br s)，7.01-7. 15 C3H, m), 7. 26~7 3QrQti 、 ，c5yC3H> m), 7. 54(1H, t, J=7.7 Hz), 337 321327 201010977 7.64-7.69(1Hs m), 7. 73-7. 78(1H, m), 7. 78-7. 84(1H m) 7.95C1H, t, J=i.6 Hz). ’ ’ 實施例169 3 [2 (3氯-5-氟苯曱基）一卜苯并嗔吩一基]一n一（2_氰基 乙基）节酿胺 由參考例199獲得之3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）_ι_苯 并嗟，+基]苯曱酸乙醋合成3-[2-（3-氯-5-氣苯曱基） 本并、塞％ 4基]本曱酸粗製產物，且使用與實施例162 〇相时式，自所得3_[2音氯_5_氟苯f基）+苯并嗟吩 ^4-基]苯曱酸粗製產物與3_胺基丙腈獲得標題化合物。產 率：67%。熔點：174至175t(己烷-乙酸乙酯）。
ImUCDClO 5 :2.78(2H，t，>6.3Hz)，3.7卜3. 79(2H， m)，4. 17(2H，s)，6.59(1H，brs)，6.84-6.90(lH, m)， 6.92-6.98(lH, m), 7. 03-7. 06(1H, m), 7. 12-7. 14(1H, m), ^•29-7.33(lH, m), 7. 34-7. 40(1H, m), 7. 54-7. 61 (1H, m), 〇 7·69-7·74〇Η, m), 7.75-7.84(2H, m), 7. 93-7. 97(1H, m). 實施例170 3 [2 (3氯5 一氟苯曱基）-1-苯并噻吩-4-基]-N-(2-甲氧 基乙基）节酿胺 3 [2 (3氣-5-氟苯f基）-1-苯并嗔吩_4_基]苯甲酸 粗製產物由參考例⑽獲得之3-[2-(3-氯-5-敦苯甲基） 1苯并嗔吩-4-基]苯甲酸乙醋合成，且使用與實施例162 相同方式，自所得3_[2_(3_氣_5—氟苯甲基）_卜苯并嗟吩 321327 338 201010977 -4-基]苯曱酸粗製產物與2_曱氧基乙胺獲得標題化合 物。產率· 67%。油狀物。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 3. 38(3H, s), 3. 54-3. 61 (2H, in), 3.64 -3.73(2H, m), 4. 17(2H, s), 6.54(1H, br s), 6.82-6.89 (1H, m), 6. 92-6.98(1H, m), 7. 04(1H, s), 7. 15(1H, d, J=0.8Hz), 7. 29-7. 41(2H, m), 7. 55(1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 65-7. 70(1H, m), 7. 74-7. 78(1H, m), 7. 78-7. 84(1H, m), 7.92-7.97(lH, m). 〇實施例171 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）_3—[2_(3_氣_5_氟苯曱基）_卜 苯并嗟吩-4-基]苄醯胺 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-i-苯并嗟吩一4-基]苯甲酸 粗製產物由參考例199獲得之3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基） ~1_苯并噻吩一 4-基]苯曱酸乙酯合成，且使用與實施例12 相同方式，自所得3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并噻吩 〇 ~4_基]苯曱酸粗製產物與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合 物。產率：72%。熔點：178至179°C (己烷-乙酸乙酯）。 'H-NMR (CDCh) d ： 4. 17(2H, s), 4. 20(2H, d, J=4. 9 Hz), 5.46(1H, br s), 5. 94(1H, br s), 6.83-6. 90(1H, m), 6. 91-6. 98(2H, m), 7. 04(1H, s), 7. 13(1H, d, J=0. 8 Hz), 7. 29-7. 40C2H, m), 7. 53-7. 60(1H, m), 7. 68-7. 73(1H, m), 7. 74-7. 79(1H, m), 7. 82-7. 87(1H, m), 7. 97-8. 01 (1H, m). 實施例172 · 339 321327 201010977 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）-1-苯并嗔吩_7_基]_.(2_氰基 乙基）苄醯胺 由參考例204獲得之3-[2-(3-氣-4—氟苯曱基）4一苯 并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯合成3-[2-(3-氣-4-氟苯甲基） -1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸粗製產物，且使用與實施例162 相同方式，自所得3-[2-(3-氯-4-氟笨曱基）_丨_苯并噻吩 7基]笨甲酸粗製產物與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產 率：70%。熔點：1〇4至i〇5°c (己烷-乙醚）。 〇 ^-NMR (CDCls) (5 ：2.73-2.80(2H, m), 3. 69-3. 79(2H, m), 4.16(2H，s)，6.58(lH，brs),7.02-7.17(3H，m)，7.27- 7. 34(2H, m), 7. 39-7. 46(1H, m), 7. 56(1H, t, J=7. 7 Hz) 7.69C1H, dd, J=8.0, 0.8 Hz), 7. 77-7. 87(2H, m), 8.03- 8. 08(1H, m). 實施例173 3~[2-(3-氯-4-氟苯曱基）一卜苯并噻吩基]_N_(2_甲氧 Q 基乙基）苄醯胺 、由參考例204獲得之3-[2-(3-氯-4-氟苯曱基）一卜苯 并嗟吩-7-基]苯甲酸乙醋合成3_[2_(3备4_1苯甲基） —卜苯并噻吩基]苯甲酸粗製產物，且使用與實施例162 相同方式，自所得3—[2-(3-氯-4-氟苯甲基）_卜苯并噻吩 -7-基]苯甲酸粗製產物與2 一甲氧基乙胺獲得標題化合 物。產率：82%。熔點：112至113t：(己烧—乙酸乙醋）。 ^-NMR (CDCls) ^ ：3.37(3H, s), 3. 53-3. 59(2H, m), 3.63 ~3·^1(2Η, m), 4. 16(2H, s), 6.53(1H, br s), 7. 02-7. 17 321327 340 201010977 (3H，m)，7. 26-7. 34(2H，m)，7·39-7·46(1Η，m)，7. 53(1H， d, J=7. 7 Hz), 7. 66-7. 7K1H, m), 7. 77-7. 83(2H, m), 8. 02-8. 07(1H, m). 實施例174 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2-(3-氯-4-敦苯甲基）_i__ 苯并噻吩-7-基]苄醯胺 由參考例204獲得之3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）_i一笨 并》塞吩-7-基]苯曱酸乙酯合成3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基） Ο -1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸粗製產物，且使用與實施例12 相同方式，自所得3-[2-(3-氯-4-氟苯曱基）-1-苯并噻吩 -7-基]苯甲酸粗製產物與甘胺醢胺鹽酸鹽獲得標題化合 物。產率：83%。熔點：130至131°C (己炫乙酸乙g旨）。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 4. 16(2H, s), 4. 19(2H, d, J=4. 9 Hz), 5.47(1H, brs), 6. 04(1H, br s), 6. 98(1H, br s), 7.02-^.19(3H, m), 7.27-7.34(2H, m), 7. 39-7. 45(1H, m), 7.52 Q '7. 58(1H, m), 7.68(1H, dd, J=8. 0, 1. 1 Hz), 7.84(2H, dd，J=7. 7，1.9 Hz), 8.08-8. 12(1H, m)· 實施例175 ΓΚ2-氰基乙基）-3_[2_(3,4_二氟苯甲基）_卜苯并嗟吩 基]苄酿胺 由參考例205獲得之3一[2_(3,4—二氣苯甲基η一苯并 ::7基]苯甲酸乙酯合成3_[2_(3,4_二氟苯甲基Η_ 苯并嗟％ 7基]苯曱酸粗製產物，且使用與實施例脱相 同方式自所知3-[2-(3,4-二氟苯甲基η-苯并嗟吩-7- 321327 341 201010977 基]苯f酸粗製產物與3_胺基丙腈獲得標題化合物。產 率：53%。熔點：133至134〇c (己烧—乙鱗）。 臓（cdci3) 5 :2.76⑽，t，J=6 2Hz)，3.69_3 78(2H， m), 4. 16C2H, s), 6.58(1H, br s), 6.99(1H, br s), 7.02- 7. 13(3H, m), 7. 31(1H, dd, J=7.4，l.l Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 7.55(1H, t, J=7.7 Hz), 7.68(1H, dd, J=7. 7, 1.1 Hz), 7. 77-7.76(2H, m), 8.05(1H, t, J=1.6 Hz). 實施例176 O 3-[2-(3, 4-二氟苯曱基戶卜苯并噻吩_7_基]_N_(2_甲氧基 乙基）苄醯胺 由參考例205獲得之3-[2-(3, 4-二氟苯曱基）-卜苯并 噻吩-7-基]苯曱酸乙酯合成3-[2-(3, 4-二氟苯甲基）-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸粗製產物，且使用與實施例162相 同方式，自所得3-[2-(3, 4-二氟苯甲基）-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸粗製產物與2-曱氧基乙胺獲得標題化合物。產 Q 率：68%。熔點：98至104°C (己烷-乙酸乙酯）。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 3.37(3H, s), 3. 53-3.60(2H, m), 3.63-3. 72(2H, m), 4.16(2H, s), 6.53(1H, br s), 6.99 (1H, brs), 7. 02-7. 14(3H, m), 7. 29-7. 34(1H, m), 7. 39~ 7.45C1H, m), 7.50-7.56(1H, m), 7.68(1H, dd, J=8.0, 1.1 Hz), 7. 77-7. 84(2H, m), 8. 02-8. 06(1H, m). 實施例177 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[2-(3, 4-二氟苯曱基）-1-笨 并嚷吩-7-基]节醯胺 342 321327 201010977 由參考例205獲得之3-[2-(3, 4-二氟苯曱基）-1-苯并 嗔吩一7_基]笨甲酸乙酯合成3-[2-(3,4-二氟苯曱基）-1-苯并嗟吩-7-基]苯曱酸粗製產物，且使用與實施例12相同 方式，自所得3-[2-(3, 4-二氟苯曱基）-1一苯并噻吩-7-基] 苯曱酸粗製產物與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產 率：65%。熔點：131至132。〇(己烷_乙酸乙酯）。 H-NMR (CDCh) (5 ：4. 17(2H, s), 4. 19(2H, d, J=4. 9 Hz), 5·43(1Η, br s)，5.96(1H, br s)，6.89-7.02(2H, m), 〇 7. 02-7. 14(3H, m), 7. 31(1H, dd, J=7. 4, 1. 1 Hz), 7.39- 7. 45(1H, m), 7. 52-7. 59(1H, m), 7. 68(1H, dd, J=8. 0, 1.1 Hz), 7.84(2H, dd, J=7. 7, 1.6 Hz), 8. 10(1H, t, J=l. 9 Hz). 實施例178 3_[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并噻吩一基]_N_(2_氰基 乙基）苄醯胺 〇 由參考例206獲得之3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯 并噻吩-7-基]苯曱酸乙酯合成3-[2-(3-氯一5_氟苯甲基） -卜苯并噻吩-7-基]苯甲酸粗製產物，且使用與實施例ία 相同方式，自所得3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）_卜苯并噻吩 -7-基]苯曱酸粗製產物與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產 率：59%。熔點：116至117°C (己烷-乙酸乙醋）。 ^-NMRCCDCh) ^ ： 2. 77(2H, t, J=6. 2 Hz), 3. 70-3. 79(2H, m), 4. 18(2H, s), 6. 58(1H, br s), 6.85-6. 92(1H, m), 6.93-6. 99(1H, m), 7. 05-7. 08(1H, m), 7. 12-7. 14(1H, m), 321327 343 201010977 7. 31-7. 35C1H, m), 7. 40-7. 47(1H, m), 7. 57(1H, t, J=7. 7 Hz)’ 7·68-7·73(1Η，m)，7. 78-7. 82(1H，m)，7. 83_7. 88 (1H, m), 8. 05-8. 07(1H, m). 實施例179 3[2-(3-氯-5-敗苯曱基）-1-苯并嗟吩-7—基]_^_(2_甲氧 基乙基）节醯胺 由參考例206獲得之3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）4一苯 并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯合成3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基） 〇 ―1—苯并噻吩-7-基]苯曱酸粗製產物，且使用與實施例162 相同方式，自所得3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）苯并嗟吩 -7-基]笨曱酸粗製產物與2一曱氧基乙胺獲得標題化合 物。產率：63%。熔點：94至95t (己烷-乙峻）。 ]H-NMR (CDCh) (5 ：3. 37(3H, s), 3. 53-3. 60(2H, m), 3.63 -3.7K2H, m), 4. 17(2H, s), 6.53(1H, br s), 6.85-6.91 (1H, m), 6.93-6.99(lH, m), 7.04-7.07(1H, m), 7.12-〇 7. 14(1H，m)，7. 31-7. 35(1H，m)，7. 39-7. 47(1H, m), 7. 54 OH, t, J=7.4Hz), 7. 70C1H, dd, 1=7.7, 1. l Hz), 7.78-7. 85(2H, m), 8. 03-8. 07(1H, m). 實施例180 N (2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[2-(3一氯-5—氟苯甲基）一i_ 笨并噻吩-7-基]苄醯胺 由參考例206獲得之3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基分卜苯 并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯合成3一[2_(3_氯—5_氟苯甲基） -1-苯并噻吩-7-基]笨甲酸粗製產物，且使用與實施例12 322327 344 201010977 相同方式，自所得3_[2_(3_氯_5_氟苯曱基）_丨_苯并噻吩 -7-基]苯曱酸粗製產物與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合 物。產率：68%。溶點：165至166°C (己烧-乙酸乙酯）。 H-NMR(CDC13) (5 ： 4. 15-4. 22(4H, m), 5.46(1H, s), 6.02 〇H, brs), 6.84 - 7.00C3H, m), 7.06(1H, s), 7. 12(1H, s)，7.30-7-35(lH，m)，7.43(lH，t，J=7.4Hz)，7.52- 7·60(1Η, m), 7.70(1H, dd, J=7.7, 0.8 Hz), 7.81-7.88 (2H，m)，8.09-8. 13(1H，m). 〇實施例181 N-(2-羥基乙基三氟甲基）苯氧基]甲基]_卜 苯并噻吩-7-基）苄醯胺 由參考例228獲得之3-(2-[[3-(三氟曱基）苯氧基]甲 基]-1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸乙酯合成3_(2_[[3_(三氟 甲基）苯氧基]甲基]-卜苯并嗟吩_7_基]苯曱酸粗製產物， 且所得3-(2-[[3-(三氟甲基）苯氧基]曱基]_卜苯并售吩 〇 7基]苯曱酸粗製產物與2-胺基乙醇，使用與實施例164 相同方式，獲得標題化合物。產率：71%。油狀物。 H NMRCCDCh) (5 · 2. 50(1H, t, J=4. 9 Hz), 3. 63-3. 71 (2H, 3.86(2H, q, J=5.1 Hz)，5.35(2H，s)，6 67(1H，br s), 7. 13-7. 19(1H, m), 7. 21-7. 26(2H, m), 7. 35-7. 52(4H, m)，7.54-7.6K1H，m), 7.77(1H，dd，>7.8, 1.2 Hz), 7·85(2Η’ tt, J=7.9’ 1.4 Hz)，8.09(1H, t, J=1 8Hz) 實施例182 卜⑻甲氧基乙基三氣甲基）苯氧基]甲基] 321327 345 201010977 -1-苯并噻吩-7-基）苄醯胺 由參考例228獲得之3-(2-[[3-(三氟甲基）苯氧基]甲 基]-卜苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯合成3_(2_[[3_(三氟 甲基）苯氧基]甲基]一 1-苯并噻吩_7一基]苯甲酸粗製產物， 且使用與實施例162相同方式，自所得3_(2_[[3_(三氟甲 基）苯氧基]曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸粗製產物與 2-曱氧基乙胺獲得標題化合物。產率：7作。油狀物。 H-NMR (CDCh) δ ：3.39(3H, s), 3. 55-3. 61 (2H, m), 3.65 〇 -3.73(2H, m), 5.35(2H, s), 6. 57(1H, br s), 7. 16(1H, dd, J=8. 0, 2. 5 Hz), 7. 21-7. 25(2H, m), 7. 36-7. 44(3H, m), 7. 45-7. 51(1H, m), 7. 54-7. 61(1H, m), 7. 77(1H, dd, J=7. 8, 1.2 Hz), 7. 81-7. 89(2H, m), 8. 09(1H, t, J=1.5 Hz). 實施例183 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3—(2~[[3-(三氟曱基）苯氧基] Q 曱基]-1-苯并噻吩-7-基）苄醯胺 由參考例228獲得之3-(2-[[3-（三氟甲基）苯氧基]甲 基]-1-苯并嗟吩-7-基）苯甲酸乙酯合成3_(2_[[3_(三氟 甲基）苯氧基]曱基]-1-苯并噻吩_7_基）苯曱酸粗製產物， 且使用與實施例12相同方式，自所得3_(2一三氟甲 基）苯氧基]甲基]-1-苯并噻吩-7-基）苯曱酸粗製產物與甘 胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：43%。熔點：132至 133C(己烧-乙酸乙醋）。 'H-NMR (CDCh) <5 ： 4. 20(2H, d, J=4. 9 Hz), 5. 35(2H, s), 346 321327 201010977 6. 99C1H, br s), 7. 12-7. 20(1H, in), 7. 21-7. 25(2H, in), 7. 35-7. 44C3H, m), 7. 44-7. 51 (1H, m), 7. 55-7. 62(1H, m), 7. 77(1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 83-7. 93(2H, m), 8. 14(1H, t, J=l. 8 Hz), 2H，未確認。 實施例184 3-(2-[[3-(三氟曱基）笨氧基]甲基]—卜苯并噻吩_7_基）苄 醯胺 由參考例228獲得之3-(2-[[3-(三散甲基）苯氧基]甲 Ο基]-卜苯并°塞吩-7-基）苯甲酸乙酯合成3—(2-[[3-(三氟 曱基）苯氧基]甲基]一卜苯并噻吩_7-基）苯曱酸粗製產物， 且使用與實施例157相同方式，自所得3_(2_[[3—(三氟甲 基）苯氧基]甲基]-1-苯并噻吩_7_基）苯甲酸粗製產物與 28%氨水獲得標題化合物。產率：52%。熔點：79至8〇c>c (己 烧-乙酸乙輯-乙_)。 H-NMR (CDCh) <5 ： 5.35(2H, s), 7. 16(1H, dd, J=8. 0, Q 2.2 Hz), 7.21-7.25(2H, m), 7.36-7.44(3H, m), 7.44- 7. 51(1H，m)’ 7.56-7. 63(1H, m), 7.78(1H，dd，J=7.8, 1.0 Hz), 7. 85-7. 92(2H, m), 8. 13(1H, t, J=1.8Hz), 2H, 未確認。 實施例185 N (2一胺基一2—側氧基乙基）-3-[2-[(3~氯-5-敗苯氧基）甲 基]-1-苯并噻吩_7_基]苄醯胺 +由參考例229獲得之3一[2一[(3_氯_5_氟苯氧基）曱基] 1苯并嗟吩-7-基]苯甲酸乙醋合成3—[2_[(3_氯_5—乳苯 347 321327 201010977 氧基）甲基]-1-苯并噻吩__7__基]苯曱酸粗製產物，且使用與 實施例12相同方式，自所得3-[2-[(3-氯-5-氟苯氧基）甲 基]-1-笨并嗔吩-7-基]笨曱酸粗製產物與甘胺醯胺鹽酸鹽 獲得標題化合物。產率：51%。熔點：158至l59〇c (己烷_ 乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCh) δ : 4.21(2H, d, J=4. 9 Hz), 5. 28(2H, s), 5.49(1H, brs)，6.1〇(lH，brs), 6.62(1H, dt，J=10.3， 2.1Hz), 6.72C1H, dt, J=8. 3, 1.8 Hz), 6. 77-6.82(1H, 〇 m), 7. 04(1H, br s), 7. 35-7. 42(2H, m), 7. 43-7. 50(1H, m), 7. 54-7.62(1H, m), 7.77(1H, dd, J=8. 0, 1.1 Hz), 7.87(2H, dt, J=7. i.5Hz)j 8. 14(1H, t, J=1.8Hz). 實施例186 3-[2-[(3-氯-5-氟苯氧基）甲基]一卜苯并噻吩_7_基]苄醯 胺 由參考例229獲得之3-[2-[(3-氯-5-氟苯氧基）曱基] 〇 -1-苯并嗟吩-7-基]苯甲酸乙酯合成3_[2_[(3_氯_5_氟苯 氧基）甲基；hi-苯并噻吩_7_基]苯曱酸粗製產物，且使用與 實施例I57相同方式，自所得3-[2-[(3-氯-5-氟苯氧基） 曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸粗製產物與氨水獲得標題 化合物。產率：4你。熔點：110至lire (己烷-乙酸乙酯）。 ]H-NMR (CDCh) (5 ： 5. 29(2H, s), 6. 58-6. 65(1H, m), 6.69 -6.76C1H, m), 6.80(1H, s), 7.37-7.43(2H, m), 7.44-7.5K1H, m), 7.56-7.64C1H, m), 7. 75-7. 81 (1H, m), 7.85 -7.92C2H’ m)，8. 10-8. 15(1H, m), 2H，未確認。 321327 348 201010977 實施例187 3-[2-[(3-氯-5-氟苯氧基）甲基]_1_苯并噻吩_7_基]一^ (2-曱氧基乙基）苄醯胺 由參考例229獲得之3_[2_[(3-氯_5_氟苯氧基）曱基] -1-苯并噻吩-7-基]笨曱酸乙酯合成3_[2_[(3_氣〜5_氟苯 氧基）甲基]-1-苯并噻吩〜7_基]苯甲酸粗製產物，且使甩與 實施例I62相同方式，自所得3-[2-[(3-氯-5-氟苯氧基） 曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸粗製產物與2-甲氧基乙 Ο胺獲得標題化合物。產率：61%。油狀物。 ^-NMR (CDCh) d ： 3. 38(3H, s), 3. 53-3. 62(2Η, m), 3. 64 -3.73(2Η, m), 5. 27(2Η, s), 6.56(1Η, br s), 6.61(1H, dt, J=10.2, 2.2 Hz), 6.71(1H, dt, J=8. 5, 2.0 Hz), 6.76-6. 82(1H, m), 7. 34-7. 43(2H, m), 7. 43-7. 51 (1H, m), 7·53-7·61(1Η，m)’ 7. 73~7. 89(3H，m)，8.08C1H，t，J=1.5
Hz). q 實施例188 3-氟K2-曱氧基乙基）_5_[2_[[3_(三氟曱基）苯氧基]甲 基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 由參考例232獲得之3-氟-5-[2-[[3-(三氟甲基）苯氧 基]曱基;H-苯并嘆吩+基]苯甲酸乙醋合成3_氣_5_[2一 [[3—(二氟甲基）苯氧基]甲基]-卜苯并噻吩-7-基]苯甲酸 粗製產物且，使用與實施例162相同方式，自所得3一氣 一5_[2_[[3一（三氟甲基）苯氧基]甲基]-1-苯并噻吩-7一基] 苯甲酸粗製產物與2_甲氧基乙胺獲得標題化合物。產率： 349 321327 201010977 95%。油狀物。 lH-NMR(CDCl3)5:3.38(3H，S)，3.53、3.62(2H，m)，368 (2H, q, J=5.0Hz), 5.36(2H, s), 6.53〇μ u 、 / 、 br s), 7. 10- 7. 25C3H, m), 7. 34-7. 42(2H, m), 7.43(ih 、 s), 7.48C1H, t，J=7.5Hz)，7.52-7·60(2Η，m)，7.79(1H，dd J=7 8 1. 0 Hz), 7. 86(1H, t, J=l. 5 Hz). ’ ·’ 實施例189 ©
N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3—氟_5一[2〜[[3〜（三氟曱基）苯 氧基]甲基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 ^ 由參考例232獲得之3_氟—5普[^匕“基）苯氧 基]曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯合成3-氟_5_[2一 [[3-(二氟甲基）苯氧基]甲基]-1-苯并噻吩基]苯甲酸 粗製產物，且使用與實施例12相同方式，自所得3_氣_5_ [2-[[3-(二既曱基）苯氧基]曱基]一卜苯并嗟吩_7_基]苯甲 酸粗製產物與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率： 87%。熔點·· 162至163°C (己烷至乙酸乙酯）。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 4.20(2H, d, J=4. 9 Hz), 5. 35(2H, s), 5. 52(1H, br s), 6. 01(1H, br s), 7. 06(1H, br s), 7.16 (1H, dt, J=8.7, 2.1Hz), 7. 21-7. 26(2H, m), 7.34-7.53 (4H, in), 7. 54-7. 65(2H, m), 7. 79(1H, dd, J=8. 0, 1. 1 Hz), 7.92(1H, t, J=1.4 Hz). 實施例190 N-(2-子氧基乙基）-3-[2-[(5-曱氧基n比唆-3-基）甲基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺鹽酸鹽 350 321327 201010977 4N氫氧化納水溶液（1. 0 mL，4. 0 mmol)添加至參考例 258獲得之3-[2-[(5-曱氧基吡啶-3-基）曱基]-1-苯并噻 吩-7-基]苯曱酸乙酯（0.34 g, 0.84 mmol)、乙醇（8 mL) 與THF(3 mL)之混合物，且該混合物於室溫攪拌2小時後 於60°C攪拌2小時。反應溶液以添加1 N鹽酸（4. 0 mL)中 和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、2-曱氧基乙胺（95 mg，1. 3 mmol)、WSC(320 mg，1. 7 mmol)、HOBt(260 mg, 1. 7 mmol) 與三乙基胺（430 mg，4. 2 mmol)於DMF(5 mL)之混合物於 O 室溫攪拌15小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。 萃取物以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾 去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=90 : 10—0/100)。4Ν氯化氫之乙酸乙酯溶液（0. lmL)添加至所 得淺黃色油狀物之乙酸乙酯（2. 0 mL)溶液，該混合物攪拌 5分鐘，減壓蒸餾去除溶劑後，製得0.02 g之標題化合物 (產率5%)。非晶形固體。 ❹1H-NMR (DMS〇-d6) 6 :3.27(3H，s)，3.37-3.54(4H，m)， 3.89C3H, s), 4. 39(2H, s), 7. 36-7. 45(1H, m), 7.46-7.54 (1H, m) 7. 57-7. 65(1H, m), 7. 77-7. 87(3H, m), 7. 88-7. 95 (1H, m), 8. 11-8. 16(1H, m), 8. 37-8. 45C2H, m), 8. 65(1H, br s). 實施例191 N-(2-羥基乙基）-3-[3-甲基-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例22相同方式，自參考例237獲得之 351 321327 201010977 3-[3_曱基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]—卜苯并噻吩_7_基] 本甲酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：84% ;溶點： 140至145°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) (5 ：2.41(3H, s), 2. 42-2. 47(1H, m), 3.60 -3.69C2H, m), 3.84(2H, q, /=4.8 Hz), 4.26(2H, s), 6.62C1H, br s), 7. 35(1H, dd, /=7.2, 1.1 Hz), 7.37-7.41(2H, m), 7.44-7.57(4H, m), 7. 68(1H, dd, /=8.0 1.1 Hz), 7.76-7.87(2H, m), 8.05(1H, s) o 實施例192 N-(2-氰基乙基）-3-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]_卜 苯并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例237獲得之3-[3~ 甲基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一卜苯并噻吩_7_基]苯甲酸 與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：;炫點：I” 至136°C(乙酸乙酯-己烷）。 ❹ H-NMR (CDCh) δ · 2. 42(3H, s), 2. 75(2H, t, /=6. 2 Hz) 3. 73(2H, q, /=6.1 Hz), 4. 26(2H, s), 6. 60(1H, br s), 7. 36(1H, d, /=7. 2 Hz), 7. 37-7. 41 (2H, m), 7. 42-7. 52(3H, m), 7. 56(1H, t, /=7. 8 Hz), 7. 69(1H, d, /=8. 0 Hz), 7 80 (1H, d, /=8. 0 Hz), 7. 85(1H, d, /=7. 6 Hz), 8. 06(1H, s) 實施例193 ’ · N_(2-甲氧基乙基）-343-甲基_2_[3-(三氟甲基）苯曱基] -1-苯并嘆吩-7-基]苄醢胺 使用與實施例3相同方式，自參考例237獲得之3_[3一 321327 352 201010977 甲基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸 與2-甲氧基乙胺獲得標題化合物。產率：88% ;熔點：135 至136°C(乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) ： 2.4K3H, s), 3.36(3H, s), 3.51-3.6K2H, m), 3.67(2H, q, J-5. 0 Hz), 4.26(2H, s), 6.54C1H, br s), 7. 33-7. 41 (3H, m), 7. 43-7. 59(4H, m), 7.68(1H, dd, /=8.1, 1.1 Hz), 7.77-7.86(2H, m), 8.05 (1H, t, J=l. 7 Hz), o 實施例194 3-[3-甲基-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并嗟吩-7_基] -N_[2-(丙烷-2-基氧基）乙基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例237獲得之3-[3_ 曱基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸 與2-(丙烷-2-基氧基）乙胺獲得標題化合物。產率：91% ; 熔點：121至122°C(乙酸乙酯-己烷）。 ^ !H-NMR (CDCh) δ · 1. 15(6H, d, /=6. 1 Hz), 2. 41(3H, s), 3. 55-3. 67(5H, m), 4. 26(2H, s), 6.60C1H, br s), 7 33-7. 41(3H, m), 7. 43-7. 57(4H, m), 7. 68(1H, d, J=8. 0 Hz), 7.76-7.86C2H, m), 8. 06(1H, s). 實施例195 N_(2第二丁氧基乙基）-3-[3-甲基-2-[3-（三氟甲基）苯甲 基]苯并嗔吩-7-基]节酿胺 使用與實施例3相同方式，自參考例237獲得之3_[3-曱基-2-[3-(二乱甲基）苯曱基]-1 —苯并嗔吩一了―基]苯甲酸 321327 353 201010977 與2-第二丁氧基乙胺獲得標題化合物。產率：μ%，非晶 形固體。 !H-NMR CCDCh) δ ： 1.18C9H, s), 2. 41C3H, s), 3.50-3.58 (2H, m), 3.58-3.66C2H, m), 4.26(2H, s), 6. 62C1H, br s), 7. 34-7. 40(3H, m), 7. 43-7. 57(4H, in), 7. 68(1H, d, /=6. 8 Hz), 7. 76-7. 84(2H, m), 8. 06(1H, s). 實施例196 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[3-甲基_2_[3一（三氟甲基） 本甲基]-本并嘆吩-7-基]节酿胺 甘胺醯胺鹽酸鹽（61.9 mg，0.56 mmol)與三乙基胺 (98. 8 β L，0. 71麵〇1)添加至參考例237獲得之3-[3-甲 基-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并噻吩_7_基]苯曱酸 (200 mg，0.47 mmol)、WSCC107 mg，0.56 mmol)與 HOBt (75. 7 mg, 0. 56 mmol)之DMF(2 mL)溶液，且該混合物於 室溫攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應溶液後 ^ 接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水清洗，以無水硫 酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析純化（乙 酸乙酯-甲醇70 : 30—〇 : 1〇〇)且由己烷與thf再結晶， 製得190 mg之標題化合物（產率84%)。炼點：187至188 〇C。 ^-NMR (CDCls) : 2.43(3H, s), 3. 82(2H, d, /=5. 8 Hz), 4. 38(2H, s), 7. 04(1H, br s), 7. 38(1H, br s), 7.42-7.49 (1H, m), 7. 49-7. 68(6H, m), 7. 77(1H, d, /=7. 3 Hz), 7.83 (1H, d, /=7. 7 Hz), 7.93(1H, d, /=7. 9 Hz), 8. 14(1H, s), 321327 354 201010977 8. 79(1H，t，/=5. 8 Hz). 實施例197 3-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一卜苯并噻吩_7_基] 苄醯胺 參考例237獲得之3-[3-曱基-2-[3-(三氟甲基）苯甲 基]-1-苯并嗟吩-7-基]苯甲酸（2〇〇呢，0.47 mmol)、WSC (107mg，〇.56mmo1)與 H0Bt(75.7mg, 0.56mmol)iDMF(2 mL)溶液’於室溫攪拌5小時後，反應溶液倒至28%氨水中 〇且以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水清洗，以無水硫酸 鎂脫水後’減壓濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯-甲醇90 : 10—50 : 50)且由己烷與乙酸乙酯結晶，製 得120 mg之標題化合物（產率6〇%)。熔點：19〇至i91〇c。 ^-NMR (CDCh) 5 ： 2.42(3H, s), 4. 26(2H, s), 5. 63(1H, brs), 6.07(1H, br s), 7. 22-7. 30(1H, m), 7. 34-7. 51 (5H, m), 7. 56(1H, t, /-7. 7 Hz), 7. 69(1H, d, /=8. 1 Hz), 7.80 0 -7. 92(2H, m), 8. 05-8. 13(1H, m). 實施例198 N-(2-羥基乙基）-2 - [2-[3-(三氟曱基）苯甲基]_1_苯并噻 吩-7-基]η比咬-4-叛酿胺 使用與實施例22相同方式，自參考例238獲得之2-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-卜苯并噻吩基]吡啶_4_羧 酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：77% ;熔點：Mg 至169°C (乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 2. 17(1H, t, /=4. 7 Hz), 3. 69(2H, q, 321327 355 201010977 /=5. 0 Hz), 3.89(2Η, q, /=4. 9 Hz), 4. 32(2H, s), 6. 76(1H, brs), 7. 10(1H, s), 7. 37 - 7. 56(5H, m), 7. 58(1H, s), 7. 79(1H, d, /=8.0 Hz), 7. 91C1H, d, /=6. 8 Hz), 8. 30(1H, s), 8.89(1H, d, /=4.5 Hz). 實施例199 N-(2-f氧基乙基）-2-[2~[3-(三氟甲基）苯甲基]—i-苯并 喧吩-7-基]"比咬-4-缓酿胺 使用與實施例3相同方式，自參考例238獲得之2-[2-〇 [3_(二氟曱基）苯曱基]-1-苯并嗟吩-7-基]吼咬-4-幾酸與 2-曱氧基乙胺獲得標題化合物。產率：65% ;溶點：log至 109°C(乙酸乙酯-己烷）。 H-NMR (CDCh) δ · 3.41(3H, s), 3. 56-3. 64(2H, m), 3.71 (2H, q, /=5. 2 Hz), 4. 32(2H, s), 6.64(1H, br s), 7. l〇 (1H, s), 7.40-7.55(5H, m), 7. 58(1H, s), 7. 79C1H, d, /=8. 0 Hz), 7. 92(1H, d, /=6. 8 Hz), 8. 30(1H, s), 8.89(1H, ❹ d, /=4. 9 Hz). 實施例200 N_(2-胺基-2_側氧基乙基）-2-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基] -1-苯并°塞吩-7-基]π比咬-4-叛醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例238獲得之2-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基>比啶—4-緩 酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：62% ;熔_點： 176至177°C (乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) ^ ： 4. 22(2H, d, /-4. 9 Hz), 4. 32(2H, s), 321327 356 201010977 5.55(1H，brs)，5.89(1H，brs)，7. 09(1H，s)，7. 19(1H， brs)，7. 37-7.54(4H，m)，7.55-7·62(2Η，m)，7.78(1H， d, /-8.0 Hz), 7. 91(1H, d, /=7. 6 Hz), 8.33(1H, s), 8.91 (1H, d, /=4.9 Hz). 實施例201 2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并嗟吩_7_基]σ比咬_4_ 羧醯胺 使用與實施例197相同方式，自參考例238獲得之2-© [2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并嗟吩一7_基]η比咬_4一叛 酸獲得標題化合物。產率：51% ;溶點：177至178〇C (乙酸 乙酯-己烷）。 ^MRCCDCh) (5：4.32(2H, s), 5.76(1H, br s), 6. 1δ(1Η, br s), 7. 10(1H, s), 7.40-7. 56(5H, m), 7.58(1H, s), λ79(1Η, d, /=6. 8 Hz), 7. 92(1H, d, /=7. 6 Hz), 8. 33(1H, s), 8.92(1H, d, /=6.1 Hz). φ 實施例202 2[2-(3-氯-5-氟本曱基）-1-笨并售吩__7_基]_^(2_經基 乙基）吡啶-4-羧醯胺 使用與實施例22相同方式，自參考例239獲得之2_ [2-(3-氯+氟苯甲基）-卜苯并嗟吩_卜基]吼咬_4_紐盘 ^胺基乙醇獲得標題化合物。產率：73%;熔點：172至173 C(乙酸旨-己烧）。
t瞧（CDCl3H:2.14(1H，t，J=4.9Hz)，3.63_3 77(2H 3.89(2H, q, /-4.9 Hz), 4.22(2H, s), 6.75(1H, b/ 321327 357 201010977 s), 6. 89-7. 02C2H, m), 7. 07-7. 18(2H, m), 7. 44-7. 51 (1H, m), 7. 54(1H, d, /=4. 9 Hz), 7. 80(1H, d, /=8. 0 Hz), 7.93 (1H, d, /=7. 6 Hz), 8.3K1H, s), 8.9K1H, d, /=4. 9 Hz). 實施例203 2-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并噻吩-7_基]吡啶-4-羧醯 胺 使用與實施例197相同方式，自參考例239獲得之2-[2 (3氣5氣本曱基）_ 1 -本开— 7 -基]π比_ 4 -幾^酸獲 〇 得標題化合物。產率：70% ;熔點：173至175。(：（乙酸乙酯 -己烧）。 'H-NMR (CDCh) (5：4. 23(2H, s), 5. 80(1H, br s), 6.21(1H, br s), 6. 88-7. 01(2H, m), 7.11(1H, s), 7. 13(1H, s), 7.44-7.52(1H, m), 7.55(1H, dd, /=4.9, 1.5 Hz), 7.81 (1H, d, /=6. 8 Hz), 7. 93(1H, d, /=6. 4 Hz), 8. 34(1H, s), 8. 93(1H, d, /=5. 3 Hz). 0 實施例204 N-(2-羥基乙基）-2-[3-曱基-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-1-苯并嗔吩-7-基]°比咬-4-敌醢胺 使用與實施例22相同方式，自參考例240獲得之2-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]一卜苯并噻吩-7-基]吡 咬-4-羥酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率·· 61% ;熔 點：201 至 202^(11^-己烷）。 !H-NMR (CDCh) δ ： 2.08(1H, t, /-4. 9 Hz), 2. 41(3H, s), 3. 70(2H, q, /=5. 0 Hz), 3. 89(2H, q, /=4. 8 Hz), 4. 31(2H, 358 321327 201010977 s)’ 6. 70(1H，brs)，7.36-7.48(3H，m)，7.49-7. 57(3H， m), 7. 78(1H，d，/-7. 2 Hz), 7. 95(ih，d，/二7. 2 Hz), 8. 30 (1H, s), 8.90(1H, d, /=4. 9 Hz). 實施例205 2-[3-甲基-2-[3-(三氟曱基）笨甲基]-卜苯并噻吩一7一基] 吡啶-4-羧醯胺 使用與實施例197相同方式，自參考例240獲得之2一 [3-曱基-2-[3-(三氟甲基）笨甲基卜卜苯并噻吩_7_基]吡 〇咬_4_叛酸獲得標題化合物。產率：17% ;熔點：193至194 °C(乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 2.41(3H, s), 4.31(2H, s), 5. 77(1H, brs), 6. 19(1H, brs)，7. 34-7. 48(3H, m), 7.50-7. 57(3H, m), 7. 78(1H, dd, /=7.9, 0. 8 Hz), 7. 95(1H, dd, /=7.5, 0.8 Hz), 8. 33(1H, s), 8.92(1H, dd, 7=5.3, 0.8 Hz). 實施例206 ·
2-[2-[3-(三敦甲基）苯甲基]+苯并嗟吩小基]节酿胺 使用與實施例Μ目同方式，自參考例⑽獲得之7_漠 _2_[3_(三氟苯甲基]_卜笨并麵與（2-胺甲酿基苯 基）棚酸獲得標題化合物。產率 JH-NMR (CDCh) ^ ：4.24(2H, s), s), 7· 22-7. 28(1H, m), 7. 36-7. :36%，非晶形固體。 5. 22(2H, br s), 7. 08(1H, 56(8H, m), 7. 70(1H, dd, /=8.1, 0.9 Hz), 7.87-7. 98(1H, m) 實施例207 并嗔吩-7-基]苄醯胺 4-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_卜苯 321327 359 201010977 使用與實施例9相同方式，自參考例丨9〇獲得之7_溴 -2-[3-(三氟甲基）苯甲基]—卜苯并噻吩與（4_胺甲醯基苯 基）硼酸獲得標題化合物。產率：68% ;熔點：175至176 °C(乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCh) ^ ：4. 28C2H, s), 5. 66(1H, br s), 6. 07(1H, br s), 7. 12(1H, s), 7. 33(1H, d, /=6. 4 Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7. 52(2H, d, /=11. 7 Hz), 7. 71(1H, d, /=7. 2 Hz), 7. 77(2H, d, /=8. 3 Hz), 7. 92(2H, d, /=8. 3 Hz). 〇實施例208 N-(2-羥基乙基）-4-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基；]一卜苯并噻 吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例22相同方式，自參考例241獲得之4-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一b苯并噻吩_7_基]苯甲酸與 2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：π%;熔點：12〇至121 C(乙酸乙酯-己烧）。 ❹ H-NMR(CDC13) δ ： 2.44C1H, t, /=4. 9 Hz), 3. 61-3. 74(2H, m), 3.87(2H, q, /=5.0 Hz), 4.27(2H, s), 6. 64(1H, br s), 7. 12(1H, s), 7. 32(1H, dd, J=7. 3, 0.9 Hz), 7.40-7.48(3H, m), 7. 52(2H, d, /=11.3 Hz), 7.70(1H, dd, 1.1 Hz), 7. 73-7. 79(2H, m), 7. 85-7. 95(2H, m). 實施例209 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-4〜[2-[3-(三氟曱基）苯甲基] -1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例241獲得之4- 360 321327 201010977 [2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_卜苯并噻吩_7_基]苯甲酸與甘 胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：;熔點：至 136°C(乙酸乙酯-已烷）。 j-NMRCCDCIO 6 : 4. 22(2H，d，>5.3Hz)，4. 26(2H，s)， 5.5K1H, br s), 6. 14(1H, br s), 7. 05(1H, t, /=4. 5 Hz), 7. 11C1H, s), 7. 29-7. 35(1H, m), 7. 38-7. 48(3H, m), 7.49 -7.57(2H, m), 7.70(1H, dd, /=7.9, 1. 1 Hz), 7. 77(2H, d, /=8. 3 Hz), 7.93(2H, d, /=8.7 Hz) o 實施例210 4-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-卜苯并噻吩_7_基]苄醯胺 使用與實施例9相同方式，自參考例191獲得之7一溴 -2-(3-氯-5-氟笨甲基）-i-苯并嗟吩與（4_胺曱醯基苯基） 棚酸獲知標題化合物。產率：65% ;炼點：202至203°C (乙 酸乙酯-己烷）。 H-NMR(CDCh) 18(2H, s), 5. 63(1H, br s), 6. 10(1H, Q hr 6.89(1H, d, /=9. 0 Hz), 6. 94-7. 01 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7. 14(1H, s), 7. 34(1H, d, /=7. 5 Hz), 7.45(1H, t, /=7. 5 Hz), 7. 72(1H, d, /=7. 5 Hz), 7. 77C2H, d, /=8.3 Hz), 7. 93(2H, d, /=8.7 Hz). 實施例211 6-[2-[3-(二氟甲基）苯甲基]-卜苯并嗟吩_7_基]吡11定_3_ 羧醯胺 使用與實施例197相同方式’自參考例242獲得之6_ [2-[3-(二氟曱基）笨曱基]-1 —苯并噻吩_了_基]吡啶—3一羧 321327 361 201010977 酸獲得標題化合物。產率：58% ;溶點：222至223°C (THF- 己烷）。 Ή-NMR (DMSO-de) 5 ：4.41(2H, s), 7.32(1H, s), 7.48-7. 56(1H, m), 7. 63-7. 70(2H, m), 7.73(1H, s), 7. 92(1H, d, /=8. 0 Hz), 8. 14(1H, d, /=7. 6 Hz), 8.20(1H, br s), 8.27-8.4K2H，m)，9.18(1H，s), 2H 未確認。 實施例212 N-(2-經基乙基）-6-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]一苯并嗟 Ο 吩-7-基]吡啶-3-羧醯胺 使用與實施例22相同方式’自參考例242獲得之6-[2_[3_(二氟曱基）苯曱基]-1-苯并U塞吩—7-基]η比咬一叛 酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：26% ;熔點：160 至161°C(乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 2.27C1H, t, /-4. 9 Hz), 3. 69(2H, q, /=5. 4 Hz), 3. 88(2H, q, /=4. 8 Hz), 4. 32(2H, s), 6. 69(1H, Q br s), 7. 10(1H, s), 7. 39-7. 54(4H, m), 7.58(1H, s), 7. 80(1H, d, /-7. 5 Hz), 7. 88(1H, d, /=7. 5 Hz), 8. 02(1H, d, /=8.7 Hz), 8.25(1H, dd, /=8.3, 2.3 Hz), 9. 15(1H, d, J=l. 5 Hz). 實施例213 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-6-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基] -1-苯并嗓吩-7-基>比咬-3-緩醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例242獲得之6-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1 —苯并噻吩_7_基]吡啶-3-羧 362 321327 201010977 酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：80% ;熔點： 191 至 192°C(THF-己烷）。 ]H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 86(2H, d, /=5.7 Hz), 4. 41(2H, s), 7.08C1H, brs), 7.32(1H, s), 7.45(1H, br s), 7.49- 7. 56C1H, m), 7. 57-7. 65(2H, m), 7. 66-7. 71 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7. 92(1H, d, /=8. 0 Hz), 8. 14(1H, d, /=7. 6 Hz), 8. 28-8. 43(2H, m), 8. 98(1H, t, /=5. 7 Hz), 9. 20(1H, s). 實施例214 O 5-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-卜苯并噻吩_7_基]吡啶_2_ 羧醯胺 使用與實施例9相同方式，自參考例193獲得之4, 4, 5, 5-四甲基-2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基卜卜苯并噻吩_7_ 基]-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷與5_溴吡啶_2_羧醯胺獲得 標題化合物。產率：15% ;熔點：144至145。〇(乙酸乙酯_ 己烷）。 〇 lH-臓（CDC13) 5 : 4. 29(2H，s)，5. 58(1H，br s)，7. 14(1H， s), 7.34C1H, d, /=7.2 Hz), 7.43-7.50(3H, m), 7.50-7.58C2H, m), 7. 76(1H, d, 〇 Hz), 7.86(1H, br s), 8. 16(1 H’ dd，/-8. 1，2. 1 Hz)，8· 31(1 H，d, J=7. 6 Hz)， 8. 87(1H, d, /=1. 9 Hz). 實施例215 4 一敗苯曱基）-1-苯并嘆吩_4- N-(2-氰基乙基）~3-[2、（3 基]节醯胺 使用與實施例3相 同方式，自參考例250獲得之3_[2- 321327 363 201010977 (3, 4-二氟苯曱基）-1-苯并噻吩-4-基]苯曱酸與3-胺基丙 腈獲得標題化合物。產率：45% ;熔點：123至124°C (乙酸 乙酯-己烧）。 !H-NMR (CDCh) δ ： 2. 79(2H, t, /=6. 3 Hz), 3. 75(2H, q, >6.1 Hz), 4. 17(2 H, s), 6. 62(1 H, br s), 6. 94-7. 01 (1H, m), 7. 01-7. 14(3H, m), 7. 29-7. 40(2H, m>, 7. 57(1H, t, /=7. 5 Hz), 7. 72(1H, ddd, /=7.8, 1.5, 1.4 Hz), 7. 77(1H, d, /=6.9 Hz), 7. 81(1H, dt, /-7.7, 1. 5 Hz), 7.95(1H, 〇 t, J=l. 5 Hz) 實施例216 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[2-(3,4-二氟苯甲基）-1-苯 并嗟吩-4-基]苄醯胺 使用與實施例12相同方式，自參考例250獲得之3-[2-(3,4-二氟苯曱基）-1-苯并噻吩-4-基]苯曱酸與甘胺醢 胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：58% ;熔點：16〇至161 ◎ °C (乙酸乙醋）〇 !H-NMR (CDCh) (5 ： 4. 17(2H, s), 4.20(2H, d, /=4. 9 Hz), 5.49(1H，br. s. )，6.00(1H，brs)，6. 93-7·02(2Η，m)， 7.01-7.15(3H，m)，7.29_7.40(2H，m)，7.56(lH，t，^7.7
Hz)，7. 70(1H，ddd，/=8. 0，1.4，1.1 Hz)，7. 76(1 H，d， /=8.2 Hz), 7.84(1 H, dd, /=7.8, 1.8 Hz), 7.99(10, t, /=1.6 Hz). 實施例217 3-[2-[3-（二氟甲基）本甲基]-1-苯并n塞吩一 7-基]节酿胺 321327 364 201010977 28%氨水（500 // L, 7· 3 mmol)添加至參考例200獲得之3- [2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并嗟吩-7-基]苯甲酸乙酉旨 (300 mg，0.73mmol)、WSC(167mg, 0.87〇1111〇1)與11(^1:(118 mg, 0.87 mmol)之DMF(3 mL)溶液’該混合物於室溫擾拌 14 小時。WSC(139mg，0.73mmol)、H0Bt(98.0mg，0.73 ramol)與28%氨水（SOOyL，7.3 mmol)進一步添加至反應 溶液’且該混合物於室溫攪拌5小時。對反應溶液添加水 接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水與飽和鹽水清 ® 洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質經石夕滕管柱層 析純化（己烷-乙酸乙酯90 ·· 10—50 : 50)且由己烷-乙酸乙 酯再結晶’製得95. 3 mg之標題化合物（產率32%)。熔點： 153 至 154°C。 ^-NMR (CDCh) (5 ：4. 28(2H, s), 5.61(1H, br s), 6. 09(1H, br s), 7. 12(1H, s), 7. 29-7. 36(1H, m), 7. 38-7. 46(3H, m), 7. 47-7. 55(2H, m), 7. 55-7. 60(1H, m), 7. 70(1H, dd, Q >^.7, 1.1 Hz), 7. 85(2H, dd, /=7.7, 1. 6 Hz), 8.09(1H, t, /=1. 5 Hz). 實施例218 N-甲基-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并嗟吩-7-基] 节醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例200獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并嗟吩-7-基]苯甲酸乙酯與 曱基胺之THF溶液獲得標題化合物。產率：64%;熔點：104 至106°C(乙酸乙酯-己烷）。 365 321327 201010977 ^-NMR (CDCh) δ ： 3. 04(3H, d, /=4. 9 Hz), 4. 27(2H, s), 6. 14(1H，brs), 7. 11(1H，s)，7.28-7.35(lH，m)，7.38- 7. 58(6H, m), 7.69(1H, dd, /=8.0, 1.1 Hz), 7.75-7.85 (2H, m), 8. 03(1H, t, /=1.5 Hz) 實施例219 N-乙基-3-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并π塞吩基] 苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例200獲得之3- [ 2-0 [ 3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并嗔吩-7-基]苯甲酸乙酷與 乙基胺之THF溶液獲得標題化合物。產率：54% ;熔點：122 至123°C(乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCls) ^ ： 1.26(3H, t, /=7. 3 Hz), 3. 52(2H, qd, /=7.2, 5. 8 Hz), 4. 28(2H, s), 6. 08(1H, br s), 7.11(1H, s), 7. 29-7. 35(1H, m), 7. 38-7. 47(3H, m), 7. 47-7. 58(3H, m), 7.69(1H, dd, /=8.0, 1.1 Hz), 7. 75-7.84(2H, m), q 8. 02C1H, t, >1.6 Hz) 實施例220 5-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并塞吩-7-基]-N-( 2-經基 乙基）吡啶-3-羧醯胺 參考例251獲得之5-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并 嗟吩-7-基]α比淀-3-緩酸（100 mg, 0· 251 mmol)、2-胺基乙 醇（0.016 mL，0.276 mmol)、WSC(57. 8 mg, 0.302 mmol) 與 HOBt(40. 8 mg，0. 302 mmol)之 DMF(2. 0 mL)溶液，於室 溫攪拌3小時。將水倒至反應溶液中，且混合物以乙酸乙 366 321327 201010977 酉旨萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎮脫水後，減壓蒸 餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯）且由己 烷與乙酸乙酯結晶，製得69. 5 mg之標題化合物（產率63°/〇) 為固體形式。熔點：126至127°C。 !H NMR (DMSO-^e) (5 ： 3. 37(2H, q, /=5.9 Hz), 3. 54(2H, q, /=5. 9 Hz), 4. 31(2H, s), 4. 76(1H, t, >5. 9 Hz), 7.18 -7.26(1H, m), 7.26-7.34(2H, m), 7.40(1H, s), 7.44-7. 58(2H, m), 7. 84-7. 91(1H, m), 8.47(1H, t, /=2. 1 Hz), O 8.76C1H, t, /=5. 9 Hz), 8. 99(1H, d, /=1. 9 Hz), 9.07(1H, d, /=1.9 Hz). 實施例221 N -（2-胺基-2-侧氧基乙基）-5-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并噻吩-7-基]吡啶-3-羧醯胺 參考例251獲得之5-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并 π塞吩-7-基]α比咬-3-叛酸（100 mg, 0. 251 mmol)、甘胺醯胺 ❹鹽酸鹽（30. 6 mg，0. 276 mmol)、WSC(57. 8 mg, 0· 302 mmol)、HOBt(40. 8 mg, 0. 302 mmol)與 N，N-二異丙基乙基 胺（48. 2/zL，0. 276 mmol)之 DMF(2. 0 mL)溶液，於室溫攪 拌3小時。將水倒至反應溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃 取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去 除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯）且由己烷與 乙酸乙酯結晶，製得50.9 mg之標題化合物（產率45%)為 固體形式。熔點：176至177°C。 ]H 丽R (DMS0-d6) (5 : 3.86(2H，d，/=5. 7 Hz), 4. 31C2H， 367 321327 201010977 S)，7·〇9(1Η，brs)，7.22(1H，d，风 4Hz)，72卜734 ⑽，πΟ, 7.36-7·59(4Η，m)，7·88(1Η，d，j=6 4 8.49C1H, t, /=2.1 Hz), 8.97-9. 14(3H m) ’ 實施例222 6-[2-(3-氯-5-1苯甲基）+苯并齡基]_n_(2_經基 乙基）吡啶-2-羧醯胺 使用與實_ 220相同方式，自參考例252獲得之6_ 義[2-(3-氯-5-1苯曱基）-卜苯并嗟吩小基]吼咬_2_緩酸與 〇 2_胺基乙醇獲得標題化合物。產率：63% ;熔點：139至14〇 °C(乙酸乙酯-己烷）。 Q, /=5.3 Hz), 4.32(2H, s), 5. 05(1H, t, >5.3 Hz ), 7.25-7.34C2H, m), 7. 37(2H, s), 7. 55(1H, t, /=7. 8 Hz ), 7. 94(1H, d, /=7. 2 Hz), 8. 〇3~8. 1〇(ih, m)s 8. 13-8. 22(2H, m), 8.46(1H, d, /=7.2 Hz), 8.60(1H, t, /=5.3 Hz). φ 實施例223 N-（2-胺基-2-側氧基乙基）-6〜[2-(3-氯一5_氟苯曱基）-1-苯并噻吩-7-基]吡啶-2-羧醯胺 使用與實施例221相同方式，自參考例252獲得之6-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1~苯并噻吩_7_基]η比啶_2_羧酸與 甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：58% ;熔點：200 至201°C(乙酸乙酯-己烷）。 !H NMR (DMSO-de) 5 ： 4. 12(2H, d, /=4.9 Hz), 4. 35(2H, s), 7.23-7.42(5H，m)，7. 55(ln，t，/=7.8Hz), 7.7〇(lH’ 368 321327 201010977 br s), 7. 93(1H, d, /=7.2 Hz), 8.03-8. 10(1H, m), 8. 13-8.23(2H, m), 8.48(1H, d, >7. 2 Hz), 8. 79(1H, t, /=4. 9 Hz). ’ ’ 實施例224 N-(2-羥基乙基)-6-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基一苯并噻 吩-7-基]密唆-4-緩醯胺 氮氛圍中，參考例193獲得之4, 4, 5, 5-四曱基-2-[2-[3_(二氟甲基）苯甲基]一卜笨并噻吩-7-基]-1，3, 2-二氧雜 Ο硼雜環戊烷（430 mg, 1. 03 romol)、2, 6-二氯嘧啶-4-羧酸 乙酯（255 mg，1.23 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（〇)(143 mg， 0. 123 mmol)於2N碳酸鈉水溶液（1· 2_二曱氧基乙 燒（8· 6 mL)之混合物，於9〇。〇攪拌4小時。乙酸乙酯與水 倒至反應溶液中，且濾除與乾燥所得固體，製得271 mg 之2-氯-6-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基—苯并噻吩_7_基] 嘧啶-4-羧酸為固體形式。a DMF(5. 4 mL)溶液此化合物（270 0 呢，〇· 602 mmol)、2-胺基乙醇（〇. 〇4〇 mL，〇. 662 丽〇1)、 WSC(138mg，0.722 mmol)與 HOBt(97. 6 mg，0.722 mmol) 之DMF(5.4 mL)溶液，於室溫攪拌5小時。將水倒至反應 溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以 無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經鹼性矽膠 管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 1)，製得77. 2 mg之 氣-N-(2-羥基乙基）-6-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯 并嘆吩-7-基]嘧啶-4-羧醯胺為固體形式。氮氛圍中，鈀一 碳（15 mg)添加至此化合物（75 mg，0.152 mmol)與三乙基 369 321327 201010977 胺（0.064 mL，0.457 mmol)之 THF(2 mL)溶液，且此反應 溶液於3大氣壓氛圍中於室溫攪拌6小時。過濾反應溶液， 且濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷= 4: 1)且由己烷與乙酸乙酯結晶，製得38. 6 mg之標題化合 物（產率8%)為固體形式。熔點：46至47。(：。 !H NMR (DMSO-de) <5 ： 3.43(2H, q, /=6.2 Hz), 3. 56(2H, q, /=6. 2 Hz), 4. 44(2H, s), 4. 83(1H, t, J=6. 2 Hz ), 7.39 (1H, s), 7. 52-7.72(4H, m), 7.74(1H, s), 8. 05(1H, d, 〇 /=7. 2 Hz), 8.37(1H, d, /=7. 2 Hz), 8. 71(1H, s), 8. 95(1H, t, /=6. 2 Hz), 9.47(1H, s). 實施例225 2-氟-5-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]一卜苯并噻吩_7一基]苄 醯胺 使用與實施例197相同方式，自參考例253獲得之2- 氟-5-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]一卜笨并噻吩_7_基]苯甲 〇酸與28%氨水獲得標題化合物。產率：63% ;熔點：169至 170°C(乙酸乙酯-己烷）。 Η 臓（MSO-心）5 :4.39(2H，s)，7. 33-7.4K2H，m)， 7. 41-7. 68(5H, m), 7. 71(2H, s), 7. 76-7. 85(3H, m), 7.90 (1H, dd, /=6.8, 2.7 Hz). 實施例226 4-氟-3-[2 - [3-(三氟甲基）苯甲基]一丨一苯并噻吩_7_基]节 醯胺 使用與貫施例197相同方式，自參考例254獲得之4一 321327 370 201010977 氟-3-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]_i-苯并噻吩基]苯曱 酸與28%氨水獲得標題化合物。產率：73% ;溶點：139至 140°C(乙酸乙酯-己烷）。 lE MR (DMSO-de) δ ：4.37(2Η, s), 7.31-7.39(2Η, m), 7. 41-7. 67(6Η, m), 7. 71(1Η, s), 7. 86(1Η, d, /=7. 6 Hz), 7. 97-8. 14(3Η, m). ’ 實施例227 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-2-甲基-3-[2-[3-(三氟甲基） 〇 苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例221相同方式，自參考例255獲得之2-曱基-3-[ 2-[3-(二氟曱基）苯甲基]-卜笨并β塞吩一 7一基]苯 曱酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率熔點： 124至125°C (乙酸乙酯-己烷）。 ]H NMR (DMSO-de) 5 ： 2. 05(3H, s), 3. 79(2H, q, J=6 1 Hz ), 4. 34(2H, s), 7. 04(1H, br s), 7. 12(1H, d, /=6.8 q Hz), 7.25-7.39C4H, m), 7.40-7.5〇(2H, m), 7.51-7.66 (3H, m), 7.70C1H, s), 7. 79(1H, d, >7. 6 Hz), 8.49(1H, d, /=6. 1 Hz). 實施例228 2-氟-N-(2-甲氧基乙基）-5-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_卜 苯并β塞吩-7-基]节酿胺. 使用與實施例220相同方式，自參考例253獲得之2_ 氟-5-[2-[3-（三氟曱基）苯曱基卜丨―笨并噻吩_7_基]苯甲 酸與2-曱氧基乙胺獲得標題化合物。產率：6抓；熔點： 321327 371 201010977 94至95°C (乙醚-己烷）。 !H NMR (DMSO-de) δ ： 3. 26(3H, s), 3. 37-3.49(4Η, m), 4. 39(2Η, s), 7. 33-7. 42(2Η, m), 7. 42-7. 67(5Η, m), 7 71 (1Η, s), 7.76-7.87C3H, m), 8.43(1H, br s). 實施例229 5-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并噻吩-7-基;|_2-氟苄醯胺 使用與實施例197相同方式，自參考例256獲得之5_ [2-(3-氣-5-氟苯甲基）-1-苯并噻吩_7-基]-2-氟苯甲酸與 © 28%氨水獲得標題化合物。產率：42% ;熔點：169至no °C (乙酸乙酯-己烷）。 'H NMR (DMSO-de) δ ：4.30(2H, s), 7. 22(1Η, d, /=9.8 Hz), 7. 26-7. 35(2H, m), 7. 35-7. 52(4H, m), 7. 73(1H, br s), 7.77-7.87(3H, m), 7.90(1H, dd, /=6.8, 2. 6 Hz). 實施例230 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯 ❿.曱基]苯并嗟吩-7-基]节酿胺 N-乙基二異丙基胺（57//L, 0.30 mmol)添加至參考例 243獲得之3-[4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]—1-苯并嗔 吩-7-基]苯甲酸（118 11^，0.27 111111〇1)、1^(：(58 11^，0.30 mmol)、H0Bt(41 mg，0· 30 mmol)與甘胺醯胺鹽酸鹽（36 mg， 0. 33 mmol)之DMF(25 mL)溶液，且該混合物於室溫攪拌5 小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應溶液後接著以乙酸 乙酯萃取。合併之有機層以水清洗，以無水硫酸鈉脫水後， 減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯-曱醇 372 321327 201010977 100 : 0—95 : 5)後由己烷-乙酸乙酯溶劑混合物再結晶，製 得80 mg之標題化合物（產率60%)。熔點：157至158°C (乙 酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) 5 ：4.20(2H, J=4. 9 Hz), 4.27(2H, s), 5. 53(1H, br s), 6. 20(1H, br s), 7. 03-7. 14(2H, m), 7. 22 (1H, s), 7.23-7.29C1H, m), 7.39-7. 58(5H, m), 7.75-7. 86(2H, m), 8. 04-8. 09(1H, m). 實施例231 〇 3-[4-氟-2-[3-（三氟甲基）苯甲基]-1-苯并噻吩-7-基]苄 醯胺 使用與實施例197相同方式，自參考例243獲得之3-[4-氟-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并噻吩一7-基]苯曱 酸與28%氨水獲得標題化合物。產率：58% ;熔點：139至 140°C (乙酸乙醋-己烧）。 ^-NMR (CDCh) 5：4. 28(2H, s), 5. 62(1H, br s), 6. 08(1H, 〇 bi* S), 7. 10(1H, dd, J=9. 6, 8.1Hz), 7. 21-7. 29(2H, m), 7. 41-7. 58(5H, m), 7. 75-7. 85(2H, m), 8. 04(1H, s). 實施例232 3-[4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]_卜苯并噻吩—7_基]一N— (2-甲氧基乙基）苄醯胺 使用與實施例220相同方式，自參考例243獲得之3-[4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]<_苯并噻吩一7_基]苯曱 酸與2-曱氧基乙胺獲得標題化合物。產率：64% ;熔點： 123至124°C (乙酸乙酯-己烷）。 321327 373 201010977 ^-NMR (CDCh) (5 ： 3. 37(3H, s), 3. 56(2H, t, J=5. 1 Hz), 3. 67(2H, q, J=5. 1 Hz), 4.27C2H, s), 6.53(1H, br s), 7. 10(1H, dd, J=9.6, 8.1Hz), 7. 21-7. 29(2H, m), 7.41-7. 56(5H, m), 7. 73-7. 80(2H, m), 8. 00(1H, s). 實施例233 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）一4一 氟-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例230相同方式’自參考例244獲得之3-〇 [2-(3-氯-5-氟苯曱基）-4-氟-1-苯并嗟吩一了―基]苯甲酸與 甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：58% ;熔點：166 至167°C(乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) δ ：4. 16(2H, s), 4. 20(2Η, d, J=4. 8 Hz), 5.62C1H, brs), 6.37(1H, br s), 6. 87(1H, d, J=8.4Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.04(1H, s), 7.09(1H, t, J=9. 0 Hz), 7. 18-7. 24(3H, m), 7. 52(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 77(1H, q d, J=8.4 Hz), 7. 8K1H, d, J=7. 8 Hz), 8. 05C1H, s). 實施例234 3-[2-(3-氯〜5-氟苯甲基）-4-氟-1-苯并噻吩—7—基]苄醯胺 使用與實施例197相同方式，自參考例244獲得之3-[2-(3-氣-5·'•氟苯曱基）-4-氟-1-苯并嗟吩-7-基]苯曱酸與 28%氨水獲得標題化合物。產率：54% ;熔點：Mg至169 °C(乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) (^：4. 18(2H, s), 5. 78(1H, br s), 6. 10(1H, br s), 6.87(1H, d, J-9. 3 Hz), 6. 97(1H, d, J=8. 4 Hz), 374 321327 201010977 7. 05(1H, s), 7. 10(1H, t, J=8. 7 Hz), 7. 20-7. 30(2H, m), 7. 55(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 77-7. 85(2H, m), 8. 05(1H, s). 實施例235 N_(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2_(3,4_二氟苯甲基）_4_氟 -1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例230相同方式，自參考例245獲得之3-[2-(3’4-二氟苯甲基）-4-氟-1-苯并噻吩_7_基]苯甲酸與 甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：7Q%;熔點：161 〇 至162°c(乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCh) δ ： 4. 14-4. 21(4H, m), 5.50(1Η, br s), 6. 〇〇(1Η, br s), 6. 90-7. 18(5H, m), 7. 20-7. 27(2H, m), 7. 54(1H, t, J=T. 8 Hz), 7. 78(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 82(1H, d, J=8.4 Hz), 8. 05(1H, s). 實施例236 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[4-氯-2-(3, 4-二氟苯甲基） Λ -1_苯并β塞吩-7-基]节醯胺 Ό 使用與實施例230相同方式，自參考例246獲得之3_ [4-氣-2-(3,4-二氟苯曱基）-1-苯并噻吩_7_基]笨甲酸與 甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：59% ;溶點：188 至189°C (乙酸乙醋-己烧）。 ^-NMR (CDCh) δ * 4. 15-4. 22(4H, m), 5. 50(1Η, br s) 6.12(1H, br s), 6. 92-7. 12(4H, m), 7. 20-7. 28(2H m) 7. 41(1H，d, J=7. 8 Hz), 7. 53(1H，t，J=7. 8 Hz) 7 75 7.86(2H, m), 8. 06(1H, t, J=1.8 Hz). 321327 375 201010977 實施例237 3-[4-氯-2-(3,4-二氟苯甲基卜苯并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例197相同方式，自參考例246獲得之3-[4-氯-2-(3, 4-二氟苯甲基）-ι —苯并噻吩_7_基]苯曱酸與 28%氨水獲得標題化合物。產率：55% ;熔點：185至186 °C(乙酸乙酯-已烷）。 !H-NMR (CDCh) δ ： 4. 18(2H, s), 5. 71(1Η, br s), 6. 08(1H, br s), 6. 90-7. 15C3H, m), 7. 18-7. 31 (2H, m), 7. 42(1H, 〇 d, J=8. 1Hz), 7. 55(1H, t, J=8. 1 Hz), 7. 74-7. 85(2H, in), 8.05(1H, t, J=1.8 Hz). 實施例238 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[4-氯-2-(3-氯-5-氟苯曱基) -1-苯并π塞吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例230相同方式，自參考例247獲得之3-[4-氯-2-(3-氯-5-氟苯曱基）·~ΐ-苯并噻吩一7一基]苯曱酸與 ❹甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：63% ;熔點：2〇4 至205°C(乙酸乙酯-己烷）。 ^H-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 83(2H, d, J=5. 7 Hz), 4. 35(2H, s)，7.05(1H, brs)，7.21-7.45(5H，m), 7.49C1H，s)， 7. 57-7. 66(3H, m), 7. 81(1H, d, J=8.4 Hz), 7. 96(1H, t, J=7.8 Hz), 8. 12(1H, s), 8.82(1H, t, J=6.0 Hz). 實施例239 3-[4-氯-2-(3-11-5-敦笨甲基苯并養吩_7_基]苄酿胺 使用與實施例197相同方式，自參考例247獲得之3_ 321327 376 201010977 [4-氯-2-(3-氯-5 -敗苯曱基苯并β塞吩-7-基]苯甲酸與 28%氨水獲得標題化合物。產率：71% ;熔點：169至170 C (乙酸乙醋-己烧）。 !H-NMR (CDCL·) ^：4. 19(2H, s), 5. 63(1H, br s), 6.08C1H, br s), 6. 88(1H, d, J=9. 0 Hz), 6. 97(1H, d, J=9. 0 Hz), 7.24(1H, s), 7.25-7.29(lH, m), 7.32(1H, s), 7. 43(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 56(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 77-7. 85(2H, m), 8. 05(1H, s). 〇實施例240 3-氟-5-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-卜苯并噻吩-7-基]苄 醯胺 使用與實施例197相同方式，自參考例248獲得之3-氣-5-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-1-苯并養吩—7-基]苯甲 酉文與28%氣水獲得標題化合物。產率：55% 溶點：165至 166°C (乙酸乙酯-己烷）。 〇 'H-NMR (CDCh) d ：4. 27(2H, s), 5. 60(1H, br s), 6. 00(1H, br s), 7. 11(1H, s), 7. 31C1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 40-7. 60 (7H, m), 7.71(1H, d, J=7. 5 Hz), 7.85(1H, s). 實施例241 3-氟-N-(2-甲氧基乙基）-5-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]一卜 苯并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例220相同方式，自參考例248獲得之3-氟* 5 [2-[3-(二氟曱基）苯甲基]_1_笨并嗟吩_7_基]苯曱 酸與2-甲氧基乙胺獲得標題化合物。產率：56% ;熔點： 321327 377 201010977 103至104°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) ^ ： 3. 36(3H, s), 3. 56(2H, q, J=4. 5 Hz), 3.66(2H, q, J=4.5 Hz), 4.27(2H, s), 6.49(1H, br s), 7. 10(1H, s), 7.30C1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 38-7. 54C7H, m), 7.70(1H, d, J=7. 5 Hz), 7.81(1H, s). 實施例242 3-[2-(3-氣-5-氟苯甲基）-1-苯并嗟吩一 7-基]-5-敦_N-(2~ 甲氧基乙基）苄醯胺 〇 使用與實施例220相同方式，自參考例249獲得之3- [2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并嘆吩-7-基]-5-氟笨甲酸與 2-甲氧基乙胺獲得標題化合物。產率：46% ;溶點：72至 73°C(乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCls) 5 ： 3.37(3H, s), 3. 57(2H, q, J=4. 8 Hz), 3.67(2H, q, J=4. 8 Hz), 4. 18(2H, s), 6. 50(1H, br s), 6.88C1H, d, J=9. 6Hz), 6. 97(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 06(1H, Q s), 7. 13(1H, s), 7. 32(1H, d, J=6.9Hz), 7.44(1H, t, J=7.5Hz), 7.48-7.55C2H, m), 7.72(1H, d, J=8. 1 Hz), 7.8K1H, s). ’ 實施例243 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[2-(3-氣-5—氟苯甲基卜卜 苯并噻吩-7-基]-5-氟苄醯胺 使用與貫施例230相同方式，自參考例249獲得之3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并噻吩_7_基]一5_氟苯曱酸與 甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：44%。非晶形固體。 321327 378 201010977 !H-NMR (CDCh) ά ： 4. 07~4. 30(4H, m), 5. 55(1H, br s), 6.09C1H, br s), 6.88(1H, d, J=8.4 Hz), 6. 96(1H, d, J=8. 1Hz), 7. 00-7. 18(3H, m), 7. 3〇(lH, d, J=7. 2 Hz), 7.42C1H, t, J=7.8Hz), 7. 49-7. 61 (2H, in), 7.71(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 87(1H, s). 實施例244 3-[2-(3-氯-5-氟本曱基）~1-笨并嗔吩_7_基]_5一氟苄醢胺 使用與實施例197相同方式，自參考例249獲得之3-C) [2—(3一氯-5-氟苯甲基）-1-苯并噻吩_7_基]_5_氟笨甲酸與 28%氨水獲得標題化合物。產率：56% ;熔點：ι86至187 °C (乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCh) (5：4. 18(2H, s), 5. 70(1H, br s), 6. 00(1H, br s), 6.88(1H, d, J=9. 9 Hz), 6. 97C1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 06C1H, s), 7. 13(1H, s), 7. 31(1H, d, J=7. 5 Hz), 7.44 (1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 52-7. 58(2H, m), 7.72(1H, d, J=7. 8 0 Hz), 7. 85(1H, s). 實施例245 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并噻吩一7_基]_N_(2—氰基 乙基）-5-氟苄醯胺 使用與實施例162相同方式，自參考例249獲得之3一 [2-(3-氯-5-氟苯甲基）-卜苯并射_7—基]氟苯甲酸與 3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：56%;熔點：丨丨3至 °C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) 5 ：2.76(2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 73(2H, q, 321327 379 201010977 J=6. 3 Hz), 4. 18(2H, s), 6. 59(1H, br s), 6.88C1H, d, J=8. 7 Hz), 6. 97(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 06(1H, s), 7. 13(1H, s), 7.31(1H, d, J=7. 5 Hz), 7.44(1H, t, J-7.5 Hz), 7. 50-7. 57(2H, m), 7. 72(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 83(1H, s). 實施例246 N-(2-甲氧基乙基）-3-[2-[(2-曱基吼啶-4-基）曱基]-1-苯 并噻吩-7-基]苄醯胺鹽酸鹽 參考例187合成之3-[2-(溴曱基）-卜苯并噻吩-7-基] Ο -N-(2-甲氧基乙基）苄醯胺（839 mg，2. 07 mmol)、2-甲基 -4-吡啶硼酸頻那醇酯（500 mg，2. 28 mmol)與肆（三苯基膦） Ig(0)(120 mg，0. 104 mmol)、2N 碳酸納水溶液（3 mL)與 1，2-二甲氧基乙烷（6 mL)之混合物，微波照射中於150°C 攪拌20分鐘。冷卻至室溫後，反應溶液以乙酸乙酯與水分 配。有機相以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓 蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯 q =90 : 10—0/100)。4N氯化氫之乙酸乙酯溶液（1. 0 mL)添 加至所得淺黃色油狀物之乙酸乙酯（4. 0 mL)溶液，該混合 物攪拌5分鐘，減壓蒸餾去除溶劑後，製得150 mg之標題 化合物（產率16%)。非晶形固體。 !H-NMR (DMS0-d6) (5 ： 2. 68(3H, s), 3.27(3H, s), 3. 30-3. 60(4H, m), 4. 56(2H, s), 7. 41-7. 57(3H, m), 7.61C1H, t, J=7.8 Hz), 7.75-7. 98(5H, in), 8. 14(1H, s), 8.62- 8. 74(2H, m). 實施例247 380 321327 201010977 Ν-(2-甲氧基乙基）-3-(2-[[5-(三氟甲基）吼啶-3-基]甲基] -卜苯并噻吩-7-基）苄醯胺鹽酸鹽
〇 3-溴-5-三氟曱基吡啶（1.00 g，4.42 mmol)、聯硼酸 頻那醇酯（1. 35 g，5. 30 mmol)、[1. 1-雙（二苯基膦基）二 茂鐵]二氯！巴（II)之二氯曱烧錯合物（180 mg, 0. 221 mmol) 與乙酸舒（1.30 mg, 13.3 mmol)之DMF(15 mL)溶液，氮氛 圍中於80°C攪拌15小時。反應溶液冷卻至室溫後，參考 例187獲得之3-[2-(演甲基）-1-苯并嗟吩-7-基]-N-(2-曱 氧基乙基）苄醯胺（1. 49 g，3.68 mmol)、[1，1-雙（二苯基 膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)之二氯曱烷錯合物（90 mg，0. 111 腿〇1)與2N碳酸納水溶液（3.0 mL)添加至反應溶液，且該 混合物於氮氛圍中於80°C攪拌15小時。冷卻至室温後， 反應溶液以乙酸乙酯與水分配。有機相以飽和鹽水清洗且 以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管 柱層析純化（己烧·乙酸乙醋=85 : 15—0/100)。4N氯化氫 之乙酸乙S旨溶液（1. 0 mL)添加至所得淺黃色油狀物之乙酸 乙酯（4. 0 mL)溶液，該混合物攪拌5分鐘，減壓蒸餾去除 溶劑後，製得520 mg之標題化合物（產率28%)為淺黃色固 體形式。 ]H-NMR (DMS0-d6) (5 ： 3. 26(3H, s), 3. 37-3. 53(4H, m), 4. 44(2H, s), 7.36-7.45(2H, m), 7. 50(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 61(1H, t, J=7.5Hz), 7. 77-7. 86(2H, m), 7. 88-7. 95(1H, m), 8. 10-8. 16(1H, m), 8. 18-8. 25(1H, in), 8. 64(1H, br s), 8. 84-8. 95(2H, m). 381 321327 201010977 實施例248 N_(2_T氧基乙基）-3-(2-[[2-(三氟甲基）吡啶-4-基]甲基] -1-笨并嗟吩-7-基）节酿胺 氮氛圍中，4-溴-2-三氟甲基吡啶（419 mg，1.85 mmol)、聯硼酸頻那醇酯（564 mg，2. 22 mmol)、[1，1-雙（二 苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（Π)之二氯甲烷錯合物（Μ mg， 0_ 0925 mmol)與乙酸卸（545 mg，5. 55 mmol)之 DMF(5. 0 mL) 溶液於80 C擾拌15小時。反應溶液冷卻至室溫後，參考 〇例187獲得之3-[2-(溴甲基）-1-苯并噻吩-7-基]-N_(2-甲 氧基乙基）苄酿胺（5〇〇 mg, 1. 24 mmol)、[1，1-雙（二苯基 膦基）二茂鐵]二氯鈀（Π)之二氣甲烷錯合物（38 mg， 0.0463 mmol)與2N碳酸鈉水溶液（ι·〇 mL)添加至反應溶 液，且該混合物於氮氛圍中於8(rc攪拌15小時。冷卻至 室溫後，反應溶液以乙酸乙酯與水分配。有機相以飽和鹽 水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質 〇經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯=85: 15至〇/1〇〇)， 製得220 mg之標題化合物（產率38%)為淡棕色油狀物形 式。 臓（CDCl3H:3.36(3H，s) 3 5()_3.6()(2H，m)，36i -3.7K2H, m), 4.29(2H, s), 6. 60(1H, br s), 7. 17(1H 7.34(1H, dd, J=1.2, 7.2 Hz), 7.37-7.41 (1H, m)! 7. 45(1H, t, J-7. 5 Hz), 7. 53(1H, t, J=7. 5 Hz) 7 57 ^.6Κ1Η, m), 7.7K1H, dd, J=1.2, 7. 8 Hz), 7. 79(1 H, d J=1.8Hz), 7.82(1H, d, J=l. 5 Hz), 8. 06-8. l〇(lH, ^ 321327 382 201010977 8. 63(1H，d，J=5.4 Hz). 實施例249 N-(2-甲氧基乙基）-3-[2-(吡啶-2-基曱基）-1-苯并噻吩 -7_基]苄醯胺 參考例187獲得之3-[2-（溴甲基）-1-苯并嘆吩_7一基] -N-(2-甲氧基乙基）苄醯胺（2〇〇 mg，〇. 495 mmol)、2-(三 丁基錫统基）°比11 定（218 mg, 0.593 mmol)與二氯雙（三苯基 膦）把（17 mg，0. 0248 mmol)於曱苯（4. 0 mL)之混合物，於 Ο氮氛圍中於迴流下加熱15小時。冷卻至室溫後，反應溶液 以乙酸乙酯與水分配。有機相以飽和鹽水清洗且以無水硫 酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純 化（己烷-乙酸乙酯=15 : 85至0/100)，製得70 mg之標題 化合物（產率35%)為無色油狀物形式。 ^-NMR (CDCh) d ：3.37(3H, s), 3. 52-3. 61 (2H, m), 3. 62 -3. 72(2H, m), 4.40(2H, s), 6.56(1H, br s), 7.11-7.18 q (1H, m), 7.20C1H, s), 7. 22-7. 27(1H, m), 7.30C1H, dd, J=1.2, 7. 5 Hz), 7.4K1H, dd, J=7. 2, 8. 1 Hz), 7.50-7.65 (2H, m), 7. 69(1H, d, J=1.2, 7. 8 Hz), 7. 78-7. 86(2H, m), 8. 02-8. 07(1H, m), 8. 54-8. 59(1H, m). 實施例250 N-(2-甲氧基乙基）-3-[2-[ [4-(三氟甲基）〇比咬-2-基]曱基] -1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 2-溴-4-三氟曱基吡啶（500 mg, 2. 21 mmol)之 THF(5 mL)溶液冷卻至-78°C，添加1. 6N 丁基鐘-己院溶液（i. 4 mL, 383 321327 201010977 2. 21 mmol)。混合物於相同溫度攪拌15分鐘，添加三丁基 錫氯化物（755 mg，2. 31 mmol)後，該混合物於相同溫度再 攪拌1小時。飽和氯化銨水溶液添加至反應溶液接著以乙 酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂脫水 後，減壓蒸餾去除溶劑。參考例獲得之3-[2-(溴甲基）-卜 苯并噻吩-7-基]-N-(2-甲氧基乙基）苄醯胺（4〇4 mg，1.00 mmol)與二氣雙（三苯基膦）把（35 mg，0.050 mmol)添加至 殘質之曱苯（5 mL)溶液，且該混合物於氮氛圍中於迴流下 Ο 加熱15小時。冷卻至室溫後，反應溶液以乙酸乙酯與水分 配。有機相以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎮脫水後，減壓 蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯 =15 : 85至0/100) ’製得ll〇mg之標題化合物（產率23%) 為無色油狀物形式。 !H-NMR (CDCh) d ： 3.37(3H, s), 3. 53-3. 61 (2H, m), 3.62 -3.72C2H, m), 4.48(2H, s), 6. 57(1H, br s), 7. 23(1H, ^ s), 7.32(1H, dd, J=1.2, 7.2 Hz), 7. 36-7.48(3H, m), 7. 54(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 71(1H, dd, J=0. 9, 7. 5 Hz), 7. 78-7. 87(2H, m), 8. 02-8. 08(1H, m), 8. 72-8. 78(1H, m). 實施例251 N_(2-甲氧基乙基）-3-[2-[(5-甲基〇比0定_3_基）子基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 參考例187獲得之3-[2-(溴甲基）-1-苯并噻吩-7-基] -N_(2-曱氧基乙基）苄醯胺（805 mg, 1. 99 mmol )、5-甲基 384 321327 201010977 -3-吡啶硼酸（3〇〇mg，2.19咖〇1)、肆（三苯基膦）鈀（115呃， 0.0995 mmol)，2N碳酸鈉水溶液（3.〇 mL)、乙醇（2 〇社）’ 與1,2-二甲氧基乙烷（6.0 mL)之混合物，微波照射中於 150°C攪拌20分鐘。冷卻至室溫後，反應溶液以乙酸乙酯 與水分配。有機相以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂脫水 後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷_ 乙酸乙酯=15: 85至0/100) ’製得15〇 mg之標題化合物（產 率18%)為無色油狀物形式。 O !H-NMR (CDCh) (5 : 2. 30(3H, s), 3. 38(3H, s), 3. 52-3. 61 (2H, m), 3. 63-3. 72(2H, m), 4. 18(2H, s), 6. 54(1H, br s), 7. 08-7. 13(1H, m), 7.32(1H, dd, J=1.2, 7.5 Hz), 7.35-7. 39(1H, m), 7.43(1H, t, J=7. 8 Hz), 7.54(1H, t, J=7.8Hz), 7.69(1H, dd, 1=1.2, 7. 8 Hz), 7. 77-7. 85(2H, m), 8. 03-8. 07(1H, m), 8. 31-8. 34(1H, m), 8. 36-8. 40(1H, m). q 實施例252 N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基] -1, 3-苯并噻唑-4-基]苄醯胺 使用與實施例230相同方式，自參考例259獲得之3-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1，3-苯并噻唑-4-基]苯甲酸與 甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：43% ;熔點：13〇 至131°C(乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) <5 ：4. 20(2H, d, J=4. 8 Hz), 4. 50(2H, s), 5. 51(1H, br s), 6. 16(1H> br s), 7. 10(1H, brs), 7. 38- 385 321327 201010977 7.49C2H, m), 7. 53-7. 59(4H, m), 7. 67(1H, s), 7.78-7.87 (2H, m), 8. 0K1H, d, J-7. 8 Hz), 8.3K1H, t, J=l. 8 Hz). 表3顯示實施例142至252獲得之化合物結構。
❹ 386 321327 201010977 [表3] ο ❹
387 321327 201010977 ❹ 〇 [表3(接續）]
388 321327 201010977 [表3(接續）] 實施例172 實施例173 實施例174
實施例175 實施例176 實施例177 〇 ❹
實施例178 實施例179 實施例180
實施例181 實施例182 實施例183
實施例184 實施例185 實施例186
389 321327 201010977 ❹ ❹ [表3(接續）]
390 321327 201010977
[表3(接續）]
391 321327 201010977
[表3(接續）]
392 321327 201010977
[表3(接續）]
393 321327 201010977 [表3(接續）]
參考例260 7-氣噻吩并[3, 2-b]吡咬〜2-曱醛 2.5N正丁基鋰(9.63 mL，24.1咖01)於，。c添加至
广氯嗟吩并定（3.14g，18·5咖。丨）之，溶液 (61.7乩）知，且該混合物攪拌1小時。1)奸（215虬278 _1)於㈣溫度添加至反應溶液物再授掉2 小時。甲醇添加至反應溶液’該混合物加熱至室溫，添加 1Ν鹽酸調整ΡΗ為1後’混合物於室溫擾拌3()分鐘。餘和 碳酸氫納水溶液添加至混合物’且濾除所得沉澱，以水（8〇 mL)與乙醚（50 mL)清洗後乾燥，製得2. 75 g之標題產物（產 率 75%)。 H-NMR (DMSO-de) δ ： 7. 82(1H, d, /=5.2 Hz), 8. 66(1H s), 8.83(1H, d, /=5.2 Hz), 10.25(1H, s). 321327 394 201010977 參考例261 (7-氯嘆吩并[3, 2-b]吡啶-2-基;)甲酵 四氫硼酸鈉（632 mg，16.7 mmol)於冰冷卻下添加至參 考例260獲得之7-氣喧吩并[3, 2妙比咬—2_甲駿（2 75 § 13.9圆丨）之乙醇（6 mL)溶液，且該混合物於相同溫度授 拌卜J、時。對反應溶液添加水接著以乙酸乙醋萃取。有機 層以無水硫酸納脫水後，減壓濃縮 合物(產率議)為晶體形式。 榨題化 〇 tNMR (DMSO-d心：4· 84(2H，s)，5. 98(1H，br s)，7. 48 (1H, dd, /=1.2, 1.2 Hz), 7.52(1H, d, /=5.2 Hz), 8.60 (1H, d, /=5.6 Hz). 參考例262 3 [2 (經基甲基）《塞吩并基]苯甲酸乙酯 。參考例261獲得之（7-氯噻吩并[3, 2-b]吡啶-2-基）甲 醇（2.75g, 13.8mmol)、[3-(乙氧基羰基）苯基]硼酸（4〇1 〇 g’ 20.7 mmol)、二環己基[2，，4，，6，_三異丙基_聯苯_2_ 基]膦（657!^，1.38_〇1)、乙酸纪（3〇9呢，138_1) 與二磷酸鉀（8· 77 g，41. 3 随〇1)之水（8. 〇 mL)_THF(；4〇 社） 此合物，於60 C攪拌17小時。反應溶液以二氯甲烷稀釋， 且以水與飽和鹽水清洗。有機層以無水硫酸鈉脫水後減壓 /農縮，且殘質經石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯），製得2. g之標題化合物（產率63%)。 H-NMR (CDCh) δ ： 1.43C3H, t, /=7. 2 Hz), 2. 23(1H, t, ^-6. 0 Hz), 4. 43(2H, q, /=7. 2 Hz), 5. 02(2H, dd, /=6.0, 395 321327 201010977 0.8 Hz)，7.32(1H，d，/=4. 8 Hz)，7. 52(1H，dd，/=〇 8 0. 8 Hz), 7. 63(1H, td, /=7. 6, 0. 4 Hz), 7. 95-7 96C1H m), 8. 16-8. 19(1H, m), 8. 41-8.42(1H, m), 8.74(1H, d /=4. 8 Hz). 參考例263 3-[2-[3-(三It甲基）苯甲基]°塞吩并[3, 2-b]nfc〇定-7-基]苯 甲酸乙酯 亞硫醯氯（0· 962 mL，12. 9 mmol)於（TC滴加至參考例 Ο 262獲得之3-[2-(經基甲基）雀吩并[3, 2-b]nfc^-7-基]苯 甲酸乙酯（2.70 g，8.62 mmol)之二氯曱烷溶液（3〇 mL)， 且該混合物於室溫授掉5小時。減壓蒸館去除溶劑，製得 2. 86 g之3-[2-(氯甲基）嗟吩并[3, 2-b]°比咬-7-基]苯曱酸 乙酉旨粗製產物。此化合物（2. 86 g，8. 62 mmol)、[3-(三氟 曱基）苯基]硼酸（2. 13 g，11.2 mmol)、碳酸鉋（7. 02 g， 21. 6 mmol)與（1，1-雙（二苯基膦基）二茂鐵）二氯鈀（π)之 q 二氯甲烷錯合物（352 mg，0. 431 mmol)之水（5 mL)-THF(25 mL)混合物’於60°C加熱17小時。反應溶液以水稀釋後以 二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水後減壓濃縮，且 殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯67 : 33)，製得 3. 73 g之標題化合物（產率98%)。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 1.41(3H, t, /=7. 2 Hz), 4. 34(2H, s), 4. 42(2H, q, /=7. 2 Hz), 7. 29(1H, d, /=4. 8 Hz), 7. 39(1H, dd, /=1.2, 1.2 Hz), 7.45-7. 56(4H, m), 7. 60(1H, d, /=8.0, 0.8 Hz), 7. 89-7. 92(1H, m), 8. 14-8. 16(1H, m), 396 321327 201010977 8. 37-8. 38(1H，m)，8 73(Ίυ 參考例 264 d，>6·0Ηζ). 3-[2-[3 -（三氟甲基）苯 甲酸 基]π塞吩并[3, 2-b]吡啶-7-基]苯 使用與參考例5相同方 [3- ί二氟式，自參考例263獲得之3—[2-“二基=基]產=，— ο H-NMR (DMSO-de) δ ： a Ηζ) 7 ,2ΠΗ 7 147(2Η^ s>^ 7*43^Η, d, >4.8 Η. ，5)，7. 55~7·63(3Η，m)，7.69(1Η，d，>7 6
Hz), 7. 77(1Η, s) 7 8iriu ' b )，7.81(1Η，d，>7.6Ηζ)，8.〇3(1Η，dd， υ, 1.2 Ηζ), 8 28Πη j τ , 、 .(1Η，d，/=1.2 Ηζ)，8. 69(1Η，d， /=:5. 2 Ηζ)，1Η 未確認。 參考例265 (7-漠-1-苯并咬,南_2一基）（3一氟_4_甲氧基苯基）甲綱 、使用與參相8相同方式，自3令2,基苯甲駿與 Ο 2溴1 (3氟-4-甲氧基苯基）乙酮獲得標題化合物。產 率：32% 。 職（CDC13) r 4·_Η，s)，7·1Κ1Η，t，风 4Ηζ)， 7.23(2H, t, /=7.8 Hz), 7. 68C2H, td, >8.6, 0.8 Hz), 8. 02(1H, dd, /=12.0, 2.0 Hz), 8. 02(1H, ddd, /=8 2 12 Hz). * 參考例266 7-溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯曱基）-1-苯并呋喃 二乙基梦燒（〇· 140 mL，0· 860 mmol)添加至參考例265 321327 397 201010977 獲得之（7-溴-1-苯并咬喃-2-基）（3-氟-4-T氧基苯基）甲 酮（100 mg，0.290 mmol)之三氟乙酸溶液（2.0 mL)，且該 混合物於室溫攪拌5小時、反應溶液以乙酸乙酯稀釋，以 水清洗後，以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑，且所 传殘質經梦膠管柱層析純化（己烧_乙酸乙醋1 〇 ·· 1 )，製得 64. 2 mg之標題化合物（產率67%)。
'H-NMR (CDCls) (5 ： 3.88C3H, s), 4. 07(2H, s), 6.38(1H, t, /=1.0 Hz), 6.91-6.95(1H, m), 7. 01-7. 〇8(3H, m)! 7. 38(2H，td, /=7. 8，1. 2 Hz). 參考例267 3~[2-(3-氟-4-曱氧基苯甲基）_卜苯并呋喃基]苯曱酸 乙酯 使用與參考例4相同方式’自參考例266獲得之7—漠 氧絲？基）_卜料料與叫乙氧基幾 广苯基]硼酸獲得標題化合物。產率：Μ。 ❹ H~NMR(CDC10 5 : h41(3H，t，风 2 Hz)，3.88(3H，S)， •06C2H, s), 4.42C2H, q, j=lL^ 7.2Hz), 6.42(1H, t, Hz), 6.92C1H, t, ^8.6HZ), 7.02-7.08C2H, m), 7 47(^ t J:?.4HZ)，？.43(1H，讥 J=7.6, UHz), ，灿 J=7.6, h6 Hz)，7.55(1H，td，>7.7, 0.4 ·㈣.(Π⑽，m)，8·51(1Η，t，风 GHz). 參考例268 3~[2-(3-氣_4_甲氧基苯甲基）+苯并咬喃 -7-基]苯甲酸 ”參考例5相同方式，自參考例267獲得之3-[2- 398 321327 201010977 (3-氟-4-甲氧基苯甲基）-1-苯并呋喃-7-基]苯甲酸乙醋獲 得標題化合物。產率：94%。 W-NMR (CDCh) (5 : 3. 88(3H，s)，4. 06(2H，s)，6. 44(1H， s), 6. 94(1H，t，J~8. 4 Hz)，7. 04_7. 09(2H，m) y 25- 7. 33(1H, m), 7. 41-7. 43C2H, m), 7. 59(1H, br s), 8.07- 8. 12(2H, m)，8. 61(1H，m)，1H 未確認。 參考例269 (7-溴-1-苯并呋喃-2-基）（3-氯-4一氟苯基）甲酮 > 使用與參考例8相同方式，自3_溴-2-羥基苯甲醛與 2-溴-1-(3-氯-4-氟苯基）乙酮獲得標題化合物。產率：35%。 !H-NMR (CDCh) ^ : 7.25C1H, t, /=7. 8 Hz), 7. 33(1H, t /-8.6 Hz), 7.68-7.72C3H, m), 8. 15-8. 18(1H, m), 8.33 (1H, dd, /=7.0, 2.2 Hz). 參考例270 溴-1-苯并呋喃_2一基）（3_氯_4_氟苯基）甲 物。產率：52%。
〇. 8 Hz). 參考例271 3~[2-(3-氯-4-氟苯甲基 7-溴-2-(3-氣-4-氟苯曱基卜卜苯并呋喃 〇 使用與參考例266相同方式，自參考例269獲得之（7- 酮獲得標題化合 s), 6.42C1H, t, /=1. 〇 Hz), •Π-7.2Κ1Η, m), 7.34-7.38C1H, m), 使用與參相4相同方式 ~1-苯并咬喃-7-基]苯甲酸乙醋 方式，自參考例270獲得之了-溴 321327 399 201010977 -2-(3-氣-4-氟苯甲基）-i —苯并呋喃與[3_(乙氧基羰基）苯 基]鄉酸獲得標題化合物。產率：%。 !H-NMR (CDC13) 5 : 1.40C3H, t, /=8. 2 Hz), 4. 08(2H, s), 4.42(2H, q, /=14.2, 7.0 Hz), 6. 45(1H, t, /=0.8 Hz), 7. 10(1H, t, >8. 8 Hz), 7. 18-7. 22(1H, m), 7. 29(1H, t, /-7.6 Hz), 7.36C1H, dd, /=7.0, 2. 2 Hz), 7.43(1H, dd, /=7.4, 1.0 Hz), 7.49C1H, dd, >7.6, 1.2 Hz), 7.55(1η! td, /=7.8, 1.6 Hz), 7.99-8.02C1H, m), 8.05-8. 07(1H, O m), 8.51(1H, t, /=1.6 Hz). 參考例272 3-[2-(3-氯-4-氟笨曱基一苯并呋喃_7 一基]苯曱酸 使用與參考例5相同方式，自參考例271獲得之3_[2一 (3-氯-4-氟苯甲基卜卜苯并咬喃_7_基]苯曱酸乙醋獲得標 題化合物。產率：97%。
^^13),：4.21(211? sX 6>64〇H) 8χ ?3〇(iH
t, /-7.6 Hz), 7.39-7.44(4H, m), 7. 53(1H, dd, J=1 6 ^ Hz), 7. BOOH, d, /=8.〇 Rz)j ,73_7.76(1H> m) hTI ^ /=7*6, L6flzX 8-33〇Hs /=1-6Hz) 1H未確認。 y 參考例273 (7-漠+苯并吱喃I基）（3,4—二氟苯基）甲嗣 目同方式’自3_溴歸苯甲酸 lT/、 ，—一氟笨基）乙酮獲得標題化合物。產率：30 H-NMR(CDC13) 5 ： 7 12Γ1Η + r /·12ΠΗ, t, /=7. 2 Hz), 7.33-7.39( 321327 400 201010977 m), 7. 68-7. 71(3H, m), 8. 04-8. 12(2H, m). 參考例274 7-溴-2〜（3,4-二氟苯甲基卜卜苯并呋喃 使用與參考例266相同方式，自參考例273獲得之（7一 溴-1-苯并呋喃-2-基）（3, 4-二氟苯基）甲酮獲得標題化合 物。產率：42%。 H-IMRCCDCIO (5 : 4. 11(2H，s), 6.42C1H, d，/=〇.8Hz)， 7.01-7.16C4H, m), 7.40(2H, dt, /=8.2, 1.2 Hz) o 參考例275 * 3-[2-（3,4-二氟苯甲基）_1_苯并呋喃_7_基]苯甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例274獲得之7-溴 -2-(3,4-二氟苯甲基卜卜苯并呋喃[3_(乙氧基羰基）苯基] 硼酸獲得標題化合物。產率：Μ% H-NMR(CDC13) (5 : 1.40C3H, t, /=7. 6 Hz), 4. 09(2H, s), 4.42(2H, q, /=14.2, 7. 0 Hz), 6.45(1H, t, /=1.0 Hz), q 7. 03-7.07(lH, m), 7. 09-7. 16(2H, m), 7.29(1H, t, /=7.6 Hz), 7.36(1H, dd, /=7. 6? i>2Hz), 7.49(1H, dd, /=7.6, 1.2 Hz), 7. 55(1H, t, /=7. 8 Hz), 7. 99-8. 02(1H, m), 8.05 '8.07(1H, m), 8.51(1H, t, /=1.8 Hz). 參考例276 3一[2一（3’4_二氟苯甲基）-1-笨并呋喃-7-基]苯曱酸 使用與參考例5相同方式，自參考例275獲得之3-[2- (3, 4 一氣苯曱基）j—笨并呋喃_了_基]苯曱酸乙酯獲得標 題化合物。產率：92%。 401 321327 201010977 «_Cl3)m9(2H，s)，6.62(1Hs)，7.24_729 (2H，m)，7.31-7.47(4H，m)，7.52(1H cld，6 ( 2Hz) T.71-7.73(1H, m), 7.86-7.88(lH, m), 8. 31 (1H, V/=l. ^
Hz), 1H未確認。 參考例277 7- 氯-4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯曱基卜笨并噻吩 使用與參考例194相同方式，自參考例184獲得之2_ (溴甲基）-7-氯_4-氟-卜苯并嗟吩與[3、（三氣甲基）苯 Ό 硼酸獲得標題化合物。產率：75%。 JH-NMR CCDCh) ^ ：4.29(2H, s), 6 96riff ^ τ π Q 7 u” °-y〇ClH, dd, J=9. 6, 8- 7Hz), 7.14-7.27(2H, m), 7.40-7.6l(4H m) 參考例278 ’ ‘ =r[3-(三氟甲基)苯甲基]+苯— ❹ 使用=謂相同方式，自參考例277獲得之7— ίΛ Λ，甲基）苯甲基H—苯并嗟吩與參考例 225獲得之3_氟+ (4,4， Μ 環戍烷τ丞〗，3, 2-—乳雜硼雜 展戍烷2-基）本甲酸乙醋獲得標題 (CDC1〇 f 4 29rm η 旱 ^ΗΖ), ,Η-7 27(2Ε 7 ^ ^ " 參考例 279 · (Η’ 7.秦7.6顺，ffi). 3一 藏 ~5-f4-氟-2-f3_(三氟 基]苯甲酸 甲土）本曱基]-卜本并嘍吩—7一 使用輿參考例5相 相门方式，自參考例278獲得之3—氣 ^21327 402 201010977 -5-[4-氣-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-}一苯并噻吩_7_基]苯 甲酸乙醋獲得標題化合物。產率·· 63%熔點：169至170。(：（乙 酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCla) 5 ：4.29(2H, s), 7. 11(1H, dd, J=9.6, 8.1Hz), 7.21-7.3K3H, in), 7. 41-7. 54(3H, m), 7.59(1H,
d, J=8.1 Hz), 7.80(1H, d, J=7.5 Hz), 8. 17C1H, s), 1H 未確認。 參考例280 Ο 4 1-3-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧雜蝴雜環戊烧_2一基) 苯甲酸乙酯 使用與參考例225相同方式，自3-溴-4-氟苯曱酸乙 酯獲得標題化合物。產率：42% !H-NMR (CDCh) ^ ：1.37(12H, s), 1.42(3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 37(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 07(1H, t, J=8. 7 Hz), 8.07-8*15(1H, m), 8.37-8.44(lH, m). q 參考例281 3 [2-(溴甲基）-；[一苯并噻吩_7一基]_4_氟苯甲酸乙酯 ^使用與參考例1?0與U5相同方式，自參寺例28〇獲 得之4-氟-3-（4, 4, 5, 5-四甲基义3, 2_二氧雜蝴雜環戍烧 -2-基）笨甲酸乙酯與參考例162合成之^溴一丨―苯并噻吩 2-基）甲醇獲得標題化合物。產率：58%，熔點：至 °C (乙酸乙酯-己烷）。 JH-NMR CCDCl3) .：l.39(3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 39(2H, q, J=7.2Hz), 4.74(2H, s), dd, J=9. 6, 8.1Hz), 321327 403 201010977 8* °6'8. 14(1H, m), 8.25 7. 22-7. 37(3H, m), 7. 49(1H, s), (1H, dd, J=7.2, 2. 1 Hz). 參考例282 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-4-氟苯并喧吩_7_基]_4_敗 苯甲酸乙酯 使用與參考例197相同方式，自參考例281獲得之3_ [2-(>臭曱基）-1-苯㈣吩_7_基]氟苯甲酸乙醋獲得標 題化合物。產率：71%。 O *H-NMR (CDCh) C5 ： 1. 38(3H, t, J，7. 2 Hz), 4. 17(2H, s), 4.37(2H, q, J=7. 2 Hz), 6. 87(1H, d, J=9. 0 Hz), 6. 96(1H, d，1=8.4 Hz), 7.05C1H, s), 7. 10(lH, dd, J=9. 〇, 8. 7 Hz), 7.21-7. 37C3H, m), 8.05-8. 12(1H, m), 8.23C1H, dd, J=7. 2，2. 1 Hz). 參考例283 3-[2-(3-氣-5-氟苯曱基）_4_氟—卜苯并嗟吩_7_基]—4一氟 苯曱酸 使用與參考例5相同方式，自參考例282獲得之3_[2_ (3-氯-5-氟苯甲基）-4-氟η一苯并噻吩_7_基]_4_氟苯曱酸 乙酉旨獲得標題化合物。產率：66%。 H-NMR (CDCh) 5 ：4. 17(2H, s), 6. 87(1H, d, J=8. 4 Hz), 6·96(1Η, d, J=8.7Hz), 7. 〇5(lH, s), 7. 10(1H, t, J=8. 7 Hz), 7.21-7.40(3H, m), 8. l〇-8. 20(1H, m), 8.31(1H, d, 9 Hz)，1H 未確認。 參考例284 404 321327 201010977 一4-氟苯基）甲酮 (4-溴-1-苯并呋喃-2-基）（3-氣 使用與參考例8相同方式’自2_溴+經基笨甲醒鱼 2-溪+ (3-氯-4-氟苯基）乙_獲得標題化合物。產率：6⑽。 〇.〇Z)，7.55-7.62(2H，m)，8 〇2(1H，_，付 4 4.2, 1.8 Hz)，8.18(1H，dd，付.2, 18 Hz). ， 參考例285 4-溴-2-(3-氯-4-氟苯甲基—苯并呋喃 ° 使用與參考例266相同方式，參考例284獲得之（4_ 溴+苯并吱喃-2-基）（3-氯+氟苯基）甲酮獲得標題化合 物。產率：42%。 !H-NMR (CDCh) ^ ：4. 05(2H, s), 6. 45(1H, s), 7. 04-7. 19 (3H, m), 7. 30-7. 37(3H, m). * 參考例286 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）-1-苯并呋喃_4一基]苯甲酸 Q 使用與參考例10相同方式，自參考例285獲得之4- 溴2 (3-乳-4-氣本甲基）-1-苯并π夫喃與[3_(乙氧基幾基） 苯基]刪酸獲得標題化合物。產率：64%。 !H-NMR (CDCh) δ ：4. 08(2H, s), 6.61(1Η, s), 7. 〇8(1Η, t, /=8.7 Hz), 7. 13-7.21(1Η, m), 7. 25-7.50(4Η, m), 7. 59(1Η, t, /=7. 5 Hz), 7. 84(1H, d, /=7. 5 Hz), 8. 12(1H d, /=7·2 Hz), 8.36(1H, m), 1H 未確認。 參考例287 (4-溴-1-苯并呋喃-2-基）（3, 4-二氟苯基）甲_ 321327 405 201010977 使用與參考例8相同方式，自2-漠-6-M基苯甲醒與 1 /、· 1 (3’4-二氟苯基）乙酮獲得標題化合物。產率：5⑽。 H NMR(CDCla) ^ : 7.32-7.42C2H, m), 7. 52C1H, d, /=7.8 Ζ)，7·55~7·62(2Η, m), 7.88-8. 01(2Η, m) 參考例288 溴-2-(3, 4-二氟苯甲基）_卜苯并呋喃 、使用與參考例266相同方式，自參考例287獲得之（4-
廣1-本并咬喃_2_基）（3,4__二氟苯基）甲綱獲得標題化合 物。產率：25%。 ^-NMR (CDCh) ^ : 4.05C2H, (3H，m)，7.31-7.39(3H, m). 參考例289 s), 6.61C1H, s), 7.11-7.20 3-[2-(3, 4-二氟苯甲基）-i-苯并呋喃_4_基]苯甲酸 、使用與參考例10相同方式，自參考例獲得之4_ >臭-2-(3,4-二氟苯曱基）-1-苯并咬喃與[3_(乙氧基幾基） 〇苯基]硼酸獲得標題化合物。產率：64%。熔點：194至195 °C(乙酸乙酯-己烷）。 ^(CDCh) ^ ：4.08(2H, s), 6.61(1H, s) 6 99-7 15 (3H, m), 7.29-7.46(3H, m), 7. 58C1H, t, /=7. 8 Hz), 7.84 (1H, d, /-7. 8 Hz), 8. 12(1H, d, /=7. 8 Hz), 8. 35(1H, m), 1H未確認。 參考例290 3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基）-1-甲基-1H_笨并咪唑_4_基]苯 甲酸乙酯 321327 406 201010977 使用與參考例143相同方式，自參考例141獲得之3_ (2-氯-1-甲基-1H-苯并味唾+基）苯甲酸乙醋與4_氯一3_ 氟盼獲得標題化合物。產率：62%。 -謙（CDCh) Π.38(3Η，t，>7 2Ηζ)，3·76(3Η，s)， 4. 39(2Η，q，/=7·2Ηζ)，7. 22-7. 3〇(1Η，m)，7. 39-7. 55(6Η m), 8.00C1H, d, >7.5 Hz), 8. 16(1Η, d, >7.5 Hz)/ 8. 56(1Η, t, /=1. 8 Hz). 參考例291 〇 3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基）-卜甲基-1H_苯并咪竣_4 一基]苯 甲酸 使用與參考例233相同方式，自參考例29〇獲得之3_ [2-（4-氯-3-氟苯氧基）一1 一甲基一1H_苯并咪唑_4一基]苯甲 酸乙S曰獲仔;}化合物。產率：94%，炫點：Egg至284。〇 (乙 酸乙酯-己烧）。 !H-NMR (DMSO-de) 5 ：3.77(3H, s), 7. 33(1H, t, >7.8
Hz), 7. 45-7. 58(4H, m), 7. 67(1H, t, /=8. 7 Hz), 7. 77(1H: ^10.2, 2. 7 Hz), 7.89(1H, d, /=7. 8 Hz), 8. 15(1H, d> >7.8 Hz), 8.68(1H, s), 12. 9(1H, br s). 參考例292 3-氟羥基曱基兴丨一苯并噻吩基]苯甲酸乙酯 使用與參考例170相同方式，自參考例225獲得之3_ 4’ 5’ 5_四f基{3,2_二氧雜娜環戊烧_2_基） 苯曱酸乙S旨與參考例162合成之（7_漠_卜苯㈣吩_2_基） 曱醇獲得標題化合物。產率：71%。 321327 407 201010977 !H-NMR (CDCL·) (5 ： 1.4K3H, t, J=7. 2 Hz), 2. 02(1H, br s), 4.41C2H, q, J=7. 2 Hz), 4. 93(2H, d, J=4. 2 Hz), 7.29 -7. 37(2H, m), 7.45(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 58-7. 64(1H, m) 7. 72-7. 79(2H, m), 8. 17(1H, t, J=1.5Hz). 參考例293 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）-1-苯并噻吩_7_基]—5_氟苯甲酸 乙酯 使用與參考例197相同方式，自參考例292獲得之3__ ©氟-5-[2-(幾基曱基）-卜苯并嗟吩_7_基]笨甲酸乙醋與 |3-(乙氧基羰基）苯基]硼酸獲得標題化合物。產率：39%。 H-NMRCCDC13)占：1.39(3H，t，J=7. 2 Hz)，4.16(2H，S)， 4.40C2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 03-7. 19(3H, m), 7. 20-7. 31 (2H, m), 7.42C1H, t, J=7.5 Hz), 7. 52-7.60(1H, m), 7.67-7.77C2H, m), 8. 14(1H, t, J=1.5 Hz). 參考例294
氯-4-氟苯甲基）_卜苯并射_7_基]_5_氟苯甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例293獲得之3-[2- 二:氯-4-氟苯甲基)_卜苯并噻吩+基]+氟苯τ酸乙酯 '得標題化合物。產率：翁，溶點：135至137°C(乙酸乙 酯-己院）。 H'NMR(CDCl3)nm2H，s)，7.〇2_7.18(3H，m)，7.27 7.34(2H, m), 7.43(1H, t, J=T. 5 Hz), 7.64(1H, dd, 4.0，1·5 Hz)，7.71(ih，d，J=8.1 Hz)，7.80(1H，d， 8·7 Hz)，8.22(况 s)，1H 未確認。 321327 408 201010977 參考例295 3-[2-[3_(三氟甲基）苯甲基]-2, 3-二氩-1-苯并吱味-4-基] 苯甲酸 三乙基石夕烧（0.4 mL，2.5 mmol)於室溫添加至參考例 10獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1 —苯并呋喃—4—基] 苯甲酸（0.50 g，1.26 mmol)之三氟乙酸（1〇 mL)混合物， 且該虎合物於60°C加熱16小時。減壓濃縮反應溶液，後 續添加飽和碳酸氫鈉水溶液至殘質後接著以乙酸乙酯萃 © 取。有機層以水與飽和鹽水清洗，以無水硫酸納脫水後， 減壓濃縮，製得0.4 g之標題化合物（產率79%)。 'H-NMR (CDCh) (5 : 2. 98-3. 16C2H, m), 3. 19(1H, dd, J= 15.2, 7. 5 Hz), 3.39(1H, dd, J=15.3, 8.7 Hz), 5.00-5.40C2H, m), 6.81(1H, d, J=7. 8 Hz), 6.93(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 21(1H, t, J=8. 1Hz), 7. 38-7. 57(5H, m), 7. 66(1H, d, J=7.8 Hz), 8.08(1H, d, J=7.5 Hz), 8. 19(1H, s). .參考例296
使用與參考例8相同方式，自經基苯甲藤與 漠+(3-氯-5-氟苯基）乙崎得標題化合物。產率：63%。
參考例297 m), 7.52(1H, dd, J= 7. 68(1H, ddd, J=8. 4,
321327 409 201010977 三乙基矽烷（2. 7 mL，17 mmol)於冰冷卻下添加至參考 例296獲得之（4一溴+苯并咬鳴一2_基）（3一氯一卜氣苯基） 甲酮（2. 0 g，5. 7 mmol)之三氟乙酸（4〇 mL)溶液，且該混 合物於室溫攪拌5小時。添加乙酸乙酯至反應溶液，混合 物以水與飽和鹽水清洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾 去除溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析純化（己烷單獨）。所 得粗製產物進一步以己烷清洗，製得〇. 96g之標題化合物 (產率50%)。 〇 H-NMR (CDCh) δ · 4. 08(2H, s), 6.51(1H, s), 6. 92(1H, dt, /=9.0, 1.8 Hz), 7. 01(1H, dt, /=8.5, 2.1Hz), 7.08- 7. 11(1H, m), 7. 13(1H, d, /=8. 2 Hz), 7. 36(2H, d, /=8.0 Hz). ' 參考例298 3~[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并呋喃-4_基]苯甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式’自參考例297獲得之4-漠 Q -2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并吱嗔獲得標題化合物。產 率·· 92%，油狀物。 H-NMR (CDCh) δ - 1.42C3H, t, J=7. 1 Hz), 4. l〇(2H, s), 4. 42(2H, q, J=7. 1 Hz), 6. 64(1H, s), 6. 92(1H, dt, J=9. 1, 6.98C1H, dt, J=8.3, 2.2 Hz), 7. 09(1H, s), ^.28-7. 36(2H, m), 7. 42-7. 47(1H, m), 7. 55(1H, t, J=7. 7 Hz), 7.79C1H, dt, J=7. 7, 1.5 Hz), 8.06(1H, dt, J=7. 7, Hz), 8. 29(1H, t, J=l. 8 Hz). 參考例299 321327 410 201010977 [(氯5氟笨甲基）~1-苯并呋喃-4-基]苯甲酸 (3-氣使考例5相同方式，自參考例298獲得之3~[2~ 題化合物基]苯甲酸⑽獲得標 'H-NMR (DMSO-de) Λ · 4 〇Qr〇u 、。 .23(2H，s)，6. 84(1H，s)，7· 20(1H ’ J=9.5, 1.5 Hz)，7.26_7 45(4H，m)，7 49_7 6()(ih ’ m)，7*64(1Ηϊ ^ J=7.7Hz), 7.97C1H, dd, J=7. 7, 1. i Hz) Ο 7.88(1H, dd, J=7.7, l.l Hz), 8.15(1H, s), 13. l〇(iH * br s). ’ 參考例300 3 [2 (3氣-4-氟苯甲基）_3_甲基一丨_苯并噻吩基]苯 酸乙酉旨 使用與參考例4相同方式，自參考例18〇獲得之3_[2_ (溴甲基）3-甲基-1-苯并嗔吩_7_基]苯曱酸乙酯（3_氯一4一 氟苯基）硼酸獲得標題化合物。產率：59%。 〇 H~NMR (CDCL·) : 1.40C3H, t, J=7. 0 Hz), 2. 41(3H, s), 4·16(2Η, s), 4.40(2H, q, J=7. 1 Hz), 6. 98-7. 13(2H, m), 7-23(lH, dd, J=7.0, 2.1Hz), 7. 37C1H, dd, J=7. 1, 1.1
Hz)，7.45-7.59(2H，m), 7.67(1H, dd, J=8.0, 1.1 Hz), 7·88(1Η, dt, J=8. 0, 1.5 Hz), 8.07(1H, dt, J=7. 8, 1.5 Ηζλ 8. 34(1H, t, J=l. 6 Hz). 參考例301 3 [2-(3-乙醯基苯甲基）_i_苯并嗟吩__7_基]苯甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式’自參考例179獲得之3-[2- 321327 411 201010977 (溴甲基）-1-苯并噻吩-7_基]苯甲酸乙酯與（3-乙醯基苯基） 硼酸獲得標題化合物。產率：58%。 ]H-NMR CCDCls) δ ·' 1.40C3H, t, J=7. 1 Hz), 2. 59(3H, s), 4. 28C2H, s), 4. 40(2H, q, J=7. 1 Hz), 7. 11(1H, s), 7.28-7. 36(1H, m), 7. 36-7. 46(2H, m), 7. 46-7. 50(1H, m), 7.53 (1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 68(1H, dd, J=8. 0, 1. 1 Hz), 7.79- 7. 92(3H, m), 8. 07(1H, dt, J=8. 0, 1.2 Hz), 8. 33C1H, t, J=l. 8 Hz). 〇參考例302 3-[2-[(6-甲氧基吡啶-3一基）甲基]_卜苯并噻吩_7_基]苯 甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例179獲得之3-[2- (溴甲基）-1 -苯并噻吩一7_基]苯甲酸乙酯與（6-曱氧基0比啶 一3一基）硼酸獲得標題化合物。產率：92%。 H-NMR(CDC13) (5 ： 1.34-1.47(3H, m), 3.92C3H, s), 4. 14 Q (2H, s)> 4-4〇(2H, q, J=7. 1Hz), 6. 69(1H, d, J=8. 5 Hz), 7. 〇8(lH, s), 7.28-7.35(lH, m), 7. 36-7. 45(1H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.5, 2. 5 Hz), 7. 50-7. 57(1H, m), 7. 67(1H, dd，J=8· 〇, L 1 Hz)，7. 81-7. 91(1H, m), 8. 02 - 8. 13(2H m)，8.33(1H，t，J=l 8 Hz). 參考例303 3 [2-[(2一甲氧基吡啶-3-基）曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苯 甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例179獲得之3-[2- 412 321327 201010977 (溴甲基）_1 -苯并售吩-7-基]苯甲酸乙醋與（2-甲氧基η比咬 -3-基）硼酸獲得標題化合物。產率：91%。 ^-NMR (CDCh) 5 ： 1. 31-1.48(3H, m), 3. 97(3H, s), 4.17 (2H, s), 4.40C2H, q, J=7. 1 Hz), 6.82(1H, dd, J=7. 3, 5. 1 Hz), 7. 1K1H, s), 7. 29-7. 35(1H, m), 7. 38-7. 47(2H, m)，7. 54(1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 68(1H, dd，J=8. 〇，1. 1 jjz), 7. 89(1H, dt, 1=1.1, 1.5 Hz), 8. 01-8. 15(2H, m), 8.35 (1H, t, J=l. 5 Hz). 〇參考例304 3-[2-[(6-甲氧基吼啶-3-基）甲基；|_;1_苯并噻吩_7_基]苯 甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例302獲得之3_[2_ [(6-甲氧基吡啶-3-基）甲基一苯并噻吩_7_基]苯甲酸乙 酉曰獲付標題化合物。產率：⑽％。 ^-NMR (CDCls) 5 : 3.92(3H, s), 4. 14C2H, s), 6.70(1H, 〇 d，/=8*2Hz^ 7. 08(1H, S), 7. 29-7.36C1H, m), 7.42(1H, t J=7.5Hz), 7.48C1H, dd, J=8. 6, 2.3 Hz), 7.58(1H, t J=7. 7 Hz)，7. 67(1H, d，J=7. 7 Hz), 7. 93(1H, d, J=8.0 HZ)’ 8.〇4_8.21(2H，m)，8.41(1H，s). 1H 未確認。 參考例305 3 [2 [(2-曱氧基吡啶_3、基)甲基]一卜苯并噻吩小 甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例303獲得之3-[2-(2一甲氧基吼咬-3一基）甲基]—卜苯并噻吩_7_基]苯甲酸乙 413 321327 201010977 酯獲得標題化合物。產率：97%。 !H-NMR (CDCh) 5 ： 3.98C3H, s), 4. 17(2H, s), 6. 82(1H, dd, J=7.3, 5.1 Hz), 7. 11(1H, s), 7. 29-7.36(1H, m), 7. 36-7.48C2H, m), 7. 58(1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 68(1H, dd, J=8. 0, 1.1 Hz), 7. 94(1H, dt, J=7.5, 1.6 Hz), 8.06(1 H, dd, J-4. 9, 1.9 Hz), 8. 13(1 H, dt, J=8. 0, 1.2 Hz), 8.43(1 H，t, J=1.5 Hz). 1H 未確認。 參考例306 〇 3-[2-[(6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）曱基]-1-苯并噻吩 -7-基]苯甲酸 濃鹽酸（4 mL)添加至參考例302獲得之3-[2-[(6-甲 氧基吡啶-3-基）甲基]-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯 (0.20 g，0.50 mmol)之乙酸（4 mL)溶液，且該混合物於 100 C攪拌19小時。反應溶液倒至水中後，濾除沉澱，製 得0. 16 g之標題化合物（產率9〇%)。
^NMR (DMSO-de) (5 ：4.01(2H, s), 6.34(1H, d, /=10.2 Hz), 7. 29(1H, s), 7. 33-7. 57(5H, m), 7. 57-7. 73(1H, m), 7-79(1H, d, >7. 7 Hz), 7. 90(1H, d, /=8. 0 Hz), 7. 99(1H, d’ /=7.7Hz)’ 8.2G(1H，d，/=1.6 Hz). 1H 未確 參考例307 二氫吡啶―3一基）甲基]-1-苯并噻吩 3-[2-[(2-側氧基-1，2--7-基]苯甲酸 自參考例303獲得之3-卜苯并噻吩-7-基]苯甲 使用與參考例3 0 6相同方式， [2-[(2-甲氧基吡啶—3—基）甲基]_ 321327 414 201010977 酸乙酯獲得標題化合物。產率：94%。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 99(2H, s), 6. 12(1Η, t, J=6.5 Hz), 7.22-7.30C2H, m), 7.32-7.41(2H, m), 7.41-7.49 OH, m), 7. 59-7. 70(1H, m), 7. 77(1H, d, J=6. 9 Hz), 7.89 OH, d, J=7.7Hz), 7. 99(1H, d, J-7. 7 Hz), 8. 19(1H, t, Hz). 2H 未確認。 參考例308 3一[2-[(6-側氧基-l，6-二氫吼啶-3-基）甲基]—I —苯并噻吩 ® -7-基]苯甲酸乙酯 參考例302獲得之3-[2-[(6_曱氧基°比啶-3-基）甲基] -1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸乙酯（〇.30 g，0.74 mmol)之氯 化氫—乙醇（5 mL)溶液，於l〇〇t：攪拌24小時。對反應溶 液添加水接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和碳酸氫鈉水 溶液與飽和鹽水清洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去 除溶劑。所得殘質以己烷-乙酸乙酯（5: 1)清洗，製得0.23 〇 g之標題化合物（產率80%)。 'H-NMR (CDCla) (5 ： 1.40(3H, t, /=7. 1 Hz), 3. 97(2H, s), 4*4〇(2H, q, /=7. 1 Hz), 6. 54(1H, d, /=9. 6 Hz), 7. 12(1H, s)> 7. 19(1H, d, /=1. 6 Hz), 7. 31-7. 35(1H, m), 7. 38(1H, dd> ^=9.3, 2. 5 Hz), 7.44C1H, t, /=7. 5 Hz), 7.51-7.59 (1H> m), 7. 69(1H, dd, /=8.0, 1.1 Hz), 7.87(1H, dt, /=7-8, 1.3 Hz), 8.08(1H, dt, /=7.9, 1.4 Hz), 8. 33(1H, ^ Al. 8 Hz), 1H 未確認。 參考例309 415 321327 201010977 3-[2-[(l-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基）曱基;H-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯 碳酸卸（0.18g，1.3mmol)與曱基碘（82#L，1.3mmol) 添加至參考例308獲得之3-[2-[(6-侧氧基-1，6-二氫吡啶 -3-基）甲基]-1-苯并噻吩一7_基]苯甲酸乙酯（〇, 23g，〇 6〇 mmol)之DMF(l〇 mL)溶液，且該混合物於室溫擾伴1小時 後於50 C攪拌2小時。對反應溶液添加水接著以乙酸乙酯 萃取。萃取物以水與飽和鹽水清洗，以無水硫酸鎂脫水後， 〇減壓蒸餾去除溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析純化（己烷一 乙酸乙酯3 · 7->乙酸乙酯單獨—乙酸乙酯_甲醇=9 ·· 〇， 製得0. 18 g之標題化合物（產率74%)。 土-麵⑽㈤ 5 ·· 1.4K3H，t，/=7. 1Hz)，3.52(3H，s)， 3.95C2H, s), 4.41(2H, q, /=7. 1 Hz), 6.55(1H, d, /=9.1 Hz), 7.13C1H, s), 7.16C1H, d, /=1. 9 Hz), 7. 23-7. 30( H, m), 7.32-7.37C1H, m), 7.45(1H, t, /=7. 6 Hz), 7. 56(1H, Q t, /8.0 Hz), 7. 70(1H, dd, /=7.7, 1. 1 Hz), 7. 87(1H, dt，>7.7, 1.5 Hz), 8.08(1H, dt, /=7.9, 1.4 Hz), 8.34 (M，t，/=1. 5 Hz), 參考例310 [[U甲基侧氧基-1，6-二氫〇比咬_3_基）甲灵i 苯并噻吩-7-基]苯甲酸 T暴」1 使用與參考例5相同方式，自參考例309獲得之3_[2_ (1甲基-6-側氧基一J，6一二氫吼唆_3_基）曱基]—卜笨并噻 吩-7-基]苯甲酸乙醋獲得標題化合物。產率：⑽。 321327 416 201010977 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 37(3H, s), 3. 98(2H, s), 6. 33(1H, d, J=9. 1 Hz), 7. 26-7. 41(3H, m), 7.46C1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 57-7. 73(2H, m), 7. 78(1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 89(1H, dd, J=7. 7, 1.1 Hz), 7. 99(1H, dd, J=7. 8, 1.2 Hz), 8.20(1H, s). 1H未確認。 參考例311 3-[2-[ (1-甲基-2-侧氧基-1，2-二氫"比唆-3-基）曱基]-i-苯并嗟吩-7-基]苯曱酸乙酉旨 Ο 參考例303獲得之3-[2-[(2-甲氧基吼唆-3-基）甲基] -1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸乙酯（0.33 g，0.81 mmol)之氯 化氫-甲醇（5 mL)溶液，於l〇〇°C授拌15小時後，減壓蒸 餾去除溶劑。甲基蛾（87eL，1.8mmol)添加至所得殘質與 碳酸鉋（0.58 g, 1.8 mmol)之DMF(l〇 mL)溶液，且該混合 物攪拌2小時。對反應溶液添加水接著以乙酸乙酯萃取。 萃取物以水與飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸 Q 餾去除溶劑。所得殘質以矽膠層析純化，製得0. 27g之標 題化合物（產率84%h ^-NMR (CDCh) 5 ： 1.40C3H, t, /=7. 0 Hz), 3. 56(3H, s), 4. 14(2H, s), 4.40(2H, q, J=7. 1 Hz), 6.09(1H, t, /=6.7 Hz), 7. 14-7.25(3H, m), 7. 28-7. 34(1H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 7.54(1H, t, >7. 7 Hz), 7.69(1H, dd, /=7.7, 1.1 Hz), 7. 90(1H, ddd, >7.7, 1.9, 1. 1 Hz), 8. 07(1H, dt, /=7.8, 1.5 Hz), 8.34C1H, t, /=1.8 Hz). 參考例312 417 321327 201010977 氫σ比0定-3-基）甲基]_ι_ 3-[2-[(l-甲基—2-側氧基 二 苯并B塞吩-7-基]苯甲酸 mui、> t例5相同方式，自參考例311獲得之3-[2-土 一2一側乳基-1,2-二氫吼咬—3_基）甲基η一苯并噻 吩_7_基]苯甲酸乙®旨獲得標題化合物。產率·· 95%。 ^證咖-心：3.41(3H s)，4 g2(2h，s)，6 i5(ih，
6. 7 Hz), 7. 29(1H, s), 7. 31-7. 36(1H, m), 7. 38(1H, dd, J=6.9, 1.9 Hz), 7.41-7.47C1H, m), 7.59(1H dd J=6.6, 1.9 Hz), 7. 64(1H, t, J-7. 7 Hz), 7. 73-7. 79(1H, m), 7.89(1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 99(1H, d, J=7. 7 Hz), 8.19 (1H, t, J=l. 8 Hz), 13. 14(1H, br s). 參考例314與參考例3i5 3-[2-[[l-(l-甲基乙基）_6_側氧基一^^二氫吡啶_3_基] 甲基]-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯與3一一甲 基乙氧基）吡啶-3-基]曱基]一丨一苯并噻吩_7_基]苯甲酸乙 酯 異丙基碘（0.18 mL, 1.84 mmol)與碳酸鉋（0.82 g， 2. 82 mmol)添加至參考例308獲得之3-[2-[(6-侧氧基-1’ 6-—虱°比唆-3-基）甲基]-1-苯并嗟吩_7_基]苯甲酸乙酯 (0.55 g’ 1.41 mmol)之DMF(10 mL)溶液，且該混合物於 50 C擾拌1小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。 萃取物以水清洗且以無水硫酸鎮脫水後，減壓蒸顧去除溶 劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：甲醇=5 : 1，乙酸乙 酯）’製得3-[2-[ [6-(1-甲基乙氧基）。比咬-3-基]甲基]一1_ 418 321327 201010977 苯并噻吩-7-基]苯曱酸乙酯（0 42 g，69%)為無色油狀物形 式作為第一蒸餾物。 HNMR(CDC13) 5 :1.33(6H，d，J=6. 3 Hz)，1.39(3H，t， J=7.2Hz), 4.11C2H, s), 4.40(2H, q, J=7. 2 Hz), 5. 20- 5.35C1H, m), 6. 62(1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 08(1H, s), 7.31 (1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 41(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 44(1H, dd, J=8. 1, 2. 7 Hz), 7.53(1H, t, J=7.8 Hz), 7. 66(1H, d, J=7.8Hz), 7.87(1H, d, J=7.5 Hz), 8. 00-8. 10(2H, m), 〇 8.33(1H, s). 亦獲得3-[2-[[1-(卜甲基乙基）_6_侧氧基_1>6_二氮 n比咬-3-基]甲基]]-笨并嗟吩_7_基]苯甲酸乙醋㈤67忌， 27%)為無色油狀物形式作為第二蒸餾物。 HNMR(CDCl〇 5 : 1.35(6H，d，J=6.3Hz)，1·40(3Η，t， J=7.2Hz), 3.97(2H, s), 4.40(2H, q, J=7. 2 Hz), 5.20-5.35C1H, m), 6. 53(1H, d, J=9. 9 Hz), 7. 10(1H, s), 7.20- 〇 7. 35(2H，m)，7. 33(1H，d, J=7.2Hz)，7.44C1H，t, J=7. 2 Hz), 7. 55(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 69(1H, d, J=7. 5 Hz), 7.87C1H, d, J=7.2Hz), 8. 07(1H, d, J=6. 6 Hz), 8.34 (lH,s). 參考例316與參考例3i7 3-[2-[[6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基）一1，6_二 氮0比唆-3- 基]甲基]-1-苯并噻吩—7—基]苯曱酸乙酯與3_[2_[[6_ (2’2, 2-三氟乙氧基）吡啶_3_基]甲基]_卜苯并噻吩_7—基] 苯甲酸乙酯 419 321327 201010977 三氣甲院確酸2, 2, 2-三氟乙基酯（〇. 54 g，1. 93 mmol) 與石厌酸鉋（0.84 g，2.56 mmol)添加至參考例308獲得之 3-[2-[(6-側氧基-1，二氫吡啶_3_基）曱基卜卜苯并噻吩 -7-基]苯甲酸乙酯（0.5 g，128麵〇1)之DMF(7 mL)溶液， 且該此合物於室溫授拌4小時。反應溶液以水稀釋後以乙 酸乙醋萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎮脫水後，減 壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：曱醇= 10 · 1至1 :丨），製得3_[2—[[6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡啶 -3-基]甲基]-1-苯并噻吩一7一基]苯曱酸乙酯（〇. 33 g，55%) 為無色油狀物形式作為第一蒸餾物。 HNMR(CDC13) 5 : 1·40(3Η，t，2 Hz)，4. 16(2H，s)， 4.40(2H, q, J=6.9Hz), 4. 73(2H, q, J=8. 1 Hz), 6.8K1H, d, >8. 7 Hz), 7.09(1H, s), 7. 38(1H, d, >7.5 Hz), 7.42 (1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 50-7. 60C2H, m), 7. 68(1H, d, J=7. 8
Hz), 7.86(1H, d, J=7. 5 Hz), B. 00-8. l〇(2H, m), 8. 32(1H, 〇 s). 亦獲得3-[2-[[6-側氧基―:^以^一三氣乙基）—；^ 一氫吡啶-3-基]甲基]-i-苯并噻吩一7_基]苯甲酸乙酯 (0.20 g, 33%)為無色油狀物形式作為第二蒸餾物。 lH 歷（CDCl3) 5 :1.4_，t, I=7.lHz)f3.96(2H，s)， 4. 40(2H, q, J=6. 8 Hz), 4. 57(2H, q, J=8. 5 Hz), 6. 58(1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 13(2H, s), 7.29(1H, dd, J=8. 7, 1.5 Hz), 7. 34(1H, q, J=7. 2 Hz), 7. 47(1H, t, J=7. 5 Hz), 7.55(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 70(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 86(1H, d, J=8. 1 321327 420 201010977
Hz), 8.33C1H, s). 參考例318 5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基）吡啶-2( 1H)-酮 甲基碘（0. 55 mL，8. 76 mmol)與碳酸鉋（4. 39 g, 13. 5 ramol)添加至 5-漠-3-(三 曱基）〇比π定一2(ijj)-酮（1.63 g， 6· 74 mmol)之DMF(15 mL)溶液，且該混合物攪拌1小時。 反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且 以無水硫酸鎮脫水後’減壓蒸館去除溶劑。殘質由己烧一 Ο 乙醚結晶，製得1· 47 g之標題化合物（產率85%)。 !H NMR (CDCls) δ ： 3. 59(3H, s), 7. 63(1Η, d, J=3. 3 Hz), 7. 78(1H, s). 參考例319 3-[2-[[l-甲基-6-侧氧基-5-(三氟曱基）-1，6-二氫吼啶 基]曱基]-1-苯并α塞吩-7-基]苯甲酸乙酯 參考例318獲得之5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基）《比咬-2 Q dH)-酮（0. 5 g，1. 95 mmol)、聯硼酸頻那醇酯（〇. 74 g， 2. 93 ramol)、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵;|二氯鈀（π) 之二氣甲烧錯合物（80 mg, 0. 098 mmol)、乙酸卸（〇. 39 g， 3. 95 mmol)與DMF(3 mL)之混合物於80。(：攪拌4小時。反 應溶液以0. 5N鹽酸（30 mL)稀釋且以乙酸乙酯萃取。萃取 物以水清洗且以無水硫酸鎮脫水後，減壓蒸館去除溶劑。 參考例Π9獲得之3-[2-(溴甲基）-1-苯并噻吩-7-基]苯甲 酸乙酯（0. 41 g，1. 〇9 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(54 mg, 0.038 mmol)與碳酸鈉（0.33 g，3. 12 mmol)添加至殘質之 421 321327 201010977 1，2-二曱氧基乙院與水之混合物（4 : 1，25 mL)，且該混合 物於70°C授拌6小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃 取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸顧去 除溶劑。殘質經石夕膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙醋=丨 製得0.19 g之標題化合物（產率37%)為油狀物彡’ 沱丽R (CDC13) 5 : 1.42C3H，t，J=7.2H4 〇 形式。 人3· 56(扣 、 15 τ. 4.00C2H，s)，4.40(2H，q，J=7.2Hz)，7. 15(1η 5 s)> ο 7.20(2H，m)，7.46C1H，t，J=7.7HZ)，7.56(1hS)’ 7 Hz)，7. 66(1H，s)，7.72C1H，d，J=7.8Hz) ’ ^ J=7丨 J=7.2 Hz), 8.09C1H，d，>7.5 Hz)，8.34(1Η·86(1Η’ 技， 參考例320 S)· 5-漠-3-氯°比咬-2(1H)-酮 5-溴-2, 3-二氯吡啶（1.0 g，4.41 咖〇1)、 (0· 53 g，13. 2 mmol)、水（5 mL)與 DMS〇(5 丨氣氣化鈉 於l〇〇t：攪拌2小時。對反應溶液添加1N鹽酸混合物 〇 著以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以I u mL)接 …、酸 後，減壓蒸餾去除溶劑後，製得0.83 g之襟 殘脱水 率90%)為晶體形式。 b合物(產 !H NMR (CDCh) 5 ： 7.48(1H, d, J=2. 4 Ηζ^> ^ J=2.7 Hz). UH，d， 參考例321 5一溴-3-氯-1-曱基吡啶-2( 1H)-酮 參考例320獲得之5-溴-3-氯吡啶~2(ιΗ)、嗣 3. 93 mmol)溶解於 DMFC10 mL)，添加甲基碰. 82 §， μ 虬，5.n 功327 422 201010977 mmol)與碳酸鉋（2. 56 g，7. 87 mmol)，且該混合物攪拌30 分鐘。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水 清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質由 己烧結晶，製得〇· 76 g之標題化合物（產率87%)。 JHNMR (CDCh) ^ ：3.59(3H, s), 7.38C1H, d, J=2. 4 Hz), 7. 59(1H, d, J=3. 3 Hz). 參考例322 3-[2-[(5-氣-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3_基）甲基] O -1-苯并嗔吩-7-基]笨甲酸乙酯 參考例321獲得之5-溴-3-氯-1-曱基吡啶-2(1H)-酮 (0.6 g，2. 70 mmol)、聯硼酸頻那醇酯（1.03 g，4. 05 mmol)、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)之二氯 曱烷錯合物（0.11 g，0.13 mm〇i)、乙酸鉀（0.40 g，4. 〇5 mmol)與DMF(10 niL)之混合物於7〇。(：攪拌1. 5小時。反應 溶液以1 Ν鹽酸（10 mL)稀釋且以乙酸乙酯萃取。萃取物以 Q 水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。參考 例179獲得之3-[2-(溴甲基）-；[_苯并噻吩_7一基]笨甲酸乙 醋（0.90 g，2.40 mm〇i)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(156 邮， 0.135 mmol)與碳酸鈉（〇·86 g，8. 09 mmol)添加至殘質之 —曱氧基乙燒與水之混合物（2 : 1，15 mL)，且該混合 物於75°C攪拌5小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃 取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去 除溶劑。殘質經矽膠管枉層析純化（己烷：乙酸乙酯=2:3)， 製得0.54 g之標題化合物（產率51%)為油狀物形式。 423 321327 201010977 'HNMR (CDCh) (5 ： 1.40C3H, t, J=7. 1 Hz), 3. 58(3H, s), 3. 95(2H, s), 4. 40(2H, q, J=7. 1 Hz), 7. 19(1H, s), 735 (1H, d, J=6.3Hz), 7.40-7. 70C4H, m), 7. 71(1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 87C12H, d, J=8. 1 Hz), 8. 08(1H, d, J=7. 8 Hz), 8.36(1H, s). 參考例323 3-[2-[(2-甲氧基°比咬-4-基）甲基]_1-苯并。塞吩-7-基]苯 甲酸乙酯 ® 4-溴-2-曱氧基n比咬（0. 50 g，2. 66 mmol)、聯硼酸頻 那醇酯（1. 01 g，3. 99 mmol)、[1，Γ-雙（二笨基膦基）二茂 鐵]二氯鈀（II)之二氯曱烷錯合物（0.11 g，0.13咖〇1)， 乙酸卸（0. 39 g，3. 99 mmol)與 DMF(7 mL)之混合物於 7〇°c 授拌1. 5小時。1N鹽酸（4 mL)添加至反應溶液，且該混合 物以水稀釋且以乙酸乙醋萃取以。萃取物以水清洗且以無 水硫酸錢脫水後’減壓蒸顧去除溶劑。參考例179獲得之 〇 3 一 [2~(溴曱基）-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯（0.67 g， 1. 77 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（(0(6!. 5 呢，〇· 〇53 mmol) 與碳酸納（0. 38 g，3· 55 mmol)添加至殘質之二甲氧基驗與 水之混合物（2 : 1，15 mL)，且該混合物於75°C攪拌2小 時。反應浴液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清 洗且以無水硫酸鎮脫水後，減壓蒸館去除溶劑。殘質經梦 膠管柱層析純化（己烧：乙酸乙酯=5 : 1至3: 1)，製得〇· 〇7 g之標題化合物（產率10%)為油狀物形式。 ^NMRCCDCh) (5 ： 1.40C3H, t, J=7. 2 Hz), 3. 91(3H, s), 321327 424 201010977 4. 15C2H, s), 4. 40(2H, q, J =7. 2 Hz), 6.64(1H, s), 6.79 (1H, d, J=5.4Hz), 7. 13(1H, s), 7. 33(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 43(1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 54C1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 68(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 87(1H, d, J=7. 8 Hz), 8. 00-8. 10(2H, m), 8.33C1H, s). 參考例324 3-[2-[(l-甲基-2-侧氧基一i, 2-二氳吡啶-4-基）曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯 〇 參考例323獲得之3-[2-[(2-甲氧基吡啶-4-基）曱基] ―1 一苯并售吩一7 一基]苯曱酸乙酯（70 mg，0. 17 mmol)與15% 氯化氫-乙醇溶液（1〇 mL)之混合物於迴流下加熱16小時。 溶劑油反應溶液減壓蒸餾去除，且殘質溶解於dMF(3dil)。 添加曱基破（0.016 mL，〇·26 mmol)與碳酸鉋（113 mg，0.35 mmol) ’且該混合物攪拌5小時。反應溶液以水稀釋後以乙 知·乙自日萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減 〇壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷），製得 20.8 mg之標題化合物（產率3〇%)為油狀物形式。 HNMRCCDCh) (5 : 1.4〇(3H, t, J=7. 2 Hz), 3. 50(3H, s), 4. 01(2H, s), 4.40(2H, q, J=7. 2 Hz), 6. 00-6. 10(1H, m), 6.49(1H, s), 7. 10-7. 20(2H, m), 7. 33(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 43(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 50-7. 70(1H, m), 7. 69(1H, d, J 7.8 Hz), 7. 88(1H, d, J=7. 8 Hz), 8. 00-8. 10(1H, m), 8·32(1Η, s). 參考例325 425 321327 201010977 3-(1-甲基-2-[甲基[3-(三氟甲基）苯基]胺基]-in-苯并咪 β坐-4-基]苯甲酸甲醋 氫化納（58. 8 rog，1.47 mmol)於冰冷卻下添加至參考 例233獲得之3-[1-甲基-2-[[3-(三氟曱基）苯基]胺基] -1H-苯并咪唑-4-基]苯曱酸（2〇〇呢，0.49 mmol)之DMF(2 mL)溶液，且該混合物於室溫攪拌2小時。碘曱烧（152 # g， 2.45 mmol)滴加至反應溶液，且該混合物於室溫攪拌Μ 小時。反應溶液以添加水處理且以乙酸乙酯萃取。合併之 〇 有機層以水清洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質 經矽膠管柱層析純化（己烷—乙酸乙酯1〇〇 : 〇—8〇 : 2〇)， 製得130 mg之標題化合物（產率6〇%)為晶體形式。熔點： 148至149°C (乙酸乙酯）。 H-NMR (CDCh) δ ·3.38(3Η, s), 3. 64(3H, s), 3. 94(3H, s), 7. 00(1H, dd, /=8.1, 2.1 Hz), 7. 17(1H, s), 7.21-7. 28(2H, m), 7. 37(2H, q, /=8. 0 Hz), 7. 50(1H, dd, /=7.5, 〇 1,1 Hz), 7·55(^1Η» t, /=7.7 Hz), 7. 99-8.06(1H, m), 8.31-8.39C1H, m), 8. 70(1H, t, /=1.6 Hz). 參考例326 3 (1甲基-2-[甲基[3_(；三氟甲基）苯基]胺基]_1H一苯并味 唑-4-基）苯甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例325獲得之3—(1_ 甲基-2-[曱基[3-(^曱基）苯基]胺基]一1H_苯并味嗤+ 基）苯甲酸曱轉得標題化合物。產率：71%熔點：2ΐι至 212°C (乙酸乙酯）。 321327 426 201010977 H-NMR (DMSO-de) 5：3.49(3H, s), 3. 50(3H, s), T.10(lH dd, 1=8.0, 2.3 Hz), 7.22C1H, s), 7.29(1H, d, J=7. 6 Hz)5 7.36UH，t，Η.8Ηζ)，7·45_7.55(3Η πι)，7.59(ιη，七’ J=7.8Hz), 7.92C1H, d, J=8. 〇 Hz), 8. 31(^, d, J=8.3 Hz), 8.60(1H, s), 12. 97(1H, br s). 參考例327 o ◎ 3-（2-[[6-(三敗甲基）喊—2_基]甲基卜卜苯并嗔吩_4 苯甲酸乙醋 使用與參考例197相同方式，自參考例167獲得之3一 [2-(规基甲基苯并嗟吩_4_基]苯甲酸乙自旨與三溴化磷 製得3 [2 (溴甲基)—卜苯并噻吩_4_基]苯甲酸乙酯粗製 產物，且使用所得3_[2_(演甲基M_苯㈣吩苯甲 酸乙，之粗製產物與2_(4,4,5,5-四甲基_u，2一二氧雜 獨雜環狀2-基）-6-(三ft甲基）喊，獲得標題化合物。 產率：62%(2步驟）。 I™ (CDC1° ^ ： t, J=7.2Hz), 4.4K2H, q, rinnIZ)，4'48(2H，SX 7*24〇fij SX m), * ( ^ J=8.〇 Hz), 7.55(2H, t, J=6. 8 Hz) 7 71- l8'm ^ 8·〇δα^ ci, J-8.0 Hz), 8.23C1H, s) 參考例328 甲基]-卜苯并嗔吩+基） 321327 427 201010977 酸乙酯獲得標題化合物。產率：92%，非晶形固體。 'H-NMR (CDCh) (5 ：4.48(2H, s), 7. 26(1H, s), 7.31-7.39 C2H, m), 7. 39-7.44(1H, m), 7.55(1H, d, J=7.5 Hz), 7. 60(1H, t, J=7.8Hz), 7. 74-7. 84(3H, m), 8. 11-8. 19(1H, m)，8.30(1H, t，J=1.6Hz), 1H 未確認。 參考例329 3 (2 [[6 (二氣曱基）〇比咬_2一基]甲基]笨并嗟吩_7_基） 苯甲酸乙酯 Ο 使用與參考例4相同方式’自參考例179獲得之3-[2- (漠曱基）-1-本并雀吩一 7-基]苯甲酸乙醋與2-(4，4, 5, 5_ 四甲基-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基）-6-(三氟曱基）吡 B定獲得標題化合物。產率：50%。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 1.39C3H, t, J=7. 1 Hz), 4.40(2H, q, J=7.0Hz), 4.49C2H, s), 7. 23(1H, s), 7. 32-7. 37(1H, m), 7.39-7.48(2H, m), 7.51-7. 59(2H, m), 7.71(1H, dd, 〇 J=7-9> 1.1 Hz), 7. 77C1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 85-7. 92(1H, m), 8.04-8. 11(1H, m), 8.35(1H, t, J=1.6Hz). 參考例330 3j(2-[[6-(三氟甲基）吡啶_2一基]曱基]_卜苯并噻吩基） 苯甲酸 使用與參考例5相 [[6-(三氟曱基）η比咬一2 酸乙醋獲得標題化合物 麵R (DMSO-d6) <5 : 同方式，自參考例329獲得之3-(2--基]甲基]-1-苯并噻吩-7-基）笨甲 。產率：73%。 4. 53(2H，s)，7.37-7.42(2H，m)， 321327 428 201010977 7. 49(1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 64(1H, t, J=7 7 Hz) 7 72C1H ^ —Z)，，7S〇H, d, ,,5HZ), J-7. 8, 1.0 Hz), 7. 88C1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 96 - 8. 09(2H, m), 8.24(1H, s), 13.28(1H, br s). 參考例331 7-溴吼嗤并[1，5-a]n比咬_2_醇 正丁基鋰-己烷溶液（2·5 M，22 mL，55.9 mmol)於 -78°C 滴加至吡唑并[l，5-a]吡啶—2_醇（15〇g，n 2mm〇1) O 與 N，N，N N’—四曱基伸乙二胺（1. 69 mL，11. 2 mmol)之 THF (80 mL)洛液，且該混合物擾拌5分鐘。於，1，2-二 溴-1，1，2,2-四氯乙烷（4. 37 g，13. 4 mmol)之 THF(30 mL) /谷液滴加至反應溶液，且該混合物攪拌3〇分鐘。該混合物 加熱至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，且以1〇%檸檬酸水溶液 清洗。有機層以無水硫酸鈉脫水後減壓濃縮。殘質經矽膠 管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯3 :丨），製得丨.38 g之標題 φ 化合物（產率58%)為晶體形式。 !H-NMR (CDCh) δ ： 6.04(1H s), 6. 96(2H, m), 7.33(1H, m), 10. 34(1H, br s). 參考例332 3-(2-經基吡嗅并[1，5_a]«比唆一基）笨甲酸乙酯 氣鼠圍中’參考例331獲得之7-';臭〇比嗤并[l，5-a]0比 啶-2-醇（1· 35 g，6. 34 mmol)、[3-(乙氧基羰基）苯基]硼 酸（1.84 g，9.51 mm〇i)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0·366 g， 〇. 317 mmol)與碳酸鈉 d. 34 g，i2. 7 mmol)之水（7. 00 mL)- 429 321327 201010977 甲苯（14. 0 mL)混合物，加熱且於i〇〇°c攪伴18小時。使 其冷卻至室溫後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋且以1〇%檸檬 酸水溶液清洗。有機層以無水硫酸鈉脫水後減壓濃縮。殘 質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯5 : 1)，製得1. 34 g之標題化合物（產率75%)為晶體形式。 !H-NMR (CDCls) (5 ： 1.34C3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 33(2H, m), 5. 83(1H, s), 6.67(1H, dd, J=6. 8, 1.2 Hz), 7. 16(1H, dd, J=7. 2, 8. 8 Hz), 7. 32(1H, dd, J=8. 8, 1.6 Hz), 7. 59(1H, O t, J=7. 6 Hz), 8.00(1H, ddd, J=1.4, 1.6, 7.8 Hz), 8. 17(1H, ddd, J=1.2, 1.4, 8.0 Hz), 8.47(1H, t, J=1.6 Hz), 1H未確認。 參考例333 3一（2_[[3-（二氟i曱基）苯曱基]氧基]〇比唾并[]_，5_a]吼n定 基]苯曱酸乙酉旨 參考例332獲得之3-(2-經基°比嗤并[1，5-a]°比咬-7-Φ 基）苯甲酸乙酯（1. 〇〇 g，3. 54 mmol)、1-(溴甲基）-3-(三 氟曱基）苯（0.650 mL，4. 25 mmol)與碳酸卸（0.587 g，4.25 mmol)之丙酮（12 mL)溶液於迴流下加熱18小時。減壓濃縮 反應溶液’以乙酸乙酯稀釋’且以飽和鹽水清洗。有機層 以無水硫酸鈉脫水後減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化 (己烧-一氯曱烧7· 1) ’製付0. 510 g之標題化合物（產率 33%)為晶體形式。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 1.40(3H, t, J=7. 0 Hz), 4.41C2H, m), 5.33(2H, s), 5.98C1H, s), 6. 75(1H, dd, J=1.6, 7.0 Hz), 321327 430 201010977 7. 16(1Η, dd, J=7. 0, 9.0 Hz), 7. 34(1H, dd, J=l. 6, 8.8 Hz), 7. 47(1H, m), 7. 57(2H, dd, J=7. 6, 8.0 Hz), 7. 64(1H, d, J=7.6Hz), 7.73C1H, s), 8. 14(2H, m), 8.56(1H, m). 參考例334 3-(2-[[3-(三氟曱基）苯曱基]氧基]°比°坐并[1，5-a>比啶 -7-基]苯甲酸
氫氧化鈉（0. 0230 g，0. 568 _〇1)與7滴水於室溫滴 加至參考例333獲得之3-(2-[[3-(三氟甲基）苯甲基]氧基] 吡唑并[l，5-a]吡啶-7-基]苯甲酸乙酯（0.500 g，1.14 匪〇1)之乙醇（4mL)溶液後，該混合物於45。(：攪拌4小時。 反應溶液以水稀釋且以10%檸檬酸水溶液中和。壚除所得 晶體，以水與己烷清洗後減壓乾燥，製得〇. 31〇 g之標題 化合物（產率66%)為晶體形式。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 5. 35(2H, s), 6. 21(1Η, s), 6.94(1Η, dd, J=1.6, 7.0 Hz), 7. 29(1H, dd, J=6. 8, 8. 8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.2, 8.8 Hz), 7.62(2H, m), 7.69(lH/d, >7. 6 Hz), 7.80(2H, m), 8. 06(2H, m), 8.46(1H, t, J=l. 6 Hz)，1H未確認。 參考例335 3-氟+[2-(經基甲基)_3_甲基+苯并嗟吩_7_基]苯甲酸 使用=例4㈣方式’自參考例則得之& Γ574 4_ΓΓ梅―2—基)曱醇與參考例_ 321327 431 201010977 苯曱酸乙酯獲得標題化合物。產率：47%。 !H-NMR (CDCla) (5 ： 1.41C3H, t, J=7. 2 Hz), 1. 89(1H, br s), 2. 44(3H, s), 4. 41(2H, q, J=7. 2 Hz), 4. 93(2H, s) 7. 38(1H, dd, J=7.2, 1.1 Hz), 7. 50(1H, t, J=7. 8 Hz) 7.58-7.67(lH，m)，7.71(lH，dd，J=8.0，l.iHz) 7 74~ 7·81(1Η，m)，8. 17(1H，t，J=1.5 Hz). 參考例336 3-[2-(溴曱基）-3-甲基-1-苯并噻吩-7-基；μ5一氟苯甲酸乙 〇 酉旨 三溴化填（287// L，3. 05 mmol)於冰冷卻下滴加至來考 例335獲得之3-氟-5-[2-(羥基甲基）一3-甲基苯并噻吩 -7-基]苯曱酸乙酯（1.00 g，2. 90 mmol)之 THF(15 mL)溶 液。反應ί谷液於室溫擾摔1小時後’倒入冰中，且以乙酸 乙酯萃取。合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，以 無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮，製得1 · 18 g之標題化合物 (產率.定量）。 'H-NMR (CDCh) 5 ： 1.4K3H, t, /-7. 2 Hz), 2. 44(3H, s), 4.42(2H, q, /=7. 2 Hz), 4. 78(2H, s), 7.41(1H, d, /=7.2 Hz), 7.51(1H, t, /=7.6 Hz), 7.61(1H, dt, /=9.3, 2.2
Hz), 7.72(1H, d, /=8.0 Hz), 7. 74-7. 82(1H, m), 8. 16(1H, s). 參考例337 3-氟-5-[3-甲基-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]―卜苯并噻吩 -7-基]苯曱酸乙酯 321327 432 201010977 ，用與參考例4相同方式， [2-(溴甲基）-3_甲其 亏例心6獲侍之3- 與3-=氟甲基并噻吩+基]'5-赢苯甲酸乙醋 «Η, s), 4.39C2H q'^72H ^ ^ ^ 7 Μ 7 消W )，.36〇H，d, J=7.2Hz)， 〇 \ 〇H if 7·44~7·54(3" ^ 7·55-^3(1Η,，), • V ^ ^.〇h2), ,74(1H, dds J=8 7j L5 8. 15C1H, d, J=i.5 Hz)> 參考例338 3氟5 [3-甲基三氟甲基）苯甲基]-卜苯并嗟吩 -7-基]苯甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例337獲得之3-氟 -5-[3-甲基-2-[3七敦甲基）苯甲基]+苯并嗟吩十基] 苯甲酸乙酯獲得標題化合物。產率：89%熔.點：168至169 C(乙酸乙酯）。 ❹ lH.R (D_~d6)n44(3H，S)，4.39(2H，s)，7.45-7. 50(1H, m), 7. 52-7. 61 (4H, m), 7. 65(1H, s), 7.68- 7. 78(2H, m), 7. 81(1H, d, J=6. 8 Hz), 8. 08(1H, s), 13.50 (1H, br s). 參考例339 (7-、/臭-1-苯并嗟吩-2-基）[3-(三氟甲基）苯基]甲醇 氮氛圍中，7-溴-1-苯并噻吩-2-甲醛（1.00 g，4.15 mmol)之THF(10 mL)溶液於冰冷卻下滴加至由鎂（2〇2 mg， 8. 30 mmol)與 1-溴-3-(三氟曱基）苯（1. 16 mL，8. 30 mmol) 433 321327 201010977 所製備之格里雅試劑（Grignard reagent)之THF(10 mL)溶 液。反應ί谷液於室溫授摔2小時後，倒入冰與氯化鐘之混 合物中，且以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水清洗，以 無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化 (己烧-乙酸乙酯100 : 〇—85 : 15)，製得1592之標題化 合物（產率99%)。 ^-NMR (CDCh) 5 ： 2.70(1H, d, /-3.8 Hz), 6. 17(1H, d /=2. 7 Hz), 7. 17-7.28C2H, m), 7.45(1H, d, /=7. 6 Hz)! 〇 7. 47-7. 55(1H，m)，7. 56-7. 62(1H，m)，7.62-7. 71(2H，m) 7. 78(1H, s). ’ 參考例340 3-(2-[羥基[3-(三氟曱基）苯基]甲基]—卜苯并噻吩一7〜美 苯甲酸乙酯 A; 〇 、使用與參考例4相同方式，自參考例339獲得之门_ 溴-1-苯并噻吩-2-基）[3-(三氟甲基）苯基]甲醇與[3弋乙 氧基羰基）苯基]硼酸獲得標題化合物。產率：92%。
^-NMR (CDCh) (5 ： 1.38(3H, t, J=7. 2 fiz), 2. 72(iH d J=4. 1 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 6. 17(lH, d> \ Hz)，7.24C1H, d, J=0.8Hz), 7.32-7. 39(1H, m) 7 42 ^•5K2H, m), 7.51-7.6K2H, n〇, 7. 66(1H, d, 5 H ' j-72(lH, dd, J=7.9, Μ Hz), 7.77(1H, s), 7. 88(1H,V =8.3 Hz), 8.07(1H, d, J=7. 9 Hz), 8. 32(1H 341 ). 3〜（2~[經基[3-(三氣甲基）苯基]甲基]+苯并嗟吩+基） 321327 434 201010977 笨曱酸 〜使用與參考例5相同方式，自參考例340獲得之3-(2-[罗二基[3 (一氟曱基）笨基]甲基]_苯并噻吩一7一基）苯甲 酸乙醋獲得標題化合物。產率：96%，非晶形固體。 H-職（CDC13) 5 : 6. 19(1H，s)，7. 25(1H，s)，7. 34-7. 41 (1H, m), 7. 43-7. 53(2H, m), 7. 56-7. 63(2H, m), 7.67(1H, d, J=7. 6 Hz), 7. 73(1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 78(1H, s), 7.95 (1H, d, J=6.8Hz), 8. 15(1H, d, J=8. 0 Hz), 8.4K1H, s), 〇 2H未確認。 參考例342 臭-N-甲氧基-N-曱基-1-苯并嗟吩-2-竣醯胺 三乙基胺（2. 03 mL, 14. 6 mmol)添加至7-溴-1-苯并 噻吩-2-竣酸（2.50 g, 9. 72 mmol)、N-曱氧基甲胺鹽酸鹽 (1.14g，11.7mmol)、WSC(2.24g, 11.7腿〇1)與11(^1 (1. 58 g，11. 7 mmol)之DMF(25 mL)溶液，且該混合物於 ❾室溫授拌15小時。添加德和碳酸氫鈉水溶液至反應溶液後 接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水清洗，以無水硫 酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯-己烷100 : 0->75 : 25)，製得2. 83g之標題化合物（產 率 97%)。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 3.44C3H, s), 3. 86(3H, s), 7.24-7.33 (1H, m), 7. 58(1H, d, /=7. 6 Hz), 7. 84(1H, d, /=8. 0 Hz), 8. 30(1H, s). 參考例343 435 321327 201010977 (7-溴-1_苯并噻吩-2-基）[3-(三氟曱基）苯基]曱酮 參考例342獲得之7-溴甲氧基-N-曱基-^苯并噻 吩-2-羧醯胺（2.83 g，9.43 mmol)之 THF(30 mL)溶液於冰 冷卻下滴加至由鎂（343呢，14.1腿〇1)與1_溴_3_(三氟 甲基）苯（1. 97 mL，14. 1 mmol)所製備之格里雅試劑之聊 (30 mL)溶液。反應溶液於室溫攪拌3小時後，倒入冰與氯 化銨之混合物中，且以乙酸乙酯萃取。合併之有機層=水 清洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮，製得3· 63 g之標 ©題化合物（產率：定量）.熔點：135至136°C(乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCh) δ *7. 34(1H, t, /=7. 8 Hz), 7. 61-7. 76(2H, m), 7.84-7. 92C2H, m), 7. 93(1H, s), 8. 11(1H, d, /=7.6 Hz), 8. 17(1H, s). 參考例344 1~(7-溴-1-苯并噻吩-2-基）―卜以―（三氟曱基）苯基]乙醇 甲基漠化鎂之THF溶液（1.〇 mol/L，7.78 mL, 7.78 Q _〇1)於冰冷卻下滴加至參考例343獲得之（7-溴_1-苯并 嗟％ 2基）[3-(二氟曱基）苯基]甲g同（15〇 g，3. 89 mmol) 之THF(25mL)溶液，且該混合物於室溫搜拌1小時。反應 ;谷液倒入冰與氯化鐘之混合物中，且混合物以乙酸乙醋萃 取。合併之有機層以水清洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓 /辰縮。殘質經石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯-己烧1 〇〇 : 〇 —85 : 15)，製得1.56 g之標題化合物（產率：定量）為油 狀物形式。 H-NMR(CDCh) δ ：2. 10(3H, s), 2. 60(1Η, s), 7.19-7.25 321327 436 201010977 OH, m), 7. 25(1H, s), 7. 43-7. 51 (2H, m), 7. 53-7. 60(1H, m), 7. 65(1H, d, /=8. 0 Hz), 7. 69(1H, d, /=7. 6 Hz), 7.87 (1H, s). 參考例345 3-(2-[l-羥基(三氟甲基）苯基]乙基]_卜苯并噻吩 -7-基）苯甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例344獲得之1-(7- 溴-1/苯并噻吩-2-基）-卜[3_(三氟甲基）苯基]乙醇與[3一 0(乙氧基幾基）苯基]观酸獲得標題化合物。產率：定量。油 狀物。 H-NMR(CDCh) ά ： 1.38(3H, t, J=7. 0 Hz), 2. 09(3H, s), 2. 60(1H, s), 4. 39(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 25(1H, s), 7.32-7. 39(1H, m), 7. 40-7. 49(2H, m), 7. 49-7. 58(2H, m), 7.68 (1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 72(1H, dd, J=8. 0, 1. 1 Hz), 7.83-7. 93C2H, m), 8. 07(1H, d, J=8.0 Hz), 8. 31(1H, s). φ 參考例346 3-(2-[l-羥基-i一[3_(三氟曱基）苯基]乙基-苯并噻吩 -7-基）苯曱酸 使用與參考例5相同方式，自參考例345獲得之3-(2-[1羥基1 [3 (二氟甲基）笨基]乙基]_ι_苯并噻吩一7_基） 苯甲酸乙S旨獲得標題化合物。產率：94%，非晶形固體。 lMMR(CDCh) ά :2·1〇(3Η，s)，7.25UH，S)，7.35-7.41 (1Η, m), 7.41-7. 51(2H, m), 7. 51-7. 56(1H, m), 7.59(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 69(1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 74(1H, d, J=6. 8 321327 437 201010977 Ηζ)，7·87(1Η，s)，7.96(1H，d，J二7. 6 Hz)，8. 15(1H，d J=7. 6 Hz)，8. 40(1H，s)，2H 未確認。 參考例347 7-溴-2-[l-[3-(三氟甲基）苯基]乙基]-i-苯并嗔吩 三乙基矽烷（359 //L，2.25 mmol)添加至參考例344 獲付之1-(7-溴-1-本弁π塞吩_2-基）-卜[3-(三敦甲基）苯 基]乙醇（300 mg, 0.75 mmol)之三氟乙酸（2 mL)溶液，且 該混合物於室溫攪拌攪拌17小時。減壓濃縮反應溶液，以 Ο 飽和碳酸氫鈉水溶液清洗後，以乙酸乙酯萃取。合併之有 機層以水清洗，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質經 矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯-己烷1〇〇 : 0—92 : 8)，製得 200 mg之標題化合物（產率69%)為油狀物形式。 H-NMR (CDCh) δ ： 1.79(3H, d, /=6. 8 Hz), 4. 47(1H, q /=6. 9 Hz), 7.13(1H, s), 7. 16-7. 24(1H, m), 7.36-7.5^ (4H, m), 7.56(1H, s), 7.62(1H, d, /=8.0 Hz). q 參考例348 3 (2 [1 [3 (二氟甲基）苯基]乙基]_卜苯并嗟吩_7一基）苯 曱酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例347獲得之7-溴 2 [1 [3 (二氟曱基）苯基]乙基]_卜苯并嗟吩與[3_(乙氧 基羰基）苯基]硼酸獲得標題化合物。產率：88%，油狀物。 !H-NMR (CDCls) (5 ： 1.38(3H, t, J=7. 2 Hz), 1. 78(3H, d, J=7. 2 Hz), 4. 34-4. 44(2H, m), 4. 41-4. 51 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7. 28-7. 36(1H, m), 7. 37-7. 59(6H, m), 7. 70(1H, 321327 438 201010977 d, J=6.8Hz), 7. 87(1H, d, J=7. 6 Hz), 8. 07(1H, d, J=8. 0 Hz), 8.33C1H, t, J=1.7 Hz). 參考例349 3 (2 [1 [3-(二敦甲基）苯基]乙基]—卜苯并嗔吩一基）苯 曱酸 使用與參考例5相同方式，自參考例348獲得之3-(2-[1-[3-(三氟曱基）苯基]乙基]_丨_苯并噻吩_7_基）苯曱酸 乙酯獲得標題化合物。產率：95%，非晶形固體。 Ο 職（CDC13)占：1.78(3H，d，J=7_2Hz)，4.46C1H，q， J=6.8Hz), 7. 13(1H, d, J=l.l Hz), 7. 31-7. 37(1H, m), 7.40-7. 52(4H, m), 7. 55(1H, s), 7. 59(1H, t, J=7. 8 Hz), 7-7K1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 95(1H, d, J=8. 0 Hz), 8. 14(1H, d，J=8. 0 Hz)，8.41(1H, s), 1H 未確認。 參考例350 [(2-溴-4-氟苯基）硫基]乙酸甲酯 〇 2_溴_4一氟苯硫醇（5. 0 24. 2 mmol)、溴乙酸甲酯 (2. 5 mL’ 26. 6 mmol)與吡啶（2.14 g, 26. 6 mmol)之 DMS0 混合物攪拌2小時。反應溶液以己烷_乙酸乙酯（3 :丨，12〇 niL)混合物稀釋後，以水清洗，以無水硫酸鈉脫水後，減壓 蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷_乙酸乙酯= 肋.15)，製得5. 9 g之標題化合物（產率87%)為油狀物形 式。 ^-NMR (CDCL·) ^ ：3.63(2H, s), 3.71(3H, s), 7. 02(1H, td, /=8.3, 2.7 Hz), 7. 36(1H, dd, /=8.0, 2. 7 Hz), 7.48 321327 439 201010977 (1H, dd, /=8.7, 6.1 Hz). 參考例351 [(2-溴-4-氟苯基）硫基]乙酸 2N氳氧化鈉水溶液（2〇mL，40mm〇1)添加至參考例35〇 獲得之[(2-演-4-敦苯基）硫基]乙酸曱醋（5.58g，2〇mm〇i) 之THF(lOO.mL)溶液，且該混合物於室溫攪拌2小時。反 應溶液以添加6N鹽酸中和後以乙酸乙酯萃取。有機層以水 清洗，以無水硫酸鈉脫水後’減壓濃縮，製得5. 3 g之桿 Ο 題化合物（產率loo%)為無色固體形式。 ^-NMR (CDCh) ^ : 3.66(2H, s), 7.02(1H, td, 3 2. 7 Hz), 7. 37(1H, dd, /-8.3, 2. 7 Hz), 7.48(1H, dd, J= 8. 7, 5. 7 Hz), 8. 81(1H, br s). 參考例352 7-溴-5-氟-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并噻吩 參考例351獲得之[(2-溴-4-氟苯基）硫基]乙酸（53〇 q 呢，2_ 0 mmol)與亞硫醯氣（〇. 29 mL, 4. 0 mmol)之氯苯（5亂） 混合物於50°C攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫後，添 加氯化紹（798 mg，6. 0 mmol)且該混合物於室溫授拌1小 時。反應溶液倒至水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機 層以飽和鹽水清洗，以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。殘 質溶解於於甲苯（5 mL)，添加3-(三氟甲基）苯甲醛（〇 27 mL，2. 0 mmol)與六氫吡啶（0. 1 mL)，混合物於l〇〇°c擾伴 隔夜。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，以水清洗，以無水硫 酸鈉脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質使用己烷-乙酸乙酉旨 321327 440 201010977 再結晶，製得黃色固體（409 mg)。三乙基矽烷（0.40 mL) 與三氟曱烷磺酸（0. 22 mL)添加至所得黃色固體（400mg)之 甲苯（5 mL)溶液，且該混合物於室溫攪拌2小時。反應溶 液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水 清洗，以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱 層析純化（己烷-乙酸乙酯=95 : 5)，製得42 mg之標題化合 物（產率5%)為油狀物形式。 !H-NMR (CDCls) ：4. 28(2H, s), 7. 08C1H, t, /-1. 1 Hz), Ο 7. 24C1H, dd, /=8.2, 2. 2 Hz), 7.31(1H, dd, /-9.1, 2.2 Hz), 7. 45-7. 58(4H, m). 參考例353 3-[5-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-1-苯并嗔吩-7-基]苯 曱酸乙酯 氮氛圍中，參考例352獲得之7-溴-5-氟-2-[3-(三氟 曱基）苯曱基]-1-苯并噻吩（190 mg，0.49 mmol)、（3-(乙 Ο 氧基羰基）苯基）硼酸（142 mg, 0. 73 mmol)、肆（三苯基膦） i巴（0)(28 mg，0.024 mmol)與 2N 碳酸納水溶液（0.49 mL) 之1，2-二曱氧基乙烷（2mL)混合物於80°C反應2小時。反 應溶液以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水清洗，以無水硫酸鈉 脫水後，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸 乙酯=90 : 10)，製得222 mg之標題化合物（產率99%)為油 狀物形式。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 1.40(3H, t, /-7. 2 Hz), 4. 26(2H, s), 4. 40(2H, q, /=7. 2 Hz), 7. 05-7. 08(1H, m), 7. 12(1H, dd, 441 321327 201010977 ^=9.5, 2. 3 Hz), 7. 36(1H, dd, /=8.9, 2. 5 Hz), 7.39-7. 60(5H, m), 7. 81-7. 89(1H, m), 8. 07-8. 13(1H, m), 8.31 ~8. 35(1H, m). 參考例354 3-[5-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-i-苯并噻吩_7_基]苯 甲酸 參考例353獲得之3-[5-氟-2-[3-(三敗甲基）苯曱基] -1-苯并噻吩-7-基]笨曱酸乙酯（220 mg，0.48 mmol)與1N © 氫氧化鈉水溶液（1.4 mL)之THF(2 mL)-乙醇（1 mL)混合物 於80 C擾拌2小時。反應溶液冷卻至室溫後，以1 n鹽酸 中和，且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以無 水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮，製得2〇〇 mg之標題化合物（產 率97%)為無色固體形式。 !H-NMR (CDCh) 5 ： 4.27C2H, s), 7. 06(1H, t, /=0. 9 Hz), 7.13(1H, dd, /=9.6, 2.4 Hz), 7.37(1H, dd, /=9.0, 2. 3 0 Hz), 7.40-7. 65(5H, m), 7.88-7. 95(1H, m), 8.14-8.21 OH, m), 8.40-8.43C1H, m). 參考例355 [4-(4,4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷_2-基）_卜 苯并噻吩-2-基]曱醇 氣氛圍中，參考例161獲得之（4-溴-丨-苯并噻吩一2_ 基）甲醇（845 mg, 3. 48 mmol)、雙頻那醇二硼（雙 pinacolatodiboron)(971 mg’ 3. 82 mmol)、1，1-雙-(二苯 基膦基）-二茂鐵鈀二氯化物（41. 9 mg，〇. 174 mmol)與乙酸 321327 442 201010977 鉀（1.02 g，10.4 mmol)之 DMF(12.7 mL)溶液，於 8忙授 =隔夜。將水倒至反應溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。 萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶 劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 4)，製 得858 mg之標題化合物（產率85%)為油狀物形式。 H-NMR (CDCla) ^：1.39(12H, s), 1.96(1H, t, /=6. 2 Hz), 4.90-5.0K2H, m), 7. 24-7. 37(1H, m), 7. 79-7. 98(3H, m). ©參考例356 2 [2 (每基甲基）-1-本并e塞吩比咬一斗一綾酸甲醋 使用與麥考例4相同方式，自參考例355獲得之[4-(4, 4’ 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷_2一基）_卜苯 并噻吩-2-基]曱醇與2-溴吡啶-4-羧酸甲酯獲得標題化合 物為油狀物形式。產率：40%。 ^-NMRCCDCh) d :2.14-2. 23(1H，m)，4· 00(3H，s)，4.94 Q (2H，d，/=5. 7 Hz)，7.38-7.47(lH，m)，7.59-7.67(lH，m), 7.74(1H, s), 7.80 - 7.87(lH, m), 7.90(1H, d, i=7. 9 Hz), 8.24(1H, s), 8. 90(1H, d, /=6.0 Hz). 參考例357 2-[2-(溴甲基）-1-苯并噻吩-4一基]吡啶_4_羧酸曱醋 二>臭化填（0. 138 mL, 1.46 mmol)於冰冷卻下滴加至參 考例356獲得之2-[2-(羥基甲基）-i-苯并噻吩__4_基]吡啶 -4-羧酸曱酯（418 mmol，1. 40 mmol)之 THF 溶液（6. 3 mL)， 且該混合物於0 C擾拌1小時。濃縮反應溶液，殘質溶解 321327 443 201010977 於乙酸乙自旨’讀和碳酸絲水溶液清洗，且以無水硫酸 鎮脫水後，減壓蒸館去除溶劑。殘質經石夕膠管柱層析純化 (乙酸乙醋·己院=1 ·· 4)，製得253 mg之標題化合物（產率 50%)為油狀物形式。 H-NMR (CDCls) δ ：4. 01(3H, s), 4. 81(2Η, s), 7.42-7.50 (1Η, m), 7. 62-7. 69(1H, m), 7. 83 - 7. 93(3H, m), 8.22-8. 26(1H, m), 8. 90-8. 95(1H, m). 參考例358 O 2-[2-[3-(二氟甲基）苯曱基]-1一苯并11塞吩_4—基]11比11定_4_ 羧酸曱酯 氮氛圍中，參考例357獲得之2-[2-(溴甲基）-l-苯并 噻吩-4-基]吡啶-4-羧酸甲酯（250 mg，0.690 mmol)、3-三氟曱基苯基爛酸（157 mg, 0.828 mmol)與肆（三苯基膦） 鈀（0)(95. 7 mg, 0. 083 mmol)之 2N 碳酸鈉水溶液（1. 〇 此） -1，2-二曱氧基乙烧（5. 0 mL)混合物於95°C授拌2小時。 Q 將水倒至反應溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物 以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸顧去除溶劑。殘質經石夕膠管柱 層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 4)，製得62. 8 mg之標題化 合物（產率21%)為油狀物形式。 'H-NMR (CDCh) ^ ： 3.99C3H, s), 4. 31(2H, s), 7.34-7.54 (4H, m), 7. 56(1H, s), 7. 59-7. 66(2H, m), 7. 78-7. 88(2H, m), 8.23(1H, s), 8.90(1H, d, /=6.0 Hz). 參考例359 2-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]一卜苯并噻吩-4-基>比啶-4- 444 321327 201010977 羧酸 IN氫氧化鈉水溶液（G 22〇 mL)於室溫添加至參考例 358獲得之2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并噻吩_4_ 基]吡啶-4-羧酸甲酯（62· 8 mg，〇· 147腦〇1)之THF(1 〇虹) -甲醇（0· 5 mL)混合物，混合物於室溫攪拌隔夜。將水倒至 反應溶液中，pH以1N鹽酸水溶液調整為2與3之間，且 混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂 脫水後，減壓蒸館去除溶劑。乙趟與已烧添加至殘質，遽 Ο 除48.5 mg之標題化合物（產率80%)為固體形式。 !H-NMR (DMSO-de) δ * 4.43(2H, s), 7.44(1Η, t, /=7 9 Hz), 7. 52-7. 77(6H, m), 7.84(1H, dd, /=4.9, 1.5 Hz) 7. 99(1H, d, /=7. 9 Hz), 8.14(1H, s), 8. 92(1H, d, /=4.9 Hz), 13. 80(1H, br s) 參考例360 5-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-i-笨并噻吩_7_基]吡啶_3一 Q 羧酸乙酯 使用與參考例220相同方式，自參考例193獲得之4,4 5, 5-四甲基-2-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]一；[一苯并噻吩— 基]-1，3, 2-二氧雜蝴雜環戊燒與5-溴η比η定-3-叛酸乙輯獲 得標題化合物為油狀物形式。產率：68%。 H-NMR(CDCh) 6 · 1.42(3H，t，J=7. 2 Hz)，4. 28(2H, s) 4.40-4. 49(2Η, m), 7. 13(1Η, s), 7. 28-7. 36(1Η, m), 7.38 -7.57(5Η, m), 7. 70-7. 79(1Η, m), 8. 59(1Η, t, /=2. 1 Hz) 9. 07(1Η, d, /=2.3 Hz), 9.24(1H, d, >1.9 Hz). 321327 445 201010977 參考例3 61 5-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基]吡啶-3-羧酸 使用與參考例359相同方式，自參考例360獲得之5-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1 —苯并噻吩-7-基;h比啶-3-綾 酸乙酯獲得標題化合物為固體形式。產率：76%。 ^-NMR (DMSO-de) (5 ：4.41(2H, s), 7.39(1H, s), 7.45-7. 69(5H, m), 7. 72(1H, s), 7. 85-7. 94(1H, m), 8.47-8.55 Ο (1H, m), 9. 02-9. 20(2H, m), 13. 64(1H, br s). 參考例362 4-[2-(3 -氣-5 -氟苯曱基）_1-苯并嗟吩-7-基]*1比咬-2-叛酸 氮氛圍中，參考例192獲得之2-[2-(3-氯-5-氟苯曱 基）-1-苯并嗔吩-7-基]-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜蝴 雜環戊烧（275 mg, 0. 683 mmol )、4-漠〇比〇定-2-缓酸曱醋 (177 mg，0.819 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（〇)(94.7 mg， 0 〇. 082 mmol)之2N碳酸鈉水溶液（1. 〇 mL)-l，2-二曱氧基乙 烷（5. 5 mL)混合物於95°C攪拌4小時。將水倒至反應溶液 中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯添加至殘質，滤 除168 mg之標題化合物（產率62%)為固體形式。 JH-NMR (DMSO-c/e) 5 ：4. 31(2H, s), 7. 17-7. 26C1H, m), 7.26-7.33C2H, m), 7.39(1H, s), 7. 43-7. 58(2H, m), 7.63 (1H, dd, /=4.9, 1.9 Hz), 7. 87(1H, dd, /=7.6, 1.9 Hz), 8.28(1H, s), 8. 63(1H, d, /=4.9 Hz). 參考例363 321327 446 201010977 2-氣-3-氟-N-(2-羥基乙基）吡啶一4_羧醯胺 使用與參考例178相同方式，自2-氯-3-氟吼咬 -4-羧 酸與2-絲乙醇獲得標題化合物為油狀物形式。產率： 53%。 Η 臟（CDC13) 5 : 3. 62-3. 73(2H，m)，3. 82-3. 9G(2H，m)， 7. 16(1H，brs)，7.83(1H，t，/=4. 9 Hz)，8. 33(1H，d， >4. 9 Hz). 參考例364 〇 2-乳-4-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]+苯并嗟吩_7_基]鳴 啶 使用與參考例4相同方式，自參考例193獲得之4, 4, 5, 5四甲基-2-[2-[3-(三銳甲基）苯曱基η一苯并嗟吩_7— 基]-1’3’2-二氧_雜環錢與仏二氯㈣獲得標題 化合物為固體形式。產率：68%。 lMMR (DMS〇^) ^4.36(2H, s), 7.08(1H, s), 7.41-Q 7-57(4H, m), 7. 60(1H, s)} 7. g4(lH, d, /=5. 3 Hz), 7.88 〇H, d, /=8.0 Hz), 7.94C1H, d, >8. 0 Hz), 8. 69(1H, d >5. 3 Hz). ’ 參考例365 4 [2 [3一（二氟甲基）苯甲基]-1-苯并噻吩-7-基]嘧咬-2~ 甲腈 …參考例364獲得之2—氯+[2_[3_(三氟甲基）苯甲基] 笨并嘆％ 7基]喷唆（35〇mg, 〇 865画工）於室溫添加 至氰化鋼⑽.6呢，1.30 _1)之DMF(3.5 mL)溶液’且 321327 447 201010977 該混合物攪拌隔夜。將水倒至反應溶液中，且混合物以乙 酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶 劑。殘質經石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己燒=1 : 4)，製 得90.2 mg之標題化合物（產率26%)為固體形式。 Ή-NMR (CDCh) (5 ： 4. 35(2H, s), 7. 10(1H, s), 7.41-7.62 (5H, m), 7. 86-8. 01(2H, m), 8. 08(1H, d, /=5. 7 Hz), 8.88 (1H, d, /=5. 7 Hz). 參考例366 O 4-[2-[3-（三氣甲基）苯甲基]苯并0塞吩-7-基]0密0定-2- 羧酸 參考例365獲得之4-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-1-苯 并嗟吩-7-基]0密0定-2-曱腈（90 mg, 0.228 mmol)與2 N氫 氧化鈉水溶液（1. 1 mL)之混合物於120°C攪拌6小時。將 水倒至反應溶液中，pH以1N鹽酸水溶液調整為2與3之 間，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水 q 硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑後，製得90. 0 mg之標 題化合物（產率95%)為固體形式。 7. 69(4H, m), 7. 72(1H, s), 7. 98 - 8. 07(1H, m), 8.29(1H, d, /=8.0 Hz), 8. 46(1H, d, >5. 7 Hz), 9.05(1H, d, /=5.7 Hz). 參考例367 2一漠-5-氣-N-(2-經基乙基）σ比σ定-4_叛酿胺 2-溴-5-氟吡啶-4-羧酸與2-胺基乙醇，使用與參考例 448 321327 201010977 178相同方式’獲得標題化合物為固體形式。產率：61%。 W-NMR (CDC13)占：2. 10(1H，br s)，3.56-3. 72(2H, m)， 3. 79-3. 90(2H, m), 7. 10(1H, br s), 8. 09(1H, d, /=5.3 Hz), 8. 37(1H, d, /=2.3 Hz). 參考例368 7-氯-2-[3-(三氟甲基）苯氧基]-i，3-苯并噻唑 2, 7-二氯-1，3-苯并嘆嗤（1. 0 g，4. 90 mmol)、3-三氟 曱基苯基硼酸（953 mg，5. 88 mmol)、參（二苯次甲基丙酮） Ο 二免（0)(89. 7 mg，0· 098 mmol)與 2-(二環己基膦基） 2 ’4 ’6 -二異丙基-ΐ，ι -聯苯（140 mg, 0.294 mmol).， 與碳酸鉋（2.39 g，7· 35 mmol)於曱苯（20 mL)之混合物於 l〇〇°C攪拌5小時。將水倒至反應溶液中，且混合物以乙酸 乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。 殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 4)，製得 1.52 g之標題化合物（產率94%)為固體形式。 ❹1H-NMR (CDCL·) 5 : 7· 27-7· 40(2H，m)，7. 54-7. 70(5H，ra)· 參考例369 3 [2 [3-(二氣曱基）苯氧基]—1，3_苯并嗟e坐_7_基]苯甲酸 乙酯 參考例368獲得之7-氯-2-[3-(三氟甲基）苯氧基] -1，3-苯并嗟唑（5〇〇 mg，1.52 mmol)、[3-(乙氧基幾基） 苯基]硼酸（353 mg，1.82 mmol)、乙酸鈀（10. 2 mg，0.045 111111〇1)、2-(二環己基膦基）-2’，4’，6’_三異丙基-1，；[’-聯苯 (43.3 mg，0.091 mmol)與磷酸鉀（644 mg, 3.03 mmol)之 321327 449 201010977 THF(10 mL)洛液於60C攪拌5小時。將水倒至反應溶液 中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂脫水， 減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯： 己烷=1 : 4)，製得484 mg之標題化合物（產率72%)為固體 形式。 H-NMR (CDCh) δ . 1. 38-1. 44(3H, m), 4. 42(2H, q, /=7.2
Hz), 7. 39(1H, d, /=6. 4 Hz), 7. 48-7. 64(5H, m), 7. 67(1H, s), 7. 73-7. 78(1H, m), 7. 80-7. 86(1H, m), 8. 08-8. 13(1H, 〇 m), 8. 30-8. 34(1H, m). 參考例370 3-[2-[3-(三氟甲基）苯氧基]-丨，3_苯并噻唑_7_基]苯甲酸 使用與參考例359相同方式，自參考例369獲得之3_ [2-[3-(二氟曱基）笨氧基]-1，3-苯并喧唾基]苯甲酸乙 醋獲得標題化合物為固體形式。產率：74%。 H-NMR (DMSO-de) δ ： 7. 49-7. 56(1H, m), 7. 56-7. 64(1H, Q m)» 7. 65-7. 73(1H, m), 7. 74-7. 82(3H, m), 7. 82-7. 88(1H, m), 7. 89-7. 98(2H, m), 7. 99-8. 08(1H, m), 8. 20-8. 24(1H, m), 13.20(1H, br s). 參考例371 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-2-氯-3-氟吡啶_4_羧醯胺 2-氯-3-氟吡啶-4-羧酸（300 fflg，1. 71 ffim〇i)、wsc(393 mg, 2· 05 mmol)、H0Bt(137 mg，2· 05 mmol)、甘胺酿胺鹽 酸鹽（208 mg，1·87 mL)與 N，N-二異丙基乙基胺（〇. 327 mL， 1. 87 mmol)之DMF(6. 0 mL)溶液於室温攪拌3小時。將水 321327 450 201010977 倒至反應溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水 清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經 矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯）且由乙酸乙酯與己烷再結 晶’製得71. 5 mg之標題化合物（產率18%)為固體形式。 'H-NMR (CDCh) 5 ：4. 20(2H, d, /=4. 9 Hz), 5.54(1H, br s), 5.72C1H, br s), 7. 41(1H, br s), 7. 84(1H, t, /=4.9 Hz), 8. 35(1H, d, /=4.9 Hz) 參考例372 〇 7 一漠~2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-L3-苯并噻唑 於室溫’草酿氯（3.45 ml, 40.8 mmol)滴加至[3-(三 氣曱基）苯基]乙酸（7.63 g，37.4 mmol)之 THF(170 mL)-DMF(1 mL)溶液，混合物攪拌1小時後，濃縮反應溶液。殘 質溶解於1'抓（17〇11^)。添加2,3-二溴苯胺（8.53运，34.0 mm〇l)、N，N_二異丙基乙基胺（13.〇吡，74. 8臟〇1)與4-一甲基胺基°比啶（415 mg, 3. 4〇 mmol)，且混合物於室溫攪 〇掉3小時。將水倒至反應溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃 取。萃取物以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。殘質 經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 4)，製得14. 62 宮之N-(2,3-二溴笨基）_2_[3_(三氟曱基）苯基]乙醢胺（產 率98/〇為固體形式。勞森試劑（Lawess〇n，s reagent)(3. 05
mmol)於室溫添加至所得N-(2, 3_二溴苯基）_2一
丑泥合物以乙酸乙酯萃取。 §，6. 86 mmol)之甲苯（60 2小時。將水倒至反應溶 。萃取物以無水硫酸鎂脫 321327 451 201010977 水，減壓蒸餾去除溶劑後，製得2. 59 g之N-(2, 3-二溴苯 基）-2-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺（產率83°/。）為油狀物形 式。所得N-(2,3-二溴苯基）-2-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯 胺（2. 59 g，5. 72 mmol)、參（二苯次曱基丙酮）二鈀（〇)(523 mg，0.572 ramol)、聯苯-2-基（二-第三丁基）膦（188 呢， 0.629 mmol)與碳酸鎢（2.79 g，8. 57 mmol)之甲苯（50 mL) 溶液，於100°c攪拌6小時。將水倒至反應溶液中，且混 合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸 °餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯:己烷 =1 ·· 19)，製得220 mg之標題化合物（產率10%)為油狀物 形式。 7. 32-7.40C1H, m), 7.46 7. 64(1H, br s), 7. 91- ^-NMR (CDCh) δ ： 4. 49(2H, s) -7. 53(2Η, m), 7. 54-7. 60(2Η, m), 7. 97C1H, m). 參考例373 φ 3-[2-[3-(三 乙酯 說甲基）苯甲基K3-笨并嗟嗤+基]苯甲酸
321327 452 201010977 參考例374 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]〜1>3一苯并噻唑—基]笨甲酸 使用與參考例5相同方式，自參考例373獲得之 [3-(三氟曱基)苯曱基;|]，3〜苯并噻唑+基]笨甲酸乙酯 獲得標題化合物為固體形式。產率：99%。 ^-NMR (MSO-ώ) δ ·*4. 65(2H, s), 7.54-7. 77(6H, m), 7.82C1H，brs), 7. 89-7. 95(1H，m), 7. 99-8. 〇7(2H m) 8.19-8.24C1H, m), 13.20(lH, br s). ’ ， O參考例375 3-溴-2-氟-N-(2-甲氧基乙基）苄醯胺 使用與參考例178相同方式，自3-溴-2-氟苯甲酸與 甲氧基乙基胺獲得標題化合物為固體形式。產率：6抓。 H-NMRCCDCh) (5 ： 3. 40(3H, s), 3. 54-3. 61 (2H, m), 3.64 -3. 72(2H, m), 7. 00(1H, br s), 7. 14C1H, t, /=7. 9 Hz), 7. 62-7. 7K1H, m), 7. 96-8. 04(1H, m). q 參考例376 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）_3_溴一2_氟苄醯胺 使用與參考例371相同方式，自3-溴-2-氟苯甲酸與 甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產率：7〇% H-NMR (CDCh) δ ：4. 19(2H, d, J=3. 8 Hz), 5.44(1H, br s), 5.83(1H, br s), 7. 17(1H, t, 7=8.3 Hz), 7.33(1H, brs), 7. 67-7· 76(1H, m), 7.95-8. 05(1H，m). 參考例377 2-氣-3-氟-N—(2_甲氧基乙基）吡啶_4—羧醯胺 453 321327 201010977 ^使用與參考例178相同方式，自2-氣-3-氟吡啶-4-羧 心與2甲氧基乙基胺獲得標題化合物為固體形式。產率. 62%。 ^-NMR (CDCh) 5 ：3.41(3H, s), 3. 54-3. 61 (2H, m)5 3.64 -3·Τ3(2Η, m), 7. 01C1H, br s), 7. 85(1H, t, /=4. 9 Hz) 8. 33(1H, d, /=4. 9 Hz). ， 參考例378 3-[2_(3 一氯~5-氟苯甲基）-1-笨并噻吩-7-基]-4一氟笨甲酸 乙酉旨 使用與參考例22〇相同方式，自參考例192獲得之L [2-(3-氯-5-氟苯曱基）+苯并嗟吩_7_基]_4,（ 5，卜四甲
^一1，3,2-二氧雜硼雜環戊烷與3_溴_4—氟苯曱酸乙酯獲 得標題化合物為油狀物形式。產率：6〇%。 X ^MRCCDCIO^LSTCSH, t, /=7. 2 Hz), 4. 17(2H, s), 4.38(2H，q，/=7. 2 Hz)，6. 83-6. 92(1H，m)，6.93-7. 〇〇(ih 〇 T.〇6(lH, s), 7.12C1H, s), 7. 20-7. 34(2H, m), 7 38^ 7·48(1Η, m), 7.69-7.78C1H, m), 8. 06-8. 15(1H, m), 8.28 (1H, dd, /=7.2, 2.3 Hz). 參考例379 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基笨并嘴吩一 7_基]_4_敗苯甲酸 使用與參考例359相同方式，自參考例378獲得之 叫3-氯-5-氟苯甲基）]_苯并嗔吩+基]_4_ι苯甲酸乙 酯獲得標題化合物為固體形式。產率：7轉。 1R'NMR ^MSO-de) ^：4.29(2H, s), 7. Π-7.25(iH, m), 321327 454 201010977 7. 25-7. 42(4H, m), 7. 44-7. 58(2H, m), 7. 83-7. 91 (1H, m), 8. 02-8. 15(2H, m), 13. 19(1H, br s). ’ ’ 參考例380 4-曱基-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-卜苯并噻吩_7_基] 苯曱酸曱酯 使用與參考例220相同方式，自參考例193獲得之4, 4, 5, 5-四曱基-2-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基;μ卜苯并噻吩一7_ 基]-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷與3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯 〇 獲得標題化合物為油狀物形式。產率： 55%。 !H-NMR (CDCls) 5 ：2. 20(3H, s), 3. 88(3H, s), 4. 23(2H, s), 7· 07-7. 15(2H, m), 7. 35-7· 46(4H, m)，7.47—7. 53(2jj m), 7. 66-7. 72(1H, m), 7. 95-8. 02(2H, m). 參考例381 4-甲基-3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基卜苯并噻吩_7_美 苯曱酸 ^ Q 使用與參考例359相同方式，自參考例38〇獲得之4一 甲基-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一卜笨并嗟吩一7_基]苯 甲酸甲酯獲得標題化合物為固體形式。產率·· 6〇%。 ^-NMR (DMSO-de) (5 ：4.35(2H, s), 7. l9(lH, d, >6.4
Hz), 7.33(1H, s), 7.40-7.66C5H, m), 7. 69(1H, s), 7.77 -7.84C2H，m)，7.91(1H，dd，J=7.9, l 9Hz)，’i2 92(ih， s). 參考例382 2-曱基-5-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]、卜苯㈣吩_7_基] 321327 455 201010977 苯甲酸乙酯 使用與參考例220相同方式，自參考例193獲得之4, 4, 5,5-四甲基-2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_1_苯并噻吩_7一 基]-1’ 3’ 2-二氧雜硼雜環戊烷與5_溴_2_甲基苯曱酸乙酯 獲得標題化合物為油狀物形式。產率：94%。 !H-NMR (CDCh) d ： 1.36C3H, t, /=7. 2 Hz), 2. 65(3H, s), 4.27C2H, s), 4.36(2H, q, /=7. 2 Hz), 7. 11(1H, s), 7.28- 7. 37(2H，m)’ 7. 38-7. 56(5H，m)，7. 65-7. 74(2H，m), 8.22 Ο (1H, d, /=1.9 Hz). 參考例383 6-氟-7-甲氧基-i_苯并噻吩_2_羧酸乙酯 使用與參考例154相同方式，自2, 4_二氟_3_曱氧基 苯甲醛獲得標題化合物為油狀物形式。產率：28%。 卞-腿（CDC13) <5 : 1.4K3H，t，/=7.2Ηζ), 4·15(3Η，d， >2. 3 Hz), 4.40(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 13-7. 23(1H, m), 〇 7*49〇H, dd, 7=8.9, 4.0 Hz), 8.00(1H, s). ’ 參考例384 6-氟-7-曱氧基-i 一苯并嘆吩致酸 使用與參考例158相同方式，自參考例383獲得之6_ 氟-7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯獲得標題化合物為 固體形式。產率：65%。 H-NMR (DMSO-de) <5 ： 4. 08(3H, d, /=2. 3 Hz), 7. 37-7.48 OH, m), 7. 73(1H, dd, /=8.7, 4.2 Hz), 8.11(1H, s) 13. 59(1H, br s). 321327 456 201010977 參考例385 (6-氟-7-甲氧基+苯并嗟吩_2_基）甲醇 使用與參考例161相同方 .7 m ^ w J方式，自參考例384獲得之6- 氟-7-曱軋基-1-苯并嗟吩 ,, % 2竣酉夂獲侍標題化合物為固體 形式。產率：75%。 ^賺⑽㈤ d :1._，t，>6 iHz)，4._，d， Ο /2. 3 Hz), 4. 90(2H, d, /=6.1 Hz), 7. 06-7. 19(2H, m), 7.34(1H, dd, /=8.7, 4.2 Hz). 參考例386 2-(溴甲基）-6-氟-7-曱氧基一卜苯并噻吩 样使用與參考例I79相同方式，自參考例385獲得之（6- 乱-7-甲氧基-卜苯并嗟吩一2_基）曱醇獲得標題化合物為固 體形式。產率：50%。 士-臓⑽㈤ 6 : 4.12(3H，d，/=2·3Ηζ)，4.75(2H，s)， 7.07-7.28(2H, m), 7.33(1H, dd, /=8.7, 4.2 Hz) 0 參考例387 6-氟-7-甲氧基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基j —丨一苯并噻吩 .氮氛圍中，參考例386獲得之2-(溴甲基）-6-氟-7-曱 氧基-1-苯并0塞吩（200 mg, 〇. 727 mmol)、3-三氟甲基苯基 硼酸（152 mg, 0· 800 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（0X42. 0 mg， 0.036 mmol)之2N碳酸鈉水溶液（1.5 mL)-l，2-二甲氧基 乙烧（4. 0 inL )混合物，於9 5 C擾摔隔夜。將水倒至反應溶 液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎮脫 水’減壓蒸顧去除溶劑。殘質經梦膠管柱層析純化（乙酸乙 457 321327 201010977 酯：己烧=1 ·· 9)，製得123 mg之標題化合物（產率50%) 為油狀物形式。 !H-NMR (CDCls) δ ： 4.09(3H, d, /=2. 3 Hz), 4. 24(2H, s), 6. 96(1H, s), 7. 05-7. 14C1H, m), 7. 23-7. 32(1H, m), 7.40 -7. 50(2H, m), 7. 50-7. 58(2H, m) 參考例388 6-氟-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并噻吩-7-醇 將1. 0 Μ三溴化硼-二氯曱烷溶液（3. 53 mL, 3. 53 mmol) 〇 於冰冷卻下滴加至參考例387獲得之6-氟-7-曱氧基-2- [3-（三氟甲基）苯曱基]—卜苯并噻吩（300 mg，0.881 mmol) 之甲苯（6 mL)溶液，且該混合物於室溫攪拌攪拌4小時、 將水倒至反應溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物 以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑後，製得標題化合 物為固體形式。所得固體未經進一步純化直接使用於後續 反應。 0 參考例389 二II甲烧續酸6-氟-2-[3-(三氟甲基）笨甲基]_ι_苯并嘆 吩-7-基酯 三氟甲烷磺酸酐（〇. 297 mL，1. 76 mm〇i)於冰冷卻下滴 加至參考例388獲付之6-氣-2_[3-（三氟甲某）苯甲某]_ι一 笨并嗔吩-7-醇（288 mg，0.881 mmol)之呪咬（1 4 mL)溶 液，且該混合物於0 °C攪拌1小時。將水甸至反應溶液中， 混合物使用8N氫氧化鈉水溶液中和且以乙酸乙酯萃取。萃 取物以無水硫酸鎂脫水’減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠
45S 321327 201010977 管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 1)，製得189 mg之標 題化合物（產率47%)為油狀物形式。 •H-NMR^DCh) (5 ：4.28(2H, s), 7. 00(1H, s), 7.22-7.30 OH, in), 7.43-7.52(2H, m), 7. 52-7. 67(3H, m) 參考例390 3~[6-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]_i一苯并噻吩_7_基]苯 甲酸乙酯 使用與參考例4相同方式，自參考例389獲得之三氟 Ο甲烷磺酸6-氟-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1 —苯并噻吩_7_ 基西曰與[3 (乙氧基Ik基）苯基]硼酸獲得標題化合物為油狀 物形式。產率：26%。 !H-NMR (CDCh) 5 ： 1.38(3H, t, /=7. 2 Hz), 4. 22(2H, s), 4. 34-4. 44(2H, m), 7. 04(1H, s), 7. 16-7. 23(1H, m), 7. 4〇 -7. 65(6H, m), 7. 73-7. 80(1H, m), 8. 06-8. 14(1H, m), 8.26-8. 32(1H, m). ’ ’ ❹ 參考例3 91 3-[6-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]—^苯并噻吩基 甲酸 使用與參考例359相同方式，自參考例39〇獲得之3_ [6氟-2-[3-(二氟曱基）苯曱基]-1-苯并喧吩基]苯甲 酸乙醋獲得標題化合物為固體形式。產率：了⑽。 臟（DMSO-iW 5 :4·35(2Η，s)，7.3〇-7·44(2Η，m) 7.50-7.73(5H, m), 7. 79-7. 89(2H, m), 8.01-8.08(^^ δ·1〇〇Η, s), 13.16C1H, s). ’ 321327 459 201010977 參考例392
(二氟甲基）苯甲基]-1-苯并嗟吩— °比咬一 4-叛酸甲酯 基」 使用與參考例220相同方式，自參考例193獲得之4 4 5’ 5四甲基(三氟曱基）苯甲基卜卜苯并嗟吩一7一 基]-1，3,2-二氧雜硼雜環戊烷與2_氯_6_甲基吡啶—4一 ^甲知獲知標題化合物為油狀物形式。產率：娜。 ❹ H-臟（CDC13) 5 :2.76(3H，s)，3 98(3H，s)，4 32⑽， s), 7. 07(1H, s), 7. 39-7. 54(4H, m), 7. 61(1H, s), 7.66 C1H, s), 7.76(1H, dd, /=7.9, 1. 1 Hz), 7.92(1H, dd, J=7. 9，1· 1 Hz)，8.31(1H, s) 參考例393 2-曱基~6-[2-[3-（三氟曱基）苯甲基卜卜苯并噻吩_7一基] °比°定-4-羧酸 使用與參考例359相同方式，自參考例392獲得之2-Q 曱基-6一[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并噻吩-7-基]吡 啶-4-羧酸甲酯獲得標題化合物為固體形式。產率：74%。 !H-NMR (DMSO-de) ά ： 2. 69(3H, s), 4. 41C2H, s), 7. 27(1H, s), 7.45-7. 71(5H, m), 7. 75(1H, s), 7.89(1H, d, /=7.2
Hz), 8. 11(1H, d, /=7. 2 Hz), 8.34(1H, s), 13. 65(1H, br s). 參考例394 4-氯噻吩并[3, 2-d]-嘧啶-6-曱醛 正丁基鋰（19. 7 mL，49.2 mmol, 2. 5 Μ己烷溶液）於 460 321327 201010977 -78°C滴加至4-氯噻吩并[3, 2_d]嘧啶（7. 〇〇 g，41. 〇咖〇1) 之無水THF(137 mL)溶液，且該混合物m_78£>c攪拌丨小 時。於-78°C ’甲酸乙酯（5 〇3此，61. 5丽〇1)添加至反應 >谷液’混合物授摔3小時，將水倒入反應溶液中，且該混 合物已二氯甲烧萃取。萃取物以無水硫酸鎮脫水，減壓蒸 餘去除溶劑。殘質經石夕膠管柱層析純化（乙酸乙醋：己燒 -1.4)，製付3.02 g之標題化合物（產率37%)為固體形式。 Λ lH.R(CDCl3)5:8.23(lH，S)，9.11(1H，s)，1G.27(1H，
Os). 參考例395 (4-氣嗟吩并[3, 2-d]喷咬基）曱醇 18.3mmol)於。。c 添加轉 獲侍之4-氣噻吩开[3,2_d]嘧啶_6_ ^ VO. g, 1 ς 9 ππηου之乙醇（50. 7 mL)溶液，且該混合物於攪拌2 . 時。將水倒至反應溶液中，且混合物以乙酸乙^取二 〇取物以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑後，製得3 〇〇 S之標題化合物（產率98%)為固體形式。所得固體未經進 一步純化直接使用於後續反應。 ^-NMR (CDCls) δ ：3.29(1H, br s), 5. 09(2H, s) 7 43(^ s), 8.93(1H, s). 參考例396 3~[6-(羥基甲基）噻吩并[3’ 2-d]嘧啶-4-基]苯甲酸乙醋 氮氛圍中，參考例395獲得之（4-氣噻吩并[3 2_d]_ 嘧啶-6-基）曱醇（3. 0 g，15. 0 mmol)、[3—(乙氧基羰基） 321327 461 201010977 求基]蝴酸（4· 35 g，22.4 mmol)、鱗酸钟（9.52 g，44 9 mmol)、乙酸鈀（336 mg，1. 5〇咖〇1)與2-(二環己基麟基） -2’，4’，6’-三異丙基-1，1’-聯苯（713呢，1.50_〇1)之 THF(50 mL)-水（0. 80 mL)混合物，於60°C攪伴17小時。 反應溶液冷卻至室溫後’以二氯甲烷稀釋，以水清洗，以 無水硫酸鈉脫水後，減壓蒸館去除溶劑。殘質經;g夕膠管柱 層析純化（乙S文乙S曰）’製付1. 2 〇 g之標題化合物（產率26%) 為固體形式。 〇 H-NMR (CDCh) δ ' 1.44C3H, t, /=7. 2 Hz), 2. 17(ih, br s), 4. 45(2H, q, /=7. 2 Hz), 5. 11(2H, d, /=6. 0 Hz), 7.51 (1H, s), 7. 67(1H. , t, /=7. 8 Hz), 8.25(1H, d, /=7. 6 Hz), 8.39C1H, d, /=8.8 Hz), 8.87(1H, s), 9.29(1H, s). 參考例397 3 [6-[3-（二氟曱基）苯甲基]n塞吩并[3, 2_d]哺咬基]苯 曱酸乙酯 ◎ 亞硫醯氯（0.334 mL，4. 58 mmol)於（TC滴加至參考例 396獲得之3-[6-(羥基甲基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]苯 甲酸乙酯（1. 20 g，3. 82 mmol)之二氯甲烷溶液（38 mL)， 該混合物於室溫授拌5小時，濃縮反應溶液，製得3-[6-(氯 甲基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]苯甲酸乙酯。氮氛圍中， 所得3-[6-(氯甲基）噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基]苯甲酸乙 酯（500 mg，1.50 mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸（428 mg， 2· 25 mmol)、碳酸絶（1· 47 g，4. 51 mmol)與 l，l-雙-(二 苯基膦基）-二茂鐵飽二氯化物（6ΐ·〇 mg，0.080 mmol)之 462 321327 201010977 THF(5. 0 mL)-水（〇. 〇8 mL)混合物，於6〇。〇授拌17小時。 &應溶液冷卻至室溫’添加水後’該混合物以二氯甲烧萃 取。萃取物以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸德去除溶劑。殘質 經矽膠官柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 2)，製得呢 之標題化合物（產率56%)為固體形式。 H-NMRCCDCh) 5 ： 1.42(3H, t, /=7. 4 Hz), 4. 41(2H, s), 4.43(2H, q, /=7. 2 Hz), 7. 36(1H, s), 7. 52(2H, s), 7.58 (2H, s), 7. 65(1H, t, /=7. 8 Hz), 8.23(1H, d, J=7. 6 Hz), O 8. 33(1H, d, /=8.0 Hz), 8.82(1H, s), 9.26(1H, s). 參考例398 3-[6-[3-(三氟甲基）苯甲基]噻吩并[3, 2_d]嘧啶_4_基]苯 甲酸 參考例397獲得之3-[6-[3-(三氟曱基）苯甲基]噻吩 并[3,2-d]嘧啶-4-基]苯甲酸乙酯（317 mg, 0.716 mmol) 與2 N虱氧化鈉水溶液（i. 〇8 mL，2. 15 mmol)之乙醇（3. 58 Q mL)溶液於室溫挽拌17小時。反應溶液以1〇%檸:檬酸水溶 液中和，濾除所得固體且以水清洗。所得固體經HPLC純化 (LC : Agilent 1100 ;管柱：50x300 mm C18 ;沖提液 A : 〇· 01%三氟乙酸乙腈溶液；沖提液B : 0. 01%三氟乙酸水溶 液；以30%沖提液A至95%沖提液A沖提），製得43. 0 mg 之標題化合物（產率15%)為固體形式。 'H-NMR (MeOH-d4) 5 ： 4. 53(2H, s), 7.41(1H, s), 7.53-7. 65(3H, m), 7. 68-7. 72(2H, m), 8. 21-8. 24(1H, m), 8.34 -8·36(1Η, m), 8. 78(1H, dd, /=1.6, 1. 6 Hz), 9. 16(1H, 463 321327 201010977 S). 參考例399 3-f2-(3-氯-5-氟苯 f 基） 使用與參考m相同方甲駿 (3-氯-5-氟m、 式，自參考例别6獲得之卜[2~ 氣5氣本甲基苯并噻吩 L2 題化合物。產率：7〇%。 本F駿乙知獲<旱標 'H-NMR CDMS0-rfs) ,：4.30(2η； s)j 7 7· 27-7. 34(2„，m)，7. 36_7. 7 .
° 7'62-7-7I^-).^3a„,dd, J=7/；VHr7 ；X ：sZ'：rI；97~8·0^ 參考例400 3仆（漠甲基）+氣+苯并嘆吩巧一基]苯甲酸乙醋 「4㈣與參考例187相同方式，自參考例170獲得之3_ 丨二氣讀基甲基)+笨并嗟吩+基]苯甲 盘： G邊化磷獲得標題化合物。產率：6〇%，白色固體。、— 'H'NMR (CDCh) δ ： 1 42Γ3Η + τ ^ 〇 τ 7 π ^ ^ ；=7·2Ηζ), 4.32C2H, q 1 Ηζ)，4.細，s)，7.職，此，风 ΐ 9 6Ηζ)， • OH, dd, J=4.8, 8.1Hz), 7.50-7.62(2H, m), 7.82- ffi), 8.07-8.14C1H, m), 8.29-8.34(1H, m). 參考例401 H2-(3-氣-5-氟苯曱基)+氟+笨并噻吩+ 乙酯 故 氮氛圍中，參考例400獲得之3办（漠甲基）_n卜 321327 464 201010977 2. 92 mm〇i)、3-氯-5- 苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯（l. 15 g， 氟苯基硼酸（0.76 g，4. 38 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（169呢， 0.146 mmol)、2N碳酸鈉水溶液（6.0 mL)、乙醇（4 〇虹) 與1,2 —甲氧基乙烧（15 mL)之混合物，於攪拌a 小時。冷卻至室溫後，反應溶液以乙酸乙酯與水劃分。有 機層以飽和鹽水清洗且以無水硫_脫水後，減壓蒸館去 除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙 至92/8)，製得1. 〇3 g之標題化合物（產率 〇 體形式。 酸乙酯=100 : 0 80%)為白色固 lH.R(CDCl3) 5:1.4_，ΐ，J=7.2Hz)，4·18⑽，s)，
4.40(2H, q, J=7. 2 Hz), 6. 84-6. 93(1H, m), 6.94-7.02(lH m), 7.03-7.18(2H, m)s 7. 24-7. 87(lfi, m), 8. 03-8. 12(1H, m), 8. 26-8. 32(1H, m). 參考例402 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）+氟一卜苯并嘆吩一 7_基]苯甲酸
參考例4〇1獲得之3七一（3-氯I氟苯甲基）-4-氟+ 苯开嗟吩_7_基]苯曱酸乙酉旨（U3 g，2.33 mmol)、4 N氣 氧化納水溶液（1.5 mL)、乙醇（U mL)與THF(6.G mL)之 混合物’於6〇°C攪拌1小時。冷卻至室溫後，反應溶液以 1N鹽酸稀釋且以乙酸乙g旨萃取。萃取物以飽和鹽水清洗且 以無水硫酸賴水後’減壓蒸齡除溶織，製得 之標題化合物（鱗87%)為淡黃色目麟式。 H-NMR (DMSO-de) d ： 4. 34(2H, s), 7. 20-7.38(4H, m), 7.40-7. 52(2H, m), 7. 97-δ> 〇5(1Η? ffl)j 8. 16-8. 22(1H, ra) 465 321327 201010977 13. 11 (1H, br s). 參考例403 氟一5一[4—氟~2-（羥基甲基）一
卜苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙
^ ^用3考例4(Π相同方式，自參考例164獲得之& + *并嗟吩基）甲醇與參考例225獲得之3_類 甲妒/ :⑵5四甲基_1’3,2':氧雜硼雜環戊烧_2~基）苯 標題化合物。產率：_，為淺黃色固體。 J=7·2^ t, ,Z，4. 42(2H，q，J=7.2 Hz)，4. 95(2H，d，J=6.〔 13(1H, dd, J=8. 1, 9. 6 Hz), 7. 31(1H, dd, J=4. 8, Hz), 7.40-7.45(1H, m), 7. 54-7. 62(1H, m), 7.73-τ·8〇(1Η, m), 8. 11-8. 16(1H, m). 參考例404 3 [2-(>臭甲基).氟_卜苯并噻吩_7_基卜5_氟苯甲酸乙酯 ^使用與參考例187相同方式，自參考例4〇3獲得之 氟_5 [4-氟-2-(羥基甲基）_卜苯并噻吩_7_基]苯甲酸乙酯 臭化磷獲得標題化合物。產率：48%，白色固體。 H NMR (CDCL·) d : 1.42(3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 42(2H, q, ]7-2Hz), 4. 76(2H, s), 7. 13(1H, dd, J=8. 1, 9.3 Hz), *34(1H, dd, J=4.8, 8.1 Hz), 7.51-7. 60(2H, m), 7.77 iH, ddd, J=1.55 2.4, 9.0 Hz), 8. 10-8. 14(1H, m). t考例405 3〜[2-(3-氣-5-氟苯曱基）一咎氟一卜苯并噻吩―？一基卜卜氟 321327 466 201010977 苯甲酸乙酉旨 使用與參考例401相同方式，自參考例404獲得之3~ 臭甲基）-4-氟-卜苯并噻吩-7-基]-5-氟苯甲酸乙酯與 3-氯-5-氟苯基硼酸獲得標題化合物。產率：35%，無 狀物。 H-NMR(CDC13) (5 ·· 1.4_，t，J=7. 2Hz)，419(2H，s)， 4. 40(2H, q, J=7. 2 Hz), 6. 85-6. 92(1H, m), 6. 95-7. 02(1H, «〇, 7. 05-7. 16(2H，m)，7. 22-7.32(2H，m), 7.53C1H，ddd, 〇 J=1.5, 2.4, 9. 3 Hz), 7.74C1H, ddd, J=1.5, 2.4, 9.0 Hz), 8. 09-8. 12(1H, m). 參考例406 3一[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-4-氟-1-苯并噻吩-7-基]一5—氟 苯甲酸 使用與參考例402相同方式，自參考例405獲得之3-[2-（3-氯-5-氟苯甲基）-4-氣-1-苯并《塞吩-7-基]-5-敦苯 ◎ 甲酸乙酯獲得標題化合物。產率：60%，無色油狀物。 JH-NMR (CDCh) d ：4. 19(2H, s), 6. 84-6. 92(1H, m), 6.94 -7.02C1H, m), 7.04-7.34C4H, ra), 7. 55-7. 63(1H, m), 7.76-7. 84(1H，m), 8. 15-8· 20(1H, m). 參考例407 2-氟-5-(4, 4, 5, 5-四曱基一1，3, 2_二氧雜硼雜環戊烷-2-基] 苯甲酸乙酯 氮氛圍中，5-溴-氟苯曱酸乙酯（2. 89 g， 11. 7 _〇1)、聯硼酸頻那醇酯（3. 56 S’ 14, 0 mmol)、（1，卜雙（二 321327 467 201010977 苯基膦基）二茂鐵）二氯把⑴）之二氯甲烧錯合物⑽呢， 〇.585 丽01)與乙酸鉀（3.5〇 g，35.7 mmol)之 DMF(35 mL) 溶液，於80t搜拌15 *時。冷卻至室溫後，反應溶液以 乙®^乙S曰，、水sij分。有機層以餘和鹽水清洗且以無水硫酸 鎮脫水後減壓蒸鶴去除溶劑。殘質經⑪膠管柱層析純化 (己烧-乙酸乙酉旨，：2至80/20)，製得3. 54mg之標題化 合物（產率99%)為淡棕色油狀物形式。 Ο Η 臓（〇)Cl3) u. 35(12h，s),」· 4()(3H，t，2 Hz)， 4. 39(2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 12(1H, dd, J=8. 4, 10.8 Hz), 7.86 7.98(1H, m), 8.34(1H, dd, J=1.8, 7.8 Hz). 參考例408 2氟5 [4-氟-2-(羥基甲基卜卜苯并噻吩牛基]苯甲酸乙 酯 使用與參考例401相同方式，自參考例164獲得之（7_ 漠一 H—卜苯并嘆吩一2一基）曱醇與參考例407獲得之2-默 0 5 (4’4,5,5一四甲基-1，3,2-二氧雜硼雜環戊烷_2_基）苯 甲酸乙醋獲得標題化合物。產率：65%，白色固體。 •H-NMR (CDCh) ^ ：1.41(3^ t, J=7.2Hz), 2. 02(1H, t, 6.0 Hz), 4.42(2H, q, J=7. 2 Hz), 4. 94(1H, d, J=6. 0 11(1H, dd, J=8.4, 9. 9 Hz), 7. 20-7. 32(2H, m), • 39 7. 43(1H, m), 7. 80(1H, ddd, J=2. 4, 4.5, 8. 4 Hz), 8· 19(1H, dd, J=2. 4, 6. 9 Hz). 參考例409 (/臭甲基）4-氟-1-苯并n塞吩—基卜2_氟苯甲酸乙醋 321327 468 201010977 使用與參考例187相同方式，自參考例4G8獲得之2_ 氟+[4-氟-2-(經基曱基）+苯并嗟吩—7_基]苯甲酸乙醋 與三漠化麵得標題化合物。產率：68%，無色ϋ體。a !H-NMR (CDCh) Λ · 1 Aorou ό . 1.42(3Η, t, 1=7.2 Hz), 4. 43(2H q J=7.2Hz), 4.76(2H, s), 7. 12(1H, dd, J=7. 8, 9. 3 Hz)， 7. 22-7. 34(2H, m), 7. 51'(1H, s), 7. 79(1H, ddd, J=2 4 4-8> 8.4 Hz), 8.19(1H, dd, J=2.4, 6.6 Hz). •’ 參考例410 〇 5-[2-(3-氣-5-氟苯甲基)+氟+苯并噻吩_7_基]_2_氟 苯甲酸乙酉旨 使用與參考例4〇1相同方式，自參考例4〇9獲得之5一 [(廣甲基）4氟-1-苯并嗔吩_7_基]_2_氟苯曱酸乙酯與 3-氯-5-氟苯基硼酸獲得標題化合物。產率：73%，無色油 狀物。 H-NMRCCDCls) (5 ： 1.40(3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 19(2H, s), Q 4. 41(2H, q, J=7. 2 Hz), 6. 85-6. 92(1H, m), 6. 95-7. 02(1H, m)，7. 04-7. 15(2H，m)，7. 19-7.30(3H, m), 7.76(1H，ddd， J=2.4’ 4.5, 8.7 Hz)，8.17(1H，dd，J=2.4, 7.2 Hz). ’ 參考例411 5_[2-(3-氯-5-氟苯甲基）_4_氟苯并噻吩_7—基]一 2一氟 苯甲酸 使用與參考例402相同方式，自參考例410獲得之5-[2-(3-氯-5-氟苯甲基卜斗-氟-；^—苯并噻吩_7_基]_2一氟苯 甲酸乙酯獲得標題化合物。產率：76%，淺黃色油狀物。 321327 469 201010977 H-NMR (CDCh) δ ： 4. 34(2H, s), 7. 20-7. 37(4H, m), 7 38 -7. 53(3H, m), 7. 89(1H, ddd, J=2. 4, 4.5, 8. 7 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.4, 6.9 Hz), 13.47C1H, br s). ’ 參考例412 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3—[2-(羥基甲基）_卜苯并噻 吩-7-基]苄醯胺 使用與參考例177與Π8相同方式，自參考例168獲 得之3-[2-(祕甲基塞吩_7_基]μ酸乙g旨製 得3-[2-(羥基曱基）-i-苯并噻吩基]苯曱酸粗製產 物，且使用所得3-[2-(羥基甲基）-卜苯并噻吩_7一基]苯甲 酸之粗製產物與甘胺醯胺鹽酸鹽，製得標題化合物。產率： 77%。白色固體。 'H-NMR (CDCls) ： 2.10-2.19C1H, m), 3. 50(1H, d, J=5. 5 Hz)> 4. 20(1H, d, J=5.2 Hz), 4. 93(2H, d, J=6. 0 Hz), 5*50(1Hs br s), 6. 07(1H, br s), 7. 40(1H, br s), 7.30 Q 〇H, s), 7.33-7.38(lH, m), 7.41-7.48(1H, m), 7.53-7-6KlH, m), 7.74(1H, dd, J=8.0, 1. 1 Hz), 7.81-7.91 (2H，m)，8. 14(1H，t，J=1.8 Hz). 參考例413 3 (4~氟一甲氧基苯曱基）-1-苯并嗟吩—7-基]苯甲酸 乙酯 使用與參考例200相同方式，自參考例179獲得之3-一（溴甲基）-1_苯并噻吩_7_基]苯甲酸乙酯與（4_氟_3_甲 氧基笨基）哪酸獲得標題化合物。產率：72%。油狀物。 470 321327 201010977 ^-NMR (CDCh) <5 ： 1.40(3H, t, J=7. 0 Hz), 3. 85(3H, s), 4. 15-4. 23(2H, m), 4. 40(2H, q, J=7. 1 Hz), 6. 77-6. 84(1H, m), 6. 86(1H, dd, J=8. 0, 2. 2 Hz), 7. 00(1H, dd, J=11.3, 8. 2 Hz), 7. 09(1H, s), 7. 29-7. 34(1H, m), 7.43(1H, t, 1=7.5 Hz), 7. 54(1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 68(1H, dd, 1=8.0, 1.1 Hz), 7.88(1H, dt, J=7. 7, 1.5 Hz), 8. 07(1H, dt, J=7. 8, 1.5 Hz), 8.34C1H, t, J=1.8Hz). 參考例414 ® 3-[2-(2, 3-二氫-1-苯并吱喃一5-基甲基）—卜苯并嗔吩_7_ 基]苯甲酸乙酯 使用與參考例200相同方式，自參考例179獲得之3_ [2-(溴曱基）-1-苯并噻吩_7_基]苯甲酸乙酯與2, 3_二氫 -1-苯并呋喃-5-基硼酸獲得標題化合物。產率：57%。油狀 物。 ^-NMR (CDCh) 5 ： 1.40(3H, t, J=7. 1 Hz), 3. 17(2H, t, Q J=8. 7 Hz), 4. 14(2H, s), 4. 40(2H, q, J=7. 1 Hz), 4. 54(2H, ^ J=8. 8 Hz), 6.7K1H, d, J=8. 2 Hz), 7.02(1H, dd, J=8.〇, 1.6 Hz), 7.09(2H, s), 7. 28-7. 33(1H, m), 7.41 OH, t, J=7. 6 Hz), 7. 53(1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 67C1H, dd, J-7. 7, 1.1 Hz), 7. 88(1H, dt, J=7. 8, 1.4 Hz), 8.06(1H, dt^ J=7. 9, 1.4 Hz), 8.33(1H, t, J=1.8Hz). 參考例415 3~[2-(3-氰基苯曱基卜卜苯并噻吩基]苯甲酸乙酯 使用與參考例2〇〇相同方式，自參考例I”獲得之3一 321327 471 201010977 [2-(溴曱基）-i-苯并噻吩_7—基]苯曱酸乙酯與（3_氰基苯 基）硼酸獲得標題化合物。產率：68%。油狀物。 H-NMR (CDCh) δ ： 1.40(3H, t, J=7. 1 Hz), 4. 25(2H, s), 4. 40(2H, q, J=7. 1 Hz), 7. 13(1H, s), 7. 32-7. 36(1H, m), 7. 38-7.58C6H, m), 7.70(1H, dd, J=7.7, 1.1 Hz), 7.87 (1H, dt, J=7.7, 1.5 Hz), 8.08C1H, dt, J=7. 8, 1.5 Hz), 8.34(1H, t, J=1.8 Hz). 參考例416 O 3-[2-[ (5-氯嗟吩-2-基）甲基]-1-笨并嗔吩一7_基]苯甲酸 乙酯 使用與參考例200相同方式，自參考例179獲得之3-[2-(溴曱基）_；[-苯并噻吩_7一基]苯甲酸乙酯與（5_氯噻吩 -2-基）硼酸獲得標題化合物。產率：。油狀物。 !H-NMR (CDCla) 5 : 1.39C3H, t, J=7. 0 Hz), 4. 30(2H, s), 4· 39(2H, q, J=7. i Hz), 6. 66-6. 69(1H, m), 6. 71-6. 74(1H, 〇 m)> ^.16(1H, t, J=1.0Hz), 7.30-T.34C1H, m), 7.42(1H, J=7.7 Hz), 7. 53(1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 68(1H, dd, J=7.8，1.2 Hz)，7. 84-7. 89(1H, m), 8.06(1H，dt, J=7.8, 5 Hz), 8. 32-8. 34(1H, m). 參考例417 一（二曱基胺基）苯曱基]-1-苯并嗟吩-7-基]笨甲酸 乙酯 使用與參考例200相同方式，自參考例179獲得之3-[2 (肩甲基）-i一苯并嗟吩_7_基]苯曱酸乙酯與[3_(二曱基 321327 472 201010977 胺基）苯基]爛酸獲得標題化合物。產率：87%。油狀物。 !H-NMR (CDCh) 5 ： i>4〇(3H, t, J=7. 1Hz), 2. 93(6H, s), 4. 17(2H, s), 4. 40(2H, q, J=7. 1 Hz), 6. 59-6. 68(3H, m), 7. 10(1H, t, J=l.lHz), 7. 14-7. 22C1H, m), 7. 30(1H, dd, J=7.4, 1.1 Hz), 7. 37-7. 44(1H, m), 7. 50-7. 57(1H, m), 7. 66(1H, dd, J=7. 7, 1. l Hz), 7. 89(1H, ddd, J=7. 7, 1.9, 1.1 Hz), 8. 03-8. 09(1H, m), 8. 32-8. 36(1H, m). 參考例418 O 3_[2_[3—(羥基曱基）苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙 酯 使用與參考例200相同方式，自參考例179獲得之3-[2-(溴甲基）-1-苯并噻吩_7—基]苯甲酸乙酯與[3_(羥基甲 基）苯基]硼酸獲得標題化合物。產率：78%。油狀物。 ^-NMR (CDCla) (5 ： 1.40C3H, t, J=7. 1 Hz), 1. 65(1H, t, J=5.9Hz), 4. 23C2H, s), 4. 40(2H, q, J=7. 1 Hz), 4. 68(2H, Q d, J=5-8Hz)» 7. 11(1H, t, J=l.〇Hz), 7. 18-7. 26(2H, m), 7. 27-7. 35(3H, m), 7. 39-7. 45(1H, m), 7. 50-7. 57(1H, m), 7.68(1H，dd’ J=7.7, 1.1 Hz)，7.88(1H，dq，J=7.7, L〇’ Hz)，8. 06(1H，dt，J=7.7，1.4 Hz)，8·34(1Η，t，J=1.8
Hz). 參考例419 3一[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-3-曱基-卜苯并噻吩_7_基]笨甲 酸乙酯 使用與實施例200相同方式，自參考例18〇獲得之 321327 473 201010977 [2-(溴曱基）-3-甲基-1-苯并噻吩一7_基]苯曱酸乙酯（3_氯 -5-乱本基）棚酸獲得標題化合物。產率：η%。油狀物。 H-NMR(CDCl3) 5 · 1.38(3H，t，J=7. 1Hz)，2. 39(3H，s)， 4. 15(2H, s), 4. 38(2H, q, J=7. 1 Hz), 6. 76-6. 82(1H, m), 6.9K1H, dt, J=8.4, 2.0 Hz), 6.98(1H, s), 7.35C1H, dd, J=7.4, 1.1 Hz), 7.45-7.57(2H, m), 7.66(1H, dd, J=7. 8, 1.0 Hz), 7. 86(1H, dt, J=7.8, 1.6 Hz), 8.05(1H, dt, J=7.7, 1.4 Hz), 8.32(1H，t, J=1 8 Hz) o 參考例420 3-[2-([[4-(三氟曱基）吨啶-2-基]氧基；I甲基戶卜苯并噻 吩-7-基]苯曱酸乙酯 4-(三氟甲基）。比啶-2-醇（142 mg, 〇. 871 mmol)、三苯 基膦（274 mg, 1.045 mmol)與偶氮羧酸二乙醋（475 //L, 1.045 mmol)，於冰冷卻下滴加至參考例168獲得之3_[2一 (羥基曱基）-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯（271 mg，0. 871 ◎ mmol)之THF溶液（8 mL)’且該混合物於室溫攪拌24小時。 減壓濃縮反應溶液，且殘質經由管柱層析純化（NH，己烷/ 乙酸乙酯：95/5— 67/33 ; Si〇2，己烷/乙酸乙酯：75/25 —50/50) ’製得標題化合物。產率：47%。油狀物。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 1.41(3H, t, J=7. 1 Hz), 4. 41(2H, q, J=6. 9 Hz), 5.37(2H, s), 6. 29(1H, dd, J=7. 1, 1. 9 Hz), 6.87(1H, s), 7. 36-7. 41(1H, m), 7. 42-7. 52(3H, m), 7.56 (1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 76(1H, dd, J=7. 8, 1.2 Hz), 7.84-7. 89(1H, in), 8. 09(1H, dt, J=7. 8, 1.2 Hz), 8. 31(1H, t, 474 321327 201010977 >1.8 Hz)· 參考例421 3—[2-[(二乙氧基磷醯基）甲基]-1-苯并噻吩_7—基]苯甲酸 乙酉旨 參考例179獲得之3-[2-(溴曱基）-卜苯并噻吩_7-基] 苯甲酸乙酯（1. 〇 g，2. 665 mmol)與亞磷酸三乙酯（5〇3# L， 2· 931 mmol)之混合物於迴流下加熱4小時。減壓濃縮反應 溶液’且殘質經矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯：50/50 © —25/75) ’製得標題化合物。產率：88%。油狀物。 !H-NMR (CDCls) ^ : 1.30C6H, t, J=7. 0 Hz), 1.41(3H, t, J=7. 1 Hz), 3.36-3.5K2H, m), 4. 04-4. 19C4H, m), 4.41 (2H, q, J=7. 1Hz), 7. 29-7. 39(2H, m), 7. 40-7. 49(1H, m), 7. 56(1H, t, J=7. 8 Hz), 7.71(111, d, J=7.7Hz), 7. 91C1H, dt, J=7.7, 1.5 Hz), 8.09C1H, dt, >7.9, 1.4 Hz), 8.36 (1H, t, J=1.8 Hz). 0 參考例422 3-(2-[(E)-2-[3-(三氟甲基）苯基]乙烯基]一卜苯并噻吩 -7-基]苯甲酸乙酯 於冰冷卻下，氫化鈉（112 mg，2. 802 mmol)添加至參 考例421獲得之3-[2-[(二乙氧基磷醯基）甲基]―卜苯并噻 吩-7-基]苯甲酸乙酯（1〇1 g，2.335腿〇1)之THF溶液（17 mL)，且該混合物攪拌15分鐘。3_(三氟甲基）苯甲醛（4〇3 // L，3. 036 mmol)之THF溶液（6 mL)添加至所得反應溶液， 且該混合物於冰卻下攪拌1〇分鐘後於室溫攪拌丨小時。添 321327 475 201010977 加氫化鈉（112 mg，2.802 mmol)，且該反應溶液於室溫攪 拌1小時後於4〇t攪拌9〇分鐘。飽和氯化銨水溶液添加 至反應溶液接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗 且以無水硫酸鈉脫水。減壓濃縮反應溶液，且殘質經由矽 膠管柱層析純化（已烷/乙酸乙酯：95/5—8〇/2〇)，製得標 題化合物。產率：89%。白色固體。 ]H-NMR (CDCh) (5 ： 1.43(3H, t, J=7. 1 Hz), 4. 44(2H, q, J=7. 0 Hz), 7. 00(1H, d, J=15.9Hz), 7. 33-7. 56(6H, m), 〇 7. 57-7.68C2H, m), 7. 71-7. 78(2H, m), 7.94(1H, ddd, J= 7. 7, 1.9, 1.1 Hz), 8.13C1H, dt, 1=1.1, 1. 5 Hz), 8.37-8.4K1H, m). 參考例423 3-(2-[2-[3-(三氟甲基）苯基]乙基]―卜苯并噻吩基]苯 甲酸乙酯 氮氛圍中’麵-碳（94 mg)添加至參考例422獲得之3-q (2-[(E)-2-[3-(三氟曱基）苯基]乙烯基]-1-苯并嗔吩 基]苯甲酸乙酯（940 mg，2. 078 mmol)之 THF 溶液（20 mL)， 且該混合物於室溫攪拌3小時。使用矽藻土過濾反應溶 液，且減壓濃縮濾液。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷/乙 酸乙酯：95/5—80/20)，製得標題化合物。產率：98%。油 狀物。 !H-NMR (CDCh) (5 ：1.42(3H, t, J=7. 1 Hz), 3. 06-3. 16(2H, m), 3. 18-3. 28C2H, m), 4. 42(2H, q, J=7. 1 Hz), 7. 06(1H, s), 7. 30-7. 35(1H, m), 7. 36-7. 50(5H, m), 7. 53-7. 61 (1H, 321327 476 201010977 m)，7. 67(1H，dd，J=8.〇，l.i Hz)，7. 88-7. 94(1H，m), 8. 07-8. 13(1H, in), 8. 36-8. 40(1H, m). 參考例424 3-[2-([ [3-(三氟甲基）苯基]胺基]甲基）_卜苯并噻吩一7_ 基]苯曱酸乙酉旨 3-(二I甲基）苯胺（938/z L, 7. 568 _〇1)與石炭酸_ (1. 05 g，7. 568 mmol)添加至參考例179獲得之3-[2-(漠 甲基）-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯d. 42 g，3. 784 mmol) 〇之DMF(3〇 mL)溶液，且該混合物於80它於迴流下加熱隔 伏。反應溶液冷卻至室溫，以乙酸乙酯與水中和，且以乙 酸乙醋萃取。所得有機層以水與飽和鹽水清洗後，以無水 硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑，且殘質經矽膠管柱層析 純化（己烷/乙酸乙酯：95/5—80/20)，製得標題化合物。 產率.88%。油狀物。 ^-NMR (CDCh) <5 ： 1.40C3H, t, J=7. 1 Hz), 4.41(3H, q, q J=7. OHz), 4. 63(2H, dd, J=5. 8, 1. 1 Hz), 6. 80(1H, dd, J=8. 2, 2. 5 Hz), 6. 89(1H, s), 6. 97(1H, dt, J=7. 7, 0.8 Hz), 7. 21-7. 29(1H, m), 7.33(1H, t, J=l. 1 Hz), 7. 36(1H, dd, J=7.4, 1.1 Hz), 7. 42-7. 49(1H, m), 7. 52-7. 59(1H, m), 7. 72(1H, dd, J=7. 8, 1.2 Hz), 7. 89(1H, ddd, J=7. 7, 1.9’ 1.1Hz)，8.09(1H, dt，J=7.8，l_3Hz), 8·36(1Η， t， J=l. 6 Hz). 參考例425 3-[2-([曱基[3-(三氟甲基）苯基]胺基]曱基）一卜苯并噻吩 477 321327 201010977 _7-基]苯甲酸乙酉旨 ο 氳化納（339 mg，8.474 mmol)添加至參考例424獲得 之3-[2-([[3-(三氟甲基）苯基]胺基]曱基）-1-苯并噻吩 -7-基]苯曱酸乙酯（1. 93 g，4. 237 mmol)之 DMF(40 mL)溶 液。該混合物於室溫攪拌30分鐘，添加破甲嫁（2. 64 mL， 42. 37 mmol)後，該混合物於室溫再攪拌9〇分鐘。對反應 溶液添加水接著以乙酸乙醋萃取。所得有機層以飽和鹽水 清洗，以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸館去除溶劑，且殘質經 矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯），製得標題化合物。產 率：3%。油狀物。 臓（CDC13) (5 : 1.4G(3H，t，K 1Hz)，3.1K3H，s)， 4.40C2H, q, J=7. 0 Hz), 4. 77(2H, s), 6. 89-7. 〇4(3H, m), 7. 21C1H, s), 7. 26-7. 36(2H, m), 7. 44(1H, t, J=7. 5 Hz), 7.52-7.59C1H, m), 7.69(1H, dd, J=7. 7, 1.1 Hz), 7.88 ❹ (1H, dt, J-7. 7, 1.6 Hz), 8. 04-8. 12(1H, m), 8.34(1H, t, J=l. 8 Hz). 參考例426 2-氟-3-甲氧基苯甲醛
;78C ’歷¥ 25分鐘期間第二 G mmol)滴加至卜氟— 1^1，-四甲美伸7_ 氧基本（11.2mL，10〇111111〇1)與^ mL)，且#二人仏一胺（18. 1虬，12〇mmol)之 THF 溶液（450 mmol)，且該、' 人私德2小時。添加DMF(9.2 mL，120 且邊展合物攪掉八 汕），使反應溶液回、、…刀里。添加乙酸（5mL)與水（200 ’ 皿至溫，且以乙酸乙酯萃取。所得有 321327 478 201010977 機層以IN鹽酸與飽和鹽水清洗，以無水硫酸鈉脫水。減壓 蒸餾去除溶劑，且殘質經矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙 酯：95/5—80/20)，製得標題化合物。產率：65%。白色固 體。 Ή-NMR (CDCh) (5 ： 3. 94(3H, s), 7. 14-7. 25(2H, m), 7.37 -7.46(1H, m), 10.39C1H, s). 參考例427 7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-羧酸
〇 硫基乙酸乙酯（乙基硫基乙酸酯）（3.89 mL, 35. 50 mmol)與碳酸卸（8.17 g, 59. 17 mmol)添加至參考例426 獲得之2-氟-3-曱氧基苯曱醛（4.56 g, 29.58 mmol)之DMF (200 mL)溶液，且該混合物於80°C攪拌隔夜。對反應溶液 添加水接著以乙酸乙酯萃取。所得有機層以水與飽和鹽水 清洗後，以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑，製得7-曱氧基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯粗製產物（7.27 g)。2N氫 氧化納水溶液（44. 4 mL, 88. 74 mmol)添加至所得7-甲氧 基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯粗製產物（7. 27 g)之THF/甲醇 (100 mL/50 mL)溶液，混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮 反應溶液，添加1N鹽酸（120 mL)接著以乙酸乙酯萃取。萃 取物以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除 溶劑，製得6. 08g之標題化合物（產率99%)。 !H-NMR (DMS0-d6) 5 ：3.96(3H, s), 7. 06(1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 41(1H, t, J=7.8 Hz), 7. 58(1H, t, J=8. 0 Hz), 8.07C1H, s). 479 321327 201010977 參考例428 (3-氟-7-曱氧基-1-苯并噻吩-2-基）曱醇 於-78°C，歷時20分鐘期間，正丁基鋰（54. 7 mL，87. 60 mmol)滴加至參考例427獲得之7-曱氧基-1-苯并噻吩-2-叛酸（6. 08 g，29. 20 mmol)之 THF 溶液（200 mL)。所得溶 液攪伴1小時，歷時15分鐘期間，滴加N-氟-N-(苯基磺 醯基）苯續醯胺（18.41 g，58.40 mmol)之 THF(70 mL)溶 液。反應溶液攪拌1小時，於冰冷卻下添加1 N鹽酸（100 〇 mL)，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗， 減壓蒸餾去除溶劑後，製得3-氟-7-曱氧基-1-苯并噻吩 -2-羧酸粗製產物（28. 56 g)。於冰冷卻下，添加硼烷-THF (87. 6 mL，87. 6 mmol)至所得3-氟-7-曱氧基-卜苯并噻吩 -2-羧酸粗製產物（28. 56 g)之THF(200 mL)溶液，該反應 溶液於60°C攪拌90分鐘。對反應溶液添加水接著以乙酸 乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗後以無水硫酸鈉脫水。 ^ 減壓蒸鶴去除溶劑，且殘質經石夕膠管柱層析純化（己院/乙 酸乙酯：85/15—67/33)，製得標題化合物。產率：60%。 'H-NMR (CDCls) (5 ： 1.8K1H, t, J=6.2Hz), 4. 00(3H, s), 4. 92(2H, dd, J=6. 3, 1.4 Hz), 6.81(1H, dd, J=6. 3, 2.5 Hz), 7. 30-7. 40(2H, m). 參考例429 3-氟-7-曱氧基-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并嘆吩 於冰冷卻下，三溴化磷（1. 72 mL, 18. 26 mmol)添加至 參考例428獲得之（3-氟-7-曱氧基-1-苯并噻吩-2-基）曱 480 321327 201010977 醇（3. 69 g，17. 39 mmol)之乙醚（80 mL)/THF(40 mL)溶液， 且該混合物攪拌3· 5小時。對反應溶液添加水接著以乙酸 乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗後以無水硫酸鈉脫水。 減壓蒸餾去除溶劑’製得2-（漠甲基）-3-氟-7-曱氧基_ι〜 苯并噻吩粗製產物（6. 56 g)。氮氛圍中，所得2-(溴甲基） -3-氟-7-甲氧基-1-苯并噻吩粗製產物（6· 56 g)、[3-(三氟 曱基）苯基]硼酸（3.96 g，20.87 mmol)與肆（三苯基膦；巴 (0)(804 mg，0. 70 mmol)之 2M 破酸鋼水溶液（35 mL)-l，2- 〇 二甲氧基乙貌（175 mL)混合物，於迴流下加熱隔夜。反應 溶液以飽和鹽水與乙酸乙酯稀釋後，使用矽藻土過濾。所 得遽液以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以無水硫酸納脫水 後減壓濃縮，且殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙 酯）’製得標題化合物。產率：41%。白色固體。 !H-NMR (CDCh) ^ ： 3. 96(3H, s), 4. 24(2H, s), 6.73-6.83 OH, m), 7. 29-7. 36(2H, m), 7. 36-7. 53(3H, m), 7.55(1H, 〇 s). 參考例430 三氟f烷磺酸3-氟-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-l-苯并噻 吩~7-基酯 三溴化硼-二氣曱烷溶液09.5 mL，19. 5 mmol)於冰冷 卻下添加至參考例429獲得之3_氟-7-甲氧基-2-[3-(三氟 甲基）苯甲基]-1-苯并噻吩（1.66 g, 4.88 mmol)之甲苯（30 mL)溶液，且該反應溶液於室溫授拌4小時。對反應溶液添 加水接者以乙酸乙g旨萃取。萃取物以飽和鹽水清洗後以無 481 321327 201010977 水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑，製得3-氣—2-[3-(：= 敗甲基）苯曱基]-1-苯并。塞吩-7-醇粗製產物。於冰冷卻 下’二氟甲烧績酸酐（1. 64 mL，9. 76 mmol)添加至所得3-氟-2-[3-(二氟曱基）本甲基]-1-苯并嗟吩-了一醇粗製產物 之吡啶（8 mL)溶液，且該混合物攪拌丨小時。反應溶液添 加至經冰冷卻之6N鹽酸，且以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽 和鹽水清洗後以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑，且 殘質經矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯：97/3)，製得標 Ο 題化合物。產率：88%。 !H-NMR (CDCla) ^ ：4.27C2H, s), 7. 33C1H dd J-8 0 ，3S-,B3(5H, m), ,73(1H, dd； ：8 ；-8；8 Hz). •’ · 參考例431 吩-7-基]苯 3-[3-氟-2-[3-(三氟甲基）苯甲基一苯并噻 甲酸乙酯 使用與參考例10相同方式，自參考例43〇獲得之三氣 甲院續酸3-氟-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]+苯并嗟^一 基醋與[3-(乙氧基幾基）苯基]硼酸獲得標題化合物。產 率：42%。油狀物。 ^NMRCCDCIO, :,39(3^ t, J=7. 2 Hz), 4> ^ ^ 4.39C2H, q, J=7. 0 Hz), 7. 34-7. 66(7H, m), 7. 73(1H, dd =7.8, 1.2 Hz), 7.79-7.860H, m), 8. 08(1H, dt, J=1 4 Hz), 8.29C1H, t, J=l.8 Hz). . 參考例432 321327 482 201010977 3-氟-5-[3-氟-2_[3-(三氟甲基）苯甲基;]一卜苯并噻吩一7一 基]苯甲酸乙酯 使用與參考例10相同方式，自參考例43〇獲得之三氟 甲烷磺酸3-氟-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]—卜苯并噻吩_7_ 基酯與參考例225合成之3-氟-5-(4, 4, 5,5-四甲基 2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基）苯甲酸乙酯獲得標題化合物。 產率：38%。油狀物。 H-NMR (CDCh) δ · 1. 39(3H, t, 1=7. 1 Hz), 4. 25(2H s) 〇 4.40C2H, q, J=7.0 Hz), 7.36-7.59(7H, m), 7.73-7 79 (2H, m), 8. 11(1H, t, J=1.5 Hz). 參考例433 5-溴咪σ坐并[1，2-a]ff比0定-2-甲經 1，1，3-二氯丙烧-2-酮（316# L，3. 0 mmol)於室溫添加 至6-漠0比咬-2-胺（173 mg, 1. 0 mol)之1，2-二甲氧基乙院 (5. 0 mL)溶液，且該混合物於7〇°C加熱攪拌24小時。減 Q 壓濃縮反應溶液，殘質溶解於乙醇（5. 0 mL)且該混合物於 迴流下加熱4小時。減壓濃縮反應溶液，飽和碳酸鈣水溶 液（5.0 mL)添加至殘質，且該混合物於迴流下加熱9〇分 鐘。反應溶液回溫至室溫，以乙酸乙酯、THF與二氯曱院 萃取。水層以1N氫氧化鈉水溶液驗化，且以乙酸乙酯萃 取。合併萃取物，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，且以無水 硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑，且殘質經矽膠管柱層析 純化（己烷/乙酸乙酯：80/20—30/70)，製得標題化合物。 產率：46%。 483 321327 201010977 ]H-NMR (CDCh) (5 ： 7. 15-7. 24(2H, m), 7. 70(1H, d, J=8. 8 Hz), 8.36-8.40C1H, m), 10. 17(1H, s). 參考例434 (5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基）[3-(三氟曱基）苯基]曱醇 於冰冷卻下，1-漠-3-(三氟曱基）苯（1.62 mL，11.55 mmol)之 THF(10 mL)溶液添加至鎮（365 mg，15.02 mmol) 與小片碘之THF(15 mL)溶液。反應溶液回溫至室溫，逐漸 低佳參考例433合成之5-溴咪嗤并[1，21]°比咬-2-甲酸· Ο (1. 30 g，5. 78 mmol)之THF(35 mL)溶液。反應溶液於室 溫攪拌3. 5小時後，添加飽和氯化銨水溶液，且混合物以 乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗後以無水硫酸鈉脫 水。減壓蒸餾去除溶劑，且殘質經矽膠管柱層析純化（己烷 /乙酸乙酯：40/60~>15/85)，製得標題化合物。產率：63%。 油狀物。 H-NMR (CDCls) (5 : 3.73(1H，br s)，6.07(1H，s)，7 02-Q 7. 22(2H’ m)，7. 44-7. 60(4H，m)，7· 70(1H，d，J=7. 1 Hz)， 7. 80(1H, s). 5 參考例435 3-[2-(經基甲基）味峻并[u 一啦唆_5_基]苯甲酸乙酯 於冰冷卻下，與參考例433相同方式，由6_漠吡啶_2_ 胺（5.〇g，28.9剛1)與硼氫化納（42呢，l lmm〇1)所合 成之5廣味峻并[1，2-a>比咬-2-甲酸粗製產物（2. 35 g)添 加至所得5-漠咪唾并[咖终”味製產物(225 呢）之甲⑽mL)溶液。反應料_ 15分鐘，對反應溶 321327 484 201010977 液添加水接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鈉脫水 且濾除。減壓蒸餾去除溶劑，製得（5_溴咪唑并[〗，2—^吡 啶-2-基）甲醇粗製產物（211 mg)。氮氛圍令，所得（5_溴咪 ，并[l，2-a]吡啶-2-基）甲醇粗製產物、[3_(乙氧基羰基） 苯基]硼酸（216mg，1.12min〇l)、肆三苯基膦鈀（〇)(43mg， 0.037111111〇1)與21^碳酸鈉水溶液（1.9乩）_1，2_二甲氧基乙 烷（9· 0 mL)之混合物，於迴流下加熱隔夜。反應溶液以飽 和鹽水與乙酸乙_釋後，使用料土過滤。所得遽液以 〇乙酸乙醋萃取。合併之有機層以無水硫酸納脫水後減壓濃 縮，且殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯—1〇〇 ·· 〇—9〇 : 1〇)，製知185 mg之標題化合物（產率23%)。 (CDCl3) ^ ：1·43«Η, t, J=7.1Hz), 1.6K1H, br s), 4.43(2H, q, J=7. 1 Hz), 4. 83(2H, s), 6. 78(1H, dd, J=7. 1, 1.4 Hz), 7.29C1H, dd, J=9. 1, 6. 9 Hz), 7.55-7.68 (2H, m), 7. 79-7.84(lH, m), 8. 18-8. 23(1H, m), 8 27-Q 8.30C1H, m). 參考例436 3- [2-(演甲基）咪唾并[!，2—a] ^比唆_5_基]苯甲酸乙酯 使用與參考例179相同方式，自參考例435獲得之3_ [2-(逐基甲基）咪嗤并Π，2-&]__5_基]苯甲酸乙醋與三 ，化磷獲得標題化合物。產率：48%。白色固體。 H-NMR (CDCla) 5 ： 1.42(3H, t, J=1A Hz), 4.43(2H, q, J-7. 1Hz), 4. 62(2H, d, J=0. 5 Hz), 6.78(1H, dd, J=6 9 1-1 Hz), 7.30(1H, dd, 1=9.1, 6. 9 Hz), 7. 59-7.63(¾ 321327 485 201010977
m)’ 7. 63-7·68(1Η，m)，7. 77-7. 82(1H，m)，8. 18-8.23(1H m), 8.26-8. 28(1H, m). ， 參考例437 3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]咪唑并[丨，2_a]吡啶_5_基]苯 曱酸乙酯 使用與參考例200相同方式，自參考例436獲得之3_ [2-(溴曱基）咪唑并[u—a]吡啶一5_基]苯曱酸乙酯與 (三氟曱基）苯基]硼酸獲得標題化合物。產率：42%。油狀 〇物。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 1.40C3H, t, J=7. 1 Hz), 4. 16(2H, s), 4.41(2H, q, J=7. 1 Hz), 6. 74(1H, dd, J=6. 9, 1.1 Hz), ^.21-7. 30C1H, m), 7. 31-7. 67(7H, m), 7. 76-7. 81 (1H, m), 8. 15-8. 21(1H, m), 8. 25-8. 30(1H, m). 參考例438 氯-3-(甲氧基甲氧基）吼π定 〇 於冰冷卻下，氫化鈉（1.7 g, 42.5 mmol)添加至2- 氯0比啶-3-醇（5.0 g，38. 6 mmol)之 THF(85 mL)溶液。混 合物攪拌15分鐘後，添加氣曱基曱基醚（3.22 mL，42. 5 mmol)。混合物於冰冷卻下攪拌3〇分鐘後，於室溫攪拌2 小時。對反應溶液添加水接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以 飽和鹽水清洗後以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑， 且殘質經矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯：90/10—67/ 33) ’製得標題化合物。產率：75%。白色固體。 'H-NMR (CDCls) 5 ： 3.52(3H, s), 5. 27(2H, s), 7. 18(1H, 486 321327 201010977 dd, J=8.2, 4.7 Hz), 7.48(1H, dd, J=8. 2, 1.6 Hz), 8. 05(1H, dd, J=4. 7, 1. 6 Hz). 參考例439 2-氯-4-硖-3-(甲氧基甲氧基）n比啶 於-78°C ’ 氮氛圍中，正丁基鍟（29. 1 mL, 46· 6 mmol) 添加至參考例438獲得之2~氣-3-(曱氧基甲氧基）吡唆 (5· 39 g, 31. 〇咖〇1)之thf(200 mL)溶液。反應溶液攪拌 1小時後’添加碘（8·26 g，32.6则1〇1)之THFC110 mL)溶 〇 液’且該混合物攪拌3小時。飽和氯化銨水溶液添加至反 應溶液接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和硫代硫酸鈉水 》谷液與飽和鹽水清洗，以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除 /谷劑’且殘質經石夕膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯：9〇/1〇 厂70/30)，製得標題化合物。產率：81%。白色固體。 H-NMR (CDCh) d ： 3.73(3H, s), 5. 22(2H, s), 7. 68(1H, dd, J=4. 9, 0.8 Hz), 7.79(1H, dd, J=4.9, 0.8 Hz). Q 參考例440 2-氯-4-减吡啶-3~醇 鹽酸-甲醇（l.〇mL)添加至參考例439獲得之2_氯_4_ 碟-3-(曱氧基甲氧基）吡啶（5〇〇呢，167丽〇1)之曱醇（2〇 mL)溶液’且該混合物於5〇。〇攪拌1. 5小時。過量三乙基 胺添加至反應溶液’且濃縮該反應溶液。殘質經矽膠管柱 層析純化（己烷/乙酸乙酯：9〇/i〇〜67/33，乙酸乙酯/曱 醇：67/33)，製得標題化合物。產率：定量。白色固體。 H-NMR (CDCh) δ ：5.91(1H, s), 7.59-7.65(1H, m). 487 321327 201010977 參考例441 (7-氯呋喃并[2, 3-c]-吡啶-2-基）曱醇 參考例440獲得之2-氯-4-碘吡啶-3-醇（430 mg，1即 mmol)、肆三苯基膦鈀（0)(194 mg，0. 168 mmol)、蛾化飼 (1)(32 mg, 〇. 168 mmol)、炔丙醇（139# L，2.36 mmol) 與三乙基胺（704#L，5.05 mmol)之DMF(17 mL)溶液於5〇 °C攪拌15小時。添加水至反應溶液接著以;5夕藻土過遽。所 得濾液以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗且以無水 0 硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑’且殘質經矽膠管柱層析 純化（己烷-乙酸乙酯80 : 20—50 : 50)，製得181 mg之標 題化合物（產率59%)。 ^-NMR (CDCls) 5 ： 4.35C1H, d, J=6. 0 Hz), 4. 87(2H, d, J=5.8Hz), 6. 78(1H, s), 7.44(1H, d, J=5. 2 Hz), 8. 18(iH, d, J=5. 2 Hz). 參考例442 7-氯咬喃弁[2，3_c]-e比咬-2_甲备 〇 參考例441獲得之（7-氯呋喃并[2, 3-c]-吡啶-2-基） 甲醇（180 mg, 0. 98 mmol)、4A 分子篩（9〇〇 mg)、4-甲基 嗎啦N-氧化物（287 mg, 2.45 mmol)與四—正丙基銨高舒酸 (νΐΙ)(Π·2 mg, 0.049 mmol)，溶解於乙腈（9 mL)且該混 合物於室溫攪拌3日。添加2-丙醇，混合物使用矽藻土過 濾，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷/ 乙酸乙酯=67/33->50/50)，製得標題化合物。產率：22%。 白色固體。 321327 488 201010977 Ή-NMR CCDCls) ^ ： 7. 58(1H, s), 7. 63(1H, d, J=5. 5 Hz), 8. 32(1H, d, J=5. 5 Hz)) 10> 〇3(ih, s). 參考例443 (7-氯吱喃并[2, 3-c]吡啶-2-基）[3-(三氟甲基）苯基]甲醇 使用與參考例434相同方式，參考例442獲得之7-氯 夫南并[2, 3-c]nfcn定-2-甲搭與1-漠-3-（三氟甲基）苯合成 標題化合物。產率：4〇%❶油狀物。 H-NMR (CDCh) (5 : 2. 96(1H, br s), 6. 09(1H, d, J=3. 8 〇 Hz), 6. 64-6. 66(1H, m), 7.42(1H, d, J=5. 2 Hz), 7.51- 7.60C1H, m), 7.62-7.75C2H, m), 7.81(1H, s), 8. 18(1H, d, J=5. 2 Hz). 參考例444 3-[2-（羥基甲基）呋喃并[2,3_c]吡啶_7_基]苯甲酸乙酯 使用與參考例1〇相同方式，自參考例441獲得之（7一 氣吱喃并[2, 3-c]吼淀一 2 一基）甲醇與[3一（乙氧絲基）苯基] 〇 酸獲得標題化合物。產率：76%。淺黃色固體。 ^-NMR (CDCh) . ：1.42(3H, t, J=7. 1 Hz), 2.89(1H, br s)，UK2H，q，R1Hz)，4.48(2H d，J=5 8Hz) 674 OH^ s), 7 42_,48(1, ? ^6i(ih> 8>〇6_ 3-[2-(漠甲基）咬喃并[2’3—以咬—7—基]苯甲酸乙酯 使用與參考mm目同方式，自參 [2撕基夫喃并[2〜]终7,笨甲^ 321327 489 201010977 化磷獲得標題化合物。產率：59%。白色固體。 ]H-NMR (CDCh) (5 ： 1.45(3H, t, 1=1.1 Hz), 4. 44(2H, q, J=7. 1Hz), 4. 65(2H, s), 6. 85(1H, d, J=0. 5 Hz), 7.48(1H, d, J=4. 9 Hz), 7. 59-7. 67(1H, m), 8. 13-8. 18(1H, m), 8. 51-8. 59(2H, m), 9. 03-9. 09(1H, m). 參考例446 3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]呋喃并[2, 3-cp比啶一7一基]苯 曱酸乙酉旨 Ο 使用與參考例200相同方式，自參考例445獲得之3- [2-(溴曱基）呋喃并[2, 3-c]吡啶-7-基]苯曱酸酯與[3-(三 氟甲基）苯基]硼酸獲得標題化合物。產率：41%。白色固體。 H-NMR (CDCh) δ · 1.42(3H, t, J=6. 9 Hz), 4. 28(2H, s), 4.43(2H, q, J=7. 2 Hz), 6.48(1H, s), 7.41(1H, d, J=4. 9 Hz), 7.46-7.67(5H, m), 8. 10-8. 15(1H, m), 8.46-8.53 (2H, m), 9. 03(1H, t, J=l. 6 Hz). q 參考例447 3, 5-二破《*比唆-4-醇 N-碘琥珀醯亞胺（99. 0 g，442 mmol)添加至吡咬-4-醇（20.0 g，210 mmol)於甲醇（700 mL)且該混合物於迴流 下加熱17小時。使反應溶液冷卻至室溫。濾除沉澱晶體。 殘貝以曱醇（200 mL)與己烧（100 mL)清洗後乾燥，製得標 題化合物（70.Og，96%)。白色固體。 Ή-NMR (DMSO-de) ： (5 8.29(2H, s), 11.98(1H, br s). 參考例448 321327 490 201010977 3_[2-(羥基甲基）呋喃并[3, 2-c]吼啶-7-基]苯甲酸乙酯 肆三苯基膦纪（0)(11. 7 g，10.1 mmol)與蛾化銅（I) (3.84 g，20.2 nnnol)添加至參考例447獲得之3，5_二峨 0比啶-4-醇（70. 0 g, 202 mmol)之吡咯啶（404 mL)溶液。反 應溶液於室溫攪拌30分鐘後，歷時3小時期間，逐漸滴加 块丙醇（5· 82 mL，101 mmol)，且該混合物於室溫攪拌4 日。減壓濃縮反應溶液’殘質溶解於THF(400 mL)，且該 混合物於丹氛圍中於迴流下加熱5小時。反應溶液以乙酸 〇 乙酯稀釋後以水清洗。有機層以硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去 除溶劑，且殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯5〇 : 50)，製得（7-碘呋喃并[3,2-〇>比嚏-2-基）甲醇粗製產物 (6.00 g)。所得（7-碘呋喃并[3, 2-c]吡啶-2-基）甲醇粗製 產物（6· 00 g)、[3-(乙氧基羰基）苯基]硼酸（4. 23 g，21. 8 mmo1)、磷酸鉀（11. 6 g，54. 5 mmol)、二環己基[2,，4,，6, ~ 參（1-甲基乙基）聯苯一2_基]膦（1〇4g，218 mm〇l)與乙酸 〇 鈀（II)(490 mg，2. 18 mmol)之（24.2 mL)-THF(48.5 mL) 溶液，氮氛圍中’於肌授拌17小時。反應溶液以二氯 甲烧稀釋’且以水與餘和鹽水清洗。有機層以無水硫酸納 脫水。減壓蒸餾去除溶劑，且殘質經矽膠管柱層析純化（乙 1 酉文乙S曰）’製得2. 74 g之標題化合物（產率4. 6%)。 ^-NMR (CDCh): ,5 1.43C3H, t, J=7. 0 Hz), 2.22C1H, br S)，4*43(2^ ^ J=7.2Hz), 4.86C2H, s), 6.84(1H, s), 7,61〇H，J=7-8Hz), 8. 03-8.05C1H, m), 8. 11-8. 13(1H, m)，8*51(1H^ dd> J=l-6, 1.6 Hz), 8.68(1H, s), 8.88(1H, 321327 491 201010977 s). 參考例449 3 [2 [3 (二氟甲基）苯甲基]呋喃并[3,2-c]n比唆一7一基]苯 甲酸乙酯 於冰冷卻下，亞硫酿氯（823# L，11. 1 mmol)逐漸滴加 至爹考例448獲得之3-[2-(羥基甲基）呋喃并[3, 2_c]n比啶 7基]笨甲酸乙酯（2· 74 g，9. 22 mmol)之二氯甲燒（3〇. 7 mL)溶液。該混合物於室溫攪拌12小時，且減壓濃縮反應 Ο溶液，製得3-[2-(氯甲基）呋喃并[3,2_c]吡啶一 7_基]苯甲 酸乙酯粗製產物（2.91 g)。所得3-[2-(氯甲基）呋喃并 [3,2-c]吡啶-7-基]苯甲酸乙酯粗製產物（291 g. 922 _〇1)、[3一（三氟甲基）苯基]硼酸（2. 10 g，11. 1 mmo〇、 磷酸鉋（9. 01 g，27. 6 mmol)與[1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂 鐵]叙（11)二氯化物_二氣甲烷錯合物（1:1)(3761^，〇461 mmol)之水（5.〇mL)-THF(25.0mL)溶液，氮氛圍中，於 50 Q C攪拌Π小時。反應溶液以二氯甲烷稀釋，且以水與飽和 鹽水清洗。有機層以硫酸鎂脫水^減壓蒸餾去除溶劑，且 殘質經石夕膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯67 : 33)，製得 2. 29g之標題化合物（產率 ^-NMR (CDCh) ： (5 1.42C3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 23(2H, s), 4.43(2H, q, j=7.2Hz), 6.53(1H, dd, J=0.8, 0.8 Hz), 7.47-7. 62(5H, m), 7. 99-8. 02(1H, m), 8. 11-8. 13(1H, m), 8.5K1H, dd, J=2. 0, 2.0 Hz), 8.66(1H, s), 8.8K1H, s). 參考例450 492 321327 201010977 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基;I呋喃并[3, 2一c]吡啶_7_基]苯 甲酸 、參考例449獲得之3-[2-[3-（三氟甲基）苯甲基]呋喃 并[3’2-c]吡啶-7-基]苯甲酸乙酯與2N氫氧化鈉水溶液 。(1.〇8 mL，21.5 mmol)之乙醇（17·9 mL)混合溶液，於 5〇 °C授拌17 λ!、時。反應溶液回溫至室溫，且反應溶液以1〇% 檸檬酸水溶液巾和m殿固體，且殘f財水（5 〇 m L) Λ與己院（50mL)清洗後乾燥，製得標題化合物（l.94g，9W. 〇 白色固體。 !MMR (DMS〇-d6，）：（54.39(2H，S)，6.84(lH，S)，7.59-^.68(3H, m), 7.73(1H, d, J=7.2 Hz), 7. 78(1H, br s), U2-U4(1H，m)，8.G8_8.1Q(1H，叭 8 45(ih,肌 J=U，L6Hz)，8.68(1H，s)，8 87(ih，s)，i2.6(ih，以 s). 參考例451
2-碘-3-(甲氧基甲氧基）吡啶 使用與參考例438相同方A 0 0 ^ ^ ^ τ」々式’自2-碘吡啶-3-醇與氯 甲基甲基趟獲得標題化合物。$# 1ττ σ卿產率：87%。黃色固體。
麵R (CDCh) : 3 3 52(3H _ s)，5.27(2H，s)，7. 18(1Η， dd, J=8.2, 4. 6 Hz), 7 28ΠΚ ^ UH，dd, J=8. 0，1. 6 Hz), 8. 06 〇H, dd, J=4.8, 1.6 Hz). 參考例452 91 · 0 mmol)於_78°C 添 4-氯-2-碘-3-(甲氧基曱氧基）吡啶 氮氛圍中，正丁基鋰（36. 2虬 321327 493 201010977 加至參考例451獲得之2-碘-3_(曱氧基曱氧基）吡啶（2〇. 〇 g，75.0 mmol)之THF(15〇 mL)溶液。該混合物攪伴2〇分 鐘後，添加2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（17虬，98〇咖〇1)， 且該混合物攪拌4小時。六氯乙烷（21. 9 g，91. 〇 mmc)1) 添加至反應溶液。反應溶液溫熱至室溫，以二氯甲烷稀釋， 以飽和氯化銨水溶液與飽和鹽水清洗，有機層以無水硫酸 鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑，且殘質經矽膠管柱層析純化 (己烷/乙酸乙酯：15/1)，製得12· 4 g之標題化合物（產率 〇 55%)。油狀物。 卞
!H NMR (CDCh) ： (5 3.73(3H, s), 5. 23(2Hs s), 7. 29(1H d，/=4.0 Hz), 8.06(1H，山 J=5.2 Hz). 參考例453 4-氯-2-蛾°比咬-3-醇 鹽酸-曱醇（82.8 mL，i66 mm〇1)於室温添加至參考例 452獲得之4-氯(甲氧基甲氧基）吼咬⑴“ 〇 41.4 mmol)之甲醇⑽mL)溶液。反應溶液於5代授摔η 小時後，於冰冷卻下添加三乙基胺（23此，166醜〇1)。反 應溶液以二氯甲烧稀釋且以水與飽和鹽水清洗後，有機層 以硫酸納脫水。減壓蒸甸去除溶劑，且殘質經石夕膠管柱^ 析純化（乙酸乙醋），製得9.54 g之標題化合物（產 90%)。黃色固體。 iH-TOUCDCW: 5 7.42(iH，d，J=5.2Hz)，7 78(1 J=5.2 Hz)，（lH 未確認）。 ’ ’ 參考例454 321327 494 201010977 (7-氯呋喃并[3, 2-b]-η比啶-2-基）曱醇 氮氛圍中，參考例453獲得之4-氯-2-碘吡啶-3-醇 (9. 54 g，37. 3 mmol)、雙（三苯基膦）鈀（Π)二氯化物（1. 31 g，1.87 mmol)、碘化銅（1)(711 mg，3.73 mmol)與炔丙醇 (3. 31 mL，56. 0 mmol)之三乙基胺（124 mL)溶液於 90°C 攪 拌10小時。反應溶液冷卻至室温，反應溶液以二氯曱烷稀 釋後以水與飽和鹽水清洗，有機層以硫酸鈉脫水。減壓蒸 顧去除浴劑，且殘質經發膠管柱層析純化（己烧/乙酸乙 Ο 酯：1/1) ’製得3.40 g之標題化合物（產率50%)。黃色固 體。 !H-NMR (CDCh) ： 5 4.89C2H, s), 6. 94(1H, dd, J=0.8, 0.8 Hz), 7.25(1H, d, J=5. 2 Hz), 8. 42(1H, d, J=5. 2 Hz), (1H未確認）。 參考例455 3-[2-(羥基甲基）呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]苯甲酸乙酯 Q 氮氛圍中，參考例454獲得之（7-氯呋喃并[3, 2-b]- 吡啶-2-基）甲醇（2. 20 g，12. 0 ramol)、[3-(乙氧基羰基） 苯基]硼酸（3. 49 g，18. 0 mmol)、磷酸鉀（7. 63 g，35. 9 mmol)、二環己基[2’，4’，6，一參（1一甲基乙基）聯苯_2_基] 磷烷（571 mg，1.20 丽〇1)與乙酸鈀（11)(2. 76 g，2. 68 mmol) 之水（8. 00 mL)-THF(16. 0 mL)溶液於50t：攪拌4小時。反 應溶液以二氯甲烷稀釋，且以水與飽和鹽水清洗。有機層 以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑，且殘質經矽膠管 柱層析純化（乙酸乙酯），製得2. 48 g之標題化合物（產率 321327 495 201010977 70 %)。 !H-NMR (DMSO-de) ： d 1.43C3H, t, J=7. 2 Hz), 2.43C1H, br s), 4.43(2H, q, J=7. 2 Hz), 4. 88(2H, d, J=4. 0 Hz), 6. 97(1H, dd, J=0.8, 0.8 Hz), 7.42(1H, d, J=5.2 Hz), 7. 62(1H, t, J=8.0Hz), 8. 15(2H, dd, J=8. 0, 1.6 Hz), 8. 58-8. 60(2H, m). 參考例456 3-[2-(氣甲基）吱喃并[3, 2-b]°比咬-7-基]苯曱酸乙酯 Ο 亞硫酿氯（745 # L，10. 〇 mmol)於室溫逐漸滴加至參考 例455獲得之3-[2-(羥基曱基）呋喃并[3, 2-b]吡啶-7-基] 苯甲酸乙酯（2.48 g，8.34 mmol)之二氯甲烷（28.0 mL)溶 液。反應溶液於室溫攪拌4小時後，反應溶液以二氣甲院 稀釋後以水與飽和鹽水清洗，有機層以硫酸鈉脫水。減壓 蒸餾去除溶劑，且殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯）， 製得2. 28 g之標題化合物（產率87%)。黃色固體。 O H-NMR (DMSO-ch) : (5 1. 35(3H，t，J=7· 2 Hz)，4 35(2h， Q, J=7.2 Hz), 5. 〇7(2H, s), 7.27(1H, s), 7. 70(1H, d, J-5. 2 Hz), 7. 65(1H, t, J=7. 8 Hz), 8. 09-8. 11 (1H, m), 8.25-8.28C1H, m), 8.59(1H, dd, J=1.8, 1. 8 Hz), 8.62 〇H, d, 3=5.2 Hz). 參考例457 3-[2-[3-(三氣甲基）苯甲基]吱喃并[3,2_b卜比咬_7 一基]笨 甲酸乙酯 氮氛圍中，參考例456獲得之3-[2-(氯甲基）吱味并 321327 496 201010977 [3, 2-b]〇比》定-7-基]苯甲酸乙酯（2. 28 g. 7· 22 mmol)、[3- (三氟甲基）苯基]硼酸（2· 06 g，10. 8 mmol)、碳酸鉋（7. 06 g，21.7 mmol)與[1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)二 氯化物-二氯甲烧錯合物（1 : 1)(295 mg，〇. 361 mmol)之水 (6. 0 mL)-THF(30. 0 mL)溶液於50。(：攪拌17小時。反應溶 液以二氯甲烷稀釋，且以水與飽和鹽水清洗。有機層以硫 酸鎂脫水。減壓蒸餾去除溶劑，且殘質經矽膠管柱層析純 化（己烷-乙酸乙酯1 : 1)，製得2. 76 g之標題化合物（產 Ο 率 90%)。 H-NMR (DMSO-de) ： δ 1.42(3H, t, J=7. 2 Hz), 4. 27(2H, s), 4. 43(2H, q, J=7. 2 Hz), 6. 72(1H, dd, J=0. 8, 0.8 Hz), 7.40(1H, d, J=4.8Hz), 7.49(1H, d, J=7. 6 Hz), 7.54-57(2H, m), 7. 61(1H, t, J=7.8 Hz), 7. 64(1H, br s), 8. 09-8. 16(2H, ra), 8. 56-8. 58(2H, m). 參考例458 O 3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]呋喃并[3,2_b]吡啶_7一基]苯 甲酸 使用與參考例450相同方式，自參考例457獲得之3一 [2~[3-(三氟甲基）苯甲基]呋喃并[3,2_b]吡啶基]苯子 酸乙醋與氫氧錢水溶液合成標題化合物。產率：8⑽。白 色固體。 H-NMR (DMSO-de)： ^ 4.39(2H, s), 6.89(1H, s), 7.57-7·74(5Η, m), 7. 78(1H, s), 8. 05(1H, d, J=7. 6 Hz), 8.17 C1H, d, J=7. 6 Hz), 8. 51-8. 53C2H, m), 13. 27C1H, br s). 321327 497 201010977 參考例459 7_漠一2—[[3-(三氟曱基）苯氧基]曱基]-卜苯并噻吩 使用與參考例420相同方式，自（7-溴-1-苯并噻吩-2- 基）曱醇與3〜（三氟曱基）酚獲得標題化合物。產率：97%。 油狀物。 'H-NMR CCDCU) (5 : 5. 36(2H, s), 7. 18(1H, d, J=8. 8 Hz), 7. 21-7. 30(1H, m), 7. 37-7. 46(2H, m), 7. 49(1H, d, J=7 7 Hz). 〇參考例460 4, 4, 5, 5-四甲基-2-(2-[ [3-(三氟曱基）苯氧基]甲基]一卜 苯并噻吩-7-基）-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷 使用與參考例192相同方式，自參考例459獲得之7__ /臭2-[[3-(二氟甲基）苯氧基]甲基]_丨_苯并噻吩獲得標題 化合物。產率：61%。白色固體。 H-NMR (CDCL·) 5 : 1. 41(12H, s), 5. 36(2H, d, J=l. 1 Hz) ◎ 7· 18(1H，dd，J=8· 2’ 2.2 Hz)，7.21-7. 29(1H，m)，7. 32一 7.44(3H, m), 7.83(2H, ddd, J=9.8, 7.6, 1.4 Hz) 參考例461 ’ 2-(2-[[3-(三l曱基）苯氧基]甲基]_卜苯并噻吩 啶-4-羧酸乙酯 ； 使用與參考例4相同方式，自2-溴吼咬酸 與參考例460合成之4, 4, 5, 5—四曱基_2_(2„[ [3_(曰 ^)、苯氧基]曱基]-1-笨并嗔吩+基二氧雜 %戊烷合成標題化合物。產率：55%。白色固體。 321327 498 201010977
Ή-NMR (CDCh) ά : 1.46C3H J=7. 1Hz), 5.41(2H, s), 7. J=7. 1HZ)，4.48(2H， 7.36-7.45(2H，m)753(1H 7.25(2H，m)，7-28(1H，s)， J=4.9, 1.4Hz), 7.87(1H5dd 5/：7·7^ dd, dd T-7 7 1 1 H、 。 J J==7-8, 1.0 Hz), 8.0K1H, ad, j-7. 7, 1.1 Hz), 8. 54〇h dd, J=4.9, 0.8 Hz). 5 J=1.4Hz), 8. 96(1H, 參考例462 〇 4-(2-[[3-(三氟甲基）苯氧基 甲酸乙酯 基]-1-苯并噻吩_7_基）苯 使用與參考例4相同方式， 例460合成之4, 4, 5, 5-四曱a 9自4~漠苯甲酸乙醋與參考 基]曱基]-1-苯并噻吩基)、（2一[[=(三氟曱基）苯氧 成標題化合物。產率：65%。 ，3’2-二氧雜硼雜環戊烷合 職（CDC13) ά : 1.43(3H ^固體。 〇
Hz)，5.36(2H，s)，7’^ J=7.1HZ)，4.43(2Η，I (2Η，π〇, 7.35-7. 54(4Η，〜2〇(1Η，m)，7. 2卜7. 26 8.23(2Η，m). ，7. 75—7.84(3Η，®)，8. 12- 參考例463 Ν-(3-溴苯基）-3-曱氧基丙醯胺 使用與參考例134相同大 漠苯胺獲得標題化合物。產4 自3_甲氧基丙酸與3— 座率· 75%。油狀物。 H-NMR(CDCl3)d:2.59^8(2H，m)，3.46(3H，s)，369 UGH，ffi)，7·12_7.25(2Η，m)，7 43(ih，牝 Η』， U Hz), 7. 75(1H，t，J气 9 Hz), 8 29(1H，^ s). 321327 499 201010977 參考例464_ U [2 (/臭甲基)+苯并噻吩~7_基]苯基]_3-甲氧基丙 醯胺 使用與參考例192相同方式，自參考例挪合成之n_ (3-漠苯基）-3-甲氧基丙酿胺獲得3_f氧基_N_[3_(4,4, 5’ 5,四甲基-1，3, 2-二氧雜職環狀_2_基）苯基]丙酿胺 粗製絲。使用與參考例4相同方式，自所得粗製產物之 3甲氧基N [3-(4,4’5,5-四甲基_；[，3,2—二氧雜棚雜環戊 〇，-2-基）苯基]丙醯胺與（7_漠一卜苯并嗟吩-2_基）甲醇製 得N-[3-[2-(羥基甲基）一卜苯并噻吩_7-基]苯基]_3_甲氧 基丙醯胺粗製產物。使用所得粗製產物之N_[3_[2_(幾基 甲基）1笨并噻吩—7-•基]苯基]一3_甲氧基丙醯胺與三溴化 磷，獲得標題化合物。產率：13%。油狀物。 lMMR(CDCh) 5 : U7(2H，t，h5.6Hz)，3·46(3Η，s)， 3. 75(2H, t, J=5. 6 Hz), 4. 78(2H, s), 7. 34-7. 49(5H, m), ^ 7. 58-7. 66(1H, m), -7. 70(1H, dd, J=7. 7, 1.4 Hz), 7.80 (1H, s), 8.34(1H, br s). 實施例253 N-(2-羥基乙基曱基_2一[3_(三氟甲基）苯氧基] -1H-苯并咪唑-4-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例234獲得之3-[1-甲基-2-[3-(三氟曱基）苯氧基;|_1H-苯并咪唑_4一基]苯曱 酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：46%，熔點：i39 至140°C (乙酸乙酯-己烷）。 500 321327 201010977 iH-NMR (CDC13) 5 : 3.02(1H，t，J=5.1 Ηζ)，3·54(2Η，q J=5. 1Hz), 3. 72(2H, q, J=5. 1 Hz), 3. 77(3H, s), 6. 73(1H br s), 7. 22-7. 26(1H, m), 7. 32(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 41, 7. 57(4H, m), 7.70C2H, d, J=7. 8 Hz), 7.81(1H, s), g og (1H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 8. 32(1H, t, J=l. 5 Hz). 實施例254 * 3-[2-(3-氯-4-氟苯曱基）-；!一苯并呋喃一4_基]一^(2_甲氧 基乙基）苄醯胺 © 使用與實施例3相同方式，自參考例286獲得之3—[2— (3-氯-4-氟笨甲基）-1-苯并吱喃_4一基]苯甲酸與甲氧 基乙胺獲得標題化合物。產率：62%，熔點：77至 酸乙醋-己烷）。 ^ ^-NMR (CDCh) 5 ： 3. 38(3H, s), 3. 58(2H, q, J=4. 8 Hz) 3.68C2H, q, J=4.8 Hz), 4. 〇7(2H, s), 6. 56(1H br 8)? 6.60(1H, s), 7.07(1H, t, J=8.4Hz), 7.11-7.20〇H, ra)! 〇 7. 25-7. 37(3H, m), 7. 38-7. 47(1H, m), 7. 53(1H, t, J=7. 8 Hz), 7.67-7.77C2H, m), 8.01(1H, t, J=1.5 Hz). 實施例255 . 3-[2-(3, 4-二氟苯甲基^一苯并呋喃_4_基卜n_(2一甲氧基 乙基）苄醯胺 & 使用與實施例3相同方式，自參考例289獲得之3_[2_ (3, 4-二氟苯甲基）一1 一苯并呋喃_4_基]苯甲酸與2一甲氧基 乙胺獲得標題化合物。產率：59%，熔點：83至料。◦(乙酸 乙酯-己烷）。 321327 501 201010977 Η-臓（CDC!3) <5 : 3. 38(3H，s)，3. 58(2H，q，J=4. 8 Hz)， 3.68C2H, q, >4. 8 Hz), 4. 〇7(2H, s), 6. 50-6. 69(2H, m), 6.92-7.13C3H, m), 7. 26~7. 34(2H, m), 7. 39~7. 56(1H, m), 7. 52(1H, t, J=7.5Hz), 7. 68-7. 76(2H, m), 8. 00(1H t J=l. 5 Hz). ’ ’ 實施例256 N-(2_氛基乙基）H(3'氟+甲氧基苯甲基）+苯并咬 B南-7-基]苄醯胺 〇 ❹ 使甩與實施例3相同方式，自參考例2 6 8獲得之3 _ [ 2 _ (3-氟-4-甲氧基苯甲基苯并咬喃_7_基]苯甲酸與3一 胺基丙腈獲得標題化合物。產率：68%。 «o：ix：l3)i:2.77(2H，t，>6.2Hz)， /-12.4,6hz)，3.88(3h，s)，4()7(2h，s)，6 ’’ /=1.0Hz)，6. 54(1H 的,1TT ’ ’ d，/:9.6HZ)，7 07，(1H，dd ^11，·7:8.6112)，7.03^， ，此，/=11.8, 2.2 Ηζ)，7·28(1Η， t，/-UHz)，7.41(1H，机 J=7 6, i 2 dd, /=7.6, 1.2 Hz) 7 R7niT U 5 λ 7·57(1Η, t, >7. 8 Hz), 7. 78-7.81 (m.8.〇〇(1H，m)，8•戰 實施例257 ；* 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲其、j w , 乙基卿胺 本开咬喃一 7 一基]-IK2 一氰基 使用與實施例3扣同方式，自參考例奶獲 (3-氯-4-氣苯甲基)小苯并 3: 丙腈獲得標題化合物。產率：犯％。 /、3胺基 321327 502 201010977 H-NMR (CDCh) δ · 2. 78(2H, t, /=6. 2 Hz), 3. 75(2H q /=12.2, 6. 2 Hz), 4. 10(2H, s), 6. 46(1H, t, /=1.0 Hz), 6. 58(1H, br s), 7. 11(1H, t, /=8. 6 Hz), 7. 18-7. 22(1H, m), 7. 30(1H, t, /=7. 4 Hz), 7. 37(1H, dd, /=7.0, 2. 2 Hz), 7. 42(1H, dd, /=7.6, 1. 2 Hz), 7.51(1H, dd, /=7.6, 1.2 Hz), 7.58(1H, td, /=7.7, 0.4 Hz), 7. 78-7. 80(1H, m), 7. 97-7.99(1H, m), 8.22(1H, t, /=1.4 Hz). 實施例258 © 3_[2—(3 一氯—4_氟苯甲基）-1-苯并呋喃-7-基]羥基 乙基）苄醯胺 ^ 使用與實施例3相同方式，自參考例272獲得之3_[2_ (3-氣-4-1苯甲基）-1-苯并味兔_7_基]苯甲酸與2一胺基 乙醇獲得標題化合物。產率：7⑽。 1H~臓（CDCl3H:2.51(1H，t，°/--5.〇Hz)，3.67(2H，dd， /--H).2,5.4Hz)，3.86(2H，dd，J=9.8,5.GHz)，4G9(2H， 〇 s)，6·46(1Η，t，/=1.0 Hz)，6.58〇h, brs)，711〇h， t，/=8. 6 Hz)，7. 18-7. 22(1H，^)，7. 29(1H，t，J=7. 4Hz)， 7. 36(1H, dd, /=7.2, 2. 0 Hz), 7.42(1H, dd, /=7.6, 1.2 Hz), 7.49(1H, dd, /=7. 6, 1.2 Hz), 7. 56(1H, t, /=7.6
Hz), 7. 78-7. 80(1H，m)，7. 94〜7. 97(1H, m), 8. 2K1H, t, /=1. 6 Hz). 實施例259 N-(2-氰基乙基）-3-[2-(3, 4-二氟苯曱基卜苯并呋喃一7一 基]节酿胺 503 321327 201010977 使用與實施例3相同方式，自參考例276獲得之3 — (3, 4-二氟苯曱基)-卜苯并呋喃一7_基]苯曱酸與3一胺基丙 腈獲得標題化合物。產率：82%。 古臓⑽㈤ n78(2H，t，>6 4Hz)，3 75(2h，q，
Ml. 2, 4.8 Hz), 4. 10(2H, s), 6.46(1H, t, /=1. 〇Hz) 6.59UH, brs)，7.02-7.06(1H，m)，7 〇9_7 i7(2H … 7.29UH，t，-8.2Hz)，7.42(1H，她尺.6, i 7.50(1H, dd, >8.0, 1.2 Hz), 7.57(1H, t, >7.8 Hz), 7. 77-7. 8Q(1H，m), 7·96-7·99(1Η, m)，8.22(1H，t, /=1 4
Hz). 實施例260 3'[2-(3,4-二1苯甲基）-1_苯并11夫喃_7_基]_1^(2_經基乙 基）苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例276獲得之3_[2_ (3, 4-二氟苯曱基)-卜苯并呋喃一7，苯曱酸與2_胺基乙 Q 醇獲得標題化合物。產率：97%。 臓（CDC10 Π·48(1Η，t，A5.GHz)，3 67⑽，肌 MO. 2, 5. 6 Hz), 3. 87(2H, dd, Μ〇. 〇, 4.8 Hz), 4. 09C2H, s), 6.46C1H, t, /=0. 8 Hz), 6. 61 (lH, br s), 7.04-7.09 (1H, m), 7. 11-7. 16(2H, m), 7.29(1H, t, /=7.2 Hz), 7.42C1H, dd, /-7.6, 1.2Hz), 7.49(1H, dd, /=7.8, 1.4 Hz), 7.55C1H, t, /-7.8 Hz), 7.78-7.80(1H, m), 7.94-7. 97(1H, m), 8. 22(1H, t, /=1.4 Hz) 實施例261 321327 504 201010977 3_[2-(4-氯-3-氟苯氧基甲基_11}_苯并咪唑_4_基卜N— (2-甲氧基乙基）苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例291獲得之3-[2~ (4-氯-3-氟苯氧基）-i-甲基一 1H_苯并咪唑一4_基]苯甲酸與 2-甲氧基乙胺獲得標題化合物。產率·· 65%，熔點：150至 151°C(乙酸乙酯-己烷）。 JH-NMR (CDCh) (5 ： 3. 35(3H, s), 3.56(2H, t, J=4. 8 Hz), 3. 67(2H, q, J=4.8 Hz), 3. 76(3H, s), 6.52(1H, br s), 〇 7. 23-7. 37(1H, m), 7. 40-7. 54(4H, m), 7. 76((1H, d, J= 7.8 Hz), 8.09(1H, d, J=7.8 Hz), 8.38(1H, s). 實施例262 1(2-羥基乙基）-3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-2,3-二氳 -1-苯弁°夫喃-4-基]节醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例295獲得之3-[2-[3-(二氟甲基）苯曱基]-2, 3-二氫-1-苯并呋喃-4-基]苯甲 q 酸與胺基乙醇獲得標題化合物。產率：59%，溶點：120 至121C(乙酸乙醋-己烧）。 'H-NMR (CDCh) δ ： 2.42(1H, br s), 2. 94-3. 06(2H, m), 3.17(1H, dd, 1=14.7, 7. 5 Hz), 3.34(1H, dd, J=15. 3, 8.4 Hz), 3. 65C2H, q, J=5. 1 Hz), 3. 85(2H, br s), 4.98-5.05 (1H, m), 6.62(1H, br s), 6. 80(1H, d, J=8. 1 Hz), 6.90 (1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 20(1H, t, J=8. 1 Hz), 7. 38-7. 57(6H, m), 7.72(1H, d, J=7.2 Hz), 7.85(1H, s). 實施例263 321327 505 201010977 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基卜苯并噻吩_7一基]_n_(2_氰基 乙基）-5-氟苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例294獲得之3_[2_ (3-氣-4-氟苯曱基）-1-苯并噻吩_7_基]_5一氟苯 胺基丙腈獲得標題化合物。產率：7〇%，熔點：127至128艺 (乙酸乙醋-己焼^。 WMIUCDCh) n75(2H，t，㈣ 3Ηζ)，3·72(2η，q， J-6. 3 Hz)，4. 16(2Η’ s)，6. 68(1Η，brs)，7. 03-7. 18(3Η， Ο rn), 7.20-7.35C2H, m), 7.42(1Η, t, J=7. 5 Hz), 7 50-7.57(2H, m), 7.70C1H, d, J=7.8 Hz), 7.83(1H, s). 實施例264 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）-；1一笨并嗟吩_7_基]_5一氣_N_(2_ 甲氧基乙基）苄醯胺 使用與實施例3相同方式，參考例m獲得之3_[2_ (3-氯-4-氟苯曱基）-1-苯并嗟吩_7_基]—5_ι苯甲酸斑2一 〇 f氧基乙胺獲得標題化合物。產率：TO，熔點]08至109 °C (乙酸乙醋-己炫）。 $一臓（CDCl3) 5 : 3.37(3H，s)，3·55(2Η，t，J=4.8Hz)， 3.66(2H, q, J=4.8 Hz), 4. 16(2H, s), 6.53(1H, br s), 7. 02-7. 20(3H, m), 7. 26-7. 32(2H, m), 7.42(1H, t, J=7. 5
Hz), 7.50-7.57C2H, m), 7.70(1H, d, J=8. 1 Hz), 7.8K1H s). 實施例265 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]噻吩并 321327 506 201010977 [3, 2-b]吡啶-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例264獲得之3-[2-[3-(二氟甲基）苯甲基]嗔吩并[3, 2_b]吡啶_7_基]苯甲酸 與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：。非晶形固體。 H-NMR (CDCh) δ ： 2.57(1H, br s), 3. 66(2H, q, J=5. 1 Hz), 3. 86(2H, t, J=5. 1 Hz), 4. 32(2H, s), 6. 73(1H, br s), 7. 20-7. 27(1H, m), 7. 34(1H, s), 7. 41-7. 62(5H, m), 7. 80-7. 88(2H, m), 8. 10(1H, s), 8. 68(1H, d, J=4. 5 Hz), o 實施例266 N_(2-胺基-2-侧氧基乙基）一3_[2_[3_(三氟甲基）苯甲基] 噻吩并[3, 2-b]吡啶-7-基]苄醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例264獲得之3-[2-[3-(二氟甲基）苯曱基]嗟吩并[g，2一基]苯曱 酸與甘胺酿胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：7〇%炼點：183 至184°C (乙酸乙酯-己烷）。 ❹1H-NMR (CDCh)占：4. 19(2H，d，J=5. 1 Hz)，4. 32(2H，s)， 5.22(lH，brs)，6.07(lH，brs)，7.09(lH，brs)，7.22- 7. 26(1H, m), 7. 35(1H, s), 7. 39-7. 61 (5H, m), 7.81-7. 91 (2H, m), 8. 15(1H, s), 8.68(1H, d, J=4.8 Hz). 實施例267 3_[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]噻吩并[3, 2_b]吡啶_7_基]苄 醯胺 使用與實施例197相同方式，自參考例264獲得之3-[2-[ 3-(三氟曱基）苯曱基]嗟吩并[3, 2-b] «比《定-7-基]苯曱 321327 507 201010977 酸與28%氨水獲得標題化合物。產率：64%熔點：191至192 °C (乙酸乙醋-己烧）。 ^-NMR (CDCh) (5 ：4. 32(2H, s), 5.72(1H, br s), 6. 18(1H, br s), 7. 21-7. 27(1H, m), 7.35(1H, s), 7. 39-7. 65(5H, m), 7.86C1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 89(1H, d, J=7. 8 Hz), 8.14 (1H, s), 8. 69(1H, d, J=4.8 Hz). 實施例268 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-氟-5-[4-氟-2-[3-(三氟甲 〇 基）苯曱基]-1-苯并嗟吩-7-基]节醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例279獲得之3-氟-5-[4-氟-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-；[-苯并噻吩—7-基] 苯曱酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：86%，熔 點、177至178C(乙酸乙醋-己烧）。 'H-NMR (CDCh) δ ： 4. 17(2H, d, J=5. 1 Hz), 4. 28(2H, s), 5.48(1H, br s), 5. 94(1H, br s), 6. 98(1H, br s), 7.09 Q OH, t, J=8. 7Hz), 7. 20-7. 26(3H, m), 7. 41-7. 54(5H, m), 7. 82(1H, s). 實施例269 3-氟-5-[4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-卜苯并噻吩_7_ 基]节酿胺 使用與實施例197相同方式，自參考例279獲得之3-氟-5-[4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]_；ι—苯并噻吩一7_基] 本曱酸與28%氣水獲得標題化合物。產率：53%，溶點：161 至162°C(乙酸乙酯-己烷）。 321327 508 201010977 ^-NMR (CDCls) ά ：4.28(2H, s), 5. 70(1H, br s), 6. 02(1H, brs), 7.10C1H, t, J=8. 7 Hz), 7. 21-7. 30(3H, m), 7.42^ 7.54(5H，m), 7.81(1H, d, J=l 5 Hz). 實施例270 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3_[2_(3—氯_5_氟苯甲基）_4_ 氟-1_苯并嗟吩-7-基]-4-氟节醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例283獲得之3一 [2-(3-氯-5-氟苯甲基）-4-氟-丨_苯并噻吩_7_基]_4_氟苯 〇 甲酸與甘胺酿胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率= 71%，熔點： 178至179°C (乙酸乙g旨-己燒）。 ^-NMR (CDCh) : 4. 14-4.2K4H, m), 5.47(1H, br s), 5.95C1H, brs), 6. 83-7. 00(3H, m), 7. 03-7. 14(2H, m)! 7. 19-7. 28(3H, m), 7. 81-7. 88(1H, m), 7. 96-8. 03(1H, m). 實施例271 ❹ 3-氟-5-[4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]^一苯并噻吩一7_ 基]基乙基）节酿胺. 使用與實施例3相同方式，自參考例279獲得之3-氟 -5-[4-氟-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]_卜苯并噻吩一7_基]苯 曱酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：23%，熔點： 107至108°C(乙酸乙酯-己烷）。 土-腿（CDC13) (5 : 2.30(1H，br s)，3. 57-3.69(2H，m)， 3. 73-3. 90(2H, m), 4.27(2H, s), 6. 62(1H, br s), 7.09 (1H, dd, J=9. 6, 8.4 Hz), 7. 20-7.30C2H, s), 7.43-7.53 509 321327 201010977 C6H, m), 7. 78(1H, s). 實施例272 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）-卜苯并呋喃_4_基]_N_(2_氰基 乙基）节醢胺 使用與實施例3相同方式，自參考例286獲得之3_[2_ (3-氯-4-氟苯曱基）-1-笨并呋喃一4_基]苯甲酸與3_胺基 丙腈獲得標題化合物。產率：55%熔點：13〇至13rc(己烷 -乙酸乙醋）。 © H-NMR (CDCI3) (5 : 2.78(2H，t，J=6.2Hz)，3.75(2H, q, J=6.2Hz), 4.08(2H, s), 6.60(1H, s), 6.64(1H, t, J=6. 2
Hz), 7.08(1H, t, J=8.5Hz), 7. 15(1H, ddd, J=4. 5, 2.1, 1.9 Hz), 7. 27-7. 37(3H, m), 7.41-7.46(1H, m), 7.52- 7. 60(1H, m), 7. 76(2 H, dd, J=7. 75 1.6 Hz), 8. 02(1 H, t, J=l. 6 Hz). 實施例273 ◎ N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2-(3_氯_4_氟苯甲基）_1_ 苯弁咬喃-4-基]节釀胺 使用與實施例12相同方式，自參考例286獲得之3_ [2-(3-氯-4-氟本曱基）-1-本并η夫喃一基]苯曱酸與甘胺 醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：49%熔點：155至156 t (乙酸乙酯-己烷） 'H-NMR (CDCh) 5 ： 4.07C2H, s), 4.21(2H, d, J=5.2Hz), 5.5K1H, brs), 6. 10(1H, brs), 6. 59(1H, s), 7.00-7.12 (2H, m), 7. 12-7.21(1H, m), 7.27-7.37(3H, m), 7.39- 321327 510 201010977 7. 78(2H, dddd, t，J=l· 6 Hz). 7. 46(1H，m)，7.55(1 H，士，j=7. 7 Hz) J-17.0, 7.8, 1.5, 1.4 Hz), 8.06(1^ 實施例274 ’ N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2一（3 一氯 苯并呋喃-4-基]苄醯胺 使用與實施例12相同方式，自參相299獲得之3 一
[2-(3-氯-5-氟苯甲基夫基]苯甲酸盘甘胺 醯胺鹽酸麵得標題化合物。產率：67%_:ι5Κ 157 °c (乙酸乙酯）。 WR (CDCh) ^:4.09(2 H, s), 4. 21(2 H, d, J=4 7 Hz), 5.48(1 H, br s), 5.99(1 H, br s), 6.63(1^ si 6. 92(1 H, d, J=7.7Hz), 6. 98(2 H, dt, J=8. 5, 2./hz)! 7. 09(1 H, s), 7. 29-7. 38(2 H, m), 7. 44(1 H, dd, 1=6.5^ 1.5 Hz), 7. 56(1 H, t, J=7. 7 Hz), 7. 79(2 H, dd, J=15. 〇, 7.8 Hz), 8.07(1 H, t, J=1.8 Hz). ’ q 實施例275 (3-[[(3-[2，[3-(三氟甲基）苯曱基]-1_苯并呋喃_4_基]苯 基）獄基]胺基]丙基）胺基甲酸第三丁 g旨 使用與實施例3相同方式，自參考例1〇獲得之3_[2_ [3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并呋喃—4-基]苯甲酸與（3_胺 基丙基）胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。產率：62%。 WR (GDCla) 5 ： 1.44C9H, s), 1. 67-1. 81 (2H, m), 3.27 (2H, q, J-6. 0 Hz), 3. 47-3. 62(2H, in), 3.49-3. 60(2H m) 4. 18(2H, s), 4. 88(1H, br s), 6. 68(1H, s), 7. 29-7 61 321327 511 201010977 (9H, m), 7. 73(1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 84(1H, d, J=7. 4 Hz), 8. 13(1H, s). 實施例276 N-(3-胺基丙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并呋 喃-4-基]苄酿胺單鹽酸鹽 將4 N氯化氫-乙酸乙酯（3· 1 mL, 12. 4 mmol)添加至 實施例275獲得之（3-[[(3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1-苯并呋喃-4-基]苯基）羰基]胺基]丙基）胺基甲酸第三丁酯 © (〇. 34 g，0. 62 mmol)之乙酸乙酯（8 mL)溶液，且該混合物 於室溫攪拌4小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後濾除，製 得0. 18 g之標題化合物（產率60%)。 W-NMRCDMSO-de) d : 1.76-1. 94(2H，m)，2.72-2. 92(2H， m), 3. 36(2H, q, /=6. 2 Hz), 4. 32(2H, s), 6. 87(1H, s), 7. 28-7. 42(2H, m), 7. 46-7. 67(5H, m), 7. 70(1H, s), 7.78 (1H, d, /=7. 7 Hz), 7.90(1H, d, /=8. 0 Hz), 7. 98(3H, br q s), 8.09(1H, s), 8.83(1H, t, J=5. 6 Hz). 實施例277 (2-[[(3-[2-[3-(三氟曱基）笨甲基一苯并呋喃一基]苯 基）Ik基]胺基]乙基）胺基甲酸第三丁醋 使用與實施例3相同方式，自參考例10獲得之3_[2_ [3-(三氟曱基）笨曱基卜丨-笨并呋喃_4_基]苯甲酸與（2_胺 基乙基）胺基甲酸第三丁醋獲得標題化合物。產率：89%。 V臓（CDC13) ά : 1.38(9H，s)，3. 37-3.49C2H，m)，3.54 -3.64(2H, m), 4. 18(2H, s), 4.97(1H, br s), 6.67(1H, 321327 512 201010977 s), 7.27-7. 35(3H, m), 7. 38-7. 46(2H, m), 7. 46-7. 56(3H, m), 7.57C1H, s), 7. 72(1H, dt, J=7. 7, 1.5 Hz), 7. 81(1H, d, J=7. 7 Hz), 8. 08(1H, s). 實施例278 N-(2-胺基乙基）-3一[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-l-苯并呋 喃-4-基]苄醯胺單鹽酸鹽 使用與實施例276相同方式，自實施例277獲得之Ο-ΐ： [(3-[2-[3-(三氟 曱基）苯 甲基]-1-苯并呋喃 _4一基] 苯基） © 羰基]胺基]乙基）胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。產 率：62%。 !H-NMR (DMSO-de) 5 ：3.00(2H, t, J=6. 0 Hz), 3. 55(2H, q, J=5.7Hz), 4. 32(2H, s), 6.88(1H, s), 7. 26-7. 45(2H, m), 7.46-7. 68(5HS m), 7.70C1H, s), 7. 80(1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 93C1H, d, J=8. 0 Hz), 8. 03(3H, br s), 8. 12(1H, s), 8.84(1H, t, J=5.4 Hz). q 實施例2 7 9 N-[3-[(甲基磺醯基）胺基]丙基]_3_[2_[3一（三氟甲基）苯 曱基]-1-苯并呋喃-4-基]苄醯胺 曱烧確醯氯（34/zL, 0.44 mmol)添加至實施例276獲 得之N-(3-胺基丙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基一苯 并呋喃-4-基]苄醯胺單鹽酸鹽（〇· 18 g，〇· 37咖〇1)與三乙 基胺（0. 10以丄，0.74 mmol)之THF(2 mL)溶液，且該混合 物於室溫攪拌17小時。反應溶液以添加in鹽酸成為酸性， 添加水後，水層以乙酸乙酯萃取。所得萃取物以飽和鹽水 321327 513 201010977 清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經 碎膠g柱層析純化（己烧-乙酸乙醋=4 . 1 -^ 1 : 4)且由己炫! _ 乙酸乙i旨再結晶’製得79 mg之標題化合物（產率4〇%)。 熔點：79至80°C (乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCls) δ ： 1.78-1.94(2 H, m), 2.97(3 H, s), 3. 18-3. 30(2 H, m), 3. 66(2 H, q, /=6. 2 Hz), 4. 19(2 H, s)，5. 20(1 H，t，J=6. 6 Hz), 6. 64(2 H，s)，7. 29-7. 34(2 H, m), 7.40-7.60(6 H, in), 7.69-7.81(2 H, m), 8.03(1 Ο H, s). 實施例280 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-i-苯并呋喃_4一基]_N_(2一甲氧 基乙基）节醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例299獲得之3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-i-苯并呋喃_4_基]苯γ酸與2_甲氧 基乙胺獲得標題化合物。產率：4〇%，油狀物。 〇 lH'NMR (CDCl3) ^ : 3.39(3 H, s), 3.54-3.62(2 H, m), 3. 69(2 Η, t，J=5. 2 Hz)，4. 09(2 H, s), 6· 58(1 H，br S), 6. 65(1 H, s), 6. 92(1H, dd, J=9. 1, 1. 6 Hz), 6. 98(1 H, dt, J=8. 2, 2.1Hz), 7. 09(1 h, s), 7. 28-7. 37(2 H, m), 7. 41-7. 47(1 H, m), 7. 54(1 H, t, J=7. 7 Hz), 7.66-7.83(2 H, m), 8.03(1 H, t, >1.5 Hz). 實施例281 N-[2-[(甲基磺醯基）胺基]乙基]一3_[2_[3_(三氟甲基）苯 曱基]-1-苯并吱喃-4-基；|苄醯胺 321327 514 201010977 使用與實施例2相同方式79,自實施例278獲得之N_ (2-胺基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基—苯并呋喃 -4-基]节醯胺單鹽酸鹽肖甲燒確醯氯獲得標題化合物。產 率：62%，非晶形固體。 士-臓（CDC13) 5 : 2. 98(3 H，s)，3.39-3.48(2 H，m)， 3.66(2 H，q，J=5. 6 Hz)，4. 19(2 H，s)，4.92(1 H，t， J=5.8Hz), 6. 66(1 H, s), 6. 84(1 H, br s), 7.28-7.35(2 H, in), 7. 38-7.47(2 H, m), 7.47-7. 62(4 H, m), 7.76(2 〇 H, dd, J=15.0, 7.8 Hz), 8.05(1 H, s). 實施例282 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）-3-甲基一卜苯并噻吩_7_基]_N_ (2-經基乙基）苄醯胺 將2N氫氧化鈉水溶液（1. 〇 mL, 2· 0 mmol)添加至參考 例300獲得之3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）-3-曱基-1-苯并噻 吩-7-基]苯曱酸乙酯（0.46 g, 1.0 mm〇l)之乙醇（5 mL)-q THF(2niL)溶液，且該混合物於6〇°c攪拌30分鐘。減壓蒸 餾去除溶劑，反應溶液以1N鹽酸中和後以乙酸乙酯萃取。 萃取物以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾 去除溶劑後’製得0. 40 g之3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）-3-甲基-1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸粗製產物。 所得3-[2-(3-氯-4-氟苯曱基）-3-曱基-1-苯并噻吩 -7-基]苯曱酸粗製產物（〇·21 g)，2-胺基乙醇（37/zL， 〇· 61 mmol)、WSC(0. 12 g，0. 61 mmol)、H0Bt(83 mg，0· 61 mmol)與DMF(2 mL)之混合物於室溫攪拌16小時。反應溶 515 321327 201010977 液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗且 以無水硫酸鎮脫水後，減壓蒸德去除溶劑。殘質經石夕膠管 柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1—3 : 7)且所得晶體由己 烷-乙酸乙酯再結晶，製得0.13 g之標題化合物（產率 55%)。熔點：146至147°C (己烷-乙酸乙醋）。
!H-NMR (CDCh) 5 ： 2.40(3 H, s), 2.45(1 H, t /=5 ι Hz)，3. 61-3· 69(2 H，m)，3· 85(2 H，q，/=5· 1 Hz)，4. 15·(2 H, s), 6.62(1 H, brs), 6. 98-7. 12(2 H, m), 7.22(1 H 〇 dd, /=7.0, 1.5 Hz), 7. 35(1 H, dd, >7. 1, 1. 1 Hz) 7 44I 7. 59(2 H，m)，7. 67(1 H，dd，/=8. 0’ 1. ! Hz)，7. 7’7_7 86 (2 H, m), 8. 05(1 H, t, /=1. 6 Hz). 實施例283 3-[2-(3-氯-4-氟苯甲基）-3-甲基-1 —苯并嗔吩_7—基]ι (2-甲氧基乙基）苄酿胺 使用與實施例282相同方式，自參考例3〇〇獲得之^ ❹ [2-(3-氯-4-氟苯曱基）|甲基4 一苯并嗟吩—苯甲酸 ㈤製得3K3-氯+氟苯甲基^甲基—卜苯并售吩 -7-基]苯甲酸粗製產物。使用3_「24 -3-甲基苯并一基]苯甲酸之粗製產 基乙胺，製侍標題化合物。產率：59%熔點：丨 烷-乙酸乙酯）。 w匕C已 !H-NMR (CDCh) (5 ： 2.41(3 Η, 3. 63(2 H, m), 3. 62-3. 73(2 Η, Η, br s), 6. 95-7. 11(2 Η, m), S)，3. 37(3Η，s)，3.52— m)，4· 15(2 H，s)，6. 53(1 7· 22(1 H，dd，>6. 9, 1. 9 321327 516 201010977
Hz), 7. 36(1 H, dd, J=7. 4, 1. 1 Hz), 7. 45-7. 59(2 H, m), 7.67(1 H, dd, J=8. 0, 1.1 Hz), 7.76-7.87(2 H, m), 8.05(1 H, t, J=1.8 Hz). 實施例284 3-[2-(3-乙醯基苯甲基Μ-苯并噻吩-7-基]-n-(2-曱氧基 乙基）苄醯胺 使用與實施例282相同方式，自參考例3〇1獲得之3-[2-(3-乙醯基苯甲基）-1-苯并嘆吩-7-基]苯曱酸乙酯製得 〇 3-[2-(3-乙醯基苯曱基）-1-苯并嗟吩-7-基]苯甲酸粗製產 物。使用所得3-[2-(3-乙醯基苯甲基）-i-苯并噻吩-7-基] 苯曱酸之粗製產物與2-曱氧基乙胺，製得標題化合物。產 率：64%熔點：81至82°C (己烧-乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCh) (5 :2.59(3 H, s), 3. 38(3 H, s), 3.52-3. 61(2 H, m), 3. 63-3. 72(2 H, m), 4. 28(2 H, s), 6.53(1 H, brs), 7. 11(1 H, s), 7. 28-7. 34(1 H, m), 7.37-7.45(2 0 H, ma), 7.45-7.50(1 H, m), 7.53(1 H, t, J=7.7 Hz), 7.68(1 H, dd, J=8. 0, 1. 1 Hz), 7. 76-7. 86(3 H, m), 7.88 (1 H, s), 8.04(1 H, t, J=1.8 Hz). 實施例285 3_[2-(3, 4-二氟苯甲基）-1-苯并b塞吩-4-基]节酿胺 2N氫氧化納水溶液（0.99 mL，1.98 mmol)添加至參考 例207獲得之3-[2-(3, 4-二氟苯曱基）-1-苯并噻吩-4-基] 笨甲酸乙酯（0.27 g，0.66 mmol)之 THF(3 mL)-曱醇（2 inL) 溶液’且該混合物於室溫攪拌4小時。反應溶液以添加in 517 321327 201010977
鹽酸成為酸性，且以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清 洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、WSC (0. 15 g，〇. 77 mmol)、HOBt(0. 10 g，0. 77 mmol)與 DMF(3 mL)之混合物攪拌2小時後，反應溶液添加至25%氨水（5 mL)且該混合物援拌15分鐘。反應溶液以乙酸乙酯萃取。 萃取物以水清洗，以飽和鹽水清洗，且以無水硫酸鎂脫水 後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質以乙酸乙酯清洗且由乙酸乙 酯再結晶’製得〇. 12 g之標題化合物（產率47%)。 Ο熔點：189至190。(：（乙酸乙酯）。 H NMR (CDCh) δ ： 4. 17(2 H, s), 5. 63(1 Η, br s), 6. 09(1 H, brs), 6. 93-7. 01(1 H, m), 7. 01-7. l〇(2 H, m), 7.12(1 H, s), 7. 28-7. 41(2 H, m), 7. 52-7. 62(1 H, m), 7.68-7.81 (2 H, m), 7.84(1 H, dt, /=7.7, 1.5 Hz), 7.99(1 H, t, /=1.8 Hz). 實施例286 -3-基）曱基]一卜苯 0 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[(6-甲氧基吡啶 并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例3{)4獲得之3_[2_ 甲氧基料-3-基）甲基]—卜苯并嘆吩+基]苯甲酸與 2-胺基乙醇獲得標題化合物。產帛：56%溶點： (己烷-乙酸乙酯）〇 lH.(CDCl3)d:2.69(1H，u=4.8Hz)，3.61_3.71(2 H’ m)，3.86(2 H，q’ J=4. 9 Hz)，3.92(3 H，s) 4 14(2 H, s), 6. 63(1 H, brs), 6. 70(1 H, d, J.8. 5 HzX 7^10(1 321327 518 201010977 H, s), 7.28-7.34(1 Η, m), 7.38-7.45(1 Η, m), 7.48(1 Η, dd, J=8. 5, 2. 5 Hz), 7. 51-7. 59(1 H, m), 7. 67(1 H, dd, J=7.7，1.1Hz)’ 7.77-7.87(2H，m), 8. 00-8. 17(2H, m). 實施例287 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[(2-甲氧基吡啶_3_基）曱基]_卜苯 并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例3〇5獲得之3_[2一 © [(2-曱氧基吡啶-3_基）甲基]-1-笨并噻吩_7_基]苯甲酸與 2-胺基乙+醇獲得標題化合物。產率：59%溶點：121至122 C(己烧-乙酸乙醋） !H-NMR (CDCls) δ · 3.59-3.72(2 H, m), 3.79-3.88(2 Η, m), 3. 97(3 Η, s), 4. 16(2 Η, s), 6. 63(1 Η, br s), 6.82(1 H，dd’ J=7. 1，5. 2 Hz)，7· 11(1 H，s)，7. 30(1 H，d，J=7. 4
Hz), 7.36-7.47(2 H, m), 7.50-7.59(1 H, m), 7.67(1 H, 0 J=:8. 〇 Hz), 7.83(2 H, d, J=7. 7 Hz), 8.06(2 H, d, j=l· 9 Hz). 1H 未確認。 實施例288 N-(2-羥基乙基）-3_[2-[(6_侧氧基_i，6_二氫0比啶_3_基） 甲基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例306獲得之3-[2-[(.6-侧氧基-1，6-二氫吡啶_3一基）甲基]一苯并噻吩_7〜基] 苯甲酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：17%熔點： 134至137。(：（甲醇-乙酸乙酯_)。 519 321327 201010977 Η-臓（MS0-d6) d : 3·34_3. 41(2 H，m)，3 * H，m)，3. 97(2H，s)，4. 71(1H，brs)，6 27(1 . 2(2
Hz), 7. 24-7. 42(4 H, m), 7. 42-7. 51 (1 H, m), 7. 54^7^ (1 H, m), 7.79(2 H, t, J=7. 7 Hz), 7.89(1 h, d
Hz), 8.10(1 H, S), 8.53(1 H, t, J=5. 6 Hz), br s). 實施例289 〇曱基]-1-本并嗟吩—7_基]苄醯胺 參考例307獲得之3-[2-[(2-侧氧基-1，2_二^^ -3-基一)曱基]-1-苯并噻吩+基]苯曱酸與2，基乙二比: 用與實施例3相同方式’獲得標題化合物。產率· 晶形固體。 ° # 證（DMS0-d6) 5 : 3.34_3 4〇(2 H，m)，3 J=6.0Hz), 3.98C2H, s), 4.71(1H, t, J=5. 6 Hz) 〇 6.19(1 H, m), 7.19-7.32(2 H, m), 7.37(2 H, 15 ； Hz), 7.41-7.48(1 H, m), 7.54-7.67(1 H, m), Ί \ ~ " C2H, m), 7.85-7.94(1 H, m), 8. 10(1 H, d, J=1 4ϋ ' 8. 53(1 H，t，J=5. 4 Hz)’ 11.61(1 H，br s) Z)’ 實施例290 · W-經基乙基叫（卜甲基.側氧基 ― -3-基）甲基]+苯并嗟吩—7_基]节酿胺H定 使用與實施例3相同方式，自參考例31g獲得之 (卜甲基十側氧基_1，6'二氫吼唆-3-基）甲基]-卜苯并嗔 321327 520 201010977 吩+基]苯甲酸與2~胺基乙醇獲得標題化合物。產率. 53%，非晶形固體。 口初產率· JH-NMR CCDCls) δ : 3 50Π Η \ 〇. duu H, S), 3. 6〇_3 72(2 h 3. 85(2 H, t, J=3.7Hz), 3 94C2 H , * ， h，s)，6 W1 h 、 7. 14(2 H, d, J=ll.〇 Hz), 7.l9-7 24Π R .、 ， d, J=7. 1 Hz), 7.38-7 48(1 H ^ ，m)’ . 32(1 H， H d T 7 ….48(1 H，m)，7獨 H，S)，7.69(1 H, d, J=7. 7 Hz), 7 8K? w τ Λ 、 .(Η» t, J=8. 1 Hz), 8. 07(1 ii
s).2H 未確認。 /U 〇實施例291 N-(2-經基乙基）-3-[2一「n 田A 0 p M L(l-甲基-2-側氧基—L2一二氣吡 -3-基）甲基]-1-苯并噻吩_7_基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例312獲得之3, [U-甲基-2-侧氧基-u 一二氫吼咬一 3_基）甲基]+苯并噻 吩-7-基]苯甲酸與2_胺基乙醇獲得標題化合物。產率 熔點：173至174t (曱醇-乙酸乙酯一）。 ° 〇 W-NMR (CDC13)占：3· 10(1 H，t，J=5. i Ηζ)，3· 55(3 h， s), 3. 60-3. 70(2 H, m), 3. 87(2 H, q, J=4. 9 Hz), 4.12(2 H，s)，6.10(lH，t，J=6.7Hz)，6.80(lH，brs)，7.i5— 7.22(2 H, m), 7.23-7.31(2 H, in), 7.35-7.43(1 H, m), 7. 52(1 H，t’ J=7. 7 Hz)，7· 67(1 H，dd，J=7. 8，1· 2 Hz), 7. 75-7.87(2 H, m)，8. 09(1 H，t，J=1.5 Hz). 實施例292 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[[l-(卜甲基乙基）_6-侧氧基-i，6一 二氫°比0定-3-基]曱基]-1-苯并嗔吩—7_基]苄醯胺 321327 521 201010977 IN氫氧化鈉水溶液（M1 mL，l u mm〇i)添加至參考 例314獲得之3-[2-[[l-(l-甲基乙基）_6一側氧基一^^二 氫吡啶-3-基]曱基]-1-苯并噻吩_7一基]苯曱酸乙酯（〇. 16 g，0.37 mmol)之乙醇（5 mL)溶液，且該混合物於5(rc攪 拌30分鐘。反應溶液以添加N鹽酸（111 mL)中和，減壓 蒸餾去除溶劑。殘質、.2-胺基乙醇（0. 〇27 mL, 0.44 mmol)、 WSCC0.096 g, 0.56 mmol) ^ HOBt(0. 075 g, 0.56 mmol) 與DMF(5 mL)之混合物攪拌2小時。反應溶液以水稀釋後 ©以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水 後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷： 乙酸乙酯=1 · 1之後，乙酸乙酯：曱醇=4 : 1)且由己烧-乙 酸乙酯再結晶，製得〇· 11 g之標題化合物（產率66%)。 熔點：178 至 183°C。 'H NMR (DMSO-de) δ ： 1.26(6H, d, J=6. 9 Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 3. 45-3. 60(2H, m), 4. 02(2H, s), 4. 65-4. 80(1H, q m), 4.95-5. 10(1H, m), 6.32(1H, d, J=9. 0 Hz), 7.20-7. 35(2H, m), 7. 38(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 45(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 62(1H, t, J=7.5Hz), 7. 70-7. 85(3H, m), 7. 89(1H, d, J=6.9Hz), 8. 12(1H, s), 8.53(1H, br s). 實施例293 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[[6-(l-曱基乙氧基）吡啶-3-基]曱 基]-1-苯并°塞吩-7-基]苄酼胺 將1N氫氧化鈉水溶液（2. 78 mL, 2. 78 mmol)添加至參 考例315獲得之3-[2-[[6-(1-甲基乙氧基）-吡啶-3-基]甲 522 321327 201010977 基]-1-苯并嗟吩-7-基]苯甲酸乙酯（0.40 g，0.93 mmol) 之乙醇（5mL)溶液，且該混合物於5〇〇c攪拌！小時。反應 溶液以添加1 N鹽酸（2.78 mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。 殘質、2-胺基乙醇（〇. 074 mL, 1. 11 mm〇l)、WSC(0. 24 g, 1. 39 mmol)、HOBt(0· 19 g，0· 19 mmol)與 DMF(5 mL)之混 合物攪拌2小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。 萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶 劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯）且由己烷-乙酸乙 〇 醋再結晶，製得0.34 g之標題化合物（產率82%)。熔點： 106 至 107°C。 NMR (CDCh) ^ : 1.34C6H, d, J=6. 0 Hz), 2. 68(1H, t, J=5.4Hz), 3. 65(2H, q, J=5. 0 Hz), 3. 86(2H, q, J=5. 0 Hz), 4. 12(2H, s), 5.20-5.30(lH, m), 6.62(1H, d, 1=8.7 Hz), 6. 60-6. 70(1H, m), 7. 09(1H, s), 7. 30(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 41(1H, t, J=7.7Hz), 7. 40-7. 50(1H, m), 7. 54(1H, ◎ t, J=7. 5 Hz), 7. 67(1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 78-7. 90(2H, m), 8.05-8. 10(2H, m). 實施例294 卜（2-羥基乙基）—3-[2-[[6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基） -1，6-二氫咐•啶-3-基]曱基]-1-苯并噻吩-7_基]苄醯胺 1N氫氧化鈉水溶液（1.27 mL, 1.27丽〇1)添加至參考 例316獲得之3-[2-[[6-側氧基-l-(2,2,2-三氟乙基） 一1，二氫°比咬-3-基]甲基]-1-苯并嗟吩-7-基]苯甲酸乙 酯（0. 20 g，0. 42 mmol)之乙醇（5 mL)溶液，且該混合物於 523 321327 201010977 50°C攪拌30分鐘。反應溶液以添加丨N鹽酸（1· 27 mL)中 和，減壓蒸餾去除溶劑。殘質、2_胺基乙醇（〇 〇3niL，〇 51 mmol)、WSC(0.11g，0.64 mmol)、H0Bt(0. 086 g，0.64 mmol) 與DMF(5 mL)之混合物攪拌2小時。反應溶液以水稀釋後 以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水 後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酉曰.曱醇=5 . 1)，製得〇. 〇68 g之標題化合物（產率33%) 為非晶形固體。 Ο Η 證（DMSO- de) (5 : 3. 30-3.45(2H，m)，3. 51(2H，q， J=6.3Hz), 4.03C2H, s), 4. 72(1H, t, J=5. 6 Hz), 4.81(2H, q，J=9.5 Hz), 6.45(1H，d, J=9.3 Hz)，7.32C1H, ε)， 7. 38-7. 55(3H, m), 7. 60(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 65(1H, s), 7.75-7.85(2H，m)，7. 90(1H, d，J=8.1Hz)，8. 12(1H，s)， 8. 54(1H, m). 實施例295 〇 N-(2—羥基乙基）-3-[2-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基）吨啶-3一 基]甲基]-1-苯并嗔吩-7-基]苄醯胺 將1N氫氧化鈉水溶液（2. 〇4此，2. 04 mmol)添加至參 考例317獲得之3-[2-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基）吼啶-3-基] 甲基]-1-苯并嗟吩-7-基]苯曱酸乙酯(〇·32 g，〇 68丽〇1) 之乙醇（5 mL)溶液，且該混合物於5(rc攪拌1小時。反應 溶液以添加1N鹽酸（2. 〇4 mL)中和，減壓蒸餾去除溶劑。 殘質、2-胺基乙醇（〇 054 mL，〇. 81 mm〇1)、wSC(〇 18 g， 1. 02 mmol)、H〇Bt(0. 14 g，1. 02 mmol)與 DMF(5 mL)之混 524 321327 201010977 合物攪拌2.5小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃 取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸餾去 除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯）且由己烷— 乙酸乙酯再結晶，製得〇. 34 g之標題化合物（產率82%)。 熔點：123 至 124°C。 'H NMR (CDCla) ^ ： 2.45C1H, t, J=6. 0 Hz), 3. 66(2H, q, J=5. 1 Hz), 3. 85(2H, q, J=5. 1 Hz), 4. 15(2H, s), 4. 73(2H, q, J=8. 6 Hz), 6. 55-6. 70(1H, m), 6.81(1H, d, J=8. 7 Hz), O 7. 09(1H, s), 7. 31(1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 42(1H, t, J=8. 4
Hz), 7.50-7. 60(2H, m)，7.67(1H, d, J=8. 1Hz), 7. 81(2H, d, 1=1.8 Hz), 8. 06(2H, s). 實施例296 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[[l-甲基-6_側氧基_5_(三氟曱基） -1’6-二氫吡啶-3-基]曱基]-1-苯并噻吩_7_基]苄醯胺 將1N風氧化鈉水洛液（1. 15 mL, 1. 15 mmol)添加至參 Q考例319獲得之3-[2-[ [1-曱基-6-側氧基一5一（三氟曱基） -1’ 6-二氫吡啶-3-基]甲基]-1 一苯并噻吩_7_基]苯甲酸乙 醋（0. 18 g，0.38. mmol)之乙醇（5 mL)溶液，且該混合物於 50°C攪拌1小時。反應溶液以添加1 n鹽酸（1· 15mL)中和， 減壓蒸餾去除溶劑。殘質、2-胺基乙醇（0.031 mL，0.46 mmol)、WSC(0.098 g，0.57 inmol)、H0Bt(0· 077 g，0· 57 mmol) 與DMF(5 mL)之混合物攪拌1. 5小時。反應溶液以水稀釋 後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水 後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙 321327 525 201010977 酯之後，乙酸乙酯：甲醇=10 : 1)，製得22. 7 mg之標題化 合物（產率12%)為非晶形固體。 ^NMRCCDCh) δ ： 2.45(1H, br s), 3. 56(3H, s), 3. 65(2H, q, J=5.3Hz), 3.85C2H, t, J=4. 2 Hz), 4. 00(2H, s), 6.64 (1H, br s), 7. 15(1H, s), 7.30-7.40(2H, m), 7.45(1H, t, J=7.5Hz), 7. 58(1H, t, J=8. 0 Hz), 7.71C1H, d, J=7. 2 Hz), 7.65(1H, s), 7. 75-7.85(2H, m), 8. 08(1H, s). 實施例297 O 3-[2-[(5-氣-1-曱基-6-側氧基-1，6-二氳吡咬-3-基）曱基] -1-苯并嘆吩-7-基]-N-(2-經基乙基）苄酿胺 1N虱氧化納水溶液（3. 56 mL，3. 56顏〇1)添加至參考 例322獲得之3-[2-[(5-氯-1-甲基-6-侧氧基-1，6-二氫吡 啶-3-基）曱基]-卜苯并噻吩-7-基]苯曱酸乙酯（〇. 52 g， 1· 19 mmol)之乙醇（1〇 mL)溶液，且該混合物於50°C授拌 30分鐘。反應溶液以添加in鹽酸（3. 5δ mL)中和，減壓蒸 Q 餾去除溶劑。殘質、2一胺基乙醇（0. 085 mL，1.42 mmol)、 WSC(0.34 g，1.78 mmol)、HOBt(0.24 g，1.78 mmol)與 DMF(5 mL)之混合物擾拌2小時。反應溶液以水稀釋後以乙 酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減 壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲 醇=5 : 1)且由己烷-乙酸乙酯再結晶，製得〇·34 g之標題 化合物（產率63%)。熔點：210至211 °C。 H NMR (CDC13) (5 : 3. 30-3. 40(2H，d，J=6. 0 Hz)，3. 48(3H， s), 3.51(2H, d, J=6.0Hz), 4.00(2H, s), 4. 72(1H, t, 321327 526 201010977
J-6. 0 Hz), 7. 34(1H, s), 7. 40(1H, d, J=7. 5 Hz), 7.48(1H t，J=7.6 Hz)，7.60(1H，t，J=7.8 Hz), 8·11(1Η，s), 8. 50-8. 60(1H, m). 實施例298 N-(2-甲氧基乙基）-3-[2-[(l-曱基-2-侧氧基-1，2-二氫吡 啶-4-基）曱基]-1-苯并噻吩—7-基]苄醢胺 將1N氫氧化鈉水溶液（〇. 15虹，〇· 15 mmol)添加至參 考例324獲得之3-[2-[(1-甲基-2-侧氧基-1，2-二氫吡啶 Ο ''4_基）曱基]一1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯（20.8 1^， 0. 052 mmol)之乙醇（1 mL)溶液，且該混合物於6〇。〇攪拌j 小時。反應溶液以添加1N鹽酸（〇. 15 mL)中和，減壓蒸顧 去除溶劑。殘質、2-曱氧基乙基胺（〇. 0054 mL，〇. 062 mmol)、WSC(13. 3 mg，0.077 mmol)、HOBt(10. 4 mg，0.077 mmol)與DMF(1 mL)之混合物攪拌2小時。反應溶液以水稀 釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫 Q 水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸 乙醋·甲醇=4 : 1) ’製得6. 8 mg之標題化合物（產率30%) 為油狀物形式。 H NMR (CDCh) δ ： 3. 38(3H, s), 3.50(3Η, s), 3. 58(2Η, q, J=5.4Hz), 3. 68(2H, q, J=5. 4 Hz), 4. 00(2H, s), 6.07 (1H, d, J=9.0Hz), 6.49C1H, s), 6. 50-6. 65(1H, m), 7.15 OH, s), 7. 18(1H, d, J=6.9Hz), 7. 33(1H, d, J=7. 2 Hz), T. 43(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 54(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 69(1H, d, J=7. 8 Hz), 7. 77-7.85(2H, m), 8. 07(1H, s). 527 321327 201010977 實施例299 N令經紅基）-3-(卜m[甲基叫三氟甲基）苯基] 胺基]-1H-笨并咪嗤-4-基）苄酿胺 使用與實施例22相同方式，自參考例挪獲得之3_ (卜甲基-2-[甲基[3-(三氟甲基）苯基]胺基]普苯并味唾 -4-基）苯甲酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：9〇% 熔點：156至158°C (乙酸乙酯-己烧）。 €> ^臓⑽㈤ d :2.87UH，t，J=5.1Hz)，3.4〇(3H，s)， 3. 56-3. 65(5H, m), 3. 79(2H, q, J=4. 9 Hz), 6. 90(1H, br s), 6. 99(1H, dd, J=8.3, 2. 3 Hz), 7. 15(1H, s), 7.22- 7. 30(2H, m), 7. 36(2H, t, J=7. 8 Hz), 7.49(1H, d, J=6. 4 Hz), 7. 54(1H, t, J=7.8 Hz), 7. 78(1H, d, J=8. 3 Hz), 8. 17(1H, d, J=8.0 Hz), 8.48(1H, s). 實施例300 N-(2-側氧基吡咯啶-3-基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基] q -卜苯并呋喃-4-基]苄醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例10獲得之3-[2-[3-（三氟曱基）苯曱基]-1-苯并呋喃-4-基]苯甲酸與 3-胺基吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：56% 熔點：110至120°C (乙酸乙酯-己烷）。 'H-NMR (CDCh) ^ ： 1.97-2. 18(1H, m), 2. 86-3. 04C1H, m), 3.45(2H, dd, J=9.7, 4.0 Hz), 4. 17(2H, s), 4.45-4.61 (1H, m), 5. 98(1H, br s), 6.62(1H, s), 6. 87(1H, d, J= 4. 5 Hz), 7. 27-7. 34(2H, m), 7. 39-7. 46(2H, m), 7.46- 528 321327 201010977 7.55C3H, m), 7.57(1H, s), 7. 73(1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 7g (1H, d, J=7. 6 Hz), 8. 05(1H, s). * 實施例301 N-[2-(甲基胺基）-2-侧氧基乙基]-3-[2_[3_(三氟甲基）笨 甲基]_1_本并咬喃_4-基]节酿胺 使用與實施例196相同方式，自參考例1〇獲得之 [2-[3-（三氟甲基）苯甲基μΐ 一苯并呋喃一 4_基]^甲酸與 Ν_甲基甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：π%溶點: Ο 135至139°c(乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 2.87(3H, d, J=4. 9 Hz), 4. 14(2H, d J=4. 9 Hz), 4. 18(2H, s), 6.11(1H, br s), 6.61(1H, s) T.07(1H, t, J=4.7Hz), 7.30(1H, s), 7.31(1H, d, J=3. 4 Hz), 7. 39-7. 46(2H, m), 7. 46-7. 59(4H, m), 7. 75(1H, d J-8.0 Hz), 7.80(1H, d, J=7. 6 Hz), 8.06(1H, s) 實施例302 〇 N-[(3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]一卜苯并呋喃-4-基]苯基） 羰基]甘胺酸曱酯 使用與實施例19 6相同方式，自參考例1 〇獲得之3— [2 [3-(二氟曱基）本曱基]-1-苯并β夫π南—4-基]苯曱酸與甘 胺酸甲酯鹽酸鹽獲得標題化合物。產率·· 油狀物。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 3.8K3H, s), 4.18(2H, s), 4. 28(2H, d. J=5. 1 Hz), 6.62C1H, d, J=0.8Hz), 6.70(1H, br s), 7. 28-7. 36(2H, m), 7. 40-7. 59(6H, m), 7. 72-7. 78(1H, m) 7.78-7.83(lH, m), 8.06C1H, t, J=1.7 Hz)< 321327 529 201010977 實施例303 1^-[(3-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并咬喃-4-基]苯基） 羰基]甘胺酸 使用與參考例5相同方式，自實施例302獲得之N-[(3_[2_[3-(二氣曱基）苯曱基]苯并β夫π南-4-基]苯基） 羰基]甘胺酸甲酯獲得標題化合物。產率：74%，非晶形固 體。 !H-NMR (CDCls) (5 ： 4. 17(2H, s), 4. 31 (2H, d, J=5. 1 Hz), 〇 6. 61(1H, d, J=0.8Hz), 6.79(1H, s), 7. 28-7. 35(2H, m), 7. 39-7. 46(2H, m), 7. 46-7. 59(4H, m), 7. 71-7. 82(2H, m), 8. 04(1H, t，J=1.6 Hz), 1H 未確認。 實施例304 N_[2-(二曱基胺基）-2-側氧基乙基]-3-[2-[3-(三氟甲基） 苯甲基]-1-苯并咬嚼-4-基]节酿胺 使用與實施例196相同方式，自實施例303獲得之N-Q [(3_[2_[3-(三氟甲基）苯甲基]-卜苯并呋喃-4-基]苯基） 羰基]甘胺酸與二甲基胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率： 49%，非晶形固體。 ^-NMR (CDCh) δ ：3. 05(6H, d, J=3.4Hz), 4. 18(2Η, s), 4.27(2Η, d, J=3.8 Hz), 6.63(1H, d, J=0. 8 Hz), 7.29-7. 34(2H, m), 7. 38-7. 46(3H, m), 7. 47-7. 60(4H, m), 7.71 -7. 77(1H, m), 7.80-7.86(1H, m), 8.09(1H, t, J=1.7 Hz). 實施例305 530 321327 201010977 N-[2-[(2-羥基乙基）胺基]-2-侧氧基乙基]-3-[2-[3-(三 亂甲基）苯甲基]-1-苯并吱喃—4-基]节醯胺 使用與實施例22相同方式，自實施例303獲得之N-[(3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基一苯并呋喃-4-基]苯基） 羰基]甘胺酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：55%熔 點：89至94°C (乙酸乙酯-己烷）。 JH-NMR (CDCls) (5 ：2.76(1H, t, J=5.4Hz), 3.47(2H, q, J=5.4Hz), 3. 74(2H, q, J=5. 0 Hz), 4. 12-4. 27(4H, m), 〇 6.6K1H, s), 6. 79(1H, br s), 7. 23(1H, brs), 7.27-7.34 (2H, m), 7. 38-7. 46(2H, m), 7. 46-7. 59(4H, m), 7. 74(1H, d, J=7.9 Hz), 7.80(1H, d, J=7.7 Hz), 8.05(1H, s). 實施例306 N-(2-羥基乙基）-2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-l-苯并噻 吩-7-基]吼咬-4-缓醢胺 使用與實施例3相同方式，自實施例303獲得之N-❹[(3 [2_[3-（二氟曱基）本甲基]-1-苯并〇夫11 南-4-基]苯基） 叛基]甘胺酸與雙稍π比p各定（pyrr〇l izidine)獲得標題化合 物。產率：81%，非晶形固體。 ^-NMR (CDCh) ^ · 1. 84-1. 98(2H, in), 1. 98-2. 10(2H, m), 3. 46(2H, t, J=6.7Hz), 3. 55(2H, t, J-6. 9 Hz), 4. 18(2H, s), 4.20(2H, d, J=4. 0 Hz), 6.63(1H, d, J=0.8 Hz), 7. 30-7. 34(2H, m), 7.36(1H, br s), 7. 40-7. 46(2H, m), 7. 48-7. 53(2H, m), 7. 54-7. 60(2H, m), 7. 71-7. 77(1H, m), 7.80-7.86C1H, m), 8. 09(1H, t, J=1.6Hz). 531 321327 201010977 實施例307 N-(2-羥基乙基）-3-(2-[[6-(三氟甲基）„比啶_2_基]曱基] -1-苯并噻吩-4-基）苄醯胺 使用與實施例22相同方式，自參考例331獲得之3_ (2-[[6-(二氟甲基）吼啶-2-基]甲基]_卜苯并噻吩_4_基） 苯曱酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：5⑽溶點： 123至124°C (乙酸乙醋-己烷）。 H-NMR (CDCh) δ ：2.54(1H, t, J=4. 9 Hz), 3. 66(2H, q, 〇 J=5.3Hz), 3. 86(2H, q, J=4. 8 Hz), 4. 47(2H, s), 6. 69(1H, br s), 7.24(1H, s), 7. 28-7.39(2H, m), 7.41(1H, d, J=7. 9 Hz), 7. 51-7. 59(2H, m), 7.69(1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 74-7. 85(3H, m), 7. 95(1H, s). 實施例308 N-(2-羥基乙基）-3_(2-[[6_(三氟甲基）0比啶_2_基]曱基] -1-苯并噻吩-7-基）苄醯胺 0 使用與實施例22相同方式，自參考例330獲得之3- (2_[[6一（三氟甲基）°比啶-2-基]甲基]-1-苯并噻吩-7-基） 苯甲酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：73%，非晶 形固體。 MMR (CDCh) 5 ：2.47C1H, t, J=5. 1 Hz), 3. 60-3. 72(2H, m), 3. 85(2H, q, J=5. 2 Hz), 4.48(2H, s), 6.64(1H, br s), 7. 23(1H, s), 7. 33(1H, d, J=6. 4 Hz), 7. 39-7. 47(2H, m), 7. 55(2H, dt, J=7. 4, 3. 9 Hz), 7. 71(1H, d, J=6. 8 Hz), 7. 74-7. 87(3H, m), 8.07(1H, s). 532 321327 201010977 實施例309 N'-(2-經基乙基）-3-(2_[[3七氣甲基）苯甲基]氧基]㈣ 弁[1，5-a]π比π定-7-基）爷酿胺 使用與實施例22相同方式，自參考例334獲得之3_ (2-[[3-(二氣曱基）苯甲基]氧基]吼〇坐并5_a卜比啶+ 基）苯甲酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：⑽溶 點：118至119°C(乙酸乙酯-己烧）。 Λ ,MMR (CDCl3) 5 : 2. 49(1H，t，>5. 1 Hz)，3. 58-3. mm， Ό m), 3.84(2H, q, J=5. 1 Hz), 5. 32(2H, s), 5. 98(1H, s), 6.73(2H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7. 15(1H, dd, J=8.7, 7.2 Hz), 7. 34(1H, dd, J=8. 9, 1.3 Hz), 7. 44-7. 51 (1H, m), 7. 52-7. 59(2H, m), 7. 64(1H, d, J=7. 9 Hz), 7. 73(1H, s), 7.88(1H, d, J=8.3Hz), 8. 02(1H, d, J=7. 9 Hz), 8. 29〇^ s). ， 實施例310 〇 3-[2-(3-氟苯甲基）-1-苯并嗔吩_7_基]_N_(2_甲氧基乙基) 苄醯胺 使用與實施例9相同方式，自參考例187獲得之3_ [2-(溴曱基)+苯并噻吩—7一基]一 n_(2_甲氧基乙基)苄醯 胺與（3-氟苯基）硼酸獲得標題化合物。產率：57%熔點：1〇8 至110°C(乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (CDCh) ：3. 37(3H, s), 3. 53-3. 60(2H, m), 3.63 -3. 72(2H, ra), 4. 21(2H, s), 6. 54(1H, br s), 6.88-7.01 (2H, m), 7.06C1H, d, J=7. 5 Hz), 7. s), 7. 21-7. 29 321327 533 201010977 (1H，m)，7·32(1Η，d，J=7 7. 49-7. 59(1H，m)，7. 69(1H， m), 8.05(1H, s). 實施例311 5 Hz), 7. 38-7.47C1H, m), d, J=7. 9 Hz), 7. 77-7. 86(2H, 3-[2-(3-氯苯甲基）—卜苯并嘆吩_7_基]K2_甲氧基乙基) 苄醯胺 使用與實施例9相同方式，自參考例187獲得之3_ [2-(溴甲基）+苯并嗟吩_7_基]_n_(2、甲氧基乙基作醯 〇胺與（3-氯苯基）硼酸獲得標題化合物。產率·· 61%溶點：12〇 至134°C(乙酸乙酯-己烷）。 ^MR CCDCh) 5 ： 3.37(3H, s), 3. 53-3. 61 (2H, m), 3.68 (2H, q, J=4.9Hz), 4. 19(2H, s), 6. 54〇H, br s), 7.11 (1H, s), 7.13-7.19C1H, m), 7. 19-7. 28(3H, m), 7.32(1H, d, J=6.4 Hz), 7.39-7.47C1H, m), 7. 5〇-7.58(1H, ffl), 7.69(1 H, d, J=6.8Hz), 7.82(2H, td, J=5> 1? 2. 3 Hz), 0 8.05C1H, s). · ’ 實施例312 3-氣-5-[3-曱基-2-[3-(三氣甲基）笨甲基]_卜苯并噻吩 -7-基]苄醯胺 使用與實施例197相同方式，自參考例338獲得之3_ 氟-5-[3_曱基-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]―卜苯并噻吩 基]苯曱酸獲得標題化合物。產率：70%熔點：146至147 °C (乙酸乙酯-己烷）。
!H-NMR (CDCls) (5 ：2.42(3H, s), 4. 27(2H, s), 5.63(1H 321327 534 201010977 br s), 6.01C1H, br s), 7.35(1H, dd, J=7. 6, 1. 1 Hz), 7.40C2H, dd, J=4. 7, 1.7 Hz), 7.48(2H, d, J=3. 0 Hz), 7. 49-7. 53(1H, m), 7. 53-7. 56(1H, m), 7. 57(1H, t, J=i>7 Hz)，7. 70(1H, dd，J=8. 0，1.1 Hz)，7. 86(1H，t，J=l 5 Hz). 實施例313 3-氟-N-( 2-經基乙基）-5-[3-曱基_ 2-[3-(三氟曱基）苯甲 基]_1_苯弁嗟吩_7-基]节酿胺 Ο 使用與實施例22相同方式，自參考例338獲得之 氟-5-[3-甲基-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并嗟吩一7一 基]苯甲酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：78%熔 點：151至152°C (乙酸乙酯-己烧）。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 2.23(1H, t, J=5. 1 Hz), 2.42(3H, s), 3. 61-3. 70(2H, m), 3. 84(2H, q, J=4. 9 Hz), 4. 27(2H, s), 6.57(1H, br s), 7.34(1H, d, J=7.2 Hz), 7.39(1H, d, Q J=1.9Hz), 7.40(1H, s), 7. 43-7. 53(4H, m), 7. 55(1H, s), 7. 70(1H, d, J=6.8 Hz), 7.82(1H, s). 實施例314 3-氟-N-(2-甲氧基乙基）-5-[3_甲基_2_[3_(三氟甲基）苯 甲基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例⑽獲得之^氣 - 5-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]+苯并嗟吩小基] 苯甲酸與2-甲氧基乙胺獲得標題化合物。產率：8财點·· 124至126°C(乙酸乙酯-已燒）。 " 321327 535 201010977 !H-NMR (CDCh) 5 ：2.42(3H, s), 3. 36(3H, s), 3.52-3.59 (2H, m), 3. 66C2H, q, J=4. 8 Hz), 4. 27(2H, s), 6.49(1H, br s), 7. 35(1H, d, J=7. 6 Hz), 7. 39(1H, d, J=1.9Hz), 7.40(1H, br s), 7.43-7. 53(4H, m), 7. 54(1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.8K1H, s). 實施例315 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-氟-5-[3-甲基-2-[3-(三氟 甲基）苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 〇 使用與實施例196相同方式，自參考例犯8獲得之3_ 氟-5-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_卜苯并噻吩一7一 基]苯甲酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：69% 熔點：46至47°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 2. 41(3H, s), 4. 17(2H, d, J=4. 9 Hz), 4. 27(2H, s), 5.47C1H, br s), 5.91(1H, br s), 6.95(1H, brs), 7.34(1H, d, J=6. 4 Hz), 7. 37-7. 42(2H, m), 7.43-^ 7.52(3H, m), 7. 54(1H, s), 7.57(1H, s), 7.69(1H, d, >7. 2 Hz), 7. 87(1H, s). ’ 實施例316 3-（2-[羥基[3-(三氟甲基）苯基]曱基]_卜苯并噻吩-7_基） 苄醯胺 土 使用與實施例197相同方式，自參考例341獲得之3 (2-[羥基[3-(三氟曱基）苯基]曱基;|__卜笨并噻吩_7一基^ 甲酸獲得標題化合物。產率：55%，非晶形固體。 ™^Ch”：2.72(1H，d，J=3.8Hz)，5.63_ 321327 536 201010977 s), 6.10(1H, br s), 6. 18(1H, d, J=3.4 Hz), 7.24(1H, s), 7.32-7.39(lH, m), 7. 41-7. 48(1H) m), 7. 48-7. 55(1H, m), 7.55-7.6K2H, m), 7. 67(1H, d, J=7. 6 Hz), 7.72(1H, d, J=8.0 Hz)，7.77(1H，s)，7.85(2H，山 J=7 6 Hz) 8. 08(1H, s). ’ 實施例317 N-(2-經基乙基）-3-(2-[經基[3_(三氟甲基）苯基]甲基] -1-苯并嗟吩-7-基）节酿胺 © 使用與實施例22相同方式，自參考例341獲得之3一 (2-[經基[3-(三氟曱基）笨基]甲基]+苯并嗔吩_7_基）苯 曱酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：19%，非晶形 固體。 'H-NMR(CDCl3),：2.47(lH, t, J=5. ! Hz), 2. 79(1H, d； J=3.8Hz), 3.59-3.7K2H, m), 3.84(2H, q, J=4.9 Hz), U8UH，d，J=3.8Hz)，6.65(1H，brs) 7 23(ih，s) 〇 7.3卜7.37(1H，m)，7.4卜7.47(1H，m)，7 48_7.
7.66UH，d，J=7.6Hz)，7.71(1H’d，j=8〇Hz) 7 77(’iH s), 7. 78-7. 85(2H, m), 8. 〇4(lH, s) 實施例318 · 基-基]-苯并…基 使用與實施例3相同方式，自參考例341獲得之3 (2-[經基[3-(三氟甲基）笨 ，341獲件之3. 甲酸與2-甲氧基乙胺獲得^甲基^卜本并嗔吩+基）¾ 払4化合物。產率：78%熔點： 321327 537 201010977 126至127°C (乙酸乙酯-己燒）。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 2. 73(1H, d, J=3. 8 Hz), 3. 37(3H, s), 3. 52-3. 61(2H, m), 3. 62-3. 71(2H, m), 6.18(1H, d, J=3. 4 Hz), 6. 55(1H, br s), 7.24(1H, s), 7. 31-7. 38(1H, m), 7. 41-7.46(1H, m), 7. 47-7. 60(3H, m), 7. 66(1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 72(1H, d, J=7. 6 Hz), 7.77(1H, s), 7. 78-7. 86(2H, m), 8. 03(1H, s). 實施例319 〇 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-(2-[經基[3-(三氟甲基）苯 基]曱基]-1-苯并噻吩-7-基）苄醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例341獲得之3-(2-[經基[3-(二敗曱基）苯基]曱基]-1-苯并嘆吩一7-基）苯 甲酸與甘Jlic酿胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：6〇%，非晶 形固體。 ^-NMR (CDCh) δ ： 3.65(1H, d, J=3. 8 Hz), 4. 13(2H, d, Q >4.9 Hz), 5.72(1H, br s), 6. 13(1H, d, J=3. 4Hz), 6.40 (1H, br s), 7. 14(1H, s), 7. 21-7. 34(3H, m), 7.35-7.51 (3H, m), 7.51-7.58(1H, m), 7.81(2H, m), 8. 08(1H, s). 實施例320 7. 60-7. 69(2H, m), 7.69- 3-(2-[l-經基三氟甲基）苯基]乙基卜卜苯并嗔吩 -7-基）节醯胺 使用與實施例19 (2-[1-經基-1-[3-(三 197相同方式，自參考例346獲得之3-、二氣甲基）苯基]乙基]-1-苯并噻吩_7- 321327 538 201010977 基）苯甲酸獲得標題化合物。產率：62%，非晶形固體。 ^-NMR (CDCls) (5 ： 2.09C3H, s), 2.77(1H, s), 5. 69(1H, br s), 6. 13(1H, br s), 7. 24(1H, s), 7. 31-7. 37(1H, m), 7. 44(2H, t, J=7.5Hz), 7. 50-7. 59(2H, m), 7.68(1H, d, J=7. 9 Hz), 7. 72(1H, dd, J=7. 9，1.1Hz), 7. 79-7. 90(3H， m), 8.06(1H, s). 實施例321 N-(2-羥基乙基）-3-(2-[l-經基-l-[3-(三氟曱基）苯基]乙 Ο 基]_1_苯并嗔吩基）节醢胺 使用與實施例3相同方式’自參考例346獲得之3-(2-[1-羥基-1-[3-(三氟甲基）苯基]乙基]一ι_苯并噻吩一 基）苯甲酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：65%熔 點：176至177°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCls) δ ' 2. 09(3H, s), 2.45(1Η, t, J=4. 9 Hz), 2. 71(1H, s), 3.64C2H, q, J=5. 3 Hz), 3. 84(2H, q, J=4. 8 q Hz), 6.64(1H, brs), 7. 24(1H, s), 7. 33(1H, d, J=6.0 Hz), 7.44(2H, t, J=7. 5 Hz), 7. 49-7. 57(2H, m), 7. 68(1H, d, J=7. 9 Hz), 7. 72(1H, d, J=6. 8 Hz), 7. 80(2H, t, J=7. 9 Hz), 7.86(1H, s), 8.02(1H, s). 實施例322 3-(2-[l-羥基-l-[3-(三氟甲基）苯基]乙基]_卜苯并噻吩 -7-基）-N-(2-曱氧基乙基）苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例346獲得之3_ (2-[1-羥基-1-[3-(三氟甲基）苯基]乙基]_卜苯并噻吩_7_ 321327 539 201010977 基）苯甲酸與2-曱氧基乙胺獲得標題化合物。產率：8〇%熔 點：134至138°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) δ ： 2. 09(3H, s), 2.60(1Η, s), 3. 37(3Η, s), 3. 52-3. 60C2H, m), 3.67C2H, q, J=4. 8 Hz), 6. 54(1H, br s), 7. 25(1H, s), 7. 32-7. 39(1H, m), 7. 41-7. 49(2H, m), 7. 50-7. 57(2H, m), 7. 68(1H, d, J=7. 9 Hz), 7. 72(1H, d, J=6. 8 Hz), 7. 77-7. 84(2H, m), 7. 86(1H, s), 8.02(1H, s). 〇 實施例323 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-(2-[l-經基-i-[3_(三氟甲 基）苯基]乙基]-1-苯并嗟吩-7-基）苄酿胺 使用與實施例196相同方式，自參考例346獲得之3-(2-[1-羥基-1-[3-(三氟甲基）苯基]乙基]_丨_苯并噻吩_7_ 基）苯甲酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率， 非晶形固體。
^ ^H-NMR (CDCh) (5 ： 2. 03(3H, s), 3.95(1H, s), 4. 06(2H, d, J-4. 9 Hz), 5.89(1H, br s), 6.63(1H, br s), 7. 15(1H s)，7. 20-7. 29(1H, m), 7. 29-7. 45(4H, m), 7.45-7. 53(ijj m), 7.63C2H, dd, J=7.3, 3. 6 Hz), 7.71(2H, d, J=7. 5 Hz), 7. 83(1H, s), 8. 04C1H, s). ’ 實施例324 N-(2-羥基乙基）-3-(2-[l-[3_(三氟甲基）苯基]乙基]一卜 苯并噻吩-7-基）苄醢胺 使用與實施例3相同方式，自參考例349獲得之3 一 321327 540 201010977 [l-[3-(二氟甲基）苯基]乙基]-1-苯并B塞吩_7_基）苯甲酸 與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率·· ，非晶形固體。 ^-NMR (CDCh) δ ： 1. 78(3H, d, J=6. 8 Hz), 2.42(1H, br s), 3.65(2H, d, J=4.9Hz), 3.84(2H, br s), 4.45(1H, q, J=6. 9 Hz), 6. 61(1H, br s), 7. 13(1H, s), 7.31(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 37-7. 60(6H, m), 7. 70(1H, d, J=8. 0 Hz), 7.81(2H, br s), 8.04(1H, s). 實施例325 O N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-(2-[1-[3_(三氟甲基）苯基] 乙基]-1-苯并噻吩-7-基）苄醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例349獲得之3-(2_[1-[3-（二氟甲基）本基]乙基]苯并嘆吩_7_基）苯甲 酸與甘胺酿胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：44%，非晶形 固體。 !H-NMR (CDCh) δ ： L77(3H, d, J=6. 8 Hz), 4. 19(2H, br ❹ s)，4·44(1Η，d, J=7.2 Hz), 5.53(1H, brs)，6.23(1H, brs), 7.06C1H, br s), 7. 12(1H, s), 7. 30(1H, d, J=5. 7
Hz), 7. 37-7. 59(6H, m), 7. 69(1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 82(2H, br s), 8. 09(1H, br s). 實施例326 4-[2-[3-(二氟曱基）苯甲基]-i一苯并嗔吩基]一2, 3一二 氫-1Η-異吲哚-1-酮 使用與實施例9相同方式，自參考例193獲得之4,4, 5,5-四甲基-2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_1_苯并噻吩_7_ 321327 541 201010977 基]_]，3, 2—二氧雜硼雜環戍烷與4-溴-2, 3-二氫_1Η-異吲 嗓+酮獲得標題化合物。產率：5娜點：m至⑽。c (乙 酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) (5 : 4 N , 〇e,〇TT 、 s)，4.36(2H，s)，6.40C1H， br s)，7. 12(1H，s) 7 9n 7n > ^0-7. 31(1H, m), 7. 37-7.48(3H, m), 7.48-7. 55(2H, m) 7 R/i^iu \ n 64(1H, m), 7. 73(2H, d, J=8.0 Hz), 7.94(1H, d, J=6.8 Hz). 實施例327 〇
6-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]+苯并嗟吩小基]-2,3一二 氫-1H-異吲π朵-;[-酮 使用與實施例9相同方式，自參考例193獲得之4 4, 5,5-四曱基-2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_卜笨并嗟吩_7_ 基]-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷與6_溴_2, 3_二氫_ih-異吲 哚-1-酮獲得標題化合物。產率：69%熔點：151至丨52它（乙 酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (CDCh) (5 ：4.27(2H, s), 4. 52(2H, s), 6.50(1H, brs), 7.12(1H, s), 7.34(1H, d, J=6.4Hz), 7.38-7.47 (3H, m), 7.48-7.52(1H, m), 7.54(1H, s), 7.57(1H, d, J=8.3Hz), 7.70(1H, dd, J=8. 0, 1.1 Hz), 7. 92(1H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 8. 17(1H, s). 實施例328 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）_3_[5_氟_2-[3_(三氟曱基）苯 甲基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 參考例354獲得之3-[5-氟-2-[3-(三氟曱基）苯曱基] 542 321327 201010977 ―1 一苯并嗟吩一7一基]苯甲酸（200 mg，0.47 mmol)、甘胺醯 胺鹽酸鹽（67mg，〇.61111111〇1)、]^-乙基二異丙基胺（〇.1111^， 〇·61 mm〇l)、N-[3-(二甲基胺基）丙基]一N’-乙基碳二亞胺
(116 mg’ 0.61 mmol)與 H0Bt(82 mg, 0.61 mmol)之 THF 混合物（4mL)，於室溫攪拌3小時。MF(i mL)添加至反應 溶液’且該混合物於,501攪拌3小時。反應溶液以乙酸乙 酯稀釋後，以1 N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水清洗， 以無水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純 Ο 化（乙酸乙酯-甲醇=90 : 10)且由己烷結晶，製得150 mg 之標題化合物（產率66%)為無色晶體形式。熔點：71至73 °C 〇 ^-NMR (CDCh) δ ： 4. 20(2Η, d, J=4. 9 Hz), 4. 25(2H, s), 5. 56(1H, brs), 6.20(1H, br s), 7. 02-7. 16(3H, in), 7.35 (1H, dd, /-9.0, 2. 6 Hz), 7. 39-7. 59(5H, m), 7.78-7.88 (2H, m), 8. 10(1H, t, /=1.7 Hz). q 實施例329 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-2-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基] -1-苯并逢吩-4-基]n比唆-4-叛醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例359獲得之2-[2_[3 -（二氟曱基）本曱基]-1-苯并塞吩一 4一基]〇比咬_4-敌 酸與甘胺醢胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產率 69% ’溶點：49至50°C (乙酸乙醋-己烧）。 iH-NMR (DMS0-d6) (5 : 3.87(2H，d，/=6. 0 Hz)，4.43(2H, s), 7. 10(1H, br s), 7. 39-7. 50(2H, in), 7. 51-7. 67(3H, 543 321327 201010977 m)，7.68-7. 77(2H，m)，7.77-7.85(2H，m)，7. 99(1H，d， J-7. 9 Hz), 8. 21(1H, s), 8.88(1H, d, /=4. 5 Hz), 9. 12(1H, t, /=5. 8 Hz). 實施例330 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-5-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基] -1-苯并嗓吩-7-基]π比咬-3-叛酿胺 使用與實施例196相同方式，自參考例361獲得之5-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1-苯并噻吩_7_基]吡啶_3_羧 Ο 酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產率 19%，熔點：122至123°(：(乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (DMSO-de) δ ' 3. 85(2H, d, /=5.7 Hz), 4. 40(2H, s), 7.08(1H, br s), 7.34-7.69(7H, m), 7. 72(1H, s), 7. 88(1H, d, /=7. 5 Hz), 8.49(1H, s), 8. 94-9. 16(3H, m). 實施例331 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-4-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-Q 苯并嗔吩基]吼咬-2-叛醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例362獲得之4一 [2-(3-氯-5-氟苯曱基）-i-苯并噻吩_7-基]吼。定-2-缓酸與 甘胺酿胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產率47%， 熔點：157至158°C(乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3.93(2H, d, /=5.7 Hz), 4. 33(2H, s), 7.14(1H，brs)，7·19-7·27(1Η，m)，7.27-7.34(2H, m), 7.42(1H, s), 7.48(1H, br s), 7. 52-7. 59(2H, m), 7. 88-7. 96(2H, m), 8. 33-8. 37(1H, m), 8. 81(1H, d, >4.9 321327 544 201010977
Hz), 8.92(1H, t, /=5.7 Hz). 實施例332 3-氟-N-(2’基乙基）_2—[2_[3_(三氟曱基）苯曱基]-卜苯 并噻吩-7-基]吡啶-4-羧醯胺 舰圍中，參考例363獲得之2-氯-3-氟-N-(2-經基 乙基）口比唆-4-細胺（188 mg，〇 861随〇1)、參考例193 ，得之4,4,5,5—四曱基Ι[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]+ 苯并嘆吩-7-基]-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烧mg，〇. 717 〇圓1)與肆（三苯基膦）_)(99.5ing，請^⑷於“ 碳酸鈉水溶液（1· 1 mL)-i，2-二曱氧基乙烷（6〇mL)之混合 物，於90°C攪拌3小時。將水倒至反應溶液中，且混合物 以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去 除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1. U， 經HPLC純化（YMCHPLC管柱，沖提液a : 0. 1%三氟乙酸乙 腈溶液；沖提液B : 0· 01%三氟乙酸水溶液；以10%沖提液 q A至100%沖提液A沖提），且由己烷與乙酸乙酯結晶，製得 141 mg之標題化合物（產率41%)為固體形式。熔點：11〇 至 lilt：。 !H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3.31-3.40(2H, m), 3. 53(2H, q, /=5. 8 Hz), 4. 39(2H, s), 4. 77(1H, t, /=5. 8 Hz), 7. 33(1H, s), 7. 47-7. 68(5H, m), 7. 72(1H, s), 7. 84-7. 96(2H, m), 8. 61-8. 74(2H, m). 實施例333 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-4-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基] 545 321327 201010977 -1-苯并噻吩-7-基]嘧啶-2-羧醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例366獲得之4_ [2-[3-(二氟曱基）苯甲基]一卜苯并噻吩_7_基]嘧啶一2一羧 酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產率 49%，溶點：241至242°C (乙酸乙酉旨-己院）。 Ή-NMR (DMSO-de) ^ ： 4. 04(2H, d, /=5.3 Hz), 4. 44(2H, s), 7.27(1H, br s), 7. 35(1H, s), 7.52-7.66(4H, m), 7. 68-7. 81(2H, m), 8. 04(1H, d, /=7. 6 Hz), 8. 33(1H, d 〇 >7.6 Hz), 8.49(1H, d, /=5.7 Hz), 8. 90(1H, t, /=5.3 Hz), 9. 08(1H, d, /=5. 7 Hz). 實施例334 5-氟-N-(2-羥基乙基）-2_[2 一 [3一（三氟甲基）苯甲基]一卜苯 并嗔吩-7-基]吡啶-4-羧醯胺 ◎ 使用與實施例3相同方式，自參考例367獲得之2_溴 5氟N (2經基乙基>比唆—4-羧蕴胺與參考例193獲得 之4,4,5,5-四甲基_2-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]_1_苯并 噻％ 7基]-1，3, 2-二氧雜硼雜環戊烷％，獲得標題化合 物為固體形式。產率37%，熔點：11〇至nrc (乙酸乙酯_ 已烷） ^-NMR (DMSO-,0 ,：3.36(2H, q, /=5. 9 Hz), 3. 55(2H, q，>5. 9 Hz), 4.40(2H, s), 4.80(1H, t, /=5. 9 Hz), 7.32 (1H, S), 7.47-7.69(4H, m), 7.72(1H, s), 7.90(1H, d, ^7.2 Hz), 8. 〇8(lH, d, /=7.2 Hz), 8. 33(1H, d, /=5.3 Hz), 8. 73(1H, t, /=5.9 Hz), 8.83(1H, s). 321327 546 201010977 實施例335 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯氧基]-1，3-苯并 噻唑-7-基]节醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例370獲得之3-[2-[3_(三氟甲基）苯氧基]-1，3-苯并嘆唑-7-基]苯甲酸與2-胺基乙醇獲得標題化合物為固體形式。產率42%，熔點： 103至104°C (乙酸乙酯-己烷）。 ]H-NMR mSO-ώ) 6 ： 3. 32-3. 42(2H, m), 3. 53(2H, q, j= O 6.2 Hz), 4. 73(1H, t, /=6.2 Hz), 7. 50-7. 69C3H, ra), 7. 72-7.89C5H, m), 7. 91-7. 99(2H, m), 8. 10-8. 17(1H, m), 8.58(1H, t, /=6.2 Hz). 實施例336 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2-[3-(三It甲基）苯氧基] -1，3-苯并嗔唾-7·基]节酿胺 使用與實施例196相同方式，自參考例370獲得之3一 ^ [2-[3-(三氟曱基）苯氧基]-1,3-苯并噻唑-7-基]苯甲酸與 甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產率18%， 熔點：203至204°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (DMSO-de) (5 ： 3. 84(2H, d, /=6.0 Hz), 7. 05(1H, brs), 7.41C1H，brs)，7.51-7. 72(3H, m)，7. 72-7. 90(5H, m), 7. 92-8. 02(2H, m), 8. 17(1H, s), 8.83(1H, t, J=6. 〇 Hz). 實施例337 N_(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-氟-2-[2-[3-(三氟曱基）苯 547 321327 201010977 甲基]-1L塞吩祕胺 氮氛圍巾參考例371獲得之n_(2_胺基_2_侧氧基乙 基）一2_氯—3★比咬一4—敌醯胺（70· 0 mg，〇· 3〇2 mmol)、參 考例19請得之4,4,5,5_四甲基_2_[2_[3_(三氣甲基）苯 曱基]-1-苯并嗟吩-7-基]]，3, 2_二氧雜硼雜環戊烧⑴5 mg，〇.275 随〇1)與肆（三苯基膦）鈀（0)(38.1 mg，0.033 mmol)於2N碳酸鈉水溶液（()·412 m α⑷之混合物於啊_4外將水倒=應溶液 Ο中，且、混合物以乙酸乙醋萃取。萃取物以無水硫酸鎮脫水， 減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯： 己烷=4 : 1)且由己烷與乙酸乙酯結晶，製得71.9呢之標 題化合物（產率54%)為固體形式。熔點：169至i70°C。 ^-NMR (DMS0-c?e) δ ： 3.88(2H, d, /=5.7 Hz), 4. 40(2H, s), 7. 14(1H, br s), 7. 34(1H, s), 7. 44(1H, br s), 7.47-7. 69(5H, m), 7. 72(1H, s), 7. 82-7. 98(2H, m), 8.67(1H, 0 d, /=4. 9 Hz), 8.85(1H, t, /=5. 7 Hz). 實施例338 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[2-[3-(三氣甲基）苯甲基] _1，3-苯并噻唑-7-基]苄醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例$74獲得之3-[2-[3_(三氟甲基）苯甲基]-1，3-苯并嗟坐-7-基]苯甲酸與 甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產率15%， 熔點：139至140°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H-NMR (DMSO-de) (5 ： 3.83C2H, d, /=5. 7 Hz), 4. 64(2H, 321327 548 201010977 s), 7. 05(1H, br s), 7. 39(1H, br s), 7. 55-7. 69(5H, m), 7. 70-7. 77(1H, m), 7. 78-7. 88(2H, m), 7. 91-8. 06(2H, m), 8. 17(1H, s), 8.8K1H, t, /=5.5 Hz). 實施例339 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]q，3-苯并 噻唑-7-基]苄醯胺 參考例374獲得之3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]-1，3- 本并嘆β坐-7-基]苯曱酸與2-胺基乙醇，使用與實施例3相 〇 同方式，獲得標題化合物為固體形式。產率36%，熔點： 94至95°C(乙醚-己烷）。 ^-NMR (DMS0-d6) (5 ： 3. 29-3.40(2H, m), 3. 52(2H, q, /=5. 9 Hz), 4.64(2H, s), 4.72(1H, t, >5. 9 Hz), 7.54-7.69(5H, m), 7.69-7.77(1H, m), 7. 78-7.86(2H, m), 7. 92(1H, d, /=8. 0 Hz), 7. 98-8. 05(1H, m), 8. 11-8. 17(1H, m), 8.56(1H, t, /=5.9 Hz). Q 實施例340 N-(2-甲氧基乙基）_3一[2_[3_(三氟甲基）苯曱基]<，3_苯 并噻唑-7-基]苄醯胺 參考例374獲得之3-[2-[3-(三氟曱基）苯曱基]-1，3-苯并噻唑-7-基]苯甲酸與2-甲氧基乙基胺，使用與實施例 3相同方式，獲得標題化合物為固體形式。產率37%，熔點： 101至102。(：（乙醚-己院）。 'H-NMR (DMSO-de) (5 ： 3. 26(3H, s), 3. 40-3. 51 (4H, in), 4.64(2H, S), 7.54-7.69(5H, m), 7.70-7. 76(1H, m), 549 321327 201010977 7.78-7.85C2H, m), 7. 88-7. 95(1Η, m), 7. 98-8. 05(1Η, m) 8. 11-8. 16(1Η’ m)，8.59—8· 69(1Η，m). 實施例341 2-氟-N-(2-甲氧基乙基苯曱基]+ 苯并噻吩-7-基]苄醢胺 ο 使用與實施例337相同方式，自參考例奶獲得之3一 溴_2_乳-N-(2-甲氧基乙基）辛酿胺與參考例193獲得之 以巧巧-四甲基^叫三氟甲基作甲基卜卜苯并嗟 吩-7-基]-1’3, 2-二氧_雜環戊燒獲得標題化合物為固 體形式。產率47%，熔點：94至95°C (乙喊-己燒）。 腫（DMS〇-d6) 6 :3.25(3H，s)，3 35_3 49(4H，m)， 4.37C2H, s), 7.28-7.4K3H, m), 7. 47(1H, t, /=7. 8 Hz) 7.52-7.73C6H, m), 7.85(1H, d) /=7. 2 Hz), 8.41(1H, br s). ’ 實施例342 ◎ N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）、2n[2魯（ 甲基]-卜苯并噻吩-7-基]苄醯胺 甲土）本 使用與實施例337相同方式’自參考例376獲得之N_ (2-胺基-2-侧氧基乙基）-3冬2_氟㈣胺與參考例i93 獲得之 4,4, 5, 5一四甲基一+ ::嗟吩-卜訊…氧雜硼雜環戊烧獲得標題化合 物為固體形式。產率29%，溶點：135至職（乙
H一鐘⑽〇-❾：3.83⑽，d，>5.7Hz)，4 37(2H s)，7. 09(1H，br s)，7. 28-7. 73ηηπ 、7 · ’ UUOH，m)，7.73-7.82(1Η， 55〇 321327 201010977 7.85C1H, d, /=7.2 Hz), δ.3Μ.49(1Η, m) 實施例343 · 苯并嗟吩-7-基]吡啶-4—羧醯胺 Ο
使用與實施例337相同方式，自參考例377獲得之2_ 氯-3-氟1(2-甲氧基乙基與參考例193 獲得之4,4,5,5-四甲基一2—[2—[3、（三氣甲基）苯甲基η一 苯并嗟吩-7-基Η，3,2-二氧雜環戊燒獲得標題化合 物為固體形式。產率62%，溶點：94|95t (乙己烧）。 lMMR (腦卜㈨ 5 :3.28⑽，s)，3.4G-3.5〇(4H，m)， 4.39C2H, s), 7.34C1H, s), 7. 47-7. 69(5H, m), 7. 71(1H, s)，7.84-7·96(2Η, m)，8.65UH，d，J=3 8 Hz), 8 73_ 8.83C1H, m). 實施例344 氯-5-氟苯曱基）-i- N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[2-(t 苯并嗟嘴7-基]-2-敗节酿胺 使用與實施例337相同方式，自參考例376獲得之Να-胺基-2-侧氧基乙基 ）-3-填-2-氟苄 醯胺與參考例 ι92 獲得之2-[2-(3-氯-5-氟笨甲基）〜卜苯并噻吩基] -4, 4, 5, 5-四甲基_1’ 3’ 2-二氧雜雜環戊烧獲得標題化合 物為固體形式。產率42% ’溶點：46至47它（乙酸乙酯一己 烷）。 ΐ-NMR (DMSO-de) 5 ： 3.84(2H, d, i=5. 7 Hz), 4. 28(2H, s), 7.09C1H, br s), 7. 16-7. 24(1H, m), 7. 26-7. 53(7H, 321327 551 201010977 7·86(1Η，d， m)，7. 64-7. 73(1H，m)，7.74-7. 82(1H，ro) /=6.8 Hz), 8. 40-8. 49(1H, m). 實施例345 一基]-2-氟-N-(2~ 3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基一苯并嗟吩 甲氧基乙基）节醯胺 使用與實施例337相同方式，自參考例奶獲得之3一 溴-2-氟-N-(2-甲氧基乙基）苄醯胺與參考例192獲得之 2-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-卜苯并噻吩__7—基]一4,4，7 = 〇四甲基-1,3, 2-二氧雜硼雜環戊烷獲得標題化合物為固體 形式。產率30%，熔點：124至125°C (乙醚-己燒）。 4-臓（DMSO-cW 5 :3.26(3H，s)，3. 36-3.49(4H，m) 4. 28(2H，s)，7. 15-7. 25(1H，m)，7. 26-7·42(5Η，m)，7·48 (1H, t, /=7. 7 Hz), 7. 60-7. 71(2H, m), 7.85(1H, d, /=7.7 Hz), 8. 37-8. 48(1H, m). 實施例346 0 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-5-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）一卜 本弁°塞吩_7-基]-2-氣节酿胺 使用與實施例196相同方式，自參考例256獲得之5一 [2-(3-氯-5-氟苯甲基）一1一苯并噻吩-7-基]-2-氟苯曱酸與 甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產專56%， 溶點：129至13〇。(：（乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (DMS0-d6) δ ： 3.86C2H, d, >5. 7 Hz), 4. 30(2H, s), 7. 11C1H, br s), 7. 16-7. 25(1H, m), 7. 26-7. 34(2H, m), 7.34-7. 53(5H, m), 7. 78-7. 88(2H, m), 7. 99(1H, dd, 552 321327 201010977 /=7.0, 2.4 Hz), 8.40-8.5K1H, m). 實施例347 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基 苯并噻吩-7-基]-4-氟苄醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例379獲得之3_ [2-（3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并嘆吩-7-基]_4-氟苯甲酸與 甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產率61%， 熔點：159至160°C (乙酸乙酯-己烷）。 〇 ^-NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 80(2H, d, J=6. 0 Hz), 4. 28(2H, s), 7. 03(1H, br s), 7. 15-7. 25(1H, m), 7. 26-7. 43(5H, m), 7. 44-7.55(2H, m), 7.87(1H, d, /=7.2 Hz), 7.99-8. 07(1H, m), 8. 10(1H, dd, /=7.2, 2. 3 Hz), 8. 79(1H, t, /=6. 0 Hz). 實施例348 5-[2-(3-氯-5 -氟苯曱基）-1-苯并嗔吩-7-基]_2-氟-N-(2- 0 甲氧基乙基）苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例256獲得之5-[2-(3氯5-氟本甲基）-1-本弁嗟吩_7一基]—2-氟^苯曱酸與2~ 曱氧基乙基胺獲得標題化合物為固體形式。產率64%,熔 點：84至85°C (乙醚-己烷）。 !H-NMR (DMSO-de) δ -3. 27(3H, s), 3. 38-3. 51 (4Η, m), 4. 30(2Η, s), 7. 21(1Η, d, /=9. 1 Hz), 7. 27-7. 34(2H, m), 7.35-7. 53C4H, m), 7. 76-7.88(3H, m), 8.43(1H, br s). 實施例349 321327 553 201010977 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-4-甲基-3-[2-[3-(三氟曱基） 苯甲基]-1-苯并嗟吩-7-基]节酸胺 使用與實施例196相同方式，自參考例381獲得之4-曱基-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基;hi-苯并嗟吩_7_基]苯 甲酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產率 76%，熔點：165至166°C (乙酸乙酯-己烷）。 ^-NMR (DMSO-de) (5 ：2. 11(3H, s), 3. 77(2H, d, /=5.7 Hz), 4.34C2H, s), 7. 01(1H, s), 7. 18(1H, d, /=6.4 Hz), O 7. 34(1H, s), 7.35(1H, br s), 7. 42-7. 50(2H, m), 7.50- 7.66(3H, m), 7.69(1H, s), 7. 76-7. 91 (3H, m), 8.66(1H, t, /=5. 7 Hz). ’ 實施例350 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-2-甲基-5-[2-[3-(三氟甲基） 苯甲基]-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 將1N氫氧化鈉水溶液（6· 7 於室溫添加至參考例 D 382獲得之2一甲基-5一[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]_卜苯并 噻吩-7-基]苯甲酸乙酯（500 mg，h 1〇職〇1)之thf(i〇虹） -f醇（5 mL)混合溶液，混合物於室溫攪拌隔夜。將水倒至 反應溶液中，pH以1N鹽酸水溶液調整為2與3之間，且 混合物以乙酸乙醋萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎖 脫水後，減壓蒸餾去除溶劑後，製得328 mg之2_甲基一^一 [2-[3-(三氟甲基）苯甲基]+苯并嗟吩冬基]苯甲^產 率為固體形式。所得2一甲基一5一[2一[3一（三氣甲基）苯 F基]+苯并嗟吩-7-基]苯甲酸（呢，G.彻麵〇、 321327 554 201010977 WSCC108 mg, 0·563 mmol) 、 H0Bt(76.1 mg， 〇.563 mmol)、 甘胺醯胺鹽酸鹽（57· 0 mg, 1.87 mL)與N，N-二異丙基乙基 胺（0.090 mL，0.516 mmol)之 MF(4.0 mL)溶液於室溫授 拌3小時。將水倒至反應溶液中，且混合物以乙酸乙醋萃 取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸館去 除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯）且由乙酸乙 酯與己烧再結晶，製得101 mg之標題化合物（產率45%) 為固體形式。熔點：143至144°C。 O (DMS0-d6) θ : 3. 79(2H，d，7=6. 1 Hz), 4. 38(2H， s), 7. 02(1H, br s), 7. 29-7. 41 (4H, m), 7. 42-7. 49(1H, m), 7. 52-7. 68(5H, m), 7. 70(1H, s), 7.79(1H, d, /=6.8 Hz), 8.46(1H, t, /=6.1 Hz). 實施例351 3-氯-5-[2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-笨并噻吩-7_基]节 醯胺 氣圍中’參考例193獲得之4,4，5,5 -四曱基- 2-[2-[3-（三氟曱基）苯曱基]-卜苯并噻吩-7-基]-i，3,2-二 氧雜硼雜環戊烷（300 mg, 0.808 mmol)、3-氯-5-(二經基 硼烷基）苯甲酸（178 mg，0. 889 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（〇) (112 mg，〇. 097 mmol)於 2 N 碳酸鈉水溶液（1. 2 2- 二甲氧基乙烷（6.0 mL)之混合物於90°C攪拌4小時。將水 倒至反應溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以無 水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。殘質溶解於DMF(7. 2 mL)。添加 WSC(186 mg，0· 970 mmol)與 H0Bt(13l mg，0. 970 555 321327 201010977 mmol)，且該混合物於室溫攪拌3小時。將28%氨水（3 mL) 滴加至反應溶液，且該混合物於室溫攪拌3〇分鐘。將水倒 至反應溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清 洗且以無水硫酸鎮脫水後’減壓蒸餾去除溶劑。殘質經石夕 膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 1)且由己燒與乙酸乙 酯結晶，製得48.9 mg之標題化合物（產率14%)為固體形 式。熔點：139至140°C。 JH-NMR (DMSO-de) 5 ： 4. 40(2H, s), 7.37(1H, s), 7.41-O 7. 69(6H, m), 7. 72(1H, s), 7. 81-7. 88(2H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8. 09-8. 15(1H, m), 8. 17(1H, s). 實施例352 3-氯-N-(2-曱氧基乙基）-5-[2_[3-(三氟曱基）苯曱基]_1_ 苯并噻吩-7-基]苄醯胺 氮氛圍中，參考例193獲得之4, 4, 5, 5-四曱基-2-[2-[3-（二氟曱基）苯曱基]-1-苯并售吩-7-基]-1，3, 2-二氧雜 q 硼雜環戊烷（300 mg, 0. 808 mmol)、3-氯-5-(二經基棚烷 基）苯曱酸（178 mg, 0.889 mmol)與肆（三苯基膦）鈀（〇) (112 mg，〇. 097 mmol)於 2 N 碳酸鈉水溶液（1. 2 mL)-l，2- 二甲氧基乙烧（6. 0 mL)之混合物於90°C撥拌4小時。將水 倒至反應溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以無 水硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。殘質溶解於DMF(7. 2 mL)。添加 WSC(186 mg，0. 970 mmol)、H0Bt(131 mg，0. 970 mmol)與2-曱氧基乙基胺（〇. 077 mL，0. 889 mmol)，且該 混合物於室溫攪拌3小時。將水倒至反應溶液中，且混合 556 321327 201010977 物以乙酸乙醋萃取。萃取物以水清洗且以無水硫酸鎮脫水 後’減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷=1 : 1)，製得116 mg之標題化合物（產率28%) 為油狀物形式。 'H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 26(3H, s), 3. 39-3. 51 (4H, m), 4.40C2H, s), 7. 38C1H, s), 7. 41-7. 68C5H, m), 7. 72(lfl, s), 7.81-7.89C2H, m), 7.96(1H, t, /=1. 9 Hz), 8.08-8. 14C1H, m), 8. 68-8. 83(1H, m). O實施例353 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[6-氟-2-[3-(三氟甲基）苯 甲基]-卜苯并嗟吩-7-基]节酿胺 使用與實施例196相同方式，自參考例391獲得之3-[6氟2-[3-(二乱.曱基）苯曱基]一1一苯并嗟吩_7一基]苯甲 酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產率 81%，熔點：130至131°C (乙酸乙醋-己烷）。 Q 'H-NMR (DMSO-cie) ： 3.81(2H, d, /=6.1 Hz), 4. 34(2H, s), 7.03(1H, br s), 7. 28-7. 45(3H, m), 7. 49-7. 76(6H, m), 7. 84(1H, dd, /=8.7, 4. 9 Hz), 7. 99(1H, d, /=7. 6 Hz), 8.06C1H, s), 8.77(1H, t, /=6.1 Hz). 實施例354 3-[6-氟-2-[3-(三氟甲基）苯甲基]一卜苯并噻吩_7一基]_N_ (2-曱氧基乙基）苄醢胺 使用與實施例3相同方式，自參考例391獲得之3_[6_ 氟-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]_卜苯并噻吩_7一基]苯甲酸與 557 321327 201010977 2- 甲氧基乙基胺獲得標題化合物為固體形式。產率6〇%， 熔點：116至117°C(乙醚-己烷）。 ^-NMR (DMSO-ώ) (5 ： 3. 25(3H, s), 3. 37-3. 5〇(4H m) 4. 34C2H, s), 7. 30-7. 44(2H, m), 7. 50-7. 66(4H m) 7.67-7. 74(2H, m), 7.84C1H, dd，/=8.7, 4. 7 Hz), 7 92’ 7. 99(1H, m), 8. 04(1H, s), 8. 56-8. 67(1H, m). 實施例355 3- [6-氟*-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-l-苯并嗟吩一美]节 醯胺 使用與實施例197相同方式’自參考例391獲得之3一 [6-氟-2-[3-(二氟曱基）求甲基]-1-苯并β塞吩基]苯甲 酸與28%氨水獲得標題化合物為固體形式。產率37% ,溶 點：166至167°C (乙酸乙酯-己烷）。 'Η-腿（DMSO-Λ) (5 :4. 34(2H，s)，7. 3卜7.43(2H, m) 7. 47(1H, s), 7. 51-7. 65(4H, m), 7. 67-7. 74(2H, m), 7.84 Q dd, /=8.8, 5.0 Hz), 7. 94-8. 01 (1H, m), 8.01-8.11 (2H, m). 實施例356 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）一2-曱基-6-[2-[3-(三氟甲基） 本甲基]-1-苯并嘆吩-7-基]〇比咬_4_竣醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例393獲得之2-甲基-6-[2-[3-(三農甲基）苯甲基]_；!一苯并噻吩一7_基]0比 啶-4-羧酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形 式。產率80%，熔點：183至184t (乙酸乙酯-己烷）。 558 321327 201010977 iH-NMR (DMSO-A) (5 :2. 67(3H, s)，3. 88(2H，d，/=5.7
Hz), 4.41(2H，s)，7.11(in，s)，7.26(1H，s)，7·46(1Η， s), 7.49-7. 7K5H, m), 7. 75(1H, s), 7.89(1H, d, /=7.2
Hz), 8. 13(1H, d, /=7. 2 Hz), 8.42(1H, s), 9. 10(1H, t, /=5. 7 Hz). 實施例357 N-(2-甲氧基乙基）-2-曱基-6〜[2—[3_(三氟甲基）苯甲基] -1-苯并嗟吩-7-基]11比咬-4-幾酿胺 Ο 使用與實施例3相同方式，自參考例393獲得之2-甲 基-6-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基卜丨-苯并噻吩一7一基]吡啶 -4-羧酸與2-甲氧基乙基胺獲得標題化合物為固體形式。 產率64% ’熔點：115至116。(：（乙醚-己烷）。 !H-NMR (DMSO-de) ά ： 2.66(3H, s), 3.29(3Η, s), 3.43-3.55C4H, m), 4.41C2H, s), 7. 26(1H, s), 7. 48-7. 70(5H, m), 7. 75(1H, s), 7.89(1H, d, /=7. 2 Hz), 8. 12(1H, d, q /=7. 2 Hz), 8. 37(1H, s), 8. 92(1H, br s). 實施例358 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[6-[3-(三氟甲基）苯甲基] 噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基]苄醯胺 使用與實施例196相同方式，自參考例3987獲得之 3-[6-[3-(三氟曱基）苯曱基]嗟吩并[3, 2-d]嘴唆-4-基]苯 曱酸與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物為固體形式。產率 66%，熔點：205至206°C (乙酸乙酯-己烷）。 H-NMR (DMSO-c/e) δ ： 3. 85(2H, d, /=6. 0 Hz), 4. 57(2H, 321327 559 201010977 s), 7.06C1H, br s. ), 7.42(1H, br , m), 7. 69-7. 78(2H, m), 7 82Γ1Η 、S〇, 7. 54~7. 68(3H, ^ δ·^ — /=6.0 Hz), 9.26C1H, s). ’ s)，8. 89(1H，t， 實施例359 3-[2-(3-氯-5-氟苯子基)_卜笨 基乙基）苄醯胺 ％ 7—基]-N-(2-乙氧 使用與實施例3相同方式，自炎 〇 (3-氯+氟苯甲基）-卜苯㈣吩_；考例咖獲得之3办 基乙胺獲得標題化合物為固體形 I?酸與2-乙氧 至，咖-己烧)。料式。產率:魏點:79 4-臓咖^:1.21(311，t，叶 H，，)，4.Π(2Η, s), ,59(1 , brs)> ,84：；；2( ^ A H7.00(1H，m)，7.06(1H，s)，7 i3(ih(1， 7.30-7.37(1 H, m), 7. 40-7. 48(1 H, m), 7. 5l_? β〇 ^
〇 m), 7. 67-7. 74(1 H, m), 7. 78-7. 86(2 H, m), 8. 〇5-8 l〇ri H, m). ' UU 實施例360 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并嗟吩_7_基]—卜[2-(卜 基乙氧基）乙基]苄醯胺 甲 使用與實施例3相同方式，自參考例399獲得之3_[2— (3氣5-敦本曱基）-1-本弁嗟吩-7-基]苯甲酸與2~(ι甲 基乙氧基）乙胺獲得標題化合物為固體形式。產率：72%炫 點：84至85°C(乙醚-己烷）。 321327 560 201010977 ^-NMR (CDCh) (5 : 1.17(6H, d, J=6. 1 Hz), 3.57-3.71(5 H, m), 4. 17(2 H, s), 6. 59(1 H, br s), 6· 84-6. 92(1 H, m)，6.93-7.00(1 H，m)，7.06(1 H, s)，7. 13(1 H，s)， 7. 30-7. 38(1 H, m), 7. 40-7. 48(1 H, m), 7. 51-7. 60(1 H, m), 7.67-7.74(1 H, m), 7. 76-7. 86(2 H, m), 8.04-8.11(1 H, m). 實施例361 3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基卜苯并噻吩一 7_基；μΝ_(2— G 丙基）苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例399獲得之3一[2__ (3-氯-5-氟苯甲基）-i_苯并噻吩_7_基]苯甲酸與卜胺基 丙烷-2-醇製得標題化合物為非晶形固體形式。產率6⑽。 沱臓（DMSO-心）r i.〇7(3 H，d，/=6 4 Hz)，3 22(2 H, t, /=6. 1 Hz), 3.73-3.84(1 H, m), 4. 30(2 H, s), 4.73 Ο H, d, /=4. 5 Hz), 7. 17-7.24(1 H, m), 7. 25-7. 34(2 H, φ m), 7.38(1 H, s), 7.39-7.44(1 H, m), 7.45-7 54(1 ^ »〇’ 7.56-7. 64U H, m), 7·81(1 H，s)，7 83(1 h ’ U8-7.96(1 H，ω)，8.n_8 16(1 H，ffi)，& H， /=5. 7 Hz). ’ ^ 實施例362 本并嗟吩-7-基]- 羥基 3-[2-(3-氯-5_氟苯甲基 _2-甲基丙基）苄醯胺 321327 561 201010977 -2-甲基丙烷-2-醇獲得標題化合物為固體形式。產率· 6枝 熔點：123°C(乙酸乙酯-己烷）。 Ή NMR (DMS0-i/6) (5 ： 1.10(6 H, s), 3.27(2 H, d, /=6 〇 Hz), 4.29(2 H, s), 4.54(1 H, s), 7.16-7.25(1 H, m) 7.26-7.34(2 H, m), 7.38(1 H, s), 7.40-7.46(1 H, m) 7. 46-7. 54(1 H, m)，7. 57-7. 65(1 H，m)，7. 82(2 H, dd /=7.5, 0.8 Hz), 7.88-7. 94(1 H, m), 8. 14(1 H, t, 5 Hz), 8. 37(1 H, t, /=6. 2 Hz). . 〇 實施例363 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基:^卜苯并噻吩_7_基]—N -1-甲基乙基）节醯胺 ^基 使用與實施例3相同方式，自參考例399獲得之3 (3_氣-5-氟苯甲基）-卜苯并嗟吩_卜基]苯甲酸與胺夷 晶形固體形式。產率：53
丙烧-1-醇獲得標題化合物為非 !H NMR (DMSO-c/e； 〇 (1 H，m)，3.97-4.09(2 H，m)， t, /=5. 9 Hz), 7. 17-7. 25Γ1 η 7. 35-7. 45(2 H, m), 7. 46 m), 7. 77-7. 86(2 H, m), t, /=1. 5 Hz), 8. 19(1 H, 實施例364
3-[2-(3-氯-5—氟苯甲基）〜i〜苯一 -1，1-二甲基乙基）苄醯胺 使用與實施例3相同方式， 321327 562 201010977 (3氯~5-敦本甲基）-1-笨并嘆吩_7_基]苯甲酸與2_胺基 -2-甲基丙烷-1-醇獲得標題化合物為固體形式。產率：34% 溶點：149至150°C (乙酸乙酯-己烧）。 ΐ NMR (DMSO-d6) 5 : 1.31(6 H，s)，3.52(2 H, d，/=6.1
Hz), 4. 30(2 H, s), 4. 87(1 Η, t, >6. 1 Hz), 7. 17-7. 24(1 H, m)5 7. 26-7. 34(2 H, m), 7. 35-7. 44(2 H, m), 7.45-7.53 (1H, in), 7. 54-7. 62(1 H, m), 7. 64(1 H, s), 7.76-7.89(3 H, m), 8. 01-8.06(1 H, m). 〇實施例365 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基卜苯并n塞吩_7_基]_N_(2, 3_二 羥基丙基）苄醯胺 ’ 使用與實_ 3姉方式，自參考例獲得之3_[2_ «-氯-5-氟苯甲基）_卜苯并㈣小基]苯甲酸與3—胺基 丙炫1，2 —醇獲得標題化合物為非晶形固體形式。產 86% ° ◎ 4 臓（DMSOi) 6 :3.16_3.28(1 H，歧 3 35_3 48(3 H, m), 3.60-3.72(1 H, m), 4.30(2 H, s), 4.56(1 Η, t, /=5. 9 Hz), 4. 80(1 H, d, >4. 9 Hz), 7.21(1 H, d, /=9. 5
Hz), 7.25-7.34(2 H, m), 7.35-7.45(2 H, m), 7.46- 7.54(1 H, m), 7.56-7.66(1 H, m), 7.82(2 H, d, >7.6
Hz), 7.92(1 H, d, /=8.0 Hz), 8. 13(1 H, s), 8.51(1 H, t, /=5. 5 Hz). 實施例366 -7-基](四氫 3-[2-(3-氯-5-氣苯甲基）+苯并噻吩 321327 563 201010977 -2H-哌喃-4-基）苄醯胺 參考例399獲得之3-[2-(3-氯-5-敗苯曱基）-1_苯并 嗔吩-7-基]苯曱酸（200 mg, 0.504 mmol)、四氫-2H-0底喃 -4-胺鹽酸鹽（76 mg，0. 55 mmol)、二異丙基乙基胺（96 A L， 0. 55 mmol)、WSC(115 mg，0· 600 mmol)與 H0Bt(81 mg，0. 60 ramol)之DMF(4 mL)混合物於室溫攪拌16小時。對反應溶 液添加水接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗後以硫酸 鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析（己烷： Ο 乙酸乙酯）與HPLC純化，且由己烷與乙酸乙g旨再結晶，製 得130 mg之標題化合物（產率54%)為固體形式。熔點：127 至128°C(乙酸乙酯-己烷）。 !H NMR (DMSO-c/e) 5 ： 1.49-1.65(2 H, m), 1.71-1.82(2 H, m), 3. 39(2 H, td, /=11.6, 1.7 Hz), 3. 83-3. 93(2 H, m), 3. 94-4. 10(1 H, m), 4. 29(2 H, s), 7. 21(1 H, dt, J= 9.7, 1.8 Hz), 7.27-7.33(2 H, m), 7.36-7.43(2 H, m), (i H, m), 7. 57-7. 64(1 H, m), 7. 79-7. 85(2 H, m), 7. 88-7. 94(1 H, m), 8. 12(1 H, t, /=1. 5 Hz), 8.39(1 H, d, /=8. 0 Hz). 實施例367 N-[(lR)-2-胺基-l-甲基一2-侧氧基乙基]-3—[2-（3-氯_5一 氟苯曱基）-1-苯并嗟吩-7-基]苄醯胺 參考例399獲得之3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并 噻吩-7-基]苯甲酸（2〇〇 mg, 〇. 504 mmol)、D-甘胺醯胺鹽 酸鹽（69 mg, 0.55 mmol)、二異丙基乙基胺（96//L，0.55 564 321327 201010977 mmol)、WSC(115 mg，0.600 mmol)與 H0Bt(81 mg，0.599 mmoi)之DMF(4 mL)混合物於室溫授拌2小時。對反應溶液 添加水接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以水清洗後以硫酸鎂 脫水，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯），製得170 mg之標題化合物（產率73%)為非晶形固 體。 !H NMR (DMSO-de) ^ ： 1.33(3 H, d, /=7.2 Hz), 4.30(2 H, s), 4.43(1 H, quint, /=7.2 Hz), 6.98(1 H, br s), O 7. 21(1 H, d, /=9. 5 Hz), 7. 26-7. 34(2 H, m), 7. 37(2 H, s), 7.40-7.45(1 H, m), 7.48(1 H, d, >7. 6 Hz), 7.57-7.66(1 H, m), 7.78-7.87(2 H, m), 7.96(1 H, d, /=7.6 Hz), 8.16(1 H, s), 8.55(1 H, d, /=7.6 Hz). 實施例368 N-[(lS)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]—3_[2_(3_氯_5_ 氟苯甲基）-1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 〇 使用與實施例3相同方式’自參考例399獲得之3-[2- (3-氣-5-氟苯甲基）-i-苯并噻吩一7_基]苯曱酸與l一甘胺 醯胺鹽酸鹽67,獲得標題化合物為非晶形固體形式。產 率：89¾。 泔臟（DMSO-d) 34(3 H，d，/=7.2 Hz)，4.30(2 s), 4.44C1 H, quin, /=7.2 Hz), 6.98(1 H, br s) 7. Π-T. 55(7 H, m), 7. 57-7. 66(1 H, m), 7. 80-7. 89(2 h! m), 7. 96(1 H，d，/=7 6 8 1 u 、 ，，匕 b Hz)，8. !6(1 H，s)，8. 55(1 H， d, /=7. 6 Hz). 32]327 565 201010977 實施例369 3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并噻吩-7-基]-N-(2-甲氧 基-2-曱基丙基）苄酿胺 參考例399獲得之3-[2-(3-氣-5-氟笨曱基）-1-苯并 0塞吩-7-基]苯曱酸（200 mg, 0· 504 mmol)、2-曱氧基-2-曱基丙娱*-1-胺草酸鹽半水合物（202 mg, 0.54 mmol)、二 異丙基乙基胺（30〇eL, 1.72 mmol)、WSC(115 mg, 0.600 mmol)與 H〇Bt(81 mg, 0. 60 mmol)之 DMF(4 mL)混合物於室 O 溫攪拌2小時。對反應溶液添加水接著以乙酸乙酯萃取。 萃取物以水清洗後以硫酸鎂脫水，減壓蒸餾去除溶劑。殘 質經矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯），製得4〇 mg之 標題化合物（產率17%)為固體形式。熔點：89至90。〇 (乙 醚-己烧）。 !H NMR (DMSO-de) (5 ： 1.11(6 H, s), 3. 14(3 H, s), 3.30-3. 37(2 H, m), 4. 30(2 H, s), 7. 20(1 H, dt, /=9.7, 1.7 φ Hz), 7. 25-7. 34(2 H, m), 7. 36-7. 45(2 H, m), 7.46-7.54 OH, m), 7. 56-7. 66(1 H, m), 7. 77-7. 86(2 H, m), 7.86-7.94(1 H, m), 8.13(1 H, t, /=1.7 Hz), 8.37(1 H, t, /=6. 0 Hz). 實施例370 3 [2 (3-氯-5-氣苯甲基）-4_氟-1-苯并e塞吩-7_基]-N-(2- 羥基乙基）苄醯胺 於冰冷卻下，WSC(291 mg，1.52 mmol)添加至參考例 402獲得之3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-4-氟-1-苯并噻吩 566 321327 201010977 -7-基]苯甲酸（42〇11^，1.〇1111111〇1)、胺基乙醇（93 11^，1.52 mmol)、H0Bt(233 mg，1.52 mmol)與三乙基胺（204 mg，2.02 mmol)之DMF(6. 0 mL)混合溶液，且該混合物加熱至室溫攪 拌15小時。反應溶液以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物 以飽和鹽水清洗且以無水硫酸鎂脫水後，減壓蒸鶴去除溶 劑。殘質經石夕膠管柱層析純化（己院-乙酸乙酯=丨5 : 85至 0 : 100)且使用己烷-乙酸乙酯結晶，製得280 mg之標題化 合物（產率61%)為無色晶體形式。溶點：114至119°C。 〇 H-NMR (CDCh) δ ： 2. 43(3H, t, J=5. 1 Hz), 3. 61-3. 72(2H, s), 3.81-3.92(2H, m), 4. 18(2H, s), 6.64(1H, br s), 6. 85-6. 94(1H, m), 6. 95-7. 03(1H, m), 7. 04-7. 18(2H, m), 7. 21-7. 35(2H, m), 7. 50-7. 60(1H, m), 7. 74-7. 85(2H, m), 8. 00-8. 07(1H, m). 實施例371 3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-4-氟-l-苯并噻吩-7 一基]一n__(2_ Q 曱氧基乙基）苄醯胺 使用與實施例370相同方式，自參考例4〇3獲得之3_ [2-(3-氯-5-氟苯曱基）-4-氟-1-苯并噻吩_7_基]笨甲酸 (420 mg，1.01 mmol)與 2-曱氧基乙基胺（114 mg，152 nmol)獲得標題化合物。產率：42%，無色固體。溶點：9〇 至ll〇°C(己烷-乙酸乙酯）。 'H-NMR (CDCh) δ ： 3. 38(3H, s), 3. 53-3. 62(2Η, s), 3 63 -3. 72(2Ή, m), 4. 18(2Η, s), 6. 54(1Η, br s), 6. 85-β 92 (1H, m), 6.94-7.01(1H, m), 7.04-7. 16(2H, m), 7 2\~ 321327 567 201010977 7. 33(2H, m), 7. 54(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 73-7. 83(2H, m), 8. 00-8. 05(1H, m). 實施例372 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-4-氟-1-苯并嗔吩-7-基]-5-氟苄醯胺 與實施例196相同方式，自使用3-[2-(3-氯-5-氟笨 甲基）-4-氟-1-苯并垄吩-7-基]-5-氣苯曱酸（130 mg’參考 例406中獲得0.300 mmol)與甘胺醯胺鹽酸鹽（50 mg 〇 0. 450 mmol)獲得標題化合物。產率：24%，無色固體，溶 點.192至194C(己烧-乙酸乙醋）。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 3. 82(2H, d, J=6. 0 Hz), 4. 34(2H, s), 7. 08C1H, br s), 7.20-7.41 (4H, m), 7.42(1H, br s), 7. 45-7. 54C2H, m), 7. 65-7. 81 (2H, m), 7. 99-8. 03(1H, m), 8. 92(1H, t, J=6. 0 Hz). 實施例373 0 N_(2_胺基-2-側氧基乙基）_5-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-4- 11-1-苯并嗔吩-7-基]-2-|L节酿胺 使用與實施例196相同方式，自5_[2_(3一氯_5一氟苯 曱基）4氟1-本并嗟吩-7-基]—2-氟苯甲酸（315mg，參考 例411中獲得，0.728 mmol)與甘胺醯胺鹽酸鹽（12i mg， 1. 09 mmol)獲得標題化合物。產率：73%，無色固體，熔點： 148至150°C (己烷-乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCh) δ ：4. 18(2H, s), 4. 20-4. 25(2Η, s), 5.50 (1Η, br s), 6. 04(1Η, br s), 6. 84-6. 92(1H, m), 6.94- 321327 568 201010977 7·01(1Η，m)，7.04-7. 08(1H，m)，7. 1〇(ih，dd，J=8.1， 9. 6 Hz), 7. 21-7. 31 (3H, in), 7. 41-7. 55(1H, m), 7. 76(1H ddd, J=2. 7, 5.1, 8. 7 Hz), 8. 33(1H, dd, J=2. 7, 8. 7 Hz). 實施例374 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-5-[2-(3-氣-5-氟苯曱基）_4_ 氟-1-苯并噻吩-7-基]-2-氟苄醯胺 參考例411獲得之5-[2-(3_氯-5-氟苯曱基）一4_氟一卜 苯并噻吩-7-基]-2-氟苯甲酸（315 mg，0.728 mmol)、WSC © (209 mg，1. 09 mmol)之 DMF(5. 0 mL)混合物與 jjOBt 氨複 合物（166 mg，1· 09 mmol)攪拌15小時。反應溶液以水稀 釋後以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗且以無水硫 酸鎂脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。殘質經矽膠管柱層析純 化（己烷-乙酸乙酯=92 : 8至65 : 35)且使用己烧-乙酸乙酉旨 結晶，製得240 mg之標題化合物（產率76%)為無色晶體形 式。熔點·· 1.57 至 159°C。 ❹ ^-NMR (CDCh) (5：4. 18(2H, s), 5. 90(1H, br s), 6. 7〇(iH, brs)，6.84-6.92(6H，m)，6. 94-7·01(1Η，m), 7. 04-7. η (2H，m)，7. 2卜7.31(3H，m)，7.78(1H，ddd，J=2.7，5. i， 8.7 Hz), 8.37(1H, dd, J=2.4, 7.5 Hz). 實施例375 3-[2-(2, 3-二氟苯甲基）-1-苯并噻吩_7_基]—N_(2_甲氧基 乙基）苄醢胺 氮氛圍中，參考例187獲得之3_[2-（溴曱基）-1-笨并 噻吩-7_基]-N-(2-曱氧基乙基）苄醯胺（223 mg，〇. 55 321327 569 201010977 mmol)、（2, 3-二氟苯基）硼酸（105 mg，0.66 mmol)與肆三 苯基膦鈀（0)(26 mg, 0.022 _〇1)之2M碳酸鈉水溶液（i j mL)-l，2-二曱氧基乙烷（5. 5 mL)混合物於迴流下加熱隔 夜。反應溶液以飽和鹽水與乙酸乙酯稀釋後，使用石夕藻土 過濾。所得濾液以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以無水硫 酸鈉脫水後減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析純化（己烷_乙 酸乙酯70 : 30-34 : 66)且所得經體由己烷_乙醚_乙酸乙 酯再結晶，製得182 mg之標題化合物（產率75%)。熔點： Ο 77 至 78°C。 ·’ * ^-NMR (CDCh) δ ：3. 39(3H, m), 3. 54-3. 63(2Η, m), 3 64
-3.74C2H, m), 4. 27(2Η, s), 6.53(1Η, br s), 6. 98-7. H (3H, m), 7. 13(1H, s), 7.28-7.35(1H, m), 7.42(lH, t J=1.5Hz), 7.50-7.59(lH, m), 7.68(1H, dd, J=8. 〇 〇 8
Hz), 7.80(1H, t, J=1.5Hz), 7. 83(1H, s), 8 〇4(iH t J=1.6 Hz). · un’ t，
實施例3 7 6 3-[2-(2, 4-二氟苯甲基）~卜苯并e塞吩 乙基）苄醯胺 使用與實施例375相同方式，自參考 [2-(漠甲基）]-苯并料—7_基]_^(" 獲仔之3- 胺與α 4-二氟苯基）職獲得標題化合物 點：94至95。(：（己烧一乙^乙酸乙醋_)。產丰，溶 麵（CDCl3)n39(3H，m) 3.53、3 -3.73C2H, m), 4.20C2H, s), 6. 53(1H, br s) 0 ' 63 321327 570 201010977 (2Η, m), 7.10(1Η, s), 7.17-7 25C1W 、 、7 μ 7 τ 、 · Η’ ro)，7. 28-7. 34(1Η， in), 7. 38-7. 46(1Η, m), 7.50-7 5qrin τ-δ η 1 1 τι、 7 π · UH> m), 7.68C1H, dd, J=8.0, 1. 1 Hz), 7. 77-7. 86(2H, m) 〇 Λ/1
Hz). m)’ 8.G4(1H，t，J=1.6 實施例377 3-[2-(2,5-二1苯？基）+科対〜 乙基）节酿胺 基]N (2甲氧基 Ο Ο 使用與實施例375相同方式，自奋土 Γ9 1 - ^ 飞自參考例187獲得之3- [2_(溴曱基)一卜本开噻吩+基] λ, / 〇 r 氧基乙基）苄· 胺，.、（2, 5-—氣本基）微獲得標題化合物。產率：_，溶 點：92至94°C (己烷-乙醚-乙酸乙顆—）。 'H-NMR (CDCh) ^ ： 3.38C3H, m) S 〇 ττ ’ 3_53'3.63(2Η，m), 3.63 -3·74(2Η，m)，4.22(2Η，s)，6 55(Ίη u Λ D-DbUH> br S), 6.84-7.08 (3H，m)，7. 14(1H，s)，7.30-7 3^(Ίΐϊ 、 ，.扣UH，m), 7.39_7.49(1H，
m)，7. 50-7. 59(1H，m)，7 69ΠH rM T f-DyUtl, dd, J=：8.〇, 1.1 Hz), 7.77-7.87C2H, m), 8.05(1H, t, J=1.6 Hz) 實施例378 ’ 3-[2-(4-氯-3_氟苯甲基）-1-苯并噻吩_7—基]_N_(2_甲氧 基乙基）节醯胺 使用與實施例375相同方式，自參考例I”獲得之3_ [2-(漠曱基）-1-苯并嗟吩-7-基]-N-(2-甲氧基乙基）苄醯 胺與（4-氯-3-氟苯基）硼酸獲得標題化合物。產率：？9%。 油狀物。 H-NMR (CDCh) δ · 3. 35-3. 41 (3Η, m), 3. 52-3. 62(2H, m), 321327 571 201010977 3.64-3.73(2H，m)，4.18(2H，s)，6.54(lH，brs)，6.98-7. 03(1H，m), 7. 05(1H，dd，J=9. 6，1.9 Hz)，7. 12(1H，t, J=1.0Hz), 7.28-7. 36(2H, m), 7. 40-7. 47(1H, m), 7.50-7. 58(1H, m), 7. 69(1H, dd, J=8. 0, 1. 1 Hz), 7.77-7.85 (2H, m), 8.05C1H, t, J=1.6Hz). 實施例379 3-[2-(3, 5-二氟苯曱基）~i-苯并噻吩_7_基；]_N_(2一甲氧基 乙基）苄醯胺 〇 使用與實施例375相同方式，自參考例187獲得之3- [2-(溴甲基）-1-苯并噻吩-7—基]_N_(2_曱氧基乙基）苄醯 胺與（3, 5-二氟苯基）硼酸獲得標題化合物。產率：，熔 點.96至97 C (己烧-乙趟-乙酸乙醋）。 !H-NMR (CDCh) ： 3. 33-3. 43(3H, m), 3. 53-3. 62(2H, m), 3. 63-3. 73(2H, m), 4. 19(2H, s), 6.54(1H, br s), 6.68 (1H, tt, J=8. 9, 2. 3 Hz), 6. 74-6. 85(2H, m), 7. 14(1H, ❾ s)’ 7.33(1H，dd, J=7.4, 1.1 Hz), 7.40-7.48(lH，m)， 7.51-7.59C1H, m), 7.70(1H, dd, J=8. 0, 1. 1 Hz), 7.77- 7.86(2H，m)，8.05(1H, t, J=l.8 Hz). 實施例380 3-[2-(3, 5-二氯苯曱基^卜苯并噻吩_7_基]_N_(2一甲氧基 乙基）节酿胺 使用與實施例375相同方式，自參考例187獲得之3_ [2-(溴甲基）-1 —苯并噻吩一7_基]_N_(2_曱氧基乙基）苄醯 胺與（3, 5-二氯苯基）硼酸獲得標題化合物。產率：35%，熔 321327 572 201010977 點：109至110°C (己烷-乙醚-乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCh) 5 ：3.38(3H, s), 3. 54-3. 62(2H, m), 3.64 -3.73(2H, m), 4. 17(2H, s), 6.54C1H, br s), 7.11-7.18 (3H, m), 7. 24(1H, t, J=1.8Hz), 7. 31-7. 38(1H, m), 7.44 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.50-7.59(1H, m), 7.71(1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7. 77-7. 86(2H, m), 8. 05(1H, t, J=1.6 Hz). 實施例381 〇 N-(2-氰基乙基)-3-[2-(4-氟-3-曱氧基苯曱基）-1-苯并噻 吩-7-基]节酿胺 使用與實施例162相同方式，自參考例413獲得之3-[2-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-1-苯并嗟吩-7-基]苯甲酸乙 酯與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：6〇%，熔點：158 至159°C(己烷-乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCh) 5 ： 2.77(2H, t, J=6. 2 Hz), 3. 75(2H, q, ❾ J=6. 3 Hz), 3. 85(3H, s), 4. 17(2H, s), 6.59(1H, br s), 6. 77-6. 83(1H, m), 6.86(1H, dd, J=8. 1, 2.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J=11.3, 8. 2 Hz), 7. 02(1H, s), 7. 29-7. 33(1H, m), 7. 43(1H, t, J=7. 6 Hz), 7. 56(1H, t, J=7. 7 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.0, 0.8 Hz), 7.77-7.89(2H, m), 8. 07(1H, t, J=l. 9 Hz). 實施例382 3_[2-(4-氟-3-甲氧基苯曱基）-1-苯并嗟吩_7_基]_^(2-甲氧基乙基）苄醯胺 573 321327 201010977 使用與實施例162相同方式，自參考例413獲得之3-[2-(4-氟-3-甲氧基苯甲基）-i-苯并噻吩基]苯甲酸乙 酯與2-甲氧基乙基胺獲得標題化合物。產率：62%，熔點： 70至71°C (己烧-乙趟）。 Ή-NMR (CDCh) δ ： 3. 38(3H, s), 3. 54-3.62(2H, m), 3. 64-3. 72(2H, m), 3. 85(3H, s), 4. 17(2H, s), 6. 54(1H, br s), 6. 77~6. 83(1H, m), 6. 86(1H, dd, J=8. 1, 2. 1 Hz), 7. 01(1H, dd，J=11.0, 8.2 Hz)，7. 09(1H, s)，7.28-7.34 Ο (1H, in), 7. 38-7. 46(1H, m), 7. 50-7. 58(1H, m), 7. 68(1H, dd，J=7. 7，1.1 Hz)，7. 76-7.86(2H，m)，8.06(1H，t， J=l. 6 Hz). 實施例383 3-[2-(2, 3-二氫-1-苯并呋喃-5一基甲基）_卜苯并噻吩一7_ 基]-N-(2-甲氧基乙基）苄醯胺 使用與實施例162相同方式，自參考例414獲得之3-0 [2_(2, 3-二氫-1-苯并咬喃-5-基曱基）-1一苯并嗟吩_7一基] 苯甲酸乙酯與2-曱氧基乙基胺獲得標題化合物。產率： 70%，熔點：79至80°C (己烷-乙醚）。 ^-NMR (CDCls) (5 ： 3. 17(2H, t, J=8. 8 Hz), 3. 38(3H, s), 3. 53-3. 61(2H, m), 3. 64-3. 72(2H, m), 4. 14(2H, s), 4.54 (2H, t, J=8.7Hz), 6.54C1H, br s), 6.71(1H, d, J=8.2 Hz), 6.97-7.05C1H, m), 7. 09(2H, s), 7.29(1H, d, J=7. 1 Hz), 7.4K1H, t, J=7.6Hz), 7.53(1H, t, J=7.7 Hz), 7. 67(1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 76-7. 85(2H, m), 8. 04(1H, s). 321327 574 201010977 實施例384 3-[2-(3-氰基苯曱基）-卜苯并噻吩_7_基]_^_(2_甲氧基乙 基）节醯胺 使用與實施例162相同方式，自參考例415獲得之3一 [2-(3-氰基苯曱基）-1-苯并噻吩-7—基]苯甲酸乙醋與 甲氧基乙基胺獲得標題化合物。產率：65%，溶點· 86至 92°C (己烷-乙酸乙酯）。 'H-NMR (CDCh) ^ ： 3. 38C3H, s), 3. 53-3. 61 (2H, m), 3.63 Ο -3. 73(2Η, m)，4. 25(2Η，s)，6. 55(1Η, br s), 7. 13(in s)，7. 31-7. 37(1H，m)，7. 38-7.48(2H，m)，7. 49-7.59(4jj m)，7.70(1H，dd，J=8.0，1.1 Hz)，7.77-7.85(2H，m) 8. 03-8. 08(1H, m). ’ 實施例385 3-[2-[(5-氯嗟吩-2-基）甲基]-1-苯并嗟吩-7-基]— 曱氧基乙基）苄醯胺 • 使用與實施例162相同方式，自參考例416獲得之3_ [2-[(5-氯嘆吩-2-基）曱基]-1-苯并嗟吩-7-基]苯甲酸乙 酯與2-甲氧基乙基胺獲得標題化合物。產率：58%，溶點： 104至105°C (己烷-乙酸乙酯）。 ^-NMR (CDCh) δ ： 3. 39(3H, s), 3. 55-3. 61 (2Η, m), 3. 64 -3. 72(2H, m), 4. 31(2H, s), 6.54(1H, br s), 6.68-6.71 (1H, m), 6. 73-6. 75(1H, m), 7. 18(1H, t, J=l.〇 gz), 7. 31-7. 35(1H, m)，7. 44(1H，t，J=7. 6Hz)，7.52-7. 59(1h m), 7.70(1H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 7. 79-7.85(2H, m), 321327 575 201010977 8. 06(1H，t，J=l. 6 Hz). 實施例386 3-[2-[3-(二甲基胺基）苯曱基h—苯并嗟吩—7_基]斗⑶ 甲氧基乙基）节醯胺 使用與實施例162相同方式，自參考例417獲得3_[2_ [3-(二甲基胺基）苯甲基]+苯并嗟吩_7_基]苯甲酸乙醋 與2-甲氧基乙基胺獲得標題化合物。產率：，熔點： 92至93°C (己烧-乙_-乙酸乙酯-)。 〇 'H-NMR (CDCls) (5 ：2. 93(6H, s), 3. 38(3H, s), 3.53-3.62 (2H, m), 3. 63-3. 74C2H, m), 4. 17(2H, s), 6.54(1H, br s), 6.58-6. 69(3H, m), 7. 10(1H, s), 7. 17(1H, t, J=7. 8 Hz), 7. 27-7. 32(1H, m), 7. 36-7. 45C1H, m), 7.48-7.58 (1H, m), 7. 66(1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 77-7. 86(2H, m), 8.03 (1H, t, J=1.8 Hz). 實施例387 ^ N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2-[3-(二曱基胺基）苯曱基] -1-苯弁°塞吩-7-基]节酿胺 使用與實施例150相同方式，字參考例417獲得3-[2-—曱基胺基）苯甲基]-1-苯弁嗟吩-7_基]苯甲酸乙3旨 與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：85%，熔點：149 至151°C (己烷-乙酸乙酯）。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 2. 93(6H, s), 4. 17(2H, s), 4. 19(2H, d, J=4. 9 Hz), 5.46(1H, br s), 6. 07(1H, br s), 6.59-6. 68(3H, m), 6. 96(1H, br s), 7. 10(1H, s), 7.13-7.22 576 321327 201010977 (1H, m), 7.28(1H, dd, J=7. 3, 1.2 Hz), 7. 39(1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 50-7. 58(1H, m), 7. 66(1H, dd, J=8. 0, 1.1 Hz), 7.80-7. 90(2H, m), 8. 09(1H, t, J=l. 5 Hz). 實施例388 3-[2-[3-(羥基甲基）苯甲基；ι —卜苯并噻吩_7_基]_^一（2_曱 氧基乙基）苄醯胺 使用與貫施例162相同方式，自參考例418獲得之3_ [2-[3-(羥基曱基）苯甲基]一1一苯并噻吩_7_基]苯曱酸乙酯 〇與曱氧基乙基胺獲得標題化合物。產率：75%。油狀物。 ^-NMRCCDCh) (5 : 1.85C1H，t，J=6. 0 Hz)，3. 37(3H，s)， 3. 52-3. 61 (2H, m), 3.67(2H, q, J=5. 0 Hz), 4. 22(2H, s), 4. 67(2H, d, J=5.5Hz), 6. 55(1H, br s), 7. 11(1H, d, J=l.lHz), 7. 18-7. 25(2H, m), 7. 27-7. 35(3H, m), 7.41 (1H, td, J=7. 6, 0.8 Hz), 7.49-7. 57(1H, m), 7.67C1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 77-7.83(2H, m), 8.05(1H, t, J=l. 6 Hz). ^ 實施例389 N-(2-胺基-2-侧氧基乙基）-3-[2-[3-(羥基甲基）苯曱基] -1-苯并嗟^7-基]节醯胺 使用與實施例150相同方式，自參考例418獲得之3-[2-[3-(羥基曱基）苯曱基]-1-苯并噻吩-7-基]苯甲酸乙酯 與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：61%，熔點：I55 至156°C(己烷-乙酸乙酯）。 •H-NMR (DMSO-de) ： 3.80(2H, d, J=5. 8 Hz), 4. 23(2H, s), 4.44(2H, d, J=5. 5 Hz), 5. 13(1H, d, J=5. 5 Hz), 7.03 577 321327 201010977 (1H，s)，7. 15(2H，m，J=5.8Hz)，7. 21-7. 28(2H，m)，7. 30 (1H，s)，7.35-7. 42(2H，m)，7.42-7. 51(1H，m)，7. 59(1H， d, J-7. 7 Hz), 7. 75-7. 85(2H, m), 7.91(1H, d, J=7. 7 Hz), 8. 09-8. 18(1H, m), 8. 72-8. 86(1H, m). 實施例390 3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-3-甲基一1-苯并嗔吩__7_基]_[ (2-經基乙基）节醯胺 使用與實施例162相同方式，自參考例419獲得之3-O [2一（3_氯—5_氟苯曱基）-3-甲基-1-苯并噻吩-7-基]苯曱酸 乙酉曰與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：68%，溶點： 146至147 C (己烧-乙酸乙醋）。 ]H-NMR (CDCh) δ ：2.40(3H, s), 2. 42-2. 52(1Η, m), 3.60 -3.7Κ2Η, m), 3. 85(2H, q, J=4. 9 Hz), 4. 16(2H, s), 6.62 (1H, br s), 6. 67-6. 84(1H, m), 6.92(1H, dt, J=8. 5, 2.1 Hz), 6.99(1H, s), 7. 32-7. 39(1H, m), 7. 45-7. 58(2H, m), ^ 7.67(1H, dd, >8.0, 1.1 Hz), 7.78-7.86(2H, m), 8.05 (1H, t, J=1.6 Hz). 實施例391 3-[2-(3-氯-5-乱苯甲基）-3-甲基苯并嗟吩一基]—Να-曱氧基乙基） 苄醯胺 使用與實施例162相同方式，自參考例Mg獲得之 [2-(3-氯-5-氟苯曱基）-3-甲基-1-苯并噻吩_7—基]苯甲酸 乙酉曰與2曱軋基乙基胺獲得標題化合物。產率：μ%，溶 點：132至133。(：（己烷-乙酸乙酯）。 321327 578 201010977 !H-NMR (CDCh) (5 ：2.40(3H, s), 3. 35-3. 41 (3H, m), 3.52 -3. 62(2H, m), 3. 63-3. 74(2H, m), 4. 17(2H, s), 6.55(1H, brs), 6.78-6. 85(1H, m), 6.93(1H, dt, J=8. 7, 2.0 Hz), 7.00(1H, s), 7. 38C1H, dd, J=7.3, 1.0 Hz), 7.46-7.59 (2H, in), 7. 68(1H, dd, J=7. 8, 1. 0 Hz), 7. 78-7. 86(2H, m), 8.05(1H, t, J=l. 6 Hz). 實施例392 N-(2-甲氧基乙基）-3-[2-([[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]氧 Ο 基]甲基）-i-苯并嗟吩-7-基]苄酿胺 使用與實施例162相同方式，自參考例420獲得之3-[2-([[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]氧基]甲基）-l-苯并噻吩 -7-基]苯曱酸乙酯與2-曱氧基乙基胺獲得標題化合物。產 率：70%，熔點：186至187°C (己娱乙酸乙酯）。 ^-NMRCCDCh) 5 ： 3.39(3H, s), 3. 55-3. 62(2H, m), 3.64 -3. 73(2H, m), 5. 36(2H, s), 6. 29(1H, dd, J=7. 1, 1.9 Hz), ❹ 6.55(1H, br s), 6. 87(1H, s), 7. 35-7. 40(1H, m), 7.42- 7. 60(4H, m), 7. 75(1H, dd, J=7. 8, 1.0 Hz), 7.81C2H, dd, J=V.4, 1.6 Hz), 8.04C1H, t, J=l. 6 Hz). 實施例393 N-(2-甲氧基乙基）_3一(三氟甲基比啶_2_基]氧 基]曱基）1-本弁β塞吩_7-基]节酿胺 使用與參考例420相同方式，自參考例丨78獲得之3-[2-(羥基甲基^^苯并噻吩_7_基]_N_(2_曱氧基乙基）苄 酿胺與6-(二敦曱基>比唆一2_醇獲得標題化合物。產率： 321327 579 201010977 63%。油狀物。 !H-NMR (CDCh) (5 ：3.39(3H, s), 3. 54-3. 62(2H, m), 3.64 -3.74(2H, m), 5. 67(2H, s), 6. 56(1H, br s), 6.95(1H, d, J=8. 5 Hz), 7. 28C1H, d, J=7. 4 Hz), 7. 34-7. 40(1H, m), 7.45C1H, d, J-7. 7 Hz), 7.49(1H, s), 7. 51-7. 60(1H, m), 7. 67-7. 75(1H, m), 7.77(1H, dd, J=7. 7, 1. 1 Hz), 7.80-7.89(2H, m), 8.07(1H, t, J=l. 6 Hz). 實施例394 〇 N-(2-甲乳基乙基）-3-[2-([ [2-(三氣曱基）〇比嗅-4-基]氧 基]甲基）-1-笨并嗟吩-7-基]苄醢胺 使用與參考例420相同方式，自參考例178獲得之3-[2-（經基甲基）-1-苯并嗔吩-7-基]-N-(2-甲氧基乙基）节 酿胺與2-(二既曱基）π比咬-4-醇獲得標題化合物。產率： 42%。油狀物。 JH-NMR (CDCh) 5 ：3.39(3H, s), 3. 55-3. 62(2H, m), 3.64 Q -3.74C2H, m), 5.42(2H, s), 6.57C1H, br s), 7.05(1H, dd, J=5.8, 2. 5 Hz), 7. 29(1H, d, J=2. 5 Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7. 45(1H, s), 7. 46-7. 53(1H, m), 7. 54-7. 61 (1H, m), 7. 75-7. 89(3H, m), 8. 10(1H, t, J=1.8Hz), 8. 56(1H, t, J=5. 8 Hz). 實施例395 3-[2-[(2, 3-二氟苯氧基）曱基]-卜苯并噻吩-7-基]-N-(2- 曱氧1基乙基）节酿胺 使用與參考例420相同方式，自參考例178獲得之3- 580 321327 201010977 [2-(羥基甲基）-1-苯并噻吩-7-基]-N-(2-甲氧基乙基）节 酿胺與2, 3-一氣紛獲得標題化合物。產率：84%。油狀物。 H-NMR (CDCh) δ ' 3. 39(3H, s), 3. 55-3. 64(2H, in), 3. 65 -3. 76(2H, m), 5. 39(2H, s), 6.57(1H, br s), 6.73-6.88 (2H, m), 6.89-7. 00(1H, m), 7. 35-7.43(1H, m), 7.43-7. 51(1H, m), 7. 53-7. 61(1H, m), 7. 76(1H, dd, J=7. 7, 1.1 Hz), 7.80-7.90C2H, m), 8.08(1H, t, J=1.6Hz). 實施例396 〇 ^-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2-[(3, 5-二氯苯氧基）甲基] -1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺 使用與參考例420相同方式，自參考例獲得之N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[2-(經基甲基）_ι_苯并嗔吩 7基]午酿胺與3, 5-一氯齡製得標題化合物。產率：44%， 熔點：164至165t (己烷-乙酸乙酯）。 ^-NMR (DMSO-de) (5 ： 3.83C2H, d, J=5. 8 Hz), 5.51(2H, ^ s), 7.04(1H, s), 7. 17(3H, s), 7.40(1H, br s), 7.45- 7.73(4H, m), 7. 83-8. 05(3H, m), 8. 19(1H, s), 8.83(1H, t, J=5. 8 Hz). 實施例397 N-(2-甲氧基乙基）_3_(2_[2_[3_(三氟甲基）苯基]乙基] -1-苯并噻吩-7-基）苄醯胺 使用與實施例162相同方式’自參考例423獲得之3-(2-[2-[3-(三氟曱基）苯基]乙基]_卜苯并噻吩_7_基）苯甲 酸乙酯與2—甲氧基乙基胺獲得標題化合物。產率：88%。 581 321327 201010977 油狀物。 ^-NMR (CDCh) δ ： 3. 06-3. 17(2Η, m), 3. 18-3. 28(2Η, m), 3. 40C3H, s), 3. 55-3. 63(2Η, m), 3. 65-3. 74(2Η, m), 6.57 (1Η, brs), 7.06(1H, s), 7. 30-7. 35(1H, m), 7.35-7.51 (5H, m), 7. 53-7. 62(1H, m), 7. 76(1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 79-7. 90(2H, m), 8. 10(1H, s). 實施例398 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-（2-[2-[3-(三氟1甲基）苯基] 〇 乙基]-1-苯并噻吩-7-基）苄醯胺 使用與實施例150相同方式，自參考例423獲得之3-(2-[2-[3-(三氟甲基）苯基]乙基]-1-苯并噻吩-7-基）苯甲 酸乙酯與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：63%，熔 點：153至1541 (己烷-乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 3. 05-3. 15(2H, m), 3. 16-3. 28(2H, m), 4. 22(2H, d, J=4. 9 Hz), 5. 52(1H, br s), 6. 17(1H, br s), ^ 7. 02-7.11(2H, m), 7. 28-7. 34(1H, m), 7. 35-7. 51 (5H, in), 7. 53-7.62(lH, m), 7.67(1H, dd, J=8. 0, 1.1 Hz), 7.82-7.92C2H, m), 8. 15(1H, t, 1=1.8 Hz). 實施例399 N-(2-甲氧基乙基）-3-[2-([[3-(三氟曱基）苯基]胺基]甲 基）-1-苯弁嗟吩-7-基]节酿胺 使用與實施例162相同方式，自參考例424獲得之3一 [2-([[3-(二氟甲基）苯基]胺基]曱基）一卜苯并11塞吩_7一基] 苯曱酸乙酯與2-曱氧基乙基胺獲得標題化合物。產率： 321327 582 201010977 57%。油狀物。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 3.37C3H, s), 3. 53-3. 63(2H, m), 3.63 -3. 73(2H, m), 4. 35-4. 47(2H, m)5 4. 62(2H, d, J=5. 8 Hz), 6.56C1H, brs), 6. 80(1H, dd, J=g. 2, 2. 5 Hz), 6.89(1H, s)，6.93-7. 01(1H, m), 7. 20~7. 30(；1H，m)，7. 30-7. 37(2H, m), 7.44C1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 51-7. 58(1H, m), 7. 71(1H, d, J=8. OHz), 7. 78-7. 88C2H, m), 8. 07(1H, t, J=1.8Hz). 實施例400 〇 N-(2'胺基-2-側氧基乙基）-3~[2-([[3-(三氟曱基）苯基] 胺基]曱基）-1-苯并β塞吩-7-基]节酿_胺 使用與實施例150相同方式，自參考例424獲得之3-[2-([[3-(三氟甲基）苯基]胺基]曱基）_卜苯并噻吩_7一基] 苯曱酸乙酯與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率： 59%。油狀物。 H-NMR (CDCh) δ · 4. 19(2H, d, J=4. 9 Hz), 4. 39-4. 50(1H, ^ m), 4. 62(2H, d, J=5. 8 Hz), 5.51(1H, br s), 6. 10(1H, br s), 6. 76-6.85(lH, m), 6.90(1H, s), 6.96(1H, d, J=7.4Hz), 7.04(1H, br s), 7.20-7.29(1H, m), 7.30- 7.38C2H, m), 7. 40-7. 47(1H, m), 7. 52-7. 60(1H, m), 7.71 (1H, d, J=8.0Hz), 7.85C2H, dd, J=7. 7, l^Hz)^ 8.14 (1H, t, J=1. 8 Hz). 實施例401 氧甲基）苯基]胺基] N-(2-甲氧基乙基）一3—甲基(三 甲基）-1-苯并噻吩-7_基]苄醯胺 321327 583 201010977 使用與實施例162相同方式’自參考例425獲得之3~ [2-([甲基[3-(二說甲基）本基]胺基]甲基）_ι_苯并嗟吩 -7-基]笨曱酸乙酯與2-甲氧基乙基胺獲得標題化合物。產 率：73%。油狀物。 MRCCDCls) ^ ：3.11(3H, s), 3. 38(3H, s), 3.54-3.62 (2H, m), 3. 63-3. 73(2H, m), 4.76(2H, s), 6. 55(1H, br s), 6. 90-7. 03(3H, in), 7. 21(1H, s), 7. 26-7. 37(2H, m), 7. 43(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 51-7. 59(1H, m), 7. 69(1H, dd, O J=8.0, 1.1 Hz), 7. 78-7. 86(2H, m), 8. 05(1H, t, J=l. 5 Hz). ' 實施例402 3-氟-5-[3-氟-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]一卜苯并噻吩—7_ 基]-N-(2-曱氧基乙基）苄醯胺 使用與實施例162相同方式，自參考例432獲得之3_ 氟-5-[3-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基卜卜苯并噻吩_7一基] φ苯甲酸乙酯與2_曱氧基乙基胺獲得標題化合物。產率： 70% ’熔點：1〇9至110°C (己烷-乙醚-乙酸乙酯一）。 !H-NMR (CDCla) 5 ： 3.37C3H, s), 3. 55-3. 60(2H, m), 3. 62 -3.72(2H，m)，4. 26(2H，s)，6.49(1H，brs), 7. 35-7 58 (8H, m), 7. 73-7. 78(1H, m), 7. 79(1H, t, J=1.2Hz) 實施例403 N-(2_胺基-2_侧氧基乙基）-3-氟-5-[3-氟-2-[3-(三氟曱 基）苯曱基]-1-苯并嗔吩-7-基]苄醯胺 使用與實施例150相同方式，自參考例432獲得之 321327 584 201010977 狀-5-[3-氟-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并11塞吩_7_基] 苯甲酸乙酯與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率： 70% ’溶點：145至146°C (己烧-乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCh) 5 ：4. 17(2H, d, J=4. 7 Hz), 4. 24(2H, s), 5.47(1H, br s), 5.90(1H, br s), 6. 95(1H, br s), 7.32-7. 61(8H, in), 7. 74C1H, dd, J=8. 1, 1.0 Hz), 7.83(1H, t, J=1.2 Hz). 實施例404 O 3-[3-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-1-苯并噻吩-7-基]一 (2-甲氧基乙基）苄醯胺 使用與實施例162相同方式，自參考例431獲得之3-[3-氟-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]-1-苯并噻吩_7-基]苯曱 酸乙酯與2-曱氧基乙基胺獲得標題化合物。產率：75%， 熔點：115至116°C (己烧-乙醚-乙酸乙酯-)。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 3.37C3H, s), 3. 52-3. 62(2H, m), 3.63 ❹-3. 72(2H, m), 4. 24(2H, s), 6.53(1H, br s), 7.36-7.59 (7H, m), 7. 70-7.85(3H, m), 8.02(1H, t, J=1.8Hz). 實施例405 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[3-氟-2-[3-(三氟曱基）苯 甲基]-苯并嗟吩-基]节醯胺 使用與實施例150相同方式，自參考例431獲得之3-[3-乱_2-[3-（二氣曱基）本甲基]-1-苯并π塞吩一7一基]苯甲 酸乙酯與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：57%，溶 點：127至128°C (己烷-乙酸乙酯）。 321327 585 201010977 !H-NMR (CDCh) (5 ： 4. 19(2H, d, J=4. 9 Hz), 4. 24(2H, s), 5.46C1H, br s), 5. 97(1H, br s), 6. 95(1H, br s), 7.34-7. 6K7H, m), 7. 73(1H, dd, J=8. 0, 0.8 Hz), 7. 85(1H, dt, J=7.6, 1.3 Hz), 8.07C1H, t, J=1.8Hz). 實施例406 1^-(2-氰基乙基）-3-[3-敦-2-[3-(三氣甲基）苯曱基]-1一苯 并°塞吩_7-基]节酿胺 使用與實施例162相同方式，自參考例431獲得之3-〇 [3-氟-2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-1-苯并嚷吩-7-基]苯甲 酸乙醋與3 -胺基丙猜獲得標題化合物。產率：8〇%，熔點： 66至67°C (己烷-乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCls) δ ：2.76(2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 73(2H, q, J=6. 1Hz), 4.24(2H, s), 6. 57(1H, br s), 7. 32-7. 63(7H, m), 7. 73(1H, dd, J=8.0, 1.1 Hz), 7. 80(1H, dd, J=7.7, 1.9 Hz), 8. 02(1H, t, J=1.8 Hz). ’
實施例407 N-(2-經基乙基）-3_(2一[經基[3_(三氣甲基）苯基]甲基]味 吐弁[1，2-a]。比^定-5-基）节酿胺 使用與參考例1〇相同方式，自參考例似獲得之（5_ 溴味唾并基）[3_(三氟甲基）苯基]甲醇盘 =乙乳基縣苯基破製得3_(2_[賴3_(三氣甲基)苯 二你土咪唾并[1，2一小比唆—5—基）苯甲酸乙醋粗製產 =用_與參考例5相同方式，自所得粗製產物之^抑 ▲ ^基）苯基]甲基如并[U-aMM-基）苯 321327 586 201010977 甲酸乙酯製得3-(2-[羥基[3-(三氟甲基）苯基]甲基]咪唑 并[1，2-a]吡啶-5-基）苯甲酸粗製產物。使用所得粗製產物 3 (2 [經基[3-(二氟曱基）苯基]甲基]味唾并[i，2_a]n比咬 -5-基）苯甲酸與2-胺基乙醇，獲得標題化合物。產率：38% (由5-溴咪嗤并[1，2-a]吼咬-2-甲酸經由4步驟計算）。熔 點· 169C(乙醇-乙酸乙g旨-）。 H-腫（CDC13) 6 : 2. 39(1H，br s)，3·51(1Η，d，J=4 4 Hz)’ 3_62-3·70(2Η，m)，3.8卜3_90(2H，m)，6. 01(1H，d， O J=4. 1 Hz), 6. 70(1H, br s), 6. 74(1H, dd, J=6. 9, 1. 1 Hz), 7.26(1H, dd, J=9. 1, 6. 9 Hz), 7.37(1H, s), 7.40-7.47 (1H, m), 7.49-7.54C1H, m), 7. 54-7.59(1H, m), 7.59-7.63C1H, ffl)> 7.65(1H, d, J=7. 4 Hz), 7. 69-7. 76(2H, m), 7. 88-7. 93C1H, m), 7. 98-8. 00(1H, m). 實施例408 m基乙基)_3训㈣3_(三氟甲基）苯錯細 唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苄醯胺 使用與參考例10相同方式，自參考例434獲得之（5- 嶋）苯謂醇與 乙乳基羰基本基硼酸製得3_(2_[ 基=氣甲考基’自所得粗製產物之3-(2_[經 尹酸乙醋製得3_(二基·;d2:a】_-5-基)苯 #Γ1 〇 al〇k.^ c 基一（二鼠T基）苯基]甲基]咪唑 ]疋一 ^基）苯甲酸粗製產物。使用所得粗製產物 321327 587 201010977 之3-(2-[羥基[3-(三氟甲基）苯基]甲基]咪唑并n，2__a] 吡啶-5-基）苯甲酸與3-胺基丙腈，獲得標題化合物。產 率：52%，熔點：223至224°C (己烷-乙醇）。 !H-NMR (CDCh) 5 ：2. 77(2H, t, J=6. 0 Hz), 3. 49(1H, br s), 3. 68-3. 77(2H, m), 6.01(1H, d, J=4. 1 Hz), 6 75(1H brs), 6. 76(1H, dd, J=6. 9, 0. 8 Hz), 7. 26-7. 31 (1H, m), 7. 38(1H, s), 7.40-7. 48(1H, m), 7. 49-7. 54(1H, m), 7.55 -7. 68(3H, m), 7. 73-7. 78(2H, m), 7. 89-7. 94(1H m) O 8. 00-8. 04(1H, m). ’ 實施例409 N-(2-氰基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]咪唑并 [1，2-a]吡啶-5-基]苄醯胺 使用與實施例162相同方式，自參考例437獲得之3一 [2-[3-(三氟甲基）苯曱基]咪唑并比啶_5_基]苯甲 酸乙酯與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率·· 91%，熔點： ❹ 192至193°C (己烧-乙酸乙酯）。 iH-NMRCCDCls) 5 : 2. 78(2H，t，】=6.3 1^)，3. 69-3·78(2Η， m), 4. 13C2H, s), 6. 71(1H, dd, J=6. 9, 1. 1 Hz), 6. 87(1H, brs), 7. 23(1H, dd, J=9. 1, 6. 9 Hz), 7. 29C1H, s), 7.33-7.40C1H, ra), 7. 41-7. 50(2H, m), 7. 52(2H, s), 7.54-7.59 (1H, m), 7. 59-7. 66(1H, m), 7. 74-7. 79(1H, m), 7.88-7. 93(1H, m), 8. 02(1H, t, J=1.6 Hz) 實施例410 N-(2-氰基乙基）-3-[2-[3-(三氟甲基）苯甲基]呋喃并 321327 588 201010977 [2, 3-c]吡啶-7-基]苄醯胺 參考例443獲得之（7-氯呋喃并[2,3-〇:>比啶-2-基） [3-(三氟甲基）苯基]曱醇（143 mg，〇· 436 mmol)、三乙基 矽烷（349 # L，2· 18 mmol)與三氟乙酸（2. 0 mL)之混合物於 室溫攪拌4小時後於80°C攪拌18小時。三乙基矽烷（349 "L，2. 18 mmol)添加至反應溶液’且該混合物於80°C再 授拌7小時。反應溶液以乙酸乙醋與飽和碳酸氫納水溶液 稀釋後，以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗且以無 〇 水硫酸鈉脫水。減壓蒸餾去除溶劑’且殘質經矽膠管柱層 析純化（己烷-乙酸乙酯70 : 30—50 : 50)，製得7-氯-2-[3_(三氟甲基）苯曱基]呋喃并[2, 3-c>比啶粗製產物（292 mg)。氮氛圍中，所得7-氯-2-[3-(三氟甲基）苯曱基]吱喃 并[2, 3-c]吡啶粗製產物（292 mg)、參考例XX獲得之[3-[(2-氰基乙基）胺甲醯基]苯基]鄉酸（114 mg，0.52 mm〇i) 與肆三苯基膦鈀（0)(20 mg，0.017 mmol)之2M碳酸鈉水 0 溶液（872/zL，1. 74 mmol)-l，2-二曱氧基乙烷（5· 〇 mL)混 合物於迴流下加熱4小時。反應溶液以飽和鹽水與乙酸乙 酯稀釋後，且以乙酸乙酯萃取。所得有機層以無水硫酸鈉 脫水後減壓濃縮，且殘質經矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯 70:30—50:50，乙酸乙酯-甲醇 1〇〇: 0—95: 5)(贿，乙 酸乙酯-甲醇100 : 0—95 : 5)與製備型HPLC純化，製得標 題化合物。產率：11%。白色固體。 !H-NMR (CDCh) 5 ：2. 79(2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 72-3. 81 (2H, m), 4.30C2H, s), 6.48(1H, s), 6.72C1H, br s), 7.41- 321327 589 201010977 7. 68C6H, m), 7. 90-7. 95(1H, m), 8.47(1H, t, J=5. 2 Hz) 8. 48-8. 53(1H, m), 8. 71-8. 74(1H, m). 實施例411 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]呋喃并 [2, 3-c]吡啶-7-基]苄醢胺 使用與實施例162相同方式，自參考例446獲得之3_ [2 [3 (二氟甲基）本甲基]π夫喃并[2,3-c]n比咬_7一基]笨甲 酸乙Ss與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：28%，溶點： ❹.168至169C(己烧-乙酸乙醋）。 H-NMR (CDCh) δ ： 2. 78-2. 85(1H, m), 3. 63-3. 72(2H, m), 3. 82-3. 92(2H, m), 4. 28(2H, s), 6.47(1H, s), 6.83C1H, br s), 7.42(1H, d, J=5. 2 Hz), 7. 45-7. 66(5H, m), 7.90-7. 95(1H, m), 8. 43-8. 48(2H, m), 8. 69-8. 72(1H, m). 實施例412 N-(2-氰基乙基）-3-[2-[3一（三氟甲基）苯甲基]呋喃并 ❿ [3, 2-c]°比啶-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例450獲得之3-[2-[3 ( 一敗甲基）本甲基]π夫喃并[3, 2-c] °比π定-7-基]苯甲酸 與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：，熔點： 至154 C(己烧-乙酸乙醋）。 ^-NMR (CDCh) ^ : 2.80(2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 76(2H, q, J=6.0Hz), 4. 24(2H, s), 6. 51(1H, s), 6.77C1H, br s), 7.42-7.67C5H, m), 7.81-7.87(1H, m), 7. 97(1H, ddd, J=7.8, 1.8, 1.1 Hz), 8.25C1H, t, J=l. 5 Hz), 8.64(1H, 590 321327 201010977 s), 8.80C1H, s). 實施例413 N-(2-羥基乙基）-3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]呋喃并 [3，2-c]°比咬-7-基]节酿胺 使用與實施例3相同方式，自參考例450獲得之3—[2一 [3_(三氟甲基）苯曱基]呋喃并[3,2_c]吡啶基]苯曱酸 與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率：68%，熔點：155 至156°C (己烷-乙酸乙酯）。 〇 JH-NMR (CDCla) (5 ：2.89(1H, br s), 3. 64-3. 73(2H, m), 3. 88(2H, t, J=3.8Hz), 4. 22(2H, s), 6. 50(1H, s), 6.80 (1H, brs), 7.44-7. 64(5H, m), 7. 82(1H, dq, J=7. 7, l.〇 Hz), 7. 91(1H, dq, J=7.7, 1.0 Hz), 8. 21(1H, t, J=1.8 Hz), 8.60(1H, s), 8. 77(1H, s). 實施例414 N-(2-氰基乙基）-3-[2-[3_(三氟甲基）苯甲基]呋喃并 φ [3, 2-b]吡啶-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式’自參考例458獲得之3-[2-[3-(二氟曱基）苯甲基]呋喃并[3, 2_b]吡啶_7_基]苯甲酸 與3-胺基丙腈獲得標題化合物。產率：7〇%，熔點：164 至165°C (己烷-乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCh) (5 : 2. 78(2H, t, J=6. 1 Hz), 3. 75(2H, q, J=6.2Hz), 4. 26(2H, s), 6. 60(1H, br s), 6. 70(1H, s), 7. 36(1H, d, J=5. 3 Hz), 7. 43-7. 68(5H, m), 7. 82-7. 86(1H, m), 8. 02-8. 08(1H, m), 8. 32(1H, t, J=l. 7 Hz), 8.55C1H, 591 321327 201010977 d，J=4. 9 Hz). 實施例415 N-(2-羥基乙基）-3 一 [2 一 [3_(三氟甲基）苯〒基]呋喃并 [3, 2-bJ吡唆-7-基]苄醯胺 使用與實施例3相同方式，自參考例458獲得之一 [3-(三氟甲基）苯甲基;|呋喃并[3,2_b]吡啶一7一基]苯甲酸 與2-胺基乙醇獲得標題化合物。產率·· 74%，熔點：UR 至159C(己烧-乙酸乙醋）。
H-臓(CDC13) d :2·38(1Η，t，J=4. 9Ηζ)，3·64-3·72(2Η， in), 3.87(2H, t, J=5.2 Hz), 4.25(2H, s), 6. 64(1H, br s), 6.70C1H, s), 7.36C1H, d, J-5. 3 Hz), 7. 43-7. 65C5H, m), 7. 81-7. 87(1H, m), 8. 00-8. 06(1H, m), 8. 31(1H, t, J=1.7Hz), 8.54(1H, d, J=5.3 Hz). 實施例416 N-(2-甲氧基乙基）-2-(2-[[3-(三氟曱基）苯氧基]甲基] Q _1_苯并噻吩基）吡啶-4-羧醯胺 使用與實施例162相同方式，自參考例461獲得之2_ (2-[[3-(三氟曱基）苯氧基]甲基]一卜苯并噻吩_7_基）吼啶 -4-羧酸乙酯與2-甲氧基乙基胺獲得標題化合物。產率： 66%。油狀物。 H-臓（CDC13) δ :3. 42(3H，s), 3·56-3·67(2Η，m)，3.67 -3.77(2Η, m), 5. 40(2H, s), 6. 66(1H, br s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.26-7.3K1H, m), 7. 35-7.46(2H, m), 7.47-7. 59(2H, m), 7. 86(1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 99(1H, d, J=6. 9 321327 592 201010977
Hz), 8.33(1H, S), 8.92(1H, d, J=5.2 Hz). 實施例417 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-2-(2-[[3-(三氟曱基）苯氧基] 甲基]-1-苯并噻吩-7-基）吡啶-4-羧醢胺 使用與實施例150相同方式，自參考例461獲得之2-(2-[[3-(三氟曱基）苯氧基]甲基]一卜苯并噻吩_7_基）0比啶 -4-羧酸乙酯與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率： 58%，溶點：185至186°C (己烧-乙酸乙醋）。 © •H-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 38(2H, d, J=5. 8 Hz), 5. 56(2H, s), 7. 08-7. 15(1H, m), 7. 27-7. 34(1H, m), 7. 35-7. 66(6H, m), 7.78C1H, dd, J=4. 9, 0. 8 Hz), 7.99C1H, d, J=8. 0 Hz), 8. 22(1H, d, J=7. 7 Hz), 8.63(1H, s), 8. 91(1H, d, J=4. 9 Hz), 9. 16-9. 23(1H, m). 實施例418 N-(2-曱氧基乙基）-4-(2-[[3-(三氟甲基）苯氧基]甲基] -1-苯并°塞吩-7-基）节醢胺 使用與實施例162相同方式，自參考例462獲得之4-(2-[[ 3-(二親^曱基）本氧基]曱基]-1-苯并嗟吩一基）苯甲 酸乙酯與2-甲氧基乙基胺獲得標題化合物。產率：96%。 油狀物。 !H-NMR (CDCh) δ ：3.41(3H, s), 3. 55-3. 64(2Η, m), 3.65 -3. 76(2Η, m), 5. 35(2Η, s), 6.58(1Η, br s), 7.12-7.19 (1H, m), 7.21-7.25C2H, m), 7.34-7. 51 (4H, m), 7.73-7.84C3H, m), 7. 87-7. 96(2H, m). 593 321327 201010977 實施例419 N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-4-(2-[[3-(三氟甲基）苯氧基] 曱基]-1-苯并π塞吩-7-基）节醯胺 使用與實施例150相同方式，自參考例462獲得之4-(2-[[3-(三氟曱基）苯氧基]曱基]-1-苯并噻吩一7-基）苯曱 酸乙酯與甘胺醯胺鹽酸鹽獲得標題化合物。產率：75%，熔 點：164至165°C (曱醇-乙酸乙酯）。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 4. 22(2H, d, J=5. 2 Hz), 5. 34(2H, s), O 5. 50(1H, br s), 6. 08(1H, br s), 7. 04(1H, br s), 7.12-7. 19(1H, m), 7. 21-7. 25(2H, m), 7.35-7.44(3H, m), 7. 43-7. 51(1H, m), 7. 73-7. 87(3H, m), 7. 96(2H, d, J=8. 0 Hz). 實施例420 4-(2-[[3-(三氟曱基）苯氧基]曱基]-l-苯并垄吩-7-基）苄 醯胺 使用與實施例157相同方式，自參考例462獲得之4-(2-[[3-(三氟甲基）苯氧基]曱基]-1-苯并售吩一7-基）苯曱 酸乙酯與氨水獲得標題化合物。產率：72%，溶點：191至 192°C (己烷-乙酸乙酯）。 !H-NMR (CDCla) (5 ： 5. 36(2H, s), 5. 71(1H, br s), 6. 14(1H, br s), 7. 16(1H, dd, J=8. 5, 2. 2 Hz), 7. 21-7. 26(2H, m), 7. 34-7. 54(4H, m), 7. 74-7. 86(3H, m), 7. 90-8. 01 (2H, m). 實施例421 594 321327 201010977 3-甲氧基-1^-(3-[2-[3-(三氟曱基）苯甲基]-1-苯并0塞吩 -7-基]苯基）丙酿胺 使用與實施例3 7 5相同方式’自參考例46 4獲得之 [3-[2-(溴甲基）-；[-苯并噻吩-7-基]苯基]—3一甲氧基丙醯 胺與[3-(二氣甲基）本基]刪酸獲得標題化合物。產率. 55%，熔點：102 至 103°C。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 2.64C2H, t, J=5. 6 Hz), 3. 42(3H, s), 3. 69-3. 76(2H’ m), 4. 26(2H，s)，7. 08(1H，s)，7. 27-7.32 Ο (1H, m), 7. 36-7. 51 (6H, m), 7. 53(1H, s), 7. 57-7. 69(2H m), 7.74(1H, s), 8. 31(1H, br s). 實施例422 3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并噻吩_7_基]_^_[2_(二甲 基胺基）乙基]节酿胺 使用與實施例3相同方式’自參考例哪獲得之3— [2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1-苯并噻吩_7__基]苯曱酸與N，n—
二甲基乙燒-1，2-二胺獲得標題化合物。產率：53%，溶點： 126至127 C (己烧-乙酸乙醋）。 WR (CDCla) ,5 ： 2.25C6H, s), 2. 52(2H, t, J=5. 9 Hz), 3.49-3.60(2H, m), 4. 18(2H, s), 6. 80-6. 93(1H, m), 6.97 (1H, dt, J=8.5, 2.1 Hz), T.〇6(lH, s)> 7. 14(iH, 7.32-7.39C1H, m), 7. 41-7. 49(1H, m), 7. 50-7. 59(1H, 7.71C1H, dd, 1=1.1, l.l Hz), 7.82(2H, dd, J=7. 7, s), m), 1. 6
Hz), 8. 07(1H, t, J=l. 8 Hz). 實施例423 321327 595 201010977 [2-[([3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-；[一苯并嗟吩一 7_基]苯基] 裁基）胺基]乙基]胺基甲酸第三丁醋 使用與實施例3相同方式，自參考例399獲得之3_ [2 (3-亂-5-氣本甲基）-1-苯并σ塞吩一基]苯甲酸與（2_胺 基乙基）胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。產率：85%。 H-NMR (CDCla) δ · 1.38(9H, s), 3. 42(2H, q, J=5. 6 Hz), 3. 59(2H, q, J=5. 4 Hz), 4. 18(2H, s), 6. 85-6. 93(1H, m), 6.96(1H, dt, J=8.4, 2. 0 Hz)，7. 06(1H, s), 7. 12(1H, s), © 7. 19-7. 31(1H, m), 7. 31-7. 38(1H, m), 7. 39-7. 48(1H, m), 7. 49-7. 59C1H, m), 7. 69(1H, dd, J=7. 8, 1. 0 Hz), 7.78-7. 93(2H, m), 8. 10(1H, s). 實施例424 N-(2-胺基乙基）-3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并噻吩 -基]节酿胺鹽酸鹽 將4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（〇. 6 mL)添加至實施例423 ◎獲得之[2-[([3-[2-(3-氯-5-氟苯甲基）-1-苯并噻吩_7一基] 苯基]羰基）胺基]乙基]胺基甲酸第三丁酯（323 mg, 0.599 mmol)之乙酸乙酯溶液（7 mL)。該混合物於室温授拌1.5 小時後，添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（〇. 6 mL)，且該混合 物攪拌隔夜。該混合物於5(TC攪拌1小時後，添加鹽酸-甲醇溶液（2. 0 mL)，且該混合物再攪拌1小時。減壓濃縮 反應溶液’且殘質由己烷/乙酸乙酯再結晶，製得282 mg 之標題化合物（產率59%)。熔點：179至180°C (己烷-乙酸 乙酯）。 596 321327 201010977 'H-NMR (CDCls) ： 3. 14(2H, br s), 3. 59(2H, br s), 3.86 (2H, s), 6.68C1H, d, J-8. 8 Hz), 6. 76-6. 90(3H, m), 6.99 -7. 19(3H, m), 7. 34-7. 59(2H, m), 7. 74(1H, d, J=7. 4 Hz), 8.00(1H, s), 8. 17(2H, br s), 8. 30(1H, br s). 實施例253至424獲得化合物之結構示於表4。 〇 ❹ 597 321327 201010977 [表4]
598 321327 201010977 [表4(接續）]
599 321327 201010977 [表4(接續）]
600 321327 201010977
[表4(接續）]
601 321327 201010977 [表4(接續）]
602 321327 201010977 [表4(接續）]
603 321327 201010977 [表4(接續）]
604 321327 201010977 [表4(接續）]
605 321327 201010977 [表4(接續）] 實施例349 實施例350 實施例351 φΛ 丫 αγ^ 實施例352 實施例353 實施例354 Ο ςΛ 丫 CprV^、 實施例355 實施例356 實施例357 ΠΓ^ Ί〇Γ^ 丫 \mmmmf Jp ^prV^ 實施例358 實施例359 實施例360 〇 (^Λ 〜丫 Cl’ 606 321327 201010977 [表4(接續）]
607 321327 201010977
[表4(接續）]
608 321327 201010977 [表4(接續）]
609 321327 201010977 [表4(接續）]
610 321327 201010977 [表4(接續）]
611 321327 201010977 [表4(接續）]
實施例425至471 實施例425至471之化合物係使用與實施例3相同方 式，藉由各種胺類與參考例200獲得之3-[2-[3-(三氟曱 基）苯甲基]-卜苯并噻吩-7-基]苯甲酸之間的反應而合 ◎ 成。所合成化合物示於表5。 612 321327 201010977 [表5]
實施例 編號 R LCMS 實施例 編號 R LCMS 425 \N，Me Η 426 434 * \N/\^OMe Η 470 426 力 'Ν^ Η 452 435 ★ Me Me Ί〇η Η 484 427 * Η 468 436 * Η 484 428 * Η 470 437 Ο Η 522 429 496 438 ie 468 430 Vn/v^NHAc Η 497 439 *、0 480 431 'Ν^\^ΝΗ Η 2 483 440 V〇 482 432 、〜。Ί〇 532 441 * ^N^s/0Me Me 484 433 * 0 537 442 496 613 321327 201010977 [表5(接續）] 5 實施例 編號 R LCMS 實施例 編號 R LCMS 443 ★ *^γΝΗ2 0 523 452 H Me 523 444 人 496 453 *、N〜0 Η 525 445 * 496 454 Ί2 Η 531 446 * 'N^\/NMe2 Η 483 455 531 447 * ^N^^^NMe2 497 456 ιτΝΗ Η 506 448 503 457 Cl 545 449 Η 517 458 * Ά LN_Me 495 450 Ν Me 518 459 *、〜>Q〉 Η 507 451 * 、n〜njn Η 520 460 510 614 321327 201010977 [表5(接續）] δ 實施例 編號 R LCMS 實施例 編號 R LCMS 461 Ό Η 480 467 489 462 * Me 人 Me Η 454 468 Η 489 463 k 八 Me Η 440 469 Η 489 464 丫 Me H L 498 470 Η 495 465 Η 500 471 ^0° Η 573 466 Ό Η 488 ❹實施例472至515 實施例472至515之化合物係使用與參考例422相同 方式，藉由各種酚類與參考例178獲得之3-[2-(羥基甲基） -1-苯弁嗔吩-7-基](2 -甲氧基乙基）节酿胺之間的反應 而合成。所合成化合物示於表6。 615 321327 201010977[表6] Ο
實施例 編號 R LCMS 實施例 編號 R LCMS 472 Cl .五 486 481 、众 452 473 502 482 452 474 466 483 '。仏 F 454 475 N-N 464 484 454 476 o：h 472 485 454 477 ；30 436 486 •Ί F 454 478 436 487 上F *·〇 454 479 "o^O~F 436 488 pc Cl 470 480 452 489 0，* 470 Cl T Cl 616 321327 201010977 [表6(接續）]
實施例 編號 R LCMS 實施例 編號 R LCMS 490 ά:· 470 499 爷。、 F 466 491 CI 470 500 472 492 470 501 A F 472 493 '。仏 a 470 502 F 472 494 Cl 470 503 F 472 495 〜0 443 504 433 496 460 505 XX i 食 433 497 .‘At。 460 506 ά。 4 433 498 Fir" 466 507 oc* 433 617 321327 0 201010977 [表6(接續）] 〇 ❹
實施例 編號 R LCMS 實施例 編號 R LCMS 508 -CH 433 514 〇-►. 490 509 °-ΐ3~α 453 515 r? 490 510 453 511 〇CN 4 444 512 N ά。 J 444 513 444 試驗例1
人類GPR52表現之CH0細胞中增加的細胞内cAMP濃度 使用 0ptiPlate-384(byPerkinElmer)，將 lxlO4 人類 GPR52表現CHO(dhfr-)細胞於30/zL(微升）分析缓衝液 (HBSS(含有 Ca2+與 Mg2+)、0. 5%BSA、100 //Μ IBMX，100 /zM 618 321327 201010977
Ro 20-1724 以及 5mM HEPES(pH 7. 55))中與 1#M(微莫耳 濃度）試驗化合物於37°C培養30分鐘。接著，細胞内CAMP 浪度係根據AlphaScreen cAMP分析套組（PerkinElmer所 生產）之操作準則進行分析。計算GPR52促效活性，假設於 1 之3-(6-(2-(3, 4-二曱氧基苯基）乙氧基>比啶-2-基） -N-(2-吡咯啶-1-基乙基）苄醯胺（參考例136)存在下之細 胞内cAMP濃度為1〇〇%且假設當添加DMS〇取代試驗化合物 時之細胞内cAMP濃度為〇%。結果示於表7。 〇
321327 619 201010977 [表7] 實施例編號 GPR52促效活性（％) 7 82 21 74 23 75 65 75 88 59 99 67 143 80 147 88 159 80 165 108 174 90 179 89 184 82 191 94 198 88 221 81 222 62 230 85 252 80 265 93 271 94 292 61 326 92 360 79 405 113 413 83 620 321327 201010977 試驗例2 曱基安非他命誘發之活動性過度活化（Locomotor Hyperactivity)的抑制 本發明之化合物可藉由評定小鼠中甲基安非他命誘發 之活動性過度活化的抑制而進行評估。〇kuyanm等人之方 法係經修改以試驗甲基安非他命誘發之活動性過度活化的 抑制（Life Science, Vol. 65，pages 2109-2125(1999))。 試驗方法
Ο 活動活性（Locomotor activity)係使用32-道活動活 性測量裝置 MDC-LT(by BrainScience Idea Co.，Ltd.)測 量’該裝置由籠子（30x40x20 cm(公分））頂部發射遠紅外光 束。使6至8周齡之雄性ICR小鼠於測量籠中適應至少沾 分鐘後，接著經口投予溶解於載劑（〇5%甲基纖維素水^ 中之試驗化合物（3〇 mg/kg)或載劑單獨。此經口投予#之 分鐘後，皮下投予甲基安非他命（2 mg/kg)。又6〇 活性的計算 基安非他命投予9Q分鐘後，試驗動物經過測眚㈣ 用下述2遠紅束的數目加以策定以定量活動活性。使 ;L裎式計算甲基安非他命誘發之活動 所受到的抑制（活性抑制率（％))。 錢活化率 活性抑制率（％)={1〜（於試驗化合物 非他命處理後之活動活性邊載劑處理群中基安 命處理後之㈣科）M(){) 甲基安非他 結果示於表8 321327 621 201010977 [表8] 實施例編號 活性抑制率（％) 7 89 88 37 191 65 198 45 230 58 360 41 © 製劑例1 (1) 實施例1之化合物 10. 0 g (2) 乳糖 70.0 g (3) 玉米澱粉 50· 0 g (4) 可溶性澱粉 7. 0 g (5) 硬脂酸鎂 3. 0 g 將10. 0 g之實施例1之化合物與3. 0 g之硬脂酸鎂於 可溶性澱粉（7. 0g可溶性澱粉）之70 mL水溶液中造粒，且 接著該顆粒經乾燥後與70.0 g之乳糖與50.0 g之玉米澱 粉混合（乳糖、玉米澱粉、可溶性澱粉與硬脂酸鎂皆遵循日 本藥典，第十四版）。將該混合物壓製獲得錠劑。 [產業上可利用性] 本發明之醫藥劑可適用作為例如精神分裂症之精神疾 患之預防用或治療用醫藥劑。 【圖式簡單說明】 無。 622 321327 201010977 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 201010977 七、申請專利範圍： 1. 一種式（la)表示之化合物或其鹽：
    式中， 0 A 表示-C0NRa-或-NRaC〇-; 1^表示氳原子或取代基； B表示氳原子或取代基； 或者，當A為-C0NRa-時，Ra& B可與鄰近氮原子一起 形成可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之 碳原子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代 基之五員或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了-A-B所示基團外之 取代基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有選自下列之一個或多個取代基之六 員環： 鹵原子， 氰基， 經基， 可具有一個或多個取代基之烴-氧基， 624 321327 201010977 可具有一個或多個取代基之鏈烴基（除了經五員 雜環基取代之甲基外）， 可具有一個或多個取代基之雜環基， 可具有一個或多個取代基之胺基， 酿基，以及 可經酯化之羧基； 環Cy 3表示可具有一個或多個取代基之五員或六員環； X表示可經羥基取代之Ch伸烷基、-Y-、y-CH2_、或 ◎ -CH2-Y-; 一 Y 表示-〇---NRb-、或-S(0)E-; ^表示氫原子或取代基； m表示0至2之整數；以及 環Cy4表示可具有一個或多個取代基（除了可具有一個 或多個取代基之胺磺醯基外）之六員芳香環， 限制條件為排除下列者： 〇 下式表示之化合物：
    式中， Rlp表示燒 R2p及眇 一起表示 示3燒基或環烷基烷基； ’或與鄰近碳原子 或雜環（其中，烷 R各獨立地表示院基或環烧基，或與鄰近碳 起表示任何飽和之三至六員碳環或雜環（其中 321327 625 201010977 基、環燒基、碳環或雜環係飽和或不飽和），以及 1^表示可經取代之芳基或可經取代之雜芳基， 下式表示之化合物：
    〇 式中， Rql表示可具有一個或多個取代基之苯基， ΪΤ2表示氳或取代基， 其他符號係如彼等上述定義者， 下式表示之化合物：
    式中， it1表示可具有一個或多個取代基之苯基， Rq2表示氫或取代基， 其他符號係如彼等上述定義者， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]-2-(苄基硫基）-5-曱基-N- 626 321327 201010977 苯基_3, 7-二氫[1，2, 4]三0坐并[1，5-a] 口密〇定·~6-缓醢 胺， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]-2-[(4-氣节基）硫基]_ν_ (2，4-二甲基苯基）-5-甲基-3, 7-二氫[1，2, 4]三嗤并 [1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]-2-(节硫基）-N-(2-甲氧基 苯基）-5-曱基-3, 7-二氩[1，2, 4]三唑并[1，5-a]嘧啶 -6-羧醯胺， Ο 7_[4—(乙醯基胺基）苯基]-2-[(2, 4-二甲基苄基）硫基] -N-(4-曱氧基苯基）-5-甲基-3, 7-二氫[1，2, 4]三唑并 [1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺， 7-[4_(乙醯基胺基）苯基]-2-(节硫基）-N-(2, 4-二曱 基苯基）-5-曱基-3, 7-二氫[1，2, 4]三唑并[1，5-a]嘧 咬-6-羧醯胺， N-（3-(2-((4-氯-2-曱氧基-6-曱基苯基）胺基）-1-曱 q 基-1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）， 甲基[4-[2-甲基-1-（苯基石黃醢基）-lH-n比洛并[2, 3-b] π比啶-4-基]苯基]胺基甲酸第三丁酯， (4-[3-[(4-曱氧基苄基）胺基]咪唑并[1，5-a]吡啶-5- 基]苯基）胺基甲酸第三丁酯， H4-(二乙基胺甲醯基）苯基]_6—甲氧基_7_苯氧基 -3, 4-二氫異喹啉-2(ih)-羧酸第三丁酯， 1-[4-(二乙基胺甲醯基）苯基]_7_(4-氟苯氧基）_6一曱 氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯， 627 321327 201010977 1_[4-(二乙基胺曱醯基）苯基]_6一曱氧基_7_(4_曱氧 基苯氧基）-3,4-二氫異啥琳-2(1H)-缓酸第三丁酯， 1-[4-(二乙基胺甲醯基）苯基]曱氧基_7_(吡啶_3_ 基氧基）-3,4-二氩異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯， 卜[4-(1-苯甲基-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-4-基）苯基] -3-[3-(三氟甲基）苯基]脲， 1-[4-[1-(4-甲氧基苯甲基）-lH—比唑并[3,4-c>比啶 -4-基]苯基]-3-[3-(三氟曱基）苯基]脲， 〇 3-氯-2-[6-[ (2-氣-4-氟苯基）硫基]-2-侧氧基-3, 4-二氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-1(2H)-基]苄醯胺， 3, 5-二氯_4-[6-[(2, 4-二氟苯基）硫基]-2-側氧基 -3,4-二氳吡啶并[3,2-(1]嘧啶-1(211)-基]苄醯胺， 3, 5-二氯-4- [ 6-[ (2, 4-二氟苯基）硫基]-2-侧氧基 -3,4-二氫吡啶并[3,2-(1]嘧啶-1(21〇-基]-[[2-(二 曱基胺基）乙基]苄醯胺， @ 2-氯-N-(3-氯-4-[2-[(4-氟苯基）硫基]-6-侧氧基 -7, 8-二氫-6H-嘧啶并[1，6-b]嗒畊-5-基]苯基）乙醯 胺， N-(3-氯-4-[2-[(4-氟苯基）硫基]-6-侧氧基-7, 8-二 氫-6H-嘧啶并[l，6-b]嗒哄-5-基]苯基）乙醯胺， ^[-(3-氣-4-[2-[(4-氟苯基）硫基]-6-侧氧基-7,8-二 氣-6H-响咬并[1，6_b]β荅卩井-5-基]苯基）-2-嗎琳-4-基 乙醯胺， ^(4-[2-[(3，4，5-二甲氧基苯基）胺基]-1，3-本并1% 628 321327 201010977 β坐-7-基]苯基）乙醯胺， 1^-(3-[2-[(3,4,5-三甲氧基苯基）胺基]-1，3-苯并噚 唑-7-基]苯基）乙醯胺， Ν-(2-胺基-4-[2-[(3,4, 5-三甲氧基苯基）胺基]_1，3-苯并噚唑-7-基]苯基）曱醯胺， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]-2-[(2, 4~二甲基苄基）硫基] -5-甲基-Ν-苯基-3, 7-二氫[1，2, 4]三唑并[!，5_3]嘧 咬-6-叛醯胺，
    L(3S)-3-( 节基胺基）-3, 4-二氫-2H-喷啤_5_基] -2-甲氧基-N，N-二曱基吡啶-3-羧醯胺， 5-[ (3S)-3-d 基胺基）-3, 4_二氫—2H，$ -2-甲氧基-N-甲基吡咬-3-幾醯胺， 5-[ (3S)-3-(二苄基胺基）—3, 4_二氫 _2H__院唏 _5_美 2-甲氧基-N-甲基π比咬_3一竣酿胺，以及 N 一（641 - [(4-甲基苯基）磺醯基]_1Η一吡咯 吡啶-4-基]吡啶-2-基）乙醯胺^ ， 2· 種下式（Π表示之化合物或其鹽：
    Α 表示-C0NRa-或-NRaC〇-， 321327 629 201010977 尺3表示氫原子或取代基， B表示氫原子或取代基， 或者，當A為-C0NRa-時，Ra& B可與鄰近氮原子一起 形成可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 環Cy 1表示可具有一個或多個除了 -A-B所示基團外之 取代基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有選自下列之一個或多個取代基之六 .員環： 〇 鹵原子， 氰基， 經基， 可具有一個或多個取代基之烴-氧基， 可具有一個或多個取代基之鏈烴基（除了經五員 雜環基取代之曱基外）， 可具有一個或多個取代基之雜環基， 0 可具有一個或多個取代基之胺基， 醯基，以及 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員或六員環； X 表示 Cm伸烷基、-Y-、Y-CH2-、或-CH2-Y-; Y 表示_0_、_NRb_、或-S(0)m-; Rb表示氫原子或取代基； m表示0至2之整數；以及 環Cy4表示可具有一個或多個取代基（除了可具有一個 630 321327 201010977 或多個取代基之胺磺醯基外）之六員芳香環； 限制條件為排除下列者： 下式表示之化合物：
    式中， ° RlP表示烷基或環烷基烷基； R及R各獨立地表示烧基或環烧基，或與鄰近碳原子 —起表示任何飽和之三員至六員碳環或雜環（其中，烷 基、環烷基、碳環或雜環係飽和或不飽和），以及 R4P表示可經取代之芳基或可經取代之雜芳基， 7 [4-(乙酿基胺基）苯基]_2_(苄硫基）一5_曱基_|^_苯 基-3’ 7-二氫[1，2, 4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺， © 7~[4一（乙醯基胺基）苯基]-2-[(4-氯苯甲基）硫基]-ν- Ο, 4-二甲 基苯基）一5- 甲基-3, 7-二氫 [1， 2, 4]三唑并 [1，5-a]嘧啶-6-羧醯胺， 7 [4-（乙酿基胺基）苯基]_2一（苄硫基）一n 一（2_曱氧基 苯基）-5-甲基-3,7-二氫[1，2,4]三唑并[u-a]嘧啶 -6-鲮醯胺， 7-[4-(乙醯基胺基）苯基]_2-[(2, 4-二曱基苄基）硫基] (4-甲氧基苯基）-5-曱基_3,7_二氫ujj]三唑并 [l，5-a]°密β定-6-缓醯胺， 631 321327 201010977 7-[4-（乙醯基胺基）苯基]-2-(苄硫基）-N-(2, 4-二甲 基苯基）-5-曱基-3, 7-二氫[1，2, 4]三唑并[1，5-a]w密 啶-6-羧醯胺，以及 N~(3-(2-((4-氯-2-曱氧基-6-曱基苯基）胺基卜甲 基-1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，環Cyl 係苯環或吼唆環。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，環cy2 ® 係可具有選自下列之一個或多個取代基之六員環：鹵 原子、可具有一個或多個取代基之燒基、及可具有一 個或多個取代基之烷氧基。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，環Cy3 係可具有選自下列之一個或多個取代基之五員或六員 環：自原子、可具有一個或多個取代基之烷基、及可 具有一個或多個取代基之烷氧基。 ® 6.如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，環Cy4 係可具有一個或多個取代基（除了可具有一個或多個 取代基之胺磺醯基外）之苯環或吼啶環。 7.如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，化學 式（I)係下列者：
    321327 632 201010977 8.如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，化學 式（I)係下列者：
    環Cy 1係苯環或σ比咬環； 環Cy2係可具有選自下列之一個或多個取代基之 〇 六員環：鹵原子、可具有一個或多個取代基之烷基、 及可具有一個或多個取代基之烷氧基； 環Cy3係可具有選自下列之一個或多個取代基之 五員或六員環：鹵原子、可具有一個或多個取代基之 烷基、及可具有一個或多個取代基之烷氧基；以及 環Cy4係可具有一個或多個取代基之苯環或吼啶 環。 q 9.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，化學 式（la)係下列者：
    A 表示-C0NRa-或-NRaC0-， Ra表示氳原子或烷基取代基 B表示 633 321327 201010977 1) 氳原子， 2) 可具有選自下列之一個或多個取代基之Ch烷 基： a) 氰基， b) 經基， C) Cl-6烧氧基’ d) C6-H芳氧基， e) 胺曱醯基，以及 〇 f)可經一個或兩個選自Cl-6燒基、Ce-丨4芳基、 Cw烷基羰基之取代基取代之胺基， g) 可經胺基（其可經一個或兩個Ci-6烷基取代） 取代之C6-14芳基， h) 可經選自Cm烷基及側氧基之取代基取代 之五員或六員雜環， i ) Cl-6烧硫基， Φ j) Ch烷基亞磺醯基，以及 k) Cl-6貌基續酿基’ 3) 可經羥基取代之C3-6環烷基， 4) 可經五員或六員雜環取代之C6-u芳基，或 5) 可經鹵原子取代之五員至十員雜環， 或者，當A為-C0NRa-時，Ra及B可與鄰近氮原子一起 形成可具有選自羥基、Ch烷基及胺甲醯基之一個或多 個取代基之含氮六員雜環； 環Cyl表示苯環或°比啶環，其各可具有選自鹵原子及 634 321327 201010977 Ch烷基之一個或多個取代基； 環Cy2表示可具有選自鹵原子及Ci-6烧氧基之一個或多 個取代基之苯環或吼啶環； 環Cy3表示可具有選自下列之一個或多個取代基之五 員或六員環： 1 )Cl-6烧基 2) 側氧基及 3) 鹵原子； Ο X 表示-CH2---CH2-CH2---CH(CH3)---NH---CH(OH)-、 -CH2-0---C(CH3)(0H)-、或-0-;以及 環Cy4表示： 1) 可具有選自下列之一個或多個取代基之苯環： a) 鹵原子， b) 可經鹵化或經基化之Cl-6烧基， C) Cl-6烧氧基， & d)可經一個或兩個Ch烷基取代之胺基，以 及 e)烧基續酿基’ 2) 可具有選自下列之一個或多個取代基之吡啶 環： a) 可經鹵化之Cw烷基，以及 b) 烷氧基， 3) 可具有選自下列之一個或多個取代基之吡啶酮 環： 635 321327 201010977 a) 鹵原子，以及 b) 可經鹵化之Cl-6烧基。 10.如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，化學 式（I)係下列者：
    〇 A 表示-C0NRa-或-NRaC〇-; Ra表示氫原子或烷基取代基； B表示 1) 氳原子， 2) 可具有選自下列之一個或多個取代基之Cl-6烷 基： a)氰基， Ob)羥基， C) Cl-6烧氧基， d)C6-u芳氧基， e)胺曱醯基，以及 f )可經一個或兩個選自Cl-6烧基、C6-14芳基、 Ci-6烷基羰基之取代基取代之胺基， g)可經胺基（其可經一個或兩個CH烷基取代） 取代之C6-14芳基’ h)可經選自Ch烷基及侧氧基之取代基取代 636 321327 201010977 之五員或六員雜環， i ) Cl-6烧硫基， j) Ci-6烷基亞磺醯基，以及 k) Cl-6烧基續酿基， 3) 可經羥基取代之C3-6環烷基， 4) 可經五員或六員雜環基取代之C6-14芳基，或 5) 可經函原子取代之五員至十員雜環基， 或者，當A為-C0NRa-時，Ra& B可與鄰近氮原子一起 Ο 形成可具有選自羥基、Ch烷基、及胺曱醯基之一個或 多個取代基之含氮六員雜環基； 環Cyl表示苯環或吼啶環； 環Cy2表示可具有選自鹵原子及G-6烷氧基之一個或多 個取代基之苯環或吼啶環； 環Cy3表示可具有選自Ch烷基及側氧基之一個或多個 取代基之五員或六員雜環基； X表示Ci-2伸烧基、-NH_、或;以及 環Cy4表示可具有選自鹵原子、可經鹵化之Ch烷基、 及Cu烷氧基之一個或多個取代基之苯環。 11.如申請專利範圍第9項之化合物或其鹽，其中，該化 學式（la)係化學式（II):
    637 321327 201010977 A 係-C0NRa， Ra係氫原子、或Ch烷基， B係 1) 氫原子， 2) 可具有選自下列之一個或多個取代基之C!-6烷 基： a) 氰基， b) 經基， 〇 C) Cl-6烧氧基’ d) 胺甲醯基， e) 可具有一個或兩個選自Cl-6烧基、C6-14芳 基、及Cl-6烧基叛基之取代基之胺基’ f) Ci-6烷基亞磺醯基， 環Cyl係苯環或吼啶環， 環Cy2係可具有選自鹵原子及〇6烷氧基之一個或多個 0 取代基之苯環或°比啶環， 環Cy3係可具有選自Cm烷基及側氧基之一個或多個取 代基之五員雜環， X係Ch伸烷基、或-0-， 環Cy4係可具有選自下列之一個或多個取代基之苯環： 1) 鹵原子， 2) 可經鹵化之Cw烷基， 3) Ch烷氧基，以及 4) Cl-6烧基續酿基。 638 321327 201010977 12.如中請專利範圍第10項之化合物或其鹽，其中，該化 學式（I)係化學式（II):
    A 係-C0NRa ， 1^係氩原子、或Cw烷基， Ο B係下列者： 1) 氫原子， 2) 可具有選自下列之一個或多個取代基之Ch烷 基： a) 氰基， b) 經基， C) Cl-6烧氧基， ❹ d)胺曱醢基， e) 可具有一個或兩個選自Cl-6烧基、C6-14芳 基、及Ci-6烷基-羰基之取代基之胺基， f) G-6烷基亞磺醯基， 環Cy 1係苯環或π比唆環， 環Cy2係可具有選自鹵原子及匕^烷氧基之一個或多個 取代基之苯環或°比啶環， 環Cy3係可具有選自Ch烷基及側氧基之一個或多個取 代基之五員雜環， 639 321327 201010977 X係Cl-2伸烧基或_0_ ’ 環Cy4係可具有選自下列之一個或多個取代基之苯環: 1) 鹵原子， 2) 可經鹵化之C〗-6烷基，以及 3) Cl-6烷氧基。 13.如申請專利範圍第12項之化合物或其鹽，其中，該化 學式（II)之下式表示之部分骨架（skeleton):
    €>
    係選自下列之稠合環：
    14.如申請專利範圍第12項之化合物或其鹽，其中，該化 學式（II)之下式表示之部分骨架： 640 321327 201010977
    係選自下列之铜合環：
    學式⑴）之下 ’該化
    係選自下列之稠合環：
    16.如申請專利範圍第1〇項之化合物或其鹽其中 學式（I)係化學式（ΠΙ): 該化
    A 係-C0NRa， (III) Ra係氫原子， 321327 641 201010977 β 個或多個取代基之Cl_6烷基： 係可具有選自下列之一 a) 氰基，以及 b) 羥基， 環Cyl係苯環， 化學式（III)之下絲示之部分骨架：
    其中，R1係氫原子、或（^_6烷基， X係Cl-2伸燒基， 環c y 4係經可經鹵化之c卜6烷基所取代之笨严 Ο 17. 一種化合物，其係N-(2-羥基乙基。一 基）苯甲基]-卜苯并吱嚷-4—基]节酿胺或其睡七氟甲 18. —種化合物，其係卜（2_羥基乙基。 基）苯P基;1-1-苯并呋喃-4-基]苄醯胺。3 (三氟甲 ^一種化合物，其係3_[2—(3_氯一4一氟笨甲基 -4-基]-N-(2-氰基乙基）苄醯胺或其鹽。土 m〜呷唑 20. —種化合物，其係[(2_氰基乙基）—3、丨1〜 (三氟甲基）苯甲基]-1H-苯并咪唑__4〜发、甲基〜2、[3、 鹽。 匐节_胺或其 321327 642 201010977 21. —種化合物，其係N-(2-甲氧基乙基）—3ο甲基_2一 [3-(三氟甲基）苯氧基]-1H-苯并咪哇_4__基]苄醯胺或 其鹽。 一 22. —種化合物，其係3-[2-[[3-(三氟甲基）笨氧基]甲基] -1-苯并噻吩-7-基]苄醯胺或其鹽。 23· —種化合物，其係3-[2-[[3-(三氟曱基）笨氧基]甲基] -1-苯弁α塞吩-7-基]节酿胺。 24. —種化合物，其係ν-(2-羥基乙基甲基_2_[3一 〇 (三氟曱基）苯甲基]-卜苯并噻吩-7-基]苄醯胺或其 鹽0 25. —種化合物，其係Ν_(2-羥基乙基）_3一[3_甲基_2_[3_ (二氟甲基）苯甲基]-1-苯并嗟吩-7-基]苄酿胺。 26. —種化合物，其係ν一（2-羥基乙基）_2_{2—[3_(三氟甲 基）本曱基]-1-苯并嘆吩-7-基}啦π定_4-敌醯胺或其 睡0 JBL· 〇 27. —種化合物，其係Ν_(2_胺基-2-側氧基乙基）_3_[4_氟 -2-[3-(二氣甲基）苯甲基]—1 —笨并嗟吩一 7_基]苄酿胺 或其鹽。 28. —種化合物，其係Ν_(2_胺基_2_側氧基乙基）_3_[4_ 氟-2-[3-(三氟曱基）苯曱基]―卜苯并噻吩_7_基]苄醢 胺。 29. —種化合物，其係Ν_(2_胺基_2_側氧基乙基）_3_[2一 [3-(三氟曱基）苯曱基彳一丨，3_苯并噻唑_4_基]苄醯胺 或其鹽。 643 321327 201010977 30. —種化合物，其係3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）_卜苯并噻 吩-7-基]-N-[2-(卜曱基乙氧基）乙基]苄醯胺或其鹽。 31. —種化合物，其係3-[2-(3-氯-5-氟苯曱基）-1_苯并噻 吩-7-基]-N-[2-(l-甲基乙氧基）乙基]苄醯胺。 32. —種申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其鹽之 33.—種醫藥劑’包括：申請專利範圍第1項或第2項之 化合物或其鹽，或申請專利範圍第32項之前藥。 34·如申請專利範圍第33項之醫藥劑，其係GpR52活化劑。 35. 如申請專利範圍第34項之醫藥劑，其係精神分裂症之 預防劑或治療劑。 36. —種GPR52活化劑，包括式（h)表示之化合物或其鹽或 其前藥：
    式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC0-， ^表示氫原子或取代基，
    β表示氳原子或取代基， 或者， 形成可： 321327 644 201010977 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之 碳原子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代 基之五員或六員環； 環Cy 1表示可具有一個或多個除了 -A-B所示基團外之 取代基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有選自下列之一個或多個取代基之六 員環： 鹵原子，
    氰基， 經基， 可具有一個或多個取代基之烴-氧基， 可具有一個或多個取代基之鏈烴基， 可具有一個或多個取代基之雜環基， 可具有一個或多個取代基之胺基， 醯基，以及 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員或六員環； X表示可經羥基取代之Ci-2伸烷基、-Y-、Y-CH2-、或 -CH2-Y-； Y 表示-0---NRb-、或-S(0)m-; Rb表示氫原子或取代基； m表示0至2之整數；以及 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 限制條件為排除 645 321327 201010977 N-(3-(2-((4-氣-2-曱氧基-6-曱基苯基）胺基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 37. 如申請專利範圍第36項之GPR52活化劑，其係精神分 裂症之預防劑或治療劑。 38. —種活化GPR52之方法，包括對目標對象投予有效量 之下式（I。）之化合物或其鹽或其前藥：
    式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC〇-， Ra表示氫原子或取代基， B表示氫原子或取代基， 或者，當A為-C0NRa-時，1^及B可與鄰近氮原子一起 形成可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之 碳原子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代 基之五員或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了-A-B所示基團外之 取代基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有選自下列之一個或多個取代基之六 員環： 646 321327 201010977 鹵原子， 氰基， 羥基， 可具有一個或多個取代基之烴-氧基， 可具有一個或多個取代基之鏈烴基， 可具有一個或多個取代基之雜環基， 可具有一個或多個取代基之胺基， 醯基，以及 〇 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員環或六員 環； X表示可經羥基取代之Ci-2伸烷基、-Y-、Y-CH2-、或 -CH2-Y-； Y 表示-0---NRb-、或-S(0)f ; 妒表示氫原子或取代基； ^ m表示0至2之整數；以及 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 限制條件為排除： N-(3-(2-((4-氯-2-曱氧基-6-曱基苯基）胺基）-1-曱 基-1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 39. —種治療或預防精神分裂症之方法，包括對目標對象 投予有效量之下式（10之化合物或其鹽或其前藥： 647 321327 201010977
    A 表示-C0NRa-或-NRaC0-， 以表示氫原子或取代基，
    ❿ B表示氫原子或取代基， 或者，當A為-C0NRa-時，Ra& B可與鄰近氮原子一起 形成可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之 碳原子的鄰近碳原手，以形成可具有一個或多個取代 基之五員或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了 -A-B所示基團外之 取代基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有選自下列之一個或多個取代基之六 員環： 鹵原子， 氰基， 羥基， 可具有一個或多個取代基之烴-氧基， 可具有一個或多個取代基之鏈烴基， 可具有一個或多個取代基之雜環基， 648 321327 201010977 可具有一個或多個取代基之胺基， 醯基，以及 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員環或六員 環； X表示可經經基取代之Ci-2伸烧基、-Y-、Y-CH2-、或 -CH2-Y-； Y 表示-0---NRb-、或-S(0)m-; Ο 妒表示氫原子或取代基； m表示0至2之整數；以及 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 限制條件為排除： N-(3-(2-((4_氯-2-曱氧基-6-曱基苯基）胺基）-1-曱 基-1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 ◎ 40. —種下式（1〇)表示之化合物或其鹽或其前藥之用途，係 用於製造GPR52活化劑：
    式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC0-， Ra表示氫原子或取代基， 649 321327 201010977 B表示氫原子或取代基， 或者，當A為-C0NRa-時，Ra及B可與鄰近氮原子一起 形成可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之 碳原子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代 基之五員或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了-A-B所示基團外之 取代基之六員芳香環； 〇 環Cy2表示可具有選自下列之一個或多個取代基之六 員環= 鹵原子， 氰基， 經基， 可具有一個或多個取代基之烴-氧基， 可具有一個或多個取代基之鏈烴基， 0 可具有一個或多個取代基之雜環基， 可具有一個或多假取代基之胺基， 醯基，以及 ' 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員環或六員 %， X表示可經羥基取代之Ch伸烷基、-Y-、Y-CH2-、或 -CH2-Y-； Y 表不-0-、-NRb_、或-S(0)m_ ; 650 321327 201010977 ^表示氫原子或取代基； m表示0至2之整數；以及 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 限制條件為排除： N-(3-(2-((4-氯-2-曱氧基-6-曱基苯基）胺基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 41. 一種下式（10表示之化合物或其鹽或其前藥之用途，係 用於製造精神分裂症之預防劑或治療劑，
    式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC〇-， Ra表示氫原子或取代基， B表示氫原子或取代基， 或者，當A為-C0NRa-時，1^及B可與鄰近氮原子一起 形成可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之 碳原子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代 基之五員或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了-A-B所示基團外之 取代基之六員芳香環； 651 321327 201010977 環Cy2表示可具有選自下列之一個或多個取代基之六 員環= 鹵原子， 氰基’ 羥基， 可具有一個或多個取代基之烴-氧基， 可具有一個或多個取代基之鏈烴基， 可具有一個或多個取代基之雜環基， 〇 可具有一個或多個取代基之胺基， 醯基，以及 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員環或六員 環； X表不可經經基取代之Ci-2伸烧基、-Y-、Y-CHz-、或 -CH2-Y~ I Q Y 表示-0---NRb-、或-s(0)m-; Rb表示氫原子或取代基； m表示0至2之整數；以及 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 限制條件為排除： N-(3-(2-((4-氯-2-甲氧基-6-曱基苯基）胺基）-1-曱 基-1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 42. —種下式（1〇)表示之化合物或其鹽或其前藥之用途，係* 用於活化GPR52: 652 321327 201010977 A—B
    式中， A 表示-C0NRa-或-NRaC0-， 1^表示氫原子或取代基，
    B表示氫原子或取代基， 或者，當A為-C0NRa-時，Ra& B可與鄰近氮原子一起 形成可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之 碳原子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代 基之五員或六員環； 環Cyl表示可具有一個或多個除了-A-B所示基團外之 取代基之六員芳香環； 環Cy2表示可具有選自下列之一個或多個取代基之六 員環： 鹵原子， 氰基， 經基， 可具有一個或多個取代基之烴-氧基， 可具有一個或多個取代基之鏈烴基， 可具有一個或多個取代基之雜環基， 653 321327 201010977 可具有一個或多個取代基之胺基， 醯基，以及 可經酯化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員環或六員 環； X表示可經經基取代之Ci-2伸烧基、-Y-、Y-CH2-、或 -CH2-Y-； Y 表示-0---NRb-、或-SCO%-; Ο 妒表示氫原子或取代基； m表示0至2之整數；以及 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 限制條件為排除： N-(3-(2-((4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基）胺基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 43. —種下式（I。）表示之化合物或其鹽或其前藥之用途，係 λ 用於治療或預防精神分裂症：
    式中， Α 表示-C0NRa-或-NRaC〇-， Ra表示氫原子或取代基， 654 321327 201010977 B表示氫原子或取代基， 或者，當A為-C0NRa-時，^及B可與鄰近氮原子一起 形成可具有一個或多個取代基之含氮雜環基； 又或者，當A為-C0NRa-時，B可鍵結到附接在-A-B之 碳原子的鄰近碳原子，以形成可具有一個或多個取代 基之五貝或六貝壤， 環Cy 1表示可具有一個或多個除了 -A-B所示基團外之 取代基之六員芳香環； 〇 環Cy2表示可具有選自下列之一個或多個取代基之六 員環·· 鹵原子， 氰基， 經基， 可具有一個或多個取代基之烴-氧基， 可具有一個或多個取代基之鏈烴基， 0 可具有一個或多個取代基之雜環基， 可具有一個或多個取代基之胺基， 醯基，以及 可經醋化之羧基； 環Cy3表示可具有一個或多個取代基之五員環或六員 環； X表示可經經基取代之Ci-2伸烧基、-Y-、Y-CH2-、或 -CH2-Y-； Y 表示-0---NRb-、或-S(0)m-; 655 321327 201010977 以表示氫原子或取代基； m表示0至2之整數；以及 環Cy4表示可具有一個或多個取代基之六員芳香環； 限制條件為排除： N-(3-(2-((4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基）胺基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-7-基）苯基）乙醯胺）。 〇 ❹ 656 321327 201010977 四、指定代表圖：本案無圖式。 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ❹ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4 321327
TW098126896A 2008-08-12 2009-08-11 Amide compound TW201010977A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008208260 2008-08-12
JP2009129582 2009-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201010977A true TW201010977A (en) 2010-03-16

Family

ID=41198602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098126896A TW201010977A (en) 2008-08-12 2009-08-11 Amide compound

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20100041891A1 (zh)
EP (1) EP2323978A1 (zh)
JP (1) JP2011530483A (zh)
AR (1) AR073010A1 (zh)
TW (1) TW201010977A (zh)
UY (1) UY32045A (zh)
WO (1) WO2010018874A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104311479A (zh) * 2014-09-15 2015-01-28 西华大学 3,5-二碘-4-羟基吡啶的合成

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI370820B (en) * 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
US20110009421A1 (en) * 2008-02-27 2011-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compound having 6-membered aromatic ring
WO2009157196A1 (ja) * 2008-06-25 2009-12-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
AU2011211410B2 (en) * 2009-02-13 2013-01-31 Fovea Pharmaceuticals Sa [1,2,4] triazolo [1,5-A] pyridines as kinase inhibitors
SG173610A1 (en) * 2009-02-13 2011-09-29 Fovea Pharmaceuticals Sa [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pyridines as kinase inhibitors
AU2010254806C1 (en) 2009-06-05 2016-07-07 Cephalon, Inc. Preparation and uses of 1,2,4-triazolo [1,5a] pyridine derivatives
WO2011078360A1 (ja) 2009-12-24 2011-06-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
EP2530078A1 (en) 2010-01-27 2012-12-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazole derivative
WO2012020738A1 (ja) * 2010-08-09 2012-02-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2012035421A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
GB201106750D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
JP6030640B2 (ja) * 2011-05-18 2016-11-24 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー アリールチオアセトアミド誘導体をベースとする殺虫化合物
WO2013126283A1 (en) 2012-02-20 2013-08-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
EP2832725A4 (en) 2012-03-29 2015-11-25 Takeda Pharmaceutical AROMATIC RING CONNECTION
WO2014031784A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
US9546162B2 (en) * 2013-09-27 2017-01-17 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
PT3057964T (pt) 2013-10-14 2020-02-25 Eisai R&D Man Co Ltd Compostos de quinolina seletivamente substituídos
JP6483666B2 (ja) 2013-10-14 2019-03-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的に置換されたキノリン化合物
DK3180335T3 (da) 2014-08-11 2021-08-09 Angion Biomedica Corp Cytokrom-p450-inhibitorer og anvendelser deraf
WO2016109492A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Angion Biomedica Corp Methods and agents for treating disease
BR112017022987A2 (pt) 2015-04-29 2018-07-24 Arena Pharm Inc 1-heteroaril-indolina-4-carboxamidas como moduladores de gpr52 úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios relacionados com os mesmos
CN107709311B (zh) * 2015-07-14 2020-09-25 豪夫迈·罗氏有限公司 2-苯基-6-咪唑基-吡啶-4-甲酰胺衍生物及其作为eaat3抑制剂的用途
EP3454945B1 (en) * 2016-05-12 2022-01-19 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
WO2018237349A1 (en) * 2017-06-23 2018-12-27 University Of Washington TYPE 1 METHIONYL-ARNT SYNTHASEASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
EP3693360B1 (en) 2017-10-06 2023-12-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
EP3908278A4 (en) 2019-01-11 2022-09-28 Naegis Pharmaceuticals Inc. LEUCOTRIENE SYNTHESIS INHIBITORS
CN111646889B (zh) * 2020-04-29 2023-01-31 兰州大学 药物活性分子gc-24和呋格雷酸的绿色合成方法
WO2024091541A1 (en) * 2022-10-26 2024-05-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Compounds and compositions as gpr52 modulators
WO2024091538A1 (en) * 2022-10-26 2024-05-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Compounds and compositions as gpr52 modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
CA2550435A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
TWI370820B (en) * 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
GB0719803D0 (en) * 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
US20110009421A1 (en) * 2008-02-27 2011-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compound having 6-membered aromatic ring
WO2009157196A1 (ja) * 2008-06-25 2009-12-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104311479A (zh) * 2014-09-15 2015-01-28 西华大学 3,5-二碘-4-羟基吡啶的合成
CN104311479B (zh) * 2014-09-15 2016-06-15 西华大学 3,5-二碘-4-羟基吡啶的合成

Also Published As

Publication number Publication date
UY32045A (es) 2010-03-26
US20100041891A1 (en) 2010-02-18
JP2011530483A (ja) 2011-12-22
AR073010A1 (es) 2010-10-06
EP2323978A1 (en) 2011-05-25
WO2010018874A1 (en) 2010-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201010977A (en) Amide compound
JP6528957B2 (ja) Ｔｒｋ阻害化合物
JP6266521B2 (ja) ウイルス複製阻害剤
TWI558710B (zh) 具有鋅連接部位的磷酸肌醇３－激酶抑制劑
TWI457333B (zh) 嗒酮化合物
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
JP7074903B2 (ja) イミダゾピリダジン化合物
KR102260403B1 (ko) 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도
WO2007069565A1 (ja) 二環式複素環化合物
CN101365454A (zh) 用于治疗与血管生成有关的过度增殖性病症和疾病的取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物
TW201124395A (en) Therapeutic compounds and related methods of use
WO2006088246A1 (ja) Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
TW201242951A (en) Bicyclic compound
TW200829589A (en) Compound for inhibiting mitotic progression
TW201307284A (zh) 脂肪酸醯胺水解酶（ｆａａｈ）抑制劑
TW201217362A (en) Heteroaryls and uses thereof
TW201213324A (en) Fused heterocyclic compounds
CN101563337A (zh) 吲哚化合物
US20230014137A1 (en) Compound having lysophosphatidic acid receptor agonist activity and pharmaceutical use thereof
TWI298999B (en) Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical
CN114702488A (zh) 稠环酰胺类化合物，其药物组合物、制备方法和应用