TW201010974A - Cycloalkyl amine derivatives - Google Patents

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Shinji Marumoto
Toyoki Nishimata
Masayuki Ebisawa
Yusuke Asoh
Yasuo Fukushima
Mikio Kato
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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201010974 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有優異鈣感知受體（Calcium sensing receptor，CaSR)之活性化作用的新穎環烷基胺衍生物。 【先前技術】 副甲狀腺荷爾蒙（Parathyroid hormone，PTH)係由副 甲狀腺分泌的84個胺基酸殘基而成的多胜肽荷爾蒙，具有 ’ 保持血中鈣濃度之恒常性的作用。 血中PTH之上昇係經由自骨到血中之鈣溶出促進作 g 用、腎小管之鈣再吸收促進作用等而使血中之鈣濃度上昇。 血中PTH濃度與血中鈣濃度有密接的關係，血中鈣濃度之降 低會促進PTH自副甲狀腺分泌，血中鈣濃度之上昇會抑制 . PTH自副甲狀腺分泌。經由如此之回饋系統，將血中之鈣濃 -度嚴密地控制於一定範圍內。感知此血中鈣濃度變者一般認 爲主要是存在於副甲狀腺之細胞膜上的鈣感知受體 (Calcium sensing receptor，CaSR)。
CaSR爲7次膜貫通型之G蛋白質共軛型受體之一，已 ❹ 知副甲狀腺細胞之CaSR —旦經由細胞外鈣而被活性化，會 使細胞內鈣濃度上昇，而使PTH分泌降低。 已知二次性副甲狀腺機能亢進症好發於腎臟功能不全 * 患者，伴隨腎臟機能之降低，持續地亢進PTH分泌。一般認 . 爲二次性副甲狀腺機能亢進症會使血中PTH與鈣濃度之平 衡崩解，成爲伴隨腎性骨營養不良（renal osteodystrophy) 或心血管系之石灰化的動脈硬化、心肌梗塞等之原因。 201010974 作爲向來之二次性副甲狀腺機能亢進症之治療藥，主要 以維生素D製劑爲中心。維生素D製劑之投與，雖抑制PTH 自副甲狀腺分泌，但因促進自腸道之鈣吸收’而有血中鈣濃 度上昇之牽掛，投與量受限制。因此，有無法充分發揮治療 . 效果的問題。 另一方面，CaSR活性化（激動）藥作用於副甲狀腺之 CaSR而提高對血中鈣的受體之感受性，而抑制PTH自副甲 狀腺分泌，具有二次性降低血中鈣濃度的作用機制。因此， Ο 可期待未引起血中鈣濃度上昇而降低血中PTH。因此，具有
CaSR活性化（激動）作用的藥劑被期待作爲副甲狀腺機能 亢進症、腎性骨營養不良、高鈣血症等之治療藥。 * 近年，開發作爲CaSR活性化（激動）藥的西那卡塞 (cinacalcet)(例如，參照專利文獻1)作爲新穎副甲狀腺 機能亢進症治療藥被使用於臨床場合。然而，由於西那卡塞 於有效性或安全性上有問題，故冀望強力且安全性高的 CaSR活性化（激動）藥之創造（參照非專利文獻1、專利文 ® 獻1及專利文獻2)。又，已揭示具有CaSR活性化（激動） 作用的芳基烷基胺化合物（專利文獻3 )，但與本發明之化合 物構造不同。 先前技術文獻 ' 專利文獻 專利文獻1 國際公開第94/1 8959號小冊 專利文獻2 國際公開第9 6/ 12697號小冊 專利文獻3 國際公開第2005/115975號小冊 201010974 專利文獻4 國際公開第2009/065406號小冊 非專利文獻 非專利文獻 1 N. Nagano, Pharmacol. Ther.，2006，Mar, 109(3) , 339-365 【發明內容】 發明之槪要 發明欲解決的課題 _ 現在已知的CaSR活性化（激動）藥於有效性或安全性 方面並無可滿足者，殷切冀望於有效性及安全性優異的 _
CaSR活性化（激動）藥。 解決課題之手段 本發明者們以具有優異CaSR活性化（激動）作用及優 - 異代謝安定性、安全性等的二次性副甲狀腺機能亢進症治療 — 藥之獲得爲目標進行各種合成檢討。結果發現具有優異 CaSR活性化（激動）作用，且具有經口吸收性、代謝安定 性、水溶性、安全性等優異資質之具有一般式（1)的新穎 環烷基胺衍生物，遂而完成本發明。 . 本發明提供顯示優異CaSR活性化（激動）作用之一般 式（1)所代表之新穎環烷基胺衍生物或其藥理上可容許的 鹽及含有此等之醫藥。 ^ 即，本發明提供： - (1)下述之一般式（1)所代表之化合物或其藥理上可 容許的鹽， 201010974
〔式中，一般式（η中之部分構造
表示苯基或萘基；
Rla及Rlb表示相同或相異之氫原子、鹵素基、C1〜C6 烷基或C1-C6烷氧基； R2a及R2b表示相同或相異之氫原子、鹵素基、C1〜C6 烷基、鹵C1〜C6烷基、羥基或C1~C6烷氧基； A表示單鍵、氧原子、-NR3-基、-NR3C( = Ο )-基、-NR3-S (〇) 2-基或- S(O) n-基（其中，R3表示氫原子、Cl〜C4烷 基或C1~C4酿基，η表示0、1或2); Β表示單鍵、C1〜C4烷二基或C3〜C4環烷二基； Ζ表示羧基或四唑基（惟，Ζ爲羧基之場合，Β不爲單 鍵）； m表示1~3之整數〕； (2) 如（1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其 中1113及尺11)爲相同或相異之氫原子、鹵素基或C1〜C4烷基； (3) 如（1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其 中Rla及Rlb爲相同或相異之氫原子或鹵素基； 201010974 (4) 如（1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其 中Rla爲鹵素基，Rlb爲氫原子或鹵素基； (5) 如（1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其 中Rla爲鹵素基，Rlb爲氫原子； (6) 如（1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其 中Rla爲氟基，Rlb爲氫原子； (7) 如（1) ~(6)中任一項記載之化合物或其藥理上 可容許的鹽，其中一般式（1)中之部分構造
爲萘基； (8)如（1) ~(6)中任一項記載之化合物或其藥理上 可容許的鹽，其中一般式（1)中之部分構造
❿ 爲蔡-1 -基； (9)如（1)中記載之化合物或其藥理上可容許的鹽 其中一般式（1)中之部分構造
爲4-氟萘-1-基； 201010974 (10) 如（1) ~(9)中任一項記載之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R2a及R2b爲相同或相異之氫原子 '鹵 素基、C1~C4烷基、三氟甲基或C1~C4烷氧基； (11) 如（1) ~(9)中任一項記載之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中尺2!1及R2b爲相同或相異之氫原子、鹵 素基或C1~C4烷基； (12) 如（1) ~(11)中任一項記載之化合物或其藥理 上可容許的鹽’其中A爲單鍵、氧原子或·ΝΚ·3ς： ( = 0 )-基 參 （其中，R3表示氫原子）； (13) 如（1)〜（11)中任一項記載之化合物或其藥理 上可容許的鹽’其中Α爲單鍵或氧原子； * (14)如（1)〜（11)中任一項記載之化合物或其藥理 ' 上可容許的鹽’其中A爲-NR3-基或-S ( Ο ) „-基（其中，R3 表示氫原子、C1-C4烷基或C1〜C4醯基，η表示0、1或2); (15)如（1)〜（I4)中任一項記載之化合物或其藥理 • 上可容許的鹽，其中Β爲單鍵或C1-C4烷二基； 〇 (16)如（1)〜（14)中任一項記載之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中Β爲單鍵、亞甲基或丙-2,2-二基； (17)如（1)〜（16)中任一項記載之化合物或其藥理 * 上可容許的鹽’其中Ζ爲羧基； * (18)如（1) ~(17)中任一項記載之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中一般式（1)中之m爲2; (19)下述之一般式（l-a-2)所代表之化合物或其藥理 上可容許的鹽’ 201010974
(l-a-2) 〔式中，Rla、Rlb、R2a、R2b、A及B表示與（〖）相同 者；（惟，B不爲單鍵）〕； (20)下述之一般式（i_a_2a)所代表之化合物或其藥 理上可容許的鹽，
HO B
(l-a-2a ) 〔式中’ Rla、Rlb、R2a、R2b、A及B表示與（1 )相同 者；（惟，B不爲單鍵）〕； (21) 如（20)中記載之化合物或其藥理上可容許的鹽， 其中爲一般式（l-a-2a)之部分構造的伸苯基爲m-或p-配位； (22) 如（19)〜（21)中任一項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中Rla及Rlb爲相同或相異之氫原子、 鹵素基或C1-C4烷基； (23) 如（19) ~ (21)中任一項記載之化合物或其藥 -10 201010974 理上可容許的鹽’其中Rla& Rlb爲相同或相異之氫原子或 鹵素基； (24)如（19)〜（21)中任一項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中Rla爲鹵素基； . (25)如（19)〜（21)中任一項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中Rla爲鹵素基； (26)如（19)〜（21)中任一項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中尺18爲氟基，Rlb爲氫原子； φ (27)如（I9)〜（21)中任一項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中一般式（l-a-2 )或（l-a-2a)中之部 分構造
© ( 28 )如（19 )〜（27 )中任一項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中112!1及R2b爲相同或相異之氫原子、 鹵素基、C1~C4烷基、三氟甲基或C1~C4烷氧基； (29 )如（19 )〜（27 )中任一項記載之化合物或其藥 • 理上可容許的鹽，其中R2a及R2b爲相同或相異之氫原子、 鹵素基或C1-C4烷基； (30)如（19)〜（29)中任一項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中A爲單鍵、氧原子或_NR3C ( == 0) 201010974 基（其中，R3表示氫原子）； (31) 如（19)〜（29)中任一項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中A爲單鍵或氧原子； (32) 如（19) ~(29)中任一項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽’其中A爲·1^3·基或·S(〇)基（其中’ R3表示氫原子、C1-C4烷基或C1〜C4醯基，η表示〇、1或 2 )； " (33) 如（19) ~(32)中任一項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中Β爲C1〜C4烷二基； g (34) 如（19) ~(32)中任一項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中B爲亞甲基或丙-2,2-二基； (35) —種選自下述之化合物或其藥理上可容許的鹽： N-〔（1R) _丨-(萘·卜基）乙基〕-3·〔3-(2Η-四唑-5- 基）苯基〕環戊烷胺、 Ν-〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕-3-〔 4- ( 2Η-四唑-5-基）苯基〕環戊烷胺、 N-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 @ 基〕苄醯基丨甘胺酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基丨環戊基 〕苯基}乙酸、 ’ {4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 - 〕苯基}乙酸、 3-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯基}丙酸、 -12- 201010974 {4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯氧基}乙酸、 2 -甲基-2- {4-〔3- {〔（1R) -1-(察-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}丙酸、 _ {3-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯氧基}乙酸、 2 -甲基-2- { 3 -〔 3- {〔（ 1R) -1-(蔡-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}丙酸、 φ {2-氟-4-〔3-{〔（11〇-1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(5-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(3-氯苯基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯氧基}乙酸、 Φ {4-〔3-{〔（lR)-l-(6-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 { 4- ( 3- { [ ( 1R) -1-(4，6-二氟萘-1-基）乙基〕胺基} ' 環戊基〕苯氧基}乙酸、 ' {3-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基丨乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}乙酸、 -13- 201010974 1〔（11〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕-3-〔4-(211-四唑 -5-基）苯基〕環戊烷胺、 3 - { 4-〔 3 - {〔（ 1R) -1- ( 4 -氣蔡-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}丙酸、 2-{4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸、 { 2 -甲基-4-〔3- {〔（1R) -1-(蔡-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}乙酸、 N-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 ^ 基〕苯基}甘胺酸、 N-{4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯基}甘胺酸、 ({4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯基}硫）乙酸、 ({4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}硫）乙酸、 N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕-3-〔4-(2H-四唑-5- φ 基甲氧基）苯基〕環戊烷胺，及 N-〔（1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕-3-〔4-(2Η-四唑 -5-基甲氧基）苯基〕環戊烷胺； ’ (36) —種選自下述之化合物或其藥理上可容許的鹽： · N-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苄醯基}甘胺酸、 { 3- [ 3- {[( 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 -14- 201010974 〕苯基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯基}乙酸、 3-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 ..基〕苯基}丙酸、 { 4-〔 3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯氧基}乙酸、 2- 甲基-2-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基} φ 環戊基〕苯氧基}丙酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（11〇-1-(4,6-二氟萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}乙酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 ® 戊基〕苯基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}乙酸、 * 3- {4-〔3-{〔（lR)-l-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 ' 戊基〕苯基}丙酸、 2-{4-〔3-{〔（ 1R) -1-(4 -氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸，及 ({4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 -15- 201010974 戊基〕苯基r硫）乙酸； (37) —種選自下述之化合物或其藥理上可容許的鹽： { 4·〔 3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1_基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 {3-〔3-{〔（11〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基丨乙酸、 (4_〔 3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-ΐ_基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}乙酸、 3_丨4-〔 3_ {〔（ 1R) ( 4_氟萘」-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯棊}丙酸、 2~"-〔3_{〔（1R) -i-H·氟萘_丨_基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基} _2-甲基丙酸，及 ({4-〔3_{〔（1r) -^(仁氟萘_丨基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}硫）乙酸； (38) —種醫藥，其含有（1) ~(37)中任一項記載之 化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分； (39) —種鈣感知受體激動藥，其含有（1)〜中 φ 項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分； (4〇)—種鈣感知受體活性化藥，其含有（！）〜（37) 中任〜項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分； * (41) —種副甲狀腺機能亢進症之治療藥，其含有（1) - 〜（3 7 h 1+1 中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有 效成分； (42) —種二次性副甲狀腺機能亢進症之治療藥，其含 -16- 201010974 有（1) ~( 37)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的 鹽爲有效成分； (43) —種原發性副甲狀腺機能亢進症之治療藥，其含 有（1) ~( 37)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的 . 鹽爲有效成分； (44) 一種腎性骨營養不良之治療藥，其含有（1)〜（37) 中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分； (45) —種高鈣血症之治療藥，其含有（1) ~(37)中 〇 任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分； (46) —種醫藥組成物，其含有（1)〜（37)中任一項 記載之化合物或其藥理上可容許的鹽及藥理上可容許的載 劑； (47 )—種副甲狀腺機能亢進症、二次性副甲狀腺機能 亢進症、原發性副甲狀腺機能亢進症、腎性骨營養不良或高 鈣血症之治療方法，其係經由投與含有（1) ~(37)中任一 項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分之醫藥 ® 組成物。 發明之效果 本發明之一般式（1)所代表之新穎環烷基胺衍生物具 有優異的CaSR活性化（激動）作用，且顯示高經口吸收性、 • 血漿中濃度及血中滞留性，顯示優異的藥理作用。又，本發 明之一般式（1)之化合物於體內分布、血中滯留性等之體 內動態上爲優異，對腎臓、肝臓等臓器的安全性亦高。 因此’本發明之一般式（1)所代表之新穎環烷基胺衍 -17- 201010974 生物作爲醫藥爲有用的，尤其作爲副甲狀腺機能亢進症、腎 性骨營養不良或高鈣血症等之治療藥爲有用的。 【實施方式】 實施發明用之形態 以下說明本說明書中之取代基。 (ο「鹵素基」意指氟基、氯基、溴基，以氟基及氯基 較佳。 _ (2)「C1〜C4烷基」意指碳數1〜4個之直鏈或分枝鏈烷 基，例如，可列舉甲基、乙基、η-丙基、異丙基、η-丁基、 _ 異丁基、第三丁基等。「C1~C 6烷基」意指碳數1〜6個之直 鏈或分枝鏈烷基，除前述「C卜C4烷基」之例示外，可列舉 η-戊基、η-己基等。作爲「C1~C4烷基」及「C1〜C6烷基」， 以甲基、乙基、η-丙基、異丙基、η-丁基及第三丁基爲較佳； 甲基及乙基爲更佳》 (3 )「C1-C4烷氧基」意指由前述「C1-C4烷基」形成 的C1〜C4烷基氧基，例如，表示甲氧基、乙氧基、η-丙氧基、 異丙氧基、η-丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等之碳數卜4 Q 個之直鏈或分枝鏈烷氧基。「C1〜C6烷氧基」意指由前述 「C1〜C6烷基」形成的C1-C6烷基氧基，除前述「ci〜C4 烷氧基」之例示外，可列舉η-戊基氧基、η·己基氧基等。作 · 爲「C1〜C4烷氧基」及「C1〜C6烷氧基」，以甲氧基、乙氧 . 基、η-丙氧基、異丙氧基、η-丁氧基及第三丁氧基爲較佳： 甲氧基及乙氧基爲更佳。 (4)「鹵C1~C6烷基」意指上述之「C1~C6烷基」以 -18- 201010974 1〜5個相同或相異的鹵素基取代的基，例如，可列舉氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2，2,2-三氟 乙基、五氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、5-氟戊基、6-氟己 基等，以二氟甲基、三氟甲基爲較佳。 . (5 )「C1~C4醯基」意指例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、 丁醯基，乙醯基爲較佳。 (6) 「C1~C3烷二基」意指由碳數1〜3個之直鏈或分枝 鏈烷基形成的二價基，例如’可列舉亞甲基、伸乙基、丙-1，3- O 二基、丙·1，2-二基、丙-1，1-二基、丙-2,2-二基。「Cl 〜C4 烷 二基」意指由碳數1〜4個之直鏈或分枝鏈烷基形成的二價 基，除前述「C1-C3烷二基」之例示外，可列舉丁 -1,4-二基、 丁-1，3-二基、丁 ·1，2·二基、丁-1,1-二基、丁-2,2·二基、丁 -2,3-二基。作爲「C1〜C3烷二基」及「C1-C4烷二基」’以 亞甲基、伸乙基及丙-2,2 -二基爲較佳，亞甲基及丙-2,2 -二基 爲更佳。 (7) 「C3~C4環烷二基」意指由碳數3~4之飽和環狀烴 ® 基形成的二價基，例如，可列舉環丙-l，l-二基、環丙-1，2- 二基、環丁 _1，1_ 一基、環丁 -1，2_ —* 基、環丁 _1，3_ —基。作 爲「C3〜C4環院一基」，以環丙-1，1- —基及環丁 _1，1-—基較 佳。 • 以了，詳細說明一般式（1)之化合物。 -19- (1) (1)201010974
一般式（1)中之部分構造
表示苯基或萘基，萘基爲較佳，萘-1-基爲特佳。 一般式（1)中之1113及Rlb表示相同或相異之氫原子、 鹵素基、C1~C6烷基或C1-C6烷氧基。 作爲Rla& Rlb，以氫原子、鹵素基、甲基及乙基爲較 佳；氫原子、鹵素基爲更佳。111!1及Rlb爲相同或相異之氫 原子、鹵素基、或C1〜C4烷基者較佳，Rla及Rlb爲相同或 相異之氫原子或鹵素基者更佳。再者，Rla爲鹵素基，Rlb 爲氫原子或鹵素基者較佳，Rla爲鹵素基，Rlb爲氫原子者更 佳，Rla爲氟基，Rlb爲氫原子者更佳。 一般式（1 )中之部分構造
爲4·氟萘-1-基者較佳。 一般式（1 )中之R2a及R2b表示相同或相異之氫原子、 鹵素基、C1~C6烷基、鹵C1〜C6烷基、羥基或C1~C6烷氧 201010974 基。作爲R2a及R2b之較佳基，例如，可列舉氫原子、鹵素 基、C1〜C4烷基、三氟甲基、C1〜C4烷氧基等；氫原子、鹵 素基及C1〜C4烷基爲較佳，氫原子及鹵素基爲更佳。 —般式（1)中之A表示單鍵、氧原子、-NR3·基、-NR3C . (=〇) ·基、-nr3-s (Ο) 2-基或- S(〇) n-基（其中，r3 表 不氫原子、C1~C4院基或Cl〜C4醯基，η表示〇、1或2)。 作爲Α以單鍵、氧原子、-NR3-基、-NR3C ( = 0)-基及 -S(O) n-基（其中，R3表示氫原子或C1〜C4烷基，η表示 Φ 0)爲較佳；單鍵、氧原子、-NR3-基、-NR3C(=〇) ·基及 -S(O) n-基（其中，R3表示氫原子，η表示0)爲更佳，單 鍵、氧原子及-NR3C ( = Ο )-基（其中，R3表示氫原子）又 更佳。 作爲A，以單鍵及氧原子爲特佳。 —般式（1)中之B表示單鍵、C1~C4烷二基或C3~C4 環烷二基。作爲B，以單鍵及Cl ~C4烷二基爲較佳；單鍵、 亞甲基及丙-2,2-二基爲更佳。 ❹ 一般式（1)中之Z表示羧基或四唑基（惟，Z爲羧基 之場合，B不爲單鍵）。Z以羧基爲較佳。 一般式（1)中之m表示1~3之整數；m爲2較佳。 作爲一般式（1)之化合物，可列舉下述之一般式 ' (1-a-l )、（ l-a-2)、（ l-b-Ι )及（l-b-2 )所代表之化合物爲 較佳化合物： -21- 201010974
R2a及R2b表示與前述相同
者）〇 再者，作爲一般式（1)之化合物，可列舉下述之一般 式（1-a-la)、（ l-a-2a)、（ Ι-b-la)及（l-b-2a)所代表之化 合物爲較佳化合物：
(式中，A、B、Rla、Rlb、1123及1121)表示與前述相同 者）。 又，上述之一般式（l-a-la)、（ l-a-2a)、（ Ι-b-la)及 -22- 201010974 (l-b-2a)之部分構造表示左側之伸苯基爲m-或p-配位之下 述之（m-A)、（p-A)、（m-B)及（ρ·Β)爲較佳：
Η Ν、義 °、 y~^
HO (m-A ) (p-A )
π
N H
(ln-B ) ( p-B ) (式中，A、B、R2a及R2b表示與前述相同者）； 下述之（m-A-syn)、（ p-A-syn)、（ m-B-syn)及（p-B-syn) 所代表之化合物爲更佳=
(p-A-syn ) (m-A-syn )
(p-B-syn HU 述之 ~般式（l-a-l)、（ l-a-2)、（ l-b-l)、（ l-b-2)、 (l-a-la)、（ l_a-2a)、（ l-b_la)、（ l-b_2a)、（ m_A)、（ p-A) (m-B)、（ p-B)、（ m-A-syn)、（ p-A-syn)、（ m-B-syn)及 -23- 201010974 (p-B-syn)中，A、B、Rla、Rlb、R2a 及 R2b 之較佳態樣與 一般式（1 )中A、B、Rla、Rlb、R2a及R2b之較佳態樣相同。 一般式（l-a-2)、（ l-b-2)、（ l-a-2a)及（l-b-2a)之部分構 造
爲4-氟萘-1-基較佳。 ~*般式（l-a-l)、（ l-a-2)、（ l-a-la)、（ l-a-2a)、（m-A)、 (p-A ) ' ( m-A- syn )及（p-A-syn)中，B 不爲單鍵。 作爲一般式（1 )之較佳化合物，可列舉選自下述之化 合物或其藥理上可容許的鹽： N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕-3-〔3-(2H-四唑- 5- 基）苯基〕環戊烷胺、 N- ( ( 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕，3-〔4-(211-四唑-5- 基）苯基〕環戊烷胺、 N-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苄醯基}甘胺酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯基}乙酸、 3-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 -24- 201010974 基〕苯基}丙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯氧基}乙酸、 2 -甲基-2- { 4-〔 3 - {〔（ 1R) -1-(蔡-1-基）乙基〕胺基} . 環戊基〕苯氧基}丙酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯氧基}乙酸、 2-甲基-2-{3-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基} φ 環戊基〕苯氧基}丙酸、 {2-氟-4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 { 4- [ 3- { ( ( 1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(5-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(3-氯苯基）乙基〕胺基}環戊基 β 〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（1尺）-1-(6-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 { 4- [ 3- { [ ( 1R) -1-(4，6-二氟萘-1-基）乙基〕胺基} ' 環戊基〕苯氧基}乙酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}乙酸、 { 4- [ 3- { C ( 1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 -25- 201010974 戊基〕苯基}乙酸、 N-〔（1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕-3-〔4-(2H-四唑 -5 -基）苯基〕環戊烷胺、 3-{4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}丙酸、 . 2-{4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸、 {2-甲基 _4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基） 環戊基〕苯氧基}乙酸、 © N-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯基}甘胺酸、 >^-{4-〔3-{〔（1尺）-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯基}甘胺酸、 ({4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯基}硫）乙酸、 ({ 4-〔 3- {〔（ 1R) -1- (4-氟萘-1_基）乙基〕胺基丨環 戊基〕苯基}硫）乙酸、 ® N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕-3-〔4-(2H-四唑- 5-基甲氧基）苯基〕環戊烷胺，及 N-〔（1R) -1·(4-氟萘-1-基）乙基〕-3-〔4-(2H-四唑 -5-基甲氧基）苯基〕環戊烷胺。 ’ 又，作爲一般式（1 )之較佳上述化合物之其他態樣’ 可列舉選自下述之表1-1至表I-3的化合物或其藥理上可容 許的鹽，但不限於此等化合物。 -26- 201010974
-27- 201010974 表1-2
Cl
9 HO
(1 - R )
HO
(1 — X)
(1 - S )
(1 - U )
HO (1 - W)
HO
(1 - Y )
-28- 201010974 表1-3
作爲一般式（η之更佳化合物之具體例，可列舉選自 ® 下述之化合物或其藥理上可容許的鹽： Ν- { 4-〔 3 - {〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苄醯基}甘胺酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯基}乙酸、 { 4- [ 3- { ( ( 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯基}乙酸、 3-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 ❹ 基〕苯基}丙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 . 〕苯氧基}乙酸、 2-甲基-2-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}丙酸、 { 3- [ 3- { ( ( 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 -29- 201010974 戊基〕苯氧基}乙酸、 { 4- [ 3- {(( 1R) -1-(4,6 - _•氣蔡-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}乙酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}乙酸、 < {4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}乙酸、 3-{4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}丙酸、 2-{4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸，及 ({4-〔3-{〔（1尺）-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}硫）乙酸。 又，作爲一般式（1 )之更佳的上述化合物以外的態樣， 可列舉選自下述之表2的化合物或其藥理上可容許的鹽，但 不限於此等化合物。 -30- 201010974 表2
作爲一般式（1 )之更佳化合物之具體例，可列舉選自 -31- 201010974 下述化合物或其藥理上可容許的鹽： {4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 { 3-〔 3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}乙酸、 { 4-〔 3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙基〕胺基丨環 戊基〕苯基}乙酸、 3-{ 4-〔 3-{〔（ 1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}丙酸、 @ 2-{4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-卜基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸，及 ({4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}硫）乙酸。 作爲一般式（1 )之較佳化合物之具體例，可列舉選自 下述之表3-1至表3-3的化合物或其藥理上可容許的鹽，但 不限於此等之化合物。 ❿ -32- 201010974
-33- 201010974 表3-2 (1 - N - A ) hO (1 - 0 - A) (1 - P - A ) (1 - Q - A ) HO (1 一 R — A ) (1 - S - A) (1 - T - A) (1 - U - A) (1 - V - A ) (1 - W - A ) (1 — X - A ) :>>€KrV^ (1 — Y - A ) -34- 201010974 表3-3
φ 又，作爲一般式（1 )之再更佳化合物之具體例，可列 舉選自下述之表4的化合物或其藥理上可容許的鹽’但不限 於此等化合物。
-35- 201010974 表4
-36- 201010974 又，作爲一般式（η之化合物之例示，可列舉選自下 述之表5的化合物或其藥理上可容許的鹽，但不限於此等化 合物。 表5
❷
以下，說明本發明之環烷基胺衍生物之製造方法，但此 方法並未以任何方式限定。 本發明之下述一般式（1)所代表之環烷基胺衍生物（1) 可以下述之〔圖解1〕所示方法製造： -37- 201010974
(式中，Ar、Λ、B、Z、Rla、Rlb、R2a、R2b 及 m 表示 與前述相同者）。 [國解1 ]
(式中，P表示氫原子或第三丁氧基羰基等之保護基； Q R10 表示 C1~C6 烷基；Ar、A、B、Rla、Rlb、R2a、1121)及 m 表示與前述相同者）。 Z爲羧基之式（1)之化合物（1-a)(其中，B不爲單鍵） -可經由將C1~C6烷基酯體化合物（7a)、（ 13)、（ 17)、（20)、 . (24)或（30)水解，接著於P爲第三丁氧基羰基（Boc基） 之場合，可以酸處理作去保護而製造。又，Z爲四唑基’ A 及B爲單鍵之式（1)之化合物（丨-b)，可經由將爲氰基體 的化合物（10)四唑化，接著於p爲Boc基之場合’可以酸 -38- 201010974 處理作去保護而製造。 水解以鹼水解較佳。作爲水解之溶劑’只要爲通常之水 解反應所使用者即可，未特別限定’例如，可列舉甲醇、乙 醇、η-丙醇、異丙醇、η-丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊醇、 . 二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖劑等之醇類；二 乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、丨，4·二噚烷、二甲氧基乙 烷、二乙二醇二甲基醚等醚類；水；或水與上述有機溶劑之 混合溶劑，以甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、水；或此等 〇 之混合溶劑爲較佳。 作爲水解所使用的鹼’例如’可列舉碳酸鋰、碳酸鈉、 碳酸鉀等之鹼金屬碳酸鹽類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化 鉀等之鹼金屬氫氧化物類；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、第三 丁醇鉀等之金屬烷氧化物類；氨水、濃氨-甲醇等之氨類， 以氫氧化鈉、氫氧化鉀爲較佳。作爲反應溫度，通常於 0~100°C進行，〇〜60°c爲較佳，20~60°C之範圍爲更佳。 作爲四唑化反應，依據將氰基變換爲四唑基的公知反 ® 應，由爲腈衍生物的化合物（10)可製造四唑衍生物化合物 (1 -b )。例如，於作爲溶劑之N，N-二甲基甲醯胺等醯胺溶劑 中，經由將化合物（1 0 )，以疊氮化鋁或疊氮化銨，例如於 室溫〜溶劑之沸點的範圍之溫度下，較佳爲80~120°C之範圍 ' 處理，可獲得四唑體化合物（Ι-b)。上述反應所使用的疊氮 化鋁或叠氮化銨’可依據公知之方法，經由將疊氮化鈉等之 疊氮化鹼金屬鹽’以氯化鋁、或氯化銨、吡啶鹽酸鹽等4級 銨鹽處理可容易地調製。 -39- 201010974 作爲Boc基之去保護，例如可參考Protective Groups in
Organic Synthesis( T.W.Green and P.G.M.Wuts> John Wiley &
Sons, Inc.，New York，1991)等之總論書記載的文獻，作爲 使用的酸，以鹽酸爲較佳。 〔圖解1〕中之化合物（7a)可如〔圖解2〕所示製造。
(式中，X1表示鹵素基或三氟甲烷磺醯基氧基等之脫離 基；Ar、B、Rla、Rlb、R2a、R2b、R1G及m表示與前述相同 者；惟，其中B不爲單鍵）。 將爲苄基衍生物的化合物（4a)催化還原而製造爲苯酚 衍生物的化合物（5)，化合物（5)於鹼存在下使用化合物 (6)而烷基化製造化合物（7)，化合物（7)於還原劑之存 在下與胺體（8)縮合，經還原的胺化反應，可製造化合物 (7a) 〇 作爲將爲苄基氧基衍生物的化合物（4a)催化還原而除 去苄基，製造爲苯酚衍生物的化合物（5)的參考文獻，例 如’可參考 Protective Groups in Organic Synthesis -40- 201010974 (T.W.Green and P.G.M.Wuts, John Wiley & Son s, Inc., New York，1991)等之總論書記載的文獻。 烷基化反應以使用作爲苯酚衍生物之烷基化所廣泛使 用的方法爲宜，作爲烷基化反應之烷基化劑所用的化合物 . (6)可以市售或公知方法製造。 作爲還原的胺基化反應，例如，可列舉經由氰基氫化硼 鈉、三乙醯氧基氫化硼鈉、氫化硼鈉等之氫化硼金屬鹽還 原；鈀碳、白金、雷尼鎳（raneynickel)等之金屬觸媒存在下 φ 之催化氫化等；經由氫化硼金屬鹽之還原爲較佳。作爲反應 溶劑，只要未阻释反應，某程度溶解出發物質者即可，未特 別限定，例如，可列舉甲醇、乙醇 '異丙醇等之醇類；苯、 甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 氯苯、二氯苯等之鹵素化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、第 三丁基甲基醚，四氫呋喃等之醚類，醇類、鹵素化烴類爲較 佳’甲醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷爲更佳。又，反應溶劑 中，亦可添加乙酸、丙酸等之有機酸。作爲反應溫度，通常 ® 可於〇〜50°C之範圍下實施，0~30°C爲較佳。反應時間通常 爲10分鐘〜24小時。 又，化合物（7a)亦可以下述之〔圖解2a〕所示方法製 造。 -41 - 201010974 〔圖解2a〕
(式中，Ar、Rla、Rlb、R2a、R2b及m表示與前述相同 者；惟，其中B不爲單鍵）。 化合物（4a)與作爲胺體的化合物（8)，以與〔圖解2 〕之化合物（7a)之製造同樣的反應條件進行還原的胺基化 反應而製造化合物（7c)，接著化合物（7c)之苄基以還原 反應除去而製造爲苯酚衍生物的化合物（7d)，化合物（7d)
以與〔圖解2〕所示反應條件同樣地烷基化，可製造化合物 (7a)» Q 上述〔圖解1〕之爲氰基體的化合物（10)可如〔圖解 3〕所示製造。 〔圖解3〕 -42 - 201010974
(式中，B〇c表示第三丁氧基羰基；X1表示鹵素基、三 氟甲烷磺醯基氧基等之脫離基；Ar、Rla、Rlb、R2a、R2b& m表示與前述相同者）。 將爲酮體的化合物（4b)與爲胺體的化合物（8)依據 〔圖解2〕所示化合物（7a)之製造方法變換爲化合物（7e)， 將化合物（7e) Boc化而製造化合物（7f)’將化合物（7f) 氰基化，可製造化合物（10)。 作爲Boc化之反應條件之參考文獻，例如，可列舉 Protective Groups in Organic Synthesis ( T.W.Green and P.G.M.Wut s, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 )等， 較佳可列舉以三光氣-第三丁醇處理的方法、與二（第三丁 基）二碳酸酯處理的方法。 作爲氰基化之參考文獻，例如，可列舉T.Desmond等人 之方法〔Synth.Comm.1994，24，887-890.〕。 〔圖解1〕中之化合物（13)可如〔圖解4〕所示製造。 -43- 201010974
(式中，Boc表示第三丁氧基羰基；Rlla& Rllb 表示相 的 同或相異之氫原子、甲基或乙基，Rlla&尺111)與肚楚^ 此等結合
R R- 〇 碳原子一體化爲環丙烷環或環丁烷環；Ar、R11 R2b、R1()、m及X1表示與前述相同者）。 將化合物（7f)於金屬觸媒存在下與化合物（12)作@ 合反應可製造化合物（13)。 作爲化合物（7f)與化合物（12)之金屬觸媒之存在下 的偶合反應，可參考Hartwig等人之方法〔 J. Am.Chem.Soc.2002, 1 24，1 2 5 5 7- 1 2565〕等 ° 上述〔圖解1〕之化合物（17)可如〔圖解5〕所示製 造 -44 - 201010974 〔圖解5〕
(式中，Boc表示第三丁氧基羰基；R12表示Cl〜C6烷 基；Ar、Rla、Rlb、R2a、R2b、R10及m表示與前述相同者）。 將爲氰基體的化合物（10)以金屬氫化物還原而製造化 合物（14)，將化合物（14)以Horner-Emmons反應，變換 爲α，β-不飽和酯體的化合物（16)，將化合物（16)催化氫 化可製造化合物（1 7 )。 作爲金屬氫化物，以氫化二異丁基鋁爲較佳。
Horner- Emmon s反應可列舉Mary anoff等人之方法〔 Chem. Rev. 1 9 89, 89, 863-927〕等爲參考文獻，將爲醛衍生物 的化合物（14)於不活性溶劑中、鹼存在下，與爲磷酸酯衍 生物的化合物（15)處理而製造化合物（I6)。 作爲爲磷酸酯衍生物的化合物（15)，以膦酸基乙酸三 乙酯爲較佳。作爲反應溶劑，只要未阻礙反應，某程度溶解 出發物質者即可，未特別限定，可列舉苯、甲苯、二甲苯等 之芳香族烴類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯等 之鹵素化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、第三丁基甲基醚、 -45- 201010974 四氫呋喃等之醚類；乙腈、異丙腈等之腈類；甲醯胺、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙酸胺、六甲基偶磷基三醯胺等 之醯胺類；二甲基亞颯、環丁碾等之亞碾類，醚類較佳，四 氫呋喃更佳。 作爲上述反應所使用的鹼，只要爲通常反應所使用者即 可，未特別限定，例如，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等 之鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等之鹼 金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之鹼金屬氫化 物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等之鹼金 ® 屬氫氧化物類：氟化鈉、氟化鉀等之鹼金屬氟化物類等之無 機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、 甲醇鋰等之鹼金屬烷氧化物類；甲基嗎福啉、三乙基胺、 三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、Ν-甲基哌啶、4-吡咯啶吡啶、甲基吡啶、4- ( Ν，Ν-二甲基胺基） 吡啶、2,6-二（第三丁基）-4-甲基吡啶、Ν，Ν-二甲基苯胺、 Ν，Ν-二乙基苯胺、1，4-二氮雜雙環〔4.3.0〕辛烷（DABCO)、 1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕-7-十一碳烯（DBU)、1，5-二氮雜 〇 雙環〔4.3.0〕-5-壬烯（DBN)等之有機胺類；或丁基鋰、 鋰二異丙基醯胺、鋰雙（三甲基矽烷基）醯胺等之有機金屬 鹼類，以齡金屜烷氧化物類、鹼金屬氫化物類爲較佳，氫化 鈉、氫化鉀爲更佳。反應溫度依原料化合物、所用之試藥、 溶劑之種類等而異，通常爲-20〜l〇〇°C，0~60°C爲較佳， 20〜60 °C爲更佳。反應時間通常爲10分鐘~24小時，1〜24小 時爲較佳。 -46- 201010974 自化合物（16)製造化合物（17)的催化氫化反應，於 不活性溶劑中、金屬觸媒存在下進行。作爲反應溶劑，未特 別限定，例如，甲醇、乙醇、異丙醇等之醇類；二乙基醚、 二異丙基醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、1，4-二噚烷等之 醚類；苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；己烷、環己烷等 之脂肪族烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等之酯類，以醇類爲較 佳。
作爲金屬觸媒，只要爲通常之接觸還原反應所使用者即 可，未特別限定，例如，可列舉鈀碳、鈀黑、氧化白金、白 金黑、铑-氧化鋁、三苯基膦-氯化铑（Wilkinson錯合物）、 鈀-硫酸鋇、雷尼鎳，鈀碳爲較佳。 作爲氫壓，通常爲1~10氣壓。作爲反應溫度，可於 〇~5 0°C實施，於0~3 0°C之範圍爲較佳。作爲反應時間，通 常爲10分鐘〜24小時，1~12小時爲較佳。 〔圖解1〕之化合物（20)可如〔圖解6〕所示製造。
〔圖解6〕
(式中，R13表示氫原子或C1-C6烷基；Ar、B、Rla、 -47- 201010974
Rib、R2a、R2b、r3、r1Q、m及χ1表示與前述相同者；惟， 其中Β不爲單鍵）。 將化合物（7e)於過渡金屬觸媒存在下，以一氧化碳氣 流下處理的羧化作用反應製造化合物（18a)，將化合物（18a) 經鹼水解而製造爲羧酸衍生物的化合物（18)，將化合物（18) 與鹵素化試藥處理而變換爲酸鹵素化物後，與胺衍生物化合 物（19)縮合，可製造化合物（20)。 竣化作用反應可列舉Thompson等人之總論〔
Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon ： Oxford, 1991， ^ V〇l.3，1 0 1 5- 1 043〕記載之引用文獻作爲參考文獻，依據此 等文獻記載之反應條件可製造化合物（18〇。作爲自化合物 (18a)製造爲羧酸衍生物的化合物（18)的鹸水解，可依 據〔圖解1〕之化合物（Ι-a)製造之條件。 作爲變換爲酸鹵素化物的齒素化試藥，可列舉氯化草 醯、氯化亞硫醯、氯化磷醯等，氯化草醯、氯化亞硫醯等爲 較佳。作爲溶劑，只要於本反應爲不活性者即可，未特別限 定，例如，可列舉二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、❹ 氯苯、二氯苯等之鹵素化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四 氫呋喃、1，4-二噚烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等 之醚類’二氯甲烷、四氫呋喃爲較佳。又，爲了加速鹵素化 反應，可添加觸媒量Ν,Ν -二甲基甲醯胺。 上述之縮合使用鹼爲較佳，作爲鹼，例如，可列舉三乙 基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、Ν-甲基嗎福啉、吡啶、 4- ( Ν，Ν-二甲基胺基）吡啶（DMAP )、4-吡咯啶吡啶、Ν，Ν- -48- 201010974 二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬 -5-烯（DBN)、1,4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷（DABCO)、1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一 -7-烯（DBU)等之有機鹸類，三 乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4- ( N，N-二甲基胺基）吡 啶爲較佳，三乙基胺、耻啶爲更佳。縮合之反應溫度通常於 -2 0~6 0°C進行，-20〜30°C爲較佳。縮合反應之時間爲10分 鐘〜24小時之範圍，30分鐘〜6小時之範圍爲較佳。 〔圖解1〕之化合物（24)可如〔圖解7〕所示製造》 φ 〔圖解7〕
(式中，Ar、B、Rla、Rlb、R2a、R2b、R10、m 及 X1 表 示與前述相同；惟，其中B不爲單鍵）。 將化合物（21)與爲胺體的化合物（8)以與〔圖解2 〕之化合物（7a)之製造同樣的反應條件進行還原的胺基化 反應而製造化合物（22)，接著將化合物（22)之硝基以還 原反應製造爲苯胺衍生物的化合物（23)，將化合物（23) 以與〔圖解2〕所示反應條件同樣地烷基化，可製造化合物 -49- 201010974 (24 )。 〔圖解1〕之化合物（30)可如〔圖解8〕所示製造。 〔圖解8〕
(式中，Ar、B、Rla、Rlb、R2a、R2b、R1。、m 及 X1 表 示與前述相同者；惟，其中B不爲單鍵）。 將化合物（25 )以與〔圖解2〕所示反應條件同樣地作 烷基化而製造化合物（26)，經由與化合物（27)之鈴木偶 合反應而製造化合物（28)，接著經由將烯酮部位還原而製 造酮體（29)，胺體化合物（8)以與〔圖解2〕之化合物（7a) 之製造同樣之反應條件進行還原的胺基化反應可製造化合 物（30 )。 作爲鈴木偶合反應，可列舉〔Chem.Rev.1 995, 95， 2457_2483〕等作爲參考文獻，反應可依據上述文獻及文獻 -50- 201010974 中之引用文獻進行。 製造化合物（29)的還原反應’可以與〔圖解5〕之化 合物（17)之製造同樣之反應條件進行。又，本反應經由依 據記載於 D.W.C.MacMillan 等人之方法〔J.Am.Chem.Soc， 2006，128，12662-12663〕之方法，可製造光學活性體。 〔圖解2〕及〔圖解2a〕中之爲苄基氧基衍生物的化合 物（4a)、〔圖解3〕中之X1爲鹵素基或三氟甲院擴酶基氧基 的化合物（4b)、及〔圖解7〕之爲硝基衍生物的化合物（21)’ ❹ 可如下述之〔圖解9〕所示製造。 〔圖解
(式中，X2表示鹵素基、苄基氧基或硝基；R2a、R2b 及m表示與前述相同者 將α，β·不飽和酮體（2)，以X2爲鹵素基、苄基氧基或 硝基之爲苯基硼酸衍生物的化合物（3)與U4-加成反應’ 可製造化合物（朴-1 )。 將X2爲苄基氧基的化合物（415-1)以如〔圖解2〕所示’ -51- 201010974 作接觸還原，可製造爲苯酚衍生物的化合物（5)。又，爲三 氟甲烷磺醯基氧基衍生物的化合物（4b-2 )，可將爲苯酚衍 生物的化合物（5)作三氟甲烷磺醯基化而製造。 1，4-加成反應，爲於溶劑中、過渡金屬觸媒之存在下， 將α，β-不飽和酮體（2)與爲苯基硼酸衍生物的化合物（3) 製造化合物（4b-l )者。 作爲化合物（2)與化合物（3)之金屬觸媒之存在下之 ’ 1，4-加成反應，可參考林等人之方法〔〗.八111.(：1^111.8〇(^，2 002， 124，5052-5058.〕等。 _ 作爲反應之溶劑，可列舉苯、甲苯、二甲苯等之芳香族 烴類；二氯甲烷、1，2·二氯乙烷、氯苯、二氯苯等之鹵素化 烴類；二乙基醚、二異丙基醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃 等之醚類；丙酮、2-丁酮等之酮類；乙腈、異丙腈等之腈類； 甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、六甲基偶 磷基三醯胺等之醯胺類；二甲基亞碾、環丁碾等之亞颯類； 及水；或水與上述有機溶劑之混合溶劑，以1,4-二噚烷、水； 或此等之混合溶劑爲較佳。 ⑩ 作爲過渡金屬觸媒，可列舉乙醯基丙酮根雙（伸乙基） 铑（I )、〔 Rh ( cod) Cl ) 2、〔 Rh ( cod) ( MeCN ) 2〕BF4、〔 Rh(nbd) 2〕BF4等之铑觸媒；乙酸鈀、雙亞苄基丙酮鈀、 參二亞苄基丙酮二鈀等之鈀觸媒，铑觸媒爲較佳。又，經由 添加BIN AP等之磷化合物，可促進反應產率及不對稱誘起 之效率。再者，經由添加三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙 基胺等之有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋等之金屬碳酸 -52- 201010974 鹽亦可促進反應。作爲反應溫度，依原料化合物、過渡金屬 觸媒、溶劑之種類等而異，但通常於〇〜150 °c之範圍進行， 2 0~100°C爲較佳。作爲反應時間，依反應溫度、原料化合物、 反應試藥或使用的溶劑種類而異，於10分鐘~24小時之範 圍，通常於30分鐘〜12小時結束。 以上述之〔圖解1〕~〔圖解9〕製造的化合物及中間體 化合物，反應終了後，依常法，自反應混合物單離純化。例 如，將反應混合物適宜中和，或於不溶物存在的場合，經過 〇 濾除去後，將反應液以乙酸乙酯、氯仿等之與水不會混和的 有機溶劑提取，提取液以水等洗淨後，含有目的化合物的有 機層以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉等乾燥，經由餾除溶劑而獲 得目的化合物。 如此製造的化合物視必要以常法，例如，再結晶、再沉 澱或通常之有機化合物之分離純化所慣用的方法，例如，使 用矽膠、氧化鋁、鎂-矽膠系之Florisil等之載體的吸附管柱 層析、使用 Sephadex LH-20( Pharmacia 公司製）、Amberlite © 又八0-11(11〇11111&11(11^&8公司製）、〇1&1〇1111?-20(三菱化學 公司製）等之載體的分配管柱層析、離子交換層析或經由矽 膠或烷基化矽膠的順相-逆相管柱層析，較適合者可經由各 種高性能液體層析（HPLC )分離、純化。 ' 又，目的化合物或中間體爲立體異構物等之異構物之混 合物的場合，可適宜地使用光學活性管柱等的中壓分取層 析、HPLC等分離純化。 又，本發明化合物（1)或製造之中間體具有不對稱碳 -53- 201010974 的場合存有光學異構物。此等光學異構物經由與適切的鹽再 結晶的分別再結晶（鹽分割）或管柱層析等之常法，可將各 別的異構物單離、純化。作爲自外消旋體分割光學異構物的 方法之參考文獻，可列舉J.Jacques等人之「Enantiomers， R a c e m a t e s a n d R e s ο 1 u t i 〇 n，J 〇 h n W i 1 e y A n d S ο n s，I n c.」。 本發明之環烷基胺衍生物由於具有優異的CaSR活性化 (激動）作用，且高經口吸收性、血中滯留性及代謝安定性 等之體內動態優異，對腎臓、肝臓等臓器的安全性亦高，作 爲醫藥爲有用的，尤其有用於作爲副甲狀腺機能亢進症、二 © 次性副甲狀腺機能亢進症、三次性副甲狀腺機能亢進症、原 發性副甲狀腺機能亢進症、腎性骨營養不良或高鈣血症等之 治療藥。又，作爲維持透析下之二次性副甲狀腺機能亢進 症、透析下之慢性腎疾患患者之二次性副甲狀腺機能亢進 症、維持透析下之末期腎疾患患者之二次性副甲狀腺機能亢 進症、伴隨惡性腫瘤的高鈣血症、或副甲狀腺癌患者之高鈣 血症等之治療藥爲有用的。 本發明之一般式（1)所代表的化合物，因具有胺基等 @ 之驗性基，可與藥理上可容許的酸作成酸加成鹽。作爲此等 鹽，例如，可列舉氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化 氫酸鹽等之幽素化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷 ' 酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺 酸鹽等之低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等之芳基 磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、檸 檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽； -54- 201010974 及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽，鹵素化 氫酸鹽及有機酸鹽爲較佳。 又，一般式（ο所代表的環烷基胺衍生物，因具有羧 基等之酸性基，一般可形成鹼加成鹽。作爲藥理上可容許的 鹽，例如，可列舉鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、 鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；二苄基胺鹽、嗎 福啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、伸乙基二胺鹽、N-甲基葡萄 糖胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、環己基胺鹽、二環己基 〇 胺鹽、N，N’-二苄基伸乙基二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基）胺鹽、哌畊鹽、四甲基銨鹽、參（羥基甲 基）胺基甲烷鹽等之有機胺鹽；精胺酸鹽等之胺基酸鹽等。 本發明之一般式（1)所代表之化合物或其藥理上可容 許的鹽亦有存在游離體或溶劑化物者，此等之溶劑化物亦包 含於本發明之範圍。作爲溶劑化物，只要藥理上可容許者即 可並未特別限定，具體而言，水合物、乙醇合物等爲較佳。 又，一般式（1)所代表之本發明化合物中存有氮原子的場 ® 合，可成爲N-氧化物體，此等溶劑化物及N-氧化物體亦包 含於本發明之範圍。 一般式（1)所代表之本發明化合物或其藥理上可容許 的鹽及本發明化合物製造之中間體，依取代基之種類或組 • 合’可存有順式體、反式體等之幾何異構物、1H-四唑-5-基 體、2H-四唑-5-基體等之互變異構物、或d體、1體等之光 學異構物等之各種異構物，本發明之化合物未特別限定時， 亦包含此等全部之異構物、立體異構物及任—比率之此等異 -55- 201010974 構物及立體異構物混合物。 又，本發明化合物或其藥理上可容許的鹽，於構成此等 化合物的原子之1個以上亦可含有原子同位素之非天然比 率。作爲原子同位素，例如，可列舉重氫（2 Η )、氚（3 Η )、 碳-13 ( 13C)、碳-14 ( 14C)、氮-15 ( 15Ν)、氯-37 ( 37C1)或 碘- 1 2 5 ( 1 2 5 1 )等。又，前述化合物，例如，可以氚（3h)、 碘- 1 2 5 ( 1 25 1 )或碳-14 ( 14C)等之放射性同位素經放射性標 ^ 識。經放射性標識的化合物，作爲治療或預防劑、硏究試藥， 例如，分析試藥，及診斷劑，例如，作爲活體內影像診斷劑 _ 爲有用。本發明之化合物之全部的同位素變異體不管是否有 放射性，皆包含於本發明之範圍。 又，本發明，活體內之生理條件下經酵素或胃酸等反應 而變換爲本發明之醫藥組成物之有效成分的化合物（1)的 化合物，即，造成酵素性氧化、還原、水解等而變化爲化合 物（1)的化合物或經胃酸等引起水解等而變化爲化合物（〇 的「醫藥上可容許的前藥化合物」亦包含於本發明。 含有一般式（1)所代表的本發明之化合物或其藥理上 @ 可容許的鹽的醫藥組成物，視投與法選擇適當製劑，可以通 常使用的各種製劑之調製法調製。 將一般式（1)所代表的本發明化合物或其藥理上可容 許的鹽作爲主劑的醫藥組成物投與哺乳動物（尤其-的場合，可全身性或局部性、經口或非經口投與。 作爲經口用之醫藥之形態，可列舉錠劑、九劑、散舞j、 顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、馳劑等。 -56- 201010974 此等形態之醫藥通常調製爲以一般式（1)所代表之本發明 化合物或其藥理上可容許的鹽爲主劑，與藥學上可容許的添 加物之稀釋劑、賦形劑或載體混合的醫藥組成物。除了藥學 上可容許的稀釋劑、賦形劑或載體，或此等外，視必要使用 . 適宜選擇自任意適切的藥學上可容許的結合劑、崩解劑、潤 滑劑、膨潤劑、膨潤輔助劑、包衣劑、可塑劑、安定劑、防 腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、 甘味劑、保存劑、緩衝劑、濕潤劑等，可依據常法進行醫藥 Φ 組成物之調製。 作爲非經口用之醫藥之形態，可列舉注射劑、軟膏劑、 凝膠劑、乳霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴霧 劑、點眼劑、點鼻劑、栓劑等。此等形態之醫藥，通常以一 般式（1)所代表的本發明化合物或其藥理上可容許的鹽爲 主劑，與藥學上可容許的添加物之稀釋劑、賦形劑或載體混 合而調製的醫藥組成物。依常法可進行醫藥組成物之調製， 於藥學上可容許的稀釋劑、賦形劑或載體、或此等之外，視 ® 必要使用適宜選擇自任意適切的藥學上可容許的安定化 劑、防腐劑、溶解補助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、著 香劑、凝膠化劑、中和劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、 著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、塡充劑、吸收促進劑、 ' 懸浮化劑、結合劑等，可依據常法進行醫藥組成物之調製。 關於上述之藥學上可容許的賦形劑之參考文獻，例如， 可列舉「Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition， (1994 )，Edited by A. Wade and P.J. Weller」。 -57- 201010974 又，關於上述之藥學上可容許的載體或稀釋劑之參考文 獻，例如’可列舉「Remington’s Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Co. ( A.R.Gennaro edit.1985 )」。 —般式（1)所代表之本發明之化合物或其藥理上可容 許的鹽之投與量，依症狀、年齡、體重、組合投與的藥劑之 種類或投與量等而異，作爲人類用醫藥使用的場合，以化合 物（1)換算量，成人一人每一次O.OOlmg〜lOOOmg之範圍， ' 較佳爲0.01mg~100mg之範圍，更佳爲O.lmg〜i〇mg之範圍， 以體重換算量，化合物（1 )以〇.〇2pg/kg~20mg/kg之範圍， _ 較佳爲 〇.2pg/kg~2mg/kg 之範圍，更佳爲 2pg/kg~0.2mg/kg 之範圍。將此一日量，全身性或局部性、數日1次至一日1 次至數次、經口或非經口投與，或一日1小時~24小時之範 圍於靜脈內持續投與。又一日量視必要可超過上述量。 實施例 以下，列舉實施例及試驗例具體地說明本發明，但本發 明並未限定於此等例任一者。 關於以下之實施例及其工程之記載，記載的化合物名稱 @ 表示該實施例及其工程所得的化合物，記載的化學構造式表 示對應的游離體。例如，於實施例1，所得的化合物爲（1S，3R) -N-〔（ 1R) -1-(蔡-1-基）乙基〕-3-〔 3- ( 2H -四嗤-5-基） 苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽，記載的化學構造式表示爲（1S，3R) 、 -N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕-3-〔3-(2H-四唑-5-基） 苯基〕環戊烷胺之化學構造。 又，實施例中之「NMR」、「IR」、「MS」、「HRMS」之記 -58- 201010974 號各別意指「核磁共振光譜」、「紅外線吸收光譜」、「質量分 析」、「高分解能質量分析光譜」。由層析分離純化時記載之 溶出溶劑之比率，未特別記載時表示體積比。「NMR」未特 別記載時意指iH-NMR，括弧內表示測定溶劑，全部使用TMS (四甲基矽烷）作爲內部標準物質。 (實施例 1) (1S，3R) -N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕 -3-〔3-(2H-四唑-5-基）苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽 (工程1)(3R) -3·(3-溴苯基）環戊酮
將 3-溴苯基硼酸（14.2g，71mmol)、（ R) -2,2’-雙（二 苯基膦基）-1，1’-聯萘基（（R) -BINAP)( 1.06g，1.7mmol)、 乙醯基丙酮根雙（伸乙基）鍺（I)(438mg，l_7mmol )於氮 氣流下，溶解於1,4-二噚烷（15 OmL)及水（15 mL)之混合 溶劑，以超音波脫氣後加入環戊烯酮（2.4mL，28mm〇l)， 加熱回流下攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫，加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，減壓下餾除溶劑。水相以乙酸乙酯提取， 有機相以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣經管 柱層析（乙酸乙酯/己烷：10/9 0〜20/80)純化，獲得標題物 (6.83g) 〇 1H-NMR(CDC13)6:1.92-2.03(lH, m), 2.2 6-2.3 6 (2H, m),2.41-2.52(2H, m), 2.67(1H, dd, J = 18.0, 7.4 Hz), 3.35-3.44(lH, m),7.17-7.24(2H, m), 7.3 7 - 7.4 1 (2 H, m)； IR(液態膜）umax 2963，1 742，1 5 94，1 5 6 5，1 477，1404, -59- 201010974 1 136，783，694 cm·1 ; MS(EI)m/z ： 23 8(M)+. (工程 2 ) ( 1S，3R) -3 - ( 3-溴苯基）-N-〔（ 1R) -1-(萘-1- 基）乙基〕環戊烷胺
於（工程1)所得的（3R)-3-(3-溴苯基）環戊酮（4.78g， 20mmol)中加入（R)-萘基乙基胺（4.44g，26mmol)之甲 醇（150mL)溶液，氮置換後，依序加入乙酸（3mL)及氰 基三氫硼酸鈉（1.51g，24mm〇l)，於室溫攪拌隔夜。反應溶 液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓下餾除溶劑，加入乙酸 乙酯及水，以乙酸乙酯提取。提取液以無水硫酸鎂乾燥，減 壓下餾除溶劑。所得殘渣經管柱層析（乙酸乙酯/己烷：25/75 〜5 0/50)純化，獲得標題物（2.83g，36%)。 ^-NMRCCDCh) δ: 1.40- 1.80(3H, m), 1.51(3Η, d, J = 6.6Hz), 1.92-2.03(2H, m), 2.2 4 - 2.3 2 ( 1 H, m), 2.8 3 - 2.9 3 (1 H, m), 3.14-3.22(lH,m), 4.75(1H, q, J = 6.6 Hz), 7.1 1 - 7.1 4 (2 H, m), 7.27-7.3 1 (1 H, m), 7.36(lH,s), 7.4 6 - 7.5 4 (3 H, m), 7.65(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.21(1H, d, J = 8.2 Hz)； IR(ATR) Omax 295 1, 286 1, 1 593, 1 564, 1 475, 1 1 33, 1 072, 775, 693 cm'1; MS(FAB)m/z:394(M + H) + . 201010974 (工程3) 〔（ 1S，3R) -3- ( 3-溴苯基）環戊基〕〔（1R)小 (萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
將（18,311)-3-(3-溴苯基）-：^-〔（11^)_1-(萘-1_基） 乙基〕環戊烷胺（2.53g，6_4mmol)於氮氣流下溶解於二氯 甲烷（40mL)，加入三乙基胺（3.6mL，26mmol)後，冰冷 Q 下緩慢滴入三光氣（1.26g，4.2mmol )之二氣甲院溶液，於 室溫攪拌1小時。於反應溶液中加入水，以二氯甲烷提取。 提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。於所得殘渣 加入第三丁醇（40mL)及二異丙基乙基胺（2mL)，過熱回 流6小時。將反應混合液放置冷卻，減壓下餾除溶劑後，殘 渣經管柱層析（乙酸乙酯/己烷：5/95〜15/85 )純化，獲得 標題物（3.08g，97% )。 •H-NMRCCDCls) δ: 0.49(1H, br s), 1.39(1H, br G s),l .5 0- 1.64(2H, m), 1.61(9H, s), 1.65(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.89- 1.97( 1 H, m),2.35(lH, br s), 2.62 - 2.7 3 (1 H, m), 3.25- 3.3 5 (lH, m), 6.18(1H, br s), 7.0 8 - 7.1 4 (2 H, m), 7.26- 7.30(lH, m), 7.32(1H, s), 7.4 6 - 7.5 5 (4 H, m), 7.82(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85-7.88(lH, m), 8.1 1 - 8.1 5 ( 1 H, m)； IR(KBr) umax 2969，1 676，1447，1 365，1 325，1153，1 024, 7 8 5 cm'1; MS(FAB)m/z:494(M + H)+. 201010974 (工程4) 〔（1S，3R) -3-(3-氣基苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
將（1S，3R) -3-(3-溴苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯（1.50g，3.0mmol)及氰化 鋅（42 7mg，3.6mmol )於氮氣流下，懸浮於N，N-二甲基甲 醯胺（15mL)，加入肆三苯基膦銷（ 350mg，0.30mmol)，於 l〇〇°C攪拌2小時。反應溶液於室溫冷卻，加入水，過濾不 溶物後，濾液於減壓下餾除溶劑。殘渣中加入水及乙酸乙 酯，以乙酸乙酯提取。提取液以水及飽和食鹽水洗淨後，以 無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣經管柱層析（乙 酸乙酯/己烷：5/95〜15/85)純化，獲得標題物（1.17g，87 % )。 'H-NMRCCDCla) δ: 0.51(1H, br s), 1. 5 5 - 1.6 7 (3 H, m),1.61(9H, s), 1.65(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.9 2 -1.9 9 (1 H , m), 2.37(1H, br s),2.68-2.78(lH, m), 3.2 8 - 3.3 7 ( 1 H, m), 6.17(1H, br s), 7.35(1H, t, J = 7.8Hz), 7.4 0 - 7.5 5 ( 7 H, m), 7.83(1H, d, J =8.2 Hz), 7.85-7.89(lH, m), 8 · 1 0 - 8.1 4 ( 1 H，m)； IR(薄膜）tjmax 2975，2228, 1677, 1450, 1 366, 1 326, 1 1 56, 780, 757 cm*1 ； MS(FAB)m/z:44 1(M + H)+. (工程 5) 〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕{( 1S，3R) -3-〔 201010974 3- ( 2H-四唑-5-基）苯基〕環戊基}胺甲酸第三丁基酯
N
N HN’、 將〔（18,3尺）-3-(3-氰基苯基）環戊基〕〔（1尺）-1-(萘 -1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯（45 0mg，l.Ommol)、氯化 錢（1.09g，20mmol)、叠氮化鈉（〇.99g，15mmol)懸浮於 Ο N，N -二甲基甲醯胺（lOmL)，於100°C攪拌8小時。將反應 溶液於室溫冷卻，以1N鹽酸水溶液作成酸性。水相以乙酸 乙酯提取，提取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所 得殘渣經管柱層析（乙酸乙酯/己烷：30/70〜100/0、及10/90 甲醇-二氯甲烷）純化，獲得標題物（393mg，80% )。 ^-NMRCCDCh) δ: 0.43-0.54(lH, m), 1. 5 3 - 1.7 4 ( 1 5 Η, m),2.〇5(lH, br s), 2.47(1H, br s), 2.85(1H, br s), 3.30-3.40(lH, m), 6.10(lH,br s), 7.26-7.40(2H, m), © 7.48-7.57(5H, m), 7.84(1H, d, J = 8.2 H z), 7.8 7 - 7.9 0( 1 H, m), 7.92-7.97(lH, m), 8.0 9 - 8.1 3 (1 H, m)； IR(KBr) Dmax 2976，1674，1652，1452，1 367，1 327，1155, 1 028, 779 cm'1; ' MS(FAB)m/z:484(M + H) + . (工程 6) ( 1S，3R) -N-〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕-3- 〔3- ( 2H-四唑-5-基）苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽 -63- 201010974
HfVN 將〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕{(1S，3R) -3·〔3-(2Η-四唑-5-基）苯基〕環戊基}胺甲酸第三丁基酯（39 0mg， 0.81mmol)溶解於乙酸乙醋（5mL)，加入4N鹽酸之乙酸乙 酯溶液（5mL)，於室溫攪拌隔夜。於反應溶液中加入己烷’ 過濾析出的固形物而獲得標題物〇06mg，90% )。 參 ^-NMRCCDaOD) δ: 1.7 6 - 1.8 5 ( 1 H, m), 1.85(3H, d, J = 6.7Hz), 1.89-2.01(1H, m), 2.0 7 - 2.2 5 (3 H, m), 2.5 6-2.6 3 (1 H, m), 3.13-3.23(lH,m), 3.6 7 - 3.7 6 (1 H , m), 5.47(1H, q, J = 6.7 Hz), 7.47-7.5 5(2H, m), 7.5 8-7.70(3 H, m), 7.77(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.82-7.85(lH, m), 7.9 7 - 8.0 2 ( 3 H, m), 8.24(1H, d, J = 8.6 Hz)； IR(KBr) Omax 3 394, 2964, 2802, 1 796, 1 653, 1 583 , 1450, 1381，1067，1 000，803,777，698 cm'1; ⑩ MS(FAB)m/z:3 8 4(M + H) + . (實施例 2) (1R，3R) -N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕 -3-〔 3- ( 2H-四唑-5-基）苯基〕環己烷胺鹽酸鹽 — (工程1) (3R)-3-(3-溴苯基）環己酮 -
-64 - 201010974 使用環己烯酮（〇.98mL，lOmmol )，與（實施例1 )之 (工程1)同樣地處理，獲得標題物（1.5 2g，60%)。 ^-NMRCCDCb) δ: 1 .71-1.89(2H, m), 2.05-2.1 1 (1 Η, m),2.13-2.19(lH, m), 2.3 3 - 2.42 (1 Η, m), 2.44-2.5 3 (2Η, m), 2.55-2.62(1 Η, m),2.98(lH, tt, J = 11.7, 3.9 Hz), 7.14(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20(1H, t, J = 8.0Hz), 7.3 6 - 7.3 9 (2 H, m)； IR(液態膜）umax 2938，1712，1 593，1476，1427，1224， 78 1, 694 cm'1; ❹ MS(EI)m/z:252(M) + . (工程 2) (111，31〇-3-(3-溴苯基）-：^-〔（11〇-1-(萘 -1-基）乙基〕環己烷胺
使用（3R) -3-( 3-溴苯基）環己酮（1.50g，5.9mmol)， 與（實施例1)之（工程2)同樣地處理，獲得標題物（1.08 g， 45% )。 ❹ •H-NMRCCDCb) δ: 1.3 5 - 1.5 9 (4Η, m), 1.51(3H, d, J = 6.6Hz), 1.63-1.95(4H, m), 2.94-3.02(2H, m), 4.73(1H, q, J = 6.6 Hz), 7.10-7.1 5(2H, m), 7.2 8 - 7.3 1 ( 1 H, m), 7.36(1H, s), 7.44-7.51(3H, m), 7.66(1H, d5 J =7.4 Hz), 7.74(1H, d, J= 7.8 Hz), 7.87(1H, d, J = 7.0 Hz), 8.21(1H, d, J =7.8 Hz)； IR(液態膜）Umax 2925，1 594，1 565，1475，1449，1132， 798, 778, 693 cm*1 ； MS(FAB)m/z:40 8(M + H)+. -65- 201010974 (工程 3) 〔（ 1R，3R) -3-(3-溴苯基）環己基〕〔（1R) -1- (萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
使用（1R，3R) -3- ( 3-溴苯基）-N-〔（ 1R) -1·(萘-1-基）乙基〕環己烷胺（l.〇〇g，2.4mmol )，與（實施例1 )之 (工程3)同樣地處理，獲得標題物（9 28mg，74% )。
1H-NMR(CDC13) δ: 0.70-0.76(lH, m), 1 . 5 4 - 1.6 5 ( 1 6 Η, m),1.87-1.94(lH, m), 2.22(2H, s), 2.73(1H, br s), 2.81(1H, tt, J = 12.3, 3.8Hz), 5.67(1H, d, J = 7.4 Hz), 6.15(1H, br s), 6.80(1H, t, J = 8.0 Hz), 6.95(1H, s), 7.16(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.34(2H, m), 7.4 7 - 7.5 4(2 H, m), 7.82(1H, dd, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.87(1H, dd, J = 6.8, 2.5 Hz), 8 . 1 3 - 8 . 1 6 ( 1 H, m)； IR(液態膜）umax 2972, 293 1，1 674，1475，1 453，1 436， 1 41 9, 1 366, 1 304,1 1 57, 779 cm·1 ;
MS(FAB)m/z:508(M + H) + . (工程4) 〔（1R，3R) -3-(3-氰基苯基）環己基〕〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
使用〔（1R，3R) -3-(3-溴苯基）環己基〕〔（ir) -1-(萘 -1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯（ 3 00mg，〇.59mmol)，與 (實施例1)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（207mg， -66- 201010974 77% )。 ^-NMRCCDCb) δ: 0.70-0.76(1 Η, m), 1.24-1.3 5(1 Η, m),1.51-1.68(15H, m), 1.8 8 - 1.9 6 (1 Η, m), 2.1 6 - 2.5 5 (2 Η, m), 2.66-2.78(2Η, m),6.14(lH, br s), 6.20(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89(1H, s), 7.06(1H, t, J = 7.8Hz), 7.2 4 - 7.2 9 (2 H , m), 7.33(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.4 9 - 7.5 5 (2 H, m), 7.8 2 - 7.8 5 ( 1 H, m), 7.90-7.93(lH, m), 8 . 1 0 - 8.1 5 (1 H, m)； IR(KBr) umax 297 1, 2932, 2228, 1 673，1 43 7，1 3 67，1 3 05, 參 1164，780 cm-1; MS(FAB)m/z:45 5 (M + H) +. (工程 5) 〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕{(1R，3R) -3-〔 3-(2H-四唑-5-基）苯基〕環己基}胺甲酸第三丁基酯
使用〔（1尺，3厌）-3-(3-氰基苯基）環己基〕〔（1尺）-1-® (萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯（ 20 3mg，0.4 5mmol)， 與（實施例1)之（工程5)同樣地處理，獲得標題物（189mg， 85% )。 IR(KBr) υπιαχ 3439，2971，2930，1671，1 652，1440，1 367, 1 306, 1 253, 1 1 58, 782 cm*1. (工程 6 ) ( 1R，3R) -N-〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕-3- 〔3-( 2H-四唑-5-基）苯基〕環己烷胺鹽酸鹽 -67- 201010974
使用〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕{( 1R,3R) -3·〔 3-( 2H-四唑-5-基）苯基〕環己基}胺甲酸第三丁基酯（183mg， 0.3 7mmol)，與（實施例1)之（工程6)同樣地處理，獲得 標題物（132mg，83% )。 ^-NMRCCDaOD) δ: 1.60- 1.69( 1 H, m), 1.74-2.00(5H, m),1.82(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.0 5-2.1 3 ( 1 H, m), 2.1 8 - 2.2 5 ( 1 H, m), 3.20-3.28(2H,m), 5.58(1H, q, J = 6.6 Hz), 7.04(1H, d, J = Θ 7.8 Hz), 7.20(1H, t, J = 7.8Hz), 7.5 1 - 7.6 1 (3 H, m), 7.70(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74(1H, d, J = 7.4 Hz),7.82(lH, s), 7.94(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.21(1H, d, J = 8.6 Hz)； IR(KBr) Omax 3392, 2944, 1 654, 1 5 82, 1 454, 1 3 85, 1 067, 1 004, 804, 779, 706 cm·1 ; MS(FAB)m/z:3 9 8(M + H) +. (實施例 3) (1S，3R) -N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕 -3·〔 4-( 2H-四唑-5-基）苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽 ® (工程1) (3R) -3-(4-溴苯基）環戊酮
將 4-溴苯基硼酸（15.7g，78mmol)、（R) -BINAP 1.17g (1.9mmol)、乙醯基丙酮根雙（伸乙基）铑（I)( 486mg， 1.9mmol)，於氮氣流下，溶解於1，4-二噚烷（150mL)及水 (1 5mL )之混合溶劑，以超音波脫氣後，加入環戊烯酮 -68- 201010974 (2.6mL，3 1mmol )，加熱回流下攪拌3小時。將反應溶液 冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓下餾除溶劑。 水相以乙酸乙酯提取。提取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾 除溶劑。所得殘渣經管柱層析（乙酸乙酯/己烷：20/8 0〜 3 0/70 )純化，獲得標題物（6.94g，91% )。 ^-NMRCCDCh) δ: 1.90-2.00(1 H, m), 2.2 5 - 2.3 5 (2 Η, m),2.40-2.51(2H, m), 2.66(1H, dd, J = 17.8, 7.6 Hz),
3.3 3 -3.43 (lH, m), 7.13(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46(2H, d, J = 8.2 Hz)； IR(KBr) vmax 2969, 2903，1 73 8，1492，1 402，1133，1 009, 822 cm'1 ； MS(EI)m/z:23 8(M) + . (工程 2) ( 1S，3R) -3-(4-溴苯基）-N-〔（ 1R) -1-(萘-1- 基）乙基〕環戊烷胺
Η Ν 加入（1S，3R) -N-〔（1R) -1-(蔡-1-基）乙基〕-3-〔4-(2Η-四唑-5-基）苯基〕環戊烷胺（6.45g，38mmol)之甲 醇（150mL)溶液，氮置換後，依序加入乙酸（3mL)及氰 基三氫硼酸鈉（2.19g，35mmol)，於室溫攪拌隔夜。加入飽 和碳酸氫鈉水溶液，減壓下餾除溶劑。於殘渣中加入乙酸乙 酯及水，以乙酸乙酯提取。提取液以無水硫酸鎂乾燥’減壓 下餾除溶劑。所得殘渣經管柱層析（乙酸乙酯/己烷：20/80 -69- 201010974 〜7 0/30)純化，獲得標題物（4.96g，43%)° •H-NMRCCDCh) δ: 1.40-1.47(1 Η, m), 1·51(3Η, d, J = 6.7Hz), 1.62-1.77(2Η, m), 1.9 3 - 2.0 2 (2 Η, m), 2.2 3 - 2.3 0 ( 1 Η, in), 2.83-2.90(lH,m), 3.1 5 - 3.2 1 (1 Η, m), 4.75(1Η, q, J = 6.7 Hz), 7.08(2Η, d, J = 8.0 Hz), 7.37(2Η, d, J = 8.0 Hz), 7.46-7.54(3H, m), 7.64(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.76(1H, d,J = 8.3 Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20(1H, d, J = 7.8 Hz)； IR(薄膜）umax 2953, 2862, 1489, 1134, 1073，1009, 799， 778 cm'1; ❹ MS(FAB)m/z:394(M + H) +. (工程 3) 〔（ 1S，3R) -3·(4-溴苯基）環戊基〕〔（1R) -1- (萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
使用（1S，3R) -3· ( 4-溴苯基）-N-〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕環戊烷胺（1.52g，3.9mmol)，與（實施例1)之 · (工程3 )同樣地處理，獲得標題物（1.96g)。 ^-NMRCCDCh) δ: 0.50(1H, br s), 1 . 5 2 - 1.6 0 (3 Η, m),1.59(9H, s), 1.64(3H, d, J = 7.0 Hz), 1 . 8 8 - 1 . 9 4 ( 1 Η , m), 2.35(1H, br s), 2.6 1 - 2.7 0 (1 Η, m), 3.2 6 - 3.3 5 ( 1 Η, m), 6.15(1H, br s), 7.04(2H, d, J = 7.8Hz), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44-7.55(4H, m), 7.81(1H, d, J = 8.2 H z), 7.8 3 - 7.8 8 ( 1 Η, m), 8.10-8.14(1H, m)； -70- 201010974 IR(薄膜）umax 2974，1 676，1 489, 1 448，1 3 65，1 3 26， 1156，1027，1 0 1 0, 779 cm'1 ； MS(FAB)m/z:494(M + H) +. (工程4) 〔（ 1S，3R) -3· ( 4-氰基苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
使用〔（1S，3R) -3-( 4-溴苯基）環戊基〕〔（1R) -1·(萘 -1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯（1.96g，3.9mmol)，與（實 施例1)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（1.35g，74 % )。 ^-NMRCCDCh) δ: 0.52(1H, br s), 1.5 7 - 1.62 (3 H, m),1.60(9H, s), 1.65(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.9 2 -1.9 8 ( 1 H, m), 2.39(1H, s),2.70-2.80(lH, m), 3.32(1H, tt, J = 10.8, 5.0 Hz), 6.17(1H, br s), 7.28(2H,br s), 7.46-7.56(6H, m), 7.82(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.88(lH, m), 8.0 9 - 8.1 4 ( 1 H, m)； IR(KBr) umax 2972, 2226，1 677, 1 607，1449，1 3 66，1 3 26, 1 30 1, 1 1 5 5，1107，1 027,780 cm'1 ； MS(FAB)m/z:44 1 (M + H) +. (工程 5) 〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕（（1S，3R) -3-〔 4- (2H-四唑-5-基）苯基〕環戊基}胺甲酸第三丁基酯
71- 201010974 使用〔（IS,3R) -3-(4-氰基苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯（42 511^，0.96111111〇1)’ 與（實施例1)之（工程5)同樣地處理’獲得標題物（3 60mg， 77% )。 ^-NMRCDMSO-De) δ: 0.42(1H, br s), 1.26(1H, br s),1.53- 1.59(2H, m), 1.54(9H, s), 1.61(3H, d, J = 6.8 Hz), 1 .98-2.04(1 H, m),2.29(lH, br s), 2.85(1H, br s), 3 .3 5 -3 .46(1 H, m), 6.03(1H, br s), 7.3 8 - 7.4 2 (2 H, m), 7.51-7.59(3H, m), 7.66(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.9 0 - 7.9 9 (4 H, m),8.03-8.09(1 H, m)； IR(KBr) vmax 343 1, 3 092, 3049, 2975, 2936, 1 639, 1 45 1, 1 370, 1 332, 1 1 5 5, 841,786 cm'1 ； MS(FAB)m/z:484(M + H) +. (工程 6) (1S，3R) -N_〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕-3_ 〔4- ( 2H-四唑-5-基）苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽
使用〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕{( 1S，3R) -3-〔 4-( 2H-四唑-5-基）苯基〕環戊基}胺甲酸第三丁基酯（355mg， 0· 73 mmol )’與（實施例D之（工程6)同樣地處理，獲得 標題物（320mg)。 1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.13(311, d, J = 6.3 Hz), 1.79- 1.89(2H，m)，1.92-2.〇5(2H，m)，2.15(1H，br s)， 201010974 2.49-2.56( 1 H，m)，3.09(1 H，brs)，3.58(1 H，br s)，5.35(1H，br s), 7.48(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.5 9 - 7.6 8 (3 H, m), 7.9 5 - 8.0 5 (5 H, m), 8.32(1H, d, J = 8.8 Hz), 9.34(1H, br s), 9.84(1H, brs)； IR(KBr) umax 3405, 296 1 , 1 736, 1 6 1 9, 1 496, 1 440, 1 245, 1072, 998, 847, 804,780, 551 cm·1 ; MS(FAB)m/z:3 84(M + H) +. (實施例 4) (3S) -N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕-3- 〔4-(2H-四唑-5-基）苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽 φ (工程1) ( 3S) -3_ ( 4-溴苯基）環戊酮
使用4 -溴苯基硼酸（3.61g，18mmol)、環戊稀酮 (〇. 5 0 m L » 6.0mmol)及（S) -BINAP( 224mg，0.36mmol)， 與（實施例η之（工程l)同樣地處理，獲得標題物（1.3lg， 90% )。 ^-NMRCCDCb) δ: 1.90-2.00(lH, m), 2.2 5 - 2.3 5 (2 Η, 參 m),2.4〇-2.5 1 (2H, m), 2.66(1H, dd, J = 17.8, 7.6 Hz), 3.3 3 -3.43 (lH, m), 7.13(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46(2H, d, J = 8.2 Hz); IR(KBr) umax 2969, 2903，1 73 8，1492，1402，1133，1009, 822 cm'1 ； MS(EI)m/z:23 8(M) + . (工程 2) ( 3S) -3- ( 4-溴苯基）-N-〔（ 1R) -1-(萘-1- 基）乙基〕環戊烷胺 -73- 201010974
使用（38)-3-(4-溴苯基）環戊酮（1.0(^，4.1111111〇1)， 與（實施例1)之（工程2)同樣地處理，獲得標題物（非 對映異構物之混合物）（1.60g，97%)。
•H-NMRCCDCls) δ: 1.41-2.16(5.5Η, m), 1.50 R 1.50(3H,d, J = 6.6 Hz), 2.2 9 - 2.3 6 (0.5 H, m), 2.8 1 - 2.9 1 (0.5 H, m), 3. 15-3.23(1H, m), 3.2 8 - 3 . 3 5 (0.5 H, m), 4.6 9 - 4.7 6 ( 1 H, m), 7.01 及 7.09(2H, d，J = 8.6 Hz)，7.35and 7.38(2H, d，J = 8.6 Hz), 7.45-7.54(3H, m), 7.64(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.76(1H, d, J =7.8 Hz), 7.87-7.90(lH, m), 8 . 1 7 - 8.2 3 (1 H, m)； IR(薄膜）vmax 2954，2863，1 595，1489，1444，1173， 1 1 3 5, 1 074，1 0 1 0, 820,800, 779, 526 cm'1 ； MS(FAB)m/z:394(M + H) +. (工程3) 〔（3S) -3-(4-溴苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(萘
-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
使用（3S ) -3- ( 4-溴苯基）-N-〔（ 1R) -1-(萘-1-基） 乙基〕環戊烷胺（1.20g，3.0mmol)，與（實施例1)之（工 程3)同樣地處理，獲得標題物（非對映異構物之混合物） (1.36g · 91 % ° 1H-NMR(CDC13) δ: 0.31 S. 0.43(1H, br s), -74- 201010974 1.56-1.96( 1 6H, m), 2.3 1 - 2.4 6 (1 Η, m), 3 .1 7-3.42(2H, m), 6·15(1Η，br s)，6.85 及 6.99(2H，d, J = 8.2 Hz), 7.25 及 7.35(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.4 3 - 7.5 3 (4 H, m), 7.7 8 - 7.8 7 (2 H, m), 8.11-8.15(1H, m)； IR(薄膜）umax 2974，1676，1489，1445，1 365，1 325， 1154，1105，1027, 1010,779 cm·1 ； MS(FAB)m/z:494(M + H) +. (工程4) 〔（3S) -3-(4-氰基苯基）環戊基〕〔（1R) -ΙΟ (萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
使用〔（3S) -3- ( 4-溴苯基）環戊基〕〔（lR)-l-(萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯（600mg，1.2mm〇l)，與（實 施例1)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（非對映異 構物之混合物）（292mg，55%)。 ❹ H-NMR(CDC13) δ: 0.33 及 0.47(1H, br s), 1.51-2.56(18H，m), 3.3 2 - 3 · 4 4 ( 1 Η，m)，6.1 6 (1 Η，br s)，7.07 及 7·21(2Η，d，J = 8.2Hz)，7·40-7.54(6Η，m)，7.78-7·88(2Η， m), 8.10-8.15(1H, m)； IR(KBr) umax 2974, 2226, 1 678, 1 607, 1 446, 1 366, 1 326, 1 1 54, 1 1 06, 1 027, 780,56 1 cm·1 ; MS(FAB)m/z:44 1 (M + H) +. (工程 5) 〔（11〇-1-(萘-1-基）乙基〕{(33)-3-〔4-(211- -75- 201010974 唑 四
) H 基 I
使用〔（33)-3-(4-氰基苯基）環戊基〕〔（11〇_1_(蔡 -1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基醋（170mg，〇 39mm〇1)，與 (實施例1 )之（工程5 )同樣地處理，獲得標題物J (非對 映異構物之混合物）（59mg，32% )。 iH-NMI^CDCh) δ: 0.33 及 0.49(1H，br s)，i 12(〇 5H,br © s)，1.54-2.54(17.5H，m)，3.36-3·45(1Η，m)，6.15(ih, br s)， 7.06 及 7.21(2H，d，J = 8.3 Hz)，7·42-7·55(4Η，m)， 7.78-7.88(3.5H，m)，7.94-8.04(0.5H，br s)，8·1〇·8.ι3(ιη，m); MS(FAB)m/z:484(M + H) +. (工程 6) (3S) -N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕_3_〔
4-( 2H-四唑-5-基）苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽 使用〔（1R) -1~ (萘-1-基）乙基〕{(3S) -3-〔4-(2H-四唑-5-基）苯基〕環戊基}胺甲酸第三丁基酯（5 9mg， 0.12mmol)，與（實施例1)之（工程6)同樣地處理，獲得 標題物（非對映異構物之混合物）（51 mg，92%)。 h-NMRiCDsOD) δ: 1.65-1.74(lH，m)，1.84 及 1.85(3H，d， J = 6.3 Hz), 1. 89- 1 ,99(2H, m), 2.0 9 - 2.4 9 (3 H, m), -76- 201010974 3.09-3.18(lH, m),3.66-3.80(lH, m), 5.4 3 - 5.4 9 (1 H, m), 7.41 及 7.48(2H，d，J = 8.3 Hz)，7.59-7.70(3H, m), 7.76-7.79(lH， m)，7.93 及 7·96(2Η，d，J = 8.3 Hz)，7.99-8.03 (2H，m)， 8.23-8.27(lH, m)； IR(KBr) umax 3379, 2962，1739，1618，1511，1496，1440, 1 3 84，1 066, 998, 846,803, 779 cm'1 ； MS(FAB)m/z:3 84(M + H) +. (實施例 5) N- { 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘-i-基） Φ 乙基〕胺基}環戊基〕苄醯基}甘胺酸鹽酸鹽 (工程 1) 4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕 胺基}環戊基〕苯甲酸乙酯
將（實施例3)之（工程3)所得（18,3汉）-3-(4-溴苯 基）-N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕環戊烷胺（199mg， 〇 0.5 0mmol)於氮氣流下，溶解於N，N-二甲基甲醯胺（2mL) 及乙烷（2mL)，加入二異丙基乙基胺（〇.44mL ’ 2.5mmol) 及〔1，14-雙（二苯基膦基）二茂鐵〕二氯鈀（II)二氯甲烷 錯合物（165mg，0.20mmol)。混合液以超音波脫氣後，一氧 • 化碳氣流下，70°C攪拌隔夜。將反應溶液冷卻至室溫，加入 水後，減壓下餾除溶劑。水相以乙酸乙酯提取，有機相以無 水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣經管柱層析（NH 矽石；乙酸乙酯/己烷·· 2/98〜10/90)純化，獲得標題物 -77- 201010974 (166mg，85% )° •H-NMRCCDCh) δ: 1.37(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.51(1H, m), 1.51(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.6 4 -1 . 8 2 (2 H, m), 1.9 5 - 2.0 5 (2 H s m),2.26-2.32(1 H, m), 2.9 3 - 3.0 0 (1 H, m), 3.1 7 - 3.2 4 ( 1 H，m)， 4.35(2H, q, J = 7.3Hz), 4.75(1H, q, J = 6.6 Hz), 7.26(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46-7.53(3H, m),7.65(lH, d, J = 7.3 Hz), 7.75(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8 Hz),7.93(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.21(1H, d, J = 8.3 Hz)；
IR(液態膜）umax 2956，1714，1 609，1 366, 1276, 1 178, 1 1 02, 102 1, 800, 778cm'1 ； MS(FAB)m/z:38 8(M + H) +. (工程 2) 4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕 胺基}環戊基〕苯甲酸鹽酸鹽
將 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基} φ 環戊基〕苯甲酸乙酯（166mg，0.4 5mmol )溶解於乙烷（2mL) 及四氫呋喃（2mL)，加入2N氫氧化鉀水溶液，於室溫攪拌 隔夜。反應混合液中滴入1N鹽酸將反應溶液作成酸性，減 壓下餾除溶劑。過濾所得固形物，以水及乙酸乙酯洗淨，獲 得標題物（144mg，85%)。 ^-NMRCCDaOD) δ: 1.7 1 -1.94(2H, m), 1.84(3Η, d, J = 6.6Hz), 2.04-2.23(3H, m), 2.5 1 - 2.5 9 (1 H, m), 3.0 9 - 3.1 9 (1 H, -78- 201010974 m), 3.65-3.74(lH,m), 5.45(1H, q, J = 6.6 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.59-7.70(3H, m), 7.7 4 - 7.8 0 (1 H, m), 7.95(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.01(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.23(1H, d, J = 8.2 Hz)； IR(KBr) Vmax 2957, 28 1 7, 1 72 1, 1 6 1 0，1 5 83，1 3 8 5，1217, 1174，1107，806，780 cm·1 ; MS(FAB)m/z:360(M + H) +. (工程 3) N-{ 4-〔（ 1R，3S) -3_{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苄醯基丨甘胺酸乙酯
Etof Ο 將 4-〔（ 1R，3S) -3_{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯甲酸鹽酸鹽（130mg，0.3 3 mmol)於氮氣流下， 溶解於二氯甲烷（2mL)，滴入氯化草醯（35uL，0.3 9mmol)。 滴入終了後，加入1滴N，N-二甲基甲醯胺，室溫下攪拌2 小時。經由將反應溶劑減壓下餾除，獲得酸氯化物之粗生成 物。將甘胺酸乙酯鹽酸鹽（55mg，〇.3 9mmol)於氮氣流下， 溶解於二氯甲烷（2mL)，加入三乙基胺（0.18mL，1 .3mm〇l )， 滴入酸氯化物之二氯甲烷溶液，於室溫攪拌1小時。反應溶 液中加入飽和碳酸氫鈉，以二氯甲烷提取。提取液以無水硫 酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。所得殘渣經管柱層析（NH 矽石；乙酸乙酯/己烷：3 0/70〜60/40 )純化，獲得標題物 (1 4 1 mg > 97%)。 W-NMR^CDCh) δ: 1.31(3H，t，J = 7.0 Hz), 1·45-1_53(1Η， -79- 201010974 m), 1.51(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.6 4 - 1 . 8 3 (2 H, m), 1.9 4 - 2.0 6 (2 H, m),2.27-2.3 4(1 H, m), 2.92-3.0 1 (1 H, m), 3 .1 6-3.24 (1 H, m), 4.23(2H, d, J = 4.7Hz), 4.26(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.76(1H, q, J = 6.4 Hz), 6.60(1H, t, J = 4.7Hz), 7.28(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46-7.54(3H, m), 7.65(1H, d, J = 7.0 Hz),7.72(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.76(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.89(1H, dd, J = 7.6, 1.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.6 Hz)； IR(薄膜）t)max 3329，2956，1 749, 1 648，1 540，1 503, 1 375, 1 202, 1 025, 7S0 cm'1 ； MS(FAB)m/z:445(M + H) +. (工程 4) N-{4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苄醯基}甘胺酸鹽酸鹽
將 N-{4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕
胺基}環戊基〕苄醯基}甘胺酸乙酯，（13 9mg，0.3 1 mmol) 溶解於乙烷（2mL)，加入IN氫氧化鈉水溶液（2mL)，室溫 下攪拌4小時。反應混合液中滴入1N鹽酸使反應溶液成爲 酸性，減壓下餾除溶劑。反應混合液中加入二異丙基醚及 水，超音波處理後，經過濾生成的固形物，獲得標題物 (52mg，3 7%)。 ^-NMRCCDbOD) δ: 1 .7 1-1,90(2H, m), 1.83(3Η, d, J = 6.6Hz), 2.03-2.1 8(3H, m), 2.4 7 - 2.5 3 (1 H, m), 3.0 4 - 3 .1 3 (1 H, -80- 201010974 m), 3.60-3.68(lH,m), 3.98(2H, s), 5.45(1H, q, J = 6.6 Hz), 7.32(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.5 7 - 7.6 9 (3 H, m), 7.7 5 - 7.8 0 (3 H, m), 7.99(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.23(1H, d, J = 8.6 Hz)； IR(KBr) umax 3380，2934，1611，1568，1546，1501，1387, 1 297, 780 cm·1 ; MS(FAB)m/z:4 1 7(M + H) +. (實施例 6) N-甲基-N- { 4-〔（ 1R，3S) -3 - {〔（ 1R) -1-(萘 -1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苄醯基}甘胺酸鹽酸鹽 (工程 1 ) N-甲基-N- { 4-〔（ 1R，3S ) -3- {〔（ 1R) -1-(萘 -1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苄醯基}甘胺酸甲酯
使用（實施例5)之（工程2)所得4-〔（lR，3S) -3-{〔 (1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯甲酸鹽酸鹽 (140mg，0.35mmol)及N -甲基甘胺酸甲醋鹽酸鹽（59mg， 0.42mm.ol )，與（實施例5)之（工程3)同樣地處理，獲得 標題物（120mg，76% )。 'H-NMRCCDCh) δ: 1-40-1.5 1(1H, m), 1.49(3H, d, J = 6.6Hz), 1.61-1.81(2H, m), 1.9 2 - 2.0 2 (2 H, m), 2.2 3 - 2.3 1 ( 1 H, m), 2.87-2.97(lH，m), 3.04 及 3.08(3H，s), 3.14-3.22(1H，m)， 3·74 及 3.76(3H，s)，4.00 and4.26(2H，s)，4.74(1H，q，J = 6.6 Hz), 7.1 8-7.39(4H, m), 7.44-7.5 3 (3 H, m),7.64(lH, d, J = 7.0 Hz), 7.74(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.87(1H, dd, J = 7.8, 1.6Hz), -81 - 201010974 8.19(1H，d，J = 8.6 Hz)； IR(薄膜）Umax 295 3，1 749，1 63 9，1482，1 446，1 394， 1210，1174，1 076, 845,802, 78 1 cm'1 ； MS(FAB)m/z:445(M + H) +. (工程 2)〜甲基-^[-{4-〔（111，33)-3-{〔（11〇-1-(萘 -1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苄醯基}甘胺酸鹽酸鹽
使用 N-甲基-N- { 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苄醢基}甘胺酸甲酯（118mg， 0.27mmol)，與（實施例5)之（工程4)同樣地處理，獲得 標題物（56mg，45% )。 1H-NMR(CD3〇D) 5: 1.66-1.90(2H,m), 1.82¾ 1.83(3H,d, J = 6.6 Hz), 1·99-2·21(3Η，m)，2·46-2·56(1Η，m)，3.00 及 3.09(3H，s)，3.03-3.15(lH，m)，3.60-3.71(lH，m)，3.80 及 4.17(2H，s),5.41-5_48(lH，m)，7.27&7.32(2H，d，J = 8.2Hz)， Q 7.38 及 7.43(2H，d，J = 8.2 Hz), 7.58-7.69(3H，m)， 7.74-7.77(lH, m), 8.00(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.2 1 - 8.2 5 (1 H, m)； IR(KBr) vmax 341 3, 297 1, 1729, 1 6 1 0, 1 482, 1450, 1 3 86, 1 077, 804, 780 cm'1 ； . MS(FAB)m/z:43 1(M + H) +. (實施例 7) { 3 -〔（ 1R，3S) -3 - {〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸鹽酸鹽 -82- 201010974 (工程 1 ) { 3 -〔（ 1R，3S ) -3 - {(第三丁 氧羰基）〔（1R) (萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基丨乙酸異丙醋
於雙（―亞节基丙嗣）把（35mg，〇.〇6mmol)、及1，
3-雙（2,6-二異丙基苯基）_4,5-二氫咪唑鑰四氫硼酸鹽（29mg， 0.06mmol)中’氮氣流下，滴入六甲基二矽基疊氮化鋰（ι〇Μ 己烷溶液）（7.6mL，7.6mmol)，接著，依序加入（實施例1) 之（工程3)所得〔（1S，3R) -3-(3-溴苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯（50mg，1.5mm〇l)、 乙酸異丙酯（0.36mL，3.0mmol )、及甲苯（l〇mL)，於室溫 攪拌1小時。反應溶液中加入水，以醚提取。提取液以無水 硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。所得殘渣經管柱層析（乙 酸乙酯/己烷：5/9 5〜15/85)純化，獲得標題物（59 6mg，76 % )。 ^-NMRCCDCh) δ: 0.49(1H, br s), 1.21(6H, d, J = 6.3Hz), 1.5 8- 1.67(3H, m), 1.60(9H, s), 1.65(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.89- 1.96(lH,m), 2.36(1H, br s), 2.6 3 - 2.7 4 ( 1 H, m), 3.30(1H, tt, J = 10.9, 5.0 Hz), 3.52(2H, s), 4.99(1H, sep, J = 6.3 Hz), 6.17(1H, br s), 7.05 -7.11 (3 H, m), 7.1 8-7.23 ( 1 H, m), 7.45-7.56(4H, m), 7.8 0 - 7.8 8 (2 H, m), 8 .1 1 - 8 .1 6 ( 1 H, m)； IR(ATR) \>max 2976, 1 729，1672，1446，1364，1 324，1 3 02, 1252, 1 1 52，1105，778 cm·1 ; -83- 201010974 MS(FAB)m/z:5 1 6(M + H). (工程 2) { 3-〔（lR，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（iR) (萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸
將{3-〔（lR，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) -i-(萘 -1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸異丙酯（59 0mg， 1 .lmmol )溶解於異丙醇（5mL)及四氫呋喃（5mL)，加入 β 4Ν氫氧化鉀水溶液，於室溫攪拌隔夜。反應混合液中滴入 1Ν鹽酸將反應溶液作成酸性，減壓下餾除溶劑。反應混合 液以乙酸乙酯提取，提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾 除溶劑^所得殘渣經管柱層析（乙酸乙酯/己烷：30/70〜 5 0/50)純化，獲得標題物（419mg，77% )。 ^-NMRiCDCls) δ: 0.49(1H, br s), 1.56- 1.66(3H, m),1.59(9H, s), 1.64(3H, d, J = 7.0 Hz), 1 . 8 8 - 1.9 5 ( 1 H, m), 2.35(1H, br s), 2.6 3 - 2.7 4 ( 1 H, m), 3.30(1H, tt, J = 10.8, 5.0 Hz), 3.59(2H, s), 6.17(1H, brs), 7.0 6 - 7.1 3 ( 3 H, m), 7.22(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46-7.56(4H, m), 7.82(lH,d, J = 8.2 Hz), 7.84-7.88(lH, m), 8.11 - 8.1 5 (1 H, m)； IR(KBr) umax 2974, 1 73 5, 1 7 1 1, 1 675, 1 45 1, 1 3 66, 1 32 6, 1 1 55, 1 028, 780 cm'1 ； MS(FAB)m/z:474(M + H) +. (工程 3) {3-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基 -84 - 201010974 〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸鹽酸鹽
將{3-〔（lR，3S) -3-{(第三丁氧羰基）〔（1R) -1-(萘 -1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸（41711^，0.8 8111111〇1) 溶解於1，4·二噚烷（6mL)，加入4N鹽酸之1，4-二噚烷溶液 (2mL )，於室溫攪拌2日。反應於減壓下餾除溶劑，加入水、 二氯甲烷，以1N氫氧化鈉水溶液中和，以二氯甲烷提取。 提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。將所得殘渣 溶解於二氯甲烷（6mL)，加入1N鹽酸之乙酸乙酯溶液 (2mL)，減壓下餾除溶劑。殘渣中加入己烷，超音波處理後， 過濾生成的固形物，獲得標題物（324mg，90% )。 ^-NMRCCDsOD) δ: 1.70-1.92(2H, m), 1.83(3H, d, J = 6.6Hz), 2.00-2.21(3H, m)，2.47-2.55(1H, m), 2.99-3.09(1H， m), 3.56(2H, s), 3.6 1 - 3.7 0 (1 H, m), 5.44(1H, q, J = 6.6 Hz), 7.1 1-7.17(3H, m), 7.24(1H, t, J= 7.6 Hz), 7.58-7.69(3H, m), 7.77(1H, d, J = 7.0 Hz), 8.00(2H, d, J = 8.2Hz)，8 · 2 3 ( 1 H，d， J = 8.6 Hz)； IR(KBr) Dmax 341 8, 2957，1725，1 586，1446，1 3 83，1247, 1173，804，780 cm]; MS(FAB)m/z:374(M + H) +. (實施例 8) {4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸鹽酸鹽 -85- 201010974 (工程 1) { 4-〔（ 1R，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) -1- (萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸異丙酯
使用（實施例3)之（工程3)所得〔（1S，3R) -3-(4-溴苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(萘-1·基）乙基〕胺甲酸第三 丁基酯（1 .〇〇g，2.0mmol )，與（實施例7)之（工程1)同 樣地處理，獲得標題物（617mg，59%)。 •H-NMRCCDCh) δ: 0.48(1H, br s), 1.22(6H, ds J = 6.3Hz), 1.58- 1.67(3H, m), 1.60(9H, s), 1.65(3H, d, J = 6.6 Hz), 1 .88-1.94(lH,m), 2.36(1H, br s), 2.6 3 - 2.7 3 (1 H, m), 3.30(1H, tt, J = 10.9, 4.9 Hz), 3.52(2H, s), 4.99(1H, sep, J = 6.3 Hz), 6.17(1H, br s), 7.1 1 - 7.1 9 (4 H, m),7.45-7.56(4H, m), 7.78-7.89(2H, m), 8 . 1 0 - 8 .1 7 (1 H, m)；
IR(ATR) \>max 2976，1 729，1 672，1446，1 3 64, 1 324, 1 294, 1 253，1 1 5 3, 1 1 04，1 026,804, 778 cm'1 ； MS(FAB)m/z:5 1 6(M + H) +. (工程 2) {4-〔（lR，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) -1- (萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸
Ο 使用{4-〔（lR，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) -1- • 86 - 201010974 (萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸異丙酯（610mg， 1 .2mmol )，與（實施例7)之（工程2)同樣地處理，獲得 標題物（495mg，88% )。 •H-NMRCCDCh) δ: 0.48(1H, s), 1.5 1 -1.6 0 (3 Η, m), 1.59(9H, s), 1.64(3H, d, J = 7.0 Hz), 1. 8 6 -1.9 3 ( 1 H, m), 2.35(1H, s), 2.62-2.73(1 H, m), 3.30(1H, tt, J = 10.8, 5.0 Hz), 3.59(2H, s), 6.17(1H, s), 7.1 1 - 7.1 9 (4H, m), 7.4 5 - 7.5 5 (4 H, m), 7.81(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.83-7.88(lH, m),8.10-8.15(lH, m)； ❹ IR(KBr) vmax 2975, 1 737, 1 7 1 0, 1 675, 1 452, 1 366, 1 327, 1 302, 1 238, 1 1 56, 805,779 cm'1 ； MS(FAB)m/z:474(M + H) + . (工程 3) {4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯基丨乙酸鹽酸鹽
使用{4-〔（lR，3S) -3-{(第三丁氧羰基）〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸（489mg， l.Ommol)，與（實施例7)之（工程3)同樣地處理，獲得 標題物（381mg，90% )。 ^-NMRCCDaOD) δ: 1.73(1H, td, J = 12.1, 10.2 Hz),l .80-1.91(1H, m), 1.83(3H, d, J = 6.7 Hz), 2.00-2.2 1 (3H, m), 2.46-2.52(1 H,m), 2.9 8 - 3.0 7 ( 1 H, m), 3.55(2H, s), 3.61-3.69(1H, m), 5.44(1H, q, J = 6.7Hz), 7.20(4H, s), -87- 201010974 7.5 8-7.70(3 H, m), 7.77(1H, d, J = 6.6 Hz), 8.00(2H, d, J= 8.2 Hz), 8.22(1H, d, J = 8.6 Hz)； IR(KBr) umax 3420, 2956, 2684, 1 7 1 2, 1 5 80, 1 5 1 7, 1404, 1 383, 1 235 , 806, 779 cm'1 ； MS(FAB)m/z:3 74(M + H)+. (實施例 9) 3- { 4-〔（ 1R，3S)，3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯基丨丙酸鹽酸鹽 (工程1) 〔（1S，3R) -3-(4-甲酿基苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
基苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(萘-卜基）乙基〕胺甲酸第三 丁基酯（441mg，l.Ommol)於氮氣流下溶解於二氯甲院 (5mL)，冷卻至-78°C，滴入氫化二異丁基鋁（1.0M甲苯溶 液）（1.2mL，1.2mmol)。滴入終了後，將反應混合液升溫至 室溫後，攪拌1小時。反應混合液中加入硫酸氫鈉· 1 〇水合 物，再攪拌30分鐘。過濾反應液’濾除不溶物，濾液減壓 下餾除。所得殘渣經管柱層析（乙酸乙酯/己烷：10/90〜 15/8 5)純化，獲得標題物（416mg，94%)。 iH-NMR^CDCh) δ: 0·52(1Η，br s)，1.58-1·63(3Η， m),1.61(9H, s), 1.66(3H, d, J = 6.6 Hz), 1 . 9 3 - 2.0 0 ( 1 H, m), 2.41(1H, br s), 2.7 4 - 2.8 4 (1 H, m), 3.2 9 - 3.3 8 ( 1 H, m), 6.19(1H, 201010974 br s), 7.34(2H, d, J = 7.2Hz), 7.4 7 - 7.5 3 (2 H, m), 7.54(2H, d, J = 7.2 Hz), 7.78(2H, d, J = 8.2 Hz),7.83(lH, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.89(lH, m), 8 .1 1 - 8 . 1 4 (1 H, m), 9.95(1H, s)； IR(KBr) vmax 2974, 1 677, 1 605, 1 448, 1 366, 1 326, 1 1 69, , 1 1 5 5, 780 cm·1; MS(FAB)m/z:444(M + H) +. (工程 2) (2E) -3-{4-〔（lR，3S) -3-{(第三丁 氧羰基） 〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙烯酸
氮氣流下，將氫化鈉（60%於礦物油懸浮液）（4411^， 1.1 mmol )懸浮於四氫呋喃（5 mL)，加入二乙基膦酸基乙酸 乙酯（〇.24mL，1.2mmol)，室溫下攪拌10分鐘。加入〔（1S，3R) -3-( 4-甲醯基苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕 © 胺甲酸第三丁基酯（ 407mg，0.92mmol)之四氫呋喃溶液， 於室溫另攪拌1小時。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液， 以乙酸乙酯提取。提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除 溶劑。所得殘渣經管柱層析（乙酸乙酯/己烷：10/90〜15/85 ) . 純化，獲得標題物（475mg)。 ^-NMRCCDCb) δ: 0.51(1H, br s), 1.33(3H, t, J = 7.1Hz), 1.56-1.63(3H, m), 1.60(9H, s), 1.65(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.90-1.96(lH,m), 2.39(1H, br s), 2.6 7 - 2.7 7 (1 H, m), -89- 201010974 3.27-3.3 6( 1 H，m)，4.25(2H，q，J = 7.1Hz), 6.18(1H，br s), 6.38(1H, d, J = 16.0 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46-7.52(3H, m), 7.54(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.64(1H, d,J = 16.0 Hz), 7.82(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.84-7.8 8 (lH, m), 8 . 11 - 8 . 1 5 (1 H, m)； IR(KBr) umax 2976, 1 7 1 3, 1 676, 1 63 5, 1 448, 1 366, 1 325, 1 309, 1 1 57, 1 1 06, 1 028,982, 779 cm'1 ； MS(FAB)m/z:5 14(M + H) +. ❹ (工程 3) 3- { 4- (( 1R,3S ) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸乙酯
氮氣流下，將（2E) -3- { 4-〔（ 1R，3S) -3- {(第三丁氧 羰基）〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基} 丙烯酸乙酯（470mg，0.91mmol )溶解於乙烷（5mL)，加入 10%鈀/碳（40mg)後，置換爲氫，於室溫攪拌6小時。過 濾觸媒，濾液於減壓下餾除溶劑。所得殘渣經管柱層析（乙 酸乙酯/己烷：5/9 5〜15/85)純化，獲得標題物（42〇11^，89 % )。 ^-NMRCCDCh) δ: 0.48(1H, br s), 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 1.51-1.62(3H, m), 1.60(9H, s), 1.64(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.86- 1.93 (lH,m), 2.36(1H, br s), 2.58(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.61-2.71(1H, m), 2.89(2H, t,J = 7.8 Hz), 3.2 5 - 3.3 5 ( 1 H, m), -90- 201010974 4.11(2H，q，J = 7.1 Ηζ)，6·17(1Η，br s)，7·10(4Η, s) 7.45 -7.5 5(4H，m)，7.81(1H, d，J = 8.2 Hz), 7.83-7·88(1Η m),8.1 1-8.1 5(1H, m)； IR(薄膜）umax 2976，1 735，1 676，1513，1 448，i366 , 1 326, 1 3 02, 1 1 5 6，1 1 07,1 028, 805, 780 cm·1 ; MS(FAB)m/z:51 6(M + H) +. (工程 4) 3-{4-〔（lR，3S) -3·{(第三丁 氧羰基 萘
o H
使用 3-{ 4-〔（ 1R，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（ir) d· (萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸乙酯（20 0mg， 0_3 9mmol)，與（實施例5)之（工程4)同樣地處理，獲得 標題物（188mg，100% )。 W-NMIUCDCh) δ: 0.48(1H，br s)，1·51-1_62(3Η， m),1.60(9H, s), 1.64(3H, d, J = 6.6 Hz), 1 . 8 7 - 1.9 3 ( 1 H, m), 2.35(1H, br s), 2.6 2 - 2.7 2 ( 1 H, m), 2.65(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90(2H, t, J = 7.8 Hz),3.25 -3.3 5 ( 1 H, m), 6.17(1H, br s), 7.10(4H, s), 7.46-7.5 1 (3H, m), 7.54(lH,d, J = 7.4 Hz), 7.81(1H, d，J = 7.8 Hz), 7.84-7.87(1H，m), 8.11-8.15(1H，m); IR(KBr) \)max 2975，1738, 1710, 1675, 1513, 1 45 1, 1 3 66, 1 326，1 303，1240，1 1 56,1 1 06, 1 028, 805, 779 cm·1 ; MS(FAB)m/z:488(M + H) +. -91- 201010974 (工程 5) 3-{ 4-〔（lR，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸鹽酸鹽
(萘-1-基）乙基〕胺基丨環戊基〕苯基丨丙酸（18 2mg， 0.3 7mmol)，與（實施例7)之（工程3 )同樣地處理，獲得 標題物（1 5 9 m g，1 0 0 % )。 ^-NMRCCDaOD) δ: 1.6 8 -1.7 5 ( 1 Η, m), 1 . 8 2 - 1. 8 9 (1 Η, m),1.83(3H, d, J = 6.4 Hz), 2.00-2.20(3Η, m), 2.4 5 - 2.5 1 (1 Η , m), 2.56(2Η, t, J= 7.6 Hz), 2.86(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97-3.05 (lH, m), 3.6 1 - 3.6 9 (1 Η, m), 5.43(1H, q, J = 6.4 Hz), 7.15(4H, s), 7.5 8-7.69(3 H, m), 7.76(1H, d, J = 7.3 Hz),8.00(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22(1H, d, J = 8.8 Hz)； IR(KBr) umax 295 6, 283 0, 1 73 5, 1 696, 1 5 8 1, 1 5 1 6, 1 442, 1 3 84, 1 234, 1 1 44, 805,779 cm-1 ； MS(FAB)m/z:3 8 8(M + H) +. (實施例 10) { 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘-卜基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸鹽酸鹽 (工程1) (3R) -3-〔4-(苄基氧基）苯基〕環戊酮
使用4-苄基氧基苯基硼酸（15.1g，6 6mmol )、環戊烯酮 201010974 (2.5mL，30mm〇l)，與（實施例3)之（工程1)同樣地處 理，獲得標題物（5.09g，64% )。 •H-NMRiCDCh) δ: 1.89-2.00(lH, m), 2.2 3 - 2.3 5 (2 Η, m),2.3 8-2.50(2H, m), 2.65(1H, dd, J = 18.4, 7.4 Hz), 3.32-3.43 (lH, m), 5.06(2H, s), 6.96(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.3 1-7.4 5 ( 5 H, m)； IR(KBr) umax 2889，1 73 5, 1 6 1 2, 1 5 1 4, 1 454, 1 3 80, 1 253, 1 134, 1044, 83 1, 740 cm'1 ； φ MS(EI)m/z:266(M) +. (工程 2) ( 1S，3R) -3·〔4-(苄基氧基）苯基〕-N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕環戊烷胺
使用（3R) -3-〔 4-(苄基氧基）苯基〕環戊嗣（894mg， 5.2mmol)，與（實施例1)之（工程2)同樣地處理，獲得 Q 標題物（746mg，44%)。 h-NMR^CDCh) δ: 1.41-1·49(1Η，m)，1·50(3Η，d，J = 6.5Hz), 1.61-1.78(2Η, m), 1.92-2.0 1 (2Η, m), 2.23 -2.30( 1 Η, m), 2.82-2.9 1 (1 Η,m), 3.1 5-3.20(1 Η, m), 4.75(1Η, q, J = 6.5 ' Hz), 5.03(2Η, s), 6.89(2Η, d, J =8.5 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.5
Hz), 7.31(1H, t, J = 7.1 Hz), 7.38(2H, t, J =7.6 Hz), 7.42(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 7.65(1H, d, J = 6.8 Hz),7.75(lH, d, J = 7.8 Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20(1H, -93- 201010974 d, J = 8.3 Hz)； IR(薄膜）Dmax 295 1，2862，1 609，1511，1 453，1 239， 1176，1025, 800, 779,736, 696 cm*1 ； M S (El) m/z : 4 2 1 (M) +. (工程 3) 4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1·(萘-1-基）乙基〕 胺基}環戊基〕苯酚
〇 將（1S，3R) -3-〔4-(苄基氧基）苯基〕-N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕環戊烷胺（ 740mg，l.Smmol)於氮氣流 下溶解於甲醇（10mL )，加入10%鈀/碳（70mg)後，置換 爲氫，於室溫攪拌16小時。過濾觸媒，濾液於減壓下餾除 溶劑。所得殘渣經管柱層析（甲醇/二氯甲烷：0/1 〇〇〜10/90) 純化，獲得標題物（427mg，73% )。 ^-NMRCCDCh) δ: 1.47-1.60(1H, m), 1.57(3H, d, J = 6.6Hz), 1.68-1.80(2H, m), 1 . 8 6 -1.9 9 (2 H, m), 2.2 2 - 2.3 2 (1 H, m), 2.76-2.87(1 H,m), 3.1 2-3.22(1 H, m), 4.82(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.72(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.56(3H, m), 7.72(1H, br d), 7.77(1H, d, J = 8.2Hz), 7.87-7.91(lH, m), 8.16(1H, d, J = 8.2 Hz)； IR(KBr) vmax 3283, 2953, 1 61 2, 1 595, 1 5 1 5, 1 447, 1 370, 1246, 1 172，830, 800,779 cm1 ; MS(FAB)m/z:332(M + H) +. -94- 201010974 (工程 4) { 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯
於 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯酣（331mg，l.Ommol)、及碳酸鉀（207mg，1.5mmol) 中，氮氣流下，加入Ν,Ν·二甲基甲醯胺（5mL)及溴乙酸乙 酯（0.13mL，1.2mmol)，於室溫攪拌隔夜。於反應溶液中加 入水，以乙酸乙酯提取。提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 下餾除溶劑。所得殘渣經管柱層析（NH矽石；乙酸乙酯/己 烷：5/95〜8/92 )純化，獲得標題物（298mg，71%)。 ^-NMRCCDCh) δ: 1.29(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.3 9-1.50(1 H, m), 1.51(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.62-1.78(2H, m), 1.9 1 - 2.0 1 (2 H, m),2.22-2.30(lH, m), 2.8 1 - 2.9 2 ( 1 H, m), 3.1 3 - 3.2 1 (1 H, m), 4.27(2H, q, J = 7.1Hz), 4.58(2H, s), 4.75(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.82(2H, d, J = g.6 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.54(3H, m), 7.65(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.75(1H, d,J = 8.2 Hz), 7.86-7.90( 1H, m), 8.20(1H, d, J = 8.2 Hz)； IR(ATR) Omax 2942, 2861, 1756, 1 733, 1 676, 1 5 1 0, 1 192, 1179，1 083，800，778 cm·1 ; MS(FAB)m/z:41 8(M + H) +. (工程 5) { 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯氧基丨乙酸鹽酸鹽 -95- 201010974 Η
將{ 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺 基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯（720mg，)溶解於 乙烷（5mL)，加入IN氫氧化鈉水溶液（5mL)，於室溫攪拌 1小時。反應混合液中滴入1N鹽酸將反應溶液作成酸性， 減壓下餾除溶劑。水相以二氯甲烷提取，提取液以無水硫酸 鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。將所得殘渣溶解於二氯甲烷 (6mL)，加入1N鹽酸之乙酸乙酯溶液（2mL)，將溶劑於減 壓下餾除。於殘渣中加入乙酸乙酯及己烷，超音波處理後， 濾取生成的固形物，獾得標題物（23 7mg，87%)。 •H-NMRCCDsOD) δ: 1 .63 - 1.73 ( 1 H, m), 1.7 9 - 1 . 8 7 ( 1 Η, m),1.82(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.9 8 - 2.2 0 (3 H, m), 2.4 3-2.5 0 ( 1 H , m), 2.94-3.04(lH,m), 3.6 0 - 3.6 9 ( 1 H, m), 4.61(2H, s), 5.43(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.86(2H, d, J =8.6 Hz), 7.16(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.5 8 -7.69(3 H, m), 7.75(1H, d, J = 7.0 Hz),8,00(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.22(1H, d, J = 8.6 Hz)； IR(KBr) omax 3 41 1 , 2966, 1 73 4, 1 609，1512，1 402，1 223, 1 1 79, 1 066, 829, 803,779 cm'1 ； MS(FAB)m/z:390(M + H) +. (實施例 11) 2-甲基- 2-{ 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘 -1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}丙酸鹽酸鹽 (工程 1) 2-甲基-2-{ 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-1- 201010974 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}丙酸乙酯
EtO20
於（實施例10)之（工程3)所得4-〔（ 1R，3S) -3- {〔 (1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯酚（18 0mg， 0.49mmol)、碳酸鉀（135mg，0.98mmol)中，氮氣流下， 加入N，N-二甲基甲醯胺（3mL )，再加入2-溴-2-甲基丙酸乙 酯（86uL，0_5 9mmol )，於100°C攪拌2日。將反應溶液冷 卻至室溫後，加入水並以乙酸乙酯提取。提取液以無水硫酸 鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。所得殘渣經管柱層析（NH矽 石；乙酸乙酯/己烷：2/98〜10/90 )純化，獲得標題物（13 lmg， 60% )。 】H-NMR(CDC13) δ: 1.25(3H，t, J = 7.1 Hz)，1.43(1H，td，J =11.8, 9.5 Hz), 1.50(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.57(6H, s), 1 .59- 1 .77(2H，m), 1.9 1 - 2.0 1 (2 H, m), 2.2 3 - 2.3 0 ( 1 H, m), 2.80-2.90(lH, m), 3 . 1 3 - 3.2 1 (1 H, m),4.23(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.75(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.74(2H, d, J = 8.6 Hz)，7 · 0 6 (2 H，d， J = 8.6 Hz), 7.46-7.54(3H, m), 7.65(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.75(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20(1H, d, J = 8.2 Hz)； IR(薄膜）umax 2944，2864，1 732，1 509，1 283，1 234， 1 1 76, 1 1 3 8，1 023, 800,779 cm'1 ； MS(FAB)m/z:446(M + H) +. -97- 201010974 (工程 2) 2-甲基-2-{ 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1·(萘-1- 基）乙基〕胺基丨環戊基〕苯氧基}丙酸鹽酸鹽
將 2-甲基-2· { 4-〔（ 1R，3S) -3· {〔（ 1R) -1-(萘-1·基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}丙酸乙酯（13 0mg，0.29mm〇l ) 溶解於乙烷（2mL )及四氫呋喃（2mL )，加入2N氫氧化鉀 水溶液，於室溫攪拌隔夜。於反應混合液中滴入1N鹽酸將 反應溶液作成酸性，減壓下餾除溶劑。水相以乙酸乙酯提 取，提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。將所得 殘渣溶解於乙酸乙酯（3mL)，加入1N鹽酸之乙酸乙酯溶液 (lmL)，減壓下餾除溶劑。於殘渣中加入乙酸乙酯及己烷， 超音波處理後，濾取生成的固形物，獲得標題物（l〇2mg， 77% )。 'H-NMRCCDsOD) δ: 1.52(6H, s), 1.6 2 -1.7 2 ( 1 Η, m),l .78 - 1 .87( 1 H, m), 1 . 8 2 (3 H，d，J = 6 · 7 Hz)，1.9 7 - 2.1 9 (3 H， m), 2.44-2.52( 1 H,m), 2.9 5 - 3.0 5 ( 1 H, m), 3.6 1 - 3.7 0 (1 H, m), 5.43(1H, q, J = 6.7 Hz), 6.83(2H,d, J = 8.8 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.5 8-7.69(3H, m), 7.74(1H, d, J =7.0 Hz), 8.00(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.21(1H, d, J - 8.6 Hz)； IR(KBr) umax 3419，294 1，1 73 2，1 5 84, 1 5 1 0, 1 466, 1 3 8 5, 1 23 7，1148，803, 780 cm·1 ; MS(FAB)m/z:41 8(M + H) +. 201010974 (實施例 12) {3-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1_ (萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸鹽酸鹽 (工程1) (3R) -3-〔4-(苄基氧基）苯基〕環戊酮
使用3-苄基氧基苯基硼酸（15.0g，6 6mm〇l )、環戊烯酮 (2.5mL，3 0mmol)，與（實施例3)之（工程1)同樣地處 理，獲得標題物（8.35g)。
W-NMI^CDCh) δ: 1.92-2.05(1 H，m)，2.24·2·37(2Η， m),2.39-2.50(2H, m), 2.66(1H, dd, J = 18.2, 7.6 Hz), 3.3 5 -3.44(lH, m), 5.07(2H, s), 6.8 5 - 6.8 9 (3 H, m), 7.24-7.29(lH, m), 7.3 1 - 7.4 6 (5 H, m)； IR(ATR) vmax 2960, 2880, 1 73 7, 1 5 80, 1 489, 1445, 1255, 1148，1 025, 73 6，693 cm·1 ; MS(EI)m/z:266(M) +. (工程 2) ( 1S，3R) -3-〔3-(苄基氧基）苯基〕-N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕環戊烷胺
使用（3R) -3-〔 4-(苄基氧基）苯基〕環戊酮（l_71g， lO.Ommol )，與（實施例1)之（工程2)同樣地處理，獲得 標題物（984mg，30% )。 'H-NMRCCDCla) δ: 1.42- 1.53( 1 H, m), 1.51(3H, d, J = -99- 201010974 6.6Hz), 1.60- 1.82(2H, m), 1.9 2 - 2.0 3 (2 H, m), 2.2 5 - 2.3 2 ( 1 H, m), 2.85-2.95(lH,m), 3.1 4-3.22( 1 H, m), 4.75(1H, q, J = 6.6 Hz), 5.02(2H, s), 6.78(1H, dd, J= 7.8, 2.3 Hz), 6.82(1H, d, J =7.8 Hz), 6.85-6.87(lH, m), 7.18(1H, t, J =7.8 Hz), 7.29-7.54(8H, m), 7.65(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.75(1H, d, J = 8.2 Hz),7.8 6-7.8 9( 1 H, m), 8.21(1H, d, J = 8.2 Hz)； IR(ATR) vmax 2949, 286 1, 1 580, 1 486, 1 444, 1 257，1155, 1 026，776，734, 694 cm·1 ; MS(FAB)m/z:422(M + H) +. (工程 3) 3-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕 胺基}環戊基〕苯酚
使用（1S，3R) -3-〔3-(苄基氧基）苯基〕-N-〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕環戊烷胺（971mg，2.3 mmol)，與（實 施例10 )之（工程3 )同樣地處理，獲得標題物5 3 0mg ( 69 % )。 ^-NMRCCDCh) δ: 1 .46- 1 .5 5( 1 H, m), 1.54(3H, d, J = 6.6Hz), 1.65-1.81(2H, m), 1.9 0 - 2.0 1 (2 H, m), 2.2 3 - 2.3 1 (1 H, m), 2.82-2.9 1(1 H,m), 3 .1 4 - 3.2 2 (1 H, m), 4.78(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.63(1H, dd, J = 7.8, 2.5Hz), 6.68(1H, s), 6.75(1H, d, J =7.8 Hz), 7.11(1H, t, J = 7.8 Hz),7.46-7.5 5 (3 H, m), 7.66(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76(1H, d, J = 8.2 Hz)，7 · 8 9 (1 H，d, J = 7.8 -100- 201010974
Hz)，8.19(1H，d，J = 8.2 Hz); IR(KBr) umax 3277, 3047, 2953, 2866，1 597，1 5 8 5，1 45 3, 1 268, 1157, 861, 779,699 cm*1 ； MS(FAB)m/z:332(M + H) +. (工程 4) { 3-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯
Η Ν
厂Ο
Et02C 使用 3-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺 基}環戊基〕苯酌（149mg，0.45mmol)，與（實施例1〇) 之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（41 mg，22%)。 'H-NMRCCDCla) δ: 1.29(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.4 2 -1. 5 2 (1 H, m)，1.51(3H，d, J = 6.6 Hz)，1.60-1.81(2H，m)，1.9 2 - 2.0 3 (2 H， m),2.24-2.3 1(1H, m), 2.8 4 - 2.9 4 (1 H, m), 3.1 3-3.2 1 (1 H, m), 4.27(2H, q, J = 7.0Hz), 4.59(2H, s), 4.75(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.69(1H, dd, J = 7.6, 2.3 Hz),6.81(lH, s), 6.85(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.4 6 - 7.5 4 (3 H, m), 7.65(1H, d, J =7.0 Hz), 7.75(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88(1H, d, J =8.2 Hz), 8.21(1H, d, J = 8.2 Hz). (工程 5) { 3-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸鹽酸鹽 -101- 201010974
广ο ho2c 使用{ 3-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕 胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯（40mg，O.lOmmol)，與 (實施例10)之（工程5)同樣地處理，獲得標題物（31mg， 76% )。 •H-NMRCCD^iOD) δ: 1.71(1H，td，J = 12.1，10.2 Hz),1.81-1.90(1H, m), 1.83(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.20(3H, m), 2.46-2.53(lH,m), 2.9 9 - 3.0 9 (1 H, m), 3.6 1 - 3.7 0 (1 H, m), 4.61(2H, s), 5.44(1H, q, J = 6.6Hz), 6.76(1H, dd5 J = 8.0, 2.1 Hz), 6.83(1H, d, J = 2.1 Hz), 6.85(1H, d, J =8.0 Hz), 7.20(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.59-7.70(3H, m), 7.75(1H, d, J = 7.4 Hz),8.00(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.22(1H, d, J = 8.6 Hz)； IR(KBr) t)max 3410, 2956, 2820，1 736，1 585，1442，1244, 1 1 61, 1075, 804, 780,698 cm'1 ； MS(FAB)m/z:390(M + H) +. (實施例 13 ) 2·甲基-2- { 3 -〔（ 1R，3S ) -3· {〔（ 1R) -1-(萘 -1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}丙酸鹽酸鹽 (工程 1 ) 2-甲基-2- { 3 -〔（ 1R，3S ) -3 - {〔（ 1R) -1-(萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}丙酸乙酯 -102- 201010974
Et02C 使用（實施例12 )之（工程3 )所得的3 -〔（ 1R，3S ) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯酧（193mg， 0.5 8mm〇l )，與（實施例11 )之（工程1 )同樣地處理，獲 得標題物（lOOmg，44% )。
^-NMRCCDCh) δ: 1.23(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39-1.48(1H, m), 1.50(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.58(6H, s), 1.6 1 -1.7 8 (2 H, m), 1 ,91-2.00(2H, m), 2.2 3 - 2.3 0 ( 1 H, m), 3 .1 2 - 3.2 1 (1 H, m), 4.03-4.17(lH, m), 4.22(2H, q,J = 7.0 Hz), 4.75(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.61(1H, d, J = 7.7 Hz), 6.73(1H, s),6.83(lH, d, J = 7.7 Hz), 7.11(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.4 6 - 7.5 4 (3 H, m), 7.66(1H, d, J =7.0 Hz), 7.75(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.21(1H, d, J = 8.2 Hz).
(工程 2) 2-甲基-2-{ 3-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-卜 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}丙酸鹽酸鹽
使用2-甲基-2-{3-〔（111，33)-3-{〔（11〇-1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}丙酸乙酯（l〇〇mg， 0.22mmol )，與（實施例11 )之（工程2 )同樣地處理，獲 -103- 201010974 得標題物（52mg，51% )。
1H-NMR(CD3〇D) δ: 1.54(6H, s), 1.69(1Η, td, J = 12.1,10.2 Hz), 1.79-1 .88(1H, m), 1.82(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.97-2.19(3H, m), 2.4 6 - 2.5 3 (1 H, m), 2.9 6 - 3.0 6 (1 H, m), 3.61-3.70(1H, m), 5.43(1H, q, J = 6.8Hz), 6.72(1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 6.79(1H, t, J = 2.0 Hz), 6.87(1H, d, J =7.8 Hz), 7.16(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.5 8 - 7.7 0(3 H, m), 7.74(1H, dd, J = 7.2,1.0 Hz), 8.00(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.22(1H, d, J = 8.6 Hz)； IR(KBr) umax 34 1 9, 2958, 1 735，1 602，1 5 83，1 487，1 467, 1444, 1252, 1149, 803,780 cm'1 ； MS(FAB)m/z:41 8(M + H) +. (實施例 14) {2-氟-4-〔（111，38)-3-{〔（11〇-1-(萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸鹽酸鹽 (工程1) 1-(苄基氧基）-4-溴·2-氟苯
將4-溴-2-氟苯酚（14.9g，78mmol)及碳酸鉀（13.0g， 94mmol)於氮氣流下溶解於N，N-二甲基甲酿胺（100mL)， 加入苄基溴化物（1 〇.2mL，86mmol )，於室溫攪拌隔夜。於 反應溶液中加入水，減壓下濃縮溶劑，水相以乙酸乙酯提 取。提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。所得殘 渣經管柱層析（乙酸乙酯/己烷：0/1 00〜5/95 )純化，獲得 標題物（21.9g，100% )。 W-NMRCCDCh) δ·· 5.12(2H，s)，6·86(1Η，t，J = 8.6 -104- 201010974
Hz),7.13-7.16(1H, m), 7.25(1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.3 1-7.44(5H, m)； IR(KBr) umax 293 7, 1 5 82, 1 49 8, 1 3 8 8, 1 3 02, 1 266, 1 20 1, 1 1 3 1, 1 008, 865, 805,754, 700 cm*1 ； MS(EI)m/z:280(M) +. (工程2) 〔 4-(苄基氧基）-3-氟苯基〕硼酸
將1-(苄基氧基）-4-溴-2-氟苯（12.0g，43mmol )，於 氮氣流下，溶解於四氫呋喃，加入硼酸三異丙酯（Π. 8mL， 51mmol)後，冷卻至-78°C。緩慢滴入丁基鋰（1.55M己烷 溶液）（30mL，47mmol)，於- 78°C攪拌1小時。於反應混合 液中加入1N鹽酸水溶液（100mL )，於室溫攪拌1小時，減 壓下餾除溶劑。水相以乙酸乙酯提取，提取液以無水硫酸鎂 乾燥後，減壓下餾除溶劑。將所得殘渣懸浮於己烷，經濾取 © 獲得標題物（9_27g，88% )。 MS(EI)m/z:246(M) +· (工程3) (3R) -3-〔4-(苄基氧基）-3-氟苯基〕環戊酮
使用〔4-(苄基氧基）-3-氟苯基〕硼酸（5.00g’ 2 0mmol)、 環戊烯酮（〇.85mL，lOmmol )，與（實施例3)之（工程1) 同樣地處理，獲得標題物（l_95g，68%)。 -105- 201010974 1H-NMR(CDC13) δ: 1 .8 8- 1.97( 1 H, m), 2.2 3 - 2.3 3 (2 H, m),2.3 8-2.48(2H, m), 2.64(1H, dd, J = 18.3, 7.1 Hz), 3.35(1H, tt, J = 10.7, 5.0Hz), 5.14(2H, s), 6.90(1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.96(1H, t, J = 8.4 Hz),7.00(lH, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 7.31-7.35(1H, m), 7.3 7 - 7.4 1 (2 H, m), 7.4 3 - 7.4 5 (2 H, m)； IR(KBr) umax 2909, 1 73 1, 1 5 1 9, 1 462, 1 3 87, 1 279, 1 2 1 5, 1119，1 024，870, 8 1 3,73 9 cm'1 ； MS(EI)m/z:284(M) +. (工程4) (1S，3R) -3-〔4-(苄基氧基）-3-氟苯基〕-N- 〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕環戊烷胺
使用（3R)-3-〔 4-(苄基氧基）-3-氟苯基〕環戊酮（1.90S’ 6.7mmol)、（ R ) ·萘基乙基胺（1.49g，8.7mmol )，與（實施 例1)之（工程2)同樣地處理，獲得標題物（1.33g，45%)° W-NMRCCDCh) δ: 1.41(1H，td，J = 12.0，9.4 Hz)， 1.50(3H, d，J = 6.8 Hz)，1.61-1.74(2H，m)，1.91-1.99(2H, i»)， 2.22-2.28(lH, m ), 2.8 0 - 2.8 8 (1 H, m), 3.1 3 - 3.2 0 (1 H, m), 4.74(1H, q, J = 6.8 Hz), 5.10(2H, s), 6.84(1H, dd, J = 8.5, 2·1 Hz), 6.88(1H, t, J = 8.5 Hz), 6.96(1H, dd, J = 12.5,2.1 Hz)， 7.30-7.33(1 H, m), 7.37(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.43(2H, d, J == 7-3 Hz),7.46-7.53(3H, m), 7.64(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75(1H, J =8.3 Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20(1H, d, J = 8.3 Hz)： -106- 201010974 IR(ATR) umax 2946, 2861，1513，1273，1217，1120，1007, 799, 777, 734, 694 cm*1 ； MS(FAB)m/z:440(M + H) +. (工程 5) 2-氟-4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘-卜基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯酚
使用（13,31〇-3-〔4-(苄基氧基）-3-氟苯基〕-：^-〔（11〇 -1-(萘-卜基）乙基〕環戊烷胺（1.25g，2.8mmol)，與（實 施例10)之（工程3)同樣地處理，獲得標題物（895mg， 90% )。 'H-NMRCCDCh) δ: 1 . 3 5 - 1.4 4 ( 1 Η, m), 1.52(3Η, d, J = 6.6Hz), 1.63-1.74(2H, m), 1.8 8 -1.9 9(2 H, m), 2.2 1 - 2.2 8 (1 H, m), 2.77-2.87(1 H,m), 3 .1 1 - 3.1 9 (1 H, m), 4.77(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.82(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 6.87(1H, t, J = 8.3 Hz), 6.90(1H, dd, J = 11.7, 2.0 Hz), 7.47-7.5 5 (3 H ,m), 7.64(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87-7.90( 1H, m), 8.19(1H, d, J = 8.2 Hz); IR(KBr) umax 2955, 2868，1 596，1519，1443，1291，1112, 864，800，779 cm·1 ; MS(FAB)m/z:3 5 0(M + H) +. (工程 6) {2-氟-4-〔（1尺，38)-3-{〔（11〇-1-(萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯 -107- 201010974
使用 2-氟-4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯酚（2〇0mg，0.5 7mm〇l )，與（實施例 10)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（226mg，91%)。 ^-NMRiCDCb) δ: 1.29(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40(1H, td,J =11.6, 9.6 Hz), 1.50(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.6 0 - 1.7 5 (2 H, m), 1.91-2.00(2H,m), 2.2 2-2.2 8 ( 1 H, m), 2.80-2.8 8 (1 H, m), 3.12-3.20(1H, m), 4.26(2H, q, J =7.0 Hz), 4.64(2H, s), 4.74(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.82(1H, t, J = 8.3 Hz), 6.86(1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 6.96(1H, dd, J = 12.7, 1.8 Hz)，7.46-7.54(3H， m),7.64(lH, d, J = 7.0 Hz), 7.76(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.86-7.90(lH, m), 8.20(1H, d, J = 8.2 Hz)； IR(ATR)i)max 2953，1756，1515，1441，1281，1194，1126， 1 069, 800, 778 cm'1 ； MS(FAB)m/z:43 6(M + H) +. ❾ (工程 7) { 2·氟-4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸鹽酸鹽
使用{2-氟-4-〔（111，33)-3-{〔（111)-1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯（214mg，0.49mmol)， 與（實施例10)之（工程5)同樣地處理，獲得標題物（191mg， -108- 201010974 88% ) » j-NMR^CDsOD) δ: 1.60-1.70(1H，m)，1.76·1·85(1Η， m),1.82(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.97-2.2 1 (3H, m), 2.4 5 - 2.5 4( 1 H, m), 2.95-3.07(lH,m)5 3.6 0 - 3.7 0 ( 1 H, m), 4.68(2H, s), 5.43(1H, . q, J = 6.6 Hz), 6.93-7.05 (3H,m), 7.5 8 - 7.7 0 (3 H, m), 7.74(1H, d5 J = 7.0 Hz), 7.98-8.03 (2H, m), 8.22(lH,d, J = 8.6 Hz)； IR(KBr) Omax 3 404, 2957, 282 1, 1 73 8, 1 5 86, 1 5 1 8, 1 436, 128 1, 1 2 1 1, 1 129，1 068,804, 780 cm'1 ； ❹ MS(FAB)m/z:408(M + H) +. (實施例 15) 2- { 2-氟-4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘 -1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸鹽酸鹽 (工程 1 ) 2- { 2-氟-4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸乙酯
-3-{〔（ lR)-l-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯酚（25 0mg， 0.72mmol)，與（實施例11)之（工程1)同樣地處理，獲 得標題物（272mg，82% )。 ^-NMRCCDCh) δ: 1.28(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.45(1H, m), 1.50(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.55(6H, s), 1.5 8 - 1.7 6 (2 H, m), 1.90-2.05(2H, m), 2.2 2 - 2.2 9 (1 H, m), 2.8 0 - 2.8 7 ( 1 H, m), 3.12-3.21(1H, m), 4.24(2H, q,J = 7.2 Hz), 4.74(1H, q, J = 6.6 -109- 201010974
Hz), 6.81(1H，dd，J = 8.4，2.1 Hz), 6.86(1H, t, J = 8.4 Hz), 6.92(1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 7.4 6 - 7.5 4 ( 3 H, m), 7.65(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.76(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.21(1H, d, J = 8.2 Hz); IR(ATR) umax 2943，1 732，1 687，1 506，1280，1174，1134, 1 022, 800, 778 cm'1 ； MS(FAB)m/z:464(M + H) +. (工程 2) 2- { 2-氟-4-〔（ 1R，3S) - 3 - {〔（ 1 R ) -1 ·(萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸鹽酸鹽
使用 2- { 2-氟-4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸乙酯（25 9mg， 0.56mmol)，與（實施例11)之（工程2)同樣地處理，獲 得標題物（213mg，81% )。 ^-NMRCCDaOD) δ: 1.51(6H, s), 1.67(1H, q, J = 11.4Hz), 1.76-1 .88( 1 H, m), 1.83(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.9 8 - 2.2 1 (3 H, m), 2.45-2.54(lH, m), 2.9 6 - 3.0 6 ( 1 H，m)，3.6 1 - 3.6 9 (1 H, m), 5.43(1H, q, J = 6.3 Hz), 6.93(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98-7.05(2H, m), 7.5 7 - 7.7 0 (3 H, m), 7.76(1H, d, J = 7.3Hz), 8.00(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22(1H, d, J = 8.8 Hz)； IR(KBr) o>max 3 398, 295 5，1 73 5，1 5 83，1511，1279，1145, 803, 7 80 cm'1 ； -110- 201010974 MS(FAB)m/z:436(M + H) +. (實施例 16) { 4- ( ( 1R) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-卜基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸 (工程1) ( R) -3- ( 4-羥基苯基）環戊酮
Η Ο
使用（實施例10)之（工程1 )所得的（3R) -3-〔 4· (苄基氧基）苯基〕環戊酮（4.00g，15mmol )，與（實施例 10)之（工程3)同樣地處理，獲得標題物（2.61g，98%)° •H-NMRCCDCb) δ: 1 . 8 9 - 2.0 0 (1 Η, m), 2.2 5 - 2.3 5 (2 Η, m),2.3 8-2.5 1 (2Η, m), 2.65(1Η, dd, J = 18.0, 7.0 Hz), 3.32-3.41(lH, m), 6.82(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.6 Hz). (工程2) {4-〔（1R) -3-側氧基環戊基〕苯氧基}乙酸甲 酯
0
M eO 2C 使用（R) -3-(4-羥基苯基）環戊酮（0.82g，4.6mmol) 及溴乙酸甲酯（〇.9mL，lOmmol)，與（實施例10)之（工 程4)同樣地處理，獲得標題物（1.15g，100%)» iH-NMR^CDCh) δ: 1·94(1Η，m)，2.26-2·33(2Η， m),2.39-2.48(2H, m), 2.65(1H, dd, J = 7.3, 18.1 Hz), 3.34-3.41(lH, m), 3.8 1 ( 3 H，s)，4 · 6 4 (2 H, s)，6 · 8 9 (2 H，d，J = 8.8 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.8 Hz). -Ill- 201010974 (工程3) 1^-〔（1尺）-1-(4-氣蔡-1-基）乙_基〕-2-甲基丙
院-2-亞碌醯胺（sulfinamide) 於 4’·氟-1’-乙醯萘 0.94mL(6.0mmol)、（R) - ( + )-第三丁基亞磺醯胺（6 10mg，5.0mmol)之四氫呋喃（20mL) 溶液中加入四異丙氧化駄（3.0mL，lOmmol)加熱回流一日 夜。將反應混合物冷卻至-78度，加入氫化硼鈉（〇.76g， 2 0mm〇l)後慢慢升溫至室溫。冰冷下加入甲醇（5mL)，接 著加入水（20mL)，過濾去除成生的固體而獲得的油狀物以 二氯甲烷（20mL)提取，有機相以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除 溶劑。粗生成物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷：67/3 3 ) 純化而獲得標題物（ 527mg，45%)。 ^-NMRCCDCh) δ: 1.23(9H, s), 1.68(3Η, d, J = 6.8 Hz),3.54(lH, br s), 5.2 9 - 5.3 3 ( 1 H, m), 7.13(1H, dd, J = 10.3, 7.8 Hz), 7.52-7.64(3H, m), 8.16(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.24(1H, d, J = 8.3 Hz). (工程4) (1R)-1_(4-氟萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽
於>4-〔（11〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（ 527mg’ 2.2mmol)中加入4N鹽酸-1，4 -二噚烷溶 -112- 201010974 液（5mL)，於室溫攪拌30分鐘。過濾生成的沉澱，以醚洗 淨並於減壓下乾燥而獲得標題物（3 58mg，70% ) ° 1H-NMR(CDC13-CD30D) δ: 1.81(3H, d, J = 6.8Hz), 5.25(1H，q，J = 6.8 Hz)，7.23(1H，dd，J = 10.0，8.1 Hz)， 7.62-7.71 (3H,m), 8.06(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20(1H, d, J = 7.8 Hz). (工程 5) { 4-〔（ 1R) -3- {〔（ 1R) -1- (4-氟萘-1-基）乙
基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯 於（實施例16)之（工程2)所得的{ 4-〔（ 1R) -3-側 氧基環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯（5〇mg ’ 0.2mmol )、（實施 例16 )之（工程4 )所得的（1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙烷 胺鹽酸鹽（45mg，0.2mmol)之二氯甲烷（2mL)溶液中添 加氫化三乙醯氧基硼酸鈉（64mg，0.3mmol)’於室溫攪拌一 © 日夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉（2mL)’以二氯甲 烷提取有機相，以硫酸鈉乾燥’減壓下餾除溶劑。粗生成物 以NH-矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷：33/67 )純化而獲得 標題物（非對映異構物之混合物）（72mg ’ 85% )。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.3 8 - 2.1 0 ( 6 Η, m), 1.48(3Η, d, J = 6.6Hz), 2.22-2.28(0.5H, m), 2.8 1 - 2.9 0 (0.5 H, m), 3.1 2-3.28( 1 H, m), 3.80(3H, s),4.60(2H, br s), 4.62-4.7 1 (1 H, m), 6.76-6.83 (2H, m), 7.0 7 - 7.1 8 (3 H, m), 7.5 2 - 7.6 1 (3 H, m), -113- 201010974 8. 14-8.23(2H, m). (工程 6) { 4- ( ( 1R) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸
將{ 4-〔（ 1R) -3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙基〕 胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯（72mg，0.17mmol )與氫 氧化鉀（56mg，l.Ommol)之甲醇（2mL)與水（0.5mL)溶 液加熱回流2小時。於反應溶液中加入2N鹽酸作成pH7 ’ 以高速液體層析（水：乙腈）純化，獲得標題物（非對映異 構物之混合物）（36mg，52% )。 ^-NMRCCDsOD) δ: 1.44-2.41(6H, m), 1.80(3H, d, J = 6.6Hz), 2.82-2.96(0.5H, m), 3.09-3.2 1 (0.5 H, m), 3.47-3.65(1 H, m), 4.37(2H, s), 5.3 4 - 5.4 1 ( 1 H, ra), 6.76-6.83(2H, m), 6.92-7.1 0(2H, m), 7.3 3 - 7.3 7 ( 1 H, m),7.66-7.78(3H, m), 8.1 9-8.2 7 (2H, m). (實施例1 7 ) {4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}乙酸 (工程 1) ( 1S，3R) -3-〔4-(苄基氧基）苯基〕-N-〔（ 1R) -1-( 4-氟萘-1-基）乙基〕環戊烷胺 -114- 201010974
F
B nO
於（實施例10)之（工程1)所得（3R) -3-〔 4-(苄 基氧基）苯基〕環戊酮（2.60g，9.7mmol)及（實施例16) 之（工程4)所得（1R) -1-(4•氟萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽 (2.00g，8.9mmol)之二氯甲烷（50mL)溶液中加入氫化三 乙醯氧基硼酸鈉2.44g( 12mmol )，於室溫攪拌3小時。反 應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，水相以二氯甲烷提取。 提取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘渣經管 柱層析（乙酸乙酯/己烷：2 0/80〜4 0/6 0)純化，獲得標題物 (1.62g，42% ) ° ❿
^-NMRCCDCls) δ: 1 . 3 8 - 1.4 6 ( 1 Η, m), 1.48(3Η, d, J = 6.6Hz), 1.61 -1.78(2H, m), 1.9 1-2 · 0 2 (2H，m)，2.22-2.2 9( 1 H， m), 2.82-2.92(1 H,m), 3 · 1 2 - 3.2 0 ( 1 H，m)，4.6 9 (1 H，q, J = 6.6 Hz), 5.03(2H, s), 6.89(2H, d, J =8.6 Hz), 7.1 1 - 7.1 7 (3 H, m), 7.29-7.44(5H, m), 7.5 2 - 7.6 1 (3 H, m), 8.1 3 - 8 .1 7 (1 H, m), 8.19-8.24(lH, m)； IR(ATR) Omax 2945, 2862, 1 5 1 0, 1 235, 1 223, 1 0 1 9, 826, 760, 734, 695 cm'1 ； MS(FAB)m/z:440(M + H) +. (工程 2) 4-〔（ 1R，3S) ·3-{〔（ 1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯酚 -115- 201010974
使用（1S，3R) -3-〔4-(苄基氧基）苯基〕·Ν-〔（Π〇 -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕環戊烷胺（1.61g，3.7mmol)’與 (實施例10)之（工程3)同樣地處理，獲得標題物l.〇2g (80% )。 lH-NMR(CDCl3) δ: 1.42(1H, td, J = 11.8, 9.6 Hz), 1.49(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.6 1 -1.7 6 (2 H, m), 1.9 2 - 2.0 0 (2 H, m), 2.22-2.28(1 H, m) ,2.8 2-2.8 9( 1 H, m), 3 .1 3-3.1 9(1 H, m), 4.69(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.73(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.06(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14(1H, dd, J = 10.3, 8.3 Hz), 7.53-7.59(3H, m), 8.14-8.17(1H, m), 8 . 1 9 - 8.2 2 (1 H, m)； IR(KBr) umax 2945, 2866, 1 605, 1 5 1 6, 1 47 1, 1 395, 1 25 1, 832, 760, 709, 543 cm*1 ； MS(FAB)m/z:3 5 0(M + H) +. (工程 3) {4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯
使用4-〔（111，38)-3-{〔（11〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯酚（700mg，2.0mmol)’與（實施例1〇)
-116- 201010974 之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（85 2mg，9 8% )。 ^-NMRCCDCls) δ: 1.29(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42(1H, td,J =11.8, 9.4 Hz), 1.48(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.59-1.76(2H, m), 1.92-2.01 (2H,m), 2.2 2 - 2.2 8 (1 H , m), 2.8 3 - 2.9 1 (1 H, m), 3.13-3. 19(1H, m), 4.26(2H, q, J =7.2 Hz), 4.58(2H, s), 4.68(1H, q, J = 6.7 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.1 0-7.1 6 (3 H, m), 7.52-7.60(3H, m), 8.1 4-8.1 6 (1 H, m), 8.2 0-8.2 3 (1 H, m); IR(ATR) umax 2952, 2864, 1 757, 1 734, 1 5 10, 1 1 92, 1 179, ❿ 1082，827，760 cm·1 ; MS(FAB)m/z:43 6(M + H) (工程 4) {4-〔（lR，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(4-氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸
將{4-〔（111，33)-3-{〔（11〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯（8〇〇mg，l.Smmol)溶 解於乙烷（5mL)，加入IN氫氧化鈉水溶液（5mL)，於室溫 攪拌30分鐘。反應混合液中滴入1N鹽酸而將反應溶液作成 酸性，減壓下餾除溶劑。水相以氯仿提取，提取液以無水硫 • 酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑，獲得標題物（742mg，99% )。 ^-NMRiCDsOD) δ: 1.65-1 ·75(2Η, m), 1.80(3H, d, J = 6.7Hz), 1.90-2.05(3H, m), 2.3 3 - 2.4 1 (1 H, m), 2.8 2 - 2.9 6 ( 1 H, m), 3.47-3.55(lH,m), 4.37(2H, s), 5.37(1H, q, J = 6.7 Hz), -117- 201010974 6.81(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06(2H,d, J = 8.8 Hz), 7.34(1H, dd, J = 10.3, 8.3 Hz), 7.69(1H, t, J = 7.6 H z), 7.7 3 - 7.7 8 (2 H, m), 8.21(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.25(1H, d, J = 8.8 Hz)； IR(KBr) umax 3404, 2952, 2872, 1633, 1605, 1583, 15 12, 1402, 1262, 1225, 1051,830, 762 cm1 ； MS(FAB)m/z:408(M + H) +. (實施例 18 ) { 4-〔（ 1R) -3- {〔（ 1R) -1- ( 5-氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸 (工程1) N-〔（1R) -1-(5-氟萘-1-基）乙基〕-2-甲基丙 烷-2-亞磺醯胺 HN 〆 SM ο 〆
F 使用5-氟乙醯萘（2.26g，12mmol)，與（實施例16) 之（工程3)同樣地處理，獲得呈油狀物之標題物（1.25 g， 53% )。 h-NMRiCDCh) δ: 1.24(9H，s)，1.69(3H，d，J = 6.6 Hz),3.58(lH, br s), 5.35(1H, br q, J = 5.9 Hz), 7.18(1H, m), 7.45-7.51(lH, m),7.54(lH, t, J = 7.6 Hz), 7.67(1H, d, J = 7.0 Hz), 8.00(1H, d, J = 8.6 Hz),8.10(lH, d, J = 8.6 Hz). (工程2) ( 1R) -1- ( 5-氟萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽
使用1^-〔（11〇-1-(5-氟萘-1-基）乙基〕-2-甲基丙烷 -118- 201010974 -2-亞磺醯胺（1.25g，6.4mmol )，與（實施例16)之（工程 4)同樣地處理，獲得標題物（0.81g，68%)。 ^-NMRiCDCls-CDsOD) δ: 1.83(3H, d, J = 6.8Hz), 5.26(1H, q, J = 6.8 Hz), 7.24(1H, dd, J = 10.3, 7.8 Hz), 7.5 3-7.58 (lH,m), 7.63(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.82(1H, d, J = 8.3Hz), 8.18(1H, d, J = 8.3 Hz). (工程 3) {4-〔（lR) -3-{〔（lR) -1-(5-氟萘·1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯
〇
Me02C^ 使用（1R) -1-(5-氟萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽（45mg， 0_2mmol)，與（實施例16)之（工程5)同樣地處理，獲得 標題物（非對映異構物之混合物）（71 mg，84%)。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.40-2.10(9H, m), 2.2 2 - 2.2 7 (0.5 Η, m),2.82-2.9 1 (0.5Η, m), 3.1 3 - 3.2 6 (1 Η, m), 3.80(3Η, br s), 4.60(2Η, br s),4.63-4.72(0.5Η, m), 4.95(0.5H, q, J = 6.8 Hz), 6.81(2H, m), 7.0 8-7.1 8 (3 H ,m), 7.40 - 7.4 8 ( 1 Η, m), 7.54-7.58(1 H, m), 7.73(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.92(0.5H,d, J = 8.3 Hz), 7.99(0.5H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 8.05(1H, d, J = 8.3 Hz). (工程 4) { 4- [ ( 1R) -3-{〔（lR) -1-(5-氟萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸 -119- 201010974 ho2c—/
使用{4-〔（lR) -3-{〔（lR) -1-(5-氟萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯（71mg，0.17mm〇l)， 與（實施例16)之（工程6)同樣地處理，獲得標題物（非 對映異構物之混合物）（41mg，60%)。 ^-NMRCCDsOD) δ: 1.46-2.41 (6Η, m), 1.80(3H, d, J = 6.6Hz), 2.85-2.96(0.5H, m), 3.1 4-3.2 1 (0.5 H, m), 3.47-3.64( 1 H, m), 4.35(2H, s), 5.3 6 - 5.4 3 ( 1 H, m), 6.78(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.81(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.97(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.2 9-7.3 5 (1 H, m), 7.5 7 - 7.6 6 (1 H, m), 7.72(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.85(1H, d, J = 7.4 Hz), 8.03(1H, br t, J= 9.6 Hz), 8.22(1H, d, J = 8.2 Hz). (實施例 19) { 4- C( 1R) -3-{〔（lR) -1-(3-甲基苯基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸 (工程1) 2-甲基-N-〔（1R) -1-(3-甲基苯基）乙基〕丙 烷-2-亞磺醯胺
使用3’-甲基乙醯苯（ 804mg，6mmol )，與（實施例16 ) 之（工程3)同樣地處理，獲得呈油狀物之標題物（73 2mg， 62% )。 ^-NMRCCDCls) δ: 1.24(9H, s), 1.50(3H, d, J = 6.5 201010974
Ηζ)，2·36(3Η，s)，3.38(1H，br s)，4.51(1H，m)，7·1〇(1Η，d，J 7.4 Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.23(1H，d，J = 7 8 Hz)· (工程2) (1R) -1-(3-甲基苯基）乙烷胺鹽酸鹽
h2n 使用2 -甲基- N-〔（ 1R) -1-( 3 -甲基苯基）乙基〕丙院_2_ 亞磺醯胺（732mg，3_lmmol )，與（實施例16)之（工程 〇 同樣地處理，獲得標題物（485mg，90% ) ° W-NMRiCDCh) δ: 1.66(3H，d，J = 6.8 Hz), 2.32(3H， s),4.33(lH, br t, J = 5.9 Hz), 7.13(lH, d, J = 7.3 Hz), 7.24(1H, t, J = 7.3Hz), 7.2 6 - 7.29 (2 H, m), 8.71(3H, br s). (工程 3) { 4- [ ( 1R) -3-{〔（lR) -1-(3-甲基苯基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯
0 • Me02C ^^ 使用（1R) -1-(3-甲基苯基）乙烷胺鹽酸鹽（35mg， , 0.2mmol )，與（實施例16)之（工程5)同樣地處理，獲得 標題物（非對映異構物之混合物）（6 6mg，90% ) ° ^-NMRCCDCh) δ: 1.3 8 - 2.1 0 (9 Η, m), 2.2 2 - 2.2 8 (0.5 Η, m),2.36(3H, s), 2.8 1 - 2.9 1 (0.5 Η, m), 3.0 2 - 3.1 2 (1 Η, m), 3.80(3.5Η, m), 4.08(0.5Η, q, J = 6.6 Hz), 4.61(2Η, s), 6.82(2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.0 5 - 7.1 7 (5 Η , m), 7.22(1Η, t, J = 7.4 -121- 201010974
Hz).
(工程 4) { 4- [ ( 1R) -3-{〔（1R) -1-(3-甲基苯基）乙 HO,C^V
基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸 使用{4-〔（lR) -3-{〔（lR) -1-(3-甲基苯基）乙基〕 胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯（66mg，0.18mmol)，與 (實施例16)之（工程6)同樣地處理，獲得標題物（非對 映異構物之混合物）（40mg，63%)。 ^-NMRCCDaOD) δ: 1.5 1-2.3 3 (6 Η, m), 1.66(3Η, d, J = 6.8Hz), 2.39(3Η, s), 2.88-2.99(0.5Η, m), 3.1 2 - 3.2 3 (0.5 Η, m), 3.3 3-3.55 ( 1 Η, m),4.33(2H, s), 4.34-4.40( 1 Η, m), 6.79-6.84(2Η, m), 6.9 9 - 7.11 (2Η, m), 7.2 4-7.3 7 (4 Η, m). (實施例 20) {4-〔（lR) -3-{〔（lR) -1-(3-氯苯基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸 (工程1) 2-甲基-N-〔（1R) -1-(3-氯苯基）乙基〕丙烷 -2-亞磺醯胺
使用3’-氯乙醯苯（928mg，6mmol )，與（實施例16 ) 之（工程3)同樣地處理，獲得標題物（87 0mg，67% )。 ^-NMRiCDCls) δ: 1.24(9H, s), 1.50(3H, d, J = 6.6 Hz),3.39(lH, br s), 4.49-4.5 5 (1 H, m), 7.2 2 - 7.2 9 (3 Η, m), 7.33(1H, br s). -122- 201010974 (工程2) ( 1R) -1- ( 3-氯苯基）乙烷胺鹽酸鹽
使用2-甲基-N-〔（ 1R) -1- ( 3-氯苯基）乙基〕丙烷-2-亞磺醯胺（870mg，3.3mmol)，與（實施例16)之（工程4) 同樣地處理，獲得標題物（297mg，45% )。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.67(3H, d, J = 7.0 Hz), 4.36(1H, brt, J = 5.9 Hz), 7.30-7.33 (2H, m), 7.3 9 - 7.4 1 (1 H, m), 7.50(1H, s), 8.77(3H,br s). (工程 3) { 4- [ ( 1R) -3-{〔（lR) -1-(3-氯苯基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯
Μ θ〇2〇 使用（1R) -1-(3-氯苯基）乙烷胺鹽酸鹽（3 9mg’ 0.2mmol )，與實施例16之（工程5)同樣地處理’獲得標 題物（非對映異構物之混合物）（42mg，54%)° 1H-NMR(CDC13) δ: 1.50-2.20(6H，m)，1.34(3H，d，J = 6.6Hz), 2.83-2.92(0.5H, m), 2.9 8 - 3.0 6 (0.5 H, m), 3.08-3.22(lH, m), 3.81(4H, brs), 4.61(2H, s), 6.82(2H, d, J 8.6 Hz), 7.12(2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1 7 - 7.3 5 (4H, m). (工程 4) {4-〔（lR) -3-{〔（lR) -1-(3-氯苯基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸 -123- 201010974
使用{4-〔（1R) -3-{〔（1R) -1-(3-氯苯基）乙基〕胺 基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯（42mg，O.llmmol )，與（實 施例16)之（工程6)同樣地處理，獲得標題物（非對映異 構物之混合物）（24mg，60%)。
^-NMRCCDaOD) δ: 1.4 8 - 2.3 6 (6 Η, m), 1.67(3Η, d, J = 6.6Hz), 2.90-3.00(0.5Η, m), 3 . 1 2 - 3.2 4 (0.5 Η, m), 3.40-3.59(1Η, m), 4.35(2Η, s), 4.4 0 - 4.4 7 (1 Η, m), 6.80-6.84(2Η, m), 7.0 2 - 7.0 9 (2Η , m), 7.4 2 - 7.5 0 (3 Η, m) ,7.57( 1Η, br s). (實施例 21) { 4-〔（ 1R) -3- {〔（ 1R) -1- (6 -氣蔡-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸 (工程1) N-〔（1R) -1-(6-氟萘-1-基）乙基〕-2-甲基丙 烷-2-亞磺醯胺
於公開專利EP291172A1之中間物5所記載的6-氟乙醯 萘（1.99g，10.5 mmol )之二氯乙烷（5ml)溶液中，加入（S) -(+)-第三丁基亞磺醯胺（1.45g，12mmol)與異丙氧化 鈦（12ml、40mmol )，加熱回流4小時。冷卻至室溫後，加 入水（20ml )並將反應混合物以二氯甲烷（20ml )提取，有 機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除 -124- 201010974 溶劑。粗生成物以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯）純化， 獲得亞胺（1.39g，43% )。
將所得亞胺溶解於四氫呋喃（20 ml)，於-7 8 °C滴入1N 之L-Selectride®之四氫咲喃溶液（5ml、5mmol)，以1.5小 時緩慢升溫至室溫。於反應混合物中加入甲醇（l〇ml)、水 (50ml )，濾取固形物，所得母液以二氯甲烷（50ml)提取， 有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾 除溶劑。粗生成物以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯）純化， 獲得標題物（l.〇8g，82% )。 ^-NMRCCDCls) δ: 1.21(9H, s), 1.74(3H, d, J = 6.8 Hz),3.40(lH, d, J = 4.4 Hz), 5.32(1H, dq, J = 4.4, 6.8 Hz), 7.30(1H, m),7.43-7.45(2H, m), 7.54(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.73(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17(1H, dd, J = 5.4, 9.3 Hz). (工程2) ( 1R) -1- ( 6-氟萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽
-2 -亞磺醯胺（ 920mg> 3.1mmol)，與（ 乙基〕-2-甲基丙烷 實施例16 )之（工 程4)同樣地處理，獲得標題物（6.66mg，95% )。 ^-NMRCCDCls-CDgOD) δ: 1.82(3H, d, J = 6.6Hz), 5.27(1H, m), 7.37(1H, m), 7.51(1H, m), 7.54(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.76(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.79(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.02(1H, m) · -125- 201010974 (工程 3) {4-〔（lR) -3-{〔（lR) -1-(6-氟萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯
使用（1R) -1-(6-氟萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽（9 0mg， 0.4 mmol )，與實施例16之（工程5)同樣地處理，獲得標 題物（非對映異構物之混合物）（74mg，88% ) ° ^-NMRiCDCls) δ: 1.40-2.25(6H, m), 1.49(3H, d, J = 6.6Hz), 2.88(0.5H, m), 3 . 1 0 - 3.2 7 (1.5 H, m), 3.B〇(3H, br s), 4.60(2H, br d, J =3.1 Hz), 4.65( 1H, m)，6.7 9 - 6.8 2 (2H，m)， 7.08-7.13(2H, m), 7.2 5 - 7.3 0 ( 1 H , m), 7.4 6 - 7.5 2 (2H, m), 7.59(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.69(1H, d, J = 8.2 Hz),8.23-8.27(1H, m). (工程 4) { 4-〔（ 1R) -3- {〔（ 1R)-卜（6-氟萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸
使用{4-〔（1R) -3- {〔（1R) -1-(6-氟萘-I·基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯（74mg ’ 〇_17mmol) ’ 與（實施例16)之（工程6)同樣地處理，獲得標題物（非 對映異構物之混合物）（56mg，78%)。 ^-NMRCCDsOD) δ: 1.50-2.40(6H, m), 1.79(3Η, br d, J = 6.6 Hz), 2.91(0.5H, m), 3.18(0.5H, m), 3.5 〇 - 3.6 5 (1 H, m), -126- 201010974 4.35(2H, br s),5.38(lH, m), 6.7 7 - 6.8 3 (2 H, m), 6.96(1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.05(1H, br d, J= 8.0 Hz ), 7.47(1H, m), 7.63-7.70(2H, m), 7.73(1H, br d, J = 7.0 Hz), 7.96(1H, br d, J = 8.0 Hz ), 8.27(1H, m). λ (實施例 22) {4-〔（1R) -3-{〔（lR) -1-(4-甲基萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸 (工程1) 2-甲基-?^-〔（1尺）-1-(4-甲基蔡-1-基）乙基〕 丙烷-2-亞磺醯胺
sno
使用1-(4-甲基萘-1-基）乙酮（5.Omg，27 mmol )，與 (實施例21)之（工程1)同樣地處理，獲得標題物（2.51g， 32% )。 1H-NMR(CDC13) δ: 1.20(9H, s), 1.74(3H, d, J = 6.8 Hz),2.69(3H, s), 3.38(1H, d, J = 4.9 Hz), 5.35(1H, m), 7.31(1H, d, J = 7.3 Hz),7.47(lH, d, J = 7.3 Hz), 7.53(2H, m), 8.04(1H, m), 8.18(1H, m). (工程2) ( 1R) -1- ( 4-甲基萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽
使用2-甲基-N-〔（1R) -1-(4-甲基萘-1-基）乙基〕丙 烷-2-亞磺醯胺（2.51g，8.6mmol)，與（實施例16)之（工 程4)同樣地處理，獲得標題物（1.84g，96%)。 -127- 201010974 'H-NMRCCDCh) δ: 1·82(3Η，d，J = 6.8 Hz), 2.69(3H， s),5.31(lH, m), 7.28(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57(2H, m), 7.73(1H, d, J = 7.8 Hz),7.95(lH, m), 8.06(1H, m), 9.07(3H, brs ). (工程 3) {4-(( 1R) -3-{〔（lR) -1-(4-甲基萘-卜基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯
MeC 使用（lR)-l-(4-甲基萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽（66mg， 0.3 mmol )，與實施例16之（工程5)同樣地處理，獲得標 題物（非對映異構物之混合物）（72 mg，86%)。 'H-NMRiCDCls) δ: 1.4 0 -1.7 5 (4 Η, m), 1.49(3Η, d, J = 6.6Hz), 1,90-2.30(2Η, m), 2.67(3Η, s), 2.85(0.5Η, m), 3. 1 5-3.30(1 ·5Η, m), 3.80(3Η, br s), 4.60(2Η, br s), 4.71(1H, m) , 6.80(1H, br t, J = 9.0 Hz), 7.08(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.53(3H, m), 8.05(1H, m), 8.22(1H, m). (工程 4) { 4- ( ( 1R) -3-{〔（lR) -1-(4-甲基萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸
使用{4-〔（lR) -3-{〔（lR) -1-(4-甲基萘-1-基）乙 -128- 201010974 基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯（7 6mg，0.17mmol )， 與（實施例16)之（工程6)同樣地處理，獲得標題物（非 對映異構物之混合物）（39mg，56%)。 ^-NMRCCDsOD) δ: 1.40-2.40(6H, m), 1.80(3Η, d, J = 6.3Hz), 2.69(3H, s), 2.85(0.5H, m), 3.18(0.5H, m), 3.55(1H, m), 4.3 8(2H,brs), 5.38(1H, m), 6.7 5-6.85 (2H, m), 6.90(1H, m), 7.05(1H, m), 7.48(1H, d,J = 7.4 Hz), 7.63(3H, m), 8. 12-8.22(2H, m). ❹ MS(FAB)m/z:404(M + H) +. (實施例 23) { 4-〔（ 1R,3S) -3-{〔（ 1R) -1-(4,6-二氟萘 -1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸 (工程1) 1-(4,6-二氟萘-1-基）乙酮
將氯化鋁（2.53g，19mmol )懸浮於二氯甲烷（l〇ml)， 於室溫滴入依據W.Adcock等人之方法〔J.Am.Chem.Soc.1976, 98,1701-1711·〕合成的 1，7-二氟乙醯萘（2.01g，12mmol) 與氯化乙醯基（0.94m卜13.2mm〇l )之混合溶液，攪拌3小 時。加入冰而停止反應，反應混合物以二氯甲烷（20 ml )提 取，有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 下餾除溶劑。粗生成物以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯） 純化，獲得標題物（1.13g，46% )。 ^-NMRCCDCls) δ: 2.73(3H, s), 7.20(1H, brt, J = 9.0Hz), -129- 201010974
-Λ J 7·43(1Η，m)，7.74(1Η，dd，J = 2.7, 9.5 Ηζ)，7·96(1Η，d ’ 5.5，8·2Ηζ)，8.97(1Η，ddd, J = 1.9，5.5，9.5 Hz)· _ rp| (工程2) 心〔（11〇-1-(4,6-二氟萘-1-基）乙基〕-_ 基丙烷-2-亞磺醯胺
使用 1-(4,6-二氟萘-1-基）乙酮（1.13g，5·5πιπι〇1：> ’ 與（實施例21)之（工程1)同樣地處理’獲得標題物（〇·95§ 55% )。 1H-NMR(CDC13) δ: 1.19(9H, s), 1.72(3H, d, J = 6 6
Hz)，3.39(lH，d,J = 4.3Hz)，5.26(lH，m)，7.l5(lH’dd’J_ 8.1，10.2 Hz)，7.34(1H，m)，7.47(1H，dd，J = 5.3，8.1 Hz), —^ 9 4 7.73(1H，dd，J = 2.5，9.6 Hz)，8.19(1H，ddd，J = l 8，’ Hz). 萘-i-基）乙烷胺鹽酸鹽 (工程 3 ) ( 1R) -1- ( 4,6-二氟
使用Ν· 丙烷-2-亞磺醯胺（〇.95g，3.0mmol )，與（實施例16 ) Z 程4)同樣地處理，獲得標題物（704mg，95% ) ° ^-NMRiCDCls-CDsOD) δ: 1.80(3H, d, J = 6.6Hz), 5.22(1H, m), 7.26(1H, t, J = 9.0 Hz), 7.46(1H, br t, J = 8.8 -130- 201010974 7.78(1H, d, J = 9.4 Hz), 8.1 0 (1 Η , m) · Ηζ)，7·66(1Η’ m)，7·78(1Η，d，J = y.4 η (工程 4) ( 1S，3R) -3-〔 4-(苄基氧 3 -1-(4,6-二氟萘-1-基）乙基〕環戊烷胺 -3-〔 4-(苄基氧基）苯基〕-Ν-〔（ 1R)
' 使用（實施例10)之（工程1)所得的（3R) -3-〔 4· (辛基氧基）苯基〕環戊酮（756mg，2.8mm〇i)及（iR) _1-❹ (4,6-二氟萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽（631mg ’ 2.6mmol) ’ 與（實施例17)之（工程1)同樣地處理’獲得標題物（ 602mg， 51 % )。 'H-NMRCCDCls) δ: 1.4 0 - 1.5 0 (1 Η , m), 1.47(3Η, d, J = 6.8Hz), 1.63(1H, m), 1.72(1H, m), 1.9 2 - 2.0 1 (2H, m), 2.23(1H, m), 2.87(1H, m),3.14(lH, m), 4.62(1H, q, J = 6.5 Hz), 5.03(2H, s), 6.88(2H, d, J = 8.8 Hz),7.U(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16(1H, dd, J = 8.3, 10.3 Hz), 7.32(2H, m), 7.37(2H, t, © J = 7.3 Hz), 7.42(2H, d, J = 6.8 Hz), 7.53(1H, br t, J = 6.8 Hz),7.73(lH, dd, J = 2.9, 9.8 Hz), 8.28(1H, dd, J = 5.4, 8.3 Hz). (工程 5) 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(4,6-二氟萘-1-基） ' 乙基〕胺基}環戊基〕苯酚
使用（15,3尺）-3-〔4-(苄基氧基）苯基〕-心〔（11〇 -131- 201010974 -1-(4,6-二氟萘-1-基）乙基〕環戊院胺（60〇11^，1.3111111〇1)， 與（實施例1〇)之（工程3)同樣地處理’獲得標題物（43 2mg’ 90% )。 ^-NMRCCDCla) δ: 1.3 8 - 1.4 8 (1 Η, m), 1.48(3Η, d, J = 6.4Hz), 1.60-1.80(2H, m), 1.9 2 - 2.02 (2H, m), 2.22(1H, m), 2.85(1H, m), 3.14(1H, m), 4.63(1H, q, J = 6.4 Hz), 6.73(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05(2H, d, J =8.8 Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.3, 9.8 Hz), 7.32(1H, m), 7.53(1H, br t, J = 6.6Hz), 7.73(1H, dd, J = 2.9, 9.8 Hz), 8.27(1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz). (工程 6){ 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(4,6-二氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯
使用 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1- (4,6-二氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯酚（ 425mg，1.2mmol)，與（實施 例10)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（407mg，80 % )。 ^-NMRCCDCh) δ: 1.37-1.47(1H, m), 1.47(3H, d, J = 6·8Ηζ)，1.58-1.76(2H, m), 1.9 2 - 2.02 (2H, m), 2.22(1H, m), 2.86(1H, m), 3.14(1H, m), 3 · 8 0 (3 H，s), 4.60 (2 H，s)， 4.58-4.62(lH, m), 6.81(2H, d, J = 8.8Hz), 7.12(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16(1H, brt, J = 9.0 Hz), 7.32(1H, td, J =8.8, 2.6 Hz), 7.53(1H, brt, J = 6.6 Hz), 7.73(1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), -132- 201010974 8.29(1H, m). (工程 7) {4-〔（1尺，35)-3-{〔（1!〇-1-(4,6-二氟萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基丨乙酸
• 使用{ 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1- ( 4,6-二氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸甲酯（402mg，〇.91mmo1)’ ❹ 與（實施例17)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（391mg’ 100% )。 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.4 0 -1 . 5 0 (1 Η , m), 1.45(3Η, d, J = 6.3 Hz), 1.55- 1.85(4H, m), 2.11(1H, m), 2.79(1H, m), 3.06(1H, m), 4.49(2H,s), 4.79(1H, q, J = 6.3 Hz), 6.78(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.6Hz), 7.43(1H, br t, J = 9.2 Hz), 7.57(1H, br t, J = 8.8 Hz), 7.72-7.79(2H,m), 8.51(1H, m); MS(FAB)m/z:425(M + H) φ (實施例 24) {3-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1- 基）乙基〕胺基丨環戊基〕苯基}乙酸鹽酸鹽 (工程 1) ( 1S，3R) -3- (3-溴苯基）-N-〔（ 1R) -1- (4- k 氟萘-1-基）乙基〕環戊烷胺
使用（實施例1)之（工程1)所得（3R) -3- ( 3-溴苯 -133- 201010974 基）環戊酮（1.50g，6_3mm〇l)及（實施例16)之（工程4) 所得（1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽（1.56g， 6.9mmol)，與（實施例17)之（工程1)同樣地處理，獲得 標題物（7 1 3mg，28% )。 lH-NMR(COC\3) δ: 1.38- 1.46( 1Η, m), 1.49(3H, d, J = 6.7Hz), 1.59- 1.82(2H, m), 1.9 1 - 2.04 (2 H , m), 2.22-2.3 1 (1H, m), 2.8 1-2.96( 1 H,m), 3 . 1 0 - 3.2 1 (1 H, m), 4.68(1H, q, J = 6.7 Hz), 7.09-7. 18(3H, m), 7.2 7 - 7.3 2 ( 1 H , m), 7.36( 1H, s), 7.52-7.63(3H, m), 8.1 3 - 8.2 6 (2 H , m). (工程 2) 〔（ 1S，3R) -3-(3-溴苯基）環戊基〕〔（1R) -1- (4_氟萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
使用（1S，3R) -3-(3-溴苯基）-N-〔（1R) -1-(4-氟萘 -1-基）乙基〕環戊烷胺（713mg，1.7mmol)，與（實施例1 ) 之（工程3)同樣地處理，獲得標題物（822mg，93%)。 k-NMRiCDCh) δ: 0.54(1H, br s), 1·57-1·65(15Η, m) , 1.89-1.96( 1 H, m), 2.34(1H, br s), 2.6 2 - 2.7 3 ( 1 H , m), 3. 14-3.25(1H, m) , 6.14(1H, br s), 7.0 6 - 7.1 6 ( 3 H , m), 7.27-7.30(lH, m), 7.32( 1H, s), 7.4 2 - 7.4 8 (1 H , m), 7.54-7.59(2H，m), 8.11-8.17(2H，m). (工程 3) { 3-〔（ 1R，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) -1- (4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸異丙酯 -134- 201010974
使用〔（lS，3R)-3-(3-溴苯基）環戊基〕〔（π)」-" — 氟萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯（822mg，Ummoi ), 與（實施例7)之（工程1)同樣地處理，獲得標題物（4 94mg， 58% )。 iH-NMRCCDCh) δ: 0.54(1H，br s)，1.21(6H, d, J = 6.3Hz), 1.57- 1.69( 1 5H, m), 1.8 7 -1.9 7 (1 H, m), 2.2 8 - 2.4 6 (1 H, m), 2.64-2.76( lH,m), 3.2 3 - 3.3 4 ( 1 H, m), 3.53(2H, s), 4.96-5.03(lH, m), 6.13(1H, br s), 7.0 5 - 7.2 5 (5 H, m), 7.43-7.49(lH, m), 7.5 3 - 7.6 2 (2H , m), 8 . 1 1 - 8.2 0 (2 H, m). (工程 4) { 3-〔（ 1R，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) ·；ι· (4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸
使用{3-〔（lR，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) (4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸異丙酯 ( 494mg，0.93mmol)，與（實施例7)之（工程2)同樣地 處理，獲得標題物（471mg)。 h-NMRiCDCh) δ: 0·45-0·63(1Η，m)，1.54-1.67( 1 5H， -135- 201010974 m),1.86- 1.97(lH, m), 2.37(1H, br s), 2.6 4 - 2.7 7 (1 H, m), 3.22-3.34(lH, m), 3.60(2H, s), 6.14(1H, br s), 7.0 6 - 7.2 6 (5 H, m), 7.43-7.48( 1H, m), 7.5 3-7.60 (2 H, m), 8.09-8.1 8(2H, m). (工程 5) {3-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -^(4-氟萘-卜基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯基丨乙酸鹽酸鹽
使用{3-〔（lR,3S) -3-{(第三丁氧羰基）〔（ir) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸（47 1 mg)， 與（實施例7)之（工程3)同樣地處理，獲得標題物（3 19mg， 2工程81% )。 1H-NMR(CD3〇D) δ: 1.68- 1,79( 1 H, m), 1.83(3H, d, J = 6.8Hz)，1.86-1.94(1H，m)，1 · 9 8 - 2.2 5 (3 H，m), 2.49-2.60( 1H, m), 3.01-3. 12(lH,m), 3.57(2H, s), 3.6 3 - 3.7 4 ( 1 H, m), 5.41(1H, q, J = 6.8 Hz), 7.1 l-7.28(4H,m), 7.3 4 - 7.4 2 (1 H , m), 7.68-7.82(3H, m), 8.20-8.32(2H, m); HRMS(ESI + )於 C25H27FN02[M + H] +之計算値，伞須的 m/z: 392.2026 > 實測値 392.2019 ° (實施例 25) { 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1- (4-氟萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸鹽酸鹽 (工程 1) (1S，3R) -3-(4-溴苯基）-N-〔（1R) -1-(4- 氟萘-1-基）乙基〕環戊烷胺 -136- 201010974
F
使用（實施例3)之（工程1)所得的（3R) -3- ( 4-溴 * 苯基）環戊酮（4.78g，20mmol)及（實施例16)之（工程 4)所得的（1R) -i-(4-氟萘_卜基）乙烷胺鹽酸鹽（4_51g， 20mm〇l)，與（實施例17)之（工程1)同樣地處理，獲得 標題物（3.82g ’ 46% )。 ^ ^-NMRCCDCls) δ: 1. 3 7 - 1.4 8 ( 1 Η, m), 1.48(3Η, d, J = 6.5Hz), 1.60-1.78(2H, m), 1.9 1-2.02(2H, m), 2.22 - 2.3 0 ( 1 H , m), 2.82-2.92(lH,m), 3.1 2 - 3.2 1 (1 H, m), 4.68(1H, q, J = 6.5 Hz), 7.07(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14(1H, t, J = 8.8 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52-7.60(3H, m), 8.1 3 - 8.1 8 (1 H, m), 8.21(1H, d, J = 7.8 Hz); IR(ATR) umax 2952, 1742, 1602, 1489, 1393, 1258, 1220, 1146, 1073, 1046, 1009,820, 759 cm·1 ; o MS(EI)m/z:411 M+. (工程 2) 〔（ 1S，3R) -3- ( 4-溴苯基）環戊基〕〔（1R) -1- ^ ( 4-氟萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
使用（1S，3R) -3-(4-溴苯基）-N-〔（1R) -1-(4-氟萘 -137- 201010974 -1-基）乙基〕環戊烷胺（3.80g，9.2mmol )，與（實施例1 ) 之（工程3)同樣地處理，獲得標題物（3.89g，82%)。 'H-NMRCCDCh) δ: 0.4 8 - 0.6 0 ( 1 Η, m), 1. 5 7 - 1.64 (3 Η, m),1.59(9H, s), 1.63(3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.8 7 - 1.9 4 ( 1 Η, m), 2.33(1Η, br s), 2.6 2 - 2.7 2 (1 Η, m), 3.2 Ο - 3.3 2 (1 Η , m), 6.12(1Η, br s), 7.05(2Η, d, J = 8.0Hz), 7.13(1Η, dd, J = 10.0, 8.0 Hz), 7.37(2Η, d, J = 8.0 Hz), 7.44(1Η, dd, J= 8.0, 5.3 Hz), 7.54-7.58(2H, m)，8.11-8.16(2H，m); IR(ATR) \>max 2973，1674, 1447，1 364，1 320，1151，1029, 10 10, 829, 762 cm'1 ； MS(FAB)m/z:512(M + H) +. (工程 3) { 4-〔（ 1R，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) -1- (4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸異丙酯
使用〔（1S，3R) -3-(4-溴苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯（3.89g，7.6mmol)， 與（實施例7)之（工程1)同樣地處理，獲得標題物（2.78g， 69% )。 'H-NMRCCDCls) δ: 0.48-0.59(lH, m), 1.22(6H, d, J = 6.3Hz), 1.57-1.64(2H, m), 1.59(9H, s), 1.63(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.87-1.93(lH,m), 2.35(1H, br s), 2.6 4 - 2.7 4 (1 Η, m), 3.28(1H, tt, J = 10.9, 6.8 Hz), 3.52(2H, s), 4.99(1H, q, J = -138- 201010974 6.3 Hz), 6.12(1H, br s), 7.11 - 7.1 9 (5 H, m), 7.45(1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 7.53-7.58(2H, m), 8.1 1 - 8.1 7 (2 H, m); IR(ATR) umax 2976, 1730, 1673, 1447, 1365, 1320, 1 15 1, 1 105, 1029, 962, 83 1,763 cm1 ； MS(FAB)m/z:534(M + H) +. (工程 4) {4-〔（lR，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) -1- (4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸
〇
HO 使用{4-〔（lR，3S) ·3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) -1-(4·氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸異丙酯 (2.78g，5.2mmol)，與（實施例7)之（工程2)同樣地處 理，獲得標題物（2.34g，92% )。
'H-NMRCCDCls) δ: 0.47-0.58(lH, m), 1.5 5 - 1.6 3 (2 Η, m),1.59(9H, s), 1.62(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.8 6 - 1.9 3 ( 1 H, m), 2.36(1H, br s), 2.6 4 - 2.7 4 (1 H, m), 3.28(1H, tt, J = 10.9，6.8 Hz), 3.60(2H, s), 6.12(1H, brs), 7 . 1 1 - 7.1 9 (5 H , m), 7.45(1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 7.5 3 - 7.5 8 (2 H, m), 8 . 1 1 - 8 . 1 6 (2 H, m); IR(KBr) umax 2976, 17 1 1, 1676, 1 5 1 5, 1452, 1 367, 1 322, 1 1 55, 1038, 832, 765 cm*1 ； MS(FAB)m/z:492(M + H) +. (工程 5) {4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯基}乙酸鹽酸鹽 -139- 201010974
使用{4-〔（lR，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) (4·氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基丨乙酸（234g， 4.8mmol)’與（實施例7)之（工程3)同樣地處理，獲得 標題物（1.91g，94% )。
1H-NMR(CD3〇D) δ: 1.71(1H, td, J = 12.0, 9.9 Hz), 1.82(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.8 5 -1.9 1 (1 H, m), 1.9 8 - 2.2 0 (3 H , m), 2.49-2.56(lH, m), 3.0 1 - 3.1 1 (1 H, m), 3.56(2H, s), 3.63-3.72(lH, m), 5.40(1H, q, J = 6.6 Hz),7.21(4H, s), 7.37( 1H, dd, J = 10.2, 8.2 Hz), 7.6 8 - 7.7 9 (3 H, m), 8.23(1H, d,J = 8.2 Hz), 8.27(1H, d, J = 8.6 Hz); IR(KBr) umax 34 1 9, 2958, 2742, 1733, 1 58 1, 1 5 17, 1 394, 1263, 1225, 1 164, 848,770 cm'1 ；
MS(FAB)m/z:392(M + H) +. (實施例 26) ( 1S，3R) -N-〔（ 1R) -1- (4-氟萘-1-基）乙 基〕-3-〔4_(2H-四唑-5-基）苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽 (工程1) 〔（ 1S，3R) -3-(4-氰基苯基）環戊基〕〔（1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯
-140- 201010974 使用（實施例25)之（工程2)所得的〔（IS，3R) -3-(4-溴苯基）環戊基〕〔（1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺 甲酸第三丁基酯（5.02g，9.8mmol)，與（實施例1)之（工 程4)同樣地處理，獲得標題物（3.21g，71%)。 ^-NMRiCDCls) δ: 0.50-0.62(lH, m), 1.58-1.67(3Η, m),1.60(9H, s), 1.63(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.9 1 -1.9 8 (1 H, m), 2.39(1H, br s ), 2.7 2 - 2.8 2 ( 1 H, m), 3.30(1H, tt, J = 10.9, 7.0 Hz), 6.10(1H, br s), 7.14(lH,dd, J = 10.2, 7.8 Hz), φ 7.25-7.31(2H, m), 7.45(1H, dd, J = 7.8, 5.1 H z), 7.5 2 - 7.5 9 (4 H , m), 8.10-8.17(2H, m); IR(ATR) Omax 2974, 2226, 1738, 1673, 1446, 1365, 1321, 1 1 5 1, 1029, 830, 763,559 cm'1 ； MS(FAB)m/z:459(M + H) +. (工程 2) 〔（11〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕{(15,31〇-3- 〔4-( 2H-四唑-5-基）苯基〕環戊基}胺甲酸第三丁基酯
使用〔（15,3尺）-3-(4-氰基苯基）環戊基〕〔（1尺）-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺甲酸第三丁基酯（732mg， 1.6 mmol)，與（實施例1)之（工程5)同樣地處理，獲得 標題物（641mg，80% )。 'H-NMRCDMSO-De) δ: 0.4 2 - 0.5 4 (1 Η , m), 1.22 - 1.3 2 ( 1 Η, m)，1.50-1.65(2H, m)，1·53(9Η，s)，1·60(3Η，d, J = 6.7 Ηζ)， -141- 201010974 1.97-2.05( 1H, m),2.23-2.34(lH, m), 2.8 1 - 2.9 1 (1 H, m), 3.33-3.44(lH, m), 5.99(1H, br s ) , 7.3 6 - 7.4 0 ( 1 H , m), 7.39(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.62-7.68(3H, m), 7.94(2H, d, J= 8.2 Hz), 8.10-8.13(2H, m); IR(KBr) umax 3436, 3096, 2974, 1677, 1647, 1467, 1452, 1368, 1 325, 1 1 55, 1039,843, 764 cm"1 ； MS(FAB)m/z:502(M + H) +. (工程 3) ( 1S，3R) -N-〔（ 1R) -1- (4-氟萘-1-基）乙基 〕-3-〔4- (2H-四唑-5-基）苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽
使用〔（1R) -1-(4 -氟萘-1-基）乙基〕{(1S，3R) -3-〔 4- (2H-四唑-5-基）苯基〕環戊基}胺甲酸第三丁基酯 (135mg，0.27mmol)，與（實施例1)之（工程6)同樣地 處理，獲得標題物（116mg，98% )。 ^-NMRiDMSO-De) 6: 1.73(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.80-2.06(4H, m), 2.1 0 - 2.1 8 (1 H, m), 2.4 8 - 2.5 5 (1H, m), 3.04-3. 13(1H, m), 3.57(1H, brs), 5.33(1H, br s), 7.48(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53(1H, dd, J = 10.4, 8.4 Hz), 7.7 1 - 7.7 9 (2 H, m), 7.98-8.01(lH, m), 8.01(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.1 5 - 8.1 8 (1 H, m), 8.40(1H, d, J = 7.8 Hz), 9.39(1H, br s), 9.91(1H, br s); IR(KBr) vmax 3395, 297 1, 2825, 1 619, 1605, 1 584，1496, 1438，1399，1 263，1 225,1 152，1050，998，841, 763 cm1 ； -142- 201010974 MS(FAB)m/z:402(M + H) +. (實施例 27) 3-{ 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -l-(4-氟萘-l- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸 鹽酸鹽 (工程 1) 〔（1R) ·1-(4-氟萘-1-基）乙基〕〔（1S，3R) -3- (4-甲醯基苯基）環戊基〕胺甲酸第三丁基酯
使用（實施例26)之（工程1)所得的〔（1S，3R) -3-(4-氰基苯基）環戊基〕〔（1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙基〕 胺甲酸第三丁基酯（2.31g，5.0mmol )，與（實施例9)之（工 程1)同樣地處理，獲得標題物（2_12g，91%)。 ^-NMRCCDCls) δ: 0.5 1 - 0.6 3 (1 Η, m), 1.3 6 - 1.6 7 (3 Η, m)，1.60(9H，s)，1·64(3Η，d，J = 7.0 Hz), 1.93-2.00(1Η，m)， 2.42(1Η, br s),2.75-2.85(lH, m), 3.31(1Η, tt, J = 10.9, 7.0 Hz), 6.12(1H, br s), 7.14(lH,dd, J = 10.2, 7.8 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45(1H, dd, J = 7.8, 5.5Hz), 7.5 5-7.59(2H, m), 7.78(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.1 2 - 8.1 6 (2H, m), 9.95(lH,s); IR(KBr) umax 2975, 1677, 1605, 1448, 1366, 1322, 1 155, 829，765 cm·1 ; MS(FAB)m/z:462(M + H) +. (工程 2) (2E) -3-{4-〔（lR，3S) -3-{(第三丁 氧羰基） 〔（1尺）-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙 烯酸乙酯 -143- 201010974
使用〔（1R) -1-( 4-氟萘-1-基）乙基〕〔（1S,3R) -3-( 4-甲醯基苯基）環戊基〕胺甲酸第三丁基酯（2.10g，4.5mmol )， 與（實施例9)之（工程2)同樣地處理，獲得標題物（2.25 g9 3 % )。
1H-NMR(CDC13) δ: 0.49-0.61(lH, m), 1.33(3H, t, J = 7.2Hz), 1.53-1.68(3H, m), 1.60(9H, s), 1.63(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.89- 1.96(lH,m), 2.38(1H, br s), 2.6 8 - 2.7 8 ( 1 H, m), 3.29(1H, tt, J = 10.9, 6.6 Hz), 4.25(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.12(1H, br s), 6.38(1H, d, J = 16.0 Hz), 7.14(1H, dd,J = 10.2, 7.8 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45(1H, dd, J = 7.8, 5.1 Hz)，7 · 5 4 - 7 5 9 (2H，m)，7 · 64 (1 H，d， J = 16.0 Hz),8.12-8.16(2H, m);
IR(KBr) umax 2977, 17 1 3, 1 676, 1 635, 1 366, 1 322, 1 1 58, 1038, 829, 764 cm1 ； MS(FAB)m/z:532(M + H) +. (工程 3) 3- { 4-〔（ 1R，3S) -3- {(第三丁 氧羰基）〔（1R) 氟萘-1-基）乙基〕胺基丨環戊基〕苯基}丙酸乙酯
-144- 201010974 使用（2E)-3-{ 4-〔（ lR，3S)-3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙烯酸乙 酯（2.21g，4.2mmol)，與（實施例9)之（工程3)同樣地 處理，獲得標題物（2.18g，98%)。 ^-NMRCCDCls) δ: 0.47-0.5 9( 1H, m), 1.22(3Η, t, J = 7.1Hz), 1.54- 1.64(3H, m), 1.60(9H, s), 1.62(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.86- 1.93 (lH,m), 2.36(1H, br s), 2.58(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.63-2.73(lH, m), 2.89(2H, t,J = 7.8 Hz), 3.27(1H, tt, J = φ 10.9, 7.0 Hz), 4.12(2H, q, J = 7.1 Hz), 6.12(1H, br s), 7.10(4H, s), 7.13(1H, dd, J = 10.2, 8.2 Hz), 7.45(1H, dd, J = 7.8, 5.1 Hz), 7,54-7.58(2H, m), 8.1 1 - 8.1 6 (2 H, m); IR(ATR) umax 2975, 1733, 1 672, 1445, 1 365, 1 320, 1 150, 1029, 829, 762 cm1 ； MS(FAB)m/z:534(M + H) +. (工程 4) 3-{4-〔（1尺，35)-3-{(第三丁氧羰基）〔（11〇 -1-( 4-氟萘.-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸
使用 3-{4-〔（lR，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（ir) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸乙酯（2.17g， 4.1 mmol)，與（實施例5)之（工程4)同樣地處理，獲得 標題物（2.02g，98% )。 h-NMIUCDCh) δ: 0_47-0.59(lH，m)，1·54-1·65(3Η， -145- 201010974 m),1.60(9H, s), 1.62(3H, d, J = 7.0 Hz), 1 . 8 6 - 1.9 3 ( 1 H , m), 2.34(1H, br s), 2.6 2 - 2.7 3 ( 1 H, m)，2 · 6 5 (2 H, t，J = 7 · 8 Hz), 2.91(2H, t, J = 7.8 Hz), 3.28(1H, tt, J = 10.9, 7.0 Hz), 6.12(1H, br s), 7.10(4H, s), 7.1 3(1H, dd, J =10.2, 7.8 Hz), 7.45(1H, dd, J = 7.6, 5.3 Hz), 7.5 3 - 7.5 8 (2 H, m), 8. 1 1-8. 15(2H, m); IR(KBr) umax 2976, 1737, 17 1 1, 1675, 15 15, 145 1, 1366, 1322, 1 154, 1038, 831,764 cm'1 ； MS(FAB)m/z:506(M + H) +. (工程 5) 3- { 4- [( 1R,3S) -3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸鹽酸鹽
使用 3-{4-〔（lR，3S) -3-{(第三丁 氧羰基）〔（1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸（i.3〇g， 2.6mmol)，與（實施例7)之（工程3)同樣地處理，獲得 標題物（1.03g，90% )。 •H-NMRCCDaOD) δ: 1.71(1H, td, J = 12.2, 10.3 Hz),1.80-1.89(1H, m), 1.83(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.99-2.10(2H, m), 2.11-2.20( lH,m), 2.47 - 2.5 3 (1 H, m), 2.56(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.87(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.9 9-3.07 (1 H, m), 3.66(1H, tt, J =9.3, 6.8 Hz), 5.40(1H, q, J = 6.8 Hz),7.15(4H, s), 7.37(1H, dd, J = 10.3, 8.3 Hz), 7.71(1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.74-7.7 8 (2 H, -146- 201010974 m), 8.22( 1H, d, J = 8.3 Hz), 8.27(1H, d, J = 8.8 Hz); IR(KBr) umax 3456, 2963, 2826, 1732, 1 585, 15 17, 1398, 1 225, 1 1 50, 1 049, 845,829, 765 cm'1 ； MS(FAB)m/z:406(M + H) +. (實施例 28) {4-〔（lS,3S) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸 (工程1) (3S) -3-〔4-(苄基氧基）苯基〕環戊酮
使用4-苄基氧基苯基硼酸（3.42g，15mmol)、環戊烯酮 (l.lmL，13mmol)及（S ) -BINAP作爲配位體，與（實施 例3)之（工程1)同樣地處理，獲得標題物（3.1 6g，95%)。
'H-NMRCCDClg) δ: 1.89-2.00(lH, m), 2.2 3-2.3 5 (2Η, m) ,2.38-2.50(2Η, m), 2.65(1Η, dd, J = 18.4, 7.4 Hz), 3.32-3.43(lH, m), 5.06(2H, s), 6 · 9 6 (2H，d，J = 8.6 Hz)， 7.18(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.3 1-7.45(5H, m)； IR(KBr) umax 2889， 1735， 1612， 1514， 1454， 1380， 1253, 1 1 34, 1044, 83 1, 740 cm1 ； MS(EI)m/z:266(M) +. (工程2) (3S) -3-〔4-(苄基氧基）苯基〕-N-〔（1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕環戊烷胺
-147- 201010974 使用（3S) -3-〔4-(苄基氧基）苯基〕環戊酮（2.66g， 10 mmol )及（實施例16)之（工程4)所得的（1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽（2.26g，lOmmol ) ’與（實施例 17)之（工程1)同樣地處理，獲得標題物（非對映異構物 之混合物）（4.25g，97% )。 ^-NMRiCDCb) δ: 1.4 Ο - 2.0 Ο (5 Η, m), 1.47(3/2Η, d, J = 6.6 Hz), 1.48(3/2Η, d, J = 6.6 Hz), 2.0 5 - 2.1 5 (0.5 Η, m), 2.27-2.34(0.5Η, m), 2.8 1 - 2.9 1 (Ο . 5 Η, m), 3 . 1 2 - 3.2 3 (1 Η, m), 3·26-3·33(0·5Η，m), 4·63-4·71(1Η，m)，5.02 及 5.03(2Η, s), 6.87(2/2Η, d, J = 8.6 Hz), 6.89(2/2Η, d, J = 8.6 Ηζ),7.07(2/2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.1 1 - 7.1 8 (1 Η, m), 7.14(2/2H, d, J = 8.6 Hz),7.29-7.44(5H, m), 7.5 1-7.6 1 (3 Η, m), 8. 1 3-8.17(1H, m), 8.1 8 - 8.2 4 (1 Η, m). (工程 3) 4-〔（lS，3S) -3-{〔（lR) ]-(4-氟萘-卜基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯酚
使用（3S) -3-〔4-(苄基氧基）苯基〕-N-〔（1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕環戊烷胺（879mg，2.0mmol )，與（實 施例10)之（工程3)同樣地處理，獲得標題物之非對映異 構物混合物（637mg，91%)。所得生成物經由使用 CHIRALPAK AD-H純化而獲得標題物。 'H-NMRCCDCls) δ: 1.4 2 - 1.5 8 (2 Η, m), 1.49(3Η, d, J = -148- 201010974 6.4Hz)，1.73-1.81(1H，m)，1.84-1.92( 1 H，m)，2.05-2.1 4(2H, m), 3.14-3.23(lH,m), 3.2 6 - 3.3 3 (1 H, m), 4.67(1H, q, J = 6.4 Hz), 6.71(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14(1H, dd, J = 10.2, 7.8 Hz), 7.5 2 - 7.60 (3 H, m), 8.14 - 8.1 7 (1 H, m), 8.20-8.23(lH, m); IR(KBr) \>max 3252, 2956，1605，1514，1463，1447, 1397, 1 259, 1 222, 833, 763 cm1 ； MS(EI)m/z:349 M+. 〇 (工程 4) {4-〔（lS，3S)-3-{〔（lR)-l-( 4-氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯
使用4-〔（13,33)-3-{〔（11〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯酚（500mg，1.4mm〇l)，與（實施例10) • 之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（609mg，98% )。
P ^-NMRCCDCls) δ: 1.29(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.54(2H, m), 1.48(3H, d, J = 6.5 Hz), 1.74-1.80( 1 H, m), 1.8 4 -1.90 (1 H, *. m),2.06-2.14(2H, m), 3.1 6 - 3.2 3 (1 H, m), 3.27 - 3.3 2 ( 1 H, m), 4.26(2H, q, J = 7.2Hz), 4.57(2H, s), 4.66(1H, q, J = 6.5 Hz), 6.79(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14(1H, dd, J = 10.3, 7.8 Hz), 7.52-7.60(3H, m), 8.1 4 - 8.1 6 (1 H, m), 8.22(1H, d, J = 8.3 Hz); IR(ATR) umax 2945, 1757, 1603, 1 5 1 0, 1 1 93，1 1 79, 1083, -149- 201010974 827, 760 cm'1 ； MS(FAB)m/z:436(M + H) +. (工程 5) { 4- (( 1S,3S ) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸
使用{4-〔（lS，3S) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯（6 0〇11^，1.4111111〇1)， 與（實施例17)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（5 62g， 100% )。 1H-NMR(CD3〇D) δ: 1.46-1.54(1H, m), 1.79(3H, d, J = 6.5Hz), 1.86- 1.94(2H, m), 2.0 1 - 2.1 4 (3 H, m), 3 . 1 0-3.1 8 (1 H, m), 3.54-3.61 (1 H,m), 4.40(2H, s), 5.38(1H, q, J = 6.5 Hz), 6.79(2H, d, J = 8.3 Hz), 6.97(2H,d, J = 8.3 Hz), 7.34(1H, dd, J = 10.3, 8.3 Hz), 7.69(1H, t, J = 7.6 H z), 7.7 3 - 7.7 9 (2 H, m), 8.20(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27(1H, d, J = 8.3 Hz); IR(ATR) umax 3413, 2956, 2819, 1735, 1605, 1585, 1513, 1401, 1224, 105 1, 832,763 cm·1 ; MS(FAB)m/z:408(M + H) +. (實施例29) 3- { 4- [ ( 1S,3S ) -3-{〔（lR) -1-(4-萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯基}丙酸鹽酸鹽 (工程1) 3-{4-〔（13)-3-側氧基環戊基〕苯基}丙酸乙 -150- 201010974
• 將〔4-(3-乙氧基-3-側氧基丙基）苯基〕硼酸（2.33g， • 15 mmol )及 Rh〔（ S)-BINAP( nbd)〕BF4( 226mg，0 · 2 5 mmol ) 於氬氣流下，溶解於1，4-二噚烷（30mL)及水（5mL)之混 合溶劑，以超音波脫氣後依序加入三乙基胺（2.1 mL， φ 13mmol )及環戊烯酮（l.lmL，13mmol )，於室溫攪拌隔夜。 於反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓下餾除溶劑。 水相以乙酸乙酯提取，有機相以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾 除溶劑。所得殘渣經管柱層析（乙酸乙酯/己烷：15/8 5〜 ' 25/75 )純化，獲得標題物（2.76g，85% )。 1H-NMR(CDC13) δ: 1.24(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.9 l-2.02(lH,m), 2.2 4 - 2.3 6 (2 H , m), 2.3 9 - 2.5 0 (2 H, m), _ 2.6 1-2.71(1H, m), 2.62(3H, t, J =7.8 Hz), 2.94(2H, t, J = 7.8
Hz), 3.34-3.44(lH, m), 4.13(2H, q, J = 7.2 Hz),7.18(4H, s); IR(ATR) umax 2978, 1 730, 1 5 1 6, 137 2, 1 1 50, 1 039, 1 0 19, u 824, 547 cm'1 ； MS(FAB)m/z:26 1 (M + H) +. (工程 2) 3- { 4-〔（ 1S，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸乙酯 -151- 201010974
使用3-{ 4-〔（IS) -3-側氧基環戊基〕苯基}丙酸乙酯 (2.66g，lOmmol)，與（實施例1)之（工程2)同樣地處 理，獲得標題物之非對映異構物混合物（3.83g，90%)。所 得生成物經使用CHIRALPAK AD-H純化而獲得標題物。 ^-NMRCCDCls) δ: 1.23(3H, t, J = 7.1 Hz) ❹ ! .48-1.60(2H,m) 1.51(3H, d, J = 6.7 Hz) 1.7 6 - 1.9 5 (2H, m) 2.05-2.17(2H, m) 2.58(2H, t, J= 7.8 Hz) 2.89(2H, t, J = 7.8 jjz) 3.17-3.36(2H, m) 4.12(2H, q, J = 7.1 H z) 4.7 3 (1 H，q, J = 6.7 Hz) 7.08(4H, s) 7.4 5 - 7.5 4 (3 H, m) 7.6 3 - 7.6 7 (1H, m) 7.75(1H, d, J = 8.2 Hz) 7.86-7.90(lH, m) 8.22(1H, d, J = 8.2 H z) _ (工程 3) 3-{ 4·〔（ 1S,3S) -3-{〔（ 1R)-卜（萘-1-基）乙
#〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸鹽酸鹽
使用 3-{4-〔（lS，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸乙酯（1.28g，3.1mmol)，與 (實施例10)之（工程5)同樣地處理，獲得標題物（l.28g， 98%)。 -152- 201010974 'H-NMI^CDCh) δ: 1·28-1·39(1Η，m) 1·93-2·32(7Η’ m)2.49-2.63(2H, m) 2 · 7 2 - 2.8 6 (3 H, m) 3 · 3 9 (1 Η，br s) 3.52-3.63(lH, m) 5.31(lH,br s) 6.88(4H, s) 7.5 3-7.7 0 (3 H , m) 7.88-7.96(2H, m) 8.02(1H, d, J = 8.8 Hz)8.36(1H, d, J = 7.3 Hz) 10. 10(1H, br s) 1 0.5 6 (1 H，br s); HRMS(ESI + )計算 C26H3〇N02[M + H] +，所須 m/z: 388.2277,實測値 388.2280. (實施例30) 〇 3- {4-〔（ 1S，3S) -3- {〔（ 1R) -1- (4-氟萘-1-基）乙基〕胺 基}環戊基〕苯基}丙酸鹽酸鹽 (工程 1) 3-{ 4-〔（ 1S，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(4-氟萘-卜基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸乙酯
使用（實施例29)之（工程1)所得的3- { 4-〔（ 1S) 〇 -3-側氧基環戊基〕苯基}丙酸乙酯（l.OOg，3.8mmol )及（實 施例16 )之（工程4 )所得的（1R ) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙 烷胺鹽酸鹽（l_〇4g，4.6mmol)，與（實施例17)之（工 ' 程1)同樣地處理，獲得標題物之非對映異構物混合物 (l.llg，66% )。所得生成物經由使用CHIRALPAK AD-H純 化而獲得標題物。 ^-NMRCCDCh) δ: 1.22(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.4 6 -1.5 7 (2H , m), 1.49(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.76-1.93(2H, m), 2.06-2.1 6(2H, -153- 201010974 m), 2.58(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.89(2H, t, J = 7.8 Hz), 3. 1 7-3.26(lH, m), 3.2 6 - 3.3 4 ( 1 H , m), 4.11(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66(1H, q, J = 6.6 Hz)，7 ·07 (4H, s)，7.1 4(1 H，dd, J = 10.2, 7.8 Hz), 7.52-7.6 1(3H, m), 8 . 1 4 - 8 . 1 7 (1 H, m), 8.22(1H, d,J = 7.8 Hz); IR(ATR) umax 2952, 1730, 1 603, 1 5 1 3, 1444, 1 39 1, 1 370, 1258, 1 147, 1045, 828,759 cm'1 ； MS(FAB)m/z:434(M + H) +. (工程 2) 3-{4-〔（lS，3S) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸鹽酸鹽
使用 3- { 4-〔（ 1S，3S ) -3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯基}丙酸乙酯（150mg，0.3 5mmol )， 與（實施例10)之（工程5)同樣地處理，獲得標題物（153 mg， 97 % ) » ^-NMRiCDsOD) δ: 1.59-1.68(1H, m), 1.82(3Η, d, J = 6.8Hz)，1.84-1.93(1H, m), 2.04(1H, dt, J = 14.2, 9.3 Hz),
2. 1 1-2.19(2H, m),2.2 1-2.28( 1H, m), 2.55(2H, t, J = 7.7 Hz), 2.85(2H, t, J = 7.7 H z), 3.24 - 3.3 0 ( 1 H, m), 3.6 8 - 3.7 4 ( 1 H , m), 5.40(1H, q, J = 6.8 Hz), 7.09(2H, d, J= 8.3 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.37(1H, dd, J = 10.0, 8.1 Hz), 7.71(lH,t, J = 7.3 Hz), 7.74-7.79(2H, m), 8.22(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.29(1H, d, J -154- 201010974 = 8.8 Hz); IR(KBr) umax 3407, 2957, 2807，1711，1585，1517，”41， 1400，1 263，1224, 115 1,1050, 836, 764 cm'1 ； MS(FAB)m/z:406(M + H) +. (實施例 31) 2-{ 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -l-(4-氟萘1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}-2-甲基丙酸 鹽酸鹽 (工程 1) 2-{4-〔（lR，3S) -3-{〔（1R) -1-(4-氟萘-卜 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸乙酯
使用（實施例17)之（工程2)所得的4-〔（ 1R，3S) _3_ {〔（ lR)-l-( 4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯酚（3.49g’ lOmmol)，與（實施例11 )之（工程1 )同樣地處理，獲得 標題物（3.75g，81% )。 ^-NMRCCDCls) δ: 1.25(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.3 6 - 1.4 6 (1 H, φ m), 1.48(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.56(6H, s), 1 . 5 8 - 1.7 7 (2 H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.2 1 - 2.2 9 (1 H , m), 2.8 1 - 2.9 0 (1 H , m), . 3.11-3.19(1H, m), 4.23(2H, q,J = 7.1 Hz), 4.68(1H, q, J = 6.6
Hz), 6.74(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.14(1H, dd, J = 10.2, 8.2 Hz), 7.5 2 - 7.6 1 (3 H , m), 8.1 4 - 8.1 7 (1 H, m), 8.21(1H, d, J = 8.2 Hz); IR(ATR) umax 2942, 1730, 1603, 1508, 1228, 1173, 1134, 830，760 cm·1 ; -155- 201010974 MS(FAB)m/z:464(M + H) +. (工程 2) 2-{4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基} _2_甲基丙酸鹽酸鹽
使用 2- { 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1- (4 -氣蔡-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸乙酯（3.70g， 8.0mmol)，與（實施例11)之（工程2)同樣地處理，獲得 標題物（3.68g，98% )。 j-NMRCDMSO-De) δ: 1.48(6H，s)，1.70-1.78(2H，m)， 1.71(3Η, d, J = 6.3 Hz), 1 . 8 7 - 1.9 5 (2 H , m), 2.0 5 - 2.1 2 (1 H, m), 2.39-2.45( 1H, m), 2.8 7 - 2.94 ( 1 H, m), 3.51(1H, br s), 5.30(1H, br s), 6.76(2H, d, J = 8.8 Hz),7.12(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52(1H, dd, J = 10.0, 8.5 Hz), 7.7 1 - 7.7 7 (2H, m),7.97-8.01(lH, m), 8.16(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.39(1H, d, J = 8.3 Hz), 9.34(1H, br s), 9.88(1H, br s), 12.97(1H, br s); IR(KBr) umax 3396, 2957, 2821, 1732, 1605, 1 584, 151 1, 1227, 1 15 1, 835, 764 cm·1 ; MS(FAB)m/z:436(M + H) +. (實施例 32) { 2-甲基-4-〔（ 1R，3S ) -3- {〔（ 1R) ·1-(萘 -1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基丨乙酸鹽酸鹽 (工程1) (3R) -3-〔4-(苄基氧基）-3-甲基苯基〕環戊 201010974
使用[4-(节基氧基）-甲基苯基]砸酸（2.42g’ lOmmol)，與（實施例29)之（工程1)问樣地處理’獲得 標題物（1.16g，41% ) ° 1Η - N M R (C D C13) 1 · 8 9 - 2.0 〇 (2 H, m), 2.24 - 2.3 4 (4H, m) ,2.36-2.50(2H, m), 2.64(1H, m), 3.33(1H, m), 5.16(2H, s), 參 6.84( 1 H, d’ J =8.7 Hz), 7.0 1 (1 H, m), 7 · 05 (1 H’ m), 7 · 32( 1H’ m), 7.37-7.4 1(2H, m), 7.44 - 7.4 5 (2 H, m). (工程2) ( 1S，3R) -3-〔 4-(节基氧基）-3 -甲基苯基〕-N- 〔（1R) -1-(萘-1-基）乙基〕環戊烷胺
使用（3R) -3-〔4-(苄基氧基）-3 -甲基苯基〕環戊酮 (1.16g，4.1mmol)，與（實施例1)之（工程2)问樣地處 理，獲得標題物（839mg，47% ) ° iH-NMRCCDCh) δ: 1.46(1H，m)，1.51(3H，d，J = 6.8 Hz)，1.62- 1.78(2H，m)，1.95-1.97(2H，m)，2·25(3Η，s)， 2.26(1H，m)，2_84(1H，m)，3.18(lH，m)，4.85(1H，q，J = 6.8 Hz), 5.05(2H, s), 6.79(1H, d, J = 8 3 Hz),6.97(1H, m), 7.02(1H, m), 7.31(1H, m), 7.3 6-7.3 9 (2 H, m), 7.4 3 - 7.4 4 (2H, m),7.46-7.54(3H, m), 7.65(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75(1H, d, J = -157- 201010974 7.8 Hz), 7.87(1H, m), 8.20(1H, d, J = 8.3 Hz). (工程 3) 2-甲基-4-〔（111，35)-3-{〔（11〇-1-(萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯酚
使用（1S,3R) -3-〔4-(苄基氧基）-3-甲基苯基〕-N-〔（1R) -1-(萘-1·基）乙基〕環戊院胺（835mg，1.9mmol)， 與（實施例10)之（工程3)同樣地處理，獲得標題物（511mg， 11%) ° h-NMRiCDCh) δ: 1.32- 1.48(2H，m)，1.52(3H，d，J = 6.3Hz), 1.68- 1,78(2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.20(3H, s), 2.25(1H, m), 2.82(1H, m), 3 · 0 9 - 3 · 2 0 (2 H，m)，4 7 7 (1 H，q，J = 6.3 Hz), 6.66(1H, d, J = 7.8 Hz),6.87(lH, m), 6.95(1H, s), 7.46-7.53(3H, m), 7.63(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87(1H, m), 8. 19( 1H, d, J = 8.3 Hz). (工程 4) {2-甲基-4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯
使用 2-甲基-4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯酚（511mg，1.5mmol)，與（實施 例10)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（5 20mg，81 -158- 201010974 % )。 ^-NMRiCDCls) δ: 1.28(3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.43(1Η, m),1.50(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.6 1 - 1.78(2H, m), 1.9 1 - 1.98(2H, m), 2.24(1H, m),2.25(3H, s), 2.82(1H, m), 3.16(1H, m), 4.24(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.59(2H,s), 4.74(1H, q, J = 7.1 Hz), 6.60(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94(1H, m), 6.99(lH,s), 7.45-7.52(3H, m), 7.64(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.74(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19(1H, d, J = 8.3 Hz). 〇 (工程 5) {2-甲基-4-〔（111，35)-3-{〔（11〇-1-(萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸鹽酸鹽
使用{ 2-甲基-4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙酸乙酯（520mg，1.2mmol)， 與（實施例5)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（513mg， 97% )。 ^-NMRiDMSO-De) δ: 1.70(3H, t, J = 6.3 Hz), 1.7 1-1-78(2H, m), 1.90- 1.93 (2H, m), 2.05(1H, m), 2.16(3H, s), 2.38(1H, m), 2.86(lH,m), 3.50(1H, t, J = 6.8 Hz), 4.62(2H, s), 5.29(1H, m), 6.73(1H, d, J = 8.3Hz), 6.9 6 - 6.9 7 (1 H, m), 7.00(1H, s), 7.60-7.64(3H, m), 7.9 6 - 8.0 1 ( 3 H, m),8.30(lH, d, J = 8.8 Hz). 分析計算値 C26H29NO3.HC1.0.7H2O;實測値 C，69.03. H, -159- 201010974 6.92. N, 3.18. Cl, 7.86; IR(KBr) umax 3395, 295 1, 2819, 1737, 1 586, 1504, 1441, 12 14, 1 138, 1072, 804,780 cm'1; MS(FAB)m/z:404(M + H) + . (實施例 33) N- { 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯基}甘胺酸 〇·4鹽酸鹽 (工程1) ( 3R) -3- ( 4-硝基苯基）環戊酮
使用4-硝基苯基硼酸（5.00g，3 0mmol )，與（實施例 29)之（工程1)同樣地處理，獲得標題物（0.94 g’ 23%)。 W-NMI^CDCh) δ: 2·05(1Η，m)，2·40(2Η，m)， 2.54(2H,m), 2.74(1H, m), 3.57(1H, m), 7.45(2H, d, J = 9.0 Hz), 8.24(2H, d, J = 9.0Hz). (工程 2) ( 1S，3R) -N-〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕-3- (4-硝基苯基）環戊烷胺
使用（3R)-3-( 4-硝基苯基）環戊酮（1.46g，7.1mmol)’ 與（實施例1)之（工程2)同樣地處理，獲得標題物（LOOg ’ 39 % )。 W-NMIUCDCh) δ: 1.47(1H，m)，1.52(3H, d, J = 6.8
Hz), 1.66- 1.86(2H, m), 1.9 5 - 2.1 0 (2 H, m), 1.92(lH, m), -160- 201010974 3.02(1H, m), 3.22(1H, m),4.75(lH, m), 7.35(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47-7.55(3H, m), 7.64(1H, d, J = 6.8Hz), 7.76(1H, d, J =8.3 Hz), 7.89(1H, m), 8.12(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21(lH,d, J =8.3 Hz). (工程 3) 4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕 胺基丨環戊基〕苯胺
將（1S，3R) ·Ν-〔（ 1R) -1·(萘-1-基）乙基〕-3- ( 4-硝基苯基）環戊烷胺0.99g( 2.7 1 mmol )溶解於乙酸乙酯 2mL，加入10%鈀-碳觸媒0.20g，於室溫催化還原1.5小時。 過濾反應液，濃縮濾液，獲得標題物（〇.89g，97%)»
^-NMRCCDCls) δ: 1.39-1.45(2H, m), 1.50(3Η, d, J = 6.3Hz), 1.62- 1.76(2H, m), 1.91-1.98(2H, m), 2.25(1H, m), 2.8 1(1H, m), 3. 15(1H, m), 3.54(2H, s), 4.75(1H, q, J - 6.3 Hz), 6.62(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.54(3H, m), 7.65(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.75(1H, d,J = 8.2 Hz), 7.88(1H, m), 8.20(1H, d, J = 8.2 Hz). (工程 4) N-{ 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯基}甘胺酸乙酯
161- 201010974 使用 4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺 基}環戊基〕苯胺（400mg，1.2mmol )，與（實施例1〇 )之 (工程4)同樣地處理，獲得標題物（237mg，49%)。 ^-NMRCCDCla) δ: 1.29(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.3 8 - 1.4 7 (2 H, m), 1.50(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.6 2 -1.7 4 (2 H, m), 1.9 1 - 1.9 9 (2 H, m), 2.26(1H, m), 2.80(1H, m), 3.16(1H, m), 3.87(2H, d, J = 6.6 Hz), 4.14(1H, m),4.24(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.77(1H, m), 6.54(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05(2H, d,J = 8.2 Hz), 7.47 - 7.5 1 (3 H, m), 7.65(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.75(1H, d, J = 8.2Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20(1H, d, J = 8.2 Hz). (工程 5) N-{4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯基）甘胺酸 0.4鹽酸鹽
使用 N-{4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯基}甘胺酸乙醋（ 237mg，0.59mmol)， 與（實施例5)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（134mg， 56% )。 ^-NMRCDMSO-De) δ: 1.39(1H, m), 1.45(3H, t, J = 6.3Hz), 1.62(1H, m), 1.7 1 - 1.8 2 (3 H, m), 2.12(1H, m), 2.70(1H, m), 3.09(1H, m),3.67(2H, s), 4.82(1H, m), 6.44(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92(2H, d , J = 8.6 Hz), 7.5 1 - 7.5 6 (3 H, m), 7.77(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.83(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.94(1H, d, -162- 201010974 J = 7.0 Hz), 8.29(1H, d, J = 8.2 Hz); 分析計算値 C25H28N202.0.4HC1.0.25H20 ;實測値 C， 73.55. H, 7.45. N, 6.92. Cl, 3.59 IR(KBr) Umax 3393, 2955, 2868, 161 5，1521，1 388，1301， 1248, 803, 779 cm1; MS(FAB)m/z:3 89(M + H) + . (實施例 34) N-{4-〔（lR,3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯基}-β_丙胺酸 〇.5鹽酸鹽 ❹ (工程 1) N-{4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯基} -P-丙胺酸甲酯
將（實施例33)之（工程3)所得的4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（1R) -1-(萘-卜基）乙基〕胺基}環戊基〕苯胺80mg (1.45mmol)溶解於乙酸8mL，加入丙嫌酸甲醋0.16mL (150mg，1.74mmol )，於70°C攪拌6小時後，於室溫攪拌3 日。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水中和，以乙酸乙酯提 取，以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濃縮溶劑而獲 得的粗生成物以矽膠管柱層析（Biotage公司，溶出溶劑； 己烷/乙酸乙酯）純化，獲得標記化合物190mg(產率31% )。 1H-NMR(CDC13) δ: 1.43(1H, m), 1.50(3H, d, J = 6.6 Hz),1.60- 1.77(3H, m), 1.9 1 -1 · 9 8 (2 H，m)，2 · 2 5 (1 H，m), 2.61(2H, t, J = 6.5 Hz),2.81(lH, m), 3.16(1H, m), 3.42(2H, t, -163- 201010974 J = 6.5 Hz), 3.68(3H, s), 4.75(lH,q, J = 6.6 Hz), 6.55(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.4 6 - 7.5 3 (3 H, m), 7.65(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.75(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88(1H, d, J =7.8 Hz), 8.20(1H, d, J = 8.2 Hz). (工程 2) N-{4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯基}-β-丙胺酸 〇.5鹽酸鹽
Η Ν 〇 使用 N-{4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯基}-β-丙胺酸甲酯（185mg’ 0.44mmol)， 與（實施例5)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（15 8mg， 85% )。 •H-NMRCDMSO-De) 5: 1.4 8 - 1.5 3 (4 H, m), 1.65(1H, m),1.81-1.84(3H, m), 2.18(1H, m), 2.45(2H, t, J = 6.8 Hz), 2.72( 1H, m), 3 · 2 0 (2 H，t，J = 6.8 Hz)，3.2 1 (1 H，m)，4.9 8 ( 1 H， br s), 6.48(2H, d, J = 8.3 Hz),6.93(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.54-7.57(3H, m), 7.8 5 - 7.8 8 (2H, m), 7.97(1H, d, J= 7.8 Hz), 8.29(1H, d, J = 8.3 Hz); 分析計算値 C26H3〇N202.0.5HC1.0.8H20;實測値 C， 71.69. H, 7.38. N, 6.29. Cl, 4.37; IR(KBr) umax 3382, 2963, 173 1, 16 1 5, 1521, 1 398, 1247, 804, 780 cm'1; 201010974 MS(FAB)m/z:403(M + H) + . (實施例 35) N-{ 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-( 4-氟萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}甘胺酸〇_3鹽酸鹽 (工程 1) ( 1S，3R) -N-〔（ 1R) -1- (4-氟萘-1-基）乙基 〕-3- ( 4_硝基苯基）環戊烷胺
❹ 使用（實施例33)之（工程1)所得的（3R) -3- ( 4-硝基苯基）環戊酮（ 448mg，2.2mmol)及（實施例16)之 (工程4)所得的（1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽 (3 60mg，1.6mmol )，與（實施例17)之（工程1)同樣地 處理，獲得標題物（140mg，23% ) » ^-NMRiCDCls) δ: 1.45(1H, m), 1.49(3Η, d, J = 6.3 Hz),1.69(lH, m), 1.78(1H, m), 2.00 - 2.0 5 (3 H, m), 2.28(1H, m), 3.03(1H, m), 3.2 1 (1 H，m)，4.6 8 (1 H，q，J = 6 · 3 Hz), 7.14(1H, t, J = 9.0 Hz), 7.34(2H, d, J =8.3 Hz), 7.5 5-7.5 7 (3 H, m), 8.11(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.15(1H, d, J = 8.3 Hz),8.22(lH, d, J = 8.3 Hz). (工程 2) 4-〔（ 1R，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯胺
-165- 201010974 使用（13,31〇-心〔（11〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕-3· (4-硝基苯基）環戊烷胺（138mg，O_3 6mmol ) ’與（實施例 33)之（工程3)同樣地處理，獲得標題物（125mg，98%)° (工程 3) N- { 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1- (4-氟萘-1· 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}甘胺酸乙酯
❹ 使用 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-卜基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯胺（125 mg，0.3 6 mmol) ’與（實施例 10)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（l〇6mg，68% )。 'H-NMRCCDCls) δ: 1.25(1H, m), 1.29(3H, t, J = 7.1 Hz),1.41(lH, m), 1.48(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.65-1.72(2H, m), 1.93- 1.97(2H, m)，2 _ 2 3 (1 H，m)，2.8 2 (1 H，m)，3 · 1 3 (1 H，m)， 3.87(2H, s), 4.15(1H, m), 4.23(2H,q, J = 7.1 Hz), 4.68(1H, m), 6.54(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.04(2H, d, J = 8.3Hz), 7.14(1H, m), 7.52-7.60(3H, m), 8. 14( 1H, m), 8.21(1H, d, J = 8.3 Hz). (工程 4) N- { 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1- (4-氟萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}甘胺酸 0.3鹽酸鹽
使用 N- { 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1- (4-氟萘-1-基） -166 - 201010974 乙基〕胺基}環戊基〕苯基}甘胺酸乙酯（l〇3mg，〇.24mmol)， 與（實施例5)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（8 5mg， 85% )。 'H-NMRCDMSO-De) δ: 1.41(1H, m), 1.47(3H, d, J = 6.3Hz), 1.62(1H, m), 1.7 7 -1.8 1 (3 H, m), 2.13(1H, m), 2.71(1H, m), 3.14(1H, m),3.71(2H, s), 4.83(1H, m), 6.46(2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92(2H, d, J = 8.3 Hz),7.37(lH, m), 7.65-7.67(2H, m), 7.76(1H, m), 8.09(1H, m), 8.37(1H, d, J ❿=7.8 Hz); 分析計算値C25H27 FN202.0.3HC1.0.5H20;實測値 C, 70.08. H, 6.79. N, 6.68. F, 4.28. Cl, 2.39; IR(KBr) umax 3396, 2954, 2869, 1615, 1521, 1390, 1263, 827, 762 cm1; MS(FAB)m/z:407(M + H) + . (實施例 36) ({4-〔（lR,3S) -3-{〔（lR) -1，（萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯基}硫）乙酸鹽酸鹽 © (工程1 ) { 4_〔（ 2_乙氧基_2_側氧基乙基）硫〕苯基}硼 酸
EtO 將4_锍基苯基硼酸5.55g ( 32.5mmol )溶解於乙腈 80mL，加入碳酸鉀 6.73g ( 48.7mmol )、碘化鈉 0.73g (4.87mmol)、溴乙酸乙酯 5.40mL(8.13g，48.7mmol)，於 -167- 201010974 室溫攪拌18小時。濃縮反應液，於殘渣中加入水，以乙酸 乙酯提取，以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濃縮溶 劑，獲得標記化合物7.80g (產率100% )。 ^-NMRiCDCls) δ: 1.25(3H, t, J = 7.1 Hz), 3.73(2H, s),4.19(2H, q, J = 7.1 Hz), 7.41(2H, br m), 8.07(2H, br s). (工程2) {〔4- (3側氧基-1-環戊烯-1-基）苯基〕硫}乙 酸乙酯
EtO 將{ 4-〔（ 2-乙氧基-2-側氧基乙基）硫〕苯基}硼酸2.80g (11.7mmol)及依據 C.M.Marson 等人之方法〔Tetrahedron, 2003, 59, 4377-4382·〕合成的 3 -溴-2 -環戊烯-1 -酮 1.8 8 g (11.7mmol)溶解於1，2-二甲氧基乙烷25mL，加入3N碳酸 鈉水溶液l2mL及二氯〔1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵〕鈀 (II)二氯甲烷錯合物0.48g( 0.5 9mm〇l )，於90°C攪拌4 小時。將反應液於室溫，濃縮後，於殘渣中加入水，以二氯 甲烷提取，以無水硫酸鎂乾燥。濃縮溶劑所得粗生成物以矽 膠管柱層析（Biotage公司，溶出溶劑；己烷/乙酸乙酯）純 化，獲得標記化合物2.43g (產率75%)。 1H-NMR(CDC13) δ: 1.26(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.57-2.59(2H, m), 3.01-3.02(2H, m), 3.71(3H, s), 4.20(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.54(lH,m), 7.42(2H, d, J = 8.5Hz), 7.58(2H, d, J = 8.5Hz). (工程3) ({ 4-〔（ 1R) -3-側氧基環戊基〕苯基}硫）乙 -168- 201010974 酸乙酯
EtO 將{〔4- (3側氧基-1-環戊烯-1-基）苯基〕硫}乙酸乙 酯 378mg(1.37mmol)及（2S，5S) -5-苄基-3-甲基-2-(5-' 甲基-2-呋喃基）-4-咪唑酮54mg ( 0.20mmol )溶解於二乙基 醚10mL，於0°C攪拌。於其中加入三氯乙酸33mg(0.20mmol) φ 及2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸t-丁基二酯340mg (l.lOmmol )，於室溫攪拌12日。濃縮溶劑，以矽膠管柱層 析（Biotage公司，溶出溶劑；己烷/乙酸乙酯）純化，獲得 標記化合物187mg (產率67% )。 'H-NMRCCDCls) δ: 1.23(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.95(1H, m),2.28-2.32(2H, m), 2.4 0 - 2.4 9 (2 H, m), 2.65(1H, m), 3.39(1H, m), 3.61(2H, s),4.17(2H, q, J = 7.3 Hz), 7.19(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40(2H, d, J = 7.8 Hz), e (工程 4) ({ 4- [ ( 1R,3S ) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯基}硫）乙酸乙酯
使用（{4-〔（lR) _3_側氧基環戊基〕苯基}硫）乙酸 乙酯（184mg，0.6 6mmol)，與（實施例1)之（工程2)同 樣地處理，獲得標題物（84mg，29% )。 -169- 201010974 ^-NMRfCDCls) δ: 1.21(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44(1H, m),151(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.6 3 -1.8 1 (2H, m), 1.9 3 - 1.9 8 (2H, m), 2.25(1H, m),2.88(lH, m), 3.18(1H, m), 3.5 7 - 3.5 9 (2 H, m), 4.15(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.75(1H, q, J = 6.8 Hz), 7.14(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.4 6 - 7.5 3 (3 H, m), 7.65(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.75(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87(1H, m), 8.21(1H, d, J = 7.8 Hz). (工程 5) ({4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯基}硫）乙酸鹽酸鹽
使用（{4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1·基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯基}硫）乙酸乙酯（81mg，0.18mmol)， 與（實施例5)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（72mg， 87% )。 ^-NMRCDMSO-De) δ: 1.69(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.73- 1.76(2H, m), 1.8 9 - 1.9 4 (2 H , m), 2.08(1H, m), 2.4 1 (1H, m), 2.94(1H, m), 3.5 0 (1 H，m)，3.7 3 (2 H，s)，5.2 8 (1 H，m)， 7.19(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28(2H, d, J = 8.5Hz), 7.5 8 - 7.6 5 (3 H , m), 7.94-8.03(3H, m), 8.30(1H, d, J = 8.3 Hz). 分析計算値 C25H27NO2S.HC1.0.7H2O;實測値 C, 65.99. H, 6.47. N, 3.24. Cl, 7.64. S, 7.15; IR(KBr) vmax 3389, 2956, 2801, 1721, 1585, 1 384, 1252, -170- 201010974 1174，1 1 34, 803, 780 cm'1; MS(FAB)m/z:406(M + H) + . (實施例 37) ({ 4-〔（ 1R，3S) -3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1- 基）乙基〕胺基}環戊基〕苯基}硫）乙酸鹽酸鹽 (工程 1) ({ 4-〔（ 1R，3S) -3 - {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯基}硫）乙酸乙酯
使用（實施例36)之（工程3)所獲得的（{ 4-〔（ 1R) -3-側氧基環戊基〕苯基}硫）乙酸乙酯（486mg，1.8mmol ) 及（實施例16)之（工程4)所獲得的（1R) -1-(4-氟萘-1-基）乙烷胺鹽酸鹽（ 433mg，1.9mmol)，與（實施例17) 之（工程1)同樣地處理，獲得標題物（184mg，23% )。
^-NMRiCDCls) δ: 1.21(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.42( 1 H, m), 1.48(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.6 5 - 1.7 4 (2H, m), 1.94 -1.9 8 (2H, m) ,2.22-2.27( 1H, m), 2.8 7 - 2.9 1 (1 H, m), 3.14 - 3.20 (1 H, m), 3.58(2H, s), 4.15(2H, q, J = 7.1 Hz), 4,68(1H, q, J = 6.8 Hz), 7. 1 3-7.15(3H, m), 7.33(2H, d,J = 8.5 Hz), 7.5 2 - 7.5 9 (3 H, m), 8. 14-8.16(1H, m), 8.22(1H, d, J = 7.3 Hz). (工程 2) ({4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR)-卜（4-氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯基}硫）乙酸鹽酸鹽 -171- 201010974
使用（{4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯基丨硫）乙酸乙酯（180mg’ 0.40mmo1 )， 與（實施例5)之（工程4)同樣地處理，獲得標題物（173 mg， 94% )。 'H-NMRiDMSO-De) δ: 1.70(3H，d，J = 6.8 Hz)， 1.7 4- 1.78(2H，m)，1.87- 1.93(2H，m)，2·10(1Η，m)，2.40(1H， m), 2.93(1H, m), 3.44 - 3.5 0 (1 H, m), 3.74(2H, s), 5.26(1H, m), 7.19(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28(2H, d, J =8.3 Hz), 7.50(1H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.00(1H, m), 8.15(1H, m), 8.39(lH,d, J = 8.3 Hz); 分析計算値 C25H26FNO2S.HC1.0.5H2O;實測値 C, 64.06. H, 5.97. N, 3.06. F, 4.04. Cl, 7.36. S, 6.81. IR(KBr) umax 3409, 2962, 17 1 8, 1 584, 1 400, 1 224, 838, 764 cm·1; MS(FAB)m/z:424(M + H) + . (實施例 38) (1S，3R) -N-〔（1R) -1-(萘-1·基）乙基〕 -3-〔4-(2H-四唑-5-基甲氧基）苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽 (工程 1) {4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基 〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙腈 -172- 201010974
於實施例1〇(工程3)所獲得的4-〔（ lR，3S)-3-{〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯酚（500mg ’ 1.5mmol )、 及碳酸鉀（ 250mg，1.8mmol)中，氮氣流下，加入N，N-二 甲基甲醯胺（3mL)及氯乙腈（O.llmL，1.8mmol)，於室溫 攪拌5日。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取。提取液
以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。所得殘渣經管柱層 析（NH矽石；乙酸乙酯/己烷：20/80〜50/50 )純化，獲得 標題物（382mg，68% )。 1H-NMR(CDC13) δ: 1.40-1.50(1H, m), 1.51(3H, d, J = 6.6Hz), 1.64- 1.78(2H, m), 1.9 2 - 2.00 (2 H, m), 2.2 3 - 2.3 0 ( 1 H, m), 2.84-2.92( lH,m), 3 .1 4 - 3.2 2 (1 H, m), 4.73(2H, s), 4.75(1H, q, J = 6.6 Hz), 6.89(2H, d, J =8.6 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.54(3H, m), 7.65(1H, d, J = 7.0 Hz),7.76(lH, d, J = 8.2 Hz), 7.87-7.90( 1H, m), 8.21(1H, d, J = 8.2 Hz); IR(ATR) umax 2948, 2861, 1672, 1509, 12 12, 1046, 800, 778 cm"1 ； MS(FAB)m/z:37 1 (M + H) +. (工程 2) ( 1S，3R) -N-〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕-3- 〔4-(2H-四唑-5-基甲氧基）苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽 -173- 201010974
將{4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺 基}環戊基〕苯氧基}乙腈（150mg，0.40mmol )、氯化銨 ( 325mg，6.1mmol)、疊氮化鈉（ 263mg，4.0mmol)於氮氣 流下懸浮於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3 mL)，於80 °C攪拌3小時。 將反應溶液冷卻至室溫，加入水，濾取析出的粉末，經由以 乙酸乙酯洗淨而獲得標題物之游離體（l〇〇mg，60% )。所得 的游離體使用0.5N鹽酸/二曙烷作成鹽酸鹽。 ^-NMRCDMSO-De) δ: 1.7 2 - 1.8 2 (2Η, m), 1.72(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.85-1.94(2H, m), 2.09-2.1 5( 1 H, m), 2.3 8 - 2.44( 1 H, m) , 2.88-2.96(lH, m), 3.5 0 (1 H，br s )，5.3 2 (1 H，br s)， 5.44(2H, s), 6.99(2H, d, J = 8.8Hz), 7.18(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58-7.66(3H, m), 7.9 9 - 8.0 4 (3 H , m), 8.31(lH,d, J = 8.3 Hz), 9.38(1H, br s), 10.01(1H, br s); IR(KBr) umax 34 15, 2958, 1585, 15 1 3, 145 1, 1242, 1 120, 1061 , 804, 780 cm1; MS(FAB)m/z:414(M + H) +· (實施例 39) ( 1S，3R) -N-〔（ 1R) -1- (4-氟萘-卜基）乙 基〕-3-〔4_(2H-四唑-5-基甲氧基）苯基〕環戊烷胺鹽酸 鹽 (工程 1) {4-〔（lR，3S) -3-{〔（ 1R) -1-(4-氟萘-1-基） 乙基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙腈 -174- 201010974
使用（實施例17)之（工程2)所獲得的4-〔（lR,3S) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕苯酚 (103mg，0.29mmol)，與（實施例38)之（工程1)同樣地 處理，獲得標題物（80mg，70% )。
'H-NMRCCDCls) δ: 1.3 8- 1.48( 1H, m), 1.49(3H, d, J = 6.6Hz), 1·56-1·78(2Η, m), 1.92-2.04(2H, m), 2.22-2.29(1H, m), 2.84-2.92( lH,m), 3 .1 3 - 3.2 1 (1 H, m), 4.69(1H, q, J = 6.6 Hz), 4.73(2H, s), 6.89(2H, d, J =8.6 Hz), 7.15(1H, dd, J = 10.6, 8.2 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.6 1 (3H, m), 8. 14-8.17(1H, m), 8.22(1H, d, J = 8.2 Hz); IR(ATR) \>max 2950，1673，1603，1509，1 387，1214，1045, 827, 76 1 cm1; MS(FAB)m/z:389(M + H) +. (工程 2) ( 1S,3R) -N-〔（ 1R) -1· (4-氟萘-1-基）乙基 〕-3-〔 4- ( 2H-四唑-5-基甲氧基）苯基〕環戊烷胺鹽酸鹽
使用{4-〔（lR，3S) -3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙 基〕胺基}環戊基〕苯氧基}乙腈（70mg，O.lSmmol)，與 -175- 201010974 (實施例38)之（工程2)同樣地處理，獲得標題物之游離 體（43mg，55%)。所得游離體使用0.5N鹽酸/二噚烷作成 鹽酸鹽。 ^-NMRiDMSO-De) δ: 1.6 8 - 1.7 8 (2 Η, m), 1.71(3Η, d, J = 6.5 Hz), 1.88-1.97(2H, m), 2.02-2.11(lH, m), 2.38-2.47(lH, m), 2.8 8-2.98(lH, m), 3.52(1H, br s), 5.31(1H, q, J = 6.5 Hz), 5.44(2H, s), 6.99(2H, d,J = 8.6 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52(1H, dd, J = 10.6, 8.2 Hz), 7.7 0 - 7.7 8 (2 H, m), 7.93-7.98(lH, m), 8.1 5 - 8 . 1 8 (1 H , m), 8.39(1H, d, J = 7.8Hz), 9.29(1H, br s), 9.77(1H, br s); IR(KBr) umax 34 12, 296 1, 2822, 1 605, 1 585, 1 5 1 3, 1453, 1399, 1240, 1050, 832,764 cm'1 ； MS(FAB)m/z:432(M + H) +. (試驗例1 ):人類CaSR活性測定試驗 人類甲狀腺髓樣癌細胞株TT細胞爲表現人類CaSR的 細胞株，已報告經由細胞外鈣離子等使CaSR活性化後，細 胞內鈣離子濃度會上昇（Endocrinology 1 37: 3 842-3 848， 1996 )。因此，將對於人類CaSR的被驗化合物之活性化作 用，以TT細胞之細胞內鈣濃度變化作爲指標來評價。
於Black well/Clear bottom 96孔平盤（經聚-D-離胺酸塗 布：BD Bioscience公司製）中接種TT細胞，以含10 %胎牛 血清、0.5%抗生素抗黴菌劑的F-12NutrientMixture(Kaighn 改質）培養基培養約24小時。之後’吸引去除培養上清液， 於每1孔添加50μί之含螢光標識細胞內鈣離子的FLIPR -176- 201010974
Calcium 3 assay kit ( Molecular device 公司製）的標識用緩 衝液（20mM HEPES，含 2.5mM 丙磺舒（probenecid)的 Hanks' B alanced S alt Solutions(HBSS (無 Ca、Mg)，2mM CaCl2)， 於37°C靜置1小時。接著，將上述平盤設置於FlexStation (Μ ο 1 e c u 1 a r d e v i c e 公司製）或 F1 e X S t a t i ο η 3 ( Μ ο 1 e c u 1 a r device公司製），測定溶解於測定用緩衝液（126mMNaCl， 4mM KC1，1 mM MgCl2, 2 0mM HEPES(pH 7.4)，5.6mM 葡萄糖， 2mMCaCl2)的被驗化合物處置前後之螢光強度。又，使用 e 被驗化合物以規定濃度溶解於二甲基亞碾·甲醇混合液（混 合比率7: 3)者，將測定用緩衝液稀釋物以最終濃度成爲 0.1 %的方式添加。 將未含被驗化合物的測定用緩衝液處置時之螢光強度 上昇設爲〇%，經由8mM鈣之螢光強度上昇設爲100%，算 出各濃度之被驗化合物處置時之螢光強度上昇率而描繪濃 度反應曲線，算出顯示50 %之螢光強度上昇率的被驗化合物 之濃度（EC5Q値），經由各被驗化合物評價人類CaSR活性 ® 化作用。又，作爲對照化合物之化合物A ( N.Nagano,
Pharmacol.Ther., 2006, Mar, 109 ( 3 ) , 339 〜365.及國際公 開第1996/12697號小冊記載之化合物：（（R) -1-萘-1-基-乙 * 基）-〔3-(3-三氟甲基-苯基）-丙基〕·胺1鹽酸鹽）與上 述同樣地評價而算出EC50値，由下述式，算出源於各被驗 化合物的人類CaSR活性與化合物A之相對活性。 與化合物A之相對活性=〔被驗化合物之EC5C〕/〔化 合物A之EC50〕 -177- 201010974 (結果）試驗結果示於表6。 表6 被驗化合物 與化合物A之相對活性 實施例1 0.30 實施例3 0.18 實施例4 0.33 實施例5 0.52 實施例7 0.26 實施例8 0.6 1 實施例9 0.38 實施例1 〇 0.28 實施例1 1 0.60 實施例1 2 0.36 實施例1 5 0.38 實施例1 6 0.72 實施例1 7 0.30 實施例2 1 0.38 實施例22 0.42 實施例23 0.12 實施例24 0.30 實施例25 0.34 實施例26 0.27 實施例27 0.59 實施例28 0.17 實施例29 0.30 實施例3 0 0.3 1 實施例3 1 0.36 實施例3 2 0.26 實施例3 3 0.23 實施例34 0.26 實施例3 6 0.15 實施例3 7 0.10 實施例3 8 0.13 實施例3 9 0.07 本發明之化合物顯示優異的CaSR活性化（激動）作用， 作爲副甲狀腺機能亢進症、腎性骨營養不良或高鈣血症等之 -178- 201010974 治療藥爲有用的。 (試驗例2):大鼠血中副甲狀腺荷爾蒙及離子化鈣濃度測定 試驗 將被驗化合物經口投與3隻雄性SD大鼠（日本SLC公 司），檢討對於血中副甲狀腺荷爾蒙（parathyroid hormone， PTH)濃度及血中離子化鈣濃度之影響。 將被驗化合物溶解或懸浮於0.5%甲基纖維素400(MC) 液或含10%乙烷的〇.5%MC液而投與。（又，試驗例1所使 φ 用的化合物A，以30mg/kg之用量作成MC懸浮液投與，作 比較對照）。 各被驗化合物之投與前及投與2小時、4小時、6小時 或8小時、24小時後於三氟溴氯乙烷（halothane)或異氟烷 (isoflurane)麻醉下作頸靜脈採血，使用Cartridge EG7 + (扶桑藥品工業公司製）及i-STAT 300F (扶桑藥品工業公 司製）測定血中離子化鈣濃度。又，血槳完整PTH濃度使用 Rat intact PTH ELIS A kit ( Immutopics 公司製）測定。 O 於本試驗中各被驗化合物使血中PTH濃度及鈣濃度降 低。 (結果）化合物A以30mg/kg之用量投與後4小時之鈣 濃度降低15〜30%。另一方面，本發明化合物之實施例3、 7、 8、 10、 11、 15、 16、 17、 21、 24、 25、 31、 33、 34、 35 及36之化合物，以10mg/kg之用量投與後4小時使鈣濃度 降低3 0 %以上。 又，本發明化合物之實施例17、23、24、25、27、28、 -179- 201010974 30及31之化合物以0.3mg/kg之用量於投與4小時後使耗濃 度降低20%以上。 描繪各被驗化合物之投與前至投與24小時後之經時血 中離子化鈣濃度之推移，自投與前値之血中離子化鈣濃度降 低作爲面積値算出。此結果示於第1圖〜第4圖。 本發明之化合物顯示優異的血中副甲狀腺荷爾蒙濃度 及離子化鈣濃度降低作用，作爲副甲狀腺機能亢進症、腎性 * 骨營養不良或高鈣血症等之治療藥爲有用的。 〔製劑例1〕 @ 使用實施例之化合物（1 mg)、膠狀體性二氧化矽 (0.2mg)、硬脂酸鎂（5mg)、微結晶性纖維素（180mg)、 澱粉（10mg)及乳糖（103.8mg)，依常法製造錠劑。所獲得 的錠劑，視必要可施加包衣。 産業上之可利用性
本發明之一般式（1)之化合物，具有優異的CaSR活性 化（激動）作用，作爲副甲狀腺機能亢進症、腎性骨營養不 良或高鈣血症等之治療藥爲有用的。 G 【圖式簡單說明】 第1圖實施例7之化合物及實施例24之化合物之血中 離子化鈣濃度降低面積値。 ’ 第2圖實實施例8之化合物及實施例25之化合物之血 · 中離子化鈣濃度降低面積値。 第3圖實施例10之化合物及實施例17之化合物之血 中離子化鈣濃度降低面積値。 -180- 201010974 第4圖實施例11之化合物及實施例31之化合物之血 中離子化鈣濃度降低面積値。 【主要元件符號說明】 無。
-181 -

Claims (1)

  1. 201010974 七、申請專利範圍： 1. 一種下述之一般式（1)所代表的化合物或其藥理上可容 許的鹽，
    〔式中，一般式（1)中之部分構造
    表示苯基或萘基； 尺18及Rlb表示相同或相異之氫原子、鹵素基、C1〜C6 烷基或C1〜C6烷氧基； R2a及R2b表示相同或相異之氫原子、鹵素基、C1〜C6 ❹ 烷基、鹵C1〜C6烷基、羥基或C1〜C6烷氧基； A表示單鍵、氧原子、-NR3-基、-NR3C( = 0)-基、-NR3-S (〇) 2-基或-s(0) n-基（其中，R3表示氫原子、Cl〜 C4烷基或C1〜C4醯基，η表示0、1或2); ' Β表示單鍵、C1〜C4烷二基或C3〜C4環烷二基； Ζ表示羧基或四唑基（惟，Ζ爲羧基之場合，Β不爲單鍵）； m表示1〜3之整數〕。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的 -182- 201010974 鹽，其中Rla及Rlb爲相同或相異之氫原子、鹵素基或 C1〜C4烷基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中Rla& Rlb爲相同或相異之氫原子或鹵素基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的 鹽’其中尺18爲_素基’ Rlb爲氫原子或齒素基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中Rla爲鹵素基，Rlb爲氫原子。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中Rla爲氟基，rU爲氫原子。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中一般式（1)中之部分構造
    爲萘基。 8·如申請專利範圍第1至6項中任—項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中一般式（1)中之部分構造
    爲萘-卜基。 9.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中一般式（1)中之部分構造 -183- 201010974
    爲4-氟萘-1-基。 10.如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽’其中尺28及R2b爲相同或相異之氫原子、 鹵素基、C1〜C4院基、三氟甲基或C1〜C4院氧基。 11·如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其藥理 φ 上可容許的鹽，其中R2a及R2b爲相同或相異之氫原子、 鹵素基或C1〜C4烷基。 12.如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽’其中A爲單鍵、氧原子或_NR3c ( = 〇) -基（其中R3表示氫原子）。 13_如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中A爲單鍵或氧原子。 14_如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其藥理 ❷ 上可容許的鹽’其中A爲-NR3-基或- s(0) n-基（其中， R3表示氫原子、C1〜C4烷基或ci〜C4醯基，η表示0、 1 或 2 )。 15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中Β爲單鍵或C1〜C4烷二基。 16. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中Β爲單鍵、亞甲基或丙烷-2,2-二基。 17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其藥理 -184- 201010974 上可容許的鹽，其中Z爲羧基。 18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中一般式（1)中之m爲2。 19. 一種下述之一般式（l-a-2)所代表之化合物或其藥理上 可容許的鹽， 1 HO
    〔式中，R 圍第1項相同者（惟，B不爲單鍵）〕。 20.—種下述之一般式（l-a-2a)所代表之化合物或其藥理上 可容許的鹽，
    vS Me (l-a-2a) 〔式中，Rla、Rlb、R2a、R2b、A及B表示與申請專利範 圍第1項相同者（惟，B不爲單鍵）〕。 21. 如申請專利範圍第20項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中爲一般式（l-a-2a)之部分構造的伸苯基爲m-或P-配位。 22. 如申請專利範圍第19至21項中任一項之化合物或其藥 -185- 201010974 理上可容許的鹽，其中尺18及Rlb爲相同或相異之氫原 子、鹵素基或C1〜C4烷基。 23. 如申請專利範圍第19至21項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中Rla& 11115爲相同或相異之氫原子 或鹵素基。 24. 如申請專利範圍第19至21項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中Rla爲齒素基，Rlb爲氫原子或鹵 素基。 Φ 25·如申請專利範圍第19至21項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中Rla爲鹵素基，Rlb爲氫原子。 26. 如申請專利範圍第19至21項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中1113爲氟基，Rlb爲氫原子》 27. 如申請專利範圍第19至21項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中一般式（ l-a-2)或（l-a-：2a)中 之部分構造
    爲4-氟萘-1-基》 28. 如申請專利範圍第19至27項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中&22及R2b爲相同或相異之氫原 子、鹵素基、C1〜C4烷基、三氟甲基或C1〜C4烷氧基。 29. 如申請專利範圍第19至27項中任一項之化合物或其藥 -186- 201010974 理上可容許的鹽’其中R2a& R2b爲相同或相異之氫原 子、鹵素基或C1〜C4烷基。 3〇_如申請專利範圍第19至29項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中A爲單鍵、氧原子或-Nr3C( = 〇) -基（其中，R3表示氫原子）。 31·如申請專利範圍第19至29項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中A爲單鍵或氧原子。 32·如申請專利範圍第19至29項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中A爲-NR3-基或-S ( Ο) η·基（其 中，R3表示氫原子、C1〜C4烷基或C1〜C4醯基，〇表 示0、1或2 )。 33.如申請專利範圍第19至32項中任一項之化合物或其_ 理上可容許的鹽，其中B爲Cl〜C4烷二基。 34·如申請專利範圍第19至32項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中B爲亞甲基或丙烷-2，2-二基。 35.—種選自下述之化合物或其藥理上可容許的鹽， N-〔（ 1R) -1-(蔡-1-基）乙基〕-3-〔 3- ( 2H -四嗤 基） 苯基〕環戊烷胺、 N-〔（1R) -1-(蔡-1-基）乙基〕-3-〔4-(2H -四哩 _5_基） 苯基〕環戊烷胺、 N-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 _ 〕苄醯基}甘胺酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕 苯基}乙酸、 201010974 {4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕 苯基}乙酸、 3-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯基}丙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕 苯氧基}乙酸、 ' 2-甲基-2- { 4-〔 3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}丙酸、 〇 {3-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕 苯氧基}乙酸、 2 -甲基-2- {3-〔3- {〔（1R) -1-(蔡-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}丙酸、 { 2-氟-4-〔 3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR)-卜（4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯氧基}乙酸、 ® {4-〔3-{〔（lR) -1-(5-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(3-氯苯基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯氧基}乙酸、 ' {4-〔3-{〔（lR) -1-(6-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(4，6-二氟萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}乙酸、 -188- 201010974 {3-〔3-{〔（11〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯基}乙酸、 N-〔（ 1R) -1-( 4-氟萘-1-基）乙基〕-3-〔 4-( 2H-四唑- 5-基）苯基〕環戊烷胺、 3- { 4-〔 3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}丙酸、 2-{4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基} -2-甲基丙酸、 { 2-甲基-4-〔 3 - {〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基}乙酸、 N-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基丨環戊基 〕苯基}甘胺酸、 N-{4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}甘胺酸、 ({4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苯基}硫）乙酸、 ({ 4-〔 3 - {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯基}硫）乙酸、 N- [ ( 1R ) -1-(萘-1-基）乙基〕-3-〔 4- ( 2H-四唑-5-基 甲氧基）苯基〕環戊烷胺、及 1^-〔（11〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕-3-〔4-(211-四唑-5-基甲氧基）苯基〕環戊烷胺。 -189- 201010974 36.—種選自下述之化合物或其藥理上可容許的鹽， N-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 〕苄醯基}甘胺酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕 苯基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕 Λ 苯基}乙酸、 3-{4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基 φ 〕苯基}丙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕 苯氧基}乙酸、 2- 甲基-2- { 4-〔 3- {〔（ 1R) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}丙酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(萘-1-基）乙基〕胺基}環戊基〕 苯氧基}乙酸、 { 4-〔 3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 ® 基〕苯氧基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(4, 6-二氟萘-1-基）乙基〕胺基} 環戊基〕苯氧基}乙酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 ‘ 基〕苯基}乙酸、 { 4-〔 3- {〔（ 1R) -1- ( 4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯基}乙酸、 3- {4-〔3-{〔（1尺）-1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環 -190- 201010974 戊基〕苯基}丙酸、 2- {4-〔3-{〔（lR) -Κ(4·氟萘基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基} _2_甲基丙酸、及 ({4-〔3-{〔（lR) -1-(4_氟萘基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯基}硫）乙酸。 37·—種選自下述之化合物或其藥理上可容許的鹽， {4-〔3-{〔（lR) -1-(4•氟萘_丨_基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯氧基}乙酸、 {3-〔3-{〔（lR) -1-(4_氟萘·卜基）乙基〕胺基}環戊 ❹ 基〕苯基}乙酸、 {4-〔3-{〔（lR) -1-(4-氟萘-1-基）乙基〕胺基}環戊 基〕苯基}乙酸、 3- { 4-〔 3- {〔（ 1R) -1- ( 4_氟萘」·基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯基}丙酸、 2-{4-〔3-{〔（lR) -K(4_氟萘基）乙基〕胺基}環 戊基〕苯氧基} _2_甲基丙酸、及 ({4-〔3-{〔（lR) 氟萘_丨-基）乙基〕胺基}環戊 〇 基〕苯基丨硫）乙酸。 38. —種醫藥’其含有如申請專利範圍第1至37項中任一項 之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分。 39. —種鈣感知受體激動藥，其含有如申請專利範圍第丨至 37項中任一項之化η物或其藥理上可容許的鹽爲有效成 分。 4〇.—關感知受體活性化_，其含有如申請專利範圍第！ Ί91- 201010974 至37項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效 成分。 41. 一種副甲狀腺機能亢進症之治療藥，其含有如申請專利 範圍第1至37項中任一項之化合物或其藥理上可容許的 ^ 鹽爲有效成分。 42. —種二次性副甲狀腺機能亢進症之治療藥，其含有如申 請專利範圍'第1至37項中任一項之化合物或其藥理上可 容許的鹽爲有效成分。 〇 43.—種原發性副甲狀腺機能亢進症之治療藥，其含有如申 請專利範圍第1至37項中任一項之化合物或其藥理上可 容許的鹽爲有效成分。 44· 一種腎性骨營養不良之治療藥，其含有如申請專利範圍 第1至37項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽爲 有效成分。 45. —種高鈣血症之治療藥，其含有如申請專利範圍第1至 37項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成 β 分。 46. —種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至37項中 任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分及藥 理上可容許的載劑。 ’ 47 . —種副甲狀腺機能亢進症、二次性副甲狀腺機能亢進 症、原發性副甲狀腺機能亢進症、腎性骨營養不良或高 鈣血症之治療方法，係經由投與含有如申請專利範圍第1 至37項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效 -192- 201010974 成分之醫藥組成物。
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