TW201006453A - Lacrimal implant body including comforting agent - Google Patents

Description

201006453 六、發明說明： 本發明主張2008年7月8日申請之名為Lacrimal Implant

Body Including Comforting Agent之美國臨時專利申請案第 61/134,271號的優先權，該申請案之說明書以全文引用的 方式併入本文中。 【先前技術】 在眼病治療領域中，患者及醫師面臨著多種挑戰，包括 朝眼睛遞送藥物及治療乾眼症。許多現行眼藥遞送系統需 要重複投藥，且通常因缺乏患者順應性而不起作用。許多 現行淚流阻塞技術亦具有缺陷，包括本質上不可撤消。 為了治療眼睛感染及眼睛發炎、青光眼及其他眼病，通 常需要朝眼睛投與藥物。藥物遞送之習知方法係藉由朝眼 睛表面局部施與滴劑來進行。然而，該等局部施與之藥物 (例如’滴眼劑）會因不良患者順應性及不適時施用而受到 損害。舉例而言，當滴眼劑滴滴入眼中時，其通常溢出結 膜囊（亦即，眼睛與眼瞼之間的囊）’從而導致因眼瞼邊緣 溢流及溢出至面頰上而損失相當一部分滴劑。保持在眼表 面上之大部分滴劑可滌除至淚小管中且經淚小管滌除，從 而在其可治療眼睛之前將藥物濃度稀釋。此外，局部施用 藥物在施用後通常具有約2小時之峰值眼效應，此後應（但 並非經常）投與額外施用之藥物以維持所要治療效益。 使眼睛治療更加困難的是，患者經常不按處方使用其滴 眼劑。此不良順應性可歸因於例如由滴眼劑導致且由患者 經歷之初始刺痛感或燒灼感。可能難以在自己眼中滴入滴 141586.doc 201006453 眼劑，此部分由於保護眼睛之正常反射m多滴 =劑可能不會到達眼睛。年長之患者可能因關節炎、不穩 疋性及視力降低而在滴人滴劑方面遇到其他問題。亦會對 小兒及精神病群體造成困難。 已藉由阻止淚水自眼睛流人且流過淚小管來治療乾眼症 病狀。此治療包括藉由將淚點開口縫合收攏或藉由使用電 燒灼或雷射燒灼以封閉淚點開口來閉合淚小管管道。雖然 該等程序可提供阻止淚流以治療乾眼症之所要#果但令 人遺憾地是其只有在重建手術的情況下才可撤消。 根據上文，需要克服至少某些上述缺點之改良型藥物遞 送系統。 【發明内容】 本發明標的一般係關於淚管植入物。更特定言之，本發 明標的係關於淚點栓塞、製造該等栓塞之方法及使用該 等栓塞治療眼病之方法。 在一些實施例中，提供一種淚點栓塞，其可插入淚點中 以朝眼睛釋放治療劑、舒適劑或兩者。淚點栓塞包括一栓 塞體，該栓塞鱧具有一適於安置於淚點開口附近之近端及 一適於安置於淚點管道内之遠端。在一些實施例中，栓塞 體具有一在近端部分處或其附近之視情況選用藥劑核心及 一在遠端部分處或其附近之滯留結構。該藥劑核心或栓塞 體可具有i少一冑帛目艮睛釋放治療劑、舒適劑<兩者的表 面在些實施例中’藥劑核心釋放治療劑。在其他實施 例中，栓塞體釋放治療劑。在其他實施例中，藥劑核心與 141586.doc 201006453 栓塞體兩者均釋放治療劑。類似地，在一些實施例中，藥 劑核心釋放舒適劑。在其他實施例中，栓塞體釋放舒適 劑。在其他實施中’藥劑核心與栓塞體兩者均釋放舒適 劑。因而，預期藥劑核心可釋放治療劑與舒適劑兩者。同 樣，栓塞體可釋放治療劑與舒適劑兩者。 舒適劑可為（但不限於）緩和劑或軟化劑。用於本文中描 述之淚點栓塞中的舒適劑包括（但不限於）聚乙婦醇 (PVA)、聚氧化乙烯（PEO)、聚乙烯。比咯啶酮（pvp)、經丙 ® 基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)、甘油、21 CFR中（諸如在§§349.12及§§349.14)所列之其他化合物、聚 二曱矽氧烷，及玻尿酸鈉。治療劑之釋放可為持續釋放， 而舒適劑可釋放至多約2週、至多約4週、至多約6週，或 至多約8週。在一些實施例中，舒適劑釋放8週以上。 在一些實施例中，栓塞體包括聚矽氧、聚矽氧共聚物、 聚胺基甲酸酯、聚胺基曱酸酯共聚物、聚胺基甲酸酯-聚 • 矽氧共聚物，或其組合。栓塞體之組成可控制舒適劑或治 療劑之釋放速率。 舒適劑及/或治療劑可塗布於栓塞體、藥劑核心或兩者 之表面上。舒適劑及/或治療劑亦可注入栓塞體、藥 心、或兩者中。在—些實施例中，舒適劑及/或治療劑係混 入栓塞體、藥劑核心或兩者中。舒適劑及/或治療劑可嵌 埋於栓塞體中。 在某些實施例中’治療劑為抗青光眼藥物。預期用於本 文中所述之淚點栓塞中的抗青光眼藥物包括（但不限於）腎 141586.doc 201006453 上腺素促效劑、腎上腺素拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、擬副 父感神經藥、前列腺素及降血壓脂質，及其組合。在某些 只施例中’抗青光眼藥物為拉坦前列腺素（latan〇pr〇st)。 在其他實施例中，治療劑為環孢靈（cyclosporine)。在其他 實施例中’治療劑為皮質類固醇或其他抗發炎藥、防止或 改善過敏反應之藥劑，或肥大細胞穩定劑。 在某些淚點栓塞中’藥劑核心具有至少一種分布於固體 . 基質中且至少部分覆蓋有殼體以界定至少一個曝露之藥劑 核心表面的治療劑内含物。固體基質可為聚矽氧及治療劑 碜 之混合物，或可為聚矽氧、治療劑及舒適劑之混合物。 本文中描述之淚點栓塞可用於治療乾眼症。在一些實施 例中’乾眼症之治療進一步包括使用環抱靈滴劑。在其他 實施例中，乾眼症之治療包括自淚點栓塞釋放環孢靈與舒 適劑兩者。 本文中亦涵蓋治療眼病之套組，該等套組包括本文中所 述之淚點栓塞及使用說明書。在一些實施例中，淚點栓塞 係經個別封裝供單次使用。在一些實施例令，可使用所述 @ 套組治療青光眼、手術前眼病及手術後眼病、乾眼症、眼 睛感染、手術後發炎或疼痛、過敏，或内耳病症，諸如眩 · 暈或偏頭痛。 亦提供製造可插入淚點中以朝眼睛釋放治療劑及舒適劑 之淚點栓塞的方法。在某些實施例中，所形成的栓塞體具 有一適於安置於淚點開口附近之近端及一適於安置於淚點 管道内之遠端。遠端係製造成具事一位於遠端處或其附近 141586.doc 201006453 之滯留結構。具有至少一個朝眼睛釋放藥劑之表面的視情 況選用預成型藥劑核心可在栓塞體之近端處或其附近插入 检塞體中。藥劑核心、栓塞體或兩者均可朝眼睛釋放舒適 劑。在一些實施w中，減體係藉由下列形《·將舒適劑 • ⑧入聚矽氧材料中；將混合物置放於模具中；及熱固化混 . 合物。在一些實施例中，栓塞體係藉由在固化過程中將舒 適劑注入聚石夕乳材料中而形成。 ❹ 亦提供治療患有眼病之個體的方法。在一些實施例中， …療月光眼、手術前眼病及手術後眼病、乾眼症、眼睛感 染、手術後發炎或疼痛、過敏，或内耳病症（諸如眩晕或 偏頭痛）’及/或高眼壓。預期將腎上腺素促效劑、腎上腺 素拮抗劑、碳酸軒酶抑制劑、擬副交感神經藥、前列腺素 及降血壓脂質以及其組合用於本文中描述之淚點栓塞中。 在一些實施例中，投與環孢靈或拉坦前列腺素滴劑，連同 使用淚點栓塞。 • 在一些實施例中，如上文所述之淚點栓塞係插入個體之 至少-個淚點中以朝眼睛提供舒適劑、治療劑或兩者。淚 點栓塞可具有栓塞體，該检塞體具有—適於安置於淚點 開口附近之近端及-適於安置於淚點管道内之遠端。检塞 • 射包括—在近端部分處或其附近之視情況選用的藥劑核 心及-在遠端部分處或其附近之滯留結構。藥劑核心可包 括舒適劑及/或/α療劑，且具有至少一個朝眼睛釋放藥劑 之表面。舒適劑可為緩和劑或軟化劑。在一些實施例中， 與以缺乏舒適劑之淚點栓塞治療的個體相比，以包括舒適 141586.doc 201006453 劑之淚點栓塞治療的個體可經受較少不適。 在某些實施例中，遵循一時間間隔以第二淚點栓塞替換 插入之淚點栓塞’該第二淚點栓塞具有相同、較低或較高 劑量之藥劑。在—些實施例中，$時間間隔為至少一個 月。在一些實施例中，替換淚點栓塞係重複至少兩次、三 次、四次或五次。可重複替換淚點栓塞直至個體不再需要 治療。舒適劑可自栓塞釋放至少一週、至少兩週或至少 一個月，而治療劑可釋放多達9〇天。 本文中亦涵蓋可插入淚點中之淚點栓塞，其包括一栓塞 體，該栓塞體具有一適於安置於淚點開口附近之近端及一 適於安置於淚點管道内之遠端。淚點栓塞釋放提供潤滑、 舒適、水合作用或其組合之藥劑。 【實施方式】 在圖式中，遍及數個視圖，相同數字可用於描述類似組 件。該等圖式—般以實例而非限制性方式說明本發明文件 中所論述之各個實施例。 定義： 如本文中所使用，使用專利文件中常見之術語「一」以 包括一或一以上，其與任何其他情況或者「至少一」或 「一或多」之用法無關。 謂包括及不包括， 包括「A而非B」、 如本文中所使用，術語「及/或」意 使得除非另外指明，否則「Α及/或β」 「B而非A」及「a及B」。 如本文中所使用 術語「約」係用於指大致、近似、幾 141586.doc 201006453 等於規定量的量。術語「約」及「大致 件全文中可互換使用。 又 如本文中所使用’術語「舒適劑」係指提供舒適作用、 2和作用、提供水合作用或满滑作用之藥劑，及/或減輕 與局部投與某些治療劑及/或使用淚點栓塞相關的眼刺激 之樂劑。舒適劑包括（但不限於）緩和劑及軟化劑。緩和劑 為-種通常為水溶性聚合物之藥劑，其可局部施與眼睛以 保護並㈣黏膜表面且減輕乾燥及刺激。軟化劑為—種通 常為脂肪或油之藥劑，其可局部施與眼㈣料❹μ 織且防止乾裂。如本文中所使用’「舒適劑」可指單一舒 適劑或一種以上舒適劑之組合。 如本文中所使用，短語「基本上由·.·組成」將組成限制 為特u料或步驟以及實質上並不影響該組成之基本特性 及新穎特性的其他不確定組分。 如本文中所使用，術語「持續」或「持續地」意謂不中 斷或不間斷。例如，持續投與治療劑或舒適劑為在一時段 内不間斷地投藥。 如本文中所使用’術語「眼晴」係指與眼睛相關之任何 及所有解剖學組織及結構。眼睛為球形結構盆辟具有3 層：外部輩膜、中部脈絡膜層，及内部視網膜。^膜包括 -保護内部各層之堅動纖維塗層。除了允許光進入眼睛的 前部透明區域-角膜以外，其大部分為白色。位於鞏膜内 部之脈絡膜層含有許多血管，且在眼睛前部變成著色虹 膜。雙凸透鏡狀水晶體恰好位於瞳孔之後。水晶體後之腔 141586.doc 201006453 至充滿凝膠狀物質，即玻璃狀液。前房及後房分別位於角 膜與虹膜之間，且充滿水狀液。眼睛後部為偵測光之視網 膜。角膜為將影像傳送至眼睛後部的光學透明組織。其包 括無也管組織，該無血管組織係經由浸濕淚管流體及水狀 液以及自排列在角膜與鞏膜間之接面上的血管來供應營養 物及氧氣。角膜包括一個通道以供藥物滲透至眼睛中。其 他與眼晴相關之解剖學組織結構包括排淚系統（lacrimal drainage system) ’該排淚系統又包括分泌系統、分布系統 及排泄系統。分泌系統包含分泌器官（其因眨眼及由於淚 水蒸發而產生之溫度變化而受到刺激）及反射分泌器官（其 具有傳出副交感神經供應並響應於身體或情緒刺激而分泌 淚水。分布系統包括眼瞼及睁開眼睛之眼瞼邊緣周圍的淚 月面（tear meniscus)，該分布系統藉由眨眼而在眼表面上 散播淚水，因而減少乾燥區域之發展。 如本文中所使用’術語「水凝膠」係指在聚合結構内已 吸收多於100重量。/〇(例如多達500重量。/。至2〇〇〇重量％)之水 且因此在實際尺寸上實質上已膨脹的聚合材料。水凝膠具 備物理完整性’具有抗張強度，且實質上並非流艘。「成 水凝膠型聚合物」為一旦與水接觸即能夠形成水凝膠的聚 合材料。 如本文中所使用，術語「植入物」係指可經組態以含有 核心或基質或注入核心或基質之結構’諸如在本專利文件 及WO 07/115,261(該文件係以全文引用的方式併入本文中） 中揭不之植入物’當沿患者之淚流路彳里在目標位置植入 141586.doc -10- 201006453 結構時，該植入物能夠經一持續釋放時段於淚流中釋放一 定量的治療劑及/或舒適劑。術語「植入物」、「检塞」及 「淚點栓塞」在本文中意指類似結構。同樣地，術語「植 體」及「栓塞體」在本文中意指類似結構。本文中描述之 植入物可插入個體之淚點中，或經由淚點插入淚小管中。 植入物自身亦可為核心或者治療劑及/或舒適劑基質，其 經組態以在未置於載體中的情況下插入淚點中，諸如淚點

栓塞咬合器（occluder)(例如，其具有聚合組分及治療劑及/ 或舒適劑組分，而在聚合組分及治療劑組分周圍無其他結 構）。 、、。 如本文中所使用，「醫藥學上可接受之媒劑」為一般熟 習此項技術者已知的適用於調配醫藥組合物之任何生理學 ㈣。適合之媒劑包括聚合基質、無g蒸餘水或純化水、 諸如等張氯化鈉溶液或等張硼酸溶液之等張溶液、磷酸鹽 緩衝鹽水（PBS)、丙二醇及丁二醇。其他適合之媒劑組分 包括確酸苯汞、硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸納及磷酸二氫 鈉。其他適合之媒劑成份的其他實例包括醇、油脂、聚合 物、界面活性劑、脂肪酸、矽油、渴彳 狀 濕潤劑、保濕劑、黏度 調節劑、乳化劑及穩定劑。該等έ人 寻、、且合物亦可含有助劑物 質，亦即，抗微生物劑，諸如氯代T & 机代丁醇、對羥基苯甲酸酯 或有機汞化合物；pH值調節劑，諸如氣氧化納、㈣或硫 ^及增黏劑，諸如甲基纖維素。最終組合物應為無菌、 土本上不含外來粒子，且具有可提

块 欠供最佳藥物穩定性之pH 值。 141586.doc 201006453 所使用之術語「聚合物」係指含有—或多個重 複單…機巨分子。「共聚物」係指包括至少兩種類型 之重複h的聚合物。共聚物可為嵌段共聚物，i中含有 一種類型之多個重複單元的片段係與含有第二種類型之多 個重複單元的片段鍵結。 「聚胺基甲酸醋」係、指含有藉由胺基甲酸賴_N_C(0). 〇-共價鍵結之重複單元的各種聚合物或共聚物其令N原 子及〇原子係與有機基連接。有機基可為脂族、芳族或混 合基團；可含有其他官能基。除了在分子鏈末端之基團以 外，各基團經由兩個（或兩個以上）胺基甲酸酯基與其他基 團鍵結。聚胺基曱酸酯聚合物僅含有接合重複單元之胺基 甲酸S曰型基團。聚胺基甲酸酯共聚物（諸如聚胺基甲酸酯_ 聚矽氧共聚物或聚胺基甲酸酯_碳酸酯共聚物）含有胺基甲 酸酯及接合重複單元之其他類型基團，亦即，分別為聚矽 氧型基團及碳酸酯型基團。實例包括聚胺基甲酸酯·聚矽 氧共聚物’ AorTech之Elast-Eon® ;脂族可撓性聚胺基甲 酸酯，Lubrizol之Tecoflex® ;熱塑性聚胺基甲酸酯， Lubrizol之Tecothane® ;及聚胺基甲酸酯/聚碳酸酯共聚 物，Lubrizol之 Carbothane®。 聚胺基曱酸酯-聚矽氧共聚物含有聚胺基曱酸酯鏈片段 及聚矽氧鏈片段。聚胺基甲酸酯·聚矽氧共聚物之實例為 Polymer Technologies Inc. (Berkeley, CA)之產品「Pursil®」， 生產商將其描述為脂族或芳族熱塑性聚矽氧聚醚胺基曱酸 酯共聚物。此等聚合物係藉由在聚合物骨架中併入聚矽氧 141586.doc •12· 201006453 以及聚謎柔性片段且使用Surface-Modifying End GroupsTM (SME)終止聚合物鏈而形成。芳族聚矽氧聚醚胺基曱酸酯 共聚物亦適用於本文所述之淚點栓塞中。聚胺基曱酸酯_ 碳酸酯共聚物含有胺基甲酸酯片段及碳酸酯（_〇_c(〇)〇_)片 段。聚胺基曱酸酯-碳酸酯共聚物之實例為Carb〇thane TPU® (Lubrizol)。

如本文中所使用，術語「淚點」係指淚小管末端處之小 孔’其可可見於淚湖側端處之眼臉邊緣上。淚點之功能為 再吸收由淚腺產生之淚水。排淚系統之分泌部分按照排出 之流動順序包括淚點、淚小管、淚囊及淚管。淚水及其他 可流動物質由淚管排入鼻系統通道中。淚小管包括一上部 (上）淚小管及一下部（下）淚小管，其分別終止於上部淚點 及下部淚點。上部淚點及下部淚點在結膜囊附近之睫狀部 分與淚管部分之接面處的眼瞼邊緣中端略微升高。上部淚 點及下部淚點通常為被結締組織環包圍之圓形或略呈印形 之開口。各淚點在於淚小管彎曲部分處變得更為橫向之前 即導入其相應淚小管之垂直部分中，以在淚囊入口處彼此 接。°淚小官通常為管形，且内襯有被彈性組織圍繞之複 層鱗狀上皮，該彈性組織允許淚小管擴張。 術語「個體」及「患者」係指諸如哺乳動物之動物，包 括（仁不限於）靈長類（例如，人類）、母牛、绵羊、山羊、 馬、犬、猫、兔、大氣 '小鼠及類似動物。在許多實施例 中’個體或患者為人類。 療劑」可包含藥物’且可為下列或其等效物、衍生 141586.doc 13 201006453 物或類似物中之任一者’包括：抗青光眼藥物（例如，腎 上腺素促效劑、腎上腺素拮抗劑（β阻斷劑）；碳酸酐酶抑制 劑（CAI，全身及局部）、擬副交感神經藥、前列腺素，及 降血壓脂質及其組合）、抗微生物劑（例如抗生素、抗病毒 劑、抗寄生物劑、抗真菌劑等）、皮質類固醇或其他抗發 炎劑（例如，NS AID或環孢靈）、減充血劑（例如，血管收縮 劑）、預防或改善過敏反應之藥劑（例如，抗組織胺、細胞 激素抑制劑、白三烯抑制劑、IgE抑制劑、免疫調節劑、 免疫抑制劑）、肥大細胞穩定劑、睫狀肌麻痹劑或類似藥 劑。可用該（等）治療劑治療之病狀實例包括（但不限於）青 光眼、手術前眼病及手術後眼病、乾眼症、眼睛感染、手 術後發炎或疼痛、過敏，或内耳病症（諸如眩暈或偏頭 痛）。 例示性治療劑包括（但不限於）凝血酶抑制劑；抗血栓形 成劑；血栓溶解劑；纖維蛋白溶解劑；血管痙攣抑制劑； 血管擴張劑；抗高血壓劑；抗微生物劑，諸如抗生素（諸 如四環素（tetracycline)、氣四環素（chlortetracycline)、桿菌 肽（bacitracin)、新徽素（neomycin)、多黏菌素（polymyxin)、 短桿菌肽（gramicidin)、頭孢胺苄（cephalexin)、土徽素 (oxytetracycline)、氣黴素（chloramphenicol)、利福平（rifampicin)、 環丙沙星（ciprofloxacin)、托普黴素（tobramycin)、慶大黴 素（gentamycin)、紅黴素（erythromycin)、青黴素（penicillin)、 績酿胺、續胺喊咬（sulfadiazine)、確胺醋酿（sulfacetamide)、 續胺曱嘆二 0坐（sulfamethizole)、績胺異嚼 °坐（sulfisoxazole)、 141586.doc -14- 201006453 0夫喃西林（nitrofurazone)、丙酸納）、抗真菌劑（諸如兩性黴 素 B(amphotericin B)及黴康》坐（miconazole))，及抗病毒劑 (諸如蛾普（idoxuridine)、三 II 胸苦（trifluorothymidine)、 無環鳥苷（acyclovir)、環氧鳥苷（gancyclovir)、干擾素）； 表面糖蛋白受體抑制劑；抗血小板劑；抗有絲分裂劑；微 管抑制劑；抗分泌劑；活性抑制劑；重塑抑制劑；反義核 苷酸；抗代謝劑；抗增殖劑（包括抗血管新生劑）；抗癌化 學治療劑；抗發炎劑（諸如氫皮質酿1 (hydrocortisone)、醋 酸氫皮質酮、地塞米松21-磷酸酯、氟輕鬆 (fluocinolone)、甲經孕酮（medrysone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、潑尼松龍21-墙酿酯、醋酸潑尼松 龍、氟米龍（fluoromethalone)、倍他米松（betamethasone)、曲 安西龍（triamcinolone)、曲安奈德（triamcinolone acetonide));非類 固醇類抗發炎劑（NSAID，諸如水楊酸鹽、吲哚美辛 (indomethacin)、布洛芬（ibuprofen)、雙氣芬酸（diclofenac)、 氟比洛芬（flurbiprofen)、n比羅昔康（piroxicam)*引"朵美辛 (indomethacin)、布洛芬（ibuprofen)、萘普生（naproxen)、 酮絡酸（ketorolac)、°比羅昔康（piroxicam)及萘丁美酮 (nabumetone))。預期用於本發明標的之方法中的該等抗發 炎類固醇類化合物包括曲安奈德（一般名稱）及皮質類固醇 (包括例如曲安西龍、地塞米松、氟輕鬆、皮質酮、潑尼 松龍、富眼能（flumetholone)及其衍生物）；抗過敏劑（諸如 色甘酸鈉、安他心（antazoline)、美沙n比林（methapyriline)、 氣芬胺（chlorpheniramine)、西替利嗓（cetrizine)、11比拉明 141586.doc •15- 201006453 (pyrilamine)、苯 β比胺（prophenpyridamine)、氯替潑諾 (loteprednol)、依匹斯汀（epinastine)、依美斯汀（emedastine)、 左卡巴斯汀（levocabastine)、氣卓斯汀（azelastine)、奥洛 他定（olopatadine)、網替芬（ketotifen)、酮洛酸（ketorolac)、 洛度沙胺（lodoxamide)、咳樂（cromolyn)、旅羅斯特 (pemirolost)，及奈多羅米（nedocromil));抗增殖劑（諸如 1，3-順-視黃酸、5 -氟尿，咬、紅豆杉醇（taxol)、雷帕黴素 (rapamycin)、絲裂黴素C及順始）；減充血劑（諸如苯腎上 腺素、萘°坐琳、四氣°坐琳（tetrahydrazoline));縮睹劑及抗 膽驗酯酶（諸如毛果芸香驗（pilocarpine)、水楊酸鹽、卡巴 膽驗（carbachol)、氣化乙醢膽驗、毒爲豆驗（physostigmine)、 依色林（eserine)、氟磷酸二異丙酯、碘化二乙氧磷酸硫膽 驗、地美溪錄（demecarium bromide));抗腫瘤藥（諸如卡氮 芬（carmustine)、順始（cisplatin)、I 尿，咬（fluorouracil)); 免疫藥（諸如疫苗及免疫刺激劑）；激素類藥劑（諸如雌激 素、-雌二醇、助孕素（progestational)、孕酮（progesterone)、 胰島素、降企I弓素（calcitonin)、副曱狀腺素（parathyroid hormone)、肽及加壓素下丘腦釋放因子（vasopressin hypothalamus releasing factor));免疫抑制劑、生長激素拮抗劑、生長 因子（諸如表皮生長因子、纖維母細胞生長因子、jk小板 衍生性生長因子、轉型生長因子β、生長激素 (somatotrapin)、黏連蛋白）；血管新生抑制劑（諸如企管生 長抑素、醋酸阿奈可他（anecortave acetate)、凝血栓蛋白 (thrombospondin)、抗VEGF抗體）；多巴胺促效劑；放射治 141586.doc -16- 201006453 療劑；肽；蛋白質；酶；細胞外基質；組分；ace抑制 劑；自由基清除劑；螯合劑；抗氧化劑；抗聚合酶；光動 力治療劑；基因治療劑；及其他治療劑，諸如前列腺素、 抗前列腺素、前列腺素前驅體，包括抗青光眼藥，包括諸 • 如嗟嗎洛爾（Timolol)、倍他索洛爾（betaxolol)、左旋布諾 洛爾（levobunolol)、阿替洛爾（atenolol)之β阻斷劑及諸如 比馬前列腺素（Bimatoprost)、曲伏前列腺素（travoprost)、 馨 拉坦前列腺素（Latanoprost)等之前列腺素類似物；諸如乙 醯唑胺（acetazolamide)、杜塞醯胺（d〇rz〇lamide)、布林佐 胺（brinzolamide)、甲醋唑胺（methazolamide)、二氣苯磺胺 (dichlorphenamide)、醋唾續胺（diamox)之碳酸肝酶抑制 劑；及諸如蘆貝唑（lubezole)、尼莫地平（nim〇dipine)及相 關化合物之神經保護劑；及諸如毛果芸香鹼、卡巴膽鹼、 毒扁豆鹼及類似物之擬副交感神經藥。 術語「局部」係指身體組織或器官之任何表面。局部調 • 配物為施與身體表面（諸如眼睛）以治療該表面或器官的調 配物。局部調配物包括液體滴劑，諸如滴眼劑；乳膏、洗 劑、喷霧、乳液及凝膠。本文中所使用之局部調配物亦包 括於淚水中釋放治療劑以局部朝眼睛投藥之調配物。 如本文中所使用，術語「治療」疾病包括：（丨）預防疾 病，亦即，使疾病之臨床症狀在可能受到該疾病影響，或 易於引起該疾病但並未經歷或顯示該疾病之症狀的個體中 不再發展；（2)抑制疾冑，亦即，p且止或減緩疾病之發展或 其臨床症狀；或（3)減輕疾病，亦即，逆轉疾病或其臨床症 141586.doc -17* 201006453 狀。可使用本發明淚點栓塞以上文列出之藥劑治療的疾病 或病症之實例包括（但不限於）青光眼、手術前眼病及手術 後眼病、乾眼症、眼睛感染、手術後發炎或疼痛、過敏， 或内耳病症（諸如眩暈或偏頭痛）。此外，可使用本發明淚 點栓塞治療結膜之發炎性疾病’該淚點栓塞包含皮質類固 醇、NSAID，或意欲預防、抑制或改善過敏反應之藥劑 (諸如抗組織胺）或肥大細胞穩定劑。 患者不順應性： 已公開的大量研究展示使用滴眼劑治療各種眼病之患者 的高度不順應性。一項研究顯示，僅64%的患者按照指示 使用滴眼劑（Winfield等人，1990)。另一項研究顯示，使 用滴眼劑治療青光眼的患者中有41%在3〇天時間内漏掉6 次或6次以上之劑量（NoreU及Granstr〇m, 198〇)。使用 眼用調配物之患者日間可能會使用無菌眼用溶液滴劑若干 -人。因此’其必須隨身攜帶容器；其為多劑量保留型調配 物容器，或為多單位非保留型單位劑量容器。此等療法之 不便性及成本可使限制眼用調配物之效用的因素增加。 本文中描述之標的提供淚點栓塞、製造該等栓塞之方 法’及治療眼病之方法。本文中描述之淚點栓塞可受益於 下列中之一或多者：易於植入及移除而無須使淚點或淚小 管大幅偏移的能力；一經植入即可牢固地保持在淚點中的 能力；允許以所要治療水準局部地持續釋放一或多種藥劑 (例如，舒適劑、治療劑或其組合）的能力；及避免通常與 滴眼劑投藥相關之不順應性問題的能力。在一些實施例 141586.doc 201006453 中，與滴眼劑投藥相比，該等淚點栓塞及方法將患者不順 應性顯著降低了至少10%、至少20%、至少30%、至少 40%、至少50%、至少60%、至少70°/。、至少80%，或至少 90%。在一些實施例中，使用本文中描述之方法所產生的 總體患者不順應性為約5%、約10%、約15%、約20%，或 約 25%。 植入物： 當沿患者之淚流路徑植入於目標位置時，如本文中所述 之植入物（亦稱為淚點栓塞）可經組態以便每天於淚流中釋 放一定量的治療劑及/或舒適劑歷經數天、數週或數月之 時段。植入物可為釋放治療劑及/或舒適劑歷時一定時段 的許多不同設計中之一者。下列專利文件（其描述供本發 明標的使用之例示性植入物實施例）之揭示内容係以全文 引用之方式併入本文中：美國申請案第60/871,864號（2006 年 12 月 26 曰申請且名為 Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapy);美國申請案第 11/695,537號 (2007 年 4 月 2 日申請且名為 Drug Delivery Methods， Structures, and Compositions for Nasolacrimal System)；美 國申請案第60/787,775號（2006年3月31曰申請且名為 Nasolacrimal drainage system implants for drug therapy) ^ 美 國申請案第11/695,545號（2007年4月2曰申請且名為 Nasolacrimal drainage system implants for drug therapy)；美 國申請案第60/970,696號（2007年9月7曰申請且名為 Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants);美國 141586.doc -19- 201006453 申請案第60/974,367號（2007年9月21日申請且名為 Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants)；美國 申請案第60/970,699號（2007年9月7曰申請且名為Manufacture of Drug Cores for Sustained Release of Therapeutic Agents)； 美國申請案第60/970,709號（2007年9月7曰申請且名為 Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Delivery)； 美國申請案第60/970,720號（2007年9月7日申請且名為 Manufacture of Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants);美國申請案第60/970,755號（2007年9月7曰申請 且名為 Prostaglandin Analogues for Implant Devices and Methods);美國申請案第60/970,820號（2007年9月7曰申請 且名為 Multiple Drug Delivery Systems and Combinations of Drugs with Punctal Implants);美國申請案第 61/049,347 號（2008年4月30曰申請且名為Lacrimal Implants and Related Methods);美國申請案第 61/049,360號（2008 年 4 月 30 曰申請且名為Lacrimal Implants and Related Methods); 美國申請案第61/036,816號（2008年3月14曰申請且名為 Lacrimal Implants and Related Methods);美國申請案第 61/049,337號（2008年 4 月 30 日申請且名為 Lacrimal Implants and Related Methods);美國申請案第 61/049,329號（2008年 4月30曰申請且名為Composite Lacrimal Insert);美國申請 案第61/049,317號（2008年4月30曰申請且名為Drug-Releasing Polyurethane Lacrimal Insert) ; 美國申 請案第 10/825,047號（2004年 4 月 15 日申請且名為 Drug Delivery via 141586.doc •20- 201006453

Punctal Plug);國際公開申請案WO 2006/014434 ;及國際 申請案第PCT/US2007/065789號（2006年3月31曰申請，公 開為 WO 2007/115259且名為 Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapy) ° 舉例而言，栓塞實質上可為圓柱形，或栓塞可為圓錐 形，或可呈「L形」彎曲或為「彎曲」設計（參看圖3A及圖 3B)，或可具有可安置於患者眼睛之淚點管道内的任何其 他形狀，以便栓塞之一部分内含有的治療劑及/或舒適劑 (其係分散於構成第一栓塞部分之聚合物令或適於插入第 一栓塞部分中之接受器中的核心插入物中）可釋放至淚流 中，從而浸濕眼睛。因此，當栓塞係安置於淚點管道内 時，第一栓塞部分可具有進入淚點開口之通道，以便治療 劑及/或舒適劑可擴散至淚流中，進而浸濕眼睛表面。栓 塞亦可設計為類似「Η形」，其中膨脹性聚合物與非膨脹性 聚合物彼此結合以滞留在淚點中。 通常，植入物包含一主體。在一些實施例中，該植體具 有一遠端部分及一近端部分。該主體之遠端部分可至少部 分地插入患者之淚點中而達到淚小管内腔。 有利地，在一些實例中，本發明淚點栓塞可成功地阻斷 淚水流動，及/或朝眼睛、鼻孔，或内耳遞送治療劑及/或 舒適劑歷時不同的時段，諸如數天至數月至數年。 在各個實施例中，提供一種包含聚胺基曱酸酯聚合物或 共聚物之植入物。通常，淚點栓塞係由聚石夕氧聚合物形 成，該等聚合物可為相當疏水的且此外通常係藉由使聚矽 141586.doc -21 · 201006453

氧前驅體在催化劑的存在下聚合所製成。然而，聚胺基甲 酸醋聚合物及共聚物可為熱塑性的，且因此可熔融且鱗造 成所要形式。治療劑及/或舒適劑可以熔融形式本身或作 為固體物質之分散物而分散於聚胺基曱酸酯熔融物内。聚 胺基曱酸酯聚合物及共聚物亦可溶解於各種有機溶劑中， 諸如二氣曱烷或四氫呋喃；接著在諸如藉由蒸發去除溶劑 的情況下鑄造成所要形式。治療劑及/或舒適劑可與聚胺 基甲酸酯一起分散或溶解於有機溶劑中，以便除去溶劑之 後即可獲得呈所要形式含有該藥劑之聚胺基曱酸酯。 植體可至少注有治療劑及/或舒適劑，或者以其他方式 包含治療劑及/或舒適劑，諸如在插入植體中之視情況選

用的基質核心内包含治療劑及/或舒適劑。基質核心或注 入體曝露於淚流中可使有效藥劑釋放至淚流中。植入物可 包括-安置於至少一部分該視情況選用核心上的外殼以抑 制治療劑及/或舒適劑自其特定部分釋放。植體可具有一 外表面，該外表面係經組態以與管腔壁組織响合，以便安 置於其中時可抑制排斥作用。在許多實施例中一體式反 饋或其他凸起得、連接在視情況選用核心之近端附近外殼周 圍在f施例中，反饋或其他凸起包括一或多個經定尺 ’以便保持核心之近端處於 反饋或其他凸起包括連接在 寸以保持在淚點外側之翼狀物 淚點附近。在其他實施例中， 如，經修切）套 從而保持核心 核心近端附近之外殼周圍的完整或部分（例 環。該套環可經定尺寸以保持在淚點外側， 之近端處於淚點附近。 I41586.doc -22· 201006453 在些實施例中，植入物僅包含一核心，在核心周圍無 其他結構。在一些實施例中，核心包含基質，該基質包含 醫藥千上可接受之媒劑，例如非生物可吸收型聚合物舉 例而σ與治療劑及/或舒適劑處於非均質混合物中的聚矽 氧核〜中之非均質混合物可包含經治療劑及/或舒適劑 飽’或具有治療劑及/或舒適劑内含物的聚矽氧基質。

核中之内3物為藥劑之濃縮形式，且聚石夕氧基質將内含 物匕封在核心中。在特定實施例中，包封在聚石夕氧基質内 之藥劑内含物包含包封在聚石夕氧基質内之内含物的非均質 混口物。改良或調適植入物裝置以遞送高釋放速率、低釋 放速率、快速注射釋放、突釋或其組合亦處於本發明標的 範嘴内。可藉由形成立即溶解於淚水或淚膜巾之可溶钱聚 合物頂蓋而快速注射釋放治療劑及/或舒適劑。一旦聚合 物頂蓋接觸淚水或淚膜，聚合物之溶解性即能夠溶飯該頂 蓋且實質上同時釋放藥劑。可使用基於聚合物溶解性亦可 在淚水或淚射耗之聚合物進行藥劑之突釋。在一實例 中，治療劑及/或舒適劑及聚合物可沿裝置之長度分層， 以便隨著外部聚合物層滋_組，# 碰& 層，合解立即釋放治療劑及/或舒滴 劑。亦可藉由聚合物基質之表面塗層產生初始突釋 使物質在插人後可立即溶解。可藉由改變可溶㈣ 之溶解度來獲得較高或較低的治療劑及/或舒適劑: 速率，以使㈣純速或緩„放。釋放_之其他 可藉由多孔膜、可溶性凝膠（諸如典型眼用溶液= 谬^藥物之微粒包封物，或奈米粒子包封物來達成。 141586.doc -23- 201006453 舒適劑之釋放速率亦可藉& 斤j精由調整聚合物尺寸及/或基質 聚合物（例如聚發氧）或華香丨^丨丄^ J飞樂劑（例如，聚合緩和劑，諸如 CMC、HPMC、PE〇、PVA、pvp等）之交聯來控制。此 外，化學變化（例如，PVA之水解百分比）可能會改變物理 化學性質，而該等物理化學性質又會改變溶離概況。舉例 而言，爾之水解度及分子量變化可能會影響分子形成結 晶區域及非晶形排列的能力，該等區域及排列又會影響分 子間的水滲m改變溶解度及最終之遞送速率。此 外，舉例而s，PVA水解度及分子量之變化會改變材料的 抗張強度。 舒適劑： 當投與某些治療劑時，其可能會刺激眼睛之組織。灼傷 感及刺痛感為局部施用之藥物的常見副作用。此外，淚點 栓塞之模製過程可能會形成過量閃光材料、銳邊，或模製 品結構中之其他不規則物。淚點栓塞係置放成與眼體組織 直接接觸，且可刺破或磨損該等組織，從而導致刺激或引 起其他組織报傷。已發現，由某些治療劑或結構不規則物 引起之刺激可利用一或多種舒適劑而降至最少。此外，— 些患者將無法像其他患者一樣耐受淚點栓塞。可藉由舒適 劑減輕淚點检塞之初始不適’因而增加滯留時間（否則， 舉例而言因患者摩擦會減少滯留時間）。最後，在治療乾 眼症時，舒適劑可直接將病狀之症狀降至最少。舒適劑係 自淚點栓塞釋放至淚膜中。 舒適劑包括緩和劑及軟化劑。緩和劑為一種通常為水溶 141586.doc -24 - 201006453 性聚合物之藥劑，其可局部施與眼睛以保護並潤滑黏膜表 面且減輕乾無及刺激。軟化劑為—種通常為脂肪或油之藥 劑’其可局冑施與眼睛以保護或軟化組織i防止乾裂。

適用於本文中描述之淚點栓塞中的緩和劑包括但不限 於）：纖維素衍生物、聚葡萄糖、明谬、聚醇、甘油、聚 乙二醇、聚山梨酵酯、丙二醇、$乙烯醇，及聚維酮，尤 其21 CFR之§349.12中所列之眼用緩和劑（以引用之方式併 入本文中）。舉例而言，可用於本文中描述之淚點栓塞中 的緩和劑包㈣甲錢維素納；聚㈣糖（包括聚葡萄糖 70) H甘油；經乙基纖維素；㈣基甲基纖維素 (HPMC);曱基纖維素；聚氧化乙烯；聚乙二醇3〇〇 ;聚乙 二醇400 ;聚山梨醇酯80 ;聚乙烯醇（pVA);聚維酮（聚乙 烯吡咯啶酮）；及丙二醇。 適用於本文中描述之淚點栓塞中的軟化劑包括（但不限 於）：羊毛脂製劑及油質成份，尤其21 CFR之§349.14中所 列出之眼用軟化劑（以引用之方式併入本文申）。舉例而 言’可用於如本文中所述之淚點栓塞中的眼用軟化劑包 括··無水羊毛脂；羊毛脂·，輕礦物油；礦物油；石壤；凡 士林（多達100%);白軟膏；白凡士林；白蠟；及黃壤。 舒適劑亦包括潤滑化合物，諸如聚二甲矽氧烷。舒適劑 亦可包括玻尿酸納。 舒適劑可存在於栓塞體中、塗布於栓塞之表面上，或以 兩種形式存在。在一些實施例中，舒適劑係嵌埋於栓塞艘 之聚合物中。在一些實施例中，舒適劑係混入栓塞體之聚 141586.doc -25- 201006453 合物各處。舒適劑可藉由諸如機械混合、剪切、熔融混 合，或超音波混合之方法直接混入栓塞材料中。在一些實 施例中’舒適劑係在模製過程中注入栓塞體中。可藉由使 用溶劑注入栓塞或與舒適劑化學結合從而將舒適劑化學併 入栓塞材料中。在具有核心結構之淚點栓塞中，舒適劑可 存在於核心、栓塞體或兩者中。在一些實施例中，舒適劑 係在栓塞體或核心中與治療劑混合。在某些實施例中，自 栓塞體、核心或兩者釋放一種以上舒適劑及/或一種以上 治療劑。 不論舒適劑是僅存在於栓塞體中、僅存在於視情況選用 核心中’還是存在於兩者中’自本文中描述之淚點栓塞釋 放舒適劑均可受下列控制：栓塞之特定尺寸；栓塞之組 成；舒適劑之濃度；舒適劑之分子質量；舒適劑之親水 性；支撐基質之性質。此外’視情況選用治療劑之量及位 置可影響舒適劑自栓塞釋放之速率。治療劑及舒適劑自淚 點栓塞釋放之速率可相同或不同。 在插入淚點栓塞之後，舒適劑可自淚點栓塞釋放大致1 天、大致2天、大致3天、大致4天、大致5天、大致6天、 大致7天、大致8天、大致9天、大致1〇天、大致11天、大 致12天、大致13天、大致14天、大致15天、大致16天、大 致17天、大致18天、大致19天、大致20天、大致21天、大 致22天、大致23天、大致24天、大致25天、大致26天、大 致27天、大致28天、大致29天，或大致30天。 殼髖： 141586.doc -26- 201006453

殼體可包含適當之形狀及材料以控制治療劑及/或舒適 劑自視情況選用之核^遷移，在—些實施例巾，殼體覆蓋 核心且可緊貼核心裴配。殼體係由實質上不滲透治療劑及/ 或舒適劑之材料製成，以便_之遷移速率可在很大程度 上乂到核“未被忒體覆蓋之曝露表面積的控制。在許多實 鈿例中，藥劑經由殼體遷移可為藥劑經由核心之曝露表面 遷移的約十分之…或不到十分之—以下，通常為百分之 一或不到百分之一。換言之，藥劑經由殼體遷移比藥劑經 由核心之曝露表面遷移少至少約一個數量級。適合之殼體 材料包括聚醯亞胺、聚對苯二曱酸乙二酯（下文中之 PET」）、聚碳酸酯，及聚甲基丙烯酸曱酯。殼 體具有約0.00025"至約0.0015"之厚度’其由鄰近核心之外 殼表面至遠離核心之相對外殼表面來界定。跨越核心延伸 之外殼的總直徑介於約0.2 mm至約12 mm範圍内。可藉由 在外殼材料中浸塗核心形成該核心、。殼艎可替代地或組合 地包含一管子，且將核心例如以可滑入、注入或擠入殼體 管中之液體或固體形式而引入外殼中。殼體亦可浸塗在核 心周圍，例如浸塗在預成型之核心周圍。 殼體可具有其他特徵以有助於植入物之臨床使用。舉例 而s，外殼可接受可替換核心，而植體、滯留結構及殼鳢 仍植入患者體内。殼體通常堅固地附接於上文所述之滞留 結構，且核心可替換而滯留結構保持住殼體。在特定實施 例中，忒體可具有外部凸起，當該等外部凸起受播壓時其 朝殼體施加力並使核心自殼體彈射出。接著，另一核心可 141586.doc -27- 201006453 位於殼體中。在許多實施例中，殼體或滯留結構可具有顯 示位置的區別性特徵(例如區別性色彩)，以便患者可容易 地伯測殼體或滯留結構在淚小管或其他身體組織結構中的 位置。滯留元件或殼體可包含至少一個標記以指示在淚小 官中之位置深度’從而滯留元件或殼體可基於該至少一個 標記位於淚小管中直至所要深度為止。 滯留結構： 在許多實施例中，採用滯留結構以將植人物保持在淚點 或淚小管中。滯留結構係與植體附接，或與植體成一體。 滯留結構包含經定尺寸及定形的適當材料，以便植入物可 容易地位於所要組織位置（例如淚點或淚小管）中。在一些 實施例中’核心可至少部分地經由外殼附接於滞留結構。 在-些實施射’㈣結構包含水凝膠，該水凝膠係經組 態以在滞留結構置放於淚點中時擴充。滯留結構可包含具 有轴向定向表面之附接構件。在一些實施例中，水凝膠可 與經轴向定向以在水凝膠進行水合時保持水凝膠的表面相 抵而極力擴充。在一些實施例中，附接構件可包含凸起、 凸緣、凸邊’或穿過部分滯留結構之開口中之至少一者。 在一些實施例中，滯留結構包括植體部分之尺寸及形狀以 實質上匹配淚點及淚小管之解剖學結構。 滯留結構可具有適合於至少部分裝配在淚小管内腔内的 尺寸。滯留結構在適合於插入之較小造型構型與用以在内 腔中錨定滞留結構的較大造型構型之間可擴充，且滯留結 構可附接在核心之遠端附近。在特定實施例中，當滯留結 141586.doc -28- 201006453 構自較小造型構型擴充至較大造型構型時，滯留結構可沿 近知附近之核心滑動。滯留結構沿核心之長度在較大造型 構型中可能比在較小造型構型中短。 在一些實施例中，滯留結構可彈性擴充。較小造型可具 有不超過約〇·2 mm之橫截面，而較大造型可具有不超過約 2·0 mm.之橫截面。滞留結構可包含臂由槽縫分開之管狀 體。滯留結構可至少部分地安置於核心上。 在一些實施例中，滯留結構可機械地展開，且通常擴充 至所要橫截面形狀，例如包含超彈性形狀記憶合金（諸如 Nitinol μ)之滞留結構。可使用除Nitin〇iTM2外的其他材料 以提供所要擴充，例如彈性金屬或聚合物、塑性可變形金 屬或聚合物、形狀記憶聚合物，及其類似物。在一些實施 例中，可使用獲自Biogenera丨，Inc· (San Dieg〇, CA)之聚合物 及經塗布纖維。許多金屬（諸如不鏽鋼）及非形狀記憶合金 亦可使用，且提供所要擴充。此擴充能力使得植入物裝配 在不Π尺寸的中空組織結構（例如介於〇.3 至1.2 mm範 圍内之淚小管）中（亦即，-個尺寸適合所有各處）。雖然可 使單一滯留結構配合〇 3爪爪至丨2 mm之淚小管，但必要時 可使用複數個可替代選擇之滯留結構以配合此範圍，舉例 而口用於〇.3 mm至約0.9 mm淚小管之第一滯留結構及用 於、’句0.9 mm至1.2咖淚小管之第二滯留結構。滯留結構具 有適合於其所附接之解剖學結構的長度（例 如約3 mm之長 度）供滯留、、、。構位於淚小管之淚點附近。對於不同的解剖 學心構1¾長度可能適於提供充分滞留力，例如，適當時 141586.doc -29- 201006453 選用1 nmi至15 mm長度。 雖然植體可與上文所述之滯留結構的一端附接，但在— 些實施例中，該滞留結構之另一端並不與該植體附接，以 便當該滞留結構擴充時，該滯留結構可在包括殼體及核心 之植體上滑動。此在一端上之滑動能力可能較為理想，因 為滯留結構可隨其在寬度上擴充而在長度上收縮，以便呈 ， 現所要橫截面寬度。然而’應注意，—些實施例可能會採 用並不相對於核心滑動之殼體。 在各個實施例中’滯留結構可自組織取回。凸起（例如魯 鉤、圈，或環)可自部分植體伸出以幫助移除滞留結構。 在一些實施例中，外殼及滯留結構可包含兩個部分。 閉合元件： mm 〇 閉合元件可安裝至滯留結構且可隨該滯留結構擴充以抑 制淚水流動。閉合元件可抑㈣水流經㈣，且閉合元件 可覆蓋至少部分滯留結構以保護内腔不受滞留結構損傷。 閉合元件包含經定尺寸及定形之適#材料，以便植入物可 至少部分地抑制甚至阻斷流體流經中空組織結構，舉例而 言，淚流經淚小管。閉合材料可為生物相容性材料（例如 ^夕氧）之薄壁膜，其可與滞留結構擴充及收縮。閉合元 件係形成為可在滯留結構之末端上滑動且如上文所述錯定 =留結構之一端的獨立薄材料管。或者，閉合元件可藉 :在生物相容性聚合物(例如聚石夕氧聚合物)中浸塗滯留結 =形成。閉合元件之厚度可介於約⑽咖至約。15_ 之範圍内，且通常為約〇.〇5爪坩至❹^ 141586.doc -30- 201006453 舒適劑及/或治療劑核心： 視情況選用之核心可插入植體中’或自身即可充當植入 物而無任何其他結構組件。該核心可包括一種治療劑，或 多種治療劑及/或舒適劑。該核心包含用以釋放治療劑及/ - 或舒適劑之材料。在一些實施例中，核心包含持續釋放調 配物’該調配物係由舒適劑及/或治療劑及充當載劑之聚 石夕氧組成’或基本上由舒適劑及/或治療劑及充當載劑之 籲 聚石夕氧組成。藥劑可自核心遷移至目標組織，例如眼睛之 睫狀肌。核心可視情況包含處於基質中之藥劑，其中藥劑 係分散或溶解在基質内。藥劑可僅微溶於基質中，以致少 量溶解於基質中且可自核心表面釋放。當藥劑自核心之曝 露表面擴散至淚水或淚膜時，自核心遷移至淚水或淚膜之 速率可能與溶解於基質中之藥劑的濃度有關。此外或並 且，藥劑自核心遷移至淚水或淚膜之速率可能與溶解藥劑 之基質的性質有關。 Φ 在一實施例中，局部調配物或核心並不含有防腐劑。防 腐劑例如包括氣化苯曱烴銨及EDTA。在一實施例中，與 含有此等防腐劑之調配物相比，該等植入物可引起較輕過 敏症’且可降低化學敏感性。 在特定實施例中’自核心遷移至淚水或淚膜之速率可能 取決於聚碎氧調配物。在一些實施例中，可控制舒適劑及/ 或治療劑溶解於核心中的濃度，以提供所要藥劑釋放速 率。核心中所包括之藥劑可包括液體（諸如油）、固體、固 體凝膠、固體結晶、面縣赵B & m -y. Βθ固體無晶形物、固體顆粒，或藥劑之 141586.doc •31- 201006453 溶解形式。在一些實施例中，核心可包含液體或固體内含 物，例如分散於聚矽氧基質中的液體拉坦前列素微滴。 表1展示根據本發明標的之實施例可使用且與固化性質 相關的核心聚矽氧。核心插入物基質材料可包括包含二甲 基矽氧烷之基質聚合物，諸如MED-4011、MED 638 5及 MED 63 80，其中各者均可購自NuSil。基質聚合物可以諸 如鉑-乙烯基氫化物固化系統或錫-烷氧基固化系統（兩者均 可購自NuSil)之固化系統進行固化。在許多實施例中，對 於已知材料而言固化系統可包含已知的市售固化系統，例 如對於已知MED-4011而言使用已知鉑乙烯基氫化物固化 系統。在表1中所展示之一特定實施例中，90份MED-4011 可與10份交聯劑合併，以使交聯劑佔混合物之1 〇%。具有 MED-6385之混合物可包含2·5°/〇交聯劑，且MED-6380之混 合物可包含2.5%或5%交聯劑。 表1.核心聚矽氧選擇 物質 基質聚合物 固化系統 交聯劑百分比 MED-4011 二曱基矽氧烷 二氧化矽填料物質 鉑乙烯基氫化物系統10% 10% MED-6385 二曱基矽氧烷 矽藻土填料物質 錫-烷氧基2.5% 2.5% MED-6380 二甲基矽氧烷 無填料物質 錫-烷氧基 2.5% 至 5% 已發現，固化系統及聚矽氧材料類型可影響固體核心插 入物之固化性質，且可潛在地影響治療劑及/或舒適劑自 核心基質材料之產出。在特定實施例中，以鉑乙稀基氫化 物系統固化MED-4011可受較高治療劑藥物/前藥及/或舒適 141586.doc -32- 201006453 劑濃度（例如20%以上之藥劑）的抑制，以致可能無法形成 固體核心。在特定實施例中，以錫烷氧基系統固化MED-6385或MED 6380可能略受較高藥劑濃度（例如20%)抑制。 此對固化之略微抑制可藉由增加固化過程之時間或溫度來 補償。舉例而言，本發明標的之實施例可用錫烷氧基系統 且使用適當之固化時間及溫度製得包含40%藥劑及60% MED-63 85的核心。可以MED-6380系統、錫-烷氧基系統 及適當之固化時間或溫度獲得類似產物。儘管錫烷氧基固 化系統可獲得優良結果，但據發現，亦存在錫-烷氧基固 化系統可能無法產生固體核心的上限，例如50%藥劑或 50%以上藥劑。在許多實施例中，固體核心中之治療劑及/ 或舒適劑以核心之重量計可為至少約5%，例如介於約5% 至50%範圍内，且可為約20%至約40%。 核心或其他藥劑給料（例如，植入物注入體）可包含一或 多種能夠釋放藥劑之生物相容性材料。雖然上文關於一實 施例描述之核心包含的基質具有實質上非生物可降解型聚 矽氧基質與置於其中且可溶解之藥劑内含物，但該核心還 可包括持續釋放藥劑之結構，例如生物可降解型基質、多 孔核心、液體核心及固體核心。 含有治療劑及/或舒適劑之基質可由生物可降解型聚合 物或非生物可降解型聚合物形成。非生物可降解型核心可 包括聚矽氧、丙浠酸酯、聚乙烯、聚胺基曱酸酯、聚胺基 曱酸醋、水凝膠、聚醋（例如，獲自E. I. Du Pont de Nemours and Company (Wilmington，Del.)之 DACRON.RTM.)、聚丙 141586.doc -33· 201006453 烯、聚四氟乙烯（PTFE)、擴充PTFE (ePTFE)、聚醚醚酮 (PEEK)、耐綸（nylon)、擠出膠原蛋白、聚合物發泡體、聚 矽氧橡膠、聚對苯二甲酸乙二酯、超高分子量聚乙烯、聚 碳酸酯胺基曱酸酯、聚胺基甲酸酯、聚醢亞胺、不鏽鋼、 錄鈦合金（例如，Nitinol)、鈦、不鏽鋼、钻鉻合金（例如， 獲自 Elgin Specialty Metals (Elgin, 111.)之ELGILOY.RTM.; 獲自 Carpenter Metals Corp. (Wyomissing, Pa.)之 CONICHROME.RTM.)。 生物可降解核心可包含一或多種生物可降解聚合物，諸 如蛋白質、水凝膠、聚乙醇酸（PGA)、聚乳酸（PLA)、聚 (左旋乳酸）（PLLA)、聚（左旋乙醇酸）（PLGA)、聚乙交酯、 聚左旋丙交酯、聚右旋丙交酯、聚（胺基酸）、聚二氧環己 酮（polydioxanone)、聚己内S旨、聚葡萄糖酸S旨、聚乳酸-聚 氧化乙烯共聚物、改質纖維素、膠原蛋白、聚原酸酯、聚 羥基丁酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚（α-羥酸）及其組合。 在一些實施例中，核心可包含至少一種水凝膠聚合物。在 一些實施例中，核心包括一薄壁聚醯亞胺管殼體，該殼體 充滿分散於經固化醫用級固體聚矽氧Nusil 6385中的治療 劑及/或舒適劑。經固化聚矽氧充當固體非易蝕性基質， 藥劑可自該基質緩慢溶離。核心在遠端處係以固體Loctite 4305醫用級黏接劑（氰基丙烯酸酯）之經固化膜密封。聚醯 亞胺管殼體為惰性的，且連同黏接劑一起提供結構性支撐 及阻擋側面藥劑擴散及通過插入物遠端之藥劑擴散。插入 物係安置於淚點栓塞之内腔中，且經由一干擾配件固定在 141586.doc -34- 201006453 適當位置。 特定植入物實施例： 本文中所述方法中可採用之植人物的各個實施例如下。 2各個實施例中’栓塞可為「半對半」&「填充式」检 . 塞°又°十，其中按照指示安置之成水凝膠型聚合物與實質上 ‘ ㈣脹性聚合物形成—接面。在填充式栓塞設計中，實質 上非膨脹性聚合物包圍成水凝膠型材料之核心。在半對半 Φ $計中’成水凝膠型材料未被覆蓋。在兩種設計中，第一 聚合物與第二聚合物之間（視情況包含在水性介質中可展 現中等膨脹度的第三聚合物）的黏接接面足夠強，以便在 疋張度下保持栓塞完整，諸如當栓塞自淚點管道移除 時。 ，、 :塞可包括一圓柱形設計，其中大致一半(當安置於淚 點管道中時為遠端之一半）包含成水凝膠型聚合物，而另 一半（當安置於淚點管道中時為近端之一半）包含可含有治 • 療劑、舒適劑或兩者之非膨脹性（或膨脹性最低）聚合物。 栓塞之近^ I可此適合於接收含有治療劑、舒適劑或兩 t之核心。在一些實施例中，第一栓塞部分與第二拴塞部 分之間的接面可包括兩個圓柱形區段的接合根端。 A了增加第一部分與第二部分之接面的表面帛，检塞可 經調適以便在兩種聚合物材料之間呈現更大相對接觸表 面。舉例而言’可使用「骨架」設計，其中第一部分之區 段在成水凝膠型材料之外殼内延伸。此區段可為桿或心 軸，其中成水凝膠型聚合物係安置於該桿周圍，且接觸表 141586.doc -35- 201006453 面積為桿區段外部之表面。 者’該區段 良以更大程度地增加接觸表面積，諸如藉^進一步改 聚合物殽夾择士 咏 藉由提供非膨脹性 圍。或者，心軸之改良可包括〜 置於。亥等盤周 魚鉤狀物」，所有各者均可 」或 外殼間的接觸表面積。 -加桿或心轴與水凝膠 &栓塞部分之第一聚合物與第二聚合物可在該拴塞之第— 部分與第二部分間之表面積增 a加的接面處結合。在水性介 質中展現中等膨脹度之第三聚合 w物視憬況可安置於整個接 合表面上或安置於一部分接人矣 丨刀接0表面上。如此，可使接合足 夠強’以避免當醫師自淚點管道移除栓塞時兩個部分分 離。或者，非膨脹性第三聚合物可具有一孔，其中可嵌埋 成水凝膠型第二聚合物，以使連續體積之第二聚合物延伸 通過該孔且進一步加強栓塞之第一部分與第二部分之結 5或者，可由硬度計讀數高於已提及之其他材料（亦 即，更硬之材料）的第四材料製成有孔心軸。此材料可為 胺基甲酸酯-碳酸酯共聚物，或聚碳酸酯，或其他複合材 料。吏硬之材料提供更高之栓塞完整性及機械強度。 一旦栓塞插入淚點管道中’检塞之第二部分即可接觸通 常經由淚點管道排出之淚流。一旦接觸，第二聚合物，成 水凝膠型材料即吸收水並膨脹以幫助將栓塞保持在該管道 内。包含非膨脹性或最小膨脹性第一聚合物之第一部分仍 與水凝膠材料結合，同時將栓塞保持在淚點管道内。 為了進一步增加兩種聚合物的黏接，接合表面可經化學 141586.doc • 36- 201006453 處理（例如藉由氧化作用），以加強栓塞之兩個部分間的結 合0 圖1說明沿與栓塞之縱軸平行之線獲得的淚點栓塞100之 橫截面視圖的例示性實施例。如圖！所示，淚點栓塞1〇〇包 - 含栓塞體102。在所示實施例中，栓塞體1〇2包括一體式反 . 饋或其他凸起122，諸如至少部分地自栓塞體102之近端 118橫向延伸或在栓塞體102之近端118周圍橫向延伸之凸 起。凸起122呈領圈（collarette)形式自栓塞體1〇2徑向向外 延伸至如下程度：在栓塞體1〇2遠端部分插入淚小管中之 後，足以使至少部分領圈將超出淚點延伸且在淚點外部。 在此實施例中，栓塞體1〇2至少部分地注有釋放舒適劑 或釋放治療劑之給料120〇在某些實施例中，藥劑給料12〇 係安置於栓塞體102内、分散於栓塞體1〇2各處，或包含於 栓塞體102中。如共同擁有之〇drich之申請案第1〇/825 〇47 號（2004年4月15日中請且名為Drug Delivery via仙如⑷ • P1Ug ;該申請案係以全文引用之方式併入本文中）中所論 述，給料120之藥劑可自栓塞體1〇2釋放至眼睛之淚流中， 或釋放至鼻淚系統中。在一些實施例中在部分栓塞體 — 1〇2上安置非滲透性外殼以控制藥劑給料120自彼處釋放。 ， 圖2A說明可插入淚點中之淚點栓塞植入物200的例示性 實施例。淚點栓塞植入物2〇〇插入淚點中使得可一或多次 地抑制或阻斷淚水流過彼處（例如，治療乾眼症）或朝眼睛 遞送藥劑（例如，治療-個或多種感染、發炎、青光眼或 其他眼病）。在此實施例中，淚點栓塞2〇〇包含栓塞體 141586.doc •37· 201006453 202，該栓塞體202自近端部分204延伸至遠端部分2〇6，且 具有滯留結構208。 在各個實施例中，栓塞體202可包含彈性材料，諸如聚 矽氧、聚胺基甲酸酯或其他以胺基甲酸酯為主的材料，或 非生物可降解型丙烯酸、部分生物可降解型丙烯酸或可生 物降解型（亦即，在身體内可溶蝕）丙烯酸，從而使至少部 分該滞留結構向外變形。在一些實施例中，生物可降解型 彈性材料包括交聯聚合物，諸如聚（乙烯醇在一些實施 例中，栓塞體202之不同部分係由不同材料製成。舉例而 δ ’栓塞體近端部分2〇4可包含聚矽氧/聚胺基甲酸酯共聚 物，而栓塞體遠端部分206可包含聚胺基甲酸酯水凝膠或 其他固體水凝膠。在某些實施例中，栓塞體近端部分2〇4 可包含聚石夕氧’而栓塞體遠端部分206可包含親水性聚矽 氧混合物°可用於形成栓塞體302之其他共聚物包括聚矽 氧/胺基曱酸酯、聚矽氧/聚（乙二酵）(PEG)，及聚矽氧/甲基 丙烯酸2-羥乙酯（HEMA)。 在某些實施例中’栓塞體202可包括在近端處或其附近 具有第一腔室210及在遠端處或其附近具有第二腔室212的 圓柱狀結構。核心214可安置於第一腔室210中，而生物可 降解型或非生物可降解型水凝膠或其他可擴充滯留元件 216可安置於第二腔室212中。在一些實施例中，生物可降 解型滯留元件包括以鹽及纖維素為主之混合物。在一些實 施例中’非生物可降解型滯留元件包括水凝膠或其他合成 聚合物。栓塞體中隔218可位於第一腔室210與第二腔室 141586.doc • 38 - 201006453 212之間，且可用於抑制或防止核心214與水凝膠滯留元件 216之間的材料連通。 可以各種方式將可擴充水凝膠滯留元件216實質上包封 在諸如部分滯留結構208内。在各個實施例中，滯留結構 208可包括流體可滲透性保持器，從而諸如在其一旦插入 淚點中之後即可使得流體接收於水凝膠滯留元件210中並 由該水凝膠滯留元件216吸收或保持。水凝膠滯留元件216 可經組態以擴充至諸如促使該滯留結構2〇8之一或多個外 表面部分與淚小管壁接觸的尺寸或形狀，從而將至少部分 栓塞植入物保持在淚點内，或有助於將至少部分栓塞植入 物保持在淚點内。在一些實施例中，流體可滲透性保持器 可包括流體可滲透性小孔220，諸如安置於滯留結構2〇8之 外側壁中的小孔。在一些實施例中，流體可滲透性保持器 可包括流體可滲透性或親水性頂蓋構件222或其他膜。在 一些實施例中，流體可滲透性保持器可包括流體可滲透性 或親水性栓塞體部分224。流體可滲透性保持器22〇、222 及224之此等實例亦可在擴充期間及擴充後抑制水凝膠滯 留元件216自滯留結構208當令大幅突出。 栓塞植體202可包括反饋或其他凸起226，諸如至少部分 地自栓塞體202之近端部分204橫向延伸或在其周圍橫向延 伸的凸起（例如，移除圈）。在一些實施例中，凸起226可包 括移除圈。在一些實施例中，凸起226可經組態以安置成 與淚點開口相抵或安置於淚點開口附近（例如，經由傾斜 部分260(圖2B)) ’諸如用於抑制或防止淚點栓塞2〇〇完全進 141586.doc -39· 201006453 入淚小管内，或用於為相關植入使用者提供觸覺或視覺反 饋資訊。在-些實施例中，凸起226之近端可包括凸面諸 如用於在植入時幫助為患者提供舒適。在一些實施例中， 凸起226可包括約〇.8毫米之凸半徑。在—些實施例中，凸 起226之直徑係介於約〇7毫米至約〇9毫米之間在一些實 施例中，凸起226可包括直徑為約〇.5毫米至約15毫米且厚 度為0.1毫米至約〇·75毫米之非凹面形狀。在一些實施例 中，凸起226具有翼狀形狀，其中柱狀凸起自植入栓塞近 端204之相對側延伸。在某些實例中，凸起226包括自外部 栓塞體表面圍繞近端204延伸360度且部分經修切之套環。 在某些實例中，該凸起226包括自外部栓塞體表面圍繞近 端204延伸360度之完整套環。在一實例中，凸起226包括 類似於平圓盤（亦即，頂面及底面相對平坦）之橫截面形 狀。藥物或其他藥劑溶離口 228可延伸通過凸起226，以便 將核心214藥劑持續釋放至眼睛上。 圖2B說明沿與植入物縱軸平行之線（諸如沿圖之八之2B_ 2B線）獲得的淚點栓塞植入物2〇〇之例示性實施例的橫載面 視圖。如圖2B所示，淚點栓塞可包括：栓塞體2〇2，其具 有在栓塞體遠端部分206處或其附近實質上包封水凝膠滯 留元件216的滯留結構208 ;及治療劑及/或舒適劑核心 214，其係安置於栓塞體内’例如在近端部分2〇4處或其附 近。在此實施例中，核心214係安置於第一栓塞體腔室21〇 中’而水凝膠滯留元件216係安置於第二栓塞趙腔室212 中。如上文所論述，水凝膠滯留元件216可經組態以擴充 1415S6.doc -40· 201006453 至可將或有助於將至少一部分栓塞植入物200保持在淚點 内的尺寸或形狀。在一些實施例中，水凝膠滞留元件250 亦可經塗布或提供在栓塞體2〇2之外表面部分上，從而提 供用於將或有助於將至少一部分栓塞2〇〇至少部分地保持 在淚點内的另一機構。 可用於實質上包封水凝膠滞留元件216的滞留結構208可 相對於栓塞體202尺寸而具有不同尺寸。在—些實施例 中’滯留結構208為栓塞體202之長度的至少約五分之一。 在一些實施例中，滯留結構208為栓塞體202之長度的至少 約四分之一。在一些實施例中，滯留結構208為栓塞體202 之長度的至少約三分之一。在一些實施例中，滞留結構 208為栓塞體202之長度的至少約二分之一。在一些實施例 中，滞留結構208為栓塞體202之長度的至少約四分之三。 在一些實施例中，滞留結構208約為栓塞體202之全長。 如圖2B之例示性實施例中所示，水凝膠滯留元件2丨6可 具有非擴充「乾燥」狀態，該狀態有助於插入通過淚點並 插入淚小管中。一旦置於淚小管中，水凝膠滯留元件2 i 6 即可吸收或者保持淚小管流體或其他流體，諸如經由流體 可滲透性保持器220、222、224(圖2A)來吸收或者保持， 從而形成擴充結構《在一些實施例中，水凝膠滯留元件 216可包括非生物可降解型材料。在一些實施例中，水凝 膠滞留元件216可包括生物可降解型材料。亦可使用水凝 膠滞留元件216之其他可選方案。舉例而言，水凝膠滯留 元件216可與滯留結構208模製在單件結構中；或可獨立地 141586.doc •41- 201006453 形成為一件結構，且隨後與滯留結構2〇8耦合。 在一些實施例中，安置於栓塞體202之近端部分2〇4處或 其附近之治療劑及/或舒適劑核心214可包括複數種藥劑内 含物252,該等藥劑内含物可分布於基質中。在一些實 施例中，内含物252包含藥劑之濃縮形式（例如，結晶藥劑 形式）。在一些實施例中，基質254可包含聚矽氧基質或其 類似物，且内含物252在基質内之分布可為非均質的。在 一些實施例中，藥劑内含物252包括諸如拉坦前列素油之 微油滴。在其他實施例中，藥劑内含物252包含固體粒 子。内含物可具有多個尺寸及形狀。舉例而言，内含物可 為具有相當於約1微米至約100微米之尺寸的微粒。 在所示實施例中，核心214具有殼體256，該殼體係安置 於該核心之至少一部分上以便界定該核心之至少一個曝露 表面258。曝露表面258可位於栓塞體之近端部分2〇4處或 其附近，以便當淚點栓塞2〇〇插入淚點中時與淚水或淚膜 流體接觸並以一或多個治療水準經一定時段釋放舒適劑及/ 或治療劑。 圖2C說明沿與栓塞之縱轴平行之線獲得的淚點栓塞2〇〇 之例示性實施例的橫載面視圖。如圖2C所示，淚點栓塞包 括無反饋或其他凸起226(圖2A)的栓塞體202。如此，栓塞 200可完全插入淚點内。在一些實施例中，第一腔室2〗〇可 包括約0.013吋X約0.045吋之尺寸。在一些實施例中，第二 腔室212可包括約0.013 寸X約0.020叶之尺寸。 圖3 A說明可插入淚點中之淚點栓塞植入物3〇〇的另一實 141586.doc -42- 201006453 施例。淚點栓塞300插入淚點中可供下列中之一個或多者 之用··抑制或阻斷淚水流過彼處（例如，治療乾眼 將治療劑及/或舒適劑遞送至眼睛（例如，治療感染、刺 激、發炎 鼻孔（例如，治療鼻竇病 青光眼或其他眼病） 或過敏症）或内耳系統（例如，治療眩暈或偏頭痛）。 在此實施例中，淚點栓塞300包含栓塞體3〇2，該栓塞體 302包括第一部分304及第二部分3〇6。栓塞體3〇2自第一部

分304之近端308延伸至第二部分3〇6之遠端31〇。在各個實 施例中，近端308可界定近端縱轴312，而遠端310可界定 遠端縱軸314。栓塞體300可經組態以致當植入時，在近端 轴312與遠端轴314之間存在至少μ度之角形相交316，從 而使與至少一部分淚小管相抵且位於淚小管彎曲部分處或 稍遠處的至少一部分栓塞體302偏移。在一些實施例中， 栓塞體302可經組態以使角形相交316介於約45度與約135 度之間。在此實施例中，栓塞體302係經組態以使角形相 交316為大致約90度。在各個實施例中，第一部分304之遠 端326可在第二部分306之近端328處或其附近與第二部分 306成一體。 在某些實施例中，栓塞體302可包括有角度安置之圓柱 狀結構，該結構包含下列中之一或兩者：第一腔室318, 其係安置於近端308附近；或第二腔室320，其係安置於遠 端310附近。在此實施例中，第一腔室318自第一部分304 之近端308向内延伸，且第二腔室320自第二部分306之遠 端310向内延伸。舉例而言，第一藥劑給料322可安置於第 141586.doc •43- 201006453 一腔室3 18中以朝眼掉雜此— 艮月釋放樂劑’而釋放第二藥物或釋放 其他藥劑之藥物給料324可客罢认够

TtJZ4了女置於第二腔室32〇中以朝鼻孔 或内耳系統釋放藥物忐甘μ — 、物次其他樂劑。栓塞體中隔33〇可位於 第腔至318與第二腔室32〇之間，且可用於抑制或防止第 -藥劑給料322與第二藥劑給料324間之材料連通。 在二實施例中，治療劑及/或舒適劑可至少部分地經 由料322 324之曝露表面釋放。與有效釋放給料322、 中之或多種藥物或其他藥劑的速率相關之描述可見 於共同擁有的Dejuan等人之美國申請案第11/695 545號 (年 4月 2 曰申清且名為 Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapy)中，該申請案係以全文引用之

式併入本文中，私括装嫌媒牲含雄古杰之描述。 — 些實施例中，給料322、324之曝露表面可分別與第一部分 304之近端308或第二部分306之遠端310齊平或略低於第一 部分304之近端308或第二部分306之遠端310，以使藥劑給 料並不突出栓塞體3〇2之外。在一些實施例中，藥劑給料

322之曝露表面例如可位於近端3 〇8以上，以使藥劑給料 322至少部分地突出栓塞體302之外。 栓塞體302可包括一體式反饋或其他凸起332,諸如至少 部分地自第一栓塞體部分304之近端308橫向延伸或在其周 圍橫向延伸之凸起。在一些實施例中，凸起332可包括一 組翼狀物用於自植入位置移除淚點栓塞300。翼狀物組之 移除可經組態而不用考慮遷移，因為栓塞體302之非線性 構型可藉由採用淚小管彎曲部分之尺寸及形狀，且視情況 141586.doc • 44- 201006453 採用淚小管壺腹之尺寸及形狀來防止遷移。在一些實施例 中，凸起332可經組態以安置成與淚點開口相抵或安置於 淚點開口附近，諸如用於抑制或預防淚點栓塞3〇〇完全進 入淚小管内，或用於為植入使用者提供觸覺或視覺反饋資 . 訊（例如關於栓塞是否充分植入）。當植入時，凸起332可在 . 平行於眼睛或遠離眼睛之方向橫向延伸。與一部分凸起朝 眼睛延伸之狀況相比，此狀況將減少對眼睛之刺激。此 外，凸起332自近端308侧向延伸之方向實質上可與第二栓 塞體部分306相對於第一栓塞體部分3〇4之遠端326側向延 伸之方向相同。此舉亦可避免朝眼晴延伸。藥物或其他藥 齊J ;谷離口可延伸通過套環凸起3 32，以便將給料3藥劑持 續釋放至眼睛上。 在各個實施例中，可使用彈性材料模製栓塞體3〇2，從 而形成非線性延伸之栓塞體3〇2 ’該彈性材料諸如聚矽 氧、聚胺基甲酸酯、NuSil(例如，具有2% 6_48〇〇2NuSil • 484〇)或非生物可降解型丙烯酸、部分生物可降解型丙烯 酸或生物可降解型（亦即，在體内可溶蝕）丙烯酸。在一些 實施例中，生物可降解型彈性材料可包括交聯聚合物，諸 如聚（乙烯醇）^在一些實施例中，栓塞體3〇2可包含聚矽氧/ ，聚胺基甲酸酯共聚物。可用於形成栓塞體3〇2之其他共聚 物包括（但不限於）聚矽氧/胺基甲酸酯、聚矽氧/聚（乙二 醇）(PEG)，及聚矽氧/曱基丙烯酸2-羥乙酯（HEMA)。如共 同擁有之Jain等人之申請案第61/〇49 317號（2〇〇8年4月3〇曰 申清且名為 Drug-Releasing Polyurethane Lacrimal Insert， 141586.doc -45- 201006453 s申青案係以全文引用之方式併入本文中）中所論述，以 胺基甲酸s曰為主之聚合物及共聚物材料允許各種處理方法 且彼此良好結合。 圖3B說明沿平行於栓塞縱轴之線（諸如沿圖3A之線3B-3B)獲付的淚點栓塞3〇〇之橫截面視圖的例示性實施例。如 圖3B所不，&點栓塞3⑽可包括栓塞體如，該栓塞體包括 第一部分304及第二部分3〇6。栓塞體3〇2自第一部分3〇4之 近端308延伸至第二部分3〇6之遠端31〇。在各個實施例 中近端308可界定近端縱軸312，而遠端31〇可界定遠端 縱軸314。栓塞體300可經組態以致當植入時在近端轴 312與遠端轴314之間存在至少45度之角形相交316，從而 使與至少一部分淚小管相抵且位於淚小管彎曲部分處或稍 遠處的至少一部分栓塞體302偏移。在此實施例中，栓塞 體302經組態以使角形相交316為大致約9〇度。 在各個實施例中，第一部分3〇4之遠端326可在第二末端 3〇6之近端328處或其附近與第二部分3〇6成一體。在一些 實施例中，第二部分306之長度量值可小於第一部分3〇4長 度之4倍。在一實施例中，第二部分3〇6可包括小於約1〇毫 米之長度，諸如圖3B中所示。在另一實施例中，第二部分 3〇6可包括小於約2毫米之長度。 在某些實施例中，第二部分306可包含一體式擴張器350 以便將解剖學組織3 52(諸如淚點或淚小管中之一或兩者）擴 張至足以植入淚點栓塞3〇〇之直徑。如此，淚點栓塞3〇〇可 在無需經由獨立擴大工具進行預擴張的情況下植入各種尺 141586.doc •46· 201006453 寸之眼解剖學結構中。可形成擴張器350以免損傷淚點及 淚小管之内襯。在一些實施例中，可使用安置於栓塞體 3〇2之外表面上或注入其中之潤滑性塗層以進一步幫助於 解剖學組織352中插入淚點栓塞3〇〇。在一實施例中，潤滑 性塗層可包括聚矽氧潤滑劑。 如所不，擴張器350通常可自第二部分3〇6之近端328附 近之位置朝第二部分3〇6之遠端310變窄，諸如自約0.6毫 米之直彳二變成約〇. 2毫米之直徑。在一些實施例中，擴張 器350相對於遠端縱軸314之外表面坡度可介於約丨度與約 1〇度之間（例如，2度、3度、4度，或5度），如由第二部分 3〇6之近端328附近之位置至第二部分3〇6之遠端31〇所量 測。在一些實施例中，擴張器350相對於遠端縱軸3 14之坡 度可小於45度。除了其他因素以外，若想要一旦植入即具 柔軟 了挽且舒適之检塞體（例如，符合淚小管解剖 學），則可藉由平衡栓塞植入物所需之栓塞體3〇2強度來確 疋規定植入情況下所需之擴張器350坡度。在一些實施例 中，擴張器頂端354之直徑可介於約0.2毫米與約〇5毫米之 間。 ’、 在某些實施例中，第二栓塞體部分306之近端328可包括 引腳延伸3 5 6，其經組態以便當植入時與至少一部分淚小 &亞腹相抵而偏移。在此實施例中，引腳延伸356鄰近於 第-栓塞體部分3〇4與第二栓塞體部分3〇6之間的相交而凸 出’諸如在與擴張器350之延伸相反的方向上。 在某些實施例中，栓塞體3〇2可包括安置於近端3〇8附近 141586.doc -47- 201006453 的第一腔室318。在此實施例中，第一腔室318自近端3〇8 向内延伸約2毫米或小於2毫米，且覆蓋釋放第一治療劑及/ 或舒適劑之給料322以朝眼睛釋放藥物或其他藥劑。在一 些實施例中，給料322可包括複數種治療劑及/或舒適劑内 含物360,其可分布於基質362中。在一些實施例中，内含 物360可包含治療劑之濃縮形式（例如，結晶藥劑形式）。在 · 一些實施例中，基質362可包含聚矽氧基質或其類似物， 且内含物360在基質内之分布可為非均質的。在一些實施 例中，藥劑内含物360可包括諸如拉坦前列素油之微油 _ 滴。在其他實施例中，藥劑内含物36〇可包含固體粒子， 諸如，呈結SB形式之比瑪前列素（Bimat〇pr〇st)粒子。内含物 可具有多個尺寸及形狀。舉例而言，内含物可包括具有相 當於約1微米至約100微米之尺寸的微粒。 在所示實施例中，藥劑給料322包括殼體366，該殼體係 安置於該藥劑給料之至少一部分上以界定該藥劑給料之至 少一個曝露表面368。曝露表面368可位於栓塞雜302之近 端308處或其附近，以便當淚點栓塞300插入淚點中時與淚 . 水或淚膜流體接觸並以一或多個所要水準經規定時段釋放 藥劑。 圖4A說明可插入淚點中之淚點栓塞4〇〇的實施例。在各 個實施例中’淚點栓塞400包含栓塞體402，該栓塞體包括 第一部分404及第二部分406且經定尺寸及定形供至少部分 地插入淚點中。第一部分404係由聚合物形成，且包括第 一直徑408。第二部分406亦由聚合物形成，且包括基底構 141586.doc -48- 201006453 件叫例如，心、軸或脊柱狀構件），該基底構件具有小於第 直仅408之第二直徑41〇。在一實施例中，第一部分彻 及第二部分406係一體式麵合’且包含整體栓塞禮術。在 -實施例中，第—部分4G4及第二部分伽為獨立元件，例 如其可經由耦合空隙與耦合臂之間的嚙合而彼此耦合。

可擴充滞留構件414(諸如可膨脹性材料）可結合或搞合 在基底構件412上，以使其至少部分地外包—部分基底構 件412。在-實施例中，可擴充滞留構件實質上外包基底 構件412。隨著可擴充滯留構件414吸收或者保持淚流或其 他流體，諸如在插人淚點中之後，其尺寸及形狀有可能會 變化’進而促使其本身與相關淚小f壁相抵並使其略微偏 移。咸信’可擴充滯留構件414將為個體提供滯留舒適 感’且可經由淚小㈣之控制偏移改良淚點栓塞_植入 物滯留。 可擴充滞留構件414在栓塞體4〇2之一部分上的定位使得 滯留構件414在原位自由地曝露至淚流，進而提供較大範 圍之可能擴充速率。此外，基底構件412提供足以使可擴 充滯留構件414例如可黏著之耦合表面積，以便在自個體 移除淚點栓塞400之後，可擴充滯留構件414之材料並不保 持在淚點中。如此實施例中所示，可擴充滯留構件414可 包括非擴充「乾燥或脫水」狀態，該狀態有助於插入通過 淚點並插入相關之淚小管中。一旦置放於淚小管中後，可 擴充滯留構件414即可吸收或者保持淚流從而形成擴充結 構。 、口 1415 紙 doc -49- 201006453 在一些實施例中，栓塞體4〇2可包括圓柱狀結構，該結 構包含安置於第—部分404之近端418附近的腔室416。在 此實施例中’腔室416自近端418向内延伸且包括釋放第 一冶療劑及/或舒適劑之給料42〇，以便釋放至眼睛。藥劑 可至J/部分地經由給料420之曝露表面釋放。在一實施例 中’藥劑給料420之曝露表面可位於近端418以上，以使藥 劑給料420至少部分地突出栓塞體4〇2之外。在一些實施例 中，藥劑給料420之曝露表面可與近端418齊平或略低於近 端418，以使給料42〇並不突出栓塞體4〇2之外。 聽 栓塞體402可包括一體式反饋或其他凸起422，諸如至少 部分地自第一栓塞體部分4〇4之近端418橫向延伸或在其周 圍橫向延伸之凸起。在一實施例中，凸起422包括部分經 修切之套環，該套環自外部栓塞體表面圍繞近端418延伸 360度》在一實施例中，凸起422包括完整套環，該套環自 外部栓塞體表面圍繞近端418延伸36〇度。在一實施例中， 凸起422包括類似於平圓盤（亦即，頂面及底面相對平坦）之 橫截面形狀。在各個實施例中，當栓塞體402之第二部分 〇 406位於相關淚小管内腔中時，凸起422可經組態以便安置 成與淚點開口相抵或安置於其附近，諸如用於抑制或防止 · 淚點栓塞400完全進入淚小管内腔中、用於為植入使用者 提供觸覺或視覺反儀資訊（例如，關於栓塞是否完全植 入），或用於自植入位置移除淚點栓塞4〇〇。在一實施例 中’凸起422包括直徑為約〇.5至2.0 mm之部分，以防止淚 點栓塞400向下進入淚小管中。 141586.doc -50· 201006453 圖4B說明沿平行於栓塞縱軸之線（諸如沿圖4a之線4B-4B)獲得的淚點栓塞400之橫截面視圖的例示性實施例。如 圖4B所示，淚點栓塞400包含栓塞體402，該栓塞體包括第 一部分404及第二部分406且經定尺寸及定形以供至少部分 地插入淚點中。第一部分404係由聚合物形成，且包括第 一直徑408。第二部分406亦由聚合物形成，且包括基底構 件412(例如，心軸或脊柱）’該基底構件具有小於第一直徑 0 408之第二直徑410»在一實施例中，基底構件412為栓塞 體402之總長度的至少約三分之一。在一實施例中，基底 構件412為栓塞體402之總長度的至少約二分之一。在所示 實施例中，栓塞體402亦包括一體式反饋或其他凸起422, 諸如至少部分地自第一栓塞體部分404之近端418橫向延伸 或在其周圍橫向延伸之凸起。 在各個實施例中，可使用彈性材料模製或形成栓塞趙 402，該彈性材料諸如聚矽氧、聚胺基甲酸酯或其他以胺 書基曱酸酯為主之材料’或其組合。在一實施例中，第—部 分404及第二部分406中之一或兩者包括以胺基甲酸酯為主 之材料。在一實施例中，第一部分4〇4及第二部分4〇6中之 • 一或兩者包括以聚矽氧為主之材料，諸如4840⑧或 _ PurSil⑨。在一實施例中，第一部分4〇4及第二部分4〇6中 之一或兩者包括共聚物材料，諸如聚胺基曱酸酯/聚矽 氧、胺基甲酸酯/碳酸酯、聚碎氧/聚乙二醇（PEG)，咬聚發 氧/甲基丙烯酸2-羥乙酯（HEMA)。在各個實施例中，栓塞 體402經組態成在原位不可吸收，且強度足以解決切入強 141586.doc •51 · 201006453 度（例如，在淚點栓塞400插入及移除期間）及尺寸穩定性 題。 可擴充滯留構件414(諸如可膨脹性材料）可結合或耦合 在基底構件412上，以使其至少部分地外包基底構件412之 一部分。隨著可擴充滞留構件吸收或者保持淚流，諸如在 插入淚點中時，其尺寸及其形狀有可能會變化，進而促使 其本身與相關淚小管壁相抵並使其略微偏移。在各個實施 例中，可使用可膨脹性材料模製或者形成可擴充滯留構件 414。在一實施例中，可擴充滯留構件414包括聚胺基甲酸 酯水凝膠，諸如TG-2000®、TG-500® ’或其他以胺基甲酸 酯為主之水凝膠。在一實施例中，可擴充滯留構件414包 括熱固性聚合物，其可經組態以各向異性膨脹。在一實施 例中，可擴充滯留構件414包括凝膠，其一旦擴充後即不 再維持其形狀，而是符合淚小管内腔壁或其他周圍組織之 形狀。 在一些實施例中’淚點栓塞400包括：基底構件412，其 包括聚胺基甲酸酿或其他以胺基曱酸醋為主之材料；及可 擴充滯留構件414，其包括聚胺基甲酸酯或其他以胺基甲 酸酯為主之可膨脹材料。在一實施例中，聚胺基甲酸酯水 凝膠係直接與基底構件412之外表面（諸如經電漿處理之外 表面）耦合。 在一些實施例中，淚點栓塞400包括位於栓塞體4〇2之一 部分（諸如基底構件412)與可擴充滯留構件414之一部分之 間的中間構件45 0。中間構件45 0可包括一種經組態以便當 141586.doc -52· 201006453 植入時與基底構件412之聚合物相比吸收更大量之淚流， 但與可擴充滞留構件414之可膨脹性聚合物相比吸收較少 淚流的材料。中間構件450可提供諸如在栓塞體402之實質 上非膨脹性聚合物與可擴充滞留構件414之膨脹性聚合物 之間具有完整性之淚點栓塞400。舉例而言，當可擴充滯 留構件414之聚合物曝露至濕氣後膨脹時，擴充聚合物有 可能將在不存在申間構件450的情況下膨脹而遠離置於其 下之基底構件412的非膨脹性聚合物。在一實施例中，中 間構件450包括PurSil®，且浸潰或者塗布至基底構件412 之外表面上。在一實施例中，中間構件45〇包括經組態以 吸收約10%至約500%水的聚胺基甲酸酯，諸如丁“叩以…⑧ 胺基甲酸酯或Tecophilic®溶液級胺基甲酸酯。關於位於一 邛分第一聚合材料與一部分第二聚合材料（通常與第一聚 合材料不同）之間的中間構件45〇之使用的進一步論述可見 於共同擁有之Sim等人之美國中請案第61/()49 329 (2_年 4月30曰申凊且名為c〇mp〇site &州）中該申請 案係以全文引用之方式併入本文中。 在某些實施例中，栓塞體4〇2可包括安置於第一部分4〇4 之近端418附近的腔室4!6。在-實施例中，第一腔室416 自近端418向内延伸約2毫米或小於2毫米，且覆蓋第—治 療劑及/或舒適劑給料以為眼睛提供持續釋t在一實 =中’第-腔室416延伸通過栓塞體術，且覆蓋釋放第 一樂劑之給料42G°在各個實施例中，藥劑給料420儲存藥 劑且當例如淚膜流體或其他淚管流體將其浸出時其緩慢分 141586.doc •53- 201006453 配至眼睛或鼻淚管系統中之一或兩者。在一實施例中，藥 劑給料420包括複數種治療劑及/或舒適劑 内含物452，其 可分布於基質454中。在一實施例中’内含物452包含治療 劑之濃縮形式（例如，結晶藥劑形式）^在一實施例中，基 質454包含聚石夕氧基質或其類似物，且内含物452在基質内 之分布為均質或非均質的。在一實施例中，藥劑内含物 452包括諸如拉坦前列素油之微油滴。在又一實施例中’ 藥劑内含物452包括固體粒子，諸如呈結晶形式之比瑪前 列素粒子。内含物可具有多個尺寸及形狀。舉例而言，内 含物可包括具有相當於約1微米至約1〇〇微米之尺寸的微 粒。 在所示實施例中，藥劑給料420包括殼體456，該殼體係 安置於給料之至少一部分上以界定給料之至少一個曝露表 面458。在一實施例中，殼體456包含聚醯亞胺。曝露表面 458可位於栓塞體402之近端418處或其附近，以便當淚點 栓塞400插入淚點中時與淚水或淚膜流體接觸並以一或多 個治療水準經持續時段釋放治療劑及/或舒適劑。 在某些實施例中’可擴充滞留構件可包括釋放第二藥劑 之給料460 ’以便朝淚小管或鼻淚管系統中之—或兩者持 續釋放藥劑。藥劑給料460可經組態以儲存藥劑並在與淚 小管内之淚管流體接觸之後緩慢分配藥劑。在一實施例 中，包括在可擴充滞留構件中之藥劑可包含藥物、舒適 劑、治療劑，或抗菌劑（例如，銀）。 製造植入物： 141586.doc -54- 201006453 適用於製造本文中描述之植人物的特定方法係描述於上 文所確認之專利文件中，該等專利文件之揭示内容係以全 文引用之方式併入本文中。 在各個實施例中，藉由注射模製來製造淚點栓塞。在包 含多種聚合物之實施例中，提供一種使本發明植入物成型 之方法，該方法包含分別使用第一聚合物之熔融物、第二 聚合物之熔融物，或兩種聚合物之熔融物來注射模製第一 • 部分、第二部分，或兩者。聚胺基曱酸酯聚合物及共聚物 適用於熔融處理，因而避免了溶劑鏵造技術之增加的複雜 性’處理必要溶劑之成本’且避免了栓塞之聚合材料中存 在剩餘溶劑之可能性◊若存在第三聚合物，則其亦可作為 熔融物而併入栓塞中。栓塞亦可藉由包括下列之方法製 造：插入物覆蓋模製（overmolding)，其中栓塞體可由一種 材料模製且一旦完成後即置放於第二模中，在該第二模中 另一材料係注射在該部件周圍；多组分模製，其中藉由同 齡一注射噴嘴或獨立喷嘴同時於模具中注射多種材料；多注 嘴模製（multishot molding)，其中依序朝模具之不同位置 注射獨立的材料；及擠出水凝膠套管，其接著與模製栓塞 體結合（經由黏接劑結合或炫融結合）。 舒適劑及/或治療劑可藉由諸如機械混合、剪切、溶融 混合’或超音波混合直接混入栓塞材料中^在—歧實施例 中’舒適劑及/或治療劑係直接混入未固化聚石夕氧中，接 著置放於模具中且進行熱固化。在一些實施例中，藥劑係 4模製/固化過程中注人聚石夕氧栓塞體中。可藉由使用溶 141586.doc •55- 201006453 劑注入栓塞，或與舒適劑及/或治療劑化學結合從而將藥 劑化學併入栓塞材料中。在一些實施例中，模製裝置可在 壓力下置放於可溶於二氣甲烷中之舒適劑及/或^療劑的 溶液中。 模製法可能會形成過量閃光材料、銳邊，或模製品結構 中之其他不規則物。諸如淚點栓塞之可植入物件例如經置 放與眼體組織直接接觸。該等組織被粗糙物件表面或邊緣 刺破或磨損可使一或多個血管破裂，或者會刺激或導致其 他組織損傷。即便較小的物件不規則物亦可刺激精細的眼 〇 睛組織。視情況，栓塞體之外表面部分可形成或經表面處 理成一般平滑的，以抑制細菌附著至淚點栓塞並培養。一 般平滑之外表面亦可防止在植入期間損壞解剖學接收組織 (諸如淚點或相關淚小管）之内襯。如2008年6月24日申請且

標題為「SURFACE TREATED IMPLANTABLE ARTICLES and related METHODS」的與Rapacki共同擁有且代理 人檔案號為2755.036PV2之美國專利申請案中的進一步論 述，例如可經由使用二氣甲烷或其他適合之介質的拋光程 ® 序連同滾動法（tumbling process)改良栓塞體之外表面，該 申請案係以全文引用之方式併入本文中。 舒適劑及/或治療劑可併入栓塞體表面上之薄塗層中。 如上文所述之舒適劑及/或治療劑核心可製造成具有 0.006吋、〇.〇 12吋，及〇 〇25吋之不同的橫截面尺寸。核心 中之藥劑在聚矽氧基質中的濃度可為5%、10%、2〇%、 3〇%。此等核心可製造成具有注射器管及濾筒總成，從而 141586.doc -56· 201006453 混合藥劑與聚矽氧，並將混合物注入已切成所要長度且經 後封之聚醯亞胺管中。核心之長度可為大致〇 8〇至〇95 mm ’在〇·〇12 寸（0.32 mm)之直徑下’核心中5%、10%、 2〇0/。及30%之濃度分別對應於大致3」微克、7微克、14微 克及21微克之總藥劑含量。 注射器管及濾筒總成：1 ·各種直徑（例如〇 〇〇6吋、 0.0125吋及0.025吋）之聚醯亞胺管可切成15 cm長。2.聚醯 亞胺管可插入注射器轉接器（syringe adapter)中。3聚醯亞 胺管可黏接結合在劉爾轉接器（luer adapter)(L〇ctite®，低 黏度UV固化）中。4.接著，可修切該總成之末端。5濾筒 總成可使用蒸顧水且接著用曱醇洗淨，並在6〇。〇下於供箱 中乾燥。 舒適劑及/或治療劑可與聚矽氧混合。藥劑可呈1%乙酸 曱Sa浴液形式提供。適量之溶液可置放於圓盤中，且可藉 由使用氮氣流蒸發溶液’直至僅剩餘藥劑。具有藥劑油之 圓盤可在真空下置放30分鐘。接著，此藥劑可與聚矽氧合 併，其中處於聚石夕氧Nusil 6385中之三種不同濃度的藥劑 (50/。、10°/。及20%)係注入具有不同直徑（〇 〇〇6吋 、0.012 叶 及0.025吋）之管中以產生3χ3基質。藥物基質之總重量決定 藥劑相對於聚矽氧之百分比。計算如下：藥劑重量/(藥劑 重量+聚>6夕氧重量）χ1〇〇=藥物百分比。 接著’可注射該管：1·濾筒及聚醢亞胺管總成可插入1 ml注射器中。2_可在注射器中添加一滴催化劑（med_6385 固化劑）° 3.過量催化劑可用潔淨空氣自聚醯亞胺管中擠 141586.doc -57- 201006453 出。1接著，可以聚梦氧藥劑基質填充注射器。5.接著， Z用藥劑基質注射該管’直至該管被填滿或注射器柱塞變 传難以推動。6.可閉合聚酿亞胺管之遠端且可維持麼力 直至聚碎氧開始固化° 7·使得在室溫下固化小時。8.在 真空下置放30分鐘。9,接著，該管可置放在正確尺寸之修 切夾具（自製以固持不同尺寸之管）中，且可按長度（〇 8〇至 〇·95 mm)切割藥劑插入物。 以有效水準釋放舒適劑及/或治療劑： ❿ 舒適劑及/或治㈣之釋放料可能與溶解於藥劑核心 中=藥劑漢度有關。在一些實施例中，核心包含經選擇以 二、核“中提供所要之舒適劑及/或治療劑溶解度的非 治療劑。核心、之非治療劑可包含如本文巾所述之聚合物， 及添力m選擇核心之聚合物以在基質中提供所要藥劑 溶解度。舉例而言’核心可包含有可能提高親水性藥劑之 溶解度的水凝膠。右_此眘 胗在二實施例中，可朝聚合物添加官能 ❹ 基以在基質中提供所要藥劑溶解度。舉例而言，官能基可 與聚矽氡聚合物連接。 添加劑可藉由增加或降低舒適劑及/或治療劑在核心中 之溶解度而用於控職劑濃度，從而控制藥劑之釋放動力 學。可藉由提供增加或降低基質中藥劑含量的冑當分子或 物質來控制溶解度。藥劑含量可與基質及藥劑之疏水性或 親水性有關。舉例而言’可於基質中添加界面活性劑及 鹽’且可增加疏水性藥劑在基質中的含量。此外，可於基 質中添加油及疏水性分子’且可增加疏水性藥劑在基質中 141586.doc •58· 201006453 的溶解度。 代替基於舒適劑及/或治療劑溶解於基質中的濃度來控 制遷移速率或除其之外，亦可控制核心之表面積以獲得藥 劑自核心遷移至目標位點之所要速率。舉例而言，核心之 曝露表面積較大會增加治療劑自核心遷移至目標位點之速 率，而核心之曝露表面積較小會降低藥劑自核心遷移至目 4不位點之速率。可以許多方式增加核心之曝露表面積，舉 而。藉杏曝露表面之任何凸堡（castellation)、具有與 淚水或淚膜連接之曝露通道的多孔表面、曝露表面之凹 八、曝露表面之凸起。可藉由添加可溶解且一旦溶解即留 下多孔腔室之鹽將曝露表面製成多孔狀。亦可使用水凝 膠，且其可在尺寸上膨脹以提供較大曝露表面積。該等水 凝膠亦可製成多孔狀以進一步增加舒適劑及/或治療劑之 遷移速度。 此外，可使用能夠釋放兩種或兩種以上藥劑之組合的植 入物。舉例而言，在治療青光眼之狀況下，有可能需要以 多種前列腺素，或者前列腺素與類膽鹼功能藥劑或腎上腺 素拮抗劑（β阻斷劑）（諸如Alphagan.RTM)，或者拉坦前列素 與碳酸酐酶抑制劑來治療患者。 此外，可使用注入藥物之網狀物，或成層生物穩定性 聚合物。可利用某些聚合物處理來將舒適劑或治療劑併 入本發明標的之裝置中’諸如所謂「自遞送藥物（self_ delivering drug)」或高分子藥物（p〇iymerDrugs)(PolymeHx

Corporation ; Piscataway，N.J)係經設計而僅降解成治療上 141586.doc -59- 201006453 學上惰性之連接分子。該等遞送聚合 ::了用作裝置塗層’或以微球體形式用 亦=(諸如本發明標的之儲集器)。另一聚合物遞送= ’、可經組態而用於本發明標的裝置。 勺疋實施例中’核心基質包含固體材料，舉例而言， 二含物舒適劍或治療劑之聚發氧。該藥劑包 物合=且微溶於包封核心基質中的分子。核心包封之内含 内：=!Γ微米至約10°微米跨度之尺寸的微粒。藥劑 Γ解於固體核心基質中，且實質上以藥劑飽和核二 =，例如將拉坦前列素油溶解於固體核心基質中。溶解於 擴散:自核心之曝露一 、實質上係以藥劑飽和，因此在許多實 =中藥劑遞送之速率限制步驟為自曝露於淚膜之核心 :質表面的藥劑輸送。由於核心基質實質上係以藥劑飽 因此’基質内的濃度梯度最小且並不顯著影響藥劑遞 、」率&於曝露於淚膜之核心表面積幾乎為怪定的，因 藥劑=核〜輸送至淚膜中的速率實質上可為怪定的。已 現藥劑在水中之溶解度及藥劑之分子量可影響藥劑自 ^體基i朝淚水輸送。在許多實施例中，舒適劑或治療劑 乎不'合於水，且具有約〇.〇3重量％至0.002重量❶/。之水中 溶解度及約彻公克/莫耳至約讓公克/莫耳之分子量。 141586.doc 201006453 在許多貫施例中，舒適劑或治療劑在水中具有極低溶解 度，例如約0.03重量％至約〇.〇〇2%重量％ ;約4〇〇公克/莫耳 (g/mol)至約12〇〇 g/m〇i之分子量；且易溶於有機溶劑。舉 例而言，拉坦前列素在室溫下為液體油，且在25它下在水 中具有50微克/毫升之水溶解度，或約〇〇〇5重量％及432 6 g/mol之 M.W.。 已發現，淚膜中天然存在之界面活性劑，例如界面活性 劑D及磷脂，可影響溶解於固體基質中之藥物自核心輸送 至淚膜。核心可經組態以響應於淚膜中之界面活性劑，從 而以治療水準持續朝淚膜遞送藥劑。舉例而言，可由患者 群體（例如收集淚水且分析界面活性劑含量之丨〇位患者）獲 待經驗資料《亦可量測所收集淚水中微溶於水之藥劑的溶 離概況’且與緩衝液及界面活性劑中之溶離概況相比較， 以便產生淚水界面活性劑之活體外模型。基於此經驗資 料，可使用具有界面活性劑之活體外溶液以響應於淚膜中 之界面活性劑調節藥劑核心。 視待遞送之分子尺寸而定，亦可改良該核心以利用諸如 奈米粒子或微粒之載體媒劑，諸如用於複合材料及具有奈 米紋理之表面的潛在反應性奈米纖維組合物（Inn〇vative

Surface Technologies，LLC; St. paul，Minn)、具有奈米結 構之多孔矽（稱為Bi〇Silic〇n RTM，包括具有微米尺寸之 粒子、膜、織造纖維或微機械製造植入裝置（pSividia， Limited; UK))，及標靶選擇性細胞以遞送藥劑之蛋白質奈 米籠系統（Chimeracore)。 141586.doc • 61 · 201006453 在許多實施例中，舒適劑或治療劑插入物包含具有核心 之薄壁聚酿亞胺管外殼，該核心包含分散於Nusil 6385 (MAF 970)中之藥劑，即充當遞送基質之醫用級固體聚石夕 氧。插入物之遠端係以醫用級黏接劑固體Loctite 4305之 固化膜密封。該插入物可置於淚點栓塞之通道内，Loctite 4305黏接劑並不與組織或淚膜接觸。插入物之内徑可為 0.32 mm ;且長度可為0.95 mm。在成品中可採用至少4種 藥劑濃度：核心可包含3.5微克' 7微克、14微克或21微克 舒適劑或治療劑，且重量百分比濃度分別為5%、丨〇〇/0、 20% ’或30%。假定總體溶離速率為大致1〇〇奈克/天，則 包含14微克藥劑之核心經組態以遞送藥劑大致至少i 〇〇 天，例如120天。核心（包括藥劑）之總重量可為約7〇微克。 插入物（包括聚酿亞胺套管）之重量可為大致1〇〇微克。 治療方法： 本文中描述之標的提供治療眼病之方法，該等眼病包括 (但不限於）：青光眼、眼内壓升高（高眼壓）、乾眼症、結 膜炎、手術前病狀及手術後病狀，及與過敏症相關之刺激/ 發炎。 乾眼症治療中採用之環孢靈可使患者感到不適。在一些 實施例中’本文中描述之淚點检塞係用於朝眼睛遞送環孢 靈及舒適劑，以將不適降至最低。在其他實施例中本文 中描述之淚點栓塞係用於與環抱靈滴眼劑組合投藥，以減 輕不適並將其降至最低。在其他實施例中，本文中描述之 淚點栓塞遞送舒適劑，而無附加治療劑❺在其他實施例 141586.doc •62· 201006453 中，本文中描述之淚點栓塞釋放拉坦前列素及舒適劑以治 療青光眼及高眼壓。 在一些實施例中，經持續時段朝眼睛釋放治療劑。在一 實施例中’該持續時段為大致90天.在一些實施例中，該 方法包含使具有主體及核心之植入物經由淚點插入以將 該核心保持在淚點附近。在一些實施例中，該方法包含使 具有注有治療劑之主體的植入物經由淚點插入。位於植入 物近端附近的核心或注入體曝露表面與淚水或淚膜流體接 觸，且治療劑經持續時段自曝露表面朝眼睛遷移，同時該 核心及主體至少部分地保持在淚點内。在許多實施例中， 提供一種以治療劑治療眼睛之方法，該方法包含將具有視 情況選用滯留結構之植入物經由淚點插入淚小管内腔中， 以便該植體由該滯留結構錨定至該内腔壁。植入物將有效 量的治療劑自核心或其他藥劑給料釋放至眼睛之淚水或淚 膜流體中。在一些實施例中，該核心可自該滯留結構移 除’而該冰留結構仍錯定在該内腔内。接著，可將替換核 心與該滯留結構附接，同時該滞留結構仍然錨定。該替換 核心之至少一個曝露表面經持續時段以治療水準釋放治療 劑。 可大致每90天將替換核心與該滯留結構附接，以連續朝 眼睛釋放治療劑歷時大致18〇天、大致270天、大致36〇 天、大致450天、大致540天、大致63〇天、大致72〇天、大 致81〇天或大致900天之時段。在一些實施例中，可大致每 90天將替換栓塞插入淚點中，以朝眼睛釋放藥劑歷時較長 141586.doc -63 - 201006453 時段’包括多達約180天、約27〇天、約360天、約45〇天、 約天、約630天、約720天、約81〇天或約9〇〇天。 在’、他實施例中，提供一種以舒適劑或治療劑治療眼睛 之方法，該方法包含將核心或其他植體至少部分地插入眼 睛之至少一個淚點中。該核心可能與分離之植體結構有關 或與其無關。核心或注入藥劑之植體以治療水準提供治療 劑之持續釋放遞送及舒適劑之短期釋放。在一些實施例 中’治療劑之持續釋放遞送持續多達9〇天。 在許多實施例中，提供一種以舒適劑或治療劑治療眼睛 之方法’該方法包含將植入物之遠端插入眼睛之至少一個 淚點中。在一些實施例中，植入物之滯留結構可經擴充以 抑制植入物排出。滞留結構之擴充可能會有助於阻擋淚流 机過淚點。在一些實施例中’植入物經組態以便當植入 時’在由植入物之近端界定的第一轴與由植入物之遠端界 疋的第二軸之間存在至少45度之角形相交，以便抑制植入 物排出。舒適劑或治療劑係自植入物之近端朝鄰近眼睛之 淚流遞送。舒適劑或治療劑之遞送朝近端遠側受到抑制。 本發明標的之方法提供治療劑之持續釋放。在一些實施 例中’藥劑自植入物釋放至少1週、至少2週、至少3週、 至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9 週、至少10週、至少11週、至少12週、至少13週、至少14 週、至少15週，或至少16週。在一實施例中，治療劑係釋 放至少12週。在另一實施例中，治療方法進一步包含以遞 送治療劑之滴眼劑溶液，舉例而言，拉坦前列素 141586.doc •64- 201006453 (Xalatan®)進行輔助治療。 在插入淚點栓塞之後，舒適劑可自淚點栓塞釋放大致i 天、大致2天、大致3天、大致4天、大致5天、大致6天、 大致7天、大致8天、大致9天、大致1〇天、大致丨丨天、大 致12天、大致13天、大致14天、大致15天、大致16天、大 致17天、大致18天、大致19天、大致2〇天、大致21天、大 致22天、大致23天、大致24天、大致25天、大致26天、大 致27天、大致28天、大致29天，或大致30天。在插入淚點 栓塞之後，舒適劑可自淚點栓塞釋放大致3〇天以上，例如 包括大致5週、大致6週、大致7週，或大致8週，或更久。 與植入物相關之舒適劑或治療劑的量可視所要治療效益 及該裝置意欲進行治療之時間而變化。由於本發明標的之 裝置呈現各種形狀、尺寸及遞送機構，因此與該裝置相關 之藥劑量將視待治療之特定疾病或病狀，以及達到治療效 果所需之劑量及持續時間而定。通常，舒適劑或治療劑的 量至少為藥劑自該裝置釋放後可有效地達成所要生理學或 藥理學局部效應或全身效應的量。在具有舒適劑及治療劑 兩者之實施例中，各藥劑之量可相同或不同。釋放速率亦 可相同或不同。 本發明標的之植入物實施例可經組態以便在實質上低於 治療有效之滴劑治療形式的每日速率下遞送舒適劑或治療 劑，從而提供較大治療範圍及廣泛安全限度。舉例而言， 許多實施例以不超過5%或10%每曰滴劑劑量的治療水準治 療眼睛歷時較長時段。在特定實施例中，該量可比推薦滴 141586.doc -65- 201006453 劑投藥量少5%。因此，在約1至3天之最初快速注射或沖 洗期間，植入物可以實質上高於持續釋放水準且遠低於每 曰滴劑形式劑量的速率溶離治療劑。舉例而言，在1〇〇奈 克/天之平均持續釋放水準及1000至15〇〇奈克/天之初始釋 放速率下，最初釋放之藥劑的量為小於25〇〇奈克治療劑 (該治療劑可存在於遞送至眼睛之治療劑滴劑中）。此實質 上低於每日投與之一或多種滴劑中藥劑之量的持續釋放水 準之使用’允許該裝置釋放治療上有益之量的藥劑，以達 成所要治療效益以及廣泛安全界限，同時避免藥劑之量在 ⑩ 預定位點或區域不足或過多。在許多實施例中，最初可用 升高之水準溶離核心之舒適劑或治療劑，接著，實質上恆 定地溶離舒適劑或治療劑。在許多情況下，每日自核心釋 放之藥劑的量可低於治療水準而仍有益於患者。溶離之藥 劑水準升高可產生剩餘藥劑量或剩餘藥劑效應，該剩餘藥 劑可與低於治療量的藥劑組合以減輕患者病痛。在治療水 準為約80奈克/天之實施例中，該裝置可遞送約1〇〇奈克/天 歷時初始遞送時段。當藥劑係在低於治療水準（例如以60 ® 奈克/天）之水準下釋放時，每天遞送額外2〇奈克可具有有 ，的作用。由於可精確控制所遞送之藥劑量，因此最初升 尚之劑量可能並不會對患者造成併發症或不良事件。 某二實施例中，本發明標的之方法產生大致之眼 内壓降低百分比。在一些實施例中，該等方法產生大致 27%、大致26%、大致25%、大致24%、大致23%、大致 22/。、大致21。/。，或大致2〇%之眼内壓降低百分比。在某 141586.doc -66- 201006453 些實施例中，号· M七、，^ , 该等方法產生至少28%、至少27%、至少 26%、至少 25。乂 2-, /〇至少24%、至少23。/。、至少22%、至少 21% ’或至少2〇%之眼内壓降低百分比。 在某些實施例中，本發明標的之方法使眼㈣自基線降 低約6笔米果柱、約5毫米采柱、約4毫米汞柱、約3毫米采 柱或約2毫米水柱。在某些實施例令，該等方法使眼内壓 ^基線降低至少2毫米汞柱、至少3毫米汞柱、至少4毫米 汞柱至毫米汞柱，或至少6毫米汞柱。 貫施例中，本發明標的之植入物及方法提供90天之 療程在&實施例中，在整個療程期間釋放有效水準之 冶療劑’雖然有效水準之舒適劑僅釋放較短時段。在另一 實例巾眼内壓在治療過程中之變率係低於約1毫米录 、在他貫施例中，眼内壓在治療過程中之變率係低於 約2毫米水柱。在其他實施例中，眼内壓在治療過程中之 變率係低於約3毫米汞柱。 插入植入物及移除植入物之方法為熟習此項技術者已知 % 、+例而5，用於插入及移除/拔除植入物之工具係描 述於、同擁有之美國專利申請案第6〇/97〇,84〇號（2〇〇7年9 月 7 日申請且名為 Insertion and Extracti〇n T〇〇ls f〇r 卩刪^ P ants)中，該申請案之揭示内容係以全文引用之方式併 ^本文中。通常，對於置放而言，可藉由使用適合之放大 器或使用伴隨淚點栓塞之定尺寸工具若提供） 確疋待要使用之淚點栓塞的尺寸。患者之淚點必要時可 進行擴張以配合淚點栓塞。必要時可施加一滴潤滑劑以有 141586.doc -67- 201006453 助於將栓塞置放於淚點t。藉由使用適#之置放儀器，可 將栓塞插人眼睛之上淚點或下淚點卜置放之後，检塞之 頂蓋可為可見的。可對患者的^_隻眼睛重複此過程。對 於移除植入物，可使用小手術鑷在頂蓋下之管部分處牢固 地夾住栓塞。藉由使用和緩的牽引動作，可和緩地取回該 栓塞。本文中描述之植入物可插入上淚點、下淚點或兩者 中，且可插入個體之一隻或兩隻眼睛中。 #估本文中描述之淚點栓塞所提供之舒適及效力的各種 方法為此項技術中已知的。舉例而言，客觀尺度（c)bjective indicia)包括角膜染色；瞼裂間結膜染色；孟加拉玫瑰紅 (rose bengal)染色；螢光素染色；螢光素清除試驗；鼻淚 管反射性流淚；淺層點狀角膜炎量測；希默氏淚水測試 (Schirmer tear test);眼内壓量測，及淚膜破裂時間。主觀 尺度包括眼表面病情指數（OSDI);國家眼科研究所視功能問 卷（National Eye Institute Vision Functioning Questionnaire ; NEI-VFQ);面部表情主觀分級尺度；眼部不適症狀之報 導，諸如刺痛/灼傷、癢、沙質化/砂質化、視力模糊、乾 燥、光敏感性、疼痛或潰瘍，藉由使用5點標尺分級為無 症狀至總是察覺到此等症狀；淚膜碎片；及使用人造淚 水。舒適之另一主觀評價係基於100點類似標尺。該標尺 具有4個自位於該標尺之對端處的兩個末端等間距分布之 描述符點。在該標尺上，零（〇)表示嚴重不適；2〇表示中度 不適；40表示輕微不適；60表示中度意識到不適；80表示 輕微意識到不適；且1〇〇表示未意識到不適。在插入本文 141586.doc -68 · 201006453 中描述之淚點栓塞之後，可在指定時間點進行評估β此等 尺度進一步描述於下列中：Sail等人， 107(4):631-9 (2000) ; Stevenson 等人，〇ρ/^α，则/〇g少 107(5):967-74 (2000) ; Barber 等人，0ρ_α/則㈣少 112(10): 1790-4 (2005) ; Vitale 等人，价办 of Life Outcomes 2:44 http://www.hqlo.eom/content/2/l/44 (2004);及 PflUgfelder等人，17(1):38-56 (1998)，

該等文件之揭示内容係以全文引用之方式併入本文中。 上述[實施方式]包括對隨附圖式之引用，該等圖式形成 該[實施方式]之一部分。該等圖式以圖示的方式展示可實 施本發明標的之特定實施例。此等實施例在本文中亦稱為 「實例」。本文件中參考之所有公開案、專利，及專利文 件係以全文引用之方式併入本文中，如同個別地以引用之 方式併入本文中一般。倘若本文件與以引用之方式併入本 文中之彼等文件中的用法不一致，則應認為所併入之參考 文獻中之㈣為本文件之補充，對於不可調和之不一致用 法’以本文件中之用法為準。 …w I工u平1夕丨J S ’上述 項：：者其;：多個特徵)可與彼此組合使用。-般熟習此 n Γ根據對以上描述之回顧而使用其他實施 在上文[實施方式]中，各種特徵可在一起進行 分組以使本揭示宰人理 進订 揭不特徵對任何請求塌矣 <所 可在於少於特定：項：必不可少的。相反，本發明標的 、揭不之實施例的所有特徵。因而，以下請 14J586.doc •69· 201006453 求項因此併入實施方式中，且各請求項自身作為獨立的實 施例。本發明標的之範疇應參考附隨請求項以及該等請求 項授權之等效物的全部範疇而決定。 【圖式簡單說明】 圖1說明淚點栓塞之橫截面視圖實例，該淚點栓塞經組 態以保持至少部分地處於淚點或淚小管解剖學結構内； 圖2A說明淚點栓塞之等·角視圖實例，該淚點栓塞經組態 以保持至少部分地處於淚點或淚小管解剖學結構内； 圖2B說明沿平行於栓塞縱軸之線（諸如沿圖2A之線2B_ 2B)獲得的淚點栓塞之橫截面視圖實例； 圖2C說明沿平行於栓塞縱轴之線獲得的另一淚點栓塞之 橫截面視圖實例； 圖3 A說明淚點栓塞之等角視圖實例’該淚點栓塞經組態 以保持至少部分地處於淚點或淚小管解剖學結構内； 圖3B說明沿平行於栓塞縱轴之線（諸如沿圖3A之線3b_ 3B)獲得的淚點栓塞之橫截面視圖及擴張接受栓塞之解剖 學組織結構的實例； 圖4A說明淚點栓塞之等角視圖實例，該淚點栓塞經組態 以保持至少部分地處於淚點或淚小管解剖學結構内；及 圖4B說明沿平行於栓塞縱軸之線（諸如沿圖々a之線4B_ 4B)獲得的淚點栓塞之橫截面視圖實例。 【主要元件符號說明】 100 淚點栓塞 102 栓塞體 14I586.doc -70· 201006453

118 120 122 200 202 204 206 208 210 212 214 216 218 220 222 224 226 228 250 252 254 256 近端 藥劑給料 一體式反饋或其他凸起 淚點栓塞 栓塞體 近端部分 遠端部分 滯留結構 第一腔室 第二腔室 核心 水凝膠或其他可擴充滯留元件 栓塞體中隔 流體可滲透性小孔/流體可滲透性保持器 流體可滲透性或親水性頂蓋元件/流體可滲透性 保持器 流體可滲透性或親水性栓塞體部分/流體可滲透 性保持器 凸起 藥物或其他藥劑溶離口 水凝膠滯留元件 藥劑内含物 基質 殼體 141586.doc 71 _ 201006453 258 260 300 302 304 306 308 310 312 314 316 318 320 322 324 326 328 330 332 350 352 354 356 360 曝露表面 傾斜部分 淚點栓塞 栓塞體 第一部分 第二部分 第一部分之近端 第二部分之遠端 近端縱軸 遠端縱轴 角形相交 第一腔室 第二腔室 第一藥劑給料 第二藥劑給料 第一部分之遠端 第二部分之近端 栓塞體中隔 一體式反饋或其他凸起 一體式擴充器 解剖學組織 擴充器頂端 引腳延伸 治療劑及/或舒適劑内含物/藥劑内含物 141586.doc •72- 201006453

362 基質 366 殼體 368 曝露表面 400 淚點栓塞 402 栓塞體 404 第一部分 406 第二部分 408 第一直徑 410 第二直徑 412 基底構件 414 可擴充滯留構件 416 腔室 418 第一部分之近端 420 藥劑給料 422 一體式反饋或其他凸起 450 中間構件 452 治療劑及/或舒適劑内含物 454 基質 456 殼體 458 曝露表面 460 藥劑給料 141586.doc ·73·

Claims (1)

1. 201006453 七、申請專利範圍： 1 · 種可插入淚點中之淚點栓塞，該淚點栓塞包含： 检塞體’該栓塞體具有一適於安置於淚點開口附近 之近端部分及一適於安置於淚點管道内之遠端部分； 其中該淚點栓塞釋放一或多種提供潤滑、舒適、或水 合作用或其組合之藥劑。 2· 一種可插入淚點中以朝眼睛釋放一或多種舒適劑之淚點 栓塞，該淚點栓塞包含： 一栓塞體，該栓塞體具有一適於安置於淚點開口附近 之近端部分及一適於安置於淚點管道内之遠端部分； 其中e亥淚點栓塞朝自艮睛釋放該—或多種舒適劑。 3.如請求項2之淚點栓塞，其中該舒適劑為緩和劑或軟化 劑0 4.如請求項2之淚點栓塞，其中該栓塞體朝眼睛釋放該一 或多種舒適劑。 種舒適劑係嵌埋 5.如請求項4之淚點栓塞，其中該—或多 於該栓塞體中。 6. 如請求項4之淚點栓塞，其中該一或多種舒適劑係塗布 於該栓塞體、該藥劑核心，或兩者之表面上。 7. 如請求項4之淚點检塞’其中該一或多種舒適劑係注 該栓塞韹中 入 8. 如請求項4之淚點检塞’其中該一或多種舒適劑係混 該栓塞體中。 9. 如請求項2之淚點栓塞，其進一步包含一 匕含插在該近端部 141586.doc 201006453 分處或其附近的藥劑核心。 10. 如請求項9之淚點栓塞，其中該藥劑核心朝眼睛釋放該 一或多種舒適劑。 11. 如清求項9之淚點栓塞，其中該藥劑核心與該栓塞體兩 者均朝眼睛釋放該一或多種舒適劑。 12. 如吻求項2之淚點检塞，其中該一或多種舒適劑之釋放 進行至多約2週、至多約4週、至多約ό週，或至多約8 週。 13. 如请求項2之淚點栓塞，其中該一或多種舒適劑係選自 由下列組成之群：聚乙烯醇（PVA)、聚氧化乙烯（ρΕ〇)、 聚乙烯吡咯啶酮（pVP)、羥丙基曱基纖維素（HpMC)、羧 曱基纖維素（CMC)、甘油、聚二甲矽氧烷，及玻尿酸 鈉。 14. 如請求項2之淚點栓塞，其中該淚點栓塞進一步朝眼睛 釋放一或多種治療劑。 15. 如請求項14之淚點栓塞，其進一步包含一插在該近端部 刀處或其附近的藥劑核心。 16. 如請求項15之淚點栓塞，其中該藥劑核心釋放該或該等 治療劑。 17·如請求項2之淚點栓塞，其中該栓塞體包含聚矽氧、聚 碎氧共聚物、聚胺基曱酸酯、聚胺基甲酸酯共聚物、聚 胺基甲酸酯-聚矽氧共聚物，或其組合。 18.如請求項2之淚點栓塞’其中該一或多種舒適劑之釋玫 速率係受到聚矽氧、聚矽氧共聚物、聚胺基甲酸酯、聚 14l586.doc 201006453 胺基曱酸酯共聚物、聚胺基曱酸酯-聚矽氧共聚物，或其 組合的控制。 19.如請求項2之淚點栓塞’其中該淚點栓塞係用於治療乾 眼症。 2 0.如請求項1 9之淚點栓塞’其中該乾眼症之治療進一步包 括使用環抱靈（cyclosporine)滴劑。 21. —種可插入淚點中以朝眼睛釋放一或多種治療劑、一或 多種舒適劑或兩者的淚點栓塞，該淚點栓塞包含： 一栓塞體’該栓塞體具有一適於安置於淚點開口附近 之近端部分及一適於安置於淚點管道内之遠端部分； 一在該近端部分處或其附近之藥劑核心； 一在該遠端部分處或其附近之滯留結構；且 其中該藥劑核心或該栓塞體可具有至少一個朝眼睛釋 放該或該等治療劑、該或該等舒適劑或兩者之表面。 22. 如請求項21之栓塞’其中該藥劑核心釋放該或該等治療 . 劑。 ❹ 23. 如請求項21之栓塞’其中該栓塞體釋放該或該等治療 劑。 • 24.如請求項21之栓塞’其中該藥劑核心與該栓塞體兩者均 - 釋放該或該等治療劑。 25·如請求項21之栓塞，其中該藥劑核心釋放該或該等舒適 劑。 26.如請求項21之栓塞，其中該栓塞體釋放該或該等舒適 劑0 141586.doc 201006453 27. 如清求項21之栓塞’其中該藥劑核心、與該栓塞體兩者均 釋放該或該等舒適劑。 28. 如請求項21之栓塞，其中該藥劑核心釋放該或該等治療 劑與該或該等舒適劑兩者。 29. 如請求項21之栓塞，其中該栓塞體釋放該或該等治療劑 與該或該等舒適劑兩者。 30·如请求項21之淚點栓塞，其中該舒適劑為緩和劑或軟化 劑。 31. 如請求項21之淚點栓塞，其中該或該等治療劑之釋放為 持續釋放。 32. 如請求項2 1之淚點栓塞，其中該舒適劑釋放達至多約2 週、至多約4週、至多約6週，或至多約8週。 33. 如請求項21之淚點栓塞，其中該栓塞體包含聚矽氧、聚 矽氧共聚物、聚胺基甲酸酯、聚胺基甲酸酯共聚物、聚 胺基甲酸酯-聚矽氧共聚物，或其組合。 34. 如請求項33之淚點栓塞’其中該或該等舒適劑或該或該 等治療劑之釋放速率係受到聚矽氧、聚矽氧共聚物、聚 胺基甲酸酯、聚胺基甲酸酯共聚物、聚胺基甲酸酯-聚石夕 氧共聚物，或其組合的控制。 3 5.如請求項21之淚點栓塞，其中該舒適劑係選自由下列組 成之群：聚乙烯醇（PVA)、聚氧化乙烯（PEO)、聚乙烯《比 哈啶嗣（PVP)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維 素（CMC)、甘油、聚二甲矽氧院，及玻尿酸鈉。 36.如請求項21之淚點栓塞，其中該或該等舒適劑係塗布於 141586.doc 201006453 . * 該栓塞體、該藥劑核心，或兩者之表面上。 37. 如請求項21之淚點栓塞，其中該或該等舒適劑係注入該 检塞體、該藥劑核心，或兩者中。 38. 如請求項21之淚點栓塞，其中該或該等舒適劑係混入該 检塞體、該藥劑核心，或兩者中。 39. 如請求項21之淚點栓塞，其中該或該等治療劑為抗青光 眼藥物。 40. 如請求項39之淚點栓塞，其中該抗青光眼藥物係選自由 下列組成之群：腎上腺素促效劑、腎上腺素拮抗劑、破 酸酐酶抑制劑、擬副交感神經藥、前列腺素及降金壓脂 質，及其組合。 41_如請求項40之淚點栓塞，其中該抗青光眼藥物為拉坦前 列腺素（latanoprost)。 42.如請求項21之淚點栓塞’其中該治療劑為環孢靈。 43 ‘如請求項21之淚點栓塞，其中該藥劑核心包含至少一種 鲁 分布於固體基質中且至少部分地覆蓋有一殼體以便界定 至少一曝露之藥劑核心表面的治療劑内含物。 44.如請求項43之淚點栓塞，其中該固體基質包含聚矽氧與 該治療劑之混合物。 - 45.如請求項43之淚點栓塞，其中該固體基質包含聚石夕氧、 該治療劑及該舒適劑之混合物。 46· —種治療眼病之套組，其包含該如請求項2或2 1之淚點 栓塞及使用說明書。 47.如請求項46之套組，其中該淚點栓塞係經個別封裝以供 141586.doc 201006453 單次使用。 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 如請求項46之套組’其中該眼病為乾眼症。 如請求項46之套組，其中該眼病為青光眼。 θ求項46之套組’其中該眼病為結膜之發炎性疾 一種製造可插人淚財以朝眼睛釋放—或多種治療劑及 一或多種舒適劑之淚點栓塞的方法，該方法包含： 形成栓塞體，該栓塞體具有—適於安置於淚點開口 附近之近端部分及一適於安置於淚點管道内之遠端部 分’該遠端部分具有一位於該遠端鄰近處之滞留結構；及 在"亥栓塞體之近端部分處或其附近將一預成型 心插入該栓塞體中； 核 其中該藥劑核心具有至少一個朝眼睛釋放藥劑之表 面； 其中該藥劑核心、栓塞體或兩者均朝眼睛釋放該或該 等治療劑及該或該等舒適劑。 如明求項5 1之方法，其中該栓塞體包括該或該等治療 劑。 青求項51之方法，其中該栓塞體朝眼睛釋放該或該等 舒適劑。 一種製造可插入淚點中以朝眼睛釋放一或多種舒適劑之 淚點栓塞的方法，該方法包含： 形成一检塞體’該栓塞體具有一適於安置於淚點開口 附近之近端部分及一適於安置於淚點管道内之遠端部 分； ° 141586.doc 201006453 其中該淚點栓塞朝眼睛釋放該一或多種舒適劑。 5 5.如請求項50至54中任一項之方法，其中該舒適劑為緩和 劑或軟化劑。 56_如請求項50至55中任一項之方法，其中形成該栓塞體包 括： 將該舒適劑混入聚碎氧中； 將該混合物置放於模具中；及 熱固化該混合物。 5 7.如請求項50至56中任一項之方法，其中形成該栓塞體包 括在固化過程中將該舒適劑注入聚矽氧中。 58. —種治療患有眼病之個體的方法，其包含： 將一淚點栓塞插入該個體之至少一個淚點中，該淚點 栓塞包含： 一栓塞體’該栓塞體具有一適於安置於淚點開口附 近之近端部分及一適於安置於淚點管道内之遠端部 分； 其中该栓塞體包含一在該近端部分處或其附近之藥 劑核心及一在該遠端部分處或其附近之滯留結構； 其中該藥劑核心包含一或多種治療劑，且具有至少 一個朝眼睛釋放該或該等治療劑之表面；且 其中該藥劑核心、栓塞體或兩者均可朝眼睛釋放一 或多種舒適劑。 59. 如請求項58之方法，其中該舒適劑為緩和劑或軟化劑。 60. 如請求項58之方法，其中該或該等舒適劑係嵌埋於該藥 141586.doc 201006453 劑核心中。 61·如請求項58之方法 劑核心與該拴塞體 62. 如請求項58之方法 塞體、該藥劑核心 63. 如請求項58之方法 體、該藥劑核心， 其中該或该等舒適劑係嵌埋於該藥 兩者中。 其中該或該等舒適劑係塗布於該拴 ’或兩者之表面上。 其中β亥或該等舒適劑係注入該栓塞 或兩者中。 64. 65. 66. 混入該栓塞 如請求項58之方法，复中 八中該或該等舒適劑係 體、該藥劑核心，或兩者中。 ^月求項58之方法，其中該治療劑為抗青光眼藥物。 -種治療患有眼病之個體的方法其包含： 將一淚點栓塞插入該個艚之$ ,丨、 们體之至少一個淚點中，該淚點 栓塞包含： 栓塞體’該栓塞體具有―適於安置於淚點開 U 附 近之近端部分及一適於安置於谗 文罝於及點管道内之遠端部 分； 其中該栓塞體朝眼睛釋放—或多種舒適劑。 67. 如請求項66之方法，其中該舒適劑為緩和劑或軟化劑。 68. 如請求項58或66之方法，其中與以缺乏該或該等舒適劑 之淚點栓塞治療之個體相比，該個體感到較少不適。 69. 如請求項58或66之方法’以與缺乏料料舒適劑之 淚點栓塞相比，該淚點栓塞對個體而言更加舒適。 瓜如請求項58或66之方法’其中該或該等舒適劑係嵌埋於 该检塞體中。 141586.doc 201006453 二：t項58或66之方法，其中該個體為人類。 ·=項58或66之方法，其中該眼病為青光眼。 73.如叫求項72之方法，其 角型青光眼。 D艮為焉眼壓或原發性開 > 74.如請求項72之方法， 之群的抗青光眼藥物 劑、碳酸酐酶抑制劑 血壓脂質，及其組合 其進一步包含投與選自由下列組成 :腎上腺素促效劑、腎上腺素拮抗 、擬副交感神經藥、前列腺素及降 〇 75.76. 如明求項72之方法，其進—步包含投與拉坦前列腺素 如請求項58或66之方法，其中該眼病為乾眼症。. 77·如請求項76之方法，其進—步包含投與環抱靈滴劑。如明求項58或66之方法，其包含遵循一時間間隔以第二淚點栓塞替換插人之淚點栓塞，該第二淚點栓塞具有相 同、較低或較高劑量之該藥劑。 79·如請求項78之方法，其中該時間間隔為至少一個月。

   80.如請求項78之方法，其中替換該淚點栓塞係重複至少兩 次、三次、四次或五次。 81. 如請求項78之方法，其令重複該替換淚點栓塞之步驟直 至個體不再需要治療。 82. 如請求項58或66之方法’其中該舒適劑係選自由下列組 成之群：聚乙烯醇（PVA)、聚氧化乙烯（PEO)、聚乙烯吼 略咬闕（PVP)、羥丙基曱基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維 素（CMC)、甘油、聚二甲矽氧烷，及玻尿酸鈉。 83.如請求項58或66之方法，其中該舒適劑係釋放達至少一 141586.doc -9- 201006453 週、至少兩週，或至少一個月。 84. —種治療患有眼病之個體的方法，其包含： 將一淚點栓塞插入該個體之至少一個淚點中，該淚點 栓塞包含： 一栓塞體，該栓塞體具有一適於安置於淚點開口附 近之近端部分及一適於安置於淚點管道内之遠端部 分； 其中該淚點栓塞釋放一或多種提供潤滑、舒適，或 水合作用，或其組合的藥劑。 141586.doc 10-