TW201002325A - Pharmaceutical compositions for treating schizophrenia - Google Patents

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Istvan Laszlovszky
Gyorgy Nemeth
Gyorgy Andor
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Richter Gedeon Nyrt
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201002325 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於（硫代）-胺甲醯基一環己烷衍生物（尤其是 反式- 4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙基}-N,N-二甲基胺甲醯基-環己胺）及其藥學上可接受之鹽類於製 造用於治療精神分裂症之藥品上的用途。再者，本發明關 於透過投服（硫代）-胺甲醯基-環己烷衍生物（尤其是反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙基}-丨：^-二甲 基胺甲醯基-環己胺）及其藥學上可接受之鹽類來治療精 神分裂症。 【先前技術】 精神分裂症爲一種終生失能之精神病症，全世界報告 之盛行率爲約1 %，包括3 20萬美國人（見，如：National Institute of Mental Health,Schizophrenia, http://www.nimh.nih.gov/healthinformation/schizophrenia menu.cfm 2006;Mueser and McGurk,Lancet 2 0 0 4 ; 3 6 3 : 2063-72,2004)。此病症通常在青少年期或青年時期即顯 露；主要症狀分爲三種區塊-陽性症狀（諸如妄想及幻 覺）、陰性症狀（諸如缺乏幹勁及社交退縮）和認知症狀（諸 如注意力及記憶之問題）。這些造成社交及職業機能障 礙’其對家庭及受影響之個人在廣大社會中的地位必然有 #遠之影響。除了精神症狀外，罹患精神分裂症之患者在 既有疾病方面的風險亦較一般人爲高。 201002325 在急性及殘留症狀期間，以多巴胺拮抗劑進行之藥物 治療爲精神分裂症處理的基礎。目前之指導原則建議以非 典型抗精神病劑（包括：利培酮（riSperid〇ne)、奧氮平 (olanzapine)、喹硫平（quetiapine)、齊拉西酮（ziprasidone) 及阿立哌唑（aripiprazole))作爲精神分裂症之第—線治 療。這些藥物之一致持徵爲其雙重作用模式：除了拮抗多 巴胺D2外’其亦爲血清素5-HT2A受體之強抑制劑。 雖然較傳統之抗精神分裂症藥改善，非典型之抗精神 病劑在有效管理該疾病中仍有缺點。尤其是，這些藥物在 高劑量下與副作用之高發生率有關（如高劑量時之錐體外 徑症狀[EPS s]、鎭靜、心血管作用，諸如QTc延長 '血液 學上之改變、對性功能之影響、體重增加、代謝異常）。 再者，治療抗性仍存在，有1 〇%至30%患者對目前可用之 抗精神病藥物僅有很小或無反應，另有至多之3 0 %患者僅 有部分治療反應（見，如Lehman " Pac/z/air少， 1 61(2 Suppl),l-56,2004)。此造成在一般臨床上實驗性使 用高劑量之非典型、抗精神病多重用藥並以其他治療精神 病之藥物加強效果（見，如：ZhA: " β/.，五 1 9 : 56-58,2004 ； Stahl and Grady ,Curr .Med. Chem ., 11,313-27,2004)。 根據用於治療精神分裂症之美國精神病協會指導原 則，無維持治療時，60%至之患者在1年內復發且幾 乎9 0%在2年內復發（見，如：Lehman w. J. 户5·少c/z/air},161(2 Suppl),1-56,2004)。 201002325 總括而言，治療精神分裂症仍存在明顯未被滿足的醫 療需求且在鑑定及硏發改良之抗精神病劑上有許多努力仍 在進行。 在此硏究中，D3多巴胺受體顯露出爲抗精神病藥物 治療之可能標的。此策略係植基於D3受體（其在精神病病 理學之核心區域的腹側紋狀體中具最高密度）在腦中之分 佈及建議之角色（見，如Gurevich and Joyce, iVeMropsyc/zop^armaco/o gj/，20,60-80,1999)。多巴月安 D 3 受 體顯示出參與調節運動活性（見，如 Shafer and Levant，P5_yc/zo/?/zi2r77iaco/og_y(Berl) ,135,1-1，1998)及言忍矢口功 能（見，如 Ukai e t al.,Eur.J.Pharmacol.,324,147-5 1,1 9 9 7 ； Smith et a\.,Pharmacol.Biochem.Behav.,63,201-1 1,1 999)。在齧齒動物模型中，受體之選擇性拮抗劑調整 或甚至徹底破壞由D2拮抗劑誘導之運動擾亂（全身僵硬症 (catalepsy))(見，如 Millan ei α/·，五Mr.J.P/zarwaco/·, 3 2 1 , R 7 - 9,1 9 9 7 ; Gy e r t y an et al.,[abstract] .Int. J. iVewro/? 5· _yc/zo/?/?ar»2aco/.，5 Suppl.1,174,2002)且當單獨投藥 時不會造成運動副作用或增加乳泌素之量（見，如Reavill et al.,A.J.Pharmacol.Exp.Ther.,294,1154-65,2000 ； Millan et α 厂，J. 293,1063-73,2000)。此暗示 大爲降低錐體外徑副作用之傾向。D3拮抗劑顯示出改良 齧齒動物（見，如 Sigala e，a/.Jwr.J.P/iarwaco/.JSGJOy-il’lQQ? ; Laszy e t a ί.，P s y c h 0 p h ar m a c o 10 gy (B eri), 179,567-75,2005)及靈長動物中由不同作用劑引起之認知 201002325 不良’此_示一種治療精神分裂症中之認知障礙的可能方 法。多巴胺D 3受體拮抗劑增加動物在習慣環境中的運動 活性（見’如 Waters e/ 〇/.，</· 98,39-55,1 994 ； Sautel et a l., J. P h a r m a c o 1. E xp. T h e r . ,21 5 , 1 239-46,1 995 ； Gyertyan and Saghy, .Pharmacol., 1 5,25 3 -62,20 04)。此活化作用可證明對該疾病之陰性症狀 有益。 然而’目前爲止’用來評估（人類）抗精神病作用之多 種不同動物模型中選擇性D3捨抗劑作用之欠缺暗示單獨 之 純 D3洁抗劑可能無足夠強大之抗精神病效果來辯 明臨床發展。其顯示出爲了在臨床中取得抗精神病作用， 多巴胺D2受體之佔有率必須達約60%至80%(見，如： Nyberg et a l. , B r. J. P s y c h i a t r y. S upp l, ,(2 9) - 4 ay 1996; 。後種現象提供 D2拮抗性對抗精神病作用而言爲必要之觀點的基礎。因 此，在D 2拮抗性中加入D 3拮抗性被認爲可在精神分裂症 之治療中提供超越現存之抗精神病劑的明確益處，亦即， 無EPSs、認知增強潛力及對陰性症狀的強化作用。 美國專利公開第2006/022 92 97號中揭示作爲d3及D2 多巴胺受體亞型較佳配體之具有式⑴的（硫代）-胺甲醯基 -環己烷衍生物：
201002325 其中R2、X和η如其中之定義。 匈牙利專利申請案第Ρ07003 3 9號中揭示反式_4_{2_ [4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙基卜Ν，Ν-二甲基胺甲 酸基- is己fl女之鹽類。其中揭不之一·種特殊化合物爲反 式- 4- {2-[4-(2,3-一氯苯基）-六氫π比哄-i_基]-乙基卜N，N_: 甲基胺甲醯基-環己胺氫氯酸鹽’其亦稱爲反式_；! {4_[2_ [4-(2,3 -二氯苯基）·六氫吡畊-1-基]-乙基]-環己基}_3,3_二 甲基-脲氫氯酸鹽，其結構式顯示於下：
這些（硫代）-胺甲醯基-環己烷衍生物爲口服活性及 非常強之多巴胺D“D2受體拮抗劑，其以明顯較與D2受 體結合力高出很多之效力與D 3結合。該D 3受體掊抗性較 D2受體拮抗性的強度約高一數量級’據信其可抗衡一些 由D2受體掊抗劑產生之錐體外徑副作用。如：反式-4· {2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙基}-N，N-二甲基 胺甲醯基-環己胺氫氯酸鹽除了對D3之親和力較D2增加 外，其在其他受體位置（諸如5-HT2。、組織胺H!及腎上腺 受體位置）處的效力亦低，此暗示發生副作用（諸如E P S s 及增加體重）的可能性較低。 201002325 因此’對於可有效治療精神分裂症之症狀及與精神分 裂症相關之認知作用，且無一些與傳統治療相關之副作用 的治療持續存在著需求。 【發明內容】 本發明關於式（I)之（硫代）-胺甲醯基一環己烷衍生物 (尤其是反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡畊-1-基]-乙 基丨-Ν,Ν-二甲基胺甲醯基一環己胺）及其藥學上可接受之 鹽類於製造用於治療精神分裂症之藥品上的用途。再者’ 本發明關於透過投服式（I)之（硫代）-胺甲醯基-環己院衍 生物（尤其是反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙基}-N，N-二甲基胺甲醯基-環己胺）及其藥學上可接 受之鹽類來治療精神分裂症。 本發明之詳細描述 本發明關於式（I)之（硫代）-胺甲醯基一環己烷衍生物 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及 /或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多形物於製造用 於治療精神分裂症之藥品上的用途，
其中 -10 - 201002325 和R2各自獨立地爲氫、烷基、烯基、芳基、環烷 基、芳醯基’或者1^和112與該相鄰之氮原子—起形成雜 j·™ · 壞， X爲〇或s ; η爲1或2。 於某些較佳體系中，當Ri及/或R2代表烷基時，該 院基部分爲經取代或未經取代之飽和的烴基，其可爲直鏈 型或支鏈型’含有約1至約6個碳原子（尤其是1至4個 碳原子）’且隨意地經一或多個Cl-6烷氧羰基、芳基（如： 苯基）或（C , ·6烷氧羰基）_ C i _ 6烷基或其組合所取代。 於其他較佳體系中，Ri和與該相鄰之氮原子一起 形成雜環’此雜環可爲飽和或不飽和，經隨意取代之單環 或雙環（其可含有選自0、N或S之其他雜原子）。例如·_ 該雜環可爲吡咯烷、六氫吡哄、六氫吡啶或嗎啉。 於其他較佳體系中，當Rl及/或R2代表烯基時，該 烯基部分可具有2至7個碳原子及1至3個雙鍵。 於其他較佳體系中’當1^及/或R2代表芳基時，該 芳基部分可選自經隨意取代之單環、二環或三環芳基，諸 如’但不限於苯基、萘基、荛基或蒽醌基團（如：苯基或 萘基）。該芳基部分可被一或多個CU烷氧基 '三氟_Ci_6 烷氧基、Cu烷氧羰基、Cl_6烷醯基、芳基' 烷硫 基、鹵素、氰基或其組合所取代。 代表環烷基時， 一環或二環形環 於其他較佳體系中，當Rl及/或R2 該環烷基部分可選自經隨意取代之單環、 -11 - 201002325 烷基，諸如環己基或金剛基。 於其他較佳體系中’當R!及/或R2代表芳醯基時， 其中該芳基部分之定義如上（如苯基）。 藥學上可接受之鹽類包括那些經由將作爲鹼之主要化 合物與無機或有機酸反應所取得之鹽，例如：氫氯酸、硫 酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、順丁烯二酸、琥珀 酸、檸檬酸、甲酸、氫溴酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二 酸、水楊酸、扁桃酸及碳酸之鹽類。藥學上可接受之鹽類 亦包括那些其中該作爲酸之主要化合物與合適之鹼反應所 形成之鹽，如：鈉、鉀、鈣、鎂、銨及膽鹽。那些熟習本 技藝之人士將進一步察知該所主張專利之化合物的酸加成 鹽可藉由多種已知方法中之任一種，將化合物與合適之無 機或有機酸反應來製備。或者，可將本發明之化合物與合 適之鹼藉由多種已知方法反應來製備鹼及鹼土金屬鹽類。 下列爲可經由以無機或有機酸反應來製備之酸性鹽的 其他實例：醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天門 冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、亞硫酸鹽、丁酸鹽、樟 腦酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸 鹽、乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_ 羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、菸 鹼酸鹽、2 -萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過 硫酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸 鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲 -12- 201002325 磺酸鹽及十一院酸鹽。 於一較佳體系中，該藥學上可接受之鹽爲氫氯酸鹽。 可用於本發明之一些化合物可以不同之多形型存在。 如本技藝所知，多形性爲化合物以超過一種不同之結晶型 結晶化或爲“多形”物種之能力。多形物爲一種化合物之 固態結晶相，該化合物分子在固態時具有至少二種不同之 排列或多形型。任何指定之化合物的多形型的定義爲相同 之化學式或組成物而在化學結構上之區別則如同二種不同 化學化合物之結晶型結構。這類多形物之用途係在本發明 之範圍內。 可用於本發明之一些化合物可以不同之溶劑化物型存 在。在結晶化過程中，當溶劑分子被倂入化合物分子之晶 格構造時亦可形成本發明化合物之溶劑化物。例如：合適 之溶劑化物包括水合物，如一水合物、二水合物、倍半水 合物及半水合物。這類溶劑化物之用途係在本發明之範圍 內。 再者’本發明特別關於反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙基}-Ν,Ν·二甲基胺甲醯基-環己胺及其 藥學上可接受之鹽類之用途，更特別的是關於反式-4-{2-[4-(2,3- _•氯苯基）-六氯U比哄-1-基]-乙基}-N，N - 一甲基胺甲 醯基-環己胺氫氯酸鹽於製造用於治療精神分裂症之藥品 上的用途。 再者，本發明關於經由給予有此需要之患者治療上有 效量之作爲活性成分之式（I)化合物及/或其幾何異構物及/ -13- 201002325 或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽類及/或水合物及 /或溶劑化物及/或多形物來治療精神分裂症的方法。再 者，本發明特別關於經由給予有此需要之患者治療上有效 量之作爲活性成分之反式-4-{2-[4-(2,3 -二氯苯基）_六氫口比 哄-1-基]-乙基}-N，N-二甲基胺甲醯基-環己胺或其藥學上 可接受之鹽（更特別的是治療上有效量之反式-4-{2-[4-(2,3- _•氣苯基）-六氨卩比哄-1-基]•乙基}·Ν，Ν-二甲基胺甲醯 基-環己胺氫氯酸鹽）來治療精神分裂症的方法。 於某些較佳體系中，該活性成分之投服量爲約〇 . 1毫 克、約〇·2毫克、約0.3毫克、約0.4毫克、約0.5毫 克、約1毫克、約1 .5毫克、約2毫克、約2 · 5毫克、約 3毫克、約3.5毫克、約4毫克、約4.5毫克、約5毫 克、約5 ·5毫克、約6毫克、約6 · 5毫克、約7毫克、約 7.5毫克、約8毫克、約8.5毫克、約9毫克、約9.5毫 克、約1 〇毫克、約10 · 5毫克、約1 1毫克、約1 1 .5毫克 或約1 2毫克。而於其他較佳體系中，該活性成分之投服 量係介於這些劑量中之任何二個劑量間的範圍內。例如： 於一較佳體系中，該活性成分之投服量爲約1 . 5毫克至約 4.5毫克。於另一較佳體系中，該活性成分之投服量爲約 6毫克至約12毫克。再於另一較佳體系中’該活性成分 之投服量爲約0.5毫克至約12毫克。 於示範之較佳體系中，該活性成分之投服量爲約〇. 5 毫克、約1 . 〇毫克、約1 .5毫克、約3毫克、約4.5毫 克、約6毫克、約9毫克或約12毫克’例如：該投服量 -14- 201002325 爲約1_5毫克、約3毫克、約4.5毫克、約6毫克、約9 毫克或約1 2毫克。 所需之劑量可在一天中，以一或多個每日之次劑量， 於合適之時間間隔內投服，或者，可以，例如：供早上或 晚上投服之單次劑量投服。例如：該每日劑量可分割成 一、二、三或四個分割之日劑量。 治療期可爲數十年、數年、數月、數週或數日，只要 其效益持續。 於一較佳體系中’本發明關於經由給予有此需要之患 者約0·5毫克之反式_4·{2-[4-(2,3 -二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙基}-Ν，Ν-二甲基胺甲醯基一環己胺或其藥學上可接 受之鹽來治療精神分裂症的方法。 於一較佳體系中’本發明關於經由給予有此需要之患 者約1.0鼋克之反式- 4_{2-[4-(2,3 -二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙基}-Ν，Ν-二甲基胺甲醯基-環己胺或其藥學上可接 受之鹽來治療精神分裂症的方法。 於一較佳體系中’本發明關於經由給予有此需要之患 者約1.5毫克之反式·4-{2·[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-ΐ_ 基]-乙基}-Ν，Ν-二甲基胺甲醯基—環己胺或其藥學上可接 受之鹽來治療精神分裂症的方法。 於另一較佳體系中，本發明關於經由給予有此需要之 患者約3毫克之反式_4_{ 2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-h 基]-乙基}-N，N-二甲基胺甲醯基—環己胺或其藥學上可接 受之鹽來治療精神分裂症的方法。 -15- 201002325 於另一較佳體系中’本發明關於經由給予有此需要之 患者約4.5毫克之反式-4-{2-[4-(2,3 -二氯苯基）-六氫吡啡-1-基]-乙基}-N，N-二甲基胺甲醯基-環己胺或其藥學上可 接受之鹽來治療精神分裂症的方法。 再於另一較佳體系中，本發明關於經由給予有此需要 之患者約6毫克之反式-4-{2-[4-(2,3 -二氯苯基）-六氫吡 哄-1-基]-乙基卜N，N_二甲基胺甲醯基-環己胺或其藥學上 可接受之鹽來治療精神分裂症的方法。 於另一較佳體系中，本發明關於經由給予有此需要之 患者約9毫克之反式- 4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙基}-N,N-二甲基胺甲醯基-環己胺或其藥學上可接 受之鹽來治療精神分裂症的方法。 再於另一較佳體系中，本發明關於經由給予有此需要 之患者約12毫克之反式-4-{2-[4-(2,3 -二氯苯基）-六氫吡 哄-1-基]-乙基}·Ν,Ν-二甲基胺甲醯基—環己胺或其藥學上 可接受之鹽來治療精神分裂症的方法。 於其他較佳體系中，投服之活性成分爲反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙基}-叱\-二甲基胺甲醯 基-環己胺氫氯酸鹽。 於一較佳體系中，該活性成分係以一或二個分割之曰 劑量投服。 於一較佳體系中，投服活性成分可於治療精神分裂症 之認知症狀時提供療效。於另一較佳體系中’投服活性成 分可於治療精神分裂症之陽性症狀時提供療效。再於另一 -16- 201002325 較佳體系中，投服活性成分可於治療精神分裂症之陰性症 狀時提供療效。 於其他較佳體系中，投藥可於治療精神分裂症之情感 性症狀、精神分裂症之殘留症狀或類精神分裂性疾患 (schizophreniform disorder)時提供療效。 式（I)之化合物可單獨投服或以醫藥組成物之活性成 分形式來投服。 用於製備適合投服本發明化合物之不同配方的程序之 描述可在多種標準參考資料中取得。例如：在 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (目前版本）；Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz，編者）目前版本 由 Marcel Dekker,Inc_ 出版，以及 Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol,編者），1553-1593 (目前版本）中包含可能之配方及製備方法的實例。 投服模式及劑型與所需之化合物或組成物的治療量及 其在指定之治療應用上之效力密切相關。 合適之劑型包括，但不限於用於經由口、直腸、舌 下、黏膜、鼻、眼、皮下、肌肉內、靜脈內、透皮、脊 椎、鞘內、關節內、動脈內、蜘蛛網膜下腔、支氣管、淋 巴及子宮內投服之劑型，以及其他用於系統性遞送活性成 分之劑型。宜爲適合用於口服之配方。 該活性成分係根據習知之藥學化合技術與藥學載體充 分混合以製備這類藥學劑型。該載體可根據投藥所需之製 -17- 201002325 劑形式而有多種形式。 製備口服劑型之組成物時可使用任何常用之藥學介 質。因此’在液態口服製劑（諸如懸浮液、弛劑及溶液）方 面，合適之載體及添加劑包括水、甘醇、油、醇、調味 劑、防腐劑、染色劑’等。在固態口服製劑（諸如粉末、 膠囊及錠劑）方面，合適之載體及添加劑包括澱粉、糖、 稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、結合劑、崩散劑，等。錠劑及 膠囊因易於投服’所以代表最有利之口服劑量單位形式。 若需要時可藉由標準技術以糖塗覆或以腸衣包覆錠劑。 在經由腸胃道外途徑投服之配方方面，該載體通常包 括無菌水’但亦可包括其他成分，例如協助溶解或用於保 存之成分。亦可製備其中可使用適當之助溶劑的注射溶 液。 在某些應用中，使用“向量化”形式（vectorized form) 之活性劑可能有所助益，諸如將活性劑包囊在微脂粒或其 他密封劑介質中或將活性劑藉由，如共價鍵結、螯合作用 或聯合配位固定在合適之生物分子（諸如選自蛋白質、脂 蛋白、糖蛋白及多醣者）上。 利用適合口服之配方的本發明治療法可以不連續單位 (諸如膠囊、小藥囊、錠劑或喉糖）呈現，其中各含有預定 量之爲粉末或顆粒狀的活性成分。可選擇性地使用在水性 液體或非水性液體中之懸浮液，諸如弛劑、乳劑或飲用 液。 錠劑可藉由緊壓或鑄型或濕性粒化，並隨意地加上一 -18- 201002325 或多種附加成分來製造。緊壓之錠劑可經由將爲自由流動 形式之活性化合物（諸如粉末或顆粒）在合適之機器中緊壓 來製備，其中該活性化合物係隨意地與，例如結合劑、崩 散劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性劑或釋出劑 (discharging agent)混合。包含粉狀活性化合物與合適載 體之混合物的模型錠劑可經由在合適之機器中鑄型來製 造。 糖漿可經由將活性化合物加入糖（例如蔗糖）之濃縮水 性溶液中來製造，該溶液中亦可加入任何附加成分。這類 附加成分可包括調味劑、合適之防腐劑、阻止糖結晶化之 作用劑、增加任何其他成分之溶解度的作用劑，諸如聚羥 基醇（例如：甘油或山梨糖醇）。 適合經由腸胃道外途徑投服之配方通常包含活性化合 物之無菌水性製劑，此製劑宜與接受者之血液等張（如： 生理食鹽水溶液）。這類配方可包含懸浮劑及增濃劑和微 脂粒或其他被設計成將該化合物瞄準血液成分或一或多種 器官的微粒系統。該配方可以單一劑量或複數劑量形式呈 現。 經由腸胃道外途徑投藥可包含任何合適之系統遞送形 式或可直接遞送至C N S。例如：可經由靜脈內、動脈內、 鞘內、肌肉內、皮下、肌肉內、腹部內（如：腹膜內）’等 途徑投藥且可藉注入唧筒（外用或植入的）或任何其他適合 所需之投藥模式的合適工具來使其作用。 鼻及其他黏膜噴霧配方（如：吸入形式）可包含具有防 -19- 201002325 腐劑及等張劑之純化的活性化合物水溶液。這類配方宜調 整爲與鼻或其他黏膜相容之pH及等張狀態。或者，其可 爲懸浮於氣體載體中之精細分割的固態粉末形式。這類配 方可藉任何合適之工具或方法（如：藉由噴霧器、霧化 器、計量之劑量吸入器，等）遞送。 用於直腸投藥之配方可以具合適之載體（諸如可可 脂、氫化之脂肪或氫化之脂肪羧酸）的栓劑形式呈現。 透皮配方可經由將活性成分倂入流動減黏或膠化之載 體（諸如纖維素介質，如甲基纖維素或羥乙基纖維素）中來 製備，然後，可將所產生之配方包裝在適合確保與使用者 之皮膚作皮膚接觸的透皮裝置中。 除了上述成分外，本發明之配方可進一步包含一或多 種選自下列之附加成分：稀釋劑、緩衝劑、調味劑、結合 劑、崩散劑、界面活性劑、增濃劑、潤滑劑、防腐劑（包 括抗氧化劑），等。 本發明之配方可具有熟習本技術之人士所已知之立即 釋出、持續釋出、延遲開始釋出或任何其他釋出變化形 廓。 於本發明之一·較佳體系中係投服反式-4- {2-[4-(2,3-— 氯苯基）-六氫吡畊-1-基]-乙基}-N，N-二甲基胺甲醯基一環 己胺或其藥學上可接受之鹽作爲一或多種附加治療劑 (如：抗精神病劑、抗抑鬱劑）的輔助治療。於另一較佳體 系中可將反式- 4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1·基]-乙 基丨-Ν,Ν -二甲基胺甲醯基-環己胺或其藥學上可接受之鹽 -20 - 201002325 與一或多種附加治療劑（如：抗精神病劑、抗抑鬱劑）共同 投藥來作爲組合治療。 抗精神病劑可爲非典型或典型之抗精神病劑，宜爲非 典型之抗精神病劑。非典型之抗精神病劑的實例包括，但 不限於：奧氮平（olanzapine)、氯氮平（clozapine)'利培 酮（risperidone)、舍卩引噪（sertindole)、嗤硫平 (quetiapine)、阿立峨哩（aripiprazole)、齊拉西酮 (ziprasidone)及曲米帕明（surmontil)。典型之抗精神病劑 的實例包括，但不限於：乙醯丙哄（acepromazine)、苯嚒 利多（benperidol)、溴西泮（bromazepam)、溴脈利多 (bromperidol)、氯丙哄（chlorpromazine)、氯普噻噸 (chlorprothixene )' 氯 噻平（clotiapine)、 腈 異 丁 哄 (cyamemazine) > 二氮 平 (diazepam) 、 地 西 拉 哄 (dixyr azine) 、 氟 哌利 多(droperidol)、 氟 哌 噻 噸 (flupentixo 1)、 氟 奮乃 靜(fluphenazine)、 氟 斯 必 噻 (fluspirilene) 、 氟 哌 陡醇（haloperidol) > 庚 胺 醇 (heptaminol) ' 異丙碗胺（isopropamide iodide)、左美丙哄 (levomepromazine)、左舒必利（levosulpiride)、洛沙平 (loxapine)、美哌隆（melperone)、美索達哄 (mesoridazine) 嗎節酮（molindone)、奧苷哌汀 (oxypertine)、奧普西平（oxyprothepine)、五氣利多 (penfluridol)、丙拉哄（perazine)、哌氰哄（periciazine)、 奮乃靜（perphenazine)、匹莫齊特（pimozide)、匹泮哌隆 (pipamperone)、峨泊噻哄（pipotiazine)、丙氯拉哄 -21 - 201002325 (prochlorperazine) 丙哄 （promazine)、異丙哄 (promethazine)、丙硫噴地（Pr〇thipendyl)、啦咳 S? (pyridoxine)、舒必利（sulpiride)、舒托必利（sultopride)、 丁 苯那哄（tetrabenazine)、硫丙拉哄（thioproperazine)、硫 利達哄（thioridazine)、硫必利（tiapride)、替沃噻噸 (tiotixene)、三氟拉哄（trifluoperazine)、三氟丙哄 (triflupromazine)、苯海索（trihexyphenidyl)及氯脈嚷囉 (zuclopenthixol)。 定義 “藥學上可接受” 一詞意指在動物或人類體內使用時 爲生物學或藥學上相容，且宜指由聯邦或州政府之管理機 構核准或列於美國藥典或其他一般認可之用於動物（尤其 是人類）的藥典中者。 “精神分裂症”一詞欲包括其特徵爲思考及感知瓦解 的一群心理障礙，包括精神分裂症（及所有其子類別；偏 執型、僵直型、欠組織、殘留、未分類型）及其他精神疾 患（如：Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders，Fourth Edition，Washington，D.C(1 994):
American Psychiatric Association，or The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders :
Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines,Geneva (1992):World Health Organization)，諸如類精神分裂性疾 患及分裂情感性疾患、暫時性精神病，等。 •22- 201002325 在臨床評估中，精神分裂症通常以“陽性症狀”’諸 如幻覺（尤其是常以爲是聲音之聽覺上的幻覺）、欠組織之 思考過程和妄想症），以及“陰性症狀”（其包括情感表現 平板、貧語症、無動機及性快感缺乏）爲特徵。 “精神分裂症之陰性症狀”一詞係指一類精神分裂症 之症狀，其可被視爲反應官能上、指導思想或活性上之 “損失”。精神分裂症之陰性症狀爲本技藝所熟知且包括 情感表現平板（其特徵爲，例如：固定及/或無反應之臉部 表情、少有眼睛接觸及減少之身體語言）、貧語症（言詞貧 乏或簡短、簡明及/或空洞之回應）、無動機（其特徵爲減少 或無能力開始及進行目的性行爲）、性快感缺乏（喪失興趣 或樂趣）、社會孤立（減少社交驅動力及互動）、冷淡及其 他熟習本技藝之人士已知的陰性症狀。精神分裂症之陰性 症狀可利用任何本技藝已知之方法評估，包括’但不限 於：簡明精神分級量表（Brief Psychiatric Rating Scale)(BPRS)及陽性和陰性症狀量表（PANSS)。BPRS及 PANSS具有可用來測量陰性症狀之分量表或因子。其他 已設計用來具體發表陰性症狀之量表爲’例如’評估陰性
症狀之量表（the Scale for the Assessment of Negative Symptoms) (SANS)、陰性症狀評估法（the Negative Symptoms Assessment)(NSA)及缺陷型精神分裂症診斷量 表（the Schedule for the Deficit Syndrome) (SDS)。BPRS 及P AN S S之分量表亦可用來評估陽性症狀’雖然亦可使 用用於具體評估陽性症狀的方法（如：評估陽性症狀之量 -23- 201002325 表（t h e S c a 1 e f 〇 r t h e A s s e s s m e n t 〇 f P 〇 s i t i v e S y m p t 〇 m s 或 SAPS))。 ‘‘與精神分裂症相關之認知障礙”一詞係指精神分裂 症患者中之認知障礙。精神分裂症中之認知損壞爲該疾病 之核心特性（即，非治療結果或臨床症狀）。認知障礙包 括’但不限於··注意力/警覺性、工作記憶、語言學習及 記憶、視覺空間記憶、推理/解決問題和社會認知。用於 測量精神分裂症中之認知障礙的神經精神學試驗有多種， 諸如威斯康辛卡片分類試驗（Wisconsin Card Sorting Test)(WCST)。 “治療 ”（“treat” 、 “treatment” 、 “treating”）一詞 係指下列之一或多項： (a) 減輕或緩和個體內至少一種病症之症狀，包括， 如過敏性及發炎性病症，諸如氣喘及COPD ; (b) 減輕或緩和個體所經歷之病症表現的強度及/或 期間’包括，但不限於那些回應所指定之刺激（如：壓 力、組織傷害、低溫，等）者； (c) 遏制、延遲病症開始（即，病症臨床表現前之期間） 及/或降低病症發展或變壞之風險。 “有效量”一詞係指活性成份之量，當將其給予患者 (如：哺乳動物）以用於治療疾病時（βρ，精神分裂症）可足 夠使這類對疾病之治療生效的量，或係指足夠調整多巴胺 受體（如：多巴胺D2及/或多巴胺D3受體）以達到本發明目 的的量。“有效量”將根據該化合物、該疾病和其嚴重性 -24- 201002325 以及欲治療之患者的年齢、重量、反應性，等而有變化。 投服該對於疾病或病症而言爲有效之治療性攝生法的 治療性化合物的個體或患者宜爲人類，但亦可爲任何動 物，包括在試驗或篩選或活性實驗中的實驗室動物。医I 此，本技藝之一般技術人士可輕易地察知本發明之方法、 化合物及組成物特別適合給予任何動物，尤其是哺乳動物 且包括’但不限於：人類、家畜（諸如貓科或犬科個體）、 農場動物（諸如’但不限於：牛、馬、山羊、綿羊及豬類 之個體）、野生動物（不論是在野外園地或動物園中）、硏 究動物（諸如小鼠、大鼠、兔子、山羊、綿羊、豬、狗、 貓’等）、禽類（諸如雞、火雞、鳴鳥，等），即，用於獸 醫學用途之動物。 ‘‘約”或“近似” 一詞係指在由本技藝之一般技術人 士所測定之特定數値之可接受的誤差範圍內，此將部分取 決於該數値是如何測量或測定，即，該測量系統之限制。 例如：本技藝每次操作時，“約”可指在1個標準差之內 或超過1個標準差。或者，與該組成物相關之“約”可指 加或減至多2 0 %，宜爲至多1 〇 %，更宜爲至多5 %。或 者’尤其是與生物系統或過程相關時，該詞可指在數値之 一數量級範圍內’宜爲在5倍以內，更宜爲在2倍以內。 在申請案及申請專利範圍中所記述之特殊値中，除非另外 指明’該“約’’ 一詞係指在該特定數値之可接受的誤差範 圍內。 -25- 201002325 【實施方式】 下列實例僅用於說明本發明而不應被理解爲在任何方 面限制本發明，熟習此技術之人士在閱讀本揭示內容時可 清楚明白本發明所包含之多種不同的變化及其均等物。 實例1 本臨床硏究將以多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對 照、平行試驗、彈性劑量硏究之形式進行。利用包含如下 述之患者的標準選出共約3 7 5位住院患者：（i)目前符合或 過去符合 the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition,Text Revision (DSM-IV-TR) 對精神分裂症之標準的患者，此標準係根據“ Structured Clinical Interview for DSM-IV(SCID)” 定義精神分裂症 (295.30偏執型、295.10錯亂型、295.20僵直型或295.90 未分類型），（ii)在第1及2次訪視中，PANSS總積分270 及S 120之患者，（iii)在第1及2次訪視中，PANS S之 P 1 (妄想）或P 3 (幻覺行爲）項目中積分2 4 (中度）之患者， 及（iv)在第1及2次訪視中，PANSS之P2(思考欠組織）或 P6(懷疑/困擾）項目中積分2 4(中度）之患者。 本硏究期間將爲10週；6週之雙盲治療及4週之安 全性追踪。在隨機選擇前先進行至多7天之無藥物沖洗 期。篩檢執行期間患者需住院。在隨機選擇及開始雙盲藥 物治療後患者將持續住院至少2 1天。評估時間表顯示於 表1中。 -26- 201002325 担 安全性追踪 第10次 訪視 〇 〇 第9次 訪視 〇〇 雙盲階段 第8次 訪視2 第7次 訪視1 in CO 第6次 訪視1 寸 00 <N 第5次 訪視1 m 第4次 訪視 rs) 寸 雙肓階段 第3次 訪視 卜 基線 第2次 訪視 〇 〇 師；® 第1次 訪視 r 1 i 至多7天 硏究週 終點 天數 -27 201002325 第1次訪視時符合所有合格標準之患者將參加至多7 天之無藥物沖洗期。在藥物沖洗期後，第2次訪視時符合 所有合格標準之患者將被隨機分配一個編號並分配對應於 雙盲硏究之銘范包裝藥物，進行第1週之雙盲治療。 將符合所有合格標準之患者隨機（1 : i :分至三組 治療組中之一： (I) 安慰劑 (II) 1.5-4.5 毫克之反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六 氫吡哄-1-基]-乙基}-N,N-二甲基胺甲醯基一環己胺氫氯酸 鹽，或 (III) 6-12毫克之反式-4-{2-[4-(2,3 -二氯苯基）-六氫吡 哄-1-基]-乙基}-N,N-二甲基胺甲醯基-環己胺氫氯酸鹽。 患者將被供應外表一致之含有1 . 5毫克、3.0毫克或 6.0毫克之反式_4-{2-[4-(2,3 -二氯苯基）-六氫吡畊-1-基]_ 乙基卜Ν,Ν -二甲基胺甲醯基—環己胺氫氯酸鹽或安慰劑的 膠囊。 所有硏究藥物將被分裝在鋁箔包裝中，每週一份。各 卡將含有3 0個以1 〇行、3排方式排列之膠囊，適用於一 週7天再多加3天。鋁箔包裝之配製提供於表2中。所有 硏究藥物將以單次每日劑量形式在睡前投服。若有耐受性 問題，給藥可改在早晨；然而，任何改變均需容許二個連 續劑量間至少相隔24小時。 -28- 201002325 班酿 E 伽 H< »—Η 1〇 τ—^ (η ι—Η fK wo Ό cn m H< 〇 〇 〇 5 5 H< 寸 Η CTs ί〇 Τ·Ή ΙΟ Ϊ-Η ΙΟ ί—^ IK 寸 rfs Ό cn m 寸 ok 〇 〇 〇 搬 搬 搬 IK QO ι〇 •ΤΊ H< 00 cn m fK 00 〇 〇 〇 濉 搬 濉 ίΚ 卜 ΙΟ tn ΙΟ H< 卜 cn m m H< 〇 〇 〇 搬 搬 搬 fK Ό ΙΟ *〇 ιη H< m o m H< 〇 〇 〇 搬 _ 紙 搬 fK l〇 l〇 ιη (Ν Τ~Ή H< 1〇 O m 驗 ik/ IK 〇 〇 〇 搬 (Ν 搬 濉 CI^ W\ Η< 寸 ν〇 ο 糜 FK 寸 m o o cn H< 寸 〇 〇 〇 搬 搬 連 搬 Η< cn ο Η< m m o o fK m 〇 〇 〇 濉 濉 濉 ίΚ (Ν ο ο H< (Ν o o ίΚ (Ν 〇 〇 〇 搬 濉 濉 Η< ι—Η ο ο Η< ι—Η o o 〇 〇 〇 濉 搬 濉 •111 •川 Λ1\ TO jjj_ TO .1U- JJX. M.L· JJJ_ A2A- 搬 濉 搬 減 濉 濉 城 搬 搬 -29- 201002325 在第1天和第2天，給予所有患者一個來自銘箱包裝 之第1排的膠囊。第3天時可將劑量增加至2個膠囊（第 i和2排），若反應不夠則無耐受性之問題。根據反應及 耐受性，自第5天開始’可經由增加一個膠囊至最多3個 膠囊（第I、2及3排）來增加劑量。在隨機分配至第Π組 (1.5-4.5毫克之反式-4-{2-[4-(2,3-二氧苯基）-六氫卩比哄-1-基]-乙基卜N，N-二甲基胺甲醯基-環己胺氫氯酸鹽）之患者 方面，第5天前可達到4.5毫克之最高劑量，然而，在隨 機分配至第瓜組（6_12毫克之反式_4_{2-[4-(2,3-二氯苯 基）-六氫吡畊-1·基]-乙基卜N，N-二甲基胺甲醯基一環己胺 氫氯酸鹽）之患者方面’第9天前可達到12毫克之最高劑 量。任何劑量之增加將以增加一個膠囊的方式完成。 利用已確立之分級方法進行的評估，包括： -30- 201002325 訪視 天 評估 1 至多7天 SCI-PANS S 2 0 SCI-PANSS,CGI-S,CDSS 3 7 SCI-PANSS,CGI-S,CGU-I 4 14 SCI-P ANSS,CGI-S, CGU-I 5 2 1 SCI-PANSS,CGI-S, CGU-I,CDSS 6 28 SCI-PANSS,CGI-S, CGU-I 7 35 SCI-P ANS S,CGI-S, CGU-I 8 42 SCI-PANSS,CGI-S, CGU-I,CDSS PANSS 總積分（見，如：Kay et al_，Schizophr_Bull.， 13,261-76,1987) C G I - S :臨床總體印象—嚴重性（見，如：G u y E C D E U Assessment Manual for P s y c h o p h a r m a c o 1 ogy.Rockville,
Md : US Department of Health，Education, and W el fare , 2 1 8 - 22, Publication ADM 76-338, 1976) CG卜I :臨床總體印象—改善（見，如：Guy ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, M d : U S Department of Health，Education，and Welfare，218-22，Publication ADM 76-3 3 8,1 976) CDS S :用於精神分裂症之 Calgary抑鬱量表（見， 如：Addington et al.,Schizophr.Res.,19,205-12,1996 ) 在第 14、21、28、35、42、56及 70天收集血液樣 本。 與以安慰劑治療之患者相較下，以反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙基卜Ν,Ν-二甲基胺甲醯基— 環己胺氫氯酸鹽進行上述治療攝生法來治療精神分裂症時 預料將顯示出顯著效力。 本發明並不侷限於由此處所描述之特殊較佳體系的範 圍。確實，熟習此技術之人士從先前之描述及附圖即可察 -31 - 201002325 知除了此處所描述者外之多種不同的本發明之修改體m 類修改係意欲涵蓋於後附之申請專利範圍內。且需了解’ 所有數値皆爲近似値且僅供用於描述。 前文及下文中所列舉之所有申請案、專利及刊物之全 部揭示內容均倂爲此文之參考資料。 -32-

Claims (1)

  1. 201002325 十、申請專利範圍 1. 一種治療精神分裂症之醫藥組成物，其包含治療 上有效量之式（I)的（硫代）-胺甲醯基-環己烷衍生物及/或 其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽 類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多形物，
    其中 1^和R2各自獨立地爲氫、烷基、烯基、芳基、環烷 基、芳醯基，或者1和R2與該相鄰之氮原子一起形成雜 X爲0或S ; η爲1或2。 2.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該式 (I)之化合物爲反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1- 基]•乙基}-Ν,Ν-二甲基胺甲醯基-環己胺及/或其鹽類及/或 水合物及/或溶劑化物及/或多形物。 3 _如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該式 (I)之化合物爲反式- 4- {2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-卜 基]-乙基}-Ν，Ν-二甲基胺甲醯基一環己胺氫氯酸鹽及/或其 水合物及/或溶劑化物及/或多形物。 4.如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該式 -33- 201002325 (I)化合物之治療上有效量爲約〇」至12毫克。 5 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該式 (I)化合物之治療上有效量爲約0.5毫克。 6 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該式 (I)化合物之治療上有效量爲約1 . 0毫克。 7. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該式 (I)化合物之治療上有效量爲約1 . 5毫克。 8. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該式 (I )化合物之治療上有效量爲約3毫克。 9. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該式 (I)化合物之治療上有效量爲約4.5毫克。 1 0.如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該式 (I)化合物之治療上有效量爲約6毫克。 11. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該式 (I)化合物之治療上有效量爲約9毫克。 12. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該式 (I)化合物之治療上有效量爲約12毫克。 1 3 ·如申請專利範圍第4 -1 2項中任一項之醫藥組成 物，其中該式（I)之化合物係以一、二、三或四個分割之 每曰劑量投眼。 i 4 .如申請專利範圍第4-1 2項中任一項之醫藥組成 物，其中該式（I)之化合物提供精神分裂症之認知症狀的 治療療效。 1 5 _如申請專利範圍第4_1 2項中任一項之醫藥組成 -34- 201002325 物，其中該式（I)之化合物提供精神分裂症之陰性症狀的 治療療效。 1 6 .如申請專利範圍第4-1 2項中任一項之醫藥組成 物，其中該式（I)之化合物提供精神分裂症之陽性症狀的 治療療效。 17.如申請專利範圍第4-12項中任一項之醫藥組成 物，其中該式（I)之化合物提供精神分裂症之情感性及殘 留症狀的治療療效。 1 8 .如申請專利範圍第4-1 2項中任一項之醫藥組成 物，其中該式（I)之化合物提供精神分裂症之繼發性社會 及職業機能障礙的治療療效。 1 9 .如申請專利範圍第4-1 2項中任一項之醫藥組成 物，其中該式（I)之化合物提供類精神分裂性疾患 (schizophreniform disorder)及分裂情感性疾患 (schizoaffective disorder)的治療療效。 2 0 .如申請專利範圍第4 -1 2項中任一項之醫藥組成 物，其中投服之式（I)化合物係作爲一或多種附加治療劑 的輔助治療。 2 i .如申請專利範圍第4-1 2項中任一項之醫藥組成 物，其中係將式（I)之化合物與一或多種附加治療劑共同 投服來作爲組合療法。 2 2. —種治療上有效量之式（I)的（硫代）-胺甲醯基一 環己烷衍生物及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非 對映異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多 -35- 201002325 形物於製造用於治療精神分裂症之藥品上的用途，
    、瓌烷 R】和R2各自獨立地爲氫、烷基、烯基、芳基 基、芳醯基’或者1和r2與該相鄰之氮原子形成雜環 X爲0或S ; η爲1或2。
    物及/或溶劑化物及/或多形物。 24.如申請專利範圍第22項之用途，其中該式（I)之 化合物爲反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙 基}-Ν，Ν-二甲基胺甲醯基一環己胺氫氯酸鹽及/或其水合 物及/或溶劑化物及/或多形物。 2 5 ·如申請專利範圍第2 2 - 2 4項中任一項之用途，其 中該式（I)化合物之治療上有效量爲約0.：1至12毫克。 26_如申請專利範圍第25項之用途，其中該式（1)化 合物之治療上有效量爲約〇 . 5毫克。 27.如申請專利範圍第25項之用途，其中該式（1)化 合物之治療上有效量爲約〗.〇毫克。 28·如申請專利範圍第25項之用途，其中該式（1)化 201002325 合物之治療上有效量爲約1.5毫克。 2 9 .如申請專利範圍第2 5項之用途，其中該式（I)化 合物之治療上有效量爲約3.0毫克。 30. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該式（I)化 合物之治療上有效量爲約4 · 5毫克。 31. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該式（I)化 合物之治療上有效量爲約6毫克。 32. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該式（I)化 合物之治療上有效量爲約9毫克。 33. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該式（I)化 合物之治療上有效量爲約1 2毫克。 3 4 _如申請專利範圍第2 2 - 2 4項中任一項之用途，其 中該式（I)化合物之治療上有效量係分割成一、二、三或 四個曰劑量。 3 5 .如申請專利範圍第2 2 - 2 4項中任一項之用途，其 係用於治療精神分裂症之認知症狀。 3 6.如申請專利範圍第22-24項中任一項之用途，其 係用於治療精神分裂症之陰性症狀。 3 7 .如申請專利範圍第2 2 -2 4項中任一項之用途，其 係用於治療精神分裂症之陽性症狀。 3 8 如申請專利範圍第22-24項中任一項之用途，其 係用於治療精神分裂症之認知症狀。 3 9.如申請專利範圍第22 _24項中任—項之用途，其 係用於治療精神分裂症之情感性及殘留症狀。 -37- 201002325 4 0.如申請專利範圍第22-24項中任一項之用途，其 係用於治療精神分裂症之繼發性社會及職業機能障礙。 4 1.如申請專利範圍第22-24項中任一項之用途，其 係用於治療類精神分裂性疾患及分裂情感性疾患。 -38- 201002325 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)
    -4-
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0700353A2 (en) * 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
US7875610B2 (en) * 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
WO2009104739A1 (ja) * 2008-02-21 2009-08-27 田辺三菱製薬株式会社 経口投与用固形製剤
BRPI0916241A2 (pt) 2008-07-16 2017-06-27 Richter Gedeon Nyrt formulações farmacêuticas contendo ligantes de receptores de dopamina
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
HUP1200001A2 (en) 2012-01-02 2013-07-29 Gabor Dr Havas Wind motor with rotation axis substantially at right angle to wind direction with a multistage acceleration system
WO2014031162A1 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Forest Laboratories Holdings Limited Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
HU231227B1 (hu) 2012-11-29 2022-03-28 Richter Gedeon Nyrt. Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489341B1 (en) * 1999-06-02 2002-12-03 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU230748B1 (hu) 2007-05-11 2018-02-28 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és előállítási eljárása
LT2155200T (lt) * 2007-05-11 2017-02-10 Richter Gedeon Nyrt. Karbamoil-cikloheksano darinio kristalinė forma

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