TW200948824A - Purification of sucralose containing feed streams for sucralose crystallization - Google Patents

Description

200948824 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 有二糠素及其製備方法，且特別是 序。 含庶糖素水溶液給料串流中回收蔬糖素的程 【先前技術】 蔗糖素(4，1，，6，-三惫。 一氟七1，6-三去氧半乳蔗糖）為一種 ==物舆飲料中的高度甜味刺，其為具有以下結

CI 嚴糖素是藉由將餘之4、Γ以及6，位置上的氫氧基轉 化成氯基圓而產生的。在此程序中，反轉在4位置的立體 化學構型。 在一由$糖製造蔗糖素的程序中，蔗糖先被轉化成蔗 糖-6-酯（sucrose_6_ester)，諸如蔗糖各乙酯 (sucrose-6-acetate)或蔗糖-6-苯甲酸酯 (suciOse-6-benzoate)。藉由使蔗糖_6_酯與氯化劑以及三級 胺反應而氯化蔗糖-6-酯，且加熱所產生的反應混合物並接 著以驗水溶液終止反應。將所生成的4,1，，6，-三氯-4，Γ，6，-三去氧半乳蔗糖酯(蔗糖素-6-酯）轉化成蔗糖素，且接著純 200948824 Λ. 化並離析蔗糖素。 同量提供的產物通f除了総素料，還包含不 項悬化糖類化合物。在移除這錄s的期間，必 素的損失，且純化與離析程序必須符合經濟 =純大量生產中'然而，即使嚴糖 素的純化已有進步，但為了能大量生產，對於符合經濟效 盈之移除餘素中的雜質、產生高純度喊糖素、最小化

在純化程序中的產率損失等程序仍有持續的需求。 【發明内容】 在一方面，本發明提供一種程序，其包括依行的 下列步驟： a) 提供水性給料串流(aqUe〇us feed stream)，其包括氯 化醣類雜質與選自域糖素、素_6郎職W6_ester) 以及上述之組合所構成之族群的醣類； b) 可選地’濃縮所述水性給料串流； c) 以有機溶劑萃取所述水性給料串流’以產生第一有 機萃取物與第一水性萃取物，其中所述有機溶劑不溶於 水，且其中所述醣類會優先萃取至所述第一有機萃取物 中； d) 以水萃取所述第一有機萃取物，以產生第二有機 萃取物與第二水性萃取物，其中所述醣類會優先保留在所 述第二有機萃取物中；以及 e)由所述第二有機萃取物令結晶化所述醣類； 其中所述程序更包括將所述第二水性萃取物再循環至 5 200948824 所述水性給料串流中。 在另一方面’本發明提供一種程序’包括下列步驟： a)以第一有機溶劑萃取水性給料串流以產生第一有機 =物與第—水性萃取物，其巾所述水性給料_流包括嚴 水，類以及氣化醣類雜質，所述第一有機溶劑不溶於 且/、中°卩分的所述蔗糖素變成所述第一有機萃取物； ^可選地，以水性溶劑萃取所述第一有機萃取物，以 偺it’萃取物與第二水性萃取物，其中所述嚴糖素 料第二水性萃取物’且使所述第二水性萃取物 進入步驟a)進行再循環； c)可選地，遭縮所述第一水性萃取物； 第-機溶劑萃取所述第一水性萃取物，以產生 弟二有機卒取物與第三水性萃取物； e) 以水萃取所述第三有機萃取物 取物與第四水性萃取物；以及 產生第四有機举 f) 由所述第四有解取射結晶化所顧 料串可以增加用於結晶之包含酶類的給 科串抓的純度，以及提升醣類的產率。 下文特 之上述特徵和優點能更明顯易懂， 舉實施例，舰合所賴式作詳細說明如 【實施方式】 朽厂第一有機溶劑、四氯 類、蔗糖素_6_蹈 中的名職㈣料料利範固 醣類、三氯醣類、二氯醣類_ — 一 — 醣類 200948824 ，及相似糊也包括這些㈣的混合物。 單糖類、雙賭類以及多醃猫〜為丨* 4醣類”包括 50趙積％)或唯-溶_溶劑。賴在有機 Φ 機相中的_濃度_在水相巾的_濃声^ ’將在有 劑不相溶’因此不論在什麼比例下，兩者都溶 結=化包括使溶劑對所溶解的組成物為飽和或過^^目及 化：Μ的起始可以:然發 固態物質或液態物質溶解在溶劑中，而產生一種 和或過飽和的溶液，如此—來可得到晶體。此外m士 晶化”也包括其他侧轉，諸如以—種衫種溶劑清洗= 體、乾燥晶體以及取得以此獲得的最終絲。除非有特別 指示’财百分比料重量π分比，所有財都是以攝氏 度為早位(degrees Celsius) ’以及所有溶劑比例都是體積盥 體積的比例。 用以由庶糖製備薦糖素的程序與下列步驟相關。首 先，在蔗糖的6位置的氫氧基被酯基團堵塞，諸如乙酯或 本甲酸酯。接者將所生成的蔗糖_6•酯的4,丨，以及6,位置上 的氫氧基轉化成氯基團，以及在4位置進行立體化學構型 的反轉。酯的4, Γ以及6’位置處的氳氧基與氯基團之間的 轉化以及在4位置處的立體化學構型的反轉揭露在Walkup, 美國專利第4,980,463號；Jai，美國專利公開2006/0205936 7 200948824 A1 ’以及Fry，美國專利公開⑻I%人丨；這些揭露 以引用方式併人本文中^接著在所生成_糖素_6_醋的6 位置的醋基團被移除’以及純化與離析嚴糖素(即所生成的 產物）。程序或其個別步驟巾的每_個步驟可以是—組程序 或連續程序。 蓋盤金廉糖素給艉串， ，參照圖1，在將蔗糖素_6_酯轉化成蔗糖素後，產生 包括蔗糖素的水性給料串流1〇。水性給料串流1〇通常包 括約6 wt%(重量百分比)至5〇 wt%的總醣類，舉例來說， ❹ 在以水為主要或唯一溶劑之流中約6〜％至12wt%、約 12wt%至 I8wt%、約 I8wt%至 25wt%或約 25wt%至約 50wt%的醣類。在所存在的醣類中，通常約有5〇%至8〇% 為蔗糖素。其他醣類主要為基於分子上的氯原子數目的三 種分類的一種：四氯醣類雜質（四氯醣類）、二氣醣類雜質 (二氣醣類）以及三氣醣類雜質（三氯醣類）。氣化的位置與程 度會大幅影響所生成的醣類的極性。一般來說，四氯醣類 雜質的極性小於蔗糖素，且二氣醣類雜質的極性大於蔗糖 〇 素。通常，極性較大的雜質會比蔗糖素容易溶解於極性較 大的溶劑中，且極性較小的雜質會比蔗糖素容易溶解於極 性較小的溶劑中。 可以存在於水性給料串流10中的其他物質包括無機 鹽類，諸如鹼金屬氯化物(諸如氣化鈉）、鹼土金屬氯化物 以及氯化銨；以及有機鹽類，主要為鹼金屬醋酸化物(諸如 醋酸納），一甲胺鹽酸鹽(dimethyl amine hydrochloride);以 8 200948824 及驗金屬τ酸化物，諸如甲酸納。在氣化步驟中使用少量、 通常少於5,000PPm的極性非質子_，通常二甲基甲酿 胺亦可以存在於給料串流中。 ❹ 結合水性給料㈣10以及第二水性萃取物12(若存 在、在下文中討論)以產生結合水性流，其中以第一有機溶 劑14流來萃取結合水性流’以產生第—有機萃取物16盘 第-水性萃取物18。此萃取频稱為㈣Εχτ卜由於極 性較小的化合物會優先萃取至第—有機萃取物16中，因此 ，取步驟由結合水性流中移除極性較小的化合物，包括四 氣酶類以及-部分㈣糖素。可以在町條件下進行萃 取：其中將水性給料串流中大於5〇%、大於55%、大於6〇% 或大於65%㈣、糖素以及95%的四氯賴雜質萃取至第 -有機萃取物16中。在一可選實施例中，可以如 二(^/076453中所揭露_容來進行萃取，也就是水性給 ^笛二1 〇的大部份(約大於5〇%)的四氣蔗糖化合物被萃取 第-有機萃取物16中，以及大部分(社於夠的· 言保留在第—水性萃取物18中。 與在^劑的選擇是根據隸素與主要雜質在有機溶劑中 二^性給料串流中的相對溶解度、以及諸如可燃性、在 因素來再，^的簡易度、環境考量、毒性以及成本等其他 可^刻右需要，在使用於萃取步驟之前，有機溶劑 一;二以水來飽和。可以使用有機溶劑的組合。用作第 (諸如^谷劑的溶劑包括那些不溶於水且鹵化蔗糖衍生物 庶糖素）易溶於其中的溶劑。亦包括下述溶劑，此溶 200948824 31U^pit ，部分溶解於第-溶射，但 當比例與適當條件下混合時，其又會在適 ==_!。代表性的第-有== 乙醋、甲基乙基㈣基異丁基酮、 甲基異戊基酮、二氯甲燒、氣仿、： ;氩=':-己炫，、正辛烷、異辛院二 产、乙二ΐ —Γ'揮發油(white spirit)、松節油、環己 ^乙丙，TSI、乙酸細、四氯化碳、二甲苯、 C^H、二亂乙婦、2_丁氧基乙醇乙酸醋（一 ^ello^lve® ae她，丁基赛路蘇乙酸醋）、二氯化乙 f酿田，、嗎伽及上述之組合。第—有機溶劑較佳包括 乙酸甲酉曰、乙酸乙醋、乙酸異丙醋、乙酸正丙醋、乙酸正 丁醋、乙酸戊醋、曱基乙基綱、甲基異丁基嗣、甲基異戍 基嗣、m、氯仿或正丁醇’其可以是單-溶劑i這 些溶劑的混合溶劑或與由第一列表所選的其他溶劑的混合 溶劑。第一溶劑更佳包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正 丙酉曰、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮或正丁醇，其可以是單 一溶劑或這些溶劑的混合溶劑或與由第一列表或第二列表 所選的其他溶劑的混合溶劑。乙酸乙酯為最佳溶劑。二乙 醚、甲基第三丁基醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、 …辛烧1，1，1 -二氯乙烧、正十一燒、揮發油、松節油、環 己烷、四氯化碳、二甲苯、甲苯、苯、三氯乙烯、2_ 丁氧 基乙醇乙酸酯(butyl CELLOSOLVE⑧acetate，丁基赛路蘇 200948824 乙酸醋）、二氯化乙稀以及嗎琳通常不會用作單一溶劑，但 可以所述的混合溶劑方式使用。 ❹

在第一液體萃取器20中進行萃取’第一液體萃取器 可以是所屬領域所知的各種液體-液體萃取器’例如習知混 合器-沈降器或一整組的習知混合器-沈降器、拉什頓-歐德 舒多重混合器塔(Oldshue-Rushton multiple-column)、篩盤 塔（sieve tray column)、隨機填充塔（random packed column)、脈衝填充塔(pulsed packed column)、結構 SMVP 填充塔(structured (SMVP) packing column)、非對稱轉盤萃 取器（asymmetric rotating disk extractor^ARD))、KARR® 塔、Kuhni萃取器、Treybel萃取器、Scheibel塔、轉盤萃 取器塔（rotating disc contactor (RDC)column)或諸如 Podbielniak離心萃取器或Robatel離心萃取器的離心萃取 器。可以使用具有五個或多個理論階段(theoreticai他弘) 萃取的萃取器。若需要，第一有機溶劑14(諸如乙酸乙酯) 可用水飽和’其中根據供應到萃取器2〇的頂部的給料總量 而將水供給到萃取器20的底部。 第一水性萃取物18包括蔗糖素以及一些雜質、主要 鹽類與酿類雜質，其中_雜㈣極性大於餘素或具有 與薦糖素幾乎相同的極性。若需要，可⑽第—有機萃取 ，16送―人第二液體萃取！！ 22中，以由第—有機萃取物16 :收J糖素以及在有機萃取物中留下大多為極性較小的 步驟稱為步驟助B。若需要，程序包括額 外的、，屯化步驟，由這些額外的純化步驟的—或多個其他的 11 200948824

循環流可以循環至第二液體萃取器22。第二液體萃取器22 可以是所屬領域所周知的任何種類的液體-液體萃取器，如 上文中所列舉的實例。可以使用具有五個或多個理論階段 (theoretical stage)萃取的萃取器。第一有機萃取物16供給 到液體萃取器22的底部。將水流24供給至萃取器22的頂 部’若有需要，可以用與在第一液體萃取器20中所使用之 相同的有機溶劑來飽和水，諸如使用乙酸乙酯來飽和水。 水與第一有機萃取物16的質量比例通常約〇.8至約〇 9。 將兩相之間的界面維持在第二液體萃取器22的底部，此處 為匯集水相與第二水性萃取物12的地方。第二水性萃取物 12循環至第一液體萃取器2〇β藉由步驟ΕχτΐΒ*在第一 有機相中之大於85%、90%、92%或95%的蔗糖素萃取至 第二水相。 有機萃取物（即第二有機萃取物26)離開萃取器22的 頂部。第二有機萃取物26包含極性較小的雜質諸如四氯

酶，°為了再使用，由程序清洗並回收有機溶劑。當程序 中沒有第二液體萃取(步驟ΕχτΐΒ)時，由程二一 機萃取物以及回收有機溶劑以再使用。 在本發明之一方面，在第一萃取步驟Εχπ中 有機與 ^性給料串流1Q的f量_為約^至約 料串5 ot’暂t步驟顧中第一有機溶劑14與水㈣ =串,10的質量比例為約〇 6至約〇 9。圖 =機萃取物16中的藉、糖素的量(左手邊 在第 萃取物a的嚴糖素的純度(右手邊的軸)為在第 12 200948824 一 ▲'•一一 p “ ΕΧΤ1中的第一有機溶劑14與水性給料串流ίο的質量比 例的函數，其以固定的簾糖素產率來計算。這些值用於上 述的程序’也就是在第一萃取步驟中以有機溶劑萃取 給料串流、在第二萃取步驟中以水對所生成的有 機卒取物進行回萃取以及將所生成的第二水性萃取物猶環 至第一萃取步驟的程序。 如圖2所示，g在第一萃取步驟中的有機溶劑μ與水 ❹性給料串流10的質量比例為約〇.4或更大時，約50%或 更多的蔗糖素會被萃取至第一有機萃取物16中。當質量比 例為^.5或更大時，大於約6〇%的蔗糖素會被萃取至第一 有機萃取物16中。當質量比例為〇·6或更大時，大於約 65%的蔗糖素會被萃取至第一有機萃取物16中。令人驚訝 的疋备在第一萃取步驟中使用具有較高比例的有機溶劑 與水性給料串流，第一水性萃取物18中的雜質程度會大幅 下降’且幾乎不會或完全不會使總薦糖素產率下降。 清參照圖6，在本發明之一方面，若需要，可以將給 Ρ 料串流18供給至濃縮器32,濃縮器32可以設計為適用於 一組或連續操作。濃縮器32可以是所屬領域所周知的各種 濃縮器’諸如降膜蒸發器(falling evap〇rat〇r)、薄膜蒸 發器（thin-film evaporator)、刮膜式蒸發器（Wipe(j fiim evaP〇rator)、強制循環蒸發器（forced circulation evaporator)、本體蒸發器（bulk evaporator)、羅柏蒸發器 (Robert evaporator)、贺伯蒸發器(Herbert evaporator)、卡多 型蒸發器（Caddie-type evaporator)或奥斯卡蒸發器（〇skar 13 200948824 其他含蔗糖素水性流可以循環 evaporator)。如下文所述 至濃縮器32中。 _ Tl32增加存纽含絲素雜給料流18中的 _ ί右存在’包括蔗糖素濃度)與_(若存在）的濃度。

=Γ!通常使含蔗糖素水性給料串流18中的醣類濃度 增加約至約4.0倍，或為約1.15至約2.5倍，或為約 1.2至約2.G倍。進人濃縮n 32的含餘素水性給料串流 18可以具有小於約18wt%、小於約15加％、小於約 12 wt%、小於約1〇 wt%、小於約9加％或小於約8痛的 總醣類以及大於約3wt%、大於約4wt%或大於約5加％ 的總醋類’諸如約3 wt%至約I8wt%、約4wt%至約 16 wt%、約 4 wt%至約 15 wt%、約 4 wt。/。至約 12 加％、

約4 wt%至約10 wt%、約4 wt%至約8 wt%或約5 wt%至 約8wt%的總醣類。蔗糖素水性給料串流18可包含高達 18 wt%的無機鹽類（主要為鹼金屬氯化物，諸如氯化納）以 及有機鹽類（主要為驗金屬醋酸化物’諸如醋酸納）。離開 濃縮器32之濃縮的含蔗糖素水性給料串流34可以具有至 少約10 wt%、至少約12 wt%、至少約13加％、至少 15 wt%、至少18 wt%、至少20 wt%、至少22 wt%、或至 少25 wt%以及50 wt°/〇或小於45 wt%、或4〇 wt%或更少的 總酷類；諸如約1〇 wt%、約12 wt%、約15 wt%、或約18 wt% 至約25 wt°/〇 ;約1〇 wt%、約12 wt%、約15加％、或約 18 wt% 至約 20 wt% ;約 10 wt%、約 12 wt°/〇、或約 15 wt〇/0 至約18wt%;約13wt%至約17wt%;約i4wt%至約 14 200948824 16Wt/°，或約15至約16wt%的總醣類。通常，蔗糖 素〇括約60/〇至85%之存在於濃縮的含嚴糖素水性給料 流34中的糖類。 蔗糖素.赴結晶化 在本發明之程序中，提供包括蔗糖素與氯化醣類雜質 的?性給料串流。® 3辭本發明之程序，其巾以有機溶 冑萃取含薦糖素的水性給料串流以將ϋ素移至有機相， ❹ =水回萃取有機相以及蔗糖素由有機溶劑中結晶。水性給 料串流可以是預先進行一或多個步驟以移除雜質的水性給 料串流，諸如第一水性萃取物18。在本發明之一芳面水 陡給料串流為濃縮的含蔗糖素水性流34。為了便利，將本 ^明敘述為一種程序，其中濃縮的含蔗糖素水性流34為含 蔗糖素水性給料串流。然而，本發明也可以使用其他含蔗 糖素水性給料串流。 將給料串流18或濃縮的水性流34(若濃縮器32存在 時)供給到第三液體萃取器36中。此萃取步驟稱為步驟 © ΕΧΤ2且其可以是一組或連續的步驟。第三液體萃取器％ 可以是所屬領域所知的各種液體_液體萃取器，諸如上述的 實例。在此萃取步驟中，將蔗糖素萃取至第二有機溶劑42 以形成第二有機萃取物38。水性給料中的大部分極性較大 的雜質與大部分鹽類會保留在第三水性萃取物4〇中。第三 水性萃取物40離開第三液體萃取器36的底部且清洗程序。 —可選地，若需要，在清洗程序之前，可用有機溶劑回 萃取第三水性萃取物40’有機溶劑例如是第一或第二有機 15 200948824 冷劍/如乙酸乙§日。可以結合由第三水性萃取物⑽的回萃 :n",L與流42(溶劑供給至萃取器36)或可以將循環流 供給至第二液體萃取器22。 的是’當使用相同體積的錢溶劑與水時， '合劑與水之間的K(也就是分配係數)與醣類 又目如圖4所示’當使用相同體積的乙酸乙醋與水 秘且田水相中的薦糖素的起始濃度為約5 wt%時，K會 二加至二.4，且當水相中的嚴糖素的起始濃度為約15 wt% &，0增加至約U、且當水相巾的蔗糖素峽始濃度為 :Wt/°時，K會增加至約1.2。如圖5所示，當有機溶 』與★水之，的比例為i時，且當κ值增加為約0.4至約 約οί取效率會增加約规至約9G%，以及當〖值增加為 至約1.2時，萃取效率會增加約4〇%至超過9〇%。 f此’在職糖素萃取至有機溶射之前，在以有機溶劑 卒取的步驟之前濃縮含I糖素水性給料技18是有利 的。，佳地’可以在以下條件下騎萃取：其巾絲素在 有機萃取物與水性萃取物之間的分配係數為至少約1〇、 更佳為至少約U或至少約12。分配係數的範 約1.0至約L6、約U至約L6、約L2至約L6或tf5 至 1.6。 ’ 可選地’除了蔗糖素以外或用以取代蔗糖素，送至濃 縮^ 32的給料串流也可包括如上述之濃度與蔗糖素相同 =蔗糖素-6-酯，諸如蔗糖素_6·乙酯或蔗糖素_6_苯甲酸 酯。包括蔗糖素-6-酯的給料串流的濃度也會增加酯類萃取 200948824 == 中的萃取效率。濃縮器通常將在備料 酉曰水性給料串流中_類濃度增加約12至約4倍、更常 倍。當使用相同體積的有機溶劑與水時， „-6-西曰(諸如蔬糖素_6·乙酉旨)在有機溶劑(諸如乙酸乙 水之的分配係數會切在洲條件下所測量到的 庶糖素的對應值。

睹L18的水性流34(當濃縮器32存在 第二液體卒取器36㈣部且將第二有機溶劑42 二(諸如乙m需要時可用水飽和之)供給至萃取器 %的底部。有機溶劑42與水性給料串流34的質量比例的 =介在、約L5至約4.0之間，諸如約i 5至約2 〇之間或 1.0至約2.5之間或約2.5至約4 〇。可以使用6至12個 取。然而’當第三液體萃取器36中的萃取的理論階 ^的數目增加時，有機溶#M2的量以及因此有機溶劍42 與水性給料串流34的比例會下降。 、打用作第一有機溶劑的任何有機溶劑可以用作第二有機 溶劑。然而，由於此萃取步驟’蔗糖素會由水性萃取物中 轉變至有機萃取物巾，因此若練素是在有機賴中進行 結晶化，較簡便的是使用能夠用作蔗糖素的結晶化溶劑的 第二有機溶劑。亦較簡便的是第一有機溶劑與第二有機溶 劑為相同的有機溶劑。較佳的第二有機溶劑為乙酸乙酯。 —可以藉由由含蔗糖素有機給料串流結晶出蔗糖素來離 析蔗糖素。然而，已發現用於結晶化步驟的給料純度會影 響蔗糖素產率。由於大量的蔗糖素會隨著在母溶劑中的雜 17 200948824 MUJzpu 質而被移除，因此較低的給料純度會產生較低的產率以及 最終的低總產物產率。 请參照圖3 ’包含蔑糖素的第三有機萃取物38離開第 三液體萃取器36的頂部以及供給至第四液體萃取器50。 此萃取步驟稱為EXT2B且可以是一組或連續的程序。第 四液體萃取器50可以是所屬領域所知的各種液體·液體萃 取器’諸如上文所述的實例。若需要，將水流52加至萃取 器50,其中若需要，以第二有機溶劑飽和水流52，諸如以 乙酸乙酯飽和水。在回萃取中使用單階或多階逆流液體- ❹ 液體萃取可以使整個離析與純化程序的總產率增加 1-2%。例如’可以使用水與第三有機萃取物38的比例(體 積比上體積）約0.5至約1.0。此步驟更減少有機萃取物的 鹽類含量且增加用於結晶化步驟中的給料純度。由於第四 水性萃取物54包含蔗糖素以及鹽類，第四水性萃取物54 的流44可以循環至濃縮器32及/或至萃取器36 (若濃縮器 32存在時)以回收額外的蔗糖素。可選地，或另外地，第 四水性萃取物54的流(46)可以循環至水性給料串流1〇,以 @ 回收額外的蔗糖素。 將第四有機萃取物56供應至第一結晶器(58)。結晶化 產生第一蔗糖素產物60與第一母液體62。此步驟可以是 一組或連續程序。第一結晶器58可以是所屬領域所知的各 種結晶器，諸如刮刀連續結晶槽（Swenson-Walker crystallizer)、混合槽結晶器（mixed tank crystallizer)、流體 化結晶床(fluidized bed crystallizer)、套筒隔板式結晶器 18 200948824 (draft tube baffle (DTB) crystallizer)、Krystal 連續結晶器 (Krystal continuous crystallizer)、強制循環蒸發結晶器 (forced circulation evaporative crystallizer)、Oslo 型或分類 懸浮結晶器（Oslo type or classified-suspension crystallizer) 或誘導型循環結晶器(induced circulation crystallizer)。在第 一結晶器58中’由大部分的三氯醣類以及其他雜質中分離 蔗糖素。由於蔗糖素已被萃取至第二有機溶劑中，因此 @ 結晶化溶劑為第二有機溶劑，諸如乙酸乙酯。可選地，若 給料串流為包含蔗糖素-6-酯（諸如蔗糖素-6-乙酯或蔗糖素 _6-苯甲酸酯）的給料串流，在第一結晶器58中的結晶化將 產生蔗糖素-6-酯與第一母液體。 結晶器的操作將由下列因素決定，諸如結晶化程序是 否為一組或連續的；所選的結晶器的種類與設計；所選的 結晶化溶劑的特性，包括諸如其沸點、其揮發熱、如在所 選溶劑中的溫度的函數之蔗糖素及/或蔗糖素酯的溶解 度，以及如在所選溶劑中的溫度的函數之雜質的溶解度； 用於結晶器之給料中蔗糖素及/或蔗糖素_6_酯的濃度；用於 結晶器之給料的純度；給料中雜質的本質；結晶器的混合 需求，種晶需求，以及固體-液體分離需求；以及晶體尺寸、 結晶化速率、產物產率以及所需的產物純度。在結晶器中 之溶劑的溫度可以由多種方法來控制。可以使用具有一或 =個内冷卻線圈的套管(jacketed vessel)或管。結晶器中的 冷液/漿液可以傾>主至外熱交換器。藉由改變結晶器中的壓 力，蒸發冷卻可以用以控制溫度，接著控制溶劑的沸點。 19 200948824

Jiujzpu 太高的温度可能使產物降級(degradation)。當溫度太低時， 可能無法獲得足夠的熱來蒸發溶劑。影響結晶化的一些變 化為結晶器中的漿液的密度或比重、混合強度以及結晶化 速率。在一組結晶器中’溶劑的蒸發可用以濃縮溶液以及 藉由冷卻溶液可以結晶化蔗糖素及/或蔗糖素_6_酯。若需 要，可以藉由諸如添加種晶來誘導結晶化。在連續的結晶 器中，必須考慮諸如給料速率、漿液密度、結晶器中之蔗

糖素及/或蔗糖素-6-酯的滯留時間以及由結晶器中移除產 物等因子。 ’ 若給料串流為含蔗糖素給料串流，結晶化產生第一j ，素產物60與第一母液體62。由第一母液體以分離第: 蔬糖素產物60可以藉由任何方便的且所屬領域所知的g 體·液體分離技術’諸如過濾’如藉由壓力财、旋轉過沒 器、連續旋轉真空過心、連續移動床過濾器或一組過沒 器或藉由-組或連續的__液體離心分離。若需要，可1 藉由f他處理㈣進—步純化第—脑素產物。

此兹料串料含紐素如旨給料串流，也可以藉如 二任何一種來由母液體中分離嚴糖素-6如 铲基：而要’可以藉由其他處理步驟進-步純化斧糖素I 酯產物。若需要，可礅一本忐 的母液體以回收J二糖2理包含蔗糖素·6嘀與· _6·醋可以轉化成蔗。如下文所述 20 200948824 ΜΜι§ζΜΜΜΑ ，糖的6_氫氧基的選擇性保射以藉由使紐與麟 -、”、而，成，其中羧酸酐例如是醋酸酐或苯甲酸酐，且 上述反應疋在無水極性非質子溶劑以及在基於有機錫化物 的酿化啟動子的存在下、在一溫度下以及足以產生紐-6-酉曰的-段時間下進行。6_g旨基遮蔽在6•位置上的氫氧基以 避$其進行氯化反應。因此，可以使用在氯化反應條件下 ❺ 穩定且在不會影響所產生的蔗糖素的條件下可被移除的任 何醋基。當製備蔗糖-6-酯時，例如是以i，3-二（乙醯基氧 基 Μ，1#-四 丁基二錫氧烷 (1，3-(^〇6切父3^1，1，3,3也加1)1^1此1&1111〇\&1^)為基於有機錫 化物的醯化啟動子以及以醋酸酐為羧酸酐。蔗糖_6-酯的製 備例如是被揭露在O’Brien,美國專利第4,783,526號、 Navia，美國專利第4,950,746號、Simpson，美國專利第 4,889,928 號、Neiditch，美國專利第 5,023,329 號、Walkup， 美國專利第5,089,608號、Vernon,美國專利第5,034,551 〇 號、Sankey，美國專利第5,470,969號、Kahn，美國專利 第5,440,026號、Clark，美國專利第6,939,962號以及Li，美 國專利公開號2007/0227897 A1 ’此處所引用的所有揭露 案都以引用方式併入本文中。 含蔆捺音-6-酯給料串流的製備· 為了使蔗糖-6-酯轉化成蔗糖素酯，將蔗糖酯的 4、Γ以及6'-位置的氫氧基轉化成氯基團’以及反轉4-位 置的立體化學構形。將酯的4、Γ以及6’_位置的氫氧基轉 21 200948824 J1υ^ζρη 化成氣基團以及4-位置的立體化學構形的反轉揭露在

WalkUP，美國專利第4，_，463號、Jai，美國專利公開號 2006/0205936 A1 以及 Fry，美國專利公開號 2〇〇7/〇1〇〇139 A1，，處所引㈣所有揭露案都以引財式併人本文中。 氯化程序包括下列步驟。製備反應混合物，其包括蔗 糖-6-醋、三級醒胺以及至少7莫耳當量的氣化劑。舉例來 說，在一程序中，可以將蔗糖_6_酯加入給料串流中，其中 給料串流包括約20重量百分比至約4〇重量百分比的嚴糖 -6-酯。在反應混合物中，三級醯胺與所有醣的重量比可以 ❹ 是約5:1至約12:1。可選地，可使用預先形成的氯化亞胺 鹽(chloroformiminium salt)，諸如（氯化亞甲基)二曱基氯化 銨(Arnold’s reagent)。例如是藉由使光氣與二曱基甲釀胺 反應來裝備(風1化亞甲基)一甲基氣化錢。一般來說，（氣化 亞曱基)二甲基銨鹽與蔗糖-6-酯的莫耳比為約7:1至約 11:卜 接著，將在嚴糖-6-醋的2、3、4、1，、3'、4,以及6， 位置上的氫氧基團轉化成氧·烷基亞胺基團 ❹ (O-alkylformiminium groups)。在一溫度或多個溫度下加熱 所產生的反應混合物一段時間或足以產生相當量的產物的 時間，其中所述產物包括剩餘的氫氧基團仍為氧-烷基亞胺 基團的蔗糖素-6-酯的衍生物。舉例來說，以引用方式併入 本文中的Walkup，美國專利第4,980,463號以及Fry，美國 專利公開號2007/0100139揭露此程序。 22 200948824 由於氯化亞胺鹽或Vilsmeier試劑的形成對於氣化反 應並不是必須的，因此氯化劑為能夠用來形成氯化亞胺鹽 或Vilsmeier試劑的任何化合物或可以用來將嚴糖_6_醋的 氫氧基團轉化成氯基團的化合物。可以使用的一些氣化劑 包括光氣、氧氣化磷、五氣化磷、亞硫醯氣、氣化亞硫酸、 草酸醯氯、氣曱酸三氯曱酯(“雙光氣”）、二（三氯甲基） 碳酸醋(“三光氣”)以及曱磺醯氣。可用的三級醯胺包括二 ❿ ❹ 甲基曱醯胺(DMF)、N-甲醯呱啶、N-曱醯嗎啉以及二乙基 甲醯胺。當二甲基曱醯胺用作三級醯胺時，其也可以用^ 反應溶劑。共溶劑最多可以使用到佔反應機構的液體相的 約80體積％或更多。可用的共溶劑為可以化學轉換且提供 能夠使反應在單氯化階段實質上為均¥之足夠的溶劑能 力’諸如甲苯、鄰二甲苯、三氯乙烷、U-二乙氧基 乙烧以及二乙二醇甲_。 反應混合物的終止保留在2、3、3,以及4，位置處的氮 氧基團以及形成紐素_6_s旨。反應混合物的終止可以藉由 添加相較於在反應巾所使㈣氯化料約G5至約2〇莫 =量、通常為U)至約h5莫耳當量的驗來達成。可以 ^ 物的水溶液’諸如氫氧化賊氫氧化 :銨:氧化物的水漿液’諸如氫氧化鈣;或氫氧 二:應。舉例來說，可以使用包括約5重 20重i百‘％重量百分比、通常約8重量百分比至約 比的驗金錢纽物的水絲， 23 200948824 如上述’可以藉由雙流(dual stream)程序或藉由循環程 序(circulated pr〇cess)添加鹼至反應混合物中來進行終止。 在每一實例中，在添加鹼的期間需控制pH值與溫度。終 止通常在約8.5至約ι〇·5的？11值以及約〇。€至約6〇%下 進行。較佳地，在終止反應的步驟中，必須使pH值不會 升到高於約10.5。 在雙流程序中’終止是藉由緩慢加入鹼水溶液以及同 時將氯化反應材料緩慢加入反應容器來達成。將氣化反應 混合物與鹼水溶液同時緩慢地加入，直到已添加想要的量 〇 的氣化反應混合物。進一步添加鹼水溶液直到已達到想 要的pH值。在接下來的反應中，將溫度與pH值維持在想 要的程度下。此程序可以是一組程序或連續程序。 在循環程序中，藉由將氯化反應混合物由容器進入循 環迴圈進行循環來進行終止。將氣反應混合物與鹼水溶液 緩慢地加入此循環迴圈中。加入相當量的鹼水溶液直到已 達到想要的pH值。在接下來的反應中，將溫度與pH值維 持在想要的程度下。此程序可以是一組程序或連續程序。 ❹ 在終止之後’可以藉由添加酸水溶液中和反應混合 物，例如是添加氣化氫水溶液。所產生的混合物包括在水 性溶劑中的蔗糖素6-酯化物、包括氣化醣雜質的其他醣、 未反應的三級醯胺以及鹽，其中主要的溶劑為水。 可以濃縮此混合物且將此混合物用作用於程序中的 含庶糖素-6-酯給料串流，其中在酯階段中純化蔗糖素。在 純化後，所產生之純化的蔗糖素-6-酯被去酿化為蔗糖素， 24 200948824 -----1— 以及結晶出蔗糖素。由於蔗糖素酯的極性小於蔗糖素， ，此蔗糖素U旨在有機_與水之間的分配係數遠大於 篇糖素在有機溶劑與水之間的分配係數。因此，蔗糖素一6一 酯能夠有效地被萃取至有機溶劑中而不是殘留在水溶液 中。 可選地，如下文所述，含蔗糖素_6_酯水性給料串流 可以用在程序中，其中在純化之前將蔗糖素_6_酯轉化成蔗 糖素。 ❹ 將簾糖素醋棘化成葬搞·幸 包含水性給料串流的蔗糖素_6_酯通常包括蔗糖素與 蔗糖素-6-酯。水解蔗糖素_6_酯的方法例如是揭露在Catani， 美國專利第 5,977,349 號、第 6,943,248 號、第 6,998,480 號以及第7,049,435號；Vernon，美國專利第6,89〇,58ι號；

El Kabbani，美國專利第 6,809,198 號與第 6,646，121 號； Navia，美國專利第5,298,611號與第5,498,709號以及美國 專利公開號2004/0030124; Liesen，美國專利公開號 ❹ 2006/0188629 Al; Fry，美國專利公開號 2006/0276639 A1;

El Kabbani，美國專利公開號 2007/0015916 A1; Deshpande，美國專利公開號2007/0160732 A1;以及 Ratnam，美國專利公開號2007/0270583 A1;此處所引用的 所有揭露案都以引用方式併入本文中。 例如，（a)將蔗糖素-6-酯水解成蔗糖素可以藉由將反 應混合物的pH值提升約li±i、在一溫度下以及足以影響 保護基團的移除的相當時間，以及(b)例如是藉由汽提法 25 200948824 步驟(b) 移除三級酿胺。可以先執行步驟(a)或 素-6-酷至:醇中進行隸 辛盥酴66田姑^轉化發生反曰化反應，以形成蔗糖 '…的曱酉曰，虽蔗糖素_6_醋為薦糖素·6 ，醋。移除酸的甲基醋可以藉由蒸館，以字及= 物的所產生蔗糖素溶解於水中。 ;業可應用枓 t本發明的程序可用以製備與純化簾糖素與嚴糖素-6_ 2 ’諸如嚴糖素-6-乙醋。在一方面，本發明使由不純薦糖 素水溶液的給料產生增加之結晶的蔗糖素的產量提升諸 如藉由對6-氧-醯基蔗糖素前驅物進行鹼性去醯化以及接 著進行中和作用來得到之。

蔗糖素為可以使用在許多食物與飲料應用以及在其 他應用中的高甜度甜味劑。此應用包括飲料、甜味劑結合、 消費性產品、甜味劑產品、藥核(tablet c〇res)(Luber，美國 專利弟號6,277,409)、醫藥組成物(Luber，美國專利第 6,258,381號；R0che，美國專利第5,817,340號；以及

McNally，美國專利第5,593,696號）、迅速吸收的液體組成 物(Gelotte，美國專利第6,211，246號）、穩定的泡沫組成物 (Gowan，Jr.，美國專利第6,090,401號）、牙線(〇chs，美國 專利第6,080,481號）、迅速崩解式藥物劑型（rapidly disintegrating pharmaceutical dosage forms)(Gowan，Jr” 美 國專利第5,876,759號）、用於醫藥目的的飲用濃縮液 (beverage concentrates for medicinal purposes)(Shah，美國 26 200948824 專利第5,674,522號)、水性藥物懸浮美國專利 第5,658,919號；Gowan，Jr.美國專利第5,621，005號與第 5,374,659號；以及Blase，美國專利第5,409,907號與第 5,272，137 號）、果醬（Antenucci,美國專利第 5,397,588 號; 與Sharp，第5,270,071號）、液體濃縮組成(Antenucci，美 國專利弟5,384,311號）、以及穩定山梨酸溶液(Merciacjez， 美國專利第5,354,902號）。可接受甜度的確定可以經由所 屬領域具有通常知識者所周知的多種標準”品嘗測試"流程 來完成，諸如在Merkel，美國專利第6,998,144號以及 Shamil，美國專利第6,265,012號所參考的流程。 藉由參照以下舉例但並非用以限制本發明的實例可 以發現本發明的優點特性。 實例 實例1 ❹ 貫例疋使用數學模型來產生的，其同時包括第一萃 取程序(EXT1)、帛-有機萃取物(16)的回萃取(Εχτ⑼以 士第二水性萃取物⑽至第—萃取程序的循環。用於模型 =计算來自於滿足實際試驗工廠資料⑽说_㈣的 4方程式。圖1顯示模型程序的流程圖。 第一多重模型運算所得到的結果，其中改變在 質量比例3心有機㈣14與結合的水性給料串流的 =量比例。調整在回萃取中的分離階段的數目，以 ♦在第—萃取步驟卿之萃取至第一有機 卓取物16的紐麵量顯林左手邊㈣。藉由程序 27 200948824 生的蔗糖素的純度顯示在右手邊的軸。 由圖2可知，在第一萃取步驟中，當有機溶费J 14與結 合的水性給料串流的質量比例為約〇 4或更大時約有5〇% 或更多的蔗糖素會萃取至第一有機萃取物16中。當質量比 例為0.6或更大時，大於約65%的蔗糖素會萃取至第一有 機萃取物16中。令人驚釾的是’在第一水性萃取物18中 的雜質程度會大幅下降，且當在第-萃取步射使用更高 的有機溶劑與結合的水性給料串流比例時，幾乎不會或完 全不會使總蔗糖素產率下降。此外，如由圖2可知，當約 有90%的蔗糖素被萃取至第一有機萃取物16時，產物純 度在接近75%處開始拉平。 實例2 此貫例顯示嚴糖素濃度對於嚴糖素在有機相與水相之 間的分配係數的影響。在不同醣類濃度下製備蔬糖素水溶 液。接著在每一溶液中添加相同體積的乙酸乙g旨且使兩相 元全地混合。在兩相分離之後，決定每一相中的醋類濃度。 藉由將在乙酸乙酯相中的蔗糖素濃度除以在水相中的蔗糖 ❹

素濃度可以算出K值。圖4顯示_類濃度對於分配係數K 的影響。越大的K值表示蔗糖素越容易被萃取至乙酸乙酯 相。 實例3 此實例測量濃度對於蔗糖素產率的影響。使用兩種不 同的有機溶劑與含嚴糖素水性給料串流比例（體積比上體 積）：約3.7:1與約3.0:1。有機溶劑為乙酸乙酯。結果顯示 28 200948824 在表1。在表i中，·:給料，，為有機溶劑 性給料串流的比例(體積比上體積 糖素水性給料串流中的wt%。‘‘鹽類，，A睡j 51類在含庶 ::Γ針的_。“產率”為在萃===== 糖素的百分比。由於在此試驗巾使用多階段接觸裝置，因 此不能直接由此數據決定Κ值且與實例2所得到的值作比 較0 表1 濃度 溶劑:給料 嚴糖素 (wt%) 鹽類 (%) 產率 (%) 低 3.68 6,97 8.37 97.54 低 2.95 6.17 7.78 97.31 高 3.69 13.77 15.00 99.99 向 3.91 14.46 15.13 99.94 3.76 14.69 14.98 99.98 高 3.18 13.82 14.95 100 ❹

這些實驗顯示當含蔗糖素水性給料串流為較濃縮時， 萃取效率會有劇增的現象。將這些萃取效率放入用於蔗糖 素的純化程序的數學模型中。當使用相同的溶劑與給料的 比例以及相同的分段萃取數目的狀態下，使ΕΧΤ2的萃取 效率由97.5%增加至99.5%可以使蔗糖素的總產率進步 >5.5%, 〇 實例4 29 200948824 此實例顯示給料純度對於結晶器產率的影響。製備六 種不同的給料純度的給料溶液。將每一溶液載入旋轉蒸發 器且加熱至預設溫度，以確定所有醣類都在溶液中。接著 將每一溶液冷卻至40°C且在每一溶液中加入少量的蔗糖 素種晶。接著使每一溶液結晶18小時。由母液體分離沉澱 物，且完成物料平衡以決定蔗糖素產率。結果顯示在圖7。 蔗糖素產率與初純度(initial impurity)的作圖具有155的斜 率，顯示將給料純度增加2。/。時會使結晶器產率增加剛好 超過3%。 為 實例5 〇 此實例顯示給料純度對於結晶器產率的影響。除了使 用兩個純度較高的給料溶液以外，重複實例4的流程。結 果顯示在® 8。除了用於2 _給料純度顯著地較高以外， 此實例與實例4相似。此實驗顯示當給料純度每增加1〇/〇 時’結晶器產率會增加1.25倍。 實例6 此實例為程序的數學模型，其用以決定在Εχτ2Β萃 取中之溶給料的❹m及階段的數目對於純化與軸 〇 程序的總產率的影響。此模型為連結所有純化技術與循環 流的相依試算表(iterative spreadsheet)。由實例4 料用作此處的模型工作的基礎。 執行基本實例模型以決定未進行回萃取(步驟ΕΧΤ2Β) 之用於結晶H的給料純度。使财其他參數轉 變兩個變量來決定用於萃取的最佳條件：水⑽與第三有 30 200948824 機萃取物38(“EXT2B S:F比例，，)(體積比上體積)的比例以 及在第四液體萃取（步驟EXT2B)中的分段萃取的數目 (“EXT2B階段”）。不改變在第三液體萃取(EXT2)中的第二 有機溶劑42與濃縮的給料串流34之間的比例(“EXT2 S:F 比例”）。“純度增加”表示第四液體萃取38的純度增加。“pl 增加”表示第一結晶化步驟的產率增加。“總產率增加，，表示 用於整個純化與回收程序的產率增加。根據基本實例與 由結晶化產率因子所倍增的純度來計算純度增加，其中由 實例4所包括的資料來決定結晶化產率因子。接著將推算 出的產率增加送入試算表的第一結晶化部份以及與穩定狀 態相關的計算。接著比較每一個實例所產生的總純化面積 產率與基礎實例產率以決定總產率增加％结果顯示於表2。

31 200948824

Jluj^pu 表2 EXT2B 階段 EXT2B S:F比 例 EXT2 S:F 比例 純度 增加 P1產 率增 加 總產率 增加 基礎實例 oa 0.00a 3.0 0.00% 0.00% 0.00% 1 1 0.10 3.0 0.37% 0.56% 0.12% 2 12 0.10 3.0 0.61% 0.91% 0.23% 3 12 0.30 3.0 1.36% 2.04% 0.52% 4 12 0.50 3.0 1.81% 2.72% 0.66% 5 12 0.75 3.0 2.23% 3.35% 0.78% 6 6 0.75 3.0 2.20% 3.30% 0.77% 7 6 0.50 3.0 1.79% 2.68% 0.65% 8 _3__ 0.75 3.0 2.04% 3.06% 0.70% 9 1 0.75 3.0 1.36% 2.04% 0.44% 10 12 1.00 3.0 2.56% 3.85% 0.87% 11 a 儿、—A m 12 1.30 3.0 2.88% 4.33% 0.95% a省略EXT2B步驟 雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定 本發明’任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離 本發明之精神和範圍内，當可作些許之更動與潤飾，故本 發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。 【圖式簡單說明】 圖1為用以製備含蔗糖素水性給料串流的流程圖。 圖2顯示有機溶劑(“溶劑”)與含蔗糖素水性給料串流 32 200948824 (“給料”)之間的比例在恆定的蔗糖素產率下對於第一水性 萃取物中的蔗糖素純度的影響。 圖3為用以處理含蔗糖素給料串流的程序的流程圖。 圖4為顯示醣類濃度對蔗糖素在有機溶劑與水之間的 分配係數K的影響的標繪圖。 圖5為顯示在萃取EXT2中之溶劑與給料的比例對蔗 糖素產率的影響的標繪圖。 圖6為本發明之程序的流程圖。 ® 圖7為顯示含蔗糖素有機給料串流的純度對蔗糖素產 率的影響的標繪圖。 圖8為顯示含蔗糖素有機給料串流的純度對蔗糖素產 率的影響的標繪圖。 【主要元件符號說明】 10 :水性給料串流 12 :第二水性萃取物 14 :第一有機溶劑 ❹ 16:第一有機萃取物 18 :第一水性萃取物 20 :第一液體萃取器 22 :第二液體萃取器 24 :流 26 :第二有機萃取物 32 :濃縮器 34 :含蔗糖素水性給料串流 33 200948824 36 :第三液體萃取器 38 :第三有機萃取物 40 ··第三水性萃取物 42:第二有機溶劑 50 :第四液體萃取器 52 :流 54 :第四水性萃取物 56 :第四有機萃取物 58 :第一結晶器 60 :第一蔗糖素產物 62 :第一母液體

34

Claims (1)

1. 200948824 七、申請專利範圍·· h 一種程序，包括依序進行的下列步驟·· a) 提供水性給料串流，其包括氣化塘類雜質與選自由蔑糖 素、薦糖素-6-醋以及上述之組合所構成之族群的酶類；…、 b) 可選地，漠縮所述水性給料串流； c) 以有機溶劑萃取所述水性給料串流，以產生第—有機萃 取物與第-雜萃取物，其巾所述錢溶财溶於水，且其中 ， 所述醣類會優先萃取至所述第一有機萃取物中； 、 *㈣水萃取所述第—有機萃取物，以產生第二有機萃取物 與第二水性萃取物’其中所述醣類會優先保留在所述第二有機 萃取物中；以及 e)由所述第二有機萃取物中結晶化所述醣類；其中所述程 序更包括將所述第二水性萃取物再循環至所述水性给料串流 中。 机 z如申請專利範圍第1項所述之程序，其中步驟b) 存在且在步驟b)中，所述水性給料串流中的醣類的濃度增加 > 約1.1至約4.0倍’較佳為約115至約2 5倍，且更佳為約12 至約2,0倍。 、· 3. 如前述任一項申請專利範圍所述之程序，其中在 步驟d)中，水與第一有機萃取物的體積與體積之比例為約〇 5 至約1.0,以及在步驟c)中的分段萃取的數目為6至12。 4. 如前述任一項申請專利範圍所述之程序，其中所 述醣類為蔗糖素-6-酯。 5. 如前述任一項申請專利範圍所述之程序，其中所 35 200948824 3ΐυ^2ριι 述酷類為蔗糖素-6-乙酯。 6.如申請專利範圍第4 7·如申請專利範圍第1至3描击〜 ^ 序，其中所述糖類為細素。 —項所述之程 更白！^如申請專利範圍第7項所述之程序，在步驟雜， 更包括純化與離析所述嚴糖素的-個或多個步驟 © 述^溶&前乙述酸任⑽項申請專利範圍所述之程序，其中所 1〇· —種程序，包括下列步驟·· a) 以第-有機溶鮮取水性給料串流，以產生第一有機萃 取物與第-水性萃取物，其巾所述水性給料串流包城糖素、 鹽類以及氯化賴雜質’所述第—有機賴不溶於水，且其中 一部分的所述蔗糖素變成所述第一有機萃取物； 、 〇 b) 可選地，以水性溶劑萃取所述第一有機萃取物，以產生 第二有機萃取物與第二水性萃取物，其中所述蔗糖素優先變成 所述第二水性萃取物，且使所述第二水性萃取物進入步驟幻 進行再循環； c) 可選地，濃縮所述第一水性萃取物； d) 以第二有機溶劑萃取所述第一水性萃取物，以產生第三 有機萃取物與第三水性萃取物； e) 以水萃取所述第三有機萃取物，以產生第四有機萃取物 與第四水性萃取物；以及 36 200948824 ί)由所述第四有機萃取物中結晶化所述蔗糖素。 11. 如申請專利範圍第10項所述之程序，更包括在步 驟e)後，進行將所述第四水性萃取物添加至所述第一水性萃取 物中的少雜。 12. 如申請專利範圍第1〇與11項中任一項所述之程 序，其中所述第一有機溶劑與所述第二有機溶劑相同。 13. 如申請專利範圍第1〇至12項中任一項所述之程 序，其中所述第一有機溶劑為乙酸乙酯。 ❹ 14·如申请專利範圍第10至13項中任一項所述之程 序，其中所述第二有機溶劑為乙酸乙酯。 15.如申请專利範圍第1〇至14項中任一項所述之程 序，其中所述氣化醣類雜質包括四氣醣類，且在步驟a)中，所 述水性給料串流中的大於5〇〇/0的所述蔗糖素與至少95〇/〇的所 述四氣酶類變成所述第一有機萃取物，在步雜b)中，所述第 一有機萃取物中的大於90%的所述蔗糖素變成所述第二水性 萃取物。 〇 16.如申請專利範圍第1〇至15項中任一項所述之程 序’其中步驟c)存在且在步驟c)中，所述第一水性萃取物中的 賴的濃度增加約U至約4 〇倍，較佳為約us至約2 5倍， 以及更佳為約1.2至約2.0倍。 17，如申請專利範圍第10至16項中任一項所述之程 序’其中步騍e)中的水與第三有機萃取物的體積與體積之比例 為約0.5至約i.0,以及步驟d)中的分段萃取的數目為6至12。 18·如申請專利範圍第10至17項中任一項所述之程 37 200948824 ? 序，更包括在步驟0後，進行純化與離析所述蔗糖素的一個步 驟或多個步驟。 ❹ ❹ 38