TW200940528A - Substituted sulfonamide derivatives - Google Patents

Substituted sulfonamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200940528A
TW200940528A TW098105367A TW98105367A TW200940528A TW 200940528 A TW200940528 A TW 200940528A TW 098105367 A TW098105367 A TW 098105367A TW 98105367 A TW98105367 A TW 98105367A TW 200940528 A TW200940528 A TW 200940528A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
carbon atoms
methyl
methoxy
substituted
Prior art date
Application number
TW098105367A
Other languages
English (en)
Inventor
Ch Stefan Oberboers
Ruth Jostock
Klaus Schiene
Vry Jean De
Tieno Germann
Sabine Hees
Stefan Schunk
Melanie Reich
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of TW200940528A publication Critical patent/TW200940528A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

200940528 六、發明說明： . 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於被取代之磺醯胺衍生物’其等製備之方法，含 • 該等化合物之藥品及被取代之磺醯胺衍生物用於製備藥品。 【先前技術】 不同於緩激肽2受體（B2R)為基本構成上之表現，於大多數 之組織中緩激肽1受體（B1R)係無表現或僅微弱地表現。然而， 緩激肽1受體之表現可於各類細胞上被誘發。例如，於發炎反應 © 過程中於神經細胞上，但也會於各類周圍細胞上，例如纖維母細 胞、内皮細胞、顆粒白血細胞、巨噬細胞及淋巴球細胞等發生迅 速且明顯誘發緩激肽1受體之現象。發炎反應過程中，因而於相 關之細胞上發生由緩激肽2受體轉切為以緩激狀1受體為主導。 白介素-1 (interleukin-1，IL-1)及組織壞死因子-α (TNF-α)等細 胞因子於此緩激肽1受體之往上游調節中涉入相當深之程度 (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847)。經特殊之配體 活化後，表現緩激肽1受體之細胞本身接著可分泌促進發炎細胞 g 因子，如白介素-6 (IL-6)及白介素-8 (IL-8) (Hayashietal. Eur. Respir. 2000, 16,452-458)。其造成其他發炎細胞，例如嗜中性 顆粒白血細胞向内轉移（Pesquero et al. PNAS 2000，97, 8140-8145)。緩激肽1受體系統可經由該等機制對疾病之延緩產 生貢獻。其已被大量之動物實驗所證實（overviews in
Leeb-Lundberg et al.，Pharmacol. Rev. 2005, 57, 27_77 及 Pesquero et al” Biol. Chem. 2006, 387, 119-126)。於人體上亦如此，於罹患發 炎性腸病病患之患部組織中，例如於腸上皮細胞及巨噬細胞上 (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2005, 289, G361-366)或於罹患多發性硬化症患者之T淋巴細胞上（prat 3 200940528 etal.，Neurology. 1999; 53, 2087-2092)發現緩激肽 1 受體之表現有 增加之現象’或發現於感染金黃色葡萄球菌時緩激肽B2R-B1R系 統被活化之現象（Bengtson et al” Blood 2006, 108, 2055-2063 )。 感染金育色葡萄球菌係為症候群例如皮膚表面感染至敗血病休克 - 之原因。 以此所述之病生理關係為基礎，將緩激肽1受體拮抗劑使用 於急性，及尤其慢性之發炎疾病上，具有龐大之治療潛力。該等 疾病包括呼吸道之病症（支氣管性氣喘、過敏、慢性阻塞性肺病 (COPD)、囊狀纖維化症等）、發炎性腸道症（溃瘍性結腸炎、 克隆氏症（CD)等）、神經性病症（多發性硬化症、神經退化症 © 等）、皮膚發炎（異位性皮膚炎、牛皮癣、細菌性感染等）及黏 膜發炎（貝西氏症、盆腔炎、前列腺炎等）、風濕病（風濕性關 節炎、骨關節炎等）、敗血性休克及再灌注症候群（以下之心肌 梗塞、中風）。 緩激肽（受體）系統此外亦涉及調節血管之新生（有潛力作 為癌症病例及眼晴黃班點退化症之血管新生抑制劑），且剔除緩 激肽1受體基因之小鼠係受保護不受特別富含脂肪之飲食誘發肥 胖（PeSqUer〇etal.，Bi〇l.Chem.2006.387, 119-126)。因此，緩激❹ 狀1受體拮抗劑亦適用於治療肥胖。 緩激肽1受體拮抗劑尤其適用於治療疼痛，尤其發炎性疼痛 及神經性疼痛（Calixto et al.，Br. J. Pharmacol. 2004, W6)，本文 中尤其是糖尿病引起之神經病變（Gabra et al，Bi〇1 chem 2〇〇6 387, 127-M3)。此外，緩激肽丨受體拮抗劑還適用於治療偏頭痛。’ 然而於發展緩激肽i受體調節劑時，存在如是問題，即人 與大鼠之緩激肽i受體差異如此懸殊，以致造成許多化合物對人 類《受體係艮好之緩激肽i受體調節劑，對大鼠之受體之親和性 200940528 卻很差或完全無親和性。此現象使藥理學上動物之研究相當困 • 難，因為許多研究通常係於大鼠身上進行。然而，如果於大鼠身 上無活性存在時，則於大鼠身上無法研究藥理作用或副作用。此 情形已導致轉殖人類緩激肽1受體基因之動物產生，其被生產作 為藥理學上動物研究之用（Hess et al.，Bi〇1 Chem. 2006; 387(2):195-201)。用基因轉殖動物做研究然而比用未改變基因之 動物作研究更昂貴。因為於研發藥物時，於大鼠身上進行之明確 長期毒性研究係屬於標準之研究，但如果對於受體不具活性時， e 則此類研究即不恰當，該等化合物之研發缺乏一重要已被建立用 於檢驗安全性之工具。因此存在對新穎之緩激肽丨受體調節劑之 需求，其能與大鼠受體及能與人類受體結合之緩激肽丨受體具特 別之優點。 〃 【發明内容】 本發明其中一目的因此在於提供新穎之化合物，其等特別適 合作為藥品中藥理之主成分化合物，較偏好為藥品，其用於产療 至少邵分因緩激肽1受體所造成之疾病或病症。 ‘、 P 此目的係由根據本發明之被取代之磺醯胺衍生物達成。 本發明提供具通式I之被取代之磺醯胺衍生物
其中 5 (I) 200940528 η表示〇、1或2 ; 〇表示1、2或3 ; Ρ表示1或2; q表示0或1 ; r表示0或1 ; Q表示單鍵、橋氧基（_〇_)或亞甲基（_CIi2_); R表示芳香基或雜芳香基’或表示一芳香基或雜芳香基，其 等被一含1至3個碳原子(Cl-3)之亞烷基键結； R2及R3之定義如下文（i)或（ii)中所述： (0 R2表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或表示一含3 至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，其被一含 1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、 或含2至6個破原子之亞块基鍵結； R3表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、芳香基或 雜芳香基；或表示一芳香基或雜芳香基，其被一含工 至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、 或含2至6個碳原子之亞块基鍵結； 或 (ii) R2及R共同形成一個雜環，其可與任意一芳香基或雜 200940528 芳香基熔合為一體， 其中該雜ί哀係為飽和，或至少為單一飽和，但並非為芳 香環，且為4-、5-、6-或7-元環，除與R2基所鍵結之 氮雜原予外，還可至少含另一雜原子，或一由氮原子、 NRl2、氧原子、硫原子、硫氧基（S=0 )或磺醯基（S〇=〇)2 ) 等構成之組群所選出之雜原子基，且可被至少一芳香基 或雜芳香基縮合； 〇 其中殘基R12表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、 •C(=0)_R13、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜 芳香基’或一含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜 芳香基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基键結，及 R13表示含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子 之環烷基、芳香基或雜芳香基，或一含3至8個碳原子 之環燒基、^'香基或雜芳香基，其被一含1至3個碳原 子之亞捉基鍵結， W R4及R5彼此無關地表示氫原子、含1至6個碳原子之 烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子 之亞決基、含3至8個碳原子之環烷基、3-至8-元之雜 環烷基、芳香基或雜芳香基，或一含3至8個碳原子之 環燒基、3-至8-元之雜環燒基、芳香基或雜芳香基’其 被一含1至3個碳原子之亞烷基键結； 或 7 200940528 R4及R5共同形成一未被取代或單一或多重被取代之雜 環，其可與一飽和、至少單一未飽和或芳香環，未被取 代或單一或多重被取代之環系統熔合一起，其中該雜環 ， 係為飽和，或至少為單一未飽和’但並非為芳香環，且 ' 為4-、5-、6-或7-元環，除與殘基R4及R5鍵結之氮雜 原子外，還可至少含有一雜原子，或一由氮原予、Nr8、 乳原子、硫原子、硫乳基及績酿基等構成之組群選出之 雜原子基， 該環系統係4-、5-、6-或7-元環’且可至少^ —雜原子， 或一由氮原子、NR17、氧原子、硫原子、硫氧基及磺醯 © 基等構成之組群選出之雜原子基， R8表示一由氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3 至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，或一芳香 基或雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基，其被一含 1至3個碳原子之亞烷基鍵結’等構成之組群所選出之 殘基及 R17表示一由氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3 至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，或一芳香 ❹ 基或雜芳香基或含3至8個碳原子之環燒基，其被一含 1至3個碳原子之亞燒基鍵結，等構成之組群選出之殘 基； R6表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基，或一含3 至8個碳原子之環燒基，其被一含1至3個碳原子之亞 燒基鍵結，一芳香基，其被一含1至3個破原子之亞燒 基鍵結，或一雜芳香基，其被一含1至3個碳原子之亞 8 烷基键結， 及 R7表示含1至6個碳原子之烷基、含2至6個碳原子 之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基、含3至8個碳 原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或表示一含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，其被一含1 至6個破原子之亞、烷基鍵結， 或R6及R7，與殘基-N-C(=0)—起，形成一該類型之環 rV°
R15 其中d表示0或1，且R14及R15共同表示一經熔合之 未被取代或被取代之芳香或雜芳香殘基； 其中上述之殘基，含1至6個碳原子之烷基、含1至6 個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2 至6個碳原子之亞炔基、含3至8個碳原子之環烷基、 雜環烷基、芳香基及雜芳香基，於各情形中可為未被取 代或被相同或不同之殘基取代一或數次，及上述之殘 基，含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之亞 烷基、含2至6個碳原子之亞埽基、含2至6個碳原子 200940528 之亞炔基，於各情形中可為分又或未分叉； 其形式為-個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像显構 物，或消旋異構物’或鏡像異構物對，或非鏡像異構物 對’鏡像異構㈣及/或錢像異構物對之混合物及 於各情形中其形式為其等之驗類及/或生理上可被接受 之鹽類。 於所選擇’根據本發明可被取代之伽胺衍生物之實施例 中，η表示〇或1。 、本發明中，「南素」該名詞較偏好表示殘基氟、氯、溴及蛾， 尤其較偏好殘基氟、氯及溴。 本發明中，「含1至6個碳原子之烷基」該名詞包括含丨、2、 3 4、5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為分叉 型或直鏈型（未分叉），且未被取代或被相同或不同之殘基取代 一或數次，例如2、3、4或5次。該等烷基較偏好由甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級·丁基、正戊 基、異戊基、新戊基及己基等構成之組群選出。尤其受偏好之燒 基可由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級_丁基、異丁 基及三級-丁基等構成之組群選出。 本發明中，「含2至6個碳原子之婦基」該名詞包括含2、3、 4、5或6個碳原子之非環狀不飽和碳氫化合物殘基，其可為分叉 型或直鏈型（未分叉），且未被取代或被相同或不同之殘基取代 一或數次，例如2、3、4或5次。於本文中，該等烯基含至少一 D=C雙鍵。缔基可較偏好由乙烯基、丙埽基、烯丙基、2_甲基 丙-1·烯基、丁-1-婦基、丁_2·婦基、丁-3-烯基、丁·1, 3-二稀基、 200940528 2-甲基丙-1-婦基、丁-2-婦-2-基、丁-1_婦-2-基、戊婦基及己稀·基等 構成之組群所選出。尤其受偏好之缔基可由乙缔基、丙-1_埽基、 稀丙基、2-甲基丙-1-缔基、丁-1-婦基、丁-2-婦基、丁-3-缔基、丁 -1，3-二稀基、2-甲基丙-1-婦基、丁-2-婦-2-基及丁-1-婦_2_基等構 成之組群選出。 本發明中，「含3至8個碳原子之環燒基」該名詞表示含3、 4、5、6、7或8個碳原子之環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為未 被取代或被例如2、3、4或5個相同或不同之殘基於一或數個環 原子上取代一或數次。含3至8個碳原子之環燒基可較偏好由環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基等構成之組群 選出。 「3-至8-元之雜環規基」該名到表示飽和之雜環，其可含1、 2、3、4或5個相同或不同’較偏好源自氧、氮或硫組成之組群之 雜環原子作為環原子，且彼此無關地被選出。如果該雜環燒基與 一雜環原子，例如氮原子键結時’則與該雜環烷基之鍵結較偏好 經由該雜環燒基上其中一環碳原子進行。3-至8-元之雜環燒基可 尤其為4-、5-或6-元環。3-至8-元雜環烷基之範例有氮雜環丁烷 基（azetidinyl)、吡咯烷基（pyrrolidinyl)、哌啶基（piperidinyl)、 哌嗪基（piperazinyl )、嗎啉基（morpholinyl )、四氫吡喃基 (tetrahydropyranyl )、二氧環己基（di〇xanyl )及二氧環戊基 (dioxolanyl) ’其可選擇性被取代，如下文所說明。 本發明中，「芳香基」該名詞表示芳香烴之碳氫化合物，尤 其苯基與萘基。芳香基亦可與其他飽和、（部分）不飽和或芳香 環系統產生縮合。各類芳香基皆可為未被取代，或被取代一或數 次，例如2、3、4或5次，其中該芳香基上之取代基可相同或不 同，且可於該芳香基上任意想要或可能之位置上。較有利者係該 11 200940528 芳香基由苯基、ι_萘基及2_萘基等構成之組群選ά，其等於各情 形中可為未被取代，或被例如2、3、4或5個殘基取代—或數次。 本發明中，「雜芳香基」該名詞表示一 5_、6或7_元之環狀-芳香基，其含至少1個，如果適當時2、3、4或5個雜原子，其 、 中該等雜原子可相同或不同，且該雜芳香基可為未被取代，或被 相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4或5次。取代基 可被鍵結於該雜芳香基上任意想要或可能之位置上。該雜環可為 一雙環或多環之部分，尤其一單環、雙環或三環系統，其總共可 超過7-元環，較偏好達到14·元環。較受偏好之雜環原子係由氮、 氧及硫等構成之組群所選出。而雜芳香基較偏好由吡咯基 Θ (pyrrolyl)、％丨蜂基（in(j〇iyi)、η夫喃基（furyi，furanyi)、苯 並0夫喃基（benzofuranyl)、嗟吩基（thienyl，thiophenyl)、苯並 售吩基（benzothienyl)、苯並嘆二峻基（benzothiadiazolyl)、苯 並嘆唆基（benzothiazolyl)、苯並三唆基（benzotriazolyl)、苯並 二氧環戊基（benzodioxolanyl)、苯並二氧環己基（benzodioxanyl)、 苯並噁唑基（benzoxazolyl)、苯並噁二唑基（benzoxadiazolyl)、 咪也並嘆峻基（imidazothiazolyl )、二苯並吱喃基 (dibenzofuranyl)、二苯並噻吩基（dibenzothienyl)、二氮雜萘 Θ 基（phthalazinyl)、°比吐基（pyrazolyl)、咪咬基（imidazolyl)、 售咬基（thiazolyl )、嗤二也基（oxadiazolyl )、異噪峻基 (isoxazolyl)、°比淀基（pyridinyl)、p達嗓基（pyridazinyl)、喊 淀基（pyrimidinyl)、°比唤基（pyrazinyl)、°比喃基（pyranyl)、 0引吐基（indazolyl)、漂呤基（purinyl)、氮茚基（indolizinyl)、 喧琳基（quinolinyl )、異啥琳基（isoquinolinyl )、喧咬琳基 (quinazolinyl)、嗤喘淋基（quinoxalinyl)、味峻基（carbazolyl)、 吩嗪基（phenazinyl)、吩嘆唤基（phenothiazinyl)及嗔二峻基 12 200940528 (oxadiazolyl)等構成之組群所選出，其中與通式結構2之鍵結可 經由該雜芳香基上任意想要或可能之環原子進行。該雜芳香基可 特別偏好由呋喃基、噻吩基及吡啶基等構成之组群選出。 本發明中，「含1至6個碳原子之亞烷基」該名詞包括具1、 2、3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為 分叉型或直鏈型（未分叉），且為未被取代或被相同或不同之殘 基取代一或數次’例如2、3、4或5次，且其將一相應之殘基連 結至一主要通式結構上。亞烷基可較偏好由亞甲基（_CH2_)、亞 乙基（-CH^CH2·)、甲基亞甲基（-CH(CH3)-)、亞丙基 (-CH2-CH2_CH2-)、甲基亞乙基（-CH(CH3)-CH2·)、乙基亞甲 基（-CH(CH2CH3)-)、亞丁基（-CH2-(CH2)2-CH2-)、1-甲基亞丙 基（-(：11((：113)-(：112-(^2-)、2-甲基亞丙基（-(：氏-(：11((：113)-(：112-)、 1，2-二甲基亞乙基（-CH(CH3)-CH(CH3)-)、乙基亞乙基 (-CH(CH2CH3)-CH2-)、亞異丁基（-C(CH3)2-CH2-)、丙基亞甲 基（-CH(CH2CH2CH3)- ) 、1-甲基-1-乙基亞甲基 (-C(CH3)(CH2CH3)-)、亞戊基（-CH2-(CH2)3-CH2-)、1 -曱基亞 丁基（-CH(CH3)-CH2-CH2_CH2- ) 、2-甲基亞 丁基 (-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- ) 、1，3-二甲基亞異丙基 (-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)- ) 、1，2-二甲基亞丙基 (·αΐ((：Η3)-(：Η((：Η3)-(：Η2_)、亞異戊基（-C(CH3)2-CH2-CH2-)、 2，2-二甲基亞丙基（-CH2_C(CH3)2-CH2- ) 、1-乙基亞丙基 (-CH(CH2CH3)-CH2-CH2- ) 、 2-乙基亞丙基 (-CH2-CH(CH2CH3)-CH2-)、甲基亞異丁基（·ε：((：Η3)2-0：Η((：Η3)-)、 1-乙基-2·甲基亞乙基（-CH(CH2CH3)-CH(CH3)-)、1-甲基-1-乙基 亞乙基（_c(ch3)(ch2ch3)-ch2-)、丙基亞乙基（_ch(ch2ch2ch3)-ch2-)、丙基亞乙基（-c(ch2ch2ch3)-ch2- )、丁基亞甲基 13 200940528 (-CH(CH2CH2CH2CH3)-)、甲基丙基亞甲基 (-C(CH3)(CH2CH2CH3)_)、二乙基亞甲基及亞 己基（_CH2-(CH2)4_CH2-)等構成之組群選出。此亞燒基可較偏好 由亞甲基、亞乙基及亞丙基等構成之組群選出。 於本發明中’「含2至6個碳原子之亞烯基」該名詞包括具2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具一或數次， 例如2、3或4次之不飽和，且可為分叉型或直鏈型（未分叉）， 及未被取代或被相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4 或5次’且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。於本文 中’該等亞烯基含至少一 C=C雙鍵。亞烯基可較偏好由亞乙烯基 (-CH=CH-)、亞丙烯基（-CH=CH-CH2-)、甲基亞乙烯基 (-C(CH3)=CH2〇、亞丁-1-烯基（-CH=CH-CH2-CH2-)、亞丁-2-烯基（-CH2-CH=CH-CH2-)、亞丁 -1，3·二稀基 (-CH=CH-CH=CH-)、1-甲基亞丙烯基（-C(CH3)=CH-CH2-)、 2-甲基亞丙烯基（-CH=C(CH3)-CH2·)、1，2-二甲基亞乙烯基 (-C(CH3)=C(CH3)-)、乙基亞乙婦基（-C(CH2CH3)=CH-)、亞戊 -1-烯基（-CH=CH-CH2-CH2-CH2-)、亞戊-2-烯基 (-CH2-CH=CH-CH2-CH2-)、亞戊-1， 2-二埽基 (-ch=ch=ch-ch2-ch2-)及亞戊-1, 4-二稀基 (-CH=CH2-CH-CH=CH2-)等構成之組群選出。 本發明中，「含2至6個碳原子之亞炔基」該名詞包括具2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具一或數次， 例如2、3或4次之不飽和，且可為分叉型或直鏈型（未分叉）， 及未被取代或被相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4 或5次，且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。於本文 中，該等亞炔基含至少一 C=C三键。亞炔基可較偏好由亞乙炔基 200940528 (-C=c-)、亞丙炔基（_〇C-CH2-)、亞丁 -1-炔基 (-OC-CH2-CH2-)、3-甲基亞丙炔基（-〇C-CH(CH3)-)、亞丁 -2-炔基（-CH2-OC-CH2-)、亞丁-1，3·二炔基（-OC-CEC-)、亞 異戊炔基（-〇C-CH(CH3)2-)、亞戊-1-炔基（-〇C-CH2-CH2-CH2-)、亞戊-2-炔基（-CH2-OC-CH2-CH2-)、亞戊-1，3-二炔基 (-C=C-OC-CH2〇 及亞戊-1，4_二炔基（-oc-ch2-c=c-)等構 成之組群選出。 本發明中，「芳香基或雜芳香基，其被一含1至6個碳原子 之亞烷基，含2至6個碳原子之亞烯基，或含2至6個碳原子之 亞炔基所鍵結」該名詞意指該等含1至6個碳原子之亞烷基，含2 至6個碳原子之亞烯基，或含2至8個碳原子之亞炔基與芳香基 或雜芳香基具如上定義之含意，且芳香基或雜芳香基係經由一含1 至6個碳原子之亞烷基，含2至6個碳原子之亞埽基，或含2至6 個碳原子之亞炔基被鍵結至主要之通式結構上。可提到之範例有 苯甲基、苯乙基及苯丙基等。 本發明中，「含3至8個碳原子之環烷基，其被一含1至6 個碳原子之亞烷基，含2至6個碳原子之亞烯基，或含2至6個 碳原子之亞炔基鍵結」該名詞意指該含1至6個碳原子之亞烷基， 含2至6個碳原子之亞晞基’或含2至8個碳原子之亞炔基、含3 至8個碳原子之環烷基與雜環烷基具有如上定義之含意，且含3 至8個碳原子之環烷基與雜環烷基係經由一含丨至6個碳原子之 亞烷基，含2至6個碳原子之亞缔基，或含2至6個碳原子之亞 炔基被键結至主要之通式結構上。 關於「烷基」、「烯基」、「亞烷基」、「亞婦基」、「亞 炔基」及「環烷基」，於本發明中，「被取代」該名詞被理解為 -氫原子被說、氯、溴、琪、氰基（CN)、胺基（NH2)、被一 15 200940528 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基（NH-Cw-alkyl)、被一含1 至6個碳原子之烷醇基取代之胺基（NH-C^alkyl-OH)、含1至 6個碳原子之烷基、被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (Nfu-alkylh)、被二個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺 基（N(Ci.6-alkylene-OH)2)、硝基（N〇2)、酿基（SH)、含 1 至6個碳原子之燒硫基（S-Cu-alkyl)、苯甲硫基（S-benzyl)、 含1至6個碳原子之烷氧基（O-C^alkyl)、羥基（OH)、被羥 基取代含1至6個碳原子之亞燒氧基（O-Cwalkylene-OH)、橋 氧基（=〇)、苯甲氧基（〇-benzyl)、含1至6個碳原子燒基之 羰基（-CpOX^-alkyl)、羧基（C02H)、含1至6個碳原子之 烷基羧酸酯基（COyCw-alkyl)或苯甲基等所取代’其中被取代 數次之殘基被理解為該等殘基於不同或相同之原子上被取代數 次，例如二次或三次，例如於相同之原子上被取代三次，如範例 三氟甲基（CF3)或2, 2, 2-三氟乙基（CH2CF3)，或於不同之位 置上被取代，例如 1-氣-4-二氯丁 -2-烯基 (CH(C1)-CH=CH-CHC12) 〇而取代數次可為相同或不同之取代基 所完成，例如1-羥基冰二氯丁-2-烯基（(：11(011)-(：11=(：11-(：11(：12)。 關於「芳香基」及「雜芳香基」，於本發明中，「被取代」 該名詞被理解為於相應環上之一或數個氫原子被氟、氣、溴、碘、 氣基、胺基、被一含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、被一含1 至6個碳原子之亞燒醇基取代之胺基（NH-Ci.6-alkylene-OH)、被 雨個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被兩個含1至6個碳 原子之亞烷醇基取代之胺基、被一芳香基1取代之胺基 (NH-aryl1)、被兩個芳香基1取代之胺基（NQryl%)、被一含1 至6個碳原子之烷基及一芳香基1取代之胺基 (N(C1.6-alkyl)aryl1 )、吡咯啉基（pyrrolinyl ) 、《辰嗪基 200940528 (piperazinyl)、嗎琳基（morpholinyl)、硝基（N〇2)、疏基（SH)、 含1至6個碳原子之烷硫基、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基、 被羥基取代含1至6個碳原子之烷氧基（O-C^-alkyl-OH)、含1 ^ 至6個碳原子烷基之羰基（QK^Cwalkyl)、含1至6個碳原子 之烷基磺醯胺基（NHSOzCw-alkyl)、含1至6個碳原子之烷基 醯胺基（NHCOCw-alkyl)、羧基、苯磺醯基甲基（CH2S02-phenyl)、 含1至6個碳原子之烷基羧酸酯基、三氟甲氧基（〇CF3)、三氟 甲基、亞甲二氧基（-0-CH2-0-)、亞乙二氧基（-0-CH2-CH2-0-)、 ❹ 亞異丁氧基（-0-C(CH3)2-CH2-)、未被取代含1至6個碳原子之 燒基、11比咯燒基、咪吐基、痕症基、苯甲氧基（benzyloxy)、苯 氧基（phenoxy)、苯基（phenyl)、萘基（naphthyl)、D比症基、 被芳香基1取代含1至3個碳原子之亞燒基（-Cu-alkylene-aryl1)、 苯甲基（benzyl)、嘆吩基、吱喃基取代一或數次’例如2、3、4 或5次，其中芳香基1表示一或數個不同原子上之苯基、吱喃基、 噻吩基或吡啶基，其中上述之取代基，除非另有說明，可選擇性 地被上述取代基輪流取代。而芳香基及雜芳香基之數次取代可為 相同或不同之取代基所完成。芳香基及雜芳香基較受偏好之取代 © 基可由含1至3個碳原子之烷氧基、未被取代含1至6個碳原子 之烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巯基、 苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及吡啶基等，尤其由氟、氯、溴、 甲基及甲氧基等構成之組群所選出。 關於「3-至8-元之雜環烷基」，「被取代」該名詞被理解為 於一或數個環元原子上有一氫原子被氟、氣、溴、破、氰基、胺 基、被一含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、被一含1至6個 碳原子之亞烷醇基取代之胺基、含1至6個碳原子之烷基、被雨 個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被兩個含1至6個碳原 17 200940528 子之亞燒醇基取代之胺基、°比洛琳基、派嗓基、嗎琳基、硝基、 巯基、含1至6個碳原子之烷硫基、苯甲硫基、含1至6個碳原 子之燒氧基、幾基、被裡基取代含1至6個碳原子之亞燒乳基、 橋氧基、苯甲氧基、含1至ό個碳原子烷基之幾·基、幾基、含1 至6個碳原子之烷基羧酸酯基或苯甲基等所取代。而數次之取代 可為相同或不同之取代基完成。與一氮環元原子鍵結之氫原子可 被一含1至6個碳原子之烷基、含3至8個破原子之環烷基、芳 香基、雜芳香基或一含3至8個破原子之環烷基、芳香基或雜芳 香基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基所键結’其中該等烷基、 環烷基、亞烷基、及芳香基和雜芳香基可如上所定義為未被取代 或被取代。被取代之3-至8-元之雜環燒基之範例有1-甲基哌啶-4-基（l-methylpiperidin-4-yl ) 、1-苯基派淀 _4_ 基 (1 -phenylpiperidin-4-yl ) 、 1-苯甲基 π辰淀-4-基 (l-benzylpiperidin-4-yl ) 、 1-甲基 β比洛炫· -3，基 (1 -methy lpyrrolidin-3 -y 1 ) 、 1-苯基 π 比哈燒-3-基 (l-phenylpyrrolidin-3-yl ) 、1-苯甲基0比洛淋-3-基 (l-benzylpyrrolin-3-yl ) 、1-甲基氮雜環丁燒· -3-基 (1-methy lazetidin-3-yl ) 、1-苯基氮雜環丁燒>-3-基 (l-phenylazetidin-3-yl )或 1-苯甲基氮雜環丁坡-3-基 (l-benzylazetidin-3-yl)。 關於「雜環」，於本發明中，「被取代」該名詞意指與一破 環元原子鍵結之氫原子被氟、氯、溴、碘、氰基、胺基、被/個 含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之 亞烷醇基取代之胺基、含1至6個碳原子之烷基、被兩個含1炱6 個碳原子之烷基取代之胺基（NCCu-alkylh)、被兩個含1至6個 碳原子之亞烷醇基取代之胺基、硝基、巯基、含1至6個碳原子 200940528 之烷硫基、苯甲硫基、含1至6個碳原子之烷氧基、羥基、被羥 基取代含1至ό個碳原子之亞烷氧基、橋氧基、苯甲氧基、含1 至6個碳原子燒基之羧基、叛基、含1至6個碳原子之坑基幾酸 . 酯基或苯甲基等所取代。如果一雜環殘基被取代數次’則該等取 代基可於一及/或數個碳環原子之上。於受偏好之實施例中，於一 或數個碳環原子上之一或數個氫原子被換成氟原子。 關於「飽和或至少部分不飽和之環系統」’其與由r4及r5 形成之雜環熔合一體’於本發明中，「被取代」該名詞被理解為 υ 與一碳環原子鍵結之氫原子被氟、氯、溴、碘、氰基、胺基、被 一個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原 子之亞烷醇基取代之胺基、含1至6個碳原子之烷基、被兩個含1 至6個碳原子之烷基取代之胺基、被兩個含1至6個碳原子之亞 烷醇基取代之胺基、硝基、巯基、含1至6個碳原子之烷硫基、 苯甲硫基、含1至6個碳原子之烷氧基、羥基、被羥基取代含1 至6個碳原子之亞烷氧基、橋氧基、苯甲氧基、含1至6個碳原 子烷基之羰基、羧基、含1至6個碳原子之烷基羧酸酯基或苯甲 基等所取代。如果該環系統被取代數次，則該等取代基可於一及/ @ 或數個碳環原子之上。關於「芳香環系統」，其與由R4及R5所形 成之雜環溶合一體，於本發明中，「被取代」該名詞被理解為相 應之取代，如針對芳香基及雜芳香基所定義。 本發明中，使用於通式中之符號 一 係表示一相應之殘基被連結至該特殊之主要通式上。 本發明中’ 「生理學上可被接受之鹽類」該名詞被理解為意 才曰較偏好為根據本發明之化合物與生理學上可被接受，尤其被使 用於人類及/或哺乳動物上之無機酸或有機酸所形成之鹽類。適用 19 200940528 之酸類其範例有氫氯酸（hydrochloric acid)、氫溴酸（hydrobromic acid)、硫酸（sulfuric acid)、甲燒確酸（methanesulfonic acid)、 甲酸（formic acid)、醋酸（acetic acid)、草酸（oxalic acid)、 丁二酸（succinic acid)、酒石酸（tartaric acid)、杏仁酸（mandelic * acid)、反丁稀二酸（fumaric acid)、順丁晞二酸（maleic acid)、 乳酸（lactic acid)、擰檬酸（citric acid)、麩:氨酸（glutamic acid)、
1，1-二氧i-l，2-二氯 1 λ6-苯並[d]異嘆峻-3-酿I (1,1 -dioxo-1,2-dihydro 1 X6-benzo [d] isothiazol-3 -one )(葡萄糖二 酸（saccharic acid))、單甲基癸二酸（monomethylsebaeic acid)、 典 5- 氧-脯氨酸（5-oxo-proline)、己坡-1·續酸（hexane-l-sulfonic acid)、於驗酸（nicotinic acid)、2-，3-或 4-胺基苯曱酸（2-，3-or 4-aminobenzoic acid ) 、2，4，6-三甲基苯甲酸（2，4， 6- trimethylbenzoicacid)、α-硫辛酸（α-liponicacid)、乙酿甘氨 酸（acetylglycine )、馬尿酸（hippuric acid)、辨酸（phosphoric acid) 及/或天冬氨酸（aspartic acid)。其中又以氫氯酸之鹽類（氫氯酸 · 鹽）及擰檬酸之鹽類（擰檬酸鹽）特別受到偏好。 本發明較偏好之實施例中，於根據本發明被取代之磺醯胺衍 生物中，殘基R1表示苯基、萘基、吲η朵基、苯並吱喃基、苯並嗔 〇 吩基（benzothiophenyl，benzothienyl)、苯並嗯峻基、苯並嗔二 唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡 嗪基、咪唑並噻唑基、咔唑基、二苯並呋喃基或二苯並噻吩基 (dibenzothiopheny卜 dibenzothienyl)、苯甲基（benzyi)或苯乙 基（phenethyl)、較偏好者有苯基、萘基、苯並噻吩基、苯並噁 二唑基、噻吩基、吡啶基、咪唑並噻唑基或二苯並呋喃基，尤其 偏好者有苯基或萘基’於各卿巾為未被取代或被相同或不同之 取代基取代-或數次’該等取代基較偏好由含丨至3個碳原子之 20 200940528 烷氧基、含1至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘、三說甲基、 二氟甲氧基、蠢基、酿基、苯基、萘基、吱喃基、噻吩基及β比咬 ‘ 基等構成之組群選出。 . 本發明另一較偏好之實施例中，於根據本發明被取代之磺醯 胺衍生物中，殘基R1表示苯基或萘基，其中該苯基或萘基係未被 取代’或被由甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、 溴等構成之組群所選出之相同或不同之殘基取代一次或數次，例 如2、3、4或5次。 0 於另一較偏好之實施例中，根據本發明被取代之磺醯胺衍生 物中之殘基R1 ’係由4-甲氧基-2, 3, 6-三甲基苯基（4_meth0Xy_2, 3, 6-trimethylphenyl )、4-甲氧基-2, 6-二甲基苯基（4-methoxy-2, 6-dimethylphenyl)、4-甲氧基-2, 3, 5-三甲基苯基（4-methoxy-2, 3, 5，trimethylphenyl)、2, 4, 6-三甲基苯基（2, 4, 6-trimethylphenyl)、 2-氯-6-甲基苯基（2-chloro-6-methylphenyl)、2,4, 6-三氯苯基（2, 4，6-trichlorophenyl ) 、2-氯-6-(三氟甲基）苯基 (2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl)、2, 6-二氯-4-甲氧基苯基（2, 6-dichloro-4-methoxyphenyl)、2-甲基萘基（2_methylnaphthyl)、 ® 2-氣萘基（2-chloronaphthyl)、2-氟萘基（2-fluoronaphthyl)、2- 氯-4-(三氟甲氧基）苯基（2-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)、 4-亂-2，5-二甲.基苯基（4-chloro-2，5-dimethylphenyl)、2，3-二氯 苯基（2, 3-dichlorophenyl)、3, 4-二氣苯基（3, 4-dichlorophenyl)、 2-(三氟甲基）苯基（2-(trifluoromethyl)phenyl)、3-(三氟甲基） 苯基（3-(trifluoromethyl)phenyl ) 、4_(三氟甲基）苯基 (4-(trifluoromethyl)phenyl )、1-萘基（1-naphthyl )及 2-萘基 (2-naphthyl)等構成之組群選出。 於另一較偏好之實施例中，根據本發明被取代之磺醯胺衍生 21 200940528 物中之殘基R1，係由4_曱氧基_2, 3, 6-三甲基苯基、4-甲氧基-2, 6-二甲基苯基、4-甲氧基-2, 3, 5-三曱基苯基、2, 4, 6-三甲基苯基、 4-氯-2, 5·二甲基苯基、2, 3_二氯苯基、3, 4_二氯苯基、2_ (三氟甲 基）苯基、3-(三氟甲基）苯基、4_ (三氟甲基）苯基、丨_萘基及 2-萘基等構成之組群選出。 於另一較偏好之實施例中，根據本發明被取代之磺醯胺衍生 物中之殘基R1，係為4_甲氧基_2,6_二曱基苯基、3,4_二氯苯基、 4-氣-2,5-二甲基苯基或2,4,6_三甲基苯基，較偏好為4_甲氧基_2, 6-—*甲基革·基。 根據本發明被取代之磺醯胺衍生物較偏好之實施例中，p、q 及r表示1。 根據本發明化合物另一較偏好之實施例中，Q表示一單鍵， 亞甲基’或橋氧基’較偏好為一單鍵或橋氧基；η表示〇或1 ;及 〇表示1。 根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中， R及R彼此無關地表示氫原子、被取代或未被取代之含丨至6個 碳原子之烷基，尤其為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 二級-丁基、異丁基或三級-丁基。 於根據本發明化合物另一較偏好之實施例中，_NR4R5基表示 根據通式Ila之類型之環結構
Ila 其中X表示氧原子、硫原予、nr8或被兩個南素原子取代之亞甲 22 200940528 基（C(hal〇gen)2)。於本文中，R8表示氫原子、含1至6個碳原 子之烷基，尤其為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級_ 丁基、異丁基、三級_丁基；或R8表示芳香基，較偏好為苯基或萘 基，或R8表示雜芳香基，較偏好為一含5_至6_元具i或2個氮雜 原子之雜芳香基，尤其為2-、3-或4-吼啶基；或R8表示芳香基， 較偏好為苯基或萘基，其被一含！至3個碳原子之亞燒基鍵結； 或一雜芳香基，較偏好為一含5-至6-元具1或2個氮雜原子之雜 芳香基，尤其為2-、3-或4-b比淀基，其被一含1至3個碳原子之 〇 亞烷基鍵結。於官能基C(hal〇gen)2中，鹵素表示氟、氣、溴或碘， 較偏好為氟。於根據通式IIa之結構中，S表示〇、1或2，較偏好 為1，其中X表示NR8時，則s不為0。上述與R8有關含！至6 個碳原子之燒基、芳香基及雜芳香基等於各情形中可為未被取 代’或被相同或不同之殘基取代一次或數次。例如，芳香基及雜 芳香基於各情形中可為未被取代，或被含1至3個碳原子之燒氧 基、未被取代含1至6個碳原子之烷基、氟、氣、漠、琪、三氟 甲基、三氟甲氧基、羥基、鲩基等構成之組群選出之相同或不同 之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5次。 尤其，根據通式Ila之環結構可代表下列其中一官能基： R13
23 200940528
氟或氯等原子組成之組 其中R13表示一個或數個彼此無關地由氫 群之取代基。 〇 於根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另—較偏好、 中’ -NR4R5基表示一根據通式lib之類型之環結構 施例
lib 其中s^T為〇或1，Y表示CH或氮原子，於此條件下，如果s = 〇， 則Y不為N，及二相鄰之殘基R21、R22及R23共同形成一該類型 之溶合官能基
24 200940528
及該特別源自R21、R22及R23之殘基表示氫原子，及 表示一單键或雙键。 習知技藝人士還瞭解：若雨個從R21、R及R23選出相鄰之殘 基形成一芳香之環結構時，則此兩個被該二相鄰之殘基键結之碳 原子便不能再具有一氫原子之官能基。 ❹ 例如，-nr4r5基可代表下列其中一官能基：
〇
根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中， 殘基r6表示氫原子，或含1至6個碳原子之烷基；或R6表示一芳 香基，尤其為苯基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基键結。於 25 200940528 本文中，上述與r6有關之含1至6個碳原子之燒基、含1至3個 碳原子之亞烷基及芳香基等殘基於各情形中可為未被取代’或被 相同或不同之殘基取代一或數次。例如’該芳香基於各情形中可 為未被取代，或被含1至3個碳原子之虎氧基、未被取代含1至6 ' 個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥 基及疏基等構成之組群選出之相同或不同之殘基取代一或數次， 例如2、3、4或5次。 根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中， 殘基R7表示含1至6個碳原子之烷基，尤其為曱基、乙基、丙基、 ^ 異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基或三級-丁基；或R7表示含4 至7個碳原子之環烷基（C4_7-cycloalkyl)，尤其環戊基及環己基； 或R7表tf為芳香基’尤其苯基或茶基’或表tjt一含5-至6-元且含 1至3個由氮、硫、氧等原子構成之組群中選出之雜環原子之雜芳 香基，尤其2-、3-或4-°比淀基；或R7表示一含4至6個碳原子之 環燒基，尤其環戊基及環己基，其被一含1至3個碳原子之亞燒 基鍵結，一芳香基，尤其苯基或萘基，其被一含1至3個碳原子 之亞燒基鍵結’或一含5-至6-元且含1至3個由氮、硫、氧等原
予構成之組群中選出之雜環原子之雜芳香基，尤其2_、3_或4_β比 Q 啶基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結，其中所有上述含i 至6個碳原子之烷基、含4至7個碳原子之環烷基、芳香基或雜 芳香基等於各情形中可為未被取代，或被相同或不同之殘基取代 一次或數次。例如，該芳香基或雜芳香基於各情形中可為未被取 代’或被含1至3個碳原子之燒氧基、未被取代含1至6個碳原 子f燒基、氟、氣、溴、硪、三氟甲基、三氟甲氧基、絲及疏 基等構成之組群選出之相同或不同之殘基取代—或數次，例如2、 3、4或5次。 26 200940528 於根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例 中，殘基R6及R7’與官能基N-C(=0)—起，形成一該類型之環結 構
其中經燦合之苯並基於各情形中可為未被取代，或被取代基，其 彼此無關地由含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷 氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及毓基等 構成之組群選出，取代至少一次。 根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例中， R2表示氫原子、含i至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之 環燒基’尤其含3至6個碳原子之環烷基，或R2表示芳香基或雜 芳香基；或R2表示一含3至6個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳 香基’其被一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之 亞婦基或含2至6個碳原子之亞炔基键結。於本文中，上述與R2 有關之含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、 含2至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2 至6個碳原子之亞炔基、芳香基及雜芳香基等殘基於各情形中可 為未被取代，或被相同或不同之殘基取代一或數次。尤其，該芳 香基或雜芳香基於各情形中可為未被取代，或被相同或不同之殘 基取代一或數次，其中該等殘基係由含1至6個碳原子之烷基、 含1至6個碳原子之烷氧基、氟、氣、溴、碘、三氟曱基、三氟 27 200940528 甲氧基、羥基及黢基等構成之組群選出。 尤其R2表示氫原子、甲基、乙基、丙基及異丙基；正丁基、 二級-丁基、異丁基、三級_丁基或環丙基；或R2表示苯基或2_、 . 3或4比咬基，或一環丙基、苯基或2-、3-或4·0比淀基，其被一 _ 含1至6個碳原子之亞烷基鍵結，其中該苯基或2_、3_或4吡淀 基於各情形中可為未被取代，或被相同或不同之殘基取代一或數 次’及該等殘基係由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、二級-丁基、三級_丁基、甲氧基、氟、氯、溴、蛾、三氟甲 基、三氟甲氧基及羥基等構成之組群選出。 於根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一較偏好之實施例 ® 中’ R3表示氫原子、含1至6個碳原子之燒基，尤其為甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級_丁基或三級_丁基； 或R3表示芳香基或雜芳香基，或芳香基或雜芳香基，其被一含1 至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞晞基或含2至6 個碳原子之亞炔基鍵結。於本文中，上述與R3有關之含1至6個 碳原子之燒基、含3至6個碳原子之環燒基、含2至6個碳原子 之亞境基、含2至6個碳原子之亞缔基、含2至6個碳原子之亞 炔基、芳香基及雜芳香基等殘基於各情形中可為未被取代，或被 〇 相同或不同之殘基取代一或數次。尤其該芳香基或雜芳香基於各 情形中可為未被取代，或被相同或不同之殘基取代—或數次，其 中該等殘基係由含1至6個碳原子之燒基、含1至6個碳原子之 烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及巯基 等構成之組群選出。尤其R3表示氫原子、苯基或2»、3-或4-°比症 基，其中苯基或2-、3-或4-吼症基於各情形中可為未被取代，或 被相同或不同之殘基取代一或數次’及該等殘基係由曱基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級-丁基、三級_丁基、甲氧 28 200940528 基、氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基及羥基等構成之組 _ 群選出。 根據本發明化合物另一較偏好之實施例中，圮表示氫原子或 甲基，及R3表示氫原子或苯基，其中苯基於各情形中可為未被取 代，或被相同或不同之殘基取代一或數次，且該等殘基係由甲基、 甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟曱氧基及羥基等構成 之組群選出。 、另一較偏好之實施例中，由R2及R3形成之雜環結構為一飽和 © 之4·、5_、6_或7_元之雜環結構，其可與一芳香基或雜芳香基熔 合，且除與R2鍵結之氮原子外，不再含其他雜原子。 另一較偏好之實施例中，根據本發明被取代之磺醯胺衍生物 係根據通式la之化合物：
a，b及c彼此無關地於各情形中表示0或1 ; r9、Rl。、、Rub及Rnc彼此無關地於各情形中表示氫原子，或 二相鄰源自R9、R1G、、厌爪及Rn。之殘基形成一 5_或6元經 29 200940528 溶合之芳香基或雜芳香基，其可為未被取代，或被相同或不同之 殘基取代一或數次。於本文中，R1、R4、R5、R6及R7等殘基及於 通式la中所定義之Q、n、〇、p、q及r同樣可採用上述與本發明 被取代磺醯胺衍生物較偏好實施例有關之特殊意涵。較偏好者 為，由源自R9、R10、RIla、Rllb及Rile之相鄰殘基其中兩個形成 一經溶合之苯環’其為未被取代或被取代—次或數次，其中該等 取代基較偏好由甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯及溴等構成之 組群選出。 習知技藝者瞭解以下通式la之部分結構
可採用下列作為指數a、b及c之特殊數值〇及1之形式：
30 200940528
習知技藝者還瞭解若二相鄰源自R9、R1Q、Rlla、Rllb及Rlle 之殘基形成一（經熔合之）環結構，其為芳香烴，或於與相鄰殘 基鍵結之碳原子之其中一或兩個以上為不飽和，該/該等碳原子不 31 200940528 可再具氫原子之殘基。 例如，下列結構式產生一部分結構，其中指數a、b或c其中 一者為0，且其他二者於各情形中皆為1，且相鄰之殘基R9及R1G 形成一經熔合之苯環：
R
Rllb及Rile相應之殘基 其中R表示源自於Rlla 下列結構式產生一部分結構，其中指數a、b或c其中一者為0， 且其他二者於各情形中皆為1，且相鄰之殘基R1G及Rlla或RllbB 成一經熔合之苯環：
其中R表示源自111115或Rlle相應之殘基， 及下列之結構式產生一部分結構，其中指數a、b或c其中一者為 0，且其他二者於各情形中皆為1，且二源自Rlla、Rllb及/或RUe 32 200940528 相鄰之殘基形成一經熔合之苯環： ❹ 如果上述部分結構之環規模可令例如化合物，其a+b+c=2或3 時，則於各情形中兩對相鄰之殘基亦可形成一經熔合之環結構， 例如： 十 於另一較偏好之實施例中，根據本發明被取代之磺醯胺衍生 物係具通式lb之化合物 \
〇 R5 N
33 200940528 其中 R9、R1G、R心及Rllb彼此無關地於各情形中表示氫原子，或二相 鄰源自R9、R1G、R及Rllb之殘基形成一 5-或6-元經溶合之芳香 基或雜芳香基，較偏好為一經熔合之苯環，其可為未被取代，或 被取代一或數次，其中該等取代基係由甲基、甲氧基、三氟甲基、 氟、氯及溴等構成之組群選出。於本文中，R1、R4、R5、尺6及R7 等殘基及於通式lb中定義之Q、η及0同樣可採用上述與本發明 被取代磺醯胺衍生物較偏好實施例有關之特殊意涵。
於另一較偏好之實施例中，根據本發明被取代之確醯胺衍生 物具通式Ic之化合物 〇 R1--S=0
R10
R11a
O R11b
R6
Ic 其中 n表示0、1或2 ;較偏好為〇或1 ; 〇表示1、2或3，較偏好為1 ; Q表示一單鍵、亞甲基或橋氧基，較偏好為一單鍵或橋氧基； 34 200940528 R1表示芳香基或雜芳香基，或表示一芳香基或雜芳香基，其被一 含1至3個碳原子之亞烷基鍵結； ' R6表示氫原子、含1至6個碳原子之燒基，或一含3至8個碳原 子之環烷基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結、被一含1 至3個碳原子之亞烷基鍵結之芳香基、或被一含1至3個碳原子 之亞烷基鍵結之雜芳香基； _ R7表示含1至6個碳原子之烷基、含2至6個碳原子之烯基或含 2至6個碳原子之炔基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜 芳香基；或表示為一含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳 香基，其被一含1至6個碳原子之亞烷基鍵結； 或 R6及|R7，與官能*N_c(=〇) 一起’形成一該類型之環結構 sj\ru\n /N、 /〇 ((丫
R15 其中d表示〇或1，且R14及R15共同表示一被熔合未經取代或被 取代之芳香基或雜芳香基； R8表π氫原予、含丨至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、芳香基或雜芳香基，或表示一含3至8個碳原子之環烷 基、芳香基或雜芳香基，其被一含1至6個碳原子之亞烷基键結； 35 200940528 R9、R1Q、Rlla&Rub彼此無關地於各情形中表示氫原子，或二相 鄰源自R9、R10、Rih及，之殘基形成-5_或6_元_合之^ 基或雜芳香基，其可為未被取代，或被相同或不同之殘基取代一 次或數次； 其中上述之殘基，含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子 之亞燒1基、含2至6個碳原子之亞婦基或含2至6個碳原子之亞 炔基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基於各情形 中可為未被取代’或被相同或不同之殘基取代一或數次，且上述 之殘基’含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、 含2至6個碳原子之亞烯基及含2至6個碳原子之亞炔基於各情 形中可為分叉或未分叉； 其形式為一個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像異構物，或消 旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡像異構物對 及/或非鏡像異構物對之混合物，及於各情形中其形式為其等之鹼 類及/或生理上可被接受之鹽類； 且於其中 —被取代之烷基、埽基、亞烷基、亞烯基、亞炔基或環娱*基被由 氟、氣、溴、碘、氰基、胺基、被一含1至6個碳原子之燒基取 代之胺基、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基、含1 至6個碳原子之烷基、被二含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、 被二含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基、硝基、硫基、含1 至6個碳原子之烷硫基、苯甲硫基、含1至6個碳原子之烷氧基、 36 200940528 羥基、被羥基取代含1至6個竣原子之亞烷氧基、橋氧基、苯曱 氧基、含1至6個破原子燒•基之羧基、叛基、含1至6個碳原子 之烷基叛酸酯基及苯甲基等構成之組群選出之取代基取代一或數 次； 及一被取代之芳香基或雜芳香基被由氟、氯、溴、破、氯基、胺 基、被一含1至6個破原子之燒基取代之胺基、被一含1至6個 碳原子之烷醇基取代之胺基、含1至6個碳原子(Cw)之烷基、被 φ 二含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、被二含1至6個碳原子 之亞挽醇基取代之胺基、被一芳香基1取代之胺基、被兩個芳香基 1取代之胺基、被一含1至6個碳_原子之燒基及一芳香基1取代之 胺基、β比洛琳基、旅喚基、嗎淋基、硝基、疏基、含1至6個碳 原子之烷硫基、羥基、含1至6個竣原子之烷氧基、被幾基取代 含1至6個碳原子之亞烷氧基、含1至6個碳原子烷基之羰基、 含1至6個碳原子之烷基磺醯胺基、含1至6個碳原子之烷基醯 胺基、羧基、苯磺醯基甲基、含1至6個碳原子之烷基羧酸酯基、 三氟甲氧基、三氟甲基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、亞異丁氧基、 ® 未被取代含1至6個碳原子之烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、 苯甲氧基、苯氧基、苯基、萘基、吼啶基、被芳香基1取代含1 至3個碳原子之亞烷基、苯甲基、噻吩基、呋喃基等構成之組群 選出之取代基取代一或數次，其中芳香基1表示苯基、呋喃基、噻 吩基或吡啶基。 本文中，於另外之實施例中，通式Ic中定義之殘基，即R1、 R6、R7、R8、R9、R10、1111&及Rllb等，及於另外實施例中之η及〇 同樣可採用上述與本發明被取代之磺醯胺衍生物較偏好實施例有 關之特殊意涵。 37 200940528 於另一較偏好之實施例中’根據本發明被取代之磺醯胺衍參 物具通式Id之化合物
(Id)
其中 η表:0、1或2 ’較偏好為0或卜尤其為1 ; 〇表不1、2或3 ’較偏好為1 ; Q表不-單鍵、橋氧基或亞甲基，較偏好為—單鍵或橋氧基；
Χ表示NR或被二_素原子取代之亞甲基； ^表示芳香基或雜芳香基’絲卜芳香基鱗芳香基，其被/ • 1至3個碳原子之亞烷基鍵結； 二表不氣原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 基、芳香基或雜芳香基，或表示一含3至8個碳原子之環烷 、芳香基或雜芳香基，其被一含1至6個碳原子之亞烷基、含2 6個碳原子之亞烯基或含2至 6個碳原子之亞块基键結； 38 200940528 R3表示氫原子、含1至6減原子之燒基、芳香基或雜芳香基， 或表示-芳香基或雜芳香基，其被〆含1至6個碳肝之亞燒基、 含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基鍵結； R6表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基；或一含3至8個碳原 子之環烷基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基键結；一芳香基， 其被一含1至：3個碳原子之亞烷基键結；或一雜芳香基，其被一 含1至3個碳原子之亞烷基鍵結； R7表示含1至6個碳原子之烷基、含2至6個碳原子之晞基或含 2至6個碳原子之炔基、含3至8個碳原子之環嫁基、芳香基或雜 芳香基；或表示一含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香 基’其被一含1至6個碳原子之亞烷基键結； 或殘基R6及R7,與官能基N-C(=0)—起，形成/該類型之環結構
其中d表示〇或1，且以4及Ris共同表示一被溶合未經取代或被 取代之芳香基或雜芳香基； R8表示氫原予、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、芳香基或雜芳香基，或表示一含3立8個碳原子之環烷 39 200940528 基、芳香基或雜芳香基，其被一含1至6個碳原子之亞烷基鍵結； 其中上述之殘基，含1至6個碳原子之燒基、含1至6個破原子 之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞 块基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基及雜芳香基於各情形 中可為未被取代，或被相同或不同之殘基取代一或數次，且上述 之殘基，含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之亞燒基、 含2至6個碳原子之亞烯基及含2至6個碳原子之亞炔基於各情 形中可為分叉或未分叉； 其形式為一個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像異構物，或消 旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡像異構物對 及/或非鏡像異構物對之混合物，及於各情形中其形式為其等之鹼 類及/或生理上可接受之鹽類； 〜被取代之烷基、烯基、亞烷基、亞稀基、亞炔基或環烷基被由 氟、氣、溴、碘、氰基、胺基、被一含1至ό個碳原子之烷基取 代之胺基、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基、含1 至6個碳原子之烷基、被二含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、 被二含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基、硝基、疏基、含1 至6個碳原子之烷硫基、苯甲硫基、含丨至6個碳原之烷氧基、 %基、被羥基取代含1至6個碳原予之亞烷氧基、橋氧基、苯甲 氧基、含1至6個碳原子烷基之羰基、羧基、含丨至6個碳原子 又燒基羧酸醋基及苯甲基等構成之组群選出之取代基取代一或數 次； 200940528 及一被取代之芳香基或雜芳香基被由氟、氯、〉臭、蛾、氰基胺 基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一含1至6個 碳原子之亞烷醇基取代之胺基、含1至6個碳原子之烷基、被 含1至ό個碳原子之烷基取代之胺基、被二含1至6個碳原子之 亞燒醇基取代之胺基、被一芳香基1取代之胺基、被二芳香基取 代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基及一芳香基1取代之胺 基、°比咯啉基、哌嗪基、嗎啉基、硝基、疏基、含1至6個碳原 子之炫•硫基、經基、含1至6個碳原子之燒氧基、被裡基取代含1
Ο 至6個碳原子之亞烷氧基、含1至6個碳原子烷基之羰基、含1 至6個碳原子之烷基磺醯胺基、含1至6個碳原子之烷基醯胺基、 羧基、苯磺醯基甲基、含1至6個碳原子之烷基羧骏酯基、三氟 甲氧基、三氟甲基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、亞異丁氧基、未 被取代含1至6個碳原子之烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、 苯甲氧基、苯氧基、苯基、°比啶基、被芳香基1取代含1至3個碳 原子之亞烷基、苯甲基、噻吩基、呋喃基等構成之組群選出之取 代基取代一或數次，其中芳香基1表示苯基、呋喃基、噻吩基或 0比咬基。 本文中，於另外之實施例中，通式Id中定義之殘基，即R1、 尺2、尺3、尺6、1^及1^等，及於另外實施例中之11及0同樣可採用 上述與本發明被取代磺醯胺衍生物較偏好實施例有關之特殊意 涵。 根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另外較偏好之實施例中， 有化合物’其具下列之通式Ie、If、Ig、比及11 : 41 200940528
42 200940528
43 200940528
其中通式16、1厂1§、比及1丨中定義之殘基，即111、112、113、116、 、:Rlla及Rllb等，同樣可採用上述與本發明被取 R7 ' R8 ' R9 > R10 . ulla ^ ..lib ^ e 似一^ — 代磺醯胺衍生物較偏好實施例有關之特殊意涵 於根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另外較偏好之實施例 中’該等化合物具下列之通式ie、if、ig、ih及η :
R1表示苯基或萘基，於其中該苯基或萘基為未被取代，或被由甲 基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氣及溴等構成之組群 選出相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4或5次；尤 其R表示4-甲乳基-2，6- 一甲基苯基（4-methoxy-2, 6-dimethylphenyl)、3, 4-二氣苯基（3, 4-dichlorophenyl)、4-氣_2, 5-甲基苯基（4-chloro-2, 5-methylphenyl)或 2, 4, 6-三甲基苯基（2 4, 6-trimethylphenyl)，較偏好為4-甲氧基-2, 6-二甲基苯基； R2表示氫原子或曱基； R3表示氫原子或苯基’其中該苯基於各情形中為未被取代，或被 相同或不同之殘基取代一或數次’且該等殘基係由甲基、甲氧基、 氟、氣、溴、破、三氟甲基、三氟甲氧基及幾基等構成之組群選 44 200940528 出0 R6表示氫原子、含i至6個碳原子之炫基’尤其甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級-丁基或三丁基。
R7表示含1至6個碳原子之燒基，尤其甲基&丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、二級-丁基、三級:丁基、苯基、萘基、2_、 3_或4«基、苯甲基或苯乙基，其中該等芳香基及雜芳香基於 各情形中可為未被取代，或被由含1至3個碳原子之燒氧基、未 經取代含1至ό個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘、二氟甲基、 三氟甲氧基、羥基及巯基等構成之組群遠出相同或不同之取代基 取代一或數次，例如2、3、4或5次； R8表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基’尤其甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級-丁基，三級·丁基；或R8 表示苯基、萘基、2-、3-或4-°比淀基；表示一芳香基’較偏好苯甲 基或苯乙基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結；或表示一 雜芳香基，較偏好為2-、3-或4-吡啶基，其被一含1至3個碳原 子之亞烷基鍵結；其中該芳香基及雜芳香基於各情形中可為未被 取代，或被由含1至3個碳原子之烷氧基、未經取代含1至6個 破原予之烷基、氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基 及酸基等構成之組群選出相同或不同之取代基取代一或數次，例 如2、3、4或5次；且R9、R10、Rlla及等殘基彼此無關地於 各情形中表示氫原子，或二源自R9、Ri〇、Riia及Rub ,較偏好源 自R9及R1G之相鄰殘基形成一苯並基，其可為未被取代，或被取 代一或數次，其中該等取代基係由甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、 氟及溴等構成之组群選出。 本發明另一較偏好之實施例中，根據本發明之磺醯胺衍生物 係由該組群選出，其包含： 45 200940528 (Ο (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) ( (1- (2- (2· 甲氧基_风2,6_三甲苯績酿胺基）乙 氧基）乙醯基）(4_甲基α底嗪-1-基）錢-4-基）甲基） 異菸鹼醯胺； - Ν- ( (1- (3_ (1_ (4_氯_2, 5_二甲苯磺醯基）哌啶_2_基） 丙酿基）·4· ( 4·甲基料基）候_4_基）甲基）乙醯胺； Ν· ( (1- (2_ ( (1_ (4_甲氧基_2, 6_二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基）甲氧基）乙酿基）冰（4_甲基料+基）派淀冬 基）甲基）-2-苯乙酿胺； Ν- ( (4- (4-甲基旅嗪七基）小（2_ (1_ (3_ (三氣甲基） 苯伽基）㈣_2_基）乙醯基）旅淀-4-基）甲基）_2苯❹ 乙醯胺； Ν_ ( (1· (_2_ ( (1_ (4-曱氧基_2, 6-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基）甲氧基）乙酶基）_4_ (4_甲基派嗪小基）旅淀_4_ 基）甲基）苯醢胺； Ν- ( (1- (3- (1- (4-氯_2,卜二甲苯磺醯基）哌啶_2_基） 丙酸基）-4- ( 4-甲基娘嗪+基）派淀_4_基）甲基）苯醯胺； Ν· ( (1- (2- ( (1- (3, 4_二氯苯磺醯基）七 2, 3, 4_四氫 喧淋-2·基）甲氧基）乙酿基）_4· (4_甲基旅嗓小基）麵❹ -4-基）甲基）乙酿胺； Ν- ( 〇 (4_甲基旅嗓小基）小（3_ (蔡_2_續_基）_3_ 苯丙醯基）派咬-4-基）甲基）_2_苯乙醯胺； Ν- ( (1- (3- (1· (4-氯_2, 5_二甲苯磺醯基）哌啶_2_基） 丙酿基）-4- (4-甲基哌嗪小基）派咬基）甲基^比淀甲醯 胺； Ν- ( (1- (3- (1· (4-氯_2, 5_二曱苯磺醯基）哌啶_2_基） 丙酿基）-4- (4-甲基哌噪_丨_基）哌啶冰基）曱基）_2_苯 46 200940528 乙醯胺； (11) N_ ( (1- (3· (1- (4·氣-2, 5-二甲苯伽基）哌淀_2_基） 丙酿基）-4- (4_ (封_4_基）料小基）㈣冰基）甲 基）乙醯胺； (12) N- ( (4· (4_甲基派嗪]基）小（2_ 〇_ (3_ (三氣甲基） 苯伽基）錢-2-基）乙醯基）派淀·4_基）甲基）乙酿胺；
(13) 1^((1_(2_((1_(3,4-二氣苯伽基）_1，2,3,4-四氫 啥琳-2-基）甲氧基）乙酿基）_4_ (4_甲基旅嗓小基）旅淀 -4-基）甲基）-2-苯乙醯胺； (14) Ν- ( (1- (3-(萘-2-續酿胺基）_3_苯丙醯基卜4_ (4- (〇比 咬-4-基）旅嗪_1_基）錢_4_基）甲基）乙酿胺； (15) N-j (1-(2- (2· (4·甲氧基_Ν，2, 6_三甲苯基續酿胺基） 乙氧基）乙醯基）-4-(4-甲基哌嗪基）哌啶_4_基）甲基） -2-苯乙酿胺； (16) 队（（4-(4-甲基娘嗪_1_基）_1_(3_(萘_2_橫醯胺基）_3_ 苯丙醯基）哌啶-4-基）甲基）苯醯胺； (17) Ν-( (1_(2_( (1_(3,4_二氣苯磺醯基四氫 喧琳·2·基）甲氧基）乙醯基）-4- ( 4-(吡啶-4-基）哌嗪-1-基）π辰啶-4-基）甲基）乙醯胺； (18) Ν_ ( (4- (4-甲基哌嗪-i-基）小（2_ (1_ (3_ (三氟甲基） 苯磺醯基）哌啶-2-基）乙醯基）哌啶-4-基）甲基）吡啶甲 醯胺； (19) (4_ (4_甲基哌嗪-1-基）-1-(3-(萘-2-續醯胺基）-3-苯丙醯基）哌啶-4-基）甲基）吡啶甲醯胺； (2〇)沐（（1_(2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氮 嗜琳-2-基）甲乳基）乙醯基）-4_(4-甲基π底嗅_ι_基）〇辰淀 47 200940528 -4-基）甲基）吡啶甲醯胺； (21) N- ( (1· (2_ ( (1- (4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）旅唉 -2-基）甲氧基）乙酸基）-4- (4-甲基娘嗪基）派咬4 - 基）甲基）吡啶甲醯胺； (22) N- ( (1_ (2- ( (1- (4-甲氧基-2, 6-二甲基苯碍釀基）旅 啶-2-基）甲氧基）乙醯基）-4- (4-(吡啶_4_基）哌嗪 基）派淀-4-基）甲基）乙酿胺； ' (23) N- ( ( 1- (2- ( ( 1- (3, 4-二氣苯績酸基）_j，2, 3 4_四氣 啥淋-2_基）甲戰基）乙酸基）-4- (4-甲基旅唤小基）派唆 -4-基）甲基）笨醯胺； & 〇 (24) N-( (1-(2- (2· (4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯基磺醯胺基） 乙氧基）乙酿基）-4-(4-甲基派嗓-1_基）旅咬_4_基）甲基） 苯醯胺； (25) N-( (1-(2- (2- (4·甲氧基·Ν，2, 6-三甲苯基磺醯胺基） 乙戰基）乙酿基）-4-(4-甲基旅嘹_1_基）0辰淀_4_基）甲基） 吡啶甲醯胺； (26) N- ( (1- (3· (1- (4·氯-2, 5-二甲苯磺醯基）哌啶_2_基） 丙醯基）-4 (4-甲基哌嗪_1_基）哌啶_4_基）甲基）異菸鹼 ❹ 醯胺； (27) N- ( (1_ (2- ( (1- (4_甲氧基_2, 6_二甲苯續醯基）哌啶 -2_基）T氧基）乙酿基）·4· (4_曱基娘嗅小基）旅咬_4_ 基）甲基）乙醯胺； (28) Ν- ( (1- (2- ( (1- (4_甲氧基_2, 6_二甲苯續酿基）哌啶 -2-基）Τ氧基）乙醯基）_4_ (4_甲基D辰嗅小基）派咬斗 基）甲基）異菸鹼醯胺； ⑼N- ( (4- (4-甲基娘嗓小基）]_ (2_ (1_ (3_ (三氣甲基） 48 200940528 苯磺醯基）哌啶-2-基）乙醯基）哌啶_4_基）甲基）異菸鹼 醯胺； (30) N_ ( (1- (2- ( (1- (3, 4-二氯苯磺醯基）+2,3,4四氫 . 料_2·基）甲氧基）乙酿基）·4·(4-甲基派嗪_丨基)派淀 -4-基）甲基）異於驗醯胺； (31) N-j (1_(2_(2_(4_甲氧基％ 2,6_三甲苯基磺醯胺基） 乙氧基）乙醯基）-4-(4-甲基哌嗪_丨_基）哌啶_4_基）甲基） 乙酿胺； ❹ （32) N\( (1_ (2· (2_ (4_甲氧基-Ν，2,6·三甲苯基確醯胺基） 乙氧基）乙酿基）-4-(4-甲基η辰嗪小基）0底咬基）甲基） 菸鹼醯胺； (33) Ν· ( (1- (3· (1- (4-氯-2, 5-二甲苯續醯基）哌唉_2·基） 丙酿基）-4- (4-甲基派嗓小基）做冰基）甲基）於驗酿 胺； (34) Ν_ ( (1· (2_ ( (1_ (4_甲氧基_2,卜二甲苯續醯基）旅淀 -2-基）甲氧基）乙酿基）_4_ (4_甲基派噪士基）派淀冬 基）甲基）於驗醯胺； ® (35)义（（4 (4_曱基旅嗪-1-基）-1- (3-(萘_2韻胺基）-3_ 苯丙醯基）哌啶·4-基）甲基）乙醯胺； (36) Ν- ( (4- (4十比淀冰基）哌嗪小基）七（2_ (ι_ (3_ (三 氟Τ基）苯伽基）π辰淀_2_基）乙酿基）娘唆+基）甲基） 乙醯胺； (37) Ν· ( (4_ (4_甲基蛛卜基）小（3_ (蔡_2_橫酿胺基）_3_ 苯丙酿基）錢·4·基）甲基）祕驗酿胺； (38) Ν_ ( (4_ (4·甲基蛛⑷小（3_ (蔡_2_橫酿胺基 苯丙酿基）派唉-4-基）甲基）於驗驢胺； 49 200940528 (39) N- ( (4- (4_甲基旅嗪_ι_基）_ι_ (2- (!_ (3_ (三氣甲基） 苯磺醯基）哌啶-2-基）乙醯基）哌啶_4_基）甲基）菸鹼醯 胺； ' (40) N-( (1-(2-( (1-(3, 4_二氯苯績酿基）_1，2，3, 4-四氮 喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基）_4_ (4_曱基哌嗪_丨_基）哌啶 -4-基）甲基）於驗酿胺； (41) N-( (1-(2- (2- (4-甲氧基-N, 2, 6-三甲苯基磺醯胺基） 乙乳基）乙酿基）-4_ (4- (η比淀-4-基）派嘻小基）旅症_4_ 基）甲基）乙醯胺； (42) Ν-環丙基-Ν- (2- (2- (4- (4·環丙基π辰嗓小基）冰（（ι_ 氧異吲哚啉-2-基）甲基）哌啶-1-基）-2•氧乙氧基）乙基） -4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯胺； (43) Ν- ( (1- (2- (2- (2-氯-Ν-環丙基-6-甲苯磺醯胺基）乙氧 基）乙酿基）-4- (4-環丙基派嗪-1-基）π辰淀_4_基）甲基） 異菸鹼醯胺； (44) Ν- ( (1- (2- (2· (Ν·環丙基-4-甲氧基_2, 6-二甲苯磺醯胺 基）乙氧基）乙醢基）-4- (4-環丙基π辰嗪_丨_基）派咬_4_ 基）甲基）異菸鹼醯胺； (45) (S) -Ν- ( (4- (4-環丙基哌嗪小基）(2_ ( (1_ (4_ 甲氧基-2, 6-二甲苯續酿基）°引°朵琳-2-基）甲氧基）乙酿基） 哌啶-4-基）甲基）異菸鹼醯胺； (46) Ν-( (1-(2-(2-(：^-環丙基-4-甲氧基_2,6_二甲苯磺醯胺 基）乙氧基）乙醯基）-4- (4- 〇比啶_4_基）哌唤小基）娘 啶-4-基）甲基）乙醯胺； (47) Ν- ( (1- (2- (2_ (Ν-環丙基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺基） 乙氧基）乙醯基）-4-(4-環丙基哌备丨_基）派淀_4_基）甲 200940528 基）異菸鹼醯胺； (48) N-( (1-(2- (2- (4-甲氧基-N，2, 6_三甲苯磺醯胺基）乙 氧基）乙酿基）-4- (4-甲基π辰唤小基）派症_4_基）甲基） 異菸鹼醯胺氫氯酸鹽； (49) N-( (1-(2-( (4-(4-甲氧基-2, 6-二曱苯磺醯胺基）-3, 4-二風_211-私並[1)][1，4]'*惡嘻-3-基）甲氧基）乙酿基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）異菸鹼醯胺； (50) N- ( (1- (2- ( (4- (2-氯-6-甲苯磺醯基）-3, 4-二氫-2H-苯並[b][l，4]噁嗪-3-基）甲氧基）乙醯基）_4· (4-甲基哌 嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）異菸鹼醯胺； (51) N_( (1_(2-(2，（4_甲氧基-><[，2,3,6_四甲苯績酿胺基） 乙氧基）乙醯基）-4-(4-甲基哌嗪-1_基）哌啶_4_基）甲基） 異菸鹼醯胺； (52) N- ( (1- (3- ( (1- (4-甲氧基-2，6_二甲苯績醯基）派淀 -2-基）甲氧基）丙醯基）-4- (4-甲基旅嗓小基）娘淀_4_ 基）甲基）異菸鹼醯胺； (53) N· ( (1- (2- (2- (1- (4-甲氧基-2, 6_二甲苯磺醯基）哌 淀-2-基）乙氧基）乙醯基）-4-(4·甲基哌嗪-丨-基）^底啶_4_ 基）甲基）異於驗酿胺； (54) N- ( (1- (4- (N-甲基-3-(三氟甲基）苯磺醯胺基）丁醯 基）_4_(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶_4_基）甲基）異菸鹼醯胺。 其形式為一個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像異構物，或消 旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡像異構物對 及/或非叙像異構物對之混合物，及於各情形中其形式為其等之驗 類及/或生理上可接受之鹽類。 51 200940528 上述使用根據本發明化合物個別實施例之編號於以下本發明 之說明，尤其於範例之說明中維持不變。 根據本發明之化合物較偏好對人類之緩激肽1受體或大鼠之 緩激肽1受體具拮抗作用。本發明一較偏好之實施例中，根據本 發明之諸化合物對人類之緩激肽丨受體(hB1R)或大鼠之緩激肽1 受體(rBIR)二者皆具拮抗作用。 ❹ 較受偏好者為化合物，其等於螢光成像讀板儀（FLIPR)之研 究中’於濃度10 μΜ顯示對人類之緩激肽丨受體及/或大鼠之緩激 狀1受體具至少15%、25%、50%、70%、80%或90%之抑制作用。 非木受偏好者為化合物，其等於濃度1〇 μΜ顯示對人類之緩激肽 1觉體及對大鼠之緩激肽丨受體具至少7〇%，較偏好至少8〇%， 特別偏好90%之抑制作用。 物質之促效或拮抗作用可於人類及大鼠之緩激肽1受體 (Bl=)藉由異位表現細胞株（CH〇 Ki細胞）及藉助對鈣離子 於肢成像讀板儀巾被定量。活化 I刀比（/°)〈數字係依據加人Lys_Des-Arg9·緩激肽（G.5 nM) ;Des-Arg '緩激肽（1〇〇nM)後產生之娜子訊號。加入促效劑 〇 ^拮抗劑造成_子流人被抑制。以抑制百分比（％)表示，其 係與所能達到最大之抑制相比較。 髀I·根^發:月义物質能作用例如於與各疾病有關之緩激肽1受 :提供藥品該作為藥品中醫藥之主成分。本發明因此 選擇性祕本$、^ 根據本發明被取代之磺醯胺衍生物，及 主成分。"用4添加劑及/或輔助性物質及/或選擇性地含其他 根據本發明之藥品，降本 衍生物外，亦選擇性地—根據本發明被取代之確醯胺 "通用'^添加劑及/或輔助物質，即載體物 52 200940528 質、填，劑、溶劑、稀釋劑、細及/或黏合劑，並可以液體藥品 If!!藥’其等形式有注射液、滴劑或汁液，或以半固體藥品劑 51了藥，其等形式有顆粒、錠劑、藥丸、貼布、膠囊、藥膠布/喷 ^膠Ϊ或氣膠。輔助性物質之選擇及其等被使用之用量須視該 樂印給藥方式是否為口服、經口、非經腸道、靜脈内、腹腔内、
皮内肌肉内、鼻腔用、口腔用、直腸用或外用，例如用於皮膚、 =膜或眼睛。錠劑、膜衣鉸、膠囊、顆粒、滴劑、汁液及糖聚等 劑型之處方皆適用於口服給藥，且驗、詩液、可容易再調製 =乾燥處方及噴_皆適用於非經腸道、外肢吸人等方式之給 貯積_、溶解_射選擇性加人促進穿透皮膚藥劑之 j 姻中（根據本發明之績醯胺衍生物皆為經皮給藥適用之 2。可用於π服或經皮核之處方_可以延緩方式釋出根據 ^發明餘代之伽胺魅物。«本發明被取代之伽胺衍生 耶可用於雜腸道長期之貯積_，例如髓或植人之繁浦。 1則亡還有其料料技藝麵知之主齡亦可添加人根據本發 明之缒品Φ。 施予病人4王成分用量简病人之體重錄、給藥之方式、 =症及病症之嚴纽科同。_上之給祕以謂⑻5至％ 寬克/公斤，較偏好為請至5毫〜公斤之 取代之續醯胺衍生物。 / 眩;較偏好之趣巾’其巾所含根據本發明被取代之續醯 :衍ΐ物係以純質之非鏡像異構物及/或鏡像異構物，以消旋異構 ::=:Γ像異構物及/或鏡像異構物不等莫耳數或等莫耳 數足混合物存在。 受體尤其赫鱗關。根據本發賴取代之伽胺 何生物因此可用於製備-用於治療疼痛之藥品，尤其為急性、内 53 200940528 臟、神經病性或慢性疼痛。 因此’本發明亦提供使用一根據本發明被取代之磺醯胺衍生 物於製備一用於治療疼痛之藥品，尤其為急性、内臟、神經性或 慢性之疼痛。再者’本發明提供使用一根據本發明被取代之磺醯 胺衍生物於製備一用於治療發炎性疼痛之藥品。 本發明亦提供使用一根據本發明被取代之磺醯胺衍生物於製 備一藥品，用於治療糖尿病、呼吸道疾病，例如支氣管性氣喘、 過敏症、慢錄塞性肺病或囊狀纖維化症；發炎性腸道病症，例
如潰瘍性結腸炎或克隆氏症；神經性病症例如多發性硬化症或 神^退化症’皮膚發炎，例如異位性皮膚炎、牛皮癖或細菌性感 染;風濕病，例如職性關節炎或骨關炎；敗血性休克；再灌 /王症候群繼下狀心肌梗塞或巾風；肥胖；及作為—血管新 生之抑制劑。 齡H背景下’、於其中—上述使财一被取代之伽胺衍生 物^質Γ非鏡像異構物及/或鏡像異構物，以消旋異構 數之;二存Γ竟像異構物及/或鏡像異構物不等莫耳數或等莫耳 ❹ 刺田本^亦提供—用於治療之方法，藉由給予—具有治療效果 症，其需治療疼痛，尤其是慢性=類之哺乳動物或人類之適應 衍生物，如以S說用於製備根據本發明被取代之續酿胺 於本發明之-面㈣Γ及申請專利範圍所述。 依照下文所述之驗製備發明被取代之伽胺衍生物係 54 200940528
其中自由胺（AM)及羧酸（AC)於至少一脫水劑及一於一有機 溶劑中之有機鹼存在下進行醯胺形成反應，結果產生根據本發明 之化合物（P)。 可被使用之脫水劑例如有硫酸鈉或硫酸鎂、五氧化二磷，或 試劑’如1，1’-羧基二咪唑（CD]q、n，nl二環己基碳二亞胺（DCC) (可選擇性有聚合物之鍵結）、三丁基硫脲（TBTU)、N-(3-二 甲胺基丙基乙基_碳二亞胺（EDCI)、（苯並三唑-1-基-氧 基）_三_°比哈烷基膦六氟磷酸鹽（PyBOP)或三氟乙醯五氟笨 (PFPTFA) ’亦可於1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑（HOAt)或1-羥 基-1 豕並二唆（Η〇β〇之存在下。可被使用之有機驗例如有三 乙胺、二異丙基乙胺（DIPEA)或吡啶，且可被使用之有機溶劑 例如有四氫呋喃（THF)、二氯甲烷、乙醚、二氧環己烷、二甲 基甲醯胺（DMF)或乙腈。於醯胺形成反應步驟（！）之溫度較偏 55 200940528 好介於0°C至50°C之間。 本發月之另面向中，根據本發明被取代之讀醯胺衍生物係 依照下文所述之製程製備（方法工工）
其中胺（AM)被R C(0)X型之化合物醯化產生根據本發明之化人 物（P*)，其中X表示一鹵素原子或一羥基。 此背景下，醯化反應可被進行，尤其於使用脱水劑下，例如 硫酸鈉或硫酸鎂、五氧化二磷，或加入鹼下，例如甲醇鈉、三乙 胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉，及選擇性加入偶合劑，例如n (3-二甲胺基丙基）-Ν’-乙基-碳二亞胺、^羥基氫_苯並三唑、 N, 1ST-二環己基碳二亞胺（可選擇性有聚合物之鍵結）、丨，Γ_羰義 二咪唑、0-(苯並三唑-1-基）^，况化：^-四甲基脲六氟蹲酸鹽'±'、 Ν，Ν’-二甲基氣基σ比虎（DMAP)、（苯並三峻-1-基-氧基）— 56 200940528 0比洛燒*基膦:7T氟鱗酸鹽或五氣本基二苯基騰，於溶劑中，例如甲 醇、二甲基甲醯胺、乙腈、二噁烷、四氫呋喃、乙瞇或二氯甲烷 中之1-#里基-7-偶氮苯並三氮唑或1-經基_1氫·苯並三哇之存在下 與幾酸或叛酸氯化物反應。該反應之時間介於1至3小時之間， 且反應溫度較偏好介於0°C至50°C之間。 製備非環狀酸單元之一般性合成方法
方法I
於方法I中，將消旋異構物（R及S組態結構）或純鏡像異 構物或S組態結構）之氨基醇Α μ醯氯、細漠或伽五 氟苯酚R3S〇2X (Χ=氯、溴、鄰五氟苯基（QPFP))，選擇性於 Q —有機鹼或無機鹼存在下，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、二 異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基胺基吡啶、二乙胺或丨8= 氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯（£^11)存在下，較偏好於—有機^ 劑中，例如丙酮、乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃中，並於〇。〇至。冷 溫度之反應溫度下進行績酿化反應’結果產生被續酿化之氨^醇 B。將此經磺醯化之氨基醇b於使用四丁基氯化銨或四丁基漠化錄 或四丁基硫酸氫銨下，及於相移轉反應中使用一有機溶劑，例士 四氫呋喃、甲苯、苯或二甲苯，及一無機鹼，例如氫氧化鉀、^ 氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀，或於一有機鹼或無機鹼之 存在下，傳統之無機鹼有金屬醇化物’例如甲醇鈉、乙醇麵、= 57 200940528 級-丁醇鉀，鋰鹼或鈉鹼，例如二異丙醯胺鋰、丁基鋰、三級_丁基 麵、甲基化鋼’或金屬氫化物，例如氫化_、氫化麵、氣化納， 傳統上之有機驗有二異丙基乙胺、三乙胺，於—有機輔中例. 如二氣曱燒、四氫吱喃或乙趟中，並且於此至回流溫度之反應溫 度下，與自化之醜衍生物進行祕反應，結果產生通式結構c 之產物。 於万法II中’將消旋異構物（尺及s組態結構）或成鏡像異 構物之聚氨基甲酸醋（P〇lyUrethane)(尺或s組態結構）之氨基 醇E與磺醯氯、磺醯溴或磺醯五氟苯酚RJhx (χ=氯、溴、鄰 五氟苯基），選擇性地於-有機驗或無機驗下，例如碳酸钟、碳❿ 酸氫麵、二異丙基乙胺、三乙胺H二甲基胺基㈣、二乙 胺或1，8·二氮雜雙環[5. 4· 〇]十一碳_7_烯存在下，較偏好於一有機 /今劑中，例如丙酮、乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃中，並於〇。〇至回 流溫度之反脑度下崎伽化反應，絲產生被伽化之氨基 醇F。然後將此經磺醯化之氨基醇F與烷基闺化物（rx，χ=确、 溴、氯）、甲磺酸或其他烷化劑，選擇性於一有機鹼或無機鹼下， 例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸铯、二乙胺或丨，8-二氮雜雙環[5 4 〇] 十一碳-7-烯或二異丙基乙胺存在下，較偏好溶解於一有機溶劑❹ 中’例如二甲基甲峨、_、四氫咳喃、乙腈、二雜或此等 溶劑之混合液中’並且於〇°C至回流溫度之反應溫度下進行烷化反 應，結果產生被確酿化之氨基醇B。 於方法I-II中’將酯類衍生物C於使用有機酸，例如三氟乙 酸’或拱機酸之水落液，例如氫氣酸，或使用無機驗之水溶液’ 例如氫氧化鐘、氫氧化卸、氫氧化納、碳酸納、碳酸氫納、碳酸 钾，於有機溶劑中’例如甲醇、mm四氫吱喃、 乙謎或此等溶劑之混合液中，並於叱至室溫之反應溫度下進行酯 58 200940528 分解反應，結果產生通式D之酸性產物。 製備環狀酸單元之一般性合成方法
方法I
方法I中，將消旋異構物（R及S組態結構）或純鏡像異構物（R 或S組態結構）之氨基酸酯A於使用金屬氫化物為還原劑下，例 如使用氫化鋁鋰（LiAlH4)、甲硼烷X二甲基硫（BH3xDMS)或 59 200940528 硼氫化鈉（NaBH4)下，及於一有機溶劑中，例如四氳呋喃或乙 ，中，且於〇°C至回流溫度之反應溫度下，經由還原反應被轉變成 氨基醇B。該氨基醇B進一步與磺醯氯、磺醯溴或五氟苯酚磺醯 ISOaX (χ=氯、溴、鄰五氟苯基），選擇性於—有機鹼或無機鹼 存在下，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、 二甲基胺基吡啶、二乙胺或丨，8-二氮雜雙環[5. 4. 〇]十—碳_7_烯之 存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如丙酮、乙腈、二氯甲烷或 四氫吱喃中，並於〇。(：至回流溫度之反應溫度下進行磺酿化反應， 結果產生被磺醯化之氨基醇c。 該被崎酿化之風基醉C於使用四丁基氯化錄或四丁基漠化按 或四丁基硫酸氫銨下，及於相移轉反應中使用一有機溶劑，如四 氫呋喃、甲苯、苯或二曱苯，及一無機鹼，如氫氧化鉀、氫氧化 鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀，或於一有機鹼或無機鹼之存在 下，傳統之無機鹼有金屬醇化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、三級-丁 醇魏鹼或鈉鹼，例如二異丙基氨基鋰、丁基鋰、三級_丁基鋰、 甲基化鋼’或金屬氫化物，例如氫化钟、氫化麵、氫化鋼，傳統 上之有機鹼有二異丙基乙胺、三乙胺，於一有機溶劑中，例如二 氯甲燒、四氫呋喃或乙醚中，並於0。〇至回流溫度之反應溫度下， 與南化之酯類衍生物進行烷化反應，結果產生通式D之產物。 於方法II中，3- ( β比淀_2_基）丙烯酸E於使用脫水劑下，例 如無機酸’如硫酸或五氧化二磷，或有機之試劑，如亞硫醯氣 (thionyl chloride)，及於有機溶劑中，例如四氫呋喃、乙醚、甲 醇、乙醇或二氯甲垸中，及於室溫至回流溫度之反應溫度下，被 進行酯化反應，結果產生產物F。 於方法II及III中，酯化產物F及G於習知技藝者所知之條 件下於有機各劑’例如於四氫咬喃、氯仿中’及於催化劑，例如 200940528 氧化銷之存在τ，减用正麵力細祕力下之氫氣，進行氣 化反應，結果產生中間產物Η。 於方法n-m中，產物η進—步與伽氣、_溪或苯㈣ 酿R3S〇2X (χ=氣、溪、鄰五氟笨基），選擇性於一有機驗或無機 驗下，例如碳_、碳酸氫卸、二異丙基乙胺、三乙胺”比淀、 二乙胺或i，8-二氮雜雙環[5. 4.0]十一碳_7烯⑽U)存在下，其 較偏好於-有機溶射，例如乙腈、：氯甲垸或四氫㈣中，並 於此至回流溫度之反應溫度下進柄醯化反應，結果產生被伽 化之氣基酿I。 於万法I-III中，醋類衍生物D及J於使用有機酸，例如三氟 乙酸，或無機酸之水落液，例如氫氯酸，或使用無機鹼之水溶液， 例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉'碳酸氳鈉7碳酸 鉀之下，及於有機溶劑中，例如在甲醇、二氧環己烷、二氣甲燒、 四氫呋喃、乙醚或此等溶劑之混合液中，並且於〇它至室溫之反處 溫度下進行酯分解反應，結果產生通式J之酸性產物。 胺單元之一般性合成
61 200940528 0 R5
I PG1
R1
R2
)v R4 nr5 HN Re m3
)/R4 N R5 Re-N I PG2 ❹ A:所使用受保護之哌啶酮可藉由加入一胺類及一氰離子之來 源被轉變成腈類。此反應可以一階段或兩階段方式進行，如習知 技藝者所知悉。於兩階段方式中，首先合成腈醇並將之分離。腈 醇可由受保護之哌啶酮與氰化氫（HCN)、氰化鉀（KCN)4(NaCN) η氰化納反應而形t典型之溶劑有水、甲醇、乙醇、四氣咬喃、 或該等溶劑之混合液。如果使用氣化缺氰化种時， 氯:型上可於加入例如亞硫酸氫納、硫酸、醋酸或氫 氨離同樣適合作為叫 丁 J灼如精由加入二氟化硼_乙醚絡合物、二 或氫氣酸（HCI)等被釋出。此處血刮土鼠化銦（InF3) 人）-乙基銘例如適合作為氰離子另—來源。（氰-此二溶劑之混合液皆適合作為關。 ㈤、甲苯或 62 200940528 所有反應方式之反應溫度皆介於-78¾及+25°C之間。醇類，例 . 如甲醇或乙醇，皆特別適合作為腈醇與胺反應時之溶劑。該反應 之溫度可介於0°C及+25°C之間。 . 於一階段方式中，主要生成之腈醇係與胺於原位上相互反應 後產生。 B:氰基之還原可藉助還原劑或藉由催化性氫化反應進行。 適用之還原劑例如有氫化經銘、氫化銘或勒，於溶劑中，例 如四氫呋喃、乙醚、二氧環己烷或乙醇。催化性之氫化反應可藉 ❹ 由催化劑’例如鉑、氧化鉑（IV)或雷氏鎳（Raneynickel)，於 溶劑中，例如乙醇、甲醇下進行，其中可選擇性加入氨或氯化氫 水溶液。 C :該胺類後繼之醯化反應可於使用脫水劑下，例如硫酸鈉或 硫酸鍰、五乳化二鱗，或加入驗下，例如甲醇納、三乙胺、二異 丙基乙胺或N-甲基嗎啉，及選擇性加入偶合劑，例如N_ (3_二甲 胺基丙基）-Ν’-乙基-碳二亞胺、ι_經基_ι氫_苯並三峻、n，n，-二 環己基碳二亞胺（可選擇性有聚合物之鍵結）、丨，羰基二咪唑、 〇_ (苯並三唾-1-基）_Ν，Ν，Ν，，Ν·_四甲基脲六氟磷酸鹽、风仏二 甲基氨基吡啶、（苯並三唑-丨-基·氧基）_三_吡咯烷基膦六氟磷酸 鹽或五既本基二苯基膦，於溶劑中，例如甲醇、二甲基甲酿胺、 乙腈、二氧環己烷、四氫呋喃、乙醚或二氯甲烷中之幾基_7_偶 氮苯並三氮唑或羥基-1氫-苯並三唑之存在下藉由與羧酸或羧酸 氯化物反應下進行。該反應時間可介於1至3小時之間做變化。 D :移除保護基之方法須視所使用保護基之性質而定。例如氨 基甲酸酯（carbamate) ’如氨基曱酸三級-丁酯（Boc)、氨基甲 酸9_苟基甲酿（Fmoc)或氨基甲酸苯甲酯（Cbz(Z))等保護基， 或苯甲基保護基同樣適用。 63 200940528 氨基甲酸三級-丁酯保護基例如可藉由和氯化氫於有機溶劑 中’例如於二氧環己燒、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酿中相互反 應’或藉由和三氟乙酸（TFA)或甲基磺酸於二氯甲燒或四氫呋-喃中相互反應，於反應溫度從叱至11(rc，反應時間從〇·5至2〇 小時被移除。氨基甲酸苯曱酯（Cbz)保護基例如可於酸性條件下 被移除。此_性方式之移除例如可藉由與—由氫溴酸/冰醋酸組 成^混合液，一由三氟乙酸與二氧環己烷/水組成之混合液，或一 由氫氯酸與干醇或乙醇組成之混合液相互反應下進行。然而試 劑，例如於溶劑巾，如二氯甲垸（MC)、氯仿或乙猜中之三甲基 梦基（Me3Sil) ’加人乙硫醇（ethanethi〇1)之三氟化硼乙酸絡合❹ 物’、或於溶劑中，如二氯甲燒中之二甲基硫瞇（MM)，於二氣 :垸及硝基n组成混合液中之氯化銘及甲氧基苯（anis㈤之 匕U物或於甲醇中之二乙基珍燒（triethylsilane) /氣化把，其中 加入二乙^ ’糊樣適用。另—方法係以氫解方式移除保護基， 其係於升^力或於正㈣力下藉助於催化劑，如独木炭（pd 〇n charcoal)、氫氧化鈀、氯化鈀、雷氏鎳或氧化鉑，於溶劑中，如 甲醇 '乙醇、2-丙醇、四氯咬喃、醋酸、乙酸乙酿、氯仿，其中選 1性加入氫氯酸、甲酸或三氟乙酸，下進行。氨基甲酸9_茴基甲❹ 酿保護基通常係於驗性條件下於溶射，如乙腈、二甲基甲酿胺、 四氣咬喃、乙酸、甲醇、乙醇、正辛硫醇（1-Octanethiol)、二氣 甲燒或氯仿中被移除。適用之驗例如有二乙胺、派淀、4氨甲基哌 ，吡咯烷、丨，8_二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-缔、氫氧化鈉或氫 ，化链。然而’試劑如氧化銀/甲基蛾（Ag2〇/Mei)亦可被使用。 苯甲基保4基例如可藉由催化性氫化反應移除。朝之催化劑例 1披免木厌氧化舶或虱氧化把。此反應例如可於溶劑中，如 乙醇、曱醇、2-丙醇、醋酸、四氣咬喃或二甲基甲酿胺，其中可選 64 200940528 擇性加入酸’如甲酸胺（ammonium formate )、順丁缔二酸（maleic acid)或曱酸，或於該等溶劑之混合液中進行。 F:胺之功能，例如一級胺之功能’係藉助於保護基受保護。 • 保護基，其不同於哌啶上氮原子之保護基者，皆適用於本步驟中。 例如’氨基甲酸酯，如氣基T酸三級-丁酯、氨基甲酸9-芴基甲酿 或氨基甲酸苯甲酯等保護基，或苯甲基保護基同樣適用。 藉由二碳酸二三級-丁酯（di-tert-butyl dicarbonate)引入氨基 甲酸三級-丁酯保護基可於溶劑中，如二氧環己烷、二氯甲烷、四 ❹ 氳呋喃、二甲基甲醯胺、水、苯、甲苯、甲醇、乙腈或於該等溶 劑之混合液中，其中可選擇性加入氫氧化鋼、三乙胺、二異丙基 乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉或N，N，-二甲基氨基吡啶，且於反應溫度 介於0°C至100°C之間下進行。 氨基甲酸9-芴基甲酯保護基係藉由與氯甲酸_9_芴基甲酯 (9H-fluoren-9-ylmethyl chloroformate)反應而被引入，溶劑中， 如一氣甲燒•、二氯乙婦、乙醚、四氫咬喃、二氧環己燒、丙酮、 乙腈、二甲基甲醯胺或水，其中可選擇性加入一鹼，如二異丙基 _ 乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、碳酸鈉或碳酸氫鈉，並可選 擇性於微波幅射下進行。 氨基甲酸苯甲酯保護基係藉由與氯甲酸苯甲基酯反應而被引 入，該反應係於溶劑中，如乙醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、苯、 甲苯、二氧環己烷、水、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿，其 中可選擇性加入一鹼，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀 或二乙胺，及於其中可選擇性加入一偶合劑，如卜羥基_；!氫-苯並 三唑下進行。苯甲基保護基可藉由與氯苯甲基或溴苯甲基等化合 物進行纪化反應，或藉由與苯甲盤進行還原性胺化反應而被引入。 該烷化反應可於溶劑中，如乙醚、甲醇、水、乙腈、二氯甲 65 200940528 烷、四氫呋喃、二曱基亞砜、水或此等溶劑之混合液中進行。如 有必要時’須加入-驗，如二乙胺、碳酸氫麵、碳酸制、碳酸奸 或碳酸铯，及如有必要時，須加入一輔助試劑，如碘化鉀或碘化 納。 還原性之胺化反應係於溶劑中，如甲醇、乙醇、二氯乙烯或 二氯甲烷中進行。適用之還原劑例如有氰基硼氫化鈉（s〇dium cyanoborohyddde )或三乙醯氧基硼氫化鈉（s〇dium triacetoxyborohydride)，其中可選擇性加入醋酸。 可選擇地，二氣乙醯基（CF^CO)保護基可藉由將胺與三氟 乙酸酐於一適當鹼，如三乙胺或Httnig鹼之存在下，及於一適當 © 之溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿或其等之混合液中相互反 應而被引入。
G:移除哌啶氮原子上之保護基。移除該等保護基之方法須視 所使用保護基之性質而定。例如氨基曱酸酯，如氨基甲酸三級-丁 酯、氨基甲酸9-芴基甲酯或氨基甲酸苯甲酯等保護基，或苯甲基 保護基同樣適用。氨基甲酸三級-丁酯保護基例如可藉由與氫氯酸 於有機溶劑中，例如二氧環己烷、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯 中相互反應，或藉由與二氟乙酸或甲基續酸於二氯甲燒或四氫吱 Q 喃中，於反應溫度從〇°C至1 lot，反應時間從0.5至2〇 時下相 互反應而被移除。氨基甲酸苯甲酯保護基例如可於酸性之條件下 被移除。此種以酸性方式之移除例如可藉由與一由氳永 組成之混合液，一由三氟乙酸與二氧環己烷/水組成之混合液，曰或 一由氫氣酸與甲醇或乙醇組成之混合液相互反應進行。但試劑， 例如於溶劑中，如於二氯甲烷、氣仿或乙腈中之三甲基矽基，加 入乙硫醇（ethanethiol)之三氟化硼-乙醚絡合物，或於溶劑中， 如於二氯甲烷中之二甲基硫醚，於二氣甲烷及硝基甲烷组成混合 66 200940528 液中之氯化銘/甲氧基苯之混合物，或於甲醇巾之三乙基⑦燒/氯化 鈀，其中加入二乙胺，亦同樣適用。另一方法係以氫解方式移除 .，護基，其係於升綠力或於正常壓力下藉祕化劑，如披赵木 炭、氫氧化細、氯化鈀、雷氏鎳或氧化鉑，於溶劑中，如甲醇、 乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、醋酸、乙酸乙酯、氯仿，其中選擇性加 入氫氣酸、甲酸或二氟乙酸，下進行。氨基甲酸9_苟基甲酷保護 基通常係於驗性條件下於溶劑中，如乙腈、二甲基甲醯胺、四氫 呋喃:乙酸、甲醇、乙醇、正辛硫醇、二氯甲垸或氯仿中被移除。 ❹適用之驗例如二乙胺、D底淀、4·氣曱基旅淀、《比嘻燒、1, 8-二氮雜 雙環[5· 4. 0]十一碳_7_烯、氫氧化鈉或氫氧化鋰。然而，試劑如氧 化銀/甲基碘亦可使用。苯甲基保護基例如可藉由氫化反應移除。 ，用之催化劑例如有披鈀木炭、氧化鉑或氫氧化鈀。此反應例如 可於溶劑中，如乙醇、甲醇、2_丙醇、醋酸、四氫呋喃或二甲基甲 醯胺，其中加入酸，如甲酸胺、順丁埽二酸或曱酸，或於該等溶 劑之混合液中進行。 H:胺類後繼之醯化反應可於使用脫水劑，如硫酸鈉或硫酸 藝鎂、五氧化二磷，或加入鹼，例如甲醇鈉、三乙胺、二異丙基乙 胺或Ν-甲基嗎啉’及選擇性加入偶合劑，例如Ν_ (3_二甲胺基丙 基）-Ν’-乙基-碳二亞胺、ι_羥基·i氫_苯並三唑、Ν, Ν，_:環己基 碳二亞胺（可選擇性有聚合物之鍵結）、1，Γ-羰基二咪唑、〇_ (苯 並三唑·1-基）-N，N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸鹽、N，N，_二曱基氨 基比淀、（苯並三峻_1_基-氧基）·三比咯燒基膦六氟嶙酸鹽或五 氟苯基二苯基膦，於溶劑中，例如甲醇、二甲基甲醯胺、乙腈、 二氧環己烷、四氫呋喃、乙醚或二氯甲烷中之1_羥基_7_偶氮苯並 二氮唑或1-羥基-1氫-苯並三唑之存在下藉由與羧酸或羧酸氯化物 反應進行。該反應時間可介於1至3小時之間做變化。 67 200940528 i ·接著移除第二保護基。移除該等保護基之方法須視所使用 保護基之性質而^。例如氨基甲酸酷，如氨基甲酸三級_丁醋、氣 基甲酸9-苗基甲醋或氨基甲酸苯甲酿等保護基，或苯甲基保護基 同樣適用。 - 氨基甲酸三級丁酯保護基例如可藉由與氫氯酸於有機溶劑 中，例如二氧環己烷、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯中相互反應， 或藉由與三氟乙酸或甲基磺酸於二氯甲烷或四氫呋喃中，於反應 概度從0C至1HTC，反應時間從0.5至20小時下相互反應而被移 除。氨基甲酸苯甲酯保護基例如可於酸性條件下被移除。此以酸 性方式之移除例如可藉由與一由氫溴酸/冰醋酸組成之混合液，一 由二氟乙酸輿一鳴燒/水組成之混合液，或一由氫氯酸與甲醇或乙 醇組成之混合液相互反應下進行。但試劑，例如於溶劑中，如二 氯甲燒、氣仿或乙腈中之三甲基♦基，加人乙硫醇之三氟化翊-乙 醚絡合物，或於溶劑中，如於二氯甲烷中之二甲基硫醚，於二氯 甲烷及硝基甲烷組成混合液中之氯化鋁/甲氧基苯之混合物，或於 甲醇中之二乙基矽烷/氯化鈀，其中加入三乙胺，亦同樣適用。另 —方法係以氫解方式移除保護基，其係於升高壓力或於正常壓力 下藉助催化劑，如披鈀木炭、氫氧化鈀、氣化鈀、雷氏鎳或氧化 〇 鉑’於溶劑中，如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、醋酸、乙酸乙 知、乳仿，其中選擇性加入氫氯酸、甲酸或三氟乙酸，下進行。 氨基甲酸9-芴基甲酯保護基通常係於鹼性條件下於溶劑中，如乙 腈、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、正辛硫醇、 二氯甲烷或氯仿中移除。適用之鹼例如有二乙胺、哌啶、4_氨甲基 吡咯烷、1，8-二氮雜雙環[5. 4. 〇]十一碳_7_烯、氫氧化鈉或 氳氧化鋰。然而，試劑如氧化銀/甲基碘亦可被使用。苯甲基保護 基例如可藉由氫化反應移除◎適用之催化劑例如有披鈀木炭、氧 68 200940528 化鉑或氫氧化鈀。此反應例如可於溶劑中，如乙醇、甲醇、2-丙醇、 醋酸、四氫吱喃或二甲基甲酿胺，其中加入酸，如甲酸胺 '順丁 烯二酸或甲酸，或於該等溶劑之混合液中進行。 如果使用三氟乙醯基之保護基時’其可於一適當鹼，如碳酸 鉀或氫氧化鋰之存在下，及於一適當之溶劑，如甲醇、乙醇、水 或其等之混合液中相互反應而被移除。 J:還原性之胺化反應係藉由先將醛與胺反應，接著再被還原 劑，如三乙酿氧基硼氫化納（NaBH(OAe)3)、硼氫化鋼（NaBH4)、 氯基蝴氫化41 (LiBH^CN)、氯基棚氯化鋼（NaBHsCN)、侧燒^ 0比淀絡合物或α-甲基β比淀-删燒絡合物還原，此反應係進行於溶劑 中’如於乙醇、甲醇、二氯甲烷、二氣乙缔、四氫呋喃、二甲基 甲醯胺、苯、甲苯或此等溶劑之混合液中，其中可選擇加入酸類， 如氫氣酸或醋酸。另一作法係可將越先與一相應之胺反應以產生 亞胺，其中可選擇性加入一脫水劑，然後再藉由催化性之氫化反 應將之轉變成胺。適用之催化劑例如有於溶劑中，如乙醇或甲醇 中之氧化鉑、披鈀木炭或雷氏鎳。 保護基一般可由多種之可能性中被選擇，且可依據下列之文 獻被引入或被移除： 1. Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Georg Thieme
Verlag，2005 (ISBN 3-13-135603-0)，尤其是第 498-501、 505-524、528-534、570-585、606-618、625 頁； 2. Peter G. M. Wuts，Theodora W· Greene，Greene’s Protective
Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13: 978-0-471-69754-1);尤其是第 696-932 頁。 K :胺之環化反應係於習知技藝者所知悉之條件下進行，其係 將芳香烴或雜芳香烴之2- ( 1¾素甲基）酸或酯與2_ (2=函素乙基） 69 200940528 酸或酯於o°c至回流溫度之反應溫度下進行反應，其中可選擇性加 入有機鹼，如二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、 一乙胺或1，8-二氮雜雙環[5 4. 〇]十一碳-7-烯，或一無機鹼，例如 碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，其較偏好於一有機溶劑中，如甲苯、 苯、二甲苯、丙酮、乙腈、二氣甲烷或四氫呋喃。 【實施方式】 本發明將於下文中藉由範例進行說明，其不會限制整體於發 明上之概念。 範例： 所有使用之化學藥品及溶劑係向傳統之供應商（例如：Acr〇s， Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma，TCI等）購得，或由習知技藝者知悉之方法合成而得。 所購得之物質，例如氧化鋁或矽膠[例如向德國Darmstadt之 E. Merck公司購得]被作為管柱色層分析之固定相使用。薄層色層 分析研究係以購得之高效能薄層色層分析（HPTLC)矽膠片（例 如向德國Darmstadt之E. Merck公司購買之矽膠60F 254)進行。 色層分析研究用之移動相’溶劑之混合比例，除非另有說明， 始終係以體積/體積表示之。 分析研究係以質量光譜儀（ESI_MS)進行。 Μ窝一賢裊： eq. 克當量（Equivalent(s))
Bz 苯甲基（Benzyl) 風基甲酸二級丁醋（tert-Butyl carbamate ) Βο〇2〇 一碳酸一-二級-丁酿（Di-tert-butyl dicarbonate) CDI 1，1 _魏基一味峻（1，l’-Carbonyldiimidazole) 200940528 MC 二氯甲燒·（ Methylene chloride ) DBU 1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-烯（1，5-5) (1, 8-Diazabicyclo[5. 4. 0]undec-7-ene (1, 5-5)) ' DCC N，N，_二環己基碳二亞胺 (N，N’-Dicyclohexylcarbodiimide ) DIPEA 二異丙基乙胺（Diisopropylethylamine ) DMAP N，Ν’-二甲基氨基吡啶 (N, N-Dimethylaminopyridine ) © DMF DMSO 二甲基甲疏胺（Dimethylformamide ) 二甲基亞礙（Dimethylsulfoxide ) EDCI N- ( 3-二甲胺基丙基）-Ν’-乙基-碳二亞胺 (N-(3，Dimethylaminopropyl)-N’-ethyl-carbodiimide ) sat. 飽和（Saturated) h 小時（Hour(s)) HBTU Ο-(苯並三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲基脲六氟磷酸鹽 (0-(Benzotriazo-l，yl)-N，Ν，Ν’，N’-tetramethyluronium hexafluorphosphate ) 0 HOAt 1 ·經基-7·偶氛苯並三咬（1 -Hydroxy-7-azabenzotriazole ) HOBt 1-#至基-1 氫-苯並三咬（1-Hydroxy-lH-benzotriazole) LAH 氫化麵铭（Lithium aluminium hydride) M 莫耳濃度（Molar) min 分鐘（Minute(s)) PFPTFA 三氟乙酸五氟苯酿（Pentafluoropheny trifluoroacetate) PG 保護基（Protective group)
PyBOP (苯並三唑-1·基-氧基）-三-吡咯烷基膦六氟磷酸鹽 ( (Benzotriazol-1 -yloxy)-tri-pyrrolidinophosphonium 71 200940528 hexafluorphosphate ) RT 室溫（Room temperature ) TFA 三氟乙酸（Trifluoroacetic acid ) THF 四氫0夫喃（Tetrahydrofuran ) 酸單元 下列各酸單元被合成並使用作為根據本發明化合物之合成: 酸單元 結構式 名稱 AC1 A 2- ( 2- ( 4-甲氧基-N，2, 6-三甲 〇=s=o 产丫。H ο 苯磺醯胺基）乙氧基）-乙酸 AC2 aif。 ό。 3_ (蔡-2-續酿胺基）-3-本丙酸 AC3 1 o=s=o F 2-(1-(3-(三氟甲基）苯磺醯 基)娘淀-2-基）乙酸 AC4 Cl A 〇=S=0 O 3- (1- (4-氯-2, 5-二甲苯磺醯 基）旅咬-2-基）丙酸 AC5 o=s=o 0r。丫 2_ ( (1_ (4-甲氧基-2, 6-二甲 苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基） 乙酸
72 200940528 AC6 :Xk ccr°^T0H 2_ ( (1- (3, 4-二氯苯磺醯基） -1,2, 3, 4-四氫喹啉-2-基）甲氧 基）乙酸 AC7 0 2- (2- (N-環丙基-4-曱氧基-2, 6-二甲苯磺醯胺基）乙氧基） 乙酸 AC8 V 0 2- (2- (2-氯-N-環丙基-6-甲苯 績酸胺基）乙氧基）乙酸 AC9 οί： ν"Ν^°"Υ〇Η 0 2- (2- (N-環丙基-2-(三氟甲 基）苯磺醯基）乙氧基）乙酸 AC10 ct^〇aOH 0 \ (S)-2_( (1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吲哚啉-2-基） 甲氧基）乙酸 AC-11 CCX^XoH 2- ( (4- (4-甲氧基-2, 6-二曱 苯磺醯胺基）-3,4-二氫-2H-苯 並[b][l，4]噁嗪-3-基）甲氧基） 乙酸 AC-12 C(X次 be 2- ( (4- (2-氯-6-甲苯磺醯基） 3, 4-二氫-2H-苯並[b][l，4]噁 唤-3-基）甲乳基）乙酸 AC-13 "Xx^〇 0 3- ( (1- (4-甲氧基-2, 6-二甲 苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基） 丙酸 73 200940528 AC-14 ^ 〇 2- (2- ( 1- (4-甲氧基-2, 6-二 甲苯磺醯基）哌啶-2-基）乙氧 基）乙酸 AC-15 F 0 4- (N-甲基-3-(三氟甲基）苯 磺醯胺基）丁酸 AC-16 A o=s=o >^ν^γ0Η 0 2- (2- (4-甲氧基-N，2, 3, 6-四 甲苯磺醯胺基）乙氧基）-乙酸
(於下列合成之說明中，酸單元「AC」，如有必要時，亦以 R2Q-COOH表述。殘基R2Q之特殊意涵於參考上表下因此變得很明 確，或於整體意涵上為一具有下列結構之官能基
2- (2- (4-甲氧基-N，2, 6_三甲苯磺醯胺基）乙氧基）-乙酸AC1 之製備（2-(2-(4-methoxy-N，2，6-trimethylphenylsulfonamido)-
ethoxy)acetic acid )
74 200940528 第1階段：將一由3,5-二甲基苯曱醚（3,5-dimethylanisole) (102.5公克’ 753毫莫耳）溶於二氯甲烷（丨公升）所組成之溶 液冷卻至0C。將一由氣續酸（ehl〇rosulfonicacid) (251毫升， 3,763毫莫耳）溶於二氯甲烷（25〇毫升）所組成之溶液以滴流方 式加至該溶液中。經過10分鐘反應時間後，將此反應溶液置入冰 浴中（1公升），將相分離，並以二氯曱烷（250毫升）再萃取一 次。將合併之有機相用水（1公升）及飽和氯化鈉水溶液公升） 洗滌，用硫酸鈉乾燥去除水分並濃縮。產物利用矽膠管柱色層分 析法純化（庚燒/二氯甲燒5 : 1)。 產率：63.5公克，36%。 第2階^又將二乙胺（毫莫耳）加至一由氨基醇（％毫莫 耳）溶於一氯甲烷（200亳升）所组成之溶液中，並以冰浴將此混 合物冷卻至0C。然後加入續酿氯（suifonyi chi〇ride) (32毫莫 耳），並於室溫下檀拌該混合物3小時。加入o s μ HC1 (1〇〇 毫升）後，將有機相分離並以水洗滌，用硫酸鈉乾燥去水並過濾， 並將溶劑於真空下移除。將粗產物於未進—步純化下使用於下一 階段中。 ' 第3階段：將氯化四正丁基銨鹽（n_BU4Na) (1〇〇毫莫耳） 加至一由第2階段產物（30毫莫耳）溶於甲苯（125毫升）所組 成之溶液中。將此混合物冷卻至〇。(：，然後以滴流方式先加入35% 強度之氫氧錢水溶液（15G毫升），接著再加人由溴乙酸三級_ 丁基酯（45毫莫耳）溶於衫（25毫升）所組成之溶i將反應 混合物授拌3小時，然後用水洗務，直至阳值呈現中性為止。甩 硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空下將有機溶娜除。將粗產物於 未進一步純化下使用於下一階段中。 、 第4階段：將第3階段之產物（20亳莫耳）溶解於4ν之氫 75 200940528 氯酸二氧環己烷溶液（80毫升）中，並於室溫下隔夜攪拌該溶液。 將溶劑蒸發去除，並以再結晶方法純化該粗產物。 3-(萘-2-磺醯胺基）_3_苯丙酸AC2之製備 (3-(naphthalene-2-sulfonamido)-3-phenylpropionic acid)
第1階段：將亞硫醯氯（19.1公克，162毫莫耳）以滴流方式 加至一被冷卻至 〇〇C由3-氨基-3-苯丙酸 (3-amino-3-phenylpropionic acid) ( 8.9 公克 ’ 54 毫莫耳）溶於 甲醇（3毫升/毫莫耳）組成之溶液中。然後於回流下，將此反應 混合物加熱12小時（以TLC監控）。將溶劑完全移除，並將殘 餘物於真空下乾燥。將粗產物於未進一步純化下使用於下一階段 q 〇 第2階段：將三乙胺（9.7公克，96毫莫耳）加至一被冷卻至 0 C 由 3·風基·苯丙酸甲酉| ( methyl 3-amino-phenylpropionate ) ( 5.73 公克’ 32毫莫耳）溶於二氯甲烷組成之溶液中。將溶解於二氣甲 (50¾升）中之萘-2-續酿氣（naphthalene-2-sulfonyl chloride) (8.7公克，38.4毫莫耳）加至該反應溶液中。將此反應混合物於 室溫下攪拌3小時（以TLC監控）。反應結束時，以二氯甲烷稀 釋該反應產物，以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥去 76 200940528 水並過濾。於真空下將有機溶劑移除。粗產物利用管柱色層分析 法純化（矽膠，乙酸乙酯/己烷3 : 7)。 第3階段：於反應溫度為0°C下，將氫氧化鋰X結晶水（u〇H X H2〇) (0.25公克，18毫莫耳）加至一由3-(萘-2-續酿胺基） methyl -3- 苯丙 酸甲酯 3-(naphthalene-2-sulfonamido)-3-phenylpropionate) (3.3 公克，9 毫莫耳）溶於甲醇/水混合液（3 : 1，90毫升）組成之溶液中。將 ❹ 此反應混合物於室溫下攪拌16小時。於減壓下將溶劑移除。將殘 留物溶於水中，並將此混合物以二氣甲烷洗滌。然後以鹽酸（丨N) 謹慎將水相酸化，並以乙酸乙酯萃取。以水及飽和氯化鈉水溶液 洗務該有機相，並以硫酸鈉乾燥去水。經移除溶劑後，所得之產 物具足夠之純度。
2- (1- (3-(三氟甲基）苯磺醯基）哌啶_2·基）乙酸AC3之製備 (2-(l-(3-(trifluoromethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)acetic acid )
第1階段：將2-(吡啶-2-基）乙酸乙酯（ethyl 2_(pyridine-2-yl)acetate) (24.51 公克，148.4 毫莫耳）溶解於乙醇 (130毫升）中’並加入氧化鉑（3 37公克，14 84毫莫耳，〇j 克當量）及氯仿（20毫升）。將此懸浮液於氫氣氣壓（8毫巴） 及40°C下隔夜攪拌。根據Tlc之監控（矽膠，二氯甲烷/甲醇95 : 77 200940528 5)，該反應並不完全，因此再加入氯仿（15毫升），並將此混合 物於氫氣氣壓（8毫巴）及40°C下繼續攪拌2天（以TLC監控）。 經冷卻後，先將混合物以過濾土過濾去除催化劑，然後將濾液於 _ 真空下乾燥。將產物2-(哌啶-2-基）乙酸乙酯氫氣酸鹽（ethyl * 2-(piperidin-2-yl)acetate hydrochloride )於未進一步純化下使用於 下一階段中。產率：31.51公克，>100%。 第2階段：將2-(哌啶-2-基）乙酸乙酯氫氣酸鹽（7.5公克，
最多36.1毫莫耳）溶解於二氯甲烷（225毫升）中，並加入三乙 胺（11毫升，78.3毫莫耳）。然後將3_ (三氟甲基）苯小磺醯氯 A (3，(trifluoromethyl)benzene_l-sulfonyl chloride) ( 9.72 公克，39.7 毫莫耳）以滴流方式加至該溶液中，並於室溫下隔夜攪拌該混合 物。反應結束時（以TLC監控，二氯甲烷/甲醇98 : 2)，以二氯 甲烷（275毫升）稀釋該反應混合物，並先後以硫酸氫鉀水溶液（〇.5 Μ，500毫升）及飽和氣化鈉水溶液（500毫升）洗滌。以硫酸鈉 乾燥去除有機相之水份’並將有機相濃縮。將粗產物利用矽膠管 柱色層分析法純化（二氯甲烷）。產率：二階段之產率為10.45 公克，76%。 第3階段：將2- (1- (3-(三氟甲基）苯磺醯基）哌啶_2·基）〇 乙酸乙酿（ethyl 2_(卜(3-(trifluoromethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)acetate) ( 10.45公克’ 27.5毫莫耳）溶解於一由甲醇（150毫 升）、二氧環己烷（40毫升）及氫氧化鈉水溶液（4M，41.3毫升， 165.2毫莫耳，6克當量）組成之混合液中，並將該溶液隔夜攪拌。 當反應結束時（以TLC監控，二氯甲烷/甲醇95 : 5)，將此溶液 濃縮。將粗產物以乙酸乙酯（600毫升）重新溶解，並以硫酸氫鉀 水溶液（〇·5 Μ，600毫升）洗務此混合物。以乙酸乙酯（1〇〇毫 升）再次萃取水相，並以飽和氯化鈉水溶液（500毫升）洗滌合併 78 200940528 之有機相’再以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份，並將有機相濃縮 乾燥。產率：9.4公克，97%。 3- (1- (4-氣-2, 5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丙酸AC4之製備 (3-(l-(4-chloro-2, 5-dimethylphenylsulfonyl)piperidm-2-yl)propionic acid)
第1階段：將硫酸（12.8毫升’ 240毫莫耳）加至一由3- (2-0比淀基）_丙晞酸（3-(2-pyridiyl)-arylie acid) (23.88 公克，160 毫莫耳）溶於甲醇（750毫升）組成之溶液中。將此反應混合物於 回流下進行隔夜加熱’並於冷卻至室溫後倒入飽和碳酸氫鈉水溶 液（1毫升）中。於旋轉蒸發器上將甲醇移除，並以乙酸乙酯（400 ® 毫升）萃取水相兩次。以飽和氯化鈉水溶液（500毫升）洗務有機 相，再以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份，並將有機相濃縮。將粗 產物於未進一步純化下使用於下一階段中。產率：22.19公克，85%。 第2階段：將3-(吡啶-2-基）丙烯酸甲酯（methyl 3-(pyridin-2-yl)acrylate) (22.15 公克 ’ 136 毫莫耳）溶於四氫吱 喃（300毫升）及氯仿（10.9毫升）中，然後將氧化鉑（3 〇8公克， 13.6毫莫耳，0.1克當量）於氮氣氣壓下加入其中。先將氮氣充入 此溶液中1〇分鐘，並於氫氣氣壓（8巴）下隔夜攪拌該溶液。經 冷卻後，先將此混合物充入氮氣，再將混合物以過滤土過滤以去 79 200940528 除催化劑，接著以二氯甲烷洗滌，然後將濾液於真空下濃縮至乾 燥。將產物3-(哌啶-2_基）丙酸曱酯氫氯酸鹽（methyi 3 -(piperidm-2-yl)propionate hydrochloride )於未進一步純化下使用 . 於下一階段中。產率：27.95公克，99%。 第3階段：將一由三乙胺（14.7毫升，104.5毫莫耳）溶解於 二氯甲燒（150毫升）組成之溶液加至一由3- 〇辰咬_2-基）丙酸 甲酯氫氯酸鹽（8.69公克，41.8毫莫耳）及4-氣-2, 5-二甲基苯磺 酿氣（4-chloro-2, 5-dimethylbenzenesulfonyl chloride) ( 10 公克， 41.8毫莫耳）溶於二氯甲燒（150毫升）組成之溶液中。於室溫下 將反應混合物隔夜攪拌，然後以鹽酸（1 Μ，300毫升）洗滌。用 ® 硫酸鈉乾燥去除有機相之水份，並將有機相濃縮。將粗產物利用 矽膠管柱色層分析法純化（庚燒/乙酸乙酯6:1至3:1)。產率： 12.82 公克，82%。 第4階段：將氫氧化鈉水溶液（6Μ，100毫升）加至一由3-(1- (4-氣-2，5-—甲基本續酿基）派咬-2-基）丙酸甲醋（methyl 3-(l-(4-chloro-2, 5-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propionate )(12.82公克，34.3毫莫耳）溶於四氫吱喃（loo毫升）組成之 溶液中。1小時反應時間後’於旋轉蒸發器上將溶劑移除，並將殘 〇 留物冷卻至0°C。加入鹽酸（6 Μ，100毫升），並以乙酸乙酯萃 取該混合物。以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份，並將有機相濃縮。 產率：12.36公克，100%。 2- ( (1- (4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基）乙 酸 AC5 之製備 （ 2-((l-(4-methoxy-2， 6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetic acid ) 80 200940528
❹
第1階段：將三乙胺（125毫莫耳）加至—由氨基醇（1〇〇毫 莫耳）溶於二氯甲燒（2⑻毫升）組成之溶液中，並利用冰浴將此 混合物冷卻至〇°C。然後將伽氯（50毫莫耳）以溶於二氯甲燒 (100毫升）組成之溶液加人其中，並於室溫餅該混合物3小 時。加入0.5 Μ鹽酸（⑽毫升）後，將有機相分離，並以水洗條， 再以硫酸域燥絲有機相水份，職有齡並於真空下將溶劑 移除。將此粗產物於未進一步純化下使用於下一階段。 第2階段：將氯化四正丁基铵鹽（1()毫莫耳）加至一由第】 階段產物（31②莫耳）溶於甲苯（2⑻毫升）組成之溶液中，將 此混合物冷卻至〇t ’然後以滴流方式先加入35%強度之氫氧化鈉 水;谷液（200氅升），接著再加入含溴乙酸三級·丁基酯（46毫莫 耳）之洛液。將反應混合物攪拌3小時，然後以水洗滌，再以硫 酸鈉乾燥去除水分，並於真空下將有機溶劑移除。利用管柱色層 分析法純化該粗產物（矽膠，庚烷/乙酸乙酯3 : 1)。 第3階段：將第2階段產物（3〇毫莫耳）溶於二氯甲烷（2〇〇 笔升）中，加入三氟乙酸（3〇毫升），並室溫下攪拌該混合物2 小時。溶劑被大量蒸餾，並利用再結晶方法純化該粗產物。 2- ( (1- (3, 4-二氣苯磺醯基）义2, 3, 4-四氳喹啉-2-基）甲氧基） 乙酸 AC6 之製備（2-((i_，4-dichloropheuylsulfonyl)-l，2，3, 200940528 4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy ) acetic acid )
第1階段：將1，2，3, 4-四氫喹啉-2-羧酸乙酯（1，2，3， ® 4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid ethyl ester) (25 毫莫耳） 溶於四氫呋喃（5毫升/莫耳）之溶液，於〇°c以滴流方式加入一由 氫化鋰鋁（2克當量）溶於四氫呋喃（5〇毫升）形成之懸浮溶液 中。於室溫攪拌該反應混合物1小時，然後於回流下加熱4小時。 加入飽和硫酸鈉水溶液後，過濾該混合物，並於真空下將有機溶 劑移除。利用管柱色層分析法將此產物純化（3 : 7乙酸乙酯/己 烷）。產率：50%。 第2階段：將溶於二氯甲烷（5〇毫升）中之吡啶（5克當量）、❹ N，N’·二甲基氨基吡啶（〇.5克當量）及3, 4_二氣苯磺醯氯（3， 4-dichlorobenzenesulfonyl chloride) (1.2 克當量）加至一冷卻至 0 。(：之醇類（16毫莫耳）溶於二氣甲烷毫升/毫莫耳）組成之懸 浮溶液中。於0°C攪拌5小時後加入二氯甲烷，並以硫酸銅水溶液、 水及飽和氯化鈉水溶液洗滌該混合物。經硫酸鈉乾燥去除水分及 過遽後’於真空下將溶劑移除。利用管柱色層分析法將此產物純 化（5 : 95乙酸乙酯/二氣甲烷）。產率：8〇0/〇。 第3階段：將一續醯胺（16毫莫耳）溶於四氫呋喃（1〇〇毫 82 200940528 升）組成之丨谷液於揽摔下以滴流方式加至一被冷卻至〇°c由氮化麵 (2克當量）溶於四氫吱喃（300毫升）形成之懸浮溶液中。此溫 度下攪摔45分鐘後’加入一由溴乙酸三級-丁醋（bromoacetic acid tert-butylester) (1.5克當量）溶於四氫呋喃（50毫升）組成之溶 液。將此反應混合物於50°C下加熱20小時。然後將此混合物冷卻 至0 C ’加入冰並以乙酸乙醋萃取該混合物。以飽和氯化麵水溶液 洗滌有機相，並以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分。過濾後，於真 空下將溶劑移除。利用管柱色層分析法將此產物純化（1 : 9乙酸 乙酯/己烷）。產率：50%。 第4階段：將三氟乙酸（13克當量）於0°C下藉由攪拌加入 一三級-丁酯（1克當量）溶於二氯甲烷（10毫升/毫莫耳）組成之 溶液中。於0°C攪拌3小時後，將溶劑於真空下移除。將此粗產物 於未進一步純化下使用於下一階段中。 2- (2- (N-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸 AC7之製借(2-(2-(N-Cyclopropyl-4-methoxy-2, 6-dimethylphenyl- sulfonamido)ethoxy)acetic acid):
步驟-1 : 2-(環丙氨基）乙醇（2-(Cyclopropylamino)ethan〇l) 將一由環丙胺（20毫莫耳）及溴乙醇（8毫莫耳）溶於乙醇 83 200940528 (20毫升）組成之溶液於5(rC加熱16小時，此時該反應已完成。 將溶劑於減壓下蒸發去除，並以甲苯（2χΐ〇毫升）進行共沸並乾 燥。將此粗產物於未進一步純化下使用於下一步驟中。 產率：65%。 步踢-2:]\-環丙基_]\-(2-義乙基）-4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 胺 （ N-Cyclopropyl-N-(2-hydroxyethyi)-4-met[ioxy-2, 6-dimethylbenzenesulfonamide ) 將一由4-甲乳基-2，6-二甲苯續酿氯（4-methoxy-2,
6-dimethylbenzenesulfonyl chloride )( 7 毫莫耳）溶於二氯甲烷（12 毫升）組成之溶液於溫度維持〇°C以滴流方式加至一冰冷（0°c) 由2-環丙氨基乙醇（2-cyclopropylamino-ethanol) (8毫莫耳）溶 於二氣甲烷（24毫升）及三乙胺（2.5克當量）形成之溶液中。完 成添加步驟後’將此反應混合物於25。(：攪拌90分鐘，此時該反應 已完成（以TLC監控）。以二氯乙烷（200毫升）稀釋該反應混 合物並以水洗滌’最後再以飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相以 硫酸鋼乾燥去除水分，並蒸發至乾燥，結果得到純質之產物。 產率：20%。
步驟-3 :三級-丁基-2- (2- (N-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺 酸胺基）乙氧基）乙酸里 （tert-Butyl 2-(2-(N-cyclopropyl-4-methoxy-2, 6-dimethylphenylsulfonamido) ethoxy)acetate ) 於 〇C 將氣化四丁基錄鹽（tetrabutylammonium chloride ) ( 0.33 克當量）及35%之氫氧化鈉水溶液（18毫升）加至一冰冷由N-環丙基-N- ( 2-羥乙基）-4-甲氧基-2，6-二甲苯磺醯胺 ( N-cyclopropyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-2, 6-dimethylbenzenesulfonamide) ( 3.3 毫莫耳）溶於甲苯（18 毫升） 84 200940528 組成之溶液中。將溴乙酸三級-丁酯（15克當量）於維持相同之 • 溫度下以滴流方式加至該冰冷之溶液中。完成添加步驟後，將此 反應混合物於25°C攪拌90分鐘，此時該反應已完成（以Tlc監 ' 控）。接著將有機相分離，並以水洗滌至pH值呈現中性為止。然 後將有機相以硫酸鈉乾燥去除水分，並蒸發至乾燥，結果得到純 質之產物。 產率：90%。 步驟-4 : 2- (2- (N-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲續醯胺基）乙 ❹ 氧基）乙酸（2_(2-(N-Cyclopropyl-4-methoxy-2, 6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetic acid ) ( AC7 ) 於0°C下將三氟乙酸（13克當量）加至一由2- (2- (N-環丙 基-4-甲氧基-2，6-二甲苯續酿胺基）乙氧基）乙酸三級-丁酿 ( tert-butyl 2-(2-(N-cyclopropyl-4-methoxy-2, 6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy) acetate) (1 克當量）溶於二 氯甲烷（10毫升/毫莫耳）組成之溶液中。將形成之反應混合物於 25°C攪拌2小時。將溶劑蒸發去除，並將產物置於真空下乾燥以 去除殘留之三氟乙酸。將此粗製之酸於未進一步純化下直接使用 © 於下一步驟中。 2- (2- (2-氯-N-環丙基-6-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸 (2-(2-(2-Chloro-N-cyclopropyl-6-methylphenylsulfonamido) ethoxy)acetic acid) AC8 之製備:
85 200940528 羧酸AC8係依照羧酸AC7 ( 2- ( 2- (N-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基磺醯胺基）乙氧基）乙酸）之方法合成。 2- (2- (N-環丙基-2-(三氟甲基）苯磺醢基）乙氧基）乙酸 ( 2-(2-(N-Cyclopropyl-2-(trifluoromethyl)phenylsulfonamido) ethoxy)acetic acid) AC9 之製備:
羧酸AC9係依照羧酸AC7 (2- (2- (N-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基磺醯胺基）乙氧基）乙酸）之方法合成。 (S) -2- ( (1- (4·甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）吲哚啉-2-基） 甲氧基 ） 乙酸 （（S)-2-((l-(4-Methoxy_2, 6-dimethylphenylsulfonyl)indolin-2-yl)methoxy)acetic acid ) AC10 之製備：
86 200940528 步琢-1 : (S) _0弓丨沐淋基甲醇（（s)_ind〇iiu-2-ylmethanol) 將甲硼烷-二甲基硫醚（BlVDMS)溶液（18.4毫莫耳，2克 當量）以滴流方式加至一由（S )-吲哚啉-2-羧酸 ((S)-indoline-2-carboxylic acid ) ( 9.2 毫莫耳，1 .〇 克當量）溶於 四氫呋喃（18毫升）組成之溶液中，並將此反應混合物於回流下 加熱12小時。將此混合物以冰冷之甲醇（7.5毫升）及濃鹽酸（2.5 毫升）急速冷卻，然後繼續再回流加熱2小時。將溶劑蒸發去除， 殘留物以40%之氫氧化鈉水溶液鹼化，並以二氯甲烷萃取。以飽 和氯化鈉水溶液洗滌有機相’並以硫酸鈉乾燥去除有機相水分， 最後溶劑於減壓'下蒸發移除。結果得到粗產物，其以梦膠管柱色 層分析法純化。 產率：87% 步驟-2 : (S) - (1- (4·甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）吲哚啉-2_ 基）甲醇（（S)-(l-(4-Methoxy-2, 6-dimethylphenylsulfouyl)indoliii-2-yl)methanol) 將溶於二氯甲烷（5毫升）之4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯氯（3.83 毫莫耳’ 1.0克當量）以滴流方式加至一冰冷（〇°C)由（S)-吲 哚啉-2-基甲醇（4.60毫莫耳，1.2克當量）及三乙胺（2.5克當量） 溶於二氯甲烷（20毫升）組成之溶液中，並讓此反應混合物於室 溫攪拌2小時。以二氯甲烷稀釋此混合物，並先後以水及飽和氣 化鈉水溶液洗滌，接著再以硫酸鈉乾燥去除水分。最後溶劑於減 壓下蒸發移除。利用矽膠管柱色層分析法將此產物純化。 產率：72% 步驟-3 : (S)-三級-丁基-2- ( (1- (4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺 醯基）吲哚啉-2-基）甲氧基）乙酸（（S)-tert-Butyl 2-((l-(4-methoxy-2, 6-dimethylphenylsulfonyl)indolin-2-yl) 87 200940528 methoxy)acetate ) 將35°/。氫氧化鈉水溶液（i〇毫升）加至一冰冷（(rc)由（s) _ (1- (4-甲氧基_2, 6-二甲苯磺醯基）吲哚啉_2_基）甲醇（3.3毫莫 耳，1.0 克 g 量）及四丁基氯化銨（tetrabutyi ammonjum chloride) (1.1毫莫耳’ 0.33克當量）溶於甲苯（2〇毫升）形成之混合液中。 然後將溴乙酸三級-丁酯（1.5克當量）加至該反應混合物中，並 讓此混合物於室溫授拌2小時。將有機相分離，並以乙酸乙酯萃 取水相。先後以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機相，然 後以硫酸鈉乾燥去除有機相水分。最後溶劑於減壓下蒸發移除。 結果得到粗產物，其以矽膠管柱色層分析法純化。 產率：50% 步驟-4 : (S) -2- ( (1- (4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）吲哚 啉-2-基）曱氧基）乙酸（（s)-2-((l-(4-Methoxy-2， 6-dimethylphenylsulfonyl)mdolin-2-yl)methoxy)acetic acid ) ( AC 10 ) 將三氟乙酸（1.5毫升）加至一冰冷（〇。〇)由（S)-三級-丁 基-2-( (1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）吲哚啉-2-基）甲氧基） 乙酸（0.5毫莫耳）溶於二氯甲烷（6毫升）組成之溶液中，並讓 此混合物於室溫攪拌2小時。溶劑於減壓下蒸發移除，並將粗產 〇 物用於下一步驟。 酸建構基礎單元AC-11之合成：2- ( (4- (4-甲氧基-2, 6-二 甲苯磺醯胺基）-3,4-二氳-2H-苯並[b][l，4】噁嗪-3-基）甲氧基）乙 酸（2-((4-(4_]\161:11〇1丫-2，6-也1116也5^11611>^11110115〇-3,4-出1|5^1*〇-211-benzo[b][l, 4]oxazin-3-yl)methoxy)acetic acid) (AC-11)
1 HCIO4 h2o
dioxane rt-> 50 °C N02 OH u 2 88 200940528 2·將過氣酸（3.30毫升，38.2毫莫耳）加至一由化合物K37.3 公克，191毫莫耳）溶於二氧環己烷（746毫升）及水（568毫升） 組成之溶液中，並將此反應混合物於50。(：隔夜擾拌。將反應混合 物之體積漠縮至原來一半，然後加入飽和之竣酸氫鋼水溶液。以 二氯甲燒萃取水相（兩次），然後以飽和氣化鈉水溶液洗滌合併 之有機相。以硫酸鈉乾燥去除有機相水分，接著將有機相濃縮。 利用管柱色層分析法（矽膠，庚烷/乙酸乙酯2 : 3)將此殘留物純 化。結果得到化合物2之產率（30.6公克，75%)。
N〇2 oh
N02 OH 〇^Λ^〇、, TBDMSCI -► pyridine 0 °C -> rt
3.以冰浴冷卻下將三級-丁基二甲基氯矽烷
(tert-butyldimethylsilyl chloride) (23.8 公克 ’ 158 毫莫耳）加至 一由化合物2 (30.6公克，143毫莫耳）溶於吡啶（75毫升）組成 之溶液中。將此反應混合物於室溫攪拌2小時，接著濃縮，然後 加入甲苯與之共蒸發。將殘留物重新溶解於乙酸乙酯中，並以水 及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除水分，最後將之 濃縮產生化合物3 (46.7公克，99%)。
3
DMSO oxafyl chloride Et3N CH2CI2 -78 °C -> rt
N02 O
4 4·將一由二甲基亞砜（21.24毫升，299毫莫耳）溶於二氯甲 烷（600毫升）組成之溶液於30分鐘内以滴流方式加至一由草醯 氯（oxalyl chloride) (15.0毫升，171毫莫耳）溶於二氣甲燒（300 毫升）組成之溶液中，同時將其内部溫度維持於_65。〇以下。將一 89 200940528 由化合物3 (46·7公克，142毫莫耳）溶於二氯甲烷（300毫升） 組成之溶液於15分鐘内以滴流方式加至該溶液中，同時將溫度維 持於-65°C以下。將反應混合物於-78。(：繼績攪拌45分鐘，然後加 入三乙胺（EbN) (99.0毫升，712毫莫耳）。反應混合物於-78 °C攪拌45分鐘後，讓該反應混合物回溫至室溫，並繼續攪拌1小 時。以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌該反應混合物，並以硫酸鈉乾 燥去除其水分，最後濃縮。將殘留物重新溶解於乙醚（Et20)， 然後過濾溶液’並將濾液濃縮及結晶（乙醚/庚烷）。結果產生化 合物4 (30.9公克，67%)。再將母液濃縮及結晶（乙醚/庚烷）， 結果再產生化合物4 (2.27公克，5%)。
N〇2 0 (Jr。人。 4 5_將一由化合物4 (18公克，55.3毫莫耳）及10%鈀碳催化 劑（Pd/C) (1.8公克，1.7毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（150毫升） 形成之混合物於約3巴氫氣氣壓攪拌2天，然後於5巴氫氣氣壓 繼續揽拌1天。將此反應混合物以珍藻土過滤，再以四氫吱喃沖 提。將濾液濃縮，並將10%鈀碳催化劑（1.8公克，1.7毫莫耳） 加至溶於無水四氫呋喃（150毫升）之殘留物，所產生之反應混合 物約於5巴氫氣氣壓攪拌1天。將此反應混合物以矽藻土過濾， 再以四氫呋喃沖提。將濾液濃縮，並利用管柱色層分析法（矽膠， 庚燒/乙醚9 : 1 )純化。結果產生化合物5 (7.11公克，46%)。 將另一批由化合物4 ( 15.06公克，46.3毫莫耳）及10%鈀碳 催化劑（1.5公克，1.4毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（150毫升）形 成之混合物於氫氣氣壓（約5巴）攪拌2天。將此反應混合物以 矽藻土過濾，再以四氫呋喃沖提。將濾液濃縮，並利用管柱色層 200940528 分析法（矽膠，庚烷/乙醚9 : i)純化。結果再產生化合物5 (3.20 公克，25%)。
7·將續酿氣6(8.96公克，38.2毫莫耳）加至一由化合物5(9.70 公克，34.7毫莫耳）溶於吡啶（8·42毫升）組成之溶液中，然後 將此反應混合物於室溫攪拌2天。將此反應混合物濃縮乾燥，然 後重新溶解於二氯甲烷中，以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌該反應 混合物，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將之濃縮乾燥。結果 得到粗產物7，其可直接使用於下一步驟中。
8.將粗產物7加熱溶解於乙醇（約100毫升）及水（約1〇〇 毫升），並靜置隔夜。將此反應混合物濃縮乾燥，然後重新溶解 於二氯甲烷中，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗條 該反應混合物，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後濃縮乾燥。將 殘留物以乙酸乙酯/庚烷（2 : 1)及一些二氯甲烷結晶沈殿。產生 之沈澱物以乙酸乙酯/庚烷（2 : 1)洗滌，然後於濾紙上乾燥。、妹 果得到化合物8 (9.68公克，77%於兩步驟上）。 °
200940528 1〇*將35%之氫氧化鈉水溶液（130毫升）及溴乙酸三級_ 丁酯（9, 11.6毫升，80.0毫莫耳）依序加至一冰冷，由化合物8 (9.68公克，26.6毫莫耳）及氣化四正丁基銨鹽（2 44公克，8 79 毛莫耳）溶於二氯甲虎（130毫升）組成之溶液中，並將此反應混 ’ 合物於室溫攪拌4.5小時，然後加入水。將有機相分離收集並以水 洗條（2次），再以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將之濃縮乾燥。 將殘留物利用管柱色層分析法（梦膠，庚燒/乙酸乙酯4 : 1至3 : U純化。結果產生化合物10 (11.9公克，94%)。
11· 將一由化合物10 ( 11.80公克，24.7毫莫耳）及三氟乙 酸（25毫升，324毫莫耳）溶於二氣甲烷（125毫升）組成之溶液 於室溫攪拌2.5小時。將此反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯與之 共蒸發（2次）及加入二氯甲烷與之共蒸發（2次）。將殘留物置 於真空下乾燥1天。結果產生化合物11 ( 10.26公克，99%)。 〇 醆建構基礎單元AC-12之合成：2- ( (4- (2-氣-6-甲苯磺醯 基）-3, 4-二氫-2H-苯並[b][l, 4]噁嗪-3-基）甲氧基）乙酸 (2-((4-(2-Chloro-6-methylphenylsulfonyl)-3, 4-dihydro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-3-yI)methoxy)acetic acid) ( AC-12 )
THF -10°C->rt 92 200940528 3.將一由偶氮二甲酸二異丙酿（DIAD) (149毫升，719毫 莫耳）溶於無水四氫呋喃（200毫升）組成之溶液於3〇分鐘内加 至一由2-硝基苯龄（2-nitrophenol) (1，1〇〇公克，719毫莫耳）、 2, 3-環氧-1-丙醇（glycidol) (2, 50.0毫升，719毫莫耳）及三苯 基膦（PPhs) (189公克，719毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（8〇〇 毫升）組成之溶液中，同時將溫度維持_l〇°C至_5°C之間。將此反 應混合物於此溫度範圍攪拌1小時’然後繼績於室溫下進行隔夜 撥拌。將此反應混合物濃縮乾燥，再將殘留物於甲苯中授拌溶解。 過濾此溶液，然後將濾液濃縮乾燥。利用管柱色層分析法（矽膠， 甲苯/丙酮95 : 5)純化殘留物。結果產生化合物3 (114.25公克， 81%)。
4.將過氯酸（4.96毫升，57.4毫莫耳）加至一由化合物3(56.02 公克，287毫莫耳）溶於二噁烷（1124毫升）及水（856毫升）組 成之溶液中，並將此反應混合物於50。(：隔夜攪拌。將反應混合物 之體積濃縮至原來一半，然後加入飽和之碳酸氫鈉水溶液。以乙 酸乙酯萃取水相（2次），然後以飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有 機相。以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，接著將有機相濃縮乾燥。 利用管柱色層分析法（矽膠，庚烷/乙酸乙酯2 : 3至1 : 2)將此 殘留物純化。結果得到化合物4 (47.45公克，78%)。
〇^k/〇H 4 TBDMSCI pyridine 0°C->rt
/7< 5.將三級-丁基二甲基氯矽烷（36.9公克，245毫莫耳）加至 一由化合物4 (47.45公克，223毫莫耳）溶於吡啶（1Π毫升）組 93 200940528 成之溶液中，同時以冰浴冷卻。於室溫攪拌此反應混合物2小時。 將此反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯與之共蒸發使其乾燥。再 將殘留物重新溶解於乙酸乙酯中，並以水及飽和氣化鈉水溶液洗 滌。接著以硫酸鈉乾燥去除該溶液之水分，接著將其濃縮乾燥。 結果得到化合物5 (77.94公克，ι〇0%)。
DMSO N〇2 oh
Si、 N〇2 0
oxalyi chloride EtaN CH2CI2 _78°C->rt 6·將一由二甲基亞砜（35.0毫升，5〇〇毫莫耳）溶於二氯甲烷 〇 (1公升）組成之溶液於1小時内以滴流方式加至一由草醯氯（25.〇 毫升’ 286毫莫耳）溶於二氣曱烷（5〇〇毫升）组成之溶液中，同 時將其内部溫度維持-65°C以下。將一由化合物5(77.94公克，221 毫莫耳）溶於一亂甲燒（500毫升）組成之溶液於3〇分鐘内以滴 流方式加至該溶液中，同時將溫度維持_65°c以下。將反應混合物 於-78°C繼續攪拌45分鐘，然後加入三乙胺（166毫升，1.190莫 耳）。反應混合物於-78°C攪掉45分鐘後，讓該反應混合物回溫至 室溫，並繼續攪摔1小時。以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌該反應 ❹ 混合物，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將之濃縮乾燥。將殘 留物重新溶解於乙醚中，然後過濾溶液並將濾液濃縮。濃縮之殘 留物於一小層矽砂上過濾（庚烷/乙酸乙酯4 : 並結晶（二異丙 醚/庚烷）。產生化合物6 (23.15公克，32.1%)。將母液再濃縮 及再結晶（庚烷）’結果再產生化合物6 (3 2〇公克，4%)。將 母液濃縮並利用管柱色層分析法（矽膠，庚烷/乙酸乙酯4:丨至3 : 1 )純化’接著再結晶（乙醚/庚烷），結果又再得到化合物6 (4.16 公克’ 6%)。合併所有結晶，最後得到化合物< 30.51公克，42%)。 94 200940528
H2 卜7 bar) Pd/C
7·將一由化合物6 (24.36公克，74 9毫莫耳）及1〇%鈀碳催 化劑（2_4公克’ 23毫莫耳）溶於乙醇（35〇毫升）形成之混合物 於一 1公升之殺菌爸中於60C及氮氣氣壓下攪拌。經加壓後，反 應槽内之氫氣達到約7巴，當激烈攪掉時，壓力迅速下降。重覆 數次加壓使反應槽之氩氣壓力達到約7巴，直至壓力幾乎維持不 變達ίο分鐘為止。然後將反應混合物於6(rc&4巴隔夜攪拌。將 G 此反應混合物以矽藻土過濾，再以乙醇沖提。將濾液濃縮並加入 庚燒與之共蒸發，並利用管柱色層分析法（矽膠，庚烷/異丙醚9 : 1至4 : 1)純化。結果產生化合物7 ( 14.75公克，71%)。
7·將 2-氯-6-甲苯續酿氯（2-chloro-6-methylbenzenesulfonyl chloride) (8, 7.82公克，34.8毫莫耳）加至一由化合物7 (8.83 公克，31.6毫莫耳）溶於吡啶（7.67毫升，90.5毫莫耳）组成之 溶液中’並將此反應混合物於室溫隔夜攪拌。於該反應混合物中 加入二氯乙烷及水。將有機相分離，並以水及飽和氣化鈉水溶液 洗滌有機相，並以硫酸鈉乾燥去除有機相水分，最後將有機相濃 縮乾燥產生化合物9，其可直接被使用於下一步驟中。
95 200940528 10·將1 Μι鹽酸（5〇毫升，5〇毫莫耳）水溶液加至由粗 =化合物9溶於乙醇⑽毫升）组成之溶液中，並將此反應混合 物於室溫隔夜㈣。將此反應混合物濃縮乾燥，並重新溶解於二 氯甲燒中’然後以飽和之魏轴摊魏_溶液。以硫酸納 乾燥去除鱗液之水分，最後將該溶液濃縮。所得之殘留物利用 αχ( o=s=o tr 管柱色層分析法（将’庚垸/乙酸乙酯2 :丨）純化。結果產生化 合物10 (7.75公克，69%，兩步驟）。 入 λ
NaOH n-Bu4NC|
>Λν ❹ 12·將35%之氫氧化納水溶液（11〇毫升）及溪乙酸三級_ 丁酿（11，9.57毫升，65·7毫莫耳）依序加至—冰冷由化合物1〇 (7.75公克，21.9毫莫耳）及氣化四正丁基銨鹽（2 〇〇公克，7 23 毫莫耳）溶於二氯甲燒（110毫升）、组成之溶液中。將此反應混合 物於室溫下攪拌4小時，然後加入水。將有機相分離，並以水及 飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，再以硫酸鈉乾燥去除有機相水
分，最後將有機相濃縮。將濃縮之殘留物利用管柱色層分析法（矽 膠，庚燒/乙酸乙酯4: 1)純化。結果產生化合物12 (9 98公克， 92〇/〇) 〇
o=s=o
13. 將一由化合物12 (9.98公克，20.1毫莫耳）及三氟乙酸 (20毫升’ 260毫莫耳）溶於二氯甲烷（100毫升）組成之溶液於 至溫攪拌2小時。將此反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯與之共 96 200940528 蒸發（2次）及加入二氯甲烷與之共蒸發（2次）。將殘留物移置 於一裝有二氯甲烷之瓶子内，濃縮此溶液並於真空下隔夜乾燥。 結果產生化合物13 (8.50公克，103%)。 醢涂揉基礎單元AC-13之合成：3- ( (1- (4_甲氧基_2,心二 甲苯磺醢基）哌啶-2-基）甲氧基）丙酸（3-((l-(4-Meth〇Xyj 6_dimethylplienylsulfoiiyl)piperidin-2-yl)methoxy)propi〇nic acid) (AC-13)
3.將 2-旅啶甲醇（2-piperidinemethanol) ( 1，8.1 公克，7〇 毫莫耳）置入丙酮（350毫升）中使成懸浮溶液。於該懸浮溶液中 加入碳酸鉀（19.4公克，140.22毫莫耳）’接著再加入磺酿氯2a (18·1公克，77.12毫莫耳）。將此混合物於5〇°C隔夜攪拌。冷卻 至室溫後，將反應混合物過遽’並將滤液蒸發至乾燥。利用管柱 色層分析法（矽膠，庚烷/乙酸乙酯2 ·· 1)純化殘留物。結果得到 白色固體之化合物3 (12.9公克，59%)。
5.將氯化四正丁基銨鹽（3.7公克’ 13.48亳莫耳）加至一由 醇類化合物3 (12.8公克，40.84毫莫耳）溶於甲笨（2〇〇毫升） 組成之溶液中。將此反應混合物冷卻至〇°C，然後加入35%之氫氧 化鈉水溶液（250毫升），接著再以滴流方式加入由3-溴丙酸三級 97 200940528 -丁酉旨（tert-butyl3-bromopropionate) (4,8.2 毫升，49.01 毫莫耳） 溶於甲苯（50毫升）組成之溶液。將此混合物於室溫隔夜攪拌。 接著將有機相分離收集，並以水洗滌至pH值呈現中性為止。接著 用硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後將有機相濃縮，加入二氯 甲烷並與之共蒸發（3次）。利用管柱色層分析法（矽膠，庚燒/ 乙酸乙酯4 : 1)純化殘留物。結果得到黃色油狀之化合物5 (11.2 公克，62%)。
6.將化合物三級·丁酯5 (10.9公克，24.68毫莫耳）溶解於二 氣甲烷（150毫升）中。於此溶液中加入三氟乙酸（75毫升）， 並將此混合物於室溫隔夜攪拌。接著將反應混合物濃縮，並加入 甲苯與之共蒸發（3次）及加入二氯甲烷與之共蒸發（3次）。然 後利用管柱色層分析法（矽膠，庚烷/乙酸乙酯2 : 1 + 2%乙酸） 純化粗殘留物。最後再加入甲苯與之共蒸發（2次）及加入二氣甲 烷與之共蒸發（3次）。結果得到黃色油狀之化合物6 (9.2公克， ❹ 97% ) 黢建構基墦簞元AC-14之合成：2- (2- (1- (4-甲氧基-2, 6-二甲苯續殖基）旅淀-2-基）乙氧基）乙酸（2-(2-(l-(4-Methoxy-2, 6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetic acid) ( AC-14)
1 2 3 98 200940528 3·將三乙胺（14·1毫升，109毫莫耳）加至一由2-派啶乙醇 (2-piperidineethanol) (2，5.63 公克，43.6 毫莫耳）溶於二氯甲 燒（200毫升）組成之溶液中。然後於〇°C將4-甲氧基-2, 6-二甲苯 續醯氯（1，10.23公克，43.6毫莫耳）加至該溶液中。接著將此反 應混合物於0°C攪拌1小時，然後於室溫隔夜攪拌。加入1 μ鹽 酸水溶液（150毫升）。於兩相分離後’將有機相以飽和氯化鈉水 溶液（150毫升）洗滌。再以硫酸鈉乾燥去除有機相水分，然後蒸 發至乾燥。結果得到化合物3 (14.85公克，104%)。 Ο
toluene 0 °C to rt
/j-Bu4NCI aq NaOH
5·將氯化四正丁基銨鹽（4.04公克，14.5毫莫耳）加至一由 醇類化合物3 (14.8公克，43.6毫莫耳）溶於甲苯（200毫升）組 成之溶液中。當此反應混合物冷卻至〇。(：後，加入35%之氳氧化納 水溶液（200毫升）’接著再以滴流方式加入溴乙酸三級_丁酿（4 9·53毫升，65.4毫莫耳）。將此反應混合物於室溫攪拌3小時。 接著將有機相分離收集，並以水（3 X 200毫升）洗務有機相。接 著以硫酸鈉乾燥去除有機相水分，然後將有機相蒸發至乾燥。利 用管柱色層分析法（矽膠，庚烷/乙酸乙酯4 : 1)純化殘留物。結 果得到化合物5 ( 12.90公克，67%，雨步驟）。
6.將6 Μ之氫氧化鋼水溶液（95毫升）加至一由酿類化合物 s ( 12.90公克，29·2毫莫耳）溶於四氫吱喃（95毫升）及甲醇（％ 99 200940528 毫升）組成之溶液中。1小時後’將有機溶劑蒸發移除’並於〇°c 加入6 Μ鹽酸（95毫升）水溶液。以乙酸乙酿（500毫升）萃取 此混合物，再以硫酸納乾燥去除水分’然後再加入乙醚與之共蒸 發（2次）。結果得到化合物6 (11.07公克，98%)。 酸建構基礎蕈元A-C_b之合成：4- (N-甲基-3-(三氟曱基） 苯確雄胺基）丁酸（^(N-Methyl-S-GrifluoromethyDplieiiyl-sulfoiiamidc^butaiioic acid ) (AC-15)
11.將 4-(甲胺基）丁酸氫氯酸鹽（4-(methylamino)butyric acid hydrochloride) ( 1〇，15.1 公克，98.1 毫莫耳）加至一由氫氧 化鉀（16.5公克，294毫莫耳）溶於水（75毫升）組成之溶液中， 並將此反應混合物以冰浴冷卻。於該反應混合物中以滴流方式加 入一由 3-(三氟甲基）私續龜氣（3-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride) (9, 12.0公克’49.1毫莫耳）溶於四氫呋喃（75毫升） 組成之溶液，並於室溫隔夜攪拌。於冰浴冷卻下，於該反應混合 物中加入6 Μ之鹽酸（75毫升）水溶液，然後再加入二氯曱烷。 接著將有機相分離，並以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，再以硫 酸鈉乾燥去除有機相水分。將有機相濃縮，並再加入最少量之乙 醚與之共蒸發。以乙酸乙酯/庚烷進行殘留物之結晶，結果得到化 合物 11 (11.32 公克，71%)。 製備2- (2- (4-甲氧基-Ν，2, 3, 6-四曱苯磺醯胺基）乙氧基） 乙酸（2 (2-(4-methoxy-N，2，3，6-tetramethylphenylsulfonamide) ethoxy)aceticacid) AC16 之合成說明 200940528
NhP^〇H -►
I 第1階段：將一由4-甲氧基-2,3,6-三甲苯磺醯氯（4-111地(^-2, 3, 6-trimethylbenzenesulfonyl chloride) ( 2.29 公克，9.19 毫莫耳） 〇 溶於四氫呋喃（30毫升）組成之溶液於0°C以滴流方式加至一由 2-甲基-風基乙醇（2-methyl-aminoethanol) ( 0.89 公克，0.95 毫升， Π.8毫莫耳）及三乙胺（5毫升）溶於四氫吱喃（15毫升）。接 著將此混合物於室溫攪拌5小時，然後於真空下濃縮乾燥。將殘 留物重新溶解於碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取此混合物 (3 X 30笔升）。將有機相合併，並以硫酸鋼乾燥去除有機相之水 分。將有機相於真空下濃縮乾燥。產率：2.38公克（9〇%)。 第2階段：將35%之氫氧化鈉水溶液（4〇毫升）於〇°c加至 一由N- ( 2·羥乙基）-4-甲氧基-2, 3，6, N-四甲苯磺醯胺 © ( N-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-2, 3， 6, N-tetramethylbenzenesulfonamide) (2.34 公克，8.2 毫莫耳）及四 正丁基硫酸氫銨（tetra-n-butylammonimn hydrogen sulfate) (611 毫克’ 1.8毫莫耳）溶於甲苯（4〇毫升）組成之溶液中。然後將一 由溴乙酸二級-丁酯（2.40公克，1.82毫升，12.3毫莫耳）溶於甲 苯（35毫升）组成之溶液以滴流方式加至該被強烈授拌之兩相系 統中。接著將此反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後將水相分 離去除，並以水（3x40毫升）洗滌有機相至1)11值呈中性為止。 以硫酸#3乾燥去除有機相水分，並於真空下將有機相濃縮乾燥。 101 200940528 利用快速色層分析法乙酸乙酯/環己烷（Η 3)純化殘留物。產率： 2.50 公克（76%)。 第3階段：先將三乙基矽烷（1.12公克，1.54毫升，9.6毫莫 耳），然後將三氟乙酸（5毫升）加至一由{2-[ (4-甲氧基-2,3, 6-三甲苯磺醯基）甲胺基]乙氧基}乙酸三級-丁酯（{2-[(4-methoxy-2,
ctUlU 3， 6-trimethylbenzenesulfonyl)-methylamino]-ethoxy} acetic tert-butyl ester) (2.48公克，6.18毫莫耳）溶於二氯甲燒（50毫 升）組成之溶液中，並將此反應混合物於室溫下攪拌5小時。接 著將此反應混合物於真空下濃縮乾燥，然後將殘留物重新再溶解 於甲苯中，並再次濃縮此混合物《將粗產物溶解於乙酸乙酯中， 並以5%碳酸氫納水溶液萃取該溶液（3x50毫升）。將合併之水 相以濃鹽酸調整pH值至1，並以乙酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。 將合併之乙酸乙酯有機相以硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空下濃 縮乾燥。產率：2.41公克（>99%)。 製備 胺單元 結構式 ι化合物： ____________ 名稱 ΑΜ1 cJh D Η --—--- *" ----— Ν- ( (4- (4-甲基哌唤 -1-基）哌啶-4-基）甲 基）11比症醯胺 ΑΜ2 Ο。。 Η Ν- ( (4- (4- (β比症-4- 基）旅嗓-1-基）旅症-4- 基）甲基）乙醯胺 ----- —--1 ❹ 102 200940528
胺單元 結構式 名稱 AM3 Ό 〇 η N- ( (4- (4-甲基哌嗪 -1-基）旅啶-4-基）甲 基）乙醯胺 AM4 H N- ( (4- (4-甲基哌嗪 -1-基）旅淀-4-基）甲 基）苯醯胺 AM5 g N- ( (4- (4-甲基哌嗪 -1-基）哌啶-4-基）甲 基）-2-苯乙醯胺 AM6 N- (2- (2- (4-(氨甲 基）-4-(4-甲基哌嗪-1- 基）旅淀-1-基）-2_乳 乙乳基）乙基）-4-甲 氧基-N，2, 6-三甲苯磺 醯胺 AM7 0° N- (3- (4-(氨甲基） -4- (4-甲基哌嗪-1-基） 哌啶-1-基）-3-氧-1-苯 丙基）萘-2-磺醯胺 103 200940528 胺單元 結構式 名稱 AM8 αψβί〇 0 νη2 1- (4-(氨甲基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌 啶_1_基）_3- ( 1- (4-氯-2，5-二甲苯磺醯 基）τ5^淀-2-基）丙-1_ 酮 AM9 1- (4-(氨甲基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌 啶-1-基）-2- ( ( 1- (4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺 醯基）哌啶-2-基）甲 氧基）乙酮 AM10 以 f4。Γ^Λ 1- (4-(氨甲基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌 咬-1-基）-2- ( 1- ( 3_ (三氟甲基）苯磺醯 基）哌啶-2-基）乙酮 AM11 ΟζΧ^Λ。ry Cl 1- (4-(氨甲基）-4-(4·甲基哌嗪-1-基）哌 咬-1-基）-2- ( ( 1- (3， 4-二氣苯磺醯基）-1,2, 3, 4-四氫喹啉-2-基）甲 氧基）乙酮
104 200940528
Bz 胺單元 結構式 名稱 ΑΜ12 Δ 0 H HCI HCI N- ( (4- (4-環丙基哌 0秦-1-基）11 瓜淀-4-基） 甲基）異菸鹼醯胺二氫 氯酸鹽 ΑΜ13 Η 2- ( (4- (4-環丙基哌 11秦-1-基）派淀-4-基） 甲基）異°弓卜朵琳·1·酮 ΑΜ14 r^N 满 gn Ν- ( ( 1-苯甲基-4- (4- (0比淀-4-基）膝·π秦-1-基）哌啶-4-基）曱基） 乙醯胺 ΑΜ15 H Η—α Ν- ( (4_ (4-甲基哌嗪 -1-基）旅淀-4-基）甲 基）異菸鹼醯胺二氫氯 酸鹽（Α-40)
方法A 第1階段：將水（1·2毫升）、相對應之胺類（52·9毫莫耳）、 105 200940528 醋酸（52.9毫莫耳）及氰化鉀（58·2毫莫耳）依序加至—由沁苯 甲基哌啶酮（N-benzylpiperidone) (52.9毫莫耳）溶於甲醇（2〇 毫升）組成之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，形成 · 一白色固體。接著將氨水溶液（35%，300毫升）及冰（100公克）- 加至該反應溶液中。將產生之固體過濾分離，以水洗滌數次並乾 燥。 第2階段：將一由硫酸（1克當量）溶於四氫呋喃（1毫升/ 毫莫耳）組成之溶液以滴流方式加至一被冷卻至〇°C由氫化链鋁（3 克當量）溶於四氫呋喃（2毫升/毫莫耳）形成之懸浮溶液中（非 常放熱反應！）。將此懸浮溶液於25。(：攪拌1小時，然後冷卻至 ® 〇C。將由腈（1克當量）溶於四氫呋喃（2毫升/毫莫耳）組成之 溶液以滴流方式加至該懸浮溶液中，然後將此混合物於5〇〇c加熱 12小時（以TLC監控）。於此反應混合物中加入硫酸鈉水溶液， 然後以矽藻土過濾此混合物。以乙酸乙酯萃取水相，接著以硫酸 鈉乾燥去除有機相之水分。於真空下將溶劑移除。將粗產物於未 進一步純化下使用於下一階段中。 第3階段：將三乙胺（2.5克當量）及相對應之酸氯化物（11 克當量）加至一被冷卻至0充由胺（1克當量）溶於二氯甲烷組成 〇 疋落液中，將該混合物於此溫度下攪拌12小時。然後將反應溶液 加熱至25。(：，並於此溫度下攪拌丨小時（以TLC監控）^當胺之 反應完成後，以冰進行水解反應，反應混合物繼續再以二氯甲烷 稀釋。以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。然後以硫酸鈉乾燥 去除有機相混合物之水分並過濾。溶劑於真空下被移除。利用管 柱色層分析法（中性氧化鋁，二氯甲烷/甲醇9 :丨）純化粗產物。 第4階段.將氫氧化鈀（1〇%，5〇重量百分比）加至一由苯 甲基化疋_化合物溶於甲醇毫升/毫莫耳）组成之溶液中，然後 106 200940528 於大氣壓下進行歲解反應、時（以LCMS監控）。反屬結束時, 以巧土職歧舰純。將朗物⑽軌滌減。於減& 下將合併之有機相濃、缩乾燥 進一步使用。 無。所得狀織物於未ϋ-頻化τ
下文中所列舉之胺單元AM1至剔係由方法A製備。 编碼 AM1 nr4r5^^ N-甲基哌嗪基 -----.—一 R7 ------- 吡啶甲醯基 ----——-- — 名稱___ Ν- ( (4- (4-甲基派嗪 基）哌啶-4-基）甲基）0比 啶甲醯胺____^ Ν_ ( (4- (4- 〇比啶_4_基） 旅唤-1-基）旅咬_4-基）甲 AM2 A liyr^ 1- 〇比啶-4-基） 旅嗪基 Ν-曱基痕嗪基 乙醯基 〜------ 基）乙醯胺 ------- AJVlo 乙酿基 Ν- ( (4· (4-甲基哌嗪七 基）η底淀-4-基）甲基）乙 AM4 Ν-曱基哌嗪基 ，-- 苯甲醯基 醯胺 ----—-- Ν- ( (4- (4-甲基π辰嗪小 基）娘淀-4-基）甲基）苯 ---—— 甲醯胺 AM5 Ν-甲基哌嗪基 苯乙醯基 Ν- ( ( 4- ( 4-甲基π底嗪小 基）哌啶-4-基）甲基）_2_ 苯乙醯胺 方法B ---—-- 107 200940528
於方法B中’第1階段及第2階段皆依照方法a進行。 f 3 =段：將受笨甲基保護之胺（1克當量）溶解於二氯甲烷 (5毫升/毫莫耳）巾，並於饥下將二異丙基乙胺（15克當量） 及二碳酸二-三級_丁醋（1·2克當量）加至該溶液中，然後將此混 合物於此溫度下攪拌16小時（以TLC監控）。以二氯甲燒稀釋 此混合物，接著先以水洗滌，再以飽和氣化鈉水溶液洗滌此混合 物。以硯酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後將之濃縮乾燥。利用 管柱色層分析法（矽膠，二氯甲烷/甲醇97 : 3)純化粗產物。 第4階段：將氫氧化鈀（1〇%，5〇重量百分比）加至一由苯 甲基化之化合物溶於甲醇（3毫升/毫莫耳）組成之溶液中，然後 於大耽壓下進行氫解反應16小時（以LCMS監控）。當反應結束 時，用矽藻土過濾此反應混合物。將殘留物用甲醇洗滌數次。於 減壓下將合併之有機相濃縮乾燥。所得到之粗產物於未進一步純 化下使用於下一階段中。 108 200940528 第5階段：將N- (3-二甲胺基丙基）_N，_乙基_碳二亞胺（1.5 克當量）、卜羥基-1氫-苯並三唑（1克當量）及二異丙基乙胺（2 克當量）加至一由相對應酸單元AC1 - AC6 [=R20-COOH] (1克 ❹ 當量）溶於二氯甲燒（5毫升/毫莫耳）所組成之溶液中。將反應 混合物於25°C攪拌15分鐘。將受b〇c保護之相對應胺單元溶解 於二甲基甲醯胺（5毫升/毫莫耳）加至該溶液中，然後將此混合 物於25°C下攪拌16小時。接著以二氯甲烷稀釋此混合物，然後依 序以氣化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉水溶液洗滌此混合 物。將有機相於減壓下濃縮乾燥。利用管柱色層分析法（碎膠， 二氯甲烷/甲醇95 : 5)純化粗產物。
第6階段：將第5階段中受Boc保護之相對應胺於此溶解 於二氟乙酸（於二氯甲燒中含20%，5毫升/毫莫耳）中，然後將 此溶液加熱至25°C。將反應混合物於此溫度攪拌3小時（以TLC 監控）。當反應結束時，將溶劑完全移除。所得之粗產物於未進 一步純化下使用於下一反應中。 編碼 NR4R5 R20 广1你田万法Β製備。 --冬稱 AM6 N-甲基- 哌嗪基 A 〇=s=0 ~___________ ( 2_ ( 2· ( 4-(氨甲基）-4- (4_甲基哌嗪基）哌啶小基） -2-氧乙氧基）乙基）_4_甲氧基 -Ν，2, 6-二甲笨續酸胺 AM7 N-甲基_ 哌嗪基 ——一.」 C〇Lf。 0 Ν- ( 3- ( 4-(氨甲基）_4_ ( 4-甲基派嗪-l-基）π辰咬基）-3- 磺醯胺__ ❹ 109 200940528 编碼 NR4R5 R20 名稱 AM8 N-甲基-D辰唤基 ◦ A 0=s=0 ^yO< 1- (4-(氨甲基）-4- (4-甲基派 0秦-1-基）旅咬-1-基）-3- ( 1- ( 4_ 氣-2, 5-二甲苯磺醯基）哌啶_2_ 基）丙-1 -酉同 AM9 N-甲基-°辰嗓基 A o=s=o 1- (4-(氨甲基）_4- (4-甲基旅 嗜'-1-基）派淀-1-基）-2- ( (1_ (4-甲乳基-2，6-二甲苯續酿基） 哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 AM10 N-甲基-旅嗓基 CX\ 1 o=s=o F 1- (4-(氣甲基）-4- (4-甲基旅 嘻-1-基）够·咬-1-基）-2- ( 1- ( 3· (三氟甲基）苯磺醯基）哌啶-2-基）乙酮 AM11 N-甲基- 派嗓基 ocr°^ 1_ (4-(氨甲基）-4- (4-甲基哌 嗪-1-基）哌啶-1-基）-2- ( (ΙΟ, 4-二氯苯磺醯基 ） -1， 2, 3, 4-四甲基喹啉-2-基）甲氧基）乙 酮 胺 AM12 : N- ( (4- (4-環丙基旅嗓-1-基）旅淀-4-基）甲基）異於驗酸 胺二氫氣睃鹽（N-((4-(4-Cyclopropylpiperazin-l-yl)piperidin-4-yl)methyl)isonicotinamide dihydrochloride ) 200940528 Δ. ΧΝ α Δ. 、ΝΗ2
步驟-1 步驟-2 γ 步驃-3 O'
ο" o'cy ,cocf3
nh2 步驟-6 i 久 〇、 :步驟《4
气1，C〇CF3 U COCF3 步驟_5 步驟-1 : 1_苯甲基_4- (4-環丙基哌嗪-1-基）哌啶-4-腈 (l-Benzyl-4-(4-cyclopropylpiperazin-l-yl)piperidme-4-carbonitrile)
將水（600 毫升）、N-環丙基哌嗓（N-eyclopropyl piperazine ) (29.06毫莫耳，1.1克當量）及氰化鉀（26.42毫莫耳，1.0克當 量）加至一由 1-苯甲基略淀_4_酮（l-benzylpiperidin-4-one) (26.42 毫莫耳，1.0克當量）及醋酸（26.42毫莫耳，1.0克當量）溶於甲 醇（10毫升）組成之溶液中。令所形成之混合物於室溫攪拌1小 時，此時固體物質產生並分離。將固體物質以過爐方式收集，並 以水洗滌。乾燥後得到所要之產物，其於未進一步純化下使用於 下一步驟中。 步碌-2 : (1-苯甲基_4_ (4-環丙基旅嗓-1-基）旅淀_4_基）甲 胺（（l-Benzyl，4-(4-cyclopropylpiperazin-l-yl)piperidin-4-yl) methanamine ) 以滴流方式將溶於四氫呋喃（1毫升/毫莫耳）之濃硫酸（4.62 宅莫耳’ 1.5克當量）加至一被冷卻至〇它由氫化經銘（9.24毫莫 111 200940528 耳’ 3.9克當量）溶於四氫呋喃（2毫升/毫莫耳）形成之懸浮溶液 中。令所形成之懸浮溶液於室溫攪拌1.5小時。以滴流方式將一由 1-苯曱基-4- (4-環丙基哌嗪-1-基）派啶-4-腈（3.08毫莫耳，1.0 克當量）溶於四氫呋喃（2毫升/毫莫耳）組成之溶液加至該反應 混合物中，並將其於50°C下加熱12小時。以硫酸鈉水溶液急速冷 卻該混合物，然後以矽藻土過濾此混合物，再以乙酸乙酯洗滌該 混合物。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，並於減壓下將溶 劑蒸發移除，結果得到所要之產物。 產率：90% 步驟-3 : N- ( (1-苯甲基-4- (4-環丙基哌嗪-1-基）哌啶-4-基） 甲基）-2， 2， 2- 二氣 乙成胺 ( N-((l-Benzyl-4-(4-cyclopropylpiperazin-l-yl)piperidin-4-yl) methyl)-2, 2, 2-trifluoroacetamide) 於0°C下將三氟乙酸肝（trifluoroacetic anhydride)加至一由 1-苯甲基-4-(4-環丙基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲胺（11.29毫莫耳， 1.0克當量）及三乙胺（5.0克當量）溶於二氯甲烷（56毫升）組 成之溶液中，並將所產生之反應混合物於室溫下攪拌2小時。以 二氯甲烷稀釋此混合物，接著以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌此溶 液’接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後於減壓下將溶劑蒸發移 除。所產生之粗產物利用矽膠管柱色層分析法純化。 產率：50% 步驟-4 : N- ( (4- (4-環丙基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）·2, 2，2-三氟乙酸胺（义((4-(4-€5^1〇卩1*〇卩5^1卩6圹82111-1-丫1)卩1卩61*1出11· 4-yl)methyl)-2, 2, 2-trifluoroacetamide) 將氬氣通入一由N- ( (1-苯甲基-4- (4·環丙基哌嗪-1-基）哌 啶-4-基）曱基）-2， 2， 2-三氟乙醯胺 200940528 (Ν·(( 1 -benzyl-4-(4-cyclopropylpiperazin_ 1 -yl)piperidin-4-yl)methyl )-2，2，2-trifluoroacetamide) (5.4 毫莫耳）溶於甲醇（30 毫升） 組成之溶液10分鐘。接著於此反應混合物中加入醋酸（855微升） • 及氫氧化鈀（40重量百分比）。然後讓此混合物於室溫下及藉助 於使用氫氣球之氫氣氣壓攪拌16小時。將反應混合物以矽藻土過 濾，然後將濾液濃縮至乾燥。結果得到所要之產物，其於未進一 步純化下使用於下一步驟中。 產率：90% 〇 步驟-5 : 4- ( 4-環丙基哌嗪_1_基）_4_ ( ( 2, 2, 2-三氟乙醯胺基） 甲基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯（tert-Butyl 4-(4-cyclopropylpiperazin-l-yl)-4-((2, 2, 2-trifluoroacetamido) methyl)piperidine-l-carboxylate) 將氨基甲酸三級-丁酷酸肝（Boc anhydride) (8·26毫莫耳， 1.2克當量）加至一由Ν- ( (4- (4·環丙基哌嗪-1-基）哌啶_4•基） 甲基）-2, 2,2-三氟乙醯胺（6.88毫莫耳，1.0克當量）及二異丙基 乙胺（1.5克當量）溶於二氯甲烷（35毫升）組成之溶液中，然後 將此反應混合物於室溫下攪拌3小時。以二氯甲烷稀釋此混合物， ® 接著以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌此溶液，接著以硫酸鈉乾燥去 除其水分，最後於減壓下將溶劑蒸發移除。所產生之粗產物利用 梦膠管柱色層分析法純化。 產率：50% 步驟-6 : 4-(氨甲基）-4- (4-環丙基哌嗪_ι_基）哌啶•羧酸 一級-丁酿（‘·(aminomethyD-^O-cyclopropyipiperazin- i-yOpiperidine-l-carboxylate ) 將1 N氫氧化鈉水溶液（13毫升）加至一由4_(4_環丙基哌 嗪-1-基）-4- ( (2, 2, 2-三氟乙醯胺基）甲基）旅啶小幾酸三級_ 113 200940528 丁酯（3.22毫莫耳）溶於甲醇（8毫升）組成之溶液中，然後將此 反應混合物於室溫下攪拌2小時。反應完成時，混合物以乙酸乙 酯萃取（3次）。然後以飽和氣化鈉水溶液洗滌合併之有機相，再 以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後於減壓下將溶劑蒸發移除，結果 得到所要之產物。 產率：90% 步驟_7 : 4- (4-環丙基哌嗪-1-基）-4-(異菸驗醯胺甲基）哌 淀-1-幾酸二級-丁 磨（tert-Butyl 4-(4-cyclopropylpiperazin-l-yl)，4- (isonicotinamidomethyl)piperidine-l-carboxylate ) 將異於驗醯氯（isonicotinyl chloride) (0.769 毫莫耳，1.0 克 當量）加至一由4-(氨甲基）-4- (4環丙基哌嗪-1-基）哌啶-1-幾 酸三級-丁酯（0.769毫莫耳，1.0克當量）及三乙胺（2.5克當量） 溶於二氣甲烷（7毫升）組成之溶液中，然後將此反應混合物於室 溫下揽拌2小時。以二氯甲烷稀釋此混合物，接著以水及飽和氯 化納水溶液洗滌此溶液，然後以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後於 減壓:下將落劑蒸發移除。所產生之粗產物利用矽膠管柱色層分析 法純化。 產率：70% 步驟-8 : N- ( (4- (4_環丙基旅嗪小基）哌啶_4_基）甲基）異菸 驗酸胺二氳氣酸里（AM12) 將飽和之二氧環己烷-鹽酸溶液（3.3毫升）加至一被冷卻（〇 C)义由4_ (4_環丙基哌嗪-1-基）-4-(異菸鹼醯胺甲基）哌啶-1- 羧酸二級-丁酯（0.541毫莫耳）溶於二氧環己烷（1毫升/毫莫邛） 組成之溶液中，然後將此反應混合物於室溫下攪拌3小時。將溶 劑絡發，殘留物加入二氧環己烷並與之共蒸發（3次）。將粗產物 使用於下一步驟中。 200940528 胺 AM13 : 2- ( (4- (4-環丙基旅"秦-1-基）旅淀-4-基）甲基）異〇弓丨嗓琳-i-m ( 2-((4-(4-Cyclopropylpiperazin-l-yl)piperidin-4-yl)methyl) isoindolin-l-one )
〇 步踢·1 : 2- ( (1-苯甲基-4- ( 4-環丙基旅唤-1·基）旅淀-4-基） 甲基）異10弓丨鳴淋-1-明（2-((l-Benzyl-4-(4-cyclopropylpiperazin-l-yl)piperidin-4-yl)methyl)isoindolin-l-one) 將三乙胺（2.44毫莫耳，2.0克當量）加至一由1_苯甲基_4_ (4-環丙基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲胺（見上文：胺AM12之合 成）（1.22毫莫耳’1.0克當量）及2-(溴甲基）苯甲酸甲酯（methyl 2-(bromomethyl)benzoate) ( 1·22 毫莫耳，ΐ·〇 克當量）溶於苯（3 毫升/毫莫耳）組成之溶液中，然後將所得之反應混合物回流加熱 ρ 25小時。接著將混合物冷卻至室溫，並將溶劑於減壓下蒸發移除。 將殘留物重新溶解於乙酸乙酯中，並先後以水及飽和氯化鈉水溶 液洗滌有機相。然後以硫酸鈉乾燥去除有機相水分，最後於減壓 下將溶劑蒸發移除。所產生之粗產物利用矽膠管柱色層分析法純 化。 產率：51% 步驟-2 : 2- ( (4- (4-環丙基哌嗪_1_基）哌啶_4_基）甲基）異 弓琳-1-酮（2-((4-(4- Cyclopropylpiperazin-l-yl)piperidin-4-yl)methyl)isoindolin-l-one ) ( AM13 ) 將氬氣通入一由2- ( ( 1·苯甲基-4 (4-環丙基哌嗪-1-基）哌啶 115 200940528 -4-基）甲基）異吲哚啉-1-酮（0.63毫莫耳）溶於乙醇（l〇毫升） 組成之溶液10分鐘。接著於此反應混合物中加入醋酸（200微升） 及氫氧化鈀（20重量百分比）^然後讓此混合物於室溫下及於藉 助於使用氫氣球之氫氣氣壓攪拌16小時。將反應混合物以矽藻土 過濾，然後將濾液濃縮至乾燥，結果得到所要之產物。 產率：60% 胺 AM14 :
N- ( (1-苯甲基-4- (4-«比淀-4-基）旅嗓-1-基）派咬-4-基）甲 基） 乙醯胺 （ N-((l-Benzyl-4- (4-pyridin-4-yl)piperaziii-l-yl)piperidin-4-yl)methyl) acetamide )
步驟-1 : 4-(吡啶-4-基）哌嗪羧酸三級_丁酯（tert_Butyl 4-(pyridin-4-yl)piperazme-l-carboxyiate) 將乙酸免（Pd(OAc)2) (2莫耳百分比）及u，_聯萘_2,2，_雙 二苯膦（ΒΙΝΑΡ) (1莫耳百分比）加至一被除氣，由4善比啶 (Ibromopyddine) ( 1克當量）、哌嗪七叛酸三級·丁醋（tert butyl piperazine-1-carboxylate) (16毫莫耳，丨2克當量）及三級丁基 氧化鋼（NaC^Bu) (3.4克當量）溶於甲苯組成之溶液中，然後將 所得之溶液回流加熱3小時。接著將混合物冷卻，並以乙酸乙醋 稀釋。分別以水及飽和氣化銅水溶峡_。織以硫酸鋼
116 200940528 乾燥去除有機相之水分。將溶劑於真空下移除。所得之粗產物利 用管柱色層分析法（矽膠）純化。 產率：47% 步螺 1 (比淀 4 基）呢嗪（l-(Pyridin-4-yl)piperazine) 利用標準移除B〇C條件下產生4_(n比淀_4_基）旅唤小賊三 級-丁酿（見上文：13克當量之三氟乙酸溶於二氯甲燒中），其藉 由與甲醇中鹼性Amberlyst樹脂攪拌時釋出三氟乙酸。 步驃-3 : 1_苯甲基_4_ (4_ (鱗_4_基）痕嗓小基）旅啶_4腈 〇 (1_BenZyl_4-(4- (Pyridin-4-yl)piperazin-l-yl)Piperidine-4- carbonitrile ) 將一由1-(吡啶-4-基）哌嗪（58 34毫莫耳，i克當量）、N_ 苯甲基哌啶酮（1克當量）、氰化鉀（u克當量）、乙酸（Ac〇H) (3.3毫升）及水（1.3毫升）溶於甲醇組成之溶液於室溫下攪拌 16小時。接著以氨水溶液（4〇〇毫升）急速冷卻此反應混合物， 然後過濾此溶液。以水徹底洗滌固體沈澱物，並於真空下乾燥此 沈殿物。將此乾燥之沈殿物於未進一步純化下使用於下一步驟中。 產率：47% 0 步螺-4 : (1-苯甲基_4- (4-(吡啶·4·基）哌嗪-1-基）哌啶-4- 基）甲胺（l-Benzyl-4_(4- (pyridin-4-yl)piperazin-l-yl)piperidin-4-yl) methanamine) 於〇°C將硫酸（1.5克當量）加至一由氫化鋰鋁（3克當量） 溶於四氩呋喃（32毫升）形成之懸浮溶液中，然後令所形成之懸 浮溶液於室溫攪拌0.5小時。於冷卻條件下將一由i_苯曱基_4_(4_ 吡啶-4-基）哌嗪-1-基）哌啶_4_腈（5.54毫莫耳，1.0克當量）溶 於四氫呋喃组成之溶液加至該反應混合物中，並將其於50。(：加熱 16小時。以四氫呋喃/水之混合溶液急速冷卻該反應混合物，然後 117 200940528 過濾此混合物。_殘留物以過量之乙酸乙贱滌。接著以飽和 氯化納水溶液絲有機相，並魏酸賴燥去除有機相之水分。 於減壓下贿織發移除。所狀城物於未進—步純化下使用 於下一步驟中。 產率：85% 步驟-S : N- ( (1-苯甲基_4_ (4小比淀冰基）料小基）哌 ^-4-^ ) T ^ ) ^ mmC N-((l- Benzyl-4-(4-(pyridin-4-yI)piperaziii-l~yI)piperidin-4-yl)methyl)acetamide) ( AM14 )
，於冷卻條件下先將三乙胺（2.5克當量）及接著將乙醯氯（i 2 克當量）加至一由（1-苯甲基_4(4•吡啶_4_基）哌嗪_；!_基）哌啶_4_ 基）甲胺（4.67毫莫耳，1克當量）溶於二氯甲燒組成之溶液中。 接著將所組成之^液回溫至室溫並授拌3小時。以二氯甲燒稀釋 此混合物，然後以水及飽和氯化鈉水溶液分別洗滌此混合物。以 硫酸鈉將有機相乾燥除去水分並接著過濾，然後將溶劑移除。所 得之粗產物利用管柱色層分析法（矽膠）純化。 產率：52%
膣建構基礎單元AM-15之合成：2- ( (1_ ( 2 N- ( 4- ( 4-甲基 旅嗓-1-基）哌啶-4-基）甲基）異菸鹼醯胺二氫氣酸鹽（2_((1_(2 N-(4-(4-Methylpiperazin-l-yl)piperidin-4-yl)methyl)isonicotinami de dihydrochloride) (AM-15) 118 200940528
步驊-1之操作過程： 將水（1.2毫升）、N-甲基哌嗪（1克當量）、醋酸（1 G 量）及氰化鉀（1.1克當量）加至一 N-苯甲基哌啶酮（52.9备 二巧: 之甲鲜溶液（20毫升）。將所形成之反應混合物於25°C下槐* 小時’此時固體沈澱物被分離。以35%氨水溶液（3〇〇毫升）及^ 塊（100公克）處理。過濾分離該固體，並以水洗滌數次然後乾燥。 產率：45% 步驟-2之操作過程： 以滴流方式將一由濃硫酸（1.5克當量）溶於四氫吱喃（1毫 升/毫莫耳）組成之溶液加至一於氬氣氣壓下冰冷（〇°C)，由氫化 經銘（3克當量）溶於四氫呋喃（2毫升/毫莫耳）形成之懸浮溶液 119 200940528 中（非常放熱）。令該懸浮溶液於25°C揽拌90分鐘，然後將之冷 卻至0°C。該冰冷之反應混合物中’以滴流方式加入由氰化合物（j 克當量）溶於四氫呋喃（2毫升/毫莫耳）組成之溶液。完成添加 步驟時’將此溶液於50°C加熱12小時（以TLC監控）。接著以 飽和硫酸鈉水溶液小心將反應急速冷卻，並於珍藻土床上過滤此 溶液。將殘留物以乙酸乙酯洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥去除水分， 然後於減壓下將溶劑蒸發移除。結果得到粗製之胺，其於未進一 步純化下直接被使用於下一步驟中。產率：79% 步驟-3之操作過程： 於0°C下將TEA (5克當量）及三氟乙酸酐（2克當量）加至 一由步驟-2取得之胺（74.5毫莫耳）溶於二氯甲烷（5毫升/毫莫 耳）之溶液中，然後令此反應混合物於25。(：攪拌2小時（以TLC 監控）。接著以二氣甲燒稀釋此反應混合物，再先後以水及飽和 氣化鈉水溶液洗滌此溶液，最後以硫酸鈉乾燥去除水分。將有機 層於減壓下蒸發乾燥，結果得到粗產物，其利用管柱色層分析法 (10%甲醇，於二氯甲烷中）純化。產率：64〇/〇 步驟-4之操作過程： 利用氬氣將一由步驟-3取得之苯甲基化之化合物（19公克） 各於甲醇（285毫升）組成之溶液除去氧氣。於此溶液中加入 氫氧化鈀（9.5公克）及乙酸（7.6毫升），然後將所形成之反應 混合物於大氣壓力下進行氫化反應16小時（以tlC及LCMS監 控）。接著於矽藻土床上過濾此溶液。殘留物以曱醇洗滌，並將 合併之有機相蒸發至乾燥，結果得到粗產物，其於未進一步純化 下直接被使用於下一步驟中。產率：14.8公克（定量）。 步螺-5之操作過程： 於0C將二異丙基乙胺（1.5克當量）及氨基曱酸三級_丁醋酸 200940528 酐（1.2克當量）加至一由步驟_4取得之胺（14 8公克，48毫莫 — 耳）溶於二氯甲烷組成之溶液（240毫升）中，然後將此反應混合 物於環境周園溫度下攪拌3小時。接著以二氯甲烷稀釋此反應混 合物，再先後以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌此有機層，最後以硫 酸鈉乾燥去除水分。將有機層於減壓下蒸發乾燥，結果得到粗產 物，其利用管柱色層分析法（10%甲醇，於二氯甲燒中）純化。產 率：12.5 公克（63%) 步驟-6之操作過程： 〇 於❹力將1N之氫氧化鈉水溶液（12〇毫升）加至一由步驟_5 取得之觉Boc保護之化合物溶於甲醇之溶液（8〇毫升）中，然後 將所形成之反應混合物於25 C授摔2小時（以tlC監控）。接著 以乙酸乙酯稀釋此反應混合物，水相部分則以乙酸乙酯萃取數 次。合併之有機相則以飽和之氣化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥 去除水分後，有機相於減塵下蒸發至乾燥，結果得到粗產物，其 於未進一步純化下直接使用於下一步驟中。產率：7 7公克（83%) 步驟-7之操作過程： 將二乙胺（2.5克當量）及異菸鹼醯氯氳氯酸鹽（isonicotinyl © chloride hydrochloride) (1 克當量）加至一冰冷（(rc)由步騾_6 取得之氨基化合物（1克當量）溶於二氣甲烷之溶液中，然後將反 應混合物於25°C攪拌2小時（以TLC監控）^加入碎冰使反應急 速冷卻。接著以二氯甲烷稀釋此反應混合物，有機相部分則先後 以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥去除水分後，有機 相於減壓下被蒸發至乾燥，結果得到粗產物’其利用管柱色層分 析法（中性鋁，甲醇：二氯甲烷1 ·· 9)純化。產率·· 7〇% 步驟-8之操作過程： 於o°c將含氣化氫氣體之二氧環己烷（2M，6毫升/毫莫耳） 121 200940528 加至> ^ 7取得之受B°e保護之化合物溶於二氧環己燒之溶 液（2毫升/毫莫耳）巾’織將卿成之反賴合物於坑下檀 摔3小時（以TLC監控）。將固體物質過漉收集，並於惰性氣體 氣壓下以乙醚洗滌固體物質，最後於真空下將固體物質乾燥，結 果得到產物。產率：80%
平行合成方法 平行合成方法A
將N- (3-二甲胺基丙基）-Ν’-乙基··碳二亞胺（1.5克當量）、 基-1氫-苯並三唑（1克當量）及二異丙基乙胺（2克當量）加 至—由相對應之酸單元「AC」[=R20-COOH] (1克當量）溶於 一氣甲烷（5毫升/毫莫耳）組成之溶液中。然後將反應混合物於 25°C攪拌15分鐘。於此溶液中加入相對應之胺單元，其溶解於二 甲基甲醯胺中（5毫升/毫莫耳），然後將反應混合物於25°C攪拌 16小時。接著以二氯甲烷稀釋此反應混合物，然後先後以氯化銨 〇 水溶液、碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉水溶液洗滌此混合物。最後於 減壓下將有機相濃縮乾燥，結果得到粗產物，其於一平形之Biotage 純化系統中純化。
平行合成方法B
122 200940528 將三乙胺（4.5克當量）及相對應之酸氯化物（1.1克當量） 加至一被冷卻至0°C由受Boc保護之胺（1克當量）溶於二氯甲烷 (5毫升/毫莫耳）組成之溶液中，然後將此混合物於此溫度下攪 拌30分鐘。將此反應溶液回溫至25°C，並於此溫度下繼績攪拌1 小時（以TLC監控）。胺之反應完成後，於冰浴中進行水解反應。 然後進一步以二氯甲烷稀釋此混合物。接著以水及飽和氯化鈉水 溶液洗滌有機相。此混合物然後以硫酸鈉乾燥去除水分，並過濾 此混合物，最後於真空下將溶劑移除。結果得到粗產物，其於一 平形之Biotage純化系統中純化。
平行合成方法C X + Ri 0H R2' Parallel r2 h』、r2 Synthesis (AC) (am) (Ex.) 類似方法A，利用平形合成法將酸建構基礎單元（AC)與胺 (AM)反應形成醯胺範例化合物（Ex.)。而產物、試劑、建構 基礎單元及方法間之相關性可由下表取得，其列舉所有由上述方 法A、B及C所製備之範例化合物。 將一由 1，1 -羰基二咪唑（1，l，_Carb〇nyldiimidaz〇le) (15〇 微莫耳）溶於1毫升二氣甲烷組成之溶液加至一由酸化合物s(1〇〇 微莫耳）溶於1毫升二氯甲驗成之溶液中，然後將此反應混合 物於此溫度下攪拌1.5小時。接著加人—由胺化合物A⑴〇微莫 耳）及Htinigs驗（500微莫耳）溶於i毫升二氯甲燒組成之溶液。 將此混合物於室溫下繼續攪拌1M、時。频於真絲讀（廠牌：
GeneVac)中將溶劑蒸發。最後之純化係由高效能液相層析質量 光譜儀完成4後之分咖係由液相層析_質量光 譜（LC-MS[1])完成。 123 200940528 由根據方法c之平形合成法得到之粗產物係以高效能液相層 析-質量光譜儀分析，然後由逆向高效能液相層析-質量光譜儀純 化。產物之鑑別係由分析性之高效能液相層析-質量光譜儀測量證 明。 毐效能液相層析-質量光譜儀分析之設備及方法： 平形合成方法：Waters Alliance 2795 with PDA Waters 2996 ; 質量光譜儀：ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detector ; 管柱：Atlantis dC 18 30 x 2.1 mm，3 μιη ;管柱溫度：40°C ;沖提 液A:純水+0.1%甲酸；沖提液B:甲醇（梯度等級）+0.1%甲酸； 梯度：於2.3分鐘内從0% B至100% B，100% B維持0.4分鐘， 於0.01分鐘内由100% B至0% B，於0% B維持0.8分鐘；流速： 1.0毫升/分鐘；離子化：ES+，25V ;組成：100 μ!7分鐘70%甲醇 + 0.2% 甲酸；UV : 200-400 nm。 高效能液相層析-質量光譜儀純化之設備及方法：锼備剞幫 浦：Waters 2525 ;組成幫浦：Waters 515 ;輔助偵測器：Waters DAD 2487 ;質量光譜儀偵測器：Waters Micromass ZQ ;注入器/部分分 液收集器：Waters Sample Manager 2767 ;梯度：開始時：60%水 40%甲醇—12至14.5分鐘：0%水100%甲醇—14.5至15分鐘：60% 水40%甲醇12至14.5分鐘；流速：35毫升/分鐘；管柱： Macherey-Nagel，Cl8 Gravity, 100 X 21 mm，5μ。 個別化合物之合成 範例1:N- ( (1- (2- (2- (4-甲氧基-Ν，2, 6-三甲苯磺醯胺基） 乙氧基）乙醯基）-4· (4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）異菸 驗酸胺 （ N-((l-(2-(2-(4-Methoxy-N， 2, 6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetyl)-4-(4-methylpiperazi n-l-yl)piperidin-4-yl)methyl)isonicotinamide) 200940528
Ο
第1階段：於氮氣氣壓下將一由n-Boc_哌唉酮 (N-Boc-piperidone) (10.0 公克 ’ 50.2 毫莫耳）、j 甲基n辰嗅 (l_methylpiperazine) (5.57 毫升，50.2 毫莫耳）、水㈠ 18 毫 升，65.2毫莫耳）及醋酸（3.18毫升，55.2毫莫耳）等溶於甲^ (20毫升）組成之混合物於室溫下攪拌。然後將氰化辞（3 44公 克，58.2亳莫耳）加至該混合物中，並讓該反應混合物於室溫^ 攪拌。30分鐘後有固體物質被沈澱。將氨水溶液（35%，3〇〇毫升） 及冰（100公克）加至該反應混合物中。然後將固體物質過濾分離， 乾燥，並於未進一步純化下進一步被使用。 第2階段：將一由氫化麵銘（1.0 Μ於乙醚中；34.6毫升，34.6 毫莫耳）之溶液冷卻至，並將由第丨階段取得之產物溶解於乙 鍵（150毫升）中，以滴流方式加至該溶液中。然後將反應物於〇 °C攪拌2小時。接著於（^將Na2S〇4.1〇H2〇加入該反應混合物中， 直到沒有再被偵測到氣體產生為止。將此反應混合物過濾’並以 125 200940528 二氣甲燒洗滌。將溶劑移除’結果得到粗產物，其於未進一步純 化下進一步被使用。 第3階段：將三乙胺（4.2毫升’ 29.7毫莫耳）及異終驗酿氯-氫氣酸鹽（1.20公克’ 6.74毫莫耳）於室溫下加至一由第2階段 . 取得之粗產物（最多為9.89毫莫耳）溶於二氯甲燒（us毫升） 所組成之溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後濃 縮至乾燥。粗產物利用管柱色層分析法（梦膠，二氯甲燒.7 Μ氣 甲醇溶液95 : 5)純化。 第4階段：將鹽酸（4 Μ溶解於二氧環己烷中；2 35毫升， 9.4毫莫耳）加至一由第3階段取得之產物（49〇毫克，U7毫莫 © 耳）溶於二氧環己燒（10毫升）纟且成之溶液中，然後將此混合物 於室溫下攪拌3小時。將溶劑移除，結果得到粗產物，其於未進 一步純化下進一步被使用。 第5階段：將一由受Boc保護之產物（最多為丨17毫莫耳）、 酸AC1 (388毫克’ 1.17毫莫耳）、二異丙基乙胺（957微升，5.85 毫莫耳）及1-輕基-7-偶氮冬並二峻（24毫克，0.18毫莫耳）等溶 於二氣甲乾（25毫升）組成之溶液冷卻至〇。〇。然後於此溶液中 加入N- (3-二甲胺基丙基）-Ν’-乙基-碳二亞胺（247毫克，129 ❹ 毫莫耳），並將此溶液於氮氣氣壓下隔夜攪拌。接著以飽和氣化 納水溶液（50愛升）洗滌該反應溶液’再以硫酸鈉乾燥去除其水 分，最後將此溶液濃縮至乾燥。利用製備型色層分析質量光譜儀 (LCMS)純化本產物。LCMS分析結果：質量光譜，m/z 6314 (MH+) ° 簌例42: N-環丙基-N- (2- (2- (4- (4-環丙基哌嗪小基）_4_ ( (^氧 異吲哚琳-2·基）甲基）哌啶-1-基）-2-氧乙氧基）乙基）_4_甲氧基 126 200940528 -2, 6-二甲苯磺醯胺（N-Cyclopropyl-N-(2_(2-(4-(4-cyclopropyl- piperazin-l-yl)-4-((l-ox〇is〇indolin-2-yl)methyl)piperidin-l-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonamide)
於〇°C將二異丙基乙胺（4.0克當量）加至一由2-2- (N-環丙 基-4-甲氧基-2，6-二甲苯磺醯胺基）乙氧基）醋酸 © ( 2-2-(N-cyclopropyl-4-methoxy-2, 6-dimethylphenylsulfonamido)- ethoxy)acetic acid) AC7 (0.306 毫莫耳）溶於二氯甲烷（10 毫升 /毫莫耳）組成之溶液中，然後接著再加入1-輕基-1氫-苯並三唑（1 克當量）及N_(3-二甲胺基丙基）_N，_乙基-碳二亞胺（1.5克當量）。 令此生成之溶液於25°C攪拌15分鐘。然後再將溶液冷卻至〇°C。 於該溶液中加入一由2· ( (4- (4-環丙基哌嗪-1-基）哌啶-4-基） 甲基）異吲0朵琳-1-_(2-((4-(4-cyclopropylpiperazin-l-yl)piperidin-4-yl)methyl)iS〇indolin-i_one) AM13 (1.2 克當量）溶於二氯甲烷 〇 (2毫升）組成之溶液。令此反應混合物於25。(：攪拌16小時。然 後以二氣曱烷稀釋此混合物，並先後以飽和氯化銨水溶液、飽和 氯化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌此混合物，最後再以飽 和氯化鈉水溶液洗滌。接著以硫酸鈉乾燥有機相去除其水分，然 後於減壓下將其蒸發至輯。結果制粗產物，其個管柱色層 分析法被純化。 產率：50% 質量光譜，滯留時間（Rt) 範例43 : =3.4 分鐘，m/z = 694.5 [MH] 127 200940528 Ν· ( (1- (2- (2- (2-氣-N-環丙基-6-甲苯磺醯胺基）乙氧基） 乙醯基）-4- (4-環丙基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）異菸鹼醯胺
do)ethoxy)acetyl)-4-(4-cyclopropylpiperazm-l-yl)piperidin-4-yl) methyl)isonicotinamide )
於〇°C將二異丙基乙胺（4克當量）加至一由2- (2_ (2_氯-Ν- φ 環丙基-6-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸AC8 (0.225毫莫耳）溶 於二氣甲烷（10毫升/毫莫耳）組成之溶液中，然後接著再加入1_ 羥基-1氫-苯並三唑（1.0克當量）及N- (3-二甲胺基丙基）-N，-乙基-碳二亞胺（1·5克當量）^令此生成之溶液於25。〇授拌15分 鐘。然後再將溶液冷卻至〇°C。於該溶液中加入一由N- ( (4- (4-環丙基哌嗪-1-基）哌啶_4_基）甲基）異菸鹼醯胺二氫氣酸鹽AM12 (1.2克當量）溶於二甲基甲醯胺（2毫升）組成之溶液。令此反 應混合物於25°C攪拌16小時。然後以二氯曱烷稀釋此混合物，並 先後以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鋼水溶液及飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌此混合物’最後再以飽和氯化鈉水溶液洗滌。接著以硫 酸鈉乾燥有機相以去除其水分’然後於減壓下將其蒸發至乾燥。 結果得到粗產物’其利用管柱色層分析法純化。 產率：55% 質量光谱，滯留時間（民）=2.8分鐘，m/z = 673.4 [MH]+ 範例44 : N- ( (1- (2- (2- (N-環丙基·4-甲氧基-2, 6-二曱苯績酸胺基） 乙氧基）乙斑基）-4- (4-環丙基痕嗓-1-基）派淀-4-基）甲基）異 128 200940528 於驗殖胺（N-((l-(2-(2-(N-Cyclopropyl-4-methoxy-2, 6-dimethyl- phenylsulfonamido)ethoxy)acetyl)-4-(4-cyclopropylpiperazin-l-yl) piperidin-4-yl)methyl)isonicotinamide)
於〇°C將二異丙基乙胺（4克當量）加至一由2- (2- (N-環丙 基-4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸AC7 (0.225毫 0 莫耳）溶於二氯甲烷（10毫升/毫莫耳）組成之溶液中，然後接著 再加入1-羥基·1氫-苯並三唑（1.0克當量）及N- (3·二曱胺基丙 基）-Ν’-乙基-碳二亞胺（1.5克當量）。令此生成之溶液於25。(3擾 拌15分鐘。然後再將溶液冷卻至〇°C。於該溶液中加入一由]^-((4- (4-環丙基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）異菸鹼醯胺二氫 氯酸鹽AM12 (1.2克當量）溶於二甲基甲醯胺（2毫升）組成之 溶液。令此反應混合物於25°C攪拌16小時。然後以二氯甲烷稀釋 此混合物，並先後以飽和氣化錄·水溶液、飽和氯化#9水溶液及飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌此混合物，最後再以飽和氣化鈉水溶液洗 ® 滌。接著以硫酸鈉乾燥有機相以去除其水分，然後於減壓下將其 蒸發至乾燥。結果得到粗產物，其利用管柱色層分析法純化。 產率：60% 質量光譜，滯留時間（Rt) =2.8分鐘，m/z = 683.5 [MH]+ 蔽例45: (S) -N- ( (4_ (4-環丙基旅0秦-1-基）-1· (2- ( (1- (4-甲氧 基-2, 6-二甲苯磺醯基）吲哚啉-2-基）甲氧基）乙醯基）哌啶_4_ 基） Τ 基） 異 菸鹼醯 ( (S)-N-((4-(4-Cyclopropylpiperazin-l-yl)-l-(2-((l-(4-methoxy-2, 129 200940528 6-dimethylphenylsulfonyl)indolin-2-yl)methoxy)acetyl)piperidin-4-yl) methyl)isonicotinamide )
於〇°C將二異丙基乙胺（4克當量）加至一由（S) -2- ( (l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）吲哚啉-2-基）甲氧基）乙酸入<：1〇 (0.282毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇毫升/毫莫耳）組成之溶液中， 然後接著再加入1-羥基-1氫-苯並三唑（1.0克當量）及N- (3-二 _ 曱胺基丙基）-Ν’-乙基-碳二亞胺（1.5克當量）。令此生成之溶液 於25°C攪拌15分鐘。然後再將溶液冷卻至0°C。於該溶液中加入 一由N- (( 4- ( 4-環丙基0底嗓-1-基）旅咬-4-基）甲基）異癸驗酿 胺二氫氣酸鹽AM12 (1.2克當量）溶於二甲基甲醯胺（2毫升） 組成之溶液。令此反應混合物於25°C攪拌16小時。然後以二氯甲 烷稀釋此混合物，並先後以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶 液及飽和碳酸氫制水溶液洗滌此混合物，最後再以飽和氯化納水 溶液洗滌。接著以硫酸鈉乾燥有機相去除水分，然後於減壓下將 β 其蒸發至乾燥。結果得到粗產物，其利用管柱色層分析法被純化。 產率：58% 質量光譜，滯留時間（Rt) =3.2分鐘，m/z = 713.5 [ΜΗ]+ 範例46 : Ν- ( (1- (2- (2- (Ν-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醢胺基） 乙氧基）乙醯基）-4- (4-(吡啶-4-基）哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲 基）乙酸胺（N-((l_(2-(2-(N-Cyclopropyl-4-methoxy-2， 6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetyl)-4-(4-(pyridine-4-yl) piperazin-l-yl)piperidin-4-yl)methyl)acetamide) 130 200940528
e ❹ 將一被除氣’於曱醇中含N- ( (1-苯甲基-4- (4-(吡啶_4•基） 旅嗪-1-基）旅啶-4-基）甲基）乙醯胺AM14(1.96毫莫耳）、乙 酸（0.3毫升）及氫氧化鈀之溶液被進行氫化反應16小時，結果 產生N- ( (4- (4_ (»比啶-4-基）哌嗪_1_基）哌啶斗基）甲基）乙 醯胺AM2，其通過一矽藻製成之鋪墊過滤及減壓下移除溶劑後取 得。將N- ( ( 4- ( 4- 〇比啶-4-基）哌嗪-1-基）旅啶_4_基）甲基） 乙醯胺AM2溶解於二氣甲烷中，並將此溶液於〇°c加至一於二氯 甲烷中含2- (2- (N-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯胺基）乙氧 基）乙酸AC7 (0.8克當量）、N- (3_二甲胺基丙基）-N，·乙基-碳二亞胺（1.5克當量）、1-羥基_i氫-苯並三唑（丨克當量）及二 異丙基乙胺（4克當量）之溶液中。將此反應混合物回溫至室溫， 並攪拌16小時。然後以二氣甲烷稀釋此混合物，並先後以氯化銨 水溶液及碳酸氫鈉水溶液洗滌此混合物。接著以硫酸鈉乾燥有機 相以去除其水分，並將溶劑移除。結果得到粗產物，其利用管柱 色層分析法純化。 產率：5% 質量光譜，滯留時間（Rt) =2.5分鐘，m/z = 657.5 [MH]+ 範例47 : N- ( (1- (2- (2- (N-環丙基-2-(三氟甲基）苯磺醯胺基）乙 氧基）乙醯基）-4- (4-環丙基哌嗪-1—基）哌啶-4-基）甲基）異菸 驗殖胺（N-((l-(2_(2-(N-Cyclopropyl_2- (trifluoromethyl)phenylsul- fonamido)ethoxy)acetyl)-4-(4-cyclopropylpiperazin-l-yl)piperidin-4-yl)methyl)isonicotinamide ) 131 200940528
於0 C將二異丙基乙胺（4克當量）加至一由2_ (2_ (N-環丙基-2-(三氟甲基）苯磺醯基）乙氧基）乙酸AC9 (〇 472毫莫耳）溶於 二氯甲烷（10毫升/毫莫耳）組成之溶液中，接著再加入丨_羥基4 氫-苯並三唑（1·0克當量）及N_ (3_二甲胺基丙基）_N，_乙基_碳 二亞胺（1.5克當量）。令此生成之溶液於25<3(：攪摔15分鐘。再 將溶液冷卻至0°C，該溶液中加入一由N_( (4_(4_環丙基哌嗪_丨_ 0 基）派“基）甲基）異菸鹼醯胺二氫氣酸鹽AM12(12克當量） 溶於二甲基甲醯胺（2毫升）組成之溶液。令此反應混合物於25。〇 攪拌16小時。然後以二氯甲烷稀釋此混合物，並先後以飽和氣化 銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌此混合 物，最後再以飽和氯化鈉水溶液洗滌。接著以硫酸鈉乾燥有機相 去除其水分，然後於減壓下將其蒸發至乾燥。結果得到粗產物， 其利用管柱色層分析法純化。 產率：55% 質量光譜’滯留時間（Rt) = 2.8分鐘，m/z = 693.5 [MH]+ ^ 範例48 : N- ( (1- (2- (2- (4_甲氧基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺基）乙氧 基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪-1-基）哌啶_4_基）甲基）異菸鹼醢 胺氫氣酸鹽 （N-((l-(2-(2-(4-Methoxy-N， 2， 6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetyl)-4-(4-methylpiperazin-l-yl)piperidin-4-yl)methyl)isonicotinamide hydrochloride ) 132 200940528
於〇°C將二氧環己烷_鹽酸混合液（15毫升）加至一於二氧環 己烷（5毫升）中含N_ ( 〇_ (2_ (2_ (4-曱氧基_N，2, 6_三甲苯 磺醯胺基）乙氧基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪-1-基）哌淀_4•基） 甲基）異癸驗酿胺（範例1) ( 730毫克）之溶液中，並讓此反應 混合物於室溫下擾拌1小時。將溶劑於減壓下蒸發移除，於殘留 Ο 物中加入二氯甲烷與之共蒸發（2次）。結果得到所要之氫氣酸鹽。 產率：定量 質光譜’滞留時間=2.4分鐘，m/z = 631.5 [MH]+ 使用於範例1及範例42至48高效能液相層析-質量光譜儀分 析之設備及方法： 高效能液相層析儀：Waters Alliance 2795 with PDA Waters 2998 ;質量光譜儀：Micromass Quattro MicroTM API;管柱：Waters Atlantis® 13, 3 μιη，i〇〇A，2.i x 3〇 mm ;管柱溫度：4〇〇c ;沖提液 φ A .純水+(U%甲酸；沖提液B :乙腈+0.1%甲酸；梯度：於 8.8分鐘内從〇% B至1〇〇% B，1〇〇% b維持〇 4分鐘’於〇 〇1分 鐘内由100o/oB至0%B，於0%B維持〇8分鐘；流速：丨〇毫升/ 分鐘，離子化：ES+，25V ;組成：1〇〇 μιν分鐘70%甲醇+ 0.2% 甲酸；UV : 200_400 nm。 分析由平形合成法製備之範例化合物（2)至（41)及（49) 至（54)，尤其藉由其等之分子量。下表摘要用於合成之特殊方 法及藉由ESI-MS方法測得之分子量。 133 200940528 範例AC AM方法 名稱 2 4 3 3 5 5 4 3 5 5 5 4 6 4 4 A N- ( (1- (3- (1- (4-氣-2, 5， 二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丙 酿基）-4- (4-甲基旅嗓-1-基） 哌啶-4-基）甲基）乙醯胺 A N- ( (1- (2- ( (1- (4-甲氧 基-2, 6-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基）甲氧!基）乙硫基）-4_ (4-甲基旅嗪-1-基）旅症-4-基）甲基）-2-苯乙醯胺 A N- ( (4- (4-甲基哌嗪-1-基） -1- (2- (1- (3-(三氟甲基） 苯磺醯基）哌啶-2-基）乙醯基） 哌啶-4-基）甲基）-2-苯乙醯 胺 A N- ( (1- (2- ( (1- (4-甲氧 基-2, 6-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基）甲氧基）乙醯基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）苯醯胺 A N- ( (1- (3- (1- (4-氯-2, 5-二甲苯續醯基）旅淀-2-基）丙 龜基）-4- (4-甲基派嗓-1-基） °底淀-4-基）甲基）苯醯胺 質量 (ESI-MS) 595.3 683.4 663.3 669.4 ❹ 657.3 134 200940528 範例AC AM方法
7 6 3 A
8 2 5 A ❹
9 4 1 A
10 4 5 A ❹
11 4 2 A 名稱 N- ( (1- (2- ( (1- (3,4-二氯 苯磺醯基）-1, 2, 3, 4-四氫喹 啉-2-基）甲氧基）乙醯基）-4-(4-甲基旅B秦-1-基）旅淀-4-基）甲基）乙醯胺 N- ( (4- (4-甲基哌嗪-1-基） -1- (3-秦-2-確酿胺基）-3-苯 丙酿基）旅淀-4-基）甲基）-2-苯乙醯胺 N- ( (1- (3- (1- (4-氯-2, 5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丙 醯基）-4- (4-甲基哌嗪-1-基） 哌啶-4-基）吡啶甲醯胺 N- ( ( 1- ( 3- ( 1- ( 4-軋-2，5_ 二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丙 醯基）-4- (4-甲基哌嗪-1-基） 哌啶-4-基）甲基）-2-苯乙醯 胺 N- ( (1- (3- (1- (4•氯-2, 5- 二甲苯續酿基）旅淀-2-基）丙 酿基）-4- ( 4- ( 基） 哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基） 乙醯胺 質量 (ESI-MS) 665.2 667.3 658.3 671.3 658.3 135 200940528 範例AC AM方法 名稱 質量 12 3 3 13 6 5 14 2 2 15 1 5 16 2 4 (ESI-MS) A N- ( (4- (4-甲基哌嗪-1-基） 587.3 -1- (2- (1- (3-(三氟甲基） 豕確驢基）派淀-2-基）乙疏基） 哌啶-4-基）甲基）乙醯胺 A N- ( (1- (2_ ( (1- (3, 4-二 741.3 氯苯磺醯基）-1，2, 3, 4-四氫 喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基） _4-( 4-甲基旅嗓-1-基）派淀-4-基）甲基）-2-苯乙醯胺 A N-( ( 1-( 3-(秦^-2-績酿胺基）654.3 -3-苯丙縫基）-4- ( 4- ( °比淀-4-基）旅嗓-1-基）旅淀-4-基） 甲基）乙醯胺 A N- ( (1- (2- (2_ (4-甲氧基 643.3 -N, 2, 6-三甲苯基磺醯胺基） 乙氧基）乙醯基）-4- (4-甲基 哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基） -2-苯乙醯胺 A N- ( (4- (4-甲基哌嗪-1-基） 653.3 -1- (3-(萘-2-磺醯胺基）-3- 苯丙醯基）哌啶-4-基）曱基） 苯醯胺
136 200940528 範例AC AM方法
17 6 2 B
18 3 4 A 〇
19 2 1 A
20 6 1 A ❹
21 5 1 A 名稱 N- ( (1_ (2- ( (1- (3, 4-二 氯苯磺醯基）-1, 2, 3, 4-四氫 喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基） -4- (4- 〇比淀-4-基）旅嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）乙醯胺 N- ( (4- (4-甲基哌嗪-1-基） -1- (2- (1- (3-(三氟甲基） 苯續醯基）派淀-2-基）乙si基） 哌啶-4-基）甲基）吡啶甲醯胺 N- ( (4- (4-甲基哌嗪-1-基） -1- (3-(秦-2-績硫胺基）-3_ 苯丙醯基）哌啶-4-基）甲基） 0比淀甲醯胺 N- ( (1- (2- ( (1- (3, 4-二 氯苯磺醯基）-1, 2, 3, 4-四氫 喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基） -4-( 4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）吡啶甲醯胺 N- ( (1- (2- ( (1- (4-甲氧 基-2, 6-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基）甲乳基）乙酸基）-4_ (4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）吡啶甲醯胺 質量 (ESI-MS) 728.2 650.3 654.3 728.2 670.4 137 200940528 範例AC AM方法 名稱 質量 22 5 2 23 6 4 24 1 4 25 1 1 26 * 8 (ESI-MS) A N- ( (1- (2- ( (1- (4-甲氧 670.4 基-2, 6-二甲基苯磺醯基）哌 淀-2-基）甲乳基）乙酿基）-4_ (4- (0比淀-4-基）略嗪-1-基） 哌啶_4_基）甲基）乙醯胺 A N- ( ( 1- (2- ( ( 1- (3, 4-二 727.2 氣苯磺醯基）-1，2, 3, 4-四氫 喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基） -4-(4-甲基派嗓-1-基）旅淀-4-基）甲基）苯醯胺 A N- ( (1- (2- (2- (4-甲氧基 629.3 -N，2, 6-三曱苯基磺醯胺基） 乙氧基）乙醯基）-4- (4-甲基 旅B秦-1·基）旅淀-4-基）甲基） 苯醯胺 A N_ ( (1_ (2- (2- (4-甲氧基 630.3 -N, 2, 6-三甲苯基磺醯胺基） 乙乳基）乙龜基）-4-) 4-甲基 哌嗪-1-基）哌啶-4-基）曱基） 吡啶甲醯胺 B N- ( (1- (3- (1- (4-氯-2, 5- 658.3 二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丙 醯基）-4- (4-甲基哌嗪-1-基） 哌啶-4-基）甲基）異菸鹼醯胺
138 200940528 範例AC AM方法 名稱 27 5 3 28 * 9 Ο 29 * 10
30 * 11 31 1 3 A N- ( (1- (2- ( (1- (4-曱氧 基-2, 6-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基）甲氧基）乙醯基）-4-(4-甲基娘唤-1-基）派咬-4-基）甲基）乙醯胺 B N- ( ( 1- (2- ( ( 1- (4-甲氧 基-2，6-二甲苯續酿基）α辰咬 -2-基）甲氧基）乙醯基）-4-(4_甲基旅唤-1-基）派淀-4_ 基）甲基）異菸鹼醯胺 Β Ν- ( (4- (4-甲基哌嗪-1-基） -1- (2- (1- (3-(三氟甲基） 苯磺醯基）哌啶-2-基）乙醯基） 旅淀-4-基）甲基）異於驗酿胺 Β Ν- ( (1- (2- ( (1- (3, 4-二 氯苯磺醯基）-1，2, 3, 4-四氫 嗤琳-2-基）甲氧基）乙酿基） 4-(4-甲基派嗓-1-基）派淀-4_ 基）甲基）異菸鹼醯胺 A N- ( (1- (2_ (2- (4-甲氧基 •N，2, 6-三甲苯基磺醯胺基） 乙氧基）乙醯基）-4-(4-甲基 哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基） 乙醯胺 質量 (ESI-MS) 607.3 670.4 650.3 728.2 567.3 139 200940528 範例AC AM方法 名稱 32 * 6 33 * 8 34 * 9 35 2 3 36 3 2 B N- ( (1- (2- (2_ (4-甲氧基 -N，2, 6-三甲苯基磺醯胺基） 乙氧基）乙醯基）-4- (4·甲基 派嗓-1-基）派淀-4-基）曱基） 菸鹼醯胺 B N- ( (1-(3-(1- (4-^-2, 5-二曱苯磺醯基）哌啶-2-基）丙 酿基）-4- (4-甲基旅嘻-1-基） 派淀-4-基）甲基）於驗酿胺 B N- ( (1- (2- ( (1- (4-甲氧 基-2，6-二甲苯績酸基）略淀 -2-基）甲氧基）乙酿基）-4-(4-甲基哌嘹-1-基）哌啶-4-基）甲基）菸鹼醯胺 A N- ( (4- (4-甲基哌嗪-1·基） -1- (3-(蔡-2·續酿胺基）-3-苯丙醯基）哌啶-4-基）甲基） 乙醯胺 A N- ( (4- (4- 〇比啶-4-基）哌 嗪-1-基）-1· (2- (1- (3-(三 氣甲基）苯橫醯基）派淀-2-基）乙醯基）哌啶-4-基）甲基） 乙醯胺 質量 (ESI-MS) 630.3 658.3〇 670.4 591.3 ❹ 650.3 140 200940528 範例AC AM方法
37 * 7 B
38 * 7 B ❹
39 * 10 B
40 * 11 B
41 1 2 A 名稱 N- ( (4- (4-甲基哌嗪-1-基） -1- (3-(秦-2-續縫胺基）-3_ 苯丙醯基）哌啶-4-基）甲基） 異菸鹼醯胺 N- ( (4- (4-甲基哌嗪-1-基） -1- (3-(秦-2-績龜胺基）-3_ 苯丙醯基）哌啶-4-基）甲基） 菸鹼醯胺 N- ( (4- (4-甲基哌嗪-1-基） -1· (2- (1- (3-(三氟甲基） 本項酿基）旅淀-2-基）乙酿基） 哌啶-4-基）甲基）菸鹼醯胺 N_ ( ( 1- (2- ( ( 1- (3, 4_二 氯苯磺醯基）-1，2, 3, 4-四氫 喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基） -4-( 4-甲基膝·嘻-1-基）旅淀-4-基）甲基）菸鹼醯胺 N- ( (1- (2_ (2- (4-甲氧基 -N，2, 6-三甲苯基磺醯胺基） 乙氧基）乙醯基）-4- (4- 〇比 淀-4-基）派嗓-1-基）旅淀-4-基）甲基）乙醯胺 質量 (ESI-MS) 654.3 654.3 650.3 728.2 630.3 141 200940528 範例AC AM方法 名稱 質量 49 11 15 50 12 15 51 16 15 52 13 15 (ESI-MS) C N- ( (1- (2- ( (4_ (4-甲氧 721.5 基-2, 6-二甲苯磺醯胺基）-3， 4-二氫-2H-苯並[b][l，4]噁嗪 -3-基）曱乳基）乙疏基）-4_ (4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）異菸鹼醯胺 C N- ( (1- (2- ( (4- (2-氯-6- 711.4 甲苯磺醯基）-3, 4-二氫-2H-苯並[b][l，4]噁嗪-3-基）甲氧 基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪 -1-基）哌啶-4-基）甲基）異 菸鹼醯胺 C N_ ( (1- (2- (2_ (4-甲氧基 645.4 -N，2, 3, 6-四甲苯磺醯胺基） 乙氧基）乙醯基）-4- (4-甲基 旅嗪-1-基）0底啶-4-基）甲基） 異菸鹼醯胺 C N_ ( (1- (3- ( (1_ (4-甲氧 685.5 基-2, 6-二甲苯磺醯基）哌啶 -2-基）甲氧!基）丙酿基）-4_ (4-甲基派嗓-1-基）派咬-4-基）甲基）異菸鹼醯胺
142 200940528 範例AC AM方法 名稱 質量 . (ESI-MS) 53 14 15 c N- ( (1- (2- (2- (1- (4曱 685.4 氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）哌 症-2-基）乙氧基）乙酿基）-4-(4-甲基旅β秦-1 -基）旅咬-4-基）甲基）異菸鹼醯胺 54 15 〇 15 C ( (1-(4- (Ν-甲基-3-(三 625.3 氟甲基）苯磺醯胺基）丁醯基） -4-( 4-曱基旅唤-1-基）派淀-4-基）甲基）異菸鹼醯胺 上表所列舉根據方法Β取得之化合物中，以下之酸氯化物係 作為陵單元使用（以（*)表示）：26 ; 28 ; 29 ; 30 :異菸鹼醯氯； 32 ’ 33 ; 34 ; 37 ; 38 ; 39 ;及 40 :癸驗酿氯（nicotinyl chloride)。 藥理學研究 1.緩激肽1受體（B1R)之功能研究 物質之促效或拮抗作用可於人類或大鼠之緩激肽1受體(B1R) 上藉由一以細胞為基礎之螢光鈣-移動研究方法測定。根據此方 法，由促效劑所謗發細胞内游離鈣離子之增加可藉助一對鈣離子 敏感之染劑（Fluo-4 型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷 蘭），於一螢光成像讀板儀中（FLIPR，Molecular Devices， Sunnyvale，美國）及/或 Novostar 中（BMG Labtech GmbH, Offenburg，德國）定量。 方法： 於此使用中國倉鼠卵細胞（CH0K1細胞）’其穩定地被轉染 143 200940528 人類B1R基因（hBIR細胞）或大鼠之B1R基因（rBIR細胞）。 進行功能研究時，該等細胞被種入底部透明之黑色96孔板中（BD Biosciences，Heidelberg，德國或 Greiner，Frickenhausen，德國）’ 其濃度為每孔20,000至35,000個細胞。此等細胞於含濕度之大氣 壓力下及37°C及5% C02下於含10%小牛血清（FBS，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國）之培養基中（hBIR 細胞： Nutrient Mixture Ham’s F12, Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe ’ 德 國或 DMEM，Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國；rBIR 細胞： D-MEM/Fl2, Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國）隔夜培養。 隔日該等細胞被施加對鈣離子敏感之染劑Fluo-4-AM (Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭）： 方法A :移除細胞之培養基，並將細胞培養盤於37°C與裝載 溶液，其於 HBSS 緩衝溶液中（Hank’s buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe，德國）含 2.13 μΜ Fluo-4-AM、 2.5 mM Probenecid ( Sigma-Aldrich, Taufkirchen，德國）及 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich，Taufkirchen ’ 德國）培養 60 分鐘。細胞 培養盤經HBSS緩衝溶液洗滌兩次後，加入補充有0.1% BSA (牛 血清白蛋白；Sigma-Aldrich, Taufkirchen，德國）、5.6 mM 葡萄糖 及 0.05%明膠（Merck KGaA，Darmstadt，德國）之 HBSS 緩衝溶 液。其等被用於FLIPR或Novostar之鈣離子測定前，先將此細胞 培養盤置於黑暗中於室溫下培養至少20分鐘。 方法B :將細胞培養盤以緩衝溶液a ( 15 mMHEPES、80 mM 氯化鈉、5 mM氯化鉀、1.2 mM氯化鈣、0.7 mM硫酸鎂、2 mg/ml 葡萄糖及2.5 mM probenecid)洗滌，接著於37°C裝入含2.4 μΜ Fluo-4_AM 及 0.025% pluronic F127 ( Sigma-Aldrich，Taufkirchen， 德國）之緩衝溶液A，並維持60分鐘。將細胞培養盤以緩衝溶液 200940528 A洗滌兩次。然後加入補充〇.〇5%牛血清白蛋白及〇 〇5%明膠之緩 • 衝溶液A。開始進行FLIPR或Novostar之測定前，先將此細胞培 養盤置於黑暗中於室溫下培養至少2〇分鐘。 • 螢光測定： 與鈣離子相關連之螢光係於加入物質前及之後被測量（λ^= 488 nm，km= 540 nm)。於定量作用之效果時，係以最大之螢^ 強度（FC ’螢光總數）對應時間表示之。 螢光成像讀板儀之操作包含二物質條件，其當於波長54〇nm ❹下連績監控與_子相關連之螢光時，㈣器之内被執行。如果 使用Novostar時，則有一條件必須於儀器之外被執行。首先以微 量吸管吸取測試物質（1〇μΜ)加至細胞中。將細胞内鈣離子之增 加量與對照組相互比較（hBIR : Lys-Des-Arg9·緩激肽> = 5〇ηΜ ; rBIR : Des-Arg9-緩激肽> =i μΜ)。此產生之結果為活化百分比 (%)，其係以分別加入LyS-DeS-Arg9-緩激肽（> =50 ηΜ)或 Des-Arg9-緩激肽（>=i μΜ)後所產生之鈣離子訊號為依據。 測試物質經培養6至20分鐘後，施予促效劑Lys_Des_Arg9_ 緩激肽（hBIR)及Des-Arg9-緩激肽（rBlR)，濃度為EC8q之濃 〇 度，同樣也測定鈣離子之增加量。 拮抗劑造成鈣離子增加量被抑制。抑制百分比係由比較可達 抑制之最大值計算而得。該等化合物顯示對人類及大鼠之受體具 良好之活性。 藥理研究結果 根據本發明化合物對人類及大鼠緩激肽i受體（B1R)之促效 或拮抗作用被依照如上所述之方法進行丨則定。 拮抗劑造成鈣離子增加被抑制。抑制百分比係由比較可達抑 制之最大值計算而得。 145 200940528 範例 B1R拮抗作用，人類 B1R拮抗作用，大鼠 [10 μΜ] [10 μΜ] 抑制百分比(％) 抑制百分比(％) 1 107 101 2 81 74 3 103 104 4 67 59 5 102 104 6 99 24 7 102 105 8 75 29 9 99 11 10 101 39 11 102 75 12 80 13 13 104 52 14 100 82 15 103 101 16 94 31 17 104 101 18 97 17 19 102 83 20 91 60 21 103 101 22 103 101 23 99 54
146 200940528
範例 B1R拮抗作用，人類 B1R拮抗作用，大鼠 [10 μΜ] [10 μΜ] 抑制百分比(％) 抑制百分比(％) 24 103 101 25 103 101 26 103 45 27 103 102 28 102 102 29 67 33 30 100 80 31 103 101 32 104 101 33 103 100 34 104 102 35 89 102 36 99 101 37 46 71 38 50 73 39 11 94 40 49 103 41 100 102 42 97 96 43 100 103 44 100 102 45 100 102 46 100 101 147 200940528
範例 B1R拮抗作用，人類 B1R拮抗作用，大鼠 [10 μΜ] [10 μΜ] 抑制百分比(％) 抑制百分比(％) 47 100 99 48 100 97 49 100 102 50 96 102 51 100 103 52 100 102 53 102 54 晒 66
148

Claims (1)

  1. 200940528 七、申請專利範圍： 、通式I之被取代之伽胺衍生物
    其中
    n表示0、1或2; 0表示1、2或3; P表示1或2 ; q表示〇或j; r表示〇或J . Q表示單缺g Ο 、橋虱基（-〇-)或亞甲基（-ch2〇 ; 其 R等被表 麵芳錢，絲-"料基鱗芳香基， 至3個碳原子之亞烷基鍵結； R2及R3乏令Μ 疋羲如下文（i)或（ii)中所述； 轳尔氣原子、含丨至6個碳原子之烷基、含3至8個 ^轳予之環燒基、芳香基或雜芳香基；或表示一含3至8 個之、予之環烷基、芳香基或雜芳香基，其被一含1至6 原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞烯基、或含2 149 200940528 至6個碳原子之亞块基鍵結。 R3表示原子、含1至6個碳原子之燒基、芳香基或雜 ， 芳香基；或表示一芳香基或雜芳香基，其被一含i至6 個碳原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞埽基或含2 至6個碳原子之亞炔:基键結。 或 (ii) R2及R3共同形成一雜環，其可與任一芳香基或雜芳香基 © 熔合一體， 其該雜環係為飽和’或至少為單一未飽和，但並非為芳 香環’且為4-、5-、6-或7-元環，除與R2基鍵結之氮雜 原子外’還可至少含另一雜原子，或一由氮原子、NRi2、 氧原子、硫原子、硫氧基（S=0)或磺醯基（S(=0)2)等 構成之組群選出之雜原子基； β 其殘基R12表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、 -C(=0)-R13、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳 香基’或一含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳 香基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結，及R13 表示含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環 烷基、芳香基、雜芳香基，或一含3至8個碳原子之環 烷基、芳香基或雜芳香基，其被一含1至3個碳原子之 亞烷基鍵結， 150 200940528 r4及R5彼此無關地各自表示氫原子、含1至6個碳原子之烷 基、含2至8個碳原子之亞稀基、含2至6個碳原子之亞块基、 含3至8個碳原子之環烷基、3-至8_元之雜環烷基、芳香基或 雜芳香基，或一含3至8個碳原子之環烷基、3-至8-元之雜環 燒基、芳香基或雜芳香基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基 鍵結； R4及R5共同形成一未被取代或單一或多重被取代之雜環，其 可與一飽和、至少單一飽和或芳香環，未被取代或單一或多重 被取代之環系統熔合一起’其該雜環係為飽和、至少為單一未 飽和’但並非為芳香環，且為4-、5-、6-或7-元環，除與殘基 R4及R5所键結之氮雜原子外，還可至少含有一雜原子，或一 由氮原子、NR8、氧原子、硫原子、硫氧基及磺醯基等構成之 組群選出之雜原子基， 該壤系統係4·、5-、6-或7-元環，且可至少含一雜原子，或一 由氮原子、NR17、氧原子、硫原子、硫氧基及磺醯基等構成之 組群選出之雜原子基， R8表示一由氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個 碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，或一芳香基或雜芳香基 或含3至8個碳原子之環烷基，其被一含1至3個碳原子之亞 燒基键結，構成之組群選出之殘基及 R17表示一由氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個 碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基，或一芳香基或雜芳香基 151 200940528 或含3至8個碳原子之環烷基，其被一含1至3個碳原子之亞 烷基鍵結’等構成之組群選出之殘基； R6表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基，或一含3至8個 碳原子之環烷基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結，一 芳香基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結，或一雜芳香 基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結， 及 R7表示含1至6個碳原予之烷基、含2至6個碳原子之亞烯 基或含2至6個碳原子之亞炔基、含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基或雜芳香基；或表示一含3至8個碳原子之環燒•基、芳 香基或雜芳香基，其被一含1至6個碳原子之亞烷基键結，
    R6及R7，與殘基-N-C(=0)—起形成一該類型之環
    其d表示〇或1且Ru及Ris共同表示一經熔合之未被取代或 被取代之芳香或雜芳香殘基； 152 200940528 · 其上述之殘基，含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子 之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之 亞炔基、含3至8個碳原子之環烷基、含3至8個碳原子之雜 * 環烷基、芳香基及雜芳香基，於各情形中可為未被取代或被相 同或不同之殘基取代一或數次，及上述之殘基，含1至6個碳 原子之烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子 之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基，於各情形中可為分叉 或未分叉； ❹ 其形式為一個別之鏡像異構物，或一個別之非鏡像異構物，或 消旋異構物’或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡像異構 物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於各情形中其形式為 其等之驗類及/或生理上可接受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項所述之被取代之續醯胺衍生物 其中 〇 η表示0或1。 3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之被取代之確醯胺衍生 物’其中R1表示苯基（phenyl)、萘基（naphthyl)、η弓卜朵基 (indolyl )、苯並B夫喃基（benzofuranyl )、苯並嘆吩基 (benzothiophenyl, benzothienyl )、苯並卩惡峡基 (benzoxazolyl)、苯並p惡二咬基（benzoxadiazolyl)、比哈基 (pyrrolyl)、吱喃基（furanyi)、嘆吩基（thienyl)、"比淀基 (pyridinyl)、噠嗪基（pyridazinyl)、嘧啶基（pyrimidinyl)、 0比嗪基（pyrazinyl)、咪π坐並β塞峻基（imidazothiazolyl)、味 153 200940528 峻基（carbazolyl)、二苯並咬喃基（dibenzofuranyl)或二苯 並嘆吩基（dibenzothiophenyl ’ dibenzothienyl)、苯甲基（benzyl) 或2-苯乙基（2-phenethyl)、較偏好苯基、萘基、苯並噻吩基、 苯並噁二唑基、噻吩基、吡啶基、咪唑並噻唑基或二苯並呋喃 基，尤其偏好苯基或萘基’於各情形中為未被取代或被相同或 不同之取代基取代一或數次，其該等取代基較偏好由含丨至3 個碳原子之烷氧基（O-Cw-alkyl)、含1至6個碳原子之烷基 (-Cyalkyl)、氟、氯、溴、碘、三氟甲基（Cf3)、三氟甲 氧基（OCF3)、羥基（0H)、疏基（SH)、苯基、萘基、呋 喃基、噻吩基及吡啶基等構成之組群選出。 4. 根據前述申請專利範園中任一項所述之被取代之磺醯胺衍生 物’其中p、q及r表示1。 5. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中 Q表示一單鍵，亞甲基或橋氧基，較偏好為一單鍵或橋氧基； η表示〇或1 ;及 0表示1。 6.根據前迷申請專利範園中任一項或數項所述之被取代之磺酿 胺衍生物， 其中R及R5彼此無關地各自表示氫原子、被取代或未被取代 之含1至6個碳原子之烷基； 或 154 200940528 官能基-NR4R5基表示一根據通式Iia類型之雜環结構
    Q X表示氧原子、硫原子、NR或被二函素原子取代之亞甲基 (C(hal〇gen)2)，較偏好NR8 ;其R8表示氫原子，含i至6 個碳原子之烷基；芳香基，較偏好為苯基或萘基；雜芳香基， 較偏好為一含5-至6·元具1或2個氮雜原子之雜芳香基，尤 其為》比呢基，或R8表示一芳香基，較偏好為苯基或萘基，其 被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結；或—雜芳香基，較偏好 為一含5-至6-元具1或2個氮雜原子之雜芳香基，尤其為吡 啶基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結；及s表示〇、 1或2，較偏好為1，其X表示NR8時，則s不為〇 ; D 上述含1至6個碳原子之虎基、含丨至3個碳原子之亞烷基、 芳香基及雜芳香基等殘基於各情形中可為未被取代，或被相同 或不同之殘基取代一或數次。 7.根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中R6表示氫原子、含i至6個碳原子之烷基、 芳香基’較偏好苯基’或表示一芳香基，較偏好苯基，其被一 含1至3個碳原子之亞烷基鍵結； 155 200940528 上述含1至6個碳原子之烷基、含1至3個碳原子之亞烷基及 芳香基及雜芳香基等殘基於各情形中可為未被取代，或被相同 或不同之殘基取代一或數次。 8·根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物， 其中R7表示含1至6個碳原子之烷基、含4至7個碳原子之 環燒基’尤其為環戊基及環己基；或芳香基，尤其為苯基或萘 基；或R7表示一含5-至6-元且含1至3個由氮、硫、氧等原 子構成之組群選出之雜環原子之雜芳香基，尤其為"比啶基；或 R7表示一含4至6個碳原子之環烷基，尤其為環戊基及環己 基’其被一含1至3個碳原子之亞烷基键結，一芳香基，尤其 苯基或萘基，其被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結，或一含 5_至6-元且含1至3個由氮、硫、氧等原子構成之组群中選出 之雜環原子之雜芳香基，尤其為吡啶基，其被一含1至3個碳 原子之亞燒基键結； 所有上述含1至6個碳原子之烷基、含4至7個碳原子之環烷 基、芳香基或雜芳香基等於各情形中可為未被取代，或被相同 或不同之殘基取代一或數次。 9.根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中R2表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基； 含3至8個碳原子之環烷基或芳香基；或表示一含3至6個碳 原子之環烷基或芳香基，其被一含1至6個碳原子之亞烷基、 含2至6個碳原子之亞婦基或含2至6個碳原子之亞炔基鑑結， 其含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、含 200940528 2至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2 至6個碳原子之亞炔基、芳香基及雜芳香基等殘基於各情形中 可為未被取代或被取代，芳香基尤其可被由含1至6個碳原子 之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、氟、氣、溴、碘、三氟 甲基、三氟甲氧基、羥基及銃基等構成之組群選出相同或不同 之殘基取代一或數次。 10. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯 胺衍生物，其中R3表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基或 芳香基；或表示一芳香基，其被一含1至6個碳原子之亞烷基、 含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基鍵結， 其該等含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、 含2至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含 2至6個碳原子之亞炔基、芳香基及雜芳香基等殘基於各情形 中可為未被取代或被取代，芳香基尤其可被由含1至6個碳原 子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三 氟甲基、三氟甲氧基、羥基及巯基等構成之組群選出相同或不 同之殘基取代一或數次。 11. 根據前述申請專利範圍第1項至第8項及第10項中任一項或 數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，
    157 200940528 其中 a ’ b及c彼此無關地於各情形中表示〇或2 ; R9、R Rua、R 、 及R彼此典關地於各情形中表示氯原子， 或二相鄰源自心妙十^及心之殘基形、 6·元經熔合之芳钱鱗芳香基，其可為未被城 = 或不同之殘基取代一或數次； 及 R1、R4、R5、R6 及 R7 方 π 社久尺及9、11、〇、？1及1*可具如前述4 凊專利範圍第1項至第8項所述之意涵。 .請專她圍第u項所述之被取代之雜胺衍生物， 具通式lb ^
    R1—
    Ο Rl1b
    R11a
    lb 其中 氏、、R“a 及 Riib 从 L -.^ A 9 彼此揲關地於各情形中表示氫原子，< —相鄰源自 R9、；Ri〇、Rllae ϋ111>Ίΐ ^ ^ 元魏合之芳香基劣並 及尺之殘基形成一 5·或心 或雜务香基，較偏好為妳炫人之I環 可為未被取代，或被取# ★二，4 4^苯5衣’其 取代一或數次’其該等取代基係由甲基、 158 200940528 曱氧基、三氟甲基、氟、氯及溴等構成之組群選出， 及R1、R4 ' R5、R6及R7及Q、n及〇可具如前述申請專利範 圍所述之意涵。 13.根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍 生物，其中磺醯胺衍生物係選自該組群，其包含：
    (1) N-((卜（2_ (2· (4·甲氧基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺基） 乙乳基）乙醯基）-4- (4-曱基〇辰嘻-1_基）η底淀_4_基） 甲基）異菸鹼醯胺； (2) N_ ( (1· (3- (1_ (4-氣-2, 5-二甲苯磺醯基）哌啶_2_ 基）丙酸基）-4- ( 4-甲基旅唤_ι_基）派咬_4_基）甲基） 乙醯胺； (3) Ν· ( (1-(2-( (1-(4-甲氧基_2,6_二甲苯磺醯基）哌 啶-2-基）甲氧基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪_ι_基）旅 淀-4-基）甲基）-2-苯乙酿胺； (4) Ν- ( (4-(4甲基哌嗪-1-基）小（2_ (3_(三氟甲 基）苯續醯基）旅啶-2-基）乙醯基）派啶_4·基）甲基） -2-苯乙醯胺； (5) N-( (1_(2-( (1-(4-甲氧基·2,6_二甲苯磺醯基）哌 啶-2-基）甲氧基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪-1-基）哌 啶-4-基）甲基）苯醯胺； (6) Ν- ( (1- (3- (1- (4-氯-2, 5-二甲笨磺醯基）哌啶-2-基）丙酿基）-4_ ( 4-〒基旅嗅-1-基）派淀_4·基）甲基） 苯酿胺， (7) Ν- ( ( 1- (2- ( ( 1- (3, 4·二氯苯磺醯基）_1，2, 3, 4- 159 200940528 四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基）_4_(4·甲基哌嗪」-基）派淀-4-基）甲基）乙酿胺； (8) Ν-( (4-(4-甲基哌嗪-1-基）+ (3_ (萘_2_續醯胺基）ν -3-苯丙醯基）哌啶-4-基）甲基）_2_苯乙醯胺； · (9) Ν- ( ( 1- (3- ( 1- (4-氯-2，5-二甲苯磺醯基）哌啶-2- 基）丙醯基）-4- (4甲基哌嗪小基）哌啶_4_基）甲基 0比淀甲酸胺； (10) Ν- ( (1- (3- (1- (4-氯-2，5-二甲苯續酿基）派咬-2- 基）丙醯基）-4_ (4-甲基哌嗪-丨基）哌啶_4_基）甲基） -2-苯乙雜； ❹ (11) Ν- ( (1- (3- (1- (4-氣-2，5-二甲苯磺醯基）哌淀-2- 基）丙醯基）-4- (4-(吡啶_4_基）哌嗪小基）哌淀_4_ 基）甲基）乙醯胺； (12) Ν- ( (4- (4-甲基旅嗓-1-基）小（2_ (ι_ (3-(三氟甲 基）苯磺醯基）哌啶-2-基）乙醯基）哌啶_4_基）甲基） 乙醯胺； (13) Ν· ( (1- (2- ( (1- (3, 4·二氯苯磺醯基）-1，2, 3, 4- 四氫喹琳-2-基）甲氧基）乙醯基）_4_ (4_甲基哌嗪_1_ 〇 基）0底淀-4-基）甲基）-2-苯乙醯胺； (14) Ν- ( (1_ (3-(萘-2-磺醯胺基）_3•苯丙醯基）_4_ (4- 〇比淀_4_基）派嗪_1_基）旅啶_4_基）甲基）乙醯胺； Ν- ( (1- (2- (2- (4-甲氧基_Ν，2, 6-三甲苯基磺醯胺 基）乙氧基）乙醯基）_4· (4-甲基哌嗪_1_基）哌啶_4_ 基）甲基）-2-苯乙醯胺； (16) Ν-( (4-(4-甲基旅嗓-1_基）小（3_(萘_2_磺醯胺基） _3-苯丙醯基）哌啶_4-基）甲基）苯醯胺； 160 200940528 (17) N- ( (1- (2- ( (1- (3, 4-二氣苯磺醯基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基）-4_ (4_ (吡啶_4-基）哌嗪-1·基）哌啶-4-基）甲基）乙醯胺； • (18) N-( (4-(4-甲基哌嗪小基）]_ (2_ (3_ (三氟甲 基）苯磺醯基）哌啶-2-基）乙醯基）哌啶-4-基）甲基） 0比峻甲酿胺； (19) N-( (4-(4-甲基哌嗪_1_基）-1_(3-(萘-2-磺醯胺基） -3-苯丙醯基）略咬-4-基）曱基）η比咬甲醯胺； (20) Ν- ( (1- (2- ( (1- (3, 4-二氯苯磺醯基）-1，2, 3, 4- ® 四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基）-4- (4-甲基派嗓 基）哌啶-4-基）甲基）吡啶曱醯胺； (21) 义（（1-(2-((1_(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）0底 淀-2-基）甲氧基）乙酿基）-4- (4-甲基旅嗪小基）派 啶_4_基）甲基）吡啶甲醯胺； (22) N-( (1-(2-( (1-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯續酿基） 旅淀-2-基）甲氧基）乙酿基）-4- (4- (〇比咬_4_基）0底 唤-1-基）派症-4-基）甲基）乙酿胺； © (23) Ν- ( (1- (2- ( (1- (3, 4-二氯苯磺醯基）_!，2, 3 4_ 四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基）-4-(4-甲基娘„秦^ 基）°辰啶-4-基）甲基）苯醯胺； (24) Ν- ( (1- (2- (2- (4-甲氧基-Ν，2, 6-三甲苯基續酿胺 基）乙氧基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪-ΐ_基）娘唆 基）甲基）苯醯胺； (25) Ν- ( (1- (2- (2- (4-甲氧基-Ν，2, 6-三甲苯基續醢胺 基）乙氧基）乙醯基）-4· (4-甲基哌嗪七基）派咬_4_ 基）甲基）吡啶甲醯胺； 161 200940528 (26) N- ( (1_ (3- (1- (4-氯-2, 5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丙醯基）-4 (4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基） 異菸鹼醯胺； (27) N- ( (1- (2- ( (1- (4-甲氧基_2,6_二甲苯磺醯基）哌 啶-2-基）甲氧基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪-1-基）哌 啶-4-基）甲基）乙醯胺； (28) N-( (1-(2-( (1-(4-曱氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）哌 啶-2-基）甲氧基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪-1-基）哌 啶-4-基）甲基）異菸鹼醯胺； (29) N- ( (4- (4-甲基哌嗪-1-基）-1- (2- (1- (3-(三氟甲 基）苯磺醯基）哌啶-2-基）乙醯基）哌啶-4-基）甲基） 異菸鹼醯胺； (30) N· ( (1- (2- ( (1- (3, 4-二氯苯磺醯基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）異菸鹼醯胺； (31) N- ( (1- (2- (2· (4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯基磺醯胺 基）乙乳基）乙酿基）-4- (4-甲基旅唤-1-基）派淀-4_ 基）曱基）乙醯胺； (32) N- ( (1- (2- (2_ (4-曱氧基-N，2, 6-三甲苯基磺醯胺 基）乙氧基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-4· 基）甲基）菸鹼醯胺； (33) N- ( (1- (3- (1- (4-氯-2, 5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丙醯基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基） 菸鹼醯胺； (34) N- ( (1- (2- ( (1- (4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）哌 啶-2-基）甲氧基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪-1-基）哌 200940528 啶-4-基）甲基）菸鹼醯胺； (35) N- ( (4 (4-甲基d辰嗓+基）(3_ (萘_2-續酿胺基） -3-苯丙醯基）哌啶_4_基）甲基）乙醯胺； (36) N- ( (4- (4七比啶_4_基)哌嗪+基）_ι_ (2_ (1- (3- (二虱甲基）苯確醸基）略咬_2_基）乙酿基）派淀-4-基）甲基）乙酿胺； (37) N-( (4_(4_甲基哌嗪_；[_基）_；μ(3_ (萘_2_磺醯胺基） -3-苯丙醯基）哌啶_4_基）甲基）異菸鹼醯胺；
    ❹ (38) Ν-( (4-(4-甲基哌嗪_1_基）_1_(3_(萘_2-磺醯胺基） -3-苯丙醯基）哌啶_4_基）甲基）菸鹼醯胺； (39) Ν- ( (4- (4-甲基哌嗪_ι_基）+ (2_ ( !_ (3-(三氟甲 基）苯磺醯基）哌啶-2-基）乙醯基）哌啶-4-基）甲基） 菸鹼醯胺； (40) N_ ( (1- (2- ( (1- (3, 4-二氯苯磺醯基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙醯基）_4_ (4-曱基哌嗪-1-基）°辰啶-4-基）甲基）菸鹼醯胺； (41) Ν- ( (1- (2- (2- (4·甲氧基-Ν，2, 6·三甲苯基磺醯胺 基）乙氧基）乙醯基）-4- (4- (tf比淀-4-基）略嗪-1-基）哌啶-4-基）甲基）乙醯胺； (42) N-環丙基-N-(2-(2·(4-(4-環丙基哌嗪-1-基）-4-( (1-氧異吲哚啉-2-基）甲基）哌啶―丨·基）_2_氧乙氧基）乙 基）-4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯胺； (43) N-( (1-(2- (2-(2-氣-N-環丙基-6-甲苯磺醯胺基） 乙氧基）乙醯基）-4- (4-環丙基哌嗪-1-基）哌啶-4- 基）甲基）異菸鹼醯胺； (44) N- ( (1- (2- (2- (N-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺 163 200940528 醯胺基）乙氧基）乙醯基）_4_ (4-環丙基哌嗪·ι_基） 11 辰咬-4-基）甲基）異於驗醯胺； (45) (S) -Ν- ( (4- (4-環丙基〇底唤_1_基）_ι· (2_ ( (ι_ (4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）π弓卜朵啉_2_基）甲氧基） 乙酿基）哌啶-4-基）曱基）異菸鹼醯胺； (46) Ν- ( (1- (2- (2- (Ν-環丙基_4_甲氧基-2，6-二甲苯續 酿胺基）乙乳基）乙酿基）-4- (4- (0比淀-4-基）派嗓 -1-基）旅啶-4-基）甲基）乙醯胺； (47) Ν· ( (1· (2- (2- (Ν·環丙基-2-(三氟甲基）苯磺醯 胺基）乙氧基）乙醯基）-4- (4-環丙基哌嗪_1_基）哌 咬-4-基）甲基）異癸驗醯胺； (48) Ν-( (1_(2-(2-(4-甲氧基-凡2,6-三甲苯磺醯胺基） 乙累i基）乙酿基）-4- (4-甲基旅嗓_ι_基）旅淀_4_基） 甲基）異菸鹼醯胺氫氯酸鹽； (49) N· ( (1- (2- ( (4_ (4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯胺基） _3, 4-二氫-2H-苯並[b][l，4]噁嗪-3-基）甲氧基）乙醯 基）-4- (4-甲基旅嗪-1-基）旅咬_4-基）甲基）異於驗 醯胺； (50) N-( (1-(2-( (4-(2-氯-6-甲苯續醯基）_3,4-二氳_2H- 苯並[b][l，4]噁嗪-3-基）甲氧基）乙醯基）_4_(4_甲基 哌嗪_1_基）哌啶_4_基）甲基）異菸鹼醯胺； (51) N-( (1-(2-(2_(4_甲氧基-凡2,3,6-四甲苯磺醯胺 基）乙氧基）乙醯基）-4- (4-甲基哌嗪_丨_基）略啶_4_ 基）甲基）異菸鹼醯胺； (52) 沁（（1_(3-((1_(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌 啶·2-基）甲氧基）丙醯基）-4- (4-甲基哌嗪_；μ基）哌 200940528 咬-4-基）甲基）異於驗酸胺； (3) Ν-( (1·(2_(2_(ι_(4_甲氧基二甲苯磺醯基） 哌啶-2-基）乙氧基）乙醯基）_4_ (4·甲基哌嗪_丨_基） 旅唉_4_基）甲基）異於驗酿胺； (4) 队（（1· (4_ (沁曱基_3-(三氟甲基）苯磺醯胺基） 丁酿基）_4_ (4~甲基旅嗪-1-基）哌咬-4-基）甲基）異 於驗酿胺 〇 ❹ 喵二姓—個別（鏡像異構物，或一個別之非鏡像異構物，或 1二…4物’或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡像異構 玄或非鏡像異構物斜之混合物，及於各情形中其形式為 其♦讀類及/或生理上可接受之鹽類。 14. =種含至少根據前述申請專利範圍第i項至第13項中任一項 或數項所述之被取代之確醯胺衍生物之藥品，可選擇性含添加 劑及/或辅助物質及/或其他活性化合物。 15. 種根據mi述中請專利範]||第丨項至第13項中任—項或數項 所述之被取代之磺醯胺衍生物，用於製備一藥品以治療疼痛， 尤其為急性、神經性、慢性疼痛或發炎性疼痛，或製備一藥品 以治療偏頭痛、糖尿病、呼吸道疾病、發炎性腸道病症、神經 性病症、皮膚發炎、風濕病、敗血性休克、再灌注症候群、肥 胖及作為一血管新生之抑制劑。 165 200940528 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 本案無圖式 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
TW098105367A 2008-03-05 2009-02-20 Substituted sulfonamide derivatives TW200940528A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08004073 2008-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200940528A true TW200940528A (en) 2009-10-01

Family

ID=39672037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098105367A TW200940528A (en) 2008-03-05 2009-02-20 Substituted sulfonamide derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8541573B2 (zh)
EP (1) EP2254867A1 (zh)
JP (1) JP2011514344A (zh)
AR (1) AR070856A1 (zh)
CA (1) CA2717604A1 (zh)
CL (1) CL2009000519A1 (zh)
PE (1) PE20091807A1 (zh)
TW (1) TW200940528A (zh)
WO (1) WO2009109364A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2383267A1 (de) * 2006-09-29 2011-11-02 Grünenthal GmbH Substituierte Sulfonamid-Derivate
EP2262792A1 (de) * 2008-04-08 2010-12-22 Grünenthal GmbH Substituierte sulfonamid-derivate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002338334B8 (en) * 2001-04-03 2008-09-18 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
US7425631B2 (en) * 2003-04-10 2008-09-16 Amgen Inc. Compounds and methods of use
JP2006522835A (ja) * 2003-04-10 2006-10-05 アムジェン インコーポレイテッド 環状アミン誘導体およびブラジキニンによって媒介される炎症関連障害の処置におけるそれらの使用
WO2007101007A2 (en) 2006-02-23 2007-09-07 Neurogen Corporation Aryl sulfonyl heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
CL2009000519A1 (es) 2010-03-05
WO2009109364A1 (en) 2009-09-11
JP2011514344A (ja) 2011-05-06
AR070856A1 (es) 2010-05-12
PE20091807A1 (es) 2009-11-21
CA2717604A1 (en) 2009-09-11
EP2254867A1 (en) 2010-12-01
US20090298812A1 (en) 2009-12-03
US8541573B2 (en) 2013-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI310378B (en) Pyrazine-2-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
TWI409066B (zh) 作為血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）受體激酶抑制劑之新穎鄰胺基苯醯胺吡啶脲
JP6177768B2 (ja) ベンズアミド誘導体
HRP960611A2 (en) Novel integrin receptor antagonists
TW201035102A (en) Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
KR102101047B1 (ko) １－［ｍ－카르복사미도（헤테로）아릴－메틸］－헤테로시클릴－카르복사미드 유도체
TW201006821A (en) Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
EA019192B1 (ru) Пиперидинильные производные в качестве модуляторов активности хемокинового рецептора
JP6654574B2 (ja) Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
WO2012176763A1 (ja) 新規インダゾール誘導体
TW201020247A (en) Substituierte disulfonamide
TW200940523A (en) Substituted sulfonamide derivatives
CA2483573A1 (en) Sulfonylquinoxalone acetamide derivatives and related compounds as bradykinin antagonists
US7795437B2 (en) Ether derivatives
US8318769B2 (en) Substituted sulfonamide compounds
TW200940528A (en) Substituted sulfonamide derivatives
EP1581493A1 (en) Factor xa inhibitors
JPWO2017099049A1 (ja) Ｎｋ１受容体拮抗剤
EP2885307A1 (en) 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
EP1409479A2 (en) 1-glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazines and -piperidines as factor xa antagonists
JP2011516514A (ja) 置換スルホンアミド誘導体
US7297706B2 (en) Certain glycine derivatives as factor Xa inhibitors for use in the treatment of thrombotic disorders
CN114573562A (zh) 一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
TW201326139A (zh) 新穎吡□衍生物
CN101180291A (zh) 作为5－ht4受体激动剂的苯并咪唑甲酰胺化合物