TW200918509A

TW200918509A - Pharmaceutical compounds and derivatives

Info

Publication number: TW200918509A
Application number: TW097133211A
Authority: TW
Inventors: George Chang; Ravi Shanker Garigipati; David Austen Perry
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2007-08-30
Filing date: 2008-08-29
Publication date: 2009-05-01
Also published as: WO2009027785A2; WO2009027785A3; AR068064A1

Description

200918509 九、發明說明：【明所屬技領3 發明領域

本發明與藥學化合物及衍生物有關，包含此種化合物 5和他們提高特定血脂的藥學組成物用途，包括高密度脂蛋白（HDL)-膽固醇以及對降低某些其他血脂水平，諸如低密度脂蛋白（LDL)-膽固醇和三酸甘油酯類且相應地治療受低度HDL-膽固醇及/或高度LDL-膽固醇以及三酸甘油g旨影響的疾病’諸如特定的哺乳動物（即在血漿中有CETP的哺 10 乳動物），包括人類的動脈粥樣硬化和心血管疾病。【先前技術:J 發明背景動脈粥樣硬化及其相關之冠狀動脈疾病（CAD)是工業化世界中的死亡率主要原因。儘管嘗試修正次要危險藥劑 15 (抽菸、肥胖，運動缺乏)並以膳食修正與藥物治療異常血脂症，冠心病（CHD)在美國仍然是最普遍的死亡原因，美國的心血管疾病佔全部死亡人數的44%，而其中53%與動脈硬化冠心病相關。此一症狀之發展風險已被證明與特定的血脂水平有強 2〇烈關聯。雖然提高LDL-C可能是異常血脂症最常被認知的形式’但並非CHD促成因素的唯一重要脂類。低HDL-C也是CHD的一個已知危險藥劑（Gordon，D.J.,等人：「High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease」，Circulation，（1989), 79 : 8-15)。 5 200918509 膦固膽固醇和三酸甘油醋水平肯定相關，而高HDL~ -、j與發展中的心血管疾病風險負相關。因此，里私一月曰症並不是CHD的單—風險預測指標而可以由—種: 種以上的脂質異常所構成。 2 在控制這些種疾病依賴原則的血漿移蛋白()活性影響所有三種因素。 10 15 種包括人類中發現了此一7〇,00〇達爾頓血襞的/色是在脂蛋白粒子，包括高密度脂蛋白(祖）、低= 月曰蛋白（LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、以及孔糜微: 間轉移膽固醇自旨和三酸甘油酿。CETp活性之最终結果是膽固醇降低及LDL·膽固醇提高。此一對於脂蛋白的= 用利於動脈粥樣化，尤其是在脂f造成—_增加風實驗對象_。、現今市場上並無完全令人滿意的hdl-提高療法。菸鹼酸能顯著地增加高密度膽固醇’但有嚴重㈣受性問題因而減少順應性。Fabrate類降血脂藥物*HMG c〇A還原酶抑制劑提南局达、度膽固醇-C，但是在_ 串、者中，结果是 —適度比例的增加（10-12%)。結果，一核准的治療藥物在提尚血漿高密度膽固醇水平，藉此反轉或減慢動脈粥樣硬化進行未滿足醫療上的需求。因此，雖然有多種抗動脈粥樣硬化療法，但對於替代療法技術領域仍有持續性的需求且繼續進行研究。【發明内容】發明概要 20 200918509 本發明涉及一種依據化學式丨的化合物。

化學式I 1· 一種化學式I的化合物 R2RV^R1

(R16)n 化學式i 上可接受的鹽；其中

化學式I或該化合物之一藥學 B 是-OR6 或 _NR7R8 ; 10 Μ和J各別獨立地是CH2或一鍵，其中至少μ和j之一是 CH2 ； W是氫或一具有1_6個碳原子的完全飽和、部份不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈，其中該鏈之每一碳原子可選擇性地被一個擇自於氮、氧或硫的雜原子取代’且該鏈之 15碳原子可選擇地用胺基、i素、氰基、（CrC6)烷基、（CrCd 200918509 烷氧基、羥基或側氧基單…二_或三-取代，且該鏈之氮原子選擇性地以（cvc：6)烷基、氰基或側氧基單_，二_或三_取代’且該鏈的硫原子選擇性地以1或2個側氧基取代， R1 ’ R2 ’ R3和R4各別獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、 5硝基，（(Cl_C6)烷基，其選擇地被1-9個鹵素、1或2個羥基、 1或2個（CrC6)燒氧基、丨或2個胺基、丨或2個石肖基、氰基、側氧基或叛基取代），（(Crc6)烷氧基，其選擇地被1_9個鹵素、1或2個羥基，或氰基取代），或((Ci_C6)烷硫基，其選擇地被1-9個鹵素、1或2個羥基或氰基取代）； 10 或R和R或R2和R3可選擇性地一起形成一 5-7員的部份不飽和或完全不飽和環，其中該環之每一碳原子可選擇性地被-個氧原子取代，其中該氧原子彼此未連接，其中該環可選擇性地被鹵素單_，二_、三_或四取代，且可選擇性地被羥基、胺基、硝基 '氰基、側氧基、羧基、（(Ci_c6) 15烷基，其選擇性被1-9個鹵素、1或2個羥基、1或2個（crc6) 烷氧基、1或2個胺基、1或2個硝基、氰基、側氧基或羧基取代）’或((CVC6)烧氧基，其選擇地以丨_9個鹵素、丨或2個羥基、或氰基取代）； R5是氫或可選擇地以1-9個鹵素取代的烷基； 20 r6是-(Ci-C6)烷基-NR9R10，_(c0-c6)烷基-CO-NR9R10， -(C〇-C6)烧基-CO-OR13 ’ -(Q-Q)燒基 _NR10-(C〇-C6)烷基 -CO-O-R13，-(Q-C6)烷基-NR'CVQ)烷基-CO-R13，-(CrC6) 烧基-NR1Q-(C〇-C6)烧基-S02-R13 ，-(C]-C6)燒基 -0-CO-NR9R10，-(C2-C6)烯基-CO-O-ru，_(Ci_C6)烷基_芳基， 200918509 -(CrC6)院基-雜芳基 ’ -(CrC6)烧基-〇-芳基，-(crc6)：)^基-〇-雜方基’ _(C〇-C6)烧基-雜％_ ’ -(C〇-C6)烧基-(C3-C6)環烧基， -(C〇-C6)烧基-(C3-C6)環稀基，(C2-C6)快基 ’ (C2-C6)稀基，(Ci-C6) 烷基，或-CO-(CrC6)烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環、環 5 烯基、環烷基、炔基、烯基及烷基可選擇地各自獨立被1-9 個鹵素、1或2個羥基，1-3個（CrQ)烧基，代烷基’ 1-3個(CVQ)烧氧基，1-3個(CVC6)鹵代烷氧基、1或2個胺基’ 1或2個硝基、氰基、側氧基或羧基所取代； R7和R8各自獨立地為氫，-(Q-Cd烷基-NR9R10, -(C〇-C6) 10 烷基-CO-NR9R10，-(C〇-C6)烷基-CO-OR13，-(CrC6)烷基 -NR10-(C〇-C6)烧基-CO-O-R13，-(Q-Ce)烧基-NR10-(C〇-C6)烷基-CO-R13，-(CrC6)烷基-NR1G-(C〇-C6)烷基-S02-R13，-(CVC6) 烷基-o-co-nr9r10 ’ -(C2-C6)烯基-CO-O-R13，-(C〇-C6)烷基 -芳基’ -(c〇-c6)烧基-雜芳基，-(crc6)烧基-O-芳基，-(crc6) 15烷基-〇_雜芳基，-(C〇-C6)烧基-雜環，-(c0_c6)烧基-(c3-c6) 環烷基 ’ -(C〇-C6)烷基-(C3-C6)環烯基，（c2-c6)炔基，（c2-c6) 烯基’（CrC6)烷基，氰基’或-CCKCkQ)烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環、環烯基、環烷基、炔基'烯基和烷基取代基可選擇地各自獨立被1-9個鹵素、1或2個羥基、1-3 20個（Crc6)烷基、1-3((^-(^6)鹵代烷基、1-3個（CrC6)烷氧基、 1-3個(CrC6)鹵代烷氡基、1或2個胺基，1或2個硝基、氰基、側氧基或羧基所取代；或R7和R8可選擇地一起被用來形成一3-8員的完全飽和或部份不飽和、可選擇地具有擇自於氧、氮和硫的1或2 9 200918509 個雜原子的單環或雙環，其中該環被R14—-，二-或三取代； R9和R10各自獨立地為氫、芳基或((Ci-CJ烷基，其選擇地被1-9個鹵素取代）； R11和R12各自獨立地為氫，一具有1，2或3個碳原子的 5 完全飽和、部份不飽和或完全不飽和鏈，或一具有3-10個碳原子之完全飽和、部份不飽和或完全不飽單或雙環，其中該環選擇性地可為雙環’且其中該環的每一碳原子可選擇地被一擇自於氮、氧或硫的雜原子取代，以及該鍵或該環的該碳原子可選擇地被R14單-，二-或三-取代，且該環的 10 該氮原子可選擇地被R15取代，其中R11和R12並非以一雜原子與Y之碳連接，且其中除了當B是NR7R8而R12是Η之外， R11和R12並非兩者皆為氫；或 R11和R12可選擇地一起被用來形成可選擇性地被R14—·，二-或三-取代的（C4-C7)環烷基； 15 Rl3是氫，芳基或((CrC6)烷基，其選擇性地被1-9個鹵素取代）；每一個R14獨立地為、(C〇-C6)烷基-NR9R10，-(C0-C6)烷基 -CO-NR9R1G ’ -(Cg-Q)烷基 _c〇-〇R1G，烷基 -CO-O-R10，鹵素’（CVC6)烷基，羥基，（CrC6)烷氧基，氰 20基，側氧基，或_C〇-(CrC6)烷基，其中該烷基和烷氧基可選擇地各自獨立地被1-9個鹵素、1或2個羥基、1-3個（Ci-CJ 烷基、1-3個（CVC6)鹵代烷基、1-3個（CVQ)烷氧基、1-3個 (CrC6)鹵代烷氧基、1或2個胺基、1或2個硝基、氰基 '側氧基或羧基取代； 10 200918509 每一個 R15 獨立地為-(CVC6)-烷基-NR9R1G，-(C〇-C6)烷基-CO-NR9R1Q，-(C(rC6)烷基-CO-OR1G，或-CO-(CrC6)烷基，其中該烷基可選擇地各自獨立每個被1-9個鹵素，1或2 個羥基，1-3個（OQ)烷基，1-3個（CrC6)鹵代烷基，1-3個 5 (CrC6)烷氧基，1-3個（CVQ)鹵代烷氧基，1或2個胺基，1 或2個硝基，氰基，侧氧基或羧基取代；每一個R16獨立地為函素，硝基，氰基，側氧基，羧基， (CrC6)烷氧基羰基，（(CVC6)烷基，其選擇性地被1-9個鹵素或1或2個羥基取代），（(Q-C6)烷氧基，其選擇性地被1-9個 10 li素或1或2個羥基取代），或((CrC6)烷硫基，其選擇性地以 1-9個鹵素或1或2個羥基取代）；以及 η是0，1，2，3 或4。此外，本發明提供包含治療有效量之一本發明化合物的藥學組成物，或該化合物與一藥學上可接受之賦形劑、 15 稀釋劑或載體的藥學上可接受形式。此外，本發明提供用以治療一哺乳動物中之動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、冠心病、冠脈疾病、周邊血管疾病、異常血脂症、甲型脂蛋白低下血症、低高密度脂蛋白血症、血膽固醇過高症、高三酸甘油8旨jk症、家族血膽固醇過多 20 症或心肌梗塞的藥學組成物，該組成物包括治療有效量之一本發明化合物，或該化合物之一種藥學上可接受的形式及一藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載體。此外，本發明提供藥學組合成分，包括：一治療有效量之組成物，包含： 11 200918509 -第-化合物’該第-化合物是本發明之—化合物，或該化合物之一藥學上可接受形式； -第二化合物’該第二化合物是_HMGCgA還原酶抑制劑、一ΜΤΡ/Αρο B分泌抑制劑、一ppAR調節劑、一膽 5酸再吸收抑制劑、-膽固醇吸收抑制劑、一膽固醇合成抑制劑、一纖維酸物（fibrate)、菸鹼酸、一抗高血壓劑、一終驗酸與洛伐他汀（lovastatin)之組合、一離子交換樹脂，一抗氧化劑、一 ACAT抑制劑或膽酸螯合劑（最好為一 HMG-CoA還原酶抑制劑、_ ppAR調節劑、非諾貝特 10 ( fenofibrate )、吉非貝齊（gemfibrozil )、洛伐他汀 (lovastatin )、辛伐他汀（simvastatin )、普伐他汀 (pravastatin )、氟伐他汀（fluvastatin )、阿托伐他汀 (Atorvastatin )、西立伐他汀（riva迦in )、羅蘇伐他汀 (rosuvastatin)或匹伐他汀（沖請灿如）））；以及 15 一藥物賦形劑、稀釋劑或载體。此組成物可被用來治療上述疾病，包括動脈粥樣硬化。同時’本發明提供一種可在一哺乳動物中達成治療效果的套組，包括一起包裝之—第一治療劑，包含一治療上有效量之由本發明一化合物所組成的治療劑，該藥劑之一 20前驅藥物，或者該化合物或該前驅藥物之一藥學上可接受的鹽以及一藥學上可接受的载體，第二治療劑，包含一治療有效量的HMG CoA還原酶抑制劑、一 PPAR調節劑、一膽固醇吸收抑制劑、一膽固醇合成抑制劑、一纖維酸物 (fibrate)、終驗酸、一菸鹼酸與洛伐他汀（1〇vastatin)之 12 200918509 組合、一離子交換樹脂、一抗氧化劑、一 AC AT抑制劑或一膽酸螯合劑以及一藥學上可接受的載體與該第一和第二治療劑達成治療效果的使用說明。應瞭解前文之一般性描述以及下述之詳細描述僅是範 5 例與說明而對申請專利範圍中所界定之發明不具限制性。 t 'ίΓ' ^5» 3 . 較佳實施例之詳細說明藉由參照本發明的例示實施例以及本說明書中的實例 f 可更易於瞭解本發明。 10 在揭露及描述本發明之化合物、組成物和方法之前，應瞭解本發明並不限制於特定製造合成方法，故當然可加以修改。亦應瞭解者是使用在本說明書中的術語僅供描述特定實施例之用而無限制之意圖。本發明也與本發明化合物的藥學上可接受酸加成鹽類 15 有關。被用來製備本發明的上述鹼化合物之藥學上可接受酸加成鹽類的酸類是形成非毒性酸加成鹽的酸類，（即，包 t 含藥理學可接受之陰離子的鹽類，諸如鹽酸、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸酯、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸性檸檬酸鹽、酒石 20 酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽及pamoate(即，1,1-亞曱基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))鹽類。本發明也與本發明化合物的鹼加成鹽類有關。可被使 13 200918509 用作為試劑以製備本發明那些本質上為酸性之化人學上可接受鹼鹽類的化學鹼類，為與此類化合物，物的藥性驗鹽類的驗類。此種非毒性的驗鹽包括但是未皮 I ’ 衍生自藥理學可接受之陽離子的驗鹽類，諸如驗金屬== 5 10 15 20 子（例如’舒和納）及驗土金屬陽離子（例如，叙* , ”和鎂），錢或水溶性胺加成鹽類諸如N-曱基葡萄糖胺（葡甲胺），及低鍵烧醇胺以及藥學上可接受的有機胺的其他驗鹽类貝具有普通技能的化學家將認識到本發明的特定化合物將含有-或多於-種呈i殊立體化學或幾何學組態的原子，導致立體異構物和構型異構物。所有這些異構=及其混合物係被包含在此-發明中。本發明之化合物的水合物和溶劑化物也被包括在内。當本發明的化合物具有二或二個以上立體中心且絕對或相對的立體化學已包含在名稱中，對於每—分子依據傳統的IUPAC編號系統R和S分別以上升數字順序（1 2 3等）指示各立體中心。當本發明的化合物有_或—個以上立體中心且在名稱或構造中表示立體化學時，該名稱或構造被理解為欲涵蓋所有的化合物形式，包括消旋形式。本發明的化合物可能包含似稀烴之雙鍵^當此種鍵存在時’本發明的化合物以順式和反式_存在且g合物械。「順式」-詞指二取代基娜彼此及環之平㈣方位 t兩者皆「向上」或兩者皆「向下」。類似地，「反式」-詞一取代基相對彼此及環之平面的方位（取代基是在環的相反兩邊）。 14 200918509 α和谷是指一取代基相對環之平面的方位。/5在環之平面上方，且α在環之平面下方。本發明也包括同位素標記之化合物，即與式I描述的化合物相同但有一或多於—個原子被一或多於一個具有特 5 定原子量或質量數的原子取代的化合物。可併入本發明化合物之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，諸如各別為2η、3η、13c、14c、15ν、18〇、17〇、18f 和36C1。本發明的化合物，其前驅藥物，以及包含上述同位素及/或其他原子之其他同位素的化合物或其前驅藥物的 10 藥學上可接受的鹽係在本發明的範圍内。本發明的特定同位素標記化合物，例如併入放射性同位素諸如3H和14c者在藥物及/或基質組織分配試驗中是有用的。氚（即，3H)和碳 -14(即，14C)，因容易製備及可測性故同位素特別被優先選擇。更進一步，以較重之同位素諸如氘（即，2H)取代可提供 15 某些源自較高代謝穩定性的治療上優點，例如活體内半生期增加或減少劑量需求，因此在一些情況中可能是被優先選擇的。本發明之化合物及其前驅藥物的同位素標記化合物一般可藉由實施揭露於下文中之機制及/或實例中的步驟，藉由以一易於取得之同位素標記試劑取代一非同位素 20 標記試劑而製備。在本說明書及隨附之申請專利範圍中所提到的名詞將被定義成具有以下的意義：在本說明書中所使用的「一」當與「包括」一詞連合使用時，「一」可意指至少一第二或更多。 15 200918509 「大約」-詞指-表示在—實施例中標稱值的正或負 10/。的相制，在另_個實施例中，加或減5%，在另一力―。就此-揭露内容的範嘴而言，除二月合地陳述數值而要-更嚴格的範圍，此—水平的近似值適 t本制書巾所使用的哺乳動物1意指 =rtETP的哺乳動物’例如兔子和靈長類諸如好和二類土包括雄性和雌性。特定的其他哺乳動物例如，狗、 10 15 20 ;包含在Γ平和馬在他們的血料不一，因此防劑顿衫核㈣巾包㈣祕(例如，預 _必.樂學上可接受」意謂載體、稀釋劑、賦形劑及/或識、布與配方的其他成分相容，且無害於接受者。「化合物」當被使用在本說明書中包括任何率學上可妾文的衍生物或變異，包括構形的同分異構物(例如，順式 2式同分異構物)和所有的光學同分異構物(例如，鏡像和二像異構物)、消旋、非對映異構物及此種異構物的其他此二物，以及溶劑化物、水合物、類質同形、同質異晶、互變異構物、S旨、鹽形式和前驅藥物。「互變異構 2以二或二以上不同結構（同分異構物）形式平衡存:的予化合物的，形式差異通常是一氫原子的位置不同。各 =^同類型的互變異構現象可發生，包括酮__、環__ 長k互變異構現象。「前驅藥物」—詞指給藥後在活體内 200918509 經由某些化學或生理學過種釋放藥物（例如，一種藉由引起生理學酸鹼值或經由酶作用被轉化成所需之藥物形式的前驅藥物）之藥物前驅物的化合物。例示之前驅藥物在斷裂時釋放對應的游離酸，且本發明之化合物的此一可水解I旨形 5成殘留物包括但是未被限制於具有羧基部分者，其中游離氫被下列所取代：（C1-C4)烷基、（C2_C7)烷醇羥基甲基、具有4到9個碳原子的1-(烷醇羥基）乙基、具有5到10個碳原子的1-曱基-1-(烷醇羥基)-乙基、具有3到6個碳原子的烷氧基羰基氧甲基、具有4到7個碳原子的1_(烷氧基羰基氧）乙 10基、具有5到8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧）乙基、具有3到9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨曱基、具有4到10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)胺基）乙基、3-酞酸酯、4-丁烯酸-r -内酯、r -丁内酯基、二-N、N-(CrC2)烷胺基(C2-C3)烷基(諸如万-二甲胺基乙基）、胺甲醯基_((^-(：2)烷基、N，N-15 二(Ci-C2)烧基胺甲醯基-(Ci_C2)烧基以及。比。定、四氫α比洛或嗎琳(C2-C3)烧基。「鹵」或「鹵素」意指氣、溴代、蛾或敗。「烷基」意指直鏈飽和烴或支鏈飽和烴。此種烷基之範例(假定指定的長度包含特定實例）是甲基、乙基、丙基、 20異丙基、丁基、仲丁基 '叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-曱基丁基、2-曱基丁基、以及3_甲基丁基、己基、異己基、庚基和辛基。稀基」在本說明書中可能是線性或分枝的，而且他們也可能是環狀的（例如，環丁烯基、環戊烯基、環己烯基） 17 200918509 或者二環或包含環狀基團。他們包含1-3個碳-碳雙鍵，可能是順式或反式。「烷氧基」意指直鏈飽和烷基或經由一氧結合的支鏈飽和烷基。此烷氧基之範例（採用指定長度包含特定實例） 5 是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基和辛氧基。「芳基」一詞意指包含一、二或三環之碳環芳香族系統，其中此環可被稠合。如果環被融合，複數環中之一必需 10 完全不飽和且稠環可能是完全飽和、部份不飽和或完全不飽和者。「融合」一詞意指與第一環具有兩個相鄰共同原子 (即，共用）之一第二環存在（即，連接或形成）。「融合」一詞與「稠合」一詞相等。「芳基」一詞包含芳基，諸如苯基、奈基、四氮奈基、印和聯本。 15 「雜芳基」一詞意指一碳環芳香族系統，其包含獨立地擇自於氧、氮和硫的一、二、三或四個雜原子且具有一、二或三環，其中該環可被融合。「融合」一詞意指與第一環具有兩個共同之相鄰原子（即，共用）的一第二環存在（即，連接或形成）。「融合」一詞與「稠合」一詞相等。「雜芳基」 20 一詞包含芳基諸如喹啉基、苯並呋喃基、苯並二噚烷基、呱 °秦基、°比°定基、異°号σ坐基、°米嗤基、三σ坐基、四σ坐基、°号σ坐基、4二。坐基、U比β坐基、U塞唾基和α塞二α坐基。「雜環」一詞意指一非芳香族碳環系統，包含獨立地擇自於氧、氮和硫的一、二、三或四個雜原子且具有一、二 18 200918509 或三環，其中該環可被融合，融合係如前文中所定義。「雜環」一詞包括但不限於内酯、内醯胺，環醚及環胺，包括下列例示性之環狀結構系統：環氧化物、四氫咬喃、四氫〇瓜喃、二氧陸圜、It丙σ定、D比洛σ定、B比α定和嗎琳。將可了解，如果碳環或雜環部分可毋需預示一特定的連接點而通過不同的環原子結合或連接至一指定的受質，則所有位置皆為可被預期者，無論是經由一碳原子或是，例如，經由一三價氮原子皆然。例如，「。比咬基」一詞意指 2-，3-或4-吡啶基，「噻吩基」一詞意指2-或3-噻吩基，等等。 10 使用在本說明書中之「反應-惰性溶劑」及「惰性溶劑」指一不與起始原料、試劑、中間產物或產物以一種對於所需產物之產量造成不良影響之互相作用的溶劑或其混合物。在本發明之化合物的一實施例中，Α是

1 15 或該化合物之藥學上可接受的鹽。在本發明化合物的另一實施例中，W是該CH3或氫、或該化合物之一藥學上可接受的鹽。在本發明化合物的另一實施例中，化合物具有化學式Π 19 200918509

化學式π 或該化合物之一藥學上可接受的鹽。在本發明的化合物的另一個實施例中，Μ是一鍵；J是 5 CH2 ;且R2、R3和R4各自為氫、甲基、氰基或CF3 ;或該化合物之一藥學上可接受的鹽。在本發明的化合物的另一個實施例中，B是-OR6 ; R11 是一 5-或6-員之完全飽和環，該環可選擇地具有一擇自於側氧基和氮的一個雜原子，且該環的碳原子可選擇地被R14單 10 -或二-取代，氮原子若存在可選擇地被R15取代；每一R14獨立地是鹵素、（CrC6)烷基、羥基、（Q-Cd烷氧基、氰基、氧，或-CCKCVCd烷基，其中該烷基與烷氧基各自可選擇地獨立被1-9個鹵素、1或2個羥基、1-3個（CrC6)烷基、1-3 個（CrC6)i代烷基、1-3個（CrC6)烷氧基、1-3個（〇(：6)鹵 15 代烷氧基、1或2個胺基、1或2個硝基、氰基、側氧基或羧基所取代；或該化合物之一藥學上可接受的鹽。在本發明之化合物的另一個實施例中，B是-OR6 ;且 R11和R12可選擇地一起被形成選擇性地被R14單-或二-取代的（C5-C7)環烷基；且每一R14獨立地是鹵素、（CrC6)烷基、 20 200918509 羥基、（CrC6)烷氧基、氰基、側氧基，或-CCKQ-CO烷基，其中該烷基和烷氧基可選擇地各自獨立被1-9個li素、1或2 個羥基、1-3個（CrC6)烷基、1-3個（CrC6)鹵代烷基、1-3個 (Ci-Q)烷氧基、1-3個（CrC6)鹵代烷氧基、1或2個胺基、1 5 或2個硝基、氰基、側氧基或羧基所取代；或該化合物之一藥學上可接受的鹽。在本發明的化合物的另一個實施例中，B是-NR7R8 ; R7和R8各自獨立地是氫、-(CrC6)烷基-NR9 RIG、-(C(rC6)烷基-CO-NR9R1G、-(C〇-C6)烧基-CO-OR13、-(CcrC6)烧基-(C3-C6) 10環烷基、（CrC6)烷基、氰基，或-CO-(CrC6)烷基，其中該環烷基，以及烷基取代基各自可選擇地獨立被1-9個函素、 1或2個羥基、1_3個（crC6)烷基、1-3個（(^-(：6)_代烷基、1-3 個（CrC6)烷氧基、1_3個（CrC6)鹵代烷氧基、1或2個胺基、 1或2個硝基、氰基、側氧基或羧基取代；ρπ是氫、芳基、 15 ((C3-C6)環烧基’其選擇性地被芳基、1-3個(Q-C6)烧基、 1-3個（CVQ)烷氧基、1_3個（CrC6)i| 代烷基、1-3個（CVC6) 鹵代烷氧基、1或2個羥基、或1-9個鹵素取代），或((CrC6) 院基’其中該(Ci-C6)烷基可選擇地被芳基、1-3個（CrC6)烷氧基、1-3個(Ci-C6)鹵代烷基、1-3個（CrC6)鹵代烷氧基、1 20或2個經基’或i-9個i素取代）；且R12是氫；或該化合物之一藥學上可接受的鹽。在本發明的化合物的另一個實施例中，B是-NR7R8 ; R和R可選擇地一起被形成一5_8員、選擇性地具有一擇自於氧或氮之雜原子的完全飽和或者部份不飽和單或雙環， 21 200918509 其中該環可選擇地被R14—-或二-取代；Rn是氫，芳基、 ((C3-C6)環烷基，其選擇性地被芳基、1-3個（CrC6)烷基、1-3 個（CVC6)烷氧基、1-3個（〇(：6)鹵代烷基，1-3個（CrC6)鹵代烷氧基、1或2個羥基，或1-9個鹵素取代），或（(CrC6)烷 5 基，其中該(CrC6)烷基選擇性地被芳基、1-3個（CrC6)烷氧基、1-3個（CVC6)鹵代烷基、1-3個（Q-Cd鹵代烷氧基、1或2 個羥基，或1-9個鹵素取代）；R12是氫；且每一R14獨立地為鹵素、（Q-CO烷基、羥基、（CrC6)烷氧基、氰基、側氧基，或-CO-(CrC6)烷基，其中該烷基和烷氧基選擇性地獨立被 10 1-9個鹵素、1或2個羥基、1-3個（CrC6)烷基、1-3個（CrC6) 鹵代烷基、1-3個（CrC6)烷氧基、1-3個代烷氧基、 1或2個胺基，1或2個硝基、氰基、側氧基或羧基取代；或該化合物之一藥學上可接受的鹽。在本發明方法的一實施例中，動脈粥樣硬化接受治療。 15 在本發明方法的另一實施例中，周邊血管疾病接受治療。在本發明的方法的另一個實施例中，異常血脂症接受治療。在本發明的方法的又一實施例中，甲型脂蛋白低下血 20 症接受治療。在本發明的方法的另一實施例中，低高密度脂蛋白血症接受治療。在本發明的方法的另一實施例中，家族血膽固醇過高症接受治療。 22 200918509 在本發明方法的另—實施例中，冠狀動脈疾病接受治療。在本發明方法的另—實施例中，心肌梗塞接受治療。在本發明之組合或套組的一實施例中，第二化合物是 5 -個HMG CoA還原酶抑制劑、一 MTp/Ap〇 b分泌抑制 r \

劑、-PPARn周節劑、—膽酸再吸收抑制劑、一膽固醇吸收抑制劑、-膽固醇合成抑制劑、一纖維酸物⑽她）、终驗酸、-於驗酸與洛伐他汀（1〇v痛dn)之組合、一終驗酸與辛伐他汀（simVastatin)之組合、一於鹼酸與阿托伐他汀（at〇rvaStatin)之組合、—氨氯地平（amlodipine)與阿托伐他汀（atorvastatin)之組合、一離子交換樹脂、一抗氧化劑、一ACAT抑制劑或膽酸螯合劑。在本發明的組合或套組的另一個實施例中，第二化合物是一HMG-CoA還原酶抑制劑、一ppAR調節劑或菸鹼酸。 15 20 在本發明之組合或的套組的另一實施例中，第二化合物是菸鹼酸、非諾貝特（fen〇fibrate )、吉非貝齊 (gemfibrozil )、洛伐他汀（1〇vastatin )、辛伐他汀 (simvastatin )' 普伐他汀（pravastatin )、氟伐他汀 (fluvastatin )、阿托伐他汀（at〇rvastatin )、西立伐他汀 (rivastatin )、羅蘇伐他汀（r〇suvastatin )或匹伐他汀 (pitavastatin )。在本發明的組合或套組的另一實施例中，第二化合物是非諾貝特（fenofibrate)、吉非貝齊（gemfibr〇zil)、洛伐他 ’’丁（ lovastatin )、辛伐他、;丁（ simvastatjn )、普伐他、;丁 23 200918509 (pravastatin )、氟伐他汀（fluvastatin )、阿托伐他汀 (atorvastatin )、西立伐他汀（rivastatin )、羅蘇伐他汀 (rosuvastatin)或匹伐他汀（pitavastatin)。在本發明的組合或套組的另一實施例中，該組合進一 5步包含一膽固醇吸收抑制劑，其中膽固醇吸收抑制劑可為依替米貝（ezetimibe)。大體上’本發明的化合物可藉由包今類似於化學技術領域習知程序之方法、特別是根據本說明書中所描述的方法製造。製造本發明之化合物的方法被提供為本發明的進 10 一步的特徵且藉以下的反應機制說明。其他方法可在實驗部分描述。類似之方法揭露於下列的美國專利中，該等專利的全部内容基於所有目的被併入本說明書中供參考：美國專利第6，140,342號；美國專利第6,362,198號；美國專利第 15 6,147,090號；美國專利第6,395,751號；美國專利第6，147,089 號；美國專利第6,310,075號；美國專利第6，197,786號；美國專利第6,140,343號；美國專利第6,489,478號；WO 2006/014357 ; W0 2006/014413 ; WO 2007/079186及國際公開案號W0 00/17164與國際專利申請案號 20 PCT/IB2005/003500。本說明書中所描述之反應機制係欲提供應用於製備所舉列之許多實例的方法學的一般性描述。然而，由實驗部分所提供的詳細描述明顯地所利用的製備模式可進一步延伸超過本說明書中記載的一般性程序。尤其注意到依據這 24 200918509 些機制所製備的化合物可被進-轉u提供本發明範圍内的新實例。例如，m度可進—步利用熟習此技蓋者習知的程序進-步反應而提供另—s旨、m醇或一嗣。

機制1

依據反應機制1，Hal為一鹵素，且Rl、r2、Rq〇R4係如上文所述，以及P是一適當的醇保護基團，諸如記載於T W_ Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley 10 & Sons, New York, 1991。在此一應用上較佳之保護基團是矽醚類，諸如三級丁二甲基矽烷或三異丙基矽烷。化學式5之需要化合物可由化學式2, 3及4與6之化合物製備。化學式3的化合物可由化學式2之化合物藉部分還原反 15 應製備，例如以一銘氫化試劑諸如二異丁基銘氫化物 (DIBAL)在一適當反應惰性溶劑如THF中在-78°C與25°C之間的一溫度下還原。 25 200918509 化學式4之化合物可由化學式3的化合物藉由一適當還原劑諸如爛氫化鈉在〇與1〇〇。(：之間，最好是〇_5(rc之間還原製備’其較佳之溶劑為乙醇。一可供選擇之還原劑是〇與 100°C之間’最好是〇-50。(：之間的惰性溶劑，諸如二氧陸 5圜、二乙醚或THF中之氫化鋰鋁（LAH)。 P為一石夕烷基團之化學式5化合物可藉由使化學式4之化合物與適當的三烷基矽烷_化物或三氟甲基磺酸鹽反應，利用 T.W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis.

John Wiley & Sons, New York，1991 中所記載的程序製備。 10較佳之保護基團為三異丙基矽烷，可藉由醇與三異丙基氣石夕烧在一驗，最好是咪唑存在下，於一適當的惰性溶劑諸如N，N-二甲基乙醯胺中在0與100。(：：之間的一溫度，最好是 0-50°C反應而製備。或者化學式4之化合物可從化學式6之化合物藉以一適 15當還原劑，諸如鋰鋁氫化物（LAH)、或硼烷-四氫呋喃錯合物，在一反應惰性溶劑諸如二氧陸圜、二乙醚或THF中還原而製備。化學式6之化合物的還原反應的一較佳還原劑是硼烷-四氫呋喃錯合物，且較佳的溶劑為_78與1〇〇。(：間之一溫度、最好是0-5CTC的THF。 20 化學式6之化合物可由化學式π之化合物藉由以含水酸或鹼，例如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀、氫氯酸或硫酸，選擇性地在一反應惰性助溶劑諸如二氧陸園或乙醇存在下 (在鹼性條件下）於一〇與16〇〇c之間、最好是5〇_12〇〇c之溫度下水解而製備。 26 200918509

機制2 依據機制2,化學式1 la和11b之需要化合物中，rUr2、 R3、R4、R6、R11、R"、MAW如前文所記載，且V是一可 5 選擇性地被1-4個R16基團取代的苯基’ R16基團係如前文中記載，該等化合物可由將化學式的化合物分別藉化學式 12a和12b的化合物與一適當之驗’諸如氫化納、叔丁醇鉀或六甲基二石夕氮烧，在一適當的極性溶劑諸如THF、二甲基曱醯胺’或N-甲基吡咯烷酮中烷基化而製備。較佳之驗 10為氫化鈉’且較佳之溶劑是溫度在(TC與67。(：之間、最好是 20°C-67°C 之間的 THF。化學式12a和12b之中間產物的一些適當製備方法記栽於國際專利公開號W02006/014413中，該公開案併入本古兒明書中作為參考。 15 化學式1〇之化合物，其中L為一脫離基，諸如曱磺酸、曱苯磺酸酯、三氟曱基磺酸鹽、氯化物或者溴化物，可由 27 200918509 化學式9的對應化合物依照熟習此技藝者已知的標準程序被製備。例如一溴化物可藉由使化學式9之化合物利用一適當的試劑諸如三漠化填或一四漠化碳與三苯膦的組合在一惰性溶劑諸如二氣曱烷、THF或二氧陸圜中反應製備成。 5 較佳的試劑是一四溴化碳和三苯膦的組合，且較佳的溶劑是在-78°C和l〇〇°C之間、最好是-30°C-10°C之一溫度的二氯曱烷。化學式9之化合物可從化學式8之化合物，其中p是一適當的保護基團’利用 T.W. Greene, Protective Grouns in 10 Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 中記載之程序製備。較佳的保護基團-三異丙基石夕烧，可藉由與一溫度在-20°C與50°C之間、最好在30°C -1 〇°C間之一氟化四丁基銨(TBAF)的四氫呋喃溶液反應而除去。化學式8之化合物可自化學式7之對應醇藉由熟習此技 15 藝之人士周知之一炫·化反應，例如L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995 中所記載者製備。在本發明的較佳方法中，醇在一溫度在-20°C與50°C之間、最好是10 C至30 C的反應惰性溶劑如THF中以一驗，諸如六曱 20基一石夕基胺基鈉，氫化鉀或者氳化納、最好是氫化鈉處理，並與適當的烷化劑r6L反應，其中L是一脫離基諸如溴化物、磁化物、甲苯磺酸酯、三氟曱基磺酸鹽或者甲笨確酸酯以提供化學式8之需要化合物。化學式7之需要化合物可從化學式5之化合物藉由先將 28 200918509 芳基i轉化成一芳基金屬衍生物，其中該金屬可為鋰或鎂，接著與化學式RuR12CO之適當羰基化合物、包括R11和 R12連接成一環的羰基化合物反應而製備。完成這些反應的方法為熟習此技藝之人士周知，且包括在一溫度在-78°C與 5 40°C之間的適當反應惰性溶劑，諸如THF、二乙醚或曱苯、 f \ 最好是THF中與一格任亞（Grignard)試劑如異丙基氯化鎂，或與一烷基鋰如正丁基鋰或仲丁基鋰金屬交換，接著在-78 °(：和50°(：，最好是25°C至-78°C之下與羰基化合物R"R12CO 反應。

PHN

V

H2N

機制3

依據機制3，化學式17a與17b之需要化合物中，R1、R2、 R3、R4、R6、Rn、R12、Μ及W係如前文所記載，且V是一選擇性地被1-4個R16基團取代的苯基團，R16係如前文中所 29 200918509 記載’且E是CO或S02，化學式17a與17b的化合物分別可由化學式15a和15b的對應化合物製備，首先利用procedures described in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 中記載之程 5序移除保護基團P。例如當保護基團是叔丁氧幾基(b〇c) 時，此可藉由三氟乙酸在一溫度為〇。(：至3〇。(：，典型地為周圍溫度下的溶劑諸如二氯甲烷中處理一大約1〇分鐘至3小時的期間而移除。或者BOC基團可藉由在一反應惰性溶劑諸如大約-78°C至大約25。(：之間的乙酸乙酯' 二乙醚或二氧 10陸圜中以乳化氫於處理而移除。或者，當保護基團是苄氧羰基(Cbz)時，此可藉由在一適當的氫化觸媒，諸如鈀/碳或氫氧化鈀和甲酸銨存在下於一溫度在2〇。(：至6〇°c溫度下的反應惰性溶劑諸如乙酸乙酯、甲醇或乙醇中，藉轉移加氫大約10分鐘至24小時而移除。如此被製備的二胺化合物 15接著以適當的羰基或磺醯試劑處理。當E是CO時，適當的試劑包括，在一鹼諸如二異丙基乙胺存在下之c〇Cl2 (光氣）、C13C0C0C1 (雙光氣）、Cl3COC〇2CCl3(三光氣），或在一反應惰性溶劑諸如溫度在(TC至60°c之間、最好是室溫下的二氯曱烷或THF中使用羰基二咪唑(CDI)。當E是s〇2時， 20在一鹼諸如二異丙基乙胺存在下之一反應惰性溶劑諸如溫度為-30°C至30°C，最好是-lot：之二氯甲烷或THF中，一適當的試劑是SOAl2。當E是S〇2時，如在專利案號 W02006/14413中記載，當e是S〇2時，另一適當試劑是一鹼諸如溫度20°C至15〇t之間，最好是12(TC的一氣三烯陸園 30 200918509 存在下的S〇2(NH2)2。化學式15a和15b的化合物可藉由將化學式13化合物之醛類分別以化學式16a和16b之胺類及一適當還原劑諸如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、或氰基硼氫化鈉、最好是 5 三乙醯氧基硼氫化鈉，在一適當溶劑諸如THF、二氣曱烷、二氧陸圜或甲笨中於一20°C與111°C之間的溫度，最好是室溫下還原胺化而製備。化學式13之化合物可藉利用熟習該技藝人士習知的各種氧化劑將化學式9之化合物氧化而製備，諸如L.A. 10 Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995 中所記載者。適當試劑的實例包括在一 20°C與50°C之間的適當溶劑諸如二乙醚或者二氯曱烷中的氧化錳(IV)，或使用 Swern試劑，典型地是藉由二甲亞砜在一適當溶劑諸如一 15溫度_78°C和-5(TC之間的二氣甲烧中與乙二醯氯反應，隨後添加醇並接著添加一適當之鹼諸如_78°C和0。(：之間的三乙胺或二異丙基乙胺而製備。 31 200918509

機制4 依據機制4，化學式21之需要化合物中R1、R2、R3、R4、 r6、R11、R12和W如同前文記載且v是選擇性地被1-4個R16 5基團取代的苯基團，可從化學式20的對應化合物藉由一熟習該等技藝之人士所習知’記載於L.A· Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995 中的烷化反應製備。在本發明的較佳方法中。号唑啶酮在一反應惰性溶劑諸如一溫 10度在-20°C與50°C之間’最好是〇°c至20。(：的DMF中以一鹼，諸如六甲基二矽基胺基鈉、氫化鉀或者氫化鈉處理，最好是氫化鈉’且與適當之烷化劑VCHsL反應，其中l是一脫離基，諸如溴化物、破化物、甲苯績酸醋、三敦甲美績酸鹽或者甲苯磺酸酯’俾提供需要之化學式21化合物。 15 化學式2〇之化合物可由化學式19之對應化合物在—鹼諸如二異丙基乙胺存在下，或使用羰基二咪唑(CDI)在—惰性溶劑諸如溫度在0 C至60。〇之間，最好是室溫下的二氯甲 32 200918509 烷或THF中以C0C12 (光氣）、Cl3COCOCl (雙光氣）， C13C0C02CC13 (三光氣）處理化學式19之對應化合物而製備。化學式19之化合物可從化學式18之對應化合物藉由在 5 一金屬鹽諸如氯化鈷（Π )或氣化鎳（Π )存在下還原各種不同的氫化試劑諸如硼氫化鈉而製備。另一適當的方法是在一適當的反應惰性溶劑諸如醇或乙醇，最好是甲醇中，較佳地是在一酸諸如曱酸存在下，於一 0°C至100°C間之溫度，最好是25°C至50°C，在一適當的觸媒諸如雷氏鎳上加 10 氫反應。化學式18之化合物可從化學式13之對應化合物藉由在一反應惰性溶劑諸如溫度在-20°C與50°C之間、最好是〇°C 至20°C—的甲醇或乙醇。適當的鹼包括鈉溶液、鉀或四丁基氫氧化銨。

機制5 依據機制5，化學式27之需要化合物中111、尺2、113、114、 R7、:^及尺11係如前文所述，例如可藉氧化錳（IV)在一適當 33 200918509 溶劑，諸如20°C和50°C之間，最好為室溫下的二乙醚或二氣甲烷中將化學式26之對應化合物氧化而製備，或使用 Swern試劑，典型地是藉由二甲亞砜與乙二醯氣或三氟乙酸針在一適當的溶劑，諸如-78°C與-50°C之間的二氯甲炫中反 5 應，隨後添加醇並接著添加一鹼，諸如溫度在-78°C和〇°C 之間的三乙胺或二異丙基乙胺而製備。化學式26之化合物可從化學式25中P是一適當保護基團之對應化合物使用 T_W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons, New York，1991 中所 10 記載之程序製備。較佳之保護基團-三異丙基矽烷可藉由一溫度在-20°C和50°C之間，最好在l〇°C至30°C的與一氣化四丁基銨(TBAF)之四氫呋喃溶液反應而移除。化學式25的化合物可由化學式23的對應化合物藉由一類似於Katritzky, A_ R.; Yannakopoulou，K·; Lue, P.; Rasaia 15 D.; Urogdi, L. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1989 2 225-233中所記載之次序製備。Bt為由N原子連接之苯幷三唑的化學式24化合物是由化學式23之醛藉由在一極性溶劑、最好是乙醇中與適當的胺HNR7R8及苯幷三唾反應而製備。將X為a、Br或I的格任亞試劑HNRnMgX在—適♦的 2〇反應惰性溶劑’諸如一溫度在-10°C和50°C之間，最好在〇 °C至20°C之間的曱苯中添加至化學式24之化合物以產生化學式25的化合物。

化學式23之化合物可由化學式22之對應化合物藉由在一適當反應惰性溶劑諸如溫度在-780°C與25〇。(：之間的THF 34 200918509 中以一氫化鋁試劑諸如二異丁基氫化鋁（DIBAL)部分還原而製備。化學式22之化合物可從化學式5之對應化合物藉由與一適當用一個適當的金屬氰化鹽諸如氰化鈀（Π)或氰化鋅 5 或亞鐵氰化鉀在一把觸媒，諸如四（三苯基膦）把或乙酸纪 (Π)存在之下，於一適當之反應惰性溶劑諸如N，N-二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺在一 200°C與1500°C之間，最好是1200 °C的溫度下反應而製備。

35 200918509 機制6 依據機制6，化學式32a和32b之需要化合物中ri、R2、 R3、R4、R7、R8、R11 ’ Μ和W係如前文記載且v是一可選擇地被1-4個R16基團取代的苯基團，且E是CO或S02，該等化 5合物可由化學式31a和31b之對應化合物分別藉由利用TW Greene，Protective Groups in Organic Svnth^cic John Wiley & Sons, New York, 1991中所記載之步驟首先移除保護基團 P。例如，當保護基團是叔丁氧羰基(B〇C)時，此可在一溶劑，諸如溫度為大約0°C至30°C之間、典型地是周圍溫度下 1〇之一氣曱燒中藉由三氟乙酸處理大約1〇分鐘至3小時期間而移除。或者BOC基團可在一反應惰性溶劑諸如在一溫度在78°C至25t之間的乙酸乙酯、二乙醚或二氧陸圜中藉由氯化氫處理一 1〇分鐘至24小時的期間而移除。或者，當保護基團為节氧M(Cbz)時，此可藉由在-適當之氫化觸媒 is諸如碳或氫氧化纪存在下的反應惰性溶劑，諸如溫度在2〇 C至60°C之乙酸乙酯、甲醇或乙醇中藉一 1〇分鐘至％小時期間的轉移加氫移除。如此製備的二胺化合物接著以適當的幾基或續酿試劑處理。奸是c〇時，適當的試劑包括在一驗諸如二異丙基乙胺存在下之c〇ci2 (光氣）、a3Cococl (雙光氣）、Cl3COC〇2Ccl3 (三光氣），或在—反應惰性溶劑諸如溫度在代至6代之間，最好是室溫下的二氯甲院或册中_使用幾基二咪嗤_。當阳〇2時適當的試劑在驗-異丙基乙胺存在下於__反應惰性溶劑，諸如一溫度在3〇C至3〇C之間，最好是_1<rC的二氯甲院或THF中是 36 200918509 S0Cl2 °當E是S〇2時在一鹼諸如於一2〇艺至150°C之間溫度下最好是12CTC的一氯三烯陸圜存在下的s〇2(NH2)2，如同國際專利公開案號W02006/014413中所記述。化學式31a和31b的化合物可藉由化學式27的醛類分別 5 以化學式16&和丨613的胺類及一適當還原劑，諸如硼氫化金3、或一一二乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，最好是三乙酿氧基蝴氫化鈉，在一的適當溶劑，諸如一溫度為20t與 111 C之間，最好為室溫下之THF、二氯甲烷、二氧陸圜或甲苯中還原胺化而製備。 10 依據機制6 ’化學式30a和30b之需要化合物中R1、R2、 R、R4、R7、R8、r11、Μ和W係如前文所記載且V是可選擇性地被1-4個R16基團取代的一苯基團，其中R!6係如前文所 5己載’可分別從化學式28a與28b的對應化合物製備。適當的试劑包括在一鹼諸如二異丙基乙胺存在下之C〇ci2 (光 15 氣）、C13COCOCl(雙光氣）、C13C0C02CC13(三光氣），或在一反應惰性溶劑諸如一溫度在0°c至6(TC之間，最好為室溫的二氯甲烷或THF中如使用羰基二咪唑(CDI)。化學式28a和28b可藉由化學式27的醛類分別用化學式 29a和29b之胺類及一適當的還原劑，諸如在一適當溶劑如 20 具有一 20°C與111°C之間溫度、最好是室溫之THF、二氯曱烷、二氧陸圜或曱笨中的硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉、或氰基棚氫化納。化學式29a和29b中間產物的一種製備方法記載於參考文獻中：Jingjun Yin, Mark A. Huffman, Karen M. Conrad, 37 200918509 and Joseph D· Armstrong，III。J. Org. Chem.; 2006; 71(2) pp 840 - 843，該文之參考資料，以及國際專利公開編號No. W02006/ 014413 中。化學式16a和16b的化合物可從化學式29a之對應化合 5 物和29b藉由熟習此技藝人士習知例如記載於L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995 中的反應製備。例如化合物29a和29b的胺基是以一適當的保護基團，諸如苄氧羰基（Cbz)或叔丁氧羰基（BOC)利用T.W. Greene, 1〇 Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991中所記載之步驟保護。羥基接著利用熟習此技藝者熟悉的步驟被轉化為胺基。

化學式27 w R1、 ^N02 nh2 CHO i—OH ryV ^OH rR11 r3-La rR11 fR11 nr7r8 R4 化學式33 nr7r® R4 化學式34 nr7r8

R4 NR7R8 化學式35

=0 機制7 依據機制7，化學式36之需要化合物中ri、R2、、 R4、R7、R8、R11和W係如上文所述且¥是一可選擇性地被 38 15 200918509 1-4個R16基團取代的苯基團，其中R16如前文所述且可藉熟習此技藝者習知的烷基化反應由化學式35之對應化合物製備，例如記載於 L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 5 Chichester, England, 1995。本發明的較佳方法中，坐咬酮 • 在一反應惰性溶劑，諸如溫度在-20°C與50°C之間，最好是 . 0°C至20°C的DMF中以一鹼諸如六甲基二矽基胺基鈉、氫化鉀或氫化鈉，最好是氫化鈉處理，且與一適當的烧化劑 f VCH2L反應，其中L是一脫離基諸如溴化物、碘化物、曱苯 10 磺酸酯、三氟甲基磺酸鹽或曱苯磺酸酯以提供所需要的化學式36化合物。化學式35的化合物可由化學式34之對應化合物藉由在一鹼諸如二異丙基乙胺存在下，或使用羰基二咪唑(CDI)在一反應惰性溶劑諸如一溫度在0°C至60°C之間，最好是室溫 15 下的二氣甲烷或THF中以C0C12(光氣）、C13C0C0C1 (雙光氣）、ci3coco2cci3(三光氣）處理而製備。 i 化學式34之化合物可從化學式33之對應化合物在一金屬鹽如氯化鈷（Π)或氯化鎳（Π )氯化物存在下利用各種不同的氮化試劑諸如棚氮化納以還原反應製備。另一適當的 20 方法是在一適當觸媒如雷氏鎳上於一適當反應惰性溶劑諸如甲醇或乙醇，最好為甲醇中，較佳地是在一酸諸如甲酸於一溫度0°C至100°c之間，最好是25。(：至50°c的溫度下藉由加氫反應而製備。化學式33之化合物可由化學式27之對應醛於一存在的 39 200918509 反應惰性溶劑，諸如在一-2〇°C與50°C之間，較佳為〇°C至 20。(：之溫度下的甲醇或乙醇之下藉由與一化學式 WCH2N02的硝基烷烴反應而製備。首先指明，在化合物的製備中，應注意某些用於製備 5 本說明書中所記載之化合物的製備方法可能需要保護遠端官能度（例如中間產物中的一級胺、二級胺、羧基）。此種保護的需求將視遠端官能度之性質及製備條件而定。此一保護需求是熟習此技藝者易於確定的。且此種保護/去保護方法的使用亦為熟習此技藝者易於確定者。就一般性的保 10 護基以及其使用的描述而言可參見T.w. Greene, Protective

Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, New York, 199卜例如，在反應機制中，某些化合物含有可能在未受保濩的分子其他位點干擾反應的一級胺或羧酸官能度。因 15此，此種官能度可藉一適當之保護基團被保護，該基團可在隨後的一步驟被移除。胺與羧酸保護的適當保護基團包括通常使用在胜肽合成的基團（諸如胺類為N_叔丁氧羰基节氧幾基，以及9_苟甲氧幾基且缓酸類為低級院基或者节S旨），該等基團通常在所述反應條件下不發生化學反應且八51地可在毋需改變化合物中之其他官能度的情況下被移除。本發明之化合物的前驅藥物可依據熟習此技藝者習知的方法製備。例示的方法記載如下。本發明中於化合物之叛酸中的一緩基可被一酉旨取代的 40 200918509 前驅藥物可藉羧酸與適當的㈣於—驗諸如碳酸鉀存在之惰性溶劑，諸如溫度是大約0_10(rc的二甲基甲醯胺中約1 至24 ]夸而化&。或者该酸在一催化量之酸，諸如漠硫酸，於大約20-100 C之溫度，最好是在一回流下與一作為溶劑 5的適當醇化合。另一方法是在一催化量之酸存在的惰性溶劑諸如甲苯或者四氫呋喃中使酸與一化學計量之醇反應，隨之除去由物理（例如，Dean_Stark分離器）或化學裝置（例如’分子篩）所產生的水。其中醇官能基已衍生成一醚的本發明前驅藥物可藉由 10在一驗如碳酸鉀存在下於一惰性溶劑，諸如溫度為大約 0-100°C的二甲基甲醯胺中將醇與適當之烷基溴或碘化物化合大約1至大約24小時而製備。依據美國專利第 4,997,984號中所描述的一方法，醇與一雙_(烧醇氨基）甲烧可在一惰性溶劑諸如四氫呋喃中存有一催化量之酸下反應 15而獲得。或者’這些化合物可藉Hoffman等人在J. 〇rg. Chem 1994, 59, 3530中描述之方法製備。醣甙類是在酸存在之下於一惰性溶劑諸如甲苯中藉由醇與一碳水化合物的反應而製備。典型地反應中所形成的水如同上述地當其被形成時即被除去。一替代步驟是醇與 20 一被適當保護的糖基處化物在鹼存在下反應且接著除去保護。 N-(l-羥烷基)醯胺，N-(—羥基_丨_(烷氧基羰基）曱基)醯胺可在25與70。(：之間的溫度於中性或鹼性條件下（例如，乙氧鈉溶於乙醇）藉由母醯胺與適當的醛反應而製備。沁烷氧 41 200918509 甲基或Ν·1伐氧基成基衍生需要之鹵烷在^ . 藉由Ν未取代化合物與 I 存在的一惰性溶劑中反應而獲得。

的化合物也可連同其他㈣物製劑(例如’LDU 膽固醇降低劑、三酸甘油酯降低劑）_起被 ^ BH * t m ^ ·+· λλ μ)起被使用以供治療本曰中所敘迷的疾病/症狀。例如，他們可與— HMG-C〇A還原酶抑制劑、—膽固醇合成抑㈣一膽吸收抑制劑、另一CETp抑制齊j& #1 ' -PPAR^ri.1 V n ^ P/AP〇 B分泌抑制如纖紙物⑽叫、於驗酸、—離子交換樹脂、-抗氧化劑、一ACAT抑制劑，以及一抗减也包括下列各項：__再_=。其他的藥物製劑抑制劑、一 ACC抑制劑、一抗劑、一迴腸膽酸轉運抗巧血壓劑（諸如norvasc®)、 :選擇性雌:如調節劑、1擇性雄激素受器調節 15 20 " 素、—抗糖尿病劑(諸如二甲雙胍、PPAR r活化劑、確醯腺、胰島素、一路糖還原酶抑制劑(，一山梨糖醇去氫抑制劑_)，以及阿斯匹林（乙醯水揚酸或—氧化氮釋放阿斯匹林）。當在本說明書中使料，「祕酸」包括所有的有效形式，諸如速釋、緩釋、長效釋放及低潮紅於驗酸。祕酸也可與其他的治療劑，諸如前_素及/ 或司他江藥物(福ins)，亦即洛伐他》、丁（1刪她）或者辛伐他汀(simvastatin)，其為_HMG_c〇A還原酶抑制劑处人使用且在下文中將更進—步說明。此一組合療_ ADVIC_ (Kos藥學公司）。在組合治療中，本發明的化合物與其他藥物療法藉由傳統方法被給予哺乳動物（例 42 200918509 如，人類，男性或女性）。 / 10 3-羥基-3-甲基戊二醯-輔酶A(HMG-CoA)轉化成曱羥戊酸在膽固醇生物合成途徑中為一早期及速率限制步驟。此一步驟是以酶HMG-CoA還原酶催化。司他丁類藥物的例子包括洛伐他汀（lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin )、西立伐他汀（rivastatin )、羅蘇伐他汀 (rosuvastatin)、匹伐他汀（pitavastatin)，（3R，5R)-7-(4(苄基曱醯基)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸；（3R,5R)-7-(4-((4-甲节基）胺甲醯基）-2-(4-氟苯基）-5-異丙基-1H- 比唑-1-基）_3,5_二羥基庚酸；以及 (3R，5R)-7-(4-((3-氟节基）胺甲醯基）-5-環丙基-2-(4-氟笨基)-1Η-咪唑-1-基)-3,5-二羥基庚酸，及其藥學上可接受的鹽類。合併在本說明書中以供參考的美國專利第5,273,995號中揭露阿托伐他iTi弓（即，Atorvastatin hemicalcium)，目前以Lipitor®之商標名稱銷售且具有下列化學式

阿托伐他汀鈣是HMG-CoA的一種選擇性競爭抑制 M1·!在此點上’阿托伐他>丁弼為·一有效之血脂降低化合物。 43 20 200918509 阿托伐他汀主要是以下列化學式的内酯存在〇

且被揭露於合併在本說明書中供參考的美國專利第 4,681,893號中。 5 司他汀類藥物包括美國再發證專利RE37,314E中揭露的化合物羅蘇伐他汀（rosuvastatin)，Ep 304063 B1及美國專利第5,011，930號中揭露之pitivastadn，美國專利第美國專利第4,444,784號中揭露之辛伐他汀（simvastatin)，合併於本說明書中供參考；美國專利第4,346,227號中揭露之普伐 10 他汀（Pravastatin)，合併於本說明書中供參考；美國專利第5,502，199號中揭露之cerivastatin，合併於本說明書中供參考’美國專利第3,983,140號中揭露之mevastatin，合併於本說明書中供參考；美國專利第4,448,784號及美國專利第 4,450，171號中揭露之〜1〇5加丨11，兩者皆被合併於本說明書 15中供參考；美國專利第4,739,073號中揭露之fluvastatin，合併於本說明書中供參考；美國專利第4,804,770號中揭露之 compactin ’合併於本說明書中供參考；美國專利第4 23丨％8 號中揭露之洛伐他；:丁（ lovastatin ) ’合併於本說明書中供象考；歐洲專利申請案公開號738510 A2中揭露之達伐他、、 44 4 200918509 (dalvastatin);歐洲專利申請案公開號363934 A1中揭露之 fluindostatin;美國專利第4,681,893號中揭露之阿托伐他汀 (atorvastatin )，合併於本說明書中供參考；美國專利第 5,273,995號中揭露之阿托伐他汀鈣（為阿托伐他汀之 5 hemicalcium鹽），以及美國專利第4,450,171號中揭露之 dihydrocompactin ’合併於本說明書中供參考。進一步的HMG CoA還原抑制劑揭露於國際公開案號 W02005/105079 ;且 2005 年 11 月 14 日申請之 pCT/IB 2005/003461 (其揭露内容合併於本說明書中供來考）包括 10 (3R，5R)-7-(4-((3-苄基曱醯基)-2-(4-氟苯基）_5_ 異丙基 _1H_ 口米唾小基)-3,5-二經基庚酸；（3R，5RH_(4仆氣节基^甲酿基）-5-環丙基-2-(4-氟笨基）-1Η-咪唑-i_基）_3,5_ _ _美庚酸；以及(3R，5R)-7-(4(4-曱苄基)胺甲醯基)_2_(4_氟苯臭異丙基-m-吼。坐-i-基)-3,5-二經基庚酸以及該化H的藥 15 學上可接受的鹽類。任何PPAR調㈣可被使用於本發日_以層面。p⑽ 調節劑-m旨調節哺乳動物，特別是人_過氧化物增殖體活化受器（PPAR)活性的化合物。此—調節易由熟習祕 20 藝者依據文獻中已知的標準測定法測定。據俨此種化八物藉由調節PPAR受器來調節血脂與血糖代口 ’所涉及的主要基因轉錄’諸如脂肪酸氧化及高密度脂蛋白出叫組合(例如，截脂蛋白AI基因轉錄），因而減少整體體脂肪且增加 HDL-膽固醇。由於他們的活性，這些化合物也咸"曰. 甘油酯的血漿水平、VLDL膽固醇、LDI睡一 -膽固醇以及他們 45 200918509 所關聯的成分諸如哺乳動物，特別是人類的脂蛋白元B，以及增加HDL-膽固醇與脂蛋白元AI。因此，這些化合物對於各種被觀察與動脈粥樣硬化和心血管疾病發展與發生率有關聯的各種不同異常血脂症，包括低高密度脂蛋白血症和 5高三酸甘油酯血症的治療及修正有用。這些化合物有許多種被記述及被列入參考於下列文獻，而其他化合物亦屬熟習此技藝人士習知者：國際專利申請案公開號 2004/048334 ; WO 2005/092845 ;且WO 2006/003495 (其揭露内容併入本說明書中以供參考）中揭露某些ppARa活化劑 10的化合物包括：3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)_苯基]_吡啶小叛酸3-二氟曱基-节醋；3-[3-(1-竣基小曱基_乙氧基)苯基]_ *定-1-叛酸4-三氟甲基-节酿；5_[4_(4_乙基_节確酿基)_笨氨基石黃醯]-2-甲基-苯甲酸；及5_{2·[4_(3,4_二氟-苯氧苯基- 乙石黃醯胺]_2_甲基苯甲酸；以及該化合物的藥學上可接受 15 的鹽。任何其他的PPAR調節劑皆可在本發明的組合方㈤利用。尤其是PPAW或PPARr調節劑可被用來企和明之化合物相組合。PPAR抑制劑之範例記述於國際公: 號WO 2003/084916中者為{5-甲氧基） 20 平、逛-2·甲基_4_[4_(4_三丨甲基-节氧基)·料醯基]_苯氧}醋賤和丨5_甲氧基| -4-[4-(5-三氟曱基-吡啶-2_基)_苄磺蟪 ^ ' 化合物之可接受鹽類。 & ’以及》亥. 任何MTP/Apo B (微粒體三酸 '由®日轉移蛋白及月曰蛋白tlB)分泌抑制劑可在本發明 …且δ方面被利用。- 46 200918509 詞ΜΤΡ/Αρο B分泌抑制劑一詞指抑制三酸甘油酿膽固醇醋'和填脂分泌的化合物。此一抑制作用十分易於由熟習此技藝者測定。（例如，Wetterau，j尺谓；％, 258:999)。冑多種這些化合物在下文中被描述及參照，惟其 5他的MTP/ApoB分泌抑制劑將為熟習此技藝者所辨知，包括implitapide (拜耳）及加合物諸如w〇 96/4〇64〇和w〇 98/23593中所揭露者（兩件例示公開案）。例如，下列的MTP/Apo B分泌抑制劑特別有用： 4 -二氟甲基-聯苯-2叛酸[2-(iH-[l，2,4,]三。坐-3-亞甲 10基)-1,2,3,4-四氫-異噎琳基]·醯胺； 4-二氟甲基-聯苯-2-羧酸[2-(2-乙醯胺-乙基)-1,2,3,4-四氫-異喹琳-6-基]-醯胺； (2-{6-[(4'_三氟甲基-聯苯-2-羰基)_胺基]_3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯； 15 4'_三氟甲基-聯苯-2-羧酸[2-(1Η-咪唑-2-亞甲基)-1，2,3,4四氫-異喹啉-6-基]-醯胺； 4，-三氟曱基-聯苯-2-羧酸[2-(2,2-聯苯-乙基)-1,2,3,4四氫-異喹啉-6-基]-醯胺； 4’-三氟曱基-聯苯-2-羧酸[2-(2-乙氧基-乙基）-1,2,3,4 20 四氫-異喹啉-6-基]-醯胺；「57-Ν-{2-[苯基（曱基）胺基]-2-側氧基-1-笨乙基卜1甲基 -5-[4’-(三氟曱）[1,1，_聯苯]-2-甲醯胺基]-1//-吲哚-2·甲醯胺； (S)-2-[(4，-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸 47 200918509 (戊醯胺-苯基-甲基)-醯胺； 1//-吲哚-2-醯胺，1-甲基[甲基（苯基甲基)胺基]側氧基-1-苯乙基]_5-[[[4，_(三氟甲）[1,1’-聯苯]-2-基]幾基]胺基];以及 5 N-(lS)-2-(苄基甲基氨基)_2_側氧基-1-苯乙基]-1-甲基 _5-[[[4’-(三氟曱）聯苯-2-基]羰基]胺基]-1//-吲哚-2-醯胺。任何HMG-CoA合成酶抑制劑可在本發明的組合方面被利用。HMG-CoA合成酶抑制劑一詞指抑制羥甲基戊二醯辅酶八藉HMG-CoA合成酶之催化從乙醯基輔酶a與乙醯乙 1〇醯辅酶A被生物合成的化合物。此一抑制作用易於由熟習此技藝者根據標準測定法測定。（Meth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 11〇:19_26及其中引述的參考文獻）。這些化合物有多種在下文中被記載及參照，惟其他HMG-CoA合成酶抑制將在藝術中為那些熟練者所 U知。美國專利第5,i2〇,729號(其揭露内容併入本說明書以供參考）揭露特定的万内酿胺衍生物。美國專利第5,〇^ 856 號(其揭露内容併入本說明書以供參旬揭露藉由培養;_種微生物（MF5253)製備特定的螺内醋衍生物。美國專利第 4,847,271號（其揭露内容併入本說明書以供參考)揭露特定 2〇的τ院化合物諸如η-(3·羥f基_4_側氧基_2_氧代環丁基)-3,5,7-三甲基-2,4-十一-二烯酸衍生物。任何減少HMG-CoA還原酶基因表現的化合物皆可被利用在本發明的組合方面。這些藥劑可為阻斷dna轉錄的 HMG-CoA還原酶轉錄抑制劑、或為陌斷或減少抓财將 48 200918509 HMG-CoA還原酶編碼轉譯成蛋白質的轉譯抑制劑。此種化合物可直接影響轉錄或轉譯，或可能被膽固醇生物合成級聯中的一或一種以上酵素生物轉化成具有上述活性的化合物，或可能導致一具有上述活性之異戊二烯代謝物的蓄 5積。此種化合物可因抑制位置-1-蛋白酶(S1P)之活性或激發 oxzgenal受器或SCAP而藉由減少SREBp(固醇受器結合蛋白）水平造成此一效果。此種調節易由熟習此技者依據標準測定法測定(Meth.Enzymol· 1985; 110:9-19)。數種化合物在下文中被描述且參照，惟其他HMG_CoA還原酶基因表現抑 10制劑亦將為熟習此技藝者所知悉。美國專利第5,〇41,432號 (其揭露内容被合併以供參考)揭露某些15-取代羊毛留醇衍生物。其他抑制HMG-CoA還原酶合成的氧化甾醇為ex Mercer詳述(Prog.Lip. Res_ 1993;32:357-416)。任何具有一 CETP抑制劑活性的另一化合物可在本發 15明的組合療法方面被使用為第二化合物。CETP抑制劑一詞指抑制介導各種不同膽固醇酯和三酸甘油酯由HDLJLLDL 和VLDL之運輸膽固醇酯轉移蛋白（CETP)的化合物。此一 CETP抑制活性易由熟習此技藝者依據標準測定法測定（例如’美國專利第6，140,343號）。熟習此技藝者將由例如揭 20 露在共同受讓人的美國專利第6,140,343號及共同受讓人之美國專利第6,197,786和6,723,752號中獲知多種cETP抑制劑。這些專利中之揭露的CETP抑制劑所包括的化合物諸如為（2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧)-苯基氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-胺基}-l，l，l-三氟-2-丙醇。此外， 49 200918509 本說明書中所包含的CETP抑制劑也被記載於WO 2006/014357 ; WO 2006/014413 ;以及W02007/079186中。美國專利第5,512,548號揭露具有〇巳丁？抑制劑活性的特定多肽衍生物，而特定之CETP-抑制玫瑰酮内酯衍生物以及膽 5固醇酯之含磷酸鹽類似物分別揭露於Antibiot., 49(8): 815-816(1996)及 Bioorg. Med. Chem. Lett·; 6:1951-1954 (1996)。範例之CETP抑制劑包括順式_(2R,4S)-2-(4- {4-[(3，5雙-三氟甲基-节基）-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺基]-2-乙基-6-三 10氟甲基-3,4-一氫-2Η-°|；琳-1-幾基卜環己基)_乙醯胺；以及 (2R)-3-{[3-(4-氣-3-乙基-苯氧）-苯基]_[[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-曱基]-胺基}-1，1,1_三|1_2丙醇或該等化合物之一藥學上可接受的鹽。任何絞繁、烯合成酶抑制劑可在本發明的組合方面被利 15用。絞鯊稀合成酶抑制劑一詞指抑制法尼焦攝酸之2個分子被酶鮫鯊烯合成酶催化縮合形成鮫鯊烯的化合物。此一抑制作用易於由熟習此技藝者依據標準測定法（Meth

Enzymol. 1969; 15:393-454及 Meth. Enzymol· 1985; 110: 359-373以及其中所包含的參考資料)測定。這些化合物有多 20種在下文中被描述並參照，惟其他鮫鯊烯合成酶抑制劑將為熟習此技藝者所知悉。美國專利第5,026,554號(其揭露内容合併於本說明書中供參考）揭露微生物MF5465 (ATCC 74011)包括薩拉哥酸(zarag〇zic add)的醱酵產物。其他取得專利之Ή歸合成酶抑制劑之-摘要已被匯編。（Curr. 〇p. 50 200918509

Ther. Patents (1993) 861-4) 任何鼓！稀環氧酶抑制劑可在本發明的組合方面被禾用。紅魚稀環氧酶抑制劑一詞指抑制絞震稀和分子氧被a 鮫溪、烯環氧酶生物轉化成鮫紧稀-2,3-環氧化物的化合物酶 5此-抑制作用易由熟習此技藝者依據標準剛定法剩定。 (Bmchrni. Biophys· Acta 1984;794:466-471)。這些化合物有多種在下文中被記述及參照，惟其他絞f稀環氧梅抑制^ 為熟習此技藝者所知悉。美國專利第5,〇u，859號及二 5,〇64,864號(其揭露内容合併於本說明f中以供參 1〇鮫潘:烯的特定說代類似物。Ep公開編號395,768 a (其^ 内容合併於本說明中以供參考）揭露特定的取代兩締胺路生物。pct公開案WO 9312069 A(其揭露内容合併於本^ 明書令以供參考）揭露特定的氨基醇衍生物。美國籍第 5,051，534號（其揭露内容合併於本說明書中以供參考❿ 15特定的環丙氧基-鮫鯊烯衍生物。 "鉻任何鮫鯊烯環氧酶抑制劑可在本發明的組合方面被使用作為第二成分。鮫f烯環氧酶抑制劑一詞指抑制較裳: -2,3-環氧化物被酶鮫紫烯環氧酶生物轉化成羊毛留醇的'化合物。此一抑制作用易由熟習此技藝者依據標準測^ 定。（FEBSLett.刪；244:347，。這些化合物有多種在下文中被記述及參照，惟其他絞餐:烯環氧酶抑制剖為熟習此技藝者所知悉。PCT公開案號w〇941〇i5〇(其揭露内容入併於本說明書中以供參考)揭露特定的l，2,3,5’6’7,8,8a_^ -5,5,8 (外三甲基_6_(石)異喹啉胺衍生物，諸如Ν·三氟乙2 51 200918509 土，2,3,5,6,7,8,83-八氳_2,稀美異啥琳胺。法國專利公土，，⑷三甲基-6(朴本說明書令以供參考)揭露特9725〇(其揭露内容合併於衍生物諸如5 疋的万，万'二甲基-4-吡啶乙醇醇。基癸基）“-二歹基朴定乙任何組合之鮫震稀環氧酶A 本發明的組合方面使用作為、二烯长化酶抑制劑可在 /鮫震稀環化酶抑制劑—詞騎烯環氧酶 10 15 20 化物的”產讀f轉化成羊毛㈣平毛_-2,3環氧測定法中難以區·^/ ^的化合物。在某些制劑，但這此測定法衣㈣抑制劑與鼓裝烯環化酶抑 k二而疋法已為熟習此技藝 ^烯環氧酶，烯環化酶抑制劑的抑制二= 此技藝者根據前述之標準測定法測定。=:= 在下文中被§己述及參照，惟Α 醢 /、他鮫裊烯裱氧酶/鮫鯊烯環㈣抑制劑將為熟習此技藝者所知悉。美國專利第輯侧與第娜171號(其揭露内容合併於本說明書中以供參考)揭露特定#挪如.衍生物。即公開案號偏，434(其《内容合併於本說财巾以供參考)揭露特定的t定基齡硫_生物，諸如2_(1_n卜定基)戊基異戍基亞砜以及2-(1- °比咬基）乙基乙基硫崎。pcT公開案號侧 9401404 (其揭露内容合併於本說明書中以供參考）揭露特定的醯基♦定諸如H1-氧代戊基-5-苯硫基)-4-(2經基+曱基)-乙基)吡啶。美國專利第5，1〇2,915號（其揭露内容合併於本說明書巾以供參考)揭露特定的環丙氧n㈣衍生物。 52 200918509 本發明的化合物也可與降低血漿膽固醇水平的天然化合物組合給藥。這些天然化合物通常稱為營養藥物 (論謂ticals)，且例如包括大蒜浸膏及菸鹼酸。一緩釋型於驗酸市面有售且稱4Niaspan。終驗酸亦可與其他治療劑 5諸如洛伐他》丁（l0Vastatin)或另者為HMG-C〇a還原酶抑制劑組合。此一組合療法即為advic〇rTM (K〇s Pharmaceuticals Inc.)。任何膽固醇吸收抑制劑可在本發明的組合方面被使用為一加添物。膽固醇吸收抑制作用一詞指化合物阻止小腸 1〇内腔中所包含的膽固醇進入小腸細胞及/或通過小腸細胞進入淋巴系統及/或血流。此一膽固醇吸收抑制作用活性易由熟習此技藝者依據標準測定法測定(例如，e g ,】 Res.(1993)34: 377-395)。膽固醇吸收抑制劑為熟習此技藝者所知悉且例如在PCT WO 94/00480中有所記載。一最近核准 15的膽固醇吸收抑制劑的實例是ZETIA™ (依替米貝） (Schering-Plough/Merck)。任何ACAT抑制劑皆可被利用在本發明的組合療法方面。ACAT抑制劑一詞指抑制膳食膽固醇因酶醯基輔酶a : 膽固醇醯基轉移酶的細胞内酯化反應的化合物。此一抑制 20作用易由熟習此技藝者依據標準測定法測定，諸如記載於如 Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983)，Heider 等人的方法。有多種這些化合物為熟習此技藝者所知悉，例如，美國專利第5,510,379號揭露特定的羧基磺酸鹽，而w〇 96/26948和W0 96/10559兩者都揭露具有ACA1^制活性 53 200918509 的脲衍生物。ACAT抑制劑之實例包括化合物諸如

Avasimibe (Pfizer)、CS-505 (Sankyo)及 Eflucimibe (Eli Lilly and Pierre Fabre) ° 一脂肪抑制劑可被利用在本發明的組合療法方面。一 5脂肪抑制劑是一種抑制膳食三酸甘油酯之代謝裂解或血漿磷脂進入游離脂肪酸與對應甘油酯的化合物（例如el、 HL，等等）。在正常生理狀態之下，肪肪分解經由一必需包括醯基化脂肪分解酶之一活化絲胺酸部分的兩步驟過程發生。此導致脂肪酸-脂肪分解酶半縮醛中間產物的產生， 1〇然後其被裂解釋放一二甘油酯。進一步去醯之後，脂肪分解酶酶-脂肪酸中間產物被裂解，產生游離脂肪分解酶、一甘油酷和脂肪酸。在小腸中，所生成的游離脂肪酸和單甘油醋被結合於贍酸-磷脂膠束中，接著在小腸刷狀緣水平被吸收。膠束最以乳糜微粒進入外週循環。此一脂肪分解酶 15抑制活性易由熟習此技藝者依據標準測定法測定（例如，

Methods Enzymol. 286:190-231)。胰脂肪酶介導脂肪酸由三酸甘油酯的卜和3_碳位置代謝裂解。攝取脂肪被胰脂肪酶代謝的主要位置在十二指腸和空腸前端，胰脂肪酶通常分泌大量超過小腸上段中脂肪 2〇刀解所茜之里。因胰脂肪酶是對膳食三酸甘油酯吸收所需要的主要酵素，故抑制劑在肥胖及其他症狀的治療中具有貝放。此一胰脂肪酶抑制活性活性易由熟習此技藝者依據私準測定法測定（例如，Meth〇dsEnzymQl · 286:19〇 231)。胃脂肪酶是一種負責大約1〇 4〇%膳食脂肪消化的免疫 54 200918509 學上不同脂肪酶。胃脂肪酶回應機械刺激、食物攝取、脂肪餐之存在或因交感神經藥物而分泌。攝取脂肪的胃肪訪分解在供應啟動腸内胰脂肪酶活性所需之脂肪酸上具有生理學上之重要性，且對於與胰功能不全相關之各種不同生 5理學與病理學症狀的脂肪吸收亦具有重要性。例如參見匸欠

Abrams, et al.，Gastroenterology，92,125 (1987)。此一胃月旨妨酶抑制活性易由熟習此技藝者依據標準測定法測定.（例如，Methods Enzymol . 286:190-231) 有多種胃及/或胰脂肪酶抑制劑已為熟習此技藝人士 10所知悉。較佳的脂肪酶抑制劑是擇自於由利普司他汀 (lipstatin)、四氫利潑斯汀（奥利司他） (tetrahydro〗ipstatm(orlistat))、纈氨内酯（vaiiiactone)、抑脂素（esterastin)、厄比内g旨A(ebelactone A)以及厄比内酉旨 B(ebelactone β) B所組成之群組者。化合物四氫利潑斯丁 15 (Tetrahydr〇lipstatin)尤其較佳。脂肪抑制劑，Ν_3_三氟τ基苯基-Ν'-3-氯-4'-三氟甲基苯基脲以及與其有關的各種不同脲衍生物被揭露於美國專利第4,405,644號。脂肪酶抑制劑 68丈6咖丨11被揭露於美國專利第4,189,438號及第4,242,453 號。脂肪酶抑制劑’環0,0’-[(1,6-六次甲基)-雙-(亞胺羰基)] 20二肟，以及與之有關的各種的雙（亞胺羰基）二肟類可如

Petersen et al·，Liebig’s Annalen, 562, 205-229 (1949)中之記載被製備。有多種胰脂肪酶抑制劑記載於下文。胰脂肪酶抑制劑利普司他汀(lipstatin)，（2S,3S ,5S,7Z, 10Z)-5-[(S)-2-甲醯胺 55 200918509 -4-曱基-戊醯氧]_2-己基-3-經基-7,10-十六酸内S旨及四氣利潑斯、汀（奥利司他）(Tetrahydrolipstatin) ( (orlistat))，（2S, 3S,5S)-5-[(S)-2-甲醯胺-4-甲基-戊醯氧]-2-己基-3羥基-十六1,3酸的内酯，以及其各種取代N-曱醯白胺酸衍生物及 5 立體異構物揭露於美國專利第4,598,089號。例如，四氫利潑斯>丁（Tetrahydrolipstatin)之製備例如美國專利第 5,274,143 號；第 5,420,305 號；第 5,540,917號；以及第 5,643,874號中記載。胰脂肪酶抑制劑，fl-386, 1-[4-(2-甲基丙基)環己基]-2-[(苯磺醯基)氧]-乙酮，以及與之相關的各 10 種不同的取代磺酸鹽衍生物被揭露於美國專利第4,452,813 號。騰脂肪酶抑制劑，WAY-121898, 4-苯氧基苯-甲基-Ι-d比 °定基-竣酸鹽，以及與其有關的各種不同胺基甲酸酯類與藥學上可接受鹽類被揭露於美國專利第5,512,565號；第 5,391,571號與第5,602,151號。胰脂肪酶抑制劑，纈氨内酿 ( valilactone)，及其一種藉由放綫菌株MG147-CF2之微生物培養製備的方法係被Kitahara, J.等人揭露於Antibiotics， 40(11)，1647-1650 (1987)。胰脂肪酶抑制劑，厄比内醋A (ebelactone A )和厄比内酷 B ( ebelactone B )，及其一種藉由放綫菌株MG7-G1之微生物培養製備的方法被Umezawa， 2〇 J‘等人揭露於Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980)。厄比内醋 A和B在抑制單甘油酯形成上的利用被揭露於1996年6月4 日公開的日本Kokai 08-143457。市％上為南脂血症包括面膽固醇症銷售且欲被用來幫助預防或治療動脈粥樣硬化的其他化合物包括膽酸螯合劑 56 200918509 類，諸如 Wdchol@、Colestid@、L〇ch〇lest、Questran@ ;以及纖維酸衍生物，諸如Atr〇mid@、L〇pid、〇Tric〇r@。糖尿病可藉由對一有糖尿病（尤其是第二型）、胰島素抗藥性、糖耐量減低、代謝症候群或類似情況的患者，或有 5糖尿病併發症，諸如神經病冑、腎病、視網膜病變或白内 I1早中任一者之患者給予治療有效量之本發明一化合物與其他治療糖尿病之藥劑(例如，胰島素）的組合。此包括本文中所描述的抗糖尿病藥劑種類（以及特定的藥劑）。任何肝醣磷酸化酶抑制劑可被使用為與本發明之一化 10合物組合的第二藥劑。肝醣磷酸化酶抑制劑一詞指抑制肝醣由酵素肝醣磷酸化酶催化生物轉化成葡萄糖磷酸的化合物。此種肝醣磷酸化酶抑制活性易由熟習此技藝者依據標準測定法測定（例如，J Med Chem 41 (1998) 2934-2938)。多種肝酿鱗酸化酶抑制劑為熟習此技藝者所知 15悉，包括WO 96/39384和WO 96/39385中所記載者。任何醛糖還原酶抑制劑可與本發明之一化合物組合使用。醛糖還原酶抑制劑一詞指抑制葡萄糖被酶醛糖還原酶催化生物轉化成山梨糖醇的的的化合物。醛糖還原酶抑制作用易由熟習本技藝者依據標準測定法測定（J Mal〇ne， 20 Diabetes, 29:861-864 (1980). -Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control")。有多種醛糖還原酶抑制劑為熟習此技藝者知悉，諸如在美國專利第6,579,879號中所記載者，其包括6-(5-氣-3-甲基-笨并呋喃_2_磺醯)_2H_噠嗪-3_ 酮。 57 200918509 八氮酶抑制劑可與本發明之-化合物組二!醇去氫酶抑制劑一詞指抑制山梨糖醇被酵氧酶催化生物轉化成果糖的的化合物。此種山梨糖醇去虱酶抑制劑活性 5定法測糊如，AnalytB. 本技藝者依據標準測 y Bl〇chem _〇)280: 329-331)。有多種山梨糖醇去氫酶抑制劑為習知者，例如美國專利第 5,728,704號與第5,866 5 寻〆 > 虎揭路精由抑制酵素山梨糖醇去麟來〉口療與預防糖尿病併發症的化合物盘一方法。用任2萄糖㈣抑制劑可與本發明之-化合物組合使 ⑺劑抑制合碳水化合物被料水解酶 :瓜:酶或麥芽糖酶酶解成生物利用之簡單糖，例如葡萄糖1萄糖的迅速代謝行為，特別是在攝取高水平碳水化合物之後，造成-消化道高血糖狀態而在肥胖或糖

尿病的實驗對象中導致赌I 島素提高分泌，增加脂肪合成及 15減少脂肪降解。由於增加的騰島素存在水平，接著此-高血=後時常發生低血糖。此外已知餘留在胃中的食糜會促進用液的產生，因而引也起或有利於胃炎或十二指腸潰癌的發展。因此，葡萄糖酶抑制劑已知具有加速碳水化合物通過月並抑制葡萄糖被腸吸收的實效。此外’碳水化合物 !0轉化成脂肪組織的脂質及其後消化道脂肪結合至脂肪組織 t積中㈣減少或延遲，具有減少或阻止由之造成有害異 ΐ的附Ikl此-葡萄糖酶抑制活性易由熟習此技藝者依據標準測定法測定(例如， biochemistry (1969) 8:4214)。 -通常較佳的葡萄糖酶抑制劑包括一殿粉酶抑制劑。 58 200918509 酶抑_為—抑制澱粉或肝醣酶降解成為麥芽糖的 fe萄糖酶拍7岳I丨添,丨, 。此—澱粉酶抑制活性易由熟習此技藝者依據"^準測定法測定（例如，Methods Enzymol. (1955) /49)。此_酶降解的抑制作用在減少生物利用糖，包括葡 5萄糖和麥芽糖的數量，以及因生物利用糖數量所產生之附隨有害狀況上是有益的。有多種葡萄糖抑制劑為熟習此技藝人士已知悉者且實提ί、如下。較佳的葡萄糖酶抑制劑是擇自於由阿卡波糖 (acarbose)、月曰解素(adip〇sine)、伏格列波糖(v〇giib⑽）、米格列醇（mightol)、乙袼列酯（⑽㈤如⑹、卡格列波糖 (_igHb〇se)、殿粉抑制劑(tendamistat)、萃他;丁㈣_)、普拉米星-Q(Pradimicin_Q)及签伯他江(Μ—)所組成之群組中的抑制劑。葡萄糖抑制劑，阿卡波糖⑽也㈣及與其有關的各種氨基糖衍生物分別揭露於美國專利第 1S 4,062,950和4，174,439號。_萄糖酶抑·，脂解素 (adiposine)，揭露於美國專利第4 254,256號。葡萄糖抑制劑，伏格列波糖(V〇glib〇se)，3,4_二脫氧冬隊基小(經甲基）乙基]胺基]-2心(經甲基)也表+肌醇以及與之有關的各種取代N_對那被講的假氨基糖類揭露於美國專利第 20 4,701，559號。葡萄糖酶抑制劑，米格列醇（migiit〇i)， (2R，3R，4R，5S)，小(2_羥乙基)_2你甲基“《Μ。定三醇，以及與其相關的各種不同3,4,5_三經基t定類係揭露於美國專利第4,639,436號。葡萄糖抑制劑，乙格列醋腕〇)，乙基咖卿⑽叫切土經基^經甲基㈣劍乙 59 200918509 氧基]-苯甲酸鹽，與其相關之各種不同衍生物及藥學上可接受的酸加成鹽類揭露於美國專利第5，192,772號。葡萄糖抑制劑，MDL-25637, 2,6-二脫氧_7_〇_万_D_葡萄哌喃-糖基 -2,6-亞胺基-D-甘油-L-甘-庚糖醇，與其相關之各種不同 5 homodisaccharides以及藥學上可接受的酸加成鹽類被揭露於美國專利第4,634,765號。葡萄糖抑制劑，卡格列波糖 (camiglibose)，曱基-6-脫氧_6_[(211,311，411，58)_3,4,5_三羥基 -2-(羥甲基)吡啶]-a-D-喃葡萄糖苷倍半水合物，與其相關之脫氧-野尻黴素衍生物，其各種不同之藥學上可接受鹽 10類以及其製備的合成方法被揭露於美國專利第5,157,116號與第5,504,078號。料酶抑制齊卜論_如及與其相關之各種假糖類被揭露於美國專利第5 〇91，524號。有多種殿粉酶抑制劑為熟習此技藝者所知悉。澱粉酶抑制劑，殿麟抑肽（tendamistat)及與其有關的各種不同 15環狀肽係被揭露在美國專利權第4,45M55號。澱粉酶抑制劑AI-3688與相關之各種不同環狀多狀揭露於美國專利第 4,623,714#u。對那被揭露。澱粉酶抑制劑，由萃他丁 A(treStatin A)、萃他丁 B (恥似如B )和萃他丁 C (的咖如所組成之萃他丁以及與其相關的各種不同包含 20海藻糖的氨基糖類被揭露於美國專利第4,273,765號。在本發明中可被使用作為第二藥劑的另外抗糖尿病化〇物例如包括下列-雙胍類(例如’二曱雙胍)、胰島素分泌促Α劑（例士°〜醒脲類藥物和格列蔡類、格列酮類（glitazones )、非格列綱類ppAR γ促效劑、ppAR沒 60 200918509 促效劑、DPP-IV之抑制劑、PDE5之抑制劑、GSK-3之抑制劑、胰局血糖素拮抗劑，f-l，6 Bpase (Metabasis/Sankyo) 之抑制劑、GLP-1 /類似物(AC 2993,又稱exendin_4)、胰島素和胰島素擬態（默克藥廠天然產品）。其他的例子可包含 5 PKC_万抑制劑以及糖基化終產物裂解劑(AGE breakers)。本發明的化合物可與抗肥胖藥劑組合使用。任何抗肥胖藥劑可在此種組合中被使用作第二藥劑且實例提供於本文中。此種抗肥胖活性易由熟習此技藝者依據習和的標準測定法測定。 10 適當的抗肥胖藥劑包括苯丙醇胺、麻黃鹼、假麻黃鹼、芬他命、/3 3腎上腺素受器促效劑、脂蛋白元_B分泌/微粒體三酸甘油酯轉移蛋白（ap〇-B/MTP)抑制劑、MCR-4拮抗劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)促效劑，單胺再攝取抑制劑（例如，西布曲明（sibutramine)) '擬交感神經藥劑、血清素 15源藥劑、大麻受器（CB-1)拮抗劑(例如，美國專利第5，624,94 i 號(SR-141716 A)中記載之利莫那班（rimonabant)、嘴呤化合物，諸如美國專利公開案2004/0092520中記載者；。比„坐并[l，5-a][l，3,5]三0秦化合物，諸如2004年1月21日申請之美國非臨時專利申請案No.10/763105中所記述者；以及二環 20 °比唑基與咪唑基化合物，諸如2003年11月7日申請之美國臨時專利申請案NO· 60/518280號中所記述者）、多巴胺促效劑（例如，麥角鹼衍生物）、促黑激素受器類似物、5HT2c抬抗劑、黑色素濃集素拮抗劑、企清瘦素(OB蛋白質）、血清瘦素類似物、血清瘦素受器拮抗劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪 61 200918509 抑制劑（例如，四氫利潑斯汀(Tetrahydrolipstatin)，即奥利司他(orlistat)) '鈐蟾素促效劑、厭食劑（例如，一铃轉素促效劑）、神經胜肽-Y拮抗劑、甲狀腺素、擬曱狀腺素藥劑、去氫表雄酮或其類似物、糖皮質素受器促效劑或拮抗齊，j、 5 食慾素受器拮抗劑、尿皮質素（urocortin)結合蛋白拮抗劑、升糖素類胜肽-1受器拮抗劑、睫狀神經營養因子（例如， Axokine™)、人類豚鼠相關蛋白質（AGRP)、ghrelin受器结抗劑、組胺3受器拮抗劑或反向促效劑、神經介素受器u拮抗劑及同類物。 10 Rimonabant(SR141716 A也以 Sanofi-Synthelabo銷售之商標名稱Accomplia™而知名）可如同美國專利第5,624,941 號中之記載被製備。其他適當的CB-1拮抗劑包括記載於美國專利第5,747,524號、第6,432,984號及第6,518,264號；美國專利公開案 US2004/0092520，US2004/0157839， 15 US2004/0214855，及US2004/0214838 ; 2004年 10 月 22 日申請之美國專利申請案序號No. 10/971599;以及PCT專利公開案號WO 02/076949，WO 03/075660，W004/048317， W004/013120以及WO 04/012671。使用作為抗肥胖藥劑的較佳脂蛋白元-B分泌/微粒體 20 三酸甘油酯轉移蛋白（apo-B/MTP)抑制劑是腸道選擇性 MTP抑制劑，諸如美國專利第6,720,351號中描述的此1(^口丨(!6;美國專利第5,521,186號和第5,929,075號所記述之 4-(4-(4-(4-((2-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代）曱基)-2-(4-氣苯基)-1,3-二氧戊環-4-基）曱氧基）苯基)哌嗪-Ι ό〗 200918509 基）基)-2-仲丁基-2H-1，2,4-三唑-3(4H)酮（R103757);以及美國專利第 6,265,431號中記述之implitapide (BAY 13-9952)。本文中所使用之「腸道選擇性」一詞意指MTP抑制劑相對於系统暴露量具有一更高的胃腸道組織暴露量。 5 任何擬甲狀腺素可使用為與本發明之一化合物組合的 ' 第二藥劑。此一擬曱狀腺素活性易由熟習此藝者依據標準 • 測疋法測定（例如，Atherosclerosis (1996) 126:53-63)。有多種擬曱狀腺素藥劑為熟習此技藝者所知，例如美國專利第 C 4,766,121 ； 4,826,876 ； 4,910,305 ； 5,061,798 ； 5,284,971 ； 10 5,401，772 ; 5,654,468 ;及第5,569,674號中所揭露者。其他的抗肥胖藥劑包括可如美國專利第4,929,629號記載製備的西布曲明（sibutramine)，以及可如美國專利第3,752,814號與第3,752,888號記載製備的麥角鹼衍生物。本發明的化合物也可與其他抗高血壓藥劑組合使用。任 15何抗高血壓藥劑可在此種組合中使用作為第二藥劑且實例被提供於本文中。此一抗高血壓活性易由熟習此技藝者依據、. 標準測定法測定(例如，血壓測量）。目前含有抗高血壓藥劑的市面銷售產品實例包括鈣離子通道阻斷器’諸如 Cardizem ®，Adalat ®，Calan ®， 20 Cardene ®，Covera ®，Dilacor ®，DynaCirc ®，Procardia XL ®，Sular ® ’ Tiazac ®，Vascor ®，Verelan ®，Isoptin ®， Nimotop ®，Norvasc ®，和Plendil ® ;血管緊縮素轉化酶 (ACE)抑制劑，諸如Accupril ®，Altace ®，Captopril ®， Lotensin ®，Mavik ®，Monopril ®，Prinivil ®，Univasc ®， 63 200918509

Vasotec ®和Zestril ® 〇氨氯地平（Amlodipine)及相關的二氫吡啶化合物在美國專利第4,572,909號中被揭露為—種高效抗錢缺血和抗问血壓藥劑，該專利被合併在本文中供參考。合併於本文 5中供參考的美國專利第48793_揭露氨氯地平苯績酸鹽 (亦稱苯續酸氨氣地平）。氨氣地平和苯賴氨氯地平是高效且持久的舞離子阻斷劑。就此點而言，氨氯地平，苯續酸氨氯地平、馬來酸氨氣地平及其他具有抗高血壓藥劑與抗心肌缺血實效的氨氯地平酸藥學上可接受加成鹽類。苯確 10酸氨氯地平目前以Norvasc®銷售。氨氯地平具有化學式

本發明範圍内的鈣離子阻斷劑包括但並未限制於： bepridil，可如美國專利第3,962, 238號或美國專利再發證第 30,577號中之揭露被製備；cientiazem，可如美國專利第 15 4,567，175號中之揭露被製備；Diltiazem，可如美國專利第 3,562號中之揭露被製備’ fendiiine，可如美國專利第 3,262,977號中之揭露被製備；8311叩3111丨1，可如美國專利第 3,261，859號中之揭露被製備；111^加(!丨1，可如美國專利第 4,808,605號中之揭露被製備；prenyiamine，可如美國專利 20第3，152，丨73號中之揭露被製備；semotiadil，可如美國專利 64 200918509 第4,786,635號中之揭路被製備；ter〇(jiiine，可如美國專利第3,371，014號中之揭硌被製備；verapamii，可如美國專利第3,261，859號中之揭路被製備；aranipine，可如美國專利第4,572,909號中之揭路被製備；barnidipine，可如美國專利 5第4,220,649號中之揭露被製備；benidipine，可如歐洲專利 - 申請案公開號No. 1〇6,275中之揭露被製備；cilnidipine，可如美國專利第4,672,068號中之揭露被製備；efonidipine,可如美國專利第4,885,284號中之揭露被製備；elg〇dipine，可 f 如美國專利第4,952,592號中之揭露被製備；fd〇dipine，可 10如美國專利第4,264,61號中之揭露被製備；^3(11{)1狀，可如美國專利第4,466,972號中之揭露被製備；1扣1(111)11^，可如美國專利第4,801,599號中之揭露被製備；161^11丨(1丨1)11^，可如美國專利弟4,705,797说中之揭露被製備；manidipine，可如美國專利第4,892,875號中之揭露被製備；nicardipine， I5可如美國專利第3,985,758號中之揭露被製備；nifedipine，可如美國專利第3,485,847號中之揭露被製備； I nilvadipine，可如美國專利第4,338,322號中之揭露被製備； nimodipine，可如美國專利第3,799,934號中揭露被製備； nisoldipine，可如美國專利第4,154,839號中之揭露被製 20 備；nitrendipine，可如美國專利第3,799,934號中之揭露被製備；cinnarizine，可如美國專利第2,882,271號中之揭露被製備；flunarizine，可如美國專利第3,773,939號中揭露被製備；1丨(1〇1^2丨狀，可如美國專利第3,267，104號中揭露被製備；lomerizine，可如美國專利第4,663,325號中揭露被製 65 200918509 備；bencydane，可如匈牙利的專利第151,865號中揭露被製備；etafenone，可如德國專利第丨,265,758號中揭露被製備；以及perhexiline，可如英國專利第1〇25,578號中揭露被製備。上述美國專利揭露内容被合併於本文中供參考。 5 本發明範圍内的企管緊縮素轉化酶抑制劑(ACE-抑制劑）包括但並未限制於：alaceprn，可如美國專利第4,248,883 號中之揭露被製備；86113260比，可如美國專利第4,41〇,52〇號中之揭露被製備；captopril，可如美國專利第4,〇46,889 和4,105,7765虎中之揭露被製備；cer〇napru，可如美國專利 10弟4,452,790號中之揭露被製備；delapril，可如美國專利第 4,385,051號中之揭露被製備；enaiaprii，可如美國專利第 4,374,829?虎中之揭露被製備；Fosinopril，可如美國專利第 4,337,201號中之揭露被製備；imacjaprii，可如美國專利第 4,508,727號中之揭路被製備；]^8丨11〇卩1>丨1，可如美國專利第 15 4,555,502號中之揭露被製備；moveltopril，可如比利時專利弟893,553號中之揭露被製備；？沉丨11(|叩1*丨1，可如美國專利第4,508,729號中之揭露被製備；Quinaprii，可如美國專利第4,344,949號中之揭露被製備；Ramjprii，可如美國專利第4,587,258號中之揭露被製備；Spjraprii，可如美國專利第 2〇 4,470,972號中之揭露被製備；tem〇caprji，可如美國專利第 4,699,905號中之揭露被製備；以及丁削(1〇1叩1^，可如美國專利第4,933,361號中之揭露被製備。所有上述美國專利揭露内容被合併於本文中以供參考。本發明範圍内的血管緊縮素Π受器拮抗劑（A-Π拮抗 66 200918509 劑）包括但並未限制於：candesartan，可如美國專利第 5,196,444號中之揭露被製備 ;eprosartan，可如美國專利第 5，185,351號中之揭露被製備；jrbesartan，可如美國專利第 5,270,317號中之揭露被製備；1〇831^311，可如美國專利第 5 5,138,069號中之揭露被製備；〇imesartan 及/或〇imesartan medoxomil，可如美國專利第號5,616,599中之揭露被製備; 以及valsartan ’可如美國專利第5,399,578號中之揭露被製備。所有上述美國專利之揭露内容被合併於本文中供參考。本發明範圍内之5型磷酸二酯酶抑製劑(PDE5抑制劑） 10 包括但並未限制於：SildenafU，可如美國專利第5,250,534 號中之揭露被製備，以及揭露於下列國際專利公開案號中之 PDE5 抑制劑：W02004096810、W02005049616、 W02005049617、W02006120552、WO 2007054778，以及 EP1348707 。 15 本發明範圍内之Xa因子抑制劑包括但並未限制於：

Apixaban，可如美國專利第6,967,208及6,413,980號中之揭露被製備；Rivaroxaban，可如國際專利公開案號第 W02001047919號中之揭露被製備；以及LY-517717。本發明範圍内之/3 -腎上腺素受器阻斷劑(beta-或/3 _阻 2〇斷劑）包括但並未限制於：Acebutolol，可如美國專利第 3,857,952號中之揭露被製備；alpren〇i〇i，可如荷蘭專利申請案第6,605,692號中之揭露被製備；amosuiai〇i，可如美國專利第4,217,305號中之揭露被製備；ar〇tin〇l〇l，可如美國專利第3,932,400號中之揭露被製備；atenolol，可如美國 67 200918509 專利第3,663,607或第3,836,671號中之揭露被製備； befunolol，可如美國專利第3,853,923號中之揭露被製備； betaxolo卜可如美國專利第4 252,984號中之揭露被製備； bevantolol ’可如美國專利第3,857,981號中之揭露被製備； 5 bis〇Pr〇l〇卜可如美國專利第4，171，370號中之揭露被製備； bopindolol ’可如美國專利第4,34〇541號中之揭露被製備； bucumolol，可如美國專利第3,663,57〇號中之揭露被製備；1)1^6扣1〇1’可如美國專利第3,723,476號中之揭露被製備；bufuralol ’可如美國專利第3,929,836號中之揭露被製 10備；bunitrolo卜可如美國專利第3,94〇,489與3,961,071號中之揭露被製備；1)1^311(1〇1〇卜可如美國專利第3,309,406號中之揭露被製備；butiridine鹽酸鹽，可如法國專利第 1，390,056號中之揭露被製備；but〇fil〇l〇l ’可如美國專利第 4,252,825號中之揭露被製備；carazolol，可如德國專利第 15 2,240,599號中之揭露被製備；carte〇i〇i，可如美國專利第 3,910,924號中之揭露被製備；carve(jii〇i，可如美國專利第 4,503,067號中之揭露被製備；ceiipr〇i〇卜可如美國專利第 4,034,009號中之揭露被製備；cetam〇丨〇ι，可如美國專利第 4,059,622號中之揭露被製備；ci〇ran〇i〇i ,可如德國專利第 20 2,213,044號中之揭露被製備；dilevai〇卜可如ciift〇n等人， Journal of; epanolol，可如歐洲專利公開申請案第4,〇45,482 號中之揭露被製備；indenolol，可如美國專利第4,〇45,482 號中之揭露被製備；Labetalol，可如美國專利第4,012,444 號中之揭露被製備；Levobunolol’可如美國專利第4,463,176 68 200918509 號中之揭露被製備·，mepindolo卜可如Seeman等人，邮 Chim· Acta, 1971，54, 241中之揭露被製備；⑽邱⑺加⑹，可如捷克專利第1队471號中之揭露被製備；Met〇pr〇1〇卜可如美國專利第3,873,6〇(h虎中之揭露被製備；爪。^。！，可 5如美國專利第3,501，769號中之揭露被製備；麗〇1〇1，可如美國專利第3,935,267號中之揭露被製備；nad〇x〇1〇1，可如美國專利第3,819,702號中之揭露被製備；nebivak)丨，可如美國專利第4,654,362號中之揭露被製備；nipradil〇卜可如美國專利第4,394,382號中之揭露被製備；〇xpren〇1〇卜可如 10英國專利第丨,〇77,603號中之揭露被製備；perbut〇1〇1，可如美國專利第3,551，493號中之揭露被製備；pind〇1〇h可如瑞士專利第469,002和472,404號中之揭露被製備；1)1^〇1〇卜可如美國專利第3,408,387號中之揭露被製備；pr〇nethai〇卜可如央國專利弟909,357號中之揭露被製備；pr〇pran〇i〇i， 15可如美國專利第3,337,628和3,520,919號中之揭露被製備； sotalol ’ 可如Uloth等人 ’ Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9，88中揭露被製備；sufinalol，可如德國專利第 2,728,641號中之揭露被製備；talindol，可如美國專利第 3,935,259和4,038,313说中之揭露被製備；tertatolol，可如 20美國專利第3,960,891號中之揭露被製備；tilisolol，可如美國專利第4，129,565號中之揭露被製備；Timolol，可如美國專利第3,655,663號中之揭露被製備；toliprolol，可如美國專利第3,432,545號中之揭露被製備；以及xibenolo卜可如美國專利第4,018,824號中之揭露被製備。所有上述的美國 69 200918509 專利權皆被合併在本文中供參考。本發明範圍内的α-腎上腺素受器阻斷劑（aipha-或α _ 阻斷器）包括但並未限制於：amosulalol，可如美國專利第 4,217,307號中之揭露被製備；ar〇tin〇i〇i，可如美國專利第 5 3,932,400號中之揭露被製備；dapiprazole，可如美國專利弟4,252,721號中之揭露被製備；doxazosin，可如美國專利第4，188,390號中之揭露被製備；fenSpiride，可如美國專利第3,399，192號中之揭露被製備；ind〇ramin，可如美國專利第3,527,761號中之揭露被製備；labetolol ; naftopidil，可如 10美國專利第3,997,666號中之揭露被製備；nicergoline，可如美國專利苐3,228,943號中之揭露被製備；prazosin，可如美國專利第3,511，836號中之揭露被製備；tamsulosin，可如美國專利第4,703,063號中之揭露被製備；tolazoline，可如美國專利第2，161，938號中之揭露被製備；1；1411132〇8丨11，可如美 15國專利第3,669,968號中之揭露被製備；以及育亨賓，可依據熟習此技藝者周知的方法從自然來源分離，所有上述之美國專利係被合併於本文中以供參考。「血管舒張劑」一詞使用在本文中意指包括腦血管舒張劑、冠狀動脈血管舒張劑和周邊血管舒張劑。本發明範 2〇圍内之腦血管舒張劑包括但並未限制於：bencyclane ; cinnarizine ; citicoline，其可由天然來源分離如揭露於 Kennedy等人，Journal of the American Chemical Society, 1955, 22, 250,或如 Kennedy, Journal of Biological Chemistry， 1956, 222. 185中揭露被合成；cyclandelate，可如美國專利 70 200918509 苐3,663,597號中之揭露被製備；cici〇nicate，可如德國專利第1，910,481號中之揭露被製備；diisopropylamine dichloroacetate，可如英國專利第862,248號中之揭露被製備；eburnamonine，可如 Hermann 等人，Journal of the 5 American Chemical Society, 1979. 101，1540 中所揭露被製備；fasucm，可如美國專利第4,678,783號中之揭露被製備； fenoxedn，可如美國專利第3,818,021號中之揭露被製備； flunarizine’可如美國專利第 3,773,939號中之揭露被製備露；ibudilast ’可如美國專利第3,850,941號中之揭露被製 10 備；丨『6叩1"〇(1丨1，可如美國專利第3,509,164號中之揭露被製備；1〇11^1^丨1^，可如美國專利第4,663,325號中之揭露被製備；nafronyl，可如美國專利第3,334,096號中之揭露被製備，nicametate ’ 可如Blicke等人，Journal of the American Chemical Society, 1942. 64, 1722 中之揭露被製備； 15 nicergoline，可如上述揭露被製備；nimodipine，可如美國專利第3,799,934號中之揭露被製備；罌粟鹼，可如Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954. 17, 371 中之評論被製備；口6如『711丨1^，可如美國專利第860,217號中之揭露被製備；如(^(11^1^’可如美國專利第3,563,997號中之揭露被製備； 2〇 ▽丨爪^111丨1^，可如美國專利第3,770,724號中之揭露被製備； vinpocetine ’可如美國專利第4,035,750號中之揭露被製備；以及viquidi卜可如美國專利第2,500,444號中之揭露被製備。所有此述美國專利之揭露内容被合併於本文中以供參考。 71 200918509 本發明範圍内之冠狀動脈血管舒張劑包括但未限制於：3111〇1邱1^1^，可如美國專利第3,010,965號中之揭露被製備；bendazo卜可如J· Chem. Soc. 1958, 2426中之揭露被製備；benfurodil hemisuccinate，可如美國專利第 3,355,463 5 號中之揭露被製備；benziodarone，可如美國專利第 3,012,042號中之揭露被製備；。111〇^(^2丨1^，可如英國專利第740,932號中之揭露被製備；chromonar，可如美國專利第 3,282,938號中之揭露被製備；clobenfura卜可如英國專利第 1，160,925號中之揭露被製備；clonitrate，可依據熟習此技 10 藝者周知的方法由丙二醇製備，例如，參見Annalen， 1870,155,165 ; cloricromen，可如美國專利第 4,452,811 號中之揭露被製備；dilazep，可如美國專利第3,532,685號中之揭露被製備；Dipyridamole，可如英國專利第807,826號中之揭露被製備；心〇5^11^111丨1^，可如德國專利第2,521，113 15 號中之揭露被製備；efloxate，可如英國專利第803,372及 824,547號中之揭露被製備；四石肖酸赤藻糖自旨，可依據熟習此技藝者周知的方法藉由赤藻糖醇的硝化反應製備； etafenone，可如德國專利第1，265,758號中之揭露被製備；【611(1山116’可如美國專利第3,262,977號中之揭露被製備； 2〇 floredil，可如德國專利第2,020,464號中之揭露被製備；呂3叩16[61^，可如蘇聯專利第115,905號中之揭露被製備； 1^\6811*〇1’可如美國專利第2,357,985號中之揭露被製備； hexobendine，可如美國專利第3,267,103號中之揭露被製備；itramin tosylate，可如瑞典專利第168,308號中之揭露被 72 200918509 製備；khellin，可如Baxter等人，Journal 〇f此㈤加㈤ Society, 1949, S 30中之揭露被製備；lid〇flazine，可如美國專利第3,267，104號中之揭露被製備；甘露醇六硝酸酯，可依據熟習此技藝者周知的方法由甘露醇的確化反應製備； 5 medibazine，可如美國專利第3，119,826號中之揭露被製備；露，硝化甘油，季戊四醇四硝酸酯，可依據熟習此技藝者周知之方法由季戊四醇的硝化反應製備；pentrimtr〇卜可如德國專利第638,422-3號中之揭露被製備；perheximne，可如以上揭露被製備；pimefylline，可能被製備如美國專利權 10 3,350,400號所揭露；卩^11>^111^，可如美國專利第3 152 173 5虎中之揭露被製備；propatyl nitrate，可如法國專利第 1,103,113號中之揭露被製備；trapidil，可如東德專利第 55,956號中之揭露被製備；tricromyl，可如美國專利第 2,769,015號中之揭露被製備；trimetazidine，可如美國專利 15 第 3,262,852?虎中之揭露被製備，trolnitrate phosphate，可依據熟習此技藝者周知的方法由三乙醇胺的硝化反應接著以磷酸沈澱被製備；¥丨81^出1^’可如美國專利第2,816,118和 2,980,699號中之揭露被製備。所有上述美國專利被合併於本文中供參考。 2〇本發明範圍内的周邊血管舒張劑包括但未被限制於： 3111111丨11111111^(^1^6，可如美國專利第2,970,082號中之揭露被製備；bamethan，可如 Corrigan et al·, Journal of the American Chemical Society, 1945. 4Z，1894 中之揭露被製備；bencyclane，可如上述揭露内容被製備；betahistine， 73 200918509 可如 Walter et al.; Journal of the American Chemical Society, IMi，公，2771中之揭露被製備；舒緩素(bradykinin)，可如 Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958.丛，252 中之揭露被製備；1^(^11〇&111丨1^，可如美國專利第4,146,643號中 5之揭露被製備；bufeniode，可如美國專利第3,542,870號中之揭露被製備；1)1^〇11^(1丨1，可如美國專利第3,895,030號中之揭露被製備；butalamine，可如美國專利第3,338,899 號中之揭露被製備；（：^6出1，可如法國專利第1,460,571號中之揭露被製備；ciclonicate，可如德國專利第1,910,481號 10 中之揭露被製備；cinepazide，可如比利時專利第730,345 號中之揭露被製備；cinnarizine ’可如上述所揭露被製備； cyclandelate，可如上述揭露被製備；二氣醋酸二異丙胺 (diisopropylaminedichloroacetate)，可如上述揭露被製備； eledoisin，可如英國專利第984,810號中之揭露被製備；依 15據在上面揭露的fenoxedil，可依上述揭露被製備； flunarizine，可依上述揭露被製備；hepronicate，可如美國專利第3,384,642號中之揭露被製備；丨&111^0仙，可如上述之揭露被製備；丨1〇?1*〇81，可如美國專利第4,692,464號中之揭露被製備；肌醇煙酸g旨（inositol niacinate)，可如Badgett et 20 al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907中之揭露被製備 ;isoxsuprine，可如美國專利第 3,056,836號中之揭露被製備；胰激肽（kallidin)，可如 Biochem. Biophys. Res. Commun.，1961，6，210 中之揭露被製備，騰舒血管素(kallikrein)，可如德國專利第l，i〇2,973 74 200918509 號中之揭露被製備；moxisylyte，可如德國專利第905,738 號中之揭露被製備；nafronyl，可如前述揭露被製備； nicametate，可如前述揭露皮製備；nicergoline，可如前述揭露被製備；11化〇如311〇86’可如瑞士專利第366,523號中之 5揭露被製備；nylidrin，可如美國專利第2,661,372和 2,661,373號中之揭露被製備；pentifynine，可如前述揭露被製備；Pentoxifylline，可如美國專利第3,422,107號中之揭露被製備；piribecm，可如美國專利第3,299,067號中之揭路被製備，前列腺素E1，可由Merck Index, Twelfth Edition, 10 Budaveri，Ed” New Jersey, 1996, ρ· 1353 中參照到的任何一種方法被製備；8111〇此出1，可如德國專利第2,334,404號中之揭露被製備；Tolazoline，可如美國專利第2,161,938號中之揭露被製備；以及xanthinol niacinate，可如德國專利第 1，102,750號或Korbonits等人，Acta. Pharm. Hung·，1968. 15 拉，98中之揭露被製備。所有上述美國專利的揭露内容被併入本文中供參考。在本發明範圍内的「利尿劑」一詞，意指包含利尿苯並噻二嗪衍生物、利尿有機汞類、利尿嘌呤類，利尿類固醇類、利尿磺醯胺衍生物、利尿尿嘧啶類以及其他利尿劑， 20 諸如amanozine，可如奥地利專利第168,063號中之揭露被製備；Amiloride，可如比利時專利第639,386號中之揭露被製備；熊果素，可如Tschitschibabin，Annalen, 1930, 479. 303 中之揭露被製備；chlorazanil，可如奥地利專利第168,063 號中之揭露被製備；利尿酸(ethacrynic acid)，可如美國專 75 200918509 利苐3,255,241號中之揭露被製備；et〇z〇iin，可如美國專利弟3,072,653號中之揭路被製備；hydracarbazine，可如英國專利弟856,409號中之揭露被製備；is〇s〇rbide，可如美國專利第3，160,641號中之揭露被製備；甘露醇； 5 metochalcone，可如Freudenberg et al·，Ber.，1957, 90, 957 中揭露被製備；muzolimine，可如美國專利第4,〇18,89〇號中之揭露被製備；perhexiline，可如前述揭露被製備；如71^611’可如美國專利第3,758,506號中之揭露被製備； Triamterene，可如美國專利第3,081,230號中之揭露被製 10 備；以及脲。所有上述美國專利的揭露内容被併入本文中以供參考。本發明範圍内之利尿笨並噻二唤衍生物包括但並不限制於：althiazide，可如英國專利第902,658號中之揭露被製備；benckoflumethiazide，可如美國專利第3,265,573號中 15 之揭露被製備；benzthiazide ’ McManus等人，136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959)，文件摘要，pp 13-0; benzylhydrochlorothiazide，可如美國專利第3,108,097 號中之揭露被製備；buthiazide，可如英國專利第861,367 和885,078號中之揭露被製備；chlorothiazide，可如美國專 20 利第2,809,194和2,937，169號中之揭露被製備； chlorthalidone，可如美國專利第3,055,904號中之揭露被製備；〇>^1〇口6111;1^2丨(16，可如比利時專利第587,225號中之揭露被製備；cyclothiazide，可如Whitehead et al_, Journal of Organic Chemistry, 1961. 2814 中之揭露被製備； 76 200918509 epithiazide，可如美國專利第3,009,911號中之揭露被製備； ethiazide，可如英國專利第861,367號中之揭露被製備； fenquizone’可如美國專利第3,870,720號中之揭露被製備；匕(13口&111丨(^，可如美國專利第3,565,911號中之揭露被製備； 5 氫氯σ塞唤(hydrochlorothiazide)，可如美國專利第3,164,588 號中之揭露被製備；氫氟°塞°秦(hydroflumethiazide)，可如美國專利第3,254,076號中之揭露被製備；甲氣噻嗪 (methyclothiazide)’ 可如 Close等人.，Journal of the American Chemical Society, 1960. 82, 1132 中之揭露被製備； 10 meticrane，可如法國專利第M2790和1365504號中之揭露被製備；metolazone，可如美國專利第3,360,518號中之揭露被製備；paraflutizide，可如比利時專利第620,829號中之揭露被製備；polythiazide，可如美國專利第3,009,911號中之揭露被製備；quinethazone，可如美國專利第2,976,289號中之 15 揭露被製備；teclothiazide，可如Close等人.，Journal of the

American Chemical Society, 1960, 82, 1132 中之揭露被製備，以及trichlormethiazide’ 可如deStevens等人，Experientia， ϋ姐，113中之揭露被製備。所有上述的美國專利被合併於本文中以供參考。 20 本發明範圍内之利尿磺醯胺衍生物包括但並未限制於：乙醯偶氮胺，可如美國專利第2,980,679號中之揭露被製備；3爪1)1^(16，可如美國專利第3,188,329號中之揭露被製備；32(^111丨(16，可如美國專利第3,665,002號中之揭露被製備；Bumetanide，可如美國專利第3,634,583號中之揭露 77 200918509 被製備；butazolamide，可如英國專利第769 757號中之揭露被製備；chloraminophenamide，可如美國專利第2,809,194, 2,965,6%和2,965,656號中之揭露被製備；clofenamide ,可如 Olivier, Rec. Trav· Chim·，1918，37，307 中之揭露被製 5備；〇1叩腿此，可如美國專利第3,459,756號中之揭露被製備；clorexolone ’可如美國專利第3,183,243號中之揭露被製備；disulfamide，可如英國專利第851 287號中之揭露被製備；ethoxolamide，可如英國專利第795，174號中之揭露被製備；furosemide’可如美國專利第3 〇58,882號中之揭露 10被製備；111#1'1^如，可如美國專利第3,356,692號中之揭露被製備；methazolamide，可如美國專利第2,783,241號中之揭露被製備；piretanide，可如美國專利第4 〇1〇,273號中之揭露被製備；torasemide，可如美國專利第4 〇18,929號中之揭露被製備；tripamide，可如日本專利第73〇5,585號中之揭 15路被製備；以及xiPamide，可如美國專利第3,567,777號中之揭露被製備。所有上述美國專利之揭露内容被合併於本文中以供參考。骨質疏鬆症是一種全身性骨骼疾病，特徵是低骨密度和骨組織的惡化，結果增加骨脆弱性並易於斷裂。此情況在美 2〇國有超過二千五百萬人罹患且每一年引起超過一百三十萬人骨折，包括500,000例脊椎、25〇〇〇〇例髖部及24〇〇〇〇例腕邛骨折。髖部骨折是骨質疏鬆症的最嚴重結果，有5_2〇%的患者在一年内死亡，且超過5〇%的倖存者失能。老年人的骨質疏鬆症風險最大，因而此一問題被預測會 78 200918509 隨著人口老化而顯著增加。全世界的骨折發生率預則在未* 60年增加二倍，且一項研究已經估計在2〇5〇年全世界來四百五十萬例髖骨折。 1、有女性比男性的骨質疏鬆症風險高。女性在絕經後的五年 5内經歷一急遽增加的骨質流失。增加風險的其他因素包括抽菸、酗酒、需要久坐的生活方式及低鈣攝取。熟習此技藝者將會認知抗骨吸收藥劑（例如助孕素、聚填酸醋類、雙璘酸_員）、雌激素致效劑/抬抗劑、雖激素，雌激素/助孕素組合、Premarin ®、雌酮，雌三醇或 10或17/S-乙炔基雌二醇)可與本發明的化合物結合使:。

範例的助孕素可從商業來源取得且包括：笨甲孕鋼、甲孕烯醇酮、去甲氣地物、甲孕烯醇酮乙酸§旨、氣地孕鋼、異炔諾、乙酸氯地細、醋氧|^細、去氫氯地孕綱、去氧孕稀、二甲基留_、去氫孕酮、去氫氯块諾_)、雙醋块 15諾醇、依託孕烯、酷酸氟經孕_、孕諾嗣、孕二稀明、己嗣孕諾剩、孕三烯_、減轴、己酸孕酮、左炔諾孕酮、炔雌烯醇、二曱去氫孕_、醋酸曱鲜酮、十六次甲基甲地孕酮、雙醋甲異炔諾醇、炔諾酮、炔諾酮醋酸酯、異炔諾酮、肟炔諾酮、諾曱醋孕酮、炔諾孕酮、苯丙羥諾酮、黃體酮、 20 醋炔醚、孕酮和替孕醇。較佳的助孕素是曱羥孕酮、炔諾酮和異炔諾_。骨再吸收抑制聚磷酸酯類的範例包括美國專利第 3,683,080號中揭露型態的聚磷酸酯類，其揭露内容合併於本文中以供參考。較佳的聚磷酸酯類是雙取代的二磷酸鹽類。 79 200918509 (也稱為雙-鱗酸鹽類）。替魯膦酸鹽二納(tilu(jronate disodium) 疋尤其較佳的聚鱗酸酯。伊班膦酸(Ibandronic acid)是尤其較佳的聚鱗酸S日。阿倫嶙酸鈉(Alendronate)和resindronate尤其疋較佳的1磷酸醋。〇坐來膦酸(z〇ledronic acid)是尤其較佳的聚磷酸鹽。其他較佳的聚磷酸鹽類是6_氨基_丨_羥基_亞己基-二膦酸以及1-經基_3(甲基戊基氨基)_亞丙基二膦酸。聚磷酸酯類可以酸或一可溶的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽形式給藥。聚磷酸酯類的可水解酯類同樣地被包括。特定的實例包括乙烷-1-羥基1,1-二磷酸、甲烷二磷酸、戊烷小羥基-丨,^ —磷酸、甲烷二氣二磷酸、曱烷羥基二磷酸、乙烷_丨_胺基 -1，1-二磷酸、乙烷-2-胺基_u_二磷酸、丙烷_3_胺基小羥基 -1，1-二磷酸、丙烧-N，N-二甲基_3_胺基+誠·仏二碟酸、丙貌-3,3-二曱基-3-胺基+經基]山二磷酸、苯基胺基甲烷二碟酸、N，N-二曱胺基曱烧二鱗酸、N(2_經乙基)胺基甲烧 15 20 二魏、丁院·4·胺基趣基]^酸、狀_5_胺基小經基-1J-二璘酸m胺基·丨·祕.u二魏以及其藥學上可接受的S旨類和鹽類。尤其’本發明的化合物可與-哺乳動物雌激素致效劑/ 拮抗劑結合。任何雌激素致效劑/#抗劑可被制在本發明的組合方面。雌激素致效劑/拮抗劑—詞指與雌激素受^士合的化合物，抑制f更新及/避免骨質流失。尤其，雌„ 致效劑在本文中定義為能在哺乳動物組織中與雌激素受琴位置結合，且模仿雌激素在—或-種以上組織中之作用的1 合物。雌激素拮抗劑在本文中被定義成能在哺乳動物組織中 80 200918509 與雌激素受器位置結合，且阻斷雌激素在一或一種以上組織中之作用的化合物。此種作用易由熟習此技藝者藉由標準測定法測定，包括雌激素受器結合試驗，標準骨形態計量與密度 a十方法’以及 Eriksen E.F.等人，Bone Histomorphometry, 5 Raven Press, New York, 1994, pages 1-74 ; Grier S.J.等人，

The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1) ： 50-62 ； Wahner H.W. and Fogelman I·，。這些化合物有多種在下文中被描述且參照。另一較佳的雌激素致效劑/拮抗劑是3_(4_(1，2_聯苯_ 1〇丁-1·浠基)_苯基)-丙烯酸’其於Willson et al., Endocrinology， 1997, 138, 3901-3911 中被揭露。另一較佳的雌激素致效劑/拮抗劑是t a m 〇 χ i fe n :(乙胺， 2-(4-(4-氯-1，2-聯苯-1-丁基)苯氧)_n，N-二甲基·，（z)-，2-經基 15 20 -1，2,3-丙烷三羧酸鹽（1:1)以及揭露於美國專利第4,536,516 號中的相關化合物，其揭露内容被合併於本文中供參考。另一相關之化合物是4-羥基tamoxifen，其被揭露於美國專利第4,623,660號，揭露内容合併於本文中供袁考露。一較佳的雌激素致效劑/拮抗劑是ral〇xifene :(曱酮， (6-羥基-2-(4_羥苯基）苯並[b]噻吩_3_基)(4_(2_(1_吡啶）乙氧基)苯基)-氫氯化物），其被揭露於美國專利第4,418,〇68號，該專利的揭露内容被合併於本文中供參考。另-較佳_ «致效#丨/拮㈣是tQ職丨⑽：被揭露於美國專利第4,9%，225號中之（乙胺，2例a#聯笨 -1-丁烯基)苯氧)-N，N-二甲基_，（ζκ 2_經基]，2,3丙烧三竣 81 200918509 酸鹽（1:1) ’其揭露内容被合併於本文中供參考。另一較佳的雖激素致效劑/拮抗劑是centchiOman : 1-(2-(4-(甲氧基-2,2二曱基-3苯基-苯並二氫哌喃_4_基)-苯氧)-乙基)-吡咯啶’該化合物被揭露於美國專利第3,822,287 5 號，其揭露内容合併於本文中供參考。亦屬較佳者是 levormeloxifene ° 另一較佳的雖激素致效劑/结抗劑是idoxifene : (£)-1-(2-(4-(1-(4-破-苯基)-2-苯基-丁-1-基)-苯氧)-乙基)-11比咯烧酮，該化合物被揭露於美國專利第4,839,155號，其揭 10 露内容合併於本文中供參考。另一較佳的雌激素致效劑/拮抗劑是2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-°比°定-1-基-乙氧基)-苯氧]-苯並[b]嘆吩-6-醇，該化合物揭露於美國專利第5,488,058號，其揭露内容合併於本文中以供參考。 15 另一較佳的雌激素致效劑/拮抗劑是6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-°比π定-1-基-乙氧基)-节基)-萘-2-紛，該化合物被揭露於美國專利第5,484,795號’其揭露内容被合併於本文中以供參考。另一較佳的雌激素致效劑/拮抗劑是(4-(2-(2-氮雜-雙 20環[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-經基-2-(4-經基-苯基)_ 苯並[b]噻吩-3-基)-甲酮及製備方法揭露於讓與輝瑞藥廠公司的PCT公開案號WO 95/10513。其他較佳之雌激素致效劑/拮抗劑包括化合物 TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories)與arazoxifene。 82 200918509 其他較佳之雌激素致效劑/拮抗劑包括的化合物諸如記載且共同被讓與的美國專利第5,552,412號，其揭露内容被合併在本文中以供參考。尤其較佳之化合物哪一個在此被參考所σ併的揭路内谷所描述的化合物。其中所記载之尤佳化 5 合物是：順式-6-(4-氟-苯基）_5_(4_(2_吼啶_丨_基_乙氧基）_苯基)-5,6,7,8-四氫-荼_2_醇； (-)-順式-6-苯基-5-(4-(2-吼咯烷-i_基_乙氧基苯基）-5,6,7,8-四氣-荼_2_醇（亦稱iasof〇xifene); 10 順式_6_苯基-5-(4-(2-"比咯烷小基-乙氧基卜苯基）-5,6,7,8-四氫-蔡-2-醇；順式吡咯啶乙氧基_3，_吡啶基）_2_苯基_6_羥基 -1，2,3,4-四氫萘； 1 -(4，-吡咯啶基乙氧苯)_2_(4’_氟苯基)6羥基_ 1，2 3 4四 15 氫異喹啉；順式-6-(4-羥基苯基）_5_(4_(2_吼啶小基_乙氧基）·苯基)-5,6,7,8四氫-荼-2-醇；以及 1-(4 比咯啶乙氧基苯基)_2_苯基_6_羥基_〗,2,3 4_四氫異 -° 其他雌激素致效劑/拮抗劑揭露於美國專利第 4,133,814谠（其揭露内容被併入本文中以供參考）^美國專利第4,133,814號揭露2-苯基-3-芳醯基_笨並。塞吩以及2苯基 -3-芳基-苯並°塞吩-1-氧化物的衍生物。其他可使用作為第二藥劑與本發明之一化合物組合的 83 200918509 抗骨質疏鬆症藥劑例如有下列：副甲狀腺素(PTH)(一骨同化劑）；副甲狀腺素（PTH)促泌素（例如參見美國專利第 6，132,774號），特別是鈣受器拮抗劑；降鈣素；以及維生素 D和維生素D類似物。 5 任何選擇性雄激素受器調節劑（SARM)可與本發明之一化合物組合利用。一選擇性雄激素受器調節劑（sarm) 為具有雄激素活性且發揮組織選擇性作用之一化合物。 SARM化合物能作用為雄激素受器拮抗劑、局部促效劑、局部拮抗劑或拮抗劑。適當iSARMs實例包括化合物，諸如 10醋酸環扭酮、氯地孕酮、氟他胺、羥基氟他胺、bicalutamide、 nilutamide、螺内酯、4_(三氟曱吼洛基[3 2_g]喧琳衍生物、1,2-—虱°比°比。定[5,6-§]〇|；琳衍生物和。比咬[3,2-§]11奎琳酮衍生物。

Cypterone，亦稱（lb,2b)-6-氣-1,2-二氫-17-羥基-3Ή-環 15丙Π，2]孕_1，4,6_三烯-3,20-二酮被揭露於美國專利第 3,234,093號。Chlormadinone’ 亦稱 17-(乙醯氧基)-6氣孕-4,6- 二烯-3,20-二酮，以醋酸鹽形式作用成一抗雄激素劑且被揭露在美國專利第3,485,852號中。见1血11^(16，亦稱為5,5-二甲基-3-[4-确基-3-(三氟i曱）苯基]_2,4-〇米《坐咬二酮且商標名 20 稱為Nilandron®，揭露於美國專利第4,097,578號。 Flutamide ’亦稱作2-甲基-N-[4-硝基_3-(三氟甲）苯基]丙醯胺且商標名稱為Eulexin®，被揭露於美國專利權第 3,847,988號。Bicalutamide，亦稱作4'_氰基_a，，a',a’-三氟-3-(4-氟苯基磺醯基)-2羥基-2-甲基丙醯基_對_甲苯胺且商標名 84 200918509

稱為Casodex®，被揭露於EP-100172，biclutamide之鏡像異構物在Tucker and Chesterton，J. Med. Chem. 1988, 31， 885-887中被討論。一種在多數組織中的習知雄激素受器拮抗劑，Hydroxyflutamide，已被建議作為一SARM之用，影 5 響成骨細胞產生IL-6，此揭露於Hofbauer et al. J. Bone Miner· Res. 1999, 14, 1330-1337中。另外的SARMs 已經被揭露於美國專利第6,017,924號；WO 01/16108、WO 01/16133、WO 01/16139、WO 02/00617、WO 02/16310，美國專利申請案公開編號US2002/0099096、美國專利申請 10 案公開編號 us2003/0022868、WO 03/011302 和 WO 03/011824。所有上述之參考文獻皆合併於本文中以供參考。上述化合物的起始材料與試劑亦十分容易取得或可由熟習此技藝之人士利用習知有機合成方法很容易地被合 15成。例如，許多使用在本發明中之化合物和引起廣泛科學關注與商業需求的化合物有關、或由其所衍生，因此此種化合物有許多可在市場上取得或為文獻中記載或可由其他市售物質藉由文獻中所記載的方法很容易地製備。本發明的某些化合物或其合成之中間產物具有不對稱 20碳原子且因此為鏡像異構物或非鏡像異構物。非鏡像異構體混合物玎依據其物理化學差異藉由本身屬於習知的方法’例如藉由層析法及/或分段結晶分離成個別的非鏡像異構物。鏡像異構物例如可藉例如手性高效液相色譜法分離，或藉由與一適當旋光化合物(例如，醇）反應分離非鏡像 85 200918509 異構物’且將個別的非鏡像異構物轉化(例如，水解)成對應的純鏡像異構物。同時，含有一酸性或驗性部分的化合物或其合成中間產物的鏡像混合物可藉由與一旋光鹼或酸 (例如，一苯基乙胺、二苄基酒石酸鹽或酒石酸)被分離成其 5對應的純鏡像異構物，且將非鏡像異構物藉分段結晶接著中和以將鹽分解，因而提供對應的純鏡像異構物。就本發明的所有化合物、包括本發明的化合物而言，此種異構物，包括非鏡像異構物、鏡像異構物及其混合物皆被視為本發明的一部分。同時，本發明的一些化合物是阻轉異構體(例 10如，取代聯芳烴)且被視為本發明的一部份。更明確而言，本發明的化合物可藉由利用層析法分解最終化合物或其合成中間產物的消旋物而以一富於鏡像異構物的形式被獲得(最好是高效液層析法「HPLC」，在一非對稱樹脂（最好是Chiralcel™ AdorOD (由Chiral 15 Techn〇l〇gies，Exton，Pennsylvania 取得））上以一包含〇與 50%間之異丙烷（最好是2與2〇%之間）的碳氫化合物（最好是庚烷或己烷）以及〇與5%間之一烷基胺（最好是〇 1%二乙胺）所組成的移動相進行。含有數部分的產物濃度提供所需之材料。 1〇纟發明的—些化合物是酸性的且他們形成-藥學上可接受之陽離子的鹽。本發明的一些化合物是驗性的且他們形成-具有藥學上可接受陰離子的鹽。所有此種鹽類皆在本發明範圍内且他們可藉由傳統方法，諸如通常依一化學計量比在-適當之含水、非含水或部分含水介質中結合酸 86 200918509 5 10 15 20 性與驗性體。鹽類藉由過遽、藉由以一非溶劑沈殿接著過慮、赭由蒸發溶劑、或在水溶液情況下藉由適當之真空冷凍乾燥被回收。化合物可以結晶形式藉由溶解在一適當^ 溶劑諸如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中而被獲得。卜田本&明之化合物形成水合物或溶劑合物時他們也屬於本發明的範圍。树明的化合物，他們的前驅藥物以及此種化合物座物的鹽類皆適於作為抑制哺乳動物特別是人類的膽 =轉移蛋白活性之醫療性用途藥劑。因此，本發明的二漿""膽固醇，其關聯之成分，以及其在哺此華Γ特別是人類中執行的功能。由於他們的活性，這 f狀紐也減少三酸甘如旨血漿特、VLDL膽固醇、 2、咖姻醇以及他們在魏動物、制是人類中胃聯的成h此外，這些化合物可有效平衡皿_膽固醇 Ml固醇。因此，這些化合物可使用於治療與橋正各 =破觀察到與動脈粥樣硬化及心血管疾病，包括冠狀動脈 :病、冠心病、冠狀動脈血管疾病、周邊血管疾病、甲型下血症、曱型脂蛋白低下血症、高甘油三醋血症 “密度脂蛋白金症、甲型脂蛋白低下血症、高三酸甘油酿血症、高膽固醇域、家族性高膽固醇血症、低狐以及相關的成分、LDL升高以及相關的成分、脂蛋白⑷升高、小:低密度脂蛋白升高、極低密度脂蛋白升高以及相關聯成分與的成分和餐後脂血症相關的異常脂血症。此外，將一功能性CETP基因導入一缺少（^丁1>的動物 87 200918509 (小鼠）内造成減低的HDL水平(Agellon，L.B.，等人：J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801.)並增加對動脈粥樣硬化的易感性。（Marotti, K.R.等人：Nature (1993) 364: 73-75.)同時，受一抑制抗體之抑制作用提高倉鼠中的HDL-膽固醇 5 (Evans, G.F.，專人：J. 〇f Lipid Research (1994)35: 1634-1645.)以及兔子中的HDL-膽固醇（Whitlock，M.E.,等人：J. Clin. Invest· (1989) 84: 129-137)。藉由靜脈注射對抗 CETP mRNA的反義寡脫氧核苦酸（sUgano，μ.,等人：j .

Biol . Chem . (1998) 273:5033-5036.)抑制增加之血漿CETP 10 減少餵食膽固醇之兔子的動脈粥樣硬化。重要的是，由於基因突變明顯升高血漿HDL-膽固醇水平和脂蛋白元a小主要的HDL脂蛋白元成分，造成人體血漿中缺乏CETP。此外’大部分證明顯著減少血漿LDL-膽固醇和脂蛋白元b (LDL的主要脂蛋白元成分。（inazu, a., Brown, M.L., Hesler， 15 C.B., et al.: N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238.) 已知HDL-膽固醇水平和HDL關聯之脂蛋白水平之間為負相關’且三酸甘油酯、LDL-膽固醇、以及他們在血液中相關聯的脂蛋白元與心血管、腦血管及周邊血管疾病的發展之間為正相關，本發明的化合物，其前驅藥物及此種 20化合物與前驅藥物的鹽類，由於他們的藥理作用而可使用於預防、阻滯及/或消退動脈粥樣硬化及相關之疾病狀態。這些包括心臟血管的病變（例如，心絞痛，局部缺血，心臟局部缺血和心肌梗塞），由於心血管疾病治療（例如，再灌流傷害和血管成形術後再狹窄）的併發症、高血壓、與高 88 200918509 血壓、中風相關之高心血管疾病風險、與器官移植、腦血管疾病、認知功能障礙相關之動脈粥樣硬化（包括但不限於動脈粥樣硬化導致痴呆、短暫性腦缺血發作、神經退化、神經元缺陷、以及開始或進行阿滋海默症）、氧化壓力程度 5提高、c-反應蛋白水平提高' 代謝症候群和HbAlC水平提南。因為廣泛地與高HDL水平相關的有益效果，一種抑制人類CETP活性的藥劑由於具有HDL增加能力而對許多其他疾病範圍也提供有價值的治療途徑。 10 因此，已知本發明化合物、其前驅藥物以及此種化合物和前驅藥物的鹽類具有經由抑制膽固醇酯轉移而改變脂蛋白成分的能力，則他們在治療與糖尿病有關之血管併發症、與糖尿病有關的脂蛋白異常及與糖尿病和血管疾病相關的性功能障礙上具效用。高脂血症存在於大多數糖尿病 15 患者(Howard，B.V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613)。甚至在正常脂類水平之下，糖尿病患者經歷較高風險的心血管疾病。 (Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120)。已知在胰島素依賴型（Bagdade, J D，Subbaiah，pv and Ritter, M.C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161)及非騰島 1993. Atherosclerosis 104，69)的糖尿病中 CETP-介導之膽固醇酯轉移不正常增加。已提出膽固醇轉移的異常增加造成脂蛋白成分改變，特別是VLDL和LDL，將更易致動脈粥狀硬化。（Bagdade，J_D·, Wagner, J.D., Rudel, L.L., and 89 200918509

Clarkson, Τ.Β. 1995· J. Lipid Res. 36, 75)。這些改變將在例行的脂類篩檢期間不必然被觀察到。因此本發明在減少因糖尿病症狀所致之血管併發症的風險方面具有效用。已被記載的藥劑在肥胖以及與肥胖相關的高心血管疾 5病風險治療中具有效用。在人類(Radeau, T” Lau, P.，Robb, M., McDonnell, Μ., Ailhaud, G. and McPherson, R., 1995. Jowr⑽/ 36(12):2552-61)和非人類靈長類 (Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 8Ί[5).Λ559-66、兩者中 10 CETP之mRNA在脂肪組織中以高水平表現。脂肪信息隨脂肪餵食而增加（Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A. R., Marcel, Y. L. and McPherson, R., 1993. Journal of Lipid 34(3):437-46)，且被轉譯為功能轉移蛋白並經由 15 分泌相當大程度地提供血漿CETP水平。在人類脂肪細胞中大部份的膽固醇是由血漿LDL和HDL提供。（Fong，B. S.， and Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004(1):53-60)。攝取HDL-膽固醇酯大部分是依賴CETP。 (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. 20 and McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):23572-7)。CETP模擬HDL膽固醇基攝取，加上HDL 與肥胖者之肥胖細胞增強結合（Jimenez，J. G., Fong，B., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L., and Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. \3(5、··699，Ί09)，提示一 90 200918509 CETP的角色不止在這些個體中產生低HDL表現型，且亦在於藉由促進膽固醇蓄積的肥胖發展本身上。因此阻擋此- 過私的C E T P活性抑制劑被用作造成體重減少之膳食治療的有用佐劑。 5 CETP抑制劑在因革蘭氏陰性敗血症和敗企性休克所引起之發炎的治療中是有用的。例如，革蘭氏陰性敗众症的全身毒性反應大部分是因内毒素所致，内毒素為一由細菌外表面釋放之脂多醣（Lps)，可引起一廣泛的發炎性反應。脂多醣可與脂蛋白形成錯合物(ulevitch, R L，J〇hnst〇n, 10 A.R., and Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37)。試管内研究已證明lps與hdl的結合實質上減少炎症介質的產生與釋放(Ulevitch, R.J.，Johhston，A.R.，1978. J. Clin· Invest· 62，1313-24)。活體内研究證明表現人類 apo-AI及高HDL水平的基因轉殖小鼠可被保護免於敗血性 15 休克（Levine, D.M., Parker，T.S·，Donnelly，T.M” Walsh, A.M., and Rubin, A.L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44)。重要的是’人類的重組hdl給藥面臨的挑戰是内毒素造成減低之發炎性反應（Pajkrt，D., Doran, J.E.， Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., van der Poll, T., ten Cate, 20 J.W., and van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08)。由於CETP抑制劑提高hdl水平，減少發炎和敗血性休克的發展。這些化合物也在内毒血症、自體免疫疾病及其他的全身性疾病跡象、器官或組織移植排斥與癌症的治療中有用。 91 200918509 本發明之化合物、其前驅藥物及此種化合物與前驅藥物之鹽類作為治療上述在哺乳動物(例如，人類，男性或女性）中之疾病/症狀之藥劑的實效已由本發明化合物的活性以傳統試驗及下述之試管内試驗證明。活體内試驗(在此 5技藝範圍内可作適當修改）可被用來測定其他脂類或三酸甘油酯控制劑以及本發明化合物的活性。此諸試驗也提供本發明化合物、其前驅藥物以及此等化合物與前驅藥物之鹽類（或本文中所敘述之其他藥劑）互相比較以及與其他習知化合物之活性比較的一種手段。這些比較的結果對於測 10定在哺乳動物，包括人類中治療此諸疾病的劑量水平是有用的。下述規程當然可由熟習此技藝者加以變化。化合物的高α膽固醇活性可藉由測量脂蛋白組分之間的放射性示蹤脂類的相對轉移率估定這些化合物對膽固醇 15酯轉移蛋白作用之效力而被測定，實質上如]VIorton in J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 and by Dias in Clin. Chem. 34, 2322, 1988先前所描述。 CETP試營内試驗以下為稀釋人類血漿（試管内）及動物血漿（間接體内） 2〇之試驗的簡短描述：藥物存在或不存在下的CETP活性藉由測定3H-標記膽固醇油酸酯（CO)由外源示蹤劑HDL或LDL 在人類血漿中分別轉移至非HDL或HDL脂蛋白组分，或在從3H-標記LDL轉移至人類血漿中HDL組分。標記人類脂蛋白基板是以類似於Morton所描述的方法被製備，其中血敷 92 200918509 中的内源CETP活性被利用來將3H-CO從磷脂脂質體轉移至血漿中的脂蛋白組份。3H標記LDL和HDL接著藉由密度梯度超速離心分別以1.019-1.063和1.10-1.21克/毫升的密度切割被分離。 5 對於97%或整個血漿活性試驗，3h標記之HDL以10-25 毫莫耳CO /毫升被加入血漿且樣本在37 °C培養2.5-3小時。非HDL脂蛋白接著藉由添加一相等體積之2〇% (重量/ 體積）聚乙二醇8000(Dias)被沈澱。該等樣本被離心分離 750克χ2〇分鐘且含有HDL之上清液的放射性藉由液體閃爍 1〇叶數測定。在加入放射性標誌之膽固醇油酸酯前，將各種不同置之本發明化合物以一二甲亞颯之溶液導入人類血漿中，且比較放射性標諸被轉移之量與未含有抑制劑化合物之培養量使膽固醇酯轉移抑制活性得以被測定。 ❹上述對於97%或整體血衆活性試樣的規程，例證之化合物被證明下列的結果：（當測試操作數目⑻大則時，結果註計成一範圍）、 93 200918509 實例編號 Κ：50(μΜ) 1 0.158 (0.0868-0.289 η —2) 2 <0.0543 (0.0115-0.255 η=3) 3 0.833 4 7.46 5 25.9 6 >2.76 7 >2.95 8 0.331 9 0.0633 (0.00545-0.735 η = 2) 10 0.590 11 0.147 12 1.16 13 0.648 14 0.160 15 0.401 16 0.0455 17 0.0917 18 0.0327 19 0.0627 20 2.13 21 0.669 22 0.747 23 0.201 24 1.45 25 2.66 26 0.0723 27 0.0904 28 0.312 29 0.341 30 0.425 31 0.173 94 200918509 32 0.125 33 0.0457 34 >3.00 35 2.53 36 15.6 37 <1.00 38 0.164 39 0.106 40 0.900 41 0.547 42 >1.13 (0.00000476-269000 n=2) 43 3.64 44 >6.00 45 >6.00 46 >6.00 47 >6.00 48 0.263 49 0.473 當需要一更靈敏的試驗時，一利用稀釋人類血漿的試管内試驗被利用。關於此一試驗，3H標記之LDL以50毫莫耳CO/毫升被加入血漿且樣本在37°C下培養7小時。非 5 HDL脂蛋白接著藉由添加磷酸鉀至100毫莫耳之最終濃縮物，隨後加入氣化錳至20毫莫耳之最終濃縮物中而被沈澱。在渦流之後，樣本被離心分離750克x20分鐘且包含HDL 的上清液中所含之放射能藉由液體閃爍計數測定。在加入放射性標記之膽固醇油酸酯前以二曱亞颯之一溶液將不同 10 量的本發明化合物導入稀釋人類血漿，並比較與不含抑制劑化合物之培養相較放射性標記之轉移量以使膽固醇油酸 95 200918509 酯轉移抑制活性被測定。此一試驗已改造成以微量測試盤形式Ί永作，液體閃燦計數利用一 Wallac反應盤判讀器完成。或者，化合物的CETP抑制活性可利用微量測試盤基礎之螢光轉移檢測被測定，其中一自消光膽固醇酯類似物 5 (BodiPy_CE)由含人類ΑροΑΙ之乳膠粒子轉移至血黎中之内源脂蛋白的CETP-依賴轉移被監測。螢光Bodipy-CE施體藉由在一真空乾燥爐中於⑼它下乾燥14毫克PC、1·6毫克三油脂和3.5毫克BODIPY-CE且接著藉由探針式超音波(在25%全功率下)在12毫升PBS中於80 10 °C下在一Ν2流下使脂類水合2分鐘被製備。然後使脂質混合物冷卻至45X：，且將5毫克(0.125毫莫耳）之一人類脂蛋白元 AI(得自Biodesign, Saco ME)加入，且再次於45。(：下以超音波(在25%全功率下）處理20分鐘，在每一分鐘後暫停以使探針冷卻。所生成的乳液以3000 X g快速旋轉3〇分鐘以除去金 15 屬探針碎片且接著以溴化鈉調整成1.12克/毫升，並在一 NaBr U0克/毫升（16毫升）的溶液下方形成層，且在50,000 x g下接受24小時密度梯度超速離心處理以除去未給合的脂蛋白元AI以及餘留在梯度底端的小緻密粒子。比較有浮力的乳劑粒子由梯度的頂端收集且在6公升（2次更換）之 20 PBS/〇.〇2%三氮化合物中被透析，且在使用前稀釋至適當濃度。螢光CE類似物之CETP-依賴轉移在包含含有螢光人類 -脂蛋白元AI施體粒子之培育中被監測，及在這些情況中存在於稀釋人類血漿中的CETP和受器脂蛋白來源。在未培養 96 200918509 之施體粒子中的Bodipy CE螢光被消光，且Bodipy CE之 CETP-依賴轉移至受器粒子造成螢光之增加。當需要一高靈敏度之試驗時，1微升於1〇〇%二曱亞颯中之化合物在一2.5%血漿384孔微量硎試盤中被測試。一在 5 100 /〇 —甲亞石風中的微重測试化合物利用一 ci〇nemaster溶液轉移裝置被添加至含有2〇微升的3.75%人類血漿（以PBS稀釋）的孔中。轉移藉由添加1〇微升的7·5%施體（也以pBS稀釋)被開始。在混合之後，每一微量測試盤被輕拍或放在一

Matnpress堆盤器中以避免蒸發且在室溫下孵育過夜（丨6_2〇 ίο小時）。螢光由一螢光分析測讀儀、485/53〇11111濾光片、5〇5 nm雙向濾色片測定。注意依液體處理能力而定，血漿與螢光施體的中間稀釋以及該等稀釋之等分試樣大小可依需要被調整。當需要一較低靈敏度之試驗時，化合物在一概念上與 15 2.5%測定相似的2〇%血聚測定中測試。將2微升化合物加入 6孔之半區微里測§式盤並接著加入48微升之4〇%人類血漿（稀釋於PBS中）及5〇微升之4〇%施體溶液。營光強度在於室溫下孵育3小時後被監測。在2.5%或2〇%測定之任Γ 者中，CE轉移被化合物抑制的百分比藉由與含有螢光施體 20與血漿但無化合物的孔比較被計算。 CETP活體肉試蚣這些化合物的活體活性可藉由各種不同時間點間接體内模型抑制5〇%膽固醇酉旨轉移活性、或藉由在-含有CETp 之動物品種t提高-特定百分比舰_膽固醇所需之給藥 97 200918509 量相對對照組測定。表現人類CETP和人類脂蛋白元… (Charles River，Boston，MA)之基因轉殖小鼠可被用來體内評價化合物。欲研究之化合物以一含有2〇%(v:v)橄欖油與 80%牛磺膽酸鈉（0.5%)之一乳液賦型劑採口服管飼法給 5藥。若需要前劑量血液樣本則由小鼠眼眶採血。在用藥後4 h到24 h範圍之不同時間將動物犧牲，由心臟穿刺取得血液’且測量脂類參數，包括全膽固醇、Hdl和LDL-膽固醇、以及三酸甘油酯。CETP活性藉一與前述類似的方法測定，惟以含有3H膽固醇油酸酯之LDL而非HDL作為施體。脂類 10與轉移活性所獲得的數值與用藥前所取得及/或得自僅接受賦形劑之小鼠的數值比較。血脂測定這些化合物的活性亦可藉由測定改變在特定哺乳動物，例如具有CETP活性和一與人類血漿脂蛋白分布類似 15 的絨猿血漿中之血脂水平，如HDL膽固醇水平、LDL膽固醇水平、VLDL膽固醇水平或三酸甘油酯中所需之劑量被證明。（Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990)。成年絨猿被指定為治療組以使得每一組在HDL、及/或LDL血漿膽固醇濃度上具有相似的平均值±80。在分組之後，絨猿每曰 20按劑量藉由膳食摻合或藉由胃插管一至八天給予化合物。對照絨猿僅接受依劑量給予之賦形劑。血漿總膽固醇、L D L VLDL和HDL-膽固醇值可在研究期間任何時間點藉由從一肘前靜脈取得血液、以密度梯度離心法將血漿脂蛋白分離成它們個別的子集合，並依前文記載測量膽固醇濃度而被 200918509 測定（Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990)。活體内動脈粥樣硬化詖驗化合物的抗動脈硬化效果可藉由在兔主動脈中減少脂質沈澱所需要之化合物量被測定。雄性紐西蘭兔被餵食一 5 包含〇·2%膽固醇和10%椰子油的膳食四天（每天餵食一次）。兔子由耳邊緣靜脈抽血，且從這些樣本測定總血漿膽固醇數值。兔子接著被指派為治療組以使得每一組的總血漿膽固醇濃度、HDL-膽固醇濃度、三酸甘油酯濃度及/或膽固醇酯轉移蛋白活性具有一相似平均值土SD。在分組之 10 後，兔子每曰按劑量以一膳食掺和或以一小塊明膠糖果給予化合物。對照兔子僅接受按劑量給予之賦形劑，其為食物或明膠糖果。膽固醇/椰子油腾食在整個研究期間皆與化合物一起持續給予。血漿膽固醇值和膽固醇酯轉移蛋白活性在研究期間任何時點可藉由從耳邊緣靜脈取得血液而 15測定。3_5個月之後將兔子犧牲且自胸拱至髂動脈分支摘除主動脈。清理主動脈外膜、縱向剖開接著以Sudan IV未染色或染色分析，如Holman等人記載（Lab. Invest. 1958，7, 42-47)。有病變表面積之百分比藉由一利用光密度測定法之 Optimas影像分析系統定量。減少脂質沈積是以化合物接受 20 組相較對照組之病變表面積百分比減少表示。抗肥胖規鞀引起減重之CETP的抑制劑能力可在具有一體重指數 (BMI) g 30公斤/平方公尺的人類對象中被估計。抑制劑的劑量被充分服用以造成一HDL-膽固醇水平g25%之增加。 99 200918509 BMI和體脂肪分配，定義成腰(w)與臀（H)之比率，在個月的研究過程期間被監測，且治療組的結果與接受安慰劑組之結果比較。 j舌體内敗血症試驗 5 活體内研究顯示表現人類apo-AI及高HDL膽固醇水平的基因轉殖小鼠可免於敗血性休克。因此CETp抑制劑保護免於防止敗血性休克的能力可在表現ap〇_AI和人類CETp 轉基因的基因轉殖小鼠中被證明（Levine, D M，Parker， T.S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M. and Rubin, A.L., 1993.

10 Pn)C· Natl· Acad· Sci· 90, 12040-44)。得自大腸桿菌的LPS 藉ι·ρ注射以30毫克/公斤給予已依一適當劑量服用一 CETP抑制劑且造成HDL上升的動物。存活小鼠數目在lpS 注射之後至多達4 8 h的時間點被測定且與僅被給予賦形劑 (沒有CETP抑制劑）的小鼠比較。 15 活體内血懕消丨定活體内灸早槿刑方法：紐西蘭公兔(3-4公斤）以戊巴比妥鈉（30毫克/公斤，i_v_)麻醉，且經由一耳靜脈導管藉連續輸注戊巴比妥鈉 (16毫克/公斤/小時)維持一麻醉的外科手術平面。通過一中 20腹肌切口行氣管切開術且兔子利用一正壓呼吸器吸收 100%氧氣。體溫利用一連接至一 YSI溫度控制器model 72 (Yellow Springs Instruments, Yellow Springs，MD)的電熱塾被維持在38.5°C。充液導管被置放在右頸動脈（以供靜脈注射給藥）及右頸動脈中以供動脈血壓監測且利用一 m〇dei 100 200918509 248血氣分析儀（Bayer Diagnostics，Norwood, ΜΑ)作血氣分析。呼吸器依需要被調整以維持兔子正常生理學範圍内之血液pH和pC02。動脈血壓使用一先用汞壓力計校準、置放在心臟高度並連接至動脈導管的應變式傳感器（Spectromed， 5 0xnard，CA)測量。動脈血壓信號在5〇〇赫茲被數字化且使用一 Po-Ne-Mah 數據採集系統（Gould Instrument Systems, Valley View，OH)分析以獲得平均動脈血壓和心率數值。當平均動脈血壓和心率已穩定時基礎值被收集。測試化合物接著以皮下（SC)—次劑量或以一靜脈注射（IV)輸注給藥。就 10皮下（Sc)給藥而言，測試化合物可溶解在一適當賦形劑諸如5%之乙醇水溶液中（5%Et〇H : 95%H20)，而對於靜脈注射給藥而言，測試化合物可溶解在一適當賦形劑，諸如〇9〇/〇生理鹽水中。動脈血壓和心率在測試化合物給藥後被持續監測4小時、或在連續4小時測試化合物注射期間被監測。 15在測試化合物給藥或注射期間血液被取樣以測定測試化合物的血漿濃度。 ϋΑ内靈長類模型方法：成年靈長目食蟹猴（6-8公斤），已先行在胸降主動脈中設有皮下血管入口且制約訓練成安靜坐在特殊設計 20的靈長類約束椅上。所有的靈長類在實驗前被斷食12-18小時。在實驗當日’靈長類被約束在椅上，一先使用汞壓力。十校準的應變式壓力傳感器（Spectromed，Oxnard, CA)被置放在心臟高度水平且連接至血管入口以測量動脈血壓。容許靈長類適應椅子至少1小時。動脈血壓信號在5〇〇赫茲被 101 200918509 數子化且在整個實驗中被連續記錄並使用一⑼…匕肘沾數據採集系統(Gould Instrument Systems, Valley View, OH)分析以取得平均動脈血壓和心率數值。當靈長類平靜坐立且平均動脈血壓和心率已穩定時基礎值被收集。測試化合物 5接著以皮下（Sc)一次劑量之測試化合物於一適當賦形劑諸如5%乙醇水溶液(5% Et〇H : 95% H20)中之溶液給藥。在注射前測試化合物溶液或賦型劑經一〇·22微米過濾器過濾且一適當給藥劑量體積是0.2毫升/公斤。動脈血壓和心率在測試化合物給藥後被持續監測4小時，且以選擇時間間隔被 10記錄以作數據比較(賦型劑vs化合物）。取血液樣本（1.5毫升）以測定測試化合物之金漿濃度且所取血液立即以無菌生理鹽水取代以維持血液體積。本發明化合物可藉由可將本發明化合物全身性及/或局部性地傳送的任何方法給藥。這些方法包括口服路徑、 15 非經腸、十二指腸路徑’等等。通常，本發明的化合物是口服給藥，但非經腸給藥（例如，靜脈注射、肌肉内、皮下或髄内）亦可被利用，例如，就目標而言口服給藥不適當或患者無法嚥下藥物時。一般而言，本發明之一化合物以一足以達成所需要的 20 治療效果(例如，HDL上升）之量被使用。大體上，本發明之化合物的一有效劑量是大約 0.001-100毫克/公斤/曰之該化合物、其一前驅藥物、或者該化合物或前驅藥物之一藥學上可接受的鹽。一尤佳劑量是大約0.0Μ0毫克/公斤/日之該化合物、其一前驅藥 102 200918509 物、或者該化合物或該前驅藥物之一藥學上可接受的鹽。與CETP抑制劑結合使用之組合藥劑是以一對欲被治療之適應症有效的劑量被使用。例如 10 15 20 ，對HMG-CoA還原酶抑糊而言典型地—有效劑 S是在0.〇MG()毫克/公斤/日範圍内。通常_對於舰尺調節劑的有效劑量是在0.01至1〇〇毫克/公斤/日範圍内。，本發明的化合物通常以一藥學組成物型式給藥，該藥學組成物包含本發明之至少一化合物與一在下文中說明之藥學上可接受賦型劑、稀釋劑或載體。因此，本發明化合 2可個別或—起地以任何傳統口服、非經腸、直腸或經皮製劑型式給藥。、，對於口服給藥而言，—藥學組成物可採取溶液、懸浮 =叙劑、藥丸、膠囊、粉末、及類似物的形式。鍵劑包含各種不同__諸如檸Μ納、碳❹5㈣_與各分解劑，諸如殿粉、且最好是馬鈴著或樹薯殿粉， j的複卿酸鹽，連同黏合劑，諸如聚乙烯吼烧酬、轉和阿拉伯膠-起被使用。此外硬脂酸鎂、月社月㈠名如用。類似和滑石在壓片目的上通常非常有膠囊中，在體成分也被糊在軟填充和硬填充明膠 _ 此點上較佳之材料也包括乳糖和高分子量聚乙 4^縣：^佳配方為例如—軟明膠膠囊中之-溶液或一油諸如料，植物油’諸如職油；三酸甘油醋類，類，諸二？為Μ·™的商品；或甘油配或甘油二醋、。°榡名稱為Capmul™之商品。可加入抗氧化劑以 103 200918509 避免長期降解。當需要以水性懸浮液及/或弛劑供口服給藥時’本發明的化合物能與各種不同的甜味劑、調味劑、著色劑、乳化劑及/或懸浮劑，以及稀釋劑諸如水、乙醇、丙一醇、丙三醉及其各種不同之類似結合。 5 包括一膽固醇酯轉移蛋白（cetp)抑制劑之非晶態固體分散體與一提高濃度聚合物的一藥學組成物被記載於國際專利公開案號WO 02/11710和WO 03/000238，該二公開案合併於本文中以供參考。膽固醇酯轉移蛋白（CETp)抑制劑的自乳化配方記載於國際專利公開案號WO 03/000295，該 10公開案合併於本文以供參考。使小藥物結晶沈積在賦型劑上的方法在文獻中有所說明，諸如j Pharm Pharmac〇1 1987, 39:769-773，該文獻合併於本文中供參考。對於供非經腸給藥的應用而言，芝麻油或花生油或水性丙二醇的溶液能被使用，以及對應之水溶性鹽的無菌水 15溶液。若有需要可將此種水溶液適當緩衝，且首先使液體稀釋劑與足夠的鹽水或葡萄糖等滲壓。這些水溶液尤其適合靜脈注射、肌内、皮下及腹腔注射目的。關於這一點，所使用的無菌水相介質全皆可藉由熟習此技藝者週知的標準技術容易地獲得。 2〇對於經皮給藥(例如，局部的）的應用而言，稀釋無菌、 X/谷液或。P刀水〉谷液（通常以大約%至5%之濃度），除此之外類似於上述之非經腸溶液被製備。可供製備具有一定量之有效成分的藥學組成物的製備方法為習知或依照本揭露内容對於熟習此技藝者為顯而易 104 200918509 見者。製備藥學組成物之方法的實例，參見Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa.，15th Edition (1975)。依據本發明之藥學組成物可包含〇.l%-95%，最好 5 1%-70%之本發明化合物（數種化合物）。無論如何，欲給予之組成物或配方將含有一些依據本發明之化合物，其含量能有效治療欲被治療之實驗對象的疾病/症狀，例如動脈粥樣硬化。因本發明有一方面與利用可分開給藥之活性成分組合 10 治療本文中記載之疾病/症狀有關，本發明也與以一套組形式結合單獨的藥學組成有關。此套組包含二單獨的藥學組成物：本發明之一化合物、其一前驅藥物或此種化合物或前驅藥物之一鹽以及一前述之第二化合物。套組包含容納該單獨成分的裝置，諸如一容器、一分瓶或一分割箔箔 15 包。典型地套組包括個別成分的服用指示。套組形式當個別成分最好以不同劑型（例如，口服和非經腸的）被服用、以不同劑量間隔服用、或需由處方醫師滴定個別成分時特別有利。此一套組之一實例是一所謂罩板包裝。罩板包裝在包 20 裝業中廣為人知且廣泛地使用作藥而且正在廣泛地作為藥物單元劑型（錠劑、膠囊和類似物）的包裝。罩板包裝通常由一片相對硬質材料覆蓋一最好由透明塑膠材料組成之箔所組成。在包裝過程期間在塑膠箔中形成凹部。該等凹部具有欲被包裝之錠劑或膠囊的尺寸和形狀。其次，錠劑或 105 200918509 勝囊被放置在凹部且該相對硬質材料被密封至塑膠羯的凹部开(成相反方向面上。結果，錠劑或膠囊被密封在塑之間的凹部中。該薄片的強度最好是能肢劑或膠曩精由手施壓在凹部上在凹部位置處的薄片上形成__ 而能將錠劑或膠囊從罩板包裝取出。該鍵劑或膠可經由該開孔被取出。 10 15 20 在套組上提供一記憶輔助可能是符合需求的，記憶辅助例如型式為緊鄰旋劑或膠囊的數字，藉此方式該數字對應於如此指定之旋劑或勝囊應被攝取的療程日數。此憶輔助的另一實例是一印刷在卡片上的曰層，舉例如下「第々週星期―、星期二等…第二週，星期―、星期二，· 等」。其他的記憶輔助變化型式將十分易於明白。—「曰劑為在-規定曰應服用的單一錠劑或膠囊或數顆藥二同時’本發明之化合物的—曰劑量可由一旋劑或膠囊而第二化合物之一曰劑量可由數錠劑或膠囊所組成，反之亦然。此應反映在記憶輔助上。用順的另一特定實施例中’―設計用來按照意圖使員序一:人分配日劑量的分配器被提供。最好該分㈣配備一記憶輔助H，以便進i促進_療程H情㈣的一個實例是標示已被分配之曰劑量數字的機械特 :人' 己«助㈣另—實例是電池電力微晶片記憶體心-液4出、或可聽見之提醒錢，例如讀出最後日 f量已被服用的日期及，或提醒某人何時應服用次-劑。 106 200918509 本發明的化合物獨自或彼此組合或與其他化合物組合通常將被以一合宜的配方被服用。下述之配方實例僅為例示且未意圖限制本發明的範圍。在下述配方中，「有效成分」意指本發明之一化合物。 5 配方1 :明膠膠囊硬明膠膠囊使用下列被製備：成分量（毫克/膠囊）有效成分澱粉，NF 澱粉可流動粉末石夕油3 50厘托一錠劑配方利用下列成分被製備配方2 :錠劑 0.25-100 0-650 0-50 0-15 成分量（毫克/錠劑）有效成分纖維素，微晶二氧化矽，氣相硬脂酸 0.25-100 200-650 10-650 5-15 成分被混合、被壓縮形成錠劑。 1〇或者，各含0.25-100毫克有效成分之錠劑依下列各項被製成：配方3 :疑劑成分量（毫克/錠劑）有效成分澱粉纖維素，微晶聚乙烯吡烷酮（10%的水溶液）羧甲基纖維素鈉硬脂酸鎂滑石 0.25-100 45 35 4 4.5 0.5 1 107 200918509 有效成分、澱粉及纖維素被通過一45號篩孔美國篩且徹底混合。聚乙烯吡烷酮的溶液與結果粉末混合接著通過一 14號篩孔美國篩。如此產生之團粒在50-60°C被乾燥且通過一 18號篩孔美國篩。先通過一60號美國篩的羧曱基澱粉 5 鈉、硬脂酸鎂和滑石接著在一壓錠機上被壓縮以產生錠劑。各包含每5毫升0.25-100毫克有效成分劑量之懸浮液依下列製成：配方4 :懸浮液 10 成分量(毫克/5毫升）有效成分 0.25-100 毫克羧甲基纖維素鈉 50毫克糖漿 1.25毫克苯甲酸溶液 0.10毫升香料 q.v. 顏料 q.v. 淨化水 5毫升有效成分被通過一45號篩孔美國篩且與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成調勻的漿劑。苯甲酸溶液、香料和和顏料以一些隨授動加入的水稀釋。接著加入足夠的水以產生所需要的體積。一氣溶膠溶液被製備包含下列的成分：配方5 :氣溶膠成分量（重量％) 有效成分 0.25 乙醇 25.75 推進劑22(氯二氟甲烷） 70.00 15 有效成分與乙醇混合且此混合物被加入至一部分的推進劑22，冷卻至30°C，且被轉移至一裝填裝置。接著將需 108 200918509 要量進給至一不銹鋼容器且以剩餘推進劑稀釋。接著將閥體安裝至容器。栓劑依下述被製備：配方6 :栓劑成分量（毫克/栓劑）有效成分 250 飽和脂肪酸甘油西旨 2,000 5 有效成分被通過一 60號篩孔美國篩且懸浮在先以最少需熱融化的飽和脂肪酸甘油酯中。此混合物接著被注入一標稱2g容量的栓劑模具中並使其冷卻。一靜脈注射配方係依下述被製備：配方7 :靜脈注射溶液成分量溶於乙醇1%之有效成分 20毫克 IntralipidTM 乳劑 1，000毫升 10 上述成分的溶液以大約每分鐘1毫升的速率靜脈注射給予一患者。軟明膠膠囊使用下列被製備：配方8 :油配方之軟明膠膠囊成分量（毫克/膠囊）有效成分 10-500 撖欖油或Miglyol™油 500-1000 以上有效成分也可能是一藥劑的組合。 15 一般實驗程序下列提出之實例係對熟習此技藝人士提供本案請求之化合物、組成物，以及方法如何被製造及評估之一揭露與 109 200918509 敘述，且純粹欲作為本發明的範例而不欲限制發明人所認知的發明範圍’除非另外指出’百分比是已知組成物之成分與總重的重量百分比，溫度是以°c計或在周圍溫度下，且壓力是在大氣壓下或接近大氣壓。商品化試劑毋需純化 5 被利用。室溫或周圍溫度指20-25°C。基於合宜性及使產量最大化所有非水性反應皆在一氮氣氛下進行。真空濃度意指一旋轉蒸發器被使用。本發明的化合物命名是以Beilstein

Informations systeme GmbH (ISBN 3-89536-976-4)的

Autonom 2.0 PC-batch version，或以 Chemdraw® Ultra, 10 Cambridge Soft Corporation, Cambridge MA繪製。所描繪的化學結構可僅為通用結構或有限的異構物範例，且未包括如在化學名稱中所詳述的特定立體化學。某些實例是以一消旋式製備且一將消旋體分解成個別鏡像異構物的程序被描述。在某些情況中這些鏡像異構物的絕對立體化學未被 15測定，惟兩者皆被涵蓋於本發明範圍内。在這些情況下鏡像結構的提出順序不暗示它們的分離色譜順序的任何關係。核磁共振譜以一 Varian Unity 400 (Varian Co·, Palo

Alto, CA)核磁共振譜儀在周圍溫度下被記錄。化學位移被 20表不成相對—外部標準（四曱基矽烷）的百萬分之份數 (5)。峰形被表示如下：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰； q，四重奏；m’多重峰’字首心標示一加寬信號。由於被獲知之頻譜的數字化，共振譜之給定耦合常數⑺數據具有一0.41士赫茲的最大誤差。質譜藉下列獲得（1)使用一Fis〇ns 110 200918509

Platform II 頻譜或一 Micromass MZD (Micromass, Manchester，UK)頻譜以一交替正負離子模式的大氣壓化學電離（APCI)或（2)使用一具一 Gilson LC-MS 界面（Gilson Instruments, Middleton, WI)之 Micromass MZD 頻譜 5 (Micromass，Manchester，UK)以交替正負離子的電喷霧離子化’（3)利用電喷霧離子化或大氣壓化學電離、以正或負單一離子檢測模式操作的一 QP-8000質譜儀（Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)或（4)耦合至一 Hewlett Packard HP5973電子衝擊四極質譜儀之一Hewlett Packard HP6890 10 氣相層析儀(Agilent Technologies Inc·，Santa Clara, CA)。當含有氯或溴之離子的強度被描述時，預期強度比被觀察(含有35C1/37C1之離子約3:1且含有79Br/81Br之離子約1:1)且除非另有陳述否則僅有低質量離子被提供。柱式層析法以Baker Silica Gel (40 μιη) (J.T· Baker, 15 Phillipsburg，N_J.)或 Silica Gel 60 (40-63 μπι)(ΕΜ Sciences, Gibbstown, N.J.)完成。快速層析法使用一RediSep silica columns (Teledyne Isco, Teledyne Technologies Company, Lincoln, NE)完成。徑向層析法使用一chromatotron Model 7924T (Harrison Research, Palo Alto, CA)完成。製備型 20 HPLC 純化在一 Shimadzu 10A 製備型 HPLC 系統（Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)上利用一SIL-10 A型自動取樣器及8A型HPLC泵完成。製備型HPLC純化在一Waters Fractionlynx LC/MS/UV 系統(Waters Corporation; Milford, MA, USA)上完成，該系 111 200918509 統配備2767型注射器//收集器，以一 515型低流量果修改之 2525型高流量二元泵，—515型低流技補足流量，gs型分流器，位於低流量側的ZQ型單一四極桿串聯質譜儀，位於 :抓里測之996型刖收集器組態光電二極管陣列uv檢測 5器，以及位於咼流量側的後收集器植態2487型UV檢測器。部份觸發是藉由電噴霧正（ESI+)離子化模式以單一質量觸發模式操作之ZQ偵測器完成。層析法使用〇〇5%三氟乙酸或0.1%氨修改之乙腈·水梯度。在酸改性梯度的情況下典型地是使用 Waters Symmetry C8或C18 (19 x 50mm; 5um)且在 10在驗性條件下使用Waters Xterra MS C8或MS C18 (19 x 50mm; 5um) ° 微波反應疋在一取得自personal Chemistry (Uppsala,瑞典）之Emrys Optimizer或一取得自 Biotage (Uppsala,瑞典）之Biotage Initiator中實施。 15 方疋光性可利用一Jasco P-1020偏光計（Jasco Inc., Easton, MD)測定。二甲基甲醯胺（「DMF」）、四氫呋喃（「THF」）、曱苯和一風•甲烧（「DCM」）是Aldrich化學公司（Milwaukee, WI 供應的無水等級。除非另有指定，試劑是以以商業來源取 20得狀態被使用。「濃縮」及「蒸發」等名詞指在一 1-200公釐汞壓下於一旋轉蒸發器上以一溫度低於45。(：之浴除去。縮寫「min」代表「分鐘」，且rh」或rhr」代表「小時」。縮寫「gm」或「g」代表克。縮寫「μ1」或「吣」代表微升0 112 200918509 三氣甲、芣甲醉 0

在〜BuLi (26.7亳升之四氫呋喃（THF) 2 5M溶液， I莫耳）於THF (130毫升）中的溶液中加入2,2,6 6_四甲基比定(22.5毫升’ 133.4毫莫耳）。混合物在_78〇Ct被攪動 3〇刀知然後小心以液態氮降溫至-lOOt。純-1-溴代-4-(三氟甲）苯(15克’ 66·7毫莫耳）。混合物被保持在-1〇(Γ(：6小時且倒在新壓碎的乾冰上。所產生的混合物在室溫下被攪動16 小時。殘餘溶劑藉由蒸發除去。加入水（150毫升）且混合物 1〇以二乙醚(3 X 50毫升）萃取。水層利用濃鹽酸(HC1)酸化，以二氯甲烷(3 X 50毫升）萃取。結合的有機層以飽和氯化鈉 (NaCl)(75毫升)洗滌，以硫酸鎂(MgS04)乾燥，過濾且濃縮以產生一白色固體(5.41克）的標題化合物。 *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.7 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 15 H) 7.9 (d, J=8.4 Hz，1 H) 8.3 (d，J=2.0 Hz, 1 H)。 MS (ES+) Calc: 267.93, Found: 266.7 (M-l) ° 製備2a : (2-溴代-5-(三氟甲）苯基）甲醇

在一冰水浴之2-溴代-5-(三氟曱）笨曱酸(5.16克，19毫 20 莫耳）的THF(50毫升）溶液中加入硼烷-四氫呋喃錯合物（7〇毫升之THF中1M溶液，70毫莫耳）。所生成的混合物在室溫 113 200918509 下被擾動16小時。反應混合物以甲醇驟冷。溶劑被除去。殘餘物被分成乙酸乙酯（3 X 40毫升）和1肘碳酸氫鈉（5〇毫升）。結合的有機層以飽和NaCl (5〇毫升）洗滌，被乾燥 (MgS04)且濃縮以產生一標題化合物油（4.85克）。4 NMR 5 (400 MHz, CDC13)5 4.8 (s, 2 Η) 7.5 (m? ι H) 7.7 (d, J=8.2

Hz, 1 H) 7.8 (d，J=1.6 Hz, 1 H)。製備2b ·「2->臭代-5-(三氟曱）笨基1甲醇辞代製備方法一容納在12升三頸圓底燒瓶中之2_溴代_5_(三氟甲）氰苯(493克，1.1莫耳’ ι當量）的二氣曱烷(493〇毫升）溶液中逐 10滴加入一二異丁基氫化鋁（甲苯中1M，2169毫升，2.17莫耳，1_1當量）溶液大約45分鐘，内部溫度維持在〇_1(rc。反應進行由TLC(9:1己烷：THF)監測，藉由在稀釋的HC1驟冷且以二氣甲烷萃取、點樣有機層製備樣本。Rf(起始原料)· 0.5，Rf(產物）：〇 52_〇 55。當反應完成時黃色混合物非常 15小心地經由插管被轉移至一含有被冷卻至-HTC (冰/曱醇浴)之HC1水溶液的12升燒瓶(2M，2 7升）中，隨以劇烈之機械攪動且維持反應溫度低於lOt。混合物被允許加熱到室溫且擾動16小時。有機層被分離且水層以二氣甲烷(2 X 1L) 萃取、、、α 5的有機層用水(2 X 1L)洗滌。結合的水層以二氣 2〇甲炫*(2L)萃取。此有機層以水（1L)洗滌。所有的有機層被結合’在無水硫酸鎂上被乾燥且溶劑在減壓下被小心地除去以提供一橙-紅色油（490克）。此一粗製醛被溶解在一 5升三頸圓底燒瓶内的甲醇（1.3升）中，且固體硼氫化鈉（30克、〇·788個莫耳’ Q·4叫)隨機械授動以-維持溫度<15〇C之速 114 200918509 率被分次加入（大約1小時）。反應藉由TLC (9:1己烷：THF) 監測，藉由以水驟冷且以乙酸乙酯萃取，點樣有機層製備樣本。Rf(起始醛）：〇_55 ; Rf (產物）：0.25。當未有起始醛餘留時(60分鐘）該黃色溶液以水(2.7 L)稀釋且所產生的懸 5 浮液在l〇-15°C被攪動1小時。固體藉由在一聚丙烯濾板上過濾而被收集且在一空氣流中被部分乾燥。略濕的固體被溶解在乙酸乙酯（550毫升）中且以無水硫酸鎂乾燥。濾液以己烧(917毫升）稀釋且該溶液被裝載至一矽膠塞(4〇〇克，d =18公分，h==5公分）。矽膠塞以1 : 1乙酸乙酯：己烷（1 : 10 Ό洗提直到TLC (9:1己烷：THF)在洗提部分中未觀測釗更多產物為止。含有產物的洗提部分在減壓下被結合及濃縮以提供粗製產物黃油（519克）。此粗製產物被溶解在己烷 (519毫升）’被冷卻至-10X：且在-1(TC下攪動2小時。固體藉由在一聚丙烯濾板上過濾被收集，用冷(-10。〇己烷(2 X 1〇〇 15毫升）洗務且在真空下乾燥以提供白色固體的標題化合物。一第二部分藉由如前述在減壓下蒸發隨後由己烷（1毫升/克粗製產物）中結晶而被獲得。依此一方法總產量是 401 克（80%)。兀素分析：calc : C 37.68%，Η 2.37%，Br 31.33% ; 20 f〇und:C 37.73%，H 2 29%，Br3U2〇/〇〇臭曱基V4_f三氤甲）裟在— -lot下之(2-溴代_5-(三氟曱）苯基）甲醇(4.7克’ 18 115 200918509

藉由快速層析法(石夕膠)純化（以3:1己炫_乙酸乙醋洗提)以產生白色固體之標題化合物(4〇1克）。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) 5 4.6 (s, 2 Η) 7.5 (dd, J=8.3, 10 1·6Ηζ，1 H)7.8(m，2H)。

(2-演代_5-(三氟甲）苯基）甲醇在dmF(2〇毫升）中之一溶液内（得自製備2a，10克，39毫莫耳）的溶液加入咪唑(5.87 15克’ 86·3毫莫耳），接著加入三級丁二甲基矽基氯化物(7.11 克’ 47.2毫莫耳）且反應在室溫下攪動16h。混合物被分成乙酸乙醋與水。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由層析法以25+M Biotage矽膠柱純化（以 0-20%乙酸乙酯與庚烷混合液洗提)(5CV)，2〇%(lcv)以提 20供一標稱化合物無色油（14克，97%)。4 NMR (400MHz， CDCl3)5ppm 〇 15 (s，6 η) 0·98 (s，9 Η) 4.75 (s，2 Η) 7.36 (m，lH) 7·60 (d，j =8·3Ηζ，1 Η) 7.84 (s, 1 Η))。GCMS : 311 116 200918509 (M-57，t-bu)。製備5 :「2-(三級丁 -二甲某-矽烷氫某甲某M-芑1甲基-茉基1-環己某-甲綱

5 在一室溫下（2-溴代-5-三氟甲基-苄氧基)-三級丁-二甲基-矽烷（3.69克，10毫莫耳）之THF(35毫升）溶液中加入 1七]^(：1/1^(：1(21毫升，1.5]^，30.5毫莫耳）。混合物在室溫下被攪動3 h。接著以GC-MS金屬交換反應。反應混合物被冷卻到-78°C且加入CuCN.2LiCl(l〇毫升，1M，10.0毫 10莫耳）並攪動30分鐘。將環己曱醯氣(2.93克，20.0毫莫耳) 在3毫升THF中之混合液加入反應混合物。容使反應混合物加溫至室溫並於室溫下攪動30分鐘。藉由澆上NH4C1於 NH4OH的飽和水溶液使反應驟冷且以乙酸乙酯萃取。結合的有機層（200毫升）以鹽水洗務，以硫酸納乾燥且在真空中 15 濃縮。粗製產物在Biotage柱(40+M)上純化，以乙酸乙酯與庚烷之混合液洗提，以0-20%(10CV)，20%(2CV)開始以產生無色油之標題化合物(4.5克，41.5%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 0.09 (s, 6 Η) 0.9 (s, 9 Η)1.2 (m, 4 Η)1.7 (m, 4 Η) 2.4 (m, 2 H)3.1(m, 1 Η) 4.8 (s, 20 2 Η) 7.5 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 117 200918509 GCMS : Calc: 400, Found: 343 (M-57，t-bu)。製備6 : (S)-「丨2-(三級丁-二甲基-矽烷氣某甲某）_4_三氤甲其_ 笨基1-環己基-甲醇

[IrHCl2(COD)]2(33毫克，0.044毫莫耳)和（111，2R)_N， Ν’-雙[2-(二苯膦）节基]環己烷_ι，2-二胺(29毫克，0.044毫莫耳）之異丙醇（37毫升）混合物在室溫下被攪動3〇分鐘。一 [2-(三級丁-二甲基_矽烷氧基曱基)-4_三氟甲基-苯基]-環己 10 基在異丙醇中溶液(5毫升)被加入混合物且接著加入氫氧化卸(28毫克，〇·5毫莫耳）以及被攪動16h。異丙醇在真空中被除去且殘餘物以乙酸乙酯與庚烷混合液洗提藉由25+M

Biotage矽膠柱層析〇%(lcv)，2_20%(10CV)，2〇%(2CV)純化產生標題化合物（14克，87%)無色油。1H NMR (400 MHz， 15 CDC13) δ ppm 0.09 (S, 6 Η) 0.9 (s, 9 Η) 1.2 (m, 3 Η) 1.6 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 1.7 (m, 4 H) 2.〇 (m, 1 H) 2.2 (m, 1 H) 2.4 (m, 1 H) 4.5 (m, 1 H) 4.7 (d, J = 13.7 Hz, 1 H) 4.8 (d, J = 13.7

Hz, 1 H ) 7.5 (d, J = 1.2 Hz，2 H) 7_6 (s，1 H )。手性SFC，滯留時間t = 1.93分鐘，指示產物是95.0% ee。[4。= _ 12 99度 20 (c = 9.5毫克/毫升，丙酮）。 118 200918509 盟備7 : (S)-三級丁-丨2-(環己某-甲1基-甲基苄氧基1-二甲某-石》拉.

在一在氮氣下〇°c之（s)-[2-(三級丁-二甲基-石夕烷氧基 5甲基)-4-三氟甲基-苯基]-環己基-甲醇（1.4克，3.5毫莫耳）的 THF(3毫升）溶液中加入氫化鈉(278毫克，7_0毫莫耳，6〇% 分散在礦物油中）。反應被攪動30分鐘，使其加溫至室溫。然後反應混合物在〇°C以碘曱烷（1_5克，650μί，10.4毫莫耳）逐滴處理。在加入之後將冰浴除去且反應在室溫下被授動 10 整晚。乙醚被加入且反應以鹽水洗滌，在真空中被乾燥 (MgS〇4)及濃縮。殘餘物以乙酸乙酯與庚烷混合液洗提藉 Biotage柱25+S層析法（10CV)及30%(3CV)純化產生標題化合物無色油。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 0.08 (s，6 H) 0.9 (s, 9 Η) 1.2 (m，3 Η) 1.6 (m，2 H) 1_7 (m, 4 Η) 2.0 (d, j == 15 12.8, 1 Η) 2.2 (m, 1 Η) 3·1 (s，3 Η) 4·0 (d，J = 7.5, 1 Η) 4·〇 (d, J = 13.7, 1 Η) 4.7 (d, J = 13.7 Hz, 1 H ) 7.4 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 7.5 (d，J = 7.9 Hz, 1 H)7.7 (s, 1 H)。製備8:(SM2-(環己基-甲氫某-甲基)-5三氟甲基-笨農 119 200918509

在一（S)-三級丁 -[2-(環己基-甲氧基甲基）_5三氟甲基· 卞乳基]- 一甲基·在的石夕烧（1.13克’ 2.4毫莫耳）之thf(5毫升) 溶液中加入一室溫之氟化四丁基銨溶液(4 8毫升，1 M，4 8 5毫莫耳）且攪動整晚。反應混合物在真空中濃縮且在B i 〇 t a g e 柱25+M上純化，以0-30%乙酸乙酯與庚烷混合液洗脫（1〇 CV) ’ 30%(2 CV)以產生標題化合物無色油（〇 6克，η%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 0.8 m (m, 2 Η) 1.1 (m, 4 H) 1.3 (m, 1 H) 1.5 (m, 2 H) 1.6 (m, 1 H) 2.0 (d, J = 12.9, 1 10 H) 2.3 (m, 1 H) 3.1 (s, 3 H) 4.0 (d, J = 7.9, 1 H) 4.7 (dd, J = 13.7 & 7.5 Hz, 2 H ) 7.3 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.4 (d, J = 7.8 Hz，1 H) 7.7 (s, 1 H)。製備9 : (S)-2-溴甲基-i—(環己基·甲稾某_甲某、4二氟甲基茉

在一〇°C之(SM2-(環己基-甲氧基_甲基)_5_三氟曱基_笨基]-甲醇之二氣曱烷（1〇毫升）溶液(34〇毫克，12毫莫耳）中加入四溴化碳(485毫克’ 1.46毫莫耳）且攪動1〇分鐘接著加入三笨膦（383毫克，1.46毫莫耳）。反應在(TC被攪動丨小時 120 200918509 且接著使其加溫至室溫且攪動16小時。反應在真空中濃縮且以0-20%乙酸乙酯與庚烷混合液洗提以25+S Biotage柱 (10 CV)，20%(2CV)純化產生標題化合物（270毫克，66%) 無色油。此油被靜置固化且由庚烷再結晶而產生結晶（mp 5 二43-45°C)，此結晶交付X光結晶學建立確實結構。1HNMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.1 (m, 4 Η) 1.3 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 1.7 (m, 1 H) 2.0 (d, J = 12.6, 1 H) 3.2 (s, 3 H) 4.2 (d, J =7.9, 1 H) 4.5 (d, J = 10.3 Hz, 1 H ) 4.6 (d, J = 10.3 Hz, 1 H )7.4 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.5 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.6 (s, 1 10 H)。=-50度(c = 11.5毫克/毫升，丙酮）。製備10 : (2-溴代-5-(三氟甲）苄氧基）三異丙基矽烷

在一 (2-溴代-5-(三氟甲）苯基）甲醇（10克；39毫莫耳)之 N，N-二甲基曱醯胺（100毫升）溶液中於N2下加入咪唑（6.82 15克；100.1毫莫耳）與三異丙基氯矽烷(9.6毫升；55.2毫莫耳）。反應在室溫被攪動48小時。反應以乙酸乙酯稀釋且用水(4X)和鹽水洗條。有機層用硫酸納乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉RediSep柱（以5-10%乙酸乙酯與庚烷混合液洗提）純化產生標題化合物（16.47克，100%)無色油。MS (GC) 20 Calc: 410.0, Found: 391 (M-F) ° 'H NMR (CDC13) 5 ppm 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.30Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.30Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 1.25 (m，3H)，1.12(d, 18H)。製備11 : ]^(4-丄4氟甲）_2_(三異丙基矽氣基）甲某）茉某)j醇 121 200918509

在一（2溴代-5-(三氟甲）苄氧基）三異丙基矽烷(604毫克；1.47毫莫耳）之四氫呋喃（4毫升)溶液中kn2下逐滴加入正丁基鐘(0.9毫升；2.25毫莫耳；2.5M己烷溶液)6分鐘。在 5 _78°C攪動1小時後，溶被移除且攪動1小時。反應混合物以飽和鼠化知水溶液驟冷並以乙酸乙醋萃取。有機層以水洗滌兩次並接著以鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物在一 12克RediSep柱（以5-10%乙醆乙酯與庚烷混合液洗提)純化產生387毫克(59.3%)之標題化合物無色

10 油。MS - GC (El): Calc: 444.6，Found: 426 (M-H2O)。R (CDCl3)(5ppm 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.30, 7.88Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.30Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.67-1.5 (m 4H), 1.19 (m, 3H)，1.08 (s，18H)。 15 氧環庚基)-5-(全氟甲）芊氫基)三

在一 1-(4-(三氟甲）-2-(三異丙基矽氧基）甲基）笨基）環庚醇(284毫克；0.639毫莫耳）之四氫呋喃（3 5毫升）溶液中加 122 200918509 入氫化鈉(40毫克；1毫莫耳；60%分散在礦物油中）。在室溫下攪動15分鐘後加入碘甲烷（80微升；1.28毫莫耳）。反應被授動16小時。將反應以水驟冷且以乙酸乙g旨驟冷。有機層以水(2 X)及鹽水洗滌。有機層以硫酸納乾燥且在減壓 5 下濃縮。殘餘物在一 12克RediSep柱（以5-15%乙酸乙酯與庚烷之混合液洗提）以純化產生279毫克（95.2%)之標題化合物無色油。MS - GC (El): Calc: 458.6 Found: 439 (M-F)。 NMR (400 MHz, CDC13): δ ppm 8.22 (d, J=1.24Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.30, 1.24Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.30Hz, 1H), 5.11 10 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.0 (dd, J=14.94, 14.52Hz, 1H), 1.97 (dd, J=14.94, 14.52Hz, 1H), 1.83-1.58 (m, 6H), 1.3-1.16 (m, 2H), 1.13 (s, 12H), 1.11 (s, 6H)。 H13 : (2-Π-甲1環庚某三氟甲）茉某）甲醇

在一（2-(1-曱氧環庚基)-5_(三氟曱）苄氧基)三異丙基矽烧(276毫克；0.602毫莫耳)之四氫呋喃（3.5毫升）溶液中加入氟化四丁基銨(0.62毫升；0.62毫莫耳；1.0M之四氫呋喃溶液）。反應在室溫下被攪動1.5小時。溶劑在減壓下被蒸發。 20殘餘物以12克RediSep柱（用10-30%乙酸乙酯與庚烷之混合液洗提）純化產生169毫克（92·9%)之標題化合物無色膠。 MS-GC(EI): Calc: 302.3, Found: 302 (Μ) ° 'Η NMR (400 123 200918509 MHz, CDCl3)：(5ppm 7 89 (s> 1H)j 7.49 (dd, J^8.3〇Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3〇Hz, ih), 5.03 (s, 2H), 3.00 (Sj 3H)? 2 54 (bs> 1H), 2.23 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.88-1.55 (m, 8H) 〇製.備14 : 2-(1 二^氢環麼某)_5_(三氟甲）^^ Ο

在一曱氧環庚基）-5-(三氟曱）苯基）曱醇（167毫克；0_552毫莫耳）之二氯曱烷（3 〇毫升）溶液中加入 Dess-Martin試劑(290毫克；0.683毫莫耳）。反應在室溫下被攪動5小時。反應以乙酸乙酯稀釋並以丨^氫氧化鈉水溶液 10驟冷。在區分開水層後’有機層以水與鹽水洗務。以硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物以一Bakerbond 1克ί夕膠短柱(Mallinkrodt Baker Inc. Phillipsburg, NJ)(以 0-5%庚烧洗提)純化產生167毫克濁油。1H NMR (400 MHz, CDC13): 3 ppm 10.91 (s, 1H), 8.11 (d, J=2.07Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.71, 15 8.30Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.88Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.25 (m, 2H)，2.09 (m, 2H)，1.94-1.57 (m，8H)。製備15: (4S.5R)-5-r3.5-彆（三氤甲）芡篡1-4-甲某-1.3-崞咄$ -2-酮此化合物藉由專利申請案號W02006/014357中記載的 2〇方法由CBZ-L-丙胺酸製備 124 200918509

cf3 1備16: (4R，5S)_5-il^t (三氣甲）茉基1-4-甲某-1,3-碍吔$ ~2" 此化合物藉由專利申請案號W〇2〇〇6/014357中記載的 5 方法由CBZ-L-丙胺酸製備。 f \

CF3 皇劑Π: (4R，5R)-5_J^^ (三氟甲）茉某M•甲某_13_噚唓岭 -2-醜此化合物藉由專利申請案號W02006/0丨44丨3中記載的 10 方法製備。

皇備18 : (4S，5S)-Hi^t(三氤甲、茉某1-4-甲某-1,3-喝唑喻 -2-酮此化合物藉由專利申請案號W〇2〇〇6/〇14413中記載的 15 方法製備。 125 200918509

實例1: (4S.5R)-5-「3,5-彆（三氟甲）茉基l-3-{2-「(S)-環己某（甲氣基）甲某1-5-(三氟甲）苄基}-4-甲基-1,3-畤唑啶-2-酮 f,c

cf3 5 在一（4S，5R)-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲基-1,3-噚唑啶-2-酮之THF(0.4毫升）溶液中於室溫下加入氫化鈉（14毫克，0_34毫莫耳）。混合物在室溫下攪動1小時。〇S)-2-溴甲基-1-(環己基-甲氧基-曱基）-4-三氟甲基-苯之THF溶液（50 毫克，0.14毫莫耳)被加入。混合物在室溫下被攪動16小時。 10 反應以乙酸乙酯稀釋、以水清洗、以MgS04乾燥且在真空中濃縮。殘餘物在Biotage柱12+S上被純化，以2-30%乙酸乙酯與庚烷之混合液洗提（10CV)，30%(2CV)以提供58毫克 (71%)之產物油。1H NMR (400 MHz，CDC13)57.9 (s), 7.80 (s), 7.62 (s), 7.60 (s), 5.72 (d, J=7.9Hz), 4.95 (d, J=16.2Hz), 15 4.35 (d, J=16Hz), 4.18 (d, J=7.1Hz), 3.18 (s), 0.78 (d, J=6.6Hz)。MS (ES+) Calc: 597.2, Found: 572(M - 25(-CO))。 126 200918509 1備19 ..(R)-|~2-(三級丁-二曱基-石夕炫氧某甲基）_4三氟甲某 -笨基1-環己某-甲醇

：L七所需要之醇依據在製備6中所記載的程序製備，惟 5 (ls，2S)-N，N’-雙[2-(二苯膦）节基]環己烧-1,2-二胺被使用於對稱性還原。最終醇的旋光度：[°^°= + 13度(c = 0.0102，丙_)。羞備20 : (R〗-2_溴甲基-1-(環己基-甲氣基-甲某夂4_二_牟甲其

所需要之苄基溴從製劑19被製備且利用與製備8和9中所描述的類似程序。NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm 1.1 (m, 4 Η) 1.3 (m, 2 Η) 1.6 (m, 3 Η) 1.7 (m, 1 Η) 2.0 (d, J = 12.6, 1 H) 3.2 (s, 3 H) 4.2 (d, J = 7.9, 1 H) 4.5 (d, J = 10.3 15 Hz, 1 H ) 4.6 (d, J = 10.3 Hz, 1 H ) 7.4 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7·5 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.6 (s，1 H)。 H列2 : (4S.5RH「3J-雙（三氟甲）茉某l-3-{2-『(RV璜氏篡 127 200918509 1^1^1£_基1-5-(三氟甲）苄某卜4-甲某-1丄磲.

標題化合物依據實例1中所記載的程序使用 (4S，5R)-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲基-1，3-哼唑啶_2_酮（製 5備15)與(R)_2-溴甲基-1-(環己基-甲氧基-甲基)-4-三氟曱基_ 苯（製備 20)製備。巾 NMR (400 MHz，CDC13)57.9 (s) 7.79(s)，7.60(s)，7.53 (s)，5.68 (d，J=7.9Hz), 4.99 (d J=15.8Hz), 4.35 (d, J=15.6Hz), 3.20 (s), 0.81 (d, J=6.4HZ) MS (ES+) Calc: 597.2, Found: 572 (M - 25(-CO))。 10 宜例3: (4R,5S)-5-「3,5-簪d 氣甲）装某l-3-(2-「(SV環氧基）甲基l-5-f三氟甲）爷H4-甲某-1.3-畸唑啶-2-_

此標題化合物是依據實例1中記載之程序使用 (4R，5S)-5-[3,5-雙（三氟曱）苯基]_4_甲基-1,3-噚唑啶-2-_(製 128 200918509 劑16)與(s)-2-溴曱基-1 -(環己基-曱氧基-甲基Μ-三氟曱基-苯(製備9)所製備。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.9 ⑷，7.79 (s), 7.60 (S), 7.53 (s), 5.68 (d, J=7.9Hz), 4.99 (d, J=15.8Hz), 4.35 (d, J=15.6Hz), 3.20 (s), 0.81 (d, J=6.4Hz)。MS (ES+) 5 Calc: 597.2, Found: 642 (M-1 + 曱酸(+46))。 tM4 : (4只.5?^-5-「3.5-# (三氣甲）笑篡l-3-{2-「(R)-環己某 L甲氧某）甲其〗氣甲）苄某丨-4-甲某-1.3-°夸唑啶-2-酮

此標題化合物是依據實例1中所記載之程序使用 10 (4R，5S)-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲基-1,3-噚唑啶-2-酮（製劑16)與(R)-2-溴甲基-1-(環己基-甲氧基-甲基)-4-三氟甲基 -苯(製備20)製備。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.9 (s), 7.80 (s), 7.62 (s), 7.60 (s), 5.72 (d, J=7.9Hz), 4.95 (d, J=16.2Hz), 4.35 (d, J=16Hz), 4.18 (d, J=7.1Hz), 3.18 (s), 0.78 (d, 15 J=6.6Hz)°MS (ES+) Calc: 597。2, Found: 572 (M - 25(-CO))。童例 5 : (4R.51Q-5-n-5-蟑（三氤甲）茉某 l-3-i2-r(SWf P.早 i：甲氧基）甲某1-5-(三氟甲）苄某卜4-甲基-1,3-噚唑啶-2-腼 129 200918509

此標題化合物是依據實例1中記載之程序’使用 (4R，5R)-5-[3,5-雙（三氟曱）苯基]-4-曱基-1，3-°夸唑啶-2-酮（製備17)與(S)-2-溴甲基-1-(環己基-甲氧基-曱基)-4_三氟曱基_ 5 苯(製備9)。1H NMR (400 MHz, CDC13)占 7.92 ⑷，7.83 (s)， 7.35 (s), 5.18 (d, J=7.1Hz), 4.75 (d, J=16.4Hz), 4.60 (d,

J=16.4Hz)，4.13 (d, J=7.5Hz), 3.18(s), 1.36(d, J=6.2Hz)。MS (ES+) Calc: 597.2, Found: 642 (M -1 + 甲酸(+ 46)) ° 實例6 : (4R.5R)-5-「3,5-雙（三氟甲）茉基環己棊 10 (甲氣某）甲某1-5-(三氟甲）爷某}-4-甲某-1,3-哼峻·!j-2-酮

標題化合物是依據實例中記載之程序且使用 (4R，5R)-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲基-1,3-°号唑啶-2-_(製劑17)和（R)-2-溴甲基-1-(環己基-甲氧基-甲基)-4-三氟甲基_ 130 200918509

苯(製劑20)製備。丨η NMR (400 MHz, CDC13)<5 7.9(s), 7.79 (s)? 7.33 (S), 5.18 (d, J=6.2Hz), 4.82 (d, J=16.1Hz), 4.60 (d, J=16.1Hz), 4.11 (d, J=7.9Hz), 3.11 (s), 1.42 (d, J=6.2Hz)°MS (ES+) Calc: 597.2。 5 ^^1111§，58)-5-「3.5-雙-(三氤甲、笨基1-3-{2-『(8)-環己基

三氟甲）节基M-甲基-1,3-呤唑啶-2-酮 F.C

標題化合物是依據實例1中記載之程序使用 (4S，5S)-5-[3,5-雙（三氟曱）笨基]-4-曱基-1,3-哼唑啶-2-酮（製 10劑18)和（S)-2-溴甲基-1-(環己基-甲氧基-甲基)-4-三氟甲基-苯(製備9)製備。4 NMR (400 MHz, CDC13)(5 7.9 ⑻，7.79 (s), 7.33 (s), 5.18 (d, J=6.2Hz), 4.82 (d, J=16.1Hz), 4.60 (d, J=16.1Hz), 4.11 (d, J=7.9Hz), 3.11(s), 1.42(d，J=6.2Hz)。MS (ES+) Calc: 597.2, Found: 572 (M-25 (-CO))。 15 直: (4S,5S)-5-r3,5-雙（三氟甲）笨基l-3-{2-r(R)-璜己某氧基）甲某1-5-(三氟甲）苄某}-4-甲基-1,3-畤唑啶-2-酮 131 200918509

(4S’5S)_5_[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲基-1,3-噚唑啶-2-酮（製 H8)和(R)_2_溴甲基_H環己基_甲氧基_甲基)三氟甲基_ 苯-(製備20)製備。iH NMR (400 MHz，CDC13)5 7.92 (s)， 7·83 (s), 7.35 (s)，518 (d，J=7.1Hz)，4.75 (d, J=16.4Hz)，4.60 (d, J=16.4Hz), 4.13 (d, J=7.5Hz), 3.18 (s), 1.36 (d, J=6.2Hz)。MS ES+) Calc: 597.2, Found: 598.4 (M -1 + 曱酸(+ 46))。 10 f 例9 : (4S,5R)-5-「3,5-螯（三氟甲）茇某l-3-(2-「(SV環氏其 (甲氣某）甲基1-5-(三氤甲、臬i-4-甲某-1.3-碍唑啶-2-aisi艿 (45,510-543,5_-雙（三氤甲、苯莘1-^2斗0^-璟己某（甲攀早）甲篡1-K S氤甲）苄基}·4-甲基-1,3-噚唑啶-2-酮

132 200918509 步驟A:製備[2-(三級丁-二甲基-矽烷氧基曱基)_4_三氟甲基-苯基]-環己基-甲醇

在一 0°C下之(2-溴代-5-三氟甲基-苄氧基）_三級丁-二 5甲基-矽烷(58毫克，0.16毫莫耳）的THF(0.4毫升）溶液中加入i-PrMgCl/LiCl(0.3毫升之1_3M溶液，0.39亳莫耳）。混合物在0 °C下被攪動3小時且在一 2小時期間内加溫至室溫。反應以乙酸乙酯稀釋且以N Η4 C1水溶液驟冷。有機層經由一NaJCU短墊過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉層析法以 10 12+S Biotage矽膠柱純化（以0-20%乙酸乙酯與庚烧混人夜洗提）而提供無色油狀之醇(70_2毫克PMS(ES+) Calc: 402 Found: 385 (Μ + 1 - 18(-0H))。步驟B :製備2-溴曱基-1-(環己基-曱氧基_甲基)_4_三氟曱基-苯

使用實例1中記載之程序，得自於實例9步驟A之醇被轉化成所需要的標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDC13)<5 133 200918509 ppm 1.1 (m, 4 H) 1.3 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) i 7 , (m, 1 H) 2 0 (d, J = 12.6, 1 H) 3.2 (s, 3 H) 4.2 (d, J = 7 9 1 m ’·v，1 H)4.5 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) 4.6 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) 7 4 rn r (d，J = 8.3 Hz, 1 H) 7.5 (d，J = 8.3 Hz, 1 H) 7.6 (s，1 H)。 5 步驟 C :製備（4S，5R)-5-「3.5-镂=

麥乳卷；T 承|〇-(二軋 3 , 嗤啶-2-酮及(4S，5R)-5-f3,5-雙（三輕棊(.f 氧基）f 棊 1-5-(三氟 T )幕

10 15 標題化合物是依據實州中記載之程序使用得自（製備 15)之十坐咬酮和得自實例9,步驟B之漠化物製備。巾順汉 (400 MHz, CDCI3) 5 7.91 (s), 7.83 (s), 7.80 (s), 7.66 (s), 5.72 (d, J=8.1Hz), 5.68 (d5 J=7.9Hz), 4.21 (d, J=7.1Hz), 4.18 (d, J=7.3Hz), 3.20 (s), 3.16 (s)5 0.89 (d, J=6.6Hz),0.86 (d, J=6.6Hz), 0.81 (d, J=6.6Hz), 〇.78 (d, J=6.6Hz) 〇 MS (ES+)

Calc: 597.2, Found: 572 (M - 25 (-CO))。依據實例9中所描述的程序，且使用對應之醛和烷基化試劑完成實例10至23 (其中箭頭指示連接位置）： 134 200918509 r

實例編號化學名稱 f3c MS Calc/ Found (M+l) 'H NMR (400 MHz, CDC13) R 10 (4S,5R)-5-[3,5-雙 (三氟甲1)苯基]-3-[2-(1-甲氧基丙基)-5-(三氟曱）苄基]斗甲基-U-崎吐。定-2-酮 543.2/ 544.3 δ 7_90 (s)，7.79 (s), 7.64 (s), 7.51 (s), 5.69 (d, J=7.9Hz), 5.68 (d, J=7.9Hz), 5.04 (d, J=15.8Hz), 4.98 (d, J=15.6Hz), 4.32 (d, J=15.6Hz), 4.26 (d, J=15.8Hz), 3.26 (s), 3.24 (s), 1.01 (t, J=7.3Hz), 0.96 (t, J=7.5Hz), 0.81 (d, J=6.4Hz), 0.80 (d, J=6.4Hz) 11 (4S，5R)-5-[3,5-雙 (三氟甲）苯基]-3-[2-(1-乙氧基丙基)-5-(三氟甲）节基]-4-甲基-1,3-^ α坐咬-2-酮 557.2/ 558.3 δ 7.90 (s), 7.79 (s), 7.63 (s), 5.68 (d, J=7.9Hz), 5.04 (d, J=15.6Hz), 4.99 (d, J=15.6Hz), 4.30 (d, J=16Hz), 4.25 (d, J=16.2Hz), 1.20 (t, J=7.1Hz), 1.02 (t, J=7.5Hz), 0.98 (t, J-7.5Hz), 0.81 (d, J=6.4Hz), 0.80 (d, J=6.4Hz) 12 (4S,5R)-5-[3,5-雙 (三氟甲）苯基]-3-[2-(1-甲氧基丁基)-5-(三氟甲）节基]-4-曱基-U-噚嗤11定-2-酮 X： 557.2/ 558.3 δ 7.91 (s), 7.79 (s), 7.65 (s), 7.51 (brs), 5.68 (d, J=7.9Hz), 5.68 (d, J=7.9Hz), 5.04 (d, J=15.8Hz), 4.99 (d, J=15.8Hz), 4.31 (d, J=15.8Hz), 4.26 (d, J=15.8Hz), 3.25 (s), 3.23 (s), 0.94 (t, J=7.5Hz), 0.94 (t, J=7.5Hz), 0.81 (d, J=6_6Hz), 0.80 (d, J=6.6Hz 135 200918509 13 (4S,5R)-5-[3,5-雙 (三氟曱）苯基]-3-[2-(1-乙氧基丁基)-5-(三氟曱）节基]-4-甲基-1,3-哼 α坐咬-2-嗣 xr 571.2/ 572.3 572_3δ 7.91 (s), 7.79 (s), 7.50 (s), 7.47 (s), 5.68 (d, J=7.9Hz), 5.04 (d, J=16.2Hz), 5.00 (d, J=16Hz), 4.30 (d, J-12Hz), 4.25 (d, J=12Hz), 1.20 (t, J=6.8Hz), 1.20 (t, J=6.8Hz), 0.81 (d, J=6.4Hz), 0.79 (d, J-6.4Hz) 14 (4S,5R)-5-[3,5-雙 (三氟曱）苯基]-3-{2-[環丁基（甲氧基）曱基]-5-(三氟甲)节基曱基 -1,3-噚唑啶-2-酮 569.2/ 570.3 δ 7.91 (s), 7.83 (s), 7.80 (s), 7.80 (s), 5.73 (d, J=7.9Hz), 5.68 (d, J=8.1Hz), 5.03 (d, J=12.5Hz), 5.00 (d, J=12.7Hz), 4.35 (d, J=15.8Hz), 4.34 (d, J=16Hz), 3.25 (s), 3.24 (s), 0.81 (d, J=6.6Hz), 0.80 (d, J=6.4Hz) 15 (4S，5R)-5-[3,5-雙 (三氟甲）苯基]-3-{2-[環丁基（乙氧基y)甲基]-5-(三氟甲）节基}-4-甲基-1,3-哼唑啶 -2-酮 Γ 583.2/ 584.3 5 7.91 (s), 7.83 (s), 7.80 (s), 5.73 (d, J=7.9Hz), 5.67 (d, J=7.7Hz), 1.20 (t, J=7.05Hz), 1.19 (t, J=7.05Hz), 0.85 (d, J=6.4Hz) 16 (4S,5R)-5-[3,5-雙 (三氟甲）苯基]-3-P-[環戊基（甲氧基）曱基]-5-(三氟甲)节基}冬甲基 -1,3-噚唑啶-2-酮 s。、 583.2/6 28.4 (Μ—1 + formic acid) δ 7.90 (s), 7.80 (s), 5.71 (d, J=7.5Hz), 5.69 (d, J=7.5Hz), 5.02 (d, J=15.8Hz), 5.00 (d, J=16.2Hz), 4.42 (d, J=16Hz), 4.37 (d, J=16Hz), 4.29 (d, J=7.7Hz), 4.25 (d, J=8.5Hz), 3.21 (s), 3.20 (s), 0.81 (d, J=6.6Hz), 0.79 (d, J=6.4Hz) 136 200918509 17 (4S,5R)-5-[3,5-雙 (三氟曱）苯基]-3-{2-[環戊基（乙氧基）甲基]-5-(三氟甲)苄基}-4-甲基 -1,3-崎。坐°定-2-酮 597.2/ 598.4 δ 7.91 (s), 7.80 (s), 7.62 (s), 7.59 (s), 5.71 (d, J=8.1Hz), 5.68 (d, J=7.9Hz), 5.03 (d, J=16Hz), 5.00 (d, J=16Hz), 1.17 (t, J=6.9Hz), 1.17 (t, J=6.9Hz), 0.81 (d, J=6.4Hz), 0.78 (d, J=6.6Hz) 18 (4S，5R)-5-[3,5-雙 (三氟甲）苯基]-3-P-[曱氧基（四氮-2H-略喃-4-基）曱基]-5-(三氟甲）苄基}_4_甲基-1，3-σ号唾淀_2-_ 5、 599.2/ 600.4 δ 7.91 (s), 7.80 (s), 7.64 (s), 7.62 (s), 5.75 (d, J=8.1Hz), 5.68 (d, J=7.9Hz), 5.00 (d, J=15.6Hz), 4.93 (d,J=16.2Hz), 3.22 (s), 3.20 (s), 0.83 (d, J=6.6Hz), 0.78 (d, J=6.6Hz) 19 (4S,5R)-5-[3,5-雙 (三氟甲）苯基]-3-{2-[乙乳基（四鼠 -2H-哌喃-4-基）甲基]-5-(三氟甲）节基}-4-曱基-1,3-〇夸°坐咬-2-嗣 & 613.2/6 14.4 δ 7.91 (s), 7.80 (s), 7.54 (s), 7.49 (s), 5.75 (d, J=8.1Hz), 5.67 (d, J=7.9Hz), 5.02 (d, J=15.8Hz), 4.93 (d, J=16Hz), 0.83 (d, J=6.6Hz), 0.77 (d, J=6.6Hz) 20 (4S，5R)-5-[3,5-雙 (三氟曱）苯基]-3-{2-[(2-甲氧基乙氧基）（四氫-2H-哌喃-4-基）甲基]-5-(三氟甲）节基}-4-甲基-1,3-σ号唾σ定_2·酮 643.2/6 44.4 δ 7.91 (s), 7.80 (s), 7.54 (s), 7.48 (s), 5.75 (d, J=7.9Hz), 5.70 (d, J=7.7Hz), 5.02 (d, J=15.8Hz), 4.95 (d, J=16.2Hz), 3.34 (s), 3.32(s), 0.83 (d, J=6.4Hz), 0.77 (d, J=6.4Hz) 21 (4S,5R)-5-[3,5-雙 (三氟曱）苯基]-3-P-[甲氧基（苯基）甲基]-5-(三氟曱）节基}-4-甲基 -l,3-nfπ坐咬-2-酮 591.2/6 36.4 (Μ-1 } formic acid) δ 7.88 (s)，7_83 (s), 7.74 (s), 7.55 (s), 5.62 (d, J=7.7Hz), 5.08 (d, J=15.8Hz), 4.88 (d, J=15.8Hz), 4.17 (d, J=9.8Hz), 4.13 (d, J=9.8Hz), 3.41 (s), 3.40 (s), 0.52 (d, J=6.4Hz), 0.46 (d, J=6.4Hz) 137 200918509 22 (4S,5R)-5-[3,5-雙 (三氟甲）苯基]-3-P-[乙氧基（苯基）甲基]-5-(三氟曱）苄基}-4-甲基 -1,3-哼唑啶-2-酮 605.2/ 650.4 (M-1 + formic acid) δ 7.88 (s), 7.74 (s), 7.55 (s), 5.07 (d, J=15.8Hz), 4.85 (d, J=16Hz), 4.18 (d, J=11.6Hz), 4.14 (d, J=11.6Hz), 1.28 (t, J=7Hz), 1.27 (t, J=7Hz), 0.50 (d, J=6.6Hz), 0.45 (d, J=6.6Hz) 23 (4S，5R)-5-[3,5-雙 (三氟甲）笨基]-3-{2-[(4-氣苯基） (曱氧基）曱基]- 625.1/ 670.4 (M-1 + δ 7.90 (s), 7.87 (s), 7.77 (s), 7.72 (s), 5.66 (d, J=7.9Hz), 5.52 (d, J=llHz), 5.01 (d, J=15.8Hz), 4.85 (d, J=15.8Hz), 5-(三氟曱）苄基}- V formir, 4.16 (d, J=14.7Hz), 4-曱基-1,3-噚唑啶-2-酮 CI acid) 4.13 (d,J二 14.5Hz), 3.40 (s), 0.64 (d, J=6.6Hz), 0.51 (d, J=6.6Hz) 依據實例9中描述的步驟，並使用得自於且使用製劑16 之β号。坐α定艱I和對應的醒·和烧基化試劑完成實例24至25 (其中箭頭指示連接位置）： 138 200918509 c 實例編號化學名稱 f3c o^CF3 0乂 N 乂· MS Calc/ MS Found M+l 'H NMR (400 MHz, CDC13) R 24 (4R,5S)-5-[3,5-隻 (三氟甲）苯基]-3-[環戊基（甲氧基）甲基]-5-(三氟甲）节基1}-4-甲基 -l,3-af °坐。定-2-酮 S。、 583.2/ 584.4 δ 7.91 (s), 7.80 (s), 5.70 (t, J=7.5Hz), 5.03 (d, J=6.4Hz), 4.99 (d, J=6.6Hz), 3.21 (s), 3.20 (s), 0.81 (d, J-6.4Hz), 0.78 (d, J=6.6Hz) 25 (4R，5S)-5-[3,5-雙 (三氟曱）苯基]-3-{2-[曱氧基（四氫 -2H-哌喃-4-基)曱基]-5-(三氟甲）苄基}-4-甲基-1,3-崎α坐咬-2-銅 5、 599.2/ 600.3 δ 7.91 (s), 7.80 (s), 7.64 (s), 7.62 (s), 5.75 (d, J=8.1Hz), 5.68 (d, J=7.7Hz), 5.01 (d, J=15.6Hz), 4.93 (d, J=16.2Hz), 3.22 (s), 3.20 (s), 0.83 (d, J=6.6Hz), 0.78 (d, J=6.4Hz) 實例26 :甲某4-U2-(i(4S.5R)-5-f3,5-等（三氟甲）茉某1-4-甲基-2-側氣基-1,3-碍唑啶-3-基丨甲基）-4-(三氟甲）苯某1(甲氣基）甲基丨吡啶-1-羧酸鹽

139 200918509 步驟A :製備三級丁4-{[2-({(4S,5R)-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲基-2-側氧基-1,3-噚唑啶-3-基}曱基)-4-(三氟曱）苯基](曱氧基）曱基}°比啶-1-羧酸鹽

5 標題化合物是依據實例9中記載之程序且使用{[2-溴代 -5-(三氟曱）苄基]氧}(三異丙）矽烷及三級丁4-甲醯吡啶-1-羧酸鹽及噚唑啶酮（製備15)製備。MS (ES+)Calc: 698.2, Found: 699.5 (Μ + 1)。步驟Β :製備(4S，5R)-5-[3,5-雙(三氟曱）2-[曱氧基(吼啶 10 -4-基）甲基]-5-(三氟甲）苄基]-4-甲基-1,3-噚唑啶-2-酮

140 200918509 在一三級丁4-{[2-({(4S，5R)-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]_4_ 曱基-2-側氧基_1，3_噚唑啶_3—基}甲基)_4_(三氟甲）苯基](甲氧基）甲基}吡啶小羧酸鹽（實例26，步驟A，1〇3毫克，〇 15 毫莫耳）之二氯甲烷（0.2毫升）溶液中於室溫下加入三氟乙西欠(0.2毫升）。混合物在室溫下被攪動I」小時。溶劑和τρΑ 在真空中被移除。殘餘物被溶解在曱醇中且由一離子交換 SCX答匣過遽。產物以氨甲醇溶液(6毫升）釋出以提供一無色油（81毫克，92%) MS (ES + ) Calc : 598.2 F0und:599.4 步驟C :製備甲基4-{[2({(4S，5R)-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲基-2-側氧基-1,3_。号唑啶_3-基}曱基)_4_(三氟甲）苯基](甲氧基）甲基}吼啶小缓酸鹽

在一 (4S,5R)-5-[3,5-雙(三氟甲）2_[甲氧基卜比咬_4_基）甲 15基]_5-(三氟甲）苄基]-4-甲基号唑啶-2-酮〇6毫克，㈣27毫莫耳）之二氯甲烧(()4毫升）溶液中在室溫下加入二異丙基乙胺(7.4毫克，〇.057毫莫耳)接著加入氯甲酸甲醋& 笔克，0_06毫莫耳）。混合物以乙酸乙酯稀釋且用lN HQ水， 141 200918509 及鹽水洗滌，以Na2S04乾燥且在真空中濃縮以產生一無色油（16毫克）。殘餘物藉層析法以12+S Biotage矽膠柱純化（以 20-100%乙酸乙酯與庚烷混合液洗提)提供一無色油（13.1毫克，75%)。'H NMR (400 MHz，CDC13)(5 7.91 (s)，7.79 (s)， 5 7.65 (s), 7.63 (s), 5.74 (d, J=8.1Hz), 5.66 (d, J=7.7Hz), 4.99 (d, J=15.6Hz), 4.90 (d, J=16.0Hz), 3.68 (s), 3.67 (s), 3.21 (s), 3.19 (s)，0.83 (d, J=6.6Hz)，0.77 (d, J=：6.6Hz)。MS (ES+) Calc: 656_2, Found: 657.4 (M + 1)。 10 實例編號 IUPAC名稱。乂) F3CiX R^ 乙烯 4-{[2-({(4S， 5R)-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲 27 基-2-側氧基-1,3-噚唑啶-3-基}甲基)-4-(三氟甲）笨 0 〇入0' 基](曱氧基)甲基} °比啶-1-羧酸鹽 MS Calc/ MS Found M+l 670.2/ 671.5 依據實例26，步驟c所記載之程序，且使用對應的醯化或烧基化賴製備㈣27至3〇(其蜍㈣^連接位置）： NMR (400 MHz, CDC13) (57.91 (s), 7.79 (s), 7.65 (s), 7.63 (s), 5.74 (d, J=7.9Hz), 5.66 (d, J=7.9Hz), 5.00 (d, J=15.6Hz), 4.91 (d, J=16.0Hz), 3.21 (s), 3.19 (s), 0.84 (d, J=6.6Hz), 0.77 (d, J=6.6Hz) 142 200918509 28 (4S，5R)-3-{2-[(l-乙醯六氫π比α定-4-基） (曱氧基)曱基]-5-(三氟曱）节基}-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲基-1,3-0号°坐咬-2-西同 & 〇人 ch3 640.2/ 641.4 (5 7.91 (s), 7.79 (s), 7.66 (s), 7.64 (s), 5.75 (d, J=7.9Hz), 5.73 (d, J=7.9Hz), 5.01 (d, J=15.8Hz), 4.99 (d, J=15.6Hz), 4.90 (d, J=16.0Hz), 4.89 (d, J=16.2Hz), 3.22 (s), 3.21 (s), 3.20 (s),3.19(s), 2.10 (s, 2.08 (s), 2.07 (s), 2.05 (s), 0.84 (d, J=6.4Hz), 0.83 (d, J=6.6Hz), 0.78 (d, J=6.4Hz), 0.77 (d, J=6.4Hz) 29 2-(4-{[2-({(4S,5R )-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲基 -2-側氧基-1,3-哼唑啶-3-基}曱基)-4-(三氟曱）苯基](曱氧基)甲基} 吡啶-1-基)乙醯胺、νη2 〇 655.2/ 656.5 57.91 (s), 7.79 (s), 7.65 (s), 7.63 (s), 5.73 (d, J=8.1Hz), 5.65 (d, J=7.9Hz), 5.01 (d, J=15.6Hz), 4.93 (d, J=16.0Hz), 3.22 (s),3.20 (s), 2.96 (s), 2.95 (s), 0.83 (d, J=6.6Hz), 0.77 (d, J=6.4Hz) 30 4-{[2-({(4S,5R)-5 -[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲基-2-側氧基-1,3-哼唑啶-3-基}甲基)-4-(三氟甲）苯基](甲氧基)曱基} 吡啶-1-甲醯胺 5、〇人 νη2 641.2/ 642.4 57.91 (s), 7.79 (s), 7.65 (s), 7.63 (s), 5.75 (d, J=7.9Hz), 5.67 (d, J=7.9Hz), 4.99 (d, J=15.8Hz), 4.91 (d, J=16.0Hz), 3.21 (s),3.19(s), 0.84 (d, J-6.6Hz), 0.78 (d, J=6.4Hz) 實例31 : (4S,5R)-5-「3,5-雙（三氟甲）茉某1-3-「2Π-環己某-1-甲氣乙基)-5-(三氟甲）苄基1-4-甲基-1,3-噚唑啶-2-酮 143 200918509

步驟A :製備1-(2(三級丁基二曱矽氧基）甲基)-4-(三氟甲）苯基)-1-環己烷乙醇

5 在一0°C下之[2-(三級丁-二曱基-矽烷氧基甲基）-4三氟

甲基-苯基]-環己基-曱酮(300毫克，0.75毫莫耳）的THF(3毫升）溶液中加入溴化甲鎂（0.5毫升3M溶液，1.5毫莫耳）之乙醚溶液。混合物在室溫下被攪動3小時且然後以NH4C1水溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取。結合之有機層（200毫升）以水洗 10 滌，以MgS04乾燥且在真空中濃縮，粗製產物在Biotage柱 (40+M)上純化，以乙酸乙酯-庚烷洗提，起始為0-20% (10CV)，20% (2CV)，提供250毫克之需要產物油。'H NMR (400 MHz, CDC13)5 7.69 (brs, 1H), 7.54 (m, 2H), 4.86 (d, J=13.1Hz, 1H), 4.76 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.95 (s, 15 9H), 0.14 (s, 6H)。 144 200918509 步驟B :製備1-[2-(溴甲基)_4_(三氟甲）苯基；|_ι_環己基乙基甲鍵

使用實例1中記載之程序，得自於實例31，步驟A之醇被轉化成所需之標題化合物。產率5〇%。nmr (400 MHz, CDC13)5 7.76 (m ,1H), 7.44(m, 1H), 7.24 (d, J=8.5Hz), 5.26 (d, J=l〇Hz), 4.97(d, J=10Hz), 3.03 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1_26 (m, 2H), 1.19-1.02 (m, 3H)。步驟C :製備(4S，5R)-5-[3,5_雙(三氟曱）苯基]_3_[2_(1_環己基-1-甲氧乙基)-5-(三氟甲）苄基]_4-甲基_ι，3·σ号唑啶_2_酮

標題化合物是依據實例1中記載之程序且使用哼唑啶酮（製劑15)及得自於實例31，步驟Β之溴化物製備„ ιΗ 15 NMR (400 MHz, CDC13)5 7.91 (s)5 7.83 (s), 7.80 (s), 7.63 (s), 5.80 (d, J=7.9Hz), 5.68 (d, J=7.9Hz), 5.08 (d, J=16.8Hz), 145 200918509 5.05 (d, J=17.8Hz), 3.08 (s), 3.05 (s), 1.57 (s), 1.56 (s), 0.80 (d, J=6.9Hz), 0.75 (d, J=6.6Hz)。MS (ES-) Calc: 611.2,

Found: 656.2 (M -1 + 甲酸(+ 46))。 f 例 32 : (4R,5S)-4-「3.5-#f 三氟甲）苯某1-M2-『(SV 璜？.其 5 甲氧基）甲基1-5-(三翁甲1书臬甲某咪唑啶-2-酮

步驟A :製備{(IS，2R)-2-胺基-2-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-1_甲基乙基-}胺甲酸鹽

10 在一〇°C之苄基（1S，2S)溶液{-2-[3,5雙（三氟甲）苯基]_2· 羥基--1-甲基乙基}胺甲酸鹽之二氣甲烷（1毫升）溶液中加入二乙胺(50¾克，〇.5毫莫耳）’接著加入甲烧續醯氯(53毫克，0.47毫莫耳）。混合物在〇。〇被授動24小時。額外的甲烧磺醯氣(0.035毫升）和三乙胺(0.07毫升）被加入且混合物在〇 15它下被攪動4小時。溶劑被移除且殘餘物藉由層析法在12+5 Biotage矽膠柱上純化（以〇_4〇%乙酸乙酯與庚烷混合液洗提) 以提供（lS，2S)-l-(3,5_雙_(三說甲）苯基)士(节氧幾基）丙基 146 200918509 甲烷磺酸鹽無色油（48毫克，40%) Ms(ES + ): 499 Found · 500.2 (M+1) 〇

水洗滌，以NajO4乾燥且在真空中濃縮。纟吉合之有機層以鹽。殘餘物藉由層析

法在12+S Biotage矽膠柱上純化（以〇_3〇%乙酸乙酯與庚烷混合液洗提）以提供节基（1匕24_1_(3,5_雙（三氟甲）苯基)_ = 10疊氮_2_氨基甲酸丙酯之一白色固體(23.7毫克，55%) MS (ES ) Calc : 446.12，Found : 445·3(Μ-1)。在（lR，2S)-l-(3,5-雙(二說甲）苯基)小疊氮_2氨基甲酸丙酯(325毫克’ 0.728毫莫耳)之THF(〇 5毫升)溶液中在室溫下加入三苯膦(229毫克，0.874毫莫耳）。混合物在室溫下 15攪動15分鐘且加入水。混合物在6〇°C下被攪動整晚。溶劑被除去且將殘餘物溶解在甲醇中，分成三部分且每一部分裝載在一離子交換SCX管匣上並以甲醇清洗。以2M2Nh3 的甲醇溶液將胺釋出而產生標題化合物，其為靜置時固化之無色油（313毫克，i00%)ms (ES + ) Calc : 420.1，Fmmd : 20 421·3(Μ+1)。步驟Β :製備三級丁 {(1R，2S)_2_胺基_丨_[3,5_雙（三氟甲）苯基]丙基}胺甲酸鹽 147 200918509

cf3 在一苄基{(lS,2R)-2-胺基-2-[3,5雙（三氟甲）苯基]甲基乙基}胺曱酸鹽（117¾克’ 0.28毫莫耳)在二氣甲烧(2毫升）中之溶液中於至溫下加入二乙胺(60毫克，〇 6毫莫耳）及二 5碳酸二碳酸二叔丁酯（87毫克，0.4毫莫耳）。混合物在室溫下被攪動整晚。水被加入且混合物以乙酸乙酯萃取。結合之有機層以鹽水洗務’用NajO4乾燥且在真空中被濃縮以產生苄基三級丁 {(lR，2S)-l-[3,5-雙（三氟甲）苯基]丙烷^ 二基}雙氨基甲酸酯之白色固體，該固體不易溶於甲醇、乙 10 酸乙酯或二氯甲烷（181 毫克）。（ES+) Calc: 520.2, Found: 421.3 (M+l -BOC(-IOO))。苄基三級丁 {(lR，2S)-l-[3,5-雙（三氟甲）苯基]丙烷-w-二基}雙氨基甲酸酯（155毫克，0.30毫莫耳)之甲醇(30毫升）溶液以Pd/(3(30¾克)在50 psi之室溫下氫化12h。反應經由 15 矽藻土過濾。濾液在真空中被濃縮且藉由層析法在12+S Biotage矽膠柱上純化（以1 -10%曱醇與二氯甲烷混合液洗提) 產生標題化合物之白色固體。（78毫克，67%) (ES + ) Calc : 386.1 > Found ： 387.3 (M+1) ° 步驟C :製備三級丁（lR，2S)[-l-[3,5-雙-(三氟甲）苯 20基]-2-({2-[(S)-環己基（甲氧基）甲基]_5-(三氟甲）节基}胺基）丙基]胺甲酸鹽 148 200918509

2-[(S)-環己基（甲氧基）甲基]-5-(三氟甲）苯甲醛(35毫克，0.12毫莫耳）與三級丁 {(lR,2S)-2-胺基-l-[3,5-雙（三氟曱）苯基]丙基}胺甲酸鹽(43毫克，（λΐΐ毫莫耳)在乙醇中的混合 5 物在室溫下被攪動整晚。硼氫化鈉（25毫克，0.66毫莫耳）被加入且混合物在室溫下被攪動2 h。溶劑被移除且殘餘物藉層析法在12+S Biotage石夕膠柱上被純化（中以0-30%乙酸乙酯與庚烷之混合液洗提）以提供一無色油。（34.3毫克， 46%) (ES + ) Calc : 670.3，Found : 671·5(Μ+1)。 10 步驟D :製備（lR,2S)-l-[3,5-雙(三氟曱）苯基]-Ν〜2〜-{2- [(S)-環己基（甲氧基）甲基]-5-(三氟甲）节基}丙烷-1,2-二胺

F,C

CF3 在一三級丁（lR，2S)[-l-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-2-({2-[(S)-環己基（甲氧基）曱基]-5-(三氟甲）苄基}胺基）丙基]胺甲 149 200918509 酸鹽(40毫克，0·06毫莫耳）之二氣甲烧（〇2毫升）溶液中於室溫下加入™.1毫升）。混合物在室溫下搜動整晚。溶劑在真空中被移除。殘餘物溶解在甲醇中且經由^管匡過濾以甲醇(2 X 1CV)洗務且以氨水甲醇溶液(5毫升）釋出 5 以產生一淡黃色油(46毫克）。（ES+)Calc: 570.2, Found: 571.4 (Μ +1)。步驟Ε _製備(4R，5S)-4-[3,5-雙(三氟甲）笨基]_H2-[(S)_ 環己基（甲氧基）曱基]-5-(三氣甲）节基}_5_甲基哺峻咬_2_綱

10 在一（lR，2S)-l-[3,5-雙（三氟甲）苯基]_N〜2〜-{2-[(S)_環己基（甲氧基)-曱基]-5-(三氟甲）苄基}丙烷_ι,2-二胺（22毫克，0.039毫莫耳)之二氣甲烷(〇 3毫升)溶液中接著加入三光氣（13毫克’ 0.043毫莫耳）。混合物在〇〇Ct被攪動30分鐘然後以乙酸乙酯稀釋。混合物以NaHC03和鹽水洗滌，經一 15 Na2S〇4短墊過濾。濾液在真空中被濃縮。殘餘藉層析法在 12+S Biotage矽膠柱上純化（以0_30%乙酸乙酯與庚烷混合液洗提）以提供一無色油（丨4.3毫克，61%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.87 (s), 7.80 (s), 5.34 (brs), 5.05 (d, J=8.7Hz), 4.82 (d, J=16.2Hz), 4.30 (d, J=16.2Hz), 4.20 (d, 150 200918509 J=7.1Hz), 3.17 (s), 0.70 (d，J=6.6Hz)。（ES+) Calc: 596.2,

Found: 597.3 (M +1) ° 製備21 : 溴甲其V4-(三氟甲篡氧基環蓋烷

5 在一被攪動的2-(1-甲氧環庚基)-5-(三氟甲）苯基）甲醇之二氯甲烷(20毫升)溶液中加入四溴化碳(3·34克，10.1毫莫耳）。加入一三苯膦(3.54克）之二氯甲烷（15毫升）溶液。混合物在室溫下攪動15小時然後被吸收至一矽膠小柱（10 gm)。此產物藉層析法以一乙酸乙酯/庚烷梯度（2-10%)洗提在 10石夕膠上(Redipak 80克石夕膠柱）純化產生所需化合物之無色油（2.52 gm)。 NMR (400 MHz, CDC13)： 5 ppm: 7.81 (m, 1H), 7.47 (m，1H), 7_37 (d，J=8.5Hz, 1H), 5.11 (s，2H)，3.02 (s，3H)， 2.24 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.74-1.52 (m, 6H)〇 15 ϋ!33 : (4S.5R、-3-(2-(l-甲 1 璁庚基甲二 (l，5-螯（三举甲、苹某)_4_甲某碍唑啶-2-¾

151 200918509 在一攪動之（4S，5R)-5-[3,5-雙（三氟曱）笨基]冰甲基哼唑啶-2-酮（製備15, 81毫克，〇26毫莫耳)在〇1^7(1毫升）的溶液中加入氫化鈉(60%分散在礦物油中，13毫克）。混合物在室溫下被攪動2〇分鐘後加入_卜(2_(溴甲 5基)_4_(三氟甲）苯基卜1-曱氧基環庚烷(79毫克，〇.22毫莫耳）之DMF(0.9毫升）溶液。在室溫下攪動16小時後加入水且混合物以乙酸乙酯/庚烷（1:1)萃取。有機層W2NHC1、水(2 χ) 和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥且在真空下被濃縮至乾燥。之上而且集中到面的乾燥。產物藉層析法以一乙酸乙 10酯/庚烧梯度（5-50%)洗提在矽膠上純化以產生所需要之化合物無色膠(83毫克）。LC-MS (ES+) Calc: 597.19, Found: 642.4 (M+HC02-) and 566.3 (M-〇CH3)= 'H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm: 7.90 (1H，s), 7.83 (2H，s), 7·63 (1H, s)，7.51 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.81 (d, J=7.9Hz, 15 1H), 5.04 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.97 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), I.75.1.50 (m, 6H), 0.77 (d, J=6.4Hz, 3H)。甲i環庚某）-5-(三翁甲）节某V5_ 20 甲.)苯基)-4-曱基t唾啶_2_酮 152 200918509

本化合物使用（4R，5S)-5-[3,5-雙（三氟甲）笨基]-4-甲基 -1，3-噚唑啶-2-酮以一完全類似於實例33所描述之方式製備。LC-MS (ES ) Calc: 597.19, Found: 642.2 (M+HC02 ). 5 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 7.90 (1H, s), 7.83 (2H, s), 7.63 (1H, s),7.51 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.81 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.04(d, J=17.2Hz, 1H), 4.97 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 10 1.75-1.50 (m, 6H)，0.77 (d，J=6.4Hz, 3H)。 (3,5-雙（三氣甲）笨基)-4-甲某n释唾哎_2-酮

本化合物使用（4R,5R)-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-4-甲基 153 200918509 -1，3-哼唑啶-2-酮以一類似於實例33中所記載的方式被製備。1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm: 7·92 (1H，s), 7別（s， 2H)，7.44 (m，1H), 7.40 (d，J=8.3Hz, 1H)，7.32 (brs, 1H), 5 5.22 (d，J=6.2Hz，1H)，5.05 (d, j=17.4Hz，m)，4 91 (d， J=17.4Hz, 1H), 3.67 (m，1H)，3.01 (s，3H)，2 21 (m 1H), 2.18 (m，1H), 2.07-1.97 (m，2H), 1.88-1.74 (m, 2H)， 1.74-1.51 (m，6H)。 10

在一被撥動之(及)-4-苄基e坐咬-2-酿l(74毫克）之dmfq 6 毫升）溶液中加入氫化鈉（60%分散在油中，25毫克）混合物在室溫下授動20分鐘後加入一 1-(2-(漠曱基)_4_(三氟甲）笨基)-1-曱氧基環庚烷之DMF(0.9毫升）溶液。在72小時後， 15 加入水(5滴）且混合物以乙酸乙酯/庚烷（1:1)萃取。有機層以水(3 X)和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥且在真空下被濃縮至乾燥。產物藉由層析法以一乙酸乙酯/庚烷梯度（5-35%)洗提在石夕膠(Redipak 4 gm柱）上純化而產生所需要化合物之 20 無色膠(44毫克）。 154 200918509 LC-MS (ES+) Calc: 461.52, Found: 923.6 (M2 + H+) 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 7.61 (1H, s), 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 5.10 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.97 (d, J-17.2Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 5 4.16 (dd, J=9.0, 4.8Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.64 (dd, J=13.5, 9.9Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 4H)。實例37: (5Ί-3-(2-Π-甲氣環庚某)-5-(三氟甲）苄某M-苄某畤 10 吐σ定-2-酮

在一被攪動之⑻-4-节基噚唑啶-2-酮（75毫克）之 DMF(1.6毫升）溶液中在氮氣下加入氫化鈉（(60%分散在油中，26毫克）。混合物在室溫下攪動20分鐘後加入一 1-(2-(溴 15 曱基）-4-(三氟甲）苯基）-1-甲氧基環庚烷（118毫克）之DMF (0.9毫升）溶液。16小時後，加入水(5滴）且混合物以乙酸乙酯/庚烷（1:1)萃取。有機層用水(3 X)和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥且在真空下被濃縮至乾燥。產物藉層析法以乙酸乙酯/庚烷梯度（5-35%)洗提在 20石夕膠(Redipak 4 gm柱）上純化產生需要化合物之無色膠(44 155 200918509 毫克）。 LC-MS (ES+) Calc: 461.52, Found: 923.8 (M2 + H+) 'H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm: 7.61 (1H, s), 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 5.10 5 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.97 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.16 (dd, J=9.0, 4.8Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.64 (dd, J=13.5, 9.9Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 4H)。 10製備22 : 5-(3,5-雙(三氟曱）苯基号唑啶_2_酮本化合物藉由一極相似專利申請案號w〇2〇〇6/ 〇14357 中記載之方法被製備。 f3c

乂 0 15 雙三氟甲苯甲_克’16·5毫莫耳)被溶解在乙醇 (240毫升）中且加人石肖基甲⑽毫升，㈣毫莫耳）。在冷卻至ot之後加入1〇%氫氧化鈉水溶液（173毫莫耳，㈣升）°反應混合物在〇°C_小時。醋酸水溶液(2%，105毫升)被加入且反應物在室溫下被授動1小時。混合物被分成水t乙酸⑽，且水層以乙酸^萃取。結合之有機層以水洗務接扣鹽水歸。叫_賊且溶财減壓下蒸 156 20 200918509 餾得到所需之材料(4.5克，90%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.9 (m, 3Η), 5.6 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.44 (s，1H)。步驟B 備l-(3,5-雙（三氟甲）茉某氨基乙屋 5 一被攪動之H3,5·雙（三氟甲）苯基)-2-氨基乙醇(5克， 16.5毫莫耳）在甲醇(60毫升）中之溶液以氬氣喷射3〇分鐘然後加入雷氏鎳（3.0克）。反應混合物用一球形燒槪在一氫氣氛中於室溫下攪動16小時。觸媒經由矽鈣石過濾除去且溶劑在真空下被除去。膠殘餘物以28%氨水處理至一9-10的 10 PH值。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機部分用水接著用鹽水洗滌。結合有機物以硫酸鈉乾燥且溶劑在減壓下被蒸餾除去。粗製固體物質以己烷洗滌以提供標題化合物（3.2 克 ’ 71%)。NMR (400 MHz，CDC13): <5 7.63 (m，2H)，7.78 (m，1H)，4.71 (m, 1H), 3.13 (m，1H)。 15 步驟C :製備5-(3,5-螯（三翁j τ )苯基)碭唑咬-2-酮在一三光氣（1.7克，5.8毫莫耳）的40毫升二氣甲烷被攪動懸浮液中於0°C下緩慢加入1 -(3,5-雙（三氟甲）苯基)-2-氨基乙醇(3.2克’ 11.7毫莫耳)之二氣曱烷(4〇毫升)溶液，接著加入二異丙基乙胺（12.5毫升，70毫莫耳）。反應混合物在0 20 °C被攪動1 h且以水稀釋。混合物以二氯曱烷萃取，且有機部分先以水接著以鹽水洗滌。結合有機物以硫酸鈉乾燥且溶劑在減壓下被蒸餾除去。粗製反應混合物在矽膠上利用 20-30%乙酸乙酯-己烷洗提純化以獲得標題化合物（2.61 克，75%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 7.89 (m, 1H)， 157 200918509 7.83 (m, 2H), 5.74(t, J=8.〇 J=8.4 Hz, 1H), 3.51(m, 1H) 〇

Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 4.10 (t, 雙（二規i甲）本基)-p号。全。定

在一攪動之5-(3,5-雙（三氟甲）苯基)_噚唑啶_2_酮（79毫克）的DMF(1.5毫升）溶液中在氮氣下加人氣化納（6〇%分散在礦物油中，25毫克）。在室溫下攪動2〇分鐘後加入一 1-(2-(溴甲基)-4-(三氟甲）苯基)_丨_甲氧基環庚烷（112毫克) 10之DMF(0_9毫升）溶液。授動16小時之後加入水(5滴）且混合物以乙酸乙醋/庚烧（1:1)稀釋。有機層以鹽水洗蘇，以硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發至乾燥。產物用一乙酸乙酯/庚烧梯度（5-35%)洗提藉由層析法在石夕膠(Redipak 4 gm柱）上純化以產生所需要之化合物無色膠(73毫克）。LC/MS ES-15 Calc 583.18, Found: 628.4 (M+HCOO-).'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 ppm: 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.48 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.06 (d, J=16.6Hz, 1H), 5.01 (d, J=16.6Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 200918509 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 4H)。實例39 :反式-3-(3,5-雙（三氟甲）苄基)-5-(2(S)-環己某（甲氣基）甲基）-5-(三氟甲）茉基)-4-甲基噚唑啶-2-酮

cf3 A,

…丫 N

F3C uC〇. 步驟A :製備（S)-2-(環己基（曱氧基）曱基)-5-(三氟曱）苯甲醛

在一（S)-[2-(環己基-甲氧基甲基)-5三氟甲基-苯基]-曱 10 醇(390毫克，1.29毫莫耳）之二氯甲烷（10毫升）溶液中加入 Dess-Martin periodinane試劑(711毫克，1.68毫莫耳）。在室溫下攪動45分鐘後加入氫氧化鈉水溶液（1M，10毫升）。混合物以乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃取且結合之有機物以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供400毫克淡黃色油。此產物以乙 15 酸乙醋/庚烧梯度(0-15%)洗提藉由層析法在石夕膠(1^(1丨卩31<: 4 gm柱）上純化以產生需要化合物無色油（343毫克）。咕 NMR (400 MHz, CDCl3)：5ppm: 10.42s, 1H), 8.16 (m, 1H), 159 200918509 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.74 (d, J=6.4Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 3H), 1-38 (m, 1H), 1.20-1.06 (m, 5H)。步驟B :製備l-(2-(S)-環己基（曱氧基）曱基)-5-(三氟甲） 5 苯基)-2-硝基-1-丙醇

在步驟A之產物(290毫克，0.966毫莫耳）的乙醇(3毫升) 溶液中加入硝基乙烷(341毫克，4.54毫莫耳），接著加入氫氧化鈉溶液(2.5M，0.464毫升，1.16毫莫耳）。溶液在室溫 10 下被攪動16小時接著將溶劑在減壓下移除。加入水（10毫升) 接著加入2N HC1(1毫升）。混合物以乙酸乙酯（25毫升3 X)萃取，有機物被結合且以硫酸鈉乾燥。溶液在減壓下濃縮以提供330毫克透明油。此產物藉由層析法以一乙酸乙酯/庚烧梯度(0-40%)洗提在石夕膠(Redipak 12 gm柱)上純化以產生 15 所需要的硝基化合物透明膠(60毫克）。步驟C :製備2-胺基-l-(2-(S)-環己基（曱氧基）甲基)-5-(三氟甲）苯基）丙-1-醇

160 200918509 1-(2(S)-環己基（甲氧基）甲基)_5_(三氟曱）笨基)_2•硝基丙-1-醇（158毫克，0.42毫莫耳)被溶解在一 10毫升之甲醇（1〇毫升）與甲酸(0.5毫升）混合物中。此溶液利用一H_cube⑧裝

置（ThalesNano Nanotechnology inc·，Monmouth JCT，NJ 5 08852)於50°C抽吸通過一雷氏鎳催化筒《此一操作被重覆如tic所判斷地完成反應。溶劑在減壓下被除以提供所需之原料曱酸鹽（122 毫克）。LC/MS+ Calc 345.4, f0und 346 (M+H+)。步驟D :製備(4S，5S)-5-(2-(S)-環己基（甲氧基）甲基)_5_ 10 (二氟曱）苯基)-4-曱基哼唑啶-2-酮和（4R,5R)-5-(2(S)-環己基（甲氧基）甲基)-5-(三氟曱）苯基)-4-甲基噚唑啶_2_酮

將由步驟C所獲得之產物（122毫克，0.312毫莫耳)溶解在二氯甲烷（10毫升）中並加入二異丙基乙胺(65毫克），接著 15加入三光氣（121毫克，0.4〇6毫莫耳）。溶液在室溫下攪動h5 小時。加入一碳酸氫鈉飽和溶液（1〇毫升)且混合物以乙酸乙酯（3x25毫升）萃取。結合之有機物以硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以提供一黃色膠（153毫克）。產物藉由層析法以一乙酸乙酯/庚烷梯度(0·60%)洗提在矽膠(Redipak 12 gm柱）上 20純化以產生所需之產物以產生非鏡像立體異構物之一混合物（27毫克）的需要產物。LC/MS_ Cak 371 39, f〇und 37〇 161 200918509 (M-H+)。步驟E :製備(4S，5S)-3-(3,5-雙（三氟曱）节基)-5-(2-(S)-環己基（甲氧基）甲基)-5-(三氟曱）苯基)-4-曱基噚唑啶_2-酮及(4R，5R)-3(3,5-雙（三氟曱）苄基)-5-(2(S)-環己基（曱氧基) 5甲基)_5_(三氟甲）苯基)-4-曱基哼唑啶-2-酮

將由步驟D所得之產物(27毫克，0.073毫莫耳)溶解在在 3¾升乾DMF(3毫升）中，冷卻至〇°c且加入氫化鈉(6〇%分散在礦物油中，3_78毫克’ 0.0945毫莫耳）。在黃色溶液中加 10入3,5_雙三氟甲基苄基溴化物(24.6毫克，〇.〇8毫莫耳）。5分鐘後將混合物加溫至室溫。於攪動16小時以後加入水（1〇毫升），且混合物以乙酸乙酯萃取(3 X 20毫升）。結合之有機物以硫酸鈉乾燥且在壓力下濃縮提供一黃色油（53毫克）。產物藉由層析法用一乙酸乙酯/庚烷梯度（〇_4〇%)洗提在矽膠 15 (RediPak 4 gm柱）上純化以產生一非鏡像立體異構物之1:3 混合物（24毫克）。LC/MS+ Calc 597, found 598 (M+H+)巾 NMR (400 MHz, CDC13) : 5ppm:主要非鏡像立體異構物： 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.56 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.84 (d, J=16.0Hz, 162 200918509 1H), 4.47 (d, J=16.〇Hz, 1H), 4.07 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.13 (s，3H)，2.00 (m, iH), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.71-1.61 (m，2H)，^57·1·46 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.32-1.19 (m’ 2H)，i.19_〇 99 (m，4H)。次要非鏡像立體異構物：7 81 (s， 1H)，7.78 (s，2H)，7.57 (m，1H), 7.49 (brs，1H)，7.33 (d, J 7.9Hz, 1H)? 5.69 (d, J=5.8Hz, 1H), 4.91 (d, J=15.8Hz, 1H), f κ 10 4,41 (d，J=l5-8Hz, 1H), 3.91 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3-13 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.33 j=6.2Hz, 3H), 1.32-1.19 (m, 2H), 1.19-q 99 (m，々η)。

15 在草酿氯(25克)與4-溴代_i，2-二曱笨(30克）的二硫化碳 (1〇〇毫升)溶液中在〇°C下緩慢加入氣化鋁(50克）。混合物被攪動2小時且保持〇°C 16小時。反應混合物接著以碎冰驟冷且用以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌。以Na2s〇4 乾燥並濃縮。殘餘物使用乙酸乙酯_己烷在矽膠上被純化獲得 16克(43%)之標題化合物。NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 ppm 13.1(s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.24(s, 3H), 2.20(s，3H)。掣杳I丨24 : (2-溴代_4,5_二甲基！荜、甲辞

Br 163 200918509 在一 2-溴代-4,5-二甲苯甲酸（15克，229毫莫耳）之乾 THF(200毫升）溶液中於0°C下加入硼烷-二甲基硫錯合物 (9.3毫升，75.95毫莫耳），且混合物在23°C被攪動16小時。醇被加入以使反應混合物被驟冷，且反應混合物接著皮濃 5 縮。殘餘物使用乙酸乙酯-己烷在矽膠上被純化以獲得12.1 克（85%)之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 7.32 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.31 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.42(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)。 10 复创4〇 : 3(2-(環己某（甲最.棊）甲某、·4 5_二甲臬苄基)-5-(3.5-雙ί三氟甲）笨基琴。坐咬-2-酮

步驟A :製備環己基(4,5-二甲基-2-(三異丙基矽氧基) 曱基）苯基）甲醇

對一（2溴代-4,5-二曱基苯基）甲醇(2 gm，9.3毫莫耳）之 164 200918509 乾DMF(25毫升)溶液中加入三異丙基石夕提氣化物(197 gm)，接著加入咪唑（1·58 gm)。溶液在室溫下被攪動μ 然後加入水(2毫升）。混合物以乙酸乙醋（3χ5〇毫升）—丨時結合之有機物以硫酸納乾燥且在減壓下濃縮。粗製產物^ 由層析法以乙酸乙酯/庚烷梯度（〇_1〇%)洗提在矽Ζ (Redipak 80 gm柱）上被純化以產生(2_溴代_4 5 _ — 、，-一甲基苄氧基)三異丙基矽烷透明油（3.25 gm>。

i

此-材料的-部分即毫克，〇·843毫莫耳)被溶解在乾 THF(10毫升）中，冷卻至-78°C且伴隨攪動加An_BuU(2 5M 10己烧溶液，0.438¾升）。2分鐘後將環己基曱酸（123毫克）加入混濁洛液，且混合物在-78°C被搅動45分鐘。然後允許混合物加溫至室溫。在1·5小時之後加入水（1〇毫升），且混合物以乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。結合之有機物以硫酸鈉乾燥並在減壓下被濃縮以提供一透明油（329毫克）。粗製產物 15 藉層析以一乙酸乙酯/庚烷梯度（0-60%)洗提在矽膠 (Redipak 12 gm柱）上純化以產生環己基(4,5-二甲基-2-(三異丙基矽氧基）甲基)苯基）甲醇之透明油(275毫克）。步驟B :製備(2-(環己基（甲氧基）甲基)-4,5-二甲基苄氧基)三異丙基矽烧

SiiPr3

在一環己基(4,5-二曱基-2-(三異丙基矽氧基）曱基）笨基) 165 20 200918509 甲M^W4嶋锁喝乾娜㈣升)之溶液中加入風化鈉隣分散在礦物油中，99 3毫克帅供一产 =溶液。⑽雖155毫升，352亳克)被加人且混合齡至隱=被_16小時後加人水(5毫升)並以乙酸⑽萃取^ X 15毫升）。結合之有機物以硫_乾燥且濃縮至乾燥以提供-油(220毫克）。粗製產物藉層析法以一乙酸乙醋/庚炫梯度(0-40%)洗提純化而產生標題化合物。甲醇步驟C :製備(2_(環己基（甲氧基）甲基)-4,5-二甲基苯基）

OH

在一 (2·(環己基（甲輪）甲基Μ，5·二甲基节氧基)三異丙基石夕烧(95〇毫克，2.27毫莫耳)在乾THF(25毫升）中之溶液内加入氟化四丁基錢（在THF中之1M溶液，2 95毫升，⑼ 毫莫耳）。溶液在室溫下被授動16小時接著將溶劑在減壓下除去粗製產物藉由層析法以一乙酸乙醋/庚院梯度 (〇·6〇%)洗提切膠(Re_ak 4〇训柱)上純化而產生標題: 合物之透明油(411毫克）。步驟D :製備3(2-(環己基（甲氧基）甲基)_4,5_二甲基节土）5 (3,5雙（二氟甲）苯基)_〇号〇坐。定_2_酮 166 200918509

在的步驟C產物（50¾克，0.19毫莫耳)之二氯甲烧(3 毫升）溶液中加入四溴化碳(75_8毫克），接著加入三苯膦（65 毫克）。混合物在室溫下授動1.5小時接著在減壓下被濃縮以 5提供一淡紅色膠(62毫克）。此材料被溶解在乾DMF(3毫升) 中且加入由將氫化鈉(60%分散在礦物油中，6.86毫克）添加至一 5-(3,5-雙（三氟甲）苯基)-。号唑啶_2__(74丨毫克）之DMF (2毫升)溶液中所得到的黃色溶液中且攪動3〇分鐘。產生的紅色溶液在室溫下被攪動16時接著加入水（1〇毫升）。混合 10物以乙酸乙酯（3 x10毫升）萃取且結合之有機物以硫酸鈉乾燥並在減壓下被濃縮以提供一棕色油。粗製產物藉由層析法以一乙酸乙酯/庚烷梯度(0-70%)洗提在矽膠⑽抑吐4 gm柱）上被純化以產生不再進一步分離之非鏡像立體異構物1:1混合物(45毫克，透明玻璃）的標題化合物。LC/MS+ 15 Calc 543.54, found 512.3 (M-OCH3)+。NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm (_ 異構物之一重疊光譜）：7 88 (s 1 Η) 7 87 (s, 1Η), 7.80 (s, 2Η), 7.78 (s, 2Η), 7·1〇 (§, iH) 7 09 (s 1Η) 6.95 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.60 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.56 (d, J—8.3Hz, 1H), 4.70 (d, J—14.9Hz, 1H), 4.58 (d J=14 7Hz 167 200918509 1H), 4.53 (d, J=14.7Hz, 1H), 4.41(d, J=14.9Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.10(m, 2H)，1.75 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 6H), 1.36-0.97 (m, 14H)。 5复1歹丨】41丄（4158[3-(2-(1-(4-(羥甲&、咕啶-1-某、-2-甲莘石基）-5-(三氟甲）苄基）_5-(3,5_雙（三氟甲）笑基）_4•甲某磲岫。空

在一（2溴代的-5-(三氟甲）苄氧基）三異丙基石夕烧（製備 10 1〇山48克，3.60毫莫耳)之二甲基乙醯胺(6毫升）溶液中加入乙酸鈀（Π)(0·08克，〇_36毫莫耳）及和亞鐵氰化鉀（0.334 克，3.96毫莫耳）。逐漸變黑的溶液在12〇。(3下攪動4小時。溶液被冷卻至室溫且以乙酸乙醋（25毫升）稀釋。此一生成的混合物以水(2 X 10毫升)洗滌、乾燥、過濾、濃縮及藉由層 15析法在矽膠上純化產生4-(三氟曱）-2-(三異丙基矽氧基）甲基）氰苯（1.2克 ’ 93%)。NMR(400 MHz, CDC13) 5 8.05 (2, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 1.20 (m, 3H), 1.10 (s, 18h) 〇 168 200918509 在一 4-(三氟甲）-2溶（三異丙基矽氧基）曱基）氰苯（121 克’ 3_38毫莫耳）之CH2C12(20毫升）溶液中在代下加入 DIBAL(2_93毫升在THF中之1M溶液）且溶液在〇°c下被搜動 1小時並以IN HC1小心地驟冷。所生成之溶液被加溫至室溫 5 4小時，且以CHCI3 (3 X 25毫升）萃取。有機萃取物被乾燥、過濾、濃縮並以快速層析法純化以提供4_(三氟甲）_2_(三異丙基矽氧基）曱基）苯甲醛。（1.11克，91%)。NMR (400 MHz, CDC13)(5 10.05 (s, 1H), 8.20 (2, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (d, 1H)，5·25 (s, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.10 (s, I8h)。 10 一 4_(二氟曱）_2溶（二異丙基石夕氧基）甲基）液-苯甲酸 (1.11克，3.1毫莫耳），苯幷三唑⑴44克，3 69毫莫耳）以及 4_羥曱基吡啶(0.426克，3.69毫莫耳）在乙醇中之溶液（1〇毫升)被攪動整晚。所生成之混合物被濃縮且與甲苯(2 * 3 〇毫升) 共沸且殘餘物被溶解在甲苯(20毫升）中並被冷卻到〇t：。一】5異丙基氯化鎂（MUM毫升)之溶液被加入此溶液中且生成之混&物在0 C被攪動2小時。反應混合物以飽和NH4 C1 溶液（10毫升)驟冷且在室溫下被授動3〇分鐘。所產生的混合物以CHCb (3 25毫升)萃取且被濃縮。殘餘物被溶解在甲苯 (5〇毫升）中且以1〇%叫C〇3溶液(3,毫升)洗蘇。有機層被刀離乾燥過;1'、*縮以及藉由快速層析法在⑦勝上純化 2產生1-(2-甲基小(4_(三氟甲）_2 (三異丙基石夕氧基）甲基） * )丙基）比疋4-基）甲醇（】克，7〇%)。4讀尺（彻 MHz, CDC13)(J7.95 (d, 1H), 7.40 (dd, 2H), 4.90 (q, 2H), (br, 2H), 3.3 (d, 1H), 2.83 (dd, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.90 169 200918509 (m, 3H), 2.63 (brdd, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 1.20 (m, 4H)，1.10 (d, 6H), 0.95 (d，3H), 0.7 (d，3H)。MS (ES+)

Calc 501.32, Found 502.5 (M+l) 〇在一（1_(2-曱基-1-(4-(三氟甲）-2-(三異丙基石夕氧基）甲 5基）苯基）丙基)°比啶-4-基）甲醇（1.08克，2.15毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.56毫升，3.23毫莫耳）之THF(30毫升)溶液中於〇乞下加入氣化乙醯(0.18毫升，2.6毫莫耳）。所生成的溶液在〇°C下被攪動30分鐘，且溶液以l〇%Na2C03驟冷。此混合物以乙酸乙酯（2 X 30毫升）萃取。結合之有機萃取物被乾燥、 10過濾、濃縮且藉由快速層析法在矽膠上純化產生940毫克 (1-(2-甲基-1-(4-(三氟曱）-2-(三異丙基矽氧基）曱基）笨基）丙基)《比啶-4-基)醋酸甲 g旨（8〇%)。iH NMR(400 MHz, CDC13) ^ 7.95 (d, 1H), 7.40 (dd, 2H), 4.90 (q, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.3 (d, 1H), 2.83 (dd, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (m, 15 3H), 2.63 (brdd, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.30 (m, 3H),1.20 (m, 4H),l.l〇 (d, 6H),0.95 (d, 3H), 0.7 (d, 3H). MS (ES+) Calc 543.78, Found 544.5 (M+l)。在一（1-(2-曱基-1-(4-(三氟曱）-2-(三異丙基矽氧基）甲基）苯基）丙烷基)吡啶-4-基)醋酸甲酯（0.94毫克，1.73毫莫耳) 20之丁1117(20毫升）溶液中加人一丁8八？的丁1^(1]^，2.07毫升）溶液且此溶液在室溫下被攪動2小時。此溶液被濃縮且藉由快速層析法在;ε夕膠上純化以提供260毫克之（1 _(1 -(2-(經曱基）-4-(三氟甲）苯基）-2-甲基丙基）。比啶_4_基）醋酸甲酯 (39%) 〇 'h NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.70 (d, 1H), 7.40 (dd, 170 200918509 2H), 4.80 (s, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.42 (d, 1H), 2.93(dd, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m? 2H), 2.0 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.2 (m, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.7 (d, 3H) MS (ES+) Calc 387.44, Found 388.3 (M+l)。 5 將二甲亞碾(0·12毫升，1.69毫莫耳)在-78°C下加入乙二酿氣(74微升，〇.84毫莫耳）之二氣甲烧溶液(5毫升）且此溶液被授動10分鐘。-（1_(1_(2_(經甲基)_4_(三銳甲）苯基)_2_甲基丙基)t定-4-基）酷酸甲醋之二氣甲烧(5毫升）溶液被加入} 分鐘且生成的混合物在_78t被攪動15分鐘。二異丙基乙胺 1〇被加入此一混濁溶液中且溶液在-78t被攪動1小時。此混合物被緩慢地加熱至室溫接著被注入水中且以CH2C12 (3 X I5宅升)萃取並將結合之有機萃取減n慮、濃縮且藉由快速層析法在矽膠上純化產生157毫克之（1_(1_(2_甲醯基 -4-(三氟甲）苯基)-2-甲基丙基）吡啶_4·基）醋酸甲酯（6〇%)。 15 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.2 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (dd, 2H), 4.20 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 2.90 (brdd, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.0 (d, 3H), 1.80 (dq, 2H), 1.60 (brdd, 2H), 〇.95 (d, 0.70 (d，3H)。 -（1-(1-(2-甲醯基-4_(三氟甲）苯基)_2•甲基丙基）吼啶 2〇 -4-基)醋酸甲醋（I57毫克，〇.4毫莫耳)溶液和（1R2s)小(3,5_ 雙（三氟甲）笨基）-2-胺基丙醇(〇 1〇5毫克，〇 367毫莫耳）之CH2C12溶液被_2小時，且以部分加人三乙醯氧基棚氮化鈉（0_26毫克，3.0毫莫耳）。溶液被攪動2小時，且以 NazCOs驟冷。產生的混合物以CHC13(3*15毫升）萃取，且萃 171 200918509 取物被乾燥、過濾、濃縮及藉由快速層析法在石夕膠上純化以提供219毫克之（1-(1-(2 (2-(lR，2S)-l-(3,5雙（三氟曱）苯基)-1-經丙-2-基氨基）乙基)-4-(三I曱）苯基)_2-甲基丙基)0比啶-4-基）醋酸甲酯（82%)。NMR (400 MHz, CDC13)5 5 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.0 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (brdd, 1H), 2.82 (brdd, 1H) 2.30 (m, 1H), 2.0 (d, 3H), 1.95 (qq, 1H), 1.83 (q, 1H), 1.60 (brm, 5H), 1.05 (d, 1H), 0.95 (d, 1H), 0.90 (m, 1H), 0.8 (d, 3H), 〇.7〇 (s? 10 3H)。MS (ES ) Calc 656.64, Found 657.5 (M+l)。在一（1-(1-(2-(2-(111，28)-1-(3,5-雙（三1甲）苯基）-1_經基-2-丙基氨基）乙基)-4-(三氟甲）苯基)_2_甲基丙基)吡啶-4_ 基)醋酸甲酯（119毫克，0.32毫莫耳)與CDI(5〗毫克〇 31毫莫耳）的CH2C12(2毫升）溶液在室溫下被攪動5小時，且溶液被 15濃縮以及藉由快速層析法在矽膠上純化產生210毫克之 (l-(l-(2-((4S，5R)-5_(3,5-雙（三氟甲）苯基)_4甲基_2_氧代噚坐疋3-基）甲基)-4-(二乱甲）米基)_2_曱基丙基）0比。定_4基）醋酸曱酯（100〇/〇)。MS (ES+) Calc 682.63, Found 683.6 (M+1)。一（1-(1-(2-((43,5尺)-5-(3,5-雙（三氟甲）苯基)_4_曱基_2_ 20氧代噚唑啶_3_基）甲基）-4-(三氟曱）苯基）-2-甲基丙基比啶 4-基）醋酸甲酯（219毫克，0.321毫莫耳）與jj〇h(8毫克， 321¾莫耳)在1.1/H20 · MeOH(4»t；升）中的溶液被授動2 小時。產生的混合物被濃縮且藉由快速層析法在矽膠上純化以提供142毫克之（4R，5S)-3-(2-( 1-(4-(羥曱基）n比啶-卜 172 200918509 基）-2-甲基丙基）-5-(三氟甲）苄基）_5_(3,5-雙-(三氟甲）苯基M-甲基噚唑啶-2-酮(69%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.9 (m, 1Η), 7.78 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.60 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.90 (dq, 1H), 3.60 5 (dd^ 1H)? 3.45 (m, 2H), 305 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.30(m, 1H)，1.95 (brt，1H)，1.80 (br，1H)，1.65 (br, 2H), 1.20 (br, 4H), 1.15 (d, 1H), 0.95 (d, 1H), 〇_7 (m，6H)。MS (ES+) calc 640.58, Found 641.4 (M+l)。雙（三蠢甲）芄其）_4_ 甲某 10 唾嘴-.3-棊）甲基）_4_(三氳甲）茉某）_2_甲其而某 -4-韃酸

酿氣(29微升，0.333毫莫耳)之二氯甲炫(5毫升)溶液且溶液 15被撥動ίο分鐘。一(4R，5S)各(2仆(4_(經甲基)π比咬]•基)_2· 甲基丙基)-5-(二氟甲）节基；)_5_(3,5_雙(三氟甲）苯基)斗甲基十坐咬-2-_.142毫克，0.22毫莫耳)之二氣甲烧(5毫升)溶液在1 /7知内被加入，所產生的混合物在。匚授動1 $分 173 200918509 鐘。將二異丙基乙胺(0.232毫升，1.33毫莫耳）加入此一混濁的溶液且此一溶液在-78°C被攪動1小時。混合物緩慢地被加溫至室溫且接著被注入水中並以CH2C12 (3 X 15毫升）萃取且結合之有機萃取物被乾燥、過濾、濃縮並藉由快速層 5 析法在矽膠上純化產生86毫克之（1-(1-(2-曱醯基-4-(三氟曱）苯基)-2-甲基丙基户比啶-4-基）醋酸曱酯（60%)。巾NMR (400 MHz, CDC13)(5 9.6 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (dd, 2H), 7.50 (m, 3H), 5.62 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95 (q, 1H), 3.83 (q, 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 10 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (m, lh), 1.3 (m, 3H), 1.10 (d, 1H), 0.95 (d, 1H), 0.83 (t, 1H), 0.75 (t, 3H), 0.7 (d，1H)。MS(ES+) Calc 638.58, Found 639.4(M+1) 〇在一得自於最後步驟之醛（86毫克，0.13毫莫耳）的 15 DMF(1毫升）溶液中加入Oxone且溶液被授動4小時。溶液以乙酸乙酯稀釋，且水與有機層被分離。有機萃取物以水、飽和NaHC03、飽和NH4C1洗滌並乾燥、過濾、濃縮以及藉由快速層析法在矽膠上純化以提供76毫克之 l-(l-(2-(((4S,5R)-5-(3,5-雙（三氟曱）苯基）-4-甲基-2-氧代哼 20 唑啶-3-基）甲基)-4-(三氟曱）苯基)-2-曱基丙基）吡啶-4-羧酸 (86%)。4 NMR (400 MHz, CDC13)5 8.0 (m, 3H), 7.8 (m， 3H), 5.85 (dd, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.23 (quintet, 1H), 4.10 (quintet, 1H), 3.80 (dd, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.10 (d, 1H), 2.9 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 174 200918509 2.10 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), U〇 (d，1H)，1.00 (d, 1H), 0.83 (t, 1H), 0.75 (t, 3H), 0.7 (d, 1H)。 MS (ES+) Calc 654.58, Found 655.4 (M+l) 〇和44(4S.5R)-3iSV2(S)-l-(4氟代吡嗦-1-基）-2 甲圣^ 5 基）-5-(三蠢甲）苄某V5-G.5-螯（三氟甲）笨某Μ-甲某崞及（48,510-3-00-2-(10-1-(4-顧,代吡噔-1-基；>-2-甲1 三氟甲）苄某）-5-(3.5-雙（三氣甲）笼篡V4-甲甚碟1 17定-2-酉同：

1-(2-甲基三氟甲）_2_(三異丙基矽氧基）甲基）苯丙基)°比咬_4·醇由Μ三氟甲）-2-(三異丙基石夕氧基）甲基) 苯甲醛4_羥基吡啶及異丙基氯化鎂使用一類似於實例42

•7 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.8 (m. 1H), 2.07 (m, 2H), 1.8 (m.

488.4 (M+l) 〇 175 200918509 在一得自前一步驟之醇（1.59克，3.25毫莫耳）的CH2C12 (20¾ 升）溶液中在〇°c 時加入DeoxoFluor (Aldrich，0.8克， 3.5毫莫耳）且溶液被攪動丨小時。產生的混合物被濃縮且殘餘物被純化而提供4-氟-1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)-2-(三異 5 丙基矽氧基）甲基）苯基）丙基)。比啶(620毫克，38%)，該產物接受手性層析分析法且分離之鏡像異構物被使用於下一個步驟。NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.9 (s, 1H), 7.4 (dd，2H)， 4.9 (dd, 2H), 4.50 (br, 1H), 3.3 (d, 1H),2.6 (m, 2H), 2.25 (m, 3H), 1.8 (m, 4H), 1.20 (m, 4H), 1.1 (d, 18H), 0.95 (d, 3H), 10 〇·7 (d, 3H)。MS (ES+) Calc 489.31，Found 490.4 (M+l) 〇得自前一步驟的氟代°比咬類利用在實例42中所描述之步驟被轉化成(4S,5R)-5-(3,5-雙-三氟甲基苯基)-3-{2-[1-(4 說-。比啶-1-基）-2-甲基-丙基]-5-三氟甲基-节基}-4-甲基唑啶-2-酮。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.9 (m, 1H), 7.78 15 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 5.7 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.58 (brd, 1H), 4.3 (d, 1H), 3.95 (quintet, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.6 (br, 2H), 2.3 (br, 3H), 1.8 (br, 4H), 0.8 (d, 3H), 0.7 (m, 6H)。MS (ES+) Calc 628.21, Found 629.42 (M+l)。實例和46 : (4S，5R)-3-(S)-2-(S)-l-(4-(乙1 甲甚V4-^ 20 啶-1-基）-2-甲基丙基V5-(三氟甲代基V W3,5-犛（三氤基）-4:甲基哼嗓咬-2-嗣及(4S,5R)-3-(RH(R)-l-(4-(乙筚甲基)-4-氟代0比咬-1-基)-2-甲基丙基)-5-(三串,甲）苄某雙（三氟曱）笨基)-4-甲某畤唑啶-2-酮： 176 200918509

4乙氧曱基1 [2-曱基小(4_三氣甲基三異丙基石夕燒氧基甲基.苯基)-丙基]-_·4_醇是由4_(三氣甲）_2_((三異丙基石夕氧基）曱基)苯甲酸，4_(乙氧甲基)。比咬_4醇及異丙基 5氣化制㈣似於實例42中所描述之步驟製備。lH NMr _MHz，CDCl3)n9(s，lH)，7,57(mlH)74()(dd，2H)， 4.90 (dd, 2H), 3.50 (q, 2H), 3.3 (d, 1H), 3.20 (dd, 2H), 2.6 (m，1H), 2.45 (m，1H), 2.30 (m，4H)，16〇 (m, 2H), 15〇 (m, 2H)，1.30 (m, 2H)，1.20 (m，3H)，1.10 (d, 18H), 0.9 (d, 3H), 10 0-85 (t, 3H), 0.7 (d, 3H) 〇 MS (ES+) Calc 545.35, Found 546.40 (M+l)。仔自於月ij 一步驟之醇利用De〇x〇Fiuor (Aldrich)使用類似於上述實例44和45所描述的步驟被轉化成4-乙氧曱基_4_ 氟-丨-U-曱基三氟甲基_2_三異丙基矽烷氧基甲基·苯 15 基丙基]比啶。巾 NMR (400 MHz, CDCh)57.9 (s, 1H), 7·6〇 (dd, 2H), 4.90 (dd，2H), 3.50 (q，2H), 2.70 (m，1H), 2.50 K 1H), 2.30 (m? 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.23 (m,

1H)，U〇 (t，3H), 1.10 (d, 18H)，0_9 (t，3H), 0_7 (t，3H)。MS 177 200918509 (ES ) Calc 547.35, Found 548.40 (Μ+l)。得自於前一步驟的氟代吡啶類使用一類似於實例42描述之步驟被轉化成（4S,5R)-5-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-3-{2-[1-(4-乙氧甲基-4-氟代-吡啶-1-基）-2-甲基-丙 5 基]-5-三氟甲基-苄基}-4-甲基号唑啶-2-酮使用就諸如那的一個步驟的例如描述42」Η NMR (400 MHz, CDC13)<5 7.9(s, 1H), 116 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.83 (quintet, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.50 (q, 2H), 3.38 (d, 2H), 2.85 (brd, 1H), 2.6 (brd, 1H), 2.30 10 (m, 2H), 2.10 (t, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.20 (t，3H)，1.07 (d，3H)，0.8 (d，3H)，0.7 (d，3H)。MS (ES+) Calc 686.26, Found 687.30 (M+l) 〇复级4_7 : (4S,510-5-(3.5-犛-三氟甲基-茉某、复雜環丁烷V2-甲雨篡1-5-三氟甲某-节其甲篡琴 15 唑咬-2-酮

F 1-[2-曱基-1-(4-三氟甲基-2-三異丙基矽烷氧基曱基_笨基）-丙基]-3-氮雜環丁醇是由4-(三氟甲）-2-(三異丙基矽氧基）曱基）苯曱醛，2 -羥基氮雜環丁烷及異丙基氣化鎂利用 178 200918509 一類似於實例42所描述之步驟被製備。1H NMR (400 MHz, CDC13)5 7.9 (s, 1H), 7.5 (dd, 2H), 5.0 (d, 1H), 4.82 (brd, 1H), 4.40 (brm, 1H), 3.7 (t, 1H), 3.3 (brm, 2H), 2.90 (t, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.83 (br, 1H), 1.8m, 3H), 1.1 (d, 5 18H), 0.8 (t, 6H) MS (ES+) Calc 459.67, Found 460.30 (M+l)。得自於前一步驟之醇利用DeoxoFluor (Aldrich)以一類於於實例44和45所描述之步驟被轉化成3-氟-1-[2-甲基 -1-(4-四氟甲基-2-三異丙基矽烷氧基甲基-苯基)-丙基]-氮 10 雜環丁烷。MS (ES+) Calc 461.27, Found 462.40 (M+1)。得自於前一步驟的氟氮雜環丁烷利用一類似於實例42 所描述之步驟被轉化成（4S，5R)-5-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-3-{2-[1-(3 -氣-1-氮雜ί哀丁炫<)-2-曱基-丙基]-5-二氣曱基 •苄基}-4-曱基-噚唑啶-2-酮。1H NMR (400 MHz, CDC13)5 15 7.9s, 1H), 7.8 (s, 2H), 7.65 (br, 1H), 7.55(m, 3H), 5.70 (d, 1H), 5.10 (d of quintet, 1H), 4.90 (brd, 1H), 4.40 (brd, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.20 (dq, 1H), 2.80 (brdq, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.8 (d, 6H)。MS (ES+) Calc 600.18，Found 601.23 20 (M+l)。實例48 : (4R,5SV4-「3,5-螯（三氟甲V裝某1-M2-『(S)-環己某 (甲氣基）甲基1-5-(三氟甲）苄某卜3,5-二甲某咪唑烷-2-酮 179 200918509

(甲氧義（4R’5S)_4_[3,5-雙(三氟甲）苯基]-l-{2-[(S)-環己基 D u )甲基]二氟甲）苄基卜5_曱基咪唑烷酮（實例 5烷(34毫〇.〇24耄莫耳）之THF(0·5毫升）溶液中加入碘甲真克克〇.〇15耄升，0·24毫莫耳)接著加入KHMDS (20 ·15亳升之0.5M溶液，〇.〇8毫莫耳）。此混合物在室溫下被授叙，勒30刀鐘。水被加入且混合物以乙酸乙酯萃取。、’〇〇之有機層以鹽水洗滌，以NaAO4乾燥且在真空中被濃縮。殘餘物藉由層析法在12+S水Biotage矽膠柱上純化（以 10 0·35%乙酸乙酯與庚烷混合液洗提）而提供一無色油（12〇毫克 ’ 82%)。NMR (400 MHz, CDC13) ά 7.89 (s)，7.68 (s)， 4.81 (d，J=16.1Hz)，4.69 (d，J=8.8Hz)，4.36 (d, j=15.5Hz), 4.25 (d, J=6.9Hz), 3.17 (s), 2.80 (s), 0.66 (d, J=6.6Hz) 〇 (ES+) Calc: 610.2, Found: 611.4 (M +1)。 15 實例49 : (3S.4RV4-r3.5-彆（三氟甲）苯基l-2-(2-『(SV瑗？▲早 (甲氮某）甲基1-5-(三翁甲、笮基1-3-甲基二1,2,5-噻二4咜 -1.1-二氣化>物 180 200918509

-(1R，2S)-l-[3,5-雙(三氟甲）苯基]-N〜2〜]2-[(S)-環己基（甲氧基）甲基]-5-(三氟甲）节基}丙烷-1，2-二胺（實例32,步驟D ’ 12毫克，〇_〇21毫莫耳），硫醯胺(4亳克，0.042毫莫 5 耳）在吡啶(〇·4毫升）中之混合物在120°C被加熱2h。溶劑在真空中被移除。殘餘物被溶解在乙酸乙酯（4毫升）中且以水 (1毫升）、1NHC1(1毫升），及鹽水（1毫升）中洗滌且經由一硫酸鈉短墊過濾。濾液在真空中濃縮且藉由層析法在

12+S

Biotage矽膠柱上純化（以0_3〇%乙酸乙酯與庚烷混合液洗 1〇提）以提供一無色油（9_3毫克，70%)。屯NMR (400 MHz, CDC13)(5 7.91 (s), 7.75 (s), 5.〇7m), 4.93 (d, J=4.9Hz), 4.46 (d, J=16.1Hz), 4.31 (d, J=l5.2Hz), 4.21 (d, J=7.2Hz), 3.17 (s)，0.85 (d，J=6.6Hz)。（ES+) Calc: 632.2, Found: 631.4 (M-l) 〇 5 在此一申請案中提及各種不同刊物。這些刊物的揭露内容就所有目的被整體合併在本申請案中供參照。熟習此技藝者可瞭解在不脫離發明範圍與精神之下可 f十本發明作各種不同的修改與變化。由說明書内容及其中所揭露的發明實施方式考量，本發明的其他實施例對於熟 181 200918509 習此技藝者是十分顯見的。本說明書及實例僅應被視為範例，本發明的真正範圍由以下申請專利範圍指出。 t圖式簡單說明3 (無） 5 【主要元件符號說明】 (無） 182

Claims

200918509 十、申請專利範圍： 1. 一種化學式I的化合物 R2

化學式I 5 或該化合物之一藥學上可接受的鹽；其中A是

〇人 ν\·μ > w ; B 是-OR6 或-NR7R8 ; M和J各自獨立地CH2或一鍵，其中至少一個M和J 10 是 ch2 ; W是氫或一具有1 -6個碳原子的完全飽和、部份不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈，其中該鏈的每個破原子可選擇地以一擇自於氮、氧或硫之雜原子取代，且該鏈的碳原子可選擇地被胺基、鹵素、氰基、（CrC6)烷基、 183 200918509 (Ci-C^)烧氧基、經基或側氧基單、二或三取代，而且該鏈之該氮原子被(Ci-Cd烷基、氰基或側氧基選擇性地單或二取代，且該鏈之該硫原子選擇性地以1或2個側氧基取代； R1、R2、R3和R4各別獨立地是氫、鹵素、氰基、經基、硝基，（(CVC6)烷基，其選擇性地被1至9個鹵素、1 或2個髮基、1或2個(Ci-C6)烧氧基、1或2個胺基、1或2 個硝基、氰基、側氧基或羧基取代），（(CVC6)烷氧基，其選擇性地以1-9個鹵素、1或2個羥基、或氰基取代），或((CrC6)烷硫基，其選擇性地被1-9個i素、1或2個羥基、或氰基取代）；或R1和R2或R2和R3可選擇性地一起形成一 5-7員的部份不飽和或完全不飽和環，其中該環的每一碳原子是選擇性地被一氧原子取代，其中該等氧原子彼此不連接’其中該環係選擇性地以鹵素單、二、三或四取代，且選擇性地被羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基、羧基、 ((CVC6)烷基’其選擇性地被1-9個鹵素、1或2個羥基、1 或2個(CrC6)烷氧基、1或2個胺基、1或2個硝基、氰基、側氧基、或羧基取代），或((CrC6)烷氧基，其選擇性地被1-9個鹵素、1或2個羥基、或氰基取代)所單或二取代； R5是氫或選擇地以1-9個鹵素取代的（CrC6)烷基； R6 是-(CVQ)烷基-NR9R10 ’ -(C〇_c6)烷基 -CO-NR9R10，-(C〇-C6)烷基-CO-OR13，-(Cl-C6)烷基 -NR10-(C〇-C6)烧基-CO-O-R13，-(Ci-C6)烧基-NR10-(C〇-C6) 184 200918509 烷基-CO-R13 ’ -(Crc6)烷基-NR1q-(Cg-C6)烷基-S02-R13， -(CVC6)烷基-〇-CO-NR9R1() ’ -(C2-C6)烯基-CO-O-R13， -((VC6)院基-芳基，_(CrC6)炫基-雜芳基，-(Q-C6)院基 -0-芳基，-(Ci-C6)烧基-Ο-雜芳基，-(C0-C6)烧基-雜環， 5 -(Co-Ce)炫基_(匸3_匸6);衣烧基’ -(C〇-C6)烧基-(C3-C6)環烯基，（C2-C6)炔基，（C2-C6)烯基，（Crc6)烷基，或 -CO-(CrC6)烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環、環烯基、環烷基、炔基、烯基和烷基可選擇地各自獨立被1-9個鹵素、1或2個羥基、1-3個（CrC6)烷基、l-3(crc6)鹵代 10 烷基、1-3個（CrC6)烷氧基、1-3個（CrC6)齒代烷氧基、1 或2個胺基、1或2個硝基、氰基、側氧基或羧基所取代； R7和R8各自獨立地是氫，_(CrC6)烷基-NR9R10， -(C〇-C6)烧基-CO-NR9R10，-(C〇-C6)烧基-CO-OR13， -(CrC6)烷基-NR1n-(CQ-C6)烷基-CO-O-R13，-(CrC6)烷基 15 -NR1()-(CQ-C6)烷基-CO-R13，-(CVC6)烷基-NR'CCVQ) 烷基-SO2-R13，-(CrC6)烷基-0-C0-NR9R1()，-(C2-C6)烯基-CO-O-R13，-(C0-C6)烷基-芳基，-(C〇-C6)烷基-雜芳基，-(CrC6)烷基-〇-芳基，-(crc6)烷基-Ο-雜芳基， -(C0-C6)烷基-雜環，-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烷基，-(C〇-C6) 20 烷基-(c3-c6)環烯基，（c2-c6)炔基，（c2-c6)烯基，（crc6) 烷基，氰基，或-co(crc6)烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環、環烯基、環烷基、炔基、烯基和烷基取代基可選擇地各自獨立被1-9個鹵素、1或2個羥基、1-3個（CrC6) 烷基、1-3個（cvc6)鹵代烷基、1-3個（CVC6)烷氧基、1-3 185 200918509 個(CVC6)鹵代烧氧基、1或2個胺基、1或2個s肖基、氰基、側氧基或羧基取代；或R7和R8選擇性地可一起被形成一完全飽和或部份不飽和之3-8員單環或雙環，該環選擇性地具有丨或2 個擇自於氧、氮及硫的雜原子，其中該環選擇性地以尺!4 單、二或三取代； R9和R1G各自獨立地是氫、芳基或((Ci_C6)烷基，其選擇地以1- 9個鹵素取代）； R11和R12各自獨立地是氫，一具有丨、2或3個碳原子的完全飽和' 部份不飽和或完全不飽和鏈，或一具有 3-10個碳原子的完全飽和、部份不飽和或完全不飽和單環或雙環，其中該環選擇性地為二環，且其中該環的每一碳原子選擇地由擇自於氮、氧或硫的一雜原子取代，且該鏈或環的該碳原子選擇地以rh單、二或三取代且該環之該氮原子選擇性地以R15取代，且其中未連接至一雜原子上之碳γ，且其中Rn*Rl2非兩者皆為氫，但是當B是NR7R8時R12是Η ;或 R和R可選擇性地一起被形成選擇性以單、二或三取代的（C4-C7)環烷基； R疋氫、芳基或可選擇地以1- 9個_素取代的 (CVC6)烷基；每一個Rl4獨立地是_(c0-c6)-烷基-NR9Ri〇，_(C(rC6) 烷基-c〇-nr9r10，_(c〇_C6)烷基_c〇_〇Rl0，_〇 (c丨_c6)烷基-co-of ’ -素，（Ci_C6)烧基’經基，（Ci_c6)烧氧 186 200918509 基，氰基，側氧基，或-co-(crc6)烷基，其中該烷基和烷氧基選擇性地各自獨立被1- 9個i素、1或2個羥基、 1-3 個（CrC6)烷基、1-3 個（CrC6)鹵代烷基、1-3 個（Ci-C6) 烷氧基、1-3個（CrC6)鹵代烷氧基、1或2個胺基、1或2 個硝基、氰基、側氧基或羧基取代；每一個R15獨立地是(CrC6)-烷基-NR9R10，-(C〇-C6) 烷基-CO-NVr'-CCo-C^)烷基-CO-OR10,或-CCKCVC6) 烷基’其中該烷基可選擇地各自獨立被1- 9個函素、1 或2個羥基、1-3個（CVC6)烷基、1-3個（CVC6)鹵代烷基、 1-3個(CrC6)烧氧基、1-3個(〇(：6)鹵代院氧基、1或2個胺基、1或2個硝基、氰基、側氧基或羧基取代；每一個R16獨立地是齒素、硝基、氰基、羥基、側氧基、羧基、（CVC6)烷氧基羰基，選擇性地以丨_9個鹵素或1或2個羥基取代之(CrC6)烷基，選擇地丨_9鹵素或i 或2個經基取代之(Cl_C6)烷氧基，或選擇性地以丨_9個鹵素或1或2個羥基取代之烷硫基；且 η是0，1，2，3或4。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Α是

或該化合物之一藥學上可接受的鹽。 2〇 3·依據申請專利範圍第2項之一化合物，其中w是該ch3 或氫、或該化合物之一藥學上可接受的鹽。 4.依據申請專利範圍第3項之一化合物，其中該化合物具 187 200918509

有化學式π或該化合物之一藥學上可接受的鹽 R2

5. 依據申請專利範圍第4項之一化合物，其中Μ是一鍵；J 是CH2;且R2、R3和R4各自為氫、曱基、氰基或CF3 ;或 5 該化合物之一藥學上可接受的鹽。 6. 依據申請專利範圍第5項之一化合物，其中 B 是-OR6 ; R11是一5或6員之完全飽和環，該環可選擇性地具有一擇自於氧和氮的雜原子且該環的碳原子選擇性地 1〇以R14單或二取代，若氮原子存在則氮原子可選擇性地以R15取代；每一R14獨立地為_素、（C〗-C6)烷基、羥基、（CrC6) 烷氧基、氰基、側氧基、或-CCKQ-Cd烷基，其中該烷基和烷氧基各自可選擇地獨立被1-9個齒素，1或2個羥 15 基、1-3個（C!-C6)烷基、1-3個（CVC6)鹵代烷基、1-3個 (CVC6)烷氧基' 1-3個（CVCdi代烷氧基、1或2個胺基、 1或2個硝基、氰基、側氧基或羧基取代；或該化合物之一藥學上可接受的鹽。 7. 依據申請專利範圍第5項之一化合物，其中 20 B是-OR6 ;而且 188 200918509 R11和R12可選擇性地一起被形成以r 14選擇性地單或二取代的（C5-C7)環烷基；且每一個R14獨立地是li素、（CVC6)烷基、羥基、（Q-Cd 烧氧基、氰基、側氧基、或-CO-(CrC6)烧基，其中該烧 5 基和炫氧基各自可選擇地獨立被1-9個鹵素、1或2個經基、1-3個(CrC6)烧基、l-3(CrC6)函代炫基、1-3個(CrC6) 烷氧基、1-3個（CrC6)鹵代烷氧基、1或2個胺基、1或2 個硝基、氰基、側氧基或叛基取代；或該化合物之一藥學上可接受的鹽。 10 8. —依據申請專利範圍第5項之化合物，其中 B 是-NR7R8 ; R7和R8各自獨立地為氫，-(CVCe)烷基-NR9R10， -(C0-C6)烷基-CO-NR9R10，-(C〇-C6)烷基-CO-OR13， -(QrQ)烷基-(C3-C6)環烷基，（Q-Q)烷基，氰基，或
15 -COJCrCe)烷基，其中該環烷基和烷基取代基各自可選擇性地獨立被1-9個鹵素、1或2個羥基，l-3(CrC6)個烷基、1-3個（CrC6)鹵代烷基、1-3個（CVQ)烷氧基、1-3 個(CrC6)鹵代烷氧基、1或2個胺基、1或2個硝基、氰基、側氧基或羧基所取代； 20 R11是氫，芳基，（(C3-C6)環烷基，其選擇性地被芳基、1-3 個（C「C6)烷基、1-3 個((VCo)烷氧基、1-3 個（〇(：6) 鹵代烧基、1-3個（Ci-C6)鹵代娱*氧基、1或2個經基、或 1-9個i|素取代），或((CrC6)烷基，其中該(CrC6)烷基選擇地以芳基、1-3個（Q-Q)個烷氧基、1-3個（Q-Q)鹵代 189 200918509 烷基、1-3個(CrC6)鹵代烷氧基、1或2個羥基，或丨_9個鹵素取代）；以及 R12是氫；或該化合物之一藥學上可接受的鹽。 5 9·依據申請專利範圍第5項之一化合物，其中 B 是-NR7R8 ; R7和R8可選擇性地一起被形成一選擇性地有一擇自於氧和氮中之雜原子的5-8員完全飽和或部份不飽和單或雙環’其中該環選擇性地以R14—或二取代； 10 Rl1是氫，芳基，（(c3-c6)環烷基，其選擇性地被芳基、1-3 個（〇(：6)烧基、1-3 個(CrC6)烧氧基、1-3 個(CrC6) 鹵代烧基、1-3個（Q-CO鹵代烧氧基、1或2個羥基，或 1-9個鹵素取代），或((CrC6)烷基，其中該(Q-Q)烧基選擇性地以芳基、1-3個（(：丨-(：6)個烷氧基、1-3個（CrC6)鹵 15 代烷基、丨_3個(Ci-C0)鹵代烷氧基、1或2個羥基，或1-9 個鹵素取代）； R12是氫；以及每一個R14獨立地為鹵素、（Ci-C6)烷基、羥基、（CrC6) 烷氧基、氰基、氧、或-CCKCVC6)烷基，其中該烷基和 20 烷氧基可選擇地各自獨立地被1-9個鹵素、1或2個羥基、1-3個（CrC6)烷基、1-3個（CrQ)鹵代烷基、1-3個烷氧基、1-3個(CrC6)鹵代烷氧基、1或2個胺基、 1或2個項基、氰基、氧或繞基取代；或該化合物之一藥學上可接受的鹽。 190 200918509 ίο. —種擇自於下列群組的化合物： (4S，5R)-5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]_3_{2-[(S)-環己基 (曱氧基）甲基]-5-(二氟甲）节基}_4_甲基坐<»定_2_酮； ⑽況“-仏万-以三氟曱择基”^-^⑻—環己基 (甲氧基）甲基]-5-(三氟甲）苄基卜4-甲基-1,3-噚唑啶_2_ 酮； (4S，5R)-5-[3,5-雙（三氟曱）苯基]_3_p-[(s)_環己基 (甲氧基）甲基]-5-(三氟甲）苄基}_4_曱基_ι，3_哼唑啶_2_ 酮； (4S，5R)-5-[3,5-雙（三氣甲）苯基]_3_{2_[⑻_環己基 (曱氧基）甲基]-5-(三氟曱）苄基卜4-甲基-1，3-噚唑啶_2_ 酮； (4S，5R)_5_[3,5_雙（三氟曱）苯基]_3_[2_(1_乙氧基丙基)_5_(三氟甲）苄基]-4-甲基-1,3-哼唑啶-2-酮； (4S，5R)-5-[3,5-雙(三氟甲）苯基]_3_{2_[環丁基（甲氧基）曱基]·5_(三氟甲）节基M-甲基-1,3-噚唑啶-2-酮； (48,511)、5-[3,5-雙(三氟甲）苯基]_3_{2-[環戊基（甲氧基）甲基]_5-(三氟甲）节基}冰甲基4,3 _17号<1坐咬_2-嗣； (4S，5R)-5_[3,5-雙(三氟甲）苯基]_3_{2_[環戊基（乙氧基）甲基]_5-(三氟曱）节基M-甲基-1,3-哼唑啶-2-酮； (4S，5R)_5-[3,5-雙（三氟甲）苯基]-3-{2-[甲氧基（四氫 _2H_〇底喃_4'基）甲基]-5-(三氟甲）节基}-4-甲基-1，3-嘮唑啶-2-酮；叫，511)_5_[3,5_雙（三氟曱）苯基]_M2_[乙氧基（四氫 191 200918509 -2H-哌喃-4-基）甲基]-5-(三氟甲）苄基卜4-甲基-1,3-。号唑 °定-2-嗣； (4S，5R)-5-[3,5-雙（三氟曱）苯基]-3-{2-[(4-氯笨基)（甲氧基）曱基]-5-(三氟甲）苄基卜4-甲基-1,3-°号唑啶 -2-酮；甲基4-{[2({(4S，5R)_5-[3,5-雙(三氟甲）苯基H-甲基 -2-氧代-1，3-哼唑啶-3-基}甲基)-4-(三氟甲）苯基](甲氧基）曱基}吡啶-1-羧酸鹽；乙基4-{[2({(4S，5R)-5-[3,5-雙(三氟甲）苯基M-甲基 -2-氧代-1,3-噚唑啶-3-基}曱基)-4-(三氟甲）苯基](甲氧基）甲基}吡啶-1-羧酸鹽； (4S，5R)-5_[3,5-雙（三氟甲）苯基]_3-[2(1-環己基-1_ 曱氧乙基)-5-(三氟甲）苄基]-4-曱基-1,3-噚唑啶-2-酮； (4R，5S)-4-[3,5-雙（三氟甲）苯基[⑸-環己基 (甲氧基）曱基]_5_(三氟甲）节基}-5-甲基咪唑烷-2-酮； (4S，5R)-3-(2(l-甲氧環庚基）_5_(三氟甲）苄基）_5_ (3,5-雙(三氟曱）苯基)-4-曱基嘮唑啶_2_酮； (RS)-3-(2-(l-甲氧環庚基)·5_(三氟甲）苄基)_5_(3,5_ 雙（三氟曱）苯基)噚唑啶-2-酮；反-3-(3,5-雙（三氟甲）苄基)_5-(2-((S)-環己基（甲氧基）曱基)-5-(三氟甲）笨基)-4-甲基噚唑啶_2_酮； (4S，5S)-3-(3,5-雙（三氟甲）苄基）_5_(2_((s)_環己基 (曱氧基）曱基)-5-(三氟甲）笨基)_4_甲基呤唑啶_2_酮；以及 192 200918509 (4R,5R)-3-(3,5-雙（三氟甲）苄基）-5-(2-((S)-環己基 (曱氧基）甲基)-5-(三氟甲）苯基)-4-甲基哼唑啶-2-酮；或其一藥學上可接受的鹽。 11. 一種治療一哺乳動物之動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、 5 冠心病、冠狀動脈血管疾病、周邊血管疾病、異常血脂症、曱型脂蛋白低下血症、低高密度脂蛋白血症、血膽固醇過高症，高三酸甘油酯血症，家族血膽固醇過多症或心肌梗塞的方法，該治療方法是對需要治療動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、冠心病、冠狀動脈血管疾病、 10 周邊血管疾病、異常血脂症、甲型脂蛋白低下血症、低高密度脂蛋白血症、血膽固醇過高症，高三酸甘油酯血症，家族血膽固醇過多症或心肌梗塞之哺乳動物給予一治療量的申請專利範圍第1或10項之化合物或該化合物之一藥學上可接受的鹽。 15 12. —種藥學組成物，其包含一治療有效量的申請專利範圍第1或第10項之化合物，或該化合物之一種藥學上可接受的鹽以及一藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。 13. —種藥學組合組成物，其包含：一治療有效量之一組成物，該組成物包含 20 一第一化合物，該第一化合物為申請專利範圍第1 或10項之一化合物、或該化合物之一藥學上可接受的鹽；一第二化合物，該第二化合物為一HMG CoA還原酶抑制劑、一 MTP/ Apo B分泌抑制劑、一 PPAR調節 193 200918509 劑、一膽酸再吸收抑制劑、一膽固醇吸收抑制劑、一膽固醇合成抑制劑、一纖維酸物（fibrate)、於驗酸、一於驗酸與洛伐他·汀(lovastatin)之組合、一於驗酸與辛伐他汀（simvastatin )之組合、一於驗酸與阿托伐他汀 5 ( atorvastatin )之組合、一氨氯地平與阿托伐他汀 (atorvastatin )之組合、一離子交換樹脂、一抗氧化劑、一 AC AT抑制劑或一膽酸螯合劑；以及一藥物賦形劑、稀釋劑或載體。 14. 如申請專利範圍第13項之藥學組合組成物，其中該第二 10 化合物是一HMG-CoA還原酶抑制劑，一PPAR調節劑，或於驗酸。 15. 如申請專利範圍第14項之藥學組合組成物，其中該第二化合物是非諾貝特（fenofibrate )、吉非貝齊 (gemfibrozil )、洛伐他汀（lovastatin )、辛伐他汀 15 ( simvastatin )、普伐他汀（pravastatin )、氣伐他汀 (fluvastatin )、阿托伐他汀（atorvastatin )、西立伐他汀 (rivastatin )、羅蘇伐他汀（rosuvastatin )或匹伐他汀 (pitavastatin )。 194 200918509 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二）本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

R4 -A、

(R16)n

R12 化學式I