TW200911262A - Novel compounds that are ERK inhibitors - Google Patents

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200911262 九、發明說明： 【先前技術】 涉及腫瘤生長、進展及轉移之過程係藉由發出訊息途徑 所媒介，其係在癌細胞中被活化。ERK途徑係在調節哺乳 動物細胞生長上扮演-項中樞角色，其方式是轉播來自配 位體結合之細胞表面酪胺酸激酶受體之胞外訊息，譬如 erbB知群、PDGF、FGF及VEGF受體酪胺酸激酶。ERK途徑 之活化作用係經由磷醯化事件之階式反應，其 Ras之活 /" ' 化作用開始。Ras之活化作用會導致Raf之添補與活化，Raf 為一種絲胺睃-蘇胺酸激酶。經活化之Raf係接著使MEK1/2 磷醯基化與活化，其係接著使ERK1/2磷醯基化與活化。當 經活化時’ ERK1/2會使涉及眾多細胞事件之數種下游標的 鱗醯基化’包括細胞骨骼改變與轉錄活化作用。ERK/MApK 途徑為對細胞增生最重要者之一，且咸認ERK/MApK途徑係 經常在許多腫瘤中被活化。Ras基因，其係為ERK1/2之上游， 係在數種癌症中被突變’包括結腸直腸、黑色素瘤、乳房 k 丨‘ 及胰腫瘤。在許多人類腫瘤中，高Ras活性係伴隨著經提高 之ERK活性。此外，BRAF，Raf族群之一種絲胺酸-蘇胺酸 激酶，其突變係伴隨著增加之激酶活性。BRAF中之突變已 被確認於黑色素瘤（60%)、甲狀腺癌症（大於40%)及結腸直腸 癌中。此等觀察顯示ERK1/2發出訊息途徑為在寬廣範圍之 人類腫瘤中，關於抗癌療法之吸引人途徑。 因此，對此項技藝之受歡迎貢獻是會抑制ERK活性（意即 ERJEC1與ERK2活性）之小分子（意即化合物），該小分子係可 131948-1 200911262 用於冶療見廣範圍之癌症，例如黑色素瘤、胰癌、甲狀腺 癌症、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。此種貢獻係由 本發明提供。 【發明内容】 本發明係提供會抑制ERK1活性及/或ERK2活性之化合 物。 本發明化合物亦會抑制ERK1與ERK2之磷醯化作用。 因此’本發明係提供作為ERK抑制劑（意即ERK1抑制劑及 /或ERK2抑制劑）之化合物’該化合物為式丨〇 :

或其藥學上可接受之鹽類、酯類及溶劑合物，其中： Y1、Y2及Y3各獨立選自包括：C、n及經取代之碳； Q係選自包括：六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡啶基（例 如1，2,3,6-四氫吡啶基）、經橋接之六氫吡畊基、經橋接之六 氯峨咬基、經橋接之四氫吡啶基、經取代之六氫吡啶基、 經取代之六氫吡畊基、經取代之四氫吡啶基（例如經取代之 1，2,3,6-四氫-吡啶基）、經橋接取代之六氫吡畊基、經橋接取 代之六氫吡啶基及經橋接取代之四氫吡啶基； z為1至3 (且較佳為1);且 及R36均如下文定義。 本發明係提供式h0化合物（例如，如在具體實施例編號1 131948-1 200911262 至165之任—項中所述者），呈純或經單離形式。 本發明係提供式丨.〇化合物（例如，如在具體實施例編號1 至165之任—項中所述者），呈純形式。 本發明係提供式L0化合物（例如，如在具體實施例編號1 至165之任一項中所述者），呈單離形式。 本發明係提供式1 ·0化合物。 本發明係提供式化合物之藥學上可接受鹽。 本I明係提供式1 .〇化合物之藥學上可接受酯類。 本發明係提供式1.0化合物之溶劑合物。 本發明係提供實例1至827之最後化合物。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一 種（例如1、2或3，1或2，且通常為1種）式1〇化合物（例如， 如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者），及藥學上 可接受之載劑。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一 種（例如1 '2或3，1或2，且通常為⑷式⑺化合物（例如， 如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者），與有效量 之至少一種其他（例如i、2或3，丨或2，且通常為【種）醫藥 活性成份（例如化學治療劑），及藥學上可接受之載劑。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中抑制ERK (意即 抑制ERK之活性)之方法’其包括對該病患投予有效量：至 少一種（例如卜2或3，U2，且通常為⑷式⑸化合物（例 如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者）。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制哪！（意即 131948-1 -9- 200911262 抑制咖之活性）之方法，其包括對該病患投予有效量之 至少一種（例如i、2或3，，且通常為⑷式以化合 物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者 本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制舰2 (意即 抑制ERK2之活性)之方法，纟包括對該病患投予有效量之 至少一種（例如i、2或3，15戈2，且通常為⑷式⑼化合 物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者卜 本發明亦提供一種在需要治療之病患中抑制erki與 ERK2 (意即抑制£1^1與£狀2之活性）之方法，其包括對該 病患投予有效量之至少一種（例如i、2或3，⑷，且通常 為1種）式1_〇化合物（例如，如在具體實施例編號丨至丨幻之 任一項中所述者）。 、本發明亦提供"種在需要治療之病患中治療癌症之方 法’該方法包括對該病患投予有效量之至少-種（例如i、 或3 1或2，且通常為1種）式1.〇化合物（例如，如在呈體 實施例編號1至丨43之任一項中所述者）。 八 、本發明亦提供—種在t要治療之病患中治療癌症之方 2該方法包括對該病患投予有效量之醫藥經合物，其包 3有效罝之至少—種(例如卜2或3, Μ]’且通常為旧) 式1,0化0物（例如，如在具體實施例編號1至143之任-項 中所述者）。 本發明亦提供—链> & 、^ " 種在萬要治療之病患申治療癌症之方 X纟已括對該病患授予有效量之至少-種(例如]、 s 或 且通第為1種）式1〇化合物（例如，如在具體 i31948-1 -10- 200911262 實施例編號1至143之杠 E ^ x ^ j之任一項中所述者），且併用有效量 少一種（例如1、2志q , ,, ^ 、 "，1或2，或1種）化學治療劑。 本發明亦提供—插—+ Λ 種在系要治療之病患中治療癌症 法’該方法包括對兮、卜虫 于*亥病患投予有效量之醫藥組合物，1 含有效量之至少—鍤L , 八匕 (例如1、2或3，1或2，且通常為丨 式1.0化合物（例如，如力 ) 如在具體實施例編號1至143之任— 中所述者）且併用有效量之至少-種(例如1、2或3，i戎 2 ’或1種）化學治療劑。 5 本發明亦提供—種在需要治療之病患中治療癌症之方 法’該方法包括對該病患投予有效量之至少一種（例如丄、 2或3 ’ 1或2 ’且通常為1種）式1.0化合物（例如，如在且r 實施例編號1至143之杯 τε , 、豆 之任—項中所述者），且併用至少—錄 (例如 1、2 戎 3，1 ·+、〇 ! ^ 1或2，且通常為1種）訊息轉導抑制劑。 、本發明亦提供—種在需要治療之病患中治療癌症之方 去亥方去包括對该病患投予有效量之醫藥組合物，发勺 含有效量之至少一綠 < 办丨l ^ 、 種（例如1、2或3，1或2，且通常為丨種） 式1.0化口物（例如，如在具體實施例編號丄至⑷之任 中所述者），且併用至少—種（例如1、2或3，⑷，且通 常為1種）訊息轉導抑制劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療肺癌、騰 癌、結腸癌（例如結腸直腸癌）、㈣白血病（例如aml、cml 及CMML)甲狀腺癌、脊髓發育不良徵候簇(则)、膀胱癌、 表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、頭部與頸部癌症（例 如頭部與頸部之鱗狀細胞癌)、印巢癌、腦癌(例如神經膠 131948-1 200911262 質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤）、間葉來源之癌症（例 如纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤）、肉瘤、四癌瘤、神經胚細胞瘤、 腎臟癌、肝細胞瘤、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、多發性骨 髓瘤或造形甲狀腺癌之方法，該方法包括對該病患投予有 效量之至少一種（例如1、2或3，1或2，且通常為i種）式1〇 化合物（例如’如在具體實施例編號1至143之任一項中所述 者）。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療肺癌、胰 癌、結腸癌（例如結腸直腸癌）、髓樣白血病（例如aml、cml 及CMML)、甲狀腺癌、脊髓發育不良徵候簇（MDS)、膀胱癌、 表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、頭部與頸部癌症（例 如頭部與頸部之鱗狀細胞癌）、印巢癌、腦癌（例如神經膠 質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤）、間葉來源之癌症（例 如纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤）、肉瘤、四癌瘤、神經胚細胞瘤、 腎臟癌、肝細胞瘤、非霍奇金(H〇dgkin)氏淋巴瘤、多發性骨 趙瘤或造形甲狀腺癌之方法’該方法包括對該病患投予有 效里之至少一種（例如！、2或3，丨或2，且通常為^種）式Μ 化合物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述 者），且併用有效量之至少一種（例如丨、2或3 ,丨或2，或1 種）化學治療劑。 3 本發月亦提供一種在需要治療之病患中治療肺癌、胰 癌、結腸癌（例如結腸直腸癌）、髓樣白血病（例如 &CMML)、甲狀腺癌、脊髓發育不良徵候蔟（MDS)、膀胱癌、 表皮癌 '黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、頭部與頸部癌症(例 131948-1 -12- 200911262 如頭部與頸部之鱗狀細胞癌）、卵巢癌、腦癌（例如神經膠 質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤）、間葉來源之癌症（例 如纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤）、肉瘤、四癌瘤、神經胚細胞瘤、 腎臟癌、肝細胞瘤、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤、多發性骨 髓瘤或造形曱狀腺癌之方法，該方法包括對該病患投予有 效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如丨、2 或3，1或2，且通常為1種）式1〇化合物（例如，如在具體實 她例編號1至143之任一項中所述者）。 I發明亦提供-種在需要治療之病患中治療肺癌、胰 癌、結腸癌（例如結腸直腸癌）、髓樣白血病（例如aml、cml 及CMML)、甲狀腺癌、脊髓發育不良徵候簇（MDs)、膀胱癌、 表皮癌、黑色素冑、乳癌、前列腺癌、頭部與頸部癌症（例 如頭部與頸部之鱗狀細胞癌）、卵巢癌、腦癌（例如神經膠 質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤）、間葉來源之癌症（例 如，纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤）、肉瘤' 四癌瘤、神經胚細胞 U 瘤、腎臟癌、肝細胞瘤、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤、多發 性骨髓瘤或造形甲狀腺癌之方法，該方法包括對該病患投 予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如 1 2或3，1或2，且通常為1種）式1〇化合物（例如，如在 具體實施例編號1至143之住—項中所述者），且併用有效量 之至）一種（例如1、2或3，i或2，或i種）化學治療劑。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療癌症之方 法'，該方法包括對該病患投予有效量之至少-種（例如i、 2或3，1或2，且通常為^式ι〇化合物（例如，如在具體 131948-1 200911262 實施例編號1至143之任一 Jg Λ化丄丄 〈任項中所述者），其中該癌症係選自 包括：黑色素瘤、胰癌、甲壯 一 展甲炚腺癌症、結腸直腸癌 '肺癌、 乳癌及印巢癌。 本發明亦提供_種在雲 在而要治療之病患中治療癌症之方 法，該方法包括對該病患投予有效量之至少-種（例如i、 2或3 1或2 ’且通常為1種）式ι·〇化合物（例如，如在具體 實施例編號1至143之任一項φ张、+.土 心仕項中所述者），且併用有效量之至 少一種（例如1、2或3，1赤，,.,_ . 戍2，或1種）化學治療劑，其中該 癌症係選自包括：里辛去，鹿 …、色素廇、胰癌、甲狀腺癌症、結腸直 腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。 本發明亦提供一種在雷十虫山 裡在而要^療之病患中治療癌症之方 法’該：法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包 含有效量之至少-種（例如！、2或3，⑷，且通常為⑷ 式丨.0化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任—項 中所述者），其中該癌症係選自包括：黑色素瘤、騰癌、甲 狀腺癌症 '结腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方法， 該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有 效里之至少一種（例如i、2或3，丄或2，且通常為工種）式1 〇 化合物（例如’如在具體實施例編號1至143之任一項中所述 者），且併用有效量之至少一種（例如1、2或3，1或2，或j 種）化學治療劑，其中該癌症係選自包括：黑色素瘤、胰癌、 甲狀腺癌症、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及卵巢癌。 本發明亦提供—種在需要治療之病患中治療黑色素瘤之 131948-1 -14· 200911262 方法’該方法包括料崎 對s亥病患投予有效量之至少_ 1、2或3，1或2，且▲ L —種（例如 ^书為1種）式1.0化合物（例 具體實施例編號1至丨43 ，如在 王i43之任一項中所述者）。 本發明亦提供一鍤A @ 在吊要治療之病患中治療里 方法，該方法包括斟# & & , 縻，、、、色素瘤之 枯對遠病患投予有效量之至少— 1、2或3，1或2，且诵A达 種（例如 〜 通吊為1種）式Μ化合物（例如，如/ 具體貫施例編號1至143夕 ,,,生 之任一項中所述者），且併用有效量 之至少一種（例如1、？ 名双置 本發明亦摇征 或3，1或2 ’或1種）化學治療劑。 本發明亦供一插力兩 ^ ^ 在而要治療之病患中治療黑色素瘤之 方法，該方法包括對兮亡由 匕系溜之 七人士 ^ μ病患投予有效量之醫藥組合物，i (hj如1、2或3，1或2，且诵當氧】 種）式1.0化合物（例如， 、、 J如如在具體實施例編號i至U3 項中所述者）。 本發明亦提供一種在需要 、 /α療之病心中b療黑色素瘤之

方法’ 5亥方法包括對今玄、庄虫H 了及病患投予有效量之醫藥組合物，复 匕3有政篁之至少_種(例如【、2或3，】或2，且通常為1 種）式1.0化合物（例如’如在具體實施例編號丄至⑷之任一 項中所述者），且併用古& θ 用有效置之至少一種（例如1、2或3，1 或2，或1種）化學治療劑。 本發明亦提供一種在堂 、 仕1^要治療之病患中治療胰癌之方 法，該方法包括對該病电 、 两W技予有效量之至少一種（例如1、 2或3，1或2，且诵當或,#、 '…種）式1.0化合物（例如，如在具體 實施例編號1至143之任—涵士 1項中所述者）。 本發明亦提供一種在兩φ 在而要治療之病患中治療胰癌之方 131948-1 •15- 200911262 法，該方法包枯mΛ 子該病心投予有效量之至少一種（例如1、 2或3 ’ 1或2，且 韦為種）式1.0化合物（例如，如在且體 實施例編號1至14 , 任一項中所述者），且併用有效量之至 少一種（例如1、2赤 攻J1或2 ’或1種）化學治療劑。 二：提供-種在需要治療之病患中治療胰癌之方 人 匕括對该病患投予有效量之醫藥組合物，1包 含有效量之至少一接^丨丄 ”匕 1、2或3，1或2，且通常為1種）

例如’如在具體實施例編號1至143之任一項 中所述者）。 M 本發明亦提供—種 4牡而要治療之病患中治療胰癌之方 法’該方法包括斜續、由由〜 ^ 4又予有效量之醫藥組合物，其 含有效量之至少―錄[办丨丄 '、 -V λ〇Α\- , M、2 或3，1 或2’ 且通常為 式1.0化合物（例如，如在 戈任具體實施例編號1至143之 中所述者），且併用有效 里之至少一種（例如1、2或3，1岑 2,或1種）化學治療劑。 飞 1次 本發明亦提供一種在需I、A * 在而要治療之病患中治療甲狀腺癌之 万法該方法包括Μ令歹政由j_ 卜⑴… 病患投予有效量之至少-種（例如

1 2或3，1或2’且通常A 目麯—^ 韦馮1種）式1·〇化合物（例如，如在 具體貫施例編號1至143 ^ 之任~項中所述者）。 本發明亦提供一種在需I * 方牛^ ^ 要、々療之病患中治療曱狀腺癌之 方法该方法包括對該病患# + + t β 胸心ί又予有效量之至少— 1、2或3，1或2，且通當或, 檀（例如 吊為1種）式1.0化合物（例如，如在 具體實施例編號1至143之杯— 士在 饮—項中所述者），且併用 之至少一種（例如1、2或3，丨+ 汁用有效ϊ 1或2，或1種）化學治療劑。 131948-1 -16 - 200911262 本發明亦提供一種在需要治 方法，該方法包括對該病患投予：減中治療甲狀腺癌之 包含有效量之至少-種(例如1效里之醫樂組合物’其 種ΚΠ)化合物（例如，如在^或3，1或2,且通常為1 項中所述者）。 、體實施例編號1至143之任一 本發明亦提供-種在需要治 方法’該方法包括對該病患::二:甲狀腺癌之 包含有效量之至少-種(例如1、2二二樂組合物，其 種）式U)化合物（例如，如在且體2替或3 51或2 ’且通常為1 項中所述者），且❹有效量編號1至143之任一 或2,或！種）化學治療劑。至少一種（例如1、2或3，！ 本發明亦提供—種在需要 之方法，該方法包括對療結腸直腸癌 1、2或3，⑷，且通=予有效量之至少-種（例如 具體實施例編號心二為1種)式Μ化合物(例如，如在 士 & 143之任—項中所述者）。 本發明亦提供一種在需 之方法，該方法包括對二治療結腸直腸癌 1、2或3,⑷，且通二予有…至少-種(例如 具體實施例編號為1種）式Μ化合物（例如，如在 之至少-種（例如i、2^ —項中所述者），且併用有效量 本發明亦提供—種在？，二2 ’或1種)化學治療劑。 之方法，該方法包括對：要治療之病患中治療結腸直腸癌 其包含有效量之至少二病患投予有效量之醫藥組合物， 1種）式1.0化合物（例（例如1、2或3 ’ 1或2 ’且通常為 ’如在具體實施例編號1至M3之任 131948-1 -17· 200911262 一項中所述者）。 本發明亦提供一種在冑 之方法1方法包括對之病患中治療結腸直腸癌 其包含有效量之至少一二广予有效量之醫藥組合物’ ⑷式叫物㈤二Γ」Γ3’-2,且通常為 一項中所、f 在具體實施例編號1至143之任 項中所述者），且併用有 1志9七1絲、 里之至少一種（例如1、2或3， 或2，或1種）化學治療劑。 本發明亦提供一種在雲 、m m 在而要>口療之病患中治療肺癌之方 = 該病患投予有效量之至少-種(例如 貫施例編號1至⑷之任一項中所述者）。 體 本發明亦提供—種在黨 、去“要治'療之病患中治療肺癌之方 9 . , , . 0 仅卞有效1之至少—種（例如1、 者或 通常為1種）式Μ化合物（例如’如在且體 實施例編號1至143之杯 τ5山 仕體 3之任一項中所述者），且併用有 少一種（例如1、2或3 ,彳十1 另双罝乏至 — 或2，或1種）化學治療劑。 本發明亦提供~種在需 么 而要、/σ療之病患中治療肺癌之方 ^ l對該病患投予有效量之醫藥組合物，盆包 3有效量之至少—種（例如卜2或3,…，且通常為丄種 式1.0化合物（例如，如在 " 士在具體實施例編號丨至143 中所述者）。 負 本發明亦提供一種在雷 種在而要治療之病患中治療肺癌之方 : 括對該病患投予有效量之醫藥組合物，盆包 含有效量之至少一插1, /、包 種（例如卜2或3，1或2,且通常為丨種） 131948-1 • 18- 200911262 式ι·ο化合物（例h1 > 如在具體實施例編號1至143之任一項 中所述者），且併用亡曰 汗用有效$之至少一種（例如1、2或3，1或 2，或1種）化學治療劑。 本’X月亦提供—種在需要治療之病患中治療乳癌之方 法°玄方法包括對該病患投予有效量之至少一種（例如1、 2或3，1或2，且補參达，仅 、常為1種）式1.0化合物（例如，如在具體 實施例編號1至143夕紅 = 43之任一項中所述者）。 、本么明亦提供—種在需要治療之病患中治療乳癌之方 缶匕括對§亥病患投予有效量之至少一種（例如1 ' 2或3，1或2，且诵杳去 k Τ為1種）式1〇化合物（例如，如在具體 實施例編號1至143夕紅 ^ 之任一項中所述者），且併用有效量之至 少一種（例如1、2或3+ , 一 或2 ’或1種）化學治療劑。 本發明亦提供—錄太兩 、 種在而要治療之病患中治療乳癌之方 法，該方法包括對铉、戌电 病心心予有效量之醫藥組合物，其包 含有效量之至少一錄r也，丨L , 種（例如1、2或3，1或2，且通常為 式1.0化合物（例如，如為且μ 次在具體實施例編號1至M3之任一項 中所述者）。 w 本發明亦提供一種在冑 休力要冶療之病患中治療乳癌之方 法’該方法包括對該病* "庙心匕予有效量之醫藥組合物，其包 含有效量之至少—益1 、 ,1Λ 如1、2或3 , 1或2，且通常為^重） 式1.0化合物（例如，如在且 你舟體實施例編號1至M3之任一頊 中所述者），且併用有效量 、 里之至少一種（例如1、2或3，1或 2 ’或1種）化學治療劑。 一 本發明亦提供一種在需I、Α 要冶療之病患中治療卵巢癌之方 131948-1 -19. 200911262 法，該方法包括對該 2或3，1或2，且通1 ^又予有效量之至少—種（例如1、 實施例編號1至143 、一種)式⑶化口物(例如’如在具體 之任一項中所述者）。 本發明亦提供—種 而要>〇療之病患中治療卵巢# > + 法’該方法包括對m机 縻卵臬癌之方 μ病心铋予有效量之至少— 2或3，1或2，且诵^ 裡U列如1、 杏方為1種）式L0化合物（例如，如在1俨 貝％例編遽1至143，红 體 ,b , 任一項中所述者），且併用有效量之至 少一種（例如1、2或3 <至 ,^ B0 . ^ 或2，或1種）化學治療劑。 本發明亦提供—種. ., 在而要治療之病患中治療卵巢癌之方 法，该方法包括對兮 万 ^ '"病w杈予有效量之醫藥組合物，其包 含有效量之至少—猫巴 .,〇 ^ 列M、2或3，1或2，且通常為j種 式1.0化S物（例如，如 戈在具體實施例編號1至 中所述者）。 <項 本發明亦提供—種在 在而要治療之病患中治療卵巢癌之方 法，遠方法包括對該病患 A^仅卞有效I之醫樂組合物，其句 含有效2：之至少—稀r彳 ' . 種（例如1、2或3，1或2，且通常為！種） 式1.0化合物（例如，如 1 x、體實施例編號1至M3之任一頂 中所述者），且併用有效 、 、 里之至少一種（例如1、2或3，1或 2，或1種）化學治療劑。 本發明亦提供—種 i ^ 牡*要治療之病患中治療乳癌（意即 斷經後與斷經前乳病，也,丄β ^ 1丨如激素依賴性乳癌）之方法，該治 療包括投予有效量之至 ,、 ν —種（例如1、2或3，1或2,且通 苇為1種）式1·〇化合物（办丨l (例如’如在具體實施例編號1至143 之任一項中所述者彳， }且併用激素療法（意即抗激素劑）。 131948-1 -20- 200911262 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療乳癌（意即 斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌）之方法，該治 療包括投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少一 種（例如1、2或3，1或2，且通常為1種）式1〇化合物（例如， 如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者”且併用激 素療法（意即抗激素劑）。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療乳癌（意即 斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌）之方法，該治 療包括投予有效量之至少一種（例如丨、2或3 ,丨或2，且通 常為1種）式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至⑷ 之任-項中所述者）’且併用激素療法（意即抗激素劑），且 併用有效量之至少一種(例如卜2或3, “戈2，或_化學 治療劑。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療乳癌（意即 斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌）之方法，ρ 療包括投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少— 種（例如1、2或3，1或2，曰；基/^认 次2且通常為丨種^气丨力化合物（例如， 如在具體實施例編號1至143之任一 項中所返者）’且併用激 素療法（意即抗激素劑），且併 1併用有效量之至少一種（例 卜2或3，1或2,或1種）化學治療劑。 本文中所述治療乳癌之方、、表 已、隹m叫杳夕、▲也’ /糸匕括激素依賴性轉移性與 已進展乳癌之>〇療’激夸你姑 素依賴性原發性與早期乳癌之輔助 療法，導管原位癌之治療及 人改礼房原位癌之治瘅。 治療激素依賴性乳癌之太、土 + 之方去亦可用以在具有發展乳癌之 131948-1 -21 . 200911262 南危險病患中預防乳癌。 因此’本發明亦提供在需要治療之病患中預防乳癌（意即 斷經後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌）之方法，該治 療包括投予有效量之至少一種（例如丨、2或3，丨或2，且通 常為1種）式ι·ο化合物（例如，如在具體實施例編號丄至143 之任一項中所述者），且併用激素療法（意即抗激素劑）。 本發明亦提供在需要治療之病患中預防乳癌（意即斷經 後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌）之方法，該治療包 括投予有效量之醫藥組合物’其包含有效量之至少一種（例 如1、2或3，1或2，且通常為【種）式L0化合物（例如，如 在具體實施例編號1至143之任一項中所述者），且併用激素 療法（意即抗激素劑）。 本發明亦提供在需要治療之病患中預防乳癌（意即斷經 後與斷經前乳癌’例如激素依賴性乳癌）之方法，該治療包 括投予有效量之至少一種（例如1、2或3，1或2，且通常為 1種）式1.0化合物（例如’如在具體實施例編號1至ι43之任 一項中所述者）’且併用激素療法（意即抗激素劑），且併用 有效量之至少一種（例如1、2或3，1或2，或1種）化學治療 劑。 本發明亦提供在需要治療之病患中預防乳癌（意即斷妙 後與斷經前乳癌，例如激素依賴性乳癌）之方法，該治療勺 括投予有效量之醫藥組合物’其包含有效量之至少—種（例 如1、2或3，1或2 ’且通常為1種）式1.〇化合物（例如， ，如 在具體實施例編號1至M3之任一項中所述者），且併用教素 131948-1 •22· 200911262 療法（意即抗激素劑），且併用有效量之至少一種（例如上、 或3，1或2，或1種）化學治療劑。 2 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療腦癌（例如 神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤）之方法， 法包括對該病患投予有效量之至少—種（例如i 或2 ’且通常為⑶）式1G化合物（例如，如在具體實施心 號1至143之任一項中所述者）。 、本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療腦癌(例如 神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤）之方法，該方 法包括對該病患投予有效量之至少_種(例如】、2或3，1 或2且通*為}種）式1〇化合物（例如，如在具體實施例編 诡1至143之任一項中所述者），且併用有效量之至少—種 (例如1、2或3，1或2，或1種）化學治療劑。 .本發月亦提供一種在需要治療之病患中治療腦癌(例如 神經膠質瘤’譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤）之方法，該方 法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量 :至》—種（例如1、2或3 ’ 1或2，且通常為丨種）式1〇化 一（例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中所述 者）。 ，本么月亦提供一種在需要治療之病患中治療腦癌(例如 神經膠質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤）之方法，該方 法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包含有效量 2至少一種（例如1、2或3，1或2，且通常為】種）式1.0化 合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任一項令所述 231948-1 • 23- 200911262 併用有效量之至少一種（例如】、2或3，丨或2，或工 種）化學治療劑。 、本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療腦癌(例如 神經膠質瘤，嬖如多 、 5女夕开y神、&膠貝瘤胚細胞瘤）之方法，該方 。括對4病患投予有效量之至少一種(例如】、2或3，^ : 通吊為1種）式丨·0化合物（例如，如在具體實施例編 \ 143之任一項中所述者），且併用有效量之化學治療 剡，其中该化學治療劑為天莫洛酿胺。 土月亦提供-種在需要治療之病患中治療腦癌（例如 神經勝質瘤，譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤）之方法，該方 法包括對s亥病患投予有效量 ，文置之西樂組合物，其包含有效量 之至〉、一種（例如1、2戋3，〗十〇 及3 1或2，且通常為1種）式1.0化 〇物（例如，如在且體宭& 實&例編號1至⑷之任—項中所述 者），且併用有效量之化墨、Λ /α療背lj，其中該化學治療劑為天 冥洛酿 fe· (temozolomide)。 本發明亦提供一種在熏 Λ H ^ m 4 /σ療之病患中治療前列腺癌之 刀泛，該方法包括對該佐由上η 耵这病患投予有效量之 1、2或3，1或2，且通當也, ^種（例如 具體實施例編號1至143 2種）式1,0化合物（例如，如在 ⑷之任一項中所述者）。 本發明亦提供一種在恭西7 方法，該方法包括對該療之病患中治療前列腺癌之 Λ %心投予有效量之至少— 1、2或3，1或2，且通當 夕種（例如 吊為1種）式i 〇化合物 具體實施例編號1至143 > 7 (例如，如在 143之任一項中所述者），且 之至少一種（例如1、2布 讦用有效菫 —，1或2 ’或1種)化學治療劑。 131948-1 -24· 200911262 本發明亦提供一種在 ^ ^ ^ ^ , /σ療之病患中治療前列腺癌之 方法，忒方法包括對該 包含有效量之至少一稀予有效量之醫藥組合物’其 種）六丨〇介人 例如1、2或3，1或2 ’且通常為j 種）式1 ·0化δ物（例如，如产目 5 , 如在具體實施例編號1至143之任一 項中所述者）。 1 本發明亦提供一種在靈潘_、、Λ由 .妥/σ療之病患中治療前列腺癌之 法，5亥方法包括對該病志^ + ,Α 届心才又予有效量之醫藥組合物，直 包含有效量之至少一锸r L ^ 接、4 (例如1、2或3，1或2，且通常為1 種）式1.0化合物（例如，如在 社具體實施例編號1至M3之任一 項中所述者），且併用有效量 双置之至少一種（例如1、2或3，1 或2 ’或1種）化學治療劑。 七月亦提i、_在需要治療之病患中治療脊髓發育不 “候簇之m方法包括對該病患投予有效量之至少 種（例如1 ' 2或3 ’ 1或2 ’且通常為⑽以⑶化合物（例 如’如在具體實施例編號Ul43之任一項中所述者）。 本發明亦提供—種在需要治療之病患中治療脊騎發育不 士徵候簇之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少 (例如1 2或3，1或2 ’且通常為丨種）式丨〇化合物（例 如’如在具體實施例編號Ul43之任一項中所述者），且併 用有效量之至少一種f例如1、？ +。 夕裡（例 2或3，1或2，或1種）化學治 療劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療脊髓發育不 ，欲候蔟之方法，㉟方法包括對該病患投予有效量之醫藥 、-且合物’其包含有效量之至少—種（例如卜2或或2, (31948-1 -25- 200911262 且通常為1種）式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至 143之任一項中所述者）。 H明亦提供-種在需要治療之病患中治療脊髓發育不 良徵候簇之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥 組合物’其包含有效量之至少—種（例如i、2或3，丄或2， 且通常為⑷式L0化合物(例如，如在具體實施例編號】至 143之任一項中所述者），且併用有效量之至少-種（例如 1、2或3 ’ 1或2 ’或丨種）化學治療劑。 本七明亦提供-種在f要治療之病患中治療髓樣白血病 二=該方法包括對該病患投予有效量之至少—種(例如 "1或2 ’且通常為1種）式化合物（例如，如在 具體實施例編號1至⑷之任一項中所述者）。 本發明亦提供一種在冑|i + + i 之方法4… 病患中治療髓樣白血病 之方法，该方法包括對該病患投予有效 1 ' 2或3，1或2，且通常A 乂種（例如 具體實施例編號二 之至少-細如…二：中所述者)，且併用有效量 本發明亦提供一種在需要治中種:化學治療劑。 之方法，該方法包括對該病患投心:量：==血病 其包含有效量之至少—種(例如丨 醫广“物’ 1種）式1.0化合物（例如，如在具體每 或2,且通常為 一項中所述者P &例編號1至143之任 =明：提供—種在需要治療之病 之方法’財法包㈣ Μ樣白血病 予有效1之醫藥組合物，

131948-J * 26 - 200911262 其包含有效量之至少一種(例如i、2或3 , M2，且通常為 1種)式1.0化合物(例如，如在具體實施例編號丄至⑷之任 一項中所述者），且併用有效量之至少—種（例如i、2或3， 1或2，或1種）化學治療劑。 本叙明亦提供一種在需要治療之病患中治療急性骨髓性 白血病（AML)之方法，遠方法包括對該病患投予有效量之至 少一種（例如卜2或3,⑷，且通常為⑻式⑼化合物（例 如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者）。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療急性骨趙性 白血病（AML)之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至 少一種（例如卜2或3 M或2，且通常為⑻式L0化合物（例 如，如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者），且併 用有效量之至少一種(例如卜2或3,…，或⑷化學治 療劑。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療急性骨髓性 白血病（觀）之方法，該方法包括對該病患投予有效量之醫 藥組合物，其包含有效量之至少— ν 種（例如1、2或3，1或2， 且通常為1種）式1.0化合物（例士 例如’如在具體實施例編號1至 143之任一項中所述者）。 本發明亦提供一種在需要治硌夕，广虫山ν 士 ^ 原·之病心中、/σ療急性骨髓性 白血病（AML)之方法，該方法句杠斗—电上 ^ 女巴括對該病患投予有效量之醫 藥組合物’其包含有效量之至少—括丨 王夕~種（例如1、2或3，1或2， 且通常為1種）式1_〇化合物（例如 v j如’如在具體實施例編號1至 143之任一項中所述者），且併田 1汁用有效里之至少一種（例如 131948-1 -27- 200911262 1、2或3，1或2，或1種）化學治療劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療慢性成* 月鱗單 核血球白血病（CMML)之方法，該方法包括對該病串於 效量之至少一種（例如1、2或3, 1或2,且通常 "種）式1 .〇 化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任— 者)。 項中所迷 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治瘁枵 席|又性骨髓單 核血球白血病（CMML)之方法，該方法包括對該病患浐予 效置之至少一種（例如1、2或3，1或2，且通常為1錄、 ’、、’檀）式 1 ·〇 化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任— 貝肀所迷 者），且併用有效量之至少一種（例如1、2或3，i 種）化學治療劑。 3 或1 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療慢性骨髓η。 核血球白血病（CMML)之方法，該方法包括對該病患投予早 效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少—種（例如1、有 或3，1或2 ’且通常為化合物（例如，如在具體2 施例編號1至I43之任一項中所述者）。 實 本’'月亦提供一種在需要治療之病患中治療慢性骨髓。。 核血球白血病(CMML)之方法’該方法包括對該病患投予: 效量之醫藥組合物，其包含有效量之至少—種（例如1、2 或3, K2,且通常^種）^化合物（例如，如在具體2 施例編號1至⑷之任一項中所述者），且併用有效量之:小 一種（例如1、2或3，1或2 ’或1種）化學治療劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療慢性骨趟性 131948-1 -28- 200911262 白血病（慢性髓樣白血病’ CML)之方法，該方法包括對該 病患投予有效量之至少一種（例如1、2或3，1或2，且通常 為1種）式1 ·0化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之 任一項中所述者）。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療慢性骨题性 白血病（慢性髓樣白血病，CML)之方法，該方法包括對該 病患投予有效量之至少一種（例如1、2或3，1或2，且通常 為1種）式ι·ο化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之 任一項中所述者），且併用有效量之至少一種（例如1、2戋 3，1或2，或1種）化學治療劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療慢性骨髓性 白血病（慢性髓樣白血病，CML)之方法，該方法包括對該 病患投予有效量之醫藥組合物，丨包含有效量之至少一種 (例如卜2或3 ’丨或2 ’且通常以種）式1()化合物（例如， 如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者）。 i. 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療慢性骨趙性 白企病（慢性髓樣白血病’ CML)之方法，該方法包 病患投予有效量之醫藥組合物，彡包含有效量之至少―： (例如1、2或3，1或2，且通常為1種）式U)化合物（例如， 士體Λ把例編號丨至143之任—項中所述者） 效董之至少 ':種（例如Μ或3，1或2,或⑷化學治療 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治 ^ 之方法’該方法包括對該病患投予有效量之至、種白血病 Μ或且通常為⑷一物(例= 131948-1 -29- 200911262 具體實施例編號1至1们+ y 王i43之任一項中所述者）。 本發明亦提供一種右+ Λ , 、 在两要治療之病患中治療髓樣白血病 之方法，該方法包括對兮+ α 才δ亥病患投予有效量之至少_種（例如 1、2或3，1或2，且福合 常為1種）式1.0化合物（例如，如在 具體實施例編號1至143 + 7 3之任一項中所述者），且併用有效量 之至少一種（例如19十。 2或3，1或2，或i種）化學治療劑。 本發明亦提供一# & + + ’、 在而要治療之病患中治療髓樣白血病 之方法，邊方法包括盤 對4病患投予有效量之醫藥組合物， 其包含有效量之至少— 種（例如1、2或3，1或2,且通常為 1種）式1.0化合物（例如丄丄 』如’如在具體實施例編號1至M3之 —項中所述者）。 本發明亦提供~種Λφφν 士 、 在需要治療之病患中治療髓樣白血病 之方法，該方法包括斜 對β亥病患投予有效量之醫藥組合物， 其包含有效量之至少_猫 種（例如1、2或3，1或2，且通常為 1種）式1.0化合物（例如丄心 ’如在具體實施例編號1至143之任 —項中所述者），且併用 钟用有效置之至少一種（例如1、2或3， 1或2 ’或1種）化學治療劑。 本發明亦提供—種在雪 、 牡鬲要治療之病患中治療膀胱癌之方 法，該方法包括對古女、戌电机 Μ病心杈予有效量之至少一種（例如1、 香1或2，且通常為1種)式1.0化合物(例如，如在具體 實施例編號1至143之任—項中所述者）。 本發明亦提供—種在需 社而要治療之病患中治療膀胱癌之方 法，該方法包括對該Φ 。丄 7丙心奴予有效量之至少一種（例如1、 2或3 ’ 1或2 ’且通常為 ”、'植）式1.0化合物（例如，如在具體 131948-1 -30- 200911262 實施例編號1至143之任一項中所述者），且併用有效量之至 少一種（例如1、2或3 , 1或2，或化學治療劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療膀胱癌之方 法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物H 含有效量之至少-種（例如i、2或3 ’ ，且通常為^幻 式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號i至143之任—項 中所述者）。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療膀胱癌之方 法，該方法包括對該病患投予有效量之醫藥組合物，其包 含有效量之至少一種(例如丨、2或3，丨或2，且通常為 式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項 中所述者），且併用有效量之至少一種（例如丨、2或3，i或 2 ’或1種）化學治療劑。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非霍奇金 (Hodgkin)氏淋巴瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效$ 之至少一種（例如i、2或3，，且通常為1種）式化 合物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述 者）。 ' 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非霍奇金 (Hodgkin)氏淋巴瘤之方法’該方法包括對該病患投予有效量 之至少—種（例如1、2或3，1或2，且通常為1種）式1〇化 合物（例如，如在具體實施例編號1至143 _ , ^ .. 夂1士一項中所述 者）’且併用有效量之至少一種（例如1、2痞 J1 或 2，或 1 種）化學治療劑。 131948-1 -31 - 200911262 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療非霍奇金 (Hodg㈣氏淋巴瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量 之醫藥組合物，其包含有效量之至少—種（例如卜2或3, ' t $為1種）式丨·0化合物（例如，如在具體實施例 編號1至143之任一項中所述者）。 本發明亦提供—種在需要治療之病患中治療非霍奇金 _η)氏淋巴瘤之方法，該方法包括對該病患投予有效量 之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如卜2或3, ' $為1種）式1,0化合物（例如，如在具體實施例 編说1至143之杯—ts Αύ ^ 項中所述者）’且併用有效量之至少一種 (例如1、2或3，1十ο ^ 或2 ’或1種）化學治療劑。 本發明亦提供—種在雲龙_、、二，底+ 在*要療之病患中治療多發性骨髓 瘤之方法，該方法句杯# 子邊病心投予有效量之至少一種（例 如1、2或3，，且 ⑴ 逋常為1種）式1 .〇化合物（例如，如 在具體實施例編镜丨至143之任—項中所述旬。 本發明亦提供一種在十虫& 隹而要治療之病患中治療多發性骨髓 瘤之方法，該方法句枯射 匕括對该病患投予有效量之至少一種

如1'2或3，1或2，曰、V — 、书為1種）式lo化合物（例如，如 在具體實施例編號1至143 3之任一項中所述者），且併用有效 董之至少一種（例如！、2 5 ，或2，或1種）化學治療劑。 本發明亦提供一種在豐 而要治療之病患中治療多發性骨 瘤之方法，該方法包括對兮产虫 摩夕發f生月知 A 曰 、病心投予有效量之醫藥組合物， 其包含有效篁之至少—錄 1種^ 1 η於入札 （例如1、2或3，1或2，且通常為 1種）式1.0化合物（例如， 如在具體實施例編號1至！43之任 131948-1 ~ 32 * 200911262 一項中所述者）。 本發明亦提供—插/ 在笔要治療之病患中治療多發性骨髓 瘤之方法，該方法包括 從對该病患投予有效量之醫藥組合物， 其包含有效量之至少_ —樘（例如1、2或3，1或2，且通常為 1種）式1.0化合物（你丨4 如’如在具體實施例編號1至143之任 一項中所述者），且併用古 < 曰 讶用有效里之至少一種（例如1、2或3， 1或2，或1種）化學治療劑。 於本發明方法中，本於明作人此 知月化σ物可同時或相繼（意即連續 地）伴隨著化學治療劑或沖自絲道4 d 4 Λ息轉導抑制劑投藥。 本文中所述治療癌症之方、、表可^目& 芡方法可視情況包括投予有效量之 放射（意即’本文中所述治瘠瘅、片夕士 ^ 縻厲症之方法係視情況包括投予 放射療法）。 發明詳述 在特定期間内之使用係根據治療循環。π戈

意謂治療循環之每一天每天一次。—工 人 天兩次係意謂治 環之每一天每天兩次。一週一次传音士田各 係忍明在治療循環期 週一次。每三週一次係意謂在治療循環期間每二。 下列縮寫具有下述意義’除非另有定義. ° 乙腈

ACN

AcOH 醋酸 DAST (二乙胺基）三氟化硫 DCC 二環己基碳化二亞胺 DCU 二環己基月尿 131948-1 -33 - 200911262 DCM 二氣甲烷 DI 去離子水 DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯 DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DME 二甲氧基乙烧 DMF 二甲基甲醯胺 DMFDMA N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛 DMSO 二甲亞颯 DTT 二硫基蘇糖醇 EDCI 1-(3-二甲胺基-丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 HATU 六氟磷酸Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱基-0-(7-氮苯并三唑-1- 基）；!尿 Hex 己炫 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高壓液相層析法 LCMS 液相層析法質量光譜法 LDA 鋰二異丙基胺 mCPBA 間-氯過氧苯曱酸 MeOH 曱醇 MTT (溴化3-[4,5-二甲基嘧唑-2-基]-2,5-二苯基四銼， 嘧唾基藍） 131948-1 -34- 200911262 NMR 核磁共振 PFP 五敗基驗 PMB 對-甲氧基苄基 Pyr 叶匕。定 Rb 圓底燒瓶 Rbt 圓底燒瓶 RT 室溫 SEMC1 2-(三甲基矽烷基）乙氧基氯化甲烷 TEA 三乙胺 Tr 三苯甲烷 Trt 三苯甲烷 TrCl 氯化三苯甲烷 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 TMS 三甲基矽烷基 當於本文中使料，除非另有指日月，否則下 有下述意義： 抗癌劑係思谓一種用於、;△麻、定、戌+ ^ 用於，口療癌症之藥物（藥劑戋醫 藥活性成份）； V十酉 ”抗贅瘤劑”係意謂-種用於治療癌症 醫藥活性成份）（意即化學治療劑）； 樂物（樂劑或 "至少一種當用於指稱本發明化合物之 謂例如1-6，通常為1-4 ’更一般性地為】、目時’係意 虱3，而經常為 131948-1 •35- 200911262 一或兩種，且更通常為一種； ”至少一種，，當用於指稱所使用化學治療劑之數目 時’係意謂例如1-6，通常為M，更—般性地為i、2或3， 而經常為一或兩種，或一種； 化予冶療劑係意謂一種用於治療癌症之藥物（藥劑 或醫藥活性成份）（意即抗贅瘤劑）； 關於抗％ '廇劑之，，化合物"係包括作為抗體之藥劑； 共同地’’係意謂（1)在時間上同時（例如在相同時間 下）’或（2)在共同治療時間表之過程期間，於不同時間下； 連續地”係意謂一個接著另一個； 不同抗贅瘤劑"之措辭中時，係意 不同''當被使用於 "不同π當被使用於” 谓並非得自相同抗贅 豆杉烷，而另一種抗 謂此等藥劑不為相同化合物或結構； 不同抗贅瘤劑"之措辭中時，較佳係意 瘤劑種類；例如，一種抗贅瘤劑為紅 贅瘤劑為翻配位化合物；

、 >量或/α療上有效量"係意欲描述本發明A 物或組合物之量，或放射詈，1你士 I 射里其係有效治療或抑制本3 所述之疾病或症狀，且因此產 I 生土 W要之治療、改善、承 或預防作用，因此，例如在〉'Λ洛士士丄 ^ ^ Μ療本文中所述癌症之方法 "有效量”（或”治療上有效量 ， 里）保忍S月例如化合物（或藥 或放射之量，其會造成：⑻一 , i A夕種因癌症所造成病潜 降低 '減輕或消失，⑹ 小之降低，(c)腫瘤之心 及/或⑷腫瘤之長期疾病安定 —/ , G作用（生長遏制）；例如 肺癌（例如非小細胞肺癌）之 厥〒’治療上有效量係i 131948-1 36· 200911262 減輕或消除咳嗷、呼吸短促及/或疼痛之量；而且，例如， ERK抑制劑（意即本發明化合物）之有效量或治療上有效量 係為會造成降低ERK (ERK1及/或ERK2)活性與磷醯化作用 之罝，ERK活性上之降低可使用此項技藝中所習知之技術， 精由刀析樂力標§己物而測得’譬如經破酿基化之rSki 2飯 經磷醯基化之ERK1，2 ; 於表中之Έχ"表示”實例"； "一或多種”具有與”至少一種"相同之意義； ”病患”係意謂動物，譬如哺乳動物（例如人類，且較 佳為人類）； "前體藥物"係意謂化合物，其會迅速地於活體内，在 血液中，藉由例如水解作用，轉變成母體化合物，意即式 1.0化合物或其鹽及/或溶劑合物；充分討論係提供於τ. HIgUchi與V. Stella，前體藥物作為新穎傳輸系統，a c s.論集 系列第14卷，與Edward B. Roche編著，在藥物設計中之生物 可逆載劑，美國醫藥協會與pergamon出版社，1987中，此兩者 均併於本文供參考；本發明之範圍係包括本發明新穎化合 物之前體藥物； 相繼地-係表示⑴此方法之—種成份((a)本發明之化 合物’+或⑼化學治療劑、訊息轉導抑制劑及/或放射療法） 之投藥’接著為-或多種其他成份之投藥；於—種成份投 藥之後，下-成份可實質上立即在第一種成份之後投二 或下-成份可在第-種成份後之有效時期後投予；有效時 期係為自第—種成份之投藥實現最大利益所予之時間量； 131948-1 •37- 200911262 且 ““物”係意謂本發明化合物與一或多個溶劑分 子之物理締合作用.i β ，此物理締合係涉及不同程度之離子與 共{貝鍵、、'°’，包括51鍵；纟某些情況中，溶劑合物係能夠單 離例如田$夕偏溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中 夺♦ ^ 口物係涵蓋溶液相與可單離之溶劑合物兩者； 適當溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等· "水合物•，為溶劑合物，其中溶劑分子為h2〇。 田於本文中使用時’除非另有指明，否則下述術語具有 下述意義’且除非另有指明，否則各術語(意即部份基團或 取代基)之定義，當該術語個別地或作為另一種術語之成份 (例如，芳基之定義對於芳基與對於芳烷基、烷基芳基、芳 基炔基等之芳基部份係為相同）使用時均適用： "醯基係意謂H-C(o)-、烧基_C(〇)…烯基_c⑼、快基 c(0) %烷基-C(〇)-、環烯基_c(0)_或環炔基_c(〇)_基團其

中各種基團均如下文定義(且如下文定義，烷基、烯基、炔 土晨院基環細基及環炔基部份基團可經取代）；對母體 部伤基團之鍵結係經過m基；較佳醯基係含有低碳烧基； 適當醯基之非限制性實例，包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、 2-甲基丙醯基、丁醯基及環己醯基； 婦基係思s月脂族經基（鏈），包含至少一個碳對碳雙 鍵，其中該鏈可為直鏈或分枝狀，且其中該基團包含約2 至約15個碳原子；較佳烯基包含約2至約12個碳原子在此鏈 中；且更佳為約2至約6個碳原子在此鏈中；分枝狀係意謂 131948-1 -38 - 200911262 一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基或烯基，係被 連接至線性烯基鏈；，，低碳烯基”係意謂烯基，包含約2至 約6個碳原子在此鏈中，且該鏈可為直鏈或分枝狀；”經取 代之烯基 s司係思§胃s亥烤基係被一或多個獨立經選擇之 取代基取代’且各取代基係獨立選自包括：画基、烷基、 芳基、環烷基、氰基、烷氧基及_s(烷基）；適當烯基之非限 制性貫例包括乙烯基、丙烯基、正_丁烯基、3_甲基丁 _2_烯 基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基； 烧氧基”係意謂院基-〇-基團（意即對母體部份基團 之鍵結係經過醚氧），其中烷基係如下文所述為未經取代或 經取代；適當烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、 正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基及庚氧基； 院乳Ik基係意謂院基-0-C0-基團（意即對母體部份 基團之鍵結係經過羰基），其中烷基係如前文定義為未經取 代或經取代；適當烷氧羰基之非限制性實例包括甲氧羰基 與乙氧羰基； "烧基”（包括其他部份基團之烧基部份，譬如三I烧 基與烷氧基）係意謂脂族烴基（鏈），其可為直鏈或分枝狀， 其中該基團包含約1至約20個碳原子在此鏈中；較佳烷基包 含約1至約12個碳原子在此鏈中；更佳烷基包含約丨至約6 個碳原子在此鏈中，分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬 如曱基、乙基或丙基，係被連接至線性烷基鏈；”低碳烷基„ 係意謂包含約1至約6個碳原子在此鏈中之基團，且該鏈可 為直鏈或分枝狀，"經取代之烷基"一詞係意謂該烷基係被 131948-1 -39- 200911262 一或多個獨立經選擇之取代基取代，且其中各取代基係獨 立選自包括：鹵基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、 烷硫基、胺基、-NH(烷基）、-NH(環烷基）、-N(烷基）2、羧基、 -C(0)0-烷基及-S(烷基）；適當烷基之非限制性實例包括曱基、 乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第三-丁基、正-戊基、 庚基、壬基、癸基、氟基甲基、三氟甲基及環丙基曱基； "烷基芳基”（或烷芳基）係意謂烷基-芳基-基團（意即 對母體部份基團之鍵結係經過芳基），其中烷基係如上文定 義為未經取代或經取代，且芳基係如下文定義為未經取代 或經取代；較佳烷基芳基包括低碳烷基；適當烷基芳基之 非限制性實例包括鄰-曱苯基、對-甲苯基及二甲苯基； ”烷基雜芳基π係意謂烷基-雜芳基-基團（意即對母體 部份基團之鍵結係經過雜芳基），其中烷基係如上文定義為 未經取代或經取代，且雜芳基係如下文定義為未經取代或 經取代； ”烷基亞磺醯基”係意謂烷基-S(O)-基團（意即對母體 部份基團之鍵結係經過亞磺醯基），其中烷基係如前文定義 為未經取代或經取代；較佳基團係為其中烷基為低碳烷基 者； ’’烷基磺醯基’'係意謂烷基-S(02)-基團（意即對母體部 份基團之鍵結係經過磺醯基），其中烷基係如前文定義為未 經取代或經取代；較佳基團係為其中烷基為低碳烷基者； ”烷硫基π係意謂烷基-S-基團（意即對母體部份基團 之鍵結係經過硫），其中烷基係如前文所述為未經取代或經 131948-1 -40- 200911262 取代；適當烧硫基之非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、 異-丙硫基及庚硫基； ”炔基”係意謂脂族烴基（鏈），包含至少一個碳對碳參 鍵，其中該鏈可為直鏈或分枝狀，且其中該基團包含約2 至約15個碳原子在此鏈中;較佳炔基係包含約2至約12個碳 原子在此鏈中，且更佳為約2至約4個碳原子在此鏈中；分 枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基， 係被連接至線性炔基鏈；，，低碳炔基，，係意謂炔基，包含約 2至約6個碳原子在此鏈中，且該鏈可為直鏈或分枝狀，·適 當块基之非限制性實例包括乙块基 '丙块基、2_丁炔基、^ 甲基丁炔基、正.戊炔基及癸快基；"經取代之块基"一詞係 意謂炔基係被一或多個獨立經選擇之取代基取代，且各取 代基係獨立選自包括烷基、芳基及環烷基； ”胺基"係意謂_Nh2基團"； '•芳烯基，，（或芳基烯基）係意謂芳基-烯基-基團（意即 對母體部份基團之鍵結係經過烯基），其中芳基係如下文定 義為未經取代或經取代，且稀基係如上文定義為未經取代 或^取代’較佳芳烯基係含有低碳稀基；it當芳稀基之非 限制性實例包括2-苯乙烯基與2-莕基乙烯基； 芳、元基（或^•基院基）係意謂芳基-燒基_基團（音、即 對母體部份基團之鍵結係經過烧基），其中芳基係如下二定 義為未經取代或經取代’且烧基係如上文定義為未經取代 或經取代；較佳芳烷基係包含低碳烷基；適當芳烷基之非 限制性實例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基； 131948-1 -41 - 200911262 九"芳烷氧基，I (或芳烷基氧基）係意謂芳烷基-〇_基團 (忍即對母體部份基團之鍵結係經過醚氧），其中芳烷基係 如前文所述為未經取代或經取代；適當芳烷氧基之二制 性實例包括苄氧基與丨_或2_萘甲氧基； "芳烧氧基幾基"係'意謂芳烧基_ac⑼_基團（意即對 母體部份基團之鍵結係經過幾基），其中芳院基係如前文定 義為未經取代或經取代；適當芳烧氧基幾基 例為苄氧羰基； U貫 ”芳燒硫I”係意謂芳炫基_s•基團（意即對母體部份 基團之鍵結係經過硫)，其中芳院基係如前文所述為未經取 代或經取代；適當芳炫硫基之非限制性實例為+^硫A. "芳醯基”係意謂芳基辦基團（意即對母體部土份基 =之鍵結係經《基），其中芳基係如下文定義為未經取代 或經取代；適當基團之非限制性實 2-莕甲醯基； ”醯基及i-與 k.. 狀产•：基"(有時縮寫為”芳I係意謂芳族單環狀或多環 包含約6至約14個碳原子，較佳為約6至約K)個 二二，芳基可視情況被-或多㈣立經選擇之，，環系統取 基與茶基； ^基之非限·實例包括苯 方基块基”係意謂芳基_块美其圃^立η A a, ^ ,, .. r ^ 、土 土團（思即對母體部份 結係經過块基)’其，芳基係如上文定義為 代或2代，且炔基係如上文^為未經取代❹取代； 方胺基雜芳基"係意謂芳基—胺基-雜芳基（意即對母 131948-1 -42- 200911262 體部份基團之鍵結係經過雜芳基)，其中芳基係如上文定義 為未經取代或經取代’胺基係如上文定義（此處，意即 ，且雜芳基係如下文定義為未經取代或經取代； ”芳基雜芳基”係意謂芳基-雜芳基_基團（意即對母體 部份基團之鍵結係經過雜芳基），其中芳基係如上文定義為 未經取代或經取代，且雜芳基係如下文定義為未經取代或 經取代； ”芳氧基"係意謂芳基基團（意即對母體部份基團 之鍵結係經㈣氧），其中芳基係如上文定義為未經取代或 經取代；適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與茶氧基； "芳氧基羰基，，係意謂芳基_〇_c(〇)_基團（意即對母體 部份基團之鍵結係經過幾基），其中芳基係如前文定義為未 經取代或經取代；適當芳氧㈣基之非限制性實例包括苯 氧基羰基與莕氧基羰基； '’芳基亞績系意謂芳基_s(〇)·基團（意即對母體 部份基團之鍵結係經過亞續酿基)，其中芳基係如前文定義 為未經取代或經取代； "芳基磺醢基”係意謂芳基,)基團（意即對母體部 份基團之鍵結隸料縣），其巾芳基係如前文 經取代或經取代； ’’ ”芳基硫基"係意謂芳基_s•基團（意即對母體部份基 團之鍵結係經過硫），其巾芳基係如前文所料未經取代或 =代4當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與莕基 硬基， 131948-1 •43· 200911262 ”環烯基”係意謂非芳族單或多環狀環系統，包含μ 至約Η)個碳原子’較佳為約5至㈣個碳原子，其含有至少 一個碳-碳雙鍵’·較佳環烯基環含有約5至約7個環原子； 環烯基可視情況被一或多個獨立經選擇 (下文所定義）取代；適當單環狀環烯基 括％戊炸基、環己烯基、環庚埽基等； 之非限制性實例為正萡烯基； 之”環系統取代基 之非限制性實例包 適當多環狀環烯基 ”環烧基”係意謂非芳族單-或多環狀環系統，包含約3 =約7個碳原子’較佳為約3至約6個碳原子；環烧基可視 情況被一或多個獨立經選擇之”環系統取代基"（下文所定 義）取代；適當單環狀環烧基之非限制性實例包括環丙基、 環戊基、m己基、環庚基等；適當多環狀環燒基之非限制 性實例包括1-十氫苯、正宿基、金鋼烷基等； 立、環烷基烷基"係意謂環烷基_烷基-基團（意即對母體 f5 ^基團之鍵結係經過烧基），其中環⑦基部份基團係如上 疋義為未經取代或經取代，且烷基部份基團係如上文定 義為未經取代或經取代； 卜 鹵基係意謂氟基、氣基、溴基或碘基；較佳_基為 氣基、乳基或溴基，而更佳為氟基與氯基； 、 鹵素係意謂氟、氣、溴或碘；較佳鹵素為氟、氣及 漠； 由燒基"係意謂如上文定義之烷基，其中在烷基上之 或夕個氫原子係被如上文定義之鹵基置換； 雜芳稀基”係意謂雜芳基-烯基-基團（意即對母體部 131948-1 -44- 200911262 t基團之鍵結係經過稀基），其中雜芳基係如下文定義為夫 經取代或經取代，且烯基f ‘、、’ 代； 係如上文疋義為未經取代或經取 ”雜㈣，，（或雜芳烧基)係意謂雜芳基嫁基團 ^ p料體部份基團之鍵結係經過烧基），其中雜芳基係 下文定義為未經取代或經取代’且烷基係如上文 ^經取代或經取代；較佳雜芳院基包括作為低㈣基^ 土’適當芳烧基之非限制性實例包括响咬基甲基、2_(咬喃 _3_基）乙基及p奎p林-3-基甲基； 雜芳烧基硫基’’係意謂雜芳烧基各基團其中雜芳 烷基係如上文定義為未經取代或經取代； ”雜芳基，，係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約 5至約Μ個環原子’較佳為約5至約1〇個環原子，豆中一或 多個環原子係為碳以外之元素，例如氮'氧或硫，單獨或 併用；較佳雜芳基包含約5至約6個環原子；"雜芳基"可視 情況被-或多個獨立經選擇之’，環系統取代基”（下文所定 義）取代；雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至 少一個氮、氧或硫原子係個㈣存在作為環原子；雜芳基 之氮原子可視情況被氧化成其相應^•氧化物；適當雜芳 基之非限制性實例，包括㈣、爾、吱哺基”塞吩 基、嘴咬基、異吟哇基、異p塞唾基"号唾基”塞峻基”比 。坐基、吱咕基”比π各基”比唾基、三唾基、以㈣二嗤基、 口比Ρ井基、塔ρ井基、ϊΐ奎ρ故| , α 林基、吹啩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、 味唾并似姻録、苯并味咕基、㈣基、氮♦朵基、苯 131948.1 -45- 200911262 并咪嗤基、苯并嘍吩基、P 喹唑啉基、噻吩并嘧啶基 異喳啉基、苯并氮吲哚基 喃并p比1^ 备啉基、咪唑基、嘍吩并吡啶基、 、咐0各并P比〇定基、D米唾并峨Π定基、 、1，2,4-二ρ井基、苯并4 α坐基、味

等； ”雜芳基炔基"（或雜芳快基）係意謂雜芳基_块基-灵 團(意即對母體部份基團之鍵結係經過块基），#中雜芳： 係如上文Μ為未經取代I㈣代，域基係如上文定^ 為未經取代或經取代； 雜方基方I (或雜芳芳基)係意謂雜芳基-芳基·美 團(意即對母體部份基團之鍵結係經過芳基），*中雜芳： 係如上文定義為未經取代或經取代，1芳基係如上文定義 為未經取代或經取代； 雜芳基雜芳基芳基”係意謂雜芳基_雜芳基-基團（意 即對母體部份基團之鍵結係經過最後-個雜芳基），1中: 雜芳基係：上文定義獨立地為未經取代或經取代； 雜芳基亞*酿基係、意謂雜芳基-SO-基團，其中雜芳 基係如上文定義為未經取代或經取代； 雜芳基〜醯基係意謂雜芳基_sc>2_基團，其中雜芳 基係如上文定義為未經取代或經取代； 雜方基硫基’，係意謂雜芳基_s_基團，其中雜芳基係 131948-1 -46 - 200911262 如上文定義為未經取代或經取代； # ^ ^ !! % ^ ^ ^ei^cycJenyl)- (# ^ ^ (heterocycloalkenyl)) 係思谓非芳族罝掙& +々 原子，較佳Α、的5夕環狀環系統，包含約3至約10個環 二:約5至約"個環原子，其…環系統中之- ^ 之7素（例如一或多個雜原子獨立 選自包括氮、氧及硫原子）， )且其3有至少一個碳_碳雙鍵 3反氦雙鍵，沒有鄰近氧及/戎炉盾工十士 次瓜原子存在於此環系統中； 卓父佳雜壤烯基環含有約5 、…m約6個壤原子；在雜環烯基字根 名稱則之子百氮、氧 .^ 係思明至少一個氮、氧或硫原 子係個別地存在作為環原 ”子，雜％烯基可視情況被一或多 個獨立經選擇之”環系統 1乂丞（下文所疋義）取代；雜環 缚基之氦或硫原子可視愔 ^ 祝N况被巩化成其相應之N-氧化物、 S-氧化物或s，s-二氧化物；適备里> μ 田早衣狀虱雜％烯基之非限制 性實例包括1，2,3,4-四氫吡啶、12__ ，2 —風咐。定基、认二氫说啶 一爾基、2-二氫味。坐基m坐基 稀基之非限制性實例包括3,4_二氫_2H_^、二氫 氟基一氫吱喃基等；適當多環妝_胁p咕甘 ^ 、， 狀虱雜％烯基之非限制性實 例為7-氧雙環并[2.2_1]庚烯基；適告單 週田早缞狀硫雜環烯基環之 非限制性實例包括二氯硫苯基、二氯梅d南基等. "雜環烧基烧基”（或雜環基院基）係意謂雜環燒基-烧 基-基團(思即對母體部份基團之鍵結係經過燒基)，"雜 ^院基（意即雜環基）係如下文定義為未經取代或經取代’ 且烷基係如上文定義為未經取代或經取代； 131948-1 •47· 200911262 雜％基（或雜環烷基）係意謂非芳族飽和單環狀或 夕％狀被系統，包含約3至㈣個環原子，較佳為約5至約 10個環原子，I中在此環系統中之一或多個原子係為碳以 外之兀素’例如氮、氧或硫，單獨或併用；沒有鄰近氧及/ f硫原子存㈣此環系統中；肖佳雜環基含有約5至約6個 環原子；在雜環基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂 至夕一個氮、氧或硫原子係個別地存在作為環原子’·雜環 基可視情況被一或多個獨立經選擇之"環系統取代基，，（下 文所定義）取代；雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其 相應之N-氧化物、s_氧化物或s，s_二氧化物；適當單環狀雜 環基環之非限制性實例包括六氫吡啶基、四氫吡咯基、六 氫吡啡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、p塞唑啶基、I，]—二氧 伍園基、1，4-二氧陸圜基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、四氫 硫代哌喃基等； "羥烷基”係意謂HO-烷基-基團，其中烷基係如上文定 義為經取代或未經取代；較佳㈣基包括低碳院基；適當 羥烷基之非限制性實例包括羥甲基與2_羥乙基；及 "環系統取代基”係意謂經連接至芳族或非芳族環系 統之取代基，其例如係置換環系統上之可取用纟；環系统 取代基各獨立選自包括：院基、芳基、雜芳基、芳院基、 炫基芳基、芳烯基、雜芳炫基、院基雜芳基、雜芳烯基、 經基 '㈣基、烧氧基、芳氧基、芳烧氧&、醯基、芳酿 基、i基、確基、氰基、幾基、燒氧幾基、芳氧基擬基、 芳院氧Μ基、院基«基、芳基伽基、雜芳基績醯基、 131948-1 -48 - 200911262 烧基亞績酿基、关就 芳基硫基、雜㈣基、雜芳基亞㈣基、烧硫基、 基、環烯基、雜環烧硫基、雜芳燒基硫基、環烧 H 稀基、R R65N-、R6〇R65N-燒基… R R nc(〇)-及 r60r65 ^ . . ^ # 2 /、〒尺與於5各獨立選自包 括.風、炫基、芳基及 夂方烷基，娘糸統取代基"亦意謂3 至7個衣原子之環狀環，其中_原子可為雜原子，. 連接至芳基 '”基、雜環基或雜環稀基環，其方式是同 時取代該芳基、躲β ^ 氫原子，非限制性實例包括： Ο ▲ 雜方基、雜環基或雜環烯基環上之兩個環 氪原子；北阳也丨u由...

等 被畫入壤t之線條係意指所指示之鍵結可被連接至任何 可取代之環碳原子。 在内文、圖式、實例、結構式及本文任何表中具有未滿

足價鍵之任何碳或雜原子，係被假定為具有—或多個氯原 子以滿足該價鍵。 一或多種本發明化合物亦可以溶劑合物存在，或視情況 被轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備係為一般已知。因此， 例如 M_ Caira 等人，7； pa卿2卿妨’C(3/ 制，93(3)，6〇1611 (2〇〇4)係描 述抗真菌劑氟康唑（fluconaz〇le)在醋酸乙酯中以及自水之溶 劑合物之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似 製備係由 E_ C. van Tonder 等人，/V2i»mSaTec/z_, 5(1),論文 12 (2004);與 A. L. Bingham 等人，C/zem. Co麵肌，603-604 (2001)所描 131948-1 -49. 200911262 …一種典型非限制方法係涉及使本發明化合物，在高於 味境溫度下’溶解於所要量之所要溶劑(有機或水或其混合 物)中’亚使該溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉 標準方法單離。分柄枯淋 技術’例如I· R·光譜學，顯示溶劑（或 水）存在於結日日中，作為溶劑合物（或水合物）。 ”醫藥組合物”―詞亦意欲涵蓋整體組合物與個別劑量單 ^兩者3超過一種（例如兩種）醫藥活性劑，例如— 種本發明化合物與另—種藥劑，€自本文中所述其他藥劑 之/月單# Ik著任何藥學上不活性賦形劑。整體組合物盘 各個別劑量單位可含有固定量之前述，，超過一種醫藥活性 d ιΜ組合物係為尚未被製成個別劑量單位之物質。說 明性劑量單位係為π服劑量單位，譬如片冑、膠囊、丸劑 等。同樣地’本文所述藉由投予本發明之醫藥組合物治療 病患之方法…亦意欲涵蓋前述整體組合物與個別劑量單位 之投藥。 本發明化合物之前體藥物亦意欲被涵蓋於本文中。當於 本文中採用時，”前體藥物，，一詞係表示一種藥物先質之化 合物，其在投予病患時，係藉由代謝或化學過程進行化學 轉化，而產生式1.0化合物或其鹽及/或溶劑合物。前體藥 物之纣論係提供於T Higuchi與V Stdla，A c s論集系列之厣 體藥物作為新穎傳輸系統{ν^Ί)\Α，瓦各藥物設計中之生物 蔘逆歲W，（1987) Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與 Pergamon出版社中，此兩者均併於本文供參考。 例如，若式1·〇化合物，或該化合物之藥學上可接為醆 131948-1 -50- 200911262 水合物或溶劑合物，含有羧酸官能基，則前體藥物可包含 經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團 例如（Ci -C8)烷基、（C：2 -Cu)烷醯氧基-甲基、具有4至9個碳原 子之1-(烧酸氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之丨_甲基丨(烧 醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烧氧羰基氧基甲基、 具有4至7個碳原子之H烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳 原子之1-甲基-1-(烧氧羰基氧基）乙基、具有3至9個礙原子之 N-(烧氧幾基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之i_(n_(院氧基_ 幾基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、r_丁内醋斗基、 一 -NXC! -C：2 )烷胺基（C：2 -C：3)烷基（譬如分二甲胺基乙基）、胺 甲醯基-(C! -C2)烷基、N，N-二（Cl -A)烷基胺甲醯基_(Ci名2)烷基 及六氫吡啶并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并（c〗_C3 )烷基等。 同樣地，若式1.0化合物含有醇官能基，則前體藥物可經 由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (A -Q)烧醯氧基甲基、ι_(((^ -q )院醯基·氧基）乙基、^曱基 -l-aq-c：6)烧醯氧基）乙基、（Ci_C0)院氧羰基氧基甲基、 N-A-Q)烧氧幾基胺基甲基、琥雜醯基、（Ci_c6)烧酿基、士 胺基（q-C4)烧基、芳基醯基及仏胺醯基或仏胺醯基胺醯 基，其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之[胺基酸類、 ρ(ο)(οη)2、-P(0)(0(Cl -c6)烷基)2或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 若式1.0化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以—種 基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例純7()_幾農、 πα幾基、nr7H幾基，其中R70與R75各獨立為（c^ 131948-1 •51 · 200911262 烷基、A-C：7)環烷基、爷基，或R7”炭基為天然仏胺醯基或 天然仏胺醯基，_C(OH)C(0)〇Y8〇，其中γ8〇為h、（c「c6)燒基 或丁基-C(〇Y )γ，其中γ82為（C】_C4)统基，且γ84為（〔1(6) 烧基、叛基（Cl-C6)烧基、胺基（C]_C4)燒基或單_Ν_或二 -N’N-A-C6)烧胺基烷基，_C(Y86)Y88，其中Υ86為践甲基， 且Y"為單.或二_N，N_(Ci_c6)烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶小 基或四氫吡咯-1-基等。 本發明亦包括呈單離與純化形式 /一物與式1·。化合物之鹽、溶劑合物及;體藥物之 多晶形式，係欲被包含於本發明中。 本發明之某些化合物可以不同異構物（例如對掌異構 物、非對映異構物、非向性異構物）形式存在。本發明係音 欲涵蓋所有此種異構物，呈純形式與呈互混物兩者，包括 外消旋混合物。烯醇形式亦包含在内。 本發明化合物(包括此等化合物之鹽、溶劑合物及前體華 物’以及該前體藥物之鹽與溶劑合物）之所有立體显構物 (例如幾何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同取代 土上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式(並甚至 可於不對稱碳不存在下存在 、 物及非對映異構形式，係意”構 本發明化合物之個 :〜在本發明之範圍内。 構物，可例如實質上不含i他 異構物，或可例如經人 3 /、他 甘/ σ成為外消旋物，或與所有1他戎 其他經選擇之立體里椹彡 ，、他次 如由細⑽建議所1::。本發明之對掌中心可具有 義所疋義之組態。”鹽，，、”溶劑合物”、 131948-1 -52· 200911262 則-樂物等術語之利用，係意欲同樣地適用於本發明化 合物之對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變显構 物、外消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物及前體藥物。 非對映異構混合物可根據其物理化學差異，藉由孰諳此 藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被分離成 其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構混人 物轉化成對映異構混合物而被分離，其方式是與適當光^ :性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或Μ*氏 軋化醯)反應，分離非對映異構物’及轉化(例如使水解) 個別非對映異構物成為其相應之純對掌異構物。-些式（1) 化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基類），且 係被認為是本發明之—料。料異構物亦可㈣對掌性 HPLC管柱分離。 式1_〇化合物會形成鹽，其亦在本發明之範圍内。本文對 式1.0化合物之指稱，應明瞭係包括對其鹽之指稱，除非另 有指出。當於本文中採用時，”鹽詞係表示以無機及/ 或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機驗類形成 之驗1·生鹽。此外，當式10化合物含有驗性部份基團，譬如 但不限於心或咪。坐，與酸性部份基團，譬如但不限於叛 酸時，可形《兩性離子（"内M”），且係被包含在如本文中使 用之鹽一祠内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可 接受之鹽)係為較佳。可形成式1〇化合物之鹽，例如經由 使式1.0化合物與一數量之酸或鹼，譬如等量，在媒質令， 譬如鹽會沉殿於其中者’或在水性媒質中反應，接著為冷 131948-1 -53- 200911262 凍乾燥。一般被認為適合自鹼性（或酸性）醫藥化合物形成 藥學上有用鹽之酸（與鹼），係例如由S. Berge等人，#秦轷 學期刊（1977) 66(1) 1-\9 ·，？. Gould,國際 Μ 藥學期刊（\9祕）33 201-217 ; Anderson等人，夢秦學實（1996)，大學出版社， New York ;於減及#(食品藥物管理局，Washington, D.C·，在其 網站上）中；及 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編著），# 秦 屋手册.·羟#、選#及席途，（2002)國際純粹與應用化學聯 合會，第330-331頁所討論。此等揭示内容係併於本文供參 考。 舉例之酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸 鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸 鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、 曱基硫酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、 雙羥茶酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷 酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀 酸鹽、硫酸鹽、續酸鹽（譬如本文中所提及者）、酒石酸鹽、 硫氰酸鹽、曱苯績酸鹽（toluenesulfonate)(亦稱為曱苯石黃酸鹽 (to sylate)) ' Ί--烧酸鹽等。 舉例之鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽， 鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，鋁鹽，鋅鹽，與有機鹼（例如 131948-1 -54- 200911262 有機胺類）之鹽，譬如爷星（benzathine)、二乙胺、二環己美 胺類、海巴胺（與N，N-雙（脫氫松香基）乙二胺形成）、N_甲基 -D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖醯胺、第三-丁基胺類 '六嚴 峨畊、苯基環己基胺、膽鹼、丁三醇胺，及與胺基酸類之 鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以 作用劑四級化，譬如低碳烷基齒化物（例如甲基、乙基、丙 基及丁基之氣化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸酯（例 女一甲基、一乙基、二丁基及二戊基之硫酸酯）、長鏈鹵化 物（例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、漠化 物及碘化物）、芳烷基鹵化物（例如苄基與苯乙基之溴化物） 及其他。 所有此種酸與鹼鹽均意欲成為本發明範圍内之藥學上可 接受鹽，且所有酸與鹼鹽，對本發明之目的而言，均被視 為相當於其相應化合物之自由態形式。 式1.0化合物，以及其鹽、溶劑合物及前體藥物，可以其 互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基㈤。所有此種 互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部 ’沒有羥基在鄰近N、0 在鄰近另一個雜原子之 在本發明含有雜原子之環系統中 fs之碳原子上，且沒有N或s基團 厌上 因此，例如，在以下環中：

、有0Η直接連接至經標示為2與$之碳 131948-1 -55- 200911262 、式ι·〇化合物可以不同互變異構形式存在，且所有此種形 式係被包含在本發明之範圍内。例如，化合物之所有酮基· 烯醇與亞胺-烯胺形式亦被包含在本發明中。 互變異構形式，例如，以下部份基團：

與 在本發明之某些具體實施例中，係被視為等效。 ’座取代一祠係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被 選自所指示之基團置換，其條件是在現有情況下不超過所 指定原子之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。取代 基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下 才可允許。所謂"安定化合物"或”安定結構，，係意指一種化 合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用 純度’及调配成有效治療劑。 "視情況經取代”一詞係意謂被特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 對一種化合物之"經純化"、”呈純化形式”或”呈單離與 純化形式”術語，係指該化合物自合成方法或天然來源或其 組合單離後之物理狀態。因此，對一種化合物之”經純化"、 呈純化形式"或"呈單離與純化形式”術語，係指該化合物 在得自本文中所述或熟練技師所習知之一或多種純化方法 後之物理狀態，呈可藉由本文中所述或熟練技師所習知之 標準分析技術特徵鑒定之足夠純度。 當化合物中之官能基係被稱為"經保護"時，這意謂該基 131948-1 •56- 200911262 團係呈經改質形式，以在使該化合物接受反應時，排除不 期望之副反應在經保護之位置上。適當保護基將由一般熟 5曰此藝者以及參考標準教科書而明瞭，例如T. Greene等 ’穿廣合成之保護基（1991), Wiley, New York。 、田任何變數（例如芳基、雜環、R3等）在任何部份基團中 或在任何式1.0化合物中出現超過一次時，其在各存在處之 疋義係與其在每一個其他存在處之定義無關。 i於本文中使用之”組合物”一詞’係意欲涵蓋一種以特定 =含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 定量組合所形成之任何產物。 /本發明亦包含以同位素方式標識之本發明之化合物，其 =本文所述者相同，惟以下事實除外，_或多個原子係 ^固具有原子f量或f量數不同於通常在天‘然上所發現 之原子質量或皙吾叙E 7 ，、讀之原子所置換。可被併人本發明化合 物中之同位素，其實例包括氯、碳、氮、氧、麟、氣及氣 ，：位素，譬如個別為2H、3H、13c、14c、15n 、 17〇、31卜32卜、、，及36(：卜 同位素方式標識之式LG化合物（例如，以4與％ 3帛於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經气化 (…與碳-M (意即14C)同位素係、= 備與可偵測性。再者 α /、易於製 代，可提供由於較大㈣—门位素譬如氛（意即2Η)取 如，增加之活以半生所造成之^治療利益（例 一些情…能::生:=劑量需要量)，且因此在 于、乃iU承硪之式L0化合物一 131948-1 -57- 200911262 =照=下文圖式及/或實例中所揭示之 方二疋以適‘經同位素方式標識、 式標識之試劑。 N取代未以同位素方 本發明係提供式ι·〇化合物.

(1.0) ， \ /ζ 或其藥學上可接受之_、+ γΐ 2 ^ '日類或溶劑合物，复φ γ、Υ2及Υ3各獨立選自包括 其中： γ2及Υ3較佳係各為_CH=) ; N及-CR9= (γι、 2為1至3(意即1、2或3， Q，取代基，選自包括：人Rx^ /Rk%R3^CR6 R3 R3R4 r4 R5 1 R3 A . 'R5 (2.1) 且較佳為1);

(2.10) (2.11) R3 八、R5 R4 R4 (2.12)

R6 R7、 R7

R6 ' N r3· ，〆 (2.6) r4 (2.7) l31948-1 '58. 200911262

各Q1表示環，獨立選自包括：環烷基 '經取代之環烷基、 雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳美、雜 芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之環係被丨至^個取 代基取代，取代基獨立選自包括：_基（例如cl、F、Br)與 R1 °部份基團，其條件是當Qi為芳基、雜芳基、經取代之芳 基或經取代之雜芳基時，則在環接合處之碳原子（意即稠合 環所共用之兩個碳原子）係未經取代； 個 烷 Q2表示環’選自包括：環絲、經取代之環烧基、雜環 燒基及經取代之雜環料，其巾該經取代之環係被⑴ 取代基取代，取代基獨立選自包括：RlG部份基團； π表示-m)w-，其中各R24係獨立選自包括： 基(例如WC6烧基，例如甲基)及F，且其中…、…: 且一般而…為1或2’而通常W為卜且其中在一項實例 131948-1 -59· 200911262 中’各R24為Η，而在另-項實例中，wAl，而在另一項實 例中，各R24為Η，且w為1 ’較佳情況是，〜為丨，且各r24 為Η (意即Z1較佳為_ch2 -); -NH- z2係選自包括：_N(R44)_、_〇_及_C(R46)2_(例如22為 -0-或-CH2-); ·、 m為1至6 ; n為1至6 ; P為0至6 ; t為〇、1或2 ; R1係選自包括： (1) -CN， (2) -N〇2 > (3) -OR1 0， (4) -SR1 0， (5) -寧1 0 )2， (6) R10， v ./ (7) -(3(0)1110 (在一項實例中’ Ri 〇為4至6員 在另一項實例中’ R10為包含一個氮原子之4至 雜環烷基環， 6員雜環烷基 環’且在另一項實例中，Ri〇為包含—個氮原 環烷基環，其中該環係經過環氮結合至 子之4至6員雜 羰基部份基團 ⑻-(Cf)2)n 视 ic⑼_Rl〇(例如 _(CH2)n_NtK：⑼_r1〇 例如其中n為1)，其中在一項實例尹 為Η ’且〇係選自包括··環烷基（例如 η 為 1，各R3〇為 HR32 丙基）與貌基（例如 131948-1 -60. 200911262 甲基與異-丙基），而其中在另一項實例中，n為1，各R30 為HR32為Η，且Ri〇係選自包括：曱基、異-丙基及環丙基， (9) -(C(R3〇)2)n_NR32_S(0)t_Rl。（例如 _(CH2)n_NH S(〇)t_Rl0， 例如其中11為1，且^為2)，其中在—項實例中，11為1，各 R30為Η，R32為Η ’ t為2，且Ri〇係選自包括：環烷基（例如 環丙基）與院基（例如曱基與異-丙基），而其中在另一項實 例中，η為1，各R3〇為η，R32為H，1為2，Rl〇係選自包括： 甲基、異-丙基及環丙基’而其中在另一項實例中，11為1， 各R為Η，R32為η , t為2，且R10為甲基， (10) -((：(Ι^)2)η-ΝΙ132((〇)_Ν(Ιι32Ηι10(例如仰丄丽 C(0)-NH-R10 ’例如其中_丨）’其中在—項實例中，η為卜 各R3G為Η，各R32為η，且Rl〇為烷基（例如甲基與異丙基）， 而其中在另一項實例中，11為1，各R3〇為H， 心選自包括1基與異_丙基， ^，且 (11) 其中在一項實例中 基團： (12) -CF3， (13) -C(Q)〇Ri〇

η為1，且各R3 0為Η，意

即下式 之部份 其中在一項實例中，R1 〇 係選 包括： 131948-1 -61 - 200911262 ^ -丙基）及環丙基（例如環丙基），而 0係選自包括：Η與烷基，而其中 η、跋基（例如甲基與異 其中在另—項實例中，】 在另一項實例中，Ri 〇係選自包括·· 11與甲基， (14) _(C(R3())2)nRl3(例如-(CH2)nR13) ’ 其中在一項實例 中，η為1，各R30為H，且Rl 3係選自包括：與〇)2， 其中各Rl〇係獨立經選擇，而其中在另一項實例中，11為i , 各R30為Η，且R13係選自包括、〇H與-N(RW)2，且各111〇為11 (意即 R13 為-OH 或-NH2)， (15) 烯基（例如 _ch=CHCH3 )， (16) -NR3 2_c(〇)_Ri4(例如 _NH C(〇)_Rl4)，其中在一項實 例中，R32為Η，且R1 4係選自包括：環烷基（例如環丙基）、 烧基（例如曱基與丙基）、芳基（例如苯基）、胺基（意即_Νη2) 及雜芳基（例如Ρ比tr定基，例如2-Ρ比唆基、3-Ρ比淀基、4-Ρ比咬基、 口比嗤基及咪唑基而其中在另一項實例中，R32為Η，且 R14係選自包括：環丙基、曱基、丙基、苯基及胺基，

_ “部份基團（17)為·· —N-C-N(R10)2 〇 其中各Rl 〇係獨立經選擇，例如： (a)在一項實例中，部份基 其中各R10係獨立經選擇， (b)在另一項實例中，部份基團（17)為： Η

131948-1 -62- 200911262 (C)在另一項實例中，部份基團（17)為： —N-C-N-R10 II Η Ο 其中R係選自包括：芳基（例如苯基）與烷基（例如乙基） 且Rl 0較佳為苯基或乙基， (18) r° —N—S(0)t—R10 其中各Rl〇係獨立經選擇，而其中在一項實例中，各R10係 獨立經選擇，且t為2，而其中在另一項實例中，部份基團 (18)為-NH_s(〇)t_Ri 〇 ,而其中在另一項實例中，部份基團（18) 為-NH-S(0)t-Ri〇,其中t為2，而其中在另一項實例中，部份 基團（18)為-NH-S(0)rRi〇，t為2，且Ri〇為烷基（例如甲基）， (19)

IT / S NH

—C_i_R15 (例如丨一一R15 R32 \ S (亦個別地書寫為-qNHMR1 5 )R3 2與_c(NH)NH(Rl 5 ))，其中在

—項實例中，R15為-OH，而在另一項實例中，尺32為H，且 R15 為-OH， (20) -C(0)-NR32-(C(R3 0 )2 )p -OR1 0 (例如 _c(〇)_NH_(CH2 & _〇Rl 〇 ，與例如-C(0)-NH-(CH2)p-OR10，其中 p 為 2)，其中： (a)在一項實例中，ρ為2， (b) 在另一項實例中，R32為η， (c) 在另一項實例中，Ri〇係選自包括：Η與烷基（例 如甲基）， ⑷在另一項實例中，Ri〇係選自包括：Η與烷基（例 131948-1 -63 - 200911262 如甲基），且R3 2為Η， ⑷在另-項實例中，RlG係選自包括：Η與烧基（例 如曱基），R32為Η，ρ為2， (f) 在另-項實例中，r32為Η，各r3〇為Η，且r1〇 為院基， (g) 在另一項實例中’ R32為H，各以〇為11，且Rl〇 為甲基， ⑻在另一項實例中，R32為Η，各R30為H，口為2， 且Rl 〇為院基，及 (i)在另一項實例中，R32為H ,各r30為Η，p為2 , 且R1 0為曱基， (21)-C(0)N(R1Q)2，其中各Rio係獨立經選擇，且各Rl0 較佳係獨立選自包括：（a) Η，⑻烧基（例如甲基、丁基及異 -丙基），（c)雜芳基（例如吡啶基），⑷芳基（例如苯基），及⑻ 環烧基（例如環丙基），其中例如各Ri 〇係選自包括：Η、甲 基、丁基、異-丙基、吡啶基、苯基及環丙基，其中例如該 -CiPMR10 )2 部份基團係選自包括：_c(〇)NH2、_c(〇)nh(Ch3 )、 -C(0)NH(CH)(CH3)2(意即-C(〇)NH(異-丙基））、-C(0)NH(C4H9)、 -C(0)NH(C6H5)(意即-C(0)NH(苯基））、_c(〇)NH(C3H5)(意即 -C(0)NH(環丙基)及-C(0)NH(C5 H4N)(意即-C(0)NH〇比啶基），譬如

(22) -C(0)-NR3 2 -CXR18 )3 (例如{(CO-NH-CXR18 )3)，其中各 R18係獨立選自包括：R10與-C(0)〇R19，且R〗9係選自包括： 131948-1 -64- 200911262 烧基（例如甲基）與經取代之芳烧基（例如偶π4〇Η(意即 羥苄基），例如-對意即對_〇H芊基），且其中： (a)在一項實例中，…《與!^9均如上文定義，其附帶 條件是至少一個Ru取代基不為H (例如在一項實例中，一 個R18為Η，而其餘兩個Ri8基團不為H，而在另—項實例中， 兩個R18取代基為H，而其餘Ri8取代基不為H)， ⑻在另一項實例中，R!8係選自包括：H、芳基（例 如苯基）、經取代之芳基（例如經取代之苯基，例如齒苯基_， 例如氟苯基（例如鄰_F_苯基））及_c(〇)〇Rl 9， (c)在另一項實例中，Ri8係選自包括：H、苯基、 說苯基（例如鄰-F·苯基）、_C(0)0CH3、_c(〇)〇CH2 & % 〇h(意即 -C(0)〇(〇H苄基），譬如 _c(〇)〇(對 _〇H苄基））， ⑷在另一項實例中，Ris係選自包括· H、芳基（例 如苯基）、經取代之芳基（例如經取代之苯基，例如函苯基_， 例如氟苯基（例如鄰_F_苯基））及_c(〇)〇Rl9，其條件是至少一 個R1 8取代基不為H (例如在一項實例中，一個r1 8為Η，而 其餘兩個R18基團不為Η，而在另一項實例中，兩個Rls取代 基為Η ’且其餘R〗8取代基不為H)， (e)在另一項實例中，Ri8係選自包括：η、苯基、 氣苯基（例如鄰-F-苯基）、-C(〇)〇Ch3、-C(0)0Ch2 Q η4 〇Η(意即 -C(0)0(〇H芊基），譬如_C(0)0(對_〇Η芊基）），其條件是至少一 個R18取代基不為H (例如在一項實例中，一個Rl s為H，而 其餘兩個R18基團不為H，而在另一項實例中，兩個Rl 8取代 基為Η，而其餘R!8取代基不為H)， 131948-1 -65- 200911262 (f) 在另一項實例中’ R32為Η，且各Ri8係獨立選自 包括：R10與-C(0)0Ri9，且R19係選自包括：烷基（例如甲基） 與經取代之芳烷基（例如-C^Q^OH (意即羥苄基），例如_ 對-CH2C6H4OH (意即對-OH芊基）， (g) 在另一項實例中，R3 2為Η，且R1 8與Ri 9均如段 落（a)中之定義， (h) 在另一項實例中，R32為η，且ri 8與Ri 9均如段 落（b)中之定義， (i) 在另一項實例中，R3 2為Η，且R18與Ri 9均如段 落（c)中之定義， ①在另一項實例中’ R3 2為Η，且R18與Rl 9均如段 落⑷中之定義， (k) 在另一項實例中’ R32為Η，且Rl 8與Rl9均如段 落（e)中之定義，及 (l) 在另一項實例中，R3 2為Η，且R1 8與Ri 9均如段 落（f)中之定義， (23) -C(0)-NR3 2 _(C(R3。)2 )n _c(〇)，N(Rl。)2 (例如 _c(〇) NH_ (CH2)n-C(0)-NH2)，且其中： 在一項實例中，R3 2為Η， 在另一項實例中，各R3 0為Η， 在另一項實例中，η為1， 在另一項實例中’ η為1，且R3 2為η， 在另一項實例中，各ri 〇為Η， 在另一項實例中’ R3 2為Η，且各R3 〇為η， 131948-1 •66- 200911262 在另—項實例中，R32為Η，各R3〇為H，且n為1， 在另—項實例中，R32為H，各尺3〇為H，/ 且各R1。為Η， 在另一項實例中，R3 2蛊 . 為Η，η為1，各R3 〇係獨立選 括：Η與烧基’且各R1 0 係獨立選自包括：Η與烷基，而 在另一項實例中，R32為Η，，且各 獨立選自包括：Η、甲其 ^ ^ a s '、 基、乙基及異-丙基（或各R30係獨立 、自包括Η與異-丙基，或_ 3〇 乂個Κ為異-丙基，而另一個3〇 為Η)，且各Ri〇係獨立選 (或各R1。為H)，、自包括· H、甲基、乙基及異-丙基 (24)雜環烯基，例如： 其中r為1至3,且其中在一 π貝灼r，r為1，意即在一項 貫例中，雜環烯基為二氫咪唑基，例如：

N

N (25)

o~~J 且 (26)芳基烯基-(芳烯基_) 如丄 列如方基（(：2至（：6)烯基-, 例如-CH=CH-苯基； R2係選自包括： (1)H， ^1948-1 67· 200911262 (2) -CN， (3) 鹵基（例如F)， ⑷烷基（例如C!至C6烷基，例如甲基、乙基及丙基）， (5) 經取代之烷基（例如經取代之Ci至C6烷基，例如經 取代之甲基與經取代之乙基），其中該經取代之烷基係被1 至3個取代基（例如1個取代基）取代，取代基選自包括：⑷ -OH，（b) -Ο-烧基（例如-Ο-% -C3 烷基），例如 _〇ch3 )，（c)被！ 至3個F原子取代之-〇-烷基（例如_〇_(Ci _c3烷基））（該_〇_取代 之烷基部份之實例包括但不限於_〇CHF2與_〇CF3)，及⑷ -N(R40)2,其中各R40係獨立選自包括：⑴H，（ii)Ci_C3烷基（例 如甲基），（iii) -CF3 ’及（e)鹵基（例如f、C1及Br，而且例如F， 經鹵基取代之烷基之實例包括但不限於_CHf2 )(在（5)中所 述該經取代烷基之實例包括但不限於_CH(〇H)CH3)、_CH2〇h 及-ch2och3)， (6) 炔基（例如乙炔基）， ⑺烯基（例如-CH2 -CH=CH2 )， ⑻ _(CH2)mRn， (9) -N(R26)2， (10) -OR2 3 (例如-〇H、-〇CH3 及-〇-苯基）， (11) -N(R26)C(0)R42 ’其中在一項實例中，r26為η，或 C!至C6烷基（例如甲基），且R42為烷基（例如甲基），而在另 一項實例中，-N(R2 6 )c(〇)R4 2 為 _NHC(〇)CH3， (12) 環烧基（例如至c6環烷基，例如環丙基與環己 基）， 131948-1 -68 - 200911262 (13) 環烷基烷基（例如C3至C6環烷基至c3)烷基-， 例如環丙基-CH2-與環己基-CH2-)， (14) 倉—(C(R30)2)n ' ,ζ2 (例如 譬如

(15) -0-(經取代之烷基）’其中該經取代之烷基係被i 至3個F原子取代（該-〇-(經取代之院基）部份基團之實例包 括但不限於-OCHF2與-OCF3)， (16) -S(0)t-烧基，例如（a) -S-烧基（意即t為〇) ’例如 -S-CH3 ’ 且（b) -s(0)2-烷基（意即 t 為 2)，例如-S(0)2CH3， (17) -C(O)-烷基（例如-C(0)CH3)， (18)

hN-O-H

II C一烧基 其中甲基為該烷基部份基團之實例， V ./ (19) , N—0—烷基

έ II d —C—規基 其中各烷基係獨立經選擇，此部份基團之實例包括但不限 於： , N—0—CH3 ^ II < —c—ch3 131948-1 -69- (20) 200911262 Η 9 Ν一Ν一C一燒基 —C—烧基 其各烧基係獨立經選。擇，此部份基團之實例包括但不限於 Η II 、 C—CH3 —C—ch3 (21) alkyl I 〇 I ii C q一N—c一烷基 I —C—虎基 其中各院基係獨立經選擇， (22) -N(R48K(0)_R48’其中各R48係獨立選自包括Η 與烧基（例如ClK6烧基，例如甲基）；且其中此部份基團 之實例包括但不限於-NH-C(0)-H與-N(CH3 )-C(〇)H ,及 (23) -C(0)-烷基，例如_c⑼呢_Q絲），例如_c⑼呢； 且 其中：

K (a) 在一項實例中，該（14)部份基團為 \—(C(R30)2)n一u ^y 且11 為 1, (b) ^另一項實例中，該（14)部份基團為 |-ch2-n^— '一^ (意即η為1 ’且各R30為H)， (c) 在另一項實例中，Ζ2為在⑷中， (d) 在另一項實例中，Ζ2為-ΝΗ-在（b)中， (e) 在另一項實例中，z2為_〇在⑷中， 131948-1 -70- 200911262 (f) 在另—項實例中 (g) 在另一項實例中 ⑻在另—項實例中 ⑴在另—項實例中 ①在另—項實例中 ⑻在另—項實例中， 即 R2 為-NH2)， Z為-〇-在（b)中， Z 為 _CH2 _ 在（a)中， z2 為-CH2 -在（b)中， R 為-(CH2 LR11，且 m 為 1， R2 為-N(R26)2， R2 為-N(R26)2，且各 R26 為 H (意 f (D在另—項實例中’R2為-OR”，及 ()在另項實例中，R2為-OH (意即R2 3為Η); 各尺3，圮，尺5』6及尺7係獨立選自包括： (1) Η， (2) 烯基（例如 <Η2 CH=CH2)， (3) 經取代之烯基， (4) 烷基， (5) 經取代之烷基， (6) 環院基， (7) 經取代之環烷基， (8) 環烷基烷基-， (9) 經取代之環烷基烷基-， (1〇)雜環烷基， (11) 經取代之雜環烷基， (12) 雜環烷基烷基-， (13) 經取代之雜環烷基烷基-， (14) -qcoR1 〇，其中在一項實例中，r1 0係選自包括： 131948-1 71 200911262 烷基（例如q至c6，例如曱基）， (15) 芳基雜芳基-(例如苯基嘧二嗤基-)， (16) 經取代之芳基雜芳基-(例如經取代之苯基p塞二唑 基-)1 (17) 雜芳基芳基-，例如喊。定基苯基-、p比啡基苯基-、 p比π定基苯基-(意即σ定基苯基-)、p夫喃基苯基-、違吩基苯 基-、噻唑基苯基-、哼二唑基苯基-及嗒畊基苯基-， (18) 經取代之雜芳基芳基-，例如經取代之嘧啶基苯基-、經取代之吡畊基苯基-、經取代之吡啶基苯基-(意即經取 代之吡啶基苯基-)、經取代之呋喃基苯基-、經取代之嘧吩 基苯基-、經取代之嘧唑基苯基-、經取代之嘧啶基苯基、 經取代之崎二唾基苯基-及經取代之塔畊基苯基-， (19) 芳基（例如苯基）， (20) 經取代之芳基（例如經取代之苯基）， (21) 雜芳基（例如遠σ坐基、違吩基p比咬基及'^密σ定基）， (22) 經取代之雜芳基（例如經取代之嘧唑基、經取代之 吡啶基及經取代之嘧啶基），經取代雜芳基之實例包括例如 漠基ρ塞唾基-、溴基°密σ定基-、氟基嘴°定基-及乙稀基鳴σ定基-， (23) 雜芳基雜芳基-(例如°密α定基ρ比咬基-、σ密σ定基ρ塞。坐 基-及。密σ定基ρ比11井基-)， (24) 經取代之雜芳基雜芳基-(例如經取代之嘧啶基-吡啶基-與經取代之嘧啶基吡畊基-)， (25) 芳胺基雜芳基-(例如苯基-ΝΗ-呤二唑基-)， (26) 經取代之芳胺基雜芳基-(例如經取代之苯基-ΝΗ- 131948-1 -72 - 200911262 号二唑基-)， 基-) (27)芳基快基-(例如芳基（(：2至q块基， 例如苯基乙炔 (28)經取代之芳基块基_(例如經取代之芳基至 炔基-，例如經取代之苯基乙炔基_)， ㈣雜芳基炔基-(例如雜芳基％至⑽ 啶基乙炔基-)， ⑽經取代之雜芳基膝（例如經取代之雜芳基％ 至C：4)炔基-，例如經取代之嘧啶基乙炔基_)， (31)苯并雜芳基（意即經稠合之苯基與雜芳基環），例 如苯并嘍唑與喹噚啉； 其中該、經 (16)、（18)、（20)、（22)、（24)、（26)、（28)及（30)係被！至 3 個取 代基取代，取代基獨立選自包括：_NH2、__2〇(例如 -nhCH2CH3與·ΝΗαί3)、罐％，其中各r2〇係獨立經選擇， 烷基（例如4至〇6烷基，例如甲基、乙基及異_丙基）、烯基 (例如C2至C6烯基，例如-CH=CH2)、鹵基（例如F、ci&Br， 而在另一項實例中為F)、-C(0>NH_R2 8 (例如_c(〇) nh_CH3 )、 C(0)0R 8(例如 _c(〇)〇c2H5)、_c(〇)r28(例如 _c(〇)Ch3)及 -〇R2G(例如-OCH3)， 其中s亥經R3, R4, R5, R6及r7取代之基團⑺與⑺係被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自包括：、_基（例如F、 Cl及Br，而在另一項實例中為F)、_c(〇) NH R2 8 (例如 -c(o)-nh_ch3 )、-c(o)or2 8 (例如 _C(0)0C2 %)及 _c(〇)R2 8 (例如 131948-1 ·73· 200911262 -c(o)ch3)，且 其中： 在一項實例中’該經取代之雜方基芳基（上述部份基 團（18))係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括： -NH2、烷基（例如C!至C6烷基，例如甲基）、鹵基（例如F、 Cl及Br，例如F)， 在另一項實例中，該經取代之芳基（上述部份基團 (20))係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵基（例 如 F、C1 及 Br)、-C(0)-NH-R2 8 (例如-C(0)-NH-CH3)、-C(0)0R2 8 (例 如-C(0)0-C2H5)及-C(0)R28(例如-C(0)CH3)，且 在另一項實例中’該經取代之雜芳基（上述部份基團 (22))係被1至3個取代基取代，取代基選自包括：鹵基（例如 Br、F及C1)、烯基（例如(：2至(：6烯基，例如_CH=ch2); R5 A係選自包括：鹵基（例如F、Cl及Br，而在另一項實 例中為F)、-OH、烷基（例如Q至C6烷基，例如-Ch3)、_〇· 烷基（例如-CKC!至C：6烷基），亦例如-Ο-%至c3烷基），亦例 如至C2烧基），而在一項實例中為_〇_ch3 ); R8 係選自包括：Η、-OH、-N(Ri 0 )2 (例如-Nh2 )、_NRl。c(〇)Rl 2 (例如-nhc(o)ch3 )及烷基（例如曱基）； 各R9係獨立選自包括：鹵素、-CN、-N〇2、_〇Ri 〇、_SR1 0、 娜10)2及尺1〇 ; 各R係獨立選自包括：H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳 土-雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷 基烷基、烷基雜芳基_、烷基芳基_、經取代之烷基、經取 131948-1 -74- 200911262 代之芳基、經取代之芳烷基、經取代之雜芳基、經取代之 雜芳院基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取 代之雜環烧基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之烷基雜 芳基-、經取代之烷基芳基_、雜環烯基

及經取代之雜環稀基，且其中： 該R1 G經取代之烷基係被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自包括：-NH2、-NHR20、-N02、-CN、-OR26、鹵基（例 如F、Cl及Br ’而在另一項實例中為F)、-C(0)-NH-R26(例如 -C(0)-NH-CH3 ’意即R2 6為烷基，譬如甲基）、_c(〇)〇R2 6 (例如 -C(0)0C2 Hs，意即R2 6為烷基，譬如乙基）及_c(〇)R2 6 (例如 -C(0)CH3，意即R26為烷基，譬如甲基），且 該R1 G經取代之芳基、經取代之芳烷基、經取代之雜芳 基、經取代之雜芳烷基、經取代之環烷基、經取代之環院 基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經 取代之烷基雜芳基-及經取代之烷基芳基-係被丨至3個取 代基取代，取代基獨立選自包括：⑴-nh2，⑺_n〇2，⑺， ⑷-OH，（5) -OR2〇，（6) -OCF3，⑺被1至3個獨立經選擇之_ 基原子（例如F、C1及Br)取代之烷基（例如q至C6烧基），經 取代烷基之實例包括但不限於-CF3、-CHF2及-CH2F，⑻ -C(0)R38(例如R38為Η或烷基（例如（^至仏烷基，例如甲基或 乙基），例如R3 8為烧基（例如曱基），因此，_C(〇)r3 8之實例 為-C(0)CH3)，（9)烷基（例如C】至C6烷基，例如曱基、乙基及 131948-1 -75 - 200911262 異-丙基）’（ίο)烯基（例如^至仏烯基，例如·ch=ch ) , (I】） i基（例如F、C1及Br，而在另一項實例中為^,( -C(0)-NH-R26(例如 _C(0)_NH_CH )

3) (13)-C(〇)OR 8(例如 R38 為 H f

V 或烷基（例如^至心烷基，例如甲基或乙基），例如R38為烷 基（例如甲基或乙基），因此’例如_c⑼〇r3 8為_c(〇)〇C2H5 )， (14) C(0)-NR -(C(R3 0 )2 )n -N(R3 8 )2 ( pj ^ -C(0)-NH-(CH2 )n -N(R3 8 )2) (其中（a)在一項實例中，R32為H，（b)在另一項實例中各 R30為Η，（c)在另一項實例中，，（d)在另一項實例中， 各R38係獨立經選擇，⑷在另—項實例中，各R38係獨立選 自包括：Η與烷基（例如曱基）’⑺在另一項實例中，R32為 Η，各R30為H，且各R38係獨立經選擇，⑻在另一項實例中， R32為Η，各R3〇為Η，且各R38係獨立選自包括：Η與烷基（例 如曱基）’（15)-S(0)tR38(其中在一項實例中，1為2 ,而在另 項貫例中，R3 8為烧基（例如甲基或異丙基），而在另一項 實例中，t為2，且R38為烷基（例如甲基或異丙基）），（16) _C(0)_NR3 2 -R3 8 (例如-C(0)-NR3 2 -R3 8)(其申在一項實例中，r3 2 為Η ’在另一項實例中，r38為烷基（例如丙基），而在另一 項實例中’ R 2為Η ’且R3 8為烧基（例如丙基）），（1?) _NR3 2 _C(〇)-R3 8 (例如-NH-C(0)-R3 8)(其中在一項實例中，R3 2 為H ’在另一項實例中，R38為烷基（例如甲基），而在另一 項實例中，R32為Η，且圮8為烷基（例如甲基））， S [| R32 / c N 、 (18)衰—C—N—R38 (例如妻 一q_mh-R38 (其中在一項實例中，R3 2為Η，在另一項實例中，R3 8為Η， 131948-1 -76- 200911262 而在另一項實例中，R3 2為Η ’且R3 8為Η)，（19) -NHR2 0 (例如 -NHCH3、-Νρκ^Η5)，（2〇)環烷基（例如(^至仏環烷基，例如 環丙基）’（21) -0-烧基-O-R20 (例如 _〇_(CJC6)烧基-OR20，例 如-O-CH2 CH2 -OCH3)，（22)羥烷基（例如羥基（q至C：6 )院基，例 如-CH2 0H 與-C(CH3 h OH)，（23) -N(R2 〇 L，其中各 R2 〇 係獨立經 選擇（例如-N(CH3)2)，（24)-烷基_〇R2〇(例如·&至c6)燒基 -OR20 ’ 例如_CH2〇CH3) ’（25)_〇_ 烷基 _〇H(例如 至 C6 成 基-OH ’ 例如 _〇_Ch2-CH2_〇h) ’（26) _NH(羥烷基）（例如 _順(羥 基（ci至C0)烷基，例如_nh(ch2CH2OH))，及（27)噚唑啶酮， 例如

-OH、-CN、-OR1 0、-NHNR1 R1 0、-SR1 〇

Rl 1係選自包括：F、-OH、. 及雜芳基（例如三唾基，例如

R12係選自包括：烷基、 芳基、雜芳基、環烷基、環烷基 烷基、雜環烷基及雜環烷基烷基；

雜芳基-及烷基芳基

基-及院基芳基-; 131948-1 -77- 200911262 R表示烧基（例如c〗至C6烧基，例如甲基、乙基或異丙 基）； ' R23係選自包括：H、烷基（例如(^至^烷基，例如曱基與 異-丙基）、芳基（例如苯基）、環烷基（例如（^至仏環烷基， 例如環丙基與環己基）及環烷基烷基_ (例如c3至環烷基 烷基_，譬如_(CH2)n-環烷基，譬如-(CH2)n-(C3至c6)環烷基， 其中每一個-(CH2)n-部份基團之各η可獨立被烷基（例如q 至C6烷基，例如甲基）取代，且其中在一項實例中，n為工， 且-CH2·部份基團並未經取代，意即，-ch2-環烷基，譬如_Ch2. 衣丙基，係為έ亥環烧基烧基_部份基團之實例）； 各R26係獨立選自包括：Η與烷基（例如口至^烷基，例如 甲基與乙基）； R28為烷基（例如〇1至(：6烷基，例如甲基或乙基）； 各R3G係獨立選自包括：Η、烷基（例如口至。烷基例如 甲基、乙基及異-丙基）及F ,且其中在一項實例中，各r3〇 為Η ; 各R32係獨立選自包括：Η與烷基（例如^至。烷基，例如 甲基、乙基及丙基），且其中各R3 2通常為Η; 各R35係獨立選自包括：11與(：]至Q烷基（例如甲基、乙 基、異-丙基及丙基），且其中在一項實例中，兩個R35取代 基為相同或不同烷基（例如兩個R35基團為相同烷基，譬如 甲基），而在另一項實例中，一個1135為11，而另一個R35為 烷基，譬如甲基），而在另一項實例中，各R3 5較佳為 R 6係選自包括：Η、烷基(例如c丨至q烷基，例如甲基、 】3Ι948·1 -78- 200911262 乙基及丙基）及-〇-炫基（例如_0_(CiK6)貌基例如办至 Q燋基，例如-OCH3) ’且圮6較佳係選自包括H與甲基1且 R3 6更佳為Η ; 各R38係獨立選自包括·· Η、烧基、芳基、芳烧基、雜芳 基、雜芳燒基、環燒基、環燒基炫基、雜環焼基、雜環炫 基烷基、烷基雜芳基-、烷基芳基_、經取代之烷基、經取 代之芳基、經取代之㈣基、經取代之雜芳基、經取代之 雜芳㈣、經取代之環貌基、經取代之環院基職、經取 代之雜環烧基、經取代之雜環烧基烧基、經取代之烧基雜 芳基-及經取代之烷基芳基_，且其令： 該R38經取代之烷基係被i至3個取代基取代，取代基獨 立選自包括：·ΝΗ2、_N〇2、_CN '视26、^基（例如F、C1 及Br，而在另一項實例中為F)、_c(〇)_nh_r28(例如 _c(o__ch3 )、_c_R2 8 (例如 _c⑼〇c2 H5)及 _c(〇)r2 8 (例如 -c(o)ch3)，且 該R3 8經取代之芳基、經取代之芳院基、經取代之雜芳基、 經取代之雜芳烧基、經取代之環烧基、經取代之環烧基烷 基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代 之、-雜芳基及經取代之烧基芳基·係被1至3個取代基 取代取代基獨立選自包括：⑴-NH2，⑺_N02，（:3卜， (4)-0H (5)_qr2g，⑹ _〇CF3，⑺偶，⑻ _c(〇)r26(例如 r26 為MCjc6燒基，例如甲基或乙基，例如r26為烧基（例如 甲基）因此，-C(0取20之實例為-C(0)CH3)，（9)烷基（例如c! 至C6烷基，例如甲基、乙基及異-丙基），（10)烯基（例如C2 131948-1 -79- 200911262 至〔6烯基，例如-CH=CH2) ’⑼函基(例如f、咖，而在 另一項實財糾，（12) _G(Q)_職2 6⑼如_c⑼姻偶），⑴)

-c⑼〇心(例如R、H或例如a。烷基例如甲基或乙 基’例如R26為烧基（例如甲基或乙基），因此，例如_c_R26 為 _C(〇)〇C2H5) ’（14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N C(O) NH (CH2 )n -n(r2 6 )2)(其中⑷在一項實例中，R3 2為Η，⑼ 在另項實例中，各r3 〇為Η，（c)在另—項實例中，n為2， (d)在另一項實例中，各r26係獨立經選擇，㈦在另一項實 例中，各R26係獨立選自包括：Η與甲基），⑺在另一項實 例中，R32為Η，各r3〇為η，且各r26係獨立經選擇，⑻在 另一項實例中，R32為Η，各R3〇為Η ,且各r26係獨立選自 包括：Η與甲基）’（15)_s(〇)tR26(其中在一項實例中，1為2， 而在另一項實例中，R26為甲基，而在另一項實例中，t為2， 且R26為曱基）’（16) _C(〇)N(R32)(R26)(其中在一項實例中， R3 2為Η ’在另一項實例中，r26為烷基（例如丙基），而在另 項η例中’ R32為Η ’且R26為院基（例如丙基）），（I?) -NR32C(0)R26(例如_NHC(0)R26)(其中在一項實例中，R32為 Η，在另一項實例中，R26為烷基（例如曱基），而在另一項 實例中’ R32為Η，且R26為烷基（例如曱基））， c N R32 / , Ν \ (18) r26 ?_(i-NH-R26j (其中在一項實例中，R32為Η，在另一項實例中，R26為Η， 而在另一項實例中，R32為Η，且R26為H);及（19)-NHR20 ; R4 2係選自包括：烷基（例如q至C6烧基，例如_ch3 )、芳 131948-1 -80- 200911262 基（例如苯基）、雜芳基（例如嘧唑基與吡啶基）及環烷基（例 如C3至Q環烷基，例如環丙基）； R44係選自包括：H、烷基（例如q至c6烷基’例如Cl至c3 烷基例如甲基、乙基及異-丙基）、環烷基（例如c3至c6環 烷基，例如環丙基與環己基）及環烷基烷基（例如（c3至c6) 烷基（C!至C6)烷基，例如至C6)環烷基（Cl至焼基，例 如（C3至C0)環烷基-甲基_，例如環丙基-甲基-與環己基-曱基〇 ，而在一項實例中，R44為且 各Κ係獨立選自包括：Η、烷基（例如q至C6烷基，例如 &至（：3烷基，例如甲基、乙基及異_丙基）、環烷基（例如& 至A環烷基，例如環丙基與環己基）及環烷基烷基（例如 至4)¾烷基（(^至仏）烷基，例如（^至^)環烷基％至 基例如（C3至ce)環烧基-甲基例如環丙基甲基與環己 基-甲基-)’而在一項實例中，各R4 6為Η ;且 其附帶條件是： (1) Q1為經取代之環，其中至少一個取代基為_基； 及/或 (2) R2為經取代之烷基，其中該取代基為-OCH3，或R2 係選自包括：-CH2〇H與-CH2OCH3 ;及/或 (3) R3，R4，R5，R6及R7之至少一個係： ①選自包括：呤二唑基苯基·、嗒畊基苯基_、嘧啶 基吡呼基_、經取代之噚二唑基苯基·、經取代之嗒畊基笨 基-、經取代之嘧啶基吡畊基-及苯并雜芳基；或 (ii)選自包括： 131948-1 •81 - 200911262 (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基-， (c) 經取代之雜環烷基， (d) 經取代之雜環烷基烷基-， (e) 經取代之芳基雜芳基_， (f) 經取代之雜芳基芳基-， (g) 經取代之芳基， ⑻經取代之雜芳基， (i)經取代之雜芳基雜芳基-， G)經取代之芳胺基雜芳基-， (k) 經取代之芳基炔基-，及 (l) 經取代之雜芳基炔基_，且 其中R3, R4, R5，R6或R7基團之至少一個該⑷至^仙之至 少一個取代基係選自包括：例如-仰⑶/玛與 -NHCHS)、-N(R2 0 )2 (其中各R2 〇係獨立經選擇）及_〇R2 0 (例如 -OCH3);及 / 或 (4) R為院基（例如q至Ce院基，例如_ch3 );及/或 (5) R1 0為經取代之芳基，且至少一個取代基係選自包 括： (a) -S(0)tR38 ’其中RW為異丙基， (b) -0-炫基-0-R2 〇， (c) 羥烷基， (d) -N(R20)2， (e) -烷基-OR2 〇， 131948-1 -82- 200911262 (f) -〇-烷基-OH， (g) -NH(羥烷基），及 (h) 噚唑啶酮；及/或 ⑹R2 ◦為異丙基。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，其附帶條件是： (1) Q1為經取代之環，其中至少一個取代基為齒基；

及/A (2) R2為經取代之烷基，其中該取代基為_〇CH3，或R2 ( 係選自包括：-CH2OH與-ch2och3 ;及/或 (3) R，R4，R5，R6及R7之至少一個係： (1)選自包括：唠二唑基苯基-、嗒畊基苯基_、嘧啶 基毗畊基-、經取代之气二唑基苯基—、經取代之嗒畊基苯 基_、經取代之嘧啶基吡畊基_及苯并雜芳基；或 (u)選自包括： (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基-， i ' (c)經取代之雜環烷基， (d) 經取代之雜環烷基烷基_， (e) 經取代之芳基雜芳基-， (f) 經取代之雜芳基芳基_， (g) 經取代之芳基， (h) 經取代之雜芳基， (i) 經取代之雜芳基雜芳基_， (0經取代之芳胺基雜芳基_， 131948-1 -83- 200911262 (k) 經取代之芳基炔基-，及 (l) 經取代之雜芳基炔基-，且 其中R3，R4, R5，R6或R7基團之至少一個該（ii)(a)至⑼(1)之至 少一個取代基係選自包括：-NHR2G(例如_nhch2ch3與 -NHCH3)、-N(R2 0 )2 (其中各R2 0係獨立經選擇）及-〇R2 〇 (例如 -〇CH3 );及 / 或 ⑷R5 A為烧基（例如C〗至C6烧基，例如_ch3 );及/或 (5) R1 0為經取代之芳基’且至少—個取代基係選自包 括： (a) -0-烷基-O-R20， (b) 經炫基， (c) -N(R2 0 )2， (d) -烷基-OR2 0， (e) -O-烧基-OH， (f) -NH(羥烷基），及 (g) p号唑啶酮；及/或 (6) R2 G為異丙基。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，其附帶條件是： (1) Q為經取代之環’其中至少—個取代基為函基； 及/或 (2) R2為經取代之烧基’其中該取代基為_〇cH3，或” 係選自包括：-CH2〇H與-CH2〇CH3 ;及/或 (3) R3，R4，R5，R6&R7之至少一個係： ①選自包括：呤二唑基笨基…嗒啡基苯基…嘴啶 131948^ -84- 200911262 基吡命基_、經取代之啰二唑基苯基_、經取代之嗒坪基苯 基-、經取代之嘧啶基吡畊基-及苯并雜芳基；或 (…選自包括： ⑷經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基_， (c) 經取代之雜環烷基’ ⑷經取代之雜環烷基烷基-， .⑷經取代之芳基雜芳基_， (f) 經取代之雜芳基芳基-， (g) 經取代之芳基， (h) 經取代之雜芳基， ⑴經取代之雜芳基雜芳基-， ①經取代之芳胺基雜芳基-， (k) 經取代之芳基炔基-，及 (l) 經取代之雜芳基炔基-，且 ί》了中R，R，R5，Μ或R7基團之至少一個該（ii)(a)至（ii)(l)之至 ^個取代基係選自包括：-NHR2〇(例如_NHCH2CH3與 CH3) -N(r2〇)2(其中各R20係獨立經選擇）及_〇R2〇(例如 -〇CH3);及 / 或 (4)R5A為烷基（例如（^至^烷基，例如_CH3);及/或 .(5) R為經取代之芳基，且至少—個取代基係選自包 (a) -〇烧基-O-R2 0， (b) 羥烷基， 131948-1 •85 · 200911262 (c) -N(R20)2， ⑷-烷基-OR2 〇， (e) -O-烷基-OH， (f) -NH(羥烷基），及 (g) 崎唾唆酮。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，其附帶條件是： (1) Q1為經取代之環，其中至少一個取代基為齒基； 及/或 r 、 （2) R3，R4，r5，r6 及 R7 之至少一個係： (i) 選自包括：呤二唑基苯基-、嗒畊基苯基-、嘧啶 基毗4基_、經取代之呤二唑基苯基-、經取代之嗒畊基苯 基_、經取代之嘧啶基吡畊基-及苯并雜芳基；或 (ii) 選自包括： (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基-， (c) 經取代之雜環烷基， t ) (d)經取代之雜環烷基烷基-， (e) 經取代之芳基雜芳基-， (f) 經取代之雜芳基芳基-， (g) 經取代之芳基， (h) 經取代之雜芳基， (i) 經取代之雜芳基雜芳基-， ①經取代之芳胺基雜芳基_， (k)經取代之芳基炔基-，及 131948-1 * 86 - 200911262 (1)經取代之雜芳基炔基-，且 其中R3, R4, R5, R6或R7基團之至少一個該⑻⑷至⑼⑴之至 少一個取代基係選自包括：_^尺2〇(例如_nhcH2CH3與 -NHCH3)、-N(R20)2(其中各R2〇係獨立經選擇）及_〇r2〇(例如 -OCH3);及 / 或 (3) R5A為烷基（例如（:丨至仏烷基，例如_CH3);及/或 (4) R10為經取代之芳基，且至少—個取代基係選自包 括： (a) -〇-烷基-O-R20， (b) 經烧基， (c) -N(R20)2， (d) -烷基-OR2〇， (e) -Ο烷基-OH， (f) -NH(羥烷基），及 (g) p号β坐°定。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，其附帶條件是： (1) Q1為經取代之環’其中至少—個取代基為_基； 及/或 (2) R2為經取代之烷基，其中該取代基為_〇CH3，或R2 係選自包括：-CH2〇H與-CH^OCH3 ;及/或 (3) R5 係： (i)選自包括 >号二嗤基苯基…嗒畊基苯基…喷咬 基吡畊基-、經取代之噚二唑基苯基_、經取代之嗒唯基苯 基_、經取代之嘧啶基吡畊基·及苯并雜芳基；或 131948-1 -87- 200911262 ⑻選自包括： (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基-， (c) 經取代之雜環烷基， ⑷經取代之雜環烷基烷基-， (e) 經取代之芳基雜芳基-， (f) 經取代之雜芳基芳基-， (g) 經取代之芳基， (h) 經取代之雜芳基， (i)經取代之雜芳基雜芳基-， ①經取代之芳胺基雜芳基-， (k) 經取代之芳基炔基-，及 (l) 經取代之雜芳基炔基_，且 八中R，R4，R5，R6或R7基團之至少一個該⑴办）至（Η)⑴之至 夕個取代基係選自包括：-NHR2G(例如與 NHCH3)、_N(R2〇)2(其中各r2〇係獨立經選擇）及-〇r2〇( -〇CH3);及 / 或 括： (4) R5A(5) Ri 〇 為烷基（例如至C6烷基，例如_CH3 ”及/戈 為經取代之芳基’且至少—個取代基係選自 包 ⑷-0-烷基-O-R20， (b) 經炫基， (c) -N(R20)2， ⑷-烧基-OR2 G， 131948-1 -88- 200911262 (e) -Ο-烷基-OH， (f) -NH(羥烷基），及 (g) p号唑啶酮；及/或 (6) R20為異丙基。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，其附帶條件是： (1) Q1為經取代之環，其中至少一個取代基為鹵基； 及/或 ⑺R2為經取代之烷基，其中該取代基為-OCH3，或R2 係選自包括：-CH2OH與-CH2OCH3 ;及/或 (3)R5 係： ⑴選自包括：噚二唑基苯基-、嗒畊基苯基-、嘧啶 基p比畊基-、經取代之11号二嗤基苯基-、經取代之塔畊基苯 基- ' 經取代之嘧啶基吡畊基-及苯并雜芳基；或 (ii)選自包括： (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基-， (c) 經取代之雜環烷基， (d) 經取代之雜環烷基烷基-， (e) 經取代之芳基雜芳基-， (f) 經取代之雜芳基芳基-， (g) 經取代之芳基， (h) 經取代之雜芳基， ⑴經取代之雜芳基雜芳基-， ⑴經取代之芳胺基雜芳基-， 131948-1 -89- 200911262 (k) 經取代之芳基快基-，及 (l) 經取代之雜芳基炔基-，且 其中R3 R4，R5，R6或r7基團之至少 ^ ，八， 個該（ii)(a)至 (ii)⑴之至少一個取代基係選自包括：(例如 -NHCH2CH3與_NHCh3)、-N(R20)2(其中各R2〇係獨立經選擇） 及-OR2 Q (例如_〇CH3);及/或 (4) R5A為烷基（例如<^至(：6烷基’例如_Ch3);及/或 (5) R10為經取代之芳基，且至少一個取代基係選自 包括： (a) -Ο-烷基-〇-R20 ’ (b) 經烧基， (c) -N(R20)2， ⑷-烧基-OR2 ^， (e) -Ο-烧基-OH ’ (f) -NH(羥烷基），及 (g) 4 °坐σ定晒。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，其附帶條件是. (1) Q1為經取代之環，其中至少一個取代基為_基； 及/或 (2) R5 係： (i) 選自包括：咩二唑基苯基…嗒畊基苯基、嘧啶 基毗_基_、經取代之嘮二唑基苯基_、經取代之嗒畊基笨 基_、經取代之。密咬基峨畊基-及笨并雜芳基；或 (ii) 選自包括： 131948-1 -90- 200911262 (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基-， (c) 經取代之雜環烷基， (d) 經取代之雜環烷基烷基-， (e) 經取代之芳基雜芳基-， (f) 經取代之雜芳基芳基-， (g) 經取代之芳基， ⑻經取代之雜芳基， ⑴經取代之雜芳基雜芳基-， (j) 經取代之芳胺基雜芳基-， (k) 經取代之芳基炔基-，及 (l) 經取代之雜芳基炔基-，且 其中R3, R4, R5, R6或R7基團之至少一個該（ii)(a)至之至 少一個取代基係選自包括：-NHR2G(例如-NHCH2CH3與 -NHCH3)、-N(R20)2(其中各R20係獨立經選擇）及-OR20(例如 -OCH3);及 / 或 " (3)R5A為烷基（例如（^至（：6烷基，例如-CH3);及/或 (4) R1 0為經取代之芳基，且至少一個取代基係選自包 括： (a) -0-烷基-O-R20， (b) 羥烷基， (c) -N(R2 0 )2， (d) -烷基-OR20， (e) -Ο-烷基-OH， 131948-1 -91 - 200911262 (f) -NH(經炫基），及 (g) 噚唑啶酮。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中 j T Q1為經取代 環，其中至少一個取代基為鹵基 马，· R2為經取代之炫 於式1.0化合物之另一項具體實施例中 基，其中該取代基為_OCH3。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，R2係選自包括 -CH20H 與-CH2OCH3。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，R3, R4, R5，R6及R7 之至少一個係： (1)選自包括：啰二唑基笨基-、嗒畊基苯基-、嘧啶 基毗畊基_、經取代之噚二唑基苯基_、經取代之嗒畊基苯 基-、經取代之嘧啶基吡畊基_及笨并雜芳基；或 (ϋ)選自包括： (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基_， (c) 經取代之雜環烷基， (d) 經取代之雜環烷基烷基-， (e) 經取代之芳基雜芳基-， (f) 經取代之雜芳基芳基_， (g) 經取代之芳基， (h) 經取代之雜芳基， (i) 經取代之雜芳基雜芳基-， (j) 經取代之芳胺基雜芳基—， 131948-1 •92- 200911262 (k) 經取代之芳基炔基-，及 (l) 經取代之雜芳基炔基-，且 其中R3, R4，r5，r6或R7基團之至少一個該（ii)(a)至（ii)(l)之至 少一個取代基係選自包括：_NHR2〇(例如_NHCH2CH3與 -NHCH3)、-N(R20)2(其中各R2〇係獨立經選擇）及_〇r2〇(例如 -och3) 〇 於式1_0化合物之另一項具體實施例中，R3，R4 , R5 , R6及R7 之至少一個係選自包括：噚二唑基苯基-、嗒畊基苯基—、 嘧啶基吡畊基-、經取代之呤二唑基苯基-、經取代之嗒畊 基苯基-、經取代之喷啶基吡畊基-及苯并雜芳基。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，R3，R4，R5，R6&R7 之至少一個係選自包括： (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基-， (c) 經取代之雜環烷基， (d) 經取代之雜環烷基烷基-， (e) 經取代之芳基雜芳基-， (f) 經取代之雜芳基芳基_， (g) 經取代之芳基， (h) 經取代之雜芳基， ⑴經取代之雜芳基雜芳基—， G)經取代之芳胺基雜芳基-， (k)經取代之芳基炔基-，及 ⑴經取代之雜芳基炔基-，且 131948-1 •93 · 200911262 其中R3，R4, R5，R6或R7基團之至少一個該（狀a)至⑼⑴之至 少一個取代基係選自包括：—NHr2%例如_NHCH2CH3與 -NHCH3 )、-N(R2 0 )2 (其中各r2 〇係獨立經選擇）及_〇R2 〇 (例如 -OCH3)。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，R5係： (i) 選自包括：气二唑基苯基-、嗒畊基苯基-、嘧啶 基毗畊基-、經取代之啰二唑基苯基_、經取代之嗒畊基苯 基-、經取代之嘧啶基吡畊基-及苯并雜芳基；或 (ii) 選自包括： (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基-， (c) 經取代之雜環烷基， (d) 經取代之雜環烷基烷基-， (e) 經取代之芳基雜芳基_， (f) 經取代之雜芳基芳基-， (g) 經取代之芳基， (h) 經取代之雜芳基， ⑴經取代之雜芳基雜芳基_， (j) 經取代之芳胺基雜芳基-， (k) 經取代之芳基炔基-，及 (l) 經取代之雜芳基炔基-，且 其中R3, R4，R5，R6或R7基團之至少一個該（⑴⑷至（ii)①之至 少一個取代基係選自包括：_NHR2〇(例如_nhcH2CH3與 -NHCH3)、-N(R20)2(其中各r2〇係獨立經選擇）及_〇r20(例如 131948-1 -94- 200911262 -OCH3)。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，R5係選自包括： 呤二唑基苯基-、嗒畊基苯基-、嘧啶基吡畊基-、經取代之 P号二唑基苯基-、經取代之嗒畊基苯基-、經取代之嘧啶基 吡畊基-及苯并雜芳基。 於式1_〇化合物之另一項具體實施例中，R5係選自包括： (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基·， ⑹經取代之雜環烷基， (d) 經取代之雜環烷基烷基-， (e) 經取代之芳基雜芳基_， (f) 經取代之雜芳基芳基-， (g) 經取代之芳基， (h) 經取代之雜芳基， ⑴經取代之雜芳基雜芳基-， ①經取代之芳胺基雜芳基-， (k)經取代之芳基炔基-，及 ⑴經取代之雜芳基炔基-，且 其中R3，R4，R5，R6或R7基團之至少一個該⑷至⑼⑴之至 少一個取代基係選自包括：_NHR2〇(例如_NHCH2CH3與 -NHCHs)、-N(R2〇)2(其中各圮〇係獨立經選擇）及·〇Κ2〇(例如 -OCH3)。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，R5 A為烷基（例如 Cl至C6院基，例如-CH3 )。 131948-1 -95 - 200911262 於式1·0化合物之另一項具體實施例中，Ri 〇為經取代之 芳基，且至少一個取代基係選自包括： (a) -S(0)tR3 8，其中R3 8為異丙基， (b) -0-烷基-〇-R20， (c) 經炫基， ⑷-N(R20)2， (e) -烷基-OR20， (f) -Ο-烧基-OH， f ' (g) -NH(經烷基），及 (h)崎嗤。定酮。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，Rl〇為經取代之 芳基，且至少一個取代基係選自包括： (a) -0-烧基-0-R2 〇， (b) 羥烷基， (c) -N(R20)2， (d) _烷基 _OR2〇， （e) -Ο-院基-OH， (f) -NH(羥烷基），及 (g) 。号°坐咬嗣。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中 中，R20為異丙基。

環烷基之實例包括但不限於環丙基與環

時，該雜環烷基之實例包括但不限於嗎福 其中R1 G為雜環烷基） ‘嗎福P林基、四氮p比〇各 J31948-1 -96- 200911262 基 /、氫P比唆基及六氫说p井基。 Μ當R1為雜芳基（意即“為尺^，且尺1()為雜芳基）時，該雜 芳基之貫例包括但不限於 (a) 未經取代之雜芳基， (b) 雜芳基，被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 包括：-C(〇)R38(例如R38為烷基，譬如甲基）、__2〇(例如 -NHCH3)、_OR20(例如-OCH3)、環烷基（例如環丙基）及鹵基 (例如C1)， (c) 雜芳基’選自包括：吡咯基、吡唑基、咪唑基、 p夫喃基、嗔吩基、p塞嗤基、峨咬基、峨咬基N_〇及嘧咬基， (d) 雜芳基’選自包括：吡咯基、吡唑基、咪唑基、 P失喃基、屢吩基、ρΐ唾基、峨α定基、峨σ定基N-O及嘯咬基， 其中該雜芳基係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包 括：-C(0)R38(例如R38為烷基，譬如曱基）、_NHR2〇(例如 _NHOI3)、-0r2〇(例如_〇Ch3)、環烷基（例如環丙基）及鹵基 { \ (例如C1)，及 (e) 雜芳基，選自包括：被-C(0)R3 8取代之嘍吩基（例如 被-C(0)CH3取代之噻吩基）、被-NHR2G取代之嘧唑基（例如被 -NHCH3取代之噻唑基）、被鹵基取代之吡啶基（例如被-C1取 代之峨σ定基）、被-OR2 Q取代之p比°定基（例如被曱基取代之υ比 σ定基）及被-〇R2G取代之嘧啶基（例如被-〇CH3取代之嘧啶 基）。 當R1為雜芳烷基（意即R1為R1 0，且R1 0為雜芳烷基）時， 該雜芳烷基之實例包括但不限於 131948-1 -97- 200911262 ⑷未經取代之雜芳烷基_ ()雜芳烧基·，破！至3個取代基取代，取代基獨立選 自包括4⑼…(例*R38為烧基’譬如甲基）、概2。(例 如-nhch3 )、_OR2 〇 (例如_〇Ch3 )及_基（例如⑶， (c)雜方烷基，選自包括：吡咯基烷基-(例如吡咯基 CH2-)、，比嗤基烧基_ (例如咕嗤基cHm唾基燒基_ (例 士米坐基-CH2 -)、呋喃基烷基_ (例如呋喃基ch^ _)、嘍吩基 烷基-(例如噻吩基CHy)、嘍唑基烷基_(例如噻唑基C吒_)、 吡啶基烷基_ (例如吡啶基CHy)、吡啶基N_〇烷基_ (例如吡 啶基（N-〇)CH2-)及嘧啶基烷基_ (例如嘧啶基CH2_)， ⑷雜芳烷基-，選自包括：吡咯基烷基_ (例如吡咯基 CH2_)、吡唑基烷基_ (例如吡唑基、咪唑基烷基_ (例 如咪唑基CH2·)、呋喃基烷基_(例如呋喃基CH2_)、嘍吩基烷 基-(例如噻吩基αν)、嘧唑基烷基_ (例如嘍唑基CH2_)、 吡啶基烷基_ (例如吡啶基CHy)、吡啶基N_〇烷基_ (例如吡 啶基(N-O)CH2-)及嘧啶基烷基_ (例如嘧啶基CH2_),其中該雜 芳基係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括： -C(0)R38(例如R38為烷基，譬如曱基）、_nhr2〇(例如 -NHCH3)、-OR2 〇 (例如 _OCH3)及鹵基（例如 C1)，及 (e)雜芳烧基-，選自包括：被_C(0)R2〇基團取代之p塞吩 基院基-(例如被-C(0)CH3取代之嘍吩基CH2 _)、被_NHR2 〇取代 之嘧唑基烷基-(例如被-NHCH3取代之嘍唑基ch2 -)、被鹵基 取代之吡啶基烷基-(例如被_C1取代之吡啶基CH2·)、被 -OR2 G取代之P比咬基烧基-(例如被曱基取代之P比咬基_) 131948-1 -98- 200911262 及被-〇R2G取代之嘧啶基烷基-(例如被_〇CH3取代之嘧啶基 CH2-)。 當R1為芳基（意即R1為R10，且RW為芳基）時，該芳基之 實例包括但不限於苯基與莕基，且較佳為苯基。 當R1為芳烷基（意即R1為Rio ’且R10為芳烷基）時，該芳 烷基之實例包括但不限於-(C(R30)2)n苯基（例如_(CH2)n苯 基）’其中在一項實例中，該芳烷基-為_(c(R3〇)2)n苯基，其 中η為1 ’而在另一項實例中’該芳烷基-為_(Ch2 苯基，其 中η為1(意即該芳烷基-為芊基）。 當R1為經取代之芳烷基（意即Ri為ri 〇，且r1 〇為經取代之 芳烧基）時’該經取代芳烧基之實例包括但不限於_(C(R3 〇 )2 )n 取代之苯基（例如-(CH2 )n取代之苯基），其中在一項實例 中，該經取代之芳烷基-為-(C(R30)2)n取代之苯基，其中η為 1 ’而在另一項實例中’該經取代之芳烷基-為_(Ch2 )η取代 之本基’其中η為1 (意即該經取代之芳烧基-為經取代之爷 基）’其中該經取代芳烷基之芳基部份基團係被1至3個取 代基取代，取代基獨立選自包括：_基（例如F、C1及Br)、 -CF3 及-OR2 G (例如-OCH3)。 熟諳此藝者將明瞭的是，當Q1為芳基、經取代之芳基、 雜芳基或經取代之雜芳基時，兩個稠合環所共用之兩個碳 原子並未經取代。因此’當Q1為芳基、經取代之芳基、雜 芳基或經取代之雜芳基時，沒有R3且沒有R4基團在2.9中。 當Q1稠合至R3，且R4位置係為芳基、經取代之芳基、雜芳 基或經取代之雜芳基時，沒有R3且沒有R4基團在2.10中。當 131948-1 -99- 200911262 Q1稍合至R，且R7位置係為芳基、經取代之芳基、雜芳基 或經取代之雜芳基時，沒有R6且沒有R7基團在21〇中。當 稠合至R3，且R4位置係為芳基、經取代之芳基、雜芳基或 經取代之雜芳基時，沒有R3且沒有R4基團在211中。當Θ 稠合至R3，且R4位置係為芳基、經取代之芳基雜芳基或 經取代之雜芳基時’沒有R3且沒有R4基團在2 13中。當Ql 稠合至R3，且R4位置係為芳基、經取代之芳基、雜芳基或 經取代之雜芳基時’沒有R3且沒有R4基團在214中。當Ql 稠合至R3 ’且R4位置係為芳基、經取代之芳基、雜芳基或 經取代之雜芳基時，沒有R3且沒有R4基團在2.15中。當qi 稠合至R3 ’且R4位置係為芳基、經取代之芳基、雜芳基或 經取代之雜芳基時’沒有R6且沒有R7基團在2.15中。 於式1.0化合物之一項具體實施例中，z為1。因此，在此 項具體實施例中，式1·0化合物具有式1.0A1 : R8

於式1.0化合物之另一項具體實施例中，ζ為1，且圮6為 Η。因此，在此項具體實施例中，式1.0化合物具有式1〇Α : R8 ..

於式1_0化合物之另一項具體實施例中，Ζ為1，且尺36為 J3194B-1 -100- 200911262 -OCH3。 於式1.0化合物之另—項具體實施例中，z為1，且各r3 5 係獨立選自包括：Η、甲基、乙基、異-丙基及丙基（例如〆 個R35為Η，而另一個為曱基，或兩個圮5取代基為曱基，或 兩個R3 5取代基較佳為Η)。 於式1.0化合物之另—項具體實施例中，Ζ為1，各R3 5係 獨立選自包括：Η、甲基、乙基、異-丙基及丙基（例如一個 R35為Η，而另一個為甲基，或兩個尺35取代基為甲基，或雨 個R3 5取代基較佳為Η)，且R3 6係選自包括：η、甲基、乙 基及丙基。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，ζ為1，各r3 5係 獨立選自包括：Η、曱基、乙基、異_丙基及丙基（例如一個 R35為Η ’而另一個為曱基，或兩個r35取代基為曱基’成兩 個R3 5取代基較佳為Η),且r36係選自包括：Η與曱基。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，ζ為1，各R3 5係 獨立選自包括：H、曱基、乙基、異-丙基及丙基（例如/個 R35為Η，而另一個為甲基，或兩個R35取代基為甲基，或雨 個R3 5取代基較佳為Η)，且R3 6為：η。 於式1.0化合物之另一項具體實施例中，各R3 5為Η。因 此，在此項具體實施例中，式L0化合物具有式丨〇B1 : R8 ·

131948-1 • 101 - 200911262 於式ι·ο化合物之另一頊旦體眚谂1 为項/、遐只施例中，各R35為H，且尺36 為Η。因此’在此項具體實施例中，式 R8 w.u化合物具有式1.0B:

於式1·0化合物之另 R3 5較佳為Η。因此， 有式1.0C1 : 一項具體實施例中，Ζ較佳為卜且各 在此項具體實施例中，式L0化合物具

(1.0C1) 於式1.0化合物之另一項具

呢例中，ζ較佳為1，合π 較佳為Η，Μ36為Η。因此，/Μ化合物較佳具有式L0C

—項具體實施例係針對

(1.0B) 具有式1.1Α之式1.0化 本發明之另 合物：

(1.1Α) 具有式1.1之式1.0化 本發明之另一項具體實施例係斜對 131948-1 •102· 200911262 合物：

(1.1) 其中所有取代基均如關於式1.0之定義。 施例係針對式1.2Α化合物： 本發明之另一項具體實施例係針 物’其中γΐ、γ2及γ3為伽。 ：·〇與UA之化合 項具體實 你/丄处丨，、…. I發明之

(1-2Α) 本發明之另一項具體實施例係 。 物，其中γ1、γ2及Υ3為仰=。因此 ^1·0與u之化合 施例係針對式1.2化合物： 發明之—項具體實

V

0

Q (1.2) 其中所有取代基均如關於式1〇 本發明之另一項具體實施義。 合物： 手'針餅具有式1.3A之式1.0化 131948-1 -103- 200911262 R8

(1·3Α) 本發明之另一項具體實施例係斜

對具有式1·3之式1.0化 其中所有取代基均如關於式1.0之定義。 Q之實例包括但不限於：部份基團2.1、22、23、24 2·5、2·6、2·7、2·8、2·9、2·10、2·11、2 14 或 2 15，其中各 r3， R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與烷基（例如^至^烷基，例 如曱基）。 Q之實例亦包括但不限於·部份基團2.1、2.2、2.3.、2 4、

2·5 ' 2·6、2_7 ' 2·8 ' 2·9、2·10、2·11、2.14 或 2.15，其中各R3, R4, R6 及 R7 為 Η。 Q之實例亦包括但不限於：部份基團217、218、219、2 2〇 及2.21，其中各尺3，圮，圮及]^係獨立選自包括：]9與烷基（例 如Ci至C0烧基，例如甲基）。 Q之實例亦包括但不限於：部份基團217、2 18、2 19、2 2〇 及2·21，其中各R3, R4, R6及R7為H。 Q之實例包括但不限於：部份基團2.12、2.13或2.16，其中 各R3，R4及R7係獨立選自包括：Η與烷基（例如（^至心烷基， 131948.1 -104- 200911262 例如甲基）。 Q之實例亦包括但不限於：部份基團212、213或216，其 中各R3，R4及R7為Η。 Q之實例包括但不限於：部份基團2.22，其中各尺3,圮及 R7係獨立選自包括：；^1與烷基（例如。至^烷基，例如甲基）。 Q之實例亦包括但不限於：部份基團2 22，其中各R3，R4 及R7為Η。 因此’在Q之—項實例中’ Q為部份基團2.1，其中各r3,r4, R及R係獨立選自包括：η與烷基（例如q至C6烷基，例如 甲基）。 ’ Q為部份基團2.1，其中各R3, R4, R6 Η與甲基。 ’ Q為部份基團2.1，其中各R3，R4，R6 在Q之另一項實例中 及R7係獨立選自包括： 在Q之另一項實例中 及R7為Η。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2.2，其中各R3，R4，R6 及R7係獨立選自包括：Η與烷基（例如^至^烷基，例如甲 基）。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2_2，其中各R3, R4,r6 及R7係獨立選自包括：H與曱基。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2.2，其中各R3, R4, r6 及R7為Η。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2.3，其中各R3，R4，R0 及尺係獨立選自包括：H與烷基（例如(^至(：6烷基，例如甲 基）。 131948-1 ' 105 - 200911262 在Q之另一項實例中’ Q為部份基團2·3，其中各R3，R4, R6 及R7係獨立選自包括：Η與甲基。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2 3，其中各R3, R4, R6 及R7為Η。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團24，其中各r3,r4,r6 及R7係獨立選自包括：Η與烷基（例如Ci至Q烷基，例如甲 基）。 在Q之另一項實例中’ Q為部份基團2 4，其中各R3，R4 , R6 及R7係獨立選自包括：Η與曱基。 在Q之另一項實例中’ Q為部份基團2 4，其中各R3，R4, R6 及R7為Η。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2 5，其中各R3, R4, R6 及R係獨立選自包括：Η與烷基（例如Ci至c6烷基，例如甲 基）。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團25，其中各R3,R4,R6 及R7係獨立選自包括：Η與甲基。 在Q之另一項實例中，q為部份基團25，其中各r3,r4，r6 及R7為Η。 在Q之另一項實例中，q為部份基團2 6，其中各尺3, Μ，Μ 及R係獨立選自包括.Η與烧基（例如q至C6燒基，例如甲 基）。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團26，其中各R3,R4,R6 及R7係獨立選自包括：Η與甲基。 在Q之另—項實例中，Q為部份基團27，其中各 131948-1 -106- 200911262 及R7係獨立選自包括 基）。 H與烷基（例如C!至C6烷基 例如甲 員實例中，Q為部份基團2.7，其中各R3 自包括：Η與甲基。 ，R4，r6 ，H4，R6 在Q之另一 及R7係獨立選 在Q之另—項實例中，Q為部份基團2.7，其中各R3 及R7為Η。 另項貝例中，Q為部份基團2.8，其中各R3，R4 r6 及R7係獨立撰白6 . u & ’

、自包括.Η與烷基（例如(^至。烷基，例如 基）。 τ 在Q之另—項實例中，Q為部份基團2.8,其中各R3，r4 r6 及尺7係獨立選自包括：Η與甲基。

Q另項貫例中，Q為部份基團2.8，其中各R3 R4 r6 及 R7為 Η。 ’ ，R 4在6〇之另—項實例中，Q為部份基團2.9或2.10，其中各R3 R ’R及R係獨立選自包括：H與烷基(例如至烷基 如曱基）。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2 9或21〇 ,其中各汉3 R4, R6及R7係獨立選自包括：Η與甲基。 ’ 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2.9或2.10，其中各R3 R4, R6 及 R7 為 Η。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2.11，其中各R3，R4，r6 及R7係獨立選自包括：Η與烷基（例如(^至^烷基，例如甲 基）。 在Q之另一項實例中’Q為部份基團2.11，其中各R3，R'r6 131948-1 -107- 200911262 及R7係獨立選自包括：Η與曱基。 在Q之另一項實例中，q為部份基團2 u，其中各¥, r4, r6 及R?為。 在Q之另-項實例中’ q為部份基團212或，其中各 R，R及R係獨立選自包括：Ή與烧基（例如^至^烧基例 如曱基）。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團212或213，其中各 R，R及R7係獨立選自包括：Η與甲基。 在Q之另-項實例中，q為部份基團2 12或2 13，其中各 R3,R4及 R7為 Η。 在Q之另-項實例中，q為部份基團214或215，其中各 A R4, R6及R7係獨立選自包括：Η與烧基（例如 基，例如甲基）。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團214或215，其中各 R3，R4，R6及R7係獨立選自包括：11與甲基。 () 在卩之另一項實例巾，Q為部份基團2.14或2.15，其中各 R3, R4, R6及 R7 為 Η。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2 16，其中各R3, r4 及R7為Η。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2 17，其中各R3, r4妒 及R7係獨立選自包括：Η與燒基（例如^至以基，例如甲 基）。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團217，其中各R3，r4 r6 及R7係獨立選自包括：Η與甲基。 ’ 131948-1 -108. 200911262 只只例中，Q為部 及R7為Η。 在Q之另一項眘办丨士 及R7係獨立選自^ ’Q為部份基團2·18,其中各r3，R4,r6 基）。 匕括：H與烷基（例如C〗至A烷基，例如甲 在Q之另~ j§ ^ , 及R7係獨立選自/1中’ Q為部份基團2 ·18 ’其中各R3，R4，R6 在Q之另—項括，甲基。 及尺7為H。、實例中’Q為部份基團2.18,其中各R3，r4r6 在Q之另—項 及R7係獨立選自^中’ Q為部份基團2·19，其中各R3, R4, R6 基）。 匕括· Η與烷基（例如C!至q烷基，例如甲 在Q之另~項告^ 及R7係獨立撰/列中’ Q為部份基團2·19，其中各r3，r4，r6 、包括與甲基。 在Q之另—項 及R7為Η。 例中，Q為部份基團2.19，其中各R3 , R4，R6 在Q之另一項實 及R7係獨立選自勺| ，Q為部份基團2.20 ’其中各R3, R4, R6 基）。 、匕括· Η與烷基（例如C!至C：6烷基，例如甲 在Q之另—項 及R7係獨立^ /中’Q為部份基團2_20，其中各R3,r4,r6 延自包括：Η與甲基。 在Q之另 — 及R7為Η。員只例中，Q為部份基團2.20,其中各r3,r4,R6 在Q之另一項會 ’ Q為部份基團2.21，其中各R3，r4，R6 131948-1 -109- 200911262 及R7係獨立選自包括：H與烷基（例如。至（：6烷基，例 基）。 °甲 ’其中各R3，r4，r6 ，其中各R3，R4>r6 在Q之另一項實例中，Q為部份基團2.21 及R係獨立選自包括：η與曱基。 在Q之另一項實例中，Q為部份基團221 及R7為Η。 在Q之另-項實例中，Q為部份基團222，其中各 及R7係獨立選自包括：Η與燒基(例如CjC6烷基，例如 其中各R3, R4 其中各R3，R4 在Q之另-項實例中，Q為部份基團2.22 及R7係獨立選自包括：η與甲美。 在Q之另一項實ί列+，Q為部份基團2·22 及R7為Η。

Q取代基2_3之另一項實例為：

(意即各R24為Η，且w為1)。 Q取代基2.3之另一項實例為：

(意即各R24為Η，且从為丨）。 131948-1 -110- 200911262 Q取代基2.3之另一項實例為：

(意即各R24為Η Q取代基2.4之實例為：

f (意即各R24為Η Q取代基2.4之 1 1且w為1)。 另一項實例為：

(意即各R24為Η Q取代基2.4之另一項實例為：

(意即各R24為Η Q取代基2.5之實例為： 131948-1 -111 - 200911262

(意即各R24為Η，且w為1)。 Q取代基2.5之另一項實例為：

意即各R24為Η，且w為1)。

Q取代基2.6之實例為：

(2.6Α) •R5 Q取代基2.7之實例為：

(意即各R24為Η，且w為1)。 131948-1 -112- 200911262 Q取代基2.7之實例為：

(意即各R24為Η，且w為1)。 Q取代基2.7之實例為：

f (意即各R24為Η，且w為1)。 Q取代基2.8之實例為：

意即各R24為Η，且w為1)。 Q取代基2.8之另一項實例為：

Q取代基2.8之另一項實例為： -113- 131948-1 200911262

Q取代基2.3之另一項實例為

(2.3A1) Q取代基2.3之另一項實例為 R5 'n€l (2.3B1) Q取代基2.3之另一項實例為： (2.3C1)

(2.4A1) R5 Q取代基2.4之另一項實例為： Q取代基2.4之另一項實例為： R5

Ci (2.4B1) Q取代基2.4之另一項實例為： 131948-1 •114- 200911262

N 'R5 (2.4C1)

(2.5A1) Q取代基2.5之另一項實例為： Q取代基2.5之另一項實例為： R5 α (2.5Β1) Q取代基2.5之另一項實例為：

c^N L,“、'川 'R5 (2.5C1)

(2.7A1) Q取代基2.7之另一項實例為： Q取代基2.7之另一項實例為：

(2.7B1) Q取代基2.7之另一項實例為： 131948-1 -115 - 200911262

(2_7C1) Q取代基2.8之另一項，例為：Q、 (2.8A1) Q取代基2.8之另一項實例為：乂〇、 (2.8B1)一之另-父例為: R5 R5 R5

'R5 (2.8C1) Q取代基之另一項實例為六氫吡畊環：

NT .N. 被 'R5 或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括汉3義 條件是該一或兩個取代基不為Η。於一項具體 ，其 '^取代基係選自包括烷基（例如Ci至C0烷基，例如甲茂）， 於另—項具體實施例中，有一個取代基在該六氫吡畊環上。 於另一項具體實施例中，有一個取代基在該六氫毗呼環 上，且該取代基為甲基。 131948-1 -Π6- 200911262

Q取代基之另一項實例為六氫吡啶環：

被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括R3基團，其 條件是該一或兩個取代基不為Η。於一項具體實施例中， 5玄取代基係選自包括烧基（例如C]至C6燒基，例如甲基）。 於另一項具體實施例中’有一個取代基在該六氫吡咬環上。 於另一項具體實施例中，有一個取代基在該六氫吡啶環 上，且該取代基為曱基。 在Q取代基2.16之一項實例中，

Q1為雜芳基。

在Q取代基2.16之另一項實例中’ Q1為芳基。 因此，Q取代基2.16之一項實例為2.16A : (2.16A) (意即Q1為吡啶基，且各R3，R4及R7為H)。 131948-1 -117- 200911262 在另一項實例中’ Q取代基2.16為2.16A1

s

N (2.16A1)

Q取代基2.16之另一項實例為2.16B

(2.16B)

(意即Q1為苯基，且各R3,R4及R7為H) Q取代基2_16之另一項實例為2 16C

H) (意即Q1為經取代之苯基，且各R3、R4及R7為

(意即Q1為經取代之苯基，且各R3、圮及^為印 Q取代基2.16之另一項實例為2 16E

(2.16E) 當Q取代基包含兩個Q1環時，各係獨立經選擇 131948-1 -118- 200911262 般而言’ Q1環院基環與qi經取代之環烷基環包含5至7個環 碳。一般而言’雜環烷基Ql環與經取代之雜環烷基Ql環包 含5至7個環碳，且包含1至3 (通常為1或2，或通常為丨）個 環雜原子，選自包括：〇、N&S。—般而言，雜芳基以環 與經取代之雜芳基Qi環包含5至7個環碳，且包含1至3 (通 常為1或2’或通常為1)個環雜原子，選自包括：〇、n及$。 Qi環之實例包括但不限於：六氫吡啶基、六氫吡畊基、哌 喃基、四氫p比咯基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、嘍吩基、嘍唑基、咪 。坐基、環戊基、環己基及環庚基。Q1環之實例亦包括但不 限於：經取代之六氫吡啶基、經取代之六氫吡畊基、經取 代之浪°南基、經取代之四氫吡咯基、經取代之嗎福啉基、 經取代之硫代嗎福P林基、經取代之P比咬基、經取代之^密咬 基、經取代之吨咯基、經取代之吡唑基、經取代之呋喃基、 經取代之嘧吩基、經取代之嚙唑基、經取代之咪唑基、經 取代之環戊基'經取代之環己基及經取代之環庚基，其中 該經取代之Q1環係被1至3個選自R1 0部份基團之取代基取 代。 一般而言，Q2環烷基環與q2經取代之環烷基環包含5至7 個環碳。一般而言，雜環烷基Q2環與經取代之雜環烷基“ 環包含5至7個環碳，且包含1至3(通常為，或通常為 1)個環雜原子’選自包括·· 〇、N及S。 Q2環之實例包括但不限於：六氫吡啶基、六氫吡畊基、 哌喃基、四氫吡咯基、環戊基、環己基及環庚基。Q2環之 131948-1 -119. 200911262 實例亦包括但不限於：經取代之六氫吡啶基、經取代之六 虱1^比p井基、經取代之P底α南基' 經取代之四氫P比σ各基、經取 代之嗎福啉基、經取代之硫代嗎福啉基、經取代之環戊基、 經取代之環己基及經取代之環庚基，其中該經取代之Ql環 係被1至3個選自R1G部份基團之取代基取代。 在一項實例中，Q取代基2.17為： (2.17A) 其中115八為鹵基。

Q取代基2.17之另一項實例為：

Q取代基2.17之另一項實例為： (2.17B)

Q取代基2.17之另一項實例為：

R5A (2.17D) 其中R5 A為烷氧基’意即-0-((：】至c6)烷基，例如_0_(Cl至C3) 烷基或-0-((：1至（：2)烷基。 131948-1 120- 200911262 Q取代基2.17之另一項實例為： och3 (2.17E) Q取代基2.17之另一項實例為： (2.17F) 其中R5A為烷基（例如-((^至心）烷基，例如-((^至(：3)烷基或 -((^至^烷基）。 因此，Q取代基2.17之另一項實例為：

(2.17G) Q取代基2.17之另一項實例為：

Q取代基2.17之另一項實例為： 131948-1 -121 - 200911262

Q取代基2.17之另一項實例為

Q取代基2.2之另一項實例為： 131948-1 -122- 200911262

Q取代基2.2之另一項實例為：

Q取代基2.2之另一項實例為：

Q取代基2.2之另一項實例為：

Q取代基2.2之另一項實例為： 131948-1 -123 - 200911262

Q取代基2.2之另一項實例為：

Q取代基2.6之另一項實例為：

關於本發明化合物（例如式1.0、1.0A1、1.0B1、1.0C1、1.1、 1·1Α、1.2、1.2A、1.3及1.3A化合物）之R1之實例，包括但不 限於： CH2-N—c—CH2-N—S(0)2CH3' ·〇Η2~Ν—c—N—CH(CH3)2 ' CH2CH3 〇 Η -CH2 - Ν—C-CH3 II 〇 ο ο

Η II _CH2—Ν—C—Ν—C2H5 Η 131948-1 -124- 200911262 Ο

|_|

•CH2-N—c—ch(ch3)2 II 〇 -ch2nh2 •CEN，卜CF3，^—C〇〇H , CH3， CH2〇H， ^―吕CH3

>—N-C一〈 5 O

H

H N—C—C3H7j N—C—CH3 ^ » 〇 ^ 〇 > H >—N—C ； Π > 〇 -o 3 H N—C—NH2; 11 > 〇 > Η H >—N—C—N- ； II * 0

> Η H S H J_N—C一N_〇2^5 , p—N_S—CH3 >> H ^ 02

NH II H -C 一 N—OH

NH II •C 一 OH >-C—NH〇 II o 5-C-NH-(CH2)2-〇-CH3 } o )—C-NH-(CH2)2-〇H * o i-fi-K』2- fi-NH2 o 0 〇 o Π Η II _C—N—C—C—NH2 H I CH(CH3)2 H -C—N—CH3 0 c-n-c4h9 o H -C—N—CH(CH3)2 〇

0〜ch3 HI C—N—CH II 三 \

H C—N—<" 11

XX ch3

-c-nh-ch2-ch2-〇-ch3 〇 ;—C~NH—CH2OH2OH 、〇 125 - 131948-1 200911262

131948-1 -126- 200911262

F

Η F3c 'o 3c \ o

F

02N

131948-1 -127- 200911262

\\

NIC H3c

131948-1 -128- 200911262

131948-1 -129- 200911262

131948-1 130- 200911262

於本發明之一項具體實施例中，R1係選自包括： H。众XX及 人 k k

-0 -〇

R1，在本發明之一項具體實施例中，係為芳基（例如苯 基）。 R1，在本發明之一項具體實施例中，係為經取代之芳基， 譬如 t。 131948-1 -131 - 200911262 R1，於本發明之另一項具體實施例中，係為雜芳基（例如， 於一項具體實施例中，R1為吡啶基N-氧化物，而於另一項

具體實施例中，R1為吡啶基，譬如 R1，在本發明之一項具體實施例中，係為經取代之雜芳 基（例如經取代之吡啶基）。 R1，在本發明之一項具體實施例中，係為經取代之雜芳 基（例如經取代之D定基），例如：

於本發明之另一項具體實施例中，R1為：

於本發明之另一項具體實施例中，R1為：

於本發明之另一項具體實施例中，R1為：

於本發明之另一項具體實施例中，R1為： 131948-1 -132- 200911262

〆〇 於本發明之另一項具體實施例中，：^為：

於本發明之另一項具體實施例中，R1為：

於本發明之另一項具體實施例中，R1為：

於本發明之另一項具體實施例中，Rl為：

於本發明之另一項具體實施例中，R1為： 〇 於本發明之另一項具體實施例中，Rl為：

於本發明之另一項具體實施例中，Rl為： 131948-1 -133 - 200911262 於本發明之另一項具體實施例中 ，R1 為： 於本發明之另一項具體實施例中 ，R1 為： 於本發明之另一項具體實施例中 ，R1 為：

U 於本發明之另一項具體實施例中 ，R1 為： \^/CHF2 於本發明之另一項具體實施例中 ，R1 為： 於本發明之另一項具體實施例中 ，R1 為：

於本發明之另一項具體實施例中 ，R1 為：

於本發明之另一項具體實施例中 ，R1 為： 131948-1 -134- 200911262

於本發明之另一項具體實施例中，Rl為：

於本發明之另一項具體實施例中，尺1為··

於本發明之另一項具體實施例中，R1為：

於本發明之另一項具體實施例中，R1為： 關於本發明化合物（例如式1.0、1.0A1、1.0B1、1.0C1、1.1、 1.1A、1·2、1.2A、1.3及1·3Α化合物）之R5之實例，包括但不 限於：

131948-1 - 135 - 200911262

131948-1 -136- 200911262

F

131948-1 -137 - 200911262

於本發明之另一項具體實施例中，R5係選自包括：

於本發明之另一項具體實施例中，R5係選自包括： 131948-1 •138- 200911262

於本發明之另一項具體實施例中，R5係選自包括：

於本發明之另一項具體實施例中，R5為：

於本發明之另一項具體實施例中，R5為： 131948-1 -139- 200911262

於本發明之另一項具體實施例中 ，R5 為： 於本發明之另一項具體實施例中 ，R5 為： 。

於本發明之另一項具體實施例中 ，R5 為：

於本發明之另一項具體實施例中 ，R5 為：

於本發明之另一項具體實施例中 ，R5 為：

於本發明之另一項具體實施例中 ，R5 為： 131948-1 -140- 200911262

於本發明之另一項具體實施例中， R5為：

於本發明之另一項具體實施例中， R5為：

於本發明之另一項具體實施例中， R5為：

於本發明之另一項具體實施例中， R5為：

131948-1 -141 - 200911262 R2，在本發明之一項具體實施例中，係為,其 中 R11 為-OR10。 R2，於本發明之另一項具體實施例中，係為_(CH2)mRli， 其中R11為-ORio，且Rio為Η或烷基。 R2 ’於本發明之另一項具體實施例中，係為_(CH2)mRll， 其中R11為-ORi 〇，且Ri 0為烷基（例如甲基）。 R2 ’於本發明之另一項具體實施例中，係為_(cH2LRll， 其中m為1，且Ri 1為_〇Ri 〇。 S R2 ’於本發明之另一項具體實施例中，係為_(CH2)mRl!， 其中m為1，Ri 1為_0R1 0 ,且R1 0為H或烷基。 R2，於本發明之另一項具體實施例中，係為_(CH2)mRn， 其中m為1，R11為-OR1 0，且R1 0烷基。 R2，於本發明之另一項具體實施例中，係為-(CH2)mRn， 其中m為卜Rii為_〇Rl0,且尺1〇為甲基（意即R2為_ch2〇ch3)。 R2，於本發明之另一項具體實施例中，係為_〇R23，其中 I】 R23為院基’且該烷基為甲基（意即R2為-〇CH3)。 R2，於本發明之另一項具體實施例中，係為炔基。炔基 之實例為乙炔基：

CECH 快基之另一項實例為丙炔基： ^ H2

<—C—C 三 CH R，於本發明之另一項具體實施例中，係為烯基。稀基 之實例為-CH2 -CH=CH2。 131948-2 -142- 200911262 R2，於本發明之另一項具體實施例中，係為-〇CH3。 R2，於本發明之另一項具體實施例中’係為-s(〇)t-烷基。 R2，於本發明之另一項具體實施例中，係為-S-烷基（意即 t 為 0)，例如-S-CH3。 R2，於本發明之另一項具體實施例中，係為-S(〇)2 -烧基（意 即 t 為 2)，例如-S(〇)2CH3。 R2，於本發明之另一項具體實施例中’係為-SCH3。 R2，於本發明之另一項具體實施例中，係為-S(〇)2 CH3。 R2，於本發明之另一項具體實施例中’係為乙快基 hECH。 R2，於本發明之另一項具體實施例中，係為-CH2 OCH3。 R2較佳係選自包括：乙炔基、-〇ch3及-CH2OCH3。 RMCHJmR11之其他實例包括但不限於-CH2OH、-CH2CN、 -CH2OC2H5、-(CH2)3OCH3、-CH2F 及-CH2-三唑基，譬如

R2之其他實例包括但不限於Η、-CH2-嗎福啉基、-SCH3、 -OC2H5、-OCH(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CN、-CH(OH)CH3、 -c(o)ch3、-ch2c 三 cch3、-ch(ch3)2、-c(ch3)=ch2、-c(ch3)= NOCH3、-C(CH3 )=NOH、-C(CH3 )=NNHC(0)CH3、-NH2、-NHC(0)H、 -NHCH3、-CH2-0-CH2-環丙基、-CH2-0-CHF2、-OCHF2、-CHF2、 -CH2C(CH3)=CH3、-CH2CH2CH3、-N(CH3)2、-CH2CH3、-CF3、 -CH=CH2 及-C(OH)(CH3 )2 〇 R3，在本發明之一項具體實施例中，係獨立選自包括： 131948-2 -143· 200911262 Η與烷基。 R3,於本發明之另一項具體實施例中 Η與甲基。 係獨立選 包括： ’係為Η。 係為。 ，係選自包括 Η 係選自包括：Η R3，於本發明之另一項具體實施例中 r4，在本發明之一項具體實施例中， R4，於本發明之另一項具體實施例中 與烷基。 R4，於本發明之另一項具體實施例中 與甲基。 1 ’在本發明之_項具體實施例中，係為咖。 R7,在本發明之—項具體實施例中，係獨 Η與烷基。 c括. R，於本發明之另一項具體實施例中，係獨立選自包括. Η與甲基。 · R7，在本發明之—項具體實施例中，係為η。

R，在本發明之一項具體實施例中，係為Η。 Υ，在本發明之一項具體實施例中，係為碳。 υ，在本發明之一項具體實施例中，係為碳。 Υ ’在本發明之一項具體實施例中，係為碳。 Υ1、Υ2及Υ3 ’在本發明之一項具體實施例中，係為碳。 本發明之一項具體實施例係針對式1_0化合物，較佳為式 i.oci化合物’且更佳為式〖〇c化合物（例如i」、丨1A、i 2、 1-2A、1.3或ι·3Α)，其中取代基q為2.16，且各R3, R4及R7係 獨立選自包括：Η與甲基。 131948-2 -144· 200911262 本發明之一項具體實施例係針對式1〇化合物，較佳為式 1.0C1化合物，且更佳為式loc化合物（例如丨」、丨1A、丨2、 1.2A、1·3或1.3A) ’其中取代基(^216A，且各R3,圮及汉7 係獨立選自包括：Η與甲基。 本發明之一項具體實施例係針對式1〇化合物，較佳為式 1.0C1化合物，且更佳為式10C化合物（例如丨丨、丨ια ' 12、 1.2Α、1_3或1.3Α)，其中取代基q為216Β，且各r3,圮及&7 係獨立選自包括：Η與曱基。 本發明之一項具體實施例係針對式1〇化合物，較佳為式 1.0C1化合物，且更佳為式1〇c化合物（例如丨丨、丨ια、1 2、 L2A、1.3或1_3Α)，其中取代基q為2_ΐ6Α ,且各r3，r4及y 為Η 〇 本發明之一項具體實施例係針對式10化合物，較佳為式 1.0C1化合物，且更佳為式loc化合物（例如u、11Α、12、 L2A、1.3或1.3Α)，其中取代基q為2·16Α，且各R3, R4及r7 j 為 Η。 本發明之一項具體實施例係針對式10化合物，較佳為式 L0C1化合物，且更佳為式1〇c化合物（例如u、"A、^、 ’2A、ι·3或！·3Α)，其中取代基q為2.16B，且各r3 r4及尺7 為Η 〇 本發明化合物會抑制ERK1與ERK2之活性。因此，本發明 進—步提供一種在哺乳動物尤其是人類中抑制erk之方 去’其方式是投予有效量（例如治療上有效量 V,. 至X 一或多種 (例如一種）本發明化合物。本發明化合物對病患之投藥以 131948-2 -145- 200911262 抑制ERK1及/或ERK2，可用於治療癌症。 在治療本文所述癌症之任何方法巾，除非另有述及，否 則該方法可視情況包括投予有效量之—或多種（例如丄、2 或3，或1或2，或1種）化學治療劑。該化學治療劑可與本 發明化合物共同或相繼地投予。 治療本文中所述癌症之方法係包括其中使用藥物組合 (意即化合物或醫藥活性成份或醫藥組合物）之方法（意即 治療本發明癌症之方法係包括組合療法）。熟諳此藝者㈣ 瞭藥物通常係個別地以醫藥組合物投予。包含超過一種藥 物之醫藥組合物之用途係在本發明之範圍内。 在治療本文所述癌症之任何方法中，除非另有述及，否 則該方法可視情況包括投予有效量之放射療法。關於放射 療法，r-放射為較佳。 可藉由本發明方法治療之癌症，其實例包括但不限於 (A)肺癌（例如肺臟腺癌與非小細胞肺癌），（B)胰癌（例如胰 癌瘤，例如外分泌胰癌瘤），（c)結腸癌（例如結腸直腸癌 瘤，例如結腸腺癌與結腸腺瘤），（D)髓樣白血病（例如急性 骨髓性白血病（AML)、CML及CMML)，⑹甲狀腺癌’⑺脊 髓發育不良徵候簇（MDS)，（G)膀胱癌，（H)表皮癌，⑴黑色 素瘤，（·0乳癌，（K)前列腺癌’（L)頭部與頸部癌症（例如頭 部與頸部之鱗狀細胞癌），（M)卵巢癌，（N)腦癌（例如神經 膠負瘤’譬如多形神經膠質瘤胚細胞瘤），（〇)間葉來源之 癌症（例如纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤），（P)肉瘤，（Q)四癌瘤， 神經胚細胞瘤，（S)腎臟癌瘤，（T)肝細胞瘤，（U)非霍奇 131948-2 -146- 200911262 金（Hodgkin)氏淋巴瘤，（V)多發性骨髓瘤，及（w)造形甲狀腺 癌0 化學治療劑（抗贅瘤劑）包括但不限於：微管影響劑、烧 基化劑、抗代謝物、天然產物及其衍生物、激素與類固醇（包 括合成類似物）及合成物質。 烷基化劑（包括氮芬末類、次乙亞胺衍生物、烷基磺酸 鹽、亞硝基脲類及三氮烯類）之實例包括：尿嘧啶芥、氯曱 川、環磷醯胺（Cytoxan®)、依發斯醯胺（If〇sfamide)、苯丙胺酸 氮芥、苯丁酸氮芥（Chlorambucil)、雙溴丙基哌畊、三乙烯_ 三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩（Busulfan)、亞硝基 脲氮芥、環己亞硝脲、鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺及天莫洛 醯胺（Temozolomide)。

抗代謝物（包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及 腺苷脫胺酶抑制劑)之實例包括：胺甲喋呤、5_氧尿嘧啶、 5-氟脫氧尿#、阿糖料、㈣^呤、6硫基以吟、弗 達拉賓（Fludambine)鱗酸鹽、戊托制菌素(pent_tine)及真西塔 賓（Gemcitabine) 〇 天然產物及其衍生物(包括長春花植物鹼、抗腫瘤抗生 素、酵素、淋巴細胞活素及表鬼白脂素）之實例包括：長春 花鹼、長春新驗、長春花素、博來霉素H汀霉素、道 諾紅菌素、多克索紅菌素、表 衣、、工菌素、依達紅函素、培克 里他索（Paclitaxel)(培克里他舍& ~ _ 京為试言影響劑，且可以Taxol® 市購而得）、培克里他索衍生 王初（例如紅豆杉帖里（tax〇tere》、 光神霉素、脫氧共-間型霉素、蟀p 、名裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、 131948-2 -147- 200911262 干擾素（尤其是IFN-a)、衣托糖甞(Etoposide)及天尼苷（Teniposide)。 激素與類固醇（包括合成類似物）之實例包括：17 α-炔雌 二醇、二乙基己烯雌紛、睪S同、潑尼松、氟經甲睪酮、卓 莫史坦酮（Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、曱地孕酮醋酸 鹽、他摩西吩（Tamoxifen)、曱基氫化潑尼松、甲基_睪酮、氫 化潑尼松、氟羥脫氫皮質留醇、三對甲氧苯氯乙烯、經孕 甾酮、胺基導眠能（Aminoglutethimide)、雌氮芥（Estramustine)、 曱孕酮醋酸酯、留普内酯（Leuprolide)、弗如酿胺（Flutamide)、 托里米吩（Toremifene)及卓拉地斯（Zoladex)。 合成物質（包括無機複合物，譬如翻配位複合物）之實 例：順氯胺鉑、碳氯胺鉑、羥基脲、阿姆薩素（Amsacrine)、 曱基苄肼、米托坦（Mitotane)、絲裂黃酮（Mitoxantrone)、左旋 四咪唑及六甲三聚氰胺。 其他化學治療劑之實例包括：那威併（Navelbene)、CPT-11、 安那史唑（Anastrazole)、列措唑（Letrazole)、卡佩塔賓比 (Capecitabinbe)、瑞羅沙吩(Rel〇xafme)及卓羅沙吩（Droloxafme)。 於本文中使用之微管影響劑（例如培克里他索（paclitaxel)、 培克里他索衍生物或似培克里他索化合物），係為會藉由影 響微官形成及/或作用而干擾細胞有絲分裂之化合物，意即 具有抗有絲分裂作用。此種藥劑可為例如微管安定劑或會 瓦解微管形成之藥劑。 可用於本發明方法中之微管影響劑，係為熟諳此藝者所 習知’且包括但不限於：別秋水仙素（NSC 406042)、哈利軟 骨素B (NSC 609395)、秋水仙素（NSC 757)、秋水仙素衍生物（例 131948-2 •148· 200911262 如 NSC 33410)、多拉制菌素 10 (NSC 376128)、美坦生（Maytansine) (NSC 153858)、利坐素（Rhizoxin)(NSC 332598)、培克里他索 (Paclitaxel)(Taxol®)，NSC 125973)、培克里他索衍生物（例如紅 豆杉帖里（Taxotere)，NSC 608832)、硫基秋水仙素（NSC 361792)、 三苯甲基半胱胺酸（NSC 83265)、長春花鹼硫酸鹽（NSC 4984幻、長春'新鹼硫酸鹽（NSC 67574)、艾波希酮（Epothilone) A、 艾波希酮（Epothilone)、迪斯可得内g旨（Discodermolide)(參閱 Service, (1996) Science, 274 : 2009)、雌氮芥（Estramustine)、諾可達 。坐（Nocodazole)、MAP4等。此種藥劑之實例係描述於例如 Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110： 3055-3064, Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 ： 10560-10564, Muhlradt (1997) Cancer Res. 57 ： 3344-3346, Nicolaou (1997) Nature 387 : 268-272, Vasquez (1997) Mol. Biol· Cell. 8 : 973-985 及 Panda (1996) J. Biol. Chem. 271 : 29807-29812 中。 具有似培克里他索活性之化學治療劑包括但不限於培克 里他索與培克里他索衍生物（似培克里他索化合物）及類似 物。培克里他索及其衍生物（例如紅豆杉醇與紅豆杉帖里） 係為市購可得。此外，製造培克里他索與培克里他索衍生 物及類似物之方法係為熟諳此藝者所習知（參閱，例如美國 專利案號：5,569,729 ; 5,565,478 ; 5,530,020 ; 5,527,924 ; 5,508,447 ; 5,489,589； 5,488,116； 5,484,809； 5,478,854； 5,478,736； 5,475,120； 5,468,769 ； 5,461,169 ； 5,440,057 ； 5,422,364 ； 5,411,984 ； 5,405,972 ； 及 5,296,506)。 更明確言之，於本文中使用之”培克里他索（paclitaxel)" — 詞係指可以Taxol®(NSC編號：125973)市購而得之藥物。Taxol® 131948-2 •149- 200911262 會抑制真核細胞複製，其方式是加強微管蛋白部份基團聚 合成被安定化之微管束，其不能夠重組成供有絲分裂之適 當結構。在許多可採用之化學治療藥物中，培克里他索已 產生重要性，此係由於其在臨床試驗上抵抗藥物反拗腫瘤 之功效，包括卵巢與乳腺腫瘤（Hawkins (1992)腫瘤學，6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13 · 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Cane. Inst. 82 ： 1247-1259)。 其他微管影響劑可使用此項技藝中已知之許多此種檢測 之一評估，例如半自動化檢測，其係度量培克里他索類似 物之微管蛋白-聚合活性，且併用細胞檢測，以度量此等化 合物在有絲分裂中阻斷細胞之潛力（參閱Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41 : 37-47)。 一般而言，待測化合物之活性係經由使細胞與該化合物 接觸而測得，並測定細胞循環是否被瓦解，特別是經過有 絲分裂事件之抑制。此種抑制可藉由有絲分裂裝置之瓦解 所媒介，例如正常紡錘體構造之瓦解。其中有絲分裂被中 斷之細胞，其特徵可為經改變之形態學（例如微管緊密、增 加染色體數目等）。 具有可能微管蛋白聚合活性之化合物，可於活體外篩檢。 例如，化合物係針對經培養之WR21細胞（衍生自細胞系69-2 wap-ras老鼠）進行篩檢，關於增生之抑制及/或關於經改變 之細胞形態學，特別是關於微管緊密。陽性測試化合物之 活體内篩檢可接著使用帶有WR21腫瘤細胞之無毛老鼠進 行。關於此篩檢方法之詳細擬案，係由Porter (1995) Lab. Anim. 131948-2 -150- 200911262

Sci” 45 (2) : 145-150 描述。 篩檢化合物關於所要活性之其他方法，係為熟諳此藝者 所習知。典型上，此種檢測係涉及抑制微管組裝及/或分解 之檢測。關於微管組裝之檢測係例如由Gaskin等人（1974) J. Molec· Biol.，89 : 737-758描述。美國專利5,569,720亦提供關於 具有似培克里他索活性之化合物之活體外與活體内檢測。 因此，於本發明方法中，其中係使用至少一種化學治療 劑’該化學治療劑之實例係包含選自包括以下者：微管影 響劑、烷基化劑、抗代謝物、天然產物及其衍生物、激素 與類固醇（包括合成類似物）及合成物質。 於本發明方法中’其中係使用至少一種化學治療劑，該 化學治療劑之實例亦包括：⑴紅豆杉烷類，⑺鉑配位化合 物，⑶表皮生長因子（EGF)抑制劑，其係為抗體，⑷EGF抑 制劑，其係為小分子’（5)企管内皮生長因子（VEGF)抑制劑， 其係為抗體，⑹VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，⑺雌 激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑（8£_)，⑻抗 腫瘤核苷衍生物，（9)艾波希酮（ep〇thil〇ne)，（1〇)拓樸異構酶 抑制劑’（Η)長春花植物鹼，（12)抗體’其係為π戽整合素 之抑制d ’（13)葉酸鹽拮抗齊| ’（14)核糖核哲酸還原酶抑制 劑，（⑽環素，⑽生物製劑；（17)血管生成之抑制劑及/ 或腫瘤壞死因子a(TNF_狀壓抑劑，譬如献胺味錢（或相 關酸亞胺）’（18)祕！激酶抑制劑，（19)咖及/或鹏 抑制劑’其係為小分子，㈣财烟啦抑制劑，其係為 小分子，⑼RAF與聊激酶之小分子抑制劑，㈣細胞循 131948-2 • 151 - 200911262 環依賴性激酶之小分子抑制劑，譬如CDKl、CDK2、CDK4 及CDK6，（23)烷基化劑，及（24)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑 (亦稱為FPT抑制劑或FTI (意即法呢基轉移抑制劑））。 於本發明之方法中’其中係使用至少一種化學治療劑， 此種化學治療劑之實例包括： (1) 紅豆杉烧類，譬如培克里他索（paclitaxel)(Taxol®)及/或 多謝他索（docetaxel)(Taxotere®); (2) 鉑配位化合物，例如碳氯胺鉑、順氣胺鉑及草酸鉑（例 如乙洛草翻（Eloxatin)); (3) EGF抑制劑，其係為抗體，譬如：HER2抗體（例如搓 史圖諸馬伯（trastuzumab)(Herceptin®)，Genentech 公司）、些圖西 馬伯（Cetuximab)(鄂比圖斯（Erbitux)，IMC-C225，ImClone 系統）、 EMD 72000 (Merck KGaA)、抗-EFGR單株抗體ABX (亞伯堅尼斯 (Abgenix))、TheraCIM-h-R3 (分子免疫學中心）、單株抗體425 (Merck KGaA)、單株抗體 ICR-62 (ICR, Sutton, England);赫吉姆 (Herzyme)(Elan 醫藥技術與 Ribozyme 醫藥）、PKI 143 (Novartis)、 EKB 569 (Wyeth-Ayerst) ' GW 572016 (GlaxoSmithKline) ' Cl 1033 (Pfizer全球研究與發展）、搓史圖諸馬伯（trastuzmab)-美坦習諾 (maytansinoid)共軏物（Genentech 公司）、米圖莫馬伯（mitumomab) (Imclone 系統與 Merck KGaA)及 Melvax II (Imclone 系統與 Merck KgaA)； (4) EGF抑制劑，其係為小分子，譬如塔西發（Tarceva)(TM) (OSI-774, OSI 醫藥公司）與愛瑞沙（Iressa)(ZD 1839, Astra Zeneca); (5) VEGF抑制劑，其係為抗體，譬如：貝發西馬伯 131948-2 -152- 200911262 (bevacizumab)(Genentech 公司）與 IMC-1C11 (ImClone 系統）、DC 101 (KDR VEGF 受體 2，得自 ImClone 系統）； (6) VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，譬如SU 5416 (得自 Sugen 公司）、SU 6688 (得自 Sugen 公司）、BAY 43-9006 (雙 VEGF 與bRAF抑制劑，得自Bayer醫藥與Onyx醫藥）； (7) 雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑 (SERM)，譬如他摩西吩（tamoxifen)、愛多西吩（Idoxifene)、瑞 洛西吩（raloxifene)、反式-2,3-二氫瑞洛西吩（dihydroraloxifene)、 列弗滅西吩（levormeloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)、MDL 103,323 及阿可必吩（acolbifene)(Schering 公司）； (8) 抗腫瘤核苷衍生物，譬如5-氟尿嘧啶、真西塔賓 (gemcitabine)、卡配西塔賓（capecitabine)、阿糖胞甘（Ara-C)、弗 達拉賓（fludarabine)(F-Ara-A)、得西塔賓（decitabine)及氯基脫氧 腺苷（Cda, 2-Cda); (9) 艾波希酮（epothilone)，譬如 BMS-247550 (Bristol-Myers, Squibb)與 EPO906 (Novartis 醫藥）； (10) 拓樸異構酶抑制劑，譬如拓波提肯（topotecan)(Glaxo SmithKline)與炭普托薩（Camptosar)(Pharmacia); (11) 長春花植物驗，譬如那威賓（navelbine)(Anvar與Fabre, France)、長春新驗及長春花驗； (12) 抗體，其係為aV戽整合素之抑制劑，譬如LM-609 (參 閱臨床癌症研究（Clinical Cancer Research),第 6 卷，第 3056-3061 頁，2000年8月，其揭示内容係併於本文供其參考）； (13) 葉酸鹽拮抗劑，譬如胺甲喋呤（MTX)與普美催得 131948-2 -153- 200911262 (Premetrexed)(Alimta)； (14) 核糖核苷酸還原酶抑制劑，譬如羥基脲（HU); (15) 蒽環素，譬如道諾紅菌素、多克索紅菌素（亞德里亞 霉素）及依達紅菌素； (16) 生物製劑，譬如干擾素（例如Intron-A與Roferon)、經PEG 化之干擾素（例如PEG-Intron與Pegasys)及利圖西馬伯 (Rituximab)(利圖散（Rituxan)，用於治療非霍奇金（Hodgkin)氏淋 巴瘤之抗體）； (17) 酞胺哌啶酮（或相關醯亞胺）； (18) Bcr/abl激酶抑制劑，例如葛里維克（Gleevec)(STI-571)、 AMN-17、ONO12380、SU11248 (山尼汀尼伯（Sunitinib))及 BMS-354825 (19) MEK1 及/ 或 MEK2抑制劑，譬如PD0325901 與Arry-142886 (AZD6244)； (20) IGF-1與IGF-2抑制劑，其係為小分子，例如NVP-AEW541; (21) RAF與BRAF激酶之小分子抑制劑，例如BAY 43-9006 (索拉非尼伯（Sorafenib)); (22) 細胞循環依賴性激酶之小分子抑制劑，譬如CDK1、 CDK2、CDK4 及 CDK6，例如 CYC202、BMS387032 及黃酮吡啶 醇； (23) 烧基化劑，例如Temodar®品牌之天莫洛醢胺(temozolomide); (24) 法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，例如： (a) Sarasar® 品牌之洛尼法尼伯（lonifamib)(意即 4-[2-[4-(3，10·二溴基-8-氣-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環庚[l，2-b]吡啶-11- 131948-2 154· 200911262 基）-1-六氫比咬基）-2-酮基乙基]小六氫峨。定竣醯胺，參閱，例 如1999年2月23日頒予之u.s_ 5,874,442與2〇〇3年1〇月14曰頒 予之U_S_ 6,632,455，每一件之揭示内容係併於本文供其參 考]，

(b) Zamestra®品牌之替皮法尼伯（tjpifamib)(意即（R)_6胺 基[(4-氣苯基）(1-甲基]H_咪唑_5·基）甲基氯苯基）小甲基 -2(1Η)-4淋酮，參閱’例如1997年3月9日公告之w〇 97/16443 與1999年10月19日頒予之u.s. 5,968,952，每_件之揭示内容 係併於本文供其參考），及 (c) Bristol-Myers Squibb 214662 ：

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(參閱1997年8月28日公告之w〇97/3〇992，2〇〇〇年i月4日頒予 之U.S_ 6，(m，〇29及U_S. 6,455,523，每一件之揭示内容係併於本 文供其參考）。 上述Bcr/abl激酶抑制劑、EGF受體抑制劑及her_2抗體 (EGF受體抑制劑係為抗體）亦被稱為訊息轉導抑制劑。因 此’於本文中使用之化學治療劑包括訊息轉導抑制劑。 典型訊息轉導抑制#ί，其係為化學治療劑，係包括但不 限於：⑴Be·激酶抑制劑，例如STI 571 (葛里維克（㈤岭 ⑻表皮生長因子（EGF)受體抑制劑，例如激酶抑制劑（愛瑞 131948-2 -155- 200911262 沙（Iressa)，OSI-774)與抗體（衣姆克隆（Imclone) : C225 [Goldstein 等人（1995)，Clin Cancer Res. 1: 1311-1318]及亞伯堅尼斯（Abgenix): ABX-EGF)及（iii) HER-2/neu 受體抑制劑，例如 Herceptin® (搓史圖 諸馬伯（trastuzumab))。 對於大部份此等化學治療劑之安全且有效投藥方法，係 為熟諳此藝者所已知。此外，其投藥係描述於標準文獻中。 例如，許多化學治療劑之投藥係描述於"醫師桌上參考資料” (PDR)中，例如1996版（醫療經濟學公司，Montvale, NJ 07645-1742, USA),醫師桌上參考資料，第56版，2002 (由醫療經濟 學公司出版，Montvale, NJ 07645-1742)，及醫師桌上參考資料， 第 57 版，2003 (由 Thompson PDR 出版，Montvale, NJ 07645-1742); 其揭示内容係併於本文供其參考。 例如，式1.0化合物（例如一種包含式1.0化合物之醫藥組 合物）；可以口服方式投予（例如作成膠囊），而化學治療劑 可以靜脈内方式投予，通常作成IV溶液。一種包含超過一 種藥物之醫藥組合物之用途係在本發明之範圍内。 式1.0化合物與化學治療劑係以治療上有效劑量投予，以 獲得臨床上可接受之結果，例如降低或排除病徵或腫瘤。 因此，式1.0化合物與化學治療劑可在治療擬案中共同地或 連續地投予。化學治療劑之投藥可根據此項技藝中已知之 治療擬案施行。 一般而言，當超過一種化學治療劑被使用於本發明方法 中時，化學治療劑係於同一天以其標準劑量形式投予’無 論是共同地或連續地。例如，化學治療劑係經常以靜脈内 131948-2 -156- 200911262 方式投予，較佳係藉由IV滴注，使用此項技藝中所習知之 IV溶液（例如等滲鹽水（〇 9%他⑶或右旋糖溶液（例如5%右 ^ 糖。 _當使用兩種或多種化學治療劑時’化學治療劑通常係於 同-天投予；但是，熟諳此藝者將明瞭化學治療劑可在不 同天及在不同週投予。熟練臨床家可根據來自藥劑f造者 所建議之劑量時間表投予化學治療劑，且可根據病患= ”整該時間表，例如以病患對治療之回應為基礎。例如而 當真西塔賓（gemcitabine)係與鉑配位化合物例如順氯胺鉑合 併使用以治療肺癌時，真西塔賓與順氣胺始兩者係於 循環之第一天，在同一天給予，铁後 0 丁 ’、、、傻將真西峪賓單獨於 弟8天給予，及單獨再一次於第15天給予。 本發明化合物與化學治療劑可在治療擬案中投予，直广 常持續-至七週，且被重複典型上6錢次…般而言= 療擬案可持續一至四週。亦可使用一至三週之治療擬案。。 亦可使用至兩週之治療擬案。在此治療擬案或循環期 本發明化合物可每曰投予，而化學治療劑可一週投予二’ 多次。-般而言，本發明化合物可每曰投予(意即每二 :)而於項具體實施例中為每天兩次’而化學治療劑係 :週-次或每三週-次投予。例如，紅豆杉烧類（例如典克 里他索（例如Taxo1®)或多謝他索（例如T_tere⑨)）可 \ 或每三週一次投予。 。—次 但是’熟諳此藝者將明瞭治療擬案可根據病患 改變。因此，於本發明方法中所使用化合物（藥物）之1合， 131948-2 -157· 200911262 可以上述擬案之變型投藥。例如，本發明化合物可在治療 循環期間不連續地而非連續地投予。因此，例如，在治療 乂裒屑間，本發明化合物可每日投予歷經一週，然後中斷 —週，其中此投藥係在治療循環期間重複。或者，本發明 化合物可每日投予歷經兩週’且中斷一週，其中此投藥係 在：療循環期間重複。因此，本發明化合物可在此循環期 間每日投予歷經—或多週，且在此循環期間中斷—或多週， 其中此投藥型式係在治療循環期間重複。此不連續治療亦 可以天數為基準’而非一整週。例如，每日服藥歷經⑴ \ :，未服藥歷經!至6天’其中此型式係在治療擬案期間重 候。其中本發明化合物未被服用之天（或週）數，並非必須 等於其中本發明化合物被服用之天(或週)數。通常，若;吏 用不連續服藥擬案，則本發明化合物被服用之天或週數， 係至少等於或大於本發明化合物未被服用之天或週數。 : 學治療劑可藉由大丸劑或連續灌注給予。化學治療劑 ，。療循每期間每日至每週—次，或每兩週—次或每三 =錢每四週-次給予m療循環期間每日投予， 】此母日服藥可為不連續，歷經治療循環之週數 服藥-週(或許多天），未服藥—週(或許多天），其中二】 式係在治療循環期間重複。 :發明化合物可以口服方式投藥’較佳係以固， =-項具體實施例中為膠囊’且雖然總治療上有效曰服 以了母天以—至四或—至二個分離劑量投予，但 言，治療上有效劑量係一天一次或兩次給予，而：―項二 ί31948-2 -158- 200911262 體實^中為一天兩次。本發明化合物可以約5〇至約_毫 克之量每天一次投予，且可以約5〇至約綱毫克之量每天一 次投予。本發明化合物—般係以約5〇至約35〇毫克之量一天 兩次投予，通常為50毫克至約2〇〇毫克一天兩次’而於一項 具體實施例中投予約75毫克至約⑵毫克-天兩次’而於另 一項具體實施例中，投予約勘毫克—天兩次。 二病患在此療程完成後係正在回應或為安定的，則可根 據熟練臨床家之判斷重複此療程。在此療程完成時，病患 可持續在治療擬案中所投予之相同劑量下服用本發明化: 物，或若劑量係低於200毫克一天兩次，則劑量可被提升至 2〇〇毫克一天兩次。可持續此維持劑量，直到病患有進展， 或可能已不能容忍此劑量(於此種情況中，劑量可被降低， 且病患可持續服用降低之劑量）為止。 與本發明化合物—起使用之化學治療劑，係、在治療循環 期間以其正常開立之劑量投予(意即化學治療劑係根據此 專樂物投藥之實施標準投予）。例如：（相3〇至約則毫克/ 平方米，對紅豆杉烷類；(b)約3〇至約毫克，平方米對 順氯胺始；（C)AUC為約2至約8，對石炭氯胺始；⑷約〕至約4 宅克/平方/米，對EGF抑制劑，其係為抗體；（6)約5〇至約· 毫，/平方米，對EGF抑制劑，其係為小分子…約1至約 10毫克/平方#，對VHGF激酶抑制劑，其係為抗體，·⑻約 5〇至約2_毫克/平方米’對瓣抑制劑，其係為小分子； ㈨約1至約2〇毫克’對犯說⑴約卿至約咖毫克/平方米， 對抗腫瘤核菩5·亂尿_，真西塔f (Gemdtabine)與卡配西^ 131948-2 -159- 200911262 賓（Capedtabine);①對於抗腫瘤核苷阿糖胞苷（Ara-C)為100-200 毫克/平方米/天，每3至4週歷經7至1〇天，而對於反拗白 血病與淋巴瘤為高劑量，意即丨至3克/平方米，每12小時 歷經一小時，每3至四週4_8份劑量；㈨對於抗腫瘤核苷弗 達拉賓（Fludarabine)(F-am-A)為10-25毫克/平方米/天，每3至4

週；（1)對於抗腫瘤核苷得西塔賓（Decitabine)為3〇至75毫克/ 平方米，每6週歷經三天，歷經最高8次循環；對於抗腫 瘤核苷氯基脫氧腺苷（CdA，2_CdA)為〇〇5_〇1毫克/公斤/天， 以連續灌注，每3至4週歷經至高7天；⑻約丄至約1〇〇毫克/ 平方米’對艾波希酮（epothi丨〇ne); (〇)約1至約35〇毫克/平方米， 對拓樸異構酶抑制劑；（?）約1至約5〇毫克/平方米，對長春 花植物鹼；（q)對葉酸鹽拮抗劑胺甲喋呤制1^)為2〇_6〇毫克/ 平方米，藉由口服、IV或IM，每3至4週，中間劑量服用法 為80-250毫克/平方米IV，每3至4週歷經6〇分鐘及高劑量 服用法為250-1000毫克/平方米IV，以甲醯四氫葉酸給予， 每3至4週；（r)對葉酸鹽拮抗劑普美催得（premetrexed)(Aiimta) 為300-600毫克/平方米（10分鐘Iv灌注’第1天），每3週·，⑻ 對核糖核苷酸還原酶抑制劑羥基脲(HU)為2〇_5〇毫克/公斤/ 天（按需要而定，以致使血球計數下降）；⑴鉑配位化合物 草酸鉑（乙洛草鉑（Eloxatin))為5(M〇〇毫克/平方米，每3至*週 (較佳係用於固態腫瘤，譬如非小細胞肺癌、結腸直腸癌及 卵巢癌），⑼對蒽環素道諾紅菌素為1〇_5〇毫克/平方米/天 IV ’每3至4週歷經3-5天，對蒽環素多克索紅菌素(亞德 里亞霉素）為50-100毫克/平方米1¥連續灌注，每3至4週歷經 131948-2 -160 - 200911262 Μ天’或ΗΜ0毫克/平方米IV每週；環素依達紅菌 素為襲毫克/平方米，每日歷經μ天，以緩慢ιν灌注， 每3至4週歷經10-20分鐘；(χ)對生物學干擾素_〇“， ο10為5至2(>百萬1U，每週三次；⑴對生物製劑經PEG 化之干擾素（Peg-mtr〇n，Pegasys)為3至4微克/公斤/天慢性 皮下（直到復發或失去活性）；（z)對生物製劑利圖西馬伯 (RituxhnabX利圖散（Rituxan))(用於非霍奇金（Η()_η) ^⑽ 之抗體）為200-400毫克/平方米IV每週，於6個月内歷經4_8 週；（aa)對烷基化劑天莫洛醯胺（tem〇z〇bmide)為75毫克/平方 米至250毫克/平方米’例如15〇毫克/平方米，或例如200毫 克/平方米，言如200毫克/平方米，歷經5天；與_對ΜΕκι 及/或ΜΕΚ2抑制劑PD03259〇1，15毫克至3〇毫克，例如15毫 克，每曰’每4週歷經21天。 葛里維克(Gleevec)可以口服方式使用，其量為約2〇〇至約 80〇毫克/天。 ί ..i 酞胺哌啶酮（及相關醯亞胺）可以口服方式使用，其量為 ’:200至約800毫克’天，且可連續服藥或使用，直到復發或 毋性。參閱，例如Mitsiades等人，"在人類多發性骨趙瘤細胞 中藉由免疫調制酞胺哌啶酮類似物所引致之細胞凋零發出 訊心’冶療關聯性"，Blo〇d，99(12) : 4525·3〇, 2〇〇2 年 6 月 15 曰， 其揭不内容係併於本文供其參考。 抑制d Sarasar® (洛尼法尼伯（i〇nifamib)之品牌）可以經 口方式投予（例如膠囊），其量為約5〇至約2〇〇毫克給予一 天兩-人，或其量為約75至約125毫克，給予一天兩次，或其 131948-2 200911262 或其量為約100毫 量為約100至約200毫克，給予一天兩次 克’給予一天兩次。 心克里他索（PaclltaxeIX例如Tax〇1®)，例如可每週投予—A 其量為約50至約⑽毫克/平方米，而在另一項實

60至約80奎吞/伞古虫 + 〇 ' J ^ 卡。在另—項實例中，培克里他索（例 如Taxol®)可每三週投予一， 苴 、 您杈于—人其篁為約15〇至約250毫克/平 方米’而在另一項實例中，約175至約225毫克/平方米。 在另一項實例中’多謝他索(Docetaxe!)(例如Taxotere®)可每 週投予-次’其量為約10至約45毫克/平方米。在另一項實 例中，多謝他索（D〇cetaxel)(例如Tax〇tere®)可每三週投予—a 其量為約5〇至約1〇〇毫克/平方米。 在另-項實例中，順氯胺鉑可每週投予一次，其量為約 20至約4G毫克/平方米。在另—項實例令，順氯胺麵可每三 週投予一次，其量為約6〇至約1〇〇毫克/平方米。

在另一項實例中，碳氯胺鉑可每週投予一次，其量係提 供AUC為約2至約3。在另一項實例中，碳氯胺鉑可每三週 才又予一次，其量係為提供AUC為約5至約8。 本發明之其他具體實施例係描述於下文。具體實施例已 被編號，以達使其較易於指稱該具體實施例之目的。"在任 一項具體實施例編號中"一詞’或"於任何具體實施例編號 中"一詞，當於下文使用時，係意謂使用該術語之特定具體 實施例，係意欲涵蓋任一項所指稱之具體實施例，猶如所 指稱具體實施例之任一項已被個別地描述一般。”編號 (No.)”係為編號數（Number)之縮寫。 -162- 131948-2 200911262 具體實施例編號1係針對式1.0化合物，較佳為式1.0C化合 物，其中Q係選自包括取代基2.1、2·2、2.3、2.3A、2.3B、 2.3C、2.4Α、2·4Β、2.4C、2_5Α、2.5Β、2.5C、2_6Α、2.7Α、 2.7Β、2.7C、2.8Α、2·8Β、2.8C、2.9 至 2·14、2.15、2.16(例如 2·16Α 或 2.16Β)、2.17、2·17Α、2.17Β、2.17C、2.17D、2.17Ε、 2.18、2.19、2.20、2.21 及 2.之2。 具體實施例編號2係針對式1.1化合物，其中Q係選自包括 取代基 2_1、2.2、2.3、2·3Α、2.3B、2_3C、2.4A、2·4Β、2.4C、 2.5Α、2.5Β、2.5C、2.6Α、2.7Α、2.7Β、2.7C、2.8Α、2.8Β、 2.8C、2_9 至 2.14、2.15、2.16 (例如 2·16Α 或 2.16Β)、2.17、2.17Α、 2.17Β、2.17C、2.17D、2.17Ε、2·18、2.19、2.20、2.21 及 2.22。 具體實施例編號3係針對式1.2化合物，其中Q係選自包括 取代基 2Λ、2.2、2·3、2.3Α、2.3Β、2_3C、2.4Α、2.4Β、2.4C、 2.5A、2_5B、2.5C、2.6A、2.7A、2_7B、2_7C、2.8A、2.8B、 2.8C、2.9 至 2.14、2·15、2.16 (例如 2·16Α 或 2.16B)、2.17、2.17A、 2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2·19、2·20、2.21 及 2.22。 具體實施例編號4係針對式1.3化合物，其中Q係選自包括 取代基2.1、2.2、2_3、2.3A、2.3B、2.3C、2_4A、2.4B、2.4C、 2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2_7C、2.8A、2.8B、 2.8C、2.9 至 2.14、2.15、2.16 (例如 2.16A 或 2.16B)、2·17、2.17A、 2.17Β、2.17C、2.17D、2.17Ε、2.18、2.19、2.20、2.21 及 2.22。 具體實施例編號5係針對式1.0化合物，較佳為式l.oci化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、1.1A、1.2、1.2Α、 1.3或1.3Α)，其中取代基Q為2.1。 -163 - 131948-2 200911262 具體實施例編號6係針對式1.0化合物’較佳為式1.0C1化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如1·1、1.1A、1.2、1.2A、 1.3或1.3A)，其中取代基Q為2.2。 具體實施例編號7係針對式1·0化合物（例如1.1、1.1A、 1.2、1.2Α、1.3 或 1.3Α)，其中取代基 Q 為 2.3 (例如 2.3Α、2.3Β 或 2.3C)。 具體實施例編號8係針對式1.0化合物，較佳為式l〇c化合 物（例如1.1、1.1Α、1.2、1.2Α、1_3或1.3Α)，其中取代基q為 2.4 (例如 2·4Α、2.4Β 或 2_4C)。 具體實施例編號9係針對式1.0化合物，較佳為式i.oci化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如i_i、UA、1.2、1.2A、 1.3或1.3A) ’其中取代基Q為2.5 (例如2_5A、2.5B或2 5C)。 具體實施例編號10係針對關於式1·〇化合物之任何式化 合物’較佳為式1.0C1化合物’且更佳為式Uc化合物（例如 U、1_1A、L2、L2A、L3 或 L3A)，其中取代基 9為26 (例 (: 如 2.6A)。 • i 具體實施例編號11係針對式1.0化合物，較佳為式1〇<：1化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如hl、i.1A、12、12A、 1·3或1.3A)，其中取代基Q為2,7。 具體實施例編號12係針對式丨.0化合物，較佳為式i〇Ci化 合物，且更佳為式i_oc化合物（例如u、11A、i2、i2A、 1.3或1.3A) ’其中取代基q為2.8。 具體實施例編號13係針對&·〇化合物，較佳為式⑽化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如u、u 、丄.2、1.2A、 131948-2 -164- 200911262 1_3或1.3A)，其中取代基Q為2.9。 具體實施例編號14係針對式1.0化合物，較佳為式1 ο。化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、u A 1 ^ Α·1Λ ' 1.2 > 1.2Α > 1.3或1·3Α)，其中取代基Q為2.10。 具體實施例編號15係針對式1.0化合物，較佳為气1 〇ci化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、UA ι ΙΛΑ ' 1.2 ^ 1.2Α ' 1.3或1.3Α)，其中取代基Q為2.11。

具體實施例編號16係針對式L0化合物，軺社 干又k馮式1.0C1化 合物’且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、丨Μ 1 、1.2、1.2A、 1.3或1.3A)，其中取代基Q為2.12。 具體實施例編號17係針對式1_0化合物，#杜* 干x從馮式1.0C1化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、1丨A n 、U、1.2A、 1_3或1_3A)，其中取代基Q為2.13。 具體實施例編號18係針對式1.0化合物，軔杜* 佳為式1.0C1化 合物’且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、11Λ 、U、1.2Α、 1.3或1.3Α)，其中取代基Q為2.14。 具體實施例編號19係針對式1.0化合物，較# k為式1.0C1化 合物’且更佳為式1.0C化合物（例如u、11Λ Α、1.2、L2A、 1.3或1.3Α)，其中取代基Q為2.15。 具體實施例編號20係針對式1.0化合物，軔杜& 為式1.0C1化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、11Δ Α、1.2、1.2Α、 1.3或1.3Α)，其中取代基Q為2.16。 具體實施例編號21係針對式1.0化合物，鲂技二 夂為式1.0C1化 合物’且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、11Δ A、U、1.2Α、 131948-2 -165- 200911262 1.3或1_3A) ’其中取代基Q為2.17 (例如2 17A、2 _、2 π、 2.17D 或 2.17E)。 ’ 具體實施例編號22係針對式L〇化合物，較佳為式1〇〇化 合物，且更佳為式i_〇c化合物（例如u、11A、i2 i2A、 1.3或1.3A)，其中取代基Q為2.18。 具體實施例編號23係針對式1.〇化合物，較佳為式1〇(：1化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如ι·ι、Ua、12、i2A、 1_3或1·3Α)，其中取代基Q為2.19。 具體實施例編號24係針對式1.0化合物，較佳為式丄〇cl化 合物，且更佳為式1_0C化合物（例如1_1、11A、】2、i 2A、 1.3或1·3Α)，其中取代基Q為2.20。 具體實施例編號25係針對式1.0化合物，較佳為式丨〇cl化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如ι_ι、丨1A、i 2、i 2A、 1.3或1·3Α)，其中取代基Q為2.21。 具體實施例編號26係針對式1.0化合物，較佳為式i.〇ci化 合物，且更佳為式1_0C化合物（例如U、1 1A、12、12a、 1.3或1.3A)，其中取代基Q為2.22。 具體實施例編號27係針對式1.3化合物，其中取代基q為 2.1。 具體實施例編號28係針對式L3化合物，其中取代基q為 2_2。 具體實施例編號29係針對式1_3化合物，其中取代基Q為 2_3。 具體實施例編號30係針對式1.3化合物，其中取代基Q為 131948-2 166· 200911262 2.6。 具體實施例編號31係針對式1.3化合物 2_6A。 具體實施例編號32係針對式1.3化合物 2.7A。 具體實施例編號33係針對式1.3化合物 2.7B 〇 具體實施例編號34係針對式1.3化合物 2.7C。 具體實施例編號35係針對式1.3化合物 2.17。 具體實施例編號36係針對式1.3化合物 2.17A。 具體實施例編號37係針對式L3化合物 2.17B。 具體實施例編號38係針對式1.3化合物 2.17C。 具體實施例編號39係針對式1.3化合物 2.17D ° 具體實施例編號40係針對式1 _3化合物 2.17E。 具體實施例編號41係針對式L0化合物 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如Η、 1.3或1·3Α)，其中各R3, R' R6&R7係獨立 ，其中取代基Q為 ，其中取代基Q為 ，其中取代基Q為 ，其中取代基Q為 ，其中取代基Q為 ’其中取代基Q為 ’其中取代基Q為 ’其中取代基Q為 ’其中取代基Q為 ’其中取代基Q為 較佳為式1.0C1化 UA、1.2、1.2A、 自包括：Η與垸 131948-2 •167- 200911262 基。 具體實施例、編號42係針對式L0化合物，較佳為式而化 合物’且更佳為式L〇C化合物（例如丨丨、丨丨A、^ 2、^ 2A、 1.3或UA) ’其中各r3，r4，r6ar、獨立選自包括：η與曱 基。 具體實施例、編號43係針對式U)化合物，較佳為式i〇ci化 合物，且更佳為式L〇C化合物（例如u、 ι·ίΑ ' 1.2 ' 1.2Α ' 1.3或1_3八）’其中各尺3，114，圮及117為11。

具體實施例編號44係針對式Π)化合物，較佳為式i〇ci化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如丨丨、 、1,2、1.2A、 1.3或1.3Α) ’其中取代基Q係選自包括： 4份基團2.1、2.2、 2.3A、2.3B 及 2.3C。 具體實施例編號45係針對式U)化合物，_WHb 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如n、】， • "A、1 2、1 2A、 L3或UA)’其中取代基Q係選自包括：部份基團η、. 與烧基。 具體實施例編號46係針對式丨.〇化人版 σ切’較佳為式1.0C1化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如} }、 ’ 、1.1A、1 2、1 2A、 1.3或1_3A)，其中取代基Q係選自包括： 4份基團2.1、2.2、 2_3A、2.3B 及 2.3C，且各 R3, r6

獨立選自包括：H 與甲基。 式1.0C1化 1.2、1.2A、 具體實施例編號47係針對式1〇化合物， 合物 ，且更佳為式化合物（例如丨丨、11八 131948-2 -168- 200911262 1.3或1·3Α) ’其中取代基Q係選自包括：部份基團2 1、2 2、 2_3八、2.38及2.3(：，且各113,114，116及117為^1。 具體實施例編5虎48係針對式ΐ·〇化合物，較佳為式1 〇ci化 合物’且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、ι.ΐΑ、1.2、1 2A、 1_3或1.3A) ’其中取代基Q係選自包括：部份基團2 17。 具體實施例編號49係針對式1_〇化合物，較佳為式1〇α化 合物’且更佳為式1.0C化合物（例如、丨1A、1 2、丨2A、 1.3或1.3A) ’其中取代基Q係選自包括：部份基團217，且 各R3，R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與烧基。 具體實施例編號50係針對式1，〇化合物，較佳為式1 〇ci化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、11Α、12、12Α、 1 _3或1.3A) ’其中取代基Q係選自包括··部份基團2 I?，且 各R3，R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與甲基。 具體實施例編號51係針對式1_〇化合物，較佳為式1 〇ci化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如u ' UA、丨2、丨2Α、 1.3或1.3 A) ’其中取代基Q係選自包括：部份基團217，且 各 R3，R4，R6 及 R7 為 Η。 具體實施例編5虎52係針對式1.0化合物，較佳為式1 化 合物’且更佳為式l_〇C化合物（例如u、丨u、丄2、丨2Α、 1.3或1.3Α) ’其中取代基Q係選自包括：部份基團，且： ⑴各R3，R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與烷基，或⑺各尺3, R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與甲基，或（3)各R3 R4, R6及 R7 為 Η。 具體實施例編號53係針對式1.0化合物，較佳為式1〇α化 131948-2 •169· 200911262 合物’且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、丨1Α 、1.2、1.2Α、 1.3或1.3A)，其中取代基Q係選自包括：部份基團， ⑴各R3，R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與烷基’或（2)^^ R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與甲基，或⑺各”’圮上及 R7 為 Η。 ’ 具體實施例編號54係針對式1.〇化合物，較佳為式1 〇ci化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如u、11Α、12、ΐ2Α ' 1.3或1.3Α)，其中取代基Q係選自包括：部份基團23八、2犯、 2.3C，且·⑴各R3，R4，r6&R7係獨立選自包括：幵與烷基， 或（2)各R3，R4, R6及R7係獨立選自包括：H與甲基或⑺各 R3, R4, R6 及 R7 為 Η。 具體實施例編號55係針對式12或丨3化合物，其中各R3 R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與烧基。 具體實施例編號56係針對式12或13化合物，其中各R3 R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與曱基。 具體實施例編號57係針對式12或13化合物，其中各R3 R4, R6 及 R7 為 Η。 具體實施例編號58係針對式12或13化合物，其中取代基 Q係選自包括.部份基團2.1、2.2、2.3Α、2.3Β及2.3C。 具體實施例編號59係針對式12或13化合物，其中取代基 Q係選自包括：部份基團2.1、2.2、2.3Α、2·3Β及2.3C，且各 R3，R，R6及R7係獨立選自包括：Η與烧基。 具體實施例編號60係針對式12或13化合物，其中取代基 Q係選自包括：部份基團2.1、2.2、2.3Α、2.3Β及2.3C，且各 131948-2 -170· 200911262 R3，R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與甲基。 具體實施例編號61係針對式丨.2或1_3化合物，其中取代基 Q係選自包括：部份基團2.1、2.2、2.3Α、2.3Β及2.3C，且各 R3, R4, R6及 R7 為 Η。 具體實施例編號62係針對式1.2或1.3化合物，其中取代基 Q為部份基團2.17。 具體實施例編號63係針對式ι·2或1.3化合物，其中取代基 Q為部份基團2_17 ’且各R3, r4, R6及R7係獨立選自包括：Η 與烷基。 具體實施例編號64係針對式1.2或1_3化合物，其中取代基 Q為部份基團2.17 ’且各R3，r4，r6及R7係獨立選自包括：η 與甲基。 具體實施例編號65係針對式1.2或1.3化合物，其中取代基 Q為部份基團2.17 ’且各R3，R4，R6及R7為Η。 具體實施例編號66係針對式1_2或1.3化合物，其中取代基 )9係選自包括：部份基團2.1，且：⑴各R3, R4, R6&r7係獨 立選自包括：Η與烷基’或（2)各R3, R4, ：^及尺7係獨立選自 包括：Η與曱基，或（3)各R3 , R4，R6及R7為Η。 具體實施例編號67係針對式1.2或1.3化合物，其中取代基 Q係選自包括：部份基團2.2，且：⑴各R3，R4，R^R7係獨 立選自包括：Η與烷基，或（2)各R3, R4, R6&R7係獨立選自 包括：Η與曱基’或（3)各R3，R4，R6及R7為Η。 具體實施例編號68係針對式L2或1·3化合物，其中取代美 Q係選自包括：部份基團2.3Α、2_3Β及2.3C，且：⑴各r3 r4 131948-2 -171 - 200911262 R6及R7係獨立選自包括：Η與烷基，或⑺各R3, R4, r6及R7 係獨立選自包括：Η與甲基，或（3)各R3，R4,尺6及R7為Η。 具體實施例編號69係針對式1.3化合物，其中各R3，R4 , R6 及R7係獨立選自包括：Η與烷基。 具體實施例編號70係針對式1.3化合物，其中各R3,r4,r6 及R7係獨立選自包括：Η與曱基。 具體實施例編號71係針對式1.3化合物，其中各R3,R4,R6 及R7為Η。 具體實施例編號72係針對式L3化合物，其中取代基Q係 選自包括：部份基團2.1、2.2、2.3Α、2.3Β及2.3C。 具體實施例編號73係針對式1.3化合物，其中取代基Q係 選自包括：部份基團2.1、2.2、2.3Α、2.3Β及2.3C，且各R3，R4, R6及R7係獨立選自包括：Η與烷基。 具體實施例編號74係針對式1.3化合物，其中取代基Q係 選自包括：部份基團2.1、2.2、2.3Α、2.3Β及2.3C，且各R3，R4， R6及R7係獨立選自包括：Η與曱基。 具體實施例編號75係針對式1.3化合物，其中取代基Q係 選自包括：部份基團2.1、2·2、2.3Α、2.3Β及2.3C，且各R3，R4, R6及R7為Η。 具體實施例編號76係針對式1.3化合物，其中取代基Q為 部份基團2.17。 具體實施例編號77係針對式1.3化合物，其中取代基Q為 部份基團2_17，且各R3，R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與垸 基。 131948-2 -172- 200911262 具體實施例編號78係針對式1.3化合物，其中取代基q為 部份基團2.17 ’且各R3，R4，R6及R7係獨立選自包括：η與甲 基。 具體實施例編號79係針對式1_3化合物，其中取代基q為 部份基團2.17，且各R3, R4, R6及R7為Η。 具體實施例編號80係針對式1_3化合物，其中取代基q係 選自包括：部份基團2.1，且：（1)各R3，R4，R6&R7係獨立選 自包括：Η與烷基’或（2)各R3，R4，R6及R7係獨立選自包括： Η與曱基，或（3)各R3,R4,R6及R7為Η。 具體實施例編號81係針對式1.3化合物，其中取代基q係 選自包括：部份基團2.2，且：（1)各R3，R4，R6及r7係獨立選 自包括：Η與烷基，或（2)各R3，R4，R6及R7係獨立選自包括： Η與甲基，或（3)各R3，R4，R6及R7為Η。 具體實施例編號82係針對式1.3化合物，其中取代基q係 選自包括：部份基團2·3Α1、2·3Β及2.3C，且：⑴各R3, R4, R6 及R7係獨立選自包括：Η與烷基，或（2)各R3, r4,於及尺7係 獨立選自包括：Η與甲基，或（3)各R3, R4, :^及尺7為η。 具體實施例編號83係針對式1.0化合物，較佳為式1〇α化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、UA、1 2、丨2A、 1.3或1.3A)，其中取代基Q係選自包括：部份基團2.6、2.7A、 2.7B 及 2.7C。 具體實施例編號84係針對式1.0化合物，較佳為式1〇α化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如1.1、1.1A、！ 2、丨2A、 1.3或1.3A)，其中取代基Q係選自包括：部份基團2 6、2 7A、 131948-2 -173- 200911262 2.7B及2.7C ’且各RW及"獨立選自包括：_烧基。 具體實施例編號85係針對式l〇化合物，較佳為式1 化 合物’且更佳為式1.0C化合物（例如i 】 • ΙΛΑ ' 1.2 ' 1.2Α ' L3或岡，其中取代基Q係選自包括：部份基團Μ、·、 2.7Β及2.7C，且各仏心及約系獨立選自包括：職甲基。 具體實施例編號86係針對式1.〇化合物， G σ物較佳為式1.0C1化 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如〗〗 1,1 hlA、1·2、1.2Α、 1.3或1_3Α)，其中取代基Q係選自包括. _ 匕枯.部份基團2_6、2.7A、 2.7B 及 2.7C ’ 且各 R3，r4,R6 及 R7為 η。 具體實施例編號87係針對式丨.0化人榀 G σ物，杈佳為式1.0C1化 合物’且更佳為式1.0C化合物（例如〗〗 11 ' 1-1Α ' 1.2 - 1.2Α ' 1.3或1.3Α)，其中取代基Q係選自句杯. 曰Ε括·部份基團2.6 ,且： (1)各R3，R4，R6及R7係獨立選自包括： Η與燒基，或（2)各R3 , R4,R6及R7係獨立選自包括： '、Τ基’或⑶各圮义^以及 R7 為 Η。 i 具體實施例編號88係針對式Μ化合物， 合物，且更佳為式1.0C化合物（例如 • 1 · 1A、1.2、1 ·2Α、 1.3或1.3Α)，其中取代基Q係選自包 曰匕栝·部份基團2 7A，且： ⑴各R3, R4, R6及R7係獨立選自包杠. I括· Η與烷基，或⑺各尺3, R4，R6及R7係獨立選自包括：Η盘甲1 '、甲基’或（3)各r3，r4，r6及 R7 為 Η。 具體實施例編號89係針對式丨〇各人& 化合物，較佳為式LOCH匕 合物’且更佳為式1.0C化合物（例‘】， ⑼如 1.1、UA、1>2、1>2A、 1.3或1.3A)，其中取代基Q係選自 目包括·部份基團2.7B與 131948-2 •174- 200911262 2.7C，且··⑴各尺^圮’妒及汉7係獨立選自包括：h與烷基， 或（2)各R3, R4, R6及R7係獨立選自包括：η與甲基，或⑺各 R3，R4，R6 及 R7 為 Η。 具體實施例編號90係針對式12或13化合物，其中取代基 Q係選自包括：部份基團2.6、27A、27B&27C。 具體實施例編號91係針對式12或13化合物，其中取代基 Q係選自包括：部份基團2 6、2 7A、2 7B及2 7C ’且各r3，r4 , 『 R6及R7係獨立選自包括：叫烷基。 \ 具體實施例編號92係針對式12或13化合物，其中取代基 Q係選自包括：部份基團2·6、2 7Α、2·7Β及2.7C，且各r3 , r4 , R6及R7係獨立選自包括：1^與曱基。 ’ 具體實施例編號93係針對式丨2或丨3化合物，其中取代基 Q係選自包括：部份基團2.6、2.7A、2.7B及2.7C，且各r3，R4, R及R7係獨立選自包括：Η。 具體實施例編號舛係針對式1_2或1.3化合物，其中取代基 、i ⑽選自包括：部份基團2·6，且：⑴各R3,R4，！^R7_ 立選自包括：H與院基，或(2)各R3, R4, R6及R7係獨立選自 包括.H與甲基，或（3)各R3, R4，R6及R7為Η。 具體實施例編號95係針對式1.2或1.3化合物，其中取代基 Q係選自包括：部份基團2.7Α，且：（1)各R3,R4，R6&Ry_ 立選自包括.H與烷基，或⑺各R3, R4, R6及R7係獨立選自 包括.H與甲基，或（3)各R3, R4 , R6及R7為Η。 具體實施例編號96係針對式1.2或1.3化合物，其中取代基 Q係選自包括：部份基團2.7Α與2.7Β，且：⑴各r3,rh 131948-2 -175- 200911262 R7係獨立選自包括：Η與烷基，或⑺各R3, R4, R6及R7係獨 立選自包括：Η與甲基，或（3)各R3，R4，R6及R7為Η。 具體實施例編號97係針對式1·3化合物’其中取代基Q係 選自包括：部份基團2.6、2.7A、2.7B及2.7C。 具體實施例編號98係針對式1.3化合物，其中取代基Q係 選自包括：部份基團2.6、2.7A、2.7B及2.7C，且各R3, R4，R6 及R7係獨立選自包括：Η與烷基。 具體實施例編號99係針對式1.3化合物，其中取代基Q係 選自包括：部份基團2.6、2.7Α、2.7Β及2.7C，且各R3, R4，圮 及R7係獨立選自包括：Η與曱基。 具體實施例編號100係針對式1.3化合物，其中取代基Q係 選自包括：部份基團2.6、2.7Α、2.7Β及2.7C，且各R3，R4, R6 及R7為Η。 具體實施例編號101係針對式1.3化合物，其中取代基Q係 選自包括：部份基團2.6，且：（1)各R3，R4，R6及R7係獨立選 自包括：Η與烷基，或（2)各R3,R4，R6及R7係獨立選自包括： H與甲基，或（3)各R3，R4，R6及R7為Η。 具體實施例編號102係針對式1.3化合物，其中取代基q係 選自包括：部份基團2.7Α，且：⑴各R3, R4, R6及R7係獨立 選自包括：Η與烷基’或（2)各R3, R4, R6及R7係獨立選自包 括：Η與甲基，或（3)各R3, R4, R6及R7為Η。 具體實施例編號103係針對式1.3化合物，其中取代基q係 選自包括：部份基團2.7Β與2.7C，且：（1)各r3, R4, R6&r7 係獨立選自包括：Η與烷基，或⑺各圮，R4, r6&r7係獨立 131948-2 -176- 200911262 選自包括：H與曱基，或（3)各R3，R4,R6及R7為H。具體實施例編號104係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物，其中R1係選自包括： ^—CH2-N—c—^—CH2-N—S(0)2CH3' ^—CH2-N—c—N—CH(CH3)2 1 CH2CH3 II 〇 II 〇

〇 Η II CH2—N—C—N—C2H5 H H •ch2-n—c—ch3 II 〇 |_| -ch2-n—c—ch(ch3)2 〇 0

C三N -cf3 <—cooh ch3 , <—ch2oh , <—c=c-ch3 , ch2nh2

-N—C—〇3Η7ϊ ξ—N—C—CH3 Ο ζ 〇 - 〇

)Η H >—N—C—N- ! II 》 0

> Η H S H N—C—N—C2H5 ( S_N—S—CH3 ’ 〇 《〇2

NH II H -C一N—OH

NH II •C—OH

>—C—O—CH3 O —c—nh2IIo -C'NH-(CH2)2-〇-CH3o

H J-C-NH-(CH2)2-〇H } 0 ; H2 广一 N—C—C—NH2 )II Η II 2 〇 0

、〇 O )II H II )—C—N—c—c—NH2 ch(ch3)2 c-n-ch3 o

H

H -C—N—C4H9 > ξ—C—N—CH(CH3)2 O 〇 H ~C—N—CH2 II 〇

-177- 131948-2 200911262

.Ν’ HN I cno -< HN Γ HO、 K-cA-<0> -C—N—CH II 〇 HCK H -C—N—CH_ II 〇 -c-K-in 'ch3 〇

XX 〇々c〆。、

Η I —C—N—CH ί II O •ch3

-C一NH-CH2.CH2-〇一CH3 〇 j—C一 NH-CH2-CH2.0H 、〇

OH

H

N 一 NH

h3c

N

// N—N

〇

HN S人N CH3

N

N N

OCH3

N CH3， N CF3

CH2CH3

OH 131948-2 -178- 200911262

131948-2 -179- 200911262

NIC H3c

131948-2 -180- 200911262

Ο

131948-2 -181 - 200911262

ch3 /

nhch2ch2oh

131948-2 •182- 200911262

具體實施例編號105係針對具體實施例編號1至1〇3之任 —項之化合物，其中Ri為芳基（例如苯基）。

具體實施例編號106係針對具體實施例編號1至1〇3之任 一項之化合物，其中Rl為經取代之芳基（例如經取代之表 基）。 具體實施例編號107係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物’其中ri為雜芳基（例如吡啶基，譬如

具體實施例編號108係針對具體實施例編號1至1〇3之任 一項之化合物’其中Ri為經取代之雜芳基（例如經取代之ρ比 咬基）。 具體實施例編號109係針對具體實施例編號1至103之任 131948-2 -183 - 200911262 一項之化合物’其中R1為被環烷基（例如環丙基）取代之峨 咬基。 具體實施例編號110係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物，其中R1為被環丙基取代之吡啶基。 具體實施例編號111係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物，其中R1為：

具體實施例編號112係針對具體實施例編號1至1〇3之任 一項之化合物’其中R1為被i基取代之苯基。 具體實施例編號113係針對具體實施例編號1至1〇3之任 一項之化合物，其中R1為被F取代之苯基。 具體實施例編號114係針對具體實施例編號1至1〇3之任 一項之化合物，其中R1為對-F-苯基。 具體實施例編號115係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物’其中Rl為被-CF3取代之P比α定基。 具體實施例編號116係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物，其中R1為：

cf3 〇 具體實施例編號117係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物，其中R1為被烷基取代之吡啶基。 具體實施例編號118係針對具體實施例編號1至1〇3之任 一項之化合物’其中R1為代被甲基取之υ比咬基。 131948-2 -184- 200911262 具體實施例編號119係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物，其中R1為：

ch3 。 具體實施例編號120係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物，其中R5係選自包括：

Η 131948-2 -185 - 200911262

131948-2 -186- 200911262

具體實施例編號121係針對具體實施例編號1至103之任 131948-2 •187· 200911262 一項之化合物，其中R5係選自包括：

具體實施例編號122係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物，其中R5係選自包括：

具體實施例編號123係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物，其中R5為

具體實施例編號124係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物，其中R5為

具體實施例編號125係針對具體實施例編號1至103之任 一項之化合物，其中R5為 131948-2 -188- 200911262

具體實施例編號126係針對具體實施例編號1至1〇3之任 一項之化合物，其中R5為

具體實施例編號127係針對具體實施例編號1至1〇3之任 一項之化合物，其中R5為

具體實施例編號128係針對具體實施例編號1至1〇3之任 一項之化合物，其中R1係選自包括具體實施例編號1〇4、 105 、 106 、 107 、 108 、 109 、 110 、 111 、 112 、 113 、 114 、 115 、 116、117、118或119之任一項之R1基團，且其中R5係選自包 括具體實施例編號120、121、122、123、124、125、126或 127之任一項中之R5基團。 具體實施例編號129係針對具體實施例編號1至128之任 一項之化合物，其中R2係選自包括Η、-CH2OH及-CH2F。 具體實施例編號130係針對具體實施例編號1至128之任 一項之化合物，其中R2為Η。 具體實施例編號131係針對具體實施例編號1至128之任 一項之化合物，其中R2為-OR23，其中R23為烷基。 131948-2 -189- 200911262 具體實施例編號132係針對具體實施例編號1至128之任 一項之化合物’其中R2為_〇CH3。 具體實施例編號133係針對具體實施例編號1至128之任 一項之化合物’其中R2為_CN。 具體實施例編號134係針對具體實施例編號1至128之任 一項之化合物，其中R2為_〇CHp2。 /

具體實施例編號135係針對具體實施例編號1至30、32至 35、41、42、44 至 46、48 至 50、52 至 56、58 至 60、62 至 64、 66 至 70、72 至 74、76 至 78、80 至 85、87 至 92、94 至 99 及 101 至134之任一項之化合物，其中R3為_CH3，其條件是，正如 熟諸此藝者將明瞭，具體實施例編號135不能應用於其中R3 已受限於Η之任何先前具體實施例。 具體實施例編號Π6係針對具體實施例編號1至3〇、32至 35、41、42、44 至 46、48 至 50、52 至 56、58 至 60、62 至 64、 66 至 70、72 至 74、76 至 78、80 至 85、87 至 92、94 至 99 及 101 至134之任一項之化合物，其中R4為-CH3，其條件是，正如 熟諳此藝者將明瞭，具體實施例編號135不能應用於其中Μ 已文限於Η之任何先前具體實施例。 具體實施例編號137係針對具體實施例編號丨至15、以至 19、21 至 30、32 至 35、41 至 42、44 至 46、48 至 50、52 至 56、 58 至 60、62、64、66 至 70、72 至 74、76至78、肋至幻、87 至92 94至99及1〇1至134之任一項之化合物’其中R6為 偶，其條件是，正如熟諳此藝者將明瞭，具體實施例編 號135不能應用於其fR6已受限或其中r6不存在於式中 131948-2 •190- 200911262 (例如當Q為2.12、2.13或2.16時）之任何先前具體實施例。 具體實施例編號138係針對具體實施例編號丨至3〇、32至 35、41、42、44 至 46、48 至 50、52 至 56、58 至 60、62 至 64、 66 至 70、72 至 74、76 至 78、80 至 85、87 至 92、94 至 99 及 101 至134之任一項之化合物，其中R7為_CH3，其條件是，正如 熟諳此藝者將明瞭，具體實施例編號135不能應用於其中R7 已受限於Η之任何先前具體實施例。 具體貫施例編號139係針對一種化合物，選自包括實例 612至827之最後化合物。 因此，一項具體實施例係針對實例612之最後化合物。另 一項具體實施例係針對實例613之最後化合物。另一項具體 實施例係針對實例614之最後化合物。另一項具體實施例係 針對實例615之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 616之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例617之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例618之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例619之最後化合物。另一 項具體實施例係針對實例620之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例621之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例622之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 623之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例624之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例625之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例626之最後化合物。另一 項具體實施例係針對實例627之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例628之最後化合物。另一項具體實施例係針 131948-2 -191 - 200911262 對實例629之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 630之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例631之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例632之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例633之最後化合物。另一 項具體實施例係針對實例634之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例635之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例636之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 637之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例638之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例639之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例640之最後化合物。另一 項具體實施例係針對實例641之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例642之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例643之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 644之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例645之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例646之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例647之最後化合物。另一 項具體實施例係針對實例648之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例649之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例650之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 651之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例652之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例653之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例654之最後化合物。另一 項具體實施例係針對實例655之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例656之最後化合物。另一項具體實施例係針 131948-2 -192- 200911262 對實例657之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 658之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例659之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例660之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例661之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例662之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例663之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例664之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 665之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例666之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例667之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例668之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例669之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例670之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例671之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 672之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例673之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例674之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例675之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例676之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例677之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例678之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 679之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例68〇之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例681之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例682之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例683之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例684之最後化合物。另一項具體實施例係針 131948-2 -193· 200911262 對實例685之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 686之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例687之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例688之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例689之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例690之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例691之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例692之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 693之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例694之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例695之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例696之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例697之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例698之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例699之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 700之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例701之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例702之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例703之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例704之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例705之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例706之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 707之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例yog之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例709之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例710之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例711之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例712之最後化合物。另一項具體實施例係針 131948-2 •194- 200911262 對實例713之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 714之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例715之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例716之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例717之最後化合物。另_ 項具體實施例係針對實例718之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例719之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例720之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 721之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例722之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例723之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例724之最後化合物。另_ 項具體實施例係針對實例725之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例726之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例727之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 728之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例729之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例730之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例731之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例732之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例733之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例734之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 735之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例736之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例737之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例738之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例739之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例740之最後化合物。另一項具體實施例係針 131948-2 -195- 200911262 對實例741之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 742之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例743之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例744之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例745之最後化合物。另一 項具體實施例係針對實例746之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例747之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例748之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 749之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例75〇之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例751之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例752之最後化合物。另一 項具體實施例係針對實例753之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例754之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例755之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 756之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例758之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例759之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例760之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例761之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例762之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 763之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例？64之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例765之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例766之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例767之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例768之最後化合物。另一項具體實施例係针 131948-2 •196、 200911262 對實例769之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 770之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例671之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例772之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例773之最後化合物。另一 項具體實施例係針對實例774之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例775之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例776之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 777之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例778之最 f ' 後化合物。另一項具體實施例係針對實例779之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例780之最後化合物。另一 項具體實施例係針對實例781之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例782之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例783之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 784之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例785之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例786之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例787之最後化合物。另一 \ 項具體實施例係針對實例788之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例789之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例790之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 791之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例792之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例793之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例794之最後化合物。另一 項具體實施例係針對實例795之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例796之最後化合物。另一項具體實施例係針 131948-2 -197- 200911262 對實例797之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 798之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例800之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例801之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例802之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例803之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例804之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 805之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例8〇6之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例807之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例808之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例809之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例810之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例811之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 812之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例813之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例814之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例815之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例816之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例817之最後化合物。另一項具體實施例係針 對實例818之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 819之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例820之最 後化合物。另一項具體實施例係針對實例821之最後化合 物。另一項具體實施例係針對實例822之最後化合物。另— 項具體實施例係針對實例823之最後化合物。另一項具體實 施例係針對實例824之最後化合物。另一項具體實施例係針 131948-2 • 198- 200911262 對實例825之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例 826之最後化合物。另一項具體實施例係針對實例827之最 後化合物。 具體實施例編號140係針對實例622之最後化合物。 具體實施例編號141係針對實例613之最後化合物。 具體實施例編號142係針對實例825之最後化合物。 具體實施例編號143係針對具體實施例編號1至142之任 一項之化合物，其係呈純與經單離形式。 f , 具體實施例編號144係針對一種醫藥組合物，其包含有效 量之至少一種（例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是1 種）式1·〇化合物，較佳為式1〇c化合物’及藥學上可接受之 載劑。 具體實施例編號145係針對一種醫藥組合物，其包含有效 量之式1.0化合物’較佳為式1〇c化合物，及藥學上可接受 之載劑。 | 具體實施例編號146係針對一種醫藥組合物’其包含有效 / 量之至少一種（例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是1 種）式1.1化合物，及藥學上可接受之載劑。 具體實細例編號147係針對一種醫藥組合物，其包含有效 量之化合物式1.1，及藥學上可接受之載劑。 具體貫施例編號148係針對一種醫藥組合物，其包含有效 里之至少一種（例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是1 種）式1.2化合物，及藥學上可接受之載劑。 具體實施例編號149係針對一種醫藥組合物，其包含有效 131948-2 •199· 200911262 量之式1.2化合物，及藥學上可接受之載劑。 具體實施例編號150係針對一種醫藥組合物，其包含有效 量之至少一種（例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是丄 種）式1.3化合物，及藥學上可接受之載劑。 具體實施例編號151係針對一種醫藥組合物，其包含有六丈 量之式1.3化合物，及藥學上可接受之載劑。 具體實施例編號152係針對一種醫藥組合物，其包含有玫 量之至少一種（例如1、2或3 ’或1或2，或1，且通常是丄 種）具體實施例編號1至142之任一項之化合物，及藥學上可 接受之載劑。 具體實施例編號153係針對一種醫藥組合物，其包含有效 量之具體實施例編號1至142之任一項之化合物，及藥學上 可接受之載劑。 具體實施例編號154係針對一種醫藥組合物，其包含有效 量之至少一種（例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是玉 種）具體實施例編號143之化合物，及藥學上可接受之載劑。 具體實施例編號155係針對一種醫藥組合物，其包含有效 量之具體實施例編號143之化合物，及藥學上可接受之載 劑。 具體實施例編號156係針對具體實施例編號M4至I55之 任一項之醫藥組合物，其進一步包含有效量之至少一種（例 如1、2或3，或1或2，或1 ’且通常是1種）其他活性醫藥 活性成份。 具體實施例編號157係針對具體實施例編號144至丨55之 131948-2 •200· 200911262 任-項之醫藥組合物，其進一步包含有效量之另一種（意即 一種其他）醫藥活性成份。 具體實施例編號158係針對具體實施例編號144至155之 任一項之醫藥組合物，其進一步包含有效量之至少一種（例 如1、2或3 ’或1或2 ’或1 ’且通常是丨種）化學治療劑。 具體實施例編㈣9係、針對具體實施例編号虎⑷至⑸之 任-項之醫藥組合物，其進一步包含有效量之一種化學治 療劑。 f

具體實施例編號160係針對_種在兩 徑任而要治療之病患中治 療癌症之方法，該方法包括對該 7乡病患才又予有效量之至少— 種（1、2或3，或1或2’或1，且诵堂從、l 通㊉疋1種）式1.0化合物（較 佳為式1.0C)。 具體實施例編號161係針對—種 牡而要治療之病患中治 療癌症之方法’該方法包括對該 届心才又予有效量之一種式 1_〇化合物（較佳為式L0C)。 具體實施例編號162係針對—種方# &贪e ^ 牡而要治療之病患中治 療癌症之方法，該方法包括對該病患 種（1、2或3，或，或卜 " 通㊉疋1種）式11化合物。 具體實施例編號163係針對— / Λ 1 ^ 療癌症之方法，該方法包括對該:：：療之病：中治 合物。 又予有效量之式U化 具體實施例編號164係針對—種在兩 療癌症之方法，該方法包括對該病患:::療之病患中治 種〇、2或^，或卜且通…予^效量之至少一 & 1種）式1.2化合物。 131948-2 -201. 200911262 具體實施例編號165係針對—箱产兩 ^ ^ 在㈤要治療之病患中治 療癌症之方法’該方法包括對該 用心叔予有效量之一種式 1.2化合物。 具體實施例編號166係針對_箱力+ * 牡而要治療之病患中治 療癌症之方法’該方法包括對該病患投予有效量之至少— 種（1、2或3，或1或2，或1，且诵當a 1通㊉疋1種）式13化合物。 具體實施例編號167係針對—種在需 —* 士 / 你而要治療之病患中治

療癌症之方法，該方法包括對該病φ奸 丁丙心才又予有效量之一種式 1.3化合物。 具體貫施例編號168係針對—種在需要治療之病患中治 療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之至少_ 種（1、2或3，或…，siU，且通常是⑷具體實施例編 號1至143之任一項之化合物。 具體實施㈣號169係針對一種在需要治療之病患中治 療癌症之方法，該方法包括對該病患投予有效量之具體實 施例編號1至143之任一項之化合物。 具體實施例編號170係針對一種在具體實施例編號16〇至 169之任一項中治療癌症之方法，其進—步包括投予有效量 之至少一種（1、2或3，或1或2，或；！，且通常是丄種）化學 治療劑。 具體實施例編號171係針對一種在具體實施例編號16〇至 169之任一項中治療癌症之方法，其進一步包括投予有效量 之一種化學治療劑。 具體實施例編號172係針對一種在需要治療之病患中治 131948-2 -202 - 200911262 療癌症之方法，其包括對該病患投予有效量之具體實施例 編號144至159之任一項之醫藥組合物。 具體實施例編號173係針對一種在需要治療之病患中治 療癌症之方法，其包括對該病患投予有效量之具體實施例 編號144至155之任一項之醫藥組合物。 具體實施例編號174係針對一種在需要治療之病患中治 療癌症之方法，其包括對該病患投予有效量之具體實施例 編號144至155之任一項之醫藥組合物，且併用有效量之至 少一種（1、2或3，或1或2，或1，且通常是1種）化學治療 劑。 具體實施例編號175係針對一種在需要治療之病患中治 療癌症之方法，其包括對該病患投予有效量之具體實施例 編號144至155之任一項之醫藥組合物，且併用有效量之一 種化學治療劑。 具體實施例編號176係針對一種具體實施例編號170、 171、174及175之任一項之治療癌症之方法，其中化學治療 劑係選自包括：培克里他索（paclitaxel)、多謝他索（docetaxel)、 碳氣胺銘、順氣胺銘、真西塔賓（gemcitabine)、他摩西吩 (tamoxifen)、賀西伯亭（Herceptin)、些圖西馬伯（Cetuximab)、塔 西發（Tarceva)、愛瑞沙（Iressa)、貝發西馬伯（bevacizumab)、那 威賓（navelbine)、IMC-1C11、SU5416 及 SU6688。 具體實施例編號177係針對一種具體實施例編號170、 171、174及175之任一項之治療癌症之方法，其中化學治療 劑係選自包括：培克里他索（paclitaxel)、多謝他索（docetaxel)、 131948-2 -203 - 200911262 碳氯胺鉑、順氯胺鉑、那威賓（navelbine)、真西塔賓（gemcitabine) 及贺西伯亭（Herceptin)。 具體實施例編號178係針對一種具體實施例編號I%、 171、174及175之任一項之治療癌症之方法，其中化學治療 劑係選自包括：環填醯胺、5-氟尿嘧啶、天莫洛醯胺 (Temozolomide)、長春新驗、順氯胺始、碳氣胺始及真西塔賓 (Gemcitabine)。 具體貝施例編號179係針對一種具體實施例編號17〇、 171、174及175之任一項之治療癌症之方法，其中化學治療 劑係選自包括：真西塔賓（Gemcitabine)、順氣胺鉑及碳氣胺 在白0 本發明亦提供—種在需要治療之病患中治療癌症之方 法，該治療包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（例 如1、2或3 ’或，或i，且通常是化合物（例 士如在八體實知例編號1至143之任一項中所述者），與治 療上有效量之至少-種(例如1、2或3，或！或2，或2，或 1種）化予/σ療劑’選自包括：⑴紅豆杉烧類，⑺翻配位化 合物，（3)表皮生長因子（EGF)抑制劑，其係為抗體，⑷egf 抑制劑’其係為小分子，（5)血管内皮生長因子(VEGF)抑制 劑，其係為抗體，⑹VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，⑺ 雌激素又體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑(兕腿)，⑻ 抗腫瘤核：y：衍生物，# ()乂波希酮（印0如10加），（ί〇)拓樸異構 長春花植物驗，⑼抗體’其係為邪整合 ”之Μ劑，（13)葉酸鹽拮抗劑，（14)核糖核菩酸還原酶抑 131948-2 •204· 200911262 制劑，（15)蒽環素，（16)生物製劑；（17)血管生成之抑制劑及 /或腫瘤壞死因子α (TNF_a)之壓抑劑，譬如酞胺哌啶酮（或 相關醯亞胺），（18) Bcr/ab丨激酶抑制劑，（19) MEK1及/或Mm 抑制劑，其係為小分子，（2〇) IGF_i與IGF_2抑制劑，其係為 小分子，（21)RAF與BRAF激酶之小分子抑制劑，（22)細胞循 環依賴性激酶譬如CDK1、CDK2、CDK4及CDK6之小分子抑 制劑，（23)烷基化劑，及（24)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑（亦 稱為FPT抑制劑或FT][(意即法呢基轉移抑制劑））。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方 法，該治療包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（例 士 1 2或3 ’或1或2，或1，且通常是i種）式1〇化合物（例 如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者），與治 療上有效量之至少兩種（例如2或3，或2，且通常是2種）不 同抗贅瘤劑，選自包括：⑴紅豆杉烷類，⑺鉑配位化合物， (3)表皮生長因子（EGF)抑制劑，其係為抗體，（4) EGF抑制劑， 其係為小分子，（5)血管内皮生長因子（VEGF)抑制劑，其係 為抗體，⑹VEGF激酶抑制劑，其係為小分子，⑺雌激素 文體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑（SERM)，⑻抗腫瘤 核甘何生物，（9)艾波希酮（ep〇thil〇ne)，（1〇)拓樸異構酶抑制 劑，（11)長春花植物鹼，（12)抗體，其係為αν戾整合素之抑 制劑，（13)葉酸鹽拮抗劑，（14)核糖核甞酸還原酶抑制劑， 05)4環素，（16)生物製劑；（17)血管生成之抑制劑及/或腫 瘤壞死因子α (TNF_旬之壓抑劑，譬如酞胺哌啶酮（或相關醯 亞胺），（18) Bcr/abl激酶抑制劑，（19) MEK1及/或MEK2抑制 131948-2 -205 - 200911262 劑，其係為小分子，（2〇) 與IGF_2抑制劑，其係為小分 子，（21) RAF與BRAF激酶之小分子抑制劑，（22)細胞循環依 賴性激酶譬如CDK1、CDK2、CDK4及CDK6之小分子抑制 劑，（23)烷基化劑，及（24)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑（亦稱 為FPT抑制劑或FTI (意即法呢基轉移抑制劑））。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方 法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（例 如1、2或3，或1或2，或1，且通常是i種）式1〇化合物（例 如，如在具體實施例編號丨至143之任一項令所述者），與抗 贅瘤劑，選自包括：⑴EGF抑制劑，其係為抗體，⑺egf 抑制劑，其係為小分子，（3) VEGF抑制劑，其係為抗體，及 ⑷VEGF抑制劑，其係為小分子。放射療法亦可搭配此上述 組合療法一起使用，意即使用本發明化合物與抗贅瘤劑組 合之上述方法’亦可包括投予治療上有效量之放射。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療白血病（例 如急性髓樣白血病（AML)與慢性髓樣白血病（CML))之方 法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（例 如1、2或3 ’或1或2 ’或i，且通常是丄種）式i 〇化合物（例 如，如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）與： 葛里維克（Gleevec)與干擾素以治療CML ; (2)葛里維克與經 PEG化之干擾素，以治療CML ;⑺葛里維克以治療cml ;⑷ 抗腫瘤核苷衍生物（例如Ara_c)以治療AML ;或⑺抗腫瘤核 ^衍生物（例如Ara-C)且併用蒽環素以治療AML。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非霍奇金 131948-2 -206- 200911262 (Hodgkin)氏淋巴瘤之方法，該方法包括投予治療上有效量之 至少一種（例如1、2或3，或；！或2，，且通常是式 ι_〇化合物（例如，如在具體實施例編號i至143之任一項中 所述者）與.（1)生物製劑（例如利圖散（Rituxan)); (2)生物製劑 (例如利圖散）與抗腫瘤核-衍生物（例如弗達拉賓 (fludambine));或（3)吉那仙思（Genasense)(對BCL 2之反有意義 劑）。

本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療多發性骨髓 瘤之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量至少一 種（例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是1#)s1〇化合 物（例如如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者） 與·⑴蛋白體抑制劑（例如PS_341米蘭尼恩;或⑺ 酉太胺哌啶酮（或相關醯亞胺）。 、本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方 法忒方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質： ⑷至乂種（例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是i種） 式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項 :所述者）’與⑼至少一種（例如1、2或3，或1或2，或2 , =)抗夤瘤劑，選自包括：⑴紅豆杉烷類，（2)鉑配位化 〇物⑺EGF抑制劑，其係為抗體，（4) EGF抑制劑，其係 !刀子（5) VEGF抑制劑，其係為抗體，⑹VEGF激酶抑 制劑，盆孫I 、 ^ ........小为子’⑺雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激 、又.體凋制劑，⑻抗腫瘤核甞衍生物，（9)艾波希酮 (P hil〇ne) ’（1〇)抬樸異構酶抑制冑⑴）長春花植物驗，及 131948-2 -207- 200911262 ⑽抗體，&係為样整合素之抑制劑。 本杂月亦提i、_種在需要治療之病患中治療非小細胞肺 癌之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下 :为質.⑷至少—種(例如1、2或3，或〗或2，或卜且通常 )式化口物（例如，如在具體實施例編號1至143之 任一項中所述者），與⑼至少—種（例如卜2或3，幻或2, 或2，或1種）抗贅瘤劑，選自包括：⑴紅豆杉烧類，（2)始 配位化合物，（3) EGF抑制劑，其係為抗體，⑷卿抑制劑， 其係為小刀子’ (5)VEG”p制劑其係為抗體⑹ν·激 劑’其係為小分子，⑺雌激素受體括抗劑或選擇性 ,tV1 、 （8)抗腫瘤核芬衍生物，⑼艾波希酮 (1 )抗體*係為仰整合素之抑制劑。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療非小 癌之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之二 物質：⑻至少-種(例如b2或3,或…，或二= 是⑷式化合物（例如，如在具體實施例 吊 任一項中所述者），師）至少—種咖卜2或至=之 或2 ’或1種）抗贅瘤劑，選自 5或2 ’ 配位化合物，（3)抗腫瘤核誓衍生物，)二丑杉燒類，(2)翻 劑，及（5)長春花植物鹼。 樸異構酶抑制 本發明亦提供-種在需要治療之病患中 癌之方法，該方法包括投予治療上有效量之以下物^肺 至少-種(例如卜2或3’或…，或卜且通常:種⑷ 131948-2 -208. 200911262 如在具體實施例編號1至143之任一項中

疋1種）式1.〇化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之 任一項中所述者）’⑼順氯胺鉑，及⑹真西塔賓@emcitabine)。 1 .〇化合物（例如，如在^ 所述者），（b)碳氯胺鉑， 本I明亦提供一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺 癌之方法，δ亥方法包括投予治療上有效量之以下物質：⑷ 至^ 一種（例如1、2或3 ’或1或2，或！，且通常是1種）式 1,0化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中 所述者）’⑼碳氯胺鉑，及（c)真西塔賓（gemcitabine)。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非小細胞肺 癌之方法，該方法包括投予治療上有效量之以下物質：⑷ 至^ 一種（例如1、2或3 ’或1或2，或1，且通常是1種）式 ι·〇化合物（例如，如在具體實施例編號i至143之任一項中 所述者），（b)碳氣胺鉑，及⑹多謝他索（D〇cetaxel)。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療癌症之方 法’該方法包括投予治療上有效量之以下物質：⑻至少一 種（例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是1種）式10化合 物（例如’如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者） 與⑻抗贅瘤劑，選自包括：⑴EGF抑制劑，其係為抗體， (2)EGF抑制劑，其係為小分子，（3)VEGF抑制劑，其係為抗 體’（4) VEGF激酶抑制劑，其係為小分子。 131948-2 200911262 本發明亦提供一種在需要治療 之鱗狀細胞癌之方法，該方沐^ 十治療頭部與頸部 崎旦+ ^括對該病患投予、;A瘆卜右 效里之以下物質：（a)至少一種（例如i 又予/ 口療上有 1，且通常是1種）式1.0化合物（ 或，或1或2,或 !至⑷之任-項中所述者如在具體實施例編號 或1或2,或2,或1種）抗費瘤劑，選Y^例如卜2或3’ 類與(2)鉑配位化合物。 、自L括·⑴紅豆杉烷 f 本發明亦提供一種在需要治瘆 之鱗狀細胞癌之方法，”、患中治療頭部與頸部 “之H亥方法包括對該病患 效量之Y物質侧'-峨如1、2或3，_2，： 1且通书疋:^重）式1〇化合物（例如，如在具體實施例編號 1至143之任一項中所述者），與⑼至少-種（例如卜2或3， 或1或2，或2，或丄種）抗贅瘤劑，選自包括：⑴紅豆杉烧 類，（2)紐配位化合物’及（3)抗腫瘤核芬衍生物（例如&氣尿 σ密α定）。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療CML之方 法，該方法包括投予治療上有效量之以下物質：⑷至少一 種（例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是^)<1〇化合 物（例如’如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者” (b)葛里維克（Gleevec)及⑻干擾素（例如Intr〇n_A)。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療CML之方 法’其包括投予治療上有效量之以下物質：⑷至少一種（例 如1、2或3 ’或1或2，或i，且通常是}種）式丨.0化合物（例 如’如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者），（b) 131948-2 • 210- 200911262 葛里維克（Gleevec);及（c)經pEG化之干擾素（例如peg_intron與 Pegasys)。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療CML之方 法，其包括投予治療上有效量之以下物質：⑷至少一種（例 如1、2或3 ’或1或2 ’或1，且通常是1種）式1.0化合物（例 如’如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）與⑼ 葛里維克（Gleevec)。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療CMML之方 法該方法包括對該病患投予治療上有效量之至少一種（例 如1、2或3 ’或1或2 ’或1，且通常是1種）式1.0化合物（例 如，如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）。 本發月亦提供一種在需要治療之病患中治療AML之方 法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質： (a)至）一種（例如}、2或3，或1或2，或1，且通常是1種） 式1.〇化合物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項 中所述者），與（b)抗腫瘤核苷衍生物（例如阿糖胞苷（意即 Am-C))。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療狐之方 法《亥方法包括對該病患投予治療上有效量之以下物質： 至少^一種（例如1、9 1 v, 1 2或3，或1或2，或1，且通常是1種） 式1.0化σ物（例如，如在具體實施例編號i至M3之任一項 V )⑼抗腫瘤核菩衍生物（例如阿糖胞誓（意即 Ara-C))，及（c)蒽環素。 本發明亦提供一藉力西， ,, 禋在而要治療之病患中治療非霍奇金 131948-2 •211 · 200911262 (·)氏淋巴瘤之方法’該方法包括對該病患投予治療上 有效里之以下物質·⑷至少—種(例如ι、2或 或卜且通常是⑻式U)化合物（例如 $ 1 5 ^ s ^ 如在具體貫施例編 唬1至143之任一項中所述者）與（b)利 圖散（Rkuxan))。 _西馬伯（R蝴mab)(利 本發明亦提供一種在需要治療 常 < 届患中治療非霍奇金 (Hodgkin)氏淋巴瘤之方法，該方法 、 括對>亥病患投予治療上 f 有效量之以下物質：⑷至少—種 ^ 、〜斯1、2或3，或！或2， 或1，且通常是1種化合物（例如， 號1至143之任一項中所述者） ，、 鈀例編 . 項中所述者），（b)利圖西馬伯（Hituximab_ 圖散(R—an))，及(c)抗腫瘤核芬衍生物(例如弗達拉賓 (Fludarabine)(意即 p_ara_A)。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療非霍奇金 (Η0,氏淋巴瘤之方法，該方法包括對該病患投予治療上 有效量之以下物質：⑷至少-種(例如卜2或3’帅， =且通常是⑷式Π)化合物（例如，如在具體實施例編 號至M3之任—項中所述者），與（b)吉那仙思（⑽ BCL-2之反有意義劑）。 發月亦提供-種在需要治療之病患中治療多發性骨髓 瘤之方法，該方法包括投予治療上有效量之以τ物質⑷ 至V種（例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是1種）式 1,0化合物（例如，如在具體實施例編號1至⑷之任一項中 Z者），與（b)蛋白體抑制劑（例如(米蘭尼恩 (Millenium))) 〇 131948-2 •212、 200911262 本么月亦提i、種在需要治療之病患中治療多發性骨髓 瘤之方法，該方法包括對該病患投予治療上有效量之以下 物質：（a)至少一種（例如i、2或3，或丨或2，或i，且通常 疋1種）式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號i至143之 任一項中所述者），與⑻酞胺哌啶_或相關醯亞胺。 本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療多發性骨髓 瘤之方法，該方法包括投予治療上有效量之以下物質：⑷ f 至少一種（例如1、2或3，或1或2，或1 ,且通常是1種）式 1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中 所述者）與（b)酞胺哌啶酮。 本發明亦針對治療本文中所述，特別是上文所述癌症之 方^八中除了彳又予式丨·0化合物（例如，如在具體實施例 編號1至143之任一項中所述者）與抗贅瘤劑以外，放射療法 亦在治療循環之前、期間或之後投予。 本發明亦提供-種在需要治療之病患中治療癌症(例如 ()肺癌、前列腺癌及趙樣白血病）之方法，該方法包括對該病 患投予⑴有效量之至少一種（例如卜…，或⑷，或丄， 且通常是1種）式L0化合物（例#，如在具體實施例編號1 ⑷之任一項中所述者），且併用（2)至少-種（例如i、2或 3，或1或2 ’或2，或⑻抗贅瘤劑、微管影響劑及/或放 射療法。 、本發明亦提供—種在需要治療之病患中治療癌症之方 法，該方法包括對該病患投予有效量之至少一種（例如】、 2或3，或丄或2，或i，且通常是式^化合物（例如， 131948-2 -213 - 200911262 且併用有 且通常是 如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）， 效量之至少一種（例如1、2或3，或i或2，或玉， 1種）訊息轉導抑制劑。 f 因此’在一項實例中（例如治療非小細胞肺癌）：⑴式Μ 化合物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述 者)係以約50毫克至約200毫克之量—天投予兩次而在： -項實例中，約75毫克至約125毫克—天投予兩次，而於又 另一項實财’約咖毫克-天投Μ次，（2)培克里他索（例 如丁响係每週投予一次，其量為約5〇至約1〇〇毫克/平方 米’而在另一項實例中’約60至約8〇毫克/平方米，及(3) 碳氯胺始係每週投予一次，其量係為提供AUC為約2至約3。 在另項實例中（例如治療非小細胞肺癌）：⑴式】〇化合 物（例如，如在具體實施例編號1至143之任—項中所述者σ) 係以約50毫克至約細毫克之量—天投予兩次，而在另一項 實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，及又在另一 項實例中，約100毫克一 Taxol®)係每週投予一次 米，而在另一項實例中 順氣胺始係每週投予— 米0 天投予兩次，（2)培克里他索（例如 ’其量為約50至約毫克/平方 ’約60至約80毫克/平方米，及⑶ 次’其量為約20至約4〇毫克/平方 在另員Λ例十（例如治療非小細胞肺癌）：⑴式1 〇化人 物(例如，如在具體實施例編號丨謂之任)一二二 係以約50毫克至約200毫克之量-天投予兩次，而在另一項 實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另— 131948-2 •214· 200911262 項貝例中 为1〇〇毫克—天投予兩次，（2)多謝他会

Taxotere®)係每週投予 °索（例如 、杈予—次，其量為約10至約45 米，及⑺碳氣胺銘係每週 毫克千方 約2至約3。 予…、里係為提供AUC為 f

在另一項實例中（例如治療非小細胞肺癌）：⑴式1〇化人 物（例如’如在具體實施例編號丨至獻任—項中所述者°) 係以約50毫克至約2⑼毫克之量—天投予兩次，而在另一項 實例中’約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一 項實例中’約100毫克-天投予兩次’ (2)多謝他索(例如紅 丑杉帖里（Taxotere®))係每週投予一次，其量為約1〇至約45毫 克/平方米，及（3)順氣胺鉑係每週投予一次，其量為約2〇 至約40毫克/平方米。 在另項貫例中（例如治療非小細胞肺癌）：（1)式1_〇化合 物（例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者） 系以为50毫克至約2〇〇毫克之量一天投予兩次，而在另一項 實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一 項實例中’約1〇〇毫克一天投予兩次，（2)培克里他索（例如 紅足杉醇（Taxd®)係每三週投予一次，其量為約15〇至約25〇 毫克/平方米’而在另一項實例中，約175至約225毫克/平 方米’而在又另一項實例中，175毫克/平方米，及（3)碳氯 膝麵係每三週投予一次，其量係為提供AUC為約5至約8， 而在另一項實例中為6。 在治療非小細胞肺癌之另一項實例中：（1)式1.0化合物 (例如，如在具體實施例編號1至M3之任一項中所述者）係 131948.2 -215 - 200911262 以100宅克之量-天投予兩次，（2)培克里他索（例如紅豆杉 醇㈣⑧)係每三週投予一次，其量為175毫克/平方米，及 (3)碳氣胺翻係每三週投予—次，其量係為提供就為6。 在另項實例中（例如治療非小細胞肺癌）：⑴式化合 物（例如，如在具體實施例編號丨至丨^之任一項中所述者） 係以約50毫克至約200毫克之量—天投予兩次而在另一項 實例中，.勺75毫克至約125冑克一天投予兩:欠而在又另一

項實例中，約HK)毫克一天投予兩次，（2)培克里他索（例如 紅豆杉醇（Taxd®)係每三週投予一：欠，其量為約15〇至約25〇 毫克/平方米，而在另一項實例中’約175至約225毫克/平 方米’及（3)順氯胺銘係每三週投予一二欠，其量為約⑼至約 100毫克/平方米。 在另項貫例中（例如治療非小細胞肺癌）：⑴式10化合 物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任—項中所述者） 係以約50毫克至約細毫克之量—天投予兩次，而在另一項 實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另一 _ J中、”勺100宅克一天投予兩次，(2)多謝他索(例如紅 旦杉帖里(TaX0tere®)係每三週投予一次’其量為約％至約· 毫克/平方米，及（3)碳氯胺鉑係每三週投予—次，其量係為 提供AUC為約5至約8。 八里’、 在另一項實例中（例如治療非小細胞肺癌）：（!）式1 〇化合 物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者） 係以約50毫克至約2〇〇毫克之量一天投予兩次，在另一項實 例中’約75毫克至約⑵毫克一天投予兩:欠，而在又另一項 131948-2 -216- 200911262 實例中，約100毫克一天投予兩次 杉帖里（TaX〇tere®)係每三週投予—次，立:他索（例如紅豆 毫克/平方来，及（3)順氯胺麵係每三週投5〇至約100 6〇至約100毫克/平方米。 又 夂’其量為約 在使用式L0化合物、多謝他索及碳 二癌之另-項實例中··⑴式化合物（例如:== 貝把例編號1至143之任一項中所述去、存 "" 喜“曰 ）以約5G毫克至約 2〇〇宅克之虿一天投予兩次，而在 乃項只例中，約75毫秀 至約125毫克一天投予兩次，而在又 貝貫例中，約100 毫克-天投予兩次，⑺多謝他t(例如紅豆杉帖里（Ta_心 係每=投予-次，其量為約75毫克/平方米，及(3)碳氯胺 鉑係每二週投予一次，其量係為提供Auc為約6。 在治療上述非小細胞肺癌之另一項實例中，多謝他索（例 如紅豆杉帖里（Taxotere®))與順氯胺鉑，多謝他索（例如紅豆 杉帖里（Taxotere®))與碳氣胺鉑，培克里他索（例如紅豆杉醇 (Taxol®))與碳氯胺鉑，或培克里他索（例如紅豆杉 與順氯胺銘，係於同一天投予。 在另一項實例中（例如CML) : (1)式1.0化合物（例如，如在 具體實施例編號1至143之任一項中所述者）係以約1〇〇毫克 至約200毫克之量一天投予兩次，⑺葛里維克係以約4〇〇至 約800毫克/天之量，以經口方式投予，及（3)干擾素（Intr〇n_A) 係以約5至約20百萬IU之量每週投予三次。 在另一項實例中（例如CML): (1)式1.0化合物（例如，如在 具體實施例編號1至143之任一項中所述者）係以約1〇〇毫克 131948-2 -217- 200911262 至、力2⑻毫克之置—天投予兩次’⑺葛里維克係以約彻至 、·勺麵毫克/天之量，以經口方式投予及⑺經四G化之干 擾素（Peg-I咖η或Pegasys)係以約3至約6微克/公斤/天之量投 予0 在另項實例巾（例如非霍奇金_gkin)氏淋巴瘤）：⑴ 式1.0化σ物（例如，如在具體實施例編號1至M3之任一項 中所述者）係以約50毫克至約2〇〇毫克之量一天投予兩次， 而在另項實例中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次， 而在又另項實例中，約1〇〇毫克一天投予兩次，與⑺吉那 仙思（Genasense)(對BCL_2之反有意義劑）係於約2至約5毫克/ 公斤/天（例如3毫克/公斤/天）之劑量下，以連續以灌注投 子’每3至4週歷經5至7天。 在另一項實例中（例如多發性骨髓瘤⑴式1〇化合物（例 如，如在具體貫施例編號1至143之任一項中所述者）係以約 50毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例 中，約乃毫克至約I25毫克一天投予兩次，而在又另一項實 例中，約100毫克一天投予兩次，與⑺蛋白體抑制劑（例如 PS-341-米蘭尼恩（Mil丨enium》係以約i 5亳克/平方米之量每週 投予兩次，歷經二連續週，伴隨著一週休息期。 在另一項實例中（例如多發性骨髓瘤）：⑴式〗〇化合物（例 如’如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）係以約 5〇毫克至約200毫克之量一天投予兩次，而在另一項實例 中，約75毫克至約125毫克一天投予兩次，而在又另—項實 例中，約100毫克一天投予兩次，與⑺酞胺哌啶酮（或相關 131948-2 -218- 200911262 醯亞胺）係以經口方式投予，其量為約200至約800毫克/ 天，其中服藥係連續直到復發或毒性為止。 於本發明治療癌症方法之一項具體實施例中，化學治療 劑係選自包括：培克里他索、多謝他索、碳氯胺鉑、順氣 胺翻、真西塔賓（gemcitabine)、他摩西吩（tamoxifen)、賀西伯 亭（Herceptin)、些圖西馬伯（Cetuximab)、塔西發（Tarceva)、愛瑞 沙（Iressa)、貝發西馬伯（bevacizumab)、那威賓（navelbine)、 IMOlCll、SU5416 及 SU6688。 於本發明治療癌症方法之另一項具體實施例中，化學治 療劑係選自包括：培克里他索、多謝他索、碳氯胺鉑、順 氯胺銘、那威賓（navelbine)、真西塔賓（gemcitabine)及贺西伯亭 (Herceptin)。 因此，本發明之一項具體實施例係針對一種治療癌症之 方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之 式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任一項 中所述者）、紅豆杉烧及銘配位化合物。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方 法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 1.0化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中 所述者）、紅豆杉烷及鉑配位化合物，其中該式1.0化合物 係每天投予，該紅豆杉烷係每循環每週投予一次，及該鉑 配位化合物係每循環每週投予一次。於另一項具體實施例 中，此治療係每循環歷經一至四週。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方 131948-2 -219- 200911262 法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 1 0化α物（例如，如在具體實施例編號1至M3之任一項中 所述者）、紅豆杉烷及鉑配位化合物，其中該式1〇化合物 係每天彳又予，该紅豆杉烧係每循環每三週投予一次，及该 艇配位化5物係母循環每三週投予一次。於另一項具體實 施例中’此治療係每循環歷經一至三週。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方 法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 1.0化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中 所述者）k克里他索及碳氣胺链。於另一項具體實施例 中，該式1.0化合物係每天投予，該培克里他索係每循環每 週投予一次，及該碳氣胺鉑係每循環每週投予一次。於另 一項具體實施例中，此治療係每循環歷經一至四週。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方 法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中 所述者）、培克里他索及碳氣胺鉑。於另一項具體實施例 中，该式1·〇化合物係每天投予，該培克里他索係每循環每 二週投予一次，及該碳氯胺鉑係每循環每三週投予一次。 於另-項具體實施例中，此治療係每循環歷經一至三週。 本發明之另一項具體實施例係冑對一《在需要治療之病 患中治療非小細胞肺癌之方法，纟包括每日投予治療上有 效量之式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之 任一項中所述者）’投予治療上有效量之碳氯胺鉑每循環— 131948-2 -220- 200911262 週一次，及投予治療上有效量之^φ ^ 文里之°克里他索每循環-週— :人，其中此治療係每循環給予一至四週1另一 施例中，該式丨錄合物料天投予兩次。於另具^ 她例中，该奴虱胺鉑與該培克里他索係於同—天投予 於另-項具體實施例中，該魏㈣與該培克心索係^ 續地投予，而於另一項具體實施例中，該碳氣 培克里他索之後投予。 、^

本發明之另一項具體實施例係針對—種在需要治療之病 患中治療非小細胞肺癌之方法，纟包括每曰投予治療上有 效量之式1.0化合物（例如’如在具體實施例編號i至⑷之 任一項中所述者），投予治療上#效量之碳氯㈣每循環每 三週-次，及投予治療上有效量之培克里他索每循環每三 週一次，、其中此治療係給予一至三週。於另一項具體實施 例中，式1.0化合物係每天投予兩次。於另—項具體實施例 中，该妷氯胺鉑與該培克里他索係於同一天投予，而於另 一項具體實施财，該碳氣㈣與該培克里他索係連續地 投予’而於另—項具體實施例中，該碳氯胺㈣於該培克 里他索之後投予。 本發明之另—項具體實施例係針對-種在需要治療之病 患中治療非小細胞肺癌之方法，其包括投予約50至約200毫 克之式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至丨幻之任 一項中所述者）一天兩次，投予碳氣胺鉑每循環每週一次， 其量係為提供就為約2至約8 (而於另一項具體實施例 中、’々2至力3)，及母循環每週一次投予約6〇至約3⑻毫克/ 131948-2 -221 - 200911262 千方未（而於另一項且體奢你丄 負-體實施例中，約50至100毫克/平方 未，及於又另一項具體實施例中，約6〇至約8〇毫克/平 之培克里他索’其令此治療係每循環給予一至四週。於另 :項具體實施例中，該式U化合物係以約75至約125毫克之 量一天投予兩次’而於另—項具體實施例中，約⑽毫克一 天兩-人。於另—項具體實施例中，該碳氯胺翻與該培克里 他索係於同一天投予’而於另一項具體實施例中，該碳氯 胺銘與該培克里他索係連續地投予，而於另一項具體實施 例中，該碳氯胺鉑係於該培克里他索之後投予。 於另一項具體實施财，本發明係針對—種在需要治療 之病患中治療非小細胞肺癌之方法，#包括投予約5〇至約 2〇〇毫克之式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至143 之任項中所述者）一天兩次，投予碳氣胺鉑每循環每三週 一次’其量係、為提供AUC為約2至約8 (於另一項具體實施 例中，約5至約8，而於另一項具體實施例中為6)，及每循 環每三週一次投予約150至約25〇毫克/平方米（而於另一項 具體實施例中，約175至約225毫克/平方米，而於另一項具 體實施例中，175毫克/平方米）之培克里他索，其中此治療 係、’〇予至—週。於另一項具體實施例中，該式1 〇化合物 係以約75至約125毫克之量一天投予兩次，而於另一項具體 實轭例中，約1〇〇毫克一天兩次。於另一項具體實施例中， 該奴氯胺翻與該培克里他索係於同一天投予，而於另一項 具體實施例中’該碳氯胺鉑與該培克里他索係連續地投 予’而於另一項具體實施例中，該碳氣胺鉑係於該培克里 131948-2 -222- 200911262 他索之後投予。 本發明之其他呈栌音& 丨〆 '、 &例係針對如上文具體實施例中所 述治療癌症之方法（咅g 、A * 心卩針對以紅豆杉烷與鉑配位化合物 >口療癌症及治療非，丨、& aA) &十 紀肺癌之具體實施例），惟替代培克 里他索與碳氯胺鉑，一也 I使用於此等方法中之紅豆杉烷類 與翻配位化合物将盔·nw '、：——（）夕謝他索（Tax〇tere®)與順氣胺鉑； ⑺培克里他索與順氯㈣；及附謝他索與碳氣胺翻。於 本發明方法之另—項具體實施例中，職胺㈣以約30至 約100毫克/平方半夕旦彳表m 、里使用。於本發明方法之另一項具體 實施例中，多謝他舍孫 宗係以，力30至約100毫克/平方米之量使 用。 於另一項具體實施例中’本發明係針對一種治療癌症之 方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之 式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號1至⑷之任—項 中所述者），紅豆杉烧，及EGF抑制劑，其係為抗體。於另 -項具體實施例中’所使用之紅豆杉烷為培克里他索，而 腳抑制劑為HER2抗體（於—項具體實施例中為賀西伯真 或些圖西馬伯（Cetuximab)，而於另一項具體實施: 中，係使用賀西伯亭（Her率in)。治療之長度’及該式⑻匕 合物與紅豆杉烷之量與投藥，均如上文具體實施例中所述。 為抗體之EGF抑制劑，係每循環一週投予一次，而於另一 項具體實施例中，係與紅豆杉烷於同—天投予，而於另一 項具體實施例中’係與紅豆杉烷連續地投予。例如，贺西 伯亭（Herceptin)係以負載劑量約3至約5毫克/平方米（於另一 131948-2 -223 - 200911262 項具體實施例申，約4毫克/平方 τ , 卞万未）4又予，然後以約2 平方米之維持劑量投予，每 ^ Α 母週—次，歷經治療循璜 之其餘。卩份（通常此循環為丨 ’、 ^ 週）於一項具體實施例 中’經療之癌症為乳癌。 、 於另一項具體實施例中， 七'+ “ 』甲本發明係針對一種治療癌症之 、’ Ά括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之 以下物質·（1)式1.0化合物（存丨丨、,. 物（例如，如在具體實施例編號1至 143之任一項中所述者），⑵ ；()、上显杉烷，及（3)抗贅瘤劑，選 自包括··⑷EGF抑制劑，其係為小分子，⑻瓣抑制劑， 其係為抗體，及（C)VEGF激酶抑制劑，其係為小分子。於另 -項具體實施例中’係使用紅豆杉院培克里他索或多謝他 索。於另一項具體實施例中，抗贅瘤劑係選自包括：塔西 發㈣⑽）、愛瑞沙（ir簡）、貝發西馬伯（bevaci_b) '職16、 麵88及ΒΑΥ 43·9_。治療之長度，及該式L0化合物與紅 丑杉燒之量與投藥’均如上文具體實施例中所述。為抗體 之VEGF激酶抑制劑’係經f每循環每週給予—次。為小分 子之EGF與VEGF抑制劑，係經常每循環每日給予。於另一 項=體實施例中，為抗體之瓣抑制劑，係與紅豆杉烧於 同天、、口予，而於另一項具體實施例巾，係與纟工豆 同也才又予。於另一項具體實施例中，當為小分子之郎F抑 制劑或為小分子之VEGF抑制劑，係與紅豆杉烷於同—天投 予時，此投藥係與紅豆杉烷共同地。EGF或VEGF激酶抑制 劑一般係以約10至約500毫克/平方米之量投予。 於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療癌症之 131948-2 -224- 200911262 方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之 式L〇化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任一項 中所述者）、抗腫瘤核甞衍生物及鉑配位化合物。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方 法’其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 Μ化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中 所述者）' 抗腫瘤核苷衍生物及鉑配位化合物，其中該式⑶ f 一 係母天技予，§亥抗腫瘤核誓衍生物係每循環每週投 予-人，及該鉑配位化合物係每循環每週投予—次。雖然 此治療可每循環歷經—至四週’但於—項具體實施例中’、，、、 此治療係每循環歷經一至七週。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方 法其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 Μ化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任—項^ 斤述者）抗腫瘤核誓衍生物及鉑配位化合物，其中該弋1 〇 _系母天技予，該抗腫瘤核誓衍生物係每循環每週斤 予"人，及該鉑配位化合物係每循環每三週投予—次。 然此治療可每循環歷經-至四週，但於-項具體實施: 中，此治療係每循環歷經一至七週。 例 、、本發明之另—項具體實施例係針對一種治療癌症之方 法’其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之 1,0化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任—s ^ )、真西塔賓（gemcitabine)及順氣胺鉑。於另—且 只施例中’該式1〇化合物係每天投予’肖真西塔賓 131948*2 -225 - 200911262 (gemcitabine)係每循環每週投予一 又丁 夂，及邊順氯胺鉑係每循 環每週投予一次。於一項且每 β /、體實施例中，此治療係每循 歷經一至七週。 f 、本發明之另-項具體實施例係針對一種治療癌症之方 法’其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至丨汜之任一項中 所述者）、真西塔賓（gemcitabine)及順氣胺鉑。於另一項具體 實施例中，該式L0化合物係每天投予’該真西拔'賓 環每三週投予一次。於另一項具體實施例中，此治療係歷 經一至七週。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療癌症之方 法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 1_0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中 所述者）、真西塔賓（gemcitabine)及碳氣胺鉑。於另一項具體 實施例中，該式1.0化合物係每天投予，該真西塔賓 (gemcitabine)係每循環每週投予一次，及該碳氯胺鉑係每循 環每週杈予一次。於另一項具體實施例中，此治療係每循 環歷經一至七週。 本發明之另—項具體實施例係針對一種治療癌症之方 法’其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 1.0化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中 所述者）真西塔賓（gemcitabine)及碳氯胺鈾。於另一項具體 實細*例中’該式1.0化合物係每天投予，該真西塔賓 131948-2 • 226、 200911262 (gemcitabine)係每循環每週投予一次，及該碳氯胺鉑係每循 環每三週投予一次。於另一項具體實施例中，此治療係每 循環歷經一至七週。 在上述使用真西塔賓之具體實施例中，式1〇化合物（例 如’如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）與鉑配 位化合物係如上文關於使用紅豆杉烷類所述之具體實施例 投予。真西塔賓係以約500至約丨25〇毫克/平方米之量投 予。於一項具體實施例中，真西塔賓係與鉑配位化合物於 同一天投予，而於另一項具體實施例中，係與鉑配位化合 物連續地’而於另一項具體實施例中’真西塔賓係於銘配 位化合物之後投予。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療癌症之方法，其包括對該病患投予式1〇化合物 (例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者）與 抗贅瘤劑，選自：⑴EGF抑制劑，其係為抗體，⑺廢抑 制劑’其係為小分子，（3)VEGF抑制劑，其係為抗體，及⑷ VEGF激酶抑制，其係為小分子’全部均如上述。此治療 係每循環歷經一至七週，而一般係每循環歷經一至四週。 式1.0化合物係以如上文關於本發明其他具體實施例所述 之相同方式投予。小分子抗贅瘤劑經常係每日投予，而抗 體抗贅瘤劑經常係每循環每週投予—次。於—項具體實施 例中，抗贅瘤劑係選自包括：賀西伯亭（Herceptin)、些圖西 馬伯（Cetuxhnab)、塔西發(Tarceva)、愛瑞沙（ir_)、貝發西馬 伯（beVacizumab)、舰心⑶、如5416、犯峨及Μ·-霞。 131948-2 -227- 200911262 在本發明之具體實施例t ’其中係使❹配位化合物， 以及至少一種其他抗贅瘤劑，且此等藥物係連續地投予， 翻配位化合物-般係在其他抗贅瘤劑已被投予後投予。 除了在上述具體實施例中投予式1.0化合物（例如，如在 具體實施例編號1至143之任一項中所述者）與抗贅瘤劑以 外本發明之其他具體實施例包括對病患投予治療上有效 量之放射。放射係根據熟諳此藝者所習知之技術與擬案投 〇 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含至少兩種不同化學治療劑與藥學上可接受之載劑，供 靜脈内投藥。藥學上可接受之載劑較佳為等滲鹽水溶液 (0.9% NaCl)或右旋糖溶液（例如5%右旋糖）。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含式1.〇化合物（例如，如在具體實施例編號】至143之任 一項中所述者）與至少兩種不同抗贅瘤劑，及藥學上可接受 之載劑，供靜脈内投藥。藥學上可接受之載劑較佳為等滲 鹽水溶液（0.9% NaCl)或右旋糖溶液（例如5%右旋糖）。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含式1.〇化合物（例如，如在具體實施例編號丨至143之任 項中所述者）與至少一種抗贅瘤劑，及藥學上可接受之載 劑，供靜脈内投藥。藥學上可接受之載劑較佳為等滲鹽水 溶液（0.9% NaCl)或右旋糖溶液（例如5%右旋糖）。 本發明之其他具體實施例係針對至少一種（例如一種）式 1.〇化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中 131948-2 •228- 200911262 所述者）與藥物之組合供治療乳癌之用途，意即本發明係針 對組合療法供治療乳癌。熟諳此藝者將明瞭式10化合物與 藥物一般係以個別醫藥組合物投予。包含超過一種藥物之 醫藥組合物之用途’係在本發明之範圍内。 因此’本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治 療之病患中治療（或預防）乳癌（意即斷經後與斷經前乳 癌’例如激素依賴性乳癌）之方法，其包括對該病患投予治 療上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在 具體實施例編號1至143之任一項中所述者）與治療上有效 量之至少一種抗激素劑，選自包括：（a)芳香酶抑制劑，（b) 抗雌激素劑’及（c) LHRH類似物；且該治療係視情況包括投 予至少一種化學治療劑。 式1.0化合物較佳係以經口方式投予，而於一項具體實施 例中，係以膠囊形式投予。 芳香酶抑制劑之實例包括但不限於：安那史唑（Anastrozole) (例如阿利米迪斯（Arimidex))、列特羅峻（Letrozole)(例如非馬拉 (Femara))、約克美斯烧(Exemestane)( P可洛馬辛（Aromasin))、發德 羅。坐（Fadrozole)及弗美斯烧（Formestane)(例如連塔隆（Lentaron))。 抗雌激素劑之實例包括但不限於：他摩西吩（Tamoxifen)(例 如諾伐迪斯（Nolvadex))、弗爾威斯傳（Fulvestrant)(例如發斯洛 迪（Faslodex))、瑞洛西吩（Raloxifene)(例如約維斯塔（Evista))及阿 可必吩（Acolbifene)。 LHRH類似物之實例包括但不限於：郭捨瑞林（Goserelin)(例 如卓拉地斯（Zoladex))與留普内S旨（Leuprolide)(例如留普内酉旨 131948-2 -229- 200911262 酉曰酸鹽，譬如留普隆（LuPr〇n)或留普隆積貯）。 化學治療劑之實例包括但不限於：搓史圖諸馬伯 (TrastuzumabX例如賀西伯亭（Herceptin))、吉非汀尼伯 (例如愛瑞沙（Iressa))、婀羅提尼伯（Erl〇tinib)(例如婀羅提尼伯 HC1 s如塔西發（Tarceva))、貝發西馬伯（Bevacizumab)(例如阿 威斯汀（Avastin))、些圖西馬伯（Cetuximab)(例如鄂比圖斯 (Erbitux))及博替左米（Bortezomib)(例如維爾卡得（Velcade))。 當使用超過一種抗激素劑時，各藥劑較佳係選自不同藥 片1]種類。例如，一種藥劑為芳香酶抑制劑（例如安那史峻 (Anastmzole)、列特羅。坐（Letrozole)或約克美斯烷(Exemestane))， 而一種藥劑為抗雌激素（例如他摩西吩（Tamoxifen)或弗爾威 斯傳(Fulvestrant))。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編说1至143之任一項中所述者）與至少—種抗激 素劑，選自包括：（a)芳香酶抑制劑，（b)抗雌激素劑，及（c) LHRH類似物；及投予有效量之至少一種化學治療劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式I·0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）與至少一種抗激 素劑，選自包括：⑻芳香酶抑制劑，0)抗雌激素劑，及（c) LHRH類似物。 131948-2 -230 · 200911262 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1_〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）與至少一種抗激 素劑’選自包括：（a)芳香酶抑制劑，與（b)抗雌激素劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效里之至少一種（例如一種）式1 _〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者），至少一種抗激素 劑，選自包括：（a)芳香酶抑制劑，與⑻抗雌激素劑；及至 少一種化學治療劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）與至少一種芳香 酶抑制劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1_〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者），至少一種芳香酶 抑制劑，及至少一種化學治療劑。 本發明之另—Μ冑實施例料對一種纟需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法’其中該治療係包括投予户療 上有效量之以下物質：⑴至少一種(例如—種)式⑶化：物 131948-2 -231 - 200911262 (例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）； 與（2)至少一種抗激素劑，選自包括··⑷芳香酶抑制劑，其 係選自包括安那史D坐（Anastrozole)、列特羅。坐（Letrozole)、約克 美斯烧（Exemestane)、發德羅嗤（Fadrozole)及弗美斯院 (Formestane)，（b)抗雌激素劑，其係選自包括：他摩西吩 (Tamoxifen)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Raloxifene)及 阿可必吩（Acolbifene)，及（c) LHRH類似物，其係選自包括： 郭捨瑞林（Goserelin)與留普内酯（Leuprolide);且投予有效量之 至少一種化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯（Trastuzumab) 、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、貝發西馬伯 (Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之以下物質：（1)至少一種（例如一種）式1.0化合物 (例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）； 與（2)至少一種抗激素劑，選自包括：（a)芳香酶抑制劑，其 係選自包括安那史°坐（Anastrozole)、列特羅唾（Letrozole)、約克 美斯院（Exemestane)、發德羅°坐（Fadrozole)及弗美斯院 (Formestane)，（b)抗雌激素劑，其係選自包括：他摩西吩 (Tamoxifen)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Raloxifene)及 阿可必吩（Acolbifene)，及（c) LHRH類似物，其係選自包括： 郭捨瑞林（Goserelin)與留普内醋（Leuprolide)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 131948-2 -232 - 200911262 上有效量之以下物質：（1)至少一種（例如一種）式ι_ο化合物 (例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）； 與（2)至少一種抗激素劑，選自包括：⑷芳香酶抑制劑，其 係選自包括安那史°坐（Anastrozole)、列特羅°坐（Letrozole)、約克 美斯烧（Exemestane)、發德羅°坐（Fadrozole)及弗美斯烧 (Formestane)，與（b)抗雌激素劑，其係選自包括：他摩西吩 (Tamoxifen)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Raloxifene)及 阿可必吩（Acolbifene)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之以下物質：（1)至少一種（例如一種）式1.0化合物 (例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）； 與（2)至少一種抗激素劑，選自包括：（a)芳香酶抑制劑，其 係選自包括安那史。坐（Anastrozole) '列特羅°坐（Letrozole)、約克 美斯烧（Exemestane)、發德羅哇（Fadrozole)及弗美斯烧 (Formestane)，（b)抗雌激素劑，其係選自包括：他摩西吩 (Tamoxifen)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Raloxifene)及 阿可必吩（Acolbifene);且投予有效量之至少一種化學治療劑， 選自包括：搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、 啊羅提尼伯（Erlotinib)、貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬 伯（Cetuximab)及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之以下物質··（1)至少一種（例如一種）式1.0化合物 131948-2 -233 · 200911262 (例如，如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者）； 與（2)至少一種芳香酶抑制劑，選自包括安那史唾 (Anastrozole)、列特羅唑（Letroz〇le)、約克美斯烷取細时咖）、 發德羅唑（Fadrozole)及弗美斯烷（Formestane)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之以下物質：⑴至少—種（例如一種）式1〇化合物 (例如’如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者）；（2) 至少一種芳香酶抑制劑，其係選自包括安那史唑（Anastr〇z〇le) 、列特羅唑（Letrozole)、約克美斯烷（Exemestane)、發德羅唑 (Fadrozole)及弗美斯烧（F〇rmestane);及（3)投予有效量之至少一 種化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉 非>丁尼伯（Gefitinib)、婀羅提尼伯（Erlotinib)、貝發西馬伯 (BeVacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米（Bortez〇mib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之以下物質：⑴至少一種（例如一種）式1〇化合物 (例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）；（2) 至少一種芳香酶抑制劑；及⑺至少一種LHRH類似物。 本發明之另—項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 有政里之以下物質：（1)至少一種（例如一種）式1.0化合物 如如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）；⑺ 至少—種抗雌激素；及（3)至少一種LHRH類似物。 131948-2 -234 - 200911262 本發明之另一項具體實施例係針對—種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之以下物質：⑴至少一種（例如一種）式1〇化合物 (例如，如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）；（2) 至少一種芳香酶抑制劑，其係選自包括安那史唑(Anastr〇z〇le) 歹J特羅吐（Letrozole)、約克美斯烧（Exemestane)、發德羅0坐 (Fadrozole)及弗美斯烷（F_estane);及（3)至少一種lhrh類似 物，其係選自包括：郭捨瑞林(G〇sereiin)與留普内酯（Leupr〇iide)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之以下物質：⑴至少一種（例如一種）式1〇化合物 (例如’如在具體實施例編號i至143之任一項中所述者⑺ 至少一種抗雌激素，其係選自包括：他摩西吩（Tam〇xifen)、 弗爾威斯傳（Fulvestrant) '瑞洛西吩（Raloxifene)及阿可必吩 (Acolbifene);及⑶至少一種lhrh類似物，其係選自包括：郭 捨瑞林（Goserelin)與留普内酯（Leuprolide)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式L〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）與安那史。坐 (Anastrozole)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式丨.〇化合物（例如，如在具 131948-2 - 235 - 200911262 體實施例編號1至i43之任一項中所述者）與列 (letrazole)。 傦唑 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治 患中b療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至M3之任一項中所述者） " 厂、、，、J兄吴斯烷 (Exemestane)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在黨

肛而黃冶療之病 心中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）與發待、羅唑 (Fadrozole)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1_〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）鱼 $ j兴弗果斯烷 (Formestane)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在 甘冷要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式L〇化合物（例 體實施例編號1至143之任一項中所述者）與 (Tamoxifen)。 如，如在具 他摩西分 本發明之另一項具體實施例係針對一種在愛 ^而要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 131948-2 -236 - 200911262 本發明之另一項具體實施例係針對一種 虫rb，A成』、 而要治療之病 心中4或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 Μ效量之至少-種（例如一種）式1>()化合物（例如，如在具 體貫施例編號1至143之任一項中所述去 (R—fene)。 者)與瑞洛西吩 本發明之另一項具體實施例係針對一種在 南要治療之病 心中ί療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1〇化合物（例如士在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者、 $ )興阿可必吩 (Acolbifene) ° 本發明之另一項具體實施例係針對一種在带 、 、 而要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予▲療

上有效量之至少一種（例如一種）式L〇化合物（例如，如=具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）與郭捨瑞林 (Goserelin)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在 #而要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式i 〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）與留普内醋 (Leuprolide)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需么 _ ~ 之病 131948-2 • 237- 200911262 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予户療 上有效量之至少-種（例如一種）式1〇化合物（例如，如:且 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、安那史2 (AnaStr〇Z〇〗e)，及抗雌激素，選自包括：他摩西吩（丁⑽⑽細^ 弗爾威斯傳（FulveStrant)、瑞洛西吩（以丨敗浪此）及阿可必吩 (Acolbifene) ° 本發明之另-項具體實施例係針對—種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1〇化合物（例如，如在具 體貝施例編號1至143之任一項中所述者）、列特羅唑 (Letrozole)，及抗雕激素，選自包括：他摩西吩（Ta_i㈣、 弗爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Raloxifene)及阿可必吩 (Acolbifene)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 \ 上有效量之至少一種（例如一種）式1〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、約克美斯烷 (EXemeStane)，及抗雌激素’選自包括：他摩西吩（Tamoxifen)、 弗爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Ral〇xifene)及阿可必吩 (Acolbifene)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1·〇化合物（例如，如在具 體實施例蝙號丨至143之任一項中所述者）、發德羅。圭 131948-2 •238 - 200911262 (Fad_le) ’及抗雌激素，選自包括：他摩西吩（τ_χ也^、 弗爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Ral〇xifene)及阿可必吩 (Acolbifene)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 ·〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、弗美斯烷 (Fonnestane)，及抗雌激素，選自包括：他摩西吩（Tam〇xifen/ 弗爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Ral〇xifene)及阿可必吩 (Acolbifene) ° 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1〇化合物（例如，如在具 體實施例編號i至143之任一項中所述者）、安那史唑 (Anastrozole)及他摩西吩（Tamoxifen)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1〇化合物（例如，如在具 體實施例編號i至143之任一項中所述者）、列特羅2 (Letrozole)及他摩西吩（Tam〇xifen)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1〇化合物（例如，如在具 體實施例編號丄至⑷之任—項中所述者）、約克美斯烧 131948-2 -239 - 200911262 (Exemestane)及他摩西吩（Tamoxifen)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、發德羅唑 (Fadrozole)及他摩西吩（Tam〇xifen)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式丨〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、弗美斯烷 (Formestane)及他摩西吩（Tam〇xifen)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、安那史唑 (Anastrozole)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式丨· 〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、列特羅唑 (Letrozole)及弗爾威斯傳（Fuivestrant)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式丨·〇化合物（例如，如在具 131948-2 •240· 200911262 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、約克美斯燒 (Exemestane)及弗爾威斯傳（Fulvestrant)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法’其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1·〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、發德羅唾 (Fadrozole)及弗爾威斯傳（Fulvestrant)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法’其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、弗美斯烧 (Formestane)及弗爾威斯傳（Fulvestrant)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式10化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、安那史峻 (Anastrozole)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、婀羅提尼伯㈣otinib卜 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib) ° 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、列特羅唾 131948-2 •241· 200911262 (Letrozole)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 .〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、約克美斯烷 (Exemestane)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、i阿羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、發德羅唑 (Fadrozole)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、i阿羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、弗美斯烷 131948-2 -242 - 200911262 (Formestane)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非、;丁尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、他摩西吩 (Tamoxifen)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、妒I 羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1·〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、弗爾威斯傳 (Fulvestrant)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、瑞洛西吩 131948-2 -243 - 200911262 (Raloxifene)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非、汀尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、阿可必吩 (Acolbifene)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、郭捨瑞林 (Goserelin)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如’如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、留普内酯 131948-2 -244 - 200911262 (Leuprolide)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 .〇化合物（例如’如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、安那史唑 (Anastrozole)，抗雌激素，選自包括：他摩西吩（Tamoxifen)、 弗爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Raloxifene)及阿可必吩 (Acolbifene)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 ·〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、列特羅唑 (Letrozole)，抗雌激素，選自包括：他摩西吩（Tamoxifen)、弗 爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Raloxifene)及阿可必吩 (Acolbifene)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib) ° 131948-2 -245 - 200911262 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法’其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、約克美斯烷 (Exemestane)，抗雌激素，選自包括：他摩西吩（Tamoxifen)、 弗爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Ral〇xifene)及阿可必吩 (Acolbifene)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitir^b)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib) ° 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 .〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、發德羅唑 (Fadrozole)，抗雌激素，選自包括：他摩西吩（Tamoxifen)、弗 爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Raloxifene)及阿可必吩 (Acc^bifene)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法’其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 ·〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、弗美斯烷 131948-2 • 246· 200911262 (Formestane)，抗雌激素，選自包括：他摩西吩（Tamoxifen)、 弗爾威斯傳（Fulvestrant)、瑞洛西吩（Raloxifene)及阿可必吩 (Acolbifene)，及化學治療劑，選自包括：搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、吉非；丁尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼伯（Erlotinib)、 貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab)及博替左米 (Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、安那史唑 (Anastrozole)、他摩西吩（Tamoxifen)，及化學治療劑，選自包 括：搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅 提尼伯（Erlotinib)、貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯 (Cetuximab)及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 ·0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、列特羅唑 (Letrozole)、他摩西吩（Tamoxifen)，及化學治療劑，選自包括： 搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉非、;丁尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼 伯（Erlotinib)、貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab) 及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 131948-2 -247- 200911262 上有效量之至少一種（例如一種）式ι·ο化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、約克美斯烷 (Exemestane)、他摩西吩（Tamoxifen)，及化學治療劑，選自包 括：搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉非、;丁尼伯（Gefitinib)、啊羅 提尼伯（Erlotinib)、貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯 (Cetuximab)及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、發德羅唑 (Fadrozole)、他摩西吩（Tamoxifen)，及化學治療劑，選自包括： 搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅提尼 伯（Erlotinib)、貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯（Cetuximab) 及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 ·〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、弗美斯烷 (Formestane)、他摩西吩（Tamoxifen)，及化學治療劑，選自包 括：搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib) '啊羅 提尼伯（Erlotinib)、貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯 (Cetuximab)及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 131948-2 -248 - 200911262 上有效量之至少一種（例如一種）式ι·ο化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、安那史唑 (Anastrozole)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)，及化學治療劑，選自 包括：握史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊 羅提尼伯（Erlotinib)、貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯 (Cetuximab)及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 .〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、列特羅唑 (Letrozole)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)，及化學治療劑，選自包 括：搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊羅 提尼伯（Erlotinib)、貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯 (Cetuximab)及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 ·〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、約克美斯烷 (Exemestane)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)，及化學治療劑，選自 包括：搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊 羅提尼伯（Erlotinib)、貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯 (Cetuximab)及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 131948-2 -249- 200911262 上有效量之至少一種（例如一種）式ι·ο化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、發德羅唑 (Fadrozole)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)，及化學治療劑，選自包 括：搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉非、;丁尼伯（Gefitinib)、啊羅 提尼伯（Erlotinib)、貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯 (Cetuximab)及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 .〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、弗美斯烷 (Formestane)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)，及化學治療劑，選自 包括：搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、吉非汀尼伯（Gefitinib)、啊 羅提尼伯（Erlotinib)、貝發西馬伯（Bevacizumab)、些圖西馬伯 (Cetuximab)及博替左米（Bortezomib)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 .〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、郭捨瑞林 (Goserelin)及他摩西吩（Tamoxifen)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如’如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、郭捨瑞林 (Goserelin)及弗爾威斯傳（Fulvestrant)。 131948-2 -250- 200911262 項具體實施例係針對一種在需要治療之病 '山療或預防乳癌之方法’其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種(例如一種)式10化合物(例如，如在直 體實施例編號丨至143之任-項中所述者）、郭捨瑞林 (Goserelin)與瑞洛西吩（Rai〇xifene)。 f

本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、郭捨瑞林 (Goserelin)及阿可必吩（Acolbifene)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1_〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、留普内酯 (Leuprolide)及他摩西吩（Tamoxifen)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、留普内酯 (Leuprolide)及弗爾威斯傳(Fulvestrant)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1 .〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、留普内酯 131948-2 •251 - 200911262 (Leuprolide)及瑞洛西吩（Rai〇xifene)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在恭 φ ,. 而聲療之病 心中>α療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予仏： 上有效量之至少一種（例如一種）式10化合物（例如，士 '、 體實施例編號1至143之任一項中所述者）' 具 留普内S旨 (Leuprolide)及阿可必吩（Acolbifene)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在 而受}^療之病 r

患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予,、△療 上有效量之至少一種（例如一種）式i .〇化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述去、^ . H τ所义考）、郭捨瑞林 (Goserelin)及安那史 °坐（Anastrozole)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予户療 上有效量之至少一種（例如一種）式丨.〇化合物（例如，如^具 體實施例編號1至143之任一項中所述去、 叮4考）、郭捨瑞林 (Goserelin)及列特羅唑（Letrozole)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在φ ^雨要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式L0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述去、 k爷）、郭捨瑞林 (Goserelin)及約克美斯烧(Exemestane) 〇 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法’其中該治療係包括投予治療 上有效量之至少一種（例如一種）式1.〇化合物（例如，如在具 131948-2 -252- 200911262 體實施例編號1至M3之任一項中所诚 、 地货）、郭捨ί山抹 (Goserelin)及發德羅唾（Fadrozole)。 而 本發明之另一項具體實施例係針對一種泰 .,^ 乾要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中贫力底# & τ “療係包括投予治療 上有效量之至少一種(例如一種)“〇化合物(例如 且 體實施例編號1至143之任一項中所诚去 八 _ . 、， 、 有）、郭捨瑞林 (Goserelin)及弗美斯烧（Formestane)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種泰 ^要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係勺 - “匕括投予治療 上有效量之至少-種（例如-種化合物（例如，且 體實施例編號1至143之任一項中所谏去 八 • 有）、留普内酯 (Leuprolide)及安那史 u圭（Anastrozole)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種 , %南要治療之症 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予 上有效量之至少一種(例如一種)式1〇化合物(例如，如在且 體實施例編號1至143之任一項中所述春 4爷）、留普内酷 (Leuprolide)及列特羅唑（Letr〇z〇le)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種在需要治 患中治療或預防乳癌之方法’其中該治療係包;予仏病 上：效量之至少一種(例如一種)式1〇化合物(例二如：： 體實施例編號1至143之任一項中所述者）、p並-(Leuprolide)及約克美斯烷（Exemestane)。 日内酉曰 本發明之另—項具體實施例係 *丄 任需要治療之痣 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予治： 131948-2 -253· 200911262 如，如在具 留普内酯 上有效量之至少一種（例如一種）式1_〇化合物（例 體實施例編號1至143之任一項中所述者） (Leuprolide)及發德羅 °坐（Fadrozole)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種右带 览布要治療之病 患中治療或預防乳癌之方法，其中該治療係包括投予台療 上有效量之至少一種（例如一種）式1,〇化合物（例如，如:具 體貫施例編號1至143之任一項中所淡、 τ听逋者）、留普内酯 (Leuprolide)及弗美斯炫(Formestane)。

本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中 治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少 一種（例如一種）式1.0化合物（例如’如在具體實施例編號/i 至143之任一項中所述者）及安那史唑（Anastr〇z〇ie)。 本發明之另一項具體實施例係針對在需要治療之病患中 治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少 一種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丄 至143之任一項中所述者）與列特羅唑（Letr〇z〇ie)。 本發明mi體實施例係、針對纟需要治療之病患中 治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少 一種（例如一種）式L0化合物（例如’如在具體實施例編號） 至143之任一項中所述者）與約克美斯烷（Exemestane)。 本發明之3—項具體實施例係針對纟需要治療之病患中 治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少 種（例如一種）式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號i 至143之任一項中所述者）與他摩西吩（Tam〇xifen)。 131948-2 -254 - 200911262 、本發明之另-項具體實施例係針對在需要治療之病患中 治療或預防乳癌’該治療係包括投予治療上有效量之至小 -種(例如一種即化合物(例如’如在具體實施例編號〉: 至143之任一項中所述者）與弗爾威斯傳（Fuivest_。 本發明之另-項具體實施㈣針對在需要治療之病患中 治療或預防乳癌，該治療係包括投m有效i之至>

一種（例如一種）式L0化合物（例如，如在具體實施例編I 至143之任-項中所述者）、安那史峻（M瞻。娜及弗爾威斯 傳（Fulvestrant)。 本發明之另-項具體實施例係、針對在需要治療之病患中 治療或預防乳癌，該治療係包括投予治療上有效量之至少 -種（例如-種）式！化合物、列特羅唾㈣聰㈣及弗爾威斯 傳（Fulvestrant)。 本發明之另-項具體實施例係針對在需要治療之病患中 治療或預防乳癌’該治療係包括投予治療上有效量之至少 -種（例如-種）式1.0化合物（例如，如在具體實施例編心 至⑷之任-項中所述者）、約克美斯烧取繼㈣及弗爾威 斯傳（Fulvestrant)。 本發明之另—項具體實施錢針對在需要治療之病患中 治療或預防乳癌’該治療係包括投予治療上有效量之至少 -種(例如-種)式L0化合物(例如，如在具體實施例編號i 至143之任一項中所述者）、安那史嗤（Ana_z〇㈤及他摩西吩 (Tamoxifen)。 本發明之另-項具體實施例係針對在需要治療之病患中 131948-2 - 255 - 200911262 治療或預防乳癌’該治療係包括投予治療上有效量之至少 一種(例如—種)式L0化合物(例具體實施例編號i 至143之任—項中所述者）、列特羅唑（Letrozole)及他摩西吩 (Tamoxifen) 〇 本發明之另-項具體實施例係針對在需要治療之病患中 治療或預防乳癌’該治療係包括投予治療上有效量之至少 一種（例如—種）式1·〇化合物（例如’如在具體實施例編號1 至143之任—項中所述者）、約克美斯烷（Exemestane)及他摩西 吩（Tamoxifen)。 本發明之其他具體實施例係針對任何上述關於治療乳癌 之具體實施例，其中化學治療劑為搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab) 〇 本發明之其他具體實施例係針對任何上述關於治療或預 防乳癌之具體實施例’其中該方法係針對乳癌之治療。 式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至丨犯之任一 項中所述者）、抗ϋ文素劑及化學治療劑可同時或相繼投予。 抗激素劑與選用之化學治療劑係根據其擬案、劑量及劑 型投予，其係為熟諳此藝者所習知（例如醫師桌上參考資料 或已發表文獻）。例如’他摩西吩(Tamoxifen)、弗爾威斯傳 (Fulvestrant)、瑞洛西吩（Raloxifene)、安那史唑（Anastr〇牆）、列 特羅唑（Letrozole)、約克美斯烷（Exemestane)、留普内酯 (Leuprohde)及郭捨瑞林（GosereUn)，可參閱醫師桌上參考資料, 第 57 版，2003，由 Thomas PDR 出版，位於 M〇ntvale RJ 〇7645_ 1742 ’其揭示内容係併於本文供其參考。 131948-2 -256· 200911262 一般而言’在針對治療乳癌方法之具體實施 • (1)式 1.0化合物（例如，如在具體實施例編號1至ι43 〜仕一項中 所述者）可每日投予（例如每天一次，而於— 、 丹體貫施例 中為一天兩次），（2)芳香酶抑制劑可根據所使用芳香酶扣 劑之已知擬案投予（例如每天一次），⑺抗雌激素劑^根卩= 所使用抗雌激素之已知擬案投予（例如一天一次至每月 次）’（4)LHRH類似物可根據所使用LHRH類似物之已知擬案 投予(例如每月一次至每三個月一次），及(5)化學治療劑可 根據所使用化學治療劑之已知擬案投予（例如一天—次 一週一次）。 -人至 ^放射療法’右在上述關於乳癌之治療法中投予時，—般 係在式1.0化合物（❹，如在具體實施例編號i至⑷之: 一項中所述者）、抗激素劑及選用化學治療劑投藥之前 據已知擬案投予。 ^據治療乳癌方法之治療係為連續的（意即，遵照連續服 =表L治療係持續著’直到有完全回應，或直到熟練 ™豕測定出病患不能夠得利於該治療（例如當有疾病進 若在熟練臨床家之判斷下，病患將得利於使用— 所投予藥物之不連續户，庵日本Η主a, 可被改f 紅連續治療擬案 I成不連續治療時間表。例如，式1錢合如， :續在:：實施例編號1謂之任-項中所述者)可使用不 :療時間表給予’而於治療中使用之其餘藥物係如本 文中所述給予。關於式Π)化合物(例如，如在具體實施例 131948-2 -257- 200911262 編號1至143之任一項中所诚I、 ^ μ γ所迷者）之不連續治療擬案之實 例’係為以式1·〇化合物之三週重葙 备 μ里複循％，接著為一週未使 用式1.0化合物。 在以乳癌治療達成完全回應後，以式1〇化合物（例如， 如在具體實施例編號丨至143之任一項中所述者）之維持療 法可使用本發明方法中所述之服藥持續著。維持療法亦可 包括抗激素狀«，制本發明方法巾所述之服藥。維 持療法可僅僅使用抗激素劑。例如，在達成完全回應後， 芳香酶抑制劑（例如安那史唑（Anastr〇z〇k)、列特羅峻 (Letrozole)或約克美斯烷（Exemestane))可持續高達五年。或 者，例如，抗雌激素，例如他摩西吩（Tam〇xifen)，可在達成 完全回應後使用尚達五年。或者，例如抗雌激素（例如他摩 西吩（Tamoxifen))可在達成完全回應後使用高達五年，接著使 用芳香酶抑制劑（例如安那史唑（Anastr〇z〇le)、列特羅唑 (Letrozole)或約克美斯烧（Exemestane))歷經高達五年。

在針對上述乳癌治療之具體實施例中，式1〇化合物（例 如’如在具體實施例編號1至143之任一項中所述者）係以總 曰服劑量為約1〇〇毫克至約600毫克連續地投予。此量經常 以分離劑量投予’而於一項具體實施例中，此量係一天投 予兩次。於一項具體實施例中，式L0化合物（例如，如在 具體實施例編號1至143之任一項中所述者）係一天服用兩 次，其量為每劑量約50毫克至約300毫克。於另一項具體實 施例中’式1.0化合物（例如’如在具體實施例編號1至143 之任一項中所述者）係一天服用兩次，其量為每劑量約100 131948-2 •258- 200911262 毫克至約200毫克。實例包括式1.0化合物（例如，如在具體 實施例編號1至143之任一項中所述者）係在每劑量1⑻毫克 下一天服用兩次。實例亦包括式1.0化合物（例如，如在具 體實施例編號1至143之任一項中所述者）係在每劑量2〇〇毫 克下一天服用兩次。 安那史嗤（Anastrozole)係以口服投予且一天服用一次，其 量為每劑量約0.5至約10毫克，而於一項具體實施例中，其 量為每劑量約1.0毫克。 列特羅唑（Letrozole)係以口服投予且一天服用—次，其量 為每劑量約1.0至約10毫克’而於一項具體實施例中，其量 為每劑量約2·5毫克。 約克美斯炫> (Exemestane)係以口服投予且一天服用一次， 其量為每劑量約10至約50毫克，而於一項具體實施例中， 其量為每劑量約25毫克。 發德羅唑（Fadrozole)係以口服投予且一天服用兩次，其量 為每劑量約0.5至約10毫克，而於一項具體實施例中’其量 為每劑量約2.0毫克。 弗美斯烷（Formestane)係以肌肉内方式投予且每兩週服用 一次’其量為每劑量約100至約500毫克，而於一項具體實 施例中，其量為每劑量約250毫克。 他摩西吩（Tamoxifen)係以口服投予且一天服用一次，其量 為每劑量約10至約100毫克，而於—項具體實施例中，其量 為每劑量約20毫克。 弗爾烕斯傳（Fulvestrant)係以肌肉内方式投予且每月服用 131948-2 -259 - 200911262 而於一項具體實 一次’其量為每劑量約100至約1000毫克 施例中’其量為每劑量約250毫克。 瑞洛西吩（Ral〇xifene)係以口服投予且— 穴服用一次，其量

為每劑量約10至約120毫克，而於一項具體實施例中，其玲 為每劑量約60毫克。 I 阿可必吩（Acolbifene)係以口服投予且—天服用—次，其窃 為每劑量約5至約20毫克，而於一項具體實施例中，其量2 每劑量約20毫克。 郭捨瑞林（Goserelin)係以皮下方式投予且每月服用—次或 每二個月一次，其量為每劑量約2至約20毫克，而於—項^ 體實施例巾’當每月投予一次時，纟量為#劑量約“毫 克，而於另一項具體實施例中，當每三個月投予一次時， 其量為每劑量約10.8毫克。

留普内酯（Leupmlide)係以皮下方式投予且每月服用— 次，或母二個月一次，其量為每劑量約2至約2〇毫克，而於 -項具體實施例中，當每月投予一次時，纟量為每劑量約 3.75毫克，而於另一項具體實施例中，當每三個月投予—次 時’其量為每劑量約11.25毫克。 搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)係藉由靜脈内投予且一週服用 一次，其量為每劑量約2至約2〇mpk，而於一項具體實施例 中，其量為每劑量約2 mpk。搓史圖諸馬伯一般係首先以每 週劑量之大致上兩倍劑量之負載劑量投予。因此，例如係 投予4mpk負載劑量，然後服藥為每週每劑量2mpk。 吉非汀尼伯（Gefitinib)係以口服投予且一天服用—次，其 131948-2 -260- 200911262 里為每劑Ϊ約100至約麵毫克，而於一項具體實施例中， 其量為每劑量約250毫克。 婀羅提尼伯（Eriotinib)係以口服投予且一天服用一次，其量 為每劑量約100至約500毫克，而於一項具體實施例中，其 量為每劑量約150毫克。 貝發西馬伯（Bevacizumab)係以靜脈内投予且每兩週服用 一次’其量為每千克體重每劑量約2.5至約15毫克，而於一 項具體實施例中’其量為每千克每劑量約1〇毫克。 些圖西馬伯（Cetuximab)係以靜脈内投予且一週服用一 次，其量為每平方米每劑量約200至約5〇〇毫克，而於一項 具體實施例中，其量為每平方米每劑量約250毫克。 博替左米（Bortezomib)係以靜脈内投予且一週服用兩次，歷 經2週’接者為10天休息期（21天治療循環），歷經最高8次 治療循環’其量為每平方米每劑量約1_〇至約2.5毫克，而於 一項具體實施例中’其量為每平方米每劑量約1.3毫克。 因此’在本發明之一項具體實施例中，乳癌係在需要此 種治療之病患中治療（或預防）’其中該治療係包括對該病 患投予：（1)式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號1至143 之任一項中所述者），口服’其量為每劑量約50毫克至約3〇〇 毫克’其中各劑量係一天投予兩次，與（2)安那史唾 (Anastrozole)，口服，其量為每劑量約0.5至約1〇毫克，其中 各劑量係一天給予一次° 於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防）’其中該治療係包括對該病患投 131948-2 -261 * 200911262 予.⑴式ι·ο化合物（例如，如在具體實施例編號丨至⑷之 任-項中所述者）’ 〇服，其量為每劑量約励至細毫克， 其中各劑量係-天投予兩次，與⑺安那史唑(Ana_z〇ie)， 其量為每劑量約L0毫克，纟中各劑量係一天給予一次。 於本發明之另-項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予·⑴式1·〇化合物（例如，如在具體實施例編號丨至⑷之 ，、彳$中所述者）口服’其量為每劑量約50毫克至約300 '' 毫克，其中各劑量係—天投予兩次，與（2)列特羅哇 (Letr〇Z〇le)，口服，其量為每劑量約1〇至約1〇毫克其中各 劑量係一天給予一次。 ;本發月之另I頁具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予：⑴式U)化合物（例如，如在具體實施例編號i至⑷之 任-項中所述者），口服，其量為每劑量約觸至綱毫克， (〕其中各劑量係-天投予兩次，與(2)列特羅唑(—)，口 服’其量為每劑量約2·5毫克，其中各劑量係-天給予一次。 於本發明之另一項星體眘 、體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予：（1)式h〇化合物（例如，如在具體實施例編號之 任一項中所述者），口服，其量為每劑量約50毫克至約300 毫克，其中各劑量係—天投予兩次’與⑺約克美斯院 (Exemestane)，口服，苴詈 i 益 ’、1為母劑®約10至約5〇毫克，其中各 劑量係一天給予一次。 131948-2 -262- 200911262 於本發明之另一項具體實施例中乳癌係在需要此種治療 之病患中治療（或預防）’其中該治療係包括對該病患投 予：（1)式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之 任一項中所述者）’ 口服，其量為每劑量約1〇〇至2〇〇毫克， 其中各劑量係一天投予兩次，與（2)約克美斯烷(Exemestane：) ，其量為每劑量約25毫克，其中各劑量係一天給予一次。 r \ ( 於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予：⑴式i_o化合物（例如，如在具體實施例編號i至143之 任一項中所述者），口服，其量為每劑量約5〇毫克至約3〇〇 毫克，其中各劑量係—天投予兩:欠’與(2)弗爾威斯傳 (Fulv_nt)，以肌肉内方式，其量為每劑量約1〇〇至約麵 毫克，其中各劑量係每月給予—次。 於本發明之另-項具體實施例中’乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防）’其中該治療係包括對該病患投 予：⑴式1_〇化合物(例如’如在具體實施例編號i至⑷之 任-項中所述者），口服，其量為每劑量約i⑻至細毫克， 其中各劑量係-天投予兩次’與(2)弗爾威斯傳㈣一” 以肌肉内方式，其量為每劑量約^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 月給予一次。 -克，其中各劑量係每 於本發明之另一項具體實施例中， 孔癌係在需要此種治 療之病心中>。療(或預防），其中該 ^ 縻係包括對該病患投 予.（）式1·〇化α物（例如，如在呈 一 ®實轭例編號1至143之 任-項中所述者）’ 口服，其量 可剮1約50耄克至約300 131948-2 -263 - 200911262 毫克，其中各劑量係一天投予兩次，與（2)他摩西吩 (Tamoxifen) ’ 口服，其量為每劑量約1〇至約1〇〇毫克，其中各 劑量係一天給予一次。 於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防）’其中該治療係包括對該病患投 予：⑴式1.〇化合物（例如，如在具體實施例編號i至143之 任一項中所述者），口服，其量為每劑量約100至200毫克， 其中各劑量係一天投予兩次，與（2)他摩西吩（Tam〇xifen)，口 服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量係一天給予一次。 於本發明之其他具體實施例中，乳癌係在需要此種治療 之病患中治療，其中該治療係包括投予式1〇化合物（例 如，如在具體實施例編號丨至丨幻之任一項中所述者），芳香 -每抑制刎之一（例如安那史嗤（Anastr〇z〇le)、列特羅唑 (Letrozole)或約克美斯；^ (Exemestane) ’而於一項具體實施例中

為安那史唑（Anastrozole))，及抗雌激素劑之一（例如弗爾威斯 傳（FulVes_)或他摩西吩（T_xifen))，其中式丨〇化合物、芳 香酶抑制劑及抗雌激素係以上述劑量投予。 因此’例如’於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係 而要此種化療之病患中治療（或預防），其中該治療係包 對該病患投予：⑴式Μ化合物（例如，如在具體實施例 l:1至143之」壬-項中所述者)，口服，其量為每劑量約50 至約300笔克，其中各劑量係一天投予兩次，（2)安那史 唾（Anastrozole)，〇服，其量為每劑量約 中各劑量係—；认 u 』宅兄其 '、天給予一二人，及（3)弗爾威斯傳（Fulvestrant)， 131948-2 -264 - 200911262 肌肉内方式，其量為每劑量約10〇至約1000毫克，其中各劑 置係每月給予一次。 於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予：⑴式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號i至143之 任一項中所述者）’ 口服，其量為每劑量約100至200毫克， ，、中各劑置係一天投予兩次，（2)安那史D坐（Anastr〇z〇ie)，口 f 月艮，其量為每劑量約1.0毫克，其中各劑量係一天給予一 次’及（3)弗爾威斯傳（Fuivestrant)，以肌肉内方式，其量為每 劑量約250毫克，其中各劑量係每月給予一次。 於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予.（1)式1.0化合物（例如’如在具體實施例編號1至143之 任項中所述者），口服’其量為每劑量約50毫克至約300 耄克，其中各劑量係一天投予兩次，（2)列特羅唑（Letr〇zde)， ‘ j 口服，其量為每劑量約1.0至約10毫克，其中各劑量係一天 予一次，及（3)弗爾威斯傳（Fuivestrant)，其量為每劑量約1〇〇 至約1000毫克，其中各劑量係每月給予一次。 於本發明之另一項具體實施例t，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予.（1)式1.〇化合物（例如，如在具體實施例編號i至143之 任項中所述者），口服，其量為每劑量約100至2〇〇毫克， 其中各鈉1係一天投予兩次，（2)列特羅嗤（Letr〇z〇ie)，口服， 其量為每劑量約2.5毫克，其中各劑量係一天給予一次，及 131948-2 -265 - 200911262 (3)弗爾威斯傳（Fulvestrant)，以肌肉内方式，其量為每劑量約 250毫克，其中各劑量係每月給予一次。 於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予··⑴式1.〇化合物（例如，如在具體實施例編號i至143之 任一項t所述者），口服，其量為每劑量約5〇毫克至約3〇〇 毫克，其中各劑量係一天投予兩次，⑺約克美斯烷 (Exemestane) ’ 口服’其量為每劑量約1〇至約5〇毫克，其中各 劑：S：係天給予一次，及（3)弗爾威斯傳（Fulvestrant)，以肌肉 内方式，其量為每劑量約1〇〇至約1〇〇〇毫克，其中各劑量係 每月給予一次。 於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予·（1)式1.0化合物（例如’如在具體實施例編號1至143之 任一項中所述者），口服，其量為每劑量約100至200毫克， 其中各劑量係一天投予兩次，（2)約克美斯烷（Exemestane), 口服，其量為每劑量約25毫克，其中各劑量係一天給予一 次，及（3)弗爾威斯傳(Fuivestrant)，以肌肉内方式，其量為每 劑量約250毫克，其中各劑量係每月給予一次。 於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予·（1)式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號1至⑷之 任一項中所述者），口服，其量為每劑量約50毫克至約300 毫克’其中各劑量係一天投予兩次，（2)安那史唑 131948-2 • 266 · 200911262 (AnaStr〇Z〇le)，口服’其量為每劑量約0.5至約10毫克，立中 各劑量係一天給予一次，及（3)他摩西吩（T_xifen)，口服， 其量為每劑量約10至約⑽毫克’其中各劑量係一天給予— 次。 於本發明之另-項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予：⑴式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號丨至143之 任-項中所述者），口服，其量為每劑量約⑽至·毫克， 其中各劑量係一天投予兩次’ (2)安那史唑(―” 口 服，其量為每劑量約L0毫克，其中各劑量係一天給予一次， 及（3)他摩西吩（Tamoxifen)，口服，其量為每劑量約2〇毫克， 其中各劑量係一天給予一次。 於本發明之另—項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療(或預防），其中該治療係包括對該病患投 予·⑴式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號i至⑷之 任-項中所述者）’ 口服’其量為每劑量約5〇毫克至約3〇〇 毫克，其中各劑量係-天投予兩次，(2)列特羅唑(Letr〇z〇ie)， 口服，其量為每劑量約1.0至約10毫克，其中各劑量係一天 給予一次，及（3)他摩西吩（Tamoxifen) , 口服，其量為每劑量 約10至約100毫克，其中各劑量係一天給予一次。 於本發明之另-項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予：⑴式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號i至143之 任一項中所述者），口服，其量為每劑量約丨⑻至200毫克， 131948-2 -267- 200911262 其中各劑量係一天投予兩次，（2)列特羅唑（Letr〇z〇】e)，口服， 其量為每劑量約2.5毫克，其中各劑量係一天給予一次，及 (3)他摩西吩（Tamoxifen) ’ 口服，其量為每劑量約2〇毫克其 中各劑量係一天給予一次。 於本發明之另一項具體實施例中，乳癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防），其中該治療係包括對該病患投 予：⑴式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號i至143之 ( 任一項中所述者），口服，其量為每劑量約50毫克至約300 毫克，其中各劑量係一天投予兩次，⑺約克美斯烷 (Exemestane) ’ 口服，其量為每劑量約1〇至約5〇毫克其中各 劑里係一天給予一次，及⑺他摩西吩（丁am〇xifen)，口服其 量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量係一天給予一 次。 於本發明之另-項具體實施例中，导匕癌係在需要此種治 療之病患中治療（或預防$中該治療係包括對該病患投 ("予·⑴式L〇化合物（例如，如在具體實施例編號1至143之 4項中所述者），口服，其量為每劑量約1〇〇至2〇〇毫克， 其中各劑量係-天投予兩次，（2)約克美斯烧㈣福_， 7服’其量為每劑量約25毫克，其中各劑量係—天給予一 -人，及（3)他摩西吩（Tam〇xifen) , 口服，其量為每劑量約毫 克，其中各劑量係一天給予一次。 熟°曰此藝者將明瞭，當使用抗激素劑之其他組合時，個 別抗激素劑係'以上丨關於個別抗激素劑所指定之量使用。 乳癌治療 > 甘π θ 席之其他具體實施例係針對上述治療乳癌之方 131948-2 200911262 法，其中式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號i至143 之任一項中所述者）’係一天服用兩次，其量為每劑量約1〇〇 毫克。 乳癌治療之其他具體實施例係針對上述治療乳癌之方 法，其中式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號i至143 之任一項中所述者）係一天服用兩次，其量為每劑量約200 毫克。 乳癌治療之其他具體實施例係針對上述治療乳癌之方 法，其中除了式1.0化合物（例如，如在具體實施例編號i至 14 3之任一項中所述者）與抗激素劑（或數種抗激素劑）以 外，係投予化學治療劑。在此等具體實施例中，式10化合 物與抗激素劑之劑量範圍，均如上文組合療法中所述，或 上文關於個別式I化合物與抗激素劑所述者，而化學治療劑 之劑量係為上文關於個別化學治療劑所述者。化學治療劑 之劑量係為此項技藝中所習知。 本發明之其他具體實施例係針對醫藥組合物，其包含式 1.0化合物（例如’如在具體實施例編號1至143之任—項中 所述者）與至少一種抗激素劑，及藥學上可接受之載劑。 本發明之其他具體實施例係針對醫藥組合物，其包含式 1.0化合物（例如’如在具體實施例編號1至143之任—項中 所述者），至少—種抗激素劑，至少一種化學治療劑，及藥 學上可接受之载劑。 本發明之其他具體實施例係針對醫藥組合物，其包含式 1,0化合物（例如’如在具體實施例編號1至143之任一項中 131948-2 -269, 200911262 所述者），至少一種化學治療劑，及藥學上可接受之載劑。

熟諳此藝者將明瞭的是，於本發明方法中使用之化合物 (藥物）係可供熟練臨床家取用於得自製造者之醫藥^物 (劑型）中，且係被使用於此等組合物中。因此，在上:方 法中，化合物或化合物種類之敘述，可被包含特定化合物 或化合物種類之醫藥組合物之敘述取代。例如，針對包括 對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式丨〇 =合 物、紅豆杉烷及鉑配位化合物以治療癌症方法之具體實: 例，係在其範圍内包括治療癌症之方法，包括對需要此種 治療之病患投予治療上有效量之包含式1〇化合物之醫藥 組合物，包含紅豆杉烷之醫藥組合物，及包含翻配位化合 物之醫藥組合物。 熟諳此藝者將明瞭的是，被採用於本發明方法中關於投 藥之實際劑量與擬案，可根據熟練臨床家之判斷而改變^ 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴重 性而改變。對特定狀況之適當劑量之測定，係在此項技藝 之技術範圍内。為改變關於投藥之劑量與擬案之測定，可 在熟練臨床家考量一些因素後施行，該因素譬如病患之年 齡、症狀及大小，以及被治療癌症之嚴重^病患對治療 之回應 式ι_ο化合物與化學治療劑之投藥量與頻率，係根據負責 臨床師（醫師）之判斷作調整，考慮到一些因素，嬖如病串、 之年齡'症狀及大小，以及被治療癌症之嚴重性。 化學治療劑可根據此項技藝中所習知之治療擬案投藥。 131948-2 •270· 200911262 Γ 將顯而易見的是，化學治療劑之投藥可以改 受，依被治療之癌症’及化學治療劑對於該疾病之已知作 :而定。而且’根據熟練臨床家之知識，治療擬案(例如投 樂之劑置與次數）可馨於所投予治療劑對於病患所發現之 作用，及寥於癌症對所投予治療劑所發現之回應而改變。 最初投藥可根據此項技藝中已知之已建立擬案施行，缺 後以所發現之作用為基礎，劑量、投藥模式及投藥次數可 由熟練臨床家修正。 •化學治療劑之特定選擇係依負責醫邮之診斷及其判斷病 心之症狀，以及適當治療擬案而定。 於療擬案期間，化學治療劑之投藥順序與 ::::在評估被治療癌症與病患之症狀後，係良好地！ 熟練醫師之知識範圍内。 :此，根據經驗與知識，當治療進行時，執行醫師可根 別病患之需求，修改關於化學治療劑投藥之各擬案。 所有此種修正均在本發明之範圍内。 μ 抗激素劑、選用化學治療劑及選用放射之特定選擇 ::貝醫師之#斷，及其判斷病患之症狀 擬案而定。 、田〜療 於治療擬案期間，抗激素劑、選用化學治療劑及 二:投樂順：舆投藥重複數之決定，在評估被 病患之症狀後：係良好地在熟練醫師之知識範圍内。 棱二’ t據經驗與知識’當治療進行時，執行醫師可相 別病心之需求’修改關於抗激素劑、選用化學治療劑 131948-2 -271 · 200911262 及乂用放射投藥之各擬案。所有此種修正均在本發明之範 圍内。 .負貝Ss床師，在判斷治療於所投予之劑量下是否有效時， ♦考慮病心之-般揭利，以及較明確之跡象，譬如癌症相 關病徵（例如疼痛、咳漱（對肺癌）及呼吸短促（對肺癌）)之舒 解，腫瘤生長之抑制，腫瘤之實際縮小，或轉移之抑制。 腫瘤之大小可藉由標準方法度量，譬如放射學研究，例如 CAT或MRI掃描，並可使用車墻 、 优用運續度置，以判斷腫瘤生長是否 已被減緩或甚至逆轉。疾病相關病徵譬如疼痛之舒解，及 在整體症狀上之改自，, ’、可用以幫助判斷治療之有效性。 本發明化合物可根據猶年6月21日公告之刪歸 0398中所述之方法製成，且人 之方法製成。 月化“勿可根據下文所述

Boc 囷式1

Boc

OH

TFA 經適當取代之四氫吡咯係按 ,α λ- , t I成。四氫吡咯1Β之甲 西曰係經由與TMS重氮甲烷反 後’使化合物3B與醋酸溴_第-丁⑶ 更丞 移除此第- τ π >； ^ ~曰反應，以獲得4Β。然後， 移除此，讀得中間物5β。 131948-2 -272- 200911262 圖式2

R5取代之六氫吡畊係於把存在下，經由六氫吡畊6B與芳 基溴化物之Buchwald型偶合而製成，以獲得六氫P比畊7B。 BOC基團係使用酸性條件（例如TFA)移除，而得六氫吡畊 f" 圖式3

nh2 Ρ?Ι β坐/臭化物9B係使用還原條件，譬如绝/碳，於氫大氣存 在下’藉由啕唾墙基化合物8Β之還原作用製成。

131948-2 - 273 ~ 200911262

r4 ο

RiB(〇H)2 PdCI2dppf/Na2C03 DME/H20

最後刀子係i由使四氫_ 5B與六氫^井（X為N，參閱 付自圖式2之化合物7C)，或與六氮叶卜定,在圖式u 或12中製成，或根據本文中所述之實例製成，或根據熟諸 此藝者所習知之方法製成），使用標準偶合條件，譬如hatu 在DMF中偶合而組裝在—起，以獲得_。於甲醋水解以獲 得11Β後，接著使用標準偶合條件，譬如HATU在DMF中， 使4吐中間物9Β偶合，以獲得12Β。然後，使吲唑在3位置 衍化，經由與二羥基硼烷之Suzuki偶合，以獲得最後產物 13B。 131948-2 • 274- 200911262

r4 或者，最後產物13B可以下述太 ^ ,1 u cu /3. ^ 1疋方式製成，將4唑犯保* 成SEM (或二本甲基）衍生物，接著Suzuki偶合，而得經適當 取代之啕唑中間物15B。在使用還原條件，譬如鈀/碳，於 氫大氣存在下還原，以獲得16B後，胺16B可使用標準偶合 條件，譬如HATU在DMF中，經偶合至11B，以獲得13B。 131948-2 275« 200911262

醯酯 醯磺酸 化化氰 #L-ft'異

R6 ΧΑ> , -0 R4 R5 3-胺基取代之Μ丨唑衍生物可根據一般圖式6製成，經由信 Boc保護之3,5-二胺基啕唑17Β與11Β，在標準偶合條件下， 譬如HATU在DMF中偶合，以獲得i8B。然後，可使3胺基病 氯化醯、氣化磺醯及異氰酸酯反應，以個別製備其相應$ 醯胺類、磺醯胺類及脲類19B。 熟諳此藝者將明瞭，部份基團_nhxa係表示胺基取代戈 R1基團’譬如-N(R10)2、-NR3 2_c(0)_Ri4、_n(r10)c(〇)n(r10)2石 -N(R10)S(O)tR10。 圖式7 〇

氣化醯 氱化磺醯 131948-2 •276- 200911262 〇

胺基曱基啕唑衍生物20B可根據實例76步驟1至4，藉由 取代經適當取代之環而製成。3-胺基甲基可接著與氣化 醯、氯化磺醯及異氰酸酯反應，以個別製備其相應之醯胺 類、績酿胺類及脲類21B。 熟諳此藝者將明瞭，部份基團-CH2NHXB係表示胺基取代 之甲基R]基團，譬如其中1^為丨，且 各 R30 為 H)、-(C(R3〇)2)n_NR32_s(〇)t_Rlo(其中 η為 1，且各 r30

為 H)、_(C(R )2)nR"(其中i，各 r3。為 h，且Ri3 為 _顺1〇)2)。

0

131948-2 -277- 200911262 醯胺化合物23B可按照實例87藉由取代適當化合物11B (一般圖式4)而製成。然後，使所形成之酸22B與適當胺， 於標準偶合條件下，譬如於EDC/HOBt存在下偶合，以獲得 23B。 熟諳此藝者將明瞭，部份基團-C(0)NHXc係表示醯胺R1基 團，譬如-CCCONCR1 0 )2 與-C(0)-NR3 2 -CXR18 )3。 圖式9

N〇2 24B

25B

Pd(PPh3)2CI2， tol

Η

131948-2 -278 - 200911262 類型27B之吲唑可經由使24B與經適當取代之乙炔，於 Pd(PPh3 )2C12存在下，在甲苯反應而製成，以獲得25B。在與 肼一起加熱以獲得26Β後，27Β係於氫化作用之後獲得。27Β 與11Β在標準偶合條件譬如HATU或EDC/HOBt下之偶合，係 獲得28B。 部份基團-CH2XD係表示R1基團，其係為R1Q取代基，譬如 烷基、雜芳烷基及芳烷基。 圖式10

—c-z4 = R2 經適當取代之四氳吡咯32B可以下述方式獲得，使29B與 經適當取代之化合物30B，於三氟醋酸存在下反應，以獲得 31B。化合物31B可接著於氫化條件下去除保護（Pd/CH2，以 獲得32B)。 圖式10之替代方法

(E=親電子劑) 或者，32B可以下述方式獲得，使33B與LDA反應，接著 添加適當親電子劑，譬如3-溴丙烯，如實例127，以獲得34B。 34B以三氟醋酸處理，產生32B。 131948-2 -279- 200911262 f 圖式11

芳基或雜芳基取代之六氫吡啶類可以下述方式製成，芳 基或雜芳基鹵化物與硼烷酸二曱基丁二醇酯34B之Suzuki偶 合，以獲得35B。環雙鍵可接著被氫化，以獲得36B，接著 於三氟醋酸條件下移除Boc保護基。或者，該雙鍵可被保留， 而移除Boc基團，獲得38B。 圖式12

同樣地，具有2碳間隔基之芳基或雜芳基取代之六氫吡 畊，可按圖式12中所示製成，其方式是使芳基或雜芳基鹵 131948-3 -280- 200911262 然後， 已知之程序製成之乙炔衍生物 :’可使働還原成41B，接著於 化物與可根據此項技藝中 39B偶合，以獲得4〇B。然 三氟醋酸條件下’ #由移除B〇c保護基。或者，可於三氣错 酯條件下，自40B移除B〇c保護基，而得4犯。 曰 【實施方式】

似結構’對熟諳此藝者可為顯而易見的。 LCMS條件為：⑴管柱：C-18逆相，5微米，4.6 X 50毫米， (2)MS·· PESdeXAPI-150EX，及（3)HPLC: ShimadzuLC-lOADvp， 1毫升/分鐘，線性梯度液水中之10〇/〇乙腈至水中之95%乙 腈，兩者均含有0.05% TFA。 實例1至611係被揭示於W02007/070398 (於2007年6月21曰 公告）中’在第188頁約第15行至第453頁約第10行上，此等 文件頁數係於此處以其全文複製’且應被認為是本發明揭 示内容之一部份’即使該公告之文件頁數，為簡潔起見， 並未於此處複製亦然。 實例612 步驟1

2AA 使四氫吡咯-1,3-二羧酸1-第三-丁酯1AA (4.3克，20毫莫耳） 溶於28毫升甲苯與3.5毫升甲醇中。在〇。(：下逐滴添加己烷中 131948-3 • 281 · 200911262 之三甲基矽烷基重氮甲烷2N溶液（13毫升，26毫莫耳），並 將反應混合物於環境溫度下㈣1〇分鐘。蒸發混合物，獲 得4.3克油狀物。 步驟2

於已溶於四氫呋喃（15毫升）中之油狀物2 (〇 5克，2丨毫莫 r 耳）内’逐滴添加1.2亳升在己烷中之鋰二異丙基胺別溶液， 並將反應混合物在，78〇c下攪拌丨小時。慢慢添加二硫化二 曱烷（0.48毫升，5.4毫莫耳），且使其逐漸溫熱至環境溫度。 將反應混合物攪拌18小時。添加飽和氣化銨溶液（25毫升）， 並將反應混合物攪拌5分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯（3 χ 25毫升）萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，在 管柱層析後’獲得0.386克標題產物3AA。 步驟3

4AA 使3-曱硫基-四氫吡咯_i，3_二羧酸μ第三-丁酯3_甲酯3AA (2.15克，8_8毫莫耳）溶於20毫升50%三氟醋酸/二氯甲烷中， 並授拌2小時。使反應混合物蒸發成油狀物’且藉由溶於2〇 毫升一乳甲烧中’並添加10毫升在醚中之IN HC1而與鹽酸 交換，獲得3.35克4AA膠黏固體。 131948-3 -282- 200911262 步驟4

酒石酸

MeOH

NH L.酒石酸 6AA 將化合物A (42.9克，244.8毫莫耳）與1當量L-酒石酸置於1 升rbf (圓底燒瓶）中，並以250毫升MeOH溶解。然後，將燒 瓶於75 C下連接至迴轉式蒸發器。使混合物在此溫度下溫 和旋轉約20分鐘，以確保完全溶解。於透明溶液形成後， 添加約10毫克純結晶（以幫助結晶形成），允許溫和地沉降 供晶體形成。3天後’回收19·4克結晶，接著，將其以冷MeOH 洗滌，獲得18.2克結晶。 結晶之對掌性純度係以下述方式測定，以氯甲酸4•硝基 卞醋衍化，並使其在Chiral AD管柱20%異丙醇/己烷溶劑系 統’及流率為1毫升/分鐘之條件下接受HPLC。發現純度為 〜99.9°/。，具有滯留時間為16 58分鐘。 步驟5

NH L.酒石酸 6AA Β〇〇2〇 〇 6ΑΑ Et3N, CH2CI2 〇 使化合物6AA (3.0克’ 9·2毫莫耳）在室溫下溶於1〇〇毫升 C^C!2中。添加2·5當量之，接著為丨2當量之b〇q〇。將 反應此合物以ci^ci2稀釋，並以飽和NaHC〇3，接著以飽和 N:C1洗滌後’將其攪拌i天。使有機層以無水脫水乾 燥且瘵發至乾涸。使粗產物進行管柱純化（2〇% EtOAc/己 烧），及蒸發’以〜96%產率獲得2 43克純產物。 131948-3 -283 200911262 步驟6

C12H2iN04S 正確質量:275.12 分子量:275.36 C11H19N04S 正確質量：261.10 分子量：261.34 〆〇 使化合物7AA (0.75克，2.73毫莫耳）溶於20毫升MeOH中。 將6毫升1M LiOH添加至反應燒瓶中，並將所形成之溶液在 室溫下攪拌1個晚上。在反應完成（藉由TLC測定）時，添加 6毫升IN HC1，以使存在於反應混合物中之LiOH中和。然後， 使混合物蒸發至乾涸，且與二氧陸圜共沸，獲得1.6克8AA， 為白色固體。 步驟7

於裝有中隔入口管之rbf中，放置0_26克8AA (0.994毫莫耳） 與0.467克9AA (0.994毫莫耳）。使此2種成份溶於DMF中。將 DIPEA，接著為HATU添加至反應混合物中。將混合物在室 溫及氮氣流下攪拌2天。然後，以50毫升飽和NaHC03使粗 製物淬滅，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。將合併之有機萃 液以鹽水洗滌，且以Na2 S04脫水乾燥。然後，將其過濾， 131948-3 -284- 200911262 及蒸發至乾涸，而得粗產物，使其進行管柱純化（30% E/H)， 獲得0.605克產物。 步驟8

10AA 生氧劑(oxone) -) Me0H:THF:H20

C43H41FN4O5S 正確質量：744.28 分子量：744.87 使化合物10AA (0.9克，1·26毫莫耳）各溶於6毫升MeOH : THF : H20中。添加生氧劑（oxone)，並將所形成之混合物攪 拌過夜。於完成時，使混合物經過玻璃玻料過濾，且以MeOH 洗滌。然後，濃縮濾液，獲得粗產物，接著，使其接受下 一步驟。

步驟9

11AA TFA, CH2CI2 -^

使起始物質11AA (0.64克，0.858毫莫耳）溶於20毫升無水 CH2C12中。慢慢添加2.5毫升TFA，並在室溫及氮氣流下攪拌 131948-3 -285- 200911262 1個晚上。使混合物蒸發至乾涸，及管柱純化（7% 2N NH3， MeOH/CH2 Cl2)，以91%產率獲得0.31克產物。 步驟10

使化合物12AA (0.105克，0.261毫莫耳）溶於5毫升DMF中。 添加3當量之DIPEA，接著為1.1當量之13AA。將反應混合物 在室溫及氮氣流下攪拌3天。於完成時，將25毫升鹽水添加 至反應混合物中，然後，將其以EtOAc萃取3次。使合併之 有機萃液以無水MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得粗製 標題產物。使粗產物藉PTLC純化（6% 2N NH3，MeOH/CH2 Cl2)， i 獲得132毫克純產物。 實例613 步驟1 131948-3 -286- 200911262

10AA TFA, CH2CI2 -^

正確質量：370.12636 分子量:370.44376 使起始物質10AA (參閱實例612，步驟8) (0.712克，1.0毫莫 耳）溶於20毫升無水CH2C12中。慢慢添加2毫升TFA，並在室 溫及氮氣流下攪拌1個晚上。使混合物蒸發至乾涸，且以30 毫升2% 2N NH3、MeOH處理，獲得0.612克產物。 步驟2

分子量:313.78 使化合物15AA (0.300克，0·81毫莫耳）溶於5毫升DMF中。 添加3當量之DIPEA，接著為1.1當量之13ΑΑ。將反應混合物 在室溫及氮氣流下攪拌2天。於完成時，將25毫升鹽水添加 至反應混合物中，然後，將其以EtOAc萃取3次。使合併之 有機萃液以無水MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗製 標題產物。使粗產物藉PTLC純化（6% 2N NH3，MeOH/CH2 Cl2)， 131948-3 -287 - 200911262 獲得431毫克純產物。 步驟1 製備46

C34H24FN3O4 F 正確質量：557.18 分子量：557.57

no2 2)二羥基棚烷 3) PddppCI2 17AA 4) K3PO4 二氧陸圜，Η2〇, 80〇〇 C26Hl8B「N3〇2 正確質量:483.06 分子量：484.34 於經火焰乾燥過之密封管中，放置3.0克化合物17AA (6.19 毫莫耳）。亦添加1.5當量之2、0.1當量之3及2·5當量之4。 將65毫升二氧陸圜與30毫升Η20添加至混合物中。使混合 物於氮氣下脫氣，然後加熱至80°C，歷經1天。於完成後， 以EtOAc稀釋混合物，並經過矽藻土過濾。將醋酸乙酯層以 水洗務，以無水MgS04脫水乾燥，及蒸發至乾酒。使粗產物 進行管柱純化（5% E/H)，獲得1.1克產物。 步驟2

C34H26FN3O2 正確質量：527.20 分子量:527.59 C34H24FN3O4 正確質量:557.18 分子量:557.57 使化合物18AA (1.2克，2·15毫莫耳）各溶於20毫升MeOH : 131948-3 - 288 - 200911262 甲本中。添加20%之10% Pd/C觸媒，並使混合物以氣瓶形式 接受H2。在脫氣數次後’將混合物擾拌1天。於完成後， 將混合物以CT^Cl2稀釋，且經過矽藻土過遽。然後，將其 以50% E/Η洗滌。使濾液蒸發至乾涸，獲得118克標題產物。 實例614

2_(4·溪基氟苯基）-嘧啶(3AB)之合成 步驟1

將4-溴基-2-氟苯基二羥基硼烷（2AB) (3 〇克，13 71毫莫耳， 1當量）、2-、;臭基嘧啶（1AB) (6 %克，w u毫莫耳，3當量） 及2M碳酸鈉（34毫升）添加於壓力容器（35〇毫升）中，並添加 曱苯與乙醇（45毫升:45亳升）之（lv:lv)混合物。然後，使混合 物以氮氣起泡約1〇分鐘。將肆三苯膦鈀（〇) (793毫克，〇拙6 毫莫耳，0.05當量）添加至混合物中。將反應容器緊密地加 蓋放置在9〇 C下之油浴中，並攪拌過夜。 使反應混合物冷卻降至室溫，並將内容物過濾至燒瓶中， 且於迴轉式蒸發器上蒸發出溶劑混合物。接著，使殘留物 131948-3 200911262 溶於甲苯與醋酸乙酯之一比一混合物中，及以鹽水與Dj水 之（3v:lv)混合物洗務兩次。分離有機層，並合併，且以硫酸 鎂脫水乾燥。然後，將粗產物過濾'至燒瓶中，並在迴轉式 蒸發器上移除溶劑。使殘留物溶於儘可能少量之二氣甲燒 中’及藉管柱層析’使用Analogix純化系統，以下述條件純 化：溶劑A :己烷；溶劑B :醋酸乙酯。流率：65毫升/分鐘。 梯度液：0%溶劑B至50%溶劑B，在60分鐘内。 產量=2.79 克（80.4%) 步驟2 : 2-(2-氟基-4-六氫吡畊-1-基-苯基)_嘧啶（5AB)之合成

Pd(OAc)2 (+/-)-BINAP 〇S2〇〇3 —--► HN N 無水經脫氣之甲苯 \_/ 100°C,過夜

將2-(4-溴基-2-氟苯基）-嘧咬（3AB) (2.0克，7.9毫莫耳，I當 量）、六氫吡畊（4AB) (2·72克，31.6毫莫耳，4當量）、碳酸 铯（20.6克，63.2毫莫耳，8當量）、外消旋（+/_) ΒΙΝΑΡ (492毫 克’ 0.79宅莫耳’ 0.1當量）及醋酸把（I〗）（89毫克，0.395毫莫 耳’ 0.05當量）全部稱出置於經火焰乾燥過之壓力容器中， 並將容器以橡膠中隔密封，且使反應容器之内容物在真空 下保持2小時。將無水經脫氣之甲苯（1〇〇毫升）使用套管添 加至反應容器中。以鐵弗龍蓋置換橡膠中隔，並將容器緊 密地密封’且置於100°C下之油浴中，以將内容物攪拌過夜。 使反應谷器冷卻降至室溫，並將内容物轉移至燒瓶。添 加一些水，以使過量無機鹼伴隨著一些醋酸乙酯溶解。然 後’將有機層以水與鹽水洗務兩次’並分離，且以硫酸鎮 131948-3 -290- 200911262 脫水乾燥。接著，將粗產物過濾至燒瓶中，及在迴轉式蒸 發器上移除溶劑。使殘留物溶於儘可能少量之二氣曱烷 中並藉管柱層析，使用Analogix純化系統，以下述條件純 化./谷劑A .二氣甲烧；溶劑B : 4〇% 7N NH3在甲醇中。流 率.65毫升/分鐘。梯度液：〇%溶劑B至30%溶劑B ,在52 分鐘内，且於30。/。溶劑B下保持1〇分鐘。 產量=889毫克（44%)。 f

步驟3 . 2-氣基-H4_(3_氟基斗嘧啶_2基苯基)六氫吡畊基卜 乙網（7 AB)之合成

-乙胺 5AB + THF, rt, 1 小時 ci

Cl

6AB 7AB 使2 (2氟基-4”、氫峨_ ]_基_苯基）_嘴^定（5ab)(腳毫克， 3·442毫莫耳’ 1當幻溶於無水四氫吱喃（5毫升）中，並添加 -乙(697毫克，959微升’ 6 毫莫耳，2當量），接著在 室溫下緩慢添加氯化氣乙醯（6ΑΒ) (466·5毫克，33〇微升， 4.13先莫耳L2 s里）在四氫吱喃中之溶液。然後，將混合 物於室溫下攪拌約1小時。 於反應元成時，在迴镇—$欠 式G發益上移除溶劑，並使殘留 物溶於二氣甲烷中，且在分 刀，夜漏斗中，以鹽水與水之（lv:lv) 混合物洗條。分離有機層 1拽層，艰縮下降，並於泵上乾燥。然 後’使粗製殘留物溶於-翕 A ,. 、一乳甲烷中，及藉管柱層析，使用 细峋X純化系統，以下述條件純化 溶劑B:40%7NNH3在甲醇中、，玄 # -亂甲烷， 7%中。流率：65毫升/分鐘。梯度液： 131948-3 -291 - 200911262 〇%溶劑B至30%溶劑B，在52分鐘内，且於30%溶劑B下保 持10分鐘。 產量=1.05 克（91.1%) f 步称4 : 1-{2-[4-(3-氟基-4-响咬-2-基-苯基）-六氫u比畊_ι_基]_2_酮 基-乙基}-3-甲氧基-四氫吡咯_3_羧酸[3-(4-異丙氧基-苯基)_1H-吲唑·5-基】-醯胺（9AB)之合成

-5-基]-醯胺（8ΑΒ) (40毫克，〇.086毫莫耳，1當量）與2_氯基 將3-甲氧基-四氫吡咯-3_羧酸ρ_(4_異丙氧基_苯基）_1Η^丨唑 -1-[4-(3-氟基-4-嘴咬-2-基-苯基）_六氫吡畊小基]_乙酮（7ΑΒ) (35 毫克，0.103毫莫耳，1.2當量）稱出置於燒瓶中，並於其中

添加Ν，Ν-二甲基曱醯胺（3毫升）與二異丙基乙胺（22毫克，3〇 微升，（U72毫莫耳，2當量）。將反應内容物於室溫下授拌 過夜。 將粗製反應混合物以足夠量醋酸乙酯稀釋出，並將有機 相以鹽水與水之（lv:lv)混合物洗滌兩次。分離有機層，且於 迴轉式蒸發器上濃縮至乾酒，及在高真空聚上進一步乾燥'。 使殘留物溶於儘可能少量之二氯曱烧中， 使用Analogix純化系統，以下述條件純化 烷；溶劑B : 4〇% 7N NH3在甲醇中。流率： 並藉管柱層析， .溶劑A :二氯曱 3〇毫升/分鐘。梯 131948-3 -292- 200911262 度液：0。/。溶劑B至20%溶劑b，在3〇分鐘内。將純淨溶離份 在燒瓶中合併，且於迴轉式蒸發器上濃縮下降。然後，使 殘留物溶於曱醇中，並以丨，4_二氧陸圜中之4Ν Ηα (8〇微升） 酸化，以使其成為HC1鹽形式，接著，使其接受生物學檢測。 產量=46.4 毫克，LCMS [M+H+] = 693.4。 實例615

步驟1至3 步驟1至3係類似實例614之步驟1至3。 步驟4 : 1-{2_[4_(3-氟基·4·嘧啶-2-基苯基）-六氫吡，井-1-基]-：2-嗣 、J 基·乙基}_3_甲氧基-四氫咄咯·3·羧酸{3-[4·(2-甲氧基·乙氧基)_ 苯基ΗΚΜ丨唑-5-基}-醯胺（11ΑΒ)之合成

131948-3 • 293 · 200911262 將3-甲氧基-四氫吡咯_3_羧酸{3_[4_(2_曱氧基_乙氧基 >苯 基]-1H-啕唑-5-基卜醯胺（10AB) (50毫克，0.103毫莫耳，丄當量） 與2-氯基-H4_(3_氟基冬嘧咬冬基_苯基）_六氫吡喷小基]-乙酮 C7AB)⑷毫克，〇.124毫莫耳，丨2當量）稱出置於燒瓶中並 於其中添加N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）與二異丙基乙胺（266 毫克，36微升，0.206毫莫耳，2當量）。將反應内容物於室 溫下攪拌過夜。 將粗製反應混合物以足夠量醋酸乙酯稀釋出，並將有機 相以鹽水與水之（1V:1V)混合物洗滌兩次。分離有機層，且於 迴轉式蒸發器上濃縮至乾涸，及在高真空泵上進一步乾燥。 使殘留物溶於儘可能少量之二氯甲烷中，並藉管柱層析， 使用Analogix純化系統，以下述條件純化：溶劑A:二氯曱 烧；溶劑B: 4〇%爪丽3在甲醇中。流率：3〇毫升/分鐘'。梯 度液^溶劑8至露溶劑b，在3G分鐘内。將純淨溶離份 於燒瓶中合併，及在迴轉式蒸發器上濃縮下降。然後，使 殘留物溶於甲醇中，並以Μ·二氧陸圜中之4NHC1(i〇〇微升） 酸化，以使其成為HC1鹽形式，接著，使其接受生物學檢測。 產篁—46·4 宅克，LCMS [M+H+] = 709 4。 實例616 步驟1至3 步驟〗至3係類似實例614之步驟丨至3。 步称4 : 1-{2仰-氟基，$ _2•基苯基)六氫㈣七基】相 基-乙基}-3-甲硫基_四氫吡咯各羧酸【3_(4氟苯基）ΐΗ ^丨唑& 基l·醯胺（13ΑΒ)之合成 131948-3 •294- 200911262

將3-甲硫基-四氫吡咯_3_羧酸p_(4-氟苯基）·1Η-啕唑_5-基]-醯 胺（12AB) (40毫克，0.09毫莫耳，1當量）與2-氯基]-[4-(3-氟基 -4-嘧啶_2_基-苯基）-六氫吡畊-1-基]-乙酮（7AB) (37毫克，0.11毫 莫耳’ 1.2當量）稱出置於燒瓶中，並於其中添加N，N_二甲基 曱醯胺（3毫升）與二異丙基乙胺（23毫克，32微升，〇18毫莫 耳，2當量）。將反應内容物於室溫下攪拌過夜。 將粗製反應混合物以足夠量醋酸乙酯稀釋出，並將有機 相以鹽水與水之（lv:lv)混合物洗滌兩次。分離有機層，且於 迴轉式蒸發器上濃縮至乾涸，及在高真空泵上進一步乾燥。 使殘留物溶於儘可能少量之二氯曱烷中，並藉管柱層析， 使用Analogix純化系統，以下述條件純化：溶劑a:二 烷；溶劑B : 40% 7N NH3在甲醇中。 。流率：30毫升/分鐘。梯

131948-3 •295 · 200911262 實例617

步驟1: 4_(4_溴基_3_氟苯基）_3,6_二氩_2H_P比咬·ι_幾·酸第三-丁酯 (16ΑΒ)之合成

將4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-3,6-二氫-2!1-峨口定 小叛酸第三-丁酯（14ΑΒ) (4.0克，12.9毫莫耳，i當量）、卜 溴基_2_氟基冬碘-苯（15AB) (5.84克，19.4毫莫耳，1.5當量）、 ( 礙酸钟（5.4克’ 38_8毫莫耳，3當量）及1,4-二氧陸圜與水（12〇 毫升：30毫升）之（4v:lv)混合物全部添加於壓力容器（35〇毫 升）中’並使混合物以氮氣起泡約10分鐘。於此混合物中， 添加二氣[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]鈀（Hy二氯甲烧 加成物（1·〇5克’ 1.29耄莫耳’ 〇.1當量），且將反應容器緊密 地加蓋’置於80°C下之油浴中，並攪拌過夜。 使反應混合物冷卻降至室溫，且將内容物轉移至燒瓶， 然後’使殘留物溶於醋酸 、10%碳酸鈉及鹽水洗滌 及在迴轉式蒸發器上濃縮下降。然 乙酷中’並在分液漏斗中·，以水、 131948-3 •296- 200911262 。使有機層於硫酸鎂上脫水乾燥，並通過石夕蒸 粗製混合物 土填充柱。接著，將濾液於65。〇下，在錐形瓶中，於水浴 中，以活性碳處理約10分鐘，以使溶液脫色。藉矽藻土填 充柱分離炭。在迴轉式蒸發器上移除溶劑，並使殘留物於 栗上乾燥過夜。使殘留物溶於儘可能少量之二氯曱烧中， 並藉管柱層析，使用Analogix純化系統，以下述條件純化： 溶劑A :己烷；溶劑B :醋酸乙酯。流率：幻毫升/分鐘。梯 度液：0%溶劑B至50%溶劑B，在60分鐘内。 產量=3.12 克（68%) 步驟2 : 4-[4-(5,5-二甲基W，3,2】二氧硼陸園_2_基）3·氟苯基】_3 6_ 二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯（18AB)之合成：

將4-(4-演基-3-氟苯基）_3,6_二氫_2H_吡啶小羧酸第三_丁酯 (16AB) (2.3克，6.59毫莫耳’ 1當量）、雙（新戊基乙醇酸基） 二蝴（17AB) (1.79克’ 7.91毫莫耳，丨2當量）及醋酸鉀（1 94克， 19.77毫莫耳’ 3當量）全部稱出置於乾燥壓力容器中，並溶 於二甲亞颯（50毫升）中。使混合物以氮氣起泡1〇分鐘。添 加二氯[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵你（11)/二氣甲烷加 成物（540毫克’ 0.66毫莫耳，〇丨當量），並將反應容器以蓋 子緊密地密封’且置於80°C下之油浴中，歷經4小時。 在4小時完成後’使反應容器冷卻降至室溫，且將内容 131948-3 •297· 200911262 物轉移至燒瓶。添加一此水， —R以使過量無機鹼伴隨著一此 醋酸乙酯溶解。然後，將有# u t — 八她 虿機層以水與鹽水洗滌兩次，並 分離，且以硫酸鎂脫水乾燥。 彳更有機層在迴轉式蒸發器上 濃鈿下降，並以二虱甲烷溶解。 疋維形瓶中，將粗製化合 物在65t：下，於水浴中，以令w t山杏 /丨生％處理約1〇分鐘，以使溶 液脫色。藉石夕藻土填充柱分齙山 刀離厌。在迴轉式蒸發器上移除 溶劑，並使殘留物於泵上乾焯 展過仪。使殘留物溶於儘可能 少ΐ之二氯甲燒中，並藉管 楮S柱層析，使用Analogs純化系 統’以下述條件純化：溶劑八：己 抓率· 65毫升/分鐘。梯度液· 〇%溶劑b至鄕溶劑b，在 6〇分鐘内。合併相對較純淨溶離份，且使溶劑濃縮下降。 TLC上之產物光點係形成條紋；這可能是因為在此化合物 於_膠g柱上之純化期間部份二經基蝴院醋係漸水解 成'一經基删規1。因此，Bp 4八 口此即使分離並非如所期望，亦在純化 步驟後，將化合物以本身❹於下—反應中。 步称3:4分氟基邻·氟_喷咬_2_基)苯基】♦二氫_2h_峨啶小

幾酸第二·丁醋（21AB)之合成 CI

曱笨:EtOH (1v: 1v) 9〇°C,過夜

+ ό 2〇V 2¾ F F --- 將 4-「4-(5 5 — 田 ’ n 甲基-[1，3,2]二氧硼陸圜-2-基）-3-氟苯基]·3,6. 氮-2Η-ρ比-1-錄缺姑 熳酉文弟三-丁酯（19ΑΒ) (1.55克，3.98毫莫耳， 131948-3 200911262 當量）、2-氯基-5如密„定（綱）（634毫克，59ι微升，a毫 莫耳，1.2當量）及2M碳酸鈉（9.95毫升）添加於壓力容器（35〇 毫升）中，並添加甲苯與乙醇（25毫升·· 25毫升）之混 合物。然後，使混合物以氮氣起泡約1〇分鐘。將肆（三苯膦） 鈀⑼（462宅克，〇·4毫莫耳，〇丨當量）添加至混合物中。將 反應容器緊密地加蓋’置於90。。下之油浴中，並攪拌過夜。 使反應混合物冷卻降至室溫’且以醋酸乙醋稀釋。將粗 製混合物轉移至分液漏斗，並以（lv:lv)鹽水與水混合物洗 滌。分離有機層，及合併，且以硫酸鎂脫水乾燥。然後， 將粗產物過濾至燒瓶中，並於迴轉式蒸發器上移除溶劑。 使殘留物溶於儘可能少量之二氯甲烷中，及藉管柱層^， 使用Analogix純化糸統，以下述條件純化：溶劑a :二氣曱 烧；溶劑B :曱醇。流率：45毫升，分鐘。梯度液：⑽溶劑 B至10%溶劑B，在60分鐘内。 產量=677毫克（46%)

步驟4 : 5-氟基_2-[2-氟基-4-(1，2,3,6-四氫-咐啶冰基苯基】痛啶 (22AB)之合成 0

於室溫下’將4-[3-氟基-4-(5-氟-嘧啶-2-基）-苯基]_3,6_二氡_2H-毗啶小羧酸第三-丁醋（21ΑΒ)(7Π毫克，丨·92毫莫耳，！當量） 以二氟醋酸在二氯甲院中之10%溶液處理過夜。 131948-3 - 299 - 200911262 使溶劑濃縮下降，並使殘留物溶於醋酸乙醋中，且以10% 碳酸納水溶液洗務兩次。合併水層，並以氯化賴和，且 因此、’以㈣乙_萃取水層中之殘留產物。合併有機層， 及在i轉式瘵發器上蒸發至乾涸。使殘留物溶於儘可能少 量之二氯甲烧中’並藉管柱層析，使用如麵χ純化系統， 以下述條件純化：溶劑A:二氯甲院；溶劑40% 7NNH3 在甲西子中"IL率.65毫升/分鐘。梯度液：〇0/〇溶劑B至聽 办劑B ’在60分鐘，且於3〇%溶劑b下保持分鐘。 [M+H+] = 274.2. 步驟5 . 2-氣基_1例3_氟基邻·氣喷唆·2·基)苯基】从二氮 -2Η-吡啶-1-基卜乙鲷（23)之合成

23AB

三乙胺

DCM : DMF (3v : 1ν), rt, 4小時 使5-氟基！[2-氟基-4-0,2,3,6-13氫-吡啶冬基）_苯基]_嘧啶 (22AB) (1.94克’ 7.1毫莫耳’丨當量）溶於二氯甲烷⑼毫升） 與N，N-二甲基甲醯胺〇〇毫升）之（3v:lv)混合物中，並添加三 乙胺（862毫克，U9毫升，8.52毫莫耳，1.2當量），接著，在 室溫下緩慢添加氯化氯乙醯（962毫克，678微升852毫莫耳， 1.2當量）。然後，將混合物於室溫下攪拌約4小時。 在反應完成時，於迴轉式蒸發器上移除溶劑混合物，並 使殘留物溶於二氯甲烷中，且在分液漏斗中，以飽和碳酸 氳鈉溶液及鹽水與水之（lv:lv)混合物洗滌。分離有機層，濃 細下降，並於泵上乾燥。接著，使粗製殘留物溶於二氯甲 131948-3 -300- 200911262 焼中，及藉管柱層析，使用Analogix純化系統，以下述條件 純化：溶劑A :二氣甲烷；溶劑B : 40% 7N NH3在甲醇中。 流率：65毫升/分鐘。梯度液：〇%溶劑B至30%溶劑B，在 52分鐘内’且於30%溶劑B下保持10分鐘。 產量=851毫克（34%) 步驟6 : 1-(2-{4-【3-氟基-4-(5-氟-喊啶-2-基）-苯基]-3,6-二氫-2H-吡 咬-l-基}-2-綱基-乙基）_四氫吡咯_3_羧酸丨3_(4_氟苯基）_1H啕唑 -5-基】-酿胺（25AB)之合成

F 將四氫吡咯-3-羧酸[3-(4-氟笨基）_1H_…唑_5_基]_醯胺（24AB) (30毫克〇_〇93毫莫耳，i當量）、2_氯基hw-氣基_4-(5氣_ 密定2基）-苯基]_3,6_二氫_2如匕咬心-基）乙西同（2副）（μ毫 ί

克’ 〇.102毫莫耳，U當量）、碳酸氫鉀(47毫克，〇.465毫莫 耳，5當量）及礙化納（3毫克，0.019毫莫耳，〇·2當量）全部稱 出置於燒瓶中’並在其中添加乙腈(3毫升）。將反應内容物 於室溫下授拌過夜。 使粗製反應混合物在迴榦 你^轉式洛發上濃縮下降，並 留物溶於醋酸乙酷Φ。A A β、 刀液漏斗中，將有機相以鹽水與 水之（lv:lv)混合物洗滌兩 刀離有機層，且於迴轉式蒸發 器上/辰縮至乾涸，及在高真介 ^ 门具二泵上進一步乾爍。使殘留物 131948-3 '301. 200911262 溶於儘可能少s之二氯甲烷中’纟藉管柱層析，使用 Analogix純化系統’以下述條件純化：溶劑a:二氯甲燒； 溶劑B:4〇%7NNH3在甲醇中。流率：3〇毫升/分鐘。梯度液： 〇%溶劑B至20%溶劑B，在3〇分鐘内。將純淨溶離份在燒瓶 中合併，並於迴轉式蒸發器上濃縮下降。然後，使殘留物 溶於曱醇中’且以丨，4_二氧陸圜中之4Ν Ηα (1〇〇微升）酸化， 以使其成為HC1鹽形式’接著使其接受生物學檢測。 產量=16.9 毫克，LCMS [M+H+] = 638.4。 實例618 1-(2_{4-[3-氟基-4-(5-氟-嘧啶_2-基）-苯基】-3,6-二氫-2H·吡啶-1-基}-2-酮基-乙基)-3-甲氧基曱基_四氫吡咯_3-羧酸[3-(2-環丙基-峨啶_4-基）-1Η·吲唑-5-基]-醯胺（27AB)之合成 131948-3 302 · 200911262

將3_甲氧基曱基-四氫p比°各-3-竣酸[3_(2_環丙基_咐 基）-1Η-吲唑_5_基]_醯胺（26ΑΒ) (Μ亳克，〇 217毫莫耳，1春旦4 與2-氯基-ι-沖-氟基_4_(5_氟㈣i基）苯基]_3，L氣^ 咬-1-基乙酮（23AB) (84毫克，〇.239毫莫耳，u當幻稱出= 於燒瓶中，並溶於無水N，N_二甲基甲醯胺（5毫升）中。將三 乙胺（33毫克，46微升0.326毫莫耳，15當量）添加至反應: 合物令’且將反應内容物於室溫下攪拌過夜。 將粗製反應混合物以足夠量醋酸乙酯稀釋出，並將有機 相以飽和碳酸氫鈉溶液與（鹽水：水）之（lv:lv)混合物洗滌兩 次。分離有機層，且於迴轉式蒸發器上濃縮至乾涸，及在 131948-3 -303 . 200911262 咼真空泵上進一步乾燥。使殘留物溶於儘可能少& 一 •一

甲烷中，並藉管柱層析，使用Anal〇gix純化系統，以下述條 件純化·溶劑A :二氯甲烷；溶劑B : 4〇% 7N NH3在甲醇中。 流率：30毫升/分鐘。梯度液：〇%溶劑b至2〇%溶劑b，在 30分鐘内。將純淨溶離份於燒瓶中合併，及在迴轉式蒸發 器上濃縮下降。然後’使殘留物溶於曱醇中，並以1,4_二氧 陸圜中之4N HC1 (100微升）酸化，以使其成為HC1鹽形式，接 著，使其接受生物學檢測。 產量=75 毫克（49%)，LCMS [M+H+] = 705.4。

實例619

步驟1 : 2-(4-溴基-3-氟苯基)-嘧啶(29AB)之合成

Br

?Η

28ΑΒ

Pd(PPh3)4 1ΑΒ 2M Ν32〇〇3 曱苯：EtOH (1v : 1v) 90°C,過夜

將4_溴基-3_氟苯基二羥基硼烷（28AB) (1_0克，4.57毫莫 耳，1當量）、2-溴基嘧啶（1AB) (2.18克’ 13.7毫莫耳，3當量） 及2M碳酸鈉（12毫升）添加於壓力容器（150毫升）中’並添加 曱苯與乙醇（25毫升：25毫升）之（lv:lv)混合物。然後，使混 131948-3 -304- 200911262 合物以氮氣起泡約10分鐘。將肆三苯膦鈀⑼（266毫克，〇23 笔莫耳，0.05當置）添加至混合物中。將反應容器緊密地加 皿置於90c下之油浴中’並授拌過夜。 使反應混合物冷卻降至室溫，且將内容物過濾至燒瓶中， 及在旋轉蒸發上蒸發出溶劑混合物。接著，使殘留物溶於 甲笨與醋酸乙酯之一比一混合物中，並以鹽水：水之 (3v:lv)混合物洗滌兩次。分離有機層，及合併，且以硫酸鎂 ( 脫水乾燥。然後，將粗產物過濾至燒瓶中，並在迴轉式蒸 發器上移除溶劑。使殘留物溶於儘可能少量之二氯甲烷中， 及藉管枝層析，使用Analogix純化系統，以下述條件純化： /合劑A .己烷；溶劑B :醋酸乙酯。流率：幻毫升/分鐘。梯 度液：0。/。溶劑B至50°/。溶劑B，在60分鐘内。 產量=1.08 克（94%) 步驟2 : 2-(3-氟基_4_六氫吡呼小基-苯基）_嘧啶（3〇AB)之合成

Pd(OAc)2 (+/-)-BINAP CS2CO3 1 "1 ► 無水經脫氣之甲苯 4AB 29AB 1〇〇°C，過夜 將2_(4-演基_3_氟苯基）-嘧啶（29AB) (874毫克，3.45毫莫耳， 1 i )、六氫吨11 井（1.19克，13.8毫莫耳，4當量）、碳酸铯（9.〇 克’ 27.6毫莫耳，8當量）、外消旋（+/_) BINAP (215毫克，〇 345 毫莫耳’ 0.1當量）及醋酸鈀⑼（38.8毫克，0.173毫莫耳，〇.〇5 當量）全部稱出置於經火焰乾燥過之壓力容器中，並將容器 以橡膠中隔密封，且使全部固體混合物在真空下保持2小 時。將無水經脫氣之甲苯（30毫升）使用套管添加至反應容 131948-3 • 305 - 200911262 器中。以鐵弗龍蓋置換橡膠中隔，並將容器緊密地密封， 且置於loot：下之油浴中，以將内容物攪拌過夜。 :Γ' - 使反應容器冷卻降至室溫，且將内容物轉移至燒瓶。添 加一些水’以使過量無機鹼伴隨著一些醋酸乙酯溶解。然 後’將有機層以水與鹽水洗滌兩次，並分離，且以硫酸鎮 脫水乾燥。接著’將粗產物過濾至燒瓶中，及在迴轉式蒸 發器上移除溶劑。使殘留物溶於儘可能少量之二氣曱境中， 並藉管柱層析，使用Analogix純化系統，以下述條件純化： 溶劑A :二氣曱烷；溶劑b : 4〇〇/o 7N NH3在甲醇中。流率. 40毫升/分鐘。梯度液：〇%溶劑B至3〇%溶劑B，在52分鐘 内’且於30%溶劑B下保持1〇分鐘。 產量=675毫克（76%) 步驟3 : 2-氣基小丨4_(2_氟基_4_嘧啶_2基苯基)六氫吡畊小基】 乙酮（31AB)之合成

三乙胺 .— THF, rt, 1 小時

使2-(3-氟基斗六氫吡呼小基_苯基）_嘴啶（29ab)阶5毫克， 一61毛莫彳’ 1當量）溶於無水四氫吱喃（5毫升）中，並添加 :乙胺（1.32毫克’丨.82毫升，13 〇5毫莫耳當量），接著在 ^下/緩丨又"』、、加氯化氯乙醯（591毫克，417微升，5.23毫莫 *里)在四氫呋喃中之溶液。然後，將混合物於室溫 於反應完成時 在迴轉式蒸發器上移除溶劑，並使殘留 131948-3 * 306 - 200911262 物溶於二氯曱烷中，且在分液漏斗中，以鹽水與水之（1ν·ι为 混合物洗滌。分離有機層，濃縮下降，並於泵上乾燥。接 著，使粗製殘留物溶於二氯甲烷中，及藉管柱層析，使用 Analogix純化糸統，以下述條件純化：溶劑a :二氯甲产. 溶劑B: 40% 7NNHS在曱醇中。流率：4〇毫升/分鐘。梯度:’: 0%溶劑B至30%溶劑B，在52分鐘内，且於3〇%溶劑b下保 持10分鐘。 產量=821毫克（94%) 步称4 : 1-{2-[4·(2-氟基-4-喊咬_2_基-苯基）_六氫吡呼小基]_2嗣 基-乙基}冬甲氧基-四氫吡咯_3_羧酸[3_(4_氟苯基）1Η_吲唑_5_ 基]-醯胺（33ΑΒ)之合成

將3-曱氧基-四氫吡咯-3-羧酸[3-(4-氟苯基）_1Η-啕唑_5_基]_醯 胺2.HC1鹽（32ΑΒ) (30毫克，0_07毫莫耳，1當量）與2_氯基 -1-[4-(2-氟基-4-嘧啶-2-基-苯基）-六氫吡畊小基]_乙酮（31ΑΒ) (28 毫克’ 0.08宅莫耳’ 1_2當量）稱出置於燒瓶中’並於其中添 加Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）與二異丙基乙胺（54 3毫克，73 微升，0·42毫莫耳，6當量）。將反應内容物在室溫下攪拌 過夜。 131948-3 -307 · 200911262 將粗製反應混合物以足夠量醋酸乙s|_出，並以鹽水 與水之（w:lv)混合物洗務有機相兩次。分離有機層，且於迴 轉式蒸發器上濃縮至乾酒’及在高真空|上進—步乾燥。 使殘留物溶於儘可能少量之二氣甲烧中，並藉管柱層析， 使用Analogix純化系統，以下述條件純化：溶劑A:二 中。流率：30毫升/分鐘。梯 在30分鐘内。將純淨溶離份 烷；溶劑B : 40% 7N NH3在曱醇 度液：0%溶劑B至15%溶劑B， f 於燒瓶中合併’及在迴轉式蒸發器上濃縮下降。然後，使 殘留物/合於甲醇中，並以丨，4_二氧陸圜中之4N (1〇〇微升） 酸化，以使其成為HC1鹽形式，接著’使其接受生物學檢測。 產量=41 毫克（90%)，LCMS [M+H+] = 653.4。

2-氣基-1-(5,8- F

氯化氣乙醯 Et3N, CH2CI2l 0 °c (75%) Ο Cl

於5’8_一-敗基-1,2,3,4-四氫異峰B林鹽酸鹽（0.69克，3·36毫莫 耳）在二氯甲烷（2〇毫升）中之經攪拌懸浮液内，在〇c>c及氮氣 下，添加二異丙基乙胺（1.4〇毫升，8 〇5毫莫耳），接著為氣 化氣乙醯（〇.32毫升，4·03毫莫耳）。將混合物於〇Dc下攪拌2 小時。在以飽和碳酸鈉溶液使反應淬滅後，添加水與二氣 甲烷。分離液層，並將已分離之水層以二氯甲烷萃取。使 合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中移除溶 劑。管柱純化[己烷-醋酸乙酯4:1(v/v)]，獲得氯化物1Ac(619 131948-3 -308- 200911262 毫克，75%)，為無色油。 製備48 步驟1 : 2-(4-溴基-2,3-二氟-苯基）嘧啶之製備 Pd(Ph3P)4

將2-溴基嘧啶(2.0克，12_7毫莫耳）、4-溴基-2,3-二氟苯二經 ί

基硼烷（1.0克，4_22毫莫耳）、碳酸鉀（2.93克，2U毫莫耳） 在甲苯（30毫升）/乙醇（30毫升）/水（15毫升）混合物中之混 合物以氮滌氣15分鐘。添加肆（三苯膦）纪（〇) (488毫克，〇·42 毫莫耳）’並將混合物於90°C下在密封管件中授拌過夜。使 混合物冷卻至室溫，且以水與醋酸乙酯稀釋。分離液層。 使已分離之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中移 除溶劑。管柱純化[己烧-醋酸乙酯2:1 (v/v)]，獲得溴化物3AC (0.97克，85%)，為白色固體。

步驟2 : 2-(2,3-二氟-4_六氫吡畊小基_苯基）_嘧啶之製備 六氫吡畊，BINAP

pd(〇Ac)2, Cs2C03 甲苯，100oC

hO (49%)

F

將溴化物3AC (300毫克， 3.32 毫莫耳）、BINAP (69 毫 1.11毫莫耳）、六氫吡畊（286毫克， 克，0.11毫莫耳）、碳酸铯（721毫 131948-3 -309 - 200911262 克，2.21毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之混合物以氮務氣15分 鐘。添加醋酸_)(13毫克，_毫莫耳），並將混合物於 loot下在密封管件中攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，且 以水與醋酸乙罐。分離液層。使已分離之有機：脫水 乾燥_04)，㈣，及在真空中移除溶劑。管柱純化[甲 西子-醋酸乙酯1:1 (V/V)],獲得六氫吡畊5AC 〇5〇毫克，奶％)， 為白色固體。 f" 步驟3 : 2-氣基-H4-(2,3-二氟_4_嘧啶劣基苯基）_六氫吡畊+ 基】-乙酮之製備

hO 〇

氯化氯乙醢 〇·^Λ(

Et3N, CH2CI2, 〇°C

(88%) F N. 1 (5AC) 於六氫吡呼5AC (15〇毫克，0.54毫莫耳）在二氯甲烷（5毫 升）中之經攪拌溶液内，在及氮氣下，添加三乙胺（〇 〇76 亳升，〇.54宅莫耳），接著為氯化氣乙醯（0.043毫升，0.54亳 莫耳）。將混合物於(TC下攪拌2小時。在以飽和碳酸鈉溶液 使反應淬滅後，添加水與二氯甲烷。分離液層，並將已分 離之水層以二氯甲烷萃取。使合併之有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾’及在真空中移除溶劑。管柱純化[己烷-醋 酉欠乙S曰1:1 (v/v)] ’獲得氣化物7AC (169毫克，88%)，白色固 駿0 131948-3 •310· 200911262 製備49 步驟1: 2-(4-溴基-2,5-二氟-苯基)·嘧啶之製備

Pd(Ph3P)4 曱苯,Cu(l)l 110°C (50%)

F

r 將1，4-二澳苯（4.4克，16.3毫莫耳）、2-(三丁基錫烷基）哺啶 (3.0克，8.13毫莫耳）、碘化銅（I) (154毫克，0_81毫莫耳）在曱 苯（50毫升）中之混合物以氮滌氣15分鐘。添加肆（三苯膦） 鈀⑼（939毫克，0.81毫莫耳），並將混合物於ll〇t下在密封 管件中授拌1天。使混合物冷卻至室溫，且以水與醋酸乙酯 稀釋。分離液層。使已分離之有機層脫水乾燥（MgS04)，過 濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化[己烷-醋酸乙酯2:1 (v/v)] ’獲得溴化物2AD (1.09克，50%)，為白色固體。

步驟2 : 2-(2,5·二氟_4·六氫吡畊小基-苯基嘧啶之製備

F

六氫吡畊，BINAP Pd(OAc)2, Cs2C03 曱笨，100°C (50%)

將溴化物2AD (850毫克，3.14毫莫耳）、六氫吡畊（810毫克， 9.41毫莫耳）、BINAP (196毫克，〇_31毫莫耳）、碳酸铯（2.0克， 6.27毫莫耳）在曱苯（30毫升）中之混合物以氮滌氣15分鐘。 添加醋酸鈀（II) (35毫克，0.16毫莫耳），並將混合物於100。〇 下在密封管件中攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，且以水 131948-3 .311 · 200911262 與醋酸乙酯稀釋。分離液層。使已分離之有機層脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾’及在真空中移除溶劑。管柱純化[甲醇-醋 酸乙酯1:1 (v/v)]，獲得六氫吡畊4AD (393毫克，43%)，為白 色固體。 步驟3 : 2-氣基-l-[4-(2,5-二氟·4_嘧啶_2_基苯基）_六氫吡畊小 基】-乙酮之製備

氯化氣乙醯 Et3N, CH2CI2, 0 °C (87%)

於六氫吡畊4AD (255毫克，ο.%毫莫耳）在二氣甲烷（5毫 升）中之經攪拌溶液内，在(TC&氮氣下’添加三乙胺（〇13 毫升，0_92毫莫耳），接著為氣化氯乙醯(〇 〇74毫升，〇 %毫 莫耳）。將混合物於0°C下攪拌2小時。在以飽和碳酸鈉溶液 使反應淬滅後，添加水與二氣甲烷。分離液層，並將已分 離之水層以一氣甲烷萃取。使合併之有機層脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾，及在真空中移除溶劑。管柱純化[己烷_醋 酸乙酯1:1 (ν/ν)] ’獲得氯化物6AD (283毫克，87%)，白色固 體0 實例620 步驟1 : 3-甲氧基-3-[3-(2-曱基氧基_吡啶冰基H三苯甲基 _1Η-”5丨唑_5_基胺曱醯基]-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯之製備 131948-3 •312- 200911262

使3-甲氧基-3-[3-(2-曱基-吡啶冬基）小三苯甲基_1Η，唑_5_ 基胺甲醯基]-四氫吡咯-1-羧酸第三_丁酯（2.9克，4.2毫莫耳） 在室溫下溶於CH2C12(80毫升）中，接著添加mCpBA (2 〇克，

極大值77%)。於攪拌24小時後，使反應溶液在真空中濃縮 至小體積，並使用矽膠管柱純化，以CH2Cl2中之2%、5%及 k ) 10%甲醇溶離，產生褐色固體（194克）。 步驟2: 3-甲氧基-l-{2-酮基-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)_六氩吡畊小 基卜乙基}-四氫吡咯-3-羧酸[3_(2_甲基小氧基峨啶-4基）_m•吲 唾_5_基】-醯胺之製備

使3-甲氧基-3仰· f基+氧基心冰基）小三苯甲基视 心坐-5-基胺甲醯基四氫峨,各小㈣第三_丁酉旨⑽毫幻盘 二乙基㈣叫毫升）在室溫下溶於cH2ci2(5毫升）中，接著 添加TFA (1毫升）。2小時後走 吏反應此合物在真空中濃縮 乾涸。於其中，添加〇娜（5亳 '· 翕A ! ;—乙胺（〇·1笔升）及2- [(嘯。定-2-基-苯基)-六氣…基]-乙_⑽毫 131948-3 •313 · 200911262 克）。將所形成之混合物在7〇°C下加熱16小時。於冷卻至室 溫後，使反應混合物浪縮至乾涸。使所形成之粗製物經由 逆相HPLC純化（ACN/H2〇/0_1% HCOOH)，產生黃色固體（7〇 〇毫 克）。LCMS (M+l) 648.4 (rt 2.12) 製備50 4-(3-甲氧基-4-嘧啶-2-基-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1·羧酸第三 丁酯之製備

4-(3-甲氧基-4-¾咬-2-基-苯基）_3,6-二氫-2Η-ρ比咬-1-竣酸第三 -丁酯係使用基本上關於製備38之相同圖式，自丨_溴基_4_碘 基-2-甲氧基-苯開始而製成。 製備51 [5-(5-胺基-1H-吲唑-3-基)-2-氟苯基】曱醇之製備 [5-(5-胺基-iH-咄砷二装w ί ^ ,丄 _ ^ , . __

製備52

三-丁酯之製備 氣（’咬基·苯基）-六氫吡啶小羧酸第三 131948-3 -314- 200911262

上述化合物係使用類似製備54步驟4之程序，利用4_(4·溴 苯基）-4-氟-六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯替代3ΑΕ而製成。

f. 3-(2-三氟曱基-吡啶_4_基）_1Η•吲唑_5_基胺係藉由類似製備 25之程序’經由在製備25 (Chem Het Cpds, I"7，第"5頁）中， 以CF/Odt取代CFsCC^Et，並利用類似實例98步驟2與3之 程序製成。 製備54 步驟1

+ n-BuLi + Br

〇

1AE 化合物1AE係按照類似實例Π2之程序製成。 步驟2

在室溫及乾燥N2氣下，使4.03克（14.18毫莫耳）1AE溶於50 131948-3 315· 200911262 毫升無水CH3 CN中。在室溫下，於其中添加2 524克（14 18毫 莫耳）N-溴基琥珀醯亞胺，並將混合物在4〇_5〇c；c及乾燥N2氣 下加熱3小時。使混合物蒸發至乾涸。使殘留物於1〇〇毫升 EtOAc與1〇〇毫升飽和NaHC〇3溶液之間作分液處理。將有機 相以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使所形成之褐色膠質 於矽膠上純化（己烷_30% EtOAc/己烷），獲得1.3克（25%)黃色 固體。 步驟3

在室溫及乾燥N2氣下，使2.38克（6.55毫莫耳）3溶於3〇毫 升無水二氯甲院中。使混合物在冰浴中冷卻至〇它，並於〇 °C及乾燥&下逐滴添加2.112克（13j毫莫耳）DAST。將混合 物在〇<t下攪拌1小時。於〇°C下，以飽和NaHC03溶液使反應 I ; 混合物小心地（C〇2氣體釋出）鹼化。將混合物轉移至分液漏 斗，且充分振盪。移除有機相，並以2x50毫升二氣甲烷萃 取水相。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發至乾涸， 獲得2.368 (99%)灰白色低熔點固體。 步驟4

SnBu3 3AE + n人n —_^

Pd[(C6H5)3P]4

4AE 在室溫及乾燥&氣下，使L7克（4.65毫莫耳）4AE溶於15毫 131948-3 -316- 200911262 升無水DMF中。於此混合物中，添加cui 〇 93克（4.88毫莫耳）、 肆（三苯膦）鈀〇.537克（0.465毫莫耳）及2_三丁基錫烷基嘧啶 1.762克（5.2毫莫耳），並將混合物於6(rc及乾燥n2氣下攪拌 24小時。使混合物濃縮至小體積’以5〇毫升Et〇Ac稀釋，及 經過矽藻土墊過濾。將濾液以鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾 燥。蒸發溶劑，獲得深褐色膠質，使其在矽膠上純化（己烷 -25% EtOAc/己烷），獲得0.300克（n%)褐色固體。 製備55

步驟1

在室溫及乾燥N2氣下，使1-芊基-4-羥基-4-甲基六氫吡啶 (4.927克，24毫莫耳）溶於溴苯（12毫升，114毫莫耳）中。在 室溫及乾燥N2氣下，將A1C13 (4.81克，36毫莫耳）以固體添加 至上述混合物中。有輕微地放熱反應。將所形成之深褐色 溶液於100°C下加熱度過週末。使反應物冷卻至室溫，並倒 入冰水中。添加飽和NaHC03水溶液直到pH 7為止。以3 X 100 毫升EtOAc萃取混合物。將合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾 燥，及蒸發至乾涸。使所形成之深褐色膠質於矽膠上純化， 並以（己烷-25% EtOAc/己烷）溶離，獲得4.43克（53%)，為紫色 透明濃稠油。 步驟2 131948-3 -317- 200911262

N丄N 於4.43克（12.87毫莫耳）1AF在100毫升無水DMSO中之溶液 内’在室溫及乾燥氣下，添加4.903克（19.31毫莫耳）雙（品 吶可基）二硼、3J84克（38.61毫莫耳）醋酸鉀及ι.051克（1 287毫 莫耳）Pd(dppf)Cl2。使内容物以N2氣脫氣數次，並於1〇(rc下 攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，且添加5〇毫升水，接著 \ 為2.455克（15.44耄莫耳）2·溴基嘯唆8.894克（64.35毫莫耳）碳 酸鉀及1.49克（1.29毫莫耳）肆（三苯膦）把。使内容物以&氣脫 氣數次’並於100 C下授掉2小時。使混合物冷卻至室溫。 將100毫升水與100毫升EtOAc添加至反應混合物中，且經過 破藻土塾過滤，及以EtO Ac洗務。將内容物轉移至分液漏 斗’並分離有機相’且以EtOAc萃取水相。合併有機相，並 以水洗滌，及以MgS〇4脫水乾燥。使溶劑蒸發至乾涸，且使 深褐色膠質於矽膠上純化（己烷_25% EtOAc/己烷），獲得1〇〇 克灰白色固體。 步驟3 2AF +

質子海綿

在室溫及乾燥&氣下，使l〇0克（2_9毫莫耳）2AF溶於跗毫 131948-3 -318· 200911262 升無水一氯甲烷中。於此溶液中，在室溫下添加〇178克（〇·83 毫莫耳）貝子海綿，接著逐滴添加〇 713克（4 99毫莫耳）氣甲 馱2氣乙酯。將反應混合物於室溫及乾燥Μ〗氣下攪拌4小 時。使混合物蒸發至乾涸，並在高真空下乾燥15分鐘。使 所开y成之殘留物在乾燥氣下溶於毫升無水中，且 在回流及乾燥N2氣下攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫， 及蒸發至乾酒。使粗製物於矽膠上純化（Ch2 Cl2 _25% Me〇H/ r CH’l2)，而獲得〇 6〇6克（82%)白色固體。 步驟4

八/Ci 3AF + c/ + et3n ——^ 〇 於〇·60克（2.37毫莫耳）3AF在15毫升無水二氯曱烷中之經 攪拌溶液内，在室溫及乾燥&氣下，添加12〇克（1185毫莫 耳）三乙胺。使混合物在冰水浴中冷卻至〇t：，並於〇<t及乾 燥N2氣下逐滴添加〇.321克（2.84毫莫耳）氯化氯乙醯。將混^ 物在〇〇C下攪拌半小時。於01下添加25毫升CH2%與飽和 NaHC03水溶液。將内容物轉移至分液漏斗，且充分振盪。 分離有機相，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發至乾涸，獲得褐色 固體。將此固體使用於後續反應，無需純化。 製備56 3-(4-異丙氧基苯基）·1-三苯曱基丨嗤-5·胺之製備 131948-3 -319- 200911262

於含有1AG (1.21克，2.50毫莫耳）、2AG (0.67克，3.75毫莫 耳）、Pd(dppf)Cl2(0.21 克，0_25 毫莫耳）&Κ3Ρ04(1·31 克，6.25 毫 莫耳）之密封管中，添加二氧陸圜（25毫升）與水（12毫升）， 並在氮大氣下脫氣三次。將此反應混合物於80°C下攪拌18 小時。將反應混合物以水與EtOAc稀釋，然後經過矽藻土過 濾。將有機層以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及旋轉 蒸發至乾涸。使粗製物層析（Biotage，40升，5% EtOAc/己烧）， 獲得 3AG(0.68 克，50.4%)，PMR(CDC13)

於MeOH與EtOAc (各10毫升）之混合物中攪拌之RB化合 物 3AG (0.6 克，1·11 毫莫耳）内，添加 0.2 克 Pd/C (10%，50% 水）。 131948-3 -320- 200911262 使反應混合物在氫大氣（氣瓶）下脫氣，並攪拌過夜。反應 混合物之MS係顯示（M+H)在510下。將反應混合物過濾（石夕 藻土），及旋轉蒸發至乾涸，獲得粗製4AG，以本身使用於 下一反應。 實例621 1-[2-(3-甲基-5’-喊咬_2-基-2,3,5,6-四氫-【I，2’]雙p比I»井基基）-2-網 基-乙基]-四氩吡咯-3-羧酸[3·(4-氟苯基）-1Η-啕唑-5-基】-醢胺

( 步麻1 : 5’-块基-3-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]雙p比p井基（1)

將2-漠基-5-織基ρ比p井（200毫克，0_704毫莫耳）、碳酸鉋(4〇〇 毫克’ 1.23毫莫耳）及2R甲基六氫吡畊（85毫克，0.85毫莫耳） 在DMF (10毫升）中之混合物於l〇〇°C下攪拌過夜。使反應物 冷卻，並蒸發溶劑。添加水（100毫升），且過渡不溶性固體， 然後溶於MeCl2 (100毫升）中，以Naz S〇4脫水乾燥，過濾，及 蒸發溶劑，產生產物（205毫克，95%)，質譜（MH，305)。 步驟2 : 3-曱基-5，，啶：基-3,4,5,6-四氫·2Η-[1，2，]雙吡喷基（2) 131948-3 321 - 200911262 1AH + l

(BU)3

Pd (PPh3)4

曱苯/(C2H5)3N

N·^ 於室溫下’將pd(PPh3)4(3〇毫克，0.025毫莫耳）添加至5，_蛾 基-3-甲基·3,4,5,6-四氫-2H-[1，2]雙吡畊基（1AH) (50 毫克，0.164 毫莫耳）、2-三丁基錫烷基嘧啶（0_2毫升）、三乙胺（〇 2毫升， 1.43毫莫耳）在甲苯（3毫升）中之混合物内，然後於1〇〇。〇下擾 拌5小時。使反應物冷卻’以EtOAc (50毫升）與水（20毫升） 稀釋。分離有機層，脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，及蒸發溶劑。 使殘留物於預備之TLC上純化，以10% MeOH: MeCl2 :丽4 OH 溶離’產生產物（10毫克，24%)，質譜MH 256。 步驟3 : 1-[2-(3_曱基-s’-嘲啶_2基_2,3,5,6_四氫-[1，2，】雙p比畊基-4-基)-2-嗣基-乙基卜四氩吡咯_3_羧酸【3_(4_氟苯基)·1Η_吲唑_5基卜 醯胺

將酸（20毫克，0_044毫莫耳）；3_曱基_5，_喷啶_2_基_3,4,5,6_四 氫 _2Η-[1，2’】雙'Ί=1： ρ井基（2ΑΗ) (10 毫克，〇·〇39 毫莫耳）、edCI (10 毫克，0.052窀莫耳）；HOBt (7毫克，0.052毫莫耳）及ΝΜΜ (0.1 毫升）之混合物’在DMF (3毫升）中，於室溫下攪拌過夜。 131948-3 -322· 200911262 將反應物以EtOAc (20毫升）與水（i〇毫升）稀釋，並分離有機 層。將有機物質以鹽水（10毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 過;慮，及蒸發ί谷劑，產生殘留物，使其在石夕膠上純化，以 10%Me〇H; Me% ; ΝΗ4〇Η溶離，產生標題產物，為固體（1〇 毫克，31%)，質譜(ΜΗ 621)。 製備57 2-【6_(3-R-甲基-六氳峨畊小基）_峨啶各基】-嘧啶

按照實例98步驟7中所述之程序，但以等量之2R_曱基六 氫吡畊取代六氫吡畊，獲得標題化合物，為白色固體（esms ΜΗ 256)，95% 產率。 製備58 步驟1 : 1-Ν-三苯甲基-3-(6-氟-峨啶_3_基•曱基_5•硝基_m吲 唑之製備

使化合物1AJ (8克，16.53毫莫耳）、化合物2AJ (2 33克，16 53 131948-3 - 323 - 200911262 氧陸圚 將其在 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(1.9 克，1.653 毫莫耳）及 1:1 二 /Na2 CO3 (2M) (60毫升）之混合物脫氣15分鐘。然後， 120 C下加熱過夜。冷卻降至室溫’並以DCM (300毫升）稀釋 將有機層以水（200毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過潰 及濃縮。使殘留物藉Biotage純化，而得所要之產物3AJ (6 克，58%)。 步驟2 : 1-N-三苯甲基-3-(6-氟-峨啶-3_基）_1_甲基_5_胺基-1H哨 唑之製備

Tr、 T「、

將化合物3AJ (6克）與Pd/C (10% ’ 200毫克）在EtOAc (200毫 升）中之混合物攪拌過夜。過濾，並濃縮。使殘留物藉Bi〇tage 純化，而得所要之產物4AJ (5克，83%)。

製備59 步称1 : 2-峨吐-1-基-喊咬

將含有吡唑（2克，29毫莫耳）、2-溴基嘧啶（3.8克，24毫莫 耳）、碘化銅（I) (〇_91克，4.8毫莫耳）及U〇_二氮菲（1·7克，9.6 毫莫耳）在DMA中之反應混合物，於14〇。〇下，在密封管中 加熱6小時。於反應後，添加醋酸乙酯（3〇毫升），接著為水。 將水層萃取三次（20毫升）’並收集有機層，以硫酸鈉脫水 131948-3 -324 - 200911262 乾燥。在真空下濃縮後’將粗產物使用管柱層析純化（10% 醋酸乙酯在二氯曱烷中）’獲得0.55克純產物。15%產率。 MS (ESMS, M+H 146)。 步驟2 : 2·(4-溴-吡唑-1-基）-嘧啶

於2-ρ比唾-1-基-响β定（0.55克’ 3.7毫莫耳）在醋酸（5毫升）中 之溶液内，逐滴添加醋酸（3毫升）中之溴（1.2克，7.5毫莫耳）。 於添加後，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於移除醋酸 後’將粗產物使用管柱層析純化（2%曱醇在二氯甲燒中）， 以85%產率獲得0.7克純產物。；MS (ESMS，Μ+Η 225)。 步驟3 : 2_[4_(1，2,3,6·四氫-咐啶·4_基）_吡唑小基】-嘴咬

將3有2-(4_溴-ο比唑-1-基）·嘧啶（3〇〇毫克，！ 34毫莫耳）、 4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜·2_基）_3,6_二氫_2沁吡啶小叛 酸第三-丁酯（280毫克’ 1.34毫莫耳）、pdCi2(dppf) (95毫克，〇 13 毫莫耳）及磷酸鉀（8〇〇毫克，4毫莫耳）在二氧陸圜中之溶液 於80 C及氬氣下加熱過夜。在移除溶劑後’添加醋酸乙酯， 並過遽混合物’以水洗滌。於真空下濃縮後，發現產物難 以自不純物分離，且將粗產物以9〇% TFA處理2〇分鐘，及在 131948-3 -325 - 200911262 真空下移除TFA。然後，將粗產物使用預備HPLC純化，以 27%總產率獲得所要之產物，為TFA鹽（120毫克，0J7毫莫 耳）。MS (ESMS，M+H 228) 製備60

N〇2

H2, Pd/C

Tr

NH2 將化合物8AK (5克）與Pd/C (10%，200毫克）在EtOAc (200毫 升）中之混合物攪拌過夜。過濾，並濃縮。使殘留物藉Biotage 純化，而得所要之產物9AK (4.6克，92%)。 製備61 步驟1

HO、pH

άο,

5AL

Pd(PPh)4 131948-3 326 - 200911262

使化合物1AL (10克，20.66毫莫耳）、化合物5AL (3.23克， 20.66毫莫耳）、Pd(PPh3)4(2.3克，2毫莫耳）及1:1二氧陸圜 /Na2C03(2M) (70毫升）之混合物脫氣15分鐘。然後，將其在 120°C下加熱過夜。冷卻降至室溫，並添加化合物10AL (3.47 克，20.66毫莫耳），接著於120°C下加熱過夜。冷卻降至室 溫，且以DCM (400毫升）稀釋。將有機層以水（250毫升）洗 務，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉Biotage 純化，而得所要之產物11AL (6克，50%)。 步驟2

將化合物 11AL (6 克）與 Pd/C (10%，200 毫克）在 EtOAc (200 毫升）中之混合物攪拌過夜。過濾，並濃縮。使殘留物藉 Biotage純化，而得所要之產物12AL (5克，83%)。 131948-3 -327- 200911262 製備62 步驟1

3AM

使3-溴基-5-硝基-1-三苯曱基-1H-啕唑1AJ (0.43克，0.9毫莫 耳）、4-(丙烷-2-續醯基）-苯基二羥基硼烷2AM (0.3克，1.35毫 莫耳）、碳酸鉀（0.38 克，2·7 毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2(0.07 克，0.09 毫莫耳）及4/1二氧陸圜/水（5毫升）之混合物脫氣5分鐘。然 後’將其在80°C下加熱過夜。冷卻至室溫，並以Et〇Ac (6〇 笔升）稀釋。將有機層以水（20毫升）洗滌，以MgS04脫水乾 燥’過滤’及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以1/2 Et〇Ac/

己烷溶離’而得所要之產物3AM (0.4克，76%)。 步驟2

使5_硝基_3_[4-(丙烷-2-磺醯基）-笨基]-1·三苯甲基-1H-W唑 131948-3 -328 - 200911262 3AM (0·4克，0.68毫莫耳）在EtOAc (18毫升）與MeOH (9毫升） 中之溶液脫氣5分鐘。於此溶液中，添加10% Pd/C (38毫克）。 在40°C下攪拌過夜後，使其冷卻，並於矽藻土墊上過濾。 使濾液濃縮，而得所要之產物4AM (0.36克，99%)。 製備63 步驟1

於4-碘基吡啶羧酸曱酯5AN (2.83克，10.78毫莫耳）在MeOH (30毫升）中之溶液内，在0°C下分次添加NaBH4(1.59克，43.12 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫。於室溫下攪拌3天後， 以14毫升IN NaOH使其淬滅。以DCM (200毫升）稀釋反應混 合物。將有機層以水（2 X 30毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以3/1 EtOAc/己烷 溶離，而得所要之產物（4-碘-吡啶-2-基）-甲醇6AN (2.27克， 90%)。 步驟2

將（4-碘-吡啶-2-基）-曱醇6AN (0.51克，2.16毫莫耳）在THF (7.5毫升）中之溶液添加於無水NaH (0.17克，4.32毫莫耳）中。 將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，使其冷卻至0°C，並逐 131948-3 -329- 200911262 滴添加CH31 (0.16毫升，2.59毫莫耳）。於0°c下30分鐘後，使 其溫熱至室溫，且再攪拌2小時。然後，將其以EtOAc (50毫 升）稀釋，並以水（2 X 10毫升）與鹽水（1 X 15毫升）洗滌。使 有機萃液以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽 膠上純化，以1/2 EtOAc/己烷溶離，而得所要之產物4-碘基-2-甲氧基甲基-吡啶7AN (0.39，72%)。

7AN 8AN κ 於4-碘基-2-曱氧基甲基-吡啶7AN (0.22克，0.89毫莫耳）、 Pd(OAc)2(9毫克，0.04毫莫耳）及參（2-甲苯基）膦（72毫克，0.23 毫莫耳）在ACN (7毫升）中之混合物内，添加TEA (0.27毫升， 1.78毫莫耳）與雙（三丁基錫）（0_53毫升，1.07毫莫耳）。使其 脫氣5分鐘。然後，將其在85°C下加熱2小時。冷卻至室溫， 並以EtOAc (50毫升）稀釋。將有機層以水（15毫升）洗滌，以 MgS04脫水乾燥，於矽藻土墊上過濾，及濃縮。使殘留物在 矽膠上純化，以1/2 EtOAc/己烷溶離，而得所要之產物2-甲 氧基曱基-4-三丁基錫烷基-吡啶8AN (0.36克，80%)。 步驟4 Sn(nBu)3

OMe

1AJ

131948-3 - 330 - 200911262 使2-甲氧基曱基-4-三丁基錫烷基_p比啶8AN (〇1克，〇 24毫 莫耳）、3-溴基-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑iaj (0.12克，0.24 毫莫耳）、CsF (0_08 克，0.53 毫莫耳）、[Pd2(dba)3] (5 毫克，〇 〇〇5 毫莫耳）、Pd[P(t-Bu)3 h 及 Cul (4 毫克，〇·〇24 毫莫耳）在 dmf (2 毫升）中之混合物脫氣5分鐘。然後，將其在12〇°c下加熱兩 小時。冷卻至室溫，並以EtOAc (10毫升）稀釋。然後，將其 在矽藻土墊上過濾。以水（3毫升）洗滌濾液，且使有機萃液 以MgS〇4脫水乾燥。將其在矽藻土墊上再一次過濾，及濃縮。 使殘留物於矽膠上純化’以2/1 EtOAc/己烷溶離，而得所要 之產物3-(2-甲氧基曱基-P比啶-4-基）_5_硝基三苯甲基_1H_p?丨 唑 9AN (0.095 克，76%)。 步驟5

使3-(2-甲氧基甲基-p比咬_4_基）_5_石肖基_ι_三苯甲基^丨唉 9AN (0.095克0.18毫莫耳）在EtOAc (5毫升）中之溶液脫氣5分 鐘。於此溶液中，添加10% Pd/C (2〇毫克）。在室溫下攪拌過 夜後，使其冷卻，並於矽藻土墊上過濾。使濾液濃縮，而 得所要之產物3-(2-甲氧基甲基-吡啶斗基）小三苯甲基_1H巧丨 峻-5·基胺 10AN (0_086 克，96%)。 131948-3 -331 - 200911262 製備64 步驟1

i^-COOMe

Pd(OAc)2, (SnBu3)2,參(2-甲苯基)膦

Sn(nBu)3

N COOMe 11 AO 於4-碘基吡啶羧酸甲I旨5AN (2.6克，9.89毫莫耳）、 Pd(OAc)2(0.1克，0·45毫莫耳）及參（2-曱苯基）膦（0.79克，2_58 毫莫耳）在ACN (20毫升）中之混合物内，添加TEA (2.8毫升， 19.89毫莫耳）與雙（三丁基錫）（6毫升，11.93毫莫耳）。使其脫 氣5分鐘。然後，將其在85°C下加熱2小時。冷卻至室溫， 並以EtOAc (200毫升）稀釋。將有機層以水（50毫升）洗滌，以 MgS04脫水乾燥，於矽藻土墊上過濾，及濃縮。使殘留物在 矽膠上純化，以1/2 EtOAc/己烷溶離，而得所要之產物4-三 丁基錫烷基-吡啶-2-羧酸甲酯11AO (3.48克，82%)。 步驟2 i

Sn(nBu)3

N COOMe 11 AO

於4-三丁基錫烷基-吡啶-2-羧酸甲酯11AO (0.34克，0.8毫莫 耳）在THF (7毫升）中之溶液内，在-78°C下，逐滴添加MeMgBr (1.15毫升，1.6毫莫耳，1.4M，在甲苯/THF中）。將其在-78 °C下攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，1.5小時後， 使其再一次冷卻至〇°C，並以5毫升飽和NH4C1使反應淬滅。 將有機萃液以水（3毫升）與鹽水（3毫升）洗滌，及以MgS04脫 131948-3 -332 - 200911262 水乾燥。使殘留物於矽膠上純化，以1/2 EtOAc/己烷溶離， 而得所要之產物2-(4-三丁基錫烷基-吡啶-2-基）-丙-2-醇12AO (012 克，77%)。 步驟3

將2-(4-三丁基錫烷基-吡啶-2-基）-丙-2-醇12AO (0.12克，0.27 毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液添加於無水NaH (0.02克， 0.54毫莫耳）中。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，使其 冷卻至0°C，並逐滴添加CH3I (0·02毫升，0.32毫莫耳）。於0 °C下30分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫。2小時後，將其 以EtOAc (15毫升）稀釋，且以水（2 X 3毫升）與鹽水（5毫升）洗 滌。使有機萃液以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物於矽膠上純化，以1/4 EtOAc/己烷溶離，而得所要之產物 2-(1-曱氧基-1-曱基-乙基）-4-三丁基錫烷基-吡啶13AO (0.1克， 88%)。 步称4

使DMF (2毫升）中之2-(1-甲氧基-1-曱基-乙基）-4-三丁基錫 烷基-吡啶13AO (0.1克，0.24毫莫耳）、3-溴基-5-硝基-1-三苯 131948-3 - 333 200911262 甲基-1H-啕唑1AJ (0.12克，0.24毫莫耳）、CsF (〇 〇8克，〇 53毫 莫耳）、_ (dba)3 ] (5 毫克，〇_〇〇5 毫莫耳）、pd[p(t_Bu)3 )2 及 ω (4 毫克’ 0.024毫莫耳）脫氣5分鐘。然後，將其在12〇。〇下加熱 兩小時。冷卻至室溫，並以Et0Ac (10毫升）稀釋。接著，將 其在矽藻土墊上過濾。以水（3毫升）洗滌濾液，且使有機萃 液以MgS〇4脫水乾燦。將其在；g夕藻土墊上再一次過濾、，及濃 縮。使殘留物於矽膠上純化，以1/3 Et0Ac/己烷溶離，而得 所要之產物3-[2-(1-曱氧基-1-甲基-乙基）_吡啶_4_基]_5_硝基小 三苯曱基-1H-吲唾UAO (0.05克，39%)。 步驟5

使3-[2-(1-甲氧基_ι_曱基_乙基）·吡啶_4基]_5_硝基小三苯曱 基-1H-吲唑14a〇 (〇.〇5克，〇_〇9毫莫耳）在Et〇Ac (5毫升）中之溶 液脫氣5分鐘。於此溶液中，添加1〇% pd/c (1〇毫克）。在室 /m下搜拌過夜後，使其冷卻，並於矽藻土墊上過濾。使濾 液濃缩’而得所要之產物3_[2_(1_曱氧基小曱基_乙基）_吡啶_4_ 基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺15AO (0.046克，97%)。 製備65 步驟1 131948-3 334- 200911262

於吲唑-3-羧酸16AP (10·5克，64.8毫莫耳）在濃硫酸（125毫 升）中之懸浮液内，在〇°C下添加KN〇3 (64.8毫莫耳，6·55克）。 使反應混合物溫熱至室溫。於室溫下攪拌4小時後，將其倒 入525毫升冰/水中。藉過濾收集固體，並以水洗滌，獲得 所要之5-硝基-1Η-啕唑-3-羧酸17ΑΡ (10.74克，80%)。 步驟2

17ΑΡ

於5-硝基-1Η-啕唑-3-羧酸17ΑΡ (10.74克，51.88毫莫耳）在 MeOH (145毫升）中之懸浮液内，在0°C下逐滴添加S0C12(35 毫升）。於0°C下攪拌10分鐘後，使反應混合物回流過夜。 釋出HC1氣體（冷凝器係裝有空氣瓶，以捕獲HC1)。然後， 使其冷卻至室溫，藉過濾收集固體，並以MeOH洗滌，而得 所要之5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸曱酯18AP (7克，61%)。 步驟3 Η

Ν〇2

131948-3 .335· 200911262

將5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯18AP (7克，31.67毫莫耳）在 THF(130毫升毫升）中之懸浮液，於〇tt下添加至 NaH (60%，在礦油中，l61克，41 17毫莫耳）中。釋出味氣 體。在0°C下攪拌20分鐘後’添加氯基三苯甲烷（8 83克，31 67 毫莫耳）。使反應混合物於60°C下接受加熱過夜。然後，使 其冷卻至室溫’及在減壓下濃縮。使固體再溶解於DCM中， 並過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得所要之5_硝基小三苯甲基 -1H-沔|。坐-3-缓酸甲酯 19AP (12.95 克，88%)。 步驟4

Tr \

於5-石肖基-1-三苯甲基_iH_峭唑_3_羧酸甲酯ι9Αρ (12·95克， 27.96毫莫耳）在THF (270毫升）與Η20 (135毫升）中之溶液内， 在室溫下添加LiOH ·氏0 (2.34克’ 55.92毫莫耳）。於室溫下 攪拌過夜後’使其冷卻至(TC，並以緩慢添加1N HC1 (55 9毫 升’ 55.92毫莫耳）酸化。在減壓下濃縮反應混合物。藉過濾 收集固體’且以水洗滌’獲得所要之5_硝基小三苯甲基_1H_ 吲唑-3-羧酸 20AP (12·06 克，96%)。 步驛5 131948-3 -336- 200911262

使5-硝基-1-三苯曱基-1H-吲唑-3-羧酸20AP (12.06克，26.85 毫莫耳）與HATU (10.2克，26_85毫莫耳）溶於DMF (100毫升） 中。在室溫下攪拌10分鐘後，添加Ν,ο-二甲基羥基胺鹽酸 { 鹽 21ΑΡ (2.62 克，26.85 毫莫耳）與 DIEA (14.1 毫升，80.55 毫莫 耳）。將其在室溫下再攪拌1小時。將反應混合物倒入300 毫升水中。藉過濾收集固體。使此固體再溶解於EtOAc (300 毫升）中，並添加75毫升飽和NaHC03。將有機離份以水（2 X 75 毫升）、鹽水（75毫升）洗滌，及以MgS04脫水乾燥。於減壓 下移除溶劑，獲得所要之5-硝基-1-三苯曱基-1H-啕唑-3-羧酸 甲氧基-曱基-醯胺22AP (12.56克，95%)。 步驟6

LHMDS 、/ TMS——^ [TMS~~—Li

23AP

Tr\

131948-3 337 · 200911262 於TMS-乙炔23AP (5.5毫升，38.28毫莫耳）在甲苯（23毫升） 中之冷（-20°C )溶液内，逐滴添加LHMDS (33_2毫升，1M，在 THF中，33·2毫莫耳），歷經5分鐘，保持T < -5°C。將混合物 在下攪拌30分鐘，然後轉移至含有5-硝基-1-三苯甲基-1H-啕唑-3-羧酸曱氧基-曱基-醯胺22AP (12.56克，25.52毫莫耳） 在THF (120毫升）中之冷（-10°C )反應混合物内，其速率為保 持T < -5°C。將所形成之混合物於-5°C下攪拌20分鐘，接著 在室溫下1.5小時。使反應混合物冷卻至0°C，並於N2下藉 由緩慢添加IN HC1 (40毫升）使反應淬滅。將其再攪拌5分 鐘。以EtOAc (500毫升）稀釋反應混合物。分離有機離份， 且以水（2 X 100毫升）與鹽水（1 X 125毫升）洗滌。使其以MgS04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以2/1 EtOAc/己烧溶離，而得所要之1-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-叫丨唑 -3-基-)-丙炔酮 24AP (6.99 克，60%)。 步驟7

R 26AP(a-d) a. R =曱基(60%) b. R=乙基(58%) c. R =異丙基(54%) d. R=第三-丁基(43%) 將1-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-W唑-3-基-)-丙炔酮24AP (0.5 克，1.09毫莫耳）、鹽酸脒MAP (1.75毫莫耳）及DBU (1.6毫升， 131948-3 - 338 - 200911262 10.9毫莫耳）在乙腈（10毫升）中之混合物，於120°c下，在微 波下加熱50分鐘。然後，使其冷卻至室溫，並以DCM (60毫 升）稀釋。將有機層以水（10毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以1/1 EtOAc/己烷 溶離，而得所要之產物26AP。 步驟8 〆

26AP(a-d)

a. R =甲基 b. R =乙基 c. R =異丙基 d. R =第三-丁基 使26AP (0.96毫莫耳）在EtOAc (20毫升）與MeOH (5毫升）中 之溶液脫氣5分鐘。於此溶液中，添加10% Pd/C (0.08克）。在 40°C下攪拌過夜後，使其冷卻，並於矽藻土墊上過濾。使 濾液濃縮，而得所要之27AP。 製備66 4-(2,5-二氟-4-嘧啶-2-基-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁 酯（化合物HAQ)之製備

12AQ 化合物12AQ係使用如關於化合物4-(2-氟基-4-嘧啶-2-基-苯 131948-3 - 339 - 200911262 基）-3,6-一氫-2H-吡啶-l_羧酸第三-丁酯製備所述之程序，製自 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_3,6_二氫_況_吡啶顿 酸第二-丁酯，但使用二溴基_2,5_二氟-苯替代4_溴基_2_氟 基-1-峨苯。

實例622 1-(2_{4-[4_(5-乙胺基-[1，3,4]唠二唑 _2_基）_2 氟苯基】_3,6_二氫·2H_ 吡啶-1_基}-2-酮基-乙基）_3·甲氧基_四氫吡咯各羧酸丨3·(4氟苯 基）-1H-p?丨嗤-5-基】-酿胺之製備

1AR 90% 2AR 將化合物4->臭基-3-氟-苯甲酸曱醋（1克，4.29毫莫耳）、肼 水合物（2.2毫升，42.9毫莫耳）及MeOH (20毫升）之混合物於 70°C下加熱過夜。濃縮’以EtOAc (300毫升）稀釋，並以水（100 毫升）洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮， 獲得所要之產物2AR (0.9克，90%)。 步驟2: [5-(4-溴基-3-氟苯基)-【1，3,4]噚二唑·2·基]_乙基胺之製備 131948-3 340 · 200911262

2AR 1. EtNCO, CH2CI2 2. Et3N, DMAP, p^TsCI 58%

NHEt

將化合物2AR (0.9克，2.53毫莫耳）、CH2 c丨2 (5毫升）及異氰 酉文乙酯（0.34毫升，4·35毫莫耳）之混合物於室溫下攪拌3小 時。於反應混合物中，添加三乙胺（0.94毫升，6 7毫莫耳）、 DMAP (〇.2〇5克’ 1.675宅莫耳）及氯化對_甲苯確酿（〇 83克，4 % 毫莫耳）在CH2 (¾ (10毫升）中之溶液。將反應混合物於室溫 下授拌18小時。以CH2 C〗2 (200毫升）稀釋，並以水（1〇〇毫升） 洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 留物於矽膠上純化，以3%MeOH/CH2Cl2溶離，而得所要之產 物 3AR (0.56 克，58%)。

步驟3 : 4-[4-(5-乙胺基_[1，3,41«»号二唑-2-基）_2_氣苯基]·3,6-二氫 -2Η·吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備

使化合物 3AR (0.56 克，1.96 毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2] 二氧硼伍圜-2-基）-3,6-二氫-2Η-吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.73克， 2.35 毫莫耳）、碳酸鉀（〇 81 克，5 88 毫莫耳；）、pd(dppf)Cl2(0.192 克，0.235毫莫耳）及4/1二氧陸圜/水（10毫升）之混合物脫氣 15分鐘。然後，將其在8〇〇c下加熱過夜。冷卻至室溫，並 以EtOAc (200毫升）稀釋。將有機層以水（1〇〇毫升）洗滌’以 131948-3 -341 · 200911262

Na] S〇4脫水乾燥，過據，及濃縮。使殘留物於石夕膠上純化， 以5% MeOH/CH2 (¾溶離，而得所要之產物4AR (〇 44克，48%)。 步驟4 :已基-{5-P-氟基_4_(1，2,3,6_四氫_峨啶_4_基】七，3,4】气二嗤 -2-基}-胺之製備

5AR

將化合物4AR(0.44克，1.13毫莫耳）、CH2C12(20毫升）及TFA

(2毫升）之混合物於室溫下攪拌18小時。濃縮，並在石夕膠上 純化，以5% MeOH (丽3 )/(:¾ (¾溶離，而得所要之產物5AR (0.25 克，77%)。

步驟5 : 2-氣基-l-{4-[4-(5-乙胺基-[1，3,4】《*号二唾·2_基）_2_氣苯 基]-3,6-二氫-2Η-吡啶-l-基}-乙酮之製備 5AR

70% 6AR 於化合物5AR (0.1克，0.35毫莫耳）、0^0^(5毫升）、Me〇H (1毫升）及三乙胺（0.041毫升’ 0·29毫莫耳）之混合物中，在_78 °C下添加氯化氯乙醯（〇_〇21毫升，0.264毫莫耳）。將反應混 合物於-78°C下攪拌1〇分鐘，然後溫熱至〇°C ,並授掉丨小時。 以CI^CMIOO毫升）稀釋，並以飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升） 洗滌。使有機層以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 留物於矽膠上純化，以2% MeOH/CH2 %溶離，而得所要之產 物 6AR (0.09 克，70%)。 131948-3 -342 - 200911262 步驟6

69%

r

將化合物6AR (0.09克，0.247毫莫耳）、化合物7AR (0.073克， 0.2毫莫耳）、DMF (2毫升）及N，N-二異丙基乙胺（0.131毫升， 0.74毫莫耳）之混合物於室溫下攪拌18小時。以EtOAc (100毫 升）稀釋，並以水（2 X 100毫升）洗滌。使有機層以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以5% MeOH (NH3 )/CH2 Cl2溶離，而得實例622之所要化合物（0_11克，69%)。 製備67

BuLi, ZnCI2, X Pd(PPh3)4 N^N 步驟1

6AS 131948-3 - 343、 200911262

(6.1毫升，2.5M，在己烷中，152毫莫耳）。於其中添加6(2〇 克，12.7毫莫耳），攪拌15分鐘，並添加氯化鋅（38.1毫升， 0.5M，在ΤΉΡ中’ 19>1毫莫耳卜使混合物溫熱至室溫且 攪拌1小時。於其中添加2_溴基嘧啶（2 4克，15.2毫莫耳）與 Pd(PPh3)4(293毫克’ 0.252毫莫耳）。將反應物加熱至回流過 夜，冷卻至室溫，及過濾。使濾液於鹽水與醋酸乙酯之間 作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將所 形成之混合物藉Biotage管柱層析純化，而得7AS (936毫克， 54.2%)。 於7AS (710毫克，435毫莫耳）在Thf中之溶液内，在々代 下，添加LDA (2_61毫升，2.0Μ5.22毫莫耳），接著為B〇c冰六 氳吡啶酮（1.04克，5.22毫莫耳）。將反應物於_78<t下攪拌i 小時’溫熱至室溫’並以氯化銨溶液使反應淬滅。以醋酸 乙醋萃取混合物。使合併之有機層以疏酸納脫水乾燥，及 濃縮。將所形成之油藉Biotage管柱層析純化，而得8AS (1〇8 克，68%)。 於8AS (800宅克’ 2.21耄莫耳）在甲苯中之溶液内，添加 Burgess試劑（1.09克’ 4.58毫莫耳）。將混合物加熱至廳。c， 131948-3 •344- 200911262 擾拌2小時，冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物藉Biotage管柱 層析純化，而得9AS (562毫克，74%)。 步驟2 於20毫升小玻瓶中之9AS (560毫克，1.63毫莫耳）内，添加 4毫升在二氧陸圜中之HC1 (4M)。將反應物在室溫下攪拌4 小時，並過濾沉澱物。使所形成之固體泵送乾燥，獲得10 (350 毫克，88%)。 步驟3

於9AS (100毫克，0.291毫莫耳）與曱酸銨（183毫克，2.91毫 莫耳）在甲醇中之溶液内，添加催化量之10%鈀/碳。將混合 物加熱至回流過夜，冷卻至室溫，及過滤。使滤液濃縮， 並使殘留物藉Biotage管柱層析純化，而得11AS (52毫克， 52%)，並回收9 (18毫克，18%)。 於1毫升DCM中之11AS (52毫克，0.15毫莫耳）内，添加1 毫升TFA。將反應物在室溫下攪拌2小時，及濃縮，而得粗 製 12AS。 製備68 131948-3 - 345 - 200911262

BrZn

NBoc

3AT 二 氧陸圜/EtOH/H2〇

1AT

2AT

於250毫升圓底燒瓶中，放置1AT (0·5Μ，在THF中，20.0 毫升，10.0莫耳）。於其中添加2-溴基嘧啶（2.00克，12.6莫耳） 與Pd(PPh3)4(346毫克，0.3毫莫耳）。將混合物於Ar下加熱至 回流過夜，及冷卻降至室溫。以氯化銨溶液使反應淬滅， 並以醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 及濃縮。將所形成之油藉Biotage管柱層析純化，而得2AT (1.62 克，69%)。 於5毫升Biotage微波容器中，在Ar下，放置二氧陸圜/EtOH/ Η2 Ο (7:3:2，2.5毫升）中之2AT (136毫克，0_568毫莫耳）、品吶 可酯 3AT (193 毫克，0.625 毫莫耳）、Pd(PPh3 )4(32.8 毫克，0.0284 毫莫耳）及碳酸鈉溶液（0.85毫升，2M)。將容器密封，並於 微波反應器中，在150°C下加熱10分鐘。使反應物於醋酸乙 酯與水之間作分液處理。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及 濃縮。使所形成之油藉Biotage管柱層析純化，而得4AT (149 131948-3 -346- 200911262 毫克，76%)。 於2〇毫升小玻瓶中之4AT (144毫克，0.420毫莫耳）内，添 加2毫升二氧陸圜中之HC1 (4M)。將反應物在室溫下攪拌4 小時’並過濾沉殿物。使所形成之固體泵送乾燥，獲得5AT (83 毫克，82%)。 製備69 步称1 · 3-(4-氟基-3-經苯基)-5-頌基-1-三苯甲基丨峻之製備

f 將3-邊基-5-石肖基_1_三苯甲基_ih_i^卜坐iaj (1〇 〇克，2〇 68毫 莫耳）、4-氟基-3-羥苯基二羥基硼烷6Αυ (3·55克，22·78毫莫 耳）、Pd(dppf)Cl2(1.6 毫克’ 196 毫莫耳）及 Κ3ρ〇4(1〇 6 克，499 窀莫耳）在200毫升二氧陸圜(4/1)中之懸浮液加熱至75 c過夜。在移除大部份溶劑後，將黑色殘留物以Et〇Ac (25〇 毫升）與咏0 (60毫升）稀釋。使所形成之混合物經過矽藻土 墊過濾。使用另外15〇毫升之Et〇Ac，以洗滌矽藻土餅。合 併濾液。分離水層，並將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgSOJ ’及濃縮’而得綠色固體，使其自CH2Cl2/己烷再結 晶’獲得3-(4-氟基_3_羥苯基）_5_頌基小三苯曱基_m啕唑7AU (8·1 克）。 步驟2 : 3-[4-襄基_3_(2_甲氧基_乙氧基)_苯基三苯甲基_5硝 131948.3 -347 - 200911262 基-1H-峭唑之製備

於3-(4-氟基-3-經苯基）-5-石肖基-1-二苯曱基-ΙΗ-β丨唾7AU (2 克，3.88毫莫耳）在DMF (25毫升）中之經攪拌混合物内，添 加CsCQj (1.9克，5_82毫莫耳）與*;臭乙基曱基&| (474微升，5.04 毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，然後以 EtOAc (300毫升）稀釋’將其以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 及濃縮。於矽膠上層析（2:1，己烷/EtOAc)，獲得3_[4_氟基_3_(2_ 曱氧基-乙氧基）-苯基]小三苯甲基_5_硝基_1H_吲唑8AU (18 克），為黃色固體。 步碌3 : 3-[4·氣基各(2_甲氧基_乙氧基）_苯基】q三苯甲基_m_ 吲唑-5-基胺之製備

pd/C, H2 Tr、N, Me〇H/曱苯

131948-3 -348 - 200911262 膠管柱上純化（1:1，己烷/EtOAc)，提供3-[4-氟基-3-(2-甲氧基 乙氧基）-苯基]-1-三苯甲基-1H-啕唑-5-基胺9AU (680毫克），為 白色固體。 製備70 步驟1 : 3-(4-氟基-3-羥曱基苯基）-5·梢基-1-三苯甲基-me丨嗅 之製備 /

1AJ 10AV

11AV 將3-溴基-5-破基-1-三苯甲基·1H_⑼唑1 (6克，12 41毫莫耳卜 4-氟基-3-羥曱基苯基二羥基硼烷i〇AV (2克，1287毫莫耳）、

Pd(dppf)Cl2(8〇〇 毫克 ’ 0.98 毫莫耳）及 κ3Ρ04(6 克，28.30 毫莫耳）

在124毫升二氧陸圜况2〇 (25:6)中之懸浮液加熱至8〇t>c過 夜。在移除大部份溶劑後，將黑色殘留物以Et〇Ac (25〇毫升） 與Η? Ο (60耄升）稀釋。使所形成之混合物經過石夕藻土墊過 濾。使用另外150毫升之EtOAc，以洗滌矽藻土餅。合併濾 液。分離水層，並將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇d， 及濃縮’而得粗製3-(4-氟基_3_羥甲基苯基）_5_硝基·丨_三苯曱 基-1H-吲唑ιιΑν (8·2克），為綠黃色固體。 步驟2 : 3-[4-氟基_3_(2_甲氧基甲基)_苯基Η_三笨曱基_5硝基 -1Η-吲峻之製備 131948-3 -349 - 200911262

於3-(4-氟基-3_羥甲基苯基）-5-硝基小三苯甲基_1H_叫丨唑11AV (5.5克，10.4耄莫耳）在DMF (120毫升）中之經授拌溶液内， 在0°C及N2下’分次添加NaH (60%，在礦油中，5〇〇毫克，12 5 毫莫耳）’歷經10分鐘。15分鐘後，逐滴添加MeI (1毫升， 16.06毫莫耳）。將反應混合物在(TC至室溫下攪拌過夜並 以Η2 Ο使反應淬滅。將所形成之混合物以Et〇Ac萃取，以鹽 水洗務，脫水乾燥（MgS〇4) ’及濃縮，而得粗製3_[4_氟基_3_(2-曱氧基甲基）-苯基]-1-三苯曱基-5-硝基-iH-p?丨η坐12AV (7.2 克），為黃色固體。 步驟3 : 3-[4-氟基-3-(2-甲氧基甲基)-苯基Η-三苯甲基_m一丨唑 _5_基胺之製備

將得自步驟2之粗製3-[4-氟基-3-(2-甲氧基曱基)_苯基]小三 苯甲基-5-硝基-1Η-Θ丨唑12AV (7.2克）與催化量之Pd/碳（5重量 % ’ 1.3克）在150毫升曱醇/曱苯（1:1)中之懸浮液於氫大氣下 攪拌過夜’並經過矽藻土過濾。使濾液濃縮，且於矽膠管 131948-3 -350- 200911262 柱上純化（4:1，己烷/EtOAc)，提供3-[4-氟基-3-(2-曱氧基曱基）_ 苯基]-1-三苯曱基-1H-W唑-5-基胺13AV (5克），為白色固體。 步驟1. 3-(3-氣基-4-經苯基）-5-碟基-1-三苯甲基-ΙΗ-Η丨唾之製備 製備71

將3-溴基-5-硝基-1-三笨甲基·1H_吲唑iaj (1〇 〇克，2〇⑽毫 莫耳）、3-氟基-4-羥苯基二羥基硼烷2AW卩.55克，22 78毫莫 耳）、Pd(dPPf)Cl2(1.6 克 ’ 1.96 毫莫耳）及 κ3Ρ〇4(10.6 克，499 毫 莫耳）在200毫升二氧陸園/H2〇 (4/1)中之懸浮液加熱至乃它 過夜。在移除大部份溶劑後，將黑色殘留物以Et〇Ac(25〇毫 升）與吒0 (60毫升）稀釋。使所形成之混合物經過矽蒸土墊

(8.1 克）。

丞-1H-吲唑之製備 131948-3 -351 - 200911262

於3-(3-氟基-4-羥苯基）-5-;e肖基-1-三苯甲基_1H啕唑3AW (3 克，5.82毫莫耳）在DMF (40毫升）中之經攪拌混合物内，添 加CsC〇3 (2.85克，8.75毫莫耳）與漠乙基甲基醚（7ΐι微升’ 7 57 毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，然後，以 EtOAc (300毫升）稀釋，將其以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 及濃縮。於矽膠上層析（2:1，己烷/Et0Ac)，獲得3_[3氟基斗(2_ 甲氧基-乙氧基）-苯基]-1·三苯曱基_5_硝基_m_吲唑4Aw (2 8 克）。 步驟3 : 氟基-4_(2_甲氧基_乙氧基)_苯基H三苯甲基 吲唑-5-基胺之製備

將M3-氟基-4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基笨甲基_5_硝基 -1H-吲唑4 (2.8克，4.88毫莫耳）與催化量之pd/碳（5^量％ = 131948-3 - 352- 200911262 0.5克）在120亳升甲醇/甲苯（1:1)中之懸浮液於氫大氣下搜 拌6小時，並經過石夕藻土過遽。使遽液濃縮，以提供3_[3_氟 基冰(2-甲氧基_乙氧基）_苯基]小三苯甲基_則。坐^基胺$ (2_6克），為灰白色固體。 製備72 步称1 : H4-氟基_3_(2.經基_乙氧基)-苯基】+三苯甲基，基 -1H-吲唑之製備 f

7AU

將3-(4-氟基-3-羥苯基）·5-;ε肖基-1-三苯甲基_ih-峭唑7AU (1.25 克’ 2.42毫莫耳）、k2CO3(402毫克，2.91毫莫耳）及碳酸乙二 酯（2.6毫升’ 24.00毫莫耳）在DMF (10毫升）中之混合物，於 密封管中，在160°C下攪拌4小時，並冷卻至室溫。添加H20， 以使反應淬滅。將所形成之混合物以EtOAc萃取，將其以 吒〇、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而得黃色油。 於矽膠上層析（4:1，己烷/EtOAc)，獲得3-[4-氟基-3-(2-羥基-乙 氧基苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-W唑14AX (1.4克），為黃色 油0 步驟2: 3-[4-氟基-3-(2-羥基-乙氧基)-苯基H-三苯甲基丨唑 基胺之製備 131948-3 - 353 - 200911262

Pd/C, H2

MeOH/曱苯

將3 [4鼠基_3_(2_|ί望基-乙氧基）_苯基]小三笨甲基_5·硝基 吲唑14AX (1.5克）與催化量之pd/碳（1 2 3 4 5重量％，3⑻毫克）在 r 毫升甲醇/甲苯（l:l)中之懸浮液於氫大氣下攪拌1天，並經 過石夕藻土過濾。使濾液濃縮，以提供3_[4_氟基_3_(2_羥基-乙 氧基）-苯基]-1·三苯曱基_1H-峭唑·5_基胺15Αχ (1 4克），為灰白 色固體。 製備73 嘴啶-2·基-1，2,3,4_四氫-異喳啉之合成

^1948-3 -354- 1 ^ 於Schlenk管件中’裝填Pd2(dba)3(10毫克，〇_〇1毫莫耳）、雙 2 (三第三-丁基膦）把（20毫克，〇.〇4毫莫耳）' CuI (16毫克，〇 〇8 毫莫耳）及CsF (334毫克’ 2_2毫莫耳）。將管件在高真空下抽 氣，並以氮逆充填，歷經三次循環。引進DMF (2毫升），接 著為2-三丁基錫烷基嘧啶（537毫克，1.4毫莫耳）。將管件以 3 鐵弗龍蓋密封，且將反應混合物加熱，及在12(TC下授拌2 4 小時。於冷卻後’使混合物經過石夕藻土過慮，以醋酸乙酯 洗滌。將濾液以水（三次）、鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)。 5 在〉農縮後，使殘留物於石夕膠上純化，以己燒中之醋酸乙酯 200911262 (0-100%)溶離’獲得6_嘧 Φ疋·2—基-3,4-一虱-1H-異喹啉-2-羧酸第 丁酉曰（28毫克）將化合物以二氧陸園中之即處理兕 分鐘。於濃縮後，獲得標題化合物，為鹽酸鹽。

製備74 2仰胺基_!-三#甲基_1IMI唾-3·基峰氟苯&胺基】-乙醇之 製備

步驟1: 2-氟基-5-(5-硝基·1_三苯甲基-1H•吲唑_3_基）_苯胺之製備

F

Pd(PPh3)4 K2C〇3 dme/h2o

F

nh2 2AY 於耐壓管中，裝填化合物1AJ G克，2.1毫莫耳）' 3_胺基 -4-氟苯基二羥基硼烷（448毫克，2.89毫莫耳）、Pd(PPh3)4(120 毫克’ 〇·1毫莫耳）、K2C03(1.4克，10_1毫莫耳）、DME (8毫 升）及水（2毫升）^使所形成之混合物以氮脫氣20秒，並將 管件以鐵弗龍蓋密封，且於l〇〇°C下加熱，及攪拌過夜。在 冷卻後’將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，分離有機層，以 鹽水洗滌。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化。以己烷中 131948-3 - 355 - 200911262 之醋酸乙酯（0-70%)溶離，獲得化合物2AJ (1克）。 步驟2 : 3-[2-氟基-5-(5-硝基-1-三苯甲基_m_p?丨唑_3_基）_苯基]·

四氫崎唆-2-網之合成 F

於化合物2AY (1克’ 1.95毫莫耳）、Cs2C03(1.2克，3.68毫 莫耳）在乙腈（20毫升）中之混合物内，添加氯甲酸2-氣乙酯 (200微升’ 1.94毫莫耳）’並使所形成之混合物回流2〇分鐘。 在添加氯曱酸2-氯乙酯（150微升）後，使反應混合物回流過 夜。添加40% KOH溶液，且使混合物再回流2小時。於冷卻 後’將反應混合物以醋酸乙酯與水稀釋，並分離水層，及 以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，及脫 水乾燥（MgS〇4)。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化，以己 烷中之醋酸乙酯（0-40%)溶離，獲得化合物3Αγ (1克）。 步称3 : 2-[2-氟基-5-(5-硝基-1-三苯甲基_ijj-吲嗤-3-基)-苯基胺 基】-乙醇之製備 131948-3 • 356 · 200911262

3AY 4AY 皆. S' 使化合物3AY (658毫克）在DME (15毫升）、MeOH (6毫升） 及40% KOH (4毫升）中之混合物回流過夜。於冷卻後，以醋 酸乙酯稀釋混合物，分離有機層，以鹽水洗滌，及脫水乾 燥（MgS04)。在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化，以己烷中 之醋酸乙酯（0-100%)溶離，獲得化合物4AY (559毫克）。 步驟4 : 2-[5-(5-胺基-1-三苯甲基-1H-啕唑-3-基）-2-氟苯基胺基卜 乙醇之製備

將化合物4AY (173毫克）、10% Pd/C (50毫克）在醋酸乙酯（10 毫升）中之混合物於氫（氣瓶）下攪拌過夜。在過濾及濃縮 後，使殘留物於矽膠上純化，以醋酸乙酯溶離，以提供化 合物5AY (81毫克）。 131948-3 - 357 - 200911262 製備75 2-[4-(5-胺基-1-三苯甲基_1Ηβ丨唑_3_| )_苯基胺基】_乙醇之合成

步驟1 : 4-(5-确基-1-三苯甲基_m_吲唑_3某^芏胺 夕制/共

於耐壓管中，裝填化合物lAj (1克，2]毫莫耳）、4_(4,4,5,5 四甲基-[1，3,2] —乳爛伍圜-2-基）-苯胺（〇_635克，2.9毫莫耳）、 Pd(PPh3 )4(0.12 克 ’ 0_1 毫莫耳）、K2C03 (1.4 克，10.1 毫莫耳）、 DME (8毫升）及水（2毫升）。使所形成之混合物以氮短暫脫 氣，並將管件以鐵弗龍蓋密封，並於100°C下加熱，及擾掉 過夜。在冷卻後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，分離有 機層，以鹽水洗蘇。在濃縮後，使殘留物於石夕膠上純化。 以己烷中之醋酸乙酯（0-70%)溶離，獲得化合物2AZ (0.956 克）。 131948-3 - 358 - 200911262 步驟2: 3-[4-(5-破基-1-三苯甲基-1H-吲唑_3-基）_苯基】-四氫唠唑 -2-酮之製備

於化合物2AZ (409毫克，0.82毫莫耳）、10% Na〇H (2毫升） 在DME (8毫升）中之混合物内，添加氣曱酸2_氯乙酯微 升，1毫莫耳），並將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。 將混合物以醋酸乙酯與水稀釋，且分離水層，及以醋酸乙 S旨萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，並脫心燥

_〇4)。在濃縮後’使殘留物於石夕膠上純化，以己貌中之 醋酸乙醋（0-80%)溶離，獲得化合物3az(34〇毫克）。几 之製備 131948-3 •359- 200911262

f

使化合物3AZ (340毫克）在DME (6毫升）' MeOH (4毫升）及 40% KOH (2毫升）中之混合物回流兩小時。於冷卻後，移除 溶劑，以水稀釋，以二氯甲烷萃取三次，將合併之有機層 以鹽水洗滌’及脫水乾燥（MgS04)。在濃縮後，使殘留物於 矽膠上純化，以己烷中之醋酸乙酯（0-100%)溶離，獲得化合 物4AZ (280毫克）。 步驟4: 2·[4-(5-胺基-1-三苯甲基丨唑_3_基）-苯基胺基】_乙醇 之製備 Η〇 ΗΟ ΝΗ

ΝΗ 將化合物4ΑΖ (280耄克）、10% Pd/C (7〇奎古、士 ^ 宅見）在乙醇（10 升）中之混合物於45°c及氫（氣瓶）下攪掉過放 上 力仗。在過濾與 131948-3 - 360· 200911262 縮後，使殘留物於矽膠上姊& d 吵丄殚化，以醋酸乙酯溶離，以提供 化合物5AZ (224毫克）。 ’、 製備76 3-(2·異丁基-喧唑·5·基）+=苯甲基_m_吲唑冬基胺之合成

N

H2N

S

Ph-VPh f

Ph 苯甲基-1H-吲唑之 步称1 : 3-(2-異丁基^塞唑_5_基）_5硝基j 製備

於耐壓管中，裝填化合物1AJ (194毫克，0.4毫莫耳）、 Pd(〇Ac)2 (90毫克，〇.4宅莫耳）、（2_聯苯基）_二_第三_丁基膦（12 毫克，0.1毫莫耳）、C2C〇3(313毫克，〇·96毫莫耳），並將管 件在真空下抽氣，且以氮逆充填。引進二氧陸圜（4毫升）， 接著為2-異丁基噻唑（114微升，〇8毫莫耳）。將管件密封， 並於100 C下加熱，及攪拌過夜。在冷卻後，使反應混合物 、’'里過矽藻土過濾，以醋酸乙酯洗滌數次。濃縮濾液，且使 殘留物於矽膠上純化^以己烷中之醋酸乙酯（〇_3〇%)溶離， 131948-3 -361 - 200911262 獲得化合物2BA (124毫克）。 步驟2 : 3-(2-異丁基-嘧唑_5_基）+三苯甲某 迅J —尽T * -1H-吲唑_5·基胺之 製備

Ph 2BA

將化合物2BA (180毫克）、1〇% Pd/C (5〇毫 v 毛兄）在醋酸乙酯（8 毫升)中之混合物於4宂及氫(氣瓶)下攪拌過夜。在過濾盘 濃縮後，使殘留物於石夕膝上純化，以醋酸乙醋溶離，^提 供化合物3BA (75毫克）。 製備77 3-(2-甲基-違唑-5-基）-1-三苯甲基吲唑•基胺之合成

3-(2-甲基-違唾-5_基）小三苯甲基-1Η_十坐_5_基胺之製備係 類似如上文所示之3-(2-異丁基塞唑_5_基Η_三苯甲基]乩啕 嗤-5-基胺’惟在交叉偶合反應中，使用2_曱基喧唾。 製備78 3-[5·(5·胺基-1·三苯甲基-m_吲唑-3·基）_2_氟苯基]四氫呤唑_2_ 131948-3 -362- 200911262 酮之合成

3-[2-氟基-5-(5-硝基-1-三苯曱基-1H-啕唑-3-基）-苯基]-四氫哼 唑-2-酮之氫化作用係以類似如上文所示之其他實例之方式 進行。 製備79 3-[4-(5-胺基-1-三苯曱基-1H-啕唑-3-基）-苯基】-四氫噚唑-2-酮之 合成

Ph 131948-3 - 363 - 200911262

h2

10%Pd/C

0 酮 3_[4-(5-硝基小三苯曱基-1H-吲唑-3-基）-苯基]-四氫吟唑 之氫化作用係以類似如上文所示之其他實例之方式進行。 製備80

B〇cN

(二-第三·丁基膦）把(2〇毫克，〇_〇4毫莫耳）、CuI (16毫克，〇 〇8 毫莫耳）及CsF (334毫克，2_2毫莫耳）。將管件在高真空下抽 空，並以氮逆充填，歷經三次循環。引進DMF (2毫升），接 著為2-二丁基錫烧基喷咬（537毫克，1.4毫莫耳）。將管件以 鐵弗龍盍密封，且將反應混合物加熱，及在12〇°c下授掉2 小時。於冷卻後’使混合物經過矽藻土過濾，以醋酸乙酷 洗滌。將濾液以水（三次）、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。 在濃縮後，使殘留物於矽膠上純化，以己烷中之醋酸乙醋 (0-100%)溶離’獲得6-°密β定-2-基-3,4-二氫-1H-異口奎#木_2_缓酸第 三-丁酯（28毫克）。將化合物以二氧陸圜中之你HC1處理30 131948-3 -364 - 200911262 分鐘。在濃縮後’獲得標題化合物，為鹽酸鹽。 製備81 4_苯并嘧唑_2-基-3,6-二氫JH-吡啶-1-綾酸第三_丁酯（化合物 21BB)之製備

/......'

使2-溴苯并嘧唑（〇·38克，U毫莫耳）、4_(4,4,5,5_四曱基 -[13,2]一氧删伍圜-2-基）-3,6-二氫-2Η-ρ比。定_1_叛酸第三_丁醋 (0_5克’ 1.62毫莫耳）、碳酸鉀（〇 67克，4.85毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2 (0.132克’ 0.16毫莫耳）及4/1二氧陸圜/水（1〇毫升）之混合物 脫氣15分鐘。然後，將其在9〇。〇下加熱過夜。冷卻至室溫， 並以EtOAc (200毫升）稀釋。將有機層以水（1〇〇毫升）洗滌， 以NasSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純 化’而得所要之產物21BB (0.4克，78%)。 製備82

131948-3 - 365 - 200911262

/ 化合物17BC係按照類似製備37步驟1至4之程序，藉由在 製備37步驟1中，以3-酮基-四氫吡咯-1-羧酸芊基酯取代3-酮 基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯而製成。將化合物17BC於 HPLC上，使用ChiralCel AS管柱分離，以25%異丙醇/75%己烷 溶離。第一個吸收峰（滞留時間46分鐘）為所要之產物16BC。 製備83 3-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基）-1-三苯甲基-1H-峭唑-5-基胺（化合 物13BD)之製備

¢: 步驟1: 3-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基）-5-硝基-1-三苯甲基-1H-啕唑 之製備

100 °C 14BD

F 15BD 使用如關於得自化合物2AD (製備49步驟2)之化合物4AD (製備49步驟2)之製備所述程序，使化合物14BD轉化成化合 131948-3 -366 - 200911262 物 15BD。 步驟2

/ \ 將化合物15BD (1.6克，3.1毫莫耳）、1/1甲苯/MeOH (25毫升） 及5% Pt/C (0.726毫克）之混合物於氫及室溫下攪拌8小時。使 反應混合物於石夕藻土上過遽，並濃縮據液。使殘留物在石夕 膠上純化，以5% MeOH/CH2 (¾溶離，而得所要之產物13BD (1.38 克，91%)。 實例623 1_(2-{4-[4-(5-乙胺基-[1，3,4】呤二唑-2-基）-苯基】-六氫吡唆基卜2_ 酮基-乙基）-3-甲氧基-四氩吡咯-3-羧酸【3-(4-氟苯基)-11^引唑

_5_基】-醯胺（實例似3之化合物）之製備

Boc20, Et3N, CH2CI2 步驟1: 4-(4-甲氧羰基-苯基)_六氩吡啶小羧酸第三-丁酯之製備

( och3 8BE 93%

9BE 131948-3 -367· 200911262 將化合物8BE (3克，11.73毫莫耳）、ch2C12(30毫升）' 三乙 胺（4·9毫升，35.19宅莫耳）及二碳酸二_第三-丁酯（3 83克， 17.55毫莫耳）之混合物於室溫下攪拌3小時。以cH2Ci2(1〇〇 毫升）稀釋，並以水（100毫升）洗滌。使有機層以脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以丨〇〇% Et〇Ac 溶離’而得所要之產物9BE (3.5克，93%)。 步驟2: 4_(4-肼基羰基-苯基)_六氫吡啶小羧酸第三-丁酯之製備 NH2NH2, MeOH /-\ 〇

昍 E -^ boon >-^ 64 °c \~/ \-^ mm2

10BE 使用如關於得自化合物1AR (實例622步驟1)之化合物 2AR之製備所述程序，使化合物9BE轉化成化合物1〇BE。 步驟3 : 4-[4-(5-乙胺基_[1，3,4]呤二唑_2_基苯基】_六氫吡啶小 叛酸第三-丁酯（化合物11BE)之製備 1. EtNCO, CH2CI2 /—\ 〇 .NHEt 1〇BE--—-- BocN )~L \~《丫

2. Et3N，DMAP, p-TsCI ^—I ^~J

11BE 使用如關於得自化合物2AR (實例622步驟2)之化合物 3AR之製備所述程序，使化合物1〇BE轉化成化合物11BE。 步驟4 : 使用如關於得自化合物4AR之實例622化合物之製備所 述程序，使化合物11BE轉化成實例623之化合物。 實例624 1-(2-{4-[4_(5-曱胺基_[13 4]p号二唑2基)_苯基]六氩吡啶小基卜2_ 綱基-乙基）-3_甲氧基-四氫吡咯-3-羧酸【3-(4-氟苯基）-1Η-，5丨唑 131948-3 -368 - 200911262 _5_基】-酿胺（實例624之化合物）之製備

實例624之化合物 實例624之化合物係使用如關於得自化合物1❶be之實例 623化合物之製備所述程序，製自化合物ι〇ΒΕ (實例623步驟 3) ’但使用異氰酸甲酯替代異氰酸乙酯。 製備84 2-氯基-l-{4-[2-氟基-4·(5-曱基-[1，3,4]噚二唑-2-基)-苯基]-3,6-二氫 -2Η-Ρ比唆-l-基}-乙酮（化合物2〇bf)之製備

步称1 : 2-(4-演基-3-氟苯基)-5-甲基-[1，3,4]吟二唾之製備

醋酸三乙酯 --- Br- 100 °C N-

2BF 32% 17BF 將化合物2BF (0.9克，2.53毫莫耳）與醋酸三乙酯（5毫升） 之混合物於100t下加熱18小時。冷卻至室溫，並倒入水（1〇〇 亳升）中。以EtOAc (100毫升）萃取。使有機層脫水乾燥 (Na〗 SO#) ’過濾’及濃縮。使殘留物於石夕膠上純化，以 EtOAc/己烷溶離，而得所要之產物17BF (〇·36克，32%)。 131948-3 -369- 200911262 步驟2 : 4-[2-氟基-4-(5-甲基-[1，3,4]呤二唑_2_基）_苯基】_3,6二氫 _2Η·吡啶_ι_羧酸第三-丁基之製備

使化合物 17BF (0_34 克，0.99 毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 一氧蝴伍圜-2-基）-3,6-二氫-2Η-吡啶-1-羧酸第三-丁酯（〇·37克， 1.19毫莫耳）、碳酸鉀（0·41克，2 97毫莫耳）、pd(dppf^(〇 〇81 克，0.099毫莫耳）及4Λ二氧陸園/水毫升）之混合物脫氣 15刀知。然後’將其在9〇°c下加熱過夜。冷卻至室溫，並 以EtOAc (200毫升）稀釋。將有機層以水（1〇〇毫升）洗滌，以

Naz SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化， 而得所要之產物18BF (〇·35克，98%)。 步驟3 . 4-[2-氟基-4-(5-甲基-[1，3,4】崎二唑_2_基）_苯基]_1，2,3,6-四 氫-吡啶之製備

使用如關於得自化合物4AR (實例622步驟4)之化合物 5AR之製備戶斤述程序，使化合物卿f (㈣克，m毫莫耳） 轉化成化合物19BF。 步驟4 : 131948-3 -370- 200911262

19BF

Et3N, CH2ci2 rt

F

使用如關於得自化合物5AR (實例622步驟5)之化合物 6AR之1備所述程序。使化合物！卿（⑽4克，i 13毫莫耳） 轉化成化合物20BJT。 製備85

3-(1-甲基比唾_3_基）·5_硝基小三苯甲基丨唑 毫莫耳）、甲基胼鹽酸鹽（丨75毫莫耳）及DBU (16毫升，ι〇·9 毫莫耳）在乙腈（10毫升）中之混合物，於12〇。〇下，在微波下 加熱50分鐘。然後，使其冷卻至室溫，並以DCM (60毫升） 稀釋。將有機層以水（10毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以m Et〇Ac/己烷溶 離，而得所要之產物（0·42 克’ 79%)。MS (esms，M+Ii 486) 5硝基化合物之還原作用係藉由如先前所述之氫化作 達成。 製備63 131948-3 -371 - 200911262 /

Ν〇2 Ο

H2/Pd/C MeOH

Tr

Tr NH,

NH, 步驟1:三氟-甲烷磺酸3,6-二氫_2H-哌喃-4_基酯之製備

於4-四氫哌喃酮（2克，0.02莫耳）在thF (10毫升）中之溶液 内，在-78°C下，經過注射器逐滴添加LiHMDS (1M，11毫升）。 然後’將所形成之溶液於-78°C下攪拌約1小時。使反應物 短暫地溫熱至室溫’並冷卻回復至-78。(：。接著以四份添加 2-[N，N-雙（三氟曱基磺醯基）胺基]-5-氯基吡啶（7.85克，0.02莫 耳）。使所形成之反應混合物逐漸溫熱至室溫，及攪拌過夜。 在移除溶劑後，將殘留物使用層析純化（以DCM/己烷=80/20 溶離），獲得產物，為無色油（3克）。 步驟2 : 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼伍園_2-基）-3,6-二氫_211-哌喃之製備 131948-3 -372- 200911262 將含有二氧陸圜（20毫升）中之三氟_甲烷磺酸3,6_二氫_2H_ 底南4基酉曰（2.7克，11_6毫莫耳）、pdCl2(dppf) (440毫克，0.6 毫莫耳）及醋酸鉀（3克，36毫莫耳）之250毫升圓底燒瓶以Ar 沖洗三次。將反應混合物於8〇t下加熱過夜。使反應物冷 卻至室溫後，使反應混合物經過以矽藻土裝填之管柱過濾， 並濃縮濾液。將殘留物使用管柱層析純化（1〇%己烷在二氯 甲烧中）’且產物係以白色固體（2克，81%產率）獲得。 步驟3 : 3-(3,6-二氫-2H-«痕喃-4-基)-5-硝基_ι_三苯甲基_m吲唑 之製備 將含有4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_36_二氯_211_ 喊喃（0.8克，3_8毫莫耳）、3-溴基-5-硝基-i_三笨甲基_出_吲唑 (2克’ 4_0毫莫耳）、PdClddppf) (ISO毫克，〇_2毫莫耳）及磷酸 鉀（2.6克，12毫莫耳）在二氧陸圜（1〇毫升）中之混合物以心 沖洗，並於80°C及Ar下加熱過夜。LC_MS顯示反應完成，且 使混合物經過矽藻土過濾。濃縮濾液，及在管柱上純化（1〇% 己院在二氯甲烧中）’獲得1.2克產物（64%產率）。 步驟4 : 3-(3,6-二氫-2Ημ痕喃_4·基）_1_三苯曱基_m_吲唑各基胺 與3-(四氩-喊喃-4-基）-1-三苯甲基4 jj_吲唑_5_基胺之製備 於3-(3,6-二氫-2H-哌喃斗基）-5-确基小三苯甲基_出-吲唑（1〇〇 毫克，0·2毫莫耳）在曱醇中之溶液内，添加pd/c (ι〇% ,加 毫克）。將反應混合物在真空下抽氣，並裝填氫氣。在重複 三次後，使反應物於氫大氣及室溫下保持過夜。lcms顯示 起始物質完全消耗，且獲得3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）_ι_三苯 甲基-1H-峭唑-5-基胺與3-(四氫-味喃_4_基）_丨_三苯甲基-1H_蚓 131948-3 • 373 - 200911262 。坐-5-基胺兩者。將兩種產物使用預備之HpLc分離，個別以 60°/。與40%產率獲得兩種產物。 製備87 4-喳喏啉-6-基·3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯

將含有6_溴-峻噚啉⑷7毫克，2.0毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲 基-[1，3,2]一氧侧伍圜_2_基）_3,6-二氫-2H-U比咬-1-叛酸第三-丁醋 (600毫克，1.94毫莫耳）、肆[三苯膦]把（108毫克，〇丨毫莫耳） 及碳酸納（2M溶液’3毫升）在5毫升二氧陸園/乙醇/水（7:3:1) 中之溶液，於16(TC下，使用微波反應器加熱15分鐘。在反 應後，添加醋酸乙酯，並過濾混合物，以水洗滌。於真空 下濃縮後，將產物使用管柱層析純化（5%甲醇在二氯甲烷 中）。 製備88 1-N-三苯甲基-4-(5-胺基小甲基_1H_吲唑_3_基）吡唑小羧酸第 、：· 三-丁酯 步驟1 131948-3

使含有1，4·二氧陸圜（25毫升，32〇毫莫耳）、水（12毫升，67〇 毫莫耳）之混合物中之3_漠基_5_硝基小三苯甲基_ih⑼唑 -374 - 200911262 (1.45克，3.00毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基_1,3,2_二氧硼伍圜_2_ 基）-1Η-ρ比吐（0.873克，4_50毫莫耳）、與；氣曱烧之[1,丨|_雙（二 苯基鱗基）二環戊二稀鐵]二氯把（Π)錯合物（1:1) (0.245克， 0.300毫莫耳）及磷酸鉀（1.59克，7.50毫莫耳）之小玻瓶，於氮 大氣下脫氣。將此反應混合物在80°C及氮大氣下加熱過夜。 TLC (20% EtOAc/己烧）顯示起始物質。MS顯示（M+H)在472下。 將反應物以EtOAc與水（50/50毫升）稀釋，並經過石夕藻土過 濾。將有機層以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥（2克，20毫莫 耳）’及旋轉蒸發’而得粗製物，2.2克。使粗製物於Biotage (40升）上層析（30% EtOAc/己烷），獲得產物（溶離份2)，M+H 在472下，5-硝基-3-(1Η-吡唑-4-基）-1-三苯曱基-1H-啕唑（0.54 克；產量=38%)。 步驟2

於圓底燒瓶中，添加5-硝基-3-(1Η-吡唑-4-基）-1-三笨曱基 -1H-吲唆（0.390克，0.827毫莫耳，回收未反應之起始物質）、 二氯曱烷（5.00毫升，78.0毫莫耳）、二碳酸二-第三-丁酯（0.228 克’ 1.04毫莫耳）、4-二曱胺基吡啶（0,127克，1.04毫莫耳）， 將反應物於氮大氣下攪拌2天。TLC (20% EtOAc/己烷）顯示反 應完成。將反應物裝填至Biotage 40S上，並以20% EtOAc/己 烧〉谷離’而得4-(5-石肖基-1-三苯曱基丨11 坐-3-基yiH-p比β坐-1-羧酸第三-丁酯（0.44克；產量=93%)。 131948-3 •375 - 200911262 步驟3

於圓底燒瓶中，添加4-(5-石肖基-1-三苯甲基-1H-嗤-3- 基）-1Η-吡唑-1-羧酸第三-丁酯（〇.44〇克，〇 77〇毫莫耳）與1〇毫 升MeOH及5毫升EtOAc，接著為鈀（o.ioo克，0.000470毫莫 耳）。使反應物於氣瓶中之氫（2000毫升，90毫莫耳）下脫氣， 搜拌過夜。TLC(20%EtOAc/己烷）與MS顯示反應完成。使反 應物經過矽藻土過濾，及旋轉蒸發至乾涸，獲得4_(5_胺基_卜 二苯甲基-1H-4唑_3-基）-lH-吡唑-1-羧酸第三_丁酯（〇 4〇〇克； 產量=95.9%)。 製備89 1-N·三苯甲基·3_苯并u，3】二氧伍園烯_5_基小甲基-m峭唑_5_ 基胺之製備

广，少/个开二氧伍 圜烯·5-基小甲基-1H-峋唑 -5-基胺係經由在製備88步驟！與 -[1,3)2]一乳爛伍圜-2- 備88步驟1與3中，以5-(4,4,5,5-四曱基 基）_苯并[1，3]二氧伍圜烯取代4_(4,4 5,5•四 131948-3 -376- 200911262 甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑而製成。 表27係提供關於實例613至623化合物之數據 表27 實例 編號 化合物 M+1 留間鐘 滯時分 613 (16AA)

648.4 2 614 (9AB)

693.4 2.84

615 11AB CH,

〇^^〇、 CH, 709.4 2.54 131948-3 - 377 - 200911262 / 616 (13AB) ch3 669.4 2.75 617 (25AB) ¢. F 638.4 3.33 619 (33AB) ch3 N f 653.4 2.89 620 ch3 \〇 648.4 2.12 131948-3 • 378 - 200911262

實例625至825 按照上文所述以及表28中所指示之程序，製成表28中之 化合物。 131948-3 -379 - 200911262 表28 實例編號 化合物 M+1 留間鐘 滯時分 62

0.

Ο

701.4 62

680.4 9 9 62

(亦參閱實例619) 680.4 131948-3 380- 200911262 〆' 628 °\//° 683.4 2.93 629 682.4 2.83 630 XJ ^νίπ \ °χχ XF 701.4 3.04 631 ^ 0 Λ，F 698.4 3.1 131948-3 -381 200911262 / 632 V0 ^ °^〇 681.4 2.5 633 v° °Υ°^Λ 687.4 2.54 634 703.4 2.33 635 q ,〇 Φα °^〇 705.4 2.25 131948-3 -382 - 200911262 V ,/ 636 °\//° 721.4 2.38 637 0N 〇xx \^N 706.4 2.14 638 °\//° X7N °χχ \^N 704.4 1.93 639 ch3 671.4 2.31 131948-3 - 383 - 200911262

640 ch3 650.4 2.8 641 ch3 /J ΐχχ \ Ho XF 666.4 2.37 642 ch3 孓A 666.4 3.14 643 ch3 647.4 2.16 131948-3 - 384 - 200911262 /" 644 ch3 I S'。 645.4 2.03 645 ch3 4<Χλ d 663.4 2.14 646 ch3 令％> —0'0 \ ch3 704.4 2.72 131948-3 385 - 200911262

131948-3 386 - 200911262 i ；： 650 ch3 673.4 2.29 651 ch3 689.4 2.4 652 ch3 ja 0仪 \^N 674.4 2.17 653 ch3 ◦为A， xyN ^ NiVv^ \^N 672.4 2.01 131948-3 - 387 - 200911262 v 654 ch3 f^VN o 丄 〇 F 669.4 3.16 655 ch3 1 % 661.4 2.82 656 ch3 0n 乂, NJ〇rN Λμι Q-c 666.3 2.66 657 ch3 f 695.3 2.83 131948-3 - 388 - 200911262 /:

658 ch3 (亦參閱製備46) 692.4 2.92 659 ^ Si ch3 736.4 2.8 660 (亦參閱實例618) 705.4 2.51 131948-3 - 389 - 200911262 f 661 668.4 3.06 662 ch3 (亦參閱製備47) 587.3 2.46 663 ch3 (亦參閱製備49) 671.4 2.8 664 ch3 (亦參閱製備48) 671.4 2.78 131948-3 390- 200911262 〆.

K 665 η3〇 〇 V 645.4 2.48 666 ch3 (亦參閱實例620) 645.4 2.31 667 h3C\ 〇 、^〇。 rvN Q %、 v u 648.4 2.15 131948-3 391 - 200911262 'v 668 η3' 0 o。 rvN ^ Q Q 、。- 〇 647.4 2.28 669 CK v^O 〇 rvN ^ Q v 〇 673.4 2.56 670 ch3 、i〇。 /TVN Ν^Λ v V 671.4 2.58 131948-3 •392- 200911262

(亦參閱製備50) 718.4 2.67 672 CH,

687.4 2.18 673 CH,

685.4 2.13 674

(亦參閱製備51)

669.4 2.45 131948-3 -393 - 200911262 〆 β 675 ch3 n (亦參閱製備52) 685.4 2.98 676 ch3 (亦參閱製備54) 659.4 2.86 677 ch3 c % N 672.4 2.01 678 ch3 ^ % yl 〇 ,0^w〇、 ch3 749.4 2.9 131948-3 -394 - 200911262 f 679 ch3 Ί \ 681.4 2.85 680 ch3 v\ (亦參閱製備55) 671.4 2.47 681 ch3 4<\λ 648.4 2.87 682 ch3 σ^οα 701.4 3.36 131948-3 - 395 - 200911262 ί i 683 ch3 。扣u ^N-CH3 ^ H3C 675.4 2.33 684 ch3 O 乂’ f nV^ nJ 661.7 3.21 685 CK 1 \ b^/CH3 CH3 (亦參閱製備56) 623 2.41 686 H3C、 Ao 637 2.65 131948-3 -396 - 200911262 687

625 2.47 688

672 3.08 689 CH,

657 2.63 690 CH,

a

630 2.18 131948-3 -397- 200911262 691 CK Q 〇 646 2.29 692 CK :知q 639 2.46 693 CK %〇 641 2.51 694 CH, 641 2.49 131948-3 - 398 - 200911262

V 695 H3C-N^ F 586 2.62 696 ch3 八，、ch3 (亦參閱製備57) 706 2.46 697 ch3 ι \ 636.7 3.12 698 〇ib， 5 % 633.7 3.46 131948-3 •399 · 200911262

f X 699 ch3 yam 635.7 3.33 700 ch3 Op jaN 〇λ〇^ XF (亦參閱製備58) 650.7 3.24 701 CH„ Y。❸η F 648.7 3.05 702 CK Ο XF 562.6 2.83 131948-3 -400- 200911262 703 CH, 。和 Η Ο 640.7 3.12 704 CH, 。私 ^ % > d (亦參閱製備59) 623.7 2.88 705 h3c、 〇h3 jaN 〇λ〇_ 孓％ F 664.7 3.4 131948-3 401 · 200911262 706 h3c 。為 % A) F 662.7 3.16 707 h3C\ 0 -¾ ^ F 576.7 2.97 708 h3c F 649.7 3.45 131948-3 -402- 200911262 709 h3c ◦為 F 587.6 3.58 710 H八 0 % F 647.7 3.49 711 h3c F 650.7 3.23 712 CK 〇和 F 573.6 3.45 131948-3 -403 - 200911262

131948-3 404 - 200911262 716 〇-ch3 (亦參閱製備63) 709.8 2.62 717 ch3 (亦參閱製備64) 683.9 3 718 ch3 v#V (亦參閱製備65) 676.8 3.09 719 ch3 r^°aCU r〇 厂 ch3 (亦參閱製備65) 694.3 3.71 131948-3 405 - 200911262 f

720 ch3 O 乂’ f Trir F N J (亦參閱製備65) 708.4 4.08 721 ch3 (亦參閱製備65) 680.3 3.09 722 ch3 《％ cr- r)rj 696.2 3.52 723 ch3 \^Ν 648.3 2.98 131948-3 -406- 200911262 〆

724 ch3 \^Ν 682.2 3.01 725 ch3 cr- 667.3 3.12 726 (亦參閱製備66) 668.4 3.21 727 ch3 n^〇n_1 NS(；r 630.3 3.29 131948-3 -407 - 200911262 〆 \ 8 72 729 730 731

6 5 6 22 658.3 3.38 674 3.84 692 3.41 131948-3 -408 - 200911262

732 ch3 -¾ CH3 (亦參閱製備84) 654.4 3.02 733 N 〈 ch3 699.4 2.9 734 ch3 (亦參閱製備67) 657.4 2.73 735 ch3 s (亦參閱製備67) 697.3 3.31 131948-3 409 - 200911262 Κ 736 CH, 〜CH3 (亦參閱製備68) 694.2 4.07 737 ch3 \ F 638.3 3.56 738 ,ch3 。占』ο °^〇 〇^\^〇、 ch3 707.3 3.57 131948-3 410- 200911262 r \ 739 CK. u -¾ X XF 651.3 3.69 740 CK /V d 〇-CH3 Yj] (亦參閱製備69) 724.4 3.16 741 CH, V^〇 0 0-CH3 706.4 3.24 131948-3 411 - 200911262

131948-3 412- 200911262

131948-3 413 - 200911262

131948-3 414- 200911262

131948-3 415- 200911262

131948-3 416- 200911262 f / \ 757 OH (亦參閱製備74) 691.2 3.54 758 ch3 c% 673.2 2.92 759 ch3 nS^n S^^ch3 ch3 (亦參閱製備76) 677.2 3.93 760 ch3 反。°χχ ch3 (亦參閱製備77) 635.2 3.33 131948-3 -417 - 200911262 \ 761 ch3 (亦參閱製備78) 717.2 3.8 762 ch3 o° (亦參閱製備79) 699.7 3.31 763 ν-ν (亦參閱製備80) 622.3 3.52 764 Λ /CH3 ^ 、0 690.3 3.8 131948-3 -418 200911262 f 765 CH, 695.3 3.56 766 OH 。為 l； % 688.4 3.43 767 h3c C X 八^〇、ch3 706.4 3.05 768 h3c (亦參閱製備81) 611.3 3.17 131948-3 -419- 200911262 769 770

691.4 2.44 691.4 2.31 771

(亦參閱製備83) 657.4 2.78 772

ch3 723.4 2.64 131948-3 -420 - 200911262 ί

773 ch3 C % 〈N ch3 683.4 2.67 774 ch3 -¾ % A h/ (亦參閱實例624) 653.4 2.54 775 ch3 c % A H/ 669.4 2.58 776 ch3 On 次’ U u F 639.7 3.41 131948-3 -421 - 200911262

777 ch3 Ό (亦參閱製備67) 662 2.72 778 ch3 n、N\ V ch3 (亦參閱製備85) 618 3.19 779 ch3 -¾ % (亦參閱製備86) 622 3.16 780 ch3 S〇 % 624 3.13 131948-3 -422 - 200911262

782

652.4 3.35 783 h3c o

648.4 3.11 784 h3c、 o

699.4 131948-3 -423 - 200911262 785 ch3 665.4 2.97 786 /CH3 667.4 2.89 787 ch3 <x HO^ 662.4 2.84 788 ch3 N;>〇JN。 685.4 2.92 131948-3 -424 - 200911262 789 尸^ ch3 631.3 2.07 790 ch3 690.4 2.75 791 CH3 。为A, 泛 °Ύ>Ό \^N 652.4 1.83 792 ch3 -¾ \ F 652.4 2.94 131948-3 -425 - 200911262 793 ch3 h3c 659.4 2.41 794 ch3 HO^ 664.4 2.76 795 h3c 671 2.59 796 ch3 4 \ 604 2.33 131948-3 -426 - 200911262 ί 797 ch3 663 3.26 798 ch3 663 3.26 799 ch3 676 2.49 800 ch3 、幻as Ί A 660.8 2.71 131948-3 427- 200911262

801 ch3 658.8 2.5 802 ch3 VW \^N 572.7 2.27 803 ch3 e % \^N 645.8 2.73 804 ch3 vw \^N 546.7 2.02 131948-3 -428- 200911262 805 ch3 o 次’ e % 643.7 2.76 806 ch3 646.8 2.55 807 ch3 ◦A ,-fyi 1、 t % F 651.7 3.99 808 h3c 586.7 2.28 131948-3 -429- 200911262 809 ch3 0ν^νΛ〇_ 576.7 2.75 810 OH 〇^/^N 634.3 3.52 811 h3C\ 0 \^〇。 ^ % 631.3 2.25 812 CH, v^O 〇 rvN 心\ 、 o 680.4 2.91 131948-3 •430· 200911262 /

813 CH, 〇 i % 、 〇 668.4 3.31 814 CH, 。4〇。 % F 〇-CH3 Yjj 708.4 3.07 815 ch3 XF 696.4 2.84 816 ch3 0N^°a〇u 647.2 3.34 131948-3 -431 - 200911262 817 h3c 637.4 3.34 818 ch3 《:〉 (亦參閱製備89) 658.4 3.13 819 ch3 676.4 3.11 820 ch3 N F -¾. 640.4 2.78 131948-3 432 · 200911262 f

821 ch3 ^^〇~〇、απ3 ch3 694.4 2.64 822 ch3 -¾ % 674.4 2.53 823 ch3 C, V 647.4 2.38 824 n/V^N°V，cPN^nO^ φ "o a% F (亦參閱製備87) 606 3.32 131948-3 433 - 200911262

5-硝基-3-三 (Ph)3C N 二甲基矽烷基乙炔基-1-三

苯甲基-1Η-吲唑之合成 (Ph)3C

-TMS

PdCI2(dppf) Cul TEA f >

TMS 將3-溴基·5-£肖基-i_三苯甲基_iH-吲唑（4_83克，i〇毫莫耳）、 乙快基-三曱基_石夕烷（1克，1〇毫莫耳）、碘化銅⑴（91毫克， 0.5毫莫耳）、pdci2(dppf) (337毫克’ 0.5毫莫耳）及三乙胺（1.2 克’ 12毫莫耳）在DMF (50毫升）中之混合物於80°c及氬氣下 搜拌過夜。然後添加醋酸乙酯（100毫升），接著為水。收集 I / 有機層’並將水層以醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機離 份以水’然後以鹽水洗蘇。在真空下移除溶劑，且將產物 使用層析純化（20%己烷在二氣甲烷中），以67%產率獲得所 要之產物（3·4克）。 3-乙炔基-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑之合成：

N〇2

(Ph)3C

TBAF

N〇2 131948-3 -434- 200911262 於5-硝基-3-三曱基矽烷基乙炔基_丨_三苯甲基-啕唑（7〇〇 毫克，1.4毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，添加三丁基 氟化銨（1M，2_8毫升，2.8毫莫耳）。將形成之溶液於室溫下 攪拌2小時。TLC顯示反應完成。在真空下移除溶劑後，將 產物使用矽膠純化（2〇〇/0己烷在二氯甲烷中），獲得56〇毫克 標題產物（93°/。產率）。 2-(5-硝基-1·三苯甲基·1H_吲唑_3_基吱喃并丨3,2 c】吡啶之合成

f 將含有3-乙炔基-5·硝基_丨·三苯甲基-1H_峭唑（215毫克，〇 5 耄莫耳）、3-破-峨咬-4-醇（132毫克，0.6毫莫耳）、峨化銅（I) (4.5 毫克’ 0.025毫莫耳）' Pdcl2(pph3)2&三乙胺（12〇毫克，12毫 ί )莫耳）在DMF (3亳升）中之反應混合物於loot：及氬氣下加熱 過夜。在反應完成（藉TLC顯示）後’添加醋酸乙酯（50毫 升）’並將反應混合物添加至水中。收集有機層，以水、鹽 水洗滌’及在真空下濃縮。於使用矽膠純化（7%甲醇在二氯 甲烷中）後’以80。/。產率獲得所要之產物（21〇毫克，〇.4毫莫 耳）。 2-(5-胺基-1-二苯甲基_1H•吲唑_3_基）峡喃并丨3,2 c】吡啶之合成 131948-3 -435 - 200911262

才文照上述程序，製成表29中之化合物

唾-3-基）-呋喃并[3,2-c]吡啶（210毫克，0.4毫莫耳）與5% pd/石炭 (21毫克）在醋酸乙醋與甲醇（10毫升，1:1)中之混合物於室溫 下氫化過夜，獲得157毫克所要之產物產率）。 131948-3 -436- 200911262

經偶合之ERK2檢測： 化合物抵抗不活性ERK2之活性係在經偶合之MEK1/ERK2 IMAP檢測中測試，如下述：將化合物在100% DMSO中，稀 釋至25x最後試驗濃度。將含有0.4毫微克未磷醯基化之老鼠 ERK2蛋白質之14微升激酶緩衝劑（10 mM Tris. HC1 pH 7.2，10 mM MgCl2, 0.01% Tween-20, 1 mM DTT)添加至黑色 384-井檢測板 之各井中。將1微升25x化合物添加至各井中，並在室溫下 培養30分鐘，以允許化合物有機會結合至不活性酵素。在 最初培養期間之DMSO濃度為6.7%。ERK2活性經測定對 DMSO濃度係為不敏感至高達20%。然後，使ERK2活化，且 其激酶活性係藉由添加10微升激酶缓衝劑度量，該缓衝劑 具有下列成份（每一反應之最後濃度）：2毫微克活性（磷醯 基化）人類MEK1蛋白質與4 (總計）ERK2 IMAP受質肽（3.9 # Μ 未經標識之 IPTTPITTTYFFFK-CONH2 與 100 nM IPTTPITTTYFFFK (5-羧基螢光素）-CONH2 )及 30 /Μ ATP。在 ERK 活化作用期間之DMSO濃度為4%。於一小時後，藉由添加 131948-3 -437 - 200911262 結合緩衝劑中之60微升IMAP偵測珠粒（分子裝置公司），使 反應終止。允許結合平衡30分鐘，然後在LJL Analyst螢光偏 振板讀取器上讀取該板。計算化合物抑制作用，相對於 DMSO與完全抑制標準物。活性化合物係於獨立檢測中再確 認。 活性ERK2檢測： 經活化之ERK2活性亦在IMAP檢測格式中，使用上文所概 述之程序測定。將1微升25x化合物添加至含有0.25毫微克完 全磷醯基化之活性老鼠ERK2蛋白質之14微升激酶緩衝劑 中。在30分鐘培養之後，藉由添加含有1必1 ERK2 IMAP受 質肽（0.9 aM 未經標識之 IPTTPITTTYFFFK-CONH2 與 100 nM IPTTPITTTYFFFK (5-羧基螢光素）-CONH2)與 30 //Μ ATP 之 10 微 升激酶緩衝劑，使反應引發。反應係進行30分鐘，然後藉 由添加結合緩衝劑中之60微升IMAP偵測珠粒使其終止。於 30分鐘結合平衡後，按上述讀取該板。活性化合物係於獨 立檢測中再確認。

固著獨立生長係為生瘤細胞系之特徵。可使人類腫瘤細 胞懸浮於含有0.3%瓊脂糖與所指示濃度之法呢基轉移酶抑 制劑之生長培養基中。可將此溶液覆蓋於已使用含有相同 濃度之ERK1與ERK2抑制劑之0.6%瓊脂糖固化之生長培養 基上，作為頂層。在頂層被固化後，可將板在37t下，於 5% C02下培養10-16天，以允許菌落向外生長。於培養後， 可藉由在瓊脂上覆蓋MTT (溴化3-[4,5-二甲基-噻唑-2-基]-2,5- 131948-3 •438 - 200911262 二苯基四銼，嘍唑基藍）（1毫克/毫升，在PBS中）之溶液， 將菌落染色。可將菌落計數，並可測定ic50。 在下文表30中，AUC (在最初6小時期間於濃度_時間曲線下 之面積（AUC6小時）係使用卡匣加速之快速大白鼠篩檢 (CARRS)擬案測定 動物服藥與試樣收集 將雄性史泊格多利（Sprague_Daw丨ey)大白鼠（charfes公 司）預插g (版動脈）’以幫助精確血液取樣計時，且降低因 序列採血而對動物所造成之麼力。在過夜斷食之後，使兩 隻大白鼠經口服用一種化合物，於1〇毫克，公斤《劑量下， 在5-毫升/公斤劑量體積中。連續性地自每隻動物，在服藥 後〇.5, 1，2,3,4及6小時下’將血液收集至含肝素管件中，並 離。以產生也聚。大約1〇〇微升企裝係在個別時間點收集。 將血漿試樣儲存於_2(rc下直到分析。 血漿試樣與標準曲線製備 對各NCE係產生—组12价士 & & , μ 、'且12伤Α白鼠血聚試樣（意即6個時間 點’且η-2隻大白鼠）。在各時點，與淑二在 ’仕合吁點，跨越兩隻大白鼠，將此 專12份s式樣匯集，以斜久丨日 十各CE棱供6份經匯集之試樣（每時 間點一份試樣）。將經匯隹夕4样、， 竹，，工匯集之试樣以六個卡匣（總計弘份試 樣）檢測，以提供關於六種化合物之數據。將50微升液份之 36份血聚試樣置於96.井板之個別井中。選擇另—種化合物 (經常為^!化合物之，作為㈣準。對各經檢 測之化口物製備小型校準曲 + ^ ^ , (一 上零）。不含藥物之 大白鼠血漿係於μ毫升液 幵夜伤’度篁，並將各液份以已知濃 131948-3 •439· 200911262 度之化合物加料，以產生所要濃度之標準物。標準物之濃 度係經選擇，以囊括所預期濃度之經匯集試樣，以來自關 於其他化合物之先前研究之歷史數據為基礎。關於此項工 作，標準物係被設定以包含25、250及2500毫微克NCE/毫升 血漿之濃度。血漿標準物係以重複方式伴隨著試樣沉澱。 蛋白質沉殿作用係在使用Tomtec Quadra 96系統，添加含有1 毫微克/毫升濃度下之内標準物之150微升乙腈至各試樣井 中後發生。將已沉澱之試樣與標準物在96-井板中形成旋渦 與離心。移除大約50-100微升上層清液，並使用Tomtec Quadraa 96系統放置在新的96-井板中。將5-10微升體積之上層清液 使用於藉由HPLC-MS/MS之分析。小型標準曲線係重複操 作，一次在試樣之前，而一次在其後。因此，每化合物係 分析總共14份研究試樣加上標準物。此外，溶劑空白試驗 係在各組14份之前與之後，及在對各化合物之最高校正標 準物之後注入；因此，對各組六種化合物，施行總計103次 注射至各HPLC系統中。多重溶劑空白注射液可製自單一 井。十二個溶劑空白井係被指定於各96-井板中。因此，製 備一批次（卡匣）六種NCE，並使用一個96-井板格式檢測。 HPLC-MS/MS 分析 所有化合物均使用經選擇之反應監測（SRM)方法，以 LC/MS/MS儀器分析。一旦此方法發展已經完成，即使用 CARRS檢測之標準注射順序模板，迅速地設立檢測。 實例 1, 2, 4-61，65-73, 77-84, 86, 88-98, 100, 102-114, 116-118, 120, 121, 124, 125, 151-155, 159-179, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 131948-3 -440- 200911262 202-205, 250, 253-259, 260-299, 301-318, 320-323, 332-347, 356 (異構 物 Z)，356 (異構物 E)，357-360, 362, 362 (化合物 9P)，364, 368-436, 440-509, 511-602, 606, 607, 609-623 及 625 至 824 之最後化合物，具 有AERK2 IC50在0.16至20,000 nM之範圍内。實例1至611之最 後化合物係揭示於W02007/070398 (於2007年6月21曰公告） 中。 實例 1，2, 4-28, 61，86, 88, 89, 92, 95, 98, 100, 120, 125, 132, 142, 152, 154，168，176, 183，184，186，188-193, 196-199, 202-205，250, 251, 1 253-259, 261, 264, 269, 271, 274-276, 282, 286, 289, 290, 292, 294, 302, 303, 304, 306, 314-316, 332, 333, 335, 338, 343, 358, 362, 368-370, 384-390, 440-493, 510-558, 606, 611, 613-617, 620, 622, 623, 627-630, 634, 635, 639, 641, 643-645, 647, 651, 654-658, 661, 663, 666, 669, 670, 672, 673, 675-677, 679, 680, 682, 685, 688-694, 696-703, 705-707, 710-735, 737, 738, 740, 741, 743-745, 747, 749, 751-753, 755, 757, 758, 760-762, 764, 765, 767, 770-772, 776, 777, 779, 785, 786, 788, 789, 792, t 793, 794, 796, 799, 802, 803-805, 807-809, 811-812, 814-816, 818-820, i \ 822及823之最後化合物，具有AERK2 IC5〇在0.16至18 nM之範 圍内。實例1至611之最後化合物係揭示於W02007/070398 (於 2007年6月21曰公告）中。 實例 6, 100, 183, 184, 186, 188-192, 261，440-450, 510-517 及 787 之 最後化合物，具有AERK2IC50在0.16至1·5ηΜ之範圍内。6, 100, 183, 184, 186, 188-192, 261，440-450, 510-517 之最後化合物係揭示 於W02007/070398 (於2007年6月21日公告）中。 表30係提供關於本發明化合物之AERK2 IC5〇數據與大白 131948-3 -441 - 200911262 鼠Auc數據。

表30 實例 化合物 AERK 2 IC50 (nM) 大白鼠 AUC 口服 (nM.h) 622 ch3 F (ch3 5 1128 613 ch3 。為 % F 10 25914 825 ch3 F 20 1101 對於從本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言，惰 131948-3 -442- 200911262 性藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形 式装劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓 劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當 固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎮、硬脂酸錢、 ’月石 '糖或乳糖。片劑、粉末、4囊劑及膠囊可作為適於 口服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例，及 ^種、，且σ物之製法，可參閱A Ge_〇 (編著），•製 二 5 于’、實矛々，第 2〇 版，（2〇〇〇)，Lippinc〇tt 肪 & 福恤8,

Baltimore, MD。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 實例’可指出水或水_丙二醇溶液供非經腸注射，或添加增 甜劑與遮光劑供口服㈣、懸浮液及乳 製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 液體形式 適用於吸人之氣溶膠製劑可包括溶液，1呈粉末形式之 二其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。 化形式製劑’其係意欲在使用之前不久，被轉 體形二括1製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液 >工I括/谷液'懸浮液及乳化液。 乳i發!：合物亦可以經皮方式傳輪。經皮組合物可採取 質或儲器型之經皮貼藥令，“ 心3在基 的之方式。、梁甲士°同此項技藝中習用於此項目 化合物較佳係以口服方式投藥。 131948-3 •443. 200911262 此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係 被再分成適當大小之單位劑量，含有適當量之活性成份， 例如為達成所要目的之有效量。 活性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變或調整，從 ”、勺0.01毫克至約1000毫克，較佳為約〇 〇1毫克至約75〇毫克， 更佳為約0.01毫克至約500毫克，而最佳為約〇 〇1毫克至約 250毫克，根據特定應用而定。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重性而改變。測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此 項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分， 並在天期間内分次投予，按需要而定。 本發明化合物之投藥量與頻率及/或其藥學上可接受之 鹽’係根據負f臨床師之判斷作調整，考慮到__些因素， 3如病患之年齡、症狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。 對口服杈藥之典型建議每日劑量服法，其範圍可涵蓋從約 4毫克/天至約4000毫克/天，在二至四份分離劑量中。 雖,.、、本發明已搭配上文所提出之特殊具體實施例加以描 述，但許多其替代方式、修正及變異，將為—般熟諸此項 ，藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異均意欲落 在本發明之精神與範圍内。 131948-3 -444·

Claims (1)

1. 200911262 十、申請專利範圍： 1. 一種式1.0化合物： R8

   (1.0) 或其藥學上可接受之鹽、酯類及溶劑合物，其中： Y1、Y2及Y3各獨立選自包括：-CH=、-N=及-CR9=; z為1至3 ; Q為取代基，選自包括：

   (2.5) (2.6) (2.7)

   (2.9) (2.10) (2.11) (2.8)

   131948-3 200911262

   (2.20 \)/ 1 2) 2 (2· 谷7表示環，獨立選目巴秸.艰机签、經取代之環j 基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基 雜芳基及經取代之雜芳基’其中該經取代之環係被1至 個取代基取代，取代基獨立選自包括·· _基與r1G部份j 團，其條件是當Q1為芳基、雜芳基、經取代之芳基或經另 代之雜芳基時，則在環接合處上之碳原子係未經取代； Q2表示環，選自包括：環院基、經取代之環烧基、弈' 環燒基及經取代之雜環燒基，其中該經取代之㈣_ =代基取代基獨立選自包括：，份基團； 美及F I: I，其中各R24係獨立選自包括: 基及F ’且其中w為1、2或3; Z係選自包括：_N( 4 4 擎及-C(R4 6); m為1至6 ; n為1至6 ; Ρ為0至6 ; t為〇、1或2 ; R1係選自包括： 131948-3 200911262 (1) -CN， (2) -N02 , (3) -OR10， ⑷-SR1 0， (5) -N(R10)2， (6) R10， (7) -C(0)R10 > (8) -(C(R3°)2)n-NR32-C(0)-R10， (9) -(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10 - (10) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10 > (11)

   (12) -CF3， (13) -C(0)OR10， (14) -(C(R3 0 )2 )n R13 (例如-(CH2 )n R13)， (15) 烯基， (16) -NR32-C(0)-R14， (17)

   其中各R1 G係獨立經選擇，

   131948-3 200911262 其中各R1 〇係獨立經選擇， (19) ς ΝΗ ζ-ίί-Ν-R15 ξ έ-, (2〇) -C(0)-NR32-(C(R30)2)p.〇Ri〇 ? ⑼侧R其中各R1。係獨立經選擇 (22) -C(0)-NR32-C(R18)3， (23) -C(〇)-NR32-(C(R3〇)2)n.C(〇)_N(Rl〇)2 ^ (24) 雜環烯基， (25)

   (26)芳烯基_ ; R2係選自包括： ⑴Η， (2) -CN， (3) 鹵基， (4) 烷基， (5) 經取代之烷基’其中該經取代之烷基係被1至3 個取代基取代，取代基選自包括：（a) -OH，（b) -0-烷基（例 如-0-(C〗-(¾燒基），⑹被1至3個ρ原子取代之_〇_烧基，及⑷ -N(R40)2 ’其中各R4〇係獨立選自包括：⑴η，（wc丨-C3烷基， (iii) -CF3，及（e)鹵基， (6) 炔基， 131948-3 -4 - 200911262 ⑺烯基， (8) -(CHAR11， (9) -N(R26)2， (10) -OR23 > (11) -n(r26)c(o)r42， (12) 環烷基， (13) 環烷基烷基， (14) |-(C(R30)2)n-N^^Z2 ， (15) -0-(經取代之烷基），其中該經取代之烷基係被1 至3個F原子取代， (16) -S(0)t-烷基， (17) -C(O)-烷基， (18) N—〇一Η ^ II ? —c一炫*基 (19) Ν—Ο—烧基 S II 5 —c—校·基 其中各烷基係獨立經選擇， (20) 〇 Η II w , N_N—C—烷基 S II ξ —c—烧基 該各烷基係獨立經選擇， 131948-3 (21) 200911262 院基 I ο I ιι , Ν—Ν—G—烷基 3 II § —c—烧基 其中各烷基係獨立經選擇， (22) -N(R48)-C(0)-R48，其中各R48係獨立選自包括：Η 與烷基，及 (23) -c(o)-烷基，例如-qoHq -c6 烷基），例如-c(o)ch3 ; 各R3，R4, R5, R6及R7係獨立選自包括： ⑴Η， (2) 烯基， (3) 經取代之烯基， (4) 烷基， (5) 經取代之烷基， (6) 環烷基， (7) 經取代之環烷基， (8) 環烷基烷基-， (9) 經取代之環烷基烷基-， (10) 雜環烷基， (11) 經取代之雜環烷基， (12) 雜環烷基烷基-， (13) 經取代之雜環烷基烷基-， (14) -C(0)R10 > (15) 芳基雜芳基-， (16) 經取代之芳基雜芳基-， 131948-3 200911262 (17) 雜芳基芳基》， (18) 經取代之雜芳基芳基_， (19) 芳基， (20) 經取代之芳基， (21) 雜芳基， (22) 經取代之雜芳基， (23) 雜芳基雜芳基_， (24) 經取代之雜芳基雜芳基， (25) 芳胺基雜芳基_， (26) 經取代之芳胺基雜芳基_， (27) 芳基炔基·， (28) 經取代之芳基炔基_， (29) 雜芳基炔基-， (30) 經取代之雜芳基炔基_， (31) 苯并雜芳基， 其中该r3，r4，r5，r6及R7取代之基團⑺、⑼、⑴）、（13)、 ⑽ ' (18) ' (20)、（22)、（24)、（26)、（28)及⑽係被}至 3 個 取代基取代，取代基獨立選自包括：-Ν]%、_NHR2 〇、 -N(R2())2，其中各R2〇係獨立經選擇，烷基、烯基、鹵基、 -C(0)-NH-R2 8、_C(〇)〇R2 8、_c(〇)r28 及 _〇r2。，且 其中該R3, R4, R5, R6及R7取代之基團⑺與⑸係被i至3 個取代基取代，取代基獨立選自包括：__2、鹵基（例如F、 C1及Br，而在另一項實例中為F)、^⑼-腿尺2 s (例如 -C(0)-NH-CH3) ' -C(0)0R2 8 (^ij _c(〇)〇c2 H5) A -C(0)R2 8 (^'J ^ 131948-3 200911262 -C(0)CH3); R5A係選自包括：鹵基、-OH、烷基及-0_烷基； R8係選自包括：Η、-OH、-N(R10)2、-NRi〇C(0)Ri2及烷基； 各R係獨立選自包括：鹵素、_〇sf、-N02、〇、 -N(R10)ARl〇 ; 各R10係獨立選自包括：Η、烷基、芳基、芳烷基、雜 务基、雜芳烧基、環貌基、環烧基院基、雜環烧基、雜環 烧基烧基、烧基雜芳基-、烧基芳基-、經取代之烧基、經 取代之芳基、經取代之芳烧基、經取代之雜芳基、經取代 之雜芳烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經 取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之烷基 雜芳基-、經取代之烧基芳基-、雜環浠基及經取代之雜環 烯基，且其中： 該R1 G經取代之烧基係被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自包括：-NH2、·ΝΗΙ12 0、-NO〗、-CN、-OR2 6、鹵基、 -C(0)-NH-R26、-C(0)0R26及-C(0)R26，且 該R1 G經取代之芳基、經取代之芳烷基、經取代之雜芳 基、經取代之雜芳烧基、經取代之環烧基、經取代之環烷 基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經 取代之烷基雜芳基-及經取代之烷基芳基-係被1至3個取 代基取代，取代基獨立選自包括：⑴-NH2，⑺-N02，（3) -CN，（4) -OH，（5) -OR2 〇，（6) -OCF3，（7)被 1 至 3 個獨立經選 擇之鹵基原子取代之烷基，⑻_C(0)R3 8，（9)烷基，（10)烯 基，（11)鹵基，（12) -C(0)-NH-R26，（13) -C(0)0R38 ’（14) 131948-3 200911262 -C(O)-NR3 2-(C(R3 0)2)n.N(R3 8)2 ， (15) _S(〇)tR3 8 ， （16) -C(0)-NR^-R38 , (1?) _NR3 2.C(〇).R3 8 , (18) ^_H_f_2R38 , (19) -NHR2G，（20)環烷基，（21) -0_ 烷基 _0_R2G，㈤羥烷基，（23) -n(r2G)2，其中各r2〇係獨立經選擇，（24)_烷基_〇R2〇，（25)_α 烧基-OH ’（26) -ΝΗ(經烧基），及（27) 〃号。全。定酮； R11 係選自包括：F、-OH、-CN、-OR1 0、-NHNR1 R1 〇、〇 及雜芳基； f , Rl2係選自包括：烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷 基烷基、雜環烷基及雜環烷基烷基； R14係選自包括：烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環燒 基烷基-、雜環烷基、烷基雜環烷基、雜環烷基烷基_、烷 基雜芳基-及烷基芳基 R15係選自包括：Η、-OH、烷基、芳基、雜芳基、環燒 基、環烷基烷基-、雜環烷基與雜環烷基烷基_、烷基雜芳 基-及烷基芳基-; i. ； R2G表示烷基； R23係選自包括：η、烷基、芳基、環烷基及環烷基烷 基-; 各R26係獨立選自包括：Η與烷基； R28為烷基； 各R30係獨立選自包括：Η、烷基及f; 各R32係獨立選自包括：Η與烷基，且其中各R32 一般為 Η ； 各R3 5係獨立選自包括：Η與c!至C6烷基； 131948-3 n 200911262 R3 6係選自包括：H、烷基及_〇_烷基； 各R38係獨立選自包括：Η、烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環 烷基烷基、烷基雜芳基_、烷基芳基_、經取代之烷基、經 取代之芳基、經取代之芳烷基、經取代之雜芳基、經取代 之雜芳烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經 取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之烷基 雜芳基-及經取代之烷基芳基-，且其中： s亥R3 8經取代之烷基係被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自包括：-ΝΗ2、-Ν02、-CN、-OR2 6、_ 基、_c(〇)_NH-R2 8、 -C(0)0R28 及 _c(〇)R28，且 該R38經取代之芳基、經取代之芳烷基、經取代之雜芳 基、經取代之雜芳烷基、經取代之環烷基、經取代之環烷 基烧基、經取代之雜環烧基 '經取代之雜環烧基烧基、經 取代之烷基雜芳基-及經取代之烷基芳基-係被丨至3個取 代基取代，取代基獨立選自包括：⑴_NH2，（2) ·Ν〇2，（3) -CN，（4) -OH，（5) -OR2°，⑹-〇〇ρ3，⑺ _Cf3，⑻ _c(〇)r26， (9)院基 ’（10)烯基 ’（11)鹵基，（12) _c(〇)-NH-R26，（13) -C(0)0R26 , (14)-C(O)-NR32.(C(R3 0)2)n.N(R2 6)2 , (15).S(〇)tR26 , (16)-C(0)N(R32)(R26)，（17)-NR32C(0)R26，⑽卜m26;及 (19) -NHR20 ； R42係選自包括：烷基、芳基、雜芳基及環烷基； R44係選自包栝：Η、烷基、環烷基及環烷基烷基； 各R46係獨立選自包括：Η、烷基、環烷基及環烷基烷 131948-3 •10· 200911262 基；I 其條件是： (1) Q為經取代之環，其中至少一個取代基為鹵基； 及/或 (2) R2為經取代之烷基，其中該取代基為-〇CH3，或R2 係選自包括：-CH2〇H與-CH2OCH3 ;及/或 (3) R3，R4，R5，R6及R7之至少一個係： f ⑴選自包括：噚二唑基苯基_、嗒畊基苯基_、嘧 1 : 啶基吡畊基_、經取代之噚二唑基苯基_、經取代之嗒畊基 苯基-、經取代之嘴咬基p比啡基-及苯并雜芳基；或 (ii)選自包括· (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基-， (C)經取代之雜環烷基， (d)經取代之雜環烷基烷基-， / (e)經取代之芳基雜芳基-， \ ΐ (f) 經取代之雜芳基芳基-， (g) 經取代之芳基， (h) 經取代之雜芳基， (i) 經取代之雜芳基雜芳基-， G)經取代之芳胺基雜芳基-， (k) 經取代之芳基炔基-，及 (l) 經取代之雜芳基炔基-，且 其中R3, R4, R5, “或尺7基團之至少一個該⑻(a)至⑼⑴之至 131948-3 -11 - 200911262 少一個取代基係選自包括：-NHR20、-N(R20)2(其中各r2〇係 獨立經選擇）及-OR2。；及/或 (4) R5A為烷基；及/或 (5) R1 G為經取代之芳基，且至少一個取代基係選自包 括： (a) -S(0)tR38，其中R38為異丙基， (b) -Ο-烷基-〇-R2〇， (c) 羥烷基， (d) -N(R20)2， (e) -烷基-OR2 0， (f) -〇-烷基-OH， (g) -NH(羥烷基），及 (h) 呤唑啶酮；及/或 ⑹R2G為異丙基。 2.如請求項1之化合物’其中其附帶條件是： (1) Q1為經取代之環，其中至少一個取代基為鹵基； 及/或 ⑺R2為經取代之烷基，其中該取代基為-OCH3，或R2 係選自包括：-CH2〇H與-CH2OCH3 ;及/或 (3)R5 係： (1)選自包括：噚二唑基苯基-、嗒畊基苯基-、嘧 啶基吡畊基_、經取代之噚二唑基苯基_、經取代之嗒畊基 笨基-、經取代之嘧啶基吡畊基_及苯并雜芳基；或 (ϋ)選自包括： 131948-3 -12- 200911262 (a) 經取代之環烷基， (b) 經取代之環烷基烷基-， (c) 經取代之雜環烷基， (d) 經取代之雜環烷基烷基-， (e) 經取代之芳基雜芳基-， (f) 經取代之雜芳基芳基—， (g) 經取代之芳基， (h) 經取代之雜芳基， ⑴經取代之雜芳基雜芳基—， ①經取代之芳胺基雜芳基-， (k) 經取代之芳基炔基-，及 (l) 經取代之雜芳基炔基-，且 其中R3, R4, R5, R6或R7基團之至少一個該⑻⑷至（H)(1)之至 少一個取代基係選自包括：_NHR2〇(例如_NHCH2CH3與 -NHCH3)、-N(R2G)2(其中各R2〇係獨立經選擇）及_〇R2〇(例如 -OCH3);及 / 或 ⑷R5A為烷基（例如(^至匚6烷基，例如_CH3);及/或 (5) R1 G為經取代之芳基，且至少一個取代基係選自包 括： (a) -0-烷基-O-R20， (b) 羥烷基， (c) -N(R20)2， (d) -烧基-OR20， (e) -〇-烧基-OH， 131948-3 .π. 200911262 (f) ·ΝΗ(羥烷基），及 (g)呤唑啶酮；及/或 (6)R20為異丙基。 3_如請求们之化合物，其中R2為細 代基為-0CH3。 故代之烷基，其中該取 如吻求項1之化合物，其中氏2 -ch2〇ch3。 博 ％ 自包括：-CH2OH 與

   5·如請求項1之化合物’其^下式

   (1.1) (1.2)

   (1.3) ;或 7.如請求 2-6, 2.7, 8·如請求 係獨立 項3之化合物，其中Q係選自包括：2 1,2.2,23,24,25, 2·8, 2.17, 2.18, 2_19, 2.20, 2.21 及 2 22。 項1之化合物，其中Zl為-CH2_，且各R3,R4,R6及R7 選自包括：Η與甲基。 131948-3 -14- 200911262 9.如請求項7之化合物，其中Q係選自包括：部份基團幻 2.2及2.3，且2 J係選自包括：

   各R3，R4，R6及R7係獨立選自包括：Η與甲基。 10.如請求項9之化合物，其中各圮尺^圮及尺7為Η,且卩係選 包括：2.1與2·3Β。 11.如吻求項7之化合物，其中Q係選自包括：部份基團2石與 2J ，曰 〇，/么，w A A H . 且2.7係選自包括：

   及 （2_7C) ’汉，R6及R7係獨立選自包括：Η與甲基。 12.如請求項r化合物，其中各以，r4, R6mH，且⑽ 選自包括：2,6、2.7A及2.7B。 月求項1之化合物’其中Q為2_ Π ’且各R3 , R4，R6及R7係 獨立選自包括：Η與曱基。 14·如請求項13之化合物，其中各r3，r4，R6&r?為Η。 15_如請求項10之化合物，其中式1.0化合物為： 131948-3 -15 - 200911262

   16_如請求们2之化合物，其中式心合物為：。

   f 且R3，R4，R6及R7各為 17·如請求項10之化合物，其中Q為2.1 Η。

   自包括：2.7Α與2.7Β。 I包括：

   被或兩個獨立選自包括R3基團之取代基取代，其條件是 該一或兩個取代基不為Η ; (3) 131948-3 • 16 - 200911262

   被一或兩個烷基取代； (4)

   被一或兩個曱基取代； (5)

   被一個曱基取代；及

   21.如請求項1之化合物，其中Q係選自包括：

   被一或兩個獨立選自包括R3基團之取代基取代，其條件是 該一或兩個取代基不為Η ; (2)

   R5 131948-3 -17- 200911262 被一或兩個烷基取代； (3)

   被一或兩個甲基取代；及 (4) f

   被一個甲基取代。22.如請求項1之化合物，其中R1 _選自包括： ch2-K—s(o)2ch3. -CH2-N—c— II N 〇 Η H CH2-N-C—N—CH(CH3)2 〇 -CH2CH3 〇 Η II -CH2—N—C—N—C2H5 H H -ch2-n—c—CH3 II 〇 \ > H CH2 - N—C—CH(CH3)2 〇 〇

   j一C=N s——CF3 s_COOH -CH3 , •ch2〇h )-c=c-ch3 •ch2nh2

   >—N—C—C3H7j ?—N—C—CH3 j '〇 ^ O H •N—C II 〇 5 H >—N一C—ΝΗ〇 ；II 5 o > Η H S H >_n—c—N—C2H5 t p—N—S一CH3 > 'i ^ 02 131948-3 -18- 200911262 NH II •C—OH NH II Η λ _C一N一OH , )~c—〇—ch3 0 >—C——NH〇 II 〇 -C-NH-(CH2)2-〇-CH3 0 H 5—C-NH-(CH2)2-〇H 5 o 卜 WrH2 〇 o Π H II _C—N—C—C—NH2 H ~C一N—CH3 0 H -C-N-C4H9 〇 ch(ch3)2 >一C—N—CH(CH3)2 0

   HN Icno

   Y HN Γ

   -19- 131948-3 200911262

   131948-3 -20- 200911262

   NIC H3c

   CH2CH2CH3 131948-3 -21 200911262

   \ Λ A A 0 F, F A Λ A

   cf3

   och3 ch3

   och3 131948-3 -22- 200911262

   t. %、

   131948-3 -23- 200911262

   NHCH2CH2〇H

   23.如請求項1之化合物，其中R1為芳基。 131948-3 -24- 200911262

   26. 如請求項i之化合物，其中R2係選自包括： 卜CH 卜CH3及卜H2〇ch3 〇 27. 如請求項化合物，其中R2係選自包括：⑴經取代之烷 基’其中該取代基為 _0CH3，（2) _CH2〇H，及（3) _CH2〇CH3。 28. 如請求項22之化合物，其中Q係選自包括：2丨' 2 2及2 3， 且2_3係選自包括：

   且R3, R4, R6及R7各獨立選自包括：H與烷基。 29·如請求項28之化合物，其中r3，r4，r6及π各為H，且q為 30.如請求項22之化合物，其中Q係選自包括：26與27，且27 係選自包括：

   (2.7A) (2.7B) 及 （2.7C) 且R3, R4, R6及R7各獨立選自包括：11與烷基。 131948-3 -25- 200911262 ，其中R3, R4, R6及R7各為Η，且Q係 31. 如請求項30之化合物 選自包括；2.6與2.7B 32. 如請求項1之化合物

   ，其中Q為

   33.如請求項1之化合物，其中Q係選自包括：

   及 （2.16Ε)。

   (2.17Α) 且R5A係選自包括：鹵基、-OH、烷氧基及烷基。 35.如請求項1之化合物，其中Q係選自包括：

   (2.17B) , (2.17C) , (2.17E) 及 （2.17G) 36.如請求項1之化合物，其中Q係選自包括： 131948-3 -26· 200911262

   131948-3 -27- 200911262

   37. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式1.0化合物。 38. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式1.0化合物之鹽。 39. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式1.0化合物之酯。 40. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式1.0化合物之溶劑 合物。 41. 一種化合物，其係選自包括實例612至827之最後化合物。 42. 如請求項1之化合物，其具有下式； 131948-3 -28- 200911262

   44.如請求項1之化合物，其具有下式

   45.如請求項1之化合物，其具有下式 131948-3 -29- 200911262

   抓-種醫藥組合物，其包含至少一種。 項之化合物，$ M M u 明求項1至45中任 及樂學上可接受之載劑。 -種化合物之用途： 或 該藥劑係併用至少 該藥劑係併用至少 該藥劑係併用至少 从一種如請求们至財任一項之至少 ⑴用於藥劑之製造，以治療癌症 ⑺用於藥劑之製造，以治療癌症 一種化學治療劑，·或 ⑶用於藥劑之製造，以治療癌症 一種化學治療劑，及放射療法；或 ⑷用於藥劑之製造，以治療癌症 -種化學治療劑’選自包括：⑴紅豆杉院類：：二 化合物’ (3)表皮生長因子(EGF)抑制劑，其係為抗體，⑷ EGF抑制冑，其係為小分子，（5)血管内皮生長因子（v腳） 抑制劑’其係為抗體，⑹獅激酶抑制齊j，其係為小分 子，⑺雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調制劑 (SERM)，⑻抗腫瘤核-衍生物，⑼艾波希酮（印__)，⑼） 拓樸異構酶抑制劑，（11)長春花植物鹼，（12)抗體，其係為 π扃整合素之抑制劑，（13)葉酸鹽拮抗劑，（14)核糖核苷 酸還原酶抑制劑’（15)蒽環素，（〗6)生物製劑；（17)血管生 成之抑制劑及/或腫瘤壞死因子a 〇；)之壓抑劑，譬如 131948-3 -30- 200911262 酞胺哌啶酮（或相關醯亞胺），（18) BCr/abl激酶抑制劑，（19) MEK1及/或MEK2抑制劑，其係為小分子，⑽肢與 抑制劑’其係為小分子，（21)RAI^BRAF激酶之小分子抑 制劑，（22)細胞循環依賴性激酶譬如CDK1、CDK2、CDK4 及CDK6之小分子抑制劑，（23)烷基化劑，及（24)法呢基蛋 白質轉移酶抑制劑； (5)用於藥劑之製造，以治療癌症，該藥劑與至少一種 广~ §fl息轉導抑制劑一起投予；或 ⑹用於藥劑之製造，以治療癌症，該癌症係選自包括： 肺癌胰癌結細癌、髓樣白血病、p狀腺癌、脊腾發育 不良徵候簇、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺 癌、頭部與頸部癌症、卵巢癌、腦癌、間葉來源之癌症、 肉瘤、四癌瘤' 神經胚細胞瘤、腎臟癌瘤、肝細胞瘤、非 霍可金（Hodgkin)氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤及造形曱狀腺 癌；或 ί ' ⑺用於藥劑之製造，以治療癌症，其中該癌症係選自 包括：黑色素瘤、騰癌、甲狀腺癌症、結腸直腸癌、肺癌、 乳癌及卵巢癌；或 (8) 用於藥劑之製造，以治療癌症，該藥劑係併用有效 置之至少一種化學治療劑，其中該癌症係選自包括：黑色 素瘤、胰癌、曱狀腺癌症、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及即 巢癌；或 (9) 用於藥劑之製造，以治療黑色素瘤；或 (10) 用於藥劑之製造，以治療黑色素瘤，該藥劑係併用 131948-3 -31 · 200911262 至少一種化學治療劑；或 (11) 用於藥劑之萝诰 ^ ^ ^ 以治療胰癌；或 (12) 用於藥劑之製造 一種化學治療劑；或 (13) 用於藥劑之製造 (14) 用於藥劑之製造 以冶療胰癌，該藥劑係併用至少 以治療甲狀腺癌；或 以治療曱狀腺癌，該藥劑係併用 Γ 至少一種化學治療劑；或 (15)用於藥劑之^；生 %I裂仏以治療結腸直腸癌；或 k (16) 用於藥劑之製造， 用至少一種化學治療劑 (17) 用於藥劑之製造 (18) 用於藥劑之製造， 一種化學治療劑；或 (19) 用於藥劑之製造 (20) 用於藥劑之製造： 一種化學治療劑；或 (21) 用於藥劑之製造 (22) 用於藥劑之製造| 少一種化學治療劑；或 (23) 用於藥劑之製造 係併用抗激素劑；或 (24) 用於藥劑之製造 係併用抗激素劑，及至少一種化學治療劑；或 (25) 用於藥劑之製造，以預防激素依賴性乳癌 以療結腸直腸癌’該藥劑係併 或 或 該藥劑係併用至少 以'治療肺癌 以治療肺癌 以治療乳癌 以治療乳癌 或 該藥劑係併用至少 以治療卵巢癌；或 以治療卵巢癌，該藥劑係併用至 以治療激素依賴性乳癌，該藥劑 以治療激素依賴性乳癌，該藥劑 該藥劑 131948-3 •32· 200911262 係併用抗激素劑；或 (26) 用於藥劑之製造，以預防激 … 係併用抗激素劑，及至少 、亥樂劑 種化學治療劑；或 (27) 用於藥劑之製造’以治療腦癌；或 (28) 用於藥劑之製造，以 α療癌，該藥劑係併用至少 一種化學治療劑；或 (29) 用於藥劑之製造，以 + σ療細癌，该樂劑係併用化學 Γ k 療劑，其中該化學治療劑 為天莫洛醯(temoz〇i〇mide);戍 (3〇)用於藥劑之製造’以治療前列腺癌；& 一 ⑼用於樂劑之製造’以治療前列腺癌，該藥劑係併用 至少一種化學治療劑；或 (32) 用於樂劑之製造’以治療脊髓發育不良徵候篆；或 (33) 用於藥劑之製造’ 〇療+髓發月不良徵候簇，該 樂砌係併用至少一種化學治療劑；或 (34) 用於藥劑之製造，以治療髓樣白血病；或 ()用於藥劑之製造，以治療髓樣白血病，該藥劑係併 用至少一種化學治療劑；或 ” ()用於某劑之製造，以治療急性骨髓性白血病；或 ()用於藥劑之製造，以治療急性骨魏性白血病，該 劑係併用至少-種化學治療劑；《 (38)用於樂劑之製造，以治療慢性骨髓單核血球白血 病；或 ㈣1於樂劑之製造，以治療慢性骨髓單核血球白血 ;丙°亥藥劑係併用至少—種化學治療劑；或 131948-3 • 33 - 200911262 (40)用於藥劑之锣，μ、人 ⑼用於療慢性骨鑛性白血病；或 I U用於藥齊l|之束】；告 、 劑俜併^丨、 >α療慢性骨髓性白血病，該藥 J係併用至少—種化學治療劑；或 (42) 用於藥劑贺造 W之裂w以治療膀胱癌；或 (43) 用於藥劑之贺$， 小劑之裝&以治療膀胱癌，該藥劑係併用至 夕一種化學治療劑；或 (44) 用於藥劑之土， 、α /口療非霍奇金（n〇n_H〇dgkin)氏淋 巴瘤；或 ()用於藥劑之製造，以治療非霍奇金(___亦㈣氏淋 巴瘤，該藥劑係併用至少—種化學治療劑；或 ()用於藥劑之製造，以治療多發性骨髓瘤；或 (47)用於樂劑之势造， 、， 』心表、以治療多發性骨髓瘤，該樂劑係 併用至少—種化學治療劑。 131948-3 200911262 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： \ R8

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