TW200911236A - Dual modulators of 5-HT2A and D3 receptors - Google Patents

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200911236 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（I)之化合物： ^YNR1R2 k^~Xn ⑴

J 其中： f , X獨立地為鹵素、氰基、Ci_6烷基、Ci6烷氧基或Ci-6鹵 烧基； η為 0、1、2或 3 ; R1為Η或Cle6烧基； 〇 〇 R2 為 /1 或一|-R3 ; R3 0 R為氫、Ci-6烧基、c2a嫌其 n ,. 埽基、C2_6炔基、Ci6燒 C3·丨〇環烧基、芳基、4至土

ιυ員雜裱烷基或5至1〇員雜# 5個選自由以下各基組成之群 該等基團係視情況經1至5個受 ”万4 ’ 之取 代基取代： 鹵基、 氰基、 -S〇2-Ci_6 炫I 基、 羥基、 cN6烷基、 C 1 .6 ώ烧基、 132916.doc 6- 200911236 -CCKCO-Cu 烷基、 視情況經一或多個Ra取代之C丨·6垸氧基、 視情況經一或多個Ra取代之C3_10環院基、 視情況經一或多個Ra取代之4至1〇員雜環院基、 視情況經一或多個Ra取代之芳基、 * 視情況經一或多個Ra取代之5至1〇員雜芳基，及 - -NRbRc，其中Rb為11或Cw燒基且其中rc為η、視情況經 一或多個Ra取代之CN6烷基或芳基； ("： 其中Ra係選自： _基、 氰基、 側氧基、 羥基、 鹵代苯磺酿基、 C 1 _6烧基、

Ci_6 _烧基、 -NI^CCO-Cu烷基、 二（Cl.6)烧基胺基、 -ckcco-Cw 烷基、

Cw烷基磺醯基、 c!_6烷氧基、 c 1 -6 烧氧基、 4至10員雜環烷基、 芳基、 132916.doc 200911236 方氧基或 5至1〇員雜芳基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 已驚人地發現，本發 $ 式（）化合物為血清素5_HT2a與 夕巴胺Da文體之雙調節劑。 本發明之化合物對多 0胺與血清素（5-羥色胺；5-HT)5-HT2a受體具有高_知士 ’ 力且可有效治療精神失調症及 八他疾病’諸如抑鬱症及隹麼 —

及焦慮症、樂物依賴症、癡呆症及 己隐障礙#神失調症包括多種疾病，其包括精神分裂 症、分裂情感障礙 '雙極性疾病、螺症、精神病性抑鬱症 及其他精神病（包括偏執狂及妄想症）。 【先前技術】 特定而言，精神分裂症之特徵為複雜症候群，包括陽性 症狀（亦即妄想症及幻覺）及陰性症狀（亦即快感缺乏、思維 及έ s吾流暢度及創造性受限）。此外，現已認定，認知障 礙為精神分裂症之第三主要診斷類別，其特徵為工作記憶 下降及其他缺陷。其他症狀包括攻擊性、抑鬱症及焦慮症 (Stahl, S. Μ. (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications.

Cambridge University Press ’ 第 2版，Cambridge, UK)。該 病症之不同類別及臨床特徵已定義於診斷方案中，諸如 DSM-IV(Diagnostic and statistical manual of mental disorders，第 4版）或 ICD-10(International classification of diseases，第1 〇版）。目前用於治療精神分裂症、雙極性躁 132916.doc 200911236 症及其他精神病之藥劑包括典型抗精神病藥（較佳d2/d3)或 最近之非典型抗精神病藥，其對多種受體呈現多重藥理學 相互作用 HT2C、Η!、Mi、M2、M4 等；Roth, B. L·等人，（2004) . Magic shotguns versus magic bullets: selectively non- ' selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. . Rev. Drug Discov. 3，353-359)。該等抗精神病藥雖然在治 療精神分裂症之陽性症狀時相對成功（有些患者呈現難治 f 性），但難以有效治療陰性症狀、認知缺陷及相關之抑鬱 症及焦慮症，所有該等病症均導致患者生活品質下降及社 會經濟問題（Lieberman，J. A.等人，Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J· Med. 353，1209-1223)。 此外，患者順應性因副作用（諸如體重增加、錐體外徑症 狀（EPS)及心血管效應）盛行而受損（Lieberman，J_ A.等人， C j ·

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353，1209-1223)。在本發明中，描述對03 與5-HT2A受體具有高親和力及更大選擇性的化合物且該等 化合物旨在治療精神病及其他疾病而具有較少相關之副作 用。 多巴胺（一種主要的兒茶酚胺神經傳遞素）涉及多種功能 132916.doc 200911236 (包括情緒、認知、運動功能及正強化作用）之調節（Purves， D_ 等人，（2004) Neuroscience. Sinauer，第 3 版， Sunderland, Massachusetts).。多巴胺之生物活性係經由G蛋 白偶合受體（GPCR)介導且在人類中，已鑑別五種不同的多 巴胺受體〇1小5，其中D2樣受體（D2、D3及D4)與G-蛋白GaI 偶合（Missale, C.等人（1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225) o D3 多巴 胺受體在依伏神經核中受到最高度地表現（Gurevich, E. V·, Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20，60-80)，且旨在調節由腹側被蓋區、海馬體及扁桃體 突出至依伏神經核之神經元組成的中腦緣路徑，其突出至 前額及帶狀束皮質以及多個丘腦核。邊緣環路被認為對於 情緒行為而言係重要的，且因此D3受體拮抗劑旨在調節精 神病症狀，諸如幻覺、妄想症及思維障礙（Joyce，J. N.及 Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 7月 1日，第 10 卷，第13期，917-25)，但該等拮抗劑不傷害經D2調節之 紋狀體錐體外系統（與EPS誘導作用相關）。此外，已報導 未經藥物治療之精神分裂症患者展現變化的D3受體表現水 平（Gurevich, E. V·等人，（1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 132916.doc -10- 200911236 54，225-232)及多巴胺釋放量（Laruelle, Μ. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action，Chicago)，此指明多巴胺 之穩衡擾亂在精神分裂症症狀之病源學中起重要作用。

神經傳遞素血清素涉及於若干精神病病狀中，包括精神 分裂症（Kandel，E. R·等人（2000 年編）Principles of Neural Science，第 3版，Appleton & Lange, Norwalk，CT)。多項 研究中表明精神失調症中涉及血清素，該等研究包括用可 誘導精神分裂症樣症狀（諸如幻覺）的精神病治療藥物麥角 酸（Lysergic acid，LSD ; —種血清素促效劑）治療人類 (Leikin, J. Β·等人，（1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med· Toxicol. Adverse Drug Exp. 4，324-350) 。 it匕夕卜，在精 神分裂症患者中，已偵測出血清素受體之腦分布變化以及 血清素能張力變化（Harrison，P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (Dl, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry，增刊 38, 12-22)。在哺乳動物中，血清素經由14種5-HT GPCR家族 發揮其生物活性（Barnes，N. M., Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and their function.

Neuropharmacology 38，1083-1152)。在人腦中，5-HT2a受 體在前額皮質中受到最顯著地表現且在基底神經節（basal 132916.doc 200911236 ganglia)及海馬體中受到較低水平之表現（Pompeiano，Μ·等 人，（1994) Distribution of the serotonin 5-ΗΤ2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178 ； Pazos, A.，Probst, A.，Palacios，J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21，123-139)，且主要 與 G-蛋白 Ga()偶合（Roth，B. L.等人，（1998) 5-

Hydroxytryptamine2-family receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79，231-257)。 遺傳連鎖研究5-HT2A對精神分裂症之多態現象（Spurlock， G.等人，（1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3，42-49)以及對精神抑制藥物之反應（Arranz， M. J.等人，(2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616)進一步說明 5-HT2a受體在 精神病之治療與病理學中的作用。此外，多巴胺能神經傳 遞似乎受到5-HT2A受體之傳入性調節作用（Porras, G.等 人，5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26，311-324-2002)。總體而言， 132916.doc -12- 200911236

U 5-^1丁2八受體拮抗劑旨在適用於治療與多巴胺能系統功能障 礙相關之病症。此外，5-HT2a受體拮抗作用已認定為有益 於治療精神病（回顧於de Angelis，L· (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3，106-112)且實際上為所謂非典型精神抑制藥物之 定義特徵之一，該等藥物之特徵在於對5-HT2A受體具有相 對高之親和力（相對於D2受體）(Meltzer, Η· Y.等人，（1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-l, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp· Ther. 25 1, 238-246) 0 如上文中所提及，本發明之化合物對多巴胺D3與血清素 5-HT2A受體具有高親和力且可望有效治療精神失調症，包 括精神分裂症、分裂情感障礙、雙極性疾病、躁症、精神 病性抑鬱症及其他精神病（包括偏執狂及妄想症）(Reavill-C 等人，(2000) Pharmacological actions of a novel, high- affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165 ； Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br· J. Psychiatry 增刊 38，12-22 ; de

Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112 ； Joyce, J. N.及 Millan，M. J., (2005) Dopamine D3 receptor 132916.doc -13- 200911236 antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 7 月1日，第10卷，第13期，第917-25頁）；藥物依賴及濫用 及戒斷（Vorel，S. R.等人，（2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603 ； Campos, A. C.等人，（2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8 ； { ) Ashby 等人，（2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse，48，154-156);焦慮症及抑 繫症（Reavill-C 等人，（2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher，K.等人，（2002) In vivo effects of the selective

dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci· 894.6) o 【發明内容】 式（I)化合物可與酸（諸如習知的醫藥學上可接受之酸）形 成酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、 反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、丙酮 酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、酒石酸鹽及曱烷磺 酸鹽。鹽酸鹽較佳。式I化合物之溶劑合物及水合物及其 132916.doc -14- 200911236 鹽亦形成本發明之部分。 式⑴化合物可具有一或多個不對稱碳原子及可以如下 ^存在·光學純對映異構體、對映異構體混合物（諸如外 消旋體）、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、 非對映異構外料體或非對映異構外消旋體混合物。光學 活性形式例如可藉由拆分外消旋體、藉由不對稱合成或不 對稱層析（用對掌性吸附劑或溶離劑層析）來獲得。本發明 包括所有該等形式。 x 應瞭解’本發明之通式⑴之化合物可在官能基處經衍生 以得到能夠在活體㈣切至母化合㈣衍生物。能夠在 ’舌體内產生通式I之母化合物的生理學上可接受且代謝不 穩定之衍生物亦屬於本發明之範疇内。 本-兒明書中所用之-般術語不論所述術語單獨或組合出 現均使用以下定義。須注意，除非上下文另明確規定，否 則如本說明書及隨附巾請專利範圍中所使用，單數形式 "―"及"該"包括複數形式。 方基表不由一個單環或一或多個稠環（其中至少一個環 具有芳族性質）組成之芳族碳環基團。較佳芳基為具有6至 10個環原子之彼等芳基。較佳芳基包括苯基及萘基，以及 本文中以下實例具體說明之彼等芳基。 "芳氧基"表示如上文中定義的芳基且芳基係經由氧原子 連接。芳氧基之實例為苯氧基。 "C!·6烷基”表不含有】至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基 團’例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁 132916.doc 15 200911236 基、第三丁基、戊基、正己基，以及本文中以下實例具體 說明之彼等基團。 '一（Ci_6烧基）胺基"表示經兩個如上文中定義之（^.6烧基 取代之氮原子。二（C!·6烷基）胺基之實例為二曱基胺基、 一乙基胺基、二丙基胺基、甲基乙基胺基，以及本文中以 下實例具體說明之彼等基團。 ”鹵基”或"鹵素"表示氯、碘、氟及溴。 "C^6鹵烧基"表示經一或多個鹵素原子取代之如上文所 定義之Ci.6炫基。C!·6鹵烧基之實例包括（但不限於）經一或 多個Cl、F、Br或I原子取代之甲基、乙基、丙基、異丙 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基或正己基，以及 本文中以下實例具體說明之彼等基團。較佳之Cl-C7鹵烧 基為二氟甲基或三氟甲基或二氟乙基或三氟乙基。

Ci-6院基項酿基”表示經如上文所定義之c〗_6院基取代之 磺醯基（so2)。 "ci·6烧氧基”表示其中烧基如上文所定義且院基經由氧 原子連接的基團。 "Cl _6鹵烧氧基"表示經一或多個鹵素原子取代之如上文 所定義之Ci·6烧氧基。C〗_6鹵烧氧基之實例包括（但不限於） 經一或多個CM、F、Br或I原子取代之曱氧基或乙氧基，以 及本文中以下實例具體說明之彼等基團。較佳之Cl_c7 i 燒氧基為二氟甲氧基或三氟甲氧基或二氟乙氧基或三氟乙 氣基。 術语”低碳稀基"表示含有2 - 7個、較佳2 _ 4個碳原子的直 132916.dc -16- 200911236 鏈或支鏈碳基團，其中至少一個鍵為雙鍵。 術5吾硫炫基"表不基團-SR’其中R為如上文所定義之院 基。 "匚3-1()環烷基"表示由一、二或三個具有3至10個碳原子 作為環成員的碳環組成之單價飽和環狀部分，且包括（但 不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及多 螺基團，諸如雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙 環[3.2· 1 ]辛烧基或金剛烧基，以及本文中以下實例具體說 明之彼等基團。 如本文中所使用的術語”硫苯基，，與"噻吩基”同義且表示 噻吩取代基，亦即C4H4S。 "5至10員雜芳基"意謂具有5至10個環原子的單環雙環 或二環基團，該基團具有至少一個芳族環且另外含有一、 二或三個選自N、〇及S的環雜原子（其餘環原子為c)。雜 芳基可視情況經一、二、三或四個取代基取代，其中除非 另具體說明’否則各取代基獨立地為羥基、氰基 '燒基、 烷氧基、硫烷基、函基、由烷基、羥基烷基、烷氧基羰 基、胺基、乙醯基、-NHCOOC(CH3)3或經鹵素取代之节 基，或對於環中之非芳族部分而言亦可為側氧基。雜芳基 部分之實例包括（但不限於）視情況經取代之咪唑基、視情 況經取代之㈣基、視情況經取代之W基、視情況經取 代之異Μ基、視情況經取代之Μ基、視情況經取代之 吼唤基、視情況經取代之料基、視情況經取代之吼淀 基、視情況經取代之_基、視情況經取代之料基、視 132916.doc 200911236

情況經取代以丨絲、視情賴取狀異㈣基、視情況 經取代之2,3_二氳十朵基、視情況經取代之十坐基、視情 況、’二取代之4 α定基、視情況經取代之異啥琳基、視情況經 取：之咔唑_9_基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代 之笨并夫南基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之 笨并Π，3]間—氧雜環戊烯基、視情況經取代之苯并[1，2,3] 噻二唑基、視情況經取代之苯并[b]噻吩基、視情況經取代 之9H-硫咄基、視情況經取代之噻吩幷[2,3_c]吡啶基、視 情況經取代之3H-咪唑幷[4,5，b]吡啶基、視情況經取代之 呔嗪基、視情況經取代之2,3_二氫苯并[丨〆]二氧己環基及 其類似基團，或本文中具體例示之彼等基團。較佳之5至 10員雜芳基為5或6員雜芳基。 4至10員雜環烧基”意謂由一、二或三個併有一、二或 二個雜原子（選自氮、氧或硫）之環組成的單價飽和部分。 雜環烧基可視情況經一、二、三或四個取代基取代，其中 除非另具體說明，否則各取代基獨立地為經基、烧基、院 氧基、硫烷基、齒基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基羰基或羰基胺基。雜 環部分之實例包括（但不限於）哌啶基、哌嗪基、高哌嗪 基、氮呼基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶 基、11惡嗤咬基、異11惡β坐咬基、嗎琳基、嚷嗤。定基、異嗔β坐 咬基、喵啶基、喹淋基、異喹啉基、苯并咪唑基、0克基、 噻二唑啶基、苯并噻唑啶基、苯并唑啶基、二氫呋喃基、 四氫呋喃基、二氫°底喃基、四氫°底喃基、硫嗎淋基、二氧 132916.doc • 18- 200911236 硫嗎琳基、硫嗎啉基亞砜、硫 馬啉基碾、二氫喹啉基、- 氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氯 一 .t t _ v 飞呉喹啉基、κ側氧基-硫嗎 啉、ι，ι-一侧氧基-硫嗎啉、丨4_一 β —虱雜環庚烷、丨，4_儀 雜環庚院，以及太文中 及本文中以下實例具體說明之彼等基團。較 佳之5至10員雜環烷基為5或6員雜環烷基。 "一或多個”在本文中表示！ 或10個且較佳表示1、2、3、 個0 、2、3、4、5、6、7、8、9 4或5個且更佳表示丨、2或3

”側氧基”表示基團=〇。 /R8 若尺3為基團^9,則R^R9可形成視情況包含-或兩個 選。自氧及氮之雜原子的3員、4員、5員或6員飽和環，且 R可為。由R與R9所形成之環上的取代基。在該等情況 下’Rl°可為例如函素、氰基、經基、Cl6炫基、C — 基及Cl.6燒氧基。 醫樂學上可接受"（諸如醫藥學上可接受之載劑、賦形 劑:鹽等）意謂藥理學上可接受、對於特定化合物所投與 之又檢者—般為安全、大體無毒，且在生物學或其他方面 均無不良效應。 一化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意謂如本文中定義之醫 藥學上可接受且具有母化合物之所要藥理學活性的鹽。該 等I匕括與無機酸形成的酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽 酸：氫溴酸、硫酸、硝酸'磷酸及其類似無機酸；或與； 機I形成的酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、苯磺酸、苯 132916.doc -19- 200911236 甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖 庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基萘酸、2-羥基乙 烷磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、 甲烷碩酸、黏康酸' 2_萘磺酸、丙酸、水楊酸、丁二酸、 酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及其類似有機酸。 …療有效：!：意謂有效預防、減輕或改善疾病症狀或延 長所治療受檢者之存活期的量。 式（I)化合物亦包括彼等化合物，其中： X獨立地為鹵素、氰基、Cl_6烷基、Cl_6烷氧基或Cl_6鹵 烧基； η為 0、1、2或 3 ; R1為Η或Cw烷基； R2 為 J 或一i_R3; 〇 R為氫、Cw烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、Ci-6烷氧基、 C3-1()環烷基、4至10員雜環烷基或5至10員雜芳基，該等基 團視情況經1至5個選自由以下各基組成之群的取代基取 代： 鹵基、 羥基、

Ci_6烧基、

Ci-6 _烧基、 -CCKCO-Cu 烷基、 視情況經一或多個Ra取代之c,_6烷氧基、 132916.doc -20- 200911236 視情況經一或多個Ra取代之（：3_1〇環烧基、 視情況經一或多個Ra取代之4至10員雜環烷基 視情況經一或多個Ra取代之芳基、 視情況經一或多個Ra取代之5至1〇員雜芳臭， 視情況經 . _NRbRc’其中^為11或Cl_6烷基且其中rc^h 一或多個Ra取代之C!·6院基或芳基； 其中Ra係選自： _基、 (^ 氰基、 側氧基、 羥基、 鹵代苯磺醯基、 c 1 -6统基、

Cj-6函烷基、 -NHCCCO-Cw 烷基、 一（Cl.6)烧基胺基、 -〇(C〇)-Ci.6 炫基、

Cl-6烧基續酿基、 C 1 -6烧氧基、 。1-6鹵烷氧基、 4至10員雜環烷基、 芳基、 方氧基或 5至員雜芳基； 132916.doc •21 200911236 以及其醫藥學上可接受之鹽。 式（I)化合物亦包括彼等化合物，其中： X為氟或氣； η為0、1或2 ; R1為氫； • R2為j ，且 - 尺3 其中R3如上文中對於式⑴所定義；以及其醫藥學上可接 受之鹽。 € 式（I)化合物亦包括式（la)化合物：

其中： X為氟或氣； η為0、1或2 ; m為 0、1、2或 3 ; R4係選自由以下各基組成之群： 鹵基、 氰基、 經基、 132916.doc -22- 200911236 C 1 -6燒基、

Cl-6鹵烷基、 —(Ci_6)炫基胺基、 •C〇(〇)-Cl.6 烷基、 視情況經一或多個Ra取代之Cw烷氧基、 視情況經一或多個Ra取代之C3_10環烷基、 視情況經一或多個Ra取代之4至10員雜環烷基、 視情況經一或多個Ra取代之芳基、 I ' 視情況經一或多個Ra取代之5至10員雜芳基，及 -NRbRc , 其中Ra、Rb及Rc係如上文中對於式⑴所定義；以及其醫 藥學上可接受之鹽。 式（la)之較佳化合物為以下化合物，其中： X為氟*或氣； η為1 ; m為0、1或2 ; r4係選自由以下各基組成之群： 鹵基、 視情況經一或多個Ra取代之Ci 6烷氧基、 視情況經一或多個Ra取代之6員雜環烷基，及 視情況經一或多個Ra取代之5至6員雜芳基， 其中Ra係選自鹵基、側氡基、羥基及烷基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 式（la)之尤其較佳化合物例如為以下化合物： 132916.doc 23- 200911236 3- 氟-Ν·反（4· {2-[4-(6| 笨并[d] m3_ 基 基]-乙基卜環己基）-4-嗎啉-4-基-苄醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶美]乙 基}-環己基）-4-甲氧基-苄醯胺； & ^ 4- 第三丁氧基-N-反（4-{2_[4_(6_說_苯并⑷異。惡唑基）_ 0底咬-1-基]-乙基}·孩己基）-节酿胺； 4_氯-N-反（4-{2-[4-(6-氟·苯并[d]異噁唑_3_基）·哌咬_工_ 基]-乙基}-環己基）-苄醯胺； N-反（4-{2_[4-(6-氟-苯并[d]異鳴〇坐-3-基）-派。定基]•乙 基}-壞己基）-4-β比略"-1-基-爷酿胺； 苯并[1,3]間二氧雜環戊烯_5-甲酸反（4-{2-[4-(5-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]_乙基}_環己基）-酿胺；及 苯并[1,3]間二氧雜環戊烯_5_甲酸反（4-{2-[4-(6_氟-苯并 [d]異11 惡D坐-3-基）-α辰咬_1_基]_乙基環己基）-醯胺。 式（I)化合物亦包括式（Ib)化合物：

(R5)P

132916.doc 200911236 其中： x為氟或氯； η為〇、1或2 ; m、ρ彼此獨立地為〇、1或2 ; R4及R5係選自由以下各基組成之群·· _基、 氰基、 羥基、 C 1 烧基、

Ci-6鹵烷基、 -CCKCO-Cw 烷基、 視情況經一或多個取代之Ci 6烷氧基、 視情況經一或多個Ra取代之〇31〇環烷基、 視情況經一或多個Ra取代之4至1〇員雜環烷基、 視情況經一或多個Ra取代之芳基、 r t 視情況經一或多個Ra取代之5至10員雜芳基，及 u -NRbRc， 其中Ra、妒及Rc係如請求項丨中所定義； Y為氧或-S02-; A、A、A、A4及A5中之一者、兩者或三者為氮且其餘 者為 CR6，或 A1、A2、A3、A4 及 a、cr6，其中： R各自獨立地為氫或R7 ;且 R各自獨立地為Cu烷基、Cl_6烷氧基、羥基、胺基、 Cl_6烷基胺基、N，N-二-(Cw烷基）_胺基、鹵基、函基-Cl_6 132916.doc •25- 200911236 烧基、_基-(^1_6烧氧基、雜_Ci_6烧基、Ci_6炫!基績酿基、 Ci-6烧基硫基、氮基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 式（lb)之較佳化合物為以下化合物，其中： X為氟； η、m為0或1 ; p為0 ; R4係選自由以下各基組成之群： 鹵基、 氰基、 經基、 C 1 -6烧基、 C 1.6鹵烧基、 Y為氧或-so2-; A1、A2、A3、A4及A5中之一者或兩者為氮且其餘者為 ch2 ; k.J 以及其醫藥學上可接受之鹽。 式（lb)之尤其較佳化合物例如為以下化合物： N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙 基}-壤己基）-4 -嗎琳-4 -基-节酿胺， N-反（4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙 基}_ $哀己基）_ 4 -嗎琳· 4 -基-节酿胺， N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑·3-基）-哌啶_1_基]-乙 基}-壞己基）-6 ·嗎琳-4 -基-务驗酿胺， 132916.doc -26- 200911236 5- 嗎琳_4·基_吼嗪_2_甲酸反（4_{2朴(6备苯并⑷異鳴 唾-3-基）-娘咬小基]_乙基卜環已基）_酿胺； 6- 嗎琳-4-基-嗔嗪·3·甲酸_反（4 {2_[心(6_氣-苯并⑷異。惡 唑-3·基)·哌啶-1·基]-乙基}_環己基)-醯胺； 2- 嗎琳_4备嘧咬·5.甲酸反（4·{2_[4_(6备苯并⑷異鳴 ϋ基）-旅咬小基]·乙基卜環已基）_酿胺； 3- 說·Ν-反（4-{2-[4_(6.氟·苯并⑷異〇惡。坐_3_基）_旅咬+ 基l·乙基}-環己基）-4-嗎啉-4-基_苄醯胺； 4- (1，1-二側氧基]，6_硫嗎啉 _4_ 基反（4·{2·[4_(6·氣 _ 苯并[d]異嗔嗤-3-基^辰咬小基]-乙基卜環己基）_节酿胺； N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_丨基]乙 基}-環己基）-2-嗎啉-4-基-異菸鹼醯胺； N·反（4-{2-[4-(6_氟-苯并異噁唑_3_基兴哌啶4基]-乙 基}-環己基）-4-哌啶-1-基-苄醢胺； N-反（4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑_3-基）_哌啶基卜乙 基}-環己基）-4-派咬-1·基-苄醯胺； " 4-(2,6-二曱基嗎啉-4-基）-N-反（4-{2-[4-(5-氤-笨并[d]異 °惡唾-3 -基）-0底咬-1-基]•乙基}-環己基）-节酿胺； 4-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-N-反（4-{2-[4·(6-氟-笨并[d]異 噁唑-3-基）-哌啶-1-基]·乙基卜環己基）-苄醯胺；及 4-(1,1-二側氧基-1，6,4-硫嗎啉-4_基）-N反 _(4_{2-[4_(5 氣 苯并[d]異噁唑-3-基哌啶_1_基]-乙基}-環己基）_节醯胺。 式（I)化合物亦包括式（Ic)化合物： 132916.doc -27- 200911236

其中：

χ為氟或氯； η為0、1或2 ; R8與R9形成視情況包含一或兩個選自氧及氮之雜原子的 3員、4員、5員或6員飽和環； R1G可為R8與R9所形成之環上的取代基且係選自由以下 各基組成之群：鹵素、乱基、經基、Ci_6烧基、Ci_6_烧基 及C 1 _6烧氧基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 式（I)化合物亦包括式（Id)化合物： (,, 其中：

Xi 132916.doc -28- 200911236

XeH且χ2=氟或氣；或 XeH且又1=氟或氯；且 R11係選自由Cl_6烷基及Cl.6烷氧基組成之群，Cl 6炫基及 Cl_6烧氧基係視情況經以下基團取代：鹵素、羥基、Cl 6^ 基、Cw函烷基、Cl_6烷氧基及視情況經Ci_6烷基或烷 氧基取代之C5_6環烷基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 特別較佳者為式（Id，）化合物：

其中X!、X2及R11係如上文中對於式（Id)所定義；以及其 醫藥學上可接受之鹽。 ^ 式（Id，）之尤其較佳化合物例如為以下化合物： 4N-反（4-{2-[4-[6_氟-苯并⑷異^惡哇3基）派 基}-環己基）-乙醯胺； & 四氫-派喊-4-甲酸反（4_{2_[4_(6_氟_苯并⑷異嚼^ 哌啶-1-基]-乙基}-環己基醯胺； 土 N-反（4-{2-[4♦氟·苯并[d]異嚼嗤·3基）_旅嘴小 基}-環己基）-3·曱氧基-丙醯胺； 匕 132916.doc -29· 200911236 N-反（4-{2-[4-(5·氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_卜基]_乙 基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(5-氟·苯并[d]異噁唑_3_基）哌啶-卜基卜乙 基}-環己基）-3-甲氧基-丙醯胺； 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶-卜基卜乙基}-環己胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_2_甲酸反（4_{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶_丨_基]_乙基卜環己基）_醢胺； N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_丨_基卜乙 基}-環己基）-2·(3 -甲基-D比嗤-丨_基）_乙酿胺； 3.3.3- 三氟-Ν-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-丙醯胺； 2-(3,5-二甲氧苯基）-N-反（4-{2·[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑_ 3-基）-旅咬-1-基]-乙基}-環己基）·乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）·η底咬基]乙 基}-環己基）-3-甲氧基-丙醯胺； >1-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[(1]異°惡唾-3-基）-1»底。定_1_美]乙 基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(6 -氯-苯并[d]異°惡。坐-3-基）-〇辰咬基]乙 基}-環己基）-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯胺； N-反（4-{2_[4-(6_氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶基]乙 基}-環己基）-2-(四氫-哌喃-2-基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑-3-基）哌啶基]乙 基}-環己基）-2-反（4-甲氧基-環己基）-乙醯胺； 132916.doc •30· 200911236 N-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-2-(1,4·二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-乙醯胺，及 N-反-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-3,3-二甲氧基-丙醯胺。

式（I)化合物亦包括式（Ie)化合物：

其中： Χ!=Η且X2=氟或氯；或 X2=H且X1=氟或氯；且 R12係選自由以下各基組成之群：i基、羥基、氰基、 烷基、Cw鹵烷基及Ci_6烷氧基；

以及其醫藥學上可接受之鹽。 特別較佳者為式（Ie')化合物：

132916.doc 31 · 200911236

其中Xl、X；2及R^2係如上令φ #-L -li XT 上文中對於式de)所定義；以及豆 醫藥學上可接受之鹽。 〃 式（Ie1)之尤其較佳化合物例如為以下化合物： 1-羥基-環丙燒甲酸反（4_{2.[4_(6_氣_苯并[d]異嚼唾_3· 基）-哌啶-1-基]•乙基卜環己基）_醯胺，及 1-二氟甲基-環丁烧f酸反（4_{2_[4.(6_氟_苯并⑷異嚼 唑-3-基）-哌啶-1-基]•乙基卜環己基）醯胺。 ” 式（I)化合物亦包括式（Ig)化合物：

其中： X為氟或氣； η為0、1或2 ; R13係選自由以下各基組成之群：Ci_6嫁基、C 1 -6鹵燒 基、C^-6烧氧基、視情況經一或多個Ra取代之芳基’及視 情況經一或多個Ra取代之5至10員雜芳基； 1^為鹵基、Cw烷基及Ci.6烷氧基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 式（Ig)之尤其較佳化合物例如為以下化合物· 乙烷磺酸（4-反{2-[4·(6-氟-苯并[d]異》惡唑-3-基）-哌啶-1- -32- 132916.doc 200911236 基]-乙基}-環己基）-醯胺； 4·氯各反（4-{2·[4·(6-氣-苯并[d]異。惡唾-3-基）H小 基]-乙基}-環己基）-苯確酿胺； 基}-環己基）-4·甲氧基-苯磺醯胺，及 吡啶-3-磺酸反（4_{2-[4_(6_氟_苯并[d]異噁唑I基卜底咬-1-基]•乙基}_環己基）-酿胺。 特別較佳者亦為以下化合物：

Nj_(4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）旅啶小基]乙 基}-環己基）-3-氛基-丙酿胺； N-反，(4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異鳴嗤_3基）_派啶小基]乙 基}-環己基）-2-氰基-乙醯胺； N-反-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異鳴，坐小基）“辰咬]•基卜乙 基}-環己基）-2-(R)-四氫-吱喃_2_基_乙醯胺； N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）哌啶·丨基]-乙 基}-環己基）-2-環丙基-乙醯胺； 1^-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯并[(1]異噁唑_3_基）_哌啶_1_基]_乙 基}-環己基）-2-羥基-乙醯胺； N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）-哌啶基]_乙 基}-環己基）-2-甲烧續酿基-乙醢胺； N·反-(4-{2-[4-(6·氣-苯并⑷異。惡嗤小基）“底咬小基卜乙 基}-環己基）-2-[1，3]二氧雜環己烷_2-基-乙醯胺； N-反-(4-{2_[4-(5-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-2-(4-甲氧基-環己基）_乙醯胺； 132916.doc -33· 200911236 >1-反-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[(1]異噁唑_3_基）_哌啶_1_基]_乙 基}-環己基）-甲烷磺醯胺； N-反-(4- {2-[4-(6-氣-5-氟·苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_卜 基]-乙基}_環己基）_3-甲氧基-丙醯胺； N-反-(4-{2-[4-(6·氯-5 -氟_笨并[d]異噁唑_3_基）_哌啶-卜 基]-乙基}-環己基）-2-(四氫-α夫喃-2-基）-乙酿胺； Ν-反-(4·{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶小 基]-乙基}-環己基）-2-曱氧基-乙醯胺； N-反_(4-{2-[4-(5,6-二氟-笨并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_卜 基]-乙基}-環己基）-2-((lR，3R)-3-甲氧基_環戊基）_乙醯胺； N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑_3 _基）_哌啶-^ 基]-乙基}-環己基）-2-(4-甲氧基_環己基）_乙醯胺； N-反_(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_卜 基]-乙基}-環己基）-3-甲氧基-丙酿胺； >1-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[(1]異噁唑-3_基）_哌啶-1_ 基]-乙基}_環己基）-乙酿胺； N-反_(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑_3_基）哌啶 基]-乙基}_壤己基）-2-經基-乙酿胺； N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑_3_基）-哌啶-1-基]-乙基%己基）-3-經基-丙酿胺； N-反_(4-{2-[4-(5,6 - 一乱-笨并[d]異β惡》坐-3 -基）-β底咬-卜 基]-乙基}-環己基）-2-(4-羥基·環己基）_乙醯胺； N-反-(4_{2-[4-(5,6-二氟·笨并[d]異噁唑_3_基）-哌啶·ι_ 基]-乙基}-環己基）-2-((lR，3R)-3-羥基_環戊基）·乙醯胺； 132916.doc •34· 200911236 四氫-a底0南-4-甲酸反（4 {2 [4-(5，6-—氟-笨并[a]異〇惡〇垒. 3-基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己基）-醯胺； Ν-反-(4-{2-[4_(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑基）哌啶 基]-乙基}-環己基）-2-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-乙醯胺； N-反-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_丨_基] 乙基}-環己基）-乙醯胺。 本發明之另一態樣係關於含有式（I)、（1勾、（Ib)、（Ie)、 (Id)、（Id’）、（Ie)、（Ie’）及（Ig)之化合物的醫藥組合物其

係 用於治療精神分裂症、認知障礙及藥物成瘾性。 本發明之另一態樣係關於製造如上文所定義之式⑴化合 物的方法。 【實施方式】 可以連續式或㈣式合成路徑來進行本發明之式⑴化合 物的製備。本發明之合成展示於以下流程中。進行反應及 純化所得產物所需之技術為熟f此項技術者所已知。除非 相反指明，否則以下方法

,^ _ 描述中所用之取代基及下標具有 本文之前所給之含義。 更。羊0之’式（I)化合物可拉士上 瓜垃 巧T藉由如下方法、藉由實例中所 適告反廡枚从 I適用於個別反應步驟的 過田反應條件為熟習此項 4 T M A ji , 、筏術者所已知。起始物質可市購 劣j精由類似於如下方 考文獻巾/的方法、藉由說明書中引用之參 $又獻t或實例中所述+ 法來製備。 在或藉由此項技術中已知的方 132916.doc • 35 - 200911236 流程1

式ΙΑ之4-(苯并-異噁唑-3-基）-哌啶-1-基反-乙基-環己基-醯胺或4-(苯并-異噁唑-3-基）-哌啶-1-基反-丨,4-環己基乙基 竹生物可如流程1中所示，自使用阮尼錄（raney nickel)作 為催化劑氫化之4-硝基-苯基乙酸起始來製備。鎳氫化反應 優先產生所要反式異構體（根據Journal of Medicinal Chemistry，1998, 41，760-771)。乙酯可根據熟習此項技術 者已知的方法及所提文獻中所述的方法來製備（例如在酸 (諸如HC1)存在下，用乙醇處理）。HC1鹽可結晶且接著將 順/反混合物拆分為純反式胺基酯氯化物B。在鹼（如三乙 胺）及催化劑（如二甲基胺基吼啶）存在下與保護基（二竣酸 第三丁酯）反應，且在-78°C下於適當溶劑（例如甲苯）中用 二異丁基氫化鋁（DIBAL-H)還原，得到醛C，醛c不經純化 132916.doc -36- 200911236 =用於下-步驟中。可利用文獻中所述的方法、藉由本文 所述的方法或藉由此項技術中已知的方法，諸取代之 4_(苯并[d]異噁唑_3_基）_略啶D對醛c進行還原性胺化作 用。 /原‘11胺化作用可在溶劑（如！，2•二氣甲燒）及/或還原劑 (諸如三乙醯氧基硼氫化鈉）存在下進行，以產生中間物 E。於合適溶劑（例如THF)中、在酸性條件（諸如三氟乙酸） 下移除B0C保護基，產生反_胺基環己基乙基中間物f(一般 為TFA鹽）。胺中間物F與羧酸（可市購或可藉由參考文獻中 所述的方法或藉由此項技術中已知的方法獲得）之偶合廣 泛描述於文獻（例如Comprehensive 〇rganic

Transformations : A Guide to Functional Group Preparations， 第 2版 ’ Richard C. Larock· John Wiley & Sons，New York, NY. 1999)中，且可如下達成：藉由於合適溶劑（例如二曱 基甲酿胺（DMF)或二噪烧）中、在驗（例如三乙胺或二異丙 基乙胺）存在下使用偶合試劑，諸如N，N_羰基二咪唾 (CDI)、卜羥基-1，2,3-苯并三唑（H0BTr0_苯并三唑小基_ N，N,N，N_四甲基四氟硼酸錁（TBTU)，以產生式IA化合物。 在其他情況下，亦可於溶劑（如二氣甲烷）中、在鹼（例如三 乙胺或二異丙基乙胺）存在下使用酸氯化物。 132916.doc •37- 200911236

流程2A

式D之某些經取代之4-(苯并[d]異噁唑·3-基）_哌啶可如 Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 761-769 ； Journal of Medicinal Chemistry, 1970，13，1-6或美國專利 第4,355,037號所述，在1-乙醯基異哌啶醯基氣存在下、於 溶劑（如二氣本）中藉由加熱至如70 °C之溫度、使用適當的 路易斯酸（如氯化銘）、藉由適當苯衍生物之Friedel_Crafts 〇 醯化反應而獲得。 132916.doc -38- 200911236

流程2B

R

HC(OMe)3 pTsOH

i) 人人a CH2CI2 -► R ii) MeOH,回流

P(OEt)3, TiCI4 ch2ci2 -R

或者，式D之4-(苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶可自鄰位中含 有離去基（諸如F)的適當經取代之苯甲醛起始而獲得（類似 於WO 02066446)。苯甲醛可在催化量之酸（諸如pTsOH)存 在下、用試劑（諸如原甲酸三曱酯）轉化為二甲縮醛。如流 程2B中所示，在溶劑（諸如CH2C12)中、在路易斯酸（諸如 TiCl4)存在下、縮醛與原亞磷酸三乙酯之反應產生膦酸 酯，該膦酸酯可於溶劑（如THF)中經鹼（諸如nBuLi)去質子 化，且與1-苄基-哌啶-4-酮反應以獲得烯醇醚。在溶劑（諸 如丙酮）中、用酸（諸如濃HC1水溶液）處理烯醇醚，產生相 應酮。在溶劑（如EtOH)中、在鹼（諸如DIPEA)存在下、使 酮與NH20H.HC1反應，繼而在THF中用鹼（諸如KCVBu)將 肟去質子化且進行分子内環化作用，產生苯并[d]異噁唑衍 132916.doc -39- 200911236 生物。接著藉由去苄基作用、使用此項技術中已知的方法 (例如與氣甲酸α-氣乙酯反應及隨後用回流MeOH處理）獲得 式D之4-(苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶。 流程3

RS02CI, EtgN, THF, 50°C

在其他實例中，亦可在驗（如三乙胺）存在下使中間物F 與磺醯氯反應以得到式IA之相應磺醯基衍生物。 該等化合物結合5-HT2a ' D3及D2受體的能力係使用與在 HEK-293 EBNA細胞中選擇性表現之選殖受體結合的放射 性配位體來測定。 人類D2、人類D3及人類5-HT2A受體之膜製劑 將HEK-293 EBNA細胞分別用編碼人類d2或D3多巴胺受 體或編碼人類5-HT2a血清素受體的表現質體瞬間轉染。轉 染後48小時收穫細胞，用冷PBS洗滌三次且在-80。(：下儲存 直至使用。將細胞小球懸浮於含有10 mM EDTA的5 0 mM 冷 Tris-HCl緩衝劑（pH 7.4)中且用 p〇iytron(Kineniatica AG， 132916.doc -40- 200911236

Basel, Switzerland)以 12.000 rpm勻化 20-30秒鐘。在 4°C 下 '以48.000倍重力離心30分鐘之後，如上將細胞小球再

懸浮於含有0.1 mM EDTA的10 mM冷Tris-HCl緩衝劑（pH

7.4) 中，勻化且離心。將此細胞小球進一步再懸浮於含有 0.1 mM EDTA的更小體積之10 mM冰冷Tris-HCl緩衝劑（pH 7.4) 中且用Polytron以12.000 rpm勻化20-30秒鐘。此勻聚 之蛋白含量係根據製造商之說明書、使用γ球蛋白作為標 準物、經由 Bio-Rad(Bradford)蛋白檢定（Bi〇rad Laboratories GmbH, Miinchen，Germany)來測定。將此句衆 在-80°C下以等分試樣儲存且臨使用前立即解凍。 放射性配位體結合檢定條件 將膜製劑之等分試樣在室溫下解凍，再懸浮於檢定緩衝 劑（D2、D3 : 50 mM Tris-HCl、120 mM NaCl、5 mM MgCl2、1 mM EDTA、5 mM KC1、1.5 mM CaCl2、 pH=7.4 ； 5-HT2A : 50 mM Tris-HCl ' 10 mM MgCl2 ' 1 mM EGTA、pH=7.4)中’用 Polytron 以 12.000 rpm 勻化 20-30 秒 鐘’且分別調整至約7.5 pg蛋白/孔（D2、D3)及15 pg蛋白/ 孔（5-HT2A)之最終濃度。 化合物之結合親和力（Ki)係利用放射性配位體結合來測 定。在室溫下，以200 μΐ之總體積將細胞膜用固定濃度之 放射性配位體（最終濃度約0.7 ηΜ [3Η]-螺哌隆 (spiperone)(對於 D2); 0.5 ηΜ [3Η]-螺哌隆（對於 d3);及 1.1 nM [3H]-酮色林（ketanserin)(對於 5-HT2A))及介於 1〇 μΜ-0.1 ηΜ範圍内之十種濃度的測試化合物培育1小時。培育結束 132916.doc -41 - 200911236 時，將反應混合物經由配有Filtermate 196收穫機（Packard Bio Science)的所黏結之 GF/C 過滤器（Packard Bio Science, Ztirich, Switzerland ;在檢定緩衝劑中、在0.1%聚伸乙亞 胺（PEI)中預培育1小時）過濾至UniHlter 96孔白色微量培養 板上，且用冷檢定緩衝劑洗滌3次。非特異性結合係在10 μΜ未標記螺哌隆存在下、用相同組成之反應混合物來測 . 定。每孔添加 45 μΐ 之 Microscint 40(Perkin Elmer,

Schwerzenbach，Switzerland)，將培養板密封，震蘆20 分 Π 鐘，且在中止校準下經Topcount微量培養板閃爍計數器 (Canberra Packard SA，Ztirich，Switzerland)計數3分鐘。 數據計算 將各重複濃度之競爭化合物的CPM值取平均值（yl)，接 著根據方程式（((y 1 ·非特異性結合數）/(總結合數-非特異性 結合數））xl00)計算特異性結合％。使用XLfit( —種使用 Levenburg Marquardt算法對數據迭代作圖的曲線擬合程 式）對特異性結合％作圖。所用單一位點競爭分析方程式為 y=A+((B-A)/(l+((x/C)D)))，其中y為特異性結合％，A為最 小值y，B為最大值y，C為IC5G，X為競爭化合物濃度之 loglO，且D為曲線斜率（Hill係數）。由該等曲線測定 IC5〇(放射性配位體之50%特異性結合轉移時的抑制濃度）及 Hill係數。親和常數（Ki)係使用Cheng-Prusoff方程式 Ki=(IC5〇/l+([L]/Kd)計算，其中[L]為放射性配位體之濃度 且Kd為藉由飽和等溫線所測定之放射性配位體對受體的解 離常數。 132916.doc -42- 200911236 如以下活性表所示，本發明之化合物為血清素5-11丁23與 多巴胺D3受體之選擇性雙調節劑，該活性表針對本發明之 化合物的某些實例提供血清素5-HT2a、多巴胺D3及多巴胺 D2受體的Ki值（以μΜ計）： 活性表 實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a : 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類(D3) 1 XX 人 4Ν-反(4-{2-[4-(6-氟-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-乙 醯胺 0.002224 0.004964 2 /χο〜σ5 F 四氫-α底喃-4-甲酸反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 α坐-3-基)-旅咬-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 0.001739 0.009744 3 F Ν-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-3-甲 氧基-丙醯胺 0.001809 0.004749 4 Λ^ο〜σ5 "φ 0 F N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-4-嗎 琳-4-基-节酿胺 0.009519 0.028161 132916.doc -43 · 200911236 f

實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a ： 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類(D3) 4A N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基卜環己基)-6-嗎 淋-4_基_終驗酿胺 0.002701 0.007948 4B 0-N fjX〇. "XX o乂於 5-嗎琳-4-基-°比嘻-2-曱 酸反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 0.00381 0.019443 4C Ο-N 、.αΗ 6-嗎琳-4-基-噠嗪-3-曱 酸-反(4-{2-[4-(6-氟-苯 并[d]異噁唑-3-基)-派咬-1-基]-乙基}-壤己基)-醢 胺 0.003181 0.025326 4D 0-N XX J〇^。 O nJ 2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲 酸反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 0.002453 0.01534 5 。古0 F 3- 氟-N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 淀-l-基]-乙基}-壞己基)- 4- 嗎淋-4-基-十酿胺 0.01746 0.045277 132916.doc -44- 200911236 實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a ： 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類(D3) 6 广為 Ο >- F 3-氟-Ν-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 变-1-基]_乙基}-壞己基)_ 4·嗎啉-4-基-苄醯胺 0.011383 0.01152 7 Η Ο F 反 4-{2-[4-(6-氟-苯并[d] 異°惡°坐-3-基)-α底咬-1-基]-乙基}-環己胺（可以 三氟乙酸鹽形式獲得)及 3,4-(亞曱二氧基)苯基乙 酸 0.002087 0.004015 8 F Ν-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基)-4-曱 氧基·节醯胺 0.003654 0.004525 9 F 4-第三丁氧基-N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 。坐-3-基)-派0^-1-基]-乙 基}•環己基)_苄醯胺 0.001724 0.003417 10 Η η cr0^ F 4-氣-N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]-乙基}-環己基)- 苄醯胺 0.002666 0.003498 132916.doc -45- 200911236

實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a ： 人類 (5HT2a) Κί 多巴胺d3 受體：人 類_ 11 P竭 。右9。 F 4-(1，1-二側氧基-1,6-硫 嗎啉-4-基)-N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基基]-乙基} 環己基)-苄醯胺 0.002483 0.004674 12 Η 〇 F Ν-反(4-{2-[4-(6-氟-笨并 [d]異°惡°坐-3-基)-派淀-1-基]-乙基)-¾己基)-2-嗎 琳-4-基-異於驗酿胺 0.002459 0.005747 13 F N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基)-2·甲 氧基_異菸鹼醯胺 0.001623 0.003738 14 F N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異°惡°坐-3-基)-娘咬-1-基]-乙基}-壞己基)-4-派 啶-1-基-苄醯胺 0.002598 0.008685 15 Η 〇 ST'。七 F 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧 雜環己烯-2-曱酸反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 。坐-3-基)-略咬-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 0.00257 0.01266 132916.doc -46- 200911236 實例 化合物 名稱 Ki 5 HT2a : 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類(D3) 16 Η Ο F N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}•環己基)-2-(3-甲基-nb唑-1-基)-乙醯胺 0.002795 0.027618 17 € 〇 F N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-略咬-1-基]-乙基}-壞己基)-4-n比 咯-1-基-节醯胺 0.00245 0.002607 18 H 0 〇n^oh F 1-羥基-環丙烷甲酸反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 。圭-3-基)-派咬-1-基]-乙 基}-環己基)·醯胺 0.001444 0.005916 19 € F 1-三氟甲基-環丁烷甲酸 反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d] 異噁唑-3-基)-派咬-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 0.002257 0.00774 20 H 〇 07 F F F 3,3,3-三氟-N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-°辰唆-1-基]-乙基卜壤 己基)-丙醯胺 0.002782 0.005189 132916.doc -47- 200911236

l 實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a : 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類(D3) 21 Η Ο ο - F 2-(3,5-二甲氧基苯基)-N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1· 基]-乙基}-環己基)-乙醯 胺 0.002953 0.008772 22 F 4-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-Ν-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 淀-1-基]-乙基}-環己基)- 苄醯胺 0.021224 0.136625 23 H /〇 F 苯并[1，3]間二氧雜環戊 烯-5-甲酸反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-基]-乙基}-壞己 基)-醯胺 0.001714 0.002746 24 f XX 。人 N-反(4-{2-[4-(5-氣-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-乙醯 胺 0.046865 0.002438 25 F ναΓ χχ^° N-反(4-{2-[4-(5-氟-苯并 [d]異噁峻-3-基)-旅咬-1-基]-乙基}-環己基)-4-嗎 啉-4-基-苄醯胺 0.02232 0.009036 132916.doc -48· 200911236 實例 化合物 名稱 Κί 5-HT2a : 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類_ 26 和 - α>。 Ν-反(4-{2-[4-(5-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]•乙基}•環己基)-3·曱 氧基-丙醯胺 0.036954 0.003099 27 丨έ 〇 N-反(4-{2-[4-(5-氟-苯并 [d]異°惡°坐-3-基)』底咬-1-基]-乙基）-¾己基)_4_〇底 啶-1-基-苄醯胺 0.007004 0.0077 28 4-(2,6-二曱基-嗎啉-4-基)-N-反(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]_乙基}-環己基)-苄醯胺 0.099138 0.085773 29 古9。 4-(1,1-二側氧基-l，6,4-硫嗎啉-4-基)-N-反(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁吐-3-基)-娘咬-1-基]-乙基}- 環己基)-节醯胺 0.012352 0.005936 30 H a 0Νλ Ο^' ^ 。左 苯并[1，3]間二氧雜環戊 烯-5-曱酸反(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)- 略咬-1_基]-乙基}_壤己 基)-醯胺 0.011217 0.003861 132916.doc 49- 200911236

實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a ： 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類(D3) 32 。此' N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基)-3·曱 氧基-丙醯胺 0.01655 0.008497 33 XX F N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-3,3,3-三氟-2-羥基-丙醯 胺 0.021866 0.011029 34 XX N-反(4-{2-[4-(6-氯·苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-2-(四 氫-旅嗔-2·基)-乙酿胺 0.005829 0.010734 34A 。心 σ N-反(4·{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異°惡°坐-3-基)-°底咬-1-基]-乙基}-壤己基)-2-(R)-四風-旅味-2-基-乙 醯胺 0.01368 0.010734 34B XX Λ° 0 N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異°惡°坐-3-基)-°底咬-1-基]-乙基}-每己基)-2_ (S)-四風-略·α南-2-基乙8^ 胺 0.015304 0.003708 132916.doc -50- 200911236

實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a ： 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體••人 類(D3) 35 3。 9 N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異噁。坐-3-基)-派咬-1-基]-乙基}-環己基)-2-反 (4-甲氧基-環己基)-乙醯 胺 0.009637 0.011578 36 N-反(4-{2-[4-(6-氯-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-2-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙醯胺 0.00831 0.012221 37 。，仇 '...·.〇Μ: N-反-(4-{2-[4-(6-氯-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-I-基]-乙基}-壞己基)-3,3-二曱氧基-丙醯胺 0.01365 0.00903 38 .....Oa^° N-反-(4-{2-[4-(6-氯-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-I-基]-乙基}-環己基)-2-(四風-°夫σ南-2-基)_乙酿 胺 0.013 0.009 39 .....O-w O OH (R)-N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]-乙基}-壤己基)- 3-羥基-丁醯胺 0.013 0.017 132916.doc -51 - 200911236

實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a ： 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺(13 受體：人 類(D3) 40 N-反(4-{2-[4-(6-氯-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-壤己基)-2-((S)-2,2-二曱基-[1，3]二 氧戊環-4-基)-乙酿胺 0.025 0.006 41 N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基)-2-((lS,3S)-3-甲氧基-環戍 基)-乙醯胺 0.014 0.010 42 axS^'o〆。、 N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異°惡°坐-3-基)-派咬-1-基]-乙基卜ί哀己基)-2-(4-甲氧基-4-甲基-環己基)-乙醯胺 0.019 0.008 42A % N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基)-2-(4-反-曱氧基-4-甲基-環己 基)-乙醯胺 0.016 0.006 42B N-反(4-{2-[4-(6-氯·苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶小 基]-乙基}-孩己基)-2-(4-川員·曱氧基-4-甲基-環己 基)-乙醯胺 0.014 0.004 132916.doc 52- 200911236

實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a ： 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類(D3) 43 ... N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基)-3-甲 氧基-丁醯胺 0.013 0.010 43A (R)-N-反(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 淀-1-基]-乙基}-壤己基)-3-曱氧基_ 丁醯胺 0.016 0.015 43B .......〇saX (S)-N-(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-3-甲氧基-丁醯胺 0.016 0.006 44 Γ N-反-(4-{2-[4-(6-氯-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基)-2-反(4-曱氧基甲基-環己 基)-乙醯胺 0.019 0.009 45 OH N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-壤己基)-2·(4· 經基-4-曱基-環己基)-乙 醯胺 0.015 0.007 132916.doc 53- 200911236

實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a : 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類(D3) 46 η".. N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-乙醯 胺 0.023745 0.008189 47 rN〜o^ /Y° 乂） F 乙烷磺酸(4-反{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-旅咬-l -基]-乙基}-壞己 基)-醯胺 0.001664 0.005852 48 /γΟ〜⑺匕 F 4-氣-N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 淀-1-基]-乙基}-壞己基)· 苯磺醯胺 0.005132 0.005867 49 F N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-4-曱 氧基-苯磺醯胺 0.004394 0.003719 50 广广...0¾ /r° 乂1 F '比啶-3-磺酸反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唾-3-基)-派咬-1·基]-乙基}-環 己基)-醯胺 0.002476 0.00195 51 O-N N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異噁。坐-3-基)-派咬-1-基]-乙基}_壞己基)_3_ 氰基-丙醯胺 0.023745 0.008189 52 0——N rVV^ C|》 N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌咬-1-基]•乙基}-壞己基)·2-氰基-乙醯胺 0.015582 0.008772 132916.doc -54- 200911236 實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a : 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類(D3) 53 對掌性 N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}_壞己基)-2-(R)-四風-咬σ南-2-基-乙 醯胺 0.006193 0.014446 54 cljy〇, ""α Λ Ν-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-I-基]-乙基}•環己基)-2-環丙基-乙醯胺 0.013092 0.003206 55 Ρ-Ν ci^<5^S〇^, 〇 N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基)-2- 羥基_乙醯胺 0.014991 0.01681 56 。為-⑽ N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1_基]-乙基卜壞己基)_2_ 甲烷磺醯基-乙醯胺 0.015216 0.014784 57 N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異°惡°坐-3-基p底。定-1-基]-乙基}-5衷己基)-2-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-乙酿胺 0.017625 0.00613 58 卢0-oNm。、 N-反-(4-{2-[4-(5-氣-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基己基)-2-(4-甲氧基-環己基)-乙醯 胺 0.02467 0.008381 59 F ‘"...〇n-F N-反-(4-{2-[4-(5-氟-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-I-基]-乙基}-$哀己基)-甲 烧績醯胺 0.027483 0.00798 60 O-N 、〇^V。/ N-反-(4-{2-[4-(6-氣-5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-略咬-1-基]-乙基}-壞己 基)-3-曱氧基_丙醯胺 0.043968 0.01354 132916.doc -55- 200911236 實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a : 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類(D3) 61 ......〇,νλχ> N-反-(4-{2-[4-(6-氣-5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-派淀-1-基]-乙基}-環己 基)-2-(四風-。夫嗔-2-基)-乙醯胺 0.031001 0.017732 62 料OJU N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 淀-1-基]-乙基}-線己基)-2_曱氧基-乙醢胺 0.01052 0.032674 63 养α加 N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]-乙基}-環己基)-2-((lR，3R)-3-曱氧基-環 戊基)-乙醯胺 0.013209 0.019994 64 N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]-乙基}-壞己基)-2-(4-曱乳基-¾己基)-乙 醯胺 0.00767 0.017303 65 〇-N N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]乙基}-壤己基)-3_曱氧基-丙醯胺 0.012918 0.011356 66 0-N 〜 N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]-乙基}-壞己基)-乙醯胺 0.017739 0.011368 67 N-反-(4-{2-[4_(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 淀-1-基]-乙基}-壞己基)- 2-羥基-乙醯胺 0.011782 0.01995 68 N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]_乙基}'-壤己基)-3-羥基-丙醯胺 0.024792 0.01172 132916.doc -56- 200911236 實例 化合物 名稱 Ki 5-HT2a : 人類 (5HT2a) Ki 多巴胺d3 受體：人 類(D3) 69 F^° - α 人‘.σ。 N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]_乙基環己基)-2-(4-¾基-¾己基)-乙酿 胺 0.007848 0.020912 70 N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并Μ異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]-乙基}-壞己基)-2-((lR，3R)-3-羥基-環戊 基)-乙醯胺 0.011439 0.019756 71 0 F 四氫-D底喃-4-曱酸反-(4-{2-[4-(5,6-二說-苯并[d] 異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 0.00786 0.018169 72 F^°N - cw N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-笨并[d]異噁唑-3-基)-哌 °定-1-基]-乙基)-¾己基)· 2-[1，3]二氧雜環己烷冬 基-乙酿胺 0.009394 0.013512 73 ΟιΛ N-反-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]-乙基環己基)-乙醯胺 0.016758 0.009275 本發明亦提供醫藥組合物，其含有本發明之化合物（例 如式I化合物）或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受 之載劑。該等醫藥組合物可呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥 丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形 式。醫藥組合物亦可呈栓劑或可注射溶液之形式。 除本發明之一或多種化合物外，本發明之醫藥組合物亦 可含有醫藥學上可接受之載劑。合適的醫藥學上可接受之 載劑包括醫藥學上惰性之無機或有機載劑。對於鍵劑、包 132916.doc 57· 200911236 衣鍵劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊而言，例如可使用乳糖、 玉米殺粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及其類似物 原樣作為载劑。適用於軟明膠膠囊的載劑為例如植物油、 壤、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物；然而，視活 性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況下，一般不需要 載劑。適用於製備溶液及糖漿的載劑為例如水、多元醇、 蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。佐劑（諸如醇、多元 ί 醇、甘油、植物油及其類似物）可用於式][化合物之水溶性 鹽的注射水溶液，但-般不需要。適用於栓劑的載劑為例 如天然或硬化油、躐、脂肪、半液體或液體多元醇及其類 似物。 、 此外，醫藥組合物可含有防腐劑、增溶劑 ::、乳化劑、甜味劑、著色劑、香料、用於改變渗透壓 有^物質緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療 本發明亦提供-種製造t藥組合㈣方法。 將式ί之-或多種化合物及/或 ：3 鹽及(若需要)一或多種其他治療有用物質==加： 療惰性載劑一起形成草本投藥形式。$種〜 本發明之化合物及組合物可以習 直腸或非經腸）投與。本發明之醫;^如經口、經 劑、包衣錠劑、糖衣筚丸、、，°可以例如錠 傅仏樂丸、硬明膠 液、乳液或懸浮液之形式經σ投與/#膠囊、溶 如栓劍之形式經直腸投*，&、、樂組合物亦可以例 攻以例如可注射、，六★ 射/谷液之形式非 132916.doc -58. 200911236 經腸投與。 如上文中所提及，本發明之化合物對多巴胺d3受體及血 清素5-111'2八受體具有高親和力且可望有效治療精神失調 症，包括精神分裂症、分裂情感障礙、雙極性疾病、躁 症、精神病性抑鬱症及其他精神病（包括偏執狂及妄想 症）（Reavill-C 等人，（2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1 154-1 165 ；

Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry增刊 38, 12-22 ; de

Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112 ； Joyce, J. N·及 Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 7 月1日，第10卷，第13期，第917-25頁）；藥物依賴及濫用 及戒斷（Vorel，S. R.等人，（2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603 ； Campos, A. C.等人，（2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8 ； Ashby等人，（2003) Acute administration of the selective 132916.doc -59- 200911236 D3 receptor antagonist SB-277011 -A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats· Synapse, 48，154-156);焦慮症及抑 營症（Reavill-C 等人，（2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165 ； Drescher，K.等人，（2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6)。 本發明之化合物可投與之劑量可在寬限度内變化，且在 各種特定情況下，當然應適應個別要求。一般而言，對於 所述全部適應症而言，經口或非經腸投藥之有效劑量係介 於每曰0.01-20 mg/kg之間，較佳為每日0.1-10 mg/kg之劑 量。因此，體重70 kg的成年人每日劑量介於每日0.7-1400 mg之間，較佳介於每日7 mg與700 mg之間。 提供以下實例以進一步闡明本發明： 實例1 4N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-乙醯胺

中間物B 反-(4-胺基-環己基）-乙酸乙酯 步驟1 將（4-硝基-苯基）-乙酸（50 g，276 mmol)添加至22.08 g之 50%氫氧化鈉溶液於450 mL去離子水中之經攪拌溶液中。 132916.doc -60- 200911236 將透明黃色溶液移入高壓釜内，其中饋入有3〇 g(511 mmol)經水濕潤之海綿錄催化劑β將反應爸密封用氮氣 吹洗’且接著用氫氣加壓至丨丨5巴。將反應混合物攪拌且 加熱至125°C歷時48小時。其時，將反應釜冷卻，排空， 且在氮氣下再饋入30 g(511 mmol)海綿鎳催化劑。將反應 蒼再-入用氮氣吹洗且接著加壓至115巴，且在搜拌下將容 器加熱至130 C (觀測到130巴之最高壓力）。在13〇。〇下使氫 化反應持續5天。接著將反應釜冷卻，排空且用氮氣吹 洗’且將内含物移除且經由助濾器過濾以移除催化劑。移 除溶劑之後，獲得74 g粗物質。中間物不經純化即直接用 於下一步驟中。MS (m/e): 1 58.3 (M+H+)。 步驟2 用25% HC1將所得反_(4_胺基_環己基乙酸（74 g，476 mmol)之溶液調整至pH 5。將混合物蒸乾且在真空下乾燥 隔夜。將殘餘物懸浮於146 mL之6.5 N HC1乙醇溶液中且 將0.6 L乙醇添加至混合物中。4 h回流之後，將混合物冷 卻且過濾，並將濾液在真空下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解 於乙醇中，用乙醚處理且於冰箱中冷卻隔夜，以得到呈白 色固體狀之反-(4-胺基-環己基）_乙酸乙酯鹽酸鹽（19.7呂， 32%(經由兩個步驟，將其過濾並在真空下乾燥。 (m/e): 186.1 (M+H+)。

中間物C 步驟1 反-(4-第三丁氧基羰基胺基_環己基）_乙酸乙酯 132916.doc 61 · 200911236 將二碳酸二第三丁酯（2.26 g，10 mmol)、三乙胺（〇_699 mL ’ 7 mmol)及 4-二甲基胺基吡啶（0.042 mL，0.3 5 mmol) 添加至反-(4-胺基-環己基）-乙酸乙酯（1.28 g，7 mmol)於二 乳甲烧（1 5 mL)中之溶液中。將混合物揽拌8小時直至tlc 指示反應完成。添加水並用二氯甲烷將溶液萃取三次。將 經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並 蒸發。將粗產物藉由使用己烷：乙酸乙酯（4:2至3 :2)之石夕 膠急驟層析純化以得到1.2 g(60%)呈白色固體狀之產物。 MS (m/e): 284.4 (M-H+)。 步驟2 反-丨4-(2-側氧基-乙基）-環己基】-胺基甲酸第三丁酯 在-78°C 下’將 DIBAL-H(5.1 mL，6 mmol)於甲苯中之 1.2 Μ溶液添加至反-(4_第三丁氧基羰基胺基_環己基乙酸 乙酯（1.04 g，4 mmol)於甲苯（1〇 mL)中之溶液中。將混合 物在-78°C下攪拌直至0.5小時後TLC指示反應完成。添加 水並用二氯甲烷將溶液萃取三次。將經合併之有機層用水 及鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。粗產物不經純 化即用於下一步驟中。MS (m/e): 242.3 (M+H+)。

中間物E 反（4_{2-[4-(6-氟-苯并[d】異噁唑-3-基）-旅咬-1-基】-乙 基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯 將6-氟-3-(4-哌啶基）-1，2-苯并異噁唑（4§，18.1 mmol)、 反-[4-(2-側氧基-乙基）_環己基]-胺基曱酸第三丁酯（54 g， 22.7 mmol)於1，2-二氯乙烧（55 mL)中之混合物在室溫下攪 132916.doc -62- 200911236 拌4小時，且緩慢添加三乙醯氧基硼氫化鈉（6 9 g, 327 mm〇1)，且將所得溶液攪拌12小時直至τιχ指示反應完 成》將混合物過濾並濃縮至乾燥，且經由使用CH2Cl2_ CH2Cl2/MeOH(1-9:1)之石夕膠管柱層析純化。將產物溶離份 濃縮以得到9·4 g(21 _卜產率）淺褐色固體。MS (m/e): 446.3 (M+H+)。

中間物F 反4-{2_[4-(6_氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶q•基】乙基卜 環己胺（可以三氟乙酸鹽形式獲得） 將 9.4 g(21 mm〇l)(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑 _3_基）·哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯溶解於二氯甲 烧（100 mL)中，並在0。〇下添加三氟乙酸（13 3 mL，ι74 mmol)，並將混合物在室溫下搜拌隔夜。緩慢添加Ν&Η(：〇3 直至pH值為9，並將混合物用二氯甲烧及乙酸乙酯萃取3 次。將溶劑蒸發以產生5.5 g( 16 mmol，77%)淺褐色固體， 其不經純化即用於下一步驟。]VIS (m/e): 346.5 (M+H+)。 4N-反（4-{2·【4-(6-氟-苯并[d】異噁唑-3-基）-哌啶基】_乙 基}-環己基）-乙醯胺 將4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1_基]_乙基 環己胺（0.03 g’ 0.087 mmol)懸浮於二氯曱烧（0.600 mL) 中’並添加三乙胺（0.013 mL，0.096 mmol)，繼而添加乙 醯氯（0.008 mL，0.1 04 mmol)，且將混合物在室溫下授拌 30分鐘直至TLC指示反應結束。添加碳酸氫鈉溶液直至ρίί 值為9，且將反應用二氯甲烷萃取3次。將有機相乾燥，並 132916.doc •63· 200911236 經由使用CH2Cl2_CH2Cl2/MeOH(l-9:1)之碎膠管柱層析純 化。將產物溶離份濃縮以得到0.022 g(0_056 mmol，65%產 率）白色固體。MS (m/e): 388.5 (M+H+)。 實例2 四氩-哌喃-4-甲酸反（4-{2-[4_(6-氟-苯并【d】異噁唑_3_基）_ 哌啶-1-基]-乙基卜環己基）-醯胺 在室溫下將四氫-〇底喃-4 -曱酸（〇_〇13 g，0.096 mmol)、2_ (1H-苯并三唑·ι_基）_ι，ι，3,3-四甲基四氟硼酸錁（〇 〇26 g , 0.08 mmol)及 N-乙基二異丙基胺（〇·〇4 mL，0.24 mmol)於 0.6 mL DMF中攪拌0.5小時，且添加反4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得）（三氟乙酸鹽）（0.030 g，0.08 mm〇1)。將混合 物在室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮至乾燥，且將殘餘 物溶於曱醇中，且經由用乙腈/水溶離之逆相製備型HpLc 純化。將經合併之產物溶離份在減壓下蒸發以產生0.027 g 奶白色固體（0.06 mmo卜 74%)。MS (m/e)· 458 5 (m+h+)。 根據關於實例2之合成所述的程序，可由各別反4·{2·[4_ (6-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_丨_基]_乙基}環己胺（可以 三氟乙酸鹽形式獲得）及相應酸合成其他衍生物。其包含 表1中之實例2至41。 表1 實例 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 2 ------ 甲酸反(4- ----- 457.59 -------—____ 反4-{2-[4-(6-氟-苯并⑷異 (M+H)+ 458.5 132916.doc -64· 200911236

實例 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H)+ {2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 噁唑-3-基)-哌啶-1 -基]-乙 °坐-3-基)-»底咬-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 基}-環己基)-醯胺 鹽形式獲得)及四氫-D底喃-4-甲酸 N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1- 431.55 噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙 3 基]-乙基}-壞己基)-3-曱 基}-環己胺（可以三氟乙酸 432.2 氧基·丙醯胺 鹽形式獲得)及3-曱氧基-丙 酸 N-反-(4-{2-[4-(6-氟-苯 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 并[d]異噁唑-3-基)-哌 534.68 噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙 4 淀-1-基]-乙基}-壤己 基}-環己胺（可以三氟乙酸 535.5 基)-4-嗎琳-4-基'酿胺 鹽形式獲得)及4-嗎啉-4-基-苯甲酸 N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1- °惡。坐-3-基)-σ底咬-1-基]-乙 4A 基]乙基}_環己基)·6_嗎 535.6 基}-環己胺（可以三氟乙酸 536.0 嚇*-4-基-邊驗酿胺 鹽形式獲得)及6-嗎啉基菸 驗酸 5·嗎琳-4-基-0比嗓-2-曱 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 酸反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 °惡α坐-3-基)-娘咬-1-基]乙 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1- 基}-環己胺（可以三氟乙酸 基]-乙基卜環己基)-酿胺 鹽形式獲得)及5-嗎啉-4-基- 4B 536.6 吡嗪-2-甲酸（藉由在45°C 下、在16小時期間、藉由 使用二噁烷中具有TEA之 嗎啉取代氣衍生物而製備 之酯） 537.2 6-嗎啉-4-基-噠嗪-3-甲 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 酸-反(4-{2-[4-(6-氟-苯 °惡ϋ坐-3-基)-旅°定-1 ·基]-乙 4C 并[d]異噁唑-3-基)-哌 536.6 基}-環己胺（可以三氟乙酸 537.5 嗔-l-基]-乙基}-壤己 鹽形式獲得)及6-嗎啉-4-基- 基)-酿胺 噠嗪-3_曱酸（藉由在45°C 132916.doc -65- 200911236 實例 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H)+ 下、在16小時期間、藉由 使用二噁烷中具有TEA之 嗎啉取代氯衍生物而製備 之酯） 4D 2-嗎淋-4-基-哺咬-5-曱 酸反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 536.6 反4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異 噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得)及2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(可市購） 537.7 5 3-氟-N-反（4-{2-[4·(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-旅咬-1-基]-乙基}_ 環己基)_4_嗎琳-4-基-节 醯胺 552.6 反4-{2-[4-(6-敦-苯并[d]異 噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得)及3-氟_4_嗎啉-4-基-苯甲酸(藉由對可市購 甲酯之LiOH水解而製備） 553.5 6 4-二曱基胺基-N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 σ圭-3·基)-派淀-1-基]-乙 基}_環己基)_苄醯胺 492.6 反4_{2-[4-(6-氣-苯并[d]異 °惡。坐-3-基)-派咬-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得)及4-二曱基胺 基苯曱酸 493.1 7 2-笨并[1，3]間二氡雜環 戊烯-5-基-Ν-反(4-{2-[4-(6-氟-笨并[d]異噁唑-3-基)-旅淀-1-基]-乙基}_ 環己基)-乙醯胺 507.6 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 °惡0坐-3-基)-〇底唆-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得)及3,4-(亞曱二 氧基）苯基乙酸 508.4 8 N-反-(4-{2-[4-(6-氟苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌 淀-1-基]-乙基}-壞己 基)斗甲氧基节醯胺 479.6 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得)及4-甲氧基-苯 甲酸 480.3 9 4-第三丁氧基-N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 °坐-3-基)-略淀-l-基]-乙 521.7 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 。惡。全-3-基)-派淀-1·基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 522.7 132916.doc -66- 200911236 實例 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (Μ+Η)+ 基}-環己基)-苄醯胺 鹽形式獲得)及4-第三丁氧 基-苯甲酸 4-氯-Ν-反（4-{2-[4-(6- 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 氟-苯并[d]異噁唑-3- °惡坐-3-基)-派唆-1·基]-乙 10 基)-α底咬-1·基]-乙基}· 484.01 基}-環己胺（可以三氟乙酸 484.4 環己基)-苄醯胺 鹽形式獲得)及4-第三-氯-苯 曱酸 4-(1，1-二側氧基-1，6-硫 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 嗎啉-4-基)-Ν-反(4-{2- σ惡。坐-3-基)-娘。定-1·基]乙 11 [4-(6-11-苯并[d]異噁唾- 582.74 基}-環己胺（可以三氟乙酸 583.2 3-基)-娘。定-1 -基]-乙基 鹽形式獲得）及4-(1,1-二側 環己基)-苄醯胺 乳基-1，6-硫嗎淋-4-基)-苯 甲酸 N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1- °惡。坐-3·基)-〇底淀-1 基]-乙 12 基]-乙基}-環己基)-2-嗎 535.66 基}-環己胺（可以三氟乙酸 536.5 琳-4-基-異於驗酿胺 鹽形式獲得)及2-嗎啉-4-基· 異於驗酸 N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 问異°惡。坐-3-基)-略咬-1- °惡。坐-3-基)-派咬-1 -基]-乙 13 基]-乙基}-環己基)-2-曱 480.6 基}-環己胺(可以三氟乙酸 481.4 氧基-異菸鹼醯胺 鹽形式獲得)及2-甲氧基-異 於驗酸 N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 反4-{2-[4-(6-l-苯并[d]異 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1- σ惡σ坐-3-基)-派咬-1-基]-乙 14 基]-乙基}-壞己基)-4-派 532.7 基}-環己胺（可以三氟乙酸 533.3 咬-1-基-节酿胺 鹽形式獲得)及4-哌啶-l-基-苯甲酸 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 雜環己烯-2-曱酸反(4- σ坐-3-基)-娘淀-1-基]-乙基 15 {2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 507.6 環己胺(可以三氟乙酸鹽形 508.4 °坐-3·基)·略咬-1-基]-乙 式獲得)及2,3-二氫-苯并[1，4] 基}-環己基)-醯胺 二氧雜環己烯-2-甲酸 132916.doc ·67· 200911236 實例 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H)+ 16 N-反(4-{2-[4-(6-1-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-2-(3-曱基-吡唑-1-基)-乙醯胺 467.6 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得）及(3-曱基-吼 唑-1-基)-乙酸 468.4 17 N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]乙基}_壤己基)_4_°比 咯-1-基-苄醯胺 514.6 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 °惡0坐-3-基)-娘咬-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得)及4-吡咯-l-基-苯甲酸 515.0 18 1-羥基-環丙烷甲酸反 (4-{2-[4-(6-氟-苯并[d] 異。惡α坐-3-基)-β辰咬-1-基]-乙基}-壞己基)-酿胺 429.5 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 °惡σ坐-3-基)-。底境-1 -基]乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得)及1_羥基-環丙 烧甲酸 430.3 19 1-三氟甲基-環丁烷甲酸 反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 495.6 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 °惡α坐-3-基)-派咬-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得)及1-三氟甲基-環丁烷甲酸 496.1 20 3,3,3-三氟-N-反(4-{2_ [4-(6-氟-苯并[d]異噁嗤-3-基)·α底咬-1-基]-乙基}_ 環己基)-丙醯胺 455.5 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 °坐-3-基)-π底咬-1-基]-乙基}_ 環己胺(可以三氟乙酸鹽形 式獲得)及3,3,3-三氟丙酸 456.3 21 2-(3,5-二甲氧基-苯基)-Ν-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并 [d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基卜5裒己基)-乙醯 胺 523.6 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 π惡α坐-3-基)-^^-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得)及2-(3,5-二曱 氧基-苯基)-乙酸 524.3 22 4-(2,6-二甲基-嗎琳-4-基)-N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]-乙基}- 5哀己 基)-苄醯胺 562.7 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 。惡0坐-3-基)-13底咬-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得）及4-(2,6-二甲 基-嗎啉-4-基)-苯曱酸 563.5 132916.doc -68- 200911236 實例 系統名稱 MW 起始物質 驗值 ηντ 丄 χιλ+ 23 苯并[1,3]間二氧雜環戊 烯-5-曱酸反(4-{2-[4-(6-氟-笨并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 498.6 反4-{2-[4-(6-氟-笨并[d]異 噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙 基}-環己胺（可以三氟乙酸 鹽形式獲得)及笨并[1，3]間 二氧雜環戊烯-5-甲酸 499.5 ------- 實例24

N-反（4-{2-[4·(5-氟-苯并⑷異，惡唑-3-基）-哌啶-^基卜乙 基}-環己基）-乙醯胺 中間物E 反（心{2-[4-(5•氟·苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶4基卜乙 基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯 將5-氟-3-(4-哌啶基）_ι，2·苯并異噁唑（1.3 g，5 mm〇i)、 反-[4-(2-側氧基-乙基）_環己基]_胺基曱酸第三丁酯（實例 1，中間物 C)(1.6 g，6 mmol)、三乙胺（0.64 mL·，5 mm〇1) 於1，2-二氯乙烷（27 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時， 且緩〖又添加二乙醢氧基侧氫化鈉（1.9 g，9 mmo 1)，且將所 得溶液攪拌12小時直至TLC指示反應完成。將混合物過濾 並濃縮至乾燥’且經由使用CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(l-9:l)之 石夕膠管柱層析純化。將產物溶離份濃縮以得到2.3 g(5. i

mmo卜 100%產率）奶白色固體。MS (m/e): 446.3 (M+H+)。 中間物F 反4-{2-[4-(5-氟-苯并[d】異噁唑_3_基）_哌啶•基】_乙基卜 環己胺；與三氟乙酸混合 132916.doc 69· 200911236 將 2.3 g(5 mmol)反（4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑 _3_ 基）_ 0底咬-1-基]-乙基}_環己基）-胺基甲酸第三丁酯溶解於二氣 甲烧（15 mL)中’並在0。(：下添加三氟乙酸（10.7 mL，46 mmol) ’並將混合物在室溫下攪拌隔夜。緩慢添加NaHC〇3 直至pH值為9 ’並將混合物用二氯甲院及乙酸乙酯萃取3 次。將溶劑蒸發以產生1·86 g(5.3 mmol，100%)白色固 體’其不經純化即用於下一步驟。MS (m/e): 346.3 (M+H+)。 N-反（4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異嚼唑_3_基）-旅咬-1-基】-乙 基}-環己基）-乙醯胺 如實例1所述’由二氣甲烷中之反4-{2-[4-(5-氟-苯并[d] 異°惡唾-3-基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己胺與三乙胺及乙醯氣 來製備。MS (m/e): 388.3 (M+H+)。 實例25 N-反（4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶基卜乙 基}-環己基）_4_嗎琳-4-基-节醜胺 在室溫下，將4-嗎啉基苯甲酸（〇 153 g，〇 74 mmol)、2-(1H-苯并三峻-1-基）四甲基四氟硼酸錁（0 026 g， 0.69 mmol)及 N-乙基二異丙基胺（〇 35〇 mL，2.02 mmol)於 5 mL DMF中攪拌〇·5小時，且添加反4_{2_[4_(5_氟-苯并[d] 異嗔唾-3-基）-哌啶-ΐ·基]_乙基卜環己胺（三氟乙酸鹽）（〇 3〇〇 g，0·69 mmol)。將混合物在室溫下授拌12小時。將混合物 濃縮至乾燥’且將殘餘物溶於甲酵中且經由以CH2C12-CH2Cl2/MeOH(l-9:l)溶離之層析純化，將經合併之產物溶 132916.doc •70· 200911236 離份在減壓下蒸發以產生0.24 g奶白色固體（〇 5 mm〇1， 70%)。MS (m/e): 535.3 (M+H+)。 實例26 N-反（4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶一—基卜乙 基}-環己基）_3_甲氧基-丙醢胺 如實例25所述，使用3-曱氧基-丙酸及2_(1H_苯并三唑_ 1-基）-1，1，3,3-四甲基四氟硼酸錁、N-乙基二異丙基胺（於 DMF中）及反4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑_3_基哌啶 基]-乙基卜環己胺（三氟乙酸鹽）來製備以產生〇〇23 g白色 固體（0.05 mmol，37%)。MS (m/e): 332.4 (M+H+)。 實例27 N-反（4-{2-[4-(5·氟-苯并[d]異噁唑_3_基）·哌啶4基卜乙 基}_環己基）-4-哌啶-1-基-苄醢胺 如實例26所述，使用4-哌啶-1_基-苯甲酸、2_(1H_苯并 三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基四氟硼酸錁、小乙基二異丙基胺 (於DMF中）及反4-{2-[4-(5-敗-笨并⑷異噁唑_3•基辰啶-卜 基]-乙基}-環己胺（三氟乙酸鹽）來製備。將混合物在室溫 下攪拌12小時。將混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物溶於甲 醇中，且經以乙腈/水溶離之逆相製備型HpLC純化。將經 合併之產物溶離份在減壓下蒸發以產生〇〇28 g奶白色固體 (0.05 mmo卜 49〇/〇)。MS (m/e): 533.0 (M+H+)。 根據關於實例26之合成所述的程序，可由各別反4_{2_ [4-(5-氟-苯并[d]異。惡冬3_基）“辰咬小基]-乙基卜環己胺（三 氟乙酸鹽)及相應酸合成其他衍生物。其包含表2中之實例 132916.doc •71 - 200911236 28至 30 ° 表2 實例 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H)+ 28 4-(2,6-二曱基-嗎啉-4-基)-N-反(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d] 異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-苄醯胺 562.7 反4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁 。坐-3-基)-B底咬-1-基]-乙基}-環 己胺(三氟乙酸鹽)及4-嗎啉基 苯甲酸 563.0 29 4-(1，1-二側氧基-1，6,4-硫 嗎啉-4-基)-N-反-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-旅咬-1-基]-乙基}-環己 基)-节醯胺 582.7 反4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁 °坐-3-基)-α底咬-1-基]-乙基}-環 己胺(三氟乙酸鹽)及4-(1,1-二 側氧基硫嗎啉基）苯甲酸 583.2 30 苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸反(4-{2-[4-(5-氟-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-壤己基酿胺 493.5 反 4-{2-[4-(5-|l-苯并[d]異噁 0坐-3-基彡-旅唆-丨-基]-乙基}-王辰 己胺(三氟乙酸鹽)及苯并[1，3] 間二氧雜環戊烯-5-曱酸 494.4 實例32

]\-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[引異噁唑-3-基）-哌啶-1-基】-乙 基}-環己基）-3-曱氧基-丙醯胺 中間物D 1-[4-(2,4 -二氣-节酿基）-派咬-1 -基】-乙嗣 將氯化銘（11，24 g，84 mmol)逐份添加至23 mL二氯苯 (200 mmol)中。亦向此懸浮液中逐份添加8 g之1-乙醯基異 哌啶醯基氣（42 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘且 接著在90°C下攪拌4小時直至TLC指示反應完成，經加熱， 黃色/橙色溶液變成暗橙色溶液。添加水並用二氯曱烷將 132916.doc -72- 200911236 溶液萃取三次。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫 酸鎂乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由使用己烷：乙酸乙 酯（1:0至0:1)之矽膠急驟層析純化以得到6.3 g(50%)呈橙色 油狀物之產物。MS (m/e): 300.2 (M+)。 l-(4-{(2,4-二氯-苯基）-[(E)-經基亞胺基]_甲基卜旅咬-レ 基）-乙酮 將l-[4-(2,4-一氯-卡酿基）-n辰咬-1-基]-乙綱（5.6 g，19 mmol)溶解於乙醇（140 mL)中。添力σ經胺（5.2 g，75 mmol) ’繼而添加N，N -二異丙基乙胺（12.8 mL，75 mmol)，且將反應回流至l〇〇°C歷時12-20小時直至TLC指示 反應完成。添加水且用二氣甲炫將溶液萃取三次。將經合 併之有機層用水及鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸 發。將粗產物藉由使用己烧：乙酸乙酯（1: 〇至〇: 1)之石夕膠 急驟層析純化以得到2.1 5 g(3 7°/〇)呈白色固體狀之產物及 1.12 g起始物質’將起始物質回收。]viS (m/e): 315.1 (M+H+)。 1-[4·(6 -氣-苯并[<1】異β惡嗤-3·基）-痕咬-1-基卜乙酮 將1-(4-{(2,4-二氯-苯基）-[斤)-羥基亞胺基]_甲基}_哌啶_ 1-基）-乙酮（2.15 g ’ 7 mmol)溶解於THF(34 mL)中且添加第 三丁醇鉀（0.844 g，7.5 mmol)。將混合物攪拌2小時直至 TLC指示反應結束。移除溶劑並將混合物藉由使用己烷： 乙酸乙醋（1 · 0至0:1)之♦膠急驟層析純化。將經合併之產 物溶離份在減壓下蒸發以產生1.45 g無色油狀物（75%)。 MS (m/e): 279.1 (M+H+)。 132916.doc -73- 200911236 6-氯-3-哌啶_4_基-苯并[d】異噁唑鹽酸鹽 將M4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）_哌啶_；!_*]_乙酮（1 45 g，5.3 mmol)用 6 N HC1 水溶液（13.8 mL，16 mm〇1)稀釋， 且將混合物回流隔夜。冷卻之後，添加2x2〇 mL乙醚且將 混合物萃取。將NaOH溶液添加至水相中直至？11值為u， 且將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之乙酸乙酯溶 離份乾燥且在減壓下蒸發以產生1.14 g淺褐色固體（93%)。 MS (m/e): 236.9 (M+H+)。

中間物E 反（4·{2·[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基卜哌啶基】_乙 基卜環己基）-胺基甲酸第三丁酯 如關於中間物F(實例1)所述，由6-氣_3-哌啶-4-基-苯并 [d]異噁。坐鹽酸鹽（0.942 g，4 mmol)、反_[4·(2_側氧基_乙 基）-環己基]-胺基曱酸第三丁酯（1·06 g，4 mm〇i)與三乙醯 氧基硼氫化鈉（1.51 g，7 mmol)於1，2-二氣乙烷（9.8 mL)中 之混合物來製備。將產物溶離份濃縮以得到丨2 g(2.6 mmol，64.3% 產率）淺褐色固體。Ms (m/e): 462.4 (M+H+)。

中間物F 反4-{2-[4-(6-氱_苯并【d】異噁唑-3-基）_哌啶基】-乙基}_ 環己胺（可以三氟乙酸鹽形式獲得） 如實例1所述，由反（4-{2-[4-(6-氯-笨并[d]異噁唑_3-基）_ 哌啶-1-基]-乙基}-環己基）·胺基甲酸第三丁酯與三氟乙酸 在o°c下製備。獲得呈淡黃色固體狀之產物（0197 g， 132916.doc -74- 200911236 52%)。MS (m/e): 362.4 (M+H+)。 N-反（4-{2_【4-(6·氯-苯并[d]異噁唑_3_基）旅啶^基】-乙 基}-環己基）-3-曱氧基-丙醯胺 如實例2所述，由3-甲氧基_丙酸、2_(1H_苯并三唑·^ 基）-1，1，3,3-四曱基四氟硼酸錁、N•乙基二異丙基胺與反4一 {2-[4-(6-氯-笨并[d]異噁唑-3-基）-娘咬_lw基]-乙基卜環己胺 (三氟乙酸鹽）於DMF中、在室溫下歷時12小時來製備。將 混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物溶於甲醇中且經由以 CHWh-CHbCh/MeOHG-Ll)溶離之層析來純化。將經合併 之產物溶離份在減壓下蒸發以產生〇 〇22 g奶白色固體 (〇·〇5 mmol，45%) 〇 MS (m/e): 448·3(Μ+Η+) 〇 根據關於實例32之合成所述的程序，由反4_{2_[4_(6_氣_ 苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]_乙基}_環己胺與相應酸 (可市購，或藉由此項技術中已知的方法（例如使相應酯水 解）或藉由上述方法而獲得）來合成其他衍生物（參見表3)。 表3 實例號 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H)+ 33 N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基環己 基)_3,3,3-三氟-2-經基_ 丙醯胺 487.9 反4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基)-〇底咬-1-基]-乙基}-環己胺 (三氟-乙酸鹽）及3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸(可市購） 488.1 34 34A 34B N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基}-環己 基)-2-(四氮-略喃-2- 488.0 反4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己胺 (三氟-乙酸鹽)及2-(四氫-哌喃-2-基)-乙酸(可市購） 488.3 132916.doc -75· 200911236 基)-乙醯胺

34A N-反(4-{2-[4-(6-氣-笨 并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]-乙基}-環己 基)-2-(R)-四氮-旅喃-2-基-乙醯胺 注意：對掌性分離產生兩種對 生果構體。 藉由對掌性管柱分離外消旋混 合物 488.0 488.4

34B N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌 啶-1-基]-乙基}-環己 基)-2-(S)-四氮-派喃-2· 基-乙醯胺 藉由對掌性管柱分離外消旋混 合物 488.0 488.4 35 N-反-(4-{2-[4-(6-氣-笨 并[d]異噁唑-3-基)-哌 啶-1·基]-乙基}-環己 基)-2-反(4-甲氧基-環 己基)-乙醯胺 516.12 36 N-反(4·{2-[4-(6-氣-笨 并[d]異°惡峻-3-基)-略 啶-1-基]-乙基}-環己 基)-2-(1，4-二氧雜-螺 [4.5]癸-8-基)·乙醯胺 反4-{2-[4-(6_氣-苯并问異噁唾_ 3_基)-娘咬小基]-乙基}-環己胺 (三氟-乙酸鹽)及反(4·甲氧基_ 環己基)-乙酸(由4-羥基笨基乙 酸甲酯及鎳紹合金於Me〇H中 製備’且隨後經NaH、Mel甲 差化且以LiOH進行酯水解' 516.5 544.1 37 N-反-(4-{2-[4-(6-氣-笨 并[d]異°惡"生-3·基)-π底 啶-1-基]-乙基}-環己 基)-3,3-二f氧基-丙醯 胺 反4-{2-[4-(6-氣-苯并问異噁冬 3-基)-派咬-1 -基]-乙基卜環己胺 (三氟-乙酸鹽)及(1，4_二氧雜_螺 [4_5]癸-8-基)-乙酸(藉由對可市 .購乙酯之水解而製備、 544.0 478.0 反4_{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唾_ &基)_°底咬-1-基]-乙基}-環己胺 (二氟-乙酸鹽)及3,3-二甲氧基_ 丙酸(藉由對可市購曱酯之水解 而製備） 478.1 38 N-反-(4-{2-[4-(6-氣-笨 并[d]異°惡峻基)·旅 啶-1-基]-乙基}-環己 基)-2-(四氫-呋喃-2-基)-乙醯胺 474.0 反4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唾 3_基)_旅咬-1·基]-乙基Η裒己胺 (三氟-乙酸鹽)及2_(四氫_咳0南· 2-基)-乙酸(藉由對可市購曱酯 之水解而製備） 474.1 132916.doc -76· 200911236 39 (R)-N-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基)-π底咬-1-基]-乙基}_ 環己基)-3-羥基-丁醯 胺 448.0 反4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基)-派°定-1-基]-乙基}-環己胺 (三氟-乙酸鹽)及(R)-3-羥基-丁 酸 448.1 40 N-反(4-{2-[4-(6-氣-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌 α定-1-基]-乙基}-壤己 基)-2-((S)-2,2-二曱基-[1,3]二氧戊環-4-基)_ 乙醯胺 504.0 反4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唾-3-基)-略咬-1-基]-乙基}-環己胺 (三氟-乙酸鹽）及(4S)-2,2-二甲 基-[1，3]二氧戊環-4-基)-乙酸鉀 鹽（根據 Tet. Letters，25(51)， 1984, 5831-5834，藉由使曱酯 經KC^SiMes轉化為無水酸鹽而 製備） 504.0 41 N-反(4-{2-[4-(6-氣-笨 并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]-乙基}-環己 基)-2-((1 S，3S)-3-曱氧 基-環戊基)-乙醯胺 502.1 反4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基)-派咬-1-基]-乙基}-環己胺 (三氟-乙酸鹽）及((lS，3S)-3-甲 氧基-環戊基)-乙酸鉀鹽(根據 Helvetica Chimica Acta，第 75 卷，1992, 1945-1950，藉由使 曱酯經K〇tSiMe3轉化為所合成 之相應甲酯的無水酸而製備） 502.1 實例42 U N-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-2-(4 -甲氧基-4-曱基-環己基）-乙酿胺 8-甲基-1，4-二氧雜-螺（4,5)癸-8-醇 根據 Journal of Organic Chemistry, 71 (22), 2006, 8424-^ 8430中所述的程序，藉由用乙醚中之甲基鋰或MeMgl處理 1,4-環己二酮乙二醇單縮酮來製備。 4-曱氧基-4-甲基-環己嗣 如下製備：在室溫下、使8-甲基-1，4-二氧雜-螺（4,5)癸- 132916.doc -77- 200911236 8-醇（11·7 g，68 mmol)、NaH(137 mmol)、Mel(273 mmol) 及Me4NBr(17 mmol)於四氫呋喃（150 mL)中反應以獲得鄰 曱基化1，4-二氧雜螺環化合物，繼而於丙酮中用25% HC1(13.5 mL)處理以獲得呈油狀物之所要4-甲氧基-4-曱基-環己酮（9.48 g，97.6%)。 (4-甲氧基-4-甲基-亞環己基）-乙酸甲酯 在0°C下，將膦酸基乙酸三甲酯（9.11 mL，56 mmol)及卜 BuLi(1.6 N)(40 mL，64 mmol)於 DME(60 mL)中之混合物 攪拌10分鐘。添加4-羥基-4-曱基·環己酮（8 g，56 mmol)且 在〇°C下將混合物攪拌2.5小時直至TCL指示反應完成。用 二氣甲烷萃取之後獲得產物（7.71 g，69%)。 (4-順/反-甲氧基-4-曱基-環己基）乙酸甲酯 在室溫下，在氫氣下、使用Pd/C(10%)(35 mmol)、由（4-曱氧基-4-甲基-亞環己基）_乙酸甲酯（7 g，35 mmol)於乙酸 乙酯中隔夜來製備。MS (m/e): 201.2 (M+H+)。 〜反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[3】異噁唑-3-基）-哌啶-1-基】-乙 基}_環己基）-2-(4-順，反-曱氧基_4_甲基-環己基）-乙醢胺 根據 Tet. Letters，25 (51)，1984, 5 831-5834，藉由使用三 甲基矽醇化鉀Κ〇ϋΜβ3(0.202 g，2 mmol)將（4-順/反-曱氧 基-4-曱基·環己基）乙酸甲酯（〇157g，1 mm〇i)轉化為無水 酸鹽且與2 mL二氣曱烷一起攪拌隔夜來製備（4-順/反-甲氧 基-4-曱基-環己基）乙酸（無水鉀鹽）。將溶劑蒸發且將所得 鹽溶解於DMF(2 mL)中，且如實例32所述，在室溫下使其 與反4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基卜 132916.doc -78- 200911236 環己 (二氣乙酸鹽）（〇·3〇〇 g’ 1 τηοΐ)、2-( 1 Η-苯并二峻-Ί - 基）-1，1，3,3-四甲基四敦蝴酸錁（0328 g，1 mmol)及Ν-乙基 二異丙基胺（0.530 mL’ 3 mmol)反應 12小時。MS (m/e): 530.0 (M+H+)。

實例42A N-反（4-{2-[4-(6_氣-苯并[d]異噁唑·3-基）-哌啶-1-基】-乙 基}-環己基）-2-(4-反-甲氧基-4-甲基·環己基）-乙醢胺 使用對掌性管柱（(：11^1卩&1<;八0)分離：^-反（4-{2-[4-(6-氣-P 苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己基）-2-(4-甲氧 基-4-甲基-環己基）-乙醯胺之順式與反式混合物而獲得。 MS (m/e): 530.0 (M+H+)。

實例42B N-反（4-{2-[4-(6·氣-苯并[d】異β惡嗤-3-基）-旅咬-1-基】-2* 基}-環己基）-2-(4-順-甲氧基_4_甲基-環己基）-乙醯胺 使用對掌性管柱（chiralpak AD)分離N-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己基）-2-(4-順-曱 ί ' 7 氧基-4-甲基-環己基）-乙酿胺之順式與反式混合物而獲 得。MS (m/e): 530.1 (Μ+Η+)。 實例43 N-反（4-{2_[4-(6 -氣-苯并[d]異"惡咬-3-基）-旅咬-1-基】-乙 基卜環己基）-3-甲氧基-丁醯胺 如實例32所述，由3-甲氧基-丁酸及反4-{2-[4-(6-氯-苯 并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]•乙基}-環己胺（三氟乙酸鹽） 於DMF中、在室溫下歷時4-12小時來製備。MS(m/e): 132916.doc •79- 200911236 462.3 (M+H+)。

實例43A (R) -N-反（4_{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]•乙基}-環己基）-3 -甲氧基丁酿胺 使用對掌性管柱〇11丨^1?&1^八0)分離>^反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-3-曱氧基-丁 醯胺而獲得。MS (m/e): 462.5 (M+H+)。

實例43B (S) -N-(4-{2-[4-(6-氣-苯并【d]異嗔嗤-3-基）-旅咬-1-基J-乙基}-環己基）-3-甲氧基-丁醯胺 使用對掌性管柱（chiralpak AD)分離N-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-3-甲氧基-丁 醯胺而獲得。MS (m/e): 462.5 (M+H+)。 實例44 N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異嚼嗤-3-基）-旅咬-1-基]-乙 基卜環己基）·2·反（4-甲氧基甲基-環己基）_乙醯胺 8-甲氧基甲基_1，4_二氧雜-螺[4.5】癸烷 使用 Mel(1.81 mL，29 mmol)及 NaH(0.813 g，20 mmol)、於四氫》夫喃中將1，4-二氧雜螺[4·5]癸烧_8-曱醇（2 g ’ 1 mmol)(可市購或如 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13 (23)，6309-6323; 2005中所述製備）甲基化以在室溫下攪 拌2小時之後獲得1_4 g(7.8 mmol)所要化合物。MS (m/e): 187.3 (M+H+)。 (4-甲氧基甲基-亞環己基）-乙酸曱酯 132916.doc -80- 200911236 4-曱氧基甲基-環己酮係藉由於丙酮（35 mL)中、用j N HC1(15.6 mL，16 mmol)處理8_甲氧基甲基_14二氧雜螺 [4.5]癸烷（1.45 g，8 mmol)而獲得。移除丙酮並將產物用 二氯甲烷萃取。將粗4-甲氧基甲基_環己酮溶解於丨mL二 甲氧基乙烷中，並添加至預先藉由在〇。〇下將n_BuU(354 mL，6 mmol)添加至DME中之曱基二乙基膦酸基乙酸酯 (1.03 g，5 mmol)中、攪拌1〇分鐘所製備之混合物中。2小 時之後，TLC指示形成（4_甲氧基甲基_亞環己基）乙酸曱酯 (0.552 g，2.7 mmol)。MS (m/e): 199.1 (M+H+)。 (4-甲氧基甲基-環己基）-乙酸甲醋 使用 Pd/C(10/0)(0.295 g，〇 3 mmol)，於乙酸乙酯（15 mL)中、由（4-曱氧基甲基-亞環己基）乙酸甲酯（〇 55〇 g，3 mol)藉由氫化作用來製備。1/3順式/反式混合物。 N-反_(4-{2-[4-(6-氣·苯并[dI異噁唑哌啶^基】乙 基}-環己基）-2-反（4-甲氧基甲基_環己基乙醯胺 如下製備：如實例42所述、用K〇tsiMe3將（4_甲氧基甲 基-環己基）-乙酸甲酯轉化為其鉀鹽並使該鹽在室溫下與反 4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_丨_基]_乙基}環己 胺（二氟乙酸鹽）、2-(1Η-苯并三嗤_ι_基）_ι，ι，3,3_四甲基四 氟棚酸蘇及N-乙基一異丙基胺反應12小時。添加乙醚並過 滤’產生呈白色固體狀之主要反式異構體。MS (m/e): 530.2 (M+H+)。 實例45 N-反（4-{2-[4·(6-氣-苯并[d】異噁唑_3_基）_哌啶基卜乙 132916.doc -81· 200911236 基}-環己基）-2-(4-羥基-4-甲基·環己基）-乙醢胺 (4-側氧基-環己基）·乙酸 用LiOH使（4-側氧基-環己基）-乙酸甲酯（可市購）水解而 製備。 (4-羥基-4-甲基-環己基）-乙酸 如 Journal of American Society 93 (1)，1971, 121-129所 述，使用於THF(20 ml)中過量之MeMgBr(26 mmol)與（4-側 氧基-環己基）-乙酸（13 mmol)來製備。 N-反（4-{2_[4-(6-氱·苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-2-(4-經基-4-甲基-環己基）_乙酿胺 如實例32所述，在室溫下、由（4_羥基_4_甲基-環己基）· 乙酸及反4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑·3·基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己胺（三氟乙酸鹽）於DMF中歷時4-12小時來製備。 MS (m/e): 516·1 (Μ+Η+)。 實例46 N-反（4-{2-[4_(6·氣·苯并[d】異噁唑_3基）哌啶·i基]乙 基}-環已基）-乙醢胺 如實例1所述’由二氯甲烷中之反4-{2-[4-(6-氯-苯并[d] 異嚼嗤-3-基）-派咬小基卜乙基卜環己胺（三氧乙酸鹽）與三 乙胺及乙醯氣來製備。则（m/e): 4〇4 4 (m+h+)。 實例47 乙燒項酸（4-反{M4♦象_苯并间異兔咕3-基）旅咬·卜 基】-乙基卜環己基）-醢胺 將反4 {2 [4-(6-氧-苯并[d]異喔嗤_3基）旅咬小基]-乙 132916.doc -82- 200911236 基}-環己胺（可以三氟乙酸鹽形式獲得）（中間物F、實例 1)(0.038 g，0.11 mmol)溶解於 THF(0.6 mL)中，添加乙烷 石黃醢氯，繼而添加三乙胺（0.018 mL，0.13 mmol)，並將溶 液攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物溶於曱醇 . 中，且經以乙腈/水溶離之逆相製備型HPLC純化。將經合 併之產物溶離份在減壓下蒸發以產生呈白色固體狀之產物 . (0.023 g，49%)。MS (m/e): 438.1 (M+H+)。 根據關於實例47之合成所述的程序，可由各別反4-{2-('. [4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己胺（可 以三氟乙酸鹽形式獲得）及相應磺醯氯來合成其他衍生 物。其包含下表4中之實例48至50。 表4 實例號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗值 (M+H)+ 48 4-氯-N-反（4-{2-[4-(6-氟-笨并[d]異噁唑-3-基)-旅淀-1-基]-乙基 環己基)-苯磺醯胺 520.1 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 〇坐-3-基)-旅咬-1-基]-乙基}-環 己胺(可以三氟乙酸鹽形式獲 得)及苯磺醯氣 520.3 49 N-反(4-{2-[4-(6-氟-苯 并[d]異噁唑-3-基)-哌 咬-1-基]-乙基}-環己 基)-4-曱氧基-苯續酿胺 515.7 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 α坐-3-基)-。底咬-1-基]-乙基}-環 己胺(可以三氟乙酸鹽形式獲 得)及4-甲氧基-苯續醯氯 516.3 50 °比咬-3·續酸反(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁吐-3-基)-旅咬-1-基]-乙基 環己基)·醯胺 487.6 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁 。坐-3-基)-略咬-1-基]-乙基}-環 己胺(可以三氟乙酸鹽形式獲 得)及吡啶-3-磺醯氣鹽酸鹽 488.2 實例51 N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1·基]-乙 132916.doc -83 - 200911236 基}•環己基）-2 -氣基·乙醜胺 類似於實例32 ’由反4_{2_[4_(6_氣_苯并⑷異噁唑_3_ 基）-哌啶-1-基]-乙基環己胺（三氟乙酸鹽）及氰基乙酸與 作為鹼之二乙胺來製備。MS (m/e)· 429 4 (M+H+)。 實例52 N-反-(4-{2·[4·(6-氣·苯并⑷異鳴嗅_3_基）娘咬小基]_乙 基}-環己基）-3-氱基-丙酿胺 類似於實例40，由反_4_{2_[4_(6_氯_苯并[引異噁唑_3_ 基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己胺（三氟乙酸鹽）及3_氰基丙酸鉀 鹽（根據 Tett. Letters，25 (51)，1984，5831-5834，藉由用 KO SiMe3使甲酯轉化為無水酸鹽而製備）來製備。MS (m/e): 443.2 (M+H+)。 實例53 N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯并丨d】異噁唑-3-基）-哌啶-1-基】·乙 基}-環己基）-2-(R)-四氩-呋喃-2-基-乙醢胺 使用對掌性管柱（chiralpak AD)分離N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唾-3-基）-娘啶-1-基]-乙基環己基）_2-(四氫· ϋ夫喃-2-基）-乙酿胺（實例38)而獲得。MS (m/e): 474.2 (M+H+) 〇 實例54 1^-反_(4-{2_[4-(6-氯-苯并[(1]異》惡嗤-3-基）-娘咬-1-基]-乙 基}_環己基）-2·環丙基-乙醯胺 標題化合物（MS: m/e=444.3 (Μ+Η+))係根據實例32之一 般方法，由反4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1- 132916.doc -84- 200911236 基]-乙基}-環己胺（鹽酸鹽）及環丙基乙酸來製備。 實例55 N-反-(4_{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3基卜哌啶_〗基】乙 基}_環己基）-2-羥基-乙醢胺 標題化合物（MS: m/e=420.2 (M+H+))係根據實例32之一 般方法，由反4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶 基]-乙基}-環己胺（鹽酸鹽）及乙酵酸來製備。 實例56 N-反-(4·{2-[4-(6-氣-苯并【d】異噁唑_3_基）哌啶4基】_乙 基}-環己基）-2 -甲燒續酿基-乙斑胺 標題化合物（MS: m/e=482.l/484.0 (M+H+))根據實例32之 一般方法，由反4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）_旅啶_ 1基]-乙基）-¼己胺（鹽酸鹽）及曱院確酿基乙酸來製備。 實例57 N-反-(4-{2·μ-(6-氣-苯并[d】異噁唑_3_基）_哌啶4基】_乙 基}•環己基）_2_[1，3]二氧雜環己烷_2_基-乙醯胺 步稱1 : [1，3】二氧雜環己燒_2·基-乙酸甲酯 將 1,3-丙二醇（2.45 ml ’ 36 mmol)溶解於 1〇〇 mi THF 中且 冷卻至0-5°C。添加氫化鈉（1.43 g，40 mmol，55%)且將反 應混合物在〇-5t下攪拌15分鐘。逐滴添加溶解於1〇 ml THF中之丙酸甲酯（2.97 ml’ 36 mmol)且在〇-5下搜拌3小 時。將反應混合物用2 N HC1溶液中止且用乙酸乙酯萃取 兩次。將有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 蒸發。將粗產物藉由矽膠急驟層析（二氣甲烷）純化。獲得 132916.doc -85 · 200911236 呈無色液體狀之所要化合物（2.96 g，52%>。 步称2 : N-反-(4-{2-[4·(6-氯-苯并[d]異噁唑_3_基）-旅咬_ 1-基】-乙基}-環己基）-2-[1，3】二氧雜環己烷_2_基-乙醯胺 將[1，3] 一氧雜環己烧-2 -基-乙酸甲醋（130 mg，0.81 mmol)(步驟1)溶解於2 ml THF、1 mi甲醇及1 ml水中。添 加氫氧化鋰單水合物（102 mg，2·43 mmol)並將反應混合物 在室溫下攪拌16小時。將有機溶劑蒸發且用2 n HC1將水 性混合物酸化至pH 1。將混合物蒸乾且添加1 & dmF中之 反4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑-3-基）_哌啶_丨_基卜乙基卜環 己胺（呈鹽酉文鹽形式）（150 mg’ 0.41 mmol)(紫部32，尹激场 F)。添加 N，N-二異丙基乙胺（2〇5 μΐ，1.22 mmol)及 2-(1Η-苯并二唑-1-基）-l，l，3,3-四曱基四氟硼酸錁[τβτυ](157 mg，0.49 mm〇l) ’且在室溫下將反應攪拌2小時。將反應 混合物用NaHCCh飽和溶液中止且用二氣曱烷萃取。將有 機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將粗 產物藉由矽膠急驟層析（二氯甲烷/曱醇1〇〇:〇 —9〇:1〇梯度） 純化。獲得呈淡黃色固體狀之所要化合物（61 mg，33%)， MS: m/e=490.3 (M+H+) 〇 實例58 N-反-(4·{2-[4-(5-氣-苯并[di異噁唑_3_基）_哌啶J•基]_乙 基}_環己基）-2-(4-甲氧基-環己基）_乙醯胺 步驟1 : S-氯-3-哌啶-4-基-苯并【d】異噁唑鹽酸鹽 標題化合物可根據專利W〇〇2〇66446中所述之文獻（實例 46及48)，藉由使用5-氯_2_氟苯曱搭作為起始物質來製 132916.doc -86 - 200911236 備。 步驟2 :反-(4-{2-【4-(5-氣-苯并[d]異噁唑_3基）哌啶-^ 基]-乙基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯 標題化合物（MS: m/e=462.3 (M+H+))係根據實例1、中間 . 物E之一般方法，由5-氯-3-哌啶-4·基-苯并[d]異噁唑鹽酸 鹽與反-[4-(2-侧氧基-乙基）-環己基]-胺基甲酸第三丁醋（實 . 例1、中間物C)之混合物來製備。 步称3 :反-4-{2-[4-(5-氣-苯并[d]異兔唑_3_基）-派啶 c , 基】-乙基}•環己胺鹽酸鹽 將反-(4-{2_[4_(5 -氯-苯并[(1]異°惡嗤-3-基）-π底咬_ι·基]_乙 基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯（1.35 g，2·92 mmol)溶解 於2 ml二氯甲烷中，且添加二噁烷中之4 N HC1(8.8 ml， 3 8.8 mmol)。將白色懸浮液在室溫下攪拌4小時，用二異丙 基醚稀釋且過濾、。將晶體用二異丙基謎洗膝且在5〇 °c及 <20毫巴之條件下乾燥2小時’得到呈白色固體狀之所要鹽 (1.65 g，定量）[MS: m/e=362.2 (M+H+)]。 I 步驟4 : N-反-(4-{2-丨4-(5-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶_ 1-基】-乙基}-環己基）-2-(4-甲氧基-環己基）-乙酿胺 如實例40所述，由反-4-{2-[4-(5-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽（實例58，步驟3)及反-(4-甲氧基-環己基）-乙酸鉀鹽（由4-羥基苯基乙酸甲酯及鎳 鋁合金於MeOH中製備且隨後用NaH、Mel甲基化且根據 Tett. Letters，25 (51)，1984，583 1-5834，用 K〇tSiMe3使甲 酯轉化為無水酸鹽）來製備。MS·· m/e=516.0/517.l 132916.doc -87· 200911236 (M+H+)。 實例59 N-反-(4-{2-[4·(5-氟·苯并[d】異噁唑_3_基）_哌啶基卜乙 基}-環己基）-甲烷磺醯胺 步驟1 :反-4-{2-丨4-(5-氟·苯并【d】異噁唑_3基）哌啶 基】-乙基卜環己胺鹽酸鹽 標題化合物（MS: m/e=346.2 (Μ+Η+))係根據實例58,步 驟1、2及3之一般方法’由2,5-二氟苯甲醛起始來製備。 步驟1 : N-反-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_ 1-基卜乙基卜環己基）-甲烷磺醯胺 標題化合物（MS: m/e=424.2 (M+H+))係根據實例47之一 般方法，由反-4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶 基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽及甲烷磺醯氣來製備。 實例60 N-反-(4_{2-[4-(6-氣-5-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶 基】-乙基}-環己基）-3-曱氧基-丙醯胺 步驟1 :反-4-{2-【4_(6-氣_5-氟-苯并[d]異噁唑_3基）·哌 啶-1-基]•乙基}-環己胺鹽酸鹽 標題化合物（MS: m/e=380.3/382.3 (M+H+))係根據實例 58，步驟1、2及3之一般方法，由4-氣-2,5-二氟苯曱醛起 始來製備。 步驟2 : N-反-(4-{2-[4-(6-氣-5-氟-苯并丨d]異噁唑基）_ 旅咬-1-基]-2>基}-環己基）-3 -曱氧基-丙酿胺 標題化合物（MS: m/e=466.1/468.3 (M+H+))係根據實例32 132916.doc -88· 200911236 之一般方法’由反-4-{2-[4-(6-氣_5·氟-苯并[d]異嚼唾_3_ 基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽及3_甲氧基丙酸來製 備0 實例61 ^反兴心口-丨心…-氯^-氟-苯并丨匀異噁唑一-基卜哌啶^ 基】-乙基}-環己基）-2-(四氩-呋喃-2-基）-乙醯胺 標題化合物（MS: m/e=492.3 (M+H+))係根據實例6〇之_ 般方法，由反-4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]異噁唑_3基）哌 咬-1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽及2-(四氫乙酸 (藉由對可市購之甲酯的水解作用而製備）來製備。 實例62 ]^-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并丨(1】異》惡唾_3_基）_略啶_1_ 基]-乙基}-環己基）_2_甲氧基-乙醢胺 步驟1 :反-4-{2-【4-(5,6-二氟-苯并[d】異噁唑_3•基）_哌 啶-1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽 標題化合物（MS: m/e = 364.4 (M+H+))係根據實例58，步 驟1、2及3之一般方法’由2,4,5-三氟苯曱醛起始來製備。 步驟2 : N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氣-苯并[d]異噁唑·3·基）· 哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-2-甲氧基·乙醢胺 標題化合物（MS: m/e=436.3/437·4 (M+H+))係根據實例32 之一般方法，由反-4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]異。惡唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽及甲氧基乙酸來製 實例63 132916.doc -89- 200911236 N-反_(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d】異*惡唾_3_基）_旅咬_ι_ 基]-乙基}-環己基）-2-((1 R，3R)-3-甲氧基_環戊基）_乙酿胺 標題化合物（MS: m/e=504.3 (M+H+))係根據實例40之一 般方法，由反-4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[^異噪吐-]-基）-旅 淀-1 -基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽（實例62、步驟1)及外消旋-反-(3-甲氧基-環戊基）-乙酸钟鹽（由外消旋-反_(3_經基_環 戊基）-乙酸曱酯製備（//e/veii_ca Chmka jcia，第75卷 (1992)’第1945及1950頁）且隨後用NaH、Mel曱基化且根 據 Tett· Letters, 25 (51)，1984，5831-5834，用 KC^SiMe〕使 甲酯轉化為無水酸鹽）來製備。 實例64 ]\-反-(4_{2-[4_(5,6-二氟-苯并[(1]異噁唑_3-基）_哌啶_1_ 基】-乙基}-環己基）-2-(4-甲氧基-環己基）·乙醢胺 標題化合物（MS: m/e = 518.4 (M+H+))係根據實例40之一 般方法，由反-4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽（實例62、步驟1)及反_(4_曱 氧基-環己基）-乙酸鉀鹽（由4-羥基苯基乙酸曱酯及鎳鋁合 金於MeOH中製備且隨後用NaH、Mel曱基化且根據Tett. Letters，25 (51)，1984, 5831-5834，用 KC^SiMeg使甲酯轉化 為無水酸鹽）來製備。 實例65 N-反-(4-{2-[4·(5,6·二氟-苯并[d】異噁唑_3_基）·哌啶·工_ 基]-乙基}-環己基）-3-甲氧基-丙醢胺 標題化合物（MS: m/e=450.3 (M+H+))係根據實例32之一 132916.doc -90- 200911236 般方法’由反-4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并異噁唑_3_基）_哌 咬-1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽（實例62、步驟1)及3 -甲氧基 丙酸來製備。 實例66 N-反-(4·{2_[4-(5,6·二氟-苯并⑷異噁唑_3_基）_哌啶小 基]-乙基}-環己基）-乙醯胺 標題化合物（MS: m/e=406.3 (M+H+))係根據實例32之一 般方法，由反-4-{2-[4_(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌 咬-1-基]-乙基}••環己胺鹽酸鹽（實例62、步驟1)及乙酸來製 備。 實例67 N -反-(4-{2-[4-(5,6 - — 氣-苯并[d]異 〇惡唾 基）-旅咬-1- 基卜乙基}-環己基）-2-羥基-乙醯胺 標題化合物（MS: m/e=422.2 (M+H+))係根據實例32之一 般方法，由反-4-{2-[4_(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑_3-基）-哌 啶-1-基]-乙基卜環己胺鹽酸鹽（實例62、步驟丨）及乙醇酸來 製備。 實例68 1^-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[(1]異嚼唾_3-基）-旅咬-1-基】·乙基}•環己基）-3_羥基-丙醯胺 標題化合物（MS: m/e=436.0 (M+H+))係根據實例32之一 般方法，由反-4-{2·[4-(5,6-二氟-苯并[d]異鳴〇坐-3-基）-°辰 啶-1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽（實例62、步驟1)及3-羥基丙 酸來製備。 132916.doc -91 - 200911236 實例69 N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶-l 基】-乙基}-環己基）-2-(4-羥基-環己基乙醢胺 標題化合物（MS: m/e = 504_l (M+H+))係根據實例40之一 . 般方法，由反-4-{2-[4_(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌 : 啶_1_基]-乙基卜環己胺鹽酸鹽（實例62、步驟1)及反-(4-羥 • 基·環己基）_乙酸鉀鹽（由4_羥基苯基乙酸曱酯及鎳鋁合金 於 MeOH中製備且根據Tett. Letters, 25 (51)，1984，5831_ () 5834，用K〇tsiMe3使甲酯轉化為無水酸鹽）來製備。 實例70 N-反-(4-{2-[4_(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑_3_基）·哌啶 基】-乙基}-環己基）-2-((lR，3R)-3-羥基-環戊基）·乙醢胺 標題化合物（MS: m/e=490.4 (M+H+))係根據實例4〇之一 般方法，由反-4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁嗤_3_基）_α底 啶-1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽（實例62、步驟1)及外消旋_ 反-(3-羥基-環戊基）-乙酸鉀鹽（如文獻丑e/ve价^ c/n.m/a U 第75卷（1992)第1945及1950頁中所述製備且根據丁州.

Letters，25 (51)，1984, 5831-5834，用 K〇tSiMe3使曱醋轉化 為無水酸鹽）來製備。 實例71 四氫-哌喃-4-甲酸反-(4-{2-[4·(5,6-二氟-苯并丨d】異噁唑_ 3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺 標題化合物（MS: m/e=476.3 (M+H+))係根據實例32之一 般方法，由反-4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌 132916.doc -92· 200911236 啶-1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽（實例62、步驟1}及四氫_哌 喃_4_甲酸來製備。 實例72 〜反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d】異噁唑_3基）旅啶小 基]-乙基}-環己基）-2-[1，3】二氧雜環己烷_2基已醢胺 標題化合物（MS: m/e=492.3 (M+H+))係根據實例4〇之一 般方法，由反-4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌 啶-1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽（實例62、步驟丨）及[丨，3]二氧 雜環己烷-2-基-乙酸鉀鹽（如實例57、步驟i中所述製備且 根據 Tett. Letters，25 (51)，1984, 5831_5834，用 K(ySiMe3 使甲酯轉化為無水酸鹽）來製備。 實例73 N-反-(4_{2-【4-(6-甲基-苯并丨d]異噁唑_3基）哌啶4基】_ 乙基}-環己基）-乙醢胺 步驟1 :反-4_{2-[4-(6-甲基-苯并[d】異噁唑_3基）·哌啶_ 1-基]-乙基}-環己胺鹽酸鹽 標題化合物（MS: m/e=342.3 (M+H+))係根據實例58，步 驟1、2及3之一般方法，由2·氟-4-曱基苯甲醛起始來製 備。 步驟2 mu-丨4-(6·甲基-苯并⑷異噁唑_3基）旅 咬·1·基]-己基}-環己基）-乙酿胺 標題化合物（MS: m/e=384.3 (Μ+Η+))係根據實例32之一 般方法，由反-4-{2-[4-(6-曱基-苯并[d]異噁唑_3_基）哌啶_ 1-基]-乙基卜環己胺鹽酸鹽及乙酸來製備。 132916.doc -93 · 200911236

實例A 含有以下成份之膜衣錠劑可以習知方式來製造： 成份 每個疑劑 錠核： 式(I)化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 水合乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚維酿|K30(Povidone K30) 12.5 mg 15.0 mg 乙醇酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (錠核重量） 120.0 mg 350.0 mg 膜衣： 羥丙基曱基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石粉 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg 將活性成份過篩且與微晶纖維素混合，且將混合物與聚 乙烯吡咯啶酮水溶液一起粒化。將顆粒與乙醇酸澱粉鈉及 硬脂酸鎂混合且壓縮以分別產生120 mg或350 mg之錠核。 接著將錠核用上述膜衣之水溶液/懸浮液漆塗。

實例B 含有以下成份之膠囊可以習知方式來製造： 成份 每個膠囊 式(I)化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石粉 5,0 mg 將各組份過篩且混合並填充於2號膠囊中。 -94- 132916.doc 200911236 實例c 注射溶液可具有以下組成： 式(I)化合物 3.0 mg 明膠 150.0 mg 苯酚 4.7 mg 碳酸鈉 直至獲得最終7之pH值 注射液用水 補足至1.0 ml

實例D 含有以下成份之軟明膠膠囊可以習知方式來製造： 膠囊内含物 式(I)化合物 5.0 mg 黃蠟 8.0 mg 氫化豆油 8.0 mg 部分氫化之植物油 34.0 mg 豆油 110.0 mg 膠囊内含物之重量 165.0 mg 明膠膠囊 明膠 75.0 mg 85%甘油 32.0 mg Karion 83 8.0 mg(乾物重） 二氧化鈦 0.4 mg 氧化鐵(黃色） 1.1 mg

可將活性成份溶解於其他成份之溫熱熔融體中且將混合 物填充至適當尺寸之軟明膠膠囊中。接著可根據通用程序 來處理經填充之軟明膠膠囊。

實例E 含有以下成份之藥囊可以習知方式來製造： 132916.doc -95- 200911236 式(I)化合物 50.0 mg 乳糖細粉 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0 mg 羧曱基纖維素鈉鹽 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg

可將活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混 合，且與聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物一起粒化。可將 顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合並填充於藥囊中。 132916.doc 96-

Claims (1)

1. 200911236 十、申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物 Ν' X. (I) 其中： _6燒氧基或Ci.6 X獨立地為鹵素、氰基、Ci 6烷基、Ci 鹵烧基； η為 0、1、2或 3 ; R1為11或（：1.6烷基； R2為j或—； 0 、Cl-6烷氧基、 ^ 5至10員雜芳 下各基組成之 R3為氫、C“6烧基、c2_6烯基、c2.6炔基 Cwg環烧基、芳基、4至10員雜環烷基5 基，該等基團係視情況經1至5個選自由& 群之取代基取代： 鹵基、 氰基、 -S〇2-Ci.6烧基、 經基、 Cw烷基、 C 1.6鹵烧基、 -C0(0)-Ci_6 烧基、 132916.doc 200911236 視情況經一或多個Ra取代之C 1 - 6院乳基、 視情況經一或多個Ra取代之C3-i〇環烷基、 視情況經一或多個Ra取代之4至10員雜環烷基、 視情況經一或多個Ra取代之芳基、 視情況經一或多個Ra取代之5至1〇員雜芳基，及 -NRbRc，其中1113為11或(：1.6烷基且其中rc^h、視情 況經一或多個Ra取代之Cw烷基或芳基； 其中Ra係選自： 鹵基、 氰基、 側氧基、 經基、 鹵代苯確醢基、 C 1 -6烧基、 Ci-6鹵烷基、 -Ni^CCO-Cu 烷基、 二（Cm)烷基胺基、 -chcco-Cu 烷基、 Ci-6烧基續醯基、 c 1-6烧氧基、 Ci-6鹵烧氧基、 4至10員雜環烷基、 芳基、 芳氧基或 132916.doc 2 - 200911236 5至10員雜芳基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項1之式（I)化合物，其中： X為氟或氣； η為0、1或2 ; R1為氫； 112為，且 其中R3係如請求項1中所定義； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 3. 如請求項1之式（la)化合物：

   其中： X為氟或氣； η為0、1或2 ; m為 0、1、2或 3 ; R4係選自由以下各基組成之群： 鹵基、 氰基、 羥基、 132916.doc 200911236 C 1 -6烧基、 Cl-6 _烧基、 一（C!_6)烧基胺基、 -CCKCO-Cw 烷基、 視情況經一或多個Ra取代之Cw烷氧基、 視情況經一或多個Ra取代之C3-10環烷基、 視情況經一或多個Ra取代之4至1〇員雜環烧基、 視情況經一或多個Ra取代之芳基、 視情況經一或多個Ra取代之5至1〇員雜芳 -NRbRc， '’及 其中Ra、Rb& Rc係如請求項j中所定義； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 4.如請求項1之式（lb)化合物：

   其中： X為氟或氣； n為0、1或2 ; 132916.doc 200911236 m、P彼此獨立地為0、1或2 ; R4及R5係選自由以下各基組成之群： ίι基、 氰基、 經基、 C!-6烷基、 C】.6鹵烷基、 _C〇(〇)_cv6 烷基、 視情況經一或多個Ra取代之C 1-6烷氧基、 視情況經一或多個Ra取代之(^ ^環烷基、 視情況經一或多個Ra取代之4至10員雜環烷基、 視情況經一或多個Ra取代之芳基、 視情況經一或多個Ra取代之5至1〇員雜芳基，及 -NRbRc， 其中R、Rb& Rc係如請求項1中所定義； Y為氧或-S02-; A、A、A、A4及A5中之一者' 兩者或三者為氮且其 餘者6 為 CR6,或…、A2、A3、AjA、CR6，其中：'、 r6各自獨立地為氫或R7 ;且 R各自獨立地為Cl_6烷基、Ci 0烷氧基、羥基、胺基、 C/-6烷基胺基、N，N-二-(Cl—6烷基）_胺基、齒基、南基义^ :基、•基-Cl_6烷氧《、雜&烷基、Ci6烷基磺醯 土、C卜6炫基硫基、氰基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 132916.doc 200911236 5. 如請求項4之式（lb)化合物，其中： X為亂， η、m為0或1 ; p為0 ; R4係選自由以下各基組成之群： 鹵基、 氰基、 羥基、 Cw烷基、 C"鹵烷基， Y為氧或-so2-; A1、A2、A3、A4及A5中之一或兩者為氮且其餘者為 ch2 ; 以及其醫藥學上可接受之鹽。 6. 如請求項1之式（Ic)化合物：

   其中： X為鼠或氯I， η為0、1或2 ; 132916.doc 200911236 R8與R9形成視情況包含一或兩個選自氧及氬之雜原子 的3員、4員、5員或6員飽和環； R10可為R8與R9所形成之環上的取代基且係選自由以下 各基組成之群：鹵素、氰基、羥基、Cl_6烷基、Cl6_燒 基及CK6烷氧基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 7.如請求項1之式（Id)化合物：

   其中： Χι=Η且X2=氟或氣；或 X2-Η且又1：=氟或氯；且 R11係選自由<^·6烷基及Cw烷氧基組成之群，該Cw烷 基及Cw烷氧基係視情況經以下基團取代：鹵素、羥 基、C,·6燒基、Cl·6鹵烷基、cl 6烷氧基及視情況經CN6 烧基或Cw烷氧基取代之c5_6環烷基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 8.如請求項7之式（Id·)化合物： 132916.doc 200911236

   Χι 其中Xi、X2及R11係如請求項7中所定義； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 9.如請求項1之式（Ie)化合物：

   其中= Χι=Η且X2 =亂或亂，或 X2=H且氟或氯；且 R12係選自由以下各基組成之群：鹵基、羥基、氰基 Cl.6烧基、Ci_6鹵烧基及Cl.6烧氧基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 10.如請求項9之式（Ie’）化合物： 132916.doc 200911236

   其中X!、Χ2及R12係如請求項9中所定義；

   以及其醫藥學上可接受之鹽。 11 ·如請求項1之式（Ig)化合物：

   (ig) 其中： X為氣或氯； η為0、1或2 ; R13係選自由以下各基組成之群：Cu烷基、Cu鹵烷 基、Cw烷氧基、視情況經一或多個Ra取代之芳基及視 情況經一或多個Ra取代之5至10員雜芳基； 尺&為_基、Ci-6烧基及Ci-6炫·氧基， 以及其醫藥學上可接受之鹽。 12.如請求項1之式（I)化合物，其中其係選自由以下各物組 132916.doc 200911236 成之群： 4N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑_3-基）_π辰咬小基卜 乙基}-環己基）-乙醯胺； 四氫-哌喃-4-曱酸反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑_3· 基）-°底咬-1-基]•乙基}-環己基）-醯胺； • N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3_基）_。辰咬]•基]_ 乙基}-環己基）-3-甲氧基-丙醢胺； N-反-(4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異鳴唾_3-基）_娘咬小基]_ Γ ' 乙基}-環己基）_4-嗎琳-4-基-节醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）_哌咬小基]· 乙基}-環己基）-6 -嗎淋-4 -基-於驗醯胺； 5- 嗎啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反（4_{2-[4-(6-氟-笨并[d]異噁 »圭-3-基）-0底淀-1-基]-乙基}-環己基）-酿胺； 6- 嗎啉-4-基-建嗪-3-曱酸-反（4-{2-[4-(6-氟-笨并[d]異 °惡。坐-3-基）-°底11 定-1-基]-乙基}-環己基）-酿胺； 2_嗎啉_4_基-嘧啶-5-甲酸反（4-{2-[4-(6-氟-笨并[d]異嚼 〇圭-3-基）-旅咬-1-基]-乙基}-環己基）-酿胺； 3 -氟-N-反（4- {2-[4-(6-氟-苯并[d]異鳴嗅-3-基）_呢咬丄 基]-0基}_環己基）-4-嗎啉-4-基-苄醯胺； 3-氟-N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基卜呢咬小 基]-乙基}-環己基）-4-嗎啉-4-基-苄醯胺； 反4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶·〗|， I J-乙 基}-環己胺； N-反-(4-{2-[4-(6 -氟-苯并[d]異°惡唾-3-基）-呢唆基] 132916.doc -10- 200911236 乙基卜環己基）-4β甲氧基-节釀胺； 4-第三丁氧基-Ν-反（4·{2·[4_(6_氟_苯并[d]異噁唑·3_ 基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）_苄醯胺； 4-氯-N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）“底啶小 基]-乙基}-環己基）-苄醯胺； 4-(1，1_二側氧基·1，6-硫嗎啉 _4_基）_Ν_反（4_{2_[4_(6 氟- • 苯并[d]異噁唑_3-基）_哌啶-1-基]-乙基}-環己基）_苄醯 胺； 〇 N-反（4]2-[4_(6-氟.苯并[d]異噁唑_3_基）-哌啶-卜基卜 乙基}-環己基）-2-嗎啉-4-基-異菸鹼醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶基]_ 乙基}-環己基）-2-甲氧基-異於鹼醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_丨基]_ 乙基}-環己基）-4-0底咬-1-基-节醯胺； 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己稀_2-甲酸反（4-{2-[4-(6_ 氟-苯并[d]異°惡嗤-3-基）-u辰咬·ι_基]-乙基卜環己基）醯 I 胺； Ν-反（4· - {2-[4-(6-氟-苯并[d]異：惡°坐-3 -基）-派咬-1 _基]_ 乙基}-環己基）-2-(3-曱基-吡唑基）-乙醯胺； • N-反（4 - {2-[4-(6-氟-苯并[d]異°惡a坐-3-基）底咬_ 1 _基]_ 乙基}_環己基）·4-σ比洛-1-基·节釀胺， 1-羥基-環丙烷甲酸反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異嚼峻_3_ 基）-ϋ底唆-1 -基]-乙基}-環己基）-酿胺， 1-三氟甲基-環丁烷甲酸反（4-{2-[4-(6-氟·苯并[d]異嗯 132916.doc • 11 · 200911236 唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 3,3,3-三氟-1^-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[(1]異°惡哇-3-基）_ 旅咬-1-基]-乙基卜環己基）-丙酿胺； 2-(3,5-二甲氧基-苯基）-N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異 α惡α坐-3-基）-旅咬-1-基]-乙基}-環己基）-乙酿胺； 4-(2,6-二甲基-嗎琳-4-基）-Ν-反（4-{2-[4-(6-氟-笨并[d] 異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-苄醯胺； 苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-曱酸反（4-{2-[4-(6·氟-笨 并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]•乙基}-環己基）-醯胺； N-反（4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4_(5_氟-苯并[d]異噁唑_3_基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-4 -嗎琳-4-基-节酿胺； N -反（4-{2-[4-(5 -氣-笨并[d]異鳴°坐-3 -基）-旅咬-l -基]-乙基}-環己基）-3 -甲乳基-丙酿胺； N-反（4-{2-[4-(5-說-苯并[d]異 ^^-3 -基）-β底咬-1-基]-乙基}-環己基）-4-旅咬-1-基-苄醯胺； 4-(2,6-二曱基-嗎琳-4-基）-N-反（4-{2-[4-(5 -氟-苯并[d] 異°惡°坐-3-基）-n辰咬-1-基]-乙基卜環己基）-节酿胺， 4-(1，1-二側氧基-1,6,4-硫嗎啉-4-基）_^反-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-丨_基]-乙基}-環己基）·苄醯 胺； 苯并[1，3]間二氧雜環戊烯·5_甲酸反（4-{2-[4-(5-氟-苯 并[<1]異°惡嗤-3-基）-略咬-1-基]_乙基}-環己基）-醢胺’ 132916.doc •12- 200911236 N-反（4-{2-[4_(6-氯-苯并[d]異噁唑-3-基）_哌啶4基]· 乙基}-環己基）-3-甲氧基-丙醯胺； N-反_(4-{2-[4-(6-氯-笨并[d]異噁唑·3_基）哌咬」基卜 乙基}-環己基）_3,3,3-二氟^2-經基-丙酿胺； Ν-反（4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑_3_基）哌咬小基]_ 乙基}-環己基）-2-(四氫-哌喃_2-基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌唆小基] 乙基}-環己基）-2-(R)_四氫-派喃冬基-乙醯胺； Ν-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶基] 乙基}-環己基）-2-(S)-四氫-哌喃_2_基-乙醯胺； N-反-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑_3_基）哌啶·卜基]_ 乙基}-環己基）_2_反（4-甲氧基_環己基）·乙酿胺； N-反（4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑_3_基）-娘啶_卜基]_ 乙基}-環己基）-2-(1,4-二氧雜_螺[4.5]癸_8_基）_乙醯胺； 义反-(4-{2-[4-(6-氣-苯并[(1]異噁唑_3_基）_哌啶-1_基]_ 乙基}-環己基）·3,3-二曱氧基-丙醯胺； Ν-反-(4-{2-[4-(6 -氯-笨并⑷異噁。坐-3-基）-β底咬_卜基]_ 乙基}-環己基）-2-(四氫-呋喃-2-基）-乙醯胺； (R)-N-反（4-{2-[4-(6-氯-笨并[d]異噁♦ -3-基）-旅咬小 基]-乙基}-環己基）·3·羥基-丁醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氯-笨并[d]異噁唑_3-基）-派啶-卜基] 乙基}-環己基）-2-((S)-2,2-二甲基- [ι，3]二氧戊環基） 乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氯-笨并[d]異《τ惡嗤-3-基）-旅咬-1基] 132916.doc •13- 200911236 乙基}-環己基）-2-((18,38)-3-曱氧基-環戊基）_乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氯-苯并⑷異噁唑-3_基）_哌啶-丨_基]· 乙基卜環己基）-2-(4-甲氧基_4_甲基_環己基）_乙醯胺； 1^-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[(1]異噁唑_3_基）_哌啶_1_基]_ 乙基}-環己基）-2-(4-反-甲氧基_4_甲基-環己基）_乙醯 胺； N-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_丨_基]_ 乙基}-環己基）-2-(4-順·甲氧基_4_甲基-環己基）_乙醯 胺； N-反（4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑_3_基哌啶_丨_基]_ 乙基}-環己基）-3-甲氧基-丁醯胺； (R) -N-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶小 基]-乙基}-環己基）-3-甲氧基-丁醢胺； (S) -N-(4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶·丨·基]_ 乙基}-環己基）-3 -甲氧基-丁醯胺； N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_丨基卜 乙基}-環己基）-2-反（4-甲氧基甲基_環己基）_乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶小基]_ 乙基}-環己基）-2-(4-羥基-4-甲基-環己基）_乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑_3_基）哌啶_丨基]_ 乙基}-環己基）-乙醯胺； 乙烷磺酸（4-反{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶_ 1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 4-氯-N-反（4_{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑_3_基）_哌啶-卜 132916.doc •14- 200911236 基]-乙基}-壞己基）-苯續酿胺， N-反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-4-曱氧基-苯磺醯胺；及 吼啶-3-磺酸反（4-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌 咬-1 -基]-乙基}-壤己基）-酿胺， N_反_(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-壤己基）-3 -鼠基-丙酿胺， N-反-(4_{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基} - ί哀己基）-2 -氧基-乙酿胺， N-反-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}_壤己基）_2-(R) -四鼠夫喃-2 -基-乙酿胺， N-反-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-2-環丙基-乙醢胺； N-反-(4-{2-[4-(6-氣-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基環己基）-2-羥基-乙醢胺； N-反-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-2-甲烷磺醯基-乙醯胺； 义反-(4-{2-[4-(6-氣-苯并[(1]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-2-[1，3]二氧雜環己烷-2-基-乙醯胺； N-反-(4-{2-[4-(5-氯-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基）-2-(4 -甲氧基-壤己基）-乙酿胺， N-反-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-甲烷磺醯胺； N-反-(4-{2-[4-(6-氯-5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌啶- 132916.doc -15- 200911236 1-基]-乙基}-環己基）-3-曱氧基-丙醯胺； N-反_(4-{2-[4-(6-氣-5-氣·笨并[d]異β惡唾-3-基）底咬_ 1-基]-乙基卜環己基）-2-(四氫-呋喃_2-基）-乙醯胺； N-反-(4_{2-[4-(5,6-二氟-苯并[引異噁唑-3-基）-派啶-1-基]-乙基}-環己基）_2-曱氧基-乙酿胺； N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并⑷異嗔吐-3-基）-»底咬-1-基]-乙基}-環己基）-2-(( lR，3R)-3-甲氧基-環戊基）-乙醯 胺； N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并⑷異噁唑_3-基）-哌啶-l-基]-乙基}-環己基）··2-(4-曱氧基-環己基）_乙醯胺； N-反_(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異鳴峻-3-基）-娘咬-1-基]-乙基}·環己基）-3 -曱氧基-丙醢胺； ]^-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并|^]異。惡。坐-3-基）-1»底咬-1-基]-乙基}-環己基）-乙醯胺； N-反- (4 - {2-[4-(5,6 -二氟-苯并[d]異《»惡 坐-3-基）·α底咬 _ 1 · 基]-乙基}-環己基）-2-羥基-乙醯胺； N-反- (4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異》惡嗤-3-基）-旅咬 基]-乙基}-環己基）-3-羥基-丙醯胺； N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[d]異噁唑-3-基）-哌咬·；μ 基]-乙基}-環己基）-2-(4-羥基-環己基）_乙醯胺； N-反-(4-{2-[4-(5,6-二氣-苯并[d]異 °惡 °坐-3-基）-π辰咬 _ι_ 基]-乙基}_環己基）-2-((lR，3R)-3-經基-環戊基）-乙酿胺； 四氫-哌喃-4-甲酸反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-笨并[(1]異11惡 唑-3-基）-哌啶-1-基]•乙基}-環己基）-醯胺； 132916.doc -16- 200911236 >1-反-(4-{2-[4-(5,6-二氟-苯并[(1]異噁唑_3_基）_哌啶_1_ 基]-乙基}-環己基）-2-[1，3]二氧雜環己烷_2_基_乙醯胺； N-反-(4-{2-[4-(6-甲基-笨并[d]異噁唑_3基）_哌啶-基]-乙基}_壞己基乙釀胺。 13. —種醫藥品，其含有一或多種如請求項1至12中任—項 之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑，該醫藥品係用於 治療及/或預防認知障礙、藥物成癮性 '抑鬱症、焦慮 症、藥物依賴症、癡呆症、記憶障礙、精神失調症，該 精神失調症包含精神分裂症、分裂情感障礙、雙極性疾 病、躁症、精神病性抑鬱症及包含偏執狂及妄想症之精 神病。 Μ.如請衣項1 --…-八V岛两·干工口J 受之鹽’其係用於治療或預防認知障礙、藥物成癘性、 抑鬱症、焦慮症、藥物依賴症、癡呆症、記憶障礙、精 神失調症，該精神失調症包含精神分裂症、分裂情感障 礙、雙極性疾病、3牵ft、越· , U 木症精神病性抑鬱症及包含偏執狂 及妄想症之精神病。 如吻长項1至12中任一項之化合物以及其醫藥學上可 受=:其係用於治療或預防認知障礙、藥物成癩性、 P罾症、焦慮症、藥物依賴广 樂物依賴症、癡呆症、記憶障礙、精 神失調症，該精神生 礙、 -…包3精神分裂症、分裂情感障 礙 雙極性疾戚、r*· B ^ . 、 駟症、精神病性抑營症及包含偏執& 及妄想症之精神病。 3侷執狂 16· 一種如請求項丨至12中 項之化合物以及其醫藥學上 132916.doc •17· 200911236 可接受之鹽的用途，其係用 病症的醫藥品：認知障礙、 症、藥物依賴症、癡呆症、 精神失調症包含精神分裂症 病、踪症、精神病性抑鬱症 神病。 於製造用以治療或預防以下 藥物成癮性、抑鬱症、焦慮 記憶障礙、精神失調症，該 、分裂情感障礙、雙極性疾 及包含偏執狂及妄想症之精

   132916.doc -18- 200911236 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   132916.doc