TW200902000A - Piperidinones useful in the treatment of inflammation - Google Patents

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Kang Han
Yuanlin Zhou
Lloyd F Mackenzie
James Gee Kee Yee
Christian Krog-Jensen
Benjamin Pelcman
Yaping Shen
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Description

200902000 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於經取代之内醯胺化合物及其作為治療劑之 用途。 【先前技術】 發明背景 發炎反應（炎疝〉 炎症為針對侵入之微生物的必然之局部性宿主反應或 組織傷害，其涉入免疫系統的細胞。炎症的傳統徵兆包括 發紅（紅斑）、腫脹（水腫）、疼痛及增加在傷害位置上 的熱產生（pyrema)。發炎反應允許身體明確地辨認及消 除侵入之生物體及/或修復組織傷害。在炎症位置上的許多 急性變化直接或間接可歸因於白血球（例如，嗜中性細胞、 嗜酸性細胞、淋巴細胞、單細胞）的大量湧入，其為該反 應的内㈣。在組織巾的白血球浸潤及累積造成彼等:化 及接著釋放發炎介導體，例如LTB4、前列腺素、τΝρ_α、 IL-1 卢、IL-8、IL-5、IL-6、έ曰純尬 rp > , 、.且、我胺、蛋白酶及活性氧物種。 一般炎症為一種涉入反岸的卷一 L u i 久厲的哥種細胞類型的幾個層 夂上受到嚴格控制的非常調節禍招 .} F吊°周卽過权。例如，促發炎細胞激 素TNF- α的表現被控制在某闵矣相 .. 任基因表現、轉譯、轉譯後修改及 從細胞膜釋放成熟型式的水平卜。* 水十上。在炎症期間向上調節的 许多蛋白質受到轉錄因子，即Νρ 即NF-K Β的控制。促發炎反 應正常會遭遇内源性抗發炎機制 人機制，如1L-10或IL-4的產生。 —般炎症反應的特徵在於其卷0士 w丄 '具暫％性本質及接著是使組織狀 200902000 態帶回到其先前#、、 m ,、解除期。解除期被認為涉入抗發& 機制的向上調節（如 發炎 與促發炎過程的向下調節。 發炎性疾病係在發炎性反 的及/或以一般方々兀么ά 八為不恰當 狀態。發炎性“二，但反而持續且造成慢性發炎 人陡疾病可為全身#(例如，狼瘡 人 殊組織或器官，且耗 " ;特 此最常飪齡 費7會上的大量人力及經濟負擔。一 疑難的發炎性疾病的實例為類風濕性關節炎、 腫'士疾、病、牛皮癖、氣喘病、慢性阻塞性肺疾病一 腫、=腸炎及缺血性再灌注傷害。 疾扃乳 $見於發炎性疾病的基本論 現象，造成宿主蛋白（尸原、…线反應的擾亂 火 （抗原）為外來物的辨認。因此，發 ^ 化成不可逆損害的特定器官或組織的
效應子細胞誤導扃泣 + , ^ J 觀厶常心y 、，且織上。自體免疫疾病的自我辨認 =常又到以疾病狀態中特殊的τ•細胞受體（τα)亞型 為特徵的T -細胞亞雜+士 亞群之克隆擴增的影響。其他的發炎性疾 媽也時常以不平衛姑 輔助細胞（Th )亞群水平（即Th 1 細胞對Th2細胞）為特徵。 以治癒發炎性、应、f从 ^ $為目標的治療對策經常落在兩種對 朿中之一 ：（a)向下锏+ 馮即在疾病狀態中向上調節之過程或） 向上調節在受减毕、 "、、’、田胞或組織中的抗發炎途徑。目前在 =最常使用的攝生法落在第一對策中。該對策的一些 貫例為皮質類固醇及非類固醇抗發炎藥物（nsaid)。 曰闡述許多在發炎性疾病中受到擾亂的組織、細胞及 200902000 過釭並允δ午發展用以模擬疾病狀態之實驗模式或分 析"亥等β“内分析能夠選擇及篩選在有關的發炎性疾病 中具有1¾治療效率可能性的化合物。目此，用以塑造活化 之白血球在發展急性炎症及維持慢性發炎性狀態中的重要 丨所使用的刀才斤為監控白血球趨化性與細胞去顆粒之分析 及在试官内的細胞激素合成與活性氧物種（ROS)生產分 析口為心丨生或慢性嗜中性細胞活化的結果係以造成的組 織損害釋放ROS，所以R〇s之清除劑的分析允許偵測具有 潛效的治療效率之化合物。 偵測自受刺激之巨噬細胞或單細胞釋放之TNF_ α的抑 制劑之細胞分析為炎症之試管内模式的重要組成，因為使 該細胞激素向上調節及顯示出構成許多發炎性疾病的病 理。因為在感染之細胞中上升之cAMp顯示調節或減輕發 炎反應’所以監控細胞環狀AMP ( CAMP )水平，並且控 制cAMP水平之途徑活性允許用於偵測潛效的抗發炎化合 物。分析可包括cAMP本身之水平、磷酸二酯酶活性或cAMp 反應成分（CRE )-螢光素酶活性之變化。 環狀核苷酸信使及樓酸二酯gj 環狀核苷酸、環狀腺苷單磷酸（cAMP )及環狀鳥普單 磷酸（cGMP )在調節細胞功能中扮演一關鍵角色及磷酸 二酯酶（PDE )提供環狀核苷酸降解的主要途徑。現已知 以cAMP控制以廣泛的受體陣列觸發的各種細胞功能的功 能反應及基因體反應（Beave, J. A.與Brunton，L. L.之Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 3, 710-718 (2002)) 。cAMP 傳訊的局 200902000 部控制受到藉由腺苦酸環化酶（AC)及磷酸二_ ( ”導之酵素I1牛解而局部化合成之複雜樣式的影響。 PDE 為催化 3，s，is , * ，-環狀核苷酸水解成5’核苷單構酸（包 括cAMP轉換成AMp及cGMp轉換成〇姆）之酵素家族。 PDE酵曰素全體群集《u個具有高保守性催化功能域的不 同’但是均勾的基因家族之超級家族（SGdeding，S. H.與 avo, J. A·之 Curr. 〇pin Cell Bi〇1，12, 174179 (2刚））。 目則已鑑證21個不同的哺乳類pDE基因。許多該等基因 係以不同的開始序列或剪切圖案表現在多重同型體中。酵 素的刀化可以基質特異性、動力性質及對調節分子的敏感 性為基礎達成。在家族5、6及9中的㈣尤其催化趟 =水解但疋PDE 4、7及8尤其用於cAMP。屬於其他pDE 豕奴之酵素（1、2、3、10及U)以不同的動力學催化cAMP 及cGMP二者水解。$同的酬同功異構酶可具有特定的 組織、細胞及亞細胞分布，並且一種以上的簡類型經常 存在於任何既定細胞中。以彼等相對比例及亞細胞定位一 起表現在細胞中的PDE類型控制該細胞的環狀核苷酸表現 型。 PDE4酵素負責第二信使eAMp的選擇性及高親和性 水解降解，具有低Μ氏（Miehaelis) f數及對以口各利普 蘭（rolipram)之抑制具敏感性。pDE4酵素家族由4種基 因所組成，其生產PDE4 #素的4 同型體（pDE4A、 PDB4B ^ PDE4C ^ PDE4D ) ( Wang # Biophys. Res.
Comm.，234, 320_324 (1997)之，，ΕχρΓ^ί〇η，㈣仏如⑽，_ 200902000
Characterization of human cAMP Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A，B，C and D，Biochem”）。此外，已鑑 證各個PDE4同型體的各種剪切變體，並在細胞中的區隔 化 cAMP 傳訊中扮演一角色（Houslay，M. D. Schafer, P.與
Zhang, K. Y.之 Drug Discov. Today，15; 10(22): 1503-19 (2005))。最近，已發現許多選擇性Pde4抑制劑具有以ρ〇Ε4 抑制劑引起的有利之藥理效果’如在各種疾病模式中所顯 示（
Torphy 等人之 Environ. Health Perspect·，102 Suppl. 10, 79-84，1994 ; Duplantier 等人之 J. Med_ Chem., 39 120-125 (1996) ’ Schneider 等人之 Pharmacol. Biochem. Behav., 50, 21 1-217 (1995) ; Banner 與 Page 之 Br. J. Pharmacol·，114, 93-98 (1995); Barnette 等人之 J. Pharmacol. Exp. Ther·，273, 674-679 (1995) ; Wright 等人於匚&11.;.?1^31〇1.】.？1^1〇1· Pharmacol., 75，1001-1008 (1997)之”Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor” ； Manabe 等人於 Eur. J. Pharmacol.，332, 97-107 (1997)之”Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor” ；及 Ukita 等人於 J· Med. Chem·，42, 1088-1099 (1999)之 ” Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1 -pyridylnaphthalene derivatives55 )。因此，對發現額外的選 擇性PDE4抑制劑存有相當的興趣。 10 200902000 cAMP活性的調節在許多生物過程中具有重要性，包 括炎症、抑鬱症及認知功能。慢性炎症為許多部分以多重 考X k .、’田胞，特別為淋巴系統之細胞（包括丁_淋巴細胞）及 月m系 '、先之細胞（包括顆粒細胞、巨喧細胞及單細胞）活 化為特徵之異質性疾病。該等發炎性細胞之活化造成促發 λ”導體，包括細胞激素及趨化素，如腫瘤壞死因子（tnF ) 及介白素-1 ( IL-1 )的生產及釋放。壓制或抑制該等細胞 活化及促發炎介導體釋放之分子的發現會有用於發炎性疾 病的治療性治療。上升之cAMp水平壓制發炎細胞活化。 與PDE4抑制有關聯的cAMp水平增加因此成為控制發炎 反應及病症的有償值潛效的治療方法（Beav〇等人於wiiey and Sons，Chichester, pp. 3-14 (1990)之”Cyclic Nucleotide
Phosphodiesterases: Structure, Regulation and Drug
Action” ； Torphy 等人之 Drug News and Perspectives, 6, pp. 203-214 (1993); Giembycz 等人之 Clin. Exp_ Allergy，22, pp. 337-344 (1992);及 Sanz，M.J., Cortijo, J·，Morcillo, E.J.之 Pharmacol Ther· i〇6(3): 269-97 (2005))。 PDE4抑制劑最近顯示在減輕氣喘病及慢性阻塞性肺 疾病（COPD )之慢性肺發炎性疾病之效果的臨床實用性。 羅氟司特（Roflumilast)，一種選擇性PDE4抑制劑，在 最近發表的1 2週期間的臨床試驗中（Bateman等人之Ann_
Allergy Asthma Immunol.，96(5): 679-86 (2006))證明改進 在輕度氣°而病患中的氣道功能測量（在1秒内用力呼氣量， FEV 1 ;及尖峰呼氣流速，PFE )。以羅氟司特的一項單獨 11 200902000 研究也證明改進在反應過敏原挑戰之類似的輕度氣喘病患 群中對直接的組織胺激發的氣道高反應性（AHR ) ( Louw
等人之Respiration, Sept. 5 2006 )。最近發表在患有c〇PD 之病患中以西洛司特（cilomilast)治療的長期（6個月） 研究之結果顯示以選擇性PDE4抑制劑治療會遏止在該等 病患中的氣道功能（FEV1 )衰退及對彼等的生活品質有正 面影響，如以聖喬治呼吸問卷（St· Ge〇rges Respirat〇ry Questionnaire)所測量（Rennard 等人之 ^如，ΐ29(ι) & 66 (2006))。 臨床上有用的PDE4抑制也證明於中枢神經系統之病 症中。以咯利普蘭t PDE4抑制改進在齧齒動物中的認知 功能及發展為人類中的抗抑鬱劑。cAMp充當神經傳導體 的第二信使，並因此介導其細胞反應。pDE4㈣劑在切 知及抑營症中的治療效果有可能起源於增強的撕_依： 性細胞反應。 在本專利說明書中顯然為先前發表之文件的列表或对 論應該沒必要被視為承認文件為科技發展的—部分 般的通用知識。 國際專利申請案WO 2007/〇8157〇揭示各種 療膽固醇相關疾病之化合物。“，沒有任何該等化合： 可用作碟酸二酯酶4抑制劑及因此治療炎症的揭示。再者， 乂有任何在3-位置上經取代之㈣_2，類的明確討論。 函際專利申請案Wo 2〇〇6/124874 抑制劑及因此詩治療癌症的廣泛”収^狀:: 12 200902000 物。在該文件中未明確揭示在5_位置上以笨基取代之派咬 -2-酮類。 美國專利/申請案 US 6,162,927、US 2002/0055457 及 US 7,208,5 17 與國際專利申請案 wo 2002/1 1713、WO 2002/01 1713、WO 99/006397、WO 96/006095、WO 97/030045 及WO 02/017912全部揭示可用作内皮素拮抗劑及因此用 於治療癌症的各種化合物。在任何該等文件中未明確揭示 在5 -位置上以苯基取代之π底咬_2_蜗類。 美國專利申請案US 2007/0203124揭示可用作填酸二 酯酶4功能之抑制劑的各種哌畊類。然而，在該文件中未 揭示β底咬酮類。 國際專利申請案WO 01/68600揭示可用於治療以炎症 為主之疾病的各種化合物，包括D比略咬酮類。然而，在該 文件中未揭示含有核心哌啶-2-酮環的化合物。 國際專利申請案WO 2005/1 15389揭示可用於治療在 反芻動物中的負向能量平衡的各種化合物。然而，未述及 在該文中所揭示之化合物可用於治療炎症。 國際專利申請案WO 95/028926揭示各種雜環類，包 括。比咯啶酮類及哌啶酮類，作為潛效有用的磷酸二g旨酶4 抑制劑。然而’在該文件中未明確揭示在5 -位置上以苯基 取代之派啶-2-酮類。 再者，美國專利申請案US 20〇3/0186943及國際專利 申請案WO 00/14083及WO 2004/031149尤其揭示可用於 治療以炎症為主之疾病的哌啶-2-酮類。國際專利申請案w〇 13 200902000 2007/137181、WO 2004/091609 及 WO 2004/016227 與美國 申請案US 2004/0224316揭示可用作磷酸二酯酶4抑制劑 的各種哌啶酮類。然而，該等文件僅揭示某些3_笨甲基_5_ 苯基哌啶-2-酮類與某些對應之3_未經取代_5•苯基哌啶-2_ 酮中間物。 歐洲專利EP 299 549也揭示可具有鸦片劑拮抗活性的 各種哌啶衍生物。然而，未述及該等化合物可用作磷酸二 醋酶4抑制劑及因此用於治療炎症。 【發明内容】 根據本發明，現在提供—種式⑴化合物，
-Alb-〇R9、
C2-12烯基 、C2.12快基 X之取代基取代） 'A，C-C(〇)R9 x _Ald 其中： m 代表 〇、1、2、3、4或 η代表〇、1、2或3 ; R代表氫、CKl2烷基、c 可視需要被一或多個選自 -au-n(r9)r丨0、_A丨、〇r9 Ale-C(0)N(R9)j^io ； τλ 1 ·ι% t^· 土、Cm炔基（後三個基團 取代基取代）'-Α^ΤΖ-Β1、 C(〇)R9、-Ald-C(0)OR9 或_ C2-12烯基或C2-12炔基，後 ι自x1之取代基取代；或 14 200902000 R1 與 R2 — 起形成=C(R9)R10 ; R代表氫、-OR、c】.12烧基、c2.12烯基、c2_12快基（後 二個基團可視需要被一或多個選自X2之取代基取代）或_ a2-b2 ； 每一個R4於本文使用時的每一場合獨立代表氫、_RS_〇R9、 -R8-C(0)0R9、Ci i2烷基、c2 i2烯基、C2 i2炔基（後三個 基團可視需要被一或多個選自X3之取代基取代）及/或_ a3-b3 ； R5 代表氫、-A4-B4、-c(o)R9、-CCC^OR1。、Cl i2 烷基、C2.12 烯基或Cm炔基，後三個基團可視需要被一或多個選自χ4 之取代基取代； 每一個 R6 獨立代表 _ 基' _Rn_〇R9、_Rll_CN、_Rll_N〇2、 -R"-C(0)〇R9、_Rii_N(R9)Rl〇、_r11_c(〇)n(r9)r1。、_Rll_ N(Rw3)C(0)R9 、 -R"-N(Rw3)C(0)N(R9)R10 、 -R11- N(Rw3)S(0)tRh、_rii_n(rw3)s(〇) 〇r9x、_r11〇c(〇)r9、-
Rn-OC(0)N(R9)Ri〇 > -Rn-〇S(0)tR9x x -Rn-S(0)pR9 ' -R11- S(〇)tN(RW3)R9、_RU-S(0)t0R9、-R"-Si(R16)3、CV12 烷基、
Ci-,2稀基、Cm2炔基、c3i5環烷基及/或雜環基，後五個 基團可視需要被一或多個選自X5之取代基取代；或 任二個R6基團，或R2與任一 R6基團可連結在一起形成另 一 ％ ’其係藉由兩個有關的基團以直接鍵或Ci 5伸烷基連 結在一起而形成； 每一個 R 獨立代表鹵基、-R"-0R9、-R"-CN、-R"-N02、 -R"-C(0)0R9、_r11_n(r9)r1。、-Rll_以⑺n(r9)r1。、-Rll_ 15 200902000 / N(Rw3)C(0)R9 、 N(Rw3)S(0)tR9x > -R11-N(Rw3)S(0)t0Ri Rn-OC(0)N(R9)R1()、-Rn-OS(0)tR9x、-R"-S(0)pR9、_Ru· S(0)tN(Rw3)R9、-Rn-S(0)t0R9、-Rn-SKRUh、q i2 烷基、 Cl-12烯基、Cm2炔基、C3.15環烷基及/或雜環基，後五個 基團可視需要被一或多個選自X5之取代基取代； T2 代表直接鍵、-N(Rw1)-或-C(0)(Rw2); 每一個R9x於本文使用時的每一場合獨立代表Cm2烷基、 丨2烯基、C：2七炔基（後三個基團可視需要被一或多個選 自X6之取代基取代）、_A5_〇_A6及/或_a7_b7; 每-個〜、^及^本文使用時的每—場合 獨立代表氫、C, 炫美、Γ 、说装 η 卜12基C2_丨2烯基、C2-U炔基（後三個基 需要被一或多個選自X6之取代基取代）、_a5_〇_A6 及 /或-A7_g7 ; 燒基或及雜等皆附接之碳或氮原子可—起連結形成環 、雜％基（二者可視需要被一 基取代）或芳基或雜芳基（二者可視』自z之取代 zlb之取代基取代）；及 “要被-或多個選自 個 R11 -fcA r 於本文使用時的每—場人 穷口獨立代表直接 -R1I-N(Rw3)C(0)N(Ri,)R,0 、 . ,9x ' -Rn-0C(0)R9 11 ct /八、 每 R8 A1 鍵或
Alc、a丨 垸基、Ch2伸稀基或c伸炉義，獨立代表CN12伸 ；：或多個選自X?之取代絲=後三個基團可視需要被 Α、Ό7獨立代表直接鍵、％伸貌基、c2.12伸稀基 16 200902000 或C2-12伸炔基 之取代基取代； 後三個基團可視需要被一或多個選自 X8 A代表CKI2烷基、c2〇2烯基或"炔基，全部皆可視 要被一或多個選自χ9之取代基取代； 每一個R8於本文使用時的每—場合獨立代表％伸烧基、 c2-12伸烯基或c212伸块基，全部皆可視需要被—或多個 自X1G之取代基取代； 、 B.代表雜芳基（可視需要被一或多個選自之取代基取 代）或雜環基（可視需要被一或多個選自之取代基取 B、B及B7於本文使用時的每一場合獨立代表芳基（可 視需要被一或多個選自γ1之取代基取代）、環烷基，如 裒烧基（該環烧基可視需要被一或多個選自π之取代基取 代）、雜環基（可視需要被一或多個選自Z4a之取代基取 代）或雜芳基（可視需要被一或多個選自z4b之取代基取 代）； B代表可視需要被一或多個選自Y2之取代基取代之芳基； X1、X2、X3 ' X4、Χ5、χ6、χ7、χ8、χ9 及 χ10 於本文使用 %的每一場合獨立代表G! '芳基（可視需要被一或多個Τι 取代基取代）、C3_15環烷基（可視需要被一或多個T2取代 基取代）、雜環基（可視需要被一或多個T3取代基取代）、 雜芳基（ Si(R16)3、 C(0)〇R14 可視需要被一或多個T4取代基取代）、==〇、 -〇RM、-0C(0)-R14、_N(R14)2、_C(〇)R14、 、-C(0)N(R14)2 、 -N(R14)C(0)〇R16 、 17 200902000 N(R】4)C(0)R16、-N(R14)S(0)tR〗6、-S(0)t〇R16、-S(0)pR16、 -S(0)tN(R14)2 > -N(RI4)C(0)N(RI4)2 > -N(R14)S(0)t0R16 > -0C(0)N(R14)2 及/或-0S(0)tR9x ; Y1及Y2於本文使用時的每一場合獨立代表_AX-By、G1、G2、 -R15-OR17-N(R14)2 及/或-κ15_〇·ι^7_ν(κ14)8(〇) κ16 ; ZU、Zu、Z2a、Z2b、Ζ3、z4a及z4b於本文使用時的每一場 合獨立代表G1、=0、=S、-Ax-By及/或G2 ; G1代表烷基（可視需要被一或多個選自τ5之取代基 取代）、C^2烯基、（：2-12炔基（後兩個基團可視需要被一 或多個選自T6之取代基取代）、處基、_CN、_N〇2或=〇 ; G2 代表-Ax-Bx、-R15-〇R"、_Ri5_〇c(〇) Rl4、_Rl5_N(Rl4)2、 -R,5-C(0)R14 . -RI5-C(0)〇R14 . -R15-C(0)N(R14)2 ^ -Ri5. N(R14)C(0)0R16, _R15_N(Ri4)C(〇)Rl6> _rI5_n(r14)s(〇^r16 ^ -Rl5-S(0)t0Ri6、_Rl5_s(〇)pRl6 及/或 _Rl5_s⑼ n(r14)2 ;
Ax於本文使用時的每一場合代表直接鍵或可視需要被一或 多個鹵基或=0取代基取代之（^七伸烷基；
Bx代表芳基或雜芳基，該等基團可視需要分別被一或多個 選自T7及T8之取代基取代；
By代表％烷基或雜環基，二者皆可視需要被一或多個選自 鹵基Cw烷基、c：2·6烯基、c：2 6炔基（後三個基團可視需 要被一或多個i基取代基取代）、_〇CH3、_〇CHF2、_〇CF3 及/或=〇之取代基取代； Τ τ、T7及T8獨立代表鹵基、（：1-6烷基、c2_6 烯基、C2.6炔基（後三個基團可視需要被一或多個選自QXi 18 200902000 之取代基取代）、OH、-O-Cu烷基、-OC2.6烯基、_〇c2.6 炔基（後三個基團可視需要被一或多個選自Qx2之取代基 取代）、-叫1^)2、->^02及/或_〇]^;及/或 T5及T6可替代地或另外代表=〇 ; T2及T3獨立代表鹵基、Cl ό烷基、c：2_6烯基、c2 6炔基（後 二個基團可視需要被鹵基取代）、_〇ch3、-〇CHF2、-〇CF3 及/或=〇 ; 〆
Qxl 及 Qx2 獨立代表鹵基、_0CH3、-0CH]p2、_0CF3、N(RW) 及/或=0 ; 每一個Rw於本文使用時的每一場合獨立代表氫、C16烷基、 C2 — 6烯基、CM炔基，後三個基團可視需要被一或多個選 自鹵基、-OCHs、-OCHF2、-〇CF3及/或=〇之取代基取代； 或 兩個Rw基團當與相同的氮原子附接時，則可與彼等有必 要附接的氮原子一起連結形成5_或6_員環，其可視需要包 括另一雜原子及可視需要被一或多個選自氟、A%及 之取代基取代； ί於本文使用時的每一場合代表1或2 ; ρ於本文使用時的每一場合代表〇、i或 每一個RH於本文使用時的每一場合獨立代表氫、_Αχΐ_βχΐ、 c,-12烷基、c2-6烯基或C2 6炔基，後三個基團可視需 一或多個選自E]之取代基取代； 每-個P於本文❹時的每—場合獨立代表直接鍵、c 伸烧基或C2.12伸烯基，後兩個基團可視需要被—或多個選2 19 200902000 Μ基、-och3、_OCHF2、〇CF3及=〇之取代基取代； 母個R於本文使用時的每一場合獨立代表烧基、 C2-6烯基、C2.6炔基（後三個基團可視需要被一或多個鹵 基及/或=0基團取代）或·Ayl_Byl; R於本文使用時的每一場合代表Cm伸烧基或伸稀 基，二者皆可視需要被一或多個選自画基及=〇之取代基取 代；
Ax及AW獨立代表直接鍵或可視需要被一或多個鹵基及/ 或=〇基團取代之Gw (例如，Ci 6)伸烷基； B及By獨立代表環烷基（例如，q七環烷基）、雜環基 (後兩個基團可視需要被一或多個選自鹵基及=〇之取代基 取代）、芳基或雜芳基（後兩個基團可視需要被一或多個 鹵基原子取代）； E1 代表 i 基、-CN、-N〇2、=0、-OR18' -〇c(〇)-R18、_n(R18)2、 -C(0)R18 ' -C(0)0R!8 , -C(0)N(R18)2 , -N(R18)C(〇)〇R19 > N(R18)C(0)R19> -N(R,8)S(0)tlR19^ -S(0)tl0R19. -S(〇)plRi9 , -S(0)tlN(R18)2、-N(Ri8)c(〇)N(Rl8)2、_n(r18)s(〇)“〇r19x、 -0C(0)N(R18)2、-〇s(〇)tlR19x 及/或-Si(R19x)3 ; 每一個R18及R19於本文使用時的每一場合獨立代表氫、Ci 3 烧基、C2_3稀基或c；2·3炔基，後三個基團可視需要被一或 多個鹵基原子取代； 每一個R19x於本文使用時的每一場合獨立代表Cl.3烷基、 C2·3坤基或c^·3快基，後二個基團可視需要被—或多個鹵 基原子取代； 20 200902000 tl於本文使用時的每一場合代表1或2; P1代表0、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或多晶形物， 但前提是： (A)t R1代表被X1取代之甲基，V代表氫，m及b二者代 表0，R4代表曱基時： ⑴當R3代表-Of其中R4代表環戊基時： ⑴R5代表氫時，則χι不代表未經取代之苯基、2_ 甲苯基:3 一甲苯基、4-甲苯基、4-異丙苯基、2_氣苯 基、3-虱苯基、3_甲氧基苯基、％乙氧基苯基、丙 乳基本基、3_ 丁氧基苯基、4_ 丁氧基苯基、％戊氧 基苯基、3-己氧基苯基、3_庚氧基苯基、％苯氧基 本基' 苯基' 3·苯甲氧基苯基、3-三氣甲基苯 基、4_二鼠甲基苯基、4_三氟甲氧基苯基、3_甲氧 基_4_羥苯基、3·甲氧基_4_苯甲氧基苯基、3-(4-氣苯 氧基）苯基、4-苯氧基苯基、2_氣_5_三敦甲苯基或苯 并間二氧雜環戊稀_5·基（尤其當化合物具有（3R，5R) 位向時）； (ii)R5代表-C(0)ORi〇 ’其中Rl0代表第三丁基時， 則X不代表3_甲氧基_4_苯曱氧基其. ㈣R5代表異丁基或娜9,其中；，代表甲基或 一未經取代之苯基時，則X1不代表3-甲苯基； (11)當R3代表-OR4，其中R4代表甲基時： ⑴R5代表氫或笨甲基，則X1不代表3-甲氧基_4_苯 21 200902000 曱氧基苯基或3 -甲氧基_4_經笨基； (U)R5代表-C(0)ORi〇,其中R10代表第三丁基時， 則X1不代表3-曱氧基·4_苯曱氧基苯基； (III) 當R3代表_〇R4 ’其中R4代表異丙基時： (i)R5代表氫時，則X1不代表去敍& , 一 个1〜衣禾經取代之苯基、4 三氟曱苯基或3-苯曱氧基苯基； (IV) 當R3代表_OR4，其中R4代表乙基時： (i)R5代表氫時，則χι不代表 ^ ^〜衣禾經取代之苯基、4 氟苯基或3-苯甲氧基苯基； ⑻當：代表甲基’ R2、R3及R5全部代表氫，η代表。 ==取代基代表對-崎部分 员J R不代表未經取代之甲基·， (C)當R2代表氫，及 一 , —者代表〇，R4代表甲基，則 R:代表-OR4，其中R4代 τ 土 則 丹甲Κ代表％戊基或甲基，及R5 苯曱基或-c(〇)〇Ri、其中丨〇 n表風 /、γ R代表第三丁基時，Rl 有代表 、k、v 丄、八取氧，R5 甲基呀，則當R4代表 π Μ X取代之甲基，其 C(0)N(RI4)2 及每一個 R】4 代表異丙基時，r丨不代* 該化合物於下文被獾為、、 氣 又视祜马本發明化合物"。 可述及的更多本發明 4明化合物包括那些如上述m 者，但是其中 处所 (xa) Rl及R2不同時代表氫； 不代表可視需要經取代之笨甲 (xb) 當R2代表氫時，則Rl 22 200902000 基（其涵蓋藉以在R丨代表氫時，則 取代之苯甲基的情況）； R不代表可視需要經 (Xc)當R丨代表-A丨-T2-B丨及B1 TZ之附接點係經由雜環基環（當^%雜芳基時’則^與 之環時），十β /土 α 畏雜务基包括未經取代 之衣蚪）或較佳地經由多環的雜芳族環。 該等在本文被稱為、前提（―、、衣 提（xe)-。 、前提（xb：r及、前 熟習技術者應察知一些或全 甘+曰a* — 上迹的别提在本發明的 =體:例中變成多餘的。例如，當 = = 及⑼是多餘的。再者，當前提(xb)及 U在時’則上述前提㈧是多餘的。再進一步，在下 文陳述、、當R1代表C,、产其 0 -丨2 土、C2-u烯基或C2-12炔基時， 、二土團可視需要被一或多個選自_基及_〇h之取代基 ，代之S β與别提（X。）結合時，也使得上述的前提⑷ 是多餘的。 在本文命名的某些化學基團以顯示在指示之化學基團 中發現的碳原子總數之速記標示加於其前。例如，％烷 基敘述具有總計7至12個碳原子的如本文定義之烷基， 及C4-u %烷基烷基敘述具有總計4至〗2個碳原子的如本 文疋義之環烷基烷基。以速記標示之碳總數不包括可存在 於所述基團之取代基中的碳。 除了上述之外’用於專利說明書及所附申請專利範圍 中的下列術語具有指示之意義’除非有相反的明確說明： '"胺基"係指-NH2基； 23 200902000 '"氰基"係指-CN基； '羥基"係指_〇H基； 亞胺基〃係指=NH取代基； '"硝基"係指_no2基； '"側氧基〃係指=〇取代基； '"側硫基〃係指=S取代基； 、、三氟甲基係指_CF3基。
再者 烧基係指環烧基（當最少有3個碳原子時） 或較佳地係指由碳及氫原子所組成且不包括任何不飽和性 的直鏈或支鏈烴鏈基。Gw烷基係指具有從i至12個碳 原子之該等烷基，較佳地丨至8個碳原子及更佳地1至6 個碳原子，並且該基團係以單鍵與分子其餘部分附接。烷 基的實例包括甲基、乙基、正丙基、卜甲乙基（異丙基）、 正丁基、正戊基、1，1·二曱乙基（第三丁基）、3甲己基、 2-甲己基及類似物。 術語、'烯基’’係指含有至少一個雙鍵之環烷基，或較 佳地係指由碳及氫原子所組成且包括至少—個雙鍵的直鍵 或支鍵烴鏈基團。c2_12稀基係指具有從2至12個碳原子 之該等烯基，較佳地…個碳原子及更佳地i至6個碳 原子，並且絲®係以單鍵與分子其”分附接。稀基的 實例包括乙烯基、丙-1_烯基、丁烯基、戊烯基、戊_ 1，4 -二稀基及類似物。 術語、'炔基係指含有至少一個參鍵之環院基，或較 佳地係指由碳及氫原子所組成且包括至少一個參鍵及可視 24 200902000 需要一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團。Cm炔基係指 具有從2至12個碳原子之該等炔基，較佳地丨至8個碳 原子及更佳地1至6個碳原子，並且該基團係以單鍵與分 子其餘部分附接。炔基的實例包括乙炔基、丙·卜炔基、丁 •1-炔基、戊-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基及類似物。 術語、、烷氧基"於本文使用時係指_〇_Cm2烷基其 中C^2烷基如上述所定義（例如，參見在關於r1所使用 的C^2烷基之定義）。例如，有關的烷基代表可視 需要被一或多個選自χΐ之取代基取代之CM2烷基。 術語、'伸烧基，，或、、伸烧基鏈"係指伸環烧基（當最 少有3個碳原子時），或較佳地係指連結分子其餘部分至 基團、由碳及氫所組成且^包括任何殘和性的直鍵或支 鏈二價烴鏈。Ci_u伸院基係指具有從U Η個碳原子之該 等伸烷基’例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及類 ㈣。伸烧基鏈係經由單鍵與分子的其餘部分附接及經由 平鍵與基團附接。伸院基鏈與分子的其餘部分及與基團的 附接點可經由在鏈内的一個碳或任二個碳原子。 術語、伸稀基"或 ''伸烯基鏈夕係指含有至少一個雙 鍵=伸環燒基，❹佳地制連結分子其餘部分至基團、 7及氫所組成且包括至少—個雙鍵的直鏈或支鏈二價煙 =。％伸稀基係、指具有從2至12個碳原子之該等伸稀 如伸乙烯基、伸丙稀基、伸正丁稀基及類似物。伸 與I團係經由早鍵與分子其餘部分附接及經由雙鍵或單鍵 …附接。伸烯基鏈與分子的其餘部分及與基團的附接 25 200902000 點可經由在鏈内的一個碳或任二個碳。 術°°伸炔基或a伸炔基鏈〃係指含有至少一個參 鍵的伸環烷基，或較佳地係指連結分子的其餘部分至基 t '一由碳及氫所組成且包括至少—個參鍵的直鏈或支鍵二 價烴鏈。c2.12伸块基係指具有從2至12個碳原子之該等 伸块基y列如伸丙炔基、伸正丁炔基及類似物。伸快基鍵 ,、j<由單鍵與刀子的其餘部分附接及經由雙鍵或單鍵與基 團附接#炔基鏈與分子的其餘部分及與基團的附接點可 經由在鏈内的一個碳或任二個碳。 當燒基、烯基、炔基、伸烧基、伸烯基或伸块基被環 狀基團取代時，則裱狀取代基的附接點可經由單一碳原 子。 除非有其他的明確說明，所述及之烷基、稀基、炔基、 伸烷基、伸烯基及伸块基（例如，在R1、r2、r3、r4、r5、 R6 ' R7 ' R8 > P9 x DlO a ^ R及/或R之疋義中）可視需要被一或 多個（例如，一個）x基團，即χ1、χ2、χ3、χ4、χ5、χ6、 Χ7、χ8、χ9或χ1〇 (若適當時）取代。 迎，芳基〃係指含有從6至18個碳原子且至少一個芳族 %之烴環系統基。就本發明的目的而t，芳基可為單環、 雙環、三環或四環狀環系統，其可包括稠合或橋連環系統。 芳基包括但不限於：從苯并苊（aceanthrylene )、危烯 (acenaphthylene)、醋菲烯（acephenanthrylene)、葱、 莫、苯并菲（chrysene)、螢蒽（fIu〇ranthene)、第、不 對％本并二茚（as_indacene )、對稱苯并二茚、二 26 200902000 茚、萘、葩、菲、七曜烯（Pleiadene )、芘及聯伸三笨。 可述及之特別的芳基包括苯、萘及類似物，如^^四 氮奈、鼠印、節及第。 除非有其他的明確說明，可述及之芳基（例如，在R4 或較佳地在R1、R3、R5、R9或Rl〇之定義中）可視需要被 一或多個（例如，一個）γ基團（即γ1或γ2 )取代。 術語、、環烷基〃係指由碳及氫原子所組成的（例如， 穩定）非芳族單環或多環烴基，其可包括稠合或橋連環系 統。Cl,5環烷基係指具有從3至丨5個碳原子之該等環烷 基，較佳地具有從3至1〇個碳原子（即C3 iq環烷基）， 並且該基團為飽和或不飽和且以單鍵與分子的其餘部分附 接。單環基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 %庚基及環辛基。多環基包括例如金鋼烷基、降莰基、十 氯蔡基、7,7-二甲基雙環[^^庚烷基及類似物。可述及 之更多的環烷基包括c37 (例如’ C3_6)環烷基。 ^ 當環提基或其他環狀基團被另一環狀基團進一步取代 日守’則環狀取代基的附接點可經由單—碳原子，所以开4成 螺旋-環狀化合物。 除非有其他的明確說明，可述及之環烷基（例如，在 R1、R3、R4、R9或Rl〇之定義中）可視需要被一或多個（例 如，一個）Z3基團取代。 ， ν'齒基〃係指鹵素及較佳地係指溴、氯、氟或碘。 術3吾C1-12鹵烷基、C：2-!2鹵烯基及C：2」2鹵炔基於本文 使用時分別係指全部如本文所定義，但是被一或多個_基 27 200902000 取代之Cu2烧基、C2-12稀基或C2.12块基。 可被_基原子取代之烷基（即、鹵烷基〃）包括例如 三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、氟甲 基-2 -氟乙基（1，3-二氟-2-丙基）、3 -漠-2 -氟丙基、1_演甲 基-2-溴乙基（1，3-二溴-2-丙基）及類似物。、'齒埽基〃包 括例如2,2-二氟乙烯基、3_氯丙_丨_烯基及類似物。、、鹵炔 基"包括例如3-氣丙-l_炔基及類似物。 術語 ''羥烷基〃於本文使用時係指如本文所定義，但 是被一或多個羥基（即_〇H)取代之I烷基。 術語、、雜環基1指（例如，敎的）3_至18_員非芳 族壞基，其由2至12個碳原子及從…個選自由氮、 氧及硫所組成群之雜原； 欠 可介於3與12 :所成。在環系統中的原子總數 契12個之間（例如，介於5與10個之間… 非在專利說明書中 ）。除 雙環、三環或二=的陳述’雜環基可為單環、 可包括稠合或橋如在單環或雙環狀）環系統，其 可視需要氧化，氮屌 中的氮妷或硫原子 “王飽和。雜環基因此 ，、衣基可部分 述及之雜環基包 # — ^個雙及/或參鍵 氮雜雙卯.U]庚燒—Γ 氮雜雙環[2.2.1]庚燒基、6- 錐γ 。 70 ^ 6-氮雜雙環[3 2 Π辛俨教 雙壤[3.2·Π辛燒基、氮 ^3.2.1]辛坑基、8-氣雜 二氫吡啶基、-气 土四氫氮唉基、二氣吡喃式 .二氫D比咯基） 戊環基（包括1，3, —虱。比咯基（包括2,5_ 兩基、 氧 °塞烷基）、 28 200902000 …，3-二娜）' 味㈣基、㈣基、 其基^氧雜雙環[2.2.1]錢基、6·氧雜雙環[⑴]辛燒 ::¾ 丁烷基、環氧乙烷基、哌阱基 …酮基—基1略琳基、奎寧環二 =基、3-環丁稀硬基、四氫n比喃基1氫備 炉丁 （ /，2,3,4·四虱0比唆基及山細氫吼咬基）、 7包：二=乙燒基、硫D東基、硫代嗎琳基、三錢基 基的較佳實例if基）、K菪鹼基及類似物。該等雜環 錢Α Γ 限於：二氧戊環基、㈣基叫二 /二 啥琳基、咪㈣基、咪唾。定基、異嘆唾唆 土、異1坐咬基、嗎琳基、八氯十朵基、 ^側氧料基、2-側氧㈣基、2_側氧岭定基、聘^定 二：基、㈣基…底咬嗣基、·定基"比㈣基、 :::…塞唾。定基、四氫吱π南基、三錢基、四氫η比喃 土爪代馬琳基、硫雜嗎琳si _側氧硫代 二侧氧硫代嗎喵就„ ^1- 附接力 馬琳基。在該等基團上的可視需要之取代基可 在任何原子上。多環狀雜環基（例如，冑 狀雜環基時）較佳地經由多環狀環系、統的雜環基環，即= :至少厂個雜原子之環與分子的其餘部分附接（例如，當 ;中B1為多環狀雜環基的'r_Bp部分存在時，則其： 附接）。 附接環基ί環狀基團進一步取代時’則環狀取代基的 ·，·可經由單一原子，所以形成螺旋-環狀化合物。 除非有其它的明確說明，可述及之雜環基（例如，在 29 200902000 R4或較佳地在R丨、R3、Μ或R10之 或多個（例如’一個）z基團（即& J可視需要被- 術語 '、雜芳基，係指5_至18_d a Z ^ z4a)取代。 (即當雜芳基為多環時，則環中至=分或完全芳族環基 1至17個碳原子及從^ 1〇個選為芳族），其由 群之雜原子所組成。雜芳基可具見、氧及硫所組成 如，介於5盥1 rwsi "於5與14個之間（例 子中至少一者(:間)的成員，其中㈣ 千中至v者（例如，i至4個） 的原 的目的而言，雜芳基可為單環、雔广）雜原子。就本發明 如，單環、雙環或三環狀）環“二二環或四環狀（例 環系統。然而，當雜芳基為多二::包=或” 時，則雜芳基與式Γ化合物的二哀或四壤） 地經由多環的雜環基環（即含有、至少關::：接_ 環），或更佳地經由多環的雜芳族 非芳族 原子之芳族環）。該情況係在有其t 個雜 的、TZ_B丨々$八^_ 弋表夕％狀雜芳基 口 P刀存在時（在該例子中，b]較佳 環的雜芳族環與丁2附接） ，，、由多 氮、石炭或硫原子（例如，氮原。=基令的一或多個 Π化八！：但前提是當雜芳基環為多環時，則與 其餘部分的附接點較佳地經峰持雜芳族的 。乂基團的實例包括但不限於：!，3_二氫十朵⑼ ^二氧苯并叫工聘啡基〜苯并⑴觸啡基十各 ^ 丫例如’ °比°各并[2,3仲比咬基），或更佳地包括氮 呼基…丫録基、苯h録' 苯并十朵基、 30 200902000 苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并腭唑基、笨并 噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧雜環庚基、仏 苯并二聘烷基、苯并萘呋喃基、苯并聘唑基、苯并間二氧 雜環戊烯基、料二睛啡基、苯并η比喃基、笨并^比鳴嗣基、 苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、 苯并[4,6]咪唑并比啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并 呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、 咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、 異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚阱基、異聘唑基、萘啶基、 聘二唑基、2-側氧氮呼基、聘唑基、環氧乙烷基、丨_苯基_ 1H-吼咯基、啡畊基、啡噻啡基、啡聘畊基、呔啡基、喋 啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶 基、°合畊基、吡咯基、喹唑啉基、喹聘啉基、喹啉基、奎 等環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三 唑基、四唑基、三畊基及噻吩基。可述及之雜芳基的特殊 只例包括苯并二聘烷基、苯并二氧雜環庚基、苯并間二氧 雜％戊烯基（包括丨，3_苯并間二氧雜環戊烯基）、苯并呋 咕基、苯并腭二唑基（包括2，丨，3_苯并腭二唑基）、苯并 聘畊基（包括3,4-二氫_2H-1，4-苯并聘啡基）、苯并嗎啉 基、笨并硒二唑基（包括2，1，3-苯并硒二唑基）、二氫苯 并°比喃基、咪唑并吡啶基（例如，咪唑并n,2_a]吡啶基）、 吲哚啉基、異苯并呋喃基、異二氣苯并吡喃基、異吲哚啉 基異吲P木基、異硫代二氫苯并D比喃基、啡啡基、啡嗟啡 基、喹啉畊基、喹腭啉基、硫代二氫苯并吡喃基、噻唑并 31 200902000 °比°定基、四氫異啥琳基（包括（1，2,3,4 -四氫異嗜琳基及 5,6,7,8-四氫異喹啉基）、四氫喹啉基（包括1,2,3,4-四氫 喹啉基及5,6，7，8 -四氫喹啉基），或較佳地包括η丫唆基、 苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并嗟吩基、苯 并三唑基、苯并聘唑基、咔唑基、噌淋基、呋喃基、咪唑 基、吲唑基、吲哚基、吲哚啡基、異喹啉基、異。塞嗤基、 異聘唑基、萘啶基（包括1,6-萘啶基、1，5-萘啶及1，8_蔡 α定基）、_二°坐基（包括1，2,3-聘二®坐基、1,2,4-聘二嗤基
及1，3，4 - 0¾ — D坐基）、聘唾并。比D定基（例如，聘唾并[5 4 - b ] 吡啶基、聘唑并[5,4-c]吡啶基、腭唑并[4,5_b]吡啶基、腭 唑并[4,5-c]吡啶基）、腭唑基、呔明:基、喋啶基、嘌呤基、 吡畊基、吡唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡唑基、喹 唑啉基、喹啉基、喹聘啉基、噻二唑（包括丨，2,3_噻二唑 基、1，2,4-噻二唑及^，扣噻二唑基）、噻唑基、四唑基、 噻吩基、三畊基及三唑基（包括丨，2,3_三唑基、三唑 基及1，3,4-三唑基）。 除非有其它的明確說明，可述及之雜芳基（例如，在 R4或較佳地在R1。之定義中）可視需要被一 或多個（例如，一個）z基團（即zlb、z2a或z4b)取代。 如上所述，在關於術語\、_(R6)t/使用m時，其可代 1 2 3、4或5。為了避免疑惑，其意謂式I化合 ^之派咬-2,環可不包括另外的R6取代基（當爪代表^ 包括至多5個在哌啶_2_酮環的任何碳原子上的Μ取 土’目前未指明在碳上的取代基（即在目前只以氯原子 32 200902000 取代的任何奴原子上）。類似的邏輯適用於術語、、-(汉7、，，， 其意謂有3個可視需要之取代基存在於有關的苯基環的自 由位置上。 上述°兒明在必需的式1化合物之D底咬酮環上的（在5 個可能的基團中）K固R6基團可連結在一起形成另一 環，並且該等基團可以直接鍵或伸烷基連結基團連結 在一起。熟習技術者應察知當兩個有關的R6基團係在相同 / 或鄰接的碳原子上時，則彼等不可以直接鍵連結在一起形 成另一環（反而，彼等只可以Cw伸烷基連結）。兩個有 關的R6基團可位於哌啶酮環的相同碳原子上，在該例子 中，彼等可連結形成螺旋-環狀化合物。兩個有關的R6基 團也可位於哌啶酮環的鄰接碳原子上，所以形成非橋連之 稠合雙環系統。另-選擇地，兩個有關的R6基團也可位於 未鄰接之碳原子上（及也不在相同的碳原子上），所以形 成橋連雙環狀環系統。類似的環可在r2與鄰接或未鄰接之 R6基團之間形成。 為了避免疑惑，在其中在式ϊ化合物_的二或多個取 代基身分可以相同的例子中，各個取代基的實際身分不以 任何方式相互依賴。例如，在其中有兩個χ1 (或兩個Z!a: 取代基存在的情況中，則討論中的各個χ1 (或兩個zu) 基團可相同或不同。再者，在式Ϊ化合物中’整體的尺4有 存在，其作為整體的R3,其中R3可代表_〇R4。在該 等貝例中^： _個R4取代基的身分也不被視為相互依賴。 類似的邏輯也適用於例如r8、之定義。還再者，當例 33 200902000 如χ1及X4分別被G1基團取代時，則該G1基團的身分也 不被視為相互依賴，即兩個G1部分可相同或不同， 個G丨部分代表以Τ6取代 产其牌§|| . ^ 匕1-丨2沉暴時，則在每一部分中 的T5整體也可相同或不同。 可在本文說明各種基團可視需要被取代。假設遵守價 數規則’則熟習技術者應察知取代基只可存在於特殊的位 f上例如，在本文說明雜芳基可被側氧基或側硫基取代 時’則熟習技術者應察知不可能在其中碳原子已與雙（及 單）鍵附接的環系統之碳原子上。 、前藥〃意謂表明可於身體條件下或以溶劑分解而轉 換成本發明的生物活性化合物之化合物。因此，術語 '、前 藥”係指醫藥上可接受之本發明化合物的代謝前驅體。在 投予需要其之個體時，前藥可不具活性，但是可於活體内 轉換成本發明的活性化合物。吾等因此藉由術語、、前藥 來包括在口服或非經腸投予之後，於預定的時間内（例如， 約1小時）形成以實驗可偵測之量的本發明化合物之化合 物。前藥典型地於活體内快速轉變，得到本發明的母體化 合物，例如藉由在血液中水解。前藥化合物時常提供溶解 度、組織相容性或在哺乳類器官中延遲釋放的優點（參見
Bundgard，Η 之 Design of Prodrugs (1985)，pp. 7-9, 21-24 (Elsevier，Amsterdam))。前藥的討論提供在 Higuchi，τ 等 人於 A.C.S· Symposium Series 第 14 冊之”pro_drugs as N〇vel Delivery Systems” 中及在 American pharmaceutical
Association and Pergamon Press 於 1987 年由 Edward B· 34 200902000
Roche 編輯之 Bioreversible Carriers in Drug Design 中，將 二者以引用方式完整地納入本文中。
術語、、前藥〃也意謂包括任何共價鍵結之載體，在將 該等前藥投予哺乳類個體時，其於活體内釋放出本發明的 活性化合物。本發明化合物的前藥可藉由修改在本發明化 合物中存在的官能基而製備，以該方式使修改物於例如活 體内（即其可於體内代謝）、、裂解〃（即修改之官能基回 復成原官能基）成本發明的母體化合物。前藥包括其中經 基、胺基或巯基與任何基團鍵結的本發明化合物，當本發 明化合物的前藥投予哺乳類個體時，該前藥裂解，分別形 成自由Mi基、自由胺基或自由魏基。前藥的實例包括但不 限於：醇之乙酸酯、曱酸酯及苯曱酸酯或在本發明化合物 及類似物中的胺官能基的醯胺衍生物。 μ ，一 ^ 一 „ 一穴匁_或多個原子 被具有不同的原子量或質量數之原子代替的同位素標記之 所有醫藥上可接受之本發明化合物。可併入所揭示之化合 物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、碟、氟、氣: 碘之同位素，分別如2H、3H、UC、％、14〇、 +文所揭不之本發 〇、18〇、、32p、35S、18f、36C1、123 . 及1。該等放 =己之化合物可用於幫助決定或測量化合物的有效性。 ::的某些同位素標記之化合物，例如那些併入放射性 。素之化合物有用於藥物及/或基質組織分布 性同位素氚，即3H，及碳_14，即“C特別 ^ 其係鑑於彼等的併入容易性及現成的於°玄目的’ J乃式。以較重的 35 200902000 同位素，如氖，即2H取代可供給由更大 得到的某些治療優點，例如增加活體内半衰性所 ΓΓ並因此可優先於-些環境中選用 位素取代’如uc、18f、 軍子發射同 攝影術⑽)研究。_辛桿：之:發正明電子發射斷層 ,^ d之本發明化合物诵赍 係猎由熟習所屬技術領域者已知的慣例技術 如下述設定之實施例及製備中所述之方式，使用適當的^ 位素標δ己之试劑代替先前使用的未標記之試劑來製備。 本文所揭示之本發明也意謂包含所揭示之化合物的活 體内錢產物。該等產物可從例如所投予之化合物的氧 化還原水解、醯胺基化、酯化及類似作用所生成，主 要由於酵素法。因A，本發明包括藉由包含使本發明化合 物與哺乳類接觸一段足以得到其代謝產物之時間的方法所 生產之化合物。該等產物典型地藉由將放射標記之化合物 以可偵測之劑量投予動物，如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子 或投予人類’允許足以發生代謝的時間及從尿血液或其 他生物樣品分離其轉換產物來鑑證。 、穩定的化合物〃及、、穩定的結構〃意謂表明具有足 以從反應混合物存活分離成有用的純度等級及調配成有效 率之治療劑之強度的化合物。 ''哺乳類〃包括人類及馴養動物，如實驗室動物及家 庭寇物（例如，貓、狗、諸、牛、羊、山羊、馬、兔子）， 與非酬養動物二者，如野生動物及類似物。 可視需要之〃或、、可視需要地〃意謂情勢的後續敘 36 200902000 述事件可能會或可能不會發生，以及該敘述包括其中該事 件或情勢發生的實例及其中該等未發生的實例。例如，、、可 視需要經取代之芳基〃意謂芳基可或可不經取代及該敘述 包括經取代之方基及沒有任何取代之芳基二者。 、、醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑〃包括而非 限制任何佐劑、載體、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、 保存劑、染料/著色劑、氣味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、 分政劑、懸浮劑、穩定劑、等渗劑、溶劑或乳化劑，例如， 由美國食品及藥物管理局（United States Food and Drug Adminstration )批准為可接受用於人類或馴養動物之劑。 醫藥上可接受之鹽〃包括酸及驗加成鹽類二者。 ''醫藥上可接受之酸加成鹽〃係指保留自由鹼的生物 有效性及性質的該等鹽類，其不是生物學上或在其他方面 不希望的，並且其係與無機酸，例如但不限於：鹽酸、氫 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物，及有機酸，例如但不 限於：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、 天冬胺酸、笨磺酸、苯曱酸、4-乙醯胺苯甲酸、樟腦酸、 樟腦-10·磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬 酉文、環己基胺基績酸、十二烧基硫酸、乙烧_ 1,2 _二續酸、 乙烧磺酸、2-羥基乙烷磺酸、曱酸、富馬酸、半乳糖二酸、 龍膽酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麵胺酸、 戊一酸、2-側氧戊二酸、甘油鱗酸、乙醇酸、馬尿酸、異 丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、 丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘- 37 200902000 2-石頁酸、1 -羥基_2_萘曱酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酽 棕櫚酸 '雙羥萘酸、丙酸、焦麵胺酸、丙酮二 夂 水揚酸、 4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石 ^ 吸、硫氮 @文、對-曱苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸及類似物所形成。 ''醫藥上可接受之鹼加成鹽〃係指保留自由酸的生物 有效性及性質的該等鹽類，其不是生物學上或在其他方面 不希望的。該等鹽類係從無機驗或有機鹼加入自由酸中所 製備。從無機驗所衍生之鹽類包括但不限於：鈉、卸、鐘 銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳 '鋁鹽類及類似物。較佳的 無機鹽類為銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽類。從有機鹼所衍生之 鹽類包括但不限於：一級、二級與三級胺之鹽類、經取代 之胺，包括天然生成的經取代之胺、環狀胺及鹼性離子交 換樹脂，如氨、異丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙 胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇（丹醇（dean〇1))、 2-二乙胺基乙醇、二環己胺、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、 咖啡鹼、普羅卡因、哈胺（hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、 苯明（benethamine)、苄星（benzathine)、乙二胺、葡 萄糖胺、曱基葡萄糖胺、可可豆鹼、三乙醇胺、胺丁三醇 (tromethamine)、嘌呤、哌畊、哌啶、N_乙基哌啶、聚 胺樹脂及類似物。特別佳的有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙 醇月女、二甲胺、一環己胺、膽驗及功π啡驗。 通常結晶作用產生本發明化合物的溶劑合物。如本文 所使用，術語 ''溶劑合物，/係指包含一或多種本發明化合 物分子與一或多種溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，在該 38 200902000 例子中，溶劑合物可為水合物。另一選擇地，溶劑合物可 為有機溶劑。因此，本發明化合物可以水合物，包括單水 合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四 水合物及類似物，與對應之溶劑合形式存在。本發明化合 物可為真正的溶劑合物，而在其他的例子中，本發明的化 口物可此僅保留外來的水或是水加上一些外來溶劑之混合 物。 请樂、、且成物〃係指本發明化合物與在輸送生物活性 化合物至哺乳類，例如人類之技藝中普遍接受之介質的調 ::物。邊等介質包括所有其在醫藥上可接受之载體、稀釋 劑或賦形劑。 類 類 以 症 、、治療有效量1、指本發明化合物的量，當投予哺乳 =佳為人類時，足以如下述所定義之有效治療在哺乳 乂佳為人類中關注之疾病或症狀。效果可為客觀（即 =:Γ記測量)或主觀(即個體得到有效的適應 因辛=變治=效量〃之本發明化合物的量將依據幾種 欲治療之哺乳物、症狀及其嚴重性、投予方式及 年齡如，該量可依據哺乳類的物種、 是該量可由所屬：：腎功能、肝功能及反應而改變），但 知識及本㈣常知識者考慮其本身的 取及本揭不内容按常規來決定。 对 如本文所使用’、、治療、系指在患有 狀的哺乳類，較佳為人類中 /之疾病或症 為人财闕注之疾病或症狀的治療性治 39 200902000 療及/或預防性治療。該等治療因此包括： ⑴預防疾病或症狀發生在哺乳類 壯咸仇.B τ 特別在哺乳類易受症 狀感木，但疋尚未診斷出患有 或 ^庇狀時（即預防性治療）； (11)治療性治療，即疾病 療），其包括： 廢（例如，完全或部分治 (a) 抑制疾病或症狀，即遏阻其發展； (b) 解緩疾病或症狀，即 一 佚病或症狀消退；或 (c) 解緩由疾病或症狀所引 丁拟丨^的徵候，例如解緩腫脹而 不對付根本的疾病或症狀。 如本文所使用，術語、、疾病，， 两及症狀可交換使用 或可能不同，該不同在於特 、 力古、特殊的病（malady )或症狀可能 〉又有已知的病原體（所以 原子尚未被確定）及因此尚未 被承k為疾病，但只是不普 ^ Α 疋不希望的症候群，其中多少有一脉 特殊的徵候設定被臨床人員鑑證。 韦一 如本文所使用，下列縮寫具有指示之意義： 縮寫 全名 ANOVA 變異數分析 Boc 第三丁氧基羰基 BOP 六氟磷醆苯并三唑-1-氧基 cAMP 環狀腺苷3，，5，_單磷酸 CD 群集名稱 cGMP 環狀鳥芽3，，5，-單鱗酸 CIA 膠原誘發之關節炎 40 200902000 CNS 中極神經系統 COX 環加氧酶 CRE cAMP反應成分 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMARD 修飾疾病之抗風濕藥物 DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMPU Ν,Ν-二甲基丙烯尿素 DMSO 二甲基亞颯 ^ DNA 去氧核糖核酸 EC50 註明50%之最大可觀察效果之濃度 EDTA 乙二胺四乙酸 ELISA 酵素連結之免疫吸附分析法 EtO Ac 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FBS 胎牛jk清 FCS 胎牛血清 、 Η & E 蘇木精及伊紅 HARBS 高親和性咯利普蘭結合位置 HPLC 高壓液相層析法 i .p. 腹膜内 IBD 發炎性腸疾病 IBMX 3-異丁基-1-曱基黃嘌呤 IC 抑制濃度 IC50 觀察到5 0 %抑制之濃度 41 200902000 IFN- 7 干擾素T IL 介白素 LAH 氫化鋰鋁 LDA 二異丙基醯胺鋰 LPS 醋多醣 ltb4 白三烯b4 luc 螢光素酶 Me 曱基 * MeOH 曱醇 MHC 主要組織相容性類別 MLR 混合之淋巴細胞反應 MPO 骨髓過氧化酶 Ms 曱烷磺醯基 MsCl 曱烷磺醯氯 NBS N-溴琥站醯亞胺 n-BuLi 正丁基鋰 n-BuSH 正丁硫醇 NF- /c B 核因子-/c B NSAID 非類固醇抗發炎藥物 PBS 填酸鹽緩衝之食鹽水 PDE 磷酸二酯酶 PMS 啡啡甲基硫酸酯 PMSF 苯曱基磺驢氟 pTsOH 對-甲苯磺酸單水合物 42 200902000
Py 。比咬 RA 類風濕性關節炎 RF 類風濕性因子 Rf 阻滯因子 ROS 活性氧物種 RPMI Rosewell Park紀念機構 SAR 結構活性關係 TBAF 氟化四丁基銨 g- 、 TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基 TBDMSC1 第三丁基二曱基矽烷氯 TCR T-細胞受體 TEA 三乙胺 Tf 三氣甲烧石黃酿基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 TNBS 三硝苯磺酸 1 TNF- a 腫瘤壞死因子α TsOH 對甲苯磺酸單水合物 β L 微升 β M 微莫耳 如上所述，本發明化合物可以立體異構物、鏡像異構 物、互變異構物或其混合物存在。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類可包括一或多 個不對稱中心，並因此可引起可以絕對立體化學而言定義 43 200902000 成（R)-或（S)-或就胺基酸定義成（D)_或（L)-之鏡像異構物、 非鏡像異構物及其他立體異構物形式。本發明意謂包括所 有該等可能的異構物與其外消旋及光學純形式。光學活性（+) 及（-)、（R)-及（S)-或（D)-及（L)-異構物可使用手性合成組元 或手性s式劑來製備，或使用慣例的技術’例如層析法及部 分結晶來解析。用於製備/分離個別的鏡像異構物之慣例技 術包括從適合的光學純前驅體的手性合成法或使用例如手 性高壓液相層析法（HPLC )之外消旋物（或鹽或衍生物之 外消旋物）解析法。當本文所述之化合物包括烯烴雙鍵或 其他的幾何不對稱中心時，則意欲使化合物包括£及z幾 何異構物二者，除非有其他的明確說明。同樣地，也意欲 包括所有的互變異構物形式。在某些實例巾，本發明化合 物的取代基之空間定位在本文被稱為a ( alpha )或泠 =beta )。就本發明的目的而言，以“位向之取代基被認 為在紙平面之下及以石位向之取代基被認為在紙平面之 立體異構物々係指以相同的鍵鍵結之相同的原子所 成仁八有不同立體結構之化合物，彼等不可交換。本發 明涵蓋各種立體異 、 物,，，以 構物及U物，並包括、、鏡像異構 物。 9'、刀子彼此不可重疊之鏡像的兩種立體異構 另—原子：Γ::物係指從分子的-個原子至相同分子的 異構物。胃轉移。本發明包括任何該等化合物之互變 44 200902000 發月的中間化合物之用途（例如，該等化合物在製 :本發明化合物之方法中的用途）及上述物種及其結晶型 、斤有夕日曰形物之用途也在本發明的範圍内。 本广月化。物包括其中如下定義之該等化合物： 拙_、代表氫_A4_B4、-c(〇)R9、-c(o)〇R1()或可視需要 一，多個選自χ4之取代基取代之烧基； 每個 R 獨立代表 _ 基、-R"-OR9、-R"-CN、-R11-/ C(〇)OR、-Ru-N(R9)Ri。、_R11_C(〇)N(R9)R1〇 及 或多個選自乂5之取代基取代之CU烧 c基團’或R2與任一 r6基團可連結在一起形 ^ 其係藉由兩個有關的基團以直接鍵或Cm伸烷 土遴結在一起而形成；
Nc>母個R獨立代表_基、 /或 C(〇)〇R、、HC^OMR9)!^1。及 基；。南要被或多個選自Χ5之取代基取代之CV12烧
C 代表可視$要被_或多個選自χ9之取代基取代之 烷基； R!
及R 例子中， 2
白Z 只可在彼等皆與氮原子附接時連結在一起，在該 彼等可#形成雜環基（可視需要被一或多個選 之取代基取代）或雜芳基（可視需要被一或多個選 X1 之取代基取代）、、Χ3、χ4、χ5、χ6 χ7、X8、X9及X10於本文使用 45 200902000 時的每一場合獨立代表G1、芳基（可視需要被一或多個τι 取代基取代）、C3_ls環烧基（可視需要被一或多個τ2取代 基取代）、雜環基（可視需要被一或多個T3取代基取代）、 雜芳基（可視需要被一或多個T4取代基取代）、=〇、_ -N(R14)2、-C(0)R14、--N(R14)C(0)0R16 、- -S(0)t〇R16、-S(0)PR16 及
Si(CH3)3、_〇R14、-〇c(〇)-Ri4、 C(0)0R14 、 -C(0)N(R14)2 、 N(R14)C(0)R]6、-N(R14)S(0)tR“、 /或-S(0)tN(R14)2 ; G代表烧基（可視需要被一或多個選自丁5之取代基 取代）、C2_!2烯基（可視需要被一或多個選自丁6之取代基 取代）、鹵基、-N02或=〇 ;
By代表環烷基或雜環基，二者可視需要被一或多個選自鹵 基、Cm烷基（可視需要被一或多個鹵基取代基取代）、_ OCH3、-OCHF2、-OCF3及/或=〇之取代基取代； T1、T4、T5、T6、T7及T8獨立代表鹵基、Ci 6烷基（可視 需要被一或多個選自Qd之取代基取代）、_〇H、_〇_Cw 烷基（可視需要被一或多個選自Qx2之取代基取代）、_ N(RW)2、-N02 及/或-CN;及/或 T及丁6可另一選擇或另外代表=〇 ; T2及T3獨立代表鹵基、Ci-6烷基（可視需要被_基取代）、 -〇CH3、_〇CHF2、-ocf3 及/或=〇 ;
Rw於本文使用時的每一場合代表氫或可視需要被一或多個 -OCF3及/或：=〇之取代基取代 選自鹵基、_〇ch3、-0CHF2、 之c〖_6燒基；或 46 200902000 兩個π基團當與相同的氮原子附接時，則可 ^附接之氮原子-起連結形成5_或6_Μ環，其可視 括另一雜原子及可視需要被一或多個選自狀、-匕 之取代基取代； 3及=0 每一個於本文使用時的每一場合獨立代表氫、汰χι_Βχι 或可視需要被一或多個選自以之取代基取代之I η烷其. 每一個^於本文使用日夺的每一場合獨立代.二^可 視需要被一或多個鹵基及/或=〇基團取代）或_Ayl_Byi ; E1 代表 i 基、=◦、_〇Rl8、_〇c(〇) Rl8、_n(rI8)2、_c⑴)汉18、 'C(〇)〇R18 、 -C(〇)N(R^)2 、 _N(R18)C(0)0R19 、_ n(r18)c(0)r”、_N(Rl8)s(0)uRl9、_s(〇)"〇Rl9、_s(〇w9 及/或-S(0)tlN(R18)2 ; R18及R19於本文使用時的每一場合獨立代表氫或可視需要 被一或多個_基原子取代之CU3烷基； 當代表-N(Ru)s(〇)tiRl^，則Rl9較佳地代表^ 3烯基、 C2·3炔基或較佳地c w烧基（全部三個可視需要被一或多 個鹵基原子取代）； Y1及Y2於本文使用時的每一場合獨立代表G1、G2、-R15-OR17-N(R14)2 及/或-R15-0R17-N(R14)S(0)tR16 〇 更多的本發明化合物包括其中如下定義之該等化合 物： R1 代表-A^TZ-B1、-Ala-N(R9)R1()、-Alb-〇R9、-Alc-C(0)R9、 -Ald-C(0)0R9 或-Ale-C(0)N(R9)R10 ; R5 代表氫、-C(0)R9 或-C(0)OR10 ; 47 200902000 菖R代表可視需要被一或多個選自Y4 兄夕1U選目X4之取代基取代之 1 2烧基時’則X4不代表芳基； /又有任何R6取代基在娘。定_2_ _的4 Α π 士、 疋Z rj的4'位置上（即當m不為 0 BtJ- J 〇 物： 可述及之本發明化合物包括其 中如下定義之該等化合 2表氫、％以、U基、％快基、％經烧 土 12 鹵烷基、C2-12 _ 烯基、C2_12 _ 炔基、_Ala_N(R9)Rl0、 -Alb-OR9、_Au_c(〇)r9 ld ) A C(U)〇R9 , -A,e-C(0)N(R9)R10 或視需要趣取代之_ A i _ b 1 · 代表氫CK12烧基、Ci 〗2經烧基、^ 基或 烷基；或
Rl 與 R2 一 起形成=C(R9)R10 ; 炔基或視 '表氫-〇R4、C1-12 燒基、C2-12 烯基、c 需要經取代之_Α2_β2; 每個R係獨立選自由氫、-R8-OR9、·Κ8_〇(〇)〇Κ9、CM2 k 土 2·12歸基、Cm快基及視需要經取代之-A3-B3所組 成的群組； R代表氮、C1-12烧基、C〗-12鹵烷基、_A4-B4、-C(0)R9或-C(〇)OR10 ; 每個R及R7係獨立選自由c丨·12烷基、鹵基、（^七鹵烷 基、·Rll_〇R9、-Rn-CN、-Rn-N02、_R"_C(〇)〇R9、_R11_ N(R9)R1()及-R"_c(〇)N(R9)Rl。所組成的群組； 任一個R基團，或R2與任一 R6基團較佳地不連結在一起； 48 200902000 τζ代表直接鍵； 每一個R9及R1G係獨立選自由氫、Ci u烷基、Cm烯基、 C2-12 炔基、（^_12函烧基、C“12^| 稀基、_a5_〇_a6 (即-c 伸烧基-〇-(：“ 烧基）及視需要經取代之_a7_b7所組成的群 組；或 R及R與彼等皆附接之氮原子可形成視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之雜芳基； 每-個R8獨立代表直鏈或支鏈視需要經取代之c⑺伸烧 基；直鏈或支鏈視需要經取代之Gw伸烯基； 鏈視需要經取代之匕_丨2伸炔基； 鏈〆
Ai代表Cw2伸烷基、伸烯基或q…伸炔美； B代表雜务基或雜環基； A2代表直接鍵或C丨.丨2伸烷基； 立代衫基、環以、料_ B3代表環烷基（例女 A4代表ci_12伸烷基 B4代表芳基； A5代表C丨·12伸烧基； A6代表CN12烷基； A7代表直接鍵或（：112伸烷基； π至X丨。獨立代表烧基、％ 稀基、係為、芳基〜·基、 =〇、姆H3)3、柳4、_〇c(〇)_r14 基、雜芳基、 )2、-C(〇)R14、 A代表直接鍵、％伸絲、％伸稀^基’ C3-15環烷基） 以代表環烷基（例如，P ^ < C2.丨2伸炔基， 49 200902000 -C(0)OR14 、 -C(0)N(R14)2 、-n(r14)c(o)or16 、- N(R14)C(0)R16、-N(R14)S(0)tR16、-S(0)tOR16、-S(0)pR16 及 /或-S(0)tN(R14)2 ; zlb、Z2a及Z4b獨立代表烷基、C212烯基、Ci 12烷氧 基、鹵基、Cm2鹵烧基、c2.12鹵稀基、_CN、=0、=S、-NO 2、 -AX-BX、-A、By、-R"_〇R14、_R15_〇C(〇)_R14、_R15_N(Rl4)2、 -R15-C(0)R14 ' -R15-C(0)0R14 ' -R15-C(0)N(R14)2 ' -R15-N(R14)C(0)OR16^ -R15-N(R14)C(0)R16' -R15-N(R14)S(0)tR16 > -R15-S(0)t0R16、-R"_s(〇)pRi6 及 ^_Ri5_s(〇)tN(Rl4)2 ; ZU、Z2b及Z4a獨立代表Cm2烷基、C212烯基、鹵基、Ci i2 鹵烷基、C2.12 鹵烯基、_CN、=0、=S、-N02、-Ax-Bx、- Ax-By、 -R15-〇R14、-R15-〇C(〇)_R14、_R15_N(R14)2、_R15_C(〇)R14、_ R15-C(0)0R14 ' -R15-C(0)N(R14)2 ' -R15-N(R14)C(0)OR16 ' -R15-N(R14)C(0)R16 > -R15-N(R,4)S(0)tR16 ' -R15-S(0)t0R16 > -R15-S(0)PR16 及 /或 _Rl6_S(〇)tN(R14)2 ; z3代表CN12烷基、c2_12烯基、鹵基、CV12鹵烷基、c2_12 鹵稀基、-0：^、=〇、-；^〇2、-八?{-851、-八54-6)?、-1115-〇1114、- R15-0C(0)-R14、-R15_n(R14)2、-R15-C(0)R14、-R15-C(0)0R14、 -R15-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R14)C(0)OR16 、 -R15- N(R14)C(0)R16 > -R15-N(R14)S(0)tR16 ' -R15-S(0)t0R16 ' -R15-S(0)pR16 及/或 _Ri5_s(〇)tN(Ri4)2 ; Y1及Y2獨立代表Cm2烷基、c2_12烯基、鹵基、Cm2鹵烷 基、C2-12 鹵烯基、-^-^^、^、-!^15…!^14、-!^5-OC(0)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-〇-RI7-N(R14)2、-R15-C(0)R14、 50 200902000 -R15-C(〇)〇rm . .Ri5.c(〇)N(Rl4)2 . -R15_n(r14)C(〇)〇r16 . -R15-N(R-)C(〇)RU . -Rl5-N(Rl4)S(〇)tR16 ^ _Rl5.S(〇)t〇Rl6. •Rl5_S(0)pRl6 及/或-R15-S(0)tN(R14)2 ; t於本文使用時的每一場合代表丨或2; P於本文使用時的每一場合代表〇、1或2;
Ax代表直接鍵或c卜丨2伸烷基；
Bx代表芳基或雜芳基；
By代表環烷基或雜環基； 當以、巧、^2“或243代表含有汉14之基團時， =每-個R"於本文使用時的每—場合獨立代表氫、Gw 烧基、c2.12烯基、Ci i2鹵烷基或_ΑΧΐ_βχι ; 當 X 基團（即 χΐ、χ2、χ3、χ4、χ5、χ6、χ7、χ8、χ9 或 W代表含有π之基團時’則每1 Rl4料文使用時 的每一場合獨立代表氫、Cl.l2烧基、Cii2i烧基或_axi_bxi; 當X基團、π、γ、戈丫2代表含有Rl6之基團時，則每一 個R16於本文使用時的每一場合獨立代表Cm2烷基、Ci η 鹵烷基或-AY1-BY1 ; 每-個P於本文使用時的每—場合獨立代表直接鍵、％ 伸烧基或C2-12伸烯基； 當〜、〜〜“或巧代表含有"基團時， 則每-個R“於本文使用時的每一場合獨立代纟％燒 基、C2_12烯基、（^_12鹵烧基或_Ayi_gyl ; R代表（3丨_丨2伸烧基或C2·!2伸烯基；及/或
Am蜀立代表直接鍵或Ci.i2(例如，Ci.6)伸烧基； 51 200902000 B及獨立代表ChB環烧基、雜環基、芳基或雜芳基。 可述及之本發明化合物包括其中如下定義之該等化合 物： R1代表： 氫； 視需要經取代之Cl_12烷基、c2i2烯基或c2i2炔基； -Ala-N(R9)R10 ； -A,c-C(0)R9 ； -Ald-C(0)0R9 或 _Ale-C(0)N(R9)Ri〇 ; -Α^ΤΖ-Β1 (其中較佳地Αι代表如本文所定義之Ci i2伸烧 基，T代表直接鍵；及/或b1代表如本文所定義之雜芳基）； -Α^τζ-Β1 (其中較佳地Al代表如本文所定義之Cu伸烷 基；Tz代表直接鍵；及/或Bl代表如本文所定義之雜環基）； 及/或 R1 及 R2 — 起代表=c(R9)Rio。 可述及之特別佳的本發明化合物包括其中Rl代表_Al_ T B (其中較佳地Al代表如本文所定義之Cl"伸烷基； T代表直接鍵；及/或B1代表如本文所定義之雜芳基）的 3亥專化合物。 可述及之本發明化合物包括其中如下定義之該等化合 物： 當R2 ’或較佳地當R 基（及特別為Cl.12^ X基團取代時，則x R代表C1-12烷基、C2.12烯基或（：2.12炔 烷基）’所有該等可視需要被一或多個 X1代表G1、C3-15環烷基（可視需要被 52 200902000 一或多個τ2取代基取代）、雜環基（可視需要被一或多個 T3取代基取代）、雜芳基（可視需要被一或多個T4取代基 取代）、=0、-Si(R16)3、-0R14、-0C(0)-R14、_N(R14)2、_ C(0)R14、-C(0)0R14、-C(0)N(R14)2、-N(R14)C(0)0R16、_ N(R14)C(0)R16 > -N(R,4)S(0)tR16 > -S(0)t0R16 . -S(0)pR16 ^ -S(0)tN(R14)2、-N(R14)C(〇)N(R14)2、-N(RH)s(〇)t〇Rl6、_ 〇C(〇)N(R14)2 及/或·OS(0)tR9x ; 當R2，或較佳地當R1代表（^.12烷基、c2.12烯基或C2.12炔 基時，則該等基團可視需要被一或多個選自鹵基及_〇H之 取代基取代； 當R2，或較佳地當R1代表CV12烷基、C2.12烯基或C2_12炔 基時，則該等基團較佳地未經取代； R1不代表氫； R1代表氫，或更佳地代表（^.12烷基、c2_12烯基、c2.12炔 基、匕.12羥烷基、Ci i2鹵烷基、c2.12鹵烯基、c2.12鹵炔基、 -Ala-N(R9)R10 . -Alb-OR9 > -A,c-C(0)R9 ' -Ald-C(0)0R9 ' -s Ak-C^CONCR9)!^或視需要經取代之_Αι_Βι ; X1代表G1、C3-15環烷基（可視需要被一或多個τ2取代基 取代）、雜環基（可視需要被一或多個T3取代基取代）、 雜芳基（可視需要被一或多個T4取代基取代）、=0、-Si(R16)3 ' -0R!4 . -0C(0).R14 ' -N(R14)2 ' -C(0)R14 ' -C(0)0R 丨4 、 -C(0)N(R,4)2 、 -n(r14)c(o)or 丨6 、- N(R14)C(〇)r16、-N(R14)S(〇)tR16、-S(0)t0R16、-S(0)pR16、 -S(0)tN(R14)2、_n(ri4)c(〇)n(r14)2、_N(Rl4)s(〇)t〇Ri6、_ 53 200902000 0C(0)N(R14)2 及/或-0S(0)tR9x ; 代表-A4-B4、-C(0)R9、-、C2-12炔基，後三個基團 之取代基取代。
當R1及R2二者代表氫時，則R C(〇)〇R]G、C丨-丨2烷基、Cm烯基 例如可視需要被一或多個選自X4 中如下定義之該等 可述及之更多本發明化合物包括其 化合物： 當R2’或較佳地當代表Ci_i2燒基、c_烯基或〜2块 基（及特別為（^.12烧基），所有該等可視需要被一或多個 X1基團取代時，則χ1代表Gl、c3.15我基（可視需要被 或夕個T取代基取代）、雜環基（可視需要被一或多個 τ取代基取代）、雜芳基（可視需要被一或多個丁4取代基 取代）、=〇、-Si(CH3)3、-or“、.〇c(〇)_r14、_n(r14)2、_ C(0)R、-C(〇)〇r“、_c(〇)n(ri4)2、_n(r14)c(〇)〇r16、_ _N(R")S⑼tRl6、_s(〇) 〇Rl6、s(〇)pRl6 及 /或-S(0)tN(R14)2 ; X代表G、C^5環烧基（可視需要被一或多個T2取代基 取代）、雜環基（可視需要被一或多個T3取代基取代）、 雜^•基（可視需要被一或多個T4取代基取代）、=〇、_ Si(CH3)3、-ORH、_〇c(〇)_Rl4、_N(Rl4)2、_c(〇)Rl4 _ C(0)0R14 、 -C(0)N(R14)2 、 -N(R14)C(0)0R16 、 _ N(R14)C(0)R16、-N(R14)S(0)tR16、-S(0)t0R16、-S(0)pRi6 及 /或-S(0)tN(R14)2 ; 當R1及R2二者代表氫時，則r5代表Ci i2烷基（例如， 可視需要被一或多個選自X1之取代基取代）、_燒 54 200902000 基、-A4-B4、-c(〇)R9、-C(〇)〇R1〇。 例如’當R1代表氫時，則較佳的本發明化合物包括其 中如下定義之該等化合物： m代表0、1或2 ; η代表0、1或2 ; R1代表氫； R2代表-〇R4,或車交佳地代表氫、％烧基、C2.12烯基或c_ iS烧基； R3代表-OR4或視需要經取代之_A2_B2 ; A2代表直接鍵； B2代表芳基； 每個R係獨立選自由氫、-R8-〇R9、_R8_C(〇)〇R9、C112 烷基及視需要經取代之_a3_B3所組成的群組； A3代表直接鍵； B3代表環烷基； R5 代表氫、-a4-b4 或·<：(〇)ιι9 ; Α4代表（:丨七伸烷基； B4代表芳基； 每一個R6及R7係獨立選自由Ci i2烷基、_基、Ci i2鹵烷 基、-R"-OR9、-R"-CN、-Rn-N02、-R"_c(0)0R9、-R11- N(R9)R1(> 及-Ri LC(0)N(R9)RU)所組成的群組； 每一個R9及Ri〇係獨立選自由氫、Cl_12烷基、Cl_12鹵烷基、 Cuu _烯基、-Α5_0·Α6 (即-^…伸烷基_〇_Cm2烷基）及 視需要經取代之_A7-B7所組成的群組； 55 200902000 可形成視需要經取代之雜 R及Rio與彼等皆附接之氮原子 環基或視需要經取代之雜芳基； A7代表直接鍵或CK12烷基； B7代表環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 每一個RU獨立代表直接鍵或R8 ;及/或 母個R獨立代表直鏈或支鏈視需要經取代之Cl_12伸烧 基。 _ / 例如，當 基或C 2 _ 1 2块基時 義之該等化合物： m代表〇、1或2 ; η代表0、1或2 ; 代表視需要經取代之C卜丨2烷基、^^烯 ，則更佳的本發明化合物包括其中如下定 R代表Ci-丨2烷基、c2.12烯基或C, •12 炔基 R代表-OR4，或較佳地代表氫 鹵烷基； ci-u烷基、C2_12烯基或
Ci-12 R3代表氫或-OR4 ; 母一個R4係獨立選自由氫、-R8-〇R9、-R8-C(0)〇R9、c 烷基及視需要經取代之_A3-B3所組成的群組； A3代表直接鍵； B3代表環烷基； R5代表氣或-c(〇)r9 ; 鹵院 -R11-
每一個R6及R7係獨立選自由Ci…烷基、鹵基、C 基、-R"-OR9、_R"_CN、_Ru.N〇2、^ 、 N(R9)Ri◦及-R"_c(〇)n(r9)r1◦所組成的群組； 56 200902000 每一個R9及R10係獨立選自由氫、CM2烧基、c“η a烷基、 _a5-o-a6 (即-cv12伸烷基_〇_Ci i2烷基）及視需要經取代 之-A7 - B7所組成的群組； A7代表直接鍵或1·12烷基； Β7代表環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 每一個R11獨立代表直接鍵或RS ;及/或 每個R獨立代表直鏈或支鏈視需要經取代之Ci i2伸烷 基。 例如，當 Ri 代表·Α\Ν(κ9)κ1()、_Alc_c(〇)R9、_Aid_ C(0)0R9、_Au_c(〇)N(R9)Rl。或 _aLtz_bi，或 R1 及 R2 一 起代表==c(r9)r1〇時，則更佳的本發明化合物包括其中如下 定義之該等化合物： m代表0、1或2 ; η代表〇、1或2 ; R1 代表-Α吹N(R9)R1。…Au_c(〇)R9、_Ald_c(〇)〇R9 AU_ C(0)N(R9)R1。或及匕丁匕以； R代表_0R4,或較佳地代表氫、<^·12烷基、c2_12烯基或Ci 鹵烷基；或 M2 R1 及 R2 — 起代表=C(R9)R10 ; 、A A 、Ald及Ale獨立代表直鏈或支鏈視需要經取 代之Cl-12伸規基； T代表直接鍵； B代表視需要經取代之雜芳基或視需要經取代之雜環基； R代表氫或-〇汉4 ; 57 200902000 每一個 R4 係獨立選自由氫、-R8_〇r9、_r8_c(〇)〇r9、Ci i2 炫*基及視需要經取代之- A3-B3所組成的群組； A3代表直接鍵； B3代表環烷基； R5代表氫或-C(〇)R9 ; 每一個R6及R7係獨立選自由C1〇2烷基' 鹵基、Cl_12鹵烷 ^ ' -Rm-OR9 ' -Rn-CN ' -Rn-N〇2 , -Rn-C(0)0R9 ' -R11-N(R9)R!°及所組成的群組； 每一個R9及R10係獨立選自由氫、C112烷基、cy12鹵烷基、 C2_丨2鹵烯基、-Α5-0-Α6 (即-Cm2伸烷基-O-Cmj烷基）及 視需要經取代之-A7 - B7所組成的群組； A7代表直接鍵或CN12烷基； B7代表環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 每一個R11獨立代表直接鍵或R8 ;及/或 每一個R8獨立代表直鏈或支鏈視需要經取代之Ci i2伸烷 基。
例如，當R1代表-Aib_〇R9，其中r9代表氫，或較佳 地R1代表C!·!2羥烷基（即被一或多個_〇H基團取代之C 1 - u燒基）時，則更佳的本發明化合物包括其中如下定義之 該等化合物： m代表〇、1或2 ; η代表〇、1或2 ; R代表R1代表-Alb-〇H ’或較佳地代表被一或多個_〇Η基 團取代之cvu烷基（即CH2羥烷基）； 58 200902000
Alb代表直鏈或支鏈視* 2 4 而要經取代之Cm2伸烷基； R2代表-OR4，或較佳地 、 戈表氫、〇ν12院基、Cm經炫*基或 C 1 -1 2 _ 烧基； R3代表氫或-OR4 ; 每一個R4係獨立選白丄& 遇自由虱、_R8_〇R9、-R8_c(〇)〇R9、Cw 烷基及視需要經取代之 3 n<'A -B3所組成的群組； A3代表直接鍵； B3代表環烷基； R5代表氫或-C(〇)R9 ; 每一個R6及R7係獨立選自由Cl.12烧基、函基、Cl.12函烧 基、-R -OR、-R"_CN、_r11_n〇2、_r11_c⑴）〇r9、_Rll_ N(R )R 及-R"_C(〇)n(r9)r1。所組成的群組； 每一個R9及Rl。係獨立選自由氫、Cl.12烧基、Cl.12i烷基、 C丨-,2 _烯基、_A5_〇_A6 (即<丨_丨2伸烷基_〇_c丨丨2烷基）及 視需要經取代之-A7_B7所組成的群組； A代表直接鍵或c丨η烷基； B7代表環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 每一個Rl1獨立代表直接鍵或R8 ;及/或 每一個R8獨立代表直鏈或支鏈視需要經取代之Cll2伸烷 基。 可述及之本發明化合物（及特別為其中R1代表 Β的該等化合物）包括其中如下定義之該等化合物： R2代表氫、（^.12烷基或C2-12烯基，後兩個基團可視 需要被一或多個選自X1之取代基取代； 59 200902000 弋表雜％基（可視需要如本文之定義取代）或較佳地代 ，C3·15環烷基（可視需要如本文之定義取代）； 每個R及R7獨立代表4基、HoM、_R"_CN、-R11- n〇2' -Ru-C(〇)〇R9 . .Rn.N(R9)R /或可視需要被—或多個選自χ5 基； 、-Rn-C(0)N(R9)R10 及 之取代基取代之烷 Z於本文使用時的每一場合代表^、=〇、_αχ_『及/或& ;
Α及Α獨立代表可視需要被一或多個選自π之取代 基取代之4.12伸烷基； A及A獨立代表直接鍵或可視需要被一或多個選自π之 取代基取代之C丨_丨2伸烷基； γ及Y於本文使用時的每一場合獨立代表Gi、G2及/或_ R,5-OR,7-N(R14)2 ; T5及T6獨立代表鹵基； G1代表-N〇2 ’或更佳地代表鹵基、_CN、ci i2烷基（可視 需要被一或多個選自T5之取代基取代）或c2_12烯基（可 視需要被一或多個選自T6之取代基取代）； 當 X1、X2、X3、X4、X5、、χ7、χ8、χ9 及 χΙ0 中任一者 代表芳基、C3.15環烷基、雜環基或雜芳基時，則該等基團 可視需要如本文之定義取代，或更佳地未經取代； 當G1代表C：2·,2烯基時，則其可未經取代或被一或多個鹵 基原子取代； 當G1代表c^2烷基或Cm烯基時’則該等基團可視需要 如本文之定義取代，或更佳地未經取代； 200902000 當Ax代表Cu伸烷基時，則該基團可視需要如上述之定 義取代，但是較佳地未經取代； 當Bx代表芳基或雜芳基時，則該等基團可視需要如上述之 定義取代，但是較佳地未經取代； 當By代表環烷基或雜環基時，則該等基團可視需要如上述 之定義取代’但是較佳地未經取代； 虽R 5代表Ci i2伸烷基或Cm伸烯基時則該等基團可視 尚要如本文之定義取代，或較佳地未經取代； f 、每一個R“於本文使用時的每一場合獨立代表一”^…或 視需要被一或多個鹵基原子取代之cl i2烷基； 虽R17代表CN12伸烷基或C：2-,2伸烯基時，則該等基團可視 需要如本文之定義取代，或較佳地未經取代； 田A及Ayl代表C丨.丨2 (例如，c丨6)伸烷基時，則該基團 可視需要如本文之定義取代，或較佳地未經取代； 田B及代表C3·丨5環烷基、芳基、雜環基或雜芳基時， 則該等基團可視需要如本文之定義取代，或較佳地未經取 、 代； 田R代表c】_丨2烷基時，則該基團較佳地未經取代，並當 其經取代時，則較佳地被一或多個鹵基原子取代； 每一個R14於本文使用時的每—場合獨立代表氫、-Αχ1·βχΐ 或烷基，後一個基團可未經取代或被一或多個選自鹵 基之取代基取代； E代表=0、-OR18，或更佳地代表鹵基或<(〇)柯尺18)2 ; R18及R19獨立代表氫； 61 200902000 τζ代表直接鍵； :及與彼等皆附接之氮原子一起連結形成視需要經 ^之雜核基或視需要經取代之雜芳基時，則該等基團較 地為5·或U)·員單環或雙環狀基團，其較佳地包括i至 3個（例如’ i或2個）選自硫或較佳地選自氮或氧之雜 原子。 較佳的本發明化合物（特別為其中ri代表_a1_tz_bi
的該等化合物）包括其中如下定義之該等化合物： m代表0、1或2 ; n代表0、1或2 ; B代表雙環雜環基，或較佳地代表雙環雜芳基，該二者可 視需如本文之定義取代； R代表氫、〇γΐ2 (例如’（^.6)烷基或（：〗·。（例如，C〗_6) 稀基’後兩個基團可視需要被一或多個選自χ1 (如羥基， 或較佳地為齒基）之取代基取代； R3代表-Α2-Β2，或較佳地代表氫或_〇R4; 每一個 R4 獨立代表氫、-R8_〇R9、-R8_C(〇)〇R9、C1U (例 如’ CN6)烷基（可視需要被一或多個選自X3之取代基取 代）或-A3-B3 ; A2及A3獨立代表CV3伸烷基，或較佳地代表直接鍵； B3代表C3-15 (例如，C5.1())環烷基（可視需要被一或多個 選自Z3之取代基取代）或3-至18-(例如’ 5-至1〇-)員 雜環基（可視需要被一或多個選自Z4a之取代基取代）； R5代表-A4-B5，或較佳地代表氫或-c(o)R9 ; 62 200902000 每-個R6及R7獨立代表^⑽、_R"_CN、_Rii_N〇广 R C(〇)〇R、_1111’119)111。、111{(〇)寧9)^。及/或可視 需要被-或多個選自χ5(例如，齒基，所以形成㈣） =取代基取代之Cu (例如，Ci 6)烧基； 每们R冑立代可視需要被一或多個選自χΐ〇之取代基取 代之（^-12伸烷基； 每-㈣及Ri。獨立代表氫、Cii2(例如〜烧基、％ (例6如Cl.6)烯基（後兩個基團可視需要被一或多個選 自X6 (例如，_基）之取代基取代）、_a5_〇_a6及/或_(_ B7 ;或 R及R。與彼等有必要附接之氮原子一起連結形成5_或6_ 員雜％基（例如，吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或哌啡基）， 其可視需要被一或多選個選自zu(例如，鹵基、_CH3及=〇) 之取代基取代； A A 、Alb、Ale、Ald、Ale、A4 及 A5 獨立代表 Cu (例 士 Cl·3 )伸烷基（可視需要如本文之定義取代，例如被 ~或多個χ7取代基取代）； 代表ci-6 (例如，Cw )烷基（可視需要如本文之定義 取代）； A及A7獨立代表直接鍵或Cu (例如，C〗_3 )伸燒基 (可視需要如本文之定義取代，例如被一或多個X8取代基 取代）； x、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X1。獨立代表 5_ 或6_員雜環基（較佳地包括氮雜原子及可視需要包括另一 63 200902000 :或氧雜原子，可視需要被_或多個了3取代基取代）、_ 〇R、-N(R14)2、_C(〇)OR14、-c(o)n(r“)2、_s(〇)tN(Rl4)2 或更佳地代表G1 ; t代表2 ; Y1及獨立代表G2，或較佳地代表G1; Z 丨 a、Z1 b、Z2a、/2b、73 代表q2或qi ; ' z4b獨立代表=◦，或較佳地 如⑹原子）取代基取代之Cd例 屮代表 HN(r14)2、_r15_c(〇)〇ri4
R'5-(〇)tN(^)2^^^ C(〇)N(R T1、T2'T3、T4、t5、t6H T8 猶“ 氯或氟可視需要被一或二二立代表鹵基(例如’ 基取代之Ci.3烧基；戈夕個右適备之QX1或齒基取代 Q 及Qx2獨立代 戈表齒基（例如’氯或氧）； R代表直接鍵；
Rl4代表可視需要被一或多個 及齒基（例如，氟）） 自E (例如’-c(〇)n(r，2 烧基（例如，甲基）； 土取代之c“（例如，CV3) 每—個R〗6獨立代表Cw烷基（可 子取代）； 场要被一或多個氟原 R 7代表Cl·6 (例如’。“3)伸烷基；
Rl8及R19獨立代表氫； 64 200902000 厂及RW獨立代表可視需要被—或多個函基原子取代之 C 3烧基’或更佳地代表氫。 當Bi代表單環雜芳基時，則較佳的基團包括視需要經 取代（例如，以Z2)之咪唑基（例如，2_咪唑基）、三唑
基（例如丨，2,4·二唑基）或較佳地視需要經取代之吡啶基 (例如’ 2-、3_或4_„比咬基）、噻吩基（例如，分基） 及咬喃基（例如，2_吱喃基）。t τζ代表直接鍵時，則βΐ 較佳地代表視需要經取代之Μ基…塞吩基或π夫喃基。當 Τζ代表除了直接鍵之外的取代基時（例如，* w ⑽剛〇，則較佳地代表視需要經取代❹基或三
I =需要經取代(例如’以〜W2_酮 ㈣基（例如，2,3-二氣苯并Π，4]二聘心基）、开苯[并^ 聘啡基（例如，苯并⑴觸啡3_基）” ， ：A〇ttr[2^—) 二基；地：需要經取代苯并聘唾基(例如，苯并 本开㈣基（例如’ 2_苯并咪。坐基） 減（例如，2_苯并咬喃基）、十朵基（例如， 本开嘆吩基（例如，3_苯并㈣基） 二 2-苯并，、笨并三♦基(例如，苯并如， 并并[5,4帅比°定基、聘唾 -基卜坐并[4,5仲比咬基或聘唾并[4 5外比 65 200902000 定基）特別佳的雙環雜芳基包括苯并咪唑基（例如，2. j开咪唑基），或較佳地包括苯并_唑基（例如，苯并 腭唑基）、笨并呋喃& (例如’ 2_苯并呋喃基）及腭唑并 吼咬基（例如，聘峻并[5,4_小比唆基、聘唾并[5,4<]吼咬 基、腭唑并[4,5-b]吡啶基或聘唑并[4,5_c]吡啶基）。 在該等Bi基團上的視需要之取代基包括可視需要被一 或多個鹵基原子取代之Ci“貌基（例如，甲基）（所以形 成例如一氟甲基或二氟甲基）；鹵基（例如，氯或氟）； CN ;及可視需要被一或多個選自_c(〇)n(r18^(其中汉18 較佳地為氫；戶斤以形成例如乙醯胺氧基取代基）或更佳地 選自_基（所以形成例如二氟曱氧基或三氟甲氧基）之取 代基取代之_〇_Ci 4烧基（例如，甲氧基）。特別佳的該等 取代基包括氟原子。再者，當在苯并㈣I (例如，2-苯 开咪唾基）或苯并聘唆基（例如，2_苯并聘嗤基）上取代 時’則該等取代基可在4_至7_ (例如，4_、7_或較佳地在 5 -)位置上。 ^ 了述及之特別佳的本發明化合物（例如’其中R1代表 A T-B的该等化合物）包括其中如下定義之該等化人 物： 〇 m及η獨立代表〇 ; R1代表氫；可視需要被一或多個選自…之取代基取代之 =4(例如，Cl·2)烧基（如甲基）；C2.4 (例如，。3)烯 土（如蝉丙基，即 _CH2-CH=CH2 )、-Ala-N(R9)R10、-Alb-〇R9、 、_Ald_c_R9、A、⑼零⑽〇 ’ 或較佳 66 200902000 地代表-Α^τζ-Β1 ; R2代表C,-4烧基、（：2·4 (例如，c2-3 )烯基（例如，烯丙基）， 後兩個基團皆可視需要被一或多個χΐ基團取代，或R2較 佳地代表氫；或 R1與R2 —起形成=C(R9)Rl〇基團； R3代表- A2-B2，或較佳地代表_〇R4 ; R4代表-A3-B3或C^6烷基，例如直鏈烷基（例如，異丙基、 正丙基、乙基，或較佳地為甲基），該烷基可視需要被— 或多個選自X3，例如_ORu、_c(〇)〇Rl4或較佳地為氟（所 以形成例如二氟甲基或三氟甲基）之取代基取代； X1代表-〇R14(其中RU較佳地代表氫）； Χ3代表_〇Rl4 (其中Rl4較佳地代表氫）、-C(0)0Ri4(其 中R14較佳地代表氫或Ci.2院基），或較佳地代表G1;、 A2代表直接鍵； A代表C丨·2亞甲基（例如，_ch 、 ，+ 鍵； LH2-)，或較佳地代表直接 B代表芳基（例如，苯基） 該基團可視需要被一或多個 吻洛® 祝莴要 、3之取代基取代，但是較佳地未經取代； B代表C3_5環烧基（例如，匸产；|
王班々甘、 h王衣丙基’或較佳地代表G %戍基）或4-至6_ (例如5 叭衣 一個t 3 _ )員雜環基（例如，含有 氧原子之4 -或敕往y? = 3 ^ A竿又佳地5-貝雜環基， 如3_氧環丁烷基，或更佳地兔卜 氧衣丁烷基，例 喃基）； 以佳地為四氫，南基’例如3-四氫吱 R5代表'a4h(q)r9，_佳地代表氯； 67 200902000 母一個R6及R7獨立代表鹵基或視需要被一或多個選自π (例如，_基；所以形成齒烷基）之取代基取代之Cu〆例 如，CV6)烷基； 12
Ala代表例如，Ci_2)伸烷基，如伸乙基或亞甲基（即 -CH2-); A代表可視需要被一或多個（例如，一個）選自χ7之取
代基取代之Cm (例如，Ci·3)伸烷基（如伸丙基，伸乙基 或亞曱基）； A ， 1 A及A獨立代表c丨2伸烧基（例如，亞曱基）. A1代表Cl.3 (例如’ Cw)伸烷基，如伸乙基，或較佳地 代表亞曱基（該基團可視需要被一或多個i基，例如氟原 子取代’或較佳地未經取代）；
Tz代表-N(H)- ' _c(〇)N(H)_，或較佳地代表直接鍵； 當B1代表雜環基時，則其較佳地為含有二或較佳地含有一 個雜原子（例如，氮或較佳地為氧）之單環5-或6_員環， 所以形成例如四氫呋喃基（例如，3-四氫呋喃基）； 、 A1 及 τζ —起代表-ch2-n(h)-、-ch2-ch2-n(h)-、-ch2- c(〇)_N(H)或較佳地代表-ch2-; A4代表直接鍵，或較佳地代表Ch伸烷基（例如，亞曱基）； B4代表芳基（例如，苯基），該基團較佳地未經取代； R代表氯、Ci-i2 (例如，cv6，如Cu)烷基（例如，甲 基；可視需要被—或多個，例如一個選自X6之取代基取 代）’或較佳地代表_A7_B7 ;
Rl°代表氫或-A7-B7 ; 68 200902000 或多個 χ代表芳基（例如，苯基），該基團可視需要被一 τ1取代基取代，但是較佳地未經取代； X7代表-〇Rl4(其中R"較佳地代表氛）； A代表直接鍵或Cw (例如，)伸烷基（例如，亞甲基）； B代表芳基（例如，苯基；可視需要被一或多個選自π 之取代基取代）、雜芳基（例如，三唑基，咪唑基、吡咬 基、喹啉基、苯并間二氧雜環戊烯基或呋喃基；該雜芳美 可視需要被-或多個選自z4b之取代基取代）或雜環基（= 如，哌啶基；可視需要被—或多個選自Z4a之取代基取代）丨 γ1代表G1或G2 ; z a 代表 G2 或-Ax-By ; Z4b代表G1 ; G代表-CN、-N02、鹵基（例如，氟或氣）、c"烷基（例 如，第二丁基、異丙基或曱基），該烷基可視需要被一或 多個選自T5之取代基取代； G2 代表-Ax-Bx、-R丨5-〇R丨4 或 _r15_n(ri4)2 ; 代表直接鍵； R代表氫、-A《Bxl或Cw (例如，Cl 2)烷基（例如， 正丁基、甲基或乙基），該烷基可視需要被一或多個選自 E1之取代基取代； AX及獨立代表直接鍵； 代表芳基（例如’苯基），或較佳地代表雜芳基（例如， 米唾基’如4-咪唑-1-基），該二者可視需如本文之定義取 代* 但是較佳地未經取代； 69 200902000 B代表雜ί哀基（例如’含有—或兩個較佳地選自 別地選自氮之雜@ 7 &将 雜原子的4_至6-員雜環基，戶斤以形成例如 °各咬基或°米唾基）； Β代表可視需要被_或多個齒基（例如，氯）原子 之芳基（例如，笨基）· Τ代表_基（例如，氟）或-OCu烧基（例如，_oc 基，如-OCH ΓΗ . 1'3 ^
Ah，該烷氧基較佳地未經取代）； E1代表_基（例如，氟）或_n(r18)2;
Rl8代表甲基。 更锃的本發明化合物包括其中如下 物： 获< 4等化合 R2代表氫、烯丙基或-CH2〇H; R3代表-OR4,其中r4較佳地代表Ci4烷基(例 c3-6環烧基（例如’環丙基或環戊基）、4_至 二)、 (例如’氧壤丁烧基，或較佳地為四氣咬喃基），访:基 基及雜％<基可經由C12伸燒基連結基附接（例如=衣燒 所以形成例如環丙基甲基）； 甲基； :R:代表％ (例如，CN4)烷基、c2-12 (例如 或C2-12炔基，全部可視需要如本文之定義取件主2·4 該等基團較佳地代表甲基或烯丙基； <時’則 當R1代表-Ala-N(R9)R,0時，則該等基團較佳祕 (⑶挪)R1。或_仰2)，· 所定義’及R9較佳地代表Cii2 (例如，c…如本文 甲基，了視而要被-或多個，例如—個選自Ρ 200902000 =代基取代），或較佳地代表_A7_B7 (例如，苯甲基、 雜芳基（例如，1>2，三唑_4_及）或芳基（例如，可視需 要如本文之定義取代之苯基，例如被—或多個γι取代基取 代））； 當，貝,j R9較佳地代表氯及該等ri基團 2 佳地代表-CH2_OH 或 _CH2_c(H)(〇H) CH2 〇H ; 當R1代表-A\C(0)R9時，則R9較佳地代表氳或_A7_B7, 及該等R1基團較佳地為ch2_c(〇H4十比嘻咬小基）哌啶 1-基]或-CH2-C(0)H ; 當R1代表-Ald-C(0)0R9時’則R9較佳地代表c ， 或更特別地代表氫或_A7_B7，其中A7較佳地代表·6直漏， Β7代表雜環基（例如，丨-旅咬基；可視需要被一或多個 選自z4a之取代基取代）及/或ζ“代表_Ax_By ; 當R1代表-A、c(0)n(r9)r1q時，則R9較佳地代表_A7_B7; A代表直接鍵；B7代表芳基（例如’苯基）或雜芳基，該 二者可視需要如本文之定義取代，； 當R5代表-C(0)R9時，則：r9代表_A7_B7或Ci 3 (例如， C，'2)烷基（例如，曱基）；A7代表直接鍵；及/或B7 代表芳基（例如，苯基）。 者當R〗代表-Ala-N(R9)R1G時，則較佳的r9基團（例如， * R代表被X6取代之Ci 3烷基，或R9較佳地代表a7_B7 時）包括4-氰苯基、三唑基、4·氟苯基、3_氟苯 基、2-氟苯基，未經取代之苯基、4_異丙苯基、‘氣苯基、 3_甲笨基、3,4_二甲氧基苯基、3_苯氧基苯基、35_二曱氧 71 200902000 基本基、4_曱氧基苯基、苯并[丨，3]間二氧雜環戊烯_5_基、 4-第二丁苯基、3,4_二氟笨基、4_吡啶基、4_曱苯基、曱 苯基、2,4-二甲苯基、3_乙氧基苯基、4_乙氧基笨基、^硝 苯基及苯甲基。 當R1代表-AKC^C^NOI9)!^時，則較佳的R9基團（例 如，當R9代表被X6取代之Cl_3烷基，或R9較佳地代表"a7 時）包括2-咪唑基、3·吡啶基、4_氟苯基、未經取代之苯 基、4-(咪嗤-i_基）笨基、6_喹啉基及4_吡啶基。 當R1及R2 —起形成=C(r9)rig時，則R9較佳地代表 未經取代之苯基' 4_氟苯基、2,4·二氟苯基、3-氟笨基、3-苯氧基苯基、6-甲基吼咬_2_基、4_(咪吐小基）苯基、3_甲 氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4_(二乙胺基）苯基、2_二甲 =基苯基、4-(二乙氧基甲基）苯基、4_(3_(二甲胺基）丙氧基） 本基、3,4-二甲氧基苯基、2,5_二i苯基、2·甲苯基、2-氯 苯基、2-石肖苯基、3_甲苯基、3_三敦甲苯基、3_氣苯基、苯 开[1，3]間二氧雜環戊稀_4基、苯并⑽間二氧雜環戊稀巧_ 基、2-氣-5-三氟甲苯基、3,5_二氯苯基、3_呋喃基、2_吼 啶基、3-吼啶基、4-吼啶基、3·(4•氯苯氧基）苯基、2,3_二 氟苯基、4-氯苯基、2_三氟甲基_4_氟苯基、3_氟_4_甲氧基 苯基、3,5-雙（三氟曱基）苯基、3,4,5_三甲氧基苯基、= 氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2_氟苯基、4_三氟甲氧基苯 基、4-異丙苯基及4-正丁氧基苯基。 較佳的 丫1、丫2、213、21,、223、22、23、243及24\例 如，zlb、z2a、z4b及尤其為γ1)取代基（例如，當…代 72 200902000 表被一或多個選自γι &使 γ之取代基取代時）包括： IS& (例如’氟、氯、溴或碘）； -CN ； -N〇2 ； C卜6院基，該炫基可*撐 土 J為裱狀、部分環狀、不飽和或較佳
為直鏈或支鏈（例如，C 其r L 烷基（如甲基、乙基、正丙基、 異丙基、丁基（例如，第三 ^
土 所有δ亥#可視需I 被一或多個選自鹵基「存丨L ^ f 产 例如’鼠；所以形成例如氟曱基、 二氟甲基或較佳地形成二蟲甲糞 7取—鼠曱基）及_〇r2〇 (其中r2 氫或c〗.3烷基（例如，甲其 乂 甲基或較佳地為乙基；所以形 如二乙氧基曱基）之基團取代； 芳基（例如，苯基）岑雜笔且f 次雜方基（例如，較佳地含有— 個選自氧或較佳地選自氛之雜语 目亂之雜原子的5-或6-員雜芳基；所 以形成例如咪°坐-1 -基）； 7 -OR21 ； -C(0)OR22 ; Άπ23)ιι24 (其中r代表 '衣_C(0)·，較佳地代表_s(〇
更佳地代表直接鍵）； A 其中R21、R22、R23及R24獨立代表： 氫；
Ci-4 (例如，Cw)烷基（例如 〒丞、乙基、丙基（例如， 正丙基或異丙基）或丁基（例如，正丁基或第三 (該烷基可視需要被一或多個一 土 ）， 乂夕個選自以下之取代基取代： 基（例如，氟，所以形成例如=蠢 國 J如一虱甲基）、Cw環烷基（例 73 200902000 :個L丙基’所以形成例如環丙基甲& ;可視需要被-或 夕c〗-3烷基及鹵基之取代基，如甲基及氟取代）、 芳”例★"苯基，所以形成例如苯甲基；可視需要被一 或夕個選自ci3烷基及•基之取代基，如甲基及氟取代）、 -N(R25说26 或-C_(R27)2，其 + R25、R26 及每-個 R27 獨 二代表虱* C]，3烷基’如甲基；所以形成例如二甲胺基丙 氧基或乙醯胺氧基）； y衣浼基（例如，環丙基；可視需要被一或多個選自Cl 3烷基及_基之取代基，如甲基及氟取代）； 芳基（例如，苯基；可視需要被一或多個函基原子，例如 氯取代）；或 ^及R可與其有必要附接之氮原子一起連結形成5_或 、f雜衣基，其可視需要包括較佳地選自氧及氮的另一雜 原子、（所以形成例如㈣基、嗎録、娘唆基或π比嘻咬基） 及可視需要被一或多個冑自Ci3烷基及幽基之取代基，如 曱基及氟取代。 特別佳的 Y1、Y2、Zla、zlb、z2a、z2b、z3、及 π ⑷:，Zlb、Z2a、Z4b及尤其為Y1 )取代基包括-CN、-N〇2、 氣乳、第二丁基、異丙基、甲基、三氟曱基、二氟曱基、 氟甲基、經基、甲氧基、三氣甲氧基、二氣甲氧基、說甲 乳基、乙氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、正丁氧基、苯 氧基、氯苯氧基（例如，4-氯苯氧基）、苯甲氧基、3-(二 曱月女基)丙氧基、乙醯胺氧基、胺基' ^乙氧基甲基、二乙 胺基、二甲胺基、甲胺基、乙胺基、乙基甲胺基及咪唑 74 200902000 基。 更佳的本發明化合物（例如 的該等化合物） ，、中R代表御1 物）包括其中如以下定義之該等化合物： 二，虽β1代表二環雜芳基時，則在基本的哌啶_2-问衷的3_位置上的R1取代基具有⑻構形； 例如，當R3代表直中R4方 3 及A3代表直接鍵 及B代表3_四氫咬喃基的_〇R4日夺，則該 較佳地具有（R)-構形。 于T原子 f v 朴例如，當R丨代表其中A1代表Ci!2伸烷基及B丨代表 雑芳基（及τζ較佳地代表直接鍵）的_Αΐ_τζ_β1時，則特 別佳的本發明化合物包括在下列名單中的該等化合物： (3R，5S)-3-(苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_甲基）·5_(3•(環 戊氧基）-4 -甲氧基苯基）〇底咬_2 -酮； (3S，5S)-3-(苯并[dni，3]間二氧雜環戊烯_5_甲基）_5_(3_(環戊 氧基）_4_曱氧基苯基）哌啶_2_酮；較佳地， (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4 -甲氧基苯基）-3-(7-甲氧基_2_苯并 呋喃甲基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）_3-(7-甲氧基_2_苯并 呋喃甲基）哌啶-2-酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基笨基）-3-(7-氟-2-苯并呋喃 甲基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(7-氟-2-苯并呋喃 甲基）哌啶-2-酮；更佳地， (3R，5S)-3-(2-苯并曜嗤甲基）-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基） 75 200902000 哌咬-2-酮； (3S，5S)-3-(2-苯并聘唑曱基）_5_(3_環戊氧基_4_甲氧基苯基） 哌咬-2-酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基_4_曱氧基苯基）_3_(5,6_二甲基_2-苯 并味峻曱基）α底咬_2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基曱氧基苯基）3_(5,6_二甲基_2-苯 并咪嗤曱基）娘咬_2_酮； (3R，5S)-5-(3-環絲基_4_甲氧基苯基）_3·(3_^η定甲基户底咬 -2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基苯基）_3_(3_d比咬甲基^定_ 2-酮； (3R，5S)-3-(2-笨并咬π南甲基）_5_(3_環戊氧基_4_甲氧基苯基） 派°定-2 _ S同； (3S’5S)-3-(2_苯并咬喃甲基）_5_(3-環戊氧基甲氧基苯基） 哌啶-2-酮； 5 (3-¾戊氧基_4·曱氧基苯基）_3·(2_嗟吩甲基广底咬 -2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戍氧基_4_甲氧基苯基）_3_(2_噻吩甲基）哌啶_ 2-酮； (3R，5S)-5-(3_環戊氧基_4_甲氧基苯基）_3_(2_呋喃甲基）哌啶 -2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基苯基）_3_(2_呋喃甲基）哌啶_ 2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基苯基）_3_(3_吲哚甲基）哌啶· 76 200902000 ' 2-酮； (3尺，5 8)-3-(3-苯并噻吩甲基）_5_(3_環戊氧基_4-曱氧基苯基） 哌啶-2-酮； (3 S，5S)-3-(3-苯并噻吩甲基）-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基） 哌啶-2-酮； (3R，5S)-3-(2-苯并噻唑甲基）-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基） °底。定-2-酮； (3S，5S)-3_(2_苯并噻唑甲基環戊氧基_4_甲氧基苯基 / 1 旅唆-2-酮； (3 R，5S )-5-(3-環戊氧基_4_曱氧基苯基）-3-(5 -曱基-2-苯并聘 唑曱基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(5-甲基-2-苯并腭 唑曱基）哌啶-2-酮； (3R，5S)-3-(6-氣-2-苯并腭唑甲基）-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基 苯基）11 底11 定-2-嗣； (3S，5S)-3-(6-氯-2-苯并腭唑曱基）_5_(3_環戊氧基_4-曱氧基 苯基）娘。定-2 - _ ; (3R，5S)-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基苯基）_3_(4_甲基_2_苯并腭 D坐曱基）派唆-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-心甲氧基苯基）_3_(4_甲基_2_苯并腭 唑甲基）°底啶-2-酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基_4_曱氧基苯基）_3_(6_甲基_2_苯并腭 唑甲基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基苯基）_3_(6_甲基_2_苯并腭 77 200902000 唑曱基）呢啶_2_酮； (3R，5S)-3-(l-苯并三唑甲基）_5_(3環戊氧基_4_甲氧基苯基） 派°定-2-酮； (3S，5S)-3-(i-苯并三唑甲基）_5_(3_環戊氧基_4_曱氧基苯基） °底°定-2 -酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(5-硝-2-苯并腭唑 甲基）°底°定-2-晒； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基硝-2-苯并腭唑 甲基）D辰。定-2-酮； (3尺，5 8)-3-(5-氰-2-笨并聘唑甲基）_5_(3_環戊氧基-4-甲氧基 苯基）派°定-2-酮； (3 8,5 8)-3-(5-氰-2-笨并聘唑曱基）_5_(3_環戊氧基_4_甲氧基 苯基）°底咬-2-酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）_3_(5-氟-2-苯并聘唑 曱基）哌咬-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）_3-(5-氟-2-苯并聘唑 甲基）哌啶-2-酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(5-三氟曱基_2_苯 并聘唑甲基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基_4-甲氧基苯基）-3-(5-三氟甲基苯 并聘唑曱基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基苯基）_3_(7-甲基_2_苯并腭 唑曱基）旅啶-2-酮； (311，5 8)-5-(3-環戊氧基_4-曱氧基苯基）_3-(7-甲基_2_苯并腭 78 200902000 唑曱基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(5-曱氧基-2-笨并 聘°坐曱基）旅咬-2 - S同； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(5-曱氧基-2-苯并 腭唑曱基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(4_曱氧基-2-苯并 聘°坐甲基）〇辰c定-2 -酮’ (3R,5S)-5-(3-環戊氧基_4_曱氧基苯基）-3-(4-甲氧基-2-笨并 曙唆甲基）0底。定-2 -酮， (3 S，5S)-5-(3-環戊氧基_4-甲氧基苯基）-3-(4-氟-2-苯并腭唑 曱基）°底π定-2-_ ; (3R,5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(4-氟-2-苯并腭唑 曱基）派。定-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基_4_曱氧基苯基）-3-(7-氟-2-苯并聘唑 甲基）哌啶-2-酮； (3R,5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(7-氟-2-笨并曜唑 甲基）σ底D定-2 -颜I， (3S，5S)-3-(4-氰-2-苯并腭唑甲基）-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基 苯基）α底°定-2-綱， (3R，5S)-3-(4-氰-2-苯并聘唑甲基）-5-(3-環戍氧基_4·曱氧基 苯基）旅σ定-2-蒙I， (3S，5S)-3-(7-氣-2-苯并聘唑甲基）_5_(3_環戊氧基_4_曱氧基 苯基）哌啶-2-酮； (3R，5S)-3-(7-氯-2-苯并聘唑甲基）-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基 79 200902000 苯基）°辰啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(4-三氟曱基_2、笨 并腭唑曱基）哌啶-2-酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）·3-(4-三氟曱基苯 并聘唑甲基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）_3-(5_甲氧基_2_笨并 呋喃甲基）哌啶-2-酮； (311，58)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）_3-(5-曱氧基_2-苯并 °夫喃曱基）0底a定-2 -酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(6-甲基-2-吡啶甲 基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(6-曱基-2-吡啶甲 基）π辰σ定-2 _酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(2-吼啶曱基）哌咬 -2-酮； (3S，5S)-5-(3-%_戊乳基-4 -甲氧基苯基）-3-(2-°比咬曱基）π底。定_ 2-酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(4-°比I»定甲基）π辰咬 -2-酮；及 (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）_3_(4_0比啶甲基）哌啶_ 2-酮。 可述及之更佳的本發明化合物（例如，當Ri代表_Al_ TLB1時）包括： (3R，5S)-3-(2-苯并咪唑甲基）_5·(3_環戊氧基甲氧基苯基） 200902000 派咬-2 - _ ; (3S，5S)-3-(2-苯并咪唑甲基）_5_(3_環戊氧基甲氧基苯基） °底α定-2 -酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基苯基）_3_(1_甲基_2_苯并咪 唑甲基）娘咬_ 2 -酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基苯基）_3_(1_曱基_2_苯并咪 °坐曱基辰咬-2-酮； (3R，5S)-5-(3_環戊氧基_4_甲氧基苯基）_3_(5,6_二氯_2_苯并 °米σ坐曱基）。底咬-2-11¾ ; (3S，5S)-5-(3-環戊氧基_4_曱氧基苯基）-3_(5,6_二氣_2_苯并 咪α坐曱基）旅咬_2_酮。 可述及之還更佳的本發明化合物（例如，當Rl代表_ a^tz-b1 B夺）包括： (3R，5S)-3-(4-乙醯胺氧基_2_苯并聘唑甲基）·5_(3_環戊氧基_ 4-甲氧基苯基）η底咬-2-酮； (3S，5S)-3-(4-乙醯胺氧基_2_苯并腭唑甲基）_5_(3_環戊氧基_ 4_甲氧基苯基）d底咬_2_酮； (3R，5S)-3-(7-乙醯胺氧基·2_苯并腭唑甲基）_5_(3•環戊氧基· 4-曱氧基苯基）〇底。定_2_酮； (3S，5S)-3-(7-乙醯胺氧基_2_苯并腭唑甲基）_5-(3_環戊氧基_ 4-甲氧基苯基）娘咬_2_酮； (3S，5S)-3-(4-氰·2_苯并聘唑曱基）_5_(3_環戊氡基_4_二氟曱 氧基笨基）ί辰σ定_2_酮； (3R，5S)-3-(4-氰-2-苯并腭唑甲基）_5_(3_環戊氧基-4-二氟甲 81 200902000 氧基苯基）<»底唆-2- _ ; (3 8,5 8)-3-(4-氰-2-苯并曙唑甲基）_5_(3_環戊氧基_4_三氟甲 氧基苯基）旅°定-2-酮； (3R，5S)-3-(4-氰-2-苯并腭唑甲基）_5_(3_環戊氧基_4_三氟甲 氧基苯基）α底π定_2_酮； (3R，5S)-3-(4-氰_2_苯并腭唑甲基）_5_[4_二氟曱氡基冬(⑻_ 3-四氫呋喃氧基）苯基])哌啶_2_酮； (3s，5s)-3-(4_氰_2_苯并聘。坐甲基）_5_[4_二氟甲氧基小(⑻_ 3-四氳咬喃氧基）苯基]略咬_2_酮； (3R，5S)-3-(4-氰-2-苯并聘唑甲基）-5_[4_二氟甲氧基小(⑻_ 3-四氫呋喃氧基）苯基]哌啶_2_酮； (3s，5s)-3-(4-氰_2_苯并聘唾甲基）_5_[4_二氟甲氧基_3_(⑻_ 3-四氫吱π南氧基）苯基]°辰°定-2-調； (3R，5S)-3-(4-氰-2-苯并腭唑甲基）_5__[4_ 甲氧基 _3_((R)_3_ 四 氫呋喃氧基）笨基])哌啶-2-酮； (3S，5S)_3_(4_氰_2_苯并聘唑甲基）_5_[4_曱氧基_3_((r)_3-四 氫呋喃氧基）苯基]哌啶-2-酮； (3R，5S)-3-(4-氰-2-苯并聘唑甲基）_5_[4_三氟甲氧基_3_((R)_ 3-四氫呋喃氧基）苯基])旅啶-2-酮； (38,5 8)-3-(4-氰-2-苯并聘唑曱基）_5_[4_三氟曱氧基_3_((幻_ 3-四氫吱°南氧基）苯基]D底咬-2-酮。 可述及之還更佳的本發明化合物（例如，當Ri代表_ Α'τζ-Β1時）包括： (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）_3_(4_甲基_2_苯并味 82 200902000 唑胺基甲基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）_3_(4_甲基-2-笨并咪 唑胺基甲基甲基）哌啶-2-酮； 2-[(311，5 3)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基笨基）_2_側氧_3_哌啶 基]-N-(2-咪唑基）乙醯胺； 2-[(3 8,5 8)-5-(3-環戊氧基_4-曱氧基苯基）_2_側氧_3_哌啶 基]-N-(2-味唾基）乙醯胺； 2-[(5S)-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基苯基）_2_側氧_3_哌啶基]_N_ (3-吡啶基）乙醯胺； 2-[(5S)-5-(3-環戊氧基·4_曱氧基苯基）_2_側氧_3_哌啶基]_n_ (4-吡啶基）乙醯胺；及 (5S)-5-(3-環戊氧基_4_曱氧基苯基）_3_[2_(1，2,4_三〇坐_4_胺 基）-乙基）°底。定-2-酮。 例如，當R1代表氫時，則特別佳的本發明化合物包括： (S) 5-(3-(庚氧基）·4_甲氧基笨基）哌啶_2酮； (S) 5 (6-甲氧基聯苯_3_基）痕啶_2_酮丨 (S)-5-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基）哌啶酮； ⑻-5=-異丙氧基曱氧基苯基）派咬_2_啊； (S)-l-本曱基_5_(3_(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）娘咬酮； ⑻-H3-(環戊氧基）_4，苯基）派。定_2_酮； ⑻-H3-(環戊氧基）_4_丙氧苯基）。底咬_2_酮； (s)-5_(3·(環戊氧基）|(2·經乙氧基）苯基）派。定_2_酮； ()((環戍氧基）邻·側氧派基）苯氧基）丁酸乙 83 200902000 酯； (S)_4_(2_(環戊氧基）I(M則氧㈣_3_基）苯氧基）丁酸； 乙醯基-5-(3-(環戊氣基M_曱氧基苯基）派唆_2_酮； 及 (S)小苯甲酿基_5·(3-(環戊氧基）-4_曱氧基苯基）旅咬_2· 酮 例如，當R1代表視需要經取狀Cm2烧基、c2.』 基或C2.12炔基時，則較佳的本發明化合物包括： (5S)-3-烯丙基-5_(3_(環戊氧基）_4_曱氧基苯基）派啶-^ 酮； (5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_甲基哌啶_2 酮；及 (S)-3,3- -2-_。 丙基-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）哌啶 例如，當R1代表_Ala_N(R9)RlG時，則特別佳的本發明 化合物包括： (5S)_5_(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-3-(2-(苯胺基）乙 基）哌啶-2-酮； (3R，5S)_5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-3-(2-(苯胺基）乙基） 哌啶-2-酮； 4_(2_((5S)_5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-2-側氧哌啶-3-基）乙胺基）苯曱腈； (5S)-3-(2-(4H-l，2,4-三唑-4-胺基）乙基）-5-(3-(環戊氧基）-4- 曱氧基本基）派π定酮； 84 200902000 (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-3-(2_(4_氣苯胺基） 乙基）°辰咬-2-酮； (3R，5S)-5_(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-3-(2_(4_氣苯胺基） 乙基）°底啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）_3_((苯胺基）甲基） 0底。定-2-酮，MW 394.51 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_曱氧基苯基）_3_((4_異丙苯基胺 基）-曱基）哌啶-2-酮，MW 436.59 ; /. (33，叫-3-((4_氣苯胺基）甲基）_5_(3_(環戊氧基^甲氧基苯 基）°辰。定-2-酮； (3S，5S)_5_(3(環戊氧基）-4·甲氧基苯基）-3-((間-甲苯胺基） 甲基）哌啶-2-酮； (3s，5s)-5-(3-(環戊氧基）_心甲氧基苯基）_3_((4_氣苯胺基）甲 基）-哌咬-2-酮； (认叫-5-(3-(環戊氧基）_4·甲氧基苯基）_3_((3_氧苯胺基）甲 基）-哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3仙^二氯苯胺 基）-曱基）°底°定-2 -酮； (3S，5S)_5_(3-(環戊氧基）_4·甲氧基笨基）-3-((3,4_二甲氧基 苯基胺基）-甲基）娘。定_2_酮； (3S，5S)_5-(3-(環戊氧基）_4-曱氧基苯基）·3-((3-苯氧基苯胺 基）-曱基户底咬-二-酉同； (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲惫其 人孔丞甲軋暴本基）_3_((3,5_二甲氧基 本基胺基）-甲基）!3底咬_2_酮； 85 200902000 ==:基)-4，基笨基)，”氧基苯基 、胺基）甲基）-5- 環戊氧基）-4-甲 (3S，5S)-3-((苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯 (3_(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）哌啶-2-_ ; (3S，5S)-3-((4-第三丁苯基胺基）甲基 氧基苯基）哌啶_2-_ ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯 基）-曱基）哌啶-2-酮； -((吡啶·4-胺基） (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3 甲基）-哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3_(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_((對-甲苯胺基） 甲基）D底啶-2-酮； (3S，5S)-5_(3·(環戊氧基）-4_曱氧基苯基）-3-((鄰·甲苯胺基） 甲基）α底咬-2-酮； (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4·曱氧基苯基）_3_((2_氟苯胺基）甲 基）-°底啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_((2,6_二甲苯基 胺基）-甲基）艰咬_2-酮； (3S，5S)-5_(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-3-((3-乙氧苯基胺 基）甲基）0底°定-2-酮； (3S，5S)-5_(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-3-((4-乙氧苯基胺 基）曱基）a辰。定-2-酮； (3S，5S)-5_(3_(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-3-((3-硝苯胺基）甲 基娘°定-2-酮；及 86 200902000 (3S，5S)-3-((苯甲基（苯基）胺基）甲基）_5_(3_(環戊氧基）_4_曱 氧基苯基）σ底η定_2_酮。 例如，當R1代表-Ale-C(0)R9時，則特別佳的本發明 化合物包括其中下列的該等化合物： (5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）_3·(2_側氧_2_(心 (。比Β各咬-1-基）α底。定-1_基）乙基）α底咬_2__ ;及 2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4 -甲氧基苯基）_2_側氧11底咬_3_ 基）乙醛。 例如’當 R1 代表-Ald-C(0)0R9 或-Ak-C^CONCR9)!^。時， 則特別佳的本發明化合物包括其中下列的該等化合物： 2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）_2_側氧哌啶_3_基） 乙酸； 2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）_2_側氧哌啶_3_基）_ N-(1H-咪唑-2-基）乙醯胺； 2-((3R，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）_2_側氧哌啶_3_ 基）-N-(1H-咪唑-2-基）乙醯胺； 2-((3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）_2_側氧派咬^-基）-Ν-(1Η·咪唑-2-基）乙醯胺； 2-((5S)-5-(3-(%戊氧基）-4-曱氧基苯基）-2 -側氧α底〇定_3_基）_ N-(吡啶-3-基）乙醯胺； 2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-2 -側氧α底。定_3_基）_ Ν-(4-氟苯基）乙醯胺； 2-((5S)-5-(3-(%戊氧基）_4_甲氧基苯基）_2_側氧α底。定_3_基）_ Ν-苯基-乙醯胺； 87 200902000 Ν-(4-(1Η-咪唑+基）苯基）-2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧 基苯基）-2-側氧哌啶_3_基）乙醯胺； 2-((5R)-5-(3-(環戊氧基）_4_曱氧基苯基）-2-側氧哌啶基）_ N-苯基乙醯胺； 2-((5S)_5_(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-2-側氧哌啶-3-基）-N-(喹啉-6-基）乙醢胺；及 2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_2_側氧哌啶_3_基）_ N-(。比啶-4-基）乙醯胺。 例如’當Ri代表其中Al代表Ci i2伸烷基；τζ代表直 接鍵及βΐ代表雜環基的_αι_τζ_βι時，則特別佳的本發明 化合物包括（3R,5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-3_((四 氫咬喃_3_基）曱基）哌啶-2-酮。 例如，當R1與R2 一起代表=c(R9)Rio時，則特別佳的 本發明化合物包括： (S)-5-(3-(環戊氧基）_4_曱氧基苯基•亞 甲基°底α定-2 -酮； (S，E)-3-亞苯甲基_5_(3_(環戊氧基）_4_曱氧基苯基）哌啶 酮； (S，E)_5_(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-3-(4-氟亞苯甲基）哌 啶-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_(2,4_二氟亞苯甲 基）-旅°定-2 -酮； (S，E)-5-(3-(i哀戊氧基）4_曱氧基苯基）_3_(3_氣亞苯甲基）派 °定-2 -酮； (S’E) 5 (3-(%戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_(3_苯氧基亞苯甲基） 88 200902000 ' °辰啶-2-酮； (8，£)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）_3_((6_曱基„比啶_2_基） 亞甲基）哌啶-2-酮； (S，E)-3-(4-(lH-咪唑-1-基）亞苯曱基）_5_(3_(環戊氧基）_4曱 氧基苯基）哌啶-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-343-甲氧基亞苯甲基） 哌啶-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）_3_(3_(三氟甲氧基）亞 苯甲基）哌啶-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）_4-甲氧基苯基）_3_(4_(二乙胺基）亞笨 曱基）-旅啶-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）_4_曱氧基苯基）_3 (2_甲氧基亞苯曱基） 哌啶-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）_4_曱氧基苯基）_3_(4_(二乙氧基甲基） 亞苯甲基）-派咬_2-酮； ^ (s，e)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_(4_(3_(二曱胺基）丙 氧基）-亞笨甲基）哌啶_2_酮； (S，E)_5-(3-(環絲基）_4_甲氧基苯基）_3_(3,4_二甲氧基亞苯 甲基）-π底咬_2-_ ; (S，E)-5-(3_(環戊氧基）_4甲氧基苯基）_3_(2,5_二氟亞苯甲 基）-π辰咬-2-綱； (S’E)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基笨基）_3_(2_甲基亞苯甲基） 哌啶-2-酮； ，）3 (2氣亞苯甲基）_5_(3_(環戊氧基>4_甲氧基苯基）哌 89 200902000 啶-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基· 啶-2-酮； 軋基本基）_夂（2-硝亞苯甲基）哌 (S’E)_5_A(環戊氧基）-4-甲氧基苯基 哌啶-2-自同； U T基亞本甲基） (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基 曱基）-旅。定_2,; (―乱甲基）亞本 λΓα)? " [d][1，3] ^ € ^ ^ )-5-(3-(^ 戊乳基）-4-甲氧基苯基）哌啶_2_酮； =-(苯并_，3]間二氧雜環戊烯幻·5*(環 戊乳基）-4-甲氧基苯基）哌啶_2_酮； (S，E)-3-(2-氯_5_(三氟甲基）亞苯甲基 氧基苯基）派咬_2_酮； （3-(¾戊氧基）-4-甲 广(3-(環戊氧基)_"氧基苯基μ，，%二 基）-哌啶-2-酮； ^Ε2)·δ^3_(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3个比。定！亞曱基）派 (f，扑5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基“十比。定I亞甲基）派 口疋-2 - 8¾ ; (叫5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3十比。定冰亞甲基）旅 200902000 啶-2-酮； (S，E)-3-(3_(4-氣笨氧基）亞笨曱基）_5_(3_(環戊氧基甲氧 基苯基）旅咬-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）·4_甲氧基苯基）_3_(2,3_二敗亞苯曱 基）-哌啶-2-酮； (S，E)-3-(4-乳亞苯曱基）_5_(3_(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）旅 °定-2 -酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）·心曱氧基苯基）_3_(4_氣_2_(三氟曱 基）-亞苯甲基）派咬·2_酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）_4·甲氧基苯基）冬（3_敗_4_曱氧基亞 笨曱基）-派〇定-2-酮； (S’E) 3-(3,5-雙（二氟甲基）亞苯曱基）_5_(3_(環戊氧基甲 氧基苯基）旅。定-2 _酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）_3·(3,4,5_三曱氧基亞 苯曱基）-哌啶-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基苯氧基亞苯曱基） °底°定-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）_3_(2,6_二曱氧基亞苯 曱基）-哌啶-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-3_(2·氟亞苯甲基）派 °定-2 - _ ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-3-(4-(三氟甲氧基）_ 亞苯甲基）哌啶-2-酮； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-3-(4-異丙基亞苯甲 91 200902000 基）-旅°定-2 -嗣；及 (S，E)-3-(4-丁氧基亞苯f基）·5·(3_(環戍氧基）_4_f氧基苯基） 娘咬-2-銅。 例如，當R〗代表經炫基時，則特別佳的本發明 化合物包括其中下列的該等化合物·· (5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_(2,3_二經丙基冰咬 -2-酮； (S)-5-(3-(環戊氧基）_4_曱氧基苯基）_3,3_雙（經甲基）派^ 酮； 氧基苯基）-3-(羥甲基）哌啶_2· (5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲 酮；及 5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_(3_甲基苯甲醯基 2(1H)-酮。 式I化合物可藉由下列方式製備： 較佳地代表直接鍵之式 ⑴就其中R1代表-Ai-TZ-B1及τ 化合物而言，將式π化合物：
或其經保護之衍生物（例如， 〇 , UN)-位置上經保護之哌啶 -2,及/或被保護成石夕烷基歸 矽烷基烯醇醚），其中R2、 灭土，如二-C〗-6烷基 、R4、R5、R6、R7、m 及 η 92 200902000 如上述所定義，與式III化合物： ν-Αι-τζ-Βλ ΙΧΙ 其中L1代表適合的脫離基，如磺酸酯基團或更佳地為碘、 溴或氯’ Τ、上述所定義’但是較佳地代表直接鍵:、且、八丨 與妒如上述所定義，在驗，如強驗，例如有機㈣"仏 有機鐘）驗（如正丁其雜繁—丁 | v如正丁基鋰、第一丁基鋰、第三丁基鋰、m卜 四曱基哌定鋰或較佳地為二異丙基醯胺鋰）或以鹼金 主之驗，如NaH及/或K0_第三丁基存在下反應。當使用 有機經驗時，龍需要在添加劑（例如，鐘配位劑，如喊 (例如’二甲氧基乙醚）或⑯（例如，四甲基乙二胺 (TMEDA )、（_)鷹爪豆驗或 人，甲基-3,4,5,6-四氫 _2(1Η)_ 鳴咬嗣（猜U)及類似物）存在下，例如在適合的溶劑， 如極性非質子性溶劑（例如’四氫咬喃或二乙喊）存在下， 在惰性氣體下於低溫下（例如 、列如〇c至-78t)。熟習技術者 應察知在加入式III化合物夕5 初之别，可能必須先將鹼加入式„ 化合物中； (Π)就其中R1 Ala-N(R9)R10 物： 代表-Α^τζ-βΐ 或-Alb-〇R9之式 及Tz代表-N(Rw1)^ Rl代表_ I化合物而言，將式IV化合 93 200902000 ο A R:
,R° u (r\ 其中Lx代表適合的脫離基，如關於L1之上述定義 代表A1、Ala或Alb (若適當時，即分別用於製備其，A1X 代表-Α^Νπ’-βΙ、_Ala_N(R9)Rl〇 或 _Alb_〇R9 ’、中 R1 u\ 之式I化人 物）’且 R2、R3、r4、r5、r6、R7、m 及 口 次口上述所定 與式V化合物： 又義’
H-ZA V 其中 Za 代表 _N(Rwl)_Bl、-N(R9)R10 或 _〇R9 V刀別用於製借 其中 R1 代表-Al-NCRW1)-：^、-Ala-N(R9)R10 或_八'〇汉9 I化合物），且rwi、Bi、R9及R10如上述所 式 4所疋義，例如在 約或大於周圍溫度下（例如，高至40-18(Γςη ，、曰〜 視需要在 比。疋、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二曱基曱醯胺 適&的鹼（例如，氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、吡咯一并 吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲胺基吡：、 二異丙胺、二異丙基乙胺、丨，8-二氮雜雙環[5 4 〇]十—碳_7_ 烯、氫氧化鈉、N-乙基二異丙胺、N-(甲基聚笨乙烯）_4_(甲 胺基）吡啶、雙（三曱基矽烷基）_醯胺胺鉀、雙（三甲基矽烷 基）醯胺鈉、第三丁醇鉀、二異丙基醯胺鋰、2,2,6,6_四甲 基哌啶鋰或其混合物）及適當的溶劑（例如，四氫呋喃、 94 200902000 敦曱基本、一(¾烧或二乙胺）存在下反應； (ill)就其中 R1 代表-ALp-B1 及 τζ 代表-C(0)-N(Rw2)-，或 R|代表-AKC(〇)N(R9)R1〇之式1化合物而言，將式νι化 合物：
/ 或其經保護之衍生物（例如，酯衍生物），其中八卜代表 A1或(若適當時，即分別用於製備其中ri代表_ai_ C(0)-N(Rw，Bi 或—a丨e_c(〇)N(R9)Rl。之式〗化合物），且 R2、R3 、R7、R9、R1。、Rw2、B1、A1、Aie、 m及n如上述所定義，與式vn化合物：
H_zb VII 其中Zb代表-N(吟B1或娜9)R1。（分別用於製備豆中R1 代表Κ(〇)_寧W2)_B1 tA】e_c⑼卿㈣之式z化人 物），且1^2、6\尺9及RH)如 上XL所疋義’在標準的醯 胺偶合條件下，例如在適合的偶合試劑（例如，u、幾基 二咪唑、N，N、二環己基碳化二醯亞胺、卜屮二甲胺基丙 基）-3-乙基碳化二酸亞胺（或其鹽酸鹽）、碳酸N，N,_二號 珀醯亞胺酯、六氟磷酸苯并三唑-丨_惫 丄尸 虱基參（二甲胺基）鱗、 六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑-；[_基）·η 3 q 丞）M，3,3-四甲基脲 敦 95 200902000 磷酸苯并三唑-u氧基參-也咯啶基鱗、六氟磷酸溴_參_吼咯 啶基鎮、四氟碳酸2-(1Η-苯并三唑··四甲基脲 鏽、1-環己基碳化二醢亞胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯、六氟 鱗酸CM7-氮雜苯并三嗤小基）_N，N，N，，N，_四甲基脲鏽及/ 或四氟硼酸0-苯并三吐-1-基_N，N，N，，N，_四甲基脲鑌）存 在下，視需要在適合的驗（例如，氫化納、碳酸氫納、碳 酸鉀、吡啶、三乙胺、二曱胺基吡啶、二異丙胺、氫氧化 ί 鈉、第二丁醇鉀及/或二異丙基醯胺鐘（或其變化型））， 適合的溶劑（例如，四氫呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲严、 氣仿、乙腈、二甲基甲醯胺、三氣甲基苯、二聘烧或三乙 胺）及更多的添加劑（例如’ L經基苯并三嗤水合物）存 在下反應另一選擇地，式VI化合物之羧酸基團可在標 準條件下轉變成對應之醯基氯（例如，在soc“或草醯氯 的存在下），接著將醯基氯與式VII化合物在例如類似於 上述之該等條件下反應； (iv)就其中R1代表焓其、r _ 丨·12況基 C2-12烯基、C2_〖2炔基（後 三個基團可視需要如本文之定義取代）、_Ala.9)Ri。、_
Alb-〇R9^-Alc-C(0)R9^ .Aid ^ , A _C(0)〇R9 或 _Aie_c(〇)N(R9)Rl0， 且R9及R10不代表齑夕+ τ &人 飞之式I化合物（或其適當保護之衍生 物，例如其中R1代表_Ald A -C(0)0R9之該等化合物，後者基 團可包括經保護之緩酴八 ， -夂邛刀，例如_Aid_c(〇)〇第三丁基） 而言，將如上述所定義之々 我 < 式II化合物與式VIIA化合物：
Llb-Zc τ
ι VIIA 其中Llb代表適合的脫離其 離基’如關於L1之上述定義者，Zc 96 200902000 代表C,·!2烧基、C2_12烯基、c2.12炔基（後三個基團可視 需要如本文之定義取代）、-Ala-N(R9)R1()、-Alb-OR9、-Alc-C(0)R9、_Ald-C(〇)〇R9 或 _Ale-C(0)N(R9)R10 ,但是其 中R9及R代表除了氫之外的基團，例如在如關於上述方 法步驟（1)所述之該等條件下，即在鹼等存在下反應。該反 應步驟可特別適用於其中Ri代表視需要經取代之c 1 η烧 基、C2_12 烯基或 C2.12炔基，或-Au-C(〇)R9 或-Ald-C(〇)〇R9 之式I化合物； ⑺就其中R1及R2 —起形成=C(R9)Ri〇之式I化合物而言， 將式VIIB化合物：
其117 R3、R4、R5、r6、r7、r9、Ri〇、m 及 η 如上述所定義， 在標準的脫水反應條件下脫水，其包含消除Ηζ〇，例如在 驗性條件下或較佳地在酸性條件下，如在水溶液中的弱酸 (例如，三氟乙酸）存在下反應； (V1)式VIIC化合物（其中R1、R2及R5較佳地全部代表氫）： 97 200902000
VIIC 或其經保護之衍生物（例如，酯衍生物，如其第三丁醋）， 其中^、^…、^^、^…、坊及^口上述所定曰義， 且RW及R5較佳地代表氫（熟習技術者應察知_(R0)m 代表位於5個自由位置α、/5及r至必要之顧2基團上的 5個視需要之R6取代基），在標準條件下的分子内環化， 例如在適合的驗（如驗金屬驗’例如Na〇H，或有機驗， 如胺驗，例如三乙胺）’適當的溶劑（如極性溶劑，例如 二曱基甲醯胺，或如醇之溶劑，例如Me〇H，可將其用在 酸中，例如對-甲苯磺酸，以促進式VIIC化合物之轉醋化 或醋化，以形成式VIIC之甲酿中間化合物）存在下。用 於製備式Ϊ化合物的該等方法與可替換方法完整地敘述在 國際專利中請案W㈣04/03! 149及美目專利仍I·，㈣ 中’將該等揭示内容以引用方式完整地納入本文中。另一 選擇地’可使用類似於那些上述關於步驟方法㈣之條 (v")其中R1代表氫及R2代表_〇R4，其中r 〃 ， 化合物的製備可藉由將其中R2代表氫的對應之式？化之二1 與驗（如關於方法步驟⑴之上述定義者）視需。 ::容劑（如關於方法步驟⑴之上述定義 :了 鹽類作為視需要之添加劑）存在下反應，接著以氧 98 200902000 的其同等物在標準條件下淬滅； (Viii)其中R丨代表氫及2 八衣-〇R，其中R4代表氫 化合物的製備可藉由將式VIID化合物： 飞之式
VIID 或其經保護之衍生物卩也丨1 . —/ 物（例如，在⑽位置上保護），其中 母一個Rz獨立代表Γ 岭 丹τ 1-6燒基（例如，甲基，所 二甲其功於甘、 吓乂 t成例如 一 T基矽烷基）’且R3、R、r 7、 所定義’在熟習所屬技術 m η如上述 件下“ 的錢環氧化反應條 丨卞r久應，例如在適合的 存在下。孰習技…. 1氯過苯甲酸(加* ) Λ,不f ~ 、 應①知可形成環氧化物中間物，苴可 月匕不％叱，因此可在整 '、 物（另，㈣ 〜間水解，形成有關的式！化合 切、乃一選擇地，可將…， ,θ . ,, ^ ，因此形成的中間物去保護，例如在 度和的I性條件下’或在氟 1化合物形成）； 以促進有關的式 (ix)其中R1代表氳及 化合物的製備可藉由將 R2代表_0R4,其中R4代表氫之式ί 式VIIE化合物： 99 200902000
VIIE
或其經保護之衍生物（例 RZ、R3、R4、R5、r6、r7 的氧化劑存在下及在如上 備的該等上述反應條件下 (X)式I化合物的製備可藉 L2曰 如，在（1N)-位置上保護），其中 、m及η如上述所定義，在適合 述關於方法步驟（viii)之化合物製 反應； 由將式VIII化合物：
VIII 其中L2代表適合的脫離基，如氣、澳、碘、磺酸酿基團（例 如，-0S(0)2CF3、_OS(〇)2CH3、_〇S(〇)2phMe 或九氟丁磺 酸西旨）1 -Β(θΗ)2 I -NOR、、_Sn(RWX)3或重氮鹽類，其中 母一個R x獨立代表C"烷基，或在_B(〇RWX)2的例子中， 各個P基團可連結在_起形成4_至6_員環狀基團（如 4,4,5,5-四T基·二氧雜環戊删貌_2_基），及l2較佳 地代表漠，且R3、R4、R7及η如上述所定義，與式心 合物： 100 200902000
或其互變異構物或i衍生物 ,,, 、τ物（包括可能的互變異構物衍生 ’歹·。羥基經保護之互變異構物或經⑽-保護之衍生 ” _ L代表適合的脫離基，如-Β(〇Η)2或其經保護 立何物，，如4,4,5,5-四甲基二氧雜環戊蝴院-2_ 土、9’雙環[3.3.!]·壬烧（9_bbn)、a(烧基 h (例如， S Me3或SnBu3 )，或熟習技術者已知的類似基團，及乙3 較佳地代表娜H)2 (熟習技術者也應察知P及L3應互相 可相容’並也可互相交換）’且r2、r5、r6、l^瓜如 上述所定義，例如在適合的催化劑系統存在下，例如金屬 (或其鹽或錯合物），如 CuI、Pd/c、pdcl2、pd(〇Ac)2、 Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3 或 NiCi2 及配位基，如 t-Bu3P、（C6Hn)3P、Ph3P、AsPh3、P(〇-Tol)3、l，2-雙（二苯 膦基）乙烷、2,2，-雙（二-第三丁膦基）_!，〗，_聯笨、2,2，_雙（二 苯膦基）-1，Γ-聯萘、1，1，_雙（二聯苯二茂鐵）、込^雙丨二苯膦 基）丙烧、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（xantphos) 或其混合物’與適合的驗，如Na2C03、K3P04、Cs2C03、 NaOH、KOH、K2C03、CsF、Et3N、（i-Pr)2NEt、t-BuONa 或t-BuOK (或其混合物）一起在適合的溶劑，如二聘烷、 曱苯、乙醇、二曱基甲醯胺、乙二醇二曱驗、水、二甲基 亞石風、乙赌、二甲基乙酿胺、N-曱基°比洛咬嗣、四氫咬喃 或其混合物中反應。反應也可例如在或大於周圍溫度下（例 101 200902000 如，在高溫下，如溶劑系統的回流溫度）或使用微波 進行； 咐 f戈表氫及最多有兩個R6取代基存在（在4 )之式I化合物而言，將式ΙχΑ化合物. 0 · 〇i)就其中R2 及/或6-位置上
OFT
IXA R3 或其互變異構物或經保護之衍生物（例如，經保護之輕基 互變異構物或在（ΐΝ)·位置上經保護之化 i二土 欢主λ 7 "甲mi 戈表〇、1或2 (及單一 r6基團因此有可能在哌啶-2__環 的4-及/或6_位置上），且R1、r3、R4、r5、r6、尺7及衣 如上述所定義，例如在標準條件下還原，如在適合的還原n 蜊’如NaBH4 (例如，在適合的添加劑存在下）、存 在下或在氫化反應條件下（例如，在先前之金屬催化劑， 例如Pd/C存在下的催化氫化條件）； (xii)就其中R3代表_〇r4,其中y不為氳之式1化合物而 5，或就其中R4 (在相對於哌啶-2-酮環之附接點為對位的 位置上）不為氫之式I化合物而言，將其中R3代表_〇H或 R代表氫的對應之式I化合物與式ΙΧΒ化合物：
R4a-L2x IXB 其中 R4a 代表-R8-OR9、-r8-c(〇)〇r9、Ci 12 烷基、C2 i2 烯 基、C2-U块基（後三個基團可視需要被一或多個選自X3 102 200902000 之取代基取代）或-Α3-Β3，l2x祛主 表適合的脫離基，如關於 L2之上述定義者，且R8、R9、、 入、Α3及Β3如上述所定義， 在標準條件m例如關於方法㈣（ii)或⑴的該等上 述條件。熟習技術者應察知當以其中l 2 x為例如m 石黃酸酷基®之式IXB化合物反應時，則較佳地使用在方法 步驟（Η)中所述之條件，反之，當以其中為-B(0H)、 / B(〇RWWn〇^3之式IXB化合物反應時，則較钱在 方法步驟（X)中所述之反應條件下進行反應； (xiiim其中R3代表挪，其+ R4不為氮之式！化合物而 言’或就其中R”在相對於㈣_2，環之附接點為對位的 位置上）不為氫之式ί化合物而言，將式IXC化合物：
ί 其中L2xl代表l2x或R3, L2x2代表L2x或-OR4,但前提是R2Xl 及R2x2中至少一者代表L2x，其中L2x如上述所定義及較佳 地代表適合的脫離基’如漠、，且Rl、r2、r5、r6、r7、历 及n如上述所定義，與式IXD化合物：
R4-OH IXD 其中R4如上述所定義，在標準的反應條件下反應，例如關 於方法（xii)的該等上述條件（較佳地參考方法（X))。 其中ηι代表0、1或2(形成其中R6基團可視需要存 103 200902000 在於哌啶相的4•及/或“立
化合物的製備可葬 式Η化合物）之式II 衣两J稽由將式ΙΧΕ化合物：
F
ΙΧΕ 或其互變異構物或經保護之衍生 互變異構物或在（叫位置上 （例如，經保護之幾基 R2、R3、R4、R5、R6、R7 〜、遵合物），其中 ml、 條件下還原，如關於製備：n::述所定義，例如在反應 述方法步驟（Xi))。 工 σ物的該等上述條件（上 其中B1代ί式Χ片段之式ΙΠ化合物’
、Q1 丨 X 其中Q】代表-〇-、n 雙環的任何位置上的一2 )及2代表可存在於6,5- N(H)-位置;因此代夕視需要之&取代基（包括-炫基、c2.12稀基或c 、R/，其巾Rzz代表例如cv12 取代），該化合物的製借 見兩要如上述之定義 的I備可猎由將式Χί \八期，
、q!_h XI 其中Q1及z2X如上述所 〜義’與式幻1化合物 】04 200902000 L1-A'-C(=NH)ORtl χπ 或其鹽（例如，鹽酸鹽），立中^ c ^ X r , 八T R代表視需要經取代之
Cl-6烷基（例如，乙基），且L1 與式則化合物： 及A如上返所定義，或 l1-a1-c(〇)〇h xiii 或其經保護之衍生物
如 订生物），其巾Ll及A 化條杜 例如在熟習所屬技術領域者已知的標準環 存在下。〜如在適合的溶劑（例如，非質子性溶劑） 八板a β 擇地其中Ll代表溴或磺酸酯基團之式in化 °物的製備可藉由將式χιν化合物：
其中】 ηο'α，'β1 XIV 形成 士上述所定義’在漠化反應條件下反應（在 合的二一代表/臭的式111化合物的例子中），例如在適 視象i + U ，在pBr3或CBr4存在下，可 如〜扣 及可視品要在適合的溶劑存在下， 〜氯甲烧或二乙醚），十 * 其中τ1、 ） 或在飧醯鼠存在下反應（在形成 L代表績酸g旨某園& 4 在搞人 圈的式111化合物的例子中），例如 的驗及適合的滚 式 幻存在下（例如，驗，如關於製備 化合物的上述者，在如二氯曱烧的溶劑存在下）。 物心1化σ物的製備可藉由將如上述定義之式II化合 J興式XV化合物：
或复 ^ A ~C(〇)〇H XV /、！保護之衍生物（你丨^ (例如，酯），其中Lly代表適合的 105 200902000 脫離基，例如關於L1 上述所定義，在熟h定義者（例如，漠）及 下反應，例如關於製備式域者已知的標準反應條件 方法步驟（i))。 飞1化合物的該等上述條件（上述 式VIIB化合物的剪供^ ^ 合物，但是其中尺2代矣> 錯由將如上述定義之式Η化 代表氧’與式XVA化合物： r9_c(o)-R]〇 其中R9及RW如上述所 物的該等上述反庠停件：例如在如關於製備式1化合 、 反應條件下反應（上述方法步驟⑴），时+ 適合的驗、視需暴夕灸 P在 而要之添加劑及溶劑存在下，如 法步驟中所述者。孰習妯n /寺在δ亥方 ^ …S技俞者應察知在加入式XVA化么 物之則可迠必須先將鹼加入反應混合物中。 之式式二物的製備可藉由將其中R2代表氨的對應 " σ Η或其適合的經保護之衍生物，如 保護之衍生物）與適當的三院基石夕烷基氯（例如，：甲基 石夕炫基氯）或類似物在標準的反應條件下反應，例如關二 製備式I化合物的該等上述條件（上述方法步驟⑴））。 式νπΕ化合物可從其中反】及R2二者代表氣的對應之 式VIIC-化合4勿（或適合的其經保護之衍生&，如經（1N)_ 保護之街生物）與適當的三炫基石夕炫基氯（例如，三T基 矽烷基氯）或類似物在標準的反應條件下製備。 土 式IXA及IXE化合物的製備可藉由將如 VIII化合物與式XVB化合物： 疋之工 106 200902000 ο
XVB 或其互變異構物或J：衍4 % r ^ X，、何生物（包括可能的互變異構物衍生 物，例如經基經保護之互變異構物，或經保護 ^ 如經叫保護之衍生物，例如N·苯定鲖，或2 甲=基。㈣或2·氯⑽），其令r1/2代表ri (就式似 化合物的製備而言）或…(就式ΙχΕ化合物的製備而言）， 且L3、ml、R,、R2、R5及R6如上述所定義，例如在如關 於製備式I化合物的該等上述條件下反應（上述方法步驟 ())另選擇地，在式及XVB化合物中的L2及L3 之意義可互相交換。 另—選擇地’其中R1代表除了氫之外的取代基之式 IXA化合物，或其中R2代表烷基、烯基或CM2 炔基（全部可視需要如上述之定義取代）之式ΙχΕ化合物 的製備可藉由將式XVC化合物：
其中L2a代表適合的脫離基，如關於L2之上述定義者，及 ml、η、R3、r4、r5、R6及R7如上述所定義，與式XVD 107 200902000 化合物： J^l/2a τ 3a ”
_L XVD 其中L3a代表適合的脫離基’如關於L3之上述定義者 另選擇地，L24 L3a之定義可互相交換），Ri/2a代表 :前提是其不代表氫（就有關的式…匕合物的製備而 & )’或R2’但前提是其不代表氫或赞（就有關的式· f k :合物的製備而言），例如在如關於製備 <【化合物的該 寻上述條件下反應（上述方法步驟（X))。 就其中W代表舰4之式™化合物而言，將如上述 疋義之式XVC化合物與如上述定義之式㈣化合物在標 準的反應條件下反庫，你丨A + , n 應例如在如關於製備式I化合物的該 等上述條件下（上述方法步驟（X))。 另一選擇地’其中ml代表1或W化合物或 式IXE化合物的製備可藉由將式χνΕ化合物：
XVE 其中L2b代表適合的脫離基， 土 如關於L2之上述定義者，^2 代表1或2(因此有— 次兩個L2b基團存在於2_吡啶酮環 的4-及/或6-位置上），日 直上^且V、R4、R5、R7、^/2及n如上 述所定義，與式XVF化合物：
XVF R6-L3b 108 200902000 其中π代表適合的脫離基，如關於l3之上述 另-選擇地，d L3b之意義可互相交換），且Μ如: 述所定義，在標準的反應條件下反應，例如在如關於 式I化合物的該等上述條件下（上述方法步驟（χ))。 式XII化合物的製備可藉由將式XVI化合物·· L 丨-A 丨-CN χνΐ 其中L】及V如上述所定義’在式χνπ化合物存在下，
H〇-Rtl XVII 其中R“如上述所定義，且該式XVI化合物可以溶劑存在， 在乙醯氯存在下及視需要在適合的溶劑，如氣仿存在下反 應。 式xiv化合物的製備可藉由將式χνιπ化合物： Λ 1 X TD 1
Α XVIII 其中Ah代表可視需要被_或多個選自又7之取代基取代及 末端以=◦基團取代之％伸燒基，在標準還原條件下還 原，例如在適合的還原試劑存在下，如LiAiH4、NaBH4或
LiBH4,在適合的溶劑存在下（如醇溶劑，例如甲醇或乙 醇）。
Swmvnhvncmxw、 XV、XVA、XVB、XVC、XVD、XVE、XVF、χνι、環、 XVIII化合物（也及例如某些式π、ΙΠ及VI化合物）可以 市售取得，為文獻中已知’或可以類似於本文所述之方法 或以慣例的合成程序，根據標準技術從可取得的原料及使 用適當的試劑與反應條件來獲得。關於此點，孰習技術者 109 200902000 尤其可參考Pergamon !>咖於1991年由B m Tr〇st& l Fieming 之”Comprehensive ⑴料仏 Synthesis”。再者，式：工 化合物也可根據在國際專利申請案w〇 2〇〇4/〇31149與w〇 〇〇/剛3及/或美國專利us 6,77〇,658中所述之合成途徑 及技術來製備。 在所述之方法之後或期間，在本發明的最終化合物或 有關的中間物（若適當時）中的取代基l1、r1、r2、r3、 R R R及R可以熟習所屬技術領域者熟知的方法為 方法修改-或多次。該等方法的實例包括取代、還原、氧 化、烧基化、醯化、水解、醋化、謎化、函化或琐基化。 該等反應可引起對稱或不對稱的本發明最終化合物或中間 物的形成。關於此點，熟習技術者也可參考Pergam0npress 於 1995 年由 A. R. Katritzky，〇. Meth-Cohn 及 c. W. Rees 之 ” Comprehensive Organic Functional Group Transformations’’。可述及之特殊的轉變步驟包括將一種口 基團（在式III化合物中）轉換成另一種L1基團（例如， 將一種鹵基，如氯，轉換成另一種_基，如碘，例如以在 碘化鉀存在下的反應），或甚至將羥基轉換成L1基團。其 他的轉變步驟包括將硝基還原成胺基，將腈基水解成羧酸 基團，及標準的親核性芳族取代反應。 熟習所屬技術領域者也察知在下述之方法中，中間化 合物的官能基可能必須以適當的保護基保護。該等官能基 包括羥基、胺基、巯基及羧酸。適合於羥基的保護基包= 三烷基矽烷基或二芳烷基矽烷基（例如，第三 其_ 110 200902000 石夕烧基、第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基）、四氫 °比喃基、苯甲基、甲基及類似物。適合於胺基、脒基及胍 基的保護基包括第三丁氧基羰基、苯曱氧基羰基及類似 物。適合於巯基的保護基包括_C(0)_R”（其中R，’為烷基、 芳基或芳烷基）、對-曱氧基苯甲基、三甲苯基及類似物。 適合於羧酸的保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯。再者， 可將羰基保護成矽烧基稀醇醚，其可在標準的條件下引入 及藉由在氟離子（或其適合的來源）存在下反應而轉換回 烯醇鹽（或羰基化合物）。 保護基可根據熟習所屬技術領域者已知且如本文所述 之標準技術加入或移除（例如，在羥基上的曱基保護基可 藉由在適合的裂解試劑/，如BBr3存在下反應而移除 保護基的使用被詳細地敘述在Wiley之Green，T.W.及 P.G.M. WUtS 的第三版之 Protective Gr〇ups in 〇1^心 Synthesis (1 999)中 ° 保護基也可以是聚合物樹脂，如王（Wang)樹脂或2_ 氯三曱苯基氣樹脂。 熟習所屬技術領域者也察知雖然本發明化合物的經保 護之衍生物可不具有這樣的藥理活性，但是可將彼等投予 哺乳類及接著於體内代謝，以形成具有藥理活性的本發明 化合物。該等衍生物因此可被敘述成、、前藥〃。本發明化 合物的所有前藥被包括在本發明的範圍内。 本發明化合物的醫學及醫藥用途及測試 本發明化合物係指明為醫藥。根據本發明進一步的觀 111 200902000 點，係提供如上述所定義，但是無前提（c)及（D)之本發明 化合物用作醫藥。另一選擇地，其係提供如上述所定義連 同前提（xa)之本發明化合物用作醫藥。 ， 根據本發明進一步的觀點，係提供一種醫藥組成物/調 配物’其包括與醫藥上可接受之佐劑、載體，稀釋劑或職 形劑摻合的如上述所定義，但是無前提（c)及（D)之本發明 化合物（或如上述所定義連同前提（Xa)之本發明化合物）。 較佳的醫藥調配物包括其中活性成分以重量計至少丄 % (如至少10%，較佳地至少30%及最佳地至少50%) 存在的該等調配物。換言之，醫藥組成物的活性成分對其 他組份（即加入的佐劑、稀釋劑及載體）之比例係以重量 計至少1 : 99 (例如’至少10 : 90 ’較佳地至少3〇 : 7〇 及最佳地至少5 0 : 5 0 )。 該等組成物/調配物可根據標準及/或公認之醫藥常規 製備。 本發明化合物可用於治療或預防在病患中的發炎性疾 病或症狀。因此，在另一觀點中，本發明關於治療或預防 在哺乳類，較佳地在人類中的發炎性疾病或症狀之方法， 其中忒方法包含將治療有效量之如上述，但是無前提（b)、 (C)及（D)之本發明化合物（或如上述所定義連同前提（xa)， 但是無前提（B)之本發明化合物）或治療有效量之如上述， 但是較佳地也無前提（B)之本發明的醫藥調配物/組成物投 予需要其之哺乳類。 因此，也應瞭解術語''炎症〃包括任何發炎性疾病、 112 200902000 病症或症狀本身，瓦女& a 狀，及心U作;I有關聯的發炎性要素的任何症 明化合物（例如，該等上、… 了絲目此’本發 之化合物，或如上述所：：義，但是無前提⑻、(c)及⑼ ^ ^ 迷所疋義連同前提（xa),但是鉦前裎 之本“Μ物）W㈣療本文所述之財 狀，或(若適當時)與該等疾病或症狀有關連=症 病可為自體免疫症狀或疾病 症狀或疾病可包合晋β W人r王 月及/或關卽軟骨區的急性或慢 發炎性症狀或疾痣订盔A 又丨王人症’ 飞疾扃了為選自類風濕性關節炎、痛風 炎或幼年型類風渴性關節 即 n… 性關即火之關卽《；發炎性症狀或疾病 “自^病或慢性阻塞性肺疾病（c〇pD，例如氣腫 或m氣管炎）之呼吸病症；症狀或疾病可肖T·細胞失 5周有關聯，症狀或疾病可與發炎性細胞激t (例如，宜中 發炎性細胞激素為1L·2,或其中發炎性細胞激素為跡 r :或其中發炎性細胞激素為TNF_a )的上升值有關聯·， 發炎性症狀或疾病可為多發性硬化症；發炎性症狀或疾病 可為肺類肉瘤病；發炎械、洋^ 赞人I·生症狀或疾病可為眼内炎症或過敏 症；發炎性症狀或疾病可為發炎性腸疾病（例如，克隆氏 (Crohn’s)病或潰瘍性結腸炎）；及發炎性症狀或疾病可 為赍k性皮膚疾病（例如，牛皮癬或皮膚炎）。 本發明化合物（例如，該等上述所定義，但是無前提 (B)、（C)及（D)之化合物，或如上述所定義連同前提（xa)， 但是無珂提（B)之本發明化合物）可用於調節哺乳類體内， 較佳地人類體内的細胞内環狀腺苷5，_單磷酸水平。因此， 113 200902000 在另-觀點中’本發明關於用 人類體内的細胞内環狀腺* 5,單磁：孔頰體内，較佳地 早W酸水平之 1 該方法包含將有效調節哺乳類的細胞内環狀 ，_單 酸水平之本發明化合物（例如，該 Φ 前提（B)、（C)及⑼之化合物，或Λ如上述=義’但是無 (X”，但是無前提(Β)之本發明化合物）連广前提 明醫藥調配物/組成物（但是較佳地也無^述之本: 予需要其之哺乳類。哺乳類（較為，人^ 的量投 liL ^ , 1土地為人類）可具有發炎 性症狀或疾病（例如，本文所定義者）。 本發明化合物（例如，該等上 a (B)、(C)及⑼之化合物，或 ：’但是無前提 伯日卜义 述所疋義連同前提（Xa)， 二之本發明化合物））可用於治療或預防在哺 =ΓΛ類中的疾病或症狀，其中該疾病或症狀 與精由抑制與第二細胞信使有關聯的酵素來調節之病理學 f狀有關聯。因此’在另—觀點中，本發明關於用以 或預防在哺乳類，較佳地在人類中的疾病或症狀之方法’，、 其中该方法包含將治療有效量之本發明化合物（例如，該 4上述所定義’但是無前提⑻、（C)及⑼之化合物，或^ 上述所定義連同前提(Xa)，但是無前提(B)之本發明化合 物））或如上述之本發明醫藥調配物/組成物（但是較佳2 也無前提（B))投予需要其之哺乳類，並且疾病或症狀與藉 由抑制與第二細胞信使有關聯的酵素來調節之病理學症狀 有關聯。該等酵素（可被抑制）可為環狀AMp鱗酸二醋 酶、磷酸二酯酶4、磷酸二酯酶3或環狀GMp磷酸二酯酶。5 114 200902000 再者’超過-種類型以上的酵素被抑制，例如酵 酸二酯酶4及磷酸二酯酶3二者。 、” 本發明化合物（例如，該等上述所定義 ⑻、（C)及⑼之化合物，或如上述所定義連同前提(χ= 但是無前提（B)之本發明化合物））可用㈣療或㈣㈣ 乳類，較佳地在人類中不受控制之細胞增殖。因此， 一觀點中，本發明關於用以治療或預防在哺乳類，較佳地 在人類中不受控制之細胞增殖之方法，其中該方法包含將 治療有效量（例如’有效治療或預防不受控制之細胞的量） 之本發明化合物（例如，該等上述所定義，但是無前提⑻、 (c)及（D)之化合物，或如上述所定義連同前提。，但是 無前提（Β)之本發明化合物））或如上述之本發明醫藥調配 物/組成物（但是較佳地也無前提(Β))投予需要其之哺乳 類。不受控制之細胞增殖可由選自白血病及固體腫瘤之癌
症所造成D 本發明化合物（例如，該等上述所定義，但是無前提 (Β)/ (C)及（D)之化合物，或如上述所定義連同前提（xa)， 但是無前提（B)之本發明化合物））可用於治療或預防在哺 乳類，較佳地在人類中的移植排斥。因此，在另―觀點中， 本电明關於用以治療或預防在哺乳類，較佳地在人類中的 移植排斥之方法中該方法包含將治療有效量（例如， 有效治療或預防在哺乳類中的移植排斥之量）之本發明化 。物（例如，該等上述所定義，但是無前提及（D) 之化合物，或如上述所定義連同前提（χ。，但是無前提（B) 115 200902000 之本發明化合物））戍如、+, ^丄 上：4之本發明醫藥調配物/組成物 (但是較佳地也無前提⑻）投予需要其之哺乳類。排斥可 由於移植物對抗宿主疾病。 本《月化α物（例如，該等上述所定義，但是無前提 (B)、（C)及（D)之化合物’或如上述所定義連同前提⑽， Γ是無前提⑻之本發明化合物））可用於治療或預防在鳴 乳類’較佳地在人類中I & 4r_β Τ，、中樞神經系統（CNS )有關聯的 症狀。因此，在另一顴 一 ”中’本發明關於用以治療或預防 在哺乳類’較佳地在人類中與中樞神經系統有關聯的症狀 ’、中該方法包含將治療有效量“列如，有效治療 或預防在哺乳類中與巾樞神㈣、統（⑽）㈣聯的症狀 之夏）的如上述之本發明化合物（例如，該等上述所定義， =無前提(B)、(C)及⑼之化合物，或如上述所定義連同 則提（Xa) ’但是無前提⑻之本發明化合物））或如上述之 本發明醫藥調配物/組成物（但是較佳地也無前提(b))投 :需要其之哺乳類。與中樞神經系統（CNs)有關聯的症 狀可為抑鬱症。 本發明的該等及其他觀點與具體實例在參考下列的詳 細敘述時變得顯而易見。最後，將各種參考文獻陳述於本 :中’其更詳細敘述某些程序、化合物及/或調配物/組成 物，並將其全文以引用方式納入本文中。 在本發明的方法中，本發明化合物（如上述所定義， ，如’如上述所定義，但是無前提（B)、（C)及（D)之本發明 匕合物，或如上述所定義連同前提（xa)，但是無前提⑻之 116 200902000 本發明化合物）），或含有與醫藥上可接受之佐劑、載體、 稀釋劑或賦形劑摻合的-或多種本發明化合物的調配物/組 成物（如上述所定義，但是較佳地也無前提⑻）可在已投 予1上述所疋義之本發明化合物或含有該等化合物中之- W藥上可接文之佐劑、載體 '稀釋劑或賦形劑的調配物/ 組成物之個體中達成儘管非必要的下列所欲結果中之一或 更多，： I抑制從原發性嗜中性細胞產生活性氧物種； 2.抑制嗜中性細胞趨化性； 3 ·抑制TNF - α生產； 4 ·抑制水腫； 5 ·氧自由基清除； 6 ·抑制環狀-AMP鱗酸二酿酶i、3及/或4及相關的ρΜ， 如 PDE7; 有可此誘發在人類單細胞中以CRE_介導之轉錄活性； I7 制 PDE ’ #父佳地抑制 pDE4、pDE3 或 pDE3 與 ; 9·抑制以活化之Τ'細胞亞群的細胞激素生產； 1〇•抑制嗜中性細胞骨髓過氧化酶釋放； 低比例之 IC50PDE4(cat) :IC5〇PDE4(HARBS); 12 ·抑制移植物排斥； P制在啦火性腸疾病中的疾病之臨床及組織病理學參 數； •抑制在老鼠膠原誘發之關節炎模式中的關節炎之臨床及 組織病理學參數； 117 200902000 1 5 ·抑制在氣喘病中的疾病之臨床及組織病理學參數· 16.抑制在COPD中的疾病之臨床及組織病理學參數。 因此，本發明化合物及組成物（如本文所定義）可用 於治療炎症’包括急性與慢性炎症二者，與某些增殖性广 症（癌症）^如本文所使用，炎症包括但不限於強直性= 椎炎、關節炎（其中該術語涵蓋超過1〇〇種的風濕性疾病）、 氣喘病、慢性支氣管炎、克隆氏病、纖維肌痛症候群、痛 風、腦部炎症（包括多發性硬化症、AIDS療呆症、萊姆 (Lyme )腦病、疱疹性腦炎、庫 ^ (㈤姐⑽）病及弓蟲腦炎）、氣腫=炎貝^ 病、腸躁症、缺血性再灌注傷害、少年型狼瘡症肺類肉瘤 病、川崎（K_Saki )病、骨關節炎、骨盆腔發炎性疾病' 牛皮癬關節炎（牛皮癬）、類風濕性關節炎、+皮癣、組織/ 器官移植、硬皮症、脊柱關節病、全身性紅斑狼瘡症、肺 氣腫及潰瘍性結腸炎。如太 如本文所使用，增殖性病症包括但 不限於所有的白血病及固妒 U體腫瘤，其易進行細胞分化或在 干擾其細胞週期時凋亡。 本發明化合物（如本文 4又所疋義）可在生物實施例中的 :述“斤中以亡述適應症測試。另外，本發明化合物可在 物杈式中測言式，以進_步證明其酵素、細胞、抗發炎及 中樞神經系統活性。特宗^ ,.^ 3之’本發明化合物可在動物模 式中以中樞神經系絲的、片，十 、、病及病理症狀測試，包括但不限 於.認知功能、阿耳滋海 母默氏症、學習與記憶（Rose等人 於 Cinr. Pharm. Πί> 。 es· 2〇〇5; 1 1(26):3329-34 118 200902000 之 ’’Phosphodiesterase inhibitors for cognitive enhancement”）、魯賓斯坦-泰比（Rubinstein Taybi )症候 群（Bourtchouladze 等人 Proc. Natl. Acad .Sci_ U S A.(2003)， September 2; 100(18):10518-22 之，’A mouse model of
Rubinstein-Taybi syndrome: Defective long term memory is amerliorated by inhibitors of phosphodiesterase 4”）、腦 jk 管疾病、抑鬱症（Zhu等人於CNS Drug Rev. (2001); 7(4):387-98 之” The antidepressant and antiinflammatory effects of rolipram in the central nervous system”）、精神分 裂症、巴金森氏病（Weishaar等人於J Med Chem. (1985)， May; 28(5):537-45 之 ” A new generation of phosphodiesterase inhibitors: multiple molecular forms of phosphodiesterase and the potential for drug selectivity”）、 多發性硬化症（Huang 等人於 Curr Opin Chem Biol. (2001)， Aug; 5(4):432-8 之” The next generation of PDE4 inhibitors”； Dyke 與 Montana 於 Expert Opin Investig Drugs. (2002)，Jan; 11(1):1-13 之” Update on the therapeutic potential of PDE4 inhibitors”）及過敏性鼻炎。另外，本發 明化合物可在動物模式中以發炎性及免疫性病症或病理症 狀測試，包括但不限於：癌症（Weishaar等人於1985年）、 氣喘病（Huang等人於2001年；Dyke與Montana於2002 年）、慢性阻塞性肺疾病（Huang等人於2001年；Dyke 與Montana於2002年）、呼吸壓迫症候群、鼻炎、腎炎、 牛皮癬（Houslay 等人於 Drug Discov Today. (2005)，Nov 15; 119 200902000 10(22):1 503-19 之”Keyn〇te review: ph〇sph〇diesterase 4 μ & therapeutic target”）、濕疹、異位性皮膚炎、蓴麻疹、結 膜炎、發炎性腸疾病（Huang等人於2〇〇1年）、克隆氏病、 潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎（Huang等人於2〇〇ι年）、 骨關節炎' 嗜酸性細胞胃腸病症病及糖尿病。關 ^過敏性、發炎性及自體免疫性疾病，可使用建立之臨床 :杈式’ ^可包括：皮膚炎之半抗原模式；膠原誘發之關 即火（CIA )、佐劑誘發之關節炎、在小鼠或大鼠中以 誘發之關節發炎之關節軟骨退化模式；以小鼠及大鼠之肺 LPS、細胞激素、過敏原及香煙之煙介導之炎症、肺功能 及乳逼重塑模式，> 大鼠氣管外植模式；在小鼠及大鼠中 以聚葡萄糖硫酸鈉（DSS)及三確基苯續酸（tnbs)誘發 之結腸炎；學習與記憶之行為模式…標辨識、恐懼制 約、莫利斯（Mords)纟迷宮脫逃任務、被動迴避試驗及 放射臂迷宮試驗；㈣症之行為模式，如長期壓力試驗、 尾部懸吊試驗、強迫料試驗、蛇根綠介導之體溫過低 病及育亨賓鹼介導之致命性試驗。 本發明化合物（如本文所定義）可在該等模式中以低 ' 毫克7 A斤之劑量抑制疾病誘發。在下列的生物實施 J概述二，但不疋全部，可用於支持本發明的申請專利 範圍的臨床前模試。例％ ’實施例之化合物（下述）在生 =實施例中職，並發現在心乂或更低的濃度下（及更 4地在10/z Μ或更低的濃度下）❸見5〇%之pDE4抑制。 本毛月化合物（如本文所定義）也可與有用於治療本 120 200902000 文所述之症狀的其他治療劑組合。例如，本發明化合物（例 如，該等上述所定義，但是無前提（B)、（c)及（d)之化合物， 或如上述所定義連同前提(xa)，但是無前提⑻之本發明化 合物））可與有用於治療下列症狀的其他化合物組合： 0發炎性病症； ::)其中要求或需要調節在哺乳類體内的細胞内環狀腺苷5, 早鱗酸水平之病症，該病症可為發炎性病症； T與藉由抑制與第二細胞信使（例如，環狀AMP璘酸二 酉曰每、鱗酸二酯酶4、磷酸二g旨酶3、環狀GMp鱗酸二醋 酶=鱗酸二㈣4與鱗酸二_ 3二者）有關聯的酵素 來周節之病理症狀有M聯的病症，該病症可為發炎性病 症； iv) 在哺乳類中的移植排斥； v) 不受控制之細胞增殖；及/或 vi) 與中樞神經系統有關聯的病症。 根據本發明的進一步觀點，其係提供一種組合產物， 其包含： (A) 如上述所定義，但是無前提（B)、及（d)之本發明化 合物（或如上述所定義連同前提（χ”，但是無前提⑺) 之本發明化合物）；及 (B) 有用於治療上述i)、ii}、出）、iv)、v)或Vi)的另-治療 劑（例如，有用於治療發炎性病症的治療劑）， 其中將每一組份（A)及（B)與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑、 載體或賦形劑摻合調配。 121 200902000 該等組合產物提供與其他治療劑結合之本發明化合物 的投予，並因此可以單獨的調配物呈現，其中該等調配物 中至少一者包含本發明化合物，及至少一種包含其他的治 療劑，或可以主現（即調配）為組合製劑（即以含有本發 明化合物及其他治療劑的單一調配物呈現）。 因此’本發明進一步提供： (1) 一種醫藥調配物/組成物，其包括如上述所定義，但是 無前提（B)、（C)及（D)之本發明化合物（或如上述所定義連 同前提（Xa)，但是無前提（B)之本發明化合物）、有用於治 療上述1)、ii)、iii)、iv)、…或vi)的另一治療劑（例如， 有用於治療發炎性病症的治療劑）及醫藥上可接受之佐 齊1J、稀釋劑、載體或賦形劑；及 (2)—種含有下列組份之部分的套組： (a)—種醫藥調配物/組成物，其包括與醫藥上可接受之 佐劑、稀釋劑、載體或賦形劑摻合的如上述所定義，但 是無前提⑺）、（C)及（D)之本發明化合物（或如上述所定 義連同前提（X。，但是無前提（B)之本發明化合物）；及 (b)—種醫藥調配物/組成物，其包括與醫藥上可接受之 佐劑、稀釋劑、載體或賦形劑摻合的有用於治療上述丨）、 Π)、Hi)、iv)、v)或Vi)的另—治療劑（例如，有用於治 療發炎性病症的治療劑）， ㈣份⑷及（b)分別以適合於互相結合投予之形式提供。 本發明進-步提供-種用以製備如上述所定義之组合 產物之方法’該方法包含使如上述所定義，但是無前提⑻: 122 200902000 (γ (D)之本發明化合物（或如上述所定義連同前提（^a)， 仁疋無刖提(B)之本發明化合物），或其醫藥上 ^物（例如’⑽與有用於治療上&)、Η)ϋϋ 2 :)的另一治療劑（例如’有用於治療發炎性病症的治療 二及至少-種醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑、載體或賦 形劑結合。 Λ D等以使...結合〃意謂使得兩種組份適合互相結合 投予。 、因此，關於藉由使兩種組份、、互相結合而製備如上 迟所疋義之部分的套組之方法，吾等包括可使部分的套組 的兩種組份以： ⑴單獨的調配物提供（即彼此獨立），接著將彼等放在一 起供在組合治療法中互相結合使用；或 (11)組合包的單獨組份包裝在一起及呈現，供在組合治 療法中互相結合使用。 本發明的醫藥组成物及投予 如上所述，本發明也關於含有本文所揭示之本發明化 二物的醫藥組成物。在—個具體實例巾，本發明關於一種 :有在醫藥上可接受之載體中及具有在投予動物，較佳地 投予哺乳類，最佳地投予人類時有效治療如本文所揭示關 注之疾病或症狀（如炎症及/或類風濕性關節炎）之量的本 發明化合物之組成物。 呈純形式或在適當的醫藥組成物中的本發明化合物（如 本文所定義）或其醫藥上可接受之鹽類的投予可經由適合 123 200902000 類似利用的公認之劑投予模式進行。 〆U本月化合物可以醫藥上可接受之劑型經D服 #脈内、皮下、口含、直 服、 罝腸、皮膚、鼻、氣管、支氣營 舌下、經任何其他的非經腸路徑或經由吸入投予。、 本發明化合物可單獨投予，但 組成物/調配物方式投予，包 乂土 、醫藥 W又卞包括用於口服投予之藥錠、膦| 或酏劑，用於直腸投予之检劑，用於非經腸或肌肉2 / 之無菌溶液或懸浮液，及類似物。 又予 明進-步提供—種用於製備如上述戟義， ㈣提⑹及⑼之醫藥組成物/調配物（或如上 義^ 之本發明化合物)之方法，該方法包含使= ::!明化合物或其醫藥上可接受之衍生物（例 |肖醫藥上可接党之佐劑、載體、稀釋劑或賦形劑 、石口 ° 口此所製備之醫藥組成物可調配成具有固體、半固體、 ，體或氣體形式之製劑’如藥錠、膠囊、藥粉、顆粒、軟 :、：液、栓劑、注射液、吸入劑、凝膠、微球體及氣霧 。奴予该等醫藥組成物的典型路徑包括但不限於口服、 局部、穿透皮膚、吸入、非經腸、舌下、直腸、陰道及鼻 内。如本文所使用的術語非經腸包括皮下注射、靜脈内、 肌肉内、胸骨内注射或灌注技術。本發明的醫藥組成物的 调配允許其中所包括的活性成分在組成物投予病患時具有 生物利用!生。投予個體或病患之組成物採用—或多種單位 劑型，其中例如藥鍵可為單一單位劑型，及具有氣霧劑形 124 200902000 式之本發明化合物的容器可容納數個單位劑型。製備該等 劑型的實際方法為已知的，或為熟習所屬技術領域者所明 白；例如’參見第 20 版 The Science and Practice 〇f pharmaey (Philadelphia College of Pharmacy and Science，2〇〇〇)。 在任何事件中，欲投予之組成物包括治療有效量之本發明 化合物或其醫藥上可接受之鹽，用以治療根據本發明教示 之關注之疾病或症狀。
本發明的醫藥組成物（如本文所定義）可具有固體或 液體形式。在-個觀點中，載體為微粒，组成物具有 例如藥錠或藥粉形式。載體可為液體，使組成物為例如口 服糖漿、可注射液體或氣霧劑，其有用於例如吸入投予。 當意欲以口服投予時，則醫藥組成物較佳地具有固體 或液體形式中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式被 包括在本文認為是固體或液體的形式範圍内。 作為口服投予之固體組成物，㈣組成物可調配成 粉、顆粒、壓縮藥錠、藥丸、膠囊"且嚼膠、粉片或類 形式。該等固體組成物典型地包括—或多種惰性稀釋劑 可食用載體。另外，-或多種下列者可存在：結合劑， 竣甲基纖維素、乙基纖維素、微結晶纖維素、膠黃箸樹 或白明膠；賦形劑’如澱粉、乳糖或糊精；崩散劑，如 藻酸納、普莫膠（p—)、玉米殿粉及類似物 潤滑劑，如硬脂酸鎂或史提羅泰克斯（st⑽tex);助滑劑 t勝態二氧切；甜味劑，如蔗糖或糖精；調味劑，如; 何，水揚酸甲酯或橘子調味劑；及著色劑。 125 200902000 當醫藥組成物具有膠囊形式時， 除了上述類型的材料之外，其、，例如，明膠膠囊，則 醇或油。 °包括液體載體，如聚乙二 醫樂組成物可具有液體形式， 液、乳液或懸浮液。液體可具有以口 ： ’酏劑、糖聚、渴 的兩種實例。當意欲以口服投服投予或以注_ ^ λ. .. ,± 時則除了本發明化合物 之外’杈佳的組成物包括一或多 著色劑及調味增_。 W、保麵、染料 可包括一或多種界面 懸浮劑、緩衝劑、穩 在意欲以注射投予之組成物中 活性劑、保存劑、濕潤劑、分散劑 定劑及等滲劑。 本發明的液體醫藥組成物’不論為溶液、懸浮液幻 他類似形式’其可包括一或多種下列佐劑：無菌稀釋劑 如用於注射的水、食鹽水溶液，較佳地為生理食鹽水、^ 葛爾氏（Ringer )溶液、等滲性氯化鈉、可充當溶劑或责 汙介質的固定油，如合成單或二甘油酯，聚乙二醇、甘油 兩一醇或其他溶劑，抗細_劑，如苯曱醇或苯曱酸甲醋； 抗氧化劑’如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺 四乙酸；緩衝劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及用於調 整張力之劑，如氣化納或右旋糖。非經腸製劑可密封在由 破螭或塑膠製成的安瓶、可棄式注射器或多劑量小瓶中。 生理食鹽水為較佳的佐劑。可注射醫藥組成物以無菌 較佳。 意欲以非經腸或口服投予之本發明的液體醫藥組成物 126 200902000 應該包括得以獲得適合劑量的本發明化合物量。典型地， «亥里係以至> 〇 _ 〇丨％之本發明化合物於組成物中。當意欲 以口服技予日守，則該量可在介於組成物重量的〇 1與約7 〇 /6之門改變較佳的口服醫藥組成物包括介於約4 %與約 5 0 %之間的本發明化合物。
根據本發明較佳的醫藥組成物及製劑的製備使得非經 腸之單位劑量包括以重量計介於G.與1G%之間的本發 明化合物，該量係在稀釋之前。 心右人使本發明的醫藥組成物可以局部投予在該例子 中載體可適σ包含溶液，乳液、軟膏或凝膠基底。基底 例如可包含一或多種下列者：石蠟脂、羊毛脂、聚乙二醇、 蜂堪、礦物油、稀釋劑，如水及醇，及乳化劑與穩定劑。 增稠劑可存在於局部投予之醫藥組成物中。如果意欲以穿 透皮膚投予時’則組成物可包括穿透皮膚貼片或電離子透 入裝置。局部調配物可包括從系勺〇1至約i〇%w/v (每單 位體積。f之重量）之本發明化合物濃度。 %、欲使本發明的醫藥組成物可以直腸投予，丨具有例 如劑形式’其在直腸中溶融及釋放藥物。直腸投予之組 成可匕括3油基底作為適合的無刺激賦形劑。該等基底 包括但不限於羊毛脂、可可脂及聚乙：醇。 - 本發明的醫藥組成物 劑型之物理形式的材料。 活性成分的包覆殼之材料 惰性’並可選自例如糖、 可包括各種修改固體或液體單位 例如，組成物可包括形成圍繞於 。形成包覆殼之材料典性地具有 蟲膠及其他腸衣包覆劑。 127 200902000 另一選擇地，活性成分可裝入明膠膠囊中。具有固體 或液體形式的本發明醫藥組成物可包括與本發明化合物結 。之』及藉此幫助化合物輸送。可以該能力起作用之適合 的劑包括單株或多株抗體、蛋白質或脂質體。 旦本發明的醫藥組成物可由可成為氣霧劑投予之單位劑 量所組成。使用術語氣霧劑表示從那些具有膠態本性至由 加壓包所組成之系統為範圍的各種系統。可藉由液化或壓 之氣體或藉由分配活性成分之適合的幫浦系統來輸送。 本發明，合物的氣霧劑可以單相、雙相或三相系統輸送， 以便輪送活性成分。褒靈亦丨 ， 霧Μ的輸％包括必需容器、活化劑、 閥、子谷器及類似物，彼等 一 等了起形成套組。熟習所屬技 L 可以决定較佳的氣霧劑而無需過度實驗。 本發明的醫藥組成物可藉由醫藥技藝中熟知的方法製 備。例如，意欲以注射 太 予之醫樂組成物的製備可藉由將 .…、餾水組合，以形成溶液。可加入界 面活性劑以促進均勻的 盥太八Λ 4心序液形成。界面活性劑為 溶解或均句n h 作用之化合物，以促進化合物 勺勻芯吁在水性輪送系統中。 本發明化合物（如太 — 鹽類以治療有效量投予，兮旦 或其醫藥上可接受之 括所使用 又 ^里係依據各種因素而改變，包 栝所使用的特殊化合物 ^ 用期限；病电的年齡，’化&物的代謝穩定性及作 ，、的年齡、體重、一般健康、性別 “及時間；分泌速度；藥物植人 '^ 嚴重性；及進行治療 ，σ，特殊疾病或症狀的 ’、、固體。通常’治療有效曰劑量（以 128 200902000 70公斤的哺乳類而言）係從約0.001毫克/公斤（即〇.7毫 克）至約10 0毫克/公斤（即7 · 0公克）；較佳地，治療有 效劑量（以7 0公斤的哺乳類而言）係從約〇 〇 1毫克/公斤 (即7毫克）至約50毫克/公斤（即3.5公克）；更佳地， 治療有效劑量（以70公斤的哺乳類而言）係從約1毫克/ 公斤（即70毫克）至約25毫克/公斤（即1.75公克）。 不意欲以本文所提供的有效劑量範圍限制或代表較佳 的劑量範圍。但是，最佳的劑量適合於各個個體，其係由 熟習相關技術領域者所推斷及決定的（參見例如Berkow 等人編輯之第 16 版 The Merck Manual，Merck and Co., Rahway，N.J.，1992 ;由 Goodmanetna·編輯 Goodman 與 Cilman 的第 10 版 The Pharmacological Basis of Therapeutics ，Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y.， (2001)，第 3 版 Avery’s Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics > ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987)， Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al.編輯 Remington 的第 18 版 Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton, PA (1990) ; Katzung 之 Basic and Clinical Pharmacology，Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992))。 若必要時，每一治療所需之總劑量可於一天期間以多 次劑量或以單一劑量投予。通常，治療係以比化合物的最 佳劑量更少的較小劑量開始。 129 200902000 :、、後將劑量以小的增額増加，i到在該環境下達成 對病診斷用醫藥化合物或組成物可單獨或與針 丙理予或針對病理學的其他徵候的其他診斷劑結合投 :。本發明化合物及/或組成物的投予接受者可為任何；‘ 物：如哺乳類。在哺乳類中，較佳的接受者為靈長目（包 括人類、大猩猩及猴子）、偶蹄目（包括馬、山羊、牛、 平豬）、齧齒目（包括小鼠、大鼠、兔子及倉鼠）及食 肉目（包括貓及狗）之哺乳類。纟鳥類中，較佳的接受者 為火雄、雞及同目的其他成員。最佳的接受者為人類。 較佳的是將有效量之根據本發明的醫藥組成物投予標 的區域，供局部施予，例如皮膚表面及類似區域。該量通 书係以每次施予從約0 0001毫克至約i公克本發明化合物 為轭圍，其係依據欲治療之區域（不論該使用係診斷性、 預防性或治療性）、徵候的嚴重性及所使用的局部媒劑本 性而定。較佳的局部製劑為軟膏，其中每毫升軟膏基底使 用約0.001至約50毫克活性成分。醫藥組成物可調配成穿 透皮膚組成物或穿透皮膚輸送裝置（、、貼片β 。該等組 成物包括例如裡襯、活性化合物貯筒、控制薄膜、襯墊及 妾觸黏著劑。使用该等穿透皮膚貼片提供連續脈動，或按 需求輸送如所需之本發明化合物。 可將本發明組成物調配成在使用所屬技術領域中已知 的程序投予病患之後，提供快速、持續或延緩釋放的活性 成分。經控制釋放之藥物輸送系統包括滲透幫浦系統及含 有以聚合物包覆之貯筒或藥物-聚合物基質調配物的溶解系 130 200902000 統。控制釋放系統的實例提供在美國專利第3,8 4 5,7 7 0號 與第4,326,525號中及在P_ J. Kuzma等人之Regional Anesthesia 22 (6)·· 543-551 (1997)中，將所有該等以引用方 式納入本文中。 本發明組成物也可經由鼻内藥物輸送系統輸送，供局 、王身及鼻至腦之醫學治療法。控制粒子分散（Cpd ) ™技術、傳統的鼻喷霧瓶、吸入器或霧化器為熟習所屬技 術領域者所知，以靶定溴覺器官區域及副鼻腔來提供有效 的局部及全身藥物輸送。 本發明也關於適合於投予女性人類或雌性動物的陰道 内忒或核藥物裝置。該裝置可包含在聚合物基質中的活性 醫藥成分，由核鞘包圍及能夠以每日為基準以實質上零階 形態釋放化合物，類似於施予睪固酮所使用的裝置，如在 PCT專利第wo 98/5〇〇16號中所述。目前用於眼睛輸送之 方法包括局部投予（眼滴劑）、副結膜注射、眼球周邊注 射、玻璃體内注射、手術植入及電離子透入法（使用小電 流輸送離子化藥物進入及經過身體組織）。熟習所屬技術 領域者將組合最適合的賦形劑與化合物用於安全且有效的 眼目月内扠予。最適合的路徑將依據欲治療之疾病或症狀的 本性及嚴重性而定。熟習所屬技術領域者也通曉投予方法 (口服、靜脈内、吸入、皮下、直腸等）、劑型、適合的 w藥賦形劑及與輸送化合物至需要其之個體有關的其他事 項的決定。 ' 本^明化合物可具有彼等為有效的抑制劑（及因此特 131 200902000 別有效治療本文所述之症狀）及特別有效的PDE抑制劑（及 尤其有效的PDE4抑制劑）之優點。 本發明化合物也可具有彼等可比先前技藝已知的化合 物更有效、更低的毒性、更久的作用、更有效力、產生更 v的釗作用、更容易吸收及/或具有更好的藥物動力分布（例 如，較高的口服利用率及/或更低的清除率）及/或具有其 他有用的藥理、物理或化學性質之優％，不論是否用於上 述適應症或其他方面。 【實施方式】 實施例 以自由鹼或酸形式存在的上述所製備之所有的本發明 化合物可心ait當的無機或有_或酸來處王里而轉換成 其醫藥上可接受之鹽類。上述所製備之化合物的鹽類可藉 由標準技術轉換成其自由鹼或酸。應瞭解意欲使本發明化 合物所有的多晶形物、#晶形物、無水物、水合物、溶劑 合物及鹽類在本發明的範圍β。此外，包括醋基團的所有 本發明化合物可藉由熟習所屬技術領域者已知的方法或本 文所述之方法轉換成對應之酸。 下列具體合成製備（用於原料及中間物之製備）與合 成實施例（用於本發明化合物之製備）及生物實施例（用 於證明本發明化合物實用性之分析）被提供作為協助本發 明實施的指南’並不意欲限制本發明的範圍。當就一特定 化合物提供-或多種丽R數據，每—_R可代表化合物 的單-立體異構物、立體異構物的非外消旋混合物或立體 132 200902000 異構物的外消旋混合物β 式III中間物的合成製備 製備路牿1 A.將乙醢氯（3 1.5毫升）逐滴加入在0°C下的無水EtOH (28.5毫升）與氯仿（3i毫升）之攪拌混合物中。在授摔 5分鐘之後’加入氯乙腈（8毫升，126毫莫耳）在氣仿（31 毫升）中之溶液。將混合物在0°C下攪拌2小時35分鐘 及接著以旋轉蒸發濃縮。將所得白色固體以醚清洗及乾 燥’得到2-氣乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽。 B.將化合物2-氯乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽（798毫克，5 〇5 耄莫耳）分批加入在（TC下2-胺酚（365毫克，3 &毫莫 耳）在二氯甲烷（7毫升）中之攪拌懸浮液中。在〇它下1 小時25分鐘之後，將混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。將 混合物經由矽藻土過濾及將濾液濃縮。將殘餘物以管柱（7 之己烷/ EtOAc)純化，以供應為淺色油的2_(氯甲基） 苯并聘唑（533毫克，95% )。 c.將κι ( I·68公克，1(M毫莫耳）加入2_(氯曱基） 并聘2 (533毫克，3.2毫莫耳）在丙_ (23毫升）中 攪拌冷液中，並將混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。將混 物濃縮，並將殘餘物以二氯甲烧稀釋，以食鹽水清洗，； :及濃縮。將殘餘物以管柱（7/3之己烷/Εί〇Α〇純化 付到為棕色固體的2-(碘甲基）苯并聘唑（746毫克，9〇%) 以類似方式’利用適當取代之原料製備下列 化合物： 133 200902000 2-(碘甲基）_5-(三氟甲基）苯并腭唑； "5-氰_2·(碘甲基）苯并腭唑； 5_氟~2_(碘甲基）苯并聘唑； 2-(碘甲基）_5_甲氧基苯并聘唑；及 7_氟-2-(碘甲基）苯并腭唑。 製備路輕2 > A·將丙酮（9毫升）立即加入鄰_甲酚（1〇公克，a 毫莫耳）與Bi(N〇3)3.5H2〇 ( 2.24公克，4 62毫莫耳）之 授拌混合物中。將所得混合物在周圍溫度下授掉8分鐘及 接著經由石夕藻土過遽。將石夕藻土以二氣甲烧清洗數次及將 f液濃縮。將殘餘物以管柱（8/2之己烷/Et〇A。分離， 付到為頁色固體的2-甲基·6-硝酚（毫克，Μ% )。 Β.將2_甲基-6-硝酚（542毫克，3 Μ毫莫耳）、1〇% C(54毫克）在EtOAc / EtOH (5.5毫升/ π毫升）中 之$合物在氫氣下於大氣壓力下攪拌隔夜。將混合物經由 矽澡土過濾及將濾液濃縮，得到為棕色固體的2-胺基-6-甲 酚（373毫克，)。接著將產物以類似於上述製備路 徑1的方式轉換成2-(碘曱基）_7-曱基苯并聘唑。 C·以類似方式，利用適當取代之原料製備額外的式ΙΠ 化合物。 製備拉徑3 Α.將亞硝酸鈉（2.79公克，40.5毫莫耳）在水（27毫 升）中之溶液經5分鐘加入在〇°C下2-氟苯胺（3毫升，3 i.丄 毫莫耳）在硫酸（5.4毫升）與TFA (27毫升）之混合物 134 200902000 中之攪拌溶液中。在η：下35分鐘之後，經4〇分鐘逐滴 加入疊氮化納溶液（3.52公克，54.2毫莫耳）之溶液。將 所得混合物纟〇。〇下再授拌1小日夺μ分鐘及接著以醚萃 取。將合併的趟萃取物以飽和NaHC〇3水溶液、食鹽水清 洗’脫水及濃縮’得到寺且r疊氮_2_氟苯。接著將粗產物在 乙酸酐（30毫升）中於14(rc下加熱隔夜。將反應混合物 冷卻至周圍溫度及接著濃縮。將殘餘物以管柱（6/ 4之己 烧/ EtOAc )純化，得到為棕色油的乙酸2_乙醢胺基氟 苯酯（3.17公克，經兩步驟的48%)。接著將該產物在周 圍溫度下以在Me0H (5〇毫升）中的飽和NaHc〇“5〇毫 升）處理約5.5小時及接著將大部分Me〇H以旋轉蒸發移 除。將水性殘餘物以稀釋之HC1溶液酸化成pH 2〜3及接 著以EtOAc萃取。將合併的Et〇Ac萃取物以飽和 清洗，直到pH中性為止’並接著將其以食鹽水清洗，脫 水及濃縮。將粗產物結晶，得到]^_(2_氟_6_羥苯基）乙醯胺 (451毫克，18% )。接著將乙醯胺在n〇°c下以5%HC1 (2〇毫升）處理5小時。將溶劑移除，並將殘餘物懸浮在 飽和NaHC〇3及EtOAc中。將有機層分開及將水相以Et〇Ac 卒取。將合併的EtOAc萃取物以食鹽水清洗，脫水及濃縮， 得到為棕色固體的2-胺-3-氟酚（353毫克，74%)。將來 自N-(2-氟-6-羥苯基）乙醯胺的母液以相同方式以5%hc1 處理，得到2-胺-3-氟酚（415毫克）的另一收成物，使經 四步驟的總整體產率達到19%。在類似於上述製備路徑i 的方式中，將2-胺-3-氟酚轉換成4-氟-2-(碘甲基）苯并聘 135 200902000 σ坐 Β_以類似方式’利用適當取代之原料製備額外的式m 化合物。 製備路禋4 Α.將3-(三氟甲基）紛（2亳升，16·7毫莫耳）在二氯 曱烧（35毫升）中之溶液加入在周圍溫度下硝酸納（156 公克’ 18.4毫莫耳）在3Μ硫酸（165毫升）中之授掉溶 液中，接著加入幾粒亞確酸納。將混合物在周圍溫度下攪 拌隔夜’並接著以⑽Ae稀釋1食鹽水清洗，脫水及濃 ^。將粗產物以管柱（6/4至5/5之己烧/Et〇Ac)純化， 得到為黃色固體的2-硝-3-(三氟甲基)酚(i 29公克，37%)。 B.將2-硝-3-(三氣甲基）齡（1 426公克，69毫莫耳） 與10%Pd/C (142毫克）在乙醇（1〇毫升）中之混合物在 氫氣下於大氣壓力下授拌隔夜。將催化劑經由石夕藻土過渡 移除及將據液漠縮，得到2务3_(三I甲基）酴（868毫克， \ 7 1 /)。接著將该材料以類似於製備路徑丨的方式轉換成 2_(破曱基）_4_(三氟曱基）_苯并聘唾。 製備路徑5 A.將3_經基笨甲腈（1.6公克，13_4毫莫耳）在二氯 曱烷（28毫升）中之溶液加入在周圍溫度下硝酸鈉（j 公克，14.6毫莫耳）在3M硫酸（13 2毫升）中之攪拌溶 液中，接著加入幾粒亞硝酸鈉。將混合物在周圍溫度下攪 拌隔夜’並接著以Et〇Ae稀釋，以食鹽水清洗，脫水及漠 縮。將粗產物以管柱（5/5至2/8之己烷/EtOA〇純化， 136 200902000 付到3 -赵-2 -硝基苯曱腈（1 3 1心\古 τ胼、i.3l公克，與另一異構物混合）。 B ·將3-羥-2-硝苯曱腈（1 3 i 研、公克）與 10%Pd/C ( 131 毫克）在乙醇（9蒼弁')b p + 〆 _ 4升）及Et〇Ac (18毫升）中之混合物
在鼠氣下於大氣壓力下4來ffS 卜攪拌隔仪。將催化劑經由矽藻土過 濾移除及將渡液濃縮。將殘餘物 攻你物以官柱（6 / 4之己烷/
Et〇Ac)純化，得到2_胺_3_經基苯甲猜（398毫克，⑽卜 接者將該材料以類似於製備路徑i的方式轉換成4碘 曱基）苯并聘唑。 、 製備路循6 A·2·梢苯二醇（625毫克，（〇毫莫耳）與10%Pd/C …毫克）將在乙醇（2〇毫升）中之混合物在氫氣下於大 :£力下攪拌6小時。將催化劑以過濾移除及將濾液濃縮， 得到為結晶固體的2_胺苯]，3·二醇（542毫克，粗產物卜 接著將其與2_氯乙醯亞胺酸乙醋鹽酸鹽（890毫克，5.63 :莫耳）在周圍溫度下於THF(4毫升）與二氣甲烷⑴6 毫升）之此σ物中反應隔夜。將反應混合物經由⑦藻土過 濾及以二氯曱烷清洗。將濾液濃縮及將殘餘物以管柱（“4 已烧/ EtOAc)純化，得到為結晶固體的2_(氯甲基）·‘經 基苯并聘唾（413毫克，經兩步驟的56% )。接著將該化 :物在周圍溫度下以在丙酮（91毫升）中的硫酸甲酯（m 笔升’ 3.38毫莫耳）及K2C〇3 ( 373毫克，2 7毫莫耳）處 理隔夜。接著將混合物以Et〇Ae稀釋，以飽和祕叫水 溶液、食鹽水清洗’脫水及濃縮。將殘餘物以管柱（6 3/ 4 之己烷/ EtOAc)純化，得到為油的2_(氯曱基）_4_甲氧基苯 137 200902000 并聘峻。接著將該化 .^ 物與KI ( 1.115公克，6.73毫莫耳） 在丙酮（16毫升）巾揭^ _ T攪拌隔夜及接著將混合物濃縮。將殘 餘物懸浮在二翕甲ρ ώ ^ 、 70中’並以食鹽水清洗，脫水及濃縮。 將殘餘物以管柱（7 / 1 β 3 之己烧/ EtOAc)純化’得到2-(崎 甲基曱氧基笨并聘唾（358毫克，經兩步驟的55%):、 製備路姆7 Α·將2-胺基苯硫醇（3，Ri = h，z = s) (419毫克， 3.35毫莫耳）及2_氣乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽（ms毫克，5 毫莫耳）以類似於上述製備路徑i的方式反應，得到為黃 色油的2_(氣甲基）苯并噻唑（175毫克，28% )。 B.將2-(氣甲基）苯并噻唑（365毫克，2.0毫莫耳）以 類似於製備路徑i的方式在丙酮（丨4毫升）中以κι (〖〇5 公克’ 6.35毫莫耳）處理’得到為棕色固體的2_(碘曱基） 苯并噻唑（417毫克，76% )。 製備路徑8 V. A.將2-氣乙酸（9〇〇毫克’ 9.52毫莫耳）與苯_ι，2_二 胺（908毫克’ 8·4毫莫耳）在6N HC1中之混合物回流隔 夜。將混合物在冰水中冷卻，並以攪拌加入飽和氨水，直 到產物破碎為止。將混合物過濾，並將固體產物以水清洗 及脫水，得到為淡黃色粉末的2-(氯曱基）-苯并咪唑（丨〇5 公克，75% )。 Β.將2-(氣甲基）·苯并咪唑（523毫克，3.14毫莫耳）、 二碳酸二-第三丁酯（1.37公克，6.28毫莫耳）與三乙胺（〇 88 毫升，6.28毫莫耳）在二氯曱院（16毫升）中之混合物冷 138 200902000 卻至0 C，並加入催化量之DMAP。在2小時之後，將混 合物以EtOAc稀釋’以飽和NaHC〇3、食鹽水清洗，脫水， 過濾、及》辰备目。將粗產物以Flashmaster(5%至1〇%之EtOAc /己烷）純化，得到為結晶固體的2_(氣曱基）苯并咪唑_卜羧 酸第三丁酯（760毫克，91% )。 f. % C. 將2-(氦甲基）苯并b米。坐_ι_叛酸第三丁醋（755毫克， 2.83毫莫耳）與ΚΙ (1·4公克，8 5毫莫耳）在丙酮（15 毫升）中於60 C下加熱2小時。在冷卻至周圍溫度之後， 將混合物過濾及將濾液濃縮。將殘餘物以Flashmaster (在 己烷中的5至10% EtOAc )純化，得到為棕色固體的2_(碘 甲基）-苯并咪唑羧酸酯（954毫克，Μ% )。 D. 以類似方式，利用適當取代之原料製備下列的式ιη 化合物： 2-(峨甲基）_苯并味。坐； 2-(碘甲基）-5,6-二甲基苯并咪唑；及 5,6-—氯-2-(蛾曱基）-苯并咪„坐。 製備路徑9 A.將2-氣乙酸（850毫克，9 〇毫莫耳）與n_甲基·u 苯二胺公克’ 8.2毫莫耳）在 Hcl(i〇毫升）中 之混合物纟11〇°C下加熱隔夜。將混合物在冰水中冷卻， =以搜拌加人飽和風水’直到產物破碎為止。將混合物過 處及將固體產物以水清洗。將固體以（在己貌 二心10…%Et〇Ac)純化，以供應為白色結晶 固體的2-(氣甲基）小甲基苯并味。圭（878毫克，洲）。 139 200902000 B.將2-(氯甲基）-1-甲基苯并咪唑（872毫克，4 83毫 莫耳）與KI (2.4公克’ Μ·5毫莫耳）在丙酮（24毫升） 中於60°C下加熱2小時。在冷卻至周圍溫度之後，將混合 物過濾及將濾液濃縮。將殘餘物以Flashmaster (在己烧中 的5、15、50%EtOAc)純化，得到2_(碘甲基）小甲基苯 并咪α坐（328毫克，25%)。 製備路徑10 Α.將NaBH4 ( 60毫克’ 1.6毫莫耳）分批加入在ye 下苯并呋喃-2_曱醛（0_39毫升，32毫莫耳）在Me〇H(i〇 毫升）中之攪拌溶液中。將混合物在〇 〇C下攪拌15分鐘 及接著在周圍溫度下1小時15分鐘。加入少量水及將混 合物擾拌15分鐘’然後旋轉蒸發。將殘餘物純化，以供 應2-(羥曱基）苯并呋喃（479毫克，淺色油，ι〇〇% )。 B.將PBr3 ( 0.3 1亳升’ 3.2毫莫耳）逐滴加入在〇。〇下 2-(輕甲基）苯并呋喃（479毫克’ 3.2毫莫耳）在醚（10 毫升）中之攪拌溶液中。在〇。〇下攪拌5〇分鐘之後，將混 合物在周圍溫度下攪拌2小時45分鐘。將混合物以水稀 釋’並將水層分開及以醚萃取。將有機萃取物合併，以飽 和NaHCCV食鹽水清洗’脫水及濃縮，得到為淺色油的2_(溴 甲基）苯并呋喃（391毫克，57%)。 製備蹊蔣11 A.將在DMF( 13毫升）中的2-羥-5-甲氧基苯曱醛（1.00 公克’ 6.57毫莫耳）、2-氣乙酸乙酯（ο.??毫升，7.23毫 莫耳）與ICO3 ( K82公克，13.1毫莫耳）之混合物在90 140 200902000 C下加熱2天。將反應混合物冷卻至周圍溫度，以水稀釋 及以_萃取。將有機萃取物合併，並以食鹽水清洗，脫水 及濃縮。將殘餘物以Flashmaster (在己烷中的5%至1〇% EtOAc )純化，得到成為白色結晶固體的5_甲氧基苯并呋 喃-2-羧酸乙酯（762毫克，53% )。 B.將在THF中的LiA1H4(1.〇 M，26毫升）加入在〇 C下5-甲氧基苯并呋喃_2_羧酸乙酯（755毫克，毫莫 耳）在醚（14.6毫升）中之攪拌溶液中。將反應以飽和 NaHC〇3水溶液淬滅，以水稀釋及以Et〇Ac萃取。將有機 萃取物以食鹽水清洗，脫水及濃縮。將殘餘物以Flashmaster (在己院中的5%至15%至30%Et〇Ac)純化得到為結 晶固體的（5-曱氧基苯并吱喃·2_基）甲醇（547毫克，9〇%)。 c，將PPh3 ( 960毫克，3·66毫莫耳）加入（5_甲氧基 笨并吱喃-2-基）甲醇（543毫克，3G5毫莫耳）、四漠化碳 (162毫克’4.88毫莫耳）在二氣甲燒（15毫升）中之冷 P办液中| i小時之後’將反應混合物濃縮及以 FlaSh_er (在己貌中的5%至純化，得到 為淡黃色固體的2-(漠甲基)_5•甲氧基苯并吱喘 88%)。 凡 D·以類似方式，利用適當取代之 化合物： 2-(漠曱基）-7 -氣苯并咬。南； 2-(溴甲基）-5-(三氟甲氧基）苯并呋喃丨及 2-(溴甲基）-7-曱氧基苯并呋喃。 141 200902000 製備路U 2 Α·將NaBH4 ( 75.7毫克，2.0毫莫耳）加入在代下苯 并噻吩-3-曱醛（414毫克，2 〇5毫莫耳）在Me〇H ( 1〇毫 升）中之攪拌溶液中。在5分鐘之後，將混合物在周圍溫 度下攪拌約3.5小時及接著以加入水淬減。接著將反應混 合物以標準程序整理，得到為淺色油的苯并噻吩_3_甲醇 (400 毫克，97% )。 B.將PBr3 (0.23毫升’ 2.42毫莫耳）逐滴加入在〇<>c 下苯并噻吩-3-甲醇（400毫克，2.44毫莫耳）在醚（i2毫 升）中之攪拌溶液中。將混合物在〇t下攪拌3〇分鐘及 接著在周圍溫度下45 A鐘。將反應混合物倒人冰水與喊 之混合物中。將有機相分開，並以食鹽水清洗，脫水及濃 縮，得到為淺色固體的3_(演甲基）苯并噻吩（4〇4毫克，^ % )。 製備路徑13 Α.將 DMAP(19.6 毫克）及 B〇C2〇( 458 毫克，Η 毫 :耳）加入°引哚_3_甲⑯（290毫克，2毫莫耳）在乙腈（5 *升）中之攪拌懸浮液中。將混合物在周圍溫度下攪拌隔 二^〇Ae稀釋，以食鹽水清洗，脫水及濃縮。^產 物（⑹毫克）懸浮在Μ_(1〇毫升）巾， 及以刪H4(75毫克，2毫莫耳）處理。在 將反應混合物在周圍溫度下授拌丨小時，以水泮滅及： 準程序整理，得到為膠的粗3_mtp基）; 酯（ 469毫克）。 m駸弟二丁 142 200902000 B.將四溴化碳（199毫克，0.6毫莫耳）加入3-(羥甲 基）-吲哚-1-羧酸第三丁酯（123毫克，0.5毫莫耳）、pph3 (170毫克，〇.65毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中之攪 掉溶液中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌8小時，並加 入額外的PPh (20毫克）。在另外16小時之後，加入額 外的四溴化碳（30毫克）及將反應持續隔夜。將溶劑以旋 轉蒸發移除及將殘餘物以短管柱（7 / 3之己烷/ Et〇Ac) 純化，得到為油的3_(溴甲基）_吲哚綾酸第三丁酯（119 毫克，77% )。 製備路牺1 4 士將呋喃-1_甲醇（〇·1毫升，1.3毫莫耳）、PPh3 (784 毫克，3.0毫莫耳）與四溴化碳（915毫克，2 76毫莫耳） 在二氯甲烷（15毫升）中之混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。 將混合物倒人己烧（〜毫升）中及將所得沉殿物經過石夕 澡土墊的真空過濾移除。將濾液濃縮及將任何額外的沉澱 物濾除。重複該過程，直到在濃縮時不再形成沉澱物為止。 使用未進-步純化之濾液’其包括2_(漠甲基)呋喃。 製備路狍15 143 1 '甲醇（ 456·7毫克，4毫莫耳）之授拌溶液中。將 混合物在〇°C下檀摔1小時分鐘及接著在周圍 分鐘’然後倒入冰水㈣之混合物中。將有機相二 食鹽水清洗’脫水及濃縮，得到為淺色油心 吩（577 毫克，81% )。 '、甲- 200902000 製備路彳 Α·將 pph3 ( 〇 4 八 *
3 ν υ·4 a克χ 4，6.1毫莫耳）以2分鐘間隔 加入在0 °C下（6 _ ψ A LL T & 啶-2-基）曱醇（640毫克，5.2毫莫 耳）與四溴化碳（2 、 古 、77公克，8.35毫莫耳）在二氣甲烷（12 ^ 授掉'合液中。使反應持續總共3 0分鐘及接著 將混合物以使用为；3 h 、元中的 10%EtOAc 之 Flashmaster 直 接純化，得到為έ士曰 > 為、，口日日固體的2-(溴甲基）_6_曱基吡啶（675 毫克，70% )。 Β.另一選擇地，jj交， 心伴地將吡啶-3-曱醇（4.4毫升，45.7毫莫 耳）與氫漠酸水溶液（㈣）（45毫升，398毫莫耳）之 口物在口机下加熱5.5小時及在真空中濃縮。將殘餘物 從無水乙醇再結晶兩次， 以仏應為白色固體的3-(溴曱基） 口比口定氫漠酸鹽（6 22公* c /1、 • A克，54% ),在進一步使用之前， 將其轉換成自由驗。 C.以類似方式，利用搞$^ π 扪用適當取代之原料製備下列的式π 化合物： 4 -(溴甲基）α比咬氫溴酸鹽，3 3 %產率。 製備路徑1 7 將w氣曱基）-笨并三嗤與ΚΙ( 747毫克，45毫莫 之混合物在丙1〇毫升）中於周圍溫度下授拌隔夜、。將 溶劑以旋轉蒸發移除’並將殘餘物以二氯甲烧稀釋， 鹽水清洗，脫水及濃縮。將粗產物以管柱（7 / 3之己^ /EtOAc)純化，得到為黃色固體的Η峨甲基）_苯并三唾 毫克，88% )。 144 200902000 實施例1 A.將LDA ( 〇·7Μ ’ 1_3毫升，從二異丙胺（0.5毫升）、 1-6M n-BuLi ( 2 毫升）及 THF ( 2.1 毫升）在 0。(：下經 50 分鐘所製備）逐滴加入在-78°C下5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基 苯基側氧哌啶-1-羧酸（S)-第三丁酯（292毫克，0.75毫 莫耳）在THF ( 8毫升）中之攪拌溶液中，並將所得混合物 在-78C下攪拌丨小時15分鐘。逐滴加入碘曱基）苯并 聘嗤（252毫克’ 〇·975毫莫耳）在thF ( 1.5毫升）中之 '合液’並將所得混合物在-781下攪拌1小時及接著允許以 約U小時溫熱至〜_4〇t。加入飽和NH4C1 ( 2毫升），並 將扣口物以EtOAc稀釋，以食鹽水清洗，脫水及濃縮。以 官柱層析法（6 / 4之己烷/ Et〇Ac )純化，以供應產物 (5S)-3-(苯并聘唾_2_甲基）_5_(3_(環戊氧基）_4_曱氧基苯基）_ 2_側氧哌啶_1_羧酸第三丁酯之異構混合物（ 376毫克，96 乂）接著將該產物的異構混合物在〇下以在二氣曱烷 (20毫升）中的TFA ( 0.5毫升）處理1小時及接著以曱 a〜〇 *升）稀釋。將溶劑以旋轉蒸發移除及將殘餘物 以&柱（EtOAc )分離，得到（3R，5S)_3_(苯并聘唑_2_甲
)(3_(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）B底啶_2_酮，MW 420·5〇 ’ （ 159 * 克 ’ 53% )及（3S，5S)_3_(苯并聘。坐 _2-甲 土 （3_(5衣戊氧基）-4-曱氧基苯基）-哌啶_2·酮，MW 420.50 (42 毫克，14% )。 Β·以類似（於上述A )方式，利用適當取代之原料及 式ΙΠ中間化合物製得下列化合物： 145 200902000 (^尺”呂:^-^-苯并呋喃甲基卜：^兴環戊氧基卜‘曱氧基苯 基）哌啶-2-酮，MW 419.51 ; (3S，5S)-3-(2-笨并呋喃曱基）_5_(3_(環戊氧基）_4_甲氧基苯基） 0底咬-2-酮，MW 419.51 ; (3R，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）-3_(2_噻吩甲基）哌 啶-2-酮，MW 385.52 ; (3 8,58)-5-(3-(環戊氧基）_4-甲氧基苯基）_3-(2-噻吩甲基）哌 啶-2-酮，MW 385.52 ; (3R，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）-3-(2-呋喃曱基）哌 啶-2-酮，MW 369.45 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-3-(2-呋喃甲基）哌 啶-2-酮，MW 369.45 ; (3 8,58)-5-(3-(環戊氧基）-4_甲氧基苯基）-3-(3-吲哚甲基）哌 啶-2-酮，MW 418.53 ; (3R，5S)-3-(3-苯并噻吩甲基）-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯 基）哌啶-2-酮，MW 435.5 8 ; (3S，5S)-3-(3-苯并噻吩甲基）-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基） 哌啶-2-酮，MW 435.58 ; (3R，5S)-3-(2-苯并噻唑甲基）-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯 基）哌啶-2-酮，MW 436.57 ; (3S，5S)-3-(2-苯并噻唑甲基）-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基） 哌啶-2-酮，MW 436.57 ; (3R，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-3-(5-甲基-2-苯并 腭唑甲基）哌啶-2-酮，MW 434.53 ; 146 200902000 (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-3·(5_ • τ I -2-笨并 腭唑甲基）哌啶-2-酮，MW 434.53 ; (3尺，58)-3-(6-氯-2-苯并聘唑甲基）-5-(3-(環戊氧基）4 一 基苯基）哌啶-2-酮，MW 454.95 ; (3S，5S)-3-(6-氣-2-笨并聘唑曱基）-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧 基苯基）哌啶-2-酮，MW 454.95 ; (311，5 8)-5-(3-(環戊氧基卜4-曱氧基苯基）_3_(4_甲基_2_笨并 聘。坐曱基）哌啶-2-酮，MW 434.53 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-3-(4-甲基-2-苯并 聘唾甲基）哌啶_2_酮，MW 434.53 ; (3R，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-3-(6-甲基-2-苯并 聘唾曱基）》底啶_2_酮，MW 434.53 ; (3S’5S)_5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-3-(6-甲基-2·苯并 曙°坐甲基）°底啶-2-酮，MW 434.53 ; (3R，5S)-3-(1-笨并三唑甲基）-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯 基）-痕咬-2，，MW 420.51 ; I. (3S，5S)_3_(1-苯并三唑曱基）_5_(3_(環戊氧基）_4_甲氧基苯 基）-°底咬-2，，MW 420.51 ; (3R，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-3-(5-硝-2-苯并腭 。坐甲基）〇辰°定-2-酮，MW 465.50 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_(5_硝_2-苯并腭 唾甲基）〇底啶-2-酮，MW465.50 ; (3R，5S)-3-(5-氰_2_苯并腭唑甲基）_5_(3_環戊氧基_4-甲氧基 苯基）°底 °定-2-_，MW 445.51 ; 147 200902000 (3S，5S)-3-(5-氰-2-苯并腭唑曱基）-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基 苯基）哌啶-2-酮，MW 445.51 ; (311，58)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(5-氟-2-苯并聘唑 甲基）哌啶-2-酮，MW 438.49 ; (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(5-氟-2-苯并聘唑 甲基）哌啶-2-酮，MW 438.49 ; (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(5-三氟甲基-2-苯 并聘。坐曱基）〇底咬-2-酮，MW 488.50 ; (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(5-三氟甲基-2-苯 并聘唑甲基）哌啶-2-酮，MW 488.50 ; (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(7-甲基-2-苯并聘 唑甲基）哌啶-2-酮，MW 434·53 ; (3R,5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(7-甲基-2-苯并聘 唑甲基）哌啶酮，MW 434.53 ; (3S，5S)-5-(3^_t戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(5-甲氧基-2-笨并 聘唑曱基）哌啶-2-酮，MW 450.53 ; \ (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(5-甲氧基-2-笨并 聘峻甲基）α底咬-2-酮，MW 450.53 ; (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(4-甲氧基-2-笨并 腭唑甲基）哌啶-2-酮，MW 450.53 ; (3R,5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(4-甲氧基笨并 腭唑曱基）哌啶-2-酮，MW 450.53 ; (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(4-氟-2-苯并聘。坐 甲基）哌啶-2-酮’ MW 438.50 ; 148 200902000 (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(4-氟-2-苯并曜唑 甲基）哌啶-2-酮，MW 438.50 ; (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(7-氟-2-苯并曜唾 甲基）哌啶-2-酮，MW 438.50 ; (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(7-氟-2-苯并聘唾 甲基）哌啶-2-酮，MW 438.50 ; (3S，5S)-3-(4 -氰-2 -苯并聘嗤曱基）-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基 .苯基）哌啶-2-酮，MW 445.52 ; (3R，5S)-3-(4 -氰-2-苯并腭唾甲基）-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基 笨基）哌啶-2-酮，MW 445.52 ; (3S，5S)-3-(7-氯-2-苯并腭唑曱基）-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基 苯基）哌啶-2-酮，MW 454.95 ; (3R，5S)-3-(7-氯-2-苯并腭唑甲基）-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基 笨基）α底 α定-2-酮，MW 454.95 ; (3S，5S)-5-(3 -環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(4 -三氟1甲基-2 -笨 并聘唑曱基）哌啶-2-酮，MW 488.5 1 ; V (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(4-三氟甲基-2-笨 并聘唑甲基）哌啶-2-酮，MW 488.51 ; (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(5-甲氧基-2-苯并 呋喃曱基）哌啶-2-酮，MW 449.54 ; (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(5-甲氧基-2_笨并 呋喃曱基）哌啶-2-酮，MW 449.54 ; (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(7-甲氧基-2-苯并 呋喃曱基）哌啶-2-酮，MW 449.54 ; 149 200902000 (3S 5S)-5-(3 -環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(7-甲氧基-2-笨并 呋喃曱基）哌0定嗣’ MW 449.54 ; (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(7 -氟-2 -苯并。夫喃 甲基）_。底。定-2-酮，MW 437.5，及 (3S,5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(7 -氟-2 -苯并α夫喃 曱基）_〇底咬-2-8¾ ’ MW 437.5。 實施例2 以類似於上述貫施例1的方式’將（S)_5-(3-(環戊氧 基）_4_甲氧基苯基）_2_侧氧哌啶-丨_羧酸第三丁酯（292亳 克，0.75毫莫耳）以2-(碘甲基）-5,6-二甲基苯并咪唑-1· 羧酸第三丁酯（326毫克，0.85毫莫耳）烷基化，得到2-(((5S)-l-(第三丁氧基羰基）-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯 基）-2-側氧派β定-3-基）-甲基）-5,6-二甲基苯并11米嗤-1-叛酸第 三丁酯（441毫克，68% )。以類似方式，以TFA /二氯甲 烷處理，在管柱分離（EtOAc)之後，得到2-(((3R,5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-2-側氧哌啶-3-基）曱基）-5,6-二甲基苯并咪唑-1-羧酸第三丁酯（127毫克，34% )及2-(((3S，5S)-5-(3·(環戊氧基）-4·甲氧基苯基）-2-側氧哌啶-3-基） 曱基）-5,6-二曱基苯并咪唑_1_羧酸第三丁酯（179毫克，48 °接著將2-(((3R,5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-2-側氧哌啶-3-基）曱基）_5,6_二甲基苯并咪唑-1-羧酸第三丁 醋在二氣曱烷（2〇毫升）中於〇〇c下以TFA ( 5毫升）處 理1小時及接著在周圍溫度下2小時。將溶劑以旋轉蒸發 移除’並將殘餘物以管柱（95 / 5之EtOAc / MeOH )純化， 150 200902000 得到化合物（3R，5S)_5_(3_(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_ ((5,6-二甲基苯并咪唑_2_基）甲基）哌啶_2_酮（ι〇3毫克定 量，MW 447.58 )。以類似的方式獲得（3S，5S)_5_(3_(環戊 氧基）-4-甲氧基苯基）_3_((5,6_二曱基苯并咪唑基）甲基） 哌啶-2-酮（158毫克，定量，MW 447.58 )。 B.以類似方式，利用適當取代之原料及式ιπ中間化 合物製得下列化合物： (3S，5S)-5-(3-環戊氧基_4_甲氧基苯基）_3_(5,6_二氣_2_苯并 味唾甲基）哌啶-2-綱，MW 488.41 ; (3R，5S)-5-(3-環戊氧基_4-甲氧基苯基）_3_(5,6_二氣_2_笨并 咪唑甲基）哌啶-2-酮，MW 488.41 ; (3S，5S)-3-(2-苯并咪唑曱基）_5_(3_環戊氧基_4_曱氧基苯基） 口辰啶-2-酮，MW 419.52 ; (3R，5S)-3-(2-苯并咪唑甲基）-5-(3-環戊氧基_4-甲氧基苯基） α底啶-2,酮，MW 419.52 ; 〇S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）_3-(1-甲基_2_笨并咪 。全曱基）哌啶-2-酮，MW 433.55 ;及 (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(1-甲基_2_苯并咪 α坐曱基）π辰咬_2_酮，MW 433.55。 實施例3
Α.將0.71 M LDA [2.37毫升，1.69毫莫耳，其係從η_ BuLi (2.00毫升，在己烧中的2_5 Μ溶液，5.00毫莫耳） 及二異丙胺（0.77毫升，5.49毫莫耳）在THF ( 4.23毫 升）中所製備]在-78°C下緩慢加入在氬氣下在無水THF( 7J 151 200902000 毫升）中的化合物（S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_2_侧 氧派。定-1-羧酸第三丁醋（ 550毫克，ίο毫莫耳）之溶液 中。將混合物在-78 C下攪拌1小時，並接著將DMpu ( 〇 7 笔升，5.79毫莫耳）經由注射器加入上述混合物中。將混 合物再攪拌1 5分鐘。 B_將3-(溴曱基）°比。定氫溴酸鹽（534毫克，2· 12毫莫 耳）溶解在水'(1毫升）中及加入曱苯（2毫升）。將混 合物在冰/水浴中冷卻，並以攪拌逐滴加入1M NaOH溶液 (2.22宅升，2.22毫莫耳）。在15分鐘之後，將層分開 及將水層以甲苯（1毫升）萃取。將合併的有機層以食鹽 水清洗’經MgS04脫水，過濾及將濾液逐滴加入在_78〇c 下的上述段落A之最終溶液中。將所得混合物在_78°c下 攪拌3 0分鐘’並接著允許經1小時逐漸溫熱至_4〇t及在_ 4 〇 C下再攢;拌2 _ 5小時。加入水及將所得混合物以二乙謎 (3x)萃取。將合併的有機層以水（3χ)、食鹽水（2χ) 清洗’經無水K2C03脫水。在幾分鐘之後，加入3-巯基丙 酸（122微升，1 _41毫莫耳）及將不均勻的混合物在周圍 溫度下攪拌隔夜。加入水，將層分開，並將有機部分以飽 和NaHC03 ( 2 X)、食鹽水清洗，經MgS04脫水，過濾及 濃縮。將粗產物以？13311111&8161>(在己烧中的25%至50% EtOAc)純化，得到（5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）_2_ 側氧-3-(吡啶-3-曱基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（ 205毫克，30 % )。 C.將二氟ι乙酸（3毫升）加入在0C下（5S)-5-(3-(環戊 152 200902000 氧基）-4-曱氧基苯基）-2-側氧-3-(°比啶-3-甲基）哌啶-i_叛酸 第三丁酯（203毫克’ 0.42毫莫耳）在CH2C12 ( 3毫升） 中之溶液中。將混合物在周圍溫度下授拌2小時及接著以 旋轉蒸發濃縮。將殘餘物以二氯甲烷稀釋，以飽和 NaHC〇3、食鹽水清洗，經MgS〇4脫水，過慮及濃縮。將 殘餘物以製備型TLC ( 20 / 1之EtOAc / MeOH )純化，以 供應（3尺，58)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）_3-(〇比〇定-3_曱 基）α底咬-2-酮（82 毫克 ’ 5 1 % ) ，MW 380.48 及（3S,5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-3-(吼啶-3-曱基）哌啶-2-酮 (20 毫克，12% )，MW 380.48。 D.以類似方式，利用適當取代之原料及式ΙΠ中間化 合物製得下列化合物： (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(6-甲基-2-n比啶曱 基）-哌啶-2-酮； (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(6-甲基-2-吡啶曱 基）-哌啶-2-酮鹽酸鹽，MW 430.97 ; (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(6-甲基-2-吡啶甲 基）·哌啶-2-酮，MW 394.51 ; (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(2-°比啶曱基）哌啶 -2-酮，MW 380.48 ; (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(2-D比啶甲基）哌啶_ 2-酮，MW 380.48 ; (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-(4-°比啶甲基）哌啶 ，MW 380.48 ;及 153 200902000 (3S，5S)-5-(3-環戊氧基_4·曱氧美芏其、 Τ虱基本基）-3-(4-吡啶甲基）哌啶· 2-酮，MW 380.48.A。 實施例4 將0.71 MLDA[4.31毫升，3.〇8毫莫耳，其係從n舰i (2·00毫升，在己烧中的2 5 M溶液，5⑻毫莫耳）及二 異丙胺（0.77毫升，5.49毫莫耳）在THF ( 4 23毫升） 中所製備]在-78°C下緩慢加入在氬氣下化合物（s)_5_(3_(環 戊氧基）_4_甲氧基苯基）_2_側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯（！.〇〇 公克，2.57毫莫耳）在無水THF( 14 〇毫升）中之溶液中。 將混合物在-78°C下攪拌1小時，並接著將DMpu (〇 47毫 升，3 · 8 5毫莫耳）經由注射器加入上述混合物中。在3 〇 分鐘之後，加入溴乙酸第三丁酯（0.46毫升，3.08毫莫耳）。 允許所得混合物經1小時逐漸溫熱至_4〇0C及在_4(rc下再 攪拌1小時。將過量鹼以飽和NH4C1水溶液淬滅及將所得 溶液以EtOAc ( 4 X )萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗， 經MgS〇4脫水，過濾及將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物以管 柱（8 / 2之己烷/ EtOAc)純化，得到為白色固體的異構 混合物的（5S)-3-(2-第三丁氧基-2-酮乙基）-5_(3-環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-2-侧氧哌啶-卜羧酸第三丁酯（1.05公克，81 % )。 B.將三I乙酸（3.5毫升）加入在〇°C下（5S)-3-(2 -第 三丁氧基-2-酮乙基）-5_(3_環戊氧基）-4-曱氧基苯基）-2-側氧 旅啶-1-羧酸第三丁酯（382毫克，〇·76毫莫耳）及丨，3·二 曱氧苯（0.14毫升，104毫莫耳）在CH2C12 ( 3.5毫升） 154 200902000 中之溶液令。將混合物在下攪拌3小時及在周圍溫度 下再1小時，並接著以旋轉蒸發濃縮。將殘餘物以徑向層 析法（在CH/l2中的〇%至5%甲醇）純化，以供應為白 色固體的異構混合物的2-((5S)-5-(3·(環戊氧基）_4·甲氧基 苯基）-2-側氧哌啶-3-基）乙酸（ 226毫克，86%)。 C.將2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_2_侧氧哌 啶-3-基）乙酸（218毫克，〇·63毫莫耳）、2_胺基咪唑硫酸 鹽（83耄克，0.63毫莫耳）、bop ( 278毫克，0.63毫莫 耳）與Ν，Ν-二異丙基乙胺（0 33毫升，189毫莫耳）在無 水DMF ( 5毫升）中之混合物在⑽下於氬氣下授拌6小 時。將混合物以水稀釋及將所得溶液以Et〇Ac(4x)萃取。 將合併的有機層以食鹽水清洗，經MgS〇4脫水，過遽及將 滤液蒸發至乾燥。將殘餘物以徑向層析法（在CHA中的 〇%至5%曱醇）純化，得到為白色固體的非鏡像異構物混 合物的2-[(58)-5-(3_環戍氧基_4_甲氧基苯基）_2_側 唉基]-N-(2-咪唾基）乙醯胺（1〇毫克，。 D.將2 [(5S)-5-(3-%戊氧基_4_甲氧基苯基側氧小 派咬基]-Ν·(2·咪唾基）乙醯胺以逆相Ηριχ ( [Μ，在乙 腈中的㈣至1〇%水（具有〇.1%三氟乙酸））進—步純 化，得到2-[(3R，5S)-5_(3_環戊氧基_4_甲氧基苯基）_2_側氧_ 3-旅咬基].Ν·(2十坐基）_乙醯胺三氟乙酸鹽，mw 526 5i(99 毫克）Ds)_5♦環戊氧基_4_曱氧基苯基）_2_側氧_ 3-旅咬基]-N-(2-咪哇基)_乙醯胺三氟乙酸鹽，mw 526 5i〇〇 毫克）及為白色固體的兩種非鏡像異構物之混合物（39毫 155 200902000 克）。也製備該等化合物的自由驗，藉此提供2-[(3 R，5S)- 5-(3-環戊氧基_4-甲氧基苯基）-2-側氧-3-派咬基](2-°米嗤 基）乙醯胺及2-[(3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-2-侧 氧-3-哌啶基]-N-(2-咪唑基）-乙醯胺。 E.以類似方式，利用適當取代之原料製得下列化合物： 2-[(58)-5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-侧氧-3-'»底咬基]->^-(3-"比啶基）乙醯胺，MW 423.51 ; 2-[(5S)-5-(3-環戊氧基-4_甲氧基苯基）_2-側氧-3-派咬基]-N-(4-吡啶基）乙醯胺，MW 423.51 ; 2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）_2_側氧哌啶_3_基）_ N-(4_氟苯基）乙醯胺，MW 440.51 ; 2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）_2_側氧哌啶_3_基）_ N-苯基-乙醯胺，MW 422.52 ; Ν-(4-(1Η-咪唑-1-基）笨基）_2_((5S)_5_(3_(環戍氧基）_4_甲氧 基苯基）-2-側氧哌啶-3-基）乙醯胺，MW 488.58 ; 2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基側氧哌啶_3_基）_ N -苯基-乙酿胺，MW 422_52 ;及 2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）_2-侧氧哌啶_3_基）_ N-(喹啉-6-基）乙醯胺，MW 473.57。 實施例5 以類似於前述之合成製備及合成實施例中所述之方 式，或以類似於美國專利第6,77〇,658號及美國專利第 6,458,829號中所述之方法的方式，並利用適當取代之親電 子劑及/或原料及熟習所屬技術領域者已知的方法來製備下 156 200902000 ' 列的式（i)化合物： (5S)-3-(2-(4H-l，2,4-三唑-4-胺基）乙基）-5-(3-(環戊氧基）_4_ 苯甲氧基）哌啶-2-酮，MW 399.49 ; (3R，5S)-5-(3-環戊氧基-4-苯曱氧基）-3-(4-甲基-2-苯并咪唑 胺基曱基）哌啶-2-酮； (3S，5S)-5-(3-環戊氧基-4-苯曱氧基）_3_(4_曱基_2_苯并咪唑 胺基曱基）哌啶-2-酮； (S，E)-3-亞苯曱基-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）哌啶_2_酮， ( MW 377.48 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-笨曱氧基）-3-(4-氟亞苯甲基）哌啶_ 2-酮，MW 395.47 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）-3-(2,4-二氟亞苯甲基）· 哌啶-2-酮，MW 413.46 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_(3_氟亞苯曱基）哌啶_ 2-酮，MW 395.47 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_(3_苯氧基亞苯曱基） 、 哌啶-2-酮，MW 469.57 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯曱氧基）_3-((6-甲基吼啶_2_基）亞 曱基）0底0定-2-酮，MW 392_49 ; (S，E)-3-(4-(lH-咪唑-1-基）亞苯曱基）_5_(3_(環戊氧基）_4_苯 曱氧基）哌啶-2-酮，MW 443.54 ; (S,E)-5-(3-(環戊氧基）-4 -本甲氧基）_3_(3_甲氧基亞苯曱基） 旅啶-2-酮，MW 407.50 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）·3_(3_(三氟甲氧基）亞苯 157 200902000 曱基）°辰°定-2-酮，MW 461,47 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯曱氧基）-3-(4-(二乙胺基）亞苯甲 基）-哌啶-2-酮，MW 448.60 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯曱氧基）-3-(2-曱氧基亞苯甲基） 哌啶-2-酮，MW 407.50 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_(4_(二乙氧基曱基）亞 苯甲基）-哌啶-2-酮，MW 479.61 ; ^ (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_(4_(3_(二甲胺基）丙氧 基）-亞苯甲基）派n定-2-酮，MW 478.62 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_(3,4_二甲氧基亞苯甲 基）_ 哌啶-2-酮，MW 437.53 ; (s，e)-5_(3_(環戊氧基）_4_苯甲氧基）_3 (2,5_二氟亞苯甲基分 °底啶-2-酮，MW 413.46 ; (S，E)-5-(3_(環戊氧基）_4_苯甲氧基）_3_(2_甲基亞苯甲基）旅 啶-2-酮，MW 391.50 ; :(s，e)-3-(2_氣亞苯甲基）_5_(3_(環戊氧苯甲氧基㈣唆_ 2-酮，MW 41 1.92 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）_4_笨甲氧基）_3_(2_碗亞苯甲基作咬· 2-酮，MW 422.47 ; (s，e)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯f氧基）_3·(3_甲基亞苯甲基％ 啶-2-酮，MW 391.50 ; (s，e)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯f氧基）_3_(3_(三氟甲基）亞笨甲 基）-哌啶-2-酮，MW 445.47 ; (s，e)-3-(3_氯亞苯f基）-5、（3_(環戊氧基）_4_笨甲氧基礞。定- 158 200902000 2-酮，MW 41 1.92 ; (S，E)-3-(苯并[_，3]間二氧雜環戊稀_4_亞甲基）_5_(3_(環 戊氧基）-4-甲氧基苯基）哌啶_2_酮，Mw ; (S，E)-3-(苯并[d][l，3]間二氧雜規 士、咕 r m w、 J 乳雜J衣戊烯-5-亞甲基）-5-(3-(環 戊氧基）-心甲氧基苯基）哌啶_2_綱，MW42i 49; (S，E)-3_(2_氯_5_(二氟曱基）亞苯甲基戊氧基）_4-甲 氧基苯基）旅咬-2-_，MW 479.92 ; (s，e)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯甲氧基二氯亞苯甲基）_ 哌啶-2-酮，MW 446.37 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_(吱喃_3_亞甲基）旅啶 -2-酮，MW 367.44 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯曱氧基）_3_(咣啶_2_亞甲基）哌啶 -2-酮，MW 378.46 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_(D比啶_3_亞曱基）哌啶 -2-酮，MW 378.46 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4_苯甲氧基）_3_(π比啶_4_亞甲基）哌啶 -2-酮，MW 378.46 ; (S，E)-3-(3-(4-氯苯氧基）亞苯曱基）-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧 基笨基）派咬-2-酮，MW 504.02 ; (8，丘)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）-3-(2,3-二氟亞苯曱基）_ °辰啶-2-酮，MW 413.46 ; (S，E)-3-(4-氣亞苯曱基）-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）旅咬_ 2~m > MW 411.92 ； (S，E)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）-3-(4-氟-2-(三氟甲基）亞 159 200902000 苯曱基）哌啶-2-酮，MW 463.46 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯甲氧基）_3_(3_氟_4_曱氧基亞笨 曱基）·哌啶-2-酮，MW 425.49 ; (S，E)-3-(3,5-雙（三氟曱基）亞苯甲基）_5_(3·(環戊氧基）_4-甲 氧基苯基）哌啶-2-酮，MW 513.47 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）·4·苯曱氧基）_3_(3,4,5_三甲氧基亞笨 曱基）-哌啶-2-酮，MW 467.55 ; (83)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯曱氧基）_3_(4_苯氧基亞苯曱基） 哌啶-2-酮，MW 469.57 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯甲氧基）_3_(2,6_二甲氧基亞苯甲 基）-哌啶-2-酮，MW 437.53 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯曱氧基）_3_(2_氟亞苯甲基）哌啶_ 2-酮，MW 395.47 ; (S，E)-5_(3_(環戊氧基）-4_苯曱氧基）-3-(4-(三氟甲氧基）亞苯 曱基）哌啶-2-酮，MW 461.47 ; (S，E)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯曱氧基）_3_(4_異丙基亞苯曱基）_ 哌啶-2-酮，MW 419.56 ; (S，E)-3-(4-丁氧基亞苯曱基）_5_(3_(環戊氧基）_4_苯曱氧基） 哌啶-2-酮，MW 449.58 ; (5 S)-3-烯丙基- 5-(3-(環戊氧基）_4_笨曱氧基）D底咬 -2-酮，MW 329.43 ； (5S)-5-(3•(環戊氧基）-4-苯曱氧基苯胺基）乙基）哌啶 -2-酮，MW 408.53 ; (3尺，58)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯曱氧基）_3_(2-(苯胺基）乙基） 160 200902000 °底咬-2-酮，MW 408.53 ; (S)-5-(3-(庚氧基）_4_苯甲氧基）哌啶_2_酮，mw 319.44 ; (S)-5-(6-曱氧基聯苯_3_基）哌啶_2_酮，mw 281.3 5 ; 4-(2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯甲氧基）_2_酮《比啶-3-基）乙 胺基）苯曱腈，MW 433.54; (5 8)-3-(2-(411-1，2,4-三唑-4-胺基）乙基）-5-(3-(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）旅咬-2-酮，MW 399.49 ; (58)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯曱氧基）_3_(2_侧氧_2_(4_(吼咯啶_ 1- 基）°底咬-1-基）乙基）哌啶_2_酮，MW 483.65 ; (3 S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4-苯甲氧基）-3-(2-(4-氟苯基胺基）- 乙基）哌啶-2-酮，MW 426.53 ; (S)-5-(3-乙氧基-4-苯曱氧基）哌啶_2_酮，μW 249.30 ; (S)-5-(3-異丙氧基_4_苯曱氧基）哌啶_2_酮，MW 263.33 ; 2- ((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_2_側氧哌啶-3-基）-N-(1H-咪唑-2-基）乙醯胺，MW 412.48 ; (5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_(2,3-二羥丙基）哌啶-2-酮，MW 363.45 ; 2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）-2-側氧哌啶-3-基）乙 酸，MW 347.41 ; (5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯曱氧基）_3_曱基哌啶_2_酮，MW 303.4 ； 2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯曱氧基）_2_側氧哌啶_3_基）乙 醛，MW 331.41 ; (3R，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯曱氧基）_3_(2_(4_氟苯基胺 161 200902000 基）-乙基）n底啶-2-酮，MW 426.53 (S)-3,3-二烯丙基_5_(3-(環戊氧基）冰苯甲氧基鴻咬冬嗣 MW 369.50 ; ⑽，5s)-3,（苯并[d][1，3]間二氧雜環戊稀_5_甲基）_5·(3_(環 戊氧基）_4-甲氧基苯基）哌啶_2_酮，οι% ; ⑽#)-3-(苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯_5·甲基）_5七_消戊 氧基）-4-曱氧基苯基）0底咬_2•酮，mw 423 50 . (3R，5S)-5-(3-(環戊氧基苯甲氧基）_3_((四氫呋喃-3·基） 曱基）-哌啶-2-酮，MW 373.49 ; 叫甲氧基-5-((3S，5S)_5-(3·曱基苯并办6_側氧㈣小基） 笨氧基）乙醯胺，MW 382.45 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_((苯胺基）甲基）派 啶-2-酮，MW 394.5 1 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_((4_異丙苯基胺 基）-曱基）哌啶-2-酮，MW 436.59 ; (3S，5S)-3-((4-氣苯基胺基）甲基）-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基 本基）旅咬-2 -嗣，M W 4 2 8 _ 9 5 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_((間_甲苯胺基）甲 基）π底 α定-2-酮，MW 408.53 ; (35.55) -5-(M環戊氧基）-4-苯甲氧基）_3_((4_氟苯基胺基）甲 基）-哌啶-2-酮，MW 412.50 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）-3_((3_氟苯基胺基）甲 基）-°底啶-2-酮，MW 412.50 ; (35.55) -5-(3-(環戊氧基）-4-苯曱氧基）_3_((3,5_二氯苯基胺 162 200902000 基）-甲基）派η定_2_酮，MW 463 4〇 ; (3S，5S)-5_(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）-3-((3,4-二苯甲氧基 胺基）-甲基）派啶_2_酮，MW 454.56 ; (3S，5S)_5-(3-(環戍氧基）-4_苯甲氧基）-3-((3-笨氧基笨基胺 基）-甲基）哌啶-2-酮，MW 486.61 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4·苯甲氧基）_3_((3,5_二苯甲氧基 胺基）-甲基）哌啶_2_酮，MW 454.56 ; ^ (3S，5S)_5_(3-(環戊氧基）-4-苯曱氧基）-3-((4-苯曱氧基胺 基）-曱基）0底啶-2-酮，MW 424.53 ; (3S，5S)-3-((苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5-胺基）曱基）_5_ (3_(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）哌啶_2-酮，MW 438.52 ; 〇S，5S)-3-((4-第三丁苯基胺基）甲基）_5_(3_(環戊氧基）_4_甲 氧基笨基）哌啶-2-_，MW 450.62 ; PS，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯曱氧基）_3_((3,心二氟苯基胺 基）-甲基）哌啶-2-酮，MW 430.49 ; : (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）-3_((吡啶_4_胺基）曱 基）-哌啶-2-酮，MW 395.5 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4_苯曱氧基）_3_((對-甲苯胺基）甲 基）α辰啶-2-酮，MW 408.53 ; (S,5S)-5-(3-(%戊氧基）-4-苯甲氧基）_3-((鄰-甲笨胺基）甲 基）°底啶-2-酮，MW 408.53 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）-4_苯甲氧基）_3_((2_氟苯胺基）甲 基）-哌啶-2-酮，MW 412.50 ; (从叫_5♦(環戊氧基）_4_苯甲氧基）二甲苯基胺 163 200902000 基）-曱基）旅啶-2-酮，MW 422.56 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_苯甲氧基）_3_((3_乙氧苯基胺基） 曱基）0底啶-2,，MW 438.56 ; (3s，5s)-5-(3_(環戊氧基）_4_苯甲氧基乙氧苯基胺基） 曱基）哌啶-2-_I，MW 438.56 ; (3S，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_笨曱氧基硝苯基胺基）甲 基）-哌啶-2-酮，MW 439.51 ; (S)-l-苯甲基-5-(3-(環戊氧基）_4_苯甲氧基）哌啶_2•酮，Mw 379.49 ； (S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯曱氧基）-3-亞曱基旅咬_2_酮， 301.39 ； (S)-5-(3-(環戊氧基）-4-苯甲氧基）-3,3-雙（經甲基 酮，MW 349.42 ; (5S)-5-(3-(%·戊氧基）-4 -本甲氧基）-3-(經曱基）〇底咬_2__， MW 319.4 ； (3S，5S)-3-((苯曱基（苯基）胺基）曱基）-5-(3-(環戊氧基）_4-苯 曱氧基）哌啶-2-酮，MW 484.63 ; (S)-5-(3-(環戊氧基）-4-經苯基）派。定-2-酮，MW 275.34; (S)-5-(3-(環戊氧基）-4-丙氧苯基）σ底咬_2_顚]，MW317.42; (S)-5-(3-(環戊氣基）-4-(2-經乙氧基）苯基）0辰咬_2__，Mw 319.4 ； (S)-5-(3-(環戊氧基）-4-(3-經丙氧基）苯基）旅咬_2_酮， 333.42 ； (S)-4-(2-(環戊氧基）-4-(6 -側氧η底咬-3-基）笨氧基）丁酸乙 164 200902000 酉旨，MW 389.49 ; •⑻-4-(2-(環戊氧基）_4_(6_側氧旅咬_3_基）苯氧基）丁酸， 361.43 ； (S)-l-乙醯基_5_(3_(環戊氧基）_4_苯曱氧基）娘。定_2_酮，mw 331.41 ； ⑻小苯甲酿基-5_(3_(環戊氧基Μ·苯甲氧基）娘啶-2-酮， MW 3 93 _48 ;及 5-(3-(¾戊氧基）_4_笨曱氧基）3_(3甲基苯甲醯基）吼咬_ 2(1H)-酮 ’ MW 403.47。 實施例6 本發明化合物以小於20毫克/公斤之劑量抑制在本文 所述之板式中的疾病誘發。將實施例的化合物在本文所述 之生物試驗中測續，# # 八並發現在20 μΜ或更低的濃度下展現 5 0/之PDE4抑制。例如，當在生物實施例丄之方法a中 4 4時’實施例的下列代表性化合物展現下列的IC50值： (S) 5 (6甲氧聯苯_3_基）娘啶_2_酮：⑽處
(S)_1-I f基_5-(3·(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）旅咬-2-酮： 430 nM
(S)_1_本甲酿基·5-(3_(環戊氧基）-4-曱氧基苯基）旅啶_2_ 酮：187 nM
(5S)_3_稀丙基·5·(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）旅咬-2-酮： 290 nM
()’ 稀丙基-5_(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）派啶-2-嗣：651 nM 165 200902000
(5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_(2_(苯胺基）乙基）哌 ' 啶-2-酮：215 nM
(5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基笨基）_3_(2,3_二羥丙基）哌啶 -2-酮：446 nM
2-((5S)-5-(3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）_2_側氧哌啶_3_基） 乙酸：1185 nM
(3 8,58)-5-(3-(環戊氧基）_4_曱氧基苯基）_3_(3_11比啶甲基）哌 啶-2-酮：489 nM * (3R，5S)_5_(3_環戊氧基-4-曱氧基苯基）-3-(5-硝-2-苯并_唑
甲基）-娘°定-2-酮：65 3 nM
(311，58)-5-(3-環戊氧基_4-甲氧基苯基）_3-(5-甲氧基-2-苯并 呋喃曱基）哌啶-2-酮·· 3 73 nM
(S，E)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_(3_甲基亞苯甲基） 哌啶-2-酮：3 89 nM
(3R，5S)-5-(3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基）_3_((四氫呋喃_3_基） 甲基底咬-2-酮：1491 nM V 2-((5S)_5 —(3_(環戊氧基）-4-甲氧基苯基）-2-侧氧哌啶-3-基）- N-(吡啶-3-基）乙醯胺：456 nM 生物實施例1 PDE4填酸二自旨酶的試管内抑制 PDE4 U937胞質萃取物係藉由MacKenzie, S.J.與 Houslay，M.D·於 Biochem J. (2000)，347 (Pt 2):571-8 之 ’’Action of r〇iipram 〇n specific PDE4 cAMp phosphodiesterase isoforms and on the phosphorylation of 166 200902000 cAMP-response-element-binding protein (CREB) and p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase in U937 monocytic cells”中所述之分析的修改程序，以U937細胞（ATCC: 目錄編號第CRL-1 59號）溶解在含有1 〇%蛋白酶抑制劑雞 尾酒（Sigma)之M-PER溶解緩衝液（pieree )中而製備。 接著將細胞溶胞產物在4。(：下以30,000轉/分鐘離心15分 鐘。將上層清液分裝及貯存在-8(TC下。顯示出PDE4在U937 細胞中具有佔優勢的環狀核苷酸磷酸二酯酶活性。 PDE4酵素的另一選擇來源係來自從昆蟲桿狀病毒_sf9 細胞表現系統所獲得的重組體人類PDE4。將含有pDE4m 之cDNA選殖至昆蟲桿狀病毒媒介體中，接著將昆蟲細胞 (SF9 )感染及細胞培養，以表現PDE4蛋白質。將細胞溶 解及直接用在分析法或使用標準程序部分純化。可將該方 法用於其他的PDE4及PDE酵素。 以下列分析方法A或B評估本發明化合物對抗PDE4 酵素的抑制活性。 方法A : PDE4分析係以磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酵素分析 (Amersham Biosciences，code TRKQ 7090 )之修改程序為 基準。在該分析中，PDE4酵素使[3H]cAMP轉換成[3H]5，_ AMP。該分析係藉由加入spa石夕酸紀珠而淬滅，該珠在硫 酸鋅存在下相較於環狀核苷酸會優先與線性核苷酸結合。 所形成的[3H]5，-AMP量與PDE4活性成比例，因此PDE4 抑制劑會降低所形成的[3H]5，-AMP量。 167 200902000 反應係藉由將10微升PDE4酵素（U937溶胞產物或 重組體hPDE4)在37°C下加入在Isoplate(Wallac)中的 20微升分析混合物及20微升試驗化合物中進行30分鐘， 重複兩次。最終分析混合物包括：50 mM Tris ( pH 7.5 )、 8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA 及[3H]cAMP( 0.025 μ。。 (Amersham )。分析係藉由加入25微升SPA珠而終止。 將盤密封，搖動1分鐘及接著允許沉降3 0分鐘，並使用 Wallac Micobeta 決定 cpm。 方法B : PDE4 分析係以 Thompson 與 Appleman ( Biochemistry (1971); 10; 31 1-316 )之修改程序為基準。在該分析中，PDE4 酵素使[3H]cAMP 轉換成[3H]5’-AMP。[3H]5，-AMP 接著以 核苷酸酶轉換成[3H]腺苷及磷酸化。所形成的[3H]腺苷量 與PDE4活性成比例，因此PDE4抑制劑會降低所形成的[3H] 腺苷量。 PDE 反應係在 37 °C 下在 1 μΜ cAMP、0.05 μΟΜ [3H]cAMP( Amersham)、0.5 U/毫升 5，-核苷酸酶（Sigma)、 50 mM Tris、10 mM MgCl2 pH 7.5 的 100 微升體積中進行 30分鐘。將反應重複進行兩次。該反應係藉由在1 〇〇〇c下 沸騰2分鐘及接著加入以1份樹脂：2份曱醇：1份h2〇 之比例的200微升Dowex 1-8 400 Cl·陰離子交換樹脂而終 止。將樣品以倒置方式混合及接著允許沉降2_3小時。將 75微升分裝轉移至iSOpiate ( wallac )中，加入150微升 閃爍流體’並將盤密封及搖動3〇分鐘。使用Wallac Micobeta 168 200902000 決定cpm。 將本發明化合物溶解在1〇〇%DMS〇中及稀釋，使得 分析中的最終DMSO濃度不超過1%，以避免影響pDE4 活性。定量加入PDE4酵素，使得消耗之基質少於15% (線 性分析條件）。將試驗化合物以從〇丨nM至3 〇 為範 圍的6-8種濃度分析，並從濃度曲線以非線性迴歸分析 (GraphPad Prism® 4 )來決定 IC5Q 值。 在该等分析中測試時，本發明化合物證明抑制pdE4 磷酸二酯酶活性的能力。 生物實施例2 PDE3磷酸二酯酶的試管内抑制 評估本發明化合物對抗人類血小板pDE3之抑制活 性，以確定PDE3抑制。PDE3分析係使用血小板細胞萃取 物來進行，如上述用於PDE4分析的生物實施例i中所述。 已知血小板包括PDE2、3及5。然而，pDE2及5優先選 擇利用cGMP，所以在以cGMp作為基質的分析中未债測 至J PDE2及5。另外，在該分析中所使用的條件下，口各利 普蘭沒有效果，而已知的PDE3抑制劑㈣辛（叫也如） (Calbiochem;目錄編號第382425號）為確認該分析對 PDE3具有特異性的有效力之抑制劑。 人類血小板胞質萃取物係藉由Keller等人之修改方法 而製備。將人類血小板（AUCells，LLC ;目錄編號第pB〇27
唬）在補充之溶解緩衝液中以音波處理。補充之溶解緩衝 液係由 20 mM Tris、！ mM EDTA、i 囊 DTT、〇 25 M 169 200902000 ' 糖、1 mM苯甲脒、1微克/毫升之亮肽素（Leupeptin )，1 μΜ • 抑胃酶（Pepstatin)及 O.lmM PMSF，pH 7.5 所組成。將 血小板溶胞物質在4°C下以70,000 g離心30分鐘。將上 層清液分裝及貯存在-80°C下。 反應係藉由將10微升PDE3溶胞產物在37°C下加入 在Isoplate ( Wallac )中的20微升分析混合物及20微升試 驗化合物中進行30分鐘，重複兩次。最終分析混合物包 括：50 mM Tris ( pH 7.5 )、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA、 : 〇.l%BSA 及[3H]cAMP ( 0.025 μ(：〇 ( Amersham)。分析 係藉由加入25微升SPA珠及4.75 mM IBMX(非選擇性pde 抑制劑而終止’以停止反應。將盤密封’搖動1分鐘及接 著允許沉降30分鐘，並使用Wallac Micobeta決定cpm。 將本發明化合物溶解在1〇〇%DMSO中及稀釋，使得 在分析中的最終DMSO濃度不超過1 %，以避免影響pDE3 活性。定量加入PDE3酵素，使得消耗之基質少於15% (線 性分析條件）。將試驗化合物以從O.i nM至3〇 μΜ為範 '圍的6-8種濃度分析，並從濃度曲線以非線性迴歸分析來 決定IC5()值。 生物實施例3 試管内PDE特異性抑制 評估本發明化合物對磷酸二酯酶之抑制特異性。 分析程序類似於上述的試管内pDE4抑制，以取代 cAMP用於優先水解cG]VIp之pDE。 生物實施例4 170 200902000 LPS誘發從人類末梢血液單核細胞釋放tNF_ α之抑制 評估本發明化合物對抗以酯多醣（LPS )誘發從人类貝 末梢血液單核細胞（PBMC )釋放TNF- α之抑制活性。TNf α為最有害的内源性促發炎細胞激素之一。已再三顯示在 PDE4抑制劑存在下的活體内及試管内有效抑制該細胞激 素的生產’咸信主要歸因於該等藥物之抗發炎效果，至少 在急性發炎症狀下（Draheim，R.等人於The J〇urnal Qf
Pharmacology and Experimental Therapeutics (2004) Vol 308’ No· 2. 555-563之選擇性攝酸二g旨酶4抑制劑n_(3 5 二氯吡啶-4-基）-[ι_(4-氟苯甲基）_5-羥基吲哚_3_基]_乙醛酸 醯胺（AWD 1 2-28 1 )在人類細胞製劑中的抗發炎潛效，，； 及 Billah, Μ·Μ·等人於 The Journal of Experimental Therapeutics (2002)，Vol. 302, No. 1:127-137 之'n_(35_ 二氯-1-氧橋-4-吡啶基）-8-甲氧基-2-(三氟甲基）_5_喹啉甲醯 胺（SCH 35 1591 )，一種新穎口服活性磷酸二酯酶4抑制 刎之藥理）。生產細胞族群的最有效力之TNF-α屬於單 細胞/巨嗟細胞系譜。 有許多顯示以已知的PDE4抑制劑在全血與分離之 PBMC中抑制TNF-a釋放的發表（SchincHer，R等人於B1〇〇d (1990), V〇l. 75, No. 1: 40-47 之” Correlati〇ns and
Interactions in the Production of Interleukin-6 (IL-6), IL-1, and Tumor Necrosis Factor (TNF) in Human Blood
Mononuclear Cells: IL-6 Suppresses IL-1 and TNF”）。以 PDE4B基因剔除小鼠之研究披露該pDE4亞型為以LPS誘 171 200902000 發產生TNF-α所必要的。因此’在該分析中的本發明化合 物測試充當方便的細胞篩選。該分析證實本發明化合物進 入細胞的能力及顯示一些趨向對抗PDE4B之所欲活性的特 異性。 方法 PBMC係購買自AllCells，LLC ’並根據製造商議案製 備。簡言之，將冷冻·之PBMC小瓶（AllCells，LLC目錄編 號第PB003F號）自冷凍貯存取出，在37°C水浴中快速解 康及轉移至含有300微克DNAse之50毫升試管中。將小 瓶以在保溫器（5% C〇2，37t )申預溫熱的1毫升補充之 RPMI 1640培養基沖洗。補充之rpmi 1640包括i〇%FBS、 2 mM L-麩醯胺酸、青黴素50單位/鏈黴素5〇微克/毫升及 1 0 mM HEPES。將體積以補充之培養基緩慢達到2〇毫升。 將細胞在周圍溫度下以2400轉/分鐘離心15分鐘兩次。計 數PBMC，稀釋成約0.7X106 /毫升及以15〇微升分裝配置 於以組織培養物處理之96槽孔盤的每一槽孔中，成為1χι〇5 /槽孔之最終細胞密度。如供應商所定義，該等製劑包括ΐ2 %單細胞（CD14+)。細胞生存率於每一實驗中超過9〇%。 將盤放入保溫器（5%C〇2，37它）中〇 5-1小時，允許單 細胞附著。
將本發明化合物在V形底96_槽孔盤中稀釋。試驗化 合物先以1〇〇%DMSO稀釋，接著以富含RpMi之培養基 稀釋’得到0.03%之最終分析DMS〇濃度。將含有pBMc 之盤從保溫器取出，並加人4G微升試驗化合物及將PBMC 172 200902000 以試驗化合物預培養1小時。 在以測S式之化合物預培養1小時之後，加入1 〇微升LPS 及將盤保溫（5% C〇2，37°C ) 1 8小時。在該分析中的最終 LPS濃度為1毫微克/毫升。接著將盤在周圍溫度下以22〇〇 轉/分鐘（〜786 g)離心10分鐘。小心地取出5〇微升細胞 培養物上層清液及立即冷束在_8〇°C下。 以ELISA決定人類TNF_a含量。將細胞上層清液以適 當的ELISA稀釋劑稀釋15倍。結果係以bd人類TNF_a ELISA (BD)或 BioSource ELISA (BioSource)獲得。通 常，ELISA分析程序包含以捕捉抗體（抗人類TNF)塗佈 Immulon 4 HBX 細條或盤，以 PBST (具有 〇 〇5% Tween 2〇 之PBS)清洗及以1%BSA或1〇%FBS阻斷。在再清洗一 次之後，以稀釋之細胞上層清液或標準品（重組體人類 TNF)進行2小時培養。在後續清洗之後，以偵測抗體（生 物素化抗人類TNF )及酵素試劑（鏈黴卵白素_山蔡 (streptavidin-horseradish)過氧化酶共軛物）培養。在最 後的PBST清洗之後，加入酵素基質（四甲基聯苯胺/過氧 化氫）。反應係藉由加入停止溶液（2N硫酸）而停止。以 多重掃描光譜盤（Multiscan Spectrum plate)讀取機獲得 在450奈米下（650奈米參考濾片）的吸收測量之讀數。 將試驗化合物以從0.1 nM至30 μΜ為範圍的6_8種濃 度分析’並攸 >辰度曲線以非線性迴歸分析來決定ic 值 以LPS誘發從人類PBMC釋放TNF-a之抑制來充;評估 PDE4抑制劑之方便的細胞分析。 173 200902000 生物實施例5 以毛喉素（F〇rsk〇lin)誘發在人類U937單細胞中的cAMP 反應元素勞光素酶活性之可能性 為了 s登明本發明化合物提升在完整細胞中的^ΑΜΡ之 月匕力’故使用在驅動螢光素酶報導基因（Stratagene ; path Detect™:目錄編號第219〇76號）表現的啟動子中以含cAMp 反應元素（CRE )之質粒建構體轉染之細胞，允許經由偵 測在光亮度計中的光輸出之感光監控細胞内cAMP水平。 以提供PDE抑制劑與腺苷酸環化酶激動劑（受體或細胞内 活化劑）之組合的化合物藥理治療轉染之細胞會引起細胞 内cAMP水平上升’可從增加的光輸出偵測。顯示出pde4 在U937細胞中具有佔優勢的環狀核苷酸磷酸二酯酶活性， 因此’以CRE-螢光素酶建構體轉染之該細胞類型充當具有 PDE4抑制活性之化合物方便的細胞篩選分析。本發明化 合物藉此顯示提供有可能的螢光素酶表現於以腺苷酸環化 酶活化劑毛喉素處理之U937細胞中。 使U937細胞維持在含有1 〇% FCS及2 mM麩胺酸鹽 之RPMI培養基中。將U937細胞瞬間轉染，如在
Biotechniques (1994)，Vol. 17(6):1058 中所述。簡言之，使 細胞在含有5X1 06個細胞/毫升之血清密度的培養基中生長 及接著再懸浮在含有約lxl〇7個細胞/毫升之血清密度的培 養基中。將400微升細胞轉移至在40微升ΗζΟ體積中含 有1〇微克報導媒介體（pCRE-luc)的細胞電穿孔管中。 報導媒介體DNA係從DH5 α大腸桿菌依照製造商指示使 174 200902000 用DNA内切酶自由套組（〇丨 、 、Viagen)所製備。U937細胞在 周圍溫度下使用BIORAD電穿；f丨禮责僉 电芽孔儀電穿孔。將電容設定為 1050 μμΡ及電壓為280伏特。左忘 ,^ ^ ’’ 将在母一次電穿孔之後，註明 時間常數。接著將細胞卩4毫升培養基及血清稀釋，並以 200微升細胞覆蓋每一槽孔。允許細胞經ΐ6_ΐ8小時回收。 接著將細胞在抓下於1G μΜ毛喉素存在或不存在下以試 驗化合物或媒劑處理4小時。 榮光素酶分析係依照製造商的指* (Tr〇pix)進行。 簡言之，將細胞以1200轉/分鐘離心4分鐘及移除培養基 上層清液。將細胞粒溶解在15微升溶解緩衝液（Tr〇pix) 中螢光素酶分析係使帛1 〇微升細胞溶胞產物與工〇微升 緩衝液A及25微升緩衝液B進行。螢光素酶活性係使用 在1〇秒讀取時間之後具有5秒延遲的光亮度計所獲得。 沒有任何試驗化合物在沒有刺激物存在下誘發顯著的 瓦光素酶活性，顯示在該等細胞中低的基礎腺苷酸環化酶 活性。該結果證明所測試之化合物能夠提升以優勢表現 PDE4之細胞系中的cAMp水平，與酵素分析的觀察一致。 生物實施例6 化合物對在化學半抗原遲發型過敏症之ΤΗ 1小鼠模式中的 耳朵水腫之效果 遲發性過敏症模式為T細胞依賴性反應。所使用的化 學半抗原類型可使T細胞反應偏向優勢的TH1或TH2極 化。_。坐酮及二硝氯笨（DNCB )誘發TH1顯型免疫反應。 使小鼠在剃毛的腹部上經皮膚施予1 00微升在95%乙 175 200902000 醇中的3蘭嗤酮溶液的第〇天過敏。在第i天重複該程 序。在過敏之後6天（即第5天），使小鼠接受挑戰，在 耳的兩側局塗上25微升溶解在95%乙醇中的〇8%臞 知及在左耳塗上25微升之95%乙醇。在第6天·（2 戰之後24小時），將小鼠犧牲，取下兩個耳朵，並立即 使用鑽孔器從每-耳朵獲取標準的組織圓#。小心從相同 的耳朵區域取樣組織。立即測量耳朵圓盤組織的重量。將 试驗化合物以5臺吉/八a > ， 毛見/ A斤之劑篁母天經口服投予一次，經 7 :(從帛〇天至第6天），在犧牲之前2小時投予最後 劑量。 另一選擇地’使小鼠在剃毛的腹部上經皮膚施予50微 升在4 : !之比例的丙嗣：撖欖油中# i %二硝氯苯（脈b ) 溶液。在第5天重複該程序。使小鼠在初過敏之後的η 天:始3次挑戰（在第10、η及12天），在右耳的兩側 局部塗上2 5微升溶解在4 .丨夕屮γ丨 解在4. 1之比例的丙_ :撖欖油中的 .ODNCB及在左耳塗上25微升媒劑。在挑戰之後Μ小 時，將小鼠如上述犧牲。將試驗化合物以丨〇毫克/公斤之 劑量每天經口服投予一次，經5天(從第8天至；天）， 在挑戰之前2小時投予最後劑量。 耳朵水腫係以增加的耳朵重量表示，並以右耳重量（以 化學半抗原挑戰）減掉左耳重量（以媒劑挑戰）來叶算。 以藥物的耳朵水腫抑制百分比係使用下列公式計算：剛_ ((藥物水腫/平均控制水腫）* 1 〇 〇 )。 本發明化合物可以小於20毫克/公斤之劑量抑制以, 176 200902000 唑酮及DNCB誘發之皮膚炎症。 生物實施例7 化合物對在螢光異硫氰酸鹽遲發型過敏症之TH2小鼠模式 中的耳朵水腫之效果 使小鼠在剃毛的腹部上經皮膚施予5 0微升在丨：丨之 丙酮：苯二甲酸二丁酯中的0.5%螢光異硫氰酸鹽（fitc) 溶液的第0天過敏。在第7天重複該程序。在過敏之後14 天（即第13天），使小鼠接受挑戰，在右耳的兩側局部 塗上25微升溶解在1 : 1之丙酮：苯二甲酸二丁酯中的〇5 % FITC及在左耳塗上1: 1之丙酮對苯二曱酸二丁酯之μ 微升溶液。在第14天（在挑戰之後24小時），將小鼠犧 牲’取下兩個耳朵，並立即使用鑽孔器從每一耳朵獲取找 準的組織圓盤。小心從相同的耳朵區域取樣組織。立即測 量耳朵圓盤組織的重量。將試驗化合物（5-1〇毫克/公斤） 及媒劑每天經口服投予一次，經3天（從第丨i天至第13 天）’在挑戰之前2小時投予最後劑量。 耳朵水腫係以增加的耳朵重量表示，並以右耳重量（以 FITC挑戰）減掉左耳重量（以媒劑挑戰）來計算。以藥物 的耳朵水腫抑制百分比係使用下列公式計算：1〇〇_((藥物 水腫/平均控制水腫）* 1 00)。 本發明化合物可以小於20毫克/公斤之劑量抑 FITC誘發之皮膚炎症。 生物實施例8 化合物對刺激物誘發之小鼠耳朵水腫的效果 177 200902000 將許多小鼠在其尾巴上以難以去除之符號留下_ 為獨特的鑑證。使小鼠經口服15毫克/公斤之試驗化二物 (在1〇0微升於食鹽水中的45% /5-環糊精中）。使小β 以⑽乙烧短暫麻醉，並以在25微升丙酮中的2微克： 豆醇η·肉豆蔻酸m乙酸§旨（ρΜΑ)施予小鼠左耳的内 部及外部。將丙酮以相同的方式施予小鼠的右丨，充告媒 劑控制組。控制組動物接受相同的處理，但是沒有任^試 驗化合物。在3小時之後，將小氣以頸椎脫位術犧牲，並 從耳朵割下標準尺寸化生物檢體及秤重至接近ι/ι〇毫克。 取得每-左耳與右耳之差異進行數據分析，並接著以…平 均Rx/平均刺激物））χ 1〇〇)_1〇〇計算水腫抑制百分比。 本發明化合物可以小於2〇冑克/公斤之劑量抑制以 ΡΜΑ誘發之皮膚水腫。 生物實施例9 經選擇之化合物對小鼠中膠原誘發之關節炎（cia )的效 果 在小鼠中的膠原誘發之關節炎（CIA )模式為適合於 評估在人類類風濕性關節炎中潛效的藥物活性之模式。其 共有許多被鑑證為人類疾病標誌的分子、細胞及組織病理 學變化；該等變化包括（a)顯著的細胞增殖，包含關節滑液 膜’（b)形成似侵入性血管醫之組織，（勾巨噬細胞、顆粒細 胞及淋巴細胞浸潤，及（d)骨頭及軟骨的破壞。像是類風濕 性關節炎，患有CIA之動物展現血清水平上升的免疫球蛋 白複合物，如類風濕性因子（RF )及抗膠原抗體，及在滑 178 200902000 膜中的發炎性細胞激素，如腫瘤壞死因子（TNF-α )。另 外，已證明以MHC類別II限制之T-輔助細胞活化/克隆擴 增涉入滑液中。受影響之關節的放射照像時常顯示類似於 那些在人類RA中所觀察的侵蝕變化及進展性關節炎時常 引起似RA之關節變形與功能障礙。另外，許多減輕人類 疾病被候的化合物，如抗_TNF生物劑、皮質類固醇及 DMARDS有效於該動物模式。在CIA模式中的疾病發展/ 進展發生在免疫（早期）及發炎期二者中，因此允許以多 方面的作用藥理模式評定各種廣泛的藥物。 使雄性DBA/1J小鼠（7_8週齡）在尾基處經由皮下注 射〇.1毫升膠原•佐劑乳液（在完全佛蘭氏（Freund)佐劑 中的0.1毫克小雞II型膠原）而免疫。接著將小氣隨機指 派為治療組或控制組。在3週之後，使動物以在完全佛蘭 氏佐劑中乳化的1 ·〇毫克/毫升之小雞π型膠原的二次注射 而促動。該二次注射為可再現疾病誘發所必要的。在控制 組動物中，以腳掌及跗骨/跛骨關節紅斑及水腫顯露的關節 炎臨床徵兆經常在第二免疫之後丨_2週内出現。化合物係 以其延遲關節炎肇始或減低其發展（預防性攝生法）之能 力予以評估。化合物係在二次膠原注射日起每天投予兩 次。小鼠持續接受試驗物品，直到媒劑控制組中的最後一 隻動物確立患病的第7天為止（約25天）。 臨床關節炎的發展（疾病進展）係在二次膠原注射之 後每天監控。全部四肢係由不熟悉、（盲檢）治療組身分的 文訓練之觀察者以臨床評估，並根據下列準則以分的 179 200902000 症狀 疾發紅及腫脹） 分數 正常 2 腫脹 ，但不； 皇_部關節腫脹 腳掌完全發炎 竺^發炎’不可脹 ^症定義成任何腳掌的任何部分的任何發紅或腫服 碑立之疾病被定義成持續至少24 +時的2或 更呵的腳莩炎症之定量分數。 入 由 另外，王。卩四肢的腳掌寬度 欢硯⑦者使用精密的固定張力測徑器测量。 *在研究結束時，將每一隻動物以過量的鹵烧麻醉劑安 市死將兩側末梢至膝蓋及包括膝蓋的關節切片，並以组 二學分析：將下肢關節固定在1〇%福馬林緩衝液中及在1〇 ^甲fee巾、經48小時去詞化，接著以石壤包埋處理。將連 Λ刀片（5 7祕米厚度）以蘇木精及伊紅（H&E)染色。 跗骨/疏骨關節的組織病理變化係由執照的病理學家及依據 平’及系、、先派疋的分數、、盲檢分級。及適當的事 後試驗被用於決定從試驗物品處理之動物的關節炎分數是 否明顯比那些以媒劑處理之動物的該分數更低。 本發明化合物可以小於2〇毫克/公斤之劑量抑制以cia 誘發之關節炎的臨床徵兆。 生物資施例10 化合物對小鼠中的軟骨退化的效果 180 200902000 該模式被用於研究新穎化合物對以外來實體植入所產 生的自然發炎反應所誘發之軟骨退化的效果。在該模式中 的活性可表示為關節炎中的活性。 從c〇2終結之大鼠割下劍胸軟骨，在希必定（腿 中清洗及在無菌的磷酸鹽緩衝之食 繼革打孔器從胸骨取出4公分直徑::，二;不 將每一半秤重，並在植人之前包裹在預秤重的無菌濕棉 中。將-月以棉包裹之軟骨經由沿著背部中間@ i公分切 口經皮下植人每-個麻醉的雌性CD/1小鼠（η週齡）之 背外側表面中（第0天）。將錢在第3纟17天經口服 投予试驗物品。在第18天，將小鼠犧牲，取出棉及軟骨， 並將軟骨與棉分開。將軟骨及棉二者祥重’並計算植入前 與後重量之間的差異。將棉卩1毫升緩衝液沖洗，並製作 細胞抹片及染色，供細胞類型的分類與計數。另外，以 CellDynnoosc 血液分析儀（Abb〇uLab〇rat〇士)分 析再懸序之灌洗流體的絕對細胞數量及細胞分類。 將軟骨在木瓜酵素及半胱胺酸氫氯酸溶液中於机下 隔夜消化’並以分光光度法方式評定餘留在㈣中 胺聚糖含量，並計算為％GAG/毫克之退化軟骨（以植 軟骨重量標準化）。 本發明化合物可以小於2G毫克/公斤之劑量抑制軟骨 退化。 生物實施例11 化合物對小鼠中以L P s誘發之關節炎症的效果 181 200902000 ★該模式被用於研究新穎化合物對Lps誘發之關節炎症 =果目卽炎症發生在患有類風濕性關節炎之病患的關 即。在該模式t的活性可表示為關節炎中的活性。 將3宅微克LPS ( 6微升貯液）使用適合於針之 Hamilton注射器（删術）直接注射至祕/c小鼠的左 後膝蓋關節中。將_管子製成的9毫米長間隔器放在 針上卩確保LPS注射至每一動物的相同深度。小心確定 /又有任何流體在每一注射之後回抽。將相同體積的食鹽水 (6微升）使用個別的Hamilt〇n注射器注射至右後膝蓋， 作為拴制組。在挑戰之後丨8小時，將動物以5 %異氟醚 (‘ oflurane )麻醉及以心臟穿刺安樂死。將後肢從附著的 肌肉自由切開及取下。將臏骨肌腱朝向腿的末端拉下而暴 路出每一隻腿的滑液腔，並將該腔以3毫升冰冷的£DTA (10mM) -PBS緩衝液清洗。將洗淨溶液以12〇〇轉/分鐘 離心3分鐘。取出上層清液及將細胞粒再懸浮在〇·5毫升 冷的PBS / EDTA中。使用Cell Dyne血液分析儀及細胞抹 片製作來計數在滑液中的總細胞數及分類。 將數據以平均±SEM緣圖。以單向ANOVA及接著以 史徒登紐哭-柯爾（student Newman-Kuels )全部成對試驗 或杜納特氏（Dunnett )事後試驗用於比較多重平均值。p < 〇_〇5被認為具有統計學上的意義。 本發明化合物可以小於20毫克/公斤之劑量抑制關節 炎症。 生物實施例12 182 200902000 經選擇之化合物對大鼠中LPS誘發之急性肺炎症的效果 在挑戰之前，使大鼠經口服投予（〇_24小時）一次藥 物（1-20毫克/公斤）或媒劑。使大鼠挑戰經由氣管内滴 入的食鹽水或溶解在食鹽水中的LPS (2毫克/公斤）。在 挑戰後3小時，使動物經由腹膜内過量的戊巴比妥 (pentobarbitol)鈉而犧牲，並將肺以14毫升磷酸鹽緩衝 之食鹽水（PBS )灌洗。將肺灌洗流體以3〇〇g離心3分鐘 及取出上層清液。將細胞粒再懸浮在4〇c下的丨_3毫升PBS 中’其係依據该粒尺寸及總白血球數量而定。將含有約 240,000個細胞的最終細胞懸浮液體積加入在4它下適當的 PBS體積中’得到220微升之最終體積及1 x ! 〇6個細胞/ 笔升之最終濃度（最終細胞抹片懸浮液）。將〗〇〇微升樣 品（100,000個細胞）裝載在細胞抹片離心機上及以55g 旋轉4分鐘。每—灌洗樣品準備兩個載片，並固定及在 DlfQuik中染色。另外，以CellDyn 37〇OSC血液分析儀 (Abbott Laboratories Inc )分析再懸浮之灌洗流體的絕對 細胞數量及細胞分類。該模式可適合於評定經選擇之化合 物在以LPS誘發之肺炎症的小鼠模式中的效果。 本發明化合物可以小於2〇毫克/公斤之劑量抑制以Lps 誘發之肺炎症。 生物實施例13 I選擇之化合物對大鼠中過敏原誘發之肺炎症的效果 化合物抑制以過敏原誘發之發炎細胞累積（如在從過 敏丨生動物所獲得的灌洗流體中的嗜酸性細胞及嗜中性細 183 200902000 胞）之能力表示化合物的抗氣喘活性。特別地，該模式系 統有用於評估試驗化合物治療氣喘病後期反應（當肺炎症 及二期支氣管收縮明顯時）及過敏症（尤其在其影響呼吸 系統時）的效果。該試驗進行如下。 使雄性棕色挪威大鼠於第丨天藉由單次腹膜内注射在 1毫升無菌食鹽水中吸附至100毫克A1(〇H)3 (明礬）的上 耄克卵白蛋白而對卵白蛋白過敏（食鹽水控制組大鼠只接 受無菌食鹽水），並允許過敏至第21天為止。在挑戰前3 天（第19、2〇、21天）及挑戰後一天（第22天），以每 天經口服投予試驗化合物一次，於挑戰前2小時提供第三 劑罝及於挑戰之後24小時提供第四天劑量（體積=微 升/劑量）。使大鼠於第21天挑戰使用DeviUbis 產生之於食鹽水中的5%印白蛋白。 “ 在挑戰之後48小時，使動物以腹膜内輸送過量的戊巴 比妥鈉而犧牲’並將肺以㈣2 χ 7毫升磷酸鹽緩衝之食 鹽水灌洗。將回收之灌洗流體放在冰上。將支氣管肺泡灌 洗流體離心及將上層清液取出。將細胞粒纟下再懸浮 在碟酸鹽緩衝之含_分Λ , P现中。製作細胞抹片及染色，用於細 胞類型的分類及計數。 5亥模式可適合於評定經選擇之化合 物在以過敏原講發$ ， 雨贫之肺炎症的小鼠模式中的效果。 本發明化合物可W ^ q Λ + .,.^ ^ ^ ^ 小於20耄克/公斤之劑量抑制以過 敏原誘發之肺炎症。 生物實施例14 經選擇之化合物對小鼠中 過敏原誘發之氣道過度反應的效 200902000 果
Buxco老鼠氣道過度反應性（AHR )模式已經許多研 究員完整地特徵化，並模擬反應氣霧挑戰之嚴重的氣道收 縮’使過敏性動物展現與不過敏性動物相比的氣道收縮。 Buxco系統使用稱為全身體積描記法的技術，其中以呼吸 誘發之室内壓力變化係使用在增加之氣道阻力與增加之呼 及h間/呼吸脈衝之間的相互關係來定量，以計算氣道收縮 私度（Penh )。在以過敏原過敏及氣道的吸入挑戰之後， Penh與佯裝過敏，佯裝挑戰之動物相比而增加。因此，潛 效的抗發炎劑的有效性可藉由檢查其對以卵白蛋白誘發之 AHR的衝擊來決定。 使雕性Balb/c小鼠於第i及14天藉由腹膜内注射含 有20微克㈣蛋白及2.25毫克A1(〇H)3之⑽微升無菌 食鹽水而過敏。佯裝過敏之小鼠接受單獨的1〇〇微升盔菌 食鹽水。將試驗化合物（5毫克/公斤）在接受挑戰之前2 天（第26及27天）及卵白蛋白挑戰的3天（第28、μ 及30天’在挑戰前2小時）的連續5天強迫經口服投予。 使小鼠於帛28、29及30天挑戰氣霧狀印白蛋白（於 食鹽水中）20分鐘。在第31天，將小鼠放入Buxc〇系统 的全身體積描記法室内，並測量對氣霧化pBS及乙醯丑甲 基膽素（methacholine ) ( MCh ; 〇 78、1 << 1 --50 ' 3.125 ^ 6.25 ' 12.5、25毫克/毫升）之氣道反應性為penh。 本發明化合物可以小於20毫弟/八广+ μ θ λ 毛兄/公斤之劑量抑制以過 敏原誘發之氣道過度反應。 185 200902000 生物實施例is 經選擇之化合物對小鼠中D ς ς # 、 '中DSS誘發之結腸炎的效果 發炎性腸疾病（IBd )矣田 .,,,,^ ^ ^ )為月腸道目前不可治癒的慢性 起伙的發炎性疾病之绩括五 腸炎 4*括術h ’包括克隆氏病及潰瘍性結 在小鼠中以聚葡萄糖硫酸鈉（DSS)誘發之結腸炎模 式顯不出模擬人類疾病之性質，弓丨起在組織病理學上類似 ί 於那些在人類中的發作，具有類似於人類疾病的臨床病理 學，包括壞死、潰瘍形纟、顆粒細胞浸潤、腸水腫、腹填 及黏著’以許多用於治療人類聰之藥物於dss模式中顯 示活性。 結腸炎係藉由將DSS (在飲水中）（2 5_3%dss)經 口服才又予 '組8隻秤重15_25公克的⑶-丄或C57bl/6小 执而誘叙。體重、臨床徵兆、腹瀉、結腸的骨髓過氧化酶 水平及潰瘍的組織病理學為可發育且有關的端點。 本龟明化合物可以小於20毫克/公斤之劑量減低DSS 對大鼠中的上述端點的效果。 生物實施例16 經選擇之化合物對大鼠中TNBS誘發之結腸炎的效果 在大鼠中以三硝苯磺酸（TNBS )誘發之結腸炎模式 (Morris 等人之 Gastroenterology 96: 795-803，1 989 ; Kim, H.-S.與 Berstad， A.之 Scandinavian Journal of
Gastroenterology 27: 529-537，1992 ; Ward 之 Lancet ii: 903-905，1977 ;及 Shorter 等人之 Am. J. Dig. Dis. 17: 186 200902000 1024_1032，1972 )顯示出模擬人類疾病之復發/緩解性質， 引起在組織病理學上類似於那些在人類中的發作，具有類 似於人類疾病的臨床病理學，包括壞死、潰瘍形成、顆粒 細胞浸潤、腸水腫、腹瀉及黏著，以許多用於治療人類 之藥物於TNBS模式中顯示活性。 結腸炎係藉由將在〇.5毫升5G%乙醇中的半抗原了刪 (6〇毛克/毫升）經結腸内滴入一組8隻重公克的 —大“誘發。體重、腹瀉、結腸的骨髓過氧化酶水 平及潰瘍的組織病理學為可發育且有關的端點。 本發明化合物可以小於20毫克/公斤之劑量減低TNBS 對大鼠_的上述端點的效果。 生物實施例17 =擇之化合物對小鼠中的學習與記憶之目標辨識模式的 有許多學習與記憶之行為模式存在。該 動物回想起先前暴露於目才票 而者使 钯兮笙里十 ％丨兄或刺激物的能力。回想 I该4暴鉻之動物的行為經常 行為。該等模式的一雅眘μ ，又有该暴露之動物的 實例為目標辨識模式 為CREB結合蛋白r rRP、仏 尺用已叹什 . S )的異質體小鼠。類似的異質I* 特點發生在患有魯賓斯坦-泰比症候群的…的… 杯打且# 微為形成短期記憶的能力，伸是沒右 任何長期記憶。CBP功能也減退 仁疋友有 抑制劑增加的eAMP水平 1未廢除。假定以舰4 CBP活性而增強。 會使長期記憶衍生經由及增強的 187 200902000 奇新的可輕易評定，小鼠天生會好 並允許研究Η分鐘:：=種相同，但是新親的目標’ ,丨气 *祆移動，並在24小時之後，將 小鼠再引入一種該等目標 … 小鼠具有長期記憶能力，則全新穎目標中。如果 更多時間研究新穎目標丄!會訓練之目標及花 等的時間研究兩種目標。憶，則小鼠花相 及未回想起訓練之目n ，、、體小执具有該方式行為 本發明化合物可 等小鼠目標辨識模式 生物實施例18 以小於20毫克/公斤之劑量改進在該 中的目標辨識及因此學習與記憶。 的學習與記憶之恐懼制約模式的 經選擇之化合物對小鼠中 效果 有許多學習與記憶之行為 心灯马杈式存在。該模式圍繞著i 動物回4起先前暴露於目標、環 %丨兄或刺激物的能力。回ί 起该4暴露之動物的行為經常 ^ 於叹有该暴露之動物g 行為。該等模式的一種實例為 θ 貝j兩小既恐懼制約模式，訓練Λ 鼠辨識供給其不想要的刺激物^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 〜衣現’如在可聽音頻之名 溫和的腳電擊。在形成訓繞f 你❿成^丨丨、，采銥衩的長期記憶之小鼠中，^ 3天之後，暴露於相同環境及可擗立 、、 衣兄汉』恥《頻之小鼠引起恐懼台 戰慄〃反應。 克/公斤之劑量改進在該 鼠的長期記憶強化及增 本發明化合物可以小於2〇毫 等恐懼制約模式中的正常或老化小 強其 戰慄"反應。 188 200902000 生物實施例19 經選擇之化合物對小帛φ 丁 J乳中抑鬱症之強迫游泳試驗的效果 ,在人類中，抑鬱症通常以感覺無助及喪失興趣與動力 為特徵。假定臨床上的抑鬱症係由腦中的訊號不平衡所引 起。傳統的抗抑營劑，如三環抗抑變劑，地昔帕明 uesipramine)增加該等訊號中之—的水平及幫助恢復訊 號平衡。、PDE4為負責關閉該訊號的酵素。因此，假定以PDE4 抑制劑治療會使腦訊辨·择 Λ、— 史細訊唬增強’如以傳統的抗抑鬱劑所達 成’儘官經由新穎機制。 小鼠的強迫游泳試驗使小鼠 ^ 4乳暴路於誘發無助及挫折的 叹疋下’捕捉臨床上抑鬱痄 r ^ 、基本要素。強迫游泳試驗為 ,平疋抑鬱症取廣泛使用的藥 力在之一。該試驗包 乳放入圓筒的水中及接著於 、 不動所花的時間（無助的時而f於你子 ^ ^ , ^ 不動顯不動物理解不可 月b脫k及放任其無助地漂浮的絕望狀態。 已在人類中證明治療效要 帕明也縮減小鼠在強迫游泳試驗中V:::合物，如地昔 τ的不動時間。 本t明化合物可以小於2 在強迫游泳試驗中的不動時間。/A斤之劑量減少小鼠 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 189

Claims (1)

  1. 200902000 十、申請專利範圍： • L—種式⑴化合物， Ο
    m 代表 0、1、2、3、4 或 5 ; η代表〇、1、2或3 ; R代表虱、c丨-12貌基、c2_12婦基、C2_12快基（後三個基團 可視需要被一或多個選自χι之取代基取代）、-Αι_τζ·β1、 -Ala-N(R9)Ri〇、-Au_〇R9、_A'c(〇)R9、_Ald_c(〇)〇R9 或_ Ale-C(〇)N(R9)R'〇 ； R2代表氫、-OR4、Ci i2烷基、C212烯基或c2_l2炔基，後 三個基團可視需要被一或多個選自X1之取代基取代；或 Rl 與 R2 -起形成=C(R9)R10 ; R3代表氫、-OR4、Ci i2烷基、c2 12烯基、C212炔基（後 一個基團可視需要被一或多個選自之取代基取代）或_ α2-β2 ； 每一個 R4獨立代表氫、_r8_〇r9、_RLC(0)0R9、烷基、 C2-12烯基、c2.12炔基（後三個基團可視需要被一或多個選 自X3之取代基取代）及/或-α3·β3; R5 代表氫、-a4-b4、-C(〇)R9、-C(0)0R〗。、Ci 丨2 烷基、c2 12 190 200902000 烯基或C2·,2炔基’後三個基團可視需要被一或多個選自χ4 之取代基取代； 每一個 R6 獨立代表鹵基、_Rii_0R9、_Rii_CN、_rii_n〇2、 -Rn-C(0)0R9 ' -Rn-N(R9)R10 ^ -R11-C(0)N(R9)R10 > _rh. N(Rw3)C(0)R9 、 -R"-N(Rw3)C(0)N(R9)R1Q 、 _r"_ N(Rw3)S(0)tR9x ^ -Rn-N(Rw3)S(0)t0R9x > -Rn-OC(〇)R9 .. Rn-0C(0)N(R9)R10 > -Rn-〇S(0)tR9x ' -Rn-S(0)pR9 . .rh. S(0)tN(Rw3)R9、-R"_S(0)t〇R9、_R"_si(Ri6)3、Ci i2 烷基、 CV12烯基、C,_12炔基、c3i5環烧基及/或雜環基，後五個 基團可視需要被一或多個選自X5之取代基取代；或 任二個R6基團，或R2與任一 R6基團可連結在一起形成另 一環’其係藉由兩個有關的基團以直接鍵或Ci 5伸烷基連 結在一起而形成； 每一個 R7 獨立代表鹵基、_Rii_〇R9、_R11_CN、_rii_n〇2、 -Rm-C(0)0R9 ^ -Rn.N(R9)R10 ' -Rn-C(0)N(R9)R10 ^ _Rn. N(Rw3)C(0)R9 、 -Ru-N(Rw3)C(0)N(R9)R10 、 _Rn_ N(Rw3)S(0)tR9x、_Rii_n(Rw3)s(〇) 〇r9x、_Rll 〇c(〇)r9、_ Rn-OC(0)N(R9)R>〇 , -Rn-〇S(0)tR9x > -Rn-S(0)pR9 . _Rn_ S(0)tN(Rw3)R9、_Rii_s(〇)t〇R9、_Ru_Si(Rl6)3、q ” 烷基、 C丨-丨2烯基、（:卜丨2炔基、C3_1S環烷基及/或雜環基，後五個 基團可視需要被一或多個選自X5之取代基取代； τ2 代表直接鍵、_N(Rn _c(0)(Rw2); 每一個R9x獨立代表Ci-丨2烷基、Cm烯基、（：2·12炔基（後 三個基團可視需要被一或多個選自X6之取代基取代）、_ 191 200902000 A5-〇-A6 及 / 或 ; 每一個R9、R〗。、Rw,、rw2及rw3獨立代表氫、Cl丨2槌其、 Cm烯基、Cm炔基（後三個基團可視需要被一或多= 自χ6之取代基取代）、-Α5-0-Α6及/或_入7_37; 或R9及R1G與彼等皆附接之碳或氮原子可一 P其4 μ _甘/ &迷、-.口兔成裱 烷基或雜％基（二者皆可視需要被一或多個選自zla :基取Γ)或方基或雜芳基（二者皆可視需要被-或多個 選自zlb之取代基取代）；及 多個 每一個R11獨立代表直接鍵或R8 ; ^AVAlb；AlC；A，d'Ale'A^ cKi2# 元:夕Μ伸婦基或C2·12伸块基，後三個基團可視需要、古 -或多個選自X?之取代基取代； 图了視㈤要被 A2、A3及A、立代表直接鍵、 或C2 |2伸炔其^ 2申Λ基、C2.12伸烯基 之取代基取代； 次夕個選自X8 A6代表c, η焓a 0 “12烷基、c2.u烯基或c2 i，炔其入如卜 要被一或多個選自χ9 、土，王口Ρ ‘可視需 ^ 曰人之取代基取代； 母一個R8獨立导 々表雜芳基需 代）或雜環基（可視需夕個選自z2a之取代基取 代），其中當B1代表夕―S'多個選自Z2b之取代基取 係經由多環的雜環或基時，則&至丁2之附接點 Tj 2 τχ ^ 々俠咏， 、及Β?獨立代表芳 土 〇視需要被一或多個選自γΐ 192 200902000 之取代基取代）、環烷基，如C3_ ! 5環烷基（該環烷基可視 需要被一或多個選自Z3之取代基取代）、雜環基（可視需 要被一或多個選自z4a之取代基取代）或雜芳基（可視需 要被一或多個選自z4b之取代基取代）； B代表可視需要被一或多個選自γ2之取代基取代之芳基； X1代表G1、（：3·15環烧基（可視需要被一或多個τ2取代基 取代）、雜環基（可視需要被一或多個Τ3取代基取代）、 雜芳基（可視需要被一或多個Τ4取代基取代）、=〇、- Si(R16)3、-OR14、_〇c(〇)-R14、-N(R14)2、-C(〇)R14、-C(0)0R14 、 -C(0)N(R14)2 、 -N(R14)C(0)〇R16 、- N(R14)C(0)R16、-N(R14)S(0)tR16、-S(0)t0R16 ' -S(0)pR16、 •S(0)tN(R14)2、-N(R14)C(0)N(R14)2、-N(R14)S(0)t0R16、-0C(0)N(R14)2&/或-〇s(〇)tR9x ; X2、X3、X4、χ5、χ6、X7、X8、X9 及 Xl〇 獨立代表 G]、芳 基（可視需要被一或多個T1取代基取代）、c3_15環烷基（可 視需要被一或多個T2取代基取代）、雜環基（可視需要被 一或多個T3取代基取代）、雜芳基（可視需要被一或多個 T4 取代基取代）、=0、-81(尺16)3、-0尺14、-0(：(0)-1114、- n(r14)2、-c(o)r14、_c(o)or14、-c(o)n(r14)2、- N(R14)C(0)0R16、-N(R14)C(0)R16、-N(R14)S(0)tR16、-S(0)t0R16、-S(0)pR16、-S(0)tN(R14)2、-N(R14)C(0)N(R14)2、 -N(R丨4)S(0)t0R16、-〇C(0)N(R14)2 及/或-〇S(〇)tR9x ; Y1 及 Y2 獨立代表-Ax-By、G1、G2、-R15-〇R17-N(R14)2 及/或 -R15-0-R,7-N(R14)S(0)tR16 ； 193 200902000 2 a Zlb、z3、z4a 及 z4b 獨立代表 ^丨、=〇、=s、 -Ax-By 及/或 G2 ; Gl代表Cl·12烷基（可視需要被一或多個選自T5之取代基 取代）C2-12烯基、Cm炔基（後兩個基團可視需要被一 或夕個選自了之取代基取代）、i基、_CN、·Ν02或=◦; G 代表 A B、-ri5_〇r14、_r15〇c(〇)_r14、r15_n(r14)2、 R C(0)R、_r15-C(0)〇R14、_Ri5_c(〇)N(R丨4)2、_R15_ N(R )C(0)0R、_Ri5_n(r14)c(〇)r16、_r15_n(r14)s(〇)r16、 R _S(〇)t〇R、-R15.S(〇)pR16 及/或-R15-S(0)tN(R14)2; A代表直接鍵或可視需要被一或多個鹵基或=〇取代基取 代之C ! ·丨2伸烧基； B代表方基或雜芳基’該等基團可視需要分別被一或多個 選自T7及T8之取代基取代； By代表％烷基或雜環基，二者皆可視需要被一或多個選自 鹵基、Cl.6烷基、^2-6烯基、C2.6炔基（後三個基團可視需 要被或多個_基取代基取代）、_〇ch3、-OCHF2、-OCF3 及/或=0之取代基取代； T、T4' T5、T6、T7及T8獨立代表齒基、Cw烷基、c2_6 烯基、C：2·6炔基（後三個基團可視需要被一或多個選自Qxl 之取代基取代）、OH、-〇_Ci 6烷基、·〇(：2 6烯基、_〇C2-6 快基（後三個基團可視需要被一或多個選自QX2之取代基 取代）、-N(Rw)2、_N〇2&^_CN;及/或 T及T6可替代地或另外代表=0 ; Τ2及Τ3獨立代表鹵基、Ci 6烷基、c2-6烯基、c2 6炔基（後 194 200902000 三個基團可視需要被鹵基取代）、-OCH3、-〇CHF2、-ocf3 及/或=〇 ; Qxl 及 Qx2 獨立代表鹵基、-〇CH3、-ochf2、-〇CF3、-n(rw)2 及/或=〇 ; 每一個Rw獨立代表氫、Cl_6烷基、c2.6烯基、c2 6炔基， 後三個基團可視需要被一或多個選自鹵基、_〇匸％、-OCHF2、-〇CF3及/或=〇之取代基取代；或 當與相同的氮原子附接時，兩個基團可與其有必要附 接的氮原子一起連結形成5 -或6-員環，其可視需要包括另 一雜原子及可視需要被一或多個選自氟、_Ch3及=〇之取 代基取代； t代表1或2 ; P代表0、1或2 ; 2.6稀基或 E1之取代 每一個R"獨立代表氫、_Αχΐ_ΒΧ丨、Ci i2烷基、c G-6炔基，後三個基團可視需要被一或多個選自 基取代； ' 每-個立代表直接鍵、％伸燒基或％伸稀基， 後兩個基團可視需要被—或多個選自幽基、_〇CH3、-OCHF2、-OCF3及=〇之取代基取代； 每一個R16獨立代矣 一 表c,·12烷基、C2-6烯基、c2 6炔基（後 二個基團可視需要被—式容〆A A , 被或夕個_基及/或=〇基團取代）或- Ayl-Byl ; 二者皆可視需要被一 R〗7代表Q·】2伸烷基或^七伸稀基， 或多個選自画基及=〇之取代基取代； 195 200902000 AX及Ayl獨立代表直接鍵或可視需要被一或多個鹵基及/ 或=〇基團取代之Ci i2伸烷基； βΧΐ及Byl獨立代表環烷基、雜環基（後兩個基團可視需要 被一或多個選自_基及=〇之取代基取代）、芳基或雜芳基 (後兩個基團可視需要被一或多個鹵基原子取代）； E1 代表 i 基、_CN、-N02、=〇、-OR1 8、、-N(R18)2、 -C(0)Rl8、_C(0)0Rl8、-C(0)N(R18)2、-N(R18)C(0)0R19、_ N(R18)C(0)R19, -N(R18)S(0)tlR19, -S(〇)tlOR19> -S(0)plR19 ^ -S(0)tlN(R18)2、_N(Ri8)c(〇)N(Rl8)2、_N(Rl8)s(〇)ti〇Rl9x、 -0C(0)N(R18)2、_〇S(〇)tiRi9X 及/或 _si(Rl9x)3 ; 每一個P及Ri9獨立代表氫、Ci 3烷基、Gw烯基或& 快基，後二個基團可視需要被一或多個鹵基原子取代； 母一個Rl9X獨立代表烧基、C2.3烯基或c2.3炔基，後 三個基團可視需要被一或多個函基原子取代； tl代表1或2 ; P1代表0、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或多晶形物， 但前提是： ⑻當R4代表甲基，R2、R3及R5全部代表氫，n代表〇 m代表i及R6取代基代表對…化卞部分取代^之甲基時 則R1不代表未經取代之甲基. ⑹當V代表氫，二者代表〇，r4代表甲基時，則 田R代表-OR ’其中R4代表環戍基或甲基，及R5代表 苯甲基或-C⑼OR'其中R1。代表第三丁基時，R1不代表 196 200902000 氫； (D)當R2代表氫，m及η二者代表0，r3代表氫，R5代表 甲基時，則當R4代表以X3取代之甲基，其中χ3為_ C(0)N(R“）2及每一個代表異丙基時，Rl不代表氫。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中ri代表 氯、cN12烧基、C2 u烯基、c212炔基（後三個基團可視需 要被一或多個選自鹵基及_〇H之取代基取代）、-aLtz-B1、 _Ala_N(R9)Rl°、_Alb-OR9、-Alc-C(0)R9、_Ald-C(0)0R9 或_ Ale-C(0)N(R9)Ri〇。 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Rl及 R2不同時代表氫。 4 ·根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中m 及η獨立代表〇、1或2。 5 ·根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2 代表氯、c^2燒基或Ci i2烯基，後兩個基團可視需要被一 或多個選自羥基或函基之取代基取代。 6.根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3 代表-A2-B2、氫或_〇R4。 7 ·根據上述申睛專利範圍中任一項之化合物’其中每 —個 R4 獨立代表氫、_r8_〇r9、_r8_c(〇)〇r9、Ci 12 烷基（可 視需要被一或多個選自X3之取代基取代）或-a3-b3。 8·根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中a2 及A’獨立代表c]_3伸烷基或直接鍵。 根據上述申凊專利範圍中任一項之化合物，其中B3 197 200902000 代表C3_1S環烷基（可視需要被一或多個選自z3之取代基 取代）或5-10員雜環基（可視需要被一或多個選自Z4a之 取代基取代）。 10.根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R5 代表-A4-B4、氫或-C(0)R9。 f 11 ·根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R6 及 R 獨立代表鹵基、_rii_〇R9、_r11_cn、_rii_n〇2、_R_U_ C(〇)OR9、-R"_N(R9)Rl〇、-Rii_c(〇)n(r9)r1〇 及 /或可視需 要被一或多個選自X5之取代基取代之Ci i2烷基。 12.根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中每 個R獨立代表可視需要被一或多個選自X i Q之取代基取 代之C】·, 2伸烷基。 13·根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中每 個R9及R1G獨立代表氯、C ^ « ^ ^ Cl_12烷基、C〗-12烯基（後兩個 土團可視需要被一或多個選自6 選目x之取代基取代）、-A5_〇_ A 及/或-A7-B7 ;或 R9 及 Rl〇 夂R與彼4有必要附接之氮原 起連結形成5-或6-員雜掙发 ^ __ , 貝雜％基，其可視需要被一或多個選自 齒基、-CH3及=〇之取代基取代。 夕们&自 14.根據上述申請專利筋 φ Al、〜二 基。 及A獨立代表Ci6伸烷 15 ·根據上述辛諳直4丨# 4 τ 〇月寻利範圍中任一 代表C,.6烷基。 碉之化口物，其中A6 任一項之化合物，其中 16.根據上述申請專利範圍中 198 200902000 A2、A3及A7獨立代表直接鍵或Cu伸烷基。 1 7.根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 X、X、X3、χ4、χ5、X6、X7、X8、X9、X1。、Y1 及 Y2 獨 立代表G1。
    18.根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 Zlb ' Z2a、Z2n、Z3、Z4a 及 Z4b 獨立代表 g2 或 G1。 19·根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中以 代表鹵基或可視需要被一或多個鹵基原子取代之垸 基。 20·根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中G 代表-R15-0-R14。 21 _根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中r15 代表直接鍵。 22. 根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中r14 代表可視m❹個選自_c⑼n(r18)2及_基之取代 基取代之CN6烷基。 23. 根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中r" 代表氫。 ' 24. 根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 及R獨立代表氫或可視需要被—或多個函基原子取代之 Cu烷基。 25. 根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中當 β1代表單環雜芳基時，則其代表可視需要經取代之咪唑 基、三基、吡啶基、噻吩基及呋喃基。 199 200902000 26.根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中當 B代表多ί哀雜芳基時，則其代表可視需要經取代之丨，3-二 虱吲哚_2_酮基、2’3-二氫苯并Π，4]二腭畊基、苯并[1，4]腭 啡基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、苯 并聘啡基、苯并咪唾基、苯并吱喃基、❹基、苯并嗟吩 基、苯并噻唑基、苯并三唑基及聘唑并吡啶基。 27·—種如申請專利範圍第1項所定義之式⑴化合物， 但是其中： m 代表 〇、1、2、3、4 或 5; η代表0、1、2或3; R代表氫Cl_!2烷基、Cm烯基、Cm炔基（後三個基團 可視需要被一或多個選自χΐ之取代基取代）、_Al_TZ_Bl、 A N(R )R 、_Alb-〇R9、a1c_c(〇)r9、_Ald_c(〇)〇R9 或_ AIe-C(0)N(R9)RK> ; R2代表氮、-⑽、Cl.12烧基、q i2烯基或Cm炔基，後 三個基團可視需要被一或多個選自。之取代基取代；或 R1 與 R2 — 起形成=C(R9)R10 ; R3代表氯、-⑽、Cl.12烧基、％稀基、Cm炔基（後 三個基團可視需要被一或多個選自X2之取代基取代）或_ a2-b2 ； 每一個R4於本文使用時的每一場合獨立代表氫、_R8_〇R9、 -r8-c(o)or9、C丨丨2烷基、C2丨2烯基、C2丨2炔基（後三個 基團可視需要被一或多個選自Χ3之取代基取代）及/或_ α3-β3 ； 200 200902000 R5 代表氫、-A4-B4、-C(0)R9、-C(0)OR10、（^心烷基、c 2 · 1 2 烯基或（：2·〗2炔基，後三個基團可視需要被一或多個選自χ4 之取代基取代； 每一個 R6 獨立代表鹵基、_Rii_〇R9、_R11_CN、_rii_n〇2、 -Rn-C(0)0R9 ^ -Rn-N(R9)R10 > -R11-C(0)N(R9)RI° > ,Rn_ N(Rw3)C(0)R9 、 -Rn-N(Rw3)C(0)N(R9)R10 、 .Ri, N(Rw3)S(0)tR9x，-Rn-N(Rw3)S(0)t0R9x > -Rn-OC(〇)R9 , Rn-OC(0)N(R9)R1〇 . -Rn-〇S(0)tR9x ^ -Rn-S(0)pR9 , _Rn S(0)tN(Rw3)R9、_Rii_S(0)t〇R9、_Rll_Si(Rl6)3、燒基、 CN12細基、C^2炔基、C3.ls壞烧基及/或雜環基，後五個 基團可視需要被一或多個選自X5之取代基取代；或 任二個R6基團，或R2與任一 R6基團可連結在一起形成另 一環’其係藉由兩個有關的基團以直接鍵或ci 5伸烷基連 結在一起而形成； 每一個 R7 獨立代表 _ 基、_R"_0R9、_Rll_CN、_Rll_N〇、 -Rn-C(0)OR9、-R"_N(R9)r1g、_ru_c(〇)n(r9)r1。、-r"_ N(Rw3)C(0)R9 、 -R^-N(Rw3)C(0)N(R9)Ri〇 、 _Ri,_ N(Rw3)S(0)tR9x、-R"_N(RW3)s(〇)t〇R9x、_RU_〇c^R9、_ R"-OC(0)N(R9)Rl〇、·!^·0δ(0)^9χ、_Rll_s(〇)pR9、rii_ S(0)tN(Rw3)R9、_Ru_S⑼t〇R9、_Ru_Si(Rl6)3、烷基、 Cu烯基、C^2炔基、Cm環烷基及/或雜環基，後五個 基團可視需要被一或多個選自X5之取代基取代. T2 代表直接鍵、-N(Rw1)-或-C(0)(RW2); 每一個R9x於本文使用時的每一場合獨立代表Ci 1烷基、 201 200902000 c2.12烯基、c2_12炔基（後三個基團可視需要被一或多個選 自X6之取代基取代）、-Α5-0-Α6及/或-Α7-β7; 每一個R9、R1。、Rwl、Rw2及Rw3於本文使用時的每一場合 獨立代表氫、C!·!2烷基、Cm烯基、（：2·12炔基（後三個基 團可視需要被一或多個選自X6之取代基取代）、_α5_〇_Α6 及 /或-Α7-Β7 ; 或R9及R1G與彼等皆附接之碳或氮原子可一起連結形成環 貌基或雜環基（二者皆可視需要被一或多個選自zla之取 代基取代）或芳基或雜芳基（二者皆可視需要被一或多個 選自Zlb之取代基取代）；及 每一個R11於本文使用時的每一場合獨立代表直接鍵 R8 ; A A A,、A1 久八领立代表C丨·丨2伸 70 土 C2·12伸烯基或C2·12伸炔基，後三個基團可視需要被 —或多個選自X7之取代基取代； A及A7獨立代表直接鍵、伸燒基、C2.12伸烯基 之^伸炔基’後三個基團可視需要被一或多個選自χ8 之取代基取代； 要：:V:·12烷基、C2·12烯基或炔基，全部皆可視需 ，被—或多個選自X9之取代基取代； Hi:::文使用時的每一場合獨立代表C-2伸烧基、 自Μ伸炔基，全部皆可視需要被一或多個選 <取代基取代； β代表雜芳基（可視需要被 成夕個選自z2a之取代基取 202 200902000 代）或雜環基（可視需要被一或多個選自z2b之取代基取 代）； B B及B7於本文使用時的每一場合獨立代表芳基（可 視需要被一或多個選自Y1之取代基取代）、環烷基，如C3_15 環烧基（該環烷基可視需要被一或多個選自Z3之取代基取 代）、雜環基（可視需要被一或多個選自Z4a之取代基取 代）或雜芳基（可視需要被一或多個選自Z4b之取代基取 代）； B4代表可視需要被一或多個選自Y2之取代基取代之芳基； χΐ、X2、X3、χ4、Χ5、χ6、χ7、χ8、Χ9 及 χ10 於本文使用 時的每一場合獨立代表G1、芳基（可視需要被一或多個τ1 取代基取代）、C3_15環烷基（可視需要被一或多個T2取代 基取代）、雜環基（可視需要被一或多個T3取代基取代）、 雜芳基（可視需要被一或多個τ4取代基取代）、=0、-si(Rl6)3 、 -OR14 、 -0C(0)-R14 、 -N(R14)2 、 -C(0)R14 、 -C(0)0R 丨 4 、 -C(0)N(R14)2 、 -N(R14)C(0)0R16 、- N(R14)C(0)R16、-N(R14)S(0)tR16、_S(〇)t〇R16、-S(0)pR16、 -S(0)tN(R14)2、-N(R14)C(0)N(R14)2、_N(R14)S(0)t0R16、- 0C(0)N(R14)2&/或 _〇S(0)tR9x ; Y1及Y2於本文使用時的每一場合獨立代表_Ax_By、G1、G2、 -R15-OR17-N(R14)2 及/或-R15-〇-R”_N(R")s(〇)tRl6 ; ZU、Zlb、Z2a、Z2b、Z3、Z4a及z4b於本文使用時的每一場 合獨立代表G1、=0、=S、-Ax-By及/或G2 ; G1代表C^2烷基（可視需要被一或多個選自τ5之取代基 203 200902000 取代）、c2.12烯基、％炔基（後兩個基團可視需要被一 或多個選自T6之取代基取代）、_基…CN、挪2或=〇; G 代表-A _B、'Rl5-〇RM、-R15-0C(0)-R14、_Ri5_N(Rl4)2、 -R15-C(0)R14 ^ -Rl5-C(〇)〇Ri4 . -R^-C(0)N(R^)2 . _R15_ n(r-)C(〇)〇r^ .RI5.N(r14)C(〇)r16^ .Rl5.N(Rl4)S(〇)tRl6 ^ Rl5_S(〇)t〇Rl6、'R15-S(〇)pR16 及/或-R15-S(0)tN(R14)2 ; Ax於本文使用時的每一場合代表直接鍵或可視需要被一或 多個鹵基或=〇取代基取代之C丨_12伸烷基； B代表方基或雜芳基，該等基團可視需要分別被一或多個 選自T7及T8之取代基取代； By代表壤烧基或雜環基，二者皆可視需要被—或多個選自 白基Ck6烷基、〇2-6烯基、C2-6炔基（後三個基團可視需 要被一或多個_基取代基取代）、_〇CH3、_〇CHF2、_〇cF3 及/或=〇之取代基取代； τ τ T、T7及τ8獨立代表鹵基、c〗_6烧基、c2_6 烯基C2·6炔基（後三個基團可視需要被一或多個選自QX1 之取代基取代）、_0H、·〇<“烷基、_〇C2 6烯基、_〇C2.6 块基（後三個基團可視需要被一或多個選自QX2之取代基 取代）、-叫1^)2、_>1〇2及/或_(：^;及/或 τ及T6可替代地或另外代表=〇 ; Τ2及Τ3獨立代表鹵基、C16烷基、c2 6烯基、c2 6炔基（後 二個基團可視需要被鹵基取代）、-och3、-ochf2、-ocf3 及/或=0 ; Q 1 及 Qx2 獨立代表鹵基、_〇CH3、-ochf2、-ocf3、-N(Rw)2 204 200902000 及/或=〇 ; 母一個R於本文使用時的每一場合獨立代表畫 ^2·6稀基、CZ_6炔基’後三個基團可視需| 文溉一或多個撰 自 _基、-och3、-OCHF2、_OCF3A/.〇 選 或 <取代基取代； 兩個RW基團當與相同的氮原子附接時， J興彼等有必 要附接的氮原子一起連結形成5-或6-員環，装 . 丹N視需要包 括另一雜原子及可視需要被一或多個選自彘 、目氟、-ch3及=〇 之取代基取代； t於本文使用時的每一場合代表i或2; p於本文使用時的每一場合代表〇、1或2; 每一個R】4於本文使用時的每一場合獨立代表氫、-Αχΐ_βχΐ、 U完基、c2.6烯基& C2.6快基，後三個基團可視需要被 一或多個選自E1之取代基取代； 每-個於本文使用時的每—場合獨立代表直接鍵、C_ 伸烷基或C2-12伸烯基，後兩個基團可視需要被一或多個選2 自齒基、_則3、.OCHF2、_OCF3及=〇之取代基取代； 每-個π於本文使用時的每一場合獨立代表CM2烧基、 C“烯基、c2-6炔基（後三個基團可視需要被一或多㈣ 基及/或=〇基團取代）4_Ayl_Byl; R17於本文使用時的每一場合代 .,^ ^ 甘每σ代表Ci-丨2伸烷基或C2_12伸烯 基，二者皆可視需要被一或多個 y W、目鹵基及=〇之取代基取 代； A及A”獨立代表直接鍵或可視需要被一或多個函基及/ 205 200902000 或=◦基團取代之Ci i2伸烷基； BXl及Byl獨立代表環烷基、雜環基（後兩個基團可視需要 被一或多個選自鹵基及=〇之取代基取代）、芳基或雜芳基 (後兩個基團可視需要被一或多個鹵基原子取代）；土 E1 代表 i 基、_CN、_N〇2、=0、·〇κ18、_〇c(〇) r18 n(r18)2、 -C(0)R18、-C(0)〇ru、_c(〇)n(r18)2、_n(r18)c(〇)〇r19、_ n(r18)C(0)r19、_n(r18)s(0)uR19、_s(〇) i〇r19、_s(〇)piRi9、 〆、_N(Rl8)c(〇)N(Rl8)2、_n(r18)s(〇^〇Pr19x、 f -〇c(o)n(r18)2、_0S(0)tiRl9x 及/或 _Si(Rl9x)3 ; 每一個R18及RB於本文使用時的每一場合獨立代表氫、Ch 烷基、C2·3烯基或C2·3炔基，後三個基團可視需要被—或 多個齒基原子取代； 每一個RI9x於本文使用時的每一場合獨立代表Cm烷基、 C2-3烯基或（：2_3炔基，後三個基團可視需要被一或多個幽 基原子取代； tl於本文使用時的每一場合代表丨或2; v P1代表0、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或多晶形物， 但前提是： (A)當R1代表被χΐ取代之甲基，R2代表氫， ^ m及b二者代 表〇，R4代表甲基時： (I)當R3代表-OR4，其中R4代表環戊基時： (i)R5代表氫時’則X1不代表未經取代之苯某 曱苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、4_異丙笨基本2氯^ 206 200902000 基、3-氯苯基、3_甲氧基苯基、3_乙氧基苯基、3_丙 氧基苯基、3-丁氧基苯基、4_ 丁氧基苯基、3_戊氧 基苯基、3 -己氧基苯基、3_庚氧基苯基、3_苯氧基 苯基、4-氟笨基、3_苯甲氧基苯基、3_三氟曱基苯 基、4-二氟甲基苯基、4_三氟曱氧基苯基、％甲氧 基-4-羥苯基、3_甲氧基_4_苯甲氧基苯基、3_(4_氣苯 氧基）苯基、4-苯氧基苯基、2·氯_5_三氟曱苯基或苯 并間二氧雜環戊烯_5_基（尤其當化合物具有（3R,5R) 位向時）； (ii) R5代表-C(0)〇R丨〇，其中Rio代表第三丁基時， 則X1不代表3-曱氧基-4-苯甲氧基苯基； (iii) R5代表異丁基或<(〇)119,其中Μ代表甲基或 未經取代之苯基時，則χΐ不代表3_甲苯基； (II) 當R3代表-OR4，其中R4代表曱基時： (i) R代表氫或苯曱基，則χΐ不代表3_甲氧基苯 甲氧基苯基或3 -甲氧基-4-經苯基； (ii) R5代表-C(〇)〇R1〇，其中代表第三丁基時， 則X1不代表3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基； (III) 當R3代表-OR4 ’其中R4代表異丙基時： (i)R代表氫，則χΐ不代表未經取代之苯基、三 氟曱苯基或3 -笨曱氧基苯基； (IV) 當R3代表_〇r4，其中R4代表乙基時： 代表氫，則X1不代表未經取代之苯基、氟 苯基或3-笨曱氧基苯基； 207 200902000 (B) 當Μ代表甲基’r2、r、R5全部代表氯， m代表1/R6取代基代表對娜5)·部分取之曱基 時，則R1不代表未經取代之甲美. (C) 當R2代表氫，m及η二者你主 則當W代表-⑽，其中…代^^“表曱基時’ * ^ ^ 表王衣戊基或曱基，及R5代 表虱、本甲基或-C(〇)〇Ri〇，复中 R〗不代表氫； …。代表第三丁基時， (D) 當R2代表氫，m及η二去你主 矣田且η* , 者代表0，R3代表氫，R5代 :(=??4代表”3取代之甲基，其"3為_ ()()2及母—心4代表異丙基時1不代表氫。 28.根據申請專利範圍第27項之 曰 中當R2代表氳時，則Rl不+ " « & ’但是其 T ljR不代表可視需經取代之苯甲基。 但二=專利範圍第1至28項中任-項所定義 其係用作醫藥。化合物或其醫藥上可接受之鹽， 稀釋Τ'::藥調配物’其包括與醫藥上可接受之佐劑、 項中任一項所ί:形劑摻合的如申請專利範圍第1至28 醫藥上可接受之:但無前提(C)及⑼之…^ 但無專:範圍第…8項中任-項所定義 療：υ發炎性病口症.)其发醫藥上可接受之鹽’其係用於治 的細胞内環狀腺芽，5=要求或需要調節在哺乳類體内 炎性病症“早^酸水平的病症，該病症可為發 、曰由抑制與第二細胞信使有關聯的酵素來 208 200902000 調即之病理症狀有關聯的病症；iv)在哺乳類中的移植排 斥，V)不叉控制之細胞增殖；及/或vi)與中樞神經系統有 關聯的病症。 32_根據申請專利範圍第3 1項之化合物，其中該病症 為炎症、增殖性病症或中樞神經系統之疾病或病理症狀。 33.根據申請專利範圍第32項之化合物，其中該病症 為強直性脊椎炎、關節《、氣喘病、慢性阻塞性肺疾病、 慢性支氣管炎、呼吸壓迫症候群、鼻炎、過敏性鼻炎、克 隆氏、（Crohn )病、腎炎、濕疹、異位性皮膚炎、蓴麻疹、 結膜炎、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、嗜 酸性細胞胃腸病症、血管疾病與糖尿病、纖維肌痛症候群、 錢、、:部炎症、氣腫、發炎性腸疾病、腸躁症、缺血性 再灌：傷害、少年型狼瘡症肺類肉瘤病、川崎（Kawasaki) 病月關節炎、骨盆腔發炎性疾病、牛皮癣關節炎（牛皮癬）、 類：濕性關節炎、牛皮癬、組織，器官移植、硬皮症、脊柱 關即病、全身性紅斑狼瘡症、肺氣腫、潰癌性結腸炎、癌 症白血病、固體腫瘤、認知功能、阿耳滋海默氏 j AlZheimer )症、學習與記憶病症、腦血管疾病、抑鬱症、 知神刀4症、巴金森氏（Parkins〇n)病及/或多發性硬化症。 曰=· 一種如申請專利範圍第項中任一項所定義 <’、’、則提之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其 係:於製造供治療如申請專利範圍第31項中的〇至叫中 任一者所定義之病症的藥劑。 35.根據申請專利範圍第34項之用途，其中該疾病為 209 200902000 一炎症、增殖性病症或Μ神經系統之疾病或病理症狀。 36.根據申請專利範衝坌 ……“ 項之用途’其中該病症為 強直性舍椎炎、闕節炎、氣喘病、慢性阻塞性肺疾病、慢 性支氣管炎、呼吸屢迫症候群、鼻炎、過敏性鼻炎、克隆 氏病、腎炎、濕疹、異位性皮膚炎、尊麻疹、結膜炎、潰 瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、啥酸性細胞胃 =，、，管疾病與糖尿病、纖維肌痛症候群、痛風 偏'氣腫、發炎性腸疾病、腸躁症、缺血性再灌注傷 告:少年型狼瘡症肺類肉瘤病' 川崎病、骨關節炎、骨盆 生疾病、二皮癬關節炎(牛皮癖)、類風濕性關節炎、 ’組織/益官移植、硬皮症、脊柱關節病、全身性红 斑狼瘡症、肺氣腫、潰癌性結腸彡、 、 腫瘤、認知功能、阿耳滋海 ^ :丙、固體 氏症、學習與記憶病症、腦 吕疾病、抑鬱症、精神分裂症、 硬化症。 巴金林氏病及/或多發性 -種用於治療如申請專利範圍第3"員 ^義之病症的醫I组成物，其包含治療有 ） :利範圍第1至28項中任-項所定義但無前提之式Hi 物，或其醫藥上可接受之鹽。 之式I化合 38·—種組合產物，其包含： (Α)如申請專利範圍第1至28項中 則提之式I化合物，或其醫藥上可接受之睡&疋義但無 31 )11)、⑴）、h〇、v)或Vi)所定義之病症， 210 200902000 其中將每一組份（A)及（b)盥鑿鏟 、h、诸樂上可接受之佐劑、稀 釋劑、載體或賦形劑摻合調配。 39·根據申請專利範圍第 項之組合產物，其包含醫 藥調配物，該調配物包括如申請 ' τ明寻利靶圍第1至2 8項中 任一項所定義但無前提之式I 十甘紋# 、 化〇物，或其醫樂上可接受 之鹽、有用於治療如申請專利範 π〜祀圍弟31項中的小⑴、出）、 iv)、v)或vi)所定義之病症的 另 療劑及醫藥上可接受 之佐劑、稀釋劑、載體或賦形劑。 桃根據申請專利範圍第38項之組合產物，其包含含 有下列組份之部分的套組： 〇) —種醫藥調配物，复句 八包括與醫樂上可接受之佐劑、 稀釋劑、載體或賦形劑摻A & ±古 D的如申請專利範圍第1至28 項中任一項所定義但無前提 之式I化合物，或其醫藥上可 接受之鹽；及 (b) —種醫藥調配物，1l /、包括與醫樂上可接受之佐劑、 稀釋劑、載體或賦形劑摻人的 麟°的有用於治療如巾請專利範圍 第31項中的i)、ϋ)、出）、丨、 )lv)、V)或Vi)所定義之病症的 一治療劑， 該組份（a)及（b)分別以適 w 〇於互相結合投予之形式捭 供。 炖 1或27項所定義之式j 41 _一種製備如申請專利範圍第 化合物的方法，該方法包含： ⑴就其中R1代表-Α^τζ-Βΐ之式 合物或其經保護之衍生物與下气 I化合物而言，將式π III化合物反應： 化 211 200902000 ο
    其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、m及η如申請專利範圍第 1項所定義， L^A^T'-B1 III 其中L1代表適合的脫離基，且Tz、A1及B1如申請專利範 圍第1項所定義； (ii)就其中R1代表-Α^ΤΖ-Β1及Tz代表-N(Rw1)-，或R1代表 -Ala-N(R9)R1G或-Alb-OR9之式I化合物而言，將式IV化合 物與下式V化合物反應：
    其中Llx代表適合的脫離基，Alx代表A1、Ala或Alb (若 適當時，即分別用於製備其中R1代表-Α^^ΙΤΟ-Β1、-Ala-N(R9)R10 或-Alb-OR9 之式 I 化合物），且 R2、R3、R4、R5、 R6、R7、m及n如申請專利範圍第1項所定義， 212 200902000 其中za代表-N(m(R9)Rl0或_OR9 (分別用於 其中 R1 代表-ΑΙ-Νβ’-Β1、_Ala_N(R9)Rl0 或-Alb_〇R9 之 J化合物），且！^、^…及^如申請專利範圍 ^ 所定義； 項 (iii)就其中 Ri 代表-ALTZ-B1 及 Tz 代表 Ri代表-A、C(〇)N(R9)Rm之式〗化合物而言，將式v^匕 合物或其經保護之衍生物與下式νπ化合物反應：
    其中Aly代表Α1或Ale (若適當時，即分別用於製備其中 R1 代表-Α】-(：(0)-Ν(π2)-Βΐ 或—Aie_C(0)N(R9)Rl()之式 ι'化 合物），且 R2、R3、R4、、r6、r7、r9、Rl。、rw2、、 A1、Ale、m及n如申請專利範圍第}項所定義， H-Zb VII 其中zb代表或-N(R9)Rl〇 (分別用於製備其中Rl 代表-ALCCOhNCR'^-B1 或-a'CCCONCR^R1。之式〗化合 物），且Rw2、B1、R9及Ri〇如申請專利範圍第丄項所定 義； (iv)就其中R1代表C丨-丨2烷基、Cm烯基、q.丨2炔基（後 213 200902000 三個基團可視需要經取代’如本文所定義）、_Ala_N(R9)Rl〇、 -A b-OR9、-Alc-C(〇)R9、-Ald-C(0)0R9 或-Ale_ c(0)n(r9)rm，且R9及不代表氫之式Σ化合物而言， 將如上述所定義之式II化合物與式VIIA化合物反應’ Llb-Zc VIIA 其中Llb代表適合的脫離基，Zc代表Cl 12烷基、C2-12烯基、 c2- 1 2炔基（後三個基團可視需要經取代’如申請專利範圍 第 1 項所定義）、-Ala-N(R9)R10、-Alb-〇R9、-Alc-C(0)R9、 •Ald-C(〇)〇R9 或-Ale-C(0)N(R9)R10，但是其中 R9 及 R10 代 表除了氫之外的基團； 10之式I化合物而言 (v)就其中Ri及R2 一起形成=c(r9)r 將式VIIB化合物脫水， HO R10 〇/Λ〆 VIIB
    其中R3、R4、R5、r6、R7、r9、Rl〇、扣及n如申請專利範 圍第1項所定義； (vi)使式VIIC化合物： 214 200902000
    VIIC 或/、經保護之名干士私八 <何生物分子内環化，其 R5、r6、R7、m 另 1由 ' R2 ' R3^ R4 . m及n如申請專利範 (以）其中R丨代表急$ p2 t ± 弟1項所定義； 代表風及R2代表_〇R4，1 化合物的製错_ 7 # 代表氫t 4 Τ Μ備可糟由將其中R2 風之式！ 與鹼反應，接荽ιν _ + β 應之式1化合物 .接者以氧或其適合的同等口物 (V111)其中 plvA; 士 _ X， 代表虱及R2代表_0R4，其 化合物的製供γ · 八 汉代表氣之武I Μ備可猎由將式VIID化合物： 虱之式1 Rz 2 、〆 〇zS、rz
    VIID
    乳六现保護之衍生物 且 R3、R4、R5、R( R· m及η如申請專利範圍第丨項 ^ 〜 八 、m及η如〒舌 在雙鍵環氧化反應條件下反應； (ix)其中R1 代表虱及R2代表-OR4,其中R4代表氫 化合物的塑供 # 、〈 j 鸯可稭由將式VIIE化合物： 215 200902000 VIIE
    或$其經$保護之衍生物，其中RZ如上述所定義，且r3、r4、 R5、：6、R7、爪及n如申請專利範圍第1項所定義，在適 合的氧化劑存在下反應； (χ)式I化合物的製備可藉由將式VIII化合物： L2 ° '
    VIII 其中L2代表適合的脫離基，且R3、 利範圍第1項所定義，與式Ιχ化合物Rl\Jv·，5 R2， R7及η如申請專 NT
    IX 應’其中L3代表適合的脫離 及m如申請專利範圍第1項所定 或其互變異構物或其衍生物反 基，且 R2、R5、r6、L3 義； (X1)就其中R2代表氫及最多有兩個R6取代基存在（在4-及/或6_位置上）之式1化合物而言，將式IXA化合物： 216 200902000 ο
    ΙΧΑ / 或其互變異構物或經保護之斗 1 或 2，且 R1、R3、R4、r5 第1項所定義； (xnm其中R3代表_〇r4，其 言，或就其中R4不為氫之式 表-OH或R4代表氫的對應之 應， i生物還原，其中m 1代表〇、 R6、R7及η如申請專利範圍 中R4不為氫之式I化合物而 I化合物而言，將其中R3代 〈I化合物與式ΙΧΒ化合物反 K "L " IXB 其中R4a 基、C2_12 代表-R8-OR9、_R8_C⑼〇R9、Cm 院基、Cm 少 炔基（後三個基團可視需要被一或多個選自〉 之取代基取代 R9 、 X3 、 A3及 丨或-A3-B3 ’ l2x代表適合的脫離基，且r8、 B3如申請專利範圍第1項所定義； (Xiii)就其中R3代表_〇R4,其中R4不為氫之式J化合物而 δ，或就其中R4不為氫之式J化合物而言，將式IXc化合 物與下式IXD化合物反應： 217 200902000 200902000
    其中L2xl代表L2x或R3，l2x2代表 IXC 及π中至少-者代表L' L、上:所：：前提是R2“ 如申請 ：義’且…、 R4_〇H '1項所定義， 其中R4如申請專利範圍第1項所定義。XD 42·一種製備如申請專利範圍第3〇 ^ 配物的方法，吁古土—人± 員所疋義之醫藥調 “ 方法包含使如申請專利範圍第…8項 中任項所定義但無前提（C)及（D)之4 上可接受之鹽與醫藥上可接受：“物或其醫藥 形劑結合。 了接又之佐劑、稀釋劑、載體或賦 …43.—種製備如申請專利範圍第38至4〇項中任一 疋義之組合產物的方法，該方法 女匕3使如申請專利範圍第 8項十任一項所定義但無前提之式“匕合物或其醫藥 上可接叉之鹽與有用於治療如申請專利範圍第3 1項中的 !)、⑴、出）、iv)、小戈vi)所定義之病症的其他治療劑及 至少-種醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑、載體或賦形劑結 合0 218
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