TW200901977A - Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators - Google Patents

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200901977 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案為申請2005年9月23曰申請的美國臨時專 利申請案第60/719,884號及2006年9月22日申請的美國 5 專利申請案第11/525,573號利益之部分接續申請案，其全 文及全面係以引用的方式併入本文中。 本發明係關於六氫-環辛°比唑大麻類（CB)調節劑化合 物及用於治療、改善或預防大麻類受體媒介的徵候、病症 或疾病之方法。 【先前技術】 在發現大麻類CB1及CB2受體之前，術語大麻類係用來 描述大麻(ca狀⑽i/vfl)之生物活性成份，其中含量最豐 富的為δ-9-四鼠大麻紛（THC)及大麻二盼。

大麻二紛 T H C為C Β1及C Β 2受體之中效性部分促進劑並被視為 「經典的大麻類」（目前用來指稱結構上與三環二苯并哌喃 THC核心相關之其他類似物及衍生物之術語）。術語「非經 5 20 200901977 典大麻類」係指結構上與大麻二酚相關之大麻類促進劑。 藥理學研究已集中在η比唑結構型之選擇性CB受體調 節劑，其包括SR 141716Α (SR 141716之單鹽酸鹽）及SR 144528 。

5 吡唑大麻類調節劑為幫助CB藥理發展之許多結構型其 中之一，已幫助了決定由大類受體媒介的生物效用，將導 致目前成份之進一步改良並將成為未來新的化學品類之來 源。 10 15 原本分類為選擇性拮抗劑之特定的化合物（包括SR 141716、SR 144528及其類似物）目前被視為「反向促進劑」 而非純的拮抗劑。反向促進劑在缺乏促進劑時具有降低受 體活化之構成量，取代僅阻斷由在受體結合的促進劑所引 起的活化作用。CB受體之組成活性具有重要的相關性，因 為即使在缺乏促進劑下CB1及CB2二者會持續發送一定程 度的訊號。例如，SR 141716Α增加了 CB1蛋白量及敏化細 胞趨向促進劑作用之細胞，因此顯示反向促進劑可為用於 調節内生性大麻類系統及藉由CB受體活化的下游訊號傳 遞路徑之另類配體。 6 200901977 PCT申請案W02006/030124插述了吡唑衍生物作為 CB1或CB2受體促進劑。 CB及擬大麻配體合成上之進步已促成受體華 發展並提供另外的大麻類受體亞型存在之證據。然而，對 於辨識及開剌於治療各種CB受體調節雜候、病症及疾 病之CB1或CB2受體大麻類調節劑仍有持續需要。 【發明内容】 本發明係關於式(I)化合物：

=(I)中介於位置2-3及位置3a-9a間之虛線代表當XlRl存在 時所存在的各二個雙鍵之位置； ，(1)中介於位置3-3a及位置9a_i間之虛線代表當x2r2 存在時所存在的各二個雙鍵之位置； $(1)中”於位置9及X4R4間之虛線代表雙鍵之位置； 1為不存在或低碳伸烧基； 為不存在或低竣伸烧基； 其中僅X〗R1及ΧΛ其中之一存在； 3為不存在、低碳伸烷基、低碳亞烷基或-ΝΗ-; 200901977 10 15 20 當介於位置9及x4R4fa1之虛線不存在時，χ4不存 碳伸烷基； 4馬低 當介於位置9及\R4間之虛線存在時，χ4不存在； X5為不存在或低;ε炭伸烧基； 係選自氫、烷基(視需要於一或多個位置經_素、 或低碳烷氧基取代）、低碳烷基_磺醯基、芳基、C 城基或雜環基’其中絲、C3<：12我基或雜環3展= 視需要於-或多個位置經齒素、胺基賴基、低^ 基-胺基伽基、絲(視需要於—或多個位置經 ，基或低魏氧基取代）、經基或燒氧基(視需要於一、 夕個位置經_素或羥基取代）取代； 係選自氫、烧基(視需要於一或多個位置經齒素 或低碳院氧基取代）、低碳燒基巧酿基、芳基、c = 環烧基或_基’其巾絲、从2環縣或雜環基^ 視需要於-或多個位置經齒素、胺基石黃醯基、低碳燒 基-胺基触基、垸基(視需要於—或多個位置經自素、 羥基或低碳虎氧基取代）、經基或低碳院氧基(視需要於 一或多個位置經自素或羥基取代)取代； 、 ^ ^ -C(0)-Zl(R6) > -S〇2-NR7-Z2(R8) ^ -C(O)-NR9-Z3(R10); 虛線不存在時，X4為不存在或Μ 申絲4為11、减、低錢基、低妓氧基、齒素、 基或雜環基，其中芳基、㈣2環燒基或 φ —或多個位置_基、酮基、低碳燒基 寻而於或多個位置經_素、經基或低碳烧氧基取代）、

Ri R2 r3 8 200901977 低碳烷氧基（視需要於一或多個位 鹵素取代； 置經鹵素或羥基取代）或 10 15 當介於及X4R4間之虛線存在時，χ4為不存在且心為 =^•土或CH雜4基，其中芳基或雜環基各視需要於一或 ^固位置經減、_基、低碳絲、低魏氧基或鹵素取 代， 為不存在、Μ基、鹵素、胺基、胺基烧基、烧基(視需 要，或乡條魏自素、經基或低魏氧基取代卜 ，乳^(視需要於—或多個位置經i素或絲取代）、綾 :，基烷氧基、胺甲醯基、胺甲醯基烷基、芳基、 芳基氧基、芳基烷氧基或雜環基； 為芳基、環烷基或雜環基，其中芳基、c3_Ci2環 烷基或雜環基各視需要經—或多健基、_基、鹵素、 胺基、胺基烷基、烷基（視需要於一或多個位置經鹵 素、羥基或低碳烷氧基取代）、烷氧基(視需要於一或多 =位置經_素或羥基取代）、羧基、羰基烷氧基、胺甲 酸基、胺曱醯基烧基、芳基、芳基氧基、芳基院氧基 或雜環基取代； 為氫或低碳烷基； R5 r6 r7 20 RS為芳基、CVCi2環烷基或雜環基，其中芳基、c3_Ci2環 烷基或雜環基各視需要經一或多個羥基、酮基、鹵素、 私基胺基炫基、烧基（視需要於一或多個位置經鹵 素、羥基或低碳烷氧基取代）、烷氧基(視需要於一或多 個位置經i素或羥基取代）、羧基、羰基烷氧基、胺曱 9 200901977 ^基、胺甲醯基烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基 或雜環基取代； 為氫或低碳烷基； 5 10 15 20

Rl〇為芳基、G-c!2環烷基或雜環基，其中芳基、c3_Ci2環 炫1基或雜環基各視需要經一或多個經基、酮基、鹵素、 胺基、胺基烷基、烷基（視需要於一或多個位置經鹵 素鉍基或低碳院氧基取代）、烧氧基(視需要於一或多 ，位置經鹵素或羥基取代）、鲮基、羰基烷氧基、胺甲 ^基、胺甲醯基烷基、胺基磺醯基、低碳烷基-胺基磺 I基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或雜環基取代； ^及心各為不存在或烧基；及 z3 ^不存在、_NH_、_s〇2_或院基（其中燒基視需要於一或 =個位置經i素、絲、低魏基、低纽氧基、幾 基或羰基烷氧基取代）。 本發明一實例為式(1)化合物或其鹽、異構物、前藥、 t物或多晶型’其中&為不存或低碳伸烧基；且K係 要於一或多個位置經齒素、經基或低碳 C 環基，其中芳基、 3-c^基或雜環基各視需要於1多個位置㈣素、 ^ 彡錄置㈣素、^或低魏氧基取 代取視需要於—或多•置_素或經基取 鹽、異構物、前藥、 且I係選自芳基或 本發明一實例為式(I)化合物或其 代謝物或多晶型，其中X1為不存在； 10 200901977 C3_Cl2環院基’其中芳基視需要於一或多個位置經鹵素取 代。 本發明一實例為式⑴化合物或其鹽、異構物、前藥、 代谢物或多晶型，其中Χι為不存在；且Ri為氬。 5 本發明一實例為式⑴化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中R3為-qco-ZKRd、-so2-nh-z2(r8) 或-C(0)-NH-Z3(R1()；)。 本發明一實例為式⑴化合物或其鹽、異構物、前藥、 代f物或多晶型，其中1 g_C(〇)_Zi(R6) ; &為不存在、 10 低碳伸燒基、低碳亞絲或·ΝΗ· ; Zi為不存在或炫基；且 R6為芳基、C3_cu環烷基或雜環基，其中芳基、c3_Ci2環 烧基或雜環基視需要經一或多個經基、酮基、齒素、胺基、 ，基，基、燒基(視需要於一或多個位置經鹵素、經基或低 炭烧氧基取代）、院氧基(視需要於一或多個位置經鹵素或羥 15 ，取代）、羧基、艘基烧氧基、胺曱酿基、胺曱酿基烧基、 芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或雜環基取代。 本I月貝例為式(I)化合物或其鹽、異構物、前藥、 代谢物或多晶型’其中HC(〇)_Zi(R6); x3為不存在； Zl為不存在；且R8為雜環基。 20 、本發明一實例為式⑴化合物或其鹽、異構物、前藥、 代^或多晶型’其中R3為-S02-nr7-z2(r8) ; χ3為不存在 或低石反亞烧基；R7為氫或低碳院基；Ζ2為不存在或烧基； 且R8為芳基視需要於一或多個位置經烧氧基取代。 本發明一貫例為式⑴化合物或其鹽、異構物、前藥、 200901977 代謝物或多晶型’其中Rs為-S〇2_NH-Z2(R8) ; X3為不存在 或低碳亞炫基；Z2為不存在或烷基；且Rs為芳基視需要於 一或多個位置經烷氧基取代。 本發明一實例為式(I)化合物或其鹽、異構物、前藥、 5 代謝物或多晶型’其中R3為-C(O)-NR9-Z3(R10) ; χ3為不存 在、低碳伸烷基、低碳亞烷基或-NH-; R9為氫或低碳院基； 4為不存在、-NH-、-SCV或烷基（其中烷基係視需要於一 或多個位置經i素、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、羧基 或羰基烷氧基取代）；且RlG為芳基、C3_Cl2環烷基或雜環 1〇 基各視需要經一或多個羥基、酮基、i素、胺基、胺基烷 基、烷基(視需要於一或多個位置經鹵素、羥基或低碳烷氧 基取代）、统氧基（視需要於一或多個位置經齒素或經基取 代）、缓基、羰基烷氧基、胺甲醯基、胺曱醯基烷基、胺基 磺醯基、低碳烷基-胺基磺醯基、芳基、芳基氧基、芳基烷 15 氧基或雜環基取代。 本發明一實例為式(I)化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中1為_(:(〇)_1^1_23以10);:^為不存 在，Z3為不存在、_NH_或烷基(其中烷基係視需要於一或多 個位置經_素、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、羧基或羰 20 基，氧基取代）；且Ri〇為芳基、Cs-C!2環垸基或雜環基各 視需要經一或多個羥基、酮基、鹵素、胺基、胺基烷基、 烷基(視，要於一或多個位置經鹵素、羥基或低碳烷氧基取 代）、烷氣基、羧基、羰基烷氧基、芳基或雜環基取代。 本發明一實例為式⑴化合物或其鹽、異構物、前藥、 12 200901977 代謝物或多晶型’其中r3為_c(0)_nh_Z3(Ri()) ，X3為不存 在；Z3為不存在或烷基；且Rig為c3_Ci2環烷基係視需要 經一或多個羥基、酮基、i素、胺基、胺基烷基、烷基(視 需要於一或多個位置經鹵素、羥基或低碳烷氧基取代）、烷 5 氧基、魏基、羰基烧氧基、芳基或雜環基取代。 本發明一實例為式(I)化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其令R3g_C(〇)_NH_Z3(Ri〇) ; χ3為不存 在，Z3為不存在或烷基；且尺1()為C3_Ci2環烷基視需要經 一或多個烧基或幾基炫氧基取代。 10 本發明一實例為式⑴化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中R3為_C(〇)_NH_Z3(Ri〇);X3為不存 在，Z3為不存在、-NH-或烷基（其中烷基係视需要於一或多 個位置經鹵素、羥基、低碳烷基、低碳烷氣基、羧基或羰 基烷氧基取代）；且RlQ為芳基視需要經一或多個羥基、酮 15 基自素、胺基、胺基烧基、烧基(視需要於一或多個位置 經i素、經基或低碳烷氧基取代）、烷氧基、竣基、幾基烧 氧基、芳基或雜環基取代。 本發明一實例為式(1)化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中R3為_C(〇)_NH_Z3(Ri〇); &為^存 20 在；乙為不存在、-NH-或烷基（其中烷基係梘需要於—或多 個位置經_素、羥基或低碳烷氧基取代）；且Riq為芳基視 需要經一或多個鹵素取代。 本發明一實例為式⑴化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中 13 200901977 在；Z3為不存在或惊其f甘击& _y_ β、_

代謝物或多晶型，其中該介於位置 存在’ X4為不存在或低碳伸燒基； 或多個位置經_素取代之芳基。 本發明一實例為式（I)化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中該介於位置9及X4R4間之虛線_ 在，X4為不存在且R4為CH_芳基視需要在芳基上於一或多 個位置經函素取代。 本發明一實例為式（I)化合物或其鹽、異構物、前藥、 代5射物或多晶型’其中X5為不存在且r5為不存在。' 本發明一實例為式（la)化合物：

或其鹽、異構物、前藥、代謝物或多晶型，其中\為不存 在；X3為不存在或低礙亞烷基；當介於位置9及x4r4間之 虛線不存在時，X4為不存在或低碳伸烷基且R4為氫或視需 要於一或多個位置經_素取代之芳基；當介於位置9及 XA4間之虛線存在時，X4為不存在且R4為CH-芳基，其 14 200901977 中方基係視需要於一或多個位置經由素取代；係選自 虱、芳基或C^-C!2環燒基，其中芳基係視需要於一或多個 位置經鹵素取代；R3 為-C^CO-Zid)、_s〇2-NH-Z2(R8)或 -C(0)-NH-Z3(R1())，R0為雜環基；Rs為芳基視需要於一或 多個位置經烧氧基取代；R10為芳基、C3-CI2環烷基或雜環 基’其中芳基或C^-Ci2環烧基各視需要經一或多個齒素、 烧基或幾基烧氧基取代；Z】為不存在；為烧基；且z3 為不存在、-NH-或烧基（其中院基視需要;^ —或多個位置經 鹵素、羥基或低碳烷氧基取代）。 本發明一實例為式(la)化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中Xl*存在；&為不存在或低碳亞烷 基；當介於位置9及心尺4間之虛線不存在時’ &為不存在 或低碳伸烷基且R4為氫或視需要於一或多個位置經鹵素取 代之芳基；當介於位置9及X4R4間之虛線存在時，χ4為不 存在且R4為CH-芳基，其中芳基係視需要於一或多個位置 經鹵素取代，R!係選自氫或芳基，其中芳基係視需要於一 或多個位置經_素取代；I為_s〇2_NH_Z2(R8)或 ~C(〇)-NH-Z3(R1()) ; Rs為芳基視需要於一或多個位置經烷氧 ，取代；R,。為芳基視需要經—或多個_素、烧基或幾基烧 乳基取代；Z2為燒基；且Z3為不存在或烧基（其中烧基視 需要於-或多個位置經南素、經基或低碳烧氧基取代）。 本發明一實例為式(ia)化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或彡晶型’其巾XlRl、X3Rj球4係獨立地由下 列選出： 15 200901977 化合物 XiRi X3R3 X4R4 1 環己基 C(0)NH-1，3,3-(CH3)3-雙環[2.2.1]庚 Η -2-基 2 環己基 C(0)NH-CH2-金剛烷-1-基 Η 3 環戊基 C(0)NH-CHz-金剛烷-1-基 Η 4 環己基 C(0)NH-2-C02CH2CH3_ 雙環 P.2.1] 庚-2-基 Η 5 環戊基 C(0)NH-CH(CH3)_ 金剛烷-1-基 Η 6 環己基 C(0)NH-CH(CH3)-金剛烷-1-基 Η 7 環戊基 C(0)NH-1,3,3-(CH3)3-雙環[2.2.1]庚 Η -2-基 8 環丁基 C(0)NH-1,3,3-(CH3)3-雙環[2.2.1]庚 Η -2-基 9 環丁基 c(o)nh-ch2-金剛烷-1-基 Η 10 環丁基 C(0)NH-CH(CH3)-金剛烷-1-基 Η 11 2,4-Clr 苯基 C(0)NHNH-(2,4-Cl2)-苯基 (E)-4-F-亞苄基 12 2,4-Cl2-苯基 C(0)NH-(R-CH)(苯基)-CH3 (E)-4-F-亞苄基 13 2,4-Cl2-苯基 C(0)NH-(R-CH)(吡啶-2-基)-CH3 (E)-4-F-亞苄基 14 2,4-Cl2-苯基 0(0)-派。定-1-基 (E)-4-F-亞苄基 15 2,4-Cl2-苯基 C(0)NH-(S-CH)(苯基)-CH3 (E)-4-F-亞苄基 16 2,4-Cl2-苯基 C(0)NH-(S-CH)(環己基)-CH3 (E)-4-F-亞苄基 17 2,4-Cl2-苯基 C(0)NH-(R-CH)(環己基)-CH3 (E)-4-F-亞苄基 18 2,4-Cl2-苯基 C(0)NH-六氫-環戊[c]吼咯-2-基 (E)-4-F-亞苄基 19 2,4-Cl2-苯基 C(0)NH-哌啶-1-基 (E)-4-F-亞苄基 20 Η (E)-(CH)2S02NH-CH(4-0CHr 苯 基)-(s)-ch3 3-C1-苄基 21 Η (e)-(ch)2so2nh-ch(苯基)-(s)-ch3 3-C1-苄基 16 200901977 22 Η C(0)NH-CH-[(R)-苯基]-CH2OH (S*)-3-Cl-苄基 23 Η C(0)NH-CH-[(R)-苯基]-CH2OH (R*)-3-Cl-苄基 24 Η C(0)NH-CH-[(S)·苯基]-CH2OH (R*)-3-Cl-苄基 25 Η C(0)NH-CH-[(S)-苯基]-CH2OH (S*)-3-Cl-苄基 26 Η C(0)NH-CH-[(R)-苯基]-CH2OCH3 (S*)-3-Cl-苄基 27 Η C(0)NH-CH-[(R)-苯基]-CH2OCH3 (R*)-3-Cl-苄基 28 Η C(0)NH-CH(苯基)-(R)-CH3 (E)-3-Cl-亞苄基 29 Η C(0)NH-CH(苯基)-(S)-CH3 (E)-3-Cl-亞苄基 30 Η C(0)NH-CH(苯基)-(S)-CH2OH (E)-3-Cl-亞苄基 31 Η C(0)NH-CH(苯基)-(R)-CH2OH (E)-3-Cl-亞苄基 式（I)化合物及其醫藥上可接受形式包括該等由下列選 出之化合物：

5

化合物5 化合物6 17 200901977

化合物9 ra

化合物13 化合物14 化合物15 18 200901977

化合物16

化合物20 化合物21 化合物19

化合物22 化合物23 化合物24 19 200901977

0yOH 取丫〇 \ >-νη

化合物25 化合物26 化合物27

化合物28 化合物29 化合物30

ΟΗ

化合物31 定義 如文中所用，下列術語具有下列意義： ίο 術語「烷基i係指至高10個碳原子之飽和支鏈或直鏈 單價烴基。烷基典型地包括（但不限於）曱基、乙基、丙基、 20 200901977 、戊基、己基、庚基及其類似 異丙基、正丁基、第三丁基 基。 術5吾「低破烧基I係指至古/ 點可在任城基聽錢基彳目韻、子之减。連接 代時，取代基變數可位於任何::、：上:且當進-步經取 術語「i申一稼基」係指至高1〇袖 键單價烴基連接基團，其;;原子之飽和支鍵或直 lo 15 20 :氫所衍生。伸^典型的包括作不限於） 二I伸2 /丙基、伸異"基、伸正丁基、伸第三 蚀烷美係ί至·伸庚基及其類似基。術語「μ 碳原子之伸燒基連接基團。連接點 t何伸院基或低碳伸烧基的碳原子上，且當進一步經 取代％，取代基變數可位於任何碳原子上。 至係指具有在二個相鄰的碳原子間形成 之1至1G個碳原子的伸烧基連接基團，其中 猎由從二個碳原子各移除—個氯原子所衍生。原 (但。Jpp二鍵為順式(Ε)或反式(Ζ)構形。亞絲典型地包括 一不限於）亞甲基、亞乙烯基、亞丙基、亞異丙基、伸甲基 仲^装亞婦丙基(2'亞丙烯基）、伸巴豆基(2_伸丁烯基）、 戍=(3m伸讀基)及其類似基。術語「低破亞烧 广」糸‘1至4個碳原子之基或連接基團。連接點可在任 ^亞炫基或低碳亞料的碳原子上’且當進—步經取代 寻’取代基變數可位於任何碳原子上。 術語「處氣基」係指經由一個氧原子連接之至高2 〇個 21 200901977 石厌原子的烷基、伸烷基或亞烷基，其中該連接點係藉由從 母基團上的虱氧化物取代基中移除氫原子所形成。術語「低 查炫氧基·」係指至高4個碳原子之烷基、伸烧基或亞烷基。 低碳烷氧基典型地包括（但不限於）曱氧基、乙氧基、丙氧 5 基、丁氧基及其類似基。當進一步經取代時，取代基變數 可位於任何烧氧基的碳原子上。 術語「逶烧基」係指飽和或部分不飽和單環、多環戋 橋聯fe環系基或連接基團。3至2〇個碳原子之環可以q扣 環烷基表示；3至12個碳原子之環可以環烷基表示w 1〇 3至個碳原子之環可以Gw環烷基表示及其類似基團。 ^環烷基典型地包括（但不限於)環丙基、環丁基、環戊基， 基'環己烯基、環庚基、環辛基、氫茚基、茚基、1，2,3,4-四氫-奈基、5,6,7,8-四氫-萘基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚 烯基、5,6,7,8,9，1〇-六氳-苯并環辛烯基、苐基、雙環[2 2 f基、雙％[2.2.1]庚烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3丄1：]庚 ^雙裱[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛烯基、雙環[3.2.1]辛烯 金剛院基、人氫_4,7_甲橋_1H.節基、八氮_2,5_甲橋-茂 二土（亦稱為六氫_2,5-曱橋-茂|基)及其類似*。當進—步 !取代時，取代基變數可位於任何環碳原子上。 夕術5吾「塍遽A」係指飽和、部分不飽和或不飽和單環、 ^或橋聯烴環系基或連接基團，其中至少-個環碳原子 =或多_立地選自N、〇或s之雜原子取代。 二糸進―，包括具有至高4個氮原子環成員之環系或具； 3個氮原子環成員及丨個氧或硫原子環成員之環系。當 22 200901977 可用的價數允許時，至高二個相鄰的環成員可為雜原子其 中一個雜原子為氮而另一個係選自Ν、Ο或S。雜環基係藉 由從單一的碳或氮環原子中移除一個氫原子所衍生。雜環 基連接基團係藉由從碳或氮環原子中各移除二個氫原子所 5 衍生。 雜環基典型地包括（但不限於）呋喃基、噻吩基、2H-吼 洛基、2-π比洛琳基、3-吼11各琳基、吼咯σ定基、吼咯基、1,3-二氧戊環基、崎坐基、。塞坐基、味σ坐基、2-11米°坐淋基（亦稱 為4,5-二氫-ΙΗ-味唾基）、味吐σ定基、2-β比α坐淋基、α比嗤咬 ίο 基、α比α坐基、異π坐基、異嗟π坐基、nf·二α坐基、三嗤基、 嗟二α坐基、四α坐基、2Η-α底喃、4Η-°底喃、σ比咬基、旅π定基、 1,4-二噚烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、噻嗎啉基、嗒畊基、 σ密唆基、°比σ井基、旅σ井基、氮啐基、ϋ引11井基、πβΙD朵基、異 吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b] 15 11塞吩基、1H-吲嗤基、苯并咪吐基、苯并嗟嗤基、嘌呤基、 4H-啥σ井基、啥琳基、異啥琳基、4琳基、吹啡基、啥π坐琳 基、啥喏琳基、1,8-啥咬基、嗓咬基、σ昆咬基、六氫-1,4-二氮呼基、1，3-苯并間二氧雜戊烯基（亦稱為1,3-伸曱基二 氧苯基）、2,3-二氫-1,4-苯并二氧己環基（亦稱為1,4-伸乙基 20 二氧苯基）、苯并-二氫-呋喃基、苯并-四氫-哌喃基、苯并- 二氫-噻吩基、5,6,7,8-四氫-4Η-環庚（b)噻吩基、5,6,7-三氫 -4H-環己（b)噻吩基、5,6-二氫-4H-環戊（b)噻吩基、2-氮雜胃 雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜-雙環 [3.2.1]辛基、7-氧雜-雙環[2.2.1]庚基及其類似基。 23 200901977 術語「蓋赢」係指6、9、10或14個碳原子之不飽和、 共軛π電子單環或多環烴環系基或連接基團。芳基係藉由 從單一碳環原子上移除一個氫原子所衍生。伸芳基連接基 團係藉由從二個碳環原子上各移除二個氫原子所衍生。芳 5 基典型地包括（但不限於）苯基、萘基、奠基、蒽基及其類似 基。 術語「胺基|係指式-ΝΗ2之基。 術語「胺基烷基i係指式-NH-烷基或N(烷基)2之基。 術語「胺基續酿基I係指式-SO2NH2之基。 10 術語「芳基烧氧基1係指式-0-烧基-芳基之基。 術語「芳基氧基I係指式-〇-芳基之基。 術語「胺曱醯基i係指式-C(0)NH2之基。 術語「胺甲醯基烷基！係指式-C(0)NH-烷基或 -C(0)N(烷基)2之基。 15 術語「幾基烧氧基|係指式-C(0)0-烧基之基。 術語「羧基i係指式-COOH或-C02H之基。 術語「鹵基」或「齒素」係指氟、氯、>臭或峨。 術語低碳炫基-胺基|係指式-NH-烧基或-N(烧基)2 之基。 2〇 術語「低碳烷基-胺基磺醯基i係指式-S02NH-烷基或 -S02N(烷基)2之基。 術語「低碳烧基-確酿基|係指式-S〇2_烧基或-C(0)N(烧 基)2之基。 術語「經取代i係指核心分子上之一或多個氫原子經 24 200901977 一或多個基或連接基團取代，其中該連接基團由定義亦可 進一步經取代。特定基或連接基團取代氫原子之能力最適 合係由熟習技術者認定以產生化學上穩定之核心分子。 術語「獨立地選自」係指以特定組合存在之一或多個 取代基(例如通常出現在列表中之取代基基團）。 本發明揭示文中所用之取代基命名法係使用熟習本項 技術者所熟知之命名規則所得來（例如IUPAC)。 醫藥形式 本發明化合物可以醫藥上可接受鹽類之形式存在。就 醫療上使用，本發明化合物之「醫藥上可接受鹽類」係指 無毒酸性/陰離子或驗性/陽離子鹽形式。 本發明化合物之適合的醫藥上可接受鹽類包括酸加成 鹽，其可例如藉由將本發明化合物之溶液與醫藥上可接受 酸例如鹽酸、硫酸、延胡索酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、 苯甲酸、擰檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之溶液混合來形成。 再者’當本發明化合物帶有酸性基團時，其適合的醫 藥上可接受鹽類可包括驗金屬鹽類，例如鈉鹽或鉀鹽；驗 土金屬鹽類’例如妈鹽或镁鹽；及與適合的有機配體所形 成的鹽類，例如四級胺鹽類。因此，代表性的醫藥上可接 受鹽類包括下列：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫 鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、j弓鹽、樟 腦石黃酸鹽(camsylate或camphosulphonate)、碳酸鹽、氣化 物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地 25 200901977 5 10 15 20 酸鹽（edentate)、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、哈 胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、埃化物、異硫續酸 鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、 确酸鹽、油酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)、棕摘酸鹽、填酸鹽/ 二麟酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒 石酸鹽、甲苯磺酸鹽。 本發明將本發明化合物之前藥及代謝物包括在其範圍 内。一般而言，此等前藥及代謝物係為化合物之功能性衍 生物其在活體中可快速轉變為活性化合物。 因此’在本發明之治療方法中，術語「投土_」應包括 以特定揭示之化合物或化合物或其前藥或代謝物治療、改 善或預防本文所述之徵候、病症或疾病之定義，其雖然並 未特別揭示特定的本發明化合物’但顯然地應包括在本發 明範圍内。 術語「姐」係指本發明化合物（或其鹽)之醫藥上可接 受功能性衍生物形式，其中該前討為：1}在活體中轉變 成活性前藥成份之相對活化前驅物；2)在活體 性丽藥成份之相對非活化前驅物；3)相對較 成份’其在活體中變成具利用性後可据徂 _ ° (亦即，作為代謝物）。選擇及製備適合的前㈣ ^ 製程係描述於，例如"Design Of J ^ ㈣術，携5 中。~~~^，地 H. Bundgaard， 術語「ϋ^」係指本發明化合物（或 接受代謝衍生物形式，其中該射物為相㈣低活性的化 26 5 10 15 20 200901977 合物成份，其在活體中變成具利用性後可提供治療上 活神。 ~ 本發明涵盍各種異構物之化合物及其混合物。術語「異 紐」係指具有相同的喊及分子量，但物性及/或化^生^ 同之化合物。此等物質具有相同數目和種類之原子㈣士構 不同。此結構上的不同可在建構上（區域異構物）或在旋轉偏 極光平面之能力上（立體異構物）。 、術語「复Μ異構虹」係指其原子空間排列不同之相同 組成的異構物。鏡像異構物及非對映異構物為立體異構 ，，其中不對稱經取代的碳原子係作為對掌中心。術語|:對 魏」係指不可與其鏡像重4之分子，t指缺乏對稱之 及平面或中心。術語「麓違係指一對分子種類相 互為鏡像且不可重疊。術語「紐紐雜」係指不為鏡 像關係之立體異構物。符號「R」及「s」代表對掌碳原子 周圍取代基之構形。符號「R*」及「s*」係指對掌碳原子 周圍取代基之相對構形。 術語「4ιΜ^」或「处遵羞是^」係指二種鏡像 異構物之等莫耳量化合物，其巾該化合物缺乏光學活性。 術語「缝雖」係指對掌分子或對掌分子之非外消旋混 合物旋轉偏極光平面之角度。 術語「垦係指與碳_碳雙鍵、環烷基環或橋 聯雙«相_取代基原子方位不同之異構物。在碳-碳雙 鍵各側之取代基原子(Η以外）可為Ε或ζ構形。在「Ε」（相 反側）或；hr形」構型中，取代基係在相關的碳-碳雙鍵之相 27 5 10 15 20 200901977 反側。在「Z」（相同側）或「船形 、 相關的碳-碳雙鍵之相同侧。鱼 ，取代基係朝向 以外_式或反式構形。箠之取代基原子(H 在相關的環平社相關，·纟「^」構财，取代基係 在相關的環平面之在相反侧。具\取代基係 別混合物之化合物係稱為「順式 工」及反式」類 in 外)可為「内向」或「外向」構形。 ，内向」構财，取代基係與朝向二個留存籌 婦橋頭）點相連接；在「外向」_中， 與朝向二㈣存的橋巾較小之橋的橋絲輕。' 播私應I冑肖來製備本發明化合物之各種取代基立體異 、區域異構物及其混合物可從市面上購得、可從市售 太起始物質來合成製備，或可製備成異構混合物然後使; /曰項技術中-般技術者所熟知之技術來解析異構物而製 得。 「異構物描述符號「R」、「s」、「s*」、「R*」、「E」&「z」、 順式」、「反式」、「外向」、「内向」係用於文中描述供指 出相對於核心分子之原子構形並希望如文獻(IU PA C基礎 立體化學建議(E部分）， C/iem.，1976, 45:13-30)中 之定義來使用。 、θ本發明化合物可藉由異構物·特異性合成或從異構物 此合物中解析製備成個別的異構物。習用的解析技術包括 光學活性鹽形成成對的異構物之各異構物游離鹼（接 著部分結晶及產切離驗）、形成成對的異構物之各異構物 28 200901977 胺(接著層析分離及移除對掌性辅助劑)或將起始物 貝〆农終產物之異構混合物使用製備式Tlc(薄展展^、 對掌性HPLC管柱解析。 專曰層析）或 5 10 15 再者’本發明化合物可具有—或多種多晶型或非晶晶 體形式，且該等形式係希望包括在本發明範圍内。此外， 某些化合物可與水（亦即水合物）或常見的有機溶劑形成溶 劑化物，且該等溶劑化物亦希望包含在本發明範圍内。 在製備本發明化合物之任何過程中，可能必須及/或希 望保護任何有關分子上之敏感或反應性基團。此可藉由習 用的保護基團來達成，例如該等描述於Protective Groups in Ql~_ganic_Chemistry^ ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 ’ 及 T.W. Greene & P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition，John Wiley & Sons，1991 中 者。保護基團可在方便的後續階段，使用本項技術中已知 之方法來移除。 治療用途 CB1及CB2大麻類受體係屬於G·蛋白-偶合受體 (GCPR)家族，一種具獨特模式的七個跨膜區之受體超家 2〇 族，其抑制N-型鈣通道及/或腺苷酸環化酶而抑制Q-型鈣 通道。CB1受體係存在於CNS，主要表現於與記憶和行動 有關的腦區域中例如海馬迴（記憶儲存）、小腦（運動功能協 調、姿勢及平衡）、基底核（行動控制）、下視丘（熱調節、神 經内分泌釋出、食慾）、脊椎（疼痛感受）、大腦皮質（嘔吐) 29 200901977 及周圍區域例如淋巴器官（細胞媒介及先天性免疫）、血管平 滑肌細胞（血壓）、胃腸道（胃腸道中先天抗發炎性及食道、 十二指腸、空腸、迴腸及結腸中控制食道及胃腸道蠕動）、 肺平滑肌細胞（支氣管舒張）、眼睛捷狀體（眼壓）。 5 CB2受體似乎主要係表現在周圍性淋巴組織（細胞媒 介及先天免疫）、周圍神經末梢（周圍神經系統）、脾臟免疫 細胞（免疫系統調節）及視網膜（眼壓）中。CB2 mRNA係在 CNS小腦顆粒細胞（協調運動功能）中發現。藥理學及生理 學上的證據亦顯示有其他大麻類受體亞型尚未選殖及定性 10 出。 當CB受體活化或抑制時，似乎媒介各種徵候、病症 或疾病，臨床可能的應用範圍包括（但不限於）控制食慾、調 節代謝、糖尿病、降低與青光眼有關的眼壓、治療社會及 情緒病症、治療癲癌有關病症、治療物質濫用病症、增進 15 學習、認知及記憶、控制器官收縮及肌肉痙攣、治療腸病 症、治療呼吸病症、治療運動活動或行動病症、治療免疫 及發炎病症、調節細胞生長、用於疼痛管理、用作神經保 護劑及其類似病症。 因此，大麻類受體調節劑（包括本發明式（I)或（la)之化 20 合物）可用於治療、改善或預防大麻類受體媒介的徵候、病 症或疾病，其包括（但不限於）控制食慾、調節代謝、糖尿病、 降低與青光眼有關的眼壓、疼痛、社會及情緒病症、癲癇 有關病症、物質濫用病症、學習、認知及記憶病症、腸病 症、呼吸病症、運動活動力病症、活動病症、免疫病症或 30 200901977 發炎病症、控制器官收縮及肌肉痙攣、增進學習、認知及 記憶、調節細胞生長、提供神經保護及其類似病症。 本發明係關於在有此需要之對象中治療、改善或預防 大麻類受體媒介的徵候、病症或疾病之方法，係包括投予 5 該對象一有效量之式(I)化合物之步驟。 本發明係關於在此需要之對象中治療、改善或預防大 麻類受體媒介的徵候、病症或疾病之方法，係包括投予該 對象一有效量之式(la)化合物或其前藥、代謝物或組合物之 步驟。 10 本發明係關於在有此需要之對象中治療、改善或預防 大麻類受體媒介的徵候、病症或疾病之方法，其係包括投 予該對象包含一有效量之式（I)化合物與治療劑之組合產品 及/或治療之步驟。 本發明係關於在有此需要之對象中治療、改善或預防 15 大麻類受體媒介的徵候、病症或疾病之方法，其係包括投 予該對象包含一有效量之式（la)化合物與治療劑之組合產 品及/或治療之步驟。 用於本發明組合產品及/或治療中所涵蓋的治療劑包 括抗痙攣劑或避孕劑。抗痙攣劑包括（且不限於）托η比酯 20 (topiramate)、托吡酯類似物、卡馬西平（carbamazepine)、 丙戊酸（valproic acid)、拉莫三嗪（lamotrigine)、加巴喷丁 (gabapentin)、苯妥英（phenytoin)及其類似物和混合物或其 醫藥上可接受鹽類。避孕劑包括（且不限於)例如單一黃體素 之避孕劑及包含黃體素組份及雌激素組份二者之避孕劑。 31 5 10 15 20 200901977 本發明進一步包括醫藥組 劑，且其中該避孕劑係視需要包括葉 劑為口服避孕 對象本砂—對象中避孕之方法，其包括投予該 cm受體反向促進劑或拮抗劑化合物，== 物於該對象中降低了抽煙衝動及/或協助該對象減重。 /本發明包括可用於治療、改善或預防CB受體媒介 疾病之大麻類受體調節劑。本發明化合物或 …、口物作為CB調節劑之有效性可根據文中所揭示之方 Ϊ來測定。此用途之範圍包括治療、改善或預防多種CB 文體媒介的徵候、病症或疾病。 ㈣於在有此需要之對象中治療、改善或預防 又體媒；丨的徵候、病症或疾病之方法，其中該徵候、病 症或疾病係與食慾、代謝、糖尿病、與青光眼有關的眼壓、 =會及情緒病症、麵、物質濫用、學習、認知及記憶、 器官收縮或肌肉痙攣、腸病症、呼吸病症、運動活動綺 動病症、免疫及發炎病症、細胞生長失調、疼痛管理 經保護及其類似病症有關。 用作CB受體調節劑之式⑴或(Ia)化合物包括對受 體結合活性具有介於約50μΜ至約O.OlnM;介於約25μΜ 至約〇.01 ηΜ ;介於約15 μΜ至約0.01 πΜ ;介於約1〇μΜ 至約〇·01 ηΜ ;介於約1 μΜ至約0.01 ηΜ ;介於約8〇〇ηΜ 至約〇.01 ηΜ;介於約200ηΜ至約0.01 ιιΜ;介於約1〇〇ηΜ 至約〇.01 ηΜ ;介於約80ηΜ至約0·01 ηΜ ;介於約2〇ηΜ 32 200901977 至約0_01 nM ;介於約10 nM至約0_ 1 nM ;或約〇. 1 nM之 平均抑制常數(ic5Q)之化合物。 用作本發明CB受體調節劑之式(I)或（Ia)化合物包括對 CB1促進劑結合活性具有介於約50 μΜ至約nM ;介 5 於約25 μΜ至約〇.〇1 nM ;介於約15 μΜ至約〇.〇1 nM ;介 於約10 μΜ至約〇.〇1 nM ;介於約1 μΜ至約〇.〇1 nM ;介 於約800 nM至約〇.〇1 nM ;介於約200 nM至約0.01 nM ; 介於約100 nM至約0.01 nM;介於約80 nM至約0.01 nM ; 介於約20 nM至約0.01 nM ;介於約10 nM至約0·1 nM ; ίο 或約0.1 nM之CB1促進劑IC50值之化合物。 用作本發明CB受體調節劑之式（I)或（la)化合物包括對 CB1拮抗劑結合活性具有介於約50 μΜ至約0.01 nM ;介 於約25 μΜ至約0.01 nM ;介於約15至約〇.〇1 nM ;介於 約10 μΜ至約0.01 nM;介於約1至約〇.〇1 nM;介於約800 15 nM至約0_01 nM ;介於約200 nM至約0.01 nM ;介於約 100 nM至約0.01 nM ;介於約80 nM至約0.01 nM ;介於 約20 nM至約0.01 nM ;介於約1〇 nM至約0.1 nM ;或約 0· 1 nM之C3B1抬抗劑IC5Q值之化合物。 用作本發明CB受體調節劑之式⑴或（Ia)化合物包括對 20 CB1反向促進劑結合活性具有介於約50 μΜ至約〇.〇1 nM ’介於約25 μΜ至約〇.〇1 nM ;介於約15 μΜ至約〇.〇1 nM ’介於約10 μΜ至約〇.〇1 nM ;介於約1 μΜ至約〇.〇1 nM;介於約800 nM至約〇.〇1 nM;介於約200 nM至約〇.〇1 nM，介於約100 nM至約〇 〇1 nM ;介於約80 nM至約〇.〇1 33 200901977 nM ;介於約20 nM至約0.01 nM ;介於約l〇 nM至約0.1 nM ;或約0.1 nM之CB1反向促進劑IC5〇值之化合物。 用作本發明CB受體調節劑之式(I)或(la)化合物包括對 CB2促進劑結合活性具有介於約50 μΜ至約〇.〇1 nM ;介 5 於約25 μΜ至約0.01 nM ;介於約15 μΜ至約〇.〇1 nM ;介 於約10 μΜ至約0_01 nM ;介於約1 μΜ至約〇.〇1 nM ;介 於約800 nM至約0.01 nM ;介於約200 nM至約〇.〇1 nM ; 介於約100 nM至約0.01 nM;介於約80 nM至約0.01 nM ; 介於約20 nM至約0.01 nM ;介於約10 nM至約0.1 nM ; ίο 或約0·1 nM之CB2促進劑IC50值之化合物。 用作本發明CB受體調節劑之式(I)或(la)化合物包括對 CB2拮抗劑結合活性具有介於約50 μΜ至約0.01 nM ;介 於約25 μΜ至約0.01 nM ;介於約15 μΜ至約0.01 nM ;介 於約10 μΜ至約0.01 nM ;介於約1 μΜ至約〇.〇1 nM ;介 15 於約800 nM至約0.01 nM ;介於約200 nM至約0.01 nM ; 介於約100 nM至約0.01 nM;介於約80 nM至約0.01 nM ; 介於約20 nM至約0.01 nM ;介於約10 nM至約0.1 nM ; 或約0.1 nM之CB2拮抗劑IC5〇值之化合物。 用作本發明CB受體調節劑之式(I)或（la)化合物包括對 20 CB2反向促進劑結合活性具有介於約50 μΜ至約0.01 nM ;介於約25 μΜ至約0.01 nM ;介於約15 μΜ至約0.01 nM ;介於約10 μΜ至約0.01 nM ;介於約1 μΜ至約0.01 nM;介於約800 nM至約0.01 nM;介於約200 nM至約0.01 nM ;介於約100 nM至約0.01 nM ;介於約80 nM至約0.01 34 200901977 nM ;介於約20 nM至約0.01 nM ;介於約10 nM至約0.1 nM ;或約0.1 nM之CB2反向促進劑IC5〇值之化合物。 術語「大麻類受體i係指可與本發明大麻類調節劑結 合之任一已知或迄今未知的大麻類受體亞型種類；特而言 5 之，大麻類受體係由CB1受體及CB2受體組成之群中選 出。術語「調節劑i進一步係指使用本發明化合物作為CB 受體之促進劑、拮抗劑或反向促進劑。 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防CB 受體媒介的徵候、病症或疾病之方法，其係包括投予該對 1〇 象一有效量之本發明化合物或其組合物之步驟，其中該大 麻類受體為CB1或CB2受體；且該化合物為該受體之促進 劑、拮抗劑或反向促進劑。 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防CB 受體媒介的徵候、病症或疾病之方法，其係包括投予該對 15 象一有效量之本發明化合物與治療劑（例如抗痙攣劑或避 孕劑）的組合產品及/或治療或其組合物之步驟，其中該大麻 類受體為CB1或CB2受體；且該化合物為該受體之促進 劑、拮抗劑或反向促進劑。 應了解，適合用於組合產品及/或治療之避孕劑並不限 20 於口服避孕劑，亦可包括其他常見的避孕劑，例如該等經 皮或藉由注射或經由植入給藥之避孕劑。 除非另有說明，否則「組合產品及/或治療」係指包括 式(I)或(la)化合物與一或多種治療劑組合之醫藥組合物。式 (I)或（la)化合物及一或多種治療劑之劑量係於組合時調整 35 200901977 以達到有效量。 如本文所用之術語「對象I係指病患，可為動物，較 佳地為哺乳動物，最佳地為人類，其已作為治療、觀察或 實驗之對象且具有發展CB受體媒介的徵候、病症或疾病 5 之風險（易罹患）。 術語「投予i係根據本發明方法來解釋。此等方法包 括在一治療時程期間於不同的時間或同時以組合形式產 品，治療性或預防性投予一有效量之本發明組合物或醫藥 品。 1〇 預防性給藥可在的CB受體媒介的徵候、病症或疾病 之症狀特性顯示之前進行，藉此治療、改善、預防徵候、 病症或疾病或另延遲其惡化。應了解本發明之方法進一步 包括所有熟習本項技術者所用之治療性或預防性療法。 術語「直ϋΑ」係指研究人員、獸醫師、醫師或其他 15 臨床醫師所尋求之活性化合物或醫藥劑之量，在組織系 統、動物或人類中可引起生物或醫療反應，其包括減輕所 欲治療之徵候、病症或疾病之症狀。本發明化合物之有效 量係從約0.001毫克/公斤/天至約300毫克/公斤/天。 在本發明關於投予式（I)化合物及抗痙攣劑或避孕劑之 20 組合中，術語「有效量」係指共同所用的藥劑組合之量至 使組合效用引起所欲的生物或醫療反應。 熟習本項技術者應了解，組合產品包含之組份的有效 量可獨立地最適化及組合以達到協同效果，藉此將病理降 至比單獨使用組成產物之組份時更低。 36 200901977 例如，包括投予式（i)化合物及托π比酯之組合產品及/或 治療之有效量應為當共同或連續使用式（I)化合物之量及托 吡酯之量時，具有有效的組合效用。再者，熟習本項技術 者應了解，在有效量之組合產品及/或治療（如上述實例）情 5 況下，個別的式（I)化合物及/或抗痙攣劑（例如托吡酯）之量 可能為有效的或可能為無效的。 在本發明關於投予組合產品及/或治療中，本發明化合 物及抗痙攣劑或避孕劑可藉由任何適合的方法同時、連續 或以單一的醫藥組合物共同給藥。當本發明化合物及抗痙 10 攣劑或避孕劑組份分開給藥時，每天所給予之各化合物之 劑量數目不一定須相同，例如當一種化合物具較大的活性 持續期時，應投予較少次數。 式（I)化合物及抗痙攣劑或避孕劑可經由相同或不同的 給藥路徑來投予。式（I)化合物及抗痙攣劑或避孕劑可經由 15 相同或不同的給藥路徑來投予。 投藥方法之適合的實例有口服、靜脈内（iv)、肌肉内（im) 及皮下（sc)。化合物亦可經由顱内或脊椎内針及/或導管在 有或無幫浦裝置下遞送，直接投至神經系統中，其包括（但 不限於）小腦内、腦室内、大腦腦室内、膜鞘内、腦池内、 20 脊髓内及/或脊聽周圍之給藥路徑。 式（I)化合物及抗痙攣劑或避孕劑可根據同時或間隔療 法，在一治療時程期間於相同或不同的時間，同時以分開 或單一形式來給藥。 給藥之最適劑量可容易地由熟習本項技術者決定，並 37 200901977 將依所用之特定化合物、給藥模式、製備物之效力及疾病 症狀之進程而不同。此外，依所欲治療之特定病患有關的 因素包括病患的性別、年齡、體重、飲食、給藥時間及伴 隨的疾病將需調整劑量。 5 術語^CB受體媒介的徵候、病症或疾病！係指與由 CB受體媒介與生物反應有關之徵候、病症或疾病，而造成 生物體之不適及降低預期壽命。 CB受體媒介的徵候、病症或疾病可發生在動物及人類 中，且包括食慾、代謝、糖尿病、肥胖、與青光眼有關的 10 眼壓、社會、情緒、癲癇、物質濫用、學習、認知、記憶、 器官收縮、肌肉痙攣、腸、呼吸、運動活動、行動、免疫、 發炎、細胞生長、疼痛或神經退化有關之徵候、病症或疾 病。 食慾有關之徵候、病症或疾病包括肥胖、過重症狀、 15 厭食症、暴食症、惡質病、食您失調及其類似病症。 肥胖有關之徵候、病症或疾病包括遺傳、飲食、食物 攝取量、代謝症候群、病症或疾病、下視丘病症或疾病、 年齡、活動力降低、不正常脂質量分布、不正常脂質區隔 分布及其類似狀況所造成之肥胖。 20 代謝有關之徵候、病症或疾病包括代謝症候群、企脂 異常、血壓升南、糖尿病、騰島素敏感或阻抗、南肤島素 血症、高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油S旨血症、動 脈硬化、肝腫大、脂肪肝、丙胺酸胺基移轉酶量異常、發 炎、動脈硬化及其類似病症。 38 200901977 糖尿病有關之徵 島素阻抗、葡萄、、病症或疾病包括葡萄糖失調 高血壓、肥胖及其類==;良、高胰島素灰症、ik脂異常、 弟二型糖尿、广Y 、：广 症(亦即與代謝素依賴糖尿病）為—種代謝性病 及姨島素阻抗對青^^；病症或疾病），其中葡萄糠失調 症侵襲眼睛、腎臟、^ Ϊ成慢性、長期醫學上併發 肌梗塞或截肢腎 10 20 句于V牡日知裔g及組織抵抗胰 尿病之個體大量的缺乏腆W二素作用)。患有弟-型糖 然血《島素量ί==ρ’在此等個體中，雄 絕對數值計，料=高用於現存的血㈣賴’但按 +第-型糖尿病其特徵為下列臨床現象或瘋狀：血聚葡 萄糖/辰度持續升尚或尚血糖；多尿；多飲及/或多食：慢性 微血管併發症例如視網臈病變、腎病變及神經病變；及大 血管併發症例如尚脂血症及高血壓。這些微血管及大血管 併發症可能造成失明、末期腎疾病、截肢及心肌梗塞。 胰島素阻抗症候群(IRS)(亦稱為X症候群、代謝症候 群或X代謝症候群）為一種存有發展第二型糖尿病風險因 子及心血管疾病之病症’係包括葡萄糖耐受不良、高胰島 素血症、胰島素阻抗、血脂異常（例如高三酸甘油酯、低 HDL-膽固醇及其類似病症）、高血壓及肥胖。 社會或情緒有關之徵候、病症或疾病包括憂鬱症、焦 39 200901977 慮症、精神病、社會性情感病症或認知病症及其類似病症。 物質濫用有關之徵候、病症或疾病包括藥物濫用、藥 物戒斷、酒精濫用、酒精戒斷、尼古丁戒斷、古柯鹼濫用、 古柯鹼戒斷、海洛因濫用、海洛因戒斷及其類似病症。 5 學習、認知或記憶有關之徵候、病症或疾病包括因老 化、疾病、藥物副作用（有害的現象）及其類似病症所造成的 記憶喪失或缺損。 肌肉癌攣之徵候、病症或疾病包括多發性硬化症、腦 性麻痒及其類似病症。 10 運動活動力及行動之徵候、病症或疾病包括中風、帕 金森氏症、多發性硬化症、癲痛及其類似病症。 腸有關之徵候、病症或疾病包括腸螺動異常有關的病 症（有或無伴隨疼痛、腹瀉或便秘）、腸激躁症（及其他形式 之腸蠕動異常及其類似病症）、發炎性腸疾病（例如潰瘍性結 15 腸炎、克隆氏症及其類似病症）及腹部疾病。 本發明一實例包括與發炎有關之腸相關徵候、病症或 疾病（有或無疼痛），例如發炎性腸疾病、由手術引起與發炎 有關的腸螺動失調、外傷或任何由外傷所造成之後遺症、 腹腔發炎、基底肺炎、心肌梗塞、代謝異常或其任何組合。 20 本發明一實例與發炎有關之腸相關徵候、病症或疾病 (有或無疼痛）包括發炎性腸疾病例如潰瘍性結腸炎、克隆氏 症或腹部疾病。由手術引起與發炎有關的腸蠕動失調包括 腹部手術、移植手術、腸切除、整形手術、心血管手術或 婦科手術。外傷包括跌倒、車禍或人身攻擊。由外傷造成 40 200901977 四肢骨折、肋骨骨折、脊椎骨折、胸椎損傷， 膽賫二、眭〔血腫。腹腔發炎包括腹内感染、急性闌尾炎、 吞囊胰臟炎或輪尿管絞痛。 、广、闕之徵候、病症或疾病包括慢性阻塞性肺病 ’正4種、氣喘、支氣管炎及其類似病症。 濕性=發之::免=或疾病包括過敏、類風 經性疼痛及其類似病症 疾病、免疫缺乏、慢性神 -生、峨疾病包括哺乳動物細胞 』。D捕、，、田胞增生、㈣腺癌細胞增生及其類似病 人疼痛有關之徵候、病症或疾病包括中樞及周圍路徑媒 =的=、骨絡及關節疼痛、偏頭痛相關的疼痛、癌症疼 痛、、、.里痛、分娩陣痛及其類似疼痛。 15 退化㈣之徵候、病症或疾病包括帕金森氏症、 =性硬化症、癲癇、頭部創傷或腦損傷隨附之缺血性或 、男發性生化損傷、眼部損傷或中風及其類似病症。 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防大 20 麻類受體促進劑媒介的徵候、病症或疾病之方法，其係包 括投予該對象一有效量之本發明*府 ' 組合物之㈣。 U麻類促㈣丨化合物或其 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預以 麻類受體促進劑媒介的徵候、病症或疾病之方法 括投予該對象一有效量之本發明大麻類促進劑化合物與抗 41 200901977 痙攣劑之組合產品及/或治療或其組合物之步驟。。 廚類需要之對象中治二或預防大 ==劑病症或疾病之方法，其 合物或其組合物之步驟I Μ毛明大麻類反向促進劑化 本發明包括於有此需| 料 麻_反向促進劑媒介的二 =二=防: 合物與抗痙攣劑之組合產品及===化 麻類受體反向促進劑媒;=:症 ==大 係包括投予該對象一右4曰丄 压及疾病之方法，其 合物與-或多種避孕劑之^人^;1大麻類反向促進劑化 之步驟。 W之組合產品及/或治療或其組合物 15 20 本發明包括於有此需要之對象 麻類受體拮抗劑媒介的徵候、病症或疾:病之I:或= 組合物之㈣。 本發明大麻類拮抗氣合物或其 本發明包括於有此需要之對象 麻類受體拮抗劑媒介的徵候 ：病之3或預防大 括投予該對象-有效量之本發法’其係包 痙攣劑之組合產品及/或治療或其組二。^化合物與抗 本發明包括於有此需要之對象中; 麻類受體枯抗劑媒介的徵候、病症或疾病上或= 42 200901977 括投予該對象一治療上或預 抗劑化合物與-或多種避孕劑之組二及發= 組合物之步驟。 °°及/或冶療或其 本發明包括於有此需要之對象中 ⑽受體促進劑媒介的徵候、病症或疾病之方ϋ預防 合物之步驟。 柄明⑶促進劑化合物或其組 本發明包括於有此需要之對象中治療盖 攀劑之組合產品及，或治療…峨-痙 本發明包括於有此需要之對象中治療、改盖 CB1受體反向促進劑媒介 $ :或預防 15 係包括投予該對象-有效量之本發二==，其 物或其組合物之步驟。 °進4化合 本發明包括於有此需要之對象中治 cm受體反向促進劑媒介的徵候、病旅^或預防 係包括投予該對象—有效量之本發明“反向促進 20 物與合產品及/或治療或其組合物之步；， =受體反向促進劑媒介的徵候、病症=上:預： 2括=該對象—有效量之本發明CB1反向促進二2 = 種避孕劑之組合產品及/或治療或其組合物： 43 200901977 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防 CB1受體反向促進劑媒介的與食慾有關肥胖有關或代謝有 關的徵候、病症或疾病之方法，其係包括投予該對象一有 效量之本發明CB1反向促進劑化合物或其組合物之步驟。 5 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防 CB1受體反向促進劑媒介的與食慾有關肥胖有關或代謝有 關的徵候、病症或疾病之方法，其係包括投予該對象一有 效量之本發明CB’l反向促進劑化合物與抗痙攣劑之組合產 品及/或治療或其組合物之步驟。 1〇 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防 C B1受體反向促進劑媒介的與食慾有關肥胖有關或代謝有 關的徵候、病症或疾病之方法，其係包括投予該對象一有 效量之本發明CB1反向促進劑化合物與一或多種避孕劑之 組合產品及/或治療或其組合物之步驟。 15 與食慾有關之徵候、病症或疾病包括肥胖、過重症狀、 厭食症、暴食症、惡質病、食慾失調及其類似病症。 與肥胖有關之徵候、病症或疾病包括遺傳、飲食、食 物攝取量、代謝症候群、病症或疾病、下視丘病症或疾病、 年齡、活動力降低、不正常脂質量分布、不正常脂質區隔 20 分布及其類似狀況所造成之肥胖。 代謝有關之徵候、病症或疾病包括代謝症候群、血脂 異常、血壓升高、糖尿病、胰島素敏感或阻抗、高胰島素 血症、高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油S旨血症、動 脈硬化、肝腫大、脂肪肝、丙胺酸胺基移轉酶量異常、發 44 200901977 炎、動脈硬化及其類似病症。 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防 CB1受體拮抗劑媒介的徵候、病症或疾病之方法，其係包 括投予該對象一有效量之本發明CB1拮抗劑化合物或其組 5 合物之步驟。 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防 CB1受體拮抗劑媒介的徵候、病症或疾病之方法，其係包 括投予該對象一有效量之本發明CB1拮抗劑化合物與抗痙 攣劑之組合產品及/或治療或其組合物之步驟。 1〇 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防 CB1受體拮抗劑媒介的徵候、病症或疾病之方法，其係包 括投予該對象一有效量之本發明CB1拮抗劑化合物與一或 多種避孕劑之組合產品及/或治療或其組合物之步驟。 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防 is CB2受體促進劑媒介的徵候、病症或疾病之方法，其係包 括投予該對象一有效量之本發明CB2促進劑化合物或其組 合物之步驟。 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防 CB2受體促進劑媒介的徵候、病症或疾病之方法，其係包 20 括投予該對象一有效量之本發明CB2促進劑化合物與抗痙 攣劑之組合產品及/或治療或其組合物之步驟。 本發明包括於有此需要之對象中治療、改善或預防 CB2受體反向促進劑媒介的徵候、病症或疾病之方法，其 係包括投予該對象一有效量之本發明CB2反向促進劑化合 45 5 15 20 200901977 物或其組合物之步驟。 本發明包括於有此需要之嚇金士/ CB2受趙反向促進劑媒.中症預防 對象-有效量之本發明 物與抗痙攣劑之組合產σ 月J化σ 本發明“料 CB2受體括抗劑媒介的徵候、病症或疾=方預防 =:::象-有效量之本發明CB2括抗劑化合物或2 謝有對象f治療、改善或預防代 病，糖尿病有關關的徵候、病症或疾 病症或疾病或學習、認知==的::有_徵候、 謝有括㈣此需要之對象中治療、改善或預防代 病，糖尿二古、或疾病，食慾有關的徵候、病症或疾 病症或疾^徵候、病症或疾病，肥胖有_徵候、 之方法，,知或記憶有關的徵候、病症或疾病 …、匕括投予该對象一有效量之本發明化合物與 46 200901977 抗痤攣劑之組合產品及/或治療或其組合物之步驟。 ◊本發明包括含有一本發明化合物及一視需要醫藥 接受載劑混合物之醫藥組合物或醫藥品。 " —本發明包括含有二或多種本發明化合物及一視需 藥上可接受载劑混合物之醫藥組合物或醫藥品。 - “本發，亦包括含有式⑴化合物、抗痙攣劑及視需要醫 樂上可接受載劑混合物之醫藥組合物或醫藥品。 ，，組合物特別可用於治療患有代謝有關的徵 ^病症或疾病’食慾有_徵候、病症或疾病，糖 ^徵=二:病’肥胖有關的徵候、病症或疾病 次子白 <知或纪憶有關的徵候、病症或疾病之對象中。 之抗痙攣:二:物中與式(1)或(Ia)化合物&合 15 20 莫三嗔、加巴喷丁、苯妥英及其類二 此σ物或其醫樂上可接受鹽類。 托》tbg旨’ 2’3 : 4,5_雙_〇仆甲基亞乙基)仰-旅喃果糖 前在美國、歐洲及大部分其他世界各地市面 簡單或複雜部分癲癇之癲癇病患及患有原 ^性或二發性之全發性癲癇之癲癇病患。托吼酯目前市面 ί:服：t 25亳克、1〇0毫克或細毫克活性藥劑之圓形 嗇, 笔克分散型膠囊為口服給藥之全膠 (^丨^ 刀散至軟性食物中。美國專利第4,513,006號 P ^ /併入本文中）揭示托吡酯及托吡酯類似物、其 治療瘤痛之用途。此外，托吼醋亦可由美國專利 47 200901977 第5,242,942號及第5,384,327號（其係以引用的方式併入本 文中）中所揭示之製程來製造。文中所用之術語 1^1」係指揭示於美國專利第4,513,006號之式(I)胺續酸酯 化合物（參見例如美國專利4,513,006第1段，第36-65行）。 5 用於本發明方法中與式⑴或（la)化合物組合，托π比酯 (或托吡酯類似物）可以每天約10至約1000毫克之範圍，較 佳地每天約10至約650毫克之範圍，更佳地約15至約325 毫克之範圍每天一至二次來給藥。 卡馬西平，5Η-二苯并[bf]氮呼-5-曱醯胺為一種抗#攀 10 劑及用於三叉神經痛之特定的鎮痛劑，目前市面上為口脉 給藥100毫克之口嚼錠、200毫克錠劑、100、200及4〇0 毫克之XR(延遲釋放)錠劑，以及100毫克/5毫升（茶匙）义 懸浮液；美國專利第2,948,718號（其全文係以引用的方式 併入本文中）揭示了卡馬西平及其使用方法。 15 用於本發明方法中與式⑴或（la)化合物組合，卡馬汐艰 可以約200至約1200毫克/天之範圍給藥；較佳地约 毫克/天。 丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸為抗癲癇藥劑’命 售為含有250毫克丙戊酸之軟式彈性膠囊，及每5毫卄會 '° 有相當250毫克丙戊酸(鈉鹽）之糖漿。丙戊酸及各種醫#少 可接受鹽類係揭示於美國專利第4,699,927號（其全文 引用的方式併入本文中）。 用於本發明方法中與式(I)或（la)化合物組合，拉莫彡. 可以約250至約2500毫克/天之範圍給藥；較佳地約丨 48 200901977 毫克/天。 拉莫三嗪，3,5-二胺基-6-(2,3-二氣苯基)-1,2,4-三畊為 一種抗癲癇藥物，市售為口服給藥含25毫克、100毫克、 150毫克及200毫克拉莫三嗪之錠劑，及含2毫克、5毫克 5 或25毫克拉莫三嗪之可嚼式分散錠劑。拉莫三嗪及其用途 係揭示於美國專利第4,486,354號（其全文係以引用的方式 併入本文中）。 用於本發明方法中與式（I)或（la)化合物組合，拉莫三嗪 可以約50至約600毫克/天之範圍以一或二次劑量來給 ίο 藥；較佳地約200至約400毫克/天；最佳地約200毫克/ 天。 加巴喷丁，1-(胺基甲基）環己乙酸，市售為供癲癇輔助 治療及供成人疱疹後神經痛含100毫克、300毫克及400 毫克加巴喷丁之膠囊、含600毫克及800毫克加巴喷丁之 15 膜衣錠及含250毫克/5毫升加巴喷丁之口服溶液。加巴噴 丁及其使用方法係揭示於美國專利第4,024,175號及第 4,087,544號（其全文係以引用的方式併入本文中）。 用於本發明方法中與式（I)或(la)化合物組合，加巴噴丁 可以約300至約3600毫克/天之範圍以二至三次分開劑量 20 來給藥；較佳地約300至約1800毫克/天；最佳地約900 毫克/天。 苯妥英鈉，5,5-聯苯乙内醯脲鈉鹽，為一抗痙攣劑，市 售為口服給藥含100毫克、200毫克或300毫克苯妥英鈉之 膠囊。 49 200901977 用於本發明方法中與式(i)或(ia)化合物組合，苯妥英鈉 可以約100至約500毫克/天之範圍來給藥；較佳地約300 至約400毫克/天；最佳地約300毫克/天。 本發明亦包括含有式（I)化合物、一或多種避孕劑及視 5 需要醫藥上可接受載劑混合物之醫藥組合物或醫藥品。 適合用於組合產品及/或治療之避孕劑包括，彳列如 ORTHO CYCLEN®、ORTHO TRI-CYCLEN®、ORTh〇 TRI-CYCLEN LO®及ORTHO EVRA®係來自紐澤西州力登 Ortho-McNeil醫藥公司。應了解，適合用於本發明之避孕 ίο 劑包括該等含有葉酸組份之避孕劑。 抽煙及/或肥胖已確認為女性服用口服避孕藥之危險 因子。CB 1受體拮抗劑及反向促進劑已發現可有效用作降 低抽煙衝動及幫助患有飲食病症之病患減重之治療劑。 因此’本發明進一步係包括藉由將避孕藥與至少—種 15 式⑴或（Ia)之CB1受體拮抗劑及/或CB1受體反向促進劑化 合物共投予，降低服用避孕藥之女性與抽煙及/或肥胖有關 的危險因子之方法。 此等化合物或其醫藥組合物或醫藥品之用途係用於服 用避孕藥之病患降低抽煙慾望及/或幫助減重。 20 醫藥組合物 術語「舍物」係指包含特定量之特定成份之產品， 以及任何直接或間接由此等特定量之特定成份組合所產生 之產品。本發明進一步包括混合一或多種本發明化合物及 50 200901977 醫藥上可接受載劑；及包括該等由此製程產生之組合物。 所涵蓋的製程包括習用及現代醫藥技術。 本發明之醫藥組合物另外或除了式（I)或式（la)化合物 外，可包含式⑴或(la)化合物之醫藥上可接受鹽或此化合物 5 或鹽之前藥或具醫藥活性的代謝物與醫藥上可接受載劑混 合0 術語「醫藥品！係指用於治療、改善或預防大麻類受 體媒介的徵候、病症或疾病之產品。 「醫藥上可接受載劑，係指具足夠純度及品質用於調 10 配本發明組合物且當適當地投予動物或人類時不會產生有 害、過敏或其他不適反應之分子實體及組合物。 因為臨床及獸醫用途同樣包括在本發明範圍中，所以 醫藥上可接受調配物應包括用於臨床或獸醫用途之組合物 或醫藥品調配物。 15 本發明包括包含將任何本發明化合物及醫藥上可接受 載劑混合之製造組合物或醫藥品製程，及包括由此等製程 所產生之組合物或醫藥品。所涵蓋的製程包括習用及及非 習用的醫藥技術。其他的實例包括含有至少二種本發明化 合物與醫藥上可接受載劑組合的混合物之組合物或醫藥 20 品。 依照給藥的方法，組合物或醫藥品可以廣泛多種單位 劑型來給藥；其中此等方法包括（不限於）口服、舌下、鼻内 (吸入或吹入）、經皮、直腸、陰道、局部（有或無閉鎖）、靜 脈内（團注或輸液）或注射（腹腔内、皮下、肌肉内、腫瘤内 51 200901977 或非經腸）使用醫藥投予領域中一般技術者所熟知之適合 的劑型。因此，術語「單位劑量i或「劑型i另外可用來 指（不限於)錠劑、藥丸、膠囊、溶液、糖漿、酏劑、乳液、 懸浮液、栓劑、散劑、顆粒或無菌溶液、乳液或懸浮液（由 5 安瓶或使用例如自動注射器裝置注射，或用作氣霧、喷霧 或滴劑）。再者，組合物可以適合一星期或一個月給藥之形 式來提供（例如適合供肌肉内注射的儲存製備物之活性化 合物非溶解性鹽（例如癸酸鹽））。 就製備劑型，主要的活性成份(例如本發明化合物或其 10 醫藥上可接受鹽、外消旋物、鏡像異構物或非對映異構物） 視需要與一或多種醫藥載劑（例如澱粉、糖、稀釋劑、成粒 劑、潤滑劑、滑動劑、結著劑、崩解劑及其類似物）、一或 多種惰性醫藥賦形劑（例如水、甘油、油脂、醇、調味劑、 防腐劑、調色劑、糖漿及其類似物）、一或多種習用製錠成 15 份（例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、 硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、任一種不同的膠及其類似物）及稀釋 劑（例如水及其類似物）混合，形成均質的組合物（其中活性 成份係平均地分散或懸浮於整個混合物），該混合物可容易 地細分成含有等量本發明化合物之單位劑量。 20 結著劑包括（不限於)澱粉、明膠、天然糖類（例如葡萄 糖、β-乳糖及其類似物）、玉米甜味劑和天然及合成膠（例如 阿拉伯膠、角叉菜膠、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯 曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物）。崩解劑包括（不限於） 澱粉、甲基纖維素、瓊脂、澎潤土、三仙膠及其類似物。 52 200901977 因為給藥容易，錠劑及膠囊為有利的口服單位劑型， 其中係使用固體醫藥載劑。若需要，錠劑可藉由標準技術 塗覆糖衣或膜衣或腸衣。錠劑亦可塗膜或另外化合提供延 長的治療效果。例如，劑型可包含内部劑量及外部劑量組 5 份，其中外部組份係為包覆内部組份之形式。二種組份可 進一步分層，其在胃中可抵抗崩解(例如腸道層）並讓内部組 份完整通過進入十二指腸，或為延遲或持續釋放之層。可 使用各種腸道或非腸道層或塗膜物質（例如聚合酸、蟲膠、 乙醯醇、乙酸纖維素及其類似物）或其組合物。 10 其中可併入本發明化合物用於口服投藥之液體形式包 括（不限於）水性溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液 (使用適合的合成或天然膠分散劑或懸浮劑，例如角叉菜 膠、阿拉伯膠、海藻酸、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基 纖維素、聚乙烯吡咯酮、明膠及其類似物）、調味乳液(使用 15 適合可食用的油例如棉子油、芝麻油、椰子油、花生油及 其類似物）、酏劑及其他帶有各種醫藥上可接受媒劑之類似 的液體形式。 同樣如本項技術中所知，化合物可另外經由注射以非 經腸給藥。就非經腸給藥，無菌溶液或可注射懸浮液可為 20 非經腸媒劑，其中可使用適合的液體載劑、懸浮劑及其類 似物。無菌溶液為較佳的非經腸媒劑。當希望以靜脈給藥 時，使用一般含有適合的防腐劑之等張製備物。非經腸調 配物可由溶於或與適合惰性液體載劑混合之活性成份組 成。可接受的液體載劑包括液體溶劑和其類似物及其他視 53 200901977 需要用於幫助溶解或保存之成份。此等水性溶劑包括無菌 水、林格氏液或等張食鹽水溶液。另外，可使用無菌非揮 發性油作為溶劑。其他視需要成份包括蔬菜油（例如花生 油、棉子油、芝麻油及其類似物）、有機溶劑（例如甘油縮丙 5 酮、甘油、曱醯及其類似物）、防腐劑、等張劑、助溶劑、 安定劑、疼痛舒緩劑及其類似物。非經腸調配物係藉由將 活性成份溶於或懸浮於液體載劑中所製備，其中最終的單 位劑量含有從0.005至10%重量比之活性成份。 本發明化合物可使用適合的鼻内媒劑由鼻内給藥。本 10 發明化合物可使用適合的局部透皮媒劑或透皮貼布以局部 給藥。經由皮膚滲透傳遞系統之給藥需要持續的劑量療法 而非間歇的劑量療法。 本發明化合物亦可經由快速溶解或緩慢釋放組合物來 給藥，其中該組合物包括可生物降解之快速溶解或緩慢釋 15 放载劑（例如聚合物載劑及其類似物）及本發明化合物。快速 溶解或缓慢釋放載劑已為本項技術所熟知並可用來捕捉其 中的活性成份形成複合物，並在適合的環境中（例如水性、 酸性或簡姓等等）快速或緩慢降解/溶解。此等顆粒因為其降 解/溶解於體液中並於其中釋放活性化合物所以為有效 20 的。用於此組合物中之本發明化合物、載劑或任何賦形劑 之顆粒大小可使用本項技術中一般技術者所知之技術作最 適當的調整。 本發明包括以解除有此需要對象之徵候所需的預防上 或治療上有效量存在之本發明化合物或其前藥之組合物。 54 200901977 本發明化合物或其前藥之預防上或治療上有效量可在約 0.001毫克至約1克的範圍内且可建構成任何適合給藥方法 及適合該對象所選的療法之形式。 、λ 5 10 15 20 依照所欲治療的對象及疾病，對於平均體重約7〇公斤 的人而言每日預防上或治療上有效量可在從約G()()i毫微 公斤至約3〇〇毫克/公斤；從約〇 〇1毫微克/公斤至約細 毫克/公斤；從約0.05毫微克/公斤至約1〇〇毫克/公斤； 從約0.1毫微克/公斤至約50毫克/公斤之範圍内。，/ 最適的預防上或治療上有效量及給藥方法和療法可容 易地由熟習本項技術者蚊，且將依所欲治療的特定病患 ，關因素（年齡、體重、飲食及給藥時間）、所欲治療的症^ 嚴重度、所用的化合物及單位劑量、給藥模式及製配物效 力而不同。 單位劑量可以每天約-次至每天約5次的療法來給予 以達到預防上或治療上有效量。較佳的口服給藥之單㈣ 量為含有 0.0卜 0.05、〇.卜 0.5、！ 0、2 5、5 〇、1〇 〇、〇、 25.0、50.0、100、150、2〇〇、25〇 或 5〇〇 毫克活份之 錠劑。 文中所述之代表性化合物包括由下列選出之化合物： 化t物--ΛΜ___ :1-環己基-4,5,6,7,8,9-六氫_见環辛0比唾-3,酸 (1，3,3-二甲基-雙環[2.2.1]庚_2-基)_酿胺 55 2 + 200901977 烷-1-基甲基)-醯胺， 3 1-%·戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛β比嗤-3-敌酸(金剛 燒-1-基曱基)-酿胺， 4 2-[(1-壤己基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛11比。坐-3-幾基)- 5 胺基]-雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯， 5 1-環戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-1Η-環辛吼唾-3-竣酸(1_金 剛烷-1-基-乙基)-醯胺， 6 1-環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吼唾-3-竣酸（1_金 剛烧-1-基-乙基)-酿胺， ίο 7 1-環戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-1Η-環辛吼唑-3-鲮酸 (1，3,3-三曱基-雙環[2.2.1]庚-2-基)-醯胺， 8 1 -環丁基-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛η比嗤_3_缓酸 (1,3,3-三曱基·雙環[2.2.1]庚-2-基)-醯胺， 9 1-環丁基-4,5,6,7,8,9-六氫-1Η-環辛π比唾_3_緩酸(金剛 15 烧-1-基曱基)-g藍胺， 10 1-王衣丁基-4,5,6,7,8,9-六氮-111-環辛'3比峻-3-缓酸（1_金 剛烧-1-基-乙基)-醯胺， 11 (9E)-1-(2,4-一 虱-苯基)-9-(4-氟-亞苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH·環辛吡唑_3-羧酸N’-(2,4-二氣-苯基)-肼， 20 12 (9E)-1-(2,4-一 氣-苯基)-9-(4-氟-亞节基)-4,5,6,7,8,9_ 六氳-1H-環辛。比唑羧酸[(1R)-1_苯基-乙基]_醯胺， 13 (9E)-1-(2,4-一 氣-苯基)-9-(4-氟-亞节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吡唑_3_羧酸[(1R)-1_吡啶_2_基-乙基]-醯胺， 56 200901977 14 (9Ε)·[1-(2,4-二氣-苯基)_9_…氣 _亞苄基)4,5,6,7,8,9_ 六氬-1Η-環辛吡唑_3_基]_0辰啶基-甲酮， 15 (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基)_9_(4_氟亞苄基)4,5,6,7,8 9_ 六氫-1Η-環辛吡唑·3_羧酸苯基_乙基]_醯胺， 5 16 (9Ε)-1-(2,4-二氣-苯基)_9·(4_氟·亞节基)_4 5,6,7,8 9_ 六氫-1Η-環辛吡唑_3_羧酸[(π)]—環己基_乙基]_醯 胺， 17 (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞 f 基)_4,5,6,7,8,9- 六氫-1H-環辛η比唑_3_羧酸[(⑻小環己基_乙基]-醯 10 胺， 18 (9Ε)-1-(2,4-二氣-苯基)·9_(4-氟-亞苄基)_4,5,6,7,8,9- 六氫-1Η-環辛吡唑_3·羧酸（六氫_環戊⑷吡咯_2_基)_ 醯胺， 19 (9Ε)-1-(2,4-二氣-苯基)-9-(4-氟-亞苄基)-4,5,6,7,8,9- 15 六氫-1H-環辛η比。坐_3_叛酸π辰咬小基醯胺， 20 (2E)-[9-(3-氣-节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛。比唑冬 基]-乙磺酸[(lS)-l-(4-曱氧基-苯基)-乙基]-醯胺， 21 (2£)-[9-(3-氯-节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1札環辛吡唑_3_ 基]-乙磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-醯胺， 20 22 (9S*)_(3-氣-节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吡唑 _3_ 羧酸[(lR)-2-羥基-1-苯基-乙基]-醯胺， 23 (9R*)-(3-氯-节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛。比!7坐_3_ 羧酸[(lR)-2-羥基-1-苯基-乙基]-醯胺， 24 (9R*)-(3-氣-苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吡唑_3_ 57 200901977 25 羧酸[(lS)-2-羥基-1-苯基-乙基]_醯胺， (9S*H3-氣-节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛吡唑_3- 26 羧酸[(lS)-2-羥基小苯基-乙基]-醯胺， (9S*)-(3-氯-¥基l·l，5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛吡唑_3- 5 羧酸[(lR)-2-曱氧基-l-苯基-乙基]-醯胺， 27 (9尺*)-(3-氣_苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-11^環辛吼唑_3- 28 羧酸[(lR)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-醯胺， (9E)-(3-氯-亞节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼唑_3_ 10 29 羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-醯胺， (9E)-(3-氯-亞苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛D比唑-3- 30 羧酸[(lS)l-苯基-乙基]-醯胺， (9E)-(3-氣-亞苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3- 31 羧酸[(lS)-2-羥基-1-苯基-乙基]-醯胺，或 (9E)-(3-氣·亞苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛吼唑-3- 15 羧酸[(lR)-2-羥基-l-苯基-乙基]-醯胺。 文中所述之代表性化合物進一步包括由下列選出之化 合物： 20 化合物__名稱___ 1 卜環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛《比唾-3-幾酸 (1,3,3-三甲基-雙環[2.2.1]庚-2-基)-醯胺， 2 卜環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-1Η-環辛η比σ坐_3_叛酸(金剛 烧-1-基曱基)-醯胺， 58 200901977 3 1-環戊基-4,5,6,7,8，9-六氫-1 Η-環辛π比唾-3-緩酸(金剛 烷-1·基曱基)-醯胺， 4 2-[(1_環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-1Η-環辛吼唑-3-羰基)-胺基]-雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯， 5 5 1-環戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羧酸（1-金 剛院-1-基-乙基)-蕴胺， 6 1-環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羧酸（1-金 剛烷-1-基-乙基)-醯胺， 11 (9Ε)-1-(2,4-二氣-苯基)-9-(4-氟-亞苄基)-4,5,6,7,8,9- 10 六氫-1H-環辛吡唑-3-羧酸：N，-(2,4-二氣-苯基)-肼， 12 (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞苄基)_4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-醯胺， 13 (9E)-1_(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞苄基)-4,5,6,7,8,9- 六氫-lH-環辛吡唑-3-羧酸[(lR)-l_吡啶_2-基-乙基]- 15 醯胺， 14 (9Ε)-[[1-(2,4-二氯-苯基)_9-(4-氟-亞苄基)_4,5,6,7,8,9· 六氫-H-壞辛σ比11 坐-3-基]-Π辰σ定基-甲酮， 15 (9Ε)-1-(2,4-二氣-苯基)-9-(4-氟-亞苄基)_4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛咐•唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-醯胺， 2〇 16 (9Ε)-1-(2,4-二氣-苯基)·9-(4-氟-亞苄基)_4,5,6,7,8,9- 六氫-lH-環辛吡唑-3-羧酸[(lS)-l-環己基-乙基]-醯 胺， (9Ε)-1-(2,4-二氣-苯基)-9-(4-氟-亞苄基)-4,5,6,7,8,9- 六氳-1H-環辛吡唑-3-羧酸[(1R)小環己基_乙基]-醯 17 59 200901977 胺， 18 (9E)-H2,4-二氣-苯基)-9-(4-氟-亞 f 基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛吡唑-3-羧酸（六氫-環戊[c]吡咯-2-基)-醯胺，或 19 (9ΕΗ·(2,4-二氣-苯基)·9-(4-氟-亞 ¥基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吡唑-3-羧酸哌啶-1-基醯胺 20 (2E)-[9-(3-氯-节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛吡唑-3-基l·乙磺酸[(lS)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺， 21 (2E)-[9-(3-氣-苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛n比唑3-基]-乙磺酸[(lS)-l-苯基-乙基]-醯胺， 22 (9S*)-(3-氯-苄基)_4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛吼唾-3-羧酸[(lR)-2-羥基-l-苯基-乙基]-醯胺， 23 (9R*)-(3-氣-节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛吼唑-3-羧酸[(lR>·2-羥基-l-苯基-乙基]-醯胺， 24 (9R*)-(3-氣-节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛吡唑_3-羧酸[(lS)-2-羥基-l-苯基-乙基]-醯胺， 25 (9S*)-(3-氯-苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼唾 _3_ 羧酸[(lS)-2-羥基-1-苯基-乙基]-醯胺， 26 (9S*)-(3-氣-节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吡唑 _3_ 羧酸[(lR)-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-醯胺， 27 (9R*)-(3-氣-节基^九了凡^六氫-⑴-環辛吼唑冬 羧酸[(lR)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-醯胺， 28 (9E)_(3-氣-亞苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛 α 比唑 _3_ 羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-醯胺， 60 200901977 ίο 15 (9E)-(3-氯·亞苄基)_4,5,6,7,8,9-六氫|環辛11比11坐_3_ 羧酸[(1S)-1-笨基-乙基]-醯胺， (犯)-〇氣-亞苄基)-4,5,6,7,8,9_六氫抓環辛吡吐 羧酉欠[(lS)-2-^基小苯基-乙基]_酸胺，或 (9EH3-氣-亞苄基)_4,5,6,7,8,9_ 六氫 羧酸[叫2-減小苯基-乙基]_酿胺。 合成方法 本發明代表性化合物可根據下述之通用合成流程來合 更特別以下㈣定合成實例來朗。通職程及特定 虛:’广况明之方式提供；本發明不應受限於所示之化學反 說明。用於流程及實例中之各種起始物質之製備 m敕二/習本項技術者所熟^在任何實例反應中並未企 -沾得到的產量最佳化。熟f本項技術者應了解如何經由 仃、改變反應時間、溫度、溶劑及/或試劑來增加產量。 “A用於㈣本㈣之彳#語絲胃本項技術者所常用及熟 0、。當用於本文時，下列縮寫及化學式具有所指之定義： 29 30 31 20

Cpd EDCI DCM DMAP EtOAc 化合物 1-(3-一甲基胺基丙基)_3_乙基碳亞醯胺 二氯甲烷 一甲基胺基σ比σ定 乙酸乙基 61 200901977

Et20 K2C03

LDA

LiHMDS 或 LHMDS 5 min(s)/hr(s) N2 RT/rt/r.t.

S0C12 TEA 或 Et3N 10 THF 無水乙輕 碳酸鉀 二異丙胺鋰 雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰 分鐘/小時 氮 室溫 亞硫酸氯 三乙胺 四氫吱喃

流程A

15 將環辛酮化合物A1溶液（溶於溶劑例如THF及其類似 物）於鹼性條件下與化合物A2(溶於溶劑例如無水THF及其 類似物，其中Q-Xy代表適合的反應基團且其中Q-Xy的特 定部分係併入X4R4成為反應產物）反應，得到化合物A3。

62 200901977 將化合物A3溶液（溶於溶劑例如Et20、THF及其類似 物或其混合物）於-78°C在惰性氣壓下逐滴加到試劑溶液(例 如LHMDS及其類似物溶於溶劑如Et20或THF及其類似物 或其混合物）中並於約-78°C攪拌約40分鐘。逐滴加入化合 5 物A4溶液（溶於溶劑例如Et20及其類似物）並將混合物於 約-78°C攪拌約1小時，然後於約2小時期間使其升溫至室 溫，產生化合物A5粗產物，無需進一步純化用於下個步驟。

將試劑（例如K2C03及其類似物）及經取代肼單或二鹽 ίο 酸鹽化合物A6於約0°C之溫度在惰性氣壓下加到化合物 A5溶液中（溶於溶劑例如一或多種MeOH、EtOH、CH2C12 及其類似物）。將混合物攪拌至隔夜，同時升溫至室溫，處 理後得到化合物A7。 化合物A6上之XaRa取代基基團係代表異構物分離後 15 經取代的胺基團可在N1位置如XiRi或N2位置如X2R2上 發現之可能性。化合物A7代表異構物之混合物，其中係有 XAi及X2R2異構物之混合物存在。 肼鹽酸鹽或二鹽酸鹽化合物A6可藉由熟習本項技術 者已知之方法轉變為游離鹼。在本發明實例中，游離鹼係 20 就地（如此流程中所示以說明為目的）或分開（之後加到反應 混合物中）藉由與K2C03反應來製備。 63 200901977 、如本項抓淨二所;^，化合物Μ亦可進一步經多種n 取代基取代㈣Μ定義）。在許多實射，經取代肼化合 物Α6可&市面上1|得。當無法從市面上取得時，特定的經 取代化合物士6可藉由熟習本項技術者已知之方法來製備。 更特而§之，4素化XaRa取代基基團係與肼水合物溶 液於回流下反應且使用時無需進一步純化代替化合物A6。

化合物A7異構混合物係經由快速層析來分離（以適合 的溶劑混合物例如約20%至約3〇%EtOAc及其類似物溶於 1〇 己烷及其類似物中來溶離），得到純的主要異構物化合物 A8及次要異構物化合物A9。 主要異構物化合物A8係於N1位置經XjR!取代(X2R2 須不存在）。次要異構物化合物A9係於N2位置經X2R2取 代（其中XiK不存在）。

主要異構物化合物A8係以試劑溶液（例如NaOH或 LiOH溶於溶劑例如水、MeOH、THE及其類似物或其混合 物之混合物）處理並攪拌至隔夜，處理後得到化合物A10。 64 200901977

將試劑溶液（例如SOC12及其類似物溶於溶劑如 CH2C12及其類似物）於周圍溫度在惰性氣體下加到化合物 A10中。將反應混合物於回流溫度下攪拌約15分鐘，處理 5 後得到化合物All。

將化合物All溶液(視需要與TEA及其類似物混合)於 周圍溫度在惰性氣壓下加到經取代胺化合物A12之溶液 (溶於溶劑麗如CH2C12及其類似物）中。將混合物於室溫下 ίο 攪拌一段時間，處理後得到化合物A13。 就本流程之目的，化合物A12之Xb部分為一視需要經 取代之胺基基團，其中化合物A13X3R3取代基基團併入化 合物All之C3取代基的C(0)部分及化合物A12之乂1)111)的 Xb部分。 15 一般而言，化合物A12為市售的經取代胺。當無法從 市面上取得時，特定的經取代化合物A12可藉由熟習本項 技術者已知能與適當製備的化合物All反應之方法來製 備。 例如，熟習本項技術者已知之功能基轉化可用來製備 化合物A10用於與特定的經取代化合物A12(其中XbRb為 65 20 200901977 烷基磺醯基胺基或烷基胺曱醯基基團各自於胺基部分進一 步經取代）反應。 文中下列之合成實例更完整地描述包括於本發明範圍 中之特定化合物之製備。 【實施方式】 實例1 1-環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吼唑-3-羧酸（1,3,3-三曱 基-雙環[2.2.1]庚-2-基)-醯胺（化合物1)

步驟1.將環辛酮化合物la (25.0克，0.20莫耳）之 Et20(100毫升）溶液於-78°C在N2氣壓下逐滴加到 LHMDS(0.33 L，0,20莫耳）之無水Et20(200毫升）溶液中。 15 將混合物維持在-78°C並攪拌60分鐘。逐滴加入化合物lb (29.2克，0.20莫耳）之無水Et20(100毫升）溶液並將混合物 於-78°C攪拌1小時，然後於3小時内使其升溫至室溫並攪 拌1小時。以水（100毫升）中止反應混合物之反應並以 EtOAc (300毫升)稀釋，然後將分離的有機層以鹽水清洗， 20 以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾並真空濃縮。將生成的粗產 物以快速層析純化（以20% EtOAc之己烷溶液溶離）得到化 合物 lc(36 克，80%)。 66 200901977

步驟2·將環己基-肼鹽酸鹽化合物 莫耳)及K2C03(2.31克，16.7毫草耳、、々、广认（·5克，16·7毛 友两, 笔冥耳）溶液於周圍溫度在Ν2 軋I下加到化合物lc (3.7克16 7古 升)溶液中。將反應混合物攪拌：、广Et〇H (5〇 * .,^ ^ 見仟主隔仪，然後以水（25毫升） 到化合物㈣克），將其•下個步驟無f進—步^化传

步驟3,將lNNaOH(5〇毫升）加至化合物丨 毫莫耳）之THE (Μ毫升）溶液中。將混合物攪(克， 中止反應独EtQAe(5GG料)_。將有制分離，以 鹽水清洗及❻水硫酸域燥，紐過 以1NHC1酸化至pH2並以EtOAc(l〇〇亳升)萃、時’ 層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，然後過濾並真空」=有機 生化合物if之白色固體。將亞硫醯氯(5.87克，々^ 產 於周圍溫度在Nz氣壓下加到化合物lf之Cil2(：i·笔，耳） 溶液中。將反應攪拌3小時並真空濃縮，得到化J °笔升) 克，91%)之淡棕色固體。 σ物1g(4.5 67 15 200901977

步驟4.將化合物ig (0.130克，〇·46毫莫耳）之dcm (5 10 毫升）溶液於周圍溫度在N2氣壓下逐滴加到u，3_三甲基_ 雙環[2.2.1]庚-2-基胺化合物lh (0.87克，〇·46毫莫耳）及 Et3N(0.10克，0.98毫莫耳）之CHWWIO毫升）溶液中。將反 應混合物於室溫下擾拌3小時，然後以水（1 〇毫升）及 CH2C12(50毫升）稀釋。將有機層分離及以無水硫酸鈉乾 燥’然後過遽並真空濃縮。將生成的油狀物以快速層析使 用20% EtOAc之己烷溶液純化，得到化合物1 (〇.115克， 63%)之白色固體。MS m/z 412 (M+H+). 依照實例1之製程，以適當的起始物質、試劑及溶劑 取代，製備下列化合物：

化合物名稱___MS 2 1-環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑_3-羧424 酸(金剛烷-1-基曱基)-醯胺 3 1-環戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羧410 酸(金剛烷-1-基曱基)-醯胺 4 2·[(1·環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑 442 -3-羰基)-胺基]-雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯 5 1-環戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-1Η-環辛吡唑-3-羧424 68 200901977 酸〇金剛烷-1-基-乙基)·醯胺 6 1_環己基_4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼峻-3-羧438 酸(1-金剛烷-1-基-乙基)_醯胺 7 環戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛。比唾-3-羧398 酸（1,3,3-三甲基-雙環[2.2.1]庚-2-基)-醯胺 8 衣丁基 _4,5,6,7,8,9-六氮-111-環辛。比11坐-3-幾384 酸（1,3,3-三曱基-雙環[2.2.1]庚-2-基)-醯胺 9 1_環丁基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羧396 酸(金剛烷-1-基曱基)-醯胺 10 卜環丁基-^^九了木^六氫-沿-環辛啦嗤^羧410 酸（1-金剛烷-1-基-乙基)-醯胺 實例2 (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基）-9-(4-氟-亞苄基）-4,5,6,7,8,9-六氫 -1H-環辛吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-醯胺（化合物15)

步驟1.將KOH (0.25克，4.46毫莫耳）之水(4.4毫升）溶 液加到4-氟-苯曱醛化合物2a(l.07毫升，10毫莫耳）中並將混 合物加熱至65°C。於15分鐘期間内逐滴加入環辛酮化合物 la (1.26克，10毫莫耳）。將混合物回流5小時，然後於室溫下 攪拌至隔夜。將反應混合物以IN HC1(26毫升）酸化並以 69 10 200901977 β Na2S〇4 乾

EtOAc(100毫升）萃取。將有機層以鹽水清洗 燥，然後過濾並濃縮。將生成的黃色殘餘物於矽膠管柱上 以3% EtOAc/己燒純化，得到(2E)-2-(4-l_亞节基;“士 化合物2b (1.04克，44.8%)。 衣"

步驟2.將化合物2b (1.04克，4.48毫莫耳）之thf (5毫 升）溶液於-78°C逐滴加到LHMDS溶液中（5,4毫升，1M之 THF溶液）。將生成混合物於_78°C授拌1小時，然後逐滴加 入草酸二乙酯化合物lb (0.61亳升，448毫莫耳）。將混合物 10 於胃^78 C攪拌1小時，然後使其逐漸升溫至室溫並於室溫下 攪拌至隔夜。將反應混合物以IN HC1酸化並以EtOAc(i5〇 毛升）萃取。將有機層以IN HC1 (1χ)及水（2X)清洗及以 Na2S〇4乾燥，然後過濾並濃縮，得到（3E)-[3-(4-氟亞苄基)-2- 酮基-環辛基]-酮基-乙酸乙酯化合物2c之黃色油狀物，將其 15 用於下個步驟無需進一步純化。

步驟3.將仏⑶3 (0.62g, 4.48毫莫耳）及(2,4-二氯-苯 70 200901977 基)-肼鹽酸鹽化合物2d(0.96g, 4.50毫莫耳）加到化合物2c (4.48毫莫耳）之乙醇(30毫升）溶液中並將混合物於室溫下 攪拌至隔夜。將反應混合物過濾並以乙醇(20毫升）清洗。 將濾液濃縮並於矽膠管柱上以15% EtOAc/己烷純化，得到 5 (9E)-1 -(2,4-二氯-苯基）-9-(4-氟-亞苄基）-4,5,6,7,8,9-六氫 -1H-環辛吡唑-3-羧酸乙酯化合物2e(0.37克，17.5%最後2 個步驟）。

步驟4.將LiOH (43毫克，1.8毫莫耳）之水(2毫升）溶 10 液加到化合物2e (0.17g，0.36毫莫耳）溶於THE (6毫升）及 乙醇（1毫升）混合物之溶液中。將混合物於室溫下攪拌至隔 夜，然後濃縮及以1NHC1(10毫升）酸化。以EtOAc(100毫 升）萃取水溶液。將有機層以鹽水清洗及以Na2S04乾燥， 然後過濾並濃縮，得到（9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞苄 15 基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吡唑-3-羧酸化合物2f(0.15克, 93.6%)之黃色固體。

步驟5.將S0C12 (0.3毫升，4.1毫莫耳）加到化合物 71 200901977 2f(0.15克，0.34毫莫耳）之DCM(2毫升）溶液中。將混合物 回流3小時，然後於高真空下濃縮，得到（9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基）-9-(4-氟-亞苄基）-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼唑-3-羰 基氯化合物2g (0.15克，95.3%)之黃色固體。

步驟6.將（1S)-1-苯基-乙基胺(0.013克，0.11毫莫耳) 及TEA (0.03毫升，0.22毫莫耳）溶液加到化合物2g (30毫 克，0.065毫莫耳）之DCM (2毫升）溶液中。將反應混合物 於室溫下攪拌1小時，以DCM稀釋並以IN HC1清洗。 1〇 將有機層以水清洗及以Na2S04乾燥，然後過濾並濃縮。 將生成的黃色殘餘物於製備式矽膠板上以20% EtOAc/己 烷純化，得到化合物15 (30毫克，84.2%)之淡黃色粉末。 MS m/z 548 (M+H+). 依照實例2之製程，以適當的起始物質、試劑及溶劑 15 取代，製備下列化合物： 化合物名稱_MS_ 11 (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞节 603 基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛呢唑-3-羧酸 72 200901977 Ν·-(2,4-二氣-苯基)-耕 12 (9Ε)-1-(2,4-二氣-苯基)-9-(4-氟-亞苄 548 基)-4,5,6,7,8,9-六氫-出-環辛吡唑-3-羧酸 [(1R)-1 -苯基-乙基]-酿胺 13 (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞苄 549 基)-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羧酸 [(1R)-1-吼啶-2-基-乙基]-醯胺 14 (9Ε)-[1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞苄 512 基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼唑-3-基]-哌啶 -1-基-曱酮 16 (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞节 554 基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼唑-3-羧酸 [(1S)-1-環己基-乙基]-醯胺 17 (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞节 554 基)-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羧酸 [(1R)-1-環己基-乙基]-醯胺 18 (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞节 553 基)-4,5,6,7,8,9-六氫_1H-環辛吡唑-3-羧酸 (六氫環戊[c]吼咯-2-基)-醯胺 19 (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞苄 527 基)-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吼唑-3-羧酸哌 啶-1-基醯胺 28 (9E)-(3-氯-亞苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環 420 辛吼唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-醯胺 73 200901977 lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 10.05 (br, 1H), 7.19-7.39 (m, 10H), 6.61 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 5H). 420 29 (9E)-(3-氯-亞苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環 辛α比唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-醯胺 !H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 10.05 (br, 1Η), 7.18-7.39 (m, 10H), 6.61 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 5H). 436 30 (9E)-(3-氯-亞苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環 辛吼唑-3-羧酸[(lS)-2-羥基-1-苯基-乙基]-醯 胺 lU NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 10.55 (br, 1Η), 7.82 (m, 1H), 7.16-7.38 (m, 9H), 6.70 (s, 1H), 5.33 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.30 (br, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.49 (m, 2H). 436 31 (9E)-(3-氯-亞苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環 辛吼唑-3-羧酸[(lR)-2-羥基-1-苯基-乙基]- 醯胺 lU NMR (CDC13, 400 MHz) δ 11.0 (br, 1 Η), 7.81 (m, 1H), 7.15-7.39 (m, 9H), 6.70 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.80 (br, 74 200901977 1H), 3.12 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), l.7〇 (m, 4H), 1.49 (m5 2H). 實例3 -3-基]- (2E)-[9-(3-氯-节基)-4,5,6 7 8 9六氳」H-環辛^比唾 乙石頁酸[(is)-i-苯基·乙基]_醯胺（化合物21)

一步驟1.將環辛_化合物Ia(25克，198毫莫耳)之thf (j耄升）溶液於-78°C在n2氣壓下逐滴加到UHMDS(23 8 毫升，23.8毫莫耳）之無水THF (5〇毫升）溶液中。將混合物 於-78°C攪拌60分鐘’然後逐滴加入i_溴甲基_3_氯_苯化 1〇 合物3a(4.1克，19.9毫莫耳）之無水THF(10毫升）溶液。將 混合物擾拌5小時，同時升溫至室溫。以水（5毫升）中止反 應並以EtOAc (100毫升)稀釋有機層，然後以水及鹽水清 洗。將有機層分離及以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾並真空 濃縮，產生粗油狀物，將其以快速層析使用3% EtOAc之 15 己烷溶液純化，得到2-(3-氯-苄基)-環辛酮化合物(4·12 克，82.6%)。

200901977 一步—驟2.將化合物3b(4.l2克，16 5毫莫耳)之警 宅升）洛液於-78°C在凡氣壓下逐滴加到m的㈣腦 (39.5毫升，39.5毫莫耳)之無水ΤΗρ (25毫升)溶液中。將 混合物於_78°C攪拌60分鐘’然後逐滴加人二甲氧基-乙酸 曱酉曰化口物3c (2.2克，16.4毫莫耳）之無水THF (5毫升）溶 液。將混合物攪拌15小時’同時升溫至室溫 。以水(5毫 升）中止反應並以Et0Ac_亳升)稀釋。將有機層分離， 以水及鹽Uji以無水硫酸㈣H然後過濾及真空濃 鈿，產生粗油狀物將其以快速層析使用1〇% Et〇Ac之己烷 溶液純化，得到2-(2,2-二甲氧基-乙醯基)_8_(3_氯_苄基)_環 辛酮化合物3d (3·48克，60°/〇)。

步驟3.將肼化合物3e (0.32克，1〇毫莫耳）於(TC加到 化合物3d(3.48克，9.9毫莫耳）之Me〇H(5〇毫升）溶液中。 將混合物攪拌至隔夜，同時升溫至室溫。以水(2〇毫升）中 止反應並以EtOAc (200毫升）稀釋有機層，然後以水及鹽水 清洗。將有機層分離及以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾並真 空濃縮，產生粗油狀物將其以快速層析使用40% EtOAc之 己炫溶液純化，得到9-(3-氣-苄基）_3_二曱氧基甲基 -4,5,6,7,8,9-六氫_111-環辛°比唑化合物3f(2.24克，65%)之無 色油狀物。 76 200901977

將3NHC1 (8毫升）於0°C加到化合物3f (2 步驟4. 克，6.4毫莫耳）之丙酮（5〇毫升）溶液中。將混合物攪掉*小 時’同時升溫至室溫。以水(20毫升）中止反應，以k2c〇'3 中和至pH 7並以DCM (100毫升）稀釋。將有機層以水及鹽 水清洗，分離及以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾並真空濃縮’ 合物3g (1.84克，95%)之白色固體。

步驟5.將TEA (2.90毫升，20.9毫莫耳)及甲磺醯氯 (2.〇克，17.40亳莫耳)於〇〇c在n2氣壓下加到（s)-卜苯基_ 乙基胺化合物3hl (2.13克，17.46毫莫耳）溶液中。將混合 物攪拌3小時，同時升溫至室溫。以水(2〇毫升）中土反應 ，以CH2Cl2(l〇〇毫升）稀釋有機層，以水及鹽水清洗，分 15 ，及以热水硫酸鈉乾燥，然後過濾並真空濃縮，產生 苯基-乙基)-曱磺醯胺化合物3h2之油狀物。 77 200901977

步驟6.將碳酸二丁 g旨化合物3h3 (4 57克，2〇 95毫莫 耳）及DMAP (8亳克)於在n2氣壓下加到化合物3h2 之CH’hGO毫升）之溶液中。將混合物攪拌至隔夜，同時 升溫至室溫。以飽和的NaHC03溶液（10毫升）中止反應。 將有機層分離及以無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，產 生粗產物將其以快速層析使用1〇% EtOAc之己烷溶液純 化’得到N-Boc-N-(l_苯基-乙基曱磺醯胺化合物3h (431 克，82%)之無色油狀物。

步驟7·將1M第三丁醇鉀之THF溶液(0.75毫升，〇 75 t莫耳)於-78。(：在N2氣壓下逐滴加到化合物3h (0.075克, 〇·250毫莫耳）之無水THF (5毫升）溶液中。45分鐘後，逐 滴加入化合物3g (0.076克，0.250毫莫耳)之thf (3毫升) 溶液。將混合物反應15小時，同時升溫至室溫。以水(5毫 升）中止反應並以EtOAc (1〇〇毫升）稀釋。將有機層分離， 以水及鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾及真空濃 78 200901977 縮，產生粗油狀物將其以快速層析使用40% EtOAc之己烷 溶液溶純化，得到化合物21 (0.082克，70 %)之白色固體。 ln NMR (CD2C12, 300 MHz) δ 7.42-7.02 (m, 11Η), 6.40 (dd, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 1H). 2.68-2.30 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.52-1.08 (m, 8H). MS m/z 484 (M+H+). 依照實例3之製程，以適當的起始物質、試劑及溶劑 取代，製備下列化合物：

j匕合物名稱____ MS 20 (2E)-[9-(3-氣-苄基)-4,5,6,7,8,9-六氩-1H-環辛 514 吼唑-3 -基]-乙磺酸[(1 S)-l-(4-甲氧基-苯基)_ 乙基]-醯胺 f例4 依照實例2步驟2至6之製程，及使用適當的起始物 質、試劑及溶劑，以化合物3b製備下列化合物： 土匕合物名稱___jyjg 22 (9S*)-(3-氯-苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛 438 D比0坐-3-竣酸[(lR)-2-經基-1-苯基-乙基]-酿胺 lU NMR (CD2C12, 400 MHz) δ 7.55 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.19 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.91 (m, 1H). 2.53 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.51-1.15 (m, 7H). 79 200901977 23 (9R*H3-氯-苄基)_4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛 438 π比嗤-3-叛酸經基小本基乙基]_酸私 24 (9尺*)-(3-氣-苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛^比 438 唑-3-羧酸[(lS)-2-羥基-1-苯基-乙基]-醯胺 25 (9S*)-(3-氣-节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-11^-環辛 438 0比嗤-3-叛酸[(15)-2_經基-1-苯基-乙基]-醯胺 26 (9S*)-(3-氯-苄基)-4,5,6,7,8,9-六氫-出-環辛吼 452 唑-3-羧酸[(IR)-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-醯胺 !H NMR (CD2C12, 400 MHz) δ 7.52 (m, 1Η), 7.18-7.38 (m, 8H), 7.08 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11-3.24 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.21-1.48 (m，6H). 27 (9R*H3-氯-节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛 452 口比唑-3-羧酸[(lR)-2_甲氧基小苯基_乙基]_醯 胺 熟習本項技術者可根據本發明之合成方法製造其他化 二物；=僅在於本發明方法中所用之可能的起始物 貝、s式劑及條件不同。 勿實例 效用:合:為cb受體調節劑可有 介的徵候、病症或疾病。’、?善或預防大麻類受體媒 80 200901977 實例1 CB1或CB2促進劑或反向促進劑之結合分析 將人類CB1及CB2受體穩定地表現在經pcDNA3 CB-1(人類）或pCDNA3 CB-2(人類）轉染之SK-N-MC細胞。 將細胞置於T-180細胞培養瓶中以37〇c在5% C02氣壓之 標準細胞培養條件下培養。藉由胰蛋白酶化收集細胞及於 均質緩衝液中（10 mM Tris、0.2 mM MgCl2、5 mM KC卜帶 有蛋白酶抑制劑抑肽酶(aprotinin)、亮抑酶肽(peptin)、胃酶 抑素A (pepstatin A)及桿菌肽（bacitracin))均質化並離心 (2000克）。然後將上清液於2M蔗糖中離心（31，30〇克）產生 半純化膜團。將此團塊懸浮於均質液中並儲存M_8〇〇c。 在分析當天’將此團塊置於冰上溶解並於分析緩衝液 中（50 mM Tris-HCl、5 mM MgCl2、2.5 mM EDTA、0.5 毫 克/mL無脂肪酸牛血清白蛋白，pH 7·5)稀釋。將稀釋的膜 團與緩衝液（試驗化合物或標準媒劑）及放射性配體 [H]3+-CP_55,94〇 (〇.2 ηΜ)加至孔聚丙烯盤的孔槽中。於 含WIN 55,212 (10 uM)孔槽中測量非專一性結合。將測定 盤加蓋並於3〇°C培養90分鐘。然後將内容物吸至以〇.5〇/0 聚乙烯亞胺預濕化之Packard Unifilter GF/C過濾器底盤。 將聚丙烯盤之孔槽以0.9%食鹽水-0.5% Tween 20溶液清洗 及吸出七次。將Unifilter盤乾燥，將閃爍計數液加到各孔 槽中並以TopCount閃爍計數器定量代表結合之數。 CB1及CB2受體結合結果 81 200901977 對於所試驗的化合物，係由其中使用各種試驗濃度之 抑制百分比研究得到ic5〇結合值。以線性回歸計算結合值。 對於無IC5G結合值之化合物，抑制百分比（％)係於下 列試驗濃度所得來：⑴ 10 μΜ、（2) 1 μΜ、（3)0.2 μΜ、（4)0.003 μΜ、（5)代表平均值。 表1 大麻類CB1受體結合Ι(：5()(μΜ) 化合物ICa 化合物ICUn 化合物ICa 1 0.04 6 0.3，(2)86% 15 (5)50% 2 0.04,0.5,03,0.2 11 ⑶56% 16 (5)59% 2.1 3 (1)45% 12 0.08,(2)89% 17 0.01,(3)86% 4 0.06 13 0.08, (3)90% 18 0.05,(5)73% 5 (ι)47〇/〇 14 ⑶50% 19 (5)65% 表2 大麻類CB2受體結合IC5〇 (μΜ) 化合物IC,n 化合物ICsn 化合物1C 1 0.0001， 0.00009 6 0.0006,0.0007 (2)91% 15 ⑺2 5 % 2 0.001,0.0060 01,(4)86% •11 (3)30% 16 (5)20% 3 0.02 12 (3)18% 17 (3)25% 4 (4)74% 13 ⑶ 11% 18 (5)44% 5 0.1 14 (3)28% 19 (5)33〇/〇 82 200901977 實例2 CB1及CB2促進劑及反向 影響之功能性細絲礎分胞内料酸環化酶活性 活性 性並= 戈=配位結合條件中，這些受體具建構性活 進酸環化轉活性。促進劑之結合造成了 =。匕及產生料的腺*酸環化酶活 皆酸環化酶活性增加。了文體之建構性活性並造成腺 ，由監控胞内腺㈣環化酶活性，可測定化合物作為 促進劑或反向促進劑之能力。 15 分析 ㈣驗化合物置於使用標準轉㈣程以peDNA3_CRE 13-gal及pcDNA3 CB1受體（人類）或pcDNA3㈣受體（人 =)之人類CDNA穩定轉染之SK|MC細胞中評估。藉由 現CRE 3 (3-gal，細胞產生卜半乳糖㈣回應

cAMP 之 CRE 20啟動子活化。表現CREP_㈣及人類⑽或CB2受體之細 胞，當以CB1/CB2促進劑處理日夺，將會產生較少的β-半乳 糖苦酶，而當以⑶/CB2反向促進劑處理日寺，將產生較多 的β·半乳糖苷酶。 83 200901977 細胞生長 於標準細胞培養條件下於37°C在5% C02氣壓及在培 養基中讓細胞生長於96-盤中。3天後，移除培養基並將試 驗化合物之培養基（其中培養基係添加2 mM L-麩胺醯胺, 5 1M丙酮酸鈉，0.1%低鏈脂肪酸FBS (胎牛血清）及抗生素) 加到細胞中。將測定盤於37°C培養30分鐘並將盤中細胞 以法司可林（forskolin)處理4-6小時期間，然後清洗及解 離。使用市售套組試劑（維斯康辛州麥迪遜市PiOmega公司） 及Vmax盤判讀機(Molecular Devices公司）定量β-半乳糖苦 10 酶活性。 CB1受體媒介的CRE$-gal表現之變化 對於表現CRE β-gal及CB1受體之細胞，CB1促進劑 以劑量依賴的方式降低了 β-半乳糖苷酶活性，而CB1反向 15 促進劑以劑量依賴的方式增加了 β-半乳糖苷酶活性。 β-半乳糖苷酶活性變化之測定係藉由將經媒劑處理的 細胞活性值設為100%而以對應的化合物處理之細胞中所 測量的表現β -半乳糖苷酶活性為媒劑處理細胞活性的百分 比0 CB1受體結果 試驗化合物功能活性之ec5〇值係以線性回歸來計算且 係由其中使用各種化合物濃度之研究中所得來。所提供的 特定化合物之數據係以單一試驗濃度⑴10 μΜ及(2) 1 μΜ時 84 200901977 的功能活性變化百分比（％)來表示。 表3 CB1受體功能活性EC5〇 (μΜ) 5 化合物 EC,ft 化合物 EC5〇 化合物 ec5〇 1 (1)-78% 4 (2)-71 % 13 0.002 2 (2)_71〇/〇 5 (1)10% 17 0.04 23 (1)-6% 12 0.01 18 0.02 表4 CB 1受體功能促進劑活性EC5〇 (μΜ) 化合物 EC,〇 化合物 EC.so 化合物 EC.n 20 >5 23 0.088 26 0.070 21 >5 24 >5 27 0.043 22 0.114 25 >5 CB2受體媒介的CREf>-gal表現之變化 對於表現CRE β-gal及CB2受體之細胞，CB2促進劑 以劑量依賴的方式降低了 β-半乳糖苷酶活性，而CB2反向 促進劑以劑量依賴的方式增加了 β-半乳糖苷酶活性。 15 β-半乳糖苷酶活性變化之測定係藉由將經媒劑處理的 細胞活性值設為10 0 %而以對應的化合物處理之細胞中所 測量的表現β-半乳糖苦酶活性為媒劑處理細胞活性的百分 比。 85 200901977 CB2受體結果 試驗化合物功能活性之EC%值係以線性回歸來計算且 係由其中使用各種化合物濃度所得來。 化合物S之29%值代表功能法^ 5 一锸π人此、，否性改變且係由其中使用 一種化合物濃度之研究而得來。 表5 CB2受體功能活性 ,..^ ^C5〇 (μΜ) 齡盤私η 化合物EC% 1 0-0016 3 0.2 ~ 6 0.029 表6 CB2受體功能促進劑ρ 也金11^化合物ECsr 5°(_ 2 ‘ ^^ “ 0.014 20 21 5 0.347 23 24 0.011 0.124 25 26 27 0.005 0.026 15 CB1或CB2促進劑對胞内腺苷竣 能性細胞基礎分析 ，活性影響之修改功 另外的功能活性研究係經小扣# %修改來進行。β半乳糖 苷活性係使用冷光β-Glo分析系Ρ干孔糖 $殊（維斯康辛州麥迪遜市 Promega公司）及Orion微盤冷也 光儀（田納西州橡橋市 Berthold Detection Systems 公司、+ )來定量。EC50值係使用 86 20 200901977

GraphPad Prism及四參數邏輯斯蒂方程來計算。 CB1/CB2受體結果 18 nM的化合物31功能活性之EC50值係由其中使 5 用各種化合物濃度之研究而得來。 實例4 芥末油引發結腸炎之模型 於結腸末端，芥末油結腸炎模型其特徵為不連續模式 ίο 之黏膜上皮損傷、黏膜下水腫、發炎細胞（包括巨噬細胞、 中性細胞及淋巴細胞）浸潤至黏膜及黏膜下、結腸濕性重量 增加、結腸長度縮短、腹瀉及表面發炎（參見Kimball E.S.， Palmer J.M., D’Andrea M.R.，Hornby P.J.及 Wade P.R.,由芥 末油引發之急性結腸炎造成小鼠隨後發生類IBS加速上GI 15 轉運，Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol·，2005, 2狀·. G1266-1273)。 結腸炎引發 使用雄性CD-I小鼠（北卡州金士頓市查爾斯河實驗 2〇 室）(9-11星期大）及新鮮的芥末油（OM)(異硫氰酸烯丙酯, 98%純度，密蘇里州聖路易士市Sigma-Aldrich公司）。 將小鼠（每一治療組9隻）簡單地以K他命/曱苯噻嗪 (ketamine/xylasine)(密蘇里州聖路易士市Sigma公司）麻醉 並經由注射器（裝有球形前端22 G安全）於結腸内（至4公分 87 200901977 深度）給予0.5% OM之30%乙醇溶液（50 μ!〇。 在引發起結腸炎的前一天口服給予試驗化合物作為預 防性療法之評估，或於發炎後一天口服給予試驗化合物作 為治療性療法之評估。之後每天給予口服試驗化合物。ΟΜ 5 給藥二天後，給予最後的試驗化合物劑量。 ΟΜ給藥三天後，將動物殺死。切除結腸，檢查發炎 現象，移除排泄物後稱重並測量盲腸反口端至肛門的長 度。檢查排泄物之腹瀉現象。將結腸末端的第1至第4公 分移除並置於10%中性經緩衝的福馬林中供組織學分析。 ίο 肉眼觀察及標準 肉眼觀察結腸發炎（測量結腸損傷），結腸重量及長度與 糞便黏度及外表作為評分並用來評估結腸炎的嚴重度。 將各結腸之四項觀察得分合併，其中合併的分數0代 表正常結腸，而合併的分數15代表最大受侵襲結腸。以 15 Graphpad Prism 4.0使用ANOVA進行統計分析。 重量評分 0_1_2_3_4_ 重量增加 <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% 長度評分 20 0_1_2_3_4 縮短 <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% 88 200901977 糞便評分 0_1_2_3 排泄物團 形成 正常（完形狀鬆無定形，腹瀉 全形成）散，潮濕潮濕，黏 稠 損傷評分 0_1_2_3_4 發炎 未觀察輕微，局中度,更嚴重，密穿透性 到 部紅腫廣泛紅腫集的紅腫潰瘍，出 _分布 分布 血病變 顯微(組織學)檢驗 5 組織之組織學分析係由以蘇木素-伊紅(ematoxylin-eosin) 染劑染色之石蠟包埋的組織部份組成。組織係使用光顯微鏡 由不知道樣本組之研究者來檢驗。 組織學觀察及標準 以上皮損傷、細胞浸潤及平滑肌構築傷害或改變（測量 肌肉傷害）之顯微觀察作評分並用來評估結腸炎嚴重度。 將各結腸之得分合併，其中合併的分數0代表正常結 腸，而合併的分數9代表最大受侵襲結腸。以Graphpad Prism 4.0使用ANOVA進行統計分析。 15 上皮損傷評分 0 12 3 89 200901977 上皮損失if 損失Sl/3 損失>1/3至損失>2/3 2/3 0 浸潤集中區¥ 域 浸潤細胞存^ 在 細胞浸潤評分 2 3 1-2集中區>2集中區域N/A 域 H/3整個結>1/3至2/3之2/3整個結 腸長度 整個結腸長腸長度 度 0 肌肉損傷 —~— _3 __ (任何水腫傷 Wf/3整個結2/3整個結 >2/3 跡象，構築 ％長度 腸長度 腸長度 。 増生或損 Λ) 預防性及治療性結腸治療法之結果 將在預防性及治療性療法中各治療έ且之内目卩；5 & f平均分數並以結腸炎^^ 〇抑制）。試驗（#)代表各劑量之實驗次數 90 10 200901977 表7 化合物劑量 試^防。^療法(毫克/公斤）（Ϊ) ’輸眼）％抑制(顯微) 治療性療法 74.4+3.8 化合物劑量 試驗❶/^7 1 克/公斤)W (肉^1試_) %抑制(顯微） ~~: " --—- _____ 38.7±9.1 1 66.0 土 9.8 2 5 3 5 10 實例5 葡聚糖碳酸鈉(DSS)引發結腸炎模型 +於、、’°腸末端，DSS結腸炎模型其特徵為不連續模式之黏 膜上皮損傷、黏膜下水腫、發炎細胞（包括巨嗔細胞、中性 細胞及淋巴細胞）浸潤至黏膜及黏膜下、結腸濕性重量減 少、結腸長度縮短及腹瀉（參見Blumberg R s，Saubermann L.J.及Strober W”黏膜發炎動物模型及其與人類發炎性腸疾 病之骑係，Current Opinion in Immunology, 1999, VcA. U ·· 648-656 ； Egger B., Bajaj-Elliott M., MacDonald T.T., Inglin R., Eysselein, V.E.及BuchlerM.W.,急性鼠科葡聚糖硫酸鈉結腸 炎之特性：細胞激素增生及劑量依賴，2⑽久Vol. 62: 240-248 ;StevcevaL.，Pavli Ρ·, Husband A.J.及 Doe, W.F·， 葡聚糖硫酸鈉引發結腸炎的急性階段之發炎性浸潤：依照用 於引發結腸炎DSS百分比，B細胞之不同的回應，5MC Clinical Pathology, 2001f Vol 1 '· 3，13，以及 Diaz-Granados， 91 15 200901977

Howe Κ·, Lu J. and McKay D.M.，藉由抑制磷酸二酯酶活性 降低葡聚糖硫酸鈉引發的結腸組織病理，但不改變上皮離子 運送，Jwer. //W/io/ogy，加⑽，Vol· 156 : 2169-2177)。 結腸炎引發 於7天期間，任意供給雌性Balb/c小鼠(紐約州德國城塔科 尼農場)(10-13星期大)5% DSS (45 kD分子量，加州新港ICN 化學公司）之自來水溶液。每天補充DSS溶液並測量消耗量。 於7天期間’任意供給雌性Balb/c小鼠5% DSS (45 kD 分子量）之自來水溶液。每天補充DSS溶液並測量消耗量。 於引發結腸炎當天口服給予小鼠(每治療組1〇隻)試驗 化合物，之後每天給予。 開始給予DSS的六天後，給予最後的試驗化合物劑量。 開始給予DSS的七天後，將動物殺死。切除結腸，檢查 發:k現象，移除排泄物後稱重並測量盲腸反口端至肛門的長 度。檢查排泄物之腹瀉現象。將結腸末蠕的第丨至第4公分 移除並置於1〇〇/0中性經缓衝的福馬林中供組織學分析。 肉眼觀察及標準 肉眼觀察結腸發炎（測量結腸損傷），結腸重量及長度與 糞便黏度及外表作為評分並來用評估結腸炎的嚴重度。 將各結腸之三項觀察得分合併’其中合併的分數〇代表正 常結腸，而合併的分數^代表最大受侵襲結腸。以Graphpad Prism 4.0使用ANOVA進行統計分析。 92 200901977 重量評分 0 1 2 3 4 重量增加 <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% 長度評分 0 1 2 3 4 縮短 <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% 糞便評分 0 1 2 3 排泄物團 形成 正常（完 全形成） 形狀鬆無定形， 散，潮濕潮濕，黏 稠 嚴重腹瀉 損傷評分 0 1 2 3 4 發炎 未觀察 到 輕微，觀 察到紅 化 中度，更嚴重，密穿透性 廣泛紅化集的紅化潰瘍，出 分布 分布 血病變 顯微(組織學)檢驗 10 組織之組織學分析係由以蘇木素-伊紅 (ematoxylin-eosin)染劑染色之石瑕包埋的組織部份組成。組 織係使用光顯微鏡由不知道樣本組之研究者來檢驗。 93 200901977 組織學觀察及標準 以上皮損傷、細胞浸潤及平滑肌構築傷害或改變（測量 肌肉傷害）之顯微觀察作評分並用來評估結腸炎嚴重度。 將各結腸之得分合併，其中合併的分數〇代表正常結腸， 5 而合併的分數9代表最大受侵襲結腸。以Graphpad Prism 4.0 使用ANOVA進行統計分析。 標準及觀察 上皮損傷評分 10 0 1 2 3 上皮損失 完整 損失SI/3 損失>1/3 至2/3 損失>2/3 細胞浸潤評分 0 1 2 3 浸潤集中區域無 1-2集中區域>2集中區 域 N/A 浸潤細胞存在無 £1/3整個結 腸長度 >1/3 至 2/3 整個結腸 長度 >2/3整個 結腸長度 構築評分 0 1 2 3 肌肉損傷(任無觀察到 何水腫跡象，損傷 構築增生或損 失） £1/3整個結 腸長度 £2/3整個 結腸長度 >2/3整個 結腸長度 94 200901977 結腸治療法之結果 將各治療組之肉眼及顯微觀察得 數並以結腸炎抑制百分比％來表示、〜果合併成一平均分 劑量之實驗次數。ND代表未測定。。13制卜試驗(#)代表各 表9 化合物劑量 2 1 2 5 ~ 2 10 1 2 20 1 實例6 術後發炎性腸阻塞

急性胃腸道發炎可因手術 15 體創傷而引起。發炎典型址道3直接的腸紊亂或嚴重的身 為暫時性協_胃腸道_致腸#積或腸阻塞發生（定義 的任何部分，例如胃、小^)。腸阻塞可發生在胃腸道 腸阻塞之因素來產生，例，結腸。腸阻塞可由任何造成 植手術以外之腹部手術腹部手術如移植手術或移 人身攻擊，或由外傷造成^德外傷例如跌倒、車搞或 折、脊椎骨折、胸椎損傷症例如喊骨折、肋骨骨 如腹内感染、急性闌尾炎#、腹膜後血腫。腹腔發炎例 基底肺炎·一代謝:==管絞痛、 95 200901977 最常見的急性胃腸發炎（並因而造成腸阻塞）的原因之一 為腹部手術期間之腸紊亂。接觸及處理腸道引發腸壁内之發 炎狀況，而抑制神經肌肉器及喪失協同性胃腸蠕動。所產生 的「術後腸阻塞」其特徵為胃排空延遲、小腸及結腸擴張、 5 腹部膨脹、喪失正常的推進收縮模式及無法排泄氣體或糞 便。Holte，K.及H. Kehlet (2000). ”術後腸阻塞：一種可預防 之情況” 87(11) : 1480-93。在臨床背景術之後腸阻 塞導致病患不適(腹部膨脹、噁心、嘔吐)增加且為造成延長 住院的主要因素。 10 造成腸阻塞發生的主要機制複雜，包括交感神經反射活 化、中樞抑制的體液物質由腦下垂體軸釋放、正腎上腺素由 腸壁中釋放以及麻醉劑和鎮痛劑（Livingston，E. H.及E. P. Passaro (1990) ”術後腸阻塞1%咖挪⑽ 35(1) : 121-132 ;以及Bauer, A. J·，N. T. Schwarz，等人(2002) 15 ”重症中之腸阻塞：機制與管理” .. 152-7)。

在此過私中之主要h況為於GI道之壁内引發急性發炎 反應。應用嚅齒類術後腸阻塞模型之研究證明外肌層為高度 免疫上的活性隔室。一般駐留在外肌層間的為大量的駐留巨 20 噬細胞其由食道至結腸形成密集的細胞網路(Mikkelsen，H Β· (1995) ”哺乳動物腸道外肌層中之巨噬細胞”胸 and Histopathology 10 ： 719-736 ;及Kalff j c w H

Schram，等人(1998)”腸道之手術處理引起腸肌層發炎反應導 致麻痺性腸阻塞” ·· 652 663)並保持防 96 200901977 禦胃腸道免於傷害。腹部手術期間之腸紊亂活化了此巨噬細 胞網路，引起局部的分子發炎反應。活化的巨嗤細胞釋放前 發炎細胞激素及趨化激素，而抑制神經肌肉器及引起血管内 皮上的黏附分子表現(Kalff, Schraut等人（1998) ; Kalff, J. C.， 5 N. T. Schwarz等人（1998) ”腸肌層之白血球：其表型及分離” j Lewbc 及·〇/ 63(6) : 683-91 ; Josephs，Μ· D.，G. Cheng等人 (1999) ”環氧化酶-2催化作用之產物調節術後腸蠕動” 7^ 86(1) : 50-4 ; Kalff, J. C.，Τ· M. Carlos等人（1999) π手術 引起的大鼠腸肌層内白血球浸潤媒介了術後腸阻塞，， 10 Gastroenterology 117 : 378-387 ； Kalff, J. C., W. H. Schraut 等人(2000) ”可誘發的一氧化氮合成酶於對嚅齒類的術後腸 平滑肌功能失調之角色R" GiXsiroeniero/ogjK 118(2): 316-27 ;及Wehner, S” N. T· Schwarz等人(2005) ”腸手術壓力 後嗡齒類腸肌層内IL-6之誘發”137(4) : 436-46)。 15 由此轉而導致了特徵為從全身循環中招集白血球（單核 細胞、中性細胞、t-細胞、肥大細胞）之細胞發炎反應（Kalff，J. C.，N. T. Schwarz等人（1997) ”手術處理後具小腸蠕動障礙之 巨嗟細胞活化及腸肌層浸潤” Jrc/nV /wr C/n>wrgze Suppl· : 425-428 ;及Kalff, J. C.，Β· M. Buchholz等 2〇 人（1999)"大鼠中對腸處理之雙相反應及時間相關的細胞浸 潤與肌肉功能障礙"126(3) : 498-509)。浸潤的白血 球釋放額外的細胞激素以及前列腺素、一氧化氮、蛋白酶及 活性氧而進一步造成神經肌層功能障礙(von Ritter, C.，R. Be 等人（1989) ”中性細胞蛋白酶：甲醯基-曱硫胺醯-白胺醯-苯 97 200901977 丙胺U丨發大亂迴％炎之介質”仏对97(3): 605-9 ;及Bielefeldt，K.和J. L. Conklin (1997) ”於活體外缺氧 及復氧期間之腸螺動” 42(5) : 878-84)。 本發明化合物預期藉由抑制免疫活化循環的白細胞流進 5 入胃腸道之肌壁，或藉由抑制其活性來預防或治療腸阻塞。 本發明化合物亦藉由防止造成胃腸道收縮功能障礙之發炎 後遺症來預防或治療腸阻塞。 引發術後腸阻塞 10 藉由吸入異氟烷(isoflurane)將雄性CD-1小鼠麻醉並準 備手術。剃除腹部的毛並以防腐溶液處理。然後將動物覆 盍上手術布，讓腹部露出。取正中線剖開腹部並將整個小 腸呈現在無菌布上。使用二支濕化、無菌棉花棒，然後緩 缓的沿著其長度從特力芝膜至迴盲連接處擠壓小腸。然後 15 將小腸放回腹腔中並以二層縫合線關閉切口。 投予化合物 將年齡相當之小鼠隨機分組(每組6隻動物）並在開腹前j 小時以腹腔内（i.p.)注射含有各種劑量試驗化合物之「媒劑」 20 (5%乙醇/5% Tween80/90%的5%重量/體積葡聚糖水溶液之 混合物）。第二組由腹腔内注射媒劑。第三組在手術前每天 一次給予二天及在開腹後5小時以胃内給予（丨毫克/公斤）德 薩美松(dexamethasone)之20%羥基丙基曱基葡聚糖水溶液的 混合物（1毫克/毫升）。第四組未接党干預並作為空白對照。 98 10 15 20 200901977 測量胃腸蠕動之方法-上胃腸轉運—異硫氰酸螢光素 葡聚糖技術： 上胃腸轉運係於開腹後24小時測量。將小鼠由赚 以胃内給予包含15〇 pI^FITC_葡聚糖溶液(5毫克/毫升之 70,000刀子里葡聚糖結合異硫氰酸螢光素之ο」％羥基丙基 甲基纖維素/去離子水溶液)之試驗餐。口服給予fitc_葡聚糖 試驗餐後’讓動物回到其原來籠中。45分鐘的試驗時間後， 給予超劑量的錢敍放A讓小鼠死亡。由下食道擴約肌至 結腸末端將整個胃腸道移除。沿著腸繫膜邊緣切開腸片段。 將胃的組織及管腔内容物、職相等片段的小腸、盲腸及^ 個相等片段的結腸置於含i毫升PBS之個別的塑膠附蓋試管 (EPpendorftube)。將組織於桌上型旋渦機上劇烈混合並以離 心使固體物質形成小團塊。將澄清的上清液等份以二重複置 = 96-孔勞縫判讀機中判讀以定量各腸片段的螢光訊號之 田這些值係用來計算幾何中心（卿），其係定義為衡量沿著 月和·道之平均螢光訊號分布： gc = 2(%之各片段總螢光訊號x片數)/100, Γ^15量f中’較高的GC值代表轉運速率較快。正常的小 机在45分鐘的武驗時間後具有GC = 8。 顯微髓過氧化酶組織學檢驗 …顯微組織學檢驗係於開腹後24小時所收㈣組織上進 订。活化的免疫細·如中性細胞及單核細胞具有髓氧化酶 99 200901977 活性。在過氧化氫及過氧化酶酵素活性的存在下漢克_亞斯 試劑(Hanker-Yates reagent)(p〇lysciences 公司）形成不溶性、 藍黑聚合物。以前面部分所述的離心試管收集中段小腸的片 段。沿著腸繫膜邊緣切開腸管及於SylgardTM直列培養皿中 5 以黏膜表面向下抽取組織層，製備整個肌肉層之量。延展組 織至其1.5倍長及其2.5倍寬’並藉由細切移除黏膜。然後 將剩餘的總肌層量以100%乙醇固定45分鐘，以pBS清洗3 次並於含〇_1%過氧化氫及丨毫克/毫升漢克_亞斯試咧 (Polysciences公司）之PBS中培養2〇分鐘。此試劑在過氧化 1〇 氫及過氧化酶活性的存在下聚合化，形成藍黑色沉澱。在 第二次以PBS清洗後，將整個量放置在載玻片上，蓋上蓋 玻片並於光學顯微鏡中觀察。於6至8鄰近2〇〇χ光學領域 计算含髓過氧化酶之白血球，並計算及記錄平均細胞數。 15 術後腸阻塞結果 在正常動物的腸肌層中出現髓氧化酶(Μρ〇)陽性的免疫 細胞很少。浸潤的白血球數目在小腸手術處理後明顯地增 加。以德薩美松或以本發明試驗化合物治療後，此大量的浸 潤顯著地降低。 20 與術後發炎性腸阻塞有關的胃腸蠕動 從正常小鼠8.4之幾何中心至媒劑治療小鼠的3.3，手 術處理小腸導致胃腸轉運明顯的延遲。以德薩美松治療造 成部分復原。本發明試驗化合物預期顯現了胃腸轉運增加。 100 200901977 應了解，前述本發明之說明及其各種實例已強調特定方 面。然而，許多其他未特定詳盡說明或討論之同等方面可落 在本發明之精神及範圍或下列申請專利範圍中並希望將其 包括在内。 101

Claims (1)

1. 200901977 十、申請專利範圍： 1' 一種具有式（I)結構之化合物：

   或其鹽、異構物、前藥、代謝物或多晶型，其中 式(1)中介於位置2-3及位置3a-9a間之虛線代表當XiRi 存在時所存在的各二個雙鍵之位置； 式⑴中介於位置3-3a及位置9a-l間之虛線代表當x2r2 存在時所存在的各二個雙鍵之位置； 式（I)中介於位置9及又4尺4間之虛線代表雙鍵之位置； Χι為不存在或低碳伸烷基； X2為不存在或低碳伸烷基； 其中僅XiRt及X2R2其中之一存在； X3為不存在、低碳伸烷基 '低碳亞烷基或-；^!^; 當介於位置9及X4R4間之虛線不存在時，X4不存在或 為低碳伸烷基； 當介於位置9及X4R4間之虛線存在時，χ4不存在； X5為不存在或低竣伸燒基； Ri係選自氫、烷基(視需要於一或多個位置經鹵素、羥 基或低碳烷氧基取代）、低碳烷基-磺醯基、芳基、 CVCu環烧基或雜環基，其中芳基、CrCl2環烷基或 雜環基各視需要於一或多個位置經鹵素、胺基磺醯 102 200901977 基、低奴烧基-胺基續酿基、炫基（視需要—或多 個位置經i素、羥基或低碳烷氧基取代）、羥基或烷 氧基(視需要於一或多個位置經鹵素或羥基取代）取 代； R2係選自氫、烷基(視需要於一或多個位置經鹵素、羥 基或低碳烷氧基取代）、低碳烷基-磺醯基、芳基、 CrCu環烷基或雜環基，其中芳基、C3_Ci2環烷基或 雜環基各視需要於一或多個位置經鹵素、胺基續醯 基、低碳烷基-胺基磺醯基、烷基（視需要於—或多 個位置經齒素、羥基或低碳烷氧基取代）、羥基或烷 氧基（視需要於一或多個位置經鹵素或羥基取代）取 代； R3 為-(：(0)%(&)、-so2-nr7-z2(r8)或-C(0)_NR9_ Zsdo); i ”於位置9及X4R4間之虛線不存在時，&為不存在 或低碳伸烷基且R4為氫、羥基、低碳烷基、低碳烷氧 基、鹵素、芳基、C3-Cn環烷基或雜環基，其中芳基、 Q-C!2環烧基或雜環基各視需要於一或多個位置經經 基、酮基、低碳烷基（視需要於一或多個位置經ή素、 羥基或低碳烷氧基取代）、低碳烷氧基(視需要於一或多 個位置經鹵素或經基取代）或鹵素取代； 當介於位置9及AR4間之虛線存在時，Χ4為不存在且R 為CH-芳基或CH-雜縣’其中芳基或雜環基各視需要於4 -或多個位置酿基、縣、低魏基、低魏氧基或 103 "^1977 南I取代； =不存在、羥基、_素、胺基、胺基烷基、烷基(視 ^要於二或多個位置經南素、羥基或低碳烷氧基取 I')、、燒氧基(視需要於—或多個位置經鹵素或羥基 代)一羧基、幾基烧氧基、胺甲醯基、胺甲醯基烧 汉6 芳基、芳基氧I芳基燒氧基或雜環基； 王1芳基、C3_Cl2環炫基或雜環基，其中芳基、c3-c12 10 基或雜環基各視需要經-或多個羥基、酮基、 基、胺基烧基、燒基(視需要於-或多個位 η，基或低後垸氧基取代)、視需 id _素或經基取代卜《、幾基 几乳基、胺甲醯基、胺甲驢基烷基 基、芳基烷氧基或雜環基取代；土 土 15 7為氫或低碳烷基； R8為芳基、C3_Ci2環烧基或雜環基， 環烷基或雜環基各視需要 、方基、C3_Ci2 齒素、胺基、絲錄縣、酮基、 20 置經齒素、經基或低碳燒氧基取y於一或多個位 要於-或多個位置經_素或減 q基(視需 垸氧基、胺甲《、胺甲it基料基、/炭基 基、芳基烷氧基或雜環基取代；方土、芳基氧 R9為氫或低碳烷基； R1〇為芳基、c3-c12環烧基或雜環基， 環烷基或雜環基各視需要姑一，、方基、q-Cu 、、工次夕個羥基、酮基、 104 5 10 15 20 200901977 鹵素、胺基、胺基燒基、统基(視需要於一或多個位 置㈣素、絲或低碳絲基取代）、烧氧基(視需 要於或多個位置麵南素或經基取代）、幾基、幾基 貌氧基、胺甲酿基、胺甲酿基絲、胺基石黃酸基、 '芳基、芳基氧基、芳基規氧 基或雜壤基取代； Ζι及Z2各為不存在或烧基；及 Z3為：:子在、.…s〇2_或烷基(其中烷基視需要於 一或多個位置經蟲夸、、β , 因素、羥基、低碳烷基、低碳烷氧 基、竣基或羰基烷氧基取代）。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或1趟、里構物1 代謝物或多晶型，其中^ =〜異構物、刖樂、 A-k^H Ψ， ^ ^ , 1為不存或低碳伸烷基；且R ==基==或多個位_素、經基或 芳基、CVCl2環垸3_Cl2環燒基或雜環基，其中 經函素、烧基(視需^t需要於一或多個位置 碳烧氧基取代）、或低 經i素或綠取代)取代。*(視*要於—或多個位置 3·如申請專利範圍第i 代謝物或多晶型，其T之化合物或其鹽、異構物、前藥、 或c3_Cl2環燒基，i Χι為不/子在；且〜係選自芳基 素取代。 /、甲方基視萬要於一或多個位置經_ 4.如申請專利範圍第 代謝物或多晶型，发由、之化合物或其鹽、異構物、前藥、 "R3 為 _C(0)-Z1 (R6)、-so2-nh-z2(r8) 105 200901977 或-c(o)-nh-z3(r10)。 5·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中R3為_C(0)_Zi(R0);X3為不存在、 低碳伸烷基、低碳亞烷基或_NH_; 4為不存在或烷基. 且R6為^基、Cg-C!2環院基或雜環基，其中芳基、q c 環烷基或雜環基視需要經一或多個羥基、酮基、鹵3素= 胺基、胺基烧基、烧基(視需要於一或多個位置經素、 羥基或低碳烷氧基取代）、烷氧基(視需要於一或多個位 置經鹵素或羥基取代）、羧基、羰基烷氧基、胺甲醯基立 胺曱酿基絲、絲、絲氧基、芳纽氧基或雜環美 取代。 又土 6.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中&為_〇(〇)_21化6) ; &為不存在； Zl為不存在；且R8為雜環基。 7·如申請專利範圍第丨項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中1為-c(o)-NR9-z3(R10); X3為不 存在、低碟伸烷基、低碳亞烷基或_NH_; R9為氫或低碳 ，基’ A為不存在、_NH_、_s〇2_或烷基（其中烷基係視 ，要於一或多個位置經鹵素、羥基、低碳烷基、低碳烧 ^基、幾基或羰基烷氧基取代）；且rig為芳基、c3_Ci2 署燒基或雜環基各視需要經一或多個經基、酮基、鹵 素胺基、胺基烷基、烧基(視需要於一或多個位置經鹵 素、羥基或低碳烷氧基取代）、烷氧基(視需要於一或多 個位置經齒素或羥基取代）、羧基、羰基烷氧基、胺甲醯 106 200901977 ，胺甲醯基烷基、胺基磺醯基、低碳烷基_胺基磺醯基、 芳基、芳基氧基、芳基烷氧基或雜環基取代。 8·如申凊專利範圍第丨項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 代"射物或多晶型，其中I為_C(〇)_Nh_Z3(Ri〇) ; &為不 5 存在，Z3為不存在、-NH~或烷基（其中烷基係視需要於 一或多個位置經鹵素、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、 羧基或羰基烷氧基取代）；且r1g為芳基、C3_Ci2環烷基 或雜環基各視需要經一或多個羥基、酮基、鹵素、胺基、 胺基燒基、烧基(視需要於一或多個位置經_素、羥基或 10 低碳烷氧基取代）' 烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或 雜環基取代。 9.如申請專利範圍第丨項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中心為_c(〇)_nh_Z3(Ri〇) ; &為不 存在；&為不存在或烧基；且Ri〇為crk環烧基係視 15 需要經一或多個羥基、酮基、鹵素、胺基、胺基烷基、 烷基(視需要於一或多個位置經_素、羥基或低碳烷氧基 取代）、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或雜環基取代二 1 〇.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中r3為_c(0)_nh_Z3(Riq) ; & ^ 20 存在；Z3為不存在或院基；且RH)為G-Cu環烷基視需 要經一或多個烷基或羰基烷氧基取代。 11.如申請專利範圍第i項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，其中r3為_c(0)_nh_Z3(Riq) ; 存在；Z3為不存在、-NH-或烷基（其中烷基係視需要於 107 5 10 15 20 200901977 或多個位置經鹵素、經基、低碳烧基、低碳烧氧基、 或幾基院氧基取代）；且‘為芳基視需要經一或多 個祕、酮基、商素、胺基、胺基烧基、烧基(視需要於 一或多個位置㈣素、絲或低碳垸氧基取代）、燒氧 基、羧基、羰基烷氧基、芳基或雜環基取代。 如申請專利範圍第丨項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 ，，物或多晶型’其中R洛C(〇)-NH-Z3(RlG);X3為不 子A為不存在、-NH_或燒基為芳基視需要 經一或多個鹵素取代。 13.如申請專利範圍第！項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 3物或多晶型’其中HC(〇)-NH-Z3(Rl0) ; χ3為不 存在’A為不存在或烷基（其中烷基係視需要於一或多個 自素、祕、低碳燒基、低碳絲基、縣或幾 土、兀虱基取代）；且Ri〇為雜環基視需要經一或多個烷 敗夜。 14·如— 申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 Ϊ^ ’其t該介於位置9及ΧΛ間之虛線為 子在’又4為不存在；且r4為氫。 A如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 ，：物或紊晶型’其中該介於位置9及χΛ間之虛線為 予，X4為不存在且R4為CH-芳基視需要在芳基上於 一或多個位置經鹵素取代。 16·如f請專利範圍第1項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 代《射物或多晶型’其中χ5為不存在且化為不存在。 108 200901977 17·—種式(la)化合物：

   Χ3^3 (la) 或其鹽、異構物、前藥、代謝物或多晶型’其中X!為不 存在；&為不存在；當介於位置9及Χ4^間之虛線不 存在時，X4為不存在且r4為氫；當介於位置9及X4r4 間之虛線存在時’ X4為不存在且R_4為CH-芳基，其中 芳基係視需要於一或多個位置經鹵素取代；心係選芳基 或G-Cu環烧基’其中芳基係視需要於一或多個位置經 鹵素取代；R3 為<(0)4(116)或-C(O)-NH-Z3(R10) ; R6 為 雜環基；R1()為芳基、環烧基或雜環基，其中芳基 或C^C!2環烷基各視需要經一或多個齒素、烷基或羰基 烧氧基取代，Z!為不存在；且a為不存在、_nh_或烧 基。 M·如申請專利範圍第丨項之化合物或其鹽、異構物、前藥、 代謝物或多晶型，係由下列選出： 1-環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛D比唾_3_叛g交（丨3 3_ 三甲基-雙環[m]庚-2-基)-酿胺， 1-環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唾_3_羧酸（金剛烷 -1-基甲基)-醯胺， 1-環戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-1Η-環辛η比唑_3_叛酸（金剛炫 109 200901977 •1-基曱基)-醯胺， 2-[(l-環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羰基）-胺 基]-雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯， 1-環戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吼唑-3-羧酸（1-金剛 5 烧-1-基-乙基)-酿胺， 1-環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羧酸（1-金剛 烷-1-基-乙基)-醯胺， 1-環戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環辛吡唑-3-羧酸（l,3,3-三甲基-雙環[2·2.1]庚-2-基）-醯胺， 10 丨_環丁基_4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羧酸（1，3,3- 三曱基-雙環[2.2.1]庚-2-基）-醯胺， 1-環丁基-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼嗤-3-羧酸（金剛烧 -1-基甲基)·醯胺， 1-環丁基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羧酸（1-金剛 15 烷-1-基-乙基）-醯胺， (9Ε)-1-(2,4-二氣-苯基）-9-(4-氟-亞苄基）-4,5,6,7,8,9-六 氫-1H-環辛吡唑-3-羧酸N'-(2,4-二氣-苯基)-肼， (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基）-9-(4-氟·亞苄基）-4,5,6,7,8,9-六 氫-1H-環辛吼唑-3-羧酸[(1R)-1·苯基-乙基]_醯胺， 2〇 (9E)-1_(2,4-二氯·苯基)-9-(4-氟-亞苄基)-4,5,6,7,8,9-六 氫-1H-環辛吼唑冬羧酸乙基]_酿胺， (9Ε)-[1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亞 f 基)_4,5,6,7,8,9-六 氫-1H-環辛吡唑-3-基]-哌啶_1_基_甲酮， (9Ε)-1-(2,4-二氣-苯基）-9-(4-氟-亞节基）_4,5,6,7,8,9-六 110 200901977 氫-1H-環辛。比唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-醯胺， (9E)-1-(2,4-一 乳-苯基）·9-(4-氟-亞节基）-4,5,6,7,8,9-六 氫-1Η-環辛吡唑-3-羧酸[(lS)-l-環己基-乙基]-醯胺， (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基）-9-(4-氟-亞节基）-4,5,6,7,8,9-六 5 氫-1H-環辛吡唑-3-羧酸[(1R)-1-環己基-乙基]-醯胺， (9E)-1 -(2,4-一 氣-苯基）-9-(4-敗-亞节基）-4,5，6,7,8,9-六 氫-1H-環辛吡唑_3_羧酸（六氫-環戊[c]吡咯-2-基)-醯胺， (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基）-9-(4-氟-亞苄基）-4,5,6,7,8,9-六 氫-1H-環辛吡唑_3_羧酸哌啶-1-基醯胺， ίο (2E)-[9-(3-氯-苄基）_4,5,6,7,8,9_ 六氫-1H-環辛。比唑-3- 基]-乙磺酸[(lS)-l-(4-曱氧基-苯基)-乙基]-醯胺， (2E)-[9-(3-氣-苄基）_4,5,6,7,8,9-六氳-lH-環辛》比唑-3-基]-乙磺酸[(lSH-苯基-乙基]-醯胺， (9S*)-(3-氣-苄基）_4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吼唑-3-羧 15 酸[(lR)-2-羥基-1-苯基-乙基]-醯胺， (9R*)-(3-氯-节基）_4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛 η比唑-3-羧 酸[(lR)-2-羥基-1_苯基-乙基]-醯胺， (9R*)-(3-氣-节基）_4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼唑-3-羧 酸[(lS)-2-羥基小苯基-乙基]-醯胺， 2〇 (9S*)-(3-氯-苄基）_4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吡唑-3-羧 酸[(lS)-2-羥基小苯基·乙基]-醯胺， (9S*)-(3-氣-节基）_4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吼唑-3-羧 酸[(lR)-2-曱氧基小苯基-乙基]-醯胺， (9R*)-(3-氣-苄基）_4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羧 111 200901977 酸[(lR)-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-醯胺， (9E)-(3-氣亞节基)_4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼唑-3-羧 酸[(1R)-1-苯基-乙基]-醯胺， (9E)-(3-氣-亞节基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼唑-3-羧 5 酸[(1S)1-苯基-乙基]-醯胺， (犯)-(3-亂-亞节基）-4,5,6,7,8,9-六氫-11^-環辛>1比唾-3-叛 酸[(lS)-2-羥基-1-苯基-乙基]-醯胺，或 (9E)-(3-氣-亞 $ 基）-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛》比峻-3-叛 酸[(lR)-2-羥基-1-苯基-乙基]-醯胺。 10 19.如申請專利範圍第18項之化合物，係由下列選出： 1-環己基-4,5,6,7,8,9-六氫_1H-環辛吼唑_3_羧酸（1,3,3-三曱基-雙環[2.2.1]庚-2-基)-醯胺， 1- 環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑_3-羧酸（金剛烷 -1-基甲基)-酿胺， 15 1_環戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛'1比嗤_3-叛酸（金剛烧 -1-基曱基)-醯胺， 2- [(1-環己基-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛。比唑_3-羰基)-胺 基]-雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯， 1-壤戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛π比。坐_3·羧酸（1-金剛 20 烧-1-基-乙基）-酸胺， 1-壞己基-4,5,6,7,8,9-六氮-111-環辛>»比01坐_3_缓酸（1-金剛 烧-1 -基-乙基)-蕴胺， (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基）-9-(4-氟-亞节基）_4,5,6,7,8,9-六 氫-1H-環辛吼唑-3-羧酸>^’-(2,4-二氯-苯基)_肼， 112 200901977 (9E)-1 -(2,4-二氯-苯基)_9_(4 氟亞苄基)4,5,6,7,8 9_ 六 氫-1H-J哀辛吡唑_3_羧酸苯基-乙基醯胺， (9Ε)-1·(2,4-二氣_ 苯基）_9_(4 氟亞苄基）4,5,6,7,8 9 六 氫-1Η-環辛吡唑_3_羧酸[(〗&)]_吡啶_2_基-乙基]-醯胺， 5 (9E)_[[1_(2,4_二氯-苯基）-9-(4-氟-亞苄基）-4,5,6,7,8,9- 六氫-H-環辛吡唑冬基]』辰啶小基_曱酮， (9Ε)-1-(2,4-二氣_苯基）_9_(4_ 氟亞苄基）_4,5,6,7,8 9_六 氫-1H-環辛吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-醯胺， (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基）_9_(4_ 氟 _ 亞苄基）_4,5,6,7,8,9_ 六 ίο 氫-111-環辛°比唑-3-羧酸[(1S)-1-環己基-乙基]-醯胺， (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基）_9_(4•氟-亞苄基）-4,5,6,7,8,9-六 氫_111_環辛°比唑-3-羧酸[(1R)-1-環己基-乙基]-醯胺， (9Ε)-1-(2,4-二氯-苯基）-9-(4-氟-亞苄基）-4,5,6,7,8,9-六 氫-1H-環辛吼唑_3-羧酸（六氫-環戊⑷吡咯-2-基）-醯胺， 15 或 ΘΕ)-1^2,4-二氣-苯基）-9-(4-氟-亞苄基）-4,5,6,7,8,9-六 氫-1H-環辛吡唑_3_羧酸哌啶-1-基醯胺 (2切-[9-(3-氯-苄基）-4,5,6,7,8,9-六氫-1；«-環辛11比唑-3-基]-乙磺酸[(lS)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺， 2〇 (2Ε)·[9-(3-氣-苄基）-4,5,6,7,8,9-六氳-1H-環辛吡唑-3- 基]-乙磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-醯胺， (9S*)-(3-氯-节基）_4,5,6,7,8,9_ 六氫-1H-環辛吡唑-3-羧 酸[(lR)-2-羥基-1-苯基-乙基]-醯胺， (9R*)-(3-氯-节基）_4,5,6,7,8,9_ 六氫-1H-環辛吡唑-3-羧 113 200901977 酸[(lR)-2-羥基小苯基-乙基]-醯胺， (9R*)-(3-氣 _ 节基）_4,5,6,7,8,9-六氫-1Η-環辛吼唑-3-羧 酸[(lS)-2-羥基_ι·苯基_乙基]-醯胺， (9S*)-(3-氣-苄基）_4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼唑-3-羧 酸[(lS)-2-羥基小苯基_乙基]-醯胺， (9S*)-(3_ 氯-节基）-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼唑-3-羧 酸[(lR)-2-曱氧基小苯基·乙基]-醯胺， (9R*)-(3-氣-节基）_4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環辛吼唑-3-羧 酸[(lR)-2·曱氧基小苯基_乙基]_醯胺， (9E)-(3-氯-亞苄基）_4,5,6,7,8,9_六氫-1H-環辛吡唑-3-羧 酸[(1R)-1-苯基-乙基]_醯胺， (9£)-(3-氯_亞苄基）_4,5,6,7,8,9_六氫-1H-環辛°比唑-3-羧 酸[(1S)-1-苯基-乙基]_醯胺， (9E)-(3-氣-亞苄基>4,5,6,7,8,9_六氫_1H-環辛吼唑-3-羧 酸[(lS)-2-羥基小苯基·乙基]_醯胺，或 (9E)-(3-氣-亞苄基）_4,5,6,7,8,9-六氫-111-環辛吡唑-3-羧 酸[(1R)_2-羥基小苯基_乙基]_醯胺。 20· —種用於有此需要對象中治療、改善或預防大麻類受體 媒介的徵候、病症或疾病之醫藥組合物，其係包含一有 效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 如申π專利範圍第20項之醫藥組合物，其中該大麻類受 體為CB1或CB2受體；且該如申請專利範圍第1項之 化合物為該受體之促進劑、拮抗劑或反向促進劑。 22·如申請專利範圍第2〇項之醫藥組合 二 、Τ該化合物為 114 200901977 CB1受體反向促進劑。 23. 如申請專利範圍第20項之醫藥組合物，其中該化合物為 CB2受體促進劑。 24. 如申請專利範圍第20項之醫藥組合物，其中該徵候、病 5 症或疾病係與食慾、代謝、糖尿病、與青光眼有關的眼 壓、社會及情緒病症、癲痛、物質濫用、學習、認知及 記憶、器官收縮或肌肉痙攣、腸病症、呼吸病症、運動 活動或行動病症、免疫及發炎病症、細胞生長失調、疼 痛管理或神經保護有關。 ίο 25.如申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其中與發炎有關 之腸相關徵候、病症或疾病（有或無疼痛）係選自發炎性 腸疾病、由手術所引起與發炎有關的腸蠕動失調、外傷 或任何由外傷所造成之後遺症、腹腔發炎、基底肺炎、 心肌梗塞、代謝異常或其任何組合。 15 26.如申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其中該發炎性腸 疾病係選自潰瘍性結腸炎、克隆氏症或腹部疾病。 27.如申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其中手術係選自 腹部手術、移植手術、腸切除、整形手術、心血管手術 或婦科手術。 2〇 2 8.如申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中外傷係選自 跌倒、車禍或人身攻擊。 29.如申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其中由外傷造成 的後遺症係選自四肢骨折、肋骨骨折、脊椎骨折、胸椎 損傷、缺血或腹膜後血腫。 115 200901977 30. 如申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其中腹腔發炎係 選自腹内感染、急性闌尾炎、膽囊炎、胰臟炎或輸尿管 絞痛。 31. 如申請專利範圍第2〇項之醫藥組合物，其中如申請專利 5 範圍第1項之化合物之有效量係從約0.001臺*/公斤/ 天至約300毫克/公斤/天。 32. 如申請專利範圍第2〇項之醫藥組合物，其中該徵候、病 症或疾病為CB1受體反向促進劑媒介與食慾有關、肥胖 有關或代謝有關的徵候、病症或疾病。 10 33.如申請專利範圍第20項之醫藥組合物，其中該徵候、病 症或疾病為CB2受體促進劑媒介與發炎有關之腸相關 徵候、病症或疾病（有或無疼痛），係選自發炎性腸疾病、 由手術引起與發炎有關的腸蠕動失調、外傷或任何由外 傷所造成之後遺症、腹腔發炎、基底肺炎、心肌梗塞、 15 代謝異常或其任何組合。 34. 如申請專利範圍第2〇項之醫藥組合物，其係與一治療劑 組合投予該對象。 35. 如申請專利範圍第34項之醫藥組合物，其中該治療劑為 抗痙攣劑或避孕劑。 20 36.如申請專利範圍第35項之醫藥組合物，其中該抗痙攣劑 為托π比酯（topiramate)、托吡酯類似物、卡馬西平 (carbamazepine)、丙戊酸（valproic acid)、拉莫三口秦 (lamotdgine)、加巴噴丁（gabapentin)、笨妥英（phenyt〇in) 及其類似物和混合物或其醫藥上可接受鹽類。 116 200901977 37. 如申請專利範圍第㈣之醫藥組合物，其中該避孕 羊-黃體素之避孕劑及具有黃體素紅份及雌激素乡且份 之避孕劑或視需要具有葉酸組份之口服避孕劑,、 38. :種用於對象中避孕，包含一避孕劑及如申請專利範圍 弟1項之反向促進劑或拮抗劑化合物之醫藥組合物 :該組合物於該對象中降低了抽煙衝動及/或協助該對 象減重。 刊^申請專利範圍第】項之化合物之用途，係用於製造醫 樂品供治療、改善或預防大麻類受體媒介的徵候 或疾病。 4〇.如申請專利範圍第39項之用途，其中該徵候、病症或疾 =為cm"反向促進劑媒介與食慾有關、肥胖有關或 代謝有關的徵候、病症或疾病。 一 15 20 41.如申請專利範圍第39項之用途，其中該徵候、病症 病為CB2受體促進劑媒介與發炎有關之腸相關徵候、 症或疾病（有或無疼痛），係、選自發炎性腸疾病、 今丨起與發炎有_腸職賴、外傷或任何由二 士之後遺症、腹腔發炎、基底肺炎、心肌梗 ： 常或其任何組合。 代谢一 117 200901977 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   式⑴ 4