KR20100015607A - 헥사하이드로-사이클로옥틸 피라졸 카나비노이드 모듈레이터 - Google Patents

헥사하이드로-사이클로옥틸 피라졸 카나비노이드 모듈레이터 Download PDF

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KR20100015607A
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밍더 샤
화쥔 루
피나 리오타
멍 판
마크 제이. 맥시락
마이클 피. 와흐터
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 헥사하이드로-사이클로옥틸 피라졸 카나비노이드 모듈레이터 화합물 및 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다:

Description

헥사하이드로-사이클로옥틸 피라졸 카나비노이드 모듈레이터{Hexahydro-Cyclooctyl Pyrazole Cannabinoid Modulators}
본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 미국 가특허 출원 제60/719,884호 (2005.9.23) 및 미국 특허 출원 제11/525,573호 (2006.9.22)에 대한 우선권을 주장하는 연속 출원이다.
본 발명은 헥사하이드로-사이클로옥틸 피라졸 카나비노이드 (CB) 모듈레이터 화합물 및 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 사용되는 방법에 관한 것이다.
카나비노이드 CB1 및 CB2 수용체를 발견하기 전까지는, 용어 "카나비노이드"는 카나비스 사티바 (cannabis sativa)의 생물 활성 성분을 지칭하는데 사용되었으며, 그 중 가장 풍부한 성분은 델타-9-테트라하이드로카나비놀 (THC) 및 카나비디올이다.
Figure 112009063221670-PCT00001
THC는 적당히 강력한 CB1 및 CB2 수용체의 부분 작용제로, "클래시컬 카나비노이드"를 가리키는데, 이는 삼환계 디벤조피란 THC 코어와 구조적으로 관련되어 있는 다른 유사체 및 유도체를 지칭하는데 사용되는 용어이다. "비클래시컬 카나비노이드"란 카나비디올과 구조적으로 관련된 카나비노이드 작용제를 말한다.
SR 141716A (SR 141716의 모노하이드로클로라이드 염) 및 SR 144528을 포함하는 피라졸 구조적 부류의 선택적인 CB 수용체 모듈레이터에 대한 약리학적 연구에 전력을 기울여 왔다.
Figure 112009063221670-PCT00002
피라졸 카나비노이드 모듈레이터는 CB 약리학의 발전에 도움이 되는 다수의 상이한 구조적 부류 중 하나로서, 카나비노이드 수용체에 의해 매개되는 생물학적 효과를 측정하는데 도움이 되며, 미래의 새로운 화학적 부류의 공급원이 될 것이다.
원래는 선택적 길항제로서 분류되는 특정 화합물 (SR 141716, SR 144528 등)은 현재는 순수한 길항제보다는 오히려 "역작용제"로서 작용하는 것으로 여겨진다. 역작용제는 다만 수용체에 결합하는 작용제에 의해 유도되는 활성화를 방해하는 대신에, 작용제의 부재하에 수용체 활성화의 구성 레벨을 감소시키는 능력을 갖는다. CB 수용체의 구성적 활성은 작용제의 부재하에서도 CB1 및 CB2에 의한 연속 시그널 전달 레벨이 존재하기 때문에 중요한 의미를 갖는다. 예를 들면, SR 141716A는 CB1 단백질 레벨을 증가시키고, 작용제의 작용에 대하여 세포를 감작시키므로, 역작용제가 엔도카나비노이드계 및 CB 수용체에 의해 활성화되는 하류 시그널 전달 경로를 조절하는데 사용되는 또 하나의 리간드 부류인 것을 나타낸다.
PCT 출원 제 WO2006/030124호는 CB1 또는 CB2 수용체 작용제로서 피라졸 유도체를 기술한다.
CB 및 카나비미메틱 (cannabimimetic) 리간드의 합성에 있어서의 진보로, 수용체 약리학의 발전이 촉진되어, 추가의 카나비노이드 수용체 서브타입의 존재에 대한 증거를 제공하였다. 그러나, 각종 CB 수용체로 조절되는 증후군, 장애 및 질환을 치료하기 위한 CB1 또는 CB2 수용체 카나비노이드 모듈레이터의 동정 및 개발에 대한 요구가 진행 중에 있다.
본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure 112009063221670-PCT00003
상기식에서,
일반식 (I)의 위치 2-3과 위치 3a-9a 사이의 점선은, X1R1이 존재하는 경우, 존재하는 2개의 이중결합의 각각에 대한 위치를 나타내고;
일반식 (I)의 위치 3-3a와 위치 9a-1 사이의 점선은, X2R2가 존재하는 경우, 존재하는 2개의 이중결합의 각각에 대한 위치를 나타내며;
일반식 (I)의 위치 9와 X4R4 사이의 점선은 이중결합에 대한 위치를 나타내고;
X1은 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며;
X2는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고;
X1R1과 X2R2 중 하나만 존재하며;
X3은 존재하지 않거나, 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴 또는 -NH-이고;
위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우, X4는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고;
위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우, X4는 존재하지 않으며;
X5는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고;
R1은 수소, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 저급 알킬-설포닐, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 할로겐, 아미노설포닐, 저급 알킬-아미노설포닐, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 하이드록시 또는 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환)로 임의로 치환되며;
R2는 수소, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 저급 알킬-설포닐, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 할로겐, 아미노설포닐, 저급 알킬-아미노설포닐, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 하이드록시 또는 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환)로 임의로 치환되고;
R3은 -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) 또는 -C(O)-NR9-Z3(R10)이고;
위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우, X4는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고, R4는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 옥소, 저급 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 저급 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환) 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우, X4는 존재하지 않고, R4는 CH-아릴 또는 CH-헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 옥소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환되고;
R5는 존재하지 않거나, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴이며;
R6은 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이며;
R8은 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고;
R9는 수소 또는 저급 알킬이며;
R1O은 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아미노설포닐, 저급 알킬-아미노설포닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고;
Z1 및 Z2는 각각 존재하지 않거나 알킬이고;
Z3은 존재하지 않거나, -NH-, -SO2- 또는 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된다)이다.
본 발명의 일례는 X1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고, R1이 수소, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 중에서 선택되며, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 할로겐, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 하이드록시 또는 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환)로 임의로 치환된 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 X1이 존재하지 않고; R1이 아릴 또는 C3-C12 사이클로알킬 중에서 선택되며, 여기에서, 아릴은 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환된 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 X1이 존재하지 않고; R1이 수소인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -C(O)-Z1(R6), -SO2-NH-Z2(R8) 또는 -C(O)-NH-Z3(R10)인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -C(O)-Z1(R6)이고, X3이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴 또는 -NH-이고, Z1이 존재하지 않거나 알킬이고, R6이 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -C(O)-Z1(R6)이고, X3이 존재하지 않고, Z1이 존재하지 않고, R6이 헤테로사이클릴인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -SO2-NR7-Z2(R8)이고; X3이 존재하지 않거나 저급 알킬리덴이며; R7이 수소 또는 저급 알킬이고; Z2가 존재하지 않거나 알킬이며; R8이 하나 이상의 위치에서 알콕시로 임의로 치환된 아릴인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -S02-NH-Z2(R8)이고; X3이 존재하지 않거나 저급 알킬리덴이며; Z2가 존재하지 않거나 알킬이고; R8이 하나 이상의 위치에서 알콕시로 임의로 치환된 아릴인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -C(O)-NR9-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴 또는 -NH-이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이고; Z3이 존재하지 않거나, -NH-, -SO2- 또는 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된다)이고, R1O이 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아미노설포닐, 저급 알킬-아미노설포닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -C(O)-NH-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재하지 않거나, -NH- 또는 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된다)이고, R1O이 각각 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시, 카복시, 카보닐알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -C(O)-NH-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재하지 않거나 알킬이고, R1O이 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시, 카복시, 카보닐알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -C(O)-NH-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재하지 않거나 알킬이고, R1O이 하나 이상의 알킬 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -C(O)-NH-Z3(R10)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재하지 않거나, -NH- 또는 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된다)이고, R10이 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시, 카복시, 카보닐알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 아릴인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -C(O)-NH-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재하지 않거나 -NH- 또는 알킬이고 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), R1O이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 아릴인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 R3이 -C(O)-NH-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재하지 않거나 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된다)이고, R1O이 하나 이상의 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않고, X4가 존재하지 않거나 저급 알킬렌이고, R4는 수소이거나, 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환된 아릴인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하고, X4가 존재하지 않으며, R4가 아릴상에 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환된 CH-아릴인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 X5가 존재하지 않고, R5가 존재하지 않는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 X1이 존재하지 않고, X3이 존재하지 않거나 저급 알킬리덴이고, 위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, X4가 존재하지 않거나 저급 알킬렌이고, R4가 수소이거나 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환된 아릴이며, 위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 CH-아릴이고, 여기에서 아릴은 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환되고, R1은 수소, 아릴 또는 C3-C12 사이클로알킬 중에서 선택되고, 여기에서 아릴은 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환되며, R3은 -C(O)-Z1(R6), -SO2-NH-Z2(R8) 또는 -C(O)-NH-Z3(R10)이고, R6은 헤테로사이클릴이며, R8은 하나 이상의 위치에서 알콕시로 임의로 치환된 아릴이고, R10은 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴 또는 C3-C12 사이클로알킬은 각각 하나 이상의 할로겐, 알킬 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환되며, Z1은 존재하지 않고, Z2는 알킬이며, Z3은 존재하지 않거나 -NH- 또는 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된다)인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다:
Figure 112009063221670-PCT00004
본 발명의 일례는 X1이 존재하지 않고; X3이 존재하지 않거나 저급 알킬리덴이며; 위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우에는, X4가 존재하지 않거나 저급 알킬렌이고, R4가 수소이거나 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환된 아릴이며; 위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우에는, X4가 존재하지 않고, R4가 CH-아릴이고, 여기에서 아릴은 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환되고; R1은 수소 또는 아릴 중에서 선택되고, 여기에서 아릴은 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환되며; R3은 -SO2-NH-Z2(R8) 또는 -C(O)-NH-Z3(R10)이고; R8은 하나 이상의 위치에서 알콕시로 임의로 치환된 아릴이고; R10은 하나 이상의 할로겐, 알킬 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된 아릴이며; Z2가 알킬이고; Z3이 존재하지 않거나 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환)인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다.
본 발명의 일례는 X1R1, X3R3 및 X4R4가 하기 기 중에서 의존적으로 선택되는 일반식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체이다:
Cpd X1R1 X3R3 X4R4
-------------------------------------------------------------------
1: 사이클로헥실 C(O)NH-1,3,3-(CH3)3- H
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일
2: 사이클로헥실 C(O)NH-CH2-아다만탄-1-일 H
3: 사이클로펜틸 C(O)NH-CH2-아다만탄-1-일 H
4: 사이클로헥실 C(O)NH-2-CO2CH2CH3- H
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일
5: 사이클로펜틸 C(O)NH-CH(CH3)-아다만탄-1-일 H
6: 사이클로헥실 C(O)NH-CH(CH3)-아다만탄-1-일 H
7: 사이클로펜틸 C(O)NH-1,3,3-(CH3)3- H
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일
8: 사이클로부틸 C(O)NH-1,3,3-(CH3)3- H
비사이클로[2.2.1]헵트-2-일
9: 사이클로부틸 C(O)NH-CH2-아다만탄-1-일 H
10: 사이클로부틸 C(O)NH-CH(CH3)-아다만탄-1-일 H
11: 2,4-Cl2-페닐 C(O)NHNH-(2,4-Cl2)-페닐 (E)-4-F-벤질리덴
12: 2,4-Cl2-페닐 C(O)NH-(R-CH)(페닐)-CH3 (E)-4-F-벤질리덴
13: 2,4-Cl2-페닐 C(O)NH-(R-CH)(피리딘-2-일)-CH3 (E)-4-F-벤질리덴
14: 2,4-Cl2-페닐 C(O)-피페리딘-1-일 (E)-4-F-벤질리덴
15: 2,4-Cl2-페닐 C(O)NH-(S-CH)(페닐)-CH3 (E)-4-F-벤질리덴
16: 2,4-Cl2-페닐 C(O)NH-(S-CH)(사이클로헥실)-CH3 (E)-4-F-벤질리덴
17: 2,4-Cl2-페닐 C(O)NH-(R-CH)(사이클로헥실)-CH3 (E)-4-F-벤질리덴
18: 2,4-Cl2-페닐 C(O)NH-헥사하이드로- (E)-4-F-벤질리덴
사이클로펜타[c]피롤-2-일
19: 2,4-Cl2-페닐 C(O)NH-피페리딘-1-일 (E)-4-F-벤질리덴
20: H (E)-(CH)2SO2NH-CH(4-OCH3-페닐)- 3-Cl-벤질
(S)-CH3
21: H (E)-(CH)2SO2NH-CH(페닐)-(S)-CH3 3-Cl-벤질
22: H C(O)NH-CH-[(R)-페닐]-CH2OH (S*)-3-Cl-벤질
23: H C(O)NH-CH-[(R)-페닐]-CH2OH (R*)-3-Cl-벤질
24: H C(O)NH-CH-[(S)-페닐]-CH2OH (R*)-3-Cl-벤질
25: H C(O)NH-CH-[(S)-페닐]-CH2OH (S*)-3-Cl-벤질
26: H C(O)NH-CH-[(R)-페닐]-CH2OCH3 (S*)-3-Cl-벤질
27: H C(O)NH-CH-[(R)-페닐]-CH2OCH3 (R*)-3-Cl-벤질
28: H C(O)NH-CH(페닐)-(R)-CH3 (E)-3-Cl-벤질리덴
29: H C(O)NH-CH(페닐)-(S)-CH3 (E)-3-Cl-벤질리덴
30: H C(O)NH-CH(페닐)-(S)-CH2OH (E)-3-Cl-벤질리덴
31: H C(O)NH-CH(페닐)-(R)-CH2OH (E)-3-Cl-벤질리덴
일반식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 형태는 하기 화합물 중에서 선택되는 것을 포함한다:
Figure 112009063221670-PCT00005
Figure 112009063221670-PCT00006
Figure 112009063221670-PCT00007
Figure 112009063221670-PCT00008
정의:
본 명세서에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "알킬"은 탄소 원자수가 10 이하인 포화 측쇄상 또는 직쇄상 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬은 통상적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "저급 알킬"은 탄소 원자수가 4 이하인 알킬 라디칼을 의미한다. 결합점은 임의의 알킬 또는 저급 알킬 탄소 원자 상에 있을 수 있고, 추가로 치환되는 경우에는, 치환기 변수는 임의의 탄소 원자에 위치할 수 있다.
용어 "알킬렌"은 탄소 원자수가 10 이하인 포화 측쇄상 또는 직쇄상 1가 탄화수소 연결기를 의미하며, 연결기는 2개의 탄소 원자로부터 각각 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다. 알킬렌은 통상적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 용어 "저급 알킬렌"은 탄소 원자수가 4 이하인 알킬렌 연결기를 의미한다. 결합점은 임의의 알킬렌 또는 저급 알킬렌 탄소 원자 상에 있을 수 있고, 추가로 치환되는 경우에는, 치환기 변수는 임의의 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
용어 "알킬리덴"은 2개의 인접 탄소 사이에 형성되는 적어도 하나의 이중결합을 갖는 탄소 원자수가 1 내지 10인 알킬렌 연결기를 의미하고, 여기서 이중결합은 2개의 탄소 원자로부터 각각 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다. 원자는 이중결합에 대하여 시스 (E)나 트란스 (Z) 형태로 배향될 수 있다. 알킬리덴은 통상적으로 메틸리덴, 비닐리덴, 프로필리덴, 이소-프로필리덴, 메탈릴렌 (methallylene), 알릴리덴 (2-프로페닐리덴), 크로틸렌 (2-부테닐렌), 프레닐렌 (3-메틸-2-부테닐렌) 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 용어 "저급 알킬리덴"은 탄소 원자수가 1 내지 4인 라디칼 또는 연결기를 의미한다. 결합점은 임의의 알킬리덴 또는 저급 알킬리덴 탄소 원자 상에 있을 수 있고, 추가로 치환되는 경우에는, 치환기 변수는 임의의 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 결합된 탄소 원자수 10 이하의 알킬, 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 의미하고, 결합점은 어미 라디칼 (parent radical)에서 하이드록사이드 치환기로부터 수소 원자가 제거됨으로써 형성된다. 용어 "저급 알콕시"는 탄소 원자수가 4 이하인 알킬, 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 의미한다. 저급 알콕시는 통상적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 추가로 치환되는 경우에는, 치환기 변수는 임의의 알콕시 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 일환식, 다환식 또는 가교 탄화수소환계 라디칼 또는 연결기를 의미한다. 탄소 원자수가 3 내지 20인 환은 C3 -20 사이클로알킬로 나타낼 수 있고; 탄소 원자수가 3 내지 12인 환은 C3 -12 사이클로알킬로 로 나타낼 수 있으며, 탄소 원자수가 3 내지 8인 환은 C3 -8 사이클로알킬로 나타낼 수 있다.
사이클로알킬은 통상적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈레닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조사이클로옥테닐, 플루오레닐, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵테닐, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.1.1]헵틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥테닐, 비사이클로[3.2.1]옥테닐, 아다만타닐, 옥타하이드로-4,7-메타노-1H-인데닐, 옥타하이드로-2,5-메타노-펜탈레닐 (헥사하이드로-2,5-메타노-펜탈레닐로도 명명됨) 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 추가로 치환되는 경우에는, 치환기 변수는 임의의 환 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화된 일환식, 다환식 또는 가교 탄화수소환계 라디칼 또는 연결기를 의미하며, 여기서 적어도 하나의 환 탄소 원자는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 치환된다. 헤테로사이클릴환계는 4개 이하의 질소 원자 환 멤버를 갖는 환계 또는 0 내지 3개의 질소 원자 환 멤버와 1개의 산소 원자 또는 황 원자 환 멤버를 갖는 환계를 추가로 포함한다. 유효 원자가가 허용되면, 2개 이하의 인접한 환 멤버는 헤테로원자가 될 수 있고, 여기서 하나의 헤테로원자는 질소이며, 다른 하나는 N, O 또는 S 중에서 선택된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 단일 탄소 또는 질소 환 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다. 헤테로사이클릴 연결기는 탄소 또는 질소 환 원자로부터 각각 2개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다.
헤테로사이클릴은 통상적으로 푸릴, 티에닐, 2H-피롤, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2-이미다졸릴 (4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴로도 명명됨), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 2H-피란, 4H-피란, 피리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제파닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴뉴클리디닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 1,3-벤조디옥솔릴 (1,3-메틸렌디옥시페닐로도 공지됨), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐 (1,4-에틸렌디옥시페닐로도 공지됨), 벤조-디하이드로-푸릴, 벤조-테트라하이드로-피라닐, 벤조-디하이드로-티에닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타 (b)티에닐, 5,6,7-트리하이드로-4H-사이클로헥사 (b)티에닐, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타 (b)티에닐, 2-아자-비사이클로[2.2.1]헵틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵틸 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 탄소 원자수가 6, 9, 10 또는 14인 불포화, 컨쥬게이션 π 전자 일환식 또는 다환식 탄화수소환계 라디칼 또는 연결기를 의미한다. 아릴 라디칼은 단일 탄소 환 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다. 아릴렌 연결기는 2개의 탄소 환 원자로부터 각각 2개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다. 아릴은 통상적으로 페닐, 나프탈레닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "아미노"는 식의 라디칼 또는 -NH2를 의미한다.
용어 "아미노알킬"은 식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노설포닐"은 식의 라디칼 또는 -SO2NH2를 의미한다.
용어 "아릴알콕시"은 식 -O-알킬-아릴의 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴옥시"는 식 -O-아릴의 라디칼을 의미한다.
용어 "카바모일"은 식의 라디칼 또는 -C(O)NH2를 의미한다.
용어 "카바모일알킬"은 식 -C(O)NH-알킬 또는 -C(O)N(알킬)2의 라디칼을 의미한다.
용어 "카보닐알콕시"는 식 -C(O)O-알킬의 라디칼을 의미한다.
용어 "카복시"는 식 -COOH 또는 -CO2H의 라디칼을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
용어 "저급 알킬-아미노"는 식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼을 의미한다.
용어 "저급 알킬-아미노설포닐"은 식 -SO2NH-알킬 또는 -SO2N(알킬)2의 라디칼을 의미한다.
용어 "저급 알킬-설포닐"은 식 -SO2-알킬 또는 -C(O)N(알킬)2의 라디칼을 의미한다.
용어 "치환"은 코어 분자 상의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 라디칼 또는 연결기로 치환되는 것을 의미하며, 상기 연결기는 정의상 또한 치환된다. 수소 원자를 치환하는 특정 라디칼 또는 연결기의 능력은 당업자에 의해 최적으로 화학적으로 안정한 코어 분자를 형성하는 것으로 예기된다.
용어 "의존적으로 선택되는"는 하나 이상의 치환기 변수가 특정 조합에 존재하는 것을 의미한다 (예: 일람표에 통상적으로 나타나는 치환기).
본 발명의 개시에 사용되는 치환기 명명법은 당업자에게 공지된 명명법 규칙을 이용하여 유도되었다 (예를 들면, IUPAC).
약제학적 제형:
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염 형태를 말한다.
본 발명의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염으로는 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액을, 염산, 황산, 푸마르산, 말레인산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산 등의 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 포함하는 경우에는, 이의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염으로는 알칼리 금속염 (예: 나트륨 또는 칼륨 염); 알칼리 토금속염 (예: 칼슘 또는 마그네슘 염); 및 적절한 유기 리간드와 함께 형성된 염 (예: 사차 암모늄 염)을 들 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 에데트산칼슘, 캄실레이트 (또는 캄포설포네이트), 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 니트레이트, 올레이트, 파모에이트, 팔미테이트, 포스페이트/디포스페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 숙시네이트, 타르타르산염, 토실레이트 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 프로드럭 및 대사산물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭 및 대사산물은 생체 내에서 활성 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 것이다.
따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여"는 구체적으로 개시된 화합물, 또는 이의 화합물 또는 프로드럭 또는 대사산물로 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 수단을 포함하는 것으로서, 특정 화합물에 대하여 구체적으로 개시되지 않더라도 본 발명의 범위에 명백히 포함될 것이다.
용어 "프로드럭"은 본 발명의 화합물의 작용성 유도체의 약제학적으로 허용가능한 형태 (또는 이의 염)를 말하며, 프로드럭은 1) 생체 내에서 활성 프로드럭 성분으로 전환하는 비교적 활성을 나타내는 전구체; 2) 생체 내에서 활성 프로드럭 성분으로 전환하는 비교적 불활성을 나타내는 전구체; 또는 3) 생체 내에서 입수된 후에 (즉, 대사산물로서) 치료학적 생물 활성에 기여하는 화합물의 비교적 활성이 낮은 성분일 수 있다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 관한 통상적인 절차는 예를 들면, 문헌 [참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
용어 "대사산물"은 본 발명의 화합물의 대사 유도체의 약제학적으로 허용가능한 형태 (또는 이의 염)를 말하며, 당해 유도체는 생체 내에서 입수된 후에 치료학적 생물 활성에 기여하는 화합물의 비교적 활성이 낮은 성분이다.
본 발명은 다양한 이성질체 화합물 및 이의 혼합물을 고찰한다. 용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 가지나, 물리적 및/또는 화학적 성질이 상이한 화합물을 말한다. 이러한 물질은 원자의 개수 및 종류가 동일하나, 구조가 상이하다. 구조 차이는 구성 (기하 이성질체) 또는 편광면 (입체 이성질체)을 회전시키는 능력에 있을 수 있다.
용어 "입체 이성질체"는 공간에서의 이들의 원자 배열이 상이한 동일한 구조를 갖는 이성질체를 말한다. 거울상 이성질체 및 다이아스테레오머는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자가 키랄 중심으로서 작용하는 입체 이성질체이다. 용어 "키랄"은 이의 거울상에 포개 놓을 수 없는 분자를 말하는 것으로, 대칭축 및 대칭면 또는 대칭 중심이 존재하지 않는 것을 뜻한다. 용어 "거울상 이성질체"는 서로 거울상으로 이루어지고 포개 놓을 수 없는 한 쌍의 분자종 중 하나를 말한다. 용어 "다이아스테레오머"는 거울상으로서 관련되어 있지 않은 입체 이성질체를 말한다. 기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자 (들) 주위의 치환기의 배열을 나타낸다. 기호 "R*" 및 "S*"는 키랄 탄소 원자 (들) 주위의 치환기의 상대적 배열을 나타낸다.
용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2개의 거울상 이성질체 종으로 된 화합물을 말하며, 상기 화합물은 광학 활성을 전혀 갖지 않는다. 용어 "광학 활성"은 키랄 분자 또는 키랄 분자의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 말한다.
용어 "기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중 결합, 사이클로알킬 환 또는 가교 이환계와 관련해서 치환 원자의 배향이 다른 이성질체를 말한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각 측부 상의 치환 원자 (H 이외의 것)는 E 또는 Z 배열일 수 있다. "E" (반대측) 또는 "의자" 배열에 있어서, 치환기는 탄소-탄소 이중 결합과 관련해서 반대 측에 있고; "Z" (동일측) 또는 "보트" 배열에 있어서, 치환기는 탄소-탄소 이중 결합과 관련해서 동일 측에 배향되어 있다. 탄소환에 결합된 치환 원자 (H 이외의 것)는 시스 또는 트란스 배열일 수 있다. "시스" 배열에 있어서, 치환기는 환 평면과 관련해서 동일 측에 있고; "트란스" 배열에 있어서, 치환기는 환 평면과 관련해서 반대 측에 있다. "시스" 및 "트란스" 종의 혼합물을 갖는 화합물은 "시스/트란스"로 나타낸다. 가교 이환계에 결합된 치환 원자 (H 이외의 것)는 "엔도" 또는 "엑소" 형태일 수 있다. "엔도" 형태에 있어서, 치환기는 2개의 잔존 가교 중 큰 쪽을 향해 가교 (브리지헤드는 아님) 점에 결합되고; "엑소" 형태에서는 치환기는 2개의 잔존 가교 중 작은 쪽을 향해 가교점에 결합된다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 각종 치환기 입체이성질체, 기하 이성질체 및 이의 혼합물은 시판되거나, 시판되는 출발물질로부터 합성에 의해 제조될 수 있거나, 또는 이성질체 혼합물로서 제조된 후 당업자에 공지된 수법을 이용하여 분할된 이성질체로서 얻어질 수 있음을 알 수 있다.
본 명세서에서 사용된 이성질체 디스크립터 "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "시스", "트란스", "엑소" 및 "엔도"는 코어 분자에 대한 원자 배열을 나타내기 위해 사용되고, 문헌 (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure Appl . Chem ., 1976, 45:13-30)에 정의된 바와 같이 사용될 것이다.
본 발명의 화합물은 이성질체 특이적 합성에 의해 개별 이성질체로서 제조될 수 있거나, 이성질체 혼합물로부터 분리될 수 있다. 통상의 분리 수법은 광학 활성염을 사용하여 이성질체 쌍 중 각 이성질체의 유리 염기를 형성하거나 (그 후 유리 염기의 분별 결정 및 재생을 행함), 이성질체 쌍의 각 이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성하거나 (그 후 키랄 보조제의 크로마토그래프 분리 및 제거를 행함), 분취용 TLC (얇은 층 크로마토그래피) 또는 키랄 HLPC 칼럼을 이용하여 출발물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분리하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 비정질 결정 형태를 지닐 수 있고, 그 자체로서 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부의 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 이것도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 프로세스 동안, 관련된 분자 상의 민감한 기 또는 반응기를 보호할 필요가 있고/있거나 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 문헌 [참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 바와 같은 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
치료상 용도:
CB1 및 CB2 카나비노이드 수용체는 N형 칼슘 채널 및/또는 아데닐레이트 사이클라아제를 억제하여 Q형 칼슘 채널을 억제하는 G 단백질 결합 수용체 패밀리, 즉, 7개의 막 관통 영역의 특유의 패턴을 가진 수용체 슈퍼패밀리에 속한다. CB1 수용체는 CNS에 존재하고, 히포캠퍼스 (기억 저장 장소), 소뇌 (운동기능, 자세 및 균형의 조정), 대뇌 기저핵 (동작 통제), 시상하부 (체온조절, 신경내분비 방출, 식욕), 척수 (통각), 대뇌 피질 (구토) 등의 기억 및 동작과 관련된 뇌 영역, 및 림프 기관 (세포 매개 및 선천성 면역), 혈관 평활근 세포 (혈압), 위장관 (식도 및 위장 운동을 제어하는 위장관 및 식도, 십이지장, 공회장 및 결장의 선천성 항염증성), 폐 평활근 세포 (기관지 확장), 눈 모양체 (안압) 등의 말초 영역에서 주로 발현된다.
CB2 수용체는 주로 림프 조직 (세포 매개 및 선천성 면역), 말초 신경 말단 (말초신경계), 비장 면역 세포 (면역계 조정) 및 망막 (안압)에 지엽적으로 발현될 것으로 보여진다. CB2 mRNA는 소뇌 과립 세포 (운동기능 조정)의 CNS에 발견된다. 또한 약리학적, 생리학적 증거는 복제되고 특성화되지 않은 다른 카나비노이드 수용체 서브타입이 존재할 수 있음을 암시한다.
CB 수용체의 활성화 또는 억제가 각종 증후군, 장애 또는 질환을 매개하는 것으로 보이는 경우, 임상 응용의 가능성이 있는 분야는 식욕 제어, 대사 조절, 당뇨병, 녹내장 관련 안압 저하, 사회적 및 기분 장애의 치료, 발작 관련 장애의 치료, 약물 남용 장애의 치료, 학습, 인지 및 기억 증강, 기관 수축 및 근육 경련의 제어, 장질환의 치료, 호흡기 질환의 치료, 자발운동 또는 운동 장애의 치료, 면역 및 염증 장애의 치료, 세포 증식의 조절, 통증관리에의 용도, 신경보호제로서의 용도 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
따라서, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 포함하는 카나비노이드 수용체 모듈레이터는 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하고, 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환은 식욕 제어, 대사 조절, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 통증, 사회적 및 기분 장애, 발작 관련 장애, 약물 남용 장애, 학습, 인지 및/또는 기억 장애, 장질환, 호흡기 질환, 자발운동 장애, 운동 장애, 면역 장애 또는 염증 장애, 기관 수축 및 근육 경련의 제어, 학습, 인지 및/또는 기억 증강, 세포 증식의 조절, 신경 보호 작용 부여 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명은 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 프로드럭, 대사산물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 일반식 (I)의 화합물 및 치료제를 포함하는, 배합물을 대상에게 투여하고/하거나 병용 요법으로 처치하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 일반식 (Ia)의 화합물 및 치료제를 포함하는, 배합물을 대상에게 투여하고/하거나 병용 요법으로 처치하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 배합물 및/또는 병용 요법에서의 사용을 위해 고찰된 치료제는 항경련제 또는 피임제를 포함한다. 항경련제는 토피라메이트 (topiramate), 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀 (carbamazepine), 발프로산, 라모트리진 (lamotrigine), 가바펜틴 (gabapentin), 페니토인 (phenytoin) 등 및 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 피임제는 프로제스틴 성분만 있는 (progestin-only) 피임제 및 프로제스틴 성분과 에스트로겐 성분을 둘 다 포함하는 피임제 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명은 또한 피임제가 경구 피임제이고, 피임제가 임의로 폴산 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 피임법을 포함하고, 여기서 조성물은 피임제 및 일반식 (I) 또는 (Ia)의 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제 화합물을 포함하며, 대상의 흡연 충동을 감소시키고/시키거나 체중이 감소하는 것을 돕는다.
본 발명은 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 카나비노이드 수용체 모듈레이터를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 CB 모듈레이터로서 이의 조성물의 유용성은 본 명세서에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 이러한 용도의 범위는 다수의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 증후군, 장애 또는 질환이 식욕, 대사, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작, 약물 남용, 학습, 인지 또는 기억, 기관 수축 또는 근육 경련, 장질환, 호흡기 질환, 자발운동 또는 운동 장애, 면역 및 염증 장애, 조절되지 않는 세포 증식, 통증 관리, 신경 보호 작용 등과 관련되어 있는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB 수용체 결합 활성에 대한 평균 저해 상수 (IC50)를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB1 작용제 결합 활성에 대한 CB1 작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB1 길항제 결합 활성에 대한 CB1 길항제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB1 역작용제 결합 활성에 대한 CB1 역작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB2 작용제 결합 활성에 대한 CB2 작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB2 길항제 결합 활성에 대한 CB2 길항제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 CB 수용체 모듈레이터로서의 사용을 위한 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 50 μM 내지 약 0.01 nM; 약 25 μM 내지 약 0.01 nM; 약 15 μM 내지 약 0.01 nM; 약 10 μM 내지 약 0.01 nM; 약 1 μM 내지 약 0.01 nM; 약 800 nM 내지 약 0.01 nM; 약 200 nM 내지 약 0.01 nM; 약 100 nM 내지 약 0.01 nM; 약 80 nM 내지 약 0.01 nM; 약 20 nM 내지 약 0.01 nM; 약 10 nM 내지 약 0.1 nM; 또는 약 0.1 nM의 CB2 역작용제 결합 활성에 대한 CB2 역작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
용어 "카나비노이드 수용체"는 본 발명의 카나비노이드 모듈레이터 화합물에 의해 결합될 수 있는 카나비노이드 수용체 클래스의 공지되었거나 지금까지 공지되지 않은 서브타입의 것을 말하고; 특히, 카나비노이드 수용체는 CB1 수용체 및 CB2 수용체로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 용어 "모듈레이터"는 CB 수용체 작용제, 길항제 또는 역작용제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 말한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함하고, 여기서 카나비노이드 수용체는 CB1 또는 CB2 수용체이며, 화합물은 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제이다.
본 발명은 항경련제 또는 피임제 등의 치료제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함하고, 여기서 카나비노이드 수용체는 CB1 또는 CB2 수용체이며, 화합물은 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제이다.
배합물 및/또는 병용 요법에서 사용하기에 적합한 피임제는 경구 피임제에 한정되지 않고, 경피적으로, 주사 또는 임플란트에 의해 투여되는 것과 같은 일반적으로 입수가능한 다른 피임제도 포함되는 것을 알 수 있다.
추가로 명시하지 않는 것을 제외하고는, "배합물 및/또는 병용 요법"은 하나 이상의 치료제와 병용하는 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 의미한다. 혼합하여 유효량에 달하도록 일반식 (I)또는 (Ia)의 화합물 및 하나 이상의 치료제의 투여량을 조절한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어왔고, CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환에 걸릴 위험성이 있는 (또는 걸리기 쉬운) 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간이 될 수 있는 환자를 말한다.
용어 "투여"는 본 발명의 방법에 따라서 해석된다. 이러한 방법은 본 발명의 조성물 또는 약제의 유효량을 치료 과정 동안 다른 시기에 또는 복합 형태의 생성물로서 동시에 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함한다.
예방 투여는 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선, 예방하거나, 그렇지 않으면 이것의 진행을 지연시키기 위해 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환의 특징을 나타내는 증상의 징후 전에 행할 수 있다. 본 발명의 방법은 당업자에 의해 사용되는 모든 치료적 또는 예방적 치료 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 증상을 경감하는 것을 포함하는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 나타내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/㎏/day 내지 약 300 ㎎/㎏/day이다.
본 발명에서 일반식 (I)의 화합물과 항경련제 또는 피임제의 배합물을 투여하는 경우에 있어서, 용어 "유효량"은 병용 효과가 원하는 생물학적 또는 의약적 반응을 유발하도록 함께 취한 약제의 배합량을 의미한다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 배합물의 성분을 포함하는 성분의 유효량을 별도로 최적화하고 배합하여 상승효과를 달성함으로써, 배합물의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서보다 병상을 더욱 감소시킨다.
예를 들면, 일반식 (I)의 화합물 및 토피라메이트의 투여를 포함하는 배합물 및/또는 병용 요법의 유효량은 함께 또는 연속적으로 취해 효과적인 병용 효과를 갖는 경우의 일반식 (I)의 화합물의 양 및 토피라메이트의 양이다. 또한, 당업자는 상기 예에서와 같이 유효량을 사용한 배합물 및/또는 병용 요법의 경우에 일반식 (I)의 화합물의 양 및/또는 항경련제 (예를 들면, 토피라메이트)의 양이 개별적으로는 효과적일 수도 효과적이지 않을 수도 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 배합물의 투여 및/또는 병용 요법의 처치에 있어서는, 본 발명의 화합물과 항경련제 또는 피임제는 임의의 적절한 수단으로 동시에, 연속적으로 또는 단일 약제학적 조성물에 병용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 항경련제 또는 피임제를 분리하여 투여하는 경우, 1일 당 주어지는 각 화합물의 투여량의 수는 예를 들면, 하나의 화합물의 활성이 더 오래 지속 되는 경우, 반드시 동일하지 않을 수 있고, 그 결과 종종 더 적은 양이 투여될 것이다.
일반식 (I)의 화합물 및 항경련제 또는 피임제는 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여법의 적절한 예는 경구적, 정맥 내 (iv), 근육 내 (im), 피하 (sc) 투여이다. 또한 화합물은 신경계로 직접 투여될 수 있는데, 뇌내, 심실내, 내실내, 척수강내, 뇌조내, 척추내 및/또는 두개내 또는 척추내 니들 및/또는 펌프 장치를 갖추거나 갖추지 않은 카테터를 통한 전달에 의한 척수주위 투여 경로를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
일반식 (I)의 화합물 및 항경련제 또는 피임제는 동시 또는 교대 요법에 따라서, 치료 과정시에 동일하거나 상이한 시기에 분할되거나 단일 형태로 동시에 투여될 수 있다.
투여되는 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 세기 및 질병 상태의 진행 정도에 따라 다를 것이다. 게다가, 환자의 성별, 연령, 체중, 다이어트, 투여 시간 및 합병증을 포함하는 특정 치료 대상 환자와 관련된 인자로 인해, 용량을 조절할 필요가 있을 것이다.
용어 "CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환"은 유기체에 불쾌감을 주거나 평균수명을 단축시키는 것과 같은 CB 수용체에 의해 매개되는 생물학적 반응과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 말한다.
CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환은 동물과 인간에게서 발생될 수 있고, 식욕, 대사, 당뇨병, 비만, 녹내장 관련 안압, 사회적, 기분, 약물 남용, 학습, 인지, 기억, 기관 수축, 근육 경련, 장, 호흡기, 자발운동, 운동, 면역, 염증, 세포 증식, 통증 또는 신경변성 관련 증후군, 장애 또는 질환을 포함한다.
식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환은 비만, 과체중, 거식증, 다식증, 악액질, 식욕 조절곤란 등을 포함한다.
비만 관련 증후군, 장애 또는 질환은 유전적 특징, 다이어트, 음식 섭취량, 대사 증후군, 장애 또는 질환, 시상하부 장애 또는 질환, 연령, 활동 저하, 비정상적 지방량 분포, 비정상적 지방 구획 분포 등의 결과에 따른 비만을 포함한다.
대사 관련 증후군, 장애 또는 질환은 대사 증후군, 이상 지질 혈증, 혈압 상승, 당뇨병, 인슐린 감성 또는 내성, 고인슐린 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥경화증, 간비대증, 지방증, 비정상적 알라닌 아미노트란스페라제 레벨, 염증, 아테롬성 동맥경화증 등을 포함한다.
당뇨병 관련 증후군, 장애 또는 질환은 글루코스 조절 이상, 인슐린 내성, 내당능이상, 고인슐린 혈증, 이상 지질 혈증, 고혈압, 비만 등을 포함한다.
II형 당뇨병 (인슐린 비의존성 당뇨병)은 글루코스 조절 이상 및 인슐린 내성으로 인해 청소년과 성인에게 눈, 콩팥, 신경 및 혈관에 해를 끼치는 만성, 장기간의 내과적 합병증을 발병시키고, 실명, 말기 신장병, 심근경색 또는 사지절단 등을 초래할 수 있는 대사 장애 (즉, 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환)이다. 글루코스 조절 이상은 충분한 인슐린을 생성할 능력이 없는 것 (비정상적 인슐린 분비)과 인슐린을 효율적으로 사용할 능력이 없는 것 (표적 기관 및 조직에서 인슐린 작용에 대한 저항성)을 포함한다. II형 당뇨병을 앓고 있는 각 개체는 상대적 인슐린 결핍을 갖는다. 즉, 이러한 개체에 있어서, 혈장 인슐린 레벨은 존재하는 혈장 글루코스의 레벨이 예견되는 것보다 낮더라도, 절대적으로는 통상보다도 높다.
II형 당뇨병은 다음의 임상 증상 또는 징후의 특징이 있다: 지속적으로 상승하는 혈장 글루코스 농도 또는 고혈당증; 다뇨증; 다음증 및/또는 다식증; 망막증, 신장병 및 신경 장애 등의 만성 미세혈관 합병증; 고지혈증 및 고혈압 등의 대혈관 합병증. 이러한 대혈관 및 미세혈관 합병증은 실명, 말기 신장병, 사지절단 및 심근경색을 유발할 수 있다.
인슐린 저항 증후군 (IRS) (증후군 X, 대사 증후군 또는 대사 증후군 X라고도 불림)은 내당능이상, 고인슐린 혈증, 인슐린 내성, 이상 지질 혈증 (예를 들면, 높은 트리글리세리드, 낮은 HDL-콜레스테롤 등), 고혈압 및 비만증을 포함하는 심혈관 질환 및 II형 당뇨병의 발병에 대한 위험 인자를 제공하는 질환이다.
사회적 또는 기분 관련 증후군, 장애 또는 질환은 우울증, 불안, 정신병, 사회적 정동장애 또는 인식력 장애 등을 포함한다.
약물 남용 관련 증후군, 장애 또는 질환은 약물 남용, 약물 금단, 알콜 남용, 알콜 금단, 니코틴 금단, 코카인 남용, 코카인 금단, 헤로인 남용, 헤로인 금단 등을 포함한다.
학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질환은 연령, 질환, 약물 부작용 (유해사례) 등의 결과로서 기억 상실 또는 장애를 포함한다.
근육 경련 증후군, 장애 또는 질환은 다발 경화증, 뇌성마비 등을 포함한다.
자발운동 및 운동 증후군, 장애 또는 질환은 뇌졸중, 파킨슨병, 다발 경화증, 간질 등을 포함한다.
장 관련 증후군, 장애 또는 질환은 장 운동 장애 관련 질환 (통증, 설사 또는 변비를 수반하거나 수반하지 않음), 과민성 장 증후군 (및 장 운동 장애 등), 염증성 장 질환 (궤양성 대장염, 크론병 등) 및 소아 지방변증을 포함한다.
본 발명의 일례는 통증이 있거나 없는 염증과 관련된 장 관련 증후군, 장애 또는 질환, 예를 들어, 염증성 장 질환, 수술, 외상적 손상 또는 외상적 손상, 복막내 염증, 기저 폐렴 (basal pneumonia), 심근경색증, 대사장애 또는 이의 임의의 조합으로부터 야기된 임의의 후유증으로부터 발생하는 염증과 관련된 장 운동 장애를 포함한다.
본 발명의 통증이 있거나 없는 염증과 관련된 장 관련 증후군, 장애 또는 질환의 일례는 염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 대장염, 크론병 또는 소아 지방변증을 포함한다. 수술로부터 발생하는 염증과 관련된 장 운동 장애는 복부 수술, 이식 수술, 장 절제, 정형외과 수술, 심장혈관 수술 또는 부인과 수술을 포함한다. 외상적 손상은 추락, 자동차 사고, 개인적 폭행을 포함한다. 외상적 손상으로부터 야기되는 후유증은 사지 골절, 늑골 골절, 척추 골절, 흉부 병변, 허혈 또는 복막뒤 헤카톰 (retroperitoneal hecatomb)을 포함한다. 복막내 염증은 복강내 패혈증, 급성 충수염, 담낭염, 췌장염 또는 요관 급통증 (ureteric colic)을 포함한다.
호흡기 관련 증후군, 장애 또는 질환은 만성 폐 폐색성 질환, 폐기종, 천식, 기관지염 등을 포함한다.
면역 또는 염증 관련 증후군, 장애 또는 질환은 알레르기, 류머티스성 관절염, 피부염, 자기 면역 질환, 면역 결핍, 만성 신경 장애성 통증 등을 포함한다.
세포 증식 관련 증후군, 장애 또는 질환은 이상 조절 포유류 세포 증식, 유방암 세포 증식, 전립선암 세포 증식 등을 포함한다.
통증 관련 증후군, 장애 또는 질환은 중추 및 말초 경로 매개 통증, 뼈 및 관절 통증, 편두통 관련 통증, 암 통증, 생리통, 진통 등을 포함한다.
신경변성 관련 증후군, 장애 또는 질환은 파킨슨병, 다발 경화증, 간질, 허혈, 또는 두부 외상 또는 뇌손상, 뇌염증, 눈 손상 또는 뇌졸중에 부수하는 이차성 생화학적 장애 등을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 카나비노이드 작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 카나비노이드 작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 카나비노이드 역작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 카나비노이드 역작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 피임제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 카나비노이드 역작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 카나비노이드 길항제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 카나비노이드 길항제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 피임제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 카나비노이드 길항제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 CB1 작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 피임제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 피임제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환은 비만, 과체중, 거식증, 다식증, 악액질, 식욕 조절곤란 등을 포함한다.
비만 관련 증후군, 장애 또는 질환은 유전적 특징, 다이어트, 음식 섭취량, 대사 증후군, 장애 또는 질환, 시상하부 장애 또는 질환, 연령, 활동 저하, 비정상적 지방량 분포, 비정상적 지방 구획 분포 등의 결과에 따른 비만을 포함한다.
대사 관련 증후군, 장애 또는 질환은 대사 증후군, 이상 지질 혈증, 혈압 상승, 당뇨병, 인슐린 감성 또는 내성, 고인슐린 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥경화증, 간비대증, 지방증, 비정상적 알라닌 아미노트란스페라제 레벨, 염증, 아테롬성 동맥경화증 등을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 길항제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 CB1 길항제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 피임제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 CB1 길항제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB2 작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 CB2 작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB2 역작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 CB2 역작용제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB2 길항제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 CB2 길항제 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 CB2 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환, 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환, 당뇨병 관련 증후군, 장애 또는 질환, 비만 관련 증후군, 장애 또는 질환, 또는 학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 항경련제와의 배합물 및/또는 병용 요법으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환, 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환, 당뇨병 관련 증후군, 장애 또는 질환, 비만 관련 증후군, 장애 또는 질환, 또는 학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 둘 이상의 화합물과 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물, 항경련제 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
이러한 약제학적 조성물은 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환, 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질환, 당뇨병 관련 증후군, 장애 또는 질환, 비만 관련 증후군, 장애 또는 질환, 또는 학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질환을 앓고 있는 대상을 치료하는 데 특히 유용하다.
일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하는 본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 항경련제는 토피라메이트, 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀, 발프로산, 라모트리진, 가바펜틴, 페니토인 등 및 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
토피라메이트, 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 설파메이트는 단순 및 복합 부분 간질을 가진 환자에 있어서의 발작, 및 1차 또는 2차 전신 발작을 가진 환자에 있어서의 발작의 치료를 위해 현재 미국, 유럽 및 전세계의 대부분의 시장에서 시판된다. 현재 토피라메이트는 활성제를 25 mg, 100 mg 또는 200 mg 함유하는 구형 정제로 경구 투여를 위해 사용될 수 있고, 전체 캡슐 또는 개봉하여 부드러운 음식물에 흩뿌림으로써 경구 투여를 위해 15 mg 및 25 mg 스프링클 캡슐로서 사용될 수 있다. 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 특허 제4,513,006호에는 토피라메이트 및 토피라메이트 유사체, 이의 제조법 및 간질 치료를 위한 용도가 개시되어 있다. 게다가, 토피라메이트는 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 특허 제5,242,942호 및 제5,384,327호에 개시된 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "토피라메이트 유사체"는 미국 특허 제4,513,006호 (예를 들면, 미국 특허 제4,513,006호, 컬럼 1의 36-65행 참조)에 개시된 일반식 (I)의 설파메이트 화합물을 말한다.
본 발명의 방법에서 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 토피라메이트 (또는 토피라메이트 유사체)는 1일당 약 10 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 1일당 약 10 내지 약 650 mg, 보다 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 약 15 내지 약 325 mg의 범위로 투여될 수 있다.
카르바마제핀, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사미드는 항경련제 및 삼차 신경통을 위한 특정 진통제이고, 100 mg의 츄어블 (chewable) 정, 200 mg의 정제, 100, 200 및 400 mg의 XR (서방성) 정제와 100 mg/5 mL (티스푼)의 현탁액으로서 경구 투여용으로 사용될 수 있으며; 본원에서 전체 내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제2,948,718호에 카르바마제핀 및 이의 사용 방법에 대해 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 카르바마제핀은 약 200 내지 약 1200 mg/day; 바람직하게는 약 400 mg/day의 범위로 투여될 수 있다.
발프로산, 2-프로필펜탄산 또는 디프로필아세트산은 250 mg의 발프로산을 함유하는 연캡슐 및 나트륨 염으로써 5 mL 당 250 mg의 발프로산의 해당량을 함유하는 시럽으로 시판되는 항간질제이다. 발프로산 및 여러가지 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 전체 내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제4,699,927호에 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 발프로산은 약 250 내지 약 2500 mg/day; 바람직하게는 약 1000 mg/day의 범위로 투여될 수 있다.
라모트리진, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진은 25 mg, 100 mg, 150 mg 및 200 mg의 라모트리진을 함유하는 정제 및 2 mg, 5 mg, 또는 25 mg의 라모트리진을 함유하는 츄어블 분산 정제 (chewable dispersible tablet)로서 경구 투여용으로 시판되는 항간질제이다. 라모트리진 및 이의 용도는 본 명세서에 전체 내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제4,486,354호에 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 라모트리진은 1 내지 2회분 투여량으로 약 50 내지 약 600 mg/day; 바람직하게는 약 200 내지 약 400 mg/day; 가장 바람직하게는 약 200 mg/day의 범위로 투여될 수 있다.
가바펜틴, 1-(아미노메틸)사이클로헥산아세트산은 간질의 보조 요법 및 성인의 대상포진 후 신경통에 100 mg, 300 mg 및 400 mg의 가바펜틴을 함유하는 캡슐, 600 mg 및 800 mg의 가바펜틴을 함유하는 필름 코팅정, 및 250 mg/5 mL의 가바펜틴을 함유하는 경구 액제로서 시판된다. 본 명세서에 전체내용이 참조로 포함되는 미국 특허 제4,024,175호 및 제4,087,544호에 가바펜틴 및 이의 사용 방법에 대해 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 가바펜틴은 2 내지 3회로 분할하여 약 300 내지 약 3600 mg/day; 바람직하게는 약 300 내지 약 1800 mg/day; 가장 바람직하게는 약 900 mg/day의 범위로 투여될 수 있다.
페니토인 나트륨, 5,5-디페닐하이단토인 나트륨염은 100 mg, 200 mg 또는 300 mg의 페니토인 나트륨을 함유하는 캡슐로서 경구 투여용으로 시판되는 항경련제이다.
본 발명의 방법에서 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물과 병용하기 위해, 페니토인 나트륨은 약 100 내지 약 500 mg/day; 바람직하게는 약 300 내지 약 400 mg/day; 가장 바람직하게는 약 300 mg/day의 범위로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 하나 이상의 피임제 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
배합물 및/또는 병용 요법에서 사용하기에 적절한 피임제는 예를 들면, 오르토 사이클렌 (ORTHO CYCLEN)®, 오르토 트리-사이클렌 (ORTHO TRI-CYCLEN)®, 오르토 트리-사이클렌 로 (RTHO TRI-CYCLEN LO)®, 및 오르토 에브라 (ORTHO EVRA)® [모두 뉴 저지주 라리탄에 소재하는 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코포레이티드 (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.) 제품]를 포함한다. 또한 본 발명에서 사용하기에 적합한 피임제는 폴산 성분을 함유하는 피임제를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
흡연 및/또는 비만은 경구 피임제를 복용하는 여성들에게 위험 인자로서 동일시되어 왔다. CB1 수용체 길항제 및 역작용제는 흡연 충동을 감소시키고, 체중 감량을 위해 섭식 장애가 있는 환자들을 돕는데 유용한 치료제인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 (I) 또는 (Ia)의 CB1 수용체 길항제 및/또는 CB1 수용체 역작용제를 피임제와 함께 동시 투여함으로써, 피임제를 복용하는 여성들의 흡연 및/또는 비만과 관련된 위험 인자를 감소시키는 방법을 포함한다.
이러한 화합물 또는 이의 약제학적 조성물 또는 약제의 용도는 피임제를 복용하는 환자의 흡연 욕구의 감소 및/또는 체중 감소를 돕는 것이다.
약제학적 조성물:
용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 말한다. 본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합한 것을 포함하고; 그러한 과정으로부터 얻어지는 조성물을 포함한다. 고찰된 과정은 종래의 약제학적 기술과 현대적인 약제학적 기술 모두를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 대신에 또는 이것 외에도, 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 활성인 대사산물 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물 상태의 염을 포함할 수 있다.
용어 "약제"는 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한 생성물을 말한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 조성물의 제제에 사용되기에 충분한 순도와 질을 갖고, 동물 또는 인간에게 적절하게 투여하는 경우 부작용, 알레르기 반응 또는 다른 유해 반응을 낳지 않는 분자적 실체 (molecular entity) 및 조성물을 의미한다.
임상 용도 및 수의학적 용도는 동등하게 본 발명의 범위에 포함되므로, 약제학적으로 허용가능한 제제는 임상 용도 또는 수의학적 용도를 위한 조성물 또는 약제를 포함한다.
본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합한 것을 포함하는 조성물 또는 약제의 제조 방법을 포함하고, 이러한 방법으로부터 얻어지는 조성물 또는 약제를 포함한다. 고찰된 방법은 통상적이거나 비통상적인 약제학적 수법을 포함한다. 다른 예로는 적어도 2개의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 포함한다.
조성물 또는 약제는 투여 방법에 따라 각종 다양한 투약 단위 형태로 투여될 수 있으며, 여기서 이러한 방법은 약제 관리 분야의 당업자에게 공지된 적절한 투약 형태를 사용하여, 경구, 설하, 비강내 (흡입 또는 코에 불어넣기), 경피, 직장내, 질내, 국소 (폐색상태 또는 폐색없이), 정맥내 (볼러스 또는 주입) 투여, 또는 주사 (복막내, 피하, 근육내, 종양내 또는 비경구) 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 따라서, 용어 "투약 단위" 또는 "투약 형태"는 택일적으로 정제, 환제, 캡슐, 용액, 시럽, 엘릭시르, 유제, 현탁제, 좌약, 분제, 과립 또는 멸균 용액, 유제 또는 현탁제 (앰플로부터 주입 또는 자기 주사기를 사용 또는 에어로졸, 분무 또는 점적제로서 사용)를 나타내는데 사용된다. 게다가, 조성물은 주당 또는 월당 투여에 적합한 형태 (예를 들면, 근육 주사용 데포 제제를 제공하도록 적합시킨 활성 화합물의 불용성 염 (데칸산염 등)으로서)로 제공될 수 있다.
투약 형태의 제조에 있어서, 주요 활성 성분 (본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 다이아스테레오머)은 하나 이상의 약제학적 담체 (전분, 당, 희석제, 조립제, 윤활제, 유동촉진제, 결합제, 붕괴제 등), 하나 이상의 불활성 의약품 부형제 (물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제, 시럽 등), 하나 이상의 통상적인 정제화 성분 (옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탤크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 제이인산칼슘, 다양한 검 등) 및 희석제 (물 등)와 임의로 혼합되어, 동일량의 본 발명의 화합물을 함유하는 투약 단위로 용이하게 세분화될 수 있는 균일한 조성물 (이로써, 혼합물 전체를 통하여 활성 성분이 균일하게 분산되거나 현탁됨)을 형성한다.
결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 (글루코스, 베타-락토스 등), 옥수수 감미료, 및 천연 및 합성 검 (아카시아, 트래거캔스, 올레인산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등)을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 붕괴제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내며, 여기서 고형 약제학적 담체를 사용한다. 필요에 따라, 정제는 당이거나, 또는 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다. 또한 정제는 코팅되거나, 그렇지 않으면 지속 치료 효과를 제공하도록 배합될 수 있다. 예를 들면, 투약 형태는 내용제 및 외용제 성분을 포함할 수 있고, 이에 의해서 외용제 성분이 내용제 성분에 대하여 인벨롭 (envelope)을 형성할 수 있다. 두 성분은 위에서 붕괴되는 것을 막고 (장용층 등), 내성분이 십이지장으로 손상되지 않고 통과되도록 하는 층 또는 방출되는 것을 지연시키거나 지탱하는 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 장용제 및 비장용제층 또는 코팅 물질 또는 이들의 복합물을 사용할 수 있다 (폴리머 산, 셸락, 아세틸 알콜, 셀룰로스 아세테이트 등).
본 발명의 화합물이 함유된 경구 투여용 액체 형태는 수용액, 적당한 맛을 낸 시럽, 수성 또는 오일 현탁액 (트래거캔스, 아카시아, 알긴산염, 덱스트란, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈, 젤라틴 등의 적절한 합성 또는 천연 검 분산제 또는 현탁화제를 사용), 맛을 낸 유제 (면실유, 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 오일 등의 적당한 식용유를 사용), 엘릭시르 및 각종 약제학적으로 허용가능한 비히클을 갖는 다른 유사한 액체 형태를 포함하나, 이것에 한정되지 않는다.
또한 당업계에 공지된 바와 같이, 화합물은 택일적으로 주사를 통해 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 멸균 용액 또는 주사용 현택액은 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하는 비경구적 비히클일 수 있다. 멸균 용액은 바람직한 비경구적 비히클이다. 정맥내 투여를 원하는 경우 일반적으로 적절한 방부제를 함유하는 등장 제제를 사용한다. 비경구 제제는 적절한 불활성 액체 담체에 용해되거나 혼합되는 활성 성분으로 구성될 수 있다. 허용가능한 액체 담체는 수성 용매 등과, 용해도 또는 보존성을 돕기 위한 다른 임의의 성분을 포함한다. 이러한 수성 용매는 멸균수, 링게르액 또는 등장 식염수 용액을 포함한다. 또는, 멸균 비휘발성 오일을 용매제로서 사용할 수 있다. 다른 임의의 성분은 식물성 오일 (땅콩 오일, 면실유, 참기름 등), 유기 용매 (솔케탈, 글리세롤, 포르밀 등), 방부제, 등장제, 가용화제, 안정제, 진통제 등을 포함한다. 비경구 제제는 액체 담체에 활성 성분을 용해시키거나 현탁하여 제조되고, 이것에 의해 최종 투약 단위는 0.005 내지 10 중량%의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클을 사용하여 비강내로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 적절한 국소용 경피 비히클 또는 경피 패치를 사용하여 국소적으로 투여될 수 있다. 경피 전달계를 통한 투여는 간헐적인 투약 요법보다는 지속적인 요법을 요한다.
본 발명의 화합물은 또한 급속 용해 또는 서방성 조성물을 통해 투여될 수 있고, 여기서 조성물은 생분해성 급속 용해 또는 서방성 담체 (고분자 담체 등) 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 급속 용해 또는 서방성 담체는 당업계에 주지되어 있고, 활성 화합물을 그 안에 포획하여, 적절한 환경 (예를 들면, 수성, 산성, 염기성 등)에서 빠르거나 느리게 분해/용해되는 복합체를 형성하는데 사용된다. 이러한 입자는 체액에서 분해/용해되어 그 내부의 활성 화합물을 방출시키기 때문에 유용하다. 본 발명의 화합물, 이러한 조성물에 사용되는 담체 또는 임의의 부형제의 입자 크기는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 최적으로 조절될 수 있다.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상에 대한 증상 경감에 필요한 예방적 또는 치료적 유효량으로 존재하는 본 발명의 화합물의 조성물 또는 이의 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭의 예방적 또는 치료적 유효량은 약 0.01 ng 내지 약 1 g의 범위일 수 있고, 대상에 대하여 선택되는 투여 방법 및 요법에 적합한 형태로 구성될 수 있다.
치료 대상 및 질환에 따라, 예방적 또는 치료적 유효량은 평균 체중 약 70 kg의 사람에 대하여, 1일당 약 0.01 ng/kg 내지 약 300 mg/kg; 약 0.1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 0.5 ng/kg 내지 약 100 mg/kg; 또는 약 0.1 ng/kg 내지 약 50 mg/kg의 범위일 수 있다.
최적의 예방적 또는 치료적 유효량 및 투여 방법 및 요법은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 치료할 특정 환자와 관련된 인자 (연령, 체중, 다이어트 및 투여 시간), 치료 증상 중증도, 사용되는 화합물 및 투약 단위, 투여 방식 및 제제 강도에 따라 다를 것이다.
투약 단위는 1일 약 1회 내지 약 5회의 요법으로 치료적 또는 예방적 유효량을 달성하도록 투여될 수 있다. 바람직한 경구 투여용 투약 단위는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 또는 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제이다.
본원에 기술된 대표적인 화합물은 하기에서 선택된 화합물을 포함한다:
Cpd 명칭
---------------------------------------------------------------------
1: 1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
2: 1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
3: 1-사이클로펜틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
4: 2-[(1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카보닐)-아미노]-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 에틸 에스테르,
5: 1-사이클로펜틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1-아다만탄-1-일-에틸)-아미드,
6: 1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1-아다만탄-1-일-에틸)-아미드,
7: 1-사이클로펜틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
8: 1-사이클로부틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
9: 1-사이클로부틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
10: 1-사이클로부틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1-아다만탄-1-일-에틸)-아미드,
11: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드,
12: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
13: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
14: (9E)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,
15: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
16: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
17: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
18: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
19: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
20: (2E)-[9-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-에텐설폰산 [(1S)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드,
21: (2E)-[9-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-에텐설폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
22: (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
23: (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
24: (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
25: (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
26: (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-메톡시-1-페닐-에틸]-아미드,
27: (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-메톡시-1-페닐-에틸]-아미드,
28: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
29: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
30: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드, 또는
31: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드.
본원에 기술된 대표적인 화합물은 하기에서 선택되는 화합물을 추가로 포함한다:
Cpd 명칭
---------------------------------------------------------------------
1: 1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
2: 1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
3: 1-사이클로펜틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
4: 2-[(1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카보닐)-아미노]-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 에틸 에스테르,
5: 1-사이클로펜틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1-아다만탄-1-일-에틸)-아미드,
6: 1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1-아다만탄-1-일-에틸)-아미드,
11: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드,
12: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
13: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
14: (9E)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,
15: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
16: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
17: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
18: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드, 또는
19: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드.
20: (2E)-[9-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-에텐설폰산 [(1S)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드,
21: (2E)-[9-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-에텐설폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
22: (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
23: (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
24: (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
25: (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
26: (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-메톡시-1-페닐-에틸]-아미드,
27: (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-메톡시-1-페닐-에틸]-아미드,
28: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
29: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
30: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드, 또는
31: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드.
합성 방법:
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 일반적인 합성 반응 도식에 따라 합성될 수 있고, 이하의 구체적인 합성예에서 더욱 상세히 설명된다. 일반적인 반응 도식 및 구체적인 실시예는 단지 예로서 예시되고, 본 발명은 주어진 화학 반응 및 조건으로 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 각종 출발물질을 제조하는 방법은 당업자의 기술 범위 내이다. 실시예의 반응에서 얻어진 수율을 최적화시키는 시도는 이루어지지 않았다. 당업자는 반응 시간, 온도, 용매 및/시약에 있어서 일상적인 변화를 통해 이러한 수율을 증가시키는 것을 알 것이다.
본 발명을 기술하는데 사용되는 용어는 통상적으로 사용되는 것으로, 당업자에게 알려져 있다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 다음 약어는 표시된 의미를 갖는다:
Figure 112009063221670-PCT00009
반응 도식 A
Figure 112009063221670-PCT00010
사이클로옥타논 화합물 A1 (THF 등의 용매중에서)의 용액을 화합물 A2 (무수 THF 등의 용매중에서, 여기에서, Q-Xy는 적절한 반응기이고, Q-Xy의 특정 부분은 반응 생성물로서 X4R4에 결합된다)와 염기성 조건하에서 반응시켜 화합물 A3을 제공한다.
Figure 112009063221670-PCT00011
화합물 A3 (Et2O, THF 등, 또는 그의 혼합물의 용매중에서)의 용액을 시약액 (Et2O 또는 THF 등, 또는 그의 혼합물의 용매중에 LHMDS 등)에 -78 ℃, 비활성 분위기하에서 적가하고, 약 -78 ℃에서 약 40분간 교반하였다. 화합물 A4 (Et2O 등의 용매중에서)의 용액을 적가하고, 혼합물을 약 -78 ℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 약 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켜 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하는 조생성물로 화합물 A5를 수득하였다.
Figure 112009063221670-PCT00012
시약 (K2CO3 등) 및 치환된 히드라진 모노 또는 디하이드로클로라이드 화합물 A6을 화합물 A5 (하나 이상의 MeOH, EtOH, CH2Cl2 등의 용매중에서)의 용액에 약 O ℃, 비활성 분위기하에서 첨가하였다. 실온으로 가온하면서 혼합물을 밤새 교반하여, 워크업 후 화합물 A7을 제공하였다.
화합물 A6상의 XaRa 치환체 부분은 이성질체 분리 후, 치환된 아민기가 N1 위치에서 X1R1로, 또는 N2 위치에서 X2R2로도 발견될 수 있는 가능성을 나타낸다. 화합물 A7은 이성질체의 혼합물을 나타내고, 여기에서 X1R1 및 X2R2 이성질체의 혼합물이 존재한다.
히드라진 하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드 화합물 A6는 해당 분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 유리 염기로 전환될 수 있다. 본 발명의 예에서, 유리 염기는 인시추 (in situ) (이 반응 도식에서 예시적인 목적으로 나타냄) 또는 별도로 (그 후, 반응 혼합물에 첨가됨) K2CO3과의 반응으로 제조될 수 있다.
이러한 반응 도식에서 예시한 바와 같이, 화합물 A6는 또한, 다양한 XaRa 치환체 (본원에서 앞서 정의됨)로 추가로 치환될 수 있다. 많은 예에서, 치환된 히드라진 화합물 A6는 상업적으로 구입할 수 있다. 상업적으로 구입할 수 없을 때, 특히 치환된 화합물 A6가 해당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
더욱 특히, 할로겐화된 XaRa 치환체 부분은 히드라진 하이드레이트 용액과 환류에서 반응하게 되고, 추가 정제없이 화합물 A6 대신 사용된다.
Figure 112009063221670-PCT00013
화합물 A7 이성질체 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 등의 중에서 약 20 % 내지 약 30 % EtOAc 등의 적절한 용매 혼합물로 용리)로 분리하여, 정제된 주 이성질체 화합물 A8 및 부 이성질체 화합물 A9를 제공하였다.
주 이성질체 화합물 A8은 N1 위치에서 X1R1 (X2R2는 반드시 존재하지 않는다)으로 치환된다. 부 이성질체 화합물 A9는 N2 위치에서 X2R2 (X1R1은 존재하지 않는다)로 치환된다.
Figure 112009063221670-PCT00014
분리한 주 이성질체 화합물 A8을 시약액 (물, MeOH, THF 등의 용매중에 NaOH 또는 LiOH의 혼합물, 또는 그의 혼합물)으로 처리하고, 밤새 교반하여 워크업 후 화합물 A10을 제공하였다.
Figure 112009063221670-PCT00015
시약액 (CH2Cl2 등의 용매중에 SOCl2 등)을 화합물 A10에 주변 온도에서 비활성 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 약 15분간 교반하여 워크업 후 화합물 A11을 제공하였다.
Figure 112009063221670-PCT00016
화합물 A11 (임의로 TEA 등과 혼합)의 용액을 치환된 아민 화합물 A12 (CH2Cl2 등의 용매중에서)의 용액에 주변 온도에서 비활성 질소 분위기하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 한 시기 동안 교반하여 워크업 후 화합물 A13을 제공하였다.
본 반응 도식의 목적을 위해, 화합물 A12의 Xb 부분은 임의로 치환된 아미노 부분이고, 그에 따라 화합물 A13 X3R3 치환체 부분은 화합물 A11의 C3 치환체의 C(O) 부분과 화합물 A12의 XbRb의 Xb 부분과 결합된다.
일반적으로, 화합물 A12는 상업적으로 구입할 수 있는 치환 아민이다. 상업적으로 구입할 수 없을 때는, 특히 치환된 화합물 A12는 적절히 제조된 화합물 A11과의 반응을 따르는 해당 분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 해당 분야의 숙련자에게 공지된 작용기 변형은 특히 치환된 화합물 A12와의 반응을 위한 화합물 A10을 제조하는데 사용될 수 있고, 여기에서, XbRb는 각각은 아미노 부분에서 추가로 치환되는 알킬설포닐아미노 부분 또는 알킬카바모일 부분이다.
본 명세서의 하기 합성예는 본 발명의 범위 내에 포함되는 특정 화합물의 제법을 더욱 충분히 설명한다.
실시예 1
1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드 (Cpd 1)
Figure 112009063221670-PCT00017
단계 1. Et2O (100 mL)중에 사이클로옥타논 화합물 1a (25.0 g, 0.20 Mol)의 용액을 무수 Et2O (200 mL)중에 LHMDS (0.33 L, 0.20 Mol)의 용액에 -78 ℃, N2 분위기하에서 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 유지하고, 60분간 교반하였다. 무수 Et2O (100 mL)중에 화합물 1b (29.2 g, 0.20 Mol)를 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 3 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (300 mL)로 희석한 후, 분리한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산중 20% EtOAc로 용리) 로 정제하여 화합물 1c (36 g, 80%)를 제공하였다.
Figure 112009063221670-PCT00018
단계 2. 사이클로헥실-히드라진 하이드로클로라이드 화합물 1d (2.5 g, 16.7 mMol) 및 K2CO3 (2.31 g, 16.7 mMol)을 EtOH (50 mL)중에 화합물 1c (3.7 g, 16.7 mMol)의 용액에 주변 온도에서 N2 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 (25 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (500 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공에서 농축시켜 화합물 1e (5 g)를 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009063221670-PCT00019
단계 3. 1N NaOH (50 mL)을 THF (25 mL)중에 화합물 1e (5 g, 16.4 mMol)에 첨가하였다. 혼합물을 30 시간 동안 교반하고, 1N HCl로 pH 2까지 산성화하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 화합물 1f를 백색 고체로 수득하였다. 티오 닐 클로라이드 (5.87 g, 49.3 mMol)를 CH2Cl2 (50 mL)중에 화합물 1f의 용액에 주변 온도에서 N2 분위기하에서 첨가하였다. 반응을 3 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 화합물 1g (4.5 g, 91%)를 연갈색 고체로 제공하였다.
Figure 112009063221670-PCT00020
단계 4. DCM (5 mL)중에 화합물 1g (0.130 g, 0.46 mMol)의 용액을 CH2Cl2 (10 mL)중에 1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일아민 화합물 1h (0.87 g, 0.46 mMol) 및 Et3N (0.10 g, 0.98 mMol)의 용액에 주변 온도에서 N2 분위기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 미정제유를 헥산중 20% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1 (0.115 g, 63%)을 백색 고체로 제공하였다. MS m/z 412 (M+H+).
실시예 1의 절차에 따라, 적절한 출발물질, 시약 및 용매로 치환하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112009063221670-PCT00021
실시예 2
(9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 15)
Figure 112009063221670-PCT00022
단계 1. 수중 (4.4 mL) KOH (0.25 g, 4.46 mMol)의 용액을 4-플루오로-벤즈알데히드 화합물 2a (1.07 mL, 10 mMol)에 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하였다. 사이클로옥타논 화합물 1a (1.26 g, 10 mMol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (26 mL)로 산성화하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축시켰다. 생성된 노란색 잔류물을 실리카 겔 컬럼상에서 3% EtOAc/헥산으로 정제하여 (2E)-2-(4-플루오로-벤질리덴)-사이클로옥타논 화합물 2b (1.04 g, 44.8%)를 제공하였다.
Figure 112009063221670-PCT00023
단계 2. THF (5 mL)중에 화합물 2b (1.04 g, 4.48 mMol)의 용액을 LHMDS (5.4 mL, THF중에 1M 용액)의 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 옥살산 디에틸 에스테르 화합물 1b (0.61 ml, 4.48 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 점진적으로 가온시켜 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기층을 1N HCl (1×) 및 물 (2×)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 (3E)-[3-(4-플루오로-벤질리덴)-2-옥소-사이클로옥틸]-옥소-아세트산 에틸 에스테르 화합물 2c를 노란색 오일로 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009063221670-PCT00024
단계 3. K2CO3 (0.62g, 4.48 mmol) 및 (2,4-디클로로-페닐)-히드라진 하이드로클로라이드 화합물 2d (0.96g, 4.50 mmol)를 에탄올 (30 mL)중에 화합물 2c (4.48 mMol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올 (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼상에서 15% EtOAc/헥산으로 정제하여 (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 화합물 2e (0.37 g, 최종 2 단계에 대하여 17.5%)를 제공하였다.
Figure 112009063221670-PCT00025
단계 4. 수중 (2 mL) LiOH (43 mg, 1.8 mMol)의 용액을 THF (6 mL) 및 에탄올 (1 mL)의 혼합물중에 화합물 2e (0.17g, 0.36 mMol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시키고, 1N HCl (10 mL)로 산성화하였다. 수용액을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 화합물 2f (0.15 g, 93.6%)를 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112009063221670-PCT00026
단계 5. SOCl2 (0.3 mL, 4.1 mMol)를 DCM (2 mL)중에 화합물 2f (0.15 g, 0.34 mMol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류한 후, 고진공하에서 농축시켜 (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카보닐 클로라이드 화합물 2g (0.15 g, 95.3%)을 노란색 고체로 제공하였다.
Figure 112009063221670-PCT00027
단계 6. (1S)-1-페닐-에틸아민 (0.013 g, 0.11 mMol) 및 TEA (0.03 ml, 0.22 mmol)의 용액을 DCM (2 ml)중에 화합물 2g (30 mg, 0.065 mMol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1N HCl로 세척하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축시켰다. 생성된 노란색 잔류물을 분취 실리카 겔 플레이트상에서 20% EtOAc/헥산으로 정제하여 화합물 15 (30 mg, 84.2%)를 담황색 분말로 제공하였다. MS m/z 548 (M+H+).
실시예 2의 절차에 따라, 적절한 출발물질, 시약 및 용매로 치환하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Cpd 명칭 MS
---------------------------------------------------------------------
11: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)- 603
4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-
카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드
12: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)- 548
4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-
카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드
13: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)- 549
4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-
카복실산 [(1R)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드
14: (9E)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)- 512
4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-
피페리딘-1-일-메타논
16: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)- 554
4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-
카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드
17: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)- 554
4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-
카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드
18: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)- 553
4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-
카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드
19: (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)- 527
4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-
카복실산 피페리딘-1-일아미드
28: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H- 420
사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드
Figure 112009063221670-PCT00028
29: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H- 420
사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드
Figure 112009063221670-PCT00029
30: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H- 436
사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-
에틸]-아미드
Figure 112009063221670-PCT00030
31: (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H- 436
사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-
에틸]-아미드
Figure 112009063221670-PCT00031
실시예 3
(2E)-[9-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-에텐설폰산 [(lS)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 21)
Figure 112009063221670-PCT00032
단계 1. THF (5 mL)중에 사이클로옥타논 화합물 1a (2.5 g, 19.8 mmol)를 무수 THF (50 mL)중에 LiHMDS (23.8 mL, 23.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2 분위기하에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 60분간 교반한 후, 무수 THF (10 mL)중에 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠 화합물 3a (4.1 g, 19.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 퀀칭하고, 유기층을 EtOAc (100 mL)로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 오일을 수득하였고, 이를 헥산중 3% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-클로로-벤질)-사이클로옥타논 화합물 3b (4.12 g, 82.6%)를 수득하였다.
Figure 112009063221670-PCT00033
단계 2. THF (5 mL)중에 화합물 3b (4.12 g, 16.5 mmol)의 용액을 무수 THF (25 mL)중에 LiHMDS (39.5 mL, 39.5 mmol)의 1M 용액에 -78℃에서 N2 분위기하에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 60분간 교반한 후, 무수 THF (5 mL)중에 디메톡시-아세트산 메틸 에스테르 화합물 3c (2.2 g, 16.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 오일을 수득하였고, 이를 헥산중 10% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,2-디메톡시-아세틸)-8-(3-클로로-벤질)-사이클로옥타논 화합물 3d (3.48 g, 60%)를 수득하였다.
Figure 112009063221670-PCT00034
단계 3. 히드라진 화합물 3e (0.32 g, 10 mmol)를 MeOH (50 mL)중에 화합물 3d (3.48 g, 9.9 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 퀀칭하고, 유기층을 EtOAc (200 mL)로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 오일을 수득하였고, 이를 헥산중 40% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 9-(3-클로로-벤질)-3-디메톡시메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸 화합물 3f (2.24 g, 65%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009063221670-PCT00035
단계 4. 3N HCl (8 mL)을 아세톤 (50 mL)중에 화합물 3f (2.24 g, 6.4 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 퀀칭하고, K2CO3으로 pH 7로 중화시키고, DCM (100 mL)으로 희석하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 분리하여, 무수 황산나트륨 으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공에서 농축시켜 9-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카브알데히드 화합물 3g (1.84 g, 95%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009063221670-PCT00036
단계 5. TEA (2.90 mL, 20.9 mmol) 및 메탄설포닐클로라이드 (2.0 g, 17.46 mmol)를 (S)-1-페닐-에틸아민 화합물 3h1 (2.13 g, 17.46 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 분위기하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 퀀칭하고, 유기층을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물과 염수로 세척하여, 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공에서 농축시켜 N-(1-페닐-에틸)-메탄설폰아미드 화합물 3h2를 오일로 수득하였다.
Figure 112009063221670-PCT00037
단계 6. 탄산 디-tert-부틸 에스테르 화합물 3h3 (4.57 g, 20.95 mmol) 및 DMAP (8 mg)을 CH2Cl2 (10 mL)중에 화합물 3h2의 용액에 0℃에서 N2 분위기하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 (10 mL)의 포화 용액으로 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 헥산중 10% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-BoC-N-(1-페닐-에틸)-메탄설폰아미드 화합물 3h (4.31 g, 82%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009063221670-PCT00038
단계 7. THF (0.75 mL, 0.75 mmol)중에 포타슘 tert-부톡시드의 1M 용액을 무수 THF (5 mL)중에 화합물 3h (0.075 g, 0.250 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2 분위기하에서 적가하였다. 45분 후, THF (3 mL)중에 화합물 3g (0.076 g, 0.250 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며 15시간 동안 반응시켰다. 반응물을 물 (5 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 오일을 수득하였고, 이를 헥산중 40% EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21 (0.082 g, 70 %)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009063221670-PCT00039
실시예 3의 절차에 따라, 적절한 출발물질, 시약 및 용매로 치환하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Cpd 명칭 MS
---------------------------------------------------------------------
20: (2E)-[9-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H- 514
사이클로옥타피라졸-3-일]-에텐설폰산 [(1S)-1-(4-메톡시-
페닐)-에틸]-아미드
실시예 4
실시예 2, 단계 2 내지 6의 절차에 따라, 적절한 출발물질, 시약 및 용매를 사용하여, 화합물 3b를 하기 화합물을 제조하도록 넘겼다:
Cpd 명칭 MS
---------------------------------------------------------------------
22: (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H- 438
사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-
페닐-에틸]-아미드
Figure 112009063221670-PCT00040
23: (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H- 438
사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-
페닐-에틸]-아미드
24: (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H- 438
사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-
페닐-에틸]-아미드
25: (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H- 438
사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-
페닐-에틸]-아미드
26: (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H- 452
사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-메톡시-1-
페닐-에틸]-아미드
Figure 112009063221670-PCT00041
27: (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H- 452
사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-메톡시-1-
페닐-에틸]-아미드
추가의 화합물은 다만 본 발명에 사용되는 가능한 출발물질, 시약 및 조건을 달리하여, 당업자에 의해 본 발명의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
생물학적 실시예
하기 실시예는 본 발명의 화합물이 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 CB 수용체 모듈레이터임을 설명한다.
실시예 1
CB1 또는 CB2 작용제 또는 역작용제에 대한 결합 분석
인간 CB1 및 CB2 수용체를 pcDNA3 CB-1 (인간) 또는 pcDNA3 CB-2 (인간)로 트랜스펙션된 SK-N-MC 세포에서 안정적으로 발현시켰다. 세포를 5% CO2 분위기 중에서 37℃에서 표준 세포 배양 조건하에 T-180 세포 배양 플라스크에서 성장시켰다. 세포를 트립신화하여 수집하고, 균질화 버퍼 (10 mM 트리스, 0.2 mM MgCl2, 5 mM KCl, 프로테아제 저해제 아프로티닌, 류펩틴, 펩스타틴 A 및 바시트라신 함유)에서 균질화시켜, 원심분리 (2000 g)하였다. 그 후, 상청액을 2 M 수크로스 (31,300 g)에서 원심분리하여, 준 정제 막 (semi-purified membrane) 펠릿을 생성하였다. 펠릿을 균질화하여 재현탁시키고, -80℃로 보관하였다.
분석일에, 펠릿을 얼음에서 융해시키고, 분석 버퍼 (50 mM 트리스-HCl, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA, 0.5 mg/mL 지방산 비함유 소 혈청 알부민, pH 7.5)에 희석시켰다. 희석된 막 펠릿을 버퍼에 가하고, 테스트 화합물 또는 표준 비히클과 방사성 리간드 [H]3+-CP-55,940 (0.2 nM)을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 가했다. 비특이적 결합을 WIN 55,212 (10 μM)을 함유하는 웰에서 측정하였다. 플레이트를 덮고 30℃에서 90분 동안 배양하였다. 그 다음에, 내용물을 0.5% 폴리에틸렌이민으로 미리 습윤시킨 팩커드 유니필터 (Packard Unifilter) GF/C 필터 저부 플레이트에 흡인하였다. 폴리프로필렌 플레이트의 웰을 헹구고, 0.9% 식염수-0.5% 트윈 (Tween) 20 용액으로 7회 흡인하였다. 유니필터 플레이트를 건조시키고, 신틸레이션 칵테일을 각 웰에 가하여 결합을 나타내는 계수를 TopCount 신틸레이션 카운터로 정량하였다.
CB1 및 CB2 수용체 결합 결과
테스트한 화합물의 IC50 결합값을, 여러 가지 테스트 농도가 사용된 저해율 연구로부터 얻었다. 결합값을 선형 회귀로 계산하였다.
IC50 결합값을 갖지 않는 화합물의 저해율 (%)은 (1) 10 μM, (2) 1 μM, (3) 0.2 μM, (4) 0.003 μM, (5) 평균값의 테스트 농도로 얻었다.
Figure 112009063221670-PCT00042
Figure 112009063221670-PCT00043
실시예 2
세포내 아데닐레이트 시클라제 활성에 대한 CB1 또는 CB2 작용제 및 역작용제 효과의 기능 세포에 기초한 분석
CB1 및 CB2 수용체는 Gi 단백질을 통해 세포 기능에 영향을 미치는 G 단백질 결합 수용체 (GPCR)이다. 이들 수용체는 세포내 아데닐레이트 시클라제의 활성을 조절하여 세포내 신호 메신저 사이클릭-AMP (cAMP)를 생성한다.
베이스라인 또는 비리간드 결합 조건에서, 이들 수용체는 구조적으로 활성이고, 아데닐레이트 시클라제 활성을 지속적으로 (tonically) 억제한다. 작용제의 결합으로, 더욱 더 수용체 활성화를 일으키고, 아데닐레이트 시클라제 활성을 더욱 억제시킨다. 역작용제의 결합은 수용체의 구조적 활성을 억제하여 아데닐레이트 시클라제 활성을 증가시킨다.
세포내 아데닐레이트 시클라제 활성을 모니터링함으로써, 작용제 또는 역작용제로 작용하는 화합물의 능력을 결정할 수 있다.
분석
테스트 화합물을 표준 트랜스펙션 방법을 이용하여, pcDNA3-CRE β-gal 및 pcDNA3 CB1 수용체 (인간) 또는 pcDNA3 CB2 수용체 (인간)에 대한 인간 cDNA로 안정적으로 트랜스펙션된 SK-N-MC 세포에서 평가하였다. CRE β-gal을 발현시킴으로써, 세포가 cAMP에 의한 CRE 프로모터 활성화에 응하여 β-갈락토시다제를 생성하였다. CRE β-gal을 발현하는 세포와 인간 CB1 또는 CB2 수용체가 CB1/CB2 작용제로 처리되는 경우 β-갈락토시다제를 덜 생성하게 되고, CB1/CB2 역작용제로 처리되는 경우 β-갈락토시다제를 더 많이 생성하게 될 것이다.
세포 증식
세포를 5% CO2 분위기 중에서 37℃에서 표준 세포 배양 조건하에 96 웰 플레이트에서 배양하였다. 3일 후에, 배지를 제거하고 배지의 테스트 화합물 (여기서, 배지를 2 mM L-글루타민, 1 M 피루브산나트륨, 0.1% 저급 지방산 FBS (소 태아 혈청) 및 항생제로 보충했다)을 세포에 가하였다. 플레이트를 37℃에서 30분간 배양한 후, 플레이트 세포를 4 내지 6시간에 걸쳐서 포르스콜린으로 처리한 다음, 세정하여 용해시켰다. β-갈락토시다제 활성을 시판되는 키트 시약 [프로메가 코포레이션 (Promega Corp.) 제품] 및 Vmax 플레이트 리더 [몰레큘라 디바이시즈, 인코포레이티드 (Molecular Devices, Inc.) 제품]를 사용하여 정량하였다.
CRE β- gal 발현에 있어서의 CB1 수용체 매개 변화
CRE β-gal 및 CB1 수용체를 발현하는 세포에 있어서, CB1 작용제는 β-갈락토시다제 활성을 용량 의존적인 방식으로 감소시켰고, CB1 역작용제는 β-갈락토시다제 활성을 용량 의존적인 방식으로 증가시켰다.
β-갈락토시다제 활성의 변화는 비히클로 처리된 세포의 활성값을 100%로 세팅하고, 비히클로 처리된 세포 활성의 비율로서 대응하는 화합물로 처리된 세포에서 측정된 β-갈락토시다제 활성을 발현함으로써 측정되었다.
CB1 수용체 결과
테스트한 화합물에 대한 기능 활성의 EC50 값을 선형 회귀로 계산하고, 화합물의 농도를 변화시킨 연구조사로부터 얻었다. 특정 화합물에 대하여 제공한 데이터를 단일 시험 농도, (1) 10 μM 및 (2) 1 μM에서의 기능 활성의 퍼센트 변화로 나타내었다.
Figure 112009063221670-PCT00044
표 4
Figure 112009063221670-PCT00045
CRE β- gal 발현에 있어서의 CB2 수용체 매개 변화
CRE β-gal 및 CB2 수용체를 발현하는 세포에 있어서, CB2 작용제는 β-갈락토시다제 활성을 용량 의존적인 방식으로 감소시켰고, CB2 역작용제는 β-갈락토시다제 활성을 용량 의존적인 방식으로 증가시켰다.
β-갈락토시다제 활성의 변화는 비히클로 처리된 세포의 활성값을 100%로 세팅하고, 비히클로 처리된 세포 활성의 비율로서 대응하는 화합물로 처리된 세포에서 측정된 β-갈락토시다제 활성을 발현함으로써 측정되었다.
CB2 수용체 결과
테스트한 화합물에 대한 기능 활성의 EC50 값을 선형 회귀로 계산하고, 화합물의 농도를 변화시킨 연구조사로부터 얻었다.
화합물 5에 대한 29 %의 값은 기능 활성 변화를 나타내고, 화합물의 농도를 변화시킨 연구조사로부터 얻어졌다.
표 5
Figure 112009063221670-PCT00046
표 6
Figure 112009063221670-PCT00047
세포내 아데닐레이트 시클라제 활성에 대한 CB1 또는 CB2 작용제 효과에 대한 변형된 기능성 세포-기반 분석
조금 변형하여 추가의 기능 활성 연구를 수행하였다. 발광 베타-글로 (Beta-Glo) 분석 시스템 (프로메가 코포레이션 제품) 및 오리온 마이크로플레이트 루미노미터 (Orion Microplate Luminometer) [버톨드 디텍션 시스템즈 (Berthold Detection Systems) 제품]를 사용하여 베타 갈락토시다제 활성을 정량화하였다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 및 4 매개변수 로지스틱 방정식 (four parameter logistic equation)을 사용하여 EC50 값을 계산하였다.
CB1 / CB2 수용체 결과
18 nM 화합물 31에 대한 CB2 작용제 기능 활성 EC50 값을 다양한 농도를 사용한 조사로부터 얻었다.
실시예 4
머스터드로 유도된 대장염 모델의 오일
원위 결장에 있어서, 머스터드 대장염 모델의 오일은 점막상 상피 손상의 불연속 패턴, 점막하 부종, 염증 세포 (마크로파지, 호중구, 림프구 등)의 점막 및 점막하층으로의 침윤, 증가된 결장의 습중량, 결장 길이의 수축, 설사 및 외관상의 염증을 특징으로 한다 (참조문헌: Kimball E. S., Palmer J.M., D'Andrea M.R., Hornby PJ. and Wade P.R., Acute colitis induction by oil of mustard results in later development of an IBS-like accelerated upper GI transit in mice, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2005, 288: G1266-1273).
대장염 유발
수컷 CD-1 마우스 (Charles River Laboratories, Kingston, NC)(생후 9-11주) 및 머스터드의 정제유 (OM) [알릴 이소티오시아네이트, 98% 순도, 시그마 알드리히 (Sigma-Aldrich) 제품]를 사용한다.
마우스 (처리 그룹당 9마리)를 일시적으로 케타민/크실라신 (시그마 제품)으로 마취하고, 30% 에탄올 (50 ㎕) 중의 0.5% OM의 용액을 주사기 (볼팁형 22 G 니 들을 갖춤)를 통해 결장 내로 투여한다 (4 cm의 깊이로).
테스트 화합물을 예방 요법을 평가하기 위해 대장염 유발 1일 전에, 또는 치료 요법을 평가하기 위해 대장염 유발 1일 후에 경구 투여한다. 테스트 화합물을 그 후에 매일 투여한다. OM 투여 후 2일째에, 최종 테스트 화합물 용량을 투여한다.
OM 투여 후 3일째에, 동물이 사망한다. 결장을 절제하여, 염증 징후를 조사하고, 대변 제거 후의 체중을 측정한 다음, 맹장의 미방단 (aboral end)에서 항문까지의 길이를 측정한다. 대변으로 설사 징후를 조사한다. 조직학적 분석을 위해, 1st과 4th 센티미터 사이의 원위 결장을 제거하여, 10% 중성 완충 포르말린에 놓는다.
거시적 관찰 및 기준
결장 염증 (결장 손상의 측정), 결장 중량 및 길이, 및 변의 경도 및 외관의 거시적 관찰 은 스코어를 부여하여, 대장염의 중증도를 평가하는데 사용된다.
각 결장에 대한 4개의 관찰 스코어를 조합하여, 조합된 스코어가 0이면, 정상 결장을 나타내고, 조합된 스코어가 15이면, 최대로 감염된 결장을 나타낸다. 아노바 (ANOVA)를 이용한 그레이프패드 프리즘 (Graphpad Prism) 4.0에서 통계 분석을 행한다.
증량 중량 스코어
0 1 2 3 4
<5% 5 내지 14% 15 내지 24% 25 내지 35% >35%
단축 길이 스코어
0 1 2 3 4
<5% 5 내지 14% 15 내지 24% 25 내지 35% >35%
대변 펠릿 형성 변 스코어
0 1 2 3
정상 (양호하게 형성됨) 산만하게 형성됨, 축축함 무정형, 축축함, 끈적거림 설사
염증 손상 스코어
0 1 2 3 4
관찰되지 않음 가벼운, 국부적인 홍반 적당한, 보다 넓게 분포된 홍반 심한, 광범위하게 분포된 홍반 관통성 궤양, 혈성 변소
현미경적 (조직학적) 검사
조직의 조직학적 분석은 헤마톡실린-에오신 염료로 파라핀 포매 조직 절편을 염색하는 것으로 구성된다. 샘플 그룹을 보지 못하게 한 연구자에 의해 광학 현미경법을 이용하여, 조직을 검사한다.
조직학적 관찰 및 기준
상피 손상, 세포 침윤 및 평활근 구조의 손상 또는 변경 (근육 손상의 측정)에 대한 현미경적 관찰은 스코어를 부여하여, 대장염의 중증도를 평가하는데 사용된다.
각 결장에 대한 스코어를 조합하여, 조합된 스코어가 0이면, 정상 결장을 나타내고, 조합된 스코어가 9이면, 최대로 감염된 결장을 나타낸다. 아노바를 이용한 그레이프패드 프리즘 4.0에서 통계 분석을 행한다.
기준 및 관찰
상피 손상 상피 손상 스코어
0 1 2 3
원래대로임 ≤1/3 손실 >1/3 내지 2/3 손실 >2/3 손실
침윤의 병소 영역 침윤된 세포 존재 세포 침윤 스코어
0 1 2 3
없음 1 내지 2개의 병소 영역 >2 병소 영역 적용불가능
없음 전체 결장 길이의 ≤1/3 전체 결장 길이의 >1/3 내지 2/3 전체 결장 길이의 ≥2/3
근육 손상 (구조의 부종, 과형성 또는 손실의 증거) 구조 스코어
0 1 2 3
손상이 관찰되지 않음 전체 결장 길이의 ≤1/3 전체 결장 길이의 ≤2/3 전체 결장 길이의 ≥2/3
예방적 및 치료적 대장염 치료 요법 결과
예방 및 치료 요법에 있어서의 각 치료 그룹에 대한 거시적 스코어 및 현미경적 스코어 결과는 각각 평균 스코어로 조합되어, 대장염 억제율 (% Inh)로서 나타낸다. 시험 (#)는 각 투여량 수준에서 실험 횟수를 나타낸다.
Figure 112009063221670-PCT00048
실시예 5
덱스트란 황산나트륨 ( DSS )으로 유도된 대장염 모델
원위 결장에 있어서, DSS 대장염 모델은 점막상 상피 손상의 불연속 패턴, 염증 세포 (마크로파지, 호중구, 림프구 등)의 점막 및 점막하층으로의 침윤, 감소된 결장의 습중량, 결장 길이의 수축 및 설사를 특징으로 한다 (참조문헌: Blumberg R.S., Saubermann L.J. and Strober W., Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease, Current Opinion in Immunology, 1999, Vol. 11: 648-656; Egger B., Bajaj-Elliott M., MacDonald T.T., Inglin R., Eysselein, V.E. and Buchler M.W., Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis: Cytokine profile and dose dependency, Digestion, 2000, Vol. 62: 240-248; Stevceva L., Pavli P., Husband A.J. and Doe, W.F., The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextran sulphate sodium induced colitis: B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it, BMC Clinical Pathology, 2001, Vol 1: 3-13; and Diaz-Granados, Howe K., Lu J. and McKay D.M., Dextran sulfate sodium-induced colonic histopathology, but not altered epithelial ion transport, is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity, Amer. J. Pathology, 2000, Vol. 156: 2169-2177).
대장염 유발
암컷 Balb/c 마우스 [타코닉 팜스 (Taconic Farms) 제품] (생후 10-13주)에게 7일간에 걸쳐 끊이지 않고서 수도물 중의 5% DSS [45 kD 분자량, 아이씨엔 케미칼즈 (ICN chemicals) 제품]를 제공한다. DSS 용액을 매일 계속 공급하여, 소비량 을 측정한다.
마우스 (처리 그룹당 10마리)에게 대장염 유발시에 테스트 화합물을 경구 투여하고, 그 후에 매일 경구 투여한다.
초기 DSS 투여 후 6일째에, 최종 테스트 화합물 용량을 투여한다.
초기 DSS 투여 후 7일째에, 동물이 사망한다. 결장을 절제하여, 염증 징후를 조사하고, 대변 제거 후의 체중을 측정한 다음, 맹장의 미방단에서 항문까지의 길이를 측정한다. 대변으로 설사 징후를 조사한다. 조직학적 분석을 위해, 1st과 4th 센티미터 사이의 원위 결장을 제거하여, 10% 중성 완충 포르말린에 놓는다.
거시적 관찰 및 기준
결장 염증 (결장 손상의 측정), 결장 길이, 및 변의 경도 및 외관의 거시적 관찰은 스코어를 부여하여, 대장염의 중증도를 평가하는데 사용된다.
각 결장에 대한 3개의 관찰 스코어를 조합하여, 조합된 스코어가 0이면, 정상 결장을 나타내고, 조합된 스코어가 11이면, 최대로 감염된 결장을 나타낸다. 아노바를 이용한 그레이프패드 프리즘 4.0에서 통계 분석을 행한다.
증량 중량 스코어
0 1 2 3 4
<5% 5 내지 14% 15 내지 24% 25 내지 35% >35%
단축 길이 스코어
0 1 2 3 4
<5% 5 내지 14% 15 내지 24% 25 내지 35% >35%
대변 펠릿 형성 변 스코어
0 1 2 3
정상 (양호하게 형성됨) 산만하게 형성됨, 축축함 무정형, 축축함, 끈적거림 심한 설사
염증 손상 스코어
0 1 2 3 4
관찰되지 않음 가벼운 홍조를 띰 적당한, 보다 넓게 분포된 홍반 심한, 광범위하게 분포된 홍반 관통성 궤양, 혈성 변소
현미경적 (조직학적) 검사
조직의 조직학적 분석은 헤마톡실린-에오신 염료로 파라핀 포매 조직 절편을 염색하는 것으로 구성된다. 샘플 그룹을 보지 못하게 한 연구자에 의해 광학 현미경법을 이용하여, 조직을 검사한다.
조직학적 관찰 및 기준
상피 손상, 세포 침윤 및 평활근 구조의 손상 또는 변경 (근육 손상의 측정)에 대한 현미경적 관찰은 스코어를 부여하여, 대장염의 중증도를 평가하는데 사용된다.
각 결장에 대한 스코어를 조합하여, 조합된 스코어가 0이면, 정상 결장을 나타내고, 조합된 스코어가 9이면, 최대로 감염된 결장을 나타낸다. 아노바를 이용한 그레이프패드 프리즘 4.0에서 통계 분석을 행한다.
기준 및 관찰
상피 손상 상피 손상 스코어
0 1 2 3
원래대로임 ≤1/3 손실 >1/3 내지 2/3 손실 >2/3 손실
침윤의 병소 영역 침윤된 세포 존재 세포 침윤 스코어
0 1 2 3
없음 1 내지 2개의 병소 영역 >2 병소 영역 적용되지 않음
없음 전체 결장 길이의 ≤1/3 전체 결장 길이의 >1/3 내지 2/3 전체 결장 길이의 ≥2/3
근육 손상 (구조의 부종, 과형성 또는 손실의 증거) 구조 스코어
0 1 2 3
손상이 관찰되지 않음 전체 결장 길이의 ≤1/3 전체 결장 길이의 ≤2/3 전체 결장 길이의 ≥2/3
대장염 치료 요법 결과
각 치료 그룹에 대한 거시적 스코어 및 현미경적 스코어 결과는 각각 평균 스코어로 조합되어, 대장염 억제율 (% Inh)로서 나타낸다. 시험 (#)은 각각의 투여량 수준에서의 실험 횟수를 나타낸다. ND는 측정되지 않음을 나타낸다.
Figure 112009063221670-PCT00049
실시예 6
수술 후 염증성 장 폐색증
급성 위장관 염증은 수술 도중 장에 대한 직접적인 교란으로부터, 또는, 중증 신체적 외상으로부터 발생할 수 있다. 염증은 일반적으로 조화된 위장관 운동의 일시적인 장애로 정의되는 장 정체 또는 장 폐색증의 발달을 유도한다. 장 폐색증은 위장관의 임의의 부분, 예를 들어, 위, 소장 및/또는 결장에서 발생할 수 있다. 장 폐색증은 장 폐색증을 야기하는 임의의 인자, 예를 들어, 수술: 복부 수술, 예를 들어, 이식 수술 또는 이식 수술 이외의 복부 수술, 정형외과 수술; 외상적 손상, 예를 들어, 추락, 자동차 사고, 개인적 폭행 또는 외상적 손상으로부터 야기된 임의의 후유증, 예를 들어, 사지 골절, 늑골 골절, 척추 골절, 흉부 병변, 허혈, 복막뒤 헤카톰 (retroperitoneal hecatomb); 복막내 염증, 예를 들어, 복강내 패혈증, 급성 충수염, 쓸개염, 췌장염, 요관 산통, 기저 폐렴; 심근경색; 대사 장애; 또는 이의 임의의 조합으로부터 야기될 수 있다.
급성 위장관 염증 및 그에 의한 장 폐색증의 가장 흔한 원인의 하나는 복부 수술 도중 장에 대한 교란이다. 장을 만지고, 조종하는 것은 장 벽내의 염증성 이벤트 (inflammatory event)를 일으켜 신경근육 장치의 억제 및 조화된 위장관 운동의 손실을 유도한다. 얻어진 "수술 후 장 폐색증"은 지연위배출, 소장 및 결장의 확장, 복부팽만, 일반적 추진성 수축 패턴 (normal propulsive contractile pattern)의 손실 및 가스 또는 대변 배출 무능이 특징이다 (참고: Holte, K. and H. Kehlet (2000). "Postoperative ileus: a preventable event." Br J Surg 87(11): 1480-93). 임상 환경에서 수술 후 장 폐색증은 환자의 불편함 (복부팽만, 구역, 구토) 증가를 유도하고, 병원 체류가 지연되도록 하는 주요 인자이다.
장 폐색증 발달에 기여하는 메커니즘은 복잡하고, 반사교감신경 활성, 시상하부하수체축 (hypothalamic-pituitary axis)으로부터 중추억제성 체액제 (central inhibitory humoral agent)의 방출, 장 벽으로부터 노르에피네프린 방출 및 마취제 및 진통제를 포함한다 (참고: Livingston, E. H. and E. P. Passaro (1990) "Postoperative ileus." Digestive Diseases and Sciences 35(1): 121-132; 및 Bauer, A. J., N. T. Schwarz, et al. (2002) "Ileus in critical illness: mechanisms and management." Curr Opin Crit Care 8(2): 152-7).
이 과정에서 중추적인 이벤트는 위장관벽내에서 급성 염증성 반응의 개시이다. 수술 후 장 폐색증의 설치류 모델을 사용하는 연구는 외근육층이 매우 면역적으로 활성인 구역임을 나타내었다. 외근육층내에 일반적인 상재균 (resident)은 상주대식세포의 인상적인 어레이 (impressive array)이고, 이는 식도로부터 결장까지 세포의 광범위한 네트워크를 형성하고 (참고: Mikkelsen, H. B. (1995) "Macrophages in the external muscle layers of mammalian intestines." Histology and Histopathology 10: 719-736; 및 Kalff, J. C, W. H. Schraut, et al. (1998) "Surgical manipulation of the gut elicits an intestinal muscularis inflammatory response resulting in paralytic ileus." Annals of Surgery 228: 652-663) 이는 손상으로부터 위장관을 지키도록 한다. 복부 수술 도중 장에 대한 교란은 이 대식세포 네트워크를 활성화하여, 국소적 분자 염증성 반응을 개시한다. 활성화된 대식세포는 신경근육 장치를 억제하는 전구 염증 사이토카인 및 케모카인을 방출하고, 혈관내피에 부착한 분자의 발현을 유도한다 (참고: Kalff, Schraut, et al. (1998); Kalff, J. C, N. T. Schwarz, et al. (1998) "Leukocytes of the intestinal muscularis: their phenotype and isolation." J Leukoc Biol 63(6): 683-91; Josephs, M. D., G. Cheng, et al. (1999) "Products of cyclooxygenase-2 catalysis regulate postoperative bowel motility." J Surg Res 86(1): 50-4; Kalff, J. C, T. M. Carlos, et al. (1999) "Surgically induced leukocytic infiltrates within the rat intestinal muscularis mediate postoperative ileus." Gastroenterology 117: 378-387; Kalff, J. C, W. H. Schraut, et al. (2000) "Role of inducible nitric oxide synthase in postoperative intestinal smooth muscle dysfunction in rodents." Gastroenterology 118(2): 316-27; 및 Wehner, S., N. T. Schwarz, et al. (2005) "Induction of IL-6 within the rodent intestinal muscularis after intestinal surgical stress." Surgery 137(4): 436-46).
이는 차례로 체순환으로부터 백혈구 (단핵구, 중성구, t-세포, 비만 세포)의 보충을 특징으로 하는 세포성 염증 반응을 유도한다 (참고: Kalff, J. C, N. T. Schwarz, et al. (1997) "Phagocyte activation and infiltration of the intestinal muscularis with impairment of small bowel motility after surgical manipulation." Langenbecks Archiv fur Chirurgie Suppl.: 425-428; and, Kalff, J. C, B. M. Buchholz, et al. (1999) "Biphasic response to gut manipulation and temporal correlation of cellular infiltrates and muscle dysfunction in rat." Surgery 126(3): 498-509). 침윤 백혈구 (infiltrating leukocytes)는 신경근육 기능장애에 추가로 기여하는 부가적인 사이토카인 및 프로스타글란딘, 산화질소, 프로테아제 및 반응성 산소종을 방출한다 (참고: von Ritter, C, R. Be, et al. (1989) "Neutrophilic proteases: mediators of formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine-induced ileitis in rats." Gastroenterology 97(3): 605-9; 및 Bielefeldt, K. and J. L. Conklin (1997) "Intestinal motility during hypoxia and reoxygenation in vitro." Dig Dis Sci 42(5): 878-84).
본 발명의 화합물은 면역적으로 활성화된 순환 백혈구가 위장관의 근육 벽에 유입하는 것을 억제함으로써, 또는 그들의 활성을 억제함으로써 장 폐색증을 예방 또는 치료할 것으로 예측된다. 본 발명의 화합물은 또한 손상된 위장관 수축 작용을 유도하는 염증성 후유증을 예방함으로써 장 폐색증을 예방 또는 치료할 것으로 예측된다.
수술 후 장 폐색증의 유도
수컷 CD-1 마우스를 이소플루란 흡입으로 마취시키고, 수술을 준비하였다. 복부를 면도하고, 소독 용액으로 처리하였다. 그 후, 동물을 수술용 드레이프 (surgical drape)로 복부를 노출시킨채로 덮었다. 중간선 개복술을 수행하였고, 전체 소장을 무균 드레이프상에 외면화하였다. 그 후, 두개의 습윤, 무균, 코튼-팁 어플리케이터 (cotton-tipped applicator)를 사용하여, 소장을 트라이츠 인대로부터 회맹부 경계부까지 그의 길이를 따라 부드럽게 압착하였다. 그 후, 소장을 복강으로 되돌리고, 두층의 봉합에 의해 절개를 닫았다.
화합물의 투여
연령-매칭 (Age-matched) 마우스를 그룹에 임의로 할당하고 (그룹당 6마리의 동물), 개복술 1시간 전에 다양한 용량의 시험 화합물을 함유하는 "비히클" (수중 5% 에탄올/5% 트윈80/90%의 5% 덱스트란의 혼합물, w/v)로 복막내 (i.p.)로 주사하였다. 제2 그룹을 비히클로 복막내로 주사하였다. 제3 그룹을 수중 20% 하이드록시프로필 메틸 덱스트란중에 덱사메타손의 혼합물 (1 mg/mL)로 위내로 (1 mg/kg) 수술 이틀전 하루 한번 및 개복술 후 5시간에 투여하였다. 제4 그룹은 어떤 시술 (intervention)도 하지 않았고, 비투약 대조군 (naive control)의 역할을 하였다.
위장관 운동 측정 방법 - 상부 위장관 전이 - 형광물질-이소티오시아네이트 ( FITC ) - 덱스트란 기술
개복술 24시간 후 상부 위장관 전이를 측정하였다. 마우스에 150 μL의 FITC-덱스트란 용액 (0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스/탈이온수중에 형광물질-이소티오시아네이트에 컨쥬게이트된 분자량 70,000의 덱스트란 5 mg/mL)으로 구성된 시험식을 18 게이지 공급 튜브에 의해 위내로 투여하여 공급하였다. FITC-덱스트란 시험식의 경구 투여 후, 동물들을 그의 원래 우리 (home cage)로 돌려보냈다. 45분의 시험 기간 후, 마우스를 이소플루란 과량 및 실혈로 안락사시켰다. 하부 식도 괄약근으로부터 결장 말단까지 전체 위장관을 제거하였다. 장 조각을 장간막 경계를 따라 개방하였다. 위의 조직 및 관강 내용물 (luminal content), 10개의 동일한 소장 조각, 맹장 및 3개의 동일한 결장 조각을 1 ml의 PBS를 함유한 개별적인 에펜도르프 튜브에 두었다. 조직을 테이블탑 보텍스 (tabletop vortex)에서 격 렬히 혼합하고, 고체 물질을 원심분리로 펠렛화하였다. 깨끗해진 상청액의 분취액 (aliquot)을 96-웰 형광 플레이트상에서 두번 판독하여 장의 각각의 조각에서 형광 신호의 크기를 정량화하였다.
이들 값을 사용하여 위장관을 따라 형광 신호의 가중 평균 분포 (weighted average distribution)로 정의되는 기하학적 중심 (REF)을 계산하였다.
GC = ∑ (조각당 총 형광 신호의 % × 조각 개수)/100,
높은 GC 값은 1 내지 15의 스케일의 빠른 속도의 전이를 나타낸다. 일반 마우스는 45분의 시험 지속 후, GC = 8을 나타낸다.
현미경적 미엘로퍼옥시다제 조직 검사 (Microscopic Myeloperoxidase Histological Examination)
개복술 후 24시간에 수확한 조직에 대해 현미경적 조직 검사를 수행하였다. 활성화된 면역 세포, 예를 들어, 중성구 및 단핵구는 미엘로퍼옥시다제 활성을 나타낸다. 행커-예이츠 시약 (Hanker-Yates reagent) [폴리사이언시즈 인코포레이티드 (Polysciences Inc.) 제품]은 과산화수소 및 퍼옥시다제 효소 활성의 존재하에서 불용성, 짙은 남색의 중합체를 형성한다. 이전 섹션에서 기술한 원심분리 튜브로부터, 중간 소장의 조각을 수집하였다. 장간막 경계를 따라 장의 관을 열고, 조직을 평편하게 Sylgard™ 라인드 페트리 접시에 점막 표면이 위를 향하도록 고정시켜 근육층의 전재 (whole mounts)를 준비하였다. 조직을 그의 길이 1.5배로 및 그의 폭 2.5배로 늘이고, 미세 절개 (fine dissection)로 점막을 제거하였다. 그 후, 남은 근육 전재를 100% 에탄올에 45분간 고정시키고, PBS로 3회 세척하고, 0.1% 과산화수소 및 1 mg/ml 행커-예이츠 시약 (폴리사이언시즈 인코포레이티드 제품)을 함유하는 PBS에서 20분간 배양하였다. 시약을 과산화수소 및 퍼옥시다제 활성의 존재하에서 중합하여 짙은 남색의 침착물을 형성하였다. PBS로 두번째 세척 후, 전재를 유리 슬라이드상에 마운팅하고, 덮개를 벗기고, 광학 현미경으로 관찰하였다. 미엘로퍼옥시다제 함유 백혈구를 6 내지 8 인접 200X 광학 필드 (field)에서 계산하였고, 평균 세포 수를 계산하고, 기록하였다.
수술 후 장 폐색증 결과
장 근육내에 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 양성 면역 세포의 존재는 일반 동물에서는 드문 일이다. 침윤 백혈구의 수는 소장의 외과적 처치 후 현저히 증가하였다. 이 침윤의 크기는 덱사메타손 또는 본 발명의 시험 화합물로 처리한 후 크게 감소하였다.
수술 후 장 폐색증과 관련된 위장관 운동
소장의 외과적 처치는 위장관 전이에서 상당한 지연을 유발하였고, 일반 마우스에서 8.4의 기하학적 중심이 비히클 처리된 동물에서 3.3이었다. 덱사메타손으로의 처리는 부분적 회복을 유발하였다. 본 발명의 시험 화합물은 위장관 전이에서 증가를 나타낼 것으로 예측된다.
본 발명의 상기 설명 및 그의 다양한 실시예는 특정 측면을 강조한 것으로 이해되어야 한다. 그럼에도 불구하고, 구체적으로 부연 또는 논의되지 않은 다수의 다른 동등물이 본 발명 또는 이하 청구항의 취지 및 범위내에 해당될 수 있고, 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (41)

  1. 일반식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체:
    Figure 112009063221670-PCT00050
    상기식에서,
    일반식 (I)의 위치 2-3과 위치 3a-9a 사이의 점선은, X1R1이 존재하는 경우, 존재하는 2개의 이중결합의 각각에 대한 위치를 나타내고;
    일반식 (I)의 위치 3-3a와 위치 9a-1 사이의 점선은, X2R2가 존재하는 경우, 존재하는 2개의 이중결합의 각각에 대한 위치를 나타내며;
    일반식 (I)의 위치 9와 X4R4 사이의 점선은 이중결합에 대한 위치를 나타내고;
    X1은 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이며;
    X2는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고;
    X1R1과 X2R2 중 하나만 존재하며;
    X3은 존재하지 않거나, 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴 또는 -NH-이고;
    위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우, X4는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고;
    위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우, X4는 존재하지 않으며;
    X5는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고;
    R1은 수소, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 저급 알킬-설포닐, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 할로겐, 아미노설포닐, 저급 알킬-아미노설포닐, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 하이드록시 또는 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환)로 임의로 치환되며;
    R2는 수소, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 저급 알킬-설포닐, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 중에서 선택되고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 할로겐, 아미노설포닐, 저급 알킬-아미노설포닐, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 하이드록시 또는 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환)로 임의로 치환되고;
    R3은 -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) 또는 -C(O)-NR9-Z3(R10)이고;
    위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우, X4는 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고, R4는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 옥소, 저급 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 저급 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환) 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
    위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우, X4는 존재하지 않고, R4는 CH-아릴 또는 CH-헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 옥소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R5는 존재하지 않거나, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴 이며;
    R6은 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고;
    R7은 수소 또는 저급 알킬이며;
    R8은 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고;
    R9는 수소 또는 저급 알킬이며;
    R1O은 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또 는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아미노설포닐, 저급 알킬-아미노설포닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고;
    Z1 및 Z2는 각각 존재하지 않거나 알킬이고;
    Z3은 존재하지 않거나, -NH-, -SO2- 또는 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된다)이다.
  2. 제 1항에 있어서, X1이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌이고, R1이 수소, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 중에서 선택되며, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 위치에서 할로겐, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 하이드록시 또는 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환)로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  3. 제 1항에 있어서, X1이 존재하지 않고; R1이 아릴 또는 C3-C12 사이클로알킬 중에서 선택되며, 여기에서, 아릴은 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  4. 제 1항에 있어서, R3이 -C(O)-Z1(R6), -SO2-NH-Z2(R8) 또는 -C(O)-NH-Z3(R10)인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  5. 제 1항에 있어서, R3이 -C(O)-Z1(R6)이고, X3이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴 또는 -NH-이고, Z1이 존재하지 않거나 알킬이고, R6이 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  6. 제 1항에 있어서, R3이 -C(O)-Z1(R6)이고, X3이 존재하지 않고, Z1이 존재하지 않고, R6이 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  7. 제 1항에 있어서, R3이 -C(O)-NR9-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않거나, 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴 또는 -NH-이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이고; Z3이 존재하지 않거나, -NH-, -SO2- 또는 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된다)이고, R1O이 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시 (하나 이상의 위치에서 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환), 카복시, 카보닐알콕시, 카바모일, 카바모일알킬, 아미노설포닐, 저급 알킬-아미노설포닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  8. 제 1항에 있어서, R3이 -C(O)-NH-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재하지 않거나, -NH- 또는 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된다)이고, R1O이 각각 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시, 카복시, 카보닐알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  9. 제 1항에 있어서, R3이 -C(O)-NH-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재하지 않거나 알킬이고, R1O이 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시, 카복시, 카보닐알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  10. 제 1항에 있어서, R3이 -C(O)-NH-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재하지 않거나 알킬이고, R1O이 하나 이상의 알킬 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  11. 제 1항에 있어서, R3이 -C(O)-NH-Z3(R10)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재하지 않거나, -NH- 또는 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된다)이고, R10이 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, 알킬 (하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 임의로 치환), 알콕시, 카복시, 카보닐알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  12. 제 1항에 있어서, R3이 -C(O)-NH-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재하지 않거나 -NH- 또는 알킬이고, R1O이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  13. 제 1항에 있어서, R3이 -C(O)-NH-Z3(R1O)이고, X3이 존재하지 않고, Z3이 존재 하지 않거나 알킬 (여기에서, 알킬은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환된다)이고, R1O이 하나 이상의 알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  14. 제 1항에 있어서, 위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않고, X4가 존재하지 않으며, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  15. 제 1항에 있어서, 위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하고, X4가 존재하지 않으며, R4가 아릴상에 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환된 CH-아릴인 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  16. 제 1항에 있어서, X5가 존재하지 않고, R5가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체.
  17. 일반식 (Ia)의 화합물, 이의 염, 이성질체, 프로드럭, 대사산물 또는 다형체:
    Figure 112009063221670-PCT00051
    상기식에서,
    X1이 존재하지 않고, X3이 존재하지 않고, 위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우, X4가 존재하지 않고, R4가 수소이며, 위치 9와 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우, X4가 존재하지 않고, R4가 CH-아릴이고, 여기에서 아릴은 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환되고, R1은 아릴 또는 C3-C12 사이클로알킬 중에서 선택되고, 여기에서 아릴은 하나 이상의 위치에서 할로겐으로 임의로 치환되며, R3은 -C(O)-Z1(R6) 또는 -C(O)-NH-Z3(R10)이고, R6은 헤테로사이클릴이며, R10은 아릴, C3-C12 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 여기에서, 아릴 또는 C3-C12 사이클로알킬은 각각 하나 이상의 할로겐, 알킬 또는 카보닐알콕시로 임의로 치환되며, Z1은 존재하지 않고, Z3은 존재하지 않거나 -NH- 또는 알킬이다.
  18. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 염, 이성질체, 프 로드럭, 대사산물 또는 다형체:
    1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
    1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
    1-사이클로펜틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
    2-[(1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카보닐)-아미노]-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 에틸 에스테르,
    1-사이클로펜틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1-아다만탄-1-일-에틸)-아미드,
    1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1-아다만탄-1-일-에틸)-아미드,
    1-사이클로펜틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
    1-사이클로부틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
    1-사이클로부틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
    1-사이클로부틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실 산 (1-아다만탄-1-일-에틸)-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
    (9E)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
    (2E)-[9-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-에텐설폰산 [(1S)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드,
    (2E)-[9-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-에텐설폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-메톡시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-메톡시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드, 또는
    (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드.
  19. 제 18항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
    1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
    1-사이클로펜틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
    2-[(1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카보닐)-아미노]-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 에틸 에스테르,
    1-사이클로펜틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1-아다만탄-1-일-에틸)-아미드,
    1-사이클로헥실-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (1-아다만탄-1-일-에틸)-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 N'-(2,4-디클로로-페닐)-하이드라지드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-피리딘-2-일-에틸]-아미드,
    (9E)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 (헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-아미드,
    (9E)-1-(2,4-디클로로-페닐)-9-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
    (2E)-[9-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-일]-에텐설폰산 [(1S)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드,
    (2E)-[9-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸- 3-일]-에텐설폰산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9S*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-메톡시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9R*)-(3-클로로-벤질)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-2-메톡시-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1R)-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-1-페닐-에틸]-아미드,
    (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸-3-카복실산 [(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드, 또는
    (9E)-(3-클로로-벤질리덴)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-사이클로옥타피라졸 -3-카복실산 [(1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드.
  20. 유효량의 제 1항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 카나비노이드 수용체가 CB1 또는 CB2 수용체이며; 제 1 항의 화합물이 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 화합물이 CB1 수용체 역작용제인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20항에 있어서, 화합물이 CB2 수용체 작용제인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 20항에 있어서, 증후군, 장애 또는 질환이 식욕, 대사, 당뇨병, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작, 약물 남용, 학습, 인지 또는 기억, 기관 수축 또는 근육 경련, 장질환, 호흡기 질환, 자발운동 또는 운동 장애, 면역 및 염증 장애, 조절되지 않는 세포 증식, 통증 관리 또는 신경 보호 작용과 관련되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 통증이 있거나 없는 염증과 관련된 장 관련 증후군, 장애 또는 질환이 염증성 장 질환, 수술, 외상적 손상 또는 외상적 손상, 복막내 염증, 기저 폐렴, 심근경색증, 대사장애 또는 이의 임의의 조합으로부터 야기된 임의의 후유증으로부터 발생하는 염증과 관련된 장 운동 장애로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 염증성 장 질환이 궤양성 대장염, 크론병 또는 소아 지방변증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 수술이 복부 수술, 이식 수술, 장 절제, 정형외과 수술, 심장혈관 수술 또는 부인과 수술로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 25항에 있어서, 외상적 손상이 추락, 자동차 사고 또는 개인적 폭행으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 25항에 있어서, 외상적 손상으로부터 야기되는 후유증이 사지 골절, 늑골 골절, 척추 골절, 흉부 병변, 허혈 또는 복막뒤 헤카톰으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 25항에 있어서, 복막내 염증이 복강내 패혈증, 급성 충수염, 담낭염, 췌장염 또는 요관 급통증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 20항에 있어서, 제 1항의 화합물 유효량이 약 0.001 mg/kg/day 내지 약 300 mg/kg/day인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 20항에 있어서, 증후군, 장애 또는 질환이 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 20항에 있어서, 증후군, 장애 또는 질환이 염증성 장 질환, 수술, 외상적 손상 또는 외상적 손상, 복막내 염증, 기저 폐렴, 심근경색증, 대사장애 또는 이의 임의의 조합으로부터 야기된 임의의 후유증으로부터 발생하는 염증과 관련된 장 운동 장애로부터 선택되는 통증이 있거나 없는 염증과 관련된 CB2 수용체 작용제 매개 장 관련 증후군, 장애 또는 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 20항에 있어서, 유효량의 제 1항의 화합물 및 치료제를 포함하는, 배합물을 대상에게 투여하고/하거나 병용 요법으로 처치하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 34항에 있어서, 치료제가 항경련제 또는 피임제인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 항경련제가 토피라메이트 (topiramate), 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀 (carbamazepine), 발프로산, 라모트리진 (lamotrigine), 가바펜틴 (gabapentin), 페니토인 (phenytoin) 등 및 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 35항에 있어서, 피임제가 프로제스틴 성분만을 갖는 피임제, 프로제스틴 성분 및 에스트로겐 성분을 갖는 피임제, 또는 임의로 폴산 성분을 갖는 경구 피임제인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 피임제와 제 1항의 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제 화합물을 포함하고 대상의 흡연 충동을 감소시키고/시키거나 체중 감소를 돕는 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 피임법.
  39. 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 의약품의 제조에서 제 1항의 화합물의 용도.
  40. 제 39항에 있어서, 증후군, 장애 또는 질환이 CB1 수용체 역작용제 매개 식 욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  41. 제 39항에 있어서, 증후군, 장애 또는 질환이 염증성 장 질환, 수술, 외상적 손상 또는 외상적 손상, 복막내 염증, 기저 폐렴, 심근경색증, 대사장애 또는 이의 임의의 조합으로부터 야기된 임의의 후유증으로부터 발생하는 염증과 관련된 장 운동 장애로부터 선택되는 통증이 있거나 없는 염증과 관련된 CB2 수용체 작용제 매개 장 관련 증후군, 장애 또는 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
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