TW200846032A - Sustained-release tablet formulations of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution - Google Patents

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200846032 九、發明說明： 明 屬 】 相關申請案之交互參照 本案依據35 U.S.C. §119 (e)請求美國專利申請案第 5 60/901，912號，申請日2007年2月16日之優先權。 卞 發明領域 本發明係有關旅讲-旅唆化合物之持續釋放型旋劑調 配物，可用於治療中樞神經系統病症；關於其製備方^ ; 及關於其使用方法。 10 【先前技術】 發明背景 若干N-芳基-哌畊衍生物具有藥學活性。特別，若干N_ 絲+并衍生物經由結合至5_HT受體而作用於中槐神經 系統(CNS)。於藥理試驗中顯示若干1芳基_哌畊衍生物結 15合至5_HTlA型受體。多種N•芳基哌啡衍生物具有作為 5-HIa拮抗劑之活性。例如參考w c· ChUders，等人，j· Med· Chem·，48 : 3467_3470 (2〇〇5);美國專利案 6,465,482、· 6，127,357、6,469,007 及 6,586,436、及 PCT 公告案 w〇 97/03982 〇 2〇 與5_HTlA受體交互作用之藥學化合物可用於治療寬廣 多種中樞神經系統病症，諸如認知障礙、焦慮症及憂營症。 已顯不某些哌啡—哌啶化合物可用作為5_hTia受體拮抗 背J促進劑及部分拮抗劑/促進劑。例如參考美國專利公告 案2007/0027160，申請曰2006年6月9曰，名稱「5-HT1a受體 5 200846032 5 10 15 之哌畊-哌啶拮抗劑及促進劑」。舉例言之，若干經二喹啉 取代之0底0井-σ瓜11疋化合物諸如5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧其 喳啉-8-基)哌畊_1-基]哌啶4_基}喹啉業已驗證可用作為 5·ΗΤ1Α文體拮抗劑。於5-氟-8-{4·[4-(6_甲氧基喳琳 基)哌畊-1_基]哌啶-l-基}喳啉發展期間，發現該化合物具有 pH相依性溶解度。於約2.4至約8.9之pH範圍，溶解度係於 約2.2毫克/毫升至約36奈克/毫升之範圍。化合物（自由態驗） 具有極低水中溶解度（約為〇.〇4微克/毫升），於約下胃腸道 之中性pH幾乎為不溶性（於pH低於約6，小於約丨微克/毫 升）。雖然發現5-氟-Μ4_[4_(6_甲氧基喳啉各基)哌畊小 基]°底°定小基}姆之三丁二酸鹽具有比自域、驗於約磽 克/毫升更高的水中溶解度，但仍然具有_目依性溶解度， 於pH大於約6時，溶解度係於次微克/毫升程度。於動物研 究中之分子滲透性特性指示此種化合物具有高滲透性。因 此5-m4_[4_(6_甲氧基喧琳各基）呢啡·卜基愧啶 基}峻琳之系統性輪入速率將依據化合物之增溶或溶解程 度決定。此外’於臨床前期研究中，5遠-8·{4_[4·(6_甲氧 基唆琳-8-基•基愧唆小基}料於史伯格拉力 (SpragUe_DaWley)大氣驗證具有短半生期（於0.3毫克/千克 靜脈大劑量注射，tl/2約為！小時）。降低5_氟邻仰-甲 氧級琳-8_基畊]l定小基}唆琳給藥頻率之控制 釋放調配物有利於改善遵從醫囑及方便性。但此型調配物 具有於下月％道中’於溶解度極低之處，維持化合物之溶 解的挑戰工作。 20 200846032 【發明内容】 發明概要 於一個面相中，本發明提供一種口服投藥用之持續釋 放型錠劑調配物，包含： (a)—式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，

其中 Rl、R2、R3、R4、化5、R6、化7、、R9、尺10、Rll、 鹵烷基、（c2-c6)-烯基、或(c2-c6)-炔基、鹵基、_cf3、-no2、 10 -CN、-OR25、-〇S〇2R25、-SR25、SO2R25、S〇2N(R25)2、 -N(R25)2、C(O)、-COR25、-C02R25、-NR25C02R25、 -NR25COR25、-NR25CON(R25)2、或-CON(R25)2 ;

Ra及Rb各自分別為-H或-CH3 ;及 R25為H、線性或分支(CVC6)-烷基、（CVC6)-鹵烷基、 15 (c2-c6)-烯基、或(c2-c6)-炔基； (b) 至少一種有機酸； (c) 至少一種釋放控制劑； (d) 至少一種填充劑；及 (e) 至少一種潤滑劑。 20 於若干實施例中，於式(I)化合物中，R5為-H、（CrC6)- 烷基、-OR25、鹵基、或-CF3;及R9為-Ή、(CVC6)-烷基、-OR25、 7 200846032 鹵基、-CF3、-N〇2、或_CN。於若干其它實施例中，式⑴ 化合物係選自於下列所組成之組群： 6- 甲氧基·8_[4-(1·唆啉_8·基』底啶4-基）-哌畊小 基]琳； 5 6_氟冬㈣1-唆啉各基_°辰°定-4-基)、。辰,井小基]唆琳； 5- 氟各[4-(1-唆啉-8-基4啶.4-基)_旅啡小基淋； 7- 氟-8-(4-(4-(6-曱氧基喳啉_8_基)哌啡基）哌啶 基)喹琳； 6- 氟-8-{4-[1-(8,氟喹啉冬基）味啶_4_基愧讲小 10 基}喳淋； 3-二氟曱基-8-(4-(4·(6-曱氧基喳啉_8_基)哌畊_1β基)哌 咬-l-基琳； 6_甲氧基-8-(4-(1十奎啉冬基甲基）哌啶_4_基）哌啡小 基)喹啉； 15 5-氟冰甲氧基各(4-(4_(6-曱氧基喳啉-8-基）哌啡小 基)°辰°定-1-基)-2-(三氟曱基)υ奎琳； 5-氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喳啉_8_基）哌啡基）哌啶 基)唆淋； 5- 氟-8_(4-(4·(6-甲氧基喳啉-8_基）哌畊4•基）哌啶<_ 20 基)喹啉三丁二酸鹽； 8- [4_(1-喧啉-8·基-旅啶_4_基)_σ底畊小基]啉·， 6- 氯-8_[4-(4-(6-氯）-唆啉冬基』辰啶基）_呢啡小 基]-喳啉； _ 6-氣-8-[4_(4-(6-氣）_唆啉-8_基_σ底啶小基井小 200846032 基]-喧琳； 5- 氯1[4-(1-4琳冬基_嗓咬|基).旅讲士基^喧啉； 2-甲基各[4-(1-唆琳-8_基_σ辰啶冬基）―哌畊士 ， 基]琳； > 5 6_氯-8-[4<1β喳啉―8〜基-哌啶-4-基)_哌畊-1-基]-喳啉； 8-[4_(1-喳啉_8·基-哌啶-4-基哌啡基]_5_三氟甲基 -11 奎嚇^， 5·曱氧基-8-[4·(1·唆琳_8_基旅啶_4_基）-哌畊小 _ 基]-喹啉； 10 5-氟冬[4-(4-喳啉-8·基-旅畊小基ρ辰啶小基]_σ奎啉； 6- 甲氧基-8-[4_(2-甲基喳琳各基-旅啶冬基）·嗓畊 基]奎琳； 6-氟-8-(4_(1-(2-甲基喳琳各基）旅啶-4-基户辰畊-1-基)喹啉； 15 6-曱氧基-8-[4-(3·甲基σ查琳-8-基-σ底唆-4-基）-Hi· I 基]-ϋ奎琳； 、 6-甲氧基-8-(4-(1-(4-甲基口奎琳-8-基户辰唆_4_基)旅讲-1- 基)喧啉；

Sl 6-甲氧基-8-(4·(1-(2,4-二甲基σ奎琳_8_基）旅唆_4_ 20 基)σ底讲-1-基)唆琳； 6-甲氧基-8-(4-(1-(2,4-二甲基-5-氟喹琳·心基）嗓啶_4· 基)哌啫-1-基)喹啉； 6-甲氧基-8-(4-(1 -(2-(三氟甲基）_喳啉_8_基）哌啶-4_ 基)哌讲-1-基)喳啉； ’ 9 200846032 6-氟-8-(4-(1-(5-氟喳啉_8_基户底啶_4_基户底讲+ 基奎琳； 6-甲氧基-8-(4-(1-(6•溴喳啉各基)哌啶冬基）哌 . 基)峻啉； V 5 6_甲氧基各(‘(Η6-氟喳啉冬基）哌啶_4_基）哌啡·ι_ 基)喳啉； 6-氟-8-(4-(1-(7-氟喳琳基）呢啶4基）來啡-1- 基)喧琳； t 6-甲氧基-8·{4-[1-(8·氟喳啉_7_基)哌啶_4_基]哌畊_1_ 10 基}喳啉； 6-甲氧基-8-{4-[1-(2-三氟曱基_4·甲氧基喳啉_7•基)哌 咬-‘-基]17辰讲-1-基}嗜琳； 6-甲氧基-8-(4-(1-(2-三氟甲基-4·甲氧基喳琳-8-基户底 啶-4-基)嘴:畊-1-基)喳琳； 15 5- H -8-(4-(4-(6-甲氧基唆琳-8-基）旅啡-1-基）α辰咬 _ 基)-2-三氟甲基喳啉； ' 5-氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喹琳-8-基）派啡-1-基）呢啶_ι_ 基)_3_三氟甲基喧琳； y 5-氟-8-(4-(4-(6-曱氧基π查琳各基）旅啡小基）旅σ定小 20 基)-4-三氟甲基唆琳； 2.5- 二氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喳琳-8_基)哌畊小基)哌啶 -1-基)喳啉； 3.5- 一氟-8-(4-(4-(6-甲氧基唆琳-8-基)°辰啡-1-基)味唆 -1-基)喧琳； 10 200846032 及 4,5-二氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喳啉-8_基)哌啡4_基)哌啶 -1-基)唆琳。 • 於又另一個實施例中，式（I)化合物為5-氟_8-{4^(6_ V 5甲氧基唆琳-8-基户辰啡]-基]呢咬小基}唆琳三丁二酸鹽。 於另一個面相中，本發明提供一種口服投藥用之持續 釋放型錠劑調配物，包含： • (a)如此處所述之一式(I)化合物或其藥學上可接受 鹽； 1〇 (b)至少一種有機酸； (C)至少一種釋放控制劑； (d) 至少一種填充劑；及 (e) 至少一種潤滑劑， 其特徵在於於具有轉速75 rpm之一溶解試驗裝置中及 15於含有pH 4.5緩衝液之-單一階段式溶解介質内於37。〇經8 • 小時後，該調配物釋放至少約25%重量比之該式⑴化合物 ' ^其藥學上可接受之鹽。於—個或多個實施例中，該試驗 ^ 裴置為美國藥典(USP29_NF24，2673頁）所述之裝置2。 於又一個面相中，本發明提供一種口服投藥用之持續 20 釋放型錠劑調配物，包含： (a) 如此處所述之一式（1)化合物或其藥學上可接受之 職· (b) 至少一種有機酸； (C)至少一種釋放控制劑； 11 200846032 (d) 至少一種填充劑；及 (e) 至少一種潤滑劑， 其特徵在於於具有轉速75 rpm之一溶解試驗裝置中及 ^ 於含有pH 4·5緩衝液之一單一階段式溶解介質内於 v 5小時後，該調配物釋放至少約45%重量比之該式（1)化合物 或其藥學上可接受之鹽。於一個或多個實施例中，該試驗 裝置為美國藥典(USP29-NF24，2673頁）所述之裝置2。 • 力若干實施例中，於如前文說明之一個階段式溶解條 件下經2小時後，該調配物釋放至少15%重量比之該式⑴化 1〇合物或其藥學上可接受之鹽。於若干其它實施例中，於一 個階段式溶解條件下經2小時後，該調配物釋放少於40%重 里比或》於20%重量比之該式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽。 於若干實施例中，於一個階段式溶解條件下經4小時 U後，該調配物釋放少於6〇%重量比，或少於4〇%重 量比之該 | 式(1)化σ物或其藥學上可接受之鹽。於若干情況下，於如 ' 岫文ϋ兒明之一個階段式溶解條件下經6小時後，該調配物釋 、 ” 重里比，或少於5〇°/°重量比之該式(I)化合物或其 樂學上可接受之鹽。 ° ^於又另一個面相中，本發明提供一種口服投藥用之持 續釋放型錠劑調配物，包含： (a)如此處所述之一式⑴化合物或其藥學上可接受之 鹽； (b)至少_種有機酸； 12 200846032 (C)至少一種釋放控制劑； (d) 至少一種填充劑；及 (e) 至少一種潤滑劑， 其特徵在於於具有轉速75 rpm之一溶解試驗裝置中及 5於一階段式溶解介質含有（i) pH 1緩衝液於37°c經2小時，以 及接著（ii)帶有1% SLS之ΡΗ6·5緩衝液於3rt又經6小時共 經歷8小0^後’该调配物釋放至少6〇%重量比之該式(I)化合 物或其藥學上可接受之鹽。於一個或多個實施例中，該試 驗裝置為美國藥典(USP29-NF24，2673頁）所述之裝置2。 10 於若干實施例中，於如前文說明之二階段式溶解條件 下經2小時後，該調配物釋放至少35%重量比之該式⑴化合 物或其藥學上可接受之鹽。於若干其它實施例中，於二階 段式浴解條件下經2小時後，該調配物釋放少於重量 比，或少於40%重量比之該式（1)化合物或其藥學上可接受 15 之鹽。 於若干實施例中，於二階段式溶解條件下經4小時後， 該調配物釋放少於7 0 %重量比，或少於5 〇 %重量比之該式⑴ 化合物或其藥學上可接受之鹽。於若干情況下，於如前文 說明之二階段式溶解條件下經6小時後，該調配物釋放少於 2〇 80/°重里比’或少於60%重量比之該式⑴化合物或其藥學上 可接受之鹽。 於若干實施例中，該有機酸為檸檬酸、抗壞血酸、天 冬酸、麩胺酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸、異抗壞血酸、 丙酸、乳酸、油酸、反丁烯二酸、苯甲酸、或褐藻酸。 13 200846032 於若干其它實施例中，該釋放控制劑為羥丙甲纖維素 (HPMC)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、或羥丙甲纖維素 鄰苯二甲酸酯。於若干情況下，該釋放控制劑為選自於美 • 索賽(Methocel) K4M培謬(Premium) CR、美索賽K100M培 ) 5 、及美索賽K100LV培謬CR中之一種或多種jjpMC。 於若干實施例中，該填充劑為微晶纖維素、矽化微晶 纖維素、乳糖、妓酸妈、硫酸約、碟酸妈、氯化納、麥芽 % 糊精、右旋糖、果糖、麥芽糖、甘露糖醇、澱粉、蔗糖、 或高嶺土。 1〇 於若干其它實施例中，該潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣、硬脂酸、滑石、氫化植物油、聚乙二醇或膠體二氧化 〇

於若干實施例中，該持續釋放型錠劑調配物含有由 約.1毫克至約100毫克式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽。於若干情況下，該調配物含有由約0·5毫克至約25毫克 式（Ϊ)化合物或其藥學上可接受之鹽。於若干其它實施例 中’該式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽以其自由態鹼形 式表示，組成該調配物之約0.02%至約20%重量比。 於若干實施例中，該有機酸組成該調配物之約2%至約 2〇 2〇<>/。重量比，例如該調配物之約5%至約15%重量比。於若 干其它實施例中，該釋放控制劑組成該調配物之約1〇%至 約重量比，例如該調配物之約30%至約50%重量比。 於若干實施例中，該填充劑組成該調配物之約25%至 約65%重量比。於若干其它實施例中，該潤滑劑組成該調 14 200846032 ^ jj > 5 • 配物之約0.1%至約5%重量比。 於一個面相中，本發明提供一種於有需要之病人治療 5 -ΗΤ1 a相關病症之方法’該方法對該病人投予治療有效量 之如前文說明之持續釋放型錠劑調配物。於若干實施例 中，該5-HTi八相關病症為認知相關病症或焦慮相關病症。 於若干其它實施例中，該認知相關病症為癡呆、帕金森氏 病、杭丁頓氏病、阿茲海默氏病、阿茲海默氏病所引發之 認知缺損、輕度認知障礙或精神分裂症。於若干實施例中， 該焦慮相關病症為注意力缺陷症、強迫症、物質成癮症、 10 由物質成癮戒斷症狀、經前煩躁症、社交焦慮症、神經性 厭食症或神經性貪食症。 於另一個面相中，本發明提供一種製備如前文說明之 持續釋放型錠劑調配物之方法，該方法包含混合：一式⑴ 化合物或其藥學上可接受之鹽；至少一種有機酸；至少一 15 • Μ 種釋放控制劑；至少一種填充劑；至少一種潤滑劑；接著 為壓縮成為錠劑。於若干實施例中，該方法進一步包含該 錠劑之包膜衣。 於一個或多個實施例中，本發明提供使用如前文說明 之調配物製造5-11丁1八相關病症之治療用藥之用途。 20 圖式簡單說明 第1圖為流程圖，顯示本發明之持續釋放型錠劑調配物 之製備方法。 【實施方式3 較佳實施例之詳細說明 15 200846032 如此處使用「（CrC6)-烧基」一詞係指含丨至^碳原子之 線性或分支飽和烴。代表性(CVC6)-烷基包括但非限於甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基及新己基。於一個 5實施例中，该(Ci-C6)-烧基視需要可經以下列基團中之一者 或多者取代·鹵基、·Ν3、·Ν02、-CN、-OR，、_SR，、-SO#，、 S〇2N(R )2、N(R )2、COR’、CO2R’、NR’C02R，、-NR，COR，、 -NR’CONR’、或-CON(R’)2,其中各個化，分別為氫或未經取 代之(C!-C6)-院基。 10 「（C2-C6)-烯基」一詞如此處使用係指含2至6個碳原子 且有至少一個碳-碳雙鍵之線性或分支烴。於一個實施例 中，（CVC6)-烯基具有一個或兩個雙鍵。（c2_c6)_稀基部分玎 呈E組態或Z組態存在，本發明化合物包括兩種組態。於一 個實施例中，該(CVC6)_浠基視需要可經以下列基團中之一 15 者或多者取代·鹵基、-N3、-N〇2、-CN、-OR，、_SR，、.SO#，、 S02N(R’)2、N(R’)2、COR’、co2r’、nr’co2r，、_nr，cor，、 -NR’CONR’、或-CON(R’)2,其中各個R，分別為氫或未經取 代之(CVC6)-烷基。 「（C2_C6)-炔基」一詞如此處使用係指含2至6個碳原子 2〇 且有至少一個碳-碳參鍵之線性或分支烴。於一個實施例 中’該(CrC6)-快基視需要可經以下列基團中之一者或多者 取代：鹵基、·Ν3、-N〇2、-CN、-OR’、-SR，、_s〇2R，、 S02N(R’)2、N(R’)2、COR，、CO2R’、NR’C02R’、-NR，COR，、 -NR’CONR’、或-CON(R’)2，其中各個R’分別為氫或未經取 16 200846032 代之(cvcd-烷基。 「（crc6)-鹵烷基」一詞係指如前文定義之(cvc6)-烷 基其中一個或多個CVC6烷基的氫原子已經以-F、Cl、-Br 或-I置換。烷基鹵基之代表性實例包括但非限於_CH2F、 5 -CC13、-CF3、-CH2a、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、 -CH2CH2CH2C1、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、 -CH2CH2CH2CH2CH2Br 、 -CH2CH2CH2CH2CH2I 、

-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(C1)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3、 -C(CH3)2(CH2C1) 、 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Br 、及 10 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2I。 「投予」或「投藥」等詞用於此處係指將一化合物或 該化合物之藥學上可接受之鹽或—調配物直接投予動物體 祕該化合物或該化合物之藥學上可接受之贱調配物之 -前藥衍生物或類似物投予動物體，其可於動物體内 等量活性化合物。 15 動物」如此處使用包括但非限於人、小鼠、大 氣、天竺鼠、犬 '貓、馬、牛、豬、猴、黑猩猩、狒狒、 或臣/可猴於個實施例中，該動物為哺乳動物。於另一 個實施例中’該動物為人類。 、一 20 芳基」 碉用於此處係指含有丨至3個芳香環 合環或鏈接環之芳香族物種。於-個實施例中，：芳:铜 物種含有⑴一環„_，，族 該芳香族物 有1個芳香環。於—㈣▼香族物種含個貝靶例中，該芳基視需要可經以 種含有1至2個芳香严·认^ 々曰' 士…n、·》，於又—個實施例，該芳香族价 或 17 200846032 多個下列基團取代：-V_ _基、_ν·Ν3、_V_n〇2、_v_cn、 -V-OR’、-V-SR，、-V-S〇2R，、-V_S〇2N(R，)2、v n(r、、 -V-COR，、-V-C02R，、_V_NR，C02R，、_V-NR，C0R，、 V-NR，CONR，、或_V_C0N(R，)2，其中各她，分別為氯或未 5經取代之（Cl_C6)·烷基；以及其中各個V分別為鍵結或 (Ci_C6)_ 烧基。

如此處使用之「有效條件」一詞係指對合成有機化學 技藝界熟諳技藝人士顯然易知之合成反應條件。 「環狀基團」一詞用於此處包括環烷基及雜環基。環 10狀基團之任何適當環位置可共價鏈接至經過界定之化學結 構式。於一個實施例中，該環狀基團視需要可經以一或多 個下列基團取代·· -V- _ 基、- V-N3、-V-N〇2、-V-CN、_V_〇R，、 -V-SR’、-V-S02R，、-V-S02N(R，)2、-V-N(R，)2、_V_C0R，、 -V-C02R’、-V-NR，C02R，、-V-NRTOR，、-V-NR，CONR，、 15或-V_C0N(R’)2，其中各個R，分別為氫或未經取代之 (Ci-C：6)-院基；以及其中各個v分別為鍵結或(C「C6)_炫基。 「環烷基」一詞用於此處係指3員至7員飽和或部分不 飽和碳環。於一個實施例中，該環烷基係指3員環至7員環； 於另一個實施例中，該環烷基係指3員環至6員環；於又一 20個實施例，該環烷基係指3員環至5員環；於又另一個實施 例，该環烧基係^曰3員環至4員環；及於一個實施例中，該 環烧基係指3員環。環烧基之任何適當環位置可共價鏈接至 經過界定之化學結構式。環烷基之實例包括環丙基、環丁 基環戊基、環己基及環庚基。於一個實施例中，該環炫 18 200846032 基視需要可經以一或多個下列基團取代·· _v_鹵基、_V-N3、 -ν·Ν02、-ν-CN、-V-OR，、-V-SR，、-V-S02R，、-V-S〇2N(R，)2、 -V-N(R’)2、-ν-COR，、-V-C02R，、-V-NR，C02R，、-V-NR，COR，、 -V-NR’CONR，、或-V-COn(R，)2，其中各個R，分別為氩或未 5經取代之（Cl-C6)-烷基；以及其中各個V分別為鍵結或 (CrCA烧基。 「有效量」一詞用於此處係指當投予動物時可有效預 防、至少部分改善或治癒該動物所患有之或該動物易感之 病症之化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之用量。 10 「鹵基」一詞用於此處係指氟、氣、溴及碘。 「雜環基」一詞用於此處係指其中該環碳原子中之i 至4個已經個別以N、〇、或8原子所置換之3員至7員飽和、 部分飽和或不飽和環烷基。雜環基之任何適當環位置可共 4貝鏈接至该纟生界定之化學結構是。於一個實施例中，該雜 15環基係指3員環至7員環；於另—個實施例中，該雜環= 系 指3員環至6員環；於又另-個實施财，該雜環基係⑽員 環至5員環；於又另一個實施例中，該雜環基係指〕員環至* 員環；及於-個實施例中，言亥雜環基係如員環。雜環基之 實例包括但非限於料基、^旦基、十元基、咬喃基^夫 20贊基、同哌啡基、咪唑啶基、咪唑啉基、異噻唑基、異噚 唑基、咮啉基、噚二唑基、噚唑啶基、噚唑基、噚1啶基^ 射基、。非。奈錢、♦奈琳基、料基“底咬基、旅喃^、 吡畊基、吡唑啶基、吡唑啉基、咄唑基、嗒啡基、吡=并 噚唑基、吡啶并咪唑基、吼啶并嘍唑基、吡啶基、嘧啶基、 19 200846032 > 5 吼洛咬基、吼略琳基、喂咬基、四氫吱喃基、嚷二讲基、 嚷二峻基、嘆吩基、嗔吩并嘆嗤基、嘆吩并崎唾基、嗓吩 并味嗤基、硫咮琳基、σ塞吩基、三讲基、及三嗤基。於一 個實施例中，該雜環基視需要可經以一或多個下列基團取 代：-V-鹵基、-V-N3、-V-N02、-V-CN、-V-OR’、-V-SR’、 V-S02R’、-V-S02N(R’)2、-V-N(R’)2、-V-COR’、-V-C02R’、 -V-NR，C02R，、-V-NR，COR，、-V-NR，CONR，、或 -V-CON(R’)2，其中各個R’分別為氫或未經取代之(CVC6)-烷基；以及其中各個V分別為鍵結或(CrG)-烷基。 10 「經單離的及經純化的」一詞用於此處係指與反應混 合物或天然來源之其它組分分開。於若干實施例中，該單 離物含有以該單離物之重量計，至少約50%，至少約55%， 至少約60%，至少約65%，至少約70%，至少約75%，至少 約80%，至少約85%，至少約90%，至少約95%，或至少約 15 • 98%該化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽。 「藥學上可接受之鹽」一詞用於此處係指衍生自本發 明化合物之有機酸及無機酸之鹽。鹽之實例包括但非限於 硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、氫氯酸鹽、 溴酸鹽、氫溴酸鹽、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、 20 酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸性檸檬 酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、 抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁 烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、糖精酸鹽、甲酸 鹽、苯曱酸鹽、麩胺酸鹽、甲續酸鹽、乙績酸鹽、苯石黃酸 20 200846032 鹽、對甲本績酸鹽、樟腦績酸鹽、萘磺酸鹽、丙酸鹽、丁 二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃 酸鹽、蘋果酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、及巴姆酸鹽。「藥學上可 接文之鹽」一詞用於此處係指有酸性官能基諸如羧酸官能 5基與鹼所形成之本發明化合物之鹽。鹼之實例包括但非限 於鹼金屬包括鈉、鉀、及鋰之氫氧化物；鹼土金屬諸如鈣 及鎂之氫氧化物；其它金屬諸如紹及鋅之氫氧化物；氨、 有機胺類諸如未經取代之或經羥基取代之一烷基胺、二烷 基胺、或三烷基胺、二環己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲 10基、N•乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；單-、貳-或參 -(2-OH-(Ci_C6)-烧基胺）’諸如二曱基-Ν·(2_經基乙基) 胺或參_(2_羥基乙基）胺；Ν-甲基葡萄糖胺；咮啉；硫 咮啉；哌啶；吡咯啶；及胺基酸諸如精胺酸、離胺酸等。「藥 學上可接受之鹽」一詞也包括本發明化合物之水合物。 15 「苯基」一詞用於此處係指經取代之苯基或未經取代 之苯基。於一個實施例中，該苯基視需要可經以一或多個 下列基團取代：-V-鹵基、-V-N3、-V-N02、-V-CN、-V-OR，、 -V-SR，、-V-SO2R’、_V_S02N(R，)2、-V-N(R，)2、-V-COR，、 -V-C〇2R，…V-NR’C02R，、-V-NR，COR，、-V-NITCONR，、 20或-V_CON(R’)2，其中各個R，分別為氫或未經取代之 (ci_C6)-烧基；以及其中各個V分別為鍵結或(C「C6)_烧基。 「實質上不含其相對應之相反對映異構物」一詞如此 處使用表示化合物含有不大於約10%重量比其相對應之相 反對映異構物。於其它實施例中，實質上不含其相對應之 21 200846032 相反對映異構物之化合物含有不超過約5%，不超過約1%， 不超過約0·5%，或不超過約〇.1%重量比之其相對應之相反 對映異構物。實質上不含其相對應之相反對映異構物之對 映異構物包括已經經過單離與純化或已經製備成實質上不 5含其相對應之相反對映異構物之化合物。 5-ΗΤ1α相關病症」一詞用於此處係指透過^只丁以受 _介導之-種病症。於若干實施例中，5_ΗΤια相關病症 為可有利於防止體活化之病症。於其它實施例 中’ 5-111^相關病症為活化5-ΗΤια受體為有利之病症。於 1〇 一個貫施例中，5-HTlA相關病症影響中樞神經系統（例如 CNS相關病症）。5_HTlA相關病症之實例包括但非限於憂鬱 症、單次發作型或復發型重度憂鬱症、心情惡劣障礙^憂 鬱型神經官能病、及神經性憂繫症、抑鬱型憂營症包括食 慾減退、體重減輕、失眠、過早醒覺或精神運動延遲；非 15典型憂鬱症（或反應型憂鬱症）包括食慾增加、睡眠過度、精 神運動激動或不安、季節型情感障礙、小兒憂鬱症、虐童 誘發之憂鬱症及產後憂鬱症；兩極性精神障礙或躁鬱症， 例如兩極性I障礙、兩極性Π障礙及循環型精神症；傳導障 礙；破壞行為障礙；注意力及學習障礙諸如注意力缺陷Z 動症(ADHD)及閱讀障礙；精神延遲、自閉症、遍布型發育 障礙及傳轉礙所將之行為障礙；域顧如有或^ 場恐懼症之恐慌症、無恐慌症病 < 之廣恐懷症、特殊^ 懼症例如特殊動物恐懼症、社交焦慮症、社交恐懼症、強 迫症、壓力障礙包括創傷後壓力障礙及急性壓力障礙、以 22 200846032 及全面性焦慮症；邊緣型人格障礙；精神分裂症及其它精 神病症例如精神分裂症樣障礙、分裂型情祕礙、妄想症、 簡短精神症、共享型精神症、帶有妄想或幻覺之精神症、 焦慮症之精神併發症、精神病引發之焦慮、精神情緒障礙 5例如重度憂鬱症；精神症引發之情緒障礙諸如兩極性精神 症引發之躁鬱症；精神分裂引發之情緒障礙、物質誘發精 神症、共旱型精神症及一般醫療情況引發之精神障礙；譫 妄、癡呆及健忘及其它認知障礙或神經退化障礙諸如帕金 森氏病(PD)、杭丁頓氏病(HD)、阿兹海默氏病、老年廢呆、 10阿茲海默型癡呆、輕度認知受損（MCI)、記憶力障礙、執行 功月b損失血管性癡呆及其它癡呆，例如由於hiv病、頭部 創傷、帕金森氏病、杭丁頓氏病、皮克氏病(pick，s出阳⑽约、 庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease)或多發性病因所引發之 癡呆；神經病症引發之認知缺陷（例如包括帕金森氏病 I5 (PD)、杭丁頓氏病（HD)、阿茲海默氏病；運動障礙諸如運 動不能、運動障礙、包括家族型陣發性運動障礙、痙攣狀 態、妥瑞氏症候群、史考特症候群(Sc〇tt syndr〇me)、麻痒 及運動不能僵硬症候群；錐體外運動障礙諸如藥物誘發運 動障礙例如神經作用藥誘發帕金森氏病、神經作用藥惡性 20症候群、神經作用藥誘發急性肌緊張不足、神經作用藥誘 發急性靜坐不能、神經作用藥誘發遲發型運動障礙及藥物 誘發安勢型震顫；化學依賴性及成癮性(例如對酒精、海洛 英、古柯驗、苯并二氮平類(benz〇diazepines)、尼古丁或苯 基巴比妥(phenobarbitol)依賴或成癮);行為成癮例如賭博成 23 200846032 癮；及眼球障礙例如青光眼及缺血性視網膜病變；藥物治 療引發之性功能障礙(例如SSRI引發之性功能障礙）。 5-HT!a相關病症之一個非限制性實例為認知相關障礙 (例如遇知功能異常）。認知相關障礙之實例包括但非限於輕 度認知受損(M CI )、癡呆、譫妄、失眠障礙、阿兹海默氏病、 帕金森氏病、杭丁頓氏病、記憶障礙包括憂鬱症引發之記 憶力缺損、老年癡呆、阿兹海默氏病之癡呆、下列神經病 症引發之認知缺陷或認知功能異常，包括例如帕金森氏病 1 (PD)、杭丁頓氏病（HD)、阿茲海默氏病、憂鬱症及精神分 10裂(及其它精神障礙諸如偏執狂及躁鬱症）；精神分裂症之認 矣力月b異㈤、庄思力及學習障礙諸如注意力缺乏障礙(例如 /主思力缺陷過動症(ADHD)及閱讀障礙、發育障礙諸如唐氏 症及脆變X症候群引發之認知功能障礙、喪失執行功能、喪 失學習資訊、血管性癡呆、精神分裂症、認知降低、神經 ls退化症、及其它癡呆諸如由於mv病、頭部創傷、帕金森氏 病、杭丁頓氏病、皮克氏病、庫賈氏病或由於多重病因所 引發之癡呆。認知相關障礙也包括但非限於…^所引發之 認知障礙及癡呆諸如路威體癡呆、血管性癡呆及中風後癡 呆。手術、創傷性腦部受傷或中風所引發之認知功能異常 20也可根據本發明接受治療。 5-ΗΤ1α相關病症之另一個非限制性實施例為焦慮相關 病症。焦慮相關病症之實例包括但非限於全面性焦慮症、 注意力缺乏症、注意力缺陷過動症、強迫症、物質成癌、 藥物、酒精或尼古丁成瘾戒斷、恐慌症、恐慌症發作、創 24 200846032 傷後壓力障礙、經前煩躁不安障礙、社交焦慮症、飲食障 礙諸如神經性貪食症及神經性厭食症、血管收縮性潮紅、 及恐懼症包括社交恐懼症、廣場恐懼症及特殊恐懼症。物 貝成瘾包括但非限於藥物、酒精、或尼古丁成癘。 如此處報告之「Cmax」、「Tmax」及「AUC」值除非陳述 為「平均值」，否則係指於個別病人所觀察得之數值。此外， Cmax、Tmax、及AUC除非另行陳述，否則為當多天以規則時 間間隔（例如每12小時)投藥時於穩定狀態觀察得之數值(例 如多劑投藥）或於單劑投藥後觀察得之數值。 本發明之多個實施例說明於此處。熟諳技藝人士顯然 易知各實施例可組合。 此處所述持續釋放型錠劑調配物包括： (a)—式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，

心2、1^3、1^4'1115及1116各自分別為-11、（(：1-(：6)-烷基、（(：1_(：6> 鹵烷基、（c2-c6)-烯基、或(C2-C6)-炔基、鹵基、-CF3、_N02、 _CN、_OR25、_〇s〇2R25、_SR25、S02R25、S02N(R25)2、 -N(R25)2、c(0)、-COR25、-C02R25、-NR25C02R25、 20 -NR25COR25 > -NR25CON(R25)2 ^ ^-CON(R25)2 ； 15 其中 Ri、R2、R3、R4、1、〜、R7、化8、R9、Ri〇、Ru、

Ra及Rb各自分別為-H或-CH3 ;及 25 200846032 為H、線性或分支(Crc6)-烷基、（CrC6)-鹵烷基、 (c2-c6)-稀基、或(C2_C6)-炔基； (b) 至少一種有機酸； (c) 至少一種釋放控制劑； j

(d) 至少一種填充劑；及 (e) 至少一種潤滑劑。 於一個實施例中，1為_：»、（CrC6)-烷基、-OR25、鹵 基、或-CF3。於另一個實施例中，R^_H、（C「C6)成基、 -〇r25、函基、或cf3及Rn、Ri4、Ri5及Ri6中之一者為_H、 w (CVC6)-烷基、-OR25、或鹵基。於又一個實施例，R1為_H、 (CrC6)-烧基、一0R25、-基、或-cf3 ; r13、r14、r15及r16 中之一者為-Η、(CVC6)-烷基、-〇r25、或_基；及化7、、 R9、R10、Rn、及r12各自為氫。於又另一個實施例中，K 為-Η、烷基、偶5、_基、或-CF3 ; R13、R14、Rl5 is及r16中之-者為、（CVc城基、视υ、或祕；及心、 R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、“、、及〜各自為氯。 於-個實施例中’ R^_H、（cvc㈣基、_〇R25、齒基、 或-cf3 及 R2、R3、R4、R5、R6、R、R8、R9、RiG、R"Ri2、 r13、r14、r15及r16各自為氫。 20 於—個貫施例中’仏為·!！、（CrC6)-烧基、·ΟΙ125、南 基、或’CF3。於另一個實施例中，R4為-Η、(CrC6)-烷基、 -〇r25 i基或化及故13、、Kb及心中之一者為七、 (Ci c6) 基or25、或南基。於又—個實施例，為、 (CrC6)-烧基、-or25、-基、或_CF3; Ri3、Ri4、Ri5 26 200846032 中之一者為-H、（CrC6>烷基、_0r25、或鹵基；及R7、r8、 R9、R10、Rn、及r12各自為氫。於又另一個實施例中，Κ 為-Η、（CVC6)-院基、-〇R25、_ 基、或_Cf3 ; Ri3、Ri4、心 及R16中之一者為_H、（CrC6)_院基、-〇R25、或鹵基；及Ri、 5 R2、R3、R5、R6、R7、r8、R9、Ri()、Ru、及Ri2各自為氫。 於一個實施例中，烷基、_〇R25、_基、 或-CF3 及 K、R2、R3、R5、R6、R?、R8、R9、Ri〇、R i、、 R13、R14、R15及R16各自為氫。 於一個實施例中，為-Η、（C「C6)-烷基、-OR25、自 10基、或-CF3。於另一個實施例中，R^_H、（Ci_c士燒基、 -〇r25、鹵基、或-cf3及Ri3、Ri4、Ri5及Ri6中之一者為·H、 (CVC6)-烷基、_〇R25、或鹵基。於又一個實施例，&為七、 (CrC6)-院基、，OR25、i 基、或-CF3 ; r13、r14、R15及r16 中之一者為_H、（Cl_C6)_烷基、-〇R25、或鹵基；及R7、r8、 i5 R9 R!0 及尺12各自為氫。於又另一個實施例中，ι 為-Η、（CrC6)-烷基、_〇R25、_ 基或·CF3 ; Ri3、R14、 及r16中之一者為-H、（CVC6)_烷基、_〇r25、或鹵基；及尺1、 r2、R3、R4、R6、R7、Rs、R9、“、Ri、及Ri2各自為氣。 於’個實施例中’ R5為-Η、（(VC6)-烧基、碼5、卣基、 20 或 CF3及 Rq R2、r3、、R6、、R 〇、、尺 2、

Rl3 R14 Rl5及R16各自為氫。於又一個實施例，R〗3、尺14、 仏5及〜6中之-者為_H、（a㈣基、鹵基〜CF減_〇r“ ; R5為-Η、（CrC6)-燒基、％、南基、或必；及其餘心、 Rb、Rl-16各自為氫。 27 200846032 於一個實施例中，Rs為-Η、（cvc屮烷基、_〇R25、鹵 基、-CF3、-N02或-CN。於另一個實施例中，ra_h、（Ci_c6)_ 烷基、-OR25、鹵基、-CF3、·ν〇2或 _cn · r、、R3、仏、 R5、及R6中之一者為-H、（Crc6)·烷基、-〇r25、鹵基、或_CF3; 5心及化各自分別為—Η或-CH3;以及其餘Ra、Rb、及Rl_7&R9_16 各自為氫。於又一個實施例中，^為#、烷基、 -OR25、_ 基、-CF3、-NC^-CN ; K、R2、r3、R4、r5、 及R6中之一者為-H、（CrC6)_烷基、_〇R25、鹵基、或_CF3 ; Rn、R14、R15及Rl6中之一者為_H、κ6)_烧基、_〇恥、 10或鹵基；以及其餘Ra、Rb、及Rl-7及R9_16各自為氫。於一個 κ 施例中’以8為 _H、（CVC^)-烧基、_〇r25、_ 基、_cp3、_n〇2 或-CN&RAR5中之一者為_H、（Crc6)_烷基、-〇R25、鹵基、 或-CF3 ;以及其餘心、Rb、及Ri 7及Rw各自為氫。於一個 實施例中，r^-h、（crc6)_院基、_〇r25、鹵基、_CF3、_n〇2 或CN ’以及Ra、Rb、及R17及化916各自為氫。於一個實施 例中，R8為-H、（CVC+烧基、-〇R25、_ 基、一CF3、七〇2 或-CN ; R13、R14、r15及r16中之—者為-H、（^^)-燒基、 _〇R25、或_基；以及其餘Ra、Rb、及Rl_7&R9 i6各自為氫。 於一個實施例中，R9為-H、（CrC6)-烷基、-OR25、幽 20 基、-CF3、-N02或-CN。於另一個實施例中，R9為_jj、（Ci_C6) 烧基、-OR25、鹵基、-CF3、·Ν02或-CN ;心、R2、r3、、 R5、及R6中之一者為-Η、（C〗-C6)-烷基、-〇R25、函基、或; Ra及Rb各自分別為-H或-CH3 ;以及其餘Ra、Rb、及Ri 8及

Rio-16各自為氫。於又一個實施例中，R9g_H、（CVC6)-烷基、 28 200846032 -OR25、鹵基、-CF3、-NO々-CN ; l、R2、r3、r4、R5、 及反6中之一者為-H、（c「c6)-燒基、-OR25、鹵基、或-CF3; R!3、Rm、R15 及 R16 中之一者為 _H、（Cl_C6) —烷基、七R25、 或鹵基；以及其餘1^、Rb、及Ri_8及Ri〇_〗6各自為氫。於一 5 個實施例中，R9為-H、（Cl-C6)_烧基、_〇R25、^ 基、 -N〇2 或-CN&R44R5 中之一者為 _H、（(：1<6)-烷基、〇R& 鹵基、或_CF3 ;以及其餘匕、Rb、及Ri 8及Ri〇 i6各自為氫。 於一個實施例中，RAKCrQ)·烷基、-0R25、鹵基、_(^3、 -N024-CN ;以及Ra、Rb、及自為氫。於一個 1〇 實施例中，R9為-H、（Cl-C6)i基、-〇r25、^ 基、CF3、·ν〇2 或-CN ; R13、R14、R15及r16中之一者為·Η、（c广c^·烧基、 -OR25、或鹵基；以及其餘1、仏、及Rl8&Ri(M6各自為氫。 於一個實施例中，R4-H、(CVC6)·烷基、-〇r25、鹵 基、_CF3、_N02或-CN。於一個實施例中，R7g-H、（CrCj-15烷基、或鹵基。於一個實施例中，R7為((VC6)-烷基、_〇r25、 自基、-CF3 '-NO!或-CN ; R!、r2、R3、r4、r5、及化6 中之 一者為-Η、（CrC6)-烷基、-〇R25、鹵基、或_Cf3 ;及 Rb各自分別為_H或-CH3;以及其餘心_6及化816各自為氫。於 一個實施例中，R7為-HyCnCd-烷基、-〇r25、鹵基、_cF3、 20 _N〇2 或-CN; ^4、R2、R3、R4、R5、及r6 中之一者為 _H、（Ci -C6)' 院基、-0R25、鹵基、或_CF3 ;以及其餘Ra、Rb、及化16及 R8-16各自為氫。 於一個實施例中，R10為-H、（CrC6)-烷基、-〇R25、鹵 基 ' CF3、_n〇2或-CN。於一個實施例中，Rl〇為-η、（CrC6)- 29 200846032 5 > 烷基、-OR25、鹵基、或-cf3。於一個實施例中，Ri〇為-Η、 (CrC6)-烷基、-〇R25、鹵基、-CF3、w〇2或 _CN ; Ri、R2、 R3、R4、R5、及R6中之一者為-Η、（crc6)·烷基、-〇R25、 鹵基、或-CF3 ;及Ra及Rb各自分別為或-CH3 ;以及其餘 Rl_9及Rll-16各自為氫。於一個實施例中，R1()為-Η、（CVC6)-院基、-OR25、鹵基、-CF3、-N02或-CN ; R!、R2、r3、r4、 R5、及R6中之一者為烧基、_〇r25、鹵基、或_Cf3 ; 以及其餘Ra、Rb、及仏-9及Rn·〗6各自為氫。 於一個實施例中，RiA_H、（CVC6)-烷基、·〇ΐ^25、鹵 10 基、-CF3、-Ν02或-CN。於一個實施例中，ru為_h、（Q-C6)-烷基、鹵基、或-CF3。於一個實施例中，ru為_ch3、-F或 -CF3。於一個實施例中，Rn為_H、（CrC6)_烷基、_〇R25、 鹵基、-CF3、或-N02。於一個實施例中，Rn為-η、（Ci_C6)-烧基、-OR25、鹵基、-CF3、-N02或-CN ; Ri、R2、R3、R4、 15 • Μ R5、及R6中之一者為·Η、（CrC6)-烷基、-〇r25、鹵基、或_CF3; 及Ra及Rb各自分別為-H或-CH3 ;以及其餘Rl_1()及Rl2_16各自 為氫。於一個實施例中，Rn為_H、（CrC6)_烧基、-〇r25、 齒基、-CF3、_N02 或-CN ; R!、r2、R3、R4、R5、及仏中之 一者為-Η、％%)-烷基、-0r25、豳基、或_CF3;以及其餘 20 Ra、Rb、H1G及r1216各自為氫。 於一個實施例中，Rl2為_H、（C「C6)_烷基、-〇R25、鹵 基、-CF3、-NO^-CN。於一個實施例中，r12為_H、（CrC6)一 烷基、鹵基、或-CF3。於一個實施例中，Rl2為_Ch3、戒 -cf3。於一個實施例中，Ri2為_H、（C「C6)_烷基、七R25、 30 200846032 _基、-CF3、或-N02。於一個實施例中，R12為-H' (Crc6：l· 燒基、_OR25、鹵基、-CF3、_N02或-CN ; Ri、R2、R3、R4、 R5、及R6中之一者為_H、（Ci 烷基、一〇R25、鹵基、或_CF3; 及Ra及Rb各自分別為;以及其餘1 u&Ri3 i6各自 5為氫。於一個實施例中，R12為-Η、（CrC6)-烧基、-OR25、 _ 基、-CF3、七〇2或-CN ; R!、R2、R3、R4、R5、及 R6 中之 一者為-H、（CVC6)-烷基、_〇r25、鹵基、或_CF3 ;以及其餘 Ra、Rb、及RK11及r1316各自為氫。 於一個實施例中，化5為-11、（CrC6)-烷基、-OR25、鹵 1〇 基、或-CFAR7、R8、R9、R10、Ru、及R12中之一者為_H、 (Cl-C6)-烧基、-〇R25、鹵基、-CF3、-N〇A-CN。於另一個 實施例中，R5g-H、（Cl_C6)-烧基、_〇R25、鹵基、或_CF3 及r7、r8、r9、r10、Rn、及Ri2中之一者為_H、（Crc6)-烷 基、-〇R25、鹵基、-CF3、-N〇4_CN ;及其餘Ra、Rb、Rl 4 15及反6-16各自為氫。於若干實施例中，R5為-H、（CrC6)-烷基、 "OR25、鹵基、或-CFARA_H、（CrC6)-烷基、-OR25、鹵 基、-CF3、-N〇4_C]Sf ;及其餘Ra、Rb、r6_ar1(M6各自為 氫。於一個實施例中，R5為·OR25及R7' n8、R9、R10、Ru、 及R12中之者為-Η、（Ci-C6)-烧基、-OR25、鹵基、-CF3、 20 _N〇2或-CN。於一個實施例中，R5為-〇R25及R9為鹵基。於 一個實施例中，汉5為-OR25及R9為iS基及其餘Ra、Rb、Rm、 R6-8及Rl(M6各自為氫。 於又一個實施例中，R5為-Η、（QO烷基、-〇R25、 齒基、或-CF3; I'RrRdo'Rn、及R12中之一者為-η、 31 200846032 (cvc6)-烷基、-〇r25、鹵基、„CF3、_n〇24_cn ; r13、r14、 R15及Ri6中之一者為-H、（CrC6)-烷基、-〇R25、或鹵基及其 餘Ra、Rb、R1-4及r6 16各自為氮。 於又一個實施例中，R5為-H、（CrC6)-烷基、-OR25、 5 鹵基、或-CF3 ; R7、r8、r9、Rl〇、ru、及r12中之二者各 自分別為-Η、（CVQ)·烷基、-〇R25、i 基、_CF3、-N〇2或-CN ; R13、Rl4、R15及R16 中之一者為_H、（CVC6)-烷基、_OR25、 或鹵基及其餘Ra、Rb、R1-4及各自為氮。 於又一個實施例中，R5a-H、（CVC6)-烷基、-OR25、 10 鹵基、或-CF3 ; R7、R8、R9、R10、Ru、及R12中之三者各 自分別為-H、（crc6)-烷基、_OR25、i 基、-CF3、-N〇2 或-CN; R13、R14、R15及R16中之一者為-Η、烧基、_OR25、 或鹵基及其餘Ra、Rb、Ru及R6_16各自為氫。 於一個實施例中，R5為-Η、（CVQ)-烷基、-〇R25、鹵 15 基、或-CF3，R9為-Η、（Ci-C6)·院基、·〇Κ^25、鹵基、-CF3、 -Ν02或-CN ;及R10、Rn、及R12中之二者各自分別為_η、 (Ci-C6)-烧基、-OR25、鹵基、-CF3、-Ν〇2或_CN。於另一個 實施例中’ R5為·Η、（Ci-C6)_烧基、-OR25、鹵基、或_CF3 ; R9為-Η、（Ci-C6)-烧基、_OR25、ώ 基、-CF3、-N〇2或-CN ; 20 Rio、Rii、及Ri2中之二者各自分別為-Η、（CVC6)-烷基、 -OR25、鹵基、-CF3、-N02或-CN;及其餘Ra'Rb'RM及r6 8、 R1(M6各自為氫。於若干實施例中，R5為-OR25 ; 119為鹵基； R10、Rn、及尺12中之二者各自分別為_H、（CrC6)·烷基、 -〇r25、i 基、-cf3、-noa-cn ;及其餘Ra、Rb、Rl 4&R6 l6 32 200846032 各自為氫。於若干實施例中，Rs為-〇CH3 ; R9為鹵基；Rl〇、 Rn、及R12中之二者各自分別為-Η、(CrC6)-烷基、·〇Κ25、 鹵基、-CF3、-N02或-CN ;及其餘Ra、Rb、Rm&R6 8、Ri〇 i6 各自為氫。。 5 15 20 於若干實施例中，I為七、（CrC6)_烷基、_〇R25、鹵 基、或-CF3 ; R9為-H、（CVC6)-烧基、-〇r25、_ 基、-CF3、 -NO】或-CN ; R10及R12各自分別為_H、(CVC6)·烧基、视”、 鹵基、-cf3、補2或，；及其餘Ra、Rb、8、％ 及u自為氫。於若干實施例中，匕為_H、（CVC6)_烧基、 -〇R25、錄、或_CF3 ; r9為、(Ci_C6)·烷基、_〇—、由 基、-CF3、-N02或-CN ; RiARn各自分別為 _H、 烷基、-or25、i基、-CF3、錢或謂；及其餘H、 R】_4及R6_8及R12_16各自為氫。於若干實施例中，&為^、 (CrC6)mR25、* 基、或-CF3 ; R9為-Η、（Cl-C6)^ 基、-〇R25、i基、-CF3、N〇2或.；Rii及Ri2各自分別為 H、（Cl-C6>院基、、OR25、齒基、-CF3、媽或-CN ;及盆 餘 W.4AR6.8、RlG 及 Ri3i6各自為氫。 一 於若干實施例中，或视25，或i基，Ri〇 及Ri2各自分別為-Η、南糞々 1-4

_基、或-CF3 ;及其餘Ra、Rb、R 及R6-8、Rli及R13_l6各自為氫。 於一個實施例中，R & Ύ R4為 _Η、（CrC6)-烷基、-OR25、鹵 基、或-CF3及r7、r (Ci-C6)-烧基、_〇R 上 25、鹵基、-CF3、_N〇4-CN。於另—個 實施例中，m (Ci-C6)_烧基、-〇R25、齒基、或 33 200846032 及 R7、R8、R9、R10、Ru、及 R12 中之一者為-Η、（CrCd-烧 基、·ΟΙ125、函基、_CF3、-NO〗或-CN ;及其餘Ra、Rb、 及R5-〗6各自為氫。於又一個實施例中，R4為-H、（CrC6)-烷 基、-OR25、鹵基、或_CF3 ; R7、R8、R9、R10、Ru、及r12 5 中之一者為-H、（C^C^)-烧基、-OR25、_ 基、-CF3、-N〇2 或-CN ; R13、Rl4、Ri5及‘中之一者為_H、（Ci_C6)_烷基、 -〇R25、或鹵基及其餘Ra、仏、Ri ^R5 i6各自為氫。 % 一個貝施例中，r13、r14

(Cl-C6)-燒基、i 基、-cf3、或-〇r25 10 於—個實施例中，m、R6、R7、R8、R9、R10、

Ru尺12'1113、1^4、尺15及尺16各自為氫。 於-個實施例中，Rl、R2、R3、R4、R7、R9、Ri〇、Rn、 及R!2各自為氫。 於-個實施例中，Ri、R2、R3、&、&、R8、Riq 15及Rl2各自為氫。 於一個實施例中，m、r4、r7、r8、r9、Rll、

及Rn各自為氫D 於-個實施例中，Ri、R2、R3、R4、R7、R8、R9、Ri。、 及Rl2各自為氫。 20 及個實施例中，Rl、R2、R3、R4、R7、R8、R9、Ri。、 及Ru各自為氫。 於一個實施例中，1 ρ ρ Ώ 白 p J 肀，R1、R2、R3、r4、r7、R8、及Rli各 曰 ML· ° 於一個實施例中

Ri、、R3、r4、r7、R8、r9、及 34 200846032

Rll各自為氫D 於一個實施例中， 坟1、R2、R3、Lp n R9、及 R12各自為氫。 5、R6、R7、R8、 於另-個實施例中 5 於一個實施例中 4 15狀16各自為氣。

Rl4、R15及Rl6各自為氫。 7 、R13、 於一個實施例中， 尺1、R2、R、、卩 Λ ρ ^

Ru各自為氫。 4 6、R7、R8、及 於-個實施例中，R1、R2、 10 〜、〜4慮16各自為氫。

於一個實施例中，R

J τ κ】、R2、R3、R

Ru、R12、R13、r、p R6 r7、R8、r10、 13 R14、R15及Ri6各自為氫。

於一個實施例中，R

Kl R2、R3、W6、R7、R、p、 Rio、Rll、及R12各自為氫。 8 9 15 於一個實施例中，r …、… 4、R6、R7、R8、R9、 10 n 12、Rl3、Rl4、及R16各自為氫。 於一個實施例中，、 、 A H -CF3或（CVC6)·烧基；R4及 R5各自為-Η、鹵基、一〇R 或 25 次 ，R7、r8、r9、Ri〇、

Rll及Ri2各自為-H、鹵盖、-饺其、 凶丞況丞、-0^25、-CF3或-N02 ;及 20 R】6為_H4-CH3。 於一個實施例中，m r4、R5、及尺6中之任 者為-Η、（CrC6)-貌基、-〇r25、鹵基、或；及心、 齒基、或-CF3、-N〇2或-CN。 35 200846032 於一個實施例中，心鳴、^4鳴、及反6中之任 -者為-H、(Cl_C6)_烷基、鳥、画基、π、佩或_⑶.

及r7、r8、r9、r10、Rll及Rl2中之任二者各自分別為_h、 (CrCJ-烷基、-〇R25、鹵基、_CF

5 於一個實施例中，m、R4、R5m6tM -者為-Η、（CVC6)-烧基、_OR251 基、_CF3、_N〇2或优 及R7、R8、R9、R10、Rll及Rl2中之任三者各自分別為_H、 (Ci-C6)-烧基、-〇R25、鹵基、_cf3。

於-個實施例中，Rl、R2、r3、R4、R5、及R6中之任 10 一者為_H、（C1-C6)-烷基、-OR25、i 基、或_cf3 ;及R13、 R14、R15、及R16中之任一者為_H、（Ci_C6)-烷基' _〇R25、 鹵基、或-CF3。 於一個實施例中，R7、R8、r9、Ri〇、Rn及Ri2中之任 一者為-H、（CVC6)-烧基、-〇R25、鹵基、-(^3、^^〇2或_(^; 15 及 R13、Rl4、Rl5、及 R16 中之任一者為 _H、（CVC6)-烷基、 -OR25、鹵基、-CF3 0 於一個實施例中，R^-H、（crc6)-烷基、-〇R25、鹵 基、或-CFAR13、R14、R15、及R16 中之任一者為 _H、（C「C6)_ 烧基、-OR25、鹵基、或-CF3 ;及R7、r8、r9、R10、Rn及 20 Ri2中之任一者為-Η、（Ci-C6)·烧基、-〇R25、鹵基、或-CF3、 -N02 或 _CN。 於一個實施例中，R4為-Η、（CVC6)-烷基、-〇R25、鹵 基、或-CF3&R13、R14、R15、及R16中之任一者為-H、（CrC6)-烧基、-OR25、鹵基、或-CF3 ;及 R7、尺8、R9、RlO、Ru 及 36 200846032 5 r12中之任二者各自分別為-H、（CrC6)-烷基、-OR25、鹵基、 或-CF3、-N〇2或-CN，其中 R7、Rs、R9、Rio、Rii及Rl2中之 任二者可位於同一個喹啉環上或位於不同環上。 於一個實施例中，R5為-H、（CrC6)-烷基、-OR25、鹵 基、或_CF3&R13、R14、R15、及R16 中之任一者為-!!、^〗·^)-烧基、_〇化25、函基、或-CF3，及 R7、、R9、RlO、Rll 及 R12中之任一者為-H、(C「C6)-烷基、-OR25、鹵基、或_CF3、 • -N024-CN。於一個實施例中，R5為·OR25 ; R13、R14、R15、 及R16中之任一者為-H、（CrC6)-烷基、-OR25、鹵基、或-CF3 ; 10 及R7、R>8、R9、Rio、Rll及R12 中之任一者為 _Ή、(Ci-C6)-烧 基、-or25、i 基、或-CF3、-N02 或-CN。 於一個實施例中，R5為-Η、（CrC6)-烷基、-OR25、鹵 基、或-CF3&R13、R14、R15、及R16 中之任一者為-Η、（CVC6)-院基、-OR25、鹵基、或-CF3，及 R7、R8、R9、Rio、Rll 及 15 • Ru中之任二者各自分別為烷基、-OR25、鹵基、 或-CF3、-N〇2 或-CN，其中 R7、化8、R9、Rio、Rll 及 Rl2 中之 任二者可位於同一個喹啉環上或位於不同環上。 於"個實施例中，R5為-OR25，R9為_基，Rl3、Rl4、 Rl5、及Rl6 中之任一者為、（C1-C6)·烧基、-〇R25、基、 20 或-CF3 ;及R7、化8、RlO、Rll及Rl2中之任二者各自分別為 -OR25、_ 基、或-CF3，其中 R7、R8、R9、Rio、Rll及Rl2 中 之任二者可位於同一個喳啉環上或位於不同環上。 於一個實施例中，心為-!!或(CrC6)-烷基；R2、R8、 及R9各自為-Η或鹵基；R4為·Η、鹵基、-OR25、或-CF3 ; R5 37 200846032 為-H、_基、或-OR25 ;及R3、R6、R7、R12、R13、Rm、Rl5、

Ri6、Ra及Rb各自為氫。 於一個實施例中，R^-H或-CH3 ; R2、R8、及R9各自 為·Η或 F ; R4為-Η、F、-〇CH3、或 _CF3; R5為-Η、F、或-OCH3; 5 妙3、R6、R7、Rio、Ru、R12、R13、R14、R15、R16、Ra及

Rb各自為氣。 於一個實施例中，r25為(Cl-C6)-鹵烷基。 於另一個實施例中，R25為（Cl_C6)_氟烷基。 於一個實施例中，r25為（Q-C6)-烷基。於一個實施例 1〇 中，R25 為-CH3。 於若干實施例中，式(I)化合物係選自於下列所組成之 組群： 6- 甲氧基冬[4-(1-唆琳_8_基-旅啶-4-基）-哌讲-1- 基]-^奎。林； 15 6_氟冬[4-(1_喳啉-8·基-旅啶-4-基)-哌畊-1-基]-喳啉； 5- 氟-8-[4-(1-ϋ查琳-8-基·σ辰σ定-4-基)-呢啡-1·基]·π奎琳； 7- 氟-8-(4-(4-(6-曱氧基ϋ查琳_8_基）旅啡小基）D底咬小 基)4琳； 6- 氟-8-{4-[1-(8_氟喳啉_7_基）旅啶_4_基]。底啡小基} 20 喳琳； 3-三氟甲基-8-(4-(4-(6-曱氧基喳啉-8-基)哌啡-；1-基)哌 啶_1_基)喹啉； 6-甲氧基-8-(4-(1-(唆啉各基甲基）π底啶冰基）井小 基)唆琳； 38 200846032 5-氟冰甲氧基_8_(4_(4_(6_甲氧基喧啉_8•基）哌畊小 基)°底°定-1_基)-2-(三氟甲基)α奎琳； 5- 氟_8-(4-(4-(6_曱氧基喳啉_8·基）哌畊基）哌啶 基)唆啉； 5 8-[4-(14奎琳各基』底唆基)』底讲小基]』查琳； 6- 氯_8-[4_(4-(6-氯）-喹啉-8-基-呢啶基）_哌畊 基]-4琳； 6_氟冬[4-(4-(6-氯）-喹啉冬基-旅啶]•基）_嘴畊小 基]-唆琳； 10 5-氯冬[4·(1_唆琳·8ϋκ基)呢啡小基]唆琳； 2-曱基·8-[4·(1“奎琳-8-基-呢啶_4_基）_哌畊| 基]-喧琳； 6·氯-8_[4-(1-σ奎嘛各基^辰咬冰基)呢畊小基]-喧琳； 8-[4-(1-喳啉_8_基-哌啶4-基）-哌啡_丨_基]-5-三氟甲基 15 -喳啉； 5- 曱氧基-8_[4-(1-4琳-8-基-。底嚏_4_基）辰啡小 基]-喳琳； 5_氟-8_[4·(4-σ奎琳_8·基-σ底讲-1-基)』ni·基]·唆琳； 6- 甲氧基-8-[4·(2-甲基π奎琳-8-基-來n定_4_基）-吸啡小 20 基]-唆琳； 6-氟-8-(4-(1-(2-甲基π奎淋_8_基户辰咬_4_基）旅喷小 基)唆琳； 6-甲氧基-8-[4-(3-甲基喳啉各基-旅啶_4-基）-哌啡小 基]-唆琳； 39 200846032 6-甲氧基-8-(4-(1-(4-甲基喳琳_8_基户辰啶-4-基)嘴畊_；μ 基)禮：琳； 6·甲氧基各(4-(1-(2,4_二曱基喳啉各基）哌啶_4_ 基户底讲-1-基)唆琳； 5 6甲氧基-8-(4-(l-(2,4-一甲基-5-氟喧琳-8_基)σ底唆_4_ 基)哌啡-1-基)喳啉； 6-甲氧基-8-(4-(1-(2-(三氟甲基）喳啉_8•基）哌啶 基)°辰讲-1-基)唆琳； 6-氟各(4-(1-(5-氟喳琳_8_基啶-4-基）呢n 10 基)喳啉； 6-甲氧基-8-(4-(1-(6-溴喹琳-8-基）味啶-4-基）呢畊_ι_ 基)唆琳； 6-曱氧基_8-(4-〇(6_氟喹啉-8-基)哌啶-4-基）哌畊」_ 基)唆琳； 15 6-氟各(4-(H7·氟喳琳_8_基户辰啶-4-基）呢啡小 基)唆琳； 6-甲氧基-8-{4-[1-(8·氟喳啉-7-基）哌啶_4_基]哌畊 基}4淋； 6-甲氧基-8-{4-[1-(2-三氟甲基甲氧基喳啉_7_基)哌 20 咬冰基]11 底讲-1_基}4：琳； 卜甲氧基-8-(4-(1-(2-三氟甲基甲氧基喹啉·8_基)哌 啶-4-基)。辰啡_1_基)喹琳； 5-氟-8-(4-(4-(6-曱氧基喹啉-8-基）哌啡4•基）哌啶β1_ 基)-2-三氟曱基喳啉； 40 200846032 5-氣-8-(4-(4-(6-甲氧基唆琳_8-基）ϋ底啡_1·基）°辰σ定-1-基)-3-三氟甲基喳啉； 5·氣-8-(4-(4-(6-曱氧基11奎琳-8_基）ϋ底讲-1-基底唆-1· 基)-4-二氟^甲基唆琳； 5 2,5-二氟_8·(4·(4·(6-曱氧基喹啉各基)哌畊-1-基)哌啶 -1-基)σ奎琳； 3.5- 二氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喹啉-8-基)哌畊-1-基)哌啶 -1 -基)唆嚇^， 4.5- 二氟-8-(4-(4-(6-曱氧基喳啉-8-基)哌讲-1·基)哌啶 10 -1 -基)。奎 ， 及其藥學上可接受之鹽。 於一個實施例中，式(I)化合物為5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧 基嗜淋-8-基)11辰啡-1-基]旅11定-1-基}唆琳或其藥學上可接受 之鹽。於一個實施例中，式（I)化合物為5-氟-8-{4_[4-(6-甲 15 氧基喳啉-8-基)哌啡-1-基]哌啶小基}喳啉丁二酸鹽或其藥 學上可接受之鹽。於一個實施例中，式（I)化合物為5_氟 -8 -{4-[4-(6-曱氧^基σ奎琳-8 -基)°底讲-1 -基]°辰咬-1 -基}w奎琳三 丁二酸鹽。

此處所述化合物及化合物之藥學上可接受之鹽含有非 20 對稱碳原子，及若干化合物或化合物之藥學上可接受之鹽 含有一個或多個非對稱中心，如此可形成光學異構物及非 對映異構物。雖然於此處並未就立體化學做說明，但本發 明包括此種光學異構物及非對映異構物以及外消旋且經過 光學分割之對映異構純株R及S立體異構物，以及其它R及S 41 200846032 立體異構物混合物及其藥學上可接受之鹽。當立體異構物 為佳時，於若干實施例中，可提供實質上不含其相對應之 相反對映異構物。 此外，此處所述化合物及化合物之藥學上可接受之臨 5可呈多晶形物存在。此種多晶形物可為暫態或可分離成為 穩定產物。此處所述化合物之若干多晶形物之實例係含括 於美國臨時專利公告案2007/0299083A1，名稱「6_甲氧基 -8-[4·(1-(5-氟)-峰琳各基-呢唆-4-基畊本基]_唆琳鹽酸 鹽」，申請日2GG7年6月8日，及美國專财請案11/811，〇22， Η)名稱「6-甲氧基冬[4-(1_(5•氟）_喳啉冬基_旅啶_4_ 基）-哌畊-1-基]-喳啉之丁二酸鹽及其結晶形式」，申請曰 2007年6月8日。例如，於若干實施例中，此處所述化合物 或化合物之藥學上可接受之鹽為6_甲氧基冬…屮… 氟）-喳啉-8-基-哌啶-4-基）·哌啡-:^基]·喳啉三丁二酸鹽之 15 A、Β、C或D形式。 化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之前藥也屬於本 發明之範圍。 此處所述化合物係根據美國專利公告案2〇〇7/〇〇27 i 6〇 及美國專利公告案2007/146072，申請日2〇〇7年6月7日名稱 20 「合成哌畊-哌啶化合物之方法」所述方法製備。 於若干實施例中，持續釋放型錠劑調配物分解，讓活 性藥物成分(API)(亦即式⑴化合物）釋放來於投藥後之約 0.5小時至約18小時間提供APRCmax。於若干實施例中，該 调配物分解讓式(I)化合物釋放來於投藥後之約2小時至約 42 200846032 16小時提供API之C麵。於老；版 T焉施例中，該調配物分解讓 式(I)化合物釋放來於投藥德> ^Cmax

<、、々4小時至約12小時提供API 於若干實施例中，此虛&丄 义所述該持續釋放型錠劑調配 5 物，包括： ⑻如此處所述之《⑴化合物或其藥學上可接受之 鹽； jrr\ 7

(b) 至少一種有機酸； (c) 至少一種釋放控制劑； 10 (d)至少一種填充劑；及 (e)至少一種潤滑劑， 其特徵在於於具有轉速75 rpm之一溶解試驗裝置中及 於含有pH 4.5緩衝液之一單一階段式溶解介質内於37。〇經8 小時後，該調配物釋放至少約45%重量比之該式⑴化合物 15或其藥學上可接受之鹽。溶解試驗農置為熟諸技藝人士眾 所周知。於-個實施例中，該溶解試驗裝置為藍式裝置或 槳葉裝置。於-個貫施例巾，該溶解試驗裝置㈣葉裝置。 槳葉裝置之非限制性實例為美國藥典(usp29_NF24，26乃 頁）所述裝置2。於此裝置中，由葉片與主軸所形成之紫葉 2〇用作為溶解試驗之攪拌元件。主軸係定位成於任一點轴線 偏離容器之縱軸不大於2毫米，可糊㈣而無任何可能影 響結果的抖動。槳葉之葉片底部與試驗容器底部間距為 25±2毫米。 於若干實關巾，於如前錢狀—鋪段式溶解條 43 200846032 件下經2小時後，該調配物釋放至少i5%重量比之該式⑴化 口物或其藥學上可接受之鹽。於若干其它實施例中，於— 2階段式溶解條件下經2小時後，該調配物釋故少於40%重 里比，或少於20%重量比之該式（1)化合物或其藥學上可 5受之鹽。 錢 /於右干實施例中，於一個階段式溶解條件下經4小時 後/调配物釋放少於6〇%重量比，或少於重量比之該 f⑴化合物或其藥學上可接受之鹽。於若干情況下，於如 刖文祝明之-個階段式溶解條件下經6小時後，該調配物釋 10放少於70%重量比，或少於5〇%重量比之該式⑴化合物或其 藥學上可接受之鹽。 於若干實施例中，此處所述持續釋放型錠劑調配物包 括： (a) 如此處所述之一式⑴化合物或其藥學上可接受之 15 鹽； (b) 至少一種有機酸； (C)至少一種釋放控制劑； (d) 至少一種填充劑；及 (e) 至少一種潤滑劑， 20 其特徵在於於具有轉速75 rpm之一溶解試驗裝置中及 於二階段式溶解介質含有⑴pH 1緩衝液於37c經2小時，以 及接著(ii)帶有1% SLS之pH 6.5缓衝液於37°C又經6小時共 經歷8小時後，該調配物釋放至少6〇%重量比之該式⑴化合 物或其藥學上可接受之鹽。如前文討論，溶解試驗裝置為 44 200846032 熟諸技藝人士眾關知。於-個實施例中，該溶解試驗裝 置為籃式裝置«葉裝置。於—個實施例中，該溶解試驗 裝置_葉裝置。槳葉裝置之非限制性實例為如此處所述 吴國藥典(USP29-NF24，2673頁）所述裝置2。 於右干實施例中，於如前文說明之二階段式溶解條件 下經2小時後，該調配物釋放至少挪重量比之該式⑴化合 物或八藥予上可接文之鹽。於若干其它實施例中，於二階 I又式/合解條件下經2小日寺後，該調配物釋放少於州/❹重量

比’或4於4G%重量比之該式⑴化合物或其藥學上可接受 之鹽。 於若干實轭例中，於二階段式溶解條件下經4小時後， 相配物釋放少於7G%重量比，或少於5()%重量比之該式⑴ 化合物或其樂學上可接受之鹽。於若干情況下，於如前文 說明之二階段式溶解條件下經6小時後，該調配物釋放少於 15 8〇%重量比，或少於60%重量比之該式(I)化合物或其藥學上 可接受之鹽。 於若干實施例中，該有機酸為擰檬酸、抗壞血酸、天 冬酸、麩胺酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸、異抗壞血酸、 丙酸、乳酸、油酸、反丁稀二酸、苯甲酸、或褐藻酸。於 20 若干實施例中，該有機酸為檸檬酸或丁二酸。於若干實施 例中，該有機酸係組成該調配物之約2%至約20%重量比， 例如至少約5%，至少約8%，至少約1〇%，至少約12%，至 少約15%，至少約18%。於若干其它實施例中，該有機酸可 組成調配物之約5%至約15%重量比或組成物之約8%至約 45 200846032 10%重量比。 持縯釋放控制劑或釋放控制劑雖然並非必要血，】 包括聚合物料作為持續釋放組分。此等材料包括可 ' 物由此4劑型釋放之適合用於藥物劑型之任-種聚^ ,5 #。用於持續釋放包衣或釋放控制劑之適當聚合物之二 可參考雷明頓製藥科學第18版，吉納洛編輯，默克出二八 司，賓州伊士頓1990年。於若干實施例中，持續釋放岭 ^ 祕放㈣劑包括但非限於乙基纖維素、聚乙酸乙烯酷、 10 丙稀酸醋或曱基丙燁酸醋聚合物或共聚物或乙酸纖維:中 之-者或多者。於若干實施例中，該持續釋放組分或釋放 控制劑包括但非限於聚甲基丙烯酸醋、甲基丙烯酸_甲基丙 烯酸醋共聚物、丙稀酸醋、甲基丙__聚物 15 乙醋/甲基丙烯酸甲醋共聚物、乙酸纖維素、乙基纖维素 經基丙基甲基纖維素、形成高黏度基體之經基丙基甲基纖 、《諸如美索賽K4M、美索賽K15M、美索細嶋、美索 賽E4M及形成低黏度基體之經基丙基甲基纖維素諸如美 索賽K100LV、美帝塞ν ^ 崎賽E50LV、吴索賽E5、美索賽以取中 之一者或多者。於若干實施例中，該持續釋放組分或釋放 控制劑包括但非限於經基丙基甲基纖維素、形成高黏度基 -之#工基丙基甲基纖維素及形成低黏度基體之Μ基丙基甲 基，維素。於若干實施例中，持續釋放包衣包括基於乙基 '、准素之產物’諸如市售修瑞里斯(gureiease)水性乙基纖維 素分散液產品（克洛空公司（colorcon)，賓州西點）。例如於 右干實施例中’該持續釋放包衣包括修瑞里斯-E-7_19010， 46 200846032 含有乙基纖維素及包括氫氧化銨之其它成分。不同包衣材 料之組合也麟為持續釋放被覆層。持續釋放包衣或組分 初步可形成前述包衣材料中之任—者之預混物、溶液或懸 浮液。 5⑤若干其它實施例中，釋放控制劑係組成該調配物之 約1〇%至約60%重量比，例如至少約15%，至少約2〇%，至 少約25% ’至少約聰，至少約挪，至少約桃，至少約 45%，至少約50% ’約紙。於奸實施例巾，該釋放控制 劑係組成調配物之約30%至約5〇%重量比。於若干實施例 1〇中，該釋放控制劑係組成調配物之觸％至約爲重量比。 於若干實施例中，該填充劑為微晶纖維素、石夕化微晶 纖維素、乳糖、碳酸每、硫酸妈、磷酸舞、氣化納、麥芽 糊精、右旋糖、果糖、麥芽糖、甘露糖醇、殿粉、餘、 或高嶺土。於若干實施例中，該填充劑為微晶纖維素、石夕 15化微晶纖維素、乳糖、碳酸鈣、硫酸鈣、或磷酸鈣。於若 干實施例中，该填充劑為微晶纖維素、或矽化微晶纖維素。 於若干實施例中’該填充劑係組成調配物之約25%至約65〇/〇 重量比，例如至少約30%，至少約40%，至少約45%，至少 約50%，至少約55%，或至少約6〇%。於若干實施例中，該 20 填充劑係組成調配物之約35%至約65%重量比。 於若干其它實施例中，該潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣、硬脂酸、滑石、氫化植物油、聚乙二醇或膠體二氧化 矽。於若干實施例中，該潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 或硬脂酸。於若干其它實施例中，該潤滑劑係組成調配物 47 200846032 5

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之約〇·1/〇至約5%重量比，例如至少削·2% 至少約咖，至少物％，至少約1%，至少峨、、:^%， 3%，及至少約4。/ -λ 、 至夕約 夕、、々4 /〇。於若干實施例中，該潤 物之約(u%_1%44比。 錢調配 :干g^例中，該持續釋放型錠劑調配物含有由 :笔克至約100毫克式(1)化合物或其藥學上可接受之 /於料情況下含有㈣ =化合物或其藥學上可接受之鹽，例如-毫= =’^及約1〇.〇毫克，約15 0毫克，約则毫克。於若干其 匕例中’ 4式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽以其自 由態驗形式表示，組成該調配物之約⑽2%至約鳩重量 比，例如約0·2%，約1%，約4%，約5%，約·，及約15%。 於若干實施例中，式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽組成 該調配物之約0.1〇/〇至約1%重量比，約〇1%至約5%重量比， 約1%至約5%重量比，約1%至約1〇%重量比，約1%至約15% 重量比，約5%至約15%重量比，約5%至約15%重量比。 於口服單位劑型中ΑΡΙ(活性藥物成分，亦即式⑴化合 物）之數量呈單一劑量或多劑量為可有效治療或預防 5-111^相關病症之數量。如熟諳技藝人士已知，精確使用 2〇之劑量將依據多項因素決定，其實例包括病人情況、接受 治療之病情嚴重程度、所使用之特定調配物以及與接受治 療個體相關的多項理學因素。視需要可採用試管檢定分析 或活體檢定分析來協助識別最佳劑量範圍。為了測定有效 量之投予調配物，醫師例如可經由遞增劑量，直到達到期 48 200846032 望的症狀緩解程度，來評估一給定之式(I)化合物17周酉 於病人之效果。然後可進一步修改給藥計晝來達成期玉的 結果。供口服投予，於若干實施例中，此處所述凋配物係 ” 以由約0.001毫克/千克至約10毫克/千克之用量於病人體遞 5增至達到期望之症狀缓解程度。於若干實施例中，病人係 口服單劑（例如1顆10毫克錠劑）或口服多劑（例如3顆3毫克 錠劑；2顆5毫克錠劑；4顆2.5毫克錠劑)投予此處所述调配 物。 ^ 但於若干實施例中，每曰口服投藥劑量（無論為單位劑 ίο 型或多個劑型）係於每曰由約0.001毫克至約600宅克之範 圍’於一個實施例中，每日係由約1毫克至約600毫克’於 另一個實施例中，每曰係由約10毫克至約400毫克，於另一 個實施例中，每日係由約1 〇毫克至約200毫克，於另一個實 施例中，每曰係由約10毫克至約100毫克，於另一個實施例 15 中，每日係由約1毫克至約100毫克，於另一個實施例中， ^ 每日係由約1毫克至約50毫克，於另一個實施例中，每日係 由約1毫克至約25毫克，及於另一個實施例中，每日係由約 1毫克至約10毫克。於一個實施例中，每曰口服投藥劑量為 — 每曰2·5毫克，每曰5毫克，每曰7.5毫克，每曰10毫克，每 20日15毫克，每日20毫克，每日25毫克，每日30毫克，每曰 35毫克，每日40毫克，每日45毫克，或每日50毫克。 此處所述口服單位劑型（錠劑）通常含有約0.25毫克至 約500¾克ΑΡΙ(亦即式(I)化合物）。於若干實施例中，口服 單位劑型含有約0.25毫克至約4〇〇毫克API，或約0.25毫克至 49 200846032 5 約300毫克API，或約0.25毫克至約250毫克API，或約0.25 毫克至約200毫克API，或約0.25毫克至約100毫克API，或 約0.25毫克至約75毫克AI>I，或約0.25毫克至約50毫克API， 或約0.25毫克至約25毫克API，或約〇·25毫克至約15毫克 API。於若干實施例中，口服單位劑型含有約0.25毫克API， 或約0.5毫克API，或約0.75毫克API，或約1毫克API，或約 1.5毫克API，或約2毫克API，或約2.5毫克API，或約3毫克 API，或約3.5毫克API，或約4毫克API，或約4.5毫克API， 或約5毫克API，或約6毫克API，或約7毫克API，或約8毫 10 克API，或約9毫克API，或約10毫克ΑΠ，或約15毫克API， 或約20毫克API，或約25毫克API，或約50毫克API，或約 100 毫克 API。 於若干實施例中，以藥學調配物總重為基準，式⑴化 合物及以約1%重量比至約75%重量比殘量存在於該固體藥 15 • * 物劑型。於若干實施例中，以固定藥物劑型之總重為基準， 該化合物之存在量為約1%重量比至約50%重量比，約1%重 量比至約25%重量比，約1%重量比至約15%重量比，或約 20 1%重量比至約10%重量比。 於若干實施例中，此處所述藥學調配物進一步包括一 種或多種其它藥劑。於若干實施例中，其它治療劑係以有 效量投予。於若干實施例中，該一種或多種其它治療劑係 與此處所述藥學調配物分開投予。於若干實施例中，該一 種或多種其它藥劑係與此處所述藥學調配物同時投予及/ 或接續投予。 50 200846032 有效量之其它治療劑為熟諳技藝人士眾所周知。但判 定其它治療劑之最佳有效量範圍係屬於熟諳技藝人士之技 巧範圍。化合物或化合物之藥學上可接受之鹽及其它治療 劑可揮發加成性糾，或於-個實施例中發揮協同性作 5用。於本發明之-個實施例中，當另一種治療劑係與式⑴ 化合物一起投予時，化合物或化合物之藥學上可接受之鹽 之有效量係低於當未投予其它治療劑時之有效量。於此種 情況下’不欲受理論所限，相信化合物或化合物之藥學上 可接受之鹽與其它治療劑可揮發協同性作用。於若:情況 H)下，需要治療的病人係使用-種或多種其它治療劑治療。 於若干情況下，需要治療的病人係以至少兩種其它治療劑 治療。 於-個實施例中，其它治療劑係選自一種或多種抗# 劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、或認知提升劑所組成之組群。 15可與本發明之化合物組合使用之抗鬱劑包括正腎上腺素再 吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRJ)、^^尺“受 體括抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAO)、單胺氧化酶可逆抑 制劑(RIMA)、ik清素及正腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)、 促皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺受體拮抗劑、 20及非典型抗鬱劑。適當正腎上腺素再吸收抑制劑包括第三 胺三環化合物及第二胺三環化合物。適當第三胺三環化合 物及弟二胺二環化合物包括亞米奇提林(amitriptyline)、克 洛米普拉明（clomipramine)、多西平(doxepin)、伊米普拉明 (imipramine)、奇米普拉明（trimipramine)、多賽平 51 200846032

(dothiepin)、布奇提林(butriptyline)、伊林朵（iprindole)、洛 夫普拉明(lofepramine)、諾奇提林(nortriptyline)、普洛奇提 林（protriptyline)、安莫沙平（amoxapine)、德西普拉明 (desipramine)及馬洛提林(maprotiline)。適當選擇性血清素 5 再吸收抑制劑包括富洛瑟定（fluoxetine)、西托洛普蘭 (citolopram)、伊西塔洛普蘭（escitalopram)、富洛弗沙明 (fluvoxamine)、帕洛瑟定(paroxetine)及沙查林(sertraline)。 單胺氧化酶抑制劑實例包括艾索卡波查(isocar|3〇xazid)、費 内辛(phenelzine)及川尼賽普明（tranylcypromine)。適當單胺 10 氧化酶可逆抑制劑包括莫洛必麥(moclobemide)。用於本發 明之適當血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑包括文拉法辛 (venlafaxine)、内法佐東(nefazodone)、密納西蘭（milnacipran) 及杜洛赛定（duloxetine)。適當CRF拮抗劑包括國際專利公 告案 WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 15 94/13676及WO 94/13677。適當非典型抗鬱劑包括布洛朋 (bupropion)、鋰、内法佐東、查佐東(trazodone)及維洛沙辛 (viloxazine)。適當NK-1受體拮抗劑包括國際專利公告案 WO 01/77100所述之化合物。 可與本發明之活性化合物組合使用之抗焦慮劑包括但 20非限制性苯并二吖呼及血清素1 Α(5·ΗΤ1α)促進劑或拮抗 劑’特別為5-ΗΤ1Α部分促進劑及促皮質激素釋放因子(CRF) 拮抗劑。適當苯并二吖呼類之實例包括亞普拉左蘭 (alprazolam)、克洛代波賽(chlordiazepoxide)、克隆納曰潘 (clonazepam)、克洛拉日佩（chlorazepate)、代日潘 52 200846032 (diazepam)、哈拉日潘(halazepam)、洛拉日潘（lorazepam)、 歐查日潘（oxazepam)及普拉曰潘(prazepam)。適當5-HTliA^ 體促進劑或拮抗劑之實例包括巴斯皮隆(buspirone)、菲雷西 諾桑（flesinoxan)、吉皮隆(gepirone)及伊沙皮隆(ipsapirone)。 5 可與本發明之活性化合物組合使用之抗精神病劑包括 但非限於脂肪族吩嗔畊、旅σ井吩嚷讲、苯丁酮、經取代之 节酸胺、及硫黃質。此等藥物之額外實例包括但非限於哈 洛皮利朵（haloperidol)、歐拉日平（〇ianzapine)、克洛查平 (clozapine)、利佩利東(risperidone)、皮莫才（pimozide)、亞 10利皮拉佐(aripiprazol)及齊普拉夕東(ziprasidone)。於某些情 况下’藥物為抗抽搐劑例如苯巴比妥(phenobarbital)、芬尼 妥因（phenytoin)、普利米東（primid〇ne)或卡巴馬曰平 (carbamazepine) 〇 與本發明之5_HT1A拮抗劑化合物共同投予之認知提升 15劑包括但非限於調節神經傳遞物質濃度之藥物（例如乙醯 膽鹼酯酶抑制劑或膽鹼酯酶抑制劑、膽鹼激性受體促進劑 或血清素受體拮抗劑）、調節可溶性Αβ、類澱粉原纖維形 成、或類澱粉斑塊負擔程度之藥物(例如γ_分泌酶抑制劑、β_ 分泌酶抑制劑、抗體治療、及分解酶）、以及保護神經元完 2〇好之藥物(例如抗氧化劑、激酶抑制劑、卡斯伯酶(caspase) 抑制劑、及激素）。其它可與本發明化合物共同投予之代表 性候選藥物包括膽鹼酯梅抑制劑（例如塔克寧〇acrine)(克 寧斯（COGNEX))、多内佩曰（d〇nepezil)(愛憶欣 (ARICEPT))、利瓦提明(ri刪igmine)(愛索隆(咖咖》、 53 200846032

噶籣他明（galantamine)(雷米諾（REMINYL))、美奇弗内 (metrifonate)、毒扁豆驗、及胡佩金(Huperzine)A)、N-甲暴 -D-天冬酸酯（NMDA)拮抗劑及促進劑[例如德川美索芬 (dextromethorphan)、美馬定（memantine)、第佐西平 5 (dizocilpine)順丁稀二酸鹽(MK-801)、艾索諾(xenon)、利馬 西麥（remacemide)、艾利普迪（eliprodil)、亞馬他定 (amantadine)、D-環絲胺酸、費巴梅特(felbamate)、伊芬普 迪（ifenprodil)、CP-101606 (輝瑞（Pfizer))、迪路西明 (Delucemine)、及美國專利案6,821，985及6,635,270號案所述 10 之化合物]、安帕金（ampakies)(例如賽洛西菜 (cyclothiazide)、安尼拉西坦(aniracetam)、CX-516 (安帕雷 (Ampalex))、CX-717、CX-516、CX-614、及CX-691 (寇提 斯藥品公司（Cortex Pharmaceuticals，Inc·)加州，艾文）、7-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H_1，2,4-苯并噻二畊S，S_二氧化物（例 15 如參考Zivkovic等人，1995，J· Pharmacol. Exp. Therap·， 272 : 300-309 ; Thompsom等人，1995，Proc·Natl·Acad·Sci· USA，92 ·· 7667-7671)、3-雙環[2,2，1]庚-5-烯-2-基-6-氯-3,4-二氫-2H-1，2,4-苯并σ塞二σ丼-7_續醯胺-1，1，-二氧化物 (Yamada等人，1993，J. Neurosc· 13 : 3904-3915) ; 7-1-3- 20 甲基-5-乙基-1，2,4-苯并鳴二畊-S,S-二氧化物；及美國專利 6,620,808及國際專利申請案WO 94/02475、WO 96/38414、 WO 97/36907、WO 99/51240、及WO 99/42456)所述化合 物）、苯并二吖呼(BZD)/GABA受體錯合物調節劑(例如普洛 噶拜(progabide)、珍噶拜(gengabine)、查雷普隆(zaiepi〇n) 54 200846032 5 及美國專利案5,538,956、5,260,331及5,422,355所述化合 物）；血清素拮抗劑[例如5-HT受體調節劑包括其它5-H1A 拮抗劑化合物及5-HT6拮抗劑（包括但非限於美國專利案 6,727,236、6,825,212、6,995，176、及7,041，695所述化合 物）];於驗類（例如於驗）；蕈毒驗類（例如沙諾美林 (xanomeline)、CDD-0102、西維美林（cevimeline)、塔沙利 定（talsaclidine)、歐西布定（oxybutin)、托特洛定 • (tolterodine)、普洛皮維林（propiverine)、氣化多普辛 (tropsium)及達利芬納辛（darifenacin));單胺氧化酶B型 10 (MAO B)抑制劑（例如拉沙吉林（rasagiline)、西雷吉林 (selegiline)、第普雷尼(deprenyl)、拉查必麥(lazabemide)、 沙菲内麥（safinamide)、克洛吉林（clorgyline)、巴吉林 (pargyline)、N-(2-胺基乙基）-4·氯苄醯胺衍生物、及Ν-(2· 胺基乙基)-5-(3-氟苯基)_4-嗔°坐魏酿胺鹽酸鹽）；鱗酸二醋 15 • 酶(PDE)抑制劑（例如PDE IV抑制劑、洛路米雷 (roflumilast)、亞洛菲林(arofylline)、西洛米雷（cilomilast)、 洛利普蘭（rolipram)、RO-20_ 1724、茶鹼、點布菲林 (denbufylline)、ARIFLO、CDP-840 (三芳基乙烧）、CP80633 (口密口定酮）、RP 73401 (隆寶蘭羅爾公司（Rhone-Poulenc 20 Rorer)、點布菲林（史密斯史克美占公司0111池{^狀 Beecham))、亞洛菲林（arofylline)(亞密羅（Almirall))、 CP-77,059 (輝瑞）、嘧啶并[2,3-d]嗒畔-5-酮（辛特斯 (Syntex)，EP-685479 (拜耳公司（Bayer))，T-440 (田邊製藥 公司（Tanabe Seiyaku))、及 SDZ-ISQ-844 (諾華公司 55 200846032 (Novartis)) ; G蛋白；通道調節劑；免疫治療劑(例如美國專 利公開案US 2005/0197356 及 US 2005/0197379 所述化合 物）；抗類澱粉劑或類澱粉降低劑（例如巴平紐助美 (bapineuzumab)及美國專利案6,878,742或美國專利申請公 5 告案US 2005/0282825或2005/0282826所述化合物）；史塔汀 類（statins)及過氧體(peroxisome)增生劑活化受體（PPARS) 調節劑(例如珍菲洛奇(gemfibrozil)(洛皮(LOPID))、芬諾法 貝（fenofibrate)(奇可（TRICO))、羅西利他佐（rosiglitazone) 順丁烯二酸鹽（亞文迪亞（avandia))、皮歐利他佐 10 (pioglitazone)(阿克托(Actos))、洛西利他佐（rosiglitazone) (亞文迪亞）、克洛法貝（clofibrate)及貝查法貝 (bezafibrate));半胱胺基蛋白酶抑制劑；先進糖化終產物抑 制劑(RAGE)(例如胺脈、吼吟明喃（pyridoxaminem)肌肽、 吩啡二胺、OPB-9195、及天尼沙坦(tenilsetam));直接或間 15 接神經作用劑（例如瑟利洛利辛（Cerebrolysin)、皮拉瑟坦 (piracetam)、歐西拉瑟坦(oxiracetam)、AIT-082 (Emilieu， 2000，Arch· Neurol· 57 ·· 454)) ; β_分泌酶(BACE)抑制劑、 分泌酶、免疫親和素(immunophilins)、卡斯伯酶_3抑制 劑、Src激酶抑制劑、組織胞質素原活化劑(TPA)活化劑、 20 ΑΜΡΑ(α·胺基各羥基-5-甲基-4_異呤唑丙酸)調節劑、M4促 進劑、JNK3抑制劑、LXR促進劑、Η3拮抗劑、及血管緊張 素IV拮抗劑。其它認知提升劑包括但非限於乙醯_；[_肉鹼、 西提克林(citicholine)、胡佩金、DMAE(二甲基胺基乙醇）、 貝古草(Bacopa monneiri)萃取物、鼠尾草萃取物、L-a甘油 56 200846032 基磷醯膽鹼、銀杏及銀杏萃取物、文波西定(vinP〇cetine)、 DHA、益智藥包括芬尼多平（Phenyltropin)、皮卡多平 (Pikatropin)(得自克利提化合物公司（Creative Compound， LLC)，密蘇里州，史考特城)，貝西皮定(besipirdine)、利 5 諾皮定(Hnopirdine)、西波皮定(sibopirdine)、雌激素及雌激 素化合物、伊蝶必諾（idebenone)、T-588 (東山化學公司 (Toyama Chemical)，曰本），及FK960 (藤澤藥品公司 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd·))。美國專利案 5,219,857、4,904,658、4,624,954及4,665，183所述化合物也 10 可用作為如此處所述之認知提升劑。透過前述^ 項或多項 機轉發揮作用之認知提升劑也屬於本發明之範圍。 於若干實施例中，此處所述藥學調配物係含括於設計 用於此處所述用藥計畫及方法所設計之藥學調配物之套件 組或包裝。於若干實施例中，此等套件組係設計來經歷規 15疋的投藥時間或規定的投藥週期經口每日投予，於若干實 施例中，每日投予規定之口服投藥次數，且組織來指示於 各用藥日或用藥週期服用I一口服調配物或口服調配物組 合物。於若干實施例中，各個套件組包括於規定日數各自 而要服用的口服錠，於若干實施例中，」顆口服錠含有所指 20示的組合每日劑量，而於其它實施例中，分開投予的化合 物存在於分開調配物。於若干實施例中，有個曰層或星期 成的.又口十來指不於適當日期或適當時間投予適當調配物。 於個貝施例中，此處所述之藥學調配物可用作為 5-HT1A受體拮抗劑。於另一個實施例中，此處所述之藥學 57 200846032 調配物可用作為5-ΗΤ1Α受體促進劑。屬於5-HT1A#抗劑及/ 或促進劑之化合物方便由熟諳技藝人士使用多種技藝界認 知之方法識別，包括此處所述標準藥理測試程序。如此’ 此處所述之藥學調配物可用於治療患有5·ΗΤ1Α相關病症之 5 哺乳動物。5-ΗΤ1Α受體拮抗劑可用來治療之病症之一個# 限制性實例為認知相關病癌，5-ΗΤ1Α受體促進劑可用來治 療之病症之一個非限制性實例為憂鬱相關病症。於若干實 施例中，此處所述之藥學調配物可用於改善認知功能或認 知缺陷。認知功能改善之實例包括但非限於記憶改善及保 1〇有所習得之資訊。如此，此處所述之藥學調配物可用於減 緩記憶力與说知的喪失，且用於維持患有認知相關病症病 人之獨立功能。如此，於一個實施例中，用作為^只丁^受 體拮抗劑之本發明之化合物或化合物之藥學上可接受之鹽 可用於冶療患有S忍知相關病症之病人。於一個實施例中， 15用作為5_ητ1α受體拮抗劑之本發明之化合物或化合物之藥 學上可接X之鹽可用於改善哺乳動物之認知功能。同理， 於-個實施例中，用作為5_ΗΤια受體促進劑之本發明之化 合物或化合物之藥學上可接受之鹽可用於治療患有焦慮相 關病症之病人。 2〇 於一個實施例中，本發明提供一錄，Λ、志< ττπ τ不知/3捉t、種治療5-HT1A相關病 症之方法，包含對有需要之魏動物以可有效治療5_HT1A 相關病症之用量投予此處所述之藥學調配物。於一個實施 例中，本發明提供-種治療認知相關病症之方法，包含對 有需要之魏動物⑼有效治療5_HT1A相關病症之用量投 58 200846032 予此處所述之藥學調配物 -種治療焦為_症之料，巾’本發明提供 " 方法’包含對有需要哺 =物有卿I相輪之_⑽所述之藥學 $方、>，W 5錢供―種治療阿兹海默氏病 氏病之需要之哺乳動物以可有效治療阿兹海默 中从料之藥學繼物。於-個實施例 10 種治療«海默氏病相關症狀或特徵之 方法，包含對有需要之魏動物料有效治療阿兹海默氏 病相=症狀或特徵之用量㈣此處所述之藥學調配物。於 一個a财’糾療邮海默氏病或阿兹海默氏病相關 症狀或㈣之方法包括投予第二治療劑。於若干實施例 中"亥第一/σ療劑為抗鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑或認 知提升劑。 5 於一個實施例中，本發明提供一種治療輕度認知受損 (MCI)之方法，包含對有需要之哺乳動物以可有效治療輕度 認知受損（MCI)之用量投予此處所述之化合物或藥學調配 物。於一個實施例中，該治療MCI之方法包括投予第二治 療劑。於若干實施例中，該第二治療劑為抗鬱劑、抗焦慮 20劑、抗精神病劑或認知提升劑。 於一個實施例中，本發明提供一種治療憂鬱症之方 法’包含對有需要之哺乳動物以可有效治療憂鬱症之用量 投予此處所述之藥學調配物。於一個實施例中，該治療憂 鬱症之方法包括投予第二治療劑。於若干實施例中，該第 59 200846032 5

10 二治療劑為^劑、抗焦慮劑、抗精神病劑或認知提升劑。 。於@只施例中，本發明之化合物或化合物之藥學上 可接又之鹽可料治療性功輯礙例如與藥物治療，諸如 使用^鬱劑、抗精神病魏抗抽_藥物治療所引發之性 礙如此’於__個實施例中，本發明提供一種於有 需要之病人治療„物治療所引發之性功能障礙之方法。 ，方法包括對該病人投予有效量之_種或多種此處揭示之 °周配物°㈣干實施例中’該藥物治療為抗義藥物治療、 抗精神病賴物轉、或抗純雜物治療。 15

20 於右干貫施例中，性功能障礙相關藥物為選擇性也清 t再吸㈣制劑(SSRI)(例如富洛衫、西塔洛普蘭、伊西 :蘭田/σ弗相、帕洛瑟定或沙查林）、三環抗鬱劑 夕n拉明、亞米奇提林、安莫沙平、克洛米普拉明、 =西=伊料㈣、料提林、普料提林、奇米普拉类^奇提林、伊林朵、或洛夫普拉明）、胺基綱 硫。物(例如布洛朋）。於若干實施例中，藥物為單胺氧化 明抑制=ΜΑ0Ι)(例如f内辛、艾索卡波查、或川尼赛普 々纽歸上腺素再⑽__聰）（例如文拉 L辛制Γ佐東、密納西蘭、杜洛赛定）、正腎上腺素再吸 __RI)(例如瑞波西定(reb〇xe ::巴斯皮隆)、5„抗·^ :=神病藥或非典型抗精神病藥。此種抗精神病藥之 ^匕括_族吩料，吩料、笨丁_、經取代之 胺、及硫黃質。此等藥物之額外實例包括但非限於哈 60 200846032 …皮利木、歐拉曰平、克洛曰平、利佩利東、皮莫 利皮拉佐、及齊料夕東。於某些情舒 為抽玄 笨巴比妥、芬尼妥因、普利米東或卡巴 右干U下’有f要腎功能障礙治療之病人係以至少兩種 作為抗鬱藥 '抗精神病藥、抗抽搐藥或其組合之藥物治療。 於本發明之若干實施例中，性功能障礙包括陰苗勃起 缺陷。 二

本發明也提供—種於有需要之病人改善性功能之方 法。該方法包括對病人投予藥學上有效量之如此處所述之 !〇 藥學調配物。 此處所述藥學調配物也可用於製造於哺㈣物治療 5-HU關病症之藥物。同理，此處所述藥學調配物也可 用於製造於哺乳動物治療認知相關病症之藥物。同理，此 處所述藥學調配物也可用於製造於哺乳動物治療焦慮相關 15 病症之藥物。 於若干實施例中，此處所述持續釋放型錠劑調配物於 錠劑最外層包括至少一層包衣。藥學上可接受之包衣劑包 括但非限於歐帕卓(Opadry)白及歐帕卓透明。包衣可使用習 知包衣方法及設備施用至調配物。例如使用包衣盤、無空 20 氣喷霧技術、流體化床包衣設備、旋轉造粒機等施用至錠 劑。於若干實施例中，包衣被壓縮至錠核上。有關製備包 衣劑型之材料、設備及處理程序之相關細節資訊可參考藥 物劑型：錠劑，編輯Lieberman等人（紐約：瑪索待克公司 (Marcel Dekker，Inc·)，1989年)及Ansel等人，藥物劑裂及藥 200846032 物遞送系統，第6版(Media，PA: Williams & Wilkins，1995)。 於若干實施例中，本發明提供一種於有需要之病人治 療關病症之方法，該方法對該病人投予治療有效 量之如前文說明之持續釋放型錠劑調配物。於若干實施例 5 中，該5-ΗΊΠ八相關病症為認知相關病症或焦慮相關病症。 如若干其它實施例中，該認知相關病症為癡呆、帕金森氏 病、杭丁頓氏病、阿茲海默氏病、阿茲海默氏病所引發之 認知缺損、輕度認知障礙或精神分裂症。於若干實施例中， 該焦慮相關病症為注意力缺陷症、強迫症、物質成癃症、 10 由物質成癩戒斷症狀、經前煩躁症、社交焦慮症、神經性 厭食症或神經性貪食症。 於若干實施例中，本發明提供一種製備如前文說明之 持續釋放型錠劑調配物之方法，該方法包含混合：一式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽；至少一種有機酸；至少一 15 種釋放控制劑；至少一種填充劑；至少一種潤滑劑；接著 為壓縮成為錠劑。於若干實施例中，該方法進一步包含該 錠劑之包膜衣。 於一個或多個實施例中，本發明提供使用如前文說明 之調配物製造5-11丁^相關病症之治療用藥之用途。 20 縮寫 縮寫 完整說明 API = 活性藥學成分 Avg = 平均 BRL = 報告下限 BCS 生藥分類系統 62 200846032 FIM = 首次於人體 g = 克 HPMC = 經丙甲纖維素(Hypromellose) hrs = 小時 kg = 千克 mL = 毫升 mm = 毫米 mins = 分鐘 MCC = 微晶纖維素 ND = 未檢測 NF = 國家處方齊j PK摻混機 = 派特森凱利(Patterson_Kelley)摻混機 RH = 相對濕度 SD = 標準差 SLS = 硫酸月桂醋納 USP = 美國藥典 製備方法 持續釋放型錠劑之大致製備程序涉及過篩、乾摻混、 壓縮及包膜衣。最初，API(亦即式（I)化合物，例如5_氣 5 甲氧基唆琳冬基户底啡-1·基]。底〇定·基查琳之 三丁二酸鹽），填充劑（例如微晶纖維素或矽化微晶纖維 素），有機酸(例如擰檬酸無水物)及釋放控制劑(例如HpMc) 於過師後乾摻混。然後過師潤滑劑（例如硬脂酸鎮)及添加至 此摻合物。終摻合物壓縮成為錠劑。然後錠劑使用包膜衣 10 劑例如歐帕卓白及歐帕卓透明包膜衣。 於第1圖所示之流程圖進一步舉例說明持續釋放型錠 劑之製法。為了達成更高成分均勻度，於該製程中基於幾 何混合設計，將填充劑諸如微晶纖維素或矽化微晶纖維素 分成數部分。 63 200846032 提供下列特定但非限制性實例來進一步舉例說明此處 所述之實例。此處使用之反應劑之中間物為市面上可得或 可根據標準參考文獻之程序製備。此處提供之材料、:法 一 及實例係供舉例說明而非限制本發明之範圍。 5 實例 實例1 含有iO毫克5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基唆琳基)ϋ泉讲_1_ 基]哌啶-1-基}喳啉之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑係使用 • 下列成分製備·· 成分 錠劑 Wt/Wt(%) 錠劑 .一妻量（毫克/錠） 疑核 5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基喹啉-8- 3.86 10.00 基)♦讲-1-基]°辰啶-1-基}喳琳三丁 二酸鹽 SMCC (波索弗(ProSolv) HD90) 51.80 134.00 檸檬酸，無水物 9.66 25.00 HPMC (美索賽K4M培謬CR) 11.59 30.00 HPMC (美索赛K100LV培謬CR) 19.32 50.00 硬脂酸鎂 0.39 1.00 膜衣 歐帕卓白（YS-1-18202A) 2.90 0.48 歐帕卓透明（YS-1-19025A) 7.50 水，USP，經純化 1.25 總量 100 258.75 前述持續釋放型錠劑之製備方法如下： (Α)摻混與壓縮： 64 200846032 1 _通過20號篩過篩需要量之波索弗11〇90及5-氟 -8-{4-[4-(6_曱氧基咬琳-8-基)°瓜讲-1-基]°底°定-1-基}喧琳三 丁二酸鹽且於塑膠袋内混合之。 2·通過20號篩過篩檸檬酸無水物，且與得自步驟#1之 5 摻合物混合物。將所得摻合物移入適當PK摻混機。 3·通過20號篩將其餘波索弗HD90過篩入得自步驟#2之 PK摻混機内部及未使用加強桿混合5分鐘。 4 ·通過20號篩將HPMC過篩入步驟#3所得之PK摻混機 内，且未使用加強桿混合20分鐘。 10 5·通過30號篩過篩硬脂酸鎂，與得自步驟#4之約略等 量摻合物摻混，且添加至步驟#4之摻合物内。未使用加強 桿混合2分鐘。 6·依據規格將所得摻合物壓縮成為錠劑。 (B)包膜衣： 15 1·利用所提示之包衣參數施用足量歐帕卓白懸浮液來 達成平均增重為7.5毫克/錠。 2·利用所提示之包衣參數施用足量歐帕卓透明懸浮液 來達成平均增重為1·25毫克/錠。 3.錠劑冷卻至約25艺。由包衣盤上卸載錠劑且存放於避 20 光多層内襯容器或其相當容器内部。 溶解試驗 溶解試驗係使用USP裝置2於75rpm於兩種不同條件下 進行。裝置2說明於美國藥典(USp29-NF24，2673頁）具有轉 速75卬111，及溶解介質於37。(：。於第一條件下，使用？114.5 65 200846032 緩衝液及槳葉速度75 rpm採用一階段式溶解方法。於第二 條件下，利用二階段式溶解方法，其中錠劑接觸pH 1緩衝 液2小時，接著浸沒於含1% SLS之pH 6.5緩衝液中又經6小 時。 5 溶解試驗所得結果顯示於表1及表2。 表1 5-氟-8-丨4-f4-(6-曱氣基喳啉-8-基)哌畊-1-基1哌啶-1-基）喳啉三丁二

酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料 時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 13.08 1 21.16 2 33.99 4 53.51 6 67.74 8 78,74 10 表2 5-乱-8-丨4-『4-(6-甲乳基°奎琳-8-基)°辰讲-1 -基1°底唆-1 -基1。奎琳三丁二 酸鹽錠劑於二階段式溶解之溶解輪廓資料 時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 22.88 1 34.50 2 50.90 4 64.65 6 74.99 8 82.42 15 實例2 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-氣-8· {4-[4-(6-曱氧基σ奎琳-8-基)σ底ϋ井-1 -基]°辰ϋ定-1 -基} ρ奎琳 66 200846032 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 成分 錠劑 Wt/Wt(%) 錠劑 重量（毫克/錠） 錠核 5-氟-8-{4-[4-(6-曱氧基喳啉·8- 基)°瓜σ丼-1 -基]σ辰唆-1 -基}喧琳二丁 3.86 10.00 二酸鹽 SMCC (波索弗 HD90) 34.40 89.00 擰檬酸，無水物 9.66 25.00 HPMC (美索賽Κ4Μ培謬CR) 19.32 50.00 HPMC (美索賽Κ100Μ培謬CR) 28.99 75.00 硬脂酸鎂 0.39 1.00 膜衣 歐帕卓白（YS-1-18202A) 2.90 7.50 歐帕卓透明（YS-1-19025A) 0.48 1.25 總量 100 258.75

溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表3及4所示結果。 表3 5-敗-8-{4-『4-(6-曱乳基p奎嚇>-8-基)°底〇井-1-基1°底〇定-1-基} p奎琳二丁二 酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料

時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 2.44 1 11.29 2 18 4 30.91 6 40.78 8 48.54 67 10 200846032 表4 5-乱-8-{4-『4-(6-曱氧基〇查琳-8-基)°底讲-1-基1°底唆-1-基}1?奎琳二丁二

酸鹽錠劑於二階段式溶解之溶解輪廓資料

時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 16.71 1 25.22 2 37.88 4 48.07 6 56.49 8 62.71 5 實例3 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-氣-8-{4-[4-(6-甲氧基峻琳-8-基)旅啡-1-基]嗓咬- l- 基}啥琳 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 成分 錠劑 重量（毫克/錠) 旋核 5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基喳啉-8-基)哌畊-1-基]哌 10.00 咬-1 -基}p奎琳二丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 154.0 檸檬酸，無水物 25.0 HPMC (美索賽K100 LV CR) 60.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250

溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表5所示結果。 68 200846032 表5 5-乱-8-{4-「4-(6-曱氧基p奎琳-8-基)旅〇井-1-基辰咬-1 -基} p奎琳三丁二 酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料 時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 16.93 1 27.67 2 48.73 4 85.53 6 96.83 8 98.70 9 97.90 5 實例4 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-氣-8-{4-[4-(6-甲氧基唆琳-8-基)°辰讲-1-基]旅12定- l-基}11奎琳 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 成分 錠劑 重量（毫克/錠） 錠核 5-氟-8-{4-[4-(6-曱氧基喳啉-8-基)哌_-1-基]哌 10.0 啶-1-基}喹啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 139.0 檸檬酸，無水物 25.0 HPMC (美索賽K100 LV CR) 75.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250

溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表6所示結果。 69 10 200846032 表6 5-敗-8-{4-f4-(6-曱乳基口奎琳-8-基）口底口井-l-基10底咬-l-基} 口奎琳三丁二

酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料 時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 19.53 1 30.80 2 49.70 4 85.70 6 92.97 8 95.30 9 96.40 5 實例5 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-鼠-8-{4-[4-(6-甲氧基11奎琳-8-基)旅1?井-1-基]1[1底。定-1-基}1!1奎琳 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 成分 錠劑 重量（毫克/錠) 鍵核 5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基喳啉-8-基)哌啡-1-基]哌 10.00 啶-1-基}喳啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 104.0 檸檬酸，無水物 25.0 HPMC (美索賽 K100 LV CR) 60.0 快速流動式乳糖 50.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250

溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表7所示結果。 70 10 200846032 表7 . 5-乱-8-{4-f4-(6-甲乳基峻琳-8-基)°底°丼-1 -基1°底唆-1 -基} ρ奎琳二丁二

酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料 時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 23.57 1 36.50 2 60.10 4 80.57 6 94.33 8 93.83 9 93.57 5 實例6 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-亂-8- {4-[4-(6-曱氧基ϋ奎琳-8,基)°底讲-1 _基]旅唆-1 -基}唆琳 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 成分 疑劑 重量（毫克/錠） 錠核 5-氟-8-{4-[4-(6-曱氧基喳啉-8-基)哌讲小基]哌 10.00 啶-1-基}喳啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 101.5 擰檬酸，無水物 25.0 HPMC (美索赛 K4M CR) 62.5 HPMC (美索賽 K100 LV CR) 50.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250

溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表8及9所示結果。 71 10 200846032 表8

辰啡-1 -篡1喩啶-1 -基丨喳啉三 解之溶解輪廓資料 時間（小時）%釋放的API 0 0.5 2 4 6 8 0.00 8.2 14.97 25.43 42.77 53.73 64.57 表9

甲氧基喪龙^^哌畊-卜某]哌啶丁二 溶解之溶解輪廓資料 時間（小時)___ %釋放的API 0 0.00 °*5 19.16 1 28.62 2 42.28 • 4 54.48 6 64.72 、 8 71.52 實例7 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有1〇毫克5_ 氟-8-{4-[4-(6-曱氧基喳啉_8•基)哌讲_丨_基]哌啶^-基}喹啉 之二丁一酸鹽之持續釋放型錠劑： 72 15 200846032 成分 錠劑 重量（毫克/錠） 錠核 5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基喳啉-8-基)哌讲-1-基]哌 10.0 啶-1-基}喹啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 114.0 檸檬酸，無水物 25.0 HPMC (美索賽K4M CR) 100.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250 溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表10及11所示結 果。

表10 5 5-氣_8_ {4_「4_(6-曱氣基口奎琳-8-基）口底口井-1 _基1口底咬_ 1 -基} 口奎二丁二

酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料 時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 6.57 1 13.55 2 21.56 4 37.24 6 47.13 8 56.96 73 10 200846032 表11 5-乱-8-{4-『4-(6-曱氧基p奎嚇>_8_基）0辰口井_ 1 _基1°底唆-1 _基} 口套嚇^二丁二 酸鹽錠劑於二階段式溶解之溶解輪廓資料 時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 19.49 1 28.90 2 42.62 4 54.25 6 64.04 8 71.08

5 實例8 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-氣-8,{4-[4-(6-甲氧基哇琳-8-基)ϋ辰讲-1 -基]°辰唆-1 -基}峻11林 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 成分 錠劑 重量（毫克/錠） 錠核 5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基喹啉-8-基)哌畊-1-基]哌 10.0 啶-1-基}喳啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 89.0 擰檬酸，無水物 25.0 HPMC美索賽K4M CR 125.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250 溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表12及13所示結 10 果。 74 200846032 表12 丁二 舰啶小腸啉 階段式溶解之溶解輪廓資料 %釋放的API 0.00 5.41 12.66 20.82 34.73 45.61 54.60 時間（小時） 0 0.5 1 2 4 6 8

表13 lAzgr{4-丨4-(6·^^^琳_8_基)P底畊某风咬心·暮}嗅啉三丁二 二階段式溶解之溶解輪鄭眘鉍 時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 17.98 1 27.18 2 40.61 4 52.92 6 63.02 8 70.18 實例9 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有1〇毫克5_ 氟-8-{4-[4-(6-甲氧基4琳冬基户底讲-1-基]。底淀小基p套琳 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 75 15 200846032 成分 錠劑 重量（毫克/錠） 疑核 5 -氣-8-{4-[4-(6-曱氧基峻琳-8-基)旅讲-1 -基]旅 10.0 啶-1-基}喳啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 89.0 檸檬酸，無水物 25.0 HPMC 美索賽K100M CR 125.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250 溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表14及15所示結 果。

表14 5 5-氟-8-M-f4-(6-甲氣基喳啉-8-基)哌咁-1-基1哌啶-1-基）喹啉三丁二 酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料

時間（小時） ％釋放的API 0 0.00 0.5 6.09 1 11.27 2 17.1 4 29.44 6 32.39 8 46.61 表15 乱-8_{4-『4_(6_甲氧基唆琳-8_基)口底口丼·1_基1σ底。定_1_基}口套琳三丁二 10 酸鹽錠劑於二階段式溶解之溶解輪廓資料

時間（小時） °/◦釋放的API 0 0.00 0.5 17.31 1 25.89 2 38.05 4 47.99 6 55:56 8 61.29 76 200846032 實例ίο 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-氣-8-{4-[4-(6-甲氧基ϋ奎淋-8-基)σ底σ丼-1 _基]°底唆-1 ·基}σ金琳 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 成分 錠劑 重量（毫克/錠） 錠核 5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基喳啉-8-基）哌讲-1- 10.00 基]哌啶-1-基}喳啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 109.0 檸檬酸，無水物 5.0 HPMC 美索賽K100 M CR 125.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250 5 溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表16所示結果。 表16 5-氟-8-(444-(6-甲氣基喳啉-8-基)哌讲-1-基底啶-1-基）喹啉三丁二 酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料 時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 3.77 1 6.51 2 11.01 4 16.84 6 22.29 8 26.49

實例11 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-氣·8- {4-[4-(6-曱氧基峻淋σ井-1-基]σ辰ϋ定-1 -基} σ奎琳 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 77 10 200846032 成分 錠劑 重量（毫克/錠） 錠核 5-氣-8-{4-[4-(6-甲氧基嗜琳-8-基)旅〇井-1-基]11辰 10.00 啶-1-基}喳啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 109.0 檸檬酸，無水物 25.0 HPMC美索賽K4M CR 55.0 HPMC 美索賽K100 LV CR 50.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250 溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表17所示結果。

表17 5-乱-8- {4-『4-(6-曱乳基口奎琳-8-基)口底口井-1 -基1口底。定-1 -基]•峻琳三丁二 5 酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料

時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 8.73 1 18.94 2 28.91 4 43.15 6 58.57 8 71.41 實例12 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-氣-8- {4·[4-(6-甲乳基嗜琳-8-基)°底σ丼-1 -基]。底σ定-1 -基}σ奎琳 10 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 78 200846032 成分 錠劑 重量（毫克/錠） 錠核 5-氟·8-{4-[4-(6-甲氧基喳啉冬基)哌讲-1-基]哌 10.00 啶-1-基}喹啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 109.0 擰攀酸，無水物 25.0 HPMC美索賽K4M CR 45.0 HPMC 美索賽K100 LV CR 60.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250

溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表18所示結果。 表18 5-就-8-丨4-『4-(6-曱氧基咬啦-8-基瓜讲-1-基1°瓜咬-1 -基丨峻琳三丁二 5 酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料

時間（小時） ％釋放的API 3 5 2 2 2 2 1 0095.3.6.5.2.8 0.5.1625405466 實例13 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-氣-8-{4-[4-(6-曱氧1基唆琳-8-基)^111丼-1-基]°底唆-l-基}σ奎琳 10 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 79 200846032 成分 鉸劑 重量（毫克/錠） 錠核 5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基喳啉-8-基）哌畊-1- 10.00 基]哌啶-1-基}喳啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 116.5 檸檬酸，無水物 25.0 HPMC美索賽K4M CR 37.5 HPMC美索賽K100 LV CR 60.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250 溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表19所示結果。

表19 5 -氣-8-{4-f4-(6-甲乳基嗜琳-8-基)°底^丼-1 -基1°底°定-1 -基〗啥琳三丁二 5 酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料

時間（小時） ％釋放的API 0 0.00 0.5 7.61 1 17.72 2 30.36 4 47.31 6 63.75 8 76.14 實例14 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基喧琳_8-基)°底°井-1-基]°底咬-l-基}σ奎淋 10 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 80 200846032 成分 錠劑 重量（毫克/錠) 錠核 5-氣-8-{4-[4-(6-曱乳基唆啦-8-基）°辰0丼-1 - 10.00 基]哌啶-1-基}喳啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 126.5 擰檬酸，無水物 25.0 HPMC美索賽K4MCR 37.5 HPMC美索賽K100 LV CR 50.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250

溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表20及21所示結 果0 表20 5 5 -氣- 8- {4-『4-(6-曱乳基〇奎啦-8-基)°底〇井-1 -基1p底咬-1 -基}ρ奎嚇>三丁二 酸鹽錠劑於一階段式溶解之溶解輪廓資料 時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 8.11 1 19.62 2 32.19 4 48.83 6 65.94 8 77.4 81 10 200846032 表21 5-乱-8- {4-『4-(6-甲乳基唆琳-8-基)°底讲-1 -基1p底唆-1 -基丨唆淋三丁二 酸鹽錠劑於二階段式溶解之溶解輪廓資料 時間（小時） %釋放的API 0 0.00 0.5 22.12 1 33.63 2 49.41 4 62.34 6 72.01 8 80.05

實例15 根據實例1所述方法使用下示成分製備含有10毫克5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基唆琳-8-基)ϋ底ϋ井-1-基]°辰。定-1-基}禮:琳 之三丁二酸鹽之持續釋放型錠劑： 成分 錠劑 重量（毫克/錠） 旋核 5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基喳啉-8-基）哌畊-1- 10.00 基]哌啶-1-基}喳啉三丁二酸鹽 SMCC(波索弗 HD90) 141.5 獰檬酸，無水物 25.0 HPMC美索賽K4M CR 22.5 HPMC 美索賽K100 LV CR 50.0 硬脂酸鎂 1.00 總量 250 溶解試驗係如實例1所述進行，獲得表22所示結果。 82 10 200846032 表22 5-乱-8-{4-『4-(6-甲乳基°奎琳-8-基)0辰讲-1 -基lp辰咬-1-基} g奎琳三丁二 酸鹽錠劑於二階段式溶解之溶解輪廓資料

時間（小時） ％釋放的API 0 0.00 0.5 26.23 1 38.53 2 55.61 4 69.31 6 79.41 8 87.24 5 實例16 活體試驗 八頭雄犬（10.2-13.4千克)分成兩組，每組4頭犬。第1 組接受實例1之錠劑調配物，第2組接受實例2之錠劑調配 物。全部調配物皆係於空腹隔夜後投予。測定各頭犬之下 10 列藥力學參數，計算說明用之統計學：AUC、Cmax、tmax、 及ti/2，摘述於表23。 83 200846032 表23 實例1及2之持續釋放型錠劑調配物單次經口投予雄小獵犬後 之藥力學參數 平均（SD) 實例1 實例2 劑量（毫克/千克） 0.88(0.05) 0.88(0.07) cmax(奈克/毫升） 30.4(19.1) 40.5(33.5) AixC〇.ta (奈克•小時/毫升） 212(138) 294(256) AuC〇_c〇 (奈克•小時/毫升） 318(128) 106(NC) C祖/劑 35.5(22.9) 46.6(37.3) AuC〇_t/劑 (毫克/千克） 248(165) 336(283) tmax(小時） 2.3(1.3) 1.9(1.5) ti/2(小時） 13.1(5.1) 11.4(NC) a數值表示前次觀察得之濃度-時間點之面積

5 NC=未計算 【圖式簡單說明3 第1圖為流程圖，顯示本發明之持續釋放型錠劑調配物 之製備方法。 10 【主要元件符號說明】 (無) 84

Claims (1)

1. 200846032 十、申請專利範圍： 1. 一種口服投藥用之持續釋放型錠劑調配物，包含： (a)—式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，

   其中 Rl、R2、R3、R4、尺5、於6、尺7、化8、R9、RlO、 Rll、R12、R13、Rl4、Rl5 及 Rl6 各自分別為-Η、（Ci_C6)· 烷基、（crc6)-鹵烷基、（c2-c6)-烯基、或(c2-c6)-炔基、 鹵基、-CF3、-N〇2、-CN、-OR25、-〇S〇2R25、-SR25、SO2R25、 S〇2N(R25)2、·Ν(Ι^25)2、C(O)、-COR25、·6〇2ΐ^25、-NR25CO2R25、 -NR25COR25、-NR25CON(R25)2、或-CON(R25)2 ;

   Ra及Rb各自分別為-H或-CH3 ;及 R25為Η、線性或分支(CrC6)-烷基、（CVG)-鹵烷 基、（C2-C6)-烯基、或(C2-C6)-炔基； (b) 至少一種有機酸； (c) 至少一種釋放控制劑； (d) 至少一種填充劑；及 (e) 至少一種潤滑劑。 2. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中R5為-H、(CrC6)-烷基、-OR25、鹵基、或-CF3 ;及R9為-Η、（CVC6)-烷基、 -OR25、鹵基、-CF3、-Ν02、或-CN。 3. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中Ri_4及R6_16各自為 85 200846032 Η，R5為-〇r25 ; r25為(Ci_C6)_烧基，·及仏為函基。 4·知申请專利範圍第1至3項中任一項之調配物，其中該式 ⑴化合物係選自於由下列化合物所組成之組群·· 6-甲氧基-8-[4-〇喹琳-8-基-哌啶冬基）_哌畊 5 基]奎琳； 6-氟-8-[4-(1-唆琳各基』底啶冰基）_π辰啡小 基]-4琳； 5- 氟-8-[4-(1-嗟琳各基-旅啶_4_基）-哌啡小 基]奎琳； 10 氟-8_(4-(4-(6_甲氧基喳啉-8-基）哌畊_1_基）哌啶 -1-基)σ奎琳； 6- 氟-8-{4-[1-(8-敗喳啉冬基）f啶冰基愧啡 基ρ奎琳； 3-三氟甲基-8_(4-(4-(6-甲氧基喳琳-8-基）旅畊_1_ I5 基)°底咬-1"•基)嗜咐^ ; 6-甲氧基-8-(4-(1-(喹琳各基甲基）浪啶冰 基)。底讲-1-基)唆琳； 5-氟-4-甲氧基-8-(4-(4-(6-甲氧基喳琳_8·基)旅啡-1- 基)°底唆-1-基)-2-(三氟甲基)唆琳； 20 5ϋ(4-(4-(6-甲氧基喳琳-8-基)呢畊-1-基）呢啶 -1-基)σ奎琳； 5-氟-8_(4-(4·(6_甲氧基喧淋各基)呢U井小基）σ辰唆 -1-基)喳啉三丁二酸鹽； 8-[4-(1』奎琳-8-基-旅咬_4·基辰啡小基]琳； 86 200846032 6-氣- 8_[4-(4_(6_ 氣）-σ奎嚇^-8-基-°底ϋ定-1 _ 基）-0底啡-1 基]-σ奎琳， 6-氣-8-[4_(4-(6-氣）·ϋ奎琳-8-基-旅σ定-1 -基）-ϋ辰啡-1 _ 基]-喳啉； 5 5-氣-8-[4-(1-0奎^林-8-基-σ底咬-4·基）-σ辰口丼-1- 基]-唆琳； 2-甲基-8 - [4-(1 _σ奎嚇^ -8 -基-°底ϋ定-4_基）-°底口丼· 1 _ 基]-11奎琳， 6-氣-8-[4-(1-σ奎琳-8-基-σ底唆-4-基）·σ辰啡-1- 10 基]-喹琳； 8·[4-(1-唆琳_8-基-〇瓜0定_4-基)-°辰讲-1-基]_5-三氣甲 基-σ奎琳， 5- 甲乳基基-旅咬-4-基）-0底。井-1_ 基]-σ奎σ林， 15 5-氣-8-[4-(4-ϋ奎嚇^-8-基-ϋ底啡-1-基）-°底唆-1_ 基]-U奎啭^， 6- 甲氧基-8-[4-(2-甲基峻琳-8-基-°底咬_4· 基)-哌畊-1-基]-喳啉； 6-氣- 8-(4-(1-(2-甲基唆琳-8·基户底咬-4-基）σ辰σ丼-1- 20 基)喹琳； 6-甲氧基-8-[4-(3-甲基σ奎琳·8-基-°底咬-4_ 基)-旅讲-1-基]-喧琳， 6-甲氧基-8-(4-(1-(4-曱基喹啉-8-基）哌啶-4-基)σ瓜讲-1-基)啥琳； 87 200846032 6-曱氧基·8·(4-(1·(2,4-二甲基u奎琳-8-基）σ辰^定_4_ 基)哌啩-1-基)喳啉； 6-甲氧基_8-(4·(1-(2,4-二曱基-5-氟唆琳各基)旅π定 -4-基)σ底哄-1-基)唆琳； 5 6-甲氧基_8-(4_(1-(2-(三It甲基)“奎琳-8-基)^底n定_4_ 基)°辰畊-1-基)喳琳； 6-氟-8-(4-(1-(5-氣唆琳-8_基户底咬_4_基户底讲小 基)喧琳； 6-甲氧基-8-(4-(1-(6-溴唆琳各基冰0定+ 1〇 基)哌畊-1-基)喳啉； 6-甲氧基-8-(4-(1-(6-氟喧琳_8_基）f咬_4_ 基)哌啡-1-基)喳啉； 6-氟-8·(4_(1·(7_氟η奎琳-8-基户底。定_4_基）呢喷小 基)喳啉； 15 &甲氧基-S-HK8·氟喳琳-7-基底唆4· 基]°底啡-l-基}唆琳； 6-甲氧基各{4-[1-(2_三氟甲基冰甲氧基喳啉_7_ 基)哌啶-4-基]哌啡小基}喳啉； 6-甲氧基-8-(4-(1-(2·三氟甲基甲氧基喳啉各 20 基)哌啶-4-基)哌讲-1-基)喹啉； 5-氟-8-(4-(4-(6-曱氧基喳啉-8_基)哌啡基）哌啶 -1-基)-2-三氟甲基喧琳； 5-氟-8-(4-(4-(6-甲氧基4琳|基)呢畊+基户底啶 -1-基)-3-三氟曱基喹啉； 88 200846032 5-氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喳啉-8-基)哌畊-1 -基)哌啶 -1-基)-4-二氟甲基。奎琳； 2.5- 二氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喳啉-8-基)哌讲-1-基)哌 σ定-1 -基)σ奎淋， 5 3,5-二氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喹啉-8-基)哌畊小基)哌 咬-1 -基)π奎琳， 及 4.5- 二氟-8-(4-(4-(6-曱氧基喳啉-8-基)哌畊小基)哌 。定-1_基)峻°林。 10 5.如申請專利範圍第1至4項中任一項之調配物，其中該式 (I)化合物為5-氟-8-{4-[4-(6-甲氧基嗜琳-8-基）口辰喷-1-基]哌啶-l-基}喳啉三丁二酸鹽。 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之調配物，其中該於 具有轉速75 rpm之一溶解試驗裝置中及於含有pH 4.5緩 15 衝液之一單一階段式溶解介質内於37°C經8小時後，該 調配物釋放至少約2 5 %重量比之該式（I)化合物或其藥 學上可接受之鹽。 7·如申請專利範圍第1至5項中任一項之調配物，其中該於 美國藥典(USP29-NF24，2673頁）所述裝置2中具有轉速 20 75 rpm之一溶解試驗裝置中及於含有pH 4.5緩衝液之一 單一階段式溶解介質内於37°C經8小時後，該調配物釋 放至少約2 5 %重量比之該式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽。 8.如申請專利範圍第1至5項中任一項之調配物，其中該於 89 200846032 具有轉速75 rpm之一溶解試驗裝置中及於含有？11 4·5缓 衝液之一單一階段式溶解介質内於37。〇經8小時後，該 調配物釋放至少約45%重量比之該式（1)化合物或其藥 ^ 學上可接受之鹽。 9·如申请專利範圍第1至5項中任一項之調配物，其中該於 於美國藥典(USP29-NF24，2673頁）所述裝置2中具有轉 速75 rpm之一溶解試驗裝置中及於含有pH 4.5緩衝液之 % 一單一階段式溶解介質内於37。(：經8小時後，該調配物 釋放至少約45%重量比之該式⑴化合物或其藥學上可 10 接受之鹽。 ⑽·如申凊專利範圍第6至9項中任一項之調配物，其中經2 小時後釋放至少15%重量比之式(1)化合物或其藥學上 可接受之鹽。 U·如申請專利範圍第6至9項中任一項之調配物，其中經2 5 小時後釋放少於40%重量比之式（I)化合物或其藥學上 % 可接受之鹽。 " 12·如申請專利範圍第6至9項中任一項之調配物，其中經2 ' 小時後釋放少於20%重量比之式（I)化合物或其藥學上 可接受之鹽。 I3·如申請專利範圍第6至12項中任一項之調配物，其中經4 小時後釋放少於60%重量比之式(1)化合物或其藥學上 可接受之鹽。 14·如申請專利範圍第6至12項中任一項之調配物，其中經4 小時後釋放少於40%重量比之式(I)化合物或其藥學上 200846032 可接受之鹽。 u·如申請專利範圍第6至14項中任一項之調配物，其中經6 小打後釋放少於7〇%重量比之式⑴化合物或其藥學上 可接受之鹽。 M·如申請專利範圍第6至丨4項中任一項之調配物，其中經6 小時後釋放少於50%重量比之式⑴化合物或其藥學上 可接受之鹽。 7·如申明專利範圍第1至5項中任一項之調配物，其中該於 具有轉速75 rpm之一溶解試驗裝置中及於二階段式溶 解介質含有（i) pH 1緩衝液於37。(：經2小時，以及接著(Η) 帶有1% SLS之pH 6.5緩衝液於37。(：又經6小時共經歷8 小日守後，该調配物釋放至少6〇%重量比之該式⑴化合物 或其藥學上可接受之鹽。 18·如申晴專利範圍第1至5項中任一項之調配物，其中該於 美國藥典(USP29-NF24，2673頁）所述裝置2中具有轉速 75 rpm之一溶解試驗裝置中及於二階段式溶解介質含 有（0 pH 1緩衝液於37。〇經2小時，以及接著⑼帶有1% SLS之ΡΗ 6·5緩衝液於37°C又經6小時共經歷8小時後， 該_配物釋放至少60%重量比之該式⑴化合物或其藥 學上可接受之鹽。 •浚申明專利範圍弟17或18項之調配物，其中經2小時後 釋放至少35°/。重量比之式⑴化合物或其藥學上可接受 之鹽。 2〇·如申請專利範圍第17至19項中任一項之調配物，其中經 91 200846032 2小時後釋放少於5 5 %重量比之式(I)化合物或其藥學上 可接受之鹽。 21. 如申請專利範圍第17至19項中任一項之調配物，其中經 2小時後釋放少於40%重量比之式(I)化合物或其藥學上 5 可接受之鹽。 22. 如申請專利範圍第17至21項中任一項之調配物，其中經 4小時後釋放少於7 0 %重量比之式(I)化合物或其藥學上 可接受之鹽。 23. 如申請專利範圍第17至21項中任一項之調配物，其中經 10 4小時後釋放少於50%重量比之式(I)化合物或其藥學上 可接受之鹽。 24. 如申請專利範圍第17至23項中任一項之調配物，其中經 6小時後釋放少於80%重量比之式(I)化合物或其藥學上 可接受之鹽。 15 25.如申請專利範圍第17至23項中任一項之調配物，其中經 6小時後釋放少於6 0 %重量比之式(I)化合物或其藥學上 可接受之鹽。 26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之調配物，其中該 有機酸為檸檬酸、抗壞血酸、天冬酸、麩胺酸、酒石酸、 20 丁二酸、蘋果酸、異抗壞血酸、丙酸、乳酸、油酸、反 丁烯二酸、苯甲酸、或褐藻酸。 27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項之調配物，其中該 釋放控制劑為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖 維素、或羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。 92 200846032 况如申請專利範圍第β27項中任一項之調配物，其中該 填充劑為微晶纖維素、石夕化微晶纖維素、乳糖、碳酸約、 硫_、碟_、氯化鈉、麥芽糊精、右旋糖、果糖、 麥芽糖、甘露糖醇、澱粉、蔗糖、或高嶺土。 5 29·如申明專利範圍第α28項中任一項之調配物，其中該 潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、氫化植 物油、聚乙二醇或膠體二氧化矽。 30·如申明專利範圍第1至29項中任一項之調配物，其中該 有機酸為檸檬酸，該釋放控制劑為羥丙甲纖維素，該填 1〇 充劑為矽化微晶纖維素，及該潤滑劑為硬脂酸鎂。 31·如申請專利範圍第1至30項中任一項之調配物，其中該 釋放控制劑為選自於美索賽（Meth〇cd) Κ4Μ培謬 (Premium) CR、美索賽Κ100Μ培謬CR、及美索赛K100LV 坧辠CR中之一種或多種羥丙甲纖維素(HPMC)。 15 32.如申請專利範圍第1至31項中任一項之調配物，其中該 調配物含有由約0·1毫克至約100毫克之式（I)化合物或 其藥學上可接受之鹽。 33·如申請專利範圍第丨至32項中任一項之調配物，其中該 調配物含有由約〇·5毫克至約25毫克之式(I)化合物或其 20 藥學上可接受之鹽。 34·如申請專利範圍第丨至33項中任 一項之調配物，其中該 式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽以其自由態鹼形式 表不’組成該調配物之約0.02%至約20%重量比。 35·如申請專利範圍第1至34項中任一項之調配物，其中該 93 200846032 有機酸係組成該調配物之約2%至約20%重量比。 36. 如申請專利範圍第1至35項中任一項之調配物，其中該 有機酸係組成該調配物之約5%至約15%重量比。 37. 如申請專利範圍第1至36項中任一項之調配物，其中該 5 釋放控制劑係組成該調配物之約10%至約60%重量比。 38. 如申請專利範圍第1至37項中任一項之調配物，其中該 釋放控制劑係組成該調配物之約30%至約50%重量比。 39·如申請專利範圍第1至38項中任一項之調配物，其中該 填充劑係組成該調配物之約25%至約65%重量比。 10 40.如申請專利範圍第1至39項中任一項之調配物，其中該 潤滑劑係組成該調配物之約0.1 %至約5 %重量比。 41 · 一種對有需要之病人治療5 -HT1 a相關病症之方法’該方 法包含對該病人投予治療有效量之如申請專利範圍第1 至40項中任一項中所界定之持續釋放型錠劑調配物。 15 42.如申請專利範圍第41項之方法，其中該5-11丁^相關病症 為認知相關病症或焦慮相關病症。 43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該認知相關病症為 癡呆、帕金森氏病、杭丁頓氏病、阿茲海默氏病、阿茲 海默氏病所引發之認知缺損、輕度認知障礙或精神分裂 20 症。 44. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該焦慮相關病症為 注意力缺陷症、強迫症、物質成瘾症、由物質成癌戒斷 症狀、經前煩躁症、社交焦慮症、神經性厭食症或神經 性貪食症。 94 200846032 45. —種製備如申請專利範圍第1至40項中任一項所界定之 持續釋放型錠劑調配物的方法，該方法包含混合：一式 ⑴化合物或其藥學上可接受之鹽；至少一種有機酸；至 .. 少一種釋放控制劑；至少一種填充劑；至少一種潤滑 ^ 5 劑；接著壓縮成為錠劑。 46. 如申請專利範圍第45項之方法，進一步包含該錠劑之包 膜衣。 47. —種如申請專利範圍第1至46項中任一項之調配物，用 B 於製造5-HWa關病症治療用藥物之用途。 10 48.如申請專利範圍第47項之用途，其中該5-11丁^相關病症 為認知相關病症或焦慮相關病症。 49. 如申請專利範圍第48項之用途，其中該認知相關病症為 癡呆、帕金森氏病、杭丁頓氏病、阿茲海默氏病、阿茲 海默氏病所引發之認知缺損、輕度認知障礙或精神分裂 15 症。 50. 如申請專利範圍第48項之用途，其中該焦慮相關病症為 注意力缺陷症、強迫症、物質成癮症、由物質成癮戒斷 V 症狀、經前煩躁症、社交焦慮症、神經性厭食症或神經 % 性貪食症。 20 95