TW200840563A - Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(S) and treatments for vascular indications - Google Patents

Description

200840563 九、發明說明： 相關申請案之交又參考 本申請案主張2001年1月26曰申請之美國臨時專利申請 號60/264,275及2001年9月21日申請之美國臨時專利申嘖號 60/323,842之優先權，其各併於本文供參考。 』 【發明所屬之技術領域】

本發明有關-種組合物及治療組合，包祕驗酸或其衍 生物及某種脂醇吸收抑制劑1以治療哺乳類之例如與動 脈硬化有關之高脂m、高膽脂醇血症及其他血管病 況。 '

L无丽技術J ^脈硬化冠狀心臟疾病（⑽）表示西方國家中死亡及血 病率之主要肇因。動脈硬化冠狀心臟疾病之危險因子 包含高血壓、糖尿病、家 於締睡 豕私史、男性、吸煙及血漿膽脂 醇。總膽脂醇量超過μ 一 宅克/d〗與CHD危險性關聯明顯 膽=醋為動脈硬化病害之主要成分且為動脈壁細胞中 月;之主=存型式°膽絲s旨形成亦為腸吸收飲食内膽 二:二基㈣成及降低血清磨 累積、及阻斷场吸：:：降低膽酿基醋於動脈登之 _知吸收飲食中之膽脂醇。 於哺乳類及叙a丄i 妒月旨mu敕 t體膽脂醇等穩性調節涉及調節飲食 腦細％並調整膽 脂蛋白之分解代墙嫌°成、膽酸生合成及含膽脂醇血漿 ° 、制。肝為負責膽脂醇生合成及分解代 I31794.doc 200840563 謝機制之主要器官，基於此理由，其為血漿膽脂醇量之主 要決定因素。肝為極低密度脂蛋白（VLDL)(其隨後於循環中 代謝為低密度脂蛋白（LDL))合成及分泌之位置。LDL為血 漿中優異之攜帶膽脂醇之脂蛋白且其濃度增加與增加之動 脈硬化有關。當腸膽脂醇吸收降低，無論藉何者方式，將 可輸送較低膽脂醇至肝中。此作用結果將降低肝脂蛋白 (VLDL)產生及增加肝中血漿膽脂醇（大部分為LDL)之清除 性。因此，抑制腸膽脂醇吸收之淨效果可降低血漿膽脂醇 量。 菸鹼酸及其衍生物可抑制肝中VLDL及其代謝物LDL產生 且增加HDL及apo Α·1量。 USPs 5,767,115; 5,624,920; 5,668,990; 5,656,624 及 5,688,787分別揭示羥基取代之吖丁啶酮化合物及經取代之 /3 -内醯胺化合物可用於降低膽脂醇及/或抑制哺乳類動脈 壁中含膽脂醇病害之形成。1)8?3 5,846,966及5,661，145分 別揭示羥基取代之吖丁啶酮化合物或經取代之/3 -内醯胺化 合物與HMG CoA還原酶抑制劑組合用以預防或治療動脈硬 化及降低血漿膽脂醇量。 PCT專利申請號WO 00/38725揭示心臟血管治療組合物， 包含迴腸膽酸傳遞抑制劑或膽醯基酯傳遞蛋白質抑制劑與 纖維酸（fibric acid)衍生物、於驗酸衍生物、微粒體 (microsomal)三酸甘油酯傳遞蛋白質抑制劑、膽脂醇吸收拮 抗劑、植脂醇（phytosterol)、二氫脂醇（stanol)、抗高血壓 劑或膽酸隔離劑組合。 131794.doc 200840563 USP 5’698’527揭示經二糖取代之麥角㈣㈣㈣繼㈣ 衍生物作為膽脂醇吸收抑制劑’其可單獨使用或與某些其 他膽脂醇降低劑組合使用，其可用以治療高膽脂醇血症及 相關障礙。 進展，但仍需要發展治 病況之改良組合物及方 儘管近來在治療血管疾病方面有 療高脂血症、動脈硬化及其他灰管 法0 【發明内容】

具體例中，本發明提供-種組合物，包括：⑷至少_ 種於驗酸或其衍生物；及（b)至少 吸收抑制劑 種下式（I)所示之脂醇

0) 或其異構物’或式(I)化合物或其異構物之醫藥可接受性 鹽或溶劑化物、或式⑴化合物或其異構物、其鹽或溶劑化 物之前藥， 其中式（I)中··

Ar1及Ar2獨立選自由芳基及r4_取代之芳基所成組群；

Ar3為芳基或取代之芳基· X、Υ及Ζ獨立選自由偶…CH(低碳烷基)_及…二低 礙烧基)-所成之組群； 131794.doc 200840563 R 及 R2 獨立選自由-OR6、-〇(CO)R6、-0(CO)OR9 及 -0(C0)NR6R7所成之組群； R1及R3獨立選自由氫、低碳烷基及芳基所成之組群； q為0或1 ; r為0或1 ; m、η及p獨立選自0、1、2、3或4 ;但條件為q及r至少一 個為1，及m、η、p、q及r之總合為1、2、3、4、5或6 ;且 條件為當p為0及I*為1，則m、q及η之總合為1、2、3、4或 • 5； R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、_0(C0)0R9、 -OCCHduOR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、_NR6(CO)R7、 -nr6(co)or9、-nr6(co)nr7r8、-nr6so2r9、-COOR6、 -CONR6R7 > -COR6 > -S02NR6R7 > S(O)0.2R9 ^ -〇(CH2)i.i〇-COOR6、-CKCHdMoCONi^R7、-(低碳伸烷基）COOR6、 -CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-N02及鹵素所成組群之 1-5 0 個取代基； R5 為獨立選自由- OR6、-〇(CO)R6、-0(C0)0R9、 -CKCHduOR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、-COOR6、 -CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0_2R9、-〇(CH2V10-COOR6、-CKCHOwoCONI^R7、(低碳伸烷基）COOR6及 -CH=CH-COOR6所成組群之1-5個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基-取 代之低碳烷基所成之組群；及 131794.doc -9- 200840563 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至少 一種於驗酸或其衍生物；及（b)至少一種下式（π)所示之化 合物：

或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（Π)化合物之前 藥或其異構物、其鹽或溶劑化物。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括··（a)至少 一種於驗酸或其衍生物；及（b)至少一種下式（ΙΠ)所示之脂 醇吸收抑制劑：

或其異構物，或式（III)化合物或其異構物之醫藥可接受 性鹽或溶劑化物、或式（ΙΠ)化合物或其異構物、其鹽或溶 劑化物之前藥， 其中式（III)中： 131794.doc -10- 200840563

Ar1為R3·取代之芳基；Ar2為R4-取代之芳基；ΑΓ3為R5-取代之芳基； Y及Z獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基及-C(二低碳烷 基）-所成之組群； A係選自-〇·、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; R1係選自由- OR6、-0(C0)R6、-〇(c〇)OR9 及 -〇(CO)NR6R7所成之組群；R2係選自由氫、低碳烷基及芳 基所成之組群；或R 1及R 2 —起代表=〇 ; q為1、2或3 ; p為0、1、2、3或 4 ; R5 為獨立選自由- OR6、-〇(C〇)R6、 〇(c〇)〇r9、 -OCCHJuOR9、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-nr6(co)nr7r8、-nr6so2_低碳烷基、 -nr6so2-芳基、_CONR6r7、-COR6、_so2nr6r7、s(〇)0_2- 烷基、-S(0)〇_2-芳基、-CKCHJmo-COOR6、-OCCHOmo conr6r7、鄰鹵素、間-鹵素、鄰·低碳烷基、間-低碳烷 基、-(低碳伸烷基）COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之1-3個取代基； R3及R4為獨立選自由R5、氫、對_低碳烧基、芳基、 -N〇2、-CF3及對-鹵素所成之組群之1_3個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基_取 代之低碳烧基所成之組群；及 R9為低碳烧基、芳基或芳基取代之低礙烧基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：至少 131794.doc -11 - 200840563 一種菸鹼酸或其衍生物；及（b)至少一種下式（IV)所示之脂 醇吸收抑制劑：

或其異構物，或式（IV)化合物或其異構物之醫藥可接受 性鹽或溶劑化物、或式（IV)化合物或其異構物、其鹽或溶 劑化物之前藥， 上式（IV)中： A係選自由R2-取代之雜ί哀烧基、R2-取代之雜芳美、 取代之苯并稠合之雜環烷基、及R2-取代之笨并稠合之雜 芳基所成之組群； ΑΓ1為芳基或R3·取代之芳基；

Ar2為芳基或R4·取代之芳基； Q為化學鍵或與吖丁啶酮之3-位置環碳_起带成气 (itr6)a 之螺基；及 R1係選自下列組群： 則q亦可為〇或 -(CH2)q-，其中q為2_6，但當Q形成螺環 -(CH2)e-G-(CH2)r-，其中 g 為-〇 -C(O). 伸笨基、 131794.doc -12- 200840563 •NR -或-S(〇)w，e為0-5及r為0-5，但e及r之總合為1-6 ; -(C2-C6伸晞基）-;及 -(CH2)f-V-(CH2)g·，其中 V為 C3-C6環伸烷基，f為 1-5及g 為0-5 ’但條件為f及g總合為ι_6 ; R5係選自：

I 1 | | | II -CH-，-C(Ci_C6 燒基)-，-0F-，-0(ΟΗ)-, -0(C6H4-R9)、-N·，或一，〇-; R6及R7係獨立選自由_CH2_、_CH(Ci_C6烷基）_、-C(二_ (eve6)焼基）、-CH=CH_i _c(Ci_C6烷基）=(：：11_所成之組 群；或R5與相鄰r6、或R5與相鄰R7 一起形成_CH=CH_或 -CH=C(CVC6 烷基）-; a及b獨立為〇、丨、2或3，但條件為兩者不同時為〇 ;但 條件為當R6為-CH=CHK(Ci_C6烧基）=CH_，則&為丨·，但 條件為當R7為-CHcCHKA-Cs烧基）=CH-，則b為1 ;但 條件為當a為2或3，則各R6可相同或不同；及條件為當b為 2或3 ’則各R7可相同或不同； 及當Q為化學鍵，則R1亦可選自： R10 ^12 r1〇 Rio ^ Yd r11^1 ^ ~Xr(9v-Yk-S(〇)0.2^; R13 R11 其中 M為-〇-、-s(o)u(o)2-; x、Y及z獨立選自由·€η2-…CH(Cl-C6烷基）_及_€(二. (Ci-C6)烧基）所成之組群； 131794.doc -13- 200840563 -〇(c〇)R 0(C0)0Rl6 R1G及R12係獨立選自由_〇rm 及-0(CO)NR14r15所成之組群； R"及π係獨立選自由氫、(Ci_C6)燒基及芳基所成之組 群；或R10與R11—起為=〇，或尺!2及Ru一起為=〇 ; d為1、2或3 ; h為 0、1、2、3或 4 ; S為0或1 ; t為; m、獨立為〇·4;但條件為

:至少-個為i ’及m、η、ρ、…總合為1七但條件為 當ρ為0及t為1 ’則m、總合為1-5 ;及條件為當ρ為隨$ 為1，則m、t及η總合為1-5 ; ν為0或1 ; j及k獨立為1-5，但條件為j、k&v總合為丨_5 ; 為在環碳原子上之選自由氫、（Ci_Ci〇)烷基、（C2_c〗〇) 烯基（C2-ClG)炔基、（C3-C6)環烷基、（C3_C6)環烯基、 R17-取代之芳基、R'取代之苄基、尺义取代之苄氧基、 R17-取代之芳氧基、鹵素、_NR14R15、nr1V5(Ci_C6伸烷 基）一 NRl4Rl5c(〇)(CVC6 伸烧基）、·νη(^⑼f、⑽、 6<6烷氧基、-OC(0)Ri6、_C0Rl4、羥基（(VC6)烷基、 (CrC6)烧氧基（crC6)烷基、n〇2、-SOD^R16、_s〇2NRi4Ri5 及-(C^-C6伸烧基）COOR14所成組群之i_3個取代基；當化2為 雜環烷基環上之取代基，則R2如前述定義或為=0 4

0 A 1 m2)^z 131794.doc -14- 200840563 ;及當R2為可取代環氮上之取代基時，其為氫、（Ci_C6)烷 基、芳基、（CVC6)烷氧基、芳氧基、（(VC6)烷基羰基、芳 基羰基、羥基、-(CHJmCONRUr18、 0

或 (ch2)cm R18, X). 其中 J為-〇_、、_NR18-或 _CH2-; R3及R4為獨立選自由（Ci_C6)烷基、-〇R14、-〇(C〇)R14 、-0(CO)〇R16、-CKCHA 5〇R14、_〇(C〇)NR14R15、 -NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、_nr14(co) NR15R19、-NR14S02R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14 、-S02NR14R15、s(O)0-2R16、-CKCHduo-COOR14、 -0(CH2)b1()C0NR14R15、伸烷基）-COOR14、 •CH=CH-CO〇R14、-CF3、-CN、-N02及鹵素所成組群之 1胃 3個取代基； R8為氫、（CVC6)烷基、芳基（CVC6)烷基、-C(0)R14或 _COOR14 ; R9及R17獨立選自由氫、（Cl-C6)烷基、（0：1-(：6)烷氧基、 -COOH、N02、-NR14R15、〇H及鹵素所成之組群之u個 基； R14及R15係獨立選自由氫、（Cl_C6)烷基、芳基及芳基取 代之（c 1 -C6)烧基所成之組群； R16為（C「C6)烷基、芳基或R17-取代之芳基； R18為氫或（Ci_C6)烧基；及 131794.doc -15 - 200840563 R19為氫、羥基或（CVCO烷氧基。 包括··（a)至少 式（V)所示之脂 另一具體例中，本發明提供一種組合物， 一種於驗酸或其衍生物丨及（b)至少一種下 醇吸收抑制劑：

(V) 或其異構物’或式（V)化合物或其異構物之醫藥可接受性 鹽或溶劑化物、或式（V)化合物或其異構物、其鹽或2劑 化物之前藥， 上式（V)中： Αι:1為芳基、R10-取代之芳基或雜芳基；

Ar2為芳基或R4-取代之芳基；

Ar3為芳基或R5-取代之芳基； X及Y獨立選自由-CH2…-CH(低碳烷基）-及_C(低碳烷 基）-所成之組群； R 為-OR6、-〇(CO)R6、_〇(c〇)〇R9 或 _〇(c〇)nr6r7 所成 之組群；R1為氫、低碳烷基或芳基；或R&Ri一起為=〇 ; q為0或1 ; r為0、1或2 ; m及η獨立為〇、1、2、3、4或5 ;但條件為m、n及q總合 為 1、2、3、4或 5 ; 131794.doc -16- 200840563 R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 -0(C0)0R9 > -0(CH2)i.5〇R6 ' -0(C0)NR6R7 ' -NR6R7 ' -NR6(CO)R7 > -NR6(CO)OR9 ^ -NR6(CO)NR7R8 > -NR6S02R9 ' -COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(O)0-2R9、 -OCCHOmo-COOR6、-OCCHOmoCONW、-(低碳伸烷 基）COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之1_5個取代基； R5 為獨立選自由- OR6、-〇(CO)R6、-0(C0)0R9、 CKCHduOR6、-o(co)nr6r7、-NR6R7、_NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、-COOR6 、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(O)0-2R9、-CKCHOmo· COOR6、_〇(CH2)卜10CONR6r7、_cf3、_cn、_no2、鹵 素、·(低碳伸烷基）COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之1-5個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基-取 代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基；及 R10為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 _0(C0)0R9、-CKCHduOR6、-0(C0)NR6R7、_NR6R7、 -NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、 -NR6S02R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-so2nr6r7、 S(O)0.2R9 ' -0(CH2)1.1〇-COOR6 ^ -O(CH2)1.10CONR6R7 ' -CF3、-CN、-N02及鹵素所成組群之1-5個取代基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至少 一種菸鹼酸或其衍生物；及（b)至少一種下式（VI)所示之脂 131794.doc -17- 20 200840563 醇吸收抑制劑： R4

'Ri*—(R2)v I. (r3)u

(VI)

或其異構物，或式（vi)化合物或其異構物之醫藥可接受性 鹽或溶劑化物、或式（VI)化合物或其異構物、其鹽或溶劑 化物之前藥，其中： R1為 -CH-，-C(lowen 燒基)-，-tF、-t(OH)-，-t(C6H5〉、-t(c6H4-R15)·, 4或如· R2及R3係獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烧基）_、-c(二-低 碳烧基）、-CH=CH-及-C(低碳烧基）=CH-所成之組群；或1 與相鄰R2、或1與相鄰R3—起形成-CH=CH-或-CH=C(低碳 烧基）-; U及V獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為〇 ;但 條件為當R2為-CH=CH-或-C(低碳烷基）=CH-，則v為1 ;但 條件為當R3為-CH=CH_或-C(低碳烷基）=CH-，則u為！；但 條件為當v為2或3，則各r2可相同或不同；及條件為當^為 2或3，則各&可相同或不同； R4係選自 B-(CH2)mC(0)-，其中 m為0、1、2、3、4或5; 131794.doc -18- 200840563 B-(CH2)q- ’ 其中 q為 0、i、2、3、4、5 或 6 ; B-(CH2)e-z-(CH2)r·，其中z^〇_、c(〇)_、伸苯基、·戦士 或-S(〇)〇-2-，6為〇、1、2、3、4或5及鸿0、i、2、3、4或 5，但條件為總合為〇、1、2、3、4、5或L B-(C2-C6伸烯基）-; B-(C4-C6伸烷二烯基）_ ; B-(CH2)t-Z-(C2-C6伸烯基）_，其中z如前述定義，及其中 t為〇、卜2或3，但條件為认㈣基鏈中碳原子數總^為 2、3、4、5 或 6 ; B-(CH2)rV-(CH2)g•，其 +V^3_C6環伸烧基，f為卜 2、3、4或5及^卜卜卜^“卜但條件為仪螨合 為1、2、3、4、5或 6; B-(CH2)t-V-(C2-C6伸婦基）-或 B-(C2-C6伸烯基）_V-(CH2)t-，J: ψ v 这丄、，丄 、八TV及t如前述定義，但 條件為t及伸烯基鏈中碳原子數總合為2、3、*、$戋6 BKCHDa-ZKCH^KCI^V，其中 z r z及v如則述定義及 a、b 及 d 獨立為 〇、1、2、3、4、<: + 广 5或6 ’但條件為a、 總合為0、1、2、3、4、5或6 ;或 T-(CH2)S-，其中T為3_6各碳原子之環烧基及_、卜 2、3、4、5或 6 ;或 R!及R4—起形成 B-CH=C· B係選自雖滿基、莽基、萘基、四氣茶基、雜芳基或w 取代之雜芳基’其中雜芳基係選自由吡咯基、吡啶基、嘧 13I794.doc -19- 200840563 σ定基、峨p井基、三p井基、味σ坐基、遠σ坐基、峨嗤基、p塞吩 基、崎唑基及嗅喃基所成之組群，及對含氮之雜芳基而言 可為其N-氧化物基，或 ^15 _^VRi6

Rl7 W為在取代在環碳原子上時係獨立選自下列之1-3個取 代基：低碳烧基、基低碳烧基、低碳烧氧基、烧氧基烧 基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、（低碳烷氧基亞 胺基）-低碳烷基、低碳烷二醯基、低碳烷基低碳烷二醯 基、細丙氧基、-CF3、-OCF3、卞基、R*7-卞基、卞氧基、 r7-苄氧基、苯氧基、r7-苯氧基、二氧雜環戊烷基、 no2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低碳伸烷基-、N(R8)(R9)-低 碳伸烷氧基、OH、鹵素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、 -NHC(O)R10、Rn02SNH-、(RuC^ShN-、-S(0)2NH2、 -s(o)〇_2R8、第三丁基二曱基矽烷氧基曱基、-c(o)r12、 -coor19、-con(r8)(r9)、-ch=chc(o)r12、-低碳伸烷基-C(0)R12、R1()C(0)(低碳伸烷氧基）-、n(r8)(r9)c(o)(低碳 伸烷氧基）-及 -CH2-NuR13 所成之組群，及取代在經取代之雜芳基環氮原子（若存在 時）上時，係選自由低碳烷基、低碳烷氧基、-C(0)0R1()、 - 131794.doc -20- 200840563 C(0)R1Q、OH、N(R8)(R9l·低碳伸烷基_、N(R8)(R9)·低碳伸 烷氧基-、-S(0)2NH2及2-(三曱基矽烷基）-乙氧基曱基所成 之組群： R7為獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、-COOH、 N02、-N(R8)(R9)、OH及鹵素所成之組群； R8&R9係獨立選自Η或低碳烷基； R1〇係選自低碳烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-芊基； Ru係選自OH、低碳烷基、苯基、苄基、R7-苯基或r7_ 芊基； R12係選自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、

VyR13 -Nd) (R9)、低碳烷基、苯基或r7_苯基；

Ri3 係選自-0_、-CH2_、-NH-、-N(低碳烷基或 _NC(〇) R!9 ·， R15、尺“及！^7獨立選自由H及W所定義之基所成組群之 基；或R!5為氫及尺“及!^7與其所附接之相鄰碳原子一起形 成二氧雜環戊烷基環； R19為H、低碳烷基、苯基或苯基低碳烷基；及 尺2〇及Ru獨立選自由苯基、w·取代之苯基、萘基、臀_取 代基之奈基、茚滿基、茚基、四氫萘基、苯并二氧雜環己 烧基、雜芳基、w·取代之雜芳基、苯并稍合之雜芳基、 w取代之笨并稠合之雜芳基及環丙基所成組群之基，其中 雜芳基如前述定義。 另一具體例中，本發明提供—種組合物，包括：⑷至少 131794.doc -21 - 200840563 一種菸鹼酸或其衍生物；及（b)至少一種下式（VIIA)或式 (VIIB)所示之脂醇吸收抑制劑： 或

B· 一 D

(VIIA)

B

(VIIB)

或其異構物，或式（VIIA)或式（VIIB)化合物或其異構物之 醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（VIIA)或式（VIIB)化合 物或式（VIIA)或式（VIIB)化合物之異構物、其鹽或溶劑化 物之前藥，式（VIIA)或式（VIIB)中： A為-CH=CH-、_C 三 C-或-(CH2)P-，其中 p為 0、1或 2 ; B為

131794.doc -22- 200840563 D 為 _(CH2)mC(0)-或-(CH2)q-，其中 m為 1、2、3 或 4及 q為 2、3 或 4 ; E為(：10至（：20烷基或-C(0)-(C9SC19)_烷基，其中烷基為 直鏈或分支、飽和或含一或多個雙鍵； R為氫、C^-Cm烷基，直鏈或分支、飽和或含一或多個 雙鍵，或為B-(CH2)r-基，其中r為0、1、2或3;

Ri、R2、R3、Rr、R2,及R3,獨立選自由氫、低碳烷基、 低碳烷氧基、羧基、N02、NH2、OH、鹵素、低碳烷胺 基、二低碳烷胺基、-NHC(0)0R5、r6o2snh-及-S(〇)2NH2 ；

(〇R5)n 其中η為ο、1、2或3 ;

Rs為低碳烧基；及 R6為0Η、低碳烷基、苯基、芊基或經取代苯基其中取 代基為獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、羧基、Ν〇2、 ΝΗ2、OH、鹵素、低碳烷胺基及二低碳烷胺基所成組群之 1-3個取代基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至少 一種終驗酸或其衍生物；及（b)至少一種下式（VIII)所示之 脂醇吸收抑制劑： 131794.doc -23- 200840563

(VIII) 或其異構物，或式（VIII)化合物或其異構物之醫藥可接 受性鹽或溶劑化物、或式（VIH)化合物或式（VIII)化合物之 異構物、其鹽或溶劑化物之前藥，式（VIII)中： R26為 Η或 OG1 ; G及G1獨立選自由下列所成組群：

但條件為當R26為Η或ΟΗ，則G不為Η; R、Ra& Rb獨立選自由Η、-ΟΗ、函素、-ΝΗ2、疊氮基、 (CVC6)烷氧基（CVQ)-烷氧基或-W-R3G所成之組群； W獨立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-〇-C(〇)-N(R31)-、 -NH-C(0)-N(R31)_i_〇-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（CVC6)烷基、芳基及芳基（C「C6)烷 131794.doc -24- 200840563 基所成之組群； R3、R4、R5、R7、R31 R4% 立選自 Η、（CVC6)烷基、 芳基（CVCO烷基、-C(0)(Ci-C6)烷基及-C(O)芳基之組群； R30係選自R32-取代之T、R32-取代之烷基、 R32-取代之-(C2-C4)烯基、R32-取代之-(Ci-C6)烷基、R32-取 代之_(C3-C7)環烷基及R32-取代之_(C3-C7)環烷基（Ci-CJ 烷基之組群； R31係選自Η及（CVC4)烷基之組群； Τ係選自苯基、吱喃基、ρ塞吩基、Ρ比略基、号σ坐基、異 崎唑基、嘍唑基、異嘧唑基、苯并嘍唑基、噻二唑基、吡 唑基、咪唑基及吡啶基之組群； R32係選自獨立選自鹵素、（Cl_C4)烷基、〇Η、苯氧基、 -CF3、 -no2、（Cl-C4)烷氧基、甲二氧基、氧代基、（Ci_ C4)烷基硫基、（Cl-C4)烷基亞磺醯基、（Ci_c4)烷基磺醯 基、 -N(CH3)2、烷基、_C(0)-N((Ci-C4)烷 基）2、{(OHCA)燒基、_c(〇MCl_C4)烧氧基及吡咯啶 基羰基所成組群之1-3個取代基；或尺32為共價鍵及Rn、其 所附接之氮及R32一起形成吡咯啶基、哌啶基、N-甲基-哌 井基吲哚啉基或嗎啉基、或（Ci-CO烷氧基羰基-取代之 晚&疋基' < %基' N_甲基基”㈣4基或嗎琳基；

Ar1為芳基或取代之芳基；

Ar2為芳基或&11•取代之芳基； Q為化學鍵或與吖τ ^ 丨丁义酮之3-位置壤碳一起形成螺基 131794.doc -25- V200840563

R1係選自下列組群： -(CHdq-，其中 q為 2-6 可為0或1 ; ;及 但條件為當Q形成螺環，則q亦

-(CH2)e-E-(CH2)r--NR22-或-S(0)〇-2-， 1-6 ;及 匈-υ-、-c(〇)…伸苯基、 e為〇-5及4〇_5,但條件為♦總合為 -(C2-C6)伸烯基；及 -(CH2)rV-(CH2)g_，其中VWc6環伸燒基，f為卜5心 為0-5，但條件為f與g總合為κ ; R12為 -CH-, -(i(crc6 -c5f-( -C(OH), -(](c6h4-r23K ^〇.；

R13及R14係獨立選自由_CPJ2_、_CH(C1_C6烷基）、_C (二 _(Ci-C6)烧基）、-CH=CH-及 _c(Ci_C6烧基)=CH_所成之 組群·，或R12與相鄰R13、或尺!2與相鄰Rl4 一起形成_CH = CH-或-CH=C(CKC6烧基; a及b獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為〇 ;但 條件為當R13為_CH=CH-或-CCCpC^烷基）=CH-，則&為i ; 但條件為當R14為-CH=CH-或-CCCrC：6烷基）=CH·，則1>為 1 ;但條件為當a為2或3，則各R13可相同或不同；及條件 為當b為2或3，則各R14可相同或不同；及當Q為化學鍵， 131794.doc -26- 200840563 則R1亦可為： R15 R17 R15 r15 A -Xr(C)v-Yk-S(〇)〇.2--; R18 R16 其中 M為-〇-、-S_、_s(〇)u⑼2_ ; x、Y及Z獨立選自由-ch2-、-CHCCkG烷基）及-c(二-(Ci-C：6)烧基）所成之組群； _ R10 及 R11為獨立選自由（Ci_C6)烷基、_0R19、_0(C0)R19、 -0(CO)〇R21 ^ -0(CH2)i.5〇R19 ' -0(C0)NR19R2° > -NR19R20 ' _NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、 -nr19so2r21、-COOR19、-CONR19R2G、-COR19、-so2nr19r20、 S(0)〇.2R21 > -0(CH2)i.i〇-COOR19 - -〇(CH2)1.10CONR19R20 ' -(CrC6伸烷基）c〇〇R19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、-N02 及鹵素所成組群之1-3個取代基； R 及 R 係獨立選自由-OR19、_Q(C〇)R19、_〇(c〇)〇R21 # 及-〇(CO)NR19R2G所成之組群； R16及R18係獨立選自由H、（Cl-C6)烷基及芳基所成之組 群·，或尺15與尺16 一起為=〇，或Rl7及Rl8 一起為=〇 ·， d為1、2或3 ; h為 0、1、2、3或 4 ; s為〇或1 ; t為〇或1 ·’ m、η及p獨立為ο];但條件為s&t 之至少一個為1，及m、n、p、s&t總合為K6 •，但條件為 當p為0及t為1，則】、in總合為:及條件為當p為〇及§ 131794.doc -27- 200840563 為1 ,則m、t&n總合為i_5 ; v為0或1 ; j及k獨立為1-5，但條件為^^及v總合為卜5 ; 及當Q為化學鍵及為 R15 - V(今 Ws(0)〇^ - ，則At·1亦可為吡啶基、異噚唑基、呋喃基、吡咯基、噻 吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡畊基、嘧啶基或嗒畊 基； ° R19及R20係獨立選自由H、（c厂C0)烷基、芳基及芳基取 代之（C!-C6)烧基所成之組群； R為（CVC6)烧基、芳基或r24_取代之芳基； R22為 Η、（CrCO烷基、芳基（Cl-c6)烷基、-C(0)ri9 或 -COOR19 ; R23及R24獨立選自由Η、（Ci-CJ烷基、（CVC6)烷氧基、 -COOH、N02、-NR19R2G、-OH及卣素所成之組群之u個 基；及 R25為H、-OH或（CVC6)烷氧基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至少 一種菸鹼酸或其衍生物；及（b)至少一種下式（IX)所示之脂 醇吸收抑制劑： 131794.doc -28 - 200840563 OR1

Ar1—Ih—〇γ < —fsj

Ο V (IX) 或其異構物，或式（lX)化合物或其異構物之醫藥可接受性 鹽或溶劑化物、或式（IX)化合物或其異構物、其鹽或溶劑 化物之前藥，其中式（IX)中· R26係選自下列組群： a) OH、 b) OCH3、 c) 氟、及 d) 氣； R1係選自下列組群：

〇β5 .OR4

"OR3， rCH2〇R6

;-so3h ;天然及非天 然胺基酸； R、^及Rb獨立選自由Η、_〇H、鹵素、-NH2、疊氮基、 (Ci-C6)垸氧基（Ci_C6)_烷氧基或_w_r3G所成之組群； 131794.doc -29- 200840563 W獨立選自-NH-C(O)-、-〇-C(0)-、-0-C(0)-N(R31)-、 •NH-C(0)-N(R31)-及-0-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（CVCO烷基、芳基及芳基（(VCd烷 基所成之組群； R3、R4、R5、R7、113&及尺4&獨立選自 Η、（CrCs)烷基、 芳基（CVC6)烷基、-C^OKCi-CO烷基及-C(O)芳基之組群； R3G係選自R32-取代之T、R32-取代之-T^CVCO烷基、 R32·取代之-(C2_C4)烯基、R32·取代之-(C广C6)烷基、R32-取 代之-(C3-C7)環烷基及R32-取代之-(C3-C7)環烷基（Cl_c6) 烷基之組群； R31係選自Η及（CVCO烷基之組群； Τ係選自苯基、咬喃基、Ρ塞吩基、17比洛基、Ρ号唾基、異 吟唑基、嘧唑基、異嘍唑基、苯并，塞唑基、噻二唑基、吡 唑基、咪唑基及吡啶基之組群； R32係選自獨立選自Η、鹵素、（C〗-C4)烷基、-oh、苯氧 基、-CF3、-no2、（cvco烷氧基、曱二氧基、氧代基、 (C「C4)烷基硫基、（Ci-C4)烷基亞磺醯基、(cvcu)烷基磺醯 基、-N(CH3)2、-C(0)-NH(C,-C4)烷基、 烧基）2、-CCOHCVC4)烷基、-C(〇)-(Cl_C4)烷氧基及吡咯 啶基羰基所成組群之1-3個取代基；或R32為共價鍵及R3!、 其所附接之氮及R —起形成p比洛π定基、嗓咬基、甲基_ 口底p井基、4丨p木淋基或嗎p林基、或（Ci-C#)烧氧基幾基-取代 之吡咯啶基、哌啶基、N_曱基哌啡基、吲哚啉基或嗎啉 基； 131794.doc -30- 200840563

Ar1為芳基或R'取代之芳基； Al*為芳基或R11-取代之芳基； Q為-(CH2)q-，其中 9為2_6 一起形成螺基 或與叶丁 α定嗣之3 -彳立詈考^

R12為

Κ-Ν-,或 ~+Μ〇· R及R14係獨立選自由_CHr、_CH(C「C6烷基）_、π (二-(cvc6)烧基）、_ch==ch_a_c(Ci_C6烧基）=CH_所成之 組群，或R12與相鄰Ri3、或r12與相鄰rM 一起形成_ch= CH-或-CH^CVCg烷基)-;

a及b獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為〇 ;但 條件為當R13為-CH=CH-或-CCCi-G烷基）=CH-，則a為1 ; 但條件為當R14為_CH=CH-或-CKCVC^烷基）=CH-，則b為 1 ;但條件為當a為2或3，則各R13可相同或不同；及條件 為當b為2或3，則各R14可相同或不同； R10 及 R11為獨立選自由（CrC6)烷基、-OR19、-〇(CO)R19、 -0(C0)0R21 ^ -0(CH2)i-5〇R19 ^ -0(C0)NR19R20 ' -nr19r20 > -NR19(CO)R20、-NR19(C0)0R21、-NR19(CO)NR20R25、 •NR19S02R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-S02NR19R20、 -31 · 131794.doc 200840563 S(〇)〇.2R21 ^ -〇(CH2)i.10-CO〇R19 > -O(CH2)i.10CONR19R20 > -(CrQ 伸院基）-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、 -N〇2及鹵素所成組群之i_3個取代基；

Ar亦可為ττ比咬基、異号σ坐基、吱σ南基、峨洛基、ρ塞吩 基、咪唑基、吡唑基、嘍唑基、吡畊基、嘧啶基或嗒啡 基； R19及R20係獨立選自由Η、（Ci-C6)烷基、芳基及芳基取 代之（Ci-Cg)烧基所成之組群； R為（CVC6)烧基、芳基或R24-取代之芳基； R22 為 Η、（Ci-C6)烷基、芳基（CVCO 烷基、-C(0)R19 或 •COOR19 ; R23及R24獨立選自由Η、(CVC6)烷基、（Ci-C6)烷氧基、 -COOH、N02、-NR19R20、-OH及鹵素所成之組群之1-3個 基；及 R25為H、-OH或（CrCe)烷氧基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至少 一種菸鹼酸或其衍生物；及（b)至少一種經取代吖丁啶酮化 合物或至少一種經取代β-内醯胺化合物、或至少一種經取 代吖丁啶酮化合物或至少一種經取代β-内醯胺化合物之異 構物，或至少一種經取代0丫丁 σ定酮化合物或至少一種經取 代β-内醯胺化合物或其異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化 物或其異構物、或至少一種經取代吖丁 ϋ定酮化合物或至少 一種經取代β-内醯胺化合物或其異構物、其鹽或溶劑化物 之前藥。 131794.doc -32· 200840563 /、體例中，本發明提供一種治療組合，包括··（句第 I昼之至父一種於驗酸或其衍生物，·及（b)第二種量之至 少人種式（I-XIW示之脂醇吸收抑制劑、經取代吖丁相 口物經取代β_内醯胺化合物、或脂醇吸收抑制劑之異 構物’或脂醇吸收抑制劑之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、 :月曰醇吸收抑制劑或其異構物、其鹽或溶劑化物之前藥， 第一種量及第二種量合起來包括可治療或預防哺乳類

血管病況、糖尿病、肥胖症或降低血㈣賴濃度、 有效量。 "’席 本發明亦提供一種治療或預防哺乳類血管病況、糖尿 病、肥胖症或降低血聚中脂醇濃度之醫藥組合物，包括仏 療有效量之上述組合物或治療組合以及醫藥可接受二 本發明亦提供-種治療或預防嘈乳類企管病況、糖尿 病、肥胖症或降低血漿中脂醇濃度之方法，包括對需此户 療之哺乳類投與有效量之上述組合物或治療組合。而/α 一在操作實例中或另有指示之處，所有表示成分量之數 字、反應條件及說明書及中請專利範圍中所用 所有例中可藉”約”字加以修飾。 而 【實施方式】 -具體例中’本發明有關組合物、醫藥組合物 合物、套組及使用該蓉夕古、本 兮 ’、、、 久优用涊寺之方法，該組合物包括至少一 (一或多種）菸鹼酸（菸鹼素）或其衍生物及至 乂 種（^一气各 種）經取代吖丁啶_脂醇吸收抑制劑或經 一 代卜内醯胺脂醇 13I794.doc -33- 200840563 吸收抑制劑，如後文所述。

本文所用之"菸鹼酸衍生物”意指包括吡啶胃3_羧酸酯結構 或吡畊-2-羧酸酯結構之化合物，若可能可包含酸態、鹽、 酯、兩性離子及互變體。於驗酸衍生物實例包含尼色利醇 (niceritrol)、於驗吱喃酮（nic〇furailose)及阿希批莫 (acipimox)(5-曱基吡畊-2-羧酸4-氧化物）。菸鹼酸及其衍生 物可抑制肝臟中VLDL及其代謝物LDL產生及增加HDL及 apo A-1量。適宜菸鹼酸產物實例為購自K〇SiNIASpAN㊣ (於驗素延緩釋出之鍵劑）。 菸鹼酸或其衍生物係以治療有效量投藥以治療特定病 況’例如以日劑量較好在每日約500至約1〇,〇〇〇克範圍内 投藥，較好約1000至約8〇〇〇毫克/天，且最好約3〇〇〇至約 6000毫克/天之範圍投藥，可以單一劑量或2_4次分開劑量 才又藥。然而確實劑量將由參與之醫師加以決定且隨例如投 藥化合物效力、病患年齡、體重、病況及反應等因素而 定。 m療有效量’’一詞意指組合物之治療劑如菸鹼酸或其衍 生t、脂醇吸收抑制劑及下述藥理或治療劑之量，其將可 誘發組織、系統、動物或哺乳類（投藥者（如研究者、醫師 或獸醫師）所尋求者）之生物或醫藥反應，其包含舒緩欲治 =病況或疾病之病徵及預防、減緩或治癒—或多種病況 ^ 例如血官病況如高脂血症（例如動脈硬化、高膽 二曰知血症或麥硬脂醇過多症)、血管發炎、中風、糖尿 ；肥胖症及/或用以降低血漿中脂醇(例如膽脂醇）量。 131794.doc -34- 200840563 、、且s / 口療或"治療組合” 一詞意指投與 劑如，酸或其:衍生物及脂醇吸收抑制劑以預= 苔病况如鬲脂血症（例如動脈硬化、高膽脂醇血症戋 麥硬脂醇過多症）、中風、糖尿病、肥胖症及/或用以降低 血漿中脂醇量。本文所用之"血管"包括心臟血管、腦血管 及其組合。此投藥包含依實質上同時方式如於具有固定比 例該等活性成分之單一冑劑或冑囊之方式《I治療劑之複 • I個別膠囊之方式共同投藥。又，此投藥包含依序方式使 參肖各類治療劑。任-方法中，使用組合治療之治療在= 病況中將提供有利效益。本文揭示之組合治療潛在優點可 為降低個別治療化合物之所需量或治療病況中有效之治療 匕a物、、、心里與單一治療相較，藉由組合使用治療劑可降 低個別化合物之副作用，其可改善病患順應性。又，可選 擇治療劑而提供廣範圍之互補效果或互補之作用模式。 浚上所不本發明之組合物、治療組合物及治療組合包 # 括*夕種詳述於後文之經取代口丫丁咬嗣或經取代β-内醯 胺月曰醇吸收抑制劑。本文所用之”脂醇吸收抑制劑”意指當 以/口療有效里（有效抑制脂醇吸收）對哺乳類投藥時，可抑 制一或多種脂醇吸你夕/μ人d ^ 及收之化合物，脂醇包含（但不限於）膽脂 醇植月曰醇(如麥角甾醇、菜油甾醇、豆甾醇及燕麥甾 醇）5α-一氫脂醇（如膽留垸醇、&菜油甾醇、5α_麥角留 S?*)及其混合物。 車又U體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之脂醇吸收抑制劑係由下式⑴所示： 131794.doc -35- 200840563 R R2

Ar1«Xm-(CVYn-(C)rZp Ar3 R1 R3 ^一^ j—N、 〇 'Ar2 (l) 或式⑴化合物之異構物’或式⑴化合物或式⑴化 異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式⑴化合物或式 ⑴化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥，上式⑴中··二 Ar1及Ar2獨立選自由芳基及R4_取代之芳基所成組群；

Ar3為芳基或r5_取代之芳基； X、γ及z獨立選自由-cHr、_CH(低碳烷基）_及_c(二低 碳烷基）-所成之組群； R 及 R2 獨立選自由-〇R6、-〇(c〇)R6、-〇(c〇)〇r9& -〇(CO)NR6R7所成之組群； R1及R3獨立選自由氫、低碳烷基及芳基所成 之組群； q為0或1 ; r為0或1 ; m、η及p獨立選自〇、1、2、3或4; 但條件為q及r至少一個為1，及m、η、p、q及r之總合為 1、2、3、4、5或6 ;且條件為當p為〇及r為1，則m、q及η 之總合為1、2、3、4或5 ; R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、-0(C0)0R9、 -o(ch2)1-5〇r6、-o(co)nr6r7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -nr6(co)or9、-NR6(CO)NR7R8、-nr6so2r9、-COOR6、 -CONR6R7 ^ -COR6 > -S02NR6R7 ^ S(O)0.2R9 ' -〇(CH2)i.i〇-COOR6、-CKCHDmoCONW、-(低碳伸烷基）CO〇R6、 131794.doc -36 - 200840563 -CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-N02及鹵素所成組群之 u 個取代基； R5 為獨立選自由 _〇R6、-〇(C〇)R6、_〇(c〇)〇r9、 CKCHOuOR6、_〇(C〇)NR6R7、-NR6R7、_nr6(c〇)r7、 -NR6(CO)OR9、_NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、-COOR6、 _CONR6R7、-COR6、，S〇2NR6R7、s(0)。2r9、_〇(CH2)i 1。· COOR6、-CKCHOmq CONR6R7 …（低碳伸烧基）c〇〇r6 及 •CH=CH-COOR6所成組群之i_5個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基-取 代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基。 較好R4為1-3個獨立選擇之取代基，及R5較好為ι_3個獨 立選擇之取代基。 本文所用之π烧基"或，，低碳烷基”意指含1至6個碳原子之 直鏈或分支烷基及”烷氧基”意指含丨至6個碳原子之烷氧 基。低碳烷基之非限制性實例包含例如甲基、乙基、丙基 及丁基。 η烯基”意指鏈中具有一或多個共軛或非共軛雙鍵之直鏈 或分支碳鏈。類似地，”炔基”意指鏈中含有一或多個參鍵 之直鏈或分支破鏈。當烧基、烯基或炔基鏈結合兩個其他 變數且因此為二價時，則使用伸烷基、伸烯基及伸炔基之 名詞。 π環烧基π意指3至6個碳原子之飽和碳環，而"環伸烧基，， 代表對應之二價環，其中附接至其他基之點包含所有位置 -37- 131794.doc 200840563 異構物。 "鹵素”代表氟、氯、溴或碘基。 ”芳基"意指苯基、茶基、節基、四氫莕基或莽滿基。 伸苯基"意指二價笨基，包含鄰…間_及對-取代。 其中例如說明R、Rl、R2及R3為獨立選擇之取代基之陳 述意指RU及r3為獨立選擇，亦可意指r、r1、r^ R變數在-分子中出現—次以上’且各次出現係獨立選擇

(如若R為舰6,其中R、氫，則r2可為_〇r6其中r6為低碳 烷基）。熟知本技藝者將了解取代基之大小及性質將影響 可存在之取代基數。 本發明化合物具有至少一個不對稱碳原子且因此式ΟΧΙ)所有 異構物 （包含對映 異構物 、立體異構物 '幾何異構 物、互變異構物及消旋體）(若存在）均包含於本發明。本發 明包含純態及混合物態之⑷異構物，包含消旋混合物： 異構物可使用習知技術製備，藉使光學純的或富含光學純 度之起始物反應或藉分離式J_XI化合物之異構物而製備。 異構物亦可包含各何異構物如當存在有雙鍵時。 熟知本技藝者將了解式^幻有些化合物，某一異構物將 比另一異構物顯現更高之藥理活性。 含胺基酸之本發明化合物可與有機及無機酸形成醫藥可 接受性鹽。適於形成鹽之酸實例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙 酸、捧檬酸、草酸、丙二酸、水揚酸、頻果酸、富馬酸、 琥珀酸'抗壞血酸、馬來酸、甲烷磺酸及熟知本技藝者悉 知之其他無機及賴。鹽之製備係藉使游離鹼態與足量: 131794.doc -38- 200840563 觸而製仔鹽。該游離驗態可藉以適宜稀驗水溶液 如稀峡酸虱納水溶液處理該鹽而再生。油離驗態愈 鹽悲些許不同處在於某些物理性f如於極性溶液中之 度’但就本發明目的而言該鹽均等於其個料離驗態: 上：發明有些化合物為酸性(如帶有羧基之該等化合物)。 -亥寺化合物與無機及有機驗形成醫藥可接受性鹽。此臨實 例為m!呂、金及銀鹽。亦包含與醫藥可接=性

胺如風、絲胺1基烧基胺、n-甲基葡糖胺等所形成之 鹽〇 本文所用之”溶劑化物”意指溶劑分子或離子與該等溶質 之分子或離子複合物（例如一或相式Ι〇α、式^化合物 之異構物或式I-XI化合物之前藥）。可用溶劑之非限制性實 例包含極性、非質子溶劑如水及/或醇（例如甲醇卜 、 本文所用之”前藥”意指藥物前驅物在投與至病患時可於 體内經由有些化學或生理過程而釋出藥物之化合物（如前 • 藥經由生理pH或經由酵素作用而轉化成所需藥物型態）。 較佳式（I)化合物為其中Ari為苯基或R4_取代之苯基，更 好為（4-RY取代之苯基。Ar2較好為$基或r4_取代之苯 基更好為（4-r4)_取代之苯基。Ar3較好為R、取代之笨 基更好為（4-r5)·取代之苯基。當Ar1為（4-R4)·取代之笨 基，則R較好為鹵素。當A—及Ar3個別為及取代之 本基k R較好為_素或-OR6及R5較好為_QR6，其中R6為 低碳烷基或氫。特佳為其中ΑΓ1及Ar2各為‘氟苯基及^3為 4-經基苯基或4-甲氧基苯基之化合物。 131794.doc -39- 200840563 X、Y及Z各較好為韻2·。R丨及R3各較好為氫。尺及汉2較 好為-OR0其中R6為氫或易代謝成羥基之基（如上述定義之 -〇(CO)R6、-〇(CO)OR9&_〇(c〇)nr6r7)。 m、n、p、qAr總合較好為2、3或4，更好為3。較好為 其中m、η及r各為〇，〇1為丨及卩為2之化合物。 亦較佳為式⑴化合物中p、qAn各為〇，％及或 3。更佳為其中m、山各為〇，咖，_，ζ為偶及r 為-OR6 ’特別是r6為氫之化合物。

亦更佳為式（I)化合物中p、q&n各為〇, ，瓜為2, X 為-CH2-及R2為-〇R6，特別是r6為氫。 另一類較佳式（I)化合物為其中ΑΓ1為苯基或R4_取代之苯 基，Ar2為苯基或R4_取代之苯基及Ar3為取代之苯基。 亦較佳之化合物為其tAri為苯基或化4_取代之苯基，為 苯基或R4-取代之笨基及Ar3為R5_取代之苯基，及瓜、^、 Ρ、q及r總合為2、3或4，更好為3。更佳之化合物為其中

Ar1為笨基或以4_取代之苯基，為苯基或汉、取代之苯基 及Ar為R5_取代之苯基，及其中m、n&r各為〇，q為1及ρ 為2或其中p、q&n各為〇，r為1及瓜為2或3。 較佳具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之式（I)脂醇吸收抑制劑（奇他麥（ezetimibe))係由下式（ιι) 所示·· 131794.doc 200840563

(Π) 或式（II)化合物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物或式（II)化合 物或式（II)化合物之鹽或溶劑化物之前藥。 式I化合物可藉本技藝悉知之各種方法製備，例如揭示 於USPs 5,631，365; 5,767，115; 5,846,966; 6,207,822及 US臨 時專利申請號60/279,288(2001年3月28日）及PCT專利申請 號WO 93/02048(其各併於本文供參考）及下列實例所示 者。例如，式ί之適宜化合物可藉包括下列步驟之方法製 備： (a)以強鹼處理式A或B之内酯：

其ί中R及R分別為R&R2，或為適當保護之羥基；八,為 Ar —適§保遵之搜基_取代之芳基或適當保護之胺基-取代 之芳基；及其餘變數如前述式！定義，但條件之内酿 I31794.doc -41 - 200840563 中當η及r各為〇時，？為丨_4 ; (b)使步驟（a)之產物與下式之亞胺反應：

N

Ar30

其中Ar2GgAr2、適當保護之羥基·取代之芳基或適當保 蔓之胺基取代之芳基；及八，為A〆、適當保護之經基-取 代之芳基或適當保護之胺基·取代之芳基； (C)以酸終止該反應； ⑷視情況自存在之R,、r2,、Αρ10 基；及

Ar2()及Ar3G移除保護 (e)視情況使R、r2、— 、Ar及Ar·3上之羥基或胺基取代 基官能化。 使用上述之内酯，可獐 獲诗如下之式IA及IB化合物：

R OH ff ^ Ar1〇CnT(? W?-Zp _^V。 r1 r3 Tl IA

Ar3 其中變數如前述定義；及 R2·严3v>^

Ar10 χ 0 ο Β

131794.doc -42. 200840563 其中變數如前述定義。 可用於本發明之組合物、治療組合及方法之其他脂醇吸 收抑制劑係由下式（III)所示：

或式（III)化合物之異構物，或式（III)化合物或式（III)化合 物之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（III)化合 物或式（III)化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥，上式 (III)中：

Ar1為R3-取代之芳基；

Ar2為R4-取代之芳基；

Ar3為R5-取代之芳基； Y及Z獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(二低碳烷 基）-所成之組群； A係選自-0-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; R1 係選自由-OR6、-0(CO)R6、-0(C0)0R9 及-O(CO) NR6R7所成之組群；R2係選自由氫、低碳烷基及芳基所成 之組群；或R1及R2 —起代表=0 ; q為1、2或3 ; p為 0、1、2、3或4 ; R5 為獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9、 131794.doc -43- 200840563 -0(CH2)卜5OR9、-o(co)nr6r7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -nr6(co)or9、_NR6(C0)NR7R8、-NR6S〇2-低碳烷基、 -NR6S02-芳基、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、s(0)〇_2-芳基、S(O)0-2-芳基、-CKCHdHcrCOOR6、-CKCHJmo conr6r7、鄰-鹵素、間-鹵素、鄰-低碳烷基、間-低碳烧 基、-(低碳伸烷基）-COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之i_ 3個取代基；

R3及R4為獨立選自由R5、氫、對-低碳烷基、芳基、 -N〇2、-CF3及對·鹵素所成之組群之u個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基_取 代之低碳烷基所成之組群；及R9為低碳烷基、芳基或芳基 取代之低碳烷基。 較佳式（I)化合物為其中Arl為R3_取代之苯基，尤其為（4 R3>取代之苯基。Ar2較好為取代之苯基，尤其為㈠ R4)·取代之苯基。Ar3較好為R5_取代之苯基，尤其為（4 R5)-取代之苯基。Ar1、Ar2及Ar3各為單取代較佳。 Y及Z各較好為_CH2_e R2fe好為氫。r1較好為·⑽6其中 R6為氣或易代謝成隸之基（如上述定義之_o(co)r'6、 -o(C〇)⑽及-0(co)nr6r 7)。亦較佳為其中r1及r2 一起為 =0之化合物。 m 較好為_，更好為卜較好之化合物為 為0及q為1。更佳為其中_〇，， -〇R6,特別是R6為氫之化合物。 ' 為 另-類較佳化合物為其中Ar、R3•取代之苯基，心為 131794.doc -44- 200840563 R4-取代之苯基及Ar3為R5-取代之苯基。 亦較佳之化合物為其中Ar1為R3-取代之苯基，Ar2為R4-取代之苯基及Αι*3為R5-取代之苯基，及ρ及q總合為1或2， 尤其為1。更佳化合物為其中At1為R3-取代之苯基，Ar2為 R4·取代之苯基及Ar3為R5-取代之苯基，ρ為0及q為1。 A較好為-0-。 R3 較好為-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、 s(0)〇_2-烷基、S(0)〇.2-芳基、>402或_素。R3更佳定義為 鹵素，尤其氟或氣。 R4較好為氫、低碳烷基、-OR6、-0(C0)R6、-0(CO)OR9、 -0(C0)NR6r7、-NR6R7、COR6 或鹵素，其中 R6及 R7較好獨 立為氫或低碳烷基，及R9較好為低碳烷基。R4更佳定義為 氫或鹵素，尤其氟或氯。 R5 較好為-OR6、-0(CO)R6、-0(C0)0R9、-O(CO) NR6R7、-NR6R7、-(低碳烷基）-COOR6 或-CH=CH_COOR6， 其中R6及R7較好獨立為氫或低碳烷基，及R9較好為低碳烷 基。R5更佳定義為-OR6、-(低碳伸烷基）-COOR6或-CH= CH-COOR6，其中R6較好為氫或低碳烷基。 製造式III化合物之方法為熟知本技藝悉知者。適宜方法 之非限制性實例揭示於USP 5,688,990，其併於本文供參 考。 另一具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他脂醇吸收抑制劑係由下式（IV)所示： 131794.doc -45- (IV) 200840563

或式（IV)化合物之異構物，或式（IV)化合物或式（IV)化合 物之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（IV)化合 物或式（IV)化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥，上式 (IV) t ：

A係選自由取代之雜環烷基、R2-取代之雜芳基、R2- 取代之苯并稠合之雜環烷基、及R2-取代之苯并稠合之雜 芳基所成之組群；

Arl為芳基或R3·取代之芳基； Ar為方基或r4_取代之芳基； Q為化學鍵或與叮 丁啶酮之3-位置環碳一起形成式

之螺基；及 R1係選自下列組群： -(CHJq-，其中 q為 2、6 但當Q形成螺環，則q亦可為〇或 -(CH2)e.G^(CH2)r. -NR8-或-S(0)〇-2-， 6 ； 其中G為_〇_、 从—甘 -C(〇)-、伸苯基、 :為〇-5及1*為〇 s ~心5，但e及r之總合為1 13I794.doc -46 - 200840563 -(c2-c6>^ 烯基）_;及 -(CH2)rV-(CH2)g-，其 tv為 κ6 環伸烧基，#卜5 及 g 為0-5，但條件為£及g總合為κ ; R5係選自： I I || * -CH-，烷基K -CF-，-C(〇H>·, -0(C6H4-R9h-N-，或— R6及R7係獨立選自由_CH2·、_Ch(Ci_C6烷基）、_c(二-(CVC6)烷基）、_CH=CH_及·c(Ci_C6烷基）=CH•所成之組 群，或R5與相鄰R6、或R5與相鄰R7 一起形成_ch=ch•或 -CH=rC(Ci-C6烷基)一； a及b獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為〇 ;但 條件為當R6為烧基）=CH-，則a為丨；但 條件為當R7為-CH=CH-或-C(CVC6烧基）=CH·，則b為1 ;但 條件為當a為2或3，則各R6可相同或不同；及條件為當 2或3，則各R可相同或不同； 及當Q為化學鍵，則R1亦可選自·· R10 R12 R10 Rio 普丫1^，-Xm，(筇々『(公卜-或今(令γ 其中 Μ為-Ο-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; X、Y及Z獨立選自由-CH2-、-CHCCrG烷基）K(二_ (CVC6)烧基）所成之組群； I31794.doc -47- 200840563 R10及 R12係獨立選自由-〇Ri4、_〇(c〇)Rl4 及-0(C0)NR14r15所成之組群； R11及Rn係獨立選自由氫、（Cl_C6)烷基及芳基所成之組 群；或 R1G與 Rn 一起為=0，4R12&R13一起為; d為1、2或3 ; h為 0、1、2、3或 4 ;

s為〇或1 ; t為〇或1 ; m、η及p獨立為（M ; >(旦條件為8及之 之至少一個為1，及m、η、ρ、s&t總合為Κ6 •，但條件為 當ρ為0及t為1，則瓜、總合為卜5 ;及條件為當_〇及5 為1，則m、t及η總合為1 -5 ; ν為0或1 ; j及k獨立為1-5，但條件為j、k&v總合為1β5 R2為在環碳原子上之選自由氫、（Ci_Ci〇)烷基、（C2_Ci〇) 烯基、（c2-c1G)炔基、(c3-c6)環烷基、(CVC6)環烯基、 R17-取代之芳基、R17-取代之苄基、R'取代之苄氧基、 R17·取代之芳氧基、鹵素、·NrUris、nr14r、Ci_C6伸烷 基）-、NR“Ri5C(0)(Cl_C6伸烧基）_、氺Hc⑼Ri6、〇H、 〇^(：6烷氧基、-0C(0)R16、_C0Rl4、羥基（Ci_c〇烷基、 (CVC6)烧氧基（CVC6)烧基、n〇2、-S(〇)心2Rl6、_ nr14r1 -(Ci-C6伸烷基）COOR14所成組群之卜3個取 ；冬2 雜環烷基環上之取代基，則R2如前述定義或為=土〇或田 131794.doc •48- 200840563 I (CH^2 ’及當R2為可取代環氮上之取代基時，其為氫、（Ci_C6)烷 基、芳基、（c^c：6)烷氧基、芳氧基、（Ci-C6)烷基羰基、芳 基羰基、經基、_(CH2)i-6C〇nr18r18、 r\

其中J為七…·ΝΗ-、-NR18-或-CH2-; R及仏4為獨立選自由（CVC6)烷基、-OR14、-〇(CO)R14、 -0(C0)0R16 x -0(CH2)1.5〇R14 > .〇(CO)NR14R15 ^ -nr14r15 > -NR14(CO)R15 . -NR14(CO)OR16 > -NR14(CO)NR15R19 x -NRl4S〇2Rl6、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-S02NR14R15、 S(〇)o-2R16 " -〇(CH2)i.10-COOR14 > -O(CH2)i.i0CONR14R15 x -(CrCdf 烧基）COOR14、_CH=CH_C〇〇r14、_CF3、_CN、 _N〇2及鹵素所成組群之1-3個取代基； R為氫、（C!-C6)烷基、芳基（CrCd烷基、-C(0)R14或 -COOR14 ; R9及R17獨立選自由氫、（Cl-C6)烷基、（Ci-C6)烷氧基、 -COOH、N〇2、-NR R15、〇11及_素所成之組群之u個 基； R14及R15係獨立選自由氫、（Ci-C6)烷基、芳基及芳基取 代之（CrCO烷基所成之組群； R16為（Ci-C6)烷基、芳基或R17·取代之芳基； 131794.doc -49- 200840563

Rl8為氫或（cvc6)烧基；及 Rl9為氫、羥基或（(^-(：6)烷氧基。 上式（IV)所用之"A”較好為含1或2個氮原子之R2_取代之 6_員雜被。較佳之雜環為哌啶基、哌畊基及嗎啉基。該環 ”A”較好經由環氮結合至苯環。較佳之R2取代基為氫及低 碳烷基。R19較好為氫。

Ar較好為苯基或κΛ取代之苯基，尤其（4_R4)_取代之苯

基。R4較佳定義為低碳烧氧基，尤其甲氧基，及函素，尤 其氟。

Ar較好為苯基或R3_取代之苯基，尤其（4_r3>取代之苯 基。 變數組合有數種較佳定義： Q為化學鍵及Ri為低碳伸烷基，較好為伸丙基； Q為上述定義之螺基’其中較州及…各為伸乙基及r5 I | 為-CH-或-C(OH)-; R10 其中變數係選擇為 Q為化學鍵及R1為 R11 使 R1 為 _o-ch2-ch(oh)-; Q為化學鍵^丨為^中變數係 選擇為使 R1 為-(：Η(ΟΗ)·(0：Η2)2-;及 131794.doc -50- 200840563 R10 Q為化學鍵及R»為-xr(|「vs(〇)〇广其 中變數係選擇 為使 R1 為-ch(oh)-ch2-s(o)0.2_。 製造式IV化合物之方法為熟知本技藝悉知者 之非限制性實例揭示於咖5,656,624，其併於本文供表去 、另具體财’可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他脂醇吸收抑制劑係由下式（V)所示： S(〇k -N 0 、Ar3

(V) 或式（V)化合物之異構物，或式（ν)化合物或式化合物之 異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（V)化合物或 馨 式（V)化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥，上式（V) 中··

Ar1為芳基、rM·取代之芳基或雜芳基；

Ar2為芳基或Rt取代之芳基；

Ar3為芳基或R5-取代之芳基； 乂及Y獨立選自由_CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(低碳烷 基）_所成之組群； R 為-OR6、-〇(C〇)r6、_〇(c〇)〇R9 或 _〇(c〇)NR6R7 所成 131794.doc -51- 200840563 之組群；R1為氫、低碳烷基或芳基；或R及R1—起為=〇 ; q為0或1 ; r為0、1或2 ; m及η獨立為0、1、2、3、4或5 ;但條件為111、11及9總合 為 1、2、3、4或 5 ; R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 -0(CO)OR9、-CKCHduOR6、-〇(CO)NR6R7、-NR6R7、 -NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、 -COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(O)0-2R9、 -OCCHOmo-COOR6、-CKCHDmoCONR6；^7、-(低碳伸烷 基）COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之1 -5個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-〇(CO)R6、-0(CO)OR9、 -OCCHduOR6、-〇(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-nr6so2r9、-COOR6、 -CONR6R7 ^ -COR6 ^ -S02NR6R7 ' S(0)〇.2R9 ^ -〇(CH2)i.i〇-COOR6、-CKCHOhoCONW、-cf3、-cn、-no2、鹵 素、-(低碳伸烷基）COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之卜 5個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基-取 代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基；及 R1G為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 -0(CO)OR9、-CKCHObsOR6、-0(CO)NR6R7、-NR6R7、 · NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、 131794.doc -52- 200840563 -COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S〇2NR6R7、

-O(CH2)i.]0-COOR6 - -0(0112)!.i〇CONR6R7 > op p'T 、-CN、 -N〇2及鹵素所成組群之1-5個取代基。 式V範圍内，包含兩種較佳結構。式VA中，q為〇及其餘 變數如前述定義，及式VB中，（1為1及其他變數如前述定

R4、R5及R1G各較好為獨立選自前述之卜3個取代基。較 佳式（V)化合物為其中Ari為苯基、RlG_取代之苯基或噻吩 基，尤其（4-R1G)_取代之苯基或嘍吩基。較好為r4_取代 之苯基，尤其（4_R4)_取代之苯基。Ar3較好為苯基或r5_取 代之苯基，尤其（4-R5)-取代之苯基。當ArigRl、取代之苯 基N· R較好為鹵素，尤其氟。當Ar2為R4-取代之苯基 時，R較好為-OR6，尤其其中R6為氫或低碳烷基。當 為R5-取代之苯基時，R5較好為齒素，尤其氟。特佳之式 (V)化a物為其中Ar為苯基、4·氟苯基或p塞吩基，八一為4_ (烷氧基或羥基）苯基，及Ar3為苯基或‘氟苯基。 X及Y各較好為_CH2-。m、n及q總合較好為2、3或4，更 好為2。當q為1，則η較好為1至5。 較好X、Y、Ar!、Ar2及Ar3於式（VA)及（VB)中為相同。 式（VA)化合物中，瓜及n總合較好為2、3或4，更好為2。 131794.doc -53- 200840563 亦較佳之化合物為其中m及η總合為2及r為0或1。 式（VB)化合物中，111及11總合較好為1、2或3，更好為 1。特佳化合物為其中m為0及η為1。R1較好為氫及R較好 為 -OR6其中R6為氫或易代謝成羥基之基（如前述定義之 0(C0)R6、-0(C0)0R9 及-0(C0)NR6R7)或 R及 R1—起形 成=0基。 製造式V化合物之方法為熟知本技藝悉知者。適宜方法 之非限制性實例揭示於USP 5,624,920，其併於本文供參 考。 另一具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他脂醇吸收抑制劑係由下式（VI)所示：

(VI) 或式（VI)化合物之異構物，或式（VI)化合物或式（VI)化合 物之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（VI)化合 物或式（VI)化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥，其中 式（VI)中： R1為 131794.doc -54- 200840563 -CH-, -C(lower 邊基)-，-6f-，-6(OH)、-fc(C6H5)-，_b(C6H4-R15)·， 或-+“〇-: R2及R3係獨立選自由-CH2t、-CH(低碳烷基）-、-c(二-低 碳烧基）-、_CH=CH·及-C(低碳烷基）=CH-所成之組群；或 R!與相鄰I、或心與相鄰I一起形成_CH=CH-或_CH=C(低 石反烧基; U及V獨立為0、1、2或3，但條件為兩者不同時為〇 ;但 條件為當R2為_CH=CH-或-C(低碳烷基）=CH-，則v為1 ;但 條件為當R3為_CH=CH-或-C(低碳烷基）=CH-，則u為1 ;但 條件為當v為2或3，則各&可相同或不同；及條件為當^為 2或3 ’則各!^可相同或不同； 尺4係選自 B-(CH2)mC(0)·，其中 m為 0、1、2、3、4 或 5 ; ，其中 q為 〇、j、2、3、4、5或 ό ; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中 Ζ為·〇-、-C(〇)-、伸苯基、 -N(R8)-或-S(〇)G-2-，e 為 0、1、2、3、4 或 5 及 r 為 〇、1、 2、3、4或5，但條件為€及,總合為〇、i、2、3、4、5或 6 ； B-(C2-C6伸烯基）_ ; B-(C4-C64t 烧二稀基）_ ; B-(CH2)fZ-(CVC6伸烯基）_，其中z如前述定義，及其中 t為0、1、2或3，但條件伸烯基鏈中碳原子數總合為 2、3、4、5 或 6 ; B_(CH2)rV_(CH2)g·，其中 V 為 C3.c6環伸烧基，f 為 1、 131794.doc -55- 200840563 2、3、4或 5及 g為 0、1、2 為1、2、3、4、5或 6; 4或5，但條件為f及g總合 B-(CH2)t-V-(C2-C6伸烯基）-或 B-(C2_C6伸烯基）-V-(CH2)t-，其中如前述定義，但 條件為t及伸烯基鏈中碳原子數總合為2、3、4、5或6 . B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d- ’ 其中 ay如前述定義及 a、b及d獨立為0、1、2、3、4、5或6，但條件為a、bAd 總合為0、1、2、3、4、5或6 ;或

T-(CH2)S_，其中T為3-6各碳原子之環烷基及8為〇、i、 2、3、4、5 或 6 ;或 1及114 一 起形成 B-CH=C-; B係選自茚滿基、茚基、萘基、四氫萘基、雜芳基或w_ 取代之雜芳基，其中雜芳基係選自由吡咯基、吡啶基、續 咬基、说嗜基、三畊基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、p塞吩 基、噚唑基及呋喃基所成之組群，及對含氮之雜芳基而言 可為其N-氧化物基，或

W為在取代在環碳原子上時係獨立選自下列之1 個取 代基：低碳烷基、羥基低碳烷基、低碳烷氧基、烷氧基烷 基、燒氧基院氧基、烧氧基羧基烧氧基、（低碳烧氧基亞 胺基）-低碳烧基、低碳烷二醯基、低碳烷基低碳烷二醯 131794.doc -56- 200840563 基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R7-芊基、芊氧基、 R7-芊氧基、苯氧基、r7-苯氧基、二氧雜環戊烷基、 N02、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低碳伸烷基-、N(R8)(R9)-低 碳伸烷氧基-、OH、鹵素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、 -NHC(O)R10、RnC^SNH-、(Rn〇2S)2N- ^ -S(0)2NH2、 -S(0)〇-2R8、第三丁基二曱基-矽烷氧基甲基、-C(0)R12、 -COOR19、-CON(R8)(R9)、-ch=chc(o)r12、-低碳伸烷基· c(o)r12、R1()C(0)(低碳伸烷氧基）-、n(r8)(r9)c(o)(低碳 /"""^ 伸烧氧基）-及 -CH2- _^13所成之組群，及取代在經取代 之雜芳基環氮原子（若存在時）上時，係選自由低碳烷基、 低碳烷氧基、-CXCOORw、-C(0)R1()、OH、N(R8)(R9)-低 碳伸烷基-、N(R8)(R9)-低碳伸烷氧基-、-S(0)2NH2及2-(三 曱基矽烷基）-乙氧基甲基所成之組群： R7為獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、-COOH、 N02、 -n(r8)(r9)、OH及鹵素所成之組群； R8及R9係獨立選自Η或低碳烷基； R1()係選自低碳烷基、苯基、R7-苯基、苄基或117-苄基； Rn係選自OH、低碳烷基、苯基、芊基、R7-苯基或R7- R12係選自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、一<=3r13 -N(R8)(R9)、低碳烷基、苯基或R7-苯基； R13係選自-〇-、-CH2-、_NH-、-N(低碳烷基）-或 131794.doc -57- 200840563 -nc(o)r19 ; R15、尺^及尺丨7獨立選自由H及W所定義之基所成組群之 基，或Rm為氫及R10&R!7與其所附接之相鄰碳原子_起开> 成二氧雜環戊烷基環； R19為Η、低碳院基、苯基或苯基低碳烧基；及 R2〇及Rn獨立選自由苯基、W-取代之苯基、茶基、％_取 代基之秦基、莽滿基、έ卩基、四氫蕃基、苯并二氧雜環己 烧基、雜方基、W-取代之雜芳基、苯并稠合之雜芳芙、 W-取代之苯并稠合之雜芳基及環丙基所成組群之基，其中 雜芳基如前述定義。 式VI之一類較佳化合物為其中係選自苯基、w_取代 之苯基、茚滿基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環己烷基、四 氫萘基、批啶基、吡畊基、嘧啶基、喳啉基或環丙基所成 組群之基， 其中W為低石厌烧基、低碳烧氧基、〇H、鹵素、_n(r8) (R9)、-NHC^C^OR^。、-NHC(0)R1()、N02、-CN、-N3、-SH、 -S(〇V2-(低碳烷基）、-COORb、_CON(R8)(R9)、_COR12、 苯氧基、苄氧基、-〇CF3、_ch=c(o)r12或第三丁基二甲基 矽烷氧基，其中R8、R9、R1〇、R12及！^19如式IV之定義。當 W為2或3個取代基時，取代基可相同或不同。 另一類更佳式VI化合物為其中r2〇為苯基或W—取代之苯 基’其中W之較佳定義如前述Rn之較佳定義。 式VI之一類較佳化合物為其中尺2()為苯基或w-取代之苯 基及RZ1為苯基、W_取代之苯基、茚滿基、苯并吱喃基、 131794.doc -58- 200840563 本并一氧雜環己院基、四氫萘基、峨咬基、峨π井基、嘯π定 基、喹啉基或環丙基所成組群之基；W為低碳烷基、低碳 烷氧基、oh、鹵素、_n(r8)(r9)、_nhc(o)or1()、 (〇)Ri〇 、N02、-CN、_N3、-SH、_S(〇V2-(低碳烷基）、 -coor19、-CON(R8)(R9)、-c〇R12、苯氧基、芊氧基、 •ch=chc(o)r12、-〇cf3或第三-丁基-二f基_石夕烷氧基， 其中當W為2或3個取代基時，取代基可相同或不同且其中 Rs、R9、Ri〇、尺12及R19如式VI之定義。 又較佳式VI化合物為其中Rl為-CH_或_c(〇H)-。 另一類較佳式VI化合物為其中反2及r3各為-CH2胃及u與V 總合為2、3或4，而u=v=2更佳。 R4較好為 B-(CH2)q-或 B_(CH2)e-Z-(CH2)r_，其中 B、Z、 q、e及r如前述定義。B較好為

，其中尺^及!^7各為氫及其中R〗5較好為H、低礙烧氧 基尤其甲氧基、或_素尤其氯。 較好Z為-〇-，e為〇及1為〇。 較好q為0-2。 R2〇較好為苯基或取代之苯基。 車乂好Rm之W取代基為低碳烧氧基尤其曱氧基及乙氧基、 OH及-CiCORu，其中較好為低碳烷氧基。 131794.doc -59- 200840563 較好Rn係選自苯基、低碳烷氧基-取代之苯基及F_苯 基。 特佳之式VI化合物為其中R〗為-CH-或-C(OH)-，化2及r3 各為-CH2-，u=v=2，，其中b為苯基或經低 碳烷氧基或氯取代之苯基，q為〇-2，r2g為苯基、〇11_苯 基、低碳烧氧基取代之苯基或低後烷氧基羰基_取代之苯 基，及為苯基、低碳烧氧基-取代之苯基或F_苯基。 製造式VI化合物之方法為熟知本技藝悉知者。適宜方法 之非限制性實例揭示於USP 5,698,548，其併於本文供參 另一具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他脂醇吸收抑制劑係由了式（VIIA)或（νπΒ)所示：

A A --N (VIIA) 或 R Β

131794.doc -60- 200840563 或式（VIIA)或式（VIIB)化合物之異構物，或式（VIIA)或式 (VIIB)化合物或式（VIIA)或式（VIIB)化合物之異構物之醫 藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（VIIA)或式（VIIB)化合物 之前藥或式（VIIA)或式（VIIB)化合物之異構物、其鹽或溶 劑化物之前藥，式（VIIA)或式（VIIB)中： A為-CH=CH_、_Ce C-或，（CH2)p_，其中 p為 〇、1 或 2 ; B為

B’為 D為-(CH2)mC(0)-或-(CHdq-，其中 m為1、2、3或 4及 q 為 2、3 或 4 ; E為C10至C20烷基或-C(0)-(C9至C19)-烷基，其中烷基為 直鏈或分支、飽和或含一或多個雙鍵； R為氫、C〗-Ci5烧基’直鍵或分支、飽和或含一或多個 雙鍵，或為B-(CH2)r-基，其中I*為0、1、2或3 ;

Ri、R2、R3、Ri，、R2’及R3f獨立選自由氫、低碳烷基、 低碳烷氧基、羧基、N02、NH2、OH、鹵素、低碳烷胺 基、二低碳烷胺基、-nhc(o)or5、r6〇2snh-及-s(o)2 NH2 ; 131794.doc -61 - 200840563 R4為 /ry (〇R5)r 其中n為0、1、2或3 ; R5為低碳坑基；及 R6為0Η、低碳烷基、苯基、苄基或經取代苯基其中取 代基為獨立選自由低碳烧基、低碳院氧基、緩基、Ν〇2、 丽2、OH、鹵素、低碳烷胺基及二低碳烷胺基所成組群之 1-3個取代基。 較佳之式（VIIA)化合物為其中R為氫、飽和或單不飽和 烷基或苯基。另一類較佳式（νπΑ)化合物為其中D為 丙基（亦即-(CH2)q-& q為3)。第三類較佳式（VIIA)化合物為 其中I為對-曱氧基苯基或2,4,6_三曱氧基苯基。又另一類 較佳式（VIIA)化合物為其中A為伸乙基或化學鍵（亦即 _(CH2)p_& p為〇)。Rr、n r3，較好各為氫及較好&為 氫、基、硝基、低碳烷氧基、胺基或第三丁氧羰基胺基 及R2及R3各為氣。 更佳式（VIIA)化合物為其中Rl，、r2，及r3，各為氫；1為 氫、羥基、硝基、低碳烷氧基、胺基或第三—丁氧羰基-胺 基及R2及R3各為氫；R為氫、乙基或苯基；D為丙基；r4 為對-甲氧基苯基或2,4,6·三甲氧基苯基；及人為伸乙基或 化學鍵。 131794.doc 62- 200840563 其中『為苯基之較佳式（VIIA)化合物示於下表： D R A B R4 -(CH2)3- H — p-MeO-苯基 p-MeO-苯基 -ch2c(o)- 苯基 … 苯基 p-MeO-苯基 -(CH2)3_ H 苯基 p-MeO-苯基 -(CH2)3_ H p-OH-苯基 p-MeO-苯基 -(CH2)3- H 伸乙基 p-MeO-苯基 p-MeO-苯基 -(CH2)3- H 3-MeO-苯基 p-MeO苯基 -(CH2)3_ 乙基 —- 苯基 p-MeO-苯基 -(CH2)3- 苯基 — 苯基 p-MeO-苯基 -(ch2)3- 乙基 苯基 2,4,6-三-MeO-苯基 -(CH2)3. 曱基 — 苯基 p-MeO-苯基 -(CH2)3_ Η p*nh2-苯基 p-MeO-苯基 上表中具有（3R，4S)絕對立體化學性之最先列出之化合物 更佳。 較佳式（VIIB)化合物為其中R為氫、曱基、乙基、苯基 或苯基丙基。另一類較佳式（VIIB)化合物為其中R4為對-甲 氧基苯基或2,4,6·三曱氧基苯基。又另一類較佳式（VIIB)化 合物為其中A為伸乙基或化學鍵。又另一類較佳式（VIIB) 化合物為其中E為癸基、油醯基或7-Z-十六碳烯基。較佳 之Ri、R2及R3各為鼠。 更佳式（VIIB)化合物為其中R為氫、甲基、乙基、苯基 或苯基丙基；R4為對-甲氧基苯基或2,4,6-三曱氧基苯基； A為伸乙基或化學鍵；E為癸基、油醯基或7-Z-十六碳烯 基；及、112及113各為氫。 式（VIIB)之較佳化合物為其中E為癸基，R為氫，B-A為 苯基及R4為對-甲氧基苯基。 另一具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他脂醇吸收抑制劑係由下式（VIII)所示： 13I794.doc -63- (VIII) 200840563 〇26

Ar^-Q^pr0'G 或式（VIII)化合物之異構物，或式（VIII)化合物或式（VIII) 化合物之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物或其異構 物、或式（VIII)化合物或式（VIII)化合物之異構物、其鹽或 溶劑化物之前藥，式（VIII)中： R26為 Η或 OG1 ; G及G1獨立選自由下列所成組群：

OR3a

但條件為當R26為Η或OH，則G不為Η; R、1^及Rb獨立選自由Η、-OH、函素、-ΝΗ2、疊氮基、 (CVC6)烷氧基（cvco-烷氧基或-W-R3G所成之組群； W獨立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-0-C(0)-N(R31)-、 -NH_C(0)-N(R31)-及-0-C(S)-N(R31)·所成之組群； 131794.doc -64- 200840563 R2及R6獨立選自Η、（CVG)烷基、芳基及芳基（CVC6)烷 基所成之組群； R3、R4、R5、R7、尺3&及尺“獨立選自Η、（CrCJ烧基、 芳基（CVC6)烷基、-c(o)(c!-c6)烷基及-C(O)芳基之組群； R3G係選自R32-取代之T、R32-取代之-T^CVCd烷基、 R32-取代之-(C2-C4)烯基、R32-取代之-(C〗-C6)烷基、R32-取 代之（C3-C7)環烷基及R32-取代之-(C3-C7)環烷基（CVC6)烷 基之組群； R31係選自Η及（CVC4)烷基之組群； T係選自苯基、吱喃基、嘧吩基、吡咯基、吟唑基、異 噚唑基、嘍唑基、異嘧唑基、苯并噻唑基、嘍二唑基、咐 唆基、味嗤基及P比咬基之組群； R32係選自獨立選自鹵素、（CVCU)烷基、-oh、苯氧 基、-CF3、·νο2、（cvco烷氧基、甲二氧基、氧代基、 (cvc4)烧基硫基、（Cl-C4)烷基亞磺醯基、（CVC4)烷基磺醯 基、-N(CH3)2、-CW-NHA-CO烧基、-C(〇Hsr((Ci-c4)烧 基）2、-c(〇HCl-C4)燒基、-C^OHCVC4)烧氧基及吡咯啶 基羰基所成組群之1-3個取代基；或R32為共價鍵及R3!、其 所附接之氮及R32 —起形成p比洛咬基、味σ定基、甲基-喊 畊基、吲％啉基或嗎啉基、或（Ci_C4)烷氧基羰基-取代之 吡咯啶基、哌啶基、N_甲基哌畊基、吲哚啉基或嗎啉基；

Ar1為芳基或r1g_取代之芳基；

Ar2為芳基或Rn_取代之芳基； Q為化學鍵或與吖丁啶_之3_位置環碳一起形成螺基 131794.doc -65 - 200840563 R1 卜(R13)(R14)*!」 ;及 條件為當Q形成螺環，則q亦 -(CH2)e-E-(CH2)r-，其中 e為·〇、 々〜、<(〇)-、伸苯基、_NR22- 或 _S(O)0_2- ’ e為 0-5及 r為 0-5，曰你从 &

R1係選自下列組群： -(CH2)q- ’ 其中 q為 2-6， 可為0或1 ; 1-條件為e與r總合為1-6 ; _(C2-C6)伸烯基；及 3-C0環伸烷基，（為1-5&g -(CH2)rV-(CH2)g-，其中 為0-5，但條件為f與g總合為 R12為 -CH-, ^(CrC6 .(：F, -(i(〇H), ^(C6H4.R23K ^ ^ ； R13及R14係獨立選自由-CH2·、-CH(Ci-C6烷基）_、 -C(一-(CVC6)烧基）、-CH=CH-及-C(Ci-C6烧基）=CH-所 成之組群，或R與相鄰Rl3、或R12與相鄰R14—起形成-CH = CH_或-CHtCCCVQ烧基）-; a及b獨立為0、丨、2或3，但條件為兩者不同時為〇 ; 但條件為當RU為_CH=CH_或·ca-g烧基）=CH_，則&為 1 ； 但條件為當為_CH=CH_或-C(Ci_C6烷基）=CH-，則b為 1 ； 但條件為當a為2或3，則各R13可相同或不同；及 131794.doc -66- 200840563 但條件為當b為2或3，則各R14可相同或不同； 及當Q為化學鍵，則R1亦可為： R15 R16 >17 |15 R15 R丨 一Xm-(?)s-丫ΓΓ(φ「Ζρ-或-X厂(C)v-Yk-S(0)(W- 』 釦6 R16

R Μ為-Ο-、-s-、-S(O)-或-s(0)2-; X、Y及Z獨立選自由-CH2- ' -CHCCVCs烷基）-及-C(二-(CrCO烷基）所成之組群； R10 及 R11 為獨立選自由（CrQ)烷基、-〇R19、-〇(CO)R19、 -0(CO)OR21 ^ -〇(CH2)1.5〇R19 > .〇(CO)NR19R20 > -nr19r20 ^ ，NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(C0) nr20r25、 -NR19S02R2i、-COOR19、_CONR19R20、-COR19、_so2nr19r20、 S(O)0.2R21 ' -〇(CH2)i.i〇-COOR19 - -0(CH2)i.i〇CONR19R20 > -(CrCe伸烧基）-COOR19、_CH= CH-COOR19、_CF3、-CN、 -N02及鹵素所成組群之1-3個取代基； R15 及 R17 係獨立選自由-OR19、-〇(C〇)R19、_〇k〇)〇r21 及-o(co)nr19r2G所成之組群； R10及R18係獨立選自由H、（C^C6)烷基及芳基所成之組 群；或R15與R16—起為=〇，或R17及R18 一起為=〇 ; d為1、2或3 ; h為0、1、2、3或 4; s為0或1 ; t為0或1 ; m、η及p獨立為0-4 ; 但條件為s及t之至少一個為1，及m、η、ρ、5及t總合為 1-6 ; 131794.doc -67 - 200840563 但條件為當P為〇及t為1，則m、s及η總合為1-5 ;及條件 為當Ρ為0及s為卜則m、總合為1-5 ; ν為0或1 ; j及k獨立為U，但條件為j、k及ν總合為1·5 ; ^ R15 及當Q為化學鍵及Ri為一一 R16 ’則Ar1亦可為吡啶基、異呤唑基、呋喃基、吡咯基、嘧 吩基、味唾基、吡唑基、嘧唑基、吡畊基、嘧啶基或嗒嗜 基； R19及R20係獨立選自由Η、（Cl_c6)烷基、芳基及芳基取 代之（CrCO烷基所成之組群； R21為（(VC6)烧基、芳基或r24_取代之芳基； R 為 Η、（Ci-CJ烷基、芳基（(^-(：6)烷基、-C(0)R19 或 -COOR19 ; R及R24獨立選自由H、（Ci_C6)烷基、烷氧基、 -COOH、N02、_NR19R2G、-〇时 _ 素所成之組群之 1-3 個基；及 R25為H、-oh或（CVCO烷氧基。

Ar較好為苯基或Rn_苯基，尤其（心r11)_取代之苯基。 R11較佳定義為低碳烷氧基尤其曱氧基、及鹵素尤其氟。

Ar1較好為苯基或Ri❹-取代之苯基，尤其（4_RlG)_取代之 苯基。較好R10為鹵素且更好為氟。 變數組合有數種較佳定義： 131794.doc -68« 200840563 Q為化4*鍵及R為低碳伸烧基，較好為伸丙基； :為上丨述”之螺基’其中較好R13及r14各為伸乙基及 R 為-CH-或•’及 R1 為-(CH2)q其中 #〇_6; μ R15 Q為化學鍵及R1為-Μ— R16 其中變數係選擇為使Ri為 ?17 R15

Q為化學鍵及R1為一 R18 R16 其中變數係選擇為使R1為-CH(OH)-(CH2)2-;及 R15 Q為化學鍵及R1為-X广(P)v-Yk-S(c%2— R16 其中變數係選擇為使R1為_ch(oh)_CH2_s(〇)〇 2_。 因此較佳式（VIII)化合物為其中G&G1如前述定義及其中 其餘變數具有下列定義：

Ar1為苯基或Ri〇_取代之苯基，其中Rl0為鹵素；

Ar2為苯基或Rn_苯基，其中Rll為is]個獨立選自由a· C6烧氧基及鹵素所成組群之取代基； Q為化學鍵及R1為低碳伸烷基；Q與吖丁啶酮之3_位置環 R12_/〇13\ 石厌一起形成下式基（Rl4j」a ，其中較好及反14各為 伸乙基及a與b各為1，及其中Ri2為·&-或·ά(ΟΗ>·:; 131794.doc •69- 200840563 Q為化學鍵及R丨為·。钱谓叫；Q為化學鍵及…為 -CH(OH)-(CH2)2- ； ^ q # ^ ^ rU .CH(0H).CH2_ S (0)0-2- ο 下式之G及G1變數：

較好如下： #R2、R3、R4、R5、R6 及 R7 獨立選自由H、（Cl_C6)烧基、 苄基及乙醯基所成纽群。 下式之G及G1變數：

較好如下： R、R3a、R4及R4a獨立選自由H、（Ci_c6)烷基、芊基及 乙酸基所成組群； R、R及Rb獨立係選自由Η、-OH、鹵素、-NH2、疊氮 基、（C「C6)烷氧基（Cl_C6)烷氧基&_w_Rso， 其中 W為-O-C(O)-或-〇_c(〇)-NR31-，R31 為 Η及 R30為（CV C6)烧基、-C(0)_(Ci_C4)烧氧基_(Ci_c6)烧基、T、T_(Ci_C6) 烧基或其中τ為經一或兩個鹵素取代之τ或烷基， 131794.doc 200840563 或（cvcd烷基。 較佳之R3G取代基係選自下列組群：2-氟苯基、2,4-二 氟-苯基、2，6 -二氣本基、2-曱基苯基、2 -p塞吩基甲基、2_ 曱氧基-幾基乙基、坐-2-基-甲基、2 -唉。南基、2 -甲氧幾 基丁基及苯基。 R、113及Rb較佳組合如下： 1) R、Ra及 Rb獨立為-OH 或-〇-C(0)-NH-R30，尤其其中！^ 為-OH及R與R^^-O-CtCO-NH-R30及R3G係選自上述較佳 0 取代基’或其中R及Ra各為-OH及以為-〇-c(〇)-NH-R30 其中R30為2-氟苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氯苯基； 2) R為·ΟΗ、鹵素、疊氮基或（CVC6)-烷氧基（Ci-C6)烷氧 基，Rb為H、_素、疊氮基或（Ci_C6)烷氧基·((ν〇 士烷 氧基及R為-0-C(〇)-]SiH-R30，尤其為其中Ra為 -OH，R為Η及R為2-氟苯基之化合物； 3) R、Ra&Rb獨立為 _oh*_〇_c(〇)r3g及 r3Q 為⑴丨^)烷 • 基、T、經一或兩個函素取代之T或（Cl_c6)烷基，尤其 其中R為-OH及_0_c⑼_r30且其中r3。為2·咬喃 基之化合物；及 4) R、Ra&Rb獨立為·0Η或鹵素 為其中c1’環異構糖氧基為β β，及其中R基為α。 G及G1較好選自： 三類額外較佳類之化合物 其中C2,環異構糖氧基為 131794.doc •71 - 200840563

llOH，CH2

och3 phCH2Q^CH2Ph PhCHaP^CHaPh P<ll〇CH2ph ，CH2OCH2Ph 〇CH2Ph

，U〇CH2Ph，〇0CH2Ph， >Λ〇〇Η2ρΗ

^C02CH2Ph ^.OAc 5^>OH _^Λ»Η〇Αο cS^Ioh ° CH2〇Ac OH οη〇Λ〇^οη2οη ch2oh

H

AcO OAc

Ac〇^, J^\\〇Ac OAc Λ0Λ0Η20. 々CH2OAc ►Ac

OH

a 沪、。人o丄CH2OH 及 HO,

^CH2〇H 其中Ac為乙醯基及Ph為苯基。 較好，R26為H或OH，更好為H。-O-G取代基較好在其所 附接之苯環之4-位置。 另一具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他脂醇吸收抑制劑係由下式（IX)所示： -72- 131794.doc 200840563

或式（IX)化合物之異構物，或式（IX)化合物或式（ΐχ)化合 物之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物或其異構物、或 式（IX)化合物或式（ΙΧ)化合物之異構物、其鹽或溶劑化物 之前藥，其中： R26係選自下列組群： a) OH、 b) OCH3、 c) 氟、及 d) 氯； R1係選自下列組群：

基酸； R、Ra及Rb獨立選自由Η ;-S03H ;天然及非天然胺 OH、鹵素、-NH2、疊氮基、 131794.doc -73、 200840563 (Ci-Q)烷氧基（Cl-C6)-烷氧基或-W-R3G所成之組群； W獨立選自 _NH-C(0)-、-O-C(O)-、-〇-C(0)-N(R31)-、 -NH-C(〇)-N(R31)-及-0-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（CVCd烷基、芳基及芳基（<^-(：6)烷 基所成之組群； R3、R4、R5、R7、R3a及尺4&獨立選自 Η、（Ci-CJ烧基、 芳基（CVC6)烷基、-CCCOCCVC^)烷基及-C(O)芳基之組群； R3G係選自R32-取代之T、R32-取代之-T-(Ci-C6)烷基、 R32-取代之-(C2-C4)烯基、R32-取代之-(CVC6)烷基、R32-取 代之-(C3-C7)環烷基及R32-取代之-(C3-C7)環烷基（(^-(：6)烷 基之組群； R31係選自Η及（C〗-C4)烷基之組群； T係選自苯基、咬喃基、隹吩基、ττ比洛基、n号σ坐基、異 嘮唑基、噻唑基、異Ρ塞唑基、苯并毺唑基、嘧二唑基、吡 唑基、咪唑基及吡啶基之組群； R32係選自獨立選自Η、鹵素、（CrCU)烷基、-ΟΗ、苯氧 基、-CF3、-no2、（q-co烷氧基、曱二氧基、氧代基、 (c!-C4)烧基硫基、（eve#)烧基亞礦si基、（cvco烧基績醯 基、-N(CH3)2、-(^(CO-NHCCVC^)烷基、-C^CO-NUCVCU)烷 基）2、-(：(ο)·((^-ο:4)烷基、-c^OHCVCU)烷氧基及吡咯啶 基羰基所成組群之1-3個取代基；或R32為共價鍵及、其 所附接之氮及R32 —起形成p比洛咬基、嗓σ定基、N-甲基-旅 畊基、啕哚啉基或嗎啉基、或（Cl-C4)烷氧基羰基_取代之 吡咯啶基、哌啶基、N-曱基哌畊基、吲哚啉基或嗎啉基； 131794.doc -74- 200840563

Ar1為芳基或取代之芳基；

Ar2為芳基或Rii_取代之芳基； Q為（CH2)q、其中q為2.6，或與丫丁唆酮之3位置環碳 一起形成螺基^y=jRl3)a ; R12為 I I | | | • 七 Η、·0(0ι-ε6 烷基)_，-C(C6H4-R23)-，I,或一 R及R14係獨立選自由_CH2·、_CH(CrC6烷基）_、_c (二-(Ci-D院基）、-CH==CHj_c(Ci_C6烧基）=CH•所成之 組群，或R12與相鄰、或R12與相鄰r14 一起形成_CH =CH-或烧基）-; a及b獨立為0、1、2或3，但條件為兩者不同時為〇 ;但 條件為當R13為-CH=CH-或-CA-Cg烷基）=CH-，則a為1 ; φ 但條件為當R14為_CH=CH-或烧基）=CH-，則b為 1 ;但條件為當a為2或3，則各R13可相同或不同；及條件 為當b為2或3，則各R14可相同或不同； R10及R11為獨立選自由（Cl-C6)烷基、-OR19、-〇(CO) R19 - -0(C0)0R21 - -〇(CH2)i.5OR19 > _0(CO)NR19R20、 _NR19R20、_nr19(co)r20、_NR19(CO)OR21、_nr19(co) NR20R25、_NR19S02R21、-COOR19、-CONR19R20、_COR19、 _S02NR19R20、S(O)0-2R21、-CKCHDmo-COOR19、_〇(«12)卜10 CONR19R20、-(CVC6 伸烷基）COOR19、-CH=CH-COOR19、 131794. doc -75- 200840563 •CF3、-CN、-N02及鹵素所成組群之ι_3個取代基；

Ar1亦可為吡啶基、異噚唑基、呋喃基、吡咯基、嘍吩 基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡畊基、嘧啶基或嗒畊 基； R19及R20係獨立選自由H、（Cl_C6)烷基、芳基及芳基取 代之（CrC6)烷基所成之組群； R為（CVC6)烧基、芳基或取代之芳基；

R 為 Η、（CVC6)烷基、芳基（Ci_c6)烷基、-c(0)Rl9 或 -COOR19 ; R23及R24獨立選自由Η、（Cl-C6)烧基、（Cl_c6)燒氧基、 -COOH ' N02、-NR19R2G、_0H& _素所成之組群之丨_3個 基；及 R25為Η、-OH或（CVC6)烷氧基。

Ar2較好為苯基或Rn_苯基，尤其（4_r11)_取代之苯基。 R"較佳定義為低碳烷氧基尤其甲氧基、及鹵素尤其氟。

Ar1較好為苯基或R〗〇_取代之苯基，尤其（4_r1q卜取代之 笨基。較好R10為鹵素且更好為氟。 較好Q為低碳伸烷基或前述定義之螺基，其中較好及 R各為伸乙基及R12為-CH-或4(0吟。 因此較佳式（IX)化合物為其中R%前述定義及其中其餘 變數具有下列定義：

Ar1為苯基或Ri〇-取代之苯基，其中尺1〇為_素；

Ar為苯基或R11·苯基，置中丨丨 一 +土具中R為1至3個獨立選自由Ci- C6烧氧基及鹵素所成組群之取代基； I31794.doc -76- 200840563 Q為低碳伸烷基（亦即C-1至C-2)以q=c_2較佳，或q與吖 丁啶酮之3-位置環碳一起形成下式基 Rlf — (R13)a ，其I中較好R13及R14各為伸乙基及各為i，及其中化!2 為-CH-或; 下式之R1變數：

較好如下： /2、R3、R4、R5、以及r7獨立選自由H、（Ci_C6)烷基、 爷基及乙醯基所成組群。 下式之R1變數：

較好如下： R3、R3a、R4及獨立選自由H、（Ci-C6)烷基、 乙醯基所成組群； 、丞及 疊氮基、 ·〇<(〇)_ R、Ra&Rb獨立選自由H、-OH、_素、_Nh2、 (Ci-C6)燒氧基（CVC6)烷氧基及_w_r3〇，其中w為 或，r31 為 為（C1_C6)烷基、 131794.doc -77- 200840563 -C(0)-(Ci-C4)烧氧基-(Ci-C6)烧基、Τ、TKCi-CG)烧基或 其中τ為經一或兩個i素取代之τ或烷基，或（Cp c6)烷基。 較佳之R3G取代基為2-氟苯基、2,4-二氟-苯基、2,6_二氯 本基、2 -曱基苯基、2-p塞吩基曱基、2-甲氧基-魏基乙基、 嘧唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-曱氧羰基丁基及苯基。r、 RlRb較佳組合如下：1)R、Ra及Rb獨立為-〇H4_〇_c(〇)_

NH-R 0，尤其其中 _qh 及 R與 Rb 為 _〇_c(〇)-NH-R30 及 R30係選自上述較佳取代基，或其中尺及Ra各為_〇11及Rb為_ 〇-c(o)-Nh-r30其中 R30為 2-氟苯基、2,4-二氟-苯基、2,6一 一氯苯基；2) Ra為-OH、函素、疊氮基或（Ci_c6>烷氧基 (Ci-Cd烷氧基，Rb為η、鹵素、疊氮基或（Ci_C6)烷氧基 (^-^-烷氧基及尺為-仏以⑺屮比反⑽’尤其為其中…為 〇H R為Η及R3G為2-氟苯基之化合物；3) R、Ra&Rl^ 立為-OH或-0-C(0)Hr3〇為（(VC6)院基、τ、經一或兩 個鹵素取代之τ或（Ci_C6)烷基，尤其其中尺為_〇^及…及… 為，C(〇)-R3。且其中2·呋喃基之化合物；及4) R、Ra 及Rb獨立為-OH或鹵素。三類額外較佳類之化合物為1中 c1環異構糖氧基w，其中c2.環異構糖氧基為r及盆 中R基為α。 八 R1較好選自·· 131794.doc •78· 200840563 PH °^nH 〇H 〆品。H Λ〇^Η3

co2h

CH2〇H

PhCH2<^ 》OCH2Ph PhCH^ “|OCH2Ph， C02CH2Ph

pCH2Ph l|OCH2Ph， CH2〇CH2Ph

-ch2- H nA〇^CH2OH 0·

OH OAc OAc 0 ‘OCH3 "l〇CH2Ph， 一 CH2- OCH2Ph〇CH2Ph

‘〇CH3 •"OH ’OH OAc OH r

CH2〇H

AcQ^_^J^、vpAc OAc A〇^CH2〇Ac ,AcO//jA^ 「CH2OAc

其中Ac為乙醯基及Ph為苯基。本發明有用之化合物實例為下式X所示者：

X 131794.doc -79- 200840563 或式（χ)之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（x)化合物或 式（X)化合物之鹽或溶劑化物之前藥，其中R1如前述定 義。 更佳化合物實例為下式XI所示者：

或式（XI)之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（XI)化合物 或式（XI)化合物之鹽或溶劑化物之前藥。 另一具體例中，本發明提供一種組合物、醫藥組合物、 治療組合、套組及前述之治療方法，包括：（a)第一種量之 至少一種菸鹼酸或其衍生物；及（b)第二種量之至少一種經 取代吖丁啶_化合物或至少一種經取代β-内醯胺化合物、 或至少一種經取代吖丁啶酮化合物或至少一種經取代β_内 醯胺化合物之異構物、或至少一種經取代吖丁啶酮化合物 或至少一種經取代β-内醯胺化合物或至少一種經取代吖丁 啶酮化合物或至少一種經取代β_内醯胺化合物之異構物之 醫藥可接受性鹽或溶劑化物、至少一種經取代Ρ丫丁 σ定酮化 合物或至少一種經取代β-内醯胺化合物或至少一種經取代 ΪΙ丫丁咬酮化合物或至少一種經取代β-内醯胺化合物之異構 物、鹽或溶劑化物之前藥，其中第一種量及第二種量總合 131794.doc -80- 200840563 (無淪同時或依序投藥）包括可治療或預防哺乳類血管病 況、糖尿病、肥胖症或降低血漿中脂醇濃度之治療有效 罝。適宜之經取代吖丁啶酮化合物或經取代卜内醯胺化合 物例如可選自上述式Ιοα任一化合物。其他可用之經取代 口丫丁咬嗣化合物包含Ν•磺醯基冬吖丁啶酮如usp 4,983,597所揭示者及4-(2-氧代吖丁啶_4_基）苯氧基烷酸乙 酯如揭示於Ram等人之Indian j chem Seet Β 29β， 12(1990)，p.1134-7’其併於本文供參考。 式I-XI化合物可藉已知方法製備，包含上述所述者及例 如WO 93/02048描述其為伸烷基、伸烯基或被雜 原子插入之伸烷基、伸苯基或環伸烷基之化合物之製備； WO 94/17038描述其中Q為螺環基之化合物之製備；w〇 95/08532描述其中-RLq_為羥基_取代之伸烷基之化合物之 製備，PCT/US95/03196描述其中經由_〇_或8(〇)〇 2_基附接 至Ar1部分之-rLq-為羥基_取代之伸烷基之化合物之製 備；及1995年6月5日申請之美國申請號〇8/463,619描述其 中經由S(0)〇_2-基附接至吖丁啶酮環之_Rl_Q_為羥基取代之 伸烷基之化合物之製備。 脂醇吸收抑制劑之日劑量較好每日約〇1至約1〇〇〇毫克 之範圍，及更好約0.25至約50毫克/天，以單次劑量或2-4 _人分開劑量投藥。然而確實劑量係由參與之醫師決定且隨 扠藥化合物之效力、病患年齡、體重、病況及反應而異。 就投與上述化合物之醫藥可接受性鹽而言，上述重量代 表付生自该鹽之治療化合物之酸均等物或驗均等物之重 131794.doc -81 - 200840563 量。 一具體例中，組合物或治療組合又可包括一或多種藥理 或治療劑或藥物如膽脂醇生合成抑制劑及/或下述之脂質-降低劑。 另一具體例中，該組合物或治療又可包括一或多種與上 述終驗酸或其衍生物及脂醇吸收抑制劑共同投藥或組合之 膽脂醇生合成抑制劑。 可用於本發明組合物、治療組合及方法之膽脂醇生合成 ® 抑制劑之非限制性實例包含HMG CoA還原酶之競爭性抑 制劑、於膽脂醇生成合中之速率限制步驟、角鯊烯合成酶 抑制劑、角鯊烯過氧酶抑制劑及其混合物。適宜HMG CoA還原酶抑制劑之非限制性實例包含斯達汀類（statins) 如羅瓦斯達汀（lovastatin)(例如購自默克大藥廠之 MEVACOR®)、帕瓦斯達汀（pravastatin)(例如購自 Bristol Meyers Squibb 之 PRAVACHOL®)、氟瓦斯達汀 • (fluvastatin)、希瓦斯達汀（simvastatin)(例如購自默克大藥 廠之ZOCOR®)、阿托斯達汀（atorvastatin)、塞瓦斯達汀 (cerivastatin)、CI-981 及皮塔斯達汀（pitavastatin)(如曰本 Negma Kowa之NK-104); HMG CoA合成酶抑制劑例如L-659,699((E，E)-11-[3’R-(羥基曱基）-4’-氧代-21-環氧乙烷 基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯酸）；角鯊烯合成抑制劑 例如角鯊斯達汀（squalestatin)l ;及角鯊稀環氧酶抑制劑例 如 NB-598((E)-N-乙基-Ν·(6,6·二曱基-2-庚烯-4-炔基）-3-[(3,3’-雙嘧吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽）及其他脂醇生 131794.doc -82- 200840563 合成抑制劑如DMP-565。較好之HMG CoA還原酶抑制劑包 含羅瓦斯達汀、帕瓦斯達汀及希瓦斯達汀。最佳之HMG CoA還原酶抑制劑為希瓦斯達汀。 通常，膽脂醇生合成抑制劑之總日劑量可在每天約0.1 至約160毫克之範圍，較好約0.2至約80毫克/天，以單次或 2-3次分開劑量給藥。 另一較佳具體例中，該組合物或治療包括式（II)化合物 與一或多種於驗酸或其衍生物及一或多種膽脂醇生合成抑 制劑組合。此具體例中，較好於驗酸或其衍生物係選自於 驗酸或阿希批莫（acipimox)。較好該膽脂醇生合成抑制劑 包括一或多種HMG CoA還原酶抑制劑例如羅瓦斯達汀、 帕瓦斯達汀及/或希瓦斯達汀。更好該組合物或治療包括 式（II)化合物與希瓦斯達汀及菸鹼酸或阿希批莫之組合。 本發明亦可用之組合物或治療組合又可包括至少一種 (一或多種）過氧化物酶體（peroxisome)增生子-活化之受體 (PPAR)之活化劑。該活化劑作用為過氧化物酶體增生子-活化之受體之促效劑。已鑑定出三種亞型PPAR且稱為過 氧化物酶體增生子-活化之受體a(PPARa)、過氧化物酶體 增生子-活化之受體γ(ΡΡΑΠγ)及過氧化物酶體增生子-活化 之受體δ(ΡΡΑΙΙδ)。需注意ΡΡΑΙΙδ於文獻中亦稱為ΡΡΑΙΙβ及 NUC1，且各該等名稱均代表相同受體。 PPARa調節月旨質代謝。PPAR a受纖維酸酯及數種中度及 長鏈脂肪酸活化且涉及刺激脂肪酸之β-氧化作用。該 ΡΡΑίΙγ亞型涉及活化脂肪細胞分化過程且未涉及刺激肝臟 131794.doc -83- 200840563 中過氧化物酶體增殖。PPARS已鑑定為可用於增加人類中 高密度脂蛋白（HDL)量。參見例如WO 97/28149。 PPARa活化劑化合物可用於降低三酸甘油酯、適度降低 LDL量及增加HDL量。PPARa活化劑可用實例包含纖維酸 酉旨。 適宜纖維酸衍生物（纖維酸酯）之非限制性實例包含非諾 纖維酸醋（clofibrate)(如2-(對-氯苯氧基）-2_甲基丙酸乙醋 例如購自Wyeth-Ayeirst之ATROMID-S®膠囊）；奇伯芹 (gemfibrozil)(如5-(2,5-二甲基苯氧基）-2,2-二甲基戊酸，例 如購自Parke Davis之LOPID®錠劑）；可羅纖維酸酯 (ciprofibrate)(C.A.S.註冊編號 52214-84-3，參見 USP 3,948,973，其併於本文供參考）；苯查纖維酸酯 (bezafibrate) (C.A,S.註冊編號 41 859-67-0，參見 USP 3,781,328，其併於本文供參考）；克林纖維酸酯 (clinoflbrate) (C.A.S.註冊編號 30299-08-2，參見 USP 3,716,583，其併於本文供參考）；賓林纖維酸酯 (binifibrate) (C.A.S.註冊編號 69047-39-8，參見 BE 884722，其併於本文供參考）；利氟伯醇（lifibrol) (C.A.S· 註冊編號96609-16-4);非諾纖維酸酯（fenofibrate)(如購自 Abbott實驗室之TRIC0R®微米化之非諾纖維酸酯（2-[4-(4-氯苯曱醯基）苯氧基]-2-曱基-丙酸，1-甲基乙基酯或購自法 國Founier實驗室之LIPANTHYL®微米化非諾纖維酸酯））及 其混合物。該等化合物可以各種形式使用，包含（但不限 於）酸態、鹽態、消旋物、對映異構物、兩性離子及互變 131794.doc -84 - 200840563 可用以操作本發明之PPAR α活化劑之其他實例包含揭 示於USP 6,028，109(其併於本文供參考）之氟苯基化合物； 揭示於WO 00/75103(其併於本文供參考）之某些經取代苯 基丙酸化合物；及揭示於WO 98/43081(其併於本文供參 考）之PPAR α活化劑化合物。 適宜PPAR r活化劑之非限制性實例包含格利塔宗 (glitazones)或嘍唑啶二酮如托利塔宗（tr〇glitazone)(如購自 ⑩ Parke-Davis之 REZULIN®拢利塔宗（-5-[[4-[(3,4-二氫-6-經 基-2,5,7,8-四曱基-2H-1-苯并吡喃-2-基）甲氧基]苯基]甲 基]-2,4-p塞嗤咬二嗣））；羅希利塔宗（rosiglitazone)(如購自 SmithKlin Beecham之AVANDIA®羅希利塔宗馬來酸鹽（-5-[[4-[2_(曱基-2_吡啶基胺基）乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑啶 二酮，（Z)-2- 丁烯二酸鹽）（1:1))及皮歐利塔宗 (pioglitazone)(如購自武田藥品之ACTOStm皮歐利塔宗鹽 ^ 酸鹽（-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]苯基]甲基]-2,4-) 嘍唑啶二酮單鹽酸鹽）。其他可用之噻唑啶二酮包含希格 利塔宗（ciglitazone)、英格利塔宗（englitazone)、達格利塔 宗（darglitazone)、及 BRL 49653，如 WO 98/05331(其併於 本文供參考）所揭示者；揭示於WO 00/76488(其併於本文 供參考）之ΡΡΑΙΙγ活化劑；及揭示於USP 5,994,554(其揭示 於本文供參考）之ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物。 其他可用之PPAR r活化劑化合物包含某些乙醯基笨紛 如USP 5,859,051所揭示者，其併於本文供參考；如揭示於 131794.doc -85- 200840563 WO 99/20275(其併於本文供參考）之某些喳啉苯基化合 物；WO 99/38845(其併於本文供參考）所揭示之芳基化合 物；WO 00/63161所揭示之某些1，4-二取代苯基化合物； WO 01/00579(其併於本文供參考）所揭示之某些芳基化合 物；WO 01/12612及WO 01/12187(其併於本文供參考）所揭 示之苯甲酸化合物；及WO 97/31907(其併於本文供參考） 所揭示之經取代4-羥基-苯基醇酸化合物。 其中PPAR5可用於降低三酸甘油酯量或升高HDL量。 ΡΡΑΠδ活化劑之非限制性實例包含適宜之嘍唑及嘮唑衍生 物如WO 01/00603 (其併於本文供參考）所揭示之C.A.S.註 冊號317318-32-4 ; WO 97/28149 (其併於本文供參考）所揭 示之某些氟、氯或硫苯氧基苯基乙酸；USP 5,093,365(其 併於本文供參考）所揭示之適宜非-β-可氧化之脂肪酸類似 物；及WO 99/04815(其併於本文供參考）所揭示之PPAR3化 合物。

再者，具有活化各種組合之PPARa、ΡΡΑΙΙγ及PPAR5之 數種功能之化合物亦可用於操作本發明。非限制性實例包 含 USP 6,248,781 ; WO 00/23416 ; WO 00/23415 ; WO 00/23425 ; WO 00/23445 ; WO 00/23451 及 WO 00/63 153所 揭示之某些經取代芳基化合物，其均併於本文供參考，其 中描述其可作為PPARa及/或ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物。有用之 PPARa及/或ΡΡΑΪΙγ活化劑化合物之非限制性實例包含WO 97/25〇42(其併於本文供參考）所揭示之活化劑化合物；WO 00/6319〇(其併於本文供參考）所揭示之活化劑化合物；WO 131794.doc -86- 200840563 01/21181 (其併於本文供參考）所揭示之活化劑化合物； WO 01/16120(其併於本文供參考）所揭示之雙芳基-氧雜（硫 雜）唑化合物；WO 00/63196及WO 00/63209(其併於本文供 參考）所揭示之化合物；USP 6,008,237(其併於本文供參考） 所揭示之經取代5-芳基-2,4-嚙唑啶二酮化合物；WO 00/783 I2及WO 00/783 13G(其併於本文供參考）所揭示之芳 基嘧唑啶二酮及芳基嘮唑啶二酮化合物；WO 98/05331(其 併於本文供參考）所揭示之GW2331或（2-(4-[二氟苯基]-1庚 基脲基）乙基）苯氧基-2-曱基丁酸化合物；USP 6，166,049(其併於本文供參考）所揭示之芳基化合物；WO 01/17994(其併於本文供參考）所揭示之哼唑化合物；及WO 01/25225及WO 01/25226(其併於本文供參考）所揭示之二硫 雜環戍烷化合物。 其他可用之PPAR活化劑化合物包含WO 01/14349、WO 01/143 50及WO 01/043 51(其併於本文供參考）所揭示之經取 代苄基嘧唑啶-2,4-二酮化合物；w〇 00/50392(其併於本文 供參考）所揭示之硫醇基羧酸化合物；WO 00/53563(其併 於本文供參考）所揭示之子囊味鳴酮（ascofuranone)化合 物；WO 99/46232(其併於本文供參考）所揭示之羧酸化合 物；WO 99/12534(其併於本文供參考）所揭示之化合物； WO 99/15520(其併於本文供參考）所揭示之苯化合物；w〇 01/21578(其併於本文供參考）所揭示之鄰-苯甲醚醯胺化合 物；及WO 01/40192(其併於本文供參考）所揭示之ppar活 化劑化合物。 131794.doc -87 - 200840563 旦=化物酶體増生子-活化之受體活化劑係以治療有效 直投，以治療特定病況，例如日劑量較好每日約50至約 则0笔克且更好每日約5〇至約2000毫克，以單一劑量或2_ 4_人刀開劑量給藥。然而確實劑量係由參與之醫師決定且 隨投樂化合物之效力、病患年齡、體重、病況及反應而 異0 另車乂佺具體例中，該組合物或治療又包括一或多種膽 酸隔離劑（不可溶陰離孚交換樹脂），與上述菸鹼酸或其^ 生物及脂醇吸收抑制劑共同或組合投藥。 膽k隔離劑可於腸中結合膽酸、干擾膽酸之腸肝循環及 增加類脂醇排泄物排出。使用膽酸隔離劑由於其非全身性 作用模式而較佳。膽酸隔離劑可降低肝内膽脂醇及促進可 使A漿中LDL結合進而降低血中膽脂醇量之ap〇 b/e(LDL) 受體合成。 適且膽酸隔離劑之非限制實例包含膽酿胺（含有可結合 膽酸之四級銨陽離子基之苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，如 QUESTRAN® 或 QUESTRAN LIGHT®，其可構自 Bristol_ Myers Squibb)、膽固波醇（colestipol)(二伸乙二胺與 氯 2,3-環氧基丙烷之共聚物，如COLESTID®錠劑，可購自 Pharmacia)、可列斯蘭（〇〇1以0\^1&111)鹽酸鹽（如\\^1(：11〇1©旋 劑（與表氯醇交聯之聚（烯丙胺鹽酸鹽）及以1-溴癸烷及溴化 (6-漠己基）-三甲基銨烧化），可購自Sankyo)、水可溶衍生 物如3,3-離子烯類（ioene)、N-(環烧基）烧胺及波利瓜杉 (poliglusam)、不可溶四級化之聚苯乙烯、皂：y：及其混合 131794.doc -88- 200840563 物其他可用之膽酸隔離劑揭示於PCT專利申請號w〇 97/11345及 WO 98/57652及 USPs 3,692,895及 5,703，188，其 併於本文供參考。適宜之無機膽脂醇隔離劑包含水揚酸鉍 加上蒙脫土黏土、氫氧化鋁及碳酸鈣制酸劑。 通常，膽酸隔離劑可以曰劑量在每曰約1至約5〇克範圍 内投藥，且更好每日約2至約16克，可以單一劑量或2-4次 分開劑量投藥。 另外具體例中，本發明之組合物或治療又可包括一或多 種迴腸膽酸傳遞（”IB AT”）抑制劑（或頂端含鈉之共依存膽酸 傳遞（"ASBT")抑制劑）與上述之菸鹼酸或其衍生物及脂醇 吸收抑制劑共同或組合投藥。該IBAT抑制劑可抑制膽酸傳 遞而降低LDL膽脂醇量。適宜IBAT抑制劑之非限制性實例 包含苯并嘧庚因如包括2,3,4,5-四氫-1-苯并嘧庚因二氧 化物結構之治療化合物，如PCT專利申請號w〇 00/38727(其併於本文供參考）所揭示者。 通常，IBAT抑制劑之總日劑量可自約〇·〇ΐ至約1〇〇〇毫 克/天之範圍，且較好約〇·1至約50毫克/天，以單劑量或2_ 4次分開劑量給藥。 又另一具體例中，本發明組合物或治療又可包括一或多 種醯基CoA:膽脂醇〇-醯基轉移酶（"ACAT")抑制劑，其可 降低LDL及HDL量，其與上述之菸鹼酸或其衍生物及脂_ 吸收抑制劑共同或組合投藥。ACAT為負責酯化過量細胞 内膽脂醇之酵素且可降低VLDL(為膽脂醇酯化產物）合成 及降低含apoB-100之脂蛋白過度產生。 131794.doc -89- 200840563 有用之ACAT抑制劑非限制性實例包含阿瓦希麥 (avasimibe) ([[2,4,6-三（1-甲基乙基）苯基]乙醯基]胺磺酸， 2,6-雙（1-甲基乙基）苯基酯，前者稱為Cl-1011)、HL-004、 雷希麥（lecimibide)(DuP-128)及 CL-277082(N-(2,4·二氟笨 基）-1^-[[4-(2,2-二甲基丙基）苯基]曱基]-]^-苯基月尿）。參見？· Chang等人之π脂質代謝障礙及動脈硬化之現況、新穎及未 來療法”，Djugs 2000 Jul; 60(1); 55-93，其併於本文供參 考。 通常，ACAT抑制劑之總日劑量可自約〇·ι至約1000毫克/ 天之範圍，以單劑量或2-4次分開劑量給藥。 又另一具體例中，本發明組合物或治療又可包括一或多 種膽醯基酯轉移蛋白質（"CETP”）抑制劑與上述之菸鹼酸或 其衍生物及脂醇吸收抑制劑共同或組合投藥。CETP負責 交換或轉移攜帶HDL之膽醢基醋與VLDL中之三酸甘油 酉旨。 適宜CETP抑制劑之非限制性實例揭示於PCT專利申請號 WO 00/38721及USP 6，147,090，其併於本文供參考。胰膽 醯基酯水解酶（pCEH)抑制劑如WAY-121 898亦可與上述之 於驗酸或其衍生物及脂醇吸收抑制劑共同或組合投藥。 通常，CETP抑制劑之總曰劑量可自約〇·01至約1〇〇〇毫 克/天之範圍，且較好約0.5至約20毫克/公斤體重/天，以 單劑量或分開劑量給藥。 又另一具體例中，本發明組合物或治療又可包括普布醇 (probucol)或其衍生物（如揭示於uSPs 6，121，319及 131794.doc -90- 200840563 6，147,250之八〇1-1067及其他衍生物），其可降低1^[及 HDL量’可與上述之菸鹼酸或其衍生物及脂醇吸收抑制劑 共同或組合投藥。 通常’普布醇或其衍生物之總日劑量可自約1 〇至約2000 毫克/天之範圍，且較好約500至約1500毫克/天，以單劑量 或2 - 4次分開劑量給藥。 另一具體例中，本發明組合物或治療又可包括低密度脂 蛋白（LDL)受體活化劑，可與上述之菸鹼酸或其衍生物及 脂醇吸收抑制劑共同或組合投藥。適宜LDL-受體活化劑之 非限制性實例包含HOE-402、咪唑啶基嘧啶衍生物，其可 直接刺激LDL受體活性。參見M· Huettinger等人，ΉΟΕ-402 之降低脂質活性受LDL受體路徑之刺激作用而調節”， Arterioscler. Thromb. 1993; 13·· 1005_ 12 〇 通常，LDL受體活化劑之總日劑量可自約1至約丨0⑽毫 克/天之範圍，以單劑量或2-4次分開劑量給藥。 又另一具體例中，本發明之組合物或治療又可包括魚 油，其含有ω 3脂肪酸（3-PUFA)，其可降低VLDL及三酸甘 油酯量，可與上述之菸鹼酸或其衍生物及脂醇吸收抑制劑 共同或組合投藥。通常，魚油或ω 3脂肪酸之總日劑量可 自約1至約30毫克/天之範圍，以單劑量或2-4次分開劑量給 藥。 又另一具體例中，本發明組合物或治療又可包括天然水 可溶纖維，如葉虱蠟、瓜耳膠、橡樹及果膠，其可降低膽 脂醇量，可與上述之菸鹼酸或其衍生物及脂醇吸收抑制劑 131794.doc -91 - 200840563 共同或組合投藥。通常，天然水可溶纖維之總曰劑量可自 約0.1至約10笔克/天之範圍，以單劑量或2_4次分開劑量給 藥。 又另-具體例中，本發明之組合物或治療又可包括植物 脂醇、植物二氫脂醇及/或植物二氫脂醇之脂肪酸酯，如 用於BENECOL®人造酪之二氫谷留醇酯，其可降低膽脂醇 里，可與上述之菸鹼酸或其衍生物及脂醇吸收抑制劑共同 馨 或組合投藥。通常，植物脂醇、植物二氫脂醇及/或植物 一氫知醇之脂肪酸酯之總日劑量可自約〇·5至約2〇毫克/天 之範圍，以單劑量或2-4次分開劑量給藥。 又另一具體例中，本發明之組合物或治療又可包括抗氧 化劑如普布醇、生育酚、抗壞血酸、々_胡蘿蔔素及硒或 維他命Βό或維他命8!2，可與上述之菸鹼酸或其衍生物及 脂醇吸收抑制劑共同或組合投藥。通常，抗氧化劑或維他 命之總曰劑量可自約0.05至約1〇毫克/天之範圍，以單劑量 φ 或2_4次分開劑量給藥。 又另一具體例中，本發明之組合物或治療又可包括單細 胞及巨喔菌抑制劑如多不飽和脂肪酸（PUFA)、促甲狀腺素 包含甲狀腺素類似物如CGS-26214(含氟化環之曱狀腺素化 合物）、基因療法及使用重組蛋白質如重組apo E，可與上 述之於驗酸或其衍生物及脂醇吸收抑制劑共同或組合投 藥°通常’該等藥劑之總曰劑量可自約0·01至約1〇〇〇毫克/ 天之範圍，以單劑量或2·4次分開劑量給藥。 本發明亦可使用之組合物或治療組合又包括激素置換劑 I31794.doc •92- 200840563 及組合物。本發明激素置換療法之有用激素藥劑及組合物 包含雄性激素、雌性激素、孕激素、其醫藥可接受性鹽及 其竹生物。該等藥劑及組合物之組合亦可使用。 雄性激素及雌性激素組合療法之劑量為可變，較好約ι 毫克至約4毫克雄性激素及約丨毫克至約3毫克雌性激素。 實例包含（但不限於）雄性激素及雌性激素組合物如酯化之 雌性激素（雌留酮硫酸鈉及馬烯雌酮硫酸鈉）及甲基睪丸素 (17-羥基-17-曱基-，（17B)-雄-4·烯-3-酮）之組合，購gGA馬 利塔Solvay醫藥公司商品名Estratest。 雌性激素及雌性激素組合物可於約〇〇1毫克至達約8毫 克之劑量範圍變化，較好約〇·3毫克至約3.0毫克。可用之 雌性激素及雌性激素組合包含·· (a) 九種合成雌激素物質之摻合物，包含雌留酮硫酸鈉、 馬稀留酮硫酸鈉、17 α -二氫馬烯留酮硫酸鈉、i 7 α · 雖一醇硫酸鈉、17 /5 -二氫馬稀留酮硫酸鈉、；17 α -二 氫去氫馬烯甾酮硫酸鈉、17 /3 -二氫去氫馬烯甾酮硫酸 鈉、去氫馬烯留酮硫酸鈉及17卢-雌二醇硫酸鈉；購自 ΟΗ辛辛納提Duramed醫藥公司商品名Cenestin ; (b) 乙炔基雌二醇（19-去甲基-17 α -孕-1，3,5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇；購自NJ肯尼屋之Schering Plough公 司，商品名Estinyl); (c) 酯化雌性激素組合如雌留酮硫酸鈉及馬烯错酮硫酸 鈉；購自Solvay商品名Estratab及購自TN必玆妥 Monarch醫藥公司商品名Menest ; 131794.doc -93- 200840563 ⑷雌派酸酯（estropipate)(哌畊雌- i，3,5(l〇)_三烯-17_酮，3-(磺醯氧基）-雌甾嗣硫酸鹽）；購自NJ Peapack普強生醫 藥公司商品名Ogen及購自CA聖地牙哥女性第一保健 公司商品名Ortho-Est ;及 (e)共軛雌性激素（17α •二氫馬烯错酮、17α_雌二醇及17 召-二氫馬烯甾酮）；購自ΡΑ賓州Wyeth-Ayerst醫藥公 司商品名Premarin 〇 孕激素及雌性激素亦可以各種劑量投藥，一般約〇 〇5至 約2.0毫克孕激素及約0 001毫克至約2毫克雌性激素，較好 約〇· 1毫克至約1耄克孕激素及約0 01毫克至約〇·5毫克雌性 激素。可變劑量及攝取之孕激素及雌性激素組合實例包 含： (a) 雌二醇（雌三烯_3，17β_二醇半水合物）及炔諾 嗣（17β-乙醯氧基-19-去甲基·ΐ7α-孕_4-烯-20-炔-3-酮） 之組合；購自Nj Peapack普強生醫藥公司商品名 Activella ； (b) 左甲基炔諾酮乙基_17〇;-乙炔基_17β_經基 諾-4-烯-3-酮）及乙炔基雌二醛之組合；購自 Ayerst醫藥公司商品名Alesse，購自CA卡洛納Wats〇n 實驗室公司商品名Levora及Tdvora，購自M〇narch醫 藥公司商品名Nordette及購自Wyeth-Ayerst醫藥公司商 品名 Triphasil ; (c) 块諾_醇一乙酸酯（i9_去曱基―口心孕·4_烯_2〇_炔、 3β，17-二醇二乙酸酯）及乙炔基雌二醇之組合；購自江 131794.doc -94- 200840563 芝加哥G.D. Searle公司商品名Deniulen及購自Watson商 品名Zovia ; (<1)地索孕素（(163(^6311^1)(13-乙基-11-伸曱基-18，19-二去 曱基-17α-孕-4-烯-20-炔·17-醇）及乙炔基雌二醇之組 合；購自Organon商品名Desogen及購自NJ拿利坦 Ortho-McNeil醫藥公司商品名 Ortho-Cept ; (e) 去曱基炔諾酮（norethindrone)及乙快基雌二醇之組 合；講自 NJ Morris Plains 之 Parke_Davis 商品名 _ Estrostep 及 femhrt，購自 Watson 商品名 Microgestin、

Necon 及 Tri-Norinyl，購自 〇rtho_McNeil 商品名 Modicon 及 Ortho-Novum 及購自 NJ 洛克威 Warner Chilcott實驗室商品名Ovcon ; (f) 曱基炔諾酮（(±)·13-乙基-17•羥基-18,19-二去甲基-Paid-烯 -20-炔 -3-酮）及乙 炔基雌 二醇之 組合； 購自 Wyeth-Ayerst 商品名 Ovral 及 Lo/Ovral 及購自 Watson 商 ^ 品名 Ogestrel及 Low-Ogestrel ; (g) 去甲基炔諾酮、乙炔基雌二醇及炔雌醇甲醚（3·甲氧 基-19·去甲基-17α-孕-1，3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇）之組 合；購自 Watson商品名 Brevicon及 Norinyl ; (h) 170-雌二醇（雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，170-二醇）及微米化曱 基炔諾酸酯（norgestimate)(17a-17-(乙醯氧基）-13-乙 基-18,19-二去甲基孕-4-烯-20-炔-3-酮3-肪）之組合； 購自 Ortho-McNeil商品名 Ortho-Prefest ; (i) 甲基炔諾酸酯（18,19-二去甲基-17-孕 131794.doc -95- 200840563 酮，17-(乙醯氧基）-13-乙基·，肟，（17(01)-(+)-)及乙炔基 雌二醇；購自 Ortho-McNeil 商品名 Ortho Cyclen 及 Ortho Tri-Cyclen ·，及 (j)共軛雌性激素（雌甾酮硫酸鈉及馬烯甾酮硫酸鈉）及甲 孕酮乙酸酯（20-二酮，17-(乙醯氧基）-6-甲基，（6(a))-孕-4-烯-3)之組合；購自Wyeth_Ayerst商品名Premphase及 Prempro 〇 通常，孕激素劑量可自約0.05毫克至約10毫克間變化或 若投與微米化孕酮則可達約200毫克。孕激素實例包含去 甲基炔諾酮；購自PA賓州ESI Lederle公司商品名 Aygestin，購自 Ortho-McNeil商品名 Micronor及購自 Watson 商品名Nor-QD ;曱基炔諾酮；購自Wyeth-Ayerst商品名 Overtte ;微米化孕酮（孕-4-烯-3,20-二酮）；購自Solvay商 品名Prometrium ;及甲孕酮乙酸醋；購自普強生醫藥公司 商品名Provera。 本發明之組合物、治療組合或方法又可包括一或多種肥 胖控制藥物。可用之肥胖控制藥物包含（但不限於）可降低 能量攝取或壓抑食慾之藥物、增加能量消耗之藥物及營養 分隔藥物。適宜之肥胖控制藥物包含（但不限於）去曱腎上 腺藥劑（如二乙胺苯酮（diethylpropion)、氣苯咪4丨嗓 (mazindol)、苯基丙醇胺、酴妥拉明（phentermine)、苯代 滅哨:（卩1^11(1111^1^&211^)、苯代明（phendamine)酒石酸鹽、曱 基苯異丙胺（methamphetamine)、苯代滅p井酒石酸鹽）；血 清素藥劑（如希布拉明（sibutramine)、紛氟拉明 131794.doc -96- 200840563 (fenfluramine)、代紛氣拉明（dexfenfluramine)、氟忍汀 (fluoxetine)、It 色明（fluvoxamine)及帕拉汀（paroxtine)) ·， 熱源劑（如麻黃驗、咖啡因、茶驗及選擇性β3-腎上腺素促 效劑）；α-阻斷劑；紅藻亞胺酸酯或ΑΜΡΑ受體拮抗劑；勒 帕茄鹼-經脂解作用刺激之受體；磷醯二酯酶酵素抑制 劑；具有桃花心木基因之核甞酸序列之化合物；纖維母細 胞生長因子-10多肽；單胺氧化酶抑制劑（如本氟賽酮 (befloxatone)、莫可貝麥（moclobemide)、伯發明 (brofaromine)、吩 p塞 17井(phenoxathine)、依舒頗 (esuprone)、貝氟（befol)、托蘿酮（toloxatone)、比淋朵 (pirlindol)、胺米氟明（amiflamine)、色蘿明 (sercloremine)、16 卩井納平（bazinaprine)、拉茶苯麥 (lazabemide) 米拉麥（milacemide)及卡蘿綜 (caroxazone));增進脂質代謝之化合物（如吳茱萸驗化合 物）；及脂酶抑制劑（如歐列斯特（orlistat))。通常，上述肥 胖症控制藥物之總劑量可自1至3,000毫克/天之範圍，更好 約1至約1，000毫克/天且更好約1至200毫克/天，以單一劑 型或分2-4次劑量分開給藥。 本發明之組合物、治療組合或方法又可包括一或多種化 學性不同於上述經取代吖丁啶酮及經取代β-内醯胺化合物 (如上述化合物Ι-ΧΙ)及膽酸隔離劑之血液改質劑，例如其 可含有一或多個不同原子、具有不同原子排列或比上述脂 醇吸收抑制劑或膽酸隔離劑多一或多個不同數量之原子 數。可用之血液改質劑包含（但不限於）抗凝血劑（阿葛托 131794.doc -97- 200840563

班（argatroban)、壁瓦盧丁（bivalirudin)、第特帕寧納 (dalteparin sodium)、第色盧 0定（desirudin)、第庫莫 (dicumarol)、裂酸納（lyapolate sodium)、納發莫斯特甲烧 磺酸鹽（nafamostat mesylate)、吩普可莫（phenprocoumon)、 替茶帕寧鈉（tinzaparin sodium)、瓦發寧納（warfarin sodium)); 抗血栓劑（胺格來鹽酸鹽（anagrelide hydrochloride)、壁瓦盧丁、西羅塔嗤（cilostazol)、第特帕 寧納、單納帕洛納（danaparoid sodium)、塔峻班鹽酸鹽 (dazoxiben hydrochloride)、分格催硫酸鹽（efegatran sulfate)、愛諾帕寧納（enoxaparin sodium)、氟托吩 (fluretofen)、依吩掩班（ifetroban)、依吩托班鈉、拉米非 班 （lamifiban)、 羅托非班鹽酸鹽 （lotrafiban hydrochloride)、納薩格班（napsagatran)、歐波班乙酸鹽 (orbofiban acetate)、羅希非班乙酸鹽（roxiHban acetate)、 希普非班（sibrafiban)、';丁茶普寧納（tinzaparin sodium)、催 吩納格（trifenagrel)、阿心塞麥（abciximab)、σ坐莫麥利托斯 (zolimomab aritox));纖維蛋白原受體拮抗劑（羅希非班乙 酸鹽、發代非班（fradafiban)、歐波班、羅托非班鹽酸鹽、 替羅非班（tirofiban)、塞米非班（xemiloflban)、單株抗體 7E3、希普非班）；血小板抑制劑（西羅塔唑、羅比多格硫 酸氫鹽（clopidogrel bisuifate)、愛普脂醇（epoprostenol)、 愛普脂醇納、第羅冲b 。定鹽酸鹽（ticlopidine hydrocliloride)、阿斯匹靈、異丁苯丙酸（ibuprofen)、鈉普 森（naproxen)、舒淋代（sulindae)、消炎痛（idomethacin)、 131794.doc -98 - 200840563 曱滅酸鹽（mefenamate)、多希肯（droxicam)、代克羅吩 (diclofenac)、亞石黃醯p比嗤酮（suifinpyrazone)、卩比卩各希肯 (piroxicam)、潘生丁（dipyridamole));血小板凝集抑制劑 (卡代辛（acadesine)、伯普斯特（beraprost)、伯普斯特鈉、 希普 >丁妈（ciprostene calcium)、愛塔其格（itazigrel)、利發 畊（lifarizine)、羅拢班鹽酸鹽（i〇tranban hydrochloride)、 歐伯非班乙酸鹽（orbofiban acetate)、歐色格列特 (oxagrelate)、發代非班（fradaHban)、歐波班、替羅非班 (tirofiban)、色米羅非班（xemu〇fiban));血流力學劑（己_ 可可豆驗），脂蛋白伴隨之凝血抑制劑；因子VIIa抑制劑 (4H-3，1-苯并呤畊-4-酮、4H-3，1_苯并噚啫-4-硫酮、P奎唾 啉-4-酮、喹唑淋-4-硫酮、苯并p塞畊-4-酮、咪唑基_硼酸衍 生之肤類似物TFPI -竹生之肤、茶-2 -績酸{1-[3-(胺甲胺基 甲基）·苄基]-2-氧代-吡咯啶-3-(8)-基}醯胺三氟乙酸鹽、二 苯并呋喃-2-石黃酸{1-[3-(胺基曱基）-苄基]—5-氧代-p比咯啶_3_ 基}-醯胺、曱苯_4_磺酸{1-[3-(胺基亞胺基甲基）_苄基] 氧代-吡咯啶-3-(8)_基}-醯胺三氟乙酸鹽、3,4_二氫^沁異 峻琳-2-磺酸{ 1 - [3-(胺基亞胺基甲基）_芊基]_2_氧代比咯咬_ 3-(8)-基}-醯胺三氟乙酸鹽）；因子Xa抑制劑（二取代之吡唑 啉、二取代之三唑啉、經取代之n_[(胺基亞胺基曱基）苯 基]丙基醯胺、經取代之η-[(胺基甲基）苯基]丙基醯胺、組 織因子路徑抑制劑（TFPI)、低分子量肝素、類肝素、苯并 咪嗤啉、苯并噚唑啉酮、苯并哌畊酮、茚滿酮、二驗式 (脒基芳基）丙酸衍生物、脒基苯基吡咯啶、脒基苯基峨洛 131794.doc -99· 200840563 琳、脒基苯基-異吟嗤咬、脒基4丨嗓、脒基吟峻、雙-芳基 磺醯基胺基苯甲醯胺衍生物、肽因子Xa抑制劑）。

本發明之組合物、治療組合或方法又可包括一或多種化 學性不同於上述經取代吖丁啶酮及經取代/5 -内醯胺化合 物（如上述化合物I-XI)及膽酸隔離劑之心臟血管藥劑，例 如其可含有一或多個不同原子、具有不同原子排列或比上 述脂醇吸收抑制劑或膽酸隔離劑多一或多個不同數量之原 子數。可用之心臟血管藥劑包含（但不限於）鈣通道阻斷劑 (蘭替忍馬來酸鹽（clentiazem maleate)、阿莫第平必斯特 (amlodipine besylate)、伊拉第平（isradipine)、尼莫第平 (nimodipine)、非羅第平（felodipine)、尼瓦第平 (nilvadipine)、尼非第平（nifedipine)、泰盧第平鹽酸鹽 (teludipine hydrochloride)、第泰忍鹽酸鹽（diltiazem hydrochloride)、貝發第爾（belfosdil)、瓦拉帕米鹽酸鹽 (verapamil hydrochloride)、發泰第爾（fostedil));腎上腺素 阻斷劑（吩斯批來鹽酸鹽（fenspiride hydrochloride)、拉貝 技醇鹽酸鹽（labetalol hydrochloride)、普羅杉（proroxan)、 歐富唾辛鹽酸鹽（alfuzosin hydrochloride)、乙醯布掩醇 (acebutolol)、乙醯布拢醇鹽酸鹽、心得舒鹽酸鹽 (alprenolol hydrochloride)、醯胺心安（atenolol)、丁莕酮心 安鹽酸鹽（bimolol hydrochloride)、卡替醇鹽酸鹽（carteolol hydrochloride)、希利普醇鹽酸鹽（celiprolol hydrochloride)、醯塔莫醇鹽酸鹽（cetamolol hydrochloride)、西羅心安鹽酸鹽（cicloprolol 131794.doc -100- 200840563

hydrochloride)、第普心安鹽酸鹽（dexpropranolol hydrochloride)、二乙醯拢醇鹽酸鹽（diacetolol hydrochloride)、第來瓦醇鹽酸鹽（dilevalol hydrochloride)、愛莫醇鹽酸鹽（esmolol hydrochloride)、依 色心安鹽酸鹽（exaprolol hydrochloride)、非托醇硫酸鹽 (flestolol sulfate)、拉貝拢醇鹽酸鹽、左貝它醇鹽酸鹽 (levobetaxolol hydrochloride)、左貝諾醇鹽酸鹽 (levobimolol hydrochloride)、美塔醇鹽酸鹽（metalol hydrochloride)、美托心安（metoprolol)、美托心安酒石酸 鹽、納多醇（nadolol)、潘馬托醇硫酸鹽（pamatolol sulfate)、班普托醇硫酸鹽（penbutolol sulfate)、心得寧 (practolol)、心得安鹽酸鹽（propranolol hydrochloride)、心 得怡鹽酸鹽（sotalol hydrochloride)、替莫醇（timolol)、替 莫醇馬來酸鹽、甲硫心安鹽酸鹽（tiprenolol hydrochloride)、安曱苯心安（tolamolol)、必索心安 (bisoprolol)、比索心安富馬酸鹽、尼必瓦醇（nebivolol)); 腎上腺素刺激劑；企管緊張素轉換酵素（ACE)抑制劑（班納 奇平鹽酸鹽（benazepril hydrochloride)、班納奇平酸鹽 (benazeprilat)、卡托平（captopril)、代拉平鹽酸鹽（delapril hydrochloride)、發辛諾平鈉（fosinopril sodium)、利苯查平 (libenzapril)、莫辛平鹽酸鹽（moexipril hydrochloride)、潘 托平（pentopril)、派利多平（perindopril)、p套納平鹽酸鹽 (quinapril hydrochloride)、峻納平酸鹽（quinaprilat)、拉米 平（ramipril)、螺拉平鹽酸鹽（spirapril hydrochloride)、螺 131794.doc -101 - 200840563

拉平酸鹽、泰普汰（teprotide)、因納拉平馬來酸鹽 (enalapril maleate)、利辛諾平（lisinopril)、唾吩平妈 (zofenopril calcium)、派 β丨嗓平愛普明（perindopril erbumine));抗高血壓劑（阿塞查（althiazide)、苯并塞查 (benzthiazide)、卡托平（captopril)、卡瓦第醇 (carvedilol)、氯塞查納（chlorothiazide sodium)、可尼丁鹽 酸鹽（clonidine hydrochloride)、環塞查（cyclothiazide)、第 拉平鹽酸鹽（delapril hydrochloride)、第來瓦醇鹽酸鹽 (dilevalol hydrochloride)、多吟辛甲烧石夤酸鹽（doxazosin mesylate)、發辛平納（fosinopril sodium)、脈法辛鹽酸鹽 (guanfacine hydrochloride)、曱基多巴（methyldopa)、美托 心安號拍酸鹽（metoprolol succinate)、莫醯平鹽酸鹽 (moexipril hydrochloride)、莫納平馬來酸鹽（monatepil maleate)、潘藍色辛鹽酸鹽（pelanserin hydrochloride)、苯 氧基爷胺鹽酸鹽（phenoxybenzamine hydrochloride)、普唾 辛鹽酸鹽（prazosin hydrochloride) 、 密咬多醇 (primidolol)、p奎納平鹽酸鹽（quinapril hydrochloride)、口奎 納平酸鹽（quinaprilat)、拉米平（ramipril)、四唾辛鹽酸鹽 (terazosin hydrochloride)、卡第沙坦（candesartan)、卡第沙 坦醯色替（candesartan cilexetil)、汰米沙坦（telmisartan)、 阿莫第平貝希特（amlodipine besylate)、阿莫第平馬來酸 鹽、貝瓦托醇鹽酸鹽（bevantolol hydrochloride));血管緊 張素Π受體拮抗劑（卡第沙坦、依貝沙坦（irbesartan)、羅沙 坦舒（losartan potassium)、卡第沙坦醯色替、汰米沙坦)； 131794.doc -102- 200840563

抗心絞痛藥劑（阿莫第平貝希特、阿莫第平馬來酸鹽、貝 它索醇鹽酸鹽（betaxolol hydrochloride)、貝瓦托醇鹽酸 鹽、布挽普哨1鹽酸鹽（butoprozine hydrochloride)、卡瓦第 醇、心萘帕才馬來酸鹽（cinepazet maleate)、美托心安琥j白 酸鹽、莫醯多明（molsidomine)、莫納汰平馬來酸鹽 (monatepil maleate)、°密σ定多醇、拉諾拉p井鹽酸鹽 (ranolazine hydrochoride)、技希吩（tosifen)、維拉帕米鹽 酸鹽（verapamil hydrochloride));冠狀血管擴張劑（發汰第 (fostedil)、阿羅1^井鹽酸鹽（azaclorzine hydrochloride)、色 莫納鹽酸鹽（chromonar hydrochloride)、羅尼酸鹽 (clonitrate)、第替忍鹽酸鹽（diltiazem hydrochloride)、潘 生丁、多平尼胺（droprenilamine)、石肖酸四醇醋、二硝酸異 山梨醇酿、單硝酸異山梨醇、利多氟p井（lidoflazine)、米 氟 p井鹽酸鹽（mioflazine hydrochloride)、米希咬 (mixidine)、莫希多明（molsidomine)、尼可拉第 (nicorandil)、尼非第平（nifedipine)、尼索第平 (nisoldipine)、硝基甘油、歐普諾醇鹽酸鹽（oxprenolol hydrochloride)、潘催尼醇（pentrinitrol)、心舒寧馬來酸鹽 (perhexiline maleate)、心可定（prenylamine) 、普帕希硝酸鹽（propatyl nitrate)、汰羅地琳鹽酸鹽 (terodiline hydrochloride)、托莫醇（tolamolol)、維拉帕米 (verapamil));利尿劑（雙氫氯 p塞1^井（hydrochlorothiazide)與 羅納内酯之組合產物及雙氫氯嘧畊與胺苯蝶。定 (triamterene)之組合產物）。 131794.doc -103- 200840563 本發明之組合物、治療組合及方法又可包括一或多種抗 糖尿病醫藥供降低人類血糖量。可用之抗糖尿病藥物包含 (但不限於）可降低能量攝取或壓抑食慾之藥物、增加能 量消耗之藥物及營養分隔藥物。適宜之抗糖尿病藥物包含 (但不限於）績醯基腺（如乙醯己醯胺（acetohexamide)、氯丙 醯胺、格麥萊（gliamilide)、格來查（811(：1&21(16)、格麥比來 (glimepiride)、格比查（glipizide)、糖布萊（glyburide)、格 苯拉麥（glibenclamide)、托拉麥（tolazamide)及托布醯胺 ⑩ （tolbutamide))、麥格汀萘（meglitinide)(如雷帕莕 (repaglinide)及納特格蓁（nateglinide))、雙脈胺 (biguanide)(如美拂名（metformin)及布拂名（buformin))、α-糖嘗酶抑制劑（如香豆糖（acarbose)、u密利醇（miglitol)、肯 莫格糖（camiglibose)及波格糖（voglibose))、某些肽（如安莫 淋肽（amlintide)、普淋肽（pramlintide)、杉淀（exendin)及 GLP-1促效性肽)及可口服投藥之胰導素或胰導素組合物供 腸内輸送。通常上述抗糖尿病藥物之總劑量可自0.1至 1，000毫克/天之範圍，以單劑量或2-4次分開投藥。 上述任何醫藥或治療藥劑之混合物可用於本發明之組合 物及治療組合。 本發明之組合物及治療組合可對需此治療之哺乳類投與 治療有效量以治療血管疾病如動脈硬化、血脂質過多症 (包含但不限於血膽脂醇過多症、三酸甘油酯過多症、麥 硬脂醇過多症）、中風、糖尿病、肥胖症及/或降低血漿中 脂醇量。此組合物及治療可藉使該等化合物與哺乳類體内 131794.doc -104- 200840563 作用部位如血漿、肝或迴腸接觸之任何適當方式投藥。 上述各種組合物及治療組合之日劑量若需要可以單一劑 量或數個次劑量對病患投藥。次劑量每日可投與例如2至6 次。可使用持續釋出之劑型。當以個別劑型投與膽酸隔離 劑及脂酵吸收抑制劑時，各成分每日投與劑量數未必相 同’如-成分可具有更大耐久活性且因此不需經常投藥。 由於本發明有關藉組合活性成分處理而降低血聚脂醇 Φ (尤其膽脂醇)濃度或量’其中活性成分可分別投藥，因此 本發明又有關組合個別醫藥組合物成套組形式。亦即，亦 包含組合兩個別單元之套組：包括至少一種膽酸隔離劑之 醫藥組合物及包括至少一種上述脂醇吸收抑制劑之另一醫 藥組合物。該套組較好包含投與該個別成分之指引。套組 形式在個別成分需以不同劑型（如口服及非經 以不同劑型間隔投藥時尤其有利。 成 本發明之醫藥治療組合物及治療組合又可包括一或多種 • 醫藥可接受性載體、一或多種賦型劑及/或一或多種添加 劑。醫藥可接受性載體之非限制性實例包含固體及/或液 體如乙醇、甘油、水等。於治療組合物中載體量可自治療 組合物或治療組合總重之約5至約99重量％。適宜醫藥可 接文性賦型劑及添加劑之非限制性實例包含無毒性可相容 填充劑、黏合劑如澱粉、崩解劑、緩衝劑、保存劑、抗氧 化劑、潤滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。賦 型劑或添加劑量可為治療組合物或治療組合總重之約〇 1 至約90重量。/。。熟知本技藝者將了解載體、賦型劑及添加 131794.doc 200840563 劑（若存在）為可變。 本發明治療組合物可以任何便利劑型投藥，較好口服劑 型如膠囊、錠劑、粉劑、扁藥劑、懸浮劑或溶液。調配物 及醫藥組合物可使用習知醫藥可接受及習知技術製備。下 列提供數種劑型調配物之實例及製備。 下列調配物僅例舉本發明有些劑型。各調配物中，，，活 性化合物I"一詞代表經取代之吖丁啶酮化合物、卜内醯胺 化合物或上述式I-XIII任何化合物及，，活性化合物11"一詞代 表上述終驗酸或其衍生物。 實例 鍵劑 編號 成分 毫克/錠 1 活性化合物I 10 2 乳糖單水合物NF 55 3 微晶纖維素 20 4 聚乙烯吡咯烷酮（K29-32)USP 4 5 交聯甲基纖維素鈉nf 8 6 月桂基硫酸納 2 7 硬脂酸鎂NF 1 合計 100 本發明中，上述錠劑可與包括活性化合物II之錠劑、膠 囊等例如上述之NIASPAN®菸鹼酸延遲釋出之錠劑共同投 藥。 製造方法 131794.doc -106 - 200840563 於適當混合機中混合項目4及純水形成黏合劑溶液。於 流體化床加卫機t噴霧該黏合劑溶液接著噴霧水至項目 1 2 6及4刀《項目5上使成分造粒。持續流體化使顆粒 乾燥。使乾燥顆粒過篩及與項目3及其餘項目5捧合。添加 項目7及混合。於適宜製錠機上壓縮混合物至適當大小及 重量。 就共同投與個別錠劑或膠囊而言，包括上述膽脂醇吸收 抑制劑之代表性調配物為本技藝已知及包括上述膽酸隔離 劑之代表性調配物為本技藝悉知。亦包含兩種活性成分以 單一組合物投藥，對經取代吖丁啶酮或沒-内醯胺化合物 之上述劑型可使用本技藝已知知識修飾。 本發明治療組合物及治療組合可抑制哺乳類之腸内膽脂 醇吸收’且可用以、冶療及/或預防哺乳類之血管病況如動 脈硬化、高膽脂醇血症及麥硬脂醇過多症、糠尿病、肥胖 症及降低血漿中膽脂醇量，尤其於哺乳類中。 本發明另一具體例中，本發明之組合物及治療組合可抑 制月曰醇吸收低血漿中選自下列之至少_種脂醇濃度： 植物脂醇（如麥硬脂醇、菜油留醇、豆留烯醇及燕麥甾 醇）、5α-二氫脂醇（如膽脂醇、5心菜油留醇、5α麥硬脂 醇）、膽脂醇及其混合物。可藉對需此治療之哺乳類投與 有效1之包括上述至少_種菸鹼酸或其衍生物及至少一種 脂醇吸收抑制劑之至少一種治療組合物或治療組合而降低 Α浆濃度。血漿中脂醇濃度降低範圍可自約1至約7〇〇/〇及 較好約10至約50%。測量血清總血液膽脂醇及總ldl膽脂 131794.doc •107· 200840563 醇之方法為熟知本技藝悉知者且例 —第Η頁所揭示者，其并於本文供參考 醇量之方法揭示於H.GylHng等人”對溫和高膽脂 知血症人口餵人二氫脂醇之血清

ReS.40:593-_(1999)，其併於本文供參考。 下列實例用以說明本發明，但並非用以限制本發明範 圍。除非另有說明，否則下列實例以及說明書中所有份數 及百分比均以重量計。 實例1 膽 使用高膽脂醇金症之Syrian黃金田鼠評估下式⑽)之 脂醇吸收劑： 與菸鹼素組合之活體内效力。化合物ΧΠ可如USP 5,688,787(其併於本文供參考）實例9所示般製備。 田鼠餵入含膽脂醇之飲食歷時7天，其導致血浆膽脂醇2 # 肖增加及肝臟中膽酿基醋2〇倍增加。假定阻斷飲食中膽脂 醇吸收之化合物可降低肝臟中膽醯基醋累積及抑制血浆中 總膽脂醇量增加，同時终驗素需可降低血聚中三酸甘油醋 曰 Ϊ 〇 體重介於100及125克間之雄性Syrian黃金田鼠（查理士河 貝驗至，]VIA威靈頓）餵以Wayne齧齒類食品直至研究開 始。研究開始時（第1天）動物分組（n=4_6/組）及餵以補充有 0.5重里％膽脂醇之食品（Research以…公司，犯新布魯斯 威克）。對照組及測試化合物再開始第丨天經由口服灌食〇·2 131794.doc -108- 200840563 笔升玉米油每曰投與1次共7天。玉米油作為對照組。測試 化合物包含下表1所示之式（XII)化合物（3毫克/公斤體重/ 天）、菸鹼素（100毫克/公斤體重/天）或式（χπ)化合物與菸 鹼素組合。 第7天，收集血液至含乙二胺四乙之試管中及 在4 C藉低速離心製備血漿。取出肝臟樣品（〇·5克）供中性 脂質分析。 藉膽脂醇氧化酶修飾方法測定未禁食之血漿膽脂醇量， 其中試劑係以套組購自合光純藥化學公司（日本大阪）。1 〇 微升血漿於含對-氣苯酚（0·1%)、膽脂醇氧化酶（013U/毫 升）、膽醯基酯水解酶（0·13υ/毫升）、過氧化酶（2β4υ/毫升） 及4-胺基安替比林（〇〇15%)之1毫升〇15M tris緩衝液， ρΗ7·0中分析總膽脂醇。分析在37°C與膽脂醇標準（Sigma 化學公司，MO聖路易）一起進行10分鐘及在5〇5 nm分光測定 所得紅色苯自昆顏料之吸收度。 血漿三酸甘油酯藉脂酶_甘油磷酸酯氧化酶修飾方法以 酵素測定’套組係得自Sigma化學公司。；1〇微升血漿及甘 油標準添加於含ΑΤΡ(0·3毫莫耳/升）、Mg(3.0毫莫耳）、4_ 胺基安替比林（〇·15毫莫耳/升）、N_乙基醯丙基）n_ 苯甲醚啶鈉（1·69毫莫耳/升）、脂酶（5〇,〇〇〇u/升）、甘油激 酶（1000U/升）、甘油磷酸酯氧化酶（2000U/升）及過氧化酶 (2000U/升）之1毫升緩衝液，pH7〇中在3rc培育$分鐘，及 在540 nm分光評估苯醌胺染料之吸收度。 萃取肝樣品（0.5克）之脂質。脂質萃取物在氮氣中乾燥置 131794.doc -109- 200840563 入HPLC樣品瓶中’再懸浮於己烧中並注入Zorbax Sil(4.6x25公分）矽膠管柱。使用含98.8%己烷及1·2%異丙 醇之穩定移動相以2毫升/分鐘之流速進行層析。偵測脂質 在206 nm之吸收度及藉電腦積分（System Gold，貝克曼）溶 離輪廓而定量。膽醯基酯溶離時間為1.45分鐘。得自肝臟 之樣品之膽醯基醋含量使用已知量之膽醯基油酸醋架構之 標準曲線而推演。膽醯基油酸酯使用作為標準因為其為存 在於肝臟裝之主要膽醯基酯物種且此特定膽醯基酯具有消 光係數，其為肝臟中存在之所有膽醯基酯稱重平均之近似 值0 表1 組別 血漿膽脂醇 (毫克/dl) 血漿三酸甘油酉旨 (亳克/dl) 肝臟中膽醯基酯 (亳克/克） 對照組 283±17 224±21 24.94±1.39 化合物XII 3亳克/公斤/天 214±13 200±30 12.75+1.12 於驗素100毫克/公 斤/天 252+17 169±17 22.05±1.39 化合物XII(3毫克/ 公斤/天)+菸鹼素 (100毫克/公斤/天） 238±6 164±28 14.93±2.04

如表1所示，化合物XII可降低餵以膽脂醇之田鼠中血漿 膽脂醇量及肝臟中膽醯基酯累積。菸鹼素可降低血·漿三酸 甘油酯量但未明顯降低膽脂醇量。化合物XII與菸鹼素組 合導致血漿及肝臟中膽脂醇量以及企敷三酸甘油自旨量降低 (表1)。該等結果顯示化合物XII之膽脂醇吸收抑制劑與菸 131794.doc -110- 200840563 鹼素組合藉由降低膽脂醇及三酸甘油酯量兩者而對雄性 Syrian黃金田鼠具有治療血脂肪過多症之加成效果。 實例2 式（II)化合物之製備 步驟1):於（S)-4-苯基-2-吟唑啶酮（41克，0·25莫耳）之 CH2C12(200毫升）溶液中添加4-二甲胺基吡啶（2.5克，〇.〇2 莫耳）及三乙胺（84·7毫升，0.61莫耳）及反應混合物冷卻至 0 C。以CH2C12(3 75毫升）溶液於1小時内滴加4-(氣甲醯 基）丁酸甲酯（50克，0.3莫耳）及反應溫至22°C。17小時 後’添加水及H2S04(2N，1〇〇毫升）及分離層，及有機層依 序以NaOH(10%)、NaCl(飽和）及水洗滌。有機層以]vigS04 脫水及濃縮獲得半結晶產物。 步驟 2):於 TiCl4(18.2 毫升，0.165 莫耳）之 CH2C12(600 毫 升）溶液中在〇°C添加異丙氧化鈦（16.5毫升，0.055莫耳）。 15分鐘後，添加步驟1產物（49·0克，0.17莫耳）之 CH2C12( 1〇〇毫升）溶液。5分鐘後，添加二異丙基乙胺 (DIPEA)(65.2毫升，〇·37莫耳）及反應混合物在攪拌1小 時，反應混合物冷卻至-20°C及添加4-苄氧基芊基啶（4-氟） 苯胺（114.3克，0.37莫耳）固體。反應混合物在_20。(：激烈攪 拌4小時，接著於15分鐘滴加乙酸之CH2C12溶液，反應混 合物溫至0 °C及添加H2S〇4(2N)。反應混合物再攪拌1小 時，分離層，以水洗滌，分離及有機層脫水。粗產物自乙 醇/水結晶獲得純中間物。 步驟3):於步驟2產物（8.9克，14.9毫莫耳）之甲苯（1〇〇毫 131794.doc 111 200840563 升）溶液中在50 °C添加N，0-雙（三曱基矽烷基）乙醯胺 (BSA)(7.50毫升，30·3毫莫耳）。0.5小時後，添力口固體 TBAF(0.39克，1.5毫莫耳）及反應混合物在50°C再授拌3小 時。反應混合物冷卻至22°C，添加CH3OH(10毫升）。反應 混合物以HC1(1N)、NaHC03(lN)及NaCl(飽和）洗滌及有機 層以MgS04脫水。 步驟4):於步驟3產物（0.94克，2·2毫莫耳）之CH3〇H(3毫 升）溶液中添加水（1毫升）及LiOH · H2〇(102毫克，2.4毫莫 耳）。反應混合物在22°C攪拌1小時接著再添加UOH · H2〇(54毫克，1.3毫莫耳）。合計2小時後，添加HC1(1N)及 EtOAc，分離層，有機層脫水及真空濃縮。於所得產物 (〇·91克，2·2毫莫耳）之CH2C12溶液中在22 °C添加 C1COCOC1 (0.29毫升，3·3毫莫耳）及混合物攪拌16小時。 真空移除溶劑。 步驟5) ··於自溴化4-氟苯基鎂（1Μ於THF，4.4毫升，4.4 毫莫耳）及ZnCl2(0.6克，4·4毫莫耳）在4。(：製備之氯化4_氟 笨基鋅（4·4毫莫耳）充分搜拌懸浮液中添加肆（三苯膦）把 (0.25克’ 〇·21毫莫耳）接著添加步驟4產物（〇·94克，2.2毫 莫耳）之THF(2毫升）溶液。反應在〇〇c攪拌卜〗、時及在m 攪拌〇·5小時。添加HCK1N，5毫升）及混合物以价〇^萃 取。有機層濃縮得油及藉矽膠層析純化獲得t _(4_氟苯基）_ 4(S)-(4-羥基苯基>3(R)_(3_氧代胃3_苯基丙基吖丁啶 _ ··

CnHiANO3 之 HRMS 計算值=4〇8 1429，實測值= 131794.doc -112- 200840563 408.1411。 步驟6) ··於步驟5產物（〇·95克，1.91毫莫耳）之THF(3毫 升）溶液中添加（R),氫七甲基_3,3_二苯基·1h，3h-吡咯并_ [1，2-C][1，3,2P亏棚唾（120毫克，〇·43毫莫耳）及混合物冷卻 至-20°C。5分鐘後，於〇·5小時滴加硼氰化物_二曱基硫醚 錯合物（2M於THF，〇·85毫升，1β7毫莫耳）。合計15小時 後，添加CHbOH接著添加HC1(1N)及反應混合物以Εί〇& 萃取，獲得油狀之1-(4-氟苯基）_3(R)-[3(S)-(4-氟苯基）-3_ 羥基丙基]-4(S)-[4-(苯基T氧基;)苯基]_2_吖丁啶酮（化合物 6A-1)。iH於 CDC13 中 d Η3=4·68, J=2.3Hz。C1(M+H) 500。 使用（8)-四氫-1-甲基-3,3-二苯基-111，311-吡咯并-[152-(:] [1，3,2]呤硼唑獲得對應之3(R)-羥基丙基吖丁啶酮（化合物 6B-1)。4於 CDC13 中 d Η3=4·69, J=2.3Hz。C1(M+H) 500。 於化合物6Α-1(0·4克，0.8毫莫耳）之乙醇（2毫升）溶液中 添加10% Pd/C(0.03克）及反應混合物在H2氣體壓力（60 psi) 下攪拌16小時。過濾反應混合物及濃縮溶劑獲得化合物 6A。Mp 164-166 〇C ; C1(M+H)410 〇 [a]D25=-28.1。（c3, CH3OH)。對0：241121?21^〇3元素分析計算值：C 70·41; Η 5.17; Ν 3.42;實測值 C 70.25; Η 5·19;Ν3·54。 類似地處理化合物6Β-1獲得化合物6Β。

Mp 129.5-132.5。(： ； C1(M+H)410。對 C24H21F2N03 元素分 析計算值·· C 70·41; Η 5·17; Ν 3·42;實測值 C 70.30; Η 5.14; Ν 3·52。 步驟6，）（另一方法）··於步驟5產物（〇·14克’ 0·3毫莫耳）之 131794.doc -113- 200840563

乙醇（2毫升）溶液中添加10% Pd/C(0.03克）及反應混合物在 &氣體壓力（60 psi)下攪拌16小時。過濾反應混合物及濃 縮溶劑獲得化合物6A及6B之1:1混合物。 熟知本技藝者將了解在不違離本發明廣泛理論之下可對 上述具體例作改變。因此需了解本發明並不限於該等特定 具體例，而欲包含本發明精神及範圍内（申請專利範圍）之 修飾。 13I794.doc -114-

Claims (1)

1. 200840563 十、申請專利範圍： -種治療或預防哺乳類血管錢、糖尿病、肥胖症或降 低企漿中脂醇濃度之醫藥組合物，該組合物包括： ⑷至少-種選自菸鹼酸、尼色利醇(―)、菸鹼 咬喃酮（nicof職ose)、阿希批莫（acipim〇x)及其混 合物所成之組群之菸鹼酸或其衍生物；及 (b)至少一種式⑴所示之脂醇吸收抑制劑： R R2

   Ar1-Xm-(CVYn-(C)rZp Ar3 ^心Vr ^Νν ο) 或其異構物，或式（I)化合物或其異構物之醫藥可接受性 鹽或溶劑化物， 其中式（I)中： Ar1及Ar2獨立選自由芳基及R4-取代之芳基所成組群； Ar3為芳基或R5-取代之芳基； X、Y及Z獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基及-C(二 低碳烷基）-所成之組群； R 及 R2 獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、-〇(CO)〇R9 及 -o(co)nr6r7所成之組群； R1及R3獨立選自由氫、低碳烷基及芳基所成之組群； q為〇或1 ; r為0或1 ; 131794.doc 200840563 m、η及p獨立選自0、1、2、3或4 ;但條件為q及r至少 一個為1，及m、η、p、q及r之總合為1、2、3、4、5或 6 ;且條件為當p為0及r為1，則m、q及η之總合為1、2、 3、4 或 5 ; R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-0(C0)R6、 -0(C0)0R9、-CKCHduOR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、 -NR6(CO)R7、-nr6(co)or9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、 -COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6r7、S(O)0_2R9、 ® -CKCH^Vio-COOR6、-CKCHA-ioCONW、-(低碳伸烷 基)COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-N02及鹵素 所成組群之1-5個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-0(CO)R6、-0(C0)0R9、 -OCCHbVsOR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7r8、-NR6S02R9、-COOR6、 -CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(0)〇-2R9、-CKCHOmo-COOR6、-OCCHObwCONI^R7、氏碳伸烧基）COOR6及 ® -CH=CH-COOR6所成組群之1-5個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基-取 代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基； 其中芳基表示苯基、莕基、茚基、四氫莕基或茚滿 基；低碳烷基表示含1至6個碳原子之直鏈或分支烷基； 低碳伸烷基表示含1至6個碳原子之伸烷基； 其限制條件為該脂醇吸收抑制劑不為下式（II)表示： 131794.doc -2- 200840563

   m療或預防哺乳類血管病況'糖尿病、症

   低血漿中脂醇濃度之醫藥組合物，該組合物包括或降 ⑷至少-種選自尼色利醇（η_Γ〇ι)、终驗咬 (nicofuranose)、阿希址莖 r · · 5 j阿希批莫（ac^职>x)及其混合物戶斤 成之組群之菸鹼酸衍生物；及 (b)至少一種式⑴所示之脂醇吸收抑制劑： R R2 Ar "Xm-(C)q-Yn<(C)r2p A 3 心k w

   ⑴ 或/、異構物，或式（I)化合物或其異構物之醫藥可接受性 鹽或溶劑化物， 其中式（I)中： 及Ar2獨立選自由芳基及取代之芳基所成組群； Ar3為芳基或取代之芳基； X、γ及z獨立選自由·CH2_、-CH(低碳烷基 >及<(二 低碳烧基）-所成之組群； 131794.doc 200840563 R 及 R2 獨立選自由-OR6、-〇(CO)R6、-0(CO)〇R9 及 -0(C0)NR6R7所成之組群； R1及R3獨立選自由氳、低碳烷基及芳基所成之組群； q為0或1 ; r為0或1 ; m、η及p獨立選自〇、1、2、3或4 ;但條件為q及r至少 一個為1，及m、η、p、q及r之總合為1、2、3、4、5或 6 ;且條件為當p為0及r為1，則m、q及η之總合為1、2、 3、4或 5 ; R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 _0(CO)OR9、-CKCHO^OR6、-〇(CO)NR6R7、-NR6R7、 -NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-nr6(co)nr7r8、-nr6so2r9、 -COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(O)0-2R9、 -O(CH2)1.10-COOR6 > -O(CH2)1.I0CONR6R7 ^ ^ 基）COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-N〇2及鹵素 所成組群之1-5個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-〇(CO)R6、-0(C0)0R9、 -0(CH2)i.5〇R6 ' -〇(CO)NR6R7 > -NR6R7 > -NR6(CO)R7 > -nr6(co)or9、-nr6(co)nr7r8、-NR6S02R9、-COOR6、 -CONR6R7 > -COR6 ^ -S02NR6R7 > S(0)〇.2R9 ' -〇(CU2)ul0^ COOR6、-OCCHOmoCONW、_(低石炭伸烧基）COOR6 及 -CH=CH-COOR6所成組群之1_5個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基-取 代之低碳烷基所成之組群；及 -4- 131794.doc 200840563 R為低奴烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基； 其中芳基表示苯基、莕基、茚基、四氫莕基或茚滿 基；低碳烷基表示含丨至6個碳原子之直鏈或分支烷基； 低碳伸烧基表示含1至6個碳原子之伸烷基。 3. —種治療或預防哺乳類血管病況、糖尿病、肥胖症或降 低血漿中知醇、/辰度之醫藥組合物，該組合物包括： (a) 至少一種選自知驗酸、尼色利醇（niceritrol)、終驗 吱喃_ (nicofuranose)、阿希批莫（acipimox)及其混 _ 合物所成之組群之菸鹼酸或其衍生物；及 (b) 至少一種選自下列所成之組群之脂醇吸收抑制劑·· (1)式（III)所示之脂醇吸收抑制劑： R1 Ar1 - Α-ΥΓ+_Ζρ\ Ar3 R 2 ri

   (HI) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（III)中： Ar1為R3·取代之芳基；Ar2為R4-取代之芳基；Ar3 為R5-取代之芳基； Y及Z獨立選自由_CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(二低 碳烷基）-所成之組群； A係選自-0-、、-S(O) -或- S(0)2"·， R1 係選自由-OR6、-〇(CO)R6、-0(C0)0R9 及 -0(C0)NR6R7所成之組群；R2係選自由氫、低碳烷基 131794.doc 200840563 及芳基所成之組群；或R1及R2—起代表=0 ; q為1、2或3 ; p為0、1、2、3或 4 ; R5 為獨立選自由-OR6、-〇(CO)R6、-〇(CO)OR9、 ，0(CH2V50R9、-〇(CO)NR6R7、_NR6R7、_Nr6(c〇)r7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02_ 低碳烷 基、-NR6S02-芳基、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、 S(0)〇_2-烧基、-S(O)0-2-芳基、《^(cf^Mo-COOR6、 -O(CH2)i_10CONR6R7、鄰-自素、間，素、鄰·低碳烷 基、間_低石反燒基、_(低碳伸烷基）_c〇〇R6及_CH=CH-COOR6所成組群之丨_3個取代基； R3及R4為獨立選自由R5、氫、對-低碳烷基、芳 基、-N〇2、-CF3及對_鹵素所成之組群之丨_3個取代 基； R RaR獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳 基-取代之低碳烷基所成之組群；及 R為低碳院基、芳基或芳基取代之低碳烧基； ⑺式（IV)所示之脂醇吸收抑制劑：

   或其醫藥可接受性_赤_ ^ 氣或洛劑化物，其中上式（IV)中· A係選自由R2·取 代之雜環烷基、R2-取代之雜芳 131794.doc -6 - 200840563 基r _取代之苯并稠合之雜環烷基、及&、取代之笨 并稠合之雜芳基所成之組群； 八1*為芳基或R3 -取代之芳基； 八1*為方基或r4_取代之芳基； 、Q為化學鍵或與吖丁啶酮之3_位置環碳一起形成式 Rp(R6)a (r7)M

   之螺基；及 R1係選自下列組群： _(CH2)q-，其中q為2_6，但當Q形成螺環，則祷 可為0或1 ; -C(O)-、伸苯 0-5，但e及r之 -(CH2)e-G-(CH2)r-，其 _ G為、〇、 基、-NR8-或-SCOVr，e為 o.ur為 總合為1-6 ; •(C2-C6伸烯基;及

   _(CH2)f-V-(CH2)g-，其中 乂為 環伸烷基，f 為1-5及g為0-5，但條件為^ g總合為丨_6 ; Μ係選自： （(CrCs 洗基)-,-CF、-C(OH)'，C(CeH4·?^,』' 或-+ΐ1|〇·; I R6及R7係獨立選自由·™πΗ((ν㈣基）…c (二-(cvC6)烧基）、-CH=CHk(Ci、C6烧基）=ch_所 成之組群；或V與相鄰r6、奸與相鄰r7_起形成 131794.doc 200840563 -CH=CH-ic-CH=C(C1-C6^&)·.； a及b獨立為〇、丨、2或3，但條件為兩者不同時為 〇 ;但條件為當R6為-CH=CH-或-C(Cl-C6貌基）=CH_， 則a為1 ;但條件為當R7為-CH=CH-或-C(C丨·c6烷 基）=CH-，則b為1 ;但條件為當&為2或3，則各以可 相同或不同；及條件為當13為2或3，則各R7可相同或 不同； 及當Q為化學鍵，則R1亦可選自： R10 ?12 R10 R10 ’丫厂^4一，一 言(力、一或一 ΧΓS(0)〇^; R R13 R11 R11 其中 M為-〇-、-s-、-S(0)-或-S(0)2-; X、Y及Z獨立選自由-CH2_、_CH(CVC6烧基）_及< (^-(C!-C6)烧基）所成之組群； R10 及 R12 係獨立選自由 _〇Ri4、-〇(c〇)Ri4、_〇(c〇) OR16及-0(C0)NR14Ri5所成之組群； R11及R13係獨立選自由氫、（Ci-C6)烷基及芳基所成 之組群；或R1G與R" 一起為=〇，或R12及R13 一起為 =0 ; d為1、2或3 ; h 為 0、1、2、3 或 4 ; s為0或1 ; t為0或1 ;瓜、r^p獨立為0-4 ;但條件 為s及t之至少一個為1，及瓜、n、p、3及1總合為ΐ-ό ; 但條件為當 p為〇及丨為 1 ， 則瓜 、 s及 η總合為 ΐ·5 ; 131794.doc 200840563 及條件為當P為〇及s為1，則m、t及η總合為1-5 ; ν為〇或1 ; j及k獨立為丨_5，但條件為j、k&v總合為丨_5 ;

   R2為在環碳原子上之選自由氫、（Cl_Ci〇)烷基、 (c2-c1())烯基、（C2_CiQ)炔基、（C3_c6)環烷基、（cv CO環烯基、r'取代之芳基、Ri7_取代之苄基、尺' 取代之苄氧基、rR取代之芳氧基、鹵素、_nrmri5、 nr14r15(ci-c6伸烧基）-、nrMrBccoxcvc^伸烷基）-、-NHC(0)R16、OH、CVCj 氧基、-0C(0)R16、 -COR14、羥基（Cl_c6)烷基、（Ci_c6)烷氧基（Ci_C6)烷 基、N02、-S(O)0-2R16、-S02NR14R15 及-(CVC6 伸烷 基）COOR14所成組群之丨-3個取代基；當R2為雜環烷 基環上之取代基，則R2如前述定義或為=〇或 〇^^ I (OHo)-! 〇 , ;及當R為可取代環氮上之取代基時，

   其為氫、（CVCd烷基、芳基、（CVC6)烷氧基、芳氧 基、（C^CO烷基羰基、芳基羰基、羥基、兴ch2；H_6

   其中 J為 _0_、_NH_、-NR18-或-cn2-; R3及R4為獨立選自由（CrC6)烷基、-OR14、-〇(C〇)R14、 -0(CO)OR16 ^ -0(ΟΗ2)μ5〇Κ14 > -0(CO)NR14R15 ^ -NR14R15 ^ -NR14(CO)R15、_NR14(CO)〇R16、_NR14(CO)NR15R19、 -NR14S02R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、 I31794.doc -9- 200840563 -S02NR14R15、S(0)〇.2R16 ^ -0(CH2)i.i〇-COOR14 ^ •CKCHOhoCONRWr15、-(CrCs伸烧基）COOR14、-CH= CH-COOR 、-CF3、-CN、-N〇2及鹵素所成組群之1 -3個取代基； R8為氫、（CKC6)烷基、芳基（CVC6)烷基、-C(0)R14 或-COOR14 ; R9及R17獨立選自由氫、（Ci-C6)烷基、（CVCd烷氧 基、-COOH、N02、-NR14R15、〇H及鹵素所成之組 群之1-3個基； R14及R15係獨立選自由氫、（Ci-C6)烷基、芳基及 芳基取代之（C「C6)烷基所成之組群； R為（<^「〇6)烧基、芳基或R17·取代之芳基； R 8為氫或（Ci-C6)烷基；及 Rl9為氫、羥基或（Cl_C6)烷氧基； (3)式（V)所示之脂醇吸收抑制劑：

   (V) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，纟中上4⑺中： 為芳基、R1❹-取代之芳基或雜芳基； Ar2為芳基或R4-取代之芳基； A〆為芳基或R5-取代之芳基； 131794.doc -10- 200840563 X及Y獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(低 碳烷基所成之組群； R 為-OR6、-0(C0)R6、_0(C0)0R9 或-0(C0)NR6R7 所成之組群；R1為氫、低碳烧基或芳基；或R及R1 — 起為=〇 ; q為0或1 ; r為0、1或2 ; m及η獨立為0、1、2、3、4或5;但條件為m、η及 q總合為1、2、3、4或5 ; R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 -0(C0)0R9、-OCCHOuOR6、-〇(CO)NR6R7、-NR6R7、 ，NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、 -NR6S02R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、 S(0)〇_2R9、-0(CH2)i]〇-COOR6、-0(CH2)i_i〇CONR6R7、 -(低碳伸烷基）COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之 1-5個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9、 -OCCHOuOR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、 -coor6、-conW、-COR6、-S02NR6R7、S(O)0_2R9、 > -0(CH2)1.i〇CONR6R7 ^ -cf3 ^ -CN、-N02、鹵素、-(低碳伸烷基）COOR6及-CH= CH-COOR6所成組群之1-5個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳 131794.doc -11 - 200840563 基-取代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基；及 R1G為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 -0(CO)OR9 ^ -0(CH2)1.5〇R6 > -0(C0)NR6R7 ^ -nr6r7 > -NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、

   -nr6so2r9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-so2nr6r7、 -S(O)0-2R9、-CKCHJnCOOR6、-O(CH2)M0CONR6R7、 -CF3、-CN、·Ν〇2& _素所成組群之1 -5個取代基； (4)式（VI)所示之脂醇吸收抑制劑：

   20 R2i (VI)

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中： Ri為 -CH-，-C(低竣貌基)-,-CF-· -C(OH)-, -C(C6H4-Ri5)-， -Nh 或-; R2及R3係獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-、-C (二-低碳烷基）、-CH=CH-及-C(低碳烷基）=CH-所成 之組群；或Ri與相鄰R2、或R〗與相鄰R3 —起形成 -CH=CH_或-CH=C(低碳烷基）-; 131794.doc 12- 200840563 u及V獨立為〇、丨、2或3，但條件為兩者不同時為 〇，但條件為當R2為_CH=CH-或-C(低碳烷基）=CH-， 則v為1，但條件為當I為-CH=CH-或-C(低碳烷 基）=CH-，則11為1 ;但條件為當乂為2或3，則各&可 相同或不同；及條件為當π為2或3，則各113可相同或 不同； R4係選自 B-(CH2)mC(0)_，其中 _ 〇、i、2、3、4 或5 ; B-(CH2)q·，其中 q為 〇、j、2、3、4、5 或 6 ; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中 2為…_c(〇)、伸笨 基、-N(R8)·或-S(O)0_2-，e為 0、i、2、3、4或 5&r為 〇、1、2、3、4或5，但條件為e&r總合為〇、」、2、 3、4、5 或 6 ; B-(c2-c6伸烯基）-; B-(C4-C6伸烷二烯基）-; B-(CH2)「Z-(C2_C6伸烯基）_，其中z如前述定義， 及其中t為0、1、2或3，但條件為t及伸烯基鏈中碳原 子數總合為2、3、4、5或6 ; B-(CH2)rV-(CH2)g-，其中 v為 C3-C6環伸烷基，g 1、2、3、4或5及g為0、1、2、3、4或5，但條件為（ 及g總合為1、2、3、4、5或6 ; B-(CH2)t-V-(C2-C6伸烯基）-或 B-(C2-C6伸烯基）-V-(CH2)t-，其中如前述定 義，但條件為t及伸細基鍵中碳原子數總合為2、3 131794.doc -13- 200840563 4、5或 6 ; ，其巾Z及V如前述定 義及a、b及d獨立為〇、i、2、3、4、5或6，但條件 為a、b及d總合為〇、i、2、3、4、5或6 •，或 t-(ch2)s-，其中τ為3-6各碳原子之環烧基及s為 0、1、2、3、4、5 或 6 ;或 及 R4—起形成 B-CH=C-; δ係選自印滿基、茚基、萘基、四氫莕基、雜芳基 或W-取代之雜芳基，其中雜芳基係選自由吡咯基、 峨咬基、遠吩基、噚唑基及呋喃基所成之組群，及 對含氮之雜芳基而言可為其N—氧化物基，或

   w為在取代在環碳原子上時係獨立選自下列之1_3 個取代基：低碳烷基、羥基低碳烷基、低碳烷氧 基、烧氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧 基、（低碳烷氧基亞胺基）-低碳烷基、低碳烷二醯 基、低碳烷基低碳烷二醯基、烯丙氧基、-CF3、 •OCF3、苄基、r7-苄基、苄氧基、r7-苄氧基、苯氧 基、R7-苯氧基、二氧雜環戊烷基、no2、-n(r8) (R9)、N(R8)(R9)_低碳伸烷基-、n(R8)(R9)-低碳伸烷 氧基-、OH、鹵素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、 -NHC(〇)R1〇、rii〇2Snh-、（RuOAhN-、-S(0)2NH2、 131794.doc -14- 200840563 -8(0)0-2¾、第二-丁基二甲基珍烧氧基甲基、-C(0)Ri2、 -COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH=CHC(0)R12、-低碳伸 烷基-c(o)r12、R1Gc(o)(低碳伸烷氧基）_、n(r8)(r9) C(0)(低碳伸烷氧基）-及-CH2-n=r13所成之組群，及 取代在經取代之雜芳基環氮原子（若存在時）上時，係 選自由低碳烷基、低碳烷氧基、C(O)OR10、 -C(0)R1()、OH、N(R8)(R9)-低碳伸烷基-、N(R8)(R9)-• 低碳伸烷氧基、-S(0)2NH2及2-(三甲基矽烷基）-乙氧 基甲基所成之組群： R7為1至3個獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、 -COOH、N02、-N(R8)(R9)、〇H及鹵素所成之組群之 基； R8及R9係獨立選自η或低碳烷基； Ri 〇係選自低碳烧基、苯基、R7-苯基、卞基或R7· 卞基， ® Rn係選自OH、低碳烷基、苯基、苄基、R7-苯基 或R7-爷基； R12係選自Η、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 /"\ _Nv^Rl3 、-N(R8)(R9)、低碳烷基、苯基或117-苯 基； R13係選自-〇-、-CH2-、-NH-、-N(低碳烷基）-或 -nc(o)r19 ; 131794.doc -15- 200840563

   R15、R16及R17獨立選自由Η及W所定義之基所成組 群之基；或Rl5為氫及Rl6及Rl7與其所附接之相鄰碳 原子一起形成二氧雜環戊烷基環； R19為Η、低碳烷基、苯基或苯基低碳烷基；及 R20及R21獨立選自由苯基、W-取代之苯基、茶 基、W·取代之莕基、茚滿基、茚基、四氫莕基、苯 并二氧雜環己烷基、雜芳基、W-取代之雜芳基、苯 并稠合之雜芳基、W-取代之苯并稠合之雜芳基及環 丙基所成組群之基，其中雜芳基如前述定義； (5)式（VIIΑ)或式（VIIB)所示之脂醇吸收抑制劑： 或 I B

   R4 (VIIB) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中式（VIIA)或 式（VIIB)中： 131794.doc -16- 2 ；200840563 A為-CH=CH-、-CeC_ 或-(CH2)p-，其中p為〇、夏或

   B1為

   _ D*-(CH2)mC(0)-或-(CH2)q-，其中❿為！、2、3 或 4 及q為2、3或4 ; E為C〗〇至C20烧基或- C(0)-(C9至C!9)_烧基，其中燒 基為直鍵或分支、飽和或含一或多個雙鍵； R為鼠、Ci-C!5院基’直鍵或分支、飽和或含一或 多個雙鍵，或為B-(CH2)r-基，其中r為0、1、2或3 ; Ri、R2、R3、Rr、R2,及R3·獨立選自由氫、低碳烷 基、低碳烷氧基、羧基、N02、NH2、OH、鹵素、低 • 碳烷胺基、二低碳烷胺基、_nhc(o)or5、r6o2snh- 及-S(0)2NH2 ; R4為 (0R5)n 其中η為ο、1、2或3 ; R5為低碳烷基；及 131794.doc •17- 200840563 R6為OH、低碳烷基、苯基、苄基或經取代苯基其 中取代基為獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、緩 基、N〇2、NH2、OH、鹵素、低碳烷胺基及二低碳烷 胺基所成組群之1-3個取代基； (6)式（VIII)所示之脂醇吸收抑制劑··

   (VIII) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式 中： R26為 Η或 OG1 ; G及G1獨立選自由下列所成組群：

   但條件為當R26為Η或ΟΉ，則G不為Η ;

   11、1^及1^獨立選自由11、〇11、鹵素、-^[112、疊氡 基、（CVC6)烧氡基（q-C6)烷氧基或_w_R3()所成之矣且 131794.doc -18- 200840563 群； W獨立選自-NH-C(O)-、-0-C(0>、-〇C(0)-N(R31)·、 -NH-C(0)-N(R31)·及-0-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（C】-C6)烷基、芳基及芳基（C1T C6)烧基所成之組群； R3、R4、R5、R7、R3a及 R4a獨立選自 H、（Ci_C6)燒 基、芳基（Ci-CO烷基、-C^OXCVCO烷基及-c(o)芳 基之組群； R30係選自R32-取代之T、R32-取代之-丁_((^_(：6)烷 基、R32-取代之-(C2-C4)烯基、R32·取代之-(Ci_C6)烷 基、R32-取代之-(C3-C7)環烷基及R32-取代之-(C3-C7) 環烷基（CrCJ烷基之組群； R31係選自Η及（CVC4)烷基之組群； Τ係選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、呤唑 基、異崎σ坐基、τι塞嗤基、異Ρ塞嗤基、苯弁T?塞σ坐基、 ρ塞二嗤基、批吐基、咪吐基及#b σ定基之組群； R32係選自獨立選自鹵素、（CVC4)烷基、-ΟΗ、苯 氧基、-CF3、-N02、（CVC4)烷氧基、甲二氧基、氧 代基、（CVC4)烷基硫基、（CVC4)烷基亞磺醯基、 (CVC4)烷基磺醯基、-N(CH3)2、-C^CO-NI^CVCd烷 基、-C(O) -Ν(((ν(：4)烷基）2、-C^OHCVCU)烷基、 -CCOHCi-Cd烷氧基及吡咯啶基羰基所成組群之1-3 個取代基；或R32為共價鍵及r3 1、其所附接之氮及 R32 —起形成吡洛11定基、峰咬基、N-曱基-喊畊基、峋 131794.doc • 19 - 200840563 哚啉基或嗎啉基、或（Ci-C4)烷氧基羰基_取代之吡咯 。疋基、喊淀基、N-甲基哌畊基、吲哚啉基或嗎啉 基； Ar為芳基或取代之芳基； Ar2為芳基或Ru_取代之芳基； Q為化學鍵或與吖丁啶酮之3_位置環碳一起形成 嫘基（Ri5ir)a;及 _ R1係選自下列組群： -(CH2)q-，其中q為2-6，但條件為當Q形成螺 環，則q亦可為0或1 ; •(CH2)e-E-(CH2)r-，其中 £為·〇…<(〇)…伸苯 基、-NR -或-S(0)w，e為〇_5及r為〇-5，但條件 為e與r總合為1-6 ; -(C2-C6)伸烯基；及 鲁 -(CH2)rV-(CH2)g-，其中v為（^心環伸烷基，f 為1-5及g為0-5，但條件為f與g總合為丨_6 ; R12為 ·&-，』(CrCs 燒基)-，i(OH)·, J(C6H4-R23K -r!l-,或一^〇·; l R13及R14係獨立選自由-CH2-、-CHCCVCs烷基）-、 -C(二-(CVC6)烧基）、-CH=CH-及-C(CVC6^；i〇=CH· 所成之組群；或R12與相鄰R〗3、或R〗2與相鄰一起 形成-CH=CH-或-CH^CCCVC^烷基; 131794.doc -20- 200840563 a及b獨立為〇、i⑷，但條件為兩者不同時為 〇 ;但條件為當ri3lCHk(Ci_c6燒基 ’則a為Η但條件為當R“為指心·或哪^烧 基）CH- ’則b為1 ;但條件為當&為2或3，則各^可 相同或不同；及條件為當b為2或3,則各可相同 或不同，及當Q為化學鍵，則Rl亦可為·· R15 • · R15 r15

   +Yd说一，一-或-X厂(φνΑ，化 R R16 R1^ M為-O-、-s-、-S(〇)-或-s(0)2-; X、Y及z獨立選自由-ch2…_CH(Ci-c6烧基）_及-c (二-(Ci-C6)烷基）所成之組群； R10及R11為獨立選自由（Ci-C6)烷基、_〇r19、 -0(C0)R19、-〇(c〇)〇R21、_0(CH2)1 5〇Ri9、_〇(c〇) NR R、-NR19R20、，NR19(CO)R20、_NR19(CO)〇R21、

   -NR19(CO)NR20R25、-NRi9s〇2R2i、_c〇〇r19 -CONR19R20、-COR19、-S02NR19R20、S(O)0-2R21、 -OCCHOb^COOR19、·〇(ch2)1_10CONR19R20、-(C!-C6 伸烷基)-COOR19、_CH=CH-COOR19、_CF3、-CN、 -N〇2及鹵素所成組群之1-3個取代基； R15 及 R17 係獨立選自由-〇1119、-〇((：〇)1119、 -0(C0)0R21 及 _0(C0)NR19R2G所成之組群； R16及R18係獨立選自由H、（Ci-CO烷基及芳基所成 之組群；或R15與R16—起為=0，或R17及R18—起為 I31794.doc -21 - 200840563 =〇 ·， d為1、2或3 ; h為 〇、1、2、3 或 4 ; 為s及t之至少_個 匈1，及m、n、p、s及t總合為工 6仁仏件為當？為0及41，則m、s及η總合為u ; 及條件為當P為0及8為1，則m、t及η總合為1-5 ; ν為〇或1 ;

   j及k獨立為ι_5 但條件為j、k及ν總合為1-5 ; R15 及當Q為化學鍵及Ri為 - X厂(p)v-YlTS(0)〇-2 — ，則 Ar亦可為吡啶基、異p号唑基、呋喃基、吡咯基、噻 吩基、咪唑基、吡唑基、嘧唑基、吡畊基' 嘧啶基 或嗒p井基；

   R19及R20係獨立選自由H、（(VC6)烷基、芳基及芳 基取代之（Ci-C6)烧基所成之、纟且群； R21為（C「C6)烷基、芳基或R24·取代之芳基； R22為 Η、（CrQ)烷基、芳基（CrQ)烷基、-C(0)R19 或-COOR19 ; R23及R24獨立選自由Η、（CVC6)烷基、烷氧 基、-COOH、N02、_NR19R20、〇n及鹵素所成之組 群之1-3個基；及 R25為H、-OH或（CVC6)烷氧基；及 131794.doc -22- 200840563 及收抑制劑： (7)式（IX)所示之脂醇 OR1

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中式（IX)中： R26係選自下列組群： a) OH、 b) 〇CH3、 c) 氟、及 d) 氯； R1係選自下列組群：

   12* \ _S〇3H ;天然及非天然胺基酸； R、Ra及Rb獨立選自由Η、-OH、鹵素、-NH2、疊 氮基、（CVC6)烷氧基（C「C6)烷氧基或-W-R3G所成之 組群； %獨立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-〇-C(0)-N(R31)-、 131794.doc -23- 200840563 •NH-C(0)-N(R31)-及-〇_C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（(VC6)烷基、芳基及芳基（CV C6)烧基所成之組群； R3、R4、R5、R7、R3l R4a獨立選自 H、（Ci_C6)烷 基、芳基（Ci-C6)烷基、KOXCi-C^)烷基及·(：(〇)芳 基之組群； R30係選自R32-取代之τ、R32-取代之-T-CCrCO烷 基、R32-取代之-(C2_c4)烯基、R32·取代之-(CVC6)烷 基、R32-取代之-(C3-C7)環烷基及化32_取代之兴C3-C7) 環烧基（CVC6)烧基之組群； R31係選自Η及（CrCO烷基之組群； T係選自苯基、吱π南基、p塞吩基、P比洛基、号嗤 基、異呤唑基、噻唑基、異嘧唑基、苯并嘧唑基、 違二嗤基、P比唾基、咪嗤基及说唆基之組群； R32係選自獨立選自Η、鹵素、（CVC4)烷基、-OH、 苯氧基、_CF3、-Ν02、（C!_C4)烷氧基、甲二氧基、 氧代基、（Ci-C〇烷基硫基、（CVC4)烷基亞磺醯基、 (cvcd烷基磺醯基、_N(CH3)2、-C(0)_nh(Ci_C4)烷 基、-C(o) •NGCi-CO烷基）2、-qOHCVCO 烷基、 {(ΟΧ0】-04)烷氧基及吡咯啶基羰基所成組群之1-3 個取代基；或R32為共價鍵及R31、其所附接之氮及 R32—起形成吡咯啶基、哌啶基、N-甲基-哌啡基、P弓丨 ν木琳基或嗎琳基、或（C〗-C4)烧氧基魏基-取代之p比洛 啶基、威啶基、Ν-甲基旅畊基、啕哚啉基或嗎琳 131794.doc -24- 200840563 基； Ar1為芳基或Rw·取代之芳基； ΑΓ為芳基或R11-取代之芳基； Q為、（CH2)q-，其中q為2·6，或與吖丁啶酮之3一位 R12—(R13) 置環破一起形成螺基（Rl4j_| ; R12為 I I ! , , -CH-, -C(CrC6 .CF.f .C(OH)-, -C(C6H4.R23)·, ^ ; t R13及R14係獨立選自由-ch2-、-CH(Ci_C6烷基）·、 -C(一-(CVC6)烧基）、-CH=CH-及-C(Ci-C6：^；^)=CH-所成之組群；或R12與相鄰R13、或R!2與相鄰Rl4 一起 形成-CH=CH·或-CH^CCCi-C^ 烷基）-; a及b獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為 0 ;但條件為當R13為-CH=CH-或烷基）=CH-，則a為1 ;但條件為當R】4為-CH=CH-或-C(Ci-C6院 基）=CH- ’則b為1 ;但條件為當a為2或3，則各R13可 相同或不同；及條件為當b為2或3，則各R14可相同 或不同， R10及R11為獨立選自由（CVCO烷基、-〇R19、 -0(CO)R19 ' -0(C0)0R21 ^ -0(CH2)1.5〇R19 ^ -O(CO) nr19r20、-nr19r20、-nr19(co)r20、-nr19(co)or21、 -NR19(C〇)NR20R25 、 _NR19S02R21 、 _CO〇R19 、 131794.doc -25- 200840563 -CONr19r2Q、-COR19、-S02NR19R2G、S(0)〇-2R21、 -O(CH2)1.10-CO〇R19 > -O(CH2)i.10CONR19R20 - -(C!-C6 伸烧基），CO〇R19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、 -N〇2及鹵素所成組群之i_3個取代基； Ar亦可為p比u定基、異号。坐基、咬喃基、峨p各基、 嘧吩基、咪唑基、吡唑基、嘧唑基、吡畊基、嘧啶 基或嗒喷基； R19及R2G係獨立選自由H、（CkC6)烷基、芳基及芳 基取代之（CrCO烧基所成之組群； R為（CVC6)烧基、芳基或r24_取代之芳基； R 為Η、（CrC6)烧基、芳基(cnC6)烧基、-C(0)R19或 -COOR19 ; R23及R24獨立選自由H、（Cl-C6)烷基、（Cl-C6)烷氧 基、-COOH、N02、-NR19R20、-oh及鹵素所成之組 群之1 - 3個基；及 R25為Η、-OH或（CrQ)烷氧基； 其中方基表不本基、奈基、雖基、四氮茶基或辟 滿基；低碳烧基表示含1至6個碳原子之直鏈或分支 烧基；低碳伸烧基表示含1至6個碳原子之伸烧基； 環烷基表示3至6個碳原子之飽和碳環；低碳烷氧基 表示含1至6個碳原子之烷氧基； 其限制條件為該脂醇吸收抑制劑不為下式（Π)表示·· 131794.doc -26- 200840563

   (il) ο 4 ·種冶療或預防哺乳類血管病況、糖尿病、肥胖症或降 低血漿中脂醇濃度之醫藥組合物，該組合物包括·· (a) 至少一種選自尼色利醇（niceritr〇i)、終驗吱味_ (nicofuranose)、阿希批莫（acipim〇x)及其混合物所成 之組群之終驗酸衍生物；及 (b) 至少一種選自下列所成之組群之脂醇吸收抑制劑： (1)式（111)所不之脂醇吸收抑制劑：

   (III) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（IIJ) 中： Ar1為R、取代之芳基；Ar2為R4-取代之芳基；Ar3 為R5-取代之芳基； Y及Z獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-及二 低碳烷基）-所成之組群； 131794.doc -27· 200840563 A係選自-0、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; R1 係選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9 及 _0(CO)NR6R7所成之組群；R2係選自由氫、低碳烷基 及芳基所成之組群；或R1及R2—起代表=0 ; q為1、2或3 ; p為 0、1、2、3或 4 ;

   R5 為獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、_0(C0)0R9、 -CKCHJmOR9、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02-低碳烷 基、-nr6so2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、 S(0)〇-2-烷基、…S(O)0.2-芳基、-O(CH2)i.10-COOR6、 -OCCHOmoCONW、鄰-鹵素、間-鹵素、鄰-低碳 烷基、間-低碳烷基、-(低碳伸烷基）-COOR6及-CH= CH-COOR6所成組群之1-3個取代基；

   R3及R4為獨立選自由R5、氫、對-低碳烷基、芳 基、-N02、-CF3及對-鹵素所成之組群之1 ·3個取代 基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳 基-取代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基； (2)式（IV)所示之脂醇吸收抑制劑： R1 Ar1 - R1-Q、 A •Μ (IV) 131794.doc -28- 200840563 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（Iv)中·· A係選自由R2-取代之雜環烷基、取代之雜芳 基、取代之苯并稠合之雜環烷基、及R2_取代之苯 并稠合之雜芳基所成之組群； Ar1為芳基或R3·取代之芳基； Ar2為芳基或R4-取代之芳基；

   Q為化學鍵或與吖丁啶酮之3-位 、卜(丨R6)a (R7)p 之螺基；及 R1係選自下列組群： _(CH2)q-’其中q為2-6,但當Q形成螺環，則搾 可為0或1 ;

   置環碳一起形成式 -(CH2)e-G-(CH2)r- ’ 其中 G為-〇_、{(〇)、伸苯 基、_NR8-或-S(0)〇-2·，e 為 〇_5及 4〇·5，但 之 總合為1-6 ; -(C2-C6伸稀基）·；及 _(CH2)rV-(CH2)g-，其中 v為 C3_C6環伸烷基，f 為I-5及g為0-5，但條件為f及g總合為u ; R5係選自： II I I I || ‘CH、·CfCrCs 洗基)-，-CF、-C(OH〉' -C(C6H4-R9)、-M-,或—+Ν〇-; I R6及R7係獨立選自由-CH2-、-CH(Cl、C6烧基）__c (二-(CVC6)烧基)、-ch=chk(Ci_C6 统基）=CHm 131794.doc -29- 200840563 成之組群；或反5與相鄰R6、或R5與相鄰R7—起形成 -ch=chkh==c(Ci_C6 烧基）; a及b獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為 0 ;但條件為當R6為-CH=CHC(Ci_C6烷基）二⑶·， 則a為1 ;但條件為當R7為_CH=CH·或_c(c】_g烷 基）=CH-，則b為1 ;但條件為當&為2或3，則各汉6可 相同或不同；及條件為當b為2或3，則各R7可相同或 不同；

   及當Q為化學鍵，則R1亦可選自： R10 ?12 i?10 R10 i-Yd一4一，-XnT(?)s-Yf^t-Zp-或-X厂一. R R13 R11 R11 · 其中 Μ為-〇-、-s-、_S(〇)-或-s(0)2_ ; X、Y及Z獨立選自由-CH2-、-CH(CVC6烷基）_及_c (二-(c〗-c6)烷基）所成之組群；

   R10 及 R12 係獨立選自由-OR14、-〇(C〇)R14、 -0(C0)0R16及-0(C0)NR14R〗5所成之組群； R"及R13係獨立選自由氫、（C!-C6)烷基及芳基所成 之組群；或R1G與R11—起為=0，或R12及R13—起為 d為1、2或3 ; h 為 0、1、2、3 或 4 ; s為0或1 ; t為〇或1 ; ηι、n及p獨立為0-4 ;但條件 為s及t之至少一個為1，及m、η、p、s及t總合為1- 131794.doc -30- 200840563 6 ’但條件為當P為〇及t為1，則m、s及η總合為5 ; 及條件為當Ρ為〇及s為1，則m、t及η總合為ι_5 ; ν為0或1 ; j及k獨立為1-5，但條件為j、k及ν總合為丨_5 ;

   R2為在環碳原子上之選自由氫、（Cl_Ci〇)烷基、 (C2-C1G)烯基、（C2-Cig)炔基、（C3_c6)環烧基、（(V C6)環稀基、R17-取代之芳基、R17-取代之苄基、R17-取代之苄氧基、Ri7_取代之芳氧基、鹵素、_nrhri5、 nr14r15(Ci_C6伸烧基）、nr14r15c⑼(CieC6伸烧基）_ 、-NHC(〇)R16、OH、cvca 氧基、-0C(0)R16、 •COR14、羥基(Cl_c6)烷基、（CfCd 烷氧基(CVC6)烷 基、N〇2、-S(0)〇_2 R16、-S02NR14R15及-(CVQ伸烷 基）C00Rl4所成組群之1-3個取代基；當R2為雜環烷 基環上之取代基， 則R2如前述定義或為=〇或 Lq,(CH2)1-2 ;及當R2為

   可取代環氮上之取代基時，其為氫、（CkCJ烷基、 芳基、（CVC6)烷氧基、芳氧基、（cvco烷基羰基、 芳基羰基 羥基、-(CHQkCONrUR18、

   其中 J為-〇-、-NH-、-NR18-或-CH2-; 131794.doc -31 - 200840563 R3及R4為獨立選自由（CVQ)烷基、-OR14、-Q(CO)R14、 >0(C0)0R16 > -0(CH2)i-5〇R14 ^ -0(C0)NR14R15 > -nr14r15 > -NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、 -NR14S02R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、 -so2nr14r15、s(o)〇_2r16、-o(ch2)m〇-coor14、 CKCHOmoCONRMr15、-((VC6 伸烷基）COOR14、 -CH-CH-COOR14、-CF3、-CN、-N〇2及齒素戶斤成組 群之1·3個取代基； R8為氫、（CVC6)烷基、芳基（CVC6)烷基、-C(0)R14 或-COOR14 ; R9及R17獨立選自由氫、（Cl-C6)烷基、（CVC6)烷氧 基、-COOH、N02、-NR14R15、OH及齒素所成之組 群之1-3個基； 及R15係獨立選自由氫、（Cl_C6)烷基、芳基及 芳基取代之（Ci-C6)烷基所成之組群； R16為（c!-c6)烧基、芳基或及1人取代之芳基； R18為氫或（cvc6)烷基；及 R19為氫、羥基或（Cl_c6)烷氧基； (3)式（V)所示之脂醇吸收抑制劑：

   (V) 其中上式（V)中： 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物， 131794.doc -32- 200840563 Ar1為芳基、R1G-取代之芳基或雜芳基； Ar2為芳基或R4-取代之芳基； Ar3為芳基或R5-取代之芳基； X及Y獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(低 碳烧基）-所成之組群； R 為-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9 或-0(C0)NR6R7 所成之組群；R1為氫、低碳烷基或芳基；或R及R1 — 起為=0 ; q為0或1 ; r為0、1或2 ; m及η獨立為0、1、2、3、4或5 ;但條件為m、η及 q總合為1、2、3、4或5 ; R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 -0(C0)0R9、-OCCHJuOR6、-〇(CO)NR6R7、-NR6R7、 -NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、 -nr6so2r9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、 S(0)〇-2R9、-(XCHOmo-COOR6、-CKCHDmoCONI^R7、 -(低碳伸烷基）COOR6及-CH^CH-COOR6所成組群之 1-5個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-〇(CO)R6、-0(C0)0R9、 -ckchJuOr6、-o(co)nr6r7、-nr6r7、-nr6(co)r7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、-COOR6、 -CONR6R7 ^ -COR6 > -S02NR6R7 > S(0)〇.2R9 ' -0(CH2)i.i〇- COOR6、-OCCHOmoCONW、-cf3、-CN、-no2、 131794. doc -33- 200840563 鹵素、-(低碳伸烷基）COOR6及-CH=CH- COOR6所成 组群之1-5個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳 基-取代之低碳烷基所成之組群；及

   R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基；及 R10為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 -0(C0)0R9、-CKCHDuOR6、-〇(c〇)NR6R7、-NR6R7、 -NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、 -NR6S02r9、-COOR6、_CONR6r7、_COR6、_S02NR6r7、 -S(O)0.2R9 - -0(CH2)i.i〇-COOR6 - -0(CH2)i-i〇CONR6R7 --CF3、-CN、-N02& _素所成組群之1-5個取代基； (4)式（VI)所示之脂醇吸收抑制劑：

   (VI) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中： Ri為 -C(低硬燒基)-,-CF-，-C(OH)-, -C(C6H4-Ri5)-， 或-〜〇-: R2及R3係獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-、_C I31794.doc -34- 200840563 (二-低碳烷基）、-CH=CH-及-C(低碳烷基）=CH_所成 之組群；或R〗與相鄰R2、或I與相鄰& 一起形成 -CH=CH-或-CH=C(低碳烷基）-; u及v獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為 〇 ;但條件為當R2為-CH=CH-或-C(低碳烷基）==CH-， 則v為1 ;但條件為當r3為-ch=CH-或-C(低碳烧 基）=CH-，則u為1 ;但條件為當¥為2或3，則各心可

   相同或不同；及條件為當u為2或3，則各&可相同或 不同； R4係選自 B-(CH2)mC(0)-，其中㈤為 〇、；|、2、3、4 或5 ;

   ，其中 q為〇、！、2、3、4、5或6 ; B-(CH2)e_Z-(CH2)r-，其中 2為 …_c(〇)、伸笨 基、-N(R8)-或-S(O)0_2-，e為 〇、i、2、3、4或5及 r為 〇、1、2、3、4或5，但條件為eAr總合為〇、丨、2、 3、4、5 或 6 ; B-(C2-C6伸烯基; B-(C4-C6伸烷二烯基）_ ; B-(CH2)t-Z-(C2-C0伸烯基）_，其中z如前述定義， tt^〇 . 1 > 2^3 » 子數總合為2、3、4、5或6 ; 、 B-(CH2)f-V-(CH2)g-， 1、2、3、4或 5 及 g為 〇、 及g總合為1、2、3、4、 其中V為C^C：6環伸烷基，[為 1、2、3、4或5，但條件為[ 5或6 ; 131794.doc •35- 200840563 B-(CH2)t-V-(C2-C6伸稀基）_ 或 B-(CVC6伸浠基）-V-(CH2)t-，其中t如前述定 義，但條件為t及伸烯基鏈中碳原子數總合為2、3、 4、5 或 6， B-CCHOa-Z^CHOb-V^CHA-，其中z及 V如前述定 義及a、b及d獨立為〇、1、2、3、4、5或6，但條件 為a、b及d總合為0、1、2、3、4、5或6;或 T-(CH2)S-，其中丁為3-6各碳原子之環烷基及s為 0、1、2、3、4、5或6;或 1^及114 一起形成 B-CH=C-; B係選自茚滿基、茚基、蓁基、四氫萘基、雜芳基 或W-取代之雜芳基，其中雜芳基係選自由吡咯基、 说咬基、遠吩基、啐唑基及呋喃基所成之組群，及 對含氮之雜芳基而言可為其N-氧化物基，或

   W為在取代在環碳原子上時係獨立選自下列之ι_3 個取代基·低碳烷基、羥基低破烷基、低碳烷氧 基、燒氧基燒基、烷氧基烷氡基、烷氧基羰基烷氧 基（低故院氧基亞胺基）-低碳烷基、低碳烷二醯 基低石反垸基低碳烷二醯基、烯丙氧基、_CF3、 -O C F 3 下基、苄基、芊氧基、R7-苄氧基、苯氧 土 笨氧基、二氧雜環戊烷基、N02、-N(R8)(R9)、 131794.doc -36- 200840563 n(r8)(r9)-低碳伸烷基-、N(R8)(R9)-低碳伸烷氧基-、 OH、鹵素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、 RnC^SNH-、（Rn02S)2N-、-S(0)2NH2、-S(0)〇-2R8、 第三-丁基二甲基-矽烷氧基甲基、_C(0)R12、-COOR19、 -CON(R8) (R9)、-CH=CHC(0)R12、-低碳伸烷基-c(o)r12、R1Gc(o)(低碳伸烷氧基）·、n(r8)(r9)c(o) (低碳伸烷氧基）-及-CH2-|^Ri3所成之組群，及取代 • 在經取代之雜芳基環氮原子（若存在時）上時，係選自 由低碳烷基、低碳烷氧基、C(O)OR10、_C(O)R10、 OH、N(R8)(R9)-低碳伸烷基-、N(R8)(R9)·低碳伸烷氧 基-、-S(0)2NH2&2-(三甲基矽烷基）-乙氧基甲基所成 之組群： R7為1至3個獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、 -COOH、N02、-N(R8)(R9)、OH及鹵素所成之組群之 基； ® R8及R9係獨立選自Η或低碳烷基； R1〇係選自低碳烷基、苯基、R7-苯基、芊基或R7-苄基； Rn係選自OH、低碳烷基、苯基、苄基、R7-苯基 或R7-苄基； 係選自Η、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 /"\ —NUR13 、·Ν(Ι18)(ί19)、低碳烷基、苯基或R7-苯 131794.doc -37- 200840563 基； Rl3係選自…-CH2…-NH…-N(低碳烷基）·或 -NC(0)R19 ; Rl5 Rl6&Rl7獨立選自由Η及W所定義之基所成組 群之基，或R!5為氫及心6及Rn與其所附接之相鄰碳 原子一起形成二氧雜環戊烷基環；

   Rl9為H、低碳烷基、苯基或苯基低碳烷基；及 及I!獨立選自由苯基、w_取代之笨基、蓁 基、W-取代之萘基、辟滿基、&基、四氫茶基、苯 并二氧雜環己烷基、雜芳基、w_取代之雜芳基、苯 并稍合之雜芳基、W_取代之笨并稠合之雜芳1及環 丙基所成組群之基，其中雜芳基如前述定義； (5)式（VIIA)或式（VIIB)所示之脂醇吸收抑制劑：

   R4 (VIIA) 或

   131794.doc -38- 200840563 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中式（VIIA)或 式（VIIB)中： A為·<Ι：Η=(^Η_、-C 三 C_ 或-(CH2)p_，其中 p為 〇、1 或 2 ；

   D為-(CH2)mC(0)-或-(CHJq-，其中 m為 1、2、3 或 4 及q為2、3或4 ; E為Cio至C20烧基或-C(0)-(C9至Ci9)-院基，其中燒 基為直鍵或分支、飽和或含一或多個雙鍵； R為氫、CfCw烧基，直鏈或分支、飽和或含一或 多個雙鍵，或為B-(CH2)「基，其中r為0、1、2或3; • R!、R2、R3、R】·、R2·及Ry獨立選自由氫、低碳燒 基、4氐石炭烧氧基、魏基、N〇2、NH2、OH、鹵素、j氐 碳烷胺基、二低碳烷胺基、-nhc(o)or5、R6〇2SNH-及-s(o)2nh2 ; R4為 _^0r(OR5)n 其中η為0、1、2或3 ; 131794.doc -39- 200840563 R5為低碳烧基；及 R6為OH、低碳烷基、苯基、苄基或經取代苯基其 中取代基為獨立選自由低錢基、低㈣氧基、緩 基、N〇2、腿2、〇H、鹵素、低碳烷胺基及二低碳烧 胺基所成組群之1-3個取代基； (6)式（VIII)所示之脂醇吸收抑制劑：

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（νιπ) 中： R26為 Η或 OG1 ; G及G1獨立選自由下列所成組群： O^JDR4

   ^!>〇r4 〇/or7 -<^."〇r3 , -chh^"i〇r5 CH2OR6 〇r3 or4 -/~V"OR3 Η, 〇-/ C02R2

   但條件為當R26為H或OH，則G不為H; R、Ra& Rb獨立選自由H、〇H、il素、_NH2、疊氮 131794.doc -40- 200840563 基、（Ci-C6)烷氧基（C「C6)烷氧基或-W-R3G所成之組 群； w獨立選自 _NH_C(0p、、e〇_c(〇^N(R、、 -NH_C(0)-N(R31)-及-〇-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自H、（Ci-C6)烷基、芳基及芳基（Ci_ C6)统基所成之組群； R3、R4、R5、R7、及 R4a獨立選自 H、（c 广 烷 基、芳基（CrC6)烷基、_(：(0)((^-(：6)烷基及-c(0)芳 基之組群； R3G係選自R32-取代之T、R32-取代之燒 基、R32-取代之-(CVC4)烯基、R32-取代之-(Cl-C6)^ 基、R -取代之-(C3-C7)環烧基及R32-取代之_(c3-C*7) 環烷基（CrCO烷基之組群； R31係選自Η及（C〗-C4)烷基之組群； T係選自苯基、吱喃基、p塞吩基、峨略基、吟唾 基、異号嗤基、ΪΤ塞ϋ坐基、異碟峻基、苯并違σ坐基、 Ρ塞二吐基、Ρ比嗤基、味峻基及定基之組群； R32係選自獨立選自鹵素、（Ci-CO烷基、-ΟΗ、苯 氧基、-CF3、-N02、(CVC4)烷氧基、曱二氧基、氧 代基、（Ci-CU)烷基硫基、（CVC4)烷基亞磺醯基、 (Ci-CU)烷基磺醯基、-N(CH3)2、-c(o)-nh(c〗-c4)烷 基、-c(o) -ncccvcj烷基）2、-qoHcvcd烷基、 -0(0)-((^-C4)烧氧基及说塔咬基幾基所成組群之ι_3 個取代基；或R32為共價鍵及R31、其所附接之氮及 131794.doc -41- 200840563 3 2 R -起形成择定基m、N_甲基刺基叫丨 嗓淋基或嗎#基、或（Ci_C4)m基幾基·取代之料 咬基、嗓唆基、N_甲某喊吔| τ τ 土展井基、吲哚啉基或嗎啉 基； Ar1為芳基或r1g-取代之芳基； Ar2為芳基或R11-取代之芳基；

   Q為化學鍵或與 螺基、1 一严13、(R14)P 吖丁 及 啶_之3-位置環碳一起形成 R1係選自下列組群： _(CH2)q-，其中q為2_6，但條件為當q形成螺 環，則q亦可為0或1 ; (CH2)e-E-(CH2)r- 其中E為-〇-、_c(〇)…伸苯 基、-NR22-或-S(〇V2-，，但條件 為e與r總合為1-6 ; -(C2-C6)伸稀基；及

   _(CH2)rV-(CH2)g-，其中▽為(：3<6環伸烷基，f 為1-5及g為0-5，但條件為f與g總合為丨_6 ; R12為 -CH-, 燒基)-，-CF-，·〇(〇Η>-, -C(CSH4-R23)·. ·》-,或一 R及R係獨立選自由_CH2-、-CI^CVC^烧基）-、 -c(二-(CVC6)烧基）、-CH=CH·及·0：((ν(：6 烧基）=CH-所成之組群；或R12與相鄰、或r!2與相鄰一起 131794.doc -42- 200840563 形成-ch=chkh==c(CVC6烧基）_ ; aAb獨立為0、1、2或3，但條件為兩者不同時為 0，仁條件為當Rl3為-CH==CH_或-CCCVC6烧基）=CH-，則a為1 ;但條件為當R〗4為-ch=ch_或·qCi-Q烷 纂）-CH- ’則b為1 ;但條件為當a為2或3，則各rb可 相同或不同；及條件為當1^為2或3，則各rM可相同 或不同；及當Q為化學鍵，則Ri亦可為： R15 Ψ7 R1S |丫厂巧一，丫一或 Μ為0-、、-S(〇)-或-s(0)2-; X、Y及Z獨立選自由_ch2_、-CH(CVC6院基）_及< (二-(。1-〇6)烧基）所成之組群； R10及R"為獨立選自由（Ci_C6)烷基、_〇r19、 -0(C0)R19 ^ -0(C0)0R21 > ^0(CU2)U50R19 > -0(CO)NR19R20 ^ -欺 19R20、_NR19(CO)R20、_NR19(C〇)〇R21、_NR19(c〇)NR20R25、 -NR19S02R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-so2nr19r20、 S(〇)〇-2R21 ' ~〇(CH2)m〇-COOR19 - -0(CH2)i-i〇CONR19R2° --（〇1-06伸烧基）_COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、 -CN、-N〇2及鹵素所成組群之1-3個取代基； R15 及 R17 係獨立選自由-OR】9、-〇(CO)R19、-〇(C〇) OR21及-o(co)nr19r2G所成之組群； R16及R18係獨立選自由Η、（Ci-CJ烷基及芳基所成 之組群；或R15與R16—起為=〇，或R17及R18—起為 131794.doc -43 - 200840563 =〇 ; d 為 1、2 或 3 ·， h 為 0、1、2、3 或 4 ; 4 〇或1 ’ 1為0或1 ·’ m、η及p獨立為0-4 ;但條件 為s及t之至少一個為丨，及茁、η、ρ、3及t總合為ι_ 6，但條件為當p為0及4 1，則m、s及η總合為; 及條件為當p為〇及8為i，則m、t&n總合為U ; v為0或1 ; j及k獨立為i_5，但條件為〕、k&v總合為u ; R15 及當Q為化學鍵及Ri為 -Xj-(4)v々irS(O)0-2— r16 ，則 Ar亦可為吡啶基、異噚唑基、呋喃基、吡咯基、噻 吩基、咪唑基、吡唑基、嘧唑基、吡畊基、嘧啶基 或嗒畊基； R19及R20係獨立選自由H、（Cl_C6)烷基、芳基及芳 基取代之（CrCO烷基所成之組群； R為（Ci-C：6)烧基、芳基或r24-取代之芳基； R22為 H、（crc6)烷基、芳基（CKC6)烷基、-C(0)R19 或-COOR19 ; R23及R24獨立選自由H、（CVC6)烷基、（Cl_c6)烷氧 基、-COOH、N〇2、-NR19R20、OH及鹵素所成之組 群之1-3個基；及 R25為Η、-OH或（cvc6)烷氧基；及 13I794.doc -44- 200840563 (7)式（IX)所示之脂醇吸收抑制劑： OR1

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中式（IX)中： R26係選自下列組群： a) OH、 ⑩ b) OCH3、 c) 氟、及 d) 氣； R1係選自下列組群：

   -S03H ;天然及非天然胺基酸； R、Ra及Rb獨立選自由Η、-OH、_素、-NH2、疊 氮基、（CVCd烷氧基（CkCJ烷氧基或-W-R3G所成之 組群； W獨立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-0-C(0)-N(R31)-、 131794.doc -45- 200840563 -NH-C(0)-N(R31)-及-〇-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（C〗-C6)烷基、芳基及芳基（CV C6)烷基所成之組群； R3、R4、R5、R7、R3a及 R4a獨立選自 H、（CVC6)烷 基、芳基（C「C6)烷基、-C(0)(Ci-C6)烷基及-c(o)芳 基之組群； R30係選自R32-取代之τ、R32-取代之-T-(C〗-C6)烷 基、R32-取代之_(C2_C4)烯基、R32-取代之-((^-(^烷 基、R32-取代之-(C3-C7)環烷基及R32-取代之_(C3-C7) 環烷基（C「C6)烷基之組群； R31係選自Η及（CVCU)烷基之組群； Τ係選自苯基、咬味基、Τ7塞吩基、ΪΙ比嘻基、Ρ号唾 基、異噚唑基、嘧唑基、異嘍唑基、苯并嘧唑基、 嘧二唑基、吡唑基、咪唑基及吡啶基之組群； R32係選自獨立選自Η、鹵素、（CVC4)烷基、_ΟΗ、 苯氧基、-CF3、-Ν02、（CVC4)烷氧基、甲二氧基、 氧代基、（C^C4)烷基硫基、（cKC4)烷基亞磺醯基、 (CVCO烷基磺醯基、_N(CH3)2、-C(〇)_nh(Ci-C4)烷 基、_c(0) •NGCVq)烧基）2、-C⑼_(Cl_c4)烧基、 -C(0)_((VC4)烧氧基及吡咯啶基羰基所成組群之1-3 個取代基；或R32為共價鍵及R31、其所附接之氮及 R32一起形成吡咯啶基、哌啶基、N_曱基_哌畊基、吲 味琳基或嗎啉基、或（CrC：4)烷氧基羰基-取代之吡咯 咬基、喊唆基、N-甲基哌畊基、⑼哚啉基或嗎啉 131794.doc -46- 200840563 基， Ar為芳基或r1g_取代之芳基； Ar2為芳基或Rn_取代之芳基； 卩為-仰2：^，其中“Μ，或與吖丁啶酮之[位 R1?~(R13)a 置環碳一起形成螺基（Ri4)ij」 . R12為 ⑩ I. J(C1-C6 ⑽·，‘ -έ_·,』(CSH4-R23)d^^ I ' R13及RM係獨立選自由_CH2-、_ch(Ci_C6烷基）_、 -c(二-(cvq)烧基）、_CH=CH-及.C(CVC6烧基）=ch_ 所成之組群；或Ri2與相鄰Rn、或尺^與相鄰rM 一起 形成-CH=CH_或-CH^CCCVCg烧基）-; a及b獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為 0 ;但條件為當 R13 為 _CH=CH^_c(Ci_C6 烷基）=CH_ _ ，則&為1 ;但條件為當R14為或-。((^，匕烷 基）=CH-，則b為1 ;但條件為當a為2或3，則各Ris可 相同或不同；及條件為當b為2或3，則各R14可相同 或不同； r1〇及Rl1 為獨立選自由（CrC6)烷基、-OR19、-〇(CO)R19、 -0(C0)0R21、-0(CH2V50R19、-〇(CO)NR19R20、_NR19R20、 -NR19(CO)R20、_NR19(C〇)〇R21、NR19(C〇)NR20R25、 _NR19S02R21、_c〇〇R19、：c〇NR19R20、-COR19、 131794.doc -47- 200840563 -S02NR19R2d、S(0)〇-2R21、-0(CH2)1.1〇-COOR19 ^ -〇(CH2)m0CONR19R20、-(CVC6 伸烷基）-COOR19、 -CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、屮02及 _ 素所成組 群之1-3個取代基； Ar1亦可為吡啶基、異噚唑基、呋喃基、吡咯基、 噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡喷基、嘧啶 基或塔p井基； R19及R20係獨立選自由Η、（CKC6)烷基、芳基及芳 基取代之（C^CO烷基所成之組群； R21為（Ci-C6)烷基、芳基或R24-取代之芳基； R22為 H、（CVCO烷基、芳基（CrCJ烷基、-C(0)R19 或-COOR19 ; R23及R24獨立選自由Η、（CVQ)烷基、（Ci-C6)烷氧 基、-COOH、N02、-NR19R2G、·〇Ι^ _ 素所成之組 群之1 - 3個基；及 R25為Η、-ΟΗ或（CVC6)烷氧基； 其中芳基表示苯基、莕基、茚基、四氫莕基或茚滿 基；低碳烷基表示含1至6個碳原子之直鏈或分支烷 基，低碳伸烷基表示含1至6個碳原子之伸烷基；環烷 基表不3至6個碳原子之飽和碳環；低碳烷氧基表示含 1至6個碳原子之烷氧基。 5·如申請專利範圍第1或3項之醫藥組合物，其中至少一種 於驗酸或其衍生物係於驗酸。 6·如申印專利範圍第2或4項之醫藥組合物，其中該脂醇吸 131794.doc -48- 200840563 收抑制劑係由式（π)所示：

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。

   7. —種治療或預防哺乳類血管病況、糖尿病、肥胖症或降 低血漿中脂醇濃度之醫藥組合，其包括： (a) 第一種量之至少一種選自菸鹼酸、尼色利醇 (niceritrol)、菸鹼呋喃酮（nic〇furan〇se)、阿希批莫 (acipimox)及其混合物所成之組群之菸鹼酸或其衍生 物；及 (b) 第二種量之至少一種選自下列所成之組群之脂醇吸收 抑制劑： (1) 一種下式（I)所示之脂醇吸收抑制劑： R _Xnr r

   (!) 或其異構物，或式⑴化合物或其異構物之醫藥可接 受性鹽或溶劑化物，其中上式（I)中： 131794.doc -49- 200840563 Ar1及Ar2獨立選自由芳基及R4-取代之芳基所成組 群； Ar3為芳基或R5·取代之芳基； X、Υ及Ζ獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-及 -C(二低碳烷基）-所成之組群； R 及 R2 獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(CO)OR9 及-o(co)nr6r7所成之組群； R1及R3獨立選自由氫、低碳烧基及芳基所成之組 群； q為0或1 ; r為0或1 ; m、η及p獨立選自0、1、2、3或4 ;但條 件為q及r至少一個為1，及m、η、ρ、q及r之總合為 1、2、3、4、5或6 ;且條件為當p為0及r為1，則m、 q及η之總合為1、2、3、4或5 ; R4為獨立選自由低碳烷基、_OR6、-0(C0)R6、 -0(C0)0R9、-CKCHJuOR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、 -NR6(CO)R7、_NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、 -nr6so2r9、-COOR6、-conr6r7、-COR6、-S02NR6R7、 S(0)〇.2R9 ^ -0(CH2)m〇-COOR6 ' -0(CH2)i.i〇CONR6R7 ^ _(低碳伸烷基)COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、 -N02及鹵素所成組群之1-5個取代基; R5 為獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(CO)OR9、 -GKCHO^OR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、-COOR6、 131794.doc -50- 200840563 -CONR'R7 ^ -COR6 . .SO^R7 . SCOo^R9 ' -0(CU2)lA^ COOH6、·GKCHIwConW、_(低碳伸烧基）c〇〇r6 及-CH=CH-COOR6所成組群之1-5個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳 基-取代之低碳烧基所成之組群；及 R9為低破烧基、芳基或芳基取代之低碳烷基； (2)式（III)所示之脂醇吸收抑制劑： R1 Ar1 - A-Y「(p—Zp\ R2 -Nv 〇 "Ar2

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（m) 中： Ar1為R3-取代之芳基；Ar2為R4-取代之芳基；Ar3 為R5-取代之芳基； Y及Z獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）_及-C(二 低碳烷基）-所成之組群； A係選自 _〇-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; R1 係選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9 及 -o(co)nr6r7所成之組群；R2係選自由氫、低碳烷基 及芳基所成之組群；或R1及R2—起代表=〇 ; q為1、2或3 ; p 為 0、1、2、3 或 4 ; R5 為獨立選自由-OR6、-〇(CO)R6、-〇(C〇)OR9、 131794.doc -51 - 200840563 -0(CH2)i.5〇R9 ' -0(C0)NR6R7 > -NR6R7 ' -NR6(CO)R7 ^ -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02-低碳烷 基、-nr6so2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、 S(0)〇_2-烧基、-S(0)〇_2-芳基、-〇(CH2)i-i〇_COOR6、 -OCCHdwoCONI^R7、鄰-鹵素、間-鹵素、鄰-低碳 烷基、間-低碳烷基、-(低碳伸烷基）-COOR6及-CH= CH-COOR6所成組群之1-3個取代基；

   R3及R4為獨立選自由R5、氫、對-低碳烷基、芳 基、-N02、-CF3及對-鹵素所成之組群之1-3個取代 基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳 基-取代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基； (3)式（IV)所示之脂醇吸收抑制劑：

   Ar1-R1-Q、

   (IV) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（IV)中： A係選自由R2-取代之雜環烷基、R2-取代之雜芳 基、R2-取代之苯并稠合之雜環烷基、及R2-取代之苯 并稠合之雜芳基所成之組群； Ar1為芳基或R3-取代之芳基； Ar2為芳基或R4-取代之芳基； 131794.doc -52- 200840563 Q為化學鍵或與吖丁啶酮之3-位置戸 、 長雙—起形成式 Rp(R6)a (R7)!」 之螺基；及 R1係選自下列組群·· 則q亦 -(CH2V，其中q為2·6，但當q形成螺環 可為〇或1 ;

   -(CH2)e-G-(CH2)r-， 基、-NR8-或-S(0)w ’ 總合為1-6 ; -(C2-C6伸細基）-;及 •(CH2)rV-(CH2)g-， 其中G為-〇、、 e為0-5及r為〇一5 <(〇)_、伸苯 ，但e及r之 其中V為C3-c 為1-5及g為0-5 ’但條件為f及g總合為1 6 R5係選自： 6環伸烧基，f •CH， • -C(CrC6 沈基)-，-CF' -C(OH)' ·〇((：6Η4Α9)_ ，Ν，，或一％〇·

   R6及R7係獨立選自由-CH2-、-CH(Cl_C6烷基）_、_c (二-(cvc6)烧基）、<Η=0：Η_及_c(Ci_C6烧基）=ch所 成之組群；或R5與相鄰R6、或尺5與相鄰R7一起形成 -CH=CH-或烧基）-; a及b獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為 〇 ;但條件為當R6為_CH=CH_或-C(CVC6烷基）=CH_， 則a為1 ;但條件為當R7為_CH=CH_或_C(C「C6烷 基）-CH- ’則b為1 ;但條件為當a為2或3，則各R6可 131794.doc -53- 200840563 相同或不同；及條件為當b為2或3，則各R7可相同或 不同； 及當Q為化學鍵，則R1亦可選自： R10 ?t2 R10 R10 R11 R13 r11 R11 . 其中 Μ為-Ο-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; X、Y及Z獨立選自由_ch2-、院基）_及 (二-(Ci-C6)烧基）所成之組群； R10及R12係獨立選自由-〇R〗4、-〇(c〇)rM、 -〇(CO)OR16及-〇(CO)NRi4Rl5所成之組群； R11及R13係獨立選自由氫、（Cl_C6)烷基及芳基所成 之組群；或RW與R" 一起為=〇，或R12及Ri3 一起為 =〇 ; d為1、2或3 ; h為0、1、2、3或 4; s為〇或l;t為〇或1;m、n&p獨立為〇、4 ;但條件 為s及t之至少一個為1，及瓜、η、p、8及丨總合為1 6 ;但條件為當ρ為〇及_，則m、總合為^ 及條件為當ρ為0及S為1，則m、t及η總合為1-5 ; ν為0或1 ; j及k獨立為U5，但條件為〗、乂及^總合為υ ·, R2為在環碳原子上之選自由氬、(c'_Ci〇)烷基、 (c2-c1Q)烯基、（C2_CiQ)炔基' (C3_C6)環烷基、⑴ m794.doc -54- 200840563 C6)環烯基、R17-取代之芳基、R17-取代之芊基、R17-取代之苄氧基、R17-取代之芳氧基、鹵素、-NR14R15、 Nr14r15(Ci_C6伸烷基）…伸烷基）-、-NHC(0)R16、OH、（^-(^烷氧基、-0C(0)R16、 -COR14、羥基（(VC6)烷基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷 基、N02、-S(O)0-2 R16、-S02NRi4R15及-(CrCe伸烧 基）COOR14所成組群之1-3個取代基；當R2為雜環烷 基環上之取代基，則R2如前述定義或為=0或

   〇[^)CH2)l-2 ;及當 R2為可取代環氮上之取代基時，其為氫、（G-C6)烷 基、芳基、（CVC6)烷氧基、芳氧基、（CVC6)烷基羰 基、芳基羰基、羥基、-(CHOwCONRUr18、

   其中 J為-Ο-、-NH-、-NR18-或-CH2-; R3及R4為獨立選自由（CrC6)烷基、-OR14、-0(C0)R14、 0(C0)0R16、-CKCHDwOR14、-0(C0)NR14R15、-NR14R15、 -NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO) NR15R19、 NR14S02R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、 -S02NR14R15、S(0)〇_2R16、-OCCHWho-COOR14、-CKCHOho CONR14R15、伸烧基）COOR14、-CH=CH-COOR14、-CF3、-CN、-NOS及鹵素所成組群之1-3個 131794.doc -55- 200840563 取代基； R8為氫、（cKc6)烷基、芳基（gvc6)烷基、-C(〇)r14 或-COOR14 ; R9及Ri7獨立選自由氫、（Cl_c6)烷基、（C]_C6)烷氧 基、-COOH、N〇2、_NR14R15、〇Η及鹵素所成之組 群之1-3個基；

   Rl4及R15係獨立選自由氫、（Cl_C6)烷基、芳基及 芳基取代之（Ci-C6)烷基所成 之組群； R為（匕-〇6)烧基、芳基或R17-取代之芳基； R18為氫或（CVC6)烧基；及 R19為氫、羥基或（Cl_c6)烷氧基； (4)式（V)所示之脂醇吸收抑制劑：

   、Ar3

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（V)中： Ar1為芳基、rig·取代之芳基或雜芳基； Ar2為芳基或R4-取代之芳基； Ar3為芳基或R5-取代之芳基； X及Y獨立選自由-CH2_、-CH(低碳烷基）_及-C(低 碳烧基）-所成之組群； R 為-OR6、·〇((：〇)κ6、-〇(CO)OR9 或-〇(CO)NR6R7 所成之組群，R為氫、低破烧基或芳基；或R及一 131794.doc •56- 200840563 起為=〇 ; q為0或1 ; r為Ο、1或2 ; m及η獨立為0、1、2、3、4或5 ;但條件為m、η及 q總合為1、2、3、4或5 ; R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 -0(C0)0R9、-CKCHOuOR6、-〇(CO)NR6R7、-NR6R7、 -nr6(co)r7、-NR6(CO)OR9、_NR6(CO)NR7R8、 -NR6S02R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、 •S02NR6R7、S(0)〇.2R9、-CKCHdMo-COOR6、-CKCHDmo CONR6R7、-(低碳伸烷基)COOR6及-CH=CH-COOR6所 成組群之1 - 5個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-〇(CO)R6、-0(CO)OR9、 -0(CH2)i.50R6、-0(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、-COOR6、 -CONR6R7 ^ -COR6 > -S02NR6R7 ^ S(0)〇.2R9 > COOR6、-CKCHOmoCONW、-CF3、-CN、-no2、 鹵素、-(低碳伸烷基）COOR6及-CH=CH- COOR6所成 組群之1-5個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳 基-取代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基；及 R1G為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 -0(CO)OR9、-OCCHJuOR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、 131794.doc •57- 200840563 -NR6(CO)R7、_nr6(co)or9、_nr6(co)nr7r8、 _nr6s〇2R9、，C00R6、-CONR6R7、-COR6、-so2nr6r7、 ，S(O)0_2R9、-〇(CH2V10-COOR6、-CKCHduo CONR6R7、 -CF3、-CN、-N〇2及鹵素所成組群之u個取代基； (5)式（VI)所示之脂醇吸收抑制劑： r4

   ?1 一(R3)u_ (R2)v ^20 •κ R21 (VI) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中： Ri為 •CH' -C(低破塊基)、·&· -t(〇H)、-t(C6H5)·, -t(C6H4-R15)·, -N-或」"N 0·;

   R2及R3係獨立選自由-CH2_、-CH(低碳烷基）-、-C (二-低碳烷基）、-CH=CH-及-C(低碳烷基）=CH-所成 之組群；或R〗與相鄰R2、或Ri與相鄰r3 —起形成 -CH=CH-或 _CH=C(低碳烧基）-; u及v獨立為〇、〗、2或3，但條件為兩者不同時為 〇 ;但條件為當以2為-(：11=€：11-或-C(低碳烷基）=CH-， 則v為1 ;但條件為當r3為_CH=CH-或-C(低碳烷 基）=CH-，則u為1 ;但條件為當v為2或3，則各R2可 131794.doc -58- 200840563 相同或不同；及條件為當!!為2或3，則各Rs可相同咬 不同； R4係選自 B-(CH2)mC(〇)-，其中 m為 0、1、2、3、4 或5 ; B-(CH2)q-，其中 q為 〇、1、2、3、4、5 或 6 ; B-(CH2)e-Z-(CH2)「，其中 z 為-0-、-C(〇)_、伸笨 基、，N(R8)-或·S(O)0.2_，e為 〇、1、2、3、4或 5及!*為 〇、1、2、3、4或5，但條件為e及r總合為〇、i、2、 3、 4、5 或 6 ; B-(C2-C6伸烯基）-; B-(C4-C6伸烧二烯基）-; B-(CH2)t-Z-(C2_C6伸烯基）_，其中Z如前述定義， 及其中t為0、1、2或3，但條件為t及伸烯基鏈中碳原 子數總合為2、3、4、5或6 ; B-(CH2)f_V-(CH2)g_，其中 V為 C3-C6環伸烷基，㉔ 1、2、3、4或5及g為〇、1、2、3、4或5，但條件為f 及g總合為1、2、3、4、5或6 ; B-(CH2)t-V-(C2-C64_ 稀基）_或 B-(C2-C6伸烯基）-V_(CH2)r，其中v&t如前述定 義’但條件為t及伸烯基鏈中碳原子數總合為2、3、 4、 5 或 6 ; B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d•，其中 2及 v如前述定 義及a、b及d獨立為〇、i、2、3、4、5或6，但條件 為8、1>及(1總合為〇、1、2、3、4、5或0;或 131794.doc -59- 200840563 T-(CH2)s-，其中T為3-6各碳原子之環烧基及s為 0、1、2、3、4、5或 6;或 1^及114一起形成 B-CH=C-; B係選自茚滿基、茚基、萘基、四氫莕基、雜芳基 或W-取代之雜芳基，其中雜芳基係選自由吡咯基、 外1: σ定基、魂吩基、吟嗤基及吱喃基所成之組群，及 對含氮之雜芳基而言可為其Ν-氧化物基，或

   W為在取代在環碳原子上時係獨立選自下列之1-3 個取代基：低碳烷基、羥基低碳烷基、低碳烷氧 基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧 基、（低碳烷氧基亞胺基）-低碳烷基、低碳烷二醯 基、低碳烷基低碳烷二醯基、烯丙氧基、-CF3、 -OCF3、芊基、R7-苄基、苄氧基、R7-芊氧基、苯氧 基、r7-苯氧基、二氧雜環戊烷基、no2、-n(r8) (r9)、n(r8)(r9)·低碳伸烷基-、n(r8)(r9)-低碳伸烷 氧基-、OH、鹵素、-CN、-Ν3、·ΝΗ〇(Ο)ΟΪ110、 -NHC(O)R10、Ru〇2SNH-、（RnC^N-、-S(0)2NH2、 -s(o)〇-2r8、第三-丁基二甲基·矽烷氧基甲基、 -C(0)R12、-COORb、-con(r8)(r9)、-ch=chc(o)r12、 -低碳伸烷基-c(o)r12、R1GC(0)(低碳伸烷氧基）-、 N(R8)(R9)C(0)(低碳伸烷氧基）_及-Cfv<^R13所成 13I794.doc -60- 200840563 之組群’及取代在經取代之雜芳基環氮原子（若存在 時）上時，係選自由低碳烷基、低碳烷氧基、 C(0)0R1g、-C(0)Rig、0Ή、n(r8)(r士低碳伸烷基_ 、n(R8)(R9)_低碳伸烷氧基-、-S(〇)2NH2&2兴三曱基 矽烷基）-乙氧基甲基所成之組群： 為1至3個獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、 -COOH、N02、_N(R8)(R9)、OH及鹵素所成之組群之 基； ® Rs及R9係獨立選自Η或低碳烷基； Rio係選自低碳烷基、苯基、r7-苯基、苄基或r7_ 爷基； Rii係選自OH、低碳烷基、苯基、芊基、R7-苯基 或R7-芊基； R12係選自H、〇H、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 -<^r13、-N(R8)(R9)、低碳烷基、苯基或R7-苯基； • Rn係選自-0-、-CH2·、-NH-、-N(低碳烷基或 -NC(0)R19 ; R15、尺^及!^7獨立選自由Η及W所定義之基所成組 群之基；或1^5為氫及R16&Rn與其所附接之相鄰碳 原子一起形成二氧雜環戊烷基環； Rb為H、低碳烷基、苯基或苯基低碳烷基；及 R2〇及Rn獨立選自由苯基、W-取代之苯基、茶 基、W-取代之莕基、茚滿基、茚基、四氫莕基、苯 131794.doc -61 - 200840563 并二氧雜環己烷基、雜芳基、w-取代之雜芳基、苯 并稠合之雜芳基、w-取代之苯并稠合之雜芳基及環 丙基所成組群之基，其中雜芳基如前述定義； (6)式（VIIA)或式（VIIB)所示之脂醇吸收抑制劑： B R I R A B’一 D--

   或

   (VIIA)

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中式（VIIA)或 式（VIIB)中： A為-CH=CH-、-CeC-或-(CH2)P-，其中 p為 0、1或 2 ； 131794.doc

   B，為

   200840563 D為-(CH2)mC(0)-或-(CHdq-，其中 m為 1、2、3或4 及q為2、3或4 ; E為C10至C20烷基或·ί：(0)-(ί：9至C19)-烷基，其中烧 基為直鏈或分支、飽和或含一或多個雙鍵； R為氯、C1-C15烧基，直鍵或分支、飽和或含一^或 多個雙鍵，或為B-(CH2)r-基，其中r為Oq、〕或3;

   Ri、R2、R3、Rr、尺2’及R3’獨立選自由氫、低碳院 基、低*碳烷氧基、羧基、N02、NH2、0H、鹵素、氐 碳烷胺基、二低碳烷胺基、-NHC(0)0R5、r6〇2SNH_ 及-s(o)2nh2 ; R4為 (〇R5)n 其中η為0、1、2或3 ; R5為低碳烷基；及

   R6為OH、低碳烷基、苯基、苄基或經取代苯基其 中取代基為獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、羧 基、N〇2、NH2、0H、鹵素、低碳烷胺基及二低碳烷 胺基所成組群之1 -3個取代基·， (7)式（VIII)所示之脂醇吸收抑制劑： r26 Ar1-R1-Q、 131794.doc (VIII) •63- 200840563 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（VIII) 中： G及G1獨立選自由下列所成組群：

   9^jPR4 Η 、co2r2

   及

   b 但條件為當R26為H或OH，則G不為Η;

   尺、1^及111)獨立選自由11、011、鹵素、-：^112、疊氮 基、（CVC6)烷氧基（Ci-Ce)烷氧基或-W-R3G所成之組 群； w獨立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-〇-C(0)-N(R31)-、-NH-C(0)-N(R31)-及-〇-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自H、（CVC6)烷基、芳基及芳基（cv C6)烷基所成之組群； R3、R4、R5、R7、R31 R4a獨立選自 Η、（CVC6)燒 基、芳基（CVC6)烷基、-ccokcvco烷基及-c(〇)芳 基之組群； 131794.doc -64- 200840563 R30係選自R32-取代之τ、r32_取代之_T-(Ci_C6)烧 基、R32-取代之-(C2-C4)烯基、R32·取代之-(Ci-C6)烧 基、R32-取代之_(C3-C7)環烷基及R32-取代之-(C3-C7) 環烷基（CrCO烷基之組群； R31係選自Η及（Ci-C4)烧基之組群； T係選自苯基、呋喃基、嘍吩基、吡咯基、哼唑 基、異崎唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并嘧唑基、 違二峻基、说嗤基、咪嗤基及说咬基之組群；

   R32係選自獨立選自鹵素、（Ci-CO烷基、-OH、苯 氧基、-CF3、-N02、（Ci-CO烧氧基、曱二氧基、氧 代基、（Ci-C4)烷基硫基、（c^co烷基亞磺醯基、 (Ci-CU)烷基磺醯基、_N(ch3)2、_c(〇)-NH(Ci-C4)烷 基、·CCCO-NGCrCU 烷基）2、_c(〇)_(Ci_C4)烷基、 -ccohcvc：4)烷氧基及吡咯啶基羰基所成組群之卜3 個3取代基，或R32為共價鍵及R3!、其所附接之氮及 R 一起形成吡咯啶基、哌啶基、甲基-哌畊基、吲 哚啉基或嗎啉基、或（C1_C4)烷氧基羰基_取代之吡咯 疋基、哌啶基、N-甲基哌畊基、吲哚啉基或嗎啉 為芳基或及'取代之芳基； Ar為芳基或R11-取代之芳基； Q為化學鍵或與，丫丁 <酮之3_位置環碳—起形成螺 基;及 131794.doc -65- 200840563 R1係選自下列組群： -(CH2)q- ’其中q為2-6，但條件為當q形成螺 環，則q亦可為〇或1 ; -(CH2)e-E-(CH2)r_，其中以 _〇_、七(〇)·、伸苯 基、-NR22-或-S(O)0-2·，4〇_5&4〇_5，但條件 為e與r總合為1 -6 ; -(C2-C6)伸烯基；及

   -(CH2)rV-(CH2)g_，其中 v為 CrC6環伸烷基，f 為1-5及g為0-5 ’但條件為f與g總合為u ; R12為 -CH-, -CA-Cs 沈基)-，-CF、·〇(ΟΗ)-· ·0(%Η4-Κ23)··人或一+ΐίΐΟ·;

   R13及R14係獨立選自由_CIV、烷基）一 -C(二-(CVC6)烧基）、-CH=CH-及-C(CVC6 烧基）=CH-所成之組群；或R12與相鄰Ri3、或尺丨2與相鄰rH一起 形成-CH=CH-或-CH=C(CVC6 院基）-; 丨二啡Ί卞两陶考不同時為 〇 ;但條件為當R13為-CH=CH-或-C(CKC6烧基）=CH_ ，則a為1 ;但條件為當1^4為_ch=ch_或严 基）=CH-，則b為1 ;但條件為當a為2或3，則各rU可 相同或不同；及條件為當b為2或3，則各可相同 或不同，及當Q為化學鍵，則R1亦可為： 131794.doc -66- 200840563 R15 R16 *Xm-(C)s-Yn R18 f?15 R15 -叩t-Zp-或-x厂((^-4-3(0)0^2-; R16 R16 M為-0_、-S-、-S(O)-或-S(0)2·; X、Y及Z獨立選自由-CH2-、-CHCCrCs烷基）-及-C (二-(Ci-CO烷基）所成之組群； R10及R11為獨立選自由（CVCd烷基、-OR19、 -0(C0)R19 ^ -〇(CO)〇R21 > -〇(CH2)i.5〇R19 ' -〇(C〇) nr19r20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-nr19(co) OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19S02R21、-COOR19、 -CONR19R20、_COR19、_s〇2NR19R20、S(0)〇_2R21、 -O(CH2)i.i0-COOR19 > -0(CH2)i-i〇CONR19R20 - -(C!-C6 伸烷基）-COOR19、-CH=CH-COOR19、_CF3、-CN、 -N〇2及鹵素所成組群之個取代基； R15 及 R17 係獨立選自由-〇R19、_〇(c〇)R19、 -〇(CO)OR21 及-〇(CO)Nri9r2g所成之組群； R10及R18係獨立選自由H、（c厂C0)烷基及芳基所成 之組群；或R15與R16一起為=〇，或Ri7及r18一起為 =0 ； d為1、2或3 ; h 為 〇、1、2、3 或 4 ; S為〇或1 ; t為0或1 ; m、nAp獨立為〇-4 ;但條件 為及t之至少一個為1，及瓜、n、p、s及t總合為1 _ 6，但條件為當及t為1，則m、s及n總合為！_5 ; 131794.doc • 67 - 200840563 及條件為當p為0及 V為0或1 ; 則πι、t及η總合為;

   j及k獨立為1-5，但條件為』 及當Q為化學鍵及尺1為 k及v總合為ι-5 ; R15 一 ΧΓ(φ，Υ|τ3(Ο)0•广 R16 則Ar1 亦可為吡啶基、異噚唑基、呋喃基、吡咯基、嘧吩 基、咪唑基、吡唑基、嘍唑基、吡畊基、嘧啶基或 嗒畊基； R及R20係獨立選自由H、（Ci_C6)烷基、芳基及芳 基取代之（Ci_C6)烷基所成之組群； R i(cvC6)烧基、芳基或取代之芳基； R 為Η、（CrC6)烧基、芳基(Cl_C6)烧基、_c(〇)ri9或 -COOR19 ; R23及R24獨立選自由Η、烷基、（C〗-C6)烷氧 基、-COOH、N〇2、-NRi9R2〇、oh及鹵素所成之組 群之1-3個基；及R25為H、-OH或（CVC6)烷氧基；及 (8)式（IX)所示之脂醇吸收抑制劑： OR1,I Ar—CH—Q. R 26

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中式（IX)中： 131794.doc -68 - 200840563 R26係選自下列組群： a) OH、 b) OCH3、 c) 氟、及 d)氯； R1係選自下列組群：

   -SO3H ;天然及非天然胺基酸；

   R、1^及Rb獨立選自由Η、-OH、_素、-NH2、疊 氮基、（CVC6)烷氧基（CVC6)烷氧基或-W_R3G所成之 組群； W獨立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-0-C(0)-N(R31)-、-NH-C(0)-N(R31)·及-0-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（CVC6)烷基、芳基及芳基（CV C6)烷基所成之組群； R3、R4、R5、R7、R4,立選自 H、（Ci_C6)烷 基、芳基（CKC6)烷基、-<:(ο)((ν(：6)烷基及-C(〇)芳 基之組群； 131794.doc -69- R30係選自R32-取代之T、r32_取代之-T-(Cl-c6V^ 基、R32-取代之-(C2-C4)浠基、R32·取代之_(Ci-C6)烷 基、R32-取代之-(C3-C7)%烧基及R -取代之_(c3_c7) 環烷基（Ci-CJ烷基之組群； R31係選自Η及（CVC4)烷基之組群； Τ係選自苯基、咬喃基、遠吩基、各基、崎嗤 基、異哼唑基、嘧唑基、異噻唑基、笨并嗓嗤基、 ρ塞二ΰ坐基、说σ坐基、咪σ坐基及ρ比咬基之組群·， R32係選自獨立選自Η、鹵素、（C1-C4)烧基、-0Η、 苯氧基、-CF3、-Ν〇2、（Ci-C4)烧氧基、曱二氧基、 氧代基、（C^C：4)烷基硫基、烷基亞磺醯基、 (<^_(：4)烷基磺醯基、_n(CH3)2、-CXCO-NHA-Cd烷 基、-c(o) -ncccvco 院基）2、-ccohcvcu)烧基、 -C(0)-(CVC4)烧氧基及吡咯啶基羰基所成組群之1_3 個取代基；或R32為共價鍵及R31、其所附接之氮及 R —起形成吡咯啶基、哌啶基、N_甲基-旅畊基、p弓丨 >啉基或嗎啉基、或（C1-C4)烷氧基羰基-取代之吡咯 啶基、哌啶基、N-甲基哌畊基、喇哚啉基或嗎啉 基； Ar為方基或r1g_取代之芳美· Ar為芳基或R11-取代之芳基； (CH2)q其中q為2-ό，或與P丫丁 σ定酮之3-位 置環碳一起形成螺基 Rlf— (R13)a (R14^—i ， 200840563 R12為 1 * 111 II -CH、-qCVCe 泷基)·，-CF、-C(OH)·· -(：((：#4$23)·· ·ύ·.或一♦?0· ·， R13及R14係獨立選自由-CH2_、_CH(Ci_C6烷基>、 -C(二-((VC6)烧基）、-CH=CHK(C广c6 烧基）=CH_ 所成之組群；或與相鄰R〗3、或Rl2與相鄰R!4 一起 形成-CH=CH-或-CH^C^Ci-Ce院基）-; a及b獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為 〇，但條件為當 r1、_CH=CHj -C(Ci_C6 烧基）=CH· ，則a為1 ;但條件為當反14為_CH=CH_4 _c(Ci_c^ 基）=CH-，則b為1 ;但條件為當&為2或3，則各Rn可 相同或不同；及條件為當b為2或3，則各R14可相同 或不同； R10及R11為獨立選自由（Ci_C6)烷基、_〇Ri9、 -0(CO)R19 ^ -0(C0)0R21 ^ -0(CH2)i.5〇R19 > -0(C0)NR19R2° --NR19R20、-NRi9(CO)R20、-NR19(CO)OR21、 -NR19(CO)NR20R25 x -NR19S02R21 - -COOR19 > -C〇Nr19r2°、-cor19、-so2nr19r2G、s(o)〇.2r21、 -O(CH2)i.10.CO〇R19 x -〇(CH2)i.i〇CONR19R20 ^ -(Ci-C6 伸烧基）-CO〇R19、·0：Η=(：Η-(：ΟΟΙ119、-CF3、-CN、 -N〇2及鹵素所成組群之i_3個取代基； Ar亦可為峨σ定基、異吟嗤基、咬喃基、p比洛基、 p塞吩基、咪嗤基、峨唾基、魂σ坐基、峨p井基、嘴咬 基或塔ρ井基； 131794.doc -71 - 200840563 R19及R20係獨立選自由H、（Cl-C6)烷基、芳基及芳 基取代之（Ci-CO烷基所成之組群； R21為（Ci-C6)烷基、芳基或R24-取代之芳基； R 為H、（CVC6)烷基、芳基（CVC6)烷基、-C(0)R19 或-COOR19 ; R23及R24獨立選自由Η、（Cl-C6)烷基、（c〗_c6)烷氧 基、-COOH、N02、-NR19R20、_〇H及鹵素所成之組 群之1 · 3個基；及 R25為 H、-OH 或（C!-C6)烷氧基； 其中芳基表示苯基、茶基、節基、四氫蕃基或玲 滿基；低碳烧基表示含1至6個碳原子之直鏈或分支 烧基；低碳伸烧基表示含1至6個碳原子之伸烧基； 環烧基表示3至6個碳原子之飽和碳環·，低碳烧氧基 表示含1至6個碳原子之烷氧基； 其限制條件為該脂醇吸收抑制劑不為下式（II)表示：

   8. —種治療或預防哺乳類血管病況、糖尿病、肥胖症或降 低血漿中脂醇濃度之醫藥組合，其包括： (a)第一種量之至少一種選自尼色利醇（niceritrol)、終驗 131794.doc -72- 200840563 呋》南酮（nicof摩〇Se)、阿希批莫（MW)及其混合 物所成之组群之菸鹼酸衍生物；及 (b)第二種量之至少一種選自下列所成之組群之脂醇吸收 抑制劑： (1) 一種下式（I)所示之脂醇吸收抑制劑： R Ar -Xm· R2 {CVYn-(〇)rZpN Ar3

   _N V (I) 或其異構物，或式（I)化合物或其異構物之醫藥可接 受性鹽或溶劑化物，其中上式（I)中： Ar1及Ar2獨立選自由芳基及R4_取代之芳基所成組 群； Ar3為芳基或R5-取代之芳基；

   X、Y及Z獨立選自由-CH2-、-CH(低破烧基）_及 -C(二低碳烧基）-所成之組群； R及 R 獨立選自由-OR6、_Q(C〇)R6、 及-0(CO)NR6R7所成之組群； R1及R3獨立選自由氫、低碳烷基及芳基所成之組 群； q為0或1 ; r為0或1 ; m、η及p獨立選自〇、1、2、3或4 ;但條 件為q及r至少一個為1，及m、η、p、q及r之總合為 131794.doc -73- 200840563 1、2、3、4、5或6 ;且條件為當p為〇及r為1，則m、 q及η之總合為1、2、3、4或5 ;

   R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 0(C0)0R9、-OCCHAjOR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、 -NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、 _NR6S02R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-so2nr6r7、 S(0)〇-2R9 、 -CKCHOmo-COOR6 、 -OCC^moCONRV ^ -(低碳伸烷基）COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、 _CN、-N02及鹵素所成組群之1-5個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-〇(CO)R6、-0(C0)0R9、 -0(CH2)!_50R6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-nr6(co)nr7r8、-nr6so2r9、 -COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(O)0_2R9、 -CKCHdi.M-COOR6、-CKCHzhooCONR^R7、碳伸 烷基）COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之1-5個取代 基；

   R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳 基-取代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基； (2)式（III)所示之脂醇吸收抑制劑： R1 Ar'-A-Y冷 Zp' 〆 R2 (ΠΙ) 131794.doc -74- 200840563 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（in) 中： Ar1為R3-取代之芳基；Ar2為R4-取代之芳基；Ar3 為R5-取代之芳基； Y及Z獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(二 低碳烷基）-所成之組群； A係選自-0-、-S-、-S(O)·或-S(0)2-; R1 係選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9 及 -0(C0)NR6R7所成之組群；R2係選自由氫、低碳烷基 及芳基所成之組群；或R1及R2—起代表=0 ; q為1、2或3 ; p為 0、1、2、3或 4 ; R5 為獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(CO)OR9、 OCCHDuOR9、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、-nr6(co)r7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02-低碳烷 基、-nr6so2-芳基、-conr6r7、-cor6、-so2nr6r7、 S(〇)0-2-烧基、-S(O)0.2-芳基、-CKCHd^o-COOR6、 -GKCHdwoCONE^R7、鄰-鹵素、間-鹵素、鄰-低碳 烷基、間-低碳烷基、-(低碳伸烷基）-COOR6及-CH= CH-COOR6所成組群之1-3個取代基； R3及R4為獨立選自由R5、氫、對-低碳烷基、芳 基、-NO〗、-CF3及對-鹵素所成之組群之1-3個取代 基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳 131794.doc -75- 200840563 基-取代之低碳院基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基； (3)式（IV)所示之脂醇吸收抑制劑：

   (iv)

   或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（ιν)中： A係選自由R2-取代之雜環烷基、R2_取代之雜芳 基、R2-取代之苯并稠合之雜環烷基、及R2_取代之苯 并稠合之雜芳基所成之組群； Ar1為芳基或R3-取代之芳基； Ar為方基或取代之芳基； Q為化學鍵或與4 丁 _之3_位置環碳_起形成式

   之螺基；及 R係選自下列組群·· (CH2)cr，其中q為2_6，但當Q形成螺環，則q亦 可為〇或1 ; _(CH2)e-G-(CH2)r-，其中 G為…_c(〇)、伸苯 ^ NR -或 _s(〇)0.2_，e為 0_5&Γ為 〇_5，但 之 總合為1-6 ; •(C2-C6伸烯基）_ ;及 131794.doc -76- 200840563 -(CH2)f-V-(CH2)g-，其中又為〇3_^環伸烷基，f 為1-5及g為0-5，但條件為£及§總合為u ; R5係選自： -CH., -C(CrC6 -CF^f ·〇(〇Η)^ .

   R6及R7係獨立選自由4Η2·、_CH(Cl_C6烷基）_、_c (二-(Ci-Ce)烧基）、-CH=CH-及-C((Vc6 烧基）=CH-所 成之組群；或R5與相鄰R6、或R5與相鄰R7一起形成 -CH=CH-或-CHWCrCU 烷基; a及b獨立為0、1、2或3，但條件為兩者不同時為 0 ;但條件為當R6為-CH=CH-或院基）=CH_ , 則a為1 ;但條件為當R7為_Ch=CH_或-C(CVC6燒 基）=CH- ’則b為1 ;但條件為當a為2或3，則各r6可 相同或不同；及條件為當b為2或3，則各R7可相同或 不同；

   及當Q為化學鍵，則R1亦可選自： R10 ?12 R10 R10 R11 R13 ^11 h 2 . 其中 Μ為-0_、_S-、-S(o)-或-S(〇)2-; X、Y及Z獨立選自由-CH2-、-CHiCrCe烷基）_及< (二-(Ci-C6)烧基）所成之組群； R10及R12係獨立選自由-OR14、-0(C〇)R"、 -0(C0)0R16 及-〇(CO)NR14R15 所成之組群； 131794.doc -77- 200840563 R11及R13係獨立選自由氫、((VC6)烷基及芳基所成 之組群；或rig與Ru 一起為=〇，或r1^rU 一起為 =0 ; d為1、2或3 ; h 為 0、1、2、3 或 4 ;

   s為〇或1 ’ t為0或1 ; m、立為〇_4 ;但條件 為s及t之至；一個為丨，及m、n、p、§及丨總合為ιό ， 但條 件為當p為 〇及 {為 丨 ，則m 、 總合為 丨_5 ; 及條件為當p為〇及8為i，則m、t&n總合為U ; v為0或1 ; j及k獨立為1-5，但條件為】、k&v總合為丨_5 ·， R2為在環碳原子上之選自由氫、（Ci_Ci〇)烷基、 (c2-c1G)稀基、（C2_Cig)炔基、（C3_C6)環燒基、（k C6)環烯基、r17_取代之芳基、r17_取代之苄基、 取代之苄氧基、R'取代之芳氧基、鹵素、_NrMr15、

   NRl4Rl5(Cl-C6 伸烧基）、NR14R15C(0)(CrC6 伸烷基）_ 、-NHC(0)Rl6、OH、（VC6 烧氧基…〇C(〇)Rl6、 -COR14、經基（Ci_C6)烧基、（Ci_c6)烧氧基（LA)烧 基、N02、_S(0)〇 2Ri6、_s〇2Nr14r15 及吖Ci_C6 伸烷 基）C〇〇Rl4所成組群之1-3個取代基·，當R2為雜環烧 基環上之取代基，則R2如前述定義或為=〇或 1-2 及當 R為可取代環氮上之取代基時，其為氫、（Ci_C6)烧 131794.doc -78- 200840563 基、芳基、（CVC6)烷氧基、芳氧基、（CVC6)烷基羰 基、芳基羰基、羥基、-(CHO^CONRUr18、 R18、/ 其中 J為-Ο-、-NH-、-NR18 -或-CH2-; R3及R4為獨立選自由（CVC6)烷基、-OR14、 -0(C0)R14 、-0(C0)0R16 、-0(CH2)1.5〇R,4 ^

   -0(CO)NR14R15 -nr14r15 、 -NR14(CO)R15 、 -NR14(CO)OR16、_nr14(co)nr15r19、_nr14so2r16、 -COOR14、-CONR14R15、_COR14、-S02NR14R15、 S(0)〇.2R16 > -OC^mo-COOR14 ^ .〇(CH2)1.10CONR14R15 > -(CrCe伸烧基）COOR14、_CH=CH-COOR14、_CF3、 -CN、-N02及鹵素所成組群之1-3個取代基； R8為氫、（Ci-C6)烧基、芳基（CrCJ烧基、-C(0)R14 或-COOR14 ;

   或 R9及R17獨立選自由氫、((VC6)烷基、(CVC6)烷氧 基、-COOH、N02、-NR14R15、〇H& _ 素所成之組 群之1-3個基； R14及R15係獨立選自由氫、烷基、芳基及 芳基取代之（Ci-CJ烷基所成之組群； R16為（Ci-C6)烷基、芳基或R17-取代之芳基； R18為氫或（CVC6)烷基；及 R19為氫、羥基或（cvco烧氧基； 131794.doc -79- 200840563 (4)式（V)所示之脂醇吸收抑制劑： R

   (V) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（V)中·· Arl為芳基、R1G-取代之芳基或雜芳基；

   Ar為芳基或R4-取代之芳基； Ar為芳基或R5-取代之芳基； Χ及Υ獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(低 碳烧基）-所成之組群； R 為-OR6、-〇(CO)R6、-0(C0)0R9 或-0(CO)NR6R7 所成之組群，R1為氫、低碳烧基或芳基；或R及R1 一 起為=0 ;

   q為〇或1 ; r為〇、1或2 ; πι及η獨立為〇、1、2、3、4或5 ;但條件為m、η及 q總合為1、2、3、4或5 ; R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 _0(C0)0R9、-GKCHDuOR6、-〇(CO)NR6R7、-NR6R7、 -nr6(co)r7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、 -nr6so2r9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-so2nr6r7、 S(0)〇.2R9 ' -〇(CH2)i.i〇-COOR6 > -0(CH2)i.i〇 conr6r7 > -(低碳伸烷基）COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之 131794.doc -80· 200840563 1-5個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-0(CO)R6、·0((：0)0Ι19、 -OCCHOuOR6、-〇(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、 -COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(O)0-2R9、 -O(CH2)i.i0-COOR6 > -0(CH2)i-i〇CONR6R7 > -cf3 ^ -CN、·Ν02、鹵素、·（低碳伸烷基）COOR6及-CH= CH-COOR6所成組群之1-5個取代基；

   R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳 基-取代之低碳烷基所成之組群；及

   R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基；及 R1G為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、 -〇(CO)〇R9、-CKCHOuOR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、 -nr6(co)r7、_NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、 -NR6S〇2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-so2nr6r7、 -S(〇)0.2r9 . -〇(CH2)i.i0-C〇OR6 > -0(CH2)i-i〇CONR6R7 ^ •Cp3、-CN、-N02及鹵素所成組群之1-5個取代基； (5)式（VI)所示之脂醇吸收抑制劑：

   r21 131794.doc • 81 (VI) 200840563 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中： 1^為 1 I •CH' -C(低後烷 *).，·&·，·占(〇H)、-t(C6H5)' -fc(C6H4-R15>-, -N-或一+ι^0· · I R2及R3係獨立選自由-CH2_、-CH(低碳烷基y、_C (二-低碳燒基）、-CH=CH_及-C(低碳烷基）=CH-所成 之組群；或Rl與相鄰R2、或Ri與相鄰& 一起形成 -CH=CHKH=C(低碳烷基; U及v獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為 〇 ;但條件為當R2為_CH=CH•或_c(低碳烷基）=CH_， 則v為1 ;但條件為當為_ch=ch-或-C(低碳烷 基）CH-，則u為1 ;但條件為當v為2或3，則各r2可 相同或不同；及條件為當2或3，則各尺3可相同或 不同； R4係選自 B-(CH2)mC(〇)-，其中瓜為 〇、i、2、3、4 或5 ; B-(CH2)q-，其中 q為〇、卜2、3、4、5或6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中 2為-〇_、_c(〇)、伸苯 基、-N(R8)-或-S(〇)0-2-，6為0、i、2、3、4或5及 r 為 0、1、2、3、4或5，但條件為e及r總合為〇、！、2、 3、4、5 或 6 ; B-(C2-C6伸稀基; B-(C4-CJt 烧二晞基）_ ; 131794.doc -82- 200840563 B-(CH2)t-Z-(C2_C6伸烯基）_，其中z如前述定義， 及其中t為0、1、2或3，但條件及伸烯基鏈中碳原 子數總合為2、3、4、5或6 ; " B-(CH2)rV-(CH2)r，其中乂為^-匕環伸烷基，[為 1、2、3、4或5及g為〇、1、2、3、4或5，但條件為^ 及g總合為1、2、3、4、5或6; B-(CH2)t-V-(C2-C6伸烯基）-或 b-(C2_C6伸烯基）-V-(CH2)r，其中v&t如前述定 義，但條件為t及伸烯基鏈中碳原子數總合為2、3、 4、5或 6 ; B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中 2及 v如前述定 義及a、b及d獨立為〇、丨、2、3、4、5或6，但條件 為a、b及d總合為〇、i、2、3、4、5或6 ;或 T-(CH2)S-，其中丁為3_6各碳原子之環烷基及3為 〇、1、2、3、4、5或6;或 Ri 及 R4—起形成 b_ch；=c-;

   、B係選自雖滿基、莽基、茶基、四氫茶基、雜芳基 或W-取代之雜芳基，其中雜芳基係選自由峨洛基、 比疋基嚷吩基、B号嗤基及咬味基所成之組群，及 對3亂之雜芳基而言可為其n_氧化物基，或 16 為在取代在裱碳原子上時係獨立選自下列之1 · 131794.doc -83 · 200840563 個取代基：低碳烷基、羥基低碳烷基、低碳烷氧 基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧 基、（低碳烷氧基亞胺基）-低碳烷基、低碳烷二醯 基、低碳烷基低碳烷二醯基、烯丙氧基、-cf3、 -OCF3、苄基、R7-芊基、芊氧基、R7-笮氧基、苯氧 基、R7-苯氧基、二氧雜環戊烷基、N02、-N(R8)(R9)、 N(R8)(R9)-低碳伸烷基-、N(R8)(R9>低碳伸烷氧基-、 OH、i 素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、 • RnC^SNH-、（RnOjhN-、-S(0)2NH2、-S(〇V2R8、 第三-丁基二甲基-矽烷氧基甲基、-C(0)R12、 -coor19、-con(r8) (r9)、-ch=chc(o)r12、-低碳 伸烷基-c(o)r12、r1gc(o)(低碳伸烷氧基）-、 n(r8)(r9)c(o)(低碳伸烷氧基）-及所成 之組群，及取代在經取代之雜芳基環氮原子（若存在 時）上時，係選自由低碳烷基、低碳烷氧基、 • C(0)OR1()、-C(0)R1()、OH、N(R8)(R9)-低碳伸烷基-、N(R8)(R9)·低碳伸烷氧基-、-S(0)2NH2&2-(三甲基 矽烷基）-乙氧基甲基所成之組群： R7為1至3個獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、 -COOH、N02、-N(R8)(R9)、OH及鹵素所成之組群之 基； R8及119係獨立選自Η或低碳烷基； R!o係選自低碳烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7- 131794.doc •84- 200840563 -a- · 卞基， Rh係選自ΟΉ、低碳烷基、苯基、苄基、R7-苯基 或R7-爷基； R!2係選自Η、OH、烷氧基、苯氧基、芊氧基、 一<^R13、-N(R8)(R9)、低碳烷基、苯基或R7-苯基； Ri3係選自-0-、-CH2-、-NH_、-N(低碳烧基）-或 -NC(0)R19 ; • R15、尺^及！^7獨立選自由11及界所定義之基所成組 群之基’或R!5為氫及Rl6及Rl7與其所附接之相鄰碳 原子一起形成二氧雜環戊烷基環； Rl9為H、低石炭烧基、苯基或苯基低碳燒基；及 尺2〇及Rn獨立選自由苯基、w_取代之苯基、莕 基、W·取代之茶基、印滿基、茚基、四氫莕基、苯 并一氧雜環己烷基、雜芳基、W_取代之雜芳基、苯 并稠合之雜芳基、W-取代之苯并稠合之雜芳基及環 Φ 丙基所成組群之基，其中雜芳基如前述定義； (6)式（VIIA)或式（VIIB)所示之脂醇吸收抑制劑： A -N 0 R4 (VIIA) 或 131794.doc -85 200840563

   (VIIB) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中式（vnA)或 式（VIIB)中：

   Α為-CH=CH-、-CeC-或-(CH2)r，其中 ρ為 〇、j 或 2 ；

   R2 B為 r3

   D為-(CH2)mC(0)-或-(CH2)q-，其中 m為1、2、3 或 4 及q為2、3或4 ; £為(^1〇至〇2〇烧基或-(^(0)-(^9至€119)-院基，其中烧 基為直鍵或分支、飽和或含一或多個雙鍵； R為氫、烧基，直鏈或分支、飽和或含一或 多個雙鍵，或為B-(CH2)r-基，其中r為0、1、2或3; Ri、r2、R3、Rr、m_獨立選自由氫、低石炭烧 基、低碳烷氧基、羧基、N02、NH2、OH、鹵素、低 石炭烧胺基、二低碳烧胺基、-NHC(0)0R5、RgOzSNH- 131794.doc -86- 200840563

   及-s(o)2nh2 ; R4為 (〇R5)n 其中η為0、1、2或3 ; R5為低碳烧基；及 116為011、低碳烷基、苯基、芊基或經取代苯基其 中取代基為獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、羧 基、Ν02、ΝΗ2、ΟΗ、鹵素、低碳烷胺基及二低碳烷 胺基所成組群之1-3個取代基； (7)式（VIII)所示之脂醇吸收抑制劑： 〇26 Ar1-R1-Q、G〇[V (Vi!l) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中上式（VIII) 中： R26為 Η或 OG1 ; G及G1獨立選自由下列所成組群：9^y〇R4 H -O^'OR3 co2r2

   〇β5'ΟΚ4

   CHoOR"

   131794.doc -87- 200840563 OR3a

   但條件為當R26為H或OH，則G不為Η; 11、1^及111)獨立選自由11、（^、鹵素、_：^1!2、疊氮 基、（Ci-CO烷氧基（c^Q)烷氧基或-W-R3G所成之組 群； _ w獨立選自-NH-C(o)-、-O-C(O)-、-0-C(0)-N(R31)- 、-NH-C(0)-N(R31)-及-〇-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（CVCO烷基、芳基及芳基（Cle C6)烷基所成之組群； R3、R4、R5、R7、R3a及 R4a獨立選自 H、（Ci C心烷 基、芳基（c「c6)烷基、-c(o)(Ci-c6)烷基及-c(o)芳 基之組群； R3G係選自R32-取代之T、R32-取代之·τ·(ίν(：6)^ 基、R32-取代之-(C2-C4)烯基、R32-取代之_(Cl_c6)烷 基、R32-取代之-(c3-c7)環烷基及R32-取代之_(C3_C7) 環烷基（Ci-C6)烷基之組群； R31係選自Η及（CVC4)烷基之組群； τ係選自苯基、哇喃基、遠吩基、峨略基、p号嗤 基、異号嗤基、者嗤基、異P塞嗤基、苯并喧σ坐基、 喧二唾基、说σ坐基、咪唾基及峨咬基之組群； r32係選自獨立選自鹵素、（Ci-CO烷基、_〇Η、苯 131794.doc -88- 200840563 氧基、-cf3、-no2、（Cl_c4)烷氧基、甲二氧基、氧 代基、（Ci-C：4)烷基硫基、（Ci_c4)烷基亞磺醯基、 (cvc4)烷基磺醯基、_N(CH3)2、-C(〇)_nh(Ci_c4)烷 基、eC(0>N((Cl-C4)烷基）2、-CCOXCi-CU)烷基、 -CO烷氧基及吡咯啶基羰基所成組群之卜3 個取代基；或R32為共價鍵及R3!、其所附接之氮及 R —起形成吡咯啶基、哌啶基、N_曱基-哌畊基、吲 哚啉基或嗎啉基、或（C1_C4)烷氧基羰基·取代之吡咯

   啶基、哌啶基、N-甲基哌畊基、吲哚啉基或嗎啉 基； Ar1為芳基或R1G_取代之芳基； Ar2為芳基或R11·取代之芳基； 之3-位置環碳一起形成 Q為化學鍵或與吖丁唆_ 螺基R1卜(Rl3)a ;及 R係選自下列組群：

   -(CH2)q-，其中 qg 2_6，伯各 ^ 但條件為當Q形成螺 %，則q亦可為0或1 ; -(CH2)e-E-(CH2)r-，其中 龙 22 E為-Ο-、c(〇)…伸笨 基、-NR22-或-S(0)().2>_，e為 I 為_5及Γ為〇-5，但條件 為e與r總合為1-6 ; 弋匕2七6)狎娜暴；及 -(CH2)f-V-(CH2)g-，其中 Al " 。 馬〇3^環伸烷基 為！-5及g為0-5’但條件為％總合為 131794.doc -89. 200840563 R12為 * I III -CH-，-CA-Cs mCF-, -C(OH)、-C(CSH4·?^· 或一.jijo- · * * ! * R13及R14係獨立選自由-CH2_、_CH(CVC6烷基）·、 -c(二-(cvc^ms)、-CH=CH-及-c(cvc说基）=ch_ 所成之組群；或1^2與相鄰R13、或化〗2與相鄰r!4 一起 形成-CH=CH-或 烷基）·；

   a及b獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為 0 ;但條件為當R13 為-CH=CH-4_C(Ci_C6 烷基）=CH_ ，則a為1 ;但條件為當Ri4為-ch=CHk(c〗_C6燒 基）=CH-，則b為1 ;但條件為當&為2或3，則各Rls可 相同或不同；及條件為當b為2或3，則各rM可相同 或不同；及當Q為化學鍵，則Ri亦可為： R15 R17 Ris R16 - -XrC^s(〇)_:

   M為-0-、-S·、-S(0)-或-S(0)2-; X、Y及Z獨立選自由-CH2_、-CHCCVCe烷基）-及-C (二-(Ci-C6)烧基）所成之組群； R10及R11為獨立選自由（Cl_C6)烷基、_〇Rl9、 -0(C0)R19、-0(C0)0R21、-CKCH^ORb、 -o(co)nr19r20 、 -NR19R20 、 -nr19(co)r2〇 、 NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25 ^ -nr19so2r21 . -C00R19、_CONR19R20、_COR19、_S02NR19R20、s(〇)0 2 131794.doc -90- 200840563 R ^ -〇(CH2)U1〇-CO〇R19 . -〇(CH2)i.i〇CONR19R2〇 x -（(：1義(：6伸燒基）-COOR19、_CH=CH_C00R19、、 -CN、-N〇2及鹵素所成組群之1-3個取代基； R15 及 R17 係獨立選自由 _0Ri9、_〇(c〇)Rl9、 -0(C0)0R21 及-〇(C〇)NR19R2G所成之組群； R16及R18係獨立選自由H、（Cl_C6)烷基及芳基所成 之組群；或R15與R16—起為=〇，或Ri7&Ri8一起為 =0 ； ⑩ d為1、2或3 ; h為 0、1、2、3或 4 ; s為0或1 ; t為0或1 ; ^、η及p獨立為0-4 ;但條件 為s及t之至少一個為1，及m、p、s及t總合為^ 6 ’但條件為當P為〇及t為1，則m、s及η總合為u ; 及條件為當p為〇及s為1，則m、1:及η總合為1 ·5 ; ν為0或1 ; j及k獨立為1-5，但條件為j、k及ν總合為1-5 ; R15 及當Q為化學鍵及R1為一丫k_s(〇〉〇2—，則Arl R16 亦可為p比咬基、異α号唾基、吱喃基、被略基、p塞吩 基、味嗤基、p比α坐基、。塞σ坐基、说ντ井基、哺咬基或 嗒啡基； R19及R20係獨立選自由Η、（CVC6)烷基、芳基及芳 基取代之（Ci-CQ烷基所成之組群； 131794.doc •91- 200840563 R21為（Ci-Ce)烧基、芳基或R24_取代之芳基； R22為 H、（CrC6)烷基、芳基（Cl_c6)烷基、-C(0)R19 或-COOR19 ; R23及R24獨立選自由Η、（c^c,)烷基、（Ci-C6)烷氧 基、-COOH、N02、-NR19：R2〇、oh及鹵素所成之組 群之1-3個基；及 R25為H、-OH或（CrC^)烧氧基·，及 (8)式（IX)所示之脂醇吸收抑制劑··

   OR1 Ar1— \—Ν 〇 \rZ ΑΓ (IX) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中式（IX)中·· R20係選自下列組群： a) OH、 b) 〇CH3、

   c) 氟、及 d) 氣， R1係選自下列組群·· •92· 131794.doc 200840563

   -S〇3H ;天然及非天然胺基酸； Φ R、Ra& Rb獨立選自由Η、-OH、_素、-NH2、疊 氮基、（Ci-C6)烷氧基（Cl_c6)烷氧基或-W-R3G所成之 組群； W獨立選自-NH-C(o)-、-O-C(O)-、-0-C(0)-N(R31)· 、-NH-C(0)-N(R31)-及-〇_c(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（C〗-C6)烷基、芳基及芳基（C^ C6)烧基所成之組群； R、R4、R5、R7、rIr43獨立選自 η、（CVC6)烷 基、方基（C1-Cg)烧基、-C(0)(C 1-C6)烧基及-C(〇)芳 基之組群； R3G係選自R32-取代之T、R32-取代之-T-(CVc6)燒 基、R32-取代之-(C2-C4)浠基、R32-取代之 基、R32-取代之-(C3-C7)環烷基及R32-取代之-(c3-C7> 環烷基（Ci-co烷基之組群； R31係選自Η及（CVC4)烷基之組群； Τ係選自苯基、呋喃基、嘧吩基、吡咯基、号唾 131794.doc -93- 200840563 基、異噚唑基、嘍唑基、異嘧唑基、苯并嘧唑基、 遽二唑基、吡唑基、咪唑基及吡啶基之組群； R32係選自獨立選自H、鹵素、（Ci_C4)烷基、-OH、 苯氧基、-CF3、-N02、（CVC4)烷氧基、甲二氧基、 乳代基、（C1 -C4)燒基硫基、（C1-C4)院基亞石黃酿基、 (cvc4)烷基磺醯基、-N(CH3)2、烷 基、-c(o) -Ν((€νς：4)烷基）2、-ί：(ο)-(〇ν(：4)烧基、 -(^(OHCi-C4)烧氧基及说洛σ定基幾基所成組群之 ® 個取代基；或R32為共價鍵及R31、其所附接之氮及 R32—起形成吡咯啶基、哌啶基、Ν_甲基_哌0井基、W 哚啉基或嗎啉基、或（Cl-C4)烷氧基羰基-取代之吡咯 咬基、旅唆基、N-甲基哌啼基、吲哚啉基或嗎啉 基； Ar1為芳基或R1、取代之芳基； Ar2為芳基或Rn_取代之芳基； Q為e(Cii2)q-，其中q為，或與吖丁。定酮之3_位 馨 置環碳一起形成螺基 R | (R 3)a · R12為 * I t I 1 II -CH' -C(CrCe 洗基K -CF、-C(OH)' -C(C6H4-R23)-· ·Ν-·或一’CT ; R及R14係獨立選自由_CH2…_CH(C「C6烷基>、 c(—(Ci-c6)烧基）、-CH=CHk(Ci_C6烷基卜CH_ 131794.doc -94. 200840563 所成之組群；或與相鄰R13、或尺12與相鄰R!4 一起 形成-CH=CHKH=C(CVC6烷基; a及b獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為 0 ;但條件為當R13為-CH=CHK(Ci_C6烷基）=CH· ，則a為1 ;但條件為當Ri4為_ch=CHk(c厂^烷 基）=CH-，則b為1 ;但條件為當3為2或3，則各可 相同或不同；及條件為當1)為2或3，則各r〗4可相同 或不同； • Rl0及Rl1為獨立選自由（CVC6)烷基、-OR19、 -Q(CO)R19、-〇(C〇)〇R21 、-〇(CH2)1.5〇R19 . -0(CO)NR】V〇、-NRi'c〇)r2〇、 -NRi9(C0)0R21、_NR19(C〇)NR2〇R25、-NR19S02R21、 -COOR19、-CONR19R2〇、c〇Rl9、s〇2Nr19r20、 S(0)〇-2R21 、-CKCHA嘗COORi9、_0(CH2)1 i〇 CONR19R20 , -(Ci-C6 # ^ 1. )-COOR19 ^ -CH=CH- COOR 、-CF3、-CN、-N02& _素所成組群之u個 _ 取代基； Ar1亦可為吡啶基、異嘮唑基、呋喃基、吡咯基、 嶁吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡畊基、嘧啶 基或塔p井基； R19及R20係獨立選自由H、（Cl_C6)烷基、芳基及芳 基取代之（Ci-Cs)烷基所成之組群； R為（CVC6)院基、芳基或r24-取代之芳基； R 為H、（CkCO烷基、芳基烷基、-C(0)R19 I31794.doc -95- 200840563 或-COOR19 ; R23及R24獨立選自由Η、（CVC6)烷基、（C〗-C6)烷氧 基、-COOH、N02、-NR19R2G、·〇Η及鹵素所成之組 群之1-3個基；及 R25為Η、-ΟΗ或（(VC6)烷氧基； 其中芳基表示苯基、莕基、茚基、四氫萘基或茚 滿基；低碳烧基表示含1至6個碳原子之直鍵或分支 烷基；低碳伸烷基表示含1至6個碳原子之伸烷基； # 環烧基表示3至6個碳原子之飽和碳環；低碳烷氧基 表不含1至6個碳原子之烧氧基。 9·如申請專利範圍第7或8項之醫藥組合，其中該至少一種 於鹼酸或其衍生物係與至少一種脂醇吸收抑制劑伴隨投 10·如申請專利範圍第7或8項之醫藥組合，其中該至少一種 於驗酸或其衍生物盘$ ^ ^ Χ、主夕一種爿日醇吸收抑制劑係存在於 個別治療組合物中。 • η.如申請專利範圍第7項之醫藥組合，其中至少一種於驗酸 或其衍生物係菸驗酸。 12·如申請專利範圍第8項之較蘊 ，苴 、〈酉樂組合，其中該脂醇吸收抑制 劑係由下式（Π)所示： 131794.doc -96- 200840563

   (II) 或其醫樂可接受性鹽或溶劑化物。

   I31794.doc -97- 200840563 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： _ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   I31794.doc