TW200838544A - Synthesis of 1 α-fluoro-25-hydroxy-16-23E-diene-26, 27-bishomo-20-epi-cholecalciferol - Google Patents

Description

200838544 九、發明說明： [相關申請案] 本申請案請求2007年1月25曰申請的美國臨時專利 申請案第60/897, 609號之優先權。本申請案含有與2006 年8月18日申請的國際申請案第PCT/US2006/32381中所 揭示者相關之主題；該申請案請求2005年8月18曰申請 的美國臨時專利申請案第60/709, 703號之優先權。前述專 利申請案全部揭示内容均以參考文獻方式併入本文。 馨【發明所屬之技術領域】 本發明提供一種用於製造之20 -曱基維生素D3化 合物之方法。 【先前技術】 自從Me 11 anby於1920年發現維生素D (膽鈣化固醇） (Mellanby, E. (1921) Spec. Rep. Ser. Med： Res. Council (GB)SRS 61 : 4)之後，維生素D在高等動物生物系中之重 馨要性即被認知。1920-1930年間，維生素D正式被分類為 正常骨骼發育及維持鈣與磷體内平衡不可缺之「維生素」。 涉及維生素D3代謝之研究隨著發現及化學鑑定血漿代 謝物，25-羥基維生素〇3[25(01〇〇3](8111111:，：[1.6力3[ (1968) 6: 3317-3322)與激素活化型，1 α，25

(0H)2D3(Myrtle? J. F. et al. (1970) Λ Biol. Chem. 245： 1190-1196 ； Norman, A.W. et ai.(1971) Science 173： 51-54 ； Lawson, D.E.M. etai.(1971) Nature 23Q ^ 228-230；Holick, M. F. (1971 ) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 5 94210 200838544 68 : 803-804)而開始。維生素D内分泌系統之觀念構想取 決於了解到腎臟在以周密調控方式製造1 a，25(OH)2D3 (Fraser, D. R. and Kodicek, E (1970) Nature 288· 764-766 ； Wong, R. G. et al. (1972) J. Clin. Invest. 51 ： 1287-1291 )上之關鍵任務以及腸中1 a，25(0H)2D3之核受 體（VEbR)之發現（Haussler，M.R· etah(1969)五ζρ· CeU Res. 58 · 234-242 ； Tsai, H. C. and Norman, A. W. (1972) /·仏〇1· 248 : 5967-5975)。 • 維生素D内分泌系統之運作取決於：第一，在肝臟 (Bergman，T· and Postlind，H· (1991) /· 276: 427-432 ； Ohyama, Y and Okuda, K. (1991) J. Biol. Chem. 266 : 8690-8695)及腎臟（Henry, ILL· and Norman，A· W· (1974) J. Biol. Chem. 249 ： 7529-7535 ； Gray, R. W. and Ghazarian，J· G. (1989) /· 259: 561 -568)以 及多種其他組織中細胞色素P450酵素之存在，而達成維生 _素D3轉化成為生物活性代謝物例如la，25(0H)2D3及 24R，25(0H)2D3之轉化反應；第二，血漿維生素D結合蛋白 (DBP)之存在，而達成該等疏水性分子之選擇性運輸及傳遞 至維生素D内分泌系統之各種組織成分中（Van Baelen，H. et al. {UU) Ann NY Acad. Sci. 538 ： 60-68 ； Cooke, N. E. and Haddad, J. G. (1 989) Endocr. Rev. 10： 294-307； Bikle, D. D. etal. (1 986)/. Clin. Endocrinol. Metab. 63 : 954-959);及第三，於各式各樣標革巴組織中與促效劑 1 a，25(OH)2D3相互作用的立體選擇性受體之存在，而產生 6 94210 200838544 此斷裂類固醇（secosteroid)激素必要之專一性生物反應 (Pike，JVW· (1991) Jmi/· i?ev·勤tr· 11 : 189-216)。 迄今，證據顯示，1 α，25(ΟΗ)2〇3之核受體（VhR)存在多於 30種組織及癌細胞株中（Reichei，η. and Norman，A.W. (1989)如刖· i?ey· #ed· 40 ·· 71-78)。 維生素Ds及其激素活化型乃熟知之躬與鱗體内平衡調 控劑。已知此等化合物刺激鈣與填酸鹽之腸吸收作用、骨 路礦物質之调動、及腎臟中約的保留之至少一者。再者， _在多於3 0種組織中存在專一性維生素D受體之發現已使維 生素D3被認定為在躬/骨絡體内平衡之傳統角色之外可作 為多潛能（piuripotent)調控劑。 於數種組織例如骨骼、角質細胞、胎盤、及免疫細胞 中能氧化維生素D3成為其活化型之酵素（例如，25—〇HD— i α-羥基酶）與專一性受體之共存，·暗示1α，25(〇H)2D3 (結 構如下文所示）之旁泌（paracrine)角色。此外，已發現維 肇生素D3激素及活性代謝物能調控正常及惡性細胞之細胞增 殖及分化（Reichel，H· eid· (1 989)^2Λ· i?ey· ¥ed· 40: 71-78) 〇

1,25(OH)2D3 因此，維生素D3化合物可發揮所有的^ 25(〇h)2D3生 物活性，例如結合於專一性核受體VDR、於5, 6-切除腎之 94210 7 200838544 大鼠中壓抑增加之副甲狀腺激素量、於MLR細胞中壓抑 INF- r釋放、刺激HL-6 0白血病細胞分化及抑制實體腫瘤 (solid tumor)之細胞增殖（Uskokovic，M.R ei ai.，"具 有兩個侧鍵的1 α，25-二經基維生素D3類似物之合成及生 物性質之初步評估"Vi tamin D ·· Chemistry，Biology and Clinical Applications of the Steroid ffonnone·，NoTman， A.W.， et al. ， Eds. ； University of California: Riverside, 1997； pp 19-21 ； Norman et ai. , J. Med. Chem. 參 2000， Vol. 43， 2719-2730)。 於活體内及細胞培養物二者中，1，25-(0H)2D3進行受 24R-羥基酶影響而引發之一系列代謝修飾作用；首先形成 24R-羥基代謝物，其被氧化成為24-侧氧基中間產物，然 後經23S-羥基化及分段，產生完全失去活性之維生素 D3 - 23 叛酸（calcitroic acid)。 基於維生素D3及其代謝物之活性，諸多焦點均集中於 馨此等化合物的合成類似物之開發上。大量此等類似物涉及 A環、B環、C/D環及，主要地，侧鏈之結構修飾（B〇ui 1 lon， R· et aL, i?eWers 16(2) ·· 201-204)。雖然 迄今所開發之大多數維生素Ds類似物係涉及侧鏈之結構修 飾’惟為數不多之研究已記述A-環非鏡像異構物之生物性 質（Norman，A.W· etaj·人 Bioh Ciie/n. 268 (27): 20022-20030)。再者，類固醇之生物性酯化作用已被研究 (Hochberg, R. B. 5 {nn) Endocr Rev. 19(3) ： 331-348) ^ 及維生素D3之酯類為已知化合物（w〇 97/1 1053)。 8 94210 200838544 製造維生素D類似物之過程典型地需要數個步驟及層 析純化。先前製法之缺點為，由於合成中涉及大量製程步 驟，使得製法極為複雜而導致產量並不令人滿意。參閱， Norman，A· W· ; Okamura，W. H. PCI 國際申請案 W0 9916452 A1 990408 ; Chem Abstr· 130 : 282223· Batcho，A· D·; Bryce, G. F. ; Hennessy, B. M. ; Iacobel 1 i, J. A.； Uskokovic，M. R·歐洲專利申請案 EP 808833，1997 ; Chem. Abstr· 128 : 48406 ; Nestor，J· J· ; Manchand，Ρ· S·; 蠢 Uskokovic，M. R. Vickery, Β· H.美國專利第 5, 872, 1 13 號，1997 ; Chem. Abstr. 130 : 168545 。 舉例而言，可用於治療一些疾病包括過度增生性皮膚 疾病、腫瘤性疾病、及皮脂腺疾病之1 α -氟-25-經基-16-23Ε-二稀-26，27-雙升-20-表-膽舜化固醇（1)(美國專利案 5,939,408)之合成已告完成：

其合成是以1 -（2-經基-1_曱基-乙基）-7a-曱基-八氫-茚 - 4 -醇為起始物質

引人關注之步驟包含侧鏈之兩部分加成反應，包括炔 94210 200838544 烴取録之加纽應，隨錢馳還⑼提供烯煙側鍵； 及接續設置側鏈四級碳C碳25)。A-環部分之合成並未包括 在内。 替代地，CD-環部分係以^甲基—八氣―卜氧雜_環丙 开[e]茚-4-酮為起始物質，利用Daniewski以ai.(美國 專利案6,255,501 )之方法合成

σ 於此合成中，使用不同起始物質，此等起始物質據推 測可允許設置併入稀烴官能基之預先合成之侧鍵。然而， 需要進行四個另外步驟以合成該烯煙取代基（包括對應炔 烴之選擇性還原），造成該CD_環取代基之合成超過^個 步驟。A-環部分並未包括在該討論内。 A-環部分之合成已略見成功地達成。_值得注音之實 •例包含至少下述步驟:烯煙環氧化反應、烯丙基氧：反應、、 及環氧化反應，惟仍受低產量、形成副產物及難以純化 苦十他σ成途K之⑻-香芽酮著手，可經許多步驟轉 :為適當膦氧化物。其他方法，包括以維生素⑽為起始物 4者及以（S)-香㈣為起始物f之方法，已證明更為繁雜。 本發明提供與先前技藝合成法相較下，增進且有效之 維生素D化合物之合成法。 【發明内容】 於一態樣中，本發明提供製造下式I之維生素〇3化合 94210 10 200838544 物及其醫藥上可接受之酯類、鹽類 〜則驅藥物

[式中’各b獨立地為烧基];該方法包括· 轉化式VI之化合物

〇Ra

VI V11之化合物 [式中，Ra為羥基保護基]，使其成為式

使式VII化合物轉化為化合物

II ;及 94210 200838544 使式11化合物與式111化合物反應

[式中，Ra如上文所界定，Q為含磷之基團]; 從而產生式I化合物。 於另一恶樣中，本發明提供式X化合物之製法

[式中，各R!獨立地為烷基];該製法包括： 轉化式VI化合物

•[式中，為經基保護基]，使其成為式VII化合物

「1 VII

[式中，Ra為羥基保護基，R 匕為Η或羥基保護基];及 使式VII化合物轉化為 合物。 馬式Χ化合物；因此產生式）（ [發明之詳細說明] 1.界定 94210 12 200838544 於進步§兄明本發明之前，為了使本發明更容易被瞭 2行界定特U詞，為方便計 ，特收集於此。 劑」及「試劑」等詞為熟習此項技藝人士已知之名 詞。^文中所用之各該名詞彼此同義。 燒基」 同係指飽和脂族基團，包括直鏈烧基、分 $鏈烷基、環烷基（脂環基）、經烷基取代之環烷基、及經 %垸基取代之垸基。絲—詞進—步包含可進—步含有置 換烃主鏈之一或多個碳之氧、氮、硫或磷原子（例如，氧、 虱L硫或磷原子）之烷基。於較佳具體實例中，直鏈或分枝 鏈烷基於其主鏈具有30個或30個以下（例如，直鏈為 Ci C3。’为枝鏈為eg—C3。），較佳為26個或26個以下，更 仏為2 0個或2 0個以下之碳原子。同樣地，較佳之環烧基 於其環結構中具有3至1〇個碳原子，更佳為於環結構中具 有3、· 4、5、6或7個碳。 此外，整個說明書及申請專利範圍中所用之烷基一詞 _意欲包含「未經取代之烷基」及「經取代之烷基」，後者係 指具有置換烴主鏈之一或多個碳上的氫之取代基之烷基。 此等取代基可包含，例如，鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳 基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧根基 (carboxylate)、烧基獄基、烧氧獄基、胺幾基、烧基硫幾 基（alky 1 thiocarbony 1)、烧氧基、續:酸根基（phosphate)、 膦酸根基（phosphonato)、亞膦酸根基（phosphinato)、氰 基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基 胺基及烷芳基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰胺基、芳基羰 13 94210 200838544 胺基、胺甲life基及脲基）、脒基、亞胺基、魏基、烧硫基、 芳硫基、硫代羧根基（thiocarboxylate)、硫酸根基、磺酸 根基、胺績酿基、績醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊 氮基、雜壞基、烷芳基、或芳族或雜芳族部分。熟習此項 技蟄人士將瞭解，取代在烴鏈上之部分，適當時，其本身 可經取代。環烷基可進一步經，例如，上述取代基取代。 「芳烷基」部份係經芳基取代之烷基（例如，苯基曱基 (苄基））。 • 「烧基」一詞亦包含長度及可能的取代與上述烧基類 似，惟分別含有至少一個雙或參鍵之不飽和脂族基團。 除非另行指明碳數’否則本文所用之「低碳院基」意 指如上文所界定，惟其主鏈結構具有丨至1〇個，更佳為i 至6個X更佳為1至4個礙原子之可為直鏈或分枝鍵之 烧基。低碳烧基團之實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙 基、弟二丁基、己基、庚基、辛基等。 馨於較佳具體實例中，「低碳燒基」-詞包含主鏈且有4 個或4個，下碳原子之直鏈絲，例如，燒基。、 燒氧烧基」、「多胺基烧基」肖「硫代烧氧燒基 (thi〇alkQXyalkyn」#mf、指如上述之録，其進一步包 含置換烴主鏈之-或多個碳之氧、氮或硫原 或硫原子）〇 虱 炔基」4祠係指長度及可能的取代盥 述烷基類似，惟分別含有至少__ 〜 與^ ^ ^個雙或麥鍵之不飽和脂族 基園。舉例而言，本發明涵蓋氰基與块丙基。 94210 14 200838544 本文所用之「芳基」一詞係指包括可含0至4個雜原 子之5及6員單環芳族基之芳基，例如，苯、σ比σ各、吱喃、 嗟吩、Τ7米唾、苯并曙峻、苯并嗔嗤、三峻、四唾、ϋ比π坐、 吼啶、，比畊、嗒畊與嘧啶等基團。芳基亦包含多環稠合芳 族基團例如萘基、喹啉基、吲哚基等。於環結構中具有雜 原子之該等芳基亦可稱為「芳基雜環類」、「雜芳基」或「雜 芳族類」。芳族環可於一或多個環位置經如上述之取代基 [例如，鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、 眷烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧根基、烷基羰基、烷氧羰基、 胺獄基、烧基硫幾基（811^1也1〇〇3]：1)〇1171)、磷酸根基、膦 酸根基、亞膦酸根基、氰基、胺基（包括烷基胺基、二烷基 胺基、芳基胺基、二芳基胺基、與烧芳基胺基）、酸基胺基 (包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺曱醯基及脲基）、脒基、 亞胺基、毓基、烷硫基、芳硫基、硫代羧根基、硫酸根基、 橫酸根基、胺礦酸基、續酿胺基、頌基、二氣甲基、氧基、 _疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族基團]取代。芳 基亦可與非芳族之脂環或雜環類稠合或橋聯，以形成多環 (例如，四氳萘）。 「對掌性」一詞係指具有與其自身鏡像不能互相重疊 的性質之分子；而「非對掌性」一詞係指可與其自身鏡像 互相重疊之分子。 「非鏡像異構物」一詞係指具有兩個或多個不對稱中 心且該等分子不互為鏡像之立體異構物。 「氘烷基」一詞係指其一或多個氫已被氘置換之烷基。 15 94210 200838544 鏡像異構物」-詞係指化合物的兩個立體異構物， 其中彼此之鏡像不能互相重疊。兩個鏡像異構物之等 混合物稱為「外消旋混合物」或「外消旋物」。 、 「函素」表示-F、-C1、一Br或-I。 「鹵烷基」一詞意欲包含經鹵素單-、二一或多取代之 如上文界定之烷基，例如，氟甲基與三氟甲基。 本文所用之「雜原子」一詞意指碳或氮以外之任何元 素之原子；較佳之雜原子為氮、氧、硫與磷。 • 「羥基」—詞意指-0H。 「羥基-保護基」意指常見用於保護羥基官能基之任何 基團’例如，烧氧i基、酸基、烧基料基或絲芳基石夕 烷基（在下文中簡稱為「石夕烷基」）、及烧氧烧基。烷氧幾 基類保護基包含惟不限於甲氧幾基、乙氧裁基、丙氧幾基、 異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基、节 基氧羰基或烯丙基氧羰基。「醯基」一詞意指〗至6個碳原 子之烷醯基（包括其異構型之全部），或具1至6個碳原子 之羧基烷醯基，例如草醯基、丙二醯基、琥珀醯基、戊二 醯基或芳族醯基例如苯甲醯基、或經鹵素、硝基或烷基取 代之苯甲醯基。烷氧烷基類保護基包含惟不限於曱氧甲 基乙氧甲基、曱氧乙氧曱基、或四氫咬ti南基與四氫π比喃 基。較佳之矽烷基類保護基包含惟不限於三甲基矽烷基、 二乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二丁基曱基矽烷 基、二苯基甲基矽烷基、苯基二甲基矽烷基、二苯基—第三 丁基矽烷基及類似之烷基化矽烷基團。 94210 16 200838544 「異構物」或「立體異構物」等詞係指具有相同化學 組成，惟有關原子或基團之空間排列不同之化合物。 關於「獲得化合物」中之「獲得」意欲包含購買、合 成或者以其它方式取得該化合物。 「含磷試劑」一詞係指含有磷且可與化合物反應以提 供具有含磷基團的化合物之試劑。具有含磷基團之化合物 可與具有羰基官能基之化合物經由例如威替型反應偶聯， 提供具有烯烴及炔烴基團之化合物。用以製造威替型試劑 _之典型含磷試劑包含，惟不限於，三苯膦、三烷基膦、二 苯膦氧化物、與膦酸基乙酸三乙酯。 「多環基」或「多環狀基團」等詞係指具有二或多個 環之基團（例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜 環基），其中兩個相鄰環共用兩個或兩個以上碳，例如，該 等環為「稠環」。經由非鄰接原子接合之環翁為「橋聯環」。 多環之各環可經如上述之該等取代基取代，例如，鹵素、 Φ羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧 基、羧根基、烷基羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷基硫羰基、 烷氧基、磷酸根基、膦酸根基、亞膦酸根基、氰基、胺基（包 括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基與烷芳 基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰胺基、芳基羰胺基、胺曱 醯基與脲基）、脒基、亞胺基、疏基、烷硫基、芳硫基、硫 代缓根基、硫酸根基、續酸根基、胺續s藍基、續酿胺基、 硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基、烷芳基、 或芳族或雜芳族基團。 17 94210 200838544 「前驅藥物」一詞包含具有可於活體内被代謝的基團 之化合物。一般而言’前驅藥物於活體内被酯酶或被其他 機制代謝以活化藥物。前驅藥物及其用途之實例為此項技 藝所熟知（參閱，例如，Berge ef (1977) ’’Pharmaceutical Salts”，人 SW· 66: 1-19)。 前驅藥物可於最後進行化合物單離及純化期間在原位製 備’或另行使呈游離酸形式之純化化合物或其經基與適當 酯化劑反應而製備。羥基經由以羧酸處理，可轉化為酯類。 _前驅藥物部分（m〇ieties)之實例包含經取代及未經取代、 为枝鏈或直鏈低碳燒基g旨部分（例如，丙酸酯類）、低碳烯 基酯類、二-低碳烷基-胺基低碳烷基酯類（例如，二甲基胺 基乙醋）、醯基胺基低碳烷基酯類（例如，乙醯氧基甲醋 (pival〇yl〇Xymethylester))、醯氧基低碳烷基酯類（例 如’三曱基乙醯氧基曱酯）、芳基酯類（苯酯）、芳基—低碳 烷基酯類（例如，苄酯）、經取代（例如，經甲基、鹵素、或 魯甲氧基取代基取代）之芳基及芳基—低碳院基酯類、酿胺 類、低碳烷基醯胺類、二—低碳烷基醯胺類、與羥基醯胺類； 較佳之前驅藥物部分為丙酸酯類及醯基酯類；亦涵蓋經由 其他活體内機制轉化為活化型之前驅藥物。 「斷裂類固醇（secosteroids)」一詞係在本領域中為 a知且包含類固醇環結構之環戊并全氫-菲環之一環裂開 之化合物。1 α，25 (OHhD3及其類似物係具激素活性之斷 歧頦固醇。以維生素仇為例，其B-環之9-10碳炭鍵斷裂， 產生斷裂一B—類固醇（seco-B-steroid)。維生素D3之正式 94210 18 200838544 i UPAC命名為9，10-斷裂膽固-5，7，10 (19 )-三稀-3B-醇。為 方便計，此處使用標準類固醇標示法將所有碳原子編號， 圖不 1(2，25(ΟΗ)2〇3 之 6 - s - 反式構像體（1；1^113 conformer) °

於此呈現之結構式中，A環上之不同取代基利用下述 標示法之一者與類固醇核接合：虛線（一一)表示在該環平 面下方之取代基；楔形實線（…表示在該分子平面上方^取 代基，或波浪形線（)表示在該環平面上方或者下方之 取代基。如示，激素la，25(0H)2D3之A環含有於碳數i 鲁及3處之兩個不對稱中心，其各含有組態（c〇n；f ⑽） 已確認之羥基，即1 α -與3/5 -羥基團。換言之，A環之碳 數1及3被稱為係「對掌性碳」或「立體中心」。 反 再者，跨越碳-碳雙鍵之立體化學標示，“z”係指「順 式」構形（conformation)，而“E”係指「反式」構形。如 示，激素1 α，25 (〇H)2Ds之A環含有於碳數！及3處之兩 個不對稱中心，其各含有組態已確認之經基團，~工α〜與 3沒~經基團。換言之，Α環之碳數以3被稱為係「對掌 性碳」或「立體中心」。無論就上述兩種組態中之哪一種^而 94210 19 200838544 言，順式/反式及/或Z/E均為本發明化合物所涵蓋。 "α”-詞係指氫取代基位於平面下方之構形； 地，沒Π 一詞係氫取代基位於平面上方& _

Il/PAC Reco随endati〇ns所界定。至於非鏡像異構物、 消，物、差向異構物（epimer)與鏡像異構物之使用，彼 將壬其正常用法以敘述製劑之立體化學性。 、 「對象」—詞包含會因維生素D3相關狀“患 由於投舆本發明維生心化合物而受益之生物，例如β 及非人類動物。較佳之人類動物包括如本文敛述之因、 素，相關狀態而患病或有此患病傾向之人類病患。本發 之非人類動物」-詞包括所有脊椎動物，例如，哺㈣ 動：’广如’齧齒目動物，例如’小鼠，及非哺乳類動二 例人靈長類、羊、狗、牛、難、兩棲動物、攸蟲類等。 疏基「或「硫醇」等詞意指-SH。 ir ,本發Βϋ成法綜诫 下文反應圖式1所示維生素D3類似物ι之合成先前已 見述於文獻（Batch。ei 美國專利案5,939,4〇8;

Radinov et al. J. 〇rg, Chem. 2001, 66y 6141 ; ^ fskl ei ai.美國專利案6, 255，咖）。先前技蔽維生 素讀似物1之合成需要M個程序步驟。對照之^ 2=—如下文反應圖式2…例示，於-，提供總計19個步驟，… 计21個步驟之維生素仏類似物i之總合成。 94210 20 200838544 如反應圖式1至5所示，根據本發明之維 物1之合成包括反應圖式2之還原性加臭氧分解心鍵^ 伸、及霍納（H则er)-威替型偶聯反應。本發明雖係細例 不雉生素D3類似物1之合成之特定具體實例之反應圖幻 至5而進行敘述，惟於不需過度實驗下，一些維生素队化 合物亦可使用本節及隨後實施例敘述之方法予以合成。3 、，反應圖式1提供維生素仇（2)轉化為化合物丨之概述。 、’先將化5物2之基力口以保護，以臭氧氧化，隨後進行 還原性後續處理，提供中間產物3及4。以八個步驟進行 4成為6之轉化反應，包括烯烴之環氧化、烯丙基之氧化、 及脫氧等反應。3成為5之轉化反應以八個步驟達成，包 括氧化、脫羰基、烯-羥甲基化等反應；及三步驟鏈伸長反 應。於標準霍納_威#條件下進行5與6之最終偶聯反應， 以形成1之新穎合成法。 反應圖式1 ·合成摘述

6 反應圖式2概述化合物2斷裂成為合成前驅物3及4。 94210 21 200838544 首先以第三丁基二曱基矽烷基保護2之羥基團，加臭氧分 解後，使用硼氫化鈉進行還原性後續處理，提供二醇3(產 率60%)及醇4(產率40%)。 反應圖式2.加臭氧分解

於另一具體實例中，可於第一個步驟使化合物2斷 裂，提供化合物3及化合物4a，隨後進行二步驟之保護-脫保護流程以提供化合物4 (反應圖式2a)。 反應圖式2a.加臭氧分解

反應圖式3詳述4成為A-環膦氧化物6之轉化反應。 使化合物4於mCPBA存在下，在二氯曱烧中進行環氧化反 應，提供8(產率84%)。一級羥基之苯曱醯基保護作用， 提供化合物9(產率91%)，隨後於二氧化硒及第三丁基氳 過氧化物（t-butyl hydrogen peroxide)存在下，在二卩烧 22 94210 200838544 中進行烯丙基氧化反應，得到呈差向異構化合物之混合物 之10。使如10所示之較佳異構物與三氟化二乙基胺基硫 (MST)反應，提供經氟化之11 (產率75%)。11成為12之 轉化反應係於參（3, 5-二曱基吡唑基）氫化錯合硼酸鹽三氧 化銖（tris(3, 5-dimethylpyrazoly)hydridoborate rhenium trioxide)與三苯膦存在下，在密封管中，溫度 100°C進行14小時而達成，產率61%。於甲醇鈉溶液中之 苯曱醯基水解反應提供羥基化合物13(產率73%)。於三光 _氣及吡啶存在下，使13之羥基轉化為氯化物化合物23， 接著以氧化二苯膦取代該氯，使其轉化為霍納-威替試劑 6。13成為6之轉化反應以76%之產率達成。 反應圖式3. A環

於另一具體實例中，8成為13之轉化反應可由以經取 代或未經取代之苯曱醯基保護8之羥基開始進行。如化合 23 94210 200838544 物9Α、9Β、1〇Α、10Β、11Α與11B所示，該苯曱醯基之取 代基包括碘及苯基。11A或11B成為13之轉化反應經由氯 化鎮媒介之11之烯煙化反應而進行’其中亦使該一級醇 脫保護，得到13a;使用輻射及9_荞酮13a之差向異構化 反應，以不同之二步驟程序得到化合物13(反應圖式％)。 反應圖式3a. A環 0

R2=Ph11B 反應圖式4敘述二醇3成為前驅物5之轉化反應。化

合物3藉由起初以乙酸根保護該環醇3，產生％，繼而於 史溫（Swern)條件下使該一級醇氧化，而轉化為15 (反應 圖式4)。此醛於鈀及亞节基丙_存在下，轉化為稀烴混合 物16。於氯化二甲鋁存在下， 得到化合 與二聚甲酸反應 物17。化合物17連同脫羧基反應期間產生之少量異構物 以甲苯續醯基（tosyl)進行㈣保護，形成18，並以氛化 納取代甲苯磺醯基，產生19。此化合物為結晶狀，因此容 許其單離而呈純化形式。使用DIBAL__H予以還原，提供醛 20，使該醛20處於烯烴化鏈延伸條件下，以提供酯21。 94210 24 200838544 進行格林納（Grignard)反應提供二醇22，將該二 PDC存在下予以氧化，提供中間產物5。 Λ — 22於 反應圖式4· C、D環

於一具體實例中，以三甲基石夕烧基進一步保護化 5 然後於鹼存在下，使所得^與6偶聯（反應圖式5); _於氟化四丁銨存在下，去除該矽烷基保護基，得到^。另 一具體實例中’於驗存在下，使化合物5與6偶聯，隨後 於原位使用氟化四丁銨進行矽烷基之脫保護，得到丨（反應 圖式5)。該第二具體實例因而提供以5與6為起始物質之 1之單一步驟式單銷合成法。 反應圖式5 ·偶聯 94210 25 200838544

或

包括5與6偶聯之步驟尤 丰趣心人、驟在内’本發明提供1之19個 成法。另外，本發明亦提供1之21個步驟合 、法目相述方法代表先前敘述及實施需要⑼驟之 流程之重大簡化。 發明例之說明 兹於下文參照特定較佳具體實例說明本發明；提出該 馨等具財㈣為了 f助瞭解本發明，惟不擬當作設限。 本發明概括而言係有關用於製備具式k維生素^化 合物之立體專一性（sterospecific)及位向選擇性 (regioselective)方法。因此，於—態樣中，本發明提供 製造下式I之維生素I化合物及其醫藥上可接受之酽来/、 鹽類、與前驅藥物之方法 9顯 94210 26 200838544

[式中，各R!獨立地為烷基];該方法包括使式VI化合物 ςΐί ^ I Η • ORa VI , [式中，Ra為羥基保護基]轉化為式νπ化合物

[式中· ’ Ra為經基保護基及Re為Η或羥基保護基]; 使式VII化合物轉化為式X化合物

使式X化合物轉化為式π化合物

0 II ;及 使式11化合物與式III化合物 27 94210

III 200838544

[式中，Ra如上文所界定及Q為含磷之基團]反應； 從而產生式I化合物。 於另一態樣中，本發明提供製造式X化合物之方法

[式中’各R!獨立地為烷基];該方法包括使式VI化合物

[式中，Ra為經基保護基及r i Η + 叉签夂Re為II或殘基保護基]; 及使式1 22化合物轉化為式X化合物。 本發明提供一 於一具體實例中， 步包括使式VI化合物 種方法，該方法進一

°^a

VI 94210 28 1 2 [/式中，1為羥基保護基]轉化為式νπ化合物 200838544 [式中’ Ra為沒基保護基]與稀試劑（例 成式VI I化合物 甲醛）反應 形

於另一具體實例中，本發明提供— 、 一步包括使式VII化合物 方法’該方法進

以形成式 [式中，Ra為羥基保護基]處於親核取代條件下 VII I-a化合物

馨或式V111 -b化合物

於又另一具體實例中，本發明提供一種方、去= 進一步包括使式VIII-b化合物 ’ ’該方法

VIII-b 94210 29 200838544 與式VIII-C含填試劑

Y

Rd ， srr ^中’ Υ為0Rb、NRbRb或S(0)nRb ;各Rd獨立地為烷基、 芳基或烷氧基；各Rb獨立地為H、烷基或芳基；為〇 至2 ]於鹼存在下反應，形成式IX化合物

[式中，Ra與γ如上文所界定]。 一於再一具體實例中，本發明提供一種方法，該方法進 一步包括使式IX化合物

IX 與有機金屬試劑反應，形成式x化合物 [式中，各L獨立地為烷基]。 於-具體實例中’本發明提供包含氫過氧化丁基、三 Λ甲駿與有機金屬路易氏（Lewis)酸之經基化試劑。 於另一具體實例中，本發明提供一種方法，其中該路 酉夂為Μ列如’氯化鋁、氯化二乙鋁或二氯化乙鋁。 94210 30 200838544 ，本發明提供一種方法，其中該 氰化物例如氰化鋰、氰化鈉（NaCN) 於又另一具體實例中 親核取代化合物為驗金屬 或氰化鉀。 於另-具體實例中，本發明提供一種方法，其中式 VIII a化合物係利用還原劑轉化為式化合物。 於進-步具體實例中，該還原劑為 丁鋁（DIBAL-H)。 a 化一兴 於又另-具體實例中，本發明提供一種方法，盆中式 =-a之該含魏合物為膦酸基乙酸三乙§旨及該驗為六 二=炫基胺化鐘(mhlu一thyldlsil_ 於另一具體實例中，本發明提供一種方法，其 機金屬試劑為溴化乙基鎂（EtMgBr)。 於又另-具體實例中，本發明提供—種方法， 進一步包括添加三氯化鈽（CeCl3)。 • 於一具體實例中，本發明提供一種方法，其中式VI 化合物為乙酸卜亞乙基—7a_甲基_八氫m美酽^ ςΗ- … OAc 〇 於另一具體實例中，本發明提供一種方法，其中 化合物為乙酸1-(2-羥基—卜甲基—乙基）〜7a〜甲基—％ 4 6, 7, 7a-六氫一3H-茚-4-基酯或乙酸7a-甲基〜一甲美’ 5 一2_(甲笨一4一磺醯基氧基）一乙基]— 3a，4,5,6 γ 7a -3H-茚-4-基酯： ，’ /、風 94210 31 200838544

A 3 Ύ γ ο 於再一具體貫例中，本發明提供一種方法，其中式 VIII化合物為乙酸1-（2-氰基—一甲基—乙基）一7&一甲基 -3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-基酯（vili-a)或乙酸 7a— 曱基-1-(1-甲基-3-側氧基_丙基）一3a，4, 5, 6, 7,7&—六氫 -3H-茚-4-基酯（vin—b):

或

TY仆入 以夕,，本發明提供一種方生，直由4 >IX化合物為5-(4-羥基—7a_甲美 去，、中式 鲁茚基)-己-2-烯酸乙醋,&’，，6,7,7a_六氫 ςΐ^> OH 0

於另一具體實例中，本發明提 化合物為1-(5-乙基+經基+甲&種方法，其中式X 基-3a，4 5 β 7 7丄曱土庚~3~烯基）-7a-曱 4’5,6,7,7&-六氫_311_茚_4—醇： 94210 32 200838544

於另一具體實例中，本發明提供式I維生素⑴化合物 之製法，該製法進一步包括取得式VI化合物。 、另/、版貝例中’式VI化合物係藉由包括下述步驟 之方法合成而製得： 使化合物3

轉化為式XXI化合物

XXI

[式中，Ra為羥基保護基]； 使式XXI化合物轉化為式χχ化合物

XX VT 匕為羥基保護基];及使式XX化合物轉化為式 VI化合物。於转宁 - 飞 4寸疋具體貫例中，使XXI轉化為XX之氧化 忒劑包括草醯氣或1女4上 平1^匕 乳次具有適當電子受體之自由基TEMPO。於 另一具體實例中，士饮Q t 於 本發明提供一種方法，其中，式XXI化 合物為乙酸1〜丫\， 化 (2搜基—卜曱基-乙基）_7a 一曱基一八 94210 33 200838544 -4_基酯：

τ 步包本發⑽…法，該方法進

OH

XII

[式中，Ra為羥基保護基]轉化為式XII_a化合物

[式中，1為Η、I或Ph]; 使式ΧΙΙ-a化合物轉化為式χν化合物

[式中，Rc為Η或苯曱醯基]; 使式XV化合物轉化為式ηι化合物

Ra〇’^^S hi [式中，Q為含磷之基團]。 34 94210 200838544 於一具體實例中，本發明提供一種方法，其中XH化 合物成為式ΧΙΙ-a化合物之轉化反應式係於苯甲醯氯與鹼 存在下進行。 於另-具體實例中，本發明#供_種方法，該方法進 一步包括使式XI Ι-a化合物

與氧化劑反應，以提供式ΧΠΙ化合物

於又另一具體實例中，本發明提供一種方法，該方法 進一步包括使式XIII化合物 '

與氟化劑反應，以提供式XIV化合物

該方法 於再另一具體實例中，本發明提供一種方法 進一步包括使式XIV化合物 94210 35

XIV 200838544

Rz 與脫氧劑反應，以提供式XV化合物

Rz

XV 於另一具體實例中，本發明提供一種方法 一步包括使式XV化合物 該方法進 0 0*

Rz

RaO'v\^F

XV 與脫保護劑反應，以提供式XV化合物

OH

RaO.'、\^F

XV 於另一具體貫例中，本發明提供一種方法 一步包括：使式XIV化合物 該方法進

Rz 與脫氧劑反應，以提供式XVa化合物 94210 36

XIV 200838544

OH XVa

RaO, 於另—具體實例中，本發明提供一種方法，該方法進 一步包括：使式XVa化合物

OH

Ra〇·〜F ^ 與差向異構化劑反應，以提供式χν化合物 0Η

XV

Ra0，、^^F 於又另一具體實例中，本發明提供一種方法，該方法 進一步包括使式XV化合物

0H

Ra0.，、、人 F χν 與氯化劑反應，以提供式XVI化合物

CI 於另一具體實例中，本發明提供一種方法，該方法進 一步包括，於鹼存在下，使式XVI化合物 94210 37 200838544 ci

Ra〇A

XVI 與含磷試劑反應，以提供式ln化合物

Q

RaO"

III 於進-步具體實例中，本發明提供一種方法，其 驗為σ比咬。 、 士於-具體實例中，本發明提供一種方法，其中 试劑包括二氧化石西及第三丁基氯過氧化物。 於具體實例中，本發明提供—種方法，該气 匕剎為二氟化二乙基胺基硫（DAST)。 /、δ弗 於再另-具體實射，本發明提供— 卿，5_二甲基心基)氯錯化 氧 或六氯化鎢/nBuLi。 夂-一虱化銖 於又另一具體實例中，本發明提供一 脫保護劑為甲醇鈉。 八種方法，其中該 於再-具體實例中，本發明提供一種 向兴構化9H 其中該差 化劑本發明提供-種方法，其_ 鱗試劑為氧本發明提供一種方法，其中該含 94210 38 200838544 本發明提供一種方法，其中該 於又另一具體實例中 驗為氫化納。 於一具體貫例中，本發明坦徂海;士、4丄 明誕供一種方法，其中式XH_a 化合物為苯曱酸7-（第三丁其――田f , ^ ^ ^ x —j I 一曱基-石夕烧氧基）-4-亞曱 基-1-氧雜-螺[2.5]辛—2-基曱酯：

於另-具體實例中，本發明提供一種方法，其中式 ΧΙΠ化合物為苯曱酸7一（第三丁基一二曱基一矽烷氧基）一5 一 羥基-4-亞曱基-1-氧雜一螺[2·5]辛一 2一基甲酯： 0

於再一具體實例中，本發明提供一種方法，其中式XIV _化合物為苯甲酸7-（第三丁基—二甲基-矽烷氧基）一5一氟 - 4-亞甲基-1-氧雜-螺[2.5]辛-2 一基甲酯：

於又另一具體實例中，本發明提供一種方法，其中式 XV化合物為苯甲酸2-[5-（第三丁基-二甲基—矽烷氧基） -3-氟-2-亞曱基-亞環己基]一乙酯： 94210 39 200838544

TBsa' 於另一具體實例中，本發明提供一種方法，其中式π 化合物為2-[5-(第三丁基—二曱基_矽烷氧基）_3_氟—2 —亞 曱基-亞環己基]-乙醇：

〇 於另一具體實例中，本發明提供一種方法，其 化合物為2_[5_(第三丁基_二甲基考烧氧基）_ 甲基-亞環己基]-乙醇： 亞 ΟΗ

於又另-具體實例中，本發明提供一種方法，盆中式 XVI化合物為第三丁基—[3 —(2— 其俨ρ 1尸# Ί 虱亞乙基）—5-氟-4-亞甲 基一嶮己基氧基]-二甲基一矽烷：

〇 III - 5- 於再一具體實例中，本發明提供一種方法，i ，合物為第三丁基令[2-(二苯基-膦酿基）—亞/乙 氟-4-亞曱基_環己基氧基卜二甲基一矽烷： 94210 40 200838544 P(0)Ph2 TBsa'、、、v^vF 〇 於一具體貫例中’本發明提供一種方法，其中式11 化合物與式π I化合物形成式I化合物之偶聯反應包括使 式π化合物

轉化為式XVII化合物

II

[式中，Ra為羥基保護基];於鹼存在下，使式XVII化合物 與式Π I化合物反應

III

[式中，Q為含磷之基團]，形成式XVIII化合物

94210 200838544 使式χνπι化合物轉化為式〗化合物 於一具體實例中， 化合物與式III化合物 程步驟進行。 本發明提供一種方法，其中式Η 產生式I化合物之反應係呈單一製 於又另-具體實例中，本發明提供_種方法，並 I化合物係以21個製程步驟產生。 '、"

於再另-具體實例中，本發明提供一種方法，盆 I化合物係以19個製程步驟產生。 "

之方法中式I 於-具體實财，树明提供本文所述 化合物中各R,為乙基者。 本發明提供一種方法，其中式 於另一具體實例中 化合物為

本發明提供一種方法， 該方法係 於另一具體實例中 使式11化合物

與式III化合物 9421〇 42

Ill ；

[式中，Ra如上文所界定，Q 反應，從而產生式I化合物 為 Λ-BuLi 。 為含磷之基團]於強鹼存在下 。於特定具體實例中，該強鹼 於某些具體實例中’該方法包含取得化合物3之步 ^於-具體實例中，化合物3係藉由包含下述㈣ 法合成而取得： 使化合物2

轉化為化合物7

及轉化化合物7成為化合物3。 於其他具體實例中，該方法包該取得式ΧΙ丨化合物之 步驟。於一具體實例中，式χΠ化合物係藉由包含下述步 驟之方法合成而取得，該方法包括·· 使化合物2 94210 43 2 200838544

轉化為化合物4a

OH η〇，''ύ 4a ; 使化合物4a轉化為化合物4 TBS01、 及轉化化合物4成為式XII化合物。於特定具體實例中， 該環氧化試劑為間氯過氧苯甲酸（M-CPBA)。 - 於進行本發明方法中，可使用一些試劑與反應條件。 φ下文雖為特定較佳試劑與反應條件之說明，惟熟習此項技 藝者易於察知，該等試劑與反應條件於不需過度實驗及不 偏離本發明精神下可予以變化。 此項技藝中已知之氧化劑包含，惟不限於，Se〇2/ t-BuOOH、壤斯（Jones)試劑（IhCrCU，Cr〇3)、V0(acac)2/ tBuOOH、氧化二啦σ定Cr(VI)、氯絡酸°比σ定鏽、重絡酸12比ΰ定 鏽（PDC)、次氯酸鈉/乙酸（NaOCl/HOAc)、Ch-吡啶、過氧 化氫/鉬酸銨、NaBrCb/CAN、KMn〇4、Br2、Mn〇2、NBS/蛾化 四丁錢、四氧化舒、mCPBA、TEMPO/NCS。本發明之氧化劑 44 94210 200838544 較佳為 Se〇2/t-BuOOH、mCPBA、TEMPO/ncs 及 PDC。 氧化反應時間從0· 5小時至72小時不等。於某些呈體 實例中，TEMP0/NCS氧化反應進行24至“小時；較佳為 進行24至38小時。於某些具體實例中，Bu刪氧 化反應進行24至72小時；較佳為進行72小時。於直他呈 體實例中，Se〇2/t-BuOOH氧化反應進行24至36小時；較 ，為進行36小時。典型反應條件包括約〇它至约15〇它之 高温；較佳溫度包括約25t至約15〇°c不等。 # 職基試劑包含金屬觸媒與配位體之組合物。金屬觸 媒包含，惟不限於，Rh/C、Ru/C、Pd(0Ac)2、pd(pph3)4、

Rh(PPh3)3Cl、Al2〇3、與Pd/C。其他觸媒/配位體系統包含

Rh2(〇AC)4/N2C(c〇2Me)2、與參（3,5_二甲基吡唑基）氫化錯合 硼酸鹽二氧化銖/三苯膦。共反應物包含惟不限於二亞苄基 丙酮（dba)與亞苄基丙酮。高反應溫度以高產率提供所需產 物且形成之副產物減少。脫羰基反應之溫度為約25°C至約 籲25CTC不等；較佳為約1〇(rc至約25〇t：;更佳為約1〇〇它 或 230°C。 含磷試劑係用以形成用於與羰基官能基進行偶聯反應 (例如威替型反應）以提供具烯烴基之化合物之含磷化合 物。用以構成威替型試劑之典型含磷試劑包含，惟不限於， 二苯膦、三烷基膦與二苯膦氧化物。 威替型反應係於含磷化合物與羰基化合物存在下進 行。本發明提供E-雙鍵之形成，該等雙鍵係經由組合威替 试劑、驗、與適當反應溫度而選擇性地形成。宜以 94210 200838544 二矽烷基胺 ，較佳為約 (EtO)2POCH2COOEt作為威替型試劑 蜊 Μ六甲基 化鋰（LiHMDS)為鹼，於溫度約〜ι〇〇ΐ：至約 -85°C至約-78°C進行該反應。 不綱類之1>2還原反應係於有機金屬試劑存在 下，由路易氏酸媒介進行。有機金屬試劑包含惟不限於格 林納試劑及有機鋰試劑例如溴化乙基餻 土、夭只G基鐘。此還原 反應所用之路易氏酸包含，惟不限於，CeCh、、 A1C13、TiCl4、BF3、SnCl4、與 FeCh ’較佳為 CeCh。於某 些具體實例中，使用之前，先將CeCh真空乾燥。 此項技藝中已知之苯甲醯基脫保護劑包含，惟不限 於’甲醇鈉、三乙胺/水/甲醇、氰化鉀、三氟化硼/醚化物 (etherate)/二甲基硫、與電解裂離。本發明之苯甲醯基脫 保護劑較佳為甲醇鈉。 此項技藝中已知之氯化試劑包含，惟不限於，鹽酸 (HC1)、亞硫醯氯（S0C12)、甲苯磺醯氯（toSylchl〇ride) 馨與氯化鋰；及三光氣與吡啶；較佳為使用三光氣與吡啶。 4.新穎之中問產物 本發明方法涉及某些新穎中間產物化合物之產生及用 途。本發明之新穎中間產物包括下述化合物·· 乙酸1-（2-經基-；I —甲基—乙基）一7a-甲基一3a，4, 5, 6, 7, 7a— 六氫-3H-茚-4-基酯： 46 94210 200838544

乙酸7a-甲基-1-[1-曱基-2-（曱苯-4-磺醯基氧基）-乙基] -3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-基酯：

乙酸1-(2-氰基-1-曱基-乙基）-7a-甲基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氮-3H -茚-4 -基酯：

乙酸7a-曱基-1-（1-曱基-3-側氧基-丙基）-3a，4, 5, 6, 7, 7&-六氮-311-節-4-基酯：

5 -（4-經基-7a-曱基-3a，4，5，6，7，7a-六氮-3H-茚-1-基）-己- 2 -婦酸乙酯： 47 94210 200838544

於另一具體實例中，本發明提供製得上述任何化合物 之方法。 【實施方式】 本發明之例證 茲進一步以下述實例說明本發明，惟該等絕非對本發 _明設限。 本發明化合物之合成 實驗 涉及維生素D3類似物之所有操作均在氮氣下，於琥珀 色玻璃器皿中進行。四氫呋喃於即將使用前自鈉-苯甲醯苯 幾基（sodium-benzophenone kety 1)蒸德出，諸溶質之溶液 以硫酸鈉乾燥。溶點於Thomas-Hoover毛細管裝置上測 _定，未經校正。旋光度於25°C測量。除非另行指示，否則 4 NMR光譜係於400 MHz，在CDCh中記錄。TLC在矽膠板 (MerckPF_254)上進行，於短波長UV光下或以10%磷醯鉬 酸之甲醇溶液喷霧，隨後加熱予以觀測。急速層析法於40 至65微米網目矽膠上進行。製備性HPLC於5x50厘米管柱 及15至30微米篩目矽膠上進行，流速為100毫升/分鐘。 實施例1 維生素D2起始物質之斷裂 第三丁基-二曱基-（4-亞曱基-3-{2-[7a-曱基-1-（1，4, 5- 48 94210 200838544 三曱基-己-2-烯基）-八氫-亞茚-4-基]-亞乙基卜環己基氧 基）-矽烷（7)

於2 (100· 〇〇克，〇· 25莫耳）之DMF (250毫升）攪拌 溶液中，相繼添加咪唑（40· 80克，〇· 6莫耳）及（第三丁基 • 一曱基）石夕燒基氣（45.40克’ 0.3莫耳）。此反應混合物於 室溫攪拌1小時，以己烧（750毫升）稀釋，以水（5〇〇毫升）、 IN HC1 (500毫升）、鹽水（500毫升）洗滌並以NadCh乾燥. 蒸發溶劑後之殘留物（155克）通過矽膠塞（500克，5% AcOEt 之己烷溶液）過濾，得到標題化合物（115· 98克，〇· 23莫 耳，92%) 〇 !H-NMR: (5 0·04 與 0·08 (2s，6H)，0·59 (s，3H)，〇·9〇 馨（d，3Η，J=6· 6Ηζ)，0· 92 (d，3Η，J = 6· 6Ηζ)，〇· 98 (s，9Η) 〇·99 (d，3H，J = 7.0Hz)，1.06 (d，3H，J = 6.8Hz)， I 10-2· 95 (m，21H)，5· 11 (br s，2H)，5· 22 (m，2H)，6· 49 (br s， 2H)。 2-[5-(第三丁基-二甲基一矽烷氧基）_2-亞甲基-亞環己基] —乙醇（4)及1 -（2-羥基-1_曱基-乙基）-7a-曱基-八氫一節 -4-醇（3) 94210 49 200838544

- 55至-6〇t：下，將臭氧氣流通入7 (23.4克，45. 8 4莫耳）、°比。疋（5· 〇毫升）與蘇丹紅（sudane Red) 7B (15· 0 笔克）洛於二氣曱烷（550毫升）之攪拌溶液中，至Sudane Red裸色為止（55分鐘）。接著添加硼氫化鈉（6· 75克，180 晕莫耳）’隨後添加乙醇（25〇毫升）。令反應回升至室溫， 於室溫攪拌1小時。添加丙酮（15毫升），30分鐘後，添加 鹽水（300毫升）。此混合物以乙酸乙酯（5〇〇毫升）稀釋，並 以水（600毫升）洗滌。其水相以Ac〇Et (goo毫升）萃取。 合併之有機相以NadO4乾燥。蒸發溶劑後，殘留物（26. 5 克）通過矽膠塞（50〇克，15%、30%與50% AcOEt之己烷溶 液）予以過濾，得到：A部分（5· 9克，含有所需A-環之混 馨合物，以NMR測得純度約83%)沱NMR : 5 5. 38 (1H，t， J = 6.4Hz), 4.90 (1H, brs), 4.57 (1H? brs), 4.22 (1H, dd’ J = 7·3，12·5 Hz)，4·13 (1H，dd，J = 6.3，12·5Ηζ), 3. 78 (1H, m), 2. 40-1.30 (6H, m)5 0.83 (9H, s), 0. 〇l s)，〇· 00 (3H，s) ; a部分用以合成a-環前驅物；β 部分（14·6克，不同氧化階段之含CD—環斷片之混合物）。 進一步使B部分進行加臭氧分解，製得莱斯$(Lythg〇e) 二醇（3)。-55至-60°C下，將臭氧氣流通入B部分（14·6 克）與Sudane Red 7Β (3· 0毫克）溶於乙醇（225毫升）之攪 94210 50 200838544 摔溶液30分鐘（Sudane Red複色）。添加硼氫化鈉（375 克’ 1 〇〇笔莫耳），令反應回升至室溫，於室溫攪拌1小時。 添加丙酮（5毫升），30分鐘後，添加鹽水（2〇〇毫升）。此 混合物以二氯曱烷（300毫升）稀釋，以水（25〇毫升）洗滌。 其水相以二氯曱院（200毫升）萃取。將合併之有機相轉 至乾（最後部分添加⑽毫升曱苯予以蒸發）。使殘留物、 (16.2克）溶於二氯甲烧⑽亳升）中，濃縮至體積約2〇

s

毫升，以石油趟（30毫升）稀釋，置於冰箱中使結晶化。遽 出白色粉末U.G5克），濃縮母液，通過珍膠（⑽克，5%Me〇H 之CH2Cl2溶液）過濾，得到黃色油（94克），使其再結晶⑽ 毫升，二氯甲烧：石㈣1:2)得到白色粉末（1.79克）。 因此’萊斯垢二醇3之總產量為5. 84克饥5毫莫耳，從 D2算起之產率為6〇%)lH職：以肩UH，m)，3.64(1H 抵风 3, 1〇._，UGH，吡 J = 66, ι〇6Ηζ)，’ 04-1.14 (15H, m), 1.03 (3H, d, J=6. 6Hz), 0. 96 (3H, 1-（2-羥基-l -曱基—乙基）一 7a—曱基一 1 -（2-羥基-1-曱基—乙基）—甲基一 八氫-茚-4-醇（4a)及 八氫-茚-4-醇（3)

94210 51 200838544

Red 7B (30· 0毫克），冷卻此混合物至—65至―7〇°c。通入 臭氧氣流3小時（至Sudane Red褪色，同時以TLC追縱反 應，Sudane Red褪色舆維生素i>2之消耗一致）。分數次添 加硼氫化鈉（24.0克，〇· 64莫耳），令反應回升至室溫，於 室溫攪拌1小時。分數次添加丙酮（75毫升溫度維持於 3 5 C以下）’此反應混合物於冰箱貯存整夜。以水（6 〇 〇毫 升）洗滌混合物，其水相以二氯甲烷（6χ3〇〇毫升）萃取，合 併之有機相以NazSCU乾燥。蒸發溶劑後，使殘留物（丨丨8克） 鲁通過矽膠塞（〇· 5公斤，30%，50% AcOEt之己烷溶液），得 到：A部分（69· 7克，CD-環斷片）；β部分（從己烷：Ac〇Et 3 · 1中結晶後之4· 8克純萊斯垢二醇3) ; C部分（從AcOEt 中結晶後之12· 3克純化合物4a) ; D部分（11 · 5克，所需 化合物4a與4-亞曱基-環己烷4,3-二醇之混合物）。 使A部分進一步臭氧化以製得（3) : _65至—7{pc下， 使臭氧氣流通入A部分（69· 7克）溶於乙醇（5〇〇毫升）、二 φ氯甲烷（600亳升）與Sudane Red 7B (3.0毫克）之攪拌溶 液中3小時（Sudane Red褪色）；添加硼氫化鈉（22. 5克， 0 · 6莫耳），令反應回升至室溫，於室溫攪拌1小時；分數 次添加丙酮（125毫升）（溫度維持於3rc以下）此反應混合 物於冰箱貯存整夜；以水（600毫升）洗滌混合物，其水相 以二氯曱烷（2x300毫升）及以AcOEt (300毫升）萃取；合 併之有機相以υ〇4乾燥，蒸發至乾；殘留物（550克）利 用結晶法純化（AcOEt :己烷1 : 2)，得到：Ε部分（15· 7克 純結晶3) ; F部分（35克，含菜斯垢二醇3之混合物）；使 94210 52 200838544 F部分（35克）通财膠塞（G.5公斤，3⑽、憲養之己 烧溶液），結晶後（Ac〇W己燒1:2)得到G部分（旧克）， 因此（3)之從2算起之總產量為39.4克（74 (1H, brs), 4.22C1H, dd, J=7. 3, !2. 5Hz), 4. 13 (1H, dd, 1=6.3, 12.5Hz), 3. 78 (1H, m), 2.40^.30(6^ m), 0.83 (9H，s)，〇· 〇l (3H，s)，〇· 〇〇 (3H，s)。 使D部分⑴·5克）通過石夕谬塞（0.3公斤，50%AcOEt 之己烧溶液），結晶後（Ac0Et)得到：H部分（ιι克純結晶 狀化合物4a，2.8%);1部分（1〇2克，所需化合物乜之 混合物。因此單離之⑻_(z)_3_(2_經基一亞乙基）_4一亞甲 基-環己醇（4a)之總產量為13.4克（34 8%)。 4臓： (1H，brs)，4.24(2H，m)，3.94(1h，杜 2 55 (ih，吡 J-3.9，13.2Hz)’ 2.41 (1H，m)，2.25 (1H，机 J=7 8, 12· 9Hz)，1· 94 (1H，ni)，1· 65 (1H，m)。 可使㈣代之後續處理法：第—次加臭氧分解後，其 有機相以水（4x800毫升）萃取；合併之水相以己烧⑽〇毫 升)，萃；其有機㈣Na2S〇4乾燥，真空濃縮，供第二次加 臭乳分解用，以製得化合物3;其水相以議c(5漏毫 升）卒取，以Na2S〇4乾燥；使蒸發溶劑後之殘留物結晶化 (EtOAc，120毫升）得到純二醇4a。 =)⑺―2—[上5一（弟三丁基二甲基）石夕垸氧基）-2-亞甲基-亞 環己基]-乙醇（4) 94210 53 200838544

-4-亞甲基-環己醇 —氯甲烧（40毫升）之擾 ，78· 7毫莫耳）及（第三 在（S)-(Z)-3-(2-經基一亞乙基）一 (4a)(4· 04克’ 26· 3毫莫耳）溶於二| 63· 0毫莫耳）。此反應混

拌溶液中，相繼添加咪哇（5 · 3 6克，] 丁基一甲基）石夕烧基氯（9.50克，63.C

合物於室溫攪拌100分鐘，然後添加水（25毫升）。15分鐘 _後，以己烷（350毫升）稀釋混合物，以水（2χ1〇〇毫升）及鹽 水（50宅升）洗滌，以NadO4乾燥。使蒸發溶劑後之殘留物 (1〇·7克）溶於四氫呋喃（50毫升）中，+5它下，添加Bu4NF (26· 5耄升，1M/THF)，此混合物於+ 5°C攪拌45分鐘，於 至溫再擾拌30分鐘。以水（1〇〇毫升）與乙酸乙酯（25Q毫升） 稀釋該混合物。分離後，以水（1〇0毫升）及鹽水（5〇毫升） 洗滌有機層。諸水層以乙酸乙酯（5x5〇毫升）萃取。合併之 _有機層以NaeSCU乾燥。蒸發溶劑後之殘留物利用進行 純化（150克’ 10%及50% AcOEt之己烷溶液及純AcOEt)， 得到標題化合物4 (6· 43克，以NMR測得純度85%，78% 標題化合物）。 H NMR ： (5 5. 38 (1Η, t, J = 6. 4Hz), 4. 90 (1H, brs), 4. 57 (1H，brs)，4·22(1Η，dd，J = 7.3，12·5Ηζ)，4·13(1Η，dd, J = 6.3，12·5Ηζ)，3·78 (1H，m)，2·4(Μ·30 (6H，m)，0·83 (9H， s)， 0·01 (3H， s)， 0·00 (3H， s)。 實施例2 54 94210 200838544 1. A-環前驅物之合成 (2R，3S，7S)-[7-(第三丁基二甲基）矽烷氧基]_4一亞甲基 -1-氧雜-螺[2. 5]辛-基]-曱醇（8)

室溫下，於粗製4 (5· 9克，約18· 3毫莫耳，得自加 臭氧分解反應之A部分）溶於二氯甲烷（12〇毫升）之攪拌溶 液中，添加AcONa (2· 14克，26· 1毫莫耳），隨後添加72% mCPBA (4· 32克，18· 0毫莫耳）。接著於1〇〇c攪拌反應混 合物1/2小時，然後以己烷（200毫升）稀釋，以1〇% K2C〇3 (3x150笔升）洗滌，並以NajSO4乾燥。蒸發溶劑後，將舜 留物（6.6克）通過矽膠塞（150克，1〇%人〇〇趴之己烷溶液） 過濾」得到粗製標題化合物（4· 87克，·約15· 4毫莫耳，δ4%) -丽R: 5 0.063 及 0. 068 (2s，6Η)，〇·88 (s，ΘΗ) • 1· 38-1· 49 (m，1Η)，1· 54 (m，1Η，ΟΗ)，1· 62 (m，1H)，1· 96 (m，3H)，2· 43 (m，1H)，3· 095 (t，1H，J = 5· 6Hz): 3· 6〇 (m，2H)，3· 86 (m，1H)，4· 91 (m，1H)。 苯甲酸（2R，3S，7S)-7-(第三丁基二甲基）矽烷氧基）_4—亞 甲基-1-氧雜-螺[2. 5]辛-2-基甲酯（9) 94210 55 200838544 TBSO,

室溫下，於8 (4· 87克，約15· 4毫莫耳）溶於吡啶（25 毫升）之攪拌溶液中，添加苯甲醯氯（2· 14毫升，18· 4毫莫 耳）’攪:拌反應混合物1小時。添加水（2 5毫升），於室溫 攪拌45分鐘後，以己烷（80毫升）稀釋混合物，以飽和

NaHC〇3溶液（5〇亳升）洗滌，並以NazS〇4乾燥。蒸發溶劑後 之殘留物（17.5克）利用FC進行純化〇5〇克，1〇% Ac〇Et 之己烷溶液），得到標題化合物（5. 44克，14. 〇毫莫耳，91%) NMR ： δ 8. 〇4^7 sn rou \ η (2H? m), 7.56-7. 50 (1Η, m), 7·44 - 7·37 (2H，a n a /1 π r.、 m)，4· 94 (1H，，brs)，4· 92 (1H，brs)， 4· 32 (1H，dd，j=：4 s ·η cm、 . 1 . ^ 4·8，11·9Ηζ)，4·14 (1H，dd，J = 6.2,

11. 9Hz), 3. 83 (in Q 01 .1TJ H，m)，3· 21 (1H，dd，J=4· 8，6· 2Hz)， 2,42 (/H，m)，2·04~1·90 (3H, m), 1.64-1.34 (2H, m), °·83 ^ 0.02 (3H, s), 0.01 (3H, s) 〇 苯曱酸（2R，3S，5R 7a。^ 〜 ， 一（弟二丁基二甲基）石夕烧氧基）-5- 經基-4-亞甲基〜「 乳雜-螺[2· 5 ]辛_2-基甲酯（1 〇) 94210 56 200838544

1〇(a) 10A(a) i〇B(a)

π c下，於9 (1〇. 〇克，25. 7毫莫耳）溶於二嘻烧⑸〇 毫升）之授拌溶液中，添加二氧化石西（3. 33克，3〇〇亳莫 耳），隨後添加氫過氧化第三丁基（9〇毫升，45〇毫莫耳， 5-6 Μ之壬烧溶液）’此反應混合物於阶鮮η小時， 隨後：加二氧化石西(1.U克，1〇.〇毫莫耳)，接著添加氫過 氧化第三丁基（3. 〇毫升，15. 〇毫莫耳，5_6 M之壬烷溶 液），將此反應混合物於85t再攪拌6小時。於真空去除 溶劑，將殘留物通過矽膠塞（3〇〇克，2〇% Ac〇Et之己烷^容 液）過濾（15.3克），得到：..起始物質（97〇毫克，i〇%f及^ l〇a與l〇b (8.7克）之混合物。將此混合物分成3部分（各 2.9克），利用FC純化兩次（2〇〇克，5%異丙醇之己烷溶液， 使用相同管柱進行全部六次層析），得到：J (1. 克， 壬l〇b : l〇a之1〇 : 1混合物，5α _經基化合物約16%); 及呈白色結晶之10a (6. 0克’ 14. 8毫莫耳，58%)。1〇a 之結構經X射線晶體繞射法證實。 H NMR : ^ 8.02-7.90 (2Η, m), 7.58-7.50 (1H, m), 7. 46-7. 38 (2H, m), 5. 25 (1H, br s), 5. 11 (iH, br s), 4.26 (1H，dd，J=5. 5，12.1Hz)，4·15 (1H，dd，J=5. 9，’ 12.1Hz)，4.07 (1H，ra)，3.87 (1H，m)，3.19 (ih，dd， 94210 57 200838544 >5· 5，5·9Ηζ)，2·34-1.1〇 (5H，m)，〇· 81 (9H，s)，〇·〇1 (3Η，s)，〇· 〇〇 (3Η，s)。 苯曱酸（2R，3S，5S，7R)一7-(第三丁基二曱基）矽烷氧基）〜 敦一4一亞甲基一1 一氧雜-螺[2. 5]辛_2-基甲酯（11)

- 75°C下，於三氟化二乙基胺基硫（DASTX2· 〇毫升， 16.0毫莫耳）溶於三氯乙烯（2〇毫升）之攪拌溶液中，添加 10 (2· 78克’ 6. 87毫莫耳）溶於三氯乙烯（126毫升）溶液。 於-75C撥拌20分鐘後，添加曱醇（5.5毫升），隨後添加 飽和NaHC〇3溶液（6毫升），所得混合物以己烷（15〇亳升） 稀釋，以飽和NaHCCh溶液（1〇〇毫升）洗滌，以NazSCU乾燥， _並予以濃縮。其殘留物（4· 5克）利用FC進行純化（150克， DCM :己烷：AcOEt 10 : 20 : 〇· 2)，得到標題化合物（2. 09 克，5· 14 毫莫耳，75%)沱 NMR : 5 8· 02-7. 99 (2H，m)， 7·53-7·45(1Η，ιη)，7·4{Μ·33(2Η，πι)，5·26(2Η，πι)， 5·11 (1Η，dt，J=3.0，48·0Ηζ)，4·46 (1Η，dd，>3·3, 12·5Ηζ)，4·21 (1H，m)，3·94 (1H，dd，J = 7.7，12·5ϋζ)， 3.29 (1H, dd? J = 3. 3, 7.7Hz), 2.44-1.44 (4H, m), 〇. 80 (9H，s)，0· 01 (3H，s)，0· 〇〇 (3H，s)。 苯曱酸2-[5-(第三丁基-二曱基-石夕烧氧基）-3—氟—2—亞甲 94210 58 200838544 基-亞環己基]-乙醋（12)

RZ=H 11 Rz=l 11A Rz=Ph 11B RZ=H 12 Rz=l 12A Rz=Ph 12B 氬氣下，將參（3,5-二曱基吡唑基）氫化錯合硼酸鹽三 氧化鍊（265毫克，0. 50毫莫耳）、三苯膦（158毫克，0. 6 _毫莫耳）、環氧化物1 1 (203毫克，0.5毫莫耳）與甲苯（8 毫升）之混合物密封於安瓿中，於100°C加熱14小時（TLC， 10% AcOEt之己烷溶液，基質與產物之混合物，約1 : 1)。 氧化銖並未完全溶解。添加三苯膦（158毫克，0. 6毫莫耳） 之甲苯（4毫升）溶液，繼續加熱6小時。冷卻反應混合物 至室溫，通過矽膠塞予以過濾，蒸發溶劑後之殘留‘物利用 FC進行純化（20克，5% AcOEt之己烷溶液），得到：12 (120 _毫克，0.31毫莫耳，61%所需產物）及70毫克起始物質加 上少量污染物，約34%。 (1Z，3S，5R)-2-[5-（第三丁基二曱基）矽烷氧基）-3-氟-2-亞曱基-亞環己基]-乙醇（13)

RZ=H 12 Rz=i 12A Rz=Ph 12B 59 94210 200838544 於苯甲酸酯12 (150毫克，〇· 38毫莫耳）之甲醇（3毫 升）溶液中，添加曱醇鈉（0.5毫升，15%之甲醇溶液）。於 室溫攪拌1小時後，添加水（6毫升），此混合物以二氯曱 烧（3x10毫升）萃取。合併之有機層以如2如4乾燥並蒸發至 乾。殘留物（〇·2克）利用FC進行純化（20克，l5%AcOEt之 己烷溶液），得到U (80毫克，〇· 28毫莫耳，73%產物）。 (1R，3Z，5S)-第三丁基—[3一（2一氯一亞乙基）一5—氟一4一亞甲基 -環己基氧基]-二曱基矽烷（23)

三光氣吼唆 己烷

〇 C下，於13 (8· 07克，28. 2毫莫耳）及三光氣（4· 18 克，14.1毫莫耳）之己烷（15〇毫升·）溶液中，以3〇分鐘添

_反應混合物於此溫度攪拌3〇分鐘，於室溫再攪拌3〇分 反應混合物。合併之水

仙），1· 84-2· 03 (m，1H)， 2· 48 (br d，J = 13Hz，II d，J=48Hz)，5· 16 (s，II 皆有機層，乾燥（MgS〇4)， 超重）。此物質於未 [a]25D + 73.0〇(c0.28, 1 ; !H-NMR 5 〇· 〇8 (s， 1H)，2· 12 (br s，1H)， z, 1H), 4. 06-4. 26 (m, s，1H)，5· 35 (s，1H)， 以CuS〇4水溶液（3 X 200毫升）洗滌反應混合物 層以己烷（2x100毫升）回萃。合併諸有機層，乾 真空濃縮，得到標題化合物（9· 〇克，超重）。j 進一步純化下直接用於下一步驟。[a ]25d + 73· CHCh) ； IR (CHCh) 1643, 838 cm'1 ； ]H-NMR ( 6H), 0.88 (s, 9H), 1.84-2. 03 (m, 1H), 2. 12 i 2· 24 (m，1H)，2· 48 (br d，卜 13Hz，1H)，4· 〇 3H)，5· 10 (br d， 94210 60 200838544 5·63 (br t， J=6Hz， 1H)。 (1S’ 3Z，5R) —1 一氟—5-（第三丁基二甲基）矽烷氧基）一2-亞甲 基-3-(二苯基膦醯基）亞乙基環己烷（6)

Ph2P(0)H NaH

於l〇°C，以15分鐘分數次添加二苯膦氧化物（6. 7〇 克’ 33· 1亳莫耳）至NaI1 (丨· 33克，33· 1毫莫耳，於礦物 馨油中之60%分散物）之DMF (50毫升）懸浮液中。所得溶液 於室溫攪拌30分鐘並冷卻至_6(Tc。然後逐滴添加粗製23 (9· G克）之DMF (20毫升）溶液。此反應混合物於-60。〇攪 拌2小時，於室溫攪拌1小時，以乙醚（6〇〇毫升）稀釋及 以水（3x200毫升）洗滌。水層以乙醚（200毫升）萃取。乾燥 合併之有機層（MgSOO，減壓濃縮，得到白色固體。此粗產 物以二異丙醚（25毫升）再結晶。過濾收集所得固體，以冷 _二異丙醚（5毫升）洗滌，高度真空乾燥，得到標題化合物 (7· 93克）。濃縮母液，其殘留物於矽膠上進行層析（5〇克， 30%至50% AcOEt之己烷溶液），得到標題化合物（2. 22 克）。因此6之從13算起之總產量為1〇· 1克（21· 5毫莫耳， 76%) 〇 [ a ]25d +50. 2°(c 0. 84? CHCh) ； IR (CHCh) 835, 692 cm] ; UVA 隠（乙醇）223 (ε 22770)，258 (1950)，265 (1750)，272 nm (1280) ; MS, ffl/e 470 (Μ+)，455 ⑷，450 (8)，413 (98)，338 (9)，75 (100) ; j-NMR : (5 〇· 〇2 (s， 6H)，〇·84 (s，9H)，1·76-1.93 (m，1H)，2·16 (m，2H)， 94210 61 200838544

2· 42 (br d，1Η)，3· 28 (m，2H)，4· 01 (m，1Η)，5· 02 (dm， J=44Hz，1H)，5·14 (s，1H)，5.30 (s，1H)，5·5 (m，1H)， 7· 5 (m，6H)，7· 73 (m，4H)。C27H36〇2FPSi 之分析計算值： C 68· 91，Η 7· 71 ; F 4· 04 ;實測值：C 68· 69，Η 7· 80，F 應用相同程序，分別使用4-碘苯曱醯氯及4-聯苯羰基 氯’以類似產率提供化合物9A、1〇A、11A、12A與9B、1〇b、 11B、12B。 2· A-環前驅物之較大規模合成 (2R，3S，7S)-[7-（第三丁基二曱基）矽烷氧基） - 4-亞甲基 -1-氧雜-螺[2· 5]辛-2-基]-曱醇（8)

室溫下，於粗製（S)-(Z)-2-[5-(第三丁基二曱基）石夕垸 _氧基]-2-亞曱基-亞環己基]-乙醇（4)03· 5克，約4〇毫莫 耳）溶於二氯曱烷（1⑽毫升）之攪拌溶液中，添加AcONa (4· 5克，54· 8毫莫耳），隨後，於+ 5。〇，添加77%mCpBA (8.⑽ 克，40.0毫莫耳）。然後於+ 5。〇攪拌反應混合物15小時， 以己烷（500毫升）稀釋，以水（2〇〇毫升）及飽和NaHC〇3溶 液（2x200毫升）洗滌，並以如2训4乾燥。蒸發溶劑後之殘 留物（12· 36克）於未進一步純化下直接用於下一步驟。 -NMR: (5 0.063 與 〇·〇68 (2s，6H)，0.88 (s，9H)， 1. 38-1· 49 (m，1H)，1· 54 (m，1 小時，〇H)，1· 62 (m，1H) 94210 62 200838544 1·96 (m，3H)，2.43 (m，1Η)，3·095 (t，1H，J = 5. 6Hz) 3. 60 (m，2H)，3·86 (m，1H)，4· 91 (m，1H)。 苯甲酸（2R，3S，7S)-7-(第三丁基二曱基）矽烷氧基）-亞 曱基-1-氧雜-螺[2· 5]辛-2-基曱酯（9)

室溫下，於（2R，3S，7S)-[7 -（第三丁基二甲基）矽烷氧 基]-4-亞甲基-1一氧雜-螺[2· 5]辛-2一基]一甲醇（8)(12· % 克）溶於°比啶（50亳升）之攪拌溶液中，添加苯甲醯氯（8. 5 毫升’ 73耄莫耳），授拌此反應混合物2小時。添加水（6〇 耄升），於室溫攪拌45分鐘後，-以己烧（250·毫升）稀釋該 混合物，以飽和NaHC〇3溶液（2x250毫升）、鹽水（250毫升） _洗滌，並以NadCU乾燥。蒸發溶劑後之殘留物（15· 28克） 於未進一步純化下直接用於下一步驟。iH _R :占 8· 04-7. 80 (2H, m), 7.56-7.50 (1H? m), 7.44-7.37 (2Η, m)，4· 94 (1Η，brs), 4· 92 (1Η，brs)，4· 32 (1Η，dd, J=4. 8 11·9Ηζ)，4·14 (1H，dd，J=6.2，11·9Ηζ)，3·83 (1H，m)， 3.21 (1H, dd, J=4.8, 6.2Hz), 2.42 (1H5 m), 2.04-1.90 (3H，m)，1. 64-1·34 (2H，m)，0·83 (9H，s)，〇· 〇2 (3H， s)，〇. 01 (3H，s)。 ’ 笨甲酸（2R，3S，5R，7S)-7-（第三丁基二甲基）石夕烧氧基）一5一 94210 63 200838544 羥基-4-亞甲基-卜氧雜-螺[2. 5]辛_2_基甲酯 TBSO·、’ 0 0

Se〇2 TBSQ

RZ=H 10(a) Rz=* 10A(a) R2=Ph 10B(a)

vOH 10b TBSO*'' m°c下，於苯甲酸（狀，3义7幻_7一（第三丁基二甲基） 石夕烧氧基）-4-亞曱基+氧雜_螺[2. 5]辛冬基甲酿⑻土 (15.28克）溶於二曙烧⑽毫升）之_溶液中，添加二氧 化硒（=.26克，38. 4宅莫耳），隨後添加氯過氧化第三丁基 (7.7毫升’ 38.4毫莫耳，5_6 M之壬燒溶液），此反應混 t物於85°C授拌13小時，其後添加二氧化碼（2· 39克，21. 5 毫莫耳），隨後添加氫過氧化第三丁基（43毫升，215毫 莫耳，5-6 Μ之壬烷溶液），.此反應混合物於85艺再攪拌 24小時。通過石夕膠塞（〇·5公斤，AcOEt)過濾該混合物，真 空去除溶劑，使殘留物溶於AcOEt (250毫升）中，以水（3 xl 00毛升）洗膝。將有機層以乾燥，真空蒸發。殘 邊物（16克）利用急速層析法進行純化（〇 · 5公斤，1 〇、15 及20% AcOEt之己烷溶液），得到：A部分（11克，起始物 質）；B 部分（0. 78 克，l〇b) ; C 部分（3. 01 克，65 : 35 (1〇b : l〇a)) ’· D 部分（6. 22 克，5 : 95 (10b : 10a)) ; D 部分從己 炫中結晶化兩次（每次都使用殘留油），得到淡黃色固體E 部分（合計6· 0克）及黃—紅油ρ部分（合計〇· 2克）。C及F 部分利用急速層析法進行純化（3〇〇克，2〇%Ac〇E1：之己烷溶 64 94230 200838544 液），得到：G部分（0·8克，10b) ; Η部分（2.4克，8 : 92 10b : 10a)。Η部分從己烷中結晶兩次（每次都使用殘留 油），得到淡黃色固體I部分（合計2· 2克）及黃-紅油J部 分（合計0· 2克）。合併Ε及I部分，得到i〇a (8· 2克， 20· 3毫莫耳，從化合物4算起之總產率為50. 7%)。[ α ]22d -l〇.6°(c 0.35, EtOH) ； 'H NMR ： δ 8. 04 (2H, m), 7.58 (1H，m)，7·46 (2H, m)，5·32 (1H，br s)，5·18 (1H，br s), 4· 33 (1H，dd，J = 5· 2，11· 9Hz)，4· 21 (1H，dd，J = 6· 0, _ 11.9Hz)，4·14(1Η，ddd，>2·6,4·9，10.0Hz)，3·94(1Η， m)，3.25 (1H，dd，】 = 5·5，5·9Ηζ)，2·38 (1H，m)，2·05 (1H，t，J = 11.5Hz)，1·64(1Η，ddd，J = l/9，4·3，12·2Ηζ)， 1.52dt, 1 = 11.1, 11.7Hz), 1.28(1H, m), 0. 87 (9H, s), 〇· 07 (3H，s)，0· 06 (3H，s); C NMR: 166· 31(0)，145· 52(0)，133.29(1 )，129.65(1)， 129.54(0), 128, 46(1), 107.44(2),68.51(1), 65.95(1), ^ 62.75(2), 61.62(1 ), 61. 09(0), 45.23(2), 44.33(2), 25·72(3)，18·〇6(0)，-4·72(3);Μ8^π:(：22Η32〇53α 計算值：M+Na 427· 1911 實測值：427. 19〇g。 於酉曰類9A與9B之情形下，利用結晶法（己烷Et〇Ac) 純化10A(a)與l〇B(a)之異構物混合物，可在避開繁雜之 層析純化步驟下得到純差向異構物。 ，甲酸（2^，53,71〇-7-(第三丁基二甲基）石夕烧氧基）_5、 氟亞曱基-1 —氧雜-螺[2. 5]辛-2-基甲酯（11) 94210 65 200838544

DAST 三氯乙烯

一 75°c下，在三氟化二乙基胺基硫（16· 5毫升，126 〇 毫莫耳）溶於三氯乙烯（140毫升）之攪拌溶液中，添加苯甲 酸（2R，3S，5R，7S) - 7-（第三丁基二甲基）矽烷氧基）一5—羥基 • -4-亞甲基-1-氧雜-螺[2·5]辛一2一基甲酯（1〇a)(18· 7克^ 46. 2笔莫耳）之三氯乙烯（i〇Q毫升）溶液。於亡攪拌 分鐘後，添加曱醇（40毫升），隨後添加NaHCCh水溶液（5〇 毫升），所得混合物以己烷（700毫升）稀釋，以飽和NaHC〇3 溶液（600亳升）洗滌，以如28〇4乾燥，並於於旋轉式蒸發 器上濃縮。殘留物<25· 6克）利用急速層析法進行純化（5〇〇 克，DCM :己烷：AcOEt 10 : 20 : 0· 2)，得到 11 (13· 9 克， 馨34.2耄莫耳’74%);[〇:]2%+38.9。（〇0.8，〇11。13);111丽尺： 占 8· 07 (2H，m)，7· 57 (1H，m)，7· 44 (2H，m)，5· 33 (2H， m)，5·20 (1H，dt，J = 2.9, 48Ηζ)，4·55 (1H，dd，J = 3.2, 12· 3Hz)，4·29 (1H，m)，4.02 (1H，dd，J = 7· 9，12.3Hz)， 3·37 (1H，dd，J=3.2，7·7Ηζ)，2·45 (1H，m)，2·05 (1H， t，J = 11.9Hz)，1·73 (1H，dm)，1·62 (1H，m)，0.88 (9H， s)，0· 08 (3H，s)，0.06 (3H，s);13CNMR : 166· 25(0)， 139·95(0，d，J = 17Hz)，132.97(1)，129.75(0)，129·62 (1)，128.24(1)，116.32(2，d，J二9Hz)，92.11 (1，d， 66 94210 200838544 J-162Hz)，65· 23(1)，β3·78(2)，62.29(1)，6〇 35(0)， 44· 38(2)，41· 26(2，d，J = 23Hz)，25· 81(3)，18.13(0)， -4· 66(3)，MS 丑i?-£5* · C22H3i〇4SiF 之計算值：μ+η 407 2049 實測值：407. 2046。 (1Ε，3S，5R)-2-[5-(第三丁基二甲基）矽烷氧基）一3一氟一2一 亞曱基-亞環己基]」乙醇（13a)

於-75°C，添加六氯化鎢（36· 4克，91毫莫耳）至THF (800耄升）中。將溫度調至_65°C，在維持溫度低於-2〇。〇 下，添加nBuLi (73毫升，182.5毫莫耳，溶於己烷之2·5Μ /谷液）。添加完後’令反應混合物回升至室溫、攪拌3 〇分 鐘，冷卻至0°C，同時添加苯甲酸（21^，38,5^71〇一7一（第三 _ 丁基二曱基）矽烷氧基）一5一氟一4一亞曱基一丨—氧雜一螺[2· 5] 辛-2-基甲酯（11)(18. 5克，45· 5毫莫耳）之THF (5〇亳升） 溶液。令如此形成之混合物回升至室溫（2小時），攪拌工6 小時。添加曱醇（400亳弁V，P邊饴沃t m、

W-NMR (CDCls); d 0.09 (s，6H)，〇·81 (s，9H) 用於下一步驟。 94210 67 200838544 1· 80-2·22 (m，3H)，2·44 (m，1Η)，4·10 (m，1Η)，4·14 (d, 2H, J = 6.9Hz), 4. 98(brs, 1H), 5. 10 (d5 1H, 1 = 50.0

Hz)，5· 11 (s，1H)，5.79 (t，1H，J = 6.8Hz)。 (1Z，3S，5R)-2-[5-（第三丁基二甲基）矽烷氧基）-3_氟一2一 亞曱基—亞環己基]-乙醇（13) OH OH

使用具有鈾芯濾光片之450W漢諾威（hanovia)燈，照 射（1E，3S，5R)-2-[5-(第三丁基二曱基）矽烷氧基]_3_氟 :2-亞甲基-亞環己基]-乙醇（13a)(21.6克，含有約10% z 異構物之粗產物）舆9-第酮（1.8克，1〇毫莫耳）溶於第三 丁基-甲基醚（650毫升）中之溶液8小時。.蒸發溶劑後 畐物（23. 95克）利用急速層析法進行純化（75〇克，= AC〇Et之己烷溶液），得到標題化合物13 (10. 4克，36 % 耄莫耳，從Π算起之產率8〇%)。[a ]3%+4〇. i 2

EtOH) 〇 ϋ·δ9> ^-NMR： , 5.65C1H, t, J=6.8Hz), 5.31(1H, dd, 5 1.7Hz), 5.10 (ih，ddd，J=3 2，6 〇，49 9Hz)，4. 9 只， d，J=1.7Hz)，4.28(1H，dd，J=7.3，12.6Hz)，4.19 (1 ’ ddd, J=1.7, 6.4, 12.7Hz), 4. 15(1H, m), 2.48 (ιΗ? ,/ J=3.8, 13.0Hz), 2.27-2.13 (2H, m), 1.88 (1H, ffi) ’ 〇. 87 (9H，s)，〇. 07 (6H，s)。uc_^R : 142. 54 ， 94210 68 200838544 J二ΠΗζ)，137.12 (0，d，>2·3Ηζ)，128.54 (1 )，115·3〇 (2，d，J = l〇Hz)，92·11 (1，d，J = 168Hz)，66·82 (1，d， J=4· 5Hz)，59· 45 (2)，45· 15 (2)，41. 44 (2, d，J = 21Hz)， 25.76 (3)，18.06 (0)，-4.75 (3)，-4.85 (3)。 (1R，3Z，5S) -第三丁基-[3 -（2-氯-亞乙基）-5-氟-4-亞甲基 -環己基氧基]-二甲基矽烷（23)

〇°C下，於13 (8· 07克，28· 2毫莫耳）及三光氣（4. 18 克，14· 1毫莫耳）溶於己烷（150毫升）之溶液中，以3〇分 鐘添加啦啶（4· 5毫升，55· 6毫莫耳）溶於己烷（20毫升）之 溶液，此反應混合物於此溫度攪拌3‘〇分鐘，於室溫再攪拌 30分鐘。以CuS〇4水溶液（3x200毫升）洗滌反應混合物。 ❿合併之水層以己院（2χΐ〇〇毫升）回萃。合併有機層，乾燥 (MgS〇4)，真空濃縮，得到標題化合物（9. 〇克，超重）。此 物質於未進一步純化下直接用於下一步驟。[a ]25D + 73· 〇 °(c0.28, CHCh) ； IR (CHCh) 1643, 838 cm'1 ； ^-NMR 5 0.08 (s，6H)，〇·88 (s，9H)，1·84-2·03 (m，1H)，2·12 (br s，1H)，2·24 (m，1H)，2·48 (br d，J = 13Hz，1H)， 4.06-4.26 (m, 3H), 5.10(brd5 J=48Hz), 5. 16 (s, 1H)5 5·35 (s，1H)，5.63 (br t，J=6Hz，1H)。 (IS，3Z，5R) -1-默-5-(第三丁基二曱基）石夕炫氧基）-2-亞甲 69 94210 200838544 基-3-(二苯基膦醯基）亞乙基環己烷（6)

CI άΡ^Ρ(〇)Η

NaH _ Γ* DMF TBSO^ 23 6 於lot，以15分鐘分數次添加二苯膦氧化物（6. 7() 克，33.1毫莫耳^NaH (1·33克，331毫莫耳，於礦物 油中之60%分散物）之DMF (5〇毫升）懸浮液中。所得溶液 於至溫攪拌30分鐘並冷卻至—6〇°c。接著逐滴添加粗製23 春（9· 0克）之DMF (20毫升）溶液。此反應混合物於— 6〇〇c攪 拌2小日守，於至溫攪拌1小時，以乙_ (6 〇 〇毫升）稀釋並 以水（3x200毫升）洗滌。諸水層以乙醚（2〇〇毫升）萃取。乾 燥（MgSCh)合併之有機層，減壓濃縮，得到白色固體。此粗 產物從二異丙醚（25毫升）中再結晶。過濾收集所得固體， •’以冷異丙醚（5毫升）洗滌，於高度真空乾燥，得到標題化 合物（7 · 9 3克）。濃縮母液’殘留物於發膠上進行層析（5 〇 鲁克’ 30%至50% AcOEt之己烷溶液），得到標題化合物（2 22 克）。因此’ 6之總產量為10.1克（21·5毫莫耳，從13算 起之總產率為 76°/〇)。[ a ]25d + 50· 2°(c 〇· 84，CHCh) ; IR (CHC13) 835，692 cm ，UV λ max (乙醇）223 ( ε 22770) 258 (1950), 265 (1750), 272 nm (1280) ; MS, ffl/e 470 (M+)? 455 (4)，450 (8)，413 (98)，338 (9)，75 (100) ; δ 0· 02 (s，6H)，0· 84 (s，9H)，1· 76-1· 93 (m，1H)，2· 16 (m5 2H), 2.42 (br d, 1H), 3.28 (m, 2H)? 4.01 (m? 1H)? 5. 02 (dm, J = 44Hz? 1H), 5. 14 (s, 1H)5 5. 30 (s, 1H), 5 5 94210 70 200838544 (m，1Η)，7·5 (m，6H)，7·73 (m，4HhC27H36〇2FPSi 之分 析計算值：C 68. 91，Η 7· 71 ; F 4· 04 ;實測值：C 68· 69, H 7. 80，F 3· 88。 應用相同程序，分別使用4-碘苯甲醯氯及4-聯苯羰基 氯’以類似產率提供化合物9A、10A、11A、12A以及9B、 10B、11B 與 12B。 實施例3 C，D-環/侧鏈前驅物之合成 _ 乙酸（1R，3aR，4S，7aR)- 1-((S)-1-羥基丙-2-基）-7a-曱基-八氣-1H-茚-4-基i旨（3a)

於備有攪棒及具橡膠隔片的Clai sen集液器之1升圓/ 底燒瓶中，裝填莱斯垢二醇3 (38. 41克，180. 9毫莫耳）、 _二氯曱院（400毫升）、吡啶（13〇毫升）及DMAP (5. 00克， 40· 9毫莫耳）。緩緩添加乙酸酐（15〇毫升），此混合物於室 溫攪拌14· 5小時。逐滴添加曱醇（7〇毫升）至反應混合物 中（放熱反應），攪拌此溶液3〇分鐘。添加水（1升），水層 以二氯曱烧（2x250毫升）萃取。萃取物以謂HC1 (200毫 升）及NaHC〇3溶液（200毫升）洗滌，乾燥（Na2S〇4)，與甲苯 (150毫升）一起蒸發至乾。使殘留物溶於曱醇（3〇〇毫升） 中，添加碳酸鈉（40· 〇克），攪拌此懸浮液24小時。添加 另一伤％酸鈉（10 · 0克），攪拌此反應混合物18小時。於 71 94210 200838544 旋轉式蒸發器上去除曱醇。添加水（5〇〇毫升），此混合物 以乙酸乙酯（3x250毫升）萃取，乾燥（Na2S〇4)，真空濃縮。 殘留物利用FC進行純化（〇· 4公斤矽膠，20%、30%己烷-乙 酸乙酯），得到標題化合物3a (45克，98%)σ1ΗΝΜ (DMSO-D6) 5·〇3 (1Η, br s), 4.26 (1H, dd5 J = 5. 9, 5.1Hz), 3·42-3·36 (1H，m)，3·10-3·02 (1H，m)，1·99 (3H，s)， (1H, m), 1.77-1.58 (3H, m), 1.50-1.08 (9H, 春 m)，〇·93 (3H’ d’ J=6.6 Hz)，0·85 (3H，s)。 乙酉夂（1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1 -（（S)-侧氧基丙-2-基）-八氫-1H-茚-4-基酯（15)

(COCI)2, DMSO CH2CI2, -65 0C

維持溫度低於-65°C下，35分鐘内，於草醯氯毫 升’ 195¾莫耳）之二氯曱烧（150毫升）冷卻溶液（ — π。〇) _中，添加DMS0 (27毫升，380毫莫耳）之二氯甲烷（2〇〇毫 升）溶液。添加完後，於_65°c持續攪拌15分鐘。接著，於 維持溫度低於-65。(：下，80分鐘内，逐滴添加乙酸（1R，3aR， 4S’ 7aR)-i —((s) — i-經基丙—2-基7a-甲基-八氫-1H一茚 基酯3a (41克，161毫莫耳）之二氯曱烷（3〇〇毫升）溶 液。添加期間，固體沉澱下來。添加完後，於-65t：持續攪 拌1小日守。接著，3 〇分鐘内，逐滴添加三乙胺（11 〇毫升） 之一氯甲烷（200毫升）溶液。添加完後，於_65°C持續攪拌 45分鐘。移除冷卻浴，於1小時内，令反應混合物回升至 94210 72 200838544 5°C。藉由減Μ蒸餾去除二氯甲烷（約6〇〇毫升），於殘留物 中添加水（600毫升）及第三丁基—甲基醚（5〇〇毫升）。分離 有機層，水層以第三丁基-甲基醚（2χ2〇〇毫升）萃取。將合 併之有機層乾燥（NazSCh)、過濾及真空濃縮。殘留物利用 官柱層析法進行純化（8〇〇克矽膠，乙酸乙酯之庚烷溶 液），得到38克（94%)呈淡黃色油之標題化合物15。4 NMR (CDCh) ： 5 9. 56 (1H5 d, J-2.0 Hz), 5.20 (1H, br s), 2·44-2·16(1Η，ιη)，2·〇3(3Η，3)，2·〇{Μ·15(12Η，ιη)， ®1. 11 (3H, d, J=7.〇Hz), 0.92 (3H, s) ° 乙酸（3aR，4S，7aR)-1-E-亞乙基-7a_甲基一八氫茚一基酯 (16)

54% 4% 27% 5% _ 於使用前，利用減壓蒸餾裝置（bulb to bulb distillati〇n)(l3(rC，1〇-2毫巴）純化亞苄基丙酮。於乙 酸（1只，3沾，43,7&1〇-73-甲基-卜（（幻—側氧基丙_2_基）_八 氫-1H-茚-4-基醋15 (38·3克，0.15莫耳）之乙醚（24〇毫 升）溶液中，添加1〇%鈀/焦碳（1.8克）。此懸浮液於室溫攪 拌45分鐘’通過矽藻土墊進行過濾，真空濃縮濾液。於殘 留物中添加亞节基丙酮（28.3克，〇. 19莫耳）與1〇%鈀—焦 碳（1.8克）。此懸浮液利用排空燒瓶再充滿氮來進行排 氣，然後將燒瓶部分浸潰於23(rc油浴中4〇分鐘。於室溫 94210 73 200838544 冷卻後，以乙酸乙酯稀釋該懸浮液，通過 、一 濾，真空濃縮濾液。殘留物利用管柱層 墊進仃過 克㈣’5他酸乙醋之庚烧溶液)，得 與△、烯烴之混合物21,6克（㈣），1 、△、 ，以5P純、25%及峨分析)之比；存在= 異構物混合物於未進-步純化下直接用於下_步驟使用、。

H麵⑽Cl3，所需Λ17Ε異構物之訊號）：5.21 (m，1H) 4.98^5.07 (m, 1H)? 2.15-2.35 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) 1· 53 (d，3H，J = 7 Hz)，5 〇· 96 (s，3H)。 於不同貫驗中’利用浸潰硝酸銀之矽膠中壓層析法， 自烯烴混合物（PE: 65: 4: & 4)中單 _难出所需產物（美國專利案5, 939, 4〇8)，產率：55%。 乙酸（3aR，4S，7aS)-1-((R)一2-羥基-1—甲基—乙基）—7a一甲 基3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-基酯（17a)及乙酸 (3aR，4S，7aS)-1 -（（S)-2-羥基-1_ 甲基-乙基）-7a-甲基 一3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-基酯（17b)

**6b 16c 17a 17b 於250毫升圓底燒瓶中，裝填含有μ、16a、16b及 74 94210 200838544 16c (4· 90克，其中16為主要成分）之粗製烯烴混合物、 三聚甲醛（0·84克，28毫莫耳）與二氯甲烷（65毫升）。冷 部此授拌懸浮液至—，於内部溫度—1 〇至— Iyc下，添 加1 Μ氯化二曱鋁之己烷（56毫升）溶液。1小時内，令此 混合物達到〇°C，然後浸潰於冰浴中維持2· 5小時。以1 : 1 一氯曱燒-己烷（5Q毫升）稀釋反應混合物，使其呈慢流添 加至冰（112克）與謂硫酸（56毫升）之攪拌混合物中。使用 _另一份1 : 1二氯甲烷-己烷（5〇毫升）完成轉移。劇烈攪拌 此混合物8分鐘，下層水部分以二氯甲烷（2χ5〇毫升）再萃 取，合併所有有機層，以丨：i鹽水-水（30毫升）、鹽水（3〇 耄升）洗滌，然後乾燥（硫酸鎂），蒸發，得到呈油狀物之粗 製醇混合物（5· 78克）。將此物質於矽膠管柱上（35x135毫 米）急速層析，使用己烷、1 : 19與1 : 9之乙酸乙酯-己烷 作為移動相。未反應之16c先被溶洗出（以〇· 85，TLC 1 : 4乙酸乙酯-己烷）；隨後為標題化合物17a與17b之混合 _物（2·96克），Rf 〇·3〇 ;然後是更為極性之成分。 乙酸（3aR，4S，7aS)-l-((S) - 2-氰基-1-曱基—乙基）- 7a-甲 基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3ΖΓ-茚-4-基酯（19a)

於100毫升圓底燒瓶中裝填乙酸（3aR，4S，7aS)-1 -((R)-2-羥基-1-甲基-乙基）— 7a-甲基一3a，4, 5, 6, 7, 7a-六 氫-3及-茚-4-基酯（17a)與（3aR，4S，7aS)-l-((S)-2-羥基 75 94210 200838544 -1-甲基-乙基）-7a-甲基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3丑-茚-4-基酯（17b) (1. 02克，4毫莫耳）及二氯甲烷（1()毫升）、MAP (〇· 21克’ 〇· 17毫莫耳）與0· 71克（7亳莫耳）三乙胺之混 合物。添加曱苯石黃醯氯（1 · 14克，6毫莫耳）至該溶液中， 攪拌此混合物整夜。攪拌所得懸浮液並以飽和碳酸氫鈉溶 液（15毫升）稀釋，攪拌1小時，藉助於水（5毫升）及乙酸 乙酯（2 5毫升），將其移入分液漏斗中。其水層以乙酸乙酯 (2 5毫升）萃取，合併之萃取物以水（1〇毫升）、1:1鹽水 _ -1 Μ硫酸（10毫升）、1 ·· 1鹽水—水2χι〇毫升、及5 ·· 1鹽 水-pH 7緩衝液（1〇毫升）洗滌，然後乾燥成稀油，其代表 乙酸（3aR，4S，7aS)-7a-曱基-l-[ (R)-1一 曱基一2-(甲苯一4- 磺醯基氧基）-乙基]— 3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫一3丑一茚_4-基酯 18a與S-異構物18b之混合物；此二異構物Rf 〇· 43 (TLC 1 -4) 〇 . HNMR (18a) (Γ〇·93 (3H，s)，1·〇8 (3H，d，J = 6.8Hz)， • 1.17(lH，m)，l，4—2.1(11H，m)，24(1H，m)，245(3H， s)，3·66 (1H，dd，jvic=9.4，J = 8.3Hz)，3.97 (1H，dd， Jvic-9.4? J=4. 7Hz), 5.15 (1H, bs), 5.38 (1H? bs), 7.34 (2H，d，J=8.1 Hz), 7·77 (2H，d，J=8.1Hz)。 使此物貝此於曱苯（1 〇耄升）中，予以蒸發，使殘留物 溶於1，3-二甲基咪唑啶酮（6毫升）中。添加粉末狀氰化鈉 (〇· 30克），將此攪拌混合物浸沒於55°C浴中14· 5小時， 然後令其冷卻，將其分溶於1 : 1乙酸乙酯-己烷（25毫升） 與水（15宅升）間。其水相以1 : ί乙酸乙酯-己烷（2x20毫 94210 76 200838544 升）萃取，合併之萃取物以水（3x15毫升）洗滌，以鹽水（i〇 笔升）洗滌一次，然後乾燥，濃縮。此等水洗仍不足以去除 所有殘留的1, 二曱基咪唑啶酮。此物質以少量MeOH稀 釋’再以水稀釋，加入種晶以於振盪時產生結晶懸浮液。 此懸洋液進一步以水稀釋至多加一滴也不再引起混濁為 止。將懸浮液冷藏數小時；過濾分離出結晶，以水洗滌， 乾煉（1 · 03克），然後以己烷再結晶。重複從己烷中結晶之 步驟，得到標題化合物19β (〇· 72克）。將母液於矽膠管 柱上再層析，使用己烷，1 : 19與1 : 9乙酸乙酯-己烷作 為移動相，隨後予以結晶化，得到額外量之19a (〇. 16 克）’總產塁為〇· 88克，從醇17a與17b算起之總產率為 84%，溶點 68 至 70°C，Rf 〇·47 (TLC，1 : 4，乙酸乙醋一 己烷）。 I 〇1 (3H，s)，Γ· 26 (3H，d，J = 6· 8)，1· 39 ^NMR (19a) 5 ΟΗ，m)，1·5 —1·6 (2Η，m)，1·74-1·9 (4Η，m)，2·04 (3Η， 5, 19 (1H，bs)， _s)，2· 07-2· 12 (2H，m)，2· 33 (1H，m)，2· 4-2. 6 (2H，m)， 5.55 (1H, bs) ° —3—((3aR’ 4S，7aS)-4-羥基-7a-甲基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3丑-茚-1〜基）—丁醛（2〇)

於備有电磁授拌器及Claisen集液器（具氮氣吹掃構 件及隔片）之25毫升燒瓶中，裝填乙酸（3aR，4S，7aS)-1 - 77 94210 200838544 200838544 分鐘’然後讀和氯化銨溶液（45毫升）騎。在未將燒 瓶自冰浴中移出下，攪拌此混合物1〇分鐘，並以乙酸乙酉旨 (20毫升）平衡。水相以飽和氯化鐘溶液（4毫升）稀釋，並 ，二—鼠基+甲基—乙基）ϋ基-3a，4,5,6,7,7a_々 虱鲁印-4-基醋（19a，〇26克，i亳莫耳）與甲苯U毫 升）°於冰浴中冷卻此溶液，逐滴添加1.5 Μ氫化二異丁銘 之甲苯（2亳升）溶液。於冰洛中㈣此混合物i小時，逐 滴添加1祕硫酸溶液（6毫升）。劇烈擾拌此乳狀懸浮液30

以乙酸乙i旨（5x10毫升）再萃取。合併之萃取液以丨：i水_ 飽和氯化銨（2x5毫升）’隨後以鹽水（5毫升）洗滌。，有機層 以硫酸鈉乾燥，蒸發成為油狀物，與己烷共蒸發，留下呈 油狀殘留物之19a。使此物質溶於1: i乙酸乙酯_己烷中， 使此溶液通過裝填矽膠（床高3厘米）之巴斯德（Pasteur) 吸管，然後與數毫升相同溶劑混合物一起蒸發，得到呈油 狀殘留物之標題化合物2〇，〇. 24克；Rf 〇. 30 (TLC，1 : • 4，乙酸乙酯-己烷）。 lfmMR (20) 6 h10 (3H，s)，1·15 (3H，d，J = 7Hz)， 1.25-1.40 (2H, m), 1.45-1.60 (4H, m), 1.70 (1H, ffi), i·75-1·86 (2H，m)，1·90 (1H，m)，1·99 (1H，m)， 2·22-2·49 (2H，m)，2·54 (1H，m)，2·72 (1H，m)，4·18 (1H，s)，5· 43 (1H，s)，9· 68 〇H，m)。 (E)-（S)-5-（（3aR，4S，7aS)-4-羥基-7a-甲基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3及-茚-1-基己—2—烯酸乙酯（21) 78 94210 200838544

CH0 (EtO)2P〇CH2COOEt 20

COOEt 21 於25毫升2頸燒瓶中裝填（s)-3-((3aR，4S，7aS)-4-羥基-7a- 甲基一3a，4, 5, 6, 7, 7a一六氫一μ—茚—i—基）一丁醛 (20 ’0· 2297克，1毫莫耳）、膦酸基乙酸三乙酯（〇. 78克， 3 · 5宅莫耳）與四氫吱痛（4毫升）。冷卻此攪拌溶液至喊/ 乾冰溫度，於-75°C浴溫及内部溫度—70。〇下，經4〇分鐘逐 滴添加1· 06 μ六甲基二矽烷基胺化鋰之四氫呋喃（3· 〇毫 升）>谷液。令溫度於4· 5小時後回升至—45°c，移除冷卻浴， 逐滴添加飽和氯化銨溶液（1〇毫升）。以乙酸乙酯（3〇毫升） 平7該混合物，有機層以鹽水洗滌，乾燥（硫酸鈉）及蒸發 以提供0· 23克之混合物。此混合物含有呈ι6/84比之E/z 混合物及5%以下之殘留醛2〇之酯。此物質於25χ1β〇毫 米，25至40微米矽膠管柱上進行層析，使用1: “及i : 9之乙酸乙酯—己烧溶洗出21之z—異構物（〇〇343克），隨 後溶洗出⑻-⑻—5-((3aR，4S，7沾>4—經基—甲基一如， 4, 5, 6, 7, 7a-六氫鲁茚—卜基）—己—2 —烯酸乙酯（21， 〇· 196克）’自腈19a算起之產率為。TLc 〇 ·· 4之乙 酉夂乙酉曰己炫）♦ Rf 〇· 23 (2〇)、〇·41⑵）及〇·48 (21之 Ζ-異構物）。 HNMR(21) (5 0.99C3H, s)5 1.〇β(3Η, d5 J = 6. 8Hz), 1.27 (t，J—7·2 Hz)，1.36 (1H，m)，148一161 (2H，m)， 1·72 1·89 (4H，m)，2·〇9 (2H，m)，ι·95 — 2·16 (2H，m)， 94210 79 200838544 2·22-2·35 (2H，m)，4·17 (2H，q，J = 7.2HZ)，5·19 (1H s)，5·36 (1H，s)，5·77 (1H，d, >15·8Ηζ)，6·87 (1H’ m) 〇 (3aR, 4S, 7aS)-1 -（（E)-(S)- 5 -乙基_5-經基-i —曱基一庚一3 烯基）-7a-曱基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氳-3H-茚-4-醇（22)

警 於具有3方活塞、與氮源及真空系統連接之15亳升圓 底燒瓶中，裝填無水氯化鈽（ΙΠ)(0· 4743克，ι·924毫莫 耳），然後於210°C浴中真空加熱1小時。令燒瓶冷卻，充 入氮氣，添加四氫呋喃（3毫升），於常溫攪拌所得懸浮液 整夜，然後於冰浴中冷卻，2 〇分鐘之内，逐滴添加丨M E德找^ 之四氫呋喃（1· 85°毫升）溶液。此混合物於冰浴中授拌2小 時’ 30分鐘之内，逐滴添加溶於四氫π夫喃（2毫升）中之 _(E) —(S)-5-（（3aR，4S，7aS)-4-羥基-7a-甲基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3丑-茚-1-基）-己—2-烯酸乙酯（21，〇· 157克， 0.537宅莫耳）溶液。以四氫吱嚼（1毫升）輕洗含21之該 燒瓶，1小時後，亦添加此溶液至反應器中。2小時後，藉 添加1 · 1乙酸乙酯-己烧（3毫升）及鹽水（1毫升）終止反 應。於冰洛中攪拌此混合物5分鐘，傾瀉出上澄液使其與 白色糊狀物分離，以乙酸乙酯（3x3毫升）洗滌糊狀物，合 併之有機相以鹽水（2毫升）洗滌，乾燥（硫酸鈉），蒸發， 得到油狀殘留物（〇· 19克），於18x120毫米管柱進行急速 80 94210 200838544 層析，使用1 : 9及1 : 4之乙酸乙酯—己烷作為移動相，得 到（3aR，4S，7aS)-1-（（E)-(s)-5-乙基-5-羥基-1-曱基-庚 -3-烯基）-7a- 曱基-3a，4, 5, 6, 7, 7a—六氫—3丑-茚-4-醇 (22 ’ 0· 1234 克 ’ 75 %) ; Rf 〇· 18 (TLC，^ ·· 4，乙酸乙酯 -己烧）。 WNMR (22) δ 0·83 (6H，2t，J = L3Hz each)，1.02 (3H， s)，1· 03 (3H，d，J = 7· 2Hz)，1· 37 (1H，m)，1· 42-1· 58 (8H， m)，1· 65-2· 00 (6H，m)，2. 1—2· 3 (3H，m)，4· 14 (1H，bs)， 5.32 (1H, d? 1 = 15.8 Hz), 5. 33 (1H, d, J = 15.8Hz), 5.49 (1H， m)。 (3aR，4S，7aR) + ((S，E)-5-乙基-5 —經基—卜曱基—庚—3一烯 基）-7a-曱基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-酮（5)

• 於冰浴中冷卻（3aR，4S，7aS)-i-as’E) 一 6一乙基—6 一羥 基辛:4一稀—2 —基）—7a一曱基—3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚 4醇22 (4· 70克，15· 3亳莫耳，根據HPLC之純度：9β·㈣ (又=212奈米））之二氯甲燒（2〇〇毫升）溶液，分數次以重^ ^比欠鎬（13·1克，34.9毫莫耳，2·2當量）處理。令反應 二物於至溫溫熱整夜’通過矽藻土墊進行過濾，濾餅以 二乳甲燒絲。合併之濾㈣2MKHG()3溶液洗滌，以鹽水 洗滌，乾燥（NadCh)，真空濃縮。殘留物利用管柱層析法 進行純化（S1〇2,25%乙酸乙酯之庚烷溶液）得到呈盔色、、由 94210 81 200838544 標題化合物5 (4.〇克，85%)。 !H NMR (CDCh) ： ^ , 5.38 (dm, >156H 4(ddd> /=15·^ ?-U6-〇H- ^ •M0.4, UHZ，.1HZ)，^H)，5.30 以 1H)，2.82 ⑽， 1H), 2.16-2.33(, ；H；42(ddt，J=15*4, 1〇·4, L6HZ^ U, 1H), 1.55 ( d 4 X ^93-2*16^ ^), >6. 9Hz, 4H),l34r =12,1, 5*6HZ，1H" (br* " 0-85 (br. t, ?/* S，1H)，L〇5(d5 /=6*9Hz> 3H)^ 實施例 4 7·2Ηζ，飢 U2 (s，3H)。 之合成 偶聯反應及\ 1 一（ 5 -乙基-1 -曱其e 基-仏5,6，^、5二甲基石夕燒氧基-庚-3-_1气 ，，’，’a〜六氫-茚一 4 一酮(24)

古於化合物5 (320毫克，U5毫莫耳）之二氯甲烧⑵ =升）溶液中，添加1 —(三曱基矽烷基）咪唑（0.2毫升，L 34 ，莫耳）。此反應混合物於室溫攪拌4天。反應調控（uc) 絲員不轉化反應完全。真空濃縮混合物，其殘留物利用管柱 層析法進行純化（Si〇” 1〇%乙酸乙酯之庚烷溶液），得到呈 無色油之化合物24 (377毫克，95%)。 1 α -氟-25-羥基-16-23E-二烯-26, 27-雙升-20-表-膽鈣化 固醇（1) 82 94210 200838544

—一肌，氬氣下，於24〇毫克（〇 51毫莫耳）6之5毫 ^無水四氫吱喃攪拌溶液中，逐滴添加〇 319毫升（Ο】 毛莫耳）1·6Μ正丁基鐘之己烧溶液。授掉5分鐘後，於如 此製得之紅色溶液中，經1Q分鐘期間逐滴添加溶於4毫升 無水四氫吱喃之1Q3毫克（Q273毫莫耳）24之溶液。此反 應此σ物於—78C攪拌2小時，然後置於冷凍庫（―20°C)中 一小時\藉添加10毫升之2N R〇chelle鹽與⑽碳酸氫鉀 ^ 1 · 1此合物而終止反應，令其回升至室溫。以另外 :升相同鹽類混合物稀釋後，以3χ9()毫升乙酸乙醋萃取。 合併之有機層以水及鹽水洗務三次，，以硫酸納乾燥，蒸發 ^乾I殘留物於30毫米x7，，矽膠管柱上使用己烷—乙酸^ 酉曰（1 · 4)進行急速層析法而純化，得到145毫克二矽烷基 化之標題化合物。氬氣下，於145毫克二矽烷基中間產物 之3¾升然水四氫呋喃溶液中，添加1.7毫升（U毫莫耳） 1M氟化四丁銨之四氫呋喃溶液。此反應混合物於室溫攪拌 18小蚪，然後藉添加1Q毫升水終止反應，攪拌15分鐘。 以20毫升水及鹽水予以稀釋，並以3x80毫升乙酸乙酯萃 取。有機層以水及鹽水洗滌四次，以硫酸鈉乾燥，並蒸發 至乾。粗產物藉由於30毫米χ5”矽膠管柱上使用己烷〜乙 酸乙醋（3 : 2)進行急速層析，及於YMC 50毫米χ50公分石夕 94210 83 200838544 膠管柱上使用己烷-乙酸乙酯（1 : υ進行HpLC而純化。得 到90笔克（74%)標題化合物，將其從乙酸甲酯_己垸中结 晶。 較大規模偶聯反應及Ϊ之合成 1-(5-乙基-1-曱基-5-三甲基矽烷氧基_庚_3_烯基）一曱 基- 3，3 岔，5，6，7，7 a -六鼠-茚一 4 一晒（2 4)

於（3aR, 7aS)-l-((S，E)-6 -乙基-6-經基辛-4-稀—2-美） -7a-甲基-3, 3a，5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-酮（5) (4· 〇 克， 13.1毫莫耳）之二氯曱烷（200毫升）溶液中，添加ι —(三甲 •基矽烷基)咪唑（2· 2毫升，14· 9毫莫耳）。此反應混合物於 室溫攪拌18小時。根據11 c，轉化反應不完全，再添加額 ⑩外之1-(三曱基矽烷基）咪唑（4· 3毫升，29· 1毫莫耳），繼 續攪拌5小時。於30°C真空濃縮混合物，殘留物利用管柱 層析進行純化（200克Si〇2，10%乙酸乙酯之庚烷溶液），得 到呈無色油之標題化合物24 (4· 6克，93%)。根據gpLc 之純度：100% (λ=265 奈米 V;1!!丽 R (CDCIO: ά 5.28-5.52 (m，3Η)，2·83 (dd，/=10·4，6·1Ηζ，1Η)，2·43 (ddm， /=15·4，10·4Ηζ，1Η)，2·18-2·32(ιη，4Η)，1·94〜2·18(πι， 4Η)，1·85-1.93 (m，1Η)，1.76(td，/=12·4，5·6Ηζ，1Η)， 1.53(br. q，J=7.3Hz，4Η)，1.16(d，/=6·9Ηζ，3Η)，〇·83 94210 84 200838544 (S，3H)，〇·81 (br· t，>7·1Ηζ，6H)，0.47 (s，9H); MS : in/e 376 (M)，361 (M-15)，347 (M-29)。 1 a -氟-25-羥基-16-23Έ-二烯-26, 27-雙升-20-表-膽鈣化 固醇（1)

於25毫升燒瓶中裝填（1S，3Z，5R)_：l-氟-5-(第三丁基 一曱基)石夕烧氧基）-2-亞曱基—3-（二苯基膦醯基）亞乙基環 己烧6 (748毫克，1·59毫莫耳，ι·2當量）與（3aR，7aS)-1 - ((S，E)-6-乙基-6-(三曱基矽烷基氧基）辛_4-烯-2-基） -7a-甲基-3, 3a，5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-酮 24 (499 毫 克，1· 32毫莫耳）。此混合物與曱苯（3χ5毫升）共蒸發，使 其溶於THF(l〇毫升，剛與Na/苯甲醯苯蒸餾過）中，並冷 郃至-55。(：。5分鐘之内，逐滴添加UHMDS(1· 65毫升，謂 L i HMDS之THF溶液，1 · 2當量）。1 · 5小時内，令此深紅色 溶液回升至-25°C添加TBAF (9毫升，1M TBAF之THF溶 液）（顏色轉橘），令混合物回升至室溫整夜。將其緩緩傾入 至冰冷1ΜΚ_3水溶液中以終止反應。如此形成之混合物 以乙酸乙酯（3 X 2 5毫升）萃取。合併之有機層以水、鹽水（3 X ) 洗滌，乾燥（Na2S〇4)，於真空濃縮。殘留物利用管柱 層析法進行純化（25%乙酸乙酯之庚烷溶液），得到a部分： 35毫克（7%)差向異構化之CD段表-24(epi_24) ; b部分： 94210 85 200838544 微量維生素D相關副產物；c部分：27毫克（5%)呈白色固 體之1，根據HPLC之純度：96· 8% ( λ =265奈米）；D部分： 450耄克（75%)呈白色固體之};根據HpLC之純度：93. 7% U=265奈米）；E部分：30亳克（5%)呈白色固體之i ;根 據HPLC之純度：92·9% (λ=265奈米）。使D部分溶於甲 酸曱酯（3至4毫升）中，添加庚烷（15毫升），將氮氣充入 燒瓶中，至溶液變混濁為止。產物開始結晶化，將燒瓶於 4 C貯存1小時’俾使完全結晶化。傾析出溶劑，殘留之固 _體以冷庚烷（3x5毫升）洗滌。經氮氣沖洗後，真空乾燥固 體’得到F部分：331毫克（56%產率）呈白色固體之1;根 據 HPLC 之純度：100% (又=265 奈米）；NMR (CDsCN): 5 6.42 (br d，1H)，6·10 (br d，1H)，5·51 (ddd，1H)， 5· 39 (br d，1H)，5· 36 (br s，1H)，5. 35 (br d，1H)，5· 13 (ddd，1H)，5· 07 (bi s，1H)，3. 97-4· 05 (in，1H)，2· 92 (d，1H)，2· 85 (dd，1H)，2· 57 (dd，1H)，2· 38 (dd，1H)， φ 2. 14-2. 29 (m, 5H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.84-1.89 (m,

1H)，1·73-1· 82 (m，3H)，1·64-1· 72 (m，1H)，1.53 (ddd， 1H)，1· 45 (br· q，4H), 1· 04 (d，3H)，〇· 81 (t，6H)，0· 69 (s，3H) ; 13C NMR (CDsCN) : 160· 12，143· 37 (d，J = 17Hz)， 142· 83，137.33，133.21 (d，J=2Hz)，126· 96，124.84， 120.83，117· 33 (d，J = 32Hz)，115· 40 (d，J = 10Hz)，93.74, 91.51，74· 83，65· 72 (d, J = 5Hz)，58· 19，50· 31，45.14， 40· 94 (d，J = 21Hz)，39.78，35.21，33· 34，33.33，32.46, 29· 33，28· 63，23.56，20.33，16· 74，1· 4卜 19FNMR 86 94210 200838544 (CDsCN) ： ^-1 77. 55 ； MS ： ffl/e 482 (M+39), 465 (M+23), 425 (m-17)。UV 又 max : 244 奈米（ε 13747)，270 奈米 (ε 13756) (CH3〇Hh [a]i>25+1〇1 (c ι·92，cHsOH)。 貫施例5 替代之偶聯反應及1之合成 1 a -氟-25-經基-16-23E〜二烯-26, 27-雙升-20_表-膽鈣化 固醇（1)

於-75C，冷卻6 (278毫克，〇·59毫莫耳，3·β當量） 之THF (10耄升，已於Na-苯甲醯苯存在下蒸餾過）溶液， 逐滴添加/3-BuLi’（0· 23亳升，2· 5M之己烧溶液，〇· 57毫 莫耳），攪拌此紅色溶液20分鐘，其間令溫度升至_5〇°c。 _於-50。(：，5分鐘内，逐滴添加5 (5〇毫克，〇· 164毫莫耳） 之THF (2毫升，已於Na-苯甲醯苯存在下蒸餾過）溶液。 繼續攪拌2小時，其間令溫度回升至—1〇t>Tlc顯示約2〇% 轉化。於此頁色溶液中逐滴添加TBAF (1 · 8毫升，1Μ之THF /谷液，含約5%水），其間，溶液變為紅褐色。令反應混合 物達到室溫整夜，藉添加冰冷之1M 〇c〇3水溶液（3克，於 30毫升水中）終止反應，此混合物以乙酸乙酯（2χ4〇毫升） 萃取。合併之有機層以水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過 濾，於30°C真空濃縮濾液。殘留物利用管柱層析法進行純 94210 87 200838544 化（S i 〇2，25%乙酸乙酯之庚烧溶液），得到呈白色泡珠物之 1 (13 毫克，18%)。 以參考方式納入 茲特將本申請案全文引用文獻之全部内容（包括參考 文獻、公告之專利申請案、及審理中之專利申請案）併入本 文以資參考。 對等物 熟習此項技藝人士僅使用例行實驗即認知或能確定本 _文敘述的本發明詳細具體實例之許多對等物。該等對等物 意欲涵蓋於下述申請專利範圍之内。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無0 /

88 94210

Claims (1)

1. 200838544 十、申請專利範圍： 1.—種製造下式維生素⑴化合物及其醫藥上可接受 之酯類、鹽類及前驅藥物之方法 又

   _ [式中，各Ri獨立地為烷基]; 該方法包括· 轉化式VI化合物

   [式中 VI 使其成為式VII化合物 ，為羥基保護基]，

   [式護

   使式x化合物轉化為式U化合物 94210 89 200838544

   0 II ;及 使式11化合物與式11〗化合物反應

   III [式中，Ra如上文所界定及Q為含磷之基團]; 從而產生式I化合物。 2· —種製造式X化合物之方法

   [式中，各L獨立地為烧基]; 該方法包括： 轉化式VI化合物

   0Ra VI VII化合物 [式中，Ra為羥基保護基]，使其成為式 [式中，I

   為羥基保護基及Re為Η或經美保 護基]；及 94210 90 200838544 使式VII化合物轉化為★ 人 4式χ化合物；因此產生式X化合 物。 進一步包括： 3.如申請專利範圍第〗或9 s_ 4 2項之方法， 使式VI化合物

   〇Ra YI [式中’ Ra為說基保護其1 j,, & I」，與羥基化試劑反應，形成式 V11化合物

   t)Re VII 〇·ν 4.如申請專利範圍第3 項之方法，進一步包括 使式V11化合物

   OR. 0^a VII 進行親核取代反應，形成式vm化合物

   [式中： 匕為羥基保護基； A為雙鍵或參鍵； 91 94210 VIII 200838544 z為〇、s或麗x;及 Rx為Η或不存在]。 5.如申請專利範爵第4項之方法，其中，該式νΐ Π化合 物為式VIII-a化合物

   或式VIII-b化合物

   VIII-b 〇 如申請專利範圍第5項之方法，進一步包括 使式VIII-b化合物

   與式VIII-C含磷試劑

   VIII-c [式中，Y為0Rb、NRbRb或S(0)nRi>;各Rd獨立地為烷基、 芳基或烧氧基；各Rb獨立地為Η、烧基或芳基；及η 為0-2]於鹼存在下反應，以形成式IX化合物 92 94210 200838544

   [式中’Ra與Y如上文所界定]。 7·如申請專利範圍第6項之方法，進一步包括： 使式IX化合物

   〇Ra Π _ 與有機金屬試劑反應，形成式X化合物

   X [式中’各L獨立地為垸基]。 其中，該經基化試劑包 其中，該路易氏酸係選 -氯化乙鋁。 其中，該親核取代化合 其中，該式VIII-a化 8·如申請專利範圍第3項之方法 括二聚甲备及路易氏酸。 9·如申請專利範圍第8項之方法 自氯化二甲鋁、氯化二乙鋁與 10·如申請專利範圍第4項之方法 物為氰化鈉（NaCN)。 11 ·如申請專利範圍第5項之方法 合物係藉由還原劑轉化為式Vln_b化合物 12.如申請專利範圍第11項之方法，其中，該還原劑係選 自氫化二異丁鋁（DIBAL-g)。 94210 93 200838544 13.如申請專利範圍第6項之方法，其中，該（vin_a之 含填化合物為膦酸基乙酸三乙醋及該鹼為六甲基二石夕 烷基胺化鋰（LiHMDS)。 14 ·如申請專利範圍第7箱> 士 、丁月号π靶囷弟（項之方法，其中，該有機金屬試劑 為溴化乙基鎂（EtMgBr)。 a如申請專利範圍f 14項之方*，進一步包括添加三氯 化鈽（CeCls)。 16·如申請專利範圍第3項之方法，其中，該式π化合物 為乙酸1-亞乙基-7a-甲基一八氫_茚_4_基酯： ςΐί 〇 i?·如申請專利範圍第3項之方法，其中，該式νπ化合物 為乙酸1-（2-羥基-1-甲基—乙基）—7a一甲基一如，4, 5, 6， 7, 7a-六氫-3H-茚-4-基酯咸乙酸7a一甲基一卜u一曱基 曱苯一4—磺醯基氧基）—乙基]-%，4, 5, 6, 7, 7&一六氳 〜3 Η -茚-4 -基醋：

   18·如申請專利範圍第4項之方法，其中，該式νίπ化合 物為乙酸1-（2-氰基-1-甲基-乙基）— 7a-甲基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-基酯（VIII-a)或乙酸7a-甲基 〜1〜（1-曱基-3-侧氧基-丙基）-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫 94 94210 200838544 3H-茚、4〜基酯（VIII—b):

   或 Y 、申月專利範圍第β項之方法，其中，該式化合物 ^ 5 —(4m—7a—甲基一3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫-3H-茚 基）〜已-2-烯酸乙酯：

   〇 20·如申請專 W5 η 方法，其中，該式X化合物為

   21·如申請專利範圍第1項之方法， 、化合物。 0 進一步包括獲得式VI ，該式VI化合物 22.如申請專利範圍第 之取得係藉由： 使化合物3 94210 95 200838544

   SRa^ XXI [式中，Ra為羥基保護基]; • 使式XXI化合物轉化為式XX化合物

   [式中，Ra為羥基保護基]; 及使式XX化合物轉化為式VI化合物。 23.如申請專利範圍第22項之方法，其中，該使XXI轉化 • 為XX之氧化試劑包括草醯氯。 24.如申請專利範圍第22項之方法，其中，該式XXI化合 物為乙酸1 -（ 2-經基-1 -甲基-乙基）-7a-曱基-八氫-茚 -4-基酯：

   T 25.如申請專利範圍第1項之方法，進一步包括： 使式XII化合物 96 94210 200838544

   Xu [式中 ，Ra為羥基保護基]，轉

   化為式XI I_a化合物 [式中 I 為 Η、I 或 Ph]; XII-a

   使式ΧΙΙ-a化合物轉化為心化合物

   [式中，RC為Η或苯甲醯基]; 使式XV化合物轉化為式111化合物 Q

   [式中，Q為含磷之基團]。 26·如申請專利範圍第25項之方法，其中，該使式χιι化 合物成為式XΠ -a化合物之轉化反應係於芳酿氯與驗 存在下進行。 27·如申請專利範圍第26項之方法，進一步包括： 使式XII-a化合物 97 94210 200838544

   XII - a 與氧化劑反應，以提供式X111化合物 _

   Rz XIII 28·如申請專利範圍第27項之方法，進-使式XIII化合物 步包括·

   XIII 與氟化劑反應，以提供式XIV化合物

   Rz XIV 步包括： 2 9 ·如申請專利範圍第2 8項之方法，進一 使式XIV化合物

   與脫氧劑反應，以提供式XV化合物 94210 98 XIV 200838544

   30.如申請專利範圍第29項之方法，進一 使式XV化合物 步包括：

   • 與脫保護劑反應，以提供式XV化合物 OH

   31.如申請專利範圍第28項之方法，進一 使式XIV化合物 步包括：

   與脫氧劑反應，以提供式XVa化合物 OH

   XVa。 步包括： 32.如申請專利範圍第31項之方法，進一 使式XVa化合物 99 94210 200838544

   與差向異構化劑反應，以提供式χν化合物

   33.如申請專利範圍第25項之方法，進一步包括： 使式XV化合物

   舆氯化劑反應，以提供式XVI化合物 * CI ， RaO’^^F χνΐ 〇 34·如申請專利範圍第33項之方法，進一步包括： 於鹼存在下，使式XVI化合物 CI ά RaO‘、、、^^F ΧΥ I 與含磷試劑反應，以提供式III化合物 100 94210 200838544 Q Ra〇.'、 •F III。 35. 如申請專利範圍第26項之方法，其中，該驗為吨咬。 36. 如申請專利範圍第27項之方法，其中，該氧化試劑包 括二氧化硒及氫過氧化第三丁基。 37. t申請專利範圍第28項之方法，其中，該氟化劑為三 氟化二乙基胺基硫（DAST)。 申請專利範圍第29或⑽項之方法，其中，該脫氧試 刈為苓（3, 5-二甲基吡唑基）氫化錯合硼酸鹽三氧化鍊 或六氯化鎢/nBuLi。 其中，該脫保護劑為 3 9 ·如申凊專利範圍第3 〇項之方法 甲醇納。 其中，該差向異構化 4〇·如申請專利範圍第32項之方法 劑包括hv及9-第酮。 其中，該氯化劑包括 鲁41.如申請專利範圍第3S項之方法 三光氣及吡啶。 其中，該含磷試劑為 42·如申請專利範圍第34項之方法 氧化二苯膦。 申請專利範圍第35項之方法，其中，該驗為氫化鈉。 .如申請專利範圍第26項之方法，其中，該式ΧΠ-a化 合物為苯甲酸7-(第三丁基、二甲基_石夕院氧基）_4_亞 曱基-1-氧雜-螺[2.5]辛-2-基甲酯： 94210 101 200838544 ο

   45·如申請專利範圍第27項之方法，其中，該式χιπ化合 物為苯曱酸7-(第三丁基—二甲基一矽烷氧基）一5一羥基 -4-亞曱基-1〜氧雜-螺[2·5]辛〜2 一基甲酯·· TBSQ

   46.如申請專利範圍第28項之方法，其中，該式χίν化合 物為苯甲酸第三丁基—二甲基_矽烷氧基）_5_氟_4_ 亞曱基-1-氧雜-螺[2.5]辛-2-基甲酯： Ο

   _47·如申请專利範圍第29項之方法，其中，該式χν化合物 為笨曱酸2-[ 5-(第三丁基-二甲基一矽烷氧基）一弘氟 〜2-亞甲基—亞環己基]一乙酯： 0

   .如申睛專利範圍第31項之方法，其中，該式XVa化合 物為2-[5-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）—3_氟_2_亞 甲基-亞環己基]-乙醇： 94210 102 200838544 OH

   49.如申請專利範圍第3〇或32 方 、乃/去，其中，該式XV 化合物為2-[5-(第三丁基-二甲基一石夕烧氧基）—3一氟 2 一亞甲基-亞環己基]-乙醇：

   5〇·如申請專利範圍第33項之方法，其中，該式χνι化合 物為第三丁基-[3-(2-氯-亞乙基）一5_氟—4-亞甲基一環 己基氧基]-二曱基-矽烷·· • ά TBS0xNN\^>f 〇 51.如申請專利範圍第34項之方法，其中，該式ΙΠ化合 物為第三丁基-{3-[2-(二苯基〜麟酸基）_亞乙基 〜扣亞甲基-環己基氧基卜二甲基_矽烷： J(0)Ph2 (X TBsa'、Vs、^SF Ο 如申明專利範圍第1項之方法，其中，使式π化合物 94210 103 200838544 與式III化合物形成式I化合物之該偶聯反應包括： 使式11化合物

   轉化為式XVII化合物

   XVII [式中，Ra為羥基保護基]； 於驗存在下，使式XVII化合物與式III化合物反應 Q Ra〇·' III [式中，Q為含磷之基團]，形成式XVIII化合物

   使式XVIII化合物轉化為式丨化合物。 53·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該使式11化合 物與式III化合物產生式I化合物之反應係以單一製程 步驟進行。 104 94210 200838544 54. 如申請專利範圍第52項之方法，其中，該式！化合物 係以21個製程步驟產生。 55. 如申請專利範圍第53項之方法，其中，該式！化合物 係以19個製程步驟產生。 56. 如申請專利範圍第！項之方法，其中，各^為乙基。 57. 如申請專利範圍第丨項之方法，其中，該式〗化合物為

   58·如申請專利範圍第1項之方法，其中 使式II化合物

   II 與式III化合物 Q Ra〇- III [式中，Ra如上文所界定及〇為含磷之基團]，於強鹼存 在下反應，從而產生式I化合物。 59·如申請專利範圍第58項之方法，其中，該強鹼為正丁 基鋰 105 94210 200838544 6 〇 ·如申请專利範圍第2 2項之方 物3 〇 法， 61·如申請專利範圍第6〇項之 得係藉由： 决’其 使化合物2 一步包括取得化合 中，化合物3之取

   轉化為化合物

   62·如申請專利範圍第25項之方法，進一 化合物。 63·如申請專利範圍第62項之方法，其 物之取得係藉由： ’、 使化合物2 步包括取得式XII 7 ’該式XII化合

   2 2 94210 106 200838544 轉化為化合物4a OH HO*、 4a ; 使化合物4a轉化為化合物4 OH TBSO'、， 及轉化化合物4成為式χΠ化合物。 64·如申請專利範圍第63項之方法，其中，： 劑 包括間氯過氧苯曱酸（m-CPBA)。、’該環氧化 65· 一種乙酸1-（2-羥基一1-曱基—乙其、 忍卜（a〜甲其 0 6, 7, 7a-六氫-3H-茚-4-基酯化合物· 土 a’4, 5, 66· 種

   乙酸7a_甲基一Η卜甲基I(甲苯-4-石黃隨基氧基） 乙基]-3a，4’ 5’ 6’ 7’ 7a-六氫-3Η〜茚+基酯化合物：

   種乙酸1-(2-氰基-ΐ_曱基-乙基）—7&一曱 67 基-3a，4，5， 94210 107 200838544 6，7，7 a -六氯-3 Η-節-4 -基S旨化合物：

   68· —種乙酸7a-甲基-j — d一甲基—3一側氧基-丙基）〜^ 5,6,7,7a-六氫-3H-茚-4-基酯化合物：

   〇 69.—種 5-(4-羥基-7a-曱基-3a，4, 5, 6, 7, 7a-六氫〜3H、茚 一 1-基）-己-2-烯酸乙酯化合物：

   OH 7〇·如申請專 化二甲鋁 71·如申請專 法，進一 利範圍第9.項之方法，其中，該路易氏酸為氯 Ο 利範圍第1至64項及第70項中任一項之方 步包括取得該等化合物之任一者。 94210 108 200838544 七、指定代表圖：本案無圖式。 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   4 94210