TW200838504A - Functionally selective α2C adrenoreceptor agonists - Google Patents

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Kevin D Mccormick
Jian-Hua Chao
Christopher W Boyce
Robert G Aslanian
Younong Yu
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Description

200838504 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為a2C腎上腺素能受體激動劑使用之 咣化合物，製造該化合物之方法，含有該化合物之醫藥組 合物，及使用該化合物與組合物以治療疾病狀態之治療與 預防方法，該疾病狀態譬如充血（包括鼻）、偏頭痛、鬱血 性心衰竭、心臟絕血、青光眼、壓力所引致之尿失禁、注 意力不足活動過度病症、疼痛及精神病症，而無與α2Α受 體激動劑治療有關聯之實質不利副作用。 【先前技術】 腎上腺素能受體之最初分類成為α-與斤族群係首先由 Ahlquist在1948年描述（Ahlquist RP，’’腎上腺素能受體之研究”， Am. J. Physiol· 153 : 586-600 (1948))。於功能上，α-腎上腺素能 受體係經証實與大部份刺激功能（血管緊縮、子宮之刺激及 瞳孔擴大）有關聯。床腎上腺素能受體係牽涉血管擴張、枝 氣管擴大及心肌刺激（Lands等人，π被擬交感胺類所活化受 體系統之分化’’，Nature 214 : 597-598 (1967))。由於此項早期研 究工作，故α-腎上腺素能受體已被再分成α 1-與α 2-腎上腺 素能受體。ck-腎上腺素能受體之無性繁殖與表現已確認〇：1-(alA、alB、alD)與 α2· (α2Α、α2Β、a2C)腎上腺素能受體 兩者之多重亞型之存在（Michel等人，”叫-腎上腺素受體亞型 之分類 n，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch· Pharmacol，352 ·· 1-10 (1995); Macdonald等人，"於α2-腎上腺素受體-亞型功能上之基因瞄 靶—導航"，TIPS，18 : 211-219 (1997))。 128645 200838504 α-2腎上腺素能受體藥物之現行治療用途係涉及此等藥 物媒介内源兒茶酚胺之許多生理作用之能力。有許多藥物 會對此等受體發生作用，以控制高血壓、眼内壓、眼睛紅 腫及鼻塞，且引致止痛與麻醉。 α2腎上腺素能受體可被發現於嘴狀前外側髓質中，且已 知對神經遞質正腎上腺素與抗高血壓藥物可樂寧（clonidine) 有回應，以減少交感神經流出，及降低動脈血壓（Bousquet 等人，”腦幹腹面在可樂寧低血壓作用中之角色”，Eur. J. Pharmacol·，34 : 151-156 (1975) ; Bousquet 等人，”二氫哞唑受體： 從基本概念至最近發展π，26 : S1-S6 (1995))。可樂寧及其他二 氫咪唑亦會結合至二氫咪唑受體（以前稱為二氫咪唑-胍鹽 接受位置或IGRS) (Bousquet等人，”二氫咪唑受體··從基本概 念至最近發展’’，26 : S1-S6 (1995))。一些研究人員已推測二氫 咪唑作為低血壓劑之中樞與末梢作用可能與二氫咪唑受體 有關聯（Bousquet等人，”二氫咪嗤受體：從基本概念至最近發 展' 26 : Sl-S6(1995) ; Reis等人，π二氫咪唑受體：藥理學、功 能、配位體及對生物學與醫藥之關聯”，Ann. Ν.Υ. Acad. Sci·， 763 : 1-703 (1995)。 具有腎上腺素能活性之化合物係為此項技藝中所習知， 且係被描述於許多專利與科學刊物中。一般已知腎上腺素 能活性可用於治療哺乳動物物種之動物，包括人類，以治 癒或減輕許多疾病與症狀之病徵與症狀。換言之，於此項 技藝中一般所接受的是，具有一或多種腎上腺素能化合物 作為活性成份之醫藥組合物可用於治療特別是青光眼、慢 128645 200838504 性疼痛、偏頭痛、心臟衰竭、注意力不足活動過度病症及 精神病症。 例如，已公告之PCT申請案WO 02/076950係揭示具有激 動劑活性之下列通式化合物：
揭示類似化合物之其他公報包括WO 01/00586、WO 99/28300、 US 6,841，684 B2 及 US 2003/0023098 A1。 另一種具有α2-激動劑性質之化合物係揭示於美國專利 5,658,938中，且具有下列通式：
其中n=l-2，R1 -R3表示氫、鹵素、經基、烧基或烧氧基，且 R5為氫或烷基。 經報告對於以受體具有親和力之另一種化合物係包括 下列兩種化合物（Bagley 等人，Med. C/zem.及烈· 1994, 4 ·· 346-364):
一種a2C-腎上腺素能受體拮抗劑，育亨鹼，據報告具有 Coloboma老鼠之經改善活動過度，其係為經突變以顯示自發 性活動過度之老鼠。沿C_腎上腺素能受體係被討論作為關 於注意力不足活動過度病症（ADHD)之藥療法之潛在標的。 Bruno 等人，2006, 23 : 679-688。 亦已知具有腎上腺素能活性之化合物，譬如〇2 A激動劑’ 128645 200838504 可伴隨著不期望之副作用。此種副作用之實例包括高-與低 血壓、鎮靜作用、運動活性及體溫偏差。 經報告對於α2受體具有親和力之另一種化合物係包括 下列兩種化合物（Miller 等人，J Afed C/2em. 1994, 37 : 2328-2333 ; J· Med· Chem· 1996? 39 ： 3001-3013 ； 1 Med Chem. 1997, 37 ： 3014-3024)：
具有α2-激動劑性質之另一種氫茚與四氫莕類型化合物 係揭示於PCT申請案WO 97/12874與W020040506356中。此種類 具有下列通式：
其中n = 0-l，X為1或2個碳單位，1為11、ΟΗ、烷基或烷 氧基，R5可與R4 —起採用以形成羰基，且R6-R8= Η、OH、 SH、烷基、烯基、環烷基、烷氧基、羥烷基、烷硫基、烷 基硫醇、鹵基、CF3、N02或烷胺基。此種類特別包括MPV-2426 (法多米定（fadolmidine))及其前體藥物酯類：
其中R為視情況經取代之低碳烷基、芳基、環烷基、雜芳 基、低碳烷胺基及含有1或2個N原子之飽和5-或6-員雜環族 基團。 128645 -9- 200838504 再者，已發現會對a2C受體顯示功能選擇性之其他種類 化合物。2006年8月23曰提出申請之申請案USSN 11/5〇8,458 係揭示具有此活性之二氫㈤哚化合物，而於相同日期提出 申請之申請案USSN 11/508,467係描述嗎福淋化合物，其係為 a2C受體之功能選擇性。此等申請案之ciP申請案已被提出 申請；序號為11/7〇5,673與11/705,683，兩者均於2009年2月13 曰提出申請。 與本案同時提出申請，揭示a2C受體激動劑之其他申請
案，係為中請案USSN_，其係主張對臨時中請案USSN 60/901，〇45 (ALO66I9)之優先權，與中請案USSN_，其係主 張對臨時申請案USSN 60/901，064 (AL06621)之優先權。 根據本發明已發現腎上腺素能化合物，其係選擇性地且 較佳又明確地充作a2C或a2B/ a2C (於後文稱為a2C或α 2B/2C)受體亞型之激動劑，優先於α2Α受體亞型，且其係於 功能性上選擇性地充作a2C或a2B/2C受體亞型之激動劑， 優先於α2Α受體亞型，具有與腎上腺素能受體有關聯之所 要治療性質，但未具有一或多種不期望之副作用，譬如在 血壓上之改變或鎮靜作用。對本發明之目的而言，若化合 物對o2C受體之功效係^ 30%Emax(GTPrS檢測），且其對α2Α 受體之功效係$ 35% Emax，其中對α2Α受體之功效S 33% Emax為較佳（GTPtS檢測），則該化合物係被定義為〇2C受體 亞型之專一或至少於功能性上選擇性之激動劑，勝過沿A 受體亞型。 在PCT申請案WO 05/034998 A3中已報告共同投予2種成 128645 -10 · 200838504 伤八中種係使沿腎上腺素能受體活化 ^ L ^ , 菔店化而另一種為α1 月上腺素能受體拮抗劑，已造成第 风弟種成份之治療活性之 經增加功效，而不會顯著地增加其鎮靜活性。 有需要新穎化合物、配方、治療藥品及療法，以治療盥 a2C腎上腺素能受體有關聯之疾病與病症，同時使不^ 作用降至最低。再者’有需要發展相對於似受體亞型副 對於a2C4a2B/2C受體亞型為功能上選擇性之化合物。因
此，本發明之-項目的係為提供可用於治療或預防或改^ 此種疾病與病症之化合物。 ° 【發明内容】 在本發明之許多具體實_中’其係提供—種作為功能 選擇性從腎上腺素能受體激動劑之新穎雜環族化合物種 類’或其新陳代謝產物、立體異構物、鹽、溶劑合物或多 晶型物’製備此種化合物之方法’包含—或多種此種化合 物之醫藥組合物，製備包含一或多種此種化合物之醫藥配 方之方法，及使用此種化合物或醫藥組合物治療、預防、 抑制或改善一或多種與受體有關聯症狀之方法。 於一方面，本申請案係揭示一種化合物，或該化合物之 藥學上可接受鹽或新陳代謝產物、溶劑合物、前體藥物或 多晶型物，該化合物具有通式J: 外1
、///η (R3)w 128645 -11- 200838504 其中： j為
Z 為-[C(Rc)(rc)]x_， 其中 x為1，2或3 ; A為含有1-3個雜原子之孓員雜芳基、雜環基或雜環烯基 環’且視情況被至少一個R5及/或i或2個基團取代；
Jl、J2 及 J3 係獨立為 _N_、-N(〇)-或 _C(R2 X 為-Ο-或-S-; =二為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵，且 進一步條件是，當位置1與2在式I中形成雙鍵時，R4,與R6 係不存在； R1 係選自包括-[C(Ra)(Rb)]qYR7，、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7，、 -[C(Ra)(Rb)]qNR7R7,、-[C(Ra)(Rb)]q〇YR7’、-[C(Ra)(Rb)]qN(YR7)(YR7i) x -[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7, ^ ^ΟΧΟ^ΧΟΚ75) > -P(=〇)(NR7R75)2 及-P(=0)R82 ; Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、·€Χ=0)ΝΙ17-、-C(=0)0_、 128645 -12- 200838504 -C(=0)-[C(RaXRb)]n-0-C(==0)-、-C(=0)N(Rc)-0-、-C(==NR7)-、 _C(,OR7)、_C(=徽7)NR7-、、c(=nr7)nr7o·、-s(o)p_、_s〇2NR7- 及-C(=S)NR7-; 其中Ra與Rb係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及鹵 基，且 R"為Η或烷基； R2係獨立選自包括 Η、·〇Η、_ 基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 -NR7R7，、-[C(Ra)(Rb)]qYR7，、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7，' • -[C(Ra)(Rb)])=qOYR7,及-(CH2)qON=CR7R7，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η、鹵基與（=〇)，及烧基、烧氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 _ 況被至少一個R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中不 超過2個可為（=〇); R4係獨立選自包括H、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯 基、稀氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R4係為不存在，或獨立選自包括Η與鹵基，及烷基、烷 氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 128645 •13- 200838504 基，視情況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括H、鹵基與_0H、_CN、_N〇2、H7, 及-S(0)pR7 ’及燒基、燒氧基、稀基、稀氧基、炔基、環烧 基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳燒基、#芳基、雜芳烧 基雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一個 函基、-OH、-CN、·Ν〇2、-NRH_s(〇)pR7 取代基及⑷或 2個（=0)取代； R6係為不存在，或獨立選自包括H、_CN、鹵基，及烷基、 烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基，其母一個係視情況被至少一個鹵基、-〇H、-CN、_N〇2、 _NR7R7 及-S(0)pR7 取代基及 / 或 1 或 2 個（=〇)，及-c(=〇)r7、 -C(=0)0R7、_CH))NR7 r7 ’、-s〇2 r7 及媽服7 r7 ’ 取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被Ri2取代一或多次； R7’係獨立選自包括11與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烧 基’其每一個係視情況被取代一或多次；或 a)當變數為 _nr7R7， 、 _[C(Ra)(Rb)]qYR7，、 -[C(Ra )(Rb )¾ N(R7 )YR7 ’ 、 -[C(Ra )(Rb 瓜 NR7 R7， 、 -[C(Ra )(Rb )]q OYR7 ’、-(CH2 )qNR7 R7，、-C(0)NR7 R7，或-S02 NR7 R7， 128645 -14- 200838504 時，R7與R7 ’和彼等所連接之氧庙 口 了1史伐炙虱原子一起獨立形成3-至8- 員雜環基、雜環烯基或雜芳基環，除了_子以外，具 有!或2個獨立選自包括〇、N、娜9)_及8之其他雜原 子，其中該環係視情況被丨至5個獨立經選擇之r5部份基 團及/或1或2個（=〇)取代，或 b)當變數為-(CH2)qONK：R7R7,或 _[c(Ra)(Rb)]q〇N=cR7R7 時，R7與R7’和彼等所連接之碳原子—起獨立形成3_至8, 員環烧基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基或雜芳基 環，其中該雜環基、雜環烯基或雜芳基環具有μ3個獨立 選自包括Ο、Ν、-N(R9)-及S之雜原子，其中該環係視情 況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團及/或丨或2個（=〇) 取代； R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基 '環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、烧氧基、_〇H、-CN、-N02、-NCR11 )2及 -S(0)p R11取代基及/或1或2個（=〇)取代； R9 係獨立選自包括 Η、-CXCO-R1 0、-CXCO-OR1 0 及-S(0)p -OR10， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烧基’其每一個係視情況被至少一個鹵基、、_CN、 •N02、-N(Ru)2&_S(0)pR"取代基及/或 取代； R1G係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵 基、-OH、-CN、-N02、-N(Rn)2&-S(0)pRn 取代基及/或 1 或2 個取代； 128645 -15- 200838504 R11為部份基團，獨立選自包括11與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包括_ 基、-OH、_CN、-N02、-雕11 ’)2及-S(0)pRi 1 取代基及 / 或！或 2 個（=0); R係獨立選自包括11、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、％烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括H、鹵基、-〇H、-CN、_n〇2、 及-S(0)PR"及/或1或2個(=0)，及烷基、烷氧基、烯基、烯 氧基、炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環 烯基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基 烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基， 其每一個係依次視情況被取代基取代至少一次，取代基選 自包括Η、烷基、鹵烷基、鹵基、-OH、視情況經取代之烷 氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、 視h况經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧 基、CN、-N02、_N(Rn)2 及卻)pRn 及/或！或2個（=〇)，其 中該視情況經取代之烷氧基、芳氧基、視情況經取代之環 烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯 冬 經取代時，係被…取代—❹次； ^ R13係獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 128645 -16- 200838504 块基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代； R14係獨立選自包括Η、烷基、鹵基、-CN及烷氧基； m為〇或1 ; η係獨立為1，2或3 ; Ρ係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為〇-1〇之整數； w為〇, 1，2或3 ;且 2為〇, 1，2,3,4 或 5， 具有下列附帶條件： ⑻若 Ji-J3為-C(H)-，R1為-[q^Rb^oY^，，，且八為 未經取代之咪唑基，則γ不為鍵結； ⑼若 JLJ3 為-C(H)-，R1 為-[C(Ra)(Rb)]qYR7,，，且八為 未經取代之咪唑基，則γ不為鍵結； (c)若m為〇，則z不能為零； ⑷右A為未經取代之咪唑基，Rl為-阶RiRb^YR7,，q為 〇 ’ Y為-C(=〇)-或-C(=0)〇· ’則R7’不為η或烷基； ⑹若 R1 為-[C(R，)]qYR7’，q = 〇，且 Y = c(=nr7)、 -C(=NOR7). . -C(=NR7)NR7-5t.c(=NR7)N(Rc)〇. , Ii]R7^r7^^ 一起採用以形成3_至8_員雜環基、雜輯基或雜芳基環；及 ⑺若R1為-歐XRb)]qN(R7)YR7’或修)(1^顺7汉7，，且『 〇 ’則R7與R7可不一起採用以报士、。 。 个屹彳木用以形成3_至8-員雜環基、雜環烯 基或雜芳基環。 128645 -17- 200838504 在^中請案中所述之化合物包括—種化合物，或該化合 物之藥學上可接受鹽或新陳代謝產物、溶劑合物、前體
(CR14r14)z_a 物或多晶型物二該化合物具有式la或lb中所示之-般結構 ^ R13
或
其中 A為5-員雜芳基、雜環基或雜環烯基環，含有丨_3個雜原 子，較佳係選自包括-0-、及，且視情況被至少一個（較 佳為1至5個，更佳為i至3個）R5及/或i或2個緩基）取 代； J1、J2 及 J3 係獨立為况、-N(0)_ 或-C(R2 )·; X 為-Ο-或-S-; 二^二為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵，且 進一步條件疋，當位置1與2在式la中形成雙鍵時，R4 ’與R6 係不存在； R1係選自包括-[C(Ra)(Rb)]qYR7,、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7,、 -[C(Ra )(Rb )]qNR7 R7 ^ -[C(Ra )(Rb )]q 〇YR7 5 > -[C(Ra )(Rb )]qN(YR7 )(YR7 ?) 、，[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7,、-P(=〇)(〇r7)(〇r7’）…^=0)(^7 R7，)2 及-P(=0)R8 2 ; Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7·、-C(=0)0-、 -C(=〇)-[C(Ra )(Rb )]n -0-C(=0)-、-C(=0)N(Rc )-0-、-C(=NR7)-、 128645 -18- 200838504 -C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7_、-C(=NR7)NR7〇、-S(0)p- ' -S02NR7_ 及-q=S)NR7_ ; 其中Ra與Rb係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及鹵 基，且
Re為Η或烷基； R2係獨立選自包括Η、-ΟΗ、鹵基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 -NR7R7，、_[C(Ra)(Rb)]qYR7，、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7，、 鲁 _[C(Ra )(Rb )])=q 〇YR7 ’ 及-(CH2 )q ON=CR7 R7 ’，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η、齒基與(=〇)，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）r5取代，其 % 條件是’當w為3時，R3基團中不超過2個可為（=〇); R4係獨立選自包括H、鹵基與_CN，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 方烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）R5取代； R係為不存在，或獨立選自包括Η與鹵基、CN，及烷基、 烷虱基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基視^况被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）R5 128645 -19- 200838504 取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、_0H、_CN、_N〇2、胃兄^^， 及-S(0)pR ’及烷基、烷氧基 '烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、壞烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳I、雜芳烷 基、雜裱基及雜環基烷基’其每一個係視情況被至少一個 (較佳為1至5個’更佳為個）鹵基、_〇H、損、_n〇2、 -NR R及-S(0)pR7取代基及/或1或2個（=〇)取代； R6係為不存在，或獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、 烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基，其每一個係視情況被至少一個（較佳為1至5個，更佳 為1至3個）鹵基、-oh、-CN、_N〇2、_皿7汉7’及_s(〇)pR7取代 基及 / 或 1 或 2 個（=〇)，及 _C(=c〇R7、_c(=〇)C)R7、<(=())nr7r7，> -S02R7及-S02NR7R7’取代； 或R4與R6和彼等所連接之碳原子一起採用而形成3 •至& 員環烷基、環烯基、雜環基或雜環基烯基環，其中該環可 視情況被R5及/或1或2個（=〇)取代一或多次（較佳為^至$ 次，更佳為1至3次）； R7係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被R12取代一或多次（較佳為丨至5 次，更佳為1至3次）； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 128645 -20- 200838504 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被RU取代一或多次（較佳為丨至5次^ 更佳為1至3次）；或 a) ί 變數為-NR7 R7 、-[C(Ra )(Rb 凡 γ|^7，、 -[C(Ra )(Rb )]q N(R7 )YR7， 、 -[C(Ra )(Rb )]q NR7 R7，、 -[C(Ra)(Rb)]q〇YRr、_(CH2)qm7R7，、c(〇)皿γ 時，R7與R7’和彼等所連接之氮原子一起獨立形成3_至8_ 員雜環基、雜環烯基或雜芳基環，除了^^原子以外，具 有1或2個獨立選自包括〇、N、_N(R9)_及8之其他雜原子， 其中該環係視情況被〗至5個獨立經選擇之R5部份基團 及/或1或2個（==〇)取代，或 b) 當變數為-(CH2)q〇N=CR7R7,或·[0(1^χι^)](ΐ〇Ν=αι7ιι7 時，R7與R7’和彼等所連接之碳原子一起獨立形成至& 員環烧基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基或雜芳基 環，其中該雜環基、雜環婦基或雜芳基環具有Μ個獨立 選自包括Ο、Ν、_障9)_及8之雜原子，其中該環係視情 況被1至5個獨立經選擇之尺5部份基團及/或丨或2個（=〇) 取代； R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基、雜芳基及雜芳縣，其每—個係視^況 被至少一個（較佳為i至5個，更佳為i至3個）鹵基、烷氧 基、·ΟΗ、謂、·Ν〇2、.N(Rn)2及·s⑼pRll取代基及/或 個（=0)取代； 128645 -21 - 200838504 R9 係獨立選自包括 Η、-(:(0)11 〇、-C(0>0R1 〇 及 _s(〇)p _〇Rl 0， 及烧基、：1#基、快基、環烧基、芳基、芳烧基 '雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個（較佳為丨至5個， 更佳為 1 至 3個）鹵基、-oh、-CN、-N02、-N(Rn)2及-S(〇)pRn 取代基及/或1或2個（=〇)取代； R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個（較 佳為1至5個，更佳為1至3個）^基、·〇H、_cn、_n〇2、_n(r11)2 及-S(0)p R11取代基及/或1或2個（=q)取代； R11為部份基團，獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）取代 基取代’取代基獨立選自包括鹵基、 及AC^R11取代基及/或1或2個（=〇); R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、-NCR11 )2 及ΑΟ)#11及/或1或2個（=〇)，及烷基、烷氧基、烯基、晞 氧基、炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環 烯基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基 烧氧基、雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基， 128645 -22- 200838504 個係依夂視情況被取代基取代至少一次（較佳為1至 5 一人，更佳為1至3次），取代基選自包括H、烷基、鹵烷基、 i基、_〇H、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳 氧基視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳基 氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、_CN、_N〇2、_N(R1 1 )2 及SCCOpR11及/或丨或2個（=〇)，其中該視情況經取代之烷氧 基、芳氡基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之 雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取代時，係被R11取代一 或多次（較佳為1至5次，更佳為1至3次）； RU係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 土雜方燒基、雜壤基及雜環基烧基，視情況被至少一個（較 佳為1至5個，更佳為1至3個）R5取代；
Rl 4係獨立選自包括Η、烷基、鹵基、_CN及烷氧基； m為0或1 ; η係獨立為〇_3之整數； Ρ係獨立為0-2之整數； q係獨立為0-10之整數； w為1-3之整數；且 z為0至5之整數， 具有下列附帶條件： ⑻若 J1]3 為-C(H)-，R1 為-[C(Ra)(Rb)]qOYR7,，以〇，且 a 為 未經取代之咪唑基，則γ不為鍵結； ⑼若 為七⑻_，R、_[c(Ra)(Rb)](iYR7,，9為〇，且a為 128645 -23 ‘ 200838504 未經取代之咪唑基，則γ不為鍵結； (c) 若m為〇，則ζ不能為零； (d) 若A為未經取代之咪唑基，，q為 〇 ’ Y為-C(=〇)-或-C(=〇)〇-，則R7,不為η或烷基； (e) 若 R1 為-[C(Ra)(Rb)]qYR7，，q = 〇，且 γ = _c(=nr7)_、 C(—NOR7 )_、_c(=NR7 )NR7 _ 或 _c(=nr7 )N(RC )〇_，則 r7 與 r7，可不 一起採用以形成3-至8-員雜環基、雜環烯基或雜芳基環；及
(f) 右 R1 為 _[C(Ra )(Rb 瓜N(R7 )yr7，或 _[c(Ra xRb 凡概7 r7，，且 q = 〇 ’則R7與R?’可不一起採用以形成3•至8·員雜環基、雜環歸 基或雜芳基環。 式I化口物（包括la與IIb化合物）可作為⑽c腎上腺素能 又體激動劑使用，且可用於治療與預防過敏性鼻炎、充血 (山包括但不限於鼻塞）、偏頭痛、鬱企性心衰竭、慢性心臟 衰竭、心臟絕血、青光眼、壓力所引致之尿失禁、注意力 不足活動過度病症、來自絕血之神經元傷害及精神病益。 物(包括1績"化合物)可用於治療疼痛(慢性 —性兩者），譬如因發炎、神經病、關節炎( ㈣關節炎卜糖尿病（例如糖尿病或尿崩症）所造成3 痛’或未知來源之相。神經病原性疼痛之實例可包括作 不限於，糖尿病患者之神姐 ^ 病任何病因學之神經痛（例& 疱疹後、三叉神經）、化學 用1例如 經病原性起源之下背則例如之神經病、ffiv、神 斤之下月痛(例如坐骨神經痛）、任何病因 外知性末梢神經損傷、中樞疼痛（例如中風後、丘腦^之 神經㈣）。可經治療之其他疼痛為感受傷害疼痛，及内2 128645 -24- 200838504 肇因之疼痛，或在未知來源之1他 /、他疾病或疾病中之發炎或 神經傷害所續發之疼痛。再者， 此等化合物可用於治療糖 尿病之徵候。糖尿病徵候之實例 一 貝1夕J『包括但不限於··高血糖、 血三酸甘油酯過多、經增加含| 多 里之血液胰島素及血脂肪過 或者、’本發明係提供-種在有需要之哺乳動物中治療充 血之方法，其包括對哺乳動物投予有效劑量之至少一種且
有腎上腺素能活性之化合物，其中該化合物為必受體之:力 能選擇性激動劑。 本發明之另—項具體實施例為—種在有需要之哺乳動物 中於/口療劑里下治療充血而不會改變血壓之方法，其包 括對-亥甫礼動物投予有效劑量之至少一種具有腎上腺素能 活性之化合物’其中該化合物為從受體之選擇性激動劑。 本發明之進-步具體實施例為—種在有需要之哺乳動物 H療充Μ方法’其包括㈣乳動物投予有效劑量之至 少一種具有腎上腺素能活性之化合物，其中該化合物為從 受體之功能選擇性激動劑，其中當在GTP_測中檢測時， «2C又體之選擇性激動劑具有大於或等於篇之功效， 且其對〇2A受體之功效係、$ 35% Emax(GTPrS檢測）。 詳細說明 於一項具體實施例中，本發明係揭示某些雜環族化合物， 其係以結構式1表示，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中各種部份基團均如上述。 於項具體實施例中，若Jl _j3為_C(H)_，Rl為_[c(Ra嫩)]q⑽^7, 128645 -25- 200838504 q為0，且A為未經取代之咪唑基，則γ不為鍵結。 於另一項具體實施例中，若ji_j3為_C(H>，Rl為 -[C(Ra)(Rb)]qYR7’，q*〇，且A為未經取代之咪唑基，則γ不 為鍵結。 於另一項具體實施例中，J1-J3各為_C(R2)_。 於另一項具體實施例中，J1-J3之一為_N_，然而另兩個變 數各為-C(R2)-。 於另一項具體實施例中，A為視情況經取代之孓員雜芳 基、雜環烯基或雜環基環。較佳視情況經取代之雜芳基、 雜環烯基或雜環基5_員環包括例如咪唑、噻唑、吡嘻、異 噚唑、嘮唑、異嚓唑、吡唑、二氫咪唑、咪唑-2-酮、咪唑 -2-硫酮、2-胺基二氫咪。坐、^唾琳、巧唾酮、巧。坐_2_硫酮、 2-胺基吟唾琳、4。坐琳、遠σ坐·2·酮、ρ塞嗤硫酮、2-胺基ρ塞 ΰ坐淋、一氫卩比洛、二氳峨。坐、四氫ρ比洛、四氫蜂唆及四氫 吡唑。一組更佳5_員環包括：咪唑、二氫咪唑、咪唑_2_酮、 咪唑-2-硫酮、2-胺基二氫咪唑、噚唑淋、嘮唑_2-酮、哼唑-2-硫酮及2-胺基号唾淋。一組最佳5_員環包括喃嗤。取代基視 情況包括任何下文確認之”環系統取代基”。 於另一項具體實施例中，Ri係選自_(CH2)qYR7，、 (CH2)qN(R7)YR^ . -(CH2)qN(YR7)(YR^) . -(CH2)qNR7R7 5 > -(CH2)qOYR7’、_(CH2)qON=CR7R7，、-P(=〇)(OR7 )(〇R7，）、 -P(=0)(NR7 R7 ’）及-P(=〇)r8 2。 於另*項具體實施例中’ Y係選自鍵結、-C(=0)-、 -C(=0)NR7- ^ -C(=〇)〇- > -C(=NR7> > -C(=NOR7)- ' -C(=NR7)NR7-- 128645 -26- 200838504 -C(=NR7)NR70-、-S(0)p-、-S02NR7-及-C(=S)NR7-。 於另一項具體實施例中，R2係獨立選自包括H、-OH、鹵 基、-CN、·Ν02、-S(0)p R7、视7 R7 ’、_(CH2 )q TO7 ’、_(CH2 )q 、-(CH2)qOYR7’、-(CHAONK^R7，、-P(=〇)(〇R7)(OR7，）、 •P(=0)NR7R7’及-P(=〇)R82，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個（較 佳為1至5個）R5取代。 於另一項具體實施例中，R3係獨立選自Η與烷基、烷氧 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 視情況被至少一個（較佳為1至5個）R5取代。 於另一項具體實施例中，R4係獨立選自Η與鹵基，及烷 基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、 芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜 環基烷基，視情況被至少一個（較佳為取代。 於另一項具體實施例中，r4,係獨立選自11與_基，及烷 基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、 芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜 環基燒基，視情況被至少一個R5取代。 於另項具體實施例中，在式I中，原子R4 ’與R6係不存 在，且原子1與2形成雙鍵，具有相對於_CRi4Rl4)z_A與雙環 狀環之反式組態0 /、又义 於另一項具體實施例中，在式，原子R4,與R6係不存 128645 -27- 200838504 在，且原子1與2形成雙鍵，具有相對於-CR14R14)Z-A與雙環 狀環之順式組態。 於另-項具體實施例中，在式工中，房、子…並未形成 雙鍵’且R4’係存在。 於另一項具體實施例中，R5係獨立選自Η、鹵基、_〇H、 -CN、-N〇2、顿¥，及_S(C%R7，及烷基、烷氧基、烯基、 稀氧基、#基、我基、《氧基、芳基、芳氧基、芳燒 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個（較佳為1至5個）鹵基、-oh、_CN、 -N02、-NR7R7’及 _s(〇)pR7取代基取代。 於另一項具體實施例中，r6係獨立選自包括11與烷基、 烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基芳燒基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基’其每一個係視情況被至少一個鹵基、_〇H、_CN、_N〇2、 -NR7R7 及-S(0)pr7 取代基，及 _c(=〇)r7、_c(=〇)〇r7、 -C(=0)NR7R7’、_s〇2r7& s〇2Nr7r7’取代。 於另一項具體實施例中，Z為-(CH2)-。 於另一項具體實施例中，R74R7,係獨立選自Η與烷基、 烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、烷氧基、 _OH、-CN、-N02、-N(Rn)2 及 _s(0)pRn取代基取代。 於另一項具體實施例中，當變數為_欺7 r7 ’、—(Cj^ \遣7 r7， 、^(0)>况7117，、<(〇)概7117’或_8〇2观7117’時，117與117，和彼等 所連接之N原子一起形成氮丙啶、一氮四圜、？比洛、四氫 128645 -28- 200838504 吡咯、六氫吡啶、六氫吡岍或嗎福啉環，其每一個係視情 況被R5取代。 於另一項具體實施例中，R8係獨立選自烷基、烯基、块 基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基， 其每一個係視情況被至少一個（較佳為1至5個）鹵基、燒氧 基、_OH、_CN、-N02、-N(Ri1 )2及 'COpR11 取代基取代。 於另一項具體實施例中，R12係獨立選自包括烷基、鹵 基、鹵烧基、硝基'氰基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺 基及烷氧基。 於另一項具體實施例中，R14係獨立選自Η或烷基。 於另一項具體實施例中，Α為未經取代之咪唑，ji _j2為 -C(H)-，J3 為·Ν-或-C(H)·，R3為 H，R4為 η、鹵基或烷基，R6 為Η’ η為1或2，且ζ為0。 於另一項具體實施例中，Α為未經取代之咪峻，J1 -J2為 -C(H)- ’ J3 為 或-C(H)-，R3為 H，R4為 H、鹵基或烷基，R6 為Η ’ R14為η、烷基或鹵基，η為1或2，且z為1-3。 於另一項具體實施例中，Α為未經取代之味ϋ坐，J1 -J2為 -C(H)- ’ J3 為或-C(H)·，R3 為 η，R6 為 η，R13 為 Η 或烷基， m為1，η為1或2，且ζ為〇。 於另一項具體實施例中，Α為未經取代之咪唑，f為 -C(H)-，J3 為或 _C(H>，R3 為 η，R6 為 η，R13 為 Η 或炫基， R14為Η、烷基或鹵基，瓜為1，η為1或2，且ζ為1-3。 於另一項具體實施例中，m為1。 於另一項具體實施例中，η為1。 128645 •29· 200838504 於另一項具體實施例中，p為0-2。 ;另項具體實施例中，q為〇·3。 於另-項具體實施例中，Α為㈣基。 於另1具體實施例中，本發明係揭示以結構式la表示 之化合物
或其藥學上可接受之鹽、醋或溶劑合物 其中： 為5員雜芳基、雜環基或雜環烯基環，含有1-3個雜原 子較佺係選自包括_〇…各及_N_，且視情況被至少一個（較 佳為1至5個，更佳為1至3個）R5及/或1或2個（=〇)(魏基）取 代； J1、J2 及 J3 係獨立為 I、_N(〇)·或-C(R2 )_ ; X 為-Ο-或-S-; 二1二為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵，且 進一步條件疋’當位置1與2在式ia中形成雙鍵時，r4 ’與r6 係不存在； R1 係選自包括-[(ΧΙ^ΧΙ^^ΥΙ^’、、 -[C(Ra )(Rb )]qNR7 R7? ^ -[C(Ra )(Rb )]q OYR^?. .[C(Ra )(Rb )]qN(YR7 )(YR71) 、_[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7’、-P(=〇)(〇r7)(〇R7’）、-P(=〇)(NR7R7’)2 128645 -30- 200838504 及-P(=0)R82 ; Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-c〇=〇)〇-、 -C(-0>[C(Ra)(Rb)]n-〇-€(=〇> > -C(=0)N(Rc>0- ^ -C(=NR7)- ^ -C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7·、-C(=NR7)NR70-、_S(0)p-、_s〇2NR7- 及-C(=S)NR7·; 其中Ra與Rb係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及鹵 基，且
Re為Η或烷基； R2係獨立選自包括Η、-ΟΗ、幽基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 «NR7R7> > -[C(Ra)(Rb)]qYR7? . -[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR^ . -[C(Ra)(Rb)]>=qOYR7’及 _(CH2)qON=CR7R7,，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η、鹵基與（=〇)，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個（較佳為！至5個，更佳為1至3個）化5取代，其 條件是，當w為3時，R3基團中不超過2個可為（=〇); R4係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個（較佳為丨至5個，更佳為i至3個）R5取代； R4係為不存在，或獨立選自包括H與鹵基，及烷基、烷 128645 -31 - 200838504 氧基、烯基、婦氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基，視情況被至少一個（較佳為1至5個，更佳為 取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-oh、-CN、-N02、-NR7R7, 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、％烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一個 (較佳為1至5個，更佳為基、…〇H、_CN、_N〇2、 _NR R及-S(0)p R7取代基及/或1或2個（=〇)取代； R6係為不存在，或獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及燒基、 烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基，其每一個係視情況被至少一個（較佳為i至5個，更佳 為 1 至 3 個）鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7,及·％〇)〆取代 基及 / 或 1 或 2 個（=〇)，及-C(=0)R7、_C：<=C)>QRj、y，λ -S02R7及-S02NR7R7’取代； R係獨立選自包括11與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被R!2取代一或多次（較佳為〗至5 次，更佳為1至3次）； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 128645 -32- 200838504 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被R!2取代一或多次（較佳為丨至〗次^ 更佳為1至3次）；或 a)當變數為-NR7r7’ 、_[c(Ra)(Rb)]qW，、 -[C(Ra )(Rb )]q N(R7 )YR7 ’ 、 -[C(Ra )(Rb )]q ⑽ Rq7，、 -[C(Ra)(Rb)]qOYR7，、·(αί2)ςΝΚ7κ7’、_c(〇輝7r7，或 _s〇2nr7r7, 時，R7與R7’和彼等所連接之氮原子一起獨立形成I至8_ 員雜環基、雜環烯基或雜芳基環，除了]^原子以外，具 有1或2個獨立選自包括〇、N、_N(R9)_&s之其他雜原子， 其中該環係視情況被1至5個獨立經選擇之r5部份基團 及/或1或2個（==〇)取代，或 b)當變數為-(〇12)(1(^<^117，或-[(：呎欣1%〇1^^ % R與R和彼專所連接之碳原子一起獨立形成3·至8_ 員環烧基、環烯基、芳基、雜環基、雜環稀基或雜芳基 環，其中該雜環基、雜環烯基或雜芳基環具有μ3個獨立 選自包括Ο、Ν、娜9)_及8之雜原子，其中該環係視情 況被1至5個獨立經選擇之r5部份基團及/或丨或2個（=〇) 取代； R係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜％基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況 被至少一個（較佳為i至5個，更佳為i至3個）鹵基、烷氧基、 领、謂、撕2、_N(Rl 1 )2及-S(0)pRn取代基及/或i或2個㈣ 取代； R9 係獨立選自包括 H、_c(〇>Rl 〇、-C(〇>〇Rl 0 及·s(〇)p _〇Rl 〇， 128645 -33- 200838504 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個（較佳為丨至5個， 更佳為 1 至 3 個）函基、-oh、-CN、-N02、1 )2 及 _s(c>)p Rl i 取代基及/或1或2個（=〇)取代； R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個（較 佳為1至5個，更佳為m個）幽基、〇h、cn、_n〇2、_n(r1i^ 及-S(0)p R11取代基及/或1或2個（==〇)取代； R11為部份基團，獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個（較佳為丨至5個，更佳為丨至3個）取代 基取代’取代基獨立選自包括鹵基、_〇h、_cn、_n〇2、_n(r11、 及S(〇)pR取代基及/或1或2個（=〇); R11係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烷基；
Rl2係獨立選自包括η、鹵基…〇H、_CN ' 、_N(Rll)2 及-S(0)pR"及/或丨或2個（=〇)，及烷基、烷氧基、烯基、烯 氧基、炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環 烯基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基 烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基， 其每一個係依次視情況被取代基取代至少一次（較佳為i至 128645 -34- 200838504 5-人，更佳為1至3次），取代基選自包括11、烷基、鹵烷基、 鹵基、-OH、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳 氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳基 氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、_CN、-n〇2、_n(r11)2 及S(〇)pR及/或丨或2個（=〇)，其中該視情況經取代之烷氧 基、芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之 雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取代時，係被R1 1取代一 或多次（較佳為1至5次，更佳為丨至3次）； R係獨立選自包括Η、烷基、鹵基、_CN及烷氧基； m為0或1 ; n係獨立為1，2或3 ; P係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為〇-1〇之整數； 〜為〇, 1，2或3 ;且 2為 〇, 1，2, 3, 4 或 5， 具有下列附帶條件： ⑷若以為-C(H)-，R!為-隊a)(Rb)]q〇YR7,，，且A為 未經取代之咪唑基，則γ不為鍵結； ⑻若以為-C(H>，m隊a)(Rb)]qYR7’，，且八為 未經取代之咪唑基，則Y不為鍵結； (C)若m為0，則Z不能為零； (d)若A為未經取代之味唑基，r1為似Ra)(Rb4双7，q為 〇 ’ Y為_C(哪或费〇)〇_，則R7’不為贼烷基； ⑹若 R1 為-[C(Ra)(Rb)]qYR7,，q = 〇 ’ 且丫 =七(=nr7)_、 128645 -35- 200838504 •C(=N〇R7 )…_C(=m7 )nr7 _ 或 _c(=nr7 )N(RC )〇_，則 r7 與 r7，可不 一起採用以形成3_至8-員雜環基、雜環烯基或雜芳基環；及 ⑴若 R1 為-[C(Ra )(Rb )]q N(R7 )YR7，或·[(：：(Ι^ )(Rb 队服7 r7，，且 ^ = 〇，則W與R7’可不一起採用以形成3_至8_員雜環基、雜環烯 基或雜芳基環。 於式la之另一項具體實施例中，本發明係揭示以結構式 II表示之化合物
或其藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物，其中定義係與式I 中相同’且"VAAAP”表示咪唑環與雙環狀咣環間之順式或反 式雙鍵組態。 較佳式II化合物係為其中： R1 ^ -(CH2 )q YR7 ? ^ -(CH2 )q NR7 YR7 ? ^ -(CH2 )q N(YR7 )(YR^»)； Y 為鍵結、-(〇0)-、_C(=0)NR7-、-C(=0)a·或-S(0)p-; R7為H、烷基（較佳為Cl_c5)、環烷基、環烷基烷基、視 情況經取代之苯基、視情況經取代之苄基、視情況經取代 之峨咬基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之四氫 裱嚼基’其中選用取代基為鹵素、氰基、烷基、烷氧基、 硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基及-S(〇)p烷基，其中p為〇, i 或2 ; R7’為Η、烷基（較佳為(^-(：5)、環烷基、環烷基烷基、視 128645 -36- 200838504
情況經取代夕贫I 經取代之爷基、視情況經取代 二基、視情況經取代之嘴π定基、視情況經取代之四Α 其中選用取代基為齒素、氰基、烧基、硝基、胺 土、元胺基、二烷胺基及_S(〇)P烷基，其中p為〇, 1或2。 於另一項具體實施例中，本發明係揭示以結構式此表示 之化合物 R13
或其藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物 其中： A為5員雜芳基、雜環基或雜環烯基環，含有μ個雜原 子，較佳係選自包括_a、_s_及_N_，且視情況被至少一個（較 仏為至5個更佳為1至3個）R5及/或1或2個（=〇)(戴基）取 代； J1、J2及 J3 係獨立為 _N_、_N(〇)_ 或-C(R2)_ ; X 為-Ο-或-S-; 二^為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵，且 進一步條件是，當位置i與2在式Ia中形成雙鍵時，R4,與R6 係不存在； 1^係選自包括-[(：(把)(1^)](1¥117，、-[(：：(1^)(111>)](^(117)¥117，、 _[C(Ra )(Rb )]q NR7 R7 ’ 、 -[C(Ra)(Rb)]qOYR7, 、 128645 -37- 200838504 -[C(Ra )(Rb )]q N(YR7 )(YR7!) 、 -[C(Ra )(Rb )]q ON=CR7 R7 ? 、 -P(=0)(0R7)(0R7，）、-P(=〇)(NR7R7，)2&-P(=〇)R82 ; Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、 -C(=0)-[C(Ra )(Rb )]n -0-C(=0)-、-C(=0)N(Rc )-0-、-C(=NR7)-、 -C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7·、-C(=NR7)NR7 0-、-S(0)p-、-S02NR7-及-C(=S)NR7-; 其中Ra與Rb係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及鹵 基，且 1^為11或烷基； R2係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 -NR7R7，、-[C(Ra)(Rb)]qYR7，、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7，、 -[C(Ra)(Rb)])=q〇YR7’及-(CH2)qON=CR7R7,，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括H、鹵基與（=〇)，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個（較佳為^5個，更佳為1至3個）以取代，其 條件是，當w為3時，R3基團中不超過2個可為（=〇); R5係獨立選自包括H、鹵基、_〇H、_CN、 及-S(0)PR7 ’及烧基、烧氧基、烯基、烯氧基、炔基、環燒 基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳燒基、雜芳基、雜芳院 基、雜環基及雜環基烧基，其每_個係視情況被至少一個 128645 -38- 200838504 (較佳為1至5個，更佳為1至3個）_基、_0H、_CN、_n〇2、 NR R及-S(0)pR7取代基及/或1或2個（=〇)取代； R6係為不存在，或獨立選自包括H、_CN與鹵基，及烷基、 烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 方氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基雜環基及雜環基烷基， 其母一個係視情況被至少一個（較佳為1至5個，更佳為1至 3個）鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7，A_S(0)pR7 取代基及 / 或1 或 2 個(=0)，及-C(哪7、-C(，0R7、-C(=0)—7f ^ 及-S02NR7R7’取代； R7係獨立選自包括η與烷基、烯基、炔基、環烷基環烷 基烧基、環烯基、環稀基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、 雜環基燒基、雜環稀I、雜環烯基院基、牵隹芳基及雜芳烧 基，其每一個係視情況被R12取代一或多次（較佳為丨至5 次，更佳為1至3次）； R7係獨立選自包括η與燒基、烯基、炔基、環貌基、環 Φ 燒基烧基、環烯基、環稀基院基、芳基、芳烧基、雜環基、 雜環基烧基、雜環婦基、雜環稀基烧基、雜芳基及雜^燒 基，其每一個係視情況被R12取代一或多次（較佳為丨至5 次’更佳為1至3次）；或當 a)备t：數為_NR7R7，、[匸⑻狀凡观，、 -[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7， 、 -[C(Ra)(Rb)]qNR7R7’ 、 _[C(Ra)(Rb)]q〇W’、-(CH2)qNR7R7’、七(〇難7r7’或 _s〇2他7r7 時，R7與R7’和彼等所連接之氮原子一起獨立形成^至8 員雜環基、雜環烯基或雜芳基環，除了⑽子以外，且 128645 •39- 200838504 有1或2個獨立選自包括〇、n'-n吟及s之其他雜原 子，其中該環係視情況被〗至5個獨立經選擇之Μ部份基 團及/或1或2個（=0)取代，或 土 b)當變數為-(CH2)qON=CR7R7，或 _[c(Ra)(Rb)]q〇N=cR7R7 時，R7與R7’和彼等所連接之碳原子一起獨立形成3_至8_ 員環烧基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基或雜芳基 環’其中該雜環基、雜環烯基或雜芳基環具有μ3個獨立 選自包括〇1、娜9)-及8之雜原子，其中該環係視情 況被1至5個獨立經選擇之汉5部份基團及/或丨或2個 取代； R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烧基、雜環基、雜芳基及雜芳烧基，其每_個係視情況 被至少一個（較佳為丨至5個，更佳為丨至3個）_基、烷氧 基、-OH、-CN、·Ν02、·Ν(κη)2Α·8⑼pRu取代基及/或 個（=〇)取代； R9 係獨立選自包括 Η、-C(0)-Ri I _C(0>0Ri 〇 及-S(〇v〇Rl 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個（較佳為丨至5 個，更佳為 1 至 3 個）_ 基、-OH、-CN、-N02、1 1 取代基及/或1或2個（=〇)取代； R10係選自包括烧基、烯基、炔基、環烧基、芳基、芳烧 基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個（較 佳為1至5個，更佳為1至3個）鹵基、_〇H、_CN、_N(V _n(r11)2 及-S(0)p R"取代基及/或1或2個（=〇)取代； 128645 -40- 200838504 R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個（較佳為1至5個，更佳為丨至3個）取代 基取代，取代基獨立選自包括鹵基、_〇H、-CN、-N02、1，；)2 及-WCOpR11取代基及/或1或2個（=0); R11係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-ΝΟ2、-IS^R11 )2 及-8(0)^11及/或1或2個（=〇)，及烷基、烷氧基、稀基、烯 氧基、炔基’、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環 烯基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基 烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基， 其母一個係依次視情況被取代基取代至少一次（較佳為1至 5次，更佳為1至3次），取代基選自包括H、烷基、鹵烷基、 鹵基、_OH、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳 氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳基 氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、-CN、_n〇2、_n(r11)2 及-S(0)pRii及/或丨或2個（=〇)，其中該視情況經取代之烷氧 基、芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之 雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取代時，係被Rll取代一 或多次（較佳為1至5次，更佳為丨至3次）； 128645 -41- 200838504 R13係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個（較 佳為1至5個，更佳為1至3個）R5取代； R14係獨立選自包括Η、烷基、鹵基、-CN及烷氧基· m為0或1 ; η係獨立為1，2或3 ; Ρ係獨立為0, 1，2或2 ; q係獨立為0-10之整數； w為0, 1，2或3 ;且 z 為 0, 1，2, 3, 4 或 5， 具有下列附帶條件： (a) 若 Μ 為 _C(H)_，Ri 為-[c(Ra)(Rb)]q〇YR7,，“〇，且 a 為 未經取代之咪唑基，則γ不為鍵結； (b) 若JW為_C(H>，，且a為 未經取代之咪唑基，則γ不為鍵結； (c) 若m為0，則z不能為零； (Φ右A為未經取代之咪唑基，，q為 〇 ’ Y為-C(=0)-或-C(=0)a，則r7’不為H或烷基； ⑻若 R1 為-[C(RaXRb)]qYR7,，q = 〇 ’且γ = _c(=nr7)_、 -C(=NOR7)- . -C(=NR7)NR7-3t-C(=NR7)N(RC)〇-，m ^ -起採用以形成…員雜環基、雜環稀基或雜芳基環；及 (f)右 R1 為-[CXRaXRb^N^YR?，或，且 口 二 則R與R可不-起採用以形成3_至8_員雜環基、雜環稀 128645 -42- 200838504 基或雜芳基環。 較佳式la與lb化合物係為其中·· R1 為麵(CH2 )q YR7 ' -(CH2 )qNR7 YR7，或 _(CH2 )qN(YR7 )(YR7，)； Y 為-C(=〇)_、-C(=0)NR7-、-c(=0)0-、-s(0)p-及-S02NR7 ; R7為H、烷基（較佳為Cl -C5)、環烷基、環烷基烷基、視 情況經取代之苯基、視情況經取代之苄基、視情況經取代 之咐咬基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之四氫 瓜南基’其中選用取代基為鹵素、氰基、烧基、烧氧基、 硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基及_S(〇)p烷基，其中p為 或2 ; R為H、烷基（較佳為Ci_C5)、環烷基、環烷基烷基、視 ί月况經取代之苯基、視情況經取代之芊基、視情況經取代 之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之四氫 辰南基，其中選用取代基為_素、氰基、烷基、硝基、胺 基、、燒胺基、二烧胺基及-s(o)p烷基，其中ρ為0，u2。
於另一項具體實施例中，本發明係揭示以結構式ΠΙ或W 表丁之化合物，或其藥學上可接為夕趨、>十丨人， 永子上j接又之鹽、〉谷劑合物或酯， /、中各種部份基團均如上述：
128645 -43 - 200838504 較佳式III與IV化合物係為其中： R1 為 _(CH2 )q YR7 ’、-(CH2 )q 概7 饥7，或 _(c$ n(yr7 )(YR7 ; Y 為-C(=0)NR7-、-c(=0)0-、-S(〇)pu〇2NR7_; R7為h、視情況經取代之烷基（較佳為Ci_C5_烷基）、視情 況經取代之烷氧基（較佳為甲氧基或乙氧基）、視情況經取 代之環烷基（例如環丙基）、視情況經取代之炔基、視情況 經取代之苯基、視情況經取代之苄基、視情況經取代之雜 芳基（例如視情況經取代之吡啶基、噻吩基或嘧啶基）、視 十月況經取代之-Cl -C3 -烷基（例如視情況經取代之吡啶基甲 基、視情況經取代之说咬基乙基、視情況經取代之邊嗤基 甲基、視情況經取代之P塞唾基乙基、視情況經取代之異魂 唾基甲基或視情況經取代之異嘧唑基乙基）、胺基、烷胺 基、二烷胺基或視情況經取代之雜環基（例如視情況經取代 之嗎福琳基、硫代嗎福4基或六氫峨咬基)， R7’為Η或烷基； ζ 為 0-5 q為0-5 ’較佳為〇或1 ;且 z為0-3，及 較佳選用取代基包括烷基、鹵基、_CN、_no2、烷氧基、 胺基、烷胺基或二烷胺基。 化合物之尤佳組群係為具有式II者，其中z為零。 於另一項具體實施例中，本發明係揭示以結構式V表示 之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯 128645 •44· 200838504
(R14R,4)z-A
式V 其中個別基團係與關於式列示者相同。
在關於式V之另一項具體實施例中，A為視情況經取代之 咪唑，其中選用取代基為關於R5所列示者。 於另一項具體實施例中，A為咪唑，2為-((：112)-，11為2, 且R1為-(CH2)qN(YR7)(YR7，），其中γ係獨立為鍵結、-〇(=0)视7_ 及-C(O)0-，且R7與R7’係獨立為η、烷基、環烷基、視情況 經取代之苯基或視情況經取代之苯基烷基，其中選用取代 基為烧基、鹵基、-CN、-NO〗、烧氧基、胺基、烧胺基或二 烷胺基。
一組化合物係示於下文：
128645 -45- 200838504
128645 -46- 200838504
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或 多，其他治療劑之本發明化合物之醫藥組合物，其條件是 該其他治療劑並未包括α-ι受體拮抗劑。
▲於另-項具體實施例中，該其他治療劑係選自包括類固 酵、皮質糖類固醇、脈4抑制劑、抗蠅蕈鹼劑、肌肉鬆他 劑、可若莫林(emm。㈣銅、Ηι受體括抗劑、谓丨激動劑、 NSAID、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素时體激動 劑、維斷劑、錄動劑（包括長與短期作用兩者）、白三 烯素拮抗劑、利尿劑、„酮拮抗劑、離子移變性劑、利 鈉尿肽、疼痛處理/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑、鎮靜 藥、NMDA受體拮抗劑、士腎上腺素能藥物、抗搐搦藥，速 激肽（NK)拮抗劑’譬如购、NK_2及购，c〇x_2抑制劑' 致類神經病症劑、類香草素受體激動劑或拮抗劑、尽腎上 腺素能藥物、局部麻醉劑、皮質類固醇、血清素受體激動 劑或拮抗劑、PDEV抑制劑、配位體、類大麻菩，及 適合治療心臟症狀、精神病症、青光眼之治療劑。 當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： ”病患”包括人類與動物兩者。 "哺乳動物"係意謂人類及其他哺乳動物。 128645 -49- 200838504 性富充广”：指所有類型之充血’包括但不限於與常年過敏 經過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管運動神 、樂性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或慢性鼻竇炎有 關聯之充血，$ A + , 及备充血係因息肉所造成或係與一般感冒 關聯時。 烧基，’係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此 鏈中包含約1至約20個碳原子。烧基較佳係在此鏈中含有約 φ \至約12個碳原子。烧基更佳係在此鏈中含有約1至約“固 石厌原子。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙 基或丙基，被冑接至線性烧基鍵。"低碳燒基,，係意謂在此 鏈中具有約1至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或分枝 狀。經取代之烷基"一詞係意謂烷基可被一或多個可為相 同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括鹵基、 烧基、芳基、環燒基、氰基、經基、烧氧基、烧硫基、胺 基、-NH(烷基）、-NH(環烷基）、_N(烷基）2、羧基及七(〇)〇_烷 φ 基。適當烷基之非限制性實例，包括曱基、乙基、正·丙基、 異丙基及第三-丁基。 ’’炔基”係意謂含有至少一個碳_碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。 炔基較佳係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；而更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。”低碳 炔基"係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、 128645 -50- 200838504 2-丁炔基及3_甲基了炔基。,，經取代 可被-或多個可為相 -明炔基 .^ 次不冋之取代基取代，各取代基係 獨立選自包括燒基1基及環燒基。 ^基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其中至少一 個多壞狀環為芳基環’其包含約6至約14個碳原子，較佳為 約6至約10個碳原子。芳 方基可視情況被一或多個”環系統取 ^取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當芳 0t5 或 @ 或 〇2? ”雜芳基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系、統，其中至少 個夕％狀％為芳族，其包含約5至約14個環原？，較佳為 約5至約㈣環原其中—或多個環原子為碳以外之: 素例如氮、氧或硫，單獨或併用。較佳雜芳基係含有約$ 至約6個環原子。，，雜芳基，，可視情況被一或多個"環系统取 代基”取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜芳基 字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或 硫原子，㈣存在作為環原子。亲隹芳基之叫固氮原子可視 情況被氧化成其相應之N_氧化物。適當雜芳基之非限制性 實例，包括吡啶基、吡畊基、呋喃基、嘧吩基、嘧啶基、 異噚唑基、異嘍唑基、嘮唑基、嘍唑基、吡唑基、呋咕基、 吡咯基、吡唑基、三唑基、^嘧二唑基、吡畊基、嗒畊 128645 -51 - 200838504 基、喳喏啉基、呔畊基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[2，l-b] 口塞峻基、苯并吱咕I、射基、氮#丨哚基、苯并喃嗤基、 笨并塞/7基、唆琳基、咪哇基、漆吩并峨咬基、ρ奎嗤淋基、 遠吩并。密唆基”比嘻并峨咬基、味嗤并峨4 S、異峻琳基、 苯并氮丨哚基、1，2,4-三畊基、苯并噻唑基等。 雜芳基多環狀環系統之非限制性實例包括：
芳烷基’’或"芳基烷基”係意謂芳基_烷基_基團，其中芳 基與烷基係如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適 當芳烷基之非限制性實例包括苄基、2_苯乙基及莕基甲基。 對母體部份基團之鍵結係經過燒基。 烷基芳基係意謂烷基_芳基_，其中烷基與芳基係如前 文所述。較佳烷基芳基係包含低碳烷基。適當烷基芳基之 非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經過芳 基。 "環烷基’’係意謂非芳族單_或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子。較佳環烷基 環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多個 ”環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如上文定 義。適當單環狀環烷基之非限制性實例，包括環丙基、環 戊基、環己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制性 實例’包括1-十氫茬基、正莅基、金鋼烷基等。 128645 •52· 200838504 ”齒素"與"齒基"係意謂氟、氯、漠或硬”交佳為版、氯 或溴’且更佳為氟與氯。 、"環系統取代基，，係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取 代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基 可為相同或不同，各獨立選自包括芳基、雜芳基、芳烷基1、 烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧 基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、_基、硝基、氰 基、羧基、烧氧μ基芳氧基㈣、芳烧氧基幾基、燒基石黃 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、 雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、 ΥΑΝ-、YAN-烷基_、丫斤见⑼-及YiY2NS〇2_，其中^ 與I可為相同或不同，且獨立選自包括氫、烷基 '芳基及 芳烷基。 雜環基”係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，其 包含約3至約10個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其 中在此環系統中之一或多個原子為碳以外之元素，例如氮、 氧或硫，單獨或併用。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環 系統中。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環基字 根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫 原子’個別存在作為環原子。雜環基環中之任何可經 保護成例如_N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團存在；此種經保護 之部份基團亦被認為是本發明之一部份。雜環基可視情況 被一或多個”環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且 均如本文定義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其 128645 -53- 200838504 相應之N-氧化物、S_氧化物或s，s-二氧化物。適當單環狀雜 環基環之非限制性實例，包括六氫心基、四氫料基、 四氫W基、四氫❹基、六氫_基、嗎福録、硫代 嗎褐淋基”塞㈣基、M•二氧陸園基、四氫吱喃基 硫苯基等。
广化合物及其鹽、醋類、溶劑合物及前體藥物可以其互 變異構形式存在(例如為醯胺或亞胺基醚）。所有此種互變 異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。 作為本發明一部份爻互變異構形式之非限制性實例如下：
應注意的是，於本發明之含有飽和雜環基之系统中，在 鄰近N、〇或S之碳原子上沒有經基、胺基或硫醇基。因此， 例如，在以下環中：
4, \2 :有-OH直接連接至標示為2與5之碳。亦應注意的是，此 定義並未排除(—〇)、（—s)或(=Ν)取代，或其互變異構物形式， 在㈣Ν、〇或su原子上。因此，例如，在上述環中， 在厌5或其亞胺基鱗互變異構物上之卜◦)取代係被允許。 128645 -54- 200838504 說明本發明之非限制性實例如下：
下述非限制性實例係用以說明未意欲被本發明涵蓋在内 之基團：
.qm OH
炔基烧基係思謂快基-烧基其中快基與烧基係如前 文所述。較佳炔基烧基含有低碳快基與低碳烧基。對母體 部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烷基之非限制性實 例，包括炔丙基曱基。
Π雜芳烷基”係意謂雜芳基-烷基-，其中雜芳基與烷基係 如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳烷基 之非限制性實例，包括吡啶基甲基與喹啉各基甲基。對母 體部份基團之鍵結係經過烧基。 Η雜裱基烷基"係意謂雜環基-烧基，其中雜環基與烷基係 如前文所述。較佳雜環基烷基係含有低碳烷基。適當雜環 基烷基之非限制性實例，包括六氫吡啶基甲基、六氫吡啶 基乙基、四氫吡咯基曱基、嗎福啉基丙基、六氫吡畊基乙 基、畊啶基甲基、一氮四圜基乙基、環氧乙烷基丙基等。 對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 η雜環烯基"（或"雜環狀烯基”）係意謂非芳族單環狀或多 128645 • 55 · 200838504 環狀環系統，其包含約3至约10個環原+ 10個環原子，其中在此環系統中之為约5至約 十-主 / t f 夕個原子為碳以外 f，例如氮、氧或硫原子，單獨或併用，且1含有至
:、-個碳-碳雙鍵或碟_氮雙鍵。於此環系統中沒有相鄰氧 或:雜原子存在1佳雜環稀基環含有約 :二絲刪字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂： ^g或硫原子個別存在作為環原子。雜環稀基可 視十月況被-或多個環系統取代基取代，其中"環系統取代基 係如上文^義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成 二相應之N·氧化物、s_氧化物或紗二氧化物。適當單環狀 氮雜環烯基之非限制性實例’包括⑶斗四氫吡啶' 口_二 氫峨啶基^ 1，4-二氫峨唆基、⑵斤四氫峨咬、以认四氯喷 啶、2-二氫吡咯基、3_二氫吡咯基、2_二氫咪唑基、2_二氫 峨唾基、2-二氫吟嗤基、2·喧唾琳基等。適當氧雜環稀基之 非限制性實例，包括3,4-二氫-2H-哌喃、二氫呋喃基、氟基 二氫呋喃基等。適當多環狀氧雜環烯基之非限制性實例為 7-氧雙環并[2.2.1]庚烯基。適當單環狀硫雜環烯基環之非限 制性實例，包括二氫硫苯基、二氫硫代哌喃基等。 π雜環烯基烷基”係意謂雜環烯基-烷基，其中雜環稀基與 烧基係如前文所述。 ’’羥烷基”係意謂ΗΟ-烷基-，其中烷基係如前文定義。較 佳羥烧基含有低碳烧基。適當羥烧基之非限制性實例，包 括羥曱基與2-羥乙基。 ”醯基”係意謂有機酸基團，其中羧基之-ΟΗ係被一些其 128645 -56- 200838504 他取代基置換。適當非限制性實例包括H-C(O)·、烷基 -c(o)-、環烷基-c(o)-、雜環基-c(o)-及雜芳基-c(o)-基團，其 中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過 羰基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實 例，包括甲醯基、乙醯基及丙&&基。 ’’芳醯基”係意謂芳基_c(o)-基團，其中芳基係如前文所 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制性實例，包括苯甲醯基與1-莕甲醯基。 ”烷氧基”係意謂烷基-0-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 經過醚氧。 π芳氧基’’係意謂芳基-0-基團，其中芳基係如前文所述。 適當芳氧基之非限制性實例，包括苯氧基與莕氧基。對母 體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”芳烷氧基”或”芳烷基氧基”係意謂芳烷基-0-基團，其中 芳烷基係如前文所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包 括芊氧基與1·或2-莕甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過 醚氧。 "雜芳基烷氧基"係意謂雜芳烷基-0-基團，其中雜芳烷基 係如前文所述。 ”雜環基烷氧基’’係意謂雜環基烷基-0基團，其中雜環基 烧基係如前文所述。 π雜環烯基烷氧基π係意謂雜環烯基烷基-0基團，其中雜 128645 -57 - 200838504 環烯基烷基係如前文所述。 Τί烷硫基"係意謂烷基-s-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。對母 體部份基團之鍵結係經過硫。 η芳基硫基”係意謂芳基各基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與莕基硫 基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 π芳烷硫基’’係意謂芳烷基-s-基團，其中芳烷基係如前文 ® 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 π烷氧羰基”係意謂烷基-ο-co-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例，包括曱氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團 之鍵結係經過羰基。 π芳氧基羰基’’係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制性實例，包括苯氧基羰基與茬氧基羰基。對母體 部份基團之鍵結係經過羰基。 ® ’’芳烷氧基羰基’’係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧 基羰基之非限制性實例為芊氧羰基。對母體部份基團之鍵 結係經過羰基。 ”烷基磺醯基”係意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團為其中 烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 ”芳基磺醯基π係意謂芳基-s(o2)-基團。對母體部份基團 之鍵結係經過磺醯基。 ”經取代” 一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫，係 128645 -58 - 200838504 被選自所指示之基團取代，其條件是所指定原子之正常價 鍵於現行情況下不會超過，且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物下才可允許。所n"安定化合物"或"安定結構"係意謂： 種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至 有用純度，及調配成有效治療劑。 應注意的是，式〗之碳可被丨_3個矽原子置換，其條件是
所有價鍵要求條件均被滿足。 原子團或部份 視情況經取代”一詞係意謂以特定基團 基團之選用取代。
連，又鍵一詞係意謂兩個相鄰雙鍵；意即 直線 作為鍵結，一般係表示可 其任一個 如 能異構物之混合物或 ’非限制性實例包括含有（R)-與（S)-立體化學 例 r^r0H … 係愿、自胃含有 虛線（…-）表示一個選用鍵結。
兩者 被晝入環系統中之線條
，例如： 係表示所指示之線條丨鍵 子，非限制性實例包括碳 正如此項技藝中所習知 沒有部份基團被描繪在鍵
結？被連接至任何可取代環原 、虱及硫環原子。 ’自特定原子晝 結之末端，係表 出之鍵結，其中 示經過該鍵結結 128645 -59- 200838504
合至此原子之甲基，除非另有述及
表示 實例及表中，具 疋為具有氫原子，以 亦應注意的是，於此處之内文、圖式、 有未滿足價鍵之任何雜原子，係被假 滿足該價鍵。
當於化合物中之官能基被稱為”經保護”時，這意謂該基 團係呈經改質形式，以在使該化合物接受反應時，阻止在 經保護位置上之不期望副反應。適t保護基將由—般熟諸 此藝者以及參考標準教科書而明瞭，例如T. w· G麵e等人， 才屬合成之获護差（1991)，Wiley，New Y〇rk。 ’ 當任何變數(例如芳基、雜環、R2等)在任何組份或化學 式中出現超過-次冑，其在各存在處之定義係與其在每一 個其他存在處之定義無關。 除非另有定義，否則關於變數之所有定義係按照習慣用 法，對右邊之基團係形成對分子之連接點；意即，若定義 為芳烷基，則此係意謂定義之烷基部份係連接至該分子。 再者’所有二價變數係從左邊連接至右邊。例如，當r1 為-(CH2)qN(R7)YR7’，且 Y 為-C(=〇HC(Ra)(Rb)]n_0_c(=〇> 時， R1形成基團-(CH2)qN(R7)-C(=〇HC(Ra)(Rb)]n-〇-C(=0)_R7,。 於本文中使用之"組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定 量包含特定成份之產物，以及會直接或間接從以特定量之 特定成份之組合產生之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 128645 -60- 200838504 此處。當於本文中採用時，”前體藥物”一詞係表示一種藥 物先質之化合物，其在投予病患時係藉由代謝或化學過程 進行化學轉化，而產生式I化合物或其鹽及/或溶劑合物。 前體藥物之討論係提供於τ· Higuchi與V· Stella, #潑秦场作 4新藉/萃#肩，絲（1987)，A.C.S·論集系列之第14卷，及在藥# 設疗尹之兰# T逆’裁氣（1987) Edward B· Roche編著，美國醫 藥協會與Pergamon出版社，此兩者均併於本文供參考。 例如，若式I化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽、水 合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包含經由 以一種基團置換酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (ci )烧基、（C2 2)烧’醯氧基曱基、具有4至9個碳原子之 1-(烧醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之曱基小(烷醯氧 基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基曱基、具有4 至7個碳原子之1-(烧氧羰基氧基）乙基、具有$至8個破原子 之1-甲基-1-(烧氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N_(烧 氧羰基）-胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之μ(Ν_(烷氧羰基） 胺基）乙基、3-g太基、4·巴豆内酯基、ρ丁内酯冬基、二 -Ν，Ν-((^ -C：2)烧胺基（c：2 -C3)烷基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺甲 酿基-(C! -C：2 )烧基、ν，Ν_二(q -C2)烧基胺甲醯基-(C1-C2)烧基， 及六氫吡啶并-、四氫吡咯并_或嗎福啉并（C2_C3)烷基等。 同樣地，若式I化合物含有醇官能基，則前體藥物可經由 以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (q-Q)烷醯氧基甲基、烷醯氧基）乙基、μ甲基 -i-aq-C6)烷醯氧基）乙基、（Ci_C6)烷氧羰基氧基甲基、 128645 -61 - 200838504 -C6)烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、烷醯基、仏 胺基（C^C：4)烷基、芳基醯基及仏胺醯基或仏胺醯基胺醯 基，其中各☆胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類、 Ρ(θχοΐΙ)2、-ρ(〇)(〇((^ -C6)烷基)2或糖基（由於移除碳水化合物 半縮駿形式之羥基所形成之基團）等。 右式I化合物併入-ΝΗ-胺官能基，譬如在一級或二級胺 中，或在含氮雜環中，譬如咪唑或六氫吡畊環，則前體藥 物可經由以一種基團置換胺基中之氫原子而形成，該基團 例如R-羰基、R0-羰基、NRR，-羰基，其中尺與&，各獨立為 说-(：1())烷基、（cvc?)環烷基、；基，或R_羰基為天然仏胺醯 基或天然α-胺醯基、-CCOHXXOpY1，其中γΐ為H、（Ci《6)烧 基或苄基，-C(〇Y2)Y3，其中丫2為％七4)烧基，且Y3為（Ci_C6) 燒基、緩基（cvc：6)烧基、胺基（Ci_c4)烷基或單_N_或二 -Ν,Ν-% -C6)烧胺基烷基，_C(Y4)Y5，其中¥4為11或甲基，且 Y5為單善或二-Ν，Ν·((^夂)燒胺基嗎福啉基、六氫吡啶· i 基 或四氫吡咯-1-基等。 或夕種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。,，溶劑 合物"係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締 合。此物理締合係涉及不同程度之離子與共價鍵結，包括 氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如當一或多 個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。"溶劑合物，，係 涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物之非限制 128645 •62- 200838504 性實例，包括乙醇化物、甲醇化物等。”水合物”為溶劑合 物，其中溶劑分子為h2o。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M· Caira等人，乂 Sci.，93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑氣康嗤 (fluconazole)在醋酸乙醋中以及來自水之溶劑合物之製備。溶 劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E .C. van Tonder 等人，5(1)，論文 12 (2004);與 A· L· Bingham 等人，C%em. Cb/Twm/?.，603-604 (2001)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足 以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技 術，例如LR·光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為 溶劑合物（或水合物）。 代謝共軛物，譬如葡萄糖苷酸與硫酸鹽，其可接受可逆 轉化成式I化合物，均意欲被涵蓋在本發明中。 π有效量”或’’治療上有效量”係意欲描述本發明化合物 或組合物有效產生所要之治療、改善、抑制或預防作用之 量。 於本文中使用關於化合物之”經純化”、”呈純化形式π或" 呈單離與純化形式”術語，係指該化合物在自合成方法（例 如自反應混合物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。 因此，關於化合物之”經純化”、"呈純化形式’’或”呈單離 與純化形式”術語，係指該化合物在得自本文中所述或熟練 128645 -63 - 200838504 技師所習知之一或多種純化方法(例如層冑、再結晶作用 等）後之物理狀態，呈可藉由本文中所述或熟練技師所習知 之標準分析技術特徵鑒定之足夠純度。 ’’膠囊”係意欲描述特殊容器或封閉物，製 聚乙稀醇或變性明膠或殿粉，用以容納或含有包= 份之組合物。硬殼膠囊典型上製自相對較高凝膠強度骨質 與豬皮明膠之摻合物。膠囊本身可含有少量染料、不透明 •化劑、增塑劑及防腐劑。 片劑係意欲描述壓縮或模製固體劑型，含有活性成份 與適當稀釋劑。片劑可藉由壓縮藉由濕式造粒、乾式造粒 或藉由壓實所獲得之混合物或粒化物而製成。 口服凝膠係思欲描述被分散或溶解於親水性半固體基 質中之活性成份。 ’’供賦形用之粉末”係指含有活性成份與適當稀釋劑之粉 末摻合物，其可被懸浮於水或汁液中。 Π稀釋劑’’係指經常構成組合物或劑型之主要部份之物 質。適當稀釋劑包括糖類，譬如乳糖、蔗糖、甘露醇及花 楸醇，何生自小麥、玉蜀黍、稻米及馬鈴薯之澱粉；及纖 維素，譬如微晶性纖維素。稀釋劑在組合物中之量可涵蓋 攸約10至約90%之範圍，以全部組合物之重量計，較佳為 約25至約75%，更佳為約30至約60%重量比，又更佳為約12 至約60%。 崩解劑”係指被添加至組合物以幫助其破裂開來（崩解） 並釋出藥劑之物質。適當崩解劑包括澱粉；，，冷水溶性，，變 128645 -64- 200838504 性澱粉，譬如緩甲基澱粉鈉：天然與合成膠質，譬如刺槐 丑、刺梧桐、瓜爾膠、西黃蓍樹膠及瓊脂；纖維素衍生物， 譬如甲基纖維素與缓甲基纖維素納；微晶性纖維素與交聯 微晶性纖維素，譬如交聯羧甲基纖維素鈉；海藻酸鹽，譬 如海藻酸與海藻酸鈉；黏土，譬如膨土；及起泡混合物。 崩解劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約15%之範圍，以組 合物之重量計，更佳為約4至約1〇%重量比。 _ ’’黏合劑"係指會使粉末結合或，，膠黏”在一起，並藉由形 成顆粒使彼等内聚，因此在配方中充作”黏著劑"之物質。 黏合劑會增加已可取用於稀釋劑或膨鬆劑中之内聚強度。 適當黏合劑包括糖類，譬如蔗糖；衍生自小麥、玉米、稻 米及馬鈐薯之澱粉；天然膠質，譬如阿拉伯膠、明膠及西 頁蓍樹膠；海藻衍生物，譬如海藻酸、海藻酸鈉及藻酸銨 鈣；纖維素物質，譬如甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉，及 丙甲基纖維素；聚乙稀基四氫说η各酮；及無機物質，嬖 _ 如矽酸鎂鋁。黏合劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約20〇/〇 之fe圍，以組合物之重量計，更佳為約3至約10%重量比， 又更佳為約3至約6%重量比。 潤滑劑”係意欲描述被添加至劑型中以使得片劑、顆粒 等能夠在其已被壓縮後，藉由降低摩擦或磨損而自模具或 孔权釋出之物質。適當潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，譬如硬 月曰fee鎂、硬脂酸飼或硬脂酸硬脂酸；高溶點躐類；及 水溶性潤滑劑，譬如氯化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸納、 聚乙二醇及dJ_白胺酸。潤滑劑經常在壓縮前之那個最後步 128645 -65- 200838504 驟添加，因其必須存在於顆粒之表面上，及在彼等與壓片 機：件之間。潤滑劑在組合物中之量可涵蓋從約μ至約抓 之耗圍’以組合物之重量計’較佳為約&5至約2%，更佳為 約〇·3至約ι·5%重量比。 、滑劑”係意謂防止成塊且改良粒化物流動特性之物質， 以致机動係為平滑且均勾。適當滑劑包括二氧化石夕與滑石。 滑劑在組合物中之量，其範圍可涵蓋從約㈣至約5%，以 王^且°物之重置計，較佳為約〇.5至約2%重量比。 者色劑係指對、組合物或劑型提供著色之賦形劑。此種 賦形劑可包括食品級毕料 卜 木料及被吸附至適當吸附劑譬如黏 土或氧化I呂上之含口妞，九丨, ^ 級染料。著色劑之量可從約0.1至約5% 改變’以組合物之重 里里计，較佳為約〇·1至約1%。 ’’生物利用率’，你指夺）^ Μ、 ’、才舌性樂物成份或治療部份基團從所投 予之劑型被吸收至奉 主糸、、先循每中之速率與程度，當與標準物 或對照組比較時。掣供y h 表備片劑之習用方法係為已知。此種方 法包括乾式方法，嬖如古 3如直接壓縮及藉由壓實所製成粒化物 之壓縮’或濕式方法吱1 次A其他特殊程序。製造其他投藥形式 例如膠囊、栓劑等之 ^ 1用方法，亦為習知。 式I化合物可形成蜂， ^ /、亦在本發明之範圍内。於本文中 才曰稱之式I化合物，鹿明睡 Μ月瞭係包括指稱其鹽，除非另有指出。 虽於本文中採用時，，，赜” _ I 一阔係表示以無機及/或有機酸類 形成之酸性鹽，以及 …、機及/或有機鹼類形成之鹼性鹽。 此外，當式I化合物含右认α w驗性部份基團譬如但不限於吡啶或 咪唑，與酸性部份美 土 151 €如但不限於羧酸時，可形成兩性 128645 -66 - 200838504 離子（”内鹽"），且係被包含在如本文中使用之’’鹽"一詞内。 藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽係為較 佳，惟其他鹽亦可使用。式I化合物之鹽可例如經由使式I 化合物與一數量之酸或驗，譬如一當量，在媒質中，譬如 鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中反應而形成，接著為 冷凍乾燥。 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為曱苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般被認為適合由 鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用之鹽之酸類係經討論， 例如由 S· Berge 等人，## 矜學妨办（1977) 66⑴ 1-19 ; P. Gould， 厨黡袭#學謗办（1986) 33 201-217 ; Anderson等人，## /fc學實 務（1996)，大學出版社，New York ;及在#龙#(食品藥物管理 局，Washington，D.C·，在其網站上）中。此等揭示内容係併於 本文供參考。 舉例之驗性鹽包括銨鹽，驗金屬鹽，譬如鈉、链及鉀鹽， 鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類）之 鹽，該有機鹼譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類，及與胺 基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基 團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基i化物（例如甲基、乙 128645 -67- 200838504 基及丁基之氯化物、溴化物及破化物）、二烧基硫酸鹽（例 如一甲基、一乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸 基、月桂基及硬脂基之氯化物、漠化物及蛾化物）、芳燒基 鹵化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與驗鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接文鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被視 為相當於其相應化合物之自由態形式。
本發明化合物（包括化合物之鹽、溶劑合物及前體藥物， 以及該前體藥物之鹽與溶劑合物）之所有立體異構物（例如 成何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同取代基上之 不對稱碳或硫所致而存在者，包括對掌異構形式（其甚至可 於不對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性異構物 ^非對映異構形式，係意欲涵蓋在本發明之範圍内。例如， 右式I化口物併入雙鍵或稠合環，則順式-與反式_形式兩 者’以及混合物’係被包含在本發明之範圍内。本發明化 口物之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物，或 可例如U成為外消旋物，或與所有其他或其他經 之立體異構物混合。本發明之料中心可具有如由删c 構 1 語之使用，係意欲同樣地適用於本發明化合物之 対旱異構物、立I# g m 體異構物、旋轉異構物、互變異構物、外 心疋物或前體藥物之鹽、溶劑合物及前體藥物。 非對映異構混合物可以Μ Μ Μ ^ 諳此藝者所習知之方、…化子差”為基礎，藉由熟 方法，例如藉層析及./或分級結晶，被分 128645 -68- 200838504 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構 混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是盘適 當光學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或
Mosher氏氯化酸）反應，分離非對映異構_，及使個別非對 映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。一此 式以或仍化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯= 基類），且被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦可㈣ 對掌性HPLC管柱分離。 上化合物之多晶形式’及式】化合物之鹽、溶劑合物及 W體藥物之多晶形式，係欲被包含在本發明中。 本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 與本文所述者相同，惟以下事實除外，_或多個原子係被 -個具有原子f量或f量數不同於通常在天然上所發現之 f子質量或質量數之原子所置換。可被併人本發明化合物 之同位素’其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之 同位素，譬如個別為2H，3H，13c，14c，15n，18〇 、 35s，f 及 36C1。 ’ ’ p，P， 某些以同位素方式標識之式I化合物（例如以3H盘"c所 標識音者)3可使用，化合物及/或受質组織分佈檢測中。經氣 化思即H)與碳_14 (意即14c)同位素係 製備與可偵測性。再者，舌併 』於 車乂重貝同位素譬如氘（意即2H) =代’ W供由㈣域謝安樣料叙某些治療利益 (:，增加活體内半生期或降低劑量需要量)，且因此在 一兄中可能較佳。以同位素方式標識之式!化合物一般 128645 •69- 200838504 可按照類似下文圖式及/或實 戎县以、备成 J τ所揭不之程序製成，其方 、虽同位素方式標識之試劑 識之試劑。 y取代未以同位素方式標 根據本發明之化合物具有藥理 化人物π从决 予注貝，特疋5之，式j 化口物可作為〇2C腎上腺素受體激動劑使用。
較佳劑量為約瞻至·毫克/公斤體重/天之式】化合 物。尤佳劑量為約0.01至25毫克/公斤體重/天之式!化合物 或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 ;本發明化合物亦可併用一或多種其他治療劑，其條件是 该其他治療劑不包括α-l受體拮抗劑。 /發明化合物可與—或多種其他治療劑—起或相繼投 藥，該治療劑例如類固醇、皮質糖類固醇、pDE_4 (鱗酸二 酯酶4)抑制劑、抗蠅蕈鹼劑、肌肉鬆弛劑、可若莫林 (cromolyn)鈉、玛受體拮抗劑、5_ΗΤι激動劑、NSAID (非類固 醇消炎藥物）、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素11受 體激動劑、/3_阻斷劑、尽激動劑（包括長與短期作用兩者）、 白二烯素拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移變性劑、 利鈉尿肽、疼痛處理/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑、鎮 靜藥、NMDA (N-甲基·ι>天門冬胺酸）受體拮抗劑，仏腎上腺 素能藥物，不包括α-l受體拮抗劑，抗搐搦藥，速激肽(νκ) 拮抗劑，譬如ΝΚ-3、ΝΚ-2及ΝΚ-1，COX-2抑制劑、致類神 經病症劑、類香草素受體激動劑或拮抗劑、分腎上腺素能 藥物、局部麻醉劑、皮質類固醇、血清素受體激動劑或拮 抗劑、PDEV抑制劑、α_2_ 5配位體、類大麻甞。 128645 -70- 200838504 適當類固醇包括氫化潑尼松、福路替卡松（fluticasone)(包括 所有酯，譬如丙酸酯或呋喃甲酸酯）、氟羥脫氫皮質甾醇、 貝可美塞松(beclomethasone)、莫美塔松(mometasone)(包括任何 醋形式，譬如糠酸莫美塔松）、布塔沙胺（budasamine)、西列 松奈得（cidesonide)、分美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭 來、可體松。 適當PDE-4抑制劑包括洛弗拉斯特（roflumilast)、茶驗、羅 利普蘭（rolipram)、皮可米拉特（piclamilast)、西若米拉斯特 (cilomilast)及 CDP-840。 適當抗繩簟驗劑包括漠化依普拉搓品（ipratropium bromide)、 提阿多平（tiatropium)溴化物、氧布汀（oxybutin)、托帖洛定 (tolterodine)、普 p比維林(propiverine)、搓普席姆(tropsium)氯化物 及達里吩那新（darifenacin)。 適當骨赂肌鬆弛劑包括氯苯胺丁酸（baclofen)、異丙安寧 (carisoprodol)、氯 号腺（chlorzoxazone)、環爷普林（cyclobenzprine)、 甲卡巴摩（methocarbamol)及歐吩那定（orphenadine) 〇 適當％拮抗劑包括阿斯特米唾（astemizole)、氮塔丁 (azatadine)、阿皆拉斯汀（azelastine)、阿利伐斯汀（acrivastine)、 漠苯ρ比胺（brompheniramine)、西替利啡（cetirizine)、氯苯ρ比胺 (chlorpheniramine)、克列馬斯江（clemastine)、環利啡（cyclizine)、 卡瑞巴斯汀（carebastine)、西普洛庚汀（cyproheptadine)、ρ比氯爷 氧胺、脫乙氧魏基若拉提定（loratidine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、苯 ρ比拉明（doxylamine)、二甲峨莽、也巴斯 ί丁（ebastine)、衣平那斯 ί丁（epinastine)、也弗提利真（efletirizeine)、 128645 -71- 200838504
非克索吩拿定（fexofenadine)、經_ (hydroxyzine)、酮替吩 (ketotifen)、若拉提定（loratidine)、左旋卡巴斯汀（levocabastine)、 敏克靜（meclizine)、非克索吩拿定（fexofenadine)、經p井 (hydroxyzine)、酮替吩(ketotifen)、羅拉他汀（loratadin)、左旋卡 巴斯汀（levocabastine)、敏克靜（meclizine)、米唾拉斯汀 (mizolastine)、美 p奎塔呼（mequitazine)、米安斯林（mianserin)、諾 貝拉斯汀（noberastine)、語拉貼米。坐（norastemizole)、皮卡馬斯 特（picumast)、新安替根、異丙喷（promethazine)、特菲那定 (terfenadine)、p比甲胺（tripelennamine)、鐵米拉斯汀（temelastine)、 異丁 _ (trimeprazine)、三普利定（triprolidine)及氯環利口井 (chlorcyclizine) 〇 適當消炎劑包括阿斯匹靈、二可吩拿克（diclofenac)、二氟 苯柳酸、依托多拉克（etodolac)、氟雙丙吩、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、喇嗓美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩(ketoprofen)、 酮洛拉克（ketorolac)、那布美東（nabumetone)、那丙新（naproxen)、 今普羅辛（oxaprozin)、说氧胺(piroxicam)、沙林達克（31^11(1&〇)、 四苯醯吡咯乙酸（tolmetin)、聯苯丁酮酸、菲諾丙吩 (fenoprofen)、氟吩尼索（flufenisal)、苯基保泰松(phenylbutazone) 及周美皮克（zomepirac)。 適當醛固酮拮抗劑包括螺崔内酯。 適當離子移變性劑包括洋地黃。 適當血管收縮素II受體激動劑包括愛貝沙坦（irbesartan)與 若沙坦（losartan)。 適當利尿劑包括螺甾内醋、甲氯p塞啡（methyclothiazide)、丁 128645 -72- 200838504 苯氧酸(bumetanide)、托西麥得(torsemide)、氫氟甲遠畊、三氯 甲遠畊（trichlormethiazide)、氫氯p塞p井、胺苯蝶唆、利尿酸、甲 氯p塞喷（methyclothiazide)、氫氣p塞喷、芊屬_、氫氯禮畊、4 噻酮、氫氯嘧畊、氯嘧酮、利尿磺胺、因達巴醯胺 (indapamide)、氫氯p塞畊、胺苯喋咬、三氯曱遠畊 (trichlormethiazide)、氫氯遠呼、胺氯p比咪HC1、胺氯说咪HC1、 美托拉宗（metolazone)、三氯甲p塞呼（trichlormethiazide)、爷氟甲
嘧畊、氫氯嘍畊、多嘍畊、氫氟甲嘧畊、氯嘧酮及美托拉 宗（metolazone) 〇 適當疼痛處理/止痛劑包括塞拉庫西比（celecoxib)、阿米替 林（amitriptyline)、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、那丙新（naproxen)、加 巴潘亭（gabapentin)、搓馬噪（tramadol)、羅費庫西比（rofecoxib)、 羥基二氫待因酮（oxycodone) HC1、乙醯胺基苯氧基可酮 (codone) HC1、胺曱醯氮萆、阿米替林(amitriptyline)、二可吩拿 克（diclofenac)、二可吩拿克（diclofenac)、依托多拉克（etodolac)、 菲諾丙吩（fenoprofen) #5、氟雙丙吩、異丁苯丙酸（ibuprofen)、 p弓丨嗓美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩（ketoprofen)、酮洛拉克 (ketorolac) 丁三醇胺、曱滅酸、美氧胺㈣loxicam)、那布美東 (nabumetone)、那丙新(naproxen)、”号普羅辛（oxaprozin)、p比氧胺 (piroxicam)、沙林達克（sulindac)、四苯醯吡咯乙酸(t〇imetin)鈉、 維德庫西比（valdecoxib)、二可吩拿克（diclofenaey米索前列腺素 (misoprostol)、曱硝噠唑、維可定（vic〇din)、達弗西特（darv〇cet)、 勃可西特（percocet)、嗎啡硫酸鹽、鹽酸二氫嗎啡酮、史塔多 (stadol)、史塔多（stadol) NS、具有可待因之乙醯胺吩 128645 -73- 200838504
(acetaminophen)、具有可待因 #4之乙隨胺吩（acetaminophen)、 Lidoderm® 貼藥、吉康諾太得（ziconotide)、杜奥西汀（duloxetine)、 洛伯西彡丁（roboxetine)、加巴潘亭（gabapentin)、普瑞加巴林 (pregabalin)，及類阿片止痛劑，譬如嗎徘、海洛因、氫莫風 (hydromorphone)、氧基莫風（oxymorphone)、經甲左嗎南 (levorphanol)、烯丙左嗎鳴（levallorphan)、美沙酮（methadone)、參 咬、芬太尼（fentanyl)、古柯驗、可待因、二氫可待因、經基 二氫待因酮（oxycodone)、二氫可待因酮、普多吩(propolyphene)、 那美吩（nalmefene)、丙稀嗎啡、那諾松（naloxone)、·那瑞克松 (naltrexone)、丁 潑諾吩（buprenorphine)、環丁 甲二經嗎喃、那布 吩(nalbuphine)，煤焦油，譬如捕熱息痛（paracetamol)、膽驗能（於 驗酸）止痛劑及戊嗤星（pentazocine)。 適當/3-阻斷劑包括醋丁醯心安（acebutolol)、胺醯心安 (atenolol)、胺醯心安（atenoM)/氯遠酮、貝他克梭羅（betaxolol)、 必梭普羅（bisoprolol)反丁烯二酸鹽、必梭普羅（bisoprolol)/ CTZ、拉貝托羅（labetolol)、美多心安（11放(职〇1〇1)酒石酸鹽、：|: 經心安（nadolol)、品多羅（pindolol)、丙 17若羅（propranolol)、丙 °若 羅（propranolol)/HCTZ、梭達羅（sotalol)及替莫羅作111〇1〇1)。 適當石-激動劑包括多巴酚丁胺（dobutamine)、利托得林 (ritodrine)、經甲第三丁腎上腺素（salbutamol)、列瓦布特羅 (levalbuterol)、間普特謹（metaprotemol)、弗莫特醇（formoterol)、 芬忒醇、巴布特醇(bambirterol)、布卡特羅(brocaterol)、胺哮素 (denbuterol)、間羥第三丁腎上腺素（terbutaline)、圖洛丁特醇 (tulobuterol)、腎上腺素、異丙腎上腺素及己普瑞那林 128645 -74- 200838504 (hexoprenalin) ° 適當白三烯素拮抗劑包括左旋四咪唑。 適當抗偏頭痛劑包括洛法三坦(rovatriptan)琥珀酸鹽、那拉 催坦(naratriptan) HC1、利雜催坦(rizatriptan)苯甲酸鹽、沙馬催 坦（sumatriptan)玻ίέ酸鹽、坐米催坦（zolmitriptan)、阿莫催坦 (almotriptan)蘋果酸鹽、二甲麥角新驗順丁稀二酸鹽、二氫麥 角胺甲烷磺酸鹽、麥角胺酒石酸鹽、麥角胺酒石酸鹽/咖啡 驗、Fioricet®、Fiominal®、Depakene® 及 Depakote⑧。
適當抗焦慮與抗抑鬱劑包括阿米替林（amitriptyline) HC1、丁 胺苯丙酮HC1、西塔洛蘭（citalopram)氫漠酸鹽、可洛米胺 (clomipramine) HC1、去醫敏（desipramine)、氟西汀（fluoxetine)、氟 伯斯胺（fluvoxamine)順丁稀二酸鹽、馬普洛替林（maprotiline) HC1、莫塔札平（mirtazapine)、那發坐自同（nefazodone) HC1、謹三 替林(nortriptyline)、帕西汀（paroxetine) HC1、丙替林(protriptyline) HC1、色他林（sertraline) HC1、多慮平（doxepin)、三甲丙口米口井順 丁烯二酸鹽及丙咪畊。 適當巴比妥酸鹽鎮靜藥包括阿莫巴比妥（amobarbital)、烯丙 異丙巴比妥、仲丁巴比妥、布塔必妥（butabital)、美發巴比妥 (mephobarbital)、美沙必妥（metharbital)、美梭赫西妥（methohexital) 、戊巴比妥、吩巴比妥（phenobartital)、司可巴比妥（secobarbital)、 塔布妥（talbutal)、席爾密拉（theamylal)及硫戊妥（thiopental)。 具有鎮靜作用之適當苯并二氮七圜類包括甲胺二氮革、 克若拉傑特（clorazepate)、苯曱二氮萆、氟拉吉片（flurazepam)、 羅拉吉片（lorazepam)、氧吉片（oxazepam)、帖馬吉片和11^26卩&111) 128645 -75 - 200838504 及三唾苯二氮萆。 適當NMDA受體拮抗劑包括右美沙芬（dextromethorphan) (+)-3-經基-N-甲基嗎啡鳴）或其新陳代謝產物右經嗎σ南 (dextrorphan)((+)-3·羥基甲基嗎啡喃）、氯胺酮、美漫汀 (memantine)、吡咯并喹啉醌及順式_4-(膦酸基曱基）-2-六氫吡 啶羧酸。 適當α-腎上腺素能藥物包括多氧嗤辛（doxazosin)、塔蘇羅 辛（tamsulosin)、可樂寧（donidine)及 4·胺基·6,7_二甲氧基-2-(5-甲 烷磺醯胺基-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基）-5-(2-吡啶基）喳唑啉，而 不包括α-l受體拮抗劑。 適當抗搐搦藥包括胺甲醯氮萆與法普酸鹽。 適當速激肽(ΝΚ)拮抗劑，譬如ΝΚ-3、ΝΚ-2及ΝΚ-1，包括 (aR，9R)-7-[3,4_雙（三氟曱基）节基]-8,9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲 基苯基）·7Η·[1，4]二氮八圜烯并[2，l-g][l，7]喑啶-6-13-二酮 (ΤΆΚ-627)、5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙氧基 -3·(4-氟苯基）冰嗎福啉基]甲基η，二氫·3Ημι，2,4^唑各酮 (ΜΚ-869)、蘭尼皮坦特（ianepitant)、達皮坦特（也沖咖）及3 [[2一 甲氧基-5-(三氟甲氧基）苯基]甲胺基]_2_苯基-六氫吡啶 (2S，3S) 〇 適當COX-2抑制劑包括塞拉庫西比（cdec〇xib)、羅費庫西比 (mfecoxib)及維德庫西比（valdec〇xib)。 適當非選擇性cox抑制劑，較佳係具有GI保護，包括硝 基氟雙丙吩（HCT-1026)。 適當致類神經病症劑包括達哌啶酮（dr〇perid〇1)。 128645 -76 - 200838504 適當類香草素受體激動劑包括瑞新非拉素（resinferatoxin)， 或拮抗劑，包括辣椒氮平（capsazepine)。 適當片腎上腺素能藥物包括丙σ若羅（propranolol)。 適當局部麻醉劑包括慢心利（mexiletine)。 適當皮質類固醇包括地塞米松。 適當PDEV抑制劑包括席墊那費（sildenafil)、閥墊那費 (vardenafil)及塔拉達費（taladafil)。 適當α-2- (5配位體包括加巴潘亭（gabapentin)與普瑞加巴林 (pregabalin) 〇 適當血管收縮素轉化酶抑制劑包括卡普脫普利 (captopril)、安那拉普利（enalapril)、安那拉普利（enalapril)/HCTZ、 利辛諾普利（lisinopril)、利辛諾普利（lisinopril)/HCTZ 及 Aceon®。 本發明化合物之藥理學性質可藉由許多藥理學檢測確 認。稍後所描述之舉例藥理學檢測已使用根據本發明之化 合物及其鹽進行。 本發明亦針對醫藥組合物，其包含至少一種式I化合物， 或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種 藥學上可接受之載劑。 對於從藉由本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言， 惰性藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形 式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓 劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當 固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、 滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於 128645 •77- 200838504 口服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例，及 各種組合物之製法，可參閱A· Gennaro (編著），代醫 梁存學，弟 18 版（1990)，Mack 出版公司（Easton，Pennsylvania)。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 實例’可指出水或水-丙二醇溶液，供非經腸注射用，或添 加增甜劑與遮光劑，供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液 體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液或懸浮液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 _ 體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久被轉化 成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體 形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳T、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基 f或儲11型之經皮貼藥中，如此項技藝中所習用於此項目 的之方式。 本發明化合物亦可以皮下方式傳輸。 化合物較佳係以口服方式投藥。 此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係 被再分成含有適當量活性成份之適當大小單位劑4，例如 達成所要目的之有效量。 活性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變或調整，從 約1毫克至約100毫克，較佳為約1毫克至約50毫克，更佳為 128645 78- 200838504 約1毫克至25毫克，根據特定應用而定。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重性而改變。對於特定狀況之適當劑量服用法之決定，係 在此項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總曰服劑量 區分，並在一天期間内分次投予，按需要而定。 本I月化口物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻 率，係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素’ 鲁如病患之年齡、痴壯芬i t 狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。 對口服投藥之典型涂穩主αΘ _ 議母3 Μ X服用法，其範圍可涵蓋從 勺1笔克/天至約500耄克/天，較佳為i毫克/天至毫克， 天，在二至四份分離劑量中。 本發月之另-方面為_種套件，其包含治療上有效量之 二種式^化合物’或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶 W 口物’及藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 本發明之又另一方面焱 ^ . /L _ 、 面為一種套件，其包含一數量之至少 種式I化合物，或該化合物 / 物，及-數量之至少稀受之鹽或溶劑合 夕 種上文列示之治療劑，其中兩種或 夕種成份之量會造成所要之治療作用。 一般而言，在本發明中 夕夕级 x月中之化合物可藉由熟諳此藝者已知 <夕種方法，及藉由並 …、、之已知方法製成。於本文中所 揭不之本發明，係以下述萝杏 I備與只例舉例，其不應被解釋 為限制揭示内容之範圍。秩 .^ 9代之機制途徑與類似結構，將 為熟諳此藝者所顯而易見。 轨仃者亚不限於此等方法。 熟諳此藝者將明瞭的是，一 / 逆從係被達最佳化，依附 128645 -79· 200838504 加取代基之選擇而定。此外，熟諳此藝者將明瞭的是，在 一些情況中，步驟之順序必須經控制，以避免官能基不相 容性。 經製成之化合物可經分析關於其組合物與純度，以及藉 由標準分析技術作特徵鑒定，例如元素分析、NMR、質量 光譜及IR光譜。 熟諳此藝者將明瞭的是，實際上使用之試劑與溶劑可選 自此項技藝中習知係為有效相當物之數種試劑與溶劑。因 此，當特定溶劑或試劑被指出時，其意謂係為對該特定反 應圖式及在下文所述之製備與實例中所要條件之說明例。 在呈現NMR數據之情況下，1Η光譜係在無論是Varian VXR-200 (200 MHz，1 Η)、Varian Gemini-300 (300 MHz)、Varian Mercury VX-400 (400 MHz)或 Bmker-Biospin AV-500 (500 MHz)上獲得，’且 係以ppm報告，伴隨著以括弧方式顯示之質子數與多重 性。在呈現LC/MS數據之情況下，分析係使用應用生物系統 API-100 質譜儀與 C18 管柱進行，10-95% CH3 CN-H2 Ο (具有 0,05% TFA)梯度液。給予所發現之母離子。 下列溶劑與試劑可藉由其在括弧中之縮寫指稱：
Me =甲基；Et =乙基；Pr =丙基；Bu = 丁基；Ph =苯基， 及Ac =乙酸基 //1=微升
AcOEt或EtOAc =醋酸乙酯 AcOH或HOAc =醋酸 ACN=乙腈 128645 -80- 200838504 atm =大氣壓
Boc ^ BOC =第三-丁氧羰基 DCM或CH2C12 :二氯甲烷： DIPEA ' =二異丙基乙胺 DMAP : 二4-二甲胺基吡啶 DMF = 二甲基甲醯胺 DMS = 硫化二甲烷 DMSO =二甲亞石風 EDCI = 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 Fmoc = 9-苐基曱氧羰基 g =克 h =小 時 HATU = =六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑小基）-N，N，N’，N’-四曱基錁 HOBt = =1-羥基苯并三唑 LAH = 氫化裡銘 LCMS =液相層析法質量光譜法 min = 分鐘 mg =毫克 mL =毫升 mmol =毫莫耳 MCPBA = 3-氯基過氧苯曱酸
MeOH :曱螫 MS =質量光譜法 NMR =核磁共振光譜學 128645 -81- 200838504 RT或rt =室溫（環境，約25。〇) TEA或Et3N =三乙胺 TFA =三氟醋酸 THF =四氫吱喃 TLC ==薄層層析法 TMS =三甲基矽烷基 Tos或tosyl =對-甲苯磺醯基 TY =三苯甲基 【實施方式】 實例 本發明化合物可經過下文描处 &供之圖式中所概述之一般途 徑製成。正被提供之此等圖式择
’ 口八係呪明本發明。雖然基團A 係被舉例為味唾，但含有一 $ —彳 ^ 至二個雜原子之其他視情況經 取代之雜芳基、雜環基及雜環晞基環可取代咪錢用。 在圖式1中，6-石肖基，克销S1可經由熟諸此藝者已知之許 多操作法之一，包括馳ig_水解順序，被同系化成㈣。以 B0C —苯甲基、Bn、_SQ2NMe2或其他適當基團保護之化 合物S3，可經由Grignard或其他金屬促進之方法活化，及與 S2反應。此步驟係接著為脫除，以提供烯烴s4，其可進一 步藉由氫化作用或其他適當方法被還原成苯胺ss。在以多 種氯化醯、氯基甲酸酯、氯化磺醯類或異氰酸酯處理時， S5可被轉化成標的化合物％。或者，S4係在各種條件下， 包括烷基化作用、醯化作用_還原作用順序或氫化作用，於 各種腈類存在下被單-燒基化。所形成之化合物S7可與多種 128645 -82- 200838504 虱化醯、氯基甲酸酯、氯化磺醯類或異氰酸酯反應，而得 標的化合物S8。 圖式1 ❿
〇2N
CHO
0〆 S2 H2
或 Rc〇_ RbHN R人ClΛ〇, 或ψ WS、C 丨
或 RcNCO
或 FTS、C 丨 或 RcNC〇
Ra: Λ
R / N
S3 ii. MsCI,然後 DBU
Rc〇〆 RCHN^ Rc-S^ 根據另一項具體實施例，化人 』化合物S4可藉由許多方法， 括Cu(OAc)2 ·ΝαΒΗ2，被選擇性地、m ^ ❿逯原，以提供S9 (圖式2)。 如上述之後續烷基化作用、醯 ） 化作用或磺醯化作用，接基 為去除保護，獲得S10 接者 128645 -83 - 200838504
根據另-項具體實施例（圖式3)’笨并嗅喃或苯^塞吩sn
pc個別=〇或S)可以S12烧基化’其中γ為適當脫離基（譬如 Cl、Br、ΜΟΗ) ’在路易士酸條件下，譬如ZnCi^SnCi4。 所形成之化合物S13 (圖式3)可經由上述方法衍生。 圖式3
R /
S14
N
^ S12 〇2N S11 S13 根據另一項具體實施例，3,4-二氫-7-硝基苯并氧七圜烯-5_ 酮（S15，PCT申請案WO 89/11477)可經由圖式1或2中所述之 方法被轉化成S16或S17 (圖式4)。
圖式4
根據另一項具體實施例（圖式5)，4-硝基硫酚（S18)係與S19 反應，其中γ為適當脫離基（譬如Cl、Br、I或經活化之醇）。 128645 -84- 200838504 所形成之化合物S20係於各種條件包括酸性或路易士酸下 被環化成S21 ’然後進一步如圖式1或2中所述經取代成gj22。
根據另一項具體實施例（圖式6)，化合物幻與幻係按圖式 1中所述反應。所形成之醇S23係藉由各種方法被氧化，譬 如Mn〇2、氯鉻酸吡錠、De砂Martin、TEMp〇4Swem氧化作用。 然後，使所形成之酮S24藉由多種條件，譬如金屬促進之加 成（包括Gngnard加成）與脫除（包括使用或未使用醇活化作 用之酸或鹼處理)之順序，被轉變成幻5。或者，此步驟係 φ 紅由直接婦合成，包括Wittig、Homer-Emmons、peters〇n或 其他相關方法而達成。化合物S25係如先前詳述，被轉化成 S26，、中爷基性雙鍵可以或可以不藉由一些方法譬如催化 氫化作用而被還原。 128645 -85- 200838504
圖式6
根據另一項具體實施例（圖式7)，化合 或 S， Β Λ/ ττ (其中 X == 〇 卜价或⑶與叫其中冗為適當脫離其^ 如I、Br、C1或經活化之醇）係在鹼性條件人 土 " 後續環之環化作用係在多種條件下 ^’而得829° ，立 進仃，包括例如自由美 (思即NSnH)、金屬促進或金屬催化。所形成之二（苯二
=喃或二氫苯并魂吩S30可藉由直接還原作用或藉由還原、 氧化順序，被轉化成醛S31。將化合物s3i以了⑽爪aCN， 接著為NH3處理，而得咪唑S32，其可進一步如先前詳述麵 官能基化成S33。 < 128645 • 86 - 200838504 圖式7
用於製備所述化合物之起始物質與試劑係無論是可得自 市售供應商，譬如Aldrich化學公司（Wisconsin，USA)與Α_有 機物質公司（New Jersey，USA)，或藉由熟諳此藝者已知之文獻 式S6與S8化合物可藉由上文所概述之一般方法製 例之化σ物係如下文實例中所述，或自此項技藝中已知 起始物質製成。此辇每 乂
二风例係被提供以進一步說明本於 其係僅供說明目的用.丄 " 式被其所限 製備實例 '、 用，本發明之範圍並不被認為以任何方
128645 -87- 200838504 步驟1
IB
於氣化甲氧基甲基三苯基鱗（67.5克，0.197莫耳）在THF (600毫升）中之溶液内，在-25°C下慢慢添加PhLi (1.8M，在第 三丁基醚中，109毫升，0.197莫耳）。將混合物於_25°C下攪 拌1小時。經由添液漏斗慢慢添加6-石肖基咬-4-酮1A (34.6克， 0.179莫耳）在THF (600毫升）中之懸浮液。在添加後，使混合 物溫熱至室溫，並攪拌1小時。以飽和NaHC03使反應淬滅， 以EtOAc稀釋。將有機層以INNaOH洗滌，以MgS04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。急驟式層析（EtOAc/己烷1:10，然後為DCM/ 己烷1:1)，獲得1B，為兩種異構物之混合物（19.2克，48%)。 步驟2
將 1B (23.5 克，0.114 莫耳）於 90°C 下在 HCOOH (88%，300 毫 升）中攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，以DCM與H20稀 釋。分離DCM層，以飽和NaHC032X、鹽水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮，獲得1C (20.5克，87%)。 128645 -88 - 200838504 步驟3
於4-碘-Boc-咪唑（12.95克，0.044莫耳）在DCM (450毫升）中之 溶液内，在-20°C下慢慢添加EtMgBr (3.0M，在Et2〇中，141 毫升，0.0423莫耳）。將混合物於_2〇°C下攪拌1小時。逐滴添 加1C (6.8克，0.035莫耳）在DCM(150毫升）中之溶液。將混合 物在室溫下攪拌30分鐘，以飽和NaHC03使反應淬滅，以DCM 稀釋。將DCM層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。急驟式 層析（EtOAc/ 己烷，4:1)，獲得1〇(9.1克，69%)。 步驟4
NBoc o2n
1D IE 於ID (7·83克，0.021莫耳）在DCM (250毫升）中之溶液内， 添加DIPEA (4.04克’ 0.031莫耳）’接著’在〇°c下逐滴添加msci (2.76克’ 1·87宅升’ 0.024莫耳）。將混合物在室温下授摔1 小時。以一份添加DBU (15.9克，0.105莫耳）。將混合物於65 °C下，在壓力燒瓶中攪拌1.5小時。使混合物冷卻至室溫， 以DCM稀釋，以飽和NaHC〇3、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃 縮。急驟式層析（EtOAc/己烧，I:4)，獲得ιέ (5.5克，73%)。 128645 -89- 200838504 步驟5
NBoc
IF
使 IE (5.5 克，0.015 莫耳）、Pd(OH)2/C (10%，500 毫克）在 MeOH (150毫升）中之混合物，於par系統中，在40 psi下氫化12小時。 使混合物脫氣，過濾，及濃縮。急驟式層析（EtOAc/己烷， 4:1)，獲得 1F(4.7 克，92%)。 步驟6
1F
於1F (400毫克，1.216毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液内， 添加DIPEA (314毫克，2.432毫莫耳），接著逐滴添加氯甲酸 甲酯（127毫克，1.338毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液。將反 應混合物於室溫下攪拌30分鐘，以DCM稀釋，以IN NaOH、 鹽水洗務，脫水乾燥，及濃縮。急驟式層析（EtOAc/己烧， 七1)，獲得胺基甲酸酯。將殘留物於室溫下，在DCM (3毫升） 與TFA (3毫升）中攪拌1.5小時。於真空中移除TFA與DCM。 預備之 TLC [MeOH (7N NH3)/DCM，1:10]，獲得 1 (202 毫克， 58%)。MS m/z 288 (MH+). 實例2-22 實例2-22係按照製備實例1步驟6中所述之程序，製自IF， 128645 -90- 200838504 惟使用下表1中所列示之試劑。 表1
R
NH 實例編號 試劑 2 3
氯甲酸乙酯 Et3N氯甲酸異丙酯 Et3N 4 5
〇
〇
6 7 8
Et3N氯化乙si Et3N氯化丙醯 Et3N
Η
氯化丁醯 Et3N 9 10 11
Ο Et3N 〇
〇 302 316 326 364 272 286 300 298 302 316 128645 -91 - 346 XI200838504
12131415161718 1920 2122 製備實例23
、0 Et3N MeNCO EtNCO PrNCO
NCO ja
、N
NCO
NCO
I/N 丫Cl 0 Et3N丫Cl 〇 Et3N 氯化甲烷磺醯 Et3N
287 301 315 381 367 350 301 343 308 402 128645 -92- 23 200838504 步驟1
IF 23 於IF (200毫克，0.608毫莫耳）在DCM(2毫升）與飽和NaHC03 (3毫升）中之經攪拌溶液内，在室溫下，以一份添加三光氣 (72毫克，0.243毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液。將混合物 攪拌30分鐘，以DCM稀釋，以飽和NaHC03、鹽水洗滌，脫 水乾燥，及濃縮，獲得粗製異氰酸酯。使殘留物溶於無水 曱苯（4毫升）中。添加4-氰基苄基醇（323毫克，2.432毫莫耳）。 將混合物在80°C下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，於真空中濃 縮。預備之TLC (EtOAc/己烷，8:1)，獲得胺基甲酸酯。將殘 留物於室溫下，在DCM (2毫升）與TFA (2毫升）中攪拌1.5小 時。於真空中移除TFA與DCM。預備之TLC (MeOH (7N NH3)/ DCM，1:15)，獲得 23 (81 毫克，34%)。MS m/z 389 (MH+)· 實例24-26 實例24-26係按照製備實例23中所述之程序，製自IF，惟 使用下表2中所列示之試劑。 表2
128645 -93- 200838504 實例編號 24 試劑
〇 Et3N
R
MH+ 332 25 26 三光氣 \s/\z〇H 然後cfb 三光氣 然後
NH 380 371 製備實例27
27 步驟1 27Α
〇 27Β
於27Α (235毫克，2·61毫莫耳）、碳酸二琥珀醯亞胺醯酯（1.0 克，3·90毫莫耳）在CH3CN (10毫升）中之溶液内，添加Et3N (527毫克，5.22毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌30分鐘， 在真空中濃縮。急驟式層析（EtOAc/己烷，1:9)，獲得27B (400 毫克）。 步驟2
128645 -94- 200838504 於IF (100毫克，0.280毫莫耳)、DIPEA (72毫克，0.560毫莫 耳）在DCM (2毫升）中之溶液内，添加碳酸酯（77毫克，0.336 毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌72小時，以DCM稀釋，以 飽和NaHC03、鹽水洗務，脫水乾燥，及濃縮。預備之TLC (EtOAc/己烷，6:1)，獲得胺基甲酸酯。將殘留物於室溫下， 在DCM (3毫升）與TFA (3毫升）中攪拌1.5小時。在真空中移 除 TFA 與 DCM。預備之TLC [MeOH (7N NH3)/DCM，1:10]，獲 得 27 (52 毫克，54%)。MS m/z 346 (MH+).
製備實例28
步驟1
於4-(二甲胺基）-苯基醋酸28A (155毫克，0.862毫莫耳）在 DCM (2毫升）中之溶液内，添加氯化草醯（115毫克，0.905毫 莫耳）與催化量之DMF。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。無 需進一步處理，使混合物在真空中濃縮，獲得28B (直接使 用於步驟2中）。 128645 -95- 200838504 步驟2
IF 45
於IF (100毫克，0.280毫莫耳）、DIPEA (72毫克，0.560毫莫 耳）在DCM (2毫升）中之溶液内，添加4-(二曱胺基）-苯基氯化 醯45B (72毫克，0.365毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小 時，以DCM稀釋，以飽和NaHC03、鹽水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮。預備之TLC (EtOAc/己烷，6:1)，獲得脲。將殘留物 於室溫下，在DCM (3毫升）與TFA (3毫升）中攪拌1.5小時。 在真空中移除TFA與DCM。預備之TLC (MeOH (7N NH3)/DCM， 1:10)，獲得 45 (87 毫克，73%)。MS m/z 391 (MH+)· 實例46 實例46係按照製備實例45中所述之程序，惟使用下表4 中所列示之試劑製成。
實例編號 46 表4
MH+ 128645 -96 426 200838504 製備實例47 步驟1
47 h2n
IF
將IF (1·1克，3·34毫莫耳）在MeOH (10毫升）與CH3 CN (10毫 升）中之混合物，於Pd/C (10%，300毫克）存在下，在室溫及 H2下攪拌。以TLC監測反應。3小時後，起始物質被消耗。 使混合物脫氣，以DCM稀釋，過濾，及濃縮，而得47A(U 克，96%)。 步驟2
47A
NH 於47A (200毫克，0.560毫莫耳）在DCM (4毫升）中之溶液 内，添加DIPEA (145毫克，1.12毫莫耳），接著，逐滴添加氯 甲酸曱酯（59毫克，0.62毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液。 將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，以DCM稀釋，以1N NaOH、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。急驟式層析（EtOAc/ 128645 -97- 200838504 己烷，6:1)，獲得胺基甲酸酯。將殘留物於室溫下，在DCM (3毫升）與TFA (3毫升）中攪拌1·5小時。在真空中移除TFA與 DCM。預備之TLC (MeOH (7Ν NH3)/DCM，1:10)，獲得47 (81 毫克，46%)。MS m/z 316 (MH+)· 實例48-57 實例48-57係按照製備實例47中所述之程序，惟使用下表 5中所列示之試劑製成。
實例編號 48 49
50 表5
MeNCO MH+ 300 326 330 51 〇
315 52
EtNCO
329 53 54
343
PrNCO
128645 -98- 378 200838504 55
NCO XXj 丫 〇 409 56 57
氣化甲烷磺醯 Et3N^S/Cl d/xb Et3N 336 362 製備實例58 步驟1
58 NBoc
D^—NCO
[^COOH
58A 58B 耳）在甲苯（5毫升） 於環丙烷羧酸58A (868毫克，ΐ〇·ι毫莫 中之溶液内’添加TEA (1·33克’ 13J亳莫耳)與DppA (2:7;克 10.1毫莫耳）。將混合物於1〇〇它下攪拌丨小時。無需進一步 處理，使混合物在真空中濃縮，獲得58B。 步驟2
NH 於47A (1〇〇毫克，〇28〇毫莫耳）在dcm (2毫升）中之溶液 加異氰酸環丙烧酯（70毫克，0.839毫莫耳）。將混合 128645 -99- 200838504 物在室溫下攪拌丨小時，以Me0H分解過量異氰酸酯，及濃 縮。預備之TLC (EtOAc/己烷，6:1)，獲得脲。將殘留物於室 溫下’在DCM (3毫升）與TFA (3毫升)中攪拌L5小時。在真 空中移除 TFA 與 DCM。預備之 TLC (MeOH (7N NH3)/DCM， 1:10) ’ 獲得 58 (86 毫克，90%)。MS m/z 341 (MH+). 製備實例59
步驟1 於可得自製備實例47步驟A之苯胺47A (100毫克，〇·28毫 莫耳）在2毫升CH2%中之經攪拌溶液内，添加〇5毫升三氟 醋I 使反應在室溫下持續2·5小時。於真空中移除揮發性 物質。使油狀殘留物溶於50毫升CH2Cl2t，以飽和NaHC〇3 水溶液與鹽水洗滌，以NhSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮， 獲得65毫克經去除保護之苯胺59A (9〇%，258 〇5)，為 油性固體。 步驟2 使製自上文步驟1之苯胺59A(65毫克，0·253毫莫耳）溶於 5笔升乙腈中，並以氰基碳亞胺酸二苯酯（9〇毫克，Μ”毫 莫耳）添加。將混合物於室溫下攪拌5分鐘。在真空中移除 溶劑。將油狀殘留物於7(TC下加熱過夜。在冷卻至 ， 添加2·5亳升Ci^Cl2，接著為甲胺在thf中之2〇M溶液(2·5毫 128645 -100- 200838504 升，5毫莫耳）。使反應於室溫下持續3小時。使混合物濃 縮，並藉預備之TLC分離，以CH2C12-在MeOH中之7N NH3 (20:1，v/v)溶離，而得 55 毫克標題產物 59 (64%，ΜΗ+= 339·2)。 製備實例60 Υ Η
60 ΝΉ
步驟1
IF 60Α
將1F (300毫克，0.912毫莫耳)在MeOH(10毫升）與CH3CH2CN (10毫升）中之混合物，於Pd/C (10%，80毫克）存在下，在室 溫及H2下攪拌。以TLC監測反應。4小時後，起始物質被消 耗。使混合物脫氣，以DCM稀釋，過濾，及濃縮，而得60A (1.1 克，96%)。 步驟2
於60A (90毫克，0.243毫莫耳)在00^(2毫升）中之溶液内， 添加MeNCO (42毫克，0.727毫莫耳）。將反應混合物於室温 128645 -101- 200838504 下攪拌1小時。添加MeOH (1毫升），並使混合物在真空中濃 縮。預備之TLC (EtOAc/己烷，4:1)，獲得脲。將殘留物於室 溫下，在DCM (3毫升）與TFA (3毫升）中攪拌1.5小時。在真 空中移除 TFA 與 DCM。預備之 TLC [MeOH (7N NH3 )/DCM， 1:10]，獲得 60 (46 毫克）。MS m/z 329 (MH+). 實例61 實例61係按照製備實例60中所述之程序，惟使用下表8 中所列示之試劑製成。
實例編號 61 製備實例62
MH+ 316
62 步驟1
128645 -102- 200838504 於4-埃-二苯甲基-咪唾(6 77克，15·5毫莫耳）在DCM (1〇〇毫 升）中之溶液内，在-20X：下慢慢添加EtMgBr ρ·〇Μ，在Et2〇 中’ 4_96宅升’ 14.9毫莫耳），於_2(rc下攪拌3〇分鐘。極慢 地添加1C (2.8克，13·5莫耳）在DCM (2〇毫升）中之溶液。將 混合物在室溫下攪拌1小時，以飽和见^^使反應淬滅，以 DCM稀釋。將DCM層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。急 驟式層析（EtOAc/己烷1:2，然後為10:1)，獲得62A (5 〇克， 72%)。
步驟2
NTr
62B
於62A (3.0克，5.803毫莫耳）在DCM (120毫升）中之溶液内， 添加Et# (880毫克，8.704毫莫耳），接著，在室溫下逐滴添 加DCM (3毫升）中之MsCl (800毫克，6.963毫莫耳）。將混合 物於室溫下攪拌1小時。以一份添加DBU (7.06克，46.4毫莫 耳）。將混合物在65°C下，於壓力燒瓶中攪拌2小時。使混 合物冷卻至室溫，濃縮至40毫升，急驟式層析（Et〇Ac/DCM， 1:4)，獲得 62B (1.75 克，60%)。 步驟3
62B
62C 128645 -103· 200838504 於62B (1.3克，2.61毫莫耳）在DCM (20毫升）與THF (10毫升) 中之溶液内，添加Cu(OAc)2(1.6克毫克，8.704毫莫耳）。將混 合物於室溫下攪拌15分鐘。每5分鐘添加五份NaBH4(300毫 克，7·83毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，經過矽 藻土墊過濾，以DCM洗滌。使濾液濃縮。急驟式層析 (EtOAc/DCM，2:1)，獲得 62C(700 毫克，60%)。 步驟4
62
於62C (90毫克，0.192毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液 内，添加MeNCO (246毫克，2.431毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下攪拌1小時。添加MeOH (1毫升）。將混合物攪拌20 分鐘，並濃縮。預備之TLC(MeOH/DCM，1:10)，獲得脲。將 殘留物於室溫下，在DCM (3毫升）、TFA (3毫升）及Et3 SiH (0_2 毫升）中攪拌1.5小時。使混合物在真空中濃縮。預備之TLC (MeOH (7N NH3)/DCM，1:10)，獲得 62 (30 毫克）。MS m/z 285 _+). 製備實例63
128645 •104- 63 200838504
63A
於62C (600毫克，1.28毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液 内，添加Et3N (646毫克，6.40毫莫耳），接著為Ac20 (392毫 克，3.84毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌12小時，以 DCM稀釋，以IN NaOH、鹽水洗務，脫水乾燥，及濃縮。急 驟式層析（EtOAc/DCM，6:1)，獲得乙醯化之中間物。使殘留 物溶於THF(20毫升）中。添加LAH(1.0M，在Et20中，3.84毫 升，3.84毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1小時。添加另 外之LAH (1·0Μ，在Et20中，3.84毫升，3.84毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下攪拌12小時，然後冷卻至0 °C。極慢地添 加MeOH (2毫升），接著逐滴添加H20，以使反應淬滅。然 後，將混合物以DCM稀釋，以IN NaOH洗滌，脫水乾燥，及 濃縮。急驟式層析（EtOAc/DCM，2:1)，獲得63A (310毫克）。
於63A (160毫克，0.322毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液 内，添加MeNCO (1.0M，在DCM中，1.60毫升，1·60毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌1小時。添加MeOH (1毫升）。將 混合物攪拌20分鐘，並濃縮。預備之TLC (MeOH/DCM，1:10)， 獲得脲。將殘留物於室溫下，在DCM (3毫升）、TFA (3毫升） 128645 • 105 - 200838504 及Et3 SiH (0.1毫升）中攪拌1·5小時。使混合物在真空中濃 縮。預備之 TLC (MeOH (7Ν NH3 )/DCM，1:10)，獲得 63 (48 毫克， 48%) 〇 MS m/z 313 (MH+). 或者，63可製自1Α :
OH
ΙΑ 63B 使化合物ΙΑ (6·0克，3.1毫莫耳）與催化用10% Pd/C在EtOH • (70毫升）中之混合物於45 psiH2下氫化過夜。使反應物經過
石夕藻土過濾，並濃縮。使所形成之6_胺基咣·4_醇（3.26克，2 〇 耄莫耳）溶於MeOH (40毫升）中，以CH3 CN (20毫升）與10% Pd/C (100耄克）處理，然後在1大氣壓之氫下氫化。3·5小時 後，過滤混合物，及濃縮，提供63Β (定量產率）。
使63Β (2.6克，13.6毫莫耳）在DCM (30毫升）中之溶液於冰 浴中冷卻，並以MeNCO (1.0克，17.5毫莫耳）逐滴處理。將反 應物在0°C下攪拌4小時，然後，以MeOH使反應淬滅。10 分鐘後，將混合物以水稀釋，並以Et〇Ae萃取（3χ)。將合併 之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮（82% 產率）。 將所形成之甲脲（L5克，6·0毫莫耳）與三苯膦-HBr (2·〇6克， 6·0耄莫耳）合併，且懸浮於苯（5毫升，密封管）中。將混合 128645 -106 - 200838504 過夜，然後冷卻至室溫。移除上方液層。 以苯洗滌，接著在真空下乾燥，獲得粗製
物在loot下加熱 將底部固體物質 鱗鹽63C。 人將咪唾_4伽(96毫克，1()毫莫耳）在峨㈣升）中之混 “勿以K〇tBu (1N，在卿巾，！毫升）處理，温熱直到均句 2止’然後，以鱗鹽63C (44〇毫克，〇·77毫莫耳）在齡h (2 升）中之/合液逐滴處理。將混合物於5〇艽下攪拌3小時， …、後以另一份咪唑斗羧醛（％毫克，丨〇毫莫耳）與(1N， 在THF中，1毫升）處理。於5〇c>c下再攪拌〕小時後，使混合 物冷卻，以水稀釋，並以Et〇Ac萃取（3χ)。將合併之有機萃 液以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，而得&稀煙異 構物63與較少之厶異構物（86毫克，36%總產率）。 製備實例64
NTr 於63Α (800毫克，1.61毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内， 在-78°C下，添加DIPEA (415毫克，3.22毫莫耳），接著逐滴添 加氯曱酸甲酯（167毫克，1·77毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶 128645 -107- 200838504 液。將反應混合物於-78°C下攪拌10分鐘，然後在室溫下3〇 分鐘，以DCM稀釋，以IN NaOH、鹽水洗滌，脫水乾燥，及 濃縮。急驟式層析（EtOAc/己烷，4:1)，獲得胺基甲酸酯64A (620毫克）。
或者，64A可製自62C
NTr 於62C (1.0克，2.0毫莫耳）在無水DCM中之溶液内，在 °C下，添加二異丙基乙胺（0.83克，·6·4毫莫耳），接著逐滴 添加氯甲酸甲酯（0.23克，2.4毫莫耳）。使反應混合物慢慢溫 熱至0°C，以飽和NaHC〇3使反應淬滅，並以DCM稀釋。將有 機層以NaHC〇3 (飽和）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及在 真空中濃縮。急驟式層析（EtOAc :己烷1:2，然後為1:1)，獲 得 64B (800 毫克，71%)。
fKTr
Y 於64B(500毫克，〇·95毫莫耳）在丙酮中之溶液内，在室溫 下添加Cs2C03 (1.85克，5.7毫莫耳）與EtI (296毫克，1·9毫莫 耳）。將反應混合物於50 C下攪拌14小時，冷卻至室溫。將 混合物以DCM稀釋，經過矽藻土墊過濾，及在真空中濃縮。 128645 -108· 200838504 以DCM使殘留物溶解，以H2〇洗滌，且於真空中濃縮。急 驟式層析（EtOAc ·己烧1:3，然後為1:1)，獲得64A (360毫克， 68%) 〇
將胺基甲酸酯64A於室溫下，在DCM (10毫升）、TFA (10 耄升）及Eh SiH (0·1毫升）中攪拌2小時。於真空中移除TFA與 DCM。急驟式層析[MeOH (7Ν NH3)/DCM 1:20，然後為 1:15]， 獲得 64 (330 毫克，66%)。MS m/z 314 (MH+). 製備實例65
NH
65A
於溴化甲基三苯基鱗（66.6克，0.186莫耳）在丁1仿（600毫升) 中之溶液内，在-30°C下，經由添液漏斗慢慢添加苯基鋰 (1.8M ’在段2〇中，1〇3毫升，0.186莫耳）。將反應混合物於〇 °C下攪拌30分鐘。將65A 6-硝基咣-4-酮（30·0克，〇·155毫莫耳） 在THF中之懸浮液’在_3〇 C下使用另一個漏斗慢慢添加至 128645 -109- 200838504 反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。以IN NaOH使反應混合物淬滅，並以Et2〇稀釋。將Et20層以… NaOH洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 急驟式層析（EtOAc/己烷1:9，然後為1:6)，獲得65B (17.7克， 59%)。 o2n
65B
於65B (17·7克，92.6毫莫耳）在DCM (200毫升）中之溶液内， 添加醋酸铑（II)二聚體（2.21克，5.0毫莫耳）。將重氮醋酸乙 酯（21.1克，0.185莫耳）在DCM (50毫升）中之溶液，經由注射 泵添加至反應混合物中，歷經12小時。一旦反應 < 成，即 以DCM稀釋反應混合物。將DCM層以IN NaOH洗滌兩次， 以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析 (EtOAc/己烷1:9，然後為1:4)，獲得反式異構物65C (10.6克， 41%)與順式異構物65D (11.0克，43%)。
將65C (4.0克，0.014莫耳）在具有Pd/C (10%，300毫克）之 MeOH (25毫升）與CH3 CN (15毫升）中之溶液，於H2及大氣壓 力下攪拌。以TLC密切地監測反應。3小時後，使混合物脫 氣，經過矽藻土墊過濾，及濃縮。急驟式層析（EtOAc/己烷， 1:4)，獲得 65E (3·2 克，80%)。 128645 -110- 200838504
65F C02Et 於65E (1·6克，5·82毫莫耳）在DCM (30毫升）中之溶液内， 以一份添加MeNCO (500毫克）。將此溶液於室溫下攪拌10分 鐘。添加MteOH (2毫升）。將混合物攪拌5分鐘，並濃縮。急 驟式層析（EtOAc/己烷，1:1)，獲得65F(1.6克，83%)。
於65F (1.6克，4.82毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液内， 在-78°C 下，添加 DIBAL (1.0M，在 DCM 中，16.9 毫升，16.9 毫 莫耳）。將混合物於-78°C下攪拌30分鐘，並慢慢溫熱至-0°C。 以IN NaOH使反應混合物淬滅，以DCM稀釋。使有機相脫水 乾燥，及濃縮。急驟式層析（EtOAc)，獲得65G (1.4克，100%)。
於醇65G (1.4克，4,878毫莫耳）在〇€1\4(30毫升）中之溶液 内，添加吡啶（578毫克，7.317毫莫耳），接著為Dess-Martin過 碘烷（2.9克，6.829毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌30分鐘， 以飽和Na2S203與IN NaOH使反應淬滅，以DCM稀釋。使有 機相脫水乾燥，及濃縮。急驟式層析（EtOAc/己烷，1:2)，獲 得 65H (1.0 克，72%)。 128645 -111 - 200838504
65H
CHO
N
NH
於65H (400毫克，1.39毫莫耳）在EtOH (10毫升）中之溶液 内，以一份添加對-甲苯磺醯基異氰甲烷（271毫克，1.39毫莫 耳），接著為催化量之NaCN。將混合物於室溫下攪拌30分 鐘，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於MeOH (7N NH3，5毫 升）中。將溶液於90°C下在密封管中加熱18小時。使混合物 冷卻至室溫，及在真空中濃縮。預備TLC M:C = 1:15，獲得 65 (95 毫克，21%)。LMCS m/z 327 (MH+)·
實例66與67係以類似方式個別製自65D/MeNCO及65C/
ClC02Me。對 66 之 LMCS m/z 327 (MH+)·對 67 之 LMCS m/z 328
(MH+). 製備實例68
將化合物64 (0.50克，1.6毫莫耳）與NaHC03(1.34克，16.0毫 莫耳）在1:1 THF-H20 (40毫升）中之混合物於20°C下攪拌20分 128645 -112- 200838504 鐘，然後以氯基硫代羰基甲酸苯酯（0·55毫升，4 0毫莫耳） 處理。將反應物於20°C下攪拌2小時，接著&Et〇Ac稀釋。 單離有機層，以NagSO4脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘 留物溶於MeOH中，以EbN (1.1毫升，8.0毫莫耳）處理，且在 2〇 C下攪拌過仪。濃縮溶液’並以水稀釋，及以dcm萃取 (3x)。將合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，濃縮，且使其接 受層析（2-5% 7N NH3 -MeOH/DCM)，提供標題化合物68。LMCS m/z 346 (MH+).
製備實例69
步驟1_2
使Ac20之試樣（1.0克，9·78毫莫耳）於0°C下冷卻，並以 HC02H (0.45克，9.78毫莫耳）處理。在0°c下攪拌5分鐘後， 使溫度升高至55°C，歷經2小時。然後，使反應物冷卻至〇 °C，並以62A (1.7克，3.62毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液 處理。在0°C下攪拌30分鐘後，以EtOAc稀釋反應物。然後， 將此混合物以IN NaOH洗滌，以Mg2S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮。 128645 -113- 200838504 使所形成之甲醯胺（1.5克，3.0毫莫耳）溶於THF (35毫升） 中，並在0°C下以LAH(3.0毫升，1M，在Et20中）處理。於20 °C下攪拌1小時後，使反應物冷卻至0°C，且以另外之LAH (4.0毫升，1M，在Et20中）處理。於完成反應時，相繼以MeOH 與IN NaOH水溶液使混合物淬滅，接著以EtOAc萃取。使合 併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。層析（40-60% EtOAc/ 己烷)提供 69A (1·2 克)。 步驟3-4 以類似實例58中所述之方式，使化合物69Α與異氰酸酯 58Β反應，然後以TFA去除保護，提供化合物69。LMCS m/z 327 (MH+).
製備實例70
步驟1
OH
以類似文獻（J. Med· Chem· 2205，你，1796)中所述之方式，使 6-溴-咣-4-酮（10克）在1:1 MeOH:DCM (100毫升）中之溶液於冰 浴中冷卻，以NaBH4(1.63克）處理，然後於室溫下攪拌。2 小時後，接著以水與EtOAc處理反應物，以接近定量產率提 供化合物70A。將產物使用於下一步驟中，無需層析純化。 128645 -114- 200838504 步驟2-3
N^\
以類似實例63中所述之方式，將化合物70A相繼以三苯膦 -ΗΒι*在苯中處理（回流2天）。按實例65中所述，將所形成之 鱗鹽相繼以苯基鋰（THF，-78°C，45分鐘）與三苯甲基-咪唑-4-羧醛（THF，溫熱至室溫過夜）處理，而得化合物70B。 步驟4
於密封管中，添加70B (1.06克，2.0毫莫耳）、Κ3ΡΟ4(0·8克， 2當量）、Cul (0·38克，1.0當量）、2,2,2-三氟乙胺（400毫克，2 當量）、2-乙醯基環己酮（0.26毫升）及DMF (10毫升）。將反應 物於100°C下加熱一天，然後濃縮。添加〇0^1與1120，並分 離液層。將有機層以鹽水洗滌（3x)，以Na2S04脫水乾燥，過 濾，及濃縮。層析（7NNH3-MeOH在DCM中）提供70C。 步驟5-6
128645 115 200838504 以類似實例60 (步驟2)中所發現之方式，將化合物7〇c以
MeNCO處理（l〇〇°c，曱苯，2天），而得7〇D。
按實例63中所述，使化合物7〇D以TFA/Et3 SiH 獲得標題化合物7C^MSm/z 367 (Mm , 下列化合物後^ 、 糸按照基本上如上文實例中之相同程序製
128645 116 200838504
105 f NH 363 106 「NH 363 107 ^NH r ^ στα!) 386 108 / X^N> 344 109 A ^NH ΎΧχ^ 342 110 356 111 H ΎΧΪ； 355 112 〜 r-NH r^N> 丫 ό6 340 128645 -117- 200838504
113 f NH Υαί 312 114 i r^N> 322 115 i r^N> 316 116 ^NH i r^N> γχχ) 286 117 ^NH i r^N> ^TNO〇 300 118 , fNH S r^N> rxx) 314 119 ^NH h i r^N> ΎΌΟ 301 120 ^NH h i r^N> 315 128645 -118- 200838504
121 ι r^N> 302 122 j^NH Λνό〇ν 339 123 f NH V〇i 324 124 「NH 376 125 f NH 334 126 j-NH FjaVx^N 393 127 f _ 341 128 ^°ΎΌ〇Ν 328 128645 -119- 200838504
129 f NH 407 130 ^ΥΌ〇 328 131 fNH 326 132 fNH ΎΌ〇Ν 299 133 「NH -Vo6n> 313 134 300 135 fNH ^Vo〇n 325 136 fNH Υαί 310 128645 -120- 200838504
137 f NH 284 138 f NH 298 139 jtT 327 140 j^NH 314 141 HN) 4¾ ^NMRCCDsOD):?^! (s? 1H)，7.21 (s，1H)，7.08 (s5 1H)， 6.96 (dd，1H)，6.87 (d，lH)， 6.26 (s? 1H)? 4.40 (t5 2H)? 3.49 (q，2H)，2.65 (t5 2H)，2.64 (s， 3H)，0.98 (t，3H) 142 fNH rv^ 298 143 f NH ^VNx〇; 327 144 j^NH ΎΧ)〇Ν 286 128645 -121 - 200838504
145 270 146 270 147 /〇ΤΝ^] 314 148 ^ ΝΗ 256 149 j^NH aVx»N 347 150 f NH aVi〇〇N 361 151 f NH aVi〇〇N 375 152 f NH 362 128645 122- 200838504 153 306 154 f ΝΗ 320 155 f ΝΗ 311 156 ^ Λ? / 丫 376 157 Vo〇N 356 158 ^ |-ΝΉ ΛΝΧ)0 342 159 ，丫 ταί 328 160 f ΝΗ "τΤΌ〇Ν 328
本發明化合物亦可經由下文所提供一般圖式中所概述之 128645 -123 - 200838504 途徑製成。此等圖式係被提供以說明本發明 #
式G1氮化合物可使用一般圖式1中所述之合成途徑製 成。於條件下’使2_漠基&比咬醇與醇G2反應，而 得中間物G3，其係進行分子_ek環化作用，以獲得_ 基烯烴中間物G4。藉助於四氧化餓之二減作用及後續氣 化性分裂，在過碘酸鈉條件下，提供酮產物G5。然後，將 化合物G5使㈣氫化_原，接著使用三漠㈣轉化成其 相應之溴化物G7。G7、經由以MCPBA處理之氧化作用，獲得 &氧化物G8°N·氧化物G8與氯化醯亞胺（當場產i自醯胺與 氯化草醢，藉由2,6·二甲基峨咬所媒介）反應，提供中間物 G9。於回流條件下，G9與三苯膦反應，以形成膦鹽gi〇。 在Wittig反應條件下，譬如藉由phLi或LHMDS所媒介者，膦 息G10與醛例如丨_二苯甲基_4_咪唑羧醛反應，以形成烯烴加 成物G11。於加熱條件（例如Na〇H、Et〇H、微波加熱）下經 由水解作用移除乙醯胺，以產生胺G12，其係於溫和鹼性 仏件下與夕種親電子劑反應，而得進展之中間物G13。 三苯甲基保護之移除與氫解作用，將使G13轉變成式G1氮 化合物。 128645 -124· 200838504
Ph3P, DEAD THF,回流 一般圖式1
G3
Pd(OAc)2, Ph3P, KOAc Et4NCIf DMF 105°C
n 64 1) 0s04, NMO DCM, r! 2) Nal〇4， THF-H20, rt G2
AcNHR1 (CIC=0)2 2,6-二甲基吡啶 0 NaBH4, MeOH, ft
G5
Tr
Ph3P, ch3cn 回流
PhLi,或 LHMDS RCHO
G9 G10
根據另一項具體實施例，其中Ri為芊基，可使中間物G12 轉化成2-胺基4比啶G14，於藉由氫氧化鈀/碳所媒介之氫化 條件下，及使用催化量之TFA，歷經數小時。在低溫下， 使胺基^比啶G14與光氣反應，及進一步精巧地製成中間物 G15，藉由以各種醇類（Rs 〇H)與胺類供3^)使反應淬滅。 三苯甲基自G15之直接移除，獲得式G17氮化合物，其中R4 為Η。或者’在溫和鹼性條件下，使中間物G15以多種親電 子劑R4X烷基化，而得G16。三苯甲基保護之移除，產生式 G17鼠化合物。 128645 -125- 200838504
當# = Sn時 Pd(OH)2, TFA (觸媒） H2
N 一般圖式2 Tr
i) ϊ C|ACI Py' ii) R3OH 或 R3NH2 TFA B3SiH
Tr N /> N
TFA Et3SiH r3. Ϊ
製備實例200
Ur
200A
OH — 步驟2
200B
步驟3
步驟7 /Ν,
Br
Ο 200G 步驟6
OH
Ο 200F 步驟4 Ο 步驟5 /Μ,
0, 200Ε
Tr
Bn PPh3Br 步驟 9 AcxNV,N^r> 步驟 10
Ο 200J
Ο
ΝΗ
Τγ 128645 126- 200838504 步驟1 於2-溴基士吡啶醇（2〇克，115毫莫耳，2〇狀）與3_ 丁烯醇（ι〇 毫升，117毫莫耳）在46〇毫升無水Μ中之經攪拌混合物内， 在〇°c下，添加三苯膦（36.14克，138毫莫耳），接著為偶氮二 羧酸二乙酯（19.9毫升，126.4毫莫耳)。10分鐘後，移除冷卻 浴。將混合物於回流下加熱過夜，然後在真空中濃縮成深 褐色油。使此油溶於500毫升醋酸乙酯中，以飽*NaHC〇3 水溶液與鹽水洗滌，以Ν々8〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮 成油與固體之混合物。使粗產物混合物溶於〜12〇毫升CH2C12 中；藉過濾移除白色固體。使濾液藉急驟式管柱層析純化， 以己烷中之10%醋酸乙酯溶離，而得18 76克2〇〇b (72%)，為 接近無色油。 步驟2 於衣有隔片之猪封燒瓶中，使三苯膦（6.48克，2屯7毫莫 耳）、醋酸鈀（1.85克，8.22毫莫耳）、醋酸鉀（4〇·36克，41u 毫莫耳）及氯化四乙銨水合物（27.26克，164·5毫莫耳）之固體 混合物經由罩框真空脫氣，並以化再充填。添加溴化吡啶 200Β (18·76克，82.246耄莫耳）在330毫升無水DMF中之溶液。 使混合物再一次脫氣，且以叫再充填。以標準塞子快速地 置換隔片’並將燒瓶岔封。將混合物在l〇5°c下加熱過夜。 於冷卻至室溫後，將混合物倒入500毫升H2〇中，以醋酸乙 酯（400毫升X 3)萃取。過濾合併之有機萃液，然後以H2〇， 接著以鹽水洗滌。使有機溶液以Na2S〇4脫水乾燥，濃縮成 深褐色油，使其藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之5%酷 128645 -127- 200838504 酸乙酯溶離，而得7·75克吡啶基烯烴2〇〇c (64%)，為淡黃色 油。 步驟3 於吡啶基烯烴200C (7.75克，52·66毫莫耳）在15〇毫升cH2 a 中之經授拌溶液内，在室溫下添純·甲基_嗎福琳氧化物 _〇，18.5克，158毫莫耳）。逐滴添加四氧化鐵在第三-丁 醇中之2·5重量％溶液（14毫升，㈣毫莫耳）。將混合物授 拌過夜，然後以200毫升醋酸乙酯稀釋，經過矽藻土墊，藉 由過濾移除存在之少量固體沉澱物。使濾液在真空中濃縮 成深褐色油’藉急驟式管柱層析純化（以CH2 ci2，Cl2 _ 在 MeOH 中之 7NNHS，25:1，v/v溶離），而得 1〇39 克二醇2〇〇D (〜100%)，為黃色油。 步驟4 使二醇200D (9·54克，52.66毫莫耳）溶於勘毫升丁证與励 毫升氏0中。添加過碘酸鈉（33.73克，158.0毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌2·5小時。添加飽和NaHC〇3水溶液（〜4〇〇毫 升）；將混合物進一步以H2〇稀釋，並以CH2C12(400毫升X 3) 萃取。使有機萃液經過矽藻土墊過濾，然後以H2〇及鹽水 洗滌。使有機溶液以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮， 獲付6.02克酮200E (77%，歷經兩個步驟），為淡黃色固體。 步驟5 於室溫下，將硼氫化鈉（2.29克，60.52毫莫耳）添加至酮200E (6·02克’ 40.364毫莫耳）在200毫升甲醇中之經攪拌溶液内。 將混合物攪拌過夜。添加200毫升水，持續攪拌3〇分鐘。使 128645 -128- 200838504 混合物在真空中濃縮，並以CH2C12(200毫升χ 3)萃取。將合 併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空 中 >辰縮成油’於靜置時固化，提供5·5克醇200F (9〇%)，為普 色固體。 步驟6 將三漠化磷（5.2毫升，55.13毫莫耳）逐滴添加至醇200F(55 克，36·386毫莫耳）在200毫升CHC13中之經攪拌溶液内。將混 合物於回流下加熱3·5小時，冷卻至室溫，倒入冰與飽和 NaHC〇3水溶液之混合物（〜4〇〇毫升）中。分離含水混合物， 並以CH2C12(300毫升x 2)萃取水層。將合併之有機萃液以 成0、飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。使有機溶液以Na2S〇4脫水 乾燥’過遽，及在真空中濃縮，獲得7 63克溴化物2〇〇G (98%)，為略帶暗粉紅色油。 步驟7 於溴化物200G (3.0克，14.02毫莫耳）在140毫升CH2 Cl2中之 經擾拌溶液内’在〇°C下，添加MCPBA (3.93克，17.535毫莫 耳）。將反應混合物攪拌過夜，同時使溫度增加至室溫。添 加飽和NaHC〇3水溶液。分離液層。以CH2a2(1〇〇毫升χ 2)萃 取水層。將合併之有機萃液以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗 滌’以Nas SO*脫水乾燥’及在真空中濃縮，獲得3 34克（定 量）N·氧化物200H，為黃色油。 步驟8 於N-苄乙醯胺（3.12克，20.92毫莫耳）在40毫升CH2C12中之 經攪拌溶液内，在〇。〇下，添加2,6-二甲基峨咬（4毫升，37.454 128645 -129- 200838504 宅莫耳）’接著逐滴添加氯化草醯（1·82毫升，20.86毫莫耳）。 30分鐘後，逐滴添加N-氧化物200H (3·2克，13.91毫莫耳）在 30宅升CH2 CL中之溶液。移除冷卻浴；使反應在室溫下持 續2.5小時，並以飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。以CH2C12 (100毫升X 3)萃取含水混合物。將合併之有機萃液以飽和 NaHC03、Η〕。及鹽水洗滌。使有機溶液以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮成深褐色油，使其藉急驟式管柱層 析分離，以Ci^Cl2中之醋酸乙酯（20%，然後為30%)溶離，而 得2.72克溴化物2001 (54%)，為暗黃色油。 步驟9 於溴化物2001 (2_72克，7.53毫莫耳）在40毫升乙腈中之經 攪拌溶液内，添加三苯膦（L88克，7.17毫莫耳）。將混合物 於回流下加熱2·5天。在真空中移除溶劑。使油狀殘留物於 高真空下乾燥過夜，獲得4_56克膦鹽200J (97%)，為褐色固 體。 步驟10 於膦鹽200J (3.23克，5.18毫莫耳）在30毫升THF中之經攪拌 溶液内，在-781下，逐滴添加LHMDS在THF中之1.0Μ溶液 (6.2毫升，6.2毫莫耳）。將混合物擾拌2.5小時，同時溫度係 被保持於-78°C下’歷經最初2小時，並增加至-65°C，歷經 隨後之30分鐘。逐滴添加1-三笨甲基-4-咪唑羧醛（2.1克，6.20 毫莫耳）在20毫升THF中之溶液。當冷卻浴之溫度逐漸增加 至-l〇°C時，使反應持續3.5小時。移除冷卻浴。使反應持續 過夜，並以飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。使含水混合物 128645 -130- 200838504 在真空中濃縮，以CH2C12(70毫升x3)萃取。將合併之有機萃 液以鹽水洗滌，以NhSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮成深 褐色油狀殘留物，藉急驟式管柱層析純化，以CH2Cl2中之 醋酸乙醋（10% ’ 15¾，v/v)溶離’而得792毫克烯基產物2〇〇κ (25%)，為淡黃色絨毛狀固體。 步驟11 使烯基產物200Κ (789毫克，1·3毫莫耳）溶於1〇毫升乙醇 中，並以氫氡化鈉（210毫克，5.25毫莫耳）處理。將混合物 在微波爐中於12(TC下加熱25分鐘。於冷卻後，使混合物在 真空中浪縮成油性固體殘留物，使其在A與鹽水之間 作分液處理。分離液層，以CH2Cl2(2x)萃取水層。將合併之 有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及過濾。使濾液 在真空中濃縮，獲得780毫克吡啶基爷胺2〇〇l (粗製物，定 里）’為育色固體。 步驟12 於卞胺200L (780毫克）在15毫升甲醇中之經氮沖洗溶液 内’添加20%氫氧化鈀/碳（被5〇% η2 Ο潤濕，750毫克）。添 加〇·1毫升三氟醋酸。使混合物經由罩框真空脫氣，並自氣 瓶以％再充填。使反應持續過夜。將混合物以甲醇與CH2Cl2 稀釋’經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空中濃縮成油性固 體，藉預備之TLC純化（CH2C12-在MeOH中之7N NH3= 20:1， v/v)，獲得174毫克2-胺基^比啶200M (58%，歷經兩個步驟）， 為接近無色玻璃態固體。 步驟13 128645 -131- 200838504
於2-胺基-p比啶2〇〇M (110毫克，0.4777亳莫耳）在7毫升 O^C!2中之經攪拌溶液内，在_78。〇下，添加吡啶（〇 ιι毫升， 1.36毫莫耳），接著逐滴添加光氣在甲苯中之2〇重量％溶液 (0.38毫升，0.722毫莫耳）。將混合物攪拌45分鐘，同時使溫 度稍微增加至-60°C。添加4毫升甲醇。將混合物攪拌過夜， 以飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。使含水混合物在真空中 濃縮，以CH2 CL (50毫升X 3)萃取。將合併之有機萃液以鹽水 洗滌，以Na〗S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮成油性固體， 使其藉急驟式管柱層析純化，以CH2 (¾中之MeOH (含有 0.1%NEt3) (5%與10%，v/v)溶離，而得73毫克標題產物2〇〇 (53%)，為玻璃態固體。LMCS m/z 289 (MH+). 製備實例2〇1
200H 201A
Tr
128645 -132- 201 200838504 步驟1
以類似實例200 (步驟8)中所述之方式，使N-氧化物2〇〇H (2.176克，9.46毫莫耳，可得自實例200步驟7)轉化成N-乙基-乙醯胺 201A (0.995 克，35%)。 步驟2 於回流下’將N-乙基乙醯胺201A (0.995克，3.326毫莫耳） 與三苯膦（0.873克，3.328毫莫耳）在30毫升乙腈中加熱1天。 於真空中移除溶劑，而得1.83克膦鹽201B (98%)。 步驟3 按照實例200 (步驟10)中所述之類似程序，使膦鹽2〇ib (1·2克，2.137毫莫耳）轉化成烯烴產物201C (0.234克，20%， 淡黃色玻璃態固體）。 步驟4 按照實例200 (步驟11)中所述之類似程序，使烯烴化合物 201C (234毫克，0.433毫莫耳）水解，提供Ν_乙基_Ν-吡啶基胺 201D (30 毫克，14%)。 步驟5 按照實例200 (步驟13)中所述之類似程序，使胺2〇π) (30 毫克，0.0602毫莫耳）轉化成胺基甲酸甲酯201Ε (80毫克，粗 製物，定量）。 步驟6 於胺基甲酸酯201Ε (80毫克，〜0.0602毫莫耳）在2毫升MeOH 與3滴三氟醋酸中之經氮沖洗溶液内，添加20%氫氧化鈀/ 碳（30毫克）。將混合物於室溫下攪拌兩天，然後以甲醇與 128645 -133- 200838504 CH2C12稀釋。使混合物經過矽藻土墊過濾，以曱醇沖洗。 使濾液在真空中濃縮成油狀殘留物。 使得自上文之油狀殘留物溶於2毫升甲醇中，並經由罩 框真空脫氣。添加10%鈀/碳（20毫克）。使混合物再一次脫 氣，且自氣瓶以H2再充填。使反應持續2天。將混合物以 曱醇與CH2C12稀釋，經過矽藻土墊過濾。使過濾物濃縮， 藉預備之 TLC 純化（CH2C12-在 MeOH 中之 7N NH3= 25]，v/v)， 而得10毫克標題產物201 (53%，歷經兩個步驟），為灰白色 固體。LMCS m/z 317 (MH+). 檢測： 、關於α2Α與〇2(：之功效激動劑活性值出11^\，0丁？7^檢測） 係按照由Umland等人所詳述之一般程序（’’人類a2c-腎上腺 素受體使用[3 5 S]GTP 7S與cAMP功能性檢測之受體儲備分析M 歐洲藥理學期刊2001，411，211-221)測定。對本發明之目的而 言，若化合物對a2C受體之功效係g 30% Emax (GTP7S檢測）， 且其對α2Α受體之功效係$ 35% Emax (GTP7S檢測），則該化 合物係被定義為a2C受體亞型之專一或至少選擇性激動 劑。 下列化合物係以先前界定之定義為基礎，經評估為a2C 受體亞型之專一或至少選擇性激動劑·· 1，5, 7, 16, 47, 48, 49, 50, 51, 55, 58, 62, 63, 64, 65, 67, 113, 115, 119, 120, 121，122, 123, 128, 132, 134, 140, 142, 143, 144 及 152。 雖然本發明已搭配上文提出之特殊具體實施例加以描 述，但許多其替代方式、修正及其他變異將為一般熟諳此 128645 •134- 200838504 項技藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異係意欲 落在本發明之精神與範圍内。
128645 -135-

Claims (1)

  1. 200838504 十、申請專利範圍： 1· 一種以式I表示之化合物
    其中：
    或其藥學上可接受之鹽、西匕、〜十t人l > a _ # ®曰、>谷劑合物或爾體藥物
    • Z 為-[C(Re)(Re)]x-， 其中 X為1，2或3 ; 四A為含有1-3個雜原子之5項雜芳基、雜環基或雜環綠基 %，且視情況被至少一個R5及/或1或2個（=0)基團取代； J1、J2 及 J3 係獨立為 _乂、_N(〇)_ 或-C(R2> ; X 為·〇-或-S-; 為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵， 128645 200838504 且進一步條件是，當位置1與2在式I中形成雙鍵時，R4, 與R6係不存在； R1係選自包括 _[C(Ra)(Rb)]qYR7,、_[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7, ' -[C(Ra)(Rb)]qNR7R?，^4C(Ra)(Rb)]qOYR7^4C(Ra)(Rb)]qN(W 、-[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7’、-P(=〇)(〇r7)(〇r7’）、4(=0)(^7^7 )2 及-P(=0)R82 ; y 係選自包括鍵結、、-c(=o)nr7-、、 -C(=0)-[C(Ra )(Rb )]n -0-C(=0)- > -C(=0)N(Rc )-0- > -C(=NR7)- > C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR7〇-、-S(0)p-、_S02NR7- 及-C(=S)NR7-; 其中Ra與妒係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及鹵 基，且 1^為11或烷基； R2係獨立選自包括Η、-OH、i基、…CN、-N02、-S(0)pR7、 -NR7 R7，、-[C(Ra )(妒)]q YR7，、-[C(Ra )(妒)]q N(R7 )YR7，、 -[C(Ra)(Rb)])=q0YR7’及-(CH2)qON=CR7R7，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η、鹵基與（=〇)，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 方烧基、雜方基、雜方烧基、雜J展基及雜環基烧基，視情 況被至少R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中不超 過2個可為（=〇); 128645 -2- 200838504 R4係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R4係為不存在，或獨立選自包括Η與鹵基，及烷基、 烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氡基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基，視情況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基與-oh、-CN、-N02、-NR7R7， 及S(0)p R，及烧基、烧氧基、稀基、浠氧基、快基、環 烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜ί哀基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、-Ν02、-NR7R7,及-S(〇)pR7 取代基及 / 或 1或2個（=〇)取代； R6係為不存在，或獨立選自包括H、_CN、鹵基，及烷 基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、 芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基及雜 環基烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、_〇h、 -CN_、N02、-NR7R7> _s(〇)pR7取代基及 / 或 i 或 2 個㈣，及 -C(’R7、-C(:0)〇R7、（(，概7r7,、 代； R7係獨立選自包括Η與燒基、稀基、炔基、環烧基、環 烷基烷基、環稀基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜環烯基、雜環烯基燒基、雜芳基及雜芳烧 128645 200838504 基，其每一個係視情況被R12取代一或多次； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基院基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烧基’其每一個係視情況被Rl 2取代一或多次；或 a) 當變數為-NR7R7， 、 -[C(Ra)(Rb)]qYR7，、 -[C(Ra )(Rb )]q N(R7 )yr7 ’ 、 -[C(Ra )(Rb )]q NR7 R7，、 -[C(Ra)(Rb )]qOYR7 、-(CH2)qNR7R7’、-C(0)NR7R7’ 或 _s〇2Nr7r7’時，R7與R7’和彼等所連接之氮原子一起獨立 形成3-至8-員雜環基、雜環烯基或雜芳基環，除了 N原 子以外’具有1或2個獨立選自包括〇、n、_N(R9)·及S 之其他雜原子，其中該環係視情況被1至5個獨立經選 擇之R部伤基團及/或1或2個（==〇)取代，或 b) 當變數為-(CH2 )q 〇N=CR7 R7 ’ 或-[C(Ra )(Rb )]q 〇n=CR7 R7 時，R7與R7’和彼等所連接之碳原子一起獨立形成3_至 8-員環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基或雜芳 基環，其中該雜環基、雜環烯基或雜芳基環具有丨_3個 獨立選自包括Ο、N、-N(R9)-及S之雜原子，其中該環 係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團及/或i或 2個（=〇)取代； R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環燒基、芳基、 芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(Rii)2& •S(〇)p R11取代基及/或1或2個（=〇)取代； 128645 200838504 R9 係獨立選自包括 η、-qco-R10、-C(0)-0R1 ❹及-s(0)p -ORi 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、-0Η、 -CN、-N〇2、_N(Ri1 )2及4(0)〆1取代基及/或1或2個（=〇)取 代； R10係選自包括烷基、浠基、炔基、環烷基、芳基、芳 烧基、雜♦基及雜芳燒基’其每一個係視情況被至少一個 鹵基、-OH、-CN、-N02、-NCR11 )2 及々COpR11 取代基及 / 或 1 或2個（=0)取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、-OH、-CN、-N02、-N(Rn’)2及-S(0)pRn 取代基及 / 或1或2個(；=〇); R11’係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、裱烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括H、鹵基、-OH、_CN、-N02、1 )2 及_S(0)pRii及/或丨或2個（=〇)，及烷基、烷氧基、烯基、烯 氧基、炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環 烯基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基 V氧基雜方基烧氧基、雜環基烧氧基及雜環稀基燒氧 128645 200838504
    基，其每一個係依次視情況被取代基取代至少一次，取代 基選自包括Η、烷基、鹵烷基、鹵基、·〇Η、視情況經取 代之烧氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環 烧氧基、視^況故取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜 環稀基氧基、-CN、-N02、-N^MURii及/或1或2個 (=0)，其中該視情況經取代之烷氧基、芳氧基、視情況經 取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基 氧基，當經取代時，係被Rn取代一或多次； R係獨立選自包括!^與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烧基、環烧氧基、彡基、芳氧基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代； R14係獨立選自包括Η、烧基、δ基、·CN及烧氧基； m為0或1 ; η係獨立為丨，2或3 ; Ρ係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為〇-1〇之整數，· w為0, 1，2或3 ;且 z 為 〇, 1，2, 3, 4 或 5， 具有下列附帶條件： ⑷若^為·C(H)_ ’ R1為-[哪贼邮抓’ 為未經取代之㈣基不為鍵結； (b)若Μ為-C(H)-，R1為-降⑽)]〆，， 未經取代之㈣基，則γ不為鍵結； 128645 200838504 (C)若m為〇，則z不能為零； ⑷若A為未經取代之咪唑基，R1為—[QRaXRb凡γγ，，q 為〇，Y為-C(=〇)-或-C(=0)0_，則R7,不為Η或烷基；（e)若Ri 為-[C(Ra)(Rb)]qYR7,，q = 〇，且γ = _C(=NR7)·、_c(=n〇r7)… _C(=概7)蘭-或-c(=撒7)N(Rc)〇-，則R7與R7,可不一起採用以 形成3-至8-員雜環基、雜環烯基或雜芳基環；及⑺若R1為 阶1^)(妒)](^(117)¥117’或_[€；(1^)(111>)](1通7117’，且(1：:= 〇，則117 與R7’可不一起採用以形成3-至8-員雜環基、雜環烯基或雜 芳基環。 2·如請求項1之化合物，其中·· J1 -J2 各為-C(R2)-; J3 為-C(R2)_ 或-N-; A為5-員雜芳基或雜環烯基環，來自包括咪唑、二氫味 峻及噚唑啉，其係視情況被至少一個R5 ;及/或1或2個（=〇) 取代； R1 係選自包括 _(CH2)qYR7，、_(CH2)qNR7YR7，、 -(CH2)qN(YR7)(YR7,) 、 -(CH2)qNR7R7, 、 -(CH2)qOYR7，、 -(CH2)q〇N=CR7R7’ 、-P(=〇)(〇r7)(〇R7’）、)2 及 -P(=0)R8 2 ； Y 係選自包括鍵結、-c(=0)-、-C(=0)NR7 -、-C(=0)0-、 -c(=皿7)-、_c(=nor7)_、-c(=nr7)nr7-、-c(=nr7)nr7o-、 -S(0)p-、-S02NR7-及 _C(=S)NR7-; R2係獨立選自包括 H、-OH、i 基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 -NR7R7 、_(CH2)qYR7’、_(CH2)qNR7YR7’ 及-(CH2)qOYR7’、 128645 200838504 -(CH2 )q ON=CR7 R7，及烧基、烧氧基、浠基、烯氧基、快基、 環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烧基，視情況被 至少一個R5取代； R4係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R4係為不存在，或獨立選自包括Η與鹵基，及烷基、 烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基’視情況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7, 及_S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烧基雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵6基、-OH、-CN、初2、-nrH，〆取代基取代； R6係為不存在，或獨立選自包括，及烷基、烷 氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基，其每—個係視情況被至少一個鹵基、、 128645 200838504 nr r 及 _s(0)pR7 取代基，及 c(=〇)r7、命〇)⑽、 -C(K))NR7 R7 ’、_s〇2 r7 及 _s〇2 皿7 r7 ’ 取代； R係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烧基烧基、環埽基、環烯基烧基、芳1、芳烧基、雜環基、 雜環基烧基、雜環烯基、雜環烯純基、料基及雜芳燒 基，其每一個係視情況被R12取代一或多次； 疋 R7’係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基燒基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烷基’其每一個係視情況被Rl2取代一或多次；或 a)當變數為-NR7R7’、_(CH2)qNR7R7,、_p(〇)nr7r7,、 <(〇)>很7117’或_8〇2>^7117’時，117與117’和彼等所連接之氮 原子一起獨立形成3-至8·員雜環基、雜環烯基或雜芳基 環，除了 Ν原子以外，具有1或2個選自包括〇、n、-N(r9> 及S之其他雜原子，其中該環係視情況被1至$個獨立經 選擇之R5部份基團取代； R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、烷氧基、-〇H、-CN、-N〇2、_N(Rl i )2及 -S(0)pRn取代基取代； R9 係獨立選自包括 H、-CCCO-R1 G、-CXCO-OR1 G 及-S(0)p -OR10， 及烧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烧基’其每一個係視情況被至少一個鹵基、-OH、 -CN、·Ν02、-N(Rn)2 及-S(0)pRn取代基取代； 128645 -9- 200838504 Rl0係選自包括烧基、烯基、炔基、環烧基、芳基、芳 烷基雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 函基1、-OH、-CN、_N〇2、娜η)及部)pRll取代基取代； Rl1為部份基團，獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括 i 基、-OH、-CN、-N02、-N(Rn，)2&_S(0)pRn，； R11係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12 係獨立選自包括 Η、鹵基、-OH、-CN、-N〇2、-TNKR11 )2 及-S(0)pRii，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係依次視情況被取 代基取代至少一次，取代基選自包括烷基、鹵烷基、齒基、 -OH、視情況經取代之烷氧基、-CN、·Ν02、-Ν^11 )2及 ^(COpR11，其中該視情況經取代之烷氧基，當經取代時， 係被R11取代一或多次； m為〇或1 ; η為1或2 ; Ρ為0, 1或2 ; q 為 0, 1，2,或 3 ; w為〇, 1，2或3 ;且 128645 •10- 200838504 Z為0或1， 具有下列附帶條件： ⑻若 j3 為 C(H)…R1 為-(CH2)qOYR7,q 為 〇 ，且A為未經取 代之咪唑基，則γ不為鍵結； ⑼若J^_C(H)_，Rl為_(CH2)qYR7,，q為〇,且A為未經取 代之咪唑基，則γ不為鍵結； .(c)若m為〇，則z不能為零； 魯⑹若A為未經取代之咪唑基，^為〇， Y為·(：(=〇)-或_C(K))〇·，則γ，不為η或烷基； ⑹若 Rl 為-(CH2)qYR7，，q = 0，且 γ = -C(=^s^7) 七(’0汉7)-、（(=嫩7難7_或€(=碰7)寧。)〇_，則汉7與反7、 不一起採用以形成3_至孓員雜環基、雜環烯基或雜# 環；及 ’、方基 (f)若 R1 為-(CH2 )qN(R7 )YR7，或-(CH2 )q YN(R7 )R7，，曰 H ^ q ^ q 則R7與R7’可不一起採用以形成弘至8_員雜環基、 ⑩ 或雜芳基環。 ，基 3.如請求項1之化合物，其係以下式表示
    或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物 其中 128645 -11- 200838504 妒小各為^:叱)·； J3 為-C(R2 )-或-N-; A為5-員雜芳基或雜環烯基環，來自包括咪唑、二氫咪 嗤及’嗤P林’其係視情況被至少一個R5 ;及/或1或2個（=〇) 取代； Rl 係選自包括 _(CH2)qYR7’ 、 -(CH2)qNR7YR7，、 -(CH2)qN(YR7)(YR7’）、-(CH2)qNR7R7’、-(CH2)q〇YR7，、 _(CH2)qON=CR7R7’ 、-ρροχογχοκ?，）、_p(=〇) -P(=0)R82 ； Y 係選自包括鍵結、-C(=〇)-、_c(=o)nr7-、-CX=0)a、 -C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7·、-C(=NR7)NR7〇-、 -S(0)p-、-S02NR7-及-C(=S)NR7-; R2係獨立選自包括Η、·ΟΗ、鹵基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 -NR7R7’、_(CH2)qYR7’、偶)，7抓，及-(CH2)q〇YR7，、 _(CH2)qON=CR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烷基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η與鹵基，及烷基 '烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R4係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 128645 -12- 200838504 況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、_〇H、_cn、-N02、-NR7R7: 及-S(〇)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烧基、環燒氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個 i 基、-OH、-CN、_N〇2、_服7117，及·s(〇)pR7取代基取代； R7係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被Ri2取代一或多次； R7’係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被R12取代一或多次；或 a)當變數為-NR7R7，、-(CH2)qNR7R7，、-P(〇)nr7r7，、 •C(0)NR7R7’或時，^與化7’和彼等所連接之氮 原子一起獨立形成3_至8-員雜環基、雜環烯基或雜芳基 壞’除了N原子以外，具有1或2個選自包括〇、N、_n(r9)_ 及s之其他雜原子，其中該環係視情況被丨至5個獨立經 選擇之R5部份基團取代； R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 ^ ^ 雜環基、雜务基及雜芳烧基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、烷氧基、-OH、-CN、-N02、1 )2及 _S(0)pRu取代基取代； 128645 -13 - 200838504 R9 係獨立選自包括 Η、-(:(0)-1110、-qCO-OR1 0 及-s(0)p -OR10， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烧基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、-0H、 -CN、-N02、->^11)2及_8(〇)1^1 取代基取代； R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、_OH、_CN、·Ν02、-N(Rn)及-S(0)pRn取代基取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、-OH、-CN、-NO〗、-N(RU，)2及-S(0)pRn，； R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-Ν02、 _N(R")2及-S(0)pRii，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔 基、環烧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係依次視情況 被取代基取代至少一次，取代基選自包括烷基、鹵烷基、 鹵基、-OH、視情況經取代之烷氧基、-CN、_N〇2、_N(Ri 1 )2 及1，其中該視情況經取代之烷氧基，當經取代時， 係被R11取代一或多次； m為〇或1 ; 128645 -14· 200838504 η為1或2 ; ρ為0-2之整數； q為0-3之整數； w為0-3之整數；且 z為0或1。 4·如請求項1之化合物，其係以式仏表示
    或其藥學上可接受之_、西匕、、〜+ A 又 < 鹽i日、溶劑合物或前體藥物 其中： 姐A為含有原子之5_員雜芳基、雜環基或雜環稀基 環，且視情況被至少一個以及/❸或2個（=〇)基團取代； J1、J2 及 J3 係獨立為 _N_、_N(〇>K(r2)_; X 為 _0-或-S_ =二為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續雙鍵， 且進一步條件是，當位置1與2在式Ia中形成雙鍵時，R4, 與R6係不存在； R1係選自包括-[C(Ra)(Rb)]qTO7,、-[QRaXRbXlqlSKRqYR7,、 -[C(Ra)(Rb)]qNR7R79 Λ ^c^Ra 〇YK7^ x _|-c^Ra )(Rb ^χγ^Ι ^ 、-[C(Ra)(Rb)]q〇N=CR7R7’、-P(=〇)(〇R7)(〇R7’）、-P(=0)(NR7R7’)2 及-P(=0)R8 2 ; 128645 200838504 Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7 -、-C(=0)0-、 -C(=0)-[C(Ra)(Rb)]n-0-C(=0)-、-C(=0)N(Re)-0-、-C(=NR7)-、 -C(=NOR7)·、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR7〇-、_s(o)p，、_s〇2NR7- 及-C(=S)NR7-; 其中Ra與妒係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及鹵 基，且 Re為Η或烷基； R2係獨立選自包括Η、-ΟΗ、鹵基、-CN、-N02、-S(0)p R7、 -NR7R7，、-[C(Ra)(Rb)]qYR7，、_[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7，、 -[C(Ra)(Rb)])=q〇YR7’及-(CH2)qON=CR7R7，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η、鹵基與（=〇)，及烷基、烷氧基、 稀基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中不超 過2個可為（=〇); R係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 方烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R4係為不存在，或獨立選自包括Η與函基，及烷基、 烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 128645 -16 - 200838504 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基，視情況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括H、鹵基與·〇η、-CN、-N〇2、-NR7 R7， 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜芳 烧基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7,及-S(0)pR7取代基及 / 或 1或2個（=0)取代； R6係為不存在，或獨立選自包括Η、-cn、鹵基，及烷 基、烧氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、 芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜 環基烧基’其母一個係視情況被至少一個鹵基、-ΟΗ、 -CN、-N〇2、-NR7R7’及冶⑼pR7取代基及/或i或2個（=〇)，及 -C(=0)R7、-C(=0)〇R7、_c(=〇)nr7r7,、_s〇2R7及 _s〇2m7R7,取 代； R7係獨立選自包括！！與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被R12取代一或多次； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烧基’其每一個係視情況被R12取代一或多次；或 a)當變數為-nW， 、 -[C(Ra)(Rb)]qYR7，、 128645 -17- 200838504 _[C(R，)]q酬)⑽，、似Ra)(Rb)]qNR7R7，、 .隊XRb)]q0W，、#η2)，¥，、（⑼皿 7眇 -S02NR7R7’時，r%r7’和彼等所連接之氮原子一起獨立 形成3-至8-員雜環基、雜環烯基或雜芳基環，除了柯原 子以外，具有1或2個獨立選自包括〇、N、_N(R9>及$ 之其他雜原子，其中該環係視情況被〗至5個獨立經選 擇之R5部份基團及/或1或2個（=〇)取代，或 b)當變數為-(CH2)q〇N=CR7R7,或-[c(Ra)(Rb)]q〇N=CR7R7 曰守，R7與R7和彼等所連接之碳原子一起獨立形成3 _至 8-員環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基或雜芳 基環，其中該雜環基、雜環烯基或雜芳基環具有丨_3個 獨立選自包括Ο、N、-N(R9)-及S之雜原子，其中該環 係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團及/或i或 2個（=0)取代； R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基 '環烷基' 芳基、 芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況 被至少一個_基、烧氧基、-〇H、-CN、_N〇2、_N(Rl i h及 -8(0)/11取代基及/或1或2個（=〇)取代； R9 係獨立選自包括 Η、-C(0)-Ri 〇、-qc^ORi 〇 及 _s(0)p _〇Rl 0， 以烷基、稀基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、、 -CN、-N02、-N(R")2及取代基及/或個㈣取 代； R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 128645 -18 - 200838504 烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、·ΟΗ、，CN、叫、·NdliiUj⑼^取代基及/或i 或2個（=〇)取代； R11為部份基團，獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基'芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、-OH、-CN ' -N〇2 '以识^〜及巧⑺^^取代基及/ 或1或2個（=〇); R11’係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括Η、鹵基、-oh、-CN、-N02、1 )2 及-S(0)pR"及/或丨或2個（=〇)，及烷基、烷氧基、烯基 '稀 氧基、炔基 '環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基 '雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環 烯基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基 烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧 基，其每一個係依次視情況被取代基取代至少一次，取代 基選自包括Η、烷基、鹵烷基、i基' _〇h、視情況經取 代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環 燒氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜 環烯基氧基、_CN、-N〇2…Ν(κη)^_8(〇)ρΚΐ1及/或1或2個 (=〇) ’其中該視情況經取代之烷氧基、芳氧基、視情況經 128645 19 - 200838504 取代之環燒氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基 氧基’當經取代時，係被Ru取代一或多次； R14係獨立選自包括11、烷基、鹵基、-CN及烷氧基； m為0或1 ; n係獨立為1，2或3 ; P係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為0-10之整數； w為0, 1，2或3 ;且 z 為 0，1，2, 3, 4 或 5， 具有下列附帶條件： (a)若 Ji -J3 為 _c⑻…Rl 為·[(：(]^)(κ1)^〇γκ7,，^ 為 〇，且 a 為未經取代之咪唑基，則γ不為鍵結； ⑼若 J1-】3 為-C(H)-，Ri 為-[C(Ra)(Rb)]qYR7,，，且 A 為 未經取代之咪唑基，則Y不為鍵結； (c)若m為〇，則z不能為零； ⑷若A為未經取代之咪唑基，Rl為-[c(Ra)(Rb)]q γ^7，，q 為〇，Y為-C(=0)-或-C(=〇)〇-，則R7’不為H或烷基； ⑷若 R1 為-[Cd^XRb^YiT，q = 〇，且 γ = _c(=nr7)、 -C(=NOR7>、_C(=NR7輝7”t_c(=NR7)N(RC)〇，則 r^r7，可 不一起採用以形成3-至8_員雜環基 '雜環烯基或雜芳基 環；及 ⑺若R1為-[C(RaXRb)]qN(R7)YR7，或_[c(Ra)(Rb)]qNR7R7，，且q =〇’Ί起採用以形成3_至8項雜環基、雜環 烯基或雜芳基環。 128645 -20- 200838504 5·如請求項1之化合物，其係以此表示： R13
    或其藥學上可接受之鹽、醋、溶劑合物或前體藥物 其中： 奴Α為含有i_3個雜原子之5_員雜芳基、雜環基或雜環烯基 ί衣，且視情況被至少一個”及/或丨或2個基團取代； J1、J2 及 J3 係獨立為 _Ν·、_Ν(〇)_ 或 _c(r2 )_ ; X 為-Ο-或-S-; 為單或雙鍵’其條件是，不能有兩個連續雙鍵， 且進一步條件是，當位置1與2在式la中形成雙鍵時，R4, 與R6係不存在； R1係選自包括-[C(Ra)(Rb)]qYR7,、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7,、 [C(Ra)(Rb)]qNR7R^.-[C(Ra)(Rb )]q 0YRr,.[C(Ra)(Rb )]qN(YR7 )(yr7 -[C(R )(R )]qON=CR7R7 ^ -P(=0)(0R7 )(OR7 ) ^ "P^OXNR^R7 )2 及-p(=o)r82 ; Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、_C(=0)NR7-、α、 -C(=〇HC(Ra)(Rb)]n-〇-C(=0)-、-C(=0)N(Re)-0-、-C(==NR7)-、 -C(=NOR7> ^ -C(=NR7)NR7. > -C(=NR7)NR7〇. ^ -S(0)p- . .s〇2nr7-及-c(=s)nr7_ ; 其中Ra與Rb係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及鹵 128645 -21- 200838504 基，且 1^為11或烷基； R2係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 -NR7 R7，、 -[C(Ra )(Rb )]q YR7，、 -[C(Ra )(Rb )]q N(R7 )YR7，、 _[C(Ra)(Rb)])=q〇YR7’及-(CH2)qON=CR7R7，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R3係獨立選自包括Η、鹵基與（=〇 )，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少R5取代，其條件是，當w為3時，R3基團中不超 過2個可為（=〇); R5係獨立選自包括Η、鹵基與-OH、-CN、-N〇2、-NR7 R7， 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7’及-S(0)pR7取代基及 / 或 1或2個（=〇)取代； R6係為不存在，或獨立選自包括Η、-CN、鹵基，及烧 基、烧氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、 芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜 環基烧基’其每一個係視情況被至少一個鹵基、-ΟΗ、 -CN、·Ν02、-NR7R7 及-S(0)pR7 取代基及 / 或 1 或 2 個（=〇)，及 128645 -22- 200838504 -C(=0)R7、-C(=〇)〇R7 ' _C(=〇)NR7R7’、_S〇2R7 及-S〇2NR7R7’取 代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烧基烧基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基’其每一個係視情況被Rl 2取代一或多次；
    R7係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環稀基烷基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被尺1 2取代一或多次；或 a)當變數為-NR7R7’ 、 -[C(Ra)(Rb)]qYR7，、 -[C(Ra )(Rb )]q N(R7 )YR7 ’ 、 & )(Rb 凡·7 r7，、 [C(R )(R )]q〇YR7 、-(CH2)qNR7R7，、_c(0)NR7R7’ 或 -S〇2NR7R7’時，尺7與化7’和彼等所連接之氮原子一起獨立 形成3-至8-員雜環基、雜環稀基或雜芳基環，除了 ^^原 子以外，具有1或2個獨立選自包括0、N、-N(R9)-及S 之其他雜原子，其中該環係視情況被1至5個獨立經選 擇之R5部份基團及/或丨或2個（=〇)取代，或 )备變數為偶)q 〇N=CR7 R7，或 _隊a XRb )]q 〇n=cr7 y 時，R7與R7’和彼等所連接之碳原子一起獨立形成3-至 Μ環炫基、環縣、芳基、雜環基、雜環縣或雜芳 基％ ’其巾該雜環基、雜環烯基或雜芳基環具有Μ個 獨立選自包括ο、Ν、娜9>及8之雜原子，其中該環 係視情況被1至5個獨立經選擇之汉5部份基團及⑷或 128645 -23. 200838504 2個（Ο)取代； R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 方烧基、雜私基、雜方基及雜方烧基’其每一個係視情況 被至少一個鹵基、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-i^R11 )2及 -SCCOpR11取代基及/或1或2個（=〇)取代； R9 係獨立選自包括 Η、-CXCO-R1 0、-CiPhOR10 及-S(0)p -OR! 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、-〇H、 -CN、-N02、-N(Rn)2&_s(〇)pRn 取代基及/或 1 或 2個（=〇)取 代； R10係選自包括烷基 '烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 i 基、·ΟΗ、謂、·Ν02、·Ν(ΚΉ(0)ρΚη取代基及 或2個（=〇)取代； R11為部份基團，獨立選自包括11與烷基、烷氧基、烯 2、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 方烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括4基、0H、指、视2、谭n，)2及-S(0)pRn取代基及/ 或1或2個; R係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 美 曩烷基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； 係獨立選自包括H、鹵基、_〇H、…N(Ri 1 128645 -24- 200838504 及·S(〇)PRl 1及/或1或2個（=〇)，及烷基、烷氧基、烯基、稀 氧基、炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環 烯基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳義 烧氧基、雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基燒氧 基’其每一個係依次視情況被取代基取代至少一次，取代 基選自包括Η、烷基、鹵烷基、鹵基、…OH、視情況經取 代之烧氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環 烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜 環烯基氧基、-CN、_N〇2、或 個 (=〇)，其中該視情況經取代之烷氧基、芳氧基、視情況經 取代之環燒氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基 氧基’當經取代時，係被R11取代一或多次； Rl3係獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基' 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代； Rl4係獨立選自包括H、烷基、鹵基、_CN及烷氧基； m為0或1 ; n係獨立為12 4 3; 以系獨立為〇，1，2或2; q係獨立為〇_10之整數； 你為〇, 1，2或3 ;且 z為〇至5， 128645 -25- 200838504 具有下列附帶條件： (a) 若 Ji_j3為 _c⑻_，R、_[c(Ra)(Rb)]q〇YR7,，，且八 為未經取代之咪唑基，則Y不為鍵結； (b) 若〜為_〇：(11)·，Rlt[c(Ra)(Rb)]qYR7,，，且a為 未經取代之咪唑基，則γ不為鍵結； (C)若m為〇，則z不能為零； ⑷若A為未經取代之咪唑基，R1為-，q 為〇，Y為-C(=〇)·或-C(=0)〇-，則r7 ’不為H或烷基； (e) 若 Ri 為-[C(Ra)(Rb)]qYR7,，q = 〇，且 γ = <(=·7)_、 -C(=NOR7 )-、_C(=Nr7 )NR7 _ 或 _c(=nr7 )N(RC )〇_，則 r7 與 r7，可 不一起採用以形成3-至8-員雜環基、雜環烯基或雜芳基 環；及 (f) 若 R1 為-[C(Ra )(Rb )]q N(R7 )YR7，或-[C(Ra )(Rb )]q nr7 R7，，且 q -〇，則R7與R7可不一起採用以形成3·至^員雜環基、雜環 烯基或雜芳基環。 6·如請求項4之化合物，其係以下列結構式表示：
    或該化合物之藥學上可接受鹽、酯、溶劑合物或前體藥物， 其中： R1 係選自包括-(CH2)qYR7’、-(CH2)qNR7YR7，、 -(CH2)qN(YR7)(YR^) . -(CH2)qNR7R7, > -(CH2)qOYR7, > 128645 -26- 200838504 (CH2)qON=CR7R7’、-P(K))(〇R7)(〇R7’)、-P(=〇)(NR7r7，)2 及 -P(=0)R82 ； Y 係獨立選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7 -、-C(=C〇〇-、 -C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7·、-C(=NR7)NR7〇-、 -S(0)p-、-S02NR7-及 _C(=S)NR7-; R3係獨立選自包括H與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R4係獨立選自包括Η與i基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧 基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烧基，視情況被 至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7, 及-S(0)pR7，及烧基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、_OH、_CN、-NO〗、-NR7R7，及-S(0)pR7取代基及/或 1個（=0)取代； R6係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個鹵基、·ΟΗ、-CN、-N〇2、-NR7 Ε7， 及 S(0)pR7取代基，及-C(=0)R7、-C(=0)〇R7、_c(=c〇NR7R7,、 128645 27· 200838504 -S02R7 及-S02Nr7r7 ’取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、％烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜％基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基’其每一個係視情況被R12取代一或多次； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烷基’其每一個係視情況被Rl2取代一或多次；或 a)當變數為-NR7R7，、_(CH2)qNR7R7，、、 -C(0)NR7R7’或時，^與以7’和彼等所連接之氮 原子起形成3-至8-員雜環基、雜環烯基或雜芳基環， 除了 N原子以外，具有1或2個選自包括〇、n、_N(R9)_ 及S之其他雜原子，其中該環係視情況被1至$個獨立經 選擇之R5部份基團取代， R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、烷氧基、-〇H、-CN、_N〇2、_N(Rl i )2及 ACOpR11取代基取代； R9 係獨立選自包括 Η、^(0)-1110、-qCO-OR10 及·8(0)ρ -〇Ri 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烧基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、-〇Η、 CN、-Ν02、-NCR11 )2 及-s(0)p R11 取代基取代；且 R1G係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 128645 -28- 200838504 烷基、
    一個係視情況被至少一個 函基、_OH、-CN、福2、華1)2及·pR"取代基取代； R"為部份基團，獨立選自包_與烧基、烧氧基、婦 基、稀氧基、炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、 方烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、-OH、-CN、-N02、；
    RU係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； Rl 2 係獨立選自包括 Η、鹵基、-OH、-CN、-Ν02、1 及-MCOpR1 i，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基 '環 烧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烧基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係依次視情況被取 代基取代至少一次，取代基選自包括烷基、_烷基、_基、 •0H、視情況經取代之烷氧基、-CN、-Ν02、·Ν(Ι^1 )2及 ，其中該視情況經取代之烧氧基，當經取代時， 係被R11取代一或多次； Rl4係獨立為Η或烷基； ζ 為 1，2, 3, 4 或 5 ; Ρ係獨立為〇, 1或2 ; q係獨立為〇-6之整數； %為〇, 1，2或3 ;且 z’為 〇, 1，2 或 3。 128645 -29- 200838504 7. 如5月求項6之化合物，其中z為〇，且R4為η。 8. 如請求項4之化合物，其係以下列結構式表示
    式IV 或該化合物之藥學上可接受鹽、酯、溶劑合物或前體藥物， 其中： R1 係選自包括 _(CH2)qYR7，、 -(CH2)qNR7YR7，、 -(CH2)qN(YR7)(YR7 )、(CHJqNRjR7，、.(CH2)qOYR7，、 -(CHDqONCI^R7 、-P(=〇)(〇r7)(〇R7’）、及 -P(=0)R82 ； Y 係獨立選自包括鍵結、_C(=〇)-、_c(=C〇NR7 -、-(X=C〇0、 -C(=NR7)_、-C(=NOR7)_、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR7〇-、 -S(0)p-、-S02NR7-及-C(=S)NR7-; R3係獨立選自包括H與鹵基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基' 雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； R4係獨立選自包括Η與_基，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被 至少一個R5取代； 128645 -30- 200838504 R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7， 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烧基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、_〇H、-CN、-N02、-NR7R7’及-S(0)pR7 取代基及 / 或 1個（=0)取代； R6係獨立選自包括Η與-CN，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個鹵基…〇H、_CN、_Ν〇2、·概^，及 -S(0)pR7 取代基，及 _c(=〇)R7、_c(=〇)〇r7、，、_sc^r7 及-so2nr7r7’取代； R7係獨立選自包括11與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜裱基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其母一個係視情況被r1 2取代一或多次； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烧基，基、環烯基、環稀基烧基、芳基、芳烧基、雜環 基、雜裱基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被R12取代一或多次；或 a)當變數為-概7汉7,、、_P(())Nr7r7,、 -C(0)NR R7或·s〇2Nr7r7，時，反7與化7，和彼等所連接之氮 原子起形成3_至8_員雜環基、雜環烯基或雜芳基環， 除了^^原子以外，具有1或2個選自包括〇、N、-N(R9)_ 128645 -31- 200838504 及s之其他雜原子，其中該環係視情況被丨至5個獨立經 選擇之R5部份基團取代， R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜環基、雜芳基及雜芳烧基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、烷氧基、·ΟΗ、-CN、_N02、-N(R1、及 •S(0)pRn取代基取代； R9 係獨立選自包括 Η、-C(0)-Ri 〇、-C(0)-〇Ri 〇 及 _S(0)p -〇Ri 〇， 及烧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、_〇η、 -CN、-N〇2、-N(Rii)2A_s(〇)pR"取代基取代，·且 R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、-OH、-CN、-N02、-N(Rii)2 及 _S(0)pRii 取代基取代； R11為部份基團，獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 方烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括齒基、-OH、-CN、-N02、-N(RH，)2及·8(0)ρΚη，， R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、裱烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳燒基、雜環基及雜環基统基； R12係獨立選自包括η、i 基、-0H、-CN、_n〇2、-n(r11)2 及^(0)pRn ’及烷基、烷氧基、浠基、稀氧基、炔基、環 烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 128645 -32- 200838504 烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係依次視情況被取 代基取代至少一次，取代基選自包括烷基、鹵烷基、鹵基、 〇H、視情況經取代之烷氧基、_CN、_N〇2、_N(Rll)2及 •SCCOpR11，其中該視情況經取代之烷氧基，當經取代時， 係被R11取代一或多次； R14係獨立為Η或烷基； Ζ 為 0, 1，2, 3, 4 或 5 ; Ρ係獨立為0, 1或2 ; q係獨立為0-6之整數； 〜為〇, 1，2或3 ;且 z 為 0，1，2 或 3。 9·如睛求項8之化合物，其中z為〇，且r4為η。 1〇·如喷求項6之化合物，其中R1係選自包括-(CH2)qYR7t、 -(CH2)qNR7YRT、。 U·如凊求項8之化合物，其中R1係選自包括-(CH2)qYR7,、 -(CH2)qNR7γR7^ . KCH2)qOYR7^.(CH2)q〇N=CR7R7, 〇 12·如請求項1之化合物，其係選自包括：
    128645 -33 . 200838504
    或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。 13. —種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1之化合物， 128645 -34- 200838504 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種藥學上可 接受之載劑、佐劑或媒劑。 14·如請求項13之醫藥組合4勿，其進一步包含一或多種其他治 療劑，其中該其他治療劑係選自包括類固醇、皮質糖類固 醇、PDE-4抑制劑、抗蠅蕈鹼劑、肌肉鬆弛劑、可若莫林 (cr_lyn)納、Hl受體拮抗劑、5_ΗΤι激動劑、nsmd、血管 收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素π受體激動劑、尽阻斷 劑、長與短期作用/3-激動劑、白三烯素拮抗劑、利尿劑、 醛固酮拮抗劑、離子移變性劑、利鈉尿肽、疼痛處理/止 痛劑、杬焦慮劑、抗偏頭痛劑、鎮靜藥、受體拮抗 劑，α-腎上腺素能藥物，不包括仏丨受體拮抗劑，抗搐搦 藥、速激肽(NK)拮抗劑、cox_2抑制劑、致類神經病症劑、 類香草素受體激動劑或拮抗劑、分腎上腺素能藥物、局部 麻醉劑、皮質類固醇、血清素受體激動劑或拮抗劑、 抑制劑、α以配位體 '類大麻苷，及適合治療心臟症狀、 馨 精神病症或青光眼之治療劑。 15_ —種在有需要之細胞中選擇性地刺激於匚腎上腺素能受 體之方法，其包括使該細胞與治療上有效量之至少一種如 明求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物接 觸。 16. —種治療與a2c腎上腺素能受體有關聯之一或多種症狀 之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予如請求項 1之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 17·如請求項16之方法，其中該症狀係選自包括過敏性鼻炎、 128645 -35 - 200838504 充疼痛腹瀉、青光眼、鬱血性心衰竭、慢性心臟衰 号^臟、、、巴血、_狂病症、抑鬱、焦慮、偏頭痛、壓力所 :致之尿失禁、來自絕血之神經元傷害、精神分裂症、注 意力不足活動過度病症及糖尿病之徵候。 18·如請求項17之方法，其中該症狀為充血。
    19.如請求項18之方法，其中充金係與常年過敏性鼻炎、 性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管運動神經性鼻炎、藥 性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或慢性鼻寶炎有關聯。” 項16之方法’其中充▲係因息肉所造成，或係與- 般感冒有關聯。 "、 21. 如請求項π之方法，其中該症狀為疼痛。 關節炎、 22. 如請求項21之方法，其中疼痛係與神經病、發炎 糖尿病有關聯。 23·如請求項1之化合物 — 24·如請求項i之化合物，其具有下式： 小式
    N 或其藥學上可接受之鹽、酉旨、溶劑合 25.如請求項i之化合物，其具有下式."⑴體藥物 -NH
    或其藥學上可接受之鹽、醋、溶劑合物 26.如請求項i之化合物，其具有下式.5則體藥物 128645 -36- 200838504
    或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。 27·如請求項1之化合物，其具有下式：
    或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。 28.如請求項1之化合物，其具有下式：
    或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。 128645 37- 200838504 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    128645
TW097104893A 2007-02-13 2008-02-12 Functionally selective α2C adrenoreceptor agonists TW200838504A (en)

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