TW200819426A - Novel indane compounds - Google Patents

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TW200819426A
TW200819426A TW096124202A TW96124202A TW200819426A TW 200819426 A TW200819426 A TW 200819426A TW 096124202 A TW096124202 A TW 096124202A TW 96124202 A TW96124202 A TW 96124202A TW 200819426 A TW200819426 A TW 200819426A
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hydrogen
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Jan Kehler
Karsten Juhl
Ask Puschi
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Lundbeck & Co As H
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Description

200819426 ， 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本务明係提供新穎茚滿化合物，其有用於治療抑鬱 症、焦慮症及其它CNS病症。 【先前技術】 發明背景 所有目前有效的抗抑鬱劑可被分類成3種類別： 1 )單胺氧化酶抑制劑（MAOI )， 2 )生物版神經傳導體〔經色胺（ser〇t〇nin) ( %Ητ )、 去甲腎上腺素（ne )及多巴胺（DA )〕轉運體再吸收阻 斷劑，及 3 )調節劑，尤其為5·ητ及/或NE受體之一或多者 的阻斷劑。 自從抑t症與相對不足的生物胺有關聯以來，未曾證 實5-HT及/或NE•受體阻斷劑（即5_HT及/或ne_拮抗 劑）的使用會非常成功地治療抑鬱症及焦慮症，而較佳且 目前最有效的治療係藉由阻斷彼等自突觸間隙再回收而增 強5-HT及/或NE神經傳導為基準（Siattery，d. A.等人 之 The evolution of antidepressant mechanisms，，， fundamental and Clinical pharmacology，2004，18，1-21; Schloss，P.專人之”new ^sights int〇 the mechanism of antidepressant therapy”，pharmacology and therapeutics， 2004, 102, 47-60) 〇 运擇性·色胺再吸收抑制劑（selective serotonin 5 200819426 • reUptake inhibitor)(以下被稱為SSRI)成為治療抑鬱症、 某些型式的焦慮症及社交恐懼症首要選擇的治療劑，因為 與傳統的三環型抗抑鬱劑相比較，彼等通常是有效的、具 有好的耐受性及具有利的安全考量。聲稱為SSRI的藥物 為例如百憂解（flouxetine)、樂復得（semaline)及克憂 果(paroxetine )。 然而，抑鬱症的臨床研究顯示實質上至多3 〇 %對已知 ， 的SSRI沒有反應。再者，在抗抑鬱劑的治療中常常被忽 、 視的因素是事實上通常有延緩SSRI的治療效果。有時候 徵狀在第一週的治療期間甚至變差。此外，性功能障礙通 常為SSRI常見的副作用。因此，希望發展出能夠改進抑 鬱症及其它的5-羥色胺相關疾病的治療之化合物。 已發展出雙重再吸收抑制劑的新策略，例如，在如千 憂解（Duloxetine) ( Wong, "Duloxetine (LY-248686) : an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate，，， Expert Opinion on ‘ Investigational Drugs，1998，7，10，i691_1699)及速悅 (Venlafaxine ) ( Khan-A 等人之 30 “Venlafaxine in depressed outpatients”，Psychopharmacology Bulletin，1991， 27，141-144)之化合物的臨床研究中探索5_ht再吸收抑 制劑與NE (去甲腎上腺素（norepinephrine )也被命名為 去甲腎上腺素（noradrenaline )，NA )再吸收抑制劑對抑 鬱症的組合效果。具有該雙重效果的化合物也被命名為 SNRI，、5-羥色胺與去甲腎上腺素再吸收抑制劑"或NSRI， 6 200819426 ''去曱腎上腺素與5-羥色胺再吸收抑制劑〃。 因為已證明以選擇性NE再吸收抑制劑憂得樂 (reboxetine )治療會刺激5-HT神經元及介導在腦中釋出 5-HT( Svensson，T·等人之 J· Neural· Transmission，2004，1 11， 127 )，所以使用SNRI治療抑鬱症或焦慮症可能具有協同 利益。 已在臨床研究中證明SNRI的使用對疼痛（例如，纖 維肌痛症候群、全身疼痛、背痛、肩膀痛、頭痛、疼痛而 醒來及在日常活動期間的疼痛）及尤其對與抑鬱症有關聯 的疼痛具有利的效果 （Berk， M· Expert Rev. Neurotherapeutics 2003，3，47-451 ; Fishbain, D. A.等人 之’’Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review55 Pain Medicine 2000 1:3 10-3 16 )。 也在臨床研究中證明SNRI對注意力不足過動障礙症 (ADHD )具有利的效果（Ν· M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder， European Neuropsychopharmacology, Volume 12， Supplement 3, October 2002, Page 421 ) 〇 此外，已證明 SNRI 有效治療應力性尿失禁 (Dmochowski R. R.等人之’’Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence”，Journal of Urology 2003，170:4，1259-1263)。 7 200819426
Naranjo C·專人之”The role of the brain reward system in depression” Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2001，25，781-823揭示臨床及臨床前發現在中 腦皮質邊緣系統中缺乏細胞外多巴胺與失樂症（其為抑營 症的主要徵狀之一）之間的關係。 許多研究暗示5-羥色胺及多巴胺神經傳導功能障礙促 成許多神經精神性病症的病態生理學，其包括抑鬱症、神 經分裂症及藥物濫用（Fibiger，H· C.等人之，，In Depression and Mania: from neurobiology to treatment” Raven Press， New York 1995, pp· 1-17 ; Roth, B. L·等人之 J. Pharmacol. Exp· Ther· 1992，260，pp· 1361-1365 ; Koob，G· F.等人之 Trends Pharmacol. Sci· 1992, 12, ρρ· 177-184 ; Brown，A· S· 寺人之 J· Neural· Trans. 1993，91，pp· 75-109)。Esposito，E· 等人之”Serotonin-Dopamine Interaction as focus of Novel Antidepressant Drugs” Curr· Drug Targets 2006，7，ppl77_ 185暗示在5-HT系統上起作用的藥物（例如，SSRI及5-HTzc受體拮抗劑）係藉由增強在中腦邊緣系統中的多巴胺 傳導而致力於彼等的抗抑鬱作用，而且使用影響中腦邊緣 DA傳導的該等藥物可能具有重要性且有用於搜尋用於治 療抑鬱症的新型抗抑鬱劑。 此外，Axford L.等人敘述用於治療抑鬱症的三重5-HT、NE及DA再吸收抑制劑的發展（2〇〇3，Bi〇organic & Medical Chemistry Letters， 13，3277-3280: “Bicyclo [2.2.1 Jheptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the 8 200819426 treatment of depression”）。在試管内及活體内具有DA再 吸收活性的威博雋（Wellbutrin ) ( bupropion )顯示抗抑 鬱效率。其它的組合研究顯示在DA吸收位置上加入一些 親和力可具有一些臨床利益（Nelson，J. C. J· Clin. Psychiatry 1998，59，65 ; Masand，Ρ· S.等人之 Depression Anxiety 1998, 7, 89 ; Bodkin，J. Α·等人之 J· Clin. Psychiatry 1997, 58, 137 ) ° 已證明SSRI與去曱腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑 的組合在SSRI無反應者中具有更好的效率（Lam R. W.等 人之”Citalopram and Bupropion-SR: Combining Versus Switching in Patients With Treatment-Resistant Depression·，， J. Clin. Psychiatry 2004, 65, 337-340 )。 有臨床證據暗示SSRI與去甲腎上腺素及多巴胺再吸 收抑制劑的組合誘發的性功能障礙比以單獨的SSRI治療 更低（Kennedy S· H.等人之” Combining Bupropion SR With Venlafaxine，Paroxetine, or Duloxetin: A Preliminary Report on Pharmacokinetic, Therapeutic，and Sexual Dysfunction Effects”，J· Clin. Psychiatry 2002，63，181-186) o 三重5-羥色胺、去甲腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑 就彼等的改進效率及減低作用延遲的發展為目前許多醫藥 公司的重點（Millan，M. J.等人之 ’’Multi-target strategies for the improvement of depressive states: Conceptual Fundations And Neuronal Substrates，Drug Discovery And Therapeutic Application”，Pharmacology & Therapeutics· 1 10 (2006)， 9 200819426 135-370 )。 本發明係提供新穎茚滿化合物，其為5-羥色胺、去甲 腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑。本發明的化合物因此有 用於治療情感性病症、疼痛病症、注意力不足過動障礙症 (ADHD )、物質濫用、認知功能障礙及應力性尿失禁。 【發明内容】 本發明的目的係提供如以下所定義之式化合物， 其為5 -羥色月女、去甲腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑。本 發明的化合物因此有用於治療情感性病症、疼痛病症、注 意力不足過動障礙症（ADHD )、認知功能障礙、物質濫 用、戒於及應力性尿失禁。 在一個具體實例中，如以下所定義之式Ιβχ化合物有 用於治療情感性病症。為了進一步說明而非限制本發明， 欲治療之情感性病症係選自由抑鬱症及焦慮症所組成的群 組。 在一個具體實例中，欲治療之抑鬱症係選自由重鬱 症、憂鬱病、產後抑鬱症、輕鬱症及與雙極性病症、阿兹 海默氏（Alzheimer’s )病、精神病或帕金森氏（parkins〇n，s ) 病有關聯抑鬱症所組成的群組。為了進一步說明而非限制 本發明，本發明的具體實例係關於與雙極性病症有關聯的 抑營症治療；另一具體實例係關於與阿茲海默氏病有關聯 的抑鬱症治療；另一具體實例係關於與精神病有關聯的抑 欝症治療；及另一具體實例係關於與帕金森氏病有關聯的 抑鬱症治療。 200819426 在另—具體實例中，欲治療之焦慮症係ϋ自由廣泛性 焦慮症、社交焦慮症、創傷後壓力症、強迫症、恐慌症、 心慌务作、特異性恐懼症、社交恐懼症及廣場恐懼症所組 成的群組。 在另具體貫例中，本發明的化合物有用於治療疼痛 病症為了 it兒明而非限制本發明，欲治療之疼痛病 症係選自由纖維肌痛症候群（FMS) H疼痛、背痛、 肩膀痛、頭痛與疼痛而醒來及在日常活動期間的疼痛所組 成的群組。為了進一步說明而非限制本發明，本發明的一 個具體實例係、關於纖維肌痛症料（FMS)的治療；另一 具體貝例係關於全身疼痛的治療；另一具體實例係關於背 :的治療；另-具體實例係關於肩膀痛的治療；另一具體 實例係關於頭痛的治療；及另一具體實例係關於疼痛而醒 來及在日常活動期間的疼痛治療。 在另-具體實例中，本發明的化合物有用於治療注意 力不足過動障礙症（ADHD)及其它的認知功能障礙。 在另一具體實例中，本發明的化合物有用於治療物質 >監用及戒於二者。 ' 在另一具體實例中，本發明的化合物有用於治療應力 性尿失禁。 ' ~ 在第二個觀點中，本發明係關於如以下所定義之式 X化合物供製造有用於治療情感性病症、疼痛病症、注意 力不足過動障礙症（ADHD)、認知功能障礙、物質濫用、 戒菸及應力性尿失禁之醫藥劑的用途。 200819426 i 们 >、體貫例中，本發明係關於如以下所定義之式 ^ ^ 〇物供製造有用於治療情感性病症之醫藥劑的用 述1 ^ 了進一步說明而非限制本發明，欲治療之情感性病 ;系k自由抑鬱症及焦慮症所組成的群組。 =個具體貫例中，欲治療之抑鬱症係選自由重鬱 ' 、支鬱病、產後抑鬱症、輕鬱症及與雙極性病症、阿茲 氏病、精神病或帕金森氏病有關聯的抑t症所組成的 群^。為了進一步說明而非限制本發明，本發明的一個具 體二例係關於與雙極性病症有關聯的抑鬱症治療；另一具 一 γ】係關於與阿茲海默氏病有關聯的抑鬱症治療；另一 八體K例係關於與精神病有關聯的抑營症治療；及另一具 月豆貝彳】係關於與帕金森氏病有關聯的抑鬱症治療。 在另一具體實例中，欲治療之焦慮症係選自由廣泛性 焦慮症、社m症、創傷後壓力症、強迫症、恐慌症、 〜、u么作、特異性恐懼症、社交恐懼症及廣場恐懼症所組 成的群組。 在另一具體實例中，本發明係關於如以下所定義之式 I-X化合物供製造有用於治療疼痛病症之醫藥劑的用途。 為了進-步說明而非限制本發明，欲治療之m症係選 自由纖維肌痛症候群（FMS)、全身疼痛、背痛、肩膀痛、 頭痛與疼痛而醒來及在日常活動期間的疼痛所組成的群 組0 在另一具體實例中，本發明係關於如以下所定義之式 I-X化合物供製造有用於治療注意力不足過動障礙症 12 200819426 (ADHD )及其它的認知功能障礙之醫藥劑的用途。 在另一具體實例中，本發明係關於如以下所定義之式 I-X化合物供製造有用於治療物質濫用及戒菸之醫藥劑的 用途。 在另一具體實例中，本發明係關於如以下所定義之式 I X化合物供製造有用於治療應力性尿失禁之醫藥劑的用 途。 在第三個觀點中，本發明係關於一種含有治療有效量 之如以下所定義之式Ι-χ化合物與一或多種醫藥上可接受 之載劑或稀釋劑一起的醫藥組成物。 在第四個觀點中，本發明係關於治療其中5-羥色胺、 及/或去甲腎上腺素及/或多巴胺再吸收抑制受到牽連的 疾病省冶療包含將治療有效量之如以下所定義之式J — X 化合物投予哺乳動物，包括人類。 、在第五個觀點中，本發明係關於一種治療情感性病 疒疼痛病症、注意力不足過動障礙症（ADHD )、認知 :能障礙、物質濫用、戒於及應力性尿失禁的方法，其包 含將治療有效量之如以下所定義之式I-X化合物投予哺乳 動物，包括人類。 在—個具體實例中，本發明係關於—種治療情感性病 方法’其包含將治療有效量之如以下所定義之式I-: ::投予哺乳動物，包括人類。為了進一步說明而㈣ 所 奴/0療之情感性病症係選自由抑鬱症及焦慮癌 所組成的群組。 13 200819426 在個具體貫例中，欲治療之抑鬱症係選自由重鬱 ί f、夂鬱病、產後抑鬱症、輕鬱症及與雙極性病症、阿茲 ::、〉丙精神病或帕金森氏病有關聯的抑鬱症所組成的 ’、、且為了進一步說明而非限制本發明，本發明的一個且 ::例係關於與雙極性病症有關聯的抑營症治療；另一具 體實㈣關於與阿兹海默氏病有關聯的抑鬱症治療；另一 具體κ例係關於與精神病有關聯的抑t症治療；及另-具 體實例係關於與帕金森氏病有關聯的抑鬱症治療。 在另一具體實例巾，欲㈣之焦慮症係選自由廣泛性 j症、社交焦慮症、創傷後壓力症、強迫症、恐慌症、
Ux作#異性恐懼症、社交恐懼症及廣場恐懼症所組 成的群組。 i在進一步的具體實財，欲治療之抑#症係選自由重 :症爻鬱病、產後抑鬱症、輕鬱症及與雙極性病症、阿 兹海默氏病'精神病或帕金森氏病有關聯的抑鬱症所組成 的群、、且。& 了進—步說明而非限制本發明，本發明的-個 具體實例係關於與雙極性病症有關聯的抑鬱症治療；另一 :體實：係關於與阿兹海默氏病有關聯的抑鬱症治療；另 λ例係關於與精神病有關聯的抑鬱症治療；及另一 具體λ例係關於與帕金森氏病有關聯的抑鬱症治療。 在甚至進—步的具體實例中，本發明係關於一種治療 思；勺方法，其包含將治療有效量之如以下所定義之式 i-x化合物投予哺乳動物，包括人類。 在進步的具體實例中，欲治療之焦慮症係選自由廣 14 200819426 創傷後壓力症、 後壓力症、強迫症、恐慌 社交恐懼症及廣場恐懼症 泛性焦慮症、社交焦慮症、創領 症、恐慌發作、特異性恐懼症、 所組成的群組。 在另一具體實例中，本發 的方法，其包含蔣治恭古祕昙 ，本發明係關於一種治療疼痛病症
奉叙月，欲治療之疼痛病症係選自由纖維肌痛症候群 (FMS )、全身疼痛、背痛、肩膀痛、頭痛與疼痛而醒來 及在日常活動期間的疼痛所組成的群組。 在另一具體實例中，本發明係關於一種治療注意力不 足過動障礙症（ADHD )及其它認知功能障礙的方法，其 包含將治療有效量之如以下所定義之式卜χ化合物投予哺 乳動物，包括人類。 在另一具體實例中，本發明係關於一種治療物質濫用 及戒菸的方法，其包含將治療有效量之如以下所定義之式 i-x化合物投予哺乳動物，包括人類。 二 在另一具體實例中，本發明係關於一種治療應力性尿 失禁的方法，其包含將治療有效量之如以下所定義之式^ X化合物投予哺乳動物，包括人類。 【實施方式】 發明詳述 本發明係提供以式I代表的化合物， 15 200819426 R1\ /R2
N
(R5)m (I)
其中每一個R1及R2獨立為氫、Ci_Cs_直鏈或支鏈烷 基或C3-C8-環烷基’或其中R1及R2與彼等連接的氮形成 四 H 氮唉（azetidine)、六氫吼 σ定（piperidione)、σ比 11 各淀、口丫 呼（azapane)或嗎琳； 其中每一個R3獨立為氫、CrC8-直鏈或支鏈烷基、Ci_ Cs-烷氧基、Ci-C：8-直鏈或支鏈多氟烷基、鹵素、氰基、羥 基、視需要以甲基取代之四唑、或胺基；或其中在鄰碳上 的兩個R3基團合併在一起形成亞曱二氧基連結基（Hnk^) ·， 其中R為氫、C^C8-直鏈或支鏈烧基或（^3-〇8_環烧基； 其中每一個R5為氫、鹵素、Ci_C5_烷氧基、匕/厂直 鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈多氟烷基、氰基或羥基； m為彳丈1至4 (含）之整數； η為從1至4(含）之整數；及 其中R6為氫、C^c：8-直鏈或支鏈烷基或苯基； 或其醫藥上可接受之鹽類。 在-個具體實例中，以式！代表的化合 構物、非鏡像異構物及其混合物。 兄诼吳 在另一具體實例中 以式I代表的化合物為式 π與ΙΠ 16 200819426 之順式異構物；在另一具體實例中，以式i代表的化合物 為式IV與V之反式異構物。
在另一具體實例中，本發明係關於式II-V化合物
(R3)n R (III);
(R3)n R (IV);及 17 200819426 r1yr2
^ (V)； 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m及n如以上所定義。 在一個具體實例中，R1為氫。在一個具體實例中，R2 f 為甲基。在一個具體實例中，R4為氫。在一個具體實例中， R3係選自由氫、鹵素及甲氧基所組成的群組。在一個具體 實例中，R3為氫或鹵素。在一個具體實例中，鹵素為氟或 氯。在一個具體實例中，R5及R6為氫。 在另一具體實例中，R1為氫，而R2、R3、R4、R5及R6 如以上在式II-V中所定義。在進一步的具體實例中，R1為 氫，R2為甲基，R3、R4、R5及R6如以上在式II-V中所定 義。 V 在進一步的具體實例中，R1為氫，R2為甲基，R4為氫， 而R3、R5及R6如以上在式II-V中所定義。 在進一步的具體實例中，R1為氳，R2為甲基，R4為氫， R3為氫、函素或甲氧基，且i素係選自由氟基或氯基所組 成的群組，而R5及R6如以上在式II-V中所定義。 在進一步的具體實例中，R1為氫，R2為甲基，R4為氫， R3為氫、鹵素或曱氧基，且鹵素係選自由氟基或氯基所組 成的群組，而R5及R6為氫。 在進一步的具體實例中，本發明係關於式VI-X化合 18 200819426
(VII);
19 200819426
H、/CH3
(X) 或其醫藥上可接受之鹽。 應瞭解如本文所使用的式I-X化合物意味著包括本文 所舉例的所有實施例。 在本發明中，術語”鹵素"意味氟基、氣基、溴基或碘 基。 在本發明中，術語、、CrC8_直鏈或支鏈烷基，係指具 有從1至8個（含）碳原子之飽和烴。該等取代基的實例 包括（但不限於此）曱基、乙基、丨_丙基、2_丙基、丨_丁 基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2_甲基_丨_丙基、正戊基及正 辛基。 此外’術語'、C3-C8-環烧基M系指具有從3至8個（含） 碳原子之飽和環煙環。在該術語内所包括的是環丙基、環 20 200819426 丁基、環戊基、環己基及環辛基。 術m Ci-Cr烷氧基”係指在氧上具有開放價位之具 有攸1至5個（含）碳原子之飽和烷氧基。該等取代基的 實例包括（但不限於此）甲氧基、乙氧基、正丁氧基、第 三丁氧基及正戊氧基。 術語、'q-Cs直鏈或支鏈多氟烷基"係指被一或多個 产氟原子取代之具有從i i 8個（含）碳原子之飽和煙。該 等取代基的實例包括（但不限於此）三氟甲基、五氟乙基、 1-氟乙基及1，2-二氟乙基及2,3_二氟辛基。 如本文所使用的、'治療有效量，/之化合物意味足以治 瘡:減輕或部分遏止較疾病及/或其併發症㈣床特徵 =量。足以達到該目的的量在本文被定義成、、治療有效 里。每一目的的有效量將依據疾病或損害嚴重性與受藥 者的重量及一般狀態而定。應瞭解適當劑量的決定可使用 藉由畫出矩陣值及測試在矩陣中不同的點之慣例實驗而達 成，這全部是在訓練有素之醫師的通常知識範圍内。 如本文所使用的術語、、治療（treatment),,及 '治療 (treating)"意味以對抗症狀，如疾病或病症為目的的病 患處置及護理。意欲以該術語包括廣效治療病患正遭受的 既定症狀，如投予活性化合物以減輕徵狀或併發症、以延 緩疾病、病症或症狀進展、減輕或解緩徵狀或併發症、及 /或治癒或消除疾病、病症或症狀與預防症狀，其中應瞭 解預防係以對抗疾病、症狀或病症為目的的病患處置及護 理，並包括投予活性化合物以預防徵狀或併發症肇始。因 21 200819426 此’預防‘[生（預防）及'冶療性（治癒）治療為本發明的兩 種個別的觀點。欲治療之病患’ #需要治療之病患可為哺 乳動物，特別為人類。 、本叙月的鹽類可為酸加成鹽類。本發明的酸加成鹽類 可為以無毒性酸類所形成的本發明化合物在醫藥上可接受 之鹽類。酸加成鹽類包括無機酸類與有機酸類之鹽類。適 合的無機酸類的實例包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、 I馱、、胺酸、硝酸及類似物。適合的有機酸類的實例包 括甲酸、醋酸、三氯醋酸、三氟醋酸、丙酸、苯甲酸、肉 桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、伊康酸、乳酸、甲烷磺 西文、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、乙二酸、苦 味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞曱水揚酸、乙烷二磺 酉文、葡萄糖酸、；f等康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、 乙醇酸、對-胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對_甲苯磺酸、 余鹼醋酸與8- i基茶鹼，例如，8_溴基茶鹼及類似物。醫 藥上可接受之無機或有酸酸加成鹽類的更多實例包括在J. Pharm· Sci· 1977，66,2中所列之醫藥上可接受之鹽類，將 其以引用方式納入本文中。 金屬鹽類的貫例包括經、納、卸、鎮鹽類及類似物。 叙及烧基化錢鹽類的實例包括錢、甲基_、二甲基-、 三甲基-、乙基-、羥乙基-、二乙基-、正丁基_、第二丁基-、 弟二丁基-、四曱基-I安鹽類及類似物。 再者，本發明的化合物可以非溶劑化與具有醫藥上可 22 200819426 接受之溶劑，如水、乙醇及類似 ^ 貞似物的溶劑化型式存在。通 韦，溶劑化型式被認為與以本發 相等。 个灸73馮目的的非溶劑化型式 使任付点A八鲍 八有或夕個不對稱中心，並意欲 :成為刀離、純或部分純化之異構物（即鏡像異構物 或非鏡像異構物）及其任何混八你 、 像異構性混合物，即非鏡像 I外消旋性及非鏡 的範圍内。 ❻鏡像異構物之混合物包括在本發明 外:肖旋型式可藉由已知的方法被解析成光學鏡像體， 嘴冑由刀、’及刀離其具有光學活性酸之非鏡像異構性鹽 尖員及以鹼處理產生光學 ^化合物。使外消旋物解析成 ^鏡像體的另-方法係以光學活性基質上的層析法為基 :本發明的化合物也可藉由形成非鏡像異構性衍生物而 "析可使用那些熟習所屬技術領域者已知用於 學異構物的額外方法。該等方法包括那些以； and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and ^esolutlons，J〇hn Wiley _ s〇ns，Y〇rk (l98i)中所討 d化合物也可藉由立體選擇性合成或酵素解 析而從光學活性原料製備。 口本么月的w藥組成物或根據本發明所製造的那些組成 物可以任何適合的途徑，例如，以藥錠、膠囊、藥粉、糖 ^等^式的口服投予’或以注射用溶液形式的非經腸投 予。可使用在本技藝中熟知的方法製備該等組成物，並可 使用在本技藝中按慣例所使用的任何醫藥上可接受之載 23 200819426 劑、稀釋劑、賦形劑或立它沐力為丨 W及，、匕添加劑。藥錠的製備可藉由將 活性成分與一般的佐劑及/或稀釋劑混合及接著將混合物 在慣用的製錠機中壓縮。佐劑或稀釋劑的實例包含：玉米 殺粉、馬鈴薯澱粉、滑石粉、硬脂酸鎮、白明膠、乳糖、 膠及類似物。可使用通常就該目的所使用的任何其它的佐 劑或添加劑，如著色劑、調味劑、保存劑等，而先決條件 係彼等可與活性成分相容。 注射用溶液的製備可藉由將活性成分及可能的添加劑 溶解在-部分注射用溶劑中，如無菌水，將溶液調整至所 欲體積，將溶液消毒及填充在適合的安瓶或小瓶中。可加 入在本技藝中慣用的任何適合的添加劑，如滲透壓劑、保 存劑、抗氧化劑等。 η 本發明的化合物可方便地被調配成單位劑型，每叫 量^從約〇.〇1至吟1000毫克，或從約〇〇5至約测 ，克’或從約（Μ至約刪毫克化合物，然而， 置可例如根據特殊的化合物而改 術浯早位劑型係 二：:類受藥者及其它鳴乳動物用之單位劑量的身 體離散單位，每一單彳包& 营為了相所欲之治療效果所計 t之活性物質預定量，社人一 使用的醫藥上可接典之^ 5 藝中按慣例所 劑。 & —、稀釋劑、賦形劑或其它添加 天的的化合物在廣泛㈣量範圍内有效。例如，每 :讀慣例落在約。·01至约1〇〇毫克/ 範圍内，或在约（M至約75毫克 體重之 笔見/公斤之範圍内。然而， 24 200819426 應瞭解貫際投予的化合物量 定，包括欲治療的症狀、所㈣醫師根據相關環境而決 際化合物、各個病患的年齡二投予途徑、所投予的實 嚴重性，目此，無意欲以4 =與反應以及病患徵狀的 本發明的範®。在-㈣子P料範圍妹何方式限制 低於上述範圍下限的劑量 水平可能更適當，但是在其它 里 叫曰 匕的凊况中，可使用還更大的
劑罝而不會引起任何有害，而先決條件係該等更 大的劑量先分成數份較小的劑量供整天投予。 將整個說明書内所引述的全部參考内容以引用方式完 整地納入本文中。 製備用於合成本發明化合物之中間物的通用方法 7-氟基吲哚係根據：Bartoli，Guiseppe; Palmieri，Gianni; Bosco，Marcella; Dalpozzo，Renato; Tetrahedron Lett·，30, 16, 1989, 2129-2132 而合成。 吲哚、5-氯基吲哚及6-甲氧基吲哚係購自Aldrich。 方法 1 : 3-(1Η_ 吲哚-3-基）_ 茚滿-1-酮（3_(lH-Indol-3- yl)-indan-l-ones) 3-( 1 Η-吲哚-3-基）-茚滿-1-酮可如流程1所示而製備。
流程1 · R3、R4、R5及R6如以上所定義。 將通式XI之3-溴基-茚滿-1-酮以鹼，如三乙胺處理， 25 200819426 幵少成通式χΐΐ之茚-1_酮。在路易士（ Lewis )酸催化劑， 如一氟甲烧績酸銃或三氟甲烧石黃酸銅的存在下以通式χιιι 之吲哚處理通式ΧΠ之茚_卜酮，得到通式χιν之吲 °朵基茚滿-1-酮。 方法2 :堠式-3-(1Η-吲哚-3-基^茚滿酵（cis^(1H_ Ind〇1.3.yl).indan-l.〇ls) 通式XV之順式-3-(1Η_吲哚-3 *、—ί ^ π 2所示而製備。
R3 R3 ν 卞3·基）-印滿_1_醇可如流程 將通式XIV之3_(1η^哚_3_基 如硼氫化鈉處理’得到通式χ 广滿·1’以還原劑’ 茚滿-1-醇。 項式-3_(1Η-吲哚-3-基）- 方法3 :順式-3_(1Hh3 性解析 -節滿-醇的酵索對掌 通式XV之順式_3·(1η_吲哚_ 彼之鏡像異構物，如流程3所示。茚滿醇被解析成
R3 R3
R3 R3
XVII 26 200819426 /瓜私3· R — R6如以上所定義，而R7為Crq直鏈或支鏈 烷基。 通式XV之順式- 3_(1h•吲哚_3_基）_茚滿醇被解析成 彼之鏡像異構物’其係藉由在脂酶，如N〇v〇zym 435 (取 自 Novozymes A/S，Krogshoejvej 36，2880 Bagsvaerd， Denmakr )的存在下以不可逆之醯基予體，如丁酸乙烯酯 處理外消旋性順式_3_(1h_吲哚_3_基茚滿_丨_醇。接著將一 r,種鏡像異構物酯化，形成通式XVI之酯，但是其它的通式 XVII之鏡像異構物處於未反應狀態。將通式XVI及χνπ 之化合物以標準的層析技術分離。 方法4 :光學活性順式-3_(1Η-吲哚基兴茚滿^酵 通式XVIII之光學活性順式-3_(1Η_吲哚-3_基）_節滿-^ 醇係藉由水解通式XVI之酯或藉由以轉酯化試劑，如在甲 醇中的甲醇鈉處理通式XVI之酯而獲得，如流程4所示。
流程4· R3 - R6如以上所定義，而R7為Ci_c「直鏈或 支鏈烷基。 方法5 :光學活性3_(1H-吲哚-3-基）_茚滿-I明 通式XVII及XVIII之光學活性順式_3_(1H_吲哚->基）_ 茚滿-1-醇被氧化劑，如Dess_Martin peri〇dane氧化，得到 通式XIX及XX之光學活性3-(1Η_吲哚_3_基）_節滿卜_， 27 200819426 如流程5所示
R° R°
D
R3 R3
R° R° XVIII 流程5. R3 - R6如以上所定義。
D
FT XX 方法6·反式-3·(3·昼氣基-茚滿-1-基）-1Η·σ弓I 11 朵（trails· 3-(3-Azido-indan-l-yl)-lH-indoles) 通式XXI之反式- 3- (3 -豐氮基-茚滿-1-基朵係 如流程6所示而製備。
R3 R3 流程6. R3 - R6如以上所定義。 以疊氮化試劑（azi dating reagent)，如二苯基麟酿基疊 氮化物及鹼，如DBU處理通式XV之外消旋性順式-3-(1 H- 28 200819426 吲哚-3-基）-茚滿-1-醇或處理通式χνπ或XVIII之光學活 性順式-3-(111-叫|哚-3-基）-茚滿-1-醇，分別提供通式乂又1 之外消旋性或光學活性反式-3-(3-疊氮基-茚滿-1-基）_1Η·吲 口朵0 方法7·反式-[3-(3-疊氮基-茚滿-1-基）_,11朵_1_基】_膦 酸一本醋（trans-P-Q-Azido-indan-l-yD-indol-l-ylJ- phosphonic acid diphenyl esters)
通式XXII之反式_[3-(3-疊氮基-茚滿·丨-基卜吲哚-卜 基]-膦酸二苯酯係如流程7所示而製備。
流程7· R3 - R6如以上所定義，以及pg為吲哚保護基 如二苯基磷醯基。 土
以過ϊ二苯基磷醯基疊氮化物及鹼，如Dbu處理具 有R ~ Η之通式xv之外消旋性順式_3·(ΐΗ_叫丨哚美 滿1知或處理具有R4 = H之通式χνιι或χνιΐι之 t生順式i(lH』引哚基）_節滿小醇，分別提供通式mi 旋性或光學活性反式_[3，_疊氮基節滿] -1-基μ膦酸二苯酯。 J 1木 方法8:經N-保護之反式_3_(3_疊氮基_茚 吲哚 1 %)-1Η- 通式 XXII之經N-保護之反式·3_(3_疊氮基-節滿 29 200819426 基）-1 Η-吲哚係藉由以適當的保護基試劑，如氣化對-甲苯 磺酸處理具有R4 = Η之通式XXI之反式-3-(3-疊氮基-茚滿 -1-基）-1Η-吲哚而製備，如流程8所示。
流程8. R3 - R6如以上所定義，以及Pg為吲哚保護基， 如甲苯石黃醯基。 製備本發明化合物的通用方法
方法9 :反式-3-(111-1¾丨嗓-3-基）-茚滿-1-基按（<^118-3· (lH-Indol-3-yl)-indan-l-ylamines) 通式XXIII之外消旋性或光學活性反式-3-( 1H-吲哚-3-基）-茚滿-1 -基胺係藉由分別在適當的還原條件下，如加入 ’氫化鈉及在適當的過渡金屬催化劑，如Pd / c的存在下 於氫氣下還原，或以在吡啶中的三曱膦及水性氫氧化銨處 理通式XXI之外消旋性或光學活性反式_3-(3-疊氮基-茚滿_ 30 200819426 1-基）-1Η·。弓丨哚，或通式χχιι之外消旋性或光學活帙鉸N-保護之反式士（3-叠氮基茚滿+基）_m•十朵而製僙，如流 程9所示。
R3 R3
R3 R3 XXIII
’鲁，/、/人丄 g Μ % Ί/·、 如二苯基磷醯基。 方法10 :順式_3_(1Η-吲哚-3-基）·節滿基胺（ct3 (lH-Indol-3-yl)-indan-l-yiamines) 具有R1=H之通式χχν之外消旋性或光學活抶順武 3-(1Η-。弓卜朵小基）_茚滿小基胺係如流程ι〇所示而製俤。
流程10.R1 = H，而R2、r3-r6如以上所定義。 將通式XIV、XIX或XX之外消旋性或光學活性3“1 = °引°朵-3-基）-茚滿-1，以胺（NH2R2)丨乾燥劑，如奴6氣 基石浅處理，得到s XXIV之亞胺，將其使用還原劑，如 氕化鈉或藉由在過渡金屬催化劑，如Pt02的存在下以氫 U原，侍到具有Ri = H之通式χχν之外消旋性或 31 200819426 光學活性順式-3-(1H_吲哚-弘基）—茚滿-κ基胺。 方法11 :順式-3-(1Η·吲哚-3-基卜茚滿 ” 暴胺 通式XXV之外消旋性或光學活性順， — 两八_3-(m-吲哚-3 基）-茚滿-K基胺係如流程11所示而製備。
流程1 1 · R1 — R6如以上所定義。 將通式XIV、XIX或χχ之3仙“引嗓-3-基）-節滿小 _以胺（NHW)及還原試劑，如在適當的ρΗ之醋酸/ 甲醇溶液中的氰基硼氫化鈉處理，分別 曰 J何'到通式XXV之 外消旋性或光學活性順式-ΜΗ. 基Μ滿基胺。 方法12 :順式-3_(1HH3_基）·節滿+基胺及反式-3-(1Η-吲哚_3_基）_茚滿-i-基胺
D
R3 R3 流程12. R1 - R6如以上所定義。 以醇活化試劑及鹼，如三乙胺處理通 八χν之外消旋 性順式-3-(1Η-吲哚-3-基）-茚滿·ι_醇或處 人处理通式XVII或 32 200819426 ^vm之光學活性順式·3_(lH_十朵_3_基節滿小醇，接著 =胺（NHRW反應，以提供通式χχν之外消旋性或光 ，’將其以標準的層析法，# HPLC或快速層析法分離， 行到通式XXV之外消旋性或光學活性順式_3_(出令朵小 基)-茚滿+基胺或通式χχν <外消旋性或光學活性反式_ 3-(1Η-吲哚-3-基）_茚滿_丨·基胺，如流程12所示。
方法13 :反式吲哚_3_基）-茚滿基胺 具有RhRkH之通式XXVI之反式_3_(1h_吲哚冬基）_ 印滿-1-基胺係藉由以（R1)2BBr處理通式χχπ之經保護 反式3 (3 $氮基_茚滿_ 1 _基）_ 1 h_ ,喝及接著移除,嗓保 護基而製備，如流程13所示。
流程13· R2、R3、R5及R6如以上所定義，以及pg為 吲哚保護基，如甲苯磺醯基或二苯基磷醯基。 方法14:反式- 3-(1 «5丨嗓-3-基）-茚滿-1-基按 具有之通式χχνι之反式-3_(111_吲哚_3_基> 茚滿-1 -基胺係藉由以氯基甲酸曱酯處理具有r4 = Η之通式 XXIII之反式-3-(1 Η-吲哚-3_基）_茚滿-1-基胺及接著以適當 的還原試劑，如氫化鋰鋁還原而製備，如流程i 4所示。 33 200819426
流程l4· R3、R5及R6如以上所定義。 方法15 :光學活性3-(lHm基）節滿小基胺 通式XXV及X謂之外消旋性川員式_或反式_3_(1心引 哚-3-基)節滿]-基胺係藉由層析技術，如對掌性超臨界流 體層析法（SFC)及對掌性HPLC而分別被分離成彼之光 學活性順式-或反式哮_3_基）_茚滿_丨_基胺的配 對。 方法16 :光學活性3-(1Η-吲哚_3-基）_茚滿· ^基肢 通式XXV及XXVI之外消旋性順式-或反式·3-(1Η4| 味-3-基）-茚滿-基胺係藉由分級分離具有光學活性酸之非 鏡像異構性鹽類而分別被分離成彼之光學活性順式_或反式 _3-(1Η-吲哚-3-基）-茚滿·1-基胺的配對，並藉由以鹼處理而 產生光學活性胺化合物。 資驗章節
LC-MS方法Α及Β ’通則··溶劑系統：α =水/ TFA
(100 : 0.05 )及 Β =水 / 乙腈 / TFA( 5 : 95 : 〇·〇35) ( TFA =三氟醋酸）。純度係藉由整合UV ( 254奈米）及elsd 記錄而測定，且滯留時間（RT )係以分鐘表示。MS儀器 係來自PESciex ( API)，配備APPI源及以正離子模式 34 200819426 - 操作。 方法 A : API 150EX 及 Shimadzu LC8/SLC-10A LC 系 統。管柱：在室溫下操作之具有3.5μΜ粒子的30 x 4.6毫 米 Waters Symmetry C18。以 4 分鐘之 90%Α 至 100%Β 及 2毫升/分鐘之流速的線性梯度溶析。 方法 B : API 150ΕΧ 及 Shimadzu LC8/SLC-10A LC 系 統。管柱：在40°C下操作之具有3·5μΜ粒子的30 X 4.6毫 米 Waters Symmetry C18。以 2.4 分鐘之 90%Α 至 100%Β r ' 及3 ·3毫升/分鐘之流速的線性梯度溶析。 LC-MS TOF ( TOF=飛行時間）方法C ··配備Waters 2488/Sedex 754 偵測器系統的 Micromass LCT 4-向 MUX。 管柱··在室溫下操作之具有3·5μΜ粒子的30 X 4.6毫米 Waters Symmetry C18 管柱。以 4 分鐘之 90%Α 至 100%Β 及2毫升/分鐘之流速的線性梯度溶析。純度係藉由整合 UV ( 254奈米）及ELSD記錄而測定，且滯留時間（RT) 係以分鐘表示。 / iH NMR 及 13C NMR 光譜分別以 500.13 MHz 及 125.67 記錄在Bruker DRX 500上。使用氘化氯仿（99.8%D)或 二甲亞砜（99.9%D)作為溶劑。使用TMS作為内參考標 準。化學位移以ppm值表示。下列的縮寫用於NMR訊號 的多重性：s =單峰，d =雙峰，t =三峰，q =四峰，qv = 五峰、h =七峰，dd =雙雙峰，dt =雙三峰，dq =雙四峰， tt=三三峰，m =多重峰，b =寬峰。 35 200819426 • 實施例 3-溴基-茚滿-1-酮的合成 將3 90公克（2.2莫耳）N-溴基琥珀醯亞胺（無團塊 的粉末）及0.5公克過氧化苯曱醯加入在1500毫升CC14 中的264公克茚滿-1-酮中及以機械攪拌回流1.5小時。反 應混合物的顏色突然改變成黃色及所有的N-溴基琥珀醯亞 胺（比CC14更重）轉化成琥珀醯亞胺（比CC14更輕）。 將反應混合物冷卻至20°C，過濾及在真空中濃縮。將粗3-〇 、 >臭基-诗滿-1 -嗣溶解在6 0 0宅升醋·酸乙醋/庚烧（1 : 2 ) 中，在冰浴上冷卻2小時及接著留置在冷凍器中隔誘，得 到257公克3-溴基-茚滿-1-_晶體（62%產率）。 3-(7-氟基-1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-酮的合成（方法j ) 將三乙胺（4.5毫升；32毫莫耳；ι·2當量）加入在〇 C下在1 〇 0宅升THF中的3 -演基茚滿-1 _ _ ( $ · 6公克；27 *莫耳）中及在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過遽， ^ 移除溴化三乙銨及在真空中濃縮，得到茚_1-酮。將7_氟基 吲哚（3.3公克，22毫莫耳）及Sc(〇Tf)3 ( “ο毫克；5莫 耳％ )加入在0°C下在1〇〇毫升cp^cL中的茚酮中。允 許反應混合物溫熱至室溫隔夜。加人1〇〇毫升醋酸乙酿， 並將混合物經由矽膠塞過濾及在真空中濃縮。在快速層析 法（庚烷/醋酸乙酯，矽膠）之後，分離出5·9公克/·(夂 氟基-1Η-吲哚-3-基）-茚滿-(82%)。 下列的化合物係以類似的方式合成： 3-(1Η-吲哚-3-基）_茚滿_!·_ 36 200819426 3-(1-曱基-1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-酮 3-(5-氟基-1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-酮 3 - ( 6 -氣基-1Η ·13引°朵-3 -基）-印滿-1 -嗣 3 - (6 -甲氧基-1Η -ϋ引味-3 -基）-印滿-1 -明 3-(5-氟基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基）-茚滿-1-酮 3-(4-氯基-111-吲哚-3-基）-茚滿-1-酮 3 - (5 氣基-1Η - °弓丨°朵-3 -基）-印滿-1 -酉同 3-(7-氯基-1Η-吲哚-3·基）-茚滿-1-酮 5 -氣基_ 3 - (7 -曱基-1Η -σ引ϋ朵-3 -基）-玲滿-1 -嗣 3_(6_溴基-1Η-吲哚-3-基）-5-氟基-茚滿-1-酮 3 - ( 4 -氣基-1 Η - ^引°朵-3 -基）-6 -氣基-洋滿-1 -綱 3 - (4，6 -二氣基-1Η - °引π朵-3 -基）-6 -氣基-碎滿-1 -酉同 3-(4-氯基-1Η-吲哚-3-基）-6-曱氧基-茚滿-1-酮 3 - ( 5，6 -二鼠基-1Η -叫丨π朵-3 -基）-6 -甲氧基-茚滿-1 -酉同 5-氯基-3-(5-氟基-1Η-吲哚-3-基）-茚滿-1-酮 3 - ( 6 -氣基-3 - S同基-ip滿-1 -基）-1Η - °引ϋ朵-5 -甲猜 6 -氣基- 3- (5-曱乳基-1Η - °引ϋ朵-3 -基）-印滿-1 -酉同 6 -氣基- 3- (7-曱氧基-1Η -σ弓| 朵-3 -基）-碎滿· 1 _嗣 順式-3-(1Η-吲哚-3-基）-茚滿-1-酵的合成（方法2) 將NaBH4 ( 6.2公克，163毫莫耳，2當量）加入在0 °C下在200毫升甲醇及100毫升THF中的3-(lH-u引哚-3-基）-茚滿-1-酮（20公克，80.9毫莫耳）中。允許反應混合 物溫熱至室溫隔夜。以水性整理得到外消旋性順式-3-吲哚 基-茚滿-1-醇（定量）。 37 200819426 下列的化合物係以類似的方式合成： 順式-3_(6-氟基·1Η-叫卜朵-3-基）_茚滿-1_醇 順式-3-(6 -甲氧基-1Η-吲哚-3-基）_茚滿-1_醇 川員式- 3- (5·氯基- ΙΗ-ΙΙ σ朵-3-基）_茚滿[-醇 順式-3-(4-氯基-1Η-吲哚-3-基）-6-氟基-茚滿-1-醇 順式-6-氯基-3-(5 -曱氧基-1H-吲哚_3_基）-茚滿_卜醇 丁酸（1R，3S)-3_(1H-吲哚-3_基）_ 茚滿-1-酯及（1S，3R)-3-(1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-酵的合成（方法3) 將 Novozym 435 ( 1 公克）（取自 Novozymes A/S， Krogshoejvej 36，2880 Bagsvaerd, Denmark)及丁酸乙烯酯 (20.5毫升，162毫莫耳）加入在2〇〇毫升甲苯中的外消 旋性順式-3-吲哚_茚滿_;ι_醇（8〇·9毫莫耳）中。將反應混 合物在氬氣下搖動2天，直到ih-NMR顯示50%轉化為止。 將反應混合物過濾及在真空中濃縮。在快速層析法（庚烷 /醋酸乙酯，矽膠）之後，分離出13 49公克丁酸（1R，3S)_ 3-(1Η”-3-基茚滿 旨及 9·78 公克（lS，3R)-3-(lH-吲 口朵-3 -基）-印滿-1-醇。 下列的化合物係以類似的方式合成： 丁酸（lR，3S)-3_(7-氟基·1H_吲哚-3_基茚滿·丨_酯 (1S，3R)e3-(7·氟基-1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-醇 (1S，3R)'3_(5-氣基吲哚-3-基）-茚滿 _1_醇 (1S，3R)_3_(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-茚滿_1-醇 (1R，3S)-3-(1H-吲哚-3-基）-茚滿d•酵的合成（方法4) 將3毫升在甲醇中的30% NaOMe加入在100毫升甲 38 200819426 - 醇中的13.49公克丁酸（111，3 8)-3-(111-吲哚-3-基）-茚滿-1_酿 中。在1 ·5小時之後’ TLC顯示完全轉化。加入1 ·5公克 固體ΝΗγΐ及50毫升水。在真空中移除甲醇，並在水性 整理之後，獲得（1R，3S)-3_(1H-吲哚-3-基）-茚滿小醇（37.9 毫莫耳）。 下列的化合物係以類似的方式合成： (lR，3S)-3-(7-氟基-1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-醇 (R)-3_(1H-吲哚_3·基）-茚滿_1·酮的合成（方法5) ( _ 將在 10 毫升 CH2C12 中的 Dess-Martin periodane ( 1·〇8 公克，2.:55毫莫耳）加入在〇°c下在ι〇毫升CH2C12中的 (1S，3R)-3_(1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-醇（2.52毫莫耳）中。 允許反應混合物溫熱至室溫及攪拌40分鐘-TLC顯示完 全轉化。將醋酸乙酯及飽和NaHC03加入反應混合物中。 將有機相分離，以2N NaOH及鹽水清洗，經MgS04乾燥 及在真空中濃縮。在快速層析法（庚烧/醋酸乙酯，石夕膠） 之後，獲得定量產率之（R)-3-(lH-吲哚-3_基）_茚滿-1-酮。 L: 下列的化合物係以類似的方式合成： (R) -3-(7-氟基-1H-吲哚-3_基）-節滿_1_酮 (S) -3-(7-氟基-1H-吲哚-3_基）-茚滿-1-酮 3-((lS，3S)_3_疊氮基節滿_1_基）_1H_吲哚的合成（方 法6) 將1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（4.8毫升，32.1 毫莫耳，1.45當量）加入在〇°c下在150毫升無水THF中 的（1R，3S)-3_(1H-吲哚-3-基）-茚滿-1_醇（22.2毫莫耳）及 39 200819426 二苯基填醯基疊氮化物（6.0毫升，27.8毫莫耳，1.25當 量）中。將反應在0°C下攪拌〇·5小時，接著在室溫下攪 拌2小時-TLC顯示完全轉化。將反應混合物倒入水中及 以醋酸乙酯萃取。將有機相以1〇〇毫升〇·5Ν HC1、飽和 NaHC03清洗，經MgS04乾燥及在真空中濃縮，得到3_ ((18,38)_3-疊氮基-茚滿-1_基）_1]^-11弓卜朵。 下列的化合物係以類似的方式合成·· 3-((lR，3R)-3_豐氮基_茚滿]-基）_6_曱氧基吲哚 [3-((lR，3R)-3-疊氮基-茚滿_1β基氣基吲哚“基]· 膦酸二苯酯的合成（方法7) 將二苯基磷醯基疊氮化物（23公克，85毫莫耳）加 入在5°C下在150毫升無水THF中的（18,3叫3_(5_氯基_ih_ 吲哚-3-基)-茚滿小醇（10公克，35毫莫耳）巾。經〇·5 小時加入1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一 _7_烯（ΐ3·7毫升，π 宅莫耳）。將反應混合物攪拌隔夜且同時溫熱至室溫。將
以100毫 σ朵-1-基]-膊酸二苯S旨。 經MgS〇4乾燥及在真空中 [酸乙酯，矽膠）之後，分 氮基-茚滿-1_基）_5-氯基/引
40 200819426 [3-(3-疊氮基-茚滿- ；[_基）_6_甲氧基-吲哚-1-基]_膦酸二 苯酯 [3-(3-疊氮基-5-氟基-茚滿-1-基）-4-氯基-吲哚-1·基卜膦 酸二苯酯 [3-(3 -登鼠基-5-氯基-節滿-1-基）-5 -甲氧基引ϋ朵-1-基]_ 膦酸二苯酯 3-((lR，3R)-3_4氣基-茚滿-1-基）-6-甲氧基-1-(甲苯-4_ 確速基）-111-«5丨蜂的合成（方法8) 將1公克氫化鈉（在礦油中的60% )加入在5°c下在 50毫升無水THF中的2公克3-((lR，3R)-3-疊氮基-茚滿-1-基）-6-甲氧基-1H-吲哚中，並將反應混合物在5°C下攪拌1 小時。在5°C下分批加入2公克氯化對-甲苯磺酸及繼續再 攪拌4小時。加入冰，並在1小之後，加入水及醋酸乙酯。 將有機相分離及以鹽水清洗，經MgS04乾燥及在真空中濃 縮。在快速層析法（庚烷/醋酸乙酯，矽膠）之後，分離 出2.5公克3-((1尺，311)-3-疊氮基_茚滿_卜基）_6-甲氧基-1_(甲 苯-4-磺酷基）_1H-吲哚。 下列的化合物係以類似的方式合成： 3-((lR，3R)-3-疊氮基_茚滿β1_基）（甲苯_心磺醯基）一 1Η_吲哚 (1R，3R)_3_(5-氣基·1Η_吲哚3基）茚滿4基胲的合成 (方法9) 將32 Α克二甲膦經2小時加入在室溫下在！⑼毫升 °比。疋及36 $升9N氫氧化銨巾的19公克[3-((ir，3r)_3•疊 41 200819426 氮基-茚滿-1-基）-5-氯基_吲哚_丨_基膦酸二苯酯中。將反 應混合物在室溫下攪拌隔夜及在真空中濃縮。加入醋酸乙 醋及水。將混合物以水性Na0H製成鹼性及過濾。將有機 相在真空中》農縮及再溶解在醋酸乙酯中。將醋酸乙酯溶液 以2 X 25〇耄升2N甲烧石黃酸萃取。將水相以9N NaOH製 成驗性，形成沉澱物，使其接受快速層析法（醋酸乙酯、 甲醇、三乙胺，矽膠），得到〇·6公克Ur，3R)_3_(5•氯基-1H-吲哚-3 -基）-茚滿-1 -基胺。將來自以上的醋酸乙酯相在真空 中濃縮’並溶解在100毫升曱醇中及加入1〇毫升在甲醇 中的30% NaOMe。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，在 真空中濃縮及以快速層析法（醋酸乙酯、甲醇、三乙胺， 矽膠）純化，得到更多〇·45公克（lR，3R)-3_(5-氣基-1H-吲 哚-3-基）-茚滿-1-基胺。 實施例7: [(1S，3R)-3_(1H_吲哚-3-基）-茚滿-1_基卜甲 基胺的合成（方法10) H3C\
將在10毫升曱醇中的（R)_3-(1H-吲哚-3-基）-茚滿 酮，甲基胺（5毫升，在THF中的2M溶液）及1毫升四 乙氧基矽烷在使用Emry Optimizer™儀器的微波照射下於 15 0°C下攪拌11分鐘。加入pt〇2 ( 1〇毫克），並將反應渑 42 200819426 合物在室溫下於1大氣壓氫氣下攪拌隔夜，過濾及在真空 中濃縮。在快速層析法（醋酸乙酯、甲醇、三乙胺，矽膠） 之後’分離出66%產率之[(ls，叫3_(ih_十朵冬基）節滿- 卜基]-甲基胺。 下列的化合物传LV相广 1糸以類似的方式合成： 實施例1 ·· -111-吲哚-3-基）-茚滿_ 外消旋性順式、[3 卜基]-甲基胺 /
外消旋性順式 基]-甲基胺 [3_(7_曱氧基-1H-吲哚_3_基）_茚滿
實施例3 : 外消旋性丨胃式 二、甲基-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3_基）_茚滿」_ 43 200819426 基]-胺
實施例4 : 外消旋性順式-[3-(5-氟基-1H·吲哚-3-基）-茚滿-1-基卜
實施例5 :
外消旋性順式-[3-(7-氯基-1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-基]- 甲基胺 N-CH3
實施例6 : 44 200819426 外消旋性順式_[3-(4-氯基-1H-吲哚-3-基）_茚滿基] 甲基胺
實施例8 : [(lR，3S)-3-(7-氟基-1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-基]_甲基胺
製備級對掌性SFC纯化（方法15):方法··管才主. 在室溫下操作的Chiralcel OJ-H ( 2 X 25公分）。層析法係 使用具有〇·1%(ν/ν)二乙胺之35%甲醇作為在c〇2(1〇〇 巴）中的修改劑及50毫升/分鐘之流速進行。 分析用對掌性SFC :方法：瞢叔·卢a 忒e柱·在室溫下操作之具 有5 μΜ粒子的250 X 4.6毫半, 宅水 Chiraicei AD_H。 使用具有〇·1%(ν/V)二乙胺之4n0/ 7 f 妝之40%乙醇作為在 巴）中的修改劑及3毫升/分
下偵測。RT主要=2.52分鐘，RT _ _ ____ 之連進行。在220奈米 最小=3.29分鐘，> 99 5 45 200819426 % ee ° LC / MS :方法 A ·· RT= 18.5 分鐘。UV-純度=99.3 0 %，ELSD 純度=96.78%。 iH-NMRC 氫溴酸 J|;d6-DMSO) : 5 2.23-2.27 (m，lH), 2·71 (s，3H)，2.93-2.95 (m，lH)，4.62 (dd，J=7.8Hz，10.2Hz，lH)， 4.88 (t，J=8.3Hz，lH)，6.87-6.96 (m，3H)，7.12 (d，J = 7_7Hz，lH)， 7.30 (t，J=14.8Hz，lH)， 7.35-7.38 (m，2H)， 7.72 (d，J = 7.6Hz，lH)，11.5 (bs，lH) 〇 實施例9 : [(lS，3R)_3-(7_|t基_111_0弓卜朵-3_基）-節滿-1-基]-甲基胺
製備級對掌性SFC纯化（方法I5):方法：管柱： 在室溫下操作的Chiral cel OJ-H ( 2 X 25公分）。層析法係 使用具有0·1%(ν/ν)二乙胺之35%甲醇作為在c〇2( 100 巴）中的修改劑及50毫升/分鐘之流速進行。 在至溫下操作之具 分析用對掌性SFC :方法：管柱 有5μΜ粒子的250 X 4·6毫米Chiralcel ΑΕ)·η。層析法係 使用具有〇.1%(ν/ν)二乙胺之40%乙醇作為在c〇2(i〇〇 巴）中的修改劑及3毫升/分鐘之流速進斗 下偵測。RT主要=3.36分鐘，RT最小> 2.4 。在220奈米 分鐘，> 99.5 46 200819426 % ee ° LC / MS :方法 B : RT= 0.90 分鐘。UV-純度=99.80 %，ELSD 純度=96.08%。 ^-NMRC d6-DMSO)： δ 1.89-1.96 (m?lH)5 2.15 (bs?lH), 2_40 (s，3H)，2.75-2.80 (m，lH)，4.17 (dd，J = 7.3Hz，8.7Hz，lH)， 4.44 (dd，J=7.5Hz，10.4Hz，lH)，6.82-6.90 (m，3H)，7.07-7.11 (m，2H)，7.20 (t，J=7 ·4Ηζ，1H)，7.26 (d，J=2_2Hz，1H)5 7.42 (d，J = 7.5Hz，lH)，11.4 (bs，lH)。 13C-NMR ( d6-DMSO ) ： δ 33.7, 39.4, 63.3, 106.1(JCF=16Hz)，115.7，118.5，118.8，124.0，124·1，124·3, 124.8， 124.9， 126.6， 127.2, 130.8， 145.7， 146.2, 149.7(jcf = 243Hz) ° 貫施例11 · 外消旋性順式-[6-氯基-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-茚 滿-1 -基]-甲基胺
實施例12 : 外消旋性順式-[3-(4-氯基-1H-吲哚-3-基）-6-甲氧基-茚 滿-1-基]-甲基胺 47 200819426 /CH3 〇
實施例13 : f
外消旋性順式-[3-(5,6-二氟基-1H-吲哚-3-基）-6-甲氧基 -玲滿-1 -基]-甲基胺 /CH3 〇
F F 實施例1 4 : 外消旋性順式-3-(6 -氣基-3-甲基胺基·印滿-1-基）-1Η_ 吲哚-5-曱腈
CI
實施例15 : 外消旋性順式-[5 -氣基-3 - (7 -甲基-1Η - °弓| ^朵-3 -基）-印滿_ 48 200819426 1-基]-曱基胺
CH
實施例1 6 : 外消旋性順式-[3-(6-溴基-1H-吲哚-3-基）-5-氟基-茚滿-1-基]-甲基胺
實施例23 : 外消旋性順式-[3-(4,6-二氟基-1H-吲哚-3-基）-6-氟基- 碎滿-1 -基]-甲基胺
實施例24 : 外消旋性順式-[5-氯基-3-(5-氟基-1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-基]-甲基胺 49 200819426
實施例19 :艰式_3你六氩吡唆小基_節滿小基）_1H-吲哚的合成（方法11)
將氰基硼氫化鈉（61毫克；〇·97毫莫耳）加入在3亳 升甲醇及0·5毫升醋酸由从 中的3_(1Η-吲哚_3-基）-茚滿-1-綱 (毛克’ 〇·81笔莫耳）及六氫吡。定（344毫克，4·〇5 笔莫耳）巾。將反應混合物在使帛Em" 〇叫心“顶儀器 的微15(rc下授拌3g分鐘。將反應混合物倒入 士中及以27%水性⑽⑽製成驗性。將混合物以醋酸乙略 卞取將有機相、4坐MgS〇4乾燥及在真空中濃縮。在快速層 析（_θ奴乙自曰、庚烷、二乙胺，矽膠）之後，獲得顺式-3_(3_六氫吡啶-1-基-茚滿-1-基）-1Η-吲哚。 下列的化合物係以類似的方式合成： 實施例20 : 外消旋性顺式_3_(3_π比咯咬小基·節滿小基）_lH_n弓丨哚 50 200819426
實施例21 : 外消旋性顺式-3-(3_嗎啉_4_基-茚滿-丨·基）_1H_吲哚
實施例: [(11^，31^)_3-(111-115丨蜂-3_基）_茚滿-1_基】-甲 基胺的合成（方法13) Ν
(式 IX) 將二甲基溴硼烷（1·77毫升，1.05當量）（根據N6th， H·，Vahrenkamp, H. Journal of Organometallic Chemistry 1 1(1968)，399-405所合成）加入在氬氣及在〇°C下在100 毫升1，2-二氯乙烷中的3-((lR，3R)-3-疊氮基-茚滿-卜基卜卜 (曱苯-4 -績酿基）-1Η-σ引^朵（17·3毫莫耳）中。將反應混合 51 200819426 物溫熱至室溫及攪拌2·5小時。加入丨毫升乙醇。將反應 混合物以醋酸乙酯及0·5Ν水性Na〇H萃取。將有機相以鹽 水清洗，經MgS〇4乾燥，在真空中濃縮，在快速層析法（醋 酸乙酯、甲烷、三乙胺，矽膠）之後，得到曱基_ {(lR，3R)_3-[l-(甲苯_4_磺醯基）-1H-吲哚_3_基]_茚滿q —基卜 胺。將甲基甲苯_4_磺醯基）·1Η_吲哚_3基]_ 茚滿-1-基}_胺溶解在8毫升丙酮及20毫升甲醇中。加入8 *升28%水性NaOH，並將反應混合物以兩部分在使用 Emry OptimizerTM儀器的微波照射下於12〇<t下攪拌分 鐘。將反應混合物倒入250毫升水中及形成沉澱物。以再 結晶得到2.15公克[(1R，3R)-3_(1h_吲哚_3_基）_茚滿-卜基]· 曱基胺。 對掌性SFC ··方法：管柱：在室溫下操作之具有5μΜ 粒子的250 X 4.6宅米Chiralcel OJ-H。層析法係使用3〇% 在乙醇中的0.1% (v/v)二乙胺作為修改劑，2〇Mpa之 壓力及3宅升/分4里之流速進行。在2 3 0奈米下彳貞測。rt 主要= 2.40分鐘’ RT最小= 2.93分鐘，95.9%ee。 LC/MS:方法 A:RT=1.63 分鐘。UV-純度=98.2 8 %，ELSD 純度=99·61%。 iH-NMRC d6-DMSO): δ 2.35 (m，5H)，4_17 (dd，J = 3.8Hz， 6·6Ηζ，1Η)，4.75 (t，J=7.5Hz，lH)，6.90 (t，J=7.1Hz，lH)，7.00 (m，3H)，7.14 (t，J=7.3Hz，1H)，7.19 (t，J=7.3Hz，1H)，7.26 (d，J = 8.0Hz，lH)，7.34 (d，J=7.3Hz，lH)，7.38 (d，J=7.3Hz，lH)， 10.80 (bs，lH)。 52 ，⑴ 9, 200819426 118.0, I!8·5, 119.1，121.3, 122.4, 124.8, 125 〇, 126 4, 126 7, 127.6, 137.1，145.3, 147.2。 下列的化合物係以類似的方式人成· 實施例27 ·· [(lR，3R)-3-(6·甲氧基朵_3·基广茚滿小基p甲基 胺 HN-^CH3
eH3 (式 X) LC / MS ··方法 A ·· RT= 1·6〇 分鐘。UV_純度=98.52 %，ELSD 純度=99.53%。 ^-NMR ( CDC13 ) : δ 2.41 (ddd?J=3.8Hz37.5Hz?12.8 Ηζ，1Η)，2.50 (t，J=6.8Hz，lH)，2.53 (s，3H)，3.83 (s，3H)，4·27 (dd，J=3.8Hz，6.8Hz，lH)，4.79 (t，J=7.5Hz，lH)，6.72 (m，2H)， 6.85 (s，lH)，7.2 (m，4H)，7.40(d，J=7.3Hz，lH)，7.82 (bs，lH)。 實施例25:外消旋性反式-[6-氯基-3-(5-甲氧基-1H-吲 哚-3-基）-茚滿-1-基】-甲基胺的合成（方法13) 53 200819426 M，ch 將在0.5毫升無水1，2-二氯乙烷中的0.15毫莫耳二甲 基溴硼烧（根據 N0th，H·，Vahrenkamp，H. Journal of
Organometallic Chemistry 1 1(1968)，399-405 所合成）加入 在2毫升無水1，2-二氯乙烷中的約〇·1毫莫耳[3-(3-疊氮基 -6 -氯基-茚滿-1 -基）-吲哚-1-基]-膦酸二苯酯中。將反應混 合物在室溫下攪拌3小時。將反應藉由加入1毫升in NaOH 及1耄升鹽水而中止。將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機 相在真空中濃縮。將殘餘物在室溫下以3毫升在甲醇中的
1M甲醇鈉處理。加入1毫升醋酸，並在製備性HpLC之 後，分離出[6-氯基-3-(1Η-吲哚_3_基>茚滿-丨—基卜甲基胺。 下列的化合物係以類似的方式合成： 實施例17 : 外消旋性反式-[3-(6-氟基 吲哚-3-基）-茚滿—1-基μ 甲基胺 54 200819426
HX 3 \ NH
實施例18 : / \ 外消旋性反式-[3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-基]-甲基胺
H,C 3 \ NH
i i 實施例22 : 外消旋性反式-[3-(4-氣基-1Η -11引°朵-3 -基）-6 -氣基-玲滿_ 1-基]-曱基胺
R，CK
55 200819426 實施例26: [(lR，3R)-3-(5-氯基-1H-吲哚-3-基）_茚滿-1- 基]-甲基按的合成（方法14) HN—CH3
(式 VIII) 將〇·73公克（lR，3R)-3-(5-氣基-1H-吲哚-3-基）_茚滿-1-基胺懸浮在200毫升1，2-二氯乙烷、100毫升水及〇·5毫升 9Ν NaOH中。加入0.25毫升氣基甲酸甲酯（1.2當量）及 5〇毫克Bu4NBr。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將 有機相經MgS04乾燥及在真空中濃縮，得到〇·6公克 [(lR，3R)-3-(5-氣基-1H-吲哚-3-基）-茚滿-1-基]-胺基甲酸甲 酯。在水性整理之後，獲得0.6公克[(lR，3R)-3-(5-氣基-1H-°引π朵-3 -基）-茚滿-1 -基]-胺基甲酸甲酉旨。將[(1 r，3 r)_3 -(5 -氯 基-1Η-σ引啤-3-基）-茚滿-1-基]•胺基甲酸曱酉旨溶解在250毫 升無水THF中及加入0.6公克LiAlH4。將反應混合物回流 2小時。將反應以2毫升水中止，過濾及在真空中濃縮， 得到油。將油溶解在酷酸乙酯中，並在室溫下放置隔夜而 沉澱出350毫克[(lR，3R)-3-(5-氯基_1H_吲哚_3_基）_茚滿_卜 基]-曱基胺。 對掌性SFC:方法：管柱：在室溫下操作之具有5μΜ 粒子的250 X 4.6毫米Chiralcel AD_H。層析法係使用3〇% 在乙醇中的0.1% (v/ v)二乙胺作為修改劑，2〇Mpa之 56 200819426 壓力及3 *升/分鐘之流速進行。在23〇奈米下偵測。 主要=2.89分鐘，RT最小= 3·84分鐘，88 6%代。 LC / MS :方法 c : RT= l54 分鐘。UV-純度=95.21 %，ELSD 純度=1〇〇%。 13H-NMR ( CDC13) : $ 2.38-2.52 (m，2H)，2.53 (s，3H)， 4.27 (dd，J=3.9Hz，6.6Hz，lH)，4.77 (t，J=7.4Hz)，6.82 (S，1H)， 7.12 (dd，J=2.0Hz，8.5Hz，lH)，7.20-7.27 (m，3H)，7.37 (d，J 二2.0Hz)，7.42 (d，J=7.4Hz)，8.16 (bs，lH)。 外消旋性順式_3_(7_氟基_1H，哚小基）_茚滿小基_甲 基胺的對掌性分離（方法ls) 將20公克外消旋性順式_3_(7_氟基吲哚-3_基）_節 滿-1 -基-甲基胺（來自方法丨〇 )以對掌性SFC純化，得到 具有 >99.5%ee 之 9.3 公克[(is，3R)-3-(7-氟基 _1H-吲哚-3- 基）-茚滿-1-基]-曱基胺及具有> 99 5 %ee之9.5公克 [(lR，3S)-3-(7-氟基-1H-吲哚_3_基）-茚滿_1-基]-曱基胺。 製備級對掌性SFC純化法··方法：管柱：在3 5 X：下操 作之具有5μΜ粒子的Chiralcel OJ-H ( 2 X 25公分）。層 析法係使用具有〇 · 1 % ( v / v )二乙胺之3 5 %甲醇作為在 C〇2 ( 1〇〇巴）中的修改劑及5〇毫升/分鐘之流速進行。 具有光學活性酸之外消旋性順式氣基-1H吲嗓_ 3-基）-茚滿-1_基_甲基胺的分級結晶（方法16) 將二-對-甲苯甲醯基_D-酒石酸溶液（1當量；564毫 克/ 2耄升丙酮）加入外消旋性順式_3_(7_氟基_1H_,哚_夂 基）-茚滿-1-基甲基胺溶液（409毫克/ 2毫升EtOH)中。 57 200819426 將混合物加熱至50°C及攪拌15分鐘。將溶劑蒸發及以丙 酮（2毫升）濕磨。收集白色固體（84% ee)及與毫升 熱EtOH攪拌3 0分鐘。收集剩餘白色固體，並轉化成自由 鹼，得到[(lS，3R)-3-(7-氟基_1仏吲哚_3-基）-茚滿小基]-甲 基胺（93%ee)。 表A :測量之分子量（M+H+ )，測量之HPLC_滞留時間（Rt， 分鐘）及UV-與ELSD-純度（％ )
實施例 編號 _ M+H+ Rt (分鐘） UV 純度％ ELSE) 純度％ 方法 1 295.2 1.82 98.6 99.9 A 2 293.2 1.79 96.7 99.2 A 3 277.2 1.91 92.5 99.9 A 4 281.1 1.78 91.5 99.6 A 5 297.1 1.94 89.7 99.6 A 6 297.1 1.98 89.3 99.6 A 7 一 263.1 1.66 91.1 99.6 A 8 281.1 1.85 99.3 96.8 A 9 281.0 1.89 95.2 99.5 A 10 一 263.1 1.64 91.9 100.0 A 11 327.1 1.97 92.9 99.9 A 12 327.1 2.02 74.5 99.3 A 13 329.1 1.94 88.0 99.7 A 14 322.1 1.83 89.2 99.9 A 58 200819426
15 295.2 1.93 92.2 99.1 A 16 359.0 2.07 87.7 99.4 A 17 281.1 1.77 96.8 99.6 A 18 293.2 1.75 96.2 100.0 A 19 317.1 1.85 85.1 99.0 A 20 303.1 1.82 98.3 98.9 A 21 319.0 1.72 94.3 99.4 A 22 315.1 1.88 90.2 99.8 A 23 317.1 1.89 87.8 99.3 A 24 315.1 1.90 89.3 98.6 A 25 327.1 1.89 82.7 99.3 A 26 297.2 0.94 94.5 99.4 B 27 293.1 1.60 98.5 99.5 A 轉運 Λ 抑制分析（Transporter inhibition assays) 測量大鼠皮質突觸«的[3H】-5-HT吸收 將取自雄性Wistar大鼠（ 125 - 225公克）的全腦（不 包括小腦）在以ImM尼阿拉米（nialamid)補充之〇.4〇m 蔗糖中以玻璃/特夫綸（teflon )均化器均化。將均質在4 °C下以1000 X g離心10分鐘。將沉澱物棄置及將上層清 液以40.000 X g離心20分鐘。將最終的沉澱物在分析緩衝 液中均化（0 · 5毫克原組織/槽孔）。將試驗化合物（或 緩衝液）及10nM [3H]-5-HT加入96槽孔盤中。分析緩衝 液之組成物：123mM NaC卜 4.82mM KC卜 0.973mM CaCl2、 59 200819426 1·12ηιΜ MgS04、12.66mM Na2HP04、2.97mM NaH2P〇4、 0.162mM EDTA、2公克/公升之葡萄糖及0.2公克/公升 之抗壞血酸。將緩衝液以95 % Ο! / 5%C〇2經10分鐘充氧 化。藉由將組織加入0.2毫升的最終分析體積中而開始培 養。在37°C下以放射性配體培養1 5分鐘之後，將樣品在 真空下直接在Unifilter GF/C玻璃纖維過濾器（在（M %聚 乙烯亞胺中浸泡30分鐘）上過濾，並立即以1 X 〇·2毫升 分析緩衝液清洗。使用解憂喜（citalopram ) ( 10 /z Μ的 最終濃度）測定非特異性吸收。解憂喜被包括在所有的實 驗中作為劑量反應曲線的參考值。 測董大鼠皮質突觸醴的[3Η】去甲腎上線素吸收 將取自雄性Wistar大鼠（125 - 225公克）的新鮮枕葉 -、顳葉-或頂葉-皮質在0.4M蔗糖中以玻璃/特夫綸均化 器均化。將均質在4°C下以1000 X g離心1 0分鐘。將沉殿 物棄置及將上層清液以40.000 X g離心20分鐘。將最終的 沉澱物在該分析緩衝液：123mM NaCl、4.82mM KC1、 〇.973mM CaCl2、1.12mM MgS04、12.66mM Na2HP〇4、 2·97πιΜ NaH2P〇4、〇.162mM EDTA、2 公克 / 公升之葡萄 糖及0·2公克/公升之抗壞血酸中均化（7.2毫克原組織/ 毫升=1毫克/ 140微升）。將緩衝液以95%02/ 5%C02 經1〇分鐘充氧化。將沉澱物懸浮在140體積份之分析緩 衝液中。將組織與試驗化合物混合，並在預培養1 〇分鐘 之後，將10nM [3H]-去甲腎上腺素加入0.2毫升的最終體 積中及將混合物在37°C下培養15分鐘。在培養15分鐘之 60 200819426 後’將樣品在真空下直接在Unifiher GF/C玻璃纖維過濾 器（在0.1%聚乙烯亞胺中浸泡分鐘）上過濾，並立即 以1 X 0.2 4:升为析緩衝液清洗。使用塔舒普（taiSUprain ) (1 〇 // Μ的最終濃度）測定非特異性吸收。千憂解 (Duloxetine )被包括在所有的實驗中作為劑量反應曲線 的蒼考值。 測置大鼠皮質突觸髏的丨3H】多巴胺吸收 組織製備：雄性wistar大鼠（125 - 25〇公克）以斷頭 方式被犧牲’並將紋狀體快速解剖及放入冰冷的〇·4〇Μ蔗 糖中。將組織溫和地均化（以玻璃特夫綸均化器）且以離 心（1000g經10分鐘及4〇〇〇〇^經2〇分鐘，4。。）獲得ρ2 部分’並將其懸浮在56〇體積份的修改型Krebs_Ringer磷 酸鹽緩衝液，ρΗ7·4中。 將〇·25毫克組織/槽孔（140微升）（原組織）與試 驗懸浮液混合。在室溫下預培養5分鐘之後，加入ι2·5ηΜ 3Η-多巴胺及將混合物在室溫下培養5分鐘。最終體積為〇·2 毫升。 該培養係藉由將樣品在真空下經由以丨χ 〇 2毫升緩衝 液清洗的Whatman GF/C過濾器過濾而終止。將過濾器乾 秌及加入適當的閃爍流體（〇ptiphase Supermix )。在暗處 貝丁存2小日守之後，放射活性含量係藉由液體閃燦計數而測 定。該吸收係藉由減去在1〇〇//M的苯托品〜她咖） 存在下所測量的非特異性結合及被動轉運而獲得。使用涵 盍6數量級的1 〇種藥物濃度測定吸收抑制。 61 200819426 3H-DA=取自 New England Nuclear 的 3,4-(環-2,5,6-3H) 多巴胺鹽酸鹽，特異活性30-50 Ci /毫莫耳。 下列的參考内容以引用方式完整地納入本文中：
Hyttel，Biochem. Pharmacol· 1978，27，1063-1068 ;
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295 ;
Hyttel，Larsen，Acta Pharmacol. Tox. 1985，56，suppl. 1， 146-153 。 如表丨所示，本發明的化合物在單胺轉運體上被測出 具有在0· 1 - 200nM之範圍内的活性（)。 表1:在單胺轉運體上的化合物活性
樂復得（Sertraline) *〇·1 - 200nM 5-HTT 5-罗坐色胺轉運體 62 200819426 DAT 多巴胺轉運體 NAT 去甲腎上腺素能轉運體 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無）
63

Claims (1)

  1. 200819426 、申請專利範圓 f 種以式I代表的化合物 R1\ R2 N
    少元基或環烧基，或其中Rl及R2與彼等連接的氮 1成四鐵i氮唉（azapane)、六氫d比咬（piperidine)、σ比嘻σ定、 或嗎琳； 其中每一個R3獨立為氫、Ci_C8_直鏈或支鏈烷基、 CrC5-烷氧基、q-C8-直鏈或支鏈多氟烷基、鹵素、氰基、 •基、視需要以甲基取代之四0坐、或胺基；或其中在鄰 碳上的兩個R3基團合併在一起形成亞甲二氧基連結基 (linker)； 其中R4為氫、直鏈或支鏈烷基或C3-C8-環烷 基； 其中每一個r5為氫、鹵素、Cl-c5-烷氧基、cvc8-直鍵或支鍵院基、-直鍵或支鍵多氟烧基、氮基或 羥基； 其中m為從1至4(含）之整數； 其中η為從1至4(含）之整數；及 64 200819426 其中R6為氫、C^-Cs-直鏈或支鏈烷基或苯基； 或其醫藥上可接受之鹽類。
    4. 根據申請專利範圍第 下列所組成的群組之式II-V
    2. 根據申請專利範圍第 物為順式異構物。 3. 根據申請專利範圍第 物為反式異構物。 1項之化合物，其中該化合 1項之化合物，其中該化合 1項之化合物，其係選自由
    65 200819426
    ^ (V)。 5. 根據申請專利範圍第4項之式II、III、IV或V化 合物，其中R1為氫。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R2為曱 基。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R4為氫。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R3係選 自由氫、鹵素及甲氧基所組成的群組。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R3為氫 或鹵素。 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中鹵素為 氟或氯。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R5及 66 200819426 R6為氫。 12.—種選自由下列所組成的群組之化合物
    67 200819426
    68 200819426
    69 200819426 ΗΧ 3 \ ΝΗ
    η3(\ ΝΗ
    N-CH3
    70 200819426
    F
    n-ch3
    或其醫藥上可接受之鹽。 13 · —種醫藥組成物，其包令 八匕s冶療有政5之申請專利 範圍第1、2、3、4及12項中杯 二几入^ 峭甲任一項之化合物及醫藥上 可接受之載劑。 14·一種申請專利範圍第i、2、3、4及12項中任一 項之化合物的用途，其係用於製造用於治療在需要其之 病患中的情感性病症（affective disorders)、疼痛病症（pain disorders)、注意力不足過動障礙症（attenti〇I1 defich hyperactivity disorder)( ADHD )、認知功能障礙（COgnitive disorders)、物質溢用（substance abuse)、戒终（sm〇king cessation)及應力性尿失禁（stress urinary incontinence)之 醫藥劑。 71 200819426 % c 4 1 5 ·根據申請專利範圍第14項之用途，其中欲治療 之情感性病症係選自由抑鬱症及焦慮症所組成的群組。 16·根據申請專利範圍第1 5項之用途，其中欲治療 之抑營症係選自由重鬱症（maj〇r depressive disorder)、 及蕾病（melancholia)、產後抑營症（p0Stnatal depression)、 輕鬱症（dysthymia)、與雙極性病症（bip〇lar diS0rder)有關 養的抑#症、與阿兹海默氏（Alzheimer’s )病有關聯的 抑t症、與精神病有關聯的抑鬱症及與帕金森氏 (Parkinson’s)病有關聯的抑鬱症所組成的群組。 17·根據申請專利範圍第15項之用途，其中欲治療 之焦慮症係遥自由廣泛性焦慮症（general anxjety disorder)、社父焦慮症（sociai anxiety disorder)、創傷後 麼力症（post traumatic stress disorder)、強迫症（obsessive compulsive disorder)、恐慌症（panic disorder)、恐慌發 作（panic attacks)、特異性恐懼症（specific phobias)、社 交恐懼症（social phobia)及廣場恐懼症（ag0raph〇bia)所組 成的群組。 1 8 ·根據申請專利範圍第14項之用途，其中欲治療 之疼痛病症係运自由纖維肌痛症候群（fibromyaglia syndrome) ( FMS )、全身疼痛、背痛、肩膀痛、頭痛、 疼痛而醒來及在日常活動期間的疼痛所組成的群組。 Η—、圖式： (無） 72
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