KR20090054947A - 우울증 및 불안의 치료를 위한 3-(1ｈ-인돌-3-일)인단-1-일아민 유도체 - Google Patents

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얀 켈레르
카르스텐 율
아스크 퓌슬
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 정서 장애, 통증 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 인지 장애, 물질 남용, 금연 및 복압성 요실금의 치료에 유용한 새로운 인단 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수의 억제제이다.

Description

우울증 및 불안의 치료를 위한 3-(1Ｈ-인돌-3-일)인단-1-일아민 유도체 {3-(1H-INDOL-3-YL)INDAN-1-YLAMINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION AND ANXIETY}
본 발명은 우울증, 불안 및 기타 CNS 장애의 치료에서 유용한 새로운 인단 화합물을 제공한다.
현재 이용가능한 전체 항우울제는 하기 3 종류로 분류될 수 있다:
1) 모노아민 옥시다아제 억제제 (MAOI),
2) 생체 아민 신경전달물질 [세로토닌 (5-HT), 노르에피네프린 (NE) 및 도파민 (DA)] 수송체 재흡수 차단제, 및
3) 조절제, 특히 5-HT 및/또는 NE 수용체 중 하나 이상의 차단제.
우울증은 생체 아민의 상대적 결핍에 관련되기 때문에, 5-HT 및/또는 NE-수용체 차단제 (즉, 5-HT 및/또는 NE-안타고니스트) 의 사용은 우울증 및 불안의 치료에서 매우 성공적임을 증명하지 못하고, 바람직하고 현재 가장 효율적인 치료는 시냅스 간극으로부터 이들의 재흡수를 차단함으로써 5-HT 및/또는 NE 신경전달의 상승에 기초한다 (Slattery, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms", fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. et al, "new insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60).
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (이후 SSRI 로 언급됨) 가 우울증, 특정 형태의 불안 및 사회공포증의 치료에서 제 1 선택 치료제가 되는 것은, 이들이 일반적으로 효과적이고, 양호한 내성이며, 고전 트리시클릭 항우울제에 비해 바람직한 안전성 프로파일을 갖기 때문이다. SSRI 가 되는 것으로 주장되는 약물은, 예를 들어, 플로우세틴 (flouxetine), 세르트랄린 (sertraline) 및 파록세틴 (paroxetine) 이다.
그러나, 우울증에 관한 임상 연구는 공지된 SSRI 에 대한 비응답성이 실질적인, 30 % 이하임을 나타낸다. 항우울증 치료에서 종종 무시되는 또다른 인자는 SSRI 의 치료 효과의 지연이 일반적으로 있다는 사실이다. 때때로, 증상은 치료의 제 1 주 동안 심지어 악화된다. 또한, 성기능 부전은 일반적으로 SSRI 에 공통인 부작용이다. 따라서, 우울증 및 기타 세로토닌 관련 질병의 치료를 개량시킬 수 있는 화합물의 개발 요구가 있다.
새로운 방법은 이중 재흡수 억제제의 개발이고, 예를 들어, 우울증에 관한 5-HT 재흡수 억제 및 NE (노르에피네프린은 또한 노르아드레날린 NA 로 언급됨) 재흡수 억제의 조합 효과가 둘록세틴 (Duloxetine) (Wong, "Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) 및 벤라팍신 (Venlafaxine) (Khan-A et al, 30 "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144) 과 같은 화합물의 임상 연구에서 조사되고 있다. 상기 이중 효과를 갖는 화합물은 또한 SNRI "세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제", 또는 NSRI "노르아드레날린 및 세로토닌 재흡수 억제제" 로 언급된다.
선택적 NE 재흡수 억제제 레복세틴을 이용한 치료가 뇌에서 5-HT 뉴런을 자극시키고 5-HT 의 방출을 매개한다고 보여지기 때문에 (Svensson,T. et al, J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127), 우울증 또는 불안의 치료에서 SNRI 를 이용한 시너지 이점이 될 것이다.
SNRI 의 사용은 통증 (예를 들어, 섬유근통 증후군, 전신 통증, 등 통증, 어깨 통증, 두통, 자각 동안과 일상 활동 동안의 통증) 및 특히 우울증에 관련된 통증에 유익한 효과를 갖는 것으로 임상 연구에서 보여주고 있다 (Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A., et al. "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316).
SNRI 는 또한 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 에서 유익한 효과를 갖는 것으로 임상 연구에서 보여주고 있다　(N. M. Mukaddes; Venlafaxine　in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421).
또한, SNRI 는 복압성 요실금의 치료에 효과적인 것으로 보여주고 있다 (Dmochowski R.R. et al. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003,　170:4, 1259-1263).
Naranjo, C. et al. "The role of the brain reward system in depression" Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2001, 25, 781-823 에는, 우울증의 주요 증상중 하나인, 중뇌피변연계내 세포밖 도파민의 결핍과 쾌감상실 사이의 연결의 임상 및 임상전 발견이 개시되어 있다.
몇몇 연구에서는 세로토닌 및 도파민 신경전달 기능장애가 우울증, 정신분열증 및 약물 남용을 포함하는 몇몇 신경정신 질환의 병리생리학에 기여함을 제시하고 있다 (Fibiger, H.C., et al., "In Depression and Mania: from neurobiology to treatment" Raven Press, New York 1995, pp. 1-17; Roth, B.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 260, pp. 1361-1365; Koob, G.F, et al., Trends Pharmacol. Sci. 1992, 13, pp. 177-184; Brown, A.S., et al., J. Neural. Trans. 1993, 91, pp. 75-109). Esposito, E., et al., "Serotonin-Dopamine Interaction as focus of Novel Antidepressant Drugs" Curr. Drug Targets 2006, 7, pp177-185 는, 5-HT 시스템에 작용하는 약물 (예를 들어, SSRI 및 5-HT2C 수용체 안타고니스트) 이 중뇌변연계에서 도파민활성 전달을 증강시킴으로써 이들의 항우울증 작용을 발휘함을 제시하고, 중뇌변연 DA 전달에 영향을 미치는 상기 약물의 사용이 우울증의 치료를 위한 새로운 항우울제의 탐색에서 중요하고 유용할 것이다.
또한, Axford L. et al. 은 우울증의 치료를 위한 삼중 5-HT, NE 및 DA 재흡수 억제제의 개발을 기재한다 (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of drpression"). 시험관내 및 생체내 DA 재흡수 활성을 갖는 웰부트린 (부프로피온) (Wellbutrin (bupropion)) 은 항우울증 효능을 보여준다. 기타 조합 연구는 DA 흡수 위치에서의 일부 친화성 부여가 일부 임상학적 이익을 가질 수 있음을 나타내고 있다 (Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137).
SSRI 및 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제의 조합은 SSRI-비반응군에서 보다 양호한 효능을 갖는 것으로 보여주고 있다 (Lam R. W. et al. "Citalopram and Bupropion-SR: Combining Versus Switching in Patients With Treatment-Resistant Depression." J. Clin. Psychiatry 2004, 65, 337-340).
SSRI 및 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제의 조합이 SSRI 단독 치료보다 성기능 부전을 약하게 유도함을 제시하는 임상 증거가 있다 (Kennedy S. H. et al. "Combining Bupropion SR With Venlafaxine, Paroxetine, or Duloxetine: A Preliminary Report on Pharmacokinetic, Therapeutic, and Sexual Dysfunction Effects" J. Clin. Psychiatry 2002, 63, 181-186).
삼중 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제의 개발은 현재, 이들의 개량된 효능 및 감소된 작용 지연을 위해, 다수 제약회사가 집중하고 있다 (Millan, M. J., et al. "Multi-target strategies for the improvement of depressive states: Conceptual Foundations And Neuronal Substrates, Drug Discovery And Therapeutic Application." Pharmacology & Therapeutics. 110 (2006), 135-370).
본 발명은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수의 억제제인 새로운 인단 화합물을 제공한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 정서 장애, 통증 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 물질 남용, 인지 결핍 및 복압성 요실금의 치료에 유용하다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수의 억제제인, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 정서 장애, 통증 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 인지 장애, 물질 남용, 금연 및 복압성 요실금의 치료에 유용하다.
한 구현예에 있어서, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물은 정서 장애의 치료에 유용하다. 제한 없이 본 발명을 추가로 예시하기 위해, 치료되는 정서 장애는 우울 장애 및 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에 있어서, 치료되는 우울 장애는 주요 우울 장애, 울증, 산후 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애, 알쯔하이머병, 정신병 또는 파킨슨병에 관련된 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제한 없이 본 발명을 추가로 예시하기 위해, 본 발명의 구현예는 양극성 장애에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 알쯔하이머병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 정신병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 파킨슨병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 치료되는 불안 장애는 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 통증 장애의 치료에 유용하다. 제한 없이 본 발명을 추가로 예시하기 위해, 치료되는 통증 장애는 섬유근통 증후군 (FMS), 전신 통증, 등 통증, 어깨 통증, 두통 뿐만 아니라 자각 동안과 일상 활동 동안의 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제한 없이 본 발명을 추가로 예시하기 위해, 본 발명의 구현예는 섬유근통 증후군 (FMS) 의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 전신 통증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 등 통증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 어깨 통증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 두통에 관한 것이고; 또다른 구현예는 자각 동안과 일상 활동 동안의 통증의 치료에 관한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 기타 인지 장애의 치료에 유용하다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 두 물질 남용 및 금연의 치료에 유용하다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 복압성 요실금의 치료에 유용하다.
제 2 측면에 있어서, 본 발명은, 정서 장애, 통증 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 인지 장애, 물질 남용, 금연 및 복압성 요실금의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에 있어서, 본 발명은, 정서 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 제한 없이 본 발명을 추가로 예시하기 위해, 치료되는 정서 장애는 우울 장애 및 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에 있어서, 치료되는 우울 장애는 주요 우울 장애, 울증, 산후 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애, 알쯔하이머병, 정신병 또는 파킨슨병에 관련된 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제한 없이 본 발명을 추가로 예시하기 위해, 본 발명의 구현예는 양극성 장애에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 알쯔하이머병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 정신병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 파킨슨병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 치료되는 불안 장애는 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, 통증 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 제한 없이 본 발명을 추가로 예시하기 위해, 치료되는 통증 장애는 섬유근통 증후군 (FMS), 전신 통증, 등 통증, 어깨 통증, 두통 뿐만 아니라 자각 동안과 일상 활동 동안의 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 기타 인지 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, 물질 남용 및 금연의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, 복압성 요실금의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제 3 측면에 있어서, 본 발명은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료적 유효량으로, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제 4 측면에 있어서, 본 발명은, 인간을 포함하는 포유류에 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌, 및/또는 노르에피네프린 및/또는 도파민 재흡수의 억제가 내포된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
제 5 측면에 있어서, 본 발명은, 인간을 포함하는 포유류에 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 정서 장애, 통증 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 인지 장애, 물질 남용, 금연 및 복압성 요실금의 치료 방법에 관한 것이다.
한 구현예에 있어서, 본 발명은, 인간을 포함하는 포유류에 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 정서 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 제한 없이 본 발명을 추가로 예시하기 위해, 치료되는 정서 장애는 우울 장애 및 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에 있어서, 치료되는 우울 장애는 주요 우울 장애, 울증, 산후 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애, 알쯔하이머병, 정신병 또는 파킨슨병에 관련된 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제한 없이 본 발명을 추가로 예시하기 위해, 본 발명의 구현예는 양극성 장애에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 알쯔하이머병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 정신병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 파킨슨병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 치료되는 불안 장애는 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구현예에 있어서, 치료되는 우울 장애는 주요 우울 장애, 울증, 산후 우울증, 기분저하증 및 양극성 장애, 알쯔하이머병, 정신병 또는 파킨슨병에 관련된 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제한 없이 본 발명을 추가로 예시하기 위해, 본 발명의 구현예는 양극성 장애에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 알쯔하이머병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 정신병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이고; 또다른 구현예는 파킨슨병에 관련된 우울증의 치료에 관한 것이다.
또한 추가 구현예에 있어서, 본 발명은, 인간을 포함하는 포유류에 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 구현예에 있어서, 치료되는 불안 장애는 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, 인간을 포함하는 포유류에 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 통증 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 제한 없이 본 발명을 추가로 예시하기 위해, 치료되는 통증 장애는 섬유근통 증후군 (FMS), 전신 통증, 등 통증, 어깨 통증, 두통 뿐만 아니라 자각 동안과 일상 활동 동안의 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, 인간을 포함하는 포유류에 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 기타 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, 인간을 포함하는 포유류에 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 물질 남용 및 금연의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, 인간을 포함하는 포유류에 하기 정의된 바와 같은 화학식 I - X 의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 복압성 요실금의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008085694970-PCT00001
[식중, 각각의 R1 및 R2 는 독립적으로 수소, C1-C8-선형 또는 분지형 알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이거나; 또는 R1 및 R2 그리고 이들이 결합되는 질소는 아제티딘, 피페리딘, 피롤리딘, 아자판 또는 모르폴린을 형성하고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, C1-C8-선형 또는 분지형 알킬, C1-C5-알콕시, C1-C8-선형 또는 분지형 폴리플루오로알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 메틸로 임의 치환된 테트라졸-, 또는 아미노이거나; 또는 인접 탄소 상의 2개의 R3 기는 함께 조합하여 메틸렌디옥시 링커를 형성하고;
R4 는 수소, C1-C8-선형 또는 분지형 알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고;
각각의 R5 는 수소, 할로겐, C1-C5-알콕시, C1-C8-선형 또는 분지형 알킬, C1-C8-선형 또는 분지형 폴리플루오로알킬, 시아노 또는 히드록실이고;
m 은 1 내지 4 포함의 정수이고;
n 은 1 내지 4 포함의 정수이고;
R6 는 수소, C1-C8-선형 또는 분지형 알킬 또는 페닐이다].
한 구현예에 있어서, 화학식 I 로 나타낸 화합물은 순수 거울상이성체, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물이다.
또다른 구현예에 있어서, 화학식 I 로 나타낸 화합물은 화학식 II 및 III 의 시스 (cis) 이성체이고; 또다른 구현예에 있어서, 화학식 I 로 나타낸 화합물은 화학식 IV 및 V 의 트란스 (trans) 이성체이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II - V 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008085694970-PCT00002
Figure 112008085694970-PCT00003
Figure 112008085694970-PCT00004
Figure 112008085694970-PCT00005
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같다].
한 구현예에 있어서, R1 은 수소이다. 한 구현예에 있어서, R2 는 메틸이다. 한 구현예에 있어서, R4 는 수소이다. 한 구현예에 있어서, R3 은 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구현예에 있어서, R3 은 수소 또는 할로겐이다. 한 구현예에 있어서, 할로겐은 불소 또는 염소이다. 한 구현예에 있어서, R5 및 R6 은 수소이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 은 수소이고, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 화학식 II - V 에서 상기 정의된 바와 같다. 추가 구현예에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 메틸이고, R3, R4, R5 및 R6 은 화학식 II - V 에서 상기 정의된 바와 같다.
추가 구현예에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 메틸이고, R4 는 수소이고, R3, R5 및 R6 은 화학식 II - V 에서 상기 정의된 바와 같다.
추가 구현예에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 메틸이고, R4 는 수소이고, R3 은 수소, 할로겐 또는 메톡시이고, 할로겐은 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R5 및 R6 은 화학식 II - V 에서 상기 정의된 바와 같다.
추가 구현예에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 메틸이고, R4 는 수소이고, R3 은 수소, 할로겐 또는 메톡시이고, 할로겐은 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고, R5 및 R6 은 수소이다.
추가 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 VI - X 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008085694970-PCT00006
Figure 112008085694970-PCT00007
Figure 112008085694970-PCT00008
Figure 112008085694970-PCT00009
Figure 112008085694970-PCT00010
.
본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 I - X 의 화합물은 본원에서 예시된 전체 실시예를 포함하는 의미이다.
본 발명에 있어서, 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 "C1-C8 선형 또는 분지형 알킬" 은 탄소수 1 내지 8 포함의 포화 탄화수소를 언급한다. 상기 치환기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, n-펜틸 및 n-옥틸을 포함한다.
또한, 용어 "C3-C8 시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 8 포함의 포화 시클로탄화수소 고리를 언급한다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실 및 시클로옥틸이 상기 용어 내에 포함된다.
용어 "C1-C5-알콕시" 는 산소 상의 개방 원자가를 갖는 탄소수 1 내지 5 포함의 포화 알콕시기를 언급한다. 상기 치환기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-부톡시, t-부톡시 및 n-펜틸옥시를 포함한다.
용어 "C1-C8 선형 또는 분지형 폴리플루오로알킬" 은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 포함의 포화 탄화수소를 언급한다. 상기 치환기의 예는 비제한적으로 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1-플루오로에틸 및 1,2-디플루오로에틸 및 2,3-디플루오로옥틸을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 화합물의 "치료적 유효량" 은 제공된 질병 및/또는 이의 합병증의 임상 증상을 치유, 완화 또는 부분적 억제하기에 충분한 양을 의미한다. 상기를 달성하는데 충분한 양은 본원에서 "치료적 유효량" 으로서 정의된다. 각각의 목적을 위한 유효량은 질병 또는 상해의 심각성 뿐만 아니라 대상의 중량 및 일반 상태에 의존할 것이다. 숙련된 의사의 통상 지식내에 모두 포함되는, 값들의 매트릭스를 구성하고 매트릭스 내 상이한 지점의 시험에 의해, 통상 실험을 이용하여 적합한 투여량의 측정이 달성될 수 있음이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료" 및 "치료하는" 은 질병 또는 질환과 같은 증상의 구제를 위한 환자의 관리 및 보호를 의미한다. 상기 용어는 증상 또는 합병증을 완화시키기 위한, 질병, 질환 또는 증상의 진행을 지연시키기 위한, 증상 및 합병증을 완화 또는 경감시키기 위한, 및/또는 질병, 질환 또는 증상을 치유 또는 제거하기 위한, 뿐만 아니라 증상을 예방하기 위한 활성 화합물의 투여와 같은, 환자가 겪고 있는 일정 증상에 대한 전체 범위의 치료를 포함하는 의도이고, 여기에서, 예방은 질병, 증상 또는 질환을 구제하기 위한 환자의 관리 및 보호로서 이해되고, 증상 또는 합병증의 개시를 예방하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 그래도, 예비 (예방) 및 치료 (치유) 처치는 본 발명의 2가지 별도의 측면이다. 치료되는 환자, 즉 치료가 필요한 환자는 포유류, 특히 인간일 수 있다.
본 발명의 염은 산 부가염일 수 있다. 본 발명의 산 부가염은 비(非)독성 산으로 형성된 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 산 부가염은 무기산 뿐만 아니라 유기 산의 염을 포함한다. 적합한 무기 산의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산 뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어, 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 부가염의 추가예는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2] 에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등을 포함한다.
암모늄 및 알킬화 암모늄 염의 예는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 비(非)용매화된 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명을 위해 비용매화된 형태와 등가물로 고려된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 분리, 순수 또는 부분 정제된 채로 임의의 이성체 (즉, 거울상이성체 또는 부분입체이성체) 그리고 라세믹 혼합물 및 부분입체이성체 혼합물을 포함하는 임의의 혼합물, 즉, 입체이성체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 의도이다.
라세믹 형태는, 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 이의 부분입체이성질체 염의 광학 활성 산을 이용한 분별 분리 및 염기 처리를 이용한 광학 활성 아민 화합물의 유리화에 의해 광학 대칭체로 분해될 수 있다. 라세미체의 광학 대칭체로의 또다른 분해 방법은 광학 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피에 기초한다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체이성체 유도체의 형성에 의해 분해될 수 있다. 종래 기술에 공지된, 광학 이성체의 부가적 분해 방법이 사용될 수 있다. 상기 방법은 J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen 에 의해 문헌 ["Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)] 에서 논의된 것을 포함한다. 광학 활성 화합물은 또한 입체선택적 합성 또는 효소 분해에 의해 광학 활성 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물, 또는 본 발명에 따라 제조된 것은 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분제, 시럽 등의 형태의 경구로, 또는 주사용 용액의 형태의 비경구로 투여될 수 있다. 상기 조성물을 제조하기 위해, 종래 기술에 널리 공지된 방법이 사용될 수 있고, 종래 기술에 통상 사용되는 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 기타 첨가제가 사용될 수 있다. 활성 구성성분을 일반 보조제 및/또는 희석제와 혼합시키고, 이어서 혼합물을 종래 타정기에서 압축시킴으로써 정제가 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈쿰, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등을 포함한다. 착색제, 풍미제, 보존제 등과 같은 상기 목적을 위해 통상 사용되는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제가 사용될 수 있지만, 단 이들은 활성 구성성분과 혼화성이다.
멸균수와 같은 주사용 용매의 일부에 활성 구성성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고, 용액을 목적 부피로 조정하고, 용액을 멸균시키고, 이것을 적합한 앰풀 또는 바이알에 채워넣음으로써 주사용 용액이 제조될 수 있다. 종래 기술에 종래 사용된 임의의 적합한 첨가제, 예컨대, 강장제, 보존제, 항산화제 등이 첨가될 수 있다.
종래, 본 발명의 화합물은 유닛 투여량 형태로 제형화될 수 있고, 각 투여량은 약 0.01 내지 약 1000 mg, 또는 약 0.05 내지 약 5000 mg, 또는 약 0.1 내지 약 1000 mg 을 함유하지만, 그러나 실제 투여량은 예를 들어 특정 화합물에 따라 다양할 수 있다. 용어 "유닛 투여량 형태" 는 인간 대상 및 기타 포유류에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 분리 유닛을 언급하고, 종래 기술에 통상 사용되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 기타 첨가제와 함께, 각 유닛은 목적 치료 효과를 생성하기 위해 산출된 소정량의 활성 물질을 함유한다.
본 발명의 화합물은 광범위 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 1일 당 투여량은 통상 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 kg 의 범위 내, 또는 약 0.1 내지 약 75 mg/kg 의 범위 내에 해당한다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 치료되는 증상, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 연령, 체중, 및 개별 환자의 응답성, 그리고 환자 증상의 심각성을 포함하는 관련 환경에 따라 의사에 의해 결정되는 것이 이해될 것이고, 그러므로 상기 투여량 범위는 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한할 의도는 아니다. 일부 경우, 상기 언급된 범위의 하한 미만의 투여량 함량이 충분 이상일 수 있는 한편, 다른 경우, 여전히 많은 양은 임의의 해로운 부작용 발생 없이 사용될 수 있고, 단, 상기 많은 양은 하루 종일 투여를 위한 몇몇의 적은 양으로 먼저 분할된다.
본 명세서를 통해 인용된 전체 참고문헌은 본원에 전체가 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물 합성을 위한 중간체의 일반 제조 방법
7-플루오로인돌을 하기에 따라 합성하였다: Bartoli, Guiseppe; Palmieri, Gianni; Bosco, Marcella; Dalpozzo, Renato; Tetrahedron Lett., 30, 16, 1989, 2129-2132.
인돌, 5-클로로인돌 및 6-메톡시인돌을 Aldrich 로부터 구입하였다.
방법 1: 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온
하기 반응식 1 에 나타난 바와 같이 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온을 제조한다.
Figure 112008085694970-PCT00011
반응식 1. R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XI 의 3-브로모-인단-1-온을 트리에틸아민과 같은 염기로 처리하여 화학식 XII 의 인덴-1-온을 형성한다. 스칸듐 트리플레이트 또는 구리 트리플레이트와 같은 루이스산 촉매의 존재 하에 화학식 XIII 의 인돌로의 화학식 XII 의 인덴-1-온 처리로 화학식 XIV 의 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온을 제공한다.
방법 2: 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올
하기 반응식 2 에 나타난 바와 같이 화학식 XV 의 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인제조한다.
Figure 112008085694970-PCT00012
반응식 2. R3-R6 은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XIV 의 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온을 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제로 처리하여 화학식 XV 의 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올을 제공한다.
방법 3: 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올의 효소 키랄 분해
하기 반응식 3 에 나타난 바와 같이 화학식 XV 의 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인거울상이성체로 분해시킨다.
Figure 112008085694970-PCT00013
반응식 3. R3-R6 은 상기 정의된 바와 같고, R7 은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬기이다.
Novozym 435 (Novozymes A/S 로부터 이용가능, Krogshoejvej 36, 2880 Bagsvaerd, Denmark) 와 같은 리파아제의 존재 하에 비닐 부티레이트와 같은 비(非)가역적 아실 공여체로의 라세믹 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올 처리에 의해 화학식 XV 의 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올을 거울상이성체로 분해시킨다. 이어서, 1개의 거울상이성체를 에스테르화시켜 화학식 XVI 의 에스테르를 형성하는 한편, 화학식 XVII 의 다른 거울상이성체를 미반응으로 남겨둔다. 화학식 XVI 및 XVII 의 화합물을 표준 크로마토그래피 기술로 분리시킨다.
방법 4: 광학 활성 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올
하기 반응식 4 에 나타난 바와 같이, 화학식 XVI 의 에스테르의 가수분해에 의해 또는 메탄올내 나트륨 메톡시드와 같은 에스테르교환반응 시약으로의 화학식 XVI 의 에스테르 처리에 의해 화학식 XVIII 의 광학 활성 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올을 수득한다.
Figure 112008085694970-PCT00014
반응식 4. R3-R6 은 상기 정의된 바와 같고, R7 은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬기이다.
방법 5: 광학 활성 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온
하기 반응식 5 에 나타난 바와 같이, 데스-마틴 피리오단 (Dess-Martin periodane) 과 같은 산화제로 화학식 XVII 및 XVIII 의 광학 활성 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올을 산화시켜 화학식 XIX 및 XX 의 광학 활성 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온을 제공한다.
Figure 112008085694970-PCT00015
Figure 112008085694970-PCT00016
반응식 5. R3-R6 은 상기 정의된 바와 같다.
방법 6: 트란스-3-(3-아지도-인단-1-일)-1H-인돌
하기 반응식 6 에 나타난 바와 같이 화학식 XXI 의 트란스-3-(3-아지도-인단-1-일)-1H-인돌을 제조한다.
Figure 112008085694970-PCT00017
반응식 6. R3-R6 은 상기 정의된 바와 같다.
디페닐 포스포릴 아지드와 같은 아지드화 시약 및 DBU 와 같은 염기로의 화학식 XV 의 라세믹 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올 처리 또는 화학식 XVII 또는 XVIII 의 광학 활성 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올 처리는 각각 화학식 XXI 의 라세믹 또는 광학 활성 트란스-3-(3-아지도-인단-1-일)-1H-인돌을 제공한다.
방법 7: 트란스-[3-(3-아지도-인단-1-일)-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르
하기 반응식 7 에 나타난 바와 같이 화학식 XXII 의 트란스-[3-(3-아지도-인단-1-일)-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르를 제조한다.
Figure 112008085694970-PCT00018
반응식 7. R3-R6 은 상기 정의된 바와 같고, Pg 는 디페닐 포스포릴기와 같은 인돌 보호기이다.
과량의 디페닐 포스포릴 아지드 및 DBU 와 같은 염기로의 화학식 XV (R4 = H) 의 라세믹 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올 처리 또는 화학식 XVII 또는 XVIII (R4 = H) 의 광학 활성 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올 처리는 각각 화학식 XXII 의 라세믹 또는 광학 활성 트란스-[3-(3-아지도-인단-1-일)-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르를 제공한다.
방법 8: N- 보호 트란스-3-(3-아지도-인단-1-일)-1H-인돌
하기 반응식 8 에 나타난 바와 같이, p-톨루엔술폰산 클로라이드와 같은 적합한 보호기 시약으로의 화학식 XXI (R4 = H) 의 트란스-3-(3-아지도-인단-1-일)-1H-인돌 처리로 화학식 XXII 의 N-보호 트란스-3-(3-아지도-인단-1-일)-1H-인돌을 제조한다.
Figure 112008085694970-PCT00019
반응식 8. R3-R6 은 상기 정의된 바와 같고, Pg 는 토실기와 같은 인돌 보호기이다.
본 발명의 화합물의 일반 제조 방법
Figure 112008085694970-PCT00020
방법 9: 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민
하기 반응식 9 에 나타난 바와 같이, 수소하 Pd/C 와 같은 적합한 전이금속 촉매의 존재 하에 나트륨 보로히드라이드의 첨가 또는 피리딘 및 수성 암모늄 히드록시드내 트리메틸 포스핀으로의 처리와 같은 적합한 환원 조건 하에, 화학식 XXI 의 라세믹 또는 광학 활성 트란스-3-(3-아지도-인단-1-일)-1H-인돌 또는 화학식 XXII 의 라세믹 또는 광학 활성 N-보호 트란스-3-(3-아지도-인단-1-일)-1H-인돌의 환원에 의해 각각 화학식 XXIII 의 라세믹 또는 광학 활성 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 제조한다.
Figure 112008085694970-PCT00021
반응식 9. R3-R6 은 상기 정의된 바와 같고, Pg 는 디페닐 포스포릴기와 같은 인돌 보호기이다.
방법 10: 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민
하기 반응식 10 에 나타난 바와 같이 화학식 XXV (R1 = H) 의 라세믹 또는 광학 활성 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 제조한다.
Figure 112008085694970-PCT00022
반응식 10. R1 = H 및 R2, R3-R6 은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XIV, XIX 또는 XX 의 라세믹 또는 광학 활성 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온을 아민 (NH2R2) 그리고 테트라에톡시 실란과 같은 건조 시약으로 처리하여 화학식 XXIV 의 이민을 제공하고, 이것을 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제 이용 또는 PtO2 와 같은 전이금속 촉매의 존재 하 수소로의 처리로 환원시켜 화학식 XXV (R1 = H) 의 라세믹 또는 광학 활성 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 제공한다.
방법 11: 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민
하기 반응식 11 에 나타난 바와 같이 화학식 XXV 의 라세믹 또는 광학 활성 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 제조한다.
Figure 112008085694970-PCT00023
반응식 11. R1-R6 은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XIV, XIX 또는 XX 의 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온을 적합한 pH 의 아세트산/메탄올 용액 중 아민 (NHR1R2) 그리고 나트륨 시아노보로히드리드와 같은 환원제로 처리시켜 화학식 XXV 의 라세믹 또는 광학 활성 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 각각 제공한다.
방법 12: 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민 및 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민
Figure 112008085694970-PCT00024
반응식 12. R1-R6 은 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응식 12 에서 나타난 바와 같이, 알콜 활성화제 그리고 트리에틸 아민과 같은 염기를 이용한 화학식 XV 의 라세믹 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올 처리 또는 화학식 XVII 또는 XVIII 의 광학 활성 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올 처리 이후 아민 (NHR1R2) 과의 반응은 화학식 XXV 의 라세믹 또는 광학 활성 시스- 및 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민의 혼합물을 제공하고, 이것을 표준 크로마토그래피 방법, 예컨대, HPLC 또는 플래시 크로마토그래피로 분리시켜, 화학식 XXV 의 라세믹 또는 광학 활성 시스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민 또는 화학식 XXV 의 라세믹 또는 광학 활성 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 제공한다.
방법 13: 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민
하기 반응식 13 에 나타난 바와 같이, (R1)2BBr 을 이용한 화학식 XXII 의 N-보호 트란스-3-(3-아지도-인단-1-일)-1H-인돌 처리 이후 인돌 보호기의 제거에 의해 화학식 XXVI (R1, R4 = H) 의 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 제조한다.
Figure 112008085694970-PCT00025
반응식 13. R2, R3, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같고, Pg 는 토실기 또는 디페닐 포스포릴기와 같은 인돌 보호기이다.
방법 14: 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민
하기 반응식 14 에 나타난 바와 같이, 메틸 클로로포르메이트를 이용한 화학식 XXIII (R4 = H) 의 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민 처리 이후 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 적합한 환원 시약을 이용한 환원에 의해 화학식 XXVI (R1, R4 = H) 의 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 제조한다.
Figure 112008085694970-PCT00026
반응식 14. R3, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같다.
방법 15: 광학 활성 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민
키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 및 키랄 HPLC 와 같은 크로마토그래피 기술에 의해, 화학식 XXV 및 XXVI 의 라세믹 시스- 또는 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 각각 광학 활성 시스- 또는 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민의 쌍으로 분리시킨다.
방법 16: 광학 활성 3-(1H-인돌-3-일)인단-1-일아민
광학 활성 산을 이용한 부분입체이성체 염의 분별 분리에 의해, 화학식 XXV 및 XXVI 의 라세믹 시스- 또는 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 각각 광학 활성 시스- 또는 트란스-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민의 쌍으로 분리시키고, 염기를 이용한 처리에 의해 광학 활성 아민 화합물을 유리시킨다.
실험부
LC-MS 방법 A 및 B, 일반: 용매계: A = 물/TFA (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/TFA (5:95:0.035) (TFA = 트리플루오로아세트산). UV (254 nm) 및 ELSD 미량의 적분으로 순도를 측정하고, 체류 시간 (RT) 을 분으로 표시한다. MS 장비는 APPI-소스를 갖추고 양이온 방식으로 작동하는 PESciex (API) 제이다.
방법 A: API 150EX 및 Shimadzu LC8/SLC-10A LC 시스템. 칼럼: 실온에서 작동되는 3.5 μM 입자를 이용한 30 x 4.6 mm Waters Symmetry C18. 4 분 및 2 ㎖/분의 유속에서 90% A 내지 100% B 를 이용한 선형 기울기 용리.
방법 B: API 150EX 및 Shimadzu LC8/SLC-10A LC 시스템. 칼럼: 40 ℃ 에 서 작동되는 3.5 μM 입자를 이용한 30 x 4.6 mm Waters Symmetry C18. 2.4 분 및 3.3 ㎖/분의 유속에서 90% A 내지 100% B 를 이용한 선형 기울기 용리.
LC-MS TOF (TOF = 비행 시간) 방법 C: Waters 2488/Sedex 754 검출기 시스템을 갖춘 마이크로매스 LCT 4-방식 MUX. 칼럼: 실온에서 작동되는 3.5 μM 입자 크기의 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 칼럼. 4 분 및 2 ㎖/분의 유속에서 90% A 내지 100% B 를 이용한 선형 기울기 용리. UV (254 nm) 및 ELSD 미량의 적분에 의해 순도를 측정하고 체류 시간 (RT) 을 분으로 표시한다.
1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 각각 500.13 MHz 및 125.67 에서 Bruker DRX 500 상에 기록하였다. 중수소화 클로로포름 (99.8% D) 또는 디메틸술폭시드 (99.9% D) 를 용매로서 사용하였다. TMS 를 내부 참고 표준으로서 사용하였다. 화학적 이동을 ppm 값으로 표시하였다. 하기 약어를 NMR 신호의 다양성으로 사용하였다: s = 단일항 (singlet), d = 이중항 (doublet), t = 삼중항 (triplet), q = 사중항 (quartet), qv = 오중항 (quintet), h = 칠중항 (heptet), dd = 이중이중항 (double doublet), dt = 이중삼중항 (double triplet), dq = 이중사중항 (double quartet), tt = 삼중삼중항 (triplet of triplets), m = 다중항 (multiplet), b = 광범위 (broad).
실시예
3-브로모-인단-1-온의 합성
390 g (2.2 mol) N-브로모숙신이미드 (덩어리가 없는 분말) 및 0.5 g 벤조일 퍼옥시드를 1500 mL CCl4 중 264 g 인단-1-온에 첨가하고, 1.5 시간 동안 기계적 교반으로 환류시켰다. 반응 혼합물의 색을 갑자기 황색으로 변화시키고 (CCl4 보다 중량성) 전체 N-브로모숙신이미드를 (CCl4 보다 경량성) 숙신이미드로 전환시켰다. 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 3-브로모-인단-1-온을 600 mL 에틸 아세테이트/헵탄 (1:2) 에 용해시키고, 빙조에서 2시간 동안 냉각시킨 이후 냉동기에서 밤새 방치시켜 257 g 결정의 3-브로모-인단-1-온 (62% 수율) 을 제공하였다.
3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-온의 합성 (방법 1)
트리에틸아민 (4.5 mL; 32 mmol; 1.2 당량) 을 0 ℃ 에서 100 mL THF 중 3-브로모-인단-1-온 (5.6 g; 27 mmol) 에 첨가하고 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 트리에틸암모늄 브로마이드를 제거하고 진공 하에 농축시켜 인덴-1-온을 제공하였다.
7-플루오로인돌 (3.3 g, 22 mmol) 및 Sc(OTf)3 (550 mg, 5 mol%) 을 0 ℃ 에서 100 mL CH2Cl2 중 인덴-1-온에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 100 mL 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실리카 겔 플러그를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 실리카 겔) 이후, 5.9 g 3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-온 (82 %) 을 단리시켰다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온
3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
3-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
5-플루오로-3-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-인단-1-온
3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-6-플루오로-인단-1-온
3-(4,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)-6-플루오로-인단-1-온
3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-6-메톡시-인단-1-온
3-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)-6-메톡시-인단-1-온
5-클로로-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
3-(6-클로로-3-옥소-인단-1-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴
6-클로로-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
6-클로로-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
시스 - 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올의 합성 (방법 2)
NaBH4 (6.2 g, 163 mmol, 2 당량) 를 0 ℃ 에서 200 mL 메탄올 및 100 mL THF 중 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온 (20 g, 80.9 mmol) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 가온시켰다. 수성 워크업으로 라세믹 시스-3-인돌릴-인단-1-올 (정성적) 을 제공하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
시스-3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-올
시스-3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-인단-1-올
시스-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-올
시스-3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-6-플루오로-인단-1-올
시스-6-클로로-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-인단-1-올
부티르산 (1 R ,3 S )-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일 에스테르 및 (1 S ,3 R )-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올의 합성 (방법 3)
Novozym 435 (1 g) (Novozymes A/S 로부터 이용가능, Krogshoejvej 36, 2880 Bagsvaerd, Denmark) 및 비닐 부티레이트 (20.5 mL, 162 mmol) 를 200 mL 톨루엔 중 라세믹 시스-3-인돌릴-인단-1-올 (80.9 mmol) 에 첨가하였다. 1H-NMR 이 50 % 전환율을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 2 일 동안 아르곤 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 실리카 겔) 이후, 13.49 g 부티르산 (1R,3S)-3-(1H-인돌-3- 일)-인단-1-일 에스테르 및 9.78 g (1S,3R)-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올을 단리시켰다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
부티르산 (1R,3S)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일 에스테르
(1S,3R)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-올
(1S,3R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-올
(1S,3R)-3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-인단-1-올
(1 R ,3 S )-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올의 합성 (방법 4)
메탄올 중 3 mL 30 % NaOMe 를 100 mL 메탄올 중 13.49 g 부티르산 (1R,3S)- 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일 에스테르에 첨가하였다. 1.5 시간 후, TLC 는 완전 전환을 보여주었다. 1.5 g 고체 NH4Cl 및 50 mL 물을 첨가하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 수성 워크업 이후, (1R,3S)-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올 (37.9 mmol) 을 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
(1R,3S)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-올
( R )-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온의 합성 (방법 5)
10 mL CH2Cl2 중 데스-마틴 페리오단 (1.08 g, 2.55 mmol) 을 0 ℃ 에서 10 mL CH2Cl2 중 (1S,3R)-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올 (2.52 mmol) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 40 분 동안 교반시켜, TLC 는 완전한 전환을 보여주었다. 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 를 첨가하였다. 유기 상을 단리시키고, 2N NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 실리카 겔) 이후 (R)-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온의 정성적 수율을 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
(R)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
(S)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-온
3-((1 S ,3 S )-3-아지도-인단-1-일)-1H-인돌의 합성 (방법 6)
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (4.8 mL, 32.1 mmol, 1.45 당량) 을 0 ℃ 에서 150 mL 무수 THF 중 (1R,3S)-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-올 (22.2 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (6.0 mL, 27.8 mmol, 1.25 당량) 에 첨가하였다. 반응을 0.5 시간 동안 0 ℃ 에서, 이후 2 시간 동안 실온에서 교반시켜, TLC 가 완전한 전환을 보여주었다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 100 mL 0.5 N HCl, 포화 NaHCO3 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-((1S,3S)-3-아지도-인단-1-일)-1H-인돌을 제공하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
3-((1R,3R)-3-아지도-인단-1-일)-6-메톡시-1H-인돌
[3-((1 R ,3 R )-3-아지도-인단-1-일)-5-클로로-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르의 합성 (방법 7)
디페닐 포스포릴 아지드 (23 g, 85 mmol) 를 5 ℃ 에서 150 mL 무수 THF 중 (1S,3R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-올 (10 g, 35 mmol) 에 첨가하였다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (13.7 mL, 92 mmol) 을 0.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, Et2O 로 추출시켰다. 유기 상을 100 mL 0.1 N HCl, 0.1 N NaOH 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 실리카 겔) 이후, 19.1 g [3-((1R,3R)-3-아지도-인단-1-일)-5-클로로-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르를 단리시켰다.
하기 라세믹 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
[3-(3-아지도-인단-1-일)-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르
[3-(3-아지도-인단-1-일)-6-플루오로-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르
[3-(3-아지도-인단-1-일)-6-메톡시-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르
[3-(3-아지도-5-플루오로-인단-1-일)-4-클로로-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르
[3-(3-아지도-5-클로로-인단-1-일)-5-메톡시-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르
3-((1 R ,3 R )-3-아지도-인단-1-일)-6-메톡시-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-인돌의 합성 (방법 8)
1 g 나트륨 히드라이드 (무기 오일 중 60 %) 를 5 ℃ 에서 50 mL 무수 THF 중 2 g 3-((1R,3R)-3-아지도-인단-1-일)-6-메톡시-1H-인돌에 첨가하고, 반응 혼합 물을 1 시간 동안 5 ℃ 에서 교반하였다. 2 g p-톨루엔 술폰산 클로라이드를 5 ℃ 에서 부분씩 첨가하고, 교반을 다른 4 시간 동안 계속하였다. 얼음을 첨가하고, 1 시간 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 실리카 겔) 이후, 2.5 g 3-((1R,3R)-3-아지도-인단-1-일)-6-메톡시-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-인돌을 단리시켰다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
3-((1R,3R)-3-아지도-인단-1-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-인돌
(1 R ,3 R )-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민의 합성 (방법 9)
2 시간에 걸쳐 실온에서 32 g 트리메틸 포스핀을 100 mL 피리딘 및 36 mL 9N 암모늄 히드록시드 중 19 g [3-((1R,3R)-3-아지도-인단-1-일)-5-클로로-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수성 NaOH 로 혼합물을 염기성으로 만들고 여과시켰다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 다시 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 2 x 250 mL 2N 메탄술폰산으로 에틸 아세테이트 용액을 추출시켰다. 9N NaOH 로 수성 상을 염기성으로 만들어 침전액을 형성하고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 메탄올, 트리에틸아민, 실리카 겔) 시켜 0.6 g (1R,3R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 제공하였다. 상기로부터 에틸 아세테이트 상을 진공 하에 농축시키고, 100 mL 메탄올에 용해시키고, 메탄올 중 10 mL 30 % NaOMe 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 메탄올, 트리에틸아민, 실리카 겔) 로 정제시켜 추가로 0.45 g (1R,3R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 제공하였다.
실시예 7: [(1 S ,3 R )-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민의 합성 (방법 10)
Figure 112008085694970-PCT00027
10 mL 메탄올 중 (R)-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온, 메틸 아민 (THF 중 5 mL 2M) 및 1 mL 테트라에톡시 실란을 11 분 동안 150 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 Emry OptimizerTM 장비를 이용하여 교반시켰다. PtO2 (10 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 atm 수소 하에 밤새 실온에서 교반시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 메탄올, 트리에틸아민, 실리카 겔) 이후 [(1S,3R)-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민을 66% 수율로 단리시켰다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 1:
라세믹 시스-[3-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00028
실시예 2:
라세믹 시스-[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00029
실시예 3:
라세믹 시스-메틸-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-아민
Figure 112008085694970-PCT00030
실시예 4:
라세믹 시스-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00031
실시예 5:
라세믹 시스-[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00032
실시예 6:
라세믹 시스-[3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00033
실시예 8:
[(1R,3S)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00034
(화학식 VII)
분취형 스케일 키랄 SFC 정제 (방법 15): 방법: 칼럼: 실온에서 작동되는 Chiralcel OJ-H (2 x 25 cm). CO2 (100 bar) 및 유속 50 ㎖/분에서 개질제로서 0.1 % (v/v) 디에틸아민과 35 % 의 메탄올을 이용하여 크로마토그래피를 실시하였다.
분석형 키랄 SFC: 방법: 칼럼: 실온에서 작동되는 5 μM 입자를 이용한 250 x 4.6 mm Chiralcel AD-H. CO2 (100 bar) 및 유속 3 ㎖/분에서 개질제로서 0.1 % (v/v) 디에틸아민과 40 % 의 에탄올을 이용하여 크로마토그래피를 실시하였다. 220 nm 에서 검출. RTmajor = 2.52 분, RTminor = 3.29 분, >99.5% ee.
LC/MS: 방법 A: RT = 1.85 분. UV-순도 = 99.30%, ELSD 순도 = 96.78%
1 H-NMR (히드로브로마이드 염; d 6 -DMSO): δ 2.23-2.27 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.93-2.95 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 7.8Hz, 10.2Hz, 1H), 4.88 (t, J = 8.3Hz, 1H), 6.87-6.96 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.30 (t, J = 14.8Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.6Hz, 1H), 11.5 (bs, 1H).
실시예 9:
[(1S,3R)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00035
(화학식 VI)
분취형 스케일 키랄 SFC 정제 (방법 15): 방법: 칼럼: 실온에서 작동되는 Chiralcel OJ-H (2 x 25 cm). CO2 (100 bar) 및 유속 50 ㎖/분 에서 개질제로서 0.1 % (v/v) 디에틸아민과 35 % 의 메탄올을 이용하여 크로마토그래피를 실시하였다.
분석형 키랄 SFC: 방법: 칼럼: 실온에서 작동되는 5 μM 입자를 이용한 250 x 4.6 mm Chiralcel AD-H. CO2 (100 bar) 및 유속 3 ㎖/분에서 개질제로서 0.1 % (v/v) 디에틸아민과 40 % 의 에탄올을 이용하여 크로마토그래피를 실시하였다. 220 nm 에서 검출. RTmajor = 3.36 분, RTminor = 2.46 분, >99.5% ee.
LC/MS: 방법 B: RT = 0.90 분. UV-순도 = 99.80%, ELSD 순도 = 96.08%
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 1.89-1.96 (m, 1H), 2.15 (bs, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.75-2.80 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 7.3Hz, 8.7Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 7.5Hz, 10.4Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 3H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5Hz, 1H), 11.4 (bs, 1H).
13 C-NMR (d 6 -DMSO): δ 33.7, 39.4, 63.3, 106.1 (J CF = 16 Hz), 115.7, 118.5, 118.8, 124.0, 124.1, 124.3, 124.8, 124.9, 126.6, 127.2, 130.8, 145.7, 146.2, 149.7 (J CF = 243 Hz).
실시예 11:
라세믹 시스-[6-클로로-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00036
실시예 12:
라세믹 시스-[3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-6-메톡시-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00037
실시예 13:
라세믹 시스-[3-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)-6-메톡시-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00038
실시예 14:
라세믹 시스-3-(6-클로로-3-메틸아미노-인단-1-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure 112008085694970-PCT00039
실시예 15:
라세믹 시스-[5-플루오로-3-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00040
실시예 16:
라세믹 시스-[3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-5-플루오로-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00041
실시예 23:
라세믹 시스-[3-(4,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)-6-플루오로-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00042
실시예 24:
라세믹 시스-[5-클로로-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00043
실시예 19: 시스-3-(3-피페리딘-1-일-인단-1-일)-1H-인돌의 합성 (방법 11)
Figure 112008085694970-PCT00044
3 mL 메탄올 및 0.5 mL 아세트산 중 3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-온 (200 mg; 0.81 mmol) 및 피페리딘 (344 mg; 4.05 mmol) 에 나트륨 시아노보로히드라이드 (61 mg; 0.97 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 150 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 Emry OptimizerTM 장치를 이용하여 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 27 % 수성 NaOH 를 이용하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 헵탄, 트리에틸아민, 실리카 겔) 이후 시스-3-(3-피페리딘-1-일-인단-1-일)-1H-인돌을 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 20:
라세믹 시스-3-(3-피롤리딘-1-일-인단-1-일)-1H-인돌
Figure 112008085694970-PCT00045
실시예 21:
라세믹 시스-3-(3-모르폴린-4-일-인단-1-일)-1H-인돌
Figure 112008085694970-PCT00046
실시예 10: [(1 R ,3 R )-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민의 합성 (방법 13)
Figure 112008085694970-PCT00047
(화학식 IX)
0 ℃ 에서 아르곤 하에 100 mL 1,2-디클로로-에탄 중 3-((1R,3R)-3-아지도-인단-1-일)-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-인돌 (17.3 mmol) 에 디메틸브로모보란 (1.77 mL, 1.05 당량) (Noeh, H., Vahrenkamp, H. Journal of Organometallic Chemistry 11(1968), 399-405 에 따라 합성됨) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2.5 시간 동안 교반시켰다. 1 mL 에탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 0.5N 수성 NaOH 로 추출시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 메탄올, 트리에틸아민, 실리카 겔) 이후 메틸-{(1R,3R)-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-인돌-3-일]-인단-1-일}-아민을 제공하였다. 메틸-{(1R,3R)-3-[1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-인돌-3-일]-인단-1-일}-아민을 8 mL 아세톤 및 20 mL 메탄올에 용해시켰다. 8 mL 28 % 수성 NaOH 를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 분획으로 120 ℃ 에서 10 분 동안 마이크로파 조사 하에 Emry OptimizerTM 장비를 이용하여 교반시켰다. 반응 혼합물을 250 mL 물에 붓고, 침전액을 형성하였다. 재결정으로 2.15 g [(1R,3R)-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민을 제공하였다.
키랄 SFC: 방법: 칼럼: 실온에서 작동되는 5 μM 입자를 이용한 250 x 4.6 mm Chiralcel OJ-H. 압력 20 MPa 및 유속 3 ㎖/분에서 개질제로서 에탄올 중 30 % 의 0.1% (v/v) 디에틸아민을 이용하여 크로마토그래피를 실시하였다. 230 nm 에서 검출. RTmajor = 2.40 분, RTminor = 2.93 분, 95.9% ee.
LC/MS: 방법 A: RT = 1.63 분. UV-순도 = 98.28%, ELSD 순도 = 99.61%
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 2.35 (m, 5H), 4.17 (dd, J = 3.8Hz, 6.6Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.1Hz, 1H), 7.00 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0Hz, 1H) 7.34 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3Hz, 1H), 10.80 (bs, 1H).
13 C-NMR (d 6 -DMSO): δ 34.2, 39.9, 41.3, 63.6, 111.9, 118.0, 118.5, 119.1, 121.3, 122.4, 124.8, 125.0, 126.4, 126.7, 127.6, 137.1, 145.3, 147.2.
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 27:
[(1R,3R)-3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00048
(화학식 X)
LC/MS: 방법 A: RT = 1.60 분. UV-순도 = 98.52%, ELSD 순도 = 99.53%
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.41 (ddd, J = 3.8Hz, 7.5Hz, 12.8Hz, 1H), 2.50 (t, J = 6.8Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.27 (dd, J = 3.8Hz, 6.8Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.82 (bs, 1H).
실시예 25: 라세믹 트란스-[6-클로로-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민의 합성 (방법 13)
Figure 112008085694970-PCT00049
0.5 mL 무수 1,2-디클로로에탄 중 0.15 mmol 디메틸브로모보란 (Noeh, H., Vahrenkamp, H. Journal of Organometallic Chemistry 11(1968), 399-405 에 따라 합성됨) 을 2 mL 무수 1,2-디클로로에탄 중 대략 0.1 mmol [3-(3-아지도-6-클로로-인단-1-일)-인돌-1-일]-포스폰산 디페닐 에스테르에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 1 mL 1N NaOH 및 1 mL 염수의 첨가로 반응을 멈추었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 3 시간 동안 실온에서 메탄올 중 3 mL 1M 나트륨 메톡시드로 처리하였다. 1 mL 아세트산을 첨가하고, [6-클로로-3-(1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민을 분취형 HPLC 이후 단리시켰다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성시켰다:
실시예 17:
라세믹 트란스-[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00050
실시예 18:
라세믹 트란스-[3-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00051
실시예 22:
라세믹 트란스-[3-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-6-플루오로-인단-1-일]-메틸-아민
Figure 112008085694970-PCT00052
실시예 26: [(1 R ,3 R )-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민의 합성 (방법 14)
Figure 112008085694970-PCT00053
(화학식 VIII)
0.73 g (1R,3R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일아민을 200 mL 1,2-디클로로-에탄, 100 mL 물 및 0.5 mL 9N NaOH 에 현탁시켰다. 0.25 mL 메틸 클로로포르메이트 (1.2 당량) 및 50 mg Bu4NBr 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시켰다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 0.6 g [(1R,3R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-카르밤산 메틸 에스테르를 제공하였다. 수성 워크업 이후 0.6g [(1R,3R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-카르밤산 메틸 에스테르를 수득하였다. [(1R,3R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-카르밤산 메틸 에스테르를 250 mL 무수 THF 에 용해시키고, 0.6 g LiAlH4 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응을 2 mL 물로 멈추게 하고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 오일을 제공하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 350 mg [(1R,3R)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민을 밤새 실온에서 방치시 침전시켰다.
키랄 SFC: 방법: 칼럼: 실온에서 작동되는 5 μM 입자를 이용한 250 x 4.6 mm Chiralcel AD-H. 압력 20 MPa 및 유속 3 ㎖/분에서 개질제로서 에탄올 중 30 % 의 0.1 % (v/v) 디에틸아민을 이용하여 크로마토그래피를 실시하였다. 230 nm 에서 검출. RTmajor = 2.89 분, RTminor = 3.84 분, 88.6% ee.
LC/MS: 방법 C: RT = 1.54 분. UV-순도 = 95.21%, ELSD 순도 = 100%
13 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.38-2.52 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 4.27 (dd, J = 3.9Hz, 6.6Hz), 4.77 (t, J = 7.4), 6.82 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 2.0 hZ, 8.5Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H)7.37 (d, J = 2.0 Hz), 7.42 (d, J = 7.4Hz), 8.16 (bs, 1H).
라세믹 시스-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일-메틸-아민의 키랄 분리 (방법 15)
(방법 10 으로부터) 20 g 의 라세믹 시스-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일-메틸-아민을 키랄 SFC 로 정제시켜 9.3 g 의 [(1S,3R)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민 (>99.5% ee) 및 9.5 g 의 [(1R,3S)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민 (>99.5% ee) 을 제공하였다.
분취형 스케일 키랄 SFC 정제 방법: 칼럼: 35 ℃ 에서 작동되는 5 μM 입자로의 Chiralcel OJ-H (2 x 25 cm). CO2 (100 bar) 및 유속 50 ㎖/분에서 개질제로서 0.1 % (v/v) 디에틸아민과 35 % 의 메탄올을 이용하여 크로마토그래피를 실시하였다.
광학 활성 산을 이용한 라세믹 시스-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일-메틸-아민의 분별 결정 (방법 16)
라세미체 시스-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일-메틸-아민 (409 mg/2 ㎖ EtOH) 의 용액에 디-p-톨루오일-D-타르타르산 (1 당량; 564 mg/2 ㎖ 아세톤) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 로 가열하고 15 분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 아세톤 (2 ㎖) 으로 분쇄하였다. 백색 고체 (84% ee) 를 수집하고, 10 ㎖ 고온 EtOH 로 30 분 동안 교반시켰다. 잔류 백색 고체를 수집하고 유리 염기로 전환시켜 [(1S,3R)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-인단-1-일]-메틸-아민 (93% ee) 을 제공하였다.
[표 A] : 측정된 분자량 (M+H+), 측정된 HPLC-체류 시간 (Rt, 분) 및 UV- 및 ELSD-순도 (%)
Figure 112008085694970-PCT00054
수송체 억제 분석
래트 피질 시냅토솜 속으로의 [ 3 H]-5-HT 흡수의 측정
유리/테플론 균질기를 이용하여 소뇌를 제외한 숫컷 휘스타 (Wistar) 래트로부터의 총 뇌 (125-225 g) 를 1 mM 니알아미드로 보충된 0.40 M 수크로오스에서 균 질화시켰다. 균질현탁액을 4 ℃ 에서 10 분 동안 1000 x g 에서 원심분리시켰다. 펠렛을 제거하고, 상청액을 20 분 동안 40.000 x g 에서 원심분리시켰다. 최종 펠렛을 분석 버퍼 (0.5 mg 원 조직/웰) 에서 균질화시켰다. 시험 화합물 (또는 버퍼) 및 10 nM [3H]-5-HT 를 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 분석 버퍼의 조성: 123 mM NaCl, 4.82 mM KCl, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgSO4, 12.66 mM Na2HPO4, 2.97 mM NaH2PO4, 0.162 mM EDTA, 2g/ℓ 글루코오스 및 0.2g/ℓ 아스코르브산. 버퍼를 10 분 동안 95 % 02/5 % C02 로 산소처리하였다. 0.2 mL 의 최종 분석 부피로 조직을 첨가함으로써 배양을 시작하였다. 37 ℃ 에서 방사리간드로 15 분 배양 후, 샘플을 진공 하에 직접 유니필터 (Unifilter) GF/C 유리 섬유 필터 (0.1 % 폴리에틸렌이민에 30 분 동안 침지됨) 상에서 여과시키고, 바로 1 x 0.2 ㎖ 분석 버퍼로 세척하였다. 시탈로프람 (10 μM 최종 농도) 을 이용하여 비특이적 흡수를 측정하였다. 용량-응답 곡선으로서의 전체 실험에서 시탈로프람을 참고로서 포함시켰다.
래트 피질 시냅토솜 속으로의 [ 3 H]노르아드레날린 흡수의 측정
유리/테플론 균질기를 이용하여 숫컷 휘스타 래트 (125-225 g) 로부터의 신선한 후두-, 측두- 또는 두정 피질을 0.4 M 수크로오스에서 균질화시켰다. 균질현탁액을 10 분 동안 4 ℃ 에서 1000 x g 로 원심분리시켰다. 펠렛을 제거하고, 상청액을 20 분 동안 40.000 x g 으로 원심분리시켰다. 최종 펠렛을 하기 분석 버퍼에서 균질화시켰다: 123 mM NaCl, 4.82 mM KCl, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgSO4, 12.66 mM Na2HPO4, 2.97 mM NaH2PO4, 0.162 mM EDTA, 2 g/ℓ 글루코오스 및 0.2 g/ℓ 아스코르브산 (7.2 mg 원 조직/mL = 1 mg/140 ㎕). 버퍼를 95 % 02/5% C02 로 10 분동안 산소처리시켰다. 펠렛을 140 부피의 분석 버퍼에 현탁시켰다. 상기 조직을 시험 화합물과 혼합하고, 10 분 예비 배양 이후, 10 nM [3H]-노르아드레날린을 첨가하여 0.2 ㎖ 의 최종 부피로 만들고, 혼합물을 15 분 동안 37 ℃ 에서 배양시켰다. 15 분 배양 이후, 샘플을 진공 하에 유니필터 GF/C 유리 섬유 필터 (0.1 % 폴리에틸렌이민에 30 분 동안 침지됨) 상에서 여과시키고, 바로 1 x 0.2 ㎖ 분석 버퍼로 세척하였다. 탈수프람 (talsupram) (10 μM 최종 농도) 을 이용하여 비특이적 흡수를 측정하였다. 용량-응답 곡선으로서의 전체 실험에서 둘록세틴을 참고로서 포함시켰다.
래트 피질 시냅토솜 속으로의 [ 3 H]도파민 흡수의 측정
조직 제조: 숫컷 휘스타 래트 (125-250 g) 를 단두술로 희생시키고, 줄무늬체 (striatum) 를 신속하게 절개해 내고, 빙냉 0.40 M 수크로오스에 놓아두었다. 상기 조직을 부드럽게 균질화시키고 (유리 테플론 균질화기), P2 분획을 원심분리 (1000 g, 10 분 및 40000 g, 20 분, 4 ℃) 로 수득하고, 560 부피의 개질 크렙스-링거-포스페이트 버퍼 (Krebs-Ringer-phosphate buffer), pH 7.4 에 현탁시켰다.
조직 0.25 mg/웰 (140 ㎕) (원 조직) 을 시험 현탁액과 혼합시켰다. 실 온에서 5 분 예비 배양 이후, 12.5 nM 3H-도파민을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 실온에서 배양시켰다. 최종 부피는 0.2 mL 이었다.
1 x 0.2 ㎖ 버퍼의 세척을 갖춘 Whatman GF/C 필터를 통한 진공 하의 샘플 여과에 의해 배양을 종결시켰다. 필터를 건조시키고, 적합한 신틸레이션 유체 (Optiphase Supermix) 를 첨가하였다. 어둠 속에서 2 시간 동안의 저장 이후, 액체 신틸레이션 계수로 방사능 함량을 측정하였다. 100 μM 의 벤즈트로핀의 존재 하에 측정된 비특이적 결합 및 수동 전달을 공제함으로써 흡수를 수득하였다. 흡수 억제의 측정을 위해, 60 개를 커버하는 약의 10 개 농축물을 사용하였다.
3H-DA = 3,4-(고리-2,5,6-3H)도파민 히드로클로라이드 (New England Nuclear 제), 특이적 활성 30-50 Ci/mmol.
하기 참고문헌이 본원에서 참조로 전체가 포함된다:
Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068;
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295;
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153.
하기 표 1 에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 모노아민 수송체에서의 활성 (IC50) 이 0.1-200 nM 의 범위 내인 것으로 측정되었다.
[표 1]: 모노아민 수송체에서의 화합물 활성
5-HTT (IC50 nM) DAT (IC50 nM) NAT (IC50 nM)
화학식 VI * * *
화학식 VII * * *
화학식 VIII * * *
화학식 IX * * *
화학식 X * * *
인다트랄린 * * *
세르트랄린 * * *
* 0.1-200 nM.
5-HTT 세로토닌 수송체
DAT 도파민 수송체
NAT 노르아드레날린활성 수송체

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008085694970-PCT00055
    [식중, 각각의 R1 및 R2 는 독립적으로 수소, C1-C8-선형 또는 분지형 알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이거나; 또는 R1 및 R2 그리고 이들이 결합되는 질소는 아제티딘, 피페리딘, 피롤리딘, 아자판 또는 모르폴린을 형성하고;
    각각의 R3 은 독립적으로 수소, C1-C8-선형 또는 분지형 알킬, C1-C5-알콕시, C1-C8-선형 또는 분지형 폴리플루오로알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 메틸로 임의 치환된 테트라졸-, 또는 아미노이거나; 또는 인접 탄소 상의 2개의 R3 기는 함께 조합하여 메틸렌디옥시 링커를 형성하고;
    R4 는 수소, C1-C8-선형 또는 분지형 알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고;
    각각의 R5 는 수소, 할로겐, C1-C5-알콕시, C1-C8-선형 또는 분지형 알킬, C1-C8-선형 또는 분지형 폴리플루오로알킬, 시아노 또는 히드록실이고;
    m 은 1 내지 4 포함의 정수이고;
    n 은 1 내지 4 포함의 정수이고;
    R6 는 수소, C1-C8-선형 또는 분지형 알킬 또는 페닐이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 시스 이성체인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 트란스 이성체인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 II - V 의 화합물:
    Figure 112008085694970-PCT00056
    Figure 112008085694970-PCT00057
    Figure 112008085694970-PCT00058
    Figure 112008085694970-PCT00059
  5. 제 4 항에 있어서, R1 이 수소인 화학식 II, III, IV 또는 V 의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R2 가 메틸인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R4 가 수소인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R3 이 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R3 이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 할로겐이 불소 또는 염소인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R5 및 R6 이 수소인 화합물.
  12. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008085694970-PCT00060
    Figure 112008085694970-PCT00061
    Figure 112008085694970-PCT00062
    Figure 112008085694970-PCT00063
    Figure 112008085694970-PCT00064
    .
  13. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하기의 치료가 필요한 환자에 있어서 정서 장애, 통증 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 인지 장애, 물질 남용, 금연 및 복압성 요실금의 치료 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 치료되는 정서 장애가 우울 장애 및 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 치료되는 우울 장애가 주요 우울 장애, 울증, 산후 우울증, 기분저하증, 양극성 장애에 관련된 우울증, 알쯔하이머병에 관련된 우울증, 정신병에 관련된 우울증 및 파킨슨병에 관련된 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 치료되는 불안 장애가 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 14 항에 있어서, 치료되는 통증 장애가 섬유근통 증후군 (FMS), 전신 통증, 등 통증, 어깨 통증, 두통 및 자각 동안과 일상 활동 동안의 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ533217A (en) * 2001-12-21 2006-02-24 Lundbeck & Co As H Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
DK3135656T3 (en) 2011-06-20 2019-04-23 H Lundbeck As DEUTERATED 1-PIPERAZINO-3-PHENYL INDANES FOR TREATMENT OF schizophrenia
KR101568724B1 (ko) * 2013-11-13 2015-11-12 서울대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 생산 방법, 및 히스톤 디메틸라제 저해제로서 이의 용도

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8628644D0 (en) 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
DK286990D0 (da) 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
DK55192D0 (da) 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
DE4228201A1 (de) 1992-08-25 1994-03-03 Schering Ag Neue Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9315600D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9315566D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO1995018617A1 (en) 1994-01-10 1995-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
WO1998055447A1 (en) 1997-06-05 1998-12-10 Venantius Limited 3-aminoindane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU752724B2 (en) * 1998-01-09 2002-09-26 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Synthesis of 3-aryl-1-indanamines
CA2381008A1 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
NZ533217A (en) * 2001-12-21 2006-02-24 Lundbeck & Co As H Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
TW200418838A (en) * 2002-09-18 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the treatment of premature ejaculation
MXPA06001938A (es) * 2003-08-18 2006-05-17 Lundbeck & Co As H Trans-1-(6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina.
BRPI0417858B1 (pt) * 2003-12-23 2017-10-10 H. Lundbeck A/S Derivative compounds of aniline and pharmaceutical composition that understand it
JP2007526304A (ja) * 2004-03-03 2007-09-13 イーライ リリー アンド カンパニー 二環式置換インドール誘導体ステロイドホルモン核内受容体モジュレータ
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof

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