TW200817314A - Chemical process - Google Patents

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200817314 九、發明說明： L發明所屬技術領域3 本發明係關於可用作為一範圍之化學品，特別為藥學 化合物製造上之中間產物之對掌羥基胺之合成方法。 5 【先前技術】 羥基胺化合物具有寬廣之應用範圍，特別係用作為藥 學化合物製造上之中間產物。此等化合物經常要求為對映 異構上純質或至少主要含有單一對映異構物。 外消旋混合物或其它混合物之光學分割經常耗時費 10 力，通常不適合用於大規模製法。因此一般尋求立體選擇 性反應方法。 利用經光學分割的起始物料時可維持對掌完好之其中 一種方法係說明於H· Tokuyama等人，合成2000年，第9期， 1299-1304頁及H. Tokuyama等人，Org· Synth· 2003，80期， 15 207-218。於此種方法中，第一胺類係藉一種三步驟式方法 而轉成一烷基羥基胺類，該方法涉及首先進行第一胺之氮 基甲基化，然後進行硝酮之區段選擇性形成，接著為此種 硝酮之經基胺分解反應。氰基可用作為硝酮之區域選擇性 形成上之高度有效方向基團，因而可以高產率獲得期望之 2〇 產物。但該方法之最末階段要求使用高溫之羥基胺分解步 驟。業已顯示羥基胺於大氣壓下加熱時爆炸⑺retherick反應 性化學風險手冊，第6版），因此此種方法之操作，特別為 大規模操作上有風險。 申請人發現一種羥基胺之製造方法，該方法可大規模使 6 200817314 用，減少風險，允許獲得如下指示之對映異構上純質之酶基質。 【發明内容】 根據本發明提供一種製備式(I)化合物之鹽之方法

其中R1及R2分別係選自氫以外之有機基， 該方法包含讓式（II)化合物

與水及有機酸，於羥基胺存在下反應。 使用此種方法，所得式（I)化合物係呈鹽形式，鹽可直 10 接用於隨後之反應，或若有所需鹽可經鹼化來獲得自由態 羥基胺。 特別，該方法中所使用之有機酸為對甲苯磺酸 (PTSA)，但也可採用諸如草酸或乙酸等其它酸類。 反應適合於諸如乙酸乙酯之有機溶劑，於中等溫度例 15 如20°C至60°C之溫度特別於約40°C進行。 特別，本反應可用於製備式(IA)化合物

7 200817314 W文所定義之R1及R2基團，但 目異。於此種情況下，式（IIA) 其中R1及R係相當於如前3 限制條件為其非為氫且彼此相異 化合物將可用於反應

此處R及R係如式(IA)之相關定義。 杈佳式(II)或(IIA)化合物係經由式(m)或(mA)化合物

分別與氧化劑諸如間氯過苯甲酸(MCpBA)反應獲得。 較佳間氯過笨甲酸係於與式（11)或(ΠΑ)化合物反應中所使 1〇用之溶劑之相同有機溶劑内，特別該有機溶劑為乙酸乙 酯。此種組合允許反應於不含非環保友善溶劑存在下進 仃，先丽於此種情況下係使用非環保友善溶劑，諸如鹵化 烴類例如二氯曱烧。 【方包冷式】 15 如Θ文指示，本反應具有區域選擇性，因此本反應特 別可用於製造對掌化合物。 反應適合於例如由_10°C至2(TC特別約為5°c之低溫進 行。反應適合以鹼洗滌作為後續處理，該等鹼諸如為鹼金 屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或氳氧化物，諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉 8 200817314 或氣氧化鈉且較佳為礙酸氫鈉呈水溶液添加。 較佳於此反應前無需分離式(II)或(IIA)化合物，反而可 於原位反應，接著以鹼性溶液然後以食鹽水洗滌來分別製 造式(I)或(IA)化合物。申請人發現式(III)或(IIIA)化合物及 MCPBA與鹼之反應產物經洗滌來去除酸副產物，可減少產 物的分解及產率的損耗。經由洗滌所得之水性廢液可分開 測試氧化劑且依據測試結果分別處理。 式(III)或(IIIA)化合物之適當獲得方式係經由式(IV)或 (IVA)化合物 R1 人2 R1. H2N 入 R: (IV) (IVA) 此處R1及R2係如式⑴之相關定義，而Ri，及Rr係如式

(认)之相關定義 與式(V)化合物反應獲得 R6^^CN (V) 15 此處R6祕核，諸如_原子且制為溴原子。 、反應適合於有機溶劑，於驗諸如漢寧⑽邮，4驗存在 下進行。若此處使用之有機溶劑係與先前反應相同，則整 =應順序可簡單進行，免除例如藉《俾便執行溶劑抽 換去除溶劑之需求。 模137度合乎所需，特別於進行大規 供衣k Bf合乎所需0 發現乙酸乙醋於本内文中為特佳溶劑，原因在於比較 9 20 200817314 用於先前方法來獲得此等化合物中所使用之若干溶劑諸如 鹵化烴例如氯仿或二氯曱烷更佳為環保上可接受。此外， 於特定情況下，乙酸乙酯可於整個製程中使用，免除蒸發 步驟諸如旋轉蒸發的需求，特別於大規模製造時此等步驟 5 難以進行。 R及R之適當有機溶劑為烴基，烴基視需要可經以官 能基取代，或可含有諸如氧、硫或氮等雜原子，但限制條 件為該等官能基或雜原子不會干擾反應。 舉例言之，R1及R2包含烷基、烯基、炔基、環烷基、 1〇芳基、芳烧基、或雜環基。其中任一個基團視需要可經以 一個或多個官能基取代。官能基之實例包括_原子、硝基、 氰基、NR3R4、OR5、c(〇)nR5、C(0)NR3R4、〇C(〇)NR3R4、 NR5C(0)nR6、NR5C(0)NR3R4、N二CR5R6、s(〇)mR5、 S(0)mNR3R4、或-NR5S(0)nR6，此處R3、R4、r\r6分別係 15選自氫或視需要可經取代之烴基；或R3及R4與其附接之原 子共同形成如上所定義之視需要可經取代之雜環基，及視 需要可含有額外雜原子諸如S(0)n、氧及氮，11為1或2之整 數，m為0或1-3之整數。 任一個環烷基、芳基或雜環基可經以烷基、烯基或炔 20基取代，烷基、烯基或炔基本身視需要可經以如前文所述 之官能基取代。 煙基R、R、R及R之適當任選的取代基包括卣原子、 王氟烧基諸如二氟甲基、疏基、經基、魏基、燒氧基、雜 芳基、雜芳氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、芳氧 200817314 基(此處芳基可經以i原子、硝基或羥基取代）、氰基、確基、 胺基、一烷基胺基或二烷基胺基、烷硫基、烷基亞磺酿基、 烷基磺醯基、或肟基。 此處R3與R4共同形成雜環基，雜環基視需要可經以烴 5 基諸如烷基取代，以及經以如前文對烴基R3、R4、r5&r6 所列舉之該等取代基取代。 如此處使用，表示法「烧基」包括含至多1〇個且較佳 至多6個碳原子之基團，可為直鏈及分支鏈烷基，諸如丙 基、異丙基、及第三丁基。同理，「烯基」及「炔基」等詞 1〇包括含2-1〇個且較佳2-6個碳原子之不飽和基團，基團可為 直鏈或分支。「環烷基」一詞包括Gw環烷基諸如環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。 類似之習慣用法也適用於其它通稱術語，例如「烷氧 基」包括如别文疋義之烧基透過氧而鍵聯，因而烧氧笑包 15括曱氧基、乙氧基、丙氧基等。 「芳基」一詞係指芳香烴環諸如苯基或萘基。「雜環」 或「雜環基」等詞包括單環或雙環之環狀結構，含有3至15 個原子’其中至少-個原子且適合為其中個原子為諸 如氧、硫或氮之雜原子。就稠合環系中之一個環可為芳香 環、非芳香環或部分芳香環，部分芳香環表示祠合環^ 之一個環為芳香環而另一個環為非芳香環。此等環系之特 例包括呋喃基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、咬啶基、噻吩 基、苯并噻吩基、咄啶基、哌啶基、噚啉基、•四氫 口号琳基、異5琳基、1，2,3,4-四氫異,号啉基“比啡基、哌畊 200817314 基、咕σ定基、塔讲基、σ奎崎琳基、4唾琳基、σ曾琳基、口比 略基、吼嘻咬基、g卜朵基、，嚼琳基、味嗤基、苯并味嗤 基、吼σ坐基、，唾基、$吐基、苯并g嗤基、異巧峻基、 σ塞嗤基、苯并嘴唾基、異噻唆基、咮琳基、4H-1，4-苯并4 5畊基、姐-1〆-苯并噻畊基、1，2,3-三唑基、1，2,4_三唑基、 噚二唑基、呋嘖基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基、 二苯并噻吩基、噚吭基、哼咀基、吖咀基、四氫哌喃基、 噚啐基、噚吖啐基、四氳_M_噻畊基、u_二酮基四氳_M_ 噻讲基、鬲哌啶基、高哌讲基、二氫咄啶基、四氫吡啶基、 10二氳嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基、 或硫味琳基。 若環中包括氮原子，則若有所需可攜帶氫原子或諸如 Cw烷基等取代基來滿足氮之鍵結需求，或可透過該氮原子 而鍵聯至結構式之其餘部分。雜環基内部之氮原子可經氧 15化來獲得相對應之N_氧化物。 「_原子」或「鹵素」等詞包括氟、氯、溴及碘。 車父佳R及R2為未經取代之烴基或雜環基。 特別R或R中之-者為烧基，例如為Cu燒基諸如甲 基，而另-者為芳基諸如苯基或芳_雜環基諸如吼唆基。 2〇 根據本發明所得之化合物可有寬廣應用範圍。例如對 掌祕麵可用於製備^胺基酸，可用來獲得經改性之胜 狀（H.S.Lee 等人，j· 〇rg Chem 2〇〇3, ν〇ι % 灿 4, 1575姻）以及用於製造有用之聚糖衍生物 (W〇98/15566)。也可料製備轩金屬蛋白酶抑制劑，例 12 200817314 如於與本案同日提出申請之本申請人之共通申請案中所述。 現在將特別舉例說明本發明如下。 實例1 (S)-N-(l-苯基乙基)羥基胺之製備 5 步驟1

(S)-(-)_l-苯基乙基胺(化合物A)(4 70克)於漢寧鹼(7.6毫 升)存在下，於乙酸乙酯(27.5毫升)於40°C，使用溴乙腈（5·12 克）一烷化。經3小時後，加水(7.5毫升）來溶解沉澱出之漢寧 10 鹼氳溴酸鹽。去除水層，含化合物B之有機層冷卻至。 步驟2

(B) (C) 15 間氣過苯甲酸(MCPBA)(14.72克）於乙酸乙酯（30毫升) 徐緩添加至得自步驟1含化合物B之有機相，將反應溫度維 持低於5°C。反應混合物循序以碳酸氫鈉（3x25毫升)及食鹽 水(25毫升）洗滌，留下化合物C於乙酸乙酯之溶液。 步驟3

NC^N

PTSA

S〇3H 13 200817314 添加對甲苯磺酸一水合物(PTSA)(7.38克）至得自步驟2 含化合物C之有機相，於4(TC之批料溫度加熱3小時。讓化 合物D呈甲苯磺酸鹽結晶。批料溫度冷卻至0°C及維持1小 時。藉過濾收集產物（化合物D)且以乙酸乙酯置換洗滌，隨 5 後於40°C於減壓下乾燥至恆重（8.56克，3步驟共71%)。 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 14

Claims (1)

1. 200817314 十、申請專利範圍： 1. 一種製備式(I)化合物之鹽之方法

   其中R1及R2分別係選自氫以外之有機基， 該方法包含讓式(II)化合物

   〇 (II) 與水及有機酸，於羥基胺存在下反應。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該有機酸為對甲苯磺酸。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該式(II)化合物 為式(IIA)化合物

   故式(I)產物為式(IA)化合物

   15 200817314 此處R1及R2係如申請專利範圍第1項之定義但彼此 相異。 4.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該式（II)化合物 係經由式（III)化合物

   與氧化劑反應獲得。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該氧化劑為間氯過 苯甲酸。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該間氯過苯曱酸為 乙酸乙酯。 7. 如前述申請專利範圍各項中任一項之方法，其中該式 (III)化合物係經由式(IV)化合物

   其中R1及R2係如就式(I)之相關定義， 與式(V)化合物反應獲得 (V) 此處R6為離去基。 8.如前述申請專利範圍各項中任一項之方法，其中R1及R2 各自分別係選自於未經取代之烴基或雜環基。 16 200817314 9. 如前述申請專利範圍各項中任一項之方法，其中R1及R2 係非為氳且彼此相異。 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中R1或R2中之一者為 烧基，而另一者為芳基或芳香族雜環基。 17 200817314 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：