TW200815436A - 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them - Google Patents

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200815436 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於4-胺基-吡啶並[3,2-e]吡嗪類、製備彼之 方法、包含彼之藥學製劑及彼爲磷酸二酯酶1 〇抑制劑於 作爲治療哺乳動物（包括人）之疾病的活性化合物上之醫藥 用途，其中藉由使用本發明之化合物以抑制中樞神經系統 中之磷酸二酯酶1 0的活性可影響/改變該疾病。更特定地 ，本發明關於神經病症和精神病症（例如精神病和包含識 別缺損爲徵候之病症）之治療。 【先前技術】 精神疾病（特別是精神分裂症）係嚴重之精神障礙，其 能極度地損害日常生活。精神病之徵候可分爲兩部分。於 急性期中，主要症狀係稱爲陽性徵候之幻覺和妄想。當激 昂期減緩時，陰性徵候轉爲明顯。該陰性徵候包括識別缺 損、社會恐怖症、失眠症減輕、及對言語學習和記憶、言 語流利及運動機能之淡漠和缺損。 雖然已有數種抗精神病藥物，但是現有之精神病治療 方式並不令人滿意。對多巴胺D2受體具有高親和性之傳 統抗精神病藥物（諸如氟脈D定醇（h a 1 o p e r i d ο 1))顯現極大之 副作用（諸如錐體外徵候（EPS))且並未改善精神分裂症之負 面徵候，使得該傳統抗精神病藥物並未使病患回復至平曰 生活。 已作爲改善精神分裂症之陽性、陰性及識別徵候且缺 -5 - 200815436 (2) 少EPS的標記基準治療藥物之氯氮平（Clozapine)係顯現作 爲主要潛在致命副作用之非顆粒性白血球增多的現象 (Capuano et al·，2002)。此外，仍存有許多抗拒治療之案 例（Lindenmayer et al. ? 2002)。 總結，仍需要開發出新穎之抗精神病藥物，其能改善 精神病之陽性、陰性及識別徵候並具有較佳之副作用輪廓 〇 精神病之真正致病機轉係爲未知。已顯示數種神經遞 質系統之機能障礙。所涉及之兩種主要神經遞質系統係多 巴胺能性和麩胺酸能性系統。因此，急性精神病徵候可經 多巴胺能性藥物（Capuano et al·，2002)刺激且傳統抗精神 病藥物（如氟哌啶醇）對多巴胺 D2受體具有高親和性 (Nyberg et al·，2002)。使用基於多巴胺能性神經遞質系統 之機能亢進（苯丙胺活性過度、去水嗎啡攀登（climbing))的 動物模式以模擬精神分裂症之陽性徵候。 此外，增加中之證據顯示麩胺酸能性神經遞質系統於 精神分裂症之發展上扮演重要角色（Millan，2005 )。因此， NMDA拮抗劑（如苯環己哌啶和氯胺酮）係能刺激人和齧齒 類動物以產生精神分裂症徵候（Abi-Saab et al.，1 998; Lahti et al·，200 1 )。急性投服苯環己哌啶和MK-801係於 模擬精神病徵候之大鼠體內誘發機能亢進、刻板動作及共 濟失調。再者，對比於該多巴胺能性模式，基於NMDA拮 抗劑之精神病的動物模式不僅係模擬精神病之陽性徵候， 亦模擬精神病之陰性和識別徵候（Abi-Saab et al.，1 998; 200815436 (3)

Jentsch and Roth，1 99 9)。因此，NMDA拮抗劑係額外地誘 生識別缺損和社會交互作用缺損。 迄今已於哺乳動物體內鑑定出11個磷酸二酯酶（PDE) 族系（Essayan，200 1 )。PDE於細胞訊號級聯中扮演之角色 係使環核苷酸cAMP及/或cgMP失去活性（Soderling and Beavo，2000)。因cAMP和CGMP於與G蛋白質偶合之受 體的訊號級聯上係重要之二級信使，P D E係涉及廣泛之於 有機體之穩態（homeostasis)中扮演某種角色之生理機轉。 該等PDE族系因彼等之受質對環核苷酸之專一性、彼 等之調節機構及彼等對抑制劑之敏感性而有所不同。再者 ，該等PDE族系係差別地局限存在於有機體內、器官之細 胞中及甚至於該細胞中。該等差異係導致於各種不同之生 理功能中該等PDE族系涉入程度之不同。 PDE 1 0A主要係表現於腦部且於本文中主要係表現於 細胞核緣（nucleus accumbens)和尾殼核（caudate putamen) 中。中度表現之區域係丘腦、大腦海馬、額葉皮質及嗅結 節（Menniti et al·，200 1 )。所有該等腦區域係參與精神分 裂症之致病機轉（Lapiz et al. 2003)，致使該酶之位置顯示 於精神病之致病機轉上扮演主導角色。 於紋狀體中，PDE10A主要係發現於中度棘神經元中 且主要係關連該等神經元之突觸後細胞膜（X i e e t a L， 2 0 0 6 )。經由此位置，P D E 1 0 A可對由多巴胺能性和魅胺酸 能性輸入至該中度棘神經元兩種神經遞質系統所誘發之訊 號級聯具有重要之影響，該中度棘神經元兩種神經遞質系 (4) (4)200815436 統係於精神病之致病機轉上扮演主導角色。 特別地，PDE10A水解CAMP和cGMP且對cAMP (Km =0·05 μΜ)比對 cGMP (ΚΜ = 3 μΜ)具有較高之親和性 (Sonderling et al·，1 999)。 精神病病患已顯示患有cGMP和cAMP量及彼等之下 端受質的功能異常（Kaiya，1 992 ; Muly，2002 ; Garver et al.，1 9 82)。此外，氟哌啶醇治療已分別與大鼠和病患體內 增加之 cAMP 和 cGMP 量有關（Leveque et al·，2000; Gattaz et al·，1 984)。因 PDE10 水解 cAMP 和 cGMP (Kotera et al.，1 999)，抑制 PDE10A 亦將誘發增加 cAMP 和cGMP量並因而顯現如氟哌啶醇般對環核苷酸量相似之 效果。 PDE10A抑制劑之抗精神病潛力係進一步藉由 Kostowski et al. (1 976)之硏究所支持，該文獻顯示罌粟鹼 (papaverine，即一種中度選擇性PDE10A抑制劑）減輕大鼠 由去水嗎啡所誘發之刻板動作（即一種精神病之動物模式） 並增加大鼠由氟哌啶醇所誘發之強直性昏厥（catalepsy)且 同時降低大鼠腦中之多巴胺濃度。使用傳統之抗精神病藥 物亦可觀察到此等活性。此結果進一步係由建立罌粟鹼作 爲PDE10A抑制劑以治療精神病之專利申請案（即美國專 利申請案號2003/003 25 79)所支持。 除了主要係改善精神病之陽性徵候的傳統抗精神病藥 物之外，PDE 1 0A亦具有改善精神病之陰性和識別徵候之 潛力。 -8- 200815436 (5) 專注於多巴胺能性輸入至中度棘神經元，PDE 1 0A抑 制劑係藉由向上調節cAMP和cGMP量以作爲D1激動劑 和D2拮抗劑，因爲活化與Gs蛋白質偶合之多巴胺D1受 體係增加細胞內cAMP量，反之經由抑制腺苷環化酶活性 而活化與Gi蛋白質偶合之多巴胺D2受體係降低細胞內 cAMP 量（Mutschler et al·，200 1 ) 〇 經D1受體訊號傳導中介所升高之細胞內cAMP量似 乎係調節存在於前額葉皮質中負責作業（working)記憶之一 系列神經元突起（Sawaguchi，2000)，且已報告D1受體之 活化可改善精神分裂症病患之作業記憶缺損（Castner et al.，2000)。因此，似乎可能是進一步增強此一途徑亦可改 善精神分裂症之識別徵候。 PDE10A抑制作用對精神病之陰性徵候的作用之進一 步指徵係描述於文獻Rodefer et al. (2005)中，該文獻可顯 示罌粟鹼係逆轉大鼠由亞慢性（subchronic)投服苯環己哌 啶（即一種NMDA拮抗劑）所誘發之注意力心向移轉缺損 (attentional set-shifting deficits)。包括轉移注意力至新 穎刺激的損傷之注意力缺損係屬於精神分裂症之陰性徵候 。於該硏究中，係藉由投服苯環己哌啶達7天並經由隨後 之灌洗期以誘發注意力缺損。該PDE 1 0A抑制劑罌粟鹼能 逆轉由亞慢性治療所誘發之持久性缺損。 咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪酮類、彼等之合成及 某些醫藥用途係描述於專利和文獻中。

Berlex Laboratories, Inc.之專利申請案 EP 0 400 583 200815436 (6) 和US 5,055,465係揭示一群咪唑並喹噁啉酮類、彼等之氮 雜類似物及製備該等化合物之方法。已發現該等化合物具 有纖維擴張（inodilatory)、血管擴張及靜脈擴張之功效。 該治療活性係基於抑制磷酸二酯酶3 (PDE3)。 EP 0 73 6 5 32揭示吡啶並[3,2-e]吡嗪酮類及彼等之製 備方法。所描述之化合物具有抗氣喘和抗過敏功效。此發 明之實例係PDE4和PDE5之抑制劑。 W0 00/43392揭示作爲PDE3和PDE5的抑制劑之咪 唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪酮類於治療勃起功能障礙、 心力衰竭、肺動脈血管張力過高及伴隨不足之血液供應的 血管疾病上之用途。 W0 0 1 /68097揭示之另一群吡啶並[3,2-e]吡嗪酮類係 PDE5抑制劑且可用於治療勃起功能障礙。 再者，製備咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪酮類之方 法亦描述於 D. Norris et al.之文獻（Tetrahedron Letters 42 (200 1 )，4297-4299)中 ° WO 92/225 52描述大抵於第3位置上經羧基取代之咪 唑並[1 , 5 - a]喹噁啉類及其衍生物。所描述之化合物係作爲 抗焦慮劑及鎭靜劑/催眠劑。 相對地，已公開僅爲有限數量之咪唑並[1,5 _ a]吡啶並 [3,2-e]吡嗪類及其醫藥用途。 WO 99/45009描述一群下式（I)之咪唑並吡嗪類： -10- 200815436

R2及r3代表許多不同之取代基時，-NR4R5基之定義係特 別重要。 R4和r5係各別爲氫、R6或-c(o)r6，或nr4r5整個 基團係形成3至8員飽和或未飽和環。 R6係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯 基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環或雜環烷基，每個 該基團係未經取代或經取代。 所描述之化合物係蛋白質酪胺酸激酶之抑制劑，其係 用於治療與蛋白質酪胺酸激酶有關之疾病，諸如免疫疾病 〇 令人感到有趣的是，其申請專利範圍第9項所列示之 所有實例中，NR4R5基之結構係限於其中R4和r5之一係 氫且另一 R6係苯基（未經取代或經取代）。 該NhR5基之結構選擇係與相同公司所公開之Sar 數據相付合（參閱文獻 P. Chen et al.，Bioorg. Med. Chem.

Lett. 12 (2002)，1361-1364 和 p· Chen et al·，Bioorg. Med·

Chem· Lett· 1 2 (2002), 3 1 5 3 -3 1 5 6)。 【發明內容】 本發明關於式（II)化合物及其藥學上可接受之鹽、溶 -11 - 200815436 (8) 劑化物及前藥。 式（Π)化合物

R2 (II) Η 環基、 c 1 -8院基或C 3 _8環院基，其可選擇地經鹵、ο Η、Ο -Ci-3烷基及/或環基單或多取代、 C2·8燒基或C3·8環儀基，其可選擇地經鹵、OH、0-C!-3烷基及/或環基單或多取代、 C2·8炔基，其可選擇地經鹵、〇H、O-Ci-3院基及/或 環基單或多取代、 具有5至15個環原子之飽和、單未飽和或多未飽和 之雜環，該雜環可選擇地經鹵、胺基、C ! _3烷基胺基、二-Cu烷基胺基、硝基、Cm烷基及/或O-Cy烷基單或多 取代、或 苯基，該苯基可選擇地經鹵、胺基、C i _3烷基胺基、 二-Ci-3烷基胺基、硝基、Cl_3烷基、O-Ci-3烷基及/或環 基單或多取代， R3 係 NH2、NHR5 或 NR5R6， 其中R5和R6係各別選自 _環基、 -12- 200815436 ( * (9) -Cl·5烷基，其可選擇地經鹵、OH、O-C1-3烷基及/或 環基單或多取代、 -芳基-Ci-5烷基（其中芳基係苯基）’其可選擇地經鹵 、硝基、Cle3烷基、〇-Cl_3烷基及/或環基單或多取代、 -(CsOXm烷基，其可選擇地經鹵、0H、〇-Cl_3院 基及/或環基單或多取代、 -NR5R6 —起形成飽和或未飽和之5、6或7員環，該 等環可含有達至3個雜原子（較佳地係N (包括N-氧化物） 、S及0)且可選擇地經鹵、Cu烷基、O-Cm烷基及/或 芳基-Ci-5烷基單或多取代，其中芳基係苯基，其可選擇地 經鹵、硝基、C10烷基、O-Cu烷基及/或環基單或多取代 ，且 R4係選自 Η、 鹵、 環基、 R7、 0Η 或 OR7、 NHCC^OICh烷基，其可選擇地經鹵、OH、0-Ci.3 烷基及/或環基（特別係芳基或苯基）單或多取代，或 NH2、NHR7 或 NR7r8， 其中R7和R8係各別選自 _環基、 -Cu烷基或C3-6環烷基’其可選擇地經鹵、OH、0- -13- 200815436 , (10) C 烷基及/或環基單或多取代、 -芳基- Ci-5烷基（其中芳基係苯基），其可選擇地經鹵 、硝基、Cu烷基、O-Cu烷基及/或環基單或多取代、或 -NR7R8 —起形成飽和或未飽和之5或6員環，該等環 可含有達至3個雜原子（較佳地係N(包括N-氧化物）、S及 0)且可選擇地經鹵、Cm烷基、C3-6環烷基、O-Cm烷基 及/或芳基-CL5烷基單或多取代，其中芳基係苯基，其可 選擇地經鹵、胺基、Cu烷基胺基、二-Cw烷基胺基、硝 基、烷基、O-Cu烷基及/或環基單或多取代， 或其藥學上可接受之鹽和衍生物。 ”鹵”係指氟、氯、溴或碘。 ”烷基"、”烯基”及”炔基”係指具有達至8個碳原子（較 佳地達至6個碳原子且更較佳地達至5個碳原子）之直鏈 或支鏈基團，諸如甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、 烯丙基、丙炔基、丁基、丁烯基、丁炔基等，該等基團可 選擇地如上述般經取代。 ”環基”係指飽和、未飽和或芳香族碳環或碳雜環，該 等環可選擇地經鹵、胺基、C i _ 3烷基胺基、二_ C i _ 3烷基胺 基、硝基、Ci-3火兀基、OH、O-Ci-3院基及/或環基單或多 取代。該環基較佳地含有3至2 0個（特別地係4至1 0個） 碳原子。碳雜環可含有1至6個（特別地係1至3個）雜原 子，該雜原子較佳地係選自〇、>^、8及/或？。該環基可 經由碳原子或可選擇地經由N、〇、s、S 0或S 0 2基鍵結 。環基之一個實例係苯基。 -14- (11) 200815436 I ί 本發明之較佳體系關於式（II)化合物，其中R1係選自 Η、

Cm烷基（特別係C2_4烷基），其可選擇地經鹵、OH、 ci_3院基及/或環基單或多取代、或 苯基，其可選擇地經鹵、胺基、C i -3烷基胺基、二_ Ci-3烷基胺基、硝基、Cl_3烷基、〇_Cl_3烷基及/或環基單 或多取代。 特佳的是C2-4院基或苯基。 本發明之另一較佳體系關於式（II)化合物，其中R2係 Η或 C ! -4院基’其可選擇地經鹵化，特別係甲基或三氟甲 基。 特佳的是氫或甲基。 本發明之另一較佳體系關於式（11)化合物，其中…係 選自 ΝΗ2、 NHCu院基，其可選擇地經鹵、〇H、院基及/ 或環基單或多取代、或 NH(C = 〇)-Cl_3烷基，其可選擇地經鹵、〇H、〇_Ci 火兀基及/或環基單或多取代、或 環丙基、環丁基 唑基、1，2，3 -三唑基、 四氫吡咯基、吡咯基、吡唑基、咪 1，2,4_三唑基、呢啶基、嗎啉基、哌 曉基， 地經鹵 aX等基團可进擇地經c i _3院基取代，該烷基可選擇 、OH及/或〇-Cl 3烷基單或多取代、或芳基烷基， -15- (12) (12)200815436 係苯基，該苯基可選擇地經鹵、胺基、Ci3烷基 胺基、二-cU3烷基胺基、硝基、Ci-3烷基、0_Ci-3烷基及 /或環基單或多取代，該環基係例如 -Ο -Ο -Ο -n5

特佳的是—NH2、-NH-Ch烷基、-NH^CsC^-Cio烷基 或一咪唑基。 本發明之另一較佳體系亦關於式（11)化合物，其中R4 係選自 OH或〇-Cu3烷基，其中烷基可選擇地經鹵、〇H、ο- ΐ-3 烷基及 /或環基 單或多 取代、 NHC^烷基，其可選擇地經鹵、〇Η、〇-Cl_3院基及/ 或環基單或多取代、或NH苄基，其中苯基可選擇地經鹵 、胺基、Cu烷基胺基、二-Cl 3烷基胺基、硝基、Ci 3烷 基、0-C!-3烷基及/或環基單或多取代、或 環丙基、環丁基、四氫吡咯基、吡咯基、吡唑基、味 唑基、1，2,3-三唑基、H4 —三唑基、哌啶基、嗎啉基、哌 嗪基，該等基團可選擇地經Cl_3烷基取代，該烷基可選擇 地經鹵、Ο Η、C i _5烷基及/或〇 - c ! _ 3烷基單或多取代、 芳基院基，其中芳基係苯基，該苯基可選擇地經鹵、胺基 、Cm烷基胺基、二·Cl_3烷基胺基、硝基、Ci 3烷基、〇 -16- (13) 200815436 C! -3烷基及/或環基單或多取代。 特佳的是氫、-O-Cu烷基、-NH-Ci-3烷基、-NH -苄 基或下述之基團：

該式（II)化合物係磷酸二酯酶1 0之抑制劑並因而具有 新穎之生物特性。基於該特性，式（II)化合物之與W0 99/45009所揭示者爲不同之治療用途係屬本發明之一部分 〇 式（Π)化合物之特定化合物實例係如下述： 4-胺基-8-甲氧基-3-甲基-1-丙基·咪唑並[1，5-a]吡啶並 [3,2-e]吡嗪 4-胺基-1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑並[1，5-a]吡啶並 [3,2-e]吡曉 4-胺基-1-乙基-3-甲基-咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡 嗪 4-胺基-3-甲基-1-丙基-咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡 嗪 4-胺基-1-乙基- 8-(2-乙基-4-甲基-咪唑-1-基）-3-甲基-咪唑並[1，5 - a]吡啶並[3，2 - e ]吡嗪 4-胺基-3-甲基-1-丙基- 8-(2-丙基-4-甲基-咪唑-1-基）- -17- 200815436 ( \ ί (14) 咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4 -胺基-1-己基-8-甲氧基-3-甲基-味哗並[l，5-a]D比0定並 [3,2-e]吡嗪 4-胺基-8-甲氧基-3-甲基-1-(3,3，3-三氟丙基）-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-胺基-8-甲氧基-3-甲基-1-苯乙基-咪唑並[l，5-a]吡啶 並[3,2-e]吡嗪 4 -胺基-8-甲氧基-3·甲基-1-本基-味哇並[l，5-a]D];t D疋並 [3,2-e]吡嗪 4-胺基-1-(2-氯-苯基）-8-甲氧基-3-甲基-咪唑並[1，5-a] 吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-胺基-1-(4-氟-苯基）-8-甲氧基-3-甲基-咪唑並[1，5-a] 吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-胺基-1-異丙基-8-甲氧基-咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e ] H比曉 4-胺基-8-甲氧基-咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-胺基-8-甲氧基-3-苯基-咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e] 吡嗪 4-(N -甲基-胺基）-8 -甲氧基-3 -甲基-1-丙基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-乙基-胺基）-8 -甲氧基-3 -甲基-1-丙基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N -甲基-胺基）-1-乙基-8 -甲氧基-3 -甲基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 -18- 200815436 (15) 4-(N，N-二甲基-胺基）-8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-丁基·胺基）-1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-苄基-胺基）-1-乙基-8 -甲氧基-3 -甲基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-環戊基·胺基）-1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N -環戊基-胺基）-8 -甲氧基-3-甲基-1-丙基-味哗並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 1 -乙基-8 -甲氧基-3 -甲基-4 -嗎琳基-味哩並[1，5 - a ]批D疋 並[3,2-e]吡嗪 4-吖丁啶-8-甲氧基-3-甲基-1·(3,3, 3-三氟丙基）-咪唑 並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-4-吡咯啶基-咪唑並[1，5-a]吡 啶並[3,2-e]吡嗪 8 -甲氧基-3-甲基-4-脈H疋基-1-丙基-味哗並[l，5-a]D比D定 並[3,2-e]吡嗪 1-乙基-8-甲氧基-3 -甲基-4-(4-苯基哌嗪基）-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-4-(吡唑-1-基）-咪唑並[l，5-a] 吡啶並[3,2-e]吡嗪 8-甲氧基-3-甲基-1-丙基- 4-(吡唑-1-基）-咪唑並[l，5-a] 吡啶並[3,2-e]吡嗪氫氯化物 -19- (16) (16)200815436 4-(味D坐-1-基）_8 -甲氧基-3-甲基-1-丙基-味哩並[l，5-a] 吡啶並[3,2-e]吡嗪 8-甲氧基-3-甲基-1-丙基- 4-(1，2,3-三唑-1-基）-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 8 -甲氧基-3-甲基-1-丙基- 4- (1，2，4 -三唑-1-基）-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 8-甲氧基-3-甲基-4-(2-甲基-咪唑-1-基）-1-丙基-咪唑 並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4 -(咪唑-1 -基）-3 -甲基· 1 -丙基-咪唑並[1，5 - a]吡啶並 [3,2-e]吡嗪-8-醇 1-乙基-4-(N-甲醯基-胺基）-8-甲氧基-3-甲基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-甲醯基-胺基）-8 -甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-乙醯基-胺基）-8 -甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N，N-二乙醯基-胺基）-8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑 並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-乙醯基-胺基）-1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N，N-二乙醯基-胺基）-1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑 並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-乙醯基·胺基）-8 -甲氧基-3-甲基-1-苯基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 -20- 200815436 (17) 8 -甲氧基-3·甲基-4-(Ν-丙醯基-胺基）-i-丙基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-環丙基羧基-胺基）_8_甲氧基-3·甲基-1-丙基-咪唑 並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 及彼等之藥學上可接受之鹽和衍生物。 進一步，發現式（IV )化合物係磷酸二酯酶1 〇之有效 抑制劑，

" (IV) 其中X係C1或Br且R1、R2及R4係如上述所定義者 〇 前揭例示之化合物及其藥學上之鹽、溶劑化物及前藥 係本發明之較佳體系。 本發明進一步係關於式（II)或（IV)化合物之生理上可 接受之鹽、溶劑化物及衍生物。式（11)或（I V)化合物之衍 生物係例如醯胺、酯及醚。進一步，”衍生物”亦包含式 (II)或（IV)化合物之前藥和代謝物。 藉由令該鹼與無機或有機酸中和或令該酸與無機或有 機鹼中和，可得到生理上可接受之鹽。適當之無機酸的實 例係氫氯酸、硫酸、磷酸或氫溴酸，而適當之有機酸的實 例係羧酸或磺酸，諸如乙酸、酒石酸、乳酸、丙酸、乙醇 酸、丙二酸、順式丁烯二酸、反式丁烯二酸、丹寧酸、琥 珀酸、藻朊酸、苯甲酸、2 -苯氧基苯甲酸、2 -乙醯氧基苯 -21 - 200815436 (18) 甲酸、肉桂酸、扁桃酸、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、3 -胺 基水楊酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、菸酸、異菸酸、草酸、 葡糖酸、胺基酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸 、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸或萘-2-磺酸。 適當之無機鹼的實例係氫氧化鈉、氫氧化鉀及氨，而適當 之有機鹼的實例係胺，較佳地係叔胺，諸如三甲胺、三乙 胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、喹啉、異喹啉、α-皮考啉、 β-皮考啉、γ-皮考啉、喹哪啶及嘧啶。 此外，藉由使用季銨化劑之已知方法，將含有叔胺基 之衍生物轉化爲對應之季銨鹽，可得到式（II)或（IV)化合 物之生理上可接受之鹽。適當之季銨化劑的實例係烷基鹵 (諸如甲基碘、乙基溴及正丙基氯）及芳烷基鹵（諸如苄基氯 或2-苯乙基溴）。 再者，對於含有不對稱性碳原子之式（II)或（IV)化合 物，本發明關於D型、L型及D，L混合物以及存在超過一 個不對稱性碳原子時之非對映異構型式。藉由習知之方法 (例如使用光學活性酸），可將含有不對稱性碳原子且通常 爲消旋混合物之式（II)或（IV)化合物分離爲光學活性異構 物。然而，起初亦可使用光學活性起始物，隨後得到對應 之光學活性或非對映異構化合物的終產物。 已發現本發明之化合物具有藥理上重要之特性，其可 用於治療。式（Π)或（IV)化合物可爲單獨使用、彼此混合 或與其他活性化合物倂用。本發明之化合物係磷酸二酯酶 1 0之抑制劑。因此，本發明之標的的一部係式（11)或（IV) -22- (19) 200815436 ' ( 化合物及其鹽以及包含該式（II)或（IV)化合物或其鹽之藥 學製劑可用於治療或預防由磷酸二酯酶10過度活化所引 起之疾病、與磷酸二酯酶10過度活化有關之疾病及/或伴 隨磷酸二酯酶10過度活化之疾病及/或抑制磷酸二酯酶10 係爲有益之疾病。 本發明之較佳體系係式（II)或（IV)化合物（包括彼等之 鹽、溶劑化物及前藥）以及包含抑制P D E 1 0有效量之式（11) 或（IV)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥之醫藥組成物可用 於治療哺乳動物（包括人）之中樞神經系統疾病。 更特定地，本發明關於神經和精神疾病之治療，該神 經和精神疾病包括但不限於（1 )精神分裂症和其他精神疾病 ;(2)心境[情感]障礙；（3)神經官能性疾病、應激相關疾 病及軀體病樣精神障礙（其包括焦慮症）；（4)進食障礙；性 功能障礙（其包含過度之性本能）；（5)成人人格和行爲障礙 ;(6)通常首先於嬰兒期、兒童期及青春期診斷出之疾病； (7)智力發育遲緩；（8)心理發展疾病；（9)包含哺乳動物（包 括人）的識別缺損徵候之疾病；及（1 〇)人爲性精神障礙。 (1 )依據本發明可治療之精神分裂症和其他精神疾病 的實例包括但不限於不同類型（例如妄想狂樣型、青春期 癡呆型、緊張型、未分型、殘留型及精神分裂症樣型）之 持續性或發作性精神分裂症；精神分裂型疾病（諸如邊緣 型、潛隱型、精神病發作前型、前驅型、假神經官能性型 '假病態人格型精神分裂症及精神分裂型人格障礙）；持 續性妄想性精神障礙；急性、暫時性及持續性精神疾病； -23- 200815436 (20) 誘發之妄想性精神障礙；不同類型（例如躁狂型、抑鬱型 或混合型）之分裂情感性精神障礙；產後精神病及其他和 未特定之非器官性精神病。 (2)依據本發明可治療之心境[情感]障礙的實例包括 但不限於與雙相性情感障礙有關之躁狂發作及單獨性躁狂 發作、輕躁狂、具精神病徵候之躁狂；雙相性情感障礙（ 其包括例如具現時輕躁狂之雙相性情感障礙及具有或不具 有精神病徵候之躁狂發作）；抑鬱症，諸如單獨發作或復 發性重度抑鬱症、產後發生之抑鬱症、具精神病徵候之抑 鬱症；持續性心境[情感]障礙，諸如循環精神病、心情惡 劣；月經前不安症。 (3 )依據本發明可治療之屬於神經官能性疾病、應激 相關疾病及軀體病樣精神障礙之疾病的實例包括但不限於 恐怖性焦慮症，例如主要但非限於與精神病有關之廣場恐 怖症和社會恐怖症；其他焦慮症，諸如恐懼症和一般性焦 慮症；強迫型人格障礙；對嚴重應激之反應和適應失調， 諸如創傷後應激性精神障礙；分離性精神障礙及其他神經 官能性疾病，諸如自我感喪失-現實感喪失徵候群。 (5 )依據本發明可治療之成人人格和行爲障礙的實例 包括但不限於妄想狂樣型、精神分裂型、精神分裂人格障 礙型、反社會型、邊緣型、戲迷症型、自愛慾型、迴避型 、孤僻型、情感不穩定型、強迫性型、焦慮型及依賴型之 特殊人格障礙；混合型人格障礙；習慣性和衝動性疾病（ 諸如拔毛髮狂、縱火狂、適應障礙性攻擊行爲）；性偏好 -24- (21) (21)200815436 疾病。 (6)依據本發明可治療之通常首先於嬰兒期、兒童期 及青春期診斷出之疾病的實例包括但不限於運動機能亢進 症、注意力不集中之過度反應症（AD/HD)、行爲紊亂；行 爲紊亂與情緒性障礙之混合疾病；非器官性遺尿、非器官 性大便失禁；刻板型運動疾病；及其他特定行爲情緒性障 礙，諸如無過度反應之注意力不集中症、過度手淫、咬指 甲、戳鼻及吸吮拇指；心理發展疾病，特別是兒童精神分 裂型疾病和全面性精神發育障礙，諸如與Asperger氏徵候 群有關之精神病發作。 (8) 心理發展疾病的實例包括但不限於說話和語言發 展障礙、學校學習技能發展障礙，諸如算術技能之特殊障 礙、閱讀障礙和拼寫障礙及其他學習障礙。該等疾病主要 係於嬰兒期、兒童期及青春期被診斷出。 (9) 本文所使用之”包含識別缺損爲徵候之疾病”中之” 識別缺損”係指與相同一般年齢之群體的其他個體相比較 ，某一特定個體之一或多種識別方面（諸如記憶、智能、 學習及邏輯能力）或注意力之低常功能或亞適度功能。 (1 〇)依據本發明可治療之包含識別缺損爲徵候之疾 病的實例包括但不限於主要但非限於與精神病有關之識別 缺損；與年齡有關之記憶損傷、帕金森氏疾病、阿茲海默 氏疾病、多梗塞性癡呆、Lewis氏體癡呆、中風、額顳性 癡呆、進行性核上性麻痺、Huntington氏疾病和HIV疾病 、大腦損傷、藥物濫用及輕微識別障礙。 -25- (22) (22)200815436 (1 1 )此外，本發明關於底神經節機能不良之運動疾 病。依據本發明可治療之底神經節機能不良之運動疾病的 實例包括但不限於組織張力障礙之不同亞型（諸如病竈性 組織張力障礙、多重病竈性或節段性組織張力障礙及扭轉 性組織張力障礙）、半球性、全身性及遲發性運動障礙（由 精神病藥物所誘發）、靜坐不能及運動障礙（諸如 Huntington氏疾病、帕金森氏疾病、Lewis氏體疾病、腿 不寧徵候群及PLMS)。 (12)進一步，本發明關於與器官有關之精神障礙（包 括症狀性精神障礙），特別是與器官有關之妄想（似精神分 裂症）疾病、與癡呆、癲癇精神病及帕金森氏疾病有關之 早老性或老年精神病及其他與器官有關之精神病和症狀性 精神病；妄想；感染性精神病；因腦部疾病、損傷及功能 不良所引起之人格和行爲障礙的治療。 (1 3 )本發明關於因精神活性化合物所引起之精神和 行爲障礙之治療，特別係精神疾病及因酒精、類鴉片、大 麻素、古柯鹼、致幻覺劑及其他興奮劑（包括咖啡因、揮 發性溶劑及其他精神活性化合物）誘發之殘留性和晚發性 精神疾病之治療。 (14)本發明進一步關於哺乳動物（包括人）之學習和記 憶能力的普遍性改善。 使用有效劑量之本發明之化合物或其鹽及生理上可接 受之載體、稀釋劑及/或佐劑以製造醫藥組成物。依據投 藥途徑、病患之年齡和體重、欲治療之疾病的本性和嚴重 -26- 200815436 (23) 程度以及類似因素，可改變活性化合物之劑量。給予之每 曰劑量可爲一次投藥之單一劑量或次分爲兩次或多次投藥 之每曰劑量，且一般爲0.00 1 -20 OOmg。特佳之每日投藥劑 量係 0.1-500mg，例如 0.1-100 mg。 適當之投藥型式係口服、非經腸、靜脈內、經皮、局 部、吸入、鼻內及舌下製劑。特別適宜的是本發明之化合 物的口服、非經腸（例如靜脈內或肌內）及鼻內（例如乾燥粉 末）或舌下製劑。使用慣用之蓋倫氏製劑型式（諸如藥片、 糖衣錠、膠囊、可分散之粉末、顆粒、水溶液、含酒精之 水溶液、水性或油性懸浮液、糖漿、汁液或滴液）。 固態藥物型式可包含惰性成分和載體材料，諸如碳酸 鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、澱粉、甘露糖醇、藻朊酸鹽 、明膠、瓊脂膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、甲基纖維素、滑 石、高分散性矽酸、矽酮油、高分子量脂肪酸（諸如硬脂 酸）、明膠、瓊脂或植物或動物脂或油、或固態高分子量 聚合物（諸如聚乙二醇）；若有需要，適宜口服投藥之製劑 可包含額外之芳香劑及/或甜味劑。 液態藥物型式可經滅菌及/或若適當地可包含輔助劑 ，諸如防腐劑、安定劑、潤濕劑、滲透劑、乳化劑、敷劑 、溶解劑、鹽、供調節滲透壓或緩衝用之糖或糖醇、及/ 或黏度調節劑。 該等添加劑之實例係酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩衝液、乙 醇及多價螯合劑（諸如乙二胺四乙酸及其非毒性鹽）。高分 子量聚合物（諸如液態聚氧化乙烯、微結晶纖維素、羧基 -27- (24) 200815436 甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、葡聚糖或明膠）係適用於 調節黏度。固態載體材料之實例係澱粉、乳糖、甘露糖醇 、甲基纖維素、滑石、高分散性矽酸、高分子量脂肪酸（ 諸如硬脂酸）、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、植物和 動物脂、及固態局分子量聚合物（諸如聚乙二醇）。 用於非經腸或局部投藥之油性懸浮液可爲植物性合成 或半合成油，諸如於脂肪酸鏈含有8至22個碳原子之各 別液態脂肪酸酯，例如十六院酸、十二院酸、十三垸酸、 十七烷酸、十八烷酸、二十烷酸、十四烷酸、二十二院酸 、十五烷酸、亞油酸、反油酸、巴西烯酸、芥酸或油酸係 經具有1至6個碳原子之一元至三元醇（諸如甲醇、乙醇 、丙醇、丁醇、戊醇或彼等之異構物、乙二醇或丙三醇） 酯化。該等脂肪酸酯之實例特別係可購得之Mi glyols (即 中度鏈甘油三酸酯）、十四烷酸異丙酯、十六烷酸異丙酯 、十八烷酸異丙酯、6-癸酸聚乙二醇酯、飽和脂肪醇之辛 酸/癸酸酯、聚氧化乙二醇三油酸酯、油酸乙酯、含蠟脂 肪酸酯（諸如合成之鴨尾腺脂）、椰子脂肪酸異丙酯、油酸 油酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、酞酸二丁酯、己二酸二異丙 酯及多元脂肪酸酯。不同黏度之矽酮油、或脂肪醇（諸如 異十三烷醇、2 -辛基十二烷醇、十六烷基十八烷醯醇或油 醇）、或脂肪酸（諸如油酸）亦係適當的。進一步’可使用植 物油（諸如蓖麻油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、棉子油、 花生油或大豆油）。 適當之溶劑、膠凝劑及溶解劑係水或與水互溶之溶劑 -28- (25) 200815436 。適當材料之實例係醇（諸如乙醇或異丙醇、苄醇、辛基 十二烷醇及聚乙一醇）、酞酸酯、己二酸酯、丙二醇、丙 二醇、一或二丙一醇、蠟、甲基溶纖劑、溶纖劑、酯、嗎 甲基甲醯胺、四氫呋喃、環己 啉、二噁烷、二甲亞礪 酮等。 可溶解於水或有機溶劑中或可於水或有機溶劑中膨脹 之纖維素醚（諸如經基丙基甲基纖維素、甲基纖維素或乙 基纖維素、或可溶解之殿粉）可作爲膜形成劑。 膠凝劑和膜形成劑之混合物亦係完全可能的。對此， 特別係使用離子性大分子，諸如羧甲基纖維素鈉、聚丙烯 酸、聚甲基丙烯酸及彼等之鹽、支鏈澱粉半乙醇酸鈉、藻 朊酸或丙二醇藻朊酸鈉、阿拉伯樹膠、黃原膠、瓊脂膠或 鹿角膠。可使用下述之材料以作爲額外之調製助劑：丙三 醇、不同黏度之石躐、三乙醇胺、膠原、尿囊素及苯基苯 並咪唑磺酸（novantisolic acid)。爲進行調製，亦可需使用 界面活性劑、乳化劑或濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉、脂 肪醇醚硫酸酯、N -十二烷基-β-亞胺基二丙酸二鈉、聚乙 氧化蓖麻油或山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單十八烷 酸酯、聚山梨酸酯（例如Tween)、十六烷醇、卵磷脂、丙 三醇單十八烷酸酯、聚氧化乙烯十八烷酸酯、烷基酚聚乙 二醇醚、十六烷基三甲基氯化銨或單/二烷基聚乙二醇醚 正磷酸單乙醇胺鹽。同樣地爲製備所欲之調製劑，可使用 安定劑（諸如蒙脫土或膠態矽酸）以安定乳化液或防止活性 物質裂解、或諸如抗氧化劑（例如生育酚或丁基羥基苯甲 -29- ( i 200815436 (26) 醚）或防腐劑（諸如對羥基苯甲酸酯）。 非經腸投藥之製劑可爲各別分開之劑量單位型式，諸 如安瓿或小瓶。適宜的係使用活性化合物之溶液（較佳地 係水溶液且特別地係等張溶液）及懸浮液。該等注射型式 可製備成可立即使用之製劑，或僅於使用前製備該等注射 型式（即藉由混合活性化合物（例如冷凍乾燥體，其中適當 地含有其他固體載體材料）與所欲之溶劑或懸浮劑）。 鼻內製劑可爲水或油溶液或水性或油性懸浮液。鼻內 製劑亦可呈冷凍乾燥體，且於使用前利用適當之溶劑或懸 浮劑以製備該鼻內製劑。 吸入製劑可呈粉末、溶液或懸浮液。適宜地，吸入製 劑係呈粉末之型式，例如活性成分與適當之調製助劑（諸 如乳糖）的混合物。 該等製劑係於慣用之抗菌和無菌條件下進行製備、分 裝及密封。 如前所述，可一倂投服本發明之化合物與其他活性劑 (例如可用於治療中樞神經系統疾病之治療活性化合物）以 進行組合治療。該等其他化合物可爲PDE 1 0抑制劑或所具 活性係非基於抑制PDE 1 0之化合物（諸如多巴胺D2受體 調節劑或NMDA調節劑）。 對組合治療，該等活性成分可調製成於單一劑型中含 有數種活性成分之組成物及/或於個別劑型中含有各別活 性成分之套組。組合治療所使用之活性成分可經共同投服 或各別投服。 -30- (27) 200815436 本發明進一步關於製備本發明之化合物之方法。 合成式（II)化合物係起始自式（III)之咪唑並[l，5-a]吡 啶並[3,2-e]吡嗪酮：

XT Η

(ΠΙ) 其中R1、R2及R4係如上述者。 式（ΠΙ)化合物之製備係已描述於例如WO 00/43 3 92、 WO 〇 1 / 6 8 0 9 7 及 D . N 〇 r r i s e t al ·之文獻（T e tr ah e dr ο η Letters 42 (200 1 )，4297-4299)中 ° 依據自該文獻所習知且WO 99/45009業已使用之標準 方法，利用鹵化反應劑（如POCl3、PC13、PC15、SOCl2、 POBr3、PBr3或P B r 5)鹵化式（111)化合物以生成例如式（IV ) 之4-氯或4-溴-咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪：

(IV)， 其中X係C1或Br(特別是C1)且R1、R2及R4係如上 述所定義者。 隨後藉由與胺反應以取代該氯或溴原子，生成式（II) 化合物。藉由與極具反應性之羧酸衍生物反應，可將式 (II)化合物（其中R5及/或R6係氫）轉化爲N-醯化衍生物。 較佳地係使用羧酸氯化物和酐。 -31 - (28) (28)200815436 【實施方式】 中間產物A1 : 4 -氯·8_甲氧基-3 -甲基-1-丙基-咪π坐並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 混合8-甲氧基-3-甲基丙基-咪唑並[i，5_a]吡啶並 [3,2-e]吡嗪-4-酮（16 g)和P〇ci3 (120 ml)並加熱至迴流狀 態達8小時。經冷卻至室溫後，令反應混合物經碎冰/水 (1200 ml)處理並攪拌1小時。利用二氯甲烷（2x300 ml)萃 取產物。利用水（2 X 3 0 0 m 1)沖洗結合之有機層並經乾燥 (Na2S04)。減壓下除去溶劑。 產率：14.5 g

m.p. 121-123°C 依據此方法可製備許多其他之式（IV)中間產物A。某 些實例係如下所示： -32- (IV) (29)200815436

中間產物 X R1 R2 R4 ! m.p.m A1 -Cl i -c3H7 -ch3 -0CH3 1 , 121-123 A2 1 -Cl I -c2h5 -ch3 -0CH3 148-150 A3 -Cl , -ch3 1 -ch3 -0CH3 176-178 A4 -ci , -C6Hh 1 -ch3 -0CH3 211-213 A5 1 -Cl ； -c6h13 -ch3 -0CH3 ；115-117 A6 1 -Cl -C5Hn -ch3 -0CH3 ! 110.5-113 A7 -Cl -ch2ch2cf3 -ch3 ! -OCH3 149-153 A8 -Cl , -(ch2)2c6h5 s -ch3 -OCH3 130 A9 -Cl i 1 -c6H5 -CHs -OCH3 240-242 A10 -Cl ； -C6H4(4-F) 1 -ch3 -OCH3 256-258 All ! -Cl -c2H5 -ch3 -Η 1 117-120 A12 : -Cl! 1 -c3H7 , -ch3 1 -H ； 138-140 A13 1 1 -Cl ； -C3H7 1 -H ： -OCH3 153-155 A14 1 -Cl , -ch(ch3)2 1 -H , 1 -0CH3 ! 162-164 A15 1 -Cl , i -ch3 : -H : -OCH3 ! 225-228 A16 -Cl 1 ! -Η 1 -H -H ： 222-225 A17 1 -Cl -H , -CeH5 i -OCH3 168-171 A18 -Cl 1 -H ! -ch3 ! -0CH3 ! 185-187 A19 -Cl i _c3h7 : -CHs i -ch3 99-101 A20 -Cl -C2H5 ! -ch3 ; -N(C2H5)2 , 145-150 A21 -Cl 1 -C3H7 i -CH3 -0 : A22 -Cl ，c2H5 丨 -ch3 -n^n-ch3 \_/ 3 283-285 A23 ! -Cl -c2h5 -ch3 i 〜/Me -y!： Et 138-141 A24 1 -Cl -C3H7 -CH3 ! /Me 丨 134-136 -33- (30) (30)200815436 中間產物A25 : 4-氯-3-甲基-1-丙基-咪唑並[l，5-a]吡 啶並[3，2 _ e ]吡嗪-8 -醇 令4-氯-8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑並[1，5-a]吡啶 並[3,2-e]吡嗪（2 g)懸浮於二氯甲烷（50 ml)中。於〇至5°C 下，逐滴加入三溴化硼（3 ml)，隨後於〇至5°C下攪拌1 小時，再於室溫下攪拌4小時，並隔夜靜置。將反應混合 物緩慢加入至碳酸鉀（10 g)之水（100 ml)溶液中。經攪拌及 一定pH>7 (加入10%碳酸鉀溶液）下，過濾沉澱物並經水 沖洗。 產率：1 . 8 7 g m.p· 227-234°C (乙醇） 依據此方法可製備其他之式（IV)中間產物A。經6小 時加熱至迴流狀態，得到 X = Br之實例。某些實例係如下 所示： 中間產物 R1 R2 「R4 j--------"Ί ! m.p.r°Cl A25 -c3h7 -ch3 ί ! -OH 1-XL-L——J--j 227-234 A26 丁 1 -Br | -C2H5 -ch3 •OH --! > 360°C (x HBr) A27 f 1 :-Br | -CeHii -ch3 -OH 1 1 212-216 中間產物A28: 4 -氯-8-二氟甲氧基-3-甲基-1-丙基·咪 唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 令4-氯-3-甲基-1-丙基-9H-咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪-8-醇（5.51 g，0.02莫耳）和氫氧化鈉（2 g，〇.〇5莫耳） 溶解於二甲基甲醯胺（20 ml)中。經攪拌1〇分鐘後，逐滴 加入氯二氟乙酸（2.53 ml, 0.03莫耳）。於浴溫150。C及攪 -34- 200815436 (31) 拌下，加熱該混合物5小時。經冷卻後，利用乙酸乙酯 (20 0 ml, 3 00 ml)萃取產物，利用水（2M00 ml)沖洗結合之 有機相，將該有機相置於硫酸鈉上乾燥，經過濾並蒸發至 乾燥狀態。 藉由製備性層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇 =9/1，v/v)分 離所得之3個烷基化產物之殘餘物。

產率：1.21 g m.p. 95-98°C 實施例1 : 4 -胺基-8 -甲氧基-3 -甲基-1 ·丙基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 於壓熱器中混合中間產物A 1 (1 〇 g)和N Η 3水溶液 (32%，200 ml)並加熱達至130 達8小時。令該反應混合 物經水（200 ml)稀釋。分離已沉澱之反應產物，經水和二 氯甲烷沖洗並經減壓下乾燥。

產率·· 8 · 5 g m.p. 219-221°C 利用如上述實施例1所述之相同合成途徑和反應條件 ，製備下述之實施例：

-35 - (32)200815436 實施例 R1 R2 R3 R4 ：Fp r°Cl 1 -c3h7 -ch3 -nh2 -0CH3 219-221 2 -C2H5 -ch3 -nh2 -0CH3 1 215-217 ! 3 -C2H5 -ch3 -nh2 ! -H 190-191 4 -c3h7 -ch3 ! -nh2 -H 163-165 5 -c2h5 J_ -ch3 , -nh2 /^Me 1 / 277-281 i 6 -c3H7 -ch3 ! -nh2 : /^Me S Pr 215-221 7 -c6h13 -ch3 ! -nh2 -OCH3 167-169 8 -CH2CH2CF3 -ch3 -nh2 ; -OCH3 273-276 9 -(CH2)2C6H5 -ch3 s -nh2 ! ;-OCH3 1 198-200 10 -c6h5 -ch3 -nh2 1 :-OCH3 i 248-250 11 -C6H4(2-C1) ch3 i -nh2 -OCH3 1 248-250 12 -C6H4(4-F) -ch3 1 -nh2 -OCH3 I 245-251 13 -ch(ch3)2 -H -nh2 -OCH3 277-279 14 -H -H 1 i 丨 -NH2 t -OCH3 239-241 15 Η -Cells -nh2 -OCH3 252-253 16 -c3H7 _ch3 -NHCH3 -OCH3 1 ! 111-113 17 -c3h7 -CHb :-NHC2H5 1 -OCH3 I 140-142 18 ! -c2h5 -ch3 -NHCH3 -OCH3 172-174 ! 19 -c3h7 -ch3 -N(CH3)2 -OCH3 93-95 20 -C2H5 -ch3 ] -NHC4H9 1 -OCHs j 1 62-65 21 -c2H5 -ch3 •nhch2c6h5 -OCH3 127-128 22 -C2H5 -ch3 i -H-O -OCH3 93-95 1 23 1 -c3H7 -ch3 -H-O -OCH3 77-80 24 -C2H5 -ch3 ' /~\ -Nw° -OCH3 132-133 25 1 -CH2CH2CF3 -ch3 -◊ -OCHs 150-152 26 I -C3H7 -ch3 -o -OCHs 71-74 I 27 -c3h7 ! j -ch3 -0 : -OCH3 127-129 28 -c2H5 -ch3 -nwn-ch2c6h5 -OCH3 224-227 29 -C3H7 1 -ch3 -0 -OCHs 125-126 -36- (33) (33)200815436 30 -c3h7 -ch3 ] -0 ^xHCl -OCH3 185-188 -- 31 ' -C3H7 _ch3 -Cl : -OCH3 137-139 i ! 32 | -c3H7 -ch3 - 0 -OCH3 1 218-220 1 33 j 1 -C3H7 -ch3 1 -OCH3 167-169 1 i 34 j i -c3H7 -ch3 ( -rpN 1 Me -OCH3 1 1 163-164 ! 35 丨 -C3H7 1 -ch3 -OH ,313-320 實施例36 : 1_乙基- 4- (N -甲酸基-胺基）-8 -甲氧基-3-甲 基-咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 於60至70°C下攪拌甲烷羧酸（2.1 ml)和乙酸酐（5 ml) 之混合物1小時。室溫下加入4-胺基-1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑並[1,5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪（實施例2，1 g)。經 於30°C下攪拌5小時後，經加入NaHC03溶液以中和該 混合物。收集粗產物，經水沖洗並於40°C下經乾燥。使 用管柱層析（二氯甲烷/甲醇3:1)以進行最終之純化。

產率：0.6 g m.p. 206-208°C 利用如上述實施例3 6所述之相同合成途徑和反應條 件，製備下述之實施例： -37- 200815436 (34)

R 實施例 R1 ! R2 [R3 - R4 Fp r°Cl 36 I -c2h5 -ch3 1 —--- -NHCH=0 -OCH3 206-208 3 7 •C3H7 -ch3 1 —---- -NHCH=0 -OCH3 205-207 38 , C3H7 -ch3 -NH(C = 0)CH3 -OCH3 210-213 -"Π 3 9 ： -c3H7 i -ch3 -N[(C = 0)CH3l2 -OCH3 ,135-138 -----1 40 c2h5 • ch3 -NH(C = 0)CH3 -OCH3 i ! 1 99-202 |^Ί -c2h5 -ch3 -N[(C = 0)CH3l2 -OCH3 135-136 4 2 ] -- -c6H5 I -ch3 -NH(C = 0)CH3 -OCH3 ! 190-192 ---1 43 ί -二-1· -c3H7 -ch3 -NH(C = 0)C2H5i -OCH3 ! 193-195 --Π 44丨 -c3h7 i -ch3 1 ί 「 /〇 1 八 -0CH3 200-201 令人驚訝地，式（Π)化合物係有效之PDE10抑制劑。 若某物顯現低於10 μΜ (較佳地低於1 μΜ)之IC5G値’則 該物被視爲能有效地抑制PDE10。 PDE10之製備及特性界定 分別於大鼠、豬及天竺鼠之紋狀體的製備物中測定磷 酸二酯酶同功酶10 (PDE 10)之活性。收集分別得自於雄性 Wistar大鼠（ 1 80-200 g)、雄性雜交豬（150 kg)及雄性天竺 鼠（CRL (HA), 500 g)之紋狀體並冷凍於- 70°C下。 於所製備之腦區中，放大含有PDE 1 0酶催化功能部位 之基因片段並加以定序。依據 RNeasy套組（Qiagen ; -38- 200815436 (35)

Hilden ；德國）之指示說明，分離不同動物之冷凍紋狀體的 RNA並利用寡引子（Oligo-Primer;供有爲RT-PCR之第1 股cDNA合成酶套組）（Roche; Mannheim;德國）將該RNA 轉錄爲cDNA。利用該等cDNA爲PCR反應之模板以放大 PDE10酶催化功能部位。使用 Taq聚合酶（Promega ; Mannheim ;德國）進行PCR反應。因此，藉由ΤΑ選殖可 直接將放大產物選殖至載體 PCR2.1 (Invitrogen ; Karlsruhe ;德國）中。令大腸桿菌（XL-2)細胞經該選殖載 體轉形，該選殖載體於該細胞內複製並經製備，隨後測定 所包括之豬和天竺鼠之基因序列。 PCR反應係使用下述之引子： P 1 : tgcatctacagggttaccatggagaa (SEQ ID ΝΟ:1) P 2 : tatccctgcaggccttcagcagaggctct (SEQ ID NO : 2 ) P 3 : ttcacatggatatgcgacggtaccttct (SEQ ID N O : 3 ) P 4 : ctgtgaagaagaactatcggcgggttcctta (SEQ ID N O : 4 ) 對豬，使用PI和P2之引導（priming)係成功的。鑑定 下述之序列（SEQ ID NO:5): tgcatctacagggttaccatggagaagctgtcctaccacagcatttgtaccgcgga agagtggcaaggcctcatgcgcttcaaccttcccgtcc8tctttgcaaggagattg aattgttccacttcgacattggtccttttgaaaacatgtggcctggaatctttgtctat atggttcatcgcttctgtgggacggcctgctttgagcttgaaaagctgtgtcgtttta -39- 200815436 ( (36) tcatgtctgtgaagaagaactatcgtcgggttccttaccacaactggaagcacgcg gtcacggtggcacactgcatgtacgccatcctccagaacagccacgggctcttcac cgacctcgagcgcaaaggactgctaatcgcgtgtctgtgccacgacctggaccac aggggcttcagcaacagctacctgcagaaattcgaccaccccctggccgctctcta ctccacgcccaccatggagcagcaccacttctcccagaccgtgtccatcctccagt tggaagggcacaacatcttctccaccctgagctccagtgagtacgagcaggtgctt gagatcatccgcaaagccatcattgccacagacctcgctttgtactttggaaacag gaaacagttggaggagatgtaccagaccggatcgctaaaccttaataaccagtcac atagagaccgcgtcattggtttgatgatgactgcctgtgatctctgttccgtgacaa aactgtggccagtaacaaaactgacggcaaatgatatatatgcggaattctgggcc gagggcgatgaggtgaagaagctgggaatacagcctattcccatgatggacagag acaagaaggacgaagtcccacaaggccagctcggattctacaacgcggtagctat cccctgctacaccaccctcacccagatcttcccgcccacagagcctcttctgaagg cctgcagggata 對天竺鼠，使用P4和P2及P2和P3之引導（priming) 係成功的。 使用P4和P2鑑定下述之序列（SEQ ID NO:6): ctgtgaagaagaactatcggcgggttccttaccacaactggaagcatgcagtcacg gtggcgcactgcatgtacgccatacttcaaaacaacaatggcctcttcacagacctt gagcgcaaaggcctgctaattgcctgtctgtgccatgacctggaccacaggggctt cagtaacagctacctgcagaaattcgaccaccccctggctgcgttgtactccacct ccaccatggagcaacaccacttctcccagacggtgttcatcctccagctggaagga cacaacatcttctccaccctgagctccagcgagtacgagcaggtgctggagatcat ccgcaaagccatcatcgccactgacctcgcactgtactttgggaacaggaagcagt -40- 200815436 (37) tggaggagatgtaccagacagggtcgctgaacctcaataaccagtcccatcgaga ccgcgtcatcggcttgatgatgactgcctgcgatctttgctctgtgacgaaactatg gccagttacaaaattgacagcaaatgatatatatgcagagttctgggctgaggggg atgagatgaagaagttggggatacagcccatccctatgatggacagagacaagaa ggatgaagtccctcaaggacagcttggattctacaatgctgtggccatcccctgcta taccaccctgacgcagatcctcccacccacagagcctctgctgaaggcctgcagg gata 使用P2和P3鑑定下述之序列（SEQIDNO:7): tagagcctctgctgaaggcctgcagggataacctcaatcagtgggagaaggtaatt cgaggggaagagacagcaatgtggatttcaggcccagcaactagcaaaagcacat cagggaagccgaccaggaaggtcgatgactgatcctgaggtgatgtctgcctagc aactgactcaacctgcttctgtgacttcgttctttttatttttatttttttaacggggtga aaacctctctcagaaggtaccgtcgcatatccatgtgaa 該等序列之並列（alignment)顯示大鼠（公開之基因號 碼NM_02223 6 3 43 7 bp ;編碼序列2 8 1 -2665 ;酶催化功能 部位1 63 4-2 66 5)與天竺鼠係幾乎完全一致。大鼠與豬之比 對檢查出多處差異。僅使用編碼區進行該並列。該基因並 列係示於圖3。 此造成下述之蛋白質序列中酶催化功能部位之差異（ 如圖4所示之蛋白質並列）。 對PDE10活性之酶催化測試，於4°C下令經分離並 經冷凍之紋狀體（0.5 g)於50 mM Tris/Mg緩衝液（10 ml)中 經均質化並於1〇〇,〇〇〇 g下經離心1小時。移除上清液（稱 爲細胞溶質部分）並儲存於冰上。令沉降物再懸浮於相同 -41 - 200815436 (38) 之緩衝液（但含有1 % T r i t ο η)中並於4 ° C下培育4 5分鐘。 將該兩部分各別載入至5 ml Hi TrapTM QHP管柱（Akta-FPLC)上。經沖洗該等管柱後，對該細胞溶質部分係於 4 °C下利用增加之氯化鈉梯度（0至500 mM氯化鈉）的50 mM Tris/Mg緩衝液流洗出結合之PDE蛋白質，且對該細 胞膜部分係於l%Triton存在下流洗出結合之PDE蛋白質 。在存有及不存有某一濃度之特定PDE抑制劑的條件下， 利用100 nM [3H]-cAMP測試經流洗並經收集之部分的 PDE10活性（其中預期該特定PDE抑制劑於該濃度下之抑 制作用係100%)。集中具有PDE10活性之部分並經分裝冷 凍於-20 °C下直至使用時方取出。 使用蛋白質印跡法（Western blot)以界定FPLC之集中 部分的特性。顯示含有PDE10A之集中部分含括多種其他 細胞蛋白質。雖然如此，藉由蛋白質印跡法並使用特定之 抗體係清楚地檢測出PDE 10 (圖1)。 於該大鼠、豬及天竺鼠之紋狀體的製備物中存有該蛋 白質。該蛋白質之主要部分係存在於細胞膜部分中（圖2) PDE10之抑制作用 於微滴量盤中藉由一步驟之方法測定PDE 1 0活性。反 應混合物（100 μΐ)含有 50 mM Tris-HCl/5 mM MgCl2 緩衝 液（pH 7.4)(Sigma，Deisenhofen，德國；Merck，Darmstadt， 德國）、0.1 μΜ [3H]-cAMP (Amersham，Buckinghamshire， -42- 200815436 (39) UK)及該酶。測試不含有該酶之情況下的非專一性活性。 藉由加入受質溶液起始該反應且該反應係於37。〇下進行 30 分鐘。藉由加入 YSi-SPA-珠（25 μ1? Amersham-

Pharmacia)中止該酶催化活性。經1小時後，利用於供微 滴量盤使用之液體閃爍計數器（Microbeta Trilixx)以偵測該 混合物。使用自動機械儀Biomek (Fa. Beckman)以量取該 培育之混合物。對源自大鼠之紋狀體的P D E 1 0，所測定之 受質cAMP的Km値係78 Nm ;對源自豬之紋狀體的 PDE1 0，所測定之受質cAMP的Km値係88 nM ;且，對 源自天竺鼠之紋狀體的PDE10，所測定之受質cAMP的 Km値係66.7 nM。cGMP係PDE10之第二個受質，且對源 自大鼠、豬及天竺鼠之紋狀體的PDE10，所測定之Km値 係分別爲 1800 Nm、2200 nM及 1700 nM。對使用 cGMP 之測試，使用量爲5 0 0 nM。於使用該酶進行化合物測試 前，對每個酶製劑和受質，已分別決定及最適化分析中該 酶之最適量。使用兩個參數模式之Hill圖以測定IC5G値 。其他PDE亞型之特定抑制劑並未顯著地抑制該PDE 10 製劑。罌粟鹼係作爲最爲慣用之PDE 1 0抑制劑且抑制源自 大鼠、豬及天竺鼠之紋狀體的PDE10之IC5G値係分別爲 1 42 nM、1 1 0 nM 及 77 nM。 -43- (40)200815436 實施例 對源自大鼠之PDE10的抑制作用 IC5〇 ΓμΜΙ 1 1 0.006 丨 ! | 3 0.043 4 0.057 10 0.005 36 0.241 3 7 0.050 40 0.220 , 42 0.095 | 43 2.410 | 44 2.180 實施例 對源自豬之PDE10的抑制作用 IC5〇 ΓμΜΙ 2 0.0 15 3 0.041 i 4 0.027 5 0.006 6 0.00 1 7 0.048 9 0.038 , 10 0.003 ! π ! 1 i 0.0005 12 1 0.006 26 I 0.137 ^ ! 0.302 29 0.199 30 0.155 3 1 0.009 33 1 0.025 34 0.395 ! 35 0.086 36 0.080 3 7 | 0.029 4 2 : 0.041 43 ； 0.896 ! 44 : 0.67 1 -44- (41)200815436 實施例 對源自天竺鼠之PDE10的抑制作用； ! IC5〇 ίμΜΙ 3 1 0.03 7 11 0.00 1 3 1 0.011 令人驚訝地，合成式（π)化合物之中間產物A亦係該 酶PDE 10之有效抑制劑。 中間產物 i對源自大鼠之PDE10的抑制作用 IC5〇 ΓμΜΙ 1 Α1 0.008 ! Α2 0.023 All 1 0.171 A14 ! 0.237 -45- 200815436 (42) ^__^^ 中間產物 對源自豬之p D E 1 0的抑制作用 IC5〇 [μΜ]___ Α1 0.004 Α2 0.017 __ 一^— Α4 0.002 ___ -.- Α5 0.071 ___ ―一 — Α6 0.056 Α7 0.034 Α9 0.004 All 0.097 _______ !--- A1 2 -- ! 0.03 8 A1 3 0.053 A1 4 0.128 A1 9 0.009 A20 0.011 A2 1 0.005 A22 0.052 A23 0.003 A24 0.002 A25 0.063 A26 0.046 i Α28 ； 0.008 對ΜΚ-8 01誘發之機能亢進和刻板鼻吸氣（即一種精神 病之動物模式），式（II)化合物顯示顯著之抗精神病功效。 測試方法 於ΜΚ-801誘發之精神病模式中，使用重150至180 -46- (43) 200815436 ! ； g 之雌性 Wistar 大鼠（Crl: (WI) BR? Charles River, Sulzfeld，德國）。於標準條件下圈養動物：5隻/群、12小 時光照/黑暗循環（光照起始於早上6點）且自由無限制地攝 取食物（Pellets, ssniff M/R 15， Spezialdiat GmbH· Soest/Westfalen)及水。 MK-801(地佐環平（dizocilpine),MW 337.37)係得自 於 Tocris 且經 Biotrend Chemikalien GmbH，Κϋΐη，德國分 銷。 藥物投遞時間表/劑量： 藥物 劑量 fmg/kgl 前處理 [分鐘] 施與次數 1 W 徑 MK-801 0.1 10 ! 1 腹膜內注射 實施例1 10, 30 30 1 口服 實施例11 0·5，1·0,2·5,5·0, 10 30 1 ! 1 口服 化合物之製劑： 化合物係新近懸浮於〇 · 5 %羥乙基纖維素中，使得每 個劑量達到0.5 ml/100 g之投藥體積。羥乙基纖維素係溶 解於蒸餾水中。 MK-801係溶解於鹽水中，使得達到0.5 ml/100 g之 投藥體積。於配藥前及配藥期間，將該懸浮液和溶液置於 磁石攪拌器上。 一般接受由NMDA拮抗劑MK-801所誘發之行爲視爲 大鼠之精神病模式。經腹膜內投藥後，MK-8 01誘發大鼠 之刻板鼻吸氣和機能亢進。 -47- 200815436 (44) 藉由MotiTest裝置（TSE，Bad Homburg，德國）記錄大 鼠之運動活性。測試區係由具有保護性塑膠玻璃板（20 cm 高）之方形面（45x45 cm)所構成，其中大鼠可自由活動。藉 由沿該面之每個板的底部排列3 2個紅外線光電管，記錄 水平移動。使用電腦程式”ActiMot”（TSE, Bad Homburg， 德國）測量活性[秒]。 依據Aridity et al. ( 1 999)所描述之方法，實驗人員於 1小時內每隔5分鐘（即1 2個間隔）記錄刻板鼻吸氣分數。 於實驗終了時，加總該1 2個間隔所得之分數。 分數 刻板鼻吸氣 0 無刻板鼻吸氣 1 不連續鼻吸氣（釋放間隔 〉5秒） 2 連續鼻吸氣 實驗當天，該等雌性大鼠係置於實驗室內且於試驗前 之適當時間接受測試化合物或載體。於試驗前1 0分鐘腹 膜內注射 MK-801 (0.1 mg/kg)。 於試驗開始時，將該等大鼠置於該Μ 〇 t i T e s t裝置之方 形面的中心。記錄該等大鼠之行爲達1小時。每次實驗後 ，移除動物並充分地清洗該裝置且加以乾燥。 統計： 藉由單向變異性分析（ANOVA)，分析結果。使用 Tukey試驗作個別比較。P < 0.05係視爲具有顯著水準。 -48- 200815436 (45) 結果 結果係示於圖5。於試驗前丨〇分鐘經腹膜內注射 ΜΚ-801 (0·1 mg/kg)。於試驗前30分鐘投遞具有所述劑量 之實施例1和1 1之化合物。記錄活性和刻板鼻吸氣達1 小時。Co =未經MK-801刺激之對照組。Cs =經MK-801刺激之對照組。對經MK-801刺激之對照組（=Cs)具有 顯著水準：*ρ<0·05，*** ρ<〇.〇〇ι。 實施例1之化合物（起始於口服10 mg/kg)係顯著逆轉 由 MK- 8 0 1所誘發之機能亢進和刻板鼻吸氣。實施例 1 1 之化合物（起始於口服〇·5 mg/kg)係顯著逆轉由MK-801所 誘發之機能亢進和刻板鼻吸氣。該等結果證實此等化合物 之抗精神病功效。 【圖式簡單說明】 圖1說明藉由蛋白質印跡法（Western blot)並使用特定 之抗體以檢測PDE10。 圖2顯示於大鼠、豬及天竺鼠之紋狀體的製備物中已 發現蛋白質PDE10A且該蛋白質之主要部分係存在於細胞 膜部分中。 圖3顯示大鼠PDE10酶催化功能部位' 天竺鼠PDE10 之P4-P3及豬PDE10之P1-P2的基因並列。 圖4顯示大鼠PDE10酶催化功能部位蛋白質、天竺鼠 PDE10A蛋白質及豬PDE10A蛋白質之P卜P2的蛋白質並 列並因而顯示該等酶催化功能部位中的蛋白質序列之差異 -49- 200815436 (46) 圖5顯示實施例1之化合物（起始於口服10 mg/kg)係 顯著逆轉由MK-801所誘發之機能亢進和刻板鼻吸氣且實 施例1 1之化合物（起始於口服〇 . 5 m g / k g)係顯著逆轉由 MK-801所誘發之機能亢進和刻板鼻吸氣。 -50- 200815436 (47) 參考文獻

Abi-Saab WM, D*Souza DC, Moghaddam B, and Krystal JH (1998). The NMDA anatgonist model for schizophrenia: promise and pitfalls. P/7am?acopsyc/?/ai/y 31 Suppl 2: 104-109.

Capuano B, Crosby IT, Lloyd EJ (2002). Schizophrenia: genesis, receptorology and current therapeutics. Curr Med Chem 9: 521-548.

Castner SA, Williams GV and Goldman-Rakic PS (2000). Reversal of antipsychotic-induced working memory deficits by short-term dopamine D1 receptor stimulation. Science 287: 2020-2022.

Essayan DM (2001). Cyclic nucleotide phosphodiesterases. J Allergy Clin Immunol 108: 671-680.

Garver DL, Johnson C, Kanter DR (1982). Schizophrenia and reduced cyclic AMP production: evidence for the role of receptor-linked events. Life Sci 31: 1987-1992.

Gattaz WF, Cramer H, Beckmann H (1984). Haloperidol increases the cerebrospinal fluid concentrations of cyclic GMP in schizophrenic patients. Biol Psychiatry 19:1229-1235.

Jentsch JD, Roth RH (1999). The neuropsychopharmacology of phencyclidine: from NMDA receptor hypofunction to the dopamine hypothesis of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 20: 201-225.

Kaiya H (1992). Second messenger imbalance hypothesis of schizophrenia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 46: 33-38.

Kostowski W, Gajewska S, Bidzinski A, Hauptman M (1976). Papaverine, -51 - 200815436 (48) drug-induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of therat./^arniaco/S/oc/iefnBehavSMS-l?·

Kotera J, Fujishige K, Yuasa K, Omori K (1999). Characterization and phosphorylation of PDE10A2, a novel alternative splice variant of human phosphodiesterase that hydrolyzes cAMP and cGMP. Biochem Biophys Res Commun 261: 551-557.

Lahti AC, Weiler MA, Tamara Michaelidis BA, Parwani A, Tamminga CA (2001). Effects of ketamine in normal and schizophrenic volunteers. Neuropsychopharmacology 25: 455-467.

Lapiz MD, Fulford A, Muchimapura S, Mason R, Parker T, Marsden CA (2003). Influence of postweaning social isolation in the rat on brain development, conditioned behavior, and neurotransmission. Neurosci Behav Physiol 33: 13-29.

Leveque JC, Macias W, Rajadhyaksha A, Carlson RR, Barczak A, Kang S, Li XM, Coyle JT, Huganir RL, Heckers S, Konradi C (2000). Intracellular modulation of NMDA receptor function by antipsychotic drugs. J Neurosci 20: 4011-4020.

Lindenmayer JP, Czobor P, Volavka J, Lieberman JA, Citrome L, Sheitman B, Chakos, M, McEvoy JP (2002). Olanzapine in refractory schizophrenia after failure of typical or atypical antipsychotic treatment: an open-label switch study. J Clin Psychiatry 63: 931-935.

Menniti FS, Strick CA, Seger TF, Ryan AM (2001). Immunohistochemical localisation of PDE10A in the rat brain. William Harvey Research Conference, Porto, December 6th - 8th.

Millan MJ (2005). The neurobiology and control of anxious states. Prog Neurobiol 70: 83-244. -52- 200815436 (49)

Muly C (2002). Signal transduction abnormalities in schizophrenia: the cAMP system. PsychopAja/macO/Su//36: 92-105.

Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Schafer-Korting M (2001). Mutschler Arzneimittelwirkungen. 8th ed. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH.

Nyberg S, Olsson H, Nilsson U, Maehlum E, Halldin C, Farde L (2002). Low striatal and extra-striatal D2 receptor occupancy during treatment with the atypical antipsychotic sertindole. Psychopharmacology 37-41.

Rodefer JS, Murphy ER, Baxter MG (2005). PDE10A inhibition reverses subchronic PCP-induced deficits in attentional set-shifting in rats. Eur J NeuroscilV. 1070-1076.

Sawaguchi, T (2000). The role of D1-dopamine receptors in working memory-guided movements mediated by frontal cortical areas. Parkinsonism Relat Disord 7: 9-19.

Sonderling SH, Bayuga SJ, Beavo JA (1999). Isolation and characterization of a dual-substrate phophodiesterase gene family: PDE10A., Proc Natl Sci i；S/\ 96(12):7071-7076.

Soderling,S.H. and Beavo,J.A. (2000). Regulation of cAMP and cGMP signaling: new phosphodiesterases and new functions. Curr Opin Cell Biol 12: 174-179.

Xie Z, Adamowicz WO, Eldred WD, Jakowski AB, Kleiman RJ, Morton DG, Stephenson DT, Strick CA, Williams RD, Menniti FS (2006). Cellular and subcellular localization of PDE10A, a striatum-enriched phosphodiesterase. Neuroscience 139: 597-607. -53-

Claims (1)

1. 200815436 (1) 十、申請專利範圍 1·一種式（II)化合物

   (II) 其中R1和R2係各別選自 Η、 環基、 Cm烷基或c3_8環烷基，其可選擇地經鹵、0H、〇-Ci -3烷基及/或環基單或多取代、 c2-8烯基或c3_8環烯基，其可選擇地經鹵、0Η、οι-3 烷基及 /或環基 單或多 取代、 C2-8炔基，其可選擇地經鹵、OH、0-C!-3院基及/或 環基單或多取代、 具有5至15個環原子之飽和、單未飽和或多未飽和 之雜環，該雜環可選擇地經鹵、胺基、c i 烷基胺基、二_ Cu烷基胺基、硝基、Cm烷基及/或O-Cm烷基單或多 取代、或 苯基，該苯基可選擇地經鹵、胺基、C ! _3烷基胺基、 二-Ci-3烷基胺基、硝基、C〗_3烷基、O-Ci-3烷基及/或環 基單或多取代， R3 係 NH2、NHR5 或 NR5R6， 其中R5和R6係各別選自 -54- 200815436 (2) -環基、 -Ci-5烷基，其可選擇地經鹵、OH、〇-C^3烷基及/或 環基單或多取代、 -芳基- 烷基（其中芳基係苯基），其可選擇地經鹵 、硝基、烷基、〇-Cl_3烷基及/或環基單或多取代、 -(C^OPCm烷基，其可選擇地經鹵、OH、O-Ch院 基及/或環基單或多取代、或 NR5R6 一起形成飽和或未飽和之5、6或7員環，該 等環可含有達至3個雜原子（較佳地係N (包括N-氧化物） 、S及0)且可選擇地經鹵、Cu烷基、ckCi_3院基及/或 芳基-Cm烷基單或多取代，其中芳基係苯基，其可選擇地 經鹵、fee基、C 1 _ 3丨兀基胺基、一 -C 1 ·3院基胺其、硝其、 Ci_3院基、O-Ci-3院基及/或環基單或多取代，且 R4係選自 Η、 鹵、 環基、 R7、 ΟΗ 或 OR7、 NIKC^CO-Cm烷基，其可選擇地經 明、OH、O-Ci-3 烷基及/或環基單或多取代，或 NH2、NHR7 或 NR7r8， 其中R7和R係各別選自 _環基、 -55- 200815436 (3) -C!·6烷基或C3_6環烷基，其可選擇地經鹵、〇H、0· Ci-3烷基及/或環基單或多取代、 -芳基- Ci-5烷基（其中芳基係苯基），其可選擇地經鹵 、胺基、Ci-3烷基胺基、二- Ci-3烷基胺基、硝基、Cl-3烷 基、O-Cu烷基及/或環基單或多取代、或 -NR7R8 —起形成飽和或未飽和之5、6或7員環，該 等環可含有達至3個雜原子（較佳地係N(包括N-氧化物） 、S及0)且可選擇地經鹵、Cm烷基、C3_6環烷基、O-Ch 3烷基及/或芳基-Cw烷基單或多取代，其中芳基係苯基， 其可選擇地經鹵、胺基、Cu烷基胺基、二- d_3烷基胺基 、硝基、烷基、O-Cu烷基及/或環基單或多取代， 或其藥學上可接受之鹽和衍生物。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係選自 Η、 烷基（特別係C2_4烷基），其可選擇地經鹵、OH、 a-Ciq烷基及/或環基單或多取代、或 苯基，其可選擇地經鹵、胺基、（^_3烷基胺基、二-烷基胺基、硝基、Cu烷基、o-Cm烷基及/或環基單 或多取代。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2係選 自 H或 C 1 -4烷基，其可選擇地經鹵化’特別係甲基或三氟甲 -56- 200815436 (4) 4 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3係選 白 NH2、 NHCy院基，其可選擇地經鹵、OH、O-Ci-3烷基及/ 或環基單或多取代、或 NHCCtCO-CH烷基，其可選擇地經鹵、OH、O-Cm 烷基及/或環基單或多取代。 5 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3係選 自環丙基、環丁基、四氫吡咯基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基、1，2,3-三唑基、ι，2,4·三唑基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪 基，該等基團可選擇地經C i -3烷基取代，該烷基可選擇地 經鹵、OH及/或〇-Cl_3烷基單或多取代、或芳基烷基，其 中芳基係苯基，該苯基可選擇地經鹵、胺基、C 1 _3烷基胺 基、二-Cm烷基胺基、硝基、C10烷基、〇-Cl-3烷基及/ 或環基單或多取代。 6 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4係選 白 OH或〇-c10烷基，其中烷基可選擇地經鹵、〇H、0_ 烷基及/或環基單或多取代、 NHCu院基，其可選擇地經鹵、〇H、〇-Cl_3院基及/ 或環基單或多取代、或 NH节基，其中苯基可選擇地經鹵、胺基、Ci 3烷基 胺基、二-Cl-3烷基胺基、硝基、Cu烷基、O-C^-3烷基及 /或環基單或多取代。 -57- 200815436

   7 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r 4係選 自環丙基、環丁基、四氫吡咯基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基、1，2，3 -三唑基、1，2，4 -三唑基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪 基，該等基團可選擇地經Cb3烷基取代，該烷基可選擇地 經鹵、OH、Ci-5院基及/或O-Cio院基單或多取代、或芳 基院基，其中芳基係苯基，該苯基可選擇地經鹵、胺基、 Ci-3烷基胺基、二-Ci.3烷基胺基、硝基' Cl_3烷基、〇_ Ci -3烷基及/或環基單或多取代。 8 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自 4-胺基-8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪tl坐並[i，5-a]卩比D定並 [3,2-e]吡嗪 4 -胺基-1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪P坐並[l,5-a]D]tlI定並 [3,2-e]吡嗪 4 -胺基-1·乙基-3-甲基-味卩坐並[l，5-a]卩比Π定並[3,2-e]卩比 嗪 4-胺基-3-甲基-1-丙基-咪嗤並[1，5-&]11比|]定並[3,2-6]口比 嗪 4-胺基-1_乙基- 8-(2-乙基-4-甲基-咪唑-1·基）-3-甲基-咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4 -胺基-3-甲基-1-丙基- 8- (2 -丙基-4-甲基-味D坐-1-基）_ 咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-胺基-1-己基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑並[1，5-a]吡啶並 [3,2-e]吡嗪 4 -胺基-8-甲氧基-3-甲基-1-(3，3,3 -二氟丙基）-咪U坐並 -58- 200815436 (6) [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-胺基-8-甲氧基-3-甲基-1-苯乙基-咪唑並[l，5-a]吡啶 並[3,2-e]吡嗪 4-胺基-8-甲氧基-3-甲基-1-苯基-咪唑並[1，5-a]吡啶並 [3,2-e]吡嗪 4 -胺基-1-(2-氯-苯基）-8-甲氧基-3-甲基-味D坐並[l，5-a] 吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-胺基-1-(4-氟-苯基）-8-甲氧基-3-甲基·咪唑並[1,5-a] 吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-胺基-1-異丙基-8-甲氧基-咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e ]吡嗪 4-胺基-8-甲氧基-咪唑並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-胺基-8-甲氧基-3-苯基-咪唑並[1,5-a]吡啶並[3,2-e] 吡嗪 4_(N -甲基-胺基）-8 -甲氧基-3 -甲基-1-丙基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]毗嗪 4-(N-乙基-胺基）-8 -甲氧基-3 -甲基-1-丙基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4 - (N -甲基-胺基）-1 -乙基-8 -甲氧基-3 -甲基-味哩並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N，N-二甲基-胺基）-8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-丁基-胺基）-1-乙基-8 -甲氧基-3 -甲基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 -59- 200815436 (7) 4-(N-苄基-胺基乙基_8_甲氧基_3_甲基-咪唑並 [1，5 - a]吡D定並[3，2 - e ]吡曝 4_(N-環戊基-胺基）乙基-8_甲氧基-3_甲基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡曝 4_(N-環戊基-胺基）-8_甲氧基-3_甲基-丙基-咪唑並 [1，5 - a]卩比D定並[3，2 - e ]卩比曉 1 -乙基-8 -甲氧基-3 -甲基-4 _嗎啉基-咪唑並[丨，5 _ a]吡啶 並[3，2 - e ]卩比曝 4-〇ί/ 丁陡-8·甲氧基甲基- l-(3,3,3-三氟丙基）-咪唑 並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡曉 8-甲氧基-3-甲基-i_丙基-仁吡咯啶基-咪唑並[^-叫吡 啶並[3,2-e]吡嗪 8-甲氧基-3-甲基-4-哌啶基丙基-咪唑並[u — a]吡啶 並[3,2-e]吡嗪 1-乙基-8-甲氧基-3 -甲基-4-(4 -苯基哌嗪基）-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-4_(吡唑-^基卜咪唑並[u — a] 吡啶並[3，2 - e ]吡嗪 8-甲氧基-3-甲基-1-丙基- 4-(吡唑-1-基）-咪唑並[l，5-a] 口比陡並[3，2 - e ]卩比嗪氫氯化物 4-(咪唑-1_基）-8·甲氧基-3_甲基-丙基-咪唑並[υι] 吡啶並[3,2-e]吡曝 8 -甲氧基-3-甲基-1-丙基- 4- (1,2,3 -三唑-1-基）-咪唑並 [1，5 - a]吡H定並[3，2 _ e ]吡嗪 -60- 200815436 (8) 8-甲氧基-3-甲基-1-丙基- 4- (1，2,4 -三唑-1-基）-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 8 -甲氧基-3-甲基-4-(2 -甲基-咪唑-1-基）-1-丙基-咪唑 並[1,5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(咪唑-1-基）·3 -甲基-1-丙基-咪唑並[l，5-a]吡啶並 [3,2-e]吡嗪-8-醇 1-乙基-4-(N_甲醯基-胺基）-8-甲氧基-3-甲基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-甲醯基-胺基）-8 -甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑並 [1,5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-乙醯基-胺基）_8_甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑並 [1,5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N，N-二乙醯基-胺基）-8-甲氧基-3-甲基-丙基-咪唑 並[1，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-乙醯基-胺基）-1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N，N-二乙醯基-胺基）-1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑 並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N_乙醯基-胺基）-8 -甲氧基-3-甲基-1-苯基·咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 8-甲氧基-3-甲基-4-(N-丙醯基-胺基）-1-丙基-咪唑並 [l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 4-(N-環丙基羧基-胺基）-8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑 並[l，5-a]吡啶並[3,2-e]吡嗪 -61 - 200815436 (9) 或彼等之藥學上可接受之鹽或衍生物。 9 · 一種製備申請專利範圍第1至8項中任一項之式 (II)化合物之方法，其包含 令式（111)化合物 Η

   項所定義者）與鹵化劑反應以得到式（IV)化合物

   其中X係C1或Br， 令該式（IV)化合物與胺HR3 (其中R3係如申請專利範 圍第1至7項中任一項所定義者）反應以得到式（Π)化合物 ，及 可選擇地令式（Π)化合物（其中R5和R6係H)與醯化劑 反應。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中該鹵化劑係 氯化劑或溴化劑且特別係P0C13、PC13、PC15、S0C12、 POBr3、PBr3或PBr5及/或該醯化劑係羧酸氯化物或羧酸 酐。 -62- 200815436 (10) 1 1 · 一種醫藥組成物，其包含作爲活性劑之申請專利 範圍第1至8項中任一項之化合物或式（〗V)化合物及可選 擇地藥學上可接受之載體、稀釋劑及/或佐劑。 1 2 · —種申請專利範圍第1至8項中任一項之式（π)化 合物或式（IV)化合物於製造藥物上之用途，該藥物係用於 治療或預防由磷酸二酯酶1 0過度活化所引起之疾病、與 磷酸二酯酶10過度活化有關之疾病及/或伴隨磷酸二酯酶 10過度活化之疾病及/或抑制磷酸二酯酶10係爲有益之疾 病。 1 3 · —種申請專利範圍第1至8項中任一項之式（11)化 合物或式（IV)化合物於製造藥物上之用途，該藥物係用於 治療或預防中樞神經系統疾病。 1 4 ·如申請專利範圍第1 2或1 3項之用途，其中該疾 病係神經和精神疾病，其包括精神分裂症和其他精神疾病 =心境障礙；神經官能性疾病、應激相關疾病及軀體病樣 精神障礙（其包括焦慮症）；進食障礙；性功能障礙（其包含 過度之性本能）；成人人格和行爲障礙；通常首先於嬰兒 期 '兒童期及青春期診斷出之疾病；智力發育遲緩；心理 發展疾病；包含哺乳動物（包括人）的識別缺損徵候之疾病 ;及人爲性精神障礙。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之用途，其中該精神分裂 症和其他精神疾病係不同類型（例如妄想狂樣型、青春期 癡呆型、緊張型、未分型、殘留型及精神分裂症樣型）之 持續性或發作性精神分裂症；精神分裂型疾病（諸如邊緣 -63- (11) (11)200815436 型、潛隱型、精神病發作前型、前驅型、假神經官能性型 、假病態人格型精神分裂症及精神分裂型人格障礙）；持 續性妄想性精神障礙；急性、暫時性及持續性精神疾病； 誘發之妄想性精神障礙；不同類型（例如躁狂型、抑鬱型 或混合型）之分裂情感性精神障礙；產後精神病及其他和 未特定之非器官性精神病。 16·如申請專利範圍第14項之用途，其中該心境[情感 ]障礙係與雙相性情感障礙有關之躁狂發作及單獨性躁狂 發作、輕躁狂、具精神病徵候之躁狂；雙相性情感障礙（ 其包括例如具現時輕躁狂之雙相性情感障礙及具有或不具 有精神病徵候之躁狂發作）；抑鬱症，諸如單獨發作或復 發性重度抑鬱症、產後發生之抑鬱症、具精神病徵候之抑 鬱症；持續性心境[情感]障礙，諸如循環精神病、心情惡 劣；月經前不安症。 1 7 .如申請專利範圍第1 4項之用途，其中該屬於神經 官能性疾病、應激相關疾病及軀體病樣精神障礙之疾病係 恐怖性焦慮症，例如主要但非限於與精神病有關之廣場恐 怖症和社會恐怖症；其他焦慮症，諸如恐懼症和一般性焦 慮症；強迫型人格障礙；對嚴重應激之反應和適應失調， 諸如創傷後應激性精神障礙；分離性精神障礙及其他神經 官能性疾病，諸如自我感喪失·現實感喪失徵候群。 1 8 ·如申請專利範圍第1 4項之用途，其中該成人人格 和行爲障礙係妄想狂樣型、精神分裂型、精神分裂人格障 礙型、反社會型、邊緣型、戲迷症型、自愛慾型、迴避型 -64- (12) 200815436 、孤僻型、情感不穩定型、強迫性型、焦 特殊人格障礙；混合型人格障礙；習慣ΐ 諸如拔毛髮狂、縱火狂、適應障礙性攻_ 疾病。 1 9 .如申請專利範圍第1 4項之用途， 於嬰兒期、兒童期及青舂期診斷出之疾病 症、注意力不集中之過度反應症（AD/HD) 爲紊亂與情緒性障礙之混合疾病；非器官 性大便失禁；刻板型運動疾病；及其他特 礙，諸如無過度反應之注意力不集中症、 甲、戳鼻及吸吮拇指；心理發展疾病，特 裂型疾病和全面性精神發育障礙，諸如與 群有關之精神病發作。 2 0 .如申請專利範圍第1 4項之用途， 疾病係說話和語言發展障礙、學校學習技 如算術技能之特殊障礙、閱讀障礙和拼寫 障礙，該等疾病主要係於嬰兒期、兒童期 出。 2 1 ·如申請專利範圍第1 4項之用途， 缺損爲徵候之疾病係主要但非限於與精神 損；與年齡有關之記憶損傷、帕金森氏疾 疾病、多梗塞性癡呆、Lewis氏體癡呆、 呆、進行性核上性麻痺、Huntington氏疾 大腦損傷、藥物濫用及輕微識別障礙。 慮型及依賴型之 巨和衝動性疾病（ i行爲）；性偏好 其中該通常首先 係運動機能亢進 、行爲紊亂；行 性遺尿、非器官 定行爲情緒性障 過度手淫、咬指 別是兒童精神分 Asperger氏徵候 其中該心理發展 能發展障礙，諸 障礙及其他學習 及青春期被診斷 其中該包含識別 病有關之識別缺 病、阿茲海默氏 中風、額顳性癡 茵和HIV疾病、 -65- (13) (13)200815436 22. 如申請專利範圍第12或13項之用途，其中該疾 病係底神經節機能不良之運動疾病，該運動疾病係組織張 力障礙之不同亞型（諸如病竈性組織張力障礙、多重病竈 性或節段性組織張力障礙及扭轉性組織張力障礙）、半球 性、全身性及遲發性運動障礙（由精神病藥物所誘發）、靜 坐不能及運動障礙（諸如Huntington氏疾病、帕金森氏疾 病、Lewis氏體疾病、腿不寧徵候群及PLMS)。 23. 如申請專利範圍第12或13項之用途，其中該疾 病係與器官有關之精神障礙（包括症狀性精神障礙），特別 是與器官有關之妄想（似精神分裂症）疾病、與癡呆、癲癇 精神病及帕金森氏疾病有關之早老性或老年精神病及其他 與器官有關之精神病和症狀性精神病；妄想；感染性精神 病；因腦部疾病、損傷及功能不良所引起之人格和行爲障 礙。 24·如申請專利範圍第12或13項之用途，其中該疾 病係因精神活性化合物所引起之精神和行爲障礙，特別係 因精神疾病及因酒精、類鴉片、大麻素、古柯鹼、致幻覺 劑及其他興奮劑（包括咖啡因、揮發性溶劑及其他精神活 性化合物）誘發之殘留性和晚發性精神疾病的治療所引起 之精神和行爲障礙。 2 5 ·如申請專利範圍第1 2或1 3項之用途，其係用於 改善哺乳動物（包括人）之學習和記憶能力。 26·如申請專利範圍第12或13項之用途，其係用於 人體藥物或獸醫藥物。 -66 - (14) 200815436 2 7 · —種醫樂組成物或套組，其包含至少一種申請專 利範圍第1至8項中任〜項之化合物或式（IV)化合物及至 少一種其他醫藥活性化合物。 2 8 ·如申請專利範圍第2 7項之醫藥組成物或套組，其 中該其他活性化合物係用於治療中樞神經系統疾病且非基 於抑制P D E 1 0之治療上活性化合物。 -67-