TW200815392A - New compounds - Google Patents

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TW200815392A TW096117060A TW96117060A TW200815392A TW 200815392 A TW200815392 A TW 200815392A TW 096117060 A TW096117060 A TW 096117060A TW 96117060 A TW96117060 A TW 96117060A TW 200815392 A TW200815392 A TW 200815392A
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Guido Boehmelt
Ulrich Guertler
Andreas Mantoulidis
Ulrich Reiser
Andreas Schoop
Flavio Solca
Ulrike Tontsch-Grunt
Matthias Treu
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Description

200815392 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（1)之新穎化合物
其中基團R1、R2、R4、Rg、X、m、p皆具有申請專利 範圍及本說明書中給出之含義，關於其同分異構體，關於 用來製備該等嘧啶之方法及其作為醫藥組合物之用途。 本發明之目的係指明可用來預防及/或治療特徵為過度 或異常細胞增殖之疾病之新穎活性物質。 【先前技術】 現在人們已出乎意料地發現，其中基團r1、r2、r4、 以小…及巧具有下文給出之含義之通式⑴化合物 用作專一性細胞週期激酶之抑制 】 L]此，本發明化厶物 可用來(例如)治療與專一性細胞週期 广物 徵為過度或異常細胞增殖之疾病。 / 有關且特 【發明内容】 本發明係關於通式（1)化合物 119301.doc 200815392
其中 X表示N或CH，且
Rl表不經R3且視情況經一或多個R4取代之c3_1G環烷基，且 R表示選自下列之基團··氫、_素、_CN、·Ν〇2、Ci4 烷基、Cw函代烷基、cm環烷基、C4 i6環烷基烷基及 芳基烷基，且 R表示選自下列之適宜基團：_c(〇)RC、_c(〇)〇RC、 _C(0)NR Rc、-S(〇)2Rc、_N(Rf)S(0)2Rc、-N(Rf)C(0)Rc、 -N(Rf)C(0)〇Re及-N(Rf)C(0)NRcRe，且 R4表示選自Ra、Rb及經一或多個相同或不同尺^及/或…取 代之Ra之基團，且 各個Ra皆相互獨立地選自下列：Cl_6烷基、c3_1G環烷 基、C4-i6環烧基烧基、C6_1()芳基、C7.16芳基烧基、2-6員 雜烷基、3_8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜 芳基及6-18員雜芳基烷基，且 各個Rb皆表示適宜基團且各個皆獨立地選自下列： =0、-OR。、Cu 鹵代烧氧基、_OCF3、、-SRC、=NRC、 =NORc、-NRCRC、鹵素、_CF3、_CN、_NC、-OCN、-SCN、 -N02、_S(0)Rc、-S(0)2Rc、-S(0)20Rc、-S(0)NRcRc、 -S(0)2NRcRc、-〇S(0)Rc、-OS(0)2Rc、-OS(0)2ORc、 119301.doc 200815392 _〇S(0)2NRcRc、-C(0)Rc、_C(0)0Rc、_C(0)NRcRc、 -CN(Rf)NReRe、-CN(OH)Re、-CN(OH)NReRe、-0C(0)Rc、 -0C(0)0Rc、-0C(0)NRcRe、-〇CN(Rf)NRcRe、-N(Rf)C(0)Rc、 -N(Rf)C(S)Rc、_N(Rf)S(0)2Rc、-N(Rf)C(0)0Rc、 -N(Rf)C(0)NRcRc、-[N(Rf)C(0)]2Rc、-N[C(0)]2Rc、 -N[C(0)]20Re、-[N(Rf)C(0)]20Re及-N(Rf)CN(Rf)NRcRc，且 各個Re皆相互獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或 不同的選自下列之Rd及/或Re取代之基團：Cw烷基、C3_10 環烷基、C4_n環烷基烷基、C6-1()芳基、C7_16芳基烷基、2-6員雜烷基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12 員雜芳基及6-18員雜芳基烷基，且 各個Rd皆相互獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或 不同的選自下列之Re及/或1^取代之基團：Cu烷基、C3_8 壞院基、C4-11環烧基烧基、C6-10芳基、C7-16芳基烧基、2-6員雜烷基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12 員雜芳基及6_ 18員雜芳基烷基，且 各個Re皆係適宜基團且各個皆獨立地選自下列：=0、 -〇Rf、Ch 鹵代烷氧基、-OCF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、 -NRfRf、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-N02、 -S(0)Rf、-S(0)2Rf、-S(0)20Rf、-S(0)NRfRf、-S(0)2NRfRf、 -〇S(0)Rf、-0S(0)2Rf、-0S(0)20Rf、_0S(0)2NRfRf、-C(0)Rf、 -C(〇)〇Rf、-C(0)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、 -C(NOH)NRfRf、-〇C(0)Rf、-0C(0)0Rf、-0C(0)NRfRf、 -〇CN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(0)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(0)2Rf、 119301.doc -10- 200815392 -N(R )C(〇)〇Rf、_N(Rg)C(〇)NRfRf及-N(Rg)CN(Rf)NRfRf，且 各個R皆相互獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或 不同的選自下列之Rg取代之基團·· Ci 6烷基、C3 8環烷基、 Cm環烷基烷基、CV1G芳基、c7 i6芳基烷基、2-6員雜烷 基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳基 及6-18員雜芳基烧基，且 各個1^皆相互獨立地表示氫、Cl_6烷基、〇：3_8環烷基、 Cm%烧基烧基、C6]〇芳基、c*7-i6芳基烧基、2-6員雜烧 基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基、5-12員雜芳基及6-18員雜芳基烷基，且 Π1表示〇或1，且 η表示〇、1、2、3或4，且 Ρ表示0、1或2，視情況呈互變異構體、外消旋異構體、 對映異構體、非對映異構體及其混合物之形式，且視情況 呈其藥理上可接受之酸加成鹽形式，限制條件係不包括以 下化合物 4-[4-((lR，2S)-2·異丙基胺甲醯基-環戊基胺基卜5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基]-#-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-苯甲醯胺， 4-[4-((lR，2S)-2-異丙基胺甲醯基-環戊基胺基）-5-三貌甲 基·嘧啶-2-基胺基]六氫啦啶-4-基-苯甲醯胺， 2-氟-4-[4-((lR，2S)-2-異丙基胺甲醯基·環戊基胺基）_5_三 氟甲基-哺咬-2 -基胺基]-甲基-#-( 1 -甲基-六氫ϋ比咬_4_ 基）-苯甲醯胺， 2-氯-4_[4-((111，28)-2-異丙基胺甲醢基-環戊基胺基）_5-三 119301.doc -11- 200815392 氟甲基-嘧啶-2-基胺基]甲基4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-苯甲醯胺， 2-氟-4-[4-((1 R，2S)-2-異丙基胺甲醯基-環戊基胺基）-5-三 氟曱基-嘧啶-2-基胺基]甲基(卜甲基-六氫吡啶-4-基）-苯甲醯胺， 4-[4-((111，2 8)-2-胺曱醯基-環戊基胺基）-5-甲基-嘧啶-2-基胺基]曱基-六氫。比啶-4-基）_苯甲醯胺， 4-[4-((111，28)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-硝基-嘧啶-2-基胺基]-#-(1-曱基-六氫吡啶-4-基）_苯甲醯胺， 4-[4-((111，28)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-氟-嘧啶-2-基 胺基]-7V-(1-甲基-六氫σ比唆-4-基）·苯甲酿胺’ 4-[4-((lR，2S)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-氣-嘧啶-2-基 胺基；甲基-六氫吡啶-4-基）-苯甲醯胺， 4-[4-((111，2 8)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-異丙基-嘧啶-2-基胺基]甲基-六氫吡啶-4-基）-苯甲醯胺， 4-[5-溴-4-((111，28)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-嘧啶-2-基 胺基>#-(1-甲基-六氫吡啶-心基）·苯甲醯胺， 4_[4-((lR，2S)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-碘-嘧啶-2_基 胺基]-甲基-六氫σ比淀-心基）·苯甲醯胺， ，甲基-7V-(1-甲基-六氫吡啶_4_ 基）-4-{4-[(111，28)-2-(吡 咯啶-1-羰基）-環戊基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}_苯 甲醯胺， 4-[4-((lR，2S)-2-環戊基胺甲醯基-環戊基胺基）_5_三氟甲 基-哺啶-2-基胺基]-ΛΓ-甲基甲基·六氫吡啶-4-基）_笨 119301.doc -12- 200815392 甲醯胺， 4-{4-[(lR，2S)-2-(l，l-二氧代-四氫-u6-噻吩基胺曱醯 基）-環戊基胺基]-5-三氟甲基·嘧啶-2-基胺基卜甲基 (1-甲基-六氫吡啶-4-基）-苯甲醯胺， iV-甲基 曱基·六氫 π比唆 _4·基）_4_{4_[(lR，2S)-2- (2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基）-環戊基胺基]_5_三氟曱基-嘧 啶-2-基胺基}-苯甲醯胺， ’曱基-4-{4-[(111，28)-2-(3-甲基-丁基胺甲醯基>環戊基 胺基]-5-三氟曱基·嘴咬-2-基胺基-甲基-六氫σ比咬-4-基）-苯甲醯胺， 4-{4-[(lR，2S)-2-(3_二甲基胺基-丙基胺甲醯基 > 環戊基 胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基甲基曱基-六氫 吡啶-4-基）-苯甲醯胺， 4-{4-[(lR，2S)-2-(四氫氮唉-1_羰基）-環戊基胺基]-5-三氟 甲基-哺17定-2-基胺基} 甲基1-甲基-六氯。比σ定-4-基）_ 苯甲醯胺， #-甲基-4-{4-[(lR，2S)-2-(4-甲基-六氮^比唆-1-魏基）-壞戊 基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基甲基-六氫咐啶-4-基）-苯甲醯胺， 4-[4-((lR，3S)-3-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-三氟甲基-嘧 啶-2-基胺基曱基-#-(1-甲基_六氫吡啶-4-基）-苯曱醯 胺， 4-[4-((lS，3R)-3-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-三氟曱基-嘧 啶-2-基胺基]-沁曱基甲基-六氫吡啶-4-基）-苯甲醯 119301.doc •13- 200815392 胺， 4-[4-((lR，2S)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-氰基-嘧啶-2-基胺基]-#-(卜甲基-六氳11比啶-4-基）-苯甲醯胺， 4-[4-((lR，2S)-2-胺曱醯基-環戊基胺基）-5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基胺基]-#-(1·曱基-六氫吼啶-4-基）-苯甲醯胺及 4-[4-((lR，2S)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-環丙基-嘧啶_ 2-基胺基]甲基-六氫啦啶-4-基）-苯曱醯胺。 在本發明一態樣中係關於通式（1)化合物，其中X表示 N 〇 在本發明另一態樣中係關於通式（1)化合物，其中m等於 1 ° 在本發明另一態樣中係關於通式（1)化合物，其中…表 示選自_素及Cwii代烷基之基團。 在本發明再一態樣中係關於通式（1 )化合物，其中R2表 不-CF3 〇 在本發明又一態樣中係關於通式（1)化合物，其中R1表 示C4-6環烷基。 在本發明另一態樣中係關於通式（1 )化合物，其中Rl表 示環戊基。 在本發明另一態樣中係關於用作醫藥組合物之通式（1) 化合物或其醫藥上有效之鹽。 在本^明再一悲樣中係關於用來製備具有抗增殖活性之 醫藥組合物之通式（1)化合物或其醫藥上有效之鹽。 在本發明另-態樣中係㈣醫藥製劑，其包:作為活性 119301.doc -14- 200815392 物質之一或多種通式（1)之化合物或其醫藥上有效之鹽視情 況與習用賦形劑及/或載劑之組合。 在本發明再一態樣中係關於通式（1)化合物用於製傷用 來治療及/或預防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病之醫 藥組合物之用途。 在本發明另一態樣中係關於一種醫藥製劑，其包括：通 式（1)化合物，視情況呈互變異構體、外消旋異構體、對映 異構體、非對映異構體及其混合物形式，以及視情況其醫 藥上有效之鹽；及至少一不同於式（1)之其他抑制細胞生長 或細胞毒性活性物質。 定義 本文所用下列定義皆適用，除非另有說明。 母 h況下’烧基取代基意指飽和、不飽和直鍵或支鍵 脂肪烴基團（烷基基團）且該定義包括飽和烷基基團及不飽 和稀基及炔基基團二者。每一情況下，烯基取代基係具有 至少一個雙鍵之直鏈或支鏈不飽和烧基基團。每一情況 下’炔基取代基意指具有至少一個三鍵之直鏈或支鏈不飽 和烧基基團。 雜烷基表示包含1至3個雜原子之直鏈或支鏈脂肪烴鏈， 而該雜烷基鏈中每個可用碳原子及雜原子各自皆可視情況 獨立地經取代且該等雜原子相互獨立地選自下列·· 〇、 N、P、PO、P02、S、SO及S02(例如，二甲基胺基甲基、 二甲基胺基乙基、二甲基胺基丙基、二乙基胺基甲基、二 乙基胺基乙基、二乙基胺基丙基、2-二異丙基胺基乙基、 119301.doc -15- 200815392 雙-2-甲氧基乙基胺基、[2-(二甲基胺基-乙基）-乙基-胺基]-甲基、3-[2-(二甲基胺基-乙基）-乙基-胺基]-丙基、羥曱 基、2-羥乙基、3-羥丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、曱 氧基甲基、2-甲氧基乙基）。 鹵代烷基係指其中一或多個氫原子由鹵素原子取代之烷 基基團。齒代烷基包括飽和烷基基團及不飽和烯基及炔基 基團二者，例如（舉例而言） C F 3、- C H F 2、- C Η 2 F、 -CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、 -CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-cf = cf2、_CC1 = CH2、 -CBr = CH2、-CI = CH2、-CeC-CF3、-CHFCH2CH3 及 -CHFCH2CF3。 鹵素係指氟、氯、溴及/或碘原子。 環烧基意指單環狀或多環狀環，其中該環系統可係飽和 環但亦可係不飽和、非芳香族環或螺化合物，其視情況亦 可包含雙鍵，例如（舉例而言）環丙基、環丙烯基、環丁 基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、 環庚烷基、環庚烯基、降莰烷基、降莰烯基、二氫茚基、 金鋼烷基、二環[2.2.3]辛烷基、螺庚烷基及螺[42]庚烷 基。 環烷基烷基包括其中鍵結至碳原子通常鍵結至末端c原 子之氫原子係由如上所定義之環烷基基團取代之如上所定 義的非環狀烧基。 芳基係關於具有6至12個碳原子之單環狀或二環狀環， 例如（舉例而言）苯基及萘基。 H9301.doc • 16 - 200815392 芳基烷基包括其中鍵結至碳原子通常鍵結至末端c原子 之氫原子係由如上所定義之芳基基團取代之如上所定義的 非環狀烷基。 雜芳基意指包含一個或多個可相同或不同的雜原子（例 如，舉例而言，氮、硫或氧原子）替代一個或多個碳原子 之單環狀或多環狀環。實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯 基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪 ρ 唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、 嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基及三嗪基。二環雜芳基基團之實 例係吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯 并米坐基、叫丨唆基、異啥琳基、啥琳基、啥σ惡琳基、畔琳 基、呔嗪基、喹唑啉基及苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并处 啶基、咪唑并吡啶基、喑啶基、吲哚啉基、異咣基、咬 基、四氫異喹啉基、異吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異 y 苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噁唑基、咐啶并，比 啶基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、嘌呤基、苯并 間一氧環戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、喋啶 ， 基、苯并噻唑基、咪唑并吼啶基、咪唑并噻唑基、二氫苯 • 并異噁嗪基、苯并異噁嗪基、苯并噁嗪基、二氫苯并異噻 秦基本并°比喃基、笨并σ塞喃基、香豆素基、異香豆素 基、咣基、咣酮基、吡啶基氧化物、四氫喹啉基、二 氫喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉鲷基、二氫香豆素 基、二氫異香豆素基、異吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯 119301.doc •17· 200815392 并噁唑啉酮基、吡咯基氧化物、嘧啶基氧化物、嗒 嗪基氧化物、吡嗪基-iv-氧化物、喹啉基氧化物、吲 哚基-ΑΓ-氧化物、吲哚啉基氧化物、異喹啉基氧化 物、噎唾琳基氧化物、啥嗔淋基-iV-氧化物、吹唤基 氧化物、咪唑基-ΛΓ-氧化物、異噁唑基氧化物、噁唑基- f氧化物、噻唑基-7V-氧化物、吲嗪基-7V-氧化物、吲唑基- ’氧化物、苯并噻唑基-ΑΓ-氧化物、苯并咪唑基-7V-氧化
物、吼洛基-iV-氧化物、嚼二唾基氧化物、嗟二吐基 氧化物、三唑基氧化物、四唑基-ΛΓ-氧化物、苯并噻喃 基氧化物及苯并噻喃基心二氧化物。 雜芳基烧基涵蓋其中鍵結至碳原子通常鍵結至末端C原 子之氯原子係由如上所定義之雜芳基基團取代之如上所定 義的非環狀烷基。 斤雜％烷基係指包括3至12個碳原子且帶有雜原子（例如 =氧或奴）替代一個或多個碳原子之飽和或不飽和、非 »日#單^狀' 多％狀或橋接多環狀環或螺環化合物。此 :雜環基基團之實例係四氫吱喃基、…基、料琳 二其味^基、咪㈣基、対咬基…比㈣基、六氫口比 嗎二六Γ比嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、嗎啉基、硫 馬琳基、尚嗎啉基、离丄 嗎琳基、硫嗎料;咬基、高六氫°比°秦基、高硫 四氣。比喃基、四“吩Γ 嗎琳基·以二氧化物、 唾咬綱基、二氫心I!硫嗎琳基·砂二氧化物…惡 -咬基、二氣…嘻基、二㈣基、二氯 土 一氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫噻 H9301.doc -18- 200815392 吩基氧化物、四氮σ塞吩基二氧化物、南硫嗎琳基-心氧化物、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷、8-氧雜-3-氮 雜-二環[3.2.1]辛烷、3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷、2,5-二 氮雜-二環[2·2.1]庚烷、3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷、3,9-二氮雜·二環[4.2.1]壬烷及2,6·二氮雜-二環[3.2.2]壬烷。 雜環烷基烷基係指其中鍵結至碳原子通常鍵結至末端C 原子之氫原子係由如上所定義之雜環烧基基團取代之如上 所定義的非環狀烧基。 單詞”經取代”意指直接鍵結至所述原子之氫原子係由不 同原子或不同原子性基團取代。二價取代基（例如=0、 =S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(0)NRR、=Ν2及其 他）需取代兩個直接鍵結至所述原子之氫原子。因此，該 類二價取代基不一定係芳香族系統中之取代基。 縮寫列表 eq 當量 IR 紅外光譜測定法 Ac 乙醯基 cat·，cat 催化觸媒 Bn 苄基 cone. 濃縮 Boc 茗三-丁基氧基羰基 bp.，b.p· 沸點 Bu 丁基 LC 液相層析法 resp. 分別 LDA 二異丙基醯胺辞 cHex 環己烷 min 分鐘 DC 薄層層析法 Me 甲基 DCC 二環已基碳二亞胺 MeCN 乙腈 DCM 二氯甲烷 MS 質譜法 DMAP -二甲基胺基吡啶 NMP 尽甲基°比略咬酮 DMF N，N-二甲基曱醯胺 NMR 核磁共振法 119301.doc -19- 200815392 DMA 祝尽二甲基乙醯胺 Ph 苯基 DMSO 二曱亞砜 Pr 丙基 EE 乙酸乙酯 rac 外消旋 ESI 電喷霧離子化 Rf(Rf) 保留係數 Et 乙基 RP 反相 EtOH 乙醇 RT 環境溫度或保留時間 (HPLC) h 小時 tert 三級 hex 己基 THF 四氫呋喃 HPLC 南效液相層析法 TBTU 四氟硼酸廣-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，，Nf-四 f 脲鐡 Hiinig 鹼 尽乙基二異丙基胺 UV 紫外線 i 異 下文實例闡釋本發明而非對其範圍加以限制。 概述 除非說明相反之情形，否則所有反應皆在可購得裝置中 使用化學實驗室中習用方法實施。所用溶劑皆以分#翔品 質購得且未經進一步純化即使用。所有試劑皆直接用於合 成中而無需進一步純化。 空氣-及/或濕氣-敏感起始材料較佳在保護氣體下儲存且 使用該等起始材料之相應反應及操作應在保護氣體（氮氣 或氬氣）下實施。 層析法 對於製備型中等壓力層析（MPLC，正相）而言，使用得 自 Millipore (Granula Silica Si-60A 35-70微米）之矽膠或得 自 Macherey Nagel (Polygoprep 100-50 C18)之 C-18 RP石夕膠 (RP-相）〇 119301.doc -20- 200815392 薄層層析係在由Merck製造之即製矽膠60 DC板（含有螢 光指示劑F-254)上實施。 對於製備型HPLC而言，使用由Waters製備之管柱 (XTerra Prep.MS C18，5微米，30*100 毫米或 XTerra Prep. 乂8 0：18，5微米，50*100毫米030或8711111^{1^(318，5微 米，19* 100毫米），分析型HPLC(監測反應）係用由Agilent 製造之管柱（ZorbaxSB-C8，5微米，21·2*50毫米）實施。 對於掌性HPLC而言，使用由Daicel Chemical Industries 有限公司製造之管柱（各種尺寸及5微米材料之Chiralpak AD-H、Chiralpak AS、Chiracel OD-RH、Chiracel OD-H或 Chiracel OJ_H) 〇 HPLC-質譜分析/UV-光譜測定 用於表徵實例之保留時間/MS-ESI+係使用由Agilent製造 之HPLC-MS裝置（帶有質量檢測器之高效液相層析法）彥 生。 構造該裝置以使在層析（管柱：XTerra MS C1 8，2.5微 米，2.1*30毫米，Messrs· Waters，部件編號 186000592)之 後二極管陣列檢測器（由Agilent製造之G131 5B)與質量檢測 器（1100 LS-MSD SL; G1946D; Agilent)串連。 以1 · 1毫升/分鐘之流速操作該裝置。對於分離製程而 言，在3.1分鐘内通過一梯度（開始時梯度：水/MeCN 95/5，結束時梯度：水/MeCN 5/95 ;將 0.1% HCOOH (甲 酸）添加至該等兩種溶劑之每一種中）。 當起始化合物之製備未加以闡述時，則該等可購得或< 119301.doc •21 - 200815392 由類似於本文所述之習知化$物或方法者產生。文獻中所 述物質係使用已公佈之合成方法製備。 【實施方式】 本發明化合物之製備 本發明化合物可使用下文所述之合成方法製備，通式之 各個取代基皆具有上文所述之含義。該等方法僅欲作為對 本發明之闡釋，而非意欲使本發明限定於其内容且並非將 所主張化合物之乾圍限定於遠專實例。
合成方案A
U
合成方案B
119301.doc -22- 200815392 合成方案c
合成方案D
視情況在合成二胺基嘧啶後，亦可轉化一個或多個功能 基團（FG1或FG2)。此闡述於相關實例中。 119301.doc -23 - 200815392
合成方案E
ci
C(〇)NRV
A-la) 2,4-二氣-5_三氟甲基_,咬
將48克（267¾莫耳）5-三氟甲基脲嘧啶懸浮於21〇毫升磷 醯氣（poch)中，同時除去水分。將47·7克（32〇毫莫耳，工2 §里）一乙基本胺逐滴緩丨艾添加至該懸浮液中，以使溫度 保持在25°C與30°C之間。於添加結束後，在水浴中將該混 合物再攪拌5-10分鐘並在80-90。(：下加熱5-6小時，同時除 119301.doc •24· 200815392 去水分。將所得混合物攪入約1200克含有硫酸之冰水中並 在每一情形下皆用500毫升峻或裳三-丁基-甲基·峻立即萃 取含水相3次。用300毫升含有硫酸之冰水（約〇1 M)且用冷 鹽水溶液洗滌經合併醚萃取物2次並進行乾燥。濾除乾燥 劑並在真空下去除溶劑。在真空〇〇毫巴）下經由較短管柱 (頭部溫度·· 65-70。〇蒸餾殘餘物以得到35·3克液體，在保 護氣體下將其倒出並儲存之。 DC ： Rf = 0.83 (cHex:EE = 3:1) 4-胺基苯甲酸节基酯
將15.01克（89.9宅莫耳）4-硝基苯甲酸懸浮於5〇〇毫升 MeCN中且隨後與15.03克（108.7毫莫耳，1.2當量）碳酸鉀合 併。邊攪拌邊逐滴添加15.4克（90.4毫莫耳，ι·〇ι當量）节笑 I / 漠並在报掉下及C下將該反應混合物加熱5小時。將复 與750毫升蒸餾水合並，用250毫升εε萃取4次且在合併有 機相後用硫酸鈉進行乾燥。於真空下去除所有揮發成份 後’將粗產物相繼懸浮於曱苯中2次並在真空下進行蒸 ’ 發。得到20·6克（80.1毫莫耳）4-硝基苯甲酸苄基酯，其無需 任何進一步純化即可用於下一步驟中。 將20.6克該4-硝基苯甲酸苄基g旨溶於350毫升二嚼烧中且 將該溶液與6.9克（49.9毫莫耳，0.61當量）Raney鎳合併。在 5巴H2壓力下邊擾拌邊氫化該混合物達1 6小時。濾、除觸媒 119301.doc -25- 200815392 得到17克4-胺基苯甲酸节 並在真空下去除所有揮發成份 基酯。 基-嘧啶_2-基胺基卜苯甲酸苄基酯
A-2a) 4-(4-氣-5-三敗甲
ϋ 將10克（44¾莫耳μ·胺基苯甲酸苄基酯溶於2〇〇毫升 DMA中，添加8毫升Htinig鹼（0.97當量）並在室溫下將溶於 50毫升DMA中之1〇·4克（48.21毫莫耳）;2,4_二氯三氟曱基 嘧啶逐滴添加至該溶液中。在“艺下隔夜攪拌該反應混合 物，然後與300¾升DCM合併並用水進行萃取（3次，3〇〇毫 升）。乾燥有機相並在真空中去除溶劑。將粗產物與1 〇〇毫 升MeOH合併、消化並靜置2小時。然後將其攪拌1 〇分鐘， 濾出沉澱並用MeOH進行洗務。最後將粗產物再次懸浮於 MeOH中，過濾，用少量MeOH洗務並在真空乾燥器中於 60°C下乾燥。得到8.5克A-2a。
Rf=0.71 (矽膠，cHex:EE 1:2) MS-ESI+ : 408(M+H)+ A-3a) 4-[4_((lR，2S)_2 -竣基-環戍基胺基）_5_三氟甲基-响 啶-2-基胺基]-苯甲酸苄基酯 119301.doc -26- 200815392
將2.05克（5毫莫耳，1當量）A-2a及1克（18,211)-2-胺基-1-環戊烧甲酸鹽酸鹽（6毫莫耳，1.2當量）置於18毫升Et〇H p 中’添加7·3毫升（42.5毫莫耳，8.5當量）Htinig鹼並在70°C 下將該混合物攪拌4小時。將該反應混合物攪入275毫升水 中’過濾以去除不溶性物質，用飽和Khso4水溶液將濾液 調節至pH 2，攪拌5分鐘並抽濾所形成之沉澱。用水洗滌 粗產物，在真空下乾燥並得到2.37克A-3a。 MS-EST ： 501(M+H)+ 以類似方法實施使用（lR，2S)-2-胺基-1-環戊烷曱酸或 (1R*，2S*)-(土）-2 -胺基-1-環戊烧甲酸之合成。相應產物標 I 為A-3b (掌性，A-3a之對映異構體）及A-3c (外消旋）。 (lS，；2R)-2-胺基環戊烷甲酸鹽酸鹽之製備 o 異乱酸氣續 醯酯
動力學溶解 Ί 脂肪酶 南極洲假絲酵母
該合成係根據 Forro，E.及 Fueloep，F. (2003) Lipase-Catalyzed Enantioselective Ring Opening of Unactivated Alicyclic-Fused β-Lactams in an Organic Solvent. Org. 119301.doc -27- 200815392
Le". «5，1209-1212實施。 A_4a) 4-[4-((lR，2S)-2-異丙基胺甲醯基_環戊基胺基）-5_三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜苯甲酸节基酯
將2.59克（4.9毫莫耳）A_3a、2.21克（6.9毫莫耳，1.4當 量）TBTU及4.21毫升（24.6毫莫耳，5當量）Hiinig鹼溶於75毫 升DMF中並在室溫下攪拌20分鐘。然後添加0·63毫升（7.38 毫莫耳，1.5當量）異丙胺並在室溫下隔夜攪拌該混合物。 經由鹼性氧化鋁對其實施抽濾，用DMF洗滌並將母液攪入 400毫升水中，再攪拌30分鐘並抽濾沉澱。用水洗滌粗產 Q 物並在真空下進行乾燥。就純化而言，在5°C下用50毫升
MeCN對其實施攪拌30分鐘，抽濾，用若乾冷jyjeCN洗滌並 在真空下乾燥殘餘物。得到2· 13克A-4a。 k Rf=〇.53 (石夕膠，cHx:EE 1:1) ， MS-EST ： 542(Μ+Η)+ 以類似方法分別使用乙胺及環丙胺製備化合物八_4(1及八_ 且在用於實例9及1〇之合成順序中用作離析物。 119301.doc -28 - 200815392
A-5a) 4-[4-((lR，2S)-2-異丙基胺曱醯基-環戊基胺基）5_三 氟曱基-嘴咬-2-基胺基卜苯甲酸
將2.13克（3.9耄莫耳从_4&溶於15〇毫升1：1^中並添加25〇 毫克氫氧化鈀/C-觸媒（碳上2〇重量％ pd)。在6巴H2壓力下 於室溫下邊攪拌邊將該混合物氫化16小時。然後添加3〇毫 升MeOH，經由矽藻土濾除觸媒，用Me〇H洗滌並蒸發濾 液。將殘餘物與45毫升EtOH煮沸，缓慢冷卻至5°C，再攪 拌1小時且隨後抽濾並用冷EtOH進行洗滌。得到2.46克A-5a °
Rf=0.46(矽膠，cH2Cl2:MeOH:AcOH 5:1:0.1) MS-ESI+ : 452(M+H)+ 對映異構體化合物A-5b及外消旋異構體A_5c之合成係以 119301.doc -29- 200815392 類似方法實施。
ΐαγΟΗ 0 A-5c 外消旋’順式 d) 4 [4 ((lR，2S)-2-異丙基胺甲醯基環丁基胺基）_5_三 氟甲基-嘧啶_2_基胺基卜苯甲酸
將250¾克（2.8愛莫耳，！當量）B七溶於】毫升dma中並 外加〇·74名升（4.3¾莫耳，5.5當量）Htinig驗。然後添加461 毫克（2.4毛莫耳，3當量）順_2_胺基環丁烷_甲醯胺並將該反 應此口物加熱至70 C。於1小時後，反應完成。將該反應 混合物與RP凝膠合並，在真空下去除各揮發成份並藉由管 柱層析Μ由RP相純化產物並進行分離（經12分鐘水/MeCN 78/22 (+〇·2% HCOOH)至水/MeCN 58/42)。合併相應產物 部分’藉由冷凍乾燥除掉溶劑並得到50毫克A_5d。 119301.doc -30- 200815392 成實例1之離 甲基-(1，2,2,6,6-五甲基_六氫。比咬-4-基）·膝（合 析物）
HN 將2克（11.8毫莫耳，i當量wjjj，6_五 、 τ 六氫吡啶
酮溶於10毫升THF中，添加3.99克（59.1毫莫耳，5告旦）甲 胺鹽酸鹽並在室溫下將該反應混合物攪拌i小時。胃然^添 加4.85克（59.1毫莫耳，5當量）乙酸鈉及2 78克（1182毫莫 耳，1當量）叁乙醯氧基硼氫化鈉並在室温下將該反應混合 物授拌16小時。藉由薄層層析法監測反應表明全部轉化。 對其實施過濾以去除不溶性物質，將濾液與矽膠合並並在 真空下去除揮發成份。藉由管柱層析（正相，石夕膠， DCM/MeOH/NH3(含水）7/3/0.3)純化得到373毫克胺。 Rf=0.47 (矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 6/4/0.4) (1-乙基·六氫0比咬-4-基）-甲基-胺（合成實例5之離析物）
在120°C下將1〇克4-(B〇C-胺基）六氫吡啶、4毫升溴乙烷 及10克碳酸鉀在75毫升DMA中攪拌2小時。將該反應混合 物攪入5 00毫升水中，用150毫升EE萃取3次，用MgS〇4乾 119301.doc -31· 200815392 矿有機相，瘵發並將殘餘物溶於300毫升乙醚中。將其與 存於1，4_二噁烷中之2〇毫升4 M鹽酸合併同時用冰進行冷 在〇 C下再攪拌15分鐘且抽滤沉澱，用乙醚洗務並在 真空下乾燥。得到U.5克（1-乙基-六氫吡啶-4-基）_胺基甲酸 第一 ·丁基酯鹽酸鹽，其無需任何進一步純化即可使用。 將1克（3.8毫莫耳，i當量）（1_乙基_六氫吡啶_4_基）_胺基 甲酸第三·丁基酯鹽酸鹽溶於25毫升DMF中，添加378毫克 (9.4¾莫耳，2.5當量，6〇%分散液於油中）氫化鈉並於添加 246微升（3.95毫莫耳，hl當量）甲基碘後將該混合物在室 溫下攪拌30分鐘。將該反應混合物攪入15〇毫升水中，用 飽和NaHC〇3水溶液調節至pH 8並用50毫升EE萃取3次。用 MgSCU乾燥有機相，在真空下去除溶劑並得到3〇〇毫克（1_ 乙基-六氫吼啶-4-基）-甲基-胺基曱酸第三-丁基酯。將其置 於5毫升DCM中，添加928微升鹽酸（4 Μ於1，4-二噁烷中， 3當量）並在室溫下將該混合物授拌4小時。於轉化達到僅 約30%後，添加1毫升三氟乙酸並在室溫下將該混合物攪 拌1小時。在真空下使其蒸發且粗（1-乙基-六氫吡啶-4-基）-甲基-胺可用於酿胺偶合而無需進一步純化。
4-異丙基胺基-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯 (合成實例6之離析物）
119301.doc -32 200815392 將500毫克（1 2·3 41毫莫耳，1當量）l-Boc-4-六氫。比咬酮置 於5毫升1，2-二氯乙烷中，添加214微升（2·51毫莫耳，1當 量）異丙胺並在室溫下將該混合物攪拌20分鐘。於添加145 微升（2.51毫莫耳，i當量）冰乙酸後，間歇添加745毫克（3.5 毛莫耳’ 1.4當量）畚乙醯氧基侧氫化納並在室溫下隔夜授 掉該混合物。將該反應混合物與25毫升飽和NaHC03水溶 液合併’然後在氣體產生結束後用20毫升DCM對其實施萃 6取7次，用MgSCU乾燥經合併有機相，在真空下去除溶劑 並得到527毫克胺產物，其無需任何進一步純化即可使 用。 (±)-順-2-胺基環丁烷甲醯胺
119301.doc -33 - 1 CDI / NH3 (aq) H2N、 -----► 2 HBr (AcOH) ~ 3 烷曱醯胺。 4 MS-ESI+ : 249(M+H)+ 5 為去除保護基團，在〇°C下將2克（8.06毫莫耳，1當量）產 6 空7*去除所有揮發成份後，得到4.05克N-Z-順-2-胺基環丁 7 將5克（20.1毫莫耳，1當量）順-2-(苄氧基羰基胺基）_環丁 烷甲酸溶於10毫升THF中並添加3.9克（24.1毫莫耳，1.2當 量）羰基二咪唑（CDI)。在室溫下將澄清溶液攪拌4〇分鐘且 隨後添加26.6毫升氨水溶液（1.4莫耳，70當量，28-30%)。 於添加30分鐘後，將該反應混合物倒至5〇〇毫升水上並用 150毫升EE萃取3次。於合併有機相、用MgS04乾燥並在真 200815392 物懸浮於存於冰乙酸中之1〇〇毫升溴化氫（33%)之溶液中並 在〇°C下攪拌2小時。將該溶液攪入約500毫升乙醚中，抽 濾沉殿並在乙醚中攪拌2小時。用THF洗滌沉澱並得到呈 氫 >臭酸鹽之1.27克順-2-胺基環丁烷甲醯胺。 MS-ESI+ : 115(M+H)+ (±)-順-2-胺基環丁烷曱酸異丙基醯胺
2. HBr (AcOH)
1.異丙胺，TBTU
將1克（4毫莫耳，1當量）順_2_(苄氧基羰基胺基）_環丁烷 甲酸溶於2毫升THF中並添加3.22克（10毫莫耳，2.5當量） TBTU及3.43¾升（20毫莫耳，5當量）Htinig驗。在室溫下將 該懸浮液攪拌30分鐘且隨後逐滴添加513微升（6.02毫莫 耳，1.5當量）異丙胺。在室溫下攪拌16小時後，轉化完成 並將該反應混合物搜入2〇〇毫升水中。用5〇毫升EE對其實 施萃取3次。於合併有機相後，用MgS〇4乾燥並在真空下 去除所有揮發成份，得到克W-Z-順-2-胺基環丁烷曱酸 異丙基醯胺。
Rf=0_57 (石夕膠，CH2Cl2/MeONH3 9/1/0.1) MS-ESI+ : 291(M+H) + 為去除保護基團，在〇°C下將lel克（3·79毫莫耳，丨當量） 產物懸浮於溶於冰乙酸中之1〇〇毫升溴化氫（33%)溶液中並 在〇 C下撥拌2小時。將該溶液攪入約5 〇 〇毫升乙醚中，抽 濾沉澱並在乙醚中攪拌2小時。在用THF洗滌沉澱後，得 119301.doc -34- 200815392 到呈氫溴酸鹽形式之644毫克順-2-胺基環丁烧甲酸異丙基 酸胺。 MS-ESI+ : 157(Μ+Η)+ B_la) 4-(4_氣-5-二氟甲基-喊咬_2_基胺基卜苯曱酸
CI
HN
OH 將2克（4.91毫莫耳）A_2a溶於88毫升二噁烷中，添加22〇 毫克氫氧化把（1.57¾莫耳，〇·32當量）並在3巴1^2壓力及室 溫下將該混合物攪拌16小時。經由Ceme⑧過濾反應混合 物，用THF洗滌，在真空下使濾液除掉溶劑並得到i3i克 B -1 a，其未經進一步純化即使用。 MS-EST ： 318(M+H)+ ϋ B-2a) 4-(4-氣-5-三氟甲基_嘧啶基胺基）_苯甲醯氣 Λ"
Ν丫 Ν ΗΝ 將1.31克（4.13¾莫耳）B_la·浮於1〇〇毫升甲笨中，邊攪 拌邊小心添加360微升（4.96毫$耳，旧量）亞硫酿氯並 將该溶液回流1小時。於冷jgp $它、、W銘—古 丁义4部至至/皿後在真空下去除所有 揮發成份並使殘餘物B-2a進一步反應而無需任何純化。 119301.doc •35- 200815392 B-3a) 4-(4•氣-5-三氟甲基·嘧啶基胺基卜N-甲基-N-(l-甲 基-六氫吡啶-4-基）_苯甲醯胺
將1.3 6克（4.05毫莫耳）8_2&溶於1〇毫升丁1^中並與1.〇4毫 升（6.1毫莫耳，1·5當量）Htinig鹼合併。於添加589微升（4·1 毫莫耳，1當量）1-甲基-4-(甲基胺基）-六氫。比啶後，在室溫 下將該溶液攪拌1小時。將反應混合物倒入約丨〇〇毫升蒸餾 水中，攪拌30分鐘並用1〇〇毫升EE萃取含水相3次。在用 MgS〇4乾燥有機相後，過濾並在真空下去除揮發成份，得 到 1.64克 B-3a。
Rf=0.30 (矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 5/1/0.1) MS_ESI+ : 428(M+H)+ B-4c) (±)-(lS*，2R*)-2-(2-{4_[曱基-(1-甲基-六氫《比淀-4-基）-胺甲醯基】-苯基胺基}_5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基）-環 戊烷甲酸 η ^ι_ι
119301.doc -36- 200815392 將1克（2.34¾莫耳）B-3a溶於2.9毫升DMA中且隨後添加 1.2宅升（7·01耄莫耳’ 3當量）Htinig驗。於添加465毫克 (2.81毫莫耳，1.2當量）順-2-胺基-1-環戊烷甲酸（外消旋） 後，在120°C下將該混合物攪拌約3〇分鐘。將該反應混合 物與RP凝膠合並，在真空下去除揮發成份，藉由管柱層析 經由RP相純化產物並進行分離（經1〇分鐘水/MeCN 85/15 (+0.2% HCOOH)至水/MeCN 72/28)。合併相應產物部分， 藉由冷凍乾燥除掉溶劑並得到578毫克B-4c。 MS-ESI+ : 521(M+H)+ B-4a係以類似方法使用EtOH作為溶劑且（lS，2R)-2-胺基 環戊烷甲酸作為起始材料而製備。 B-4a) (1S，2R)_2_(2_{4-[甲基-(1-甲基-六氫π比咬基）-胺甲 醯基】-苯基胺基}-5-三氟甲基-嘧啶_4_基胺基）-環戊烷甲酸
MS-EST ： 521(M+H)+ B-4d) (lS，3R)-3_(2-{4_[甲基-(1-甲基·六氫ϋ比啶-4_基）_胺曱 醯基】-苯基胺基}-5-三氟曱基-嘧啶-4-基胺基）-環戊烷甲酸 119301.doc •37- 200815392
將200¾克（0.46毫莫耳，1當量）B_3a溶於75〇微#dma 中並添加160微升（〇·92毫莫耳，2當量）Hiinig鹼。然後添 加72宅克（0.56毫莫耳，：ι·2當量）（ls，3R)-3-胺基環戊烷甲 酸並邊攪拌邊將該反應混合物加熱至12〇〇c持續4〇分鐘。 將該反應混合物與RP凝膠合並，在真空下去除揮發成份， 藉由官柱層析經由RP相純化產物並進行分離（經2〇分鐘自 水/MeCN 85/15 (+0.2% HCOOH)至水/MeCN 76/24)。合併 相應產物部分，藉由冷凍乾燥除掉溶劑並得到15〇毫克& 4d 〇 對映異構體化合物B_4e可以類似方法使用（1匕38)_3_胺 基環戊烷甲酸製備。
3-胺基-二環[2,2,2】辛烷_2_甲酸 119301.doc -38- 200815392
^^COOH U^Lnh2 將9.7克（99.9¾莫4i當量）馬纟酿亞胺懸浮於⑽毫升 苯中且Ik後在5 C T緩慢添加懸浮於2〇毫升苯中之8克（99.9 " $ #耳，1當里）壤己二稀。將該反應混合物緩慢加熱至回 • 流溫度並在授掉下回流3小時。於冷卻至(TC後，渡出沉澱 亚在真空下進行乾燥。得到14·7克環加成產物。 ( MS-ESI+ ： 178(M+H)+ 將12.2克（68.6毫莫耳，1當量）該環加成產物溶於240毫 升EE中並添加1.2克活性碳上鈀（2〇% w/w pd，113毫莫 耳，0·16當S )。在室溫下於氫氣氛（5巴）下攪拌該反應混 合物直至不再吸收氫氣（2〇小時）。然後添加Me〇H與dcm (1/1，50¾升）之混合物，濾除觸媒並在真空下去除揮發成 份。得到12.1克產物，其無需進一步純化即可反應。 在ocr將3·7宅升（72·2毫莫耳，1當量）漠逐滴添加至 'J 36·6克（652·2毫莫耳，9當量）氫氧化鉀於水中之溶液中。 將13克（72 ·7宅莫耳，1當量）氫化產物添加至該溶液中同時 • 繼續冷卻至〇°C。在溫熱至室溫後，將混合物加熱至6(rc 持縯2.5小時。使該反應混合物冷卻至室溫，用鹽酸水溶 液I化並在真空下去除所有揮發成份。用冷水研磨殘餘 物，濾出沉澱，將濾液蒸發至乾燥狀態，用熱丁醇煎 煮，再次過濾以去除不溶性物質並用熱丨·丁醇進行洗滌。 在真空下蒸發濾液並自EtOH再結晶產生2.4克標題化合 119301.doc -39· 200815392 物。 MS-ESI+ ： 170(M+H)+ B_4f) 3-(2-{4-[甲基-(1-甲基·六氫吼啶·4-基）-胺甲醯基]-苯基 胺基卜5-三氟甲基-嘧啶-4_基胺基）-二環[2,2,2]辛烷_2-甲酸
B-4f係以類似於B-4a之方法使用EtOH作為溶劑藉由使3-胺基-二環[2,2,2]辛烷-2-甲酸與B-3a反應而製備。 MS-EST ： 561(M+H)+ B-4g) 3·(2-{4-[甲基_(1_甲基-六氫吼啶-4-基）-胺甲醯基】-苯基 胺基}_5_三氟曱基-嘧啶-4-基胺基）-環丁烷甲酸
B-4g係以類似於B-4a之方法使用EtOH作為溶劑藉由使 順-3-胺基-環丁烷甲酸與B-3a反應而製備。 B-4h) (±)-(lS*，2R*)-2-(2-{4-[甲基-(1-甲基-六氫吡啶-4- 119301.doc -40- 200815392 己烧甲酸 基）-胺甲醯基]_苯基胺基卜5-三氟甲基_嘧啶基胺基）_環
B-4h係以類似於B-4a之方法使用卜丁醇作為溶劑藉由使 (±)-順-2-胺基-環己烷甲酸與B-3a反應而製備。 B-4i) (±)-(lS*，6R*)-6-(2-{4-[甲基-(1_ 甲基-六氫吡啶 _心 基）-胺甲醯基]-苯基胺基}-5-三I甲基-喊咬-4-基胺基）_環 己-3-烯甲酸
B-4i係以類似於B-4a之方法使用卜丁醇作為溶劑藉由使 (±)-順·2-胺基-環己-3-烯甲酸（Messrs· BioBlocks)與 B-3a反 應而製備。 順_(±)-2_胺基-環戊烷甲酸-異丙基酿胺 119301.doc 200815392
將55毫克（〇·43毫莫耳）順-(土)-2-胺基-環戊烷甲酸懸浮於 ， 4升（25當夏）異丙胺中並添加205毫克（〇·〇64毫莫耳， 1,5當量）TBTU及550微升DMF。將該混合物攪拌16小時且 將該反應混合物吸收於DCM/MeOH/NH3(含水）9/1/0.1中並 〇 與7毫升矽膠合並。於真空下去除所有揮發成份後，對殘 餘物實施層析（矽膠DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1)。得到63毫克 標題化合物。
Rf=0.33 (矽膠，DCM/MeOH/NH3 85/15/1.5) 掌性化合物（1S，2R)_2-胺基環戊烷-甲酸異丙基醯胺係以 類似於該程序之方法使用（1S，2R)-2-胺基環戊烷甲酸而製 備。此外，多數醯胺係以此方式由2·胺基環戊烷甲酸（外消 旋或掌性）開始而製備。 G 合成c-i型化合物之通用方法 將相應經R2取代之2,4-二氣嘧啶A-1 (可購得或（舉例而 言）藉由如針對A-la所述之相應脲嘧啶之氯化而製備）溶於 THF(二噁烷、DMA、NMP、丙酮或DCM)(約2-5毫升/毫莫 • 耳）、卜1·6當量Htinig鹼（三乙胺、碳酸鉀或另一適宜鹼）中 並將該反應混合物保持在受控溫度下（對於極具反應性的 嘧啶為-78 °C，對於具有較低反應性趨勢之嘧啶為室溫或 更局溫度）。然後添加溶於相應溶劑（見上文）中之約〇. 7 5 _ 1 119301.doc -42- 200815392 當量胺且職所用㈣之反應性可將該反織合物加以授 拌或解凍或在相應溫度下加熱一具體時間。於反應紝： (藉由HPLC或DC監測之反應）後，將該反應混合物與^膠 合並並在真空下去除所有揮發成份。#由管柱層析純化產 生所期望的取代產物。端視該嘧啶之基團R2，產生不同比 率的兩種可能區域異構體。其通由層析法加以分離。 C-lc) (±H1S*，2R*)_2_(2-氣_5_三氟甲基嘧啶_4_基胺基）_ 環戊烷-甲酸異丙基醯胺
將2克（9.2毫莫耳）A-la及1.8毫升（11.2毫莫耳，L2當量） Hlinig鹼溶於60毫升THF中，冷卻至-78°C，然後在_78°C下 逐滴緩慢添加溶於60毫升THF中之順-(±)_2-胺基環戊烷甲 酸-異丙基醯胺。邊攪拌邊將該反應混合物解凍至室溫過 夜。然後添加40毫升矽膠並在真空下去除所有揮發成份。 藉由管柱層析分離該等兩種區域異構體產物，所期望區域 異構體係第一次經洗脫產物（矽膠，經30分鐘讯以/;^自 8 5/1 5至80/20)。分離590毫克C-lc及690毫克區域異構體產 物 C -1 c ’。
Rf(C-lc)=0.21(矽膠，cHex/EE3/l)，[Rf(C-lc，）=(M〇] MS-ESI+ ： 351(M+H)+ 119301.doc •43 - 200815392 11¥最大=246| $ C la (lS’2R)_2-(2-氣-5-三&甲基n4_基胺基卜環戊烧 甲酸-異丙基醯胺
莩丨生化5物C-la係以類似方法由（1S，2R)_2_胺基環戊烷 甲酸異丙基醯胺製備。 C-ld (18,211)-2-(2_氣_5-甲基-嘧啶-4-基胺基卜環戊烷甲酸 異丙基酿胺
將1克（6.1¾莫耳，1當量）5-甲基-2,4•二氣嘧咬（以類似 於A-la之方法製備）溶於3毫升dmA中且隨後逐滴添加5.3 毫升（3 0.5宅莫耳，5當量）HUnig鹼。添加1.03克（6.1毫莫 耳’ ί當量）（1S，2R)-2-胺基環戊烷曱酸異丙基醯胺並在70 °C下將該反應混合物攪拌1小時。hplc監測表明反應完全 且僅生成一種區域異構體。將該反應混合物與rP凝膠合 並’在真空下去除揮發成份，藉由管柱層析經由RP相純化 119301.doc -44- 200815392 產物並進行分離（經15分鐘水/MeCN (每—情形下皆為 + 0.2% HCOOH)自82/18至60/40)。合併相應產^部分:藉 由冷凍乾燥除掉溶劑並得到956毫克C-ld。
Rf=0.15 (石夕膠，cHex:EE 1:1) MS-ESI+： 297/299 (M+H)+ C-le (lS，2R)-2-(2-氣-5-溴-嘧啶-4-基胺基）_環戊烷甲酸_異 丙基醯胺
C-le係以類似於C-ld之製備之方法在7〇艺下使用卜丁醇 (0 · 7 Μ)作為 >谷劑並擾掉2小時而合成。藉由在真空下蒸發 使其分離並用MeOH洗滌沉澱。 MS-ESI+: 361/363 (M+H)+ C-lf (lS，2R)-2-(2,5-二氣-嘧啶-4-基胺基）-環戊烷曱酸異丙 基醢胺
C-lf以類似於C-ld之製備之方法使用DCM (0.3 M)作為 溶劑而合成。在0°C下合併起始化合物並在室溫下將該反 應混合物攪拌6小時。 119301.doc -45- 200815392
Rf=0.63 (矽膠，EE) C 2a 4 [4_((1R，2S)_2_異丙基胺甲醯基_環戊基胺基）_5_三 氣甲基基胺基】1乙氧基苯甲酸
★將120¾克（〇·34宅莫耳，i當量）匸七與⑺2毫克（ο·%毫 莫耳，1.7當量）2_乙氧基·4_胺基苯甲酸懸浮於5〇〇微升 DMA(無水）中’與221微升二噁烷hC1 (〇·89毫莫耳，26當 里’ 4 Μ)合併並在7(rc下振盪2.5小時。將該反應混合物 倒入10毫升水中’用濃鹽酸水溶液酸化並濾出沉澱。於真
空下乾燥後’得到143毫克c-2a且未經進一步純化即使 用。 以類似方法用其他經2-烷氧基取代之苯甲酸實施該反應 (合成起始化合物用於製備實例131、133及134)。2-氯-4-胺基-苯甲酸係用於實例135之製備。 2-乙氧基-4-胺基-苯甲酸
OH
02N 1.SOCI2, MeOH ---- 2. EtBr, K2C03> DMF
C02Me H2N 1.H2, Ra-Ni 2. LiOH, MeOH, H20
COOH
、^0 119301.doc -46- 200815392 將4.05克（21.7毫莫耳，1冬旦、。、/一# 田里）2 -經基-4-石肖基-苯甲酸溶 於40毫升MeOH中並逐滴_ ,德、；丄， 、响绞恢添加1.8毫升（24.8毫莫耳， 1 · 14當量）亞硫醯氣。在5 〇 下脸 I下將該混合物回流2小時並再 稅掉2小時。於冷卻後在直* 丁丄 交在異二下去除揮發成份並得到4.36 克粗2_經基〜肖基·苯甲酸甲自旨，其無需進-步純化即可 反應。將1克（5」毫莫耳，丨當量）甲基酯溶於25毫升dmf 中’添加2.1克（15·3毫莫耳，3當量）碳酸鉀且隨後逐滴添 加1.4毛升（18.8¾莫耳，3.7當量）溴乙烷。在室溫下將該反 應混合物授拌16小時’隨後倒人1〇〇毫升水中並用濃鹽酸 水溶液將pH調節至pH 3。用1 〇〇毫升EE對其實施萃取2 次，用MgSCU乾燥且於真空下去除所有揮發成份後，得到 1.28克2-乙氧基-4-硝基·苯甲酸甲酯。將128克（5 〇6毫莫 耳’ 1當量）硝基化合物溶於50毫升MeOH中，添加一刮勺 尖Raney鎳並在高壓釜中於4巴氫氣壓力下將該反應混合物 攪拌16小時。經由Celite®濾除觸媒並在真空下除掉濾液中 之所有揮發成份。得到0.99克苯胺[MS-ESI+:351 (M+H)+]。 將該量溶於5毫升MeOH中並添加0.35克（14.6毫莫耳， 2.9當量）氫氧化鋰於1〇毫升水中之溶液。於室溫下攪拌16 小時後，在真空下濃縮該反應混合物，將殘餘物吸收於i 〇 毫升水中並用鹽酸水溶液實施酸化。濾出沉澱，用水洗滌並 在真空下進行乾燥。得到392毫克2·乙氧基_4_胺基-苯甲酸。 C-2d 4-[4-((lR，2S)-2-異丙基胺甲醯基環戊基胺基）-5-甲 基-嘧啶-2-基-胺基卜苯甲酸 119301.doc •47· 200815392
將956毫克（3·2毫莫耳，1當量）C-ld溶於5.4毫升1-丁醇 中並將該溶液與446毫克（3.2毫莫耳，1當量）心胺基-苯甲 酸合併。於添加105微升（0·42毫莫耳，〇·ΐ3當量）二鳴烧鹽 酸（4 Μ)後’邊檟;拌邊將該混合物回流2小時。於冷卻後， 濾出所形成之沉澱並用2毫升冷1- 丁醇進行洗滌。於真空 下乾燥後，得到1.15克C-2d且未經進一步純化即使用。 MS-ESI+ : 398(M+H)+ C-2e 4_[4-((lR，2S)-2-異丙基胺甲醯基-環戊基胺基）-5-氯_ 嘧啶-2-基-胺基卜苯甲酸
C-2e係以類似於C-2d之製備之方法合成。 D-la) (土 )-4-[4_((lR*，2S*)-2-胺基環己基胺基）_5_三氟甲 基-嘧啶_2_基胺基】-N-甲基·Ν·(1-甲基-六氫吡啶_4_基）_苯 甲醯胺 1193〇ld〇c -48- 200815392
將500毫克（1.17毫莫耳，！當量）B_3a溶於5毫升^丁醇中 並與760微升（4.44毫莫耳，3·8當量）Htinig鹼合併。然後添 加165微升（1.40毫莫耳，ι·2當量）順二胺基環己燒並 將該反應混合物在微波中加熱至150°c持續15分鐘。在真 空下去除所有揮發成份並將殘餘物吸收於DCm中。然後用 稀氣化銨水溶液洗滌混合物2次，用MgS04乾燥有機相， 在真空下去除溶劑並得到477毫克D-la。 MS-EST ： 506(M+H) + D-lb) (±)-4-[4-((lR*，2S*)-2-胺基-環戊基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-2·基胺基卜N-甲基甲基六氫。比啶-4-基）-苯 甲醯胺
將364毫克（0·85毫莫耳，1當量）B-3a溶於1毫升DMA中 且隨後添加177毫克（1.02毫莫耳，1.2當量）順-1，2-二胺基 119301.doc -49- 200815392 環戊烷二鹽酸鹽。將該反應混合物與1.5毫升（8·76毫莫 耳，10_3當量）Htinig鹼合並且在微波中邊攪拌邊加熱至15〇 °c持續20分鐘。然後在真空下去除所有揮發成份並使粗產 物（41 8毫克）進一步反應而無需純化。 E-1) 2-甲基硫基-1H-嘧啶_4_酮 ΝγΝΗ
將20克（1 53耄莫耳）2-硫脲喊α定懸浮於250毫升MeOH中 且隨後添加8.7克（1 52.9毫莫耳，1當量）甲醇鈉。在室溫下 將該溶液攪拌5分鐘且隨後逐滴添加ΐ2·4毫升（198.8毫莫 耳，1 ·3當量）甲基碘。隔夜攪拌該反應混合物，然後倒至 水上並用約150毫升氯仿萃取3次。用MgS〇4乾燥經合併有 機相，在真空下去除溶劑並得到16克£_1。 E-2) 4-(6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基胺基）-苯甲酸 〇
co2h 將4.1克（28.8毫莫耳）E-1溶於10毫升二乙二醇二甲_ (diglyme，diethyleneglycol dimethylether)t 並將該溶液與 4·79克（34·6毫莫耳，1·2當量）4·胺基苯甲酸合併。將該反 應混合物回流16小時。於冷卻至室溫後抽濾沉澱，用少量 二乙二醇二甲醚然後用乙醚進行洗滌並在真空下實施乾 119301.doc -50- 200815392 燥。得到5.27克E-2。 MS-ESI+ : 232(M+H)+ E-3) 4-(5-溴-6-氧代-1，6_二氫-嘧啶-2-基胺基）_苯甲酸
將9克（3 8.9毫莫耳）置於1〇毫升乙酸中並向其中逐滴 添加溶於50毫升乙酸中之21毫升（40.9毫莫耳，ΐ·〇5當量） 漠溶液並在室溫下將該混合物攪拌約1小時。將該反應混 合物攪入800毫升水中，抽濾沉澱並用水洗滌所得沉澱並 在真空下進行乾燥。得到5克E-3。
Rf=0.27 (石夕膠，EE:MeOH 7:3) MS-ESI+: 309/311 (M+H)+ E_5) 4-(4-氣-5_溴-嘧啶_2_基胺基）_苯甲醯氣及 E-4) 4-(4-氣-5-溴咬_2·基胺基）-苯甲酸
將5克（16]毫莫耳）Ε·3懸浮於7()毫料醯氯中並邊授掉 119301.doc -51 - 200815392 邊回流1小時。在劇㈣拌下將該反應混合物逐滴添加至 6〇〇毫升水/冰中，再攪拌30分鐘並濾出粗酸E_4。在真空 下對其實施乾燥且未經進一步純化即使用。 為製備氣，將2.7克（8.2毫莫耳）該粗酸溶於2〇毫升甲 苯中並添加715微升（9·9毫莫耳，丨.2當量）亞硫醯氯。在回 流溫度下將該反應混合物攪拌丨小時且隨後在真空下蒸 發。於真空下乾燥後，得到2·9克e-5。 Ε·6) 4-(5-漠-4-氣，啶_2_基胺基）-Ν_曱基-•曱基_六氫 °比啶-4-基）-苯甲醯胺
將500毫克（1.44毫莫耳，1當量）Ε-5溶於20毫升THF中並 與370微升（2.16毫莫耳，1.5當量）Hiinig鹼、隨後與209微 升（1.44毫莫耳，1當量）丨_甲基_4_(甲基胺基六氫π比啶混 合。在室溫下將該反應混合物攪拌16小時且隨後倒入250 毫升水中。用100毫升ΕΕ對其實施萃取4次。用MgS04乾燥 • 經合併有機相並在真空下去除溶劑。得到4 1 8毫克E-6。
Rf=0.64 (矽膠，DCM:MeOH:NH3 5:1:0.1) MS-EST: 440/442 (M+H)+ E-7a) (lS，2R)-2-(5-溴-2-{4·[甲基 _(1·甲基-六氫啦啶-4-基）- 119301.doc -52- 200815392 胺甲醯基】-苯基胺基卜嘧啶-4-基胺基）-環戊烷甲酸
將1·91克（4.35毫莫耳，1當量）E-6懸浮於5毫升DMA中並 與1.5毫升（8.7毫莫耳，2當量）Hiinig鹼混合。將865毫克（5.22 4:莫耳’ 1.2當置）（1S，2R)-2-胺基壤戊烧-甲酸添加至該溶液 中並在120°C(CEM微波，100瓦）下將該反應混合物攪拌120 分鐘。蒸發該反應混合物，將其攪入約200毫升水中並用 1〇〇毫升EE實施萃取3次。用MgS〇4乾燥經合併有機相並在真 空下蒸發。然後添加RP凝膠，在真空下去除揮發成份，藉 由管柱層析經由RP相純化產物並實施分離（經2〇分鐘水 /MeCN (每一情況下皆為+0.2% HCOOH)自 92/8至 79/21)。合 併相應產物部分並藉由冷凍乾燥除掉溶劑。得到L26克E-7a。 MS-ESI+： 53 1/533 (M+H)+ E-7b) (±)-(1S*，2R*)-2-(5-溴 _2·{4·[甲基-(1-甲基-六氫 口比啶 基）_胺甲醯基卜苯基胺基}-嘧啶_4_基胺基）-環戊烷甲酸
119301.doc -53- 200815392 E-7b係以類似於E-7a之方法使用外消旋順_2_胺基-環戊 烷曱酸製備。 實例1 4-[4-((lR，2S)-2-異丙基胺甲醯基-環戊基胺基）_5_三氟甲 基-响咬-2-基胺基]-N-甲基-N-(l，2,2,6,6-五曱基-六氫〇比咬_ 4-基）·苯甲醯胺 將100毫克（0.22毫莫耳）A-5a溶於2毫升DMF中，添加190 微升（1.11毫莫耳，5當量）Hiinig鹼及112毫克（0.35毫莫 耳，1.6當量）TBTU。在室溫下將該反應混合物攪拌3〇分鐘 且隨後逐滴添加88毫克（0.38毫莫耳，ι·7當量，含量80%) 甲基-(1，2,2,6,6-五曱基-六氫。比啶_4-基）_胺。在室溫下將該 混合物授拌2天，經由鹼性氧化鋁過濾反應混合物，然後 與RP凝膠合並，在真空下去除揮發成份並藉由管柱層析經 由RP相純化產物並實施分離（經丨5分鐘水/MeCN (每一情況 下皆為+0.2% HCOOH)自80/20至55/45)。合併相應產物部 分’與濃鹽酸混合’藉由冷凍乾燥除掉溶劑並得到呈鹽酸 •鹽形式之61毫克化合物！。 實例3、5及8係以類似方法製備。在外消旋實例2及7之情 況下使用A_5c而在實例4之情況下使用A-5b替代α_5&。實 料10亦❹類似㈣用合成方案A之方法使用藉由A-4b 及A-4c之氫解得到之苯甲酸製備（類似於針對A_5a所述之 方法），實例84係使用A_5d製備。 實例6 N_異丙基-4-[4-((1R，2s)_2-異丙基胺甲醯基·環戊基胺基卜 119301.doc -54- 200815392 5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基】-N-(l-甲基-六氫《比啶-4-基）·苯 曱醯胺 其係如以針對實例1所述之方法藉由醯胺偶合由A_5a開 始而合成。在該製程中，4-異丙基胺基-六氫吡啶-1-甲酸 農三-丁基酯用作胺組份。然後使偶合產物去掉保護基團 並如下實施甲基化。 ’ 在室溫下將得自A-5a之98毫克偶合產物及4_異丙基胺 ^ 基-六氫吡啶-1-甲酸I三-丁基酯在2毫升DCM及2毫升三氟 乙酸中授拌2小時。添加1 〇毫升水並用碳酸納調節至pH 1〇。用15毫升DCM萃取該混合物3次，用MgS04乾燥有機 相’在真空下去除揮發成份並使粗產物（5〇毫克）直接進一 步反應。出此目的，將50毫克（〇·〇8毫莫耳，1當量）產物置 於1毫升DMA中，添加13微升甲醛（37%於水中，0.16毫莫 耳’ 2當量）並在室溫下將該混合物攪拌2〇分鐘。逐滴添加 5微升冰乙酸，然後間歇添加92毫克（〇·43毫莫耳，5當量） ， 卷乙醯氧基棚氫化納並在室溫下隔夜授拌該混合物。將其 與20毫升水合並，緩慢添加1〇毫升飽和NaHc〇pK溶液， 用10毫升DCM萃取該混合物3次並用MgSCU進行乾燥。然 •後添加RP凝膠，在真空下去除揮發成份並藉由管柱層析經 由RP相純化產物並實施分離（經15分鐘水/MeCN 82/18 (每 一情況下皆為+0.2% HCOOH)至60/40)。合併相應產物部 分，與濃鹽酸混合，藉由冷凍乾燥除掉溶劑並得到呈鹽酸 鹽形式之7毫克化合物6。 實例12 119301.doc -55 - 200815392 4-{4-[(lR*，2S*)-2-((R)_2-羥基-1_甲基_乙基胺甲醯基）_環 戊基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2_基胺基卜N-甲基_N_(1_甲基_ 六氫σ比咬基）-苯甲醯胺 將80宅克（0.15¾莫耳，1當量）b_4c溶於3毫升THF中並 i 與264微升（1.54毫莫耳，10當量）Hiinig鹼合併。將69毫克 (0.22毫莫耳，1·5當量）TBTU添加至該溶液中並在室溫下 將其攪拌40分鐘。使懸浮液與數滴DMF合併，藉此使所有 ( ' 不’谷成伤變成溶液。然後添加17毫克（〇.23毫莫耳，1 ·5當 量）D-丙胺醇並在室溫下將該混合物攪拌16小時。然後將 該反應混合物與1〇毫升RP凝膠合並並在真空下去除所有揮 發成份。藉由層析經由RP-相（經15分鐘MeCN^Kl5/85+ (每 一情況下皆為0.2% HCOOH)至30/70)對其實施純化。於合 併產物部分 '添加鹽酸（4 M於二噁烷中）及冷凍乾燥後， 得到8 5毫克12之鹽酸鹽。 實例13-83、85-108、125、126及127皆係以類似方法使用 U 才目應甲酸衍生物B_4及胺組份製備，同時視情況可使用六 氟知S文鄰-(7_氮雜苯并三唑四甲基脲鑌替 代TBTU作為偶合劑。 實例128_130係根據通用合成方案a製備，合成順序係以Α· . la與4·胺基_3_甲氧基_苯甲酸苄基酯之反應開始。 實例110 (±)-4_[4-((1R*，2Su^基胺基環己基胺基）冬 三氟甲基-嘧 唆-2-基胺基】-N_甲基養（1_甲基-六氫响咬_心基卜苯甲醯胺 將50¾克（0」^莫耳，i當量）D_ia(實例ι〇9)溶於毫升 119301.doc -56- 200815392 NMP中，然後添加17微升（0.12毫莫耳，1.2當量）三乙胺並 將9微升（0.12毫莫耳，1.2當量）乙醯氯逐滴添加至該溶液 中。在室溫下將該反應混合物攪拌16小時，與RP凝膠合並 並在真空下去除所有揮發成份。藉由層析經由RP相對其實 施純化。得到30毫克化合物110。 實例112-114係以類似方法由D-la及相應甲醯氯開始而製 備。實例12 0 -12 3係以類似方法藉由在針對實例11 〇所述之 條件下醯化由D-lb(實例124)開始而製備。該合成方法亦 用於合成化合物111及115，而在此情況下該反應係用相應 磺醯氣實施。在實例116情況下，在針對實例11〇所述條件 下使脲衍生物D-la與W-二曱基胺基甲醯氣反應。 實例117 117係以類似於B-4a之製備之方法由B-3a及3-内·胺基二 環（2,2，1)-庚-5-烯-2-内·甲酸起始使用1丁醇作為溶劑而製 備。 實例118 118係以類似於3-4&之製備之方法由6-3&及2-金剛烷胺-鹽酸鹽起始而製備。 實例119 其係以類似於實例12之方法使用實例117作為離析物而 合成。於醯胺偶合發生後，在室溫下藉由在催化量Pd/C存 在下與甲酸（11當量）之反應邊攪拌邊使不飽和中間體化合 物在THF中氫化並以此方式得到實例119。 實例132 119301.doc -57- 200815392 2-乙氧基-4-[4-((lR，2S)-2-異丙基胺甲醯基-環戊基胺基）_5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜N-甲基-Ν-(1-曱基-六氫吡啶-4-基）-苯甲醯胺 將46毫克（〇.〇9毫莫耳，1當量）c-2a溶於1.2毫升DMF中 且隨後添加81微升（0.47毫莫耳，5當量）Hiinig鹼及42毫克 (0.13毫莫耳，1·4當量）TBTU。在室溫下將該混合物攪拌$ 分鐘且隨後逐滴添加21微升（〇·ΐ4毫莫耳，i.5當量）1-甲基_ 4-(甲基胺基）-六氫吡啶。在室溫下使該反應混合物攪拌2 小時且隨後藉由層析經由RP相直接實施純化。（經1〇分鐘 水/MeCN(每一情況下皆為+〇·2% HC〇〇H)自83/17至 6 5/3 5%)。於合併產物部分、添加5〇〇微升鹽酸M於二噁 烧中）及冷;東乾燥後’得到4 7毫克1 3 2之鹽酸鹽。 實例131及133-135係以類似方法藉由醯胺偶合自相應酸衍 生物C-2製備，該等酸衍生物c_2係自c_la&經相應取代之 4-胺基苯甲酸藉由親核芳香族取代而得（例如，針對c_2a之 合成所述者）。 實例136 (±)-4-[4-((1 R*’2S*)-2-異丙基胺曱醯基·環丁基胺基卜5_三 氟甲基·嘧啶-2-基胺基卜N_甲基_N_(1_甲基_六氫吼啶_4_ 基）-苯甲醯胺 將150宅克（0·35毫莫耳，i當量）B_3a溶於13毫升玢〇11中 並添加150微升（0.88毫莫耳，2·5當量）Htinig鹼。於添加 1〇〇笔克（0.42¾莫耳，ι·2當量）(±)备2.胺基環丁烧甲酸異 丙基酸胺後，將該反應混合物加熱至7(rc並在該溫度下授 119301.doc -58- 200815392 拌16小時。然後將該反應混合物與10毫升RP凝膠合並並在 真空下去除所有揮發成份。藉由層析經由RP相（經丨5分鐘 MeCN/水自10/90至30/70)對其實施純化。於合併產物部 分、添加100微升二噁烷鹽酸（4 M)及冷凍乾燥後，得到86 毫克136之鹽酸鹽。 實例139 (±)·4_[5-演·4_[(^，2γ)_2·環丙基胺甲醯基）_環戊基胺 基）-嘧啶-2·基胺基卜Ν_甲基-N_(1_f基-六氫吡啶-4_基）_苯 甲醯胺 將55毫克（0.10毫莫耳，1當量）E-7b溶於1毫升DMF中， 添加88微升（0.5毫莫耳，5當量）Htinig鹼及46毫克（0.14毫 莫耳，1.4當量）TBTU。在室溫下將該反應混合物攪拌10分 鐘且隨後逐滴添加11毫克（0.15毫莫耳，1·5當量）環丙胺。 在室溫下使該混合物攪拌2天，經由鹼性氧化鋁過濾該反 應混合物，然後與RP凝膠合並，在真空下去除揮發成份並 藉由管柱層析經由RP相純化產物並實施分離（經丨〇分鐘水/
MeCN(母一情況下皆為+ 0.2% HCOOH)自88/12 %至 75/25)。合併相應產物部分，與1〇〇微升二噁烷鹽酸（4 M) 混合，藉由冷凍乾燥除掉溶劑並得到呈鹽酸鹽形式之25毫 克化合物13 9。 實例I37、1：58、14〇_144及1扑係以類似方法製備，而在 I42、I43及146之情況下使用掌性起始化合物。 實例 145/147 145及147係以類似於實例丨之製備之方法藉由c_2d& c_ 119301.doc -59- 200815392 2e分別與1-甲基-4-(甲基胺基）·六氫吡啶之醯胺偶合而合 成。 實例1-147 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘] MS (ESI+) [M+H】+ UV最大 [奈米] 1 N^N W 。V、 A 1.52 618 278 2 η γΤ rVNv> Ν^Ν 'W 外 PrS〇、 A 1.42 562 278 3 VP H rVNr> Ν^Ν 1f 0 ^Ν、 A 1.41 562 278 4 fYfp h °v^ Λτν^ N^N W 〇 k/N、 A 1.45 562 278 5 γρ H yT irVNv> N丫 N 0 A 1.44 576 2178 6 γρ H yT rVNr> N^N HNv]T^] Y ^SrNY^ ° k^、 A 1.58 590 274 119301.doc -60- 200815392 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H】+ UV最大 [奈米】 7 Vp η N^N W 外消旋〇 U A 2.17 547 277 8 N^N W HNxV A 1.46 548 278 9 °<^NhT n^n 0 k^N、 A 1.36 548 276 10 γ Y H YNH rVNx> N^^>N 0 k/N、 A 546 284 12 N^N W 0 k/N、 B 1.26 578 274 13 Y^h °r^ Λτντ> N^N ''χ»f 外消旋 0 B 1.51 576 278 14 rC N^N *-V ΗΝΌ^ 外消旋 δ n B 1.68 604 278 119301.doc -61 - 200815392
實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘] MS (ESI+) [M+H】+ UV最大 [奈米】 15 r〇 Yp h °r η rVNv> 外消旋 ° Β 1.68 616 278 16 / Vfh YNH rVNr> n^n y 外消旋 05 Β 1.60 590 278 17 S<F "Vl 卜 n^n y 0 “、 Β 578 274 18 /3 Yp h °yl rVNv> N^N Β 1.52 616 278 19 γ h °r h ΛτΝν> N^N 'f 外消旋 Q Β 1.37 560 278 20 γ γρ H 〇r’H rVNr> N^N Lf 0 k/N、 Β 1.36 560 278 21 丫 FN<^F °^/nh 外Άχχ Β 1.59 602 278 119301.doc -62- 200815392 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘] MS (ESI+) [M+H】+ UV最大 [奈米】 22 9 F>s/F 〇^nh 外消旋〇 B 1.69 628 278 23 $Nv^VV 〇 1 ° k/N、 B 548 278 24 Ν^ΝνΟγΚ^ ^O. 0 ^N、 B 534 274 25 Y F^F 〇<s^nh _?VSd、 B 1.54 600 278 26 ::% 外消旋 0 B 1.53 588 278 27 &n〇vsn/ hX^ Tv Ov〇 ° ln、 B 1.33 560 278 28 ί^Νν〇νκ HT Αχι B 1.43 546 274 119301.doc -63 - 200815392 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H】+ UV最大 [奈米】 29 B 1.05 520 274 30 γ η °rL rVNv> N^N B 534 31 Vf h 〇Y^ rVNr> N^N 'f 外消旋 〇 B 576 278 32 F^<F °V-N^" N^N 'f 外雜^Vo、 B 574 278 33 F^<F 0^^" N^N '/ 0 k/N、 B 1.38 574 278 34 FV^F 〇H N^N 1^f 「Μ 外消旋 〇 B 592 274 35 Υ η 0r0 rVNr> N^N W 外 PVxx B 1.33 560 274 119301.doc -64- 200815392
實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘] MS (ESI+) [M+H]+ UV最大 [奈米】 36 Υ η 0r0 rVNr> N^N 外消旋 〇 B 1.41 574 278 37 γ h v〇 Λ"Νν> N^N '^f 外消旋 Q <N\ B 1.52 588 278 38 γ h yCr rVNr> N^N Lf 外消旋 。 B 1.62 602 278 39 γ h v〇 rVNx> N^N 外消PrS〇、 B 1.38 590 278 40 γ h y〇^ rVNr> N^N 'f wPrb、 B 1.17 603 274 41 N^N W 外 Ρϊλχχ B 1.49 606 279 42 N^N 'W 外消旋 〇 B 1.44 535 279 119301.doc -65 - 200815392 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H]+ UV最大 [奈米] 43 N^N 1t 外消PtS〇、 B 1.48 618 278 44 0 B 1.36 574 274 45 H\l i t B 1.57 610 278 46 5"χμ；-〇 0 B 1.51 587 274 47 5^' ° “、 B 1.28 559 274 48 >厂 0 k/N、 B 605 274 49 0 ^N、 B 591 270 119301.doc -66- 200815392 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘] MS (ESI+) [M+H】+ UV最大 [奈米】 50 / °rH rVNvS N^N L-V 0 B 619 278 51 r-O °v^nh N^N W 0 k/N、 B 631 52 V 〇yCP^ N^N 0 ^N、 B 631 53 φ Vfh VNH rVNv> N^N 0 k/N、 B 617 54 Λ Y^h y-rVNr> Nv^N W 0 ^Ν、 B 633 271 55 Vph °YL iVNx> N^N W 0 k^N、 B 643 276 119301.doc •67- 200815392
實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘] MS (ESI+) [M+H]+ UV最大 [奈米】 56 0 Y^h °rH rVNv> N^N W 0 B 687 275 57 Vfh VH rVNr> N^N 0 ^N、 B 660 275 58 N^N W At 外消旋 Q kN\ B 1.34 549 278 59 9 γ. h °rL rVNv> N^N W 繊^〇、 B 1.47 574 278 60 9 Yh °rH rVNr> N^N Ax) 外消旋。“、 B 1.53 588 278 61 y- Vfh Vh φτΝΌ 外消旋 ϋ H B 1.51 588 250 119301.doc -68- 200815392
119301.doc -69- 200815392
實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘] MS (ESI+) [M+H]+ UV最大 [奈米】 69 F\<F °^NH N丫 N ^ _^Vo、 B 1.39 548 274 70 F\^F N丫 N HNXV〇 外消旋 ^ B 1.40 580 278 71 9 F\<.F °^NH N^N '/ 0 k^N、 B 1.33 590 274 72 P Ns^N W 外消旋05 ^Ν、 B 604 278 73 & Yfh 0rH rVNv> N^N 'f ° k/N、 B 638 278 74 rCF3 Yf h 0rH rrNr> N^N W 外消旋 ° kN\ B 1.49 602 278 119301.doc 70- 200815392 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H】+ UV最大 [奈米] 75 fyff Vn^ 3 0 k/N、 B 1.49 602 278 76 / γ h y nh ΓΥΝν〇 N^N 外消旋 B 591 274 77 〇^NH n^n 外消旋 0 U、 B 617 278 78 1 /、 γρ H y 厂H rVNxS N^N '^/ 外消旋NV〇Y>L^ B 605 278 79 r^HNX>C / Nv^N W N-\ 0 k^N、 B 1.40 562 274 80 (T^'XVC Ns^N y nh2 0 ^Ν、 B 520 270 81 5".吨 0 “、 B 1.37 562 274 119301.doc -71 - 200815392 Γ 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H]+ UV最大 [奈米】 82 N^N L^/ ΝΗ2 ° k^N、 Β 520 270 83 ? N^N *W 外消旋 〇 n Β 633 298 84 £VNxi 外消旋Ν^ΟγΑγ*^ 0 υ、 A 506 274 85 Ϋ H VH2 ψΌ ΗΝΥ\ I 外消旋 Β 1.20 532 298 86 γρ Η y Η rrNKQ Ν^Χ>Ν *~-ν 外消旋 0 U、 Β 535 278 87 Ν丫 Ν 1^/ l^hj ° Β 560 88 Χκχν( Ns^N Ν-\ ΗΝ^ ° ^Ν、 Β 1.49 588 274 119301.doc -72- 200815392 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H]+ UV最大 [奈米】 89 丫 口 B-V.0 0 B 1.29 578 274 90 Νχ^Ν N—y ° k/N、 B 1.33 574 278 91 ίΤ^Κν〇-<〇 N丫 N W N-^ ° “、 B 548 274 92 (B) Vfh VH rVNr> N^N 外消旋 0 H B 1.30 521 278 93 Y^h VH iVNr> Ns^N 1^< HNY^1 1 外消旋^γΝγ^ 0 LN、 B 1.31 559 278 94 rf Nv^N W HNY^i 1 外消旋^ 0 kj»、 B 1.33 573 278 95 jT2 γ Η γ- ° fVNv> ν^ν uy ΗΝνΥ^ι ι 外消旋 ^^YNY^| 0 LX B 577 298 119301.doc -73 - 200815392
實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H]+ UV最大 [奈米】 96 Λ y〇H rVNv> n^n 0 k/N、 B 603 298 97 0 k^N、 B 1.28 602 298 98 Y。艺 N^N '/ 0 k/N、 B 1.46 633 298 99 F-<F V^° N卞 N '-V 織Wxx B 1.32 605 298 100 HN^ 〇. NC^° N^N 織 ^Vo、 B 1.22 591 298 101 Y N^>N 1~>·^f 0 k/N、 B 1.46 633 298 119301.doc -74- 200815392 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H]+ uv最大 [奈米】 102 F\<F °^NH N^N '/ 外消旋 0 k^N、 B 1.21 591 298 103 _/ih2 rVNr> N^N 1/ 0 ^N、 B 617 298 104 -Γ Y^h °r〇 Λτντ> N^N W ° k/N、 B 617 298 105 γρ h y: rVNY> n^n ° *Ν^Ν、 B 591 298 106 yl: γ h yc rVNvS N^>N »f 0 ^N、 B 591 298 107 FX<F °V-NH N^N •HNk〇L | 外消旋 ° B 591 302 119301.doc 75- 200815392
實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H】+ UV最大 [奈米] 108 Ο γ.Η °rH ΓΥΝν> 外消旋 〇 H B 1.53 603 278 109 (D-la) XRxS Ν丫Ν —PtSo、 D 506 280 110 F Υ; η 7 又 ψΌ 外消旋 Q k/吣 D 272 111 φτ υ HN^V〇 外消旋 MU D 1.35 584 274 112 FΥΡρ Η φΝΌΥ 外消旋 〇 D 1.45 576 276 113 ΝγΝ 外消旋 0 D 1.43 574 275 114 ΝγΝ An 外消旋 ϊ n D 1.35 562 274 119301.doc -76- 200815392
實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H]+ UV最大 [奈米] 115 F^F ΝγΝ 外消旋 〇 D 1.38 598 276 116 rV ψΌr 織^Sa D 1.43 577 276 117 fyf °^〇h _?VxX B 1.38 545 274 118 5¾.. ΗΝΎ^[ i ^ro、 B 1.82 543 281 119 Y γΡ H °YNH 外 As〇、 B 1.51 586 273 120 N^N W 外消：xVn 〇 n D 1.42 562 275 121 N^N W 外消 〇 n D 1.47 576 278 119301.doc -77- 200815392
l: 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘] MS (ESI+) [M+H】+ UV最大 [奈米】 122 iVNr> ν^ν y ΗΝΥ\ ι 外消旋 。*^N、 D 1.27 548 272 123 相(。、 ΝγΝ W HNY^ 1 外消旋<^γΝγ^ι 0 k/N、 D 1.29 564 275 124 (D-la) N^N 1/ HNV^i ι 外消旋 D 492 277 125 -Ο Vfh YNH Λτντ> N^N W 0 B 631 277 126 Vfh °rN^F ί\Νχ\ N^N W 0 ^N、 B 1.42 584 277 127 Vph rrNr> N^N W 0 k/N、 B 1.30 566 270 128 Y^h °yl rvNv〇 N^N 1f 〆0 0 k^N、 A 1.52 564 270 119301.doc -78- 200815392 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H】+ UV最大 [奈米】 129 η γΤ % /〇 〇 k/N、 A 1.70 592 274/300 130 ν 〇yr Ν^Ν /0 0 A 1.59 590 272/300 131 γ Η γΓ rVNr> C 1.56 620 238 132 γΡΗ γΓ rVNr> Ν^Ν 1f 〇 k/N、 C 1.42 606 226 133 Υη rVNv> Ν^Ν 丫 Ο k/N、 C 1.53 620 226 134 γ Η γΤ ΓΎΝν> Ν^Ν 集、 C 1.48 616 230 135 V 〇ν Ν^Ν W CI Ο C 1.54 596 222/274 119301.doc -79- 200815392 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘】 MS (ESI+) [M+H】+ UV最大 [奈米】 136 γ η γΓ 外㈣Wxx D 1.39 548 278 137 。产 Ψ H VH ΗΝΥ\ ι 外消旋 。k/N、 E 1.22 584/586 278 138 0Y r η Vnh ΓΥΝν> n^n i^y 外消旋 0 E 1.28 572/574 278 139 。Y f H VH (ιΎΝχ\ N^N '-V ㈣ PyS〇、 E 570/572 274 140 f H VH iVNr> N^N 'W 外消旋’ 0 E 583/585 275 141 。9 r h yNH ifVxS 外消旋 〇 </N、 E 1.35 598/600 278 142 I h VN^ rVNx> N^N '/ 0 E 584/586 218/278 119301.doc -80- 200815392 實例 編號 結構 合成方法 HPLC RT [分鐘] MS (ESI+) [M+H]+ UV最大 [奈米] 143 f Η ΥΝ^ Ν^Ν '/ 0 E 570/572 214/276 144 。9 f Η VNH Λτν> ΗΝΌ^ 外消旋s n E 1.27 584/586 278 145 Λτ^ Ν^Ν 1^t 0 k/N、 C 1.19 508 270 146 0Υ f Η VNH rVNr> Ν^Ν 0 “、 E 572/574 147 Γι °<ν^ΝΗ^ ν^ν uy 0 C 528/530 •該等實例闡述本發明化合物之生物活性而非將本發明限 定於該等實例。 如藉由DNA染色隨後FACS或Cellomics陣列掃描分析所 證實，本發明化合物對增殖的抑制主要係由染色體分離中 之差錯介導。錯誤分離之累積會導致產生大量多倍體，此 最終可能會達成增殖抑制或甚至細胞調亡。根據其生物特 119301.doc -81 - 200815392 性，本發明通式（i)之化合物、其同分異構體及其生理上可 接受之鹽皆適合治療特徵為過度或異常細胞增殖之各種疾 病。 實例Aurora-B激酶分析 放射性酵素抑制分析係使用在N末端位置設置有GST標 記之大腸桿菌表現之重組體^⑽Aurora B野生 型蛋白（胺基酸60-361)與得自細菌並經純化之 /aevb INCENP (胺基酸790-847)之複合體進行研究。亦可 以相同方式使用^/(^Ws Aurora B突變體（G96V)與 /aev/s INCENP790-847之複合體。 表現及純化 經由BamHI及Sail切割位點將/aevb之Aurora-B60·361之編碼序列選殖至pGEX-ό丁之經修飾形式 (Amersham Biotech)中。載體包含兩個藉由核糖體結合位 點分隔之選殖序列盒，此允許雙順反子表現。在該組態 中，⑽/aeWs Aurora B係由第一序列盒表現，且 /aev/s INCENP79Q·847係由第二序列盒表現。所產 生載體係pAUB-IN847。 首先使大腸桿菌菌株BL21(DE3)與pUBS520輔助質體及 pAUB-IN847 共轉化，此後使用 〇·3 mM IPTG 以 0.45-0.7 之 〇D6〇〇誘導蛋白表現。然後在23-25°C及攪動下繼續表現約 12-1 6小時。 然後藉由離心去除細菌並使用超音波借助每公升大腸桿 菌培養物20-30毫升溶胞緩衝液使粒狀物在溶胞緩衝液（5〇 119301.doc -82 _ 200815392 mM Tris/Cl pH 7·6、300 mM NaCl、1 mM DTT、1 mM EDTA、5 %甘油、Roche Complete Protease Inhibitor!定劑） 中溶解。藉由離心（12000 rPm ’ 45_60分鐘’ JA2〇轉子）使 經溶解材料去除碎屑。在4°C下用每公升大腸桿菌培養物 300 微升平衡 GST Sepharose Fast Flow (Amersham B i o s c i e n c e s)培育上清液4 - 5小時。然後用3 0體積溶胞緩衝 液洗滌管柱材料且隨後用30體積切割緩衝液（50 mM Tris/Cl pH 7.6，150 mM NaCl，1 mM DTT，1 mM EDTA) 平衡。為自Aurora B切割GST標記，每毫克底物使用10單 位 Prescission Protease (Amersham Biosciences)並在 4°C 下 培育該混合物16小時。將包含切割產物之上清液裝載至用 離子交換緩衝液（50 mM Tris/Cl pH 7.6 ’ 150 mM NaCl ’ 1 mM DTT，1 mM EDTA)平衡之 6 毫升 Resource Q 管柱 (Amersham Biosciences)上。當其流過時截留 Aurora B/INCENP複合體，然後實施濃縮並裝載至用SEC緩衝液 (10 mM Tris/Cl pH 7.6，150 mM NaCl，1 mM DTT，1 mM EDTA)平衡之Supefdex 200尺寸排除層析（SEC)管柱上。收 集包含該AuroraB/INCENP複合體之部分並使用Vivaspin濃 縮器（分子量排除3000-5000 Da)濃縮至12毫克/毫升之最終 濃度。將用於激酶分析之等份試樣（例如240奈克/微升）自 該儲備溶液轉移至冷凍緩衝液（50 mM Tris/Cl pH 8.0，150 mM NaCl，0.1 mM EDTA，0.03% Brij-35，10%甘油，1 mMDTT)中並儲存在-80°C下。 激酵分析 -83 - 119301.doc 200815392 將測試物質置於聚丙烯平盤（96孔，Greiner編號655 201) 中以涵蓋10 μΜ至0.0001 μΜ之濃度範圍。該分析中DMSO 之最終濃度為5%。將30微升蛋白混合物（50 mM tris/Cl pH 7.5，25 mM MgCl2，25 mM NaCl，167 μΜ ATP，10奈克 Xenopus laevis Aurora B/INCENP複合體於冷柬緩衝液中） 移液至提供於25% DMSO中之10微升測試物質中並使其在 室溫下培育15分鐘。然後添加10微升肽混合物（100 mM tris/Cl pH 7.5，50 mM MgCh，50 mM NaCl，5 μΜ NaF， 5 μΜ DTT，1 pCi γ-Ρ33-ΑΤΡ [Amersham]，50 μΜ底物肽 [生物素-EPLERRLSLVPDS或其多體或生物素-EPLERRLSLVPKM 或其多體、或生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])。 使該反應培育75分鐘（環境溫度）且藉由添加180微升6.4% 三氯乙酸停止並在冰上培育20分鐘。首先用100微升70% 乙醇且隨後用180微升三氯乙酸平衡多篩濾板（Millipore， MAIP NOB 10)並使用適宜抽吸裝置去除液體。然後施加已 停止的激酶反應物。在用1 80微升1 %三氯乙酸實施5次洗 滌步驟後，每一情況下皆乾燥平盤之下半部分（在55 °C下 1 0至20分鐘）並添加25微升閃爍混合劑（Microscint，Packard 編號601361 1)。所納入γ-磷酸酯係使用Wallac 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter進行定量。將不含 測試物質或不含底物肽之樣品用作對照。使用Graph Pad Prism軟體得到IC5G值。 本發明化合物之抗增殖活性係在增殖測試中於經培養人 類腫瘤細胞上及/或在細胞週期分析中於（例如）NCI-H460 119301.doc -84 - 200815392 腫瘤細胞上測定。在兩種測試方法中，化合物1 -147呈現 良好至極好的活性，即（例如）在NCI-H460增殖測試中EC50 值低於5微莫耳/公升，通常低於1微莫耳/公升。 經培養人類腫瘤細胞增殖抑制的量測 為量測經培養人類腫瘤細胞之增殖，在RPMI 1640培養 基（Gibco)及1 0%胎牛血清（Gibco)中培養肺腫瘤細胞系NCI-H460之細胞（得自美國典型培養物保藏中心（American Type Culture Collection)(ATCC))並在對數生長期收穫。然後以 1000個細胞/孔之密度將該等NCI-H460細胞置於96-孔平底 盤（Falcon)之RPMI 1640培養基中並在培育箱（在37 °C及5 %C02下）中培育過夜。以不同濃度（溶於DMSO中；DMSO 最終濃度：0.1%)將活性物質添加至該等細胞中。於培育 72 小時後，將 20微升 AlamarBlue試劑（AccuMed International) 添加至每個孔中，並使該等細胞再培育5-7小時。於培育 後，AlamarBlue試劑之顏色變化係在Wallac Microbeta螢光 光譜儀中測定。EC5〇值係使用Standard Levenburg Marquard算法（GraphPadPrizm)進行計算。 細胞週期分析係（例如）使用FACS分析（螢光激活細胞分 選儀（Fluorescence Activated Cell Sorter))或藉由 Cellomics 陣列掃描（細胞週期分析）實施。 FACS分析 碘化丙錠（PI)以化學計量方式結合至雙鏈DNA，且因此 適合根據細胞DNA含量測定細胞週期之Gl、S及G2/M期中 細胞之比例。G0及G1期中細胞具有兩倍的DNA含量 119301.doc -85 - 200815392 (2N)，而G2或核分裂期中細胞具有4N DNA含量。 對於PI染色，舉例而言，使 種於75公分細胞培養燒瓶上，且於24小時後，或者添加 0.1 % DMSO作為對照樣或者以不同濃度（於〇1% DMS〇中） 添加物質。用該物質或用DMs〇培育該等細胞42小時。然 後使该等細胞與胰蛋白酶分開並實施離心。用經緩衝鹽水 浴液（PBS)洗滌細胞沉澱物且隨後在_2〇〇c下以8〇%固定該 等細胞至少2小時。於用PBS再次洗滌步驟後，用Trit〇n χ_ 100 (Sigma; 0.25%於PBS中）使該等細胞在冰上滲透5分 鐘，且隨後用峨化丙I定溶液（Sigma ; 1〇微克/毫升）及 RNAse (Serva; 1毫克/毫升）以比率9:1在黑暗中實施培育 至少20分鐘。 DNA量測係在Becton Dickinson FACS Analyzei^ 用氬氣 鐳射儀（500毫瓦，發射波長488奈米）實施；得到數據並使 用 DNA Cell Quest Programme (BD)進行評價。
Cellomics陣列掃描 以2000個細胞/孔之密度將NCI-H460細胞接種至96_孔平 底平盤（Falcon)之RPMI 1640培養基（Gibco)及1〇%胎牛血清 (Gibco)中並在培育箱（在37°C及5% C〇2下）中培育過夜。以 不同濃度（溶於DMSO中；DMSO最終濃度：〇·1%)將活性物 質添加至該等細胞中。於培育42小時後，抽濾培養基，在 環境溫度下用4%甲醛溶液及Triton Χ-100 (1:2〇〇於pBS中） 固定該等細胞ίο分鐘並同時使其滲透，且隨後用〇.3%bSA 溶液（Calbiochem)洗滌2次。然後在環境溫度下於黑暗中藉 119301.doc -86- 200815392 由添加50微升/孔4，，6-二脒基-2-笨基吲哚（DAPI ;
Molecular Probes)且最終濃度為300 nM對DNA實施染色1 小時。然後用PBS小心洗滌該等製備物2次，用黑色黏附膜 黏住該等盤並在Cellomics陣列掃描儀中使用CellCycle BioApplication程式進行分析，並使用外…^心觀察及評 價。 本發明物質係Aurora激酶抑制劑。根據其生物特性，本 發明通式（I)之化合物、其同分異構體及其生理上可接受之 鹽皆適合治療特徵為過度或異常細胞增殖之各種疾病。 此等疾病包括（例如）：病毒感染（例如，HIV及Kaposi，s 肉瘤）；炎症及自身免疫疾病（例如，結腸炎、關節炎、阿 么么海默氏病（Alzheimer’s disease)、腎小球腎炎及傷口癒 泛）’、、、田真鹵及/或寄生感染；白血病、淋巴瘤及實體 腫瘤（例如，癌瘤及肉瘤）、皮膚疾病（例如牛皮癬）；由細 胞（例如纖維母細胞、肝細胞、骨及骨髓細胞、軟骨或平 滑肌細胞或上皮細胞（例如子宮内膜增生））數量增加表徵以 增生為主之疾病；骨疾病及心血管疾病（例如再狹窄症及 肥大）。 舉例而言，可用本發明化合物治療以下癌症（但不限 於）·腦腫瘤例如（舉例而言）聽神經瘤，星形細胞瘤例如毛 細胞型星形細胞瘤、原纖維性星形細胞瘤、原漿型星形細 胞瘤、飼肥星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤及膠質細胞 瘤，腦淋巴瘤，腦轉移，垂體性腫瘤例如催乳素瘤、 HGH(人類生長激素）產生腫瘤及ACTH產生腫瘤（促腎上腺 119301.doc -87- 200815392 皮質激素），顱咽管瘤，成神經管細胞瘤，腦膜瘤及少突 神經膠質瘤；神經腫瘤（贅瘤）例如（舉例而言）植物神經系 統腫瘤例如交感神經系統神經母細胞瘤、神經節瘤、神經 節細胞瘤（嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma)，副細胞節瘤 (chromaffinoma))及頸動脈小球腫瘤，末梢神經系統上腫
瘤例如截斷神經瘤、神經纖維瘤、神經細胞瘤 (neurinoma)(神經鞘瘤（neurilemmoma)，許旺氏細胞瘤 (Schwannoma))及惡性許旺氏細胞瘤，以及中樞神經系統 腫瘤例如腦瘤及骨髓腫瘤；腸癌例如（舉例而言）直腸、纤 腸、肛門、小腸及十二指腸之癌瘤；眼瞼腫瘤例如基底細 胞癌或基礎細胞癌瘤；胰癌或胰腺癌瘤；膀胱癌或膀脱癌 瘤；肺癌（支氣管癌瘤）例如（舉例而言）小細胞支氣管癌瘤 (燕麥細胞癌瘤）及非小細胞支氣管癌瘤例如扁平上皮癌 瘤、腺癌瘤及大細胞支氣管癌瘤；乳腺癌例如（舉例而言） 乳房癌瘤例如浸潤性腺管癌瘤、膠樣癌瘤、小葉侵襲性癌 瘤、官狀癌瘤、腺囊性癌瘤及乳頭狀癌瘤；非霍奇金氏 (non-Hodgkin’s)淋巴瘤（NHL)例如（舉例而言）伯基特氏 (BurkiU’s)淋巴瘤、低惡性非霍奇金氏淋巴瘤（nhl)1簟樣 肉芽腫病；子宮癌或子宮内膜癌瘤或子宮體癌瘤；⑶?症 候群（未知原發性癌症）；#巢癌或印巢癌瘤，例如黏液 癌、子宮内膜癌或漿液癌；膽囊癌；膽管癌，例如（舉例 而言仰他腫瘤；睾丸癌，例如（舉例而言）精原細胞瘤 及非精原細胞瘤；淋巴瘤（淋巴肉瘤），例如（舉例而 disease), Π9301 .doc -88 - 200815392 巴瘤（NHL)例如慢性淋巴管白血病、白血性網狀内皮組織 增殖、免疫細胞瘤、漿細胞瘤（多發性骨髓瘤）、免疫母細 胞癌，伯基特氏淋巴瘤、T-區簟樣真菌病、大細胞間變性 成淋巴細胞瘤及成淋巴細胞瘤；喉癌，例如（舉例而言）聲 V腫瘤4門上、聲門及聲門下喉腫瘤；骨癌，例如（舉 例而言）骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣 纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜曙紅細胞肉芽 腫、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤 (Ewing’s sarcoma)、網狀細胞肉瘤、漿細胞瘤、巨細胞腫 瘤、纖維性結構不良、青少年骨囊腫及動脈瘤骨囊腫；頭 頸腫瘤，例如（舉例而言）唇、舌、口底、口腔、齒齦、上 顎、唾液腺、咽、鼻腔、鼻旁竇、喉及中耳之腫瘤；肝 癌’例如（舉例而言）肝細胞癌瘤（liver eell carcin〇ma或 hepatocellular carcinoma，HCC);白血病，例如（舉例而 言）·急性白血病例如急性淋巴管/成淋巴細胞白血病 (ALL)、急性骨髓白血病（AML);慢性白血病，例如慢性 淋巴官白血病（CLL)、慢性骨髓白血病（CML);胃癌或胃 癌瘤，例如（舉例而言）乳頭狀、管狀及黏液腺癌瘤、印戎 細胞癌瘤、腺鱗狀癌瘤、小細胞癌瘤及未分化癌瘤；黑素 瘤’例如（舉例而言）表淺擴散性黑素瘤、結節性黑素瘤、 雀斑-惡性黑素瘤及肢端著色斑性黑素瘤；腎癌，例如（舉 例而言）腎臟細胞癌瘤或腎上腺樣瘤或Grawitz，s腫瘤；食 管癌或食管癌瘤；陰莖癌；前列腺癌；喉癌或咽癌瘤，例 如（舉例而言）鼻咽癌瘤、口咽癌瘤及下嚥癌瘤；視網膜母 119301.doc •89- 200815392 細胞瘤’陰道癌或陰道癌 位性癌瘤，亞性^广芬1’扁千上皮癌瘤’腺癌瘤，原 1…、素瘤及肉瘤，·甲狀腺瘤，例如（舉例而 、、’思胞及脊髓甲狀腺癌瘤’以及間變性癌瘤； 脊髓瘤、皮膚之表皮樣癌及扁平 ， 山人挪卞上皮癌，胸腺瘤，尿道病 及外陰癌。 t 该等新穎化合物視情況亦可與放射療法或其他，，業内習 知”化合物（例如，舉例而纟，抑制細月包生長或細胞毒性物 質、細胞增生抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗體) 組合用來預防、短期或長期治療上述疾病。 通式（1)化合物可單獨使用或與本發明其他活性物質組 合使用，視情況亦可與其他醫藥活性物質組合使用。 了 14本务明化合物組合投與之化學治療劑包括（但不限 於）激素、激素類似物及抗激素（例如，他莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（t〇remifene)、雷洛昔芬（rai〇xifene)、 氟維司群（fulvestrant)、乙酸甲地孕酮（megestr〇i acetate)、 氟利坦（flutamide)、尼魯米特（niiutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、胺魯米特（amin〇giutethimide)、乙酸環丙 孕酮（cyproterone acetate)、非那雄胺（finasteride)、乙酸布 舍瑞林（buserelin acetate)、氟氫可的松（fludrocortinsone)、氟 經曱睾酉同（fluoxymesterone)、甲經孕酮（medroxyprogesterone)、 奥曲肽（octreotide))，芳香酶抑制劑（例如，阿那曲唑 (anastrozole)、來曲。坐（letrozole)、利阿 °坐（liarozole)、伏 氣唾（vorozole)、依西美坦（exemestane)、阿他美坦 (atamestane))，LHRH激動劑及拮抗劑（例如，乙酸戈舍瑞 119301.doc -90- 200815392 林（goserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林（lupr〇Hde))，生長因 子抑制劑（生長因子例如（舉例而言）”血小板衍生生長因子，， 及1干細胞生長因子”抑制劑係（例如），，生長因子，，抗體、，·生 長因子叉體”抗體及酪胺酸激酶抑制劑，例如（舉例而言）吉 非替尼（gefitinib)、伊馬替尼（imatinib)、拉帕替尼 (lapatmib)、西土 西單抗（cetuximab)(Erbitux ⑧）及曲司佐單 抗（trastuzumab));抗代謝物（例如，抗葉酸製劑，例如胺 甲蝶呤（methotrexate)、雷替曲塞（raltitrexed)，嘧啶類似 物’例如5-氟脲嘴唆、卡培他濱（capecitabin)及吉西他濱 (gemcitabin) ’嘌吟及腺嘌吟核苷類似物，例如疏基嘌 呤、硫鳥σ票吟、克拉屈濱（cladribine)及喷托他丁 (pentostatin)、阿糖胞苦（cytarabine)、氟達拉濱 (fludarabine));抗腫瘤抗生素（例如，蒽環抗生素，例如多 柔比星（doxorubicin)、柔紅黴素（daunorubicin)、表柔比星 (epirubicin)及伊達比星（idarubicin)、絲裂黴素_ C(mitomycin-C)、博萊黴素（bleomycin)、更生黴素 (dactinomycin)、普卡黴素（plicamycin)、鏈脲黴素 (streptozocin));鉑衍生物（例如，順鉑（Cispiatin)、奥沙利 鉑（oxaliplatin)、碳鉑（carboplatin));烷基化試劑（例如， 福莫司汀（estramustin)、氮芥（meclorethamine)、美法余 (melphalan)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、白消安 (busulphan)、達卡巴嗪（dacarbazin)、環磷隨胺 (cyclophosphamide)、異環磷醯胺（ifosfamide)、替莫唾胺 (temozolomide)，亞硝基脲例如（舉例而言）卡莫司汀 119301.doc -91 - 200815392 (carmustin)及洛莫司、;丁（i〇mUStin)、σ塞替旅（thiotepa));抗 有絲分裂劑（例如，長春花生物驗（Vinca alkaloid)，例如 (舉例而s )長春花驗（vinbiastine)、長春地辛（vindesin)、 長春彡而凟（vinorelbin)及長春新驗（vincristine);及紫杉燒， 例如务、杉醇（paclitaxel)、多西他賽（docetaxel));拓撲異構 Sf抑制劑（例如’差向鬼臼毒素（epip0(j0phyll〇t〇xin)，例如 (舉例而吕）表鬼桕毒素（et〇p〇side)及填酸依託泊聲 (etopoPh〇s)、替尼泊苷（teniposide)、安吖咬（amsacrin)、 托泊替康（topotecan)、伊立替康（irinotecan)、米托蒽酉昆 (mitoxantron))及各種化學治療劑，例如氨鱗汀 (amifostin)、阿那格雷（anagreiid)、氯膦酸鹽（ci〇dronat)、 非格司 >丁（filgrastin)、α 干擾素（interferon alpha)、爾可福 妈（leucovorin)、利妥昔單抗（rituximab)、丙卡巴肼 (procarbazine)、左旋四口米口坐（ievamis〇ie)、美司納（mesna)、 米托坦（mitotane)、帕米膦酸鹽（pamidronate)及外吩姆 (porfimer) ° 適且製劑包括（例如）|定劑、膠囊、栓劑、溶液_尤其用於 注射（皮下注射、靜脈注射、肌内注射）及輸注之溶液、酏 劑、乳液或可分散粉劑。該（等）醫藥活性化合物之含量應 介於佔作為整體之該組合物之〇1至9〇重量。/。、較佳〇 5至 50重量％之間，即足以達成下文指定劑量範圍之量。若需 要’則每天可將指定劑量分成若干次服用。 適宜錠劑可（例如）藉由將活性物質與習知賦形劑混合來 獲知’該等賦形劑係（例如）惰性稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸 119301.doc •92- 200815392 鈣或礼糖）’朋解劑(例如玉米澱粉或海藻酸），黏結劑⑼ 如殿粉或明膠），、潤滑劑（例如硬脂酸鎖或滑石粉）及/或延 時釋放之試劑’例如鲮甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維 素或聚乙酸乙烯酯。該等錠劑亦可包括若干層。 因此’包衣錠劑可藉由料常用於鍵劑塗層之物質（例 如可力酮㈣nd〇ne)或蟲膠、阿拉伯樹勝、滑石粉、欽白 或糖)塗覆以類似於錠劑方式產生之核而製備。為達成延
ϋ 時釋放或預防不相容性，該核亦可由多層組成。同樣地， 該錠劑塗層可由許多層組成以達成延遲釋放，可使用上述 用於錠劑之賦形劑。 因此’包含本發明活性物質或其組合之糖聚或酏劑可另 外包含甜味劑(例如糖#、甜#、甘油或糖)及增味劑，例 如調味劑，例如香草搭或柑橘萃取物。其亦可包含懸浮液 佐劑或增稠劑（例如羧甲基纖維素鈉），濕潤劑（例如Y舉例 而言脂肪醇與環氧乙烧之縮合產物）或防腐劑（例如對:基
苯甲酸酯）。 ""I 用於注射及輸注之溶液按常規方式製備，例如添加等渗 劑、防腐劑（例如對羥基苯甲酸酯）或穩定劑（例如乙-胺/ 乙酸之鹼金屬鹽），視情況使用乳化劑及/或分散,^ (舉例而言）若將水用作稀釋劑，則視情況有機溶劑可2 = 溶合劑或溶解助劑，並轉移至注射瓶或安瓿或輸注瓶中 包含一種或多種活性物質或活性物質組合 ° <膠囊可（例 如）藉由將該等活性物質與惰性載劑（例如乳糖或山3广 合並將其裝入明膠膠囊中而製備。 醇）此 119301.doc 93 · 200815392 適且栓劑可(例如)藉由與出於此目的提供之載 性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製備。 可用之賦形劑包括(例如)水；醫藥上可接受之有機产 =例如石壤（例如石油溶出份）、植物油（例如落花生或芝 =)、單官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)；載劑，例如 (舉例而言）天然礦物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石粉、白 奸)。成礦物粉末（例如高分散石夕酸及石夕酸鹽）、糖（例如 :糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木素、亞硫酸鹽廣 :，維素、搬粉及聚乙稀基…酮)及潤滑劑(例 硬知酉夂鎮、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸納）。 该專製劑係藉由常楨太、土 、去杈”，較佳藉由經口或經皮路 更么精由經口路徑投與。對於經口投與而言，錠劑除 上述載劑外當然還可包含諾如严#綠 鉍…除 ,τ 3啫如榉棣酸鈉、碳酸鈣及磷酸二 鈣添加劑以及諸如澱粉 、 ”奴佳馬鈐薯澱粉）、明膠及諸如此 矢員之各種添加劑。々卩,g ，潤、/月劑（例如，硬脂酸鎂、月桂 基硫酸鈉及滑石粉）可鬥主 冋時用於製錠製程。在水性懸浮液 之情形下，除上述賦形劑外 著色劑組合使用。dm物貝亦可與各種增味劑或 之=非經腸使用而言’可使用活性物質與適宜液體載劑 靜脈内使用之劑量係介於1 5與5〇〇毫克/小時之間。、克/小時、較佳介於 然而，端視體重、投與路徑、個
配物之性質及藥物投盥時 胃應/、W ”夺間或間隔，有時可能需要偏離指 11930I.doc -94- 200815392 定量。因此，在某些情形下，使用低於上文給出 量可能已足矣，而在苴他情渺 域低制 叩隹/、他形下可能不得不超出上 木 大量投與時，可建議在—天内將其分成許多小劑量。· 下文之調配物實例闡明本發明而非限制其範 醫樂調配物之實例 A) 旋劑 /錠劑 式（1)之活性物質 100毫克 乳糖 140毫克 玉米殿粉 240毫克 聚乙稀基ϋ比略σ定酮 15毫克 硬脂酸鎂 5毫克 500毫克 將經精細研磨之活性物質、 乳糖及部分玉米殿粉混合在 一起。使該混合物過篩，然後用聚乙烯基吡咯啶酮於水中 之溶液將其潤濕，捏合，濕法造粒並乾燥。將該等顆粒、 剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂過篩並混合在一起。壓製該混合 物以產生適宜形狀及尺寸之錠 劑。 Β) 錠劑 /錠劑 式（1)之活性物質 80毫克 乳糖 55毫克 玉米殿粉 190毫克 微晶纖維素 35毫克 1乙稀基^比嘻σ定酉同 15毫克 119301.doc -95- 200815392 緩甲基殿粉鈉 2 3毫克 硬脂酸鎂 2毫克 400毫克
將精細研磨之活性物質、部分玉米殿粉、乳糠、微晶纖 維素及聚乙烯基吡咯啶酮混合在一起，使該混合物過篩並 與剩餘玉米澱粉及水一起處理以形成顆粒，對該顆粒實施 乾燥並篩選。加入羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂並加以混合並 壓製該混合物以形成適宜尺寸之錠劑。 C) 安瓿溶液 50毫克 50毫克 式（1)之活性物質 氯化鈉 將活性物質在其自身PH下或視情況在pH 5.5至6.5下溶 於水中並添加氣化鈉使其等渗。過濾所得溶液使之不含致
熱源並將驗在無菌條件下轉移至錢巾，然 施滅菌並藉由熔化率私 »咏 XV成貫 A 9田浴化在封。該等安瓿分別含有5毫克、 克及5 0耄克活性物質。 笔 119301.doc -96- 200815392 序列表 <110> 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 <120> 新穎化合物 <130〉 Case 12-0260 <140> <141> 096117060 2007-05-14 <150> <151> <160> 06113967.1 2006-05-15 3 <170> Patentln version 3.1 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <400> 1 / Glu Pro Leu Glu Arg Arg Leu Ser Leu Val Pro Asp Ser 15 10 <21〇> 2 <211> 13
<212> PRT 119301.doc 200815392 <213〉人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 2
Glu Pro Leu Glu Arg Arg Leu Ser Leu Val Pro Lys Met 1 5 10 <210> 3
<211> 28 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>合成肽 <4〇〇> 3
Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg 1 5 10
Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly 20 25
2- 119301.doc

Claims (1)

  1. 200815392 十、申請專利範圍： 1· 一種通式（1)化合物，
    η μ X表示Ν或CH，且 R1表示經R3且視情況經一個或多個R4取代之C3-1G環烷 基，且 R表不選自下列之基團·氣、鹵素、_CN、-N〇2、Ci-4 烧基、Cwii代烧基、C3.1G環烷基、c4」6環烷基烷基及 C7-16芳基烧基，且 R3表示選自下列之適宜基團：_C(〇)Rc…C(〇）〇Rc、 U -c(〇)nrcrc、 -s(o)2Re、 _N(Rf)s(0)2RC、 -N(Rf)C(0)Re、-N(Rf)C(0)〇Rc及-N(Rf)C(0)NReRe，且 R4表示選自下列之基團：Ra、Rb及經一個或多個相同 或不同Re及/或Rb取代之Ra，且 • 各個V皆相互獨立地選自Cw烷基、C3.1()環烷基、C4-16 環烧基烧基、Cm芳基、C7-16芳基烧基、2-6員雜院基、 3-8員雜環烧基、4-14員雜環烷基烧基、5-12員雜芳基及 6-18員雜芳基烷基，且 119301.doc 200815392 各個Rb皆表示適宜基團且各自獨立地選自=0、-ORe、 C 】-3 _ 代烷氧基、-OCF3、=S、-SRC、=NRC、=NORe、-NRCRC、 鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-N02、-S(0)Rc、 -S(0)2Rc、-S(0)20Rc、_S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、 -0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、-0S(0)2NRcRe、-C(0)Re、-C(0)0Rc、 -C(0)NReRe、-CN(Rf)NReRe、-CN(OH)Re、-CN(OH)NReRc、 -0C(0)Rc、-0C(0)0Re、-0C(0)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、 -N(Rf)C(0)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(0)2Rc、-N(Rf)C(0)0Rc、 -N(Rf)C(0)NReRe、-[N(Rf)C(0)]2Re、-N[C(0)]2Re、-N[C(0)]20Rc、 -[N(Rf)C(0)]20Re及_N(Rf)CN(Rf)NReR。，且 各個Re皆相互獨立地表示氫或視情況經一個或多個相 同或不同選自下列之Rd&/或Re取代之基團：Cu烷基、 Cm環烷基、C4-U環烷基烷基、C6_1()芳基、C7-16芳基烷 基、2-6員雜烷基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷 基、5-12員雜芳基及6-18員雜芳基烷基，且 各個Rd皆相互獨立地表示氫或視情況經一個或多個相 同或不同選自下列之Re&/4Rf取代之基團：Ci_6烷基、 Cm環烷基、C4-n環烷基烷基、c6-1()芳基、C7_16芳基烷 基、2-6員雜烷基、3-8員雜環烷基、4· 14員雜環烷基烷 基、5-12員雜芳基及6_18員雜芳基烷基，且 各個Re皆係適宜基團，各自獨立地選自：=0、-ORf、 Cu _ 代烷氧基、-〇CF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、-NRfRf、 鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-N02、-S(0)Rf、 -S(0)2Rf、-S(0)20Rf、-S(0)NRfRf、-S(0)2NRfRf、-0S(0)Rf、 119301.doc 200815392 -0S(0)2Rf、-0S(0)20Rf、-〇S(0)2NRfRf、-C(0)Rf、-C(0)0Rf、 -C(0)NRfRf > -CN(Rg)NRfRf > -CN(OH)Rf > -C(NOH)NRfRf > -0C(0)Rf、-0C(0)0Rf、-〇C(0)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、 -N(Rg)C(0)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(0)2Rf、-N(Rd)C(0)0Rf、 -N(Rg)C(0)NRfRf及-N(Rg)CN(Rf)NRfRf，且 各個Rf皆相互獨立地表示氫或視情況經一個或多個相 同或不同選自下列之Rg取代之基團：CN6烷基、C3_8環烷 基、C4-n環烷基烷基、C6.1G芳基、C7-16芳基烷基、2-6員 雜烷基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員 雜芳基及6-18員雜芳基烷基，且 各個1^皆相互獨立地表示氫、Cl_6烷基、〇：3_8環烷基、 Cm環烷基烷基、C6-1()芳基、C7-16芳基烷基、2-6員雜烷 基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基、5-12員雜芳基及 6-18員雜芳基烷基，且 m表示0或1，且 η表示0、1、2、3或4，且 Ρ表示0、1或2， 視情況呈互變異構體、外消旋異構體、對映異構體、 非對映異構體及其混合物形式，及視情況呈其藥理上可 接受之酸加成鹽形式’限制條件係不包括以下化合物 4-[4-((lR，2S)-2-異丙基胺曱醯基_環戊基胺基）·5_三氟 曱基-嘧啶-2-基胺基]甲基-六氫吡啶_4·基）-苯曱醯 胺， 4-[4-((lR，2S)-2-異丙基胺曱醯基-環戊基胺基）-5-三氟 119301.doc 200815392 甲基·定-2-基胺基]-TV-六氫°比°定-4-基-苯甲醯胺， 2 -氟-4-[4-((1 R，2S)-2 -異丙基胺甲酸基，環戊基胺基）-5-三氣曱基-嘴0定-2 -基胺基]甲基- jV-( 1 _曱基-六氫σ比π定一 4-基）-苯甲醯胺， 2·氯-4_[4_((lR，2S)-2·異丙基胺甲醯基-環戊基胺基）-5-三氟甲基-0¾0定-2·基胺基]-曱基-iV-(1 -甲基-六氫u比σ定-4-基）·苯甲醯胺， 2-氟-4-[4-((lR，2S)-2·異丙基胺甲醯基-環戊基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-沁甲基-#-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-苯甲醯胺， 4-[4-((lR，2S)-2-胺曱醯基-環戊基胺基）-5-曱基·嘧啶-2-基胺基]-7V-(1-甲基-六氫吨啶-4-基）-苯曱醯胺， 4-[4-((lR，2S)-2·胺甲醯基-環戊基胺基）-5-硝基·嘧啶-2·基胺基]-#-(1-甲基-六氫°比啶-4-基）-苯曱醯胺， 4-[4-((111，28)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-氟-嘧啶-2-基胺基]-#-(1-甲基-六氫吡啶-心基）_苯甲醯胺， 4-[4-((1 R，2S)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-氣-嘧啶-2-基胺基]-#-(1-甲基-六氫"比啶基）_苯甲醯胺， 4-[4-((lR，2S)-2-胺曱醯基-環戊基胺基）-5-異丙基-嘧 啶-2-基胺基]-#-(1-甲基-六氫11比啶·4-基）-苯甲醯胺， 4-[5_溴-4-((111，28)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-嘧啶-2-基胺基]-#-(1-甲基-六氫咕啶-4-基l·苯甲醯胺， 4-[4-((1 R，2S)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）-5-碘-嘧啶-2-基胺基]-#-(1-甲基-六氫0比啶-4-基）_苯甲醯胺， 119301.doc 200815392 落甲基甲基-六氫吡啶-4-基）-4-{4-[(lR，2S)-2-(吡 咯啶-1-羰基）-環戊基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶_2_基胺基卜 苯甲醯胺， 4-[4-((lR，2S)-2-環戊基胺甲醯基·環戊基胺基）_5_三氟 甲基^密咬-2-基胺基]甲基-ΛΓ-(ι_甲基-六氫吼咬基）_ 苯甲醯胺， 4-{4-[(lR，2S)-2-(l，l-二氧代-四氫 _ΐλ6_σ塞吩 _3_基胺甲 醯基）-環戊基胺基]-5-三氟甲基密淀-2-基胺基卜ΑΛ·甲基_ TV- (1-甲基-六氮σ比σ定-4-基）-苯甲酿胺， #-甲基-#-(1-甲基-六氫〇比咬_4_基）-4-{4-[(111，28)-2-(2,2,2_三氟-乙基胺甲醯基）_環戊基胺基]-5_三氟曱基-嘧 啶-2-基胺基}-苯曱醯胺， ’曱基-4-{4_[(111，28)-2-(3-曱基-丁基胺曱醯基）-環戊 基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶·2-基胺基卜#-(1-甲基-六氫吡 啶-4-基）-苯甲醯胺， 4-{4-[(lR，2S)-2-(3-二甲基胺基-丙基胺曱醯基）_環戊基 胺基]-5-三氟曱基-嘧啶-2-基胺基}-#-甲基-ΛΓ·(ι_甲基_六 氫。比啶-4-基）-苯曱醯胺， 4-{4-[(lR，2S)_2-(四氫氮唉-1-羰基）-環戊基胺基]·%三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜iV-甲基-#-(1-甲基·六氫吡咬_4· 基）-苯曱酿胺， ’甲基-4-{4-[(lR，2S)-2-(4-曱基-六氫°比咬_1·魏基）_環 戊基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-7V-(l -曱基-六氫 °比啶-4-基）_苯甲醯胺， 119301.doc 200815392 4-[4-((111，3 8)-3-胺甲醢基-環戊基胺基）""5-三氟甲基_11密 啶-2-基胺基]曱基4-(卜甲基-六氫吡啶-4-基）-苯曱醯 胺， 4-[4-((is，3R)-3-胺甲酿基-環戊基胺基三氣甲基-口密 啶-2-基胺基]甲基卜甲基-六氳ϋ比啶-4·基）-苯甲醯 胺， 4-[4-((1 R，2S)-2-胺甲醯基-環戊基胺基）_5 -氰基-鳴。定-2-基胺基]-τν-(ΐ-甲基-六氫σ比啶-4-基）·苯甲醯胺， 4-[4-((ir，2S)-2-胺甲贐基-環戊基胺基）_5_苯基乙炔基-嘧咬-2-基胺基]K1-甲基-六氫σ比啶-4-基）-苯曱醯胺及 4-[4-((；111，28)-2-胺甲醢基-環戊基胺基）-5-環丙基-喷 啶-2-基胺基]-#-(1-甲基-六氫"比啶-4-基）-苯甲醯胺。 2.如請求項1之化合物，其中X表示Ν。 3 ·如請求項1或2之化合物，其中m等於1。 4·如請求項1或2之化合物，其中r2表示選自鹵素及Cle4 _ 代烷基之基團。 5.如晴求項4之化合物，其中R表不-CF3。 6·如請求項1或2之化合物，其中R1表示（：4_6環烷基。 7·如請求項6之化合物，其中R1表示環戊基。 8 ·如凊求項1或2之化合物或其醫藥上有效之鹽，其係用作 醫藥組合物。 ，口月求項1或2之化合物或其醫藥上有效之鹽，其係用來 製備具有抗增殖活性之醫藥組合物。 Λ 1〇·種醫藥製劑，其包含作為活性物質之一種或多種如請 119301.doc 200815392 求項1至7中任一項之通式（1)化合物或其醫藥上有效之鹽 視情況與習用賦形劑及/或載劑之組合。 11· 一種如請求jg彳$ 係用來f備用i 之通式⑴化合物之用途，其 " 於治療及/或預防癌症、感染、炎症及自# 免疫疾病之醫藥組合物。 症及自身 I2· 一種醫藥製劑，政 化合物及至少1 月求項1至7中任—項之通式⑴ 胞毒性活性物於式⑴之其他抑制細胞生長或細 體、外喷貝，5亥通式（1)化合物視情況呈互變異構 合物形式=構體、對映異構體、㈣映異構體及其混 現情況呈其醫藥上有效之鹽形式。 119301.doc 200815392 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    119301.doc
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