KR20090018955A - 세포 주기 키나제 억제제로서의 2,4-디아미노 피리미딘 - Google Patents

세포 주기 키나제 억제제로서의 2,4-디아미노 피리미딘 Download PDF

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KR20090018955A
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구이도 뵈멜트
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안드레아스 만토울리디스
울리히 라이저
안드레아스 쇼오프
플라피오 졸카
울리케 톤취-그룬트
마티아스 트로이
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질병의 치료에 적합한 화학식 1의 화합물, 및 상기 특성을 갖는 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008085816202-PCT00079
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R4, Rg, X, m, n 및 p는 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다.
세포 주기 키나제 억제제, 2,4-디아미노 피리미딘, 세포 증식 억제, 항증식성 활성

Description

세포 주기 키나제 억제제로서의 2,4-디아미노 피리미딘{2,4-Diamino pyrimidines as cell cycle kinase inhibitors}
본 발명은 화학식 1의 신규 화합물, 이의 이성체, 이러한 피리미딘의 제조 방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008085816202-PCT00001
위의 화학식 1에서,
그룹 R1, R2, R4, Rg, X, m, n 및 p는 청구항 및 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
본 발명의 목적은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있는 신규 활성 물질을 나타내기 위한 것이다.
현재, 놀랍게도, R1, R2, R4, Rg, X, m, n 및 p 그룹이 이하에 주어진 의미를 갖는 화학식 1의 화합물이 특정 세포 주기 키나제의 억제제로 작용한다는 것이 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 특정 세포 주기 키나제의 활동과 연관되고 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
Figure 112008085816202-PCT00002
상기 화학식 1에서,
X는 N 또는 CH를 나타내고,
R1은, R3에 의해 치환되고 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된, C3 - 10사이클로알킬을 나타내며,
R2는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 -16사이클로알킬알킬 및 C7 - 16아릴알킬로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R3은 -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(O)ORc 및 -N(Rf)C(O)NRcRc로부터 선택된 적합한 그룹을 나타내며,
R4는 Ra, Rb, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rc 및/또는 Rb에 의해 치환된 Ra로부터 선택된 그룹을 나타내고,
각각의 Ra는 서로 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2원 내지 6원의 헤테로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 14원의 헤테로사이클로알킬알킬, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 및 6원 내지 18원의 헤테로아릴알킬로부터 선택되고,
각각의 Rb는 =O, -ORc, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, -NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -CN(Rf)NRcRc, -CN(OH)Rc, -CN(OH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRcRc, -OCN(Rf)NRcRc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(S)Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)ORc, -N(Rf)C(O)NRcRc, -[N(Rf)C(O)]2Rc, -N[C(O)]2Rc, -N[C(O)]2ORc, -[N(Rf)C(O)]2ORc 및 -N(Rf)CN(Rf)NRcRc로부터 서로 독립적으로 선택된 적합한 그룹을 나타내며,
각각의 Rc는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd 및/또는 Re에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2원 내지 6원의 헤테로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 14원의 헤테로사이클로알킬알킬, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 및 6원 내지 18원의 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹을 나타내며,
각각의 Rd는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Re 및/또는 Rf에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2원 내지 6원의 헤테로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 14원의 헤테로사이클로알킬알킬, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 및 6원 내지 18원의 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹을 나타내며,
각각의 Re는 =O, -ORf, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRf, -CN(Rg)NRfRf, -CN(OH)Rf, -C(NOH)NRfRf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRfRf, -OCN(Rg)NRfRf, -N(Rg)C(O)Rf, -N(Rg)C(S)Rf, -N(Rg)S(O)2Rf, -N(Rd)C(O)ORf, -N(Rg)C(O)NRfRf, 및 -N(Rg)CN(Rf)NRfRf로부터 서로 독립적으로 선택된 적합한 그룹이고,
각각의 Rf는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rg에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2원 내지 6원의 헤테로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 14원의 헤테로사이클로알킬알킬, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 및 6원 내지 18원의 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹을 나타내며,
각각의 Rg는 서로 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2원 내지 6원의 헤테로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 14원의 헤테로사이클로알킬알킬, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 6원 내지 18원의 헤테로아릴알킬을 나타내고,
m은 0 또는 1을 나타내며,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
p는 0, 1 또는 2를 나타내며,
단, 하기 화합물들은 포함되지 않는다:
4-[4-((1R,2S)-2-이소프로필카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[4-((1R,2S)-2-이소프로필카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일-벤즈아미드,
2-플루오로-4-[4-((1R,2S)-2-이소프로필카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
2-클로로-4-[4-((1R,2S)-2-이소프로필카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
2-플루오로-4-[4-((1R,2S)-2-이소프로필카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-니트로-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-이소프로필-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[5-브로모-4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-요오도-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-{4-[(1R,2S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드,
4-[4-((1R,2S)-2-사이클로펜틸카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-{4-[(1R,2S)-2-(1,1-디옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일카바모일)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-{4-[(1R,2S)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드,
N-메틸-4-{4-[(1R,2S)-2-(3-메틸-부틸카바모일)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-{4-[(1R,2S)-2-(3-디메틸아미노-프로필카바모일)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-{4-[(1R,2S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
N-메틸-4-{4-[(1R,2S)-2-(4-메틸-피페리딘-1-카보닐)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[4-((1R,3S)-3-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[4-((1S,3R)-3-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-시아노-피리미딘-2-일아미노}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 및
4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-사이클로프로필-피리미딘-2-일아미노}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드.
한 측면에서, 본 발명은 X가 N을 나타내는 화학식 1의 화합물에 관한 것이 다.
다른 측면에서, 본 발명은 m이 1인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 R2가 할로겐 및 C1 - 4할로알킬 중에서 선택된 그룹을 나타내는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 R2가 -CF3을 나타내는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 R1이 C4 - 6사이클로알킬을 나타내는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 R1이 사이클로펜틸을 나타내는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물로서의 사용을 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 유효한 염에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 항증식성 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 유효한 염에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 유효한 염 하나 이상을, 임의로 통상의 부형제 및/또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의, 화학식 1의 화합물 및 화학식 1과는 상이한 하나 이상의 다른 세포증식억제성(cytostatic) 또는 세포독성 활성 물질, 및 임의로 이들의 약리학적으로 유효한 염을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, 하기의 정의가 적용된다.
알킬 치환체는 각각의 경우, 포화, 불포화, 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 그룹(알킬 그룹)을 의미하며, 당해 정의에는 포화 알킬 그룹과 불포화 알케닐 및 알키닐 그룹이 포함된다. 알케닐 치환체는, 각각의 경우, 직쇄 또는 측쇄, 불포화 알킬 그룹이고, 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 알키닐 치환체는, 각각의 경우, 직쇄 또는 측쇄, 불포화 알킬 그룹이고, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다.
헤테로알킬은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 쇄를 나타내며, 헤테로 알킬 쇄 중의 가능한 탄소 및 헤테로 원자 각각 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있으며, 헤테로 원자는 서로 독립적으로 O, N, P, PO, PO2, S, SO 및 SO2로부터 선택된다(예: 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 2-디이소프로필아미노에틸, 비스-2-메톡시에틸아미노, [2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-메틸, 3-[2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-프로필, 하이드록시메 틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸).
할로알킬은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 알킬그룹을 일컫는다. 할로알킬은 포화 알킬 그룹 및 불포화 알케닐 및 알키닐 그룹 둘 다, 예를 들면, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3,-CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3 및 -CHFCH2CF3가 포함된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 일컫는다.
사이클로알킬은, 환 시스템이 포화 환이거나 불포화된 비-방향족 환 또는 스피로 화합물일 수 있고, 임의로 이중결합을 함유할 수 있는 모노 또는 폴리사이클릭 환을 의미하며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 사이클로헵테닐, 노보닐, 노보네닐, 인다닐, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.3]옥타닐, 스피로헵타닐 및 스피로[4.2]헵타닐이다.
사이클로알킬알킬로는 상기에서 정의된 것과 같이, 탄소 원자에 결합된, 일반적으로는 말단 C원자에 결합된 수소 원자가 사이클로알킬 그룹에 의해 대체된 비사이클릭 알킬 그룹이 포함된다.
아릴은 탄소수 6 내지 12의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환, 예를 들면, 페닐 및 나프틸을 의미한다.
아릴알킬로는 상기에서 정의된 것과 같이, 탄소 원자에 결합된, 일반적으로는 말단 C원자에 결합된 수소 원자가 상기에서 정의된 것과 같이 아릴 그룹으로 대체되는 비사이클릭 알킬 그룹이 포함된다.
헤테로아릴은, 하나 이상의 탄소 원자 대신, 동일하거나 상이한, 예를 들면, 질소, 황 또는 산소 원자일 수 있는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노 또는 폴리사이클릭 환을 의미한다. 이의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 포함된다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 나프티리디닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라하이드로푸라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 펜옥사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이소옥사지닐, 벤즈이소옥사지닐, 벤즈옥사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 일돌리닐-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이소옥사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드, 벤조티오피라닐-S-옥사이드 및 벤조티오피라닐-S,S-디옥사이드를 포함한다.
헤테로아릴알킬은 상기에서 정의한 것과 같이 탄소 원자에 결합된, 일반적으로는 말단 C원자에 결합된 수소 원자가 상기에서 정의된 것과 같이 아릴 그룹으로 대체되는 비-사이클릭 알킬을 의미한다.
헤테로사이클로알킬은, 하나 이상의 탄소 원자 대신, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자를 갖는 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 비-방향족 모노사이클릭, 폴리사이클릭 또는 브릿지된 폴리사이클릭 환 또는 스피로 화합물에 관한 것이다. 헤테로사이클릭 그룹의 예는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 호모모폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모폴리닐, 티오모폴리닐-S-옥 사이드, 티오모폴리닐-S,S-디옥사이드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모폴리닐-S-옥사이드, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]노난 및 2,6-디아자-바이사이클로[3.2.2]노난이다.
헤테로사이클로알킬알킬은 상기에서 정의한 것과 같이 탄소 원자에 결합된, 일반적으로는 말단 C원자에 결합된 수소 원자가 상기에서 정의된 것과 같이 헤테로사이클로알킬 그룹으로 대체되는, 비-사이클릭 알킬을 의미한다.
"치환된"이라는 단어는 문제의 원자에 직접적으로 결합된 수소 원자가 다른 원자 또는 다른 원자 그룹으로 대체되는 것을 의미한다. 예를 들면, =O, =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 및 그 외의 2가 치환체는 문제의 원자에 직접적으로 결합되는 두 개의 수소 원자로 치환되는 것을 요구한다. 따라서, 이러한 종류의 2가 치환체는 방향족 시스템에서의 치환체가 아닐 수 있다.
약어 목록
eq 당량 IR 적외선 분광기
Ac 아세틸 cat., cat 촉매
Bn 벤질 conc. 농축
Boc 3급-부틸옥시카보닐 bp., b.p. 비점
Bu 부틸 LC 액체 크로마토그래피
resp. 각각 LDA 리튬 디이소프로필아미드
cHex 사이클로헥산 min 분
DC 박막 크로마토그래피 Me 메틸
DCC 디사이클로헥실카보디이미드 MeCN 아세토니트릴
DCM 디클로로메탄 MS 질량 분석기
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘 NMP N-메틸피롤리돈
DMF N,N-디메틸포름아미드 NMR 핵자기공명
DMA N,N-디메틸아세트아미드 ph 페닐
DMSO 디메틸설폭사이드 Pr 프로필
EE 에틸 아세테이트 rac 라세믹
ESI 전자 분사 이온화 Rf(Rf) 체류인자
Et 에틸 RP 역상
EtOH 에탄올 RT 실온 또는 체류 시간(HPLC에서)
h 시간 tert 3급
hex 헥실 THF 테트라하이드로푸란
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피 TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트
Hunig base N-에틸-디이소프로필아민 UV 자외선
i 이소
하기 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
일반적인 사항
별도의 언급이 없는 한, 모든 반응은 시중에서 구입할 수 있는 장비로 화학 실험실에서 통상적으로 사용되는 방법으로 수행된다. 사용된 용매는 분석 등급이고, 추가로 정제하지 않고 사용한다. 합성시 모든 시약들은 추가로 정제하지 않고 직접 사용한다.
공기 및/또는 수분에 민감한 출발 물질은 바람직하게는 보호 가스 하에 저장되고, 해당 반응 및 이들의 조작은 보호 기체(질소 또는 아르곤) 하에 수행된다.
크로마토그래피
분취용 중간압 크로마토그래피(MPLC, 정상 상)에 있어서, 밀리포어(Millipore)에서 제조한 실리카 겔(상품명: Granula Silica Si-60A 35-70㎛) 또는 마슈레 나겔(Macherey Nagel)에서 제조한 C-18RP 실리카 겔(RP 상)(상품명: Polygoprep 100-50 C18)을 사용한다.
박막 크로마토그래피는 (형광 지시약 F-254가 있는) 유리 위에서 머크(Merck)사에서 제조한 실리카겔 60 DC 플레이트 위에서 수행된다.
분취용 HPLC에서, 워터스(Waters)사에 의해 제작된 컬럼(상품명: XTerra Prep. MS C18, 5μM, 30*100mm; 또는 XTerra Prep. MS C18, 5μM, 50*100mm OBD; 또는 Symmetrie C18, 5μM, 19*100mm)사에 의해 제작된 컬럼이 사용되고, 분석 HPLC(반응 모니터링)은 아질런트(Agilent)사에 의해 제작된 컬럼(조백스(Zorbax) SB-C8, 5μM, 21.2*50mm)으로 수행된다.
키랄 HPLC에서, 다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.)에서 제조한 컬럼(상품명: Chiralpak AD-H, Chiralpak AS, Chiracel OD-RH, Chiracel OD-H 또는 Chiracel OJ-H / 각종 크기 및 5㎛ 물질)을 사용한다.
HPLC -질량 분광기/ UV -분석기
실시예에서 사용하기 위한 체류 시간/MS-ESI+를, 애질리언트사에서 제조한 HPLC-MS 장비(질량 검출기가 장착된 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 산출한다.
다이오드 어레이 검출기(G1315B; 에질리언트 제조)와 질량 검출기(1100 LS-MSD SL; G1946D; 애질리언트 제조)가 크로마토그래피 장비(컬럼: XTerra MS C18, 2.5㎛, 2.1*30mm, Messrs. Waters, Part.No.186000592)의 일련으로 연결되도록 당해 장비를 구성한다.
당해 장비는 1.1mL/min의 유속으로 조작한다. 분리 공정을 위해, 구배를 3.1분 이내에 진행시킨다(시작시 구배: 물/MeCN이 95/5, 종결시 구배: 물/MeCN이 5/95; 각각의 경우 0.1%의 HCOOH(포름산)을 2개의 용매에 각각 첨가한다).
개시 화합물의 제조가 기재되지 않았지만, 이는 상업적으로 수득될 수 있거나 공지된 화합물 또는 본원에 기재된 방법으로 유사하게 생성될 수 있다. 본 문헌에 기재된 성분은 공지된 합성 방법을 사용하여 제조된다.
본 발명에 따르는 화합물의 제조
하기에 기재된 합성 방법에 따라 본 발명에 따르는 화합물 제조할 수 있으며, 사용되는 화학식의 치환체들은 상기 언급된 의미를 갖는다. 이들 방법은 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 목적 및 청구된 화합물의 범위가 이들 실시예에 한정되지는 않는다.
Figure 112008085816202-PCT00003
Figure 112008085816202-PCT00004
Figure 112008085816202-PCT00005
Figure 112008085816202-PCT00006
임의로, 디아미노피리미딘이 생성된 후에, 하나 이상의 관능화 그룹(FG1 또는 FG2)이 변환될 수 있다. 적합한 경우, 이는 실시예에 기재되어 있다.
Figure 112008085816202-PCT00007
A-1a) 2,4- 디클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112008085816202-PCT00008
수분을 배제시키면서, 48g(267mmol)의 5-트리플루오로메틸우라실을 210mL의 산염화인(POCl3)에 현탁시킨다. 당해 현탁액에 47.7g(320mmol, 1.2eq)의 디에틸 아닐린을 천천히 적가하여 온도를 25℃ 내지 30℃ 사이로 유지한다. 첨가를 완료한 후에, 수욕 중에서 당해 혼합물을 추가로 5 내지 10분 동안 교반하고, 수분을 배제시키면서, 당해 혼합물을 5 내지 6시간 동안 80 내지 90℃에서 가열한다. 수득된 혼합물을 약 1200g의 황산-함유 빙수에서 교반하고, 수성 상을 각각의 경우 500mL의 에테르 또는 3급-부틸-메틸-에테르로 즉시 3회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 300mL의 황산-함유 빙수(약 0.1M)과 차가운 식염수로 2회 세척하고 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 짧은 컬럼(헤드 온도: 65 내지 70℃)을 통해 진공(10mbar)하에 증류시켜 35.3g의 액체를 수득하고, 이를 보호 가스하에 붓고 저장한다.
DC: Rf = 0.83(cHex:EE = 3:1)
벤질 4- 아미노벤조에이트
Figure 112008085816202-PCT00009
15.01g(89.9mmol)의 4-니트로벤조산을 500mL의 MeCN에 현탁시킨 뒤, 15.03g(108.7mmol, 1.2eq)의 탄산칼륨과 합한다. 15.4g(90.4mmol, 1.01eq)의 벤질 브로마이드를 교반하면서 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하면서 가열한다. 당해 혼합물을 750mL의 증류수와 합하고, 250mL의 EE로 4번 추출한 뒤, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한 뒤, 조 생성물을 톨루엔으로 두 번 연달아 현탁시키고, 진공하에 증발시킨다. 20.6g(80.1mmol)의 벤질 4-니트로벤조에이트를 수득하고, 이를 더 이상 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
20.6g의 벤질 4-니트로벤조에이트를 350mL의 디옥산에 용해시키고, 이 용액을 6.9g(49.9mmol, 0.61eq) 래니(Raney) 니켈과 합한다. 혼합물을 16시간 동안 5bar의 H2압력 하에 교반하면서 할로겐화한다. 촉매를 여과시키고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 17g의 벤질 4-아미노벤조에이트를 수득한다
A-2a) 벤질 4-(4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )- 벤조에이트
Figure 112008085816202-PCT00010
10g(44mmol)의 벤질 4-아미노벤조에이트를 200mL의 DMA에 용해시키고, 8mL의 휘니그(Hunig) 염기(0.97 eq)를 첨가하고, 50mL의 DMA에 용해된 10.4g(48.21mmol) 의 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘을 RT에서 이 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후, 300mL의 DCM과 합하고, 물(300ml로 3번)로 추출한다. 유기상을 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 100mL의 MeOH와 합하고, 분해(digestion)시키고, 유지되도록 2시간 동안 정치시킨다. 이어서, 당해 혼합물을 10분 동안 교반하고, 침전물을 여과시키고, MeOH로 세척한다. 최종적으로, 조 생성물을 MeOH에 다시 현탁시키고, 여과하고, 약간의 MeOH로 세척하고, 60℃에서 진공 건조기에서 건조시킨다. 8.5g의 A-2a를 수득한다.
Rf = 0.71(실리카 겔, cHex:EE 1:2)
MS-ESI+:408 (M+H)+
A-3a) 벤질 4-[4-((1R,2S)-2- 카복시 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- 벤조에이트
Figure 112008085816202-PCT00011
2.05g(5mmol, 1eq)의 A-2a와 1g의 (1R,2S)-2-아미노-1-사이클로펜탄카복실산 하이드로클로라이드(6mmol, 1.2eq)를 18mL의 EtOH에 배치시키고, 7.3mL(42.5mmol, 8.5eq)의 휘니그 염기를 첨가하고, 당해 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 275mL의 물에서 교반하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 포화되고 수성의 KHSO4 용액으로 pH를 2로 조정하고, 5분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 흡인 여과한다. 조 생성물을 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 2.37g의 A-3a를 수득한다.
MS-ESI+:501 (M+H)+
(1R,2S)-2-아미노-1-사이클로펜탄카복실산 또는 (1R*,2S*)-(±)-2-아미노-1-사이클로펜탄카복실산과의 합성을 유사하게 수행한다. 상응하는 생성물을 A-2b(키랄, A-2a의 에난티오머) 및 A-2c(라세미체)로 명시한다.
(1R,2S)-2-아미노-1- 사이클로펜탄카복실산 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112008085816202-PCT00012
합성을 문헌[참조: Forro, E. and Fueloep, F.(2003) Lipase-Catalyzed Enantioselective Ring Opening of Unactivated Alicyclic-Fused β-Lactams in an Organic Solvent. Org.Lett. 5, 1209-1212]에 따라 수행한다.
A-4a) 벤질 4-[4-((1R,2S)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- 벤조에이트
Figure 112008085816202-PCT00013
2.59g(4.9mmol)의 A-3a, 2.21g(6.9mmol, 1.4eq)의 TBTU 및 4.21mL(24.6mmol, 5eq)의 휘니그 염기를 75mL의 DMF에 용해시키고, RT에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 0.63mL(7.38mmol, 1.5eq)의 이소프로필아민을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 염기성의 알루미늄 산화물을 통해 흡인 여과하고, DMF로 세척하고, 모액을 400mL의 물에서 교반하고, 추가로 30분 동안 교반하며, 침전물을 흡인 여과한다. 조 생성물을 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 정제하기 위해, 5℃에서 30분 동안 50mL의 MeCN과 함께 교반하고, 흡인 여과하고, 약간의 차가운 MeCN으로 세척하고, 잔류물을 진공하에 건조시킨다. 2.13g의 A-4a를 수득한다.
Rf = 0.53(실리카 겔, cHx:EE 1:1)
MS-ESI+:542 (M+H)+
화합물 A-4d 및 A-4e를 각각 에틸아민과 사이클로프로필아민을 사용하여 유사하게 제조하고, 실시예 9와 10의 합성 과정에서 추출물(educt)로서 사용한다.
Figure 112008085816202-PCT00014
Figure 112008085816202-PCT00015
A-5a) 4-[4-((1R,2S)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]-벤조산
Figure 112008085816202-PCT00016
2.13g(3.9mmol)의 A-4a를 150mL의 THF에 용해시키고, 당해 혼합물에 250mg의 팔라듐 하이드록사이드/C-촉매(숯의 20중량% Pd)를 첨가한다. 당해 혼합물을 RT에서 6bar의 H2 압력하에 16시간 동안 교반하면서 수소화한다. 이어서, 30mL의 MeOH를 첨가하고, 촉매를 규조토(kieselguhr)를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 45mL의 EtOH와 함께 가열하고, 5℃로 천천히 냉각시키며, 추가로 1시간 동안 교반한 후, 흡인 여과하고, 찬 EtOH로 세척한다. 2.46g의 A-5a를 수득한다.
Rf = 0.46(실리카 겔, CH2Cl2:MeOH:AcOH 5:1:0.1)
MS-ESI+:452 (M+H)+
에난티오머 화합물 A-5b 및 라세미체 A-5c를 유사하게 합성한다.
Figure 112008085816202-PCT00017
Figure 112008085816202-PCT00018
A-5d) 4-[4-((1R,2S)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로부틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]-벤조산
Figure 112008085816202-PCT00019
250mg(2.8mmol, 1eq)의 B-1a를 1mL의 DMA에 용해시키고, 0.74mL(4.3mmol, 5.5eq)의 휘니그 염기를 첨가한다. 이어서, 당해 혼합물에 461mg(2.4mmol, 3eq)의 시스-2-아미노사이클로부탄카복실산 아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열한다. 1 시간 후, 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 RP겔과 합하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 생성물을 RP상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, (12분 내에 78/22의 물(+0.2% HCOOH)/MeCN(+0.2% HCOOH)로부터 58/42의 물 /MeCN로 됨) 분리한다. 상응하는 생성물 분획들을 합하고, 동결 건조하여 용매로부터 제거하고, 50mg의 A-5d를 수득한다.
메틸 -(1,2,2,6,6- 펜타메틸 -피페리딘-4-일)-아민 (추출물 합성 실시예 1)
Figure 112008085816202-PCT00020
2g(11.8mmol, 1eq)의 1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리돈을 10mL의 THF에 용해시키고, 3.99g(59.1mmol, 5eq)의 메틸아민 하이드로클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 4.85g(59.1mmol, 5eq)의 아세트산염 나트륨과 2.78g(11.82mmol, 1eq)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한다. 박막 크로마토그래피에 의한 반응의 모니터링은 총 전환을 보여준다. 당해 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과된 물을 실리카겔과 합하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 컬럼 크로마토그래피(정상 상, 실리카겔, DCM/MeOH/NH3(수성) 7/3/0.3)에 의한 정제로 373mg의 아민을 수득한다.
Rf = 0.47(실리카겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 6/4/0.4)
(1-에틸-피페리딘-4-일)- 메틸 -아민 (추출물 합성 실시예 5)
Figure 112008085816202-PCT00021
10g의 4-(Boc-아미노)피페리딘, 4mL의 에틸브로마이드 및 10g의 탄산염 칼륨을 75mL의 DMA에서 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 500mL의 물에서 교반하고, 150mL의 EE로 3번 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜, 잔류물을 300mL의 디에틸 에테르에 용해한다. 당해 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서, 1,4-디옥산의 20mL의 4M 염산과 합하고, 0℃에서 추가로 15분 동안 교반하고, 침전물을 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시킨다. 11.5g의 3급-부틸(1-에틸-피페리딘-4-일)-카바메이트 하이드로클로라이드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
1g(3.8mmol, 1eq)의 3급-부틸(1-에틸-피페리딘-4-일)-카바메이트 하이드로클로라이드를 25mL의 DMF에 용해시키고, 378mg(9.4mmol, 2.5eq, 오일 중의 60% 분산액)의 수소화나트륨을 첨가하고, 246㎕(3.95mmol, 1.1eq)의 요오드화 메틸의 첨가 후, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 150mL의 물에서 교반하고, 포화 수성 NaHCO3용액으로 pH를 8로 조정하고, 50mL의 EE로 3번 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 300mg의 3급-부틸(1-에틸-피페리딘-4-일)-메틸-카바메이트를 수득한다. 이를 5mL의 DCM에 배치하고, 928㎕의 염산(1,4-디옥산 중의 4M, 3eq)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 전환을 성취한 뒤, 당해 혼합물에 오직 약 30%의 트리플루오로아세트산 1mL를 첨가하고, 당해 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 진공하에 증발시키고, 조 (1-에틸-피페리딘-4-일)-메틸-아민을 추가로 정제하지 않고 아미드 커플링을 위해 사용한다.
3급 -부틸 4- 이소프로필아미노 -피페리딘-1- 카복실레이트 (실시예 6의 추출물 합성)
Figure 112008085816202-PCT00022
500mg(2.51mmol, 1eq)의 1-Boc-4-피페리디논을 7mL의 1,2-디클로로에탄에 배치하고, 당해 혼합물에 214㎕(2.51mmol, 1eq)의 이소프로필아민을 첨가하고, 당해 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반한다. 145㎕(2.51mmol, 1eq)의 빙초산의 첨가 후, 745mg(3.5mmol, 1.4eq)의 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드를 배치방식(batchwise)으로 첨가하고, 당해 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 25mL의 포화, 수성 NaHCO3용액과 합한 후, 가스의 현상을 종결시킨 뒤, 당해 혼합물을 20mL의 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조키며, 용매를 진공하에 제거하여, 527mg의 아민 생성물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
(±)- 시스 -2- 아미노사이클로부탄카복실산 아미드
Figure 112008085816202-PCT00023
5g(20.1mmol, 1eq)의 시스-2-(벤질옥시카보닐아미노)-사이클로부탄카복실산을 10mL의 THF에서 용해시키고, 3.9g(24.1mmol, 1.2eq)의 카보닐디이미다졸(CDI)을 첨가한다. 투명한 용액을 RT에서 40분 동안 교반한 뒤, 26.6mL의 수성 암모니아 용액(1.4mol, 70eq, 28-30%)을 첨가한다. 반응 혼합물을 500mL의 물에 붓고 30분 뒤, 150mL의 EE로 3회 추출한다. 유기상과 합한 뒤, MgSO4로 건조키고, 진공하에 모든 휘발성 성분들을 제거하여, 4.05g의 N-Z-시스-2-아미노사이클로부탄카복실산 아미드를 수득한다.
MS-ES+:249(M+H)+
보호그룹을 제거하기 위하여, 2g(8.06mmol, 1eq)의 생성물을 0℃에서 빙초산(33%)의 브롬화 수소 100mL 용액에 현탁시키고, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 당해 용액을 약 500mL의 디에틸 에테르에서 교반하고, 침전물을 흡인 여과하고, 디에틸 에테르에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 THF로 세척하여, 브롬화 수소로서 1.27g의 시스-2-아미노사이클로부탄카복실산 아미드를 수득한다.
MS-ESI+:115(M+H)+
(±)- 시스 -2- 아미노사이클로부탄카복실산 이소프로필아미드
Figure 112008085816202-PCT00024
1g(4mmol, 1eq)의 시스-2-(벤질옥시카보닐아미노)-사이클로부탄카복실산을 2mL의 THF에 용해시키고, 3.22g(10mmol, 2.5eq)의 TBTU 및 3.43mL(20mmol, 5eq)의 휘니그 염기를 첨가한다. 당해 현탁액을 RT에서 30분 동안 교반한 뒤, 513㎕(6.02mmol, 1.5eq)의 이소프로필아민을 적가한다. RT에서 16시간 교반한 뒤, 전환을 종결시키고, 반응 혼합물을 200mL의 물에서 교반한다. 당해 혼합물을 50mL의 EE로 3회 추출한다. 유기상과 합한 뒤, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 모든 휘발성 성분들을 제거하여, 1.1g의 N-Z-시스-2-아미노사이클로부탄카복실산 이소프로필아미드를 수득한다.
Rf=0.57(실리카겔, CH2Cl2/MeONH3 9/1/0.1)
MS-ESI+:291(M+H)+
보호그룹을 제거하기 위하여, 1.1g(3.79mmol, 1eq)의 생성물을 빙초산(33%)의 브롬화 수소 100mL 용액에서 0℃에서 현탁시키고, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 약 500mL의 디에틸 에테르에서 교반하고, 침전물을 흡인 여과하고, 디에틸 에테르에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 THF로 세척한 뒤, 브롬화 수소로서 644mg의 시스-2-아미노사이클로부탄카복실산 이소프로필아미드를 수득한다.
MS-ESI+:157(M+H)+
B-1a) 4-(4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )-벤조산
Figure 112008085816202-PCT00025
2g(4.91mmol)의 A-2a를 88mL의 디옥산에 용해시키고, 220mg의 팔라듐 하이드록사이드(1.57mmol, 0.32eq)를 첨가하고, 당해 혼합물을 RT에서 3bar의 H2 하에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀리트(Celite®)를 통해 여과하고, THF로 세척하고, 여액을 진공하에 용매로부터 제거하여, 1.31g의 B-1a를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
MS-ESI+:318(M+H)+
B-2a) 4-(4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )- 벤조일 클로라이드
Figure 112008085816202-PCT00026
1.31g(4.13mmol)의 B-1a를 100mL의 톨루엔에 현탁시키고, 360㎕(4.96mmol, 1.2eq)의 티오닐 클로라이드를 조심스럽게 교반하면서 첨가하고, 당해 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 당해 혼합물을 RT로 냉각한 후, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 잔류물 B-2a를 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
B-3a) 4-(4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )- N - 메틸 - N -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드
Figure 112008085816202-PCT00027
1.36g(4.05mmol)의 B-2a를 10mL의 THF에서 용해시키고, 1.04mL(6.1mmol, 1.5eq)의 휘니그 염기와 합한다. 589㎕(4.1mmol, 1eq)의 1-메틸-4-(메틸아미노)-피페리딘을 첨가한 후, 용액을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 약 100mL의 증류수에 붓고, 30분 동안 교반하고, 수성상을 100mL의 EE로 3회 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 휘발성 성분들을 제거한 후, 1.64g의 B-3a를 수득한다.
Rf=0.30(실리카겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 5/1/0.1)
MS-ESI+:428(M+H)+
B-4c) (±)-(1S * ,2R * )-2-(2-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 카바모일 ]- 페닐아미노 }-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄카복실산
Figure 112008085816202-PCT00028
1g(2.34mmol)의 B-3a를 2.9mL의 DMA에 용해시킨 뒤, 1.2mL(7.01mmol, 3eq)의 휘니그 염기를 첨가한다. 당해 혼합물에 465mg(2.81mmol, 1.2eq)의 시스-2-아미노-1-사이클로펜탄카복실산(라세미체)를 첨가한 후, 당해 혼합물을 120℃에서 약 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 RP겔과 합하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 생성물을 RP상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 격리한다(10분 내에 85/15의 물(+0.2% HCOOH)/MeCN(+0.2% HCOOH)로부터 72/28의 물/MeCN로 됨). 상응하는 생성물 분획을 합하고, 동결건조로 용매로부터 제거되어 578mg의 B-4c를 수득한다.
MS-ESI+:521(M+H)+
B-4a를 용매로서 EtOH를 사용하고, 출발물질로서 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실산을 사용하여 유사하게 제조한다.
B-4a) (1S,2R)-2-(2-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 카바모일 ]- 페닐아미노 }-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄카복실산
Figure 112008085816202-PCT00029
MS-ESI+:521(M+H)+
B-4d) (1S,3R)-3-(2-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 카바모일 ]- 페닐아미노 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄카복실산
Figure 112008085816202-PCT00030
200mg(0.46mmol, 1eq)의 B-3a를 750㎕의 DMA에 용해시키고, 160㎕(0.92mmol, 2eq)의 휘니그 염기를 첨가한다. 이어서, 72mg(0.56mmol, 1.2eq)의 (1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄카복실산을 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 교반하면서 120℃로 가열한다. 반응 혼합물을 RP겔과 합하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 생성물을 RP상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 격리한다(20분 내에 85/15의 물(+0.2% HCOOH)/MeCN(+0.2% HCOOH)로부터 76/24의 물/MeCN로 됨). 상응하는 생성물 분획을 합하고, 동결건조로 용매로부터 제거하여, 150mg의 B-4d를 수득한다.
에난티오머 화합물 B-4e를 (1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄카복실산을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112008085816202-PCT00031
3-아미노- 바이사이클로 [2,2,2]-옥탄-2- 카복실산
Figure 112008085816202-PCT00032
9.7g(99.9mmol, 1eq)의 말레이미드를 100mL의 벤젠에 현탁시킨 뒤, 20mL의 벤젠에 현탁시킨 8g(99.9mmol, 1eq)의 사이클로헥사디엔을 5℃에서 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 온도로 천천히 가열하고, 3시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시킨다. 14.7g의 고리첨가 생성물을 수득한다.
MS-ESI+:178(M+H)+
12.2g(68.6mmol, 1eq)의 고리첨가 생성물을 240mL의 EE에 용해시키고, 활성 차콜(20%w/w Pd, 11.3mmol, 0.16eq) 상의 1.2g의 팔라듐을 첨가한다. 반응 혼합물을, 수소가 취해지지 않을 때까지(20h), 수소 대기(5bar) 하에 RT에서 교반한다. 이어서, MeOH와 DCM(1/1, 50mL)의 혼합물을 첨가하고, 촉매를 여과하며, 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 12.1g의 생성물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
0℃에서, 3.7mL(72.2mmol, 1eq)의 브롬을 수중의 36.6g(652.2mmol, 9eq)의 수산화 칼륨 용액에 적가한다. 0℃로 계속 냉각시키면서, 13g(72.7mmol, 1eq)의 수소화 생성물을 당해 용액에 첨가한다. 당해 혼합물을 RT로 가온한 후, 당해 혼합물을 2.5h동안 60℃로 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 수성 염산으로 산화시키고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 잔류물을 차가운 물로 저작하고, 침전물을 여과하고, 여액을 증발시켜 건조시키고, 뜨거운 1-부탄올로 달이고, 다시 여과하여 불용성 물질을 제거하고 뜨거운 1-부탄올로 세척한다. 여액을 진공하에 증발시키고, EtOH로부터의 재결정화로 2.4g의 3-아미노-바이시클로[2,2,2]-옥탄-2-카복실산을 수득한다.
MS-ESI+:170(M+H)+
B-4f) 3-(2-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 카바모일 ]- 페닐아미노 }-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 바이사이클로[2,2,2]옥탄 -2- 카복실산
Figure 112008085816202-PCT00033
B-4f를 용매로서 EtOH를 사용하여 3-아미노-바이시클로[2,2,2]옥탄-2-카복실산과 B-3a를 반응시켜 B-4a와 유사하게 제조한다.
MS-ESI+:561(M+H)+
B-4g) 3-(2-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 카바모일 ]- 페닐아미노 }-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로부탄카복실산
Figure 112008085816202-PCT00034
B-4g를,시스-3-아미노-사이클로부탄카복실산과 B-3a를 반응시키고 EtOH를 용매로서 사용하여 B-4a와 유사하게 제조한다.
B-4h) (±)-(1S * ,2R * )-2-(2-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 카바모일 ]- 페닐아미노 }-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로헥산카복실산
Figure 112008085816202-PCT00035
B-4h를, (±)-시스-2-아미노-사이클로헥산카복실산과 B-3a를 반응시키고 용매로서 1-부탄올을 사용하여 B-4a와 유사하게 제조한다.
B-4i) (±)-(1S * ,6R * )-6-(2-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 카바모일 ]- 페닐아미노 }-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로헥스 -3- 엔카복실산
Figure 112008085816202-PCT00036
B-4i를, (±)-시스-2-아미노-사이클로헥스-3-엔카복실산(Messrs. BioBlocks)과 B-3a를 반응시키고 용매로서 1-부탄올을 사용하여 B-4a와 유사하게 제조한다.
시스 -(±)-2-아미노- 사이클로펜탄카복실산 - 이소프로필아미드
Figure 112008085816202-PCT00037
55mg(0.43mmol)의 시스-(±)-2-아미노-사이클로펜탄카복실산을 900㎕(25eq)의 이소프로필아민에 현탁시키고, 당해 혼합물에 205mg(0.064mmol, 1.5eq)의 TBTU와 550㎕의 DMF를 첨가한다. 당해 혼합물을 16h동안 교반하고, 반응 혼합물을 9/1/0.1의 DCM/MeOH/NH3(수성)에서 취하고, 7mL의 실리카겔과 합한다. 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래프(실리카겔, DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1)한다. 63mg의 시스-(±)-2-아미노-사이클로펜탄카복실산-이소프로필아미드를 수득한다.
Rf=0.33(실리카겔, DCM/MeOH/NH3 85/15/1.5)
키랄 화합물 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄-카복실산 이소프로필아미드를 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄-카복실산을 사용하여 이 과정과 유사하게 제조한다. 추가적으로, 다량의 아미드를 2-아미노사이클로펜탄카복실산(라세미체 또는 키랄)으로부터 출발하는 방식으로 제조한다.
C-1 타입의 화합물 합성의 일반적 방법
상응하게 R2-치환된 2,4-디클로로피리미딘 A-1(A-1a에 대한 실시예에 기재된 바와 같이 상응하는 우라실을 염소처리하여 제조하거나, 현재 시판중)을 THF(디옥산, DMA, NMP, 아세톤 또는 DCM)(약 2 내지 5mL/mmol)에 용해시키고, 1 내지 1.6eq의 휘니그 염기(트리에틸아민, 탄산염 칼륨 또는 다른 적합한 염기)를 첨가하고, 반응 혼합물을 조절된 온도(매우 반응성인 피리미딘에 대한 -78℃, 덜 반응성인 경 향을 갖는 피리미딘에 대한 RT 또는 승온)으로 정치시킨다. 이어서, 상응하는 용매(상기 참조)에 용해된, 약 0.75 내지 1eq의 아민을 첨가하고, 사용된 피리미딘의 반응에 따라, 반응 혼합물을 상응하는 온도에서 지정된 시간 동안 교반하거나 해동시키거나 가열한다. 반응이 종결(반응은 HPLC 또는 DC로 모니터링함)된 후, 반응 혼합물을 실리카 겔과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 목적하는 치환 생성물을 수득한다. 피리미딘의 R2그룹에 따라, 두 개의 가능한 위치이성체를 상이한 비율로 수득한다. 이들은 통상적으로 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
C-1c)(±)-(1S * ,2R * )-2-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드
Figure 112008085816202-PCT00038
2g(9.2mmol)의 A-1a와 1.8mL(11.2mmol, 1.2eq)의 휘니그 염기를 60mL의 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 후, 60mL의 THF에 용해된 시스-(±)-2-아미노사이클로펜탄카복실산-이소프로필아미드를 -78℃에서 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 RT로 해동시킨다. 이어서, 40mL의 실리카 겔을 첨가하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. 두 개의 위치이성체 생성물을 컬럼 크로마토 그래피로 분리시켜, 목적하는 위치이성체가 첫 번째로 용리된다(실리카 겔, 30분 내에 cHex/EE를 85/15로부터 80/20으로 됨). 590mg의 C-1c 및 690mg의 위치이성체 생성물 C-1c'를 분리시킨다.
Rf(C-1c)=0.21(실리카 겔, cHex/EE 3/1), [Rf(C-1c')=0.10]
MS-ESI+:351(M+H)+
UVmax=246nm
C-1a (1S,2R)-2-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄카복실산 - 이소프로필아미드
Figure 112008085816202-PCT00039
키랄 화합물 C-1a를 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드로부터 유사하게 제조한다.
C-1d (1S,2R)-2-(2- 클로로 -5- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드
Figure 112008085816202-PCT00040
1g(6.1mmol, 1eq)의 5-메틸-2,4-디클로로피리미딘(A-1a와 유사하게 제조)을 3mL의 DMA에 용해시킨 뒤, 5.3mL(30.5mmol, 5eq)의 휘니그 염기를 적가한다. 1.03g(6.1mmol, 1eq)의 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실산 이소프로필아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1h동안 교반한다. HPLC 모니터링은, 반응이 절대적이고, 오직 하나의 위치이성체가 형성된다는 것을 보여준다. 반응 혼합물을 RP겔과 합하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 생성물을 RP 상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 분리시킨다(15분 내에 물(+0.2%의 HCCOOH)/MeCN(+0.2%의 HCCOOH)가 82/18로부터 60/40이 됨).
상응하는 생성물 분획을 합하고, 동결건조로 용매로부터 제거하여 956mg의 C-1d를 수득한다.
Rf=0.15(실리카 겔, cHex:EE 1:1)
MS-ESI+:297/299(M+H)+
C-1e (1S,2R)-2-(2- 클로로 -5- 브로모 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄카복실산 -이소프로필아미드
Figure 112008085816202-PCT00041
C-1e를, 70℃에서 용매로서 1-부탄올(0.7M)을 사용하여 C-1d의 제조와 유사하게 합성하고, 2h동안 교반한다. 진공하에 증발로 분리시키고, MeOH로 침전물을 세척한다.
MS-ESI+:361/363(M+H)+
C-1f (1S,2R)-2-(2,5- 디클로로 -피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄카복실산 - 이소프로필아미드
Figure 112008085816202-PCT00042
C-1f는 용매로서 DCM(0.3M)을 사용하여 C-1d의 제조와 유사하게 합성한다. 출발 화합물을 0℃에서 합하고, 반응 혼합물을 RT에서 6h동안 교반한다.
Rf=0.63(실리카 겔, EE)
C-2a 4-[4-((1S,2R)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]-2- 에톡시 -벤조산
Figure 112008085816202-PCT00043
120mg(0.34mmol, 1eq)의 C-1a를 102mg(0.56mmol, 1.7eq)의 2-에톡시-4-아미노벤조산과 함께 500㎕의 (무수)DMA에 현탁시키고, 221㎕의 디옥사닉 HCL(0.89mmol, 2.6eq, 4M)과 합하고, 70℃에서 2.5h 동안 진탕한다. 반응 혼합물을 10mL의 물에 붓고, 농축 수성 염산으로 산성화하고, 침전물을 여과한다. 진공하에 건조시킨 후, 143mg의 C-2a를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
반응은 다른 2-알콕시-치환된 벤조산으로 유사하게 수행된다(실시예 131, 133 및 134의 제조에서의 출발 화합물의 합성). 2-클로로-4-아미노-벤조산은 실시예 135의 제조에 사용한다.
2- 에톡시 -4-아미노-벤조산
Figure 112008085816202-PCT00044
4.05g(21.7mmol, 1eq)의 2-하이드록시-4-니트로-벤조산을 40mL의 MeOH에 용해시키고, 1.8mL(24.8mmol, 1.14eq)의 티오닐 클로라이드를 천천히 적가한다. 혼합물을 50℃에서 2h 동안 환류시키고, 추가로 2h 동안 교반한다. 냉각 후, 휘발성 성 분들을 진공하에 제거하여 4.36g의 조 메틸 2-하이드록시-4-니트로-벤조에이트를 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 반응시킨다. 1g(5.1mmol, 1eq)의 메틸 에스테르를 25mL의 DMF에 용해시키고, 당해 혼합물에 2.1g(15.3mmol, 3eq)의 탄산염 칼륨을 첨가한 후, 1.4mL(18.8mmol, 3.7eq)의 브로모에탄을 적가한다. 반응 혼합물을 RT에서 16h동안 교반한 뒤, 100mL의 물속에 붓고, pH를 농축 수성 염산으로 조정하여 pH를 3이 되도록 한다. 당해 혼합물을 100mL의 EE로 두 번 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 모든 휘발성 성분들을 진공 하에 제거한 뒤, 1.28g의 메틸 2-에톡시-4-니트로-벤조에이트를 수득한다. 1.28g(5.06mmol, 1eq)의 니트로 화합물을 50mL의 MeOH에 용해시키고, 라니(Raney)니켈의 압설기 팁(spatula tip)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16h동안 4bar의 수소 압력하에 고압솥에서 교반한다. 촉매를 셀리트(Celite®)를 통해 여과하고, 진공하에 여액의 모든 휘발성 성분들을 제거한다. 0.99g의 아닐린을 수득한다[MS-ESI+:351(M+H)+]. 이러한 양을 5mL의 MeOH에 용해시키고, 10mL의 수중의 0.35g(14.6mmol, 2.9eq)의 수산화 리튬 용액을 첨가한다. RT에서 16h동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 10mL의 물에서 취하고, 수성 염산으로 산성화한다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 392mg의 2-에톡시-4-아미노-벤조산을 수득한다.
C-2d 4-[4-((1R,2S)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 메틸 -피리미딘-2-일 아미 노]-벤조산
Figure 112008085816202-PCT00045
956mg(3.2mmol, 1eq)의 C-1d를 5.4mL의 1-부탄올에 용해시키고, 이 용액을 446mg(3.2mmol, 1eq)의 4-아미노-벤조산과 합한다. 105㎕(0.42mmol, 0.13eq)의 디옥사닉 염산(4M)을 첨가한 후, 당해 혼합물을 2h 동안 교반하면서 환류시킨다. 냉각 후, 형성된 침전물을 여과시키고, 2mL의 차가운 1-부탄올로 세척한다. 진공하에 건조시킨 뒤, 1.15g의 C-2d를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
MS-ESI+:398(M+H)+
C-2e 4-[4-((1R,2S)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 클로로 -피리미딘-2-일 아미 노]-벤조산
Figure 112008085816202-PCT00046
C-2e는 C-2d의 제조와 유사하게 합성한다.
D-1a)(±)-4-[4-((1R * ,2S * )-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- N - 메틸 - N -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드
Figure 112008085816202-PCT00047
500mg(1.17mmol, 1eq)의 B-3a를 5mL의 1-부탄올에 용해시키고, 760㎕(4.44mmol, 3.8eq)의 휘니그 염기와 합한다. 이어서, 165㎕(1.40mmol, 1.2eq)의 시스-1,2-디아미노사이클로헥산을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파로 15분동안 150℃로 가열한다. 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM에서 취한다. 이어서, 당해 혼합물을 희석된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 2회 세척하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여, 477mg의 D-1a를 수득한다.
MS-ESI+:506(M+H)+
D-1b) (±)-4-[4((1R * ,2S * )-2-아미노- 사이클로펜틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- N - 메틸 - N -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드
Figure 112008085816202-PCT00048
364mg(0.85mmol, 1eq)의 B-3a를 1mL의 DMA에 용해시킨 뒤, 177mg(1.02mmol, 1.2eq)의 시스-1,2-디아미노사이클로펜탄 디하이드로클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 1.5mL(8.76mmol, 10.3eq)의 휘니그 염기와 합하고, 20분 동안 교반하면서 마이크로파로 150℃로 가열한다. 이어서, 모든 휘발성 성분을 진공하에 제거하여, 조 생성물(418mg)을 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
E-1) 2- 메틸설파닐 -1 H -피리미딘-4-온
Figure 112008085816202-PCT00049
20g(153mmol)의 2-티오우라실을 250mL의 MeOH에 현탁한 뒤, 8.7g(152.9mmol, 1eq)의 나트륨 메톡사이드를 첨가한다. 용액을 RT에서 5분 동안 교반한 뒤, 12.4mL(198.8mmol, 1.3eq)의 메틸 요오드를 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 뒤, 물속에 붓고 약 150mL의 클로로포름으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여, 16g의 E-1을 수득한다.
E-2) 4-(6-옥소-1,6- 디하이드로 -피리미딘-2- 일아미노 )-벤조산
Figure 112008085816202-PCT00050
4.1g(28.8mmol)의 E-1을 10mL의 디글림(디에틸렌글리콜 디메틸에테르)에 용해시키고, 이 용액을 4.79g(34.6mmol, 1.2eq)의 4-아미노벤조산과 합한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. RT로 냉각시킨 후, 침전물을 흡인 여과하고, 약간의 디글림으로 세척한 뒤, 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시킨다. 5.27g의 E-2를 수득한다.
MS-ESI+:232(M+H)+
E-3) 4-(5- 브로모 -6-옥소-1,6- 디하이드로 -피리미딘-2- 일아미노 )-벤조산
Figure 112008085816202-PCT00051
9g(38.9mmol)의 E-2를 10mL의 아세트산에 배치하고, 50mL의 아세트산에서 2.1mL(40.9mmol, 1.05eq)의 브롬 용액을 적가하고, 당해 혼합물을 RT에서 약 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 800mL의 물에서 교반하고, 침전물을 흡인 여과하고, 수득한 침전물을 물로 세척하고 진공하에 건조시킨다. 11.5g의 E-3을 수득한다.
Rf=0.27(실리카 겔, EE:MeOH 7:3)
MS-ESI+:309/311(M+H)+
E-5) 4-(4- 클로로 -5- 브로모 -피리미딘-2- 일아미노 )- 벤조일 클로라이드 및
E-4) 4-(4- 클로로 -5- 브로모 -피리미딘-2- 일아미노 )-벤조산
Figure 112008085816202-PCT00052
5g(16.1mmol)의 E-3을 70mL의 산염화인에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 600mL의 물/얼음에 격렬하게 교반하면서 적가하고, 추가로 30분 동안 교반하고, 조 산E-4를 여과한다. 이를 진공하에 건조시키고, 정제하지 않고 추가로 사용한다.
2.7g(8.2mmol)의 산염화물을 제조하기 위하여, 2.7g(8.2mmol)의 조산을 20mL의 톨루엔에 용해시키고, 715㎕(9.9mmol, 1.2eq)의 티오닐 클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤, 진공하에 증발시킨다. 진공하에 건조시킨 후, 2.9g의 E-5를 수득한다.
E-6) 4-(5- 브로모 -4- 클로로 -피리미딘-2- 일아미노 )- N - 메틸 - N -(1- 메틸 -피페리딘-4- 일)- 벤즈아미드
Figure 112008085816202-PCT00053
500mg(1.44mmol, 1eq)의 E-5를 20mL의 THF에 용해시키고, 370㎕(2.16mmol, 1.5eq)의 휘니그 염기와 혼합하고, 209㎕(1.44mmol, 1eq)의 1-메틸-4-(메틸아미노)-피페리딘과 혼합한다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한 뒤, 250mL의 물에 붓는다. 100mL의 EE로 4회 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 418mg의 E-6을 수득한다.
Rf=0.64(실리카 겔, DCM:MeOH:NH3 5:1:0.1)
MS-ESI+:440/442(M+H)+
E-7a)(1S,2R)-2-(5- 브로모 -2-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 카바모일 ]- 페닐아미노 }-피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄카복실산
Figure 112008085816202-PCT00054
1.91g(4.35mmol, 1eq)의 E-6을 5mL의 DMA에 현탁시키고, 1.5mL(8.7mmol, 2eq)의 휘니그 염기와 혼합한다. 865mg(5.22mmol, 1.2eq)의 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실산을 당해 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃(CEM 마이크로파, 100W)에서 120분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 약 200mL의 물에서 교반하고, 100mL의 EE로 3회 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 이어서, RT겔을 첨가하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 생성물을 RT상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 분리한다(20분 내에 물(+0.2% HCOOH)/MeCN(+0.2% HCOOH)을 92/8로부터 79/21로 됨). 상응하는 생성물 분획을 합하고, 동결건조로 용매로부터 제거한다. 1.26g의 E-7a를 수득한다.
MS-ESI+:531/533(M+H)+
E-7b)(±)-(1R * ,2S * )-2-(5- 브로모 -2-{4-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 카바모일 ]- 페닐아미노 }-피리미딘-4- 일아미노 )- 사이클로펜탄카복실산
Figure 112008085816202-PCT00055
E-7b를, 라세미체 시스-2-아미노-사이클로펜탄카복실산을 사용하여 E-7a와 유사하게 제조한다.
실시예 1
4-[4-((1R,2S)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로펜틸아미노 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- N - 메틸 - N -(1,2,2,6,6- 펜타메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드
100mg(0.22mmol)의 A-5a를 2mL의 DMF에 용해시키고, 당해 혼합물에 190㎕(1.11mmol, 5eq)의 휘니그 염기 및 112mg(0.35mmol, 1.6eq)의 TBTU를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 뒤, 88mg(0.38mmol, 1.7eq, 80%함량)의 메틸-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일)-아민을 적가한다. 혼합물을 RT에서 2일동안 교반하고, 반응 혼합물을 염기성 알루미늄 산화물을 통해 여과한 뒤, RP겔과 합하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 생성물을 RP상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 분리한다(15분 내에 물(+0.2% HCOOH)/MeCN(+0.2% HCOOH)을 80/20로부터 55/45로 됨). 상응하는 생성물 분획을 합하고, 농축 염산과 혼합하고, 동결건조로 용매로부터 제거하여, 염산염으로서 61mg의 화합물 1을 수득한다.
실시예 3, 5 및 8을 유사하게 제조한다. A-5c를 라세미체 실시예 2 및 7의 경우에 사용하고, A-5b를 실시예 4의 경우 A-5a 대신에 사용한다. 실시예 9 내지 10을 또한 A-4b 및 A-4c로부터의 가수분해(A-5a에 기재된 방법과 유사하게)로 수득한 벤조산을 사용하여 일반 반응식 A와 유사하게 제조하고, 실시예 84를 A-5d를 사용하여 제조한다.
실시예 6
N -이소프로필-4-[4-((1R,2S)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- N -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드
이는 A-5a로부터 출발하는 아미드 커플링에 의해 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성한다. 이러한 공정에서, 3급-부틸 4-이소프로필아미노-피페리딘-1-카복실산염을 아민 성분으로서 사용한다. 이어서, 커플링 생성물을 보호 그룹으로부터 제거하고 하기와 같이 메틸화한다.
A-5a로부터의 98mg의 커플링 생성물 및 3급-부틸 4-이소프로필아미노-피페리딘-1-카복실산염을 2mL의 DCM과 2mL의 트리플루오로아세트산에서 RT에서 2시간동안 교반한다. 10mL의 물을 첨가하고 탄산나트륨으로 pH를 10으로 조정한다. 혼합물을 15mL의 DCM으로 3회 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 휘발성 성분들을 진공하에 증발시키고, 조 생성물(50mg)을 추가로 직접 반응시킨다. 이를 위해, 50mg(0.08mmol, 1eq)의 당해 생성물을 1mL의 DMA에 배치하고, 13㎕의 포름알데히드(수중의 37%, 0.16mmol, 2eq)를 첨가하고, 당해 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반한다. 5㎕의 빙초산을 적가한 뒤, 92mg(0.43mmol, 5eq)의 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드를 배치식으로 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 20mL 물과 합하고, 10mL의 포화 수성 NaHCO3 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 10mL의 DCM으로 3번 추출하고, MgSO4로 건조시킨다. 이어서, RP겔을 첨가하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 생성물을 RP상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 분리한다(15분 내에 물(+0.2% HCOOH)/MeCN(+0.2% HCOOH)을 82/18로부터 60/40으로 됨). 상응하는 생성물 분획들을 합하고, 농축 염산과 혼합하고, 동결건조로 용매로부터 제거하여, 염산염으로서 7mg의 화합물 6을 수득한다.
실시예 12
4-{4-[(1R * ,2S * )-2-((R)-2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸카바모일 )- 사이클로펜틸아미노 ]-5-트 리플루오로메 틸-피리미딘-2- 일아미노 }- N - 메틸 - N -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드
80mg(0.15mmol, 1eq)의 B-4c를 3mL의 THF에 용해시키고, 246㎕(1.54mmol, 10eq)의 휘니그 염기와 합한다. 69mg(0.22mmol, 1.5eq)의 TBTU를 이 용액에 첨가하고 RT에서 40분 동안 교반한다. 현탁액을 DMF의 몇 방울과 합하여, 모든 용해되지 않은 성분이 용액에 들어가게 한다. 이어서, 17mg(0.23mmol, 1.5eq)의 D-알라니놀을 첨가하고, 당해 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 10mL의 RP겔과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. RP상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(15분 내에 물(+0.2% HCOOH)/MeCN(+0.2% HCOOH)을 15/85로부터 30/70으로 됨). 생성물 구획들의 합, 염산(디옥산 중의 4M)의 첨가 및 동결건조 후, 85mg의 화합물 12를 염산염으로서 수득한다.
실시예 13 내지 83, 85 내지 108, 125, 126 및 127을 상응하는 카복실산 유도체 B-4 및 아민 성분을 사용하여 유사하게 제조하는 한편, 커플링 반응물로서 TBTU 대신에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 임의로 사용한다.
실시예 128 내지 130을 일반 반응식 A에 따라 제조하고, 합성은 A-1a와 벤질 4-아미노-3-메톡시-벤조에이트의 반응으로 출발하는 연속물이다.
실시예 110
(±)-4-[4-((1R * ,2S * )-2- 아세틸아미노 - 사이클로헥실아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- N - 메틸 - N -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드
50mg(0.1mmol, 1eq)의 D-1a(실시예 109)를 0.5mL의 NMP에 용해한 뒤, 17㎕(0.12mmol, 1.2eq)의 트리에틸아민을 첨가하고, 9㎕(0.12mmol, 1.2eq)의 아세틸 클로라이드를 이 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, RP겔과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. RP상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 30mg의 화합물 110을 수득한다.
실시예 112 내지 114를 D-1a와 상응하는 카복실산 클로라이드로부터 출발하여 유사하게 제조한다. 실시예 120 내지 123을 실시예 110에 기재한 조건 하에서, 아실화에 의해 D-1b(실시예 124)로 출발하여 유사하게 제조한다. 이러한 합성 방법은 또한 화합물 111 및 115의 합성에도 사용되는 한편, 이러한 경우, 반응은 상응하는 술폰산 클로라이드로 수행된다. 실시예 116의 경우, 요소 유도체, D-1a는 실시예 110에 기재된 조건 하에서 N,N-디메틸카바모일 클로라이드와 반응한다.
실시예 117
117을, 용매로서 1 부탄올을 사용하여 B-3a 및 3-엔도-아미노바이사이클 로(2,2,1)-헵트-5-엔-2-엔도-카복실산으로 출발하여 B-4a의 제조와 유사하게 제조한다.
실시예 118
118을, B-3a 및 2-아다만탄아민-염산염으로 출발하여 B-4a의 제조와 유사하게 제조한다.
실시예 119
이는 추출물로서 실시예 117을 사용하여 실시예 12와 유사하게 합성한다. 아미드 커플링이 이루어진 후, 불포화 중간체 화합물을 Pd/C의 촉매량 존재 하에서 포름산(11eq)과 반응하여 RT에서 교반하면서 THF에서 수소화하고, 이러한 방식으로 실시예 119를 수득한다.
실시예 132
2- 에톡시 -4-[4-((1R,2S)-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로펜틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- N - 메틸 - N -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드
46mg(0.09mmol, 1eq)의 C-2a를 1.2mL의 DMF에 용해한 뒤, 81㎕(0.47mmol, 5eq) 휘니그 염기와 42mg(0.13mmol, 1.4eq)의 TBTU를 첨가한다. 당해 혼합물을 RT에서 5분 동안 교반한 뒤, 21㎕(0.14mmol, 1.5eq)의 1-메틸-4-(메틸아미노)-피페리딘을 적가한다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 뒤, RP상을 통해 컬럼 크 로마토그래피로 직접 정제한다(10분 내에 물/MeCN(각각의 경우 +0.2%HCOOH)를 83/17에서 63/35%이 됨). 생성물 구획의 배합, 500㎕의 염산(디옥산 중의 4M) 첨가 및 동결건조 후, 47mg의 화합물 132의 염산염을 수득한다.
실시예 131 및 133 내지 135를 상응하는 산 유도체 C-2로부터 아미드 커플링에 의해 유사하게 제조하고, C-1a와, 친핵성 방항족 치환(C-2a의 합성을 위한 실시예의 방식으로 기재)로 상응하게 치환된 4-아미노벤조산로부터 수득한다.
실시예 136
(±)-4-[4-((1R * ,2S * )-2- 이소프로필카바모일 - 사이클로부틸아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 ]- N - 메틸 - N -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드
150mg(0.35mmol, 1eq)의 B-3a를 1.3mL의 EtOH에 용해시키고, 150㎕(0.88mmol, 2.5eq)의 휘니그 염기를 첨가한다. 100mg(0.42mmol, 1.2eq)의 (±)-시스-2-아미노사이클로부탄카복실산 이소프로필아미드를 첨가한 후, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 10mL의 RP겔과 합하고, 모든 휘발성 성분들을 진공하에 제거한다. RP상(15분 내에 MeCN/물을 10/90에서 30/70으로 됨)을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 구획의 합, 100㎕의 디옥사닉 염산(4M)의 첨가 및 동결-건조 후, 86mg의 화합물 136의 염산염을 수득한다.
실시예 139
(±)-4-[5- 브로모 -4-[(1R * ,2S * )-2- 사이클로프로필카바모일 )- 사이클로부틸아미노 )-피리미딘-2- 일아미노 ]- N - 메틸 - N -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드
55mg(0.10mmol, 1eq)의 E-7b를 1mL의 DMF에 용해시키고, 88㎕(0.5mmol, 5eq) 휘니그 염기와 46mg(0.14mmol, 1.4eq)의 TBTU를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한 뒤, 11mg(0.15mmol, 1.5eq)의 사이클로프로필아민을 적가한다. 당해 혼합물을 RT에서 2일 동안 교반하고, 반응 혼합물을 염기성 알루미늄 산화물을 통해 여과한 뒤, RP겔과 합하고, 휘발성 성분들을 진공하에 제거하고, 생성물을 RP상을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 분리한다(10분 내에 물/MeCN(각각의 경우 +0.2%HCOOH)를 88/12%에서 75/25로 됨). 상응하는 생성물 분획을 합하고, 100㎕의 디옥사닉 염산(4M)을 혼합하고, 동결건조로 용매로부터 제거하고, 25mg의 화합물 139를 염산염으로서 수득한다.
실시예 137, 138, 140 내지 144 및 146을 유사하게 제조하는 한편, 142, 143 및 146의 경우, 키랄 출발 화합물 E-7a를 사용한다.
실시예 145/147
145와 147을 C-2d와 C-2e, 각각을 1-메틸-4-(메틸아미노)-피페리딘과의 아미드 커플링으로 실시예 1의 제조와 유사하게 합성한다.
실시예 1 내지 147
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이하의 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 이들 실시예를 한정시키지 않으면서 기재한다.
DNA 염색 및 이후의 FACS 또는 셀로믹스 어레이 스캔 분석(Cellomics Array Scan analysis)에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명에 따르는 화합물에 의한 증식의 억제는 무엇보다 염색체 분리(chromosome segregation)에서의 잘못에 의해 매개된 다. 불완전한 분리의 누적으로 인하여, 대량의 다배체(polyploidy)가 발생하며, 이에 따라 최종적으로 증식 또는 심지어 아폽토시스(apoptosis)가 억제된다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 생물학적 특성을 기준으로 하여, 이의 이성체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합하다.
오로라-B- 키나제 분석 실시예
세균으로부터 수득하여 정제한 제노푸스 래비스(Xenopus laevis) INCENP(아미노산 790-847)와 함께 GST 태그(아미노산 60-361)를 N-말단 위치에 보유한 이.콜라이(E. coli)-발현된 재조합 제노푸스 래비스 오로라(Aurora) B 야생형의 단백질을 사용하여, 방사성 효소 억제 분석을 전개시킨다. 동등한 방식으로, 제노푸스 래비스 INCENP790 -847과 함께 제노푸스 래비스 오로라 B 돌연변이체(G96V) 또한 사용될 수 있다.
발현 및 정제
제노푸스 래비스로부터의 오로라-B60-361에 대한 암호화 서열을 BamHI 및 SalI 절단 위치를 통해 pGEX-6T[아머샴 바이오테크(Amersham Biotech)]의 변형 형태로 클로닝한다. 벡터는 리보솜 결합 위치에 의해 분리된 두 개의 클로닝 카세트(cassette)를 함유하여, 바이-시스트로닉(bi-cistronic) 발현이 가능하다. 이러 한 구성에서, 제노푸스 래비스 오로라 B는 첫 번째 카세트에 의해 발현되고, 제노푸스 래비스 INCENP790 -847은 두 번째 카세트에 의해 발현된다. 수득된 벡터는 pAUB-IN847이다.
먼저, 이.콜라이 균주 BL21(DE3)을 pUBS520 헬퍼 플라스미드와 pAUB-IN847과 함께 공동-형질전환시키고, 이어서 단백질 발현을 0.3mM IPTG를 사용하여 0.45 내지 0.7의 OD600으로 유도한다. 이어서, 23 내지 25℃에서 약 12 내지 16시간 동안 교반하면서 계속 발현시킨다.
이어서, 세균을 원심분리로 제거하고, 펠릿을 이.콜라이 배지의 리터당 20 내지 30mL의 용해 완충액을 사용하여, 초음파를 사용하여, 용해 완충액[50mM Tris/Cl pH 7.6, 300mM NaCl, 1mM DTT, 1mM EDTA, 5% 글리세롤, 로쉐 컴플리트 프로테아제 억제제(Roche Complete Protease Inhibitor) 정제]에서 용해한다. 용해된 물질을 원심분리(12000rpm, 45 내지 60분, JA20 회전자)하여 잔해로부터 제거한다. 상청액을 4℃에서 4 내지 5시간 동안 이.콜라이 배지의 리터 당 평형 GST 세파로즈 패스트 플로우(Spharose Fast Flow)[아머샴 바이오사이언스(Amersham Biosciences)] 30㎕로 항온처리한다. 이어서, 컬럼 물질을 30 용적의 용해 완충액으로 세척한 뒤, 30 용적의 절단 완충액(50mM Tris/Cl pH 7.6, 150mM NaCl, 1m DTT, 1mM EDTA)으로 평형시킨다. GST 태그를 오로라 B로부터 절단시키기위해, 10 유닛의 프리시젼 프로테아제(Prescission Protease)(아머샴 바이오사이언스)를 기 질 밀리그램 당 사용하고, 혼합물을 4℃에서 16h동안 항온처리한다. 절단 생성물을 함유하는 상청액을 이온 교환 완충액(50mM Tris/Cl pH 7.6, 150mM NaCl, 1mM DTT, 1mM EDTA)로 평형화된 6mL의 리소스(Resource) Q 칼럼(아머샴 바이오사이언스)에 적하한다. 오로라 B/INCENP 복합체를 유동시키면서 모으고, 이어서 농축시키고, SEC 완충액(10mM Tris/Cl pH 7.6, 150mM NaCl, 1mM DTT, 1mM EDTA)으로 평형화된 Superdex 200 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 적하한다. 오로라 B/INCENP 복합체를 함유하는 분획을 수집하고 비바스핀(Vivaspin) 농축기(분자량 배제 3000 내지 5000Da)를 사용하여 12mg/mL의 최종 농축액으로 농축시킨다. 키나제 분석을 위한 분취액(예를 들면, 240ng/㎕)를 저장용액에서 동결 완충액(50mM Tris/Cl pH 8.0, 150mM NaCl, 0.1mM EDTA, 0.03% Brij-35, 10% 글리세롤, 1mM DTT) 속으로 옮겨담고, -80℃에 저장한다.
키나제 분석
시험 물질을 폴리프로필렌 디쉬(96웰, Greiner #655 201)에 넣어, 10μM 내지 0.0001μM의 농도 프레임을 커버한다. 분석시의 DMSO의 최종 농도는 5%이다. 단백질 믹스(50mM tris/Cl pH 7.5, 25mM MgCl2, 25mM NaCl, 167μM ATP, 동결 완충액 중의 10ng 제노푸스 래비스 오로라 B/INCENP 복합체) 30㎕를 25% DMSO 중에 제공된 시험 물질 10㎕ 속으로 피펫팅하고, 15분 동안 실온에서 항온처리한다. 이어서, 펩타이드 믹스(100mM tris/Cl pH7.5, 50mM MgCl2, 50mM NaCl, 5μM NaF, 5μM DTT, 1μCi 감마-P33-ATP[아머샴(Amersham)], 50μM 기질 펩타이드[바이오틴-EPLERRLSLVPDS 또는 이의 다량체, 또는 바이오틴-EPLERRLSLVPKM 또는 이의 다량체, 또는 바이오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])를 첨가한다. 당해 반응물을 75분 동안 항온처리하고(상온), 6.4% 트리클로로아세트산 180㎕를 첨가하여 정지시키고, 20분 동안 얼음에서 항온처리한다. 멀티 스크린 여과 플레이트(Millipore, MAIP NOB10)를 먼저 70% 에탄올 100㎕로 평형화시킨 다음 트리클로로아세트산 180㎕로 평형화시키고, 적합한 흡인 장비를 사용하여 액체를 제거한다. 이어서, 중단된 키나제 반응물을 가한다. 각각의 경우 1% 트리클로로아세트산 180㎕로 5회 세척한 후에, 디쉬의 하반부를 건조시키고(10 내지 20분, 55℃), 섬광 칵테일(Microscint, Packard #6013611) 25㎕를 첨가한다. 혼입된 감마-인산염을 왈락 1450 마이크로베타 리퀴드 신틸레이션 카운터(Wallac 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter)를 사용하여 정량한다. 시험 물질이 없는 샘플 및 기질 펩타이드가 없는 샘플을 대조군으로 사용한다. IC50값은 그래프 패드 프리즘 소프트웨어(Graph Pad Prism software)를 사용하여 수득한다.
본 발명에 따르는 화합물의 항-증식성 활성은, 배양된 사람 종양 세포에서의 증식 시험 및/또는, 예를 들면, NCI-H460 종양 세포에서의 세포 주기 분석에서 측정한다. 이들 2개 시험 방법에서, 화합물은 활성이 양호하거나 매우 양호한데, 즉, 예를 들면, NCI-H460 증식 시험에서의 EC50 값이 5μmol/ℓ미만, 일반적으로 1μmol/ℓ미만이다.
배양된 사람 종양 세포에서의 증식 억제의 측정
배양된 사람 종양 세포에서의 증식을 측정하기 위해, 폐 종양 세포주 NCI-H460의 세포[(미국형 배양 수집소(American Type Culture Collection)(ATCC)로부터 수득됨]를 RPMI 1640 배지(Gibco) 및 10% 태아 송아지 혈청(Gibco)에서 배양하고, 대수 성장기(log growth phase)에서 수거한다. 이어서, NCI-H460 세포를 RPMI 1640 배지 중의 웰 1개당 세포 1000개의 밀도로 96웰 평저 플레이트(Falcon)에 넣고, 항온배양기 속에서 밤새 항온배양한다(37℃, 5% CO2). 활성 물질을 여러 농도로 당해 세포에 첨가한다(DMSO에 용해됨; DMSO 최종 농도: 0.1%). 72시간 동안 항온배양한 후에, 알라머 블루 시약(AlamarBlue reagent)(어큐메드 인터내셔날(AccuMed International)) 20㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 추가의 5 내지 7시간 동안 항온배양한다. 항온배양한 후에, 알라머 블루 시약의 색깔 변화를 왈락 마이크로베타(Wallac Microbeta) 형광 분광광도계로 측정한다. 표준 레벤버그 마퀴드 알고리듬(Standard Levenburg Marquard algorithms)(그래프패드프리즘(GraphPadPrizm))을 사용하여 EC50값을 산출한다. 세포 주기 분석을, 예를 들면, FACS 분석(Fluorescence Activated Cell Sorter) 또는 셀로믹스 어레이 스캔(CellCycle Analysis)을 사용하여 수행한다.
FACS 분석
포스피디움 요오다이드(PI: Propidium iodide)는 이본쇄 DNA에 화학양론적으 로 결합되기 때문에, 세포 DNA 함량을 기준으로 하여 세포 주기의 G1기, S기 및 G2/M기에서의 세포의 비율을 측정하는데 적합하다. G0 및 G1기 중의 세포는 2배체(diploid) DNA 함량(2N)을 갖고, G2 또는 유사분열기 중의 세포는 4N DNA 함량을 갖는다.
PI 염색을 위해, 예를 들면, 1.75X106 NCI-H460 세포를 75㎠ 세포 배양 플라스크 위에 접종하고, 24시간 후에 0.1% DMSO를 대조군으로서 첨가하거나, 당해 물질을 각종 농도(0.1% DMSO)로 첨가한다. 이들 세포를 42시간 동안 당해 물질 또는 DMSO로 항온배양한다. 이어서, 세포를 트립신으로 분리시키고 원심분리한다. 세포 펠릿을 완충된 식염수(PBS)로 세척하고, 세포를 -20℃에서 2시간 이상 동안 80%로 고정시킨다. PBS로 세척하는 또 다른 단계 후에, 세포를 얼음 위에서 5분 동안 Triton X-100(Sigma; PBS 중의 0.25%)으로 투과화시키고, 9:1 비율의 포스피디움 요오다이드(Sigma; 10㎍/㎖) 및 RNAse(Serva; 1mg/㎖)의 용액으로 20분 이상 동안 암실에서 항온처리한다.
아르곤 레이저(500mW, 발광 488nm)가 장착된 벡톤 디킨슨 FACS(Becton Dickinson FACS) 분석기에서 DNA 측정을 수행하고, DNA 셀 퀘스트 프로그램(DNA Cell Quest Programme)(BD)을 사용하여 데이터를 수득하고 평가한다.
셀로믹스 어레이 스캔
NCI-H460 세포를 웰 1개당 세포 2000개의 밀도로 10% 태아 송아지 혈청(Gibco)을 갖는 RPMI 1640 배지(Gibco)에서 96웰 평저 디쉬(Falcon) 속으로 접종 하고, 항온배양기(37℃에서, 5% CO2)에서 밤새 항온배양한다. 당해 활성 물질을 각종 농도로 세포에 첨가한다(DMSO에 용해됨; DMSO 최종 농도: 0.1%). 42시간 동안 항온배양한 후에, 배지를 흡인 여과하고, 세포를 4% 포름알데히드 용액 및 Triton X-100(PBS 중에서 1:200)에 상온에서 10분동안 고정시키고, 동시에 투과화시키고, 0.3% BSA 용액(Calbiochem)으로 2회 세척한다. 이어서, 1시간 동안, 상온에서, 암실에서, 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI)(몰큘라 프로브스(Molecular Probes)) 50㎕/웰을 최종 농도 300nM로 첨가하여 DNA를 염색한다. 당해 제제를 PBS로 조심스럽게 2회 세척하고, 플레이트를 흑색 접착 필름으로 고정시키고, 셀사이클 바이오어플리케이션 프로그램(CellCycle BioApplication Programme)을 사용하여 셀로믹스 어레이 스캔으로 분석하고, 스포트파이어(Spotfire)를 사용하여 가시화시키고 평가한다.
본 발명의 물질은 오로라 키나제 억제제이다. 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 생물학적 특성을 기준으로 하여, 이들의 이성체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합하다.
이와 같은 질환으로는, 예를 들면, 바이러스성 감염(예를 들면, HIV 및 카포시 육종); 염증성 질환 및 자가면역 질환(예를 들면, 대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 상처 치료); 세균, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양(예를 들면, 암종 및 육종), 피부 질환(예를 들면, 건선); 세포(예를 들면, 섬유아세포, 간세포, 뼈 및 골수 세포, 연골 또는 평활근 세포 또는 상피 세 포) 수의 증가를 특징으로 하는 과다증식성 질환(예를 들면, 자궁내막 과다증식)); 골질환 및 심혈관 질환(예를 들면, 재협착증 및 비대증)이 포함된다.
예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물로 치료할 수 있는 암으로는 뇌종양, 예를 들면, 청신경 초종, 성상세포종[예를 들면, 모양세포성(pilocytic) 성상세포종, 소섬유(fibrillary) 성상세포종, 원형질성(protoplasmic) 성상세포종, 팽대세포성(gemistocytary) 성상세포종, 미분화 성상세포종 및 교아세포종(gioblastoma)], 뇌림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양[예를 들면, 프롤락틴 분비종양(prolactinoma), HGH(인간 성장 호르몬) 생성 종양 및 ACTH(부신피질자극 호르몬) 생성 종양, 두개인두종, 수모 세포종(medulloblastoma), 수막종 및 희소돌기교아세포종]; 신경 종양(신생물), 예를 들면, 식물 신경계의 종양[예를 들면, 교감신경 신경모세포종(neuroblastoma sympathicum), 신경절신경종(ganglioneuroma), 부신경절종(갈색세포종, 크롬친화성 세포종) 및 경동맥 소체 종양)], 말초 신경계의 종양(예를 들면, 절단 신경종, 신경섬유종, 신경초종(neurinoma)(신경집종(neurilemmoma), 슈반세포종(Schwannoma)) 및 악성 슈반세포종) 및 중추신경계의 종양[예를 들면, 뇌 및 골수 종양]; 창자암, 예를 들면, 직장, 결장, 항문, 소장 및 십이지장의 암종; 눈꺼풀 종양, 예를 들면, 기저세포암 또는 기저세포 암종; 췌장암 또는 췌장 암종; 방광암 또는 방광암종; 폐암(기관지 암종), 예를 들면, 소세포 기관지 암종(귀리 세포 암종) 및 비소세포 기관지 암종, 예를 들면, 평판 상피세포 암종, 샘암종 및 거대세포 기관지 암종; 유방암, 예를 들면, 침윤성 도관 암종, 콜로이드 암종, 소엽 침입성 암종, 관형 암종, 샘낭 암종 및 유두 암종과 같은 유방 암종; 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 버킷 림프종, 저악성 비호지킨 림프종(NHL) 및 균상식육종; 자궁암 또는 자궁내막 암종 또는 황체 암종; CUP 증후군(Cancer of Unknown Primary)(원발부위 미상 암); 난소암 또는 난소 암종, 예를 들면, 점액성 암, 자궁내막암 또는 장액 암; 담낭암; 담관 암, 예를 들면, 클라츠킨 종양; 고환암, 예를 들면, 정상피종 및 비정상피종; 림프종(lymphosarcoma), 예를 들면, 악성 림프종, 호지킨병, 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 만성 림프 백혈병, 백혈병성 세망내피증, 면역종, 형질세포종(다발성 골수종), 면역모세포종, 버킷 림프종, T-영역 균상식육종, 거대 세포 미분화 림프모구세포종 및 림프모구세포종; 후두암, 예를 들면, 성대 종양, 성문상부(supraglottal), 성문 및 성문하부(subglottal) 후두 종양; 골암, 예를 들면, 골연골증, 연골증, 연골모세포증, 연골점액성 섬유종, 골증, 유골 골증, 골모세포증, 호산구성 육아종, 거대 세포 종양, 연골육종, 골육종, 유잉 육종, 세망육종, 형질세포종, 거대 세포 종양, 섬유 형성이상, 미성숙 골낭 및 동맥류성 골낭; 두경부 종양, 예를 들면, 입술, 혀 구강저, 구강, 잇몸, 구개, 침샘, 목구멍, 비강, 부비강, 후두 및 중이의 종양; 간암, 예를 들면, 간세포 암종 또는 간세포 암종(HCC); 백혈병, 예를 들면, 급성 림프/림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)과 같은 급성 백혈병; 만성 백혈병, 예를 들면, 만성 림프 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML); 위암 또는 위 암종, 예를 들면, 유두형, 관형 및 점액성 샘암종, 인환(signet ring) 세포 암종, 선형편평 암종, 소세포 암종 및 미분화 암종; 흑색종, 예를 들면, 표재 확장성 흑색종, 결절성 흑색종, 악성 흑지 흑색종 및 선단 흑자성 흑색종; 신장암, 예를 들면, 신장 세포 암종 또는 부 신종 또는 그라비츠 종양; 식도암 또는 식도 암종; 음경암; 전립선암; 인후암 또는 인후 암종, 예를 들면, 비강인두 암종, 구인두 암종 및 하인두 암종; 망막모세포종, 예를 들면, 질암 또는 질 암종; 플레이트 상피 암종, 샘암종, 동일반응계의 암종, 악성 흑색종 및 육종; 갑상선 암종, 예를 들면, 유두형, 여포성 및 수질 갑상선 암종, 및 미분화 암종; 유극세포암, 표피양암종(epidormoid) 및 피부의 플레이트 상피 암종; 흉선종, 요도암 및 외음부암이 비제한적으로 포함된다.
당해 신규한 화합물은, 임의로 방사선치료 또는 다른 "최신의(state-of-the-art)"화합물, 예를 들면, 세포증식 억제 또는 세포독성 물질, 세포 증식 억제제, 항-혈관생성 물질, 스테로이드 또는 항체와 병용하여, 위에서 언급한 질환의 예방, 단기간 또는 장기간 치료에 사용할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 단독으로 사용하거나 본 발명에 따르는 다른 활성 물질과 병용하여 사용할 수 있으며, 임의로 다른 약리학적 활성 물질과 병용하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화합물과 병용하여 투여할 수 있는 화학요법제로는, 호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테타미드, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론, 옥트레오티드), 아로메테이즈 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑스메스탄, 아타메스탄, LHRH 작용제 및 대항제(예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 루프롤 라이드), 성장 인자의 억제제[성장 인자, 예를 들면, "혈소판 유래된 성장 인자" 및 "간세포 성장 인자" 억제제는, 예를 들면, "성장 인자" 항체, "성장 인자 수용체" 항체 및 티로신키나제 억제제, 예를 들면, 게피티니브, 이마티니브, 라파티니브 세툭시마브(Erbitux®) 및 트라스트주마브이다]; 항대사물[예를 들면, 안티폴레이트, 예를 들면, 메토트렉사트, 랄티트렉세드; 피리미딘 유사체, 예를 들면, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 젬시타빈, 퓨린; 및 아데노신 유사체, 예를 들면, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴, 사이타라빈, 플루다라빈]; 항종양 항생제[예를 들면, 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 스트렙토조신]; 백금 유도체[예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴]; 알킬화제[예를 들면, 에스트라뮤스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카르바진, 사이클로포르파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들면, 카뮤스틴 및 로뮤스틴, 티오테파]; 유사분열 억제제[예를 들면, 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴; 및 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀, 도세탁셀]; 토포아이소머라제 억제제[예를 들면, 에피포도필로톡신, 예를 들면, 에토포시드 및 에토포포스, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론]; 및 각종 화학요법제, 예를들면, 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로네이트, 필그라스틴, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시마브, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머가 비제한적으로 포함한다.
적합한 제제로는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 특히 (피하, 정맥내, 근육내) 주사 및 주입용 용액제, 엘릭시르제, 에멀젼제 또는 분산성 산제가 포함된다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 조성물 총량의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위, 즉 아래에 기재된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 필요한 경우, 기재된 투여량은 하루에 여러 번 제공될 수도 있다.
적합한 정제는, 예를 들면, 당해 활성 물질(들)을 알려진 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 활석; 및/또는 서방형 방출 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트를 혼합하여 수득할 수 있다. 당해 정제는 여러 개의 층을 포함할 수도 있다.
피복 정제는, 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복물용으로 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복하여 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하고 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게는, 정제 피복물은, 지연 방출을 달성하기 위해, 되도록 위에서 언급한 정제용 부형제를 사용하여 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭시르제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 설탕; 및 화 학조미료, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미료를 추가로 함유할 수 있다. 당해 물질은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스; 습윤제, 예를 들면, 지방족 알코올의 에틸렌 옥사이드에 의한 축합물; 또는 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.
주사 및 주입용 용액제는 일반적인 방법으로, 예를 들면, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 가하면서 임의로 에멀젼화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조하며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들면, 유기 용매를 임의로 용매화제 또는 용해 조제로서 사용할 수 있으며 주사 바이알 또는 앰풀 또는 주입 병 속으로 옮겨담을 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질을 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐제 속에 포장하여 제조할 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공되는 담체, 예를 들면, 천연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성유(예를 들면, 땅콩 또는 참기름), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예를 들면, EtOH 또는 글리세롤); 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 활석, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고분산된 규산 및 규산염), 당(예를 들면, 사탕수수 당, 락토오스 및 글루코오스), 유화제(예를 들면, 리그닌, 스펜트 설파이트액(spent sulphite liquors), 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함된다.
당해 제제는 일반적인 방법으로 투여하며, 바람직하게는 경구 또는 경피 투여, 가장 바람직하게는 경구 투여한다. 경구 투여를 위해, 정제는, 위에서 언급한 담체 이외에도, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 제2인산칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 함유할 수 있다. 또한, 정제화 공정에서 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제를 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 위에서 언급된 부형제 이외에도 각종 화학 조미료 또는 착색제와 배합할 수 있다.
비경구 사용을 위해, 적합한 액상 담체를 갖는 활성 물질 용액을 사용할 수 있다.
정맥내 투여량은 1 내지 1000mg/hr, 바람직하게는 5 내지 500mg/hr이다.
그러나, 체중, 투여 경로, 개개인의 약물에 대한 반응, 제형의 성질, 및 약물 투여 시간 또는 간격에 따라, 때로는 지정된 투여량으로부터 벗어날 필요도 있을 수 있다. 따라서, 몇 가지 경우, 제시된 최소 투여량 미만으로 사용하는 것이 충분할 수도 있고, 다른 경우, 상한선을 초과할 수도 있다. 대량으로 투여하는 경우, 당해 투여량을 더욱 소량의 투여량으로 나누어 하루에 걸쳐 여러 번 투여하는 것이 바람직하다.
다음의 제형 실시예는 본 발명의 범주를 한정시키지 않으면서 본 발명을 예 시한다:
약제학적 제형의 예
A) 정제 정제 1개당 함량
화학식 1에 따른 활성 물질 100mg
락토오스 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg 스테아르산마그네슘 5 mg
500mg
미분된 활성 물질, 락토오스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 당해 혼합물을 스크리닝하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시키고, 혼련시키고, 습식 분쇄하고, 건조시킨다. 미립자, 잔류하는 옥수수 전분 및 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 당해 혼합물을 압착하여 적합한 형태와 크기를 갖는 정제를 제조한다.
B) 정제 정제 1개당 함량
화학식 1에 따른 활성 물질 80mg
락토오스 55mg
옥수수 전분 190mg
미세결정질 셀룰로오스 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
스테아르산마그네슘 2 mg
400mg
미분된 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 당해 혼합물을 스크리닝하고, 남아있는 옥수수 전분과 물로 후처리하여, 미립자를 형성시키고, 이를 건조시키고 스크리닝한다. 나트륨카복시메틸 전분 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합하고, 당해 혼합물을 압착하여 적합한 크기를 갖는 정제를 제조한다.
C) 앰풀 용액
화학식 1에 따르는 활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주사용수 5ml
자체의 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 활성 물질을 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 등장성이 되게 한다. 수득된 용액을 여과하여 피로겐(pyrogen)을 제거하고, 여액을 무균 조건하에 앰풀 속으로 옮겨 담고, 멸균시키고, 용해시켜 밀봉한다. 당해 앰풀은 활성 물질을 5mg, 25mg 및 50mg 함유한다.
<110> Boehringer Ingelheim International GmbH <120> 2,4-Diamino pyrimidines as cell cycle kinase inhibitors <130> Case 12-0260 <150> EP 06113967.1 <151> 2006-05-15 <160> 3 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 1 Glu Pro Leu Glu Arg Arg Leu Ser Leu Val Pro Asp Ser 1 5 10 <210> 2 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 2 Glu Pro Leu Glu Arg Arg Leu Ser Leu Val Pro Lys Met 1 5 10 <210> 3 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg 1 5 10 15 Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly 20 25

Claims (12)

  1. 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 1
    Figure 112008085816202-PCT00078
    상기 화학식 1에서,
    X는 N 또는 CH를 나타내고,
    R1은, R3에 의해 치환되고 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환된, C3 - 10사이클로알킬을 나타내며,
    R2는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 -16사이클로알킬알킬 및 C7 - 16아릴알킬로부터 선택된 그룹을 나타내고,
    R3은 -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(O)ORc 및 -N(Rf)C(O)NRcRc로부터 선택된 적합한 그룹을 나타내며,
    R4는 Ra, Rb, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rc 및/또는 Rb에 의해 치환된 Ra로부터 선택된 그룹을 나타내고,
    각각의 Ra는 서로 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 16사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2원 내지 6원의 헤테로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 14원의 헤테로사이클로알킬알킬, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 및 6원 내지 18원의 헤테로아릴알킬로부터 선택되고,
    각각의 Rb는 =O, -ORc, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, -NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -CN(Rf)NRcRc, -CN(OH)Rc, -CN(OH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRcRc, -OCN(Rf)NRcRc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(S)Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)ORc, -N(Rf)C(O)NRcRc, -[N(Rf)C(O)]2Rc, -N[C(O)]2Rc, -N[C(O)]2ORc, -[N(Rf)C(O)]2ORc 및 -N(Rf)CN(Rf)NRcRc로부터 서로 독립적으로 선택된 적합한 그룹을 나타내며,
    각각의 Rc는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd 및/또는 Re에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C3 - 10사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2원 내지 6원의 헤테로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 14원의 헤테로사이클로알킬알킬, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 및 6원 내지 18원의 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹을 나타내며,
    각각의 Rd는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Re 및/또는 Rf에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2원 내지 6원의 헤테로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 14원의 헤테로사이클로알킬알킬, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 및 6원 내지 18원의 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹을 나타내며,
    각각의 Re는 =O, -ORf, C1 - 3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRf, -CN(Rg)NRfRf, -CN(OH)Rf, -C(NOH)NRfRf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRfRf, -OCN(Rg)NRfRf, -N(Rg)C(O)Rf, -N(Rg)C(S)Rf, -N(Rg)S(O)2Rf, -N(Rd)C(O)ORf, -N(Rg)C(O)NRfRf 및 -N(Rg)CN(Rf)NRfRf로부터 서로 독립적으로 선택된 적합한 그룹이고,
    각각의 Rf는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rg에 의해 임의로 치환된, C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2원 내지 6원의 헤테로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 14원의 헤테로사이클로알킬알킬, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 및 6원 내지 18원의 헤테로아릴알킬로부터 선택된 그룹을 나타내며,
    각각의 Rg는 서로 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C4 - 11사이클로알킬알킬, C6 - 10아릴, C7 - 16아릴알킬, 2원 내지 6원의 헤테로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 14원의 헤테로사이클로알킬알킬, 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 6원 내지 18원의 헤테로아릴알킬을 나타내고,
    m은 0 또는 1을 나타내며,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    p는 0, 1 또는 2를 나타내며,
    단, 하기 화합물들은 포함되지 않는다:
    4-[4-((1R,2S)-2-이소프로필카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메 틸-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[4-((1R,2S)-2-이소프로필카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-피페리딘-4-일-벤즈아미드,
    2-플루오로-4-[4-((1R,2S)-2-이소프로필카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    2-클로로-4-[4-((1R,2S)-2-이소프로필카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    2-플루오로-4-[4-((1R,2S)-2-이소프로필카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-니트로-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-클로로-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-이소프로필-피리미딘-2-일 아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[5-브로모-4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-요오도-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-{4-[(1R,2S)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드,
    4-[4-((1R,2S)-2-사이클로펜틸카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-{4-[(1R,2S)-2-(1,1-디옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일카바모일)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-{4-[(1R,2S)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드,
    N-메틸-4-{4-[(1R,2S)-2-(3-메틸-부틸카바모일)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-{4-[(1R,2S)-2-(3-디메틸아미노-프로필카바모일)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-{4-[(1R,2S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    N-메틸-4-{4-[(1R,2S)-2-(4-메틸-피페리딘-1-카보닐)-사이클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[4-((1R,3S)-3-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[4-((1S,3R)-3-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-시아노-피리미딘-2-일아미노}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 및
    4-[4-((1R,2S)-2-카바모일-사이클로펜틸아미노)-5-사이클로프로필-피리미딘-2-일아미노}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드.
  2. 제1항에 있어서, X가 N을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 및 C1 - 4할로알킬로부터 선택된 그룹을 나타내는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 -CF3을 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C4 - 6사이클로알킬을 나타내는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 사이클로펜틸을 나타내는 화합물.
  8. 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 유효한 염.
  9. 항증식성 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 유효한 염.
  10. 활성 물질로서 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 유효한 염 하나 이상을, 임의로 통상의 부형제 및/또는 담 체와 함께 함유하는 약제학적 제제.
  11. 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  12. 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및 화학식 1과는 상이한 하나 이상의 다른 세포증식억제성(cytostatic) 또는 세포독성 활성 물질, 및 임의로 이들의 약제학적으로 유효한 염을 포함하는 약제학적 제제.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100144706A1 (en) * 2006-12-22 2010-06-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
PE20090837A1 (es) 2007-07-02 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos quimicos
CL2009000600A1 (es) * 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
UY31714A (es) * 2008-03-20 2009-11-10 Boehringer Ingelheim Int Preparación selectiva de pirimidinas sustituidas
US8372974B2 (en) * 2008-03-20 2013-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of substituted pyrimidines
WO2010034838A2 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh New chemical compounds
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
US8410126B2 (en) * 2009-05-29 2013-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine inhibitors of PKTK2
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
WO2011018517A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
EP2552907B1 (en) 2010-03-26 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyridyltriazoles
US20120107304A1 (en) * 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
EA201291220A1 (ru) 2010-06-04 2013-07-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные аминопиримидина в качестве модуляторов lrrk2
WO2012059932A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
LT3124483T (lt) 2010-11-10 2019-09-25 Genentech, Inc. Pirazolo aminopirimidino dariniai, kaip lrrk2 moduliatoriai
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
CA2929918C (en) * 2013-12-05 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
AR099376A1 (es) * 2013-12-20 2016-07-20 Signal Pharm Llc Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, sus composiciones y métodos de tratamiento con aquellos

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002523497A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
BRPI9915552B8 (pt) * 1998-11-10 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RS94703A (en) * 2001-05-29 2007-02-05 Schering Aktiengesellschaft, Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
CN1678321A (zh) 2002-07-29 2005-10-05 里格尔药品股份有限公司 用2,4－嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
ATE433447T1 (de) 2003-02-20 2009-06-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
SI1663242T1 (sl) * 2003-08-07 2011-09-30 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pirimidindiaminske spojine in uporabe kot antiproliferativna sredstva
EP1763514A2 (en) * 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors

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