TW200813071A - Spiro-imidazo compounds - Google Patents

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200813071 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎雜環化合物、製備該等化合物之方 法、含其之醫藥產品、及其作為活性醫藥成分（特別是作 為#固酮合成酶抑制劑）之用途。 【先前技術】 無 【發明内容】 發明之詳細說明 本發明首先係有關下通式之化合物，

其中 R為氛、Λ素或氫； 起為下式之基團 a) R1在各情形中為氫，及ri，和ri，

b) R1和R1 一起為下式之基團 (II) (II)200813071

及R1’在各情形中為氫， 且對於a)和b)二者： A1和A2為二個鄰位環原子，及a為芳基或雜環基，該等 基團可經1-4個CVq烷氧基、Ci_Cs烷氧羰基、烷 基、cG-C8烷羰基、Cl_C8烷磺醯基、視需要經取代之芳基二 芳基-CfC：4烷氧羰基、氰基、鹵素、視需要經取代之雜環 基、羥基、硝基、氧化物、侧氧基、三_Ci_C4_烷矽基、三 氟甲氧基或三氟甲基取代； L1 為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-ON-、-CH2-C=N-、_ ON-O-、-CH2-C=N-0·、-CH2-0_、-CH2-CH2-〇-、· CH=CH_0-、-CH2_S-、-CH2-CH2-S-、-CH=CH-S-、-CH2-NH-、 -CH2-CH2-NH-、-CH=CH-NH_、_CH2-NH-0·、_CH _CH _ 2 2 NH_〇_、-CH=CH-NH-0_、_CH2-0-NH_、_CH2-CH2-〇-NH-、 -CH=CH-0-NH-、-CH2-N=N-、-CH2-CH2-N=N-、-CH=CH- N=N_、_CH2-S(0)_、_CH2-CH2-S(0)-、_CH=CH-S(0)_、_ CH2-S02·、-CH2-CH2-S02-、-CH=CH-S02-、-0-、-S-、·ΝΗ-、 -NH-O-、-O-NH-、-N=N-、-S(O)-或-S02-，該等基團可視 需要經1-3個R3取代； L2 為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或，如果 L1 為-CH2-、 CH2-CH2-、-CH=CH_，也為-N=C-、-N=C-CH2-、-〇-N=C-CH2 或-0-N=0-，該等基團可視需要經1-3個R3取代或，如果 200813071 L 不為-Ο-、-s-、-ΝΗ-、-ΝΗ η ΝΗ-0…_〇_ΝΗ、 或-so2-，則為一鍵； N _s(〇)· R3為氫、CVC8烷氧基、c c rC8烷氧羰基、cvce烷其、Γ 〇：8烷羰基或Cl_c8烷磺醯基； 8烷基C〇- Q為氧或硫； m為數目〇、ι或2; η為數目0、1或2 ; Γ u Ρ為數目0、1、2、3或4 ; 其中 一不同時為0及，如果R1為氯，則以…. 及其鹽’較佳地其醫藥切接受的鹽。

當如上述指示般寫時，式（11)之基團 和L2之鍵聯從a2開始 α取代基L 並^取代基L和L丨從左邊排列 到右邊。例如，呈古主- c…，/、有表不_CH=CH-〇々具有表示 2 2之L的式（11)基團的片段“-Α2-Ι^υ-，，為.“ A2 CH2-CH2-CH=CH_〇·’，。 為· -A - 術語芳基表示單_、雙-或三環芳族烴，其通常包含6]4 f ’車父，6·10個碳原子且為例如苯基、萘基，例如！_或2_ ，基或恩基。具有6_1〇個碳原子之芳基，特別是苯基或^ f 2-萘基為較佳。所述基團可未經取代或經取代一或多 人例如一次或二次，在該情況中取代基可於任何位置， 例如於苯基之鄰、間或對位置或於1·或2_萘基之3或4位 :，且也可有多數個相同或不同取代基存在。芳基或較佳 苯基或奈基上的取代基之例子為：Ci-C8烷氧基、Ci_C8烷 8 200813071 氧被基、Ci-C8烧基、Cq-C^烧叛基、C^-Cg烧確酿基、視 需要經取代之方基、方基-Cq-C#烧氧碳基、氮基、_素、 視需要經取代之雜環基、羥基、硝基、三_crc4烷矽基、 三氟甲氧基或三氟甲基。 芳基-CG-C4烷基為例如苯基、萘基或苯甲基。 術語雜環基表示飽和、部份飽和或不飽和之4-8員（特 佳5員）單環系統，表示飽和、部份飽和或不飽和之7-12 ( 員（特佳9-10員）雙環系統以及表示部份飽和或不飽和之 14員三環系統，其在至少一個環中包含N、Ο或S原子， 在一環中可能存在另外的N、〇或S原子。該基團可未經 取代或經取代一或多次，例如一次或二次，且也可有多數 個相同或不同取代基存在。在雜環基上的取代基之例子 $ : cvc8烧氧基、cvc8院氧m基、Ci_C8烧基、Cg_C8烷 衩基、Ci-Q烷磺醯基、視要經取代之芳基、芳基_C()_C4烷 氧‘基、氰基、鹵素、視需要經取代之雜環基、羥基、硝 ◎基、氧化物、側氧基、三々C4燒碎基、三氟甲氧基或三 氟甲基。 飽和雜環基_cvc:4烧基為例如⑼基、心基、^元 。土、3,4-二經基対咬基、2,6•二甲基嗎琳基、^二甲基 馬啉基、二氧口山、[1，4]二氧半 j乳卩牛基（dioxepanyl)、二氧口東 暴、4,4_二侧氧基硫嗎啉基、_ 田甘 丞—硫吣基、二硫ϋ東基、2羥 土 11比口各口定基、4-經基u辰唆美 、，一 疋基、3^基吡咯啶基、4_曱基 辰阱基、1-甲基哌啶基、丨_ DI ^ T基吡咯啶基、嗎啉基、氧硫 山基、氧口半基、2-側氧基-吖〇车| ^ y ? ^ 半基、2-侧氧基-口东ϋ坐α定基、2- 9 200813071 側氧基-聘唾σ定基、2 U ft且^〜甘 側虱基-哌啶基、4_側氧基-哌 側氧基-吼…、2_側氧基_四氫令定基 土 ： 2- 琳基、㈣基、_基、。比㈣基H夫基-石:嗎 味基、四氯嗟吩基、四氯硫代蝴、硫啤基或:二Γ 部份飽和雙環雜環基{心烧基為❹34基。 苯并Π，·哄、4,5,6,7•四氫苯并。夫喃 ’ ·ϋ 并噻唑基。 ，5,6,7_四氫笨 不飽和雙環雜環基_C0_C4烧基為例 并㈣、笨并一基.苯并[侧：笨基： 嘆吩基、嗜琳基、咪唾并以小比咬基、十坐基 ]

或異喹啉基。 I 不飽和單環雜環基_CQ_C4烷基為例如咪唑基、聘唑基、 吡啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基或噻吩基。 土 C〗-C8_烷氧基為例如Ci_C5_烷氧基，例如甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧 基、第三丁氧基或戊氧基，但也可為己氧基或庚氧基。 C「CS烷氧羰基較佳為Ci_c4烷氧羰基例如甲氧羰基、 乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰 基、第二丁氧羰基或第三丁氧羰基。

CrC8_烧基可為直鏈或支鏈及/或橋聯且為例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、或戊基、己基或庚基。 C0-C8烧羰基為例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丙羰基、 異丙羰基、丁羰基、異丁羰基、第二丁羰基或第三丁羰基。 200813071 鹵素為例如氟、氯、溴或峨。 下述化合物群組不被視為封閉性的；相反地，這些化 “二組之部分可彼此取代或被給予於上之定義取代了或 η的方式省略，例如以更特定之定義取代一般定 常價數。 又化予原則軌圍0 ’例如原子之通 R較佳為氘或氫。 ^較佳為視需要經取代之4•乙醯基苯基、4_氰基苯基、 美甲=基：基、4·甲氧基苯基〜基苯基、心雜環基苯 "，、中雜％較佳地包含至少一個氮原子，或吡啶基。 基團-L1-IA較佳為視需要經w個c「c8燒二 ==烧…烷㈣…-基 P車乂佳為數目〇或1。P特佳為數目〇。 η車父佳為數目〇或1。η特佳為數目i。 方基或雜環基之較佳取代基為Ci_C8烷氧基、Ci-q烷 基、C1-C8烷羰基、Cl-(：8烷磺醯基、視需要經取代之芳^凡 素：視需要經取代之雜環基、確基、氧化物：三 =、三氣甲氧基或三”烧基、芳基或雜環基的非常 =之取代基為乙醢基、漠.、氣、氰基、氟、甲俩基、 甲乳基、硝基、聘唾基、氧化物、視需要 :見需要經取代之四唑基、視需要經取代之噻 ： 經取代之噻吩基。 次視而要 A同樣地較佳為單、二或三取代之不飽和㈣基取代 11 200813071 基’其中取代基較佳係選自由Cl_c8烷基、C^Cs烷氧基、 C1-C8烧氧羰基、C(rc8烷羰基、crc8烷磺醯基、視需要 經取代之芳基、芳基烷氧羰基、氰基、鹵素、視需 要經取代之雜環基、羥基、硝基、氧化物、侧氧基、三-Cl-c4 烧石夕基、三氟曱氧基及三氟甲基組成之群組。 特佳之式（I)化合物為通式（la)之化合物

(la)， 其中R、Rl、Rl’、Q、m* η具有上示式（I)化合物之意義， 且其中上述較佳選擇類似地應用。 *表示在個別…和Rl，取代基對皆不為氫之C原子的不 對稱碳原子； 或其鹽類，較佳地醫藥上可接受的鹽類。 八有至夕、一個不對稱碳原子之式（I)化合物可以光學純 鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或外消旋物的形式存 在。具有第二個不對稱碳原子之化合物可以光學純非鏡像 異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構物消旋物、 非鏡像異構物消旋物之混合物或内消旋化合物的形式存 在。本發明包含所有這些形式。鏡像異構物之混合物、消 方疋物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物消旋物或非 鏡像異構物消旋物的混合物可藉由習知方法，例如藉由外 4方疋物解析、管柱層析法、薄層層析法、HpLc等等分級。 式（la)之化合物具至少一個不對稱碳原子，其被標記 12 200813071

應了解所述化合物為具有圍繞指定不對稱碳原子之特 疋構开y的單一化合物。如果使用導致外消旋化合物之合成 方法則根據習知方法，例如經由手性HPLC管柱進行外 消旋物解析。細節揭述於實施例中。如本發明中所述之式⑽ 化合物顯示顯著的醛固酮合成酶及11 +羥化酶抑制 活性。上述活性可容易地且如下述經由根據NCI_H295R人 腎上腺皮質癌細胞株之細胞分析測定。在上述的分析系統 中，式（la)之化合物具有比具有圍繞標記“*，，之不對稱碳原 子的相反構形之式（Ia)物質好至少1〇倍，但較佳2〇倍， 或更佳40倍的活性。 術語“醫藥上可接受的鹽，，包含與有機或無機酸如鹽 酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、順丁烯 二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷磺酸、對_甲苯磺酸等 等的鹽類。包含鹽形成基團的化合物之鹽類特別是酸加成 鹽類’與鹼之鹽類或者，如果適當的話，如果存在二個或 更多鹽形成基團，為混鹽或内鹽類。 式（I)或（la)之化合物可以類似於本身揭示於文獻j·

Med. Chem· 43(25 )，（2003)，第 5445_5457 頁中之製備方 法的方式製備（流程I )。

13 200813071 式（i)化合物同樣地可以類似於本身揭示於文獻中之製 備方法的方式從適當經取代之2_胺基乙醇類開始製備，其 可例如類似於 〇rg· Lett. 7(5)，（2005)，第 937-939 頁，轉 化成5-螺-嗎啉-3-酮，其接著以類似於us 4,401，597中所 述之方法轉化成式（I)之化合物（流程II)。 ^AMll ：

3隹貫施例中發現特 <必*用入〜㈣即 v 式⑴的化合物也可製備成光學純形式。分離成鏡像異 構：可能藉由本身已知的方法產生，較佳在合成的較早階 =由與光學活性酸’例如⑴_或（_)扁桃酸之鹽形成和藉 刀級結晶分離非鏡像異構鹽，或較佳 手性輔助成分，例如(物-获醯氯之 ;= 層析法及/或結晶和後來f解至年…广和猎由 非鏡傻显…“ 辅助物的鍵聯來分離 趟和r:物。可使用習知光譜方法分析純非鏡像異構 :二生物以敎所包含化合物之絕對構形，以單結^ ，、表光瑨代表一種特別適合之方法。 鹽類主要地為式⑴或 毒鹽類。該等鹽類係例如由包^上有用或無 的式⑴或⑽之化合物所形成，且為或續基） j如其與適當鹼類之 14 200813071 ^例如何生自元素週期表第ia、Ib 的無毒金屬ϋ ,、iia和Hb族之金屬 工喝盟類，例如鹼金屬 鹼土金屬蹿、娘m 別是鋰、鈉或鉀鹽， 4>g ( , λ ^及鋅鹽或錄鹽，及盥有德 月女類（例如未經取代或絲 u機 特別是單广1殘基取代之單、二或三炫胺類， 胺、 、 或舁四級銨鹼（例如甲 ,, 戈—乙胺、早、雙或參（2-羥基-低級烷 基）胺通，例如乙醇胺、二一 %胺或三乙醇胺、參(羥甲基） T月女或2-羥基-箆r _丁蚣 χτ χτ 丁胺，Ν，Ν•二-低級烷基-Ν-(羥基-低級 i) ^基脈，例如Ν，Ν_二_Ν_二甲基·Ν_(2_經乙基）胺、或&甲 基-D-還原葡糖胺）、或四級氫氧化録類（例如氫氧化四丁 錄）所形成的鹽類。包含驗基團（例如胺基）之⑴或⑽ =合物可與適當無機酸類，例如氫豳酸（例如鹽酸、氫溴 馱）或具有一或二個質子置換之硫酸、具有一或多個質 子置換之磷酸（例如正磷酸或偏磷酸）或具有一或多個質 子置換之焦填酸、或與有機魏酸、續酸類或膦酸類或取 代之胺基磺酸類（例如乙酸、丙酸、羥乙酸、丁二酸、順 丁烯二羧、羥基順丁烯二酸、曱基順丁烯二酸、反丁烯二 k、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、葡萄糖酸 k、#檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、水楊酸、4_胺 基水楊酸、2-苯氧基笨甲酸、2-乙酿氧基苯甲酸、恩貝酸 (embonic acid )、於驗酸、異於驗酸、以及胺基酸類（例 如前文所述之α-胺基酸類）、以及曱烧石黃酸、乙烧石黃酸、2- 羥基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、 奈-2-石黃酸、2 -或3-碟酸甘油酸、葡萄糖-6-麟酸酯、Ν-環 15 200813071 己基胺基石K酸（以形成丨衣己胺石頁酸鹽類）），或盘盆他酸 有機化合物（例如抗壞血酸）形成酸加成鹽類。包含酸和 鹼基團的式⑴或（la)之化合物也可形成内鹽類。 單離和純化也可使用醫藥上不適當的鹽類進行。 式（I)或（la)之化合物也包括該等其中一或多個原子已 經被其安定非放射活性同位素置換（例如，氫原子被氣置換） 的化合物。 目前所述化合物之前驅藥衍生物為其當活體内使用 時’因化學或生理過程之結果而釋放原化合物的衍生物。 例如，當達到生理pH時或酵素轉化之結果，前驅藥可轉 化成原化合物。可能之前驅藥衍生物的例子為自由可得之 羧酸類的酯類、硫醇類、醇類或酚類的8_和〇_醯基衍生物， 醯基如上述所定義。較佳者為醫藥上有用的酯衍生物，其 在生理介質中藉由溶劑分解作用轉化成原羧酸，如例如低 級烷酯類、環烷酯類、低級烯酯類、笨甲酯類、單或二取 代低級烷酯類例如低級ω _(胺基、單或二烷胺基、羧基、 低級烷氧羰基）-烷酯類或例如低級α _(烷醯氧基、烷氧羰基 或二烷胺羰基)烷酯類；新戊醯氧基甲酯類和相似的酯類被 習知地用作此類型之酯衍生物。 …由於在自由化合物、前驅藥衍生物和鹽化合物之間的 密切關係’本發明中所定義的化合物也包含其前驅藥衍生 物及鹽形式，只要這些是可能和適當的。 醛固酮為一種在腎上腺皮質的小球區細胞中由酵素搭 固酮口成ϋ ( CYP1 1Β2 )合成的類固醇激素。酸固酮製造 16 200813071 和分泌由促腎上腺皮質激素（ACTH )、血管收縮素π、 鉀和鈉離子調節。醛固酮的主要生物功能為鹽平衡之調 節，以搭固酮控制從腎濾液再吸收鈉離子，並將鉀離子分 泌到腎濾、液。過量駿固酮分泌的狀態，也稱為駿固_增多 症’可導致咼血壓、低血鉀症（hyp〇kalaemia)、驗毒症、 肌肉虛弱、多尿症、劇渴、水腫、脈管炎、增加的膠原形 成、纖維化和内皮功能障礙。 在本發明中所述之化合物抑制細胞色素P45〇酵素酸 固酮合成酶（CYP1 1B2 )且因此可用以治療由醛固_誘發 之狀態。所述的化合物可用於預防、用於延遲進展或用於 治療例如低血鉀症、高血壓、充血性心臟衰竭、急性且特 別是忮性腎臟衰竭、心臟血管再狹窄、動脈硬化、代謝徵 候群（徵候群X )、脂肪過多（肥胖）、脈管炎、原發和 人發醛固酮增多症、腎病變、心肌梗塞、冠狀心疾病、增 的膠原心成、纖維化、鬲血壓後發之血管和冠狀組織改 义（重建）、内皮功能障礙和肝硬化後發之水腫、腎病和 充血性心衰竭之狀態。 皮質醇（cortisol )是一種幾乎完全在腎上腺皮質之小 球區細胞中藉由細胞色素p45〇酵素1丨_冷—羥化酶 jCYP11B1)合成之類固醇激素。皮質醇製造由acth調 即。皮質醇之主要生物功能為調節腦和其他的代謝活性組 4之奴水化合物的製造和供應。增加之皮質醇製造和分泌 為-種對壓力之正常生理反應且導致脂肪、蛋白質和碳水 a物之基本代谢以涵蓋身體能量之增加需求。慢性過量 17 200813071 皮質 質被 之皮質醇釋放描述庫欣氏（cushing)徵候群的情況。庫欣 氏徵候群一方面可因皮質醇之過合成作用（其可由腎上腺 ’或另一方面因腎上腺皮 生。第一種形式被稱為原 的腫瘤產生）的結果而發生 ACTH過度刺激的結果而發 發皮質醇增多纟，第）種形式稱為次發皮質醇增多症。過 量和持續的皮質醇分泌也可伴隨一種壓力反應，其可能導 致憂繫症和免疫糸統的抑制。 Γ，

本發明中所描述的化合物抑制酵素丨丨_石_羥化酶 (CYP11B1)且因此，由於皮質醇合成的抑制，可用於預 防、延遲進展或治療庫欣氏徵候群以及在壓力狀態下之過 度和持續皮質醇分泌的生理和精神結果。 醛固酮合成酶（cypllB2)及Uu至化酶（cypllLB1) 和芳香酶（CyP19)被本文所述化合物抑制之作用可藉由 下列活體外分析測定。 細胞株NCI-H295R最初從腎上腺皮質癌衍生且後來在 文獻中就類固醇激素之誘導分泌和類固醇生成 (steroidogenesis)所需的主要酵素存在予以定性。這些包 括cypllA(膽固醇支鏈裂解）、CypUBi (類固醇= -經化酶）、CypllB2(搭固酮合成酶）、加7(類固醇 lh-經化酶及/或17,2〇裂解酶）、Cypi9(芳香酶）、 CyP21B2(類固醇21_經化酶）和m_hsd(經基類固醇去 氫酶）。料細胞具有區域地未分化之人類胎兒腎臟細胞 之生理特性’並有產生在成人腎上腺皮質發現之三個表型 式（Phen()typieally)不同區域之每個類固醇激素的能力。 18 200813071 NCI-295R 細胞（美國菌種中心，ATCC，Rockville， MD，美國）在補充有 Ultroser SF 血清（Soprachem， Cergy-Saint-Christophe，法國）以及胰島素、輪鐵蛋白、亞 石西酸鹽（selenit)(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，

Franklin Lakes，NJ，US A)和抗生素之 Dulbeccol 氏修正之 伊格爾氏Ham F-12培養基（DME/FI2)中，在75公分2

細胞培養燒瓶中於37°C的溫度和95%空氣/5%C02濕大 氣下培養。該等細胞隨後轉移至24-井盤且在以〇·ι%牛血 清白蛋白代替Ultroser SF血清補充之DME/F12培養基存 在下種入。實驗係藉由在以〇· i %牛血清白蛋白和試驗化 合物補充之DME/ F 12培養基中於細胞刺激劑存在下培養 細胞7 2小時來開始。試驗化合物以〇 · 2奈莫耳濃度到2 〇 笔莫耳濃度的濃度範圍加入。血管收縮素βΙΙ (例如於丨〇戋 100奈莫耳濃度）、鉀離子（例如於16毫莫耳）、佛司可 林（forskolin)(例如於10毫莫耳）或二種藥劑的組合可 作為細胞刺激劑。醛固酮、皮質醇、皮質酮和雌膽固二醇 /雌脂酮進入細胞培養基内之細胞分泌可根據製造者的指 示以市售商品免疫分析和特定抗體（例如美國加州洛杉^

Diagnostics Products Corporation)定量地評估。 J3C m 旦 料详的類固醉一—㈣馬酵素活性的測 :’在场化合物存在下之個別地酵素抑制。化合物 里依賴性酵素抑制活性反映在以％。值定 " 中。活性試驗化合物的IC5。值係藉由簡單 丄曲線 生以建立抑制曲線而沒有數據加權曲取刀析產 砰制曲線係藉由使用 19 200813071 品的原數據而 最小平方方法使4_參數對數方程式適合於樣 產生。方私式描述如下： Y =(d-a)/((i + (x/c)-b)+a) 且： a =最小值 b =斜率 c= ic50 d =最大值

x =抑制劑濃度 ，本發明的化合物在本文所述活體外試驗系統中顯示具 有範圍在約1〇-4到^1 ! n-10 ^:且/ 々紛π ^ 1〇莫耳/升之醛固酮合成抑制的 IC5〇值和範圍在約1〇-4到約ι〇·1〇簟 J ^ u旲斗/升之皮質醇合成抑 制的ICS❶值之抑制活性。 本文所述化合物的醛固酮和皮質酮抑制活性可藉由下 列活體内實驗記錄評估。 。將介於250和350克之間重的Wistar雄成鼠保持於23 °C±2°C溫度下之通常12小時光及12小時黑暗條件下。在 實驗的第一天，在投予試驗化合物之前，使動物接受1〇 毫克/公斤重量之劑量的儲藏ACTH產品（synacTen_ Depot，Novartis，巴塞爾，CH)的皮下注射16小時。領試 (Pilot)研究顯示此ACTH劑量經至少18個小時週期顯 著增加血漿醛固酮和皮質酮含量5至2〇倍。一種刺激醛 固酮分泌之替代方法包括在使大鼠接受48小時低鹽飲食 和分別地在實驗開始之前2小時以皮下或腹膜内投予i 〇 20 200813071 宅克/公斤之利尿劑呋塞米（furosemide) 16小時。在實 驗的第二天’將該等動物分成5隻動物的測試組且在投予 試驗化合物之前i小時行第一次採血。隨後，及A·產 物注射之後16小時，動物以口服胃管灌食法接受媒液或 以從0.02-20臺吞/八4 笔見/公斤之可變劑量範圍溶解在媒液之試 驗化合物。在給劑後2和6小時在異㈣（“⑽謝）麻 醉下從鎖=下靜脈將動物再採血二次。血液收集在以肝素 p 處理之„式g中。藉由離心獲得血漿樣品且儲存於_2代。時 _性地將動物採血之替代方法包括使用導管慢性地植 ，頁動脈的動物’其因此允許使用八㈣^叫^⑼^歐 洲，Lund，瑞典）週期性取樣高至〇.2毫升的血。可在投予 試驗化合物之前1小時和之後2、4、6、8、12、16和24 小時用AccuSampler進行血液取樣。血液樣品以肝素抗凝 和離心。血聚樣品之酸固酮和皮質嗣濃度可如上述活體外 試驗系統用放射免疫分析測定。 (} 水類固醇^ I之選擇性抑制，例如以醛固酮與皮質 綱比車乂彳用作本文中所述化合物之活體内生物利用率和 藥動力酵素抑制活性的度量。數據的評估可相對於媒液之 施用而發生或藉由曲線下面積（AUC)之測以量地發生。 醛固酮和皮質酮含量之抑制的例子：

21 200813071 :里所產生之改變以百分比（％)改變表示，$百分比改 :之義為[(化合物投予之後2小時的血漿類固醇含量）_(化 口物技予之月a 1小時的血漿類固醇含量)]除以(化合物投予 之W 1小時的血漿類固醇含量）的比值。 為了在所欲治療之病人中達成所要的效果，本發明的 化合物可口服地或腸内地投與，例如靜脈内地、腹膜内地、 肌肉内地、直腸地、皮下地或藉由將活性物質直接局部注 射在、、且織或腫瘤巾投予。術語病人包含溫血物種和哺乳動 物例如人、靈長類、牛、狗、雜、馬、羊、老鼠、大鼠 矛豬化合物可以醫藥產品投予或者合併於確定持續釋放 化二物的投予裝置中。欲投予物質的量可在廣泛的範圍内 改變且表示每份有效劑量。視欲治療之病人或視欲治療之 it况和技予杈式而定，有效物質的每天劑量可在每天每公 斤體重約G.GG5和5G毫克之間，但較佳為每天每公斤體重 約0·05和5毫克之間。 對於口服投予，化合物可調配成固體或液體醫藥形式 :如’為膠囊、藥丸、錠劑、膜衣錠、顆粒、粉末、溶液、 2浮液或乳液。固體醫藥形式的劑量可為平常硬明膠膠 展，其可填充活性成分和賦形劑如潤滑劑和填充劑，例如 =糖j蔗糖和玉米澱粉。另一投予形式可以本發明活性物 質的製錠為代表。製旋可用f知製錠賦形劑如乳糖、薦糖、 二f澱粉與選自阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠的黏合劑、崩 政J如馬鈐薯澱粉或交聯聚乙烯吡咯啶_ 和潤滑劑 例如硬脂酸或硬脂酸鎂合併而發生。 22 200813071 適用於軟明膠囊之睡$ w ^ π% 1 馱劑的例子為植物油類、蠟_、 月曰肪類、半固體和液 蝴蠟頰 、 從體的多兀醇類等等。 適用於製備溶液和播 ig 糖水的賦形劑之例子為水、多元ai 類、庶糖、反轉糖、葡萄糖等等。 式，= 投I，化合物可調配成固體或液體的醫藥形 二例：栓劑。適用於检劑之賦形劑的 油類、壞類、脂肪類、半液體或液體多元醇類等等 對於非經腸投予，化人 縣0 y*击ΛΑ σ物可調配成活性成分在液體或 W /于液中的可注射劑量。 菌、、容撕丨，n ^人 裊Η彳通常包含生理學上容許的滅 园/合片1其可包含油包水型詞访七> 、h如 4甘礼液’有或〉又有界面活性劑， 和/、他的醫藥上可接受的賦 ^ ^ ^ ^ 4可用於该4製劑的油類 為石电和植物、動物或合 欣永源的甘油二酸酯類，例如花 生油、大豆油和礦物油。可注

Ul} , ^ 射的洛液通*包含液體載體， σ車父佳為水、食鹽水、葡萄 ^ 匍匈糖或相關的糖溶液、乙醇和 二醇類，例如丙二醇或聚乙二醇。

L 如果調配物使活性成分的持續遞送為可能的話，物質 可以經皮貼片系統、儲在、、φ私+ & /射或植入物投予。活性物質可 壓縮成顆粒或窄圓筒狀和 、 々Λ緙主射或植入物皮下地 或肌肉内地投予。 #醫樂產品此外也可包含防腐劑、增溶劑、黏度增加物 貝、安定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、 改變_力的鹽、緩衝液、塗佈劑或抗氧化劑。它們也 可包含其他的治療上有價值的物質。 本文所述之本發明化合物允許下列的使用方法： 23 200813071 -作為於產品或套組形式之治療組合，其包括由本文 所述之化合物（於自由形式或以醫藥上有用的鹽）所組成 的個別成分和至少一種其活性成分具有降血壓、心肌收縮 (inotropic )、抗糖尿病、減肥或降脂效果之醫藥形式（其 可被同時地或依序地使用）所組成。產品和套組可包含使 用指示。 -作為組合使用的方法，例如，在同時或依序連續地 使用治療有效量的本文所述化合物（於自由形式或以醫藥 上有用的鹽开> 式）和具有降血壓、心肌收縮、抗糖尿病、減 肥或降脂效果的第二活性成分。 本文所述之化合物及其醫藥上有效的鹽可與下列併用 ⑴一或多種的降血壓活性成分，就此方面例如： -腎素（renin)抑制劑，例如阿利克侖（aliskiren); 血收縮素π受體阻辦劑’例如坎地沙坦（candesartan)、 厄貝沙坦（irbesartan)、奥美沙坦（〇lmesartail)、氯沙 坦（losartan)、瓦爾薩坦（vaisartan)、替米沙坦（telmisartan) 等等； -ACE抑制劑，例如喹那普利（quinapril )、雷米普利 (ramipril )、群多普利（trand〇][april )、賴諾普利 (lisinopril )、卡托普利（capt〇pril )、依那普利（_1αρΗ1 ) 等等； -鈣拮抗劑，例如硝苯地平（nifedipine )、尼卡地平 (nicardipine )、維拉帕明（verapamil )、伊拉地平 (isradipine )、尼莫地平（nimodipine )、胺地平 24 200813071 (amlodipine )、非洛地平（felodipine )、尼索地平 (nisoldipine)、地爾硫箪（diltiazem)、芬地林（fendiline)、 氟桂利唤（flunarizine)、旅克昔林（perhexiline)、加洛 泊米（gallopamil)等等； •利尿劑’例如氫氣嗟唤（hydrochlorthiazide )、氯σ塞啡 (chlorothiazide )、乙酿 σ坐胺（acetazolamide )、阿米洛 利(amiloride )、布美他尼（bumetanide )、节 口塞啡 『 （benzthiazide )、依他尼酸（etacrynic acid )、吱塞米、 印達立說（indacrin〇ne )、美扎拉宗（metolazone )、氨 苯喋啶（triamterene)、氯噻酮（chlortalidone )、等等； -醛固酮（aldosterone )受體阻斷劑，例如螺内酯 (spironolactone)、艾樂諾酮（epierenone ); -内皮素（endothelin )受體阻斷劑，例如波生坦（b〇sentan ); -填酸二s旨酶抑制劑，例如氨力農（amrin〇ne)、矽爾地 那非（sildenafil); {j -直接血管擴張劑’例如雙肼屈嗪（dihydralazine )、米 諾地爾（minoxidil )、吡那地爾（pinacidil )、二氮嗪 (diazoxide ) 石肖普鹽（nitroprusside )、氟司 口奎喃 (flosequinan)等等； -α -和/3 -受體阻斷劑，例如酚妥拉明（phent〇lamine)、 酚苄明（Phen〇xybenzamine)、哌唑嗪（praz〇sin)、多沙 唑嗪（doxazosin )、特拉唑嗪（teraz〇sin )、卡維地洛 (carvedilol )、阿替洛爾（aten〇1〇1 )、美托洛爾 (metoprolol )、納多洛爾（nadolol )、普萘洛爾 25 200813071 (propranolol )、噻嗎洛爾（tim〇1〇1 )、卡替洛爾（以以⑼ι〇ι ) 等等； -天然内源狀每（NEP )抑制劑； -交感神經抑制劑，例如甲基多巴（methyld〇pa)、可樂 疋（clonidine )、胍那苄（guanabenz )、利舍平（); (ii)一或多種具有心肌收縮活性之藥劑，就此方面例如： •強心配醣體，例如毛地黃（dig〇xin ); -卢—受體刺激劑，例如多巴酚丁胺（dobutamine ); -曱狀腺激素，例如甲狀腺素； (ill)一或多種具有抗糖尿病活性之藥劑，就此方面例如： -騰島素，例如門冬騰島素、人胰島素、賴膽騰島素、甘 精胰島素和進一步快效、中效和長效騰島素衍生物和組合 物； -胰島素敏感劑，例如羅利太宗（rosiglitazone)、吡格列 酉同(pioglitazone ); υ -績醯基脲類，例如格列美脲（glimepiride)、氯丙酿胺 (Chl〇rpr〇Pamide )、格列吡嗪（glipizide )、格列苯脲 (glyburide)等等； _雙胍類，例如二甲雙胍（metf〇rmin); 1萄糖㈣抑制劑’例如阿卡波糖（a咖bQse)、米格 列醇（miglitol ); '美格㈣類（meglitinides )，例如瑞格列奈（repagHnide )、 那特立得（nateglinide); (lv)—或多種減肥成分，就此方面例如·· 26 200813071 -脂肪酶抑制劑，例如奥列斯 、叮特（orlistat ); -食慾抑制劑，例如西布曲 · — 明明（sibutramine )、分特明 (phentermine ); (v) —或多種的降脂活性成分，$ & -HMG-CoA還原酶抑制劑，右 例如洛伐他汀（lovastatin )、 氟伐他汀（fluvastatin)、善此^ , ·、 曰伐他 >丁 ( pravastatin )、阿托 伐他汀（atorvastatin)、辛伟 ‘ ▲·、 田 卞 ％ 他 >丁 ( simvastatin )、羅沙 伐他、;丁 ( rosuvastatin )等等； -纖維酸鹽衍生物，例如非諾貝特（fen〇fibrate)、吉非 貝齊（gemfibrozil)等等； _膽酸結合活性成分，例如考來替泊（c〇lestip〇1 )、考來 烯胺（colestyramine)、考來維侖（c〇leseveUm). -膽固醇吸收抑制劑，例如依替米貝（ezetimibe ); -於驗酸，例如於驗酸（niacin ) 和其他適合於治療人和動物之與糖尿病和腎臟病如急性或 慢性腎臟衰竭有關的高血壓、心衰竭或血管疾病的藥劑\ 該等組合可分開地或以包含多數成分的產物使用。 本文所述之化合物及其醫藥上有用的鹽可另外與_下 列併用： (i) 允許血漿駿固酮含量（PAC，血漿駿固酮濃度） 測定之診斷測試系統 (ii) 允許血漿腎素含量（PRC，血漿腎素濃度）之定量測定 之診斷測試系統 (iii) 允許血漿腎素活性（PRA，血漿腎素活性）^曰 / <^疋置測 27 200813071 定之#斷測試系統 (iv) 允許血漿醛固酮 + —旦、目I〜 /月素含ϊ ( ARC，醛固酮腎素濃度） 之疋I測疋之診斷測試系統 (v) 允許血漿醛固酮/ 腎素，舌性（ARR，醛固酮對腎素活性 比）之定量測定之診斷測試系統 ㈣允許血聚皮質醇含量（pcc，血漿皮質醇濃度）之定量 測定之診斷測試系統 該等診斷和治療的組合可分開地或以包含多數成分的 產物使用。 【實施方式】 實施例 下列貝施例舉例說明本發明。所有的溫度以攝氏度陳 迟壓力為毛G除非另有指示，否則反應在室溫下發生。 縮寫“Rf = XX㈧”表示例如Rf冑χχ係在溶劑系統A中 發現有值XX。溶劑彼此相對的比例總是以體積分率陳述。 隶終產物和中間物的化學名借助於Aut〇N〇m 2〇〇〇 (自動命 名法）程式產生。

Hypersil BDS C-18 ( 5 微米）上的 hplC 梯度；管柱：4x125 毫米： (I) 90%水*/10%乙腈*至〇%水* / 1〇〇%乙腈*在5分鐘+ 2.5分鐘内（1.5毫升/分鐘） (II) 99%水*/1%乙腈*至〇%水*/i〇〇%乙腈*在1〇分鐘 + 2分鐘内（1.5毫升/分鐘） 28 200813071

Synergi 4 微米 p〇LAR-RP 80A 上之 HPLC 梯度；管柱 4.60 x 100毫米： (111)90%水*/1〇%乙腈*至〇%水*/ι〇〇%乙腈*在5分鐘 + 2.5分鐘内（ι·5毫升/分鐘） *包含0.1%三氟乙酸 所使用之縮寫如下：

Rf 在薄層層析中物質行經之距離對溶析液距起始點之 距離的比

Rt 在HPLC中物質之滞留時間（以分鐘表示） m.p·熔點（溫度）

29 200813071

實施例1

螺_-丄(》，6-二氫-8H-咪唑并[5,1-cU1，41 贈 四氤葵-2’-甲腈）1 將0.2毫莫耳之甲磺酸2-[6-氰基-1-(1-三笨甲基_m 咪唑-4-基）-l，2,3,4-四氫萘-1-基氧基]乙酯在5毫升之nn_ 二甲基甲醯胺中的溶液與1毫莫耳之碳酸鉋混合且於8(rc 下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋及用 乙酸乙酯萃取（2x )。用硫酸鈉乾燥合併之有機相及蒸發。 藉由急驟層析法（Si〇2 60F)根據Rf從殘餘物鑑定標題化 合物。 如下製備起始物質：

1，2,3,4-四氮奈_1_基氧基〗乙酉旨 於〇°C下將5毫莫耳之三乙胺和2_〇毫莫耳之甲磺醯 氣加至1·0毫莫耳之5-(2_羥乙氧基）_5_〇•三苯甲基_ih-咪 唑-4-基）-5,6,7,8_四氫萘_2_甲腈在1〇毫升之二氯甲烷中的 溶液。於〇°C下攪拌反應混合物！小時，用二氯甲烧稀釋， 200813071 用IN HC1洗滌，用硫酸鈉乾燥及基取 。精由急驟層析法 (Si02 60F)根據Rf從殘餘物鑑定叙沪 欠祖铩碭化合物且使用於 下一階段而沒有進一步純化。 M) 5-(2-經乙氣..棊三^^ 四氮蔡-2-甲猜 於20°C下將3·0毫莫耳之爛氣化納逐部分加至丄。毫 莫耳之[6-氰基-1-(1-三苯甲基-出-咪唾冰基^又以四氫 萘-丨-基氧基]乙酸乙酿在5毫升之乙醇中的溶液。於2〇t 下攪拌反應混合物2-H、時且然後蒸發。將殘餘物溶解在 餘和碳酸氫納水溶液及〔氯曱烧中，錢烈授掉混合物ι〇 分鐘。分離該等相且用二氯曱烷回萃取水相。用硫酸鈉乾 秌合併之有機相及蒸發。藉由急驟層析法（Si〇2 6〇f )根 據Rf從殘餘物鑑定標題化合物。 cl)[互二氰基三苯甲咪嗟二^基）_12 3 4_四急 1-基氧基1乙酸乙酉旨 u 將1.9耄莫耳之氫化鈉（在油中之6〇%分散液）逐部 分加至1.3毫莫耳之5-羥基_5_(1_三苯甲基-1H_咪唑_4_基）_ 5，6,7,8-四氫萘-2-甲腈在1〇毫升之四氫呋喃中的溶液，且 在回流下撥拌混合物1小時。加入3 · 0毫莫耳之溴乙酸乙 酯[105-36-2]且在回流下攪拌反應混合物8-16小時。將反 應混合物冷卻且倒進飽和碳酸氫鈉溶液且用第三丁基曱基 鱗萃取（2x )。合併之有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉 乾燥及蒸發。藉由急驟層析法（si〇2 6〇f )根據Rf從殘餘 物鑑定標題化合物。 31 200813071 dl) 5-羥基- 5-Π •三 I 甲篡-1H_咪峻二)-U，7,8·四氡 2-甲腈 將12毫莫耳之氯化乙鎂（3Μ在二乙基醚中）加至1〇 毫莫耳之4-碘-1-三苯甲基_1H-咪峻[96797-15-8]在40毫升 之二氯甲烧中的溶液。授拌混合物4 5分鐘’及加入1〇毫 莫耳之5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈[90401_84-6]在15 毫升之二氯甲烷中的溶液。於室溫下攪拌反應混合物過夜 且用飽和氯化銨溶液淬滅反應。分離該等相，及用二氯甲 烷（3x )萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，用硫酸鈉 乾燥及蒸發。藉由急驟層析法（Si〇2 60F )根據Rf從殘餘 物鑑定標題化合物。 實施例1之替代合成··

螺-『（5,6二^氫-8H-咪查Jf 四氫萘-2’-甲腈 將1.00毫莫耳之螺_[(5,6 c]n，4]Di啡)-8,5’-(6，-峨 _5，，6’，7，，8、四氫萘 _2、曱腈）]加至 一藥匙之雷氏鎳在5毫升之甲醇中的懸浮液。然後在大餐 壓下於室溫將反應混合物氫〖2_6小時。經過_〇過： 催化劑，肖甲醇洗«餅，且蒸發㈣。藉由急驟層析= (Si02 60F)從殘餘物獲得標題化合物。Rf = 二 \ ，__—茅[ 甲烧-在乙醇中之2M氨95: 5) ;Rt = 5.4〇 (梯度 32 200813071

如下製備起始物質：

將4.00毫莫耳之5_[3_(2_羥乙基）_3H_咪唑基]，心 一氫π 2甲腈在3〇毫升之二聘燒中的溶液與6毫升之水 和20·0毛莫耳之三氟乙酸銀混合。於室溫下經丨小時期間 逐滴加入20.0毫莫耳之碘在5〇毫升之二聘烷中的溶液， 然後於至溫下攪拌所得懸浮液丨6小時。經過Hyfl〇過濾固 體用乙S文乙®曰洗條濾、餅，且用飽和硫代硫酸納水溶液和 鹽水洗關液，用硫酸納乾燥及蒸發。藉由急驟層#法（Si〇2 60F )從殘餘物獲得標題化合物的微黃色固體。Rf = 乃 (二氯甲烷-在乙醇中之2M氨95:5); Rt =5.90(梯度1〇。

於0 C下將43·0毫莫耳之硼氫化鈉逐部分加至19.5 毛莫耳之[5-(6-氰基_3,4_二氫蔡小基广米唾小基]乙酸乙醋 在1 50毛升之乙醇中的溶液。於室溫下攪拌反應混合物2 小時且接著蒸發。將殘餘物溶解在飽和㈣氳鈉水溶液 中’且將-《I甲燒加至混合物。力室溫下攪拌反應混合物 10刀鉉及刀離5亥等相。用二氯甲烷回萃取水相，及用鹽水 洗務合併之有機相，用硫酸鈉乾燥及蒸發。藉由急驟層析 法（Si〇26GF)從殘餘物獲得標題化合物的白色固體。Rf = 〇.16(二氣甲烷-甲醇-25%氨水溶液2〇0:20:1);11卜5.04 33 200813071 (梯度II)。 c2)JX-(6-氰基-3,4_二氫萘-1-基〕咪唑-丨_基1乙^ 於80〇C下將16·〇毫莫耳之5_(4,4,5,5·四曱基 一雜氧戊硼烧-2-基）_7,8-二氫萘_2_曱腈、18·〇毫莫耳之（5-峨"米唾-1-基）乙酸酯（實施例lf2) 、〇·74毫莫耳之肆（參 苯基膦）鈀（0)及16毫升之21V[碳酸鈉水溶液在1〇〇毫升之 二聘烷中的混合物加熱5小時。將反應混合物冷卻、倒進 水中且用第三-丁基甲基醚萃取。用鹽水洗滌合併之有機 相，用硫酸鈉乾燥及蒸發。藉由急驟層析法（Si〇, 6〇F) 從殘餘物獲得標題化合物的無色油。Rf = 〇 ·丨丨（二氣甲烧_ 甲醇 97:3) ;Rt = 5.90(梯度 Π)。 d2) Κ·4,4,5?1ι^ 甲基-「1，3,21二雜氧戊硼烷_2_某）_7 二氤 羞，2-甲腈 在氬氣下將50.0毫莫耳之三氟甲磺酸6_氰基_3,‘二氫 蔡-1-基S旨加至150毫莫耳之雙（三苯基膦）氯化鈀（π)、3 〇〇 笔莫耳之二苯基-膦、75.0毫莫耳之苯酚鉀[1〇〇_6 7-4]和89.8 毫莫耳之聯硼酸頻那醇酯[73 183_34_3]在210毫升之甲苯中 的混合物。於50。(：下攪拌反應混合物4小時及接著冷卻 至室溫且倒進冰冷卻之1Μ氫氧化鈉溶液中。用第三-丁基 甲基驗卒取混合物，及用鹽水洗滌合併之有機相，用硫酸 納乾無及蒸發。藉由急驟層析法（Si02 60F )從殘餘物獲 得標題化合物的白色固體。Rf = 〇19 (乙酸乙酯_庚烷1 ·· 10) ; Rt = 10.17 (梯度 II)。 e2) 6-氰基-3·4-二氫萘-1-基酯 34 200813071 將107毫莫耳之5 -側氧基-5，6,7,8-四氫萘·2-甲腈 [90401-84_6]及150毫莫耳之2,6_二-第三-丁基曱基吡啶 [38222-83-2]在380毫升之1，2 - —氯-乙烧中的溶液在冰浴

υ 中冷卻至〇-5°C。於〇-5°C下逐滴加入123毫莫耳之三氟 曱烧磺酸酐，及接著於〇_23°C下攪拌反應混合物16小時。 將400毫升之庚烷加至反應混合物，及經過Hyflo過渡沈 澱之固體。用庚烷洗滌濾餅，且蒸發濾液。藉由急驟層析 法（Si〇2 60F )從殘餘物獲得標題化合物的淺褐色固體。Rf 〇’24( —氯甲烧-庚烧 1:1) ;Rt = 7.89(梯度 π)。 二基）乙醢乙酯 將170毫莫耳之溴乙酸乙酯加至n3毫莫耳之扣埃一^ 三苯甲基-咪唑[96797-15-8]在450毫升乙腈和9〇毫升之乙 酸乙酯中的懸浮液。於80〇C下攪拌懸浮液7天。蒸發反 應混合物且將殘餘物溶解在3〇〇毫升之乙酸_水2 ·· 1中及 ' c下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，經過

Hyfl〇過濾、沈凝之固體，^用乙酸_水1: 1洗滌濾、餅。濃 縮濾液。將殘餘物溶解在乙酸乙酯和1M鹽酸之1: i混 合物中且攪拌10分鐘。分離該等相且用1M冑酸回萃取 ^相用固體碳酸氫鈉將合併之水相調節至pH 0-7及 二用，甲烷·甲醇95 ·· 5萃取。用硫酸鈉乾燥合併之 ' …卷。藉由急驟層析法（Si02 60F )從殘餘物獲 &標題化合物的白 1 X 色泡〆末。Rf = 〇·51 (二氯甲烷-甲醇9 : U ;Rt = 2.〇8(梯度 η。 和 和實施例i Φ %、+、> + 斤述之方法類似地製備下列化合物（替 35 200813071 代合成）：

3 咪唑并 |"5,1-〇1『1，41嘴1#)-8,1，彳茚 Ί 5’-曱腈 從^側氧基-茚烷-5-甲腈[25724-79-2]開始。Rf= 0.39 (二氣甲燒-甲醇-25%氨水溶液200 : 20 : 1 ); Rt = 2.68 (梯度Ο 實施例3之替代合成：

螺-[ί_5,6-二 唑并「51_〇1「141臢畊部烧 _5，1 腈）1 將0·04毫莫耳之肆（三苯基膦）鈀加至1.02毫莫耳之嫘 -[(5,6-二氫-8H-咪唑并[5，NcH1，4]腭畊，_ 溴茚烷）] 和0.68毫莫耳之氰化鋅在1〇毫升之絕對N，N_二甲基甲醯 胺中的混合物。於8〇〇c下攪拌反應混合物丨小時且接著 蒸發。藉由急驟層析法（si〇2 6〇F )從殘餘物獲得標題化 合物的白色泡沫。Rf = 〇·39 (二氣甲烷_曱醇·25%氨水溶 液 200 : 20 : 1 ) ; Rt = 2·68 (梯度 〇。 如下製備起始物質： 36 200813071

a)螺「（5?_6-二:―具-8H_ 烷）1 和實施例1中所述之方法（替代性合成）類似從5_溴 茚烷-1-酮[34598-49-7]製備標題化合物且獲得為微黃色 油。Rf = 〇·38 (二氯曱烷-甲醇_25%氨水溶液2〇〇 : 2〇 : i ); Rt = 3.31 (梯度 I)。

茚處jl 從5-硝基茚烧-1-酮[22246-24-8]開始

7 嫘-[(5,6-二氫-811-咪唑#『5,1-(：1「1，41臢畊)-8,5，-(6’，7，- ;氫-511「21環戊烯并11比1?定（口¥1»丨11(^116))"| 從6,7-二氫-[2]環戊烯并吡啶_5_酮[350847-80-2]開始 實龜例2

37 200813071 咪唑并丨5,1-〇1丨1,41噻啉）_8.9^：，6, 7, 8，_ 四氫萘_2 ’ -曱晴 將〇·2毫莫耳之甲烷磺酸2_[6_氰基三苯甲基^只· 米坐4基）_i，2,3,4 -四氫萘-1-基硫基]乙基酉旨在$毫升之 N，N-二曱基甲醯胺中的溶液與！毫莫耳之碳酸鉋混合及於 80°C下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋 且用乙酸乙酯（2x)萃取。用硫酸鈉乾燥合併之有機相及 瘵發。藉由急驟層析法（si〇2 6〇F)根據Rf從殘餘物鑑定 標題化合物。 如下製備起始物質： a) _(ι-三笨甲某-丨化咪唑-‘基卜 基硫篡卜Λ舷 於0 C下將5耄莫耳之三乙胺和2毫莫耳之甲磺醯氯 加至1耄莫耳之5_(2_羥乙基硫基）_5_(1_三苯甲基_1仏咪唑 4基）5’6’7,8·四氳萘-2-甲腈在10毫升之二氣甲烷中的溶 液於〇 c下攪拌反應混合物丨小時，用二氯甲烷稀釋， 用IN HC1洗膝’用硫酸鈉乾燥及蒸發。根據鑑定粗標 題化合物錢用於下—階段而沒有進—步純化。 bl) 三茉甲基-1H-咪唑-4- !，6,7,8-四氣華-^^甲骑 於05c下將1.2毫莫耳之三苯基甲基氯[76_83-5]加 至i·0毫莫耳之5-(2-羥乙基硫基）-5-(1H_咪唑基）_ 5二6,7’8-四氫萘_2_甲猜和15毫莫耳之三乙胺在$毫升之二 虱甲烷中的溶液。於室溫下攪拌反應溶液16 +時，倒進 38 200813071 飽和碳酸氫鈉水溶液中且用二氣甲烷萃取。用硫酸鈉乾燥 合併之有機相及蒸發。藉由急驟層析法（si〇2 6〇F)根據 Rf從殘餘物鑑定標題化合物。 cl) 基）_5,6,7,8_四氫葵 甲腈 將5莫耳％對甲苯磺酸加至丨毫莫耳之5_羥基_5_(3h_ 咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫萘_2_甲腈和2.2毫莫耳之2-巯基乙 f 醇[60_24_2]在10毫升之二甲笨中的溶液，且在分子篩（4 一 A)存在下將混合物加熱至回流過夜。將反應混合物冷卻 至室溫，用1M碳酸氫鈉溶液稀釋和用乙酸乙酯萃取㈠χ)。 用硫酸鈉乾燥合併之有機相及蒸發。藉由急驟層析法（Μ% 6〇F )根據Rf從殘餘物鑑定標題化合物。 dl) 基 _5-(3H-口基）_5,67·8_ 四氤萘 _2•甲睛 將3耄升之2Μ HC1加至1毫莫耳之5-羥基-5-(1-三苯 曱基-1H-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫萘_2_曱腈（實施例ldl) ^ 在15毫升之四氫呋喃的溶液中，且將混合物加熱至回流 經2小時。將反應混合物冷卻至室溫及蒸發。殘餘物與iM 碳酸氫鈉溶液混合且用二氣甲烷萃取。用硫酸鈉乾燥合併 之有機相及蒸發。藉由急驟層析法（Si〇2 6〇f )根據Rf從 殘餘物鑑定標題化合物。 5-(2-羥乙基硫基）乃七-三苯甲基咪唑-4_基）_ 5.6,7,8_四氳萘-2-曱腈之替代合成： b2) 11^二經乙基石直^)-5-(1-三笨曱某_111-咪4-4-基）_ _5,6,7,8_四氮萎-2-曱简^ 39 200813071 標題化合物係和實施例1 b 1類似從[6·氰基-1 -( 1 -三笨 甲基_1H-咪唑-4-基）_；ι，2,3,4-四氫萘-1-基硫基]乙酸乙酯開 始而獲得。 c2) 氛基三 I 甲基咪唑-4-基 Vl-2,3,4-四 i. ^ i -基硫基1 -乙酸 標題化合物係和實施例lcl類似從5_酼基-5-(1-三苯 甲基·1Η-咪唑-4-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈開始而獲得。 e2) 疏基苯甲基-1H-口米 17坐·4_基）_5,6,7,8_四氫華_9^ 將1宅莫耳之5-經基-5-(1-三苯甲基-1Η-味峻-4-基）_ 5,6,7,8-四氫萘-2_甲腈（實施例1(11) 和0.5毫莫耳之2,4-雙（4-甲氧基苯基）4,3,2,4-二硫二磷咀2,4-二硫化物（勞氏 試劑（Lawesson’s reagent) ) [19172-47-5]在 10 毫升之甲 苯中的溶液加熱至回流經2小時。將反應混合物冷卻至室 溫及蒸發。藉由急驟層析法（Si〇2 60F )根據Rf從殘餘物 鐘定標題化合物。 [6-氣基-1-(1-三苯甲基-1H_ 口米唾基）·1，2,3,4·四氫萘· 1 -基硫基]乙酸乙酯之替代合成： c3) L6-氰基-1_Π -二笨甲基-1H-咪唑-4-基）-1,2,3,4-四^^ 1 -基硫基1乙酸乙酷 標題化合物係和實施例2b 1類似從[6-氰基-1 -(1米唾 -4-基）-1，2,3,4-四氳萘-1-基硫基]乙酸乙酯開始而獲得。 d3) 氰基-1_(1Η-咕 〇坐-4-基）-1,2,3,4-四氳萘-1-基疏 酸乙酉旨 200813071 於70°C下攪拌1.00毫莫耳之5-羥基_5_(3Η_σ米唾_4_ 基）-5,6,7,8·四氫萘-2-曱腈（實施例2cl) 和10毫莫耳之 巯基乙酸乙酯[623-51-8]在2毫升之三氟乙酸中的溶液24 小日守。將反應混合物冷卻至室溫’倒進冰_水中並用4M氣 氧化鈉溶液中和。用乙酸乙酯萃取混合物，且用硫酸納乾 燥合併之有機相及蒸發。根據藉由急驟層析法（Si02 60F ) 之Rf從殘餘物鑑定標題化合物。 和實施例2中所述之方法類似地製備下列化合物：

4 Μ_^\(5,6^ Γ5,1-ο1Π,41^ρ#1-8,Γ-(^ 5’-甲腈)丄 從1-側氧基-茚烷-5-甲腈[25724-79-2]開始

6 ^^二[(5,6-二氫-8H-咪唑并 f5,l-cU1.41 噻 氟 部烷)1 從5-氟茚烷-1·酮[700-84-5]開始

f施例I

41 200813071

烷 將1宅莫耳之螺_[(5,6-二氫_8H_ _唑并[5山 c][l，4]腭啡)-5，1，-(5，-三氟_甲磺醯氧基茚烷）]在2〇毫升之 甲苯中的溶液與2毫莫耳之氰化辞和5莫耳％之肆（三苯基 膦）把混合，脫氣且力12〇〇C下加熱2〇小時。冷卻反應溶 液且與水和第三-丁基甲基醚一起攪拌。分離該等相及用第

三丁基甲基醚萃取水相（2x)。合併有機相及蒸發至乾。 猎由急驟層析法（Si〇2 60F)根據Rf從殘餘物鑑定標題化 合物。 如下製備起始物質：

將2.2耄莫耳之N_苯基雙（三氟曱磺醯基）胺）和2.$毫 莫耳之三乙胺加至2毫莫耳之螺-[(5,6_二氫_8H_咪唑并 [5’l_c][l’4]聘明：)-5，1’_(5’_經茚烧）]在2〇毫升之二氯曱烷中 的溶液。於室溫下攪拌反應溶液18小時且接著蒸發至乾。 藉由急驟層析法（Si〇2 6GF)根據Rf從殘餘物較標題化 合物。 42 200813071

b) 螺-丨（5,6-二氫-8H-咪唑并「5.l-clH，4141臞p#)-5，1’-(5’-羥 基節烧）1 將 3.6毫莫耳之螺-[(5,6-二氫-8H- _ β坐并[5,1- c] [l，4]腭畊)-5，1’-(5’-甲氧基·茚烷）]和10毫升之三甲矽 基峨在40毫升之乙腈中的混合物加熱至回流經24小時。 慎重地加入10毫升之甲醇，及將混合物加熱至回流經另3 0 分鐘。蒸發反應混合物。藉由急驟層析法（Si02 60F )根 據Rf從殘餘物鑑定標題化合物。

c)螺二氫-8H-咪唑并『5」411~1，41_〇#)-5，1，-(5，-曱氧 {) 基茚烷 將1.9毫莫耳之螺-[(5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[5，卜 c][M]聘啡)-5，1’-(5’-甲氧基茚烷）]和1克之二氧化錳在50 毫升之甲苯的混合物加熱至回流經0 _ 5小時。將反應混合 物冷卻至室溫’經過Hyfl〇過滤固體，及蒸發滤液。藉由 急驟層析法（Si02 60F )根據Rf從殘餘物鑑定標題化合物。

43 200813071

甲擎·某茚烧）1

el)里-丨(Kfe甲基甲氣基茚烷 在大氣壓下將50毫莫耳之螺-硝基亞甲基]嗎 琳）-5，1 -(5 -甲氧基茚燒）]和5茶匙之雷氏鎳在5〇〇毫升之 四氫咬喃和250毫升之甲醇中的混合物氫化5小時。經過 Hyfl〇過渡反應混合物和蒸發濾液。根據Rf從殘餘物鐘定 U 粗標題化合物。標題化合物使用於下一階段中而沒有純 化0

fi)奚二^LLA基亞甲基1嗎啉V5,l’-(5’·曱氣某茚烷 於室溫下攪拌100毫莫耳之螺-[(3_(N_亞硝基_N_曱胺 基）-5,6_二氫-2H-[1，4]聘畊)_ 5，1，-(5，-甲氧基茚烷）]、200 毫 升之N，N-一甲基曱醯胺、50毫升之石肖基曱烧和115毫莫 44 200813071 耳之弟二-丁醇卸的混合物15分鐘。益山 刀隹里。猎由加入20毫升之冰 醋酸使混合物停止反應及用二氯甲 / T也和水稀釋。分開有機 相，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥及蒗菸。 6OF )根據Rf從殘餘物鑑定標題化合物。

〜^。猎由急驟層析法（Si〇 於室溫下將125毫莫耳之亞硝酸鈉逐部分加i 100毫 莫耳之螺·[(3·(Ν·甲胺基）-5,6_二氫_2Η_Π，觸办5，r_(5，_ 甲氧基節院）]在200毫升之冰醋酸中的溶液。授摔反應混 合物…、時。其用二氯甲烧和水稀釋。分開有機相，用 水洗滌，用硫酸納乾燥及蒸發。藉由急驟層析法（si〇26〇F) 根據Rf從殘餘物鑑定標題化合物。 2 ΓΥΚ\

h)显」胺基）-5,6二甲氧 基茚烷 將69.5笔莫耳之螺-[(嗎琳_3_酮）^，-^、甲氧基節烧^ 在200毫升之四氫咬喃和25毫升之苯中的溶液冷卻至〇〇c 且用曱胺飽和。經15分鐘期間逐滴加人19克之四氯化欽 45 200813071 在25毫升之苯中的溶液。加入完全之後，將反應混合物 加熱至回流經3小時。接著將反應混合物冷卻至〇〇C且慎 重地用60毫升之水停止反應。經過Hyfi〇將其過濾，及用 四氫σ夫喃洗條濾餅數次。分開渡液之相，及用硫酸納乾燥 有機相及蒸發。藉由急驟層析法（Si02 60F )根據Rf從殘 餘物鑑定標題化合物。

_(5 _ 甲氧 | 訪梡_η 於室溫下混合97.3毫莫耳之第三-丁醇鉀在180毫升 之第二戊醇中的溶液與39.0毫莫耳之2-氯-N-(l-羥甲基-5- 甲氧基節烷-1-基）_乙醯胺且攪拌 進水中且用第三_ 小乙醯胺且攪拌2小時。將反應混合物倒 -丁基甲基醚萃取。用鹽水洗滌合併之有機 相用& ^納乾燥及蒸發。標題化合物係以淺褐色固體獲 知其使用於下一階段而沒有純化。Rf = 〇·2 1 (乙酸乙酯_ 庚烷 2 ·· 1) ; Rt = 2·98 (梯度 。

將60.0毫莫耳之（丨_胺基 120宅升之乙腈和4〇毫升之〒 經1小時期間逐滴連續地加入 宅莫耳之氯乙醯氯。將反應混/ 日Τ。將反應展合物倒進水中且^ 鹽水洗滌合併之有機相，用硫 耄莫耳之（1-胺基-5-甲氧基茚烷-1_基）曱醇在 g和40毫升之甲醇中的溶液冷卻至-10°C且 逐滴連續地加入69臺苴耳夕a Λ舱知μ c 毫莫耳之三乙 耳之氯乙自遊氯。將反應混合物加溫至室溫且授拌 將反應混合物倒進水中且用第三 中且用弟三-丁基甲基驗萃取。用 用硫酸鈉乾燥及蒸發。標題化合 46 200813071 物係以淺褐色固體獲得，其使用於下一階段而沒有純化。 Rf = 0_15 (乙酸乙酯-庚燒1 : 1 ) ; Rt = 3 〇1 (梯度I )。 k) (1-胺基- 5- f氧基節烧茱）甲醇 將168毫莫耳之氫化鋁鋰在3〇〇毫升之四氫呋喃中的 懸浮液冷卻至〇-5QC。逐部分加入8〇〇毫莫耳之卜胺基_5-甲氧基喊烧-1 -魏酸’且接著將反應混合物加熱至回流經1 小時。將反應混合物冷卻至室溫及用7·8毫升之水、36·2 毫升之1Μ氫氧化鈉溶液及另21〇毫升之水停止反應。於 至溫下攪拌反應混合物30分鐘且接著經過Hyfl〇過濾。蒸 發濾液。標題化合物係以淺褐色固體獲得，其使用於下一 P白4又而ί又有純化。Rt = 2.36 (梯度hi)。 ” 基茚烷-1-^^ 將748鼋莫耳之氫氧化鋇八水合物加至187毫莫耳之 2’，3’-二氫-5’_甲氧基螺卜米唑啶抝節烷]μ·二酮 _92-41_9]在！毫升之水中的懸浮液。將反應混合物 加熱至回流經4天’冷卻及藉由逐滴加入濃硫酸調節至pH = 2、’二過Hyfl。過渡懸液且用水洗滌濾餅。用濃氫氧化錄水 溶液將滤液調節至pH 9.5 &濃縮至剩下約則毫升之體 積。於室溫下授拌靡16小時，過渡沈澱之固體，及 =冰-水和二乙基餅且接著乾燥。標題化合物係以 次褐色固體獲得。Rt = 2.28 (梯度ΙΠ)。 ’、 螺-[(3-(胺甲基）嗎啉）_5 成 Ρ Ψ虱基印烷）]之替代合 47 200813071

e2)螺-[(3-(胺甲基）嗎啉）-5，1’-(5’-曱氧基茚烷）] 40·1毫莫耳之螺-[(3-(氰基）嗎啉）-5，1，-(5’-甲氧基茚烷）] 和2克之雷氏鎳（藉由用水洗滌至PH 7及隨後用乙醇洗滌 活化）在200毫升乙醇中的混合物在500 psi之壓力下氫 化12小時。反應混合物經過Hyflo過濾且蒸發濾液。根據 Rf從殘餘物鑑定粗標題化合物。標題化合物使用於下-階 段中而沒有純化。

f2)螺-[(3_(氰基）嗎啉V5.1’-(5’·曱氣某詫枚η 於0°C下將7·8毫升之乙酸乙酯加至160毫莫耳之氫 化鐘铭（在己烷中之1Μ)在750毫升之四氫呋喃中的溶 液，於0°C下攪拌混合物2小時。將20毫莫耳之螺_[(嗎 琳-3-酮）-5，1，-(5、曱氧基茚烷）](實施例8i)在250毫升之 四氫吱喃中的溶液逐滴加至此溶液，及於〇〇C下攪拌反廡 混合物45分鐘。加入600毫升之冰醋酸及接著12〇毫莫 耳之4·5Μ氰化鉀水溶液。於室溫下攪拌混合物16小時。 用1Μ碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物和用乙酸乙自旨-四氯 呋喃1 : 1萃取（3χ)。用鹽水洗滌合併之有機相，用硫 酸鈉乾燥及蒸發。藉由急驟層析法（Si〇2 60F)根據Rf從 48 200813071 殘餘物鑑定標題化合物。

e3)螺-『（3-(胺甲基）嗎啉）-5，1’-(5’·曱氣基茚烷η 於〇QC下將3.00毫莫耳之氫化鋰鋁將逐部分加至1.00 毫莫耳之螺-[(3-(氰基）嗎啉）-5，1’-(5，-甲氧基茚烷）](實施 例8 f2 )在5毫升之四氫呋喃中的溶液。於室溫下攪拌反 應混合牧30分鐘且然後用0.25毫升之甲醇淬滅反應。混 合物與20毫升之二氣甲烷、20毫克之固體碳酸鉀和〇3〇 毫升之水混合且經過Hyflo過濾。用二氯甲烷洗滌濾餅及 蒸發濾液。藉由急驟層析法（Si〇2 60F )根據Rf從殘餘物 鑑定標題化合物。

螺-[(3-(氰基）嗎啉）-5，1’-(5’-曱氧基茚烷）]之替代合成 f3)螺_[(3-(氰基）嗎啉）-5，1’-(5’-甲氧基茚烷）] 於〇°C下將1.8毫升之三氟乙酸加至0.51毫莫耳之螺 -[(3-(氰基）-嗎啉）-5，1’_(5’·甲氧基茚烷）_4_羧酸第三-丁酉旨〕 在1·8毫升之二氯甲烷中的溶液。於〇°c下搜拌反應混人 物2小時且接著倒進飽和碳酸氫鈉水溶液及用第三_丁基甲 基醚萃取。用硫酸鈉乾燥合併之有機相及蒸發。藉由急驟 層析法（Si〇2 60F)從殘餘物獲得標題化合物之棕色樹月旨。 49 200813071

Rf=0.52(二氣甲烷-甲醇_25%氨水溶液2〇〇: 2: i);以 2·78 (梯度 I)。

g3)塑二JX3_(氰-基）嗎啉甲氧某筘饮曼第三_

TJL 將1.22毫莫耳之螺-[(3_(羥基）嗎啉）_5，Γ_(5，_甲氧基茚 烷）-4-羧酸第二-丁酯]在5毫升之絕對乙腈中的溶液冷卻至 • 3 0oC - _40°C。將6.11毫莫耳之氰化三甲矽基和〇1〇毫莫 尊之三氟甲基磺酸銃加至反應溶液，且於_30〇c _ _4〇c>c下 攪袢混合物1小時。反應溶液與飽和碳酸氳鈉水溶液混合 真用二氣曱烷萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，用硫酸鈉 乾燥及蒸發。藉由急驟層析法（Si% 6〇F )從殘餘物獲得 構題化合物之黃色樹脂。Rf = 0.41(乙酸乙酯庚烷丨：i ; = 4·68 (梯度 I)。

在氬氣下於_78。將3.55毫莫耳之二異丁基氫化铭溶液 (在二氣甲燒中之1Μ)逐滴加至丨41毫莫耳之螺_[(嗎啉_ 3-_)-5’1_(5_甲氧基茚烷）-4-羧酸第三_丁酯]在5毫升之 絕對四氫呋喃中的溶液。於-78。0下攪拌反應溶液丨小時 50 200813071 及接著用0·30毫升之曱醇淬滅反應。將混合物倒進im羅 謝耳鹽（Rochelle salt)水溶液且用第三·丁基甲基醚萃取。 用鹽水洗滌合併之有機相，用硫酸鈉乾燥及蒸發。標題化 合物係以褐色樹脂獲得且使用於下一階段而沒有進一步純 化。Rt = 4.04 (梯度 I)。

酯1 在氬氣下於-78°C將2.34毫莫耳之正_ 丁基鋰（在己烷 中之1.7M)逐滴加至2·14毫莫耳之螺_[(嗎啉 (5 -曱氧基茚烷）](實施例8i)在14毫升之絕對四氫呋喃 中的溶液。於-78°C下攪拌反應溶液3〇分鐘且接著加入2 88 毫莫耳之二碳酸二-第三-丁基酯的溶液。將反應溶液解凍 至室溫且在此溫度下攪拌丨小時。將反應混合物倒進飽和 U 氣化銨水溶液中且用第三-丁基甲基醚萃取。用鹽水洗滌^ 併之有機相，用硫酸鈉乾燥及蒸發。藉由急驟層析法（&〇 60F )從殘餘物獲得標題化合物的微黃色樹脂。Rf = 〇 h (乙酸乙酯-庚烷1:2) ;Rt= 4.25(梯度I)。 和實施例8中所述之方法類似地製備下列化合物··

51 200813071 9 虫累 f (5 6 ι K , _二Acgjh咪唑并「5,l-cin,411噚呻、二5，1，-(ό，-氰 ( 土 6、甲氧基-1，2,3,4-四氳萘-1-基）甲醇[153 707_ 95-0]開始 實施例10

( '、 螺-ΙΎ5,6-二氤-Rtr」 . ' i5,l-ciri,41DjD#V8,8?-(5\6\7\8^ g氫萘-2、甲^^ 二‘題化口物係和實施例1 (替代性合成）類似從8-側 氧基_5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈[776328-39-3]開始製備。Rf= 〇.24 (二氯甲燒·甲醇-25% 氨水溶液 200: 10: 1); Rt = 2.89 (梯度I )。 實施例1 0之替代合成：

U M-：[(5?6-^ Γ5,1-〇1ΓΚ4]Ρρ#ν8,8^(5\6\7\8^ 里氫萘-2’-甲賸1 將1.27毫莫耳之螺-[(5,6-二氫-8Η-咪唑并[5，1-cH1，4] 曙啡）-8,8’-(7’_碘-5’，6’，7’，8’-四氫萘-2，-曱腈）]和1.80毫莫 耳之氫化丁基錫在10毫升之絕對二氯曱烧中的溶液加熱 至回流經2小時。冷卻反應溶液且與1〇毫升之1M氫氧 化鈉溶液混合。於室溫下激烈攪拌反應混合物1小時，接 52 200813071 著分開該等相。用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥及蒸發。 /藉由急驟層析法（Si〇2 60F )從殘餘物且隨 丨又一 G暴喊 烧-甲醇-25%氨水溶液200: 10: υ ; Rt==2 89(梯度^甲 如下製備起始物質：

一起攪拌獲得標題化合物的白色固體。Rf = 〇 24 ( 一， 標題化合物係和實施例la2類似從訌側氧基_5,6,7,8 四氫萘-2-甲腈[776328-39-3]開始製備。 實施例11 ί)

mi 標題化合物係和實施例3 (替代合成）類似從6_溴茚 烧-1-酮[14548-39_1]開始製備。 【圖式簡單說明】 無 53 200813071 【主要元件符號說明】 無 54

Claims (1)

1. 200813071 十、申請專利範圍： 種下通式之化合物， Rr

   其中 （1) R為氘、鹵素或氫； f a) Rl在各情形中為氫，及R1，和R1 /\ ^為下式之基團 (Γ Ϊ Θ2， 或 ^⑻； b) R和R1 一起為下式之基團 A 为： (II) 及R1’在各情形中為氫， 且對於a)和b)二者： 和A為二個鄰位環原子，及A為 基團可經1-4個c p ^ 土或雜裱基，該等 基、c Γ / 1 8烧乳基、Cl-C4氧幾基、cvc卜 ° 8烷碳基、匕-匕烷磺醯基、視兩 70 苦其^ 优而要經取代之芳其 土 〇 4烷氧羰基、氰基、鹵素、視需要铖敗鞞土、 基、羥基、姑甘^ 优而要經取代之雜環 ^ 硝基、氧化物、側氧基、=r r ^ 衣 氟甲氧美一 烷矽基、= 虱暴或三氟甲基取代； 一 55 200813071 Li 為-CH2-、-CH^-CH】-、_CH=CH_、_C=N_、_CH2_C=N_、_ C=N - O - 、-CH2_C=N-0- 、- C H2 ~ ^、* CH=CH-0-、-CH2-S_、-CH2-CH2-S-、-CH=CH-S-、-CH2-NH-、 -ch2-ch2-nh-、-ch=ch-nh-、-ch2-nh-o-、-ch2-ch2-NH-O-、-CH=CH-NH_0-、-CH2-0-NH-、-CH2-CH2_0-NH-、 ch=ch_o-nh_、_ch2-n=n_、_ch2-ch2-n=n_、_ch=ch- n=n-、-ch2-s(o)-、-ch2-ch2-s(o)-、-ch=ch-s(o)-、- CH2-S02-、-CH2-CH2-S〇2-、-CH=CH-S02-、-0-、-S-、-NH-、 -NH-O-、-O-NH-、·Ν=Ν·、_s(0)_ 或-S〇2-，該等基團可視 需要經1-3個R3取代； L2 為 _CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或，如果 L1 為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-，也為、_N=C-CH2_、-〇_n=C- CH2或-〇-N=0-，該等基團可視需要經i_3個R3取代或， 如果 L1 不為-〇·、-s-、-NH_、·ΝΗ-〇-、-O-NH-、-Ν=Ν·、-s(o)-或-so2-，則為一鍵； R為風、cvc8烷氧基、Ci_C8烷氧羰基、Ci-C8烷基、c〇_ cs烷羰基或CrC8烷磺醯基； Q為氧或硫； m為數目〇、1或2 ; η為數目〇、1或2; Ρ為數目0、1、2、3或4· 其中 m和η不同時為〇及 及其鹽，較佳地其醫 ’如果R1為氫，則η為1或2 ; 梁上可接雙的鹽。 56 200813071 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其對應於下通 式： ^

   其^取代基R、Ri、Rl，、Q、m和η係如根據申請專利範 圍苐1項之式（I)化合物所指示，及*表示在個別^和Ri， ( 取代基對皆不為氫之C原子的不對稱碳原子； 或其鹽類，較佳地醫藥上可接受的鹽類。 3·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R 為氣或氯。 4.根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中A為 =需要經取代之‘乙醯基苯基、‘氰基苯基、‘甲磺醯基 苯基‘甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-雜環基苯基，其中 雜環較佳地包含至少一個氮原子，或吡啶基。 1 5 ·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中基團 L L _為Ci_C4伸烷基，其視需要經卜3個Ci_C8烷氧基、 1 8烷氧羰基、Cl-C8烷基、cvc8烷羰基或cvc8烷磺醯 基取代。 6·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中n為 1 ° 7·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，豆為 0。 ’、 8· 一種根據申請專利範圍第i至7項中任一項之通式 57 200813071 (I)或（I a)化合物或其醫筚上可垃典 人^、酋樂上了接文的鹽之用途，其係用於 製備一種醫藥。 9. -種根據中請專利範圍第i至7項中任—項之通式 (I)或（la)化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，苴係用於 製造一種用於預防、用於延遲進展或治療由或料由酿固 酮增多症引起的病理狀態之人類醫藥。 10· 一種根據申請專利範圍第丨至7項中任一項之通 式⑴或（la)化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用 =製造:種用於預防、用於延遲進展或治療由或部分由過 1皮質醇釋放引起的病理狀態之人類醫藥。 11. 一種用於預防、用於延遲進展或治療由或部分由 酸固酮增多症引起的病理狀態之醫藥組成物，丨包含治療 有效量的根射請專利範圍第丨至7項中任1之通式口⑴ 或（la)化合物，或其醫藥上可接受的鹽。 12· —種用於預防、用於延遲進展或治療由或部分由 過量皮質醇釋放引起的病理狀態之醫藥組成物，其包含治 療有效量的根據申請專利範圍第i至7項中任一項之通1& 或（la)化合物，或其醫藥上可接受的鹽。 13 · —種醫藥產品，其包含根據申請專利範圍第1至 7項中任一項之通式⑴或（Ia)化合物或其醫藥上可接受的 鹽，以及習知賦形劑。 14· 一種於包含個別成分的產品或套組形式之醫藥組 合，該個別成分由a)根據申請專利範圍第丨至7項中任一 項之通式（I)或（la)化合物或其醫藥上可接受的鹽，和…至 58 200813071 Φ 少一種其活性成分具有降血壓、心肌收縮（inotropic)、新 陳代謝或降脂效果之醫藥形式所組成。 十一、圖式： 無 59