JP2009533394A - スピロ−イミダゾ化合物 - Google Patents
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- SISQWRMASFIJTA-UHFFFAOYSA-N O=S(C(F)(F)F)(Oc1cc(CCC2(COC3)[n]4c3cnc4)c2cc1)=O Chemical compound O=S(C(F)(F)F)(Oc1cc(CCC2(COC3)[n]4c3cnc4)c2cc1)=O SISQWRMASFIJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
本発明は、新規な複素環化合物、この化合物の製造方法、これらを含む医薬品、及び活性薬剤成分としての、特にアルドステロン生成酵素インヒビターとしてのこれらの使用に関する。
本発明は、先ず第一に一般式(I):
Rは、ジュウテリウム、ハロゲン又は水素であり;
a) R1は、いずれも水素であり、かつR1′及びR1′は、一緒になって式(II):
b) R1及びR1は、一緒になって式(II):
a)とb)の両方について、
A1及びA2は、2個のオルト環原子であり、かつAは、アリール又はヘテロシクリルであって、これらの基は、1〜4個のC1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C1−C8アルキル、C0−C8アルキルカルボニル、C1−C8アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−C0−C4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1−C4アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルによって置換されていてもよく;
L1は、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=N−、−CH2−CH=N−、−CH=N−O−、−CH2−CH=N−O−、−CH2−O−、−CH2−CH2−O−、−CH=CH−O−、−CH2−S−、−CH2−CH2−S−、−CH=CH−S−、−CH2−NH−、−CH2−CH2−NH−、−CH=CH−NH−、−CH2−NH−O−、−CH2−CH2−NH−O−、−CH=CH−NH−O−、−CH2−O−NH−、−CH2−CH2−O−NH−、−CH=CH−O−NH−、−CH2−N=N−、−CH2−CH2−N=N−、−CH=CH−N=N−、−CH2−S(O)−、−CH2−CH2−S(O)−、−CH=CH−S(O)−、−CH2−SO2−、−CH2−CH2−SO2−、−CH=CH−SO2−、−O−、−S−、−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−N=N−、−S(O)−又は−SO2−であって、これらの基は、場合により1〜3個のR3によって置換されていてもよく;
L2は、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−であるか、又はもしL1が、−CH2−、−CH2−CH2−若しくは−CH=CH−であるならば、L2は、更に−N=CH−、−N=CH−CH2−、−O−N=CH−CH2−若しくは−O−N=CH−でもあって、これらの基は、場合により1〜3個のR3によって置換されていてもよいか、又はもしL1が、−O−、−S−、−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−N=N−、−S(O)−若しくは−SO2−でないならば、L2は、更に結合でもあり;
R3は、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C1−C8アルキル、C0−C8アルキルカルボニル又はC1−C8アルキルスルホニルであり;
Qは、酸素又は硫黄であり;
mは、0、1又は2の数であり;
nは、0、1又は2の数であり;
pは、0、1、2、3又は4の数である(ここで、
m及びnは、同時に0ではなく、かつR1が水素であるならば、nは、1又は2である)]で示される化合物、及びその塩(好ましくはその薬剤学的に許容しうる塩)に関する。
*は、R1及びR1′置換基のそれぞれの対が両方とも水素ではない、C原子での不斉炭素原子を表す。
Y=(d−a)/((1+(x/c)−b)+a)
ここで、
a=最小値
b=傾き
c=IC50
d=最大値
x=インヒビター濃度
Y=(d−a)/((1+(x/c)−b)+a)
ここで、
a=データ最小値
b=傾き
c=IC50
d=データ最大値
x=インヒビター濃度
− 同時に又は連続して使用することができる、遊離形の、又は薬剤学的に許容しうる塩としての、本明細書に記載される化合物、並びに活性成分が、血圧降下作用、強心作用、抗糖尿病作用、肥満軽減作用又は脂質低下作用を有する、少なくとも1種の医薬品からなる個々の成分よりなる、製品又はキットの形の治療用組合せとして。
− 遊離の又は薬剤学的に許容しうる塩の形の、治療有効量の本明細書に記載される化合物と、血圧降下作用、強心作用、抗糖尿病作用、肥満軽減作用又は脂質低下作用を持つ第2の活性成分との、例えば、同時又は連続的な併用方法として。
(i)例えば、以下のような1種以上の血圧降下活性成分:
− アリスキレンのようなレニンインヒビター;
− カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタンなどのようなアンギオテンシンII受容体ブロッカー;
− キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなどのようなACEインヒビター;
− ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ペルヘキシリン、ガロパミルなどのようなカルシウムアンタゴニスト;
− ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなどのような利尿薬;
− スピロノラクトン、エプレレノンのようなアルドステロン受容体ブロッカー;
− ボセンタンのようなエンドセリン受容体ブロッカー;
− アムリノン、シルデナフィルのようなホスホジエステラーゼインヒビター;
− ジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなどのような直接血管拡張薬;
− フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなどのようなα−及びβ−受容体ブロッカー;
− 中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター;
− メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断薬;
(ii)例えば、以下のような1種以上の強心活性を有する物質:
− ジゴキシンのような強心配糖体;
− ドブタミンのようなβ受容体刺激薬;
− チロキシンのような甲状腺ホルモン;
(iii)例えば、以下のような1種以上の抗糖尿病活性を有する物質:
− インスリン・アスパルト(aspart)、ヒト・インスリン、インスリン・リスプロ(lispro)、インスリン・グラルギン(glargine)及び更に別の即効型、中間型及び持効型インスリン誘導体並びに組合せのようなインスリン類;
− ロシグリタゾン、ピオグリタゾンのようなインスリン増感剤;
− グリメピリド、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブリドなどのようなスルホニル尿素;
− メトホルミンのようなビグアニド類;
− アカルボース、ミグリトールのようなグルコシダーゼインヒビター;
− レパグリニド、ナテグリニドのようなメグリチニド類;
(iv)例えば、以下のような1種以上の肥満軽減成分:
− オルリスタットのようなリパーゼインヒビター;
− シブトラミン、フェンテルミンのような食欲抑制薬;
(v)例えば、以下のような1種以上の脂質低下成分:
− ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどのようなHMG−CoAレダクターゼインヒビター;
− フェノフィブラート、ゲムフィブロジルなどのようなフィブラート誘導体;
− コレスチポール、コレスチラミン、コレセベラムのような胆汁酸結合活性成分;
− エゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター;
− ナイアシンのようなニコチン酸
並びにヒト及び動物における、高血圧、心不全、又は糖尿病及び腎障害(急性又は慢性腎不全など)に合併する血管障害の治療に適した他の物質。このような組合せは、別々に又は複数の成分を含む製品として使用することができる。
(i)血漿アルドステロンレベル(PAC、血漿アルドステロン濃度)の定量測定を可能にする診断試験系;
(ii)血漿レニンレベル(PRC、血漿レニン濃度)の定量測定を可能にする診断試験系;
(iii)血漿レニン活性(PRA、血漿レニン活性)の定量測定を可能にする診断試験系;
(iv)血漿アルドステロン/レニンレベル(ARC、アルドステロンレニン濃度)の定量測定を可能にする診断試験系;
(v)血漿アルドステロン/レニン活性(ARR、アルドステロン対レニン活性比)の定量測定を可能にする診断試験系;
(vi)血漿コルチゾルレベル(PCC、血漿コルチゾル濃度)の定量測定を可能にする診断試験系。
以下の実施例により本発明を例示する。全ての温度は摂氏度で、圧力はmbarで示す。特に断りない限り、反応は室温で行う。「Rf=xx(A)」という略語は、例えば、Rfが、A溶媒系中でxxという値を有することが分かったことを意味する。溶媒相互の比は、常に体積分率として示す。最終生成物及び中間体の化学名は、オートノム2000(AutoNom 2000)(自動命名法(Automatic Nomenclature))プログラムを利用して作成した。
(I)90%水*/10%アセトニトリル*から5分+2.5分(1.5ml/分)で0%水*/100%アセトニトリル*へ
(II)99%水*/1%アセトニトリル*から10分+2分(1.5ml/分)で0%水*/100%アセトニトリル*へ
(III)90%水*/10%アセトニトリル*から5分+2.5分(1.5ml/分)で0%水*/100%アセトニトリル*へ
*は0.1%トリフルオロ酢酸を含む。
Rf 薄層クロマトグラフィーの始点からの溶離剤の距離に対する物質の移動距離の比
Rt HPLCにおける物質の保持時間(分)
m.p. 融点(温度)
N.N−ジメチルホルムアミド5ml中の2−[6−シアノ−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]エチルメタンスルホナート0.2mmolの溶液を、炭酸セシウム1mmolと混合し、80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によりRfに基づいて残留物から同定した。
a1) 2−[6−シアノ−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ]エチルメタンスルホナート
トリエチルアミン5mmol及びメタンスルホニルクロリド2.0mmolを、ジクロロメタン10ml中の5−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニトリル1.0mmolの溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。粗標記化合物をRfに基づいて同定し、次の工程に更に精製しないで使用した。
水素化ホウ素ナトリウム3.0mmolを、エタノール5ml中の[6−シアノ−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ]酢酸エチル1.0mmolの溶液に少量ずつ20℃で加えた。反応混合物を20℃で2〜6時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンに取り、混合物を10分間激しく撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、そのRfに基づいて残留物から同定した。
水素化ナトリウム1.9mmol(油状物中分散物60%)を、テトラヒドロフラン10ml中の5−ヒドロキシ−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル1.3mmolの溶液に少量ずつ加え、混合物を還流下で1時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル[105−36−2]3.0mmolを加え、反応混合物を還流下で8〜16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2x)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、そのRfに基づいて残留物から同定した。
エチルマグネシウムクロリド12mmol(ジエチルエーテル中3M)を、ジクロロメタン40ml中の4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール[96797−15−8]10mmolの溶液に加えた。混合物を45分間撹拌し、ジクロロメタン15ml中の5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル[90401−84−6]10mmolの溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタン(3x)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
スピロ−[(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン)−8,5′−(6′−ヨード−5′,6′,7′,8′−テトラヒドロナフタレン−2′−カルボニトリル)]1.00mmolを、メタノール5ml中のラネーニッケルのスパーテル先端量の懸濁液を加えた。次に反応混合物を大気圧下で室温にて2〜6時間水素化した。触媒をHyfloで濾別し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残留物から得た。Rf=0.19(ジクロロメタン−エタノール中2Mアンモニア 95:5);Rt=5.40(勾配II)。
ジオキサン30ml中の5−[3−(2−ヒドロキシエチル)−3H−イミダゾール−4−イル]−7,8−ジヒドロナフタレン−2−カルボニトリル4.00mmolの溶液を、水6ml及びトリフルオロ酢酸銀20.0mmolと混合した。ジオキサン50ml中のヨウ素20.0mmolの溶液を、室温で1時間かけて滴下し、次に得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。固体をHyfloで濾別し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残留物から黄色を帯びた固体として得た。Rf=0.25(ジクロロメタン−エタノール中2Mアンモニア 95:5);Rt=5.90(勾配II)。
水素化ホウ素ナトリウム43.0mmolを、エタノール150ml中の[5−(6−シアノ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル)イミダゾール−1−イル]酢酸エチル19.5mmolの溶液に0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に取り、ジクロロメタンを混合物に加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、相を分離した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残留物から白色の固体として得た。Rf=0.16(ジクロロメタン−メタノール−25%アンモニア水溶液 200:20:1);Rt=5.04(勾配II)。
ジオキサン100ml中の5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−ナフタレン−2−カルボニトリル16.0mmol、(5−ヨードイミダゾール−1−イル)アセタート18.0mmol(実施例1 f2)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 0.74mmol及び2M 炭酸ナトリウム水溶液16mlの混合物を、80℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残留物から無色の油状物として得た。Rf=0.11(ジクロロメタン−メタノール 97:3);Rt=5.90(勾配II)。
6−シアノ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イルトリフルオロメタンスルホナート50.0mmolを、トルエン210ml中のビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)1.50mmol、トリフェニル−ホスフィン3.00mmol、カリウムフェノラート[100−67−4]75.0mmol及びビス(ピナコラート)ジボロン[73183−34−3]89.8mmolの混合物に、アルゴン下で加えた。反応混合物を50℃で4時間撹拌し、次に室温に冷まし、氷冷1M 水酸化ナトリウム溶液に注いだ。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残留物から白色の固体として得た。Rf=0.19(酢酸エチル−ヘプタン 1:10);Rt=10.17(勾配II)。
1,2−ジクロロ−エタン380ml中の5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル[90401−84−6]107mmol及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン[38222−83−2]150mmolの溶液を、氷浴中で0〜5℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物123mmolを0〜5℃で滴下し、次に反応混合物を0〜23℃で16時間撹拌した。ヘプタン400mlを反応混合物に加え、沈殿した固体をHyfloで濾別した。フィルターケーキをヘプタンで洗浄し、濾液を蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残留物からベージュ色の固体として得た。Rf=0.24(ジクロロメタン−ヘプタン 1:1);Rt=7.89(勾配II)。
ブロモ酢酸エチル170mmolを、アセトニトリル450ml及び酢酸エチル90ml中の4−ヨード−1−トリチルイミダゾール[96797−15−8]113mmolの懸濁液に加えた。次に懸濁液を80℃で7日間撹拌した。反応混合物を蒸発し、残留物を酢酸−水 2:1 300mlに取り、50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、沈殿した固体をHyfloで濾別し、フィルターケーキを酢酸−水 1:1で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチルと1M 塩酸の1:1混合物に取り、10分間撹拌した。相を分離し、有機相を1M 塩酸で逆抽出した。合わせた水相を固体の重炭酸ナトリウムでpH6〜7に調整し、次にジクロロメタン−メタノール 95:5で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残留物から白色の泡状物として得た。Rf=0.51(ジクロロメタン−メタノール 9:1);Rt=2.08(勾配I)。
1−オキソ−インデン−5−カルボニトリル[25724−79−2]から出発した。Rf=0.39(ジクロロメタン−メタノール−25%アンモニア水溶液 200:20:1);Rt=2.68(勾配I)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.04mmolを、無水N,N−ジメチルホルムアミド10ml中のスピロ−[(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン)−8,1′−(5′−ブロモインデン)]1.02mmolとシアン化亜鉛0.68mmolの混合物に加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、次に蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残留物から白色の泡状物として得た。Rf=0.39(ジクロロメタン−メタノール−25%アンモニア水溶液 200:20:1);Rt=2.68(勾配I)。
実施例1(代替合成1)に記載の方法と同様にして、5−ブロモインダン−1−オン[34598−49−7]から調製して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.38(ジクロロメタン−メタノール−25%アンモニア水溶液 200:20:1);Rt=3.31(勾配I)。
5−ニトロインダン−1−オン[22246−24−8]から出発した。
6,7−ジヒドロ−[2]ピリジン−5−オン[350847−80−2]から出発した。
N,N−ジメチルホルムアミド5ml中の2−[6−シアノ−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルスルファニル]エチルメタンスルホナート0.2mmolの溶液を、炭酸セシウム1mmolと混合し、80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
a) 2−[6−シアノ−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルスルファニル]−エチルメタンスルホナート
トリエチルアミン5mmol及びメタンスルホニルクロリド2mmolを、ジクロロメタン10ml中の5−(2−ヒドロキシエチルスルファニル)−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニトリル1mmolの溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。粗標記化合物をRfに基づいて同定し、更に精製しないで次の工程に使用した。
トリフェニルメチルクロリド[76−83−5]1.2mmolを、ジクロロメタン5ml中の5−(2−ヒドロキシエチルスルファニル)−5−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボ−ニトリル1.0mmol及びトリエチルアミン1.5mmolの溶液に0〜5℃で加えた。反応溶液を室温で16時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
p−トルエンスルホン酸5mol%を、キシレン10ml中の5−ヒドロキシ−5−(3H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル1mmol及び2−メルカプトエタノール[60−24−2]2.2mmolの溶液に加え、混合物をモレキュラーシーブ(4Å)の存在下で一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、1M 重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
2M HCl 3mlを、テトラヒドロフラン15ml中の5−ヒドロキシ−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル1mmol(実施例1 d1)の溶液に加え、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、蒸発させた。残留物を1M 重炭酸ナトリウム溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
b2) 5−(2−ヒドロキシエチルスルファニル)−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル
標記化合物を、実施例1 b1と同様にして、[6−シアノ−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルスルファニル]酢酸エチルから出発して得た。
標記化合物を、実施例1 c1と同様にして、5−メルカプト−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルから出発して得た。
トルエン10ml中の5−ヒドロキシ−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(実施例1 d1)1mmol及び2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン2,4−ジスルフィド(ローソン試薬)[19172−47−5]0.5mmolの溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
c3) [6−シアノ−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルスルファニル]−酢酸エチル
標記化合物を、実施例2 b1と同様にして、[6−シアノ−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルスルファニル]酢酸エチルから出発して得た。
トリフルオロ酢酸2ml中の5−ヒドロキシ−5−(3H−イミダゾール−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(実施例2 c1)1.00mmol及びメルカプト酢酸エチル[623−51−8]10mmolの溶液を、70℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷−水に注ぎ、4M 水酸化ナトリウム溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
1−オキソ−インデン−5−カルボニトリル[25724−79−2]から出発した。
5−フルオロインダン−1−オン[700−84−5]から出発した。
トルエン20ml中のスピロ−[(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン)−5,1′−(5′−トリフルオロ−メタンスルホニルオキシインダン)]1mmolの溶液を、シアン化亜鉛2mmol及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム5mol%と混合し、脱ガスし、120℃で20時間加熱した。反応溶液を冷却し、水及びtert−ブチルメチルエーテルで撹拌した。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル(2x)で抽出した。有機相を合わせて、蒸発乾固させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミン)2.2mmol及びトリエチルアミン2.5mmolを、ジクロロメタン20ml中のスピロ−[(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン)−5,1′−(5′−ヒドロキシインダン)]2mmolの溶液にアルゴン下で加えた。反応溶液を室温で18時間撹拌し、次に蒸発乾固させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
アセトニトリル40ml中のスピロ−[(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン)−5,1′−(5′−メトキシ−インダン)]3.6mmolとびヨウ化トリメチルシリル10mlの混合物を、24時間加熱還流した。メタノール10mlを慎重に加え、混合物を更に30分間加熱還流した。反応混合物を蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
トルエン50ml中のスピロ−[(5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)]1.9mmolと二酸化マンガン1gの混合物を、0.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、固体をHyfloで濾別し、濾液を蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
ジクロロメタン50ml中のスピロ−[(3−(アミノメチル)モルホリン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)]31mmol及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール31mmolの溶液を、6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、蒸発させた。粗標記化合物を、Rfに基づいて残留物から同定した。標記化合物を、更に精製しないで次の工程に使用した。
テトラヒドロフラン500ml及びメタノール250ml中のスピロ−[(3−[1−ニトロメチリデン]モルホリン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)]50mmolと茶さじ5杯のラネーニッケルの混合物を、大気圧下で5時間水素化した。反応混合物をHyfloで濾過し、濾液を蒸発させた。粗標記化合物を、Rfに基づいて残留物から同定した。標記化合物を更に精製しないで次の工程に使用した。
スピロ−[(3−(N−ニトロソ−N−メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)]100mmol、N,N−ジメチルホルムアミド200ml、ニトロメタン50ml及びカリウムtert−ブトキシド115mmolの混合物を、室温で15分間撹拌した。氷酢酸20mlを加えることにより混合物をクエンチし、ジクロロ−メタン及び水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
亜硝酸ナトリウム125mmolを、氷酢酸200ml中のスピロ−[(3−(N−メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)]100mmolの溶液に室温で少量ずつ加えた。反応混合物を1.5時間撹拌した。それをジクロロメタン及び水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
テトラヒドロフラン200ml及びベンゼン25ml中のスピロ−[(モルホリン−3−オン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)]69.5mmolの溶液を、0℃に冷却し、メチルアミンで飽和した。ベンゼン25ml中の四塩化チタン19gの溶液を、15分間かけて滴下した。添加を完了した後、反応混合物を3時間加熱還流した。次に反応混合物を0℃に冷却し、水60mlで慎重にクエンチした。それをHyfloで濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで数回洗浄した。濾液の相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
tert−アミルアルコール180ml中のカリウムtert−ブトキシド97.3mmolの溶液を、2−クロロ−N−(1−ヒドロキシメチル−5−メトキシインダン−1−イル)−アセトアミド39.0mmolと室温で混合し、2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をベージュ色の固体として得、それを更に精製しないで次の工程に使用した。Rf=0.21(酢酸エチル−ヘプタン 2:1);Rt=2.98(勾配I)。
アセトニトリル120ml及びメタノール40ml中の(1−アミノ−5−メトキシインダン−1−イル)メタノール60.0mmolの溶液を、−10℃に冷却し、トリエチルアミン69mmolを1時間かけて滴下し、クロロアセチルクロリド80.5mmolを連続して加えた。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をベージュ色の固体として得、それを更に精製しないで次の工程に使用した。Rf=0.15(酢酸エチル−ヘプタン 1:1);Rt=3.01(勾配I)。
テトラヒドロフラン300ml中の水素化アルミニウムリチウム168mmolの懸濁液を、0〜5℃に冷却した。1−アミノ−5−メトキシインダン−1−カルボン酸80.0mmolを少量ずつ加え、次に反応混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、水7.8ml、1M 水酸化ナトリウム溶液36.2ml、更に水21.0mlでクエンチした。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にHyfloで濾過した。濾液を蒸発させた。標記化合物をベージュ色の固体として得、それを更に精製しないで次の工程に使用した。Rt=2.36(勾配III)。
水酸化バリウム八水和物748mmolを、水1200ml中の2′,3′−ジヒドロ−5′−メトキシスピロ[イミダゾリジン−4,1′−[1H]インデン]−2,5−ジオン[66892−41−9]187mmolの懸濁液に加えた。反応混合物を4日間加熱還流し、冷却し、濃硫酸を滴下することによりpH=2に調整した。懸濁液をHyfloで濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。濾液を濃水酸化アンモニウム水溶液でpH9.5に調整し、濃縮して約300mlの残留量とした。残留物を室温で16時間撹拌し、沈殿した固体を濾別し、フィルターケーキを氷−水及びジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥させた。標記化合物を淡いベージュ色の固体として得た。Rt=2.28(勾配III)
エタノール200ml中のスピロ−[(3−(シアノ)モルホリン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)]40.1mmolとラネーニッケル2g(水で洗浄してpH7にし、続いてエタノールで洗浄して活性化した)の混合物を、500psiの圧力下で12時間水素化した。反応混合物をHyfloで濾過し、濾液を蒸発させた。粗標記化合物を、Rfに基づいて残留物から同定した。標記化合物を更に精製しないで次の工程に使用した。
酢酸エチル7.8mlを、テトラヒドロフラン750ml中の水素化アルミニウムリチウム(ヘキサン中1M)160mmolの溶液に0℃で加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。テトラヒドロフラン250ml中のスピロ−[(モルホリン−3−オン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)](実施例8i)20mmolの溶液を、この溶液に滴下し、反応混合物を0℃で45分間撹拌した。氷酢酸600ml、次に4.5M シアン化カリウム水溶液120mmolを加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M 重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン 1:1(3x)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
水素化アルミニウムリチウム3.00mmolを、テトラヒドロフラン5ml中のスピロ−[(3−(シアノ)モルホリン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)]1.00mmolの溶液(実施例8 f2)に、0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にメタノール0.25mlでクエンチした。混合物をジクロロメタン20ml、固体の炭酸カリウム20mg及び水0.30mlと混合し、Hyfloで濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて残留物から同定した。
トリフルオロ酢酸1.8mlを、ジクロロメタン1.8ml中のスピロ−[(3−(シアノ)−モルホリン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル]0.51mmolの溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残留物から褐色の樹脂として得た。Rf=0.52(ジクロロメタン−メタノール−25%アンモニア水溶液 200:2:1);Rt=2.78(勾配I)。
無水アセトニトリル5ml中のスピロ−[(3−(ヒドロキシ)モルホリン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)−4−カルボン酸tert−ブチルエステル]1.22mmolの溶液を、−30℃〜−40℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド6.11mmol及びスカンジウムトリフラート0.10mmolを、反応溶液に加え、混合物を−30℃〜−40℃で1時間撹拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残留物から黄色を帯びた樹脂として得た。Rf=0.41(酢酸エチル−ヘプタン 1:1);Rt=4.68(勾配I)。
水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(ジクロロメタン中1M)3.55mmolを、無水テトラヒドロフラン5ml中のスピロ−[(モルホリン−3−オン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)−4−カルボン酸tert−ブチルエステル]1.41mmolの溶液にアルゴン下、−78℃で滴下した。反応溶液を−78℃で1時間撹拌し、次にメタノール0.30mlでクエンチした。混合物を1Mロッシェル塩水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物を褐色の樹脂として得、そして更に精製しないで次の工程に使用した。Rt=4.04(勾配I)。
n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.7M)2.34mmolを、無水テトラヒドロフラン14ml中のスピロ−[(モルホリン−3−オン)−5,1′−(5′−メトキシインダン)](実施例8i)2.14mmolの溶液にアルゴン下、−78℃で滴下した。反応溶液を−78℃で30分間撹拌し、次にジ−tert−ブチルジカルボナート2.88mmolの溶液を加えた。反応溶液を室温に解凍し、この温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残留物から黄色を帯びた樹脂として得た。Rf=0.16(酢酸エチル−ヘプタン 1:2);Rt=4.25(勾配I)。
(1−アミノ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メタノール[153707−95−0]から出発した。
実施例1(代替合成)と同様にして、8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル[776328−39−3]から出発して、標記化合物を調製した。Rf=0.24(ジクロロ−メタン−メタノール−25%アンモニア水溶液 200:10:1);Rt=2.89(勾配I)。
無水ジクロロメタン10ml中のスピロ−[(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン)−8,8′−(7′−ヨード−5′,6′,7′,8′−テトラヒドロナフタレン−2′−カルボニトリル)]1.27mmol及びトリブチルスズヒドリド1.80mmolの溶液を、2時間加熱還流した。反応溶液を冷却し、1M 水酸化ナトリウム溶液10mlと混合した。反応混合物を室温で1時間激しく撹拌し、次に相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残留物から白色の固体として得、続いてジエチルエーテルで撹拌した。Rf=0.24(ジクロロメタン−メタノール−25%アンモニア水溶液 200:10:1);Rt=2.89(勾配I)。
実施例1 a2と同様にして、8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル[776328−39−3]から出発して、標記化合物を調製した。
実施例3(代替合成)と同様にして、6−ブロモインダン−1−オン[14548−39−1]から出発して、標記化合物を調製した。
Claims (14)
- 一般式(I):
[式中、
Rは、ジュウテリウム、ハロゲン又は水素であり;
a) R1は、いずれも水素であり、かつR1′及びR1′は、一緒になって式(II):
で示される基であるか、又は
b) R1及びR1は、一緒になって式(II):
で示される基であり、かつR1′は、いずれも水素であり、そして
a)とb)の両方について、
A1及びA2は、2個のオルト環原子であり、かつAは、アリール又はヘテロシクリルであって、これらの基は、1〜4個のC1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C1−C8アルキル、C0−C8アルキルカルボニル、C1−C8アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−C0−C4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1−C4アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルによって置換されていてもよく;
L1は、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=N−、−CH2−CH=N−、−CH=N−O−、−CH2−CH=N−O−、−CH2−O−、−CH2−CH2−O−、−CH=CH−O−、−CH2−S−、−CH2−CH2−S−、−CH=CH−S−、−CH2−NH−、−CH2−CH2−NH−、−CH=CH−NH−、−CH2−NH−O−、−CH2−CH2−NH−O−、−CH=CH−NH−O−、−CH2−O−NH−、−CH2−CH2−O−NH−、−CH=CH−O−NH−、−CH2−N=N−、−CH2−CH2−N=N−、−CH=CH−N=N−、−CH2−S(O)−、−CH2−CH2−S(O)−、−CH=CH−S(O)−、−CH2−SO2−、−CH2−CH2−SO2−、−CH=CH−SO2−、−O−、−S−、−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−N=N−、−S(O)−又は−SO2−であって、これらの基は、場合により1〜3個のR3によって置換されていてもよく;
L2は、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−であるか、又はもしL1が、−CH2−、−CH2−CH2−若しくは−CH=CH−であるならば、L2は、更に−N=CH−、−N=CH−CH2−、−O−N=CH−CH2−若しくは−O−N=CH−でもあって、これらの基は、場合により1〜3個のR3によって置換されていてもよいか、又はもしL1が、−O−、−S−、−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−N=N−、−S(O)−若しくは−SO2−でないならば、L2は、更に結合でもあり;
R3は、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C1−C8アルキル、C0−C8アルキルカルボニル又はC1−C8アルキルスルホニルであり;
Qは、酸素又は硫黄であり;
mは、0、1又は2の数であり;
nは、0、1又は2の数であり;
pは、0、1、2、3又は4の数である(ここで、
m及びnは、同時に0ではなく、かつR1が水素であるならば、nは、1又は2である)]で示される化合物、又はその塩(好ましくは薬剤学的に許容しうる塩)。 - Rが、ジュウテリウム又は水素である、請求項1〜2のいずれか記載の化合物。
- Aが、場合により置換されている4−アセチルフェニル、4−シアノフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−メトキシフェニル、4−ニトロフェニル、4−ヘテロシクリルフェニル(ここで、この複素環は、好ましくは少なくとも1個の窒素原子を含む)、又はピリジルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- −L1−L2−基が、C1−C4アルキレンであって、これが、場合により1〜3個のC1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C1−C8アルキル、C0−C8アルキルカルボニル又はC1−C8アルキルスルホニルによって置換されている、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- nが、1である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- pが、0である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- 医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項記載の一般式(I)若しくは(Ia)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の使用。
- 過アルドステロン症に起因するか又は一部起因する病状を予防するか、その進行を遅延させるか又は治療するためのヒト医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項記載の一般式(I)若しくは(Ia)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の使用。
- 過剰なコルチゾル放出に起因するか又は一部起因する病状を予防するか、その進行を遅延させるか又は治療するためのヒト医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項記載の一般式(I)若しくは(Ia)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の使用。
- 過アルドステロン症に起因するか又は一部起因する病状を予防するか、その進行を遅延させるか又は治療するための方法であって、治療有効量の請求項1〜7のいずれか1項記載の一般式(I)若しくは(Ia)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩を使用する方法。
- 過剰なコルチゾル放出に起因するか又は一部起因する病状を予防するか、その進行を遅延させるか又は治療するための方法であって、治療有効量の請求項1〜7のいずれか1項記載の一般式(I)若しくは(Ia)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩を使用する方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の一般式(I)若しくは(Ia)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、及び従来の賦形剤を含む医薬品。
- a)請求項1〜7のいずれか1項記載の一般式(I)若しくは(Ia)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、及びb)活性成分が、血圧降下作用、強心作用、代謝作用又は脂質低下作用を有する、少なくとも1種の医薬品からなる個々の成分を含む、製品又はキットの形の医薬品の組合せ。
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