TW200813060A - Novel crystalline form - Google Patents

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200813060 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 jM的結晶形^ 本發明涉及一種新穎的7-氣_%况5_三曱基4七 -3,5-二氫_4//•噠嗪[Μ仲弓卜朵小乙醯胺結晶'氧i笨基 結晶形式II。 /式’以下稱為 本發明還涉及這種結晶形式的製備過程， 和治療與外周型苯二氮箪類受體相關疾病的方法用於預防 【先前技術】 本發明之背i 具有如下結構式(A)的7-氣-Agv，5-三 -3,5-二氫_4//_噠嗪_[4,5_办]吲哚小乙醯胺：

它對外周型苯二氮箪類受體具有高親和力。7_氯_#，#，5_三曱 ^4_氧-3-苯基_3,5_二氫-4//-噠嗓-[4,5仲引哚小乙醯胺的 製備、物理性質和有益的藥理性質在美國第0，262,045號專 利、尤其是美國第6,395,729號專利中有所敘述。這兩篇專 #J均以其整體作為參考文獻納入本文。這些專利所述的過 200813060 ^生成了-種以較結晶形式分離出& 基 3-苯基_3,5_二氫屬·噠嗓[4,5外 稱之為結晶形式卜 乙^本文 Η 5 j π^’5·二 f 基 _4·氧·3·苯基·3,5·二氫 _4//·噠嗪 真’二^小乙酿胺結晶形式1在水溶齊11 (通常小於_ 升）和非水配製溶劑（通常小於3毫克/毫升）中有 韃^解度’給含有此化合物製劑的給藥和貯存造成了困 有二，準製劑進行的初步研究其結論是該藥物的吸收率 此，需要有-種新的固體形式的7_氯心，％三甲 种秦Μ顺+⑽以及 15 20 -晶在結構式為㈧的化合物能㈣ 戈明金^存在，母種形式具有明顯不同的物理性質。本 一種晶體狀同質土異晶體一开^厂達，^引口朵小乙酿胺的 組合。本發_涉 =^以及含有結晶形式II的藥物 灰備、、、吉B曰幵^式II的過程及其使用方法。 【發明内容】 主查用之詳述 -6- 200813060 定義與縮寫 如上文所用以及貝穿本發明之全部敘述，下列縮寫應理 解為具有T述含義，除非另行說明： A 埃 5 15 20 HP升C南效液相層析 奈米P N-甲基-2-吼洛燒酮 RPM 每分鐘轉數 如上文所用以及貫穿本發明的全部敘述，下列術語應理 解為具有下述含義，除非另行說明： 本^所用的術語「形式〗」旨在描述一種7_氣_#，#，孓三 :基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫你,達嗪[4,5仲引嗓小乙醯胺結 晶形式，它可財文所提供的觸麟來表徵。典型的數 見圖2、3和/或6。 桊又所用的術語 一 /·/〜AA」曰隹很述一禋7-氣士，<5- =甲基-4-氧-3_苯基办二氯他健飢叫引哮小乙酿胺 :::式，它也可用本文所提供的獨特數據來表徵。典型的 數據見圖卜2、3、4、5和/或6。 、工的 夕 、、種以上結晶形式存在的能力被定義為同所 夕a曰現象，-種具體物質的不同晶曾^ = 體」。-般而言，物曾八#㈣甘德“料R質異晶 开^不回二 變其構象或在分子間或分子内 ^ 同又互作用（尤其是氮鍵）的能力造 象，體現在不同的同質显日_日 Γ门貝夕曰曰現 相比，-種物質二 趙和平面呈現的外部形狀,而無論其内部'：；二= 10 15 20 200813060 不同的條件’例如生長率、_條件以及存在的雜 曰 體能展示出不同的形態。 、 曰曰 :種物質不同的同質異晶體可具有不同的晶格 :^固體狀態下它們可能顯示出不_物理特性，例如形 •、密度、熔點、顏色、穩定性、溶解度、溶出速 ^特性可能會相應地影響某種特定„異晶體的釋定 ^谷出速率和/或生物利用率，以及它作為—種醫藥 於藥物組合的適宜性。 ”用 /二甲基_4_氧，3_苯基_3,5_二氫_4//_噠嗪[45。 乙醯胺結晶形式„具有優於結晶形式丨的性能。’ ^ 的溶解度和溶出速率高於結晶形式卜般認為， 有較低溶解度和溶出速率的同質異晶體形式相比，具有 解度和溶出速率的㈣異晶體形式通常在物理上較 似，疋广1，:结晶形式π卻具有出乎意料的物理穩定性。 5〇 °〇Ca士正Λ貯存條件（室溫）下，或於75%相對濕度和 〗’在敞口小瓶㈣存兩㈣的苛職件下，形式π 不㈢轉化為任何其它形式。形式π 已被•葉變換紅外光譜數據所證實。—4下机疋性 氧發明提供了一種新賴的7_氯⑽5-三甲基+ 式，它比土先達°秦[4,5刪d朵小乙酿胺結晶形 飞匕比先别所知的結晶形式j具有較高的溶解度。 氣/二r方，，提供了如本文所定義的-,， 土 _4'氧-3_苯基·3,5_二氫-4//-噠嗪[4,5-Z>]口引吟 小乙酿胺結晶形式n，它基本上不含任何其它㈣異 200813060 在一個更首選的方面，如本文所定義的7-氣-#，#，5-三甲 基_4_氧-3-苯基-3,5-二氫-4//-噠嗪[4,54]吲哚-1-乙醯胺結晶 形式II基本上不含雜質。 所謂「基本上不含」是指該結晶形式II含有低於10%、 5 較佳的是低於5%、更佳的是低於2%的任何其它同質異晶體 或一種或多種雜質。 製備結晶形式II的各種過程是本發明的進一步目標。 結晶形式II可通過7-氣三曱基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-*4 //-噠嗪[4，5 - Z?]吲哚-1 -乙醯胺在適宜條件下結晶而製 10 得。 通過控制結晶條件，可製得基本上不含結晶形式I的結 晶形式II。 一般而言，結晶形式II可通過以下步驟製得：將7-氣 -vV，yV，5-三甲基-4_氧-3-苯基-3,5-二氫-4//-噠嗪[4,5功]吲哚_1_ 15 乙醯胺與一種低級醇（如曱醇或乙醇）以約1毫克/毫升至 約4毫克/毫升的濃度混合，在足以使其溶解的溫度例如約 45 °C至約60 °C之間加熱該混合物，並過濾掉任何不溶物， 冷卻濾液，然後用一股惰性氣體如氮氣蒸發掉該溶劑而形成 一種固體。 20 或者，結晶形式II可通過7-氯-iV，#，5-三曱基-4-氧-3-苯 基-3,5-二氫-4//-噠嗪[4,54]吲哚-1-乙醯胺的結晶而獲得，即 將該化合物溶於二氣甲烷，從而形成一種濃度為約30毫克 /毫升至約50毫克/毫升的溶液，再將該溶液加入乙醇中， 用一股惰性氣體如氮氣濃縮該溶液，將體積縮小約10%至約 200813060 40%，以析出一種固體。 =外’結晶形ΛΙΙ還可通過將7_氯<.三甲基冰氧 r二二3，5 -—風_4//· °連嗓[4,5, °引D朵1-乙醯胺溶於二氯曱 $ = 件’㈣形成—種濃度為約2G毫克/毫升至約50毫 的溶液，再將該溶液加人己烧以析出—種固體，並 刀離出该固體，例如以過濾方式。 制備形式Η還可以利用為熟悉本技術領域人士所知的 流體如超臨界二氧化碳結晶= 例攸紙界 10 15 本發明還涉及-種由7'氯_狀5_三甲基_4_氧_3_苯基 -」風_4?達嗪[4,5烟。朵+乙醯胺結晶形❹與一種 ^ ^上藥學上可接$的賦形劑相結合所 明首選的藥物組合由基本上不含結晶形式； 小乙柄胺社日Ϊ ^ 氮他·健噪[4,5仲引啤 形劑肖，瑜切接受的賦 二;=::;=== =錠劑、片劑、顆粒、懸浮液、軟f、乳液 二㈣ 劑、^每種劑型均應含有經計算能產生理想二療= =里。通:’巧物組合的給藥劑量單位將含有約;、 約2000耄克的藥量，首選的藥量 = 】〇〇〇毫克。 ιυ笔克至約 首選的本發明之藥物組合含有療效量的結晶狀藥物。本 20 200813060 文所用的術語「療效量」是指所使用的藥物組合中含有的藥 物量足以防止所治疾病的一種或多種症狀的發展、或在一定 程度上減輕此類症狀。同樣，藥物組合的療效量是指這種藥 物組合的量足以防止所治疾病的一種或多種症狀的發展、或 5 在一定程度上減輕此類症狀。在決定此療效量或劑量時，主 治的診斷醫師要考慮很多因素，包括但不限於：哺乳動物的 物種、體型大小、年齡、一般健康狀況；所患的具體疾病； 疾病的複雜程度或嚴重程度；患者的個體反應；給藥方式； ζ〆 ΠΓ7 rd H t L· ,1 ,L/, c〇 ^ »L+ vptV · lU ΔΚ & -ί-也· 士卞 ζττ 巾衣哥j 王狀/ /ti干付況j，广| :评w、j 带：^里/7示，平ifl 10 助藥物的使用；以及其它有關情況。 本發明之藥物組合含有一種或一種以上本發明領域内普 遍使用的藥學上可接受的賦形劑。這樣的賦形劑可包括一種或 多種填充劑；稀釋劑，例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預膠 化澱粉等；崩解劑，如羥乙酸澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮、 15 交聯羧曱基纖維素鈉等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂醯富馬 酸鈉等；增甜劑，例如嚴糖、糖精等；調味劑，例如薄荷、水 楊酸曱酯、柑桔調味劑等；著色劑；防腐劑；緩衝劑；以及其 它賦形劑，取決於給藥途徑和所用的藥劑形式。 對於那些熟悉本技術領域的人士而言，同樣顯而易見的 2〇 是，本發明之藥物組合可與其它治療和/或預防藥劑和/或醫 學上不相克的藥物共同給藥。 本發明之藥物組合的所有成分必須是藥學上可接受 的。本文所用的「藥學上可接受的」成分是指適用於人類和 /或其它動物，無過度副作用（如毒性、刺激性、過敏反應） 200813060 的成分，且該副作収在—個合理的獲益/風險比率範圍之 内 常規物t通常是經本技術領域内眾所周知的 =’该樂物組合可經Π腔給患者服用，例如以硬膠囊或軟j 展片劑、旋劑或_液等形式；經直腸或陰道給藥' 例： 以片劑、塞劑或陰道栓劑、敷劑、軟喜 、 10 15 20 式，或局部敷用，例如以敷劑、軟膏、乳液或懸浮液等 本货1進—步涉及在s療方岐料發3狀藥物組合。 7-氣_#，#，5_三甲基_4_氧_3·笨基_3,5_二氮娘健 朵·1-乙酿胺對外周型苯二氮箪類受體具有高親和力，因此] :::預防或治療各種類型的外周神經病變’如與創傷相關 經病變’感染性、與酒精相關的、與藥物相關 傳性神經病變，以及運動神經元症狀如㈣肌萎縮和 肌萎^fg側索硬化。 二氣-W5-三甲基-4·氧_3_笨基_3,5_二氫_4//_嗅唪 =，一5’口杀+乙醯胺也可用於預防或治療中樞神經系統的 :經變m包括急性型，如腦血管意外和顱腦和脊趙創 ’或慢性型，如自身免疫性疾病（多發性硬化）、阿爾焚 :默氏症、帕金森氏症，以及以神經營養因子治療 ： 的其它疾病。 方欢 7-氣-W，5-三甲基-4-氧-3·苯基_3,5_二氫_4//_噠唪 =5计弓卜朵小乙醯胺也可用於預防或治療急性或慢性的腎 功能不全、腎小球腎炎、糖尿病性腎病；心、肌缺血和心臟功 -12- 200813060 能不全、心肌梗塞、下肢缺血、冠狀jk管痙攣、心絞痛、與 心臟瓣膜相關的病理狀態、炎性心臟疾病、心臟毒性藥物的 副作用或心臟手術的後效反應、動脈粥樣硬化及其血栓栓塞 併發症、再狹窄症、移植物排斥，以及與平滑肌細胞不當增 殖或遷移相關的疾病。 通過調節免疫反應，7_氣^\^，5-三甲基-4-氧-3-苯基_3,5_ 二氫_ 4 噠嗪-[4，5 4 ]吲哚-K乙醯胺在類風濕性關節炎動物 模型上也顯示了藥理學活性，因此它對於預防或治療類風濕 性關印炎也是很有周的° 文獻資料顯示外周型笨二氮箪類受體在調節細胞增殖 和癌變過程中可起根本性作用。一般而言，與正常組織相比 較，在各種類型的腫瘤和癌組織中觀察到外周型苯二氮箪類 受體密度升高。因此，7-氣-AgV，5-三曱基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4//-噠嗪-[4,54]吲哚乙醯胺也可用於預防或治療腫 瘤和癌症。 外周型苯二氮箪類受體也存在皮膚之中，因此7-氣 «5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4//-噠唤-[4,5-6]吲嗓小 乙醯胺也可用於預防或治療皮膚應激。皮膚應激這一表述應 理解為可能引起皮膚（尤其是表皮）損害的各種情況，而不 論引起應激的是什麼因素。弓丨起皮膚應激的因素可能存在於 體内或體外，例如某種化學試劑或自由基試劑，或外部因素 例如紫外線輻射。 因此，本發明涉及一種治療和/或預防與外周型苯二氣箪 類受體功能異常相關疾病的方法，其包括給需要此類治療或 200813060 =::::效量的本發明之結晶形…療效 性疾Γ的治療或預防神經變 種療效量的本發明之 組合。 月之、、、Qaa形式11或療效量的本發明之藥物 10 15 20 的方t發:月:广具體實施例是-種治療或預防神經病變 量的本二Λ =需要此類治療或預防的患者服用—種療效 里晶形式或療效量的本發明之藥物組合。 或腫瘤的;;=:需::::= 種療效量的本發明之开：ΤΜ:療或預防的患者服用-組合。 狀、，、。日日料II或療效量的本發明之藥物 的二療4rr 量的=晶形式„或療效量的 二的一::選:包 用一種療效量的本發明之二=此類治療或預防的患者服 藥物組合。 之…阳形式II或療效量的本發明之 臟广個首選的具體實施例I種治療或預防心 ===量的給需要此類治療或預 的本發明之藥物組合。、之結晶形式11或療效量 -14- 200813060 製造= = 7:二-種本發明的結晶形式II來 -条裊扣用於治療與外周型苯二氮箪類受體 f ’如神經;性疾病、神經病變、癌症或腫瘤、皮膚::疾 ;、員風濕性關節炎或^臟疾病或^臟功能障礙。β… 以下實娜進-步錢制本㈣，但 明。適切本文所脉_ 7•氯_TO•三f基_4^2 _3,5-二風_4//·噠嗪[4,5仲㈣卜乙酿胺初始材料包括二 =:广=第 6,395,729 糊 10 衣丨用π 乳-三甲基_4_氧_3_苯基_3,5_二氫_4仏 ΓΓΓ:Γ·乙醯胺。按照本文所述的步驟，任何形式： ^錢5·三m氧·;·苯基·3，ϋ姐噠嗪[d °木乙酿胺均可用作為製備形式II的初始材料。在某些产 況下’例如在商業規模合成中’在製備過程中以形式、^ 為晶種可能是有利的。 【實施方式】 ^ΜΛ 結晶形式I的製備 將7-氣-Ν，Ν，5-二甲基冰氧-3-苯基_3,5_二氯_4仏健嗓 2〇 [4,5仲引嗓小乙酿胺⑽克）於11〇〇C溶於N-甲基士.比 口各烧嗣（ 920宅升）。將熱乙醇（2·5升，65。〇加入該溶液， 以過濾於15。€分離出—種固體並用乙醇洗條。基本上按照 此步驟所獲的結晶形㈣紅外光譜如圖2所示。χ射線粉 末衍射圖形如圖6所示。 200813060 實例2

結晶形式II的製備—方法A 將7-氯-AW-三甲基_4_氧-3_苯基_3,5_二氣你。達成 [4,5功]。引哚-1-乙醯胺於約54°C按照4毫克/亳升濃声容禾 甲醇。加熱過濾该》谷液，並用一股氮氣蒸發濾液中的溶叫； 從而形成一種固體。加熱樣品檯顯微鏡顯示於約2i〇〇c -種熔融/轉化現象。圖！中方法A是基本上按照 ：

製備樣品的紅外光譜。 V 實例3 !5 結晶形式II的製備—方法B 將7-氣-W5-三甲基_4_氧_3_苯基_3,5_二氣舰。達吟 [4,5-/>]吲哚-1-乙醯胺（丨克）於室溫溶於2〇毫升二氯甲^ (DCM)。將此溶液於室溫加人乙醇（7()㊣升），用= 縮該溶液’將體積縮小約25%以生成沉殿。在約15至邓 分鐘内以㈣分離出該㈣。圖丨中方法B是基本上按 步驟所製備樣品的IR光譜。圖4是基本上按照此步驟所 備樣品的XRPD圖形。 £ΜΛ 結晶形式II的製備—方法C 在擾拌棒㈣下，將三甲基_4_氧_3 ，5-二虱屢噠嗪[4,5州卜朵小乙醯胺（2.4克）於室溫溶 20 200813060 於二氣曱炫（6G毫升）。於室溫將此溶液邊祕邊緩慢地加 入己烷（400毫升，HP升C級）。立即形成沉澱，於約$ 分鐘後過濾、出沉殿。圖i中方法C是基本上按照此步驟所製 備樣品的IR光譜。圖5是基本上按照此步驟所製備樣品的 XRPD圖形。 將按照貫例2至4所製備晶體狀產物的部分光譜並 列在圖1中，結果顯示這些樣品是相同的結晶形式。 以下試驗是在基本上按照實例丨至4的步驟製備的晶體 狀產构上進行的。 傅立葉變換紅外光譜（FTIR) 傅立葉變換紅外光譜是採用一台Nico升et 750 Magna 型系統獲得的。以1毫克藥物/200毫克KBr的比例將藥物 與乾溴化鉀(KBr) —起研磨，並以1〇,〇〇〇升bs壓力壓製成 一圓片（200毫克）用於分析。 FTIR光譜（見圖2)顯示，7-氯-W5·三甲基_4_氧-3-笨基_3,5_二氫-4//-噠嗪[4,5_Z>]吲哚小乙醯胺結晶形式II於 大約 1656、1643 至 1644、1595、1522、1489、1454、1397、 1325、和1282 cm—1處出現譜峰。尤其是，於1656和1643 至1644 cm-1處的譜峰是形式II所特有的。 對於結晶形式I和結晶形式II的IR光譜（圖2)的比 較顯示了兩個明顯不同的圖形。尤其是，形式II的醯胺區 域於大約1643至1644 cm-1和1656 cm·1處顯示了形式1光 -17- 200813060 清中所/又有的獨特和特徵性譜峰。此外，形式1的光譜帶於 大約1307 cm處未觀察到任何上述形式π樣品。 差示掃描量熱儀（DSC) DSC掃描是採用_台PerkinE升merDsC-7型差示掃描 裔進行的。該系統在使用前先用銦和錫校準。樣品在鋁盤内 製成膠囊（蓋子刺破hDSC溫譜圖是以每分鐘i〇°c的線性 加熱速率獲得的。 形式ί的DSC掃描（圖3 ;上西線）在對應於形式I熔 點的約228°C至235°C顯示了吸熱峰。 形式II的DSC掃描（圖3，下曲線）顯示了在200°C 至220QC的區域向較高熔融結晶形式的轉化（轉化放熱）， 然後是一段熔融吸熱，這與形式I的熔點是一致的。DSC溫 譜圖在出現轉化的溫度區域的形狀很可能依賴於加熱速 率、粒度和樣品重量。 X射線粉末衍射圖（XRPD) XRPD圖形是用Bruker D8® AD VANCE型X射線粉末衍 射儀和銅Κ-α射線獲得的。此儀器配有平行射線光學裝置， 2〇 管電壓和電流強度分別設定為40 kV和40 mA。按照1.0度 /分的速率、以2至40度的2Θ角度掃描樣品。 圖4和圖5顯示了從形式II的不同樣品獲得的相同 XRPD圖形。圖6顯示了形式II的XRPD圖形與形式I的 XRPD圖形之間的比較。與形式I相比，形式II的XRPD圖 -18- 200813060 形顯示了一種獨特的圖形。 處觀察到了特徵性衍射峰，、圖形上於5.71度（2Θ) 到。在約1㈣度(圖的圖形上卻沒有觀察 射峰表明，在形式所特有的衍 ^ 上，又有硯察到顯者含量的形式1〇 ^悉本領域的人士將會承認’衍射峰的位置可能會稍微 又到樣品南度差別的影響。因此，本文所述的衍射峰位置會 有正負（+/-)0.15度2Θ角的變化。相對強度可能會隨著晶體 粒度和形態而變化。 10 表1列出了結晶形式ίίχ射線粉末衍射圖形中特徵性衍 射峰的位置、晶面距離(d-spacing)和相對強度。 表1 :形式II的特徵性XRPD衍射峰位置和相掛強度 角度 2Θ度數+/-0.15度 形式II 晶面距離 (埃） 相對強度 (%) 19.21 4.6 9.3 18.43 4.8 14 15.95 5.6 7.3 11.97 7.4 8.2 11.47 7.7 23.8 9.97 8.9 18.2 5.71 15.5 100 -19- 200813060 尤其是，11.47、9·97和5.71處的衍射峰（表達為加 數+/-0.15度）是形式η所特有的。 又 表11列出了結晶形式IX射線粉末衍射圖形中特徵性衍 射峰的位置、晶面距離以及相對強度。 Τ 的XRPD衍射峰位置和相對 角度 八〇·15 度 —--- 形式I 晶面距離 (埃） 相對強度 (%) 18.05 4.9 23.1 16.67 5.3 24.8 16.00 5.5 25.8 15.79 5.6 25.3 13.36 6.6 31.1 10.79 8.2 24.8 入85 11.2 100 溶出率試驗 式溶G 211和結晶形式11的溶出率試驗時’採用槳 外分光谇' 75轉/分，可購自Distek Inc)、ΗΡ8453紫 度為40 :計古ί波ί 320 *米）。採用了下列參數：藥物濃 毛升’合媒，该溶媒為0.25%十二烷基硫酸鈉 -20- 200813060 /0.0〗M pH 7磷酸鹽緩衝液；溫度為37。〇， 10分鐘。標準液是㈣媒稀釋溶於甲醇的儲傷溶液^隔， 克/毫升）而製備的。 ^υ·25宅 如圖8所示，溶出率試驗的結果顯示，結晶形式 0，2 5 %十二烷基硫酸鈉水溶液/磷酸鹽緩衝液中呈 溶解度/溶出速率。 ’孕又阿的 穩定性試驗 將形式II的樣品貯存於75%相對濕度和5〇(>c條件下（敞 口玻璃小㈣），以確定是否能觀察到同質異晶變化現象。兩 個月之後分析樣品。濕度櫃的濕度是以氯化鈉水溶液控制的 /於75%相對濕度和5(TC (苛刻條件下）貯存兩個月之 後，形式II樣品的FTIR光譜（圖9)未顯示出向形式！轉 化的跡象。在極端苛刻條件下，該樣品也沒有顯示出向形式 I轉化的跡象。形式I於13〇7cm-i特有的吸收光譜帶（如圖 2所示）始終未出現。 ° 這些結果表明，在苛刻和非苛刻（最初狀態）的樣品之 間不存在顯著的差別。 【圖式簡單說明】 卜圖1是本發明之7-氣-A^V，5-三曱基-4-氧-3-笨基_3,5_二 氫-4//-噠嗪[4,5-6]吲哚]_乙醯胺結晶形式Π的三條傅立葉 變換紅外（FTIR)光譜疊加圖。 、 圖2疋比較7-氟三甲基-4-氧-3-笨基-3,5-二氫 200813060 立葉邊換紅外（FTIR)光譜圖。 片圖3是本發明之7_氯_^5_三甲基冰氧冬苯基办二 Ϊΐ^^^ ^ 1 ^^ 至不飾^田里熱儀溫譜圖疊加圖。 ^是本發明之7_氯部，5_三曱基_4_氧料基^二 鼠Γ岡5仲引°朵小乙醯胺結晶形式11的χ射線粉末 衍射圖。 -三曱基_4-氧_3-苯基_3,5_二 結晶形式II的另一 X射線 圖5是本發明之、氯 氫-4//_噠嗪[4,5功]吲哚_丨_乙醯胺 粉末衍射圖。 圖6疋本發日月7备从5_三甲基冰氧冬苯基办二氮 、禾[4’5冲弓卜朵-1-乙|篮胺結晶形式工與結晶形式η的X 射線粉末衍射圖疊加圖。 圖7是本發明7'氣佩5-三曱基+氧-3-苯基-3,5-二氫 _4//♦秦[4,54]口引口朵_i•乙醯胺结晶形式工與結晶形式η的另 一 X射線粉末衍射圖疊加圖。 20 ^圖1顯不溶出度試驗的結果，比較了 7_氣_狀5_三甲基 -4-氧苯基^-二氫仰令紙叫㈣+乙醯胺結晶形 式I與結晶形式II在0.25%十二烧基硫酸鈉水溶液/〇〇im PH7磷酸鹽緩衝液中的溶解度/溶出速率。 圖9疋刀別在苛刻和非苛刻條件下，本發明之7_氣 A^，5 —甲基_4_氧_3_苯基_3,5_二氫_4//♦秦[4,5j]十朵小 ⑽胺結晶形式11的傅立葉變換紅外（FT-IR)光譜疊加圖。 -22-

Claims (1)

1. 200813060 、申請專利範圍： L 一種結構式為(A)的化合物之結晶形式：

   2. 10 4. 15 6. ^ 钩形式II。 如申請專利範圍帛1項所述之7-氣-W，5-三甲基_4•氧 本基-3，5 -二氫_4//_噠嗪[4,5 _6]吲哚_丨—乙醯胺結晶形 式，其顯示X射線衍射圖形於2Θ為約5.71度處含有 一個衍射峰。 =申，專利範圍第2項所述之結晶形式，其中該χ射 =射圖形於加為約η·47和9.97度處進一步含有衍 =申請專利範圍第3項所述之結晶形式，其中該Χ射 線讨射圖形於2Q Α的1 Q 〇 1度處進-步含有衍射峰。·、8.43、15.95和丨1.97圍第1項所述之結晶形式，基本上不含 任何其它同質異晶體。 +上小3 —種醫藥組成物，其包含 之結晶形式4 τ明專利犯圍弟1項所述 -種醫藥組成：，藥:上可接受的賦形劑。 之結晶形式和—種請專利範圍第2項所述 種或夕種樂學上可接受的職形劑。 • 23 - 20 200813060 8. 9. 10. 11 ίο 12, 15 13. 14. 20 15. 2藥組成物，其包含如申料利範圍第3項所述 =結晶形式和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。 I種治療或預防與外周型苯二氮箪類受體功能異常相 障礙的醫藥組成物，其包含—治療有效量的 一申明專利範圍第1項所述之結晶形式。 ，冶療或預防與外周㉟苯二氮箪類受體功能異常相 =病或障礙的醫藥組成物，#包治 =!!利範圍第6項所述之醫藥組成物。 療或預防神經變性疾病的醫藥組盆 二台療有效量的Μ請專賴圍第1項職之結L; —f:療或預防神經變性疾病的醫藥組成物，其包含 成物;’。、有放里的如申請專利範圍第6項所述之醫藥組 一種户疼專利1項所述之結晶形式。 療有由神經病變的醫藥組成物，其包^ 物。 、ϋ凊專利範圍第ό項所述之醫藥組成 式。 申h專利範圍第1項所述之結晶形 -24- 200813060 200813060 10 15 20 16. 17. 18. 19. 20. 21 22. 一種治療或預防癌柠$陆 治療有效量的如中^，的醫藥組成物，其包含-物。 ％專利範15第6項所述之醫藥組成 一種治療或預防皮膚靡 一治療有效量的如中應、的醫藥組成物，其包含 式。 明專利範圍第1項所述之結晶形 一種治療或預防皮声廡 一治療有效量的申tl:卜應的醫藥組成物’其包含 物。 月1軏圍第6項所述之醫藥組成 一種治療或預防風濕性 -治療有效量的如申請=樂組成物’其包含 式。 和祀圍第1項所述之結晶形 一種治療或預防風濕性々 -治療有效量的如申t主專::的醫藥組成物，其包含 成物。 3專利範圍第ό項所述之醫藥組 一種治療或預防心臟疾 物，其包含-治療有效量^^功能障礙的醫藥組成 述之結晶形式。 、〇申凊專利範圍第1項所 一種治療或預防心臟疾 物，其包含一治療有效量：：功能障礙的醫藥組成 述之醫藥組成物。 、σ+料利範圍第6項所 一種製備申請專利範圍筮 程’該過程包括以下步驟項所，之結晶形式的過 氧-3-苯基-3,5-二氫他々編氯«5-三甲基-4- 達。秦[4,5仰引嗓-1-乙酸胺與一 -25- 23. 200813060 種低級醇以約1毫克/毫升至約4毫克/毫升的濃度混 合以形成一種混合物，再將該混合物加熱至約45Q(：和 約60 C之間，然後過濾、該混合物，並用一股惰性氣 體蒸發遽液中的低級醇以形成一種固體。 24· —種製備申請專利範圍第i項所述之結晶形式的過 程，該過程包括以下步驟：將7•氣_%%5_三甲基·心 氧-3-苯基义^工氫-你噠嗪…仲引嗓小乙醯胺溶於 二氣甲烷，以形成一種濃度為約3〇毫克/毫升至約 5〇宅克/笔升的溶液；相對於二氣甲烷的量以約1:3 至約1:4的體積比，將該溶液加入乙醇；用一股惰性 氣體》辰縮该溶液，將體積縮小約至約仙％，直至 結晶出一種固體；以及分離出該固體。 25· —種製備申請專利範圍第丨項所述之結晶形式的過 程，該過程包括以下步驟：將7_氣_^,5_三曱基 氧苯基-3,5-二氫-4//-噠嗪[4,54]吲哚乙醯胺溶於 二氣曱烷，以形成一種濃度為約2〇毫克/毫升至約5〇 毫克/毫升的溶液，將該溶液加入己烷以析出一種固 體’以及分離出該固體。 -26-