TW200812579A - Treatment of pain - Google Patents

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200812579 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於疼痛之治療（尤其肌肉纖維疼痛 之治療）的新型藥劑療法。該藥劑療法包含組合投與普拉 克索與選自普瑞巴林及加巴喷丁之群的在結構上與丫胺基

丁酸（GABA)相關之化合物類別的止痛劑。該藥劑療法較 佳為普拉克索與普瑞巴林之組合或普拉克索與加巴噴丁之 組合，其兩者可以固定劑量組合以及自由劑量組合之形式 使用。本發明進-步係關於用於包含該藥劑療法的疼痛治 療（尤其肌肉纖維疼痛之治療）的藥劑之製造以及包含該藥 劑療法的疼痛治療（尤其肌肉纖維疼痛之治療）的方法。 在本發明之情況下，疼痛乃係感官知覺之若干複雜形式 的集合術語，其特徵在於舒適感覺受到干擾。通常，一個 人以急性形式錢到疼痛H疼痛可發展成為慢性形 式，其本身被視為非連續性疾病。疼痛被分為至少三大亞 類：感受傷害性疼痛，伴有疼痛受體之刺激與：響至 ⑽之傳輪；b)神經痛’其為組織損害及/或 經系統之損害及/或損傷的結果，尤 中广神 主糖尿病多發性神 、及病之形式，· e)功能障礙繼發性疼痛，例如偏頭痛、 疼痛或心身相關過程。 在本發明之情況下，疼痛之最突 ^ ^ —八马神經痛、 痛’尤其偏頭痛及/或肌肉纖維疼痛。肌 碩 本發明相關之疾病的最佳形式。 、·，、’；痛為與 【先前技術】 121676.doc 200812579 神經痛或疼痛性周邊神經病可根據已受到損傷或損害之 神經的類型來分類其太

ϋ 與…术刀自基本上，在三類神經(運動神經、感 見左及自主神經）之間區別分類。另一種描述神經痛之 =式為藉由指出受影響之區域來進行。若僅—個區域受到 知襲’則稱疾病為單發性神經病，若若干區域受到侵襲， 則稱疾病為多發性神經病。在論述中存在許多會導致神經 病之原因，例如錢，如糖尿病、自體免疫性病症、貝氏 麻療（Bell,S响）、癌症、夏-馬-圖三氏病（Cha叫Marie_ T_h disease)、腕隧道徵候群心⑽_贿小 慢性腎臟衰竭、結締組織疾病、肝臟衰竭；中# ;營養原 因，如酒精中毒、維生素缺乏等等。 偏頭痛為一種劇烈而致殘偶發性頭痛形式。偏頭痛之疼 痛在在被描述為主要在頭部—個區域之劇烈脈衝性或抽動 性疼痛。其通常伴隨有對光及聲音之極端敏感性、噁心及 嘔吐。發作之一些警告信號可為所謂"先兆性"視覺干擾， 其顯現為視覺閃光或視覺之暫時性喪失。患有偏頭痛之人 易於由於食物或睡眠之缺乏、暴露於光或激素不規則(僅 對於女性而言）觸發而反覆發作。焦慮、壓力錢力後之 放鬆亦可為觸發因子（trigger)。 肌肉纖維疼痛為-種慢性病症，其特徵在於廣泛性肌骨 疼痛與特定壓痛點觸診之壓痛。此外，肌肖纖維疼痛患者 經常具有其他症狀，諸如疲勞、睡眠障礙、頭痛或認知功 能障礙。美國風濕病學院（American c〇Uege 〇f

RheUmatology)已將肌肉纖維疼痛定義為所有四象限之疼 121676.doc 200812579 痛及軸心骨幹疼痛連同18個壓痛點位點中之至少11個位 ”、、陘疼痛必頊已存在至少3個月。壓痛點（肌肉纖維 疼痛之•斷標誌)咸信係歸因於中樞性敏化之痛覺過敏的 二=肌肉纖維疼痛患者相較於無疼痛之患者而言具有定 • $變化之傷害性感受，此表明肌肉纖維疼痛者以不同方式 處理感覺資訊，最有可能係歸因於在脊髓部位（spinal level)對疼痛之中樞處理的變化。 () 二者可此具有遍布身體所有部位之廣泛性疼痛，其通常 似乎產生於肌肉。疼痛之最常見位點包括頸部、背部、肩 P月盆帶及手，但任何身體部位皆可能涉及。疼痛顯示 隨時間加重與減緩之不同強度，其為深切、廣泛及慢性 的。疼痛被描述為深層肌肉酸痛、抽動、顏摇、刺痛及間 痛在彺存在諸如麻木、刺痛及灼痛之神經疾患。疼痛及 僵更之嚴重r生往往在早上更糟。影響疼痛之加重因素包括 冷/潮濕氣候、非恢復性睡眠、身體及精神疲勞、過度身 I) 體活動、身體不活動、焦慮及壓力。另外，除了疼痛以 \〜者般主5斥有呈整體疲if形式之疲勞，其甚至干擾 最fl單曰书活動。在症狀範圍内有：精神感覺降低、睡眠 • ㈣、記憶與集中力問題以及不同程度之焦慮與抑鬱。此 外某二其他醫學病症有時與肌肉纖維疼痛相關，諸如： 緊張性頭痛、偏頭痛、大腸急躁症、膀胱過動症、骨盆疼 痛'經前期緊張症候群、畏寒、眼乾與口乾、焦慮、抑 ，耳4眩暈、視覺問題等等。具有確定之類風濕性關 節炎、狼瘡（SLE)及休袼連氏症候群（sj〇gren，s syndrome) 121676.doc 200812579 的〜者在其疾病_經常顯現肌肉纖維疼痛症狀。 ,用於治療神經痛之藥劑的製造中，力Π巴喷丁，亦即 ^ 甲基）環己烷乙酸在此項技術中係已知的。該化合 物係以若干商標名出f，在該等商標中有Ν謂㈣如⑧。 在用於冶療神經痛之藥劑的製造中，普瑞巴林，亦即 (S) 3 (胺基甲基）_5_甲基己酸在此項技術中係已知的。該 化合物係以商標名Lyric,出售。

Ο 使用曰拉克索，亦即胺基_6_正丙基胺基_4,5,6,7_四氫 本幷噻唑，較佳為（_)_對映異構體以及其中之任一者的任 何醫藥學上可接受之鹽(在下文稱為普拉克索)用於製造用 以治療肌肉纖維疼痛之藥劑在此項技術中係已知的。 【發明内容】 本發明之一目標為組合使用普拉克索與自化學觀點在結 構上與γ胺基丁酸相關之止痛劑用於製造供疼痛之治療用 之藥劑，該疼痛較佳為肌肉纖維疼痛或神經痛或頭痛或偏 頭痛。較佳為肌肉纖維疼痛之治療。該使用可為自由劑量 組合或固定劑量組合。 本發明之另一目標為組合使用普拉克索與普瑞巴林用於 製造供疼痛之治療用之藥劑，該疼痛較佳為肌肉纖維疼痛 或神經痛或頭痛或偏頭痛。較佳為肌肉纖維疼痛之户療 該使用可為自由劑量組合或固定劑量組合。 枣發明之另 目称两殂合使用晋拉克索與加巴 只j用於 製這供疼痛之治療用之藥劑，該疼痛較佳 … 闹平又1土馮肌肉纖維疼痛 或神經痛或頭痛或偏頭痛。該使用可為自由旦 月J里組合或固 121676.doc 200812579 定劑量組合。 【實施方式】 本發明係基於組合應用普拉克索與自化學觀點在結構上 與γ胺基丁酸相關之止痛劑以治療上述種類之疼痛的觀 念’其中該組合較佳為選自普拉克索與普瑞巴林或普拉克 索與加巴噴丁之群。 用於治療疼痛之普瑞巴林的有效量或劑量較佳在約5〇 mg/天至約1200 mg/天之範圍内。較佳之成人劑量係在約 100 mg/天至約900 mg/天之範圍内，且更為高度較佳之成 人劑量為約150 mg/天至約600 mg/天。對於每一患者而 言，最佳劑量始終必須由負責病例之醫師考慮到患者之大 小、患者所需之其他藥療、持續疼痛之嚴重性及患者之所 有其他情形而確定。 用於治療疼痛之加巴喷丁的有效量或劑量較佳在約5〇〇 mg/天至約5000 mg/天之範圍内。較佳之成人劑量係在約 750 mg/天至約4000 mg/天之範圍内，且更為高度較佳之成 人劑量為約900 mg/天至約3600 mg/天。對於每一患者而 吕，最佳劑量始終必須由負責病例之醫師考慮到患者之大 小、患者所需之其他藥療、持續疼痛之嚴重性及患者之所 有其他情形而確定。 普瑞巴林與加巴喷丁，其中之每一者易於被調配為常用 口服醫藥形式，諸如錠劑、膠囊、懸浮液及其類似形式， 較佳調配為膠囊。醫藥科學工作者之常用方法係適用的。 可有效地以其他醫藥形式投藥（若在一特定情形下有任何 121676.doc -10- 200812579 理由如此做時），該等其他醫藥形式諸如（但不限於）：可注 射溶液、積存注射劑、检劑及其類似形式，且該等其他醫 藥形式完全為醫藥科學工作者所知及瞭解。然而，投與呈 膠囊形式之普瑞巴林與加巴喷丁實質上始終應為較佳的且 推薦該等醫藥形式。 用於治療疼痛之尤其呈二鹽酸鹽單水合物形式之普拉克 索的有效量或劑量係在約0el mg/天至約1〇瓜^天之範圍 内。較佳之成人劑量係在約〇·2 mg/天至約6 mg/天之範圍 内，且更為高度較佳之成人劑量為約〇·4 mg/天至約5 mg/ 天。對於每一患者而言，最佳劑量必須由負責病例之醫師 考慮到患者之大小、患者所需之其他藥療、持續疼痛之嚴 重性及患者之所有其他情形而確定。 在治療疼痛、尤其慢性種類之疼痛時，可推薦以延長釋 放形式應用普拉克索，其中之一合適者係揭示於w〇 2〇〇6/〇15942或WO 2006/015943中，該兩專利據此以引用 之方式併入。 根據WO 2006/015942且適用於本發明情況之延長釋放錠 劑的特徵在於延長釋放調配物在包含至少一種較佳並非預 膠凝化澱粉之遇水膨脹聚合物的基質中包含普拉克索或其 醫藥學上可接受之鹽。該基質較佳包含至少兩種較佳並^ 預膠凝化澱粉之遇水膨脹聚合物，且其中該至少兩種聚合 物中之至少一種為陰離子聚合物。該陰離子聚合物較佳係 選自視情況交聯之丙婦酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、海 藻酸鹽及幾甲基纖維素之群。該陰離子聚合物為視情況交 121676.doc 200812579 聯之丙烯酸聚合物，其中該視情況交聯之丙烯酸聚合物在 4基貝中之含I為約〇·25重量％至約25重量。，且較佳為 約0.5重量％至約奮旦〇/ 、、 重里/() ’且較佳為約1重量％至約10重量 %。視情況地，該至少忐 兩種聚合物中之至少一種為較佳並 非預膠凝化澱粉之實質上中性的聚合物。較佳地，該實質 上中I·生之聚合物係選自經丙基纖維素及經丙基曱基纖維 素更佳地，β亥實質上中性之聚合物為經丙基甲基纖維 θ '、中I丙基甲基纖維素在該基質中之含量為約1 〇重 里至，勺75重里/〇，且較佳為約25重量〇/〇至約重量％。 在一實施例中，該基質大致包含： ⑷普拉克索繼 0.05至5重量％ (b) 陰離子遇水膨脹聚合物0.25至25重量％ (c) 中性遇水膨脹聚合物 10至75重量％ ⑷其他賦形齊丨 達至100重量％。 在一實施例中，該基質包含：

U ⑷至少-種並非預膠凝化澱粉之遇水膨脹聚合物及視情 況之賦形劑，該所得錠劑在pH丄至75之範圍内提供非 pH依賴性活體外釋放特徵，或 ⑻至少-種遇水膨脹陰離子聚合物及視情況之賦形 劑，該所得錠劑在pH值小於4.5之範圍内提供pH依賴性 釋放特徵，具有較佳較快速之釋放特徵，而在PH4.5至 7.5之範圍内提供較慢及更進—步之非pH依賴性釋 徵。 如此之延長釋放錠劑可具有非功能性包衣。 121676.doc -12- 200812579 較佳地，該錠劑適於每日一次應用。 根據WO 2006/015943且適用於本發明情況之延長釋放丸 粒調配物的特徵在於其包含選自普拉克索及其醫藥學上可 接文之鹽的活性成分以及至少一種釋放改質賦形劑 (release-modifying excipient)。較佳地，使該活性成分嵌 入由該至少一種釋放改質賦形劑形成之基質内，該釋放改 質賦形劑較佳係選自脂質、蠟及水不溶性聚合物之群。較 佳地，該延長釋放丸粒調配物包含一核心及一包衣，其中 將至少一種釋放改質賦形劑併入該包衣中且視情況將該活 性成分併入該核心中。如此之包衣可至少包含一第一層及 一圍繞該帛一層之第二$，其+該第一^含該活性成 分，且其中該第二層包含至少一種釋放改質賦形劑，其較 佳係選自乙基纖維素、乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚丙 烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及銨基甲基丙烯酸酯共聚物。該 第二層另外可包含至少一種水溶性賦形劑，其較佳係選自 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及聚 乙二醇。該第二層可進一步包含腸溶衣聚合物，其較佳係 選自甲基丙埽酸共聚物A型及b型。 在一實施例中，該第二層包含約10重量％至約重量％ 之腸溶衣聚合物及約15重量％至約75重量％之水不溶 合物。 該核心可包含醣，諸如嚴糖、澱粉、纖維素及纖維素衍 生物’較佳為微晶纖維素。 在實施例中，该延長釋放丸粒調配物包含： 121676.doc •13- 200812579 • 一惰性丸粒核心； 為/舌性成分層之第一層，該活性成分層包含普拉 克素或#醫藥學上可接受之鹽以纟視情況之一或多種 濕潤黏合劑及其他賦形劑；及 --提供於該第一層上之第二層，該第二層為_延長釋 放包衣，其包含·· (a) 至少一種水不溶性聚合物及視情況之成孔劑，該 所知丸粒具有非pH依賴性活體外釋放特徵，或

(b) PH依賴性腸溶衣聚合物與非pH依賴性遇水膨脹聚 合物之混合物，該所得丸粒在達ρΗ 6·8之酸性 值下具有接近於零級之活體外釋放特徵，在pH 6.8以上具有加速釋放，且在?·3以上具有更為 加速之釋放。 該惰性丸粒核心可包含多_、纖維素、纖維素衍生物、 澱粉及/或壤。該惰性丸粒核心另外可包含薦糖及/或微晶 纖維素，較佳為微晶纖維素。 如此：利用含有普拉克索之活性丸粒的延長釋放丸粒調 配物可藉由濕式擠壓或熔融擠壓或熔融造粒來製備以代替 精由使藥物物質層化於惰性丸粒核心上而製備的丸粒。 延長釋放丸粒之水不溶性聚合物可選自由乙基纖維素、 乙酸纖維素、聚乙酸乙稀醋、聚丙婦酸醋及衍生物（諸如 經季銨取代之丙埽酸聚合物）組成之群較佳為銨基甲夷 丙烯㈣共聚物Β型及乙基纖維素’最佳為乙基纖維素。& 該pH依賴性腸溶衣聚合物可為陰離子錢丙烯酸聚人 121676.doc -14- 200812579 物，較佳為部分甲基醋化之甲基丙浠酸聚合物，其在5 5 之pH值以上，較佳在7·〇之pH值以上可溶。 該非PH依賴性遇水膨脹聚合物亦可為經季敍取代之丙稀 酸聚合物，其較佳具有約5至約1〇重量％之銨取代。 該pH依賴性腸溶衣聚合物可卩包衣重量之ι〇%至85%之 量存在，且該非pH依賴性遇水膨脹聚合物係以包衣重量之 15%至75%之量存在。

I 該延長釋放包衣可另外含有成孔組份。 該成孔組份可選自由羥丙基纖維素、經丙基甲基纖維 素、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙二醇組成之群，較佳為選自 Klucel系列之羥丙基纖維素。 含有選自普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽之活性成分 的延長釋放丸粒調配物可使用達成延長釋放之賦形劑而無 需其他擴散臈藉由濕式擠壓或熔融擠壓或熔融造粒來製 備。 /等丸粒可以膝囊之形式應用，該膠囊包含足夠之丸粒 數以提供一次投與之日劑量。 就所揭示或主張之任何醫藥活性化合物而言，顯然意欲 包括所有在活體内產生之活性代謝物’且若該化合物能夠 以其對映異構體、非對映異構體或互變異構體形式存在， 則顯然意欲包括所有對映異構體、非對映異構體或互變異 構體。顯然地，在藥理學上最為有效且最無副作用之異構 體係較佳的。 普拉克索可以醫藥學上可接受之鹽的形式投與。為本說 121676.doc -15- 200812579 Ο u 明書之標的的醫藥活性鹽之實例包括（但不限於）··自包括 有機及無機酸及驗之醫藥學上可接受之_驗製備的^ 由於普瑞巴林與普拉克索作為電中性化合物均為鹼性：故 鹽可自醫藥學上可接受之酸製備。t選擇最佳之鹽時或為 明確是否使用鹽或電中性化合物，特別考慮諸如:物可用 性、製造簡易&、可加工性及存放期之特性。合適的醫藥 學上可接受之酸包括乙酸、苯磺酸（苯磺酸鹽）、苯甲酸、' 對溴苯基磺酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反 丁烯二酸、葡萄糖酸、麵胺酸、氫漠酸、鹽酸、氮峨酸、 羥乙基磺酸、a酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷 磺酸（曱磺酸鹽）、黏康酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛 酸、填酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯續酸及其類似 物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於）：乙酸 鹽、苯甲酸鹽、經基丁酸鹽、硫酸氣鹽、亞硫酸氮鹽、漠 化物、丁炔-1，4-二酸鹽、己酸鹽、氯化物、氯苯曱酸鹽、 檸檬酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、反丁烯二酸 鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、己炔]，6_二酸鹽、羥基笨甲酸 鹽、碘化物、乳酸鹽、順丁歸二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸 鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基笨甲 酸鹽、氫鹽、萘小續酸鹽、萘_2_續酸鹽二草酸 鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、碟酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、 苯基乙酸鹽、丙烷磺酸鹽、两炔酸鹽、丙酸鹽、焦：酸 鹽、焦硫酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、丁二酸鹽、硫酸 鹽、亞硫酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、二甲苯磺酸鹽及其類 121676.doc -16 - 200812579 似物質。 在組合普拉克索與加巴喷丁或普瑞巴林與普拉克索中之 每-者中’兩活性化合物可從屬於一個單_醫藥調配物: 其可作為分立單獨醫藥調配物應用。第一變體之優勢在於 在此醫藥調配物中劑量係固定的。在此種情形下，將該醫 藥調配物稱為”固定劑量組合”。第二變體之優勢在於每I 化合物可以自由適宜劑量形式應用。若應將組合療法中兩 fΊ 種組份之一的劑量相對於另一者降低或升高以便增加功 效，則此種”自由劑量組合，，允許向患者提供較好之滴定。 在自由劑量組合之情形下，兩應用形式（普拉克索應用形 式及普瑞巴林組合形式）可在一段短時間内（在6〇分鐘内， 更佳為在30分鐘内，更佳為在10分鐘内）或在一段長時間 内（在24小時内，更佳為在12小時内，更佳為在6小時内且 更佳為在1小時内）一起加以應用。較佳地，兩種藥物係在 5分鐘内服用。 U 在呈延長釋放調配物形式之固定劑量組合的情形下，該 延長釋放調配物可基於上述包含普拉克索之延長釋放調配 物、尤其根據WO 2006/015942或WO 2006/015943之調配 物（其特徵在上文已作概述）製備，可將γ胺基丁酸類似止痛 • 劑以如本說明書中所概述之適當劑量添加至該延長釋放調 配物中。 在呈立即釋放調配物形式之固定劑量組合的情況下，該 立即釋放調配物可基於如本說明書中對於兩組合搭配物中 每一者所概述之立即調配物製備。 121676.doc •17- 200812579 在以下内容中，將以可自由組合之調配物的形式說明本 發明。 實例 普拉克索之調配物 a. )立即釋放調配物： 包含0.125 mg普拉克索-二鹽酸鹽-單水合物或0.25 mg該 • 普拉克索-二鹽酸鹽-單水合物或0.5 mg該普拉克索-二鹽酸 鹽-單水合物或1 mg該普拉克索-二鹽酸鹽-單水合物與甘露 Γ、 醇、玉米澱粉、高度分散二氧化矽、聚乙烯吡咯酮 (povidon)、硬月旨酸鎮之組合的鍵劑。此調配物在市場上已 知為Sifrol⑧或Mirapex®(立即釋放調配物）。 b. )延長釋放調配物·· ba.普拉克索延長釋放錠劑 ba.l 成分 mg/0.75 mg鍵劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨(peg-milled) 0.750 羥丙甲纖維素2208 (Methocel K 15 Μ) 157.500 玉米澱粉 183.700 卡波姆(Carbomer)941 (Carbopol⑧ 71 G) 3.500 膠體二氧化矽 2.800 硬脂酸鎂 1.750 總計 350.000 121676.doc -18 - 200812579

ba.2 成分 mg/0.75 mg錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 經丙甲纖維素2208 (MethocelK 15 M) 157.500 玉米澱粉 174.600 卡波姆941 (Carbopol® 71 G) 14.000 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 總計 350.000 ba.3 組分 mg/疑劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 羥丙甲纖維素2208 (Methocel Κ ΙΟοΙνϊ^~一"' 157.500 玉米澱粉 一— 187.900 膠體二氧化矽 ~ 2.100 硬脂酸鎂 —~ 1.750 基質錠劑總重量 ~~~'— 350.000 ba.4 組分 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 經丙甲纖維素2208 (Methocel K 15 mg/錄:劑 0.750 175.000 羧甲基纖維素鈉 乳糖單水合物(200目） 87.500

121676.doc •19- 200812579 ba.5 組分 mg/鍵劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 羥丙甲纖維素2208 (Methocel K 15 M) 175.000 羧曱基纖維素鈉 87.500 乳糖單水合物(200目） 52.500 微晶纖維素(PH 101級別） 27.600 卡波姆941 (Carbopof 71 G) 3.500 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重量 350.000 ba.6 組分 mg/疑劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 羥丙甲纖維素2208 (Methocel K 15 M) 175.000 羧甲基纖維素鈉 87.500 乳糖單水合物(200目） 45.500 微晶纖維素(PH 101級別） 24.100 卡波姆941 (Carbopof 71 G) 14.000 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重量 350.000 121676.doc -20- 200812579 ba.7 組分 普拉克索-二鹽Si鹽單水合物，經立柱研磨 mg/錠劑 0.750 η 卡波姆941 (Carbopof 71 G) 1糖單水合物(2〇〇目) 微晶纖維素(PH 101級別 ^體二氧化石夕 、 i質6劑總重量 ^ 87.500 225.400 33.200 1.400 1.750 350.000 ba.8

ba.9 卡波姆941 (Carbopol® 71 G) 乳糖y水合物(200目） 磷酸氫鈣二水合物 膠體二氧化矽 基質錠劑總重量 121676.doc mg/錠劑 0.750 70.000 140.000 136.100 • 21 - 200812579

ba.10 組分 ~ mg/錠劑 w拉克索·一鹽酸鹽單水合物，經也柱研磨 0.750 卡波姆糾1 (Carbopol^ 71 G) 52.500 乳糖單水合物(200目) '一一........ 140.000 磷酸氫#5二水合物 153.600 膠體二氧化碎 1.400 硬脂酸鎂 '~.......... 1.750 基質錠劑總重量 350.000

ba.ll 組分 mg/鍵劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 經丙甲纖維素2208 (Methocel K 15 ΙνΓ) 157.500 玉米澱粉 163.400 卡波姆941 (CarbopoP 71 G) 24.500 膠體二氧化矽 2.100 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重量 350.000 ba.12 組分 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 羥丙甲纖維素2910 (Methocel E 5) 0.788 玉米澱粉 173.812 羥丙曱纖維素2208 (Methocel K 15 157.500 卡波姆941 (Carbopol® 71 G) 14.000 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重量 350.000 121676.doc -22 - 200812579 ba.13 組分 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 羥丙甲纖維素2208 (Methocel K 15 M) 148.500 玉米澱粉 160.620 卡波姆941 (Carbopol® 71 G) 16.500 膠體二氧化矽 1.980 硬脂酸鎂 1.650 基質錠劑總重量 330.000 bb·普拉克索延長釋放膠囊 成分 mg/0.75 mg膠囊 mg/0.75 mg膠囊 ER丸粒，由以下物質組成： 88.458 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒(Cellets 700) 73.980 經丙基纖維素(Klucel EF) 0.150 滑石 0.495 甲基丙烯酸共聚物，B型(EudragitS 100) 7.500 銨基甲基丙烯酸酯共聚物，B型 (EudragitRS 100) 3.750 二乙酸甘油醋(Triacetin) 1.833 乙醇(96%) 173.333* 純水 30.000* HPMC膠囊，大小為3 46.000 總計 134.458 88.458 在加工期間移除，未在最終產物中出現 121676.doc -23 · 200812579 bb.2 成分 mg/0.75 mg膠囊 mg/0.75 mg膠囊 ER丸粒，由以下物質組成： 91.600 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒（Cellets700) 73.980 羥丙基纖維素(KlucelEF) 0.150 滑石 0.578 甲基丙浠酸共聚物，B型(EudragitS 100) 9.250 銨基曱基丙烯酸酯共聚物，B型 (EudragitRS 100) 4.625 三乙酸甘油酯 2.267 乙醇(96%) 214.167* 純水 30.000* HPMC膠囊，大小為3 46.000 總計 137.600 91.600 *在加工期間移除，未在最終產物中出現 bb.3 成分 mg/0.75 mg膠囊 mg/0.75 mg膠囊 ER丸粒，由以下物質組成： 80.063 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒(Cellets 700) 73.980 經丙基纖維素(Klucel EF) 0.150 滑石 0.495 乙基纖維素(N14) 3.750 聚乙二醇(Macrogol)6000 0.938 121676.doc -24- 200812579 乙醇(96%) 49.167* 純水 32.583* HPMC膠囊，大小為3 46.000 總計 126.063 80.063 *在加工期間移除，未在最終產物中出現 bb.4 成分 mg/0.75 mg膠囊 mg/0.75 mg膠囊 ER丸粒，由以下物質組成： 82.088 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒(Cellets 700) 73.980 羥丙基纖維素(KlucelEF) 0.150 滑石 0.645 乙基纖維素 (N14) 5.250 聚乙二醇6000 1.313 乙醇(96%) 68.333* 純水 33.667* HPMC膠囊，大小為3 46.000 總計 128.088 82.088

*在加工期間移除，未在最終產物中出現 bb.5 成分 mg/0.75 mg膠囊 mg/0.75 mg膠囊 ER丸粒，由以下物質組成： 93.668 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒(Cellets 700) 73.980 121676.doc -25- 200812579 羥丙基纖維素(KlucelEF) 0.630 滑石 1.995 甲基丙稀酸共聚物，B型(EudragitS 100) 9.000 銨基甲基丙烯酸酯共聚物，B型 (EudragitRS 100) 4.500 擰檬酸三乙酯 2.813 乙醇(96%) 250.200* 純水 30.000* HPMC膠囊，大小為3 46.000 總計 139.668 93.668 *在加工期間移除，未在最終產物中出現 bb.8 藉由溶融擠壓製備之丸粒 為了達成足夠之含量均勻性，將9 g硬脂醇與1 g普拉克 索混合。接著，將該混合物與90 g硬脂醇混合。以一雙螺 桿擠壓機在51°C下擠壓該混合物，染料直徑為〇·7 mm，使 用一端面切削造粒機來獲得約1 mm之塊。以一滾圓機在 400 rpm及41°C下使該等塊變圓。篩分丸粒，為達成如先 前實例中所述之延緩作用使用〇·8-1 ·1 mm之粒級。表11提 供熔融擠壓之一些其他實例。 熔融擠壓之實例： 實例編號 普拉克索[g] 硬脂醇[g] 絲堪醇[g] 8 1 99 0 8a 0.5 59.5 40 8b 2 58 40 8c 0.5 49.5 50 121676.doc -26- 200812579 bb.9 藉由濕式擠壓製備之延長釋放丸粒 為了達成足夠之含量均勻性，將9 g微晶纖維素與1 g普 拉克索混合。接著，將該混合物與60 g微晶纖維素及30 g 卡波姆971P混合。以一雙螺桿擠壓機使用足夠量之水（或 黏合劑溶液）擠壓該混合物，染料直徑為0.7 mm。以一滾 圓機在400 rpm下使所得擠出物變圓。在乾燥之後，篩分 丸粒，將0·8_ 1 · 1 mm之粒級填入膠囊中。

實例編號 普拉克索[g] 微晶纖維素[g] 延長釋放賦形劑[g] 9 1 69 30卡波姆971P 9a 0.5 69.5 30卡波姆971P 9b 2 68 30卡波姆971P 9c 1 69 30 Eudragit S 9d 2 58 40 Eudragit S 9e 1 44 30 Eudragit S 25卡波姆971P bb.10 藉由熔融擠壓製備之延長釋放丸粒 為了達成足夠之含量均勻性，將9 g氫化蓖麻油與1 g普 拉克索混合。接著，將該混合物與6 0 g氫化蓖麻油及3 0 g 巴西棕櫚蠟混合。以一雙螺桿擠壓機使用足夠量之水（或 黏合劑溶液）擠壓該混合物，染料直徑為0.7 mm。以一滾 圓機在400 rpm下使所得擠出物變圓。篩分丸粒，將0.8-1 · 1 mm之粒級填入膠囊中。 121676.doc -27- 200812579 實例編號 —- 普拉克索[g] 氫化蓖麻油[g] 巴西棕櫚蠟[g] 10 1 __69 30 10a 0.5 69.5 30 10b 2 68 30 10c 1 59 40 10d 1 78 21 lOe 1 83 16 bb.ll

藉由熱熔融造粒/熔融粒化製備之延長釋放丸粒 在此製程中，活性成分與賦形劑之集塊係藉由添加低熔 點親脂性黏合劑（諸如壤、脂肪、脂肪酸、脂肪酸醇）及較 多水溶性聚合物（諸如泊洛沙姆（p〇l〇xamer)或聚乙二醇）而 促成。通常將黏合劑以粉末之形式添加至其他组份中。藉 由由混合階段期間之摩擦或由一加熱套所產生的熱使黏合 劑液化。賦形劑適合為（例如）乳糖、微晶纖維素及磷酸氫 二鈣。在物質之熔融及造粒後，使所得物質冷卻，過篩且 連同其他賦形劑一起加工成錠劑，或使其滾圓成丸粒，另 外可加以包衣，且填入膠囊中。 實例編號 普拉克索[°/〇] 乳糖 硬脂醇[%] 巴西棕櫚蠟[%] 11 0.9 74.1 15 10 11a 1.4 58.6 15 25 lib 0.9 79.1 15 5 普知巴林之調配物 bc.l膠囊 普瑞巴林75 mg或1〇〇 mg或200 mg或3〇〇 mg與乳糠 121676.doc -28 - 200812579 ih2〇、玉米澱粉、滑石組合。該膠囊係由明膠、二氧化 鈦、高度分散二氧化石夕及水、視情況之氧化鐵_製成。 加巴喷丁之調配物 bd.l膠囊 加巴喷丁 100 mg或300 mg或400 mg與乳糖1H2〇、玉米 澱粉、滑石組合。該膠囊係由明膠、二氧化鈦、高度分散 二氧化矽及水、視情況之氧化鐵（III)製成。 bd.2錠劑 加巴噴丁 600 mg或800 mg與共聚乙烯吡咯酮、硬脂酸 鎂、玉米澱粉、泊洛沙姆4〇7、包衣：羥丙纖維素 (hyprol〇se)、滑石組合。

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Claims (1)

1. 200812579 十、申請專利範圍·· 1· 種止痛有效篁之普拉克索（pramipexole)與止痛有效量 之在結構上與γ胺基丁酸相關的化合物類別之止痛劑的用 途’其用於製備供疼痛之治療用之藥劑。 2·如請求項1之用途，其特徵在於該在結構上與丫胺基丁酸 相關的化合物類別之止痛劑係選自加巴喷丁 (gabapentine)與普瑞巴林（pregabaline)。 3·如請求項1或2之用途，其特徵在於該疼痛為肌肉纖維疼 痛。 4.如清求項1或2之用途，其特徵在於該疼痛為偏頭痛。 5·如請求項1或2之用途，其特徵在於該疼痛為慢性疼痛。 6·如請求項1或2之用途，其特徵在於該疼痛為神經痛。 7·如請求項1或2之用途，其特徵在於藥劑由一具有諸部分 之套組組成，一部分為至少包含普拉克索之醫藥組合 物，且另一部分為一散頁印刷品，該散頁印刷品指示·· 疼痛適應症，其較佳係選自如請求項2至5中任一項之適 應症，该包含普拉克索之調配物的施用說明；及關於適 時地與該包含普拉克索之調配物的攝取相聯繫服用包含 在結構上與γ胺基丁酸相關之化合物類別之止痛劑的醫藥 調配物之建議。 8·如請求項1或2之用途，其特徵在於藥劑由一具有諸部分 之套組組成，一部分為至少包含普拉克索之醫藥組合 物，-部分為至少包含在結構上與γ胺基丁酸相關之化合 物類別之止痛劑的醫藥組合物，且另一部分為一散頁印 121676.doc 200812579 刷品，該散頁印刷品指示：疼痛適應症，其較佳係選自 如請求項2至5中任-項之適應症；該包含普拉克索之調 配物的施用$明；&肖包含止痛齊！之醫藥調配物的施用 說明。 9·如請求項1或2之用途，其特徵在於藥劑由一具有諸部分 之套組組成，一部分為至少包含普拉克索之醫藥組合 物，且另一部分為一散頁印刷品，該散頁印刷品指示： 疼痛適應症，其較佳係選自如請求項2至5中任一項之適 應症’該包含普拉克索之調配物的施用說明；及關於適 時地與該包含普拉克索之調配物的攝取相聯繫服用包含 普瑞巴林之醫藥調配物的建議。 10. 如請求項1或2之用途，其特徵在於藥劑由一具有諸部分 之套組組成，一部分為至少包含普拉克索之醫藥組合 物，一部分為至少包含普瑞巴林之醫藥組合物，且另一 部分為一散頁印刷品，該散頁印刷品指示：疼痛適應 症，其較佳係選自如請求項2至5中任一項之適應症；該 包含普拉克索之調配物的施用說明；及該包含普瑞巴林 之醫藥調配物的施用說明。 11. 如請求項1或2之用途，其特徵在於藥劑由一具有諸部分 之套組組成，一部分為至少包含普拉克索之醫藥組合 物，且另一部分為一散頁印刷品，該散頁印刷品指示： 疼痛適應症，其較佳係選自如請求項2至5中任一項之適 應症；該包含普拉克索之調配物的施用說明；及關於適 時地與該包含普拉克索之調配物的攝取相聯繫服用包含 121676.doc 200812579 加巴噴丁之醫藥調配物的建議。 12·如請求項1或2之用途，其特徵在於藥劑由一具有諸部分 之套組組成，一部分為至少包含普拉克索之醫藥組合 物’一部分為至少包含加巴喷丁之醫藥組合物，且另一 部分為一散頁印刷品’該散頁印刷品指示：疼痛適應 症，其較佳係選自如請求項2至5中任一項之適應症；^ 包含普拉克索之調配物的施用說明；及該包含加巴喷丁 之醫藥調配物的施用說明。 13·如請求項丨或2之用途，其特徵在於普拉克索係在延長釋 放調配物之内。 14· 一種醫藥組合物，其包含止痛有效量之普拉克索與止痛 有效量之在結構上與γ胺基丁酸相關的化合物類別之止痛 劑。 15·如請求項14之醫藥組合物，其特徵在於該止痛劑為普瑞 巴林。 16_如請求項14之醫藥組合物，其特徵在於該止痛劑為加巴 噴丁。 17·如請求項14至16中任一項之醫藥組合物，其特徵在於其 為立即釋放調配物。 18·如請求項14至16中任一項之醫藥組合物，其特徵在於其 為延長釋放調配物。 121676.doc 200812579 七、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (、 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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