TW200811128A - Antitumoral compounds - Google Patents

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TW200811128A TW096122071A TW96122071A TW200811128A TW 200811128 A TW200811128 A TW 200811128A TW 096122071 A TW096122071 A TW 096122071A TW 96122071 A TW96122071 A TW 96122071A TW 200811128 A TW200811128 A TW 200811128A
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Lopez Maria Jesus Martin
Molinero Laura Coello
Benitez Jose Fernando Reyes
Vicente Alberto Rodriguez
Garcia-Ibarrola Maria Garranzo
Perez Carmen Murcia
Solloso Andres Francesch
Sancho Francisco Sanchez
Marchante Maria Del Carmen Cuevas
Rodriguez Rogelio Fernandez
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Pharma Mar Sa
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Description

200811128 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎抗腫瘤化合物，含彼之醫藥組成物 及彼作爲抗腫瘤劑的應用。 【先前技術】 1 990年時Gunasekera SP等人報導由深水加勒比海海 綿…盤皮海綿（Discodermia dissolute)單離出一種新的多經 基化內酯 ，（ + )-盤皮海綿素（（ + )- discodermolide) (Gunasekera SP 等人，J. 0 r g. Chem. 1 9 9 0，55，4912- 4915 與 J. Org. Chem. 199 1，56，1346)。
( + )-盤皮海綿素（（ + )-discodermolide) 此化合物業已顯示爲有效的抗有絲分裂劑（Hung DT 等人，Chem. Biol. 1 996，3，287-293 與 Haar E 等人， Biochemistry 1996，35，243-250)’ 其具有類似於已臨床 證實的抗癌劑太平洋紫杉醇（paclitaxel)的作用模式（Schiff PB 等人，Nature 1979，277，665-667)。此二天然物均阻 止Μ階段細胞循環，促進微小管生成，且具有類似的乳癌 200811128 抑制功效（IC5〇各爲2·4 nM與2·1 nM)。 另一方面，一些含N-醯基烯醯胺官能性之不尋常的 線型二肽已由粒黴（Chondromyces)屬的黏液菌 (myxobacteria)單離出（Kunze B 等人，J· Antibiot· 1 994， 47 ， 881-886 與 Jansen R 等人，J. Org. Chem. 1999 ， 1 08 5- 1 089)。特別地，這些化合物爲可凱因（crocacin)A、 B、C與D，且爲一類電子傳遞抑制劑。
獅 _ 〇 可凱因C
可凱因D 可凱因A-D中等抑制一些格蘭陽性菌的生長，且爲動 物細胞培養物與一些酵母與真菌的有效抑制劑。活性最高 的爲可凱因 D，其對真菌釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae)顯示的MIC爲1.4 ng/mL，且對L929小鼠纖維 母細胞培養物顯示強的毒性（IC 5G爲0.06 mg/L)。 癌症爲動物與人類的首要死因。已投注且仍投入大量 努力以求得到對癌症患者爲有效且安全的抗腫瘤劑。本發 明欲解決的問題即提出有用於治療癌症的化合物。 -6 - 200811128 (3) 發明內容 鹽
Rl 係選自氫 ’ 〇Ra’ 0C0Ra，oc〇〇r ’與 NRaC(NRa)NRaRb ; 3 RaRb ' NRaCORb R2與R3各獨立選自氫，經取代或 :取代或未經取代C2_Ci2嫌基與經取：代院基’ 炔基； 戈或未經取代C 2 - C j 2
41 R42 ’ R43，R“，，R ，經取代或未經取代^ Ο與R48各獨立選自氫 5 C2. 116與r7各猶〇Be代2<12块基； 經取代C”C】2C〇⑽a，經取代或未 :，經取代心 =取：― 〜c原子可合併形成經取 R48與其所接N原 1與Rb各獨立選自_ ； 或未經取代c:c:=代物取代 块基，經取代〜一：與 代或未經取代雜環基 200811128 (4) :及 各虛線表示一個任意額外的鍵。 本發明另一方面針對作爲藥物之式1化合物’或其醫 藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構物， 特別是治療癌症的藥物。 本發明再一方面亦針對將式I化合物或其醫藥可接受 鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構物，用於治療 癌症的應用，或用於製造藥物的應用，較好用於治療癌症 。本發明其他方面係關於治療方法，以及用於這些方法的 化合物。所以，本發明另提供治療受癌症影響的任何動物 ’特別是人類，的方法，包括投藥給該受影響個體治療有 效量的如上定義化合物。 本發明另一方面針對包括式I化合物或其醫藥可接受 鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構物，以及醫藥 可接受稀釋劑或載劑之醫藥組成物。 本發明亦關於自刺海綿（R a S p a i 1 i i d a e)科、石海紅頭 (Lithoplocamia)屬、石海綿（Hthist〇ides)種之海綿單離式i 化合物’得到這些化合物的方法，以及由這些化合物形成 衍生物的方法。 較佳具體例之詳細說明 本發明關於如上定義的通式I化合物。 ^化合物中的取代基可依下列準則選定： k基可爲分支或未分支、且較佳具有1至約12個碳 -8- 200811128 (5) 原子。更佳一類烷基具有1至約6個碳原子。又更佳烷基 具有1、2、3或4個碳原子。本發明化合物中’甲基、乙 基、丙基、異丙基與丁基，包括第三丁基、第二丁基與異 丁基爲特佳烷基。另一類較佳烷基具有6至約10個碳原 子；再更佳7、8或9個碳原子。庚基、辛基與壬基爲此 類中特佳烷基。 本發明化合物中較佳烯基與炔基可爲分支或未分支、 具有一或多個不飽和鍵聯與2至約12個碳原子。更佳一 類烯基與炔基具有2至約6個碳原子。又更佳烯基與炔基 具有2、3或4個碳原子。另一類較佳烯基與炔基具有4 至約1 0個碳原子，又更佳6至約1 0個碳原子；再更佳7 、8或9個碳原子。 本發明化合物中適宜的芳基包含單環與多環化合物 包括含個別及/或稠合芳基的多環化合物。典型的芳基含^ 至3個個別或稠合環與6至約18個碳環原子。較佳芳基 含6至約1 0個碳環原子。更較佳芳基包含經取代或未經 取代苯基’經取代或未經取代萘基，經取代或未經取代聯 苯基，經取代或未經取代菲基與經取代或未經取代蒽基。 適宜的雜環基包括含1至3個個別或稠合環與5至約 1 8個環原子的雜芳基與雜脂環基。較佳雜芳基與雜脂環基 的雜芳基含 包含，例如 8 -喹啉基， ’呋喃基， 含5至約1 〇個環原子。本發明化合物中適宜 一、一或二個選自^^、〇或8原子的雜原子， ，薰草基，包括，8-薰草基，喹啉基，包括， 異喹啉基，吡啶基，吡哄基，吡唑基，嘧啶基 200811128 « (6) 吡咯基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，四唑基， 異噁唑基，噁唑基，咪唑基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基 ，吲唑啉基，呔哄基，喋啶基，嘌呤基，噁二唑基，噻二 唑基，呋咕基，嗒哄基，三哄基，哮啉基，苯并咪唑基， 苯并呋喃基，苯并呋咕基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯 并噁唑基，喹唑啉基，喹噁啉基，α奈啶基與呋喃并吡啶基 。本發明化合物中適宜的雜脂環基含一、二或三個選自Ν ，〇或S原子的雜原子，包含，例如，吡咯啶基，四氫呋 喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫硫哌喃基，六氫吡 D定基，嗎琳基，硫嗎啉基，硫氧卩山基，六氫啦哄基，氮阻 基，氧咀基，硫阻基，升六氫吡啶基，氧晔基，硫晔基， 氧氮呼基，二氮呼基，硫氮呼基，1，2,3,6-四氫吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吲哚基，2Η-哌喃基，4Η-哌喃基 ，二氧卩山基，1，3 -二氧崠基，卩it D坐啉基，二硫卩山基，二硫 嗦基，二氫哌喃基，二氫噻吩基，二氫呋喃基，吡唑D定基 ，咪唑啉基，咪唑啶基，3-氮雜二環[3·1·0]己基，3-氮雜 二環[4· 1.0]庚基，3Η-吲哚基，與喹哄基。 上述基團於一或多個可得位置可爲一或多個適宜的^ 團取代，例如，〇R，，=〇，SR，，SOR，，S02R，，N02， NHR，，N(R，）2，=N-R，，NHCOR，，N(COR，）2，NHS02R，， NR，C( = NR，）NR，R，，CN，鹵素，COR，，COOR，，〇c〇R，， OCONHR，，0C〇N(R，）2，受保護〇H，經取代或未經取代 芳基，與經取代或未經取代雜環基，其中R ’各獨立選自氣 ，〇H，N02，NH2，SH，CN，鹵素，COH，CO 院基， -10- 200811128 • (7) 經取代或未經取# r p —、、 代c2-c12烯基，又1 12 k基’經取代或未經取 或未經取代芳“ 經取代C2_C12炔基，經取代 團本身經取代二取：取代或未經取代雜環基。若此等基 一取代基可選自上列。 Φ發月化口物中適宜的鹵素取代基包含F，CM，Br與 I 〇 〜 的適且保邊基爲熟習此技藝人士所公知。有機化 學中保遵基的一般評論見於Wuts，PGM與Greene TW，
Protecting Groups in Organic Synthesis，4th Ed. Wiley_
Interscience ’ 與 Kocienski PJ，Protecting Groups，3rd
Ed· Georg Thieme Verlag。這些資料提供OH的保護基之 說明。所有這些資料整體倂入本文參考。此類受保護OH 的例子包含醚，矽烷基醚，酯，磺酸酯，次磺酸酯與亞磺 酸酯，碳酸酯與胺甲酸酯。醚的例中，0H保護基可選自 甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，（苯基二甲基矽烷基）甲 氧基甲基，苯甲氧基甲基’對甲氧基苯甲氧基甲基’ [(3,4 -二甲氧基苯甲）氧基]甲基’對硝基苯甲氧基甲基’鄰 硝基苯甲氧基甲基，[(R)-1-(2-硝基本基）乙氧基]甲基’ (4-甲氧基苯氧基）甲基，癒創木酚甲基，[(對苯基苯基）氧 基]甲基，第三丁氧基甲基，4-戊烯氧基甲基，矽氧甲基， 2-甲氧基乙氧基甲基’ 2-氰乙氧基甲基，二（2_氯乙氧基） 甲基，2,2,2-三氯乙氧基甲基’ 2_(三$基砂院基）乙氧基甲 基，甲氧基甲基，〇-二（2-乙醯氧基乙氧基）甲基，四氫哌 喃基，氟四氫峨喃基，溴四氫岐喃S ’四氫硫脈喃基’ -11 - 200811128 (8) 1-甲氧基環己基，4-甲氧基四氫哌喃基，4-甲氧基四氫硫 哌喃基，4-甲氧基四氫硫哌喃基S，S-二氧化物，1-[(2-氯-4-甲基）苯基]-4_甲氧基六氫吡啶-4-基，1-(2-氟苯基）-4_甲 氧基六氫吡啶-4-基，1-(4-氯苯基）-4-甲氧基六氫吡啶-4-基，1，4 -二氧卩山-2 -基，四氫呋喃基，四氫硫呋喃基， 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲橋苯并呋喃-2-基，1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基）乙基，2-羥乙基，2-溴 乙基，1-[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]乙基，1_甲基-1-甲氧 基乙基，1-甲基-1-苯甲氧基乙基，1-甲基-1-苯甲氧基- 2-氟乙基，1-甲基-1-苯氧基乙基，2,2,2-三氯乙基，1，1-二 甲氧苯基-2,2,2-三氯乙基，1,1，1，3,3,3-六氟-2-苯基異丙基 ，1-(2-氰乙氧基）乙基，2-三甲基矽烷基乙基，2-(苯甲硫 基）乙基，2 -苯硒基）乙基，第三丁基，環己基，1-甲基-1’-環丙基，甲基，烯丙基，3-甲基-2-丁烯基，桂皮基，2-苯 烯丙基，丙炔基，對氯苯基，對甲氧基苯基，對硝基苯基 ，2,4-二硝基苯基，2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基）苯基，苯甲 基，對甲氧基苯甲基，3，4-二甲氧基苯甲基，2,6_二甲氧 基苯甲基，鄰硝基苯甲基，對硝基苯甲基，戊二烯基硝基 苯甲基，戊二烯基硝基向日葵基，鹵苯甲基，2,6-二氯苯 甲基，2,4-二氯苯甲基，2,6-二氟苯甲基，對氰苯甲基， 氟苯甲基，4-氟烷氧基苯甲基，三甲基矽烷基二甲苯基， 對苯基苯甲基，2-苯基-2-丙基，對醯胺基苯甲基，對疊氮 苯甲基，4-疊氮基-3-氯苯甲基，2-三氟甲基苯甲基，4-三 氟甲基苯甲基，對（甲亞磺醯基）苯甲基，對矽咀基苯甲基 -12- 200811128 (9) ，4_乙醯氧基苯甲基，4-(2-三甲基矽烷基）乙氧基甲氧基 苯甲基，2-察基甲基，2-皮考基，4-皮考基，3-甲基-2_皮 考基N-氧化物，2 -喹啉基甲基，6 -甲氧基- 2- (4 -甲基苯基-4-喹啉甲基，卜芘基甲基，二苯基甲基，4-甲氧基二苯基 甲基，4-苯基二苯基甲基，Ρ,Ρ’-二硝基二苯甲基，5-二苯 并環庚基，三苯基甲基’三（4_第三丁基苯基）甲基，α-萘 基二苯基甲基，對甲氧基苯基二苯基甲基，二（對甲氧基 苯基）苯基甲基，三（對甲氧基苯基）甲基’ 4-(4’_溴苯醯氧 基）苯基二苯基甲基，4,4’，4’’-三（4,5-二氯酞醯亞胺基苯基 )甲基，4,4，，4’’-三（乙醯丙醯氧基苯基）甲基，4,4’，4’’-三（ 苯甲醯基氧基苯基）甲基，4,4’-二甲氧基- 3’’-[Ν-(咪唑基 甲基）]三苯甲基，4,4’-二甲氧基-3’’-[Ν-(咪唑基乙基）胺甲 醯基]三苯甲基，二（4-甲氧基苯基）-1’-芘基甲基，4-(17-四苯并[a，c，g，i]莽基甲基）-4,4’’·二甲氧基三苯甲基，9-蒽 基，9-(9-苯基）P山喔基，9-苯基硫代卩山喔基，9-(9-苯基-10-嗣基）恵基’ 1，3 -苯并—^硫嗦-2 -基與 4,5 - 一►(乙氧^^基）_ [1，3]-二氧崠-2 -基，苯并異噻唑基 S，S -二氧化物。矽烷基 醚的例子中，OH保護基可選自三甲基矽烷基，三乙基矽 烷基，三異丙基矽烷基，二甲基異丙基矽烷基，二乙基異 丙基矽烷基，二甲基己基矽烷基，2-降冰片基二甲基矽烷 基，第三丁基二甲基矽烷基，第三丁基二苯基矽烷基，三 苯甲基矽烷基，三-對二甲苯基矽烷基，三苯基矽烷基， 二苯基甲基矽烷基，二-第三丁基甲基矽烷基，二（第三丁 基）-1-苑基甲氧基石夕院基，三（二甲基5夕院基）5夕院基，（2_ -13- 200811128 . (10) 羥苯乙烯基）二甲基矽烷基，（2 -羥苯乙烯基）二異丙基矽烷 基，第三丁基甲氧基苯基矽烷基，第三丁氧基二苯基矽烷 基，1，1，3,3 -四異丙基-3- [2-(三苯基甲氧基）乙氧基]二矽 嗦-1 -基與氟矽烷基。酯的例子中，Ο Η保護基可選自甲酸 酯，苯甲醯基甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯， 三氯乙酸酯，三氯乙醯胺酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯 ，三苯基甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，對氯苯氧基乙酸 酯，苯基乙酸酯，二苯基乙酸酯，3 -苯基丙酸酯，二氟鏈 型丙醯基，4-戊烯酸酯，4-酮戊酸酯，4,4-(伸乙二硫基）戊 酸酯，5[3-二（4-甲氧基苯基）羥甲基苯氧基]乙醯丙酸酯， 三甲基乙酸酯，卜金剛烷酸酯，巴豆酸酯，4 -甲氧基巴豆 酸酯，苯甲酸酯，對苯基苯甲酸酯，2,4,6-三甲基苯甲酸 酯，4-溴苯甲酸酯，2,5-二氟苯甲酸酯，對硝基苯甲酸酯 ，皮考啉酸酯，菸鹼酸酯，2-(疊氮甲基）苯甲酸酯，4 -疊 氮丁酸酯，（2-疊氮甲基）苯基乙酸酯，2-{[(三苯甲基硫基） 氧基]甲基}苯甲酸酯，2-{[ (4-甲氧基三苯甲基硫基）氧基] 甲基}苯甲酸酯，2-{[甲基（三苯甲基硫基）胺基]甲基}苯甲 酸酯，2-{{[(4-甲氧基三苯甲基）硫基]甲基胺基卜甲基}苯 甲酸酯，2-(烯丙基氧基）苯基乙酸酯，2-(3-甲基-2-丁烯氧 基甲基）苯甲酸酯，6-(乙醯丙醯氧基甲基）-3-甲氧基-2-硝 基苯甲酸酯，6-(乙醯丙醯氧基甲基）-3-甲氧基-4-硝基苯甲 酸酯，4-苯甲氧基丁酸酯，4-三烷基矽烷基氧基丁酸酯， 4-乙醯氧基-2,2-二甲基丁酸酯，2,2-二甲基-4-戊烯酸酯， 2-碘苯甲酸酯，4-硝基-4-甲基戊酸酯，鄰（二溴甲基）苯甲 -14- 200811128 - (11) 酸酯，2 -甲醯基苯磺酸酯，4-(甲硫基甲氧基）丁酸酯，2_( 甲硫基甲氧基甲基）苯甲酸酯’ 2-(氯乙醯氧基甲基）苯甲酸 酯’ 2-[(2 -氯乙醯氧基）乙基]苯甲酸酯，2-[2·(苯甲氧基）乙 基]本甲酸酯，2-[2-(4 -甲氧基苯甲氧基）乙基]苯甲酸酯， 2,6 - _*氣-4·甲基本氧基乙酸醋’ 2,6-二氯-4-(1，1，3,3-四甲 基丁基）苯氧基乙酸酯，2,4 -二（l,i_二甲基丙基）苯氧基乙 酸酯，氯二苯基乙酸酯，異丁酸酯，單琥珀酸酯，（E)_2_ 甲基-2-丁烯酸酯，鄰（甲氧羰基）苯甲酸酯，α_萘酸酯，硝 酸酯，烷基>1，>1小’，>^’-四甲基偶磷基二醯胺酸酯與2_氯苯 甲酸酯。磺酸酯、次磺酸酯與亞磺酸酯的例子中，〇 Η的 保護基可選自硫酸酯，儲丙基磺酸酯，甲磺酸酯，苯甲基 磺酸酯，甲苯基磺酸酯，2-[(4-硝基苯基）乙基]磺酸酯，2_ 三氟甲基苯磺酸酯，4-單甲氧基三苯甲基次磺酸酯，2,4 _ 二硝基苯基次磺酸烷酯，2,2,5,5-四甲基吡咯啶-3-酮-1-亞 磺酸酯，硼酸酯與二甲基膦硫醯基。碳酸酯的例子中， ΟΗ保護基可選自碳酸甲酯，碳酸甲氧基甲酯，碳酸9 -莽 基甲酯，碳酸乙酯，碳酸溴乙酯，碳酸2-(甲硫基甲氧基） 乙酯，碳酸2,2,2-三氯乙酯，碳酸氯乙酯，碳酸1，1-二甲 基- 2,2，2 -三氯乙酯，碳酸2-(三甲基矽烷基）乙酯，碳酸2-[二甲基（2-萘基甲基）矽烷基]乙酯，碳酸2-(苯磺醯基）乙 酯，碳酸2-(三苯膦基）乙酯，碳酸順-[4-[[(甲氧基三苯甲 基）次磺醯基]氧基]四氫呋喃-3-基]氧基酯，碳酸異丁酯， 碳酸第三丁酯，碳酸乙烯酯，碳酸丙烯酯，碳酸酯桂皮基 ，碳酸丙炔酯，碳酸對氯苯酯，碳酸對硝基苯酯，碳酸4- -15- 200811128 . (12) 乙氧基-1-萘基’碳酸6 -溴羥基香丑素-基甲酯’碳酸 苯甲酯，碳酸鄰硝基苯甲酯’碳酸對硝基苯甲酯’碳酸對 甲氧基苯甲酯，碳酸3,4-二甲氧基苯甲酯，碳酸蒽醌-2-基 甲酯，碳酸2-丹磺醯基乙酯’碳酸2-(4-硝基苯基）乙酯， 碳酸2-(2,4-二硝基苯基）乙酯，碳酸2_(2_硝基苯基）丙酯 ，碳酸烷基2 - ( 3，4 -伸甲二氧基-6 -硝基苯基）丙酯’碳酸2 -氰-卜苯基乙酯，碳酸2-(2-吡啶基）胺基-1-苯基乙酯，碳 酸2-[N-甲基-N-(2-吡啶基）]胺基-1-苯基乙酯，碳酸苯乙 醯基酯，碳酸3’，5’ -二甲氧基安息香酯，二硫碳酸甲酯， 與硫碳酸S-苯甲酯。胺甲酸酯的例子中，OH的保護基可 選自二甲基硫胺甲酸酯，N-苯基胺甲酸酯，N-甲基-N-(鄰 硝基苯基）胺甲酸酯。上述這些基團不應解釋爲本發明範 圍的限制，因爲其僅爲OH保護基的舉例說明，但是具有 該功能的其他基團可爲此技藝人士所知且應被本發明所涵 蓋。 「醫藥可接受鹽、衍生物、前藥」一詞指任何醫藥可 接受鹽、酯，溶劑合物，水合物或任何當用藥給患者後能 夠提供（直接或間接）所述化合物的化合物。然而應了解非 醫藥可接受鹽亦落入本發明範圍內，因爲其可用於製造醫 藥可接受鹽。鹽、前藥與衍生物的製造可用此技藝已知方 法進行。 舉例言之’本文化合物的醫藥可接受鹽係由母化合物 以習知化學方法合成，該母化合物含鹼性或酸性部分。通 常此類鹽由’例如，這些化合物的自由酸或鹼形式與化學 -16- 200811128 - (13) 計量的適宜鹼或酸在水中或有機溶劑中或二者混合物中反 應製造。一般而言，例如醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇或 乙腈的非水介質較佳。酸加成鹽的例子包含無機酸加成鹽 ，例如，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碑酸鹽，硫酸鹽，硝酸 鹽，磷酸鹽，有機酸加成鹽則例如，乙酸鹽，三氟乙酸鹽 ，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，檸檬酸鹽，草酸鹽，琥 珀酸鹽，酒石酸鹽，蘋果酸鹽，苯乙醇酸鹽，甲磺酸鹽與 對甲苯磺酸鹽。鹼加成鹽的例子包含無機鹽，例如，鈉， 鉀，鈣與銨鹽，與有機鹼鹽，例如，乙二胺，乙醇胺， N，N-二伸烷乙醇胺，三乙醇胺與鹼性胺基酸鹽。 本發明化合物可呈結晶形式，無論爲自由化合物或溶 劑合物（例如，水合物），故二種形式均在本發明範圍內。 溶合方法爲此技藝一般所知。 式I化合物的任一前藥化合物在本發明範圍與精神之 內。「前藥」一詞以最廣涵意使用且包括於體內轉化成本 發明化合物的衍生物。此等衍生物爲此技藝人士可輕易製 得’包含，例如，自由羥基轉化成酯衍生物的化合物。 文中所述任一化合物欲用以表示特化合物以及變化型 或形式。特別地，文中所述化合物可具有不對稱中心，所 以呈不同鏡像異構形式。文中所述化合物的所有光學異構 物、立體異構物及其混合物均視爲本發明範圍內。所以任 一文中所述化合物欲用以表示消旋物、一或多個鏡像異構 形式、一或多個非鏡像異構形式、一或多個旋轉異構形式 及其混合物中的任一者。特別地，上述式I表示的本發明 -17- 200811128 - (14) 化合物視其不對稱性可包含鏡像異構物或非鏡像異構物。 亦可能是因雙鍵而成的立體異構性，所以有些例子其分子 可呈（E)-異構物或（Z)-異構物。若分子含數個雙鍵，各雙 鍵可各自具有立體異構性，而與分子中其他雙鍵的立體異 構性相同或不同。單一異構物與異構物混合物均爲本發明 範圍之內。 再者，文中所述化合物可呈幾何異構物（即順式與反 式異構物）、互變異構物或旋轉異構物。具體言之，「互 變異構物」一詞指化合物的二或多個結構異構物之一，且 平衡地存在並可由一異構形式輕易轉化成另一異構形式。 常見互變異構對爲胺-亞胺、醯胺-亞醯胺、酮-烯醇、內醯 胺-內亞醯胺等。另外，任一文中所述化合物欲用以表示 水合物’丨谷劑合物’多晶型，及其混合物，若此形式可存 在於介質中。此外，文中所述化合物可呈同位素標記形式 。文中所述化合物的所有幾何異構物，互變異構物，旋轉 異構物’水合物’溶劑合物，多晶型與同位素標記形式及 其混合物均視爲在本發明範圍內。 爲了提供較簡潔的說明，文中一些數量表示未加上 約」一詞。應了解無論「約」一詞是否明確使用，文中每 個數里表示貝際的&疋數値’且此技藝中具有通常知識的 人士亦應了解其亦指該給定數値的近似，包括該給定數値 近似。 1爲氫，ORa與〇C〇Ra，其 取代C ! - C ! 2院基。特佳r a 因實驗及/或測量條件的均等與 通式I化合物中，特佳R 中Ra係選自氫與經取代或未，經 -18- 200811128 (15) 爲氫與經取代或未經 ，乙基，丙基，異朽甚代Cl_c“』；又更佳爲氫，甲基
與甲氧基爲最佳r1q 一 土 氯、〇H 特佳R2與I爲，的^ 更佳…3爲氣=取代或未經取代Μ"院基。 佳爲氫。 一取代或未經取代be “完基’再更
特佳 R 4 1，R 4 2，R — 43 ’ R“，R45，R46，R47 跑 R, ® ^ 與經取代或未經取代 一 48爲氫 ^Cl2 烷基。更佳 R41，R42，r43，
R“，R45，R46，R
〃 48爲氫與經取代或未經取代Cl_C k基，又更佳爲氫 — h c6 取代或未經取代甲基，經取代或φ 經取代乙基，經取代成去广 τ取代或未 a ^ ^ 取代丙基，經取代或未經取代 異丙基與經取代或未經取 取代 第三丁基，經取代物包括經取代或未經取代 第二丁基。該基代異丁基與經取代或未經取代 …Q的較佳取代基爲〇R，，=〇
，s〇2r，’ n〇2，Nhr S〇R ΝίΓηΏ，、 N(R )2，,-R，，NHCOR，， (〇R)2，刪02R，，nr，c(= COR^ - C〇〇R> , 〇c〇R, , N 鹵素， CONHR’，0C0N(R，) 〇H，經取代或未經取代芳 又保5蒦 基，宜中R，各獨— 與經取代或未經取代雜環 进自氫，0H，N〇2,顧2, SH，CN， 鹵素，C0H，C0饽茸 ^ 产其" ΟΟΗ ’經取代或未經取代Cl_Cl2 太兀基，經取代或未經取代 12 C2 c ^ 2 12細基，經取代或未經取代 C2-C12炔基，經取代或未 — ^ _ 取代方基，與經取代或未經取 代雑環基。若此類基團本 者。h ”门 伞身I取代，其取代基可選自上列 者上述基團的取代基又更佳@ nu 乂更彳土爲 OH，SCH3，SH，随2， -19- 200811128 • (16) NHC( = NH)NH2 conh2 苯基，吲哚基，包括1 - 括4 -與5 -咪唑基。氫，甲基 爲最佳 R41，R42，R43， C〇〇H，苯基，對_、間-或| 與3 - D引吸基，以及咪唑基 異丙基，第三丁基與苯 45 ’ R46，R47 與 R48。 言之，特佳r4: -4 4，R45，R“旌[D 一 R47爲氫。特佳R R43爲甲基。特佳R48爲異丙基， 〜丁基，或苯甲基 特佳R5與R0爲氫與經取代或 似代取未經取代Ci-Ci2烷 更佳I與R6爲氫與經取代或未經取代Ci_C 佳爲氫，甲基，乙基，丙基，異丙基與丁基 基。氫爲特佳。 烷基； 包括第 本發明另一具體例中，亦較佳
Rs與R48與其所 =子與C原子合倂形成經取代或未經取代雜環基。較 環基爲吡咯啶，包括1-、與3 _吡咯啶基。 特佳R?爲氫，經取代或未經取代Κΐ2烷基與 代或未經取代C2_Cl2烯基，更佳爲氫，經取代Ci_c 基與經取代烯基。較佳經取代烷基與經取代烯 以不只有一個取代基二或多個取代基。更佳烷基爲具 至約10個碳原子；再更佳7、8或9個碳原子。庚基 基與壬基爲特佳烷基。另—方面，更佳烯基爲具有6 10個碳原子；再更佳7、8或9個碳原子。辛_16_二 ，辛_1，5-二烯基，辛_；[，扣二烯基，辛-I%二烯基 1，7-一烯基，壬-丨，6•二烯基，壬-丨，5_二烯基，壬 ^壬-1，3-—烯基，庚二稀基，庚-1，4-二烯基 1 ’3 - 一烯基爲特佳烯基。該烷基與烯基的較佳取代 鄭-羥 ，包 甲基 具體 與 Ο 基。 再更 三丁 接N 佳雜 經取 1 2院 基可 有6 、辛 至約 烯基 ，壬-二烯 ，庚-基爲 -20- 200811128 ' (17) OR，，= 〇，sr， = N_R，，NHCOR， S〇R，，S02R，，N02，NHR，N(C〇R，）2，NHS〇2R，， N(R，）2， ，画素 NR’C( = MR，）NR，R， iwuxv ，UUUR，， OCONHR’ ’ 0C0N(R’h，受保護〇h，經取代或未經取 芳基，與經取代或未經取代雜環基，其中R，各獨立選自氣 ，⑽，N〇2，迎2 ’ SH，⑶鹵素c〇h，⑶烷基^ COOH，經取代或未經取代Ci_Ci2院基，經取代或未：取 代C2-Cl2烯基，經取代或未經取代h-Cu炔基，經取代 或未經取代芳基，與經取代或未經取代雜環基。若此類基 團本身經取代，其取代基可選自上列者。上述院基與燦基 的更ί土取代基爲鹵素，〇R，，=〇，〇c〇R，，〇⑺NHR，， 〇c〇N(R’）2，與受保護〇H，其巾R，各獨立選自氯，經取 代或未經取代C1-C12烷基，經取代或未經取代。^^烯 基，經取代或未經取代C2_Cl2炔基，與經取代或未經取代 芳基。這些烷基與烯基的又更佳取代基爲鹵素，〇R，，=〇 ，OCONHR’，〇c〇N(R’）2，與受保護〇H，其中〇H保護 基較佳選自三甲基矽烷基，三乙基矽烷基，三異丙基矽院 基’ 一甲基異丙基矽烷基，二乙基異丙基矽烷基，二甲基 己基砂院基，2 -降冰片基二甲基矽烷基，第三丁基二甲基 砂院基，第三丁基二苯基矽烷基，三苯甲基矽烷基，三_ 對二甲苯基矽烷基，三苯基矽烷基，二苯基甲基矽院基， 一-弟二丁基甲基砂院基，二（第三丁基）_1_班基甲氧基石夕 火兀基’二（二甲基砂院基）砂院基，（2-涇苯乙燦基）二甲基 砂院基，（2-羥苯乙烯基）二異丙基矽烷基，第三丁基甲氧 -21 - 200811128 - (18) 基本基矽烷基，第二丁氧基二苯基矽烷基，m3 —四異 丙基_3-[2-(三苯基甲氧基）乙氧基]二矽崠_丨_基與氟矽烷基 ，這些烷基與烯基的最佳取代基爲其中各R，更佳選自氫， 未經取代C ! - C 6烷基，與經取代或未經取代芳基，c 1，ο Η ，=〇 ’ 〇C〇NH2 ’ OCONH苯基，與受保護〇Η，其中〇Η 保護基較佳選自三甲基矽烷基，三乙基矽烷基，三異丙基 砍院基’二甲基異丙基矽烷基’二乙基異丙基矽烷基，二 甲基己基砂院基，2 -降冰片基二甲基砂院基，第三丁基二 甲基矽院基’第二丁基一苯基砂院基，三苯甲基砂院基， 二-對二甲苯基矽烷基，三苯基矽烷基，二苯基甲基矽烷 基’二-第三丁基甲基矽烷基，二（第三丁基卜丨—芘基甲氧 基矽烷基，三（三甲基矽烷基）矽烷基，（2-羥苯乙烯基）二 甲基矽烷基，（2-羥苯乙烯基）二異丙基矽烷基，第三丁基 甲氧基苯基砂院基，第三丁氧基二苯基矽院基，丨j，〗，％ 四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基）乙氧基]二矽嗦-b基與氟矽 烷基。 特佳爲虛線所示位置有一或多個額外的鍵。更佳爲所 有虛線所示位置有額外的鍵。此外，各雙鍵的立體化學可 呈（E)或（Z)。單一異構物與異構物混合物均在本發明範圍 之內。 更特別地，本發明提供通式Π化合物或其醫藥可接受 鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構物， -22- 200811128
ι 係選自氫，〇Ra’ 0C0Ra，〇c〇〇Ra ，與 NRaC(NRa)NRaRb ; b 5 NRaC〇 R41 ’ R43與r48各獨立 户宜 t自氫’經取代或未經取仵 心經取代或未經取代c…基與 ：：Μ C 2 - C〗2炔基； 代或未經取 R5，R^ R7各獨立選自氫，⑶Ra，c_ ，〜 經取代C1_C12院基，經取代或未經取ft c?取代或 取代或未經取代C2_ 2_C12烯基與; 子與C原子可合倂形成::代:未…“與其所 …各獨立選自氮，：:二未經環基； 經取代或未經取代C2_ :嶋取代焼基, 块基，經取代或未經取代芳^：經取代或未經取代 ; 代方基與經取代或未經取代雜環基 各虛線表示任意額外的鍵。 L式II化合物中，特佳R 、
中—Ra係選自氫與經取代或未經取代氫。Ra與。CORa ’其 爲氫與經取代或未經取代C C代Cl-C”烷基。特佳Ra ’乙基，丙基，異丙基與丁 ：6焼基；又更佳爲氫，甲基 與甲氧基爲特佳 ，包括第三丁基。氫，〇H '23^ (20) 200811128 特；〜，…痛與經取代或未 C 1 43〜48爲氫與經取代或未經取代c …，又更佳爲氫，經取代或未經取代甲基 】 取代乙基，經取代或未經取代丙基，，經取二 取代異丙基與經取代或未經取代丁基，包括經：=: 取代第三丁基，Μ取什成本取代或未箱 &取代或未經取代異下基與 取代第一丁：Μ： #甘r~r I ®代或未經 弟一丁基。賊基團的較佳取代基爲〇R，，
s〇R’ ’ so2r，’ n〇2，nhr， SR n(R )2，,-R，，Nh N(C〇R，）2 ’ NHS〇2R，，NR，C(,r，）NR，R，，CN，鹵素，， C〇R C〇〇R，〇C〇R，’ OCONHR’，〇c〇N(R，）2 受保雈 〇H，經取代或未經取代芳基，^ ^ ^ ^ ^ &取代或未經取代雜環 基，其中R，各獨立選自氫，〇H， 以H2，SH，CN，
鹵素，COH，CO烷基，c〇〇H &取代或未經取代C〗-C ! 2 烷基，經取代或未經取代C2-Cl後其, 2 c12烯基，經取代或未經取代 C 2 - C ! 2炔基，經取代或未經取 代方基，與經取代或未經取 代雑環基。若此類基團本身經 T工取代，其取代基可選自上列 者。上述基團又更佳的取代基爲〇 hCH3，SH，NH2， NHC 卜 NH)NH2，C0NH2，c〇 本基，封_，間-或鄰-羥 苯基’卩引哄基’包括丨…2_與3 口引D木基，以及咪唑基，包 括4_與5_咪唑基。氫，甲基， ^ /、丙基’弟三丁基與苯甲基 爲特佳R4I，R43與R48。息 一、體S之’特佳R41與Rw爲甲 基，特佳R48爲異丙基，第三丁基， h ί土 R5與R6爲氯與經取伴十+ '示工取代或未經取代Ci_Ci2烷基。 更佳R5與R6爲氯與經取代成去 代或未經取代C丨-c6烷基；又更 -24- 200811128 - (21) 佳爲氫’甲基，乙基，丙基，異丙基與丁基，包括第三丁 基。氫爲特佳。 本發明另一具體例中，亦較佳爲r5與r48與其所接N 原子與C原子合倂形成經取代或未經取代雜環基。較佳雜 環基爲啦咯啶基，包括1-，2-與3-吡咯啶基。 特佳R7爲氫，經取代或未經取代Cl_Cl2烷基與經取 代或未經取代C2_Cl2烯基，更佳爲氫，經取代烷 基與經取代C^-C】2烯基。更佳烷基爲具有6至約1〇個碳 原子；再更佳7、8或9個碳原子。庚基、辛基與壬基爲 牛寸佳k基。另一方面，更佳烯基爲具有6至約丨〇個碳原 子；再更佳7、8或9個碳原子。辛二烯基，辛_丨，5_ 二烯基’辛_1，4·二烯基’辛]，3-二烯基，壬-1，7-二烯基 ，壬—_丨，6_二烯基，壬_丨，5-二烯基’壬-1，4-二烯基，壬_ 1，3-二烯基’庚-二烯基，庚]，4·二烯基，庚]，3_二烯 基爲特佳烯基。該烷基與烯基的較佳取代基爲〇r，，_〇
SR，’ S〇R，，S〇2R，，N〇2，NHR,，N(R，h H
NhCOR，，n(cor，）2，nhs〇2R，，nr，c(=nr)nrr，⑶
，齒素，C〇R，’ ⑶⑽’’ 〇COR’，〇c〇nHR，，0C0N ，受保護OH，經取代或未經取 2 IV代#其甘出 取代方基，與經取代或未經 取代維環基’其中R’各獨立選自氫’ OH，N〇2,職2，
,CN，鹵素，<：0!!，（：0 院基，cnnu 2 SH ,n — 、 土 C〇〇H，’經取代或未經取代 1·丨2 k基，經取代或未經取代 一 12烯基，經取代瑜土 經取代C 2 - c 1 2炔基，經取代成去± -未 未經取代芳基，與經取代成 未經取代雜環基。若此類基團本 取代或 身&取代，其取代基可 -25. (22) (22)200811128 自上列者。上述烷基與烯基的更佳取代基爲鹵冑，OR，， =〇，OCOR'， 儿〇NHR，0C0N(R，）2，與受保護⑽其 中R各獨自氮’經取代或未經取代q-Cu焼基，經 取代或未經取代C”。12烯基，經取代或未經取代c2-c12 炔基’與經取代或未經取代芳基。這些烷基與烯基又更佳 的取代基爲鹵素，〇R’，，〇c〇NHR，，QC〇N(R”2，與 又保ρϊ OH ’其中〇H保護基較佳選自三甲基矽烷基，三 乙基矽烷基，三異丙基矽烷基，二甲基異丙基矽烷基，二 乙基異丙基砂烷基，二甲基己基矽烷基，2-降冰片基二甲 基砂院基’第三丁基二甲基矽烷基，第三丁基二苯基矽烷 基’三苯甲基矽烷基，三-對二甲苯基矽烷基，三苯基矽 院基，二苯基甲基矽烷基，二-第三丁基甲基矽烷基，二（ 第三丁基）-1-芘基甲氧基矽烷基，三（三甲基矽烷基）矽院 基’（2-羥苯乙烯基）二甲基矽烷基，（2_羥苯乙烯基）二異 丙基矽烷基，第三丁基甲氧基苯基矽烷基，第三丁氧基二 苯基矽烷基，1，1，3,3-四異丙基-3-[2_(三苯基甲氧基）乙氧 基]二矽陳-1-基與氟矽烷基，這些烷基與烯基的特佳取代 基中各R’更佳選自氫，未經取代Ci-G烷基，與經取代或 未經取代芳基，Cl，OH，=〇 ’ OCONH2，OCONH苯基， 與受保護OH，其中OH保護基較佳選自三甲基矽烷基’ 三乙基矽烷基，三異丙基矽烷基，二甲基異丙基矽院基， 二乙基異丙基矽烷基，二甲基己基矽烷基，2_降冰片基二 甲基矽烷基，第三丁基二甲基矽烷基’第三丁基二苯基矽 烷基，三苯甲基矽烷基，三-對二甲苯基矽烷基’二苯基 -26 - 200811128 - (23) 矽烷基，二苯基甲基矽烷基，二-第三丁基甲基矽烷基， 一（桌二丁基）-1-在基甲氧基砂院基，三（三甲基砂院基）矽 烷基，（2-羥苯乙烯基）二甲基矽烷基，（2_羥苯乙烯基）二 異丙基矽烷基，第三丁基甲氧基苯基矽烷基，第三丁氧基 二苯基矽烷基，1，1，3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基）乙 氧基]二矽嗦-1-基與氟矽烷基。 特佳爲虛線所示位置有一或多個額外的鍵。更佳爲所 有虛線所示位置有額外的鍵。此外，各雙鍵的立體化學可 呈（E)或（Z)。單一異構物與異構物混合物均在本發明範圍 之內。 特佳本發明化合物爲下列：
化合物1 化合物2 化合物3 -27- 200811128 (24)
Ο
化合物4 化合物5 化合物6 化合物7
Cl化合物 化合物卜8單離自刺海綿（Raspailiidae)科、石海紅頭 (Lithoplocamia)屬、石海綿（Hthistoides)種的海綿。 石海紅頭石海綿（L i t h ο p 1 〇 c a m i a 1 i t h i s t 〇 i d e s)的試樣存 於 “Instituto d e Ciencias del Mar y Limnologia” ， -28- 200811128 . (25)
Universidad Nacional Aut0noma de Mexico，Mazatlan，墨 西哥，參考碼爲LEB-ICML-UNAM- 1 1 -2004。此海綿於馬 達加斯加（S 17° 06.071，/E 49。51.385，），深度 6 至 20 米， 以水肺潛水用手採集，其描述如下： 朿[J 海綿（Raspailiidae)科：Raspailiidae Hentschel， 1923，爲具有被覆皮殻、緻密、裂片、扇型或分支生長形 式的海綿，通常具有很刺的表面。典型呈現特化的外細胞 層骨骼，其由小且細的鞭毛刷所組成（H〇oper & Wiedenmayer 1 994:圖 17)或由二尖骨針所組成（Hooper & Wiedenmayer 1 994:圖5)，圍繞個別的長粗鞭毛或二尖骨 針。領細胞層骨骼由扁的軸骨骼到羽網狀或完全網狀結構 有各種變化。海綿絲通常完全包覆中軸交接刺（領細胞層 鞭毛、二尖骨針或二者）。一類特別的刺鞭毛（Hooper & Wiedenmayer 1 994:圖22)或改型鞭毛（例如，圖22-25、 2 8)，棘狀絲，由海綿絲以直角突起。通常無小骨針，雖 然有些屬會有單一髮狀骨針（Hooper & Wiedenmayer 1994 ••圖 109)或束（毛束骨針；Hooper & Wiedenmayer 1994 ••圖1 1 〇)。刺海綿（Raspailiids)分布很廣，從淺水海域到 深度至少2460公尺的海域均有（Hartman 1982)。 石海紅頭（Lithoplocamia)屬石海綿（lithistoides)種爲 被覆皮殼與緻密生長形式，領細胞層骨骼爲刺棒狀骨針的 緻密等網狀骨骼或不規則亞等網狀骨骼之網狀結構，1或 2尺寸分類，無軸濃縮，無棘狀刺鞭毛，有軟鞭毛的外軸 輻束，且典型無特化的刺狀外細胞層骨骼（雖然若具有時 •29- 200811128 . (26) ，外細胞層交接刺爲長、纖細的二尖骨針）；無小骨針。 石海紅頭石海綿（L i t h ο p 1 〇 c a m i a 1 i t h i s t 〇 i d e s )的試樣亦 於肯亞（S 04° 40’ 5.5'丨 / E 39° 26’ 4.3 "與 S 03° 38’ 36.5" / E 39。53，53.8·’）與坦尙尼亞（S 08。55，31.7’’ / E 39。34’ 53.5"與 S 05。24.200’ / E 39° 47.730’）深度爲 30 至 40 公 尺處收集到。 另外，本發明化合物亦可由合成得到。例如，化合物 1可由流程1所示不同片段結合而得。 -30- 200811128 • (27)
流程1 其中 R，R1，R11，R111，RIV，Rv，rW，Rvn 與 RVIII 爲所 需基團或適當保護基。 此方法可包括下列主要步驟： a)依標準文獻步驟（Kozawa Y等人，Tetrahedron Lett. 2002，43，1 1 1)用片段C將碘烯基衍生物（片段D)醯胺化 以得到對應烯醯胺（片段CD)。 -31 - 200811128 . (28) b) 依有機合成已知步驟（Scott WJ等人，J. Am. Chem.
Soc. 1 984，106，463 0 ; L a b a d i e J W 等人，J · O r g ·
Chem. 1 9 83，48，4634-4642 » Farina V 等人，Organic Reactions 1 998，Wiley)進行片段 A 與片段 B 的 Stille 偶 合反應以得到線型多烯（片段AB)。 c) 片段 AB與 CD可依標準步驟（Bodanszky Μ與 Β 〇 danszky A ， The Practice of Peptide Synthesis ， Springer-Verlag，1993)偶合以得到化合物1的碳架構。 d) 醇OR11去保護後內酯化可依有機合成已知步驟 (Greene 與 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis ，3rd ed.，Wiley-Interscience ; Burke 與 Danheiser，
Handbook of Reagents for Organic Synthesis : Oxidizing and Reducing Agents，Wiley ; P1 a D 等人，J · Or g.
Chem. 2005，70，823 1 )達成 ° e) 最後，醇OR111去保護後形成胺甲酸酯可由標準文 獻步驟（Love B 等人 ’ Organic Syntheses，Coll. Vol. 5， p. 162 ； Vol. 48，p. 32; Miiller E 等人，Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)，4th ed.，Vol. 8，G. Thieme，Stuttgart，1952，p· 137)進行而得到化合物 1。 步驟的順序可交換以得到最終化合物。例如，片段 B C可於第一階段製得，然後依序與片段A與D偶合得到 化合物1的碳架構。類似地，化合物1可由片段A，B，C 與D以任何順序偶合。另一選擇爲先於片段A上形成內 酯部分，再與其他片段偶合。 -32- 200811128 . (29) 化合物1的類似物可由與化合物1所述者相當的方法 合成，且於各例中選取適宜的中間物化合物取代基。 若需要，取代基上可利用適宜的保護基以確保反應性 基團不受影響。合成可設計成使用前驅取代基，其於適宜 的階段可轉化成所想要的取代基。環結構中的飽和與不飽 和可視爲合成的一部分而引入或移除。起始物與試劑可視 需要而改質以確保所要化合物的合成。此外，類似物亦可 由化合物1用熟習本技藝人士所知合成有機化學一般步驟 合成。 上述合成途徑可視需要改質以給出立體特異性化合物 與立體異構物混合物。亦可以各種方法合成特定立體異構 物或特定混合物，包括利用立體特異性試劑或於合成時將 對掌中心引入化合物中。可於合成時引入一或多個立體中 心或將現存立體中心反轉。再者，亦可於化合物合成後用 熟習本技藝人士所知標準解析技術將立體異構物分離。 上述式I與II化合物的一個重要特徵爲其生物活性， 特別是其胞毒性與抗有絲分裂活性。 藉由本發明，吾人提供具有胞毒性與抗有絲分裂活性 的式I與II化合物之新穎醫藥組成物及其作爲抗腫瘤劑的 應用。所以本發明另提供醫藥組成物，包括本發明化合物 ，其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異 構物以及醫藥可接受載劑。 醫藥組成物的例子包含任何固體（片、九、膠囊、顆 粒等）或液體（溶液、懸浮液或乳液）的口服、局部或腸胃外 -33- 200811128 (30) 用樂的組成物。 本發明化合物或組成物的用藥可爲任何適宜的方法， 例如，靜脈輸液、口服製劑與腹膜內/靜脈內用藥。較佳 輸液時間最高爲24小時，更佳1 - 12小時，以1 -6小時內 特佳。輸液時間較短，可以不必於醫院停留過夜而進行治 療’所以爲特佳。但是，若需要輸液時間可爲丨2至24小 時或更長。輸液可於適宜的間隔，例如1至4星期，進行 。含本發明化合物的醫藥組成物可用微脂粒或奈米球包封 來輸送，呈緩釋配方或其他標準輸送方式。 化合物的正確劑量將隨特定配方、用藥模式、所治療 的特定位置、宿主與腫瘤。其他如年齡、體重、性別、飮 食、用藥時間、排泄速率、宿主狀況、藥物組合、反應敏 感性與疾病嚴重性等因素皆應加以考量。可以於最大忍受 劑量內連續或週期性用藥。 本發明化合物與組成物可與其他藥物倂用以提供組合 治療（combination therapy)。其他藥物可爲同一組成物的 一部分，或以另一組成物提供，以於同時間或不同時間用 藥。 這些化合物的抗腫瘤活性包含，但不限於，肺癌，結 腸癌，乳癌與子宮頸癌。 【實施方式】 實例1 :海洋生物與採集地點的說明 石海紅頭石海綿（LithoPlocamia lithistoides)於馬達加 -34- 200811128 . (31) 斯加（S 17° 06.071 7E 49。5 1.3 8 5’），深度 6 至 20 米，以水 肺潛水用手採集。此動物材料經 J〇s6 Luis Carballo(Universidad Aut0noma de Mdjico)確認。此試樣 的樣品存於 “Instituto de Ciencias del Mar y Limnologia” ，Universidad Nacional Autonoma de Mexico，Mazat 1 an， 墨西哥，參考碼爲 LEB-ICML-UNAM- 1 1 -2004。 實例2 :化合物1的單離 將實例1的冷凍試樣（6 1 g)切片，於室溫以Η20(3χ20 0 mL)萃取後，以 MeOH :二氯甲烷（1 : 1，3 χ200 mL)混合 物萃取。合倂的有機萃取物濃縮得出1 . 1 1 g粗產物。令此 物質進行VLC(Lichroprep RP-18，由H20至MeOH的階梯 梯度）。 自流份單離出化合物1(1.6 mg)，即以半製備逆相 HPLC 用 MeOH 沖提（SymmetryPrep C 1 8 7μπι，7.8x150 mm ，30 分鐘梯度 H20: MeCN 由 35 至 100% MeCN，UV 偵 測，流速 2.5 mL/min，rt 14.4 分鐘）。 化合物 1 :非晶形白色固體。（ + )HRESIMS m/z 606.2940 [M + H] + (C31H 4 5 3 5 C1N3 0 7 計算値 606.2946) ; 4(5 00 MHz) 與 13C NMR(125 MHz)見表 1。 -35- 200811128 . (32) 表1.化合物1的1Η與13CNMR數據(CDC13) N° 4(多重性，J) 13C N° 4(多重性，J) 13C 1 - 161.6 18 6.84(brdd，10.8，9.7) 124.5 2 145.2 19 4.80(m) 105.0 3 5.63(dd ， 6·5 ， 2·6) 108.2 20 2.46(m) 2.09(ddd，14.1，8.4，8.1) 30.7 4 2.45(ddd，17.3，11.5，2.6) 2.37(ddd，17.3，6·5，4·1) 26.1 21 4.41(m) 74.9 5 4.24(ddd，11.5，7·卜 4.1) 81.9 22 2.33(m)，2H 33.0 6 2.85(ddq，9·8，7·卜 6.7) 37.1 23 5.61(brt ， 6.8) 122.4 7 5.29(d，9·8) 134.1 24 132.0 8 - 133.7 25 2.06(s)，3H 21.0 9 6.17(d，11·6) 140.2 26 3.66(s)，3H 55.4 10 7.30(dd，11.6，11·6) 124.6 27 1.15(d，6·7)，3H 16.3 11 6.91(dd，11·6，11·6) 137.6 28 1.82(s)，3H 17.1 12 5.70(d，11.6) 120.7 29 34.7 13 - 166.3 30 1.04(s)，3H 26.7 14 6.51(d ， 9·5) 31 1.04(s)，3H 26.7 15 4.41(d ， 9.5) 60.8 32 1.04(s)，3H 26.7 16 - 168.2 33 • 157.2 17 8.78(d，10.8) -
實例3 :化合物2，3，4，5，6與7的單離 石海紅頭石海綿（L i t h ο p 1 〇 c a m i a 1 i t h i s t 〇 i d e s)的第二組 試樣（7·66 kg)以MeOH :二氯甲烷混合物（1 : 1，14 L， -36- 200811128 (33) 2x5 L，4 L)碾製並充分萃取。真空下移除溶劑，殘留的水 溶液以EtOAc(12 L，3x8 L)萃取。有機層蒸乾得出21.71 g粗產物。 令此物質接受RP-18管柱色層分析（由H20: MeOH(4 :6)至MeOH之階梯梯度）。以H20 : MeOH沖提的流份（2 :8，43 0 mg)合倂後接受製備用 HPLC(Atlantis dC18， OBD，5 μιη，19x150 mm，等度（isocratic)H2〇 : MeOH(39 :6 1)，流速：20 mL/min，UV偵測）得出純化合物1(160.8 mg)，2(13.2 mg)，與 7(1.8 mg)，以及 3 與 4 混合物（11.4 mg)、5 與 6 混合物（10.0 mg)。純化合物 3(5.1 mg)與 4(2.6 mg)由混合物經半製備 HPLC(X-Terra Prep RP-18，10 μιη ，10x150 mm，70 分鐘梯度 H20: MeOH 由 50 至 70 % MeOH，流速：2_ 5 mL/min，UV偵測）進行最終純化得到。 化合物 5(3.6 mg)與 6(1.0 mg)以類似方式用半製備 HPLC (X-Terra Prep RP -1 8，1 0 μιη，1 0 χ 1 5 0 mm，等度 H20 : MeOH(45 : 5 5)，流速：2.5 mL/min，UV 偵測）分離 化合物2 :非晶形白色固體。MS(ES)m/z 606.3 [M + H]+， 628.3 [M + Na]+ ; 1 Η ( 5 0 0 Μ Η z )與 13 C N M R ( 1 2 5 Μ Η z)見表 2 ° 化合物3 :非晶形白色固體。（ + )H RE SIMS m/z 628.2774 [M + Na] + (C3iH4435ClN3〇7Na 計算値 628.2760) ; ^(5〇〇 -37- 200811128 - (34) MHz)與 13C NMR(125 MHz)見表 3。 化合物4 ··非晶形白色固體。（+ )HRE SIMS m/z 594· 3 1 52 [M + Na] + (C31H45N307Na 計算値 594.3 1 50) ; ^(5 00 MHz) 與 13C NMR(125 MHz)見表 4。 化合物5 :非晶形白色固體。MS(ES)m/z 5 92.3 [M + H]+， 614.3 [M + Na]+ ； 1 H(5 00 MHz)與 13 C NMR( 1 2 5 MHz)見表 化合物6 :非晶形白色固體。MS(ES)m/z 5 92.3 [M + H]+， 614.3 [M + Na]+ ； 1H(500 MHz)與 13 C NMR( 1 2 5 MHz)見表 化合物 7 :非晶形白色固體。（ + )HRESIMS m/z 427.2207 [M + Na] + (C22H32N205Na 計算値 427.2203 ); 4(5 00 MHz) 與 13C NMR(125 MHz)見表 7。 -38- 200811128 (35) 表2.化合物2的1Η與13C NMR數據(CDC13) N° 4(多重性，J) 13C N° 4(多重性，J) 13C 1 161.5 18 6.83(ddd，10.8，8.9，1.2) 124.4 2 • 145.2 19 4.80(m) 105.5 3 5.61(dd ， 6.4 ， 3.1) 108.1 20 2.43(m) 2.12(m) 30.6 4 2.41(ddd，17」，11.3，3.0) 2.34 m 26.6 21 4.50(m) 74.9 5 4.18(ddd，11·3，7.8，4.3) 81.6 22 2.36(m)，2H 33.2 6 2.88(ddq，10.0，7·8，6.7) 37.4 23 5.61(brt ， 6.5) 122.2 7 5.46(br d，10·0) 136.5 24 132.1 8 • 135.6 25 2.07(d，1.0)，3H 21.0 9 6.41(d，15_5) 145.0 26 3.65(s)，3H 55.4 10 7.60(dd，15.5，11.4) 124.2 27 1.16(d，6.7)，3H 16.5 11 6.49(dd，11.4，11.3) 142.5 28 1.86(d，1.0)，3H 13.1 12 5.63(d，11.3) 119.0 29 • 34.6 13 166.5 30 1.05(s)，3H 26.6 14 6.39(d，9.4) 一 31 1.05(s)，3H 26.6 15 4.44(d ， 9.4) 60.7 32 1.05(s)，3H 26.6 16 168.3 33 157.0 17 8.50(br d，10.8) - 〇
化合物2 -39 200811128 - (36) 表3.化合物3的1Η與13C NMR數據(CDC13) N° 4(多重性，J) 13C N° 4(多重性，J) 13C 1 讎 161.5 18 6.83(br dd，10.7，9.6) 124.4 2 145.3 19 4.81(m) 105.4 3 5.61(dd，6.3，3.0) 108.1 20 2.47(m) 2.10(m) 30.8 4 2.39(m) 2.37(m) 26.3 21 4.43(m) 75.0 5 4.21(ddd，10·9，7.6，4.7) 81.7 22 2.34(m)，2H 33.0 6 2.90(ddq，10.0，7.6，6.6) 37.4 23 5.62(br t，6.5) 122.4 7 5.46(br d，10.0) 136.4 24 — 132.0 8 135.1 25 2.07(s)，3H 21.0 9 6.51(d，15_3) 144.1 26 3.65(s)，3H 55.4 10 6.27(dd，15.3，11.1) 125.2 27 1.15(d，6·6)，3H 16.6 11 7.25(dd，14.8，11.1) 141.9 28 1.83(d，1.0)，3H 12.9 12 5.96(d，14.8) 122.9 29 細 35.1 13 166.0 30 1.03(s)，3H 26.6 14 6.39(d，9.3) 麵 31 1.03(s)，3H 26.6 15 4_43(d ， 9.3) 60.8 32 1.03(s)，3H 26.6 16 - 168.3 33 一 157.9 17 8.82(d，10.7) -
化合物 -40- 200811128 - (37) 表4.化合物4的1Η與13C NMR數據(CDC13) N° 4(多重性，J) 13C N° 4(多重性，J) 13C 1 一 161.6 18 6.82(ddd，10.4，9·卜 0·9) 124.2 2 • 145.2 19 4.82(m) 105.8 3 5.63(dd，6.6，2.7) 108.2 20 2.46(m) 2.12(ddd，14」，8·0，8.0) 30.9 4 2.44(m) 2.39(m) 26.1 21 4.45(m) 75.6 5 4.25(ddd，11.3，7·0，4.0) 81.9 22 2.35(m)，2H 31.4 6 2.85(ddq，9·9，7.0，6·7) 37.1 23 5.40(m) 124.9 7 5.29(d ， 9·9) 134.1 24 5.60(m) 127.1 8 133.8 25 1.63(dd，6.8，1.0)，3H 13.0 9 6.15(d，11.6) 140.2 26 3.66(s)，3H 55.4 10 7.31(dd，11·6，11·6) 124.4 27 1.15(d，6.7)，3H 16.4 11 6.90(dd，11.6，11.6) 137.5 28 1.82(s)，3H 17.1 12 5.72(br d ， 11·6) 120.8 29 34.8 13 - 166.3 30 1.04(s)，3H 26.7 14 6.53(d ， 9·6) 一 31 1.04(s)，3H 26.7 15 4.44(d ， 9·6) 60.7 32 1.04(s)，3H 26.7 16 一 168.2 33 • 157.6 17 8.69(d，10.4) -
化合物4 -41 - 200811128 (38) 表5·化合物5的1Η與13C NMR數據(CDC13) N： 2 JJJ2 J3. 15J6 4(多重性，J) 5.64(dd，6.6，2.6) 2.48(ddd，17.4，12.0，2.6) 2.37(ddd，17.4 > 6.6，3.9) 4.28(ddd，12.0，6.6，3.9) 2.85(ddq，9·7，6.6，6.7) 5.31(d，9.7) 6_17(d，11.5) 7.31(dd，11.5，11.5) 6.93(dd，11.5，11.5) 5.73(d，11.5) 6.54(d，9.2) 4.46(dd，9.2，6.4) 13
C
Nc 4(多重性，J) 13
C 161.7 145.： 108.3 26.0 81.9 37.0 134.1 133.6 140.3 124.5 137.6 120.5 166.5 58.5 169.1 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 3J_ 32 8.69(d，10.7) 6.84(ddd，10.7，9.8，0.9) 4.80(m) 2.45(m) 2.10(ddd，15·0，7.卜 6.2) 4.44(m)
2.33(m)，2H 5.60(brt ， 7.1)
2,06(s)，3H
3.66(s)，3H
1.15(d，6.7)，3H
1.82(br s)，3H 2.22(m)
1.00(d，6_8)，3H
0.96(d，6·8)，3H
25 化合物 124.5 105.2 30.7 74.8 33.0 122.4 132.0 21.0 55.4 16.2 17.1 31.1 19.3 18.0 157.4 -42- 200811128 胃 (39) 表6·化合物6的1H與13C NMR數據(CDCl3) N° 4(多重性，J) 13C N° 4(多重性，J) 13C 1 - 161.5 17 8.59(d，10.8) _ ? - 145.2 18 6.84(br dd，10.8，8.7) 124.5 5.61(dd，6·8，2·8) 108.2 19 4.81(m) 105.5 4 2.41(m)，2Η 26.6 20 2.42(m) 2.13(ddd，14.1，7.5，7.2) 30.6 5 4.18(ddd，11.6，7.7，4·2) 81.6 21 4.49(m) 74.7 6 2.88(ddq，10.0，7.7，6.6) 37.4 22 2.35(m)，2H 33.1 7 5.47(br d，10·0) 136.5 23 5.61(m) 122.3 8 - 135.5 24 132.1 9 10 6.41(d，15·4) 145.0 25 2.07(s)，3H 21.0 7.61(dd，15.4，11.3) 124.2 26 3.65(s)，3H 55.4 11 6.49(dd，11.3，11·3) 142.5 27 1.15(d，6.6)，3H 16.5 12 5.63(d，11.3) 118.9 28 1.86(s)，3H 13.1 —----- 13 - 166.6 29 2.20(m) 30.9 14 6_34(d，8.9) • 30 1.01(d，6·7)，3H 19.3 15 4.42(dd，8.9，7.1) 58.6 31 0.98(d，6.8)，3H 18.2 16 - 169.0 32 - 157.0
-43 200811128 • (40) 表7_化合物7的1Η與13C NMR數據（CDC13) N° h(多重性，J) 13C 1 • 16 1.5 2 一 145.3 3 5.62(dd ， 6.1 ， 3.2) 108.1 4 2.43 (m) 2.3 8(m) 26.3 5 4.21(ddd ， 12.0 ， 7.0 ， 4·8) 81.8 6 2.86(ddq ， 9·9 ， 7·0 ， 6·6) 37.4 7 5.29(d ， 9.9) 134.2 8 • 134.1 9 6·17(d，1 1 ·6) 140.2 10 7.26(dd，1 1 .6，1 1 .5) 124.1 11 6.90(dd，1 1 .5，1 1 ·5) 137.4 12 5.67(d，1 1 ·5) 120.8 13 166.2 14 6.22(d ， 9·2) - 15 4.34(d ， 9·2) 59.8 16 麵 172.5 17 3.66(s)，3Η 55.4 18 1.17(d，6.6)，3H 16.7 19 1 .85(s)，3H 17.2 20 - 34.5 2 1 1.05(s)，3H 26.6 22 1.05(s)，3H 26.6 23 1 .05(s)，3H 26.6
化合物7 -44- 200811128 . (41) 實例4 :化合物8的單離 來自實例3所揭示萃取步驟之含化合物1的流份（6 1 . 6 m g)進一步以半製備 Η P L C ( S y m m e t r y p r e p C · 1 8，7 μ m， 7.8x150 mm，等度 H20 : CH3CN(5 5 : 45 )，流速：2.3 mL/min，UV偵測）純化，得到0.9 mg純的化合物8。 化合物8 :非晶形白色固體。MS(ES)m/z 606.2 [M + H]+， 62 8.3 [M + Na]+ ; ^(5 00 MHz)|fi 13 C N M R (1 2 5 Μ Η z)見表 -45- 200811128 - (42) 表8.化合物8的1Η與13C NMR數據(CDC13) N0 4(多重性，J) 13C N° 4(多重性，J) 13C 1 - 161.6 18 6.83(ddd，10.8，8·7， 1.0)) 124.4 2 - 145.2 19 4.80(m) 105.2 3 5.66(brt ， 4.6) 108.4 20 2.11(ddd，14.2，8」，7.8) 2.45(m) 30.7 4 2.45(m)，2H 26.6 21 4.46(m) 75.0 5 4.21(ddd，7.7，7.7，7.7) 81.7 22 2.34(t，6.7)，2H 33.0 6 2.85(ddq，10.0，7·7，6.7) 37.4 23 5.60(td，7.8，1.2) 122.3 7 5.35(d，10.0) 135.1 24 一 132.0 8 134.6 25 2.06(s)，3H 21.0 9 6.16(d，11.7) 140.6 26 3.66(s)，3H 55.4 10 6.06(dd，11.7，11.7) 125.6 27 1.17(d，6.7)，3H 16.6 11 7.71(dd，14.7，11·7) 137.9 28 1.91(d，0·7)，3H 17.0 12 5.95(d，14.7) 124.5 29 34.8 13 一 166.0 30 1.04(s)，3H 26.6 14 6.35(d，9.5) 画 31 1.04(s)，3H 26.6 15 4.47(d ， 9.5) 61.0 32 1.04(s)，3H 26.6 16 168.3 33 157.1 17 8.65(d，10.8) -
化合物8 實例5 :片段A的合成 流程2提供數個片段A的合成例子，依流程1所述命 -46 - 200811128 - (43) 名法。
TBSO
TBSO
OH
TBSO
C〇2Et TBSO
DIBAL
Mn〇 11 10
TBSO
〇 TBSO
Ph3PCH2l，I NaHMDS
13 12
TBSO
TBSO 14 15 〇'P(OEt)2 X"^C02Me
TBSO MeOH
16aX=〇Me 16b X=H
17aX=〇Me 17b X=H 流程2 中間物9的合成
TBSO
TBSO -47- 200811128 - (44) 0 1之（28,38)-355-雙{[(第三丁基）二甲基矽烷基]氧基}-4-甲基戊-1-酉爭（P. Phukan，S. Sasmal 與 Μ. E. Maier Eur. J. Org. Chem. 2003，1733-1740)(50 g，0.14 mol)的二氯甲烷 /DMSO混合物（331mL/149 mL)溶液中以加液漏斗加入 Et3N(96. 1 mL ， 0.69 mol)。 10 分鐘後分次加入 S03_Pyr(54.8 g，0·34 mol)，於 0 °C 攪拌 2 小時。然後， 以二氯甲烷（800 ml)稀釋，再以HC1(0.5N，800 mL)中斷 反應。傾析有機層，以Mg S04乾燥後真空濃縮。管柱色層 分析（己烷/EtOAc 100 : 0至10 : 1)純化得到45 g(產率： 9 0%)醛9。 iH-NMRCCDCh，3 00 ΜΗζ)δ : 9.79(s，1Η)， 4.30(m，1H)，3.65(m，2H)，2.51(m，1H)，1.69(m，2H) ，1.04(d，3H，J = 6.9Hz)，0.8 5 -0.8 8 (m，1 8H)， 0.03 -0.07(m，12H)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ ： 205.4，69.4，59.6，5 1.7 ，37·5 ， 26·1 ， 26.0 ， 18.4 ， 18.2 ， 8.0 ， -4.3 ， -4.5 ， -5·2。 中間物1 0的合成
TBSO
C02Et TBSO
醛9(45 g，0.12 mol)的甲苯（625 mL)溶液中加入乙氧羰基 亞乙基-三苯基磷Pdi(113 g，0.31 mol)，令混合物於60°C -48- 200811128 - (45) 加熱1 7小時。然後，溶劑於減壓下移除，所得油以管柱 色層分析（己烷/EtOAc 100: 0至10: 1)純化得到53.3 g( 產率：96%)酯化合物10。 lH-NMR(CDCl3 ? 3 00 ΜΗζ)δ ： 6.71(dd，1Η，J = 1.5，10.2 Hz)，4.19(m，2Η)， 3_77(m，1H)，3.66(m，2H)，2.61(m，1H)， 1.85(d，3H，J = 1.5 Hz)，1.68(m，2H)， 1.30(t，3H，J = 7.2 Hz)，0.9 8 (d，3 H，6.9 H z)， 0.90(m，1 8H)，0.05(m，12H)。 13C-NMR(CDC13 ， 75 ΜΗζ)δ ·· 1 6 8 · 3 ， 1 4 5 · 4 ， 1 2 6.7， 72.2，60.4，59.7，38.4，38_0，25.9，18.2，18.1，14.3 ，14.3， 12.6， -4.4， -4.6， -5.4。 中間物1 1的合成
TBSO
TBSO 氬氣下，於10分鐘將氫化二異丁基鋁（DIBAL)的1M甲苯 溶液（231 mL，0·231 mol)加入冷卻至- 78qC 的酯 10(46.7 g ，0.105 mol)的無水THF(525 mL)溶液，令混合物於-78°C 攪拌。4小時後，以M e Ο Η (1 0 m L )中斷反應，加入酒石酸 鈉鉀的飽和溶液（800 mL)，以EtOAc(l〇〇〇 mL)稀釋。令混 合物攪拌2小時後傾析有機層。含水殘留物以 EtOAc(2x400 mL)萃取，合倂有機層，乾燥（Na2S〇4)後蒸 -49- 200811128 - (46) 乾溶劑。所得油以管柱色層分析（己烷/EtOAc 20 : 1至1 0 :1 )純化得到3 2 · 5 g (產率：7 7 %)醇1 1。 ^-NMRCCDCla 5 3 00 ΜΗζ)δ ： 5.31(d，1Η，J = 9.6 Hz)，3.98(m，2Η)，3.66(m，3Η)， 2.49(m，1H)，1.67(s，3H)，1.70- 1.62(m，2H)， 0.91(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.88(m，18H)，0.03(m，12H) o 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 3 3 · 9，1 2 9.8，7 3 · 1，6 9 . 1 ，59.9， 37.8， 37.5， 25.9， 18.3， 18.1， 15.9， 13.9， 4.4， -4.4， -5.3。 中間物1 2的合成
TBSO
TBSO 氬氣下，將 Mn〇2(l〇l g，1.16 mol)加入醇 11(31.2 g， 77.5 mmol)的乙醚（3 8 7 mL)溶液，令混合物於室溫攪拌2 小時。混合物用矽膠管柱以EtOAc(3L)沖提而過濾，所得 溶液減壓乾燥得到29.1 g(產率：94 %)醛12。 1H-NMR(CDC13 5 3 00 ΜΗζ)δ ： 9.37(s，1Η)， 6.44(d，1H，J = 9_6 Hz)， 3.82(dd，1H，J = 6.3，10.8 Hz)，3.65(m，2H)， 2.82(m，1H)，1.74(s，3H)，1.67(m，2H)， 1.02(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.86(s，18H)， -50- 200811128 • (47) 0.04-0.0 1 (m，1 2H)。 13C-NMR(CDC13 ， 75 ΜΗζ)δ ： 1 9 5 · 4 ， 1 5 7 · 8 ， 1 3 8.3 ， 134.5，72·0，59.5，36·7，37.5，25.8，18.2，18.1，14.3 ，9.4， -4·4， -4.5， -5·4〇 中間物13的合成
〇°C 的碘甲基三苯基鱗碘（Gilbert Stork，ΚΖ. Tetrahedron letters 1 9 8 9，3 0 ( 1 7 )，2 1 7 3 ) (9 6 · 3 g，1 8 1 · 7 m m o 1)之 T H F (7 2 7 m L)懸浮液中，以加液漏斗於1 〇分鐘慢慢加入鈉 六甲基二矽氮烷（NaHMDS)的1 Μ溶液（1 8 1.7 m L，1 8 1 · 7 mmol)。再攪拌5分鐘，將此溶液冷卻至-78 〇C，然後以套 管將 1，3-二甲基- 3,4,5,6 -四氫-2(1H)-嘧啶酮（DMPU)(43.9 mL，3 63.4 mmol)加入，接著將溶於 THF(727 mL)的醛 12(29.1 g，72.7 mmol)加入。令溫度保持於-78°C，同時攪 拌反應混合物2小時。加入己烷（1 L)，所得淤漿以矽藻土 過濾並以己烷（3 L)清洗。濾液於減壓下蒸乾，所得油以管 柱色層分析（己烷/EtOAc 100 : 0至20 : 1)純化得到32 g( 產率：8 4 %)碘化物 13。 iH-NMRCCDCh，3 00 ΜΗζ)δ ·· 6.73(d，1H，J = 8.4 Hz)， 6.09(dd，1H，J = 8.4，1 .2 Hz)， 5.57(dd，1H，J = 9.6，1·2 Hz)，3.63-3.71(m，3H)， -51 - (48) (48)200811128 2.58(m，1H)，1.90(s，3H)，1.70(m，2H)， 0.96(dd，3H，J = 6.6，1.2 Hz)，0.88(s，18H)， 0.04(m，12H)。 13C-NMR(CDC13 ， 75 ΜΗζ)δ ： 1 4 2 · 3 ， 1 3 8 · 1 ， 1 3 i . 8 ， 74.6 ， 72.9 ， 59.8 ， 38.1 ， 37.9 ， 26.0 ， 18.3 ， 18.2 ， 15.7 ，1 5.7，-4.4，-5.2，-5.2。 中間物1 4的合成
將啦鏡對甲苯磺酸酯（PPTS)(2.01 g，8.0mmol)加入碑化物 13(12 g，22.9 mmol)的 EtOH(114 mL)溶液，令反應混合 物於室溫攪拌25小時。然後於減壓下移除溶劑，所得油 以管柱色層分析（己烷/EtOAc 10: 1)純化得到8.7 g(產率 ：9 3%) B 14° 1H-NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 6.69(d，1H，J = 8.4 Hz)， 6.12(d，1H，J = 8.4 Hz)，5.47(d，1H，J = 9.9 Hz)， 3.67-3.8 7(m，4H)，2.71(m，1H)，1.89(s，3H)， 1.73 - 1.8 6(m，2H)，1.01(d，3H，J = 6.9 Hz)， 0.91(s，9H)，0.0 87-0.1 1 5 (m，6H)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ ·· 142.4，136.4，132.6 ’ 75·8，75·2，60·0，38·1，36.4，26.1，18.2，17·1 ’ 16.0 ，-4 · 1 ， · 4.2 ο -52- 200811128 、 (49) 中間物1 5的合成
TBSO 以加液漏斗將Et3N(14.8 mL，106 mmol)加入0 °C之 知 14(8.7 g 21.2 mmol)於二氯甲烷 /DMSO(50.9 mL/22.9mL)混合物中的溶液。1〇分鐘後，分次加入 S03«Pyi^8_43 g ’ 53 〇 m〇1)，令此溶液於〇 π再攪拌2小 時。然後’以二氯甲烷（800 mL)稀釋，再以HC1(0.5N，50 mL)中斷反應。傾析有機層，以MgS〇4乾燥後真空濃縮。 管柱色層分析（己烷/EtO Ac 10 : 1)純化得到6.9 g(產率： 8 0%)醛15。 W-NMRCCDCh，3 00 ΜΗζ)δ : 9.89(t，1H，J = 1.5 Hz), 6.67(d，1H，J = 8.4 Hz)，6.13(d，1H，J = 8.4 Hz)， 5.43(d，1H，J = 1〇·2 Hz)，3.98(m，1H)， 2.59-2.69(m，3H)，1 .85(s，3H)， 1.01(d，3H，J = 6.6 Hz)，0.86(s，9H)，0.06(s，3H)， 0.03(s，3H)。 13C-NMR(CDC13 ， 75 ΜΗζ)δ : · 2 0 1 · 8 ， 1 4 1 . 9， 1 3 5.2， 133.3 ， 76·3 ， 71·9 ， 49.3 ’ 39.3 ， 25·8 ， 18.0 ， 16.7 ， 15·9 ，-4 · 4 ， - 4 · 5。 中間物16a的合成 -53- 200811128 • (50)
TBSO
MeO 二乙基（甲氧基[甲氧羰基]甲基）磷酸酯（5·51 g’ 14·45 mmol)與 18-冠醚-6(1 1.5 g，43.34 mmol)於無水 THF(390 mL)的溶液於-78QC及氬氣下攪拌，逐滴加入〇·5 M二（三 甲基矽烷基）醯胺鉀（KHMDS)的溶液（43.3 4 mL，21 ·67 mmol)。15 分鐘後，將醒 15(5.9 g，14.45 mmol)於無水 THF的溶液以30分鐘逐滴加入，並於-78 °C攪拌90分鐘 。然後，以飽和NH4C1溶液（200 mL)中斷反應，溫熱至室 溫後以二氯甲烷（ 1 000 mL)稀釋。將有機相乾燥（Na2S04)後 減壓蒸乾。管柱色層分析（己烷/Et20 20 : 1 )純化得到純的 4.2 g(59%)(E)-16a。 1H-NMR(CDCl3，3 00 ΜΗζ)δ : 6.70(d，1H，J = 8.4 Hz)， 6.08(d，1H，J == 8.4 Hz)，5.47(d，1H，J = 9·9 Hz)， 5.37(t，1H，J = 7.2 Hz)，3.78(s，3H)，3.60(s，3H)， 3 · 6 0 (m，1 H )，2 · 7 9 (m，1 H )，2 · 5 2 - 2 · 6 7 (m，2 H)， 1.83(s，3H)，0.99(d，3H，J = 6.6 Hz)，〇.89(s，9H)， 0.05(s，3H)，0.04(s，3H)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ ： 1 6 3 · 7，1 4 5 · 9，1 4 2.1， 137.3， 132.1， 110.4， 75.4， 74.8， 55.4， 51.9， 38.1， 32.3， 25.9， 18.1， 16.5， 15.7， -4.3， -4.5。 中間物16b的合成 •54- 200811128 - (51)
TBSO
[二（2,2,2 -三氟乙氧基）膦基]乙酸乙酯（0.16 mL’ 0·66 mmol)與 18 -冠醚- 6(350 mg，1.32 mmol)於無水 THF(2.4 mL)的溶液於〇°C及氬氣下攪拌，逐滴加入KHMDS(1.23 mL，0.62 mmol)30 分鐘後，將醛 15(180 mg，0.44 mmol) 於無水THF的溶液逐滴加入，並於-78°C攪拌60分鐘。 然後，以飽和NH4C1溶液中斷反應，溫熱至室溫後以 EtOAc稀釋。將有機相乾燥（Na2S04)後減壓蒸乾。管柱色 層分析（己烷/EtOAc 100 : 1至15 : 1)純化得到172 mg(產 率：8 2 %)的（Z) -1 6 b。 W-NMF^CDCh，3 00 ΜΗζ)δ ·· 6.70(d，1H，J = 8.7 Hz)， 6.44-6.3 6(m，1H)，6.09(d，1H，J = 8.7 Hz)， 5.86-5.81(m，1H)，5.47(d，1H，J = 9.9 Hz)， 4.1 4 (q，2 H，J = 7.2 H z)，3 · 6 9 - 3 · 6 4 (m，1 H )， 3.06-3.00(m，1H)，2.8 5 -2.75 (m，1H)，2.59-2.51(m，1H) ，1.84(s，3H)，1.28(t，3H，J = 7.2 Hz)， 1.00(d，3H，J = 6.6 Hz)，0.89(s，9H)，〇.〇6(s，3H)， 0 · 05 (s，3 H)。 MS(ES)m/z 501.0 [M + Na] + 中間物1 7 a的合成 -55- 200811128 . (52)
於室溫將 HC1 37%(1·04 mL)加入酯 1 6 a(4 · 1 5 g，8 · 3 9 mmol)的MeOH( 125 mL)溶液中，令反應混合物攪拌6小時 。此混合物然後以NaHC03的飽和溶液（pH 7-8)中和，有 機溶劑於減壓下蒸乾。所得懸浮液以二氯甲烷（3x200 mL) 萃取，乾燥後蒸乾。以管柱色層分析（己烷/EtOAc 10 : 1 至2 : 1)過濾得到 2.76 g(產率：94%)內酯17a。 iH-NMRyOO MHz，CDC13)S : 6.68(d，1H，J = 9.0 Hz)， 6.20(d，1H，J = 8.5 Hz)，5.63(dd，1H，J 二 2·5，6.5 Hz) ，5.43(d，1H，J = 10.0 Hz)，4.19(m，1H)，3.65(s，3H) ，2.84(m，1H)，2.55(m，1H)， 2.43(dc，J = 1H，3.0，12.0，15.0，18.0 Hz) ’ 1.87(s，3H)，1.16(d，3H，J = 6.5Hz)。 13C-NMR(125 MHz，CDC13)S : 1 6 1 · 6，1 4 5.2，1 4 1 · 8， 134.4，132.7，108.3，81.7，77.4，55.4，37.1，26.6， 1 6 · 5，1 6 · 1 〇 中間物1 7b的合成
56- 200811128 - (53) 於室溫將 HC1 37%(0.03 mL)加入酯 16b(172 mg，〇·3ό mmol)的MeOH(4.5 mL)溶液中，令反應混合物攪拌3小時 。此混合物然後以NaHC03的飽和溶液（pH 7-8)中和，有 機溶劑於減壓下蒸乾。所得懸浮液以二氯甲烷萃取，乾燥 後蒸乾。以管柱色層分析（己烷/EtOAc 10 : 1至5 : 1)過濾 得到70 mg(產率：6 1%)內酯17b。 1H-NMR(CDC13 ^ 3 00 ΜΗζ)δ ： 6 · 9 1 · 6 · 8 5 (m，1 Η)， 6.68(d，1Η，J = 8.4 Hz)，6.62(d，1Η，J = 8·4 Hz)， 6.02(dd，1H，J = 2.7，9.6 Hz)，5.45(d，1H，J = 9·9 Hz) ，4.19(m，1H)，3.65(s，3H)，4.26-4.18(m，1H)， 2.92-2.79(m，1H)，2.57-2.48(m，1H)，2.3 9-2.28(m，1H) ，1.88(s，3H)，1.17(d，3H，J = 6.6Hz)。 實例6 :片段D的合成 流程3提供數個片段D的合成例子，依流程1所述命 名法。 •57- 200811128 (54) 18
i)mCPBA, DCM
OTBS ii)(R,R)Co-salen AcOH, H20
BuLi, BF3OEt2, THF 19
PMBTCA 、 OR i) Cp2ZrHCI, Tol Sc(OTf)3 、〇TBS * ii) NCS CH2CI2 21aR=PMB 21b R=TBDPS 20
OR Y. TBAF THF
22a R=PMB, Y=CI 22b R=TBDPS, Y=H
OR 7 PPh3CH2l,l 〇 -
NaHMDS /THF
-78°C
24a R=PMB, Y=CI 24b R=TBDPS, Y=H
OR
BA旧/TEMPO OH -1 CH2CI2
23a R=PMB, Y=CI 23b R=TBDPS, Y=H
OR
25a R=PMB,Y=CI 25b R=TBDPS, Y=H 25c R=TBS, Y= Cl 流程3 中間物1 9的合成
OTBS 中間物18(72.3 g)的二氯甲烷（DCM)(918 mL)溶液於室溫 時分次加入3-氯過苯甲酸（m-CPBA)(100 g，0.58 mol)，令 混合物於室溫攪拌18小時。白色析出物以NaHC03的飽 和溶液中斷反應，以DCM(3 x 25 0 mL)萃取，再以NaHC03 飽和水溶液（3 x 25 0 mL)清洗。合倂有機層，以Na2S04乾 燥後真空濃縮。所得油以矽膠純化（己烷-AcOEt ; 15:1) -58- 200811128 - (55) 得出環氧化物，其爲無色油（6 4.5 g，8 2 %)。消旋環氧化物 (30 g)的無水THF(7.5 mL)溶液中加入（r，r)co(ii)錯合物 (448 mg，0.74 mmol)，接著加入 Ac〇h(〇.14 mL)。令此溶 液冷卻至〇°C後將水（1 ·2 mL)逐滴加入。令反應溫熱至室 溫並攪拌1 8小時。之後將揮發物真空濃縮，將粗製物直 接裝入矽膠管柱中。以己烷/ E t Ο A c (1 5 : 1至1 2 : 1)作爲 沖提劑進行快速色層分析，獲得對掌性環氧化物（+ )-19(13.6 g，產率：46%)，其爲無色油。 [a ] D = + 1 4.1 ( c = 1，C H C 13)。 NMR(CDC13 ? 3 00 ΜΗζ)δ ： 3.7 4 (t，2 Η，J = 6 · 3 Η ζ)， 3.01(m，1Η)，2.74(t，1Η，J = 4·6 Hz)， 2.48(dd，1H，J = 5.1，3.1 Hz)，1.70(m，2H)， 0.87(s，9H)，0.04(s，6H)· 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 6 0.2，5 0.2，4 7 · 3，3 6 · 1， 26· 1， 18.4，-5.2。 中間物2 0的合成
OTBS 丙炔於-78°C冷凝並溶於無水THF(165 mL)中。氬氣下將正 丁基鋰以30分鐘逐滴加入，所得白色懸浮液於-78 °C再攪 拌30分鐘。然後將（+ )(11)_2-[2-(第三丁基二甲基矽烷基氧 基）乙基]氧呒1 9 (2 3 · 7 g )的無水T H F (1 2 5 m L)溶液逐滴加 -59 - (56) (56)200811128 入，接著加入BF3OEt2。令混合物於- 78°C攪拌1小時，然 後於〇°C再攪拌1小時。以NH4C1飽和水溶液（150 mL)中 斷反應，以Et2O(3xl50 mL)萃取。合倂的有機層經NaS〇4 乾燥，過濾後濃縮。快速色層分析（己烷/EtOAc 10 : 1至1 :1)得出22.7 g(產率：80%)醇20，其爲無色油。 [a]D = +5.6(c= 0· 1，CHC13)。 iH-NMROOO MHz，CDC13)5 ·· 3.7 5 - 3 · 9 0 (m，3 H)， 3.47(d，1H，J = 2.7 Hz，OH)，2.34(m，2H)， 1.79，（t，3H，J = 2.4 Hz)，1.75(m，2H)，0.89(s，9H)， 0.07(s，6H)。 13C-NMR(125 MHz，CDC13)5 : 7 7.8，7 5 · 8，7 0.7，6 2 · 4 ，37.6， 27.6， 26.1， 18.3， 3.7， -5.3， -5.4。 MS(ES)m/z 243_2 [M + H]+，265.2 [M + Na] + 中間物2 1 a的合成
中間物 20(22.7 g)與三氯乙醯亞胺酸對甲氧基苯甲酯 (PMBTCA)的DCM溶液以Sc(OTf)3處理。令此混合物於室 溫攪拌2小時（TLC檢查），真空濃縮後以管柱色層分析（己 院/EtOAc 50· 1至15: 1)純化得出21a，其爲黃色油（18.3 g ;產率：55 °/〇)。 lU NMR(CDC13 j 3 00 ΜΗζ)δ ： 7.2 5 (d，2 Η，J = 8.7 Η ζ)， -60 - 200811128 、 (57) 6.90(d，2H，J = 8.7 Hz)，4.45(m，2H)，3.80(s，3H)， 3.65(m，3H)，2.40(m，2H)，1.82(m，2H)，1.79(t，3H， J = 2.4 Hz)，0.92(s，9H)，0.05(s，6H). 中間物2 1 b的合成
醇20(2.88 g，11.9 mmol)，第三丁基二苯基矽烷基氯（4·39 mL，16.89 mmol)，與 4-(二甲基胺基）吡啶（43 ·6 mg)於 N，N-二甲基甲釀胺（DMF)(14 mL)中於室溫攪拌過夜。混合 物以水稀釋後以EhO卒取’有機相以鹽水清洗，以 NadCU乾燥，過濾後濃縮。快速色層分析（Hex/Et〇Ac， 95: 1)得出砍院基醋21b(5.3 g，產率：93%)，其爲無色 液體。 NMR(CDC13，3 00 ΜΗΖ)δ : 7·7〇_7 66(m，4H)， 7.40-7.34(m ’ 6H) ’ 3.99-3.95 (m，1H)，3 7〇 3 62(m，2H) ，2.23-2.22(m，2H)，1.84-1.8l(m，2H)， 1.69(t ’ 3H，J = 2.7 Hz)，l.〇5(s，9H)，〇 84(s，9H)， 0.01(s，6H)。 13C-NMR(CDCl3，75 ΜΗζ)δ : 136」；i 3 4 6 ; i 29 7 ; 127.8 ’ 77 8 , 76*2 J 69.9 ; 60.1; 39.6 ； 27.5 ； 27.2 ； 26.2 ； 19.6 ； 18.5 ； 37 . -61 ^ 200811128 - (58) 中間物2 2 a的合成 ΟΡΜΒ
CIY^^〇TBS 氨氣下與於VC時將Schwartz'S試劑（氯化氫化二（環戊二 嫌基）錯（IV) ’ ChZrHCl)加入21a的無水甲苯溶液中，令 反應於室溫攪拌5分鐘。於20分鐘期間將反應溫度升至 5 0 °C ’並於此5 0 °C攪拌2.3 0小時。期間反應溶液變成橙 色。令反應冷卻至〇°C ’將N-氯琥珀醯亞胺一次加入。於 室溫繼續攪拌3 0分鐘後，反應以己院/ £ t 〇 a c ( 9 5 : 5 ; 500 mL)稀釋。過濾移除固體，蒸去揮發物得出22a，其爲 黃色油且未進一步純化即使用（1 5 · 1 g ; 產率：8 6 %)。 [cx]D = +20.5(c= 1，CHC13)。 lU NMR(CDC13 ^ 3 00 ΜΗζ)δ : 7 · 2 5 (d，2H，J = 8 · 7 Hz)， 6.87(d，2H，J = 8.7 Hz)，5.64(td，1H，J = 7.8，0.9 Hz) ，4.45(q，2H，J = 11.1 Hz)，3 · 8 0 ( s，3 H )，3 · 7 0 (m，2 H) ，3.62(m，1H)，2.27(t，2H，J = 6.9 Hz)，2.03(s，3H)， 1.70(m，2H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)。 13C NMR(75 MHz，CDC13)3 : 1 5 9 · 4，1 3 0 · 9，1 3 0 · 7， 129.6，124.2，114.0，75.2，71.4，59.8 ’ 55.5，37.7， 33.8 ， 26.1 ， 21.2 ， 18.5 ， ·5·1 。 中間物22b的合成 -62- (59) 200811128
OTBDPS
OTBS 燒瓶中含下列之混合物：21b(4.73 g，9.85 mmol)，喹啉 (0.582 mL，4.92 mmol)與 Lindlar 觸媒（2.18 g)於乙酸乙酯 中，將此燒瓶抽真空並以Η 2沖洗。反應混合物於Η 2 (1 atm)、室溫攪拌2小時，然後以矽藻土栓過濾。以乙酸乙 酯潤洗該栓，合倂濾液，以0.1 % HC1清洗。有機層經 Na2S04乾燥，過濾後濃縮得到中間物22b(4.27 g，產率： 9 0%)，其爲無色油且未進一步純化即使用。 lU NMR(CDC13 j 3 00 ΜΗζ)δ ： 7 · 7 0 - 7 · 6 7 (m，4 Η)， 7.44-7.36(m，6Η)，5.48(m，1Η)，5.36-5.27(m，1Η)， 3.9 5 -3.8 7(m，1H)，3.71-3.55(m，2H)， 2.16(dd，2H，J = 6.9，6.3 Hz)，1.73 - 1.66(m，2H)， 1.41(dd，3H，J = 6.6，1.2 Hz)，1.05(s，9H)， 0.84(s，9H)，-0.02(s，6H)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 136.2 ; 134.8 ； 129.8 ； 127.8; 12 6.4 ； 125.8 ； 70.9 ； 60.4 ； 39.6 ； 34.8; 27.3 ； 26.2 ； 19.7； 18.5 ； 13.1； -5.1。 中間物2 3 a的合成 ΟΡΜΒ Cl
OH -63- 200811128 * (60) 氬氣下與〇°C 之22a(23 g)的無水THF溶液中，於20分 鐘將氟化四丁基銨（TBAF)的溶液逐滴加入（此溶液變紅）。 反應混合物於室溫攪拌2小時，然後以NH4C1飽和水溶液 (200 mL)中斷反應。分離各層，水相以EtOAc(3xl50 mL) 充份萃取。合倂的有機層經NaS 04乾燥，過濾後濃縮。快 速色層分析（己烷/EtOAc 4: 1至1: 1)得出23a，其爲無 色油（1 1 .9 g ;產率：73 °/〇。 JH NMR(CDC13 » 3 0 0 ΜΗζ)δ ： 7 · 2 5 (d，2 Η，J = 8 · 7 Η ζ)， 6.86(d，2Η，J = 8.7 Hz)，5.62(t，1Η，J = 7.8 Hz)， 4.45(m，2H)，3.80(s，3H)，3.70(m，3H)，2.35(m，2H) ，2.03(s，3H)，1 .75(m，2H)。 中間物2 3 b的合成
OTBDPS
將 PPTS(837.7 mg，3·33 mmol)— 次加入 22b(4 g，8·33 mmol)的乙醇（80 mL)溶液中。反應混合物於室溫攪拌7小 時後濃縮。殘留物以DCM稀釋，再以NaHC03的飽和溶 液清洗。有機層經萃取，以Na2S04乾燥，過濾後濃縮。 快速色層分析（Hex/EtOAc，95 : 1)得出矽烷基酯23b(2.12 g，產率：69%)，其爲無色油· lU NMR(CDC13 ^ 3 00 ΜΗζ)δ ： 7 · 7 3 - 7.6 9 (m，4 Η)， 7.44-7.3 6(m，6Η)，5.44-5.3 8 (m，1Η)，5.21-5.17(m，1Η) • 64 - (61) (61)200811128 ，4.01-3.94(m，1 Η)，3.8 4 - 3 · 7 6 (m，1H)， 3_69-3.64(m，1H)，2.32-2.14(m，2H)，1.8 9- 1.7 8 (m，1H) ，1.70- 1.60(m，1H)，1.37(d，3H，J = 6.9 Hz)， 1 .07(s，9H)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 136.2 ; 134.1 ; 130.0 ; 127.8 ； 126.3 ； 125.9 ； 7 2.3 ； 60.1 ； 37.7 ； 34.3; 27.2 ； 19.5 ； 13.0。 中間物24a的合成
將（二乙醯氧基碘）苯（ΒΑΙΒ)(11·5 g，35·7 mmol)加入醇 23a(9.2 g，3 2 4 mmol)與2,2,6,6-四甲基六氫吡啶1·氧自 由基（ΤΕΜΡΟ)(515 mg，3·3 mmol)的無水二氯甲烷（92 mL) 溶液中。反應混合物於室溫攪拌20小時直到偵測不到醇 (TLC)，然後以 NH4C1飽和水溶液中斷反應，以 DCM(3xl00 mL)萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥，過 濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 4 : 1至i :1)得到24a，其爲無色油（6.3 g ; 產率：70%)。 lU NMR(CDC13 ? 3 00 ΜΗζ)δ ： 9.78(s，1Η)， 7.25(d，2H，J = 8.7 Hz)，6.85(d，2H，J = 8.7 Hz)， 5.64(t，1H，J = 7.8 Hz)，4.45(q，2H，J = 11·1 Hz)， 4.02(m，1H)，3.80(s，3H)，2.60(m，2H)，2.35(m，2H) -65- 200811128 (62) ，2.03(s，3H)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ ·· 2 0 1，1 5 9 · ό ’ 1 3 2 · 1 ’ 1 ，129·7 ， 122.8 ， 114·1 ， 73.3 ， 71·5 ， 55.5 ’ 48.3 ’ 33 21.3。 中間物24b的合成
OTBDPS
將 BAIB(1 ·97 g，6· 1 1 mmol)加入醇 23b(2.05 g ’ 5·56 mmol)與 TEMPO(86.87 mg，0.56 mmol)於 25 mL DCM 的 溶液中。反應混合物於室溫攪拌1 6-1 8小時直到偵測不到 醇（TLC)，然後以NH4C1飽和水溶液中斷反應，以DCM萃 取。合倂有機層，以Na2S04乾燥，過濾後濃縮。殘留物 以快速層析純化（己烷/DCM 5 : 1至1 : 2)得出24b(l .733 mg，產率：79%)，其爲無色油。 4 NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 9 · 72 (t，1 Η，J = 2 · 7 Hz)， 7.74-7.67(m，4H)，7.48-7.3 7(m，6H)，5.5 6-5.45 (m，1H) ，5·32-5·23(ιη，1H)，4.29-4.20(m，1H)， 2.51-2.48(m，2H)，2.31-2.27(m，2H)， 1.43(dd，3H，J = 6.9，1.5 Hz)，1.06(s，9H)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 202.3 ; 13 6.1 ； 134.0 ; 130.1 ； 12 7.9 ； 127.4 ； 125.1 ； 69.4 ； 50.1； 35.1 ； 27.2 ； 19.5; 13.1。 -66 - 200811128 - (63) 中間物2 5 a的合成
將NaHMDS的THF(31.27 mL)lM溶液慢慢加入於室溫之 碘甲基三苯基鱗碘（16.6 g ; 31 mmol)於無水THF(126 mL)的懸浮液。攪拌2分鐘後，令此黃色混合物冷卻至-Μ °C，然後添加 24a(6.3 g，22 mmol)的 THF(82 mL)溶液。 反應混合物於-7 8 °C攪拌2 h後於室溫攪拌5分鐘，以己 烷稀釋後以矽藻土栓過濾。以己烷潤洗該栓，合倂濾液’ 於減壓下蒸乾，所得油以管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 12: 1 to 8: 1)得到 25a，其爲黃色油（5.6 g; 產率： 6 2%) ° lU NMR(CDC13 » 3 00 ΜΗζ)δ ： 7 · 2 5 (d，2 Η，J = 8 · 7 Η ζ)， 6.85(d，2Η，J = 8.7 Hz)，6.25(m，2Η)， 5.64(t，1H，J = 7.8 Hz)，4.42(m，2H)，3.80(s，3H)， 3.55(m，1H)，2.40(m，2H)，2.25(m，2H)，2.03(s，3H) o 中間物25b的合成
OTBDPS
-67- 200811128 (64) 將 NaHMDS(6.3 8 mmol)的 THF 1M 溶液（6.8 3 mL)慢慢加入 於室溫之碘甲基三苯基磷P山（3.32 g，6·38 mmol)於THF(60 mL)的懸浮液。攪拌2分鐘後，令此黃色混合物冷卻至-78 °C，然後添力口 24b(1.67 g，4.56 mmol)的 THF(40 mL)溶液 。反應混合物於-7 8 °C攪拌90分鐘後於室溫攪拌5分鐘 ，以己烷稀釋後以矽藻土 /Si 02栓過濾。以己烷/EtO A C( 10 :1至5 : 1)潤洗該栓得到化合物25b(2 g，產率：89%)， 其爲無色油且未進一步純化即使用。 2H NMR(CDC13 » 3 00 ΜΗζ)δ ： 7 · 7 0 - 7 · 6 6 (m，4 Η)， 7.45 -7.3 4(m，6H)，6.21-6.31(m，2H)，5·49-5.43 (ιη，1H) ，5.3 5 -5.27(m，1H)，3.94_3_75(m，1H)， 2.30_2.27(m，2H)，2 · 2 4 - 2.0 4 (m，2 H)， 1.43(d，3H，J 二 6.6 Hz)，1.06(s，9H)。 13C-NMR(CDCl3 ’ 75 ΜΗζ)δ : 138.2 ； 136.2 ； 134.3 ； 129.9; 127.8; 126.4; 126.0; 8 4.1 i 71.9 ； 41.6 ；34.5 ； 27.2 » 19.6; 13.2。 中間物2 5 c的合成 OTBS Cl
將 2,3 -二氯-5,6-—気-封本醌（〇〇(^)(3.68’16 111111〇1)加入 於M 氣、室溫下的 25a(5 g’ 12 mmol)之 DCM-H2〇(20: 1)溶液中。1小時30分鐘之後（TLC己烷/EtOAc 4 : 1顯 -68- 200811128 ‘ (65) 示無起始物）’倒入Et2〇(2〇〇 mL)中以中斷反應，用iM NaOH(3x50 mL)與鹽水（50 mL)清洗。將有機相以Na2S〇4 乾燥’過滅後濃縮。對甲氧基苯甲醛的層析分離藉由還原 成對甲氧基苯甲醇而進行。未達此目的，令殘留物的 MeOH溶液與NaBH4於氬氣下於室溫保持}小時。然後將 反應混合物倒入EhOClOO mL)中而中斷反應，用1 μ HC1(40 mL)與鹽水（40 mL)清洗。將有機相以Na2S04乾燥 ’過濾後濃縮。所得油以矽膠（己烷/ Et0AC 1 〇 : 1 to 4 : 1) 純化得出二級醇，其爲無色油（2.8 g ;產率：80 %)。 二級醇（2.8 g ; 1 〇 mmol)的無水DCM溶液在氬氣與 0 °C下’將2，6 -二甲吡啶逐滴加入，接著加入第三丁基二 甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯（TBSOTf)(TLC己烷/DCM 4: 1顯示無起始物）。此時，粗製混合物以0.5M HC1(25 mL) 中斷反應，以 DCM(2x25 mL)萃取。合倂有機層，用 NaHC03飽和水溶液與鹽水清洗。將有機相以NaS04乾燥 ，過濾後濃縮。快速色層分析（己烷/EtOAc 100 : 1至20 : 1)得出2 5c，其爲無色油（3.14 g ; 產率：80%)。 lU NMR(CDC13 ? 3 00 ΜΗζ)δ ： 6.25(m，2Η)， 5.64(t，1H，J = 7·8 Hz)，3.82(m，1H)， 2.38(t，2H，J = 6.0 Hz)，2.20(t，2H，J = 6.3 Hz)， 2.03(s，3H)，0.86(s，9H)，0.05(s，6H) 〇 13C NMR(CDC13 ， 75 ΜΗζ)δ : 1 3 7 · 7 ， 1 3 0 · 9 ， 1 2 4 · 3 ， 84.6， 70.6， 42.5， 36.6， 25.9， 21.3， 18.2， -4.4。 -69- (66)200811128 實例7 : 的合成片段BCD流程4提供數個片段BCD的合成例子，依流程1所述 命名法。
OR
r2 r1hnxZYNH2 ο
Cul / K2C〇3 NN-DMEDA DMF / 90°C
OR
r2 丫^HF^ 〇
200 °C 25a R=PMB, Y=CI 25b R=TBDPS, Y=H 25c R=TBS, Y= Cl 26a R=TBS, Y=CI, R-,= Boc, R2=tBu 26b R=TBDPS, Y=H, Boc, R2=tBu 26c R=TBS, Y= Cl, IV Boc, R2=丨Pr 26d R=TBS, Y= Cl, H, R2=CH2Ph
OR
〇
HATU HOAt, DIPEA DCM, DMF
Bu3Sn/=XC02H
27a R=TBS, Y=CI, R2=tBu 27b R=TBDPS，Y=H, R2= tBu 27c R=TBS, Y= Cl, R2= jPr (Z)-28a R=TBS, Y=CI, R2= lBu (Z)-28b R=TBDPS, Y=H, R2= tBu (Z)-28c R=TBS, Y= Cl, R2= *Pr (Z)-28d R=TBS, Y= Cl, R2=CH2Ph (E)-28e R=TBS, Y=CI, R2= tBu 流程4 中間物2 6 a的合成
於可再密封的 Schlenk管中置入碘化銅（1)(148 mg，0.78 mmol)，碳酸紳（1.076 g ，7.78 mmol)與 Boc-tert- -70- 200811128 ^ (67)
LeuCONK依 Pozdnev j V. F. » Tetrahedron Letters 1995 ’ 36’ 7115-7118 所述步驟製備）（0.96 g，4.15 mmol)，抽 真空後塡入氬氣。氬氣下加入 N，N’-二甲基乙二胺 (DMEDA)(0.166 mL，1.55 mmol)，乙嫌基姚 25c(1.04g， 2.59 mmol)與無水 DMF(15 mL)。將 Schlenk 管密封，於 9〇°C加熱16-18小時後冷卻至室溫。所得混合物以EtOAc 稀釋，以水中斷反應。有機層以水清洗後用Na2S04乾燥 。溶劑於減壓下移除，殘留物以以矽膠快速層析（己烷 /EtOAc» 20* 1 至 1 5 ·· 1)純化。得到中間物 2 6 a (6 7 0 m g， 產率：53%)，其爲油狀。 4 NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 7.72 (d，1 Η，J = 9 · 9 Hz)， 6.70(t，1H，J = 9.6 Hz)，5.54(t，1H，J = 7·8 Hz)， 5.35(d，1H，J = 9·0 Hz)，4.76(q，1H，J = 7.8 Hz)， 3.89(d，1H，J = 9.0 Hz)，3.73-3.68(m，1H)，2.12(m， 4H)，1.98(s，3H)，0.971(s，9H)，0.84(s，9H)， 0.02(s，3H)，0.01(s，3H)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 168.9，156.0 131.1 ^ 123.9 ，122.6 ， 108.2 ， 79.9 ， 71.6 ， 62.5 ， 36.5 ， 34.8 ， 33.8 ， 28.1 ， 26.7， 25.9， 21.2， 18.3， -4.3， -4.4。 中間物26b的合成
-71 - 200811128 (68) 於可再密封的Schlenk管中置入碘化銅（1)(232.4 mg，1.22 mmol)，碳酸紳（ 1.6 8 8 g， 12.23 mmol)與 Boc-tert-
LeuCONH2(2.474 g，6.12 mmol)，抽真空後塡入氬氣。氬 氣下加入N，N’-二甲基乙二胺（0.26 mL，2.45 mmol)，乙烯 基碑 25b(2 g，4·08 mmol)與無水 DMF(35 mL)。將 Schlenk管密封，於90°C加熱16-18小時後冷卻至室溫。 所得混合物以EtOAc稀釋，以水中斷反應。有機層以水清 洗後用Na2S04乾燥。溶劑於減壓下移除，殘留物以以矽 膠快速層析（己烷/EtOAc，20 : 1至15 : 1)純化。得到中 間物26b(1.06 g，產率：44 %)，其爲油狀。 NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 7 · 7 0 - 7 · 6 7 (m，4 Η)， 7.43 -7.3 5 (m，6Η)，7_13(d，1Η，J = 10.5 Hz)， 6.67(dd，1H，J = 10.2，9.6 Hz)，5.5 6-5.45 (m，1H)， 5.3 6-5.2 8 (m，2H)，4.86-4.7 8 (m，2H)，3.88-3.77(m，1H) ，2.26-2.04(m，4H)，1 · 44 (d，3 H，J = 6 · 9 Hz)， 1.43(s，9H)，1.06(s，9H)，0.96(s，9H)。 中間物2 6 c的合成
於可再密封的Schlenk管中置入碘化銅（1)(40.4 mg，0.213 mmol)，碳酸鉀（294 mg，2.13 mmol)與 Boc-Val-CONH2(依 -72- (69) (69)200811128
Pozdnev，V. F.，Tetrahedron Letters 1 995，36，7 \ \ ζ 7118所述步驟製備）（230 mg，1.06 mmol)，抽真空後塡入 氬氣。氬氣下加入 N，N’-二甲基乙二胺（45 μί，0.426 mmol)，乙 j：希基碘 25c(283 mg，0.71 mmol)與無水 DMF(35 mL)。將Schlenk管密封，於90°C加熱16-18小時後冷卻 至室溫。所得混合物以EtOAc稀釋，以水中斷反應。有機 層以水清洗後用Na2S04乾燥。溶劑於減壓下移除，殘留 物以以矽膠快速層析（己烷/EtOAc，7 : 1至3 : 1)純化。 得到中間物26c(270 g，產率：77 %)，其爲油狀。 NMR(CDC13 j 3 0 0 ΜΗζ)δ ： 7 · 8 0 (d， 1 Η，J = 9 · 3) ’ 6.79-6.73 (m，1Η)，5.58(t，1Η，J = 7.5 Hz)， 5_02(br s，1H)，4.85 -4.76(m，1H)， 3.93(dd，1H，J = 8.4，6.0 Hz)，3.80-3.73 (m，1H)， 2.12-2.22(m，5H)，2.02(s，3H)，1.45(s，9H)， 〇.98(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.93(d，3H，J = 6.9 Hz)， 〇.89(s，9H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)。 13C NMR(CDC13 ， 75 ΜΗζ)δ : 1 6 9.3 ， 1 3 1 · 1 ， 1 2 4 · 0 ’ 122.7，108.9，71.6，36.5，33.8，30.6，28.5，26.1 ’ 21.3 ， 19.6 ， 18.3 ， 17.9 ， -4.3 ， -4.4 。 中間物2 6 d的合成
-73- 200811128 * (70) 於可再密封的Schlenk管中置入碘化銅（1)(14.2 mg，0.075 mmol)，碳酸鉀（104 mg，〇·75 mmo1)與 Fmoc-Phe-CONH2( 依 Pozdnev，V. F ·，Tetrahedron Letters 1995，36，7 115-7118所述步驟製備）（145 mg，0.375 mmol)，抽真空後塡 入氬氣。氬氣下加入N，Nf-二甲基乙二胺（16 μι，0.15 mmol)乙烯基碘 25c(100 mg，0.25 mmol)與無水 DMF(2.5 mL)。將Schlenk管密封，於90 °C加熱16-18小時後冷卻 至室溫。所得混合物以EtOAc稀釋，以水中斷反應。有機 層以水清洗後用Na2S04乾燥。溶劑於減壓下移除，殘留 物以以矽膠快速層析（己烷/EtOAc，4 : 1至1 : 1)純化。 得到中間物2 6 d (4 6 m g，產率：4 2 % )，其爲油狀。 1H NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 9 · 1 9 (d，1 Η，J = 1 1 · 1 Hz) ，7.36-7.21 (m，5H)，6.77(ddd，1H，J = 1 0 · 2，9.3，0 · 9) ，5.60(br t，1 H，J = 7.8 Hz)，4.82-4.78 m， 1H)， 3.79-3.71(m，1H)，3.67(dd，1H，J = 9.6，3.9 Hz)， 3.32(dd，1H，J = 13.8，3.9 Hz)， 2.69(dd，1H，J = 13.8，9.6 Hz)，2.20-2.11(m，4H)， 1.99(s，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 7 1 · 9，1 3 7 · 9，1 3 0.9， 129.5，129·1，127.2，124.1，122.5，107.9，71.4，56.6 ，40.9 ， 36.3 ， 33.6 ， 26·1 ， 21.3 ， 18.3 ， -4.4 ， -4·5 。 MS(ES)m/z 43 7.1 [Μ + Η]+，45 9.0 [M + Na] + 中間物2 7 a的合成 -74- (71) (71)200811128
胺基受保護衍生物26a(670 mg，1.33 mmol)的乙二醇（30 mL)溶液於200 °C加熱10-20分鐘。反應混合物於室溫冷 卻，以DCM稀釋，以鹽水中斷反應後倒入水中。加入數 滴3M NaOH直至此溶液達pH 14，然後以DCM充分萃取 。合倂有機層，以N a2 S Ο4乾燥，過濾後真空濃縮以得到 一級胺27a(510 mg，產率：95 %)，其爲黃色油且未進一 步純化即使用。 lU NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 8 · 7 7 (d，1 Η，J = 9.9 Η ζ) ，6.7 1 (t，1 Η，J = 9 · 6 Η ζ)，5 · 5 6 (t，1 Η，J = 7 · 8 Η ζ)， 4.71(m，1Η)，3.72(m，1Η)，3.14(s，1Η)，2.14(m，4Η) ，1 .97(s，3H)，0.97(s，9H)，0.84(s，9H)，0.02(s，6H) o 13C NMR(CDC 1 3 7 5 ΜΗζ)δ ： 1 7 1.2 ， 1 3 1 · 0 ， 1 2 4.1 ， 122.5，107.1，71.5，64.3，36.2，34.5，33·8，26.5， 26.0，21·2，1 8.2，-4.4，-4.5。 中間物27b的合成
-75- (72) 200811128 胺基受保護衍生物26b(847 mg，1.43 mmol)的乙二醇（50 mL)溶液於200 °C加熱1〇_20分鐘。反應混合物於室溫冷 卻，以DCM稀釋，以鹽水中斷反應後倒入水中。加入數 滴3M NaOH直至此溶液達pH 14，然後以DCM充分萃取 。合倂有機層，以Na2S04乾燥，過濾後真空濃縮以得到 一級胺27b(43 5 mg，62%)，以快速層析（己烷/EtOAc 10 : 1至1 : 2)純化後爲白色泡沬。 lH NMR(CDC13 ^ 3 00 ΜΗζ)δ ： 8.5 0 (d，1 Η，J = 1 0 · 8 Η ζ) ，7.70-7.66(m，4Η)，7.45-7.3 3 (m，6Η)， 6.67(dd，1H ，J = 1 1 · 1，9.3 Hz) ，5.48-5.40(m， 1H)， 5.36-5.28(m， 1H)， 4.79(dd，1H， J = 16.2 ^ 7.5 Hz)， 3.87-3.79(m ， 1H) ，3.08(s， 1H)， 2.22-2.14(m ， 4H)， l_43(d，3Η，J = 6.9 Hz)，1.05(s，9Η)，0.97(s，9Η)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 171.0 ； 136.1 ； 134.5 ； 12 9.8 ； 127.8 ； 126.3 ； 126.2 ； 122.1 ； 107.6 ； 72.6 ； 64.4 ； 34.0 ; 34.4 ； 32.8 ； 27.2 ； 26.9 ； 19.6 ； 13.2。 中間物27c的合成
OTBS
胺基受保護衍生物 26c(2 5 5 mg，0.52 mmol)的乙二醇（15 -76- 200811128 (73) mL)溶液於200 °C加熱10-20分鐘。反應混合物於室溫冷 卻，以DCM稀釋，以鹽水中斷反應後倒入水中。加入數 滴3M NaOH直至此溶液達pH 14，然後以DCM充分萃取 。合倂有機層，以Na2S04乾燥，過濾後真空濃縮以得到 一級胺27c( 170 mg，85%)，其爲黃色油且未進一步純化即 使用。 lU NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 9 · 2 7 (d，1 Η，J = 1 0.2)， 6.76(dd，1Η，J = 1 1 . 1，9·6 Hz)， 5.61(t，1H，J = 7.8 Hz)，4.80-4.72(m，1H)， 3.8 1-3.73(m，1H)，3.3 1(d，1H，J = 3.6 Hz)， 2.44-2.3 3 (m，1H)，2.20-2.16(m，4H)，2.03(s，3H)， 1.59(br s，2H)，1.00(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.89(s，9H)， 0.82(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.05(s，6H)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 7 2 · 1 ， 1 3 1 · 1 ，1 2 4.1， 122.5，107.4，71.5，36.5，33.7，30.8，26.0，21.3 ’ 20.0 ， 16.1 ， -4.3 ， ·4·4 。 中間物2 8 a的合成
氬氣下將（Z)-3-三丁錫丙烯酸（1028 mg，2.84 mmol)的無 水 DCM 溶液力□至胺 27a(918 mg ， 2.27 mmol)的 -77- 200811128 • (74) DCM/DMF(10 : 1，39.6 mL)溶液中，然後冷卻至 0 °C。 將二異丙基乙胺（DIPEA)(0.6 mL，3.4 mmol)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAt)(310 mg，2.27 mmol)，與六氟磷酸 Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲基- 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）鈾（HATU)(860 m g，2.2 7 m m ο 1)加入此溶液中，3 0分鐘後移去冷水浴’令 反應混合物於室溫攪拌2小時，以NH4C1飽和水溶液中斷 反應，倒入水中，以DCM萃取。合倂有機層，以Na2S04 乾燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/Et〇Ac 2〇: 1 至 15: 1)得出醯胺 28a(lll〇mg;產率：66%)，其 爲油狀。 !H NMR(CDC13 ^ 300 ΜΗζ)δ ： 7 · 6 3 (d，1 Η，J = 1 0.5 Η ζ) ，6.97(d，1Η，J = 12·3 Hz)，6.75(d，1Η，J = 12.3 Hz) ，6.72(t，1H，J = 9·5 Hz)，6.50(d，1H，J = 9.0 Hz)， 5.56(t，1H，J = 6.6 Hz)，4.83(q，1H，J = 9.0 Hz)， 4.41(d，1H，J = 9.6 Hz)3.76(m，1H)，2.17(m，4H)， 2.01(s，3H)，1.45(m，6H)，1.25(m，8H)，1.0(s，9H)， 〇.88(s，9H)，0.84(m，13H)，0.06(s，6H)。 中間物2Sb的合成
OTBDPS
氬氣下將（Z)-3-三丁錫丙烯酸（5 05.6 mg，1.4 mmol)於無水 -78- 200811128 • (75) DCM 的溶液力□入胺 27b(5 75 mg ， 1·17 mmol)的 DCM/DMF(4 : 1，12.5 m L)溶液中，然後冷卻至 〇 °C。將 DIPEA(0.243 mL ， 1 .76mol) ， 7-羥基苯并三唑 (HOBt)(189.2 mg，1·4 mmol)，與 HATU(5 3 2.2 8 mg，1.4 mmol)加入此溶液中，30分鐘後移去冷水浴，令反應混合 物於室溫攪拌2小時，以NH4C1飽和水溶液中斷反應，倒 入水中，以DCM萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥，過 濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 20 : 1至 15: 1)得出醯胺28b(780.4 mg;產率：77%)，其爲白色泡 沬。 lU NMR(CDC13 5 3 00 ΜΗζ)δ ： 7 · 7 0 - 7 · 6 8 ( m，4 Η)， 7.43 -7.3 6(m，6H)，7.02(d，1H，J = 12·3 Hz)， 7.00(d ，1H，J = 10.8 Hz)，6.75(d，1H ，J = 12 .3 Hz) 6.66(t ，1H ， J = 9.3 Hz)，6.26(d，1H ，J = 9· 6 Hz) 5.57-5 .34(m，1 H) ，5.3 8-5.28 (m，1H)， 4.83(dd，1H，J = 16.5，7.8 Hz)， 4.3 1 (d ，1H ， J =( 9.6 Hz)，3.89-3.82(m， 1H)， 2.26-2. ,02(m，4H) ，1.50- 1.42(m，6H)， 1.43(d ，3H，J = 6.9 Hz)，1 .3 3 - 1.20(m， 6H)， 1 .06(s ，9H)，0.96(s，9H)，0.95 -0.8 3 (m ，1 5H)。 13C-NMR(CDC13， 75 ΜΗζ)δ : 168.0 ; 166.2 ； 153.8 136.3 ； 136.1 ； 134.3 ； 130.0 ； 127.8 ； 126.7 126.0 ； 121.6 ； 109.0 ； 72.6 ； 60.7 ； 35.7 ； 34.0 32.7 ； 29..5 ； 27.7 ； 27.2 ； 26.7 ； 19.5 ； 14.0 -79- 200811128 • (76) 13.2 ； 11.8。 中間物2 8 c的合成
氣下將（Z)-3 -三丁錫丙烯酸（197.2 mg，0.546 mmol)於無 水 DCM的溶液加入胺 27c(170 mg，0.43 7 mmol)的 DCM/DMF(10: 1，7·7 mL)溶液中，然後冷卻至 0 °C。將 DIP E A (0 . 1 1 mL，0.65 5 mmol) » HOAt(59.4 mg 5 0.437 mmol)，與 HATU(166 mg，0.437 mmol)加入此溶液中，30 分鐘後移去冷水浴，令反應混合物於室溫攪拌2小時，以 NH4C1飽和水溶液中斷反應，倒入水中，以DCM萃取。 合倂有機層，以Na2S04乾燥，過濾後濃縮。殘留物以快 速層析純化（己烷/EtOAc 20 : 1至15 : 1)得出醯胺28c(250 mg，產率：78%)，其爲白色泡沬。 lU NMR(CDC13 j 3 00 ΜΗζ)δ ： 7 · 94 (d，1 Η，J = 1 0 · 8 Hz) ，7.00(d，1H，J = 12·3 Hz)，6.75(d，1H，J = 12·3 Hz) ，6.72(t，1H，J 二 9.5 Hz)，6.50(d，1H，J = 9.0 Hz)， 5.56(t，J = 6.6 Hz，1H)，4.83(q，1H，J = 9.0 Hz)， 4.41(t，1H，J = 9.0 Hz)，3.76(m，1H)，2.17(m，4H)， 2.01(s，3H)，1.45(m，7H)，1.25(m，8H)，0.88(s，9H)， 0.84(m，1 9H)，0.06(s，6H)。 -80- (77) (77)200811128 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ ： 1 6 9.2，1 6 6 · 8，1 5 3 · 8 ’ 136.2， 131.1， 123.9， 122.6， 1〇8·7， 71.6， 59.2’ 36.5’ 33.7，31·4，29.5，29·4，27_6，26.1，21.3，19·5，18·5 ，1 8.3，14.0，11.8，-4.3，-4·4。 中間物2 8 d的合成
氬氣下將（Z)-3-三丁錫丙烯酸（45 mg，0.125 mmol)於無水 DCM 的溶液加入胺 26d(44 mg，〇·1 mmol)的 DCM/DMF(10 :1，1 ·3 mL)溶液中，然後冷卻至〇 °C。將DIPEA(26 μί ，0.15 mmol)，HOAt(13.6 mg，0.1 mmol)，與 HATU(38 m g，0.1 m m o 1)加入此溶液中，3 0分鐘後移去冷水浴，令 反應混合物於室溫攪拌2小時，以NH4C1飽和水溶液中斷 反應，倒入水中，以DCM萃取。合倂有機層，以Na2S04 乾燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 20:1至15:1)得出醯胺28(!(6〇11^，產率：80%)，其爲 油狀。 4 NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 7.43 (d，1 Η，J = 1 0 · 8 Hz) ，7·34-7·22(πι，5H)，7.02(d，1H，J = 12.3 Hz)， 6.70(d，1H，J = 12.3 Hz)， 6.66(dd，1H，J = 9.9，9.3 Hz)，6.34(d，1H，J = 7.8 Hz) -81 - 200811128 • (78) ，5.51(dd，1H，J = 8.1，7.5 Hz)，4.81-4.71(m，2H)， 3.68-3.5 9(m，1H)，3.18(dd，1H，J = 13.5，6 Hz)， 2.69(dd，1H，J = 13.5，8·4 Hz)，2.11-2.04(m，2H)， 2.01(s，3H)，1.96- 1.87(m，1H)，1.80- 1.70(m，1H)， 1 · 5 3 - 1 . 4 3 (m，8 H)，1 . 3 1 -1.2 4 (m，1 0 H)，0 · 8 9 - 0 · 8 5 (m， 9H)，0.88(s，9H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 6 8 · 5，1 6 6 · 5，1 5 4 · 4， 136.7，135.9，131.0，129.5，129.1，127.4，124.0， 122.3，108.8，71.5，55.1，38.8，36.6，33.3，29.5， 29.4， 27.6， 26.0， 21.3， 18.2， 14.0， 11.8， -4.3， -4.5。 MS(ES)m/z 781.2 [M + H]+，8 03.2 [M + Na] + 中間物2 8 e的合成
氛氣下將（E)-3 -二丁錫丙燃酸（33.5 mg，0.095 mmol)於無 水 DCM的溶液加入胺 27a(30 mg，0.075 mmol)的 DCM/DMF(l〇 : 1，1 mL)溶液中，然後冷卻至〇 °c。將 DIPEA(19 μί，0.11 mol)，HOAt(10 mg，0.075 mmol)，與 HATU(27.5 mg，0.075 mmol)加入此溶液中，30分鐘後移 去冷水浴，令反應混合物於室溫攪拌2小時，以NH4C1飽 和水溶液中斷反應，倒入水中，以DCM萃取。合倂有機 -82 - 200811128• (79) 層，以 Na2S04 化（己烷/EtOAc 其爲油狀。 ln nmr(cdci3 7.52(d，1H，J 6.28(d，1H，J 5.60(t，1H，J 4.40(d，1H，J 2.01 (s，3H)，1 0.88(s，9H)，0 實例8 流程5提供 乾燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純 6 : 1)得出醯胺 28e(25 mg，產率：45%)， ，3 00 ΜΗζ)δ ·· 7.68(d，1Η，J = 9.2 Hz)， =18·9 Hz)，6.73(t，1H，J = 9.2 Hz)， =10.8 Hz)，6.25(d，1H，J = 18.9 Hz)， =7.2 Hz) ’ 4.83(q，1H，J = 9.2 Hz)， =9.6 Hz)，3.77(m，1H)，2.17(m，4H)， • 45(m，6H)，1.25(m，8H)，1.0(s，9H)， • 84(m，1 3H)，〇.〇6(s，6H)。 數個本發明化合物的合成。 -83- 200811128 - (80)
γ (Z)-28a R=TBS, Y=CI, R2=lBu (Z)-28b R=TBDPS, Y=H, R2=tBu (Z)-28c R=TBS, Y= Cl, R2= jPr (Z)-28d R=TBS, Y= Cl, R2=CH2Ph (E卜28e R=TBS, Y=CI, RftBu
(7E,9Z,11Z)-29b R=TBDPS, R2=tBu, X=OMe, Y=H (7E,9Z,11Z)-29c R=TBS, R2=jPr, X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11Z)-29d R=TBS, R2=CH2Ph, X=OMe, Y=CI (7E，9Z,11E)-29e R=TBS, RptBu，X=OMe, Y=CI (7E，9Z,11Z}-29f R=TBS, R^Bu, X=H, Y=CI
TBAF THF
CI3CCONCO, DCM AI2O3 (7E，9Z,11Z}-30b R2=tBu，X=OMe,Y=H (7E,9Z,11Z)-30c R2=iPr> X=OIVIe, Y=CI (7E,9Z,11Z)-30d R2=CH2Phf X=OMe, Y=CI (7E,9Z,11E)_30e R2=tBu，X=OMe, Y=CI <7E，9Z,11Z)-30f R2=tBu,X=H，Y=CI
(7E,9Z，11Z)·化合物 1 R2=tBu，X=OMe，Y=CI (7E，9Z，11Z)-化合物 4 R2= tBu，X=OMe, Y=H (7E,9Z,11Z)·化合物 5 X=〇Me, Y=CI
(7E,9Z，11Z)-化合物 31 R2= CH2Ph, X=OMe, Y=CI (7E，9Z,11E)·化合物 8 R2=tBu, X=OMe, Y=CI 流程5 -84- 200811128 - (81) 化合物2 9 a的合成
將噻吩羧酸銅（CuTC)(422 mg，2.2 mmol)加入（TC 之烯基 錫 28a(l.l g，1.47 mmol)與 17a(0.62 g，1.77 mmol)的 甲基-2-毗咯啶酮（ΝΜΡ)(14·7 mL)溶液中。令反應於（TC攪 拌45分鐘後於室溫攪拌20分鐘。然後，粗製混合物以中 性鋁石栓過濾，以EtOAc/乙醚50 : 5 0清洗，合倂濾液， 以HC1 0.5N(3xl5 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗 製產物，其以管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 5 : 1至1 : 1)得出三烯29a(0.66 g，產率：66%)，其爲油狀。 lU NMR(CDC13 j 3 00 ΜΗζ)δ ： 7.8 9 (d，1 Η，J = 1 0 · 8 Hz) ，7.22(dd，1H，J = 12·3，1 1 ·4 Hz)， 6.86(dd，1H，J = 11·7，11.4 Hz)， 6.70(dd，1H，J = 9.9，9.3 Hz)，6.35(d，1H，J = 9.3 Hz) ，6.13(d，1H，J = 11.4 Hz)，5.66(d，1H，J = 11.4 Hz) ，5.60(dd，1H，J = 5.4，3.9 Hz)， 5.55(br t，1H，J = 7.8 Hz)，5_26(d，1H，J = 10.2 Hz)， 4.84-4.76(m，1H)，4.3(d，1H，J = 9.3 Hz)， 4.20-4.16(m，1H)，3.77-3.69(m，1H)，3.63(s，3H)， 2.89_2.77(m，1H)，2.41-2.33(m，2H)，2.19-2.13(m，4H) -85- 200811128 ‘ (82) ，2_00(s，3H)，1.82(s，3H)，1.13(d，3H，J = 6.9 Hz)， 1.02(s，9H)，0.86(s，9H)，0.4(s，3H)，0.03(s，3H)。 13C-NMR(CDCl3，75 ΜΗζ)δ : 16 8.5 ； 166.4 ； 161.8 ; 14 5.4 ； 140.3，137.3; 134.4 ； 134.3 ； 131.0，124.3 ; 124.1，122.4 ; 12 1.2 ； 108.7 ； 108.4 ; 82.0 ; 71.6 ； 60.6 ； 55.6 ； 37.5 ； 36.5，35.1 ; 33.8 ； 26.5 ； 26.0 ； 21.3， 18.3， 17.4， 16.9， -4.3， -4.4° 化合物29b的合成
將噻吩竣酸銅（258.5 mg，1·36 mmol)加入 〇°C 之烯基錫 28b(780.4 mg，0.904 mmol)與 17a(3 77.4 mg ’ 1.08 5 mmol) 的NMP(9 mL)溶液中。令反應於〇°C攪拌45分鐘後於室 溫攪拌2 0分鐘。然後’粗製混合物以中性鋁石栓過濾， 以 EtOAc/乙醚 50 : 5 0 清洗，合倂濾液，以 HC1 0.5N(3xl0 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物 ，其以管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 5 : 1至1 ·· 1)得出 三嫌29b(459.7 mg，產率：66%)，其爲油狀。 lU NMR(CDC13 » 3 00 MHz) δ ： 7 · 6 6 - 7 · 6 4 (m，4 Η)， 7.43 -7.32(m，7Η)，7.23(t，1Η，J = 11.7 Hz)， 6.85(t，1H，J= 11.7 Hz)， -86- 200811128 ， (83) 6.62(dd，1H，J = 10.5，9.3 Hz)， 6.41(d，1H，J = 9.3 Hz)，6.11(d，1H，J = 11.7 Hz)， 5.66(d，1H，J = 1 1.4 Hz)， 5.60(dd，1H，J = 5.7，5.1 Hz)，5.49-5.41(m，1H)， 5.3 2-5.27(m，1H)，5.25(d，1H，J = 9.9 Hz)， 4.8 3 -4.75 (m，1H)，4.32(d，1H，J = 9.3 Hz)， 4.22-4.15(m， 1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.62(s，3H)， 2.86-2.78 (m，1H)，2.40-2.3 5 (m，2H)，2.20-2.04(m，4H) ，1.81(s，3H)，1.40(d，3H，J = 6·9 Hz)， 1.13(d，3H，J = 6.9Hz)，1.03(s，9H)，0.97(s，9H)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 168.3 ; 166.3 ; 161.8 ； 145.4 ； 140.2， 137.3 ； 136.1 ； 134.8 ； 134.4 ； 134.3 ； 129.9 ； 127.8 ； 126.4 ； 126.1 ； 124.4 ； 121.7 ； 12 1.2 ； 108.4 ； 109.1 ； 82.0 ； 72.6 ； 60.6 ； 55.6 ； 37.5 ； 35.2 ； 32.7 ； 3 1.1 ； 27.2 ； 26.8 ，26.5 ; 19.5 ； 17.4； 16.9 ； 13.1 。 化合物2 9 c的合成
將噻吩羧酸銅（97 mg，0.51 mmol)加入0°C 之烯基錫 -87- 200811128 • (84) 28c(250 mg，0.34 mmol)與 17a(142 mg，0.409 mmol)的 ΝΜΡ(2·5 mL)溶液中。令反應於0°C攪拌45分鐘後於室溫 攪拌20分鐘。然後，粗製混合物以中性鋁石栓過濾，以 EtOAc/乙醚5 0: 5 0清洗，合倂濾液，以HC1 0.5N(3xl〇 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物，其以管柱 色層分析純化（己烷/EtOAc 10: 1至 6: 1)得出三烯 29c(150 mg，產率：6 7 %)，其爲油狀。 lK NMR(CDC13 5 3 00 ΜΗζ)δ ： 8.2 1 (d，1 Η，J = 1 〇 · 8 Η ζ) ，7.28(t，1Η，J = 1 1 .7 Hz)， 6.88(dd，1H，J 二 1 1 ·7，1 1.4 Hz)， 6.72(dd，1H，J = 10.2，9.3 Hz)， 6.42(d，1H，J = 8.4 Hz)，6.15(d，1H，J = 11.7 Hz)， 5.66(d，1H，J = 1 1.4 Hz)， 5.61(dd，1H，J = 5.7，3.6 Hz)， 5.56(br t，1H，J = 8·1 Hz)，5.27(d，1H，J = 9.9 Hz) ’ 4.85 -4.77(m，1H)，4.30(dd，1H，J = 8.1，7.5 Hz)， 4.24-4.16(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.66(s，3H)， 2.88-2.80(m，1H)，2.42-2.37(m，2H)，2.18-2.14(m，5H) ，2.00(s，3H)，1 .83(s，3H)，1.14(d，3H J = 6.9 Hz)， 0.97(d，3H，J = 6.6 Hz)，0.96(d，3H，J = 6.6 Hz)， 0.86(s，9H)，0.4(s，6H)。 13C-NMR(CDC13 ， 75 ΜΗζ)δ ： 1 69.2 1 66.8 ； 161.8 ; 145.4 ； 140.5，137.7 ; 134.6 ; 134.3 ； 131.0，124.3 ； 124.2， 122.6; 12 1.2 ； 108.6 ； 108.4 ； 82.0 ； -88- 200811128 • (85) 7 1.5 ； 58.9 ； 55.6 ； 37.5 ； 36.4 ； 33.8 ； 30.8 26.5 ； 26.1 ； 21.3， 19.6，18.5，18.3，17.4, 16.9， 4.3 ^ -4.4。 化合物29d的合成
將噻吩殘酸銅（22 mg，0.12 mmol)加入 〇°C 之嫌基錫 28d(60 mg，0.08 mmol)與 17a(32.4 mg，0.09 mmol)的 NMP(1 mL)溶液中。令反應於〇°C攪拌45分鐘後於室溫攪 拌20分鐘。然後，粗製混合物以中性鋁石栓過濾，以 EtOAc/乙醚 5 0 : 5 0清洗，合倂濾液，以HC1 0·5Ν(3χ10 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物，其以管柱 色層分析純化（己烷/EtOAc 4 : 1至1 : 1)得出三烯29d(13 mg，產率：25%)，其爲油狀。 lU NMR(CDC13 5 3 00 ΜΗζ)δ ： 7 · 5 9 (d，1 Η，J = 1 1 · 1 Hz) ，7.3 3 -7.24(m，5H)，7.23(t，1H，J = 1 1·7 Hz)， 6.90(dd，1H，J = 11.7，11.4 Hz)， 6.66(dd，1H，J = 10.5，9 Hz)，6.24(d，1H，J : 7.2 Hz) ，6.17(d，1H，J = 12.0 Hz)，5.63 -5.5 8 (m，2H)， 5.51(td，1H，J = 7.8，1.2 Hz)， -89- 200811128 • (86) 5.28(d，1H，J = 10.8 Hz)，4.79-4.67(m，2H)， 4.24-4.17(m，1H)，3.66(s，3H)，3.65 -3.62(m，1H)， 3.22(dd，1H，J = 13.5，6.3 Hz)， 3.04(dd，1H，J = 13.8，8.4 Hz)，2.89-2.81(m，1H)， 2.43 -2.3 7(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)，2.00(s，3H)， 1.84(s，3H)，1 .93 - 1.72(m，2H)， 1.16(d，3H，J = 6.9 Hz)，0.86(s，9H)，0.03(s，3H)， 0.01(s，3H)。 13c NMR(CDC13 5 75 ΜΗζ)δ ： 168 .4 ，1 66.5， 16 1 • 7 145. 5， 140.8， 13 8. 1 j 136.8 ， 134 • 5 ，1 34.3， 13 1 .0 129. 5，129.1， 127.4 j 124.2， 124 • 1 ，1 22.3， 120. .4 108. 7，108.3， 82 • 0， 7 1.4， 55, .7， 54 9， 38.3， 3 7 • 5 36.6 ，33.4 ^ 26 • 5 ， •26 • 0 ，21 .3 ， 1 8. 2， 17 .4 ， 1 6 .9 -4 ，-4.4。 MS(ES)m/z 7 11.2 [M + H] 化合物2 9 e的合成
將噻吩羧酸銅（19.1 mg，0.10 mmol)加入 0°C 之烯基錫 -90- 200811128 • (87) 28e(50 mg，0.067 mmol)與 17a(28 mg，0.08 mmol)的 NMP(1 mL)溶液中。令反應於〇°C攪拌45分鐘後於室溫攪 拌20分鐘。然後，粗製混合物以中性鋁石栓過濾，以 EtOAc/乙醚50: 5 0清洗，合倂濾液，以HC1 0·5Ν(3χ10 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物，其以管柱 色層分析純化（己烷/EtOAc 5 : 1至1 : 1 )得出三烯29e(33 mg，產率：50%)，其爲油狀。 4 NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 7 · 7 3 (d，1 Η，J = 1 1 · 4 Η ζ) ，7.70(dd，1Η，J = 14.1，1 1·7 Hz)， 6.71(dd，1Η J = 9.9，9.7 Hz)，6.30(d，1Η，J = 9·3 Hz) ，6.13(d，1H，J = 12.9 Hz)， 6.04(dd，1H，J = 1 1 ·7，1 1.4 Hz)， 5.93(d，1H，J = 15.0 Hz)，5.63(br t，1H，J = 4.5 Hz)， 5.5 8-5.5 3 (m，lH)，5.34(d，lH，J = 9.9Hz)，4_85- 4.78(m，1H)，4.41(d，1H，J = 9.3)，4.24-4.16(m，1H) ，3.77,3.72(m，1H)，3.64(s，3H)，2.90-2.78(m，1H)， 2.45-2.41(m，2H)，2.19-2.12(m，4H)，2.01(s，3H)， 1.91(s，3H)，1.16(d，3H，J = 6.6 Hz)，1.02(s，9H)， 0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，〇.〇4(s，3H)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 6 8 · 5，1 6 6 · 1，1 6 1 · 8， 145.4，140.7，138.0，135.3，134.9，131.1，125.8， 124.9 ， 124.0 ， 122.4 ， 108.7 ， 108.5 ， 81.9 ， 71.6 ， 60.9 ， 55.6，37·6，36.5，35·2，33.8，29.9，26·8，26·1，21.3 ，18.3， 17.3， 16.9， -4.3， -4.4。 -91 - 200811128 • (88) 化合物29f的合成
將噻吩羧酸銅（2 4 mg，0.12 mmol)加入 0 t： 之烯基錫 28a(60 mg，0.083 mmol)與 17b(29 mg，0.09 mmol)的 ΝΜΡ(0·9 mL)溶液中。令反應於〇°C攪拌45分鐘後於室溫 攪拌20分鐘。然後，粗製混合物以中性鋁石栓過濾，以 EtOAc/乙醚 5 0 : 5 0清洗，合倂濾液，以 HC1 0·5Ν(3χ10 mL)清洗。有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物，其以管柱 色層分析純化（己烷/EtOAc 5 ·· 1至1 : 1)得出醯胺29f(27 mg，產率：50%)，其爲油狀。 lU NMR(CDC13 j 3 00 ΜΗζ)δ ： 7· 62(d，1Η，J = 1 〇 · 5 Hz) ，7 · 2 5 (d d，1 Η，J = 1 2 · 6，1 1 · 4 Η ζ)，6 · 9 4 - 6 · 8 4 (m，2 Η)， 6.73(dd，1H，J = 10·5，9.0 Hz)， 6.23(d，1H，J = 9.3 Hz)，6.17(d，1H，J = 11.4 Hz)， 6.06-6.01(m，1H)，5.66(d，1H，J = 11.4 Hz)， 5.60,5.5 5 (m，1H)，5.29(d，1H，J = 9.9 Hz)， 4.8 8-4.80(m，1H)，4.34(d，1H，J = 9.3 Hz), 4 · 2 7 - 4 · 1 9 (m，1 H )，3 · 7 9 - 3 · 7 2 (m，1 H)，2 · 9 0 - 2 · 8 1 (m，1 H ) ，2.3 6-2.3 0(m，2H)，2.21-2.13(m，4H)，2.03(s，3H)， 1.85(s，3H)，1.17(d，3H，J = 6.6 Hz)，1.03(s，9H)， -92- 200811128 • (89) 〇.89(s，9H)，0.08(s，3H)，〇.〇6(s，3H)。 化合物3 0 a的合成
將 TBAF 的 1M THF 溶液（〇·82 mL，0.82 mmol)加入於 N2 與室溫下之29a(275 mg，〇·41 mmol)的THF(6 mL)溶液中 。反應於室溫攪拌18小時，然後以Nh4C1飽和水溶液中 斷反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥 ，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 3 : 1 至1 : 2)得出醇30a(175 mg; 產率：76 %)，其爲白色固 體。 4 NMR(CDC13，3 0 0 ΜΗζ)δ : 9 · 0 0 (d，1 Η，J = 1 〇 · 2 Hz) ，7.25(dd，1H，J = 12.0，1 1 ·4 Hz)， 6.86(dd，1H，J = 11.7，11.4 Hz)， 6.72(dd，1H，J = 9.6，8.7 Hz)，6.68(d，1H，J = 8.7 Hz) ，6.13(d，1H，J = 11.7 Hz)，5.68(d，1H，J = 11.4 Hz) ，5.63 -5.5 8 (m，2H)，5.27(d，1H，J = 10.2 Hz)， 4.85-4.76(m，1H)，4.42(d，1H，J = 9·3Ηζ)， 4.25-4.17(m， 1H)，3.70-3.69(m， 1H)，3.63(s，3H)， 3.48(br s，1H)，2.89-2.75 (m，1H)，2.42-2.3 6(m，2H)， -93- 200811128 • (90) 2.22-2.ll(m，4H)，2.04(s，3H)，1.82(s，3H)， 1.14(d，3H，J = 6.6Hz)，1.03(s，9H)。 當合成製程由消旋的片段D開始’則得到化合物3 0a 的異構物（21S)。異構物最終混合物[(21S)-化合物30a與 (21R)-化合物30a]用半製備逆相HPLC分離（SymmetryPrep C18 7 μηι，7.8x150 mm，梯度 H20: MeCN 30 分鐘由 50 至 60% MeCN，UV 偵測，流速 2 · 5 m L/m i η，[ r t ( (2 1 S )-3〇a) ： 15.4 分鐘，rt((21R)-30a) : 14.7 分鐘])，（21S)-化 合物30a以純質形式得到：
4 NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ : 8 · 62 (d，1 Η，J = 1 0 · 2 Hz) ，7.28-22(m，1 H)，6 · 9 3 - 6 · 8 6 (m，1 H)，6.8 1 - 6 · 7 5 (m，1H) ，6.32(d，1H，J = 9.0 Hz)，6.17(d，1H，J = 11.7 Hz)， 5.6 8 -5.5 8 (m，3H)，5.28(d，1H，J = 10.2 Hz)， 4.93 -4.84(m，1H)，4.32(d，1H，J = 9.3Hz)， 4.25-4.17(m，1H)，3.78 - 3.67(m，1H)，3.66(s，3H)， 2.89-2.81(m，1H)，2.43-2.3 8(m，2H)，2.28-2.20(m，4H) ，2.08(s，3H)，1.84(s，3H)，1 · 1 6(d，3H J = 6.9 Hz)， 1.02(s，9H)。 -94- 200811128 • (91) 化合物30b的合成
將TBAF的1M THF溶液（丨.53 mL，2 mmol)加入於仏與 室溫下之 29b(5 8 6 mg，〇·76 mmol)的 THF(7.5 mL)溶液中 。反應於室溫攪拌1 8小時，然後以NH4C1飽和水溶液中 斷反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥 ，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 3 : 1 至1 ·· 2)得出醇30b(320 mg，產率：80 %)，其爲白色固體 〇 4 NMR(CDC13，300 ΜΗζ)δ : 8 · 9 5 (d，1 Η，J = 1 0 · 2 Η ζ) ，7.25(t，1Η ，J = 12 • 0 Hz) ，6.85(t，1H，J = 11.7 Hz)， 6.73(t，1H，， J = 9.6 Hz)， 6.57(d，1H，J =8.7 Hz)， 6.12(d，1H，J [=11.4 Hz)， 5.67(d，1H，J =11.4 Hz)， 5.61(dd，1H， ，J = 5 .4 ， 3.9 Hz) ， 5.63-5. 5 8 (m， 1H)， 5.44-5.35(m， 1H)，5. 26(d， 1H，J = 9.9 Hz) j 4.86(q，1H， J = 8. 1 Hz)， 4.38(d，1H，J =9.3 Hz)， 4.24-4.16(m » 1H)，： 5.81-3. 7 1 (m， 1H)，3. 6 4 ( s， 3H)， 2.96-2.92(m， 1H)，2. 86-2.79(m，1H)，2.41 -2.37(m ，2H) ，2.28-2.14(m ，4H)， 1 .82(s ，3H)， 1.61(d，3H，， J = 6.6 Hz)， 1.14(d，3H，J 二 6.6 Hz)， 1.02(s，9Η)。 -95- 200811128 - (92) 13c- NMR(CDC13 ，75 ΜΗζ)δ ： 168.7 ； 166.6 ； 161.8 145. 4 ； 140.3 ； 137.5 ; 134.4 ； 134.3 ； 127.7 126. 0 ； 124.4 ； 123.7 ; 121.1 ； 108.9 ； 108.4 82.0 ; 72.1 ； 60.9 ; 55. 7 ； 3 7.6 ； 35.0 ： 34.8 3 3.2 ; 26.9 ； 26.5 ； 17.4 ； 16.9 ； 13.3。 化合物30c的合成
將 TBAF 的 1M THF 溶液（0.45 mL，0.45 mmol)加入於 n2 與室溫下之 29c(150 mg，0.23 mmol)的 THF(4.8 mL)溶液 中。反應於室溫攪拌18小時，然後以NH4C1飽和水溶液 中斷反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層，以Na2S04乾 燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 3 : 1至1:2)得出醇30c(90mg，產率：73%)，其爲白色固 體。 lU NMR(CDC13 j 3 00 ΜΗζ)δ ： 9. 1 6 (d，1 Η，J = l 〇. 2 Hz) ，7.26(dd，1 H，J = 1 2_0，1 1 · 1 Hz)， 6.87(dd，1H，J = 11.7，11.4 Hz)，6.79-6.70(m，2H)， 6.14(d，1H，J = 11.7 Hz)，5.68(d，1H，J = 11.7 Hz)， 5.63 -5.5 8 (m，2H)，5.27(d，1H，J = 9.6 Hz)， -96- 200811128 、 (93) 4.85-4.76(m ’ 1H)，4.35(dd，1H，J = 8.4，7.5 Hz)， 4.24-4.17(m，1H)，3.70-3.69(m，1H)，3.63(s，3H)， 3.43(br s，1H)，2.89.2.76(m，1H)，2.42-2.36(m，2H)， 2.2 卜2.14(m，4H)，2.03(s，3H)，1.82(s，3H)， 1.13(d，3H J = 6.9 Hz)，〇.96(d，6H，J = 6.6 Hz)。 13C-NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ ： 1 6 9 · 7，1 6 7 · 1，1 6 1 · 8， 145.4，140.5，137.8，1 34 6，134.2，131.6，124.4， 123.9 ， 123.8 ， 120.7 ， 108.5 ， 108.4 ， 82.0 ， 59·1 ， 55·7 ， 37.5，36.4，33.5，31·〇，26.5，21.3，19.5，18.7，17·4 ，16·8。 MS(ES)m/z 549.0 [Μ + Η]+，571.1 [M + Na] + 化合物3 0 d的合成
將 TBAF 的 1M THF 溶液（〇·03 mL，0.03 mmol)加入於 N2 與室溫下之 29d(ll mg，〇·〇2 mm〇l)的 THF(0.32 mL)溶液 中。反應於室溫攪拌1 8小時，然後以NH4C1飽和水溶液 中斷反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層，以Na2S04乾 燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 3 : 1至1: 2)得出醇30d(6 mg，產率：65%)，其爲白色固體 -97- 200811128 (94) lU NMR(CDC13 ^ 3 0 0 ΜΗζ)δ ： 8 · 5 4 (d，1 H，J = 9 · 9 H z)， 7.34-7.23(m，5H)，7.20(t，1H，J = 11.7 Hz)， 6.89(dd，1H，J = 1 1 .7，1 1.4 Hz)， 6.72(dd，1H，J = 9.9，9.3 Hz)，6.27(d，1H，J = 8.1 Hz) ，6.17(d，1H，J = 11.7Hz)，5.63-5.53(m，3H)， 5.28(d，1H，J = 10.2 Hz)，4.84-4.76(m，1H)， 4.75-4.68(m ， 1 H)， 4.25-4.1 7(m， 1H)，3.66(s，3H) 3.67-3.65(m > 1H)， 3.18(dd，1H， J = 13.8，6.3 Hz) 3.06(dd，1 H ，J = 13.8，8·1 Hz) ，2.89-2.81(m，1H) 2.43-2.38(m ， 2H)， 2· 1 5-2· 1 0(m， 3H)，2.06(s，3H) 1 .92- 1.87(m， 1 H)，： l .84(s，3H)， 1 · 1 6(d，3H， J = 6.6 Hz)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 6 8 · 6，1 6 6 · 6，1 6 0.8， 145.8， 140.8， 138」，136.8， 134.6， 134.2 ，129·6， 129.0，127.2，124.1，124.0，1 2 3.4，1 2 0 · 4，1 0 8 · 3， 108.2 ， 82.0 ， 71.6 ， 55.7 ， 55.0 ^ 38.4 ， 37.5 ， 36.4 ， 33.0 ，26·5 ， 21·3 ， 17.4 ， 16.9 。 MS(ES)m/z 5 97.2 [M + H]+。 化合物3 0 e的合成 -98- 200811128 - (95)
將 TBAF 的 1M THF 溶液（0.094 mL，0·094 mmol)加入於 N2 與室溫下之 29e(32 mg，0.047 mmol)的 THF(1 mL)溶液 中。反應於室溫攪拌1 8小時，然後以NH4C1飽和水溶液 中斷反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層，以Na2S04乾 燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 3 : 1至1 : 2)得出醇30e(14 mg，產率：55%)，其爲白色泡沬 〇 lU NMR(CDC13 5 5 00 ΜΗζ)δ ： 8.9 7 (d， 1 Η，J = 1 0 · 2 Η ζ) ，7.71(dd，1Η J = 14.7，11·7 Hz)， 6.74(dd，1H J = 9.3，9.9 Hz)，6.57(d，1H，J = 9·0 Hz) ，6.15(d，1H，J= 11.7 Hz)， 6.03(dd，1H，J = 1 1.7，1 1.4 Hz)， 5.95(d，1H，J = 14.7 Hz)，5.65 -5.5 8(m，2H)， 5.35(d，1H，J = 9.9 Hz)，4.87-4.78(m，1H)， 4.42(d，1H，J = 9.3)，4.25-4.18(m，1H)， 3.72-3.68(m，1H)，3.65(s，3H)，3.25(br s，1H)， 2.87-2.79(m，1H)，2.45-2.40(m，2H)，2.23-2.12(m，4H) ，2.04(s，3H)，1 .89(s，3H)， 1.15(d，3H，J = 6.6Hz).1.03(s，9H)。 -99- 200811128 • (96) 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 6 8 · 8，1 6 6 · 5，1 6 1 · 6 8， 145.3 ， 140.9 ， 138.2 ， 135.4 ， 134.7 ’ 132.0 ， 125.68 ’ 124.6 ， 123.9 ， 123.6 ， 108.6 ， 108.4 ’ 81.9 ， 71.7 ， 61.3 ’ 55.7，37.5，36.5，36.3，34.9，33·3，26.9，26·7，21.3 ，17·0，1 6.7。 MS(ES)m/z 5 63.3 [Μ + Η]+，5 8 5.2 [M + Na] + 化合物30f的合成
將 TBAF 的 1M THF 溶液（0.09 mL，〇·〇9 mmol)加入於 N2 與室溫下之29f(28 mg，0·04 mmol)的THF(1 mL)溶液中。 反應於室溫攪拌18小時，然後以NH4C1飽和水溶液中斷 反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥， 過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtO Ac 3 : 1至 1 : 2)得出醇30f(17 mg ; 產率：7 5 %)，其爲白色固體。 lU NMR(CDC13 ^ 3 00 ΜΗζ)δ ： 9.05(d，1Η，J = 10·2 Hz)，7.35(m，2Η)， 7.0(dd，1H，J = 1 1 ·7，1 1.4 Hz)， 6.73(dd，1H，J = 9.6，8.7 Hz)，6.56(d，1H，J = 8.7 Hz) ，6.05(m，3H)，5.63 -5.5 8 (m，2H)， -100- 200811128 * (97) 5.30(d，1H，J = 10.2 Hz)，4.78(m，1H)， 4.50(d，1H，J = 9.3Hz)，3.68(m，1H)，3.48(br s，1H)， 2.45(m，1H)，2.42-2.36(m，2H)，2.22-2.11(m，4H)， 2.04(s，3H)，1.82(s，3H)，1.14(d，3H J = 6.6 Hz)， 1 .03(s，9H)。 化合物1的合成
將三氯乙醯基異氰酸酯（TCAI)(76 μί，0.64 mmol)加入〇 °C 之 30a(3 00 mg’ 0.53 mmol)的二氯甲烷（7.5 mL)溶液中 。反應於〇 °C攪拌3 0分鐘，然後將中性氧化鋁加入。令混 合物攪拌5-30分鐘後浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH 50 : 1混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾得出粗製產物，其 以管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 2 : 1至1 : 2)。得到化 合物1(0.26 g，產率：81%)，其爲白色固體且具有相當於 實例2所列的物理與光譜特徵（1 Η，13 C N M R與M S)。 化合物1的異構物（2 1 S )以此二方法之一得到： Α.-依下述相同步驟由異構物（21 R)-與（21 S)-化合物 30a 混合物以半製備逆相 HPLC(SymmetryPrep C18 7 μιη， -101 - 200811128 • (98) 7.8x150 mm，梯度 H20 : MeOH 30 分鐘由 50 至 100% MeOH，UV 偵測，流速 2·5 mL/min，[rt((21S)-l) : 19·2 分鐘，rt((21R)-l): 19.8分鐘])進行（21S)-化合物1的最 終分離。 B.-依化合物1所揭示的相同步驟，但是由純（21S)-化 合物3 0 a開始。
(21S)-化合物1 lU NMR(CDC13 5 5 00 ΜΗζ)δ ： 8 · 69 (d，1 Η，J = 1 0 · 5 Hz) ，7.30(t，1H，J = 11.5 Hz)，6.90(t，1H，J = 11.5 Hz)， 6.86-6.82(m，1H)，6.34(d，1H，J = 9.0 Hz)， 6.17(d，1H，J = 11.5 Hz)，5.66(d，1H，J 二 11.5 Hz)， 5.64-5.62(m，1H)，5.59-5.5 6(m，1H)， 5.29(d，1H，J = 9.5 Hz)，4.81-4.77(m，1H)， 4.50-4.45(m，1H)，4.42(d，1H，J = 9.5 Hz)， 4.25 -4.20(m，1H)，3.66(s，3H)，2.89-2.81(m，1H)， 2.44-2.31(m，5H)，2.24-2.17(m，1H)，2.06(s，3H)， 1.84(s，3H)，1.16(d，3H，J = 6.5Hz)，1.04(s，9H)。 13C-NMR(125 MHz，CDC13)5 : 168.4，166.1，157.2， 148.3，145.2，140.2，137.4，134.1，134.0，132.0， 124.7 ， 124.2 ， 122.4 ， 120.7 ， 108.1 ， 104.7 ， 81.8 ， 75.0 -102- 200811128 • (99) ，60.8，55·4，37·2，34·8，32.5，30.3，26·7，26.2 21.0，17.1，16.6。 化合物4的合成
將三氯乙醯基異氰酸酯（丁〇八1)(15 0]^，〇.126 111111〇1)加入〇 艺之30b(56 mg，0.105 mmol)的二氯甲院（1 mL)溶液中。 反應於〇°C攪拌3 0分鐘，然後將中性氧化鋁加入。令混合 物攪拌5-30分鐘後浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH 50: 1 混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾得出粗製產物，其以 管柱色層分析純化（己院/ E t Ο A c 3 : 1至1 : 2 )。得到化合 物4(5 7.6 mg ’產率·· 9 6%)，其爲白色泡沬且具有相當於 實例3所列的物理與光譜特徵（1 η，13 c N M R與M S )。 化合物5的合成
-103- (100) (100)200811128 將三氯乙醯基異氰酸酯（TCAIK27 μί，〇·23 mmol)加入ο 。(：之 30c(115 mg，0_21 mmol)的二氯甲烷（2 mL)溶液中。 反應於〇°C攪拌3 0分鐘，然後將中性氧化鋁加入。令混合 物攪拌5-30分鐘後浸入氧化鋁墊。用DCM/MeOH 50 : 1 混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾得出粗製產物，其以 管柱色層分析純化（己院/ E t Ο A c 3 : 1至1 : 2)。得到化合 物5(7 1 mg，產率：57%)，其爲白色泡沬且具有相當於實 例3所列的物理與光譜特徵"H，13C NMR與MS)。 異構物的最終混合物（15 mg)以半製備逆相HPLC分離 (SymmetryPrep C 1 8 7 μιη，7·8><150 mm，梯度 Η2Ο : MeOH 75分鐘由50至70% MeOH，UV偵測，流速 2.5 mL/min ，[rt((15R)-7): 18.15 分鐘，rt((15S)-7)]: 19.62 分鐘）， 得到3.1 mg純的（15R)-化合物7與2.9 mg純的（15S)-化合 物7 : 化合物5的異構物（21 S)之單離-化合物5以半製備逆 相 HPLC 純化（SymmetryPrep C8，梯度 H20 : MeCN30 分 鐘由 45 至 50% MeCN，UV 偵測，流速 4.7 mL/min， [rt((21S)-5): 21·6 分鐘，rt((21R)-5): 23.6 分鐘]。由含 二異構物的試樣（50 mg)開始，經上述分離後得到39 mg 純的（2 1 R)-化合物5與 6· 1 mg純的（2 IS)·化合物5。
-104- 200811128 • (101) 1H NMR(CDC13，500 ΜΗζ)δ : 8.7 4 (d，1 Η，J = 1 0 · 5 Η z) ，7.29(dd，1H，J=11.7，11.4 Hz)， 6.94(dd，1H，J = 11.7，11.4 Hz)， 6.84(dd，1H，J = 10.5，9.3 Hz)，6.22(m，2H)， 5.68(d，1H，J = 11·5 Hz)，5.63(m，2H)， 5.42(d，1H，J = 9.3 Hz)，4.81(m，1H)，4.52(m，1H)， 4.41(m，1H)，4.23(m，lH)，3.66(s，3H)，2.91(m，1H)， 2.49-2.3 8(m，3H)，2.35-2.31(m，2H)，2.24-2.17(m，2H) ，2.05(s，3H)，1.82(s，3H)，1.15(d，3H J = 6.6 Hz)， 0.99(d，3H，J = 6.9 Hz)0.96(d，3H，J = 6.9 Hz)。 MS(ES)m/z 5 92.3 [M + H] + 化合物3 1的合成
將三氯乙釀基異氰酸酯（TCAI)(1.1 μί，0.009 mmol)加入〇 °(3之 30d(5 mg，0.008 mmol)的二氯甲烷（0.7 mL)溶液中。 反應於〇°C攪拌30分鐘，然後將中性氧化鋁加入。令混合 物攪拌5_30分鐘後浸入氧化鋁墊。用 DCM/MeOH 50: 1 混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾得出粗製產物，其以 管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 3 : 1至1 : 2)。得到化合 -105- (102) 200811128 物3 1(3.5 mg，產率：66%)，其爲白色固體。 ln NMR(CDC13 5 3 00 ΜΗζ)δ : 8.43(d， 1Η，J = ，7.29-7.19(m，6H，），6.91(dd，1H，J 二 11.7， ，6.77(br dd，1 H，J = 1 0 · 2，9 · 6 H z)， 6.51(d，1H，J = 8.1 Hz)，6.16(d，1H，J = 11. 5.69-5.63 (m，2H)，5.5 9-5.54(m，1H)， 5.31(d，1H，J = 9.3 Hz)，5.12(br s，1H，）， 4.91-4.84(m，1H)，4.76-4.70(m，1H)， 4.31-4.13(m，2H，CH-5)，3.66(s，3H)， 3.20(dd，1H，J = 13.5，6.9 Hz)， 3.09(dd，1H，J = 13.5，6.6 Hz)，2.89-2.81(m 2.48 -2.3 5 (m，2H)，2.28-2.23 (m，3H)，2.05(s 2.01-1.90(m，1H)，1.81(s，3H)， 1.15(d，3H，J = 6.6 Hz)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ ： 168.9，166.5， 157.1 ， 145.4， 140.6， 137.9， 13 6.4， 134.4， 132.1，129.7，128.8，127.2，124.6，124.6， 120.7 ， 108.5 ， 105.6 ， 82.1 ， 74.8 ， 55.7 ， 54.6 37.2，33.1，30.5，26.2，21.2，17.3，16.4。 化合物8的合成 10.5 Hz) 11.4 Hz) 4 Hz)， ，：IH)， ，3H)， 161.9, 133.9 ， 122.7 ， ，38.7 ， 106- (103) 200811128
將三氯乙醯基異氰酸酯（TCAI)(3 pL ’ < °C 之 30e(13 mg，0.023 mmol)的 __* 氯亏 。反應於0 °C攪拌3 〇分鐘，然後將中性 合物攪拌5-30分鐘後浸入氧化鋁墊。月 1混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾 以管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 3: 1 合物8(14.3 mg，產率：1〇〇%)，其爲白 於實例4所列的物理與光譜特徵（1 Η，1〗 實例9 流程6描述數個本發明化合物的合成法 〇conh2 V Cl • 025 mmol)加入 0 院（1 · 7 m L)溶液中 氧化鋁加入。令混 ί DCM/MeOH 50： 得出粗製產物，其 至1 : 2)。得到化 色固體且具有相當 C NMR 與 Ms) 0 -107- (104) 200811128
TBSO dcm TBS0 33 34 〇T〇Et)2 C02Me , |
Meo C02Me Jk 1) LiOH, Diox:H20
TBSO 2) HCI/MeOH 35
化合物3 流程6 中間物3 2的合成 -108- (105) 200811128
TBSO
C〇2Et TBSO 將KHMDS(28.1 ml，14.07 mmol)逐滴加入於氬氣下，-78 °C及攪拌中的4-膦酸基巴豆酸三乙酯（3·7 g，14.66 mmol) 與 18-冠醚-6(6.2 g，23.46 mmol)於無水 THF(59 mL)溶液 中、。15分鐘後逐滴加入酵12(2.35 g，5.86 mmol)，於室 溫攪拌20小時。然後，以飽和NH4C1溶液（200 mL)中斷 反應，以EtOAc稀釋。將有機相乾燥（Na2S04)後減壓蒸乾 。管柱色層分析純化（己烷/ EtOAc 20 : 1至1 〇 : 1 )得到2·7 g(產率：93 %)三烯32。 1H-NMR(3 00 MHz » CDC13)5 ： 7.3 1 (dd， 1H， J = 1 1 ·2，1 5.3 Hz)， 6.53(d， 1H，J =1 5.0 Hz)， 6.21(dd ， 1H， J = 1 1·7，13.8 Hz)， 5.84(d ， 1H，J =15.1 Hz)，5.61(d，1H，J =9.6 Hz)， 4.17(m， 2H)， 3.72(m，1H)，3.63(m，2H)， 2.61(m，1H) ，1.78(s ，3H) ，1.67(m ’ 2H)，1.26(m，3H) 5 0.94(d，3H，J = 6.7 Hz)，0.87(s，18H)，0.01(m，12H) 0 中間物3 3的合成
HO
C02Et TBSO -109- (106) (106)200811128 將對甲苯磺酸Π比淀（663 mg，2.64 mmol)加入32(3.75 g， 7.54 mmol)的 EtOH(38 mL)溶液中。反應混合物於室溫攪 拌1 7小時。然後將溶劑於減壓下移除，所得油以管柱色 層分析（己院/ E t Ο A c 4 : 1至1 : 1 )純化得到2 · 1 1 g (產率： 7 3%)醇 33 ° iH-NMROOO MHz，CDC13)5 : 7.31(dd，1H，J=10.8，15·0Ηζ)， 6.52(d，1H，J = 15.3 Hz)， 6.23(dd，1H，J = 11.1，15.0 Hz)， 5.86(d，1H，J = 15.3 Hz)，5.52(d，1H，J = 9.9 Hz)， 4.18(q，2H，J = 7.5 Hz)，3.72(m，3H)，2.73(m，1H)， 1.82(s，3H)，1.68(m，2H)，1.28(t，3H，J = 7.2 Hz)， 0.98(d，3H，J = 6.6 Hz)，0.88(s，9H)，0.08(m，6H)。 中間物3 4的合成
令醇 3 3 ( 1 3 0 mg，0.34 mmol)在室溫及惰性氣體下於 DCM(3.4 mL)中攪拌，將過碘烷氧化劑（DMP)(2 8 8.5 mg， 0·68 mmol)—次加入。攪拌反應至完成（TLC，約 1小時） ，然後以NaHC03(飽和溶液）中斷反應，以DCM萃取，鹽 水清洗’硫酸鎂乾燥，過濾後真空濃縮。產物以管柱色層 分析純化，以EtOAc/己烷1 : 4沖提，得出約125 mg(產 -110- (107) (107)200811128 率：96%)醛34，其爲無色油。 h-NMROOO MHz，CDC13)S : 9.79(s，1H)， 7.31(dd，1H，J = 11.1，15.3 Hz)， 6.52(d，1H，J = 15.3 Hz)， 6.25(dd，1H，J = 11.1，15.3 Hz)， 5.87(d，1H，J = 15.3 Hz)，5.48(d，1H，J = 10.5 Hz)， 4.19(q，2H，J = 7.2 Hz)，4.03(m，1H)，2.69(m，1H)， 2.54(m，2H)，1.80(s，3H)，1.29(t，3H，J = 6.9 Hz)， 1.01(d，3H，J = 6.9Hz)，0.88(s，9H)，0.06(m，6H)° 中間物3 5的合成
C〇2M© i I TBSO
將 KHMDS(1.3 4 ml，0·67 mmol)逐滴加入於氬氣下，-78°C 及攪拌中的磷酸酯（170 mg，0.67 mmol)與18-冠醚-6(357 mg，1.35 mmol)於無水THF(10 mL)溶液中。15分鐘後， 以30分鐘期間逐滴加入醛3 4( 1 70 mg，0.45 mmol)的無水 THF(8.5 mL)溶液，於-78°C攪拌90分鐘。然後，以飽和 NH4C1溶液中斷反應，溫熱至室溫，以二氯甲烷稀釋。將 有機相乾燥（Na2S04)後減壓蒸乾。管柱色層分析純化（己烷 /EtOAc 20 ： 1 至 10: 2)得到 170mg(產率：82%)(E)-35。 ]Η-ΝΜΚ(3 00 MHz ^ CDC13)6 ： 7.29(dd，1H，J = 10·8，15.3 Hz)， -111 - (108) (108)200811128 6.50(d，1H，J = 1 5.3 Hz)， 6.19(dd，1H，J = 10.8，15.0 Hz)， 5.83(d，1H，J = 15.3 Hz)，5.48(d，1H，J = 10.2 Hz)， 5.33(t，1H，J = 7.2 Hz)，4.17(m，2H)，3.71(s，3H)， 3.61(m，1H)，3.58(s，3H)，2.73(m，1H)，2.57(m，2H) ，1 .71 (s，3H)，1 ·25(ιη，3H)，0.97(d，3H，J = 6.7 Hz)， 0.88(s，9H)，0.03(m，6H)。 中間物3 6的合成
將 LiOH(15.8 mg，0.66 mmol)加入酯 3 5 ( 1 4 0 m g，Ο · 3 Ο mmol)的 20 %水/二氧P山（7 mL)溶液中，令混合物於 60°C 攪拌4小時。冷卻混合物，以DCM稀釋後以HC1(0.5N， 10 mL)清洗。水相以 DCM重複萃取，合倂的有機層經 Na2S04乾燥，過濾蒸乾得到粗製二-酸，其未進一步純化 即使用於下一步驟中。 將濃HC1(43 μ!〇加入粗製物的MeOH(5.2 mL)溶液中 ，所得混合物於室溫攪拌1小時。然後令溶劑於減壓下移 除，所得油以管柱色層分析純化（己烷/EtO Ac 1 : 4至 EtOAc/MeOH 5 : 1)得到 72 mg(產率：70%)酸 36，其爲無 色油。 iH-NMROOO MHz，CDC13)5 : -112- (109) (109)200811128 7.40(dd，1H，J = 10·8，15.0 Hz)， 6.57(d，1 H，J = 1 5 ·0 Hz)， 6.31(dd，1H，J = 1 1.4，15.3 Hz)， 5.89(d，1H，J = 15.0 Hz)，5.60(m，1H)， 5.52(d，1H，J = 10.2 Hz)，4.22(m，1H)，3.64(s，3H) 2.90(m，1H)，2.38(m，2H)，1.84(s，3H)， 1.15(d，3H，J = 6.9 Hz)。 化合物3 7的合成
氬氣下將酸36(30 mg，0.103 mmol)於無水DCM的溶液加 入胺 27a(37.6 mg，0.093 mmol)的 DCM/DMF(10·· 1，1.3 mL)溶液中，然後於 0°C冷卻。將 DIPEA(26 μί，0.14 mmol)，HOAt(12.7 mg，0·093 mmol)與 HATU(35.4 mg， 0.0 9 3 m m ο 1)加入此溶液，3 0分鐘後移去冷水浴。反應混 合物於室溫攪拌3小時，以NH4C1飽和水溶液中斷反應， 倒入水中，以DCM萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥， 過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 2 : 1至 1 : 4)得出醯胺3 7(34.7 mg，產率：55%)，其爲油狀。 lU NMR(CDC13 ^ 500 ΜΗζ)δ ： 7.8 8 (d，1 H J = 1 0 · 5 Hz)， 7.26(dd，1H，J = 14·4，1 1 ·4 Hz)， -113- 200811128 - (110) 6.72(dd，1H，J = 9.9，9.6 Hz)， 6.50(d，1H，J = 15.3 Hz)，6.31-6.22(m，2H)， 5.94(d，1H，J = 14.7 Hz)，5.61-5.54(m，2H)， 5.44(d，1H，J = 9.9 Hz)，4.87-4.79(m，1H)， 4.45(d，1H，J = 9.3)，4.24-4.16(m，1H)， 3.77-3.44(m，1H)，3.64(s，3H)，2.96-2.2.81(m，ih)， 2.3 9-2.3 5 (m，2H)，2.16·2·15(ηι，4H)，2.01(s，3H)， 1.82(s，3H)，1.14(d，3H，J = 6.6 Hz).1.02(s，9H)， 0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)。 化合物3 8的合成
於N2與室溫下，將TBAF的1M THF溶液（83 pL，0.08 mmol)加入 37(28 mg，〇·〇4 mmol)之 THF(0.6 mL)溶液中。 反應於室溫攪拌18小時，然後以NH4C1飽和水溶液中斷 反應，再以EtOAc萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥， 過濾後濃縮。殘留物以快速層析純化（己烷/EtOAc 3 : 1至 1 : 2)得出醇3 8(22 mg，產率：96%)，其爲白色固體。 1H NMR(CDC13，5 0 0 ΜΗζ)δ : 9 · 0 6 (d，1 Η，J = 9 · 9 Η ζ)， 7.24(dd，1Η，J = 14·7，10·5 Hz)， 6.76(d，1Η，J = 9·6 Hz)，6.74(dd，1Η，J = 9.6，9.6 Hz) -114- 200811128 • (111) ，6.50(d，1H，J = 15.3 Hz)， 6.25(dd，1H，J = 15.3，11.1 Hz)， 5.99(d，1H，J = 14.7 Hz)，5.6 5-5.60(m，2H)， 5.45(d，1H，J = 9.9 Hz)，4.87-4.81(m，1H)， 4.45(d，1H，J = 9.3)，4.24-4.16(m，1H)， 3.74-3.64(m，1H)，3.64(s，3H)，3.22-3.17(m，1H)， 2.95-2.2.82(m，1H)，2.40-2.3 5(m，2H)， 2.23-2.16(m，4H)，2.05(s，3H)，1.81(s，3H)， 1.13(d，3H，J = 6.6Hz)，l.〇3(s，9H)。 化合物3的合成
將三氯乙醯基異氰酸酯（5.1 μί’ 0.04 mmol)加入〇°C之化 合物38(20 mg，0.04 mmol)的二氯甲垸（0.35 mL)溶液中。 反應於〇°C攪拌30分鐘，然後將中性氧化鋁加入。令混合 物攪拌5-30分鐘後浸入氧化鋁墊。用 DCM/MeOH 50: 1 混合物將產物洗出。濾液於真空蒸乾得出粗製產物，其以 管柱色層分析純化（己烷/EtOAc 1 : 1至1 : 3)。得到化合 物3(13.6 mg，產率：63%)，其爲白色泡沬且具有相當於 實例3所列的物理與光譜特徵（1 Η，13 C N M R與M S )。 -115- 200811128 ， (112) 實例ίο 流程7描述化合物7的合成法。
i) HCI/MeOH ii) NH3/MeOH Η Η >=< Bu3Sn C02H
40
HATU, HOAt DIPEA DCM/DMF
NH2 41
中間物4 0的合成
nh2 〇 將 66 mL 1.25 M HC1 的 MeOH 溶液力[]入 Boc-tert-LeuCONH2 39(依 Pozdnev，V. F.，Tetrahedron Letters 1995，36，7115-7118 所述步驟製備）（1.9 g，8.26 mmol) -116- (113) (113)200811128 的M e Ο Η溶液中。反應混合物於室溫攪拌2小時後減壓濃 縮。令所得固體懸浮於M e Ο Η中，以濃氫氧化銨中和。迴 旋濃縮移除溶劑，將粗製物溶於二氯甲烷中。溶液經 Na2S〇4乾燥，過濾後濃縮得出73 0 mg(產率：68%)中間物 40，其爲白色固體。 4 NMR(CDC13 ， 3 00 ΜΗζ)δ : 6.6 5 · 6 · 5 5 (b r s ， 1 Η)， 5.65 -5.5 5 (br s，1H)，3.18(s，1H)，1.65 - 1.5 5 (br s，2H) ，1.05(s，9H)。 中間物41的合成
氬氣下將（Z)-3-三丁錫丙烯酸（3 06 mg，0.85 mmol)於無水 DCM 的溶液力□入胺 40(100 mg ， 0.77 mmol)的 DCM/DMF(10 : 1，7.7 mL)溶液中，然後於〇°C冷卻。將 DIPEA(0.27 mL， 1.54 m m ο 1)，Η O A t (11 5 · 6 mg，0.85 mmol)與 HATU(3 23 mg，0.85 mmol)加入此溶液，30 分鐘 後移去冷水浴。反應混合物於室溫攪拌2小時，以NH4Cl 飽和水溶液中斷反應，倒入水中，以D C Μ萃取。合倂有 機層，以N a2 S 〇4乾燥，過濾後濃縮。殘留物以快速層析 純化（己烷/ EtOAc 10·· 1至1: 1)得出醯胺41(228 mg，產 率：63%)，其爲白色泡沬。 -117- (114) (114)200811128 4 NMR(CDC13，3 00 ΜΗζ)δ ·· 6 · 99(d，1Η，J = 12 · 3 Hz) ，6.77(d，1H，J = 12.3 Hz)，6.47(d，1H，J = 9.6 Hz)， 6.38(br s，1H)，6.12(br s，1H)， 4.46(d，1H，J = 9.9 Hz)， 1·48-1·40(πι，6H)，1.31-1.19(m，12H)，1.00(s，9H)， 0.8 9-0.8 3 (m，9H)。 13C NMR(CDC13，75 ΜΗζ)δ : 1 7 3 · 4，1 6 6 · 6，1 5 3 · 4， 136.6， 60.0， 35·0， 29.6， 27.6， 26.8， 14.0， 11.7。 化合物7的合成
將噻吩羧酸銅（19·1 mg，0.10 mmol)加入0°C 之烯基錫 4 1 (227.6 mg，0.48 mmol)與 17a(200.9 mg，0.58 mmol)的 NMP(5 mL)溶液中。令反應於〇°C攪拌45分鐘後於室溫攪 拌20分鐘。然後，粗製混合物以中性鋁石栓過濾，以 £1〇八〇/乙醚5 0:5 0清洗，合倂濾液，以：《(：10.1%清洗。 有機溶液乾燥後蒸乾得出粗製產物，其以管柱色層分析純 化（二氯甲烷/MeOH 100: 1至 10: 1)得出化合物 7(65.7 mg，產率：34%)，其爲白色泡沫。此合成產物具有相當 於實例3所列的物理與光譜特徵"Η，13C NMR與MS)。 當以胺基酸（8〇(：-'^1^1^11(：0>^2)的消旋混合物進行這 -118- (115) (115)200811128 些反應時得到化合物7的異構物（1 5 R) °異構物的最終混 合物（15 mg)以半製備逆相HPLC分離（SymmeUyPrep C18 7 μιη，7.8x150 mm，梯度 H20: MeOH 75 分鐘由 50 至 70% MeOH，U V 偵測，流速 2 · 5 mL/miη，[rt((1 5 R)- 7): 18.15 分鐘，rt((15S)-7)] : 19.62 分鐘），得到 3·1 mg 純的 (15R)-化合物7與2.9 mg純的（15S)-化合物7 :
lH NMR(MeOD » 5 00 ΜΗζ)δ ： 7.23(dd，1Η，J = 12·5，11.5 Hz)， 6.94(dd，1H，J = 12·5，1 1 ·5 Hz)， 6.18(d，1H，J = 12.0 Hz)，5.91_5.88(m，1H)， 5.86(t，1H，J = 4.5 Hz)，5.34(d，1H，J = 10.0 Hz)， 4.33 -4.28(m，1H)，3.64(s，3H)，2.92-2.8 8(m，1H)， 2.47-2.44(m，2H)，1 .85(s，3H)， 1.17(d，3H，J = 6.6Hz)，1.02(s，9H)。 13C NMR(MeOD， 125 ΜΗζ)δ : 1 7 5 · 3， 1 6 8 · 6， 1 6 4 · 0， 146.0，140.8，138.2，135.4，135·4，125.5，121.9， 111.1 ， 83.5， 61.8， 55·9， 38.4， 35·0， 27.2， 27·1 ， 17·3 ，16.8 。 -119- (116) 200811128 實例1 1 流程8描述得到化合物4 2與4 3的方法。
DMP, DCM
流程8 化合物4 2的合成
(117) (117)200811128 將苯基異氰酸酯（29 mL，0.27 mmol)加入醇30a(5 mg ，8·8 μιηοΐ)的吡啶（0.45 mL)溶液中。反應於室溫攪拌20 小時，然後以NH4C1飽和水溶液中斷反應，再以EtOAc 萃取。合倂有機層，以Na2S04乾燥，過濾後濃縮。殘留 物以快速層析純化（己烷/EtOAc 20 ·· 1至1 : 1)得出化合物 42(2.7 mg，產率：44%)，其爲白色固體。 lU NMR(CDC13 » 3 0 0 MHz) δ ： 8 · 8 1 - 8 · 7 7 (m，1 Η)， 7.46-7.43 (m，2Η)，7.34-7.23 (m，3H)，7.11-7.06(m，2Η) ，6.8 8-6.77(m，2H)，6.39(d，1H，J = 9.9 Hz)， 6.10(d，1H，J = 11.7 Hz)，5.67-5.5 7(m，3H)， 5.27(d，1H，J = 9.9 Hz)，4.8 5 -4.7 8 (m，1H), 4.62-4.56(m，1H)，4.54(d，1H，J = 9.3 Hz)， 4.25-4.17(m，1H)，3.66(s，3H)，2.87-2.80(m，1H)， 2.41-2.38(m，5H)，2.21-2.13(m，1H)，2.08(s，3H)， 1.82(s，3H)，1 · 1 6(d，3H J = 6·6 Hz)，1 .07(s，9H)。 化合物4 3的合成
令醇 3 0 a ( 5 m g，8.8 8 μ m ο 1)在室溫及惰性氣體下於 DCM(0.1 mL)中攪拌，將過碘烷氧化劑（periodinane)(7.5 -121 - (118) (118)200811128 mg’ 0.018 mmol)—次加入。攪拌反應至完成（TLC，約1 小時），然後以NaHC03(飽和溶液）中斷反應，以DCM萃 取，鹽水清洗，硫酸鎂乾燥，過濾後真空濃縮。產物以管 柱色層分析純化，以EtOAc/己烷1 : 1沖提，得出約4.5 mg(產率：90%)酮43，其爲無色油。 lU NMR(CDC13 ^ 3 00 ΜΗζ)δ ： 8 · 3 2 (d，1 Η，J = 9.9 Hz)， 7.31-7.23(m，1H)，6.91(dd，1H，J = 11.7，11.4 Hz)， 6.84(dd，1H，J 二 9.9，8.7 Hz)，6.26(d，1H，J = 8.7 Hz) ，6.18(d，1H，J=11.4Hz)，5.78-5.73(m，1H)， 5.68(d，1H，J = 11·4 Hz)，5.64-5.61(m，1H)， 5.3 0-5.2 7(m，1H)，4.94-4.86(m，1H)， 4.41(d，1H，J = 9.0 Hz)，4.25-4.17(m，1H)， 3.66(s，3H)，3.18(dd，4H，J = 18.3，7.2 Hz)， 2.89-2.75 (m，1H)，2.44-2.3 8(m，2H)，2.04(s，3H)， 1.84(s，3H)，1.16(d，3HJ = 6.9Hz)，1.05(s，9H)。 實例1 2 :偵測抗腫瘤活性之生物分析 此分析的目的爲評估待測試樣的體外胞抑性 (cytostatic)(延緩或阻止腫瘤細胞生長的能力）或胞毒性（殺 死腫瘤細胞的能力）活性。 -122- (119) (119)200811128 細胞系 I名稱 ATCC編號 物種 組織 特徵 Α549 CCL-1 85 人類 肺 肺癌（NSCLC) ΗΤ29 ΗΤΒ-38 人類 結腸 結腸直腸腺癌 MDA-MB-23 1 ΗΤΒ-26 人類 乳房 乳腺癌 利用SBR比色分析評估胞毒性活性 利用硫玫瑰紅B(SRB)反應的比色分析已被採用定量 測量細胞生長與存活率（依Skehan P等人，J. Natl. Cancer Inst. 1990，82，1107-1112，所述技術）。 此分析形式使用 SB S-標準 96孔細胞培養微盤 (Faircloth 等人，Methods in cell science，1 9 8 8，11(4)， 2 0 1 -205 ； Mosmann 等人，Journal of. Immunological. Methods，1 9 83，65(1-2)，5 5-63 )。所有此硏究所用細胞 系（衍生自不同類型的人類癌症）得自美國菌株保存中心 (ATCC)。 將細胞保持於 Dulbecco’s Modified Eagle 介質 (DMEM)，其力ϋ有 10%胎牛血清（FBS)，2mM L-麩醯胺， 100 U/mL青黴素與100 U/mL鏈黴素，以及於37°C，5% C02與98 %濕度下。爲此試驗，自次簇集的（subconfluent) 培養物以胰蛋白晦處理而採集細胞，然後於計算與碟培養 前再次懸浮於新鮮介質中。 將細胞接種於9 6孔微滴定盤，每孔1 5 0 μ L 5 X 1 0 3細 胞，並令細胞於無藥物介質中接至盤表面1 8小時。各細 胞系對照盤（未處理）如下固定後作爲零點時間的參考値。 -123- 200811128 • (120) 之後將測試試樣（50 μί，十次連續稀釋，由10至0.00262 pg/mL)加至培養中。48小時暴露後，以SRB方法估計抗 腫瘤功效：簡言之，於室溫下將細胞以PB S清洗兩次，於 1 %戊二醛溶液中固定15分鐘，以PBS潤洗兩次，用0.4% S RB溶液染色3 0分鐘。然後，細胞以1 %乙酸溶液潤洗數 次後風乾。然後用1 〇 m M t r i z m a b a s e溶液萃取出S R B，以 自動分光光度盤讀計測量4 9 0 nm的吸收。細胞存活率表 爲對照組細胞生長的百分比。測試試樣的最終攻效以NCI 演算法（Boyd MR and Pauli KD. Drug Dev. Res. 1995，34 ，9卜104)估計。 以三次培養的平均 + S D，非線性迴歸分析自動產生 劑量-響應曲線。以自動內插法計算三個參考參數（NCI 演算法）：GI5〇 =產生50%生長抑制的濃度；TGI =總生長 抑制（胞抑性功效）與LC5G =產生50%淨細胞殺死（胞毒性功 效）的濃度。 抗有絲分裂分析議定書
細胞培養的有絲分裂比例（有絲分裂被制止的細胞百分 比）用特定96孔微盤免疫分析（其定量偵測特定有絲分裂標 記物）來估算。HeLa細胞（h-子宮頸癌，ATCC# CCL-2)在 有或無測試試樣下培養18小時。之後，細胞以PBS清洗 ，於冰上溶解於 75 pL剛製備好的溶解緩衝液（ImM EGTA(pH 7.5)，0.5 mM PMSF 與 1 mM NaV03)中歷時 30 分鐘。將一份細胞萃取液（60 μ!〇移至高結合表面ELISA -124- 200811128 ， (121) 盤，於室溫置於高速真空中乾燥2小時。然後於30°C以 100 μί PBS-l% BSA將各盤中斷歷時30分鐘，接著依序 與抗-ΜΡΜ2 —級（primary)小鼠單株抗體（Upstate Biotechnology，cat # 05-368)於 4°C 培養 18 小時’適宜的 過氧酶-共軛二級抗體於3(TC培養1小時。0.02% Tween-20充分清洗後，以30 μΐ^ TMB(3,3’，5,5’-四甲基聯苯胺）於 3 0°C進行過氧酶反應30分鐘。加入30 pL 4% H2S04溶液 而停止反應。以微盤分光光度計測量45 0 nm O.D.進行定 量分析。結果表爲IC5G，即，相較於對照未處理的培養， 於受處理細胞培養中產生5 0 %有絲分裂抑制的試樣濃度。 表9與1 0例示本發明化合物生物活性的數據。 表9.胞毒性分析-活性數據(單位：M) 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 1 MDA-MB-231 GIso 4.45E-10 9.85E-09 9.24E-10 — 6.13E-10 TGI 9.90E-10 2.15E-08 2.47E-09 1.49E-09 LC50 2.80E-09 7.20E-08 1 9.57E-09 8.23E-09 HT29 GI50 4.62E-10 8.31E-09 4.45E-10 < 4.31E-10 TGI 6.10E-10 1.09E-08 7.59E-10 9.28E-10 I LC50 9.90E-10 1.72E-08 > 1.65E-07 1.12E-09 A549 GI50 3.79E-10 8.63E-09 1.02E-09 5.95E-10 TGI 1.09E-09 2.37E-08 4.29E-09 2.45E-09 _ LC50 > 1.65E-07 1.65E-05 —> 1.65E-07 > 1.64E-06 -125- 200811128 (122) 表9.(續） 化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 MDA-MB-231 GI5〇 1.03E-10 4.90E-10 4.20E-07 3.46E-09 TGI 4.56E-10 3.21E-09 8.41E-07 1.01E-08 LC50 4.90E-09 1.55E-08 2.45E-06 4.12E-08 HT29 GI50 4.39E-11 5.91E-10 4.20E-07 2.14E-09 TGI 1.28E-10 1.01E-09 5.44E-07 3.13E-09 LC50 > 1.69E-07 4.90E-09 8.16E-07 6.27E-09 A549 GI50 6.08E-11 7.60E-10 6.18E-07 3.63E-09 TGI 3.21E-10 > 1.64E-06 1.19E-06 1.30E-08 LC50 > 1.69E-07 > 1.64E-06 > 2.47E-06 > 1.65E-06 表9.(續) 化合物29a 化合物29d 化合物29e 化合物30al MDA-MB-231 GI50 1.18E-06 1.10E-06 1.14E-06 1.95E-09 TGI 2.80E-06 1.39E-06 1.48E-06 9.41E-09 LC5〇 6.20E-06 1.83E-06 2.07E-06 8.52E-08 HT29 GI50 6.05E-07 8.29E-07 2.07E-06 1.35E-09 TGI 1.42E-06 8.72E-07 2.21E-06 2.13E-09 LC50 4.43E-06 9.28E-07 2.36E-06 1.01E-08 A549 GI5〇 8.86E-07 4.64E-07 1.15E-06 2.31E-09 TGI 3.40E-06 8.01E-07 1.77E-06 1.37E-07 LC50 8.56E-06 1.38E-06 2.66E-06 > 1.78E-06 -126- 200811128 (123) 表9.(續） 化合物30b 化合物30c 化合物30d 化合物30f MDA-MB-231 GIso 2.08E-08 9.83E-10 3.10E-10 6.94E-07 TGI 5.11E-07 5.83E-09 7.03E-10 1.07E-06 LC50 5.11E-06 5.28E-08 > 1.67E-08 1.61E-06 HT29 GI5〇 9.84E-09 4.74E-10 1.32E-10 4.88E-07 TGI 9.27E-08 8.38E-10 2.51E-10 7.13E-07 LC50 4.73E-06 > 1.82E-07 > 1.67E-08 1.05E-06 A549 GI50 2.27E-08 7.10E-10 3.18E-10 4.88E-07 TGI 3.22E-07 3.10E-09 1.06E-09 6.57E-07 LC50 > 1.89E-05 > 1.82E-07 > 1.67E-08 9.19E-07 表9.(續) 化合物30e 化合物31 化合物37 化合物38 MDA-MB-231 GI50 2.31E-08 7.50E-11 3.10E-06 6.04E-08 TGI 6.57E-08 1.50E-10 5.61E-06 > 1.78E-07 LC50 2.66E-07 3.59E-10 > 1.48E-05 > 1.78E-07 HT29 GI50 1.35E-08 4.06E-11 1.92E-06 3.91E-08 TGI 2.13E-08 1.02E-10 2.95E-06 6.39E-08 LC50 4.44E-08 > 1.56E-08 1.00E-05 > 1.78E-07 A549 GI5〇 3.55E-08 9.22E-11 3.54E-06 4.62E-08 TGI 3.02E-07 2.19E-10 6.64E-06 6.75E-08 LC50 3.55E-06 > 1.56E-08 1.39E-05 > 1.78E-07 -127- 200811128 (124) 表9.(續） 化合物 化合物 化合物 化合物 (21S)-1 (21S)-5 (15R)-7 (21S)-30a MDA-MB-231 GI5〇 1.65E-09 4.56E-09 7.66E-07 2.49E-09 _ TGI 5.77E-09 1.86E-08 2.47E-06 2.13E-08 LC50 3.46E-08 1.03E-07 > 2.47E-05 2.84E-07 HT29 GI50 8.91E-10 2.53E-09 3.46E-07 2.66E-09 TGI 1.63E-09 2.87E-09 5.93E-07 3.02E-09 LC50 2.31E-08 3.88E-09 1.31E-06 > 1.63E-06 A549 GI5〇 2.14E-09 6.92E-09 1.04E-06 3.73E-09 TGI 4.29E-08 2.87E-08 3.46E-06 1.95E-07 LC50 > 1.65E-06 > 1.69E-06 > 2.47E-05 > 1.63E-06 表1 〇 .抗有絲分裂分析-化合物1與2的活性數據 (單位：M) IC5〇 化合物1 2.64E-8 化合物2 2.64E-8 -128-

Claims (1)

  1. (1) 200811128 十、申請專利範圍 i 種如通式I之化合物，
    工、 u XV a ’ Q C 丨 NRaC〇Rb，與 NRac(NRa)NRaRb ; P . ^ NRaRb R2與L各獨立選自氯，經取代或未 c2.Cl2,^^f 炔基； 〜取代或未經取什p 、C2-C R41，，R43，Rm，R ，經取代或未經取代c”c” R47〜與R“各獨立選自彳 C”烯基與經取代或未經取代C2:c &取代或未經取代c: —5 L與r7各獨立選自氫 ，-’ 經取代kCl2院基 a，C〇〇Ra，經取代以 SV /4^ r. &代或未經取 r p , 取代或未經取代C2-C"块基，或r」…”燦基與經 子與C原子可合倂形成 $〜R“與其所接N原 Ra與Rb各獨立楚 工〜代或未經取代雜環基，· 經取代或未經取：C氫’經取代或未經取代c”c"垸基， 炔基’'經取代或未二C:、2烯基，經取代或未經取代c2-Ci2 ; ’、工又代芳S與經取代或未經取代雜環基 各虛線表示任意額外的鍵; -129- (2) 200811128 或其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異 構物。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式II R1、
    其中Ri，R41，R43與R48，R5，R6與R7如申請專利範圍 第1項定義，或其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、 前藥或立體異構物。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2與R3各 獨立選自氫與經取代或未經取代Ci-q烷基，或其醫藥可 接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構物。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2與R3爲 氫，或其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立 體異構物。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 中Ri係選自氫，〇Ra與〇CORa，其中Ra係選自氫與經取 代或未經取代Ci-Cs烷基，或其醫藥可接受鹽、衍生物、 互變異構物、前藥或立體異構物。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中h爲氫或甲 氧基，或其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或 立體異構物。 7. 如申請專利範圍第1或3或4項之化合物，其中 -130- 200811128 (3) 八42 7 八44 , R ρ 取代Cl_C，，6或其二自氫與經取代或未輕 物、前藥或立體異構物。 ％、w生物、互變異_ 8·如申請專利範圍第”頁之化合物 一…”各獨立選自氫， 二“ 經取代或未終取什里 一 ^或未I取代甲基， 或其醫藥可接受鹽、衍生 2取：弟二丁基， 構物。 ！長異橇物、前藥或立體異 R，9r如申請專利範圍第8項之化合物，其中r42, R44, 4 5 4 6與R47爲氫，或其醫藥可接受臨 苗趨-^ 」垵义鹽、侪生物、g _ 異構物、則藥或立體異構物。 包長 10·如申請專利範圍第丨至4 苴由p 貝中任一項之化合物， 43 一 R48各獨E選自氫與經取代或未經取代 烷基，或其醫藥可接 前藥或立體異構物。 仍生物、互變異構物、 "·如申請專利範圍第10項之化合物，苴中R41，R 與〜各獨立選自氯，經取代或未經取代甲基，經取^ 未經取代異丙基與經取代或未經取代第三了基’或宜醫藥 可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構物。 12·如申請專利範圍第n項之化合物，其中Rq跑 ^一爲甲S，或其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物二、 前藥或立體異構物。 13·如申請專利範圍第12項之化合物，其中R48係選 自異丙基，第三丁基與苯甲基，或其醫藥可接受鹽、衍生 -131 - 200811128 • (4) 物。 項中任一項之化合物， 代或未經取代Cl_C6烷 互變異構物、前藥或立 物、互變異構物、前藥或立體異構 14·如申請專利範圍第1 g 4 其中R5與R6各獨立選自氫與經取 基，或其醫藥可接受鹽、衍生物、 體異構物。 4項之化合物’其中R 5與R 6 加生物、互變異構物、前藥或 15 ·如申請專利範圍第 爲氯’或其醫藥可接受鹽 JLL體異構物。 如申請專利範圍第i $ 1 其中R7係選自氫，經取代或項中任一項之化合物， 代或未經取代c2-Cl2烯基二Cl_Cl2烷基與經取 g變異_E /、醫藥可接受鹽、衍生物、 物、則樂或立體異構物。 17.如申請專利範圍第16 氫與經取代C2e ^ ”之化曰物，其中R7係選自 變里構物：:12論’或其醫藥可接受鹽、衍生物、互 長/、構物、刖樂或立體異構物。 ，且=基T利範圍第17項之化合物，其中R·基 :基的―或多個位置經下列取代：鹵素，。… ，◦⑽HR，，〇⑶n(r,)2 各獨立選自氫，經取代或未經取代c c 未經取代c2-Cl2烧甚取代Ci-Cu院基，經取代或 與經取代或未經取代㈣ο _ 乂代C2C12炔基 ^:變® _ 土，或/、醫樂可接受鹽、衍生物、 互變異構物、_或立體異構物。 1 9 ·如申請專利範圍 1 ^ ώ ^ 員中任一項之化合物， ㈣㈣位置㈣㈣鍵，或其醫藥可接受鹽 -132- 200811128 (5) 、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構物。 2 0.如申請專利範圍第1或2項之化合物，具有下式
    -133- (6) 200811128 〇
    或其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異 構物。 2 1 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，具有下式
    -134- (7)200811128
    -135- 200811128 τ (10)
    或其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異 構物。 22 . —種得到如申請專利範圍第1至2 1項中任一項之 化合物或其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或 立體異構物之方法，包括自石海紅頭石海綿 (Lithoplocamia lithistoides)進行萃取與單離的步驟。 2 3 · —種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至2 i 項中任一項之化合物，或其醫藥可接受鹽、衍生物、互變 異構物、則樂或體異構物，與醫藥可接受稀釋劑或載劑 0 2 4 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或 其醫樂可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構 物，係作爲藥物。 2 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或 -138- 200811128 嚅 （11) 其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體異構 物，係作爲治療癌症的藥物。 2 6.—種如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合 物或其醫藥可接受鹽、衍生物、互變異構物、前藥或立體 異構物之應用，係用於製備藥物。 27.如申請專利範圍第26項之應用，其中藥物係用於 治療癌症。 -139 200811128 七、指定代表圖 (一） 、本案指定代表圖為··無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    -4-
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