TW200808304A - Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of depression - Google Patents

Description

200808304 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係指涉苯并-雜芳基磺醯胺衍生物用於治療 憂鬱症之用途，其包括單一療法以及連同至少一抗憂鬱 劑的協同療法。 【先前技術】 發明背景 情緒性疾患分為憂鬱性疾患（亦即單極型憂鬱症） 與兩極病症。憂鬱性疾患又分為重鬱症、低落性情緒疾 患（或輕鬱症）以及他處未註明之憂鬱性疾患 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 4th Edition, American Psychiatric Association，1994)。重鬱症（或單極型憂鬱症 (unipolar dpression)的特徵是一或多次重鬱發作事 件’其係定義為每曰情緒低落持續最少兩周。發作事件 的特徵可為悲傷、漠然或冷淡，或敏感且通常和眾多神 經營養功能一包括睡眠型態、食慾與體重一的改變有 關、行動激動或遲滯、疲倦、專注力及決斷力減退、羞 愧感或罪惡感及想到死亡或想死 Principles of Internal Medicine，2⑽。重馨發作 事件的判斷準則包括在相同的2周内出現五個或更多個 症狀，這代表先前的功能改變了；且其中至少一症狀為 情緒低落或者喪失興趣或愉悅感。憂鬱發作事件的症狀 5 200808304 包括情緒低落；幾乎整天對所有或幾乎所有的活動明顯 喪失興趣或愉悅感；非處於節食而體重下降、或體重增 加，或是幾乎每天食慾都減少或增加；幾乎每天失眠或 嗜睡；幾乎每天精神運動激動或遲滯；幾乎每天疲倦或 失去活力；幾乎每天都有無價值感或是過多或過強的罪 惡感；幾乎每天都無法思考、注意力不集中或猶豫不決； 反覆想到死亡、反覆出現無特定計劃的自殺意念、或有 過自殺嘗試或已有實行自殺的特定計劃。再者，該等症 • 狀導致臨床上重大痛苦或損害社會、職業或其他重要領 成％ 功說。(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 Edition, American Psychiatric Association， 1994) 〇 幸莖鬱1症係定義為具有為期至少2年的慢性低落情緒 之特徵的情緒性疾患。輕鬱症可具有持續性或間歇性病 程，幾乎一整天都情緒低落，情緒低落的天數比非情緒 低落的天數多且為期至少2年（及/a即osiyc ⑩ Statistical Manual of Mental Disorders，

American Psychiatric Association， 1994)。 兩極病症的特徵是情緒不可預測地在躁狂與憂鬱之 間（第I型兩極病症）或在輕躁狂與憂蠻之間（第11型 兩極l 病症、轉變（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, American Psychiatric Association， 1994)。 單極型憂鬱症的當前藥理治療選項包括單一療法或 6 200808304 連同不_«物的合併療法，該轉物包括單 酶抑制劑、三環類、血清素再吸收抑制劑、血清素正权 上腺素激性再吸收抑·、正腎上腺素激性與專;;性又 >月素激性樂劑、正腎上腺素再吸收抑制劑、「天然產物 (例如卡法椒（Kava-Kava)、聖約輪草（St· J〇hn，」

Wort))、膳食補充品（例如s—腺苷甲硫胺酸）及其他。 更明確地說，治療憂鬱症所使用的藥物包括但不限於伊 米帕明（imipramine)、阿米替林（amitriptyline)、地昔 帕明（desipramine)、去甲替林（nortriptyline)、多塞 平（doxepin)、普羅替林（protripty 1 ine)、曲米帕明 (trimipramine)、馬普替林（maprotiline)、異戊塞平 (amoxapine)、曲唑酮（trazodone)、安非他 _ (bupropion)、氯米帕明（chlomipramine)、氟西〉、丁 (fluoxetine)、西酞普蘭（citalopram)、舍曲林 (sertraline)、帕羅西汀（paroxetine)、氟伏沙明 (f luvoxamine)、奈法吨酮（nefazadone)、文拉法辛 (venlafaxine)、瑞波西汀（reboxetine)、米氮呼 (mirtazapine)、苯乙 _(phenelzine)、反苯環丙胺 (tranylcypromine)及/或嗎氯貝胺（moclobemide)(譬如 J.M. KENT, lancet 2000, 355, 911-918; J. W. WILLIAMS JR，CD· MULROW，Ε· CHIQUETTE，Ρ·Η· NOEL，C· AGUILAR， andJ. CORNELL, Ann. Intern. Med. 2000, 132, 743-756; P.J· AMBR0SINI, Psychiatr. Serv. 2000, 51， 627-633)。數種該等藥劑一包括但不限於血清素再吸收 抑制劑一亦於憂鬱症與焦慮症共存時’例如焦慮型憂鬱 200808304 症使用（LB· LYDIARDandO· BRAWMAN-MINTZER，/· 6V//7· Psychiatry 59, SuppL 18, 10-17; F. ROUILLON, Eur. Neuropsychopharmacol. 1999， 9 SuppL 3， S87-S92)。 臨床上，初始接受抗憂鬱劑療法的憂鬱症患者有 40-50%並未感受到憂鬱症症狀適時被緩解。此群組是難 治型憂鬱症的典型，亦即，對「適當的」治療試驗（即 足夠的治療強度持續足夠的時間）並無顯現「適當的」反 _ 應（R.M. BERMAN，M. NARASIMHAN，and D.S. CHARNEY， Ae/xress· dTLYyeijl997，5，154-164)。再者，約 20-30% 憂鬱症患者對藥物治療一包括合併治療一殘留有部分或 完全的抗性（J. ANANTH，1998， 67, 61-70; R. J. CADIEUX, Am. Fam. Physician 5及2059-2062)。漸漸地，抗藥性憂鬱症（resistant depression)的治療包括強化策略，其包括以例如鋰、卡 巴氮呼（carbamazepine)與三埃曱狀腺胺酸及類似物之 • 藥劑治療（M. HATZINGER and E. HOLSBOER-TRACHSLER， Wien. Med. Wochenschr. 1999, 149, 511-514; C. B. NEMEROFF, Depress. Anxiety 1996-1997, 4y 169-181; Τ·Α. KETTER, R.M. POST，P. I. PAREKH and K. WORTHINGTON, J. Clin. Psychiatry 1995, 56, 471-475; R.T. JOFFE, W. SINGER, A. J. LEVITT, C. MACDONALD, fey?· 1993，5久 397—393)。 兩極病症中通常有意地限制抗憂鬱劑的使用，以避 免抗憂鬱劑引發兩極病症中躁狂的風險及快速循環的風 8 200808304 險（H.J. MOLLERandH· GRUNZE，及/r· ArcA Clin. Neurosci. 2000, 250, 57-68; J. R. CALABRESE, D.J. RAPPORT，S.E. KIMMEL，and M.D. SHELTON，ikr, Neuropsychopharmaco1. 1999，久 S109-S112)。再者， 使用於兩極病症的情緒穩定劑皆未被證實有抗憂鬱功效 (H. J. MOLLER and H. GRUNZE, Eur. Arch. Psychiatry f///?·2000，仏 57-68)。 對提供針對憂鬱症的有效治療仍有需求。 【發明内容】 發明概要 本發明係指涉式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽 的用途，

R1.

其中

Rl係選自於由下列所構成的群組：氫、鹵素、經基、 曱氧基、三氟曱基、石肖基及氰基； 係選自於由下列所構成的群組·· —S—CH-、 -S-C(CH3)-、-0-CH-、-0-C(CH3)〜、—n(CH3)-CH-及 -CH二CH-CH-; 200808304 A係選自於由He職)嘴構成的群組； R2係選自於由氫及^基所構成的群組；、、且’ R與R係各別獨立地選自於由氫及 的群組； 1 4聢基所構成 。或者’卩3與“同其所結合的氮原子相 7員的飽和、部分不飽和或芳環結構，其視需夕人 至三個獨立地選自於由G、N與S所構成之要3有一

該用途係用於製造供治療憂鬱症之醫藥品。 <式(1) 、難治 症的醫 本發明又指涉至少一抗憂鬱劑與本案所定義 化合物用於製造供治療憂鬱症之醫藥品的用途。 例示本發明的是治療有效量之上述任意化合 學組成物用於製造供冷療重鬱症、單極型憂鬱症 型憂營症、抗藥性憂參症、焦慮型憂替症或輕管 樂品之用途。 在另一實施例中，本發明係指涉至少一抗憂•气、 同上述任意化合物或藥學組成物用於製造供治療^連 症、單極型憂鬱症、難治型憂鬱症、抗藥性憂鬱症、鬱 慮型憂鬱症或輕鬱症的醫藥品之用途。 焦 #明詳細說明 本發明係指涉至少一抗憂鬱劑與式（I)化合物 藥學上可接受之鹽的用途 3其 200808304

該用途係用於製造供 及“如本案所定義者， 涉式⑴化合物與至少二、，#症之醫藥品。本發明又指 症之醫藥品的用途/ &憂鬱劑用於製造供治療憂鬱

單極型憂t症、難義為包括重營症、 憂鬱症_:憂=地 任何5’「抗㈣劑」—詞係指 η介症的㈣。適宜的例子包括但不限於單胺 =p，，例如苯乙,井、反苯環丙胺、嗎氯貝胺及 =林：例如伊米帕明、阿米替林、地昔帕明、 里七二、，^基平、音羅替林、曲米帕明、氯米帕明、 平及類似物；四環類，例如馬普替林及類似物； 衣颏，例如諾米芬辛（nomifensine)及類似物；三唑吡 嘴類’例如曲姻及類似物；血清素再抑制劑，例 如軋西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普籣、氟伏沙明及 200808304 類似物；血清素受體拮抗劑， 血清素正腎上腺素激性再吸收抑制及:、似物； 米那並人,· 人-制劑，例如文拉法辛、 -性二ran)及類似物；正腎上腺素激性血專 +L吸藥劑，例如米“及類似物m腺 •《收抑制劑，例如瑞波西、;丁及類似物；非典型

聖咖射r、物^ ，例如卡法椒、 及類似物.ΐ似物’勝食補充品’例如s—腺普甲硫胺酸 似例如甲狀腺促素釋素及類似物及類 ^物，^向神經肽受體的化合物，例如神經激素受體抬 、:員似物，以及荷爾蒙，例如三蛾甲狀腺胺酸及類 ，物車父佳地，抗憂鬱劑係選自於由氣西、汀、伊米帕明、 女非他酮、文拉法辛與舍曲林所構成的群組。 热白此蟄者能查閱適當的參考文獻（例如藥品使用 °兒月FDA扣導手冊、醫師用藥指南（Physician，s Desk Ref e=ence )及類似者）來輕易地決定習知及/或已上市抗 憂鬱劑與抗精神病藥物的建議劑量位準。 …本案所使用的「受試者」一詞指的是動物，較佳為 哺乳動物，最佳為人類，其係治療、觀察或實驗之標的 物0 本木所使用的「治療有效量」意指在組織系統、動 物或人類引起研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋 求之生物或醫學反應（包括緩解被治療疾病或疾患的症 狀）的活性化合物或藥劑之量。 其中本發明係指涉協同療法或合併療法 200808304 (combination therapy)，其包含投予一或多個式（1)化

合^及―❹個抗憂Μ ’「治療有效量」係指-起服用 之樂刮的合併量’俾使合併之效削丨起所欲的生物或醫 本予反應舉例來說，包含投予式⑴化合物及至少一抗憂 同療法的治療有效量會是—起或依序服用時有 ~，上有效之合併效用的式（I)化合物之量與抗憂鬱劑 之1。此外’熟習此藝者可理解在具備 同療法的情況中，如上述例子，式⑴化合物之量及= 抗憂鬱创之量個別而言可能治療有效或可能治療無效。 用於本木8$ ’「協同療法」與「合併療法」用詞係指 ::投予-或多個式⑴化合物連同一或多個抗憂鬱劑 對其有需求之受試者，其中（多個）式⑴化合物與 (夕個）抗憂鬱劑係藉由任何適宜方式、同時地、依序 地、分別地或以單—醫藥配方投予。當（多個）式⑴ 化合物與（多個）抗憂鬱劑係以分別劑型投予時，各化 合物每日所投予的劑量數目可相同或不同。（多個）/⑴ 物^多個i抗憂鬱劑可經由相同或不同投藥途徑 又° U且的投藥方法例子包括但不限於口服、靜脈内 亦可亩内Ο"1)、皮下(SC)、經皮及經直腸。化合物 7"行至神㈣統，其包括但不限於腦内、腦室 内、側腦室内、髓鞘内、腦池内、脊 虹 投藥途徑及/或具備或不具 ::浦衣置的導管。（多個）式⑴化合物與（ 反鬱劑可根據同時或交㈣生法在以 ^ 同次數並行地以分割或單—形式投予。』…相同或不 13 200808304 本發明一具體例係一或多個式（i)化合物用於製造 i、/〇療憂鬱症之醫藥品的用途，其係和一或多個選自於 由下列所構成之群組的化合物合併使用··單胺氧化酶抑 制劑’例如苯乙畊、反苯環丙胺、嗎氯貝胺及類似物； 二壞類，例如伊米帕明、阿米替林、地昔帕明、去甲替 林夕基平、普羅替林、曲米帕明、氯米帕明、異戊塞 平及類似物；四環類，例如馬普替林及類似物；非環類， 例如諾米芬辛及類似物； 三唑他啶類，例如曲唑酮及類 似物，金清素再吸收抑制劑，例如氟西汀、舍曲林、帕 維西>丁、西酞晋蘭、氟伏沙明、右旋西駄普蘭

(escitalopram)草酸鹽及類似物；血清素受體拮抗劑， 例如奈法唑酮及類似物；血清素正腎上腺素激性再吸收 抑制劑，例如文拉法辛、米那普侖、度洛西汀（duloxetine) 及犬員似物，正月上腺素激性與專一性血清素激性藥劑， =如米氮呼及_物；正腎上腺素再吸收抑制劑，例如 瑞波西汀及_物；非典型抗憂鬱劑，例如安非他酮及 :二：奋：然產物，例如卡法椒、聖約翰草及類似物； 例二狀:促:如s-腺苷甲硫胺酸及類似物;及神經肽， 體的化合物，例物:把向神經肽受 荷爾蒙，例如三峨甲狀腺及類似物；以及 本發明〜复舰7!/么 供治療憂鬱症：較：：二或多個式⑴化合物用於製造 由下列所構成之用途，其係和一或多個選自於 制劑；三環f、'且々合物合併使用：單胺氧化酶抑 四環類；非環類；三㈣咬類；血清素 14 200808304 再吸收抑劑；血清素受體拮抗劑 激性再吸收抑制劑 〜 ；金清素正腎上腺素劑；正腎ΓΓ二:血Γ正腎上腺素激性再吸收抑制 瞼参® 素放性與專一性血清素激性藥劑；正狀^ 老…吸收抑制劑；非典型抗 1 補充品·，神飯肤· # ^ Id，天然產物·，膳食 、、二肽，靶向神經肽受體的化合物·， 豕 以及荷爾 由下=成-或— 制劑、三環類、：杈予：單胺氧化酶抑 素激性再吸收抑制劑、血清素正腎上腺 激性藥劑與非典型抗憂_。腺素祕與專—性血清素 構成之群_化合物合併投^ ^素再吸收抑制劑所 * ^ ^ # ^ ^ ^ ^ ϋ ^ 予。稱成之群組的化合物合併投 個化=二::1、!:，個式⑴化合物和-或多 該-或多個化症之醫藥品的用途 吨、反笨環丙胺由下列所構成的群組··苯乙 昔帕明、*甲替、伊米帕明、阿米替林、地 米帕明、異戊；平：：! ί、平、普羅替林、曲米帕明、氯 普蘭、氟伏沙明、立、舍曲林、帕羅西汀、西酞 文拉法辛、米那普命，度洛西>、丁、米 15 200808304 氮呼、安非他酮、甲狀腺促素釋素與三碘甲狀腺胺酸。 較佳地，一或多個式（I)化合物係和一或多個選自於 由下列所構成之群組的化合物合併投予：苯乙畊、反苯 環丙胺、嗎氯貝胺、伊米帕明、阿米替林、地昔帕明、 去曱替林、多塞平、普羅替林、曲米帕明、氯米帕明、 異戊塞平、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酜普蘭、氟 伏沙明、文拉法辛、米那普侖、米氮呼與安非他酮。 • 更佳地，一或多個式(I)化合物係和一或多個選自於 由下列所構成之群組的化合物合併投予：苯乙畊、反苯 環丙胺、嗎氯貝胺、伊米帕明、阿米替林、地昔帕明、 去甲替林、多塞平、普羅替林、曲米帕明、氯米帕明、 異戊塞平、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、右 旋西酞普蘭與氟伏沙明。 最佳地，一或多個式（I)化合物係和一或多個選自於 由下列所構成之群組的化合物合併投予：氟西汀、舍曲 ⑩ 林、帕羅西、;丁、西酞普蘭與氟伏沙明。 本發明一具體例係一或多個式（I)化合物和一或多 個化合物用於製造供治療憂鬱症之醫藥品的用途，其中 該一或多個化合物係選自於由下列所構成的群組：神經 肽，例如曱狀腺促素釋素及類似物；靶向神經肽受體的 化合物，例如神經激素受體拮抗劑及類似物；以及荷爾 蒙，例如三碘甲狀腺胺酸及類似物。 在本發明一具體例中，式（I)化合物係選自於下列群 組，其中 16 200808304 R1係選自於由下列所構成的群組：氫、鹵素、 甲氧基、三氟甲基、硝基及氰基； 'μ二土 χ-γ係選自於由下列所構成的群組：—S_CH_、 -S-C(CH3)-、-0-CH—、-0—C(CH3)—、—N(CH3)—CH一及 -CH-CH-CH-； A係選自於由-CH2-及-CH(CH；〇-所構成的群組；

R2係選自於由氫及甲基所構成的群組； …R與R4係各別獨立地選自於由氫及甲基所構成的群 一 K連同其所結合的氮原子共同形成5至 7員的飽和、部分不飽和或芳環結構，其視需要含有一 ^二個獨立地選自於由G、_s所構成之群組的 原子；

或其藥學上可接受之鹽 在本發明另一具體例中 群組，其中 〇 ’式（I)化合物係選自於下列 R係選自於由氫及A素所構成的群組； 列所構成的群組：—S-CH-、 〜CKXCHO-、-N(CfL·)-CH-及 X—Y係選自於由下 -S-C(CH3)—、—〇—QJ—、 A係選自於由HC_3)—所構成的群組; R2係選自於由氫及甲基所構成的群組； 17 200808304 R與R係各別獨立地選自於由氫及曱基所構成的群 組； 及其藥學上可接受之鹽。 、在本發明另一具體例中，式（1)化合物係選自於下列 群組，其中 R係忠自於由氫及鹵素所構成的群組；其中鹵素係 結合於4-、5-或7-值置； X Y係選自於由下列所構成的群組：—〇_CH-、 〇 C(CH3)〜、—s-CH-、-s-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-及 —CH^CH-CH- ·， A係選自於由—CH2—及—CH(CH3)—所構成的群組； R2為氫； R3與R4各為氫； 及其藥學上可接受之鹽。 、，在本發明另一具體例中，式（1)化合物係選自於下列 群組，其中 R1為氫； x—γ係選自於由下列所構成的群組·· -〇—CH—、 〇—c(ch3)-、—s—CH—、_s—C(CH3)—、—N(CH3) CH 及 -CH:CH-CH-，· A係選自於由-Cl及-CH(CH3)-所構成的群組； 18 200808304 R2為氫； R3與R4各為氫； 及其藥學上可接受之鹽。 在本發明另一具體例中，式（I)化合物係選自於下列 群組，其中 R1係選自於由下列所構成的群組：氫、鹵素、羥基、 曱氧基、三氟曱基、硝基及氰基；較佳地，R1係選自於 由氫及i素所構成的群組；更佳地，R1係選自於由氫及 鹵素所構成的群組，其中鹵素係結合於4-、5-或7-位置； X-Y 為-S-CH-； A係選自於由-CH2-及-CH(CH3)-所構成的群組； R2係選自於由氫及曱基所構成的群組；較佳地，R2 為氮； R3與R4係各別獨立地選自於由氫及鹵素所構成的群 組；較佳地，R3與R4各為氫； 及其藥學上可接受之鹽。 在本發明一具體例中，R1係選自於由氫、氯基、氟 基及溴基所構成的群組。在本發明另一具體例中，f基 團非為氮且結合於4-、5-或7-位置’較佳於5-位置。 在本發明又另一具體例中，R1基團非為氫且結合於5-、 6-或8-位置，較佳於6-位置。在本發明又另一具體例 中，R1係選自於由氫及鹵素所構成的群組。在本發明又 19 200808304 另-具體例巾，Rl係選自於由㈣及曱氧基所構成的群 組。在本發明又另-具體例中，Rl係選自於由氫、㈣ 及二氣甲基所構錢群組。在本發明又另，、 =自=、，素、三氣曱基、氛基及卿; =組:=明又另-具體例中，R1係選自於由:成 i素、二氟甲基及氰基所構成 辽 具體例中，R1係選自於由三顧田依結發明又另一

組。在本發明又另-具體例中，^構成的群 基、5-氯基、5-氟基、5_漠基、係、适自於由氣、漠 7-氰基所構成的群組。5~rn—5-氰基及 一具體 ，R2為 在本發明一具體例中，R2 t 例中，R3與R4各為氫。在本。在本發明另 氫、R3為氫且R4為氫。私明又另一具體則 在本發明一具體例中，R3 由氫及G-4烧基所構成的群組f係、各別獨立地選自於 R3與R4連同其所結合的氮原子技本發明另—具體例中， 和、部分不飽和或芳環結構，I、同形成5至7員的飽 立地選自於由0、N與S所構^現而要含有—至二個獨 偁成之群組的額外雜原子。· 在本發明一具體例中，^ 由氳、曱基及乙基所構成的群:係、各別獨立地選自於 中，R3與R4係各別獨立地選自、沐°在本發明另一具體例 組。在本發明又另一具體例中，、由氫及甲基所構成的群 自於由氫及乙基所構成的群組。^與R係各別獨立地選 中，R3為氫且R4為乙基。、在本發明又另一具體例 20 200808304 子—具體射，"R4連同其所結合的氮原 其視需要含有=員_和、部分讀和或芳環結構， 之群組的-!认 個獨立地選自於由〇、mn所構成 、鱼n甘名、卜雜原子。在本發明另一具體例中，R3盥R4 構C氮原子共同形成5至7員的飽和環結 甚 '而要含有一至二個獨立地選自於由0、8與N所

盘=群組的額外雜原子。在本發明另—具體例中，r3 播^同其所結合的氮原子共同形成5至7員的芳環结 ，、視需要含有—至二個獨立地選自於由G、S^N^ 至連同其所結合的氮原子共同形成5 一貝_和、部分讀和絲賴構，其視需要含有 ^個獨立地選自於由〇、s與N所構成之群組的 mtr，R3|"R4連同其所結合的氮原子共同形 成6貝_和、料㈣和料環結構，其視需要 :至二個獨立地選自於由〇、_所構成之群組的額外 雜原子。 較佳地’R3與R4連同其所結合岐原子共同5 至7 (更佳為5至·6)貞的飽和或芳環結構，並視需要人 有-至二個（較佳-個）獨立地選自於_、s盘二 佳為0或N ’更佳為N)所構成之群組的額外雜原子。乂 在本散明另一具體例中，1^與R4連同其所結洽 原子共同形成5至6員的飽和或芳環結構，1視蕾 有-至二個（較佳-個）獨立地選自於由〇、^與"| 200808304 為或N更佳為所構成之群組的額外雜原子。 構係5至7貞的鮮、部分不飽和或芳環結 组的^外雜至1個獨立地選自於由〇、S與N所構成之群 〇及N所槿1原子較佳地’該雜原子係獨立地選自於由 構成的群組，更佳地，該雜原子為N。 ，需要，有—至二個獨立地選自於由Q、s_所構

芳产卜雜原子的5至7員飽和、部分不飽和或 構的適宜例子包括但不限於鱗基吻各唆基、 基，琳基、㈣基、料基、㈣基、吼哇基、 物疋^硫代嗎琳基吻井基、三_基、氮呼基及類似 視兩要含有-至二個獨立地選自於㈣、所構 ，群組的額外雜原子的較佳5至7員飽和、部分不飽 :或芳環結構包括但不限㈣絲、鱗咬基"辰唆基 及嗎琳基。 在本發明一具體例中，A為-CH2-。 在本發明一具體例中，X—Y係選自於由—S_CH—、 、+⑽3)-、-_3)普及鲁CH_CH_所構成 、群組。在本發明另一具體例中，χ_γ係選自於由 :S'CH—、—〇—CH—、姆Η〇-及-M-CH-所構成的群 、、且。在本發明又另—具體例中U係選自於由-S-CH-、 -〇~CH-、-〇-C(CH3)_及—N(CH3)_CH_所構成的群組。在本 發明又另一具體例中，χ_γ係選自於由_S_CH_、一〇_ch_、 N(CH3)-CH-及-CH=CH-CH-所構成的群組。在本發明又另 一具體例中，X—Y係選自於由-s-CH-、-〇-CH-及-CH二CH-C- 22 200808304 所構成的群組。在本發明又另—具體例中， 於由-S-CH-及+CH-所構成的群組。在本發明又^自 體例中，χ-γ係選自於由S_CH_、_s_c(CH〇…^具 〜〇-C(CH3)-及-N(CH3)-CH-所構成的群組。 〜、

在本發明一具體例中，X—為—s—CH—。在本發 =體例中’ X-γ為”=GH—。在本發明又另—具體 ^ ’ X-Y為-N(CH3)-CH-。在本發明又另一具體例中u 係選自於由-〇-CH-及-〇-C(CfL·)-所構成的群組。 、，在一具體例中，本發明係指涉選自於由下列所構 之群組的化合物·· ΛΚ苯并噻吩—3—基甲基磺醯胺； 舲[(5-氯基苯并[Z?]噻吩—3—基）甲基]一磺醯胺；一苯 并呋喃基甲基）-磺醯胺；^[(5_氟基苯并[b]噻吩基） 甲基]-磺醯胺；#-(1 —苯并[糾噻吩—3—基乙基）—磺醯胺； 舲（1-萘基甲基）-磺醯胺；#—[(2—甲基一3-笨并呋喃基） ^基]-磺醯胺；#-[(5-溴基苯并[糾噻吩一3一基）甲基]一 ’、1¾ ’#[(4-/臭基本并⑷σ塞吩—3—基）甲基]—石黃醯胺； # [(7氟基笨并[Ζ?]嗟吩—3—基）甲基]—石黃醯胺；— 甲基-1#·吲哚-3-基）甲基]—石黃醯胺；展_[(4—三氟甲基苯 并[^]噻吩-3-基）甲基]—磺醯胺；於[(4—氰基苯并[糾噻 吩-3-基）甲基]一磺醯胺；苯并噻吩一3_基）甲基]一 胺磺醯基吡咯烷；，[(苯并[別噻吩—3—基）甲基]乙 基石黃酿胺；味唾-1-磺酸[(笨并[列噻吩—3—基）甲基]一醯 胺；及其藥學上可接受之鹽。 本發明的額外具體例係包括該等其中就本案所定義 23 200808304 的一或多個變數（即R1、R2、R3、R4、X-Y與A)挑選的 取代基係獨立地被選為任何個別取代基或從本案所定義 的完整名單中挑選的取代基的任意子集者。

用於治療憂鬱症的代表性化合物係列於下方表1與 表2。 表1 :代表性式（I)化合物 r,*〇Y ο#、 R4 ID編號 R1 -X - Y- A R3 R4 1 H -S-CH- -ce2- e H 3 5-Cl -S-CH- -ch2- H H 6 H -0-CH- -CHr H H 7 H - n(ch3)-ch- -CH2- H H 8 5-F -S-CH- -ch2- H H 9 H -S-CH- -CHCCHa)- H H 10 H -CH=CH-CH- -CH2- H H 13 H -O-CCCHa) -ch2- e H 15 5-Br -S-CH- -CHr H H 24 200808304 17 18 19 20 21 4〜Br ——— -CHr '—-- Η Η 7-F ——— -CHr Η Η 5-CFs ——~~~~— μ^ - CHr Η Η 5-CN — - CH2- Η Η Η ——— -CHr ——-- Η —----- 乙基

用於本案時，除另有註明外，「烷基」一詞—無論單 獨使用或用作取代基的一部分—係包括直鏈與支鏈。舉 例來說，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、一級丁基、二級丁基、戊基及類似物。除另有 註明外，「Cm炫基」意指由1-4個碳原子構成的碳鏈組 25 200808304 成物。 當一特定基團為「經取代的」（譬如烧基、苯基、芳 基、雜烧基、雜芳基）時，該基團可具有獨立地選自於 取代基名單的一或多個取代基，較佳一至五個取代基， 更佳一至三個取代基，最佳一至二個取代基。 和取代基有關的「獨立地j 一詞意指當可能有不止 一個該類取代基時，該類取代基可相同或互異。

句攸更精確的說明，奉茶所給疋的若干與數量有 關的表達並未以「約」一詞限定。可理解到的是無論是 否明峰地使用「約」—詞，本案所給定的每—數量 際給定值’且亦意圖表示這類給定值基於此領 或通*知識而合理地推算的近似、 因實驗及％«糾料賴独括㈣給定值 用於本案時，除另有註 「 在取代或置換反應期間會脫離的帶電=團^，係指 子或基團。適宜的例子包括 电何或不帶電荷的原 隨基、笨石夤醯基及類似物。一不限於Br、Cb !、曱磺 除另有註明外， 時鐘方式從作為U的以，由以順 心結構計數來決定，如下所示立置開始並自其繼續繞著核

26 200808304 假若X-Y取代基為-CH=CH-CH-，則Χ-Υ基團將計數 為1、2、3且之後如先前註明般繼續繞著核心結構計數。 按照本揭示内容通篇所採用的標準命名法，係先說 明經命名侧鏈的末端部分，再繼續說明靠近連接點的田比 鄰官能性。於是，舉例來說，「苯基Ci-C6烷基胺基羰基 Cl-C6烧基」取代基指的是具下式之基團 ^ JL alkyl-ί \ i—CrC6_K^、|j’ \__/ 用於本說明書，尤其是反應方案與實施例的縮寫係 如下列： DCE 二 二氣乙烧 DCM = 二氯曱烧 DMF - N，N-二甲基曱醯胺 DMS0 = -—甲基亞礙| LAH = 銘氫化鋰 MTBE = 甲基三級丁基醚 THF = 四氫呋喃 TLC = 薄層層析 若根據本發明之化合物具有至少一對掌中心，彼等 可因此以鏡像異構物存在。若該等化合物擁有二或多個 27 200808304 對掌中心’彼等可另以非對咏於 ^ S Μ 4/, 、、見像-構物存在。欲被理 及其混合物係包含在本發明的範 嚀内再者，μ等化合物的若干晶型可以六 在且於是係意圖包括在本發明的4=:異= 合物作水（即水合物）或—般有機 這樣的溶劑合㈣意㈣含在树_ Μ 為供藥物使用，本發明的^卜入札 與卜雜Ο㊣处鹽指的是無毒的「藥 子上叮接又之I」。然而，其他鹽可有用於 明之化合物或其藥學上可接受：衣備根據本無 又適宜的筚聲t可i主 受之化合物鹽係包括酸式加成鹽，其可，兴伽 一 由混合化合物溶液和藥學上可接為 + ▲况猎

Jtr" "H〇aas^ 、 擺珀k、乙酸、苯甲酸、檸 檬酸、酒减、賴或雜）的溶液形成 發明之化合物帶有酸性部分，則其適宜的藥學上可接受 之鹽可包括驗金屬鹽，譬如，鈉或鉀鹽；驗土金屬趟， 譬如’ _鎂鹽；以及和適宜有機配位體形成的鹽了壁 二:級銨鹽。於是’代表性的藥學上可接受之鹽係包 酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴 乙酸鹽、苯賴鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫 乙一胺四乙酸約鹽、 掉腦礦酸鹽、碳酸鹽、氯鹽、克拉維酸鹽（也⑽纖⑻、 檸檬酸鹽、二氫氯酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二錯酸臨、 依托鹽（伽㈣）、乙賴鹽、延料酸鹽、葡庚糖酸 鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯笨砷酸鹽、己基間二 酚鹽、海巴胺鹽（hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、 28 200808304 羥基萘甲酸鹽、碘鹽、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸 鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺 酸鹽、曱基溴鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、 萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖銨鹽、油酸鹽、雙羥萘 酸（pamoate)(恩波鹽（embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、 磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、 硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、 茶氯酸鹽（teoclate)、曱笨石黃酸鹽、三乙碘鹽及戊酸鹽。 可用於製備藥學上可接受之鹽的代表性酸與鹼係包 括下列： 酸，包括乙酸、2, 2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二 酸、藻酸、抗壞血酸、L-天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、 4-乙醯胺基苯曱酸、（ + )-樟腦酸、樟腦磺酸、( + M1S)-樟腦-10-確酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、 環己烧基胺基石黃酸（cyclamicacid)、十二炫基硫酸、乙 ^ -1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、曱酸、延胡索 酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡 糖醛酸、L-麩胺酸、α-氧基-戊二酸、甘醇酸、馬尿酸、 氫溴酸、氫氯酸、（ + )-L-乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖酸、 馬來酸、（-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、曱磺 酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘曱酸、菸 鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、 磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、 硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、（ + )-L-酒石酸、硫氰 酸、對曱苯磺酸與十一碳烯酸；以及 29 200808304 驗包括氣L精胺酸、苯明（benethamine)、苄星 (benzathine)、氫氡化鈣、膽鹼、二甲胺基乙醇 (如抓〇1)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基）-乙醇、 乙醇胺、乙二胺、恥曱基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、 L-離胺酸、氫乳化鎮、4_(2，基乙基）-嗎淋、㈣、氮 氧化鉀、卜（2-麟乙基）_鱗咬、二級胺、氫氧化納、 三乙醇胺、胺基丁三醇與氫氡化辞。

式（I)化合物（其巾 所概示的方法製備。 A為-CH2-)可根據反應方案

習知方法代之式00化合物（f知化合物或以 ，衣備的化合物）係於例如乙醇、甲醇、二姐 及3溶劑之有機溶劑中以較佳介於約50。(:至約脈 ^ ”更彳土以大約迴流溫度與經適宜取代之式（VI)化 &物（4知化合物或以習知方法製備的化合物，其中 (V?1 匕合物係以介於約2至約5當量的量存在）反應， 以生成對應的式（la)化合物。 '()化合物可另根據反應方案2所概示的方法製 備0 30 200808304

反應方案2 因此，經適宜取代之式（VII)化合物（習知化合物或 以習知方法製備的化合物）係於例如THF、二噚烷及類似 溶劑之有機溶劑中，較佳於無水有機溶劑中以較佳介於 約嫩至約urn;之高溫，更佳以大約迴流溫度與經適 宜取代之式⑼化合物合物或以習知方法勢備 的化合物，其中式⑻化合物係以介於約 旦 的量存在）反應，以生成對麵式⑴化合物虽重 式（VII)化合物（其中A為、 根據反應方案3所概示的方法勢備 」舉例來說〜

200808304 因此，經適宜取代之式（VI11)化合物（習知化合物 或以習知方法製備的化合物）係於例如THF、乙醚、DCM、 DCE及頒似〉谷制之有機溶劑中與活化劑一例如草酿氯、 磺醯氣及其類似物—反應，然後與胺源一例如氨、氫氧 化銨及其類似物—反應，以生成對應的式（IX)化合物。 式（IX)化合物係於例如THF、乙醚及類似溶劑之有 機溶劑中與經適宜挑選的還原劑（例如LAH、硼烷及類 似物）反應，以生成對應的式（Vila)化合物。 式（VII)化合物（其中A為-CH(CH3)-)可一舉例來 說一根據反應方案4所概示的方法製備。

反應方案4 因此，經適宜取代之式（X)化合物（習知化合物或以 習知方法製備的化合物）係於約I50 °C之高溫和甲醯胺 與曱酸的混合物反應，其中甲醯胺與甲酸的混合物係以 大於約1當量的量存在，較佳以大於約5 Μ里的過量存 在，以生成對應的式（XI)化合物。 32 200808304 式（XI)化合物係错由和濃叱、曲 々/辰HU、濃h2S〇4及類似物於 高溫，較佳於迴流溫度反庫而則乂物於 (Viib)化合物。 π 式（VII)化合物可另根據及藤古 製備。 職應方案5所概示的方法

(XH) A〜L

反應方案5

因此，經適宜取代之式（XII)化合物（其中L為適宜 的離去基團，例如Br、Cl、I、笨磺醯基、曱磺醯基及 類似基團，式（XII)化合物為習知化合物或以習知方法製 備的化合物）係於例如DIF、DMS0、甲醇、乙醇及類$ 溶劑之有機溶劑中與疊氮化鈉反應，以生成對應式 (XIII)化合物。 式（X111)化合物係根據習知方法和適宜挑選的還原 劑一例如LAH、三笨膦、札⑻及類似物一反應，以生成對 應的式（VII)化合物。 式（VII)化合物（其中A為CH2且X-Y為一〇—CH2—)可 33 200808304

-舉例來說一根據反應方案6所概示的方法製備

(XIV) (XVi)

因此，一經適宜取代之酚一式（XIV)化合物（習知化 合物或以習知方法製備的化合物）係視情況於高溫、於 例如乙腈、DMF、THF及類似溶劑之有機溶劑中在例如 Km、Nam、NaH、三乙胺、吡咬及其類似物之鹼的存 =和溴基丙酮（習知化合物）反應，以生成對應的式

UV)化合物。 式（XV)化合物係較佳於不用溶劑之下和酸 較佳和多碟酸反應二 的式碟駿係作用如同滚船，以生成對應 式(XVI)化合物係於例如四氯化碳 似溶劑之有機溶射、較佳於4化有機容^、DCM及類 ‘Bn及其類似物的存在下和溴源1如“ 化 亞胺—反應’以生成對應的式⑽υ化合物坡柏酿 式圆)化合物係於例如 DMF、DMS0、甲醇、乙醇 34 200808304 及類似〉容査I丨^► 士 的式（XVIII)化有^容射與疊氮化鈉反應’以生成對應 原劑合物係根據習知料和適宜挑選的還 對應的式（Vile)化 、k)及類似物）反應，以生成

_ )化Q物（其中χ—γ為―s—CH_)可一舉例來說一 根據反應方案7所概示㈣法製備。

反應方案7 因此，經適宜取代之式（XIX)化合物（習知化合物或 以習知方法製備的化合物）係於例如曹、膽、乙猜及 類似溶狀有機溶劑中、在例如三級丁氧基鉀、三級丁 氧基鈉、碳_、氢氧化鉀及其難物之驗的存在下和 氯乙酸二甲基縮或演乙酸二f基縮酸（習知化合物） 反應，以生成對應的式（XX)化合物。 式（XX)化合物係較佳不用溶劑、在氣笨的存在下以 於約100 C至、、勺2〇〇Qc之高溫，較佳以大約迴流溫度之 35 200808304 高温和酸一例如多磷酸、硫酸、&氯酸及其類似酸’較 佳和多麟酸反應（熟習此藝者將理制多賴及/威氣黎 可作用如同洛劑)，以生成對應的式(則化合物。

式（XXI)化合物係於例如DCM、氯仿及類似漆劍之有 機溶劑中、在路易士酸催化劑—例如四氯化鈦、彡氯化 鋁、四氯化錫及其類似物—的存在下以介於約〇X多約 室溫之溫度與甲酿化試舞卜例如二氯甲_—反應，以生 成對應的式（Va)化合物。 式（1)化合物（其中R3及/或R4非為氫或R3與R4係和 其所結合的氮形成環結構）可另根據反應方案8所楙系 的方法製備。 、

反應方案8 因此，經適宜取代之式（lb)化合物係於水或例如二 =烷、乙醇、THF、異丙醇及類似溶劑之有機溶劑中以 室溫至約迴流之溫度，較佳以大約迴流溫度與麫商〜、习 代之胺/式（XXII)化合物（習知化合物或以習二二=二取 的化合物）反應’前提是式（ib)化合物與式（xxu製傷 物係至少部分溶於水或有機溶劑，以生成 化合 化合物。 了應的式(IC) 36 200808304 劑或的反應步驟可以各式溶 劑系統的混合物進行。 乂 V丌了从適宜溶劑或溶 混合物’那麼該等”構:

i；;r^ g..., .,, 〇错由‘準技術解析成其組成鏡像 異構物’例如藉由與光學活性酸（例如㈠—二 酸基-D-酒石酸及/或⑴—二_對甲苯曱酸基—L_酒石酸） 減鹽而形成㈣映鏡像異構對，之後分段結晶並使游 离=再生」化合物亦可藉由形成非對映鏡像異構酷或 蕴胺後藉由層析分離並移除對掌性辅助物來解析。 或者，該化合物可使用對掌性Ηρΐχ管柱解析。 在任何製備根據本發明之化合物的方法期間，可能 有必要及/或希望保護位於任何受關注分子上的敏感^ 或反應性基團。這可藉由習用保護基的方式達成，例如 該等說明於 gj^gctive Groups in Organ;达Chemistrv， ed· J.F.W· McOmie，Plenum Press，1973;及 TJ· Greene & P.G.M· Wuts， Protective Groups _jn Organic Synthesis, John Wiley & Sons，1991 中者。保護基可 在合宜的後續階段以本領域習知方法移除。 本發明又包含含有一或多個式（I)化合物和藥學上 可接受之載劑的藥學組成物。含有一或多個本案所述之 37 200808304 本發明化合物作為活性成份的藥學組成物可根據習用藥 學調合技術將化合物或多個化合物和藥學載劑仔細地混 合而製備。載劑可依照所欲投藥途徑（譬如口服、非經 腸）採用眾多不同形式。於是就液態口服製劑一例如懸 浮液、酏劑與溶液一而言，適宜的載劑及添加劑係包括 水、乙二醇類、油類、醇類、加味劑、防腐劑、安定劑、 著色劑及類似物；就固態口服製劑一例如粉末、膠囊與 錠劑一而言，適宜的載劑及添加劑係包括殿粉、糖類、 稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑及類似物。 固態口服製劑亦可包覆著，例如糖類的物質或經腸衣包 覆以便調整主要吸收位置。就非經腸投藥而言，載劑通 常由無菌水構成且可添加其他成份以增加溶解度或防腐 性。注射用懸浮液或溶液亦可利用水性載劑連同適當的 添加劑來製備。 為製備本發明之醫藥組成物，作為活性成份的一或 多個本發明化合物係根據習用藥學調合技術將化合物或 多個化合物和藥學載劑仔細地混合，該載劑可依照投藥 所欲（譬如口服或非經腸，例如肌肉内）的製劑形式而 採用眾多不同形式。在製備口服劑型内的組成物時，可 運用任何常見的藥學媒介物。於是，就液態口服製劑一 例如，舉例來說，懸浮液、酏劑與溶液一而言，適宜的 載劑及添加劑係包括水、乙二醇類、油類、醇類、加味 劑、防腐劑、著色劑及類似物；就固態口服製劑一例如， 舉例來說，粉末、膠囊、膠囊狀錠劑（caplets)、膠囊錠 (gelcaps)與錠劑一而言，適宜的載劑及添加劑係包括澱 38 200808304 口服單位投藥，故錠劑與膠囊代表最有利的 若有+1J在該情況中，顯然係運用固態藥學載劑。 括—舉例來戈―：剑通节會包含恶囷水’儘管可包 份。亦可例如增加溶解度或防腐的其他成

的液態載；科二Γ液，在該情況中，可運用適當 劑量單Γ链 類似物。本案之藥學組成物於每 (言如I疋劑、膠囊、粉末、注射、一 含有傳遞如上所述之有效給藥所必需= ::。本木之藥學組成物於每單位 ，卜、注射、栓劑、一茶匙及類似劑量 ΐίΓΛ1/—麵毫克且可給予下列劑量：約⑽-狐ο 斤/日，較佳約ο.1至100毫克/公斤/日，更佳 克，斤/曰，更佳㈣ 、广二二。。壬何祀圍。然而，劑量可視病患需要、被治療 重性及運用的化合物而有所變動。可運用每日 杈1^或疋期後（post-periodic)給藥。 較佳地’該等組成物係於單位劑型，例如錠劑、率 =谬囊、粉末、讎、㈣非經腸隸 “十 2氣=或液體喷霧、 9滴劑、安瓶、自動注射裝置ΐ =;口服非經腸、鼻内、舌下或直腸投藥，或 者=吸^較人投藥。或者，該組成物可呈現適用於 母_:人或母则—:欠㈣_式；舉例來說，活性 化合物的非可溶性鹽’例如癸酸鹽，可適用於提供用於 39 200808304 肌肉内注射的儲藏式製劑。為製備，例如錠劑之固態組 成物，主要活性成份係和藥學載劑，譬如習用成錠成份， 例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、 硬脂酸镁、礙酸二舞或橡膠及其他藥學稀釋劑，譬如水 混合，以形成含有本發明化合物或其藥學上可接受之鹽 的均質混合物的固態預調配組成物。當提及該等預調配 組成物為均質時，意思是活性成份係均勻地分散在整體 組成物内，所以該組成物可輕易被細分成同等有效的劑 型，例如錠劑、藥丸與膠囊。此固態預調配組成物隨後 被細分成含有0. 1至約1000毫克本發明活性成份之上述 種類的單位劑型。新穎組成物的錠劑或藥丸可經包覆或 以其他方式調合，以提供具有延長作用優點的劑型。舉 例來說，錠劑或藥丸可包含内層配藥與外層配藥成份， 後者係呈包著前者的外殼形式。該二成份可由腸衣層隔 開，該腸衣層係適用於抵抗在胃内崩解並容許内層成份 原封不動地通過進入十二指腸或延遲釋放。各式各樣的 材料可用於該類腸衣層或外衣，該類材料包括眾多聚合 酸連同，例如盘膠、鯨臘醇與纖維素乙酸i旨之材料。 可併入本發明新穎組成物以供口服或注射投藥的液 態形式包括水溶液、經適宜加味的糖漿、水性或油性懸 浮液，含食用油（例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生 油）的加味乳化液以及酏劑及類似的藥學載體。供水性 懸浮液用的適宜分散劑或懸浮劑包括了合成與天然橡 膠，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、聚葡糖、羧甲基 纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吼咯啶酮或明膠。 40 ' 200808304 說明於本發明之治療憂鬱症的方法亦可使用包含任 何本案所定義的化合物及藥學上可接受之載劑的藥學組 成物來進行。該藥學組成物可含有介於約0.1毫克與 1000毫克之間，較佳約50至500毫克的化合物，且可 構成任何適用於經選用投藥模式的形式。載劑包括必要 及惰性藥學賦形劑，其包括但不限於，黏結劑、懸浮劑、 潤滑劑、香料、甜味劑、防腐劑、顏料及外衣。適用於 口服投藥的組成物包括固態形式，例如藥丸、錠劑、膠 囊狀錠劑、膠囊（各包括即刻釋收、長效釋收與持續釋 收配方）、顆粒與粉末，以及液態形式，例如溶液、糖漿、 酏劑、乳化液與懸浮液。可用於非經腸投藥的形式係包 括無菌溶液、乳化液與懸浮液。 有利地，本發明之化合物可以每日一劑投予，或每 曰總劑量可以每日二、三或四次分劑投予。而且，本發 明之化合物可經由局部使用適宜的鼻内載體以鼻内形式 投予，或者經由具本領域通常知識者所熟知的經皮貼片 投予。若以經皮傳遞系統形式投予，則在整個給藥方案 當中，投藥劑量理所當然為連續性而非間歇性。 比方說，就錠劑或膠囊形式的口服投藥而言，活性 藥物成份可和口服無毒的藥學上可接受之惰性載劑一例 如乙醇、甘油、水及類似物一合併。再者，所欲或必要 時，適宜的黏結劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可併入 混合物内。適宜的黏結劑包括但不限於澱粉、明膠、天 然糖類（例如葡萄糖或广-乳糖）、玉米甜味劑、天然與 合成橡膠（例如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、 41 200808304 硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及類似物。崩解 劑包括但不限於澱粉、曱基纖維素、洋菜、膨土、三仙 膠及類似物。 液態形式包括經適宜加味的懸浮劑或分散劑，例如 合成與天然橡膠，舉例來說，黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基 纖維素及類似物。就非經腸投藥而言，無菌懸浮液與溶 液係為所欲。當靜脈内投藥為所欲時，係運用一般含有 適宜防腐劑的等張製劑。 本發明之化合物可在無論何時需要治療憂營症時以 任何前述組成物根據本領域所建立的給藥方案投予。 產品的每日劑量可在每個成人每天0. 01至200毫克 /公斤的廣大範圍内做變動。就口服投藥而言，組成物係 較佳地提供為含有 0. 01、0. 05、0. 1、0. 5、1. 0、2. 5、 5· 0、10. 0、15· 0、25· 0、50· 0、100、150、200、250、 500與1000毫克活性成份供依照受治療病患的症狀調整 Φ 劑量的錠劑形式。藥物的有效量通常以每天約0. 01毫克 /公斤至約200毫克/公斤體重的劑量位準供應。較佳 地，該範圍為每天約0. 1至約100.0毫克/公斤體重，更 佳地，約0, 5毫克/公斤至約50毫克/公斤，更佳地，每 天約1. 0至約25. 0毫克/公斤體重。該化合物可以每天 1至4次的方案投予。 投予的最理想劑量可輕易地由熟習此藝者決定且將 隨著使用的特定化合物、投藥模式、製劑強度、投藥模 式及疾病狀況的進展改變。此外，與受治療的特定病患 42 200808304 有關的因素，包括病患年齡、體重、飲食與投藥時間將 造成調整劑量的需要。 熟習此藝者將理解到使用適宜、習知且普遍被接受 的細胞及/或動物模式之活體内及試管内試驗係預测測 試化合物治療或預防既定病症的能力。 熟習此藝者將進一步理解到人類臨床試驗（包括人 類首次試驗（first-in-human)、制定給藥範圍與功效試 ^ 驗、於健康病患及/或該等罹患既定病症的病患）可根據 臨床及醫學領域熟知的方法完成。 列出下列實施例係有助於暸解本發明，而非意圖且 不應被解讀為以任何方式限制列於稍後的申請專利範圍 當中的本發明。 【實施方式】 實施例1 #-(笨并『办1噻吩-3-基甲基）-磺醯胺（化合物#1)

_2 將噻茚-3-甲醛（1·62克，10.0毫莫耳）溶於無水 乙醇（50毫升）。將磺醯胺（4· 0克，42毫莫耳）加入 並使混合物加熱至迴流達16小時。使該混合物冷卻至室 溫。將硼氫化鈉（0.416克，11· 0毫莫耳）加入並使混 合物於室溫下攪拌三小時。將該反應以水（50毫升）稀 43 200808304 釋^氯W3x75毫升）萃取。將萃取液 (5%甲醇溶於廳），生成如同白色固體的標題化合物。 4 臓（DMS0-⑹：δ 7.98 (iH，dd，/ = 6 5，2 3 Hz), 7.92 (1H, dd, /= 6.6, 2.4 Hz), 7.62 (1H s) "Γ7；45 m ^ 7·〇8(^ W-,3Hz)；B.72 (2H, s), 4.31 (2H, d, J = 6.3Hz) ° ±ΜΜΛ

(化合物 #3)

古^使（5-氣基-i —苯并噻吩—3—基）甲胺（〇·82〇克，4· i5 毛莫=)與胺（2·5克，26毫莫耳）於無水二呤烧 (50笔升）中結合並使混合物加熱至迴流達四小時。使 該^應冷卻並以水（5〇毫升）稀釋。該溶液以氣仿（3χ 75耄升）萃取。將萃取液濃縮並層析（5%甲醇溶於DCM)， 生成如同白色固體的標題化合物。 1{I NMR (DMS0-忒）·· δ 8·05 (2H，m)，7·74 (1H，s)， 7· 40 (1H，d，h 6· 5 Ηζ)，7· 07 (1H，t，/ U Hz)， 6·72 (2H, S), 4.26 (2H, d, /-6.4 Hz). 實施例3 44 200808304 基）甲基1-礒醯胺（化合物

將N-曱基吲哚-3-曱醛（ι· 66克，10· 4毫莫耳）溶 於無水乙醇（50毫升）。將磺醯胺（4· 5克，47毫莫耳） 加入並使混合物加熱至迴流達16小時。將另外的磺醯胺 (1 · 0克，10 · 4宅旲耳）加入並使混合物加熱至迴流達 24小時。使混合物冷卻至室溫。將硼氫化鈉（〇· 722克， 12· 5毫莫耳）加入並使混合物於室溫下攪拌一小時。該 反應以水（50毫升）稀釋並以j)CM (3 X 75毫升）萃取。 將萃取液濃縮並添加約1毫升曱醇，以產生漿狀物，將 漿狀物過濾，生成如同白色粉末的標題化合物。 4 NMR (CD3〇D): δ 7· 67 (1H，d, / 二 5· 9 Hz)，7· 32 (1H，d，/ 二 6·2 Ηζ)，7·14-7·19 (2H，m)，7·06 (1H， dt，/= 7·7，0·7 Ηζ)，4·36 (2Η，s)，3·75 (3Η，s) MS (Μ-Η) 237.6. 實施例4 #-(3-苯并吱喃基甲基）-確醯胺（化合物) 45 200808304

使苯并呋喃-3-曱酸（1·91克，11.8毫莫耳）懸浮 於無水DCM(75毫升）中。加入草醯氯（2· 0 Μ溶於DCM， 6.48毫升），然後加入一滴二曱基曱醢胺。使該溶液於 室溫下攪拌兩小時，然後加入氫氧化銨（濃，10毫升）。 將所得混合物以水（100毫升）稀釋並以DCM (3 X 100 毫升）萃取。將萃取液濃縮成灰色固體並溶於無水THF (100毫升）中。將鋁氫化鋰（1·0 Μ溶於THF，11.8毫 升）加入。使混合物於室溫下攪拌16小時。加入最少量 的飽和NaHCCb水溶液，然後加入MgSCU。將混合物過濾、， 隨後以1 N HC1萃取。用3N NaOH將水性萃取液調整成 pH 14並用DCM萃取。有機萃取液以硫酸鎂脫水且濃縮 成無色油狀物。將該油狀物溶於二呤烷（50毫升）中並 將石黃酸胺（3· 7克，38毫莫耳）加入。使混合物加熱至 迴流達4小時、冷卻至室溫並濃縮。將所得固體層析（5% 甲醇溶於DCM)，生成如同淡黃色固體的標題化合物。 4 NMR (CD3〇D) ·· δ 7· 53 (1H，d，/ 二 5· 7 Hz)，7· 44 (1H，d，/ 二 6.0 Hz)， 7· 16-7· 26 (2H，m)，6· 73 (1H， s)，4·35 (2H，s)· 實施例5 #-「（5-氟基笨并「bl噻吩-3-基）甲基）-磺醯胺 46 200808304 (化合物#8)

使5 -氟基-3-曱基本并嗔吩（1·14克，6 83毫莫 耳）、過氧化苯（0· 165克’ 0· 68毫莫耳）與Ν—溴基破 珀醯亞胺（1.70克，7·52毫莫耳）於四氯^匕碳（2f ^ 升）中結合並使混合物加熱至迴流達3小時。使該黃色 溶液冷卻、以水稀釋並以DCM (2 X 50毫升）萃取。萃 取液以食鹽水（100毫升）沖洗、以硫酸鎂脫水並濃縮 成橙色固體。將該固體溶於無水DMF。將疊I化鈉（4 〇 克，61毫莫耳）加入並使混合物於室溫下攪拌ι6小時。 該反應以水（100毫升）稀釋並用乙醚（2 χ 75毫升） 萃取。萃取液以食鹽水（100毫升）沖洗、以硫酸鎂脫 水並濃縮成黃色油狀物。將該油狀物溶於THF ( 50毫升） 與水（5毫升）的混合物中。將三苯膦（3· β〇克，7 毫莫耳）加入。使混合物於室溫下攪拌16小時。將反應 濃縮並層析（2至5%曱醇溶於DCM)。使所得心（5—氟基一 本并[b]°塞吩-3-基）-甲胺（1·〇4克，5·73毫莫耳）溶於 恶水二17号烧（50毫升）中並將確醯胺（2.75克，28 7 宅莫耳）加入。使反應加熱至迴流達4小時、冷卻至室 /里並)辰縮成固體，將該固體層析（5%曱醇溶於])⑶），生 成如同白色固體的標題化合物。 H NMR (CDsOD): δ 7· 85 (1Η，dd，/ 二 6· 6，3· 6 Hz), 47 200808304 7.66 (1H, dd, / - 7.4, 1.8 Hz), 7.62 (1H, s) 7·13—7.18 (1H，m)，4·40 (2H，s)· 實施例6

m2 將3-乙醯基噻茚（3·00克，17〇毫莫耳）加至曱 酉文（10¾升）與曱酸胺（1〇毫升）的混合物中。將該溶 液加熱至150 °C達8小時。使該反應冷卻至室溫、以水 (50毫升）稀釋並用乙醚（3 x 5〇毫升）萃取。醚相萃 取液以飽和NaHC〇3水溶液及食鹽水沖洗。將該溶液濃縮 並層析（5%曱醇溶於DCM)，生成如同白色固體的#—(1 一 笨并[b]噻吩-3-基-乙基）-曱醯胺（1· 76克），將其懸浮 於濃HC1 (30毫升）中。使該混合物加熱至迴流達l 5 小時，隨後以水（100毫升）稀釋。添加3N NaOH直到 pH為14。該混合物以乙醚（3 X 100毫升）萃取，然後 以硫酸鎂脫水並濃縮成橙色油狀物。將該油狀物溶於無 水二σ号烧（7 5毫升）中並將續酸胺加入。使混合物加熱 至迴流達2小時，然後以水（50毫升）稀釋。該溶液以 乙酸乙酯（2 X 50毫升）萃取、以硫酸鎂脫水，濃縮並 層析（2· 5%至5%曱醇溶於DCM)，生成如同白色固體的標 48 200808304 題化合物。 4 NMR (CD3〇D): δ 8·01 (1H，dd，/= 5·5, 0·7 Hz)， 7·85 (1Η，dt，/ 二 6·0，0.6 Ηζ)，7·49 (1Η，s)， 7·31-7·40 (2Η，m)，4. 95 (1Η，q，/ 二 5·1 Ηζ)，1·67 (3Η，d，J = 5· 1 Hz). 實施U -萘基甲基）-碏醯胺f化合物#10)

使^萘甲胺（2· 00克，12· 7毫莫耳）與磺醯胺（5· 〇 52毫莫耳）於無水二畤烷（1⑽毫升）中結合並使 此a物加熱至迴流達6小時。使該反應冷卻至室溫並過 濾:將濾液濃縮成固體並以水沖洗直到TLC指示固體内 热歹欠存續酿胺為止。使收集到的固體於真空中乾燥，生 成如同白色固體的標題化合物。 H NMR (CDCh)： δ 8.09 (1Η, d, J - 6. 3 Hz), 7.86 抓 dd，’二12·9，6·2Ηζ)，7·42-7·61 (4H，m)，4·75 、’ d，/ 一 4. 4 Ηζ)，4· 58 (1Η，br s)，4· 51 (2Η，br (化合物#13) 磺醯胺 49 200808304

將2—甲基苯并呋喃-3-甲醛（〇·51克，3.18毫莫耳） 溶於無水乙醇（25毫升）中。將磺醯胺（1·5克，16毫 莫耳）加入並使混合物加熱至迴流達4天。使該混合物 冷部至室溫。將硼氫化鈉（0· 132克，3. 50毫莫耳）加 入並使混合物於室溫下攪拌24小時。該反應以水（1〇〇 耄升）稀釋並用DCM (3 X 75毫升）萃取。將萃取液漳 縮且懸浮於最少量的DCM中並過濾，生成如同白色固= 的標題化合物。 _ !H NMR mSO-ώ)： δ 7.65 (1H? dd, / . 6 4 2 β Ηζ)，7·43-7·47(1Η，m)，7·19-7·23(2Η，m)，β 87(ij| t，，二 6. 2 Ηζ)，6· 68 (2Η，s)，4· 11 (2Η，d，/ 二 6

Hz), 2.42 (3Η, s). ’ — · 實施例9 於[Ci·： j臭基笔M刎嗟喻-3-基）甲差上

50 200808304 將5-溴基苯并噻吩（〗· 6〇克，7· 51毫莫耳）與二氯 甲醚（1·29克，ΐι·3毫莫耳）溶於無水丨，2—二氯乙烷 (75毫升）中。加入四氯化鈦（2· 14克，η·3毫莫耳）， 該溶液轉為暗色。於室溫一小時後，將反應倒進飽和 NaHC〇3水溶液與冰的混合物中。使混合物攪拌約洲分 鐘，然後用DCM (2 X 1〇〇毫升）萃取。將萃取液濃縮並 層析（〇至5%乙酸乙酯溶於己烷），生成5—溴基_苯并 [13]塞％ 3-甲搭（ι·32克）。使5-溴基苯并α塞吩—3-甲搭 (1. 20克，4· 98毫莫耳）與磺醯胺（4· 〇克，42毫莫耳） 於無水乙醇（25毫升）_結合並加熱至迴流達三天。使 忒反應冷卻至室溫並將硼氫化鈉（〇·2〇7克，5·47毫莫 耳加入。五小時後，加入水（50毫升）並用氨仿（3 χ 50耄升）萃取該溶液。將萃取液濃縮、懸浮於最少量的 DCM中並過濾，提供了如同黃色固體的標題化合物。 ]HNMR (DMSO-⑹：δ8·12 (1Η，d，/= 1·8Ηζ)，7·97 (1Η，d，8.6)，7·71 (1Η，s)，7·52 (1Η，dd， 8·6，1·9 Ηζ)，7·12 (1Η，t，/= 6·3 Hz)，6·72 (2Η s)，4.28 ⑽，d，J 二 6·2 Ηζ)· ’ £ΜΜΛ〇 基卜磺醯胺（化合生

51 200808304 將4-溴基苯并噻吩（〗· 8〇克，8· 45毫莫耳）與二氣 甲醚（1·46克，12.7毫莫耳）溶於無水£〇1(1〇〇毫升）。 加入四氯化鈦（2· 40克，12·?毫莫耳），該溶液轉為暗 色。於室溫30分鐘後，將反應倒進飽和NaHC〇3水溶液與 冰的混，物中。使混合物攪拌約3〇分鐘，然後用dcm(1 X 150毫升）萃取。將萃取液濃縮並層析（〇至15%乙酸 乙酯溶於己烷），生成4-溴基笨并噻吩—3_甲醛（〇·91〇 克）。使4-溴基笨并噻吩—3—曱醛（〇· 91〇克，3. 77毫莫 耳）與％醯胺（3· 0克，31毫莫耳）於無水乙醇（25毫 升）中結合並加熱至迴流達三天。使該反應冷卻至室溫 並將硼氫化鈉（〇. 157克，415毫莫耳）加入。五小時 後，加入水（50毫升）並用氣仿（3 χ 5〇毫升）萃取該 溶液。將萃取液濃縮、懸浮於最少量的DCM中並過濾： 生成如同黃色固體的標題化合物。 NMR (DMSCl·^): δ 8·05 (1H，dd，/ 二 8.1，〇·8 Ηζ)，7.78 (1Η，s)，7.64 (1Η，dd，J二 7.6，〇·8 Ηζ)， 7· 27 (1H，t，/ 二 7· 9 Hz)，7· 13 (1H，t，j 二 6· 3 Hz)， 6.72 (2H，br s)，4·65 (2H，d，/ 二 5.3 Hz)· 實施例11 并噻吩-3-基）甲基i-磺瘦t (化合物#18) 52 200808304 f

NH2

將2-氟基硫酚（4· 14克，32· 6毫莫耳）溶於無水 THF ( 100毫升）中。將三級丁氧基鉀（h 〇 μ溶於THF， 35.8毫升）加入並使懸浮液於室溫下攪拌15分鐘。將 2-氣基乙齡二曱基縮搭加入並使混合物擾拌3天。加入 水（100毫升）並用乙醚（3 1100毫升）萃取該溶液。 將萃取液濃縮成黃色油狀物並層析（5至20%乙酸乙酯溶 於己烷），生成如同無色油狀物的1-(2,2-二曱氧基-乙 基磺胺醯基）-2-氟基-苯（6· 42克）。使氯基苯（25毫升） 加熱至迴流並將多磷酸（1毫升）加入。然後緩慢加入 1-(2, 2-二曱氧基-乙基磺胺醯基）-2-氟基-苯使溶液轉 為暗色。加熱3小時後，使該反應冷卻至室溫並用水（50 毫升）稀釋。該溶液用苯（2 X 50毫升）萃取。將萃取 液濃縮並層析（0至15%乙酸乙酯溶於己烷），生成7-氟 基苯并噻吩（0.77 g)。將7-氟基苯并噻吩（0· 77克， 5.1毫莫耳）與二氯曱醚（ 0.872克，7.6毫莫耳）溶於 無水DCM (25毫升）。加入四氯化鈦（1·0 Μ溶於DCM， 7.6毫升，7. 6毫莫耳），該溶液轉為暗色。於室溫30分 鐘後，將反應倒進飽和NaHCOs水溶液與冰的混合物中。 使混合物攪拌約30分鐘，然後用DCM (2 X 50毫升）萃 取。將萃取液濃縮並層析（0至15%乙酸乙酯溶於己烷）， 53 200808304 生成7-氟基笨并噻吩—3-曱醛（〇· 642克）。使7-氟基笨 并噻吩一3—曱醛（0.642克，3· 77毫莫耳）與磺醯胺（L 7 克，18毫莫耳）於無水乙醇（20毫升）中結合並加熱至 迴流達三天。使該反應冷卻至室溫並將硼氫化鈉（〇· 148 克，3.92毫莫耳）加入。兩小時後，加入水（25毫升） 並甩氯仿（3 X 25毫升）萃取該溶液。將萃取液濃縮、 懸洋於最少量的DCM中並過濾，生成如同黃色固體的標 題化合物。 Η 麵R (DMSO-A): δ 7·78 (1H，d，/= 8·0 Hz)， 7.43-7.50 (1H5 m), 7.27 (1H, dd, /=10.3, 7. 9 Hz), 7· 14 (1H，t，/ 二 6· 4 Hz)，6· 74 (2H，br s)，4· 31 (2H， d，J = 6·4Ηζ). (4-二氣甲基苯并[办]嗟吩-3-基）甲基1 -績醜胺 (化合參illl

_2 將4-三氟曱基苯并噻吩（〇· 276克，1.37毫莫耳） 與二氣曱醚（0· 236克，2· 06毫莫耳）溶於無水DCM (10 毫升）。加入四氯化鈦（1· 0M溶於DCM，2· 1毫升，2. 1 毫莫耳），該溶液轉為暗色。於室溫30分鐘後，將反應 倒進飽和NaHC〇3水溶液與冰的混合物中。使混合物攪拌 54 200808304 約30分鐘，然後用DCM (2 χ 25毫升）萃取。將萃取液 濃縮並層析（0至15%乙酸乙酯溶於己烷），生成4—三氟 甲基苯并嗔吩-3-甲搭。使4-三氟甲基苯并縣―3—甲酸 (0.226克，〇·982毫莫耳）與磺醯胺（ 〇·471克，4. 91 毫莫耳）於無水乙醇（5毫升）中結合並加熱至迴流達 24小時。使該反應冷卻至室溫並將硼氫化鈉（〇· 〇56克， 47耄莫耳）加入。五小時後，加入水（1〇毫升）並用 氣仿（ 3x10笔升）萃取該溶液。將萃取液濃縮並層析（5% 甲醇溶於DCM)，生成如同白色固體的標題化合物。 NMR (DMSO-A): δ 8. 30 (1Η，s)，8·25 (1Η，d， ，一 8· 4 Ηζ)，7· 84 (1H，s)，7· 68 (1H，dd，《/二 8· 5, 1·4Ηζ)，6·7-6·9(2Η，brs)，4·4-4·5(1Η，brs)，4 37 (2Η，s)。 ’ 實施例

Miiil基苯并[刎噻吩-g)甲基1 一磺醯胺（化合物 • #20)—

將4-氰基苯并噻吩（1· 15克，7· 22毫莫耳）與二氯 曱醚（1· 25克，10· 8毫莫耳）溶於無水DCM( 100毫升）。 加入四氯化鈦（1· 0M溶於DCM，10· 8毫升，10· 8毫莫耳）， 該溶液轉為暗色。於室溫30分鐘後，將反應倒進飽和 55 200808304

NaHC〇3水溶液與冰的混合物中。使混合物攪拌約3〇分 鐘，然後用DCM (2 X 50毫升）萃取。將萃取液濃縮並 層析（0至15%乙酸乙酯溶於己烧），生成4-氰基笨并嗓 吩-3-曱搭。 使4-氰基苯并噻吩-3-曱醛（ 0.298克，1.59毫莫耳） 與石黃醯胺（0· 766克，7· 97毫莫耳）於無水乙醇（2〇毫 升）中結合並加熱至迴流達24小時。使該反應冷卻至室 馨 溫並將硼氫化鈉（〇· 091克，2.39毫莫耳）加入。五小 時後，加入水（20毫升）並用氯仿（3 X 20毫升）萃取 該溶液。將萃取液濃縮並層析（5%曱醇溶於DCM)，生成 如同白色固體的標題化合物。 !H NMR mso-ώ): δ 8.37 (1H? s)? 8. 30 (1H, d, 8· 4 Hz), 7· 87 (1H，s)，7· 70 (1H，dd，/ 二 8· 5，1· 4 Hz)，6·7-6·9 (2H, br s)，4·4-4·5 (1H，br s)，4·4〇 (2H，s)· ’ # 實施例14 feLUl并〖刎噻吩-3二基）甲基]-歷瘦藤基吡咯烷（化合物 #101)

56 200808304 使Nj(苯并[△]噻吩_3_基）曱基]_磺醯胺（〇25〇 克，1.03毫莫耳）與吡咯烷（〇 25毫升）於無水二啐烷 (5毫升）中結合並加熱至迴流達32小時1反應^ f以5%甲醇（溶於_層析’生成如同白色固體的標

題化合物。 T Ή NMR (CDCls)： δ 7.84-7.89 (2Η, m), 7.38-7.45 (3H，m)，4.49 (3H, brs)，3.25 (4H，t, /: 4.0 Hz)

8〇 (4H, t, / - 4. 0 Hz). ， 實施例15 #21)

HN、 使N [(本并[办]n卷吩_3—基）曱基]一石黃酿胺（0.250 克，1.03毫莫耳）與乙胺（7〇%溶於札〇, 〇1〇毫升）於 無水二噚烷（5毫升）中結合並加熱至迴流達犯小時。 將反應蒸乾並以5%曱醇（溶於DCM)層析，生成如同白 色固體的標題化合物。將反應蒸乾並以5%曱醇（溶於 DCM)層析，生成如同白色固體的標題化合物。 !HJMR (CDCls): δ 7·83-7·90 (2H，m)，7·36-7. 47 57 200808304 (3H，m)，4.51 (2H，s)，2·90 (2H，q，/ 二 7Hz)，1〇3 (3H，t，/ 二 7 Hz)。 實施例16 咪唑-1-碏酸「（笨并[Z?]噻吩二基）甲星]

使3-笨并喧吩基曱胺與3-（味唾—1-石黃基）一1一甲夷 -3H-咪唑-1-鑌三氟曱基磺酸鹽於無水乙腈中^合。使ς 溶液於室溫攪拌過夜、濃縮並層析（5%甲醇溶於dcm)^ 生成如同黃褐色固體的標題化合物。

H JMR (DMSO-d) 〇. u〇 uh, dd5 /

Hz), 7.99 (1H, dd, /=7.1, 1.7 Hz), 7.85 (1H s)UH，s)，7.42_7.65 (5H，m)，4 34 ⑽，认认ΑΜΜΛ1 支配性與較性（競麵財所定義 限：大鼠獲取接近飼料箱之相對成功）形：為弟:: 物（藥物）治療情緒性疾患的能力的了 預測測試化合 58 200808304 測試化合物係評估其抑制大鼠搶奪對手食物之支配 行為的能力（支配行為減少模式或肋測）及於是其治療 躁狂的潛力；或其增加輸掉該類衝突的順從性大鼠之競 爭行為的能力（順從行為減少模式*RSBM)及於是其治 療憂鬱症的潛力，（Malatynska，E·，and Knapp，R.J·， Neuroscience anQiobehavioral Rpvipw. 29 (2005) 715-737)。 順從行為減少模式（RSBM)測試一其中順從型動物以 測試化合物處理一係預測測試化合物治療憂鬱症的能 力。根據下列程序將此模式應用至本發明的化合物#1。 貝冓自 Charles River Laboratories Wilmington, MA 的的雄性SD大鼠（HQ至i6〇克）係用於本試驗。大鼠 的運送係間隔兩周接收。每批運送的大鼠歷經五天隔 離、一周適應期及一周挑選過程，接著對選出的多對大 鼠進行五周的藥物或載體處理。 • 每籠養四隻大鼠。在星期一至星期四的測試後，食 物的取用被限制在每天一小時。在星期五的測試後，大 鼠可自由取用食物直到星期天再度被禁食為止。大鼠可 在任何時候飲水。使用禁食期對體重增加幾乎沒影響， 研究結束時大鼠的平均體重約為300克。在實驗結束 後’大鼠被斷頭犧牲，收集軀幹血及腦以供試管内實驗 與藥物濃度量測。 基本測試裴置係由以大小僅容許一次一隻大軋通過 的I1 逐運連接的兩個隔室組成。在隧道中點的地板上是甜 59 200808304 牛奶的容器。將此基本裝置複製，以便能同時用錄影追 踪全部四對大鼠。攝影機可區分以不同顏色標記的大 鼠。於是，為了錄影追踪而將大鼠頭部上色，一籠為紅 色而另一籠為黃色。一次只有一隻動物可自在地接近飼 料箱，但兩隻動物都可在每天五分鐘期間内喝牛奶。在 每天五分鐘期間内，以錄影追踪軟體記錄每隻大鼠在飼 料箱區域花費的時間並存成文字檔。 將大鼠隨機分成多對開始測試。將一對中的各個成 員放置在澍試裝置的相對隔室内。記錄每隻動物在飼料 箱區域花費的時間。在測試的第一周（五天）期間内，讓 動物熟悉新環境。若三個標準都有達到，則將支配性分 派給測試的第二周期間内得最高分的動物。首先，兩動 物的平均日飲用量得分之間必須有顯著差異（雙侧t-測 試，P〈0. 05)。第二，支配性動物得分必須比順從性動物 得分多至少25%。最後，在配對周不能出現「逆轉」（在 分離場合時，推定的順從性大鼠得分超過其支配性搭 檔）。理想地，在適應環境期間亦有最少逆轉。約有百分 之二十五到三十三的初始動物對達到該等標準且只有該 等對繼續用於研究當中。 實驗後將末端血液樣本（0.5-1. 0毫升）收集到添 加肝素的管子内。將血液樣本離心以移除細胞，然後將 200微升血漿上清液轉至乾淨的小玻璃瓶中、置於乾冰 上，在分析之前先儲存在-80°C的冷)東庫裡。將含有内標 準的兩百微升乙腈加至100微升血漿或腦組織，以使蛋 白質及/或組織殘渣沈〉殿。將樣本離心並將上清液移出以 60 200808304 藉由液相層析-三重四極質譜儀（Lc—MS—MS)分析。校正標 準係藉由將適當體積的庫存溶液直接添加至空白血漿或 腦組織均質物裡並與收集樣本同樣處理來製備。校正標 準係製備0· 01至10微升以供定量。LC-ESI_MS/MS (負 向模式）分析係利用多重反應監測模式（MRM)進行，以偵 測測試化合物的特徵性離子。 支配性大鼠與順從性大鼠在飼料箱所花費時間的顯 著差異係使用 GraphPad Prism 軟體（GraphPad Sof1:ware， Inc· San Diego，CA)藉由AN0VA及後續的雙側t-測試 (Ρ<0· 05)決定。使用多對配對動物的正規化支配性位準 值來進行處理組的比較。支配性位準是測量配對受試者 之間的社會關係的數值。支配性位準（DL) = ftD-FTS， 其中FTD是支配性大鼠的飼料箱時間而fts是順從性大 鼠的飼料箱時間。正規化係根據下式實施： 支配性位準（第n周，以％表示）二 (支配性位準（第η周））/(支配性位準（第2周） 對照組（支配性動物與順從性動物均以載體處理的 成對大鼠）與處理組（順從性大鼠以藥物處理而支配性大 鼠以載體處理）之間的支配性位準差異的統計顯著性係 以AN0VA、接續t-測試決定。50%反應的活性起始時間值 (AOT-50)及對藥物的最小與最大反應係使用非線性迴歸 分析（GraphPad Software，Inc·，San Diego，CA)以支 配性位準值的減少為基礎計算。正規化DL值係用於此計 算，其中處理周的DL值係根據上述公式正規化為該對第 61 200808304 ^一周（預處理）數值的百分比◦在該等背景值中，反應最 小值（DL)決定了藥物的正向活性，其對應於功效，因為 假使對藥物的反應呈正向，DL值總是減少的。在對藥物 呈負向反應（症狀惡化）的情況中，DL值會增加。假使 藥物不具有該樣活性，則反應最大值不超過100%。任何 明顯咼於對照值（約100% )的最大DL值指出藥物的負向 活性。 化合物# 1係於大鼠之憂鬱症順從行為減少模式 ❿ （RSBM)中評估（Malatynska E，Goldenberg R，Shuck L，

Haque A，Crites G·，and Knapp R. Reduction of submissive behavior as a model of depression. Pharmacol. 1: 1-9 2002; Malatynska, E. , and Knapp, R· J·，Neuroscience and Biobehavioral Review，29 (2005) 715-737); Pinhasov， A·， Crooke， J·，

Rosenthal, D., Brenneman D.E·，and Malatynska, E. Reduction of Submissive Behavior Model for • antidepressant drug activity testing: study using a video-tracking system· Behav Pharmacol· Dec; 16(8): 657-64, 2005)。 在RSBM中，三組順從性大鼠以化合物#1、BID處理； 一組以6毫克/公斤處理（n=6)、第二組以30毫克/公斤 處理（n=6)及第三組以60毫克/公斤處理（n=7)。第四組 順從性大鼠以10毫克/公斤/QD的氟西汀處理（n=10) ’ 第五組以0· 5%甲基纖維素處理（n=6)。在RDBM中，四組 支配性大鼠以化合物#1、BID處理；一組以1· 25毫克/ 62 200808304 公斤處理（n=3)、第二組以6毫克/公斤處理（η二6)、第三 組以30毫克/公斤處理（η=6)及第四組以60毫克/公斤給 藥處理（η=7) ◦第五組支配性大鼠以100毫克/公斤/QD 的氯化鋰處理（η=6)，第六組以0.5%曱基纖維素處理（載 體對照組）。在第二個測試周（挑選周）之後，所有測試 在周六開始。氟西汀與氯化鋰係以腹膜内注射（i.p.) 一天一次（QD)。化合物#1以口服投予（ρ· 〇)—天兩次 (BID)。每日第一回給藥的約略時間係介於7:00 a. m.到 φ 8:00 a· m.之間，每日第二回給藥的約略時間則介於4:00 ρ· m.到 6:00 p. m.之間。 第1圖圖表（A)至（E)例示成對順從性/支配性大鼠 花費在飼料箱的時間，如下列：圖表（A)繪示順從性大鼠 以6毫克/公斤/日BID的化合物#1處理對上支配性大鼠 以載體BID處理；圖表（B)繪示順從性大鼠以30毫克/ 公斤/日BID的化合物#1處理對上支配性大鼠以載體BID 處理；圖表（C)繪示順從性大鼠以60毫克/公斤/日BID • 的化合物#1處理對上支配性大鼠以載體BID處理。為了 比較，圖表（D)繪示順從性大鼠以10毫克/公斤/日QD的 氟西丁處理對上支配性大鼠以水QD處理；及圖表（E)繪 示順從性與支配性大鼠皆以載體處理。在所有圖表中， 順從性動物以圓圈繪示，支配性動物以方塊繪示。在圖 表中，符號表示統計差異性為p<〇. 01，”***”符號 表示統計差異性為p<0. 001。 化合物#1以劑量依存方式減少了順從行為，顯示該 化合物具有抗憂鬱劑的活性。順從行為的減少在以60毫 63 200808304 克/公斤處理17天後有統計顯著性（p < on)。以增多 別里的化合物#1處理的順從性大鼠又顯示出金漿與腦的 曝光量皆呈線性增加。 實施例18 小鼠尾部懸吊活體内湔試 尾部懸吊測試（TST)是抗憂鬱活性的急性測試。

在尾部懸吊30分鐘之前先給予雄性NMRI小鼠 ( 25-30克；每劑n = 13—15隻小鼠）單劑載體當量 酒石酸+ 0.45%NaCl + 10%環狀糊精的水溶液，i p")里 伊米帕明（20毫克/公斤，i. ρ·，溶於〇. 9%Nan水溶液） 或化合物#1 (5、10、20、40或80毫克/公斤，i p.)。 在此測試中，小鼠被投至不愉快且無法逃脫的狀態（尾 ，被懸吊）達6分鐘。-旦懸吊’運動度很快消失且小 ^變得靜止不動。在此測試中，#靜止不動時間有減少 寸化合物被5忍為具有抗憂鬱劑活性。利用H eWp〇丨的 錄影追踪軟體記錄靜止不動時間。 重要的是須注意到此測試所使用的_小氣並 對此模式中的所有抗憂鬱劑皆有回應；反之，麵以小 對5-HT再吸收抑制劑與某些三環類展現選擇性的敏 :生。因此’在此模式中無活性的化合物仍可能具有作 在此模式中無活性僅暗示該化合物: …、抑制b-ΗΤ的再吸收。 直到40毫克/公斤為止 化合物#1並無減少靜止不 64 200808304 動日守間（載體=85秒；化合物#1二66至101秒；p = 1· 0)。 於80耄克/公斤，觀察到靜止不動時間顯著增加，類似 鎮靜（載體二85秒，· 80毫克/公斤化合物#ι = 16〇秒； Ρ二0.003)。伊米帕明（一種三環類抗憂鬱劑）造成靜 止不動時間（載體二71秒；20毫克/公斤伊米帕明二18 秒；Ρ : 0.0004)顯著減少⑽)。此試驗的結果係列於

化合物 給藥 (mpk)

實施例 途徑 #動物 靜止不動時間 (秒）； SEM) 土 12·ζ li〇· 1 ± 15. H強迫^^ 65 200808304 強迫游泳測試（FST)是抗憂鬱活性的急性測試。須注 意在此測試中，類抗憂鬱劑化合物一例如三環類、ΜΑ0 抑制劑、SSRI s及其他一展現出活性，儘管測量到的活 性位準可隨著品系不同而有所變動。 在進入游泳室30分鐘之前先給予雄性C57BL/6小鼠 (〜25克；η二10 mice per dose)單劑載體（1當量酒 石酸+ 0.45%NaCl + 10%環狀糊精的水溶液，s. c)、化合 物#1 (5、10、20、40或80毫克/公斤，s.c·)或伊米 帕明（10毫克/公斤，i.p·，溶於0.9%NaCl水溶液 在此測試中，小鼠被放在填滿水的圓筒中，小鼠在圓筒 中無法逃脫或碰到隔室底部達6分鐘。一旦浸在水裡， 運動度很快消失且小鼠變得靜止不動。利用Viewpoint 錄影追踪軟體記錄靜止不動時間◦其他常見行為—例如 游泳與攀爬活性在此研究中並無測量。 以化合物#1處理在所有劑量皆導致靜止不動時間增 加（載體=152秒；化合物#1 =179至193秒），該現象 無統計顯著性（P = 0.26至1.0)。伊米帕明造成靜止不 動時間（載體=152秒；10毫克/公斤伊米帕明=122 秒）適量減少（20%)，該現象同樣無統計顯著性（p二 0· 19)。 實施例20 作為口服組成物的特定具體例，如實施例1中製備 的100毫克化合物#1係以充分切細的乳糖調配，以提供 填充0型尺寸硬膠囊錠的580至590毫克總量。 66 200808304 雖然先前說明書係教示本發明原理並且為了例示提 供實施例，但將被暸解到的是本發明之實行係涵蓋落於 下列申請專利範圍及其等效範圍的範疇之内的所有常見 變化、改編及/或修飾。 【圖式簡單說明】 第1圖：圖表（A)-(E)例示成對順從性/支配性大鼠 花費在飼料箱的時間。 圖表（A):順從性大鼠以6毫克/公斤/日BID的化合 物#1處理；支配性大鼠以載體BID處理。 圖表（B):順從性大鼠以30毫克/公斤/日MD的化 合物#1處理；支配性大鼠以載體BID處理。 圖表（C) ··順從性大鼠以60毫克/公斤/日BID的化 合物#1處理；支配性大鼠以載體BID處理。 圖表（D):順從性大鼠以10毫克/公斤/曰QD的氟西 汀處理；支配性大鼠以水QD處理。 圖表（E):順從性與支配性大鼠皆以載體處理。 【主要元件符號說明】 無 67

Claims (1)

1. 200808304 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽的用途，

   其中 R1係選自於由下列所構成的群組：氫、鹵素、羥基、 甲氧基、三氟曱基、硝基及氰基； X-Y係選自於由下列所構成的群組：-S-CH-、 -S-C(CH3)-、-0-CH-、-0-C(CH：〇-、-N(CH3)-CH-及 -CH-CH-CH-； A係選自於由-CEL·-及-CH(CH3)-所構成的群組； R1係選自於由氫及曱基所構成的群組； R2與R4係各別獨立地選自於由氫及G-4烷基所構成的 群組； 或者，R2與R4連同其所結合的氮原子共同形成5至7 員的飽和、部分不飽和或芳環結構，其視需要含有一至二 個獨立地選自於由0、N與S所構成之群組的額外雜原子; 該用途係用於製造供治療憂鬱症之醫藥品。 68 1 如申請專利範圍第1項之用途，其中 2 R1係選自於由下列所構成的群組：氫、鹵素、三氟曱 200808304 基、氣基及靖基； X-Y係選自於由下列所構成的群組·· —s—CH—、—〇__CH、 -O-CCCHs)---N(CH3)-CH-及-CH=CH-CH-； A係選自於由-CHr及-CH(CH3)-所構成的群組； R2係選自於由氫及甲基所構成的群組； R與R係各別獨立地選自於由氫、曱基及乙基所構成 的群組； 或其藥學上可接受之鹽。 3·如申請專利範圍第2項之用途，其中 R係選自於由氫、南素、三氟甲基及氰基所構成的群 組； X-Y係選自於由下列所構成的群組：—s—⑶—、、 -〇-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-及-ChCH-CH-; A係選自於由-CH2-及-CH(CH3)-所構成的群組； R2為氫； 瞻 R與R係各別獨立地選自於由氫及乙基所構成的君 組； 或其藥學上可接受之鹽。 4·如申請專利範圍第3項之用途，其中 R1係選自於由下列所構成的群組：氫、5_氯基、5_氟 基5溴基、4-廣基、7-氟基、5-三氟甲基及5_氣基； X-Y係選自於由下列所構成的群組：-S-CH-、-0-CH-、 -〇-C(CH3)-、-N(CH3)_CH—及_CH=CH_CH_ ; 69 200808304 A係選自於由-⑶2—及_CH(CH3)_所構成的群組； R2為氫； R與R4各為氫；或者R3為氫且R4為乙基，· 或其藥學上可接受之鹽。 5·如申請專利範圍第1項之用途，其中 係選自於由氫、i素、三氟甲基及氰基所構成的群 組； 修 X Y係运自於由下列戶斤構成的君f組：—S-CH-、-0-CH-、 C(CH3)-、-N(CH3)-CH-及-CH二CH-CH-; 係選自於由-CH2-及-CH(CH3)-所構成的群組； R2係選自於由氫及甲基所構成的群組； R與R連同其所結合的氮原子共同形成5至7員的飽 和^部分不飽和或芳環結構，其視需要含有一至二個獨立 地述自於由0、N與S所構成之群組的額外雜原子； 或其藥學上可接受之_。 6.如申請專利範圍第5項之用途，其中 K1係選自於由氫、i素、三氟甲基及氰基所構成的群 組； X-Y係遥自於由下列所構成的群組：—S a—、—〇__cn-、 —〇-C(CH3)---N(CH3)-CH-及-CHCH-CH-; A/系選自於由-⑶2—及—CH(CH〇—所構成的群組； R2係選自於由氫及甲基所構成的群組； R與R連同其所結合的氣原子共同形成5至6員的飽 200808304 和或芳環結構，其視需要合 〇、Ν*ς㈣/ 有一至二個獨立地選自於由 /、S所構成之群組的額外雜原子； 或其藥學上可接受之鹽。 7·如申請專利範圍第6項之用途，其中 R為氯； 為-S-CH-； Α 為-CH2-，·

   R2為氫； 連同其所結合的氮原子共同形成—選自於由 土一咪唑基所構成之群組的5員環結構； 或其藥學上可接受之鹽。 ^如中請專利範圍第2項之用途，其中式⑴化合物係 廷自於由下列所構成的群組： ’（苯并〇]噻吩—3-基甲基）-磺醯胺； 菸[(5-氯基苯并[z?]噻吩—3 一基）曱基]—磺醯胺； 舲（3-笨并呋喃基甲基）—磺醯胺； 舲[(5-氟基苯并[b]噻吩—3一基）曱基]—磺醯胺； ，（1-笨并|>]噻吩—3—基乙基）—磺醯胺； 萘基甲基）-磺醯胺； ’[(2-甲基-3-苯并呋喃基）甲基;I—磺醯胺； 舲[(5-溴基苯并[z?]噻吩—3—基）甲基]—磺醯胺； 菸[(4-溴基苯并噻吩一3一基）曱基]—磺醯胺； 心[(厂氟基笨并〇]噻吩—3—基）甲基]—磺醯胺； 71 200808304 ’[(1 -甲基-1#-吲哚—3-基）曱基]—磺醯胺； #[(4-三氟基甲基苯并[办]噻吩—3—基）曱基]—磺醯 胺； ’、 #-[(4-氰基苯并[外塞吩一 3—基）甲基]—磺醯胺； 舲[(苯并[糾噻吩-3—基）曱基]_胺磺醯基吡咯烷； #-[(笨并[6]噻吩—3—基）甲基]一爪—乙基磺醯胺； 咪唑-1-磺酸[(苯并[列噻吩—3—基）甲基]—醯胺； 及其藥學上可接受之鹽。 ^如申請專利範圍第！項之用.途，其中式⑴化合物係 選自於由下列所構成的群組：#_(笨并[㈣吩—3—基甲 基）-續_ ; 氟絲錄]嗟吩_3—基）甲基]—雜 知’及其樂學上可接受之鹽^ ^ 一㈣自於由，（苯并[_吩_3_基甲基）_賴胺所 ，成之群組的化合物及其藥學上可接受之鹽用於製造供 治療憂鬱症之醫藥品的用途。 ’、 Π下^請專利範圍第4之用途，其中憂#症係選自於 =列f構成的群組：重鬱症、單極型憂鬱症、難治型憂 #症、抗雜憂鬱症、焦慮型憂鬱症與輕鬱症。 72 200808304 憂鬱症。 如申請專利範圍第1項之用途，复中絲/ 下列所構成的群組：重鬱症、單^/症係選自於 鬱症、抗藥性憂鬱症與焦慮型i谢支》症、難治型憂 憂鬱症為重鬱 ^•。如申請專利範圍第1項之用途，其中 15. 如申請專利範圍第1〇項之 ，列所構成的群請症、單極型症係選自 憂鬱症、抗藥性憂營症、焦慮型憂#症與難治型 16. 如申請專利範圍第10項之 ^;j£抗樂性憂鬱症與焦慮型憂鬱症。 、 ^如中請專利範圍第1G項之用途，其 於由下列所構成的群組：重鬱症、單極型憂鬱症、：：自j 憂鬱症、抗藥性憂誉症與焦慮型憂鬱症。/ ' /d3l Z如申請專利範圍第10項之用途，其中憂#症為重營 19· 一種至少一抗憂鬱劑與式（〖）化合物或其藥風上 接受之鹽的用途， 、市子 口 73 200808304

   其中 R1係選自於由下列所構成的群組：氫、鹵素、經基、 甲氧基、二鼠甲基、硝基及氰基； X_Y係選自於由下列所構成的群組：-S—CH—、 -S-C(CH3)-、-0—CH-、—(M：(CH3)-、—N(CH〇—CH—及 -CH=CH-CH-； A係選自於由-CH2-及一CH(CH3)—所構成的群組； R係選自於由虱及曱基所構成的群組； R與R係各別獨立地選自於由氫及Ci *烧基所構成的 群組； 或者，R3與R4連同其所結合的氮原子共同形成5至7 員的飽和、部分不飽和或芳環結構，其視需要含有一至二 個獨立地選自於由〇、|^|與s所構成之群組的額外雜原子； 該用途係用於製造供治療憂鬱症之醫藥品。 別·如申請專利範圍第19項之用途，其中式（1)化合物係 選自於由下列所構成的群組··#_(苯并[b]噻吩-3-基甲 基）-磺_ ;参[(5—氟基苯并[b]嗟吩—3一基）甲基]—磺醯 胺；及其藥學上可接受之鹽。 74 200808304 21.如申請專利範圍第19項之用途，其中抗憂鬱劑係選 自於由下列所構成的群組··伊米帕明（imipramine)、阿 米替林（amitripty 1 ine)、地昔帕明（desipramine)、去 曱替林（nortriptyline)、多塞平（doxepin)、普羅替林 (protriptyline)、曲米帕明（trimipramine)、馬普替 林（maprotiline)、異戍塞平（am〇xapine)、曲唑酮 (trazodone)、安非他酮（bupropion)、氯米帕明 _ (chlomipramine)、氟西汀（fiuoxetine)、度洛西汀 (duloxetine)、右旋西酞普蘭（escitalopram)、西醜普 蘭（citalopram)、舍曲林（sertraiine)、帕羅西汀 (paroxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、奈法唑酮 (nefazadone)、文拉法辛（ven!afaxine)、米那普命 (milnacipran)、瑞波西汀（reboxe1：ine)、米氮呼 (mirtazapine)、苯乙畊（phenelzine)、反苯環丙胺 (tranylcypromine)、嗎氣貝胺（m〇cl〇bemide)、卡法椒 • (Kava—Kava)、聖約翰草（St· J〇hn，sW〇rt)、s一腺苷甲 硫胺酸、甲狀腺促素釋素、神經激素受體拮抗劑與三碘 甲狀腺胺酸。 ^ 22.如申請專利範圍第19項之用途，其中抗憂 自於由下賴構成的群組：單胺氧化酶抑·、三产^ 血清素再吸收抑侧、血清素正腎上腺素錄再吸=、、 劑；正腎上腺素激性與專一性血H ^制 抗憂鬱劑。 θ切生樂劑以及非典型 75 200808304 23.如申請專利範圍第19項之用途，其令抗憂營劑係選 r於Λ下列所構成的群組：苯乙°井、反苯環丙胺、嗎氯貝 女尹米帕日月、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多夷平、 =替林、曲米帕明、氯米帕明、異戊塞平、氟西^舍 i八、帕維时、西駄普蘭、氟伏沙明、文拉法辛、米那 曰时、米氮呼與安非他酮。 24.如申睛專利範圍第1 g項之 ， 丄 又之鹽用於製造供治療憂鬱症之醫藥品的用途。 26^中料鄕㈣25項之用途，其中 :去 Μ〜 “隹替林、曲米帕明、馬普替抹、 ^戊基平、曲销、安非他酮、氯米帕明、氣西、、丁 西》丁、右旋西㈣蘭、西㈣蘭、舍曲林、西又二 伏沙明、奈法销、文拉法辛、u山 丁、既 Γ、ΐΓ、反苯環丙胺、嗎氯貝二;:=二 二;酸甲狀腺促输 76 200808304 27. 如申請專利範圍第25項之用途，其中抗憂鬱劑係選 自於由下列所構成的群組：單胺氧化酶抑制劑、三環類、 血清素再吸收抑制劑、金清素正腎上腺素激性再吸收抑制 劑；正腎上腺素激性與專一性血清素激性藥劑以及非典型 抗憂鬱劑。 28. 如申請專利範圍第25項之用途，其中抗憂鬱劑係選 自於由下列所構成的群組：苯乙畊、反苯環丙胺、嗎氯貝 胺、伊米帕明、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、 普羅替林、曲米帕明、氯米帕明、異戊塞平、氟西汀、舍 曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明、文拉法辛、米那 普侖、米氮呼與安非他酮。 29. 如申請專利範圍第25項之用途，其中抗憂鬱劑係選 自於由下列所構成的群組：神經肽、靶向神經肽受體的化 合物以及荷爾蒙。 77