TW200808296A - Method for treating or reducing the symptoms of schizophrenia - Google Patents

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Description

200808296 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明的領域 本發明關於-種新穎的治療或減輕精神分裂症狀的方 法，此方法包括施與需要治療宿主一有效量可選擇性增加 經^NQ鉀離子通道之離子流的化合物。再者，本發明關 於選定KCNQ鉀通道開放劑製備治療或減輕精神分裂症狀 和相關症狀，不適和疾病藥學組成物的應用。再者，本發 _日月關於筛選特定具有抗精神病潜力KCNQ卸通道開放劑/匕 合物的方法。 【先前技術】 發明背景 夕巴胺系統於精神分裂和相關疾病被中斷是習知的 (Meltzer 和 Stahl ，1 976，2， 19- 76)，且目前所有用於治療精神分裂的化合物皆調節 夕巴版糸統。這些化合物經由抑制許多大腦表現受體，最 β®明顯的是多巴胺D2受體的訊號性質而達成此目的。然而， 許多其它受體也和許多抗精神病藥物的活性相關，包括血 清素作用受體，正交感神經受體，組織胺性受體和毒蕈驗 受體{ScoUiick，Schizophrenia Builetin，，飞2， 75-77)。 目前所有使用的抗精神病化合物除了降低精神分裂 症狀及相關疾病的效果外，皆會產生一定範圍的副作用。 副作用的性質和所使用化合物的真實藥理作用有關。所有 6 200808296 臨床使用的抗精神病藥物皆抑制多巴胺D 2受體至一定程 度或另一程度（參考man等人的261，717-719)。 那些需要咼程度多巴胺D2受體後段的化合物，例如易寧 優錠.（haloperidol)，會引起額外的金字塔副作用 (pyramidal side effects)和升高泌乳素（pr〇iactin levels)。額外的金字塔副作用可發展成包括帕金森氏症 (parkinsonism)，僵直症（rigidity)，運動不能症（akinesia) 和延長治療後的遲發性不自主運動（tardive dyskinesia)
(Pierre，及r叹 Sa/ei/，2005，28，191-208)。泌乳素升 高能夠引起許多内分泌干擾，像乳腺增生症 (gynaecomastia)，乳樣分泌物（gaiact〇rrhoea)，性功能 障礙（sexual disfunction)，不孕（infertility)，月經稀 少症（oligomenorrhoea)和無月經症（amenorrh〇ea) (Haddad 和 Wieck ，2004，64，2291-2314)。 目前所使用的抗精神病化合物，特別是新一類的非典 型抗精神病藥物’像奥氮平（olanzapine)，思樂康 (quetiapine)和雷司動（risperidone)也和抗胰島素現象 (insulin resistance!)，葡萄糖干擾（disturbances in glucose)和脂質新陳代謝，糖尿病和痴肥有關 (Melkersson 和 Dahl，Λττ/^s· 2004，64，701-723)。 除此之外，目前的抗精神病藥物可能引起‘思考緩 慢，，歸類為精神分裂的認知症狀·再者，乏味症候 (anhedonia)，情緒低落，也會因一些抗精神病藥物而產生， 而更惡化精神分裂症狀 （Heinz et al，力力 7 200808296 力，1998，31，19-26)。 目前的抗精神病藥物也不適於治療精神分裂症狀。精 神勿裂症狀分成二大類·正型，負型和認知型。正型症狀 代表比正常‘超過’的症狀，像幻和妄想 (delusions)。負型症狀是那些比正常經驗缺乏的症狀，像 乏味症候（anhedonia)和缺乏社交互動。認知型症狀是相關 於精神分裂的認知不足，像缺乏持續注意力和下決定心的 不足。目前的抗精神病藥物大部份治療正型精神分裂症 儀|狀，且對負型或認知型症狀具有一定的衝擊（M i shara和 Goldbergs Biological Psychiatry 55 ^ 1 〇 13~l 〇22) 〇 除此之外，臨床上抗精神病藥物的效果需要數個星期才顯 現_。最近大規模比較研究（CATIE研究）顯示大約3〇_4〇% 的病人沒有持續治療（轉移至另一種藥物），原因是缺乏效 朱 CLieberman et a\ New England Journal Of Medicine， 2005 ， 353 ， 1209-1223) 〇 大部份的鬱悶型疾病是一種慢性重復發作的疾病，且 β®在一般人口中具有可觀的罹病率。&種疾病的特徵是憂 鬱情緒。臨床上的進一步特徵為興建缺乏症狀，睡眠干擾， 激動（psychomotor agitation)或延遲，性功能障礙，體重 漏失，注意力集中問題和虛幻的念頭。然而，鬱症發作 最嚴重的併發症為導致自殺的自殺念頭（DSM Ιν，
Psychiatric Association， Washington D.C· 1994)。因 此，治療鬱症的目標為該症狀可有效的減輕，且治療是安 全和咼耐受性的，及治療效果的出現非常早。 8 200808296 雙極性疾病’先前稱 .τ 1 、 ’卞營症（manic-depressive
Ulness)，特徵為抑鬱 „ „ Λ ^ 冨布知狂（弟ί型）的表徵或抑鬱和 輕 _ 症（hypomania)(第 τ τ 并j、λα 士 r ,, θ 1 )的表徵。雙極性抑鬱表徵的 症狀不疋不同於那些主要 ^ ^ H ^ 的表徵。廷也是為何許多雙 極丨生病人起初主要被診 ^ ^ 斫為抑鬱，然而，同時發生躁狂或 輕踪症表欲被診斷為雔托 啤马又極性疾病的機率升高（不同於主要的
抑參診斷）。雙極性、东、法B & 疾病疋一種對生命衝擊的狀況，原因為 被矽所為雙極性，忘人& 自政的風險是一般大眾的15倍 Η町is 和 Barracl〇ugh，199?， :7:’’ 17〇 · 2〇5 —228)。目前當雙極性疾病的病人分 別產生躁狂或抑鬱表微主β |V μ # ^表徵4疋以維持雙極性病人情緒穩定 (主要為鐘或抗癲癇雖σ 顧僩市印（antlepileptics))和加入抗躁症 ^ (經或抗精神病藥物）或抗抑營齊！（三環的抗抑鬱劑或 ^擇欧血〆月素再吸收抑制劑）治# (Liebermann和
Goodwin ’ 心仏 2〇〇4，n59_65)。因 此’對於雙極性疾病仍然有需要發展新穎的單-治療剩以 有:文/口療此疾病所有二種重要元素：此新穎藥劑應能快速 有效勺減I狂如症狀（抗狂躁活性），快速有效減輕抑鬱症 狀（抗抑鬱活性），防止狂躁及抑鬱症狀再發生（情緒安 定活性）。 離子通道是一種細胞蛋質，調節離子的流動，包括鉀， 鈣，氣化物和鈉進入及離開細胞。此通道存在所有動物 及人體細胞中，且影響許多程序，包括神經傳導，肌肉收 縮，和細胞分泌。 9 200808296 人體具有超過70種基因編碼的鉀通道亞型（Jentsch 2000，1，21-30)，其結 構及功能完全不同。神經鉀通道可在大腦中發現，主要負 責維持負靜息膜電位，以及依循作用電位控制膜的再極 化0 一種鉀通道基因的子型是KCNQ家族。5種KCNQ基因 中的4種突變已顯示和包括以下所述疾病有關：心律不整， 耳聾矛口，癲癇 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000，1，21-30)。 KCNQ1 (KvLQTl)和心臟中的KCNE1 (最小K( + )-通道蛋 白）基因產品共同組合形成一像心臟延遲整流-Κ( + )電流。 此通道的突變可能引起一種先天性長QT症狀型式1 (LQT1)，及和一種耳聾有關（Robbins 7½er 2001 ， 90 ， 1-19)。
基因KCNQ2和KCNQ3是於1 998年發現，且為一種先天 性癲癇的突變，即熟知的良性家族性新生兒驚厥（benign familial neonatal convulsions) (Rogawski Trends in 2000，23，393-398)。此由 KCNQ2 和 KCNQ3 基因編碼的蛋白質是位於人類皮質層及海馬的錐狀神經細 胞，相關於猝發產生及增殖的大腦區域（Cooper等人 Proceedings National Academy of Science Z/ 51 J 2000 ^ 97 ， 4914-4919)。 KCNQ2和KCNQ3是2種鉀通道亞元，當其於體外表現 時形成“M-電流”。KCNQ5也顯示產生於培養海馬神經細 10 200808296 胞的 Μ-電流（Shah 等人，σ/ 2002， 544，29-37)。當KCNQ4鉀通道表現於細胞線時也顯示具 有像 M-電流性質（S0gaard 等人，her/ca/? ο/
Physiology ^ Cellular Physiology ^ 2001 y 280 5 C859-C866)。M-電流是種不可活化的鉀電流，可於許多神經細胞 型態中發現。在每一個細胞型態中，經由唯一的持續電流 在作用電位起始範圍内控制膜刺激是較有利的（Marrion 4/7皿3/ AeWer /^?7s7c^c^j 1 997，59，483-504)。 Μ-電 流的調節對神經刺激具突出的作用，例如電流活化將可減 少神經刺激性。這些KCNQ通道的開啟劑或M-電流的活化 劑將減少神經活性，因此可用於治療特徵為過度神經活性 的猝發症及其它疾病，像經元過度興奮（neuronal hyperexcitability)，包括痙攣疾病（convulsive disorders)，癲癇，神經性疼痛（neuropathic pain)，焦 慮和精神疾病。 KCNQ4基因被視為可編碼發現於耳蝸外層毛髮細胞鉀 通道的相關物，且為前庭系統帛I型的毛髮細胞，其中突 變可能導致先天性耳聾。 KCNQ2和KCNQ4也是表現於黑質體（substantia nigra) 和腹蓋膜區（ventral tegmental area) (Kharkovets et al 5 20 00 Proceedings National Academy of Science U S d，97，4333-4338)，包含分別位於大腦黑質紋狀體 (nigrostr iatal )及中腦邊緣系統（mesol imbic systems )2 種主要多巴胺系統的細胞體。當其表現於卵母細胞（oocytes) 11 200808296 或SH-SY5Y細胞時，在多巴胺D2受體及KCNQ4通道間可 官能性的偶合（L jungstrom 等人，iT/ropea/? σ/ 2003，446，684-694)，提出當 D2 受體及 KCNQ4 通道表現於相同細胞中時可產生類似的體内偶合。 瑞替加濱（Retigabine) (D-23129 ; N-(2-胺基- 4-(4-氟苯曱基胺基）-苯基）氨基曱酸乙基酯）和其同系物是揭示 於EP554543。瑞替加濱（Retigabine)是一種具寬廣光譜的 抗痙攣化合物，不管體外或體内皆具有效的抗痙攣性質。 麵I 在抗痙攣測試中口服及腹腔給藥於大鼠及小鼠後是活化的 (Rostock 等人你//eps/及es*e5rM 1 996，23，21 1 -223)。 在臨床試驗中，瑞替加濱（Ret igabine)最近顯示可有效的 減低癲癇患者的發作（Bialer等人^py/epsj 2002 ， 5卜 31-71) 〇 瑞替加濱已被證明可活化神經細胞中的Κ( + )電流，且 所誘導的電流藥理和所公開Μ-通道藥理一致。瑞替加濱也 顯示結合至 KCNQ 通道（Wuttke et al， ，2005，67，1009 -1017)。這些資料指出 KCNQ 通道的活化和此藥劑的至少一些抗痙攣活性有關 (Wickenden 等人 iioiecw/ar 戶如，双2000，58， 59卜600)-及其它以相同反應機制作用的藥劑也具有類似 的用途。 瑞替加濱也顯示可壓抑中腦的腹側蓋區（ventral tegmental area)(體表外）的多巴胺神經元的點火 （Hansen 等人，Society for Neuroscience Abstracts，2005 ， 12 200808296 i 15 3 · 11)。然而，是否此瑞替加、^ ^ ^ 負旳作用、、爲#進入中腦的腹 側蓋區多巴胺祌經元的體内抑制， ^ 制或者此作用疋和動物類 似抗精神病行為有相關是不知道的。 、 【發明内容】 因此，可有效治療精神分裂症狀及相關疾病，但不會 產生-般抗精神病藥物的副作用的藥物是有極大需求的: :副作用為錐狀副作用’激乳素升高’增月巴，葡萄糖和脂 f新陳代謝的干擾，和心金管問題。除此之外，能有效快 速作用治療精神分裂及相關疾病及不適的化合物也有極大 的需求。再者，更有效治療正型，負型及認知型精神分裂 症狀，且可比目前存在治療抗精神病藥物具有更大百分比 ^療病人的化合物仍有極大的需求。除此之外，治療併發 症能改善的藥物也存在極大的需求。 ^現在第一次驚訝的發現活化KCNQ通道的化合物能夠調 1體内夕巴月女系統，且一般可有效地用於動物的精神分裂 症狀。 _ 發明概要 本务明的弟一個範驚係關於一種治療或減輕精神分裂 症狀的方法，該方法包括施與需要治療患者一有效量能夠 選擇性增加經由KCNQ鉀通道離子流的化合物。 本發明的第二個範疇係關於一種治療或減輕精神分裂 症狀的方法，該方法包括施與需要治療患者一有效量能夠 ^擇〖生i曰加纟至由KCNQ鉀通道離子流化合物，且該化合物 對於抗精神病是有效地。 13 200808296 本發明的第三個範疇係關於一種治療或減輕精神分穿 症狀的方法，該方法包括施與需要治療患者—右 旦 3》文S能夠 選擇性增加經由KCNQ鉀通道離子流化合物， J且其中該化 合物並不會像習知治療精神分裂化合物產生任何的1作 本發明的第四個範疇係關於一種治療或減輕精神分裂 症狀的方法，該方法包括施與需要治療患者一右对旦处 夠選擇性增加經由KCNQ鉀通道離子流化合物，且其中今 _化合物的施與量是超過1毫克/天。 本發明的第五個範疇係關於一 症狀的方法， 驚係關於一種治療或減輕精神分裂 括施與需要治療患者一有效量能夠 鉀通道離子流化合物，且其中該化 該方法包括施與需要治療患者 選擇性增加經由KCNQ鉀通道離子流化合物 合物能快速的作用。
其中式1是： 於一種治療或減輕精神分裂 需要治療患者一有效量能夠 畴 J卸通道離子流化合物，其中該化合 5 ’ 6 ’ 7，8或9化合物， \ /R2
14 200808296 其中 R1是選自包含下列組成的族群：氫，Ch—炫基（稀基/ 炔基），C3_8-環烷基（烯基），c3f環烷基（稀基）_CH —烧基 (烯基/炔基），醯基，羥基烷基（烯基/炔基）和羥基一 C 3 _ 8 -環烧基（烯基）·， R2和R2分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ck烷 基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），芳基，環烷基（烯 基）-(V6-烷基（烯基/炔基），芳基—Ci 6—烷基（烯基/炔基）， 儀瞻醯基，羥基烷基（烯基/炔基）和羥基-C3_8-環烷基（烯 基）； R3是選自包含下列組成的族群：氫，Ci6 —烷基（烯基/ 炔基），C3_8-環烷基（烯基），芳基，c3_8-環烷基（烯基 6_烧基（烤基/炔基）’方基-C! — 6-烧基（稀基/快基），經基一 (ν6-烷基（烯基/炔基），芳基一c3_8-環烷基（烯基）， Nriorio 烧基（烯基/炔基），nrigrig’ —環烧基（浠基） 和經基-C3_8-環院基（烯基）；其中 R1。和R1。’分別是選自包含下列組成的族群：氮，（：卜6-烧基（細基/快基）’ 〇3_8-壞烧基（稀基），C3-8 -環烧基（稀 基Xu -烧基（烯基/快基），經基-Ci_6-燒基（烯基/炔基）， 經基-C3_8-環烧基（烯基），經基-C3_8-環烧基（烯基）-Ch-烷基（烯基/炔基），鹵-(V「烷基（烯基/炔基），鹵-c3_8-環 烷基（烯基），鹵-C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔 基），氰基-(V6-烷基（烯基/炔基），氰基-c3-8-環烷基（烯 基）和氰基「環烧基（稀基）-Cu-烧基（婦基/快基）’或 15 200808296 R10和R1G’一起和其所連結的氮原子形成一 4_8元飽和 或不飽和環，且其選擇性地包含i，2或3個其它雜原子； X 是 C0 或 so2; z是0或NR4，其中 R4是選自包含下列組成的族群：氫，Ci 6_烷基（烯基/ 炔基）G-8 J衣烷基（烯基），（：3_8-環烷基（烯基-烷基 (烯基/炔基），羥基-Ci e_烷基（烯基/炔基）和羥基_C3 環 少完基（細基）；或 R3和R4—起和其所連結的氮原子形成一 4 — 8元飽和或 不飽3和環，且其選擇性地包含丨，2或3個其它雜原子， 由R和R4及氮原子所形成的環選擇性地經一個或多個選 自下列組成的取代基互不相關地取代的：Ck烷基（烯基/ 炔基），芳基和芳基—Cw烷基（烯基/炔基）； q是0或1 ; 及 Y代表一式11或111的雜芳基
其中 w是0或S ; 16 200808296 _ (a) m 是 0，1，2 或 3 ; (b) η 是 0，1，2，3 或 4 ; Ρ是0或1 ;及 每一個R5分別是選自包含下列組成的族群：c 一烧 基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），芳基，Γ ^ ^ ^ ^ 基^卜6-烧基（烯基/炔基）’芳基-Ch-烷基（烯基/块基）， 醯基，鹵素，鹵-Ch-烷基（烯基/炔基），Γ _ ^ ^ ^ χ 烷氧基（烯
氧基/炔氧基），-C0-NR6R6’，氰基，硝基，—Nr7r7，，—s—r8， -S02R8 ， S020R8 ; 其中
Ci-6-烧 環烷基（烯基）- R6和R6’分別是選自包含下列組成的族群：l 基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），c (^_6-烧基（稀基/快基）和芳基； R7和R7’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ck烷 基（烯基/炔基）’ c3_8-環烧基（烯基），C3 8—環烧基（稀基）一 Cβ -烧基（細基/快基），芳基和酿基；及 R8是選自包含下列組成的族群：（V「燒基（烯基/快 基），c3-8-環烧基（烯基），c3_8-環烧基（埽基）_Ci「院基（稀 基/炔基），芳基和-NR9R9’ ；其中 R9和R9’分別是選自包含下列組成的族群：氫，〇16_烧 基（稀基/快基）’ c"-環烧基（烯基）和C3 8_環炫基（婦基）_ C卜6- 烧基（稀基/炔基）； 或其藥學上可接受的鹽；及 17 200808296 * 其中式2是：
(2) 其中
s是0或1 ; II是 〇，S，S〇2，S〇2NRu,C(h^c〇nr11;其中 R11是選自包含下列組成的族群：氫，Cl —6一烷基(烯基/ 炔基）’ C3_8-環烧基（晞基） (烯基/炔基）；或 C3-8〜環烷基（烯基）-{：卜6-烷基 R和R —起和氮原子形成一 5 —8元飽和或不飽和環， 且其選擇性地包含1，2或3個其它雜原子； q是0或1 ; X疋C0或S02，但其前提是當X是s〇2時q是〇 ; Z是0或s; R1是選自包含下列組成的族群：氫，Cl_6-烷基（烯基/ 炔基），（：3_8-環烷基（烯基），c3—8-環烷基（烯基）—Ch-烷基 (烯基/炔基），醯基，羥基-(:卜6-烷基（烯基/炔基），羥基一 C3-8-環烷基（烯基），羥基-c3_8-環烷基（烯基-烷基（烯 基/炔基），鹵-Ch-烷基（烯基/炔基），鹵-c3_8-環烷基（烯 基）’鹵-C3_8-環烧基（稀基）-c1-6-燒基（婦基/炔基），氰基 200808296 -(V6-烷基（烯基/炔基），氰基-c3_8-環烷基（烯基）和氰基-c3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基）； R2是選自包含下列組成的族群：氫，（^_6-烷基（烯基/ 快基）’ C 3 - 8 _丨衣纟元基（細基）’ C 3- 8 -壞烧基（稀基烧基 (烯基/炔基），Ar，Ar-Ch-烷基（烯基/炔基），Ar-C3_8-環 烧基（細基）’ Ar-C3_8-環烧基（稀基）-C][_6 -烧基（稀基/快 基）’醯基，羥基-C^-烷基（烯基/炔基），羥基-c3_8-環烷 基（烯基），羥基-C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔 儀藝基），鹵素，鹵-<ν6-烧基（烯基/炔基），鹵-c3_8-環烧基（稀 基）’鹵-c3_8-環烧基（烯基）-(^_6-烧基（烯基/炔基），氰基， 氰基-Ci-6-烧基（晞基/快基），氰基-C3-8-環院基（浠基）， 氰基-C3_8-環烷基（烯基）-Ch-烷基（烯基/炔基），NR1GR10’-。卜6-烷基（烯基/炔基），NR10R10,-C3_8-環烷基（烯基）和 Nri〇ri〇—c38-環院基（烯基）_c16-烧基（烯基/炔基）；其中 R1Q和R1()’分別是選自包含下列組成的族群：氫，（：卜6-烧基（稀基/炔基）’ C3_8-環烧基（浠基），C3_8-環烧基（稀 β·基）-Ch-；!：完基（烯基/炔基），經基-(：卜6-烧基（稀基/炔基）， 羥基-C3_8-環烷基（烯基），羥基-C3_8-環烷基（烯基 烷基（烯基/炔基），鹵-C^-烷基（烯基/炔基），鹵-C3_8-環 烷基（烯基），鹵-C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔 基）’氰基-Ch-烧基（浠基/炔基），氰基-C3_8-環烧基（烯 基）和氰基- C3_8 -環烧基（烯基烧基（稀基/炔基），或 R1G和R1()’一起和氮原子形成一 5-8元飽和或不飽和 環，且其選擇性地包含1，2或3個其它雜原子； 19 200808296
假使當R2是鹵素或氰基時，則S是0 ;及 假使ϋ是〇或S，當S是1時，則R2是氫原子或醯基； R3是選自包含下列組成的族群：Ci_6-烷基（烯基/炔 基），c3_8-環烷基（烯基），雜環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯 基）-(ν6-烧基（烯基/炔基），Ch-烧基（烯基/炔基）-C3_8 -環烧基（烯基），Ch-烧基（烯基/炔基）-雜環烧基（烯基）， 雜環烷基（烯基）-(ν6-烷基（烯基/炔基），Ar，Ar-(V6-烷 基（烯基/炔基），Ar-C3_8-環烷基（烯基），Ar-雜環烷基（烯 基），Ar-C3_8-環烷基（烯基）-Ch-烷基（烯基/炔基），Ar-Ci_6-烧基（稀基/炔基）-C3_8-環烧基（稀基），Ar-C〗_6-烧基 (烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），C^-烷氧基（烯氧基/炔 氧基Χκ烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷氧基（烯氧基）-(：卜 6-烷基（烯基/炔基），（V6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-C3_8-環 烷基（烯基），（^_6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-雜環烷基（烯 基）’ Ar-氧基-Ch-烧基（細基/快基）’ Ar-Cn-烧氧基（稀 氧基/炔氧基-烷基（烯基/炔基），（V6-烷氧基（烯氧 基/炔氧基）-羰基-CV6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷氧基 (細氧基）-魏基-0卜6-烧基（稀基/快基），C3_8 -環烧基（晞 基）-(：!_「烷氧基（烯氧基/炔氧基）-羰基-Ci-「烷基（烯基/ 炔基）’备基-Cn-烧基（烯基/炔基），經基-C3_8-環院基（稀 基），羥基-雜環烷基（烯基），羥基-C3_8-環烷基（烯基）— 「烷基（烯基/炔基），羥基-Ch-烷基（烯基/炔基）-c3_8-環 烧基（烤基）’經基-Ch-烧基（稀基/炔基）-雜環烧基（稀 基），鹵-(ν6-烷基（烯基/炔基），鹵-c3_8-環烧基（烯基）， 20 200808296 鹵-雜環烧基（烯基），鹵-c3_8-環烧基（烯基）-(ν6-烧基（烯 基/炔基），鹵-(V6-烷基（烯基/炔基）-c3_8-環烷基（烯基）， 「烧基（稀基/快基）-雜環烧基（稀基），鹵-Ci-6-烧基 (烯基/快基）-Ar，鹵-C3_8-環烧基（稀基）-Ar，鹵-C3_8-環 烷基（烯基）-(V6-烷基（烯基/炔基）-Ar，鹵-Cu-烷基（烯 基/炔基）-C3_8-環烧基（稀基）-Ar ’氰基-Ci_6-烧基（稀基/ 炔基），氰基-c3_8-環烷基（烯基），氰基-雜環烷基（烯基）， 氰基-C 3 _ 8 -環烧基（浠基）-C i _ 6 -烧基（稀基/炔基），氰基-c i _ • 6-烷基（烯基/炔基）-c3_8-環烷基（烯基），氰基-Ch-烷基（烯 基/炔基）-雜環烷基（烯基），醯基-Ci-6-烷基（烯基/炔基）， 醯基-c3_8-環烷基（烯基），醯基-雜環烷基（烯基），醯基-〇3-8~"壞烧基（卸基烧基（炸基/快基）’ S藍基-Ci_「烧 基（浠基/炔基）-C3_8-環烧基（烯基）’醯基-Ch-烧基（烯基 /炔基）-雜環烷基（烯基），NR12R12’，選擇性經取代的 NR12R12’-(V6-烷基（烯基/炔基），選擇性經取代的NR12R12’-C3_8-環烷基（烯基），選擇性經取代的NR12R12’-C3_8-環烷基 (稀基）-CV6-烧基（稀基/炔基）；其中 R12和R12’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Cu-烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），C3—8-環烷基（稀 基）-(V「烷基（烯基/炔基），Ar，Ar-CV「烷基（烯基/炔 基），Ar-C3_8-環烧基（烯基），Ar-C3_8-環烧基（稀基）-(；卜6-烧基（浠基/炔基），Ar-雜環烧基（稀基），Ar-氧基-(^_6-烧 基（烯基/炔基），Ar-氧基-C3_8-環烷基（烯基），Ar-氧基-C3_8-環炫基（烤r基烧基（浠基/快基）’ Ar~氧基-雜環 21 200808296 烷基（烯基），羥基-CV「烷基（烯基/炔基），羥基-c3_8-環 烷基（烯基），羥基-c3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔 基），鹵-Ch-烧基（烯基/炔基）’鹵-C3_8-環烧基（浠基）， 鹵-c3_8-環烷基（烯基）- Ch-烷基（烯基/炔基），氰基-Ch-烧基（細基/快基）’乱基_C3_8_環烧基（稀基）和氰基—(]3_8-烧基（稀基）-Ci_6 -烧基（稀基/快基），或 R12和R12’一起和氮原子形成一 5 —8元飽和或不飽和 環，且其選擇性地包含丨，2或3個其它雜原子；
但其前提是當R3是NR12R12,時，q是〇 ; 及 Y 代表式 XXIV，χχν , XXVI，ΧΧΠI , χχπ 11 , 3CXXXI 或XXXXII基團： 22 200808296
XXVI
XXVII
其中 該線代表連結Y所代表基團及碳原子的鍵； W是0或8; V 是 N，C 或 CH ; T 是 N，NH 或 0 ; a 是 0，1，2 或 3 ; 23 200808296 b是 0，1，2,3 或 4; c是0或1 ; d 是 0，1，2 或 3 ; e是0，1或2 ; f 是 0，1，2，3，4 或5; g是 0，1，2，3 或 4; h 是 0，1，2 或 3 ;
j是0，1或2 ; k是0，1，2或3 ; 及 每一個R5分別是選自包含下列組成的族群：Cl_6一燒 基（_基/炔基）’ C3_8-環烧基（稀基），c3_8-環烧基（烯基）〜 Ci-6-烷基（烯基/炔基），Ar，Ar-(V6-烷基（烯基/快基）， Ar-C3_8-環烷基（烯基），Ar-C3_8-環烷基（烯基）一(^_6-烷基 (烯基/炔基），Ar-氧基，Ar-氧基-(V6-烷基（烯基/炔基）， Ar-氧基-Cy環烧基（烯基），Ch-烧基（烯基/炔基）-雜環 烷基（烯基），Ar-氧基-C3_8-環烷基（烯基）-Ci_6-烷基（烯基 /快基）’ S&基’ C卜β -烧氧基（炸乳基/快氧基）’ 環燒 氧基（烯氧基），C3_8-環烷基（烯基烷氧基（烯氧基/ 炔氧基），c^-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-羰基，鹵素，鹵一 Ch-烧基（稀基/快基）’鹵-〇3_8-環烧基（稀基）’鹵-C3_8-環烷基（烯基）-(V6-烷基（烯基/炔基），_C0-NR6R6’，氰基， 氣基-Ch-烧基（稀基/快基），氰基-C3-8 -環烧基（婦基）， 氰基-c3_8-環烷基（烯基）-(ν「烷基（烯基/炔基），nr7r7’， S-R8 和 S02R8，或 24 200808296 且 兩個相鄰的R5—起和芳香系基團形成一 5 8元環 其選擇性地包含1或2個雜原子； R6和R6’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ch一烧 基(燁基/炔基）’ c3_8-環烷基(烯基）’ c…襄烷基(烯基)_ Cl-6-烧基（細基/快基）和Ar ;
R和R7’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ci「烷 基（稀基/炔基），c3_8-環燒基（稀基），C3 8_環炫基（稀基）_ Ch-烧基（烯基/块基），Ar，雜環烧基（稀基）_CH_烧基（稀 基/炔基），雜環烷基（烯基）_C3 8_環烷基（烯基），雜環烷 基（烯基）-C3_8-環烷基（烯基）_Ci 6_烷基（烯基/炔基），雜 %： $元基（細基）-A r和酿基；或 R7和R7’一起和氮原子形成一 5 — 8元飽和或不飽和環， 且其選擇性地包含1，2或3個其它雜原子；及 R8是選自包含下列組成的族群：氫，cl 6-烷基（烯基/ 块基）’環烧基（烯基），C38—環烷基（稀基）_Ci6_烷基 (稀基/炔基），Ar和-NR9R9’ ；其中R9和R9,分別是選自包 含下列組成的族群：氫，Cl_6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環 烧基（烯基）和C3_8-環烷基（烯基）—Ci 6-烷基（烯基/炔基）； 或其藥學上可接受的鹽；和 其中式3是： 25 200808296
R2 Y
R1'
(3) 其中 ϋ 是 0，s 或 NR2’ ；
X 是 CO 或 S02 ; Z是0，S或NR4,其中R4是選自包含下列組成的族群： 氫’ Ch-烧基（烯基/炔基）’ c3_8-環烧基（烯基），c3 8—環 文元基（炸基烧基（卸基/快基）’經基--烧基（稀基 /炔基）和羥基-c3_8-環烷基（烯基）； q是0或1 ; R1和R1’分別是選自包含下列組成的族群：氫，（^_6-烧 基（烯基/炔基），（：3_8-環烧基（烯基），C3_8-環烷基（烯基）— C][_6-烧基（沐基/快基）’酿基，經基-Ch-烧基（稀基/快 基），經基-c3_8-環烧基（烯基），鹵-(^_6-烧基（浠基/炔基） 和鹵-C3_8- 環烷基（烯基）; R2是選自包含下列組成的族群：氫，鹵素，（^_6-烷基 (烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯基），c3-8-環烷基（烯基）-(V 6-烧基（浠基/炔基）’八1'’41'-01_「烧基（浠基/炔基），人1'-03_8-環烷基（烯基），醯基，羥基-C^-烷基（烯基/炔基），羥基 26 200808296 -Ch-壞烷基（烯基），^―Ci_6—烷基（烯基/炔基），-環烷基（烯基）和氰基；假使當R2是豳素或氰基，則3是〇; 當S是1和ϋ是NR2,時，則R2,是選自包含下列組成的 族群：氫，Ch-烷基（烯基/炔基），C3 —8 —環烷基（婦基），c"一 環烷基（烯基）-Cl_「烷基（烯基/炔基），Ar，Ar_Ci6—烷基（烯 基/炔基），Ar-C3_8-環烷基（烯基），醯基，羥基烷基 (烯基/炔基）’羥基-(：3_8-環烷基（烯基），鹵—Ci 6-烷基（烯 基/快基）和鹵-〇3_8-環烧基（烯基）；或R2和R2’ 一起形成 一 5-8元飽和或不飽和環，且其選擇性地包含一個其它雜 原子； R3是選自包含下列組成的族群：Cn-烷基（烯基/炔 基）’ c3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）-匕_6-烷基（烯 基/炔基），Ar，Ar-CV6-烷基（烯基/炔基），Ar-C3_8-環烷 基（稀基），羥基-C卜6-烷基（烯基/炔基），羥基-(V8-環烷 基（烯基），鹵-(V6-烷基（烯基/炔基）和鹵-C3_8-環烷基（烯 基）； 及 Y 代表一式 VI，VII，VIII，IX 或 XXX 基團： 27 200808296
其中 該線代表一連結γ所代表基團及氮原子的鍵；
ff是0或S ; a 是 0，1，2 或 3 ; b是 0，1，2，3 或 4; c是0或1 ; d 是 0，1，2 或 3 ; e是0，1或2 ; f 是 0，1，2，3，4 或 5 ; g 是 0，1，2，3 或 4 ; h是0，1，2或3;及 28 200808296 每-個R5分別是選自包含下列虹成的族群：Ci_6_烧基 (烯基/快基），c3_8-環烧基（烯基），Ar，c3 8_環烷基（稀 基）-(ν6-烧基（晞基/块基），Ar—Ci_r烧基（稀基/快基）， 醯基，Ch-院氧基（烯氧基/炔氧基），自素，齒_Ci「烧基 (烯基 / 炔基），-CO-NR6R6’，氰基，硝基，—NR7R7，，—S_R8， -so2r«和so2〇R8,或二個取代基一起形纟—5_8元飽和或 不飽和環，且其選擇性地包含一個或二個雜原子；
R6和R6’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ci 6一烧 基（烯基/炔基），c3_8-環烧基（烯基），c3 8_環烧基（稀基）_ 基（細基/快基）和Ar ; R7和R7’分別是選自包含下列組成的族群：氫，一烷 基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），C3_8—環烷基（烯基）一 C!-「烧基（稀基/炔基），Ar和隨基；及 R8是選自包含下列組成的族群：氫，烷基（烯基/ 炔基），c3_8-環烷基（烯基），c3—8-環烷基（烯基）-Ci_6-烷基 (稀基/炔基），Ar和一NR9R9,；其中R9和R9，分別是選自包 含下列組成的族群：氫，Cp6-烷基（烯基/炔基），c3_8一環 烷基（烯基）和環烷基（烯基）-(^_6-烷基（烯基/炔基）； 但其限制為當R5是S〇2〇R8時，則R8不是—NR9R9,，和當R5 是S02R8時，R8不是一氫原子； 或其藥學上可接受的鹽；和 其中式4是： 29 200808296
其中 該虛線代表一選擇性鍵； R1和R1’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ci 6一烷 基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），C3_8-環烷基（烯基 (Ve-烷基（烯基/炔基），羥基_Ci_6 —烷基（烯基/炔基），羥 基-C3_8-環烷基（烯基），羥基-C^8—環烷基（烯基一烷 基（烯基/炔基），鹵--烷基（烯基/炔基），鹵一c3_8_環烷 基（嫦基）’ i-C3_8-環烷基（烯基Χκ烷基（烯基/炔基）， 氰基-Ch-烧基（烯基/炔基），氰基—C38-環烷基（烯基）和 氰基-(V8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基）；或 R1和R1’一起和其所連結的碳原子形成一 3_8元飽和或 不飽和環’且其選擇性地包含1或2個雜原子； s是0或1 ; ϋ 是 0, NR11，S，S02, S02NRn，C0-0 或 C0-NR11;其中 R11 是選自包含下列組成的族群：氫，-烷基（烯基/炔基）， c3—8-環烷基（烯基），C3f環烷基（烯基）-c卜6-烷基（烯基/ 快基），或R和R11 —起和其所連結的氮原子形成一 4 - 8 元飽和或不飽和環，且其選擇性地包含1，2或3個其它 雜原子； 30 200808296
R2是選自包含下列組成的族群：氫，-烷基（烯基/ 炔基）’ C3_8-環烧基（稀基）’ C3-8-環烧基（稀基）-Ch-烧基 (烯基/炔基），Ar，Ar-(ν6-烷基（烯基/炔基），4『-(：3-8-環 烷基（烯基），Ar-C3_8-環烷基（烯基）-(V6-烷基（烯基/炔 基），醯基，羥基-Ch-烧基（烯基/炔基），羥基-c3_8-環烧 基（細基）’經基-C3-8-環烧基（婦基）_Ci_6 -烧基（稀基/快 基），鹵素，鹵-(ν6-烷基（烯基/炔基），鹵-c3_8-環烷基（烯 基）’鹵-c3_8-環烷基（烯基）-(ν6-烷基（烯基/炔基），氰基， I基—Ch - $完基（細基/快基）’氮基_C3_8 -環烧基（稀基）， 氰基-c3_8-環烷基（烯基）-cv6-烷基（烯基/炔基），-no2， NR1GR1D’-Ch-烷基（烯基/炔基），NR10R10’-C3_8-環烷基（烯基） 和NR1QR1Q’-C3_8-環烷基（烯基）-(V6-烷基（烯基/炔基）；其 中 R1Q和R1Q’分別是選自包含下列組成的族群：氫，（：卜6-烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯 基）-Ck烧基（烯基/炔基），經基-Ch-烧基（烯基/炔基）， 羥基-C3_「環烷基（烯基），羥基-c3 —8-環烷基（烯基）-Ch -烧基（烯基/炔基），鹵-C!_6-烧基（烯基/快基），鹵-C3_8-環 烧基（卸基）’鹵-C3_8 -環烧基（稀基）-Ch-炫基（稀基/炔 基），氰基-Ci-6-烷基（烯基/炔基），氰基—c3_8-環烷基（烯 基）和氰基-C3_8-環烧基（稀基）—c1-6-烧基（烯基/炔基），或 R10和R1G’一起和其所連結的氮原子形成一 4 —8元飽和 或不飽和環，且其選擇性地包含1，2或3個其它雜原子； 但其如提是當R2是N02，鹵素或氰基時，則s是0 ; 31 200808296 和 其前提是當R2是一氫原子或醯基，及s是1時，則U 是 NR11，0 或 S ; 其中基團-（U)s-R2是連結至吲哚或二氫吲哚的第4或 6位置； X是C0或S02 ;但其前提是當X是s〇2時，q是〇 ;
R3是選自包含下列組成的族群：（^_6-烷基（烯基/炔 基），（：3_8-環烷基（烯基），雜環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯 基）-(：卜6-烷基（烯基/炔基），Ci_6-烷基（烯基/炔基）-c3_8-環烷基（烯基），-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），
Ar，Ar-(V6-烷基（烯基/炔基），Ar-(V8-環烷基（烯基），Ar-雜％1$元基（細基），Ar - C3-8 - ί哀烧基（稀基）-Ci_6 -烧基（稀基/ 快基），Ar-纟元基（細基/快基）-C3_8-環烧基（稀基）， Ar-C^-烷基（烯基/炔基）—雜環烷基（烯基），Cl_6-烷氧基 (烤氧基/快氧基）-Cn -烧基（稀基/快基）’ C3-8 -環烧氧基 (烯氧基hCn-烷基（烯基/炔基），c^-烷氧基（烯氧基/炔 氧基）-c3_8-環烷基（烯基），Cl_6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-雜環烷基（烯基），Ar-氧基-Cu-烷基（烯基/炔基），Ar-CV β-烷氧基（烯氧基/炔氧基烷基（烯基/炔基），-烷 氧基（烯氧基/炔氧基羰基-Ch-烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷氧基（烯氧基）-羰基—Ci 6-烷基（烯基/炔基），C3_8-環 烧基（烯基）-(ν6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-羰基-CV「烷基 32 200808296 (烯基/炔基），羥基_(V6-烧基（浠基/炔基），羥基-C3_8-環 烧基（稀基），經基-雜環烧基（烯基）’經基—c3_8-壞烧基（烯 基）-c^-烷基（烯基/炔基），羥基-Cbe-烷基（烯基/炔基）-〔3-8-環烧基（婦基）’輕基-烧基（細基/快基）_雜壞烧 基（稀基）’鹵_Ci_「烧基（稀基/快基）’ _-〔3-8 -玉衣院基（細 基），鹵-雜環烷基（烯基），鹵-C3_8-環烷基（烯基-烷 基（稀基/快基）’鹵-C 1 _ 6 _烧基（稀基/快基）-C 3 - 8 -壞烧基（稀 基），鹵-(^_6-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），鹵-C^ -烧基（稀基/快基）-ΑΓ，鹵-〇3-8 -環烧基（稀基）一Ar’ C3-8 - 環烧基（婦基j-Cu-烧基（稀基/快基）-Ar，鹵-Cu-烧基（婦 基/炔基）-C3_8-環烷基（烯基）-Ar，氰基-(V「烷基（烯基/ 炔基），氰基-C3_8-環烷基（烯基），氰基-雜環烷基（烯基）， 氣基-C3_8-環烧基（烯基-烧基（浠基/炔基），氰基-C^ 6-烧基（稀基/炔基）-C3_8-環烧基（烯基），氰基-C^_6-烧基（浠 基/炔基）-雜環烷基（烯基），醯基-(ν6-烷基（烯基/炔基）， 酸基-C3_8-環烧基（烯基），gi基_雜環烧基（稀基），酸基一 C3_8-環烧基（稀基烧基（烯基/炔基），g龜基-Ch-烧 基（烯基/炔基）-C3_8-環烧基（浠基），醯基_(^_6-烧基（烯基 /炔基）-雜環燒基（浠基）和-NR12R12’，選擇性經取代的 NR12R12’-C〗_「烷基（烯基/炔基），選擇性經取代的NR12R12,-C3—8-環烧基（烯基），選擇性經取代的NR12R12’-C3_8-環烧基 (稀基）- Cy -烧基（稀基/炔基）；其中 R12和R12’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Cl_6一 烷基（烯基/炔基），C^8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯 33 200808296
基-纟完基（細基/快基），Ar ’ Ar-C卜6"~烧基（稀基/快 基），Ar-C3_8-環烧基（烯基），Ar-C3_8-環燒基（烯基）-Ch-烧基（烯基/炔基），經基-Cn-烧基（烯基/炔基），經基—c3_ r環烷基（烯基），羥基-C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基 /炔基）’鹵-〇卜6-烧基（浠基/炔基），鹵-C3_8-環烧基（烯 基）’鹵-c3_8-環烷基（烯基）-(V「烷基（烯基/炔基），氰基 —Cl-「燒基（烯基/炔基），氰基-c3-8-環烷基（烯基）和氰基-C3-8—環燒基（烯基）-(V6-烷基（烯基/炔基），或 和R12’一起和其所連結的氮原子形成一 4-8元飽和 或不飽和環，且其選擇性地包含1，2或3個其它雜原子； 但其前提是當R3是NR12R12,時，則Q是〇 ; 及 ¥代表一式 II , III , IV, V,，VI，ΧΠ 和 XXXI 基團：
34 200808296
其中 該線代表一連結γ所代表基團及碳原子的鍵； W是0或S ; Τ 是 Ν，ΝΗ 或 0 ; L 是 Ν，C 或 CH ; a 是 0，1，2 或 3 ; b 是 0，1，2，3 或 4 ; 35 200808296 c是0或1 ; d 是 0，1，2 或 3 ; e是0，1或2 ; f 是 0，1，2，3，4 或 5 ; g是 0，1，2,3 或 4; h 是 0，1，2 或 3 ; j是0，1，2或3;但其前提是當T是一氮原子時， 則j是0，1，2或3 ;和當T是NH或一氧原子時，則j是 0，1 或 2 ; k是 0，1，2,3 或 4;及 每一個R5分別是選自包含下列組成的族群：〇卜6-烧 基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）一 (V6-烷基（烯基/炔基），Ar，Ar-Cu-烷基（烯基/炔基），Ar — 硫，Ar-氧基，醯基，C^-烷氧基（烯氧基/炔氧基），C3_8 — 環烧氧基（烯氧基），（：3_8-環烷基（烯基Xu-烷氧基（烯氧 基/炔氧基），鹵素，鹵一Ck烷基（烯基/炔基），鹵—c3_8-壞烷基（烯基），鹵-CM-環烷基（烯基）一 q β 一烷基（烯基/炔 基），—c〇-nr6R6’，氰基，氰基-Cw烷基（烯基/炔基），氰 基-Cy環烷基（烯基），氰基—[Η—環烷基（烯基）兀1「烷 基（烯基/炔基），-NR7R7,，-S-R8 和-S02R8，或 一個相鄰的R5 —起和其所連結的芳香系基團形成一 4-8元環，且其選擇性地包含一個或二個雜原子； R6和R6’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ci 6—烷 基（烯基/炔基），CM-環烧基（烯基），c3_「環烷基（烯基）_ 36 200808296 w C卜6 -烧基（稀基/炔基）和Ar; R7和R7’分別是選自包含下列組成的族群：氫，c】 6_烷 基（烯基/炔基），c3_8-環烧基（烯基），C3「環烧基（稀丄): C卜6-烷基（稀基/炔基），Ar和醯基； 及 R8是選自包含下列組成的族群：氫’ Ci 6_烷基（烯基/ 炔基）’ C3_8-環烷基（烯基），c38_環烷基（烯基）_CK烧基 (稀基/炔基），Ar和-NR9R9,；其中R9和R9’分別是選自包 _含下列組成的族群：氫，Ci6_烧基（稀基/快基），hr環 烷基（烯基）和（：3_8-環烷基（烯基）_Ci6_烷基（烯基/炔基）； 假使當R8是一NR9R9’ i〗r5不是_s_r8;
或其藥學上可接受的鹽；和 其中式5是：
其中 Q是〇或1 ; W是0或s ; X 是 C0 ; Z是0 ; R1是選自包含下列紐 、、’ 的族群：鹵素，氰基，CV6-烷 37 200808296 基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）一 (V6-烧基（烯基/炔基），鹵-(ν6-烧基（烯基/炔基），鹵—c3 8-環烷基（烯基），鹵-C3_8-環烷基（烯基）—c1-6—烷基（烯基/ 块基），Cn烧氧基（烯氧基/炔氧基），c3_8-環烷氧基（烯 氧基）和C3_8-環烷基（烯基）-Cn-烧氧基（烯氧基/炔氧 基）； R2是選自包含下列組成的族群：鹵素，氰基，Ci 6一烷 基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）一 _ Ch-烧基（烯基/炔基）ϋ「烧基（稀基/炔基），鹵一 C3_ 「環烧基（烯基），鹵-Ch-環烷基（烯基）-Ci 6—烷基（烯基/ 炔基），Ck烷氧基（烯氧基/炔氧基），C3_8-環烷氧基（烯 氧基），C3-8-環烷基（烯基）-c16 —烷氧基（烯氧基/炔氧基）， 選擇性經取代的苯基和選擇性經取代的吡啶基；其中該苯 基和吼咬基是選擇性地經一個或多個個選自下列組成的取 代基互不相關地取代的：鹵素，Ci 6一烷基（烯基/炔基），C3 8一 環烧基（烯基）或C3—8-環烷基（烯基）_Cl_6—烷基（烯基/炔 _基）； R3是選自包含下列組成的族群：烷基（烯基/炔 基），c3_8-環烧基（烯基），C38 —環烷基（烯基烷基（烯 基/快基）’ Ar-Ch-烧基（烯基/炔基），Ar-C3_8-環烧基（烯 基）’ Ar—c3_8-環纟完基（稀基）—Ci「烧基（烯基/炔基）和Ar; 和 每一個R4，R5 ’ R6和R7分別是選自包含下列組成的 方矢群：氫和Ar ; 38 200808296 或其藥學上可接受的鹽；和 其中式6是： R2
R3 ⑹
其中 q是0或1 ; 及 母一個R1和R2分別是選自包含下列組成的族群··鹵 素’氰基’胺基，Ck烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯 基）’ c3_8-環烧基（烯基）—Ci6 —烷基（烯基/炔基），^8_雜 環烧基（烯基），芳基，雜芳基，鹵吒16_烷基（烯基/炔基）， 鹵-C3-「環烷基（烯基），鹵—c3 8—環烷基（烯基）一CK烷基 (烯基/炔基），c^6-烷氧基（烯氧基/炔氧基），c3 8—環烷氧 基（烯氧基），C3_8-環烷基（烯基）—Ci6_烷氧基（烯氧基/炔 氧基），C3_8-雜環烷氧基（烯氧基）； 及
R3 基），C 疋遥自包含下列組成的族群：C卜8 —烷基（烯基/炔 -8-環烷基（烯基），k8〜環烷基（烯基）—Cl_6-烷基（烯 39 200808296
基/炔基），芳基-(V6-烷基（烯基/炔基），芳基-c3_8-環烷 基（烯基），芳基-c3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔 基）’ C3_8-雜環烧基（稀基Xh -烧基（稀基/快基）’ Ch-烧基（烯基/炔基）—C3_8-雜環烷基（烯基-烷基（烯基/ 炔基），雜芳基-c^-烷基（烯基/炔基），雜芳基-c3_8-環烷 基（烯基），雜芳基-C3_8-環烷基（烯基烷基（烯基/炔 基）’胺基-C〗_6-烧基（細基/快基）’胺基- C3_8-環烧基（稀 基）’ 1女基-C3-8 - ί哀烧基（稀基烧基（稀基/快基）’ c!_ 6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-(：卜6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環 火元氧基（烯氧基）-C1-6-烧基（烯基/炔基），c3_8-環烧基（烯 基）-Cy烷氧基（烯氧基/炔氧基）—c16—烷基（稀基/炔 基）’鹵-C1-6-烧基（稀基/炔基），鹵-C3_8-環烧基（稀基）和 鹵-C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基）； 及 R4是選自包含下列組成的族群：_素，氰基，-烷 基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）-C! — 6-烷基（烯基/炔基），c3_8-雜環烷基（烯基），芳基，雜 务基’芳基-(^_6-院基（浠基/炔基），芳基—c38-環烧基（稀 基）’方基-Cs_8 -環烧基（烯基）-C〗_6-烧基（稀基/快基），芳 基-(：3_8-雜環烷基（烯基），鹵-Ch-烷基（烯基/炔基），鹵一 匸3-「環烧基（烯基），鹵-C3_8-環烷基（烯基）- Ch-烧基（烯 基/快基）’鹵-Ch-烧基（浠基/炔基）-c3_8—雜環烧基（烯 基）-(V6-烷基（稀基/炔基），NR5R6和R7NH-Ci 6_烷基（烯基 /炔基）；其中R5和R6分別是選自包含下列組成的族群： 200808296 氫，芳基-(^_6-烷基（烯基/炔基），芳基_c3_8-環烷基（稀 基），芳基-C3-8-環烷基（烯基）-Ck烷基（烯基/炔基），（:卜 6-烧基（烯基/炔基）’ c3_8-環烧基（稀基），c3_8-環烧基（稀 基）-(V6-烷基（烯基/炔基），雜芳基—c1-6-烷基（烯基/炔 基），雜芳基-C3_8-環烷基（烯基）和雜芳基—c3_8 —環烷基（烯 基）-Ci — 6-烧基（烯基/炔基），但其前提是R5和R6不同時是 氫；和R7是選自包含下列組成的族群：-烷基（烯基/炔 基），c3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）—c1-6-烷基（烯 基/炔基），芳基，鹵-Ch-烧基（烯基/炔基），鹵—c3 8一環 烧基（烯基），鹵-C3_8-環烷基（烯基）-(^_6-烧基（烯基/炔 基）’务基-Ck烧基（細基/炔基），芳基—c38—環烧基（烯 基）和雜芳基； 或其藥學上可接受的鹽；及 其中式7是：
其中： q是〇或1 ; 每一個R1和R2分別是選自包含下列組成的族群：函 素’氰基，Cy烧基（烯基/炔基），（：3_8-環烧基（烯基），。 41 200808296 環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基），鹵气卜「烷基（烯基 /快基）’鹵_C3_8 - %烧基（細基）’鹵-C3_8 -環炫基（稀基）-Ci-6-烷基（烯基/炔基），C^-烷氧基（烯氧基/炔氧基），c3_ 8-環烷氧基（烯氧基）和C3_8-環烷基（烯基）-Cn-烷氧基（烯 氧基/炔氧基）；及 R3是選自包含下列組成的族群：C卜8-烷基（烯基/炔 基）’ C3_8-環烧基（細基）’ C3_8-環烧基（烯基）-(]卜6-烧基（烯 基/炔基），選擇性經取代的芳基-c^-烷基（烯基/炔基）， ^ 選擇性經取代的芳基-c3_8-環烷基（烯基），選擇性經取代 的芳基-(V8-環烷基（烯基烷基（浠基/炔基），Ch -烷基（烯基/炔基）-C3_8-雜環烷基（烯基）-(：卜6-烷基（烯基/ 炔基），C3_8-雜環烷基（烯基）-Ch-烷基（烯基/炔基），Ci 6一 火元基（細基/快基）-C 3 _ 8 -雜ί哀烧基（稀基）-C i _「烧基（烤基/ 炔基），雜芳基-(:卜6-烷基（烯基/炔基），雜芳基—c38 —環烷 基（烯基），雜芳基-C3_8-環烧基（稀基-烧基（稀基/炔 基），NR4R5-Ch-烷基（烯基/炔基），NR4R5-C3_8-環烷基（稀 基）’ NR4R5-C3-8-壞烧基（稀基）—c1-6-烧基（稀基/快基），^ 6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-c^-烷基（烯基/炔基），c3_8-環 烧氧基（烯氧基烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯 基）-C〗 — 6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-Cl_6-烷基（烯基/炔 基）’鹵-c^-烷基（烯基/炔基），鹵一 c3_8-環烷基（烯基）和 鹵-C3 — 8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基）；其中 每一個R4和R5分別是選自包含下列組成的族群：氫， Cy烧基（烯基/炔基），C3 8_環烷基（烯基）和c3_8-環烷基 42 200808296 (稀基）-Ck烧基（烯基/快基）； 或其藥學上可接受的鹽；和 其中式8是：
、R5 ⑻ 其中：q是0或1 ; 〃假使和皆不是氫，或R、R2_起和其所連結的 氮形成- 5至7元環（選擇性地包含—其它雜原子），則ri 和R2分別《選自包含下列組成的族群：氫和選擇性經取代 的芳基-Ci_6-烧基（烯基/炔基）； 假使R3和R4皆不是氫，則r3* R4分別是選自氫，鹵 素氰基，胺基，烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯 基），鹵-(V6-烷基（烯基/炔基），鹵一c3 8一環烷基（烯基）， ci-6〜烷氧基（烯氧基/炔氧基），C38 —環烷氧基（烯氧基）， C3~8〜環烧基（烯基）-(ν「烷氧基（烯氧基/炔氧基），鹵— 烷氧基（烯氧基/炔氧基），鹵一c3_8一環烷氧基（烯氧基）和鹵 一環烧基（烯基烷氧基（烯氧基/炔氧基）； R5是選自包含下列組成的族群：Cl_1Q-烷基（烯基/炔 基），C3_8_環烷基（烯基）——烷基（烯基/炔基），選擇性 43 200808296 經取代的芳基烷基（烯基/炔基）和選擇性經取代的芳 基； 或其藥學上可接受的鹽；和 其中式9是：
Η
Ν Υ°^ ο(9) 或其藥學上可接受的鹽。 本發明的第七個範疇係關於使用選定KCNQ鉀通道開 放劑製備一治療精神分裂症的藥學組成物。 本發明的第八個範疇係關於一種篩選特定KCNQ通道 開放劑且具有抗精神病效果化合物的方法，包括以下步 驟： a·篩選KCNQ開放劑； b·逆篩選其它通道及/或受體，及 c•以可預測抗精神病效果的模擬測試化合物。 本發明的第九個範疇係關於一種治療或減輕憂鬱症， 雙極性疾病，雙極性憂鬱症或重度憂鬱症症狀的方法，該 方法包括施與需要治療患者一有效量能夠選擇性增加流經 44 200808296 KCNQ鉀通道離子流的化合物。
本發明的第十個範疇係關於一種治療或減輕精神分裂 症狀的方法’該方法包括施與需要治療患者一有效量能夠 選擇性增加流經KCNQ鉀通道離子流的化合物，及一種或 多種杬精神病化合物，例如阿西那平（Asenapine)，阿利 哌唑（Bl〇nanserin)，伊潘立酮（11〇供1^(1〇1^)，帕潘立酮 (Paliperidone) ’ 比菲普羅（Bjfeprun〇x)，如拉西酮 (Lurasidone) ’ 奥卡 _ (〇caperid〇ne)，他奈坦 (Talnetant) ， ACP 104 ， SLV 310 ， ACR 16 ， YKP 1358 ， GW 773812，RGH 188，SLV 314，Y-931，BL 1 020，冬眠靈 (Chlorpromazine) ’ 立服安（Levomepromazine)，丙嗪 (Promazine) ’乙酰普嗎嗪（Acepromazine)，三氟曱丙嗪 (Tr i f lupromazine) ’ 腈異丁嗪（Cyamemazine)，乙氯丙嗪 (Chlorproethazine)，地西位嗪（Dixyrazine)，鹽酸氟奮 乃靜（Fluphenazine)，經旅氯丙嘻（Perphenazine)，氯拉 嗪（Prochlorperazine)，奮乃靜醋酯（Thiopropazate)， 三 氟拉唤 (Trifluoperazine)， 乙 醯苯嗪 (acetyIphenazine)，硫丙拉 〇秦(Thioproperazine)，布他 旅嗓（Butaperazine)，培拉嗪（Perazine)，旅氰嗪 (Periciazine)，硫利達嗪（Thioridazine)，美索達嗪 (Mesoridazine)，旅泊噻嗪（Pipotiazine)，施寧錠 (Haloperidol)，三氟哌啶醇（Trifluperidol)，美旅隆 (Melperone)，莫娘隆（Moperone)，匹泮派隆 (Pipamperone)，溴旅醇（Bromperidol)，苯哌利多 45 200808296 (Benperidol)，氟哌利多0)了(^61^(1〇1)，氟阿尼酮 (Fluanisone)，奥苷旅汀（Oxypertine)，嗎酉同 (Molindone)，舍吲哚（Sertindole)，齊拉西酮 (Ziprasidone)，氟哌噻噸（Flupentixol)，二鹽酸反氯噻 噸（Clopenthixol)，氯普噻噸（Chlorprothixene)，磺哌 σ塞嘲（Tiotixene)，珠氯β塞醇（Zuclopenthixol)，氟斯必 靈（Fluspirilene)，匹莫齊特（Pimozide)，五氟利多
(Penfluridol )，洛沙平（Loxapine)，氯氮平（Clozapine)， 奥氮平（Olanzapine)，奎硫平（Quetiapine)，脫蒙治 (Sulpiride)，舒托必利（Suitopride)，泰必利 (Tiapride)，瑞莫必利（Remoxipride)，氨石黃必利 (Amisulpride)，維拉必利（Veraiipride)，左舒必利 (Levosulpiride)，丙硫喷地（Prothipendyl)，利培酉同 (Risperidone)，氯喧平（Clotiapine)，莫沙帕明 (M〇Sapramine)，佐替平（z〇tepine)或阿立哌唑 (Aripiprazole) ° 【實施方式】 本發明的詳細說明 本發明化合物的藥理作用和既有存在的抗精神病化合 物相較是非常新穎的’因此預期可避免這些既有化合物的 副作用。除此之外，活化KCNQ通道的化合物可快速的作 用’再者，此作用獨特及新賴的機制在治療精神分裂正型， 知症狀可具有極大的效果，因此和目前存在既有 精神病藥物相較’能治癒更大百分比的…除此之 46 200808296 外，併發症可改善。另外，活化KCNQ通道的化合物在治 療憂鬱症或雙極性疾病可顯示改良的利用性。因此，其在 治療精神分裂，憂f症，雙極性疾病及相關疾病和不適可 提供極大的進展。 在一具體實例中，本發明關於一種減少正型精神分裂 症狀的方法，其中該正型症狀涵蓋精神病症狀的特徵，包 括一種或多種（但非限制於）幻覺（haUucinati〇ns)(基本 上為聽覺的），妄想（Elusions)，思考疾病，語言和溝通 的矯奇症或誇張（exaggerations)，無組織的談話，無組織 的行為，混亂或僵直行為和精神激越。 在另具體貝例中’本發明關於一種減少負型精神分 裂症狀的方法，其中該負型症狀涵蓋精神病症狀的特徵， 包括一種或多種（但非限制於）情感遲滯（blunted affect)，失語症（aphasia)，社交不能症（as〇ciality)， 性快感缺失（anhedonia)(缺乏快樂），無動機（av〇iiti〇n) _ (目標導向行為進取心的限制），情緒萎縮（emotional wi thdrawal)，摘要思考的困難，缺少自發性，刻板思考 (stereotyped thinking)，失語症（思考和說話的流暢度 及產生的限制）和注意力不集中。 在另一具體實例中，本發明關於一種減少認知型精神 分裂症狀的方法，其中該認知型症狀為（但非限制於）許多 認知範圍的失能，包括注意力，記憶力及和執行功能。 在另一具體貫例中，本發明關於一種減輕一種或多種 正型、負型及認知型精神分裂症狀的方法。 47 200808296 在另一具體實例中，本發明關於一種或多種減輕精神 分裂亞型症㈣方法，彡些症狀係€自^下列組成的族 群·僵直亞型，偏執狂—亞型，無組織亞型和後遺症亞型。 在另一具體實例中，本發明關於一種方法，其中該能 夠選擇性增加流經KCNQ鉀通道離子流的化合物於一預測 抗精神病潛能模擬中是有效的。 在另一具體實例中，本發明關於一種方法，其中該模 擬是選自包含下列組成的族群··急性刺激誘導高度活性測 试（acute stimulant-induced hyperactivity test)，敏 感型安非他命誘導高度活性測試（sensitised amphetamine-induced hyperactivity test)，迴避反應 測試（conditioned avoidance test)，中腦邊緣 M 細胞 的自發燃燒測試（spontaneous firing of mesolimbic DA cells test)和鼠的強制游泳測試（m〇use f()rced swim test) 0 在另一具體實例中，本發明關於一種方法，其中該化 合物於一種以上預測化合物抗精神病潛能的模擬中是有效 的。 在另一具體實例中，本發明關於一種方法，其中該化 合物並不會如習知治療精神分裂化合物作用的機制產生任 何的副作用。 在另一具體實例中，本發明關於一種方法，其中該相 習知治療精神分裂化合物的副作用是多巴胺受體調節 直接傳遞。 48 200808296 在另-具體實例中，本發明關於一種 合物的施與量為超過！毫克/天。 ，、中該化 在另-具體實例中，本發明關於一種方法， 合物的施與量是护、八 以 過5宅克/天，超過10毫克/天或超過50 笔克/天。 鱼旦具體實例中’本發明關於__種方法，其中該施 人里疋母天一次，或每天超過一次。 在另一具體實例中，本發明關於一種方法，豆 物能快速的作用。 口 在另一具體實例中，本發明關於一種方法，其中該精 神分裂症狀的減輕比使用習知化合物治療該精神：裂症二 快速0 ^ 在另一具體實例中，本發明關於一種方法，其中該精 神分裂症狀在2星期後，較佳地1星期後，更佳地在丨星 期内’愈佳地在2天後，更佳地2天内，及最佳地丨天後 即減輕。 m 在另一具體實例中，本發明關於一種緊急治療。 在另一具體實例中，本發明關於一種長期治療。 在另一具體實例中，本發明關於一種方法，其中該化 合物是式1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8或9化合物， 其中式1是： 49 200808296
其中 R1是選自包含下列組成的族群：氫，Ci_6_烧基（稀基/ 块基），c3_8-環院基（烯基），w環烧基（稀基）_Ci 6_烧基 (稀基/块基）’酿基’經基-ci 6i基（稀基/快基）和羥基_ c3_8-環烷基（烯基）； R2和R2分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ci_6一烷 基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），芳基，環烷基（烯 基烷基（烯基/炔基），芳基—Ci「烷基（烯基/炔基）， 醯基，羥基-C^-烷基（烯基/炔基）和羥基—C3_8_環烷基（烯 基）； R3是選自包含下列組成的族群：氫，Cl — 6-烷基（烯基/ 炔基），(V8-環烧基（烯基），芳基，c3_8-環烷基（烯基）-Ci_ e-烷基（烯基/炔基）’芳基-Ci_6-烧基（烯基/炔基），羥基一 (V6-烷基（烯基/炔基），芳基-c3_8-環烷基（烯基）， NR，10’-。6-烷基（烯基/炔基），NR“R1G’-C3_「環烷基（烯基） 和經基-C3_8-環烧基（稀基）；其中 R10和R1()’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ci_6-烷基（烯基/炔基），Cy環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯 基）-(ν6-烧基（稀基/炔基）’經基-Ch-烧基（浠基/炔基）， 50 200808296 羥基-C3_8-環烷基（稀基），羥基-c3_8-環烧基（晞基）-Cn-烧基（烯基/快基），鹵-Ci-6-烧基（稀基/快基）’鹵-C3_8-環 烧基（細基），鹵環烧基（煉基-烧基（稀基/块 基），氰基-CV6-烷基（烯基/炔基），氰基-c3—8-環烷基（烯 基）和氰基-C3_8-環烧基（烯基-烧基（烯基/炔基），或 R1Q和rig’一起和其所連結的氮原子形成一 4-8元飽和 或不飽和環，且其選擇性地包含1，2或3個其它雜原子； X 是 CO 1S02;
Z是0或麗4，其中 R4是選自包含下列組成的族群··氫，（^_6-烷基（烯基/ 快基），C3_8-環烷基（烯基），c38 —環烷基（烯基—烷基 (烯基/炔基），羥基—c卜「烷基（烯基/炔基）和羥基_c^8一環 烧基（稀基）；或 R3和R4 —起和其所連結的氮原子形成一 4-8元飽和 或不飽和環，且其選擇性地包含丨，2或3個其它雜原子， # R和氪原子所形成的環是選擇性地經一個或多 们k自下列組成的取代基互不相關地取代的：—烷基（烯 基/炔基），芳基和芳基—C1_6—烷基（烯基/炔基）； q是〇或1; 及 γ代表一式11或π I雜芳基 51 200808296
其中 W是0或s ; (a) m 是 Ο ， 1 ， 2 或 3 ;
(b) η 是 Ο ， 1 ， 2 ， 3 或 4 ; ρ是Ο或1 ;及 每一個R5分別是選自包含下列組成的族群：C1-6一烧 基（烯基/炔基），Cy環烧基（稀基），芳基，C3_8-環;)：完基（稀 基烷基（烯基/炔基）’芳基-C^6-烷基（烯基/炔基）， 酿基’ i素，鹵-C〗_6-烧基（烯基/炔基），cl-6一烷氧基（烯 氧基/快氧基），-C0-NR6R6，氰基，硝基，—，—§—r8， -S02R8，S020R8 ; 其中 環烷基（烯基） R6和R6’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ch 一烧 基（細基/快基）’ C3_8-環烧基（稀基），c -烷基（烯基/炔基）和芳基； R7和R7’分別是選自包含下列組成 基（稀基/炔基），C3_8-環院基（烯基）， C! — 6-烧基（婦基/炔基），芳基和酿基； 的族群：氫，Cb6-烷 C3〜8〜環烷基（烯基）-及 R8是選 包含下列組成的族群 烷基（烯基/炔 52 ★ 200808296 基）〇3-8〜镶烷基（烯基），C38—環烷基（烯基烷基（烯 基/炔基），芳基和-NR9R9,；其中 R和R9分別是選自包含下列組成的族群··氫，ci 6一烷 基（稀基/炔基），c3_「環烧基（烯基）和CH —環院基（烯基）一 ci_6-烧基（烯基/炔基）； 或其藥學上可接受的鹽；及 其中式2是：
R2 S
R3 (2) 其中 S是0或1 ;
U是 〇’S，S〇2，s〇2NRu C0_0 或 c〇NRU;其中 ,是選自包含下列組成的族群：氫，CH_烧基（稀基/ 炔基），c3_8-環烧基（烯基），c3 8—環烧基（稀基）_CH_烧基 (烯基/炔基）；或 R2^RU —起和氮原子形成-5-8元飽和或不飽和環 且其選擇性地包含i，2或3個其它雜原子； q是0或1 ; X是C〇或S〇2 ;但其前提是當X是S02時，q是0 ; Z是0或S ; 53 200808296 R1是選自包含下列組成的族群：氫，Cl_6-烷基（烯基/ 快基）’（：3_8-環烧基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）—Ci6—烷基 (烯基/炔基），醯基，羥基—C16_烷基（烯基/炔基），羥基— C3—8-環烧基（烯基），羥基-c3_8-環烷基（烯基Xu-烷基（烯 基/炔基）’鹵-Ch-烷基（烯基/炔基），鹵一 c38_環烷基（烯 基），鹵-C3_「環烷基（烯基）—C16—烷基（烯基/炔基），氰基 -Ch-烧基（烯基/炔基），氰基—C38 —環烷基（烯基）和氰基一 C3-「環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基）；
R2是選自包含下列組成的族群：氫，Cn-烷基（烯基/ 快基），C3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）-Ch-烷基 (烯基/炔基），Ar，Ar-CH-烷基（烯基/炔基），Ar-C3_8-環 少元基（卸基）’ Ar-C3_8-環烧基（烯基）—(^6-烧基（烯基/炔 基），醯基，羥基-(ν6-烷基（烯基/炔基），羥基-c3_8-環烷 基（烯基），羥基-C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔 基），i素，鹵-Ch-烷基（烯基/炔基），鹵—c3_8 -環烷基（烯 基）’ _-C3-8 - $衣炫基（炸基）-Ci_「烧基（稀基/快基）’氮基， 氣基—烧基（細基/快基）’氰基-C3_8 -環烧基（稀基）， 氰基-C3_8-環烷基（烯基）-Ch-烷基（烯基/炔基），NR1GR10,-1-6-烷基（烯基/炔基），NR1GR1Q’-c3_8-環烷基（烯基）和 NR1gR1g-C3_8-環烧基（烯基-烧基（烯基/炔基）；其中 R1G和R1()’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Cn-火元基（細基/快基）’ 03_8-壞炫基（稀基）’ C3-8 -環院基（稀 基）-(V「烷基（烯基/炔基），羥基-「烷基（烯基/炔基）， 羥基-c3_8-環烷基（烯基），羥基-C3_8-環烷基（烯基）—Ch- 54 200808296 烷基（烯基/炔基），鹵-Ci_6-烷基（烯基/炔基），鹵-c3_8-環 烧基（烯基），鹵-C3_「環烷基（烯基Xu-烷基（烯基/炔 基）’氰基-C〗_6-烧基（浠基/炔基），氰基-C3_8-環烧基（稀 基）和氰基-C3_8-環烧基（烯基Χκ烧基（烯基/快基），或 RlQ和R1Q’一起和氮原子形成一 5-8元飽和或不飽和 環，且其選擇性地包含1，2或3個其它雜原子； 假使當R2是_素或氰基時，則s是〇 ;及 假使當s是1時’ U是0或S ，和R2是一氫原子或醯
R3是選自包含下列組成的族群：（：卜6-烷基（烯基/炔 基）’ C3_8-環烷基（稀基），雜環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯 基）-(V6-烷基（烯基/炔基），-烷基（烯基/炔基）-c3_8-環烷基（烯基），-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基）， 雜環烷基（烯基）-Ch-烷基（烯基/炔基），Ar，Ar-Cb「烷 基（烯基/炔基），Ar-CV8-環烧基（稀基），Ar-雜環院基（稀 基）’ Ar-C3_8-環烧基（烯基Xu-烧基（浠基/炔基），αγ 一 Ch-烧基（稀基/炔基）-C3_8-環烧基（浠基），Ar-Cu-烧基 (烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），烷氧基（烯氧基/炔 氧基）-(ν6-烧基（烯基/炔基），c3__8-環烧氧基（浠氧基 6-烷基（烯基/炔基），（V6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）—c3_8-環 烷基（烯基），C^-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-雜環烷基（烯 基）’ Ar-氧基-Ch-炫基（烯基/炔基），Αγ-Ck烧氧基（烯 氧基/快乳基）-Ch -烧基（稀基/炔基），Ch-烧氧基（稀氧 基/炔氧基）-羰基-(：卜6-烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷氧基 55 200808296 (烯氧基）-羰基-Cn-烷基（烯基/炔基）’ c3_8-環烷基（烯 基）-Ci_6-烧氧基（稀氧基/快氧基）一#厌基一 Ci-6 -烧基（卸基/ 炔基），羥基-C^-烷基（烯基/炔基），羥基-C3-8-環烷基（烯 基），經基-雜環烧基（浠基）’經基-C3-8 -壞烧基（細基 6-烧基（烯基/炔基），經基-Ch-烧基（烯基/炔基）-C3_8-環 烷基（烯基），羥基-Ci-6-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯 基），鹵-cv6-烷基（烯基/炔基），鹵-C3_8-環烷基（烯基）， 鹵-雜環烧基（烯基），鹵-C3_8-環烧基（烯基-烧基（稀 ® 基/炔基），鹵-(V6-烷基（烯基/炔基）-c3_8-環烷基（烯基）， 鹵-(V6-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），鹵-cv6-烷基 (稀基/炔基）-Ar，鹵-C3_8-環烧基（婦基）- Ar’鹵-C3_8-環 烷基（烯基）-(ν6-烷基（烯基/炔基）-Ar，鹵-CV「烷基（稀 基/炔基）-C3_8-環烷基（烯基）-Ar，氰基-C^-烷基（烯基/ 炔基），氰基-C3_8-環烷基（烯基），氰基-雜環烷基（烯基）， 氰基-C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基），氰基-(V 6-烷基（烯基/炔基）-C3_8-環烷基（烯基），氰基-烷基（烯 _基/炔基）-雜環烧基（烯基），醯基-Ch-烧基（烯基/炔基）， 醯基-C3_8-環烧基（烯基），醯基-雜環炫基（稀基）’醯基-C3-8 -環烧基（稀基Xu-烧基（稀基/炔基），醯基-Ci-6-烧 基（烯基/炔基）-c3_8-環烷基（烯基），醯基--烷基（烯基 /炔基）-雜環烷基（烯基），nr12r12’，選擇性經取代的 NR12R12’-(V6-烷基（烯基/炔基），選擇性經取代的NR12R12’-C3-8-環烧基（烯基），選擇性經取代的NR12R12-C3_8-環烧基 (烯基-烷基（烯基/炔基）；其中 56 200808296 R12和R12’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ci 6-烧基（稀基/炔基）’ C3_8-環烧基（烯基），C3_8-環炫基（浠 基）-Ch-烧基（烯基/快基），Ar，Ar-(V「燒基（烯基/快 基），Ar-C3_8-環烷基（烯基），Ar-C3_8-環烷基（烯基）—ci6 一 烧基（烯基/炔基）’Ar-雜環烧基（稀基），Ar-氧基-Ch-烧 基（烯基/炔基），Ar-氧基-C3_8-環烧基（稀基），Ar-氧基-C3_8_環烧基（浠基）-(^_6-烧基（浠基/炔基），Ar-氧基-雜環 烷基（烯基），羥基-(V「烷基（烯基/炔基），羥基-c3_8-環 Φ 烷基（烯基），羥基-c3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔 基）’ C〗_6-烧基（細基/快基）’鹵_〇3-8-壤烧基（稀基）， 鹵-Cy環烷基（烯基）-(ν6-烷基（烯基/炔基），氰基-(：卜6 -烷基（稀基/炔基），氰基-c3_8-環烷基（烯基）和氰基-c3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基），或 R12和R12’一起和氮原子形成一 5-8元飽和或不飽和 ί衣’且其選擇性地包含1，2或3個其它雜原子； 但其前提是當R3是NR12R12,時，則Q是0 ;
γ 代表一式 XXIV，xxv , XXVI，XXVII，XXVI11，XXXXI 或XXXXII基團： 57 200808296
or
其中 該線代表連結Y所代表基團及碳原子的鍵； W是0或S ; V 是 Ν，C 或 CH ; Τ 是 Ν，ΝΗ 或 0 ; 58 200808296 a 是 0，1，2 或 3 ; b是 0，1，2,3 或 4; c是0或1 ;
d 是 0，1，2 或 3 ; e是0，1或2 ; f 是 0，1，2，3，4 或 5 ; g是 〇，1，2,3 或 4; h 是 0，1，2 或 3 ; j是0，1或2 ; k是0，1，2或3 ;及 每一個R5分別是選自包含下列組成的族群··（^_6-烷 基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），C3_8-環烷基（烯基）一 Ch-烧基（稀基/炔基），Ar，Ar-Cu-烧基（烯基/炔基）， Ar_C3_8 - ί展：):完基（稀基），Ar-C3_8 -環烧基（烯基）-〇卜6-烧基 (烯基/炔基），Ar-氧基，Ar-氧基-Cn-烷基（烯基/炔基）， Ar-氧基-C3_8-環烷基（烯基），-烷基（烯基/炔基）-雜環 烧基（細基）’ Ar-氧基-C3_8-環烧基（烯基）-〇卜6-烧基（浠基 /炔基），醯基，（：卜6-烷氧基（烯氧基/炔氧基），C3_8-環烷 氧基（烯氧基），C3—8-環烷基（烯基）-C^-烷氧基（烯氧基/ 炔氧基），-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-羰基，鹵素，鹵一 Ci_6-烧基（浠基/炔基），鹵-c3_8-環烧基（稀基），鹵-c3_8~ 環烷基（烯基）-(ν6-烷基（烯基/炔基），-C0-NR6R6’，氰基， 氰基-C^-烷基（烯基/炔基），氰基-c3_8-環烷基（烯基）， 氰基-C3_8-環烷基（烯基）-(V「烷基（烯基/炔基），NR7R7’， 59 200808296 教 S-R8 和 S02R8，或 二個相鄰的R5—起和該芳香系基團形成一 5_8元環， 且其選擇性地包含一個或二個雜原子； R6和R6’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Cl·「烧 基（烯基/炔基），c3_8-環烧基（晞基），C3「環烧基（稀基）_ 烷基（烯基/炔基）和Ar ; R7和R7’分別是選自包含下列組成的族群：氫， 基（烤基/块基）’ c3_8-環烷基（烯基），c3 8_環烷基（烯基）_ Ch-烷基（烯基/炔基）’ Ar，雜環烷基（烯基）_CK烷基（烯 基/炔基），雜環烷基（烯基）-C3 8_環烷基（烯基），雜環烷 基（烯基環烷基（烯基）_Ci 6_烷基（烯基/炔基），雜 環烧基（浠基）-Ar和酿基；或 R7和R7’一起和氮原子形成一 5 —8元飽和或不飽和環， 且其選擇性地包含1，2或3個其它雜原子；及 R8是選自包含下列組成的族群：氫，烷基（烯基/ _炔基），〇3_8-環烷基（烯基），C3 8—環烷基（烯基）-Ci 6-烷基 (烯基/炔基），Ar和-NR9R9,；其中R9和R9,分別是，選自 包含下列組成的族群：氫，烷基（烯基/炔基），C3_8 — ird完基（稀基）和Cs_8-環烷基（烯基）_Ci「烷基（烯基/炔 基）； 或其樂學上可接受的鹽；和 其中式3是： 60 200808296 R2 \(u)s
其中 ϋ 是 0，S 或 NR2’ ； Φ s是0或1 ; X 是 C0 或 S02 ; Z是0 ’ S或NR4 ’其中R4是選自包含下列組成的族群： 氫，Ck烧基（烯基/炔基）’ C^8-環烧基（烯基），c3 8 一環 烧基（稀基「烧基（晞基/快基），瘦基一 c16 一烧基（婦基 /炔基）和經基-C3_8-環烧基（烯基）； q是0或1 ; R1和R1’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ci一烧 _•基（烯基/炔基），C3_8-環烧基（烯基），C38-環烧基（烯基）一 Cy烧基（烯基/炔基）’，醯基，羥基—Ci「烷基（烯基/炔 基），羥基-(：3_8-環烷基（烯基），鹵—Ci「烷基（烯基/炔基） 和鹵-C3_8-環烷基（烯基）； R2是選自包含下列組成的族群：氫，鹵素，〇卜6_烷基 (稀基/炔基），C3_8-環烧基（烯基），q 8_環烷基（烯基）_Ci_ e-烷基（烯基/炔基），Ar，Ar-C卜6-烷基（烯基/炔基），Ar-C3 8-環烷基（烯基），醯基，羥基—Ci —6 —烷基（烯基/炔基），羥基 61 200808296 —c3_8-環烷基（烯基），鹵-(v6-烷基（烯基/炔基），鹵-c3-8-% $元基（炸基）和氰基；假使當R2是鹵素或氰基時，則S 是0 ; 當s是1和ϋ是NR2’時，則R2’是選自包含下列組成的 族群：氫，（V6-烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），C3_8-環烷基（稀基）-(V「烷基（烯基/炔基），Ar，Ar--烷基（烯 基/炔基），Ar-C3_8-環烷基（烯基），醯基，羥基-(：卜6-烷基 (烯基/炔基），羥基-C3_8-環烷基（烯基），鹵-C^-烷基（烯 ^基/炔基）和鹵-C3_8-環烷基（烯基）；或R2和R2’ 一起形成 一 5 ~~ 8元飽和或不飽和ί哀’且其選擇性地包含一個其它雜 原子； R3是選自包含下列組成的族群：-烷基（烯基/炔 基）’ C3_8-i哀烧基（細基）’ C3_8-%：)：完基（稀基）—c卜6 —院基（烯 基/炔基）’ Ar ’ Αγ-Ch-烧基（細基/決基）’Air-C3_8-環烧 基（細基）’.基-Ch-烧基（烯基/炔基），經基—環烧
基（稀基），鹵-(V「烧基（浠基/炔基）和鹵一c3_8-環燒基（稀 基）； 及 Y 代表一式 VI，νπ，VIII，IX 或 XXX 基團： 62 200808296
其中 該線代表一連結γ所代表基團及氮原子的鍵；
ff是0或S ; a 是 0，1，2 或 3 ; b是 0，1，2，3 或 4; c是0或1 ; d 是 0，1，2 或 3 ; e 是 0，1 或 2 ·， f 是 0，1，2，3，4 或5; g是 0，1，2，3 或 4; h是0，1，2或3 ;及 63 200808296 包含下列組成的族群：C卜6一烷 每一個R5分別是選 基（浠基/炔基），c3_8-環烧基（稀基），Ar，c3_8_環烧基（稀 基Bh-烧基（烯基/炔基），Ar_Ci「烧基（婦基/快基）， 醯基，（V6-烷氧基（烯氧基/炔氧基），鹵素，鹵—〇16_烷 基（烯基/炔基），-C0-NRV，，氰基，硝基，_nr7r7，，—二6r8, -so2r«和sg2or«，或二個取代基—起形成—5_8元飽和或 不飽和環，且其選擇性地包含一個或二個雜原子；
R6和R6’分別是選自包含下列組成的族群：氫，^厂燒 基（烯基/快基），環烧基（婦基），C38_環烷基（婦基）_ Ch-烧基（稀基/快基）和Ar ; R7和R7’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ci 6-烷 基（烯基/炔基），C3_8-環烧基（烯基），c3 8—環烧基（烯基）一 (V6-烷基（烯基/炔基），Ar和醯基；及 R8是選自包含下列組成的族群：氫，Ck烷基（烯基/ 炔基），Cy環烷基（烯基），環烷基（烯基）—烷基 (烯基/炔基），Ar和-NR9R9,；其中R9和r9,分別是選自包 含下列組成的族群：氫，Ck烷基（烯基/炔基），一環 烷基（烯基）和Cl8_環烷基（烯基）—Ci 6—烷基（烯基/炔基）； 但其刖提是當R5是S〇2〇R8時，則R8不是一NR9R9,和當R5 是S02R8時，則R8不是一氫原子； 或其藥學上可接受的鹽；和 其中式4是： 64 200808296
其中 該虛線代表一選擇性鍵； R1和R1’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ci 6—烧 基（烯基/炔基），（：3_8_環烷基（烯基），C3_8 —環烷基（烯基）一 c^-烷基（烯基/炔基），羥基-C卜烷基（烯基/炔基），羥 基-C3_8-環烷基（烯基），羥基-(：3_8—環烷基（烯基）—Ci6 一烷 基（烯基/炔基），_-Cl_6一烷基（烯基/炔基），鹵一c38一環烷 基（烯基）’ A-Cm-環烷基（烯基）—C16—烷基（烯基/炔基）， 氰基-cv「烷基（烯基/炔基），氰基—C3 8—環烷基（烯基）和 氰基-C3_8-環烷基（烯基）-Ci6-烷基（烯基/炔基）；或 R1和R1’一起和其所連結的碳原子形成一 3_8元飽和 或不飽和環，且其選擇性地包含i或2個雜原子； s是0或1 ; ϋ 是 0, NR11，S，S02, S02NRu，C0-0 或 C0-NR11;其中 R11 是選自包含下列組成的族群：氫，ci 6-烷基（烯基/炔基）， C3_8_環烧基（稀基）’ C3-8-環烷基（烯基）-CV6-烷基（烯基/ 快基）；或R2和RU 一起和其所連結的氮原子形成一 4一8 兀飽和或不飽和環’且其選擇性地包含1，2或3個其它 雜原子； 65 200808296
R2是選自包含下列組成的族群：氫，Ci_6-烷基（烯基/ 炔基），c3_8-環院基（稀基），c3_8-環烧基（烯基）-(ν6-院基 (烯基/炔基），Ar，Ar-(V6-烷基（烯基/炔基），Ar-C3_8-環 烷基（烯基），Ar-C3_8-環烷基（烯基）-(：卜6-烷基（烯基/炔 基），酿基，經基-C i - 6 -烧基（婦基/快基），經基-C 3 _ 8 -環燒 基（細基）’經基_〇3_8 -壞烧基（稀基）-Ch-烧基（稀基/块 基），鹵素，鹵-Ci_6-烷基（烯基/炔基），鹵-c3_8-環烷基（稀 基），鹵-C3_8 -環烧基（烤基-烧基（稀基/快基）’氛基， 氰基-Ch-烧基（烯基/炔基），氰基-C3_8-環烧基（浠基）， 氰基- C3_8-環烧基（稀基）-Ci_6 -烧基（稀基/炔基），-N〇2， NR1GR10’-Ch-烷基（烯基/炔基），NR10R10’-C3_8-環烷基（烯基） 和NR10R1G’-C3-8_環烧基（烯基）-CV6-烧基（烯基/炔基）；其 中 R10和Rltr分別是選自包含下列組成的族群：氫，Cn-烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），C3-8-環烷基（烯 基烷基（烯基/炔基），羥基-(^_6-烷基（烯基/炔基）， 羥基-C3_8-環烷基（烯基），羥基-C3_8-環烷基（烯基）-(：卜6 -烧基（稀基/快基），鹵-Ch-烧基（稀基/快基），鹵-C3_8-環 烷基（烯基），鹵-c3_「環烷基（烯基）-(ν6-烷基（烯基/炔 基），氰基-匕_6-烷基（烯基/炔基），氰基-c3_8_環烷基（烯 基）和氰基-C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基），或 rig和Rio’一起和其所連結的氮原子形成一 4-8元飽和 或不飽和環，且其選擇性地包含1，2或3個其它雜原子； 但其前提是當R2是N02，鹵素或氰基時，則s是0 ; 66 200808296 和 其前提是當R2是一氫原子或醯基和s是1時，則U是 NR11，0 或 S ; 其中-(U)s-R2是連結至吲哚或二氫吲哚的第4或6 位置；. q是0或1 ; Z是0或S ; X是C0或S02 ;但其前提是當X是s〇2時，q是0 ;
R3是選自包含下列組成的族群：C^6-烷基（烯基/炔 基），C3_8-環烷基（烯基），雜環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯 基）-(：卜6-烷基（烯基/炔基），Ch-烷基（烯基/炔基）-C3_8-環烷基（烯基），-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基）， Ar，Ar-CV6-烷基（烯基/炔基），Ar-C3_8-環烷基（烯基），Ar-雜％纟元基（細基）’ Ar-C3-8-^烧基（稀基Xu -烧基（稀基/ 炔基），Ar-CV「烷基（烯基/炔基）-c3-8-環烷基（烯基）， Ar-Ci_e-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），（^_6-烷氧基 (烯氧基/炔氧基）-CV6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷氧基 (烯氧基）-(ν6-烷基（烯基/炔基），c^-烷氧基（烯氧基/炔 氧基）-C3_8-環烷基（烯基），烷氧基（烯氧基/炔氧基）-雜環烷基（烯基），Ar-氧基-(：卜「烷基（烯基/炔基），Ar-CV 6-烧氧基（烯氧基/炔氧基-烷基（烯基/炔基），（^_6-烷 氧基（烯氧基/炔氧基）-羰基—Ci6—烷基（烯基/炔基），C38-環烧氧基（烯氧基）—羰基—Cl_6-烷基（烯基/炔基），C3_8-環 烧基（烯基Xu-烷氧基（烯氧基/炔氧基）—羰基—(^_6-烷基 67 200808296 (烯基/炔基），羥基-Cn-烷基（烯基/炔基），羥基_C3-8-環 烷基（烯基），羥基-雜環烷基（烯基），羥基-c3_8-環烷基（烯 基）-(^_6-烷基（烯基/炔基），羥基-Ci_6-烷基（烯基/炔基）-c3_8-環烷基（烯基），羥基-c^-烷基（烯基/炔基）-雜環烷 基（烯基），i-Ci-6-烷基（烯基/炔基），鹵-c3_8-環烷基（烯 基），鹵-雜環烧基（稀基），鹵-c3_8-環烧基（烯基）-cv6-烧 基（烯基/炔基），鹵-(ν6-烷基（烯基/炔基）-c3_8-環烷基（烯 基），_-(ν6-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），鹵-c^- ^ 烷基（烯基/炔基）-Ar，鹵-C3_8-環烷基（烯基）- Ar，鹵-C3_8-壞烧基（稀基烧基（稀基/快基）-Ar，-烧基（婦 基/炔基）-C3_8-環烷基（烯基）-Ar，氰基-CV「烷基（烯基/ 炔基），氰基-C3_8-環烷基（烯基），氰基-雜環烷基（烯基）， 氰基-C3_8-環烧基（浠基-烧基（烯基/炔基），氰基-Cj-6-烷基（烯基/炔基）-C3_8-環烷基（烯基），氰基-(V6-烷基（烯 基/炔基）-雜環烷基（烯基），醯基-(V6-烷基（烯基/炔基）， 酉&基- C3_8-環烧基（烯基），醯基-雜環烧基（烯基），醯基一 mm 〇3-8—玉农$元基（細基）-Ci_6-烧基（炸基/快基），酿基-烧 基（烯基/炔基）-C3_8-環烷基（烯基），醯基—Cw烷基（烯基 /炔基）-雜環烷基（烯基）和-NR12R12’，選擇性經取代的 NR12R12’-CV6-烷基（烯基/炔基），選擇性經取代的NR12R12,-Cu-環烷基（烯基），選擇性經取代的NR12R12’-C3-8-環烷基 (稀基）-Ci_6-烧基（烯基/炔基）；其中 R12和R12’分別是選自包含下列組成的族群：氫，Cl_6一 烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），c3 8-環烷基（烯 68 200808296 基）-〇卜6 一烧基（稀基/快基）’ Ar ’ Ar-Ci-6-烧基（稀基/快 基），Ar-C3_8-環烷基（烯基），Ar-C3_8-環烷基（烯基）-(：卜6-烧基（烯基/炔基），經基-Ch-烧基（稀基/炔基），經基—c3_ 「環烷基（烯基），羥基-c3_8-環烷基（烯基）-Ci-6-烷基（烯基 /炔基），鹵-cv6-烷基（烯基/炔基），鹵-c3_8-環烷基（烯 基）’鹵-C 3 _ 8 -壞烧基（稀基）-C i _ 6 -烧基（稀基/快基）’氰基 -(^_6-烷基（烯基/炔基），氰基-c3_8-環烷基（烯基）和氰基-c3_8-環烷基（烯基）-(ν6-烷基（烯基/炔基），或
R12和R12’一起和其所連結的氮原子形成一 4-8元飽和 或不飽和環，且其選擇性地包含1，2或3個其它雜原子； 但其前提是當R3是NR12R12’時，則q是〇 ; 及 Y代表一式 II , III，IV，V，，VI，ΧΠ 和 XXXI 基團：
69 200808296
其中 該線代表連結γ所代表基團及碳原子間的鍵； W是0或S ; Τ 是 Ν，ΝΗ 或 0 ; L 是 Ν，C 或 CH ; a 是 0，1，2 或 3 ; 70 200808296 b是 0，1，2，3 或 4; c是0或1 ; d 是 0，1，2 或 3 ; e是0，1或2 ; f 是 0，1，2,3,4或5; g是 〇，1，2,3 或 4; h 是 0，1，2 或 3 ; j是0，1，2或3 ;但其前提是當T是一氮原子時， 則j是〇，1，2或3 ;和當T是NH或一氧原子時，則j是 0，1 或 2 ; k是 0，1，2，3 或 4;及 每一個R5分別是選自包含下列組成的族群·· Cl_6—院 基（細基/快基）’ C3—8-ί哀統基（炸基），C3_8-環烧基（稀基）一 Ch-烷基（烯基/炔基），Ar，Ar-C卜「烷基（烯基/炔基），Ar — 石爪’ Αγ氧基’酉&基’ Cn -烧氧基（稀氧基/块氧基），c — 3 - 8 環烧氧基（細氧基）’ 烧基（稀基）-Ch-烧氧基（稀氧 基/炔氧基），i素，鹵—(：卜6-烧基（烯基/炔基），_ — 8 — 環烷基（烯基），鹵-C3_8-環烷基（烯基）-C!_6-烷基（烯基/炔 基）’ -CO-NR6R6’，氰基，氰基—C卜「烷基（烯基/炔基），氰 基-C3_8-環烷基（烯基），氰基—(：3「環烷基（烯基）_CK烷 基（烯基 /炔基），—NR7R7’，—S —R8*-S〇2R8，或 二個相鄰的R5 —起和其所連結的芳香系基團形成一 4-8元環，且其選擇性地包含一個或二個雜原子； R6和R6分別是選自包含下列組成的族群：氫，Ck烧 71 200808296 基（烯基/炔基），C3_8-環烧基（烯基），—環烧基（婦基）一 C卜6-烧基（嫦基/炔基）和Ar ; R和R分別疋送自包含下列組成的族群：氫，C卜6一烧 基（烯基/炔基），（νδ-環燒基（烯基），c3 8—環烷基（稀基）一 (^_6-烷基（烯基/炔基），Ar和醯基； 及 R8是選自包含下列組成的族群：氫，Ci_6-烷基（烯基/ 快基）’ tv厂環烧基（烯基），C3 8-環烷基（烯基）_Ci「烷基 ^ (烯基/炔基），Ar和-NR9R9,；其中Μ和R9,分別是選自包 含下列組成的族群：氫，Ci 6-烷基（烯基/炔基），C3 8一環 烧基（稀基）和C3_8-環烷基（烯基）_Ci 6-烷基（烯基/炔基）； 假使當R8是-NR9R9,時，則R5不是_S — R8; 或其藥學上可接受的鹽；和 其中式5是：
其中 q是〇或1 ; w是〇或s ; X 是 co ; z是〇 ; 72 200808296
R1是選自包含下列組成的族群：鹵素，氰基，Ci 6一烷 基（烯基/炔基）’ C3_8-環烷基（烯基），c38 —環烷基（烯基）一 Ch-烷基（烯基/炔基），鹵-C卜「烷基（烯基/炔基），鹵一 8-環烷基（烯基），鹵-C3_8-環烷基（烯基）_C16一烷基（烯基/ 炔基）’ C! — 6-烧氧基（烯氧基/炔氧基），c38-環烷氧基（烯 氧基）和C3—8-環烧基（烯基）—c!「烷氧基（烯氧基/炔氧 基）；
R2是選自包含下列組成的族群：鹵素，氰基，Ci6—烷 基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）一 (V6-烧基（烯基/炔基），鹵-(：卜6-烷基（烯基/炔基），鹵一 8-環烷基（烯基），鹵-C3_8-環烷基（烯基）一(^_6-烷基（烯基/ 炔基）’ Cn-烷氧基（烯氧基/炔氧基），c3_8-環烷氧基（烯 氧基）’ C3—8-環烧基（烯基）-Ci_6-；)：完氧基（烯氧基/炔氧基）， 選擇性經取代的苯基和選擇性經取代的吼啶基；其中該苯 基和吡啶基是選擇性經一個或多個選自下列組成的取代基 互不相關地取代的：_素，（V6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯基）或環烷基（烯基）-Ci-6-烷基（烯基/炔 基）； R3是選自包含下列組成的族群：烷基（烯基/炔 基），c3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）-cv6-烷基（烯 基/快基），Ar-Cu —烧基（稀基/炔基），Ar_C3_8-環烧基（烯 基），Ar-C3_8-環烷基（烯基）-Cn-烷基（烯基/炔基）和Ar ; 和 每一個R4，R5，R6和R7分別是選自包含下列組成的 73 % 200808296 方矢群·氣和Ar ; 或其樂學上可接受的鹽；和 其中式6是：
R2
(Ζ)〇 其中 R3 ⑹ Z是0或s ; 及 Q是0或1 ; 及 母一個R1和R2分別是選自包含下列組成的族群：鹵 素，氰基，胺基，（:卜6—烧基（稀基/快基），Ch —環烧基（稀 基），c3_8-環烷基（烯基）_Cn—烷基（烯基/炔基），^_8_雜 裱烷基（烯基），芳基，雜芳基，鹵-CV6-烷基（烯基/炔基）， 齒〔Η-ί衣烧基（烯基），鹵一Ch—環烷基（烯基）一Ci「烷基 (稀基/快基），Ck燒氧基（烯氧基/炔氧基），C3_8-環烷氧 基（稀氧基）’ 環烷基（烯基Xu-烷氧基（烯氧基/炔 氧基），C3—8-雜環烷氧基（浠氧基）； 及 74 200808296
R3是選自包含下列組成的族群：-烷基（烯基/炔 基）’ C3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）-cl6-烷基（烯 基/炔基）’芳基-Ci_「烷基（烯基/炔基），芳基—c3_8-環烷 基（烯基）’芳基-C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔 基），C3_8-雜環烷基（烯基）-ci6 —烷基（烯基/炔基），Ci6 一 烧基（烯基/炔基）-c3_8-雜環烷基（烯基）_Ci「烷基（烯基/ 快基）’雜芳基-Ch-烷基（烯基/炔基），雜芳基-c3_8-環烷 基（烯基），雜芳基-c3_8-環烷基（烯基）—Cp6-烷基（烯基/炔 基）’胺基-Ci —「烷基（烯基/炔基），胺基_C38_環烷基（烯 基）’胺基-C3—8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基），Cb 6-烧氧基（烯氧基/炔氧基-烷基（烯基/炔基），C3_8-環 烧氧基（烯氧基）-Ci-6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯 基）-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-Ci6—烷基（烯基/炔 基），鹵-c^6-烷基（烯基/炔基），鹵-c3_8一環烷基（烯基）和 鹵-C3_8-環烧基（烯基）-(ν6-炫基（浠基/炔基）； 及 R4是選自包含下列組成的族群：鹵素，氰基，-烷 基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基）-Cl—6 -烧基（細基/快基）’ 雜環烧基（稀基），芳基，雜 芳基，芳基-(ν6-烷基（烯基/炔基），芳基-c3_8-環烷基（烯 基）’芳基-C3_8-環烧基（稀基）-(^_6-烧基（烯基/炔基），芳 基-Cy雜環烧基（烯基），鹵-C1-6-统基（烯基/炔基），鹵一 〔3-8-玉衣院基（細基）’鹵-C3_8-i^烧基（稀基）- Ch-烧基（稀 基/炔基），鹵-(：卜6-烷基（烯基/炔基）-c3_8-雜環烷基（烯 75 200808296 基）-(ν6-烷基（烯基/炔基），NR5R6和R7NH—Ci「烷基（稀基 /炔基），其中R5和R分別疋選自包含下列組成的族群： 氫，芳基-(Vr烧基（烯基/炔基），芳基—c3_8-環烧基（稀 基），芳基-C3_8-環烧基（烯基）-Ck烧基（烯基/炔基），^ 6-烧基（烯基/炔基），C3_8-環烧基（烯基），c3_8-環烧基（稀 基）-Ci_「烷基（烯基/炔基），雜芳基—Ci6—烷基（烯基/炔 基）’雜芳基-C3_8-環院基（烯基）和雜芳*_C3_8-環烧基（烯 基烧基（烯基/炔基），但其前提是和r6不同時是 _氫；和R7是選自包含下列組成的族群：Ch一院基（稀基/快 基），C3—8-環烷基（烯基），C38-環烷基（烯基）-Ci — 6_烷基（稀 基/快基），芳基，鹵一Ci 6-烷基（烯基/炔基），鹵-c3 8一環 烧基（烯基），鹵—C3 8—環烷基（烯基）—Cn—烷基（烯基/炔 基）’芳基-C^6-烷基（烯基/炔基），芳基—「環烷基（烯 基）和雜芳基； 或其藥學上可接受的鹽；及 mm 其中式7是：
76 200808296 每一個R1和R2分別是選自包含下列組成的族群：_ 素，氰基，Ch-烷基（烯基/炔基），C3 —8-環烷基（烯基），C38-環烧基（烯基）-c〗_「烧基（烯基/快基），鹵-c卜6—烧基（浠基 /炔基），鹵-C3_8-環炫基（稀基），鹵-C3_8-環烧基（烯基）一 Cu-烧基（烯基/快基），Ci_6-烧氧基（烯氧基/炔氧基），c3_ 8-％烧乳基（卸乳基）和〇3_8~~壞烧基（稀基烧氧基（烯 氧基/炔氧基）；及 R3是選自包含下列組成的族群：（：卜8-烷基（烯基/块 基），（]3_8-壞烧基（卸基）’ C3_8-i^烧基（稀基-烧基（稀 基/炔基），選擇性經取代的芳基气卜厂烷基彳烯基/炔基）， 選擇性經取代的芳基-C3_8-環烧基（稀基），選擇性經取代 的芳基-C3_8-環烧基（烯基）--烧基（烯基/炔基），c^-烷基（烯基/炔基）-C3_8-雜環烷基（烯基-烷基（烯基/ 炔基），C3_8-雜環烷基（烯基）-(V6-烷基（烯基/炔基），（：卜6-火元基（炸基/快基）-〇3-8~"雜壞烧基（杯基烧基（烤基/ 炔基），雜芳基-(ν6-烷基（烯基/炔基），雜芳基-c3_8-環烷 mm 胃基（烯基），雜芳基-c3_8-環烷基（烯基）-(v6-烷基（烯基/炔 基），NR4R5-Ck烷基（烯基/炔基），NR4R5-C3_8-環烷基（烯 基）’ NR4R5-C3_8-環烧基（稀基）-〇卜6-烧基（稀基/快基），（^_ 6-烷氧基（烯氧基/炔氧基烷基（烯基/炔基），C3_8-環 烷氧基（烯氧基）-(^_6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯 基）-1-6-烷氧基（烯氧基/炔氧基-烷基（烯基/炔 基）’鹵-Ci_6-烧基（稀基/快基），鹵-C3_8 -環院基（婦基）和 鹵-C3_8-環烷基（烯基）-Ci-6-烷基（烯基/炔基）；其中 77 200808296 每一個R4和R5分別是選自包含下列組成的族_ . %，
Ch-烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯基）和Γ ^ L3〜8〜環烷基 (稀基j-Cu-烧基（稀基/快基）； 或其藥學上可接受的鹽；和 其中式8是：
其中：Q是〇或1 ; 假使R1和R2皆不是氫，或R1和R2—起和其所連結的 亂形成一 5至7元環（選擇性地包含一其它雜原子），則ri Μ和R2分別是選自包含下列組成的族群：氫和選擇性經取代 的芳基-C 1 _ 6 -烧基（稀基/快基）； 假使R3和R4不皆是氫’則R3和R4分別是選自氫，鹵 素，氰基，胺基，Ci — 6-烷基（烯基/炔基），c3 8 —環烧基（稀 基）’鹵-CV6-烧基（烯基/快基），鹵一c：3_8-環烷基（烯基）， Cy烧乳基（細氧基/炔乳基）’ Cy環烧氧基（稀氧基）， C3_8-環烧基（烯基）-烷氧基（烯氧基/炔氧基），_ —C1 e一 烷氧基（烯氧基/炔氧基），鹵-Cl8-環烷氧基（烯氧基）和鹵 〜C3_s-環炫基（烯基烷氧基（烯氧基/炔氧基）； 78 200808296 4選自包含下列組成的族群：C11「烧基（烯基/块 t ，、C3~8〜環烷基（烯基）-^6-烷基（烯基/炔基），選擇性 經取代的芳美-C μ r ^ ^ • 方基Cl_6烷基（烯基/炔基）和選擇性經取代的芳 基； 或其藥學上可接受的鹽；和 其中式9是：
或其藥學上可接受的鹽。
在另一具體實例中，本發明關於一種方法，其中該化 合物是選自包含下列的組成：N- ( 2-胺基-4-(4-氟笨甲基 胺基）-苯基）氨基甲酸乙基酯； 2-環戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）—乙醯 胺； N-(2 ’ 6-二曱基-4-嗎琳-4-基-苯基）- 3，3-二曱基一丁 醯胺； N-(4，6-二甲基-2-嗎琳-4-基-口密咬-5-基）-2 -（4 -氣-己烯基）-乙醯胺； 79 200808296 己酸（2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺； 2-環戊基-N-(4，6-二甲基一2-嗎啉-4-基-嘧啶_5-基）-乙醯胺； N-( 2->臭-4-嗎琳-4-基一 6-三氟甲基-苯基）-丙醯胺； N-(2 ’ 4-二甲基-6-嗎琳-4-基-〇比咬-3-基）-3，3-二甲 基-丁醯胺； [2-胺基-4-（2，4，6-三甲基-苯甲基胺基）-苯基]-氨 基甲酸乙基酉旨；及
2-環戊基-N-(2-甲氧基一6—甲基一4一嗎啉—4一基-苯基）一 乙醯胺。 KCNQ卸通道一詞代表同源性（homomeric)或異源 性（heteromeric)鉀通道，包括至少一個選自KCNq2， KCNQ3 ’ KCNQ4和KCNQ5之KCNQ通道之一的次單元。 “一能選擇性增加KCNQ鉀通道離子流的化合物，，一詞 表示一能開啟KCNQ鉀通道，但又不會開啟其它鉀通道至 嚴重程度的化合物’和較佳地不會至嚴重程度，而調節其 它通道或受體。 關於通道或受體之“調節，，或“調制，，一詞表示在該通道 或受體的拮抗或促效效果。 關於一化合物具“抗精神病潛能，，一詞表示一化合物 具治療或減少精神疾病一種或多種症狀的潛能。一種該精 神疾病為精神分裂症。 ’’治療f，一詞在此和疾病或不適組合使用也包括疾病的 預防，抑制和改善。 80 200808296 “緊急治療，，—与}矣_ δ ( 表不導入或再導入本發明的化合物， 以植(或至少緩和)精神病的惡化。 期治療’’一詞表示維持或長時間的治療。 …？:―詞表示任何的哺乳動物。可以本發明化合物 治療的患者，像人類事者 θ 叙月化口物 性，可區分為兒童，成 ^ ^ ^ ^ 比是太#明& ，或老年人。任何一種的病人 白疋本么月的一個具體實例。
物，。療抗精神疾病的潛能（其中此化合物能 制刺激的精神病行為，舒 工 症狀，和產生安靜效果丄神病狀恶’減少精神病 可由反應類似抗精神病行為的體 内行為測試支持’像刺激誘導高度活性的抑制，對安非他 命敏感反應(高度反應)的抑制，和迴避反應的抑制。 一化合物治療正型精神分裂症狀的潛能（其中正型症狀 是精神分裂症狀簇所定義，包括妄想形成和幻覺（内心深 處的’視覺的’聽覺的）可由反應類似抗精神病行為的體 内行為測試支持’像刺激誘導高度活性的抑制，對安非他 命敏感反應（高度反應）的抑制，和迴避反應的抑制。 一化合物治療負型精神分裂症狀的潛能（其負型症狀是 精神分裂症狀簇所定義，包括情緒不協調和退化行為 由反應類似抗憂鬱行為的強制性游泳測試（一種體内行為 测試）的正面結果支持。 一化合物快速治療反應的潛能的定義為一化合物能夠 快速反應臨床治療效果化合物的潛能，亦即在所指示區域 範圍内，臨床使用的化合物較快速的啟動反應，可由是腹 81 200808296 側背蓋區多巴胺細胞自發火率的體内電流生理評估支持 顯不化合物的緊急抑制效果（相對於只有長期服 的抑制效果）。 俊 相關於副作用的D2拮抗力缺乏定義為相關副作 S的空缺（在所提及化合物作用機制中直接相關d 的缺乏）。 又 抗又極jt疾病疋定義為治療雙極性疾病的潛能（— 種特徵為嚴重情緒浮動(狂躁及/或沮喪)及傾向於減輕及 设發的主要情感性精神病（affective dis(^de^)。 抗躁狂潛能的定義為—種治療狂躁的潛能（雙極性疾病 頻譜的一部份），彳由反應類抗躁狂行為的體内行為 測式切，㈣m料的高度活性抑制和對安非他命 反應（鬲度活性）的抑制。
抗雙極性憂鬱潛能的定義為治療雙極性憂營的潛能（雙 極性疾病發作頻譜的一部份），…金制游泳測試，一： 反應類抗憂鬱行為的體内行為測試支持。 由 為 /憂營潛能較義為治療重度憂鬱症病人的潛能，可 強制游泳測試的正面效果支持，一種反應類似抗憂鬱行 的體内行為測試。 、急性刺激誘導高度活性測試的定義為大鼠體内急性皮 下^射安非他命硫酸鹽的測試（引起活動性增加（類似精神 病行為））’其能以抗精神病及抗躁狂化合物抑制。 敏化女非他命誘導而度活性測試的定義為以安非他命 療小乳的體内測试（因此接續安非他命—硫酸鹽劑 82 200808296 里Π療欠得敏感的（誇大的活動反應）。此誇大的反應能以 抗精神病及抗躁狂化合物抑制。 中知邊緣DA細胞測試的自發性點火之定義為相關於麻 酉τ大乳的體内測試，評估中腦的腹侧蓋區多巴胺神經元的 自發性點火率。 強制性游泳測試的定義為一種小鼠的體内測試，評估 其在短試驗期間内（分鐘）浸入水中不能動所花費的時間。 抗憂鬱化合物可減低此行為。 式1化合物能以如描述於W02004/058739的方法製備。 式2化合物能以如描述於w〇2〇〇4/〇82677的方法製備。 式3化合物能以如描述於w〇2〇〇4/〇8〇95〇的方法製備。 式4化合物能以如描述於w〇2〇〇4/〇96767的方法製備。 式5化合物能以如描述於w〇2〇〇5/〇87754的方法製備。 式6化合物能以如描述於w〇2〇〇6/〇29623的方法製備。 式7化合物能以如描述於w〇2〇〇6/〇92143的方法製傷。 式8化合物能以如描述於pCT/DK〇6/〇5〇〇39的方法制 備。 衣 式9化合物能以如描述於Ep554543的方法製備。 在另一具體實例中，本發明關於一種式丨化合物，其 中該化合物是選自包含下列的組成： {2-胺基-4-[(5-氯-噻吩一2-基甲基）一甲基—胺基]—苯 基卜氨基甲酸乙基{2—胺基—4 一 [(5 一氯-噻吩—2—基甲 基）-胺基]-苯基卜氨基甲酸乙基酯；{2—胺基一4一[(5 一甲基 一噻吩-2-基甲基）一甲基一胺基]一苯基}一氨基甲酸乙基^ 83 200808296 {2-胺基-4- [(5-漠-σ塞吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-氨基甲 酸乙基酯；{2-胺基-4-[(6-氯-3-曱氧基-苯並[b]噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯基}-氨基甲酸乙基酯；{2-胺基-4-[(苯 並[b]噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯基卜氨基甲酸乙基酯；{2-胺基-4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基氨基甲 酸乙基酯；{2-胺基-4-[(4-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基卜氨基甲酸乙基S旨；{2 -胺基-4-[(5_苯基-嗟 吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-氨基甲酸乙基醋；{2 -胺基-^ 4-[ (3-氯-噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯基氨基甲酸乙基 酉旨；（2 -胺基-4-{[4 -（4 -氯-苯績酷基）-3-甲基-β塞吩-2 -基 甲基]-胺基}-苯基）-氨基甲酸乙基酉旨；{2-胺基-4- [(3 -甲 基-噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯基卜氨基甲酸乙基酯；{2 -胺基-4-[(5-氟-苯並呋喃-3-基甲基）-胺基]-苯基}-氨基 曱酸乙基6旨；{2 -胺基- 4- [(σ塞吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-氣基甲酸乙基酉旨；{2-胺基-4 - [(4-漠塞吩_2-基甲基）-胺 基]-苯基}-氨基甲酸乙基自旨；{2 -胺基-4-[(5 -乙基-11塞吩-2-基甲基）-胺基]-苯基卜氨基曱酸乙基酯；{2-胺基-4-[(噻吩-3-基甲基）-胺基]-笨基卜氨基甲酸乙基酯；{2-胺 基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-乙基-胺基]-苯基卜氨基曱 酸乙基酉旨；{ 2 -胺基-4 - [(苯並[b ]σ塞吩- 3 -基曱基）-胺基]-苯基卜氨基甲酸乙基酯；{2-胺基-4-[(5-二曱基-胺基-苯 並[b]嗟吩-3-基甲基）-胺基]-苯基}-氨基曱酸乙基; {2-胺基-4-[(5-二曱基胺基-3-甲基-苯並[b]噻吩-2-基曱 基）-胺基]-苯基卜氨基甲酸乙基酯；{2-胺基-4-[(5-氟- 84 200808296 °塞吩-2-基甲基）一胺基]一苯基卜氨基甲酸乙基酯；{2 一胺基 -4-[(苯並[b]噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-氨基甲酸丙 基酿；{2-胺基-4-[(苯並[b]噻吩_3-基甲基）-胺基]-苯 基卜氨基曱酸丙基酯；N-{2-胺基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基）胺基]苯基卜2-(4-氟-苯基）-乙醯胺；和N-{2-胺基-4-[(5-氯-噻吩—2-基甲基）胺基]苯基卜3，3-二甲基-丁醯 胺’或其藥學上可接受的鹽。 在另一具體實例中，本發明關於一式2化合物，其中 ^該化合物是選自包含下列化合物的組成： U-[(苯並呋喃—2-基曱基）-胺基]—2-甲基苯基}-氨基
甲酸丙基酯；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-甲基 苯基卜氨基甲酸乙基酯；{4-[(苯並[b]噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-甲基苯基}-氨基曱酸乙基酯；{2 一曱基-4-[(5-苯 基-嗟吩-2-基甲基）-胺基]一苯基卜氨基曱酸乙基酯；[4— (4-異丙基-苯曱基胺基）—2-曱基苯基]一氨基曱酸乙基酯； [4-(4-氟-苯甲基胺基）—2-甲基苯基]-氨基甲酸丙基酯； (4-{[4-（4-氯-苯磺醯基）一3-甲基-噻吩—2-基甲基]-胺 基卜2-甲基苯基）-氨基曱酸丙基酯；丨4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-甲基苯基}-氨基曱酸丙基酉旨；{4 - [(5〜 溴塞吩-2-基甲基胺基]一2-甲基苯基卜氨基甲酸丙基 酯；{4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-胺基]- 2-曱基苯基}-氨 基甲酸丙基酯；{4-[(苯並[b]噻吩-2-基甲基）-胺基]- 2〜 曱基苯基}-氨基甲酸丙基酯；{2-曱基-4-[(5-苯基-噻吩〜 2-基甲基）-胺基]-苯基卜氨基甲酸丙基酯；[4一（4-異丙 85 200808296 基-苯甲基胺基）- 2 -曱基苯基]-氨基甲酸丙基酯；{4-[(5 -溴-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-氯苯基}-氨基曱酸乙基酯； {4 - [(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]- 2-氯苯基卜氨基甲酸 乙基酯；{4-[(苯並[b]噻吩-2-基甲基）-胺基]—2—氯苯基}-氨基甲酸乙基酯；[2 -氯-4-(4 -異丙基-苯甲基胺基）一苯 基]-氨基甲酸乙基酯；[2-氯-4-（4-氟-笨曱基胺基）一苯 基]-氨基曱酸丙基酯；2 -氣-4- {[4 -（4-氯-苯磺醯基）一3-曱基-噻吩-2-基曱基]-胺基}-苯基）-氨基曱酸丙基酯； ^ U-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-氣苯基}—氨基甲 酸丙基酯；{4-[(5-溴-嗟吩-2-基甲基）-胺基]—2-氯苯基}-氨基甲酸丙基酯；{2-氣-4 - [(5-氯-噻吩-2-基曱基）一胺 基]-苯基}-氨基甲酸丙基酯；{4-[(苯並[b]嗟吩-2-基曱 基）-胺基]-2 -氯苯基}-氨基甲酸丙基g旨；{4-[(苯並吱喃_ 2-基甲基）-胺基]-2-氯苯基}-氨基甲酸丙基酯；{4-[ (5-氯-噻吩-2-基甲基胺基]-2-氰基苯基氨基甲酸乙基 酯；{4-[(苯並[b]噻吩-2-基曱基）-胺基]-2-曱氧基苯基}一 _氨基甲酸曱基酉旨；{4-[(5-漠…塞吩-2-基甲基）—胺基]一 2-曱氧基苯基}-氨基甲酸異丙基自旨；{4 - [(4 -貌-苯甲基）一（甲 基）胺基]-2-甲氧基苯基}-氨基曱酸丙基醋；[4 一（苯並[b] °塞吩-2-基甲基-（甲基）胺基）-2_曱氧基-苯基]一氨基甲酸 丙基醋；{4 - [(5 -氯-σ塞吩-2-基甲基）-（甲基）胺基]一2一甲 氧基-苯基}-氨基甲酸丙基醋；{4 - [(5-演-嗟吩—2 -基曱 基）-（甲基）胺基]- 2 -曱氧基-苯基卜氨基甲酸丙基酯；{2-甲氧基-4-[甲基-（5-甲基-噻吩-2-基甲基）-胺基]一苯基卜 86 200808296 氨基甲酸丙基酯；{4 - [(4-氟苯甲基）一（甲基）一胺基]_2_異 丙氧基苯基}-氨基甲酸乙基酯；[4 -（3 -氧苯甲基胺基）一2 一 曱氧基笨基]-氨基甲酸乙基酯；[4一（4一異丙基苯曱基胺 基）-2 -甲氧基苯基]-氨基曱酸乙基酯；{2 —甲氧基_4一[(3一 甲硫基苯-2-基曱基）-胺基]-苯基} 一氨基甲酸乙基酯；[ία ’ 4-二氟苯曱基胺基）-2-曱氧基苯基] 一 氨基甲 酸乙基 醋，[2-環戊氧基-4-(4-曱氧基苯甲基胺基）一苯基]一氨基 曱酸乙基酯；[2-環戊氧基-4-（3-氟-2-甲基苯甲基胺基）一 ^苯基]-氨基曱酸乙基酯；[4-(3-氟-2-甲基苯甲基胺基）一 2-苯乙氧基苯基]一氨基曱酸乙基酯；[2_苯曱氧基-4_(3一 氟-2 -甲基苯曱基胺基）-苯基]一氨基曱酸乙基|旨·，[2一苯曱 氧基-4-(4-曱基硫烷基苯曱基胺基）一苯基]-氨基曱酸乙基 醋；{4-[(苯並[b]噻吩-3-基甲基）-胺基]—2-環戊氧基苯 基卜氨基曱酸乙基酯；[4-（3-氟-2-甲基苯曱基胺基）一2-異丙氧基苯基]-氨基甲酸乙基酯；[2-苯曱氧基-4-（3-曱 氧基苯甲基胺基）-苯基]-氨基甲酸乙基酯；{4-[(苯並[1， 3]間二氧雜環戊烯—5-基甲基）-胺基]-2-異丙氧基苯基}一 氨基甲酸乙基酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯 基卜氨基甲酸丙基酯；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基卜氨基甲酸丙基酯；[2-氰基-4-(4-異丙基苯甲基胺 基）-苯基]-氨基曱酸乙基酯；{4 - [(5-溴-噻吩-2-基曱 基）-（甲基）胺基]-2-甲基苯基卜氨基甲酸丙基酯；{4 - [(4-異丙基苯甲基甲基）胺基]-2-甲基苯基卜氨基甲酸丙基 醋；丨2-甲基-4-[甲基-（4-三氟曱基-苯甲基）-胺基]-苯 87 200808296 基}-氨基甲酸丙基酯；{2-甲基-4 -[曱基-（4-曱基硫烷基-苯甲基）-胺基]-苯基卜氨基甲酸丙基酯；{4-[(4-第三-丁 基-苯甲基）-（甲基）胺基]- 2-氯苯基}-氨基曱酸乙基醋； {2-氯-4-[甲基-（4-二氣曱基-苯甲基）-胺基]-苯基}-氨基 甲酸乙基酯；{2-氯-4-[甲基-（4-甲基硫烷基-苯甲基）-胺 基]-苯基卜氨基甲酸乙基g旨；{4 - [(5 -溴-σ塞吩-2-基曱 基）_(曱基）胺基]-2 -氯苯基}-氨基曱酸丙基醋；{2 -氯-4 -[(5-氯-噻吩-2-基甲基甲基）胺基]-苯基卜氨基曱酸丙 基酯；{4-[(4-第三-丁基-苯甲基）-(曱基）胺基]-2-氯苯 基}-氨基曱酸丙基酯；{2-氯-4-[甲基-（4-三氟甲基-苯甲 基）fee基]"本基} ~氣基甲酸丙基醋；{ 4 _ [ ( 5 -漠-σ塞吩- 2 -基甲基）-(甲基）胺基]-2-三氟甲基-苯基卜氨基曱酸乙基 酯；{4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基曱基）胺基]-2-三氟甲 基-苯基卜氨基甲酸乙基酯；{4 - [(4-異丙基-苯甲基）-(甲 基）胺基]-2-三氟甲基-苯基卜氨基甲酸乙基酯；μ - [(4-第三-丁基-苯曱基）-(曱基）胺基]-2-三氟甲基-苯基卜氨 _基甲酸乙基酯；{4-[甲基-（4-三氟甲基-苯甲基）-胺基]-2-二氟甲基-本基} -氨基曱酸乙基醋； {4-[曱基-（4-甲基硫烷基-笨甲基）-胺基]-2-三氟甲基 -苯基卜氨基曱酸乙基酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基）-(甲 基）胺基]-2-三氟甲基—苯基卜氨基曱酸丙基酯；{4-[(5〜 氣-嗟吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]一 2-三氟曱基-苯基卜氨 基甲酸丙基酯；{4-[(4-異丙基-苯甲基）-(甲基）胺基]-2〜 一氟甲基-本基}-氨基甲酸丙基醋；{4 - [(4 -第三-丁基-苯 88 200808296 甲基）-（甲基）胺基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸丙基 酯；{4 - [甲基-（4-三氟甲基-苯甲基胺基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸丙基酯；{4-[曱基-（4-甲基硫烧基-苯甲 基）一胺基]一2 -二氟甲基-苯基}-氨基甲酸丙基g旨；{4 - [(5-溴-噻吩-2-基甲基）-（甲基）胺基]一2一氰基苯基卜氨基甲酸 丙基酯；{4 - [(4-第三-丁基-苯甲基）一（甲基）胺基]-2-氰 基苯基卜氨基甲酸丙基酯；{2-氰基-4-[甲基-(4-三氟甲 基-苯甲基）-胺基]-苯基}-氨基甲酸丙基酯；丨2-溴-4-[(5-IP 溴—噻吩―2一基甲基）-（甲基）胺基]-苯基氨基甲酸丙基 酯；{2-溴-4-[(5-氣-噻吩-2-基曱基）-（曱基）胺基]一苯 基卜氨基甲酸丙基酯；{2-溴-4 - [(4-異丙基苯曱基甲 基）胺基]-苯基}-氨基甲酸丙基酯；{2-溴-4-[(4-第三-丁 基-苯甲基）-（甲基）胺基]-苯基卜氨基曱酸丙基酯；{2一溴 一4-[甲基-（4-三氟甲基-苯甲基）一胺基]一苯基卜氨基曱酸 丙基酯；[2-碘-4-(4-異丙基-苯甲基胺基）一苯基]一氨基甲 酸丙基酯；[4-(4-第三-丁基—苯曱基胺基—碘苯基]一氨 基甲酸丙基酯；[2-碘-4-（4-三氟甲基—苯曱基胺基）一苯 基卜氨基甲酸丙基酯；[2-碘-4-（4-曱基硫烷基—苯曱基胺 基）-笨基]-氨基曱酸丙基酯；{2-硪-4 - [4 -（4-曱基旅唤-1-基）-苯甲基胺基]-苯基}-氨基甲酸丙基酯；丨4—[(5-漠一嗟 吩-2-基甲基）-胺基]-2-三氟甲基—苯基卜氨基曱酸乙基 酯；{4 - [(5-氯-噻吩-2-基曱基）-胺基]一2一三氟甲基一苯 基卜氨基甲酸乙基酯；[4-（4-第三~ 丁基—苯甲基胺基）一 2 — 三氟曱基-苯基]-氨基曱酸乙基酯；[4一（4一甲基硫烷基一笨 89 200808296 曱基胺基）-2-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸乙基醋；（4-[(5-漠-噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-三氟甲基—笨基卜氨基甲酸 丙基酯；[4-(4-異丙基苯甲基胺基）一 2 —三氟甲基-苯基]一 氨基甲酸丙基酯；[4-(4-第三-丁基-苯甲基胺基）一 2 —三氟 甲基-苯基]-氨基甲酸丙基酯；[2-三氟甲基—4-(4-三氣甲 基-苯甲基胺基）-苯基]-氨基甲酸丙基酯；[4_(4一二甲基 胺基-苯甲基胺基）-2-三氟甲基-苯基]一氨基甲酸丙基酯； [4-(4 -甲基硫烧基-苯曱基胺基）一 2-三氧甲基—苯基]—氨基 IP 甲酸丙基酯；U_[(5-溴-噻吩-2-基曱基）一胺基]一2-氰基 苯基}-氨基曱酸丙基酯；{4-[(5-氣-噻吩—2-基甲基）-胺 基]-2-氰基苯基卜氨基甲酸丙基酯；[2—氰基-4-(4-三氟 甲基-苯甲基胺基）-苯基]-氨基甲酸丙基酯；{2-溴-4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}一氨基甲酸丙基酯；（2-溴-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}一氨基甲酸丙 基酉曰’ [2 - >臭-4-(4 -異丙基苯甲基胺基）一苯基]一氨基甲酸 丙基酯；[2-溴-4-(4-第三-丁基-苯甲基胺基）-苯基]一氨 mm 基甲酸丙基酯；[2-溴-4-（4-三氟甲基-苯甲基胺基）-苯 基]-氨基甲酸丙基酯；[2-溴-4-（4-甲基硫烷基-苯甲基胺 基）-本基]-氣基甲酸丙基酉旨；N - {4 - [(5-漠-塞吩-2 -基曱 基）-胺基]-2 -曱氧基苯基}-丁酿胺；N - {4 - [( 5 -氯-11塞吩- 2 -基曱基）-胺基]-2-甲氧基苯基卜丁醯胺；N-[4-(4-異丙基 苯曱基胺基）-2-甲氧基苯基]一丁醯胺；N-[4 -（4-第三-丁 基-苯甲基胺基）-2-甲氧基苯基]-丁醯胺；N-[2-甲氧基-4-(4-三氟甲基-苯曱基胺基）_苯基]-丁醯胺；{4-[(5-氯- 200808296 噻吩-2-基甲基）-胺基]-2-呋喃-2-基-苯基卜氨基甲酸丙 基酯；[2-呋喃-2-基-4-(4-異丙基苯甲基胺基）—苯基]一氨 基甲酸丙基酯；[5 -（4-氟苯曱基胺基）-二苯基-2-基]-氨 基甲酸丙基酯；{5-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]一二苯 基-2-基卜氨基甲酸丙基自旨；[5-（4-異丙基苯甲基胺基）一 '一本基-2 -基]-氣基甲酸丙基酉旨，N-{2_氯-4-[(5-氯-u塞吩 -2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-2-苯基乙醯胺；N-{2-氯 -4-[ (5-氯-噻吩-2-基甲基）-（甲基）胺基]―苯基}一3，3-二 _ 甲基丁醯胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基） 胺基]-苯基}-3 -苯基丙醯胺；N-{2 -氯_4 - [(5 -氯-σ塞吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-丁醯胺；戊酸{2-氯-4 - [(5-氯-σ塞吩-2-基甲基）-（甲基）胺基]-苯基}一醯胺；環丙烧魏 酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-（甲基）胺基]-苯基卜 醯胺；環丁烷羧酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-（甲 基）胺基]-苯基}-醯胺；環戊烧叛酸{2 -氯-4-[(5 -氯-嗟吩 -2-基曱基）-(甲基）胺基]-苯基醯胺；環己烷羧酸{2-氣 -4-[(5-氯-σ塞吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]—苯基卜醯胺； Ν-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基甲基）胺基]-苯基 2 -嘆吩-2 -基-乙胺，Ν - {2 -氯- 4- [(5 -氯-嗟吩-2 -基甲 基）-（曱基）胺基]-本基}-2 -（3 -曱氧基-苯基）-乙酿胺；N-{2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基}-2-(4-氯-苯基）-乙醯胺；N-{2-氣_4-[(5-氯-噻吩-2-基曱 基）-（甲基）胺基]-苯基}-2-(4-甲氧基-苯基）-乙醯胺；N-{2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基卜2- 91 200808296 (4-氟-苯基）-乙醯胺；n-{2-氯~4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基）-（甲基）胺基]-苯基卜3-環己基丙醯胺；N-{ 2 -氯-4-[(5-氯-嗟吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}一2，2-二甲基丙醯 胺；N-{2-氯-4 - [(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}-2-苯氧基乙醯胺；N-{2-氯-4 - [(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺 基]-苯基卜2-苯基乙醯胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基 甲基）-胺基]-苯基}-3，3-二甲基丁醯胺；N- {2-氯-4-[(5 -氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基卜丁醯胺；戊酸{2-氯-4-^ [(5一氯—噻吩-2-基甲基）-胺基]-笨基卜醯胺；環丙烷羧酸 {2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基卜醯胺；環 丁烷羧酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯基 醯胺；環戊烷羧酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-胺 基]-苯基卜醯胺；環己烷羧酸{2-氯—4-[(5-氣-噻吩-2-基 甲基）-胺基]-苯基卜醯胺；N-{2-氯-4 - [(5-氣-噻吩-2-基 甲基）-胺基]-苯基}-2-噻吩-2-基-乙醯胺；N-{2-氯-4 -[(5 -氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}一2 -（3-曱氧基苯 基）-乙酸胺；N-{2-氯-4 - [(5-氣-嗟吩-2-基甲基）-胺基]— 苯基}-2-(4-氯苯基）-乙醯胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-嗟吩-2-基曱基）-胺基]-苯基卜2-(4-曱氧基苯基）-乙醯胺；2-氯-4-[ (5 -氯_噻吩-2-基曱基）-胺基]-苯基}一2一（4-氣苯 基）-乙醯胺；2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯-6 —羧酸{2 一氣 - 4-[(5 -氯-售吩-2-基甲基）-胺基]-苯基}一醯胺；2，3-二 氫-苯並吱喃-5-缓酸{2 -氯-4-[(5 -氯-嗟吩-2-基曱基）-胺 基]-苯基}-醯胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-胺 92 200808296 基]-苯基}-3-環己基丙醯胺；Ν—{4-[(5-氯-噻吩-2-基曱 基）-（甲基）胺基]-2-甲基—苯基丨-2’ 2 -二曱基丙醯胺·’ Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-（甲基）胺基]-2-甲基-苯基}-2 -苯基乙醯胺；Ν-{4-[ (5 -氣塞吩-2-基甲基）-（甲基）胺 基]-2 -甲基-苯基}-3，3-二甲基丁酸胺；N-{4-[(5 -氯-嗟 吩-2-基曱基）-（甲基）胺基]- 2-甲基-苯基}-3-苯基丙酸 胺；Ν-{4-[(5 -氯塞吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]- 2 -甲基-苯基}-丁醯胺；2，2，2-三氯-Ν- {4-[ (5 -氯-噻吩-2-基甲 φ 基）-（甲基）胺基]-2-曱基-苯基卜乙醯胺；環丙烷羧酸{4-[(5-氯-嗟吩-2-基曱基）-（甲基）胺基]*~2 -甲基-苯基}-醯 胺；環丁烧魏酸{4 - [(5-氯-11 塞吩-2 -基甲基）-(甲基）胺 基]-2-甲基苯基卜醯胺；環戍烷羧酸{4-[(5-氣-噻吩-2 -基甲基）-（甲基）胺基]-2-甲基笨基卜醯胺；環己烷羧酸 {4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-（曱基）胺基]-2-曱基苯基卜 醯胺；Ν-{4 - [(5-氯-噻吩-2-基甲基）-（甲基）胺基]-2-曱 基苯基卜2-噻吩_2-基-乙醯胺；Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基 •甲基）-(曱基）胺基]-2-曱基苯基}-2-（ 3-甲氧基苯基）-乙 醯胺；Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基甲基）胺基]- 2-甲 基苯基}-丙醯胺酸甲基酯；2-(4-氯苯基）-Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-（曱基）胺基]-2-甲基苯基}-乙醯胺；Ν-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-（甲基）胺基]一2-甲基苯基卜 2-(4-甲氧基苯基）-乙醯胺；Ν -{4 - [(5 -氯-嗟吩-2-基甲 基）-(甲基）胺基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； N-{4-[(5-氯-嗟吩-2-基曱基）-（曱基）胺基]- 2-甲基苯 93 200808296 基丨-3-環己基丙醯胺；{2-氯-4 - [(5-氯-嗟吩-2-基曱基）-(甲基）胺基]-苯基卜氨基曱酸苯基酯；{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2 -基甲基）-(甲基）胺基]-苯基} 一氣基甲酸苯甲基 酯；（2-氯-4 - [(5-氯-噻吩-2-基甲基）一（甲基）胺基]-笨 基卜氨基甲酸異丁基酯；{2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲 基）-（甲基）胺基]-苯基}-氨基曱酸丁基酯；{2-氯-4 - [(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]一苯基}一氨基甲酸己基 酯；{2-氯-4-[ (5-氯-噻吩-2-基曱基）-（曱基）胺基]-苯 IP 基卜氨基甲酸4-硝基苯甲基酯；{2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-（甲基）胺基]-苯基}-氨基甲酸丁- 3-稀基酯；{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-（甲基）胺基]一苯基} 一氨基 甲酸丁-2-炔酯；{2-氯-4 - [(5-氯-噻吩-2-基甲基甲基） 胺基]-苯基}-氨基甲酸2, 2-二甲基丙基酯；{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-（甲基）胺基]-苯基卜氨基甲酸2-氯苯 甲基酯；{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-(甲基）胺基]-苯基卜氨基甲酸3-氣丙基酯；{2-氯-4-[(5-氣-噻吩-2-基 β®甲基）-(甲基）胺基]-苯基卜氨基甲酸2-苯甲氧基乙基酯； 3-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基曱基）-（曱基）胺基]-苯基}-1-曱基-1-丙基-脈；1- {2 -氯-4_[(5-氯-嗟吩_2 -基曱基）-(甲基）胺基]-苯基卜3-(2-氟苯基）-脲；Ν-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基甲基）胺基]-苯基}-2，2，2-三氟乙 醯胺；Ν-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-苯基卜 2，2，2-三氟乙醯胺；Ν-{5-[(5-氯-噻吩-2-基甲基胺 基]-4’-二甲基胺基-二苯基-2-基}-2-（4-氟苯基）-乙醯 94 % 200808296 r 胺；N-{2-氣-4-[(5-氣-噻吩-2-基甲基）-（曱基）胺基]一笨 基卜2-(4-氯苯基）-乙醯胺；[4-(3-氟-4-三氟甲基—苯甲 基fee基）-2-甲基苯基]-氨基甲酸乙基酉旨；2-（4-氣苯基 N-{2 -甲基-4-[ (6 - p-甲苯氧基吼。定-3-基甲基）—胺基]一苯 基}-乙醯胺；N-[2-甲基-4-(4-三I曱基-苯甲基胺基）一苯 基]-丁醯胺；2-(4-氟苯基）- N-{2-甲基-4 - [(6-三氟曱基 °比唆-3 —基曱基）-胺基]-苯基}-乙醯胺；戊酸{4-[(5 -氯-σ蒸吩-2 -基甲基）-（甲基）胺基]- 2 -甲基苯基} 一醯胺；3，3 - ^ 二甲基一Ν-{2-甲基-4-[(6-ρ-甲苯氧基吡啶-3-基甲基）一胺 基]-苯基}-丁醯胺；[2-曱基-4-(4-三氟甲基-苯甲基胺 基）-苯基]-氨基甲酸乙基1旨；N-丨2 -氯-4 - [(5-氯-嗟吩-2 -基甲基）-（曱基）胺基]-苯基}-2-(4 -氯苯基）-丙醯胺；[4一 (4-氯-苯甲基胺基）-2-甲基苯基]-氨基甲酸乙基酯；{4一 [(6-甲氧基-苯並[b]喧吩-2-基曱基）-胺基]-2-甲基苯 基}-氨基甲酸丙基酯；{4-[(5-氯塞吩-2-基曱基）一胺 基]-2 -喧琳-3-基-苯基}-氨基甲酸乙基酯；{4 - [(5-二曱 基胺基-3 -曱基-苯並[b]u塞吩-2-基甲基）-胺基]- 2 -曱基苯 基卜氨基曱酸丙基酉旨；3，3-二甲基-N - {2-甲基-4 - [(6-三 氟曱基°比唆-3-基甲基胺基]-苯基}-丁酿胺；N-(4-丨f 6-(4-氰基苯氧基）-吼啶-3-基甲基]-胺基}-2-曱基苯基）一2-(4-氟苯基）-乙醯胺；{2-苯甲氧基-4-[(4-氟苯甲基）一（曱 基）胺基]-苯基硫代氨基甲酸S -乙基i旨；{2 -環戊氧基— 4-[(4-氟苯甲基）-（甲基）胺基]-苯基}-硫代氨基甲酸s-乙 基酯；N-{4 - [(6-氯吼啶-3-基甲基）-胺基]-2-曱基苯基卜 95 200808296 2-（4-氟苯基）-乙醯胺；{4-[(7-二甲基胺基-苯並[b]噻吩 - 2-基甲基胺基]-2-甲基苯基}—氨基甲酸丙基酯；丨一丨卜 環戊氧基-4-[ (4-氟苯甲基）-(甲基）胺基]一苯基卜3 -乙基一 脲；2-胺基-4-甲基-戊酸[2-甲基-4 -（4-三氟曱基-苯曱基 胺基）-苯基]-醯胺；{4 - [(6-曱氧基-苯並[b]噻吩—2 一基甲 基）-胺基]-2-曱基苯基} 一氨基甲酸乙基酯；2 一胺基一4—甲 基-戊酸[2-甲基-4-(4-三氟甲基—苯甲基胺基）一苯基]一醯 胺；2-(4-氟苯基）-N-{2-曱基-4 - [(4-曱基-2-苯基嘧啶-5 - 基甲基）—胺基]-笨基}-乙醯胺；3，3-二甲基-N- {2-曱基-4-[(2-苯基嘧啶-5 -基甲基）-胺基]一苯基丨一丁醢胺；{4一 [(5 -氯-°泰吩-2-基甲基）-胺基]—2 - π比咬—3 -基—苯基卜氨基 曱酸乙基酯；卜胺基-環丙烷羧酸[2—曱基一 4 —(4-三氟曱基 -苯甲基胺基）-苯基]-醯胺；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基 胺基]-2-吼啶-4-基-苯基}-氨基曱酸乙基酯；n一[2-甲基一 4一（4-二氟甲基-苯甲基胺基）-苯基]一 2-略a定—1 一基—乙醯 胺；Ν-(4 - {[5 -（4-氯苯氧基）-1，3-二甲基-1Η-吡唑-4-基 f基]-胺基卜2—曱基苯基)—2，2 —二甲基丙醯胺；2，2 —二 甲基-N-{2-甲基-4-[ (6-苯氧基吡啶-3-基甲基胺基]一笨 基}-丙醯胺；N-[2-曱基-4-（4-三氟甲基—苯曱基胺基）一苯 基]-2-吡咯烷-1-基-乙醯胺；[4 - [(5-氯-噻吩-2-基甲基 胺基]-2-(6_甲氧基吼唆-3-基）-苯基]一氨基甲酸乙基酯； 4 - [(3-甲基-4 -丙氧基幾基胺基-苯基胺基）一曱基]-苯甲酸 曱基酯；N-[ 2-甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基胺基）—苯基]〜 2-嗎琳-4-基-乙醯胺；2，2-二甲基-N - {2-曱基_4 - [(3-甲 96 200808296 基苯基異噁唑-4'基甲基)-胺基]-苯基}-丙醯胺；{4_ [(5-氯-嗟吩-2-基甲基）_胺基]一2_蛾苯基卜氨基甲酸乙基 酉旨；N-{4-K5-氯-嗟吩_2_基甲基）_胺基]令埃苯基卜2_ u-氟苯基）-乙醯胺；和丨4_[(5 一氯_噻吩_2_基甲基）一胺 基]2 2啉-5-基-苯基卜氨基甲酸乙基酯，或其藥學上可 接受的鹽。 在另一具體實例中，本發明關於一種式3化合物，其 中該化合物是選自包含下列化合物的組成： {2-胺基-4-[(4-第三-丁基苯基胺基）—曱基]-苯基卜氨 基甲酸乙基酯；（2 —胺基—4—苯基胺基甲基一苯基)—氨基甲 酸乙基酯；[2 —胺基—4一（萘一 2-基胺基甲基）-苯基]一氨基甲 酸乙基酯；[2-胺基一4一（p一曱苯基胺基—曱基）一苯基]一氨基 甲酸乙基酯；{2-胺基一 4一[(4 一三氟甲基苯基胺基）一甲基]一 苯基卜虱基曱酸乙基酯；{2-胺基-4-[(4-氣苯基胺基）一甲 基]-苯基卜氨基甲酸乙基酯；{2 一胺基_4-[(3—氟苯基胺 基）-甲基]-苯基卜氨基甲酸乙基酯；{2一胺基—4一[(4一氟苯 基胺基）-甲基]-苯基卜氨基甲酸乙基酯；丨2一胺基—4一[(2一 氟苯基胺基）-甲基卜苯基} 一氨基甲酸乙基酯；[2 一胺基一4一 (二苯基-4-基胺基甲基）一苯基]-氨基甲酸乙基酯；{2-胺 基-4-[(2，4-二氟苯基胺基）-曱基]-苯基氨基甲酸乙基 醋，{2-胺基-4-[(4 -甲氧基苯基胺基）-甲基]-苯基}-氨基 甲酸乙基酯；{2-胺基-4-[(4-環己基苯基胺基）-甲基]-苯 基卜氨基甲酸乙基酯；[2-胺基-4-(茚滿-5-基胺基曱基）-苯基]-氨基甲酸乙基酯；{2-胺基-4-[(4-異丙基苯基胺 97 200808296 基）-甲基]-苯基卜氨基甲酸乙基酯；{2-胺基-4 - [(4-丁基 苯基胺基）-甲基]-苯基卜氨基曱酸乙基酯；{2-胺基-4 -[(4 -氯-3-氟苯基胺基）甲基]苯基}氨基甲酸乙基ϊ旨；{2 -胺基-4-[(2，4-二氣苯基胺基）甲基]苯基}氨基甲酸乙基 醋；{2-胺基-4-[(2，3-二氣苯基胺基）曱基]苯基}氨基曱 酸乙基酯；{2-胺基-4-[(3，5-二氯苯基胺基）曱基]苯基} 氨基曱酸乙基酯；{2-胺基-4-[(3，4-二氯苯基胺基）甲基] 苯基}氨基甲酸乙基酯；{2-胺基-4-[(3-三氟甲基苯基胺 Φ 基）甲基]苯基}氨基甲酸乙基酯；{2-胺基-4-[(3-氟-4-三 氟甲基苯基胺基）甲基]苯基}氨基甲酸乙基酯；{2-胺基-4-[(3，4-二氟苯基胺基）甲基]苯基}氨基甲酸乙基酯；{2一 胺基-4- [(4-氰基苯基胺基）甲基]苯基}氨基甲酸乙基酯； {2-胺基- 4-[(4 -氟-3-三氟甲基苯基胺基）甲基]苯基}氨基 甲酸乙基酯；{2-胺基-4-[(3-氯-4-甲基苯基胺基）甲基] 苯基}氨基甲酸乙基酯；{2-胺基-4-[(3-氯苯基胺基）甲基] 苯基丨氨基曱酸乙基酯；[2-胺基-4-（m-甲苯基胺基曱基） 苯基]氨基曱酸乙基酉旨；{2-胺基-4-[l-(4-氣苯基胺基）乙 基]苯基}氨基曱酸乙基酯；{2-胺基-4-[1 -（4-三氟曱基苯 基胺基）乙基]苯基}氨基曱酸乙基酯；N-{2-胺基-4-[(3-氟苯基胺基）曱基]苯基}-2，2-二甲基丙醯胺；{4-[(4-氯 苯基胺基）甲基]苯基}氨基甲酸乙基酯;{4 - [(4-三氟曱基 苯基胺基）甲基]苯基}氨基甲酸乙基酯；{4 - [1 -（4-氯苯基 胺基）乙基]苯基}氨基甲酸乙基酯；{4-[(4-氟苯基胺基） 甲基]- 2-甲基苯基}氨基甲酸乙基酯；{4-[(4-氯苯基胺基） 98 200808296 r 甲基]-2-曱基苯基}氨基甲酸乙基酯；{2-曱基—4 一 [(4 一三 氟曱基苯基胺基）甲基]苯基}氨基甲酸乙基酯；{4一[(3, 4_ 二氟苯基胺基）甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙基酯；{4一 [(3-氟苯基胺基）甲基]- 2-甲基苯基}氨基甲酸乙基|旨；{2一 氯-4 - [(4-氣苯基胺基）曱基]苯基}氨基甲酸乙基酉旨；{2 — 氯-4-[(4 -二氟甲基-苯基胺基）-甲基]-苯基丨一氨基曱酸乙 基酯；{2 -氯-4-[(4 -氟苯基胺基）甲基]苯基}氨基甲酸乙 基酯；{2-氯-4-[ (3 -氟苯基胺基）曱基]苯基}氨基甲酸乙 Φ 基酯；{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基胺基）曱基]苯基}氨基甲 酸乙基醋；{2 -氣-4- [(4 -氯-3 -氟苯基胺基）甲基]苯基}氨 基曱酸乙基酉旨；{4-[(4 -氣苯基胺基）曱基]-2-1苯基}氨 基曱酸乙基酯；{4-[(4-氯-3-氟苯基胺基）曱基]- 2-氟笨 基}氨基甲酸乙基酯；{2-氟-4 - [(4-三氟甲基苯基胺基）甲 基]苯基}氨基曱酸乙基酯；{4’-二曱基胺基-5-[(3-氟苯 基胺基）甲基]二苯基-2-基}氨基甲酸乙基酯；{4’-二甲基 胺基-5-[(4-三氟甲基苯基胺基）甲基]二苯基-2-基}氨基 曱酸乙基酉旨；{4’-氯-5-[(3-氣苯基胺基）甲基]二苯基-2-基}氨基曱酸乙基S旨；{4’ -氯-5-[(4-三氟甲基苯基胺基） 甲基]二苯基-2-基}氨基甲酸乙基酯；N-{4 - [(4-氯苯基胺 基）甲基]苯基}丁醯胺；N-{ 4-[(3，4-二氯苯基胺基）甲基] 苯基}丁醯胺；N-{4-[(4-氯-3-氟苯基胺基）甲基]苯基}丁 醯胺；N-{4[(4-氟-苯基胺基）甲基]- 2-甲基苯基}丁醯胺； N - {4[(3-氟苯基胺基）甲基]-2-甲基苯基}丁醯胺；N-{4-[(4-氯苯基胺基）甲基]-2-甲基苯基}丁醯胺；N-{4-[(3， 99 200808296 i 4-二氯苯基胺基）甲基]-2-甲基苯基}丁醯胺；N-{4-[(4-氯-3-氟苯基胺基）甲基]-2-甲基苯基}丁醯胺；N-{2-氯-4-[(4-三氟甲基苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺；N-{2-氯-4 - [(4 -氟苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺；N - {2-氯-4-[(3- 氟苯基胺基）甲基]苯基}丁醯胺；N-{2-氯-4-[(4-氯苯基 胺基）甲基]苯基}丁醯胺；N-{2-氯_4-[(3，4-二氯苯基胺 基）曱基]苯基}丁醯胺；N-{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基胺基） 甲基]苯基}丁醯胺；N-{2-氟-4-[(3-氟苯基胺基）曱基]苯 Φ 基丨丁醯胺；N-{4-[(4-氯苯基胺基）甲基]-2-氟苯基}丁醯 胺；N-{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基胺基）甲基]苯基} 丁醯 胺；N-{4-[(3，4-二氯苯基胺基）甲基]-2-氟苯基} 丁醯胺； 和N-{4-[(4-氯-3-氟苯基胺基）曱基]-2-氟苯基}丁醯胺或 其藥學上可接受的鹽。 在另一具體實例中，本發明關於一種式4化合物，其 中該化合物是選自包含下列化合物的組成： N-[4-氯-1-（4-三氟甲基苯甲基）—2，3一二氫—1H一吲哚一 _ 5-基]-3 ’ 3-二甲基丁醯胺；N_[4—氯—卜（5—氣^塞吩一2一基 甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚一5一基；]一3，3一二甲基丁醯胺； [1-(4-氟苯曱基）-2，3一二氫—1H一吲哚—5 一基]一氨基曱酸丙 基酯；N-[1-(4-氟笨曱基）一2，3一二氫一^一吲哚-卜基卜^ 苯基-甲烷磺醯胺；4-氟(4-氟苯甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-苯醯胺；Ν—π一（4一氟苯甲基）一2，3一二氫一 111-1卜木-5-基]-3’3-二甲基丁醯胺；1^-[1-（4-氟苯曱 基）-2，3-二氮-1Η-吲哚—5 —基]—2一噻吩一2一基乙醯胺；Ν_ 100 200808296 [1-（4-氟苯曱基）-2，3-二氳-1H-吲哚-5-基]-2-（4-氟苯 基）-乙酿胺；3 -[1-(巧-氯11 塞吩-2-基甲基）-2，3 -二氫-1Η-吲哚-5-基]-1，卜二異丙基脲；嗎啉-4-羧酸[1-(5-氯噻 吩-2 -基甲基）-2’ 3-二氮-lH-H13朵-5-基]-酿胺；σ比洛烧-卜羧酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-醯胺；[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚 -5-基]-氨基甲酸2-苯甲氧基乙基酯；3-[1 -（5-氯噻吩-2-基甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-：L-甲基-1-丙基脲； Φ [1-（5-氣噻吩-2-基曱基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-氨 基甲酸第三-丁基Ϊ旨；N - [1-(5_氯°塞吩_2_基甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-C-苯基-甲烷磺醯胺；丁烷-1-磺酸 [1-（5 -氯^塞吩-2-基曱基）-2，3_二氮-1H-°引σ朵··5-基]-酷 胺；Ν-[1 -（5 -氯13塞吩 _2-基甲基）-2，3- 二氮-1Η-11 引 σ朵 _5-基]-4 - 1苯酸胺；Ν-[1 -（5-氯σ塞吩-2 -基曱基）-2 ’ 3-二氫 -111-11弓丨1：1朵-5-基]-2，2-二甲基丙酿胺；1^-[1-（5-氯|1塞吩-2-基甲基）-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-2-苯氧基乙醯胺；Ν-[ 1-(5-氣噻吩-2-基曱基）-2，3-二氫-1 Η-吲哚-5-基]-3， 3-二甲基丁酿胺；N-[l-(5 -氯17塞吩-2-基甲基）-2，3-二氮 -1Η -吲噪-5 -基]-丁醯胺；環戊烧緩酸[1 - ( 5 -氯嗟吩-2 -基 曱基）-2’ 3 -二氮-1Η -σ引嗓-5-基]-酿胺；N-[l -（5 -氯嗟吩 -2-基曱基）-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-2-噻吩-2-基乙醯 胺；Ν-[ 1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-異烟醯胺；Ν-[1-(5-氣噻吩-2-基曱基）-2, 3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-4-二曱基胺基苯醯胺；N-[1-(5-氯噻吩-2-基 101 200808296 甲基）-2，3-二氳-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺； N-[l-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-6-三氟甲基烟醯胺；1-第三-丁基-3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲 基）-2，3 -二氯-1Η -σ引 ϋ朵 _ 5 -基]-腺；1_ [ 1 - (5 -氯 ϋ塞吩-2 -基甲基）-2’ 3 -二氯-1Η-σ引ϋ朵_5-基]- 3 -乙基脈；1-苯甲基 -3-[1-(5-氯噻吩-2-基曱基）-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-脈；1-[1-(5 -氯嗟吩-2-基甲基）-2，3-二氮-1Η - °引鳴-5 -基]-3 -苯乙基脈；1-[1-(5 -氯°塞吩-2-基甲基）-2，3 -二氮 -1Η-吲哚-5-基]-3-噻吩-2-基脲；1-[1-(5-氯噻吩-2-基 甲基）一2^ 3 -二氮 -朵-5-基]-3 -σ塞吩-3 -基脈；[1-(5-氯噻吩-2-基甲基）-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-氨基甲酸 丙基醋；2，2 -二曱基-Ν-[6 -石肖基-1-(4 -三氣甲基苯甲 基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-丙醯胺；N-[ 1-(5-氯噻吩 -2-基甲基）-6-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2，2-二 曱基丙酿胺；2 -（ 4 -說苯基）-N - [ 6 -石肖基-1 - ( 4 -三氣甲基苯 甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-乙醯胺；Ν-Π-（5-氯噻 β® 吩-2-基甲基）-6-硝基-2，3-二氫-1 Η-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺；N-[l-(5-氯噻吩-2-基曱基）-6-硝基-2， 3 -二氯-1H -ϋ引嗓_5 -基]-3 ’ 3-二曱基丁酿胺；N-[6 -胺基-1-(5-氯噻吩-2-基曱基）-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁醯胺；Ν-[ 6-胺基-1-(4-三氟甲基苯甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2，2-二曱基丙醯胺；N-[6-胺基-ΙΟ-氯噻吩-2-基甲基 ）-2 ， 3-二氫 - 1H-吲哚 -5-基]-2 ， 2-二甲基丙醯胺；Ν-[6-胺基-1-(4-三氟曱基苯曱基）-2，3- 102 200808296 it 一氳1H吲％-5-基]-2-(4-氟苯基）_乙醯胺；n-[6-胺基一 1-(4-二氟甲基苯甲基）一2，3一二氫—j η-吲哚_ 5一基]一3，3-二曱基丁醯胺；Ν-[6-胺基-^(4一氟苯甲基）一2, 3一二氫-1Η-引木5基]-3，3-二曱基丁酿胺；n一[6一胺基一 1 一（3-氟-4-二氟甲基苯甲基）一2，3〜二氫-1Η-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁醯胺；Ν-[1-(5-氯噻吩—2-基甲基）—1Η-吲哚-5-基]-3，3-二曱基丁醯胺；Ν—[6〜溴一卜（4—三氟曱基苯甲基）一2， 3-一氫-1Η-吲哚-5-基]-3，3-二曱基丁醯胺；Ν-[6-溴一卜 • (5-氣嗟吩—2 —基甲基）一2，3—二氮一1Η—〇引、朵一5一基]一3，3一 一曱基丁酸胺；N-[l-(4-氯苯曱基）一2，3-二氮-ΙΗ-,。朵一 5 —基]—3，3-二甲基丁醯胺；3，3一二甲基-N一[卜（4-三氟 甲基笨甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-丁醯胺；N-[1-（4-異丙基笨曱基）一2，3-二氫-1 η-吲哚—5-基]-3，3-二甲基 丁酿胺；N-[l-(3-氟-4-三氟甲基苯曱基）一2，3-二氫-1Η-’蜂〜5〜基]一3，3-二甲基丁醯胺；一氯苯並[1，3] 間二氡雜環戍烯-5-基曱基）-2，3-二氫-1Η-吲哚-基]- 3，3〜二甲基丁醯胺；Ν—[卜(3，5—二曱基一卜苯基-1Η-吡 唾―4〜基甲基）-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-3，3-二曱基丁 酿胺；Ν〜[1 —(2-氯-5-三氟甲基苯甲基）一2，3-二氫-1Η-吲 哮-5-基卜3, 3一二甲基丁醯胺；ν一{卜^一（4一氯苯氧基）-1， 3 - —甲基-1H- °比峻-4-基曱基]-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基卜3，3〜二甲基丁醯胺；3，3 —二曱基10(6 —Ρ—甲苯 氧基比啶-3-基甲基）-2，3-二氫-in-吲哚-5-基]-丁醯 胺；N〜U-[6-(4-氯苯基硫烷基比啶-3-基曱基]_2，3- 103 200808296 二氫-1H-吲哚-5-基}-3，3-二甲基丁 醯胺；N-U-[6-(4- 氰基苯氧基）-吡啶-3-基曱基]-2，3-二氫-1 Η-吲哚-5-基}-3，3-二甲基丁醯胺；3，3-二甲基-N-[l-(6-三氟曱 基吡啶-3-基甲基）-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-丁醯胺；3， 3-二曱基-Ν-[1-（3 -甲基-苯並[b]11 塞吩-2-基甲基）-2，3-二氯-1H - ^引噪-5 -基]-丁 酿胺；N-[l-(6 -氣-4H -苯並[1，3] 二氧芑-8-基甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁醯胺；3，3-二甲基-N-[l-(6-苯氧基吡啶-3-基曱 基）-2’ 3- 二氫-1Η-σ 引 ϋ朵-5- 基]-丁 酿胺；3，3 -二曱基-N- [1-(3-甲基-5-苯基-異噁唑-4-基甲基）-2，3-二氫-1Η-吲 哚-5-基]-丁醯胺；N-(l-苯並[b]噻吩-2-基甲基-2，3-二 氫-1H-吲哚-5-基）-3，3-二甲基丁醯胺；N-{1- [1-(4-氟 苯基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}-3，3 -二甲基丁酷胺；3，3 -二曱基-N-[l-(5_甲硫基 苯-2-基甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-丁醯胺；3，3- 二甲基-N-[l-(4-吡咯-卜基-苯曱基）-2，3-二氫-1H-吲哚 鑛 -5-基]-丁醯胺；N-[1-(4-氣苯甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚 -5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺；2-(4-氟苯基）-N-[1-(4-三氟甲基苯甲基）-2，3-二氫-1 Η-吲哚-5-基]-乙醯胺；2- (4-氟苯基）-N-[1-(4-異丙基苯甲基）-2，3-二氫-1Η-吲哚 -5 -基]-乙醯胺；2-(4-氣苯基）-N-[1 -（3-氟*-4 -三氟甲基 苯甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-乙醯胺；N-[1 -（6-氯 苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基曱基）-2，3-二氫-1H-吲 哚-5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺；1-[1-（3，5-二曱基-1- 104 ,200808296 产 苯基-1H-吡唑-4-基甲基）-2，3-二氫-1 Η-吲哚-5-基]-2-(4 -氟苯基乙酿胺；Ν - [1 -（2 -氯_5-三氟曱基苯甲基）-2， 3- 二氫-1Η-ϋ 引 ϋ朵-5 -基]-2-(4 -氟* 苯基）-乙酿胺；Ν-{1-[5 - (4-氯苯氧基）-1，3-二甲基-1Η-吡唑-4-基曱基]-2，3-二 氫-1Η -。引°朵 _5 -基}-2-(4 -氟苯基）-乙醯胺；Ν-{1-[6-(4- 氰基苯氧基）-吡啶-3-基甲基]-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基}_2-(4 -氟*苯基）-乙酿胺；2-(4-敗苯基(3 -甲基 -苯並[b]噻吩-2-基曱基）-2，3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-乙 參 醯胺；N-[l-(6-氟-4H-苯並[1，3]二氧芑-8 -基甲基）-2， 3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基）-乙醯胺；2-(4-氟 苯基）-Ν-[1-(6-苯氧基吼啶-3-基甲基）-2，3-二氫-1H-吲 哚-5-基]-乙醯胺；N-(l-苯並[b]噻吩-2-基甲基-2，3-二 氫-1H-吲哚-5-基）-2-(4-氟苯基）-乙醯胺；2-(4-氟苯 基）-N-{1-[1-(4-氟苯基）-5-曱基-1H-吼唑-4-基曱基]-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}-乙醯胺；2-(4-氟苯基）1-[1- (5-甲硫基苯-2-基甲基）-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-乙醯 β® 胺；和2-(4-氟苯基）4-[1-(4-吡咯-1-基-苯甲基）-2,3- 二氫-1Η-吲哚-5-基]-乙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。 在另一具體實例中，本發明關於一種式5化合物，其 中該化合物是選自包含下列化合物的組成： Ν-(2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟曱基-苯基）-2-（4-氟-苯 基）-乙醯胺；2-環戊基-Ν-(2-溴-6-三氟甲基-4-嗎啉-4 -基-苯基）-乙醯胺；Ν-（2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯 基）-3-環戊基-丙酿胺；Ν-(2 -氯-6 -氰基-4 -嗎淋-4-基-苯 105 200808296 产 基）-3-環己基-丙醯胺；2-環戊基-N-(2，6-二甲基-4-硫 代嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺；2-環戊基-N-[ 2，6-二甲基-4-(2-苯基-嗎啉-4-基）-苯基]-乙醯胺；2-環戊基-N-[2， 6-二曱基-4- (2 -苯基-硫代嗎琳-4-基）-苯基]-乙酿胺；2-環戊基-N-[2，6-二曱基-4-（3-吡啶-3-基-硫代嗎啉-4-基）-苯基]-乙醯胺；2-環戊基-N-{ 2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基）-硫代嗎琳-4 -基]-苯基}_乙酿胺；N - {4 -[2-(2 -氣·苯基硫代嗎琳-4-基]-2，6 -二曱基-苯基} - 2 - Φ 環戊基-乙醯胺；2-雙環[2.2. 1]庚-2-基-N-(2，6-二甲基 -4 -嗎琳-4 -基-苯基）-乙酸胺；2-環己基-N-(2，6-二甲基 -4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺；3-(3，4-二氟-苯基）-N-(2， 6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-丙醯胺；2-環戊基-N-(2， 6_二甲基-4 -嗎琳- 4-基-苯基）-乙酿胺；（2，6_二曱基- 4-嗎琳-4 -基-苯基）-氨基曱酸丁基自旨；2-(4 -氯-苯基）-N-(2，6 -二甲基-4 -嗎琳-4-基-苯基）-乙酿胺；2，3 -二氯-笨並咬喃-2 -魏酸（2，6 -二甲基-4 -嗎琳-4 -基-苯基）-驢 胺；3-環己基-N-(2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-丙醯 胺；3-環戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-丙醯 胺；N-(2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-乙醯胺；N-( 2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-2-噻吩-2-基-乙醯胺；N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-3，3-二曱基-丁醯胺；己酸（2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺；2-環庚基-N-( 2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙 酿胺；（2 ’ 6_二曱基_4-嗎琳-4-基-苯基）-氨基甲酸苯甲 106 200808296 基酯；(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-氨基曱酸2-氯-苯甲基酯；3，5，5-三甲基-己酸（2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺；辛酸（2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺；庚酸 （2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺；N-(2’ 6 -二甲基_4_嗎琳-4-基-苯基）-2_苯基'•乙酿胺；2-(3， 4-二氯-苯基）-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯 胺；2-(4 -稀丙氧基-3 -氯-苯基）-N-(2，6 -二曱基-4 -嗎琳 -4-基-苯基）-乙醯胺；N-(2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯 基）-2-(3-三氟甲基-苯基）-乙酿胺；N-(2’ 6_二甲基-4-嗎琳-4 -基·苯基）-2 -蔡-2-基-乙酿胺；3-(3 -氯-苯基）-Να ， 6-二曱基 -4-嗎啉 -4-基 -苯基 ）- 丙 醯胺； N-(2 ， 6-二 甲基嗎琳-4 -基-苯基）-（3 ’ 4-二甲基-苯基）-乙酉篮 胺；2-(3-溴-苯基）-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺；2-(3-氣-苯基）-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙酸胺；N_(2，6 -二甲基*~4_嗎琳-基-苯基）- 2 - p-甲苯基-乙酿胺；N -（2 ’ 6 -二甲基-4_嗎琳- 4_基-苯基）_2-m-甲苯基-乙醯胺；2-(3，4-二氟-苯基）-N-( 2，6-二甲基 -4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺；N-(2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-2-(3-氟-苯基）-乙醯胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4-基 -6-三氟甲基-苯基）-3-環己基-丙醯胺；N-(2-溴-4-嗎啉-4 -基-6-三敗甲基-苯基）-2-(3 -氟-苯基）-乙酿胺；N-(2 -溴-4 -嗎琳-4 -基_6-三氟甲基-苯基丙酿胺；N-(2 -漠-4-嗎琳-4 -基-6 -三氟甲基-苯基）一丁醯胺；N - ( 2 -氯-4 -嗎琳-4 -基_6 -三氟甲基-苯基）-2-(3 -氟-苯基）-乙酿胺；N-(2- 107 200808296 氯-4-嗎琳-4 -基-6-三乳甲基-苯基）-2-環戊基-乙驢胺；2-環戊基-[{2，6-二甲基-4-[2-（4-三氟甲基-苯基）-嗎啉-4-基]-苯基卜乙醯胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基）-嗎啉-4-基]_2，6-二甲基-苯基}-2 -環戊基-乙酸胺；2 -環戊基-N -{4-[2-(4-氟-苯基）-嗎啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-乙 醯胺；2-(2-氯-苯基）-N-（2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯 基）-乙醯胺；戊酸（2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯 胺；4-甲基-戊酸（2, 6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺； Φ 2-環戊-2-烯基-N-(2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙 醯胺；5-曱基-己酸（2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯 胺；3-甲基-戊酸（2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺； 己-5-烯酸（2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺；3-乙 基-戊酸（2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺；2-環戊 基-N-(4-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基）-乙 酉藍胺；2 -環戍基-N-(5 -嗎琳-4-基-3-三氟甲基-二苯基-2-基）-乙醯胺；2-環戊基-N-(4’-氟-5-嗎啉-4-基-3-三氟曱 基-二苯基-2 -基）-乙酿胺；2 -環戊基-N - (4’_甲基-5_嗎琳 -4-基-3 -三氣曱基-二苯基-2-基）-乙酿胺；2 -環戍基-N-(3’-甲基-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-二苯基-2-基）-乙醯 胺；2-環戊基-N-(3’，4’-二氟-5-嗎啉-4-基-3-三氟甲基 -二苯基-2-基）-乙醯胺；2-(4-氟-苯基）-N-(4-嗎啉-4-基 -2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基）-乙醯胺；2-環戊基-N-(2’ 6_二乙基-4 -嗎琳-4 -基-苯基）-乙酿胺；2 -環戊基-N-(2，6-二異丙基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺；2-環戊基- 108 200808296 N-(2，6~~二氟-4-嗎琳-4-基·苯基）-乙酿胺；己酸（2，6-二氟-4-嗎琳_4 -基-苯基）-酿胺；N-(2，6 -二氣-4-嗎琳-4-基-苯基）-3，3-二曱基-丁酿胺；N-(2，6 -二氣-4-嗎琳-4 -基-苯基）-2-(3 -氟-苯基）-乙酿胺；2-環戊-2-稀基-N-(2， 6-二氟-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺；2-雙環[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6 -二敗-4 -嗎琳-4-基-苯基）-乙酿胺；2 -雙環 [2. 2. 1]庚-2-基-N-(2-曱基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯 基）-乙醯胺；5-曱基-戊酸（2-曱基-4-嗎啉-4-基-6-三氟 0^ 甲基-苯基）-醯胺；5-甲基-己酸（2-甲基-4-嗎啉-4-基-6 -三氟甲基-苯基）-醯胺；2-環戊-2-烯基-N-(2-曱基-4-嗎 啉-4-基-6-三氟曱基-苯基）-乙醯胺；2-環戊基-N -（2-甲 基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基）-乙醯胺；己酸（2-曱 基-4-嗎琳-4 -基-6-三氣甲基-苯基）-酿胺；3，3_二甲基-N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基丁醯胺；2-(3，4-二氟-苯基）-N-(2-曱基-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基）-乙酿胺；己酸（2_甲氧基-6 -甲基-4 -嗎淋-4 -基-苯 基）-醯胺；2-環戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺；N-(2-曱氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯 基）-3，3-二甲基-丁醯胺；2-(3，4-二氟-苯基）-N-(2-甲 氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺；2-環戊-2-烯 基-N-( 2-曱氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺；2-(3-氟-苯基）~^-（2-曱氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺；2-雙環[2.2.1]庚-2-基-N-(2-曱氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺；4-甲基-戊酸（2-曱氧基-6-甲 109 200808296 基-4-嗎琳-4-基-苯基）-醯胺；5-曱基-己酸（2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺；N-（2-氯-6-曱基-4-嗎啉 -4-基-苯基）-2-(3-氟-苯基）-乙醯胺；和N-（2-氯-甲基 -4_嗎琳-4 -基-本基）-2 -環戍基-乙酿胺，或其藥學上f接 受的鹽。 在另一具體實例中，本發明關於一種式6化合物，其 中該化合物是選自包含下列化合物的組成：
己酸（4-溴-2，6-二曱基-苯基）-醯胺，N-(4-溴-2，6一 二甲基-苯基）-2-(4-氟-苯基）一乙醯胺，N-(2-溴-4，6-二 甲基-苯基）-2-（4-氟-苯基）一乙醯胺，n-( 2-溴-4，6-二甲 基-苯基）-3，3-二曱基—丁醯胺，n-（2-溴-4，6-二甲基一 苯基）-2-環戊基-乙醯胺，n-(2-溴-4，6-二氯-苯基）一3 ’ 3-二甲基-丁醯胺，N-（2-溴-4，6-二氣-苯基）-2-（4-氟一 苯基）-乙醯胺’ N-(2 -演-4，6 -二氯-苯基）_2_環戊基一乙 醯胺，庚酸（4-溴-2，6-二甲基-苯基）-醯胺，環己烷羧 酸（4-溴-2，6-二甲基—苯基）一醯胺，N—(4一溴-2，6-二甲 基-苯基）-2-噻吩-2-基-乙醯胺，2-苯基_環丙烷羧酸（4 一 溴-2，6-二甲基-苯基）—醯胺，n-( 4-溴-2，6-二甲基-苯 基）-2-(4-氯-苯基）-乙醯胺，戊酸（4一溴—2，6-二曱基-苯 基）-醯胺，辛酸（4-溴-2，6-二甲基-苯基）-醯胺，N-（4-溴-2，6-二甲基-苯基）一2-環戊基—乙醯胺，2-雙環[2. 2. 1 ] 庚-2-基-N-(2，4-二氟-6-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺， (S)-2-胺基-N-{2，6-二甲基—4-[甲基-(4-三氟甲基-苯曱 基）-胺基]-苯基}-3-甲基-丁醯胺，（s)-2 一胺基—4 一甲基一 110 200808296 戊酸{2，6-二甲基-4-[曱基-(4-三氟甲基-笨曱基胺基]-苯基卜醯胺，（4-溴-2，6-二甲基-苯基）-氨基曱酸乙基酯， (4-溴-2，6-二曱基-苯基）-氨基甲酸丙基酯，N-(2-胺基- 4- 溴-6-曱基-苯基）-3，3-二甲基-丁醯胺，2-環戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-（4-三氟甲基-苯基）-吡咯烷-；l-基]-苯基卜乙醯胺，N-(4-氮雜環庚烷-卜基-2，6-二甲基-苯 基）-2-環戊基-乙醯胺，2-環戊基-N-(2，6-二甲基-4-吡 咯-卜基-苯基）-乙醯胺，N-(3’ -胺基-3，5-二甲基-二苯 Φ 基-2-基）-2-(4-氟-苯基）-乙醯胺，N-( 4’ -二曱基胺基-3， 5- 二甲基-二苯基-2-基）-2 -（4-氟-苯基）-乙醯胺，N-(2， 4-二甲基-6-喹啉-3-基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-乙醯胺， 2-(4-氟-苯基）-N-（4’ -羥基-3’ -曱氧基-3，5-二甲基-二 苯基-2-基）-乙醯胺，2-(4-氟-苯基）-N-(3’-羥基-3，5-二甲基-二苯基-2-基）-乙醯胺，2-(4-氟-苯基）-N -（2’-曱 烧石黃酿基胺基-3，5-二曱基_二苯基_2 -基）-乙酿胺，N-(4’ -異丙基-3’ 二甲基-二苯基_2 -基）-3’ 3-二曱基_丁驢胺， β® 2-環戊基-Ν-(3，5-二甲基-二苯基-2-基）-乙醯胺，Ν-(4’ -氟-3，5 -二曱基-二苯基-2 -基）-2-(4-氟-苯基）-乙酿胺’ N-(3，5-二甲基-3’，5’ -雙-三氟甲基-二苯基-2-基）-2-（4-氟-苯基）-乙酿胺，N-(3’-乙酿基胺基-3，5-二甲基-二苯 基-2-基）-2-(4-氟-苯基）-乙醯胺，2-(4-氟-苯基）-N-(2’_ 曱氧基-3 ’5_二曱基-二苯基_2_基）-乙酿胺’N-(3’ 5-二 曱基_4 -乙稀基-二苯基-2-基）-2 -（4_氣-苯基）-乙酿胺’ N-(3’_乳基-3，5-二曱基_二苯基-2 -基）-2 -（4-敗-苯基）- 111 200808296
乙醯胺，N-(3’ 5_二甲基_3，_三氣甲氧基_二苯基_2_基 2-(4-氟-苯基）-乙酿胺，N_[2_(2，3—二氫-苯並，化 氧6-基）-4, 6-二甲基_苯基]|(4务苯基）_乙酿胺， Ν-[2’ 4-二甲基-6_(2, 2, 5_三甲基_2, 3_二氫—苯並咬 喃-7-基）-苯基μ2_(4_氟—苯基）_乙醯胺，Ν_[2，6一二甲 基_4 — (4_三氟甲基—苯甲基胺基）-苯基]-乙酿胺，Ν-{2，6-二甲基-4-[甲基—（4—三氟甲基_苯甲基）_胺基卜苯基卜乙 醯胺’ Μ-[(5-氯-喧吩_2_基甲基）_胺基]_2，6_二甲基_ 苯基卜氨基甲酸丙基醋，[4-(4-氟-苯甲基胺基卜2，6_二 甲基-苯基]-氨基甲酸丙基酯，[2，6_二甲基_4_(4_三氟 曱基-苯甲基胺基）-苯基]-氨基甲酸丙基酯，[4_(3一氟_4_ 三氟甲基-苯甲基胺基）-2, 6-二甲基-苯基]一氨基甲酸丙 基酯，{2，6-二甲基-4-[(4-甲基-2-苯基—嘧啶—5_基甲基 胺基]-苯基卜氨基甲酸丙基酯，{2，6_二甲基—4—[(6_p— 甲苯氧基-吼啶-3 -基甲基）-胺基]-苯基卜氨基甲酸丙基 酯，{4-[ (6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺基]一2，6一二甲基 -苯基}-氨基甲酸丙基酯，{4 - [(3-氟-4-三氟甲基—苯曱 基甲基-胺基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙基酯，2一 環戊基-N-[2，6-二曱基-4-(4-三氟甲基-苯甲基胺基）一苯 基]-乙蕴胺，2-環戊基-N-{2，6-二甲基-4-[甲基一（4-三 氟甲基-苯甲基）-胺基]_苯基卜乙醯胺，2-環戊基—N - {2， 6 -二甲基-4-[(6 -三氟甲基-°比咬-3 -基甲基）一胺基]一苯 基卜乙醯胺，N-{2，6-二甲基-4-[(6-三氟甲基—吡。定一 3一 基甲基）-胺基]-苯基}-3，3-二曱基-丁醯胺，N—{2一溴一4一 112 200808296 [(5-氯-喧吩-2-基甲基）一胺基]一6一三氟甲基-苯基}一3_環 己基-丙醯胺，{4-[(3-氟-笨基胺基）一甲基;]一2，6一二甲基 -苯基卜氨基曱酸乙基酯，{2，6-二曱基-4-[(4-三氟甲基 -苯基胺基）-甲基]-苯基卜氨基甲酸乙基酯，2一環戊基叫― {4-[(3-氟-苯基胺基）—曱基]—2，6一二甲基—苯基卜乙醯 胺，N-{4-[(3-氯-苯基胺基）一曱基]_2，6一二曱基—苯基卜 2-環戊基-乙醯胺，2-環戊基-N-{4-[(3-曱氧基-苯基胺 基甲基]-2，6-二曱基—苯基卜乙醯胺，n-{4-[(4-氣-苯 基胺基）一曱基]—2，二甲基-苯基卜2-環戊基-乙醯胺，2-環戊基-N-{4-[ (3，4-二氟-苯基胺基）-甲基]一2，6-二甲 基-苯基卜乙醯胺，2-環戊基-N-{2，6-二曱基-4-[(4-三 氟甲基-苯基胺基）-曱基]-苯基} 一乙醯胺，2-環戍基-N -[2，6-二曱基-4-（p-甲苯基胺基-甲基苯基]-乙醯胺，2-環戊基-N-{2 ’6-二甲基-4-[(3-三氟曱基-苯基胺基）-甲 基]-苯基卜乙醯胺，2-環戊基-N-{4-[(3，5-二氟-苯基胺 基）甲基]-2’ 6-^一甲基-苯基乙酿胺’{4-[(4 -氣-苯基 _胺基）-甲基]-2，6-二甲基-苯基卜氨基甲酸丙基_，{4-[(4-氯-苯基胺基）-曱基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基曱酸 丙基酯，{2, 6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基胺基）-甲基]-苯基}-氨基甲酸丙基酯，{4 -[(3，5-二氟-苯基胺基）-甲 基]- 2 ’6 - 一甲基-苯基}-氨基甲酸丙基酯’ {4-[ (3 -氟-苯 基胺基甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙基酯， (4-溴-2 -甲基-6-嗎琳-4-基-苯基）-3，3-二甲基-丁醯胺， {4-[ (4-甲氧基苯基胺基）一甲基]—2，6-二甲基苯基卜氨基 113 200808296 甲酸丙基酯，（R)-2-胺基-4-甲基戍酸[2, 6一二曱基一4一(4一 二氟曱基苯曱基胺基）-苯基]一醯胺，戊酸丨4一[(4—氯苯美 胺基）-甲基]-2，6-二甲基笨基卜醯胺，2一（4一氯苯基）— n — {4-[ (4-氯苯基胺基）-甲基]—2，6-二甲基苯基卜乙醯胺， {2，6-二甲基-4-[(4-三氟曱基苯基胺基）一甲基卜苯基卜 氨基甲酸2-甲氧基乙基_，N一 {4一[(5一氯一吡啶—2 一基胺1)— 甲基]-2，6-二曱基苯基}一2-環戊基乙醯胺，2一環戊基—n-{4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基胺基）一甲基]一2，6一二甲基苯 基}-乙醯胺，N-{2-氯-6-甲基-4-[(6-三氟甲基—吡啶_3一 基甲基）-胺基]-苯基}一2-（3-氟—苯基）一乙醯胺，N一 [2 一氯一 6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基笨甲基胺基）一苯基]—2一環戊基 乙醯胺，[2-胺基-6-甲基-4-(4-三氟甲基苯甲基胺基）一苯 基]-氨基甲酸乙基酯，3，3一二甲基—N—[2一甲基嗎啉一4_ 基4 (4-二氟甲基苯甲基胺基）一苯基]一丁酿胺，2一環戊基 {2，6-二氯-4-[(4-氟-苯基胺基）-甲基]一苯基卜乙醯 胺，2-環戊基-N一丨2，6一二氯—4一[(5一三氟甲基吡啶_2-基 胺基）—甲基]—苯基}-乙酿胺，或其藥學上可接受的鹽。 在另一具體實例中，本發明關於一種式7化合物，其 中該化合物是選自包含下列化合物的組成·· (2 ’ 4 - 一甲基-6 -嗎琳-4-基-σ比σ定-3 -基）-氨基甲酸苯 甲基酯；（2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-氨基甲 酉夂2氣本甲基酯；2一（ 4-氣-笨基）--（2，4-二甲基-6-嗎 琳一 4 —基比啶-3-基）-乙醯胺；2-苯基-環丙烷羧酸（2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-醯胺；於（2，4-二甲基 114 200808296 - 6 -嗎淋-4 -基_σ比ϋ定_3 -基）- 2 -σ塞吩-2 -基-乙酿胺；3 -環己 基-(2，4 -二甲基-6 -嗎淋-4 -基-〇比咬-3 -基）-丙驢胺； (2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-氨基甲酸異丁基 酯；3-(3-氯-苯基）-，（2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶- 3- 基）-丙醯胺；趴（2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）- 2-（3’ 5 -二曱基_苯基）-乙酿胺；(2，4 -二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-3-p-甲苯基-丙醯胺；2-(3-氯-苯 基）-#-(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-乙醯胺； 2-(3 ’4-二氯-苯基）-#-（2，4-二甲基-6-嗎琳-4-基-π 比 17定 -3-基）-乙醯胺；(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶- 3-基）-2-噻吩-3-基-乙醯胺；#-（2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基 -°比口定-3 -基）-2-p-甲苯基-乙酸胺；2-(3-漠-苯基-（ 2， 4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-乙醯胺；（2，4-二 甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-2-(3-三氟曱基-苯基）-乙 酉盛胺；yV- (2，4 -二曱基_6-嗎琳-4-基-°比°定-3 -基）-2-苯基 -乙醯胺；3，5，5-三甲基-己酸（2，4-二甲基-6-嗎啉-4- β® 基-吡啶-3-基）-醯胺；辛酸（2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-醯胺；(2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-2-萘-2-基-乙醯胺；庚酸（2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基 -吡啶-3-基）-醯胺；#-(2，4-二甲基-6-嗎琳-4-基-吡啶-3 -基）- 2-(3，4 -二甲基-苯基乙酿胺；2_環己_1-稀基_ 妗（2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-乙醯胺；#-(2， 4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-2-(4-曱氧基-3-曱基 -苯基）-乙醯胺；，（2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3- 115 200808296 基）-2-(4-曱氧基-苯基）-乙醯胺；(2，4-二甲基-6-嗎 啉-4-基-吼啶-3-基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙醯胺；#-( 2， 4 -二甲基-6 -嗎琳-4-基-13比σ定-3-基）- 2-m-甲苯基-乙酿 胺；#-(2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-2-(4-氟-苯基）-乙醯胺；#-（2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-3，3-二甲基-丁醯胺；#-(2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基 -吡啶-3-基）-2-(3-氟-苯基）-乙醯胺；2-雙環[2.2.1]庚-2-基-#-(2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-乙醯胺； Φ 2-(3，4-二氟-苯基）-#-(2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶 -3-基）-乙醯胺；4-甲基-戊酸（2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基 -吡啶-3-基）-醯胺；2-環戊-2-烯基-（2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-乙醯胺；2-環己基-#-(2，4-二甲 基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-乙醯胺；5-甲基-己酸（2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-醯胺；2-環戊基-#-(2， 4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-乙醯胺；3-環戊基-#-(2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-丙醯胺；和己 酸（2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-醯胺；N-(4-氯-2-甲氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-2-環戊基乙醯 胺；N - ( 2 -氯-4 _曱氧基-6 -嗎淋_ 4 -基-°比σ定-3 -基）-2 -環戊 基乙酿胺；N-(2 -氯-4-甲氧基_6-嗎琳-4-基比ϋ定-3 -基）-3，3-二甲基丁醯胺；Ν-(4-氯-2-甲氧基-6-嗎啉-4-基-吡 啶-3-基）-3，3-二甲基丁醯胺；Ν-(4-氯-2-甲氧基-6-嗎 啉-4-基-吡啶-3-基）-丙醯胺或其藥學上可接受的鹽。 在另一具體實例中，本發明關於一種式8化合物，其 116 200808296 中該化合物是選自包含下列化合物的組成：
N-[4-胺基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯甲基胺基）一嘧啶〜 5-基]-2-環戊基乙醯胺，N-[4-胺基-6-曱基-2_(4-三氟甲 基苯甲基胺基）-嘧啶-5-基]-3，3-二甲基丁醯胺，N-[4〜 月女基-6 -曱基-2 -（4-二鼠甲基苯甲基胺基）一。密咬_5一基]〜2〜 (4-氟苯基）-乙醯胺，己酸[4-胺基-6-曱基一 2 一（4-三氟曱 基苯曱基胺基）-嘧啶-5-基]-醯胺，N-[4-胺基-6 -甲基〜2〜 (4-三氟曱基苯甲基胺基）一嘧啶-5 —基]一 2一（3_氣苯基）〜乙 酸胺，2-環戊基-N-（4，6-二甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶〜 基）-乙酿胺，N-(4，6-二曱基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基 3，3-二曱基丁醯胺，N-(4，6-二甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶〜 5- 基）-2-(4-氟苯基）-乙醯胺，2-(3，4-二氟苯基）-N-(4， 6- 二甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基）-乙醯胺，N-（4，6〜二 甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基）-2-(3-氟苯基）-乙醯胺和己 酸（4，6-二曱基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基）-醯胺，或其藥 學上可接受的鹽。 在另一具體實例中，本發明關於新穎KCNQ鉀通道開 放劑的化合物。 在本發明的另一具體實例中，以下的定義適用於式工： 雜原子代表氮，氧或硫原子。 鹵素意指氟，氯，溴或碘。
Ch-烧基（烯基/炔基）表示〇卜6 一烷基，c26 一烯基或c2 6-炔基。 q-6-烧基一詞代表一支鏈的或不含支鏈的烷基，具有 117 200808296 從1至6個碳原子， 基，2 -丙基，1-丁基 甲基-1-丙基和2 -甲基 包括（但非限制於）甲基，乙基，卜丙 ，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2-2-二 -1 -丙基。 5纟& c2—6 _基和一块基分別表示此基團具有簽 2至6個碳原子，其分別句入雒从j /、刀別包含一雙鍵和一三鍵，包括（但 限制於）乙稀基，丙嫌其 ^ 岬土内烯基’丁烯基’乙炔基，丙炔基
炔基。 J
C1 2 3 4 5_8-環烷基（烯基）一詞意指一 基。
Cy環烧基-或環烯
Cs-6-環烷基一詞表示一單環或雙環的碳環，具有3至 8個C原子，包括（但非限制於）環丙基，環戊基，環己基， 等。 118 1 -6—環烯基一詞表示一單環或雙環的碳環，具有3至 2 8個C -原子和包括一個雙鍵。 3 當二個取代基一起和其所連結的氮原子形成一 4 — 8元 飽和或不飽和環，且其選擇性地包含丨，2或3個其它雜 原子，則單環系統是由4至8個選自氮原子，卜7個碳原 4 子和0-3個選自N，s或〇的雜原子所形成。這些環系統 5 的例子是氮雜環丁烷，石—内醯胺，吡咯烷，哌啶，哌嗪， 嗎啉，吡咯，噁唑烷，噻唑烷，咪唑烷，四唑和吡唑。 6 芳基一詞代表芳香系的系統，像吼啶，噻唑，。惡唾， 苯基，萘基，噻吩和呋喃，其是選擇性經一個或多個選自 下列的取代基互不相關地取代的：羥基，鹵素，[κ院基（烯 基/快基）’ C3_8_環院基（嫦基），c3_8-環院基（婦基）—q 6一 200808296 >< 烧基（細基/快基），鹵-(]丨_6 -烧基（稀基/快基），Cu -烧氧 基’ C3-8-烧氧基，醯基，硝基或氰基，-CO-NH-C〗 —6-烧基（烯 基/炔基），-CO-N(CV6-烷基（烯基/炔基））2，-NH-(：卜6-烷基 (_基/炔基）’ -NCCu-烧基（稀基/炔基））2，-S- C1-6-烧基 (烯基/炔基），-s〇2-(V「烷基（烯基/炔基），-S020-七卜6-烷 基（烯基/炔基），-NH2，-S02N((V6-烷基（烯基/炔基））2或― s〇2NH-cv6-烷基（烯基/炔基）；或
二個相鄰的取代基可和其所連結的芳香系基團形成一 4- 8元環，且其可選擇性地包含一個或二個雜原子。 當二個相鄰的取代基和其所連結的芳香系基團形成一 4 - 8元環（選擇性地包含一個或二個雜原子），則環系統是 由4-8個選自3-8個碳原子和0-2個選自N，S，或〇的雜 原子所形成。此二個相鄰的取代基可一起形成： —(CH2)n，‘〜CH2- ’ -CH=CH-(CH2)m-- ， -CH2-CH=CH- (CH2)P"，—CH=CH-CH=CH-，-(CH2)n，‘一〇-，-〇-(CH2)m，t—〇_， -CH2-〇-(CH2)p，t一〇-，一CH2-0-CH2-0-CH2-，—(CH2)n，‘一S一，一 5- (CH2)m’‘—S”-CH2-S-(CH2)p"-S-，-CH2-S-CH2-S-CH2-，- (CH2)n，t-NH〜’ —NH_(CH2)m，t—NH—，—CH「NH—(⑶山—NH_，一 CH=CH-NH-，—0-(CH2)m，rNH_，—CH2-〇—(CH2)p ‘ ——或—〇— (CH2)广-NH〜CH2-，-S-(CH2)m，s-NH-，-N=CH-NH-，-N = CH-0- 或一N=CH—S〜，其中m，‘是1，2或3，n，‘是2，3或4和p，‘是 1或2。 在此所使用醯基一詞代表甲醯，—烷基（烯基/炔基） 羰基，C3_8〜環烷基（烯基）羰基，芳基羰基，芳基—烷 119 200808296 μ 基（烯基/炔基）羰基或c3_8-環烷基（烯基）-(：卜6-烷基（烯基 /炔基）-幾基，其中Ch-烧基（烯基/炔基），c3_8 -環烧基（稀 基）和芳基是如上所定義者。 鹵-(V6-烧基（烯基/炔基）一詞表示Ch-烧基（烯基/炔 基）是經一個或多個鹵素原子（包括（但非限制於）三氟甲基） 取代的。同樣地，鹵-c3_8-環烷基（烯基）表示c3_8-環烷基（烯 基）是經一個或多個鹵素原子取代的，和鹵-C3_8-環烧基（烯 基）-(ν6-烷基（烯基/炔基）表示c3_8-環烷基（烯基-烷 基（烯基/炔基）是經一個或多個鹵素原子取代的。 C3-8-環烧基（稀基Xu-烧基（稀基/快基），C3_8-環烧 基（烯基）和Ci-6-烷基（烯基/炔基）是如上所定義者。
再者’像羥基-c〗_6-烷基（烯基/炔基），羥基-c3_8-環 烷基（烯基），芳基-Ch-烷基（烯基/炔基），c^-烷氧基 (烯氧基/炔氧基），C3_8-環烷氧基（烯氧基），Ci — 6-烷基（烯 基/炔基）羰基，c3_8-環烷基（烯基）羰基，芳基羰基，芳基 烧基（細基/快基）幾基’ 環烧基（稀基）-Ci_6-烧 基（烯基/炔基）羰基，芳基-c3_8-環烷基（烯基），羥基-c3_8-環烧基（烯基Xh-院基（稀基/炔基），經基-Ch-烧基（稀 基/炔基）-C3_8-環烷基（烯基），氰基-(：卜6-烷基（烯基/炔 基）’氰基-C3_8-環烷基（烯基），氰基-C3-8-環烷基（稀基）-(V6-烷基（烯基/炔基），nruruch-烷基（烯基/炔基）和 NR1QR1Q’-C3_8-環烷基（烯基）名詞等表示其中c^-烷基（烯基 /快基）’ C3_8-環烧基（浠基）和芳基是如上所定義之基團。 在本發明的另一具體實例中，以下的定義適用式2: 120 200808296 雜原子一詞代表氮，氧或硫原子。 鹵素意指氟，氯，溴或碘。 C!-6-烧基（烯基/炔基）和ci 6-烷基（烯基/炔基）意指 Ci-6-烧基’ C2_6-烯基或c2_6—炔基。 烧基一詞代表一含支鏈或不含支鏈的烷基，具有 從1至6個碳原子，包括（但非限制於）甲基，乙基，卜丙 基，2-丙基，卜丁基，2-丁基，2一曱基—2—丙基和2一甲基一 1 -丙基。
同樣地’ C：2—6-烯基和c2_6—炔基分別代表具從2至6個 石反原子的基團，且分別包含一個雙鍵及一個三鍵，包括（但 非限制於）乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和 丁炔基。 (V3-烷基（烯基/炔基）一詞意指一 q—广烷基，^ 3 一烯 基或C2-3-快基。 C^-烷基一詞代表一含支鏈或不含支鏈的烷基，具有 從1至3個碳原子，包括（但非限制於）甲基，乙基，丨-丙 基和2 -丙基。 同樣地，（：2_3_烯基和c：2 3—炔基分別表示具從2至3個 碳原子之基團，且分別包括一雙鍵及一三鍵，包括（但非 限制於）乙烯基’丙烯基，乙炔基和丙炔基。
Cm-環烷基（烯基）和CM—環（烷基/烯基）意指一 Ch一 環烷基-或環烯基。 C3_8-環烷基一詞代表一單環或雙環的碳環，具有從3 至8個C-原子，包括（但非限制於）環丙基，環戊基，環己 121 200808296 基，等。 C3_6-環燒基（婦基）和。r π h-6 % (烷基/烯基）一 6_環烷基-或環烯基。 c3_ C3 — 6_環烧基—詞代表—單環或雙環的碳環，具有從3 至6個C-原子，包括（但非限制於 基，等。 衣π丞J衣戊基，環己 C3-「環烯基-詞表示—單環或雙環的碳環， 至8個C-原子及一個雙鍵。 雜環烧基（烯基）-詞單環或雙環的環系統，1中該環 是=至8個選自包含碳原子及雜原子的族群所形成；但 其刖提疋一個或二個該形成環的原子分別是選自雜原子。 因此，雜環烷基（烯基）一詞可代表一單環或雙環的環系 統，其中該環是由5至8個選自3-7個碳原子和i或2個 選自N ’ S ’或〇的雜原子所形成。此環系統的例子是嗎啉， °比p各院’派。定和旅唤。 齒一ck烧基（烯基/炔基）一詞表示Ch-烷基（烯基/炔 基）疋經一個或多個鹵素原子取代的，包括（但非限制於） 二氣甲基。同樣地，鹵一C3_8-環烷基（烯基）表示c3_8-環烷 基（烯基）是經一個或多個_素原子取代的，和鹵—雜環烷 基（稀基）表示雜環烷基（烯基）是經一個或多個鹵素原子取 代的。 NR —c16-烧基（稀基/快基）一詞表示Ci-6 -烧基（稀 基/炔基）是經NR1GR10，取代的；NR12R12，-Ch-烷基（烯基/炔 基）表示Ck烷基（烯基/炔基）是經NR12R12’取、代的；和 122 200808296 NR7R7 -Ci_6-烧基（細基/炔基）表示C卜6_烧基（稀基/炔基） 是經NR7R7’取代的。2-胺基-4-甲基-戊烷是一此基團的實 例，但此實例並無限制其解釋的意圖。
nr10r1g -c3_8-壞烧基（細基）一詞表示c3 8-環烧基（稀基） 是經NR1GR1D’取代的；NR12R12’-C3_8-環烷基（烯基）表示C3_8-環烷基（烯基）是經NR12R12’取代的；和NR7R7’-C3_8-環烷基（烯 基）表示C3_8-環烷基（烯基）是經NR7R7’取代的。卜胺基-環 丙烷是此基團的一個實例，但此實例並無限制其解釋的意 圖0 NR10R10 -C3_8-ί哀烧基（細基）-Ch -烧基（稀基/快基）一 詞表示C3_8-環烧基（烯基-烧基（烯基/快基）是經 NR1GR10’取代的；NR12R12’-C3_8-環烷基（烯基）-C卜「烷基（烯 基/炔基）表示C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基）是 經NR12R12’取代的；和NR7R7’-C3_8-環烷基（烯基）-CV6-烷基 (烯基/炔基）表示C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基） 是經NR7R7’取代的。 當任一 NR12R12’-(V6-烷基（烯基 / 炔基），NR12R12’-C3 —8-環烷基（烯基），NR12R12’-C3_8-環烷基（烯基「烷基（烯 基/炔基）是選擇性經取代的，則任一的（^_6_烷基（烯基/炔 基）’ 〇3-8-壤烧基（稀基）’。3-8_壤烧基（細基-烧基（婦 基/炔基）是選擇性經一個或多個選自下列的取代基互不相 關地取代的：(^_6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯基）， C3-8-環烷基（烯基）—-烷基（烯基/炔基）或Ar。 在此所使用的醯基代表甲醯，-烷基（烯基/炔基） 123 200808296 羰基，C3_8-環烧基（浠基）幾基，Ar-幾基，αγ —q 6-烧基（稀 基/快基）戴基或tv8-環烧基（烯基）-cl〜6〜烷基（烯基/快 基）-幾基’其中Cy娱:基（烯基/炔基），環烧基（稀基） 和Ar是如上所定義者。 當二個取代基一起和氮原子形成一 5〜8元飽和或不飽 和環且選擇性地包含一個其它雜原子時，則單環系統是由 5至8個原子所形成，一個或二個該原子是選自N，$，戋 0的雜原子。此環系統的例子是吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎 • °林，吡咯，噁唑烷，噻唑烷，咪唑烷，氮雜環丁烷，冷— 内酿胺，四嗤和π比嗤。 當二個相鄰的取代基和其所連結的芳香系基團一起形 成 & 8元環（選擇性地包含一個或或二個雜原子），則該 環是由5 —8個選自3-8個碳原子和0-2個選自ν，S，或0 的雜原子之原子所形成。此二個相鄰的取代基可一起形 成·
- (CH2)n，‘—cjj2—，-CH=CH-(CH2)m，‘-，-CH2-CH:CH-(ch2)p，—CH：=CH—CH=CH一，—(CH2、，£-〇一，—〇—(cn‘—〇_， -CH2-0-(CH2)p,^〇> , -CH2-0~CH2-0-CH2- > -(CH2)n,_S- ^ - S-(CH2)m_S- ^ -CH2-S-(CH2)p,^S- ^ -ch2-s-ch2-s~ch2- ^ - (CH2)n—NH-，〜NH_(CH2)m，s—NH—，—Ch2 —NH—(CH2)p，-NH—，— CH二CH-NH-，—〇—(CH2)m，‘一NH—，—Ch2一〇—(CH2)p，—NH一 或-〇— (CH2V‘HCH2-，_s-(CH2)m，‘-NH-，-N=CH-NH-，-N=CH-0-
1或 2 〇 其中m’‘是1’2或3，]1’6是2，3或4^^^，‘是 124 200808296
Ar —詞代表5-10個碳原子之選擇性經取代的芳香系 統，其中0，1，2，3或4個碳原子可是被選自Ν，S，或 〇的雜原子互不相關的替換的。此Ar基團的例子是選擇性 經取代的苯基，選擇性經取代的萘基，選擇性經取代的喧 琳’選擇性經取代的吲哚，選擇性經取代的。比咬，選擇性 經取代的嘧啶，選擇性經取代的噻吩，選擇性經取代的吱 喃’選擇性經取代的嗟嗤和選擇性經取代的嗯嗤。此選擇 性經取代的Ar基團可是經一個或多個下述取代基互不相 Φ 關地取代的：羥基，鹵素，（V6-烷基（烯基/炔基），C3__8-環 烷基（烯基），C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基）， 鹵烷基（烯基/炔基），Ci_6-烷氧基（稀氧基/炔氧基）， C3-8-烷氧基（烯氧基/炔氧基），醯基，硝基，氰基，-C0-NH-CV6-烷基（烯基/炔基），—co-NCCVe-烷基（烯基/炔 基））2，-NH2，-NH-Ch-烷基（烯基/炔基），-N((V6-烷基（烯 基/炔基））2, S- Ch-烷基（烤基/炔基），-SOJCCh-烷基（烯 基/炔基））2和-S02NH-(V6-烧基（烯基/快基），SC^-Ch-烧 β®基（烯基/炔基）和S020-Ch-烷基（烯基/炔基）；或二個相 鄰的取代基可一起和該芳香系基團形成一 5-8元環，且其 選擇性地包含一個或二個雜原子，且可是飽和或不飽和 的0 名詞c3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基），（V6-烧基（浠基/炔基）-C3_8 -環烧基（浠基），Ch-烧基（浠基/炔 基）-雜環烷基（烯基），Ar，Ar-(V6-烷基（烯基/炔基）， Ar-C3_8-環烷基（烯基），Ar-雜環烷基（烯基），Ar-C3_8-環 125 200808296 烧基（烯基）-C〗_6-烧基（烯基/快基），Ar-Ci — e-烧基（烯基/ 炔基）-C3_8-環烧基（浠基），Ar-Ch-烧基（稀基/炔基）-雜 環烷基（烯基），C^-烷氧基（烯氧基/炔氧基），C2_6-烯氧 基，C2_6-炔氧基，C3_8-環烷氧基（烯氧基），C^-烷氧基（烯 氧基/炔氧基-烷基（烯基/炔基），C3—8-環烷氧基（烯 氧基）-烷基（烯基/炔基），（^_6-烷氧基（烯氧基/炔氧 基）-C3_8-環烷基（烯基），Cy烷氧基（烯氧基/炔氧基）-雜 環烷基（烯基），Ar-氧基-(V6-烷基（烯基/炔基），Ar-Φ 烷氧基（烯氧基/炔氧基）--烷基（稀基/炔基），-烷 基（烯基/炔基）羰基，C3_8-烷基（烯基/炔基）羰基，Ar-羰 基，Ar-CV6-烷基（烯基/炔基）羰基，C3_8-環烷基（烯基）一 CV6-烷基（烯基/炔基）羰基，-CO-CV6-烷基（烯基/炔基）， S-Ch-烷基（烯基/炔基），S02-(V「烷基（烯基/炔基）和 S〇2〇--烷基（烯基/炔基），（^_6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）〜 羰基-烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷氧基（烯氧基）-羰 基-c^-烷基（烯基/炔基），c3-8-環烷基（烯基）-(ν6-烷氧 ϋ基（稀氧基/炔氧基）-魏基- 烧基（浠基/炔基），酿基， 醯基-c^-烷基（烯基/炔基），醯基-c3_8-環烷基（烯基）， 醯基-雜環烷基（烯基），醯基-c3_8-環烷基（烯基）-(：卜6-燒 基（稀基/炔基），醯基-Ci-「烧基（婦基/炔基）-C3_「環燒基 (烯基），醯基-Cn-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基）， 羥基-Ci_6-烷基（烯基/炔基），羥基-c3_8-環烷基（烯基）， 羥基-雜環烷基（烯基），羥基-c3_8-環烷基（烯基）-(ν6-烷 基（晞基/炔基），經基-Ch-烧基（浠基/炔基）-c3—8-環燒基 126 200808296 (稀基），經基-Ch"·烧基（細基/快基）_雜故烧基（沐基）’ 鹵-(V6-烧基（稀基/炔基），鹵-c3_8-環炫基（浠基），鹵-雜 環烷基（烯基），i-C3_8-環烷基（烯基Xu-烷基（烯基/炔 基），鹵-(V6-烧基（浠基/炔基）-c3_8-環烧基（烯基），鹵一 (^_6-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），鹵-c卜6-烷基（烯 基/炔基）-Ar，鹵-C3_8-環烷基（烯基）- Ar，鹵-C3_8-環烷基 (烯基Xu-烧基（烯基/炔基）-Ar，鹵-Cu-烧基（烯基/炔
基）-C3_8-環烧基（烯基）-Ar，鹵-雜環烧基（烯基）-Ar，氰 基-(V6-烧基（稀基/炔基）’氰基-環炫基（浠基），氰 基-雜環烧基（烯基），氰基-〇3_8_環纟完基（烯基-烧基 (細基/炔基），氰基- Ch-：)：完基（稀基/炔基）-C3_8-環燒基（稀 基）’氰基-C〗—6-烧基（烯基/炔基）-雜環烧基（烯基）等表示 其中（V6-烷基（烯基/炔基），c2_6-烯基，C2_6-炔基，c — 環烷基（烯基），雜環烷基（烯基），Ar，氰基，鹵-c^6-烧 基（烯基/炔基），鹵-C3_8-環烷基（烯基），鹵-雜環烷基（烯 基）和醯基是如上所定義者之基團。 在本發明的另一具體實例中，以下的定義適用於式3: 雜原子代表一氮，氧或硫原子。 鹵素思指氣’氯’澳或破。 c卜r烧基（烯基/炔基）和Ci 6_(烷/烯/炔）基意指—q 6少元基’ C2_6-晞基或C2_6-快基。 C!-6-烧基一詞代表一支鏈的或不含支鏈的烷基，具有 從1至6個碳原子，包括（但非限制於）曱基，乙基，卜丙 基，2-丙基，1 —丁基，2一丁基，2-曱基_2一丙基，n二 127 200808296 甲基-1-丙基和2 -甲基-1 —丙基。 類似地’ C2_6-烯基和c2_厂炔基分別表示具有2至6個 碳原子’且分別具有1個雙鍵及一個三鍵的基團，包括（但 非限制於）乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和 丁快基。 C^4-烧基和Ci-r碳烷基表示一支鏈的或不含支鏈的烷 基’具有從1至4個碳原子，包括（但非限制於）甲基， 乙基，1-丙基，2-丙基，卜丁基，2—丁基，2-甲基_2-丙 •基和2-甲基-1-丙基。
Cu-烷基（烯基/炔基）意指Ci 3—烷基，烯基或C2_ 3-炔基。
Ci-3-烧基一詞表示一支鏈的或不含支鏈的烷基，具有 1至3個碳原子，包括（但非限制於）甲基，乙基，卜丙基 和2 -丙基。 類似地’ C2_3 —烯基和C2_3-炔基分別表示具有2至3個 峡原子’且分別包含一雙鍵及一三鍵的基團，包括（但非 限制於）乙烯基，丙烯基，乙炔基和丙炔基。 c3-8-環烷基（烯基）和環（烷/烯）基意指一 c3 8-環 烧基-或環烯基。 C3~8-%烷基一詞表示一單環或雙環的碳環，具有3至 8個C-原子，包括（但非限制於）環丙基，環戊基，環己基， C3-f%烧基（蝉基）和—環（稀/烯）基意指一 c3_6 一環 烧基-或環烯基。 128 200808296
至6個C-原子， 基，等。 a表不—單環或雙環的碳環，具有從^ 包括（但非限制於）環丙基，環戊基，環己 c3-8-環稀基-詞表示—單環或雙環的碳環，具有從3 至8個C-原子且包括一雙鍵。
c5-8-環烧基（浠基）意指—c5「環院基_或環稀基。 c5_「環烧基-詞表示—單環或雙環的碳環，具有5至 8個C-原子，包括（但非限制於）環戊基，環己基，等。 C5—8-環烯基一詞表示一單環的或雙環的碳環，具有$ 至8個C -原子和包括一或二個雙鍵。 在c3_8-環烷基（烯基）—Ci 6—炫基（稀基/块基）中，q r 環烷基（烯基）和C^-烷基（烯基/炔基）是如上所定義者。
Ar —祠表示一 5-10個碳原子之選擇性經取代的芳香 系系統，其中0，1，2，3或4個碳原子可被選定的雜原 子取代。這些Ar基團的例子是選擇性經取代的苯基，選 擇性經取代的萘基，選擇性經取代的養吩，選擇性經取代 的呋喃，選擇性經取代的噻唑，選擇性經取代的咄啶，選 擇性經取代的嘧啶，選擇性經取代的吡咯和選擇性經取代 的噁唑。Ar可是經一個或多個選自下述的取代基互不相關 地取代的··羥基，_素，（：卜6-烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷 基（烯基），C3_8-環烷基（烯基）- Ci-e-烷基（烯基/炔基），鹵 院基（烯基/炔基），Ch-纟完氧基（稀氧基/炔氡基）， C3-8-烧氧基（烯氧基/炔氧基），酿基，氰基’—⑶― 烷基（烯基/炔基），-CO-NCCh-烷基（烯基/炔基））2，-NH- 129 200808296 cv6-烧基（烯基/炔基），-ν((^6-烷基（稀基/炔基）m -8-(：1_6-烷基（烯基/炔基），—如2 — (；1_6 —烷基（烯基/炔基），一 —「烷基（烯基/炔基））2，—s〇2NH—c^-烷基（烯基/炔 基）和-S〇2〇-Ch-烷基（烯基/炔基）；或二個取代基可一起 形成一 5-8元飽和或不飽和環，且其選擇性地包含一個或 一個雜原子。此二個形成環的取代基可是相鄰的，且可一 起形成： -(CH2)n„—CH2- ， -CH=CH-(CH2)m„— ， -CH2-CH=CH- (CH2)P„， - (CH2)w〇-，-0-(CH2)m*r〇-，-CH2-0一 (CH2)p*r〇—，-CH2-0-CH2-0-CH2-， -(CH2)n**—S-，-S_ (CH2)m„-S- ^ -CH2-S-(CH2)p«~S- ^ ~CH2-S-CH2-S-CH2- ^ - (CH2)n„—NH-，一NH-(CH2)m『NH-，-CH2-NH-(CH2)P**-NH-，一 CH = CH-NH-，-〇-(CH2)m**-.，-CH2-〇-(CH2)P„-NH-或-0-(CH2)P**-NH-CH2-，-S-(CH2)m**-NH-，-N=CH-NH-，-N = CH-0- 或-N = CH-S-，其中 m**是 1，2 或 3，n**是 2，3 或 4 和 p** 是1或2。 在此所用的醯基一詞代表甲醯，C!_6-烷基（烯基/炔基） 幾基，C3_8-環烷基（烯基）幾基，Ar-羰基，Ar-(V6-烷基（烯 基/快基）羰基或一 C3_8-環烷基（烯基）-Ci_6-烷基（烯基/炔 基）-羰基，其中C^6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯基） 和A r是如上所定義者。 烧基（稀基/炔基）一詞表示C〗_6-烧基（浠基/快 基）是經一個或多個鹵素原子取代的，包括（但非限制於） 三氟甲基。類似地，鹵-C3_8-環烷基（烯基）表示c3_8-環烷 130 200808296 基（烯基）是經一個或多個鹵素原子取代的’和鹵-c3_8-環 烧基（烯基-烷基（烯基/炔基）表示c3_8-環烷基（烯 基）-Ci-6-烷基（烯基/炔基）是經一個或多個鹵素原子取代 的0 羥基-(V6-烷基（烯基/炔基），羥基-c3_8-烷基（烯基/ 炔基），羥基-c3_8-環烷基（烯基），Ar-Cn-烷基（烯基/炔
基）’ Ar-03_8-壞烧基（細基）’Ch -烧氧基（烤氧基/快氧 基）’ Ch-烧氧基’ C2_6-稀氧基，C2_6-炔氧基，C3—8-烧氧 基（烯氧基/炔氧基），（：卜6-烷基（烯基/炔基）羰基，c3 8一烷 基（烯基/炔基）羰基，Ar-羰基，Ar-(V6-烧基（稀基/炔基） 爹厌基’ Cy環烧基（稀基）-Ck烧基（婦基/炔基）幾基等表 示其中Ci_6-烷基（烯基/炔基），c2_6-烯基，c2__6-炔基，c3_8 -環院基（烯基）和Ar是如上所定義者的基團。 “二個取代基一起形成一 5-8元飽和或不飽和環，且 選擇性地包含一個或二個雜原子，，一詞表示脂肪系或芳香系 的碳環或雜環系統，其中環是由5至8個原子所形成，且 其可是經一個或多個選自下列的取代基互不相關地取代 的：Ch-烷基（烯基/炔基），c3_8_烷基（婦基/快基），h「 環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基），_素， 基(烯基/炔基），齒-C3_8-烧基（婦基/块基）或c3「環= (烯基）-c^-烷基（烯基/炔基）。這些形成環的原子是選自 3:8:碳原子和"個選自N，s，或。的雜原子。當二個 形成環的取代基是連接至相同的氮原子時，則1該氮 變成形成此環原子之-。當二個形成環取代基是連:至一 131 200808296 脂肪系或芳香系碳環或 基方便地是彼此相鄰互連：二由：該二個形成環的取代 是稠合至此脂肪系或芳香：二：二個取代基形成的環 的取代基可-起由下述化學式所代表：t —㈣成壞 rfH ；(CH2)n，<~CV } -CH=CH-(CH2)m(l- , -CH2-CH=CH- (ch2)p，‘，-ch=CH-CH=ch…⑽丄—〇， -CH2-〇-(CH2)p,«-〇- , _CH π ΓΙί n PT 2；m υ p υ CH2-〇-CH2-〇-CH2-，—(CH2)n，‘_s_，_ S-(CH2)m，‘-S-，-CH2-S-(CH、 q n h2 cch2)p,-s- 5 -ch2-s-ch2-s-ch2- , _ rH n’‘鲁’魯⑽2)m，善，-CH2-NH-(CH2)p，‘ —NH_，__ CH«-，-〇-(ch2)_nh_ , ^ (CH2)P，‘-NH-CH2-，-S-(CH2)m，‘_NH_，_n=ch_nh_，_N=c㈣— 或—N^CH—S—，JSl Φ m，‘ H 1 o > o ，、干m疋卜2或3，n，‘是2,3或4和 1或2。 在本發明的另一具體實例中，以下的定義適用於式4: 雜原子一詞代表一氮，氧或硫原子。 鹵素意指氟，氯，溴或碘。
Cy烷基（烯基/炔基）和Ci6-(烷/烯/炔）基意指一 c 1 ~ 6-烷基’ C2_6-烯基或c2_6-炔基。（：卜6-烷基一詞代表一含支 鍵或不含支鏈的烷基，具有從i至6個碳原子，包括（但 非限制於）甲基’乙基，1—丙基，2 -丙基，1 — 丁基，2 — 丁 基，2-曱基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。類似地，c2_6-烯基 牙C2 — 6快基分別表不具有從2至6個碳原子，且包括一個 雙鍵及一個三鍵的基團，包括（但非限制於）乙烯基，丙婦 基’丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。 132 200808296 c"-烧基（烯基/炔基）意指一 Ci 3_燒基，戈 W炔基。c"-烷基一詞代表一含支鏈或不含支鏈二二 基，具有從1至3個碳原子，包括（但非限制於）甲基，= 基’卜丙基和2-丙基。類似地，w烯基和^二基: 別代表具有從2至3個碳原子，且分別包含—個雙鍵:: 個三鍵的基團，包括（但非限制於）乙烯基，卜丙烯美， 丙烯基，3-丙烯基，乙炔基，卜丙炔基和3_丙炔基二，2_ c3-8-環烧基（烯基）和C38_環烷（烯）基意指— 烷基-或環烯基。c3_8-環烷基一詞表示_ 3-8衣 石山声θ > 早J衣的或雙環的 ::其具有/至8個C—原子，包括如制於鳩丙基， 二：’ ％戍基，裱己基，等。環烯基-詞表示一單 :的或雙環的碳環，具有從3至8個〇—原子和包含一個雙 c3-6-環烧基（烯基）和c3 6u完（缚）基一詞 — 環烷基-或環烯基。c3「環烷基一 ；二雔3_; 的垆戸曰> η 平土衣的或雙ί哀 有3至6個c-原子，包括（但非限制於 J衣丁基，環戊基，環己基，等。 =環烧基（稀基）一詞表示一單環的或雙環的環系统， /、中该環是由4至8個選自 ’、、 自n，q ^ ^ 厌原于及和1或2個選 ’或0的雜原子之原子所形成。 或不==:其所連接的碳原子形成-“元德和 環系統是由…Γ擇性地包含1或2個雜原子時，則單 田3至8個選自1—8個碳屌子釦η 或〇之雜馬工 曰i 01U反原子和〇 2個選自N，s， 子之原子所形成。此種環系統的例子是環丙基， 133 200808296 環丁基，環戊基，環己基。 鹵-C卜「烷基（烯基/炔基）一詞表示Ck烷基（烯基/炔 基）是經一個或多個鹵素原子取代的，包括（但非限制於） 二氟甲基。類似地，鹵環烧基（烯基）表示c3_8-環烧 基（烯基）是經一個或多個鹵素原子取代的，和鹵-雜環烧 基（烯基）表示雜環烷基（烯基）是經一個或多個鹵素原子取 代的。
NR12R12 -Cn-纟完基（烯基/炔基）一詞表示（^_6-院基（稀 基/炔基）是經NR12R12’取代的。NR12R12’-C3_8-環烷基（烯基） 一詞表示C3_8-環烷基（烯基）是經NR12R12’取代的。NR12R12,-烧基（細基）--烧基（細基/快基）·詞表示C3-8-環 烷基（烯基）-CV6-烷基（烯基/炔基）是經nr12r12,取代的。當 任一 NRUru’-Ch-烷基（烯基/炔基），NR12R12’-c3_8-環烷基 (細基）和NR12R12 -C3_8_環烧基（稀基）-Ch-烧基（烯基/炔基） 是選擇性經代時，則任一的Ci — 6-烷基（烯基/炔基），c3_8-%烧基（細基），C3_8 -環烧基（稀基）-Cn-烧基（稀基/快基） 是選擇性地經一個或多個選自下列的取代基互不相關地取 代的：(V6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯基），(：3_8-環 烧基（稀基-烧基（稀基/快基）或Ar。 在此所使用的醯基一詞代表甲醯，Cn-烷基（烯基/炔 基）羰基，C3_8-環烷基（烯基）羰基，Ar-羰基，Ar-Cu-烷 基（烯基/炔基）羰基或C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/ 炔基）-羰基，其中Ci_6-烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷基（烯 基）和Ar是如上所定義者。 134 200808296 當二個相鄰的取代基及其所連接的氮原+一起形成一 =兀飽和或不飽和環，且其選擇性地包含卜2或3個其 匕雑原子時’則單環系統是由4 i 8個選自氮原子，卜7 個碳原子广0-3個其它選自N，s或。的雜原子之原子所 ^成绝些裱系統的例子是氮雜環丁烷，beta-内醯胺， —、元底啶，哌嗪，嗎啉，吡咯，噁唑烧，噻唑烧，咪 唑烷，氮雜環丁烷，beta—内醯胺，四唑和吡唑。
备一個相鄰取代基和其所連接的芳香系基團一起形成 曰4 8 το ί展，且選性地包含一個或二雜原子時，則環系統 疋由4 8個選自3-8個碳原子和〇 — 2個選自N，s或〇之 _原子之原子所形成。此二個相鄰的取代基可一起形成： (CH2)n’t—CH「’ -CH=CH-(CH2)m，‘-，—CH2-CH=CH - (ch2)p’‘—，—CH=CH—CH=CH—，—(CH2)n，‘—〇-，—〇—(Cn‘—0—， CH2-0-(CH2)p"-〇-，一CH2—〇—Ch2 —〇-CH2—，-(Cn‘—s—，一 s"(CH2)m,^S~ ^ -CH2-S-(CH2)p^S- ^ -ch2-s~ch2-s~ch2- ^ » (CH2)n，‘—NH—，—關—（CH2)m，‘-NH-…CH2-NH-(CH2)p，‘-NH-，- CH二CH-NH-，—〇—(CH2)m_NH—，—CIj2一〇—(Ch2)广—籠—或一〇 —
(CH2)P，‘-NH-CH2-，-S-aDm，‘-NH-，-N=CH-NH-， 或-N=CH-S-，其中m，‘是i，2或3，n，‘是2，3或4和p，‘是
Ar —詞代表選擇性經取代的芳香系系統，含5_ 1 〇個 反原子，其中0，1，2，3或4個石炭原子可是被選自n，s 或〇的雜原子互不相關地替換的。Ar基團的例子是選擇性 經取代的苯基，選擇性經取代的萘基，選擇性經取代的吨 135 200808296 σ疋’运擇性經取代的ϋ比σ各，選擇性經取代的,π定，選擇性 經取代的喹琳’選擇性經取代的卩引0朵，選擇性經取代的嗟 吩’選擇性經取代的呋喃，選擇性經取代的噻唑和選擇性 經取代的嚼唑。Ar可是經一個或多個選自下列的取代基互 不相關地取代的：羥基，鹵素，Cl_6-烷基（烯基/炔基），c3_ 8-環纟完基（烯基）’ C3_8-環烷基（烯基）-(ν6-烷基（烯基/炔 基），鹵-C^-烷基（烯基/炔基），Ci 6-烷氧基（烯氧基/炔 氧基），〇3__厂烷氧基（烯氧基/炔氧基），醯基，硝基或氰基， ⑶NH Ch-$元基（細基/快基），—cq—ν((^_6-烧基（婦基/快 基））2，-ΝΗ2，-NH-Ch-烷基（烯基/炔基），-N((V6-烷基（烯 基/快基））2, -S- Ch-烷基（烯基/炔基），-SCVCh-烷基（烯 基 / 快基），-S02N(Ch-烷基（烯基 / 炔基））2 *-S02NH-Ch-烧基（烯基/炔基）；或二個相鄰的取代基可一起和其所連 接的芳香系基團形成一 4-8元環，選擇性地包含一個或二 個雜原子和其可是飽和或不飽和的。
<ν8-環烷基（烯基）-Ch-烷基（浠基/炔基），（V6-烷基 (烯基/炔基）-C3_8-環烷基（烯基），cr_6-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），Ar，Αγ-Ch-烷基（烯基/炔基），Ar-C3_8-環烷基（烯基），Ar-雜環烷基（烯基），Ar-C3_8-環烷基（烯 基）-Cw烷基（烯基/炔基），Ar-C^-烷基（烯基/炔基）-C3一 s-環烷基（烯基），Ar-CV6-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯 基），Ch-烷氧基（烯氧基/炔氧基），c2_6_烯氧基，C2-6-炔 氧基，C3_8-i^烧氧基（浠氧基），-烧氧基（稀氧基/快氧 基）--烧基（細基/快基）’ C 3 - r環烧氧基（稀乳基）_ C 1 - 6 - 136 200808296 烷基（烯基/炔基），（V6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-c3_8-環 烷基（烯基），Ci —6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-雜環烷基（烯 基），Ar-氧基-Ch-烷基（烯基/炔基），Ar-(V6-烷氧基（烯 氧基/快氧基）-Cu -烧基（稀基/快基）’ Ci-β -烧基（稀基/块 基）羰基，C3_8-烷基（烯基/炔基）羰基，Ar-羰基，Αγ-Ch-烷基（烯基/炔基）羰基，C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯 基/快基）魏基’ -C0-0丨_6 -院基（稀基/快基）’ -S-Ci_6-烧基 (烯基/炔基），-S02-Ch-烷基（烯基/炔基）和-S020-Ch-烷 Φ 基（烯基/炔基），cv6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-羰基-Cy-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷氧基（烯氧基）-羰基-(V6-烷 基（烯基/炔基），C3_8_環烷基（烯基烷氧基（烯氧基/ 炔氧基）-羰基-Ch-烧基（浠基/炔基），醯基，醯基-Cu-烷基（烯基/炔基），醯基-c3_8-環烷基（烯基），醯基-雜環 烧基（細基）’醯基-C 3 _ 8-環烧基（稀基）* C ! _ 6-烧基（浠基/炔 基），醯基-(ν6-烷基（烯基/炔基）_c3_8-環烷基（烯基），醯 基-Ch-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），羥基-Ch-烷 基（炸基/快基），經基-C3_8-環烧基（稀基），經基-雜環烧 基（烯基），羥基-c3_8-環烧基（烯基）-(ν6-烧基（烯基/炔 基），羥基-Ch-烷基（烯基/炔基）-c3_8-環烷基（烯基），羥 基—c^-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），鹵-c^-烷基 (稀基/炔基），鹵-C3_8-環烧基（稀基），鹵-雜環烧基（稀 基），鹵-c3_8-環烷基（烯基烷基（烯基/炔基），鹵一 Ci-6-燒基（烯基/炔基）-c3_8-環烧基（烯基），鹵-Ch-烧基 (烯基/炔基）-雜環烷基（烯基），鹵-CV6-烷基（烯基/炔 137 200808296 基）-Ar，鹵-C3_8-環烧基（浠基）-Ar，鹵-〇1 2 3_8-環垸基（稀 基）--纟完基（細基/快基）-Ar ’ _ -纟元基（卸基/快 基）-C3-8-壞烧基（稀基）- Ar，鹵-雜壞烧基（細基）-Ar，氮 基-C^f烷基（稀基/炔基），氰基-C3-8-環烷基（烯基），氰 基-雜壞烧基（稀基）’氰基-C3_8-環院基（卸基）-Ci_6-烧基 (稀基/炔基），氰基-Ch-院基（浠基/快基）-C3 —8-環烧基（浠 基）’氰基-Ch-烷基（烯基/炔基）-雜環烷基（烯基）等表示 其中Cy烷基（烯基/炔基），c2_6-烯基，C2_6-炔基，Cy ^ 環烷基（烯基），雜環烷基（烯基），Ar，氰基，鹵-(V6-烷 基（烯基/炔基），_-C3_8-環烷基（烯基），鹵-雜環烷基（烯 基）和醯基是如上所定義之基團。 在本發明的另一具體實例，以下的定義適用式5 : 雜原子一詞代表氮，氧或硫原子。 鹵素意指氟，氯，溴或碘。
Cy-烧基（烯基/炔基）意指C16 一烷基，c2_6-烯基或c2_ r快基。C1_4 5 —烧基一詞代表一含支鏈或不含支鏈的烷基， 具有從1至6個碳原子，包括（但非限制於）甲基，乙基， 138 1 有從2至6個碳原子，且分別包括一雙鍵及一三鍵的基團， 2 包括（但非限制於）乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙 3 炔基和丁炔基。 4
Cho-烷基（烯基/炔基）一詞表示烷基，烯 5 基或C6—1G-炔基。Ci_i()_烷基一詞表示一含支鏈或不含支鏈 6 甲基-1-丙基。類似地，（：7 6_δ—烯基和c26—炔基分別表示具 7 -丙基，2-丙基，1 -丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基和2- 200808296 的烧基，具有從1至6個碳原子，包括（但非限制於）甲基， 乙基’卜丙基，2-丙基，卜丁基’卜丁基，卜戊基，二己 基，卜庚基，卜辛基，卜壬基，卜癸基，2_甲基— 和2-甲基-1-丙基。類似地，c 缔 2-1(1埤基和C2_1Q-炔基分別 表示具有從2 1 6個碳原子，且包括一個雙鍵和一個三鍵 的基團’包括（但非限制於）乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊 稀基，己縣，庚縣，辛烯基，壬埽基，癸烯，乙快基，
丙炔基’ 丁快基’戊块基’己炔基’庚快基，辛块基^壬 炔基，和癸炔基。 C3_8-環烷基（烯基）意指一 C38 —環烷基-或環烯基。 環烷基一詞表示一單環的或雙環的碳環，具有3 至8個C —原子，包括（但非限制於）環丙基，環戊基，環己 基’環庚基，環辛基，[U」]雙環戊基，雙環[mj庚 基，[2.2.2]雙環辛基和[3.3.0]雙環辛基，等。（：3_8__環烯 基阔表示一單環的或雙環的碳環，具有3至8個C-原子， 且包括一雙鍵。 鹵-C^-烷基（烯基/炔基）一詞表示〇卜6 —烷基（烯基/炔 基）是經一個或多個_素原子取代的，包括（但非限制於） 三氟甲基。 類似地，鹵-Ch-環烷基（烯基）表示C3_8 —環烷基（烯基） 是經一個或多個_素原子取代的。 在鹵-(：3_8-環烷基（烯基）—Cif烷基（烯基/炔基）一詞 中，烷基（烯基/炔基）和鹵8一環烷基（烯基）是如上 所定義者。 139 200808296 當二個相鄰的取代基和其所連接的芳香系基圏形成一 4-8元環（選擇性地包含—個，兩個或三個雜原子），則環 系統是由4-8個選自4-8個碳原子和〇_3個選自n，s或^ 的雜原子之原子所^。該二則目鄰取代基可-起形 成：-(CH2)a-CH2_，-CH=CH-(CH2)b_，_CH2_ch=ch_ (CH2)c * -CH=CH-CH=CH- ^ -(CH2)a-〇- , -〇-(CH2)b-〇-,. CH2-〇-(CH2)c-〇- , -CH2-〇-CH2-〇-CH2-，-(CH2)a-S-，-s-(CH2)b-S- » -ch2-S-(CH2)c-S- » -ch2-s-ch2-s-ch2-, (CH2)a-NH- * -NH-(CH2)b-NH- , -CH2-NH-(CH2)c-NH- , _ CH = CH-NH-，_〇-(CH2)b-NH-，-CH2_〇_(CH2)c_NH_ 或 _〇一 (CH2)c-NH-CH2-，-S-(CH2)b-NH-，-n=CH-NH-，-N=CH-〇-或 -N = Cfl-S-或-N=N-NH-，其中 b 是 1，2 或 3，a 是 2 , 3 或 4和c是1或2。
Ar*代表選擇性經取代的芳香系系統（5一1〇個碳原子）， 其中〇，1，2,3或4個碳原子可是被選自N，s或〇的雜 原子所替換的。Ar基團的例子是選擇性經取代的苯基，選 擇性經取代的萘基，選擇性經取代的吡啶，選擇性經取代 的噻吩’選擇性經取代的呋喃，選擇性經取代的噻唑，選 擇性經取代的喹琳，選擇性經取代的卩引嗓，選擇性經取代 的2，3-二氫-苯並呋喃，選擇性經取代的喊唆，選擇性經 取代的吡咯和選擇性經取代的噁唑。Ar可是經一個或多個 選自下列的取代基互不相關地取代的··經基，鹵素，c1-6一 烧基（烯基/炔基），C3_8-環烧基（烯基），c3_8-環烧基（烯 基）-(V6-烷基（烯基/炔基），鹵-烧基（稀基/炔基）， 140 200808296 (^_6-烷氧基（烯氧基/炔氧基），c3_8-烷氧基（烯氧基/炔氧 基），醯基，硝基或氰基，-CO-NH-Cu-烷基（烯基/炔基）， -CO-NCCh-烧基（烯基 / 炔基））2，-NH2，-NH-Ch-烧基（烯 基/快基）’ -N(C〗_6_烧基（稀基/快基））2，-S-烧基（稀 基/炔基），-S02-(：卜6-烷基（烯基/炔基），-S02N((V「烷基（烯 基/炔基））2 *-S02NH-C1_6-烷基（烯基/炔基）；或二個相鄰 的取代基可一起和其所連接的芳香系基團形成一 4-8元環 (選擇性地包含一個，二個或三個雜原子）。
當Ar是經C0-NH-(V「烷基（烯基/炔基）或c〇-N((V6-烷基（烯基/炔基））2取代的，則CO的碳原子是連接至Ar。 當Ar是經NH2，NH-Ch-烷基（烯基/炔基）或n((V6-烷 基（細基/快基））2取代的’則該氮原子是連接至Ar。 當Ar是經-s-(V6-烷基（烯基/炔基），-s〇2_(V6-烷基 (烯基/快基），-SOzKCh-烷基（烯基/炔基））2或-s〇2NH-(V 6-烷基（烯基/炔基）取代的，則該硫原子是連接至Ar。 醢基一詞代表曱醯，（：卜6-烷基（烯基/炔基）羰基，C3 8_ 環烧基（烯基）羰基，Ar~羰基，Ar-CH-烷基（烯基/炔基） 羰基或（：3_δ-環烷基（烯基）—cl-6—烷基（烯基/炔基卜羰基， 其中Ck烧基（稀基/快基），c38-環烧基（稀基）和αγ是 如上所定義者。 c3_8-環烷基（烯基）-Cp「烷基（烯基/炔基），Ar—Ci 6_ 烷基（烯基/炔基），Cn-烷氧基（烯氧基/炔氧基）和一環 烷氧基（烯氧基）表示其中C^6-烷基（烯基/炔基），C38 一環 烧基（細基）和Ar是如上所定義之基團。 141 200808296 類似地’ Cy環烧基（烯基）—(^_6-烧氧基（烯氧基/炔 氧基）表示其中（；3_8-環烧基（烯基）和（^_6-院氧基（浠氧基/ 炔氧基）是如上所定義之基團。
Ar-C3_8-環烷基（烯基）和Ar-C3_8-環烷基（烯基）-Ck 烧基（烯基/炔基）表示其中烷基（烯基/炔基），c3_8—環 烧基（烯基）和Ar是如上所定義之基團。 在本發明的另一具體實例中，以下定義適用式6 ·· 雜原子代表氮，氧或硫原子。 鹵素意指氟，氯，溴或碘。 胺基意指NH2。 “Ci_6-烷基（烯基/炔基）”一詞意指Cu-烷基，C2_6-稀 基或C2 — 6-炔基。“C! — 6-烷基” 一詞代表一支鏈的或不含支 鏈的烧基，具有從1至6個碳原子，包括（但非限制於）甲 基，乙基，丙-1-基，丙-2-基，2-甲基-丙-1-基，2-曱基 -丙-2-基，2, 2-二甲基-丙-1-基，丁―卜基，丁 _2一基，3一 曱基-丁-卜基，3-甲基-丁-2-基，戊一 1 一基，戊一2 —基，戊 —3-基，己-1-基，己-2-基和己-3-基。“c2>6-烯基，，一詞 表不具有從2至6個碳原子，及一雙鍵的基團，包括（但 非限制於）乙烯基，丙烯基，和丁浠基。“c2 6-炔基”一詞 表示具有從2至6個碳原子和一個三鍵的基團，包括（但 非限制於）乙炔基，丙炔基和丁炔基。 “Ch-烷基（烯基/炔基）”意指Ch-烷基，C2_8-烯基或 炔基。“C^-烷基”一詞代表一支鏈的或不含支鏈的烷 基，具有從1至8個碳原子，包括（但非限制於）甲基，乙 142 200808296 基，丙-1-基，丙-2〜基，甲 ^ 乙甲基〜丙-卜基，2-甲基-丙一2一 基，2，2-二甲基-兩〜其 π 土 丁〜1-基，丁- 2-基，3 -甲基-丁-1-基，3-曱基-丁〜2〜其，a·、 ·《 基戊基，戊-2-基，戊-3-基， 己-1-基，己-2-基和已—其 d基，卜庚基，2-庚基，3-庚基 和4-庚基。“C2-8 —埽基”_叫主一 ^表不具有從2至8個碳原子 和一個雙鍵的基團，包衽（ 匕括（但非限制於）乙烯基，丙烯基， 和丁烯基。“Ch-炔基” wJ表不一具有從2至8個碳原子 和一個三鍵的基團，包 ’、 括（但非限制於）乙炔基，丙块基和 丁炔基。 々 “C3_8_環烷基（烯基），，一 ^ _ χ δΊ表不C3_8-環烷基或c 璟 烯基。“(νδ-環烷基”一詞表 3'8 ^ 表不一早環的或雙環的碳環，且 有3至8個C-原子，包括。 /、 匕括（但非限制於）環丙基，環 環己基’雙ί哀庚基像2 -雙環『2 9 ·ηι^* 々+ 0 又衣[2.2.1]庚基。“C3-8-環烯基，，— 同表示一单環的或雙環的碳 I 具有3至8個C-原子釦_ 個雙鍵，包括（但非限制於） 美。 y衣丙坤基，裱戊烯基和環已烯 •ft C 3 - 8 -雜壞烧基（烯基）一，音}匕ρ 1 3思扣c3_8-雜環烷基或 雒環烯基。“Ch-雜環烷基，，_詞音 0 m 3'8' ，不相關選自N’S或。之雜原子之原子所形成。c或2 %烧基的例子是料烧，氮雜環庚燒，嗎琳和派咬。:L准 雜環烯基，，一詞表示一單環的或雙環的環系統，具： 鍵，其中該環是由3至8個選自2_7個碳原子 - 互不相關且選自N，S或〇之雜原子之原子所形成，個 143 200808296 芳基一詞代表單環的或雙環的芳香系系統（5—1()個碳 原子），包括（但非限制於）苯基和萘基。任一單獨提到或 作為較大取代基的一部份，任何芳基其是選擇性經取代 的’且可經一個或多個取代基取代的，像經〇，丨，2，3 或4個取代基取代的。任何單獨提到或作為一較大取代基 的邛伤，任何芳基可是經一個或多個選自選自包含下列 組成的取代基互不相關地取代的：胺基，鹵素，氰基，c卜6一 _ k基（婦基/快基），C3_8—環烷基（烯基），C3j_環烷基（婦 基）Cy烷基（烯基/炔基），鹵-Ck烷基（烯基/炔基）， 鹵一環烷基（烯基），鹵_(；3_8一環烷基（烯基）一Ck烷基 (烯基/炔基），C3_8-雜環烷基（烯基），Ci_6—烷基_C3_8 —雜環 烧基（烯基），羥基，Ck烷氧基（烯氧基/炔氧基），8一 環烷氧基（烯氧基），C3_8-環烷基（烯基）—Ci —6-烷氧基（烯氧 基/炔氧基），鹵-(V「烷氧基（烯氧基/炔氧基），鹵一 C3_8— 環烷氧基（烯氧基），鹵-(：3_δ-環烷基（烯基）— Ci 6一烷氧基（烯 氧基/炔氧基），Ch-烷基（烯基/炔基）胺基，二_(C1_6 一烷 基（稀基/炔基））胺基，（V「烷基（烯基/炔基）-⑶—NH—和Cl_ 6-烷基（烯基/炔基）-磺醯胺；或二個相鄰的取代基可和其 所連接的芳基一起形成一 4-8元環（選擇性地包含一個或 二個雜原子和其是選擇性地經一個或多個（^_6-烷基（烯基/ 炔基）取代的）。當二個相鄰的取代基和其所連接的芳基一 起形成一 4-8元環（選擇性地包含一個或二個雜原子），則 環系統是由4-8個選自3-8個碳原子和〇-2個互不相關且 選自N，S或0之雜原子之原子所形成。此相鄰的取代基 144 200808296 m—，〜(CH2)n-S-，— :-，-S-或4和 可起开/ 成.-(CH_〇_，—ch -ch2-〇-ch2icv，_0_C(CH3)2_(CH2) r -(ch2V〇— ⑽峨)，其中…，2或， Ρ是1或2。 η疋2 ’ 3 其 雜芳基”―詞代表單環的或雙環 … 包括5-1〇個選自丨，2 '、曰糸系統 ^ 1 9 2 ^ 3 ^ a a ，6，7，8 或 9 個碳原子 不H d或4個選自N，s 7丁 包括(作非阳… 飞〇(彼此互不相關的)之原子，
非限制於)吡啶，吡咯，嘧啶，喹L 夫南，味唾，像3H_咪唾和1H_ : 三唑和Π，9 ^ 一主類’像Π，2，3] 單獨’四唾類，像2H_四旬”惡唾。任何 早㈣到或作為其它較大取代基—部份之雜芳基是選擇性 經取代的’因此可經一個或多個取代基取代的，像經〇小 2 ’ 3或4個取代基取代的。任何單獨提到或作為其它較大 取代基邛份的雜芳基可是經一個或多個選自包含下列組 成的取代基互不相關地取代的：鹵素，氰基，胺基，鹵一^ 6-烷基（烯基/炔基），鹵一 Ch 一環烷基（烯基），鹵—hr環烷 基（烯基）-Cu-烧基（稀基/快基），Ci 6_烧基（烯基/炔基）， C3-8-環烧基（烯基）’ c3_8-環烷基（烯基）—Cu—烷基（烯基/ 炔基），芳基，芳基-C〗_6-烷基（烯基/炔基），c^-烷氧基（烯 氧基/炔氧基），C3_8-環烷氧基（烯氧基），c3_8-環烷基（烯 基）-c^-烷氧基（烯氧基/炔氧基），-烷基（烯基/炔基）-苯氧基，c3_8-環烷基（烯基）-苯氧基，c3_8-環烷基（烯基）-Cbs-烷基（烯基/炔基）-苯氧基，胺基-苯氧基，鹵-苯氧基， 145 200808296 氰基-苯氧基’鹵—c卜6-烷基（烯基/炔基苯氧基，鹵一c3_8一 環烷基（烯基）—苯氧基，鹵_C3 8—環烷基（烯基）一(：1_6一烷基 (烯基/炔基）-苯氧基，C3_8—雜環烷基（烯基）—苯氧基，Cl_6 一 烧基-C3_8-雜環烷基（烯基）—苯氧基，羥基-苯氧基，C16 一 院氧基（烯氧基/炔氧基）—苯氧基，C3_8—環烷氧基（烯氧基）一 苯氧基’ C；^8-環烷基（烯基）—Ci6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）一 笨氧基’鹵-(ν6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）一苯氧基，鹵—C3_ 8-環烧氧基（烯氧基）-苯氧基，鹵—C3_8-環烷基（烯基）—C16 — #烧氧基（烯氧基/炔氧基）-苯氧基，（V6-烷基（烯基/炔基） 胺基-苯氧基，二—（c^-烷基（烯基/炔基））胺基-苯氧基， Ci_6-纟元基（炸基/快基）-C0-NH-苯氧基和Ch-烧基（烯基/炔 基）-磺醯胺-苯氧基。 “鹵--烷基（烯基/炔基），，一詞表示c^-烷基（烯基/ 炔基）是經一個或多個鹵素原子取代的，包括（但非限制於） 三氟甲基和3，3，3-三氟-1-丙基。類似地，鹵-c3_8-環烧 基（烯基）表示C3_8-環烷基（烯基）是經一個或多個齒素原子 取代的，和“ A -苯氧基”表示苯氧基是經一個或多個鹵素原 子取代的。 “胺基-(^_6_院基（烯基/快基）” 一詞表示Ci_6-烧基（烯 基/炔基）是經一個胺基取代的，包括（但非限制於）1-胺基 -2 -甲基-丙-1-基和1-胺基-3-甲基-丁-1-基。類似地，胺 基一 [3-8-環烧基（烯基）表示C3_8-環烧基（浠基）是經一個胺 基取代的，和胺基-C3_8-環烷基（烯基烷基（烯基/炔 基）表示中C3_8-環烧基（浠基）是經一個胺基取代的之C3_8- 146 200808296 環烷基（烯基Xu-烷基（烯基/炔基）。 在c3_8-環烷基（稀基-烧基（浠基/炔基），c3_8-雜 環烷基（烯基烷基（烯基/炔基），-烷基（烯基/炔 基）-C3_8-雜環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基），芳基-Cl-6 -烧基（你基/快基）’芳基環烧基（稀基）’芳基-C3-8-環烧基（稀基）-Ci_6 -烧基（烯基/炔基）’芳基-C3__8 -雜 環烷基（烯基），雜芳基-C^-烷基（烯基/炔基），雜芳基-C3-8 -環烧基（烤基）’雜芳基- C3_8-環烧基（烤基）-〇卜6-院基 ^ (烯基/炔基），鹵-c3_8-環烷基（烯基）-(ν6-烷基（烯基/快 基）’鹵-Cu -烧基（稀基/快基）_匸3-8-雜環烧基（稀基 烷基（烯基/炔基），（^_6-烷氧基（烯氧基/炔氧基），c3_8-環 烷氧基（烯氧基），C3_8-環烷基（烯基烷氧基（烯氧基 /炔氧基），C3_8-雜環烷氧基（烯氧基），C^-烷氧基（烯氧 基/炔氧基）-(ν6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷氧基（烯氧 基）-cv6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯基）-(v「烷氧 基（烯氧基/炔氧基烷基（烯基/炔基），鹵-(V「烷氧 基（烯氧基/炔氧基），鹵-c3_8-環烷氧基（烯氧基），鹵-c3_8 -環烧基（稀基）-Ch -烧氧基（烯氧基/炔氧基），胺基-Ch -烷基（烯基/炔基），胺基-c3_8-環烷基（烯基），胺基-c3_8-環烷基（烯基）-(V6-烷基（烯基/炔基），r7nh-(v6-烷基（烯 基/炔基），C〗-6-烷基（烯基/炔基）胺基，二-(Cn-烷基（烯 基/炔基））胺基，Ch-烷基（烯基/炔基）- CO-NH-，<ν6-烷 基（烯基/炔基）-磺醯胺（^_6-烷基（烯基/炔基）-苯氧基， C3_8-環烷基（烯基）-苯氧基，C3_8-環烷基（烯基）-Cy-烷基 147 200808296 (烯基/炔基）-苯氧基，鹵-苯氧基，鹵-Cn-烷基（烯基/炔 基）-本氧基’鹵-C3-8-環烧基（稀基）-苯氧基’鹵-C3-8-環 烷基（烯基）--烷基（烯基/炔基）-苯氧基，c3_8-雜環烷 基（_基）-苯氧基，Ch-烧基- C3_8 -雜環烧基（烯基）-苯氧 基’ c^-烷氧基（烯氧基/炔氧基）—苯氧基，c3_8-環烷氧基 (烯氧基）-苯氧基，C3_8-環烷基（烯基烷氧基（烯氧 基/炔氧基）-苯氧基，鹵-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-苯 氧基’鹵-c3_8-環烷氧基（烯氧基）一苯氧基，鹵一 c3_8-環烷 #基（烯基）-Cy烷氧基（烯氧基/炔氧基）-苯氧基，(^_6-烷 基（烯基/炔基）胺基-苯氧基，二—（Cn-烷基（烯基/炔基）） 胺基-苯氧.基，Cu-烷基（烯基/炔基）—C0-NH-苯氧基和Cu-烧基（稀基/炔基）—磺酿胺-苯氧基等名詞中，“C16一烧基（浠 基/炔基）”，“c3_8-環烷基（烯基），，，“c3_8-雜環烷基（烯基），，， “芳基”，“雜芳基，，，“画-Ch-烷基（烯基/炔基），，，‘‘鹵-c3_8-環烧基（烯基“鹵-苯氧基，，，“胺基_Ci6 —烷基（烯基/炔 基广，“胺基—C3-「環烷基（烯基），，和“胺基-C3_8-環烷基（烯 基）Ch-〗元基（細基/快基）”是如上所定義者。 任何的c^6-烧基（烯基/炔基）（單獨提到或作為其它較 大取代基的一部份時）互不關地包含1，2，3，4，5或6 個碳原子。 任何-烷基（烯基/炔基）單獨提到或作為其它較大 取代基的一部份時）互不相關地包含1，2，3，4，5，6，7 或8個碳原子。 任饤C3__8 -環烧基（細基）單獨提到或作為其它較大取 200808296 或8個 代基的一部份時）互不相關地包含3, 4, 5, 6， 碳原子。 任何院基（烯基）單獨提到或作為其它較大取 二二部份時）互不相關地包含2’3,4,5,6或7個 石反原子和1或2個雜原子。 任何芳基單獨提到或作為其它較大取代基的_部份時） 互不相關地包含5，6，7，8，9或1〇個碳原子。 *任何雜芳基單獨提到或作為其它較大取代基的—部份 時）互不相關地包含5, 6, 7, 8, 9或10個選自！，2, 3, 丄子5，6，7, 8或9個碳原子和卜2，3或4個雜原子之 在本發明的另—具體實例中，以下定義適用於式7: 4隹原子” 一詞代表一氮，氧或硫原子。 鹵素”意指氟，氯，溴或碘。“ _，，意指鹵素。 “鼠基”表示 C^N , 其是經由碳原子連接至該分子的其餘部份。 “Ch-烷基（烯基/炔基）”意指^「烷基，c^ —烯基或 ◦2-6-块基。 C1-6烧基一词代表一支鏈的或不含支鏈的烷基，具 有k 1至6個碳原子，包括（但非限制於）甲基，乙基，丙 卜基，丙一2一基，2一曱基-丙-卜基，2-曱基-丙-2-基，2， 2 -甲基-丙-卜基，丁小基，丁一2一基，3一甲基一丁—卜基， 3曱基··丁-2-基，戊+基，戊—2一基，戊—3一基，己—i-基， 149 200808296 己~2_基和己-3-基。 “C2-6-烯基”一詞代表一支鏈的或不含支鏈的烯基，具 有從2至6個碳原子和一個雙鍵，包括（但非限制於）乙稀 基，丙烯基，和丁烯基。 “C2_6-炔基”一詞代表一支鏈的或不含支鏈的炔基，具 有從2至6個碳原子和一個三鍵，包括（但非限制於）乙炔 基，丙炔基和丁炔基。 ‘ ％_8-烧基（烯基/炔基），，一詞意指（：卜8-烷基，c2_8-烯 基或C2-8-快基。 “C〗 — 8-烷基”一詞代表一支鏈的或不含支鏈的烷基，具 有從1至8個碳原子，包括（但非限制於）甲基，乙基，丙 +基，丙-2-基，2-甲基―丙q—基，2一甲基—丙一2-基，2， 2- —甲基-丙-1-基，丁—丄一基，丁—2 一基，3一甲基—丁-卜基， 3- 甲基-丁-2-基，戊-卜基，戊—2一基，戊一3一基，己—丄—基， 2-甲基-4 4-二甲基-戊-1 -基和庚-1- 己-2-基 基。 己-3-基
C2-8烯基一判代表一支鏈的或不含支鏈的烯基，具 有從2至8個碳原子和—個雙鍵，包括（但非限制於）乙稀 基，丙烯基，和丁烯基。 “C2-8 —炔基”一詞代表一支鏈的或不含支鏈的炔基，具 有伙2至8個碳原子和一個-私 ^ ^ ., 1固二鍵，包括（但非限制於）乙炔 基，丙炔基和丁炔基。 環烷基（烯基），，_ 稀基。 詞表示C3-8-環烷基或c3_8 一環 150 200808296 3'8'環烧基”―詞表示—單環的或雙環的碳-3至8個碳原子，包括(但非限制於)環丙基：'t 己基，雙環庚基像2-雙環[2·2.η庚基。 《戍基，核 3至tr㈣基”―詞表示—單環的或雙環的碳環，具有 和環己稀Γ。原子和一個雙鍵，包括（但非限制於）環戊婦基 雜環烤Y。雜環㈣„)，，_„指^雜環料或w 匸3-8~雜環院基”一詞表示一輩淨的七雔^ I中爷产θ丄。 J衣了早％的或雙壤的環系統， 八°〆衣疋由3至8個選自2-7個碳原子和i或 相關選自氮，氧和硫原子 — ,,,.B L τ之料所形成。C3_8-雜環烷基的 喃。疋°各院，風雜環庚烧’嗎琳"底0 定"底嗪和四氫呋 :w雜環烯基”一詞表示一單環的或雙環的環系統， 具:個雙鍵，其中該環是由3至8個選自2_?個碳原子和 "或2個互不相關選自氮’氧和硫原子之雜原子的原子所 =成。c3_8-雜環稀基的例子是二氫対，二氫 噻吩。 4 當C3_8-雜環烧基（烯基）包括氮時，則CH一雜環烧基（烯 基）是經由該雜環的碳原子或氮原子連接至該分子的其餘 部份。 當C3_8-雜環烧基（烯基）不包括氮時，貝 基(稀幻是經由該雜環的碳原子連接至該分子 ； 份0 /、’、口丨 151 200808296 “鹵—Cl-「烷基（烯基/炔基），，一詞表示（^_6-烷基（烯基/ 炔基）是經_素取代的，包括（但非限制於）三氧甲基。 類似地，“鹵一 (：3_「環烷基（烯基），，表示c38-環烷基（烯 基）是經i素取代的，包括（但非限制於）氯環丙烷和氯環 己烧。 類似地，“i_C3_8-環烷基（烯基）-Cl_6—烷基（烯基/炔 基）”表示鹵-C3_8-環烷基（烯基）是經由Cl_6-烷基（烯基/炔 基）連接至此分子的其餘部份。
’’Cl-6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）” 一詞表示Cl_6-烷基（烯 基/炔基）是經由一氧原子連接至該分子的其餘部份。 類似地，“C3-8-環烷氧基（烯氧基），，表示C38 —環烷基（烯 基）是經由一氧原子連接至該分子的其餘部份。 在“C3_8-環烷基（稀基-烷基（烯基/炔基），，，“芳基 -Ck烧基（烯基/炔基），，，“芳基環烷基（烯基），，，‘‘芳 基-Ch-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基）”，“C38 一雜 環烧基（烯基「烷基（烯基/炔基），，，“Ch—烷基（烯基/ 炔基）-〇3_8-雜環烧基（稀基）—c1-6-烧基（烯基/快基），，，‘‘雜 芳基-C1-6-烧基（烯基/炔基“雜芳基-c3_8-環烷基（烯 基）’雜务基-C3_8-環烧基（烯基）—c1-6-烧基（浠基/炔 基）”，“NR4R5-(V6-烧基（稀基/炔基），，，“NR4R5-c3 8—環烷基 (烯基）’ NR R -C3_8-環烧基（烯基）-Ci_6-烧基（稀基/炔 基）”，“C3_「環烷基（烯基烷氧基（烯氧基/炔氧基），，， “C〗 — 6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）-ci 6—烷基（烯基/炔基），，， “Cy環烧氧基（烯氧基）—Cl_6—烷基（烯基/炔基），，和“ C38 一環 152 200808296 烷基（烯基）—Cl—6〜烷氧基（烯氧基/炔氧基）--烷基（烯基 /炔基）中，ck烷基（烯基/炔基），，，“c3_8-環烷基（烯 基）’芳基’ “C3-8 —雜環烷基（烯基），，，“雜芳基，，’ ‘‘(：卜6一 k氧基（稀氧基/炔氧基），，和“ hi-環烷氧基（烯氧基），，等詞 是如上所定義者。 雜芳基 词代表單環的或雙環的雜芳香系系統，選 自匕δ下列組成的族群：°比°定，售吩，吱喃，u比洛，吼ϋ坐， 三唑，四唑，噁唑，咪唑，噻唑，苯並呋喃，苯並噻吩和 吲哚。 芳基一詞表示單環的或雙環的芳香系的系統，選自包 含下列組成的族群··苯基和萘基。
送擇性级取代的芳基-c^-烧基（浠基/炔基），，一詞表 示其中芳基是選擇性經取代的的芳基-C16-烷基（烯基/炔 基）’像經1 ’ 2或3個選自包含下列組成的取代基互不相 關地取代的：i素，氰基，Cl6 —烷基（烯基/炔基），c3_8—環 烧基（烯基）’（：3_8-環烷基（烯基）—c^-烷基（烯基/炔基）， 鹵烧基（烯基/炔基），鹵-c3_8-環烷基（烯基），鹵一 c3_ 「環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基），C^-烷氧基（烯氧 基/炔氧基）’ C3_8-環烷氧基（烯氧基）和c3_8-環烷基（烯 基）-C^-烷氧基（烯氧基/炔氧基）。 類似地’“選擇性經取代的芳基-c3_8_環烷基（烯基），，表 示其中芳基是選擇性經取代的芳基-c3_8-環烷基（烯基）， 像經1 ’ 2或3個選自包含下列組成的取代基互不相關地 取代的：i素，氰基，Cn-烷基（烯基/炔基），C3_8-環烷基 153 200808296 (烯基），c3_8-環烷基（烯基）-Ch-烷基（烯基/炔基），鹵-Ch-烧基（稀基/快基），_-C3-8 -環烧基（細基）’ C3_8- 環烧基（浠基）-Ch-烧基（烯基/炔基）’ Ch -烧氧基（稀氧 基/炔氧基），c3_8-環烷氧基（烯氧基）和c3_8-環烷基（烯 基）-Ci-6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）。 類似地，“選擇性經取代的芳基-c3_8-環烷基（烯基）一 c^-烷基（烯基/炔基）”表示其中芳基是選擇性經取代的芳 基_C3_8 -壞烧基（稀基「烧基（稀基/快基），像經1，2 ^ 或個選自包含下列組成的取代基互不相關地取代的：_ 素，氰基，（V6-烷基（烯基/炔基），c3_8-環烷基（烯基），c3_8-環烷基（烯基Xu-烷基（烯基/炔基），鹵一 -烷基（烯基 /炔基），鹵-C3_8-環烷基（烯基），鹵—c3_8-環烷基（烯基）-Ch-烧基（稀基/炔基），（^_6-烧氧基（浠氧基/炔氧基），c3_ 8-環纟元氧基（烯氧基）和C3_8-環烧基（稀基）—c1-6-烧氧基（烯 氧基/炔氧基）。
在本發明的另一具體實例中，以下的定義適用於式8: “雜原子”一詞代表一氮，氧或硫原子。 “ i素”意指氟，氯，溴或碘。“ _，，意指鹵素。 “氛基”表示 C=N , 其疋經由奴原子連接至該原子的其餘部份。 “胺基”表示NH2’其是經由氮原子連接至該分子的其 餘部份。
Ci-β-烧基（沐基/炔基）” 一詞表示Cl 6 —烧基 154 200808296 基或c2_6-炔基。 烧基’’一詞代表一支鏈的或不含支鏈的烷基，具 有k 1至6個碳原子，包括（但非限制於）曱基，乙基，丙 -卜基’丙-2-基，2—甲基—丙一卜基，2一甲基—丙—2-基，2， 2- 二甲基-丙—卜基，丁一i-基，丁 _2 一基，3一曱基一丁一工一基， 3- 甲基-丁-2-基，n —基，戍—2_基，戍—3 —基，卜基， 己-2-基和己-3-基。
“C2 — 6-烯基’’詞代表一支鏈的或不含支鏈的烯基，具有 從2至6個碳原子和一個雙鍵，包括（但非限制於）乙烯基， 丙烯基，和丁 ；!：希基。 “C2 — 6-炔基’’一詞代表一支鏈的或不含支鏈的炔基，具 有從2至6個碳原子和一個三鍵，包括（但非限制於）乙炔 基，丙炔基和丁炔基。 “Cho-烧基（烯基/炔基），，一詞意指烷基，c2_10-稀基或〇2-ΐ〇"·快基。 “Cido-烧基”一詞意指一支鏈的或不含支鏈的烧基，具 有從1至10個碳原子，包括(但非限制於)甲基，乙基， 丙-：1-基，丙-2-基，2-曱基-丙-1-基，2-甲基—丙—2一基， 2，2-二甲基-丙-1-基，丁-1-基，丁- 2-基，3 -甲基-丁-1-基，3 -甲基-丁- 2-基’戊-1-基，戊-2-基，戊-3-基，己-1-基，己―2-基，己-3-基，2 -曱基-4，4-二甲基—戊基 和庚-1 -基。 “C2_1G-烯基”一詞代表一支鏈的或不含支鏈的烯基，具 有從2至1 0個碳原子和一個雙鍵，包括（但非限制於）乙 155 200808296 烯基，丙烯基，和丁烯基。 “c2，-炔基”-詞代表一支鏈的或不含支鏈的炔基，具 ::2至i。個碳原子和一個三鍵，包括(但非限制：)： 炔基，丙快基和丁炔基。 “C3_「環烷基（烯基），，意指c 環 3-8衣^兀基或C3 —8-環烯基。 “環烧基詞表示—單環的或雙環的碳環，具有 3至8個碳原子，包括（但非限制於）環丙基，環戍基/，、環
己基’雙環庚基像2-雙環[2·2·1]庚基。 單環的或雙環的碳環，具有 包括（但非限制於）環戊烯基 “C3_8-環烯基”一詞表示一 3至8個碳原子和一個雙鍵， 和環己烯基。 “函-C"-燒基（烯基/块基）”一詞表* Cm基（稀基/ 炔基）是經i素取代的，包括（但非限制於）三氟甲基。 “齒-Cw烷氧基（烯氧基/炔氧基），，一詞表示烷氧 基(烯氧基/炔氧基)是經鹵素取代的，包括(但非限 三氟曱氧基。 ' 類似地，“Ch-環烷基（烯基），’表示c _環烷美 基）是經i素取代的，包括（但非限制於）氯環丙烧和 己烷。 6 "類似地，“函-Ch-環烷氧基（烯氧基），，表示C38_環烷 氧基(烯氧基)是經-素取代的，包括(但非限制於)氣環丙 氧基和氯環己氧基。 颏似地，“鹵—Ch —環烷基（烯基）—CK烷氧基（烯氧基 /炔氧基）”表示_-c3_8-環燒基（烯基）是經由Ci—「烧氧基 156 200808296 (浠氧基/快氧基）連接至該分子的其餘部份。 ’’C^-烷氧基（烯氧基/炔氧基），，一詞表示Ci 6-烷基（烯 基/炔基）是經由氡原子連接至該分子的其餘部份。 類似地，“Ch-環烷氧基（烯氧基），，表示c3 8_環烷基（烯 基）是經由氧原子連接至該分子的其餘部份。 芳基’表示單環的或雙環的芳香系環，選自包含下列 組成的族群：苯基，萘基，噻吩，呋喃，苯噻吩和苯並呋 喃。 Φ “、 選擇性經取代的芳基_Ci_6_烷基（烯基/炔基），，一詞表 示其中芳基是選擇性經取代的芳基烷基（烯基/炔 基），像經1，2或3個選自包含下列組成的取代基互不相 關地取代的：i素，氰基，Cu-烷基（烯基/炔基），C3 8一環 烧基（烯基），C3_8-環烷基（烯基-烷基（烯基/炔基）， 烷基（烯基/炔基），鹵-c3_8-環烷基（烯基），鹵一 c3_ 8-環烧基（烯基hCn-烷基（烯基/炔基），Ck烷氧基（烯氧 _ 基/炔氧基），C3_8-環烷氧基（烯氧基）和c3_8_環烷基（烯 基）-(ν6-烷氧基（烯氧基/炔氧基）。 類似地，“選擇性經取代的芳基，，表示其中芳基是選擇 性經取代的芳基，像經1，2或3個選自包含下列組成的 取代基互不相關地取代的：_素，氰基，Ci_6-烷基（烯基/ 炔基），C3_8-環烷基（烯基），C3_8-環烷基（烯基）-Ck烷基 (烯基/炔基），鹵-Cps-烷基（烯基/炔基），鹵-C3_8-環烷基 (少布基）’鹵-〇3-8-壞烧基（細基）- -院基（稀基/快基）， 烷氧基（烯氧基/炔氧基），c3_8-環烷氧基（烯氧基）和 157 200808296 C3_8-^烷基（烯基烷氧基（烯氧基/炔氧基）。 在“C3_8-環烷基（烯基）-Ci 6—烷基（烯基/炔基），，，“芳基 -Ci-「烷基（烯基/炔基），，和“c^8 —環烷基（烯基烷氧 基（烯氧基/炔氧基）”等名詞中，“C16_烷基（烯基/炔基），，， “C3-8-環烷基（烯基“芳基，，和“Ci —6_烷氧基（烯氧基/炔氧 基）”是如上所定義者。 本發明涵蓋前述具體實例的任何組合，以及前述具體 實例及本發明任一範轉的組合。
本發明的鹽較佳地是藥學上可接受的鹽類。此鹽類包 括藥學上可接受的酸加成鹽類，藥學上可接受的金屬鹽 類，銨和烷基化的銨鹽類。 本發明藥學上可接受的鹽類較佳地是酸加成鹽類。本 發明的酸加成鹽類較佳地是本發明化合物和一非毒性酸所 形成的藥學上可接受的鹽類。酸加成鹽類包括無機酸及有 機酸的鹽類。 適當無機酸的代表例子包括氫氯酸，氫漠酸，氫碘酸， 硫酸，胺績酸，鱗酸和硝酸和類似物。適當有機酸的代表 性例子包括曱酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯 甲酸，肉桂酸，檸檬酸，富馬酸，乙二醇酸，乳酸，順丁 烯二酸，經基丁二酸，丙二酸，扁桃酸，乙二酸，苦味酸， 丙酮酸，水揚酸，丁二酸，乙烷磺酸，酒石酸，抗壞血酸， 雙羥萘酸，葡萄糖酸，檸康酸，天門冬氨酸，硬脂酸，棕 櫚酸，EDTA，乙二醇酸，ρ-胺基苯甲酸，谷氨酸，雙-甲 撐水楊酸，曱烧磺酸，乙烷磺酸，衣康酸，苯磺酸，ρ-曱 158 200808296 苯石黃酸，茶驗乙酸 驗和類似物 括列於 以及the 8-_化茶鹼，例如8-溴茶 。其它藥學上可接受無機或有機酸加成鹽類包 Phann· Sci· 1977, 66, 2之藥學上可接受的 鹽類，在此併入本發明作為參考。 金屬鹽的例子包括鋰，，鉀，鎂鹽和類似物。
銨和烷基化的銨鹽的例子包括銨，甲基—，二甲基一， 三甲基-，乙基-，羥基乙基—，二乙基—，n 一丁基—，第二一 丁基-，第三-丁基―，四甲基銨鹽和類似物。 也是樂.學上可接受酸加成鹽為本發明化合物可形成的 水合物。 本發明的化合物可具有一個或多個不對稱中心，且本 發明的範圍包括任何的光學異構物（單離狀態，純或部份 純化光學異構物或其消旋混合物）。 士再者’當分子内存在—個雙鍵或完全或部份飽和環系 統時’可形成幾何異構物。本發明的範圍也包括任何幾何 異構物（單離狀態’純或部份純化的幾何異構物或其混合 物）。同樣地，具限定旋轉鍵的分子可形成幾何異構物，這 些也包括於本發明的範圍内。 。 者 二本啦明的化合物可存在不同的互變異形式， 且本發明化合物能夠形成的任何互變異形式也包括 明的範圍内。 、 本發明的化合物可以非溶劑合物及溶劑合物的型式存 象火乙醇和類似物。一般而言，溶劑合物型式被 視為相等於本發明目的之非溶劑合物型式。 159 5 200808296 消旋型式能以習知的方法解析為光學對映體，例如， 以光學活性酸分離其非鏡像立體異構物鹽，和以鹼處理釋 放出光干活性胺化合物。另一種解析消旋體為光學對映體 的方法是以光學活性基質層析。本發明的消旋化合物也可 解析成其光學對映體d_或卜(酒石酸鹽’扁桃酸鹽或 樟腦磺酸鹽）鹽的部份結晶。本發明的化合物也可由形成 非鏡像立體異構物衍生物而解離。 其它此項領域内熟知光學異構物的解離方法也可使 用。此方法包括那些由j· Jaques，Α· c〇Uet* s· WUen 於 “Enantiomers ， Racemates ， and Res〇luti〇ns” ， J〇hn Wiley 和 Sons，New York (1981)所討論者。 光學活性化合物也能由光學活性起始物質製得。 本發明也包括本發明化合物的前藥，其在施與後變成 樂理活性成份前經新陳代謝的程序化學轉化。 本發明也關於一種藥學組成物。本發明的化合物或其 鹽類可是單獨施與或和藥學上可接受的載體或稀釋劑配合 施與（單一或複合劑量）。本發明的藥學組成物可和藥學上 可接受的載體或稀釋劑，以及任何其它習知辅藥及傳統技 藝的賦形劑配方使用，像揭示於Remington : The Science and Practice of Pharmacy，19 Edition，Gennaro，Ed·，
Mack Publishing Co·，Easton，PA，1 995 的物質。 此藥學組成物可特別調配成適於任何適當途徑的施 與，像口服，直腸施與，經鼻施與，經肺施與，局部施與（包 括口腔内和舌下施與），經皮，蜘蛛網膜下腔，腹腔内， 160 200808296 陰道和不經腸施與（包括皮下，肌肉内，椎管内，靜脈和 皮層内），口服途徑是較佳的。較佳的途徑將依據須被治 療患者的一般狀況和年齡，須治療疾病或不適的本質，及 選擇的活性成份而定。 由組合本發明的化合物及藥學上可接受載體所形成的 藥學組成物可以適於所揭示施與途徑之各種劑量型式方便 地施與。&配方可方便地以藥學技術領域内熟知的方法呈 現單位劑量型式。 本發明的化合物一般是以游離成份或其藥學上可接受 的鹽利用。其中一個例子是具游離鹼利用性之化合物的酸 成疏m纟發明的化合物包含一游_驗時，I以傳統方 式’以藥學上可接受的酸的化學相等物處理本發明游離鹼 的溶劑或㈣液製得的鹽類。代表性例子是如以上所述
適用於口服之藥學組成物可是固態或液態。適用於口 服施與：固態劑量型式包括如膠囊，藥片，糖衣丸，藥丸， Μ樂粉，樂粒和小藥片，如以藥粉或小藥片的型式置 :硬明膠膠囊，或如片劑或錠劑的型式。假使適當的，適 你口服靶與的藥學組成物可以塗覆物製備，像腸衣塗覆 或“b依據此項技術領域内熟知的方法調配成能控制 6 欧成伤的形式’像持續或延長釋放。適於Π服施與 的液體劑量型式白# 1 ^ 式〇括如洛液，乳液，懸浮液，糖漿和清藥 酒0 本發明適於 服施與的配方可以不連續單位劑量型式 161 200808296 存在，像膠囊或藥片，其中每—個包含預定量的活性成份， 及適當的賦形劑。再者，適於口服的配方可是粉體或藥粒， 溶液或懸浮液（於水溶液或非水溶液），或油溶水，或水溶 油液體乳液型式。 適當的藥學載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑，滅菌 水溶液和各種有機溶劑。固體載體的例子是乳糖，白土 = alba)，蔗糖，環狀糊精，滑石，明膠，瓊脂，膠 N =歡鎂硬知酸酯，硬脂酸，纖維素的低級烧基醚， ' 馬鈴薯炎粉，樹脂和類似物。液體載體的例子 疋糖桌’化生油’橄欖油，磷脂類，脂肪酸，脂肪酸胺， 聚氧乙烯和水。 -或稀釋^可包括任何此項技術領域内熟知的持續 釋放物質，像甘油基單硬脂酸醋或甘油基二硬脂酸醋（單 獨使用或和蠟混合）。 假使佐藥或添加劑可和活性成份共容的，則可使用用 於此目的的佐藥或添加劑，像染色劑’芳味劑，防腐劑。 固體載體的量是可變化的，但通常從約25毫克至約丄 克。 則此製備物可是糖漿，乳液，軟 ，像水溶液或非水溶液懸浮液威 假使使用液體載體， 明膠膠囊或滅菌注射液體 溶劑。 傳上二由昆合活性成份及一般佐劑或稀释劑，接著以 傳、、先製紅機器壓合製得。 用於非經腸施與的藥學組成物包括滅菌可注射水溶浪 162 200808296 和非水溶液，懸浮液，或乳液以及使用前可和滅菌注射溶 液或分散液重組再生的滅菌藥粉。保管的可注射配方也在 本發明的範圍之内。 對於非經腸施與，可使用本發明化合物的溶液，其可 為，菌水溶液，丙二醇水溶液，維他命E水溶液或芝麻油 或花生油。假使需要，此水溶液必須適當的緩衝，且液體 稀釋劑首先以足夠的鹽水或葡萄糖使其等 特別適於靜脈注射，肌肉内㈣，皮下注射和腹膜内 所使用的滅菌水溶液介質易於以此項技術領域内熟知標準 方法製得 下 用於注射的溶液可由溶解活性成份和可能的添加劑於 注射用溶劑的一部份，較佳地是滅菌水，調整溶劑至所欲 的體積，殺菌及填充至一適當的安瓿或小瓶中。任何方便 地用於此領域的適當添加劑皆可加入，像浸透壓試劑，防 腐劑’抗氧化劑，等。 其它適當施與型式包括栓劑，噴霧劑，藥膏，乳液， 旋膠體，吸入劑，皮膚貼布，殖入體等。 口服劑量範圍從約0.001至約1〇〇毫克/公斤體重/ 每天，較佳地從約0·01至約50毫克/公斤體重/每天，和 更佳地從約0· 05至約10毫克/公斤體重/每天，施與劑量 為—次或多次劑量’像i至3劑。正確的劑量將依據施與 途徑，模擬，需要治療患者的性別，年齡，體重及總體 狀況，需要治療疾病或不適的本質及嚴重度，和需要治療 疾病的任何併發症和其它對於熟悉此項技藝者是明顯$因 163 200808296 素而決定。 此配方可方便地以此項技術領域内熟知的方法製成單 位劑量，基本適於每天口服一次或多次，像3次的單位劑 量型式可包含從0.01至約1〇〇〇毫克，像約〇 〇1至ι〇"〇 毫克，較佳地從約0.05至約5〇〇毫克，和更佳地從約〇.5 毫克至約200毫克。
對於非經腸途徑，像靜脈内，*蛛網膜下腔，肌肉内 和類似的施與，基本劑量是為口服施與劑量的約一半。 本發明處方的基本例子為如下： 1)含本發明化合物5.0毫克的藥片，以游離驗計算： 本發明的化合物 5 0毫克 乳糖 60毫克 玉米殿粉 3 0毫克 羥基丙基纖維素 2·4毫克 微結晶纖維素 1 g · 2毫克 父聯緩甲纖維素鈉，A型式 硬脂酸鎂 〇. 84毫克 2)含本發明化合物〇.5毫克的藥片 本發明的化合物 〇· 5毫克 2.4毫克 以游離鹼計算： 乳糖 46· 9毫克 玉米澱粉 23· 5毫克 聚維酮 1 · 8毫克 微結晶纖維素 n 4亳克 164 200808296 交聯羧甲纖維素鈉，A型式 1. 8毫克 硬脂酸鎂 0. 63毫克 3)每毫升糖漿含有： 本發明化合物 2 5毫克 山梨糖醇 500毫克 羥基丙基纖維素 15毫克
丙三醇 50毫克 甲基-帕拉膠 1毫克 丙基-帕拉膠 0.1毫克 乙醇 0. 005毫升 芳香劑 0. 05毫克
糖精鈉 0. 5毫克 水 加至1毫升mL 4)每毫升注射溶液包含： 本發明化合物 0. 5毫克 山梨糖醇 5. 1毫克 乙酸 0. 05毫克 糖精鈉 0. 5毫克 水 加至1毫升 實驗部份 在以下敘述中，提供了 7個科學證據的實例證明本發 明。所有的發現皆是前所未見的，亦即，從沒發現所述物 165 200808296 質顯示類似的結果。 實例1.電流生理學，大鼠 文獻建議在大鼠腹側背蓋區（VTA )自發性活性多巴胺神 經元，即中邊緣系統的抑制可計算化合物的抗精神病潛能 (Chiodo and Bunney 1983，J· Neurosci·，5, 2539-2544 )。 在此中邊緣系統中，所有臨床使用的抗精神分裂病藥物 (neuroleptics)起先增加多巴胺神經元的點火率（Tung等 人，1991，J. Neural Transm· Gen Sect· ，84(1-2)， 53-64，）。長期施與藥物後’抗精神分裂病藥物最後（3 一 4 生期治療後）降低點火率至低於治療前的水平（Sr s f e 1 d七 1 992，Synapse，10，25-33 ; White 和 Wang 1983，Science， 221，1054-1 05 7)。此對於多巴胺神經元的抑制效果（據信 是由一退極化封鎖調解）對抗精神分裂病藥物的抗精神病 效果非常顯著（Grace 和 Bunney 1 986，J. Pharmacol. Exp
Ther_ 238，1092-1100)。因此可推論一可引起中邊緣多 巴胺神經元自發性點火率急劇降低的化合物能夠期望具快 速反應抗精神病潛能的效果。在齧齒目動物VTA之da神 經元中存在KCNQ亞元已充份資料書面化，但其功能是未 知的（Saganich 等人 2001，J· Neurosci· 21(13)4609-4624 ; Cooper 等人 2001 ， J. Neurosci· ， 21(24)9529〜 9540)。因此在體内探討是否KCNQ開放劑能夠急劇的抑制 VTA之DA神經元的自發性活性。 標—的物使用雄性 Wistar 鼠（Harlan ， The Netherlands)，重量270-340克。這些動物養在一 12小 166 200808296 日寸光Τΰ /黑暗週期及控制在室内溫度（21土2。〇和溼度 (55 土 5%)的條件下，可隨意進食及飲水。 a貝驗龟^.經腹膜注射水化氯醛（400毫克/公斤）麻醉 大机。然後插入大腿靜脈導管補充麻醉注射液（100毫克/ 么斤）和藥物的施與。然後將動物固定在立體定向儀 (SteFeQtaXic frame) ’曝露出頭骨，及在腦的腹側蓋區中 錶孔（〇· 5 X 〇· 5公分）。細胞外之單細胞記錄使用由玻 璃毛細管拉出的電極進行和填充入2%滂胺天藍 Sky Blue)(洛於2 M NaCl)。電極的尖端在顯微控制下打 破產生2· 〇 - 8· 0 ΜΩ的阻抗（135 Hz)，然後將電極以 下述座標放下至大腦中（使用水力微型硬碟機）：計㊀卵&的 背面5.5 — 5.0 mm;中線的側邊〇·5 一 〇·9 _ 。增強細 胞外的作用電位，在一示波器及監聽器上辨別和監視。收 集辨別波峰和使用一 Spike 2軟體（Cambridge Electronic Design Ltd.，Cambridge，UK)在一連接至 CED 14〇1 界面 單元（（Cambridge Electronic Design Ltd.))之以 pc-為 基礎的糸統上分析。假没多巴胺神經元基本上可於大腦表 面下7·0- 8.5 mm發現，其特徵為（1)緩慢及不規則的 點火圖形（0. 5 - 1 0 Hz )，和（2)三相作用電位，一個主 要的正電位’一個負電位’接者一個極小的正電位，總共 持續時間 > 2· 5 ms (Bunney 等人 1 973，J. Pharmacol. Exp.
Then ， 185 ， 560-571·)。 化合物的施與·當獲得穩定的點火頻率時，立刻經由 靜脈注射複合劑量的N-(2-胺基-4-(4 -氟苯甲基胺基）一苯 167 200808296 基）氨基曱酸乙基酯（劑量範圍〇· 3 —6. 0毫克/公斤；體積 範圍0· 15-1· 0毫升/公斤）’ 環戊基一n一（2，6-二甲基一4一 嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺（劑量範圍〇·〇3_〇·3毫克/公斤； 體積範圍〇·1-1·0耄升/公斤）或Ν一（2，6 -二甲基-4-嗎琳一 4-基-苯基）-3，3-二曱基-丁醯胺（劑量範圍〇· 〇3一〇· 5毫 克/公斤；體積範圍0.12-1.0毫升/公斤），每一次注射間 隔至>、3刀麵。這些靜脈注射劑量和皮下注射劑量〇 一 1 〇 亳克/公斤相符。 氣藥物效果是由統計比較第一次藥物施與前 ^基礎線）2-3分鐘計算得平均點火率及由最大藥物效果至 =60秒計算得的平均點火率計算而得。數據是由單因子 變異數分析（〇ne-way AN(3VA)，接著&㈤如士職-Keuls事後檢驗統計分析。小於u5的p_值被為有意義 基）—^^由表1可看出’ N〜（2-胺基-4-(4-氟苯甲基胺 ^苯基）氨基曱酸乙基酯，2-環戊基-N-(2，6-二曱基- 4嗎4木一4 —其"-贫坡、 土 —本基）—乙醯胺，和N-(2，6-二曱基-4-嗎啉-基-笨基）—3， ^ 0 一甲基—丁醯胺皆是有意的，且劑量依 賴的抑制麻醉 胞點火。 的反應。 表1.化 果。 奸大既w劇服用化合物後於VTA自發性DA細 精神病潛能 此貢料能支持這些化合物具有快速抗 合物對麻醉大鼠VTA中自發性DA細胞點火的效 168 200808296
累積劑量 (毫克/公 斤） N - (2-胺基-4-(4-氟苯甲基胺基)-苯基）氨基甲酸 乙基酯 2-環戊基-N-(2， 6-二甲基-4-嗎啉 - 4-基-苯基)-乙 醯胺 N-(2,6-二甲基-4-嗎琳-4_基-苯基)-3，3-二甲基-丁醯 胺 0 (載體） 97.5 ± 1.2 (6) 97· 8 士 0. 7 (8) 97.5 ± 0.8 (10) 0. 03 95.1 ± 1.9 (4) 89. 8 土 4. 5 ⑸ 0.1 88. 2 ±2. 8 ⑸* 81.0 ±4.0 ⑸** 0. 25 74.1 ± 6. 3 ⑷*** 0.3 95· 4 士 5· 0 (4) 74. 6 ± 3. 6 ⑷*** 0.5 68.1 ± 6. 0 ⑷綱 0.6 64.1 士 7.1 ⑵*** 0.9 55. 8 ± 6. 5 ⑵*** 1.0 90. 5 ± 4. 6 (5) 57.1 ± 7. 9 ⑶*** 2.0 81.1 ± 5.1 ⑸* 4.0 67.1 ± 3. 7 ⑷*** 169 200808296 6.0 60· 6 土 0· 7 - 一 ⑵*** 平均值土平均值的標準誤差，自發性da細胞點火率以基 礎線點火率的％表示；η於括弧中表示；* Ρ<〇· 05，** ρ<0· 01，ρ<〇· 〇〇1，和基礎線相較（服藥前的活性）。 實例2 ·安非他命免疫性試驗，大鼠 施與D-安非他命至嚙齒動物經由依伏神經核的中腦邊
緣多巴胺系統刺激運動活性的增加。雖然心理刺激精神不 能模擬所有類型的精神分裂症，但其可應用於妄想型精神 分裂症和非精神分裂的精神疾病（Krystal等人ρρ. 214一 224 in Neurobiology 〇f Mental Illness ISBN 0-19-51 1 265-2)。相信此安非他命誘導活動性增加的抑制是一種 可靠評估化合物抗精神病潛能的方法（0gren等人， European J· Pharmac〇1· 1 984，1〇2，459 — 464)。在以下
試驗中，測試假使抑制前述測試中腦邊緣系迴路之自發性 DA神經元，可轉譯成抗精神病行為的終點。 X 曰^^_使用雄性 Wistar 大鼠（Tac〇nic，Denmark) 重里17G-24G纟。將這些動物養在控制條件及小時光 冗/黑暗週期的環请中，、、W择炎— ^^ ^ /里度為室内溫度（2i±rc)和溼度 (55士5%)’及自由飲用食物及自. 隹士& τ 艮物及自米水。母-劑量等級使用8 又大既，平行對照組（只接受載 戰體^比較接受測試化合物加 上d-安非他命的測試組。 此實驗是在一 正常光亮條件及 不受干擾的 170 200808296
方内進行測*式物質是在注射d-安非他命硫酸鹽（〇. 5毫 克/ a斤）岫30分鐘經皮下注入。注射入安非他命後， 將大鼠立即單獨的置於U型架上的測試籠中，纟置有4個 紅外線光源和光電池。光束通過測試籠地板上4公分，記 錄活動力計數必須是相鄰光束的干擾，避免大鼠靜止性的 活動/舌動力（a十數）是記錄2小時，載體治療（鹽水）所誘 七的平均活動力（缺乏d—安非他命）是當作底線。因此，^ 女非他# 1GG百分比效果是依據總共活動力計數減去底 線值SUb ’接受測試化合物族群反應是由總共活動計數 減去底線決定(以平行安非他命控制組類似結果的百分比 表不）將反應百分比轉成抑制百分比，如此ED5〇值可由 計算抑制分析而得。在平行組的數據中，測試化合物 的鎮靜潛能性質（活動抑制）是使用相同的程序計算而 得’但在抑制活動力測試中沒有施與d_安非他命硫酸鹽。 結果 由表 可看出 N-（2-胺基-4-（4-氟苯甲基胺 基)-苯基)氨基甲酸乙基醋’ N_(2,6_二子基+嗎啉+ 基-苯基）-3，3-二曱基一丁醯胺，2_環戊基_n_(2，6一二甲 基-4-嗎-4-基-苯基）_乙醯胺皆對d_安非他命誘發大鼠 的活動過度產生抑制效果，其顯露的效果強於其抑制活動 力活性（locomotor activity)的效果，亦即，安非他命誘 發活動過度的抑制不能解釋為化合物的鎮靜性質，而是其 效果能反應出N-(2-胺基一 4_(4_氟苯甲基胺基 > 苯基）氨 基甲酸乙基酯，N-(2，6-:f基_4_嗎啉_[基_苯基"： 3-二甲基-丁醯胺* 2-環戊基_N_(2, 6一二甲基_4_嗎啉+ 171 200808296 基-苯基）—乙醯胺的抗精神病效果。因為鋰是被廣泛地接 受可用於治療急性狂躁症及預防雙極性疾病（G〇ldberg 2000，·!· Clin· Psychiatry 61 (Suppl· 13)，12-18)， 而奥氮平（olanzapine)是可被接受用於治療精神分裂病 症，和鋰及奥氮平兩者在此模擬中皆是有效果的，這些數 據支持N -（2-胺基-4 -（4-氟苯甲基胺基）一苯基）氨基甲酸 乙基酉曰N—(2 ’ 6-二曱基-4-嗎琳-4-基-苯基）- 3，3-二曱 基丁 胺，2一環戊基-N-(2，6-二甲基_4-嗎啉-4-基-苯 土）乙Sm私療狂躁症及雙極性疾病，以及精神分裂症的 潛能。 召-胺基 甲基胺基)-笨基）氨 基甲酸乙基酯 F(2，6- σ林-4-基-苯基)〜3，t 二曱基-丁醯胺 孓環戊基-RFrgr； 甲基-4-嗎琳-4〜基一苯 基)-乙醯胺 鐘-氯化物— ί氮平 ~ ED50 (毫克/公斤)± 標準差，2) 12 α ， 7)Γ，21 α，7) 活動性抑制 ED50 (毫克/公斤)± 標準差I，1 7，6 (4，—8) >40 ，72 (2 ， 4) 172 200808296 實例3.微透析，大鼠 神經刺激劑可經由依伏神經核細胞外da濃度的增加 而增加活動力活性是熟知的（其是中腦邊緣DA投射物的終 極區域（Guix 等人，1 992，Neurosci. Lett.，138(1)， 137-140; Moghaddam 等人，1989, Synapse，4(2)，156-161)。
抗精神病藥物對刺誘導的高活動性的拮抗效果是相關於抗 精神病樂物抑制依伏神經核細胞刺激DA水平的效果也是 習知的（Broderick 等人，2004 ， Prog·
Neuropsychopharmacology and Biol. Psych· ， 28 ， 157- 171)。因此，依伏神經核細胞是一種可接受測試精神病正 型症狀逆轉的神經解剖學位置，因此，以下試驗用於評估 N-(2-胺基-4 -（4-氟苯甲基胺基）一苯基）氨基甲酸乙基酯， 2-環戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺， N-(2 ’ 6-二曱基一4-嗎啉一4-基-苯基）-3，3-二甲基-丁醯 胺對自由活動大鼠依伏神經核細胞中DA基底線及安非他 命誘發水平效果。進行此實驗，獲得前述相關行為資料的 數據。 吏用雄性 Sprague-Dawley 大鼠（Charles River)’起初重量275 —3〇{)克。在空制條件及ι2_小時光 冗/黑暗週期下飼養動物，溫度為室内溫度（21±_2°C)和溼度 (55土5%)及自由飲用自來水及食物。 動物以芬太尼/咪嗤安定（hypnorm/dormicum) (2 笔升/公斤，皮下注射）麻醉和立體定向殖入大腦套管 173 200808296 (CMA/12)，對準依伏神經核細胞的透析探針尖端（座桿· 前自前17随，前_邊小2_，硬腦（脊）膜腹:的 8」〇 _)。施與錨螺釘和樹脂骨泥（acryHc 固定套 管，動物的體溫以直腸探針及加熱板維持在37〇C 。讓大 鼠手術後復原2天，單獨飼養在籠中。 丄試驗開始的那一天，將微透析探針 (CMA/12 ’ 〇 ’ 5毫米直徑，2毫米長）經由清醒動物的導管 插=°探針經由—雙通道軸承連接至微注n，讓動物可 不受限制的移動。在試驗進行中維持微透析探針中灌注過 濾後的 Ringer 溶液（145mMNaC1，3mMKCi，丨 ， 卜2 mM CaCl2)，流速為1 μΙν分鐘。18〇分鐘的安定後2， 起始試驗。每2G分鐘收集—次透析液，試驗後切除大鼠 勺頭邛使其死去，移出大腦，冷束和切片，用作探針的 位置認證。 ^ ^經皮下施與體積為2.5毫升/公斤的2_ 二戊基N-(2’6-二甲基-4-嗎琳-4-基-苯基）_乙醯胺（5 耄克/公斤），N-(2，6一二曱基一4_嗎啉_4_基—苯基）一3，3_ 广甲基一-丁醯胺（5毫克/公斤），瑞替加濱㈣心^) 8 ’ 1宅克/公斤）或載體（1〇% 2_羥基_丙基_石_環狀糊精， 等張壓的’PH")。第一次施與後3〇分鐘，施與右旋 安非他命硫酸鹽（0.5毫克/公斤，皮下卜 透析液的多巴安（DA)在透析液中的濃度以HPLC 的方式電化學读測評估，透析液的組份以反相液體層析分 離出（0DS 150 X 3 mm ’ 3 μΜ) ’ 移動相包含 9〇 mM NaH2p〇4， 174 200808296 50 ,Μ檸檬酸鈉’ 367 mg/1卜辛烷碏酸鈉，5〇㈣腿 和8%乙酿猜（PH4.0)，流速為0.5毫升/分鐘。DA的電 化學偵測是使用電量檢測器進行；電位設定在El = _75 mV 和 E2 = 300 mV (保護電池在 35〇，（c〇ui〇chem I i，m)。 平均此二個進行化合物施與的透析樣品的da透析濃度， 且用作DA(100%)的基底線。 、、克。十77才斤·平均此二個進行化合物施與的透析樣品的 DA透析濃度，且用作DA(1〇〇%)的基底線。 適當的話，數據使用變異數的重覆測量分析，接著事 後才欢驗（post hoc tests )分析（Tukey test)。 *P <〇· 05 是被視為有意義的。 結-丞」由表3可看出，N-(2-胺基-4-（4-氟苯甲基胺基）-苯基）氨基甲酸乙基酯（P< 〇〇〇1)，2-環戊基一 n -（2， 二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）一乙醯胺〈 〇 〇5)和n — (2, 6-二甲基-4-嗎淋-4-基-苯基）—3，3-二曱基—丁醯胺（p = 0 · 0 0 2 )大幅的減低安非他命誘發自由活動大鼠依伏神經核 •細胞中細胞外DA的濃度。2-環戊基(2，6-二甲基〜4〜 嗎琳-4 *基-本基）乙&&胺’ N-(2 ’ 6 -二甲基—4 -嗎嚇^ - 4〜義 -本基）-3 ’ 3 - —甲基-丁醯胺及瑞替加濱皆不能大幅影變 此區域基底細胞外D A濃度（數據未顯示）。這些數據說明 了 N-(2-胺基-4-(4-氟苯曱基胺基）-苯基）氨基甲酸乙基 酯，2-環戊基-N-（2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）—乙醉 胺，和N-（2，6-二甲基-4-嗎琳-4-基-苯基）一3，3-二甲義 -丁醯胺對前述大鼠安非他命誘發活動性的拮抗效果，亦 175 200808296 即抗精神病活性，當然和在依伏神經核細胞受激化DA濃 度的減底有關，進一步強化了這些化合物的抗精神病潛 能。觀察到只有影響受激化DA濃度，不是DA的基底濃度， 說明引起快感缺乏的風險低，一種暫時的現象，不常發生， 由臨床使用的抗精神病藥物可觀察到。 表3:化合物對自由活動大鼠依伏神經核細胞中，安非他 命刺激增加的效果DA濃度。
時間 (分鐘） 安非他命 +載體 基底線的％ 安非他命 + 環戊基 -N-(2 ， 6-二甲基-4-嗎琳-4-基-苯基)-乙醯 胺 (5毫克/公 斤） 基底線的％ 安非他命+ N-(2，6-二 甲基-4-嗎淋 -4-基-苯 基)_3，3-二 甲基-丁醯胺 (5毫克/公 斤） 基底線的％ 安非他命 + N-(2-胺基 -4-(4-氟苯 曱基胺基)-苯基）氨基 甲酸乙基酯 (8，1毫克/ 公斤) 基底線的％ -40 91 土 6 95 ± 6 108 ± 5 105 ± 3 -20 96 ± 5 106 ± 5 100 ± 3 99 士 6 0 112 ± 7 99 ± 4 91 ± 4 96 ± 6 20 168 ± 19 125 ± 9 112 ± 12 160 ± 11 40 338 ± 27 264 ± 39 227 ± 46 241 ± 33 60 375 ± 46 265 ± 17* 262 士 53* 221 ± 26* 80 319 ± 59 231 ± 22 195 ± 38* 217 ± 14* 100 232 ± 48 167 土 25 172 ± 24 173 ± 9 176 200808296 #
顯示自由活動大鼠依伏神經核細胞DA濃度的正常化 0· 05相較於安非他命-載體族群，相同時間。
實例4 ·安非他命敏化，小鼠 臨床資料顯示安非他命無反應的精神分裂症和雙極病 人對第一劑量的安非他命顯示過大的回應，表示這些病人 可顯示出多巴安敏化反應（Strakowski等人1996，Biol
Psychiatry 40 ， 872-880 ’ Lieberman 等人 1987 ， Psychopharmacology ’ 91，415-433，Strakowski 等人， 2001，CNS Drugs 15，701-708)。當重覆間斷施與安非他 命給响齒動物，導致在安非他命免疫性試驗行為反應的大 幅增加可模仿此現象，一種熟知行為敏化現象（R〇bins〇n 和 Berridge，Brain Research Rev. 1993，18(3) : 247- 91 )。相信此中腦邊緣多巴胺通道是關於此行為敏化的主 要神經迴路（Robinson 和 Becker，Brain Research 1986， ‘ 396(2) : 157-98)。在敏感動物抑制對急性安非他命免疫性 試驗的行為反應被提議用作評估化合物的抗精神病或抗狂 躁症潛能的模擬。 整.的物：使用雄性NMRI小鼠（Char 1 es River)，重 量大約35克。每籠養6隻小鼠，且在12小時光亮/黑暗 週期及控制一般室内溫度（21 土2°C)和溼度（55±5%)的條件 下飼養，可自由進食食物及自來水。每個實驗組使用12 177 200808296 # 隻小鼠。 實驗裎序所有的小鼠預先以d-安非他命硫酸鹽（2. 5 毫克/公斤 s. c·)或鹽水（10毫升/公斤）處理，一天一次， 連續5天。在預先處理最後一天及測試日期間的17天， 動物以前述的方式接受標準照顧飼養。試驗是在一般正常 光線且不受干擾的房間進行。小鼠以測試物質或載體處 理，及個別置於測試籠中30分鐘。然後小鼠以d-安非他 命硫酸鹽（1· 25毫克/公斤s· c·)或鹽水（5毫升/公斤）刺 激，然後放回測試籠中，和開始收集數據。以5 X 8紅外 線光源和光電池（間隔4公分）監視活動性。光束橫穿籠子， 且在地板以上1 · 8公分。記錄相鄰光束干擾的活動計數， 避免因小鼠靜態性活動產生的計數。 化合物的施與：收隻數據資料前30分鐘，安非他命 預處理的小鼠及載體預處理的小鼠經皮下施與N- (2-胺基-4-（4-氟苯甲基胺基）-苯基）氨基曱酸乙基酯（〇一1{)毫克/ 公斤）’ 2-環戊基-N-(2，6-二曱基-4-嗎琳-4-基-苯基）-乙醯胺（0-5毫克/公斤）或N-(2，6-二曱基一4-嗎琳-4-基 -苯基）-3,3-二曱基-丁醯胺（〇~5毫克/公斤）或載體（1〇% 2-羥基-丙基-beta-環狀糊精，等張壓的，pH5 — 7，5毫升 /公斤）。 数丄平均每個動物測試組在3〇分鐘收隻到的 總共計數’和以下述方式計算藥物的效果：在安非他命預 處理動物因安非他命刺激誘發的平均活動當作敏化反應， 而對載體預處理動物之載體刺激誘發平均活動當作底線活 178 200808296
動反應。底線值是由敏化安非他命反應值減去，且設定為 100%，亦即敏化反應。重覆計算每一劑量組，接著每一劑 量組的值以相對100%值表示，亦即，當敏化反應減去底線 活動後，接受測试化合物之安非他命敏化組反應即可決 定，以該敏化安非他命反應組類似結果記錄之百分比表 示。將此反應百分比轉化為抑制百分比，和再轉為為log-概率分析，如此可得一抑制敏化反應的ED50。同樣地，抑 制底線活動的ED50是由相對於底線活動反應之載體預處 理，載體刺激，藥物處理動物活動反應計算而得。接著治 療指數值能由第二組ED50除以第一組£〇50計算而得。 兹由表4可看出，N-(2-胺基-4-(4-氟苯甲基胺 基）—苯基）氨基甲酸乙基酯，N — (2，6一二曱基—4一嗎啉一4一 基-苯基）-3，3-二甲基-丁醯胺和2一環戊基-N — (2 , 6一二甲 基4嗎琳-4-基-苯基乙醯胺以及抗狂躁化合物鋰，和 抗精神病的奥氮平所有皆能抑制在敏化小鼠安非他命刺激 誘龟的鬲度活動性。這些化合物對於此效果的力量強於這 =化合物對底線活動抑制的效果，亦即，此化合物具有平 砰的效果，亦即抗精神病/抗狂躁的效果，這和其鎮靜效 可區刀的（亦即治療指數> 1)。此不同之處是精神 抑制樂的特徵（KaPur 和 Mamo 2003，Biol. PSyCh. 27(7)， 外 〇)因此可支持N-（2-胺基-4 -（4-氣苯甲基胺基）一 :土）氨基甲酸乙基酯，N-（2，6-二甲基-4-嗎啉—4-基— 本基）一3，3〜一田键 一甲基-丁酿胺，2-環戊基-N -（2，6-二甲基-4 -嗎口林〜4〜其—纪·甘、 丞—本基）-乙醯胺具抗精神病/抗狂躁症潛能。 179 200808296
表4 :化合物對小鼠之安非他命敏化行為反應的效果 化合物 安非他命敏化反應 的抑制 ED50 (土 S_D·)(毫 克/公斤) 底線活動的抑制. ED50 (土 S.D.)(毫 克/公斤） 治療指數 N-(2-胺基-4-(4-氟苯曱基胺 基)-苯基）氨基 甲酸乙基酯 4 ， 4 α ， 4) 7 ， 6 α ， 3) 2 N-(2，6-二曱基 -4-嗎琳-4-基-苯基)-3，3-二 甲基-丁醯胺 卜 6 (1 ， 2) >2，5 >1 2-環戊基-Να， 6-二甲基-4-嗎琳-4-基-苯 基)-乙醯胺 1 ， 2 (1 ， 3) 2 ， 2 α ， 3) 2 Ν-(4，6-二甲基 -2-嗎琳-4-基-。密。定-5-基)-2-(4-氟-己烯基)-乙醯胺 0，4 2，2 5 己酸(2，6-二氟 - 4-嗎琳-4_基-苯基)-醯胺 2，4 >5 >2 180 200808296
2-環戊基-Να， 6-二甲基-2-嗎淋-4-基密咬 -5-基)-乙醯胺 0，9 2，5 3 Ν-(2-溴-4-嗎啉 -4-基-6-三氟甲 基-苯基)-丙酉襄 胺 3，1 6，0 2 Ν-(2，4-二甲基 -6-嗎啉-4-基-°比口定-3-基）-3， 3-二甲基-丁酿 胺 卜4 3，1 2 [2-胺基-4-(2， 4，6-三甲基-苯 甲基胺基)-苯 基]-氨基曱酸乙 基酉旨 卜7 4，3 3 2-環戊基-Ν-(2-甲氧基-6-甲基-4-嗎琳-4-基-苯 基)-乙酿胺 卜7 3，0 2 鋰-氯化物 34 (7 ， 2) »40 »1 奥氮平 0 ， 11 (1 ， 4) >0，31 >3 181 200808296 實例5·迴避反應，大鼠 在此迴避反應（CAR)模擬中，訓練大鼠在固定時間内對 刺激的反應，方式為將其由一個地方移到另一個地方，以 避免足電擊。抗精神病藥物在一定的劑量範圍内選擇性的 抑制此迴避反應，沒有抑制顯然由足部電擊所產生的脫逃 行為。此CAR模擬被視為一種可預測及可信賴的動物模擬， 對具抗精神病潛能的化合物是敏感的。因此，所有臨床有 效的抗精神病藥物皆顯示抑制CAR (Wadenberg和Hicks，
Neuroscience 和 Biobehav Rev 23 ， 851-862 ， 1999)。 i.·的也1在試驗開始時使用雄性Wistar大鼠 (Taconic，Denmark)，重量15〇克，大鼠是成對飼養，且 維持12小時光亮/黑暗週基（點亮在: 00)。動物每天飯 食一次（大約6小丸/大鼠），以維持大鼠在其自由進食重 s的80%。水是自由取用，自動控制溫度（21 + ”c)和 相對溼度（55 土 5%)。 麵· 五驗程序-1迴避反應測試是使用4個自動梭箱進行 (ENV-010M，MED-Associates),每一個置於一聲音衰減箱 中。每一個箱子以一具開口的分隔板隔成兩室。動物的位 置及由一室至另一室的穿越是由二個置於分隔板任一邊的 光電池偵測。一產生條件化刺激（CS)，音調和亮光時， 動物有ίο的時間穿越至梭箱的另一室，以關掉cs (試驗 終了）和避免無制約刺淚的出現（UCS)。假使大鼠停留在相 同的一室超過10秒，則UCS產生〇. 5 mA的變頻足部電擊， 直到逃跑為止，或最大持續1 〇秒。評估以下行為變數. 182 200808296 迴避（10秒内對CS反應）’·逃跑（對CS + UCS反應）；逃 跑失敗（反應失敗）；間歇穿越和活動力活性。在每广個 測試别先讓大乳習f貝梭箱3分鐘，訓練期間，每一個測試 階段包括30個試驗，中間間隔隨意變化，從20秒至30 秒。持續訓練，直至大鼠連續3天表現迴避80%或更多為 止。測試前先進行產生基底線值的預測試，因此，每隻動 物都可當作其自己的控制組。每一劑量使用7至8隻大鼠， 接受測試化合物載體的平行控制組同也包括。
化金金名施與：.測試前30分鐘，經皮下施與n-(2-胺 基-4-(4-氟苯曱基胺基）一苯基）氨基甲酸乙基酯（5和1〇 毫克/公斤），N-（2，6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-3，3-二甲基-丁醯胺（2，5和5毫克/公斤）和2-環戊基-N-(2， 一甲基—4-嗎琳-4-基-苯基）-乙醯胺（2，5和5毫克/公 斤），體積為5宅升/公斤。所有化合物皆溶於2_經基 -丙基-beta-環狀糊精載體（以葡萄糖等張壓，pH 5_7)。 丄假使適當的，使用二相重覆測量ANOVA， 接著使用事後比較（0〇5七]1〇(：(3〇1^&1^3〇113)(81：11(1611卜 Newman-Keu 1 s Method)的方式評估統計化合物對迴避及逃 跑失敗行為的效果。P —值<〇· 〇5被視為統計上有咅義的。 由表5可看出’ N-（2-胺基-4-(4〜氟苯甲基胺 基）本基）氨基甲酸乙基S旨，2 -環戊基〜Ν〜（2，-甲某一 4-嗎啉-4-基-苯基）—乙醯胺，和Ν-(2，6〜二甲基—4一嗎啉一 4-基-苯基）-3, 3 —二甲基—丁醯胺所有皆顯示大幅減低迴 183 200808296 避次數，指出2-環片Α λί p ^ 戊基-N-(2，6-二1f基-4 —嗎啉-4 —基一苯 基）-乙醯胺和N-(2，一 m , 6 — T基-4-嗎琳-4-基_苯基）-3，3- 二甲基-丁醯胺（5臺古/八匕、j λί /0 毛克/公斤）和Ν-(2-胺基-4-（4-氟苯甲 基胺基）-苯基）氨其田减 土甲酉夂乙基酯（10毫克/公斤）具類似抗 精神病的活性。沒有制叫 式㉝不逃跑失敗，相當於對機動行 為影響的缺乏（資料夫_ -、 了十禾顯不）。結論為這些數據支持Ν—(2 一 胺基-4-(4 -氟苯甲基胺美、一贫 & 妝暴）-本基）虱基甲酸乙基酯，N-（2， 2 - 6-二甲基-4-嗎琳-4-基-1其、Q 0 “ 本基）-3，3-二甲基-丁醯胺 壞戊基-1^-（2，6--甲其/|1^ 、 —τ 基一4-嗎嗞-4—1 β *、，_ _ 精神病潛能。 迴避反應的^ i 治療 %迴避的 準誤差），相對於 底線 載體（10%Hpbeta) ^(4 ^ N - (2-胺基-4-(4-氟 苯甲基胺基)-苯基） 氨基曱酸乙基酯，5 毫克/公斤 T(6，7)~· 59 cstTwTT' 0. 001 N-(2-胺基-4-(4-氟 苯甲基胺基)-苯基） 氨基甲酸乙基酯，1〇 毫克/公斤 2-環戊基-N-(2，6-一甲基-4-嗎琳-4~ 5 (3，5) 184 200808296 基-苯基乙酿胺， 2，5毫克/公斤 1—. 2-環戍基(2，6-二甲基-4-嗎琳-4 -基-苯基)-乙酸胺， 5毫克/公斤 65 (36) « P' 0.001 N-(2，6-二甲基一4-嗎啉-4-基-苯基)一 3，3-二曱基一丁醯 胺，2，5毫克/公 斤 1 (14) — N-(2，6-二甲基—4一 嗎°林-4-基-苯基)一 3，3-二曱基—丁醯 胺，5毫克/公斤 71 (26) *** P < 0. 001
實例6.強制游泳測試，小鼠 >精神分裂症狀涉及-串的負面症狀，包括快感缺乏， 社$退縮和情緒扁平。這些症狀不能用目前可用之抗精神 病藥物適當治療（Duncan等人2004, Schizoph· Res·， 71(2-3) ， 239-248 ; Meltzer 等人 1986 ， J· Clin Psychopharmacol.，6(6)，329-338)。強制性游泳測試是 一種廣泛且經常使用之評估抗抑鬱藥物活性之臨床試驗前 模擬（Porsolt 專人 1977 ’ Arch· Int· Pharmacodyn. 229’327-336)。為了測試N-(2-胺基- 4-（4-氟苯曱基胺基）- 185 200808296 苯基）氨基甲酸乙基酯，2-環戊基-n-(2，6 —二甲基_4-嗎 琳-4-基-苯基）-乙醯胺或N-（2，6-二甲基—4一嗎啉—4一基— 苯基）-3，3-二甲基-丁醯胺是否具類抗抑鬱或情緒提升效 果，以小鼠之強制游泳測試測試這些化合物。
標_lL使用雄性丽RI小鼠（Charles River)，重量 23-25克。每一籠飼養8隻小鼠，以12—小時光亮/黑暗週 期，及控制條件為室内溫度（21土2。〇和溼度（55±5%)，可 自由進食食物和自來水。每個實驗組使用8隻小鼠。 慈&程序丄將小鼠置於2000毫升含有1200毫升溫水 (25°C)的燒杯中，及讓其游泳6分鐘。攝影記錄小鼠的行 為，及以數位分析系統（Bi〇〇bserve)數位化和分析。數量 化母隻小乳測试階段最後3分鐘不能移動的時間。 iijt ；測試前30分鐘，以N-(2 τ基-4-嗎琳一4- 基-苯基）-3 ’ 3-二甲基-丁醯胺，2_環戊基_N_(2，6_二甲 基_4 —嗎啉_4_基_苯基）-乙醯胺或載體（10-%-2-OH-丙基_ 環狀糊精’ 1G毫升/公斤）經皮下治療小鼠。為了作為正土向 控制組’，包括丙咪嗪_HC1 (4。毫克/公斤) ": (10毫升/公斤）。 κ徑制組 早項變方分析的方式統計比較所有測試組 於控制組不能移動的時間。適當的 ,^ u 用事後比較 (P〇s test) (Student-Newman-Keuls) 。 p—佶 被視為有意義的。 卜值< 〇.〇5 星^由表6可看出，2_環戊基咄一（2，6_二 嗎琳-4-基-苯基)-乙酿胺和N_(2,卜二甲基+嗎二:4基 186 200808296 :苯基）-3，3-二甲基-丁醯胺兩者皆能大幅減少小 测忒3-6分鐘内不能移動的時帛。其效果差於冰 ::嗪-HU的抗抑誉劑量。相對地，抗精神 ^ :測試只有非常弱的效果，和觀察到的此化合物對= =狀的效果不適當是相符的。這些數據支持環戊基: 一 ，6 一一曱基—4 —嗎啉-4-基-苯基）-乙醯胺和N_(2，6_ ^基-4-嗎琳-4-基-笨基）—3, 3_二甲基一丁醯胺抗抑鬱 的潛能，可解釋成治療精神分裂病人負面症狀的潛能。’ 克/公斤 2-環戊基-N -(2，6-二曱 基-4-嗎淋-4-基-苯基)-乙酸胺 不能移動％ (士 S· D.) 载體 31 100 (6 ， 6) N-(2，6-二 甲基-4-嗎 啉-4-基-苯 基)-3 ， 3- 一甲基-丁 酿胺 不能移動％ 1〇〇 (6 ， 6) 奥氮平 不能移動％ (士 S· D·) 100 (6，61) 96 (14) 丙咪嗪-HC1 不能移動°/〇 (± S. D.) 一 100 (7 ， 1) 97，5 (6，3) 102 (4 ， 6) 95 (11) 97 (6 ， 7)
貫例7·流經KCNQ2通道的相對流 這可說明KCNQ2評估本發明化合物的篩選方式。此測 187 200808296 武測量流經KCNQ2通道的相對流，以以下所述之Tang等 人（Tang，W. et· al.，/. 卯7· scree/?· 2〇〇1，6， 325-331)對於hERG鉀通道之修正版進行。 在試驗的第一天，將安定表現的電壓閘門KCNQ2通道 之適當數量CH0細胞以足夠產生單-合流層的密度塗佈。 同時在試驗的第一天將細胞種晶和裝入i pCi/ml [86Rb] 過仪。試驗時，細胞以含HBSS緩衝液洗濯，及以藥物預 先培養30分鐘，和86Rb+流以次於最大濃度之15 mM KC1 #及藥物持續存在下刺激30分鐘。在適當培養時間後，移 出懸浮物和以液體閃光計數器計算（Tricarb)。細胞以2 _ NaOH溶解，及計算86Rb+的量。計算相關流量 ((CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))c_/ (CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))15mM Kcl)*l〇〇 一 100。 本發明的化合物具有ECw值低於20000nM，大部份情 況下低於2000 nM和最常情況下低於200 nM。因此，本發 _ 明的化合物被認為可用用於治療KCNQ家族鉀通道相關疾 在本說明書中所引述及討論的所有非專利參考資料、 專利及專利申請案就如同每一件參考資料單獨併入作為參 考一樣，將其全部併入本發明作為參考。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 無

Claims (1)

  1. 200808296 十、申請專利範固：
    施與需要患者一有效 離子流的化合物。 輕精神分裂症狀的方法，該方法包括 里旎夠選擇性增加經由KCNQ鉀通道 項之方法，其中正型精神分裂 2·如申請專利範圍第 症狀是被減輕的。 …如申請專利_ 1項之方法，其中負型精神分裂 症狀疋被減輕的。
    4.如申請專利範圍第]項之方法，其中認知精神分裂 症狀是被減輕的。 ，·如申請專利範圍帛"員之方法，其中一種或多種正 型，負型和認知型精神分裂症狀是被減輕的。 6·如申請專利範圍帛"員之方法，其中一種或多種精 神刀表症狀亞型的症狀可被減輕，且其係選自包含下列組 成的族群：緊張亞型，妄想亞型，無組織亞型和後遺症亞 型。 7·如申請專利範圍第丨—6項中任一項之方法，其中該 能夠選擇性增加經KCNQ鉀通道離子流的化合物在該化合 物抗精神病潛能的預測模擬中是有效的。 8.如申請專利範圍第7項之方法，其中該模擬是選自 包含下列組成的族群：急性刺激誘導的高度活性測試，敏 化安非他命誘導的高度活性測試，迴避反應測試 (conditioned avoidance test)，中腦邊緣 DA 細胞的自 發燃燒測試（spontaneous firing of mesolimbic DA cells 200808296 test)和鼠的強制游泳測試（m〇use f〇rced 9. 如申請專利範圍第7_8項中任—項之方法其中該 化合物於-種以上預測化合物抗精神病潛能的模擬中是有 效的。 10. 如申請專利範圍第卜9項中任一項之方法其中該 化合物並不會如習知治秦样^由八列几人 ~黡精神为裂化合物作用的機制產生 任何的副作用。 11. 如申請專利範圍第1G項之方法，其中該相習知治 療精神分裂化合物的副作用是多巴胺D2 i體調節直 遞。 、 12. 如申請專曰利範圍帛Hi項中任—項之方法，其中 。亥化合物的施與量為超過1毫克/天。 > 13.如中請專利範圍第12項之方法，其中該化合物的 ,疋超過5耄克’天，超過1〇毫克/天或超過5。毫克 二4·如申：專利範圍第12或13項之方法，其中該施與 里疋母天一夂，或每天超過一次。 15·如申請專利範圍第卜14項中任_ 該化合物能快速的作用。 、 ’其中 16·如申4專利範圍第1_14項中任一 該精神分裂、斥壯Μ、 / 其中 症狀快速。 〜麇韻神分裂 17·如申請專利範圍第15或16項之 分裂戒你少〇 η 戍，其中該精神 " 生期後，較佳地1星期後，更佳地在i星期 190 200808296 内’愈佳地在2天後’更佳地2天内，及最佳地1天後即 減輕。 18· —種治療或減輕精神分裂症狀的方法，該方法包括 施與需要患者一有效量能夠選擇性增加經KCNQ鉀通道離 子流的化合物，和其中該能夠增加經KCNq鉀通道離子流 的化合物於該化合物抗精神病潛能的預測模擬中是有效 的0
    19 ·如申請專利範圍第18項之方法，其中該預測化合 物抗精神病潛能的模擬是選自包含下列組成的族群：急性 刺 誘士 南度活性測试（acute stimulant-induced hyperactivity test)，敏感型安非他命誘導高度活性測 試（sensitised amphetamine-induced hyperactivity test) ’ 迴避反應測試（conditi〇ned avoidance test)， 中邊緣DA細胞的自發燃燒測試（spontane〇us f iring mesolimbic DA cells test)和鼠的強制游泳測試（m〇use forced swim test)。 20.如申請專利範圍第i9項之方法，其中該化合物於 一種以上預測化合物抗精神病潛能的模擬中是有效的。 21·如申請專利範圍第18-20項中任一項之方法，其中 正型精神分裂症狀是被減輕的。 22·如申請專利範圍第18-20項中任一項之方法，其中 負型精神分裂症狀是被減輕的。 23·如申請專利範圍第18-20項中任一項之方法，其中 認知精神分裂症狀是被減輕的。 191 200808296 的 24.如申請專利範圍第18-2〇項中任一項之方法，其中 種或多種正型，負型和認知型精神分裂症狀是被減輕 25·如申請專利範圍第18 — 2〇項中任一項之方法，其中 一種或多種精神分裂症狀亞型的症狀可被減輕，且其係選 二'::列組成的族群：緊張亞型，纟想亞型，無祖織亞 型和後运症亞型。 Μ.如申請專利範圍第18_25項中任一項之方法，立中 二匕合物並不會如習知治療精神分裂化合物作用的機制產 生任何的副作用。 如申請專利議26項之方法，其中該相關於習 分裂症化合物的副作用是由多巴胺Μ受體調 即直接傳遞的。 ;28.如申請專利範圍第18_27項中任一項之方法，其中 該化合物的施與量是超過1毫克/天。 '、 29·如申請專利範圍第28項 方m如 貝（方法’其中該化合物的 鉍與s是超過5毫克/天，超過1〇 克/天。 天’或超過50毫 —30·如申請專利範圍第28或29項之方法，其中該量是 母天施與的量或超過1次的量。 31.如申請專利範圍第18-30項中任一項之方法 該化合物能快速反應。 八 卜32.如中請專利範圍第18 — 31項中任-項之方法，其中 補神分裂症狀的減輕比使用習知治療精神分裂症狀的化 192 200808296 合物快速。 33·如申請專利範圍第31或32項之方法，其中該精神 分裂症狀在2星期後，較佳地丄星基，愈佳地丄星期内， 更佳地2天後，愈佳地2天内，及最佳地丨天後減輕。 34. —種治療或減輕精神分裂症狀的方法，該方法包括 施與需要患者一有效量能夠選擇性增加經託⑽鉀通道離 子流的化合物，和其中該化合物並*會如f知治療精神分
    裂病症化合物產生任何副作用。 35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該相關於習 知治療精神分裂症化合物的副作用是由多巴胺d2受體調 節直接傳遞的。 ϋ 36·如申請專利範圍第34或35項之方法， 神分裂症狀被減輕。 37·如申請專利範圍第34或35項之方法， 神分裂症狀被減輕。 38·如申請專利範圍第34或35項之方法， 神分裂症狀被減輕。 39·如申請專利範圍第34或35項之方法， 夕牙 ^ 負型或遇知型精神分裂症狀被減輕 4〇·如申凊專利範圍第34或35項之方法， 夕種精神分裂症狀亞型的症狀可被減輕，且其係選自包含:列組成的族群:緊張亞型，妄想亞型組織亞型和後 遺症亞型。 土 ^ 1交 其中正型精 其中負型精 其中認知精 其中一種或 其中一種或 41·如申請專利範圍第34-40項中任一項之方法，其中 193 200808296 该化合物能夠選擇性地增加流經KCNQ鉀通道的離子流， 因此可模擬預測該化合物具抗精神病潛能。 42·如申請專利範圍第項之方法，其中該模擬是 選自包含下列組成的族群··急性刺激誘導高度活性測試 (acute stimulant-induced hyperactivity test)，敏感 型安非他命誘導高度活性測試（sensi1;ised amphetamine一 induced hyperactivity test)，迴避反應測試
    (conditioned avoidance test)，中腦邊緣 Μ 細胞的自 發燃燒測試（spontaneous firing of mesolimbic DA cells test)和鼠的強制游泳測試（mouse force(j swim test)。 4 3 ·如申睛專利範圍第41 - 4 2項中任一項之方法，其中 該化合物於一種以上預測化合物抗精神病潛能的模擬中是 有效的。 44·如申請專利範圍第34-43項中任一項之方法，其中 該化合物的施與量是超過1毫克/天。 45·如申請專利範圍第44項之方法，其中該化合物的 施與量是超過5毫克/天，超過1〇毫克/天，或超過毫 克/天。 46·如申請專利範圍第44或45項之方法，其中該施與 量是每天一次，或每天超過一次。 47·如申請專利範圍第34-46項中任一項之方法，中化 合物能快速的作用。 48·如申請專利範圍第34-47項中任一項之方法，其中 該精神分裂症狀的減輕比使用習知化合物治療該精神^裂 194 200808296 症狀快速。 49·如申請專利範圍第47或48項之方法，其中該精神 分裂症狀在2星期後，較佳地1星期後，更佳地在1星期 内’愈佳地在2天後，更佳地2天内，及最佳地1天後即 減輕。 50· —種治療或減輕精神分裂症狀的方法，該方法包括 施與需要患者一有效量能夠選擇性增加經KCNQ鉀通道離 子流的化合物，和其中該化合物的施與量是超過丨毫克/ ，天。 51 ·如申請專利範圍第5〇項之方法，其中該化合物的 施14里是超過5宅克/天，超過1〇毫克/天或超過毫克 /天。 曰β 52.如申請專利範圍第5〇或51項之方法，其中該施與 置是每天一次，或每天超過一次。 53·如申請專利範圍第5〇一52項中任一項之方法，其中 _ 正型精神分裂症狀被減輕。 54·如申請專利範圍第5〇一52項中任一項之方法，其中 負型精神分裂症狀被減輕。 〃 55·如申請專利範圍第50-52項中任一項之方法，其中 認知精神分裂症狀被減輕。 /、 一 56.如申請專利範圍第5〇_52項中任一項之方法，其中 一種或多種正f，負型和認知型精神分裂症狀是被減輕。 一 57.如申請專利範圍第5〇_52項中任一項之方法其中 一種或多種精神分裂症狀亞型的症狀可被減輕，且其係選 195 ,200808296 自包含下列組成的族群：緊張亞型，纟想亞型，無組織亞 型和後遺症亞型。 58.如申請專利範圍第5〇-57項中任一項之方法，其中 該能夠選擇性增加經曙㈣道離子流的化合物在該化 合物抗精神病潛能的預測模擬中是有效的。 59·如申請專利範圍f 58項之方法，其中該模擬是選 自包含下列組成的族群：急性刺激誘導的高度活性測試， 敏化安非他命誘導的高度活性測試，迴避反應測試 (conditioned avoidance test)，中腦邊緣 da 細胞的自 發燃燒測試（spontane〇us firing 〇f mes〇limbic M ceUs test)和鼠的強制游泳測試（m〇use f〇rced 60·如申請專利範圍第58一59項中任一項之方法，其中 該化合物於一種以上預測化合物抗精神病潛能的模擬中是 有效的。 61·如申請專利範圍第5〇_6〇項中任一項之方法，其中 該化合物並不會如f知治療精神分裂化合物㈣的機制產 生任何的副作用。 62.如申請專利範圍第61項之方法，其中該相習知治 療精神分裂化合物的副作用是多巴胺D2冑體調節直接傳 遞。 63·如申請專利範圍第5〇 —62項中任一項之方法，其中 該化合物能快速的作用。 64·如申請專利範圍第50-62項中任一項之方法，其中 該精神分裂症狀的減輕比使用f知化合物治療該精㈣裂 196 200808296 症狀快速。 65. 如申請專利範圍f63或64項之方法，其中該精神 分裂症狀在2星期後，較佳地i星期|，更佳地在丄星期 内，愈佳地在2天後，更佳地2天内，及最佳地i天後即 減輕。 66. -種治療或減輕精神分裂症狀的方法，該方法包括 施與需要患者一有效量能勸| α ±、， 里月匕夠邊擇性增加經KCNQ鉀通道離 子流的化合物，和其中該化合物能快速作用。 67. 如申請專利範圍第66項的方法，其中該精神分裂 症狀的減輕比使用習知化合物治療該精神分裂症狀快速。 队如申請專利範圍第” 67項的方法，其中該精神 勿放症狀在2星期後，較钱1星期後，更佳地在i星期 =愈佳地在2天後，更佳地2天内，及最佳地i天後即 減輕。 69. 如申請專利範圍第66，項中任一項的方法，且中 正型精神分裂症狀被減輕。 /、 70. 如申請專利範圍第66，項中任一項的方法，其中 負型精神分裂症狀被減輕。 如申請專利範圍第66,項中任—項的方法， 認知精神分裂症狀被減輕。 〃 ?2.如申請專利範圍第66,項中任—項的方法，其中 的 ，夕種正！負型和認知型精神分裂症狀是被減輕 〇 73.如申請專利範圍第66，項中任—項的方法，其中 197 200808296 f 一種或多種精神分裂症狀亞型的症狀可被減輕，且其係選 自包含下列組成的族群：緊張亞型，妄想亞型，無組織亞 型和後遺症亞型。 74·如申凊專利範圍第ββ —73項中任一項的方法，其中 該能夠選擇性增加經KCNQ鉀通道離子流的化合物在該化 合物抗精神病潛能的預測模擬中是有效的。 75·如申請專利範圍第74項的方法，其中該模擬是選 自包含下列組成的族群：急性刺激誘導的高度活性測試， •敏化安非他命誘導的高度活性測試，迴避反應測試 (conditioned avoidance test)，中腦邊緣 DA 細胞的自 發燃燒測試（spontaneous firing of mesolimbic DA cells test)和乳的強制游泳測試（m〇use f〇rce(j sWim test)。 76·如申請專利範圍第66-75項中任一項的方法，其中 該化合物於一種以上預測化合物抗精神病潛能的模擬中是 有效的。
    77·如申請專利範圍第66-76項中任一項的方法，其中 該化合物並不會如習知治療精神分裂化合物作用的機制產 生任何的副作用。 78·如申請專利範圍第77項的方法，其中該相習知治 療精神分裂化合物的副作用是多巴胺D2受體調節直接傳 遞。 、 79·如申凊專利範圍第66-78項中任一項的方法，其中 該化合物的施與量為超過1毫克/天。 80·如申請專利範圍第79項的方法，其中該化合物的 198 200808296 超過10毫克/天或超過5〇毫克 施與量是超過5毫克/天 /天0 81.如申請專利範圍第7 9或8 0項的方法，其中該施與 量是每天一次，或每天超過一次。 82·如申請專利範圍第1-81項中任一項的方法，其中 該化合物是選自： N-(2-胺基-4-(4-氟苯甲基胺基）-苯基）氨基曱酸乙 基酯；
    2-環戊基-N-(2，6-二甲基-4-嗎啉—4-基—笨基）—乙醯 胺； N-(2，6-二甲基-4-嗎# - 4-基-笨基）一3，3-二曱基-丁 醯胺； N-(4，6-二甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶一5一基）-2-(4-氟-己烯基）-乙醯胺； 己酸（2，6-二氟-4-嗎啉-4-基-笨基）—醯胺； 2 -環戊基-N -（4，6-二甲基-2-嗎琳-4-基密唆-5-基）- N-(2-溴-4-嗎琳-4-基-6-三氟甲基—苯基）_丙醯胺； N-(2，4-二曱基-6-嗎# -4-基 ^比咬一3-基）-3，3-二甲 基-丁醯胺； [2-胺基-4-(2，4，6-三曱基-笨甲基胺基）-苯基]-氨 基甲酸乙基酯；及 2-環戊基-Ν-（2-甲氧基-6-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）一 乙醯胺。 199 200808296 ψ 8 3 · —種治療或減輕精神分裂症狀的方法，該方法包推 施與需要治療患者一有效量能夠選擇性增加流經KCNQ # 通道離子流的化合物，其中該化合物是選自包含下列的組 成· Ν -（2-胺基-4-(4-氟苯甲基胺基）—苯基）氨基甲酸6 基酯； 2-環戊基(2，6-二甲基—4-嗎啉-4-基_苯基）一乙醯 胺；
    Ν-(2，6-二甲基一4一嗎琳一4一基—苯基）一3，3一二甲基-丁 醯胺； Ν (4，6-二甲基-2-嗎琳-4-基-喷咬-5-基）-2-（4-氟一 己烯基）-乙醯胺； 己酸（2，6-二氟_4一嗎啉_4-基—苯基）-醯胺； 2-環戊基-Ν-(4，6-二甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基）一 乙醯胺； Ν (2-溴-4-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基）一丙醯胺； Ν (2’ 4-二甲基一 6-嗎琳—4 —基—〇比。定-3一基）一3，3 一二甲 基-丁醯胺； [2-胺基-4-（2，4，6一三甲基—苯甲基胺基）一苯基]一氨 基甲酸乙基酯；及 2裒戊基2 -曱氧基一 6 -甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）- 乙醯胺。 84·如申清專利範圍第83項的方法，其中正型精神分 裂症狀被減輕^ 200 200808296 ^ V •士申喷專利範圍第8 3項的方法，其中負型精神分 裂症狀被減輕。 86·如申請專利範圍第83項的方法，其中認知精神分 裂症狀被減輕。 87·如申請專利範圍第83項的方法，其中一種或多種 正型，負型和認知型精神分裂症狀是被減輕的。 至、88·如申請專利範圍第83項的方法，其中一種或多種 精神分裂症狀亞型的症狀可被減輕，且其係選自包含下列 、、且成的私群·緊張亞型，妄想亞型，無組織亞型和後遺症 亞型。 、/ 89·如申請專利範圍第83一88項中任一項的方法，其中 該能夠選擇性增加經KCNQ鉀通道離子流的化合物在該化 合物抗精神病潛能的預測模擬中是有效的。 9 0 ·如申明專利範圍第8 g項的方法，其中該模擬是選 自包含下列組成的族群：急性刺激誘導的高度活性測試， ••敏化安非他命誘導的高度活性測試，迴避反應測試 (conditioned avoidance test)，中腦邊緣 da 細胞的自 發燃燒測試（spontaneous firing of mesolimbic DA cells test)和鼠的強制游泳測試（m〇use f〇rce(i swiin test)。 91 ·如申睛專利範圍第8 9或g 〇項的方法，其中該化合 物於一種以上預測化合物抗精神病潛能的模擬中是有效 的。 92.如申請專利範圍第83一91項中任一項的方法，其中 該化合物並不會如習知治療精神分裂化合物作用的機制產 201 200808296 生任何的副作用。 93.如申請專利範圍第93項的方法，其中該相習知治 療精神分裂化合物的副作用是多巴胺D2受體調節直接傳 遞0
    83-93項中任一項的方法，其中 該化合物的施與量為超過1毫克/天。 95.如申請專利範圍第94項的方法，其中該化合物的 Φ
    靶舁里疋起過5笔克/天，超過1〇毫克/天或超過毫克 /天0 96·如申請專利範圍第94或95項的方法，其中該施與 量是每天一次，或每天超過一次。 97·如申請專利範圍第83_96項中任一項的方法，其中 該化合物能快速的作用。 98.如申請專利範圍第83一97項中任一項的方法，其中 該精神分裂症狀的減輕比使用習知化合物治療該精神分裂 症狀快速。 99·如申請專利範圍第97或項的方法，其中該精神 分裂症狀在2星期後，較佳地1星期後，更佳地在丨星期 内，愈佳地在2天後，更佳地2天内，及最佳地丨天後即 減輕。 100. —種選定KCNQ鉀通道開放劑用於製備治療或減 輕如申請專利範圍第1-99項中任一項之精神分裂症狀藥 學組成物用之應用。 ’' 101· —種篩選一選定KCNQ鉀通道開放劑且具有抗精 202 200808296 i 神病潛能化合物之方法，包括以下步驟： a. 篩選KCNQ開放劑； · b. 逆篩選其它通道及/或受體，及 c. 以可預測抗精神病效果的模擬測試化合物。 102. —種得自如申請專利範圍第101項方法之化合物 用於治療精神分裂症之用途。
    十一、圖式： 無 203
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011513196A (ja) * 2007-08-01 2011-04-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ドーパミン作動系が破壊された障害もしくは状態の症状を軽減するためまたはその障害もしくは状態を処置するためのｋｃｎｑカリウムチャネル開口薬の使用
CA2804165C (en) 2010-07-08 2015-02-24 Pfizer Inc. Piperidinyl pyrimidine amides as kv7 potassium channel openers
US10526280B2 (en) 2014-11-13 2020-01-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education (2-amino-4-(arylamino)phenyl carbamates
US10590067B2 (en) 2018-02-20 2020-03-17 H. Lundbeck A/S Alcohol derivatives of carboxamides as Kv7 potassium channel openers
MD3755684T2 (ro) 2018-02-20 2023-11-30 H Lundbeck As Derivați de alcool ca deschizători ai canalelor de potasiu Kv7
WO2019203951A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective potassium channel agonists
JP2022543230A (ja) 2019-08-02 2022-10-11 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット てんかん又はてんかん発作において使用するためのＫｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体
AR119521A1 (es) 2019-08-02 2021-12-22 H Lundbeck As DERIVADOS DE ALCOHOL COMO ABRIDORES DEL CANAL DE POTASIO Kv7
CN114206830A (zh) 2019-08-02 2022-03-18 H.隆德贝克有限公司 作为Kv7钾通道开放剂的醇衍生物
CA3159876A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 James MURROUGH Method of treatment with kcnq channel openers

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
JP4294142B2 (ja) 1999-02-02 2009-07-08 株式会社日立製作所 ディスクサブシステム
GB9915414D0 (en) * 1999-07-01 1999-09-01 Glaxo Group Ltd Medical use
US6472165B1 (en) * 1999-08-03 2002-10-29 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Modulatory binding site in potassium channels for screening and finding new active ingredients
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
US6469042B1 (en) * 2001-02-20 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro oxindole derivatives as modulators if KCNQ potassium channels
EP1441722A2 (en) * 2001-02-20 2004-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases
US6831080B2 (en) * 2001-05-31 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Cinnamide derivatives as KCNQ potassium channel modulators
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
WO2004047744A2 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Bristol-Myers Squibb Company 3-heterocyclic benzylamide derivatives as potassium channel openers
US6933308B2 (en) * 2002-12-20 2005-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators
DK1578740T3 (da) * 2002-12-27 2007-07-30 Lundbeck & Co As H 1,2,4-triaminobenzenderivater, der er egnede til behandling af lidelser i centralnervesystemet
JP2006523196A (ja) * 2003-03-11 2006-10-12 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ｋｃｎｑチャネルを調節する化合物及びその医薬用途
AU2004220424B2 (en) * 2003-03-14 2009-01-22 H. Lundbeck A/S Substituted aniline derivatives
EP1613303A1 (en) 2003-03-21 2006-01-11 H. Lundbeck A/S Substituted p-diaminobenzene derivatives
US20060264496A1 (en) * 2003-04-25 2006-11-23 H. Lundbeck A/S Substituted indoline and indole derivatives
US7563748B2 (en) 2003-06-23 2009-07-21 Cognis Ip Management Gmbh Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients
US7223768B2 (en) * 2003-09-10 2007-05-29 Icagen, Inc. Fused ring heterocycles as potassium channel modulators
JP4642034B2 (ja) * 2004-02-20 2011-03-02 ナショナル センター フォー バイオロジカル サイエンシズ 新規カリウムチャネルモジュレータペプチド
TWI349666B (en) * 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
WO2006000020A1 (en) 2004-06-29 2006-01-05 European Nickel Plc Improved leaching of base metals
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
EP1861394A1 (en) * 2005-03-03 2007-12-05 H.Lundbeck A/S Substituted pyridine derivatives
DE602006018447D1 (de) * 2005-04-13 2011-01-05 Neuraxon Inc Substituierte indolverbindungen mit nos-hemmender aktivität

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