TW200804393A - Novel N-sulfamoyl-N'-benzopyranpiperidines for medical use - Google Patents

Description

200804393 九、發明說明： 【發明所屬^技術領域】 本發明涉及新穎的N_胺石黃酿基,苯並^比喃口底啶及它 們在生理學上可接受的酸加成鹽、包含它們的藥物組合 5物、它們的製備方法和它們用於治療和/或預防和/或防止青 光眼、癲癇、雙相性精神障礙、偏頭痛、神經病性疼痛、 肥胖、II型糖尿病、代謝綜合症、酒精依賴和/或癌症及其 伴發和/或繼發的疾病或病症的用途。 L先前技術3 10 milott等描述過一些4-氧代螺[苯並吡喃_2,4，-哌啶]和 匕們作爲III類抗心律失常劑的用途(j· Med· Chem. 1992, 35, 3973至3976>Nerenberg等也描述過相似的化合物和它們作 爲選擇性α 1 a-腎上腺素能受體拮抗劑的用途(Bi〇〇rganic &

Medical Chemistry Letters 1999, 9, 291 至294)。 15 Yamato等（J· Med· Chem· 1981，24, 194至 198)公開了抑 制組胺釋放的螺[異苯並二氫吡喃σ辰啶]類似物的合成和結 構-活性關係。

Fletcher等(J· Med. Chem· 2002，45，492至503)報道了 4-(苯績醯基）旅唆、它們的合成和作爲生物可利用的 20 5-HT2A受體抬抗劑的用途。

歐洲專利申請EP 0 431 943教導了取代的螺環和它們 作爲III類抗心律失常劑和正性變力劑或強心劑的用途。EP 0 431 943也涉及藥物製劑，包含一種或多種新穎的化合物 作爲活性成分，單獨或者組合有一種或多種I類、II類或IV 5 200804393 類抗心律失常劑。 —從文獻WO 02/07821可知發現適合於治療和/或預防哺 孔動物和人類肥胖的化合物的方法，它們經由碳酸野酶的 抑制作用抑制脂肪生成。 【發 明内容】 發明概要 本發明的目的是提供新穎的藥物，其可驗治療和/或 預防和/或防止青光眼、_癇、雙相性精神障礙、偏頭痛、 砷經病性疼痛、肥胖、Π型糖尿病、代謝綜合症、酒精依賴 ^或癌症及其伴發和/或繼發的疾病或病症，並且它們是非 常有效的且能夠以簡單的方式獲得。 現已驚人地發現，某些新穎的N_氨續酿基界苯並吼 。南呢咬及它們在生理學切賤的酸加成㈣合於治療和 /或預防和/或防止青紐、癲癇、雙相性精神障礙、偏頭痛、 砷經病性疼痛、肥胖、„型糖尿病、代謝綜合症、酒精依賴 和/或癌症及其伴發和/錢發的_或病症。 根據本發明，通式I化合物

其中R1和R2獨立地選自：氯、dcnQM 境基，或者其中R1和Μ-起構成5或卜元環，它可以另外含 有1至2個獨立選自氮和/或氧原子_原子，並且也可以被 6 200804393 任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或亞芳基_代烷 基取代； 其中R3至R6獨立地選自：氫；鹵素；CjC4烷基；C2 , 至C4鏈烯基，任選地被芳基取代；（^至仏烷氧基；被鹵素 5取代的Ci至C4烧氧基’其條件是如果有鹵素的話，α_碳原 子僅被氟取代；C2至C4炔基；CjC4NS02烷基；ΝΗ2; Ν02 ; (^至仏氣基烧基，C2至C8氨基二烧基；氰基；氧基芳基； 氧基亞烷基芳基；氧基亞芳基烷基；氧基亞烷基亞芳基烷 氧基；C2至C8酯；（^至(：8醯氨基；c2至(：8氧基亞烷基羰基 10烷基；仏至08氧基亞烷氧基烷基；(^至(：4醯氨基氧基烷基； 芳基，任選地被取代；雜芳基，任選地被取代；稠合芳基， 任選地被取代；稠合雜芳基，任選地被取代；和/或 其中R3和R6具有上述相同含義，其中和R5—起構成 5或6-元環，它可以任選地含有丨至3個獨立選自氮、氧和硫 15的雜原子，並且可以任選地攜帶1或2條雙鍵，它也可以含 _ 有羰基，並且也可以被Ci至C4烷基、^至匕齒代烷基、任 選被取代的芳基和/或任選被取代的雜芳基取代； 或者，其中R5和R6具有上述相同含義，其中尺3和尺4 一起構成5或6-元環，它可以任選地含有丨至3個獨立選自 20氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶1或2條雙鍵， 它也可以含有羰基，並且也可以被(^至匕烷基、&至q鹵 代烷基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的雜芳基取 代； 1 或者，其中R3和R4具有上述相同含義，其中呀口恥 7 200804393 -起構成5或6_元環，它可以任選地含有⑴個獨立選自 氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶_條雙=， 它也可以含有，並且也可以被CilX4絲、A至^齒 代烧基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的雜芳基取 代； & 其中Y-X選自 (HO)(H)C-CH2 ； HC=CH、CH2-CH2 〇=c_ch2 和 10 及其生理學上可相容的酸加成鹽可以用於治療和/或 預防和/或防止青光眼、癲癇、雙相性精神障礙、偏頭痛、 神經病性疼痛、肥胖、Π型糖尿病、代謝综合症、酒精依賴 和/或癌症及其伴發和/或繼發的疾病或病症。 、 更具體地，在通式I化合物中，RHnR2獨立地選自··気、 (^至(：4烷基、C4至C?環烷基，或者其中R1*R2_起構 或6-兀環，它可以另外含有丨至2個獨立選自氮和/或氧原子 15的雜原子，並且也可以被任選被取代的芳基、任選被取获 的雜芳基或亞芳基鹵代烷基取代；化3至116獨立地選自： 氫、氟、氣、漠、甲基、乙基、丙基、丁基、亞乙基、亞 丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙炔基、丙炔基、丁炔 基、丽2、N〇2、NS〇2CH3、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙 2〇基、氨基丁基、氨基二甲基、氨基二乙基、氨基二丙基、 氨基-丁基、氰基、氧基苯基、氧基节基、氧基亞甲基苯 基、氧基亞乙基苯基、氧基亞苯基甲基、氧基亞苯基甲氧 基、乙醯基、醯氨基甲基、醯氨基乙基、氧基亞甲基羰基 甲基、氧基亞乙基羰基甲基、氧基亞甲基羰基乙基、氧基 8 200804393 亞乙基羰基乙基、氧基亞甲氧基甲基、氧基亞甲氧基乙基、 氧基亞乙氧基甲基、氧基亞乙氧基乙基、醯氨基氧基甲基 和醯氨基氧基乙基；其中Υ-X選自：HOCH、CH2-CH2、 0=C-CHju(H0)(H)C-CH2。 5 優選的本發明通式I化合物是，其中R1和R2都是Η，R3 至R6獨立地選自：氫、鹵素和(^至匕烷氧基；並且γ_χ是 o=c-ch2。 其他優選的本發明通式I化合物是，其中R4選自：氫、 氯、溴和甲氧基；並且其中R5選自：氫和溴。 10 在本發明的另一種實施方式中，如下式I化合物是優選 的，其中R1和R2獨立地選自：氫、（^至(：4烷基、C4至(：7環 烧基，或者其中R1和R2—起構成5或6-元環，它可以另外含 有1至2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子，並且也可以被 任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或亞芳基_代烷 15 基取代； 其中R3、R5和R6獨立地選自：氫；鹵素；（^至(：4烷基； C2至Q鏈烯基；（^至(：4烷氧基；被_素取代的(^至(：4烷氧 基’其條件是如果有鹵素的話，α-碳原子僅被氟取代；c2 至c4炔基；cjc4 nso2烷基；nh2 ; no2 ; cec4氨基烷 2〇基，C2至Cg氣基一烧基，氣基；氧基芳基；氧基亞烧基芳 基，氧基亞芳基烧基；氧基亞烧基亞芳基院氧基；（^2至(^8 醋；qsc：8酸氨基；c2sc8氧基亞烷基羰基烷基；c2sc8 氧基亞烷氧基烷基；和(^至(:4醯氨基氧基烷基； 其中R4選自： 9 200804393 (a) 芳基，任選地被一至三個獨立選自如下的取代基 取代：氫、氨基、ii素、口至匕烷基、QSQ烷氧基、氧 基芳基、CjC4酼基、C(0)H、三氟甲基、-N-CXCOCw烷基、 C2SC4鏈烯基、CXCOCw烷基和芳基； 5 (b) 1 -奈基、2-奈基、2-11比σ定基、3·°比σ定基、4-°比σ定 基、2-噻吩基、3-噻吩基、喹啉、異喹啉、苯並[b]噻吩、：1、 3-二氫-苯並[c]嗟吩、1-二苯並吱喃、2-二苯並吱喃、3-二 苯並吱喃和4-二苯並σ夫喃，各自任選地被一至三個選自如 下的取代基取代：氫、氨基、鹵素、^至仏烷基、匕至匕 10 烷氧基、氧基芳基、（^至(：4巯基、C(0)H、三氟甲基、 -N-C^COCm烷基、C2至C4鏈烯基、（:(0)(^-4烷基和芳基； 其中 Y-X 選自：HC=CH、CH2_CH2、0=C-CH2 和 (HO)(H)C-CH2。 更優選的化合物是，其中尺卜112、113、115和116都是氫； 15 其中R4選自： (a) 芳基，任選地被一至三個獨立選自如下的取代基 取代：氫、氨基、鹵素、（^至匕烷基、（^至匕烷氧基、氧 基芳基、C1至C4毓基、C(0)H、三氟甲基、-N-C^COCm烷 基、C2至C4鏈烯基、qCOCw烷基、芳基； 20 (b) 1-奈基、2-奈基、2-ϋ比11定基、3-ϋ比σ定基、4-ϋ比11 定 基、2-嗟吩基、3-嗟吩基、啥琳、異喧琳、苯並[b]嗟吩、1、 3-二氫-苯並[c]嗟吩、1-二苯並吱喃、2-二苯並吱喃、3-二 苯並呋喃、4-二苯並吱喃；並且 其中 Y-X是o=c-ch2。 10 200804393 在本發明化合物或者本發明上下文内所述其他化合物 中，取代基是或者含有(^至(：4-烷基、（：2至(：4-鏈烯基、Q 至C4-烷氧基、被鹵素取代的CiSCV烷氧基(其條件是如果 有鹵素的話，α-碳原子僅被氟取代）、c2至C4-炔基、氨基院 5 基、C2至Cs二烧基、氧基芳基、氧基亞烧基芳基、氧基亞 芳基烷基、氧基亞烷基亞芳基烷氧基、（：2至(：8酯、（^至心 醯氨基、C2至C8氧基亞烷基羰基烷基、(：2至(：8氧基亞烷氧 基烷基或C!至C4醯氨基氧基烷基，它們可以各自是直鏈或 支鏈的。所述通式I化合物中的取代基代表鹵素，氟、氯、 10 溴或碘是適合的。氯和溴是優選的。 芳基和/或亞芳基優選地代表苯基和亞苯基。所述芳基 和/或亞芳基是任選被取代的，苯基和/或亞苯基被一炱三個 獨立選自如下的取代基取代：氫、氨基、鹵素、CiiC4炫 基、<^至(：4烷氧基、氧基芳基、（^至(：4巯基、C(0)H、三氟 15甲基、_n_c(0)ci-4烷基、C2至C4鏈烯基、¢:(0)(^-4烷基、芳 基、氰基、硝基和(^至(:4烷基磺醯基是優選的取代基。更 優選的是鹵素、（^至(:4烷基、（^至仏烷氧基和三氟甲基。 未取代的苯基也是替代選擇。 雜芳基優選地代表η比啶基和亞吼啶基，特別是2-"比啶 20 美 1 土、啶基或4-吡啶基；嘧啶基和亞嘧啶基，特別是2-街疋基、5-嘴咬基、2-亞。密π定基和5-亞。密咬基；國吐基，嘆 唑基；噻吩基，特別是2_噻吩基、3-噻吩基；和呋喃基，特 別疋2·呋喃基和3_呋喃基。苯基、π比啶基和嘧啶基是更優選 的。所述雜芳基是任選被取代的，它被鹵素、三氟甲基、 11 200804393 氰基、（^至仏烷基和<^至(：4烷氧基取代。 稠合芳基和稠合雜芳基優選地代表萘基，特別是1 _萘 基、2-萘基；喹啉基；異喹啉基；1，2,3,4-四氫異喹琳基； 吲哚基；異二氫吲哚基；苯並[b]噻吩、1，3_二氫-苯並⑷嗟 5 吩、1-二苯並呋喃、2-二苯並呋喃、3-二苯並呋喃、4-二苯 並呋喃。所述稠合雜芳基是任選被取代的，它被_素、三 氟曱基、氰基、（^至04烷基和<^至(：4烷氧基取代。 通式I化合物在生理學上可相容的酸加成鹽是它們與 下列酸的常規鹽：與無機酸，例如硫酸、磷酸或氫函酸， 10 優選鹽酸，或者與有機酸，例如低級脂族一元、二元或三 元羧酸，例如馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸， 或者與磺酸，例如低級烷磺酸，例如甲磺酸或三氟甲磺酸， 或者任選地在苯環中被鹵素或低級烧基取代的苯石黃酸，例 如對-甲苯磺酸。通式〗化合物的鹽酸鹽是優選的。 15 一般而言，通式I化合物可以如下製備，使通式II的苯 並吡喃化合物

R5 R6 其中R3至R6、X和Y具有上述含義，與通式IV的磺醯 胺或者與氣績醯氯反應，它任選地被保護基團所保護，優 選叔丁氧幾基： 12 200804393 〇 II lw

PG—N—S—Cl IV

II o 並且如果需要的話，將所得通式I游離鹼轉化爲它們在 生理學上可接受的鹽，或者將通式I化合物的鹽轉化爲通式 5 I的游離鹼。 通式I化合物也可以如下製備，使通式II的苯並吡喃

其中R3至R6、X和Y具有上述含義，與通式皿化合物 反應： PG-N-S— \ \R8 " 其中R%R8是Cl至C成基和/或C3至Q環烧基，其中 PG是保護基團，優選叔丁_基，隨後在適合的、優選酸 性條件下從所得中間體化合物上裂解除去PG-基團 ，如果需 要的話，將所得通式1游離驗轉化爲它們在生理學上可接受 的酸加成鹽，或者將通式1化合物的酸加成鹽轉化爲通幻 的游離驗。在這種方法的優選實施方式中，R7和卿是甲 基。 其中R1和R2不是氫的通式I化合物可以如下製備，使通 式II的苯並η比喃 13 200804393

NH R5 R6 其中R3至R6、X和Y具有上述含義，與通式IV的氨磺 醯氯反應，它優選地被保護基團所保護，優選叔丁氧羰基： 〇

II

PG—N—S——CI IV

II 〇 隨後在適合的、優選酸性條件下從所得中間産物上裂 解除去保護基團，如果需要的話，將所得通式I游離鹼轉化 10 爲它們在生理學上可接受的酸加成鹽，或者將通式I化合物 的酸加成鹽轉化爲通式I的游離驗。 其中R1和R2不是氫的通式I化合物可以如下製備，使通 式II的苯並吡喃

15 其中R3至R6、X和Υ具有上述含義，與通式IVa的氨磺 醯氯反應： pi Μ

IVa 14 20 200804393 其中R1和R2具有上述含義，如果需要的話，將所得式 I游離驗轉化爲它們在生理學上可接受的酸加成鹽，或者將 式I化合物的酸加成鹽轉化爲式I的游離鹼。 通式I化合物可以如下製備，其中R3至R6的至少一個是 5 芳基’任選地被取代，雜方基’任選地被取代，稠合方基’ 任選地被取代；稠合雜芳基，任選地被取代，使式I化合物， 其中R3至R6的至少一個是溴、氣或碘，優選溴或氣，更優 選溴，與式IX化合物反應：

1〇 W一B(OH)2 IX 其中W選自：芳基，任選地被取代；雜芳基，任選地 被取代；稠合芳基，任選地被取代；稠合雜芳基，任選地 被取代。這種反應需要乙酸鈀（II)和聯苯磷烷(biphenyl 15 phosphan)催化劑的存在，iWBuchwaldetal.，Angew·

Chem. Int. Ed.，2004, 43, 1871-1876所公開的。適合的催化 劑是以下任意的： Q η Ρ(叔-丁基): ό 0 "S-Phos'· "DCPB" "JohnPhos" 更具體地，通式I化合物可以以下列方式製備： 15 200804393 R5 R4 X ^R6

R3 y OH COCH3

實施例6

NIH

PG e) 實施例7

實施例2/3M 實施例8 實施例2/3M c) 或g)

NR,% c) 或9)

如果需要的話，將所得通式I游離鹼轉化爲它們在生理 學上可接受的鹽，或者將通式I化合物的鹽轉化爲通式I的游 16 200804393 離鹼。 借助上述流程所述任意方法得到的任意式以匕合物可 以進一步反應得到如下式ζ化合物，其中任意113至116代表芳 基’任選地被取代；雜芳基，任選地被取代；稠合芳基， 5任選地被取代；稠合雜芳基，任選地被取代。 在方法步驟a)中，反應可以在有機溶劑中進行，它在 反應條件下是惰性的，特別是甲醇等溶劑。適合的反應溫 度在室溫與溶劑沸點之間，優選在30。(：與65。(：之間。如果 需要，粗產物可以任選地經過適合的凝膠純化、例如矽膠， 10 以良好收率得到螺環化合物。 在方法步驟b)中，保護基團、優選叔丁氧羰基可隨後 以已知的方式在酸性介質中、例如在鹽酸的乙醇溶液中裂 解除去，或者甚至用濃的次氣酸。將反應粗産物用偶極_質 子惰性溶劑萃取，例如氯仿、二氣甲燒或者這類溶劑的混 15 合物，可以優化收率。 在方法步驟C)中，反應可以在有機溶劑中進行它在 反應條件下是惰性的，特別是質子惰性溶劑，例如甲笨或 二甲笨或者這類溶_混合物。適合的反纽度在室溫斑 溶劑或溶劑混合物的彿點之間，優選在6(rc與綱。C之間。 20 ^卻至室溫後，蒸發溶劑，將剩餘固體溶於有機無機溶劑 混合物’例如甲醇、四氫吱嚼與水。除去溶 率得到通式I化合物。 子收 在方法步驟d)中，反應可以在有機溶劑中進行，它在 反應條件下是惰性的，特別是質子溶劑，例如甲醇或乙醇 17 200804393 或者這類溶劑的混合物。適合的反應溫度在o°c與室溫之 間，優選在10°c與2(TC之間。蒸發溶劑，將剩餘固體溶於 有機無機溶劑混合物，例如乙酸乙酯與水。除去溶劑，以 良好收率得到通式VI化合物。 5 在方法步驟e)中，反應可以在有機溶劑中進行，它在 反應條件下是惰性的，特別是質子惰性溶劑，例如甲苯或 二甲苯或者這類溶劑的混合物。適合的反應溫度在室溫與 溶劑或溶劑混合物的沸點之間，優選在60°C與l〇〇°C之間。 冷卻至室溫後，蒸發溶劑，將剩餘固體溶於有機無機溶劑 10 混合物，例如乙酸乙酯與水。除去溶劑，以良好收率得到 通式VII化合物。 在方法步驟f)中，反應可以在有機溶劑中進行，它在反 應條件下是惰性的，特別是質子溶劑，例如甲醇或乙醇或 者這類溶劑的混合物。適合的反應溫度在室溫與溶劑或溶 15 劑混合物的沸點之間，優選在20°c與40°c之間。冷卻至室 溫後，蒸發溶劑，將剩餘固體溶於有機無機溶劑混合物， 例如乙酸乙S旨與水。除去溶劑，以良好收率得到通式VIII 化合物。 在方法步驟g)中，使苯並吡喃衍生物與各種氨磺醯氯 20 在惰性有機溶劑中反應，例如二氯甲烷或THF，優選地在 鹼的存在下，例如三乙胺。在優選的實施方式中，苯並吡 喃是過量使用的。爲了除去過量或試劑，可以加入聚合的 異氰酸酯和三羥甲基氨基甲烷。 上述反應途徑的原料、例如通式V化合物 18 25 200804393

是商業上可獲得的或者可以借助下列實例所述反應途 徑之一加以製備。 5 1.在二氯甲烷中，使對-茴香胺在氨基中心被乙酸酐醯 化，以91%收率得到産物。然後進行Friedel-Craft醯化，在 無水氯化鋁的存在下、在二氯甲烷中將羥基苯乙酮用乙醯 氯醯化，以70%收率得到産物。在含水乙酸中用硝酸進行 乙醯苯胺的硝化，以45%收率得到産物。在稀鹽酸中回流 10 2.5h除去乙醯氨基官能度的乙醯基，以定量收率得到苯胺 衍生物。借助重氮化進行脫氨基化，並用乙醇處理重氮鑌 鹽，得到3-硝基-2-羥基苯乙酮。將反應混合物在乙酸乙酯 中與錫的鹽酸溶液一起加熱還原硝基，導致相應氨基化合 物的生成。最後進行Sandemeyer反應，以25%收率得到所需 15 的溴代衍生物Va。 19 200804393

NHCOCH3 入 AICI3 P — OMe OMe NHCOCH3

OH

稀釋的 HCI

COCH,

1 hno2 2. EtOH

Sn/HCi o2n^Y^cdch3 OH

1 hno2 -n 2. CuBr OH

OH

Va 2.通過下示流程途徑合成2-羥基-4-溴苯乙酮。在催化 量硫酸的存在下，將3-溴苯酚用乙酸酐醯化，以定量收率 5 得到醯化産物。在鄰-二氯苯中與無水氣化鋁加熱8h進行它 們的Fries遷移（Fries Migration)，以70%收率得到産物，再 於甲醇中、在。比洛烧的存在下與N-boc°/^定酮縮合，以65% 收率得到所需産物Vb。

3.借助3-氰基苯酚的醯化和進行Fries遷移，得到2-羥基 -5-氰基苯乙酮。在催化量濃硫酸的存在下，將氰基苯酚用 乙酸酐處理實現醯化，得到59%的純乙醯化産物。進而， 20 10 200804393 使苯基乙酸酯經歷Fries移動條件處理，即在18〇—185。〇下 與氣化鋁加熱3h，以45%收率分離到所需產物Vc。

10 4.通過下列途徑得到4-氨基-2-經基笨乙酮。使用3_氨基 苯酚作爲原料，在吡啶的存在下與乙酸酐縮合，以8〇%收 率得到二乙醯基衍生物。與無水氣化鋁在17〇__18〇〇c下加 熱8h進行所得化合物的j7ries遷移，得到苯乙酮衍生物，其 無需分離即可在2N HC1中回流水解，以6〇%收率得到産物

OH Vd 5·在二氣甲燒中，使對-茴香胺在氨基中心被乙酸酐醯 化’以91%收率得到醯化産物。然後進行Friedd_Craft醯化， 在無水氣化銘的存在下、在DCm中將羥基苯乙酮用乙醯氣 酉监化’以70〇/〇收率分離到中間體。在2N鹽酸溶液中回流处 21 200804393 氨基-2-羥基 水解5·乙酸氨基_2·減苯乙_，得到卿。的^ 苯乙朗I。 ΝΚ

OMe

Ac20 NHCOCH.

OMe

AICL NHC0CHo

COCH。

COCH, Ve 5 10

化合Γ代替各原料’可叫相似的方式製備其他通式V 動物二::光:發:也:及治療和/或預防和/或防止 經病性疼痛、肥胖、η型糖尿病、心作礙、偏頭痛、神 / 士 内代谢絲合症、酒精依賴聋 或癌症及其伴發和/或繼發額或病㈣方法，包含對有^ 要的受治療者給予治療有效量的通式地合物或i生理二 上可相容的酸加成鹽。 ' 予 、根據本發_肥胖意味著包含任何導致體重增加的體 月曰增加’包含作爲優選替代的但不限於肥胖的醫學定義。 本發明因而也涉及非醫源性減重，例如美容性減重，包括 改善-般體形。麵’術語肥胖也意味著包含藥物誘發的 肥胖和/或青少年肥胖。 22 15 200804393 繼 綜 根據本發明㈣乳動㈣人類料及其伴發和 發的疾病或魅的伴發疾病料包括代謝綜合症和_ 合症和心血管疾病。 10 用在本申請中的術語”代謝综合症，，意味著涵蓋複雜的 臨床表徵，除了中'讀肥_外，主要包含高血壓，2 是動脈高血壓；胰島素抵抗，特別是II型糖尿病；葡萄糖不 对受；血脂蛋白異常，特別是血甘油三醋過多，伴有咖L_ 膽固醇降低的血脂蛋白異常，以及血尿酸過多 (hyP_icaemia)，這可以引起痛風。根據來自美國心臟學 會的資訊，代謝综合症與胰島素抵抗有密_繫。有些人 在遺傳上有胰島素抵抗的傾向。後天因素、例如過量體脂 和缺少身體活動㈣在這些人中㈣胰島素抵抗和代謝综 合症。大多數患有胰島素抵抗的人具有中心性肥胖。騰島 素抵抗與代謝危險因素之間在分子水平上的生物機理尚無 15充分認識，似乎是複雜的。—組面臨形成代謝综合症的危 險的人群是糖尿病患者，他們具有胰島素作用缺陷，並且 不能維持恰當的血液内葡萄糖水平。另一組人主要是高血 壓患者，他們是非糖尿病的和胰島素_抵抗性的，但是以分 泌大量胰島素爲補償。這種病症被稱爲血胰島素過多。第 20三組是心臟病發作的幸存者，不象高血壓者，患有血胰島 素過多而無異常葡萄糖水平。代謝綜合症在高度發達國家 中已經變得日益普遍，象美國，據估計約2〇一 25%的美國 成人患有該病。診斷代謝綜合症尚無普遍接受的標準。 由 the Third Report of the National Cholesterol 23 200804393

Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)所提出的標準是最流行的 和廣泛使用的。按照ATP III標準，代謝綜合症被認定爲三 5 種或三種以上下列因素的存在： •中心性肥胖，根據腰圍的測量（男性一大於40英寸； 女性一大於35英寸）。 •禁食血液甘油三酯大於或等於150mg/dL。 •血液HDL膽固醇（男性一小於40mg/dL;女性一小於 10 50mg/dL) 〇 •血壓大於或等於130/85mmHg。 •禁食葡甸糖大於或等於11 Omg/dL。 術语X纟;ϊ；合症”與術語”代謝綜合症”有密切聯繫，通常 被假定命名相同的疾病或病症。不過根據來自美國心臟學 15 會的資訊，術語”x綜合症，，另外表示這樣一種心臟病症，其 中胸痛和心電圖改變，其提示有缺血性心臟病存在，但是 血管造影沒有發現冠脈疾病。心臟X綜合症患者有時也患有 脂質異常。 與肥胖聯用的術語”心血管疾病”通常被理解爲表示冠 2〇 心病’它能夠引起心力衰竭、腦血管疾病（例如可能伴有中 風的危險增加)和外周閉塞性動脈疾病。 由於它們的固有性質，通式I化合物或它們在生理學上 可相容的酸加成鹽也被預期可用於治療與肥胖無關的糖尿 病性病症或疾病。這類糖尿病性病症或疾病例如包含II型糖 24 200804393 尿病、糖尿病性神經病、糖尿病性 购旺視網肤病、糖尿病性腎 病、糖尿病性微也管病或糖尿病性大血管病。 肥胖的其他伴發和/或繼發疾射叫膽囊疾病，例如 膽石_成、睡眠呼吸暫停綜合症，整形術並發症，例如 5骨關節炎和心理社會性障礙。 通式I化合物進H輯可㈣抗驚_，驗預防 或治療哺乳動物和人類癲癇。 根據本發_通式!化合物是喷乳動物碳酸奸酶、特別 是人碳酸_n和/或v亞型同卫酶(=hCA π和/或心^的 10 抑制劑。 藥理試驗方法 在藥理試驗方法中引用的實施例編號涉及下文所述製 備實施例。 1 ·人碳酸酐酶同工酶II (hcA η)的體外抑制作用 15 在96孔微量平板中，利用自動吸移器（CyBiWell,將通 式I供試化合物用重蒸餾水稀釋。利用吸移平臺（Tecan Genesis®)從不同的稀釋平板轉移2〇 #丨等分試樣至96孔黑 色測疋平板。第二步，加入148//1鱗酸鉀緩衝液(2〇mjy[，pH 7·4)，第三步，將20//1酶溶液（來自紅細胞的}#…、碳酸酐 20 _同工酶11 (Sigma-Aldrich)，溶於麟酸鉀緩衝液)在室溫下 溫育60min，在預溫育期結束時讀取熒光信號(Tecail ultra® 熒光讀數器；激發波長280nm ;發射波長465nm) (FLU-1)。 預溫育期後，加入20//1丹磺醯胺水溶液（1ηιΜ丹磺醯胺 (Sigma-Aldrich)，溶於鹽酸），在37它下每1〇niin讀取熒光信 25 200804393 號達60min。關於計算，使用60min時間點的熒光資料 (FLU-2)。測定混合物的總體積達到208// 1。最終的碳酸酐 酶II爲10_7M/L，丹磺醯胺爲2·25 X 10_6,化合物爲1(T8M/L 直至1(T5M/L。最終的作爲化合物溶劑的DMSO的濃度爲 5 0.1 mM。每一微量平板也含有沒有化合物和酶的空白、沒 有化合物和依索唑胺（最終濃度5 X 1(T8M/L)的對照。所有資 料都反映單一的測量。用下式計算後，資料以抑制％表示： 抑制％ = 100 ((1- (FLU-2cpd- FLU-2blank- FLU-lcpd+ f'LU- 1 blank)/(FLU-2contr〇i- FLU-2blank~FLU- 1 c〇ntrol~FLU- 1 blank)) 10 利用Prism 4軟體，使用每種化合物的抑制％資料和各 自的最終濃度供IC5G計算。應用PHsm演算法進行非線性回 歸，計算濃度作用數位（曲線-擬合）··帶有可變斜率和約束 條件的S形劑量回應：頂部100，底部〇。 在本試驗模型中，列在下表1中的通式I供試物質顯示 15 如下IC5Q值： 表1:供試物質的體外hCA II抑制效應 實施例序號 IC5〇 [μΜ] 1 6,6 2 6,6 3 7,7 4 t 6,4 —— 2.小鼠急性體内食物攝取試驗 20 對雄性或雌性C57BI/6小鼠進行研究（每組η = 8 — 12)。小鼠生活在顛倒的12/12h明/暗周期下(22 ·· 00開燈）。 允許它們自由進食（高熱量飼料)和飲水。每天測量食物攝取 26 200804393 量和水消耗量。將通式i供試化合物懸浮在1%甲基纖維素水 溶液和2% (v/v)泊洛沙姆！88 (Lutr〇i f68®)中，按照 100mg/kg/天的劑量借助口服管飼給藥。在7 〇〇 _ 9 〇〇h給予 一半劑量；在15.00—l5.3〇h之間給予另一半劑量。 在上述試驗模型中，與對照組食物攝取量相比，供試 物質導致動物24h食物攝取量降低一定的百分比，如下表^ 所示。 盘供試物質對食物攝取量的影響 I實施例序號 食物攝取量 [對照的％1 [ 1 —1 10 本發明進一步提供藥物組合物或藥物，包含藥理學有 效量的通式I化合物或其生理學上可相容的酸加成鹽，進一 步包含常規的藥學上可接受的助劑和/或載體。 適合的藥學上可接受的助劑和/或載體是本領域熟知 15的，包括藥用級澱粉、甘露糖醇、乳糖'硬脂酸鎂、糖精 鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖（或其他糖）、碳酸鎂、明 膠、油、醇、清潔劑、乳化劑或水(優選無菌的）。組合物可 以是混合的組合物製劑，或者可以是組合的製劑，供同時、 分開或先後使用（包括給藥）。用在上述適應症中的根據本發 20明的化合物或者它們在生理學上可相容的酸加成鹽可以^ 助任何適宜的方法給藥，例如口服（包括吸入）、腸胃外、黏 膜(例如口腔、舌下、鼻）、直腸或透皮給藥，並相應地調整 組合物。就口服給藥而言，化合物可以被配製成液體或固 27 200804393 體：如〜夜、糖漿、懸浮液或乳液，片劑、膠囊和 液體製劑-般將由化合物或生理學上可接受㈣在適合的 水性或非水__體巾㈣浮液或溶馳成，所述載體 例如水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油。 5 ^也可以含有懸浮劑、防腐劑、繞味劑或著色劑。 使用任何適合慣用於製備固體製劑的藥用載體可以製備 劑形式的組合物。這_體的實例—m 乳糖、庶糖和微晶纖維素。利用慣用的包封工藝可以製備 膠囊形式的組合物。例如，使用標準載體可以製備含有活 10 I*生成刀的♦刀末、顆粒或小丸，然後填充在硬明膠膠囊中； 作爲#代4擇，使用任何適合的藥用載體可以製備分散體 或懸浮液，例如含水膠、纖維素、石夕酸鹽或油，然後將分 散體或懸浮液填充在軟明膠膠囊中。口服給藥組合物可以 被設計成保護活性成分在穿過消化道時不被降解，例如在 15片劑或膠囊上帶有外部製劑包衣。典型的腸胃外組合物由 化a物或生理學上可相容的酸力口成鹽在無菌水性或非水性 載體或腸胃外可接受的油中的溶液或懸浮液組成，所述栽 體或油為例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生 油或之麻油。作爲替代選擇，溶液可以被凍幹，然後在臨 2〇給藥前用適合的溶劑重配。鼻或口服給藥組合物可以適宜 地被配製成氣霧劑、滴劑、凝膠和粉劑。 氣霧劑通常包含活性物質在生理學上可接受的水性或 非水性溶财的溶液或微細懸浮液，並且通常以單一或多 重劑董、以無菌形式存在於密封的容器中，容器可以採取 28 200804393 用於霧化裝置的藥筒 10 15 20 封的容器可以是單^罐的形式。作爲替代選擇，密 者裝有計量閱的氣霧’例如早劑量鼻用吸入器或 用盡即可丟棄二：，’曰在-旦容器内容物已被 上可接受的推進/坦包含氣霧劑分配器，它將含有藥學 形式。適合於口^氣霧劑劑型也可以採取栗式霧化器的 含片，其中活性二舌用下給藥的組合物包括片劑、鍵劑和 黃蓍膠或者明膠和廿疋冑體配製的，例如掩和阿拉伯膠、 劑(含有常規的拾#直腸或陰道給藥組合物適宜爲检 泡沐或灌腸劑的例如可可脂）、陰道拾、陰道環、 膏、凝膝、貼劑和卞適合於透皮給藥的組合物包括軟 單元劑量形式，=:咖:劑。一^ 物組合物可用於治療和/或預防nr止青trrr藥 或病症；其他料癌症及其伴發和/_發的疾病 病性病症或…和瓣娜減重，·和/或糖尿 本發明化合物和它們 般是作爲_組合了相讀酸加成鹽— 在，這是重要⑽1本文公開的化合物的存 方式中，提"筚:tT明實施方式。在本發明的實施 本發明藥物組合物的_種^接3個或多個填充有 有關的* 或夕種成分的容器。與這類容5! f關的遇可以有各種書面材料，例如使用 員— 卿品製造、使用或銷售的政府機構出具的 29 200804393 ,σ反映被销構許可供人類或獸醫給藥的製造、使用或 銷售。 去。，發明的另一方面提供製造上文所述藥物組合物的方 I4可以彳曰助本領域熟知的標準技術進行， 牽涉合併 : 根據本發明的化合物和藥學上可接受的賴和/或載體。、组 、 人以疋任何形式，包括片劑、液體、膠囊和粉劑，或 者艮物產品的形式，例如功能食品。在後者情況下，食物 産品本身可以充當藥學上可接受的載體。 化合物或組合物優選地對有需要的患者給藥，給藥量 10足以預防和/或治療病症、障礙或疾病的症狀。就所有發明 方面而S，特別是醫藥方面，化合物或組合物的給藥具有 一定的劑量制度，這將最終取決於主治醫師，並且將考慮 這樣的因素，例如所使用的化合物、動物類型、年齡、體 重、症狀嚴重性、給藥方法、不良反應和/或其他禁忌症。 15具體限定的劑量範圍可以取決於標準設計的臨床試用，充 分監測患者的進展和恢復。這類試用可以使用漸增的劑量 - 設計，使用低百分比的最大動物耐受劑量作爲起始人用劑 量。生理學上可接受的本發明化合物在正常情況下將按照 一定的每日劑量制度（就成年患者而言）給藥，例如口服劑量 20 在lmg與2000mg之間，優選在3〇mg與lOOOmg之間，例如在 10與250mg之間，或者靜脈内、皮下或肌内劑量在o.img與 lOOmg之間’優選在O.lmg與50mg之間，例如在1與25mg之 間的通式I化合物或其生理學上可接受的鹽，以游離鹼計， 每天給予化合物1至4次。按照本發明所使用的化合物也可 30 200804393 以對兒童或青少年給藥，在這些情況下個別的劑量制度將 需要由醫師進行特別徹底的調整，並且通常將包含比對成 人給藥更低的劑量。 化合物將適合地被給予用於連續的治療階段，例如至 5少一周，但是通常若干周至若干月的更長階段。本發明也 提供維持既定重量或美容性減重的美容方法（非治療性），該 方法包S根據本發明其他方面的化合物、優選與藥學上可 接受的載體或稀釋劑的組合的給藥。 化合物或組合物優選地對有需要或迫切需要的物件給 10藥’給藥量足以維持既定體重或者供美容性減重。 另一方面，通式I化合物和它們在生理學上可相容的酸 2成鹽可以可取地與一種或多種活性成分聯合給藥（作爲 ，物組合組合物選自抗糖尿病劑；抗肥胖或食欲調節 dU血官活性成分，特別是抗高血壓藥丨利尿劑；改變 月曰質水平的活性成分，制是脂料低劑；和治療和/或預 方由糖尿病所導致或與糖尿病有_並發症的活性成分。 適合的抗糖尿病劑例如包含胰島素、糊精、GUM和 GLP_2衍生物’例如公開在.·

，㈣$現二酮類；糖苷酶抑制劑 例如米袼列醇或阿卡波糖 射劑，例如α -糖 高血糖素受體拮 31 200804393 抗劑、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑’象二氮嗪或者公開在 WO 97/26265或WO 99/03861中的那些；CB-U大麻素-1受體) 拮抗劑/反激動劑；胰島素致敏劑’象σ塞哇烷二顯1類，例如 曲格列酮、西格列酮、吡格列酮、羅格列酮或者公開在WO 5 97/41097中的化合物，特別是5-[[4-[(3,4-二氫_3·甲基_4_氧 代_2_喹唑啉基甲氧基)苯基]曱基]-2,4-噻峻烷二酮；胰島素 文體激酶活化劑；參與糖異生和/或糖原为解的肝酶的抑制 劑，例如糖原磷酸化酶抑制劑；和葡萄糖攝取與葡萄糖排 泄調控劑。 1〇 適合的抗肥胖或食欲調節劑包含一種或多種5-ΗΤ(血 清素）轉運蛋白抑制劑、ΝΕ(去甲腎上腺素）轉運蛋白抑制 劑、CB-1(大麻素-1受體）拮抗劑/反激動劑、ghrelin抗體、 ghrelin拮抗劑、H3(組胺H3)拮抗劑/反激動劑、MCH1R(黑 素富集激素1R)拮抗劑、MCH2R(黑素富集激素2R)激動劑/ 15拮抗劑、NPY1(神經肽Y Y1)拮抗劑、NPY2(神經肽γ γ2) 激動劑、ΝΡΥ5(神經肽ΥΥ5)拮抗劑、苗條蛋白、苗條蛋白 衍生物、阿片樣拮抗劑、orexin拮抗劑、BRS3(鈴續肽受體 亞型3)激動劑、CCK-A(縮膽囊肽-A)激動劑、CNTF(睫狀神 經營養因數）、CNTF衍生物、GHS(生長激素促分泌物受體） 20激動劑、SHT2c(血清素受體2C)激動劑、]y[c3r(黑皮質素3受 體)激動劑、Mc4r(黑皮質素4受體)激動劑、單胺再攝取抑制 劑、血清素再攝取抑制劑、GLpq(高金糖素樣肽丨)激動劑、 topiramate、phyt_arm化合物57、ACC2(乙醯_c〇A鲮酶 抑制劑、/33腎上腺素能激動劑、DGAT1(二醯基甘油醯基 32 200804393 轉移_1)抑制劑、DGAT2(二醯基甘油醯基轉移酶2)抑制 劑、FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑、PDE(構酸二_酶)抑制劑、 曱狀腺激素B激動劑、ucn(解偶聯蛋白），_2或_3活化劑、 醯基雌激素、糖皮質素拮抗劑、n 羥基留類脫 5氫酶1型)抑制劑、SCD-1(硬脂醯—CoA去飽和酶-1)抑制劑、 二肽基肽酶IV (DP-IV)抑制劑、脂酶抑制劑、脂肪酸轉運蛋 白抑制劑、二羧酸轉運蛋白抑制劑、葡萄糖轉運蛋白抑制 劑、磷酸轉運蛋白抑制劑及其藥學上可接受的鹽和酯。 適合的食欲調節劑（食欲抑制劑）包含西布曲明或者西 10布曲明的單-與二-去甲基化活性代謝産物；芬氟拉明或右芬 氟拉明；馬吲哚、安非拉酮或芬特明；苗條蛋白或改性苗 {本蛋白’右本丙胺和苯丙胺。 適合的脂酶抑制劑包含奥利司他、panclicins、從微生 物中分離的脂酶抑制劑，例如lipStatin (從Str印 15 toxytricini)' ebelactone B (從 Streptomyces aburaviensis)、這 些化合物的合成衍生物；2_氧-4H-3，1-苯並國嗪_4_酮衍生 物，象Alizyme’s ATL-962或結構相關化合物；2_氨基 _4H-3，1-笨並國嗪-4-酮衍生物或者已知具備脂酶抑制活性 的植物提取物，例如良薑提取物或者從這類提取物中分離 20的化合物，象3-甲基醚高良薑黃素(從良薑中）。 適合的CB〗-類大麻素拮抗劑包括rim〇nabant、 SLV319、SR147778和CP-945598。 適合的心血管活性成分包含血管緊張素11受體拮抗 劑，例如阿比沙坦，benzyllosartan，坎地沙坦，依利沙坦，恩 33 200804393 布沙坦，enoltasosartan，依普羅沙坦，fonsartan，福拉沙坦， glycyllosartan，厄貝沙坦，isoteoline，氯沙坦，米法沙坦， 奥美沙坦，opomisartan，pratosartan，利匹沙坦，沙普立沙坦， 沙拉斯，sarmesin，他索沙坦，替米沙坦，纟頡沙坦，佐拉沙 5 坦；Kissei KRH-94，Lusofarmaco LR-B/057，Lusofarmaco LR-B/081，Lusofarmaco LR B/087, Searle SC-52458, Sankyo CS-866，Takeda TAK-536，Uriach UR-7247，A-81282, A-81988，BIBR-363，BIBS39，BIBS-222，BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A， CGP-48369， CGP-49870, 10 CGP-63170, CI-996， CV-11194， DA-2079, DE-3489, DMP-811， DuP-167, DuP-532， GA-0056, E-4177, EMD-66397 ，EMD-73495，EXP-063, EXP-929, EXP-3174, ΕΧΡ-6155， EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270，FK-739, ΗΝ-65021， HR-720，ICI-D6888，ICI-D7155, ICI-D8731， 15 KRI-1177， KT3-671， KW-3433， L-158809, L-158978, L-159282， L-159689， L-159874， L-161177, L-162154, L-162234， L-162441， L-163007， L-163017， LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995: ，ME-3221， PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, 20 RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275-22, WAY-126227， WK-1492.2K， WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155和ZD-8731或其任何生理學上可相容的 鹽、溶劑化物、前體藥物或酯；daglutril ;非選擇性α-腎 34 200804393 上腺受體拮抗劑，例如妥拉唑琳或苯氧苄胺；選擇性腎 上腺受體拮抗劑，例如多沙唑嗪、。辰唑嗪、特拉唑嗪或烏 拉地爾；/3-腎上腺受體拮抗劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾、 阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、布拉洛爾、卡拉洛爾、 5卡替洛爾、塞利洛爾、曱吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、 納夕洛爾、氧細洛爾、噴布洛爾、^引σ朵洛爾、普萘洛爾、 索他洛爾和°塞嗎洛爾；混合型α _與万_腎上腺受體结抗劑， 例如carvedilol或拉貝特洛爾；神經節阻滯劑，例如利血平 或脈乙唆；α2_腎上腺受體激動劑（包括中樞作用性α 2-腎 10上腺受體激動劑），例如可樂定、脈法辛、脈那苄、甲基多 巴和莫索尼定，腎素抑制劑，例如alskiren ; ACE抑制劑， 例如貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普 利、米達普利、賴諾普利、莫西普利、喹那普利、培哚普 利、雷米普利、spirapril或群多普利；混合型或選擇性内皮 15 素受體抬抗劑’例如 atrasentan，bosentan，clazosentan， darusentan， sitaxsentan， tezosentan， BMS-193 884 或 J-104132 ;直接血管擴張劑，例如二氮嗓、雙肼献嗪、肼酜 唤或米諾地爾；混合型ACE/NEP抑制劑，例如omapatrilat ; ECE抑制劑，例如FR-901533 ; PD-069185 ; CGS-26303 ; 20 CGS-34043 ； CGS-35066 ； CGS-30084 ； CGS-35066 ； SM-19712，R〇0677447 ,選擇性NEP-抑制劑；後葉加壓素 拮抗劑、酸固酮受體拮抗劑，例如eplerenone或螺内酯；血 管緊張素疫苗；和鳥洛滕生(urotensin)II受體结抗劑。 適合的利尿劑包含噻嗪利尿劑，例如阿爾噻嗪、貝美 35 200804393 會秦、节_、节氫氯嘆嗪、，塞唤、布嗟嗪、_、 環斜、氫氯斜、氫L秦、f氣斜、對氟嗟唤、多 口塞嗪、teclothiazide、二翕田n合士 义丄 一虱甲噻嗪；噻嗪類似物利尿劑，例 如氣米非㈣、氯轴、氯非那胺、氯_胺、氣索隆、 ，達帕胺、美夫西特、美紮拉宗喧乙宗曲 帕胺、希帕胺；袢式利尿劑，例如阿佐塞米、布美他尼、 吱塞米、轉他尼、妥塞米；貧鉀利尿劑，例如阿米洛利、 州腿咖C麵職te、螺、内賴、氨苯蝶咬或者任何上述利 尿J的任何生理千上可相容的互變異構體、鹽、溶劑化物、 10 前體藥物或酯。 適口的改夂月曰貝水平的活性成分包含改變脂質代謝的 化合物，例如抗A脂過多活性成分和抗脂血活性成分，象 HMGCoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀、貝伐他汀、西 伐他汀、克伐他、;丁、氟伐他汀、革伐他汀、洛伐他汀、美 15伐他汀]匹伐他、;丁、普伐他汀、羅伐他、汀、辛伐他汀或者 ,、生里子上可相谷的鹽、溶劑化物、前體藥物或醋；膽固 醇轉運/膽固醇攝取抑制劑；膽汁酸再吸收抑制劑或微粒體 甘油三哺移蛋白（MTP)抑制劑；減少食物攝取的化合物、 PPAR(過氧化物||體增殖物活化受體)與rxr激動劑和作用 20於沒細胞的APT-依賴性鉀通道的活性成分；貝特酸類，例 如苯糸貝特％丙貝特、氯貝特、非諾貝特或吉非貝齊； 考來烯胺、考來替泊、普羅布考、ezetimibe和右旋甲狀腺 素，HMGCoA合成酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、酿基輔 酶A膽固醇1基轉移酶(ACat)抑制劑、膽固醇基酿轉移蛋 36 200804393 白（CETP)抑制齊卜角裳烯合成酶抑制劑、抗氧化劑、PPAR «激動劑、FXR受體調控劑、LXR受體激動劑、脂蛋白合 成抑制劑、腎素血管緊張素系統抑制劑、微粒體甘油三醋 轉運抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PEAR8激動劑、甘油 5三酯合成抑制劑、轉錄調控劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、低 L度爿曰蛋白党體誘導劑、血小板聚集抑制劑、5-LO或FLAP 抑制劑、PPAR8部分激動劑和煙酸或煙酸受體激動劑，及 其藥學上可接受的鹽和酯。 進一步可以適合與根據本發明的通式〗化合物聯合使 用的活f生成分可以選自CART激動劑、H3拮抗劑、TNF激動 劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、尿皮質素激動劑、石3_ 激動劑、MSH(黑素細胞-刺激激素）激動劑、血清素再攝取 抑制劑、混合型血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑、5Ητ 凋控劑、MAO抑制劑、gaianin拮抗劑、生長激素、生長激 15素"釋放性化合物、TRH激動劑、解偶聯蛋白2或3調控劑、 苗條蛋白激動劑、多巴胺激動劑（溴隱亭、d〇prexin)、rxr 調控劑、hCNTF激動劑和TR-沒-激動劑。 優選的根據本發明的藥物組合組合物包含至少一種通 式I化合物與至少一種雙胍的組合；至少一種通式〗化合物與 20至少一種貝特酸的組合；至少一種通式I化合物與至少一種 HMGCoA還原酶抑制劑的組合；和至少一種通式丨化合物與 至少一種騰島素致敏劑的組合。 優選的與一種或多種上述活性成分組合的通式〗化合 物疋4·苯基-旅嗪-1-續酸醯胺；4_(2_氣·苯基)_σ底嗪小磺酸醯 37 200804393 胺，4-(2-甲氧基-苯基)-ϋ底唤-1-續酸酿胺，4-ϋ比唆-4-基-°底唤 -1-磺酸醯胺；4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-磺酸醯胺；4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酸醯胺；4-(4-氯-3_三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酸醯 胺，和/或4-(3-氣-5·二氣甲基基)-σ^σ秦-1-續酸酿胺。 5 甲福明是優選的與至少一種通式I化合物組合的雙胍。 優選的與至少一種通式I化合物組合的貝特酸是苯紮 貝特、環丙貝特、氯貝特、非諾貝特和/或吉非貝齊。非諾 貝特是最優選的。 優選的與至少一種通式I化合物組合的HMGCoA還原 10 酶抑制劑是阿托伐他汀、貝伐他汀、西伐他汀、克伐他汀、 氟伐他汀、革伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、 普伐他汀、羅伐他汀和/或辛伐他汀或者其任何生理學上可 相容的鹽、溶劑化物、前體藥物或酯。最優選的是辛伐他 汀、洛伐他汀和/或普伐他汀。 15 優選的與至少一種通式I化合物組合的胰島素致敏劑 是噻唑烷二酮類，特別是曲格列酮、西格列酮、吡格列酮 和/或羅格列S同。羅格列闺和。比格列酮是最優選的。 更優選的根據本發明的組合是4-苯基-哌嗪-1-磺酸醯 胺與甲福明的組合；4-苯基-哌嗪-1-磺酸醯胺與非諾貝特的 20 組合；4-苯基-哌嗪-1-磺酸醯胺與辛伐他汀的組合；和4-苯 基-哌嗪-1-磺酸醯胺與羅格列酮的組合。 在上文所述和根據本發明的藥物組合組合物的一種實 施方式中，通式I化合物可以與不同的活性成分一起獲得和 給藥，例如在一個組合的單元劑型中，象一個藥片或膠囊， 38 200804393 =就是物理組合。在這樣—種組合的單元_中，通幻化 合物和不同的活性成分可以被彼此隔離 " u Φ 1 J如借助所述藥 乃甲不同的層，例如使用本領域已知的惰性中 /、 借助所述膠囊中*同的室。相應的活 g或者 ^ , x刀或者它們在藥 予上可接雙的鹽也可以使用它們的水合物形式，或者勺括 其他用於結晶的溶劑。單it劑型可以是固^的組人。、匕、 :合物與-種或多種不同活性成分的單元劑型、;寺：： 定組合是這種實施方式的優選替代方式。 疋 10 15 20 在另—種實施方式巾，通式!化合物和不_活性成分 可以在兩個或多個分開的單元劑型中獲得和給藥，例如兩 個或多個藥片或膠囊，藥片或膠囊是彼此物理隔離H 個或多個分開的單元劑财以同時或逐步(相）給藥，例如 以任意順序-先-後。因而，通式!化合物和不同的活性成 分可以絲意順序在#天同—時間或不同時間給藥，最佳 劑量方案通常取決於醫師的處方。 ^ 【實施方式】 下列實施例旨在進_步解釋發明，並不限制其範圍。 實施例1 : 5-溴-2-羥基苯乙_與N_B〇c_4-lJ底啶_之間的反應

Br 5-

COCH,

f hoc

boc 在裝有回流冷凝器、CaC!2防護管和磁緘的500ml 3_頸 39 200804393 燒瓶中’在環境溫度下將〇 lm〇l N-Boc-4-°j^定明（I9.5g)和 0.116mo卜比咯烷（8.95g)溶於i〇〇ml無水Me〇H，加入到 0.0837mol 5-溴-2-羥基苯乙酮（i8g)中。將反應混合物在6〇 —65 C回流下擾拌約3hr。將反應混合物轉移至旋轉燒瓶， 5蒸餾除*Me〇H，得到橙色黏性液體。加入751111水，産物用 乙酸乙酯萃取(4次100ml)。棄去水層，有機層經無水Na2S〇4 乾燥。蒸餾除去乙酸乙酯，得到橙色黏性的油，在真空中 徹底乾燥。進一步經過柱色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚 10/90洗脫，得到28.7g (87%)淡黃色結晶性固體。熔點：14〇 10 - 143〇C 〇 盘1_L借助與實施例1相同的方式以優良收率所製備的其他 化合物(Χ·Υ是H2c-O〇)。 R3 R4 R5 R6 m. ρ. /°C Η Η Η 89-92 Η Br Η Η 140-143 Η OCH3 Η Η 146-149 Η F Η Η 118-122 Η Η F 104-107 Η ΝΗ2 Η Η 183-185 Η CN Η Η 178-181 Η Η NH-COCF3 Η 194-196 Η NH-COCF3 Η Η 230-232 Η C1 Η Br 126-128 Η Η Br Η 112-115 15 實施例2 : 保護基團鍵裂解 40 200804393

Br

在裝有起泡器、磁緘並且設置有HC1氣體經過的1L 3-頸燒瓶中，將26.0g 5-溴_N-Boc螺環醚衍生物溶於300ml甲 醇。使HC1氣體穿過溶液，直至白色固體開始沈澱出來。這 5 表明反應完成和反應混合物中的H C1飽和。將反應混合物轉 移至旋轉燒瓶，在真空下除去甲醇。得到淡黃色固體，用 石油醚充分洗滌，通過布氏漏斗過濾，在真空中徹底乾燥。 得到22gHCl鹽，爲灰白色結晶性固體。熔點：273 — 274°C。 10 表4 :借助與實施例2相同的方式以優良收率所製備的其他 化合物0-丫是112(：-〇=〇)。 R3 R4 R5 R6 Μ. Ρ. /°C Η Η Η Η 206-207 Η Br Η Η 273-274 Η OCH3 Η Η 199-202 Η F Η Η 223-225 Η Η F Η 200-206 Η ΝΗ2 Η Η 211-220 Η CN Η Η 131-135 Η C1 Η Br 133-134 Η Η Br Η 222-228 實施例3 : 5-溴-螺環醚磺醯胺衍生物的製備

41 15 200804393 將16g來自實施例2的孓溴^^鹽加入到250ml水中，加 入含水NH3中和至pH =〜1〇。形成黃色黏性糊，用乙酸乙 S旨萃取(4次100ml)。然後將有機層經無水硫酸鈉乾燥，最後 5利用旋轉蒸發器濃縮，得到游離鹼，爲暗黃橙色黏性的油。 在真空下徹底乾無游離鹼，以除去任何痕量乙酸乙酯。然 後將游離驗溶於甲笨，加入固體磺醯胺。將反應混合物在 110—115C回流下攪拌約14hr。按照規則的間隔檢查TLC。 仍然存在原料的斑點。因而再次加入〇.2當量磺醯胺，將反 10應混合物在回流下攪拌過夜。 反應期間生成黏性固體通過溶於DCM-MeOH混合物 除去。潷析除去甲笨溶劑至旋轉燒瓶。將一些沒有溶於 DCM-MeOH的固體或者任何其他溶劑溶於DMF (〜 10-15ml)。利用旋轉蒸發器蒸餾除去一半溶劑。沒有蒸餾除 15去全量是因爲產物難溶於任何溶劑。因此，向餘量溶劑加 入二氧化矽(230 — 400目），製成供柱色譜處理的漿液，先從 DCM開始，然後變爲DCM : MeOH 95 : 5。所得淡黃色固 體用DCM:MeOH:石油醚結晶，得到8.2g白色結晶性固體， 熔點202 — 205°C。 20 借助與上述實施例1至3所述相同的方式以優良收率製 備化合物1至6和8至78的二氨基等價物(Rl，R2 =氫）。 表5 :其他i甬走I化合物（X是CH9，丫是〇0)。 實施例 序號 R1 R2 R3 R4 R5 R6 m.p. / °C 1 Η Η Η Η Η Η 172-174 2 Η Η Η Br Η Η 205-208 42 200804393 實施例 序號 R1 R2 R3 R4 R5 R6 m.p. / °C 3 Η Η Η och3 Η Η 172-177 4 Η Η Η Cl Η Η 5 Η Η Η F Η Η 177-186 6 Η Η Η Η F Η 163-166 7 Η Η Η ch3 ch3 Η 8 Η Η Η ch3 Η Η 9 Η Η Η Η Ο 10 Η Η Η Η och3 Η 11 Η Η och3 Η Η Η 12 Η Η Η Η och2c6h5 ch3 13 Η Η Ο Η Η 14 Η Η Η C1 Η C1 15 Η Η Η Η och3 och3 16 Η Η Η och3 OCH3 Η 17 Η Η och3 och3 OCH3 Η 18 Η Η och3 Η OCH3 Η 19 Η Η och3 Η OCH3 ch3 20 Η Η Η Η COCH3 Η 21 Η Η Η F Η F 22 Η Η och3 och3 23 Η Η Η c2h5 Η Η 24 Η Η Η Η ococh3 Η 25 Η Η Η Η 0 26 Η Η Η νη2 Η Η 27 Η Η Η Η hnc2h5 c3h7 28 Η Η Η C三Ν Η Η 29 Η Η Η Η HNCOCF3 c3h7 30 Η Η Η 叔 C4H9 Η 叔 c4h9 31 Η Η och3 Η Η och3 32 Η Η Η hncocf3 Η Η 33 Η Η Η Η Η Cl 34 Η Η Η Η ch3 Η 35 Η Η Η Η HNCOCH3 CH2CH= ch2 36 Η Η Η Η OCH2COCH3 Η 37 Η Η OC2H4OC2 η5 Η Η Η 38 Η Η och2c6h5 Η Η Η 39 Η Η och2ch2c H(CH3)2 Η Η Η 40 Η Η Η 〇c2h5 Η Η 41 Η Η Η Η och3 och2 c6h5 42 Η Η Η ch=chch3 HNCOCH3 c3h7 43 Η Η Η F Η Η 43 200804393

實施例 序號 R1 R2 R3 R4 R5 R6 m.p. / °C 44 Η Η Η ch3 〇 45 Η Η Η Cl ch3 H 46 Η Η Η Br H Br 47 Η Η Η ch3 H N〇2 48 Η Η Η C三N Cl Br 49 Η Η C1 H H H 50 Η Η Η H NO2 H 51 Η Η Η H Cl H 52 Η Η α H H 53 Η Η Η F H Cl 54 Η Η Η och3 ch3 H 55 Η Η Η Cl H Br 192-195 56 Η Η Η iC3H7 H H 57 Η Η F H H H 58 Η Η Η ocf3 H H 59 Η Η Η ch3 H ch3 60 Η Η Η Br H Cl 61 Η Η och3 H OCH3 I 62 Η Η Η ch3 H HNCOO- 叔-C4H9 63 Η Η Η F H c6h5 64 Η Η Η F H CN 65 Η Η Η Cl OCH3 H 66 Η Η Η nso2ch3 H H 67 Η Η Η H Br H 186-188 68 Η Η och3 H OCH3 Cl 69 Η Η Η H OCH2-3-C6H4 -cf3 H 70 Η Η OCH2CH3 H H H 71 Η Η Η OCH2CH3 H H 72 Η Η Η 〇 H 73 Η Η Η Cl 〇 74 Η Η Η och3 〇 75 Η Η Η H 〇 76 Η Η Η 〇 H 77 Η Η Η cooch3 H H 44 200804393 實施例4

5 在1.1當量三乙胺的存在下，使1當量苯並吡喃衍生物 的THF溶液與1當量氨磺醯氯衍生物的THF溶液在室溫下反 應過夜。將反應混合物蒸發，經過10%酒石酸和乙酸乙酯 液/液萃取純化。在碳酸鈉上乾燥有機層，蒸發。LC-MS資 料總結如下。 表6 :借助與實施例4相同的方式以優良收率所製備的其他 通式I化合物(X是CH2，Y是00)。 實施例 序號 結構 分子量 ELSD 保留時間/min 78 0 445,3319 5,62 79 〇 403,2951 5,72 45 200804393 80 457,3865 5,85 81 588,4425 6,78 82 c^)〇i〇 Br 479,777 5,87 83 c,^X>+< Br 437,7402 6,01 84 491,8316 6,51 85 a*i^X>K>O^F Br 622,8876 6,95 86 0 -八 π v_y 391,4459 5 87 NCiix^+( 349,4091 5,1 88 b 403,5005 5,68 89 0 ν^ο^〇4ν〇νη〇^ 534,5565 6,33 90 N /-λγ^ΝΧΝ^〇 381,4507 4,35 46 200804393

將1.2g苯並吡喃、0.6ml三乙胺與1.2g DMAP試劑III在 10ml二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌4小時。滴加37%鹽 10 酸，將所得混合物攪拌30分鐘。將有機層用水洗滌若干次， 經Na2S04乾燥，蒸發。收率0.89g°LC-MS:ELSD在5.96min。 如實施例2進行保護基團鍵裂解。 實施例6

15 在配有攪拌桿和起泡器的3-頸500ml燒瓶中，將29g吡 喃酮衍生物溶於250ml甲醇。將反應混合物冷卻至10°C，在 0.5hr内分批加入硼氫化鈉（6.6g)。一小時後在真空下除去溶 劑。將固體溶於水(400ml)，産物用乙酸乙酯萃取。最後將 47 200804393 有機層用鹽水溶液(250ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。濃縮 洛劑，彳于到30g淡黃色油性産物。如任意實施例3和/或4進 行氨績醯基/續酿氨基取代。

實施例7 OH F

PTSA,甲苯 115-120〇C 20-22小時

利用配有水冷凝器、攪拌桿、防護管的500ml 3-頸燒 瓶’將如上合成的經基化合物（2i.〇gm)溶於甲苯(35〇ml)， 10與PTSA (12.9gm) —起回流l〇h。在真空下完全除去甲苯， 向殘餘物加入二氯甲烷(400ml)，攪拌得到澄清的溶液。將 二氯甲烷溶液用l〇%NaHC〇3洗滌(2x 100ml),然後用飽和 鹽溶液(200ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥。濃縮二氣 甲燒層’付到31g粗産物。最後將粗産物用石夕膠(230 —400 15目）快速柱色譜純化，使用二氯甲烷(94%):甲醇(5%) ··氨（i %) 作爲洗脫系統。收率13g無色固體。 表借助與實施例7相同的方式以優良收率所製備的其他 化合物。 R3 R4 R5 R6 m.p. /°C Η OCH3 H H 238-240 Η Br H H 258-260 Η F H H 218-220 48 200804393 如任意實施例3和/或4進行氨磺醯基/磺醯氨基引入。 實施例8

1〇%Pcl/C} MeOH hco2nh4 30、35〇C, 5-6 小時

在配有Ny適配器和起泡器的1L 3_頸燒瓶中，在％氣氛 下攪拌5.0g 10%Pd/C。在冷卻下加入甲醇(2〇〇ml)，隨後在 10反應燒瓶中直接裝入實施例7氟代衍生物（ng)的甲醇 (150ml)溶液。攪拌15min後，在環境溫度下分批裝入甲酸 銨（17.4gm)。完全加入後，使反應升溫至3〇—35<^，維持5 — 6hr。經過高流量床過濾催化劑，濃縮濾液，得到21g固 體産物。向該固體加入20% k：2C〇3溶液（i〇〇mi)，産物用乙 15酸乙酯萃取(3 x l〇0ml)。合併所有有機層，用飽和溶液 (200ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。完全蒸發溶劑，得到産 物，轉化爲其HC1鹽（無色固體，l4 5g，mp. 218_22〇它）。 如任意實施例3和/或4進行氨磺醯基/磺醯氨基引入。 實施例9 49 200804393

^Nvso?nh

NaBH4? MeOH 15-20GC, 2-3 小時

S02NH2 將50mg磺醯胺溶於5mi甲醇。將反應混合物冷卻至10 °C，在〇.5hr内分批加入硼氫化鈉。一小時後在真空下除去 5 溶劑。向固體殘餘物加入水，産物用乙酸乙酯萃取。最後 將有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑， 得到43.5mg油性產物。 實施例10

100 Γ 60Dsek, 將乙酸把(0.01 mmol)、O.Olmmol 2-(二叔丁膦基）聯苯 [“JohnPhos”]和 0.3mmol Na2C〇3 與 2ml 溶劑混合物 (DME/H20/EtOH: 7/3/2) — 起攪拌 5 分鐘。隨後加入 〇·9mmol 溴代磺醯胺與O.lmmol代硼酸在3ml相同溶劑混合物中的溶 15 液。將微波小瓶密封，在l〇〇°C下加熱600秒。反應後，將 混合物經過C鹽過濾，濃縮，用LC_MS分析。 表8 :借助與實施例1〇相同的方式以優良收率所製備的其 通式I化合物(X是CH2，Y是-C=〇)。 ’、 50 200804393 實施例序號 結構 ELSD 保留時間/min 91 5,40 92 H2N^i^Xl)NTNH2 4,60 93 6,10 94 〇 h 5,94 95 5,44 96 α^^0^)〇-卜 5,81 97 5,71 98 /C"^〇^C.H2 5,31 99 F^H5^CN-!-NH2 5,82 51 200804393

52 200804393 108 5,36 109 0 一Nh2 4,42 110 0 ^〇^Χ)τΝΗζ 0 / 5,36 111 ^H5^Gn+NH2 5,97 112 5,66 113 5,80 114 5,67 115 0 ^0^X> 卜 Cl 5,57 53 200804393 116 5,39 117 0 4,17 118 0 5,76 119 6,43 120 卜2 4,91 121 6,20 122 ^^O^XDfnhz 6,14 123 0^)〇-卜 4,93 124 6,02 54 200804393

實施例i: 含有化合物1的膠囊 化合物1 70 mg 5 玉米澱粉 60 mg 乳糖 250 mg 乙酸乙酯（=EA) 適量 將活性物質、玉米澱粉和乳糖用EA加工成均勻的糊狀 10 混合物。研磨這種糊，並將所得顆粒置於適合的託盤上， 在45°C下乾燥，目的是除去溶劑。使經過乾燥的顆粒穿過 破碎機，並在混合機中與下列其他助劑混合： 滑石 5 mg 15 硬脂酸鎂 5 mg 玉米澱粉 10 mg 55 200804393 然後裝入400mg膠囊(=0號膠囊）中。 5 實施例II : 含有化合物86的膠囊 化合物86 70 mg 玉米澱粉 60 mg 乳糖 250 mg 乙酸乙酯（=EA) 適量 10 將活性物質、玉米澱粉和乳糖用EA加工成均勻的糊狀 混合物。研磨這種糊，並將所得顆粒置於適合的託盤上， 在45°C下乾燥，目的是除去溶劑。使經過乾燥的顆粒穿過 破碎機，並在混合機中與下列其他助劑混合： 15 滑石 5 mg 硬脂酸錤 5 mg 玉米澱粉 10 mg 然後裝入400mg膠囊(=0號膠囊）中。 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無) 56

Claims (1)

1. 200804393 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物： R3wY_V~^ ° R4^^0A_vN~rNRlR2 R5 R6 其中R1和R2獨立地選自：氫、（^至(：4烷基、C4至 5 C7環烷基，或者其中R1和R2—起構成5或6_元環，它可 以另外含有1至2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子， 並且也可以被任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基 或亞芳基||代烷基取代； 其中R3至R6獨立地選自：氫；鹵素；Cisc4烷基； 10 匕至匕鏈烯基，任選地被芳基取代；（^至(34烷氧基；被 鹵素取代的(^至匕烷氧基，其條件是如果有鹵素的話， α_碳原子僅被氟取代；C2至C4炔基；烷基； NH2 ; N02 ; CjC4氨基烧基；C2至C8氨基二烧基；氰 基；氧基芳基；氧基亞院基芳基；氧基亞芳基燒基；氧 15 基亞烷基亞芳基烷氧基；^：2至(：8酯；C!至C8醯氨基；c2 至Cs氧基亞烧基幾基烧基，C2至Cg氧基亞烧基氧基烧 基；（^至。4贐氨基氧基烧基；芳基，任選地被取代·，雜 芳基，任選地被取代；稠合芳基，任選地被取代；稠合 雜芳基’任選地被取代；和/或 20 其中R3和R6具有上述相同含義，其中R4和R5 —起 構成5或6-元環，它可以任選地含有1至3個獨立選自 氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶1或2條雙 57 200804393 鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被匕至匕烷基、Ci 至a鹵代烧基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的雜 芳基取代； 或者，其中R5和R6具有上述相同含義，其中们和 5 R4一起構成5或6_元環，它可以任選地含有1至3個獨立 選自氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶丨或2條 雙鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被^至匕烷基、 心至匕鹵代烷基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的 雜芳基取代； 10 或者’其中和R4具有上述相同含義，其中r5和 R6—起構成5或6-元環，它可以任選地含有丨至3個獨立 選自氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶丨或2條 雙鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被(^至匕院基、 C!至代烧基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的 15 雜芳基取代； 其中 Y-X 選自：HC=CH、CH2-CH2、〇=C-CH4 (HO)(H)C-CH2 ； 和它們在生理學上可接受的酸加成鹽。 2·如申請專利範圍第1項的化合物，其中^和尺2獨立地選 20 自：氫、Ci至C4烷基、C4至C7環烷基，或者其中R1和R2 一起構成5或6_元環，它可以另外含有1至2個獨立選自 氮和/或氧原子的雜原子，並且也可以被任選被取代的 芳基、任選被取代的雜芳基或亞芳基齒代烷基取代； 其中R3至R6獨立地選自：氫、氟、氯、溴、甲基、 58 200804393 乙基、丙基、丁基、亞乙基、亞丙基、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、nso2ch3、NH2、 N〇2、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨 基二甲基、氨基二乙基、氨基二丙基、氨基二丁基、氰 5 基、氧基苯基、氧基苄基、氧基亞甲基苯基、氧基亞乙 基苯基、氧基亞苯基甲基、氧基亞苯基甲氧基、乙醯基、 醯氨基甲基、醯氨基乙基、氧基亞甲基羰基甲基、氧基 亞乙基羰基甲基、氧基亞甲基羰基乙基、氧基亞乙基羰 基乙基、氧基亞甲氧基甲基、氧基亞甲基氧基乙基、氧 10 基亞乙基氧基甲基、氧基亞乙基氧基乙基、醯氨基氧基 甲基和醯氨基氧基乙基； 其中 Y-X 選自：HOCH、CH2-CH2、〇=C-CH2 和 (HO)(H)C-CH2。 3.如申请專利範圍第1或2項任一項的化合物，其中ri和 15 R2都是H ;其中R3至R6獨立地選自：氫、齒素和^至 C4烷氧基；其中γ_χ是〇=C-CH2。 4·如申請專利範圍第1至3項任一項的化合物，其中R4選 自：氫、氯、溴和甲氧基；其中R5選自氫和漠。 5.如申請專利範圍第1項的化合物，其中^和尺2獨立地選 自·氫、C^C：4烧基、C4至c7環烷基，或者其中R1和R2 :起構成5或6-元環，它可以另外含有丨至2個獨立選自 ^和/或氧原子的雜原子，並且也可以被任選被取代的 芳基、任選被取代的雜芳基或亞芳基_代烷基取代； 其中R3、R5和R6獨立地選自：氫；^素；CjC4 59 200804393 烷基，C2至Q鏈烯基；Cl至(^烷氧基；被由素取代的Q 至C4炫氧基，其條件是如果有鹵素的話，α _碳原子僅 被氟取代；CdC4炔基；CjC4 nso2烧基；νη2 ; νο2 ; <^至(：4氨基烷基；C2至C8氨基二烷基；氰基；氧基芳基； 5 氧基亞烷基芳基；氧基亞芳基烷基；氧基亞烷基亞芳基 烷氧基；C2至C8酯；（^至(：8醯氨基；（：2至(：8氧基亞烷基 罗炭基烧基；Qz至C8氧基亞烷氧基烷基；和匕至匕醯氨 基氧基烷基； 其中R4選自： 10 (a)芳基、任選地被一至三個獨立選自如下的取代基 取代：氫、氨基、i素、（^至(：4烷基、（^至(：4烷氧基、 羥基芳基、(^至(：4巯基、C(0)H、三氟甲基、-N-CCCOCm 烷基、C2至C4鏈烯基、¢:(0)(^-4烷基和芳基； (b)l-奈基、2-蔡基、2-°比淀基、3·σ比σ定基、4-吼咬 15 基、2-噻吩基、3-噻吩基、喹啉、異喹啉、苯並[b]噻吩、 1，3-二氫-苯並[c]噻吩、1-二苯並呋喃、2-二苯並呋喃、 3_二苯並吱喃和4-二苯並吱喃，各自任選地被一至三個 選自如下的取代基取代：氫，氨基、鹵素、匕至匕烷基、 (^至(：4烷氧基、氧基芳基、匕至仏巯基、C(0)H、三氟 20 甲基、·N-C^COCm烷基、C2至C4鏈烯基、QCOCm烷基 和芳基；並且 其中 Y-X 選自：HOCH、CH2-CH2、〇=C-CH2 和 (HO)(H)C-CH2。 6·如申請專利範圍第5項的化合物，其中Rl、R2、R3、R5 60 200804393 和R6都是氫；並且其中R4選自： (a) 芳基，任選地被一至三個獨立選自如下的取代基 取代：氫、氨基、鹵素、匕至匕烷基、C!SC4烷氧基、 氧基芳基、C1至C4巯基、C(0)H、三氟甲基、-N-qCOCw 5 烷基、C2至C4鏈烯基、CXCOCw烷基、芳基； (b) l-萘基、2-萘基、2·吼啶基、3-吼啶基、4-吼啶 基、2-噻吩基、3-噻吩基、喹啉、異喹啉、苯並[b]噻吩、 1，3-二氫-苯並[c]噻吩、1-二苯並呋喃、2-二苯並呋喃、 3-二苯並呋喃、4-二苯並呋喃；並且 10 其中 Y-X是 0=C-CH2。 7. —種藥物組合物，包含 (a)藥理學有效量的式I化合物：

   其中R1和R2獨立地選自：氫、（^至(：4烷基、C4至 15 C7環烷基，或者其中R1和R2—起構成5或6-元環，它可 以另外含有1至2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子， 並且也可以被任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基 或亞芳基函代烷基取代； 其中R3至R6獨立地選自：氫；鹵素；（^至(：4烷基； 20 C2至C4鏈烯基，任選地被芳基取代；（^至仏烷氧基；被 鹵素取代的(^至仏烷氧基，其條件是如果有鹵素的話， α-碳原子僅被氟取代；C2SC4炔基；烷基； 61 200804393 NH2 ·，N〇2 ; 基烧基；CjC8氨基二烧基；氮 基；氧基綠；氧基魏絲基；氧基亞芳舰基；氧 基亞烧基亞芳基烧氧基；C2至C8酯；（^至(：8醯氨基；c2 至cs氧基亞烷基羰基烷基；（^至^氧基亞烷基氧基烷 基；。至(:4醯氨基氧基烷基；芳基，任選地被取代；雜 芳基，任選地被取代；稠合芳基，任選地被取代；稠合 雜芳基，任選地被取代；和/或 其中R3和R6具有上述相同含義，其中R4和R5—起 構成5或6-元環，它可以任選地含有丨至3個獨立選自 氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶丨或2條雙 鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被Cisc4烷基、c 至Q鹵代烧基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的雜 芳基取代； 或者，其中R5和R6具有上述相同含義，其中幻和 R4—起構成5或6-元環，它可以任選地含有丨至3個獨立 選自氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶丨或2條 雙鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被〇1至匕烷基、 Ci至C4鹵代院基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的 雜芳基取代； 或者，其中R3和R4具有上述相同含義，其中以和 R6—起構成5或6-元環，它可以任選地含有丨至3個獨立 選自氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶丨或2條 雙鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被Cl至院基、 Ci至C4鹵代烧基、任遥被取代的芳基和/或任選被取代的 62 200804393 雜芳基取代； 其中 Y-X選自：HC=CH、CH2-CH2、〇=C-CHA (HO)(H)C-CH2 ； 它們在生理學上可接受的酸加成鹽；和 5 (b)常規的藥學上可接受的助劑和/或載體。 8·如申請專利範圍第7項的組合物，其中ri和R2獨立地選 自：氫、（^至。4烷基、〇4至(：7環烷基，或者其中R1和R2 一起構成5或6-元環，它可以另外含有1至2個獨立選自 氮和/或氧原子的雜原子，並且也可以被任選被取代的 10 芳基、任選被取代的雜芳基或亞芳基i代烷基取代； 其中R3至R6獨立地選自··氫、氟、氣、溴、曱基、 乙基、丙基、丁基、亞乙基、亞丙基、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、NS02CH3、NH2、 N〇2、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨 15 基二甲基、氨基二乙基、氨基二丙基、氨基二丁基、氰 基、氧基苯基、氧基苄基、氧基亞甲基苯基、氧基亞乙 基苯基、氧基亞苯基甲基、氧基亞苯基甲氧基、乙醯基、 醯氨基甲基、醯氨基乙基、氧基亞甲基羰基甲基、氧基 亞乙基羰基甲基、氧基亞甲基羰基乙基、氧基亞乙基羰 20 基乙基、氧基亞甲基氧基甲基、氧基亞甲基氧基乙基、 氧基亞乙基氧基甲基、氧基亞乙基氧基乙基、醯氨基氧 基甲基和醯氨基氧基乙基；並且 其中 Y-X 選自·· HC=CH、CH2-CH2、0=C-CH2 和 (HO)(H)C-CH2。 63 200804393 9·如申明專利範圍第7至8項任一項的組合物，其中R1和 R2都是H;其中们至恥獨立地選自：氫、鹵素和〇1至 C4烧氧基；其中γ_χ是〇=C-CH2。 1〇· 士申明專利範圍第7至9項任一項的組合物，其中R4選 5 自：氫、氯、溴和甲氧基；並且其中R5選自氫和溴。 11_如申明專利範圍第7至10項任一項的組合物，其中ri和 R2獨立地選自：氫、（^至仏烷基、匕至仏環烷基，或者 其中R1和R2—起構成5或6·元環，它可以另外含有1至2 個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子，並且也可以被任 10 選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或亞芳基齒代烷 基取代； 其中R3、R5和R6獨立地選自：氫；_素；（^至匕 烷基；C2^C4鏈烯基；心至匕烷氧基；被_素取代的口 至C4烷氧基，其條件是如果有鹵素的話，α-碳原子僅 15 被氟取代；C2至c4快基；CiC4 NS02烷基；ΝΗ2; Ν02 ; 氨基烧基；C2至C8氨基二烷基；氰基；氧基芳基； 氧基亞烷基芳基；氧基亞芳基烷基；氧基亞烷基亞芳基 烷氧基；C2至C8醋；Ci至cs醯氨基；CjC8氧基亞烷基 羰基烷基；C2至C8氧基亞烷氧基烷基；和(^至(：4醯氨 20 基氧基烷基； 其中R4選自： (a)芳基、任選地被一至三個獨立選自如下的取代基 取代··氫、氨基、鹵素、Ci至C4烷基、（^至(：4烷氧基、 氧基芳基、C〗至C4巯基、c(〇)H、三氟甲基、·N-CCCOCm 64 200804393 烷基、C2至C4鏈烯基、CXCOCm烷基和芳基； (b)l-萘基、2-萘基、2-°比°定基、3-0比°定基、4-σ比咬 基、2-嗟吩基、3-嗟吩基、啥琳、異啥琳、苯並[b]嗟吩、 1，3-二氫-苯並[c]噻吩、1-二苯並呋喃、2-二苯並呋喃、 5 3-二苯並吱喃和4-二苯並吱喃，各自任選地被一至三個 選自如下的取代基取代：氫，氨基、鹵素、匕至(：4烷基、 (^至匕烷氧基、氧基芳基、匕至匕巯基、C(0)H、三氟 甲基、-N-C^COCm烷基、C2至C4鏈烯基、QCOCw烷基 和芳基；並且 10 其中 Y-X 選自：HC=CH、CH2-CH2、0=C-CH2* (ho)(h)c-ch2。 12. 如申請專利範圍第11項的組合物，其中R1、R2、R3、 R5和R6都是氫；其中R4選自： (a)芳基、任選地被一至三個獨立選自如下的取代基 15 取代：氫、氨基、鹵素、（^至。4烧基、Cl至C4烧氧基、 氧基芳基、。至匕巯基、C(0)H、三氟甲基、-N-QCOCm 烷基、C2至C4鏈烯基、CXCOCm烷基、芳基； (13)1-奈基、2-奈基、2-0比17定基、3-11比11定基、4-0比咬 基、2-嗟吩基、3-σ塞吩基、啥琳、異啥琳、苯並[b]嗟吩、 20 1，3-二氣·苯並[c]σ塞吩、1 -二苯並咬喃、2-二苯並ϋ夫喃、 3-二苯並呋喃、4-二苯並呋喃； 其中 Υ_Χ是o=c-ch2。 13. —種製備式I化合物或它們在生理學上可接受的酸加成 鹽的方法： 65 200804393

   R5 R6 其中R1和R2獨立地選自：氫、匕至匕烷基、匕至 C7環烷基，或者其中R1和R2—起構成5或6-元環，它可 以另外含有1至2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子， 並且也可以被任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基 或亞芳基鹵代烧基取代； 其中R3至R6獨立地選自：氫；鹵素；cjC4垸基； C2至Q鏈烯基，任選地被芳基取代；（^至匕烷氧基；被 鹵素取代的(^至。4烧氧基，其條件是如果有鹵素的話， α_碳原子僅被氟取代；C2至Q炔基；C^C4NS02垸基； 丽2 ; NO? ; CjC4氨基烷基；Q至Q氨基二烷基；氰 基；氧基芳基；氧基亞烷基芳基；氧基亞芳基烷基；氧 基亞烷基亞芳基烷氧基；<：2至〇8酯；（^至(：8醯氨基；c2 至C8氧基亞烷基羰基烷基；C2至C8氧基亞烷基氧基燒 基；（^至。4醯氨基氧基烧基；芳基，任選地被取代；雜 方基’任選地被取代，稠合芳基，任選地被取代；稠合 雜芳基，任選地被取代；和/或 其中R3和R6具有上述相同含義，其中和R5—起 構成5或6-元環，它可以任選地含有1至3個獨立選自 氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶1或2條雙 鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被(^至(：4烷基、q 至代烧基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的雜 66 200804393 芳基取代； 或者，其中R5和R6具有上述相同含義，其中幻和 R4—起構成5或6-元環，它可以任選地含有1至3個獨立 選自氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶1或2條 5 雙鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被(^至(：4燒基、 (^至匕鹵代烧基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的 雜芳基取代； 或者，其中R3和R4具有上述相同含義，其中以5和 R6—起構成5或6-元環，它可以任選地含有1至3個獨立 10 選自氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶1或2條 雙鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被匕至。烧基、 c!至c；4 代烧基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的 雜芳基取代； 其中 Y-X 選自：HC=CH、CH2-CH2、〇«氏和 15 (HO)(H)C-CH2 ； 其特徵在於 (a)使通式II苯並吡喃化合物

   其中R3至R6、X和Y具有上述含義，與磺醯胺反應， 20 得到式I化合物，或者 (b)使式II苯並吼喃 67 200804393

   其中R3至R6、X和Y具有上述含義，與式III化合物 反應，

   5 其中R7和R8是(^至(：6烷基和/或C3至C8環烷基，其 中PG是保護基圑，優選叔丁氧羰基，並隨後在適合的、 優選酸性條件下從所得中間體化合物上裂解除去PG-基 團，得到式I化合物，或者 (c)使式II苯並吼喃

   R5 R6 其中R3至R6、X和Y具有上述含義，與通式IV的氨 磺醯氯反應，它被保護基團保護，優選叔丁氧羰基： 〇 PG—N—S—Cl IV II 〇 隨後在適合的、優選酸性條件下從所得中間産物上 15 裂解除去保護基團，得到式I化合物，或者 (d)使式II苯並吼喃 68 200804393

   其中R3至R6、X和γ具有上述含義，與式IVa的氨磺 醯氯反應， /N—s—ci |Va R2 II 〇 其中R1和R2具有上述含義，得到式〗化合物，或者 (e)使式I的苯並吡喃化合物，其中r3至尺6的至少一 個是溴、氣或碘，優選溴或氯，更優選溴，與式IX化合 物反應： W-—B(OH)2 IX 其中W選自：芳基，任選地被取代；雜芳基；稠合 芳基；和稠合雜芳基； 得到式I化合物，其中原料的R3至R6任一個中的溴 代基團現在是W; 如果需要的話，將所得式I游離鹼轉化爲它們在生 理學上可接受的酸加成鹽，或者將式I化合物的酸加成 鹽轉化爲式I的游離鹼。 14·如申請專利範圍第13項的方法，其中R1和R2獨立地選 自：氫、（^至〇：4烷基、C4至C7環烷基，或者其中R1和R2 ~起構成5或6-元環，它可以另外含有1至2個獨立選自 氮和/或氧原子的雜原子，並且也可以被任選被取代的 '任選被取代的雜芳基或亞芳基鹵代烷基取代； 69 200804393 其中R3至R6獨立地選自：氫、氟、氯、溴、甲基、 乙基、丙基、丁基、亞乙基、亞丙基、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、NS02CH3、NH2、 N〇2、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨 5 基二甲基、氨基二乙基、氨基二丙基、氨基二丁基、氰 基、氧基苯基、氧基苄基、氧基亞甲基苯基、氧基亞乙 基苯基、氧基亞苯基甲基、氧基亞苯基甲氧基、乙醯基、 醯氨基甲基、醯氨基乙基、氧基亞甲基羰基甲基、氧基 亞乙基羰基甲基、氧基亞曱基羰基乙基、氧基亞乙基羰 10 基乙基、氧基亞甲基氧基甲基、氧基亞甲基氧基乙基、 氧基亞乙基氧基甲基、氧基亞乙基氧基乙基、醯氨基氧 基甲基和醯氨基氧基乙基。 15.如申請專利範圍第13或14項的方法，其中ri和R2都是 H;其中R3至R6獨立地選自：氫、_素和(^至〇4烷氧基； 15 並且其中Y-X是0=C-CH2。 16·如申請專利範圍第13至15項任一項的方法，其中汉4選 自：氫、氯、溴和甲氧基；並且其中R5選自氫和溴。 17·如申請專利範圍第13至16項任一項的方法，其中^和 R2獨立地選自：氫、（^至匕烷基、C4至C7環烧基，或者 20 其中R1和R2—起構成5或6_元環，它可以另外含有1至2 個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子，並且也可以被任 選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或亞芳基_代燒 基取代； 其中R3、R5和R6獨立地選自：氫；_素；匕至^ 70 200804393 烧基，C2至C4鏈烯基；（^至匕烧氧基；被_素取代的心 至C4烷氧基’其條件是如果有鹵素的話，“ _碳原子僅 被氟取代；C2至c4炔基；CjC4 NS02烧基；ΝΗ2; νο2 ; 心至(：4氨基烷基；C：2至c：8氨基二烷基；氰基；氧基芳基； 氧基亞烷基芳基；氧基亞芳基烷基；氧基亞烷基亞芳基 烷氧基，C：2至C8酯；（^至仏醯氨基；（：2至(：8氧基亞烷基 罗炭基烧基；C2至C8氧基亞烷基氧基烷基；和(^至匕醯 氣基氧基烧基； 其中R4選自： (e) 芳基、任選地被一至三個獨立選自如下的取代基 取代：氫、氨基、i素、（^至0：4烷基、（^至(：4烷氧基、 氧基芳基、C^C4巯基、C(0)H、三氟甲基、-N-C^COCm 烧基、C2至Q鏈烯基、c(0)Cl 4烷基和芳基； (f) l-奈基、2_萘基、2-°比°定基、3-0比。定基、4-°比咬 基、2-噻吩基、3-噻吩基、喹啉、異喹啉、苯並噻吩、 1，3-二氫-苯並[c]噻吩、二苯並呋喃、2_二苯並呋喃、 3-二苯並吱喃和4_二苯並呋喃，各自任選地被一至三個 選自如下的取代基取代：氫，氨基、鹵素、（^至匕烷基、 (^至匕烷氧基、氧基芳基、CisC4酼基、C(0)H、三氟 甲基、·N_C(〇)ci-4烧基、C2至C4鏈烯基、¢:(0)(^烧基 和芳基； 其中 Y-X 選自：HOCH、CH2-CH2、〇=C-CH2 和 (HO)(H)C-CH2。 18·如申請專利範圍第13至17項任一項的方法，其中R1、 71 200804393 尺2、113、115和116都是氫；並且其中114選自： (a) 芳基、任選地被一至三個獨立選自如下的取代基 取代··氫、氨基、鹵素、C^C4烧基、（^至〇4炫氧基、 氧基芳基、C1至C4M基、C(0)H、三氟甲基、-N-C^COCw 烷基、C2至C4鏈烯基、（:(0)(^-4烷基、芳基； (b) l-萘基、2-萘基、2-°比咬基、3-°比咬基、4-°比咬 基、2-噻吩基、3-噻吩基、喹啉、異喹啉、苯並[b]噻吩、 1，3-二氫-苯並[c]a塞吩、1-二苯並咬喃、2_二苯並吱喃、 3-二苯並呋喃、4-二苯並呋喃；並且 10 15 其中 Y-X是OC-CH2。 19· 一種式I化合物及它們在生理學上可接受的酸加成鹽用 於製備藥物的用途， R3 Y-X y~^ 〇

   \ / 0 N—S-NR1R2 | R5 R6 其中R1和R2獨立地選自：氫、匕至口烷基、匸4至 環烷基，或者其中R1和R2—起構成5或卜元環，它可 以另外含有1至2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子， 並且也可以被任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基 或亞芳基i代烷基取代； 其中R3至R6獨立地選自：氫；_素；〇：1至〇4烷基； C2至a鏈烯基，任選地被芳基取代；Ci至(^烷氧基；被 鹵素取代的(^至。4烧乳基，其條件是如果有鹵素的話， α-碳原子僅被氟取代；C2至C4炔基；（^至匕^^〇2烷 72 20 200804393 基；NH2 ; N02 ; CiSQ氨基烷基；c2sc8氨基二烷基； 氰基；氧基芳基；氧基亞烷基芳基；氧基亞芳基烷基； 氧基亞烷基亞芳基烷氧基；C2至C8酯；（^至(：8醯氨基； C2至C8氧基亞烷基羰基烷基；（^2至C8氧基亞烷基氧基烷 基；（^至匕醯氨基氧基烷基；芳基，任選地被取代；雜 芳基，任選地被取代；稠合芳基，任選地被取代；稠合 雜芳基，任選地被取代；和/或 其中R3和R6具有上述相同含義，其中似和R5 —起 構成5或6-元環，它可以任選地含有丨至3個獨立選自 氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶丨或2條雙 鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被匕至。烷基、Ci 至Qii代烧基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的雜 芳基取代； 或者，其中R5和R6具有上述相同含義，其中尺3和 R4—起構成5或6_元環，它可以任選地含有丨至3個獨立 選自氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶丨或2條 又鍵，匕也可以含有幾基，並且也可以被A至。4烧基、 Ci至代烧基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的 雜芳基取代； 或者，其中R3和R4具有上述相同含義，其中尺5和 R6—起構成5或6-元環，它可以任選地含有1至3個獨立 選自氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶丨或2條 雙鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被(^至。烷基、 代院基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的 73 200804393 雜芳基取代； 其中 Y-X 選自：HC=CH、CH2_CH2、义 (h〇)(h)C-ch2 ； 2#π 所述藥物用於預防和/或治療和/或防止哺乳動物矛 5 人類#光眼、癲癇、雙相性精神障礙、偏頭痛、神、 性疼痛、肥胖、11型糖尿病、代謝綜合症、酒精依賴^ 或癌症及其伴發和/或繼發的疾病或病症。 20·-種治療和/或預防哺乳動物和人類青光眼、義、雙 相性精神障礙、偏頭痛、神經病性疼痛、肥胖、Η型糖 ° 尿病、代謝綜合症、酒精依賴和/或癌症及其伴發和/或 繼發的疾病或病症的方法，包含對有需要的受治療者給 予治療有效量的式I化合物：

   其中R1和R2獨立地選自：氫、（^至匕烷基、^至 15 Q環烷基，或者其中R1和R2—起構成5或6_元環，它可 以另外含有1至2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子， 並且也可以被任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基 或亞芳基鹵代烷基取代； 其中R3至R6獨立地選自：氫；齒素；CisC4烷基； 20 c2至c4鏈烯基，任選地被芳基取代；CiSQ烷氧基；被 鹵素取代的Cl至C4烧氧基’其條件是如果有鹵素的話， α-碳原子僅被氟取代；C2至C4炔基；C1至C4NS02烷基； 74 200804393 nh2 ; N02 ; CjC4氨基烷基；C2SC8氨基二烷基；氰 基；氧基芳基；氧基亞烷基芳基；氧基亞芳基烷基；氧 基亞烷基亞芳基烷氧基；（：2至(：8酯；醯氨基；C2 至Q氧基亞烷基羰基烷基；匕至匕氧基亞烷基氧基烷 基；（^至匕醯氨基氧基烷基；芳基，任選地被取代；雜 芳基，任選地被取代；稠合芳基，任選地被取代；稠合 雜芳基，任選地被取代；和/或 其中R3和R6具有上述相同含義，其中R4和R5—起 構成5或6-元環，它可以任選地含有1至3個獨立選自 氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶丨或2條雙 鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被匕至匕烷基、Ci 至Qi代烷基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的雜 芳基取代； 或者’其中R5和R6具有上述相同含義，其中R3和 R4 —起構成5或6-元環，它可以任選地含有1至3個獨立 遥自氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶丨或2條 雙鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被^至^烷基、 心至匕函代烷基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的 雜芳基取代； 或者，其中R3和R4具有上述相同含義，其中尺5和 R6起構成5或6-元ί哀，它可以任選地含有1至3個獨立 選自氮、氧和硫的雜原子，並且可以任選地攜帶丨或2條 雙鍵，它也可以含有羰基，並且也可以被(^至(：4烷基、 Ci至代烷基、任選被取代的芳基和/或任選被取代的 75 200804393 雜芳基取代； 其中 Y-X 選自：HC=CH、CH2-CH2、0=C-CH2 和 (HO)(H)C_CH2 ; 和它們在生理學上可接受的酸加成鹽。 76 200804393 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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