TW200804335A - Piperazinyl oxoalkyl tetrahydroisoquinolines and related analogues - Google Patents

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amine
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Yang Gao
Bing-Song Han
Yue-Lian Xu
Timothy M Caldwell
Linghong Xie
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Neurogen Corp
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Description

200804335 九、發明說明： 相關申請案之交互參照 此申請案主張於2006年3月1〇日申請之美國臨時專 利申請案第60/781，516號之優先權，其全部内容以參考資 料合併於此。 【發明所屬之技術領域】 本發明大體上係關於哌啡基侧氧基烷基四氫異喧琳及 相關之類似物，以及關於利用此等化合物治療受到組織胺 H3受體調控作用影響之病症。本發明進一步係關於利用此 等化合物作為組織胺H3受體之檢測及定位之探針。 【先前技術】 激素及神經傳導物經常係透過位於活細胞表面之特定 的受體蛋白質調節各種生物功能。許多此等受體可經由活 化偶合之鳥苷三磷酸鹽結合蛋白質(G蛋白質)進行細胞内 訊息傳遞；此等受體統稱為經G蛋白質偶合之受體或 GPCRs。GPCRs於調節細胞及器官功能中之重要角色已引 將此等受體作為新穎藥劑之標的之注意。 組織胺為-種多功能之化學傳導物，其可 細胞表面GPCR傳遞訊息。至今，已梦 $特疋之 亞^^及^組織㈣受體為一種突觸前 (presynaptic)GPCR，主要係於中樞神細 亦於周圍神經系統中發現較低濃度。編 ⑽各種有機體中提出，包含人類（參見 土口 ⑴m M〇JecuJarPhannac〇J rg 寻人 〇7)，以及此 93886 6 200804335 基因之選擇性剪接（alternative splicing)可產生多種同 型體（isoform)。組織胺H3受體為一種自體受體 (autoreceptor)及異質受體（heteroreceptor)，其活化作 用可減少自腦中神經元釋放神經傳導物（包含組織胺、乙酿 膽驗、正腎上腺素及麩胺酸鹽）。組織胺H3受體涉及諸如 睡眠與覺醒、進食及記憶等過程之調節。 組織胺H3受體之拮抗劑可增加大腦組織胺及其他神 經傳導物之合成及釋放，引起長時間之覺醒，改善認知歷 耘、’減少食物攝取及使前庭反射正常化。此等拮抗劑係用 作為例如，中樞神經系統失調（例如阿滋海默症、帕金森 氏症、精神分裂症、情緒及注意力改變包含注意力不足過 動症及注意力不足症、記愔風羽 ^ ^ 心子白失调、認知失調（例如輕 丙狀于抑知不足）、癲癇、偏頭痛、及與 睡眠與覺醒之調節作用如μ > & 、 及箱失調)之療法，以及用於治療 及預防诸如肥胖、進食失 ^ 敏性鼻炎。 失搪尿病、眩暈、動暈症及過 因此，需要新穎之H3受f 求，且提供進一步相關之；^控劑。本發明可滿足此需 【發明内容】 某些態樣中，本發明提 氫異喹啉： /、飞之呢畊基側氧基烷基四
^3
n 厂\、， 0 ^)p 式 93886 200804335 及此等化合物之醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物及酯類。 式I中： η及p係獨立地為〇、1、2或3 ; m及〇係獨立地為1、2或3 ; X為CH或N，以致若p為〇貝,j X為CH ;
Ri 為 Ci-C6 焼基、C2-Ce 稀基、C2-Ce 炔基、單-或二-（Ci-Ce 烧基）胺基、（C3-C8環烷基）C〇-C2烷基或（3-至8-員雜環 院基）Co-C2烷基，其各者係視需要經取代以及其各者較 佳係經0至4個獨立地選自側氧基、硝基、鹵素、胺 基、氰基、說基、胺獄基、Ci-Ce烧基、C2-C6烯基、Ci - C6 ώ火元基、Ci-C(3烧氣基'CrCe鹵烧氧基、Ci-C6烧基硫基、 C2-c6烷基醚、CrCe烷醯基、c3-c6烷酮、單-或二-(Cl—C6 烷基）胺基、單-或二-(G-C6烷基）胺羰基、C3-C7環烷 基及3-至7-員雜環烷基之取代基取代； 或者^與R3 一起形成稠合之5-至7-員環烷基或雜環烷基 晨其各者係視需要經取代以及其各者較佳係經〇至 3個獨立地選自側氧基、Cl—Ce烷基、Ci—Ce鹵烷基及 燒氧基之取代基取代； R2代表所指之環之視需要的取代基；較佳地R2代表〇至4 個獨立地選自下列之取代基： (i) C]-C6 烧基、C2-Ce 烯基、C2-C6 炔基、（C3 —C8 環烧 基）Co-C2烷基、CrC6鹵烷基、及一起形成Cl—c3伸 烧基橋接（bridge)之基團； (u)笨基Co-C4烷基，其係經G至3個獨立地選自鹵素 93886 8 200804335 及c]-c6烷基之取代基取代；以及
Π)—起形成螺c3-c7環烷基 <胃4 土次螺4-至7-貝雜環烷基 土團’，、各者係經〇至3個獨立地選自^炫 基之取代基取代； R3代表所指之環之視需要的;:甘.+ 兄而要的取代基；較佳地R3代表〇至4 個獨立地選自C,该基心^絲、—起形成c]_Ci 伸院基橋接之基團、及與R】一起形成上述之視需要經 取代之稠合環之基團； 0代表苯基環或5 —或雜芳基環，各環係視需要經 取代；以及各環較佳係經（i) 〇或1個L取代，以及 (ii) 0至3個獨立地選自1之取代基取代；
Rx 為·· (i) iS素、氰基、胺羰基或C〇〇H ;或 (ii) Ci-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、匕烷氧基、 Ci-C6胺烷基、c〗-C6烷醯基、C】-C6烷氧羰基、Ci-c6 烷基磺醯基、單-或二—（C]-C6烷基）胺羰基、單一 或一 —（C1 —Ce烧基）胺基Cg_C4烧基、（C3-C1。環烧 基）-J-C〇-c4烷基、（3-至10-員雜環烷基J—c。一c4 烧基、苯基-J-C〇-C4烷基、萘基-J-Co-c4烷基或（5-至10-貝雜方基）一j一C〇-C4烧基，其各者係經〇至4 個獨立地選自下列之取代基取代： (a)側氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基及胺 獄基；以及 9 93886 200804335 (b)式D-J-E-之基團 其中： D代表G-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3_C7 環烷基、3-至7-員雜環烷基、苯基或5_或6一員 雜芳基，其各者係經〇至6個獨立地選自鹵素、 氰基、羥基、胺基、硝基、c丨-ο烷基、Ci_C4鹵 垸基及Ci~C4烧氧基之取代基取代； 各J係獨立地為不存在、〇、CH2〇、〇CH2、、 〇C(=0) 、 c(=0)0 、 s(0)m 、 N(Rz) 、 C(=〇)N(Rz)、 N(Rz)C(=〇)、N(Rz)S(0)ni4 S(0)roN(Rz)，其中， 各m係獨立地為〇、i或2以及各Rz係獨立地為 氫或Ci-C6烧基；以及 E為不存在或代表Cl—Ce伸烷基或Ci—烷氧基；以 及 各Ry係獨立地為側氧基、胺基、齒素、氰基、Ci-C6 烷基、C]-C6烷氧基、Cl-C6鹵烷基、（:】-(：6烷醯基、 C!-C6烷基磺醯基、苯基CG-C2烷基或（5-或6—員雜 方基）Cg~~C2烧基。 某些態樣中，本文所提供之哌哄基側氧基烷基四氫異 喹啉為組織胺H3受體調控劑，其對組織胺H3受體，較佳 為人類H3受體，展現之匕不大於4微莫耳、！微莫耳、5〇〇 耄微莫耳（nan⑽olar)、1〇〇毫微莫耳、5〇毫微莫耳、或 10宅微莫耳，此係使用組織胺引起之H3受體GTp結合試 驗予以測定。 93886 10 200804335 某些態樣中，本文所提供之化合物係經可檢測之記號 予以標記（例如，經放射線標記或經螢光共軛）。 其他態樣中，本發明進一步提供醫藥組成物，其包括 至少一種本文所提供之哌哄基侧氧基烷基四氫異喹啉與醫 樂可接受之載劑或賦形劑組合。 其他態樣中，提供調節H3受體活性之方法，包括將表 現H3受體之細胞（例如，神經元）與至少一種本文所述之 H3叉體调控劑接觸。此等接觸可發生於活體内或試管内且 通常係使用足以於試管中改變H3受體GTp結合之化合物濃 度進行（例如，使用本文實施例7或實施例8提供之試驗）。 本發明進一步提供於病患中治療受H3受體影響之病 症之方法包括對病患投予治療有效量之至少一種Μ受體 调控劑。此等病症包含，例如，注意力不足症、注意力不 ^過動症、痴呆、精神分裂症、認知失調（包含輕度認知損 害）、癲癇、偏頭痛、日間過度嗜睡（excessive eep 1 ness EDS)及相關之失調例如輪班睡眠失調（处i η k sleep dlsorder)、時差、嗜睡症（贿、睡 眠呼吸暫停、過敏性鼻炎、 眩軍、動軍症、記憶失調例如 阿泌海默症、帕金森氏症、肥胖、進食失調及糖尿病。 其他態樣中’本發明提供測定樣本中是否存在H3受體 =方法’包括：⑷於允許H3受體調控劑與 條件下將樣本與本文所述之H3 口之 认， 又肢调控劑接觸；以及(Tb) 榀測該與受體結合之H3調控劑之程度。 本發明亦提供經包裝之醫藥製劑，Γ括：（a)存在於容 93886 200804335 器中之本文所述之醫藥組成物；以及（b)使用該組成物治療 一種或多種受H3受體調節之病症之說明，例如本文所列兴 之病症。 + 又另一態樣中，本發明提供製備本文所述之化合物， 包含中間物，之方法。 本發明之此等及其他態樣可參考下列詳細說明而更加 明瞭。 【實施方式】 如上w主釋，本發明提供哌哄基側氧基烷基四氫異喹啉 及相關類似物。此等化合物可於試管内或於活體内使用， 以於各種情況中調控H3受體活性。 專門用語 ^ L $本文係使用標準命名敘述化合物。至於具有不對 稱化合物’應了解（除非另行說明）本發明係包括其 ί卞異構物及混合物。此外，具有碳-碳雙鍵之化合物 1L生ζ 一及Ε 一形式’而除非另行說明，本發明係包括該 :匕:物之所有異構物形式。當-化合物具有各種互變異構 體=所指明之化合物非限於任一特定之互變異構體，而 知包括所有互變显槿耖 /、稱版本文中某些化合物係利用含有變 算:’R】/χ、η)之通式予以說明。除非另行指明，此 由:之各又數係獨立於任何其他變數而加以界定，且式 本文人以上之任何變數係依各事件而獨立地界定。 Μ私文中使用之「派啡基側氧基炫基四氫異啥似相關 ϋ 式1之所有化合物（以及式11至V及其 93SS6 12 200804335 子化學式之化合物），包含任何鏡像異構物、消旋物及立體 異構物，以及此等化合物之醫藥上可接受之鹽類 物及酯類。 、本文所指之化合物之「醫藥上可接受之鹽」係一種酸 或鹼鹽，其適合與人類或動物之組織接觸而不具有過度毒 性或致癌性，且較佳係不會造成刺激、過敏反應、或^他 問題或併發症者。此等鹽類包含鹼性殘基（例如胺類）之無 機及有機酸鹽類，以及酸性殘基（例如羧酸）之鹼金屬或有 機鹽類。用於形成鹽之具體之醫藥可接受之陰離子包含， 但非限於，乙酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、 苯曱酸鹽、重碳酸鹽、酸式酒石酸鹽、溴化物、依地酸鈣、 碳酸鹽、氣化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、二磷酸鹽、依地 酸鹽、依托酸鹽（est〇late)(乙基琥珀酸鹽）、曱酸鹽、反 丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽（gluceptate)、葡萄糖酸鹽、麩 胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯基苯胂酸鹽、己基間苯二酚酸 鹽、海巴胺（hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘酸 鹽、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙基石黃 酸鹽（isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽（lact〇bionate)、 蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲基溴化物、曱基 硝酸鹽、曱基硫酸鹽、黏液酸鹽（mucate)、萘續酸鹽 (napsylate)、硝酸鹽、樸酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷 酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、 次乙酸鹽（subacetate)、玻珀酸鹽、胺基續酸鹽、對胺苯 磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽類包含苯磺酸鹽（besylate)(苯磺 13 93886 200804335 酸鹽（benzenesulfonate))、右旋樟腦磺酸鹽（樟腦碏酸 鹽）、乙二石黃酸鹽（乙烧—1，2-二石黃酸鹽）、乙石黃酸鹽（乙炫石黃 酸鹽）2-經基乙基石黃酸鹽、甲石黃酸鹽（甲焼石黃酸鹽）、三氟甲 烧石黃酸鹽（tr if late)(三氟曱烧石黃酸鹽 (trif luoromethanesulfonate))及對甲苯磺酸鹽（對-甲苯 磺酸鹽）、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽（te〇clat幻及三 乙基碘酸鹽（triethiodide)。類似地，用於形成鹽之醫藥 上可接受之陽離子包含，但非限於銨、节星青黴素 (benzathine) ' 氯普魯卡因（chl〇r〇pr〇caine)、膽鹼、二 乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（meglumine)、普魯卡因及金屬類 例如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅。熟於此技藝者可認可 本文所提供之該化合物之其他醫藥上可接受之鹽類。通 常，醫藥上可接受之酸或鹼鹽可由含有鹼性或酸性部分之 母化合物經由任何習知之化學方法予以合成。簡言之，此 f鹽類可藉由將該游離酸或鹼形式之此等化合物與化學計 罝上之適當的鹼或酸於水中或於有機溶劑中，或於 混合物中反應而得；通常較佳係使用非水性介f，例如謎、 乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇或乙腈。 應明瞭本文所提供之各化合物可配製為溶劑合物（例 T ’I水合物）或非-共價錯合物，但非必須。此外，各種結 曰B型及多晶型物係包含於本發明之範嘴中。本文亦提供所 :化學式之化合物的前藥。「前藥」係—種化合物，其於結 人j可旎無法完全符合本文所提供之化合物之要求，但可 於投予至病患後於活體内經修倚，而產生本文所提供之化 93886 200804335 學j之化合物。例如，前藥可為本文所提供之化合物之醯 化行生物。4樂可包含其中羥基、胺或硫氫基與任何基團 鍵結之化合物，當該化合物投予至哺乳動物對象後，分別 刀斷而成游離之羥基、胺基或硫氫基。前藥之實例包含， 但非限於，本文所提供之化合物中醇及胺官能性基團之乙 =鹽、：酸鹽及笨甲酸鹽衍生物。本文所提供之化合物之 月樂可藉由修飾該化合物中所存在之官能性基團而予以製 備，此方式中該修飾係於活體内切割而產生該母化合物。 如本文中所使用者’ Γ烧基」係指直鏈或支鏈之飽和脂 肪知煙。烧基包含具有i至8個碳原子之基團（C]_C8烧 基）、具有1至6個碳原子之基團（Cl_Ce烷基）以及具有i 4们兔原子之基團烧基），例如曱基、乙基、丙基、 ，、丙基正丁基、第二丁基、第三丁基、戍基、2_戊基、 異戊基、新戊基、己基、2-己基、3—己基以及3_甲基戊基。 C〇-C4烷基」係指單一共價鍵（C())或具有丨至4個碳原子 之伸烷基。 伸烧基」係指二價烧基。Ci伸烧基為具有1至4 個碳原子之伸烷基。G_C4伸烷基為單一共價鍵或具有工至 4個碳原子之伸烷基。 「烯基」係指直鏈或支鏈之烯屬烴基，其包括至少一 個不飽和之碳_碳雙鍵。烯基包含C2-C8稀基、C2-Ce烯基及 匕-C4稀基，其分別具有2至8、2至6或2至4個碳原子， 例如乙稀基、稀兩基或異丙烯基。「块基」係指直鍵或支鏈 之块屬烴基’其具有一或多個不飽和之碳一碳鍵，其中至少 93886 ]5 200804335 二個係二鍵’基包含^&炔基备&炔基及㈤快基， ”刀有2至8、2至6或2至4個碳原子。 ^、元基」係私包括一或多個飽和及/或部分飽和環之 基團’、中所有的壤成員為碳，例如環丙基、環丁基、環 基:環庚基、環辛基、金嶋二蔡基： :印：^刖述之部分飽和變異物，例如環己烯基。環 二二：香：裱或雜I。「(C3-C8環烷基)C。-C2烷基」 :曰、、工彳#價鍵或亞甲基或伸乙基連接之C3-C8環院 基。 η 用之「烷乳基」’係指經由氧橋接之烷基。烷 二二δ4個 基以…4烧氧基，其分別具有1至 8或1至4個石反原子。甲惫其 基、正丁氧基、第二丁二第丁t美丙氧基、異丙氧 ^氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2_己 乳基、3-己氧基、以及3_甲基戊氧基係代 類似地，「録硫基」係指經由硫橋接之絲。I 本文中所使用之「側氧基」係指碳原 會形成《(㈢）。側氧基作為非芳香族•子之取H 柃，、可將-CH2-變成-C(喝…側氧基作為芳香 : 取代基時，可將-CH-變成-C(=〇)一而喪失芳香性。’、 /「院醒基」係指酿基（例如，_(c=〇)_規基），其 子係呈直鏈或支鏈之烷基排列且此處之連接伏 之碳。烷醒基具有指定之碳原子數’其縣= 所計算之碳原子數内。例如W職係具有式令〇)= 938S6 16 200804335 之乙ι基，「匕烷醯基」係指_(c=〇)H。烷醯基包含，例如，
Cl 一 ^烷醯基、Cl—C6烷醯基以及CrC4烷醯基，其分別具有 1至8、1至6或1至4個碳原子。 「烷酮」係酮基其中碳原子係呈直鏈或支鏈烷基排 ^ C8燒S同」、「C3 — Ce烧酉同」及「Cs - C4烷酮」分別係指 /、有3至8、6或4個碳原子之烷酮。例如，C3烷酮 構-CH2-(〇〇)-CH3。 $ 〜 一 j似地，烷基醚」係指直鏈或支鏈之醚取代基（亦即， 經说乳基取代线基）。燒基㈣團包含“縣_、^ — C6 烧基鱗及c2-c道基_，其分別具有2至8、6或4個碳原 子。C2烷基醚具有結構-。 Μ基碳基」係指經由酮基（_(G=Q)_)橋接之燒氧基 :1即’具有一般結構~c(=0)-〇-烷基之基團)。烷氧基幾基 3 Cl Cs c丨C6及C1-C4烷氧基羰基，其於該基團之烷基 刀別有1至8、6或4個碳原子（亦即，酮基橋之碳 不包含於所指定之碳原子數中）。「。院氧基羰基」係指 -C <〇-0-CH3; c道氧基幾基係指_C(=0)+(CH2)2CH3或 -c(=0)—0—(CH)(CH3)2 。 「烷基磺醯基」係指式侧-烷基之基團，其中該硫 =附接點。烧基_基包含，例如，_基德基 烧基俩基，其分別具有1至6或！至4個碳原子。 「胺基磺醯基」係雜+ λ λτη ^ / 1 丁'耘式-(S〇2)-NH2之基團，其中該硫 ::係附接點。「單-或二偏院基)胺基續 付合式-(S02)屬之基團，其中該硫原子係附接點，以及 93886 17 200804335 其中一個R係G-C6烷基以及另一個R係氫或獨立地選自
Ci-Ce烧基0 「胺羰基」係指醯胺基（亦即，-(C=0)NH2)。「單—或二 -(C〗- C6烧基）胺幾基」係指式-(C=〇)-N(R)2之基團，其中 羰基為附接點，一個R係C】-C6烷基以及另一個R係氫或獨 立地選自C广C6烷基。 「烧胺基」係指具有一般結構式—NH-烧基或-N(烧基） (烷基）之二級或三級胺，其中各烷基係獨立地選自烷基、 環烷基及（環烷基）烷基。此等基團包含，例如，單—及二 -(Ci-Cs烧基）胺基’其中各Ci-C8烧基可相同或不同，以及 單-及二-（Ci-C6烷基）胺基與單-及二—（Ci—c4烷基）胺基。 「烷胺基烷基」係指經由伸烷基連接之烷胺基（亦即， 具有一般結構-伸烷基-NH-烷基或-伸烷基—N(烧基）（烷基） 之基團）其中各烷基係獨立地選自烷基、環烷基及（環烷基）
由單一共價鍵或c】-a伸烷基連接之單—或二_(Ci_C8烷基） 胺基。下列為具代表性之烷胺基烷基；
應了解「烧胺基」及「烧胺基烧基」中之「烧芙」的 與其他含烧基之基團中所指之「烷基」的定義係不同 因為前者之界定中包含環烷基及（環烷基）烷基（例如， (C3-C7環烧基）Co_Ce烧基）。 93886 18 200804335 「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。 「鹵烧基」係指、經1或多個南原子取代之貌基（例如， 「c】-c‘齒烷基」具有…個碳原子）。鹵烷基之實例包 ^但!限於，單-、：-或三-氟甲基；單-、：-或三-氯 甲基，早-、二-、三一、四_或五_氟乙基；單一、二一、三一、 或五'氯乙基；以及U，2,2-四氟-1-三氟甲基-乙一基。 由燒基係三氣甲基及二氣甲基。「齒燒氧基」係指經 由乳㈣之上述界定的鹵烧基。「C1-C4虐燒氧基」具有卫 至4個碳原子。 之附：：號非用於兩字母或符號間者係指取代基 附褛』。例如，—⑶0H係經由碳原子附接。 ^中所❹之「雜原子」為氧、硫或氮。 成之環Γ二二括至少-個全部由碳，形 表性之石炭環為上’以及不包含雜環。某些代 k之知统基0其他碳if A其I广 至少-個芳香環）。 J❽為方基（亦即，含有 環，或I雜被基」具有1至3個稠合、側接0 八中至少一者係雜環（ 一 佼 選自0、s及Ν之雜原子，其 ^ _原子係獨立地 其他環，可為雜環σ戈碳严、广’、乃為石厌）。若存在有 Τ 乂厌¥。典型地，雜揲4 h , 個雜原子；於某些具 雜W、2、3或 或2個雜原子。各〜例中各起令每個環具有】 實施例中係列舉具有二個㈣ W環典崎含9幻4個環成員2 93886 19 200804335 子經氧化成S〇4sn員’某些具體實施例中，該硫原 指定者)取代。除非二：可::要二各種取代基(如所 各環為飽和或部分餘和者）或雜=可為雜環炫基（亦即， -個環係芳香族環)，；二基(亦即’該基團中至少 生穩定之化合物乂氮(Γ二由二=原至子連接，惟可產 子。可存在其他環雜原子，但非必須=一個氮環原 之雜環係經由-個環氮 ―、1連接（或N_連接） 他環雜原子，但非必須：早一共價鍵連接。可存在其 某些雜環基包含，例如"丫。定基、氮雜環庚炫基 (azepanyl)…丫 辛絲（azQeinyl)、料料基 :坐苯并異㈣基、苯并異-絲、苯并咬喃基ΐ 2硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、 苯并二唾基味唾基、苯并四唾基、NH_味唾基、味琳基、喷 基:喷烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二氫呋喃并[2,3—b] 四氫呋喃、一氫異喹啉基、二氫四氫呋喃基、1，4—二氧雜 -8-氮雜-螺[4· 5]癸-8-基、二噻哄基、呋喃基、呋咕基、 米唾琳基、_唾σ定基、味哇基、叫丨σ坐基、假巧丨噪基 (indoleny 1)、口引π朵琳基、ϋ引ρ井基（ind〇i iziny 1)、叫丨^朵基、 異苯并呋喃基、異喷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異，嗓 基、異噻唑基、異噚唑基、異喹啉基、嗎啉基、萘咬基、 八氫異喹啉基、噚二唑基、噚唑啶基、卩号唑基、啡σ定基、 啡啉基、啡哄基、啡噻畊基、啡曙噻基、啡噚哄基、呔哄 基、°辰畊基、旅咬基、略。定_基、嗓。定基、嗓呤基、吼。南 93886 20 200804335 基、吡哄基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒哄基、吡 °疋并ϋ米嗤基…比t7定并噚嗤基、吼σ定并嗟^坐基、吼σ定基、口密 疋基 比U各^疋基、°比Ρ各烧酮基、ϋ比嘻琳基、U比17各基、啥17坐 啉基、喹啉基、喹喏啉基、喂啶基（quinuclidinyl)、四氫 兴圭^基、四氫啥琳基、四哇基、σ塞二哄基、。塞二唾基、 噻嗯基（thianthrenyl)、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并 %唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代嗎啉基及 其中硫原子經氧化之變異物、三啡基、咕噸基及經1至4 個上述取代基取代之任一前述基團。 某二濰環知5-至12-員雜芳基、或5-或員雜芳基環 (例如，吡啶基、嘧啶基及嗒哄基），其各者可如所指示經 取代。其他雜環為9_或1〇_員雜芳基，其可如所指示經取 =以及包括兩個稍合環，其中至少一個包括雜原子以及 至少—個為芳香族。代表性之此等基圈包含，例如， ::基廡啉基、異喹啉基、°比啶并咪咬基及。比咬并t 芳香族環及雜環可相同，但非必須;例如， "二具有苯基環及雜環烷基環之基團，例如 b，二 本开二氧雜環己稀基(2,3-dihydr〇-l，4- n , h 本开間—乳雜環戊烯-5-基 C，3 benzodioxo一5-yi)。1 他雜 基，豆#如卜、/、他濰％為4 —至8-員雜環烷 或8個環成員。 3有4、5、6、7 子jt f使用之#代基」係指與所關注之分子中之原 子共價鍵結之分子部分。例如 之刀子中之原 辰之取代基」可為與環成 93886 21 200804335 員原子（較佳為碳或氮原子）共價鍵結之部分例如本文所对 _之鹵素、烷基、！|烷基或其他基團。「取代作用」係指將 分子結構中之氫原子以上述取代基置換，如此未超過該經 才曰定之原子的價數，因此該取代作用可產生化學上穩定之 化合物（亦即，可經單離、特徵化（characterized)、及測 試其生物活性之化合物）。 「視需要經取代」之基團係指該基團可未經取代或於 一或多個可利用之位置，典型地為丨、2、3、4 ' 5或6個 位置經除了氫以外之一或多個適合之基團（其可相同或不 同）所取代。視需要之取代作用亦可以「經〇至χ個取代基 取代」表示，纟中X係可能之取代基之最大數目。某些: 需要經取代之基團係經〇至2、3或4個獨立地挑選之&代 基所Τ代（亦即’該基團可未經取代或經高達所指定之取代 基之最大數目所取代）。其他視需要經取代之基團係姐至少 一個取代基取代（例如，經i至2、3或4個獨立地_ 取代基取伙 除非另行說明，本文中所使用之「Η3受體」係指任何 組織胺Η3亞型受體，包含人類Η3受體（參見，例如，美國 專利弟6, 136, 559號）、於其他哺乳動物中發現之肋受體 及保有Η3功能之嵌合型受體，包含於美國專利申請荦序號 11/355,7^ (其係以US2_/〇18896〇公開）中所述之_ ID N0 : 8之嵌合型H3受體。 ，受體龍劑」為—種化合物其可調控㈤受體⑽ 結合。H3受體調控劑可為H3受體促效劑或拮抗劑。若對 93886 200804335 H3受體之Ki小於4微莫耳 毫微莫耳、J00毫微莫 ，小方；i微莫耳、500 耳 5 〇宅命泛莫耳或j q1 . 射體調控劑細「高親和 ^毛=耳，則 丑3受體GTP結合之功效之仃、，，°。。本文中評估對 8。 效之代表性斌驗係提供於實施例7及 除非另行說明，本文中所使用之 指利用實施例7所述之試驗而得之值。…及犯°」係 之==受 則將^λ i 實施例7所提供之代表性試驗）， 則將該H3文體調控劑視為「拮抗劑 ) 可抑制此等GTP結合其心値小於 此寺枯抗劑 从古旲耳、50G毫微莫耳、剛毫微莫耳、5q毫微 ' 0宅微莫耳。H3受體拮抗劑包含中性 反、』 (inverse agonist) 〇 4及反向促效劑 之促1反向促效劑」係指—種化合物其於所添加 不存在時可將Η3受體之GTp結合活性降低至低於 ^本活性程度。H3受體之反向促效劑亦可於促效劑存在 日讀制該活性，受體之基本活性，以及因们受體計 ，存”造成H3受體GTP結合活性之降低，可利用實^ 7或貫施例8提供之試驗予以測定。 受體促=之中私抗片1曰一種化合物其可抑制H3 版足效劑之活性，但不會顯著改變該受體之基本活性 :，於實施例7或實施例8中於促效劑不存在時進行之試 驗，H3受體活性降低不超過10%,更佳為不超過5%y以： 93886 23 200804335 又更佳為不超過2%;最佳係檢測不到活性之降低）。泫美 本活性為於所添加之_胺或任何其他促效劑不存在時土， 以及進-步於任何測試化合物不存在時所觀察到之⑽結 口的程度。H3又體之中性拮抗劑可抑制促效劑與H3 之結合，但非必須。 — 本文中所使用 X脰促效劑」句一禋化合物苴 將該受體之活性提高至該受體之基本活性以上之程产了 受體促效劑之活性可利用實施例7及實施例8提供: 性試驗進行測定。通常，於實施例7所提供之試驗中此等 促效劑之EC50彳直係小於4微莫耳，#彳土# 、 械旲斗，敎佳係小於1微莫耳， 500毫微莫耳，1〇〇亳微莫耳 、 六寸ΰυ毛彳放旲耳或10毫微莫耳。 t測試化合物造叙GTP結合活性達耻織胺所造成之程 又’其係界定為完全促效劑。若賴化合物造成之G心 合活性之程度高於基本值但低於組織胺所達到之程度，: 係界定為部分促效劑。本文 /、 尽文所鍉供之較佳之拮抗劑於此情 /不θ使GTP結合活性提高超過基本值1〇%以上 不會超過基本值5%以上，以.爭社丁八& ^ 以及取佳不會超過基本值2%以 上0 ^有效1」（或劑量）係指投予至病患後可對病患 效益之量（例如，對正在治療之病症提供可察 二制 ）。此铸緩作用可利用任何適當之標準予以 :二包含一種或多種病症之症狀特性之減輕。治療有效 =或彳量通常會於體液(例如血液、血聚、血清、 液、淋巴液、細胞間隙液、淚液或尿液)中產生一定濃度之 93886 24 200804335 化合物，該濃度足以於試管中改變H3受體GTp結合。 「病患」係指經本文所提供之化合物或其醫藥可接受 之鹽治療之任何個體。病患包含人類，以及其他動物例如 陪伴動物（例如，狗及描）以及家畜。病患可能感受到與即 受，調控反應有關之病症的—種或多種症狀，或未感受到 此等症狀（亦即，預防性治療）。 哌畊基側氧基烷基四氫異喹啉及相關類似物 如上述，本發明提供式Ϊ之哌哄基侧氧基烷基四氫里 喧琳及相關類似物。某些態樣中，此等化合物為⑽受體調 控劑’其可詩各種情況，包含如下討論之人類及動物病 患之治療性處理。H3受體調控劑亦可用於試管内試驗（例 如’叉體活性試驗），以及作為H3受體之檢測及定位 針。 式I中，@代表笨基或5-或6-員雜芳基環，各環係 如上述視需要經取代。若0為雜芳基，該雜原子可出現 於環中之任何位置，惟所得之化合物係穩定的。其中環氮 原子由兩個稠合環（例如，下列箭頭所指之位置：
或
NH 共用之化合物具體地係包含於式
之範疇中 式I ’及其他化學式與本文提供之子化學式之某些化 93886 25 200804335 合物中’變數可符合一種或多種下列界定： (1) @代表笨基環或5-或6-員雜芳基環，各環確切地 係經—個Rx取代，以及各環係進一步經〇或丨個選 自Ry之取代基取代； (i i) η 為 1 ; (i i i) Ρ 為 1 ; (iv) 〇為1或2 ;及/或 (v) ^及獨立地代表〇個取代基或1或2個曱基取代 基。 某些具體實施例中，式I之哌啡基側氧基烷基四氫異 喹啉及相關類似物進一步符合式11或式丨π :
式III
Ri為Ci-C6烧基、C2-C6婦基、C2-C6快基、（C3-C8環燒 基）C〇-C2烧基或（4-至8-員雜環烧基）C。-C2烧基，其 各者係經0至4個獨立地選自側氧基、硝基、鹵素、 胺基、氰基、羥基、胺羰基、Ci-C6烷基、C2-C6烯基、 Ci-C6鹵烧基、C】-Ce烧氧基、Ci-C6鹵烧氧基、Ci-C6 烧基硫基、C2-C6烧基鍵、Ci-Ce烧酸基、C3-C6烧S同、 單-或二-（Ci-Cg烧基）胺基、單-或二-（C]-Ce烧基） 26 93886 200804335 胺羰基、C3-C?環烷基及3-至7-員雜環烷基之取代 基取代； 式III中： R】為C]-C6胺烧基；單-或二-(Ci-Ce烧基）胺基C〇-C2烧 基，（C 3 - C 8 烧基）C G - C 2烧基’其係經胺基或单-或 二-（Ci-Ce烧基）胺基取代；或含N之（3-至8 -員雜環 统基）C〇-C2烧基；其各者係經〇至4個獨立地選自 側氧基、硝基、鹵素、胺基、氰基、羥基、胺羰基、 C!-C6烷基、C2-C6烯基、Ci-C6鹵烷基、C】-C6烷氧基、 Ci-C6鹵烧氧基、Ci-C6烧基硫基、C2-C6烧基醚、Ci-C6 》元酿基、C3-C6烧i同、早-或二-（Ci-C6烧基）胺基、單 -或二-（CrCe烷基）胺羰基、C3-C7環烷基及3-至7-員雜環烷基之取代基取代； 式π及III中： η、〇及p係獨立地為1或2 ; 確切地A、Β及Υ中之一者為CRX ;以及其餘之A、Β 及Y獨立地為CR4或N ; W為CR4或N ; 各R4係獨立地為風、胺基、鹵素、氮基、Ci-C6烧基、Ci〜Ce 烧氧基、Ci_C6鹵烧基、Ci-C6烧酿基、Ci-C6烧基石黃酿基、 卓一或一- (Ci_C6烧基）胺基、苯基C〇-C2烧基或（5-或6 -員雜 芳基）C〇-C2烷基； 以及其餘變數係如式I所述。 式11之某些略啡基側氧基烧基四氫異哇#及相關類 27 93886 200804335 似物進一步符合式Ila至Ilf中之一或多者，其中^、γ 及Z係獨立地為CR4或N ; R5為氫、Cl-C6烷基、（C3〜C8環烧 基）C〇-C2烧基或苯基C0-C4烧基；以及其餘變數係如式η 所述：
式II之其他哌哄基側氧基烷基四氫異喹啉及相關類 似物可符合式Π g，其中所有變數係如式丨丨所述：
NvrRi式I Ig 又式11 g之其他π辰哄基側氧基燒基四氫異嗤琳及相關 類似物可符合式nh或式11 i，其中W為CH或N，Z為N 或Cl，以及其餘變數係如式π所述： r2
、NTri
式Ili 丄i丄 卜其他具體實施例中，式II之某些哌哄基側氧基烷基 氫異喹啉及相關類似物進一步符合式丨丨j : 四 28 93886 200804335 0 式 Ilj 其中R5為氫、CrC6烷基、（C3-C8環烷基）C〇-c2烷基或苯基 C0-C4烧基’以及係如式11所述。 其他具體實施例中，式11之某些哌哄基側氧基烷基四 氫異喹啉及相關類似物進一步符合式Ilk至11〇中之一或 多者：
式11〇
式I Ik至11〇中：
Rx為： (i) 鹵素、氰基、Ci-C6烧氧基、Ci-C6烧酿基、Ci-Ce烧 基磺醯基、單_或二-(C^Ce烷基）胺基磺醯基、單-或二-（Cl-C6烧基）胺幾基；或 (ii) 苯基或5 -或6 -員雜芳基，其各者係經〇至3個獨 立地選自C广C6烷基、Ci-C6烷醯基、c】-c6烷基磺醯 29 93886 200804335 基、單-或二-(C!-C6烷基）胺基磺醯基、及單-或二 -(Ci-C6烧基）胺叛基之取代基取代’ R4為氫、胺基、鹵素、氰基、Ci-C6院基、Ci_Cg燒氧基、 Ci-Ce鹵烧基、Ci-C6烧醯基、Ci-C6烧基石黃酸基、單—或 二-（Ci_Ce烧基）胺基、苯基Co-C2烧基或（5 -或6 -員雜芳 基）C〇_C2烧基；以及 R5為氮或Cl_C6烧基。 式11，及其子化學式之某些化合物中，L為C3-c6烧 基或（C3-C6%烧基）C。-C2烧基。式II及其子化學式之代表 性1基團包含，例如，異丙基、環丁基、環戊基及環己基。 式111之某些派啡基侧氧基烧基四氫異啥琳及相關類
似物進一步符合式IIIa至IIIf中之一或多者，其中w、Y 及Ζ獨立地為CR4或N;R5為氫、G-C6烷基、（C3_C8環烷基）
C〇-C2烧基或苯基C0-C4烧基；以及其餘變數係如幻n所 述I
式ΙΠ之其他哌畊基側氧基烷基 似物可符合式11 Ig，i中 虱兴D土啉及相關類 g其中所有變數係如式所述。
式 11 Ic
93SS6 30 200804335
式 Ills 又式111 g之其他派D井基側氧基院基四氫異啥琳及相 關類似物可符合式I nh或式π I i，其中w為CH或N，Z 為N或CR4，以及其餘變數係如式111所述：
其他具體實施例中，式ΙΠ之某些哌畊基侧氧基烷基 四氫異喹琳及相關類似物可符合式π I j :
0 式 Illj 其中R5為虱、Ci-C6烧基、（C3-C8環烧基）C〇-C2烧基或苯基 C〇-C4烷基，以及R!係如式hi所述。 其他具體實施例中，式III之某些哌D井基側氧基烷基 四氫異喹啉及相關類似物可符合式111 k至π 10中之一或 多者：
Rx
式 Illk
31 93886 200804335
式 Illk一ΙΙΙο 中：
Rx為： (〇鹵素、氰基、C!-C6烷氧基、Cl-C6烷醯基、Cl - C6烷 基石黃酸基、單-或二—（Cl_C6烧基）胺基、單-或二 -（Ci-C6烧基）胺基績醯基、單-或二-（Ci-Ce烧基）胺 羰基；或 (iUC!-C8烷基、C3-C8環烷基、4-至7-員雜環烷基、苯 基、萘基、或5-至1〇_員雜芳基，其各者係經〇至 3個獨立地選自下列之取代基取代： (a)羥基、氰基、鹵素及側氧基；以及 (b) G-C8烧基、C]-C8鹵院基、Cl_Cs氣基燒基、c]_c8 烧氧基、Cl-Cs鹵烧氧基 C 1 ~ C 8烧基硫基、C 2 - C 8 烷基醚、C丨-c6烷基磺醯基、單_或二_(c丨_C6烷 基）胺基Co-C4烷基、單-或二_(Ci_C6烷基）胺基 石土基、苯氧基、苯基、及4_至7-員雜環烧基， 其各者係未經取代或經1或立地選自侧 乳基U道基及w垸氧基之取代基取代； 93886 32 200804335 R4為氫、胺基、鹵素、氰基、C丨-C6烷基、（：1-(：6烷氧基、 Ci-C6_烧基、Ci-Ce院酿基、Ci-C6烧基石黃酿基、單-或 二-(Ci-Ce烧基）胺基、苯基Co-C2烧基或（5 -或6-員雜芳 基）Cg-C2烧基；以及 R5為氫或C广c6烷基。 式Illk至ΙΙΙο之某些具體實施例中，Rx為單-或二 -（Ci-C6烷基）胺基、4-至7-員雜環烷基、苯基、萘基、或 5-至1 0-員雜芳基，其各者係經〇至3個獨立地選自下列 之取代基取代：（a)經基、氰基、鹵素及側氧基；以及 (b)Ci-C8烷基、Ci-Cs鹵烷基、Ci-Cs氰基烷基、Ci-C8烷氧基、 匕-(：8鹵烷氧基、Cl-C8烷基硫基、ο—Cs烷基醚、Ci—Ce烷基 石黃酿基、單—或二-(Cl-Ce烷基）胺基c。—C4烷基、單—或二 (Cl-Ce烧基）胺基確醯基、苯氧基、笨基、及4—至γ-員雜 環烷基，其各者係未經取代或經丨或2個獨立地選自側氧 ，c! C4烷基及G-C4烷氧基之取代基取代；以及^為^一匕 ¥烷基C〇-C2烷基、4-至7-員雜環烷基或C2_C8烷基，其各 者係未經取代或經i或2個獨立地選自c]_c4烧基及 烷氧基之取代基取代。 式Illk至Πΐο之其他此等化合物中，Rx為：C1—C6 =酿，、Cl—C6烧基續醯基、單—或二—（G—h烧基）胺基石黃酿 或早一或二一（Cl~C6烧基）胺幾基；或⑴）苯基或5-或 。二貝雜芳基’其各者係經〇至3個獨立地選自函素、氣基、 單4兀基、Cl—C4院氧基、C】_Cs烧酸基、c,-c6烧基石黃醒基、 或—Κ6院基）胺基德基、及單_或二.ο烧基） 93886 •33 200804335 胺幾基之取代基取代；R1 2 3 4為氫；以及為氫。 代表性之Rx基團包含苯基、吼啶基及嘧啶基，其各者 係經一個選自鹵素、氰基、Cl_C4烷基、C】_C4烷氧基、、及句 Cl-C4烧酿基之取代基取代。 式III，及其子化學式之某些化合物中，Ri為二—（C1 一匕 烷基）胺基或含N (例如，N連接（N-linked))之5-至7—員 雜環烷基。式ΙΠ及其子化學式之代表性R]基團包含，= 如，二甲基胺基、二乙基胺基及哌啶q—基。 ， 其他具體實施例中，式I之某些化合物進一步 IV或式V: “式
\J s ^式IV r3 Λ
式V η 93886 34 1 + Q@u為5-員雜芳基，其中 2 為N或C ;以及V、Q及γ係獨立地選自CRx、cr4、N、 、λ紐4、〇及s，使得·（i) v、q及γ中之至少一者 為Ν、NRX、腿4、0或S ; ( i i ) V、Q及Υ中不超過—者 為0或S;以及（iii)確切地v、q及γ中之一者包括r 4分（亦即，V、Q及Y中之一者為CRX* NRX，以及其餘 之v、Q及Y獨立地為CR4、N、NR4、0或S); 3 、0及P獨立地為1或2 ; 4 、^之 1為（^—(^烧基、C2-C6 稀基、C2-C6 块基、（C3 —C8 200804335 環烧基）C〇-C2烧基或（3-至8-員雜環燒基）完基， 其各者係經0至4個獨立地選自側氧基、硝基、鹵素、 胺基、氰基、羥基、胺羰基、Ci-C6烷基、c2-C6烯基、 Ci-Ce鹵烧基、Ci-C6炫氧基、C]-C6鹵统氧基、（^-匕烧基 硫基、C2-Ce烧基醚、Ci-C6烧酿基、C3-C6烧酮、單-或 二-（Ci-Ce烧基）胺基、單-或二-(Cl-C6烧基）胺羰基、 C3-C?環烧基及3-至7-員雜環烧基之取代基取代； 式匕為Ci-C6胺基烷基；單-或二—（c^Ce烷基）胺基 C〇 C2烧基，（C3-C8%l烧基）C〇-C2烧基，其係經胺基或單 -或二-(Cl-Ce烧基）胺基取代；或含N (例如，N連接） 之（3-至8-員雜環烧基）Cg-C2烧基；其各者係經〇至4 個獨立地選自側氧基、硝基、鹵素、胺基、氰基、經基、 胺礙基、Cl - Ce烧基、C2-C6稀基、Cl-C6鹵烧基、Cl - Ce 院氧基'Ci-C6鹵烷氧基、Cl-C6烷基硫基、C2-C6烷基醚、 Cl-C6烷醯基、C3-C6烷酮、單-或二-（c〗-c6烷基）胺基、 早或一 -（Cl-C6烧基）胺魏基、C3-C7環烧基及3 -至7 -員雜環烷基；以及 各L係獨立地為氫、胺基、鹵素、氰基、Cl —Ce烷基、Ci_C6 烧氧基、Ci-C6鹵烷基、Ci-C6院醯基、Cl-Ce烷基績醯基 或單-或二-（Cl-C6烧基）胺基。 式IV及V之某些化合物中，所指定之該基團：
93886 35 200804335
式ιν之某些哌畊基側氧基烷基四氫異喹啉及相關類 似物進一步可符合式IVa至IVg中之一者，其中變數係如 式IV所述：
式IVa 式IVb 式IVc
式IVd 式IVe 式IVf 36 93886 200804335
式IVg 又式I之其他化合物進一步符合式VI或式VII :
式VI 式VII 其中為5一員雜芳基，其中V、Q及Y係獨立地選自CRX、 CR4、N、NRx、NR4、〇 及 s，使得（i)v、Q 及 Y 中之至少— 者為n、nrx、nr4、〇或s; (ii)v、Q及γ中不超過一者為 0或S;以及（iii)確切地v、Q及Y中之一者包括Rx部分； 以及其餘’交數分別係如式I v及v所述。 式VI及VII之某些化合物中，所指定之該基團：
式VI之某些哌畊基側氧基烷基四氫異喹啉及相關類 似物進一步符合式via至VId中之任一者，其中變數係女 93886 37 200804335 式v i所述：
Ri 式VIb
式IV、V、VI或VII (及其子化學式）之某些化合物中， Rx為：（υ鹵素、氰基、Ci—c6烷氧基、Ci—C6烷醯基、 烧基確酸基、單〜或二—（Gi—匕録）胺基、單-或二—（Ci—C6 烧基）胺基俩基、單—或二-(G1-G道基）胺幾基；或（⑴ Cl-C8烷基、C3-C8環烷基、4-至7-員雜環烷基、苯基、萘 基、或5-至10-員雜芳基，其各者係經〇至3個獨立地選 自下列之取代基取代qa)羥基、氰基、鹵素及側氧基；以 及（b)Ci-C8烷基、C8鹵烷基、（：广C8氰基烷基、Ci-C8烷氧 基、Cl-C8鹵烷氧基、C】-C8烷基硫基、C2—Cs烷基醚、Cl一匕 烷基磺醯基、單-或二-(C1-Ce烷基）胺基C()-C4烷基、單〜或 二-（CrC6烷基）胺基磺醯基、苯氧基、苯基、及4-至7〜員 雜環烷基，其各者係未經取代或經1或2個獨立地選自侧 氧基、Ci-C4烷基及C1-C4烷氧基之取代基取代；以及h為 氫、胺基、產素、氰基、Ci-C6烷基、Ci-C6烷氧基、Ci〜Γ. V·/ 6 鹵烧基、Ci-C6烧S盘基、Ci-C6烧基石黃醯基、單-或二—（c卜p ^ 6 38 93886 200804335 烷基）胺基、苯基（：。_匕烷基或（5_或6_員雜芳基）匕_〇2烷 基。 進一步此等化合物中，Rx為單-或二—（Cl-C6烷基）胺 基、4 —至7—員雜環烷基、苯基、萘基、或5-至10-員雜芳 基，其各者係經〇至3個獨立地選自下列之取代基取代： (a)搜基、氰基、鹵素或側氧基；以及（b) 烷基、^一〇 鹵烷基、Ci-Cs氰基烷基、（:丨一匕烷氧基、ο-ο鹵烷氧基、 匕-(：8烷基硫基、CrC8烷基醚、Ci—Ce烷基磺醯基、單-或二 (CrC6烷基）胺基c。—C4烷基、單—或二—（C】-C6烷基）胺基磺 醯基、苯氧基、苯基、及4-至7-員雜環烷基，其各者係未 經取代或經1或2個獨立地選自側氧基、Cl-C4烷基及CrG 烷氧基之取代基取代；以及Rl為C3-Cs環烷基C。—C2烷基、 4-至7-員雜環烷基或C2-Cs烷基，其各者係未經取代或經^ 或2個獨立地選自Cl—C4烷基及Ci-C4烷氧基之取代基取代。 又進一步此等化合物中，匕為（i) Ci-C6烷醯基、Ο—。 烷基磺醯基、單-或二—（Cl-Ce烷基）胺基磺醯基、或單一或 二-（C〗-C6烷基）胺羰基；或（ii)苯基或5—或6-員雜芳基， 其各者係經0至3個獨立地選自鹵素、氰基、Ci—Cg烷基、 Ci-C4烷氧基、C!-C6烷醯基、Cl—Ce烷基磺醯基、單-或二 -（g-a烷基）胺基磺醯基、及單—或二（Ci—Ce烷基）胺羰基之 取代基取代；以及R4為氫。代表性之Rx基團包含，例如， 苯基、吼啶基或嘧啶基，其各者係經一個選自鹵素、氰基、 Ci - C4烷基、Ci-C4烷氧基、及Ci-C4烷醯基之取代基取代。 式iv、vi、及其子化學式之某些化合物中，R]為c3—C6 93886 39 200804335 。式IV及VI及其子化學式 ，異丙基、環丁基、環戊基 统基或（C3-C6環统基）C〇-C2燒基 中代表性之R】基團包含，例如 及環己基。 式V及VII &其子化學式之某些化合物中，匕為二 备C6烷基)胺基或h (例如，N連接)之5_至卜員雜環 院基。式V、VII及其子化學式中代表性之Ri基團包含， 例如二甲基胺基、二乙基胺基及哌啶_丨一基。 本文所提供之代表性化合物包含，但非限於，實施例 1至3中具體說明者。應了解本文列舉之特定化合物僅為 具代表性者，而非料限制本發明之㈣。再者，如上述， 本發明之所有化合物可呈游離酸或驗或者呈醫藥可接受之 鹽或浴劑合物（例如，水合物）。 某些態樣中，所提供之化合物為H3受體調控劑，如使 =3受諸P結合試驗所決定者。本文中提及之「組織胺 ^之H3叉體GTP結合試驗」係指實施例7及8提供之試 管内.^試驗，其可於所添加之促效劑存在或不存在 、行簡σ之，為5平估H3受體促效劑刺激之gyp έ士入， 將Η3受體製劑與Η3受體促效劑（例如，組織胺或其類:物 如甲基組織胺）、經標記（例如，35S)之GTp及未練 記之測試化合物—起培養。本文提供之試驗巾，所使用: H3受體較佳為哺乳動物H3受體（例如，人類或大鼠則受 體’且較佳為人類H3受體），以及更佳為嵌合型人類H3 受體例如具有美國專利申請案序號1 1/355,7U所提供之 序列SEQIDNQ:8之受體，其係以關G6/G18896G公開。 93886 40 200804335 該H3受體可經重組方式表現或自然地表現。該η3受體製 劑可為，例如，得自以重組方式表現Η3受體之細胞之膜製 劑。相較於該化合物不存在時所結合之標記量，與Η3受體 調控劑培養後會使與該Η3受體製劑結合之標記量減少或 增加。 * * 如上述’於某些具體實施例中較佳者為Η3受體拮抗劑 之化合物。當該已經與促效劑接觸之細胞再與Η3受體拮抗 劑之化合物接觸時，相較於在測試化合物不存在下與促效 劑接觸之細胞，該反應較佳係降低至少2〇%，更佳為至少 50%以及又更佳為至少8Q%。本文所提供之Η3受體结抗劑 之IC5。較佳係小於4微莫耳，小於丨微莫耳，小於5⑽福， 小於1_Μ，小於5_或小於㈣。於某些具體實施例中， 本文所提供之Η3受體拮抗劑於實施例7之試驗中等於π” 之化合物濃度下係展現出無法檢測之促效活性。某些較佳 之拮抗劑於高於IC5。1〇〇倍之化合物濃度的試驗中展現： 無法檢測之促效活性。 具體實施例中’本文提供之較佳之H3受體調控劑 為非鎮靜仙。換言之，於動物模式之鎮靜作㈣驗中⑼ 人（1988) Γ⑽.⑻卿 49 (2_3):433一9 所述之方法）Η3受體調控劑之劑量（該 效劑量的兩倍)僅造成瞬間(亦即，鎮靜作用持取續：二有不 超過治療效果持續時間之1/2)或較佳為不具統計顯著性 之鎮靜作用。較佳為，5、1〇、2〇、3〇'4〇、5。、6〇、7。、 80、90或100倍之最低治療有效劑量中之任何劑量皆不會 93886 41 200804335 產生具統計顯著性之鎮靜作用。 、若需要’本文提供之H3受體調控劑可針對某些醫藥特 性進行評估’包含’但非限於，口服生物利用率(較佳之化 =係其口服生，利用可達該化合物之治療上有效濃度的 王-’其口服劑量係小於14〇mg/kg，較佳係小於~， 更佳係小於3〇mg/kg，甚至更佳係小於1〇mg/kg，又更佳係 】於lmg/kg)、#性（較佳之H3受體調控劑係當以治療有 ，量投予至對"為非毒性的）、副作用（#對—對象投予 "亥化口物之治療上有效量時，較佳之H3受體調控劑所產生 之副作用相當於安慰劑）、血清蛋白質結合以及試管内盘活 體内之半生期（較佳之H3受體調控劑所展現之活體内半生 之劑量’較佳為U.D之劑量，更佳為B.Id 取佳為母日—次之劑量）。此外，不同滲透力 =障(Mood brain barrier)可能需要特定 =控劑。可採用此技藝中所熟知之常規試驗來評估此等 寸卜以及鑑別為達特定用途之優異的化合物。例如，用 2測生物利用率之試驗包含運送通過人類腸細胞單層， ^ Ca.2細胞單層。—化合物於人體内之血腦屏障渗透 二根據經給予該化合物（例如’靜脈投予）之實驗動物體 化合物的腦濃度而預測出來。血清蛋白質結合可由白 =結合試驗或全血清結合試驗予以預測。化合物之試管 期可由PCT公開㈣G6/_76之實施㈣所述之 U在脰半生期的試驗予以預測。 如上迷’本文所提供之較佳的化合物係非毒性的。— 93886 42 200804335 般，應了解「非毒性」係相對觀念且係指 W之物質，或與已建立之標準一致，係指可由咖認可而 可技予至哺絲物（較佳為人類）之物f。此外，極佳 毒性化合物通常可符合下列一或多個標準··⑴實質上不合 =細胞中ATP之產生；⑵不會顯著延長心臟町間期；θ ^釋不放會造成實質之肝腫大；或⑷不會造成實質之肝臟酵 如本文中所使用，實質上不會抑制細胞中咖之產生 =合符合PCT公開案恥。6/_。76之實施例9 合物。換言之’如實施例9所述，經斷Μ 化合物處理之細胞其所展現之ATP濃度至少係於未 =處理之細胞中所檢測到之_。又更佳之具體實施例 I ’此寺細胞所展現之ATP濃度至少係於未經處理之細胞 中所檢測到之ATP濃度的80%。 不會顯著延長心臟QT間期之化合物係指一種化合 |勿’其以，予後所產生之血清濃度等於該化合物之I。或 ^之劑1投予至天竺鼠、迷你豬或狗體内而不會造成統 心具有顯著性之心臟QT間期之延長（由心電圖測定）。某 佳之具體實施例中’非口服或口服之劑量為0.01、 G· 1 G· 5 ' 1 ' 5 ' 10、40 或 50mg/kg 時不會造成統 =上具有顯著性之心臟QT間期之延長。「統計上具有顯著 」‘指利用統計上顯著性之標準參數試驗（例如學生τ 濟試（student，sTtest))測得之結果，當該結果以ρ〈〇 ι 93886 43 200804335 之私度或較佳係以ρ<0· 05之程度偏離對照組時稱為顯著 性。 不會造成貫質之肝腫大之化合物係指，若以投予後所 產生=血清濃度等於該化合物之跎㈠或iCw之劑量持續投 予至實驗用屬齒動物（例如，小鼠或大鼠）達5至1〇天而造 成肝臟對肢重比之增加不超過相對應之對照組之1 〇〇% 者^又較佳之具體實施例中，此劑量不會造成超過相對應 ^、、、且之？5/°或50%之肝腫大。若使用非-嚅齒類之哺乳 勿（例如，狗），此等劑量應不會使肝臟對體重比之增加 :相對應之對照組之50%，較佳係不超過挪，以及更佳 〇·:超。此寺試驗中較佳之非口服或口服劑量包含 斗：· 、〇· ：l、〇· 5、1、5、10、40 或 50mg/kg 〇 ㈣地，不會促進實f之肝_讀放之 曰，：投予後所產生之血清濃度等於該化合物之E IC5。之兩倍最小劑量投予至實驗嗜去 ^ 乩T、LDH或AST之血清濃产超=動物而不會提高其 組之_者。又較佳應之對照 alt、ldh或AST之也、主、曲痒坦A中此劑罝不會將此等 ㈣或5〇m β 〶至超過相對應之對照组之 體調控劑传肝臟酵素釋放之们受 或其他此;t:管==胞試驗中，濃度 子、式g内與肝細胞接觸及捭〜 化合物之EW IC5e時不會造成任何㈣於該 二中達到可檢測到之釋放的程度，即不;=於培養 处理之細胞其培養基中所得之基値濃度。又較佳== 93886 44 200804335 轭例中，當此化合物之濃度為該化合物之EG。或ICs。之五 倍，及較佳為1〇倍時，不會造成此等肝臟酵素於培養基中 可檢測到之釋放高於基値。 其他具體實施例中，某些較佳之化合物於濃度等於該 化合物之EC5"t IC5。時，實質上不會抑制或引起微粒體細 胞色素P450之酵素活性，例如cm A2活性、CYm6活性、 舌性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、cyp2ei活性或 CYP3A4 活椅。 日士 = ΐ較佳之化合物於濃度等於該化合物之m5。 =㈣政核（驗、Ames微核試驗、螺旋微核試驗等 :測疋）。其他具體實施例中，某些較佳之 =下不會μ姊姝以體（Slsterdm)ma交寻 (例如，於中國倉鼠印細胞中）。 為達檢測之目的，接今士 徂今UO， 後文中將予以詳細說明，本文所楹 /、之H3雙體調控劑可經通^ ^ 化合物可具有一或多•相放射線標記。例如’ 該原子之原子質量❹素之原子所取代之原子， 或質量數不同。、可與自然界中所發現之原子質量 的實例包含氫、碳、氮、、文戶f提供之化合物中之同位素 2h、3h、"Ch、15 、=、氣及氯之同位素，例如 ,N 〇、 〇、3iP、32P、35s、18Ρ 36Γ1 此外，以重同位素（例 F、Π。 定性較大而提供某Η)取代時可因其代謝穩 生期或降低所需之劑量^例如增加活體内之半 口此於某些情形下較佳。 93886 45 200804335 製備派哄基側氧基燒基四氫異啥琳及相關類似物 般可利用才示準合成方法製備該纟文所提供之化人 物。於反應圖及實施例中所述之起始物係自供應商講ς， 例如3_-仙如細.（以』〇仏，肋），或利用已確 立之方法自商業上購得之前驅物合成。經由實例，可使用 與下列㈣反應圖所示者類似之合成途徑，以及有機合成 化學之技藝中已知之合成方法，或熟於此技藝者明瞭之變 異。下列反應圖中之各個變數係指與本文提供之化合 明中一致之任何基團及W具有與L相同之定義/ ΒΙΝΑΡ (rac)-2, 2’ -雙（二苯基膦 j B0C 第三丁氧碳醯基 Β0Ρ 苯并三唾-1-基-氧基—卷（二 氟磷酸鹽 Bn 苯曱基 n-BuLi 正丁基鋰 Bu 丁基 CDI Ν，Ν’ -羰基二咪唑 ά 化學偏移 DCC 二環己基碳二醯亞胺 DCM 二氣曱烷 DMC 2-氣-1，3-二曱基咪唑啉鏽 DME 1，2-二曱氧基乙烧 DMF 二曱基甲醯胺 93886 46 200804335
DIEA DPPP Et 2O EtOAc EtOH Eq. HPLC hr Hz LCMS (M+l) m-CPBA MS Me MeOH min NBS PdCh(dppf) Pd2(dba)3 Pd(PPh3)4 Pd(0Ac)2 PG PTLC PTSA N，N-二異丙基乙基胺 1，3-雙（二苯基膦基）丙烷 乙 乙酸乙酯 乙醇 當量 南壓液相層析 小時 赫茲 液相層析/質譜 質量+ 1 間-氣過氧苯曱酸 質譜 曱基 曱醇 分鐘 N-溴琥珀醯亞胺 [1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II) 叁（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) 肆（三苯基膦）纪（0) 乙酸I巴 保護基，例如B0C或苯曱基 製備性薄層層析 對-曱苯磺酸 47 93886 200804335 rt t-BuXPhos t-BuONa t-BuOK TEA TfO Tf2〇 THF TLC Xantphos 室溫 2-二-第三丁基膦基-2’，4’，6’ -三異丙基聯 笨 第三丁氧化鈉 第三丁氧化舒 三乙基胺 三II曱烧石黃酸酉旨 三氣曱烧磺酸酐 四氫吱喃 薄層層析 4, 5-雙（二苯基膦基）-9, 9-二甲基-咕噸 反應圖1
化合物5可依照反應圖1製備。於鹼（例如碳酸氫鈉） 存在下將環狀胺2與經鹵素取代之醯氯1反應而得經鹵素 取代之曱醯胺3，於鹼（例如碳酸鉀）存在下將其以胺4處 理以產生5。環狀胺2係由商業來源上購得例如Aid^ch 93886 48 200804335 (St Louis，MO)或者可使用有機合成化學技藝中已確立之 方法，或熟於此技蟄者明瞭之變化方法由商業購得之前驅 物合成。作為化合物4之適合的四氫異喧淋或相關之胺類 似物係由商業來源上購得例如A丨dr i ch或可如下列反應圖 所述予以合成。 反應圖2
化合物8可依照反應圖2使用CDI作為試劑而製備， 貫質上如 Batey 等人（1 998) Tetrahedron leK·烈： 626*7-70 所述。 反應圖3
93886 49 200804335 化合物12及14可依照反應圖3製備。胺類9及13 知由商業上購得或基於R2與h之性質以及環大小可經由皮 克泰-史賓格勒（Pictet-Spengler)環化反應、佛理德爾一 克雷夫茲（Friedel-Crafts)反應或其他已確立完善之方法 製備。將9以氫溴酸去曱基化而得1〇，其係經選擇性地保 邊而得11。將丨1以Tf2〇處理而得12。類似地，使胺13 進行保護作用而得14,其係作為起始物以製備下述某些化 合物。 反應圖4
16
反應圖4說明式18之醚類似物之合成。化合物15係 由商業上購得，為文獻中已知或由熟於此技藝者熟悉之各 ，方法方便地製得。於鹼（例如碳酸鉀）存在下將15以化 合物3處理而產生化合物16，其係於氫解條件下去保 =合物17。將化合物17以_處理接著與自烷類㈣ 反應而得化合物18。 93886 50 200804335 反應圖5
反應圖5說明式21之酮類似物與醇22之製備。化合 物12成為烯醇醚19之轉換作用係於催化劑（例如乙酸鈀） 存在且以TEA作為鹼時於海克（Heck)反應條件下達成。將 烯醇醚19以適合之酸處理接著去保護而得胺20，其係以 經鹵素取代之曱醯胺3烷化而得最終產物21。當R為芳基 或雜芳基時，於一氧化碳及催化劑（例如Pd(PPh〇4)存在下 將12與相對應之硼酸偶合，直接移除保護基後得胺20。 或者，先將經溴取代之胺23與3偶合而得24，然後根據 51 93886 200804335 R之性質，經由海克反應及去保護或以相對應之硼酸及一 氧化碳進行纪偶合反應將其轉換為21。或者，於驗（例如 碳酸鉀）存在下使胺20與溴乙酸第三丁酯反應接著去保護 而得酸25，於偶合劑（例如Β0Ρ或EDCI)存在下使其與胺2 偶合而得化合物21。 反應圖6
12 26 27 K2C〇3, Nal 3 CH3CN, rt
反應圖6說明式28之聯芳基類似物之製備。藉由鈀 催化之偶合反應，例如鈴木（Suzuki)偶合、根岸（Nigishi) 偶合或司替爾（Still e)偶合，將化合物12轉換為聯芳基 中間物26。去保護後，將所得之胺27以經鹵素取代之曱 醯胺3烷化而得28。或者，28係由溴取代之類似物24藉 由與相對應之硼酸、鋅試劑或錫試劑進行把偶合反應而合 成。於鈀催化劑（例如PdCl2(dppf))存在下且以乙酸鉀作 52 93886 200804335 為鹼而與雙戊醯二硼偶合時，24係轉換為化合物29，化 合物29係藉由鈀催化之偶合反應（例如鈴木偶合）而產生 化合物28。 反應圖7
反應圖7說明另一種製備式28之聯芳基類似物之方 法。於鹼（例如碳酸鉀）存在下將化合物23以溴乙酸第三-丁酯烷化而得中間物30。將30以氯化氫處理而得酸31， 其係與胺2偶合而得化合物24。化合物24係藉由鈀催化 之偶合反應，例如铃木偶合、根岸偶合或司替爾偶合，轉 換成28。或者，中間物30係藉由與雙戊醯二硼行鈀偶合 反應轉換成硼酸酯32。經由鈴木偶合接著進行去保護而將 32轉化為酸33。化合物30亦可直接經由鈀催化之偶合， 例如龄木偶合、根岸偶合或司替爾偶合，接著移除第三丁 基而轉換成酸33。於偶合劑（例如Β0Ρ或EDCI)存在下酸 53 93886 200804335 33與胺2偶合後轉換為化合物28。 反應圖8
24 34 反應圖8說明#取代之THIQ類似物34之製備。化合 物24係藉由銅催化之偶合反應（烏爾曼（Ul 1 man)反應）， 或藉由纪催化之偶合反應（包可華（BuchwaId)反應）轉換成 34 〇 反應圖9
反應圖9說明式38之醯胺類似物之製備。化合物35 係自商業上購得，為文獻中已知或由熟於此技藝者熟悉之 各種方法方便地製得。將35以經鹵素取代之曱醯胺3烷 化而得36。將36以LiOH-THF-MeOH-H2O系統水解而得酸 37，於偶合劑（例如BOP、DCC或CDI)存在下將酸37與適 當的胺偶合而得醯胺38。 54 93886 200804335 反應圖ίο
反應圖10說明式43之化合物之製備。於Pd(0AC)2、 NaOt-Bu及BINAP存在將下化合物12與硫醇RSH偶合而得 硫基化合物40。於乙酸中將40以羥基過氧化物處理而得 砜41。或者，40與41兩者係由39製得。於-78°C將39 以BuLi處理，以及將所得之陰離子以二烷基二硫化物淬熄 而得化合物40。若R為經取代之苯基或雜芳基，該陰離子 直接以磺醯基鹵化物淬熄而得颯化合物41。經由去保護將 化合物41轉換為胺42。於標準烷化條件下將42以甲醯胺 3烧化而得43。 55 93886 200804335 反應圖11
去保護 PG一
Rx
46
哌Z應圖11說明式48之化合物之合成。將N經保護之 處二二甲基甲醯胺二甲基縮㈣^ 以適“ϋ 於乙氧化鋼存在下，於Ε權中將^ 47。5而得46 ’然後經由去保護將其轉換為胺 、4烷化條件下以甲醯胺3將47烷化而得48。 反應圖
46a
反應圖 12說明化合物46 成為聯芳基（50)、氰基 93886 56 200804335 (51)、羧酸（52)、醯胺（53)、及砜（54)類似物之轉換。當 46之Rx為曱氧基即為（46a)時，該化合物係以氧氯化填處 理而得49。經由鈀催化之反應（例如鈴木偶合）將“轉換 成聯芳基-化合物50,或經由加熱與氰化鈉將49轉換成腈 化合物51。使51進行鹼性水解而得酸52，於偶合劑（例 如Β0Ρ)存在下經由與適當之胺偶合而進一步轉換成醯胺 53。化合物46b (當1為SR時）可於乙酸中經由羥基過氧 化物處理而氧化成砜54。或者，54可轉換成51，然後使 用類似程序將其轉換成酸52及酸胺53。
KAMIS
Rx~(
反應圖13說明化合物59及6Q之另—種合成法。於 適合的驗（例如Na0Et或_存在下將巧以適合的甲月米縮 。而付56 ’將其與氯化試劑（例如反應而得。於 93886 57 200804335 鹼（例如碳酸鉀）存在下將57以化合物3處理而產生58， 將其以把碳鼠化而得59。或者’於龄木條件下將5 8與有 機金屬試劑反應，或於司替爾條件下與有機錫反應，而得 60 〇 反應圖14
反應圖14說明5,6,7,8-四氫-[1，6]萘啶中間物 62-67之製備。化合物61，其中「hal」為鹵素例如溴或 氯，實質上係如PCT國際申請案公開號WO 03/076427A1 所述，或藉由熟於此技藝者熟悉之其他方法由44製備。 使61成為聯芳基化合物62之轉換作用係由鈀催化之偶合 反應達成，例如鈴木偶合、根岸偶合或司替爾偶合。於司 替爾反應條件下藉由與Zn(CN)2反應使61轉換為腈63。將 63水解而得酸64,其係於偶合劑（例如Β0Ρ)存在下與適當 58 93886 200804335 之胺偶合而進-步轉化為醯胺65。化合物66可由6i製 得，其係於衫條件下於催化劑（例如乙㈣）存在時以 TEA作為鹼經由與適合的烯醇反應而得。將66水解產生 67曰R為芳基或雜芳基時，另—種方式為於催化劑（例 如Pd(PPh3)4)存在下藉由與相對應之賴及-氧化碳偶合 而直接自61製備67。 反應圖1 5
反應圖15說明化合物7〇、71、72、及74之製備。將 化合物61去保護而得68。以3將68烷化而得化合物69。 化5物70 71及72分別係藉由司替爾/鈴木反應、微波 胺化及烷氧基化作用自氣化物69製得。另外，化合物73 貫質上係如pct國際申請案公開號w〇 〇3/〇76427A1所述， 59 93886 200804335 或藉由熟於此技藝者熟悉之其他方法由44製備。於標準 烷化條件下將73以3烷化而得74。 反應圖〗6…
反應圖16說明另一種製備79及相關類似物83之方 法。奈咬75及82係自商業上購得，為文獻中已知（例如， 5jo〇7· #ec?· Che/n. LeU· (1 999)17:2583-86)或由熟於 此技蟄者熟悉之各種方法方便地製得。將萘啶75於乙腈 中與漠曱苯回流而得四級鹽76，㈣氫化鈉處理將其轉換 為經苯曱基保5隻之胺77。於碳存在下藉由氫化作用移除 77中之笨曱基而知胺78，使用標準烷化反應將其轉化為 79°或者’將萘°定75以填乙酸第三丁 S旨處理接著以NaBH4 將所得之四級鹽還原而得四氮_蔡咬8〇。以h 得酸81，將其以-脸9W ^ ―胺2進行BOP偶合而得79。藉由類似 之反應順序，自彳7贫〜 田艰1以 外目丨，7〜奈啶82製備83。 93886 60 200804335 ΚΑΜΛ1
反應圖17說明吡哄類似物90及92之製傷。將咬咬 并一ϋ比畊84與氯曱酸乙酯反應接著進行原位還原而形成中 間物85。藉由鈀催化之氫化作用將化合物85轉換為四氮 咬咬啦啡中間物86。形成氧化物86後接著以氧氯化鱗 處理而產生氯吡D井中間物87。將87以適當之胺處理而得 該胺基。比哄88。將胺基甲酸酯86或88分別以氫氧化_水 解產生中間物89及91，將其烷化而產生四氫吡啶并吡啡 類似物90及92。 61 93886 200804335 反應圖1 8
反應圖18說明化合物100及101之製備。將苯甲美 酉曰9 3以溴乙酸乙g旨烧化而得化合物9 4。將苯甲基醋g 4心 解接著伴隨去羧基作用而產生酮酯95。以聯胺單水合物將 此酮酯環化接著於乙酸中以溴脫水而得化合物96。以 POCh處理96而得化合物97,將其以氣甲酸卜氣乙酯去保 護而得呈HC1鹽之98。將98以經鹵素取代之甲醯胺3烷 化而得99，使其進行偶合反應例如鈴木偶合、司替爾偶合 而得100。於熱，或Pd催化之偶合條件下將99與胺反應 而得101。 62 93886 200804335
反應圖1 Q
反應圖19說明化合物105、1〇6及1〇7之合成。化人 物102係由商業上購得，為文獻中已知（例如， °
Heterocycles; ΕΝ; 63; 7; (2004) 63： 1555-1562)， ^ 由熟於此技藝者熟悉之各種方法方便地製得。將ι〇2去或 護而得103,於驗（例如k2C〇3)存在下將其卩3處理而得= 化物104。藉由Pd催化之偶合反應，例如根岸反應、海^ 反應、司替爾反應或鈴木反應將1〇4轉換為1〇5、1〇6及 107。
3 108 反應圖20 κι, ch3cn 回流
110 反應圖20說明化合物11 〇之合成。卩署唑并。比咬1 係於CHO中與3及KI回流而轉換成四級鹽1〇9。將該鹽 於極性溶劑（例如MeOH)中以NaBh還原而得11〇。 93886 63 200804335 反應圖21
Boc， R2 N
44
RxHN—NH2
Boc，
111
112
Pd偶合 或燒化 RXHN—ΝΗ2 %TVNvn^Rx BocTNW H2N-NH2
Kl(cat)
〜〇似AA〇久11〖乙兮成。將化合物 ”適合之聯胺反應而得11卜將111去保護而得112， 二其以3烷化而得113。或者，先將經取代之聯胺與經保 Τ之哌啶酮縮合而得腙114，其係於經提高之溫度下於博 祧克«^(161'1〇1〇試劑中回流而轉換成115。將115去保護 而得116，將其以3烷化而得117。 或者’將化合物45與聯胺反應而得吡唑丨丨8，將其於 經修正之包可華反應條件下於tBuXPhos、Pd2(dba)3、 tBuONa存在時與芳基鹵化物反應而得經取代之吡唑U1及 115壬1 · 5至1 · 3之混合物。此異構物可藉由再結晶分 離’然後，如反應圖21所述，轉換成U3及U7。 64 93886 200804335 反應圖22
反應圖22說明化合物119及121之合成。化合物118 及120係由商業上購得，為文獻中已知（例如，PCT國際申 請案公開號 W0 2004/0 32836 及 W0 20 03/0 04498)，或由熟 於此技藝者熟悉之各種方法方便地製得。於鹼（例如碳酸鉀） 存在下將118及120以3處理分別得119及121。 反應圖23
65 93886 200804335 反應圖24
反應圖23及24分別說明咪唑化合物125及129之人 成。化合物122及126係由商業上購得，為文獻中已知 如，PCT國際申請案公開號W0 2003/004498)或由熟於此歹1 蟄者熟悉之各種方法方便地製得。使用標準方法，以技 劑（例如Ν β s)分別將12 2及12 6溴化而得化合物i 2 3及、，化 i27。於驗（例如碳酸鉀）存在下將123及m以 別產生124及128,農於私士 a a t 处垤刀 硼酸）反應，或於司替爾 刈（例如 125及129。 ，'件L、有機錫反應，分別可得 93886 66 200804335 反應圖25
NH保護 ％
134
反應圖25說明π塞吩化合物134之合成。式13Q之化 ό物在由商業上購传’為文獻中已知（例如，·尸加].
BuU·，（1994) 42: 1676-1678)或由熟於此技藝者熟悉之 各種方法方便地製得。將130以二碳酸二-第三丁酯或其 他試劑保護而得131，將其於乙腈中以NBS溴化而得13f。 1 132於鈐木條件下與有機金屬試劑（例如硼酸）反應，或 方:司替爾條件下與有機錫反應而得133。將去保護接 著於鹼（例如碳酸鉀）存在下以3烷化而產生134。 某些具體實施例中，本文提供之化合物可包含一或多 :不炭：子’因此該化合物存有不同之立體異構形 、狀，形式可為，例如，消旋物或光學活性形式。如上 有立體異構物皆包含於本發明中。但其可能希 :鏡像異構物（亦即，光學活性形式）。製備單 物之彳示準方法包含不對稱合成法及消旋物之解析作 9j886 67 200804335 用。消旋物之解析作用可藉由，例如，習知方法例如於解 析劑存在下進行結晶作用，或利用例如掌性hplc管柱進行 層析而達成。 經放射線標記之化合物可利用包括至少一個原子係放 射，同位素之前驅物予以合成而得。各放射線同位素較佳 】為广(例如’ "C)、氫(例如，3H)、硫(例如，35s)或碘(例如， I)。經氣標記之化合物亦可於氣化之乙酸中經由翻催化 之交換、於氚化之三氟乙酸中進行酸催化之交換、或利用 該化合物作為受質以氣氣進行非均相催化之交換而予以催 f也衣備。此外，某些前驅物可適當地利用氚氣進行氚 *素交換、以氚氣還原不飽和鍵、或利用硼氚化鈉還原。 經放^線標記之化合物的製備可由放射線同位素供應商專 門代客合成放射線標記之探針化合物而方便地進行。 醫藥組成物 _本發明亦提供包括—種❹種本域提供之化合物之 醫樂組成物’且該組成物包括至少—種生理上可接受之載 d或賦形劑。醫樂組成物可包括，例如，水、緩衝液（例如， 中性緩衝液或鱗酸緩衝液）、乙醇、礦物油、植物油、二甲 亞砜、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或聚葡萄 糖）、甘露醇、蛋白質、佐劑、多肽或胺基酸例如甘胺酸、 抗氧化劑 '螯合劑例如EDTA或麵胺基硫（gl utathi _)及/ 或防腐劑。較佳之醫藥組成物係為經口遞送至人類或其他 動物（例如，陪伴動物如狗或貓）而調配。此外，本文提供 之醫藥組成物中亦可包含其他活性成分(但不需要）。 93886 68 200804335 包含：成::(=何適當的投予方式而 直腸或口服、經鼻、 皮、-管内(例如靜:内、所使用之非°服包含皮下、經 内、及腹膜内、、主射 肌内、脊髓、顱内、脊髓腔 些具體實施=;:r何類似之注射或輸咖^ 式包含，例如，錠劑難用之組成物較佳。此等形 制。又其他具體實施例中n者糖水或馳 物。 知5之組成物可調配成凍乾 如甜::於：^著成::進-步包括-種或多種編 之μ V! /或防腐劑俾提供誘人及可口 理=接係與適用於製造鍵劑之生 稀釋南Κ二πυ。此等賦形劑包含，例如，惰性 "Γ:打錠之物質的散重;粒化及崩解劑(例如，μ =」=刪、藻酸及敌甲基纖維素之鹽類) 用之“巾㈣該訪速率；減劑（例如 =貝賦予黏著性質；以及潤滑劑（例如，硬脂賴 =、硬脂酸或滑石）。該錠劑可利用標準技術形成， 法、直接壓縮法及濕式造粒法。該錠劑可未經包 復或精由已知技術予以包覆。 口服使用之配方亦可呈硬明膠膠囊其中該活性成分係 93886 69 200804335 與惰性固體稀釋劑混合(例如，碳酸鈣、磷酸鈉或高嶺土） 或呈㈣鄉囊其中該活性成分係與水或油介質混合（例 如，彳b生油、液態石蠟或撖欖油）。 水性懸洋液包含與一種或多種適當賦形劑混合之活性 物貝’ d賦形劑例如懸浮劑（例如，Μ曱基纖維素納、甲基 ，裁、’隹素鈉丙基甲基纖維素、藻酸納、聚乙烯⑻洛燒網、 黃Ϊ膠以及阿拉伯膠）；分散劑或潤濕劑(例如，天然之磷 =如㈣:旨、環氧化物與脂肪酸之縮合產物如聚氧乙烯硬 月曰ι s曰袞氧乙燒與長鏈脂肪族醇類之縮合產物如十七燒 乙烯氧’’八醇、％氧乙燒與衍生自脂肪酸類之部分醋類及 己糖醇類之縮合產物如聚氧乙稀山梨醇單油酸s旨、或環氧 乙烧與衍生自脂肪酸類之部分醋類及己糖醇酸酐類之縮合 產物如聚乙稀去水山梨醇單油酸•水性懸浮液亦包括二 種或多種防腐劑，例如對-羥苯甲酸乙醋或對一羥苯甲酸正 丙S曰種或多種著色劑、一種或多種調味劑、及，或一種 或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。 、油性料液藉由將料成㈣浮於植物油（例如，花生 油、橄桄油、之麻油或耶子油)或礦物油(例如液態石蠟） 中而予以；配。4油性懸浮液可包含翻劑例如蜜壞、固 體石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味南 研禾剮及/或調味劑俾提供可口之 口服製劑。此等懸浮液可細士 片 .λ 、、工由外、加抗—氧化劑（例如抗壞血 酸）而加以防腐。 粒 938S6 70 200804335 = 合。適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑係 調味劑二者。亦可含有其他賦形劑’例如甜味劑、 物、由=組成物亦可調配呈水包油之乳液。該油相可為植 =1 如’撖視油或花生油）、礦物油（例如，液體石峨） :或適合舰劑包含天然之樹膠(例如，阿拉伯 一，、^天然之磷脂類（例如，大豆卵磷脂、以及衍 肪酸類及己糖醇之酯類或部分醋類）、_類(例 如，去水山梨醇單油酸酉旨）以及衍生自月旨肪酸類及己糖醇之 4刀酉曰類與核氧乙烧之縮合產物（例如，聚氧乙烯去水山梨 =油_)。乳液亦可包括-種或多種甜味劑及/或調味 ^糖漿及酏劑可與甜味劑調配，例如甘油、丙二醇、山 梨醇或絲。此等調配物亦可包括„_種或多種緩和劑、防 腐劑、調味劑及/或著色劑。 醫藥組成物可製備成無菌注射水溶液或油質懸浮液。 該活性成分，根據所使用之載劑及濃度，可懸浮或溶解於 该載劑中。此等組成物可根據已知技藝利用上述適合的分 放劑、潤濕劑及/或懸浮劑而予以調配。可採用之可接受的 ，劑及溶劑為水、L3 —丁二醇、林格氏（Ringer，s)溶液及 等張之氯化納溶液。此外，可使用無菌、非揮發油類（^ 〇ι 1 s)作為溶劑或懸浮介質。為了此用途可使用任何溫和之 非揮發油，包含合成性單-或二甘油酯。此外，脂肪酸（例 如油酸）可用於製備注射用組成物，以及可將佐劑例如局部 93S86 71 200804335 麻醉劑、防腐劑及/或緩衝劑溶解於該载劑中。 醫藥組成物亦可調配成栓劑（例如，用於直腸投予）之 形式。此等組成物可經由將該藥物與適合的非刺激性賦形 劑混合而製備，該非-刺激性賦形劑於普通溫度下為固體但 於體溫下為液體，因而可於體内溶化而釋出藥物。適合的 賦形劑包含，例如，可可脂及聚乙二醇類。 吸入用組成物典型地可由溶液、懸浮液或乳液之形式 提，’其可呈乾粉末投予或呈使用習知推進劑（例如，二氯 一氟甲烧或二氯氟甲烧）之氣霧劑形式投予。 醫藥組成物可調配成以預定之速率釋放。瞬間釋放可 經由’例如，舌下投藥而達到（亦即，由口投予此方式中該 活性成分係快速地經由舌下血管吸收而非經由消化道吸 啤,.）。經控制釋放之調配物（亦即，投予後係緩慢及/或延 遲釋放活性成分之調配物’例如膠囊、m經包覆之旋 劑）可經由，例如’口、直腸或皮下植入、或於目標位置植 ^投予。通常’經控制釋放之調配物包括—基質及/或包 後1 ’其可於腸胃道（或植入位置）延遲崩解及吸收，因而 Μ間提供延遲作用或持續作用。經控制釋放之調配物的 :種，為持續釋放調配物’其中至少一種活性成分係於 了段時間内以恆定速率持續地釋放。較佳地，該治療劑係 、=血液（例如，血漿）濃度維持在治療範圍内，但低於毒 1·生展度’之速率釋放，其持續時間至少為4小時，較佳為 至少8小時，以及更佳為至少12小時。通常此等調配物可 使用習知技術製備以及可經由，例如，經口、直腸或皮下 93886 72 200804335 植入、或於所欲之目標位置植入而投予。此等調配物中所 使用之载體具有生物相容性，以及亦可具有生物可降解 ^較佳地該調配物可提供以相對怪定濃度進行釋放之H3 又肢5周控劑。持續釋放調配物中，H3受體調控劑之含量係 '、；例如，植入位置、釋放速率及所期望之持續釋放 時間以及欲治療或預防之病症的性月釋文 經控制之釋放可藉由將該活性成分與本身可改變釋放 速率之基質物質組合而達成及/或利賴控制之—釋放包覆 ^而達成。該釋放速率可使用此技藝中已知之方法予以改 變’包含（a)改變包覆層之厚度及組成，⑻改變包覆層中 ί =之及添加方式’（C)包含其他成份，例如料 :二d)改變该基質之組成、顆粒大小或顆粒形狀，以 2 —或多個穿過該包覆層之通道。持續釋放之調配 中，Η3χ體調控劑之含量係取決於，例如，投藥方法（例 箱植入位置）、釋放速率及所期望之釋放時間以及欲治療 或預防之病症的性質。 «亥基貝，其本身可提供或不提供經控制之釋放功能， 通常為可支持該活性成分之任何物f。例如，延時物質 (t丄me de 1 ay mater i ai )例如可採用單硬脂酸甘油酷或二硬 脂酸甘油酷。於形成劑型(例如’錠劑)前可將活性成分與 基質組合。或者’此外’活性成分可塗覆於包括該基質之 顆粒、細粒、球體、微球體、球珠或小球的表面。此等涂 ::藉由方式達成，例如藉由將該活性成分溶解於； 或其他適合的溶劑中然後喷麗。視需要’可於塗覆前添加 93886 73 200804335 其他成份（例如，幫助該活性成分與基質黏結或將 色）。然後於施加經控制釋放之包覆層前以阻障劑（bar= 塗覆該基質。若需要’可將多重塗覆之基質單位封Γ 裝以產生最終劑型。 貝早位封 某些具體實施例中，經#制$罢 、、二彳工制之釋放係經由利用彡 釋放之包覆層達成（亦即，一包霜屏〗用、、二控制 I a设層其可允許活性 控制之速率於水性介質中釋放 =^二 /、工徑制釋放之包覆層應 為十π之堅固、連續性的膜，其 ,,^ ,, ^ lL j叉符顏枓及其他添加劑、 非-I性”“生及不沾黏。可調節肋 包含pH-非相依性包覆屑、nH -分& 剷义匕伎層 匕復層PH—相依性包覆層（其可於胃中 用於釋放H3受體調控劑）及腸、、六敁6p ^ ^ ^U及％办性包覆層（其可使該調配 物完整的通過胃而進入小腊 ,.^ 腸此處包覆層溶解且該内容物 由身體吸收）。應了解可按用夕 ^ ^木用多重包覆層（例如，可於胃中 釋放部分劑量以及再沿著腊田 丹々者知月運中釋放部分劑量）。例如， 部分活性成分可塗覆於腸溶性包覆層外，因而於胃中釋 放，而基質核心中其餘活性成分受腸溶性包覆層的保護並 進一步於下GI道中釋放。H知 PH相依性包覆層包含，例如， 蟲膠、鄰苯二曱酸乙酸纖維夸 , 取、、择常鄰本二甲酸聚乙烯乙酸酯、 鄰本一甲酸說丙基曱基纖维夸 錢、# f、甲基丙烯酸酯共聚物及玉 米蛋白。 某些具體實施例中，兮由φ 巧包復層為疏水性物質，其較佳 係以可有效減緩投藥後膠凝劑之水合作用之用量使用。適 口的4水11物貝包4基纖維素（例如，乙基纖維素或敌甲 基、截U、、歲、准$醚類、纖維素酯類、丙烯酸系聚合物(例 93886 74 200804335 如，聚（丙稀酸）、聚（曱基丙烯酸）、丙稀酸與曱基丙稀酸 共聚物、曱基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸乙氧基乙酯、 曱基丙烯酸氰基乙酯、曱基丙烯酸烷醯胺共聚物、聚（曱基 丙烯酸甲酯）、聚丙烯醯胺、銨基曱基丙烯酸酯共聚物、曱 基丙烯酸胺烷酯共聚物、聚（甲基丙烯酸酐）及曱基丙烯酸 縮水甘油酯共聚物）及前述之混合物。乙基纖維素之代表性 水性分散液包含，例如，AQUACOAT® (FMC Corp.，
Philadelphia， PA)及 SURELEASE®(Colorcon， Inc·， West
Point，PA)，兩者皆可根據製造商之指示應用至基質中。 代表性之丙烯酸聚合物包含，例如，各種EUDRAGIT® (Rohm America，Piscataway，NJ)聚合物，其可根據製造商之指 示單獨使用或依照所欲之釋放形式組合使用。 具有疏水性物質之水性分散液之包覆層的物理性質可 藉由添加一種或多種塑化劑予以改進。烷基纖維素之適合 的塑化劑包含，例如，癸二酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、 才甲板酸二乙酯、擰檬酸三丁酯及三乙酸甘油酯。丙烯酸共 水物之適合的塑化劑包含，例如，檸檬酸酯類如檸檬酸三 丁酉曰、鄰笨二曱酸二丁酯、聚乙二醇類、丙二醇、鄰苯二 曱酉欠—乙酯、蓖麻油及三乙酸甘油酯。 一經控制釋放之包覆層通常係使用習知技術應用，例如 稭由1灑水性分散液之形式。若需要，該包覆層可包括孔 ==通道以促進活性成分之釋放。孔、;同及通道可藉由熟知 產生，包含添加該於使用環境中自包覆層溶解、萃取 s ;…出之有機或無機物。某些此等孔洞形成物質包含親水 93886 75 200804335 性聚合物’例如經院基纖維素（例如，經丙基甲基纖维素）' 纖維㈣類、合成之水溶性聚合物（例如，聚乙稀料烧 酮、交聯之聚乙烯η比洛㈣及聚環氧乙燒）、水溶性聚葡萄 糖、賴與多聽類及鹼金屬鹽類。或者，此外，經控制釋 放之包覆層可包含一或多個孔口，其可藉由例如美國專利 第 3,845,770; 4,034,758; 4,〇77 4〇7; 4 〇88 864; 4, 783, 337及5, 071，607號所述之方法予以形成。經控制 之釋放亦可經由利用使用習知技術之穿皮貼片而達成（參 見，例如’美國專利第4, 668, 232號）。 經控制釋放之調配物，及其組成之其他實例可見於， 例如，美國專利第 4, 572, 833; 4,587, 1 17; 4, 606, 909 ; 4, 610, 870 4, 684, 516 4, 777, 049 ; 4, 994, 276 4, 996, 058 5, 128, 143 5, 202, 128 ; 5, 376, 384 5, 384, 133 5, 445, 829 5, 510, 119 ; 5, 618, 560 5, 643, 604 5, 891，474 5, 958, 456 ; 6, 039, 980 6, 143, 353 6, 126, 969 6, 156, 342 ; 6, 197, 347 6, 387, 394 6, 399, 096 ； :6, 437, 000 ; 6, 447, 796 6, 475, 493 6, 491，950 ； 6, 524, 615 ; 6, 838, 094 ; 6, 905’ 709 ; 6, 923, 984 ; 6, 923, 988 ;及 6, 911，217 號；其 所教示之經控制釋放劑型之製備各係以參考資料合併於本 文。 除了或連同上述投予模式外，本文提供之化合物可方 便地添加於食物或飲水中（例如，投予至非-人類動物包含 陪伴動物（例如狗及猶）及家畜）。該化合物可調配成動物之 93886 76 200804335 飼料及飲水組成物俾使動物隨著其飲食而攝取適量之組成 物。其亦可方便地呈現為預混物組成物以添加於飼料或飲 水中。 ^本文提供之化合物通常係，如上述，以投予時可提供 =療^效量之程度存在於醫藥組成物中。較佳者為可提供 ^每A斤體重自約〇. 1 mg至約1之劑量程度之劑型 以母：人類病患每天約〇 5mg至約7g)。可與載劑物質組合 一劑型之活性成分的用量係根據欲治療之宿主及 約^投樂，式而異。劑量單位形式通常包含自約〇」呢至 性成Hi係。、至lg’以及更佳係⑽至5〇〇mg之活 於各:ra二而，應了解’任何特定病患之理想劑量係取決 n德包含所使用之特定化合物之活性；病患之年 泄率"狀況、性別及飲食’·投藥時間及途徑；排 療之二步進行之治療，例如藥物組合；以及進行治 廢之捋疋疾病的類型及嚴重性。理 熟知之途徑測試及程序而建立。心了使用此技蟄所 症，包裝俾用於治療受H3受體影響之病 力不；= 舉者（例如，注意力不足症、注意 疋^^動症、精神分@M 4 zL· 害）、癲癇、偏頭痛、邊睡、广〜調（例如輕度認知損 記憶失調例如阿敏性鼻炎、㈣、動晕症、 Μ尿病）。經包裝之醫藥 ^ 之容器，該劑量單位包括治療；多個劑量單位 之Η3受體調控南j '人 / 一種本文所述 U以及才曰明所含之組成物係用於治療病患 93886 77 200804335 之病症的用法說明（例如，標籤 中受H3受體調控影響 用法 狀能H提二;H3受體調控劑可於試管内及活體内，各種 H3受體調控劑可4 = 7或活化作用。某些態樣中， 人！η Λ 通f，此等方法包括於水溶液及其他適 口、xu控劑與H3受體結合之條件下，將H3受體與_ 本文所提供之H3受體調控劑接觸之步驟。通常 H3文體调控劑存在之濃度足以於試管内改變μ受體⑽ Ί、口 /舌陡（採用貫施例7提供之分析法）。H3受體可存在於 夜或心π ’夜中（例如，存在於經單離之膜或細胞製備物 )或存在於、纟二培養或經單離之細胞中。某些具體實施例 3又脰係存在於病患中（例如由神經元細胞表現），以 及該水洛液係體液。較佳地，對病患投予一種或多種Μ 受體調控劑時，其投予量係使該病患之至少一種體液中之 =3叉體調控劑以治療上之有效濃度存在，該有效濃度係工 微莫耳或以下；較佳係5〇〇毫微莫耳或以下；更佳係1〇〇 晕微莫耳或以下，50毫微莫耳或以下，2〇毫微莫耳或以 下，1 〇毫微莫耳或以下。例如，此等化合物可以一劑量投 予’該劑量係小於20 mg/kg體重，較佳係小於5 mg/kg 以及’某些實例中，小於lmg/kg。活體中，H3受體活性之 5周控可由檢測該欲以一種或多種本文所提供之H3受體調 控劑治療之病患的症狀（例如，記憶力或注意力）改變而予 以評估。 78 93886 200804335 本發明進一步提供治療該受H3受體調控影響之病症 之方法。本發明内容中。「治療」包括疾病修飾處理及症狀 性處理兩者’其中任—者皆可預防（亦即，症狀發作前，為 預防、延遲或減輕症狀之嚴重性）或治療（亦即，症狀發作 後’為減輕症狀之嚴重性及/或持續時間）。不論則受體配 位體之局部存在量’若-病症其特徵為H3受體活性失當， 及/或若H3受體活性之調控造成病症或其症狀之減輕則為 「受H3 $體調控影響」之病症。此等病症可利用此技藝中 已確立之標準予以診斷及監控。病患可包含人類、經秦養 之陪伴動物及家畜，其劑量如上述。 受H3受體調控影響之病症包含，例如： 血s失凋’包含動脈硬化、高血壓、心肌梗塞、冠心病 及中風； 癌症（例如’子宮内膜癌σ、乳癌、前列腺癌及結腸癌、皮膚 癌、甲狀腺髓樣癌及黑色素瘤）； 代謝失調包含葡萄糖耐性障礙（impaired gluc〇se tolerance)、血脂異常症（dysHpidaemia)、及糖尿病（例 如，非-胰島素依賴型糖尿病）； 免疫病症及失調包含骨關節炎、過敏（例如，過敏性鼻炎）、 及發炎； 乎吸病症包含鼻塞、上呼吸道過敏反應、氣喘及慢性阻塞 性肺病； /、睡眠及克醒’或唤起與警醒之調節有關的失調，包含嗜 睡病、^差、睡眠呼吸暫停、及睡眠失調，例如日間過度 79 93886 200804335 嗜睡（EDS)(例如輪班睡眠失調）、失眠症（例如，原發性失 眠）、4寸發性嗜睡症（idi〇pathic hypers⑽nia)、晝夜節律 性睡眠失調、睡眠異常N〇s、類睡症（paras_n丨as—)包含夢 靨症（nightmare disorder)、睡眠驚恐症、憂鬱、焦慮及〆 或其他心理失調引發之睡眠失調及物質引發之睡眠失調； 進艮失凋（例如，員食症、暴食症及厭食症）以及肥胖；° 消化系統及腸胃包含膽囊疾病、潰瘍、腸胃道之過度蠕動 及蠕動緩慢及腸激躁症； CNS失調包含中樞#經系統之過度活躍及活性降低、偏頭 痛、癲癇、發作、痙攣、情緒失調、注意力不足症、注意 力不足過動症、躁鬱症、憂鬱、情緒性疾病（manic disorder)、強迫症、精神分裂症、偏頭痛、眩暈、動暈症、 痴呆、認知障礙（例如，精神疾病方面，如輕度認知損害）、 子白障礙、5己憶障礙（例如，與年齡有關之記憶功能障礙）、 夕&〖生硬化、帕金森氏症、阿滋海默症及其他神經退化性 疾病、成瘾（例如，藥物濫用造成者）、神經性炎症及妥瑞 症（Tourette s syndrome); 則庭功能失調（例如，美尼爾氏病（Meniere，s disease)、 頭昏眼花及動暈症）； 疼痛（例如’發炎性疼痛或神經病變性疼痛）以及癢； 敗血性休克；以及 青光眼。 H3 X體調控劑可進一步用於增強病患之認知能力。 某些具體實施例中，本文提供之化合物係用於治療注 80 93886 200804335 思力不足症、注意力不足過動症、精神分裂症、認知失 如，度認^損害）、癲癇、偏頭痛、嗜睡症、過敏性鼻炎、 眩軍、動暈症、記憶失調例如阿滋海默症、帕金森氏症、 月巴胖、進食失調或糖尿病。治療方案係依據所使用之化人 二：欲治療之特定病症而異。然而，於治療大部分之病： =曰t =㈣為每曰四次或以下。通常，給藥方案 母日1次更佳。然、而，應了解，任何特 …之特定劑量濃度及治療方案係依 採用之特定化合物的活性、年齡、常匕3所 飲舍、浐平齡體重、健康情形、性別、 投藥途徑、及排泄率、藥物組合及欲進 療之4寸疋疾病的嚴重程度而定。通常，較佳 以提供有效治療之最低劑量。一般係使用適合欲治 防之病症的醫療或獸醫標準以監測病患之治療功效。。、5、 其他態樣中，本文提供之H3受體調控劑可應用 :::治療受H3受體調控劑影響之病症，如上述： 曰療法中，U3受體調控劑係盥非為 寺、，、 治療劑w μ X體難劑之第二 存在^ 該H3受體調控劑及第二治療劑可 存在於相同之醫藥組成物中，或以任 予Ί 了解，亦可投予其他治療劑，但非必要。序刀叫予。應 劑；::二:/组:療法之第二治療劑包含，例如抗肥胖 ，該第二治療劑為;及 力不足過動症之化合物，為抗精神病藥;： 93SS6 81 200804335 組織胺HI受體調控劑代表一種類型之第二治療劑。與 H1受體調控劑組合可用於治療，例如，阿滋海默症、發炎 性疾病及過敏病症。代表性之Η1受體拮抗劑包含，例如， 樂雷塔定（loratadine)(CLARITINTM )、地氯雷他定 (desloratadine)(CLARINEXTM )、非索那定 (fexofenadine)(ALLEGRATM )及西替利 畊（〇6以1^2；[1^)(2丫1^£(^)。其他111受體拮抗劑包含依巴 斯汀（ebastine)、蛛唾斯、汀（mizolastine)、阿伐斯汀 (acri vast ine)、阿司口米 口坐（astemizole)、阿札他定 (azatadine)、Ιι 卓斯>'丁（8261&31^116)、溴苯那敏 (brompheniramine)、氯苯男p 敏（chlorpheniramine)、氯，焉 斯汀（clemastine)、賽庚 ^(cyproheptadine)、右旋氯苯 那敏（dexchlorpheniramine)、二苯胺明 (diphenhydramine)、經卩井（hydroxyzine)、左卡巴斯汀 (levocabastine)、異丙卩井（promethazine)及曲 σ比那敏 (tripelenamine) 〇 組合療法中使用之抗肥胖治療劑包含，例如，瘦素 (leptin)、瘦素受體促效劑、黑色素聚集激素（MCH)受體拮 抗劑、黑細胞促素皮促素受體3 (melanocortin receptor 3，MC3)促效劑、黑細胞促素皮促素受體4 (MC4)促效劑， 黑素細胞促素（MSH)促效劑、古柯驗及安非他命調控之轉錄 物（CART)促效劑、二肽胺基肽酶抑制劑、生長激素促泌素、 yS -3腎上腺素促效劑、5HT-2促效劑、增食慾素（orexiη) 拮抗劑、神經肽Υ!或Υ5拮抗劑、腫瘤壞死因子（TNF)促效 82 93886 200804335 劑、甘丙胺素（galanin)拮抗劑、尿皮質素（ur〇c〇rt;in)K 效劑、膽囊收縮素（CCK)促效劑、GLP-1促效劑、血清素（5HT) 促效劑、鈴蟾素（b⑽besin)促效劑、CB1拮抗劑例如利莫 那班（rimonabant)、生長激素、生長因子例如泌乳素或胎 盤生乳素（placental lactogen)、生長激素釋放化合物、 促曱狀腺素（TRH)促效劑、去偶蛋白2或3 (UCP 2或3)調 控劑、多巴胺促效劑、修正脂質代謝作用之藥劑例如降血 脂劑（例如，消膽胺（cholestyramine)、考來替泊 (colestipol)、氯貝特（clof ibrate)、吉非貝齊 (gemfibrozil)、洛伐他汀（lovastatin)、普伐他、汀 (pravastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普羅布考 (probucol)或右旋曱狀腺素（dextrothyroxine))、脂酶/ 殿粉酶抑制劑、過氧化體增生劑活化受體（ppAR)調控劑、 類視色素X受體（RXR)調控劑、TR -/5促效劑、刺鼠色蛋白 -相關蛋白（agouti-related protein，AGRP)抑制劑、類鸦 片拮抗劑例如納曲酮（naltrexone)、腸促胰島素類似物 (exendin-4)、GLP-1、睫狀神經營養因子、激腎上腺皮質 素釋放因子結合蛋白質（CRF BP)拮抗劑及/或激腎上腺皮 質素釋放因子（CRF)促效劑。代表性之此等試劑包含，例 如，西布曲明（sibutramine)、右芬氟拉明 (dexf enf luramine)、右旋苯異丙胺 (dextroamphetamine)、安非他命、奥立司他（〇rlistat)、 嗎ϋ引。木（mazindol )、芬他命（phentermine)、苯甲曲 畊（phendimetrazine)、雙乙基四（di 乙基 propi〇n)、氟 93886 83 200804335 西 >丁（ί luoxetine)、丁氨苯丙酮（bupropion)、抱吡酯 (topiramate)及衣可平（ecopipam)。 組合療法中使用之抗高血壓治療劑包含，例如，万— 阻斷劑例如烯丙洛爾（alprenolol)、阿替洛爾 (atenolol )、嗟嗎洛爾（tim〇i〇i )、π弓卜朵洛爾（pind〇i〇i)、 普萘洛爾（propranolol)及美托洛爾（metoprolol)、血管收 細素轉化酶（ACE)抑制劑例如苯那普利（benazepr i 1)、卡耗 普利（captopril)、依那普利（enalaprii)、福辛普利 (f osinopri 1)、賴諾普利（1 isin〇pr丨1)、啥那普利 (quinapril)及雷米普利（ramipril)、鈣通道阻斷劑例如硝 苯地平（nifedipine)、非洛地平（fei〇dipine)、尼卡地平 (nicardipine)、伊拉地平（isradipine)、尼莫地平 (nimodipine)、地爾硫卓（diltiazem)及維拉帕米 (verapamil)、α -阻斷劑例如多沙唑啡（doxaz〇sin)、烏拉 地爾（urapidil)、哌唑哄（prazosin)及特拉唑 畊（terazosin)、以及血管收縮素受體阻斷劑例如洛沙坦 (losartan) 〇 組合療法中使用之CNS-活化劑包含，但非限於下列： 關於焦慮、憂鬱、情绪失調或精神分裂症血清素受體（例 如，5-HTia)促效劑及拮抗劑、神經激肽（neur〇kinin)受體 拮抗劑、GABA能藥劑（GABAergic agent)、以及激腎上腺 皮質釋放因子受體（CRF】）拮抗劑；關於睡眠失調褪黑激素 受體促效劑；以及關於神經退化性失調，例如阿滋海默症 痴呆、菸鹼酸促效劑、蕈毒鹼藥劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑 93886 84 200804335 及多巴胺受體促效査，丨。如l 之血清辛再吸收#& ，此等組合療法可包含選擇性 胺及/或正腎上腺夸五成t擇性之血μ素、多巴 氣西"曲林 =二收抑制制。此等藥劑包含，例如， 阿米替林（amitriDtv 丨.、* (ParQXetlne)、 m】、咐咖）、赛樂特（啦。如）及西酞普蘭 (CUal〇pram)。關於認知失調，組合療法 = 藥劑包含GABA能藥劑。 使用之代表性 適用於組合療法之其他治療劑 2早毋知拮抗劑及乙醯膽鹼酯酶抑制劑。 、、此組合療法令H3受體調控劑之適合的劑量 上述。其他治療劑之劑量及投予方·" :說明或醫師藥師藥品使用手 二、ΓΓ提供。某些具體實施例中，H3受體調控劑盘第 —療劑組合投藥時降低產生有效 之劑吾f介曰η丄1 吓而之弟一治療劑
減少最少量之治療有效量）。因此，組合或 …療法中第二治療劑之劑量較佳係低於未與H 3 A 控劑組合投予時制#商科奸早筮— /、 又脰口。 劑量。療劑所提建議之最大 】里更么地，此劑量係小於最大劑量之3/4,又更佳係 ’:、於最大劑量之1/2’以及極佳係小於最大？： 於當細受體調控劑組合投予時製造商 k建礅之最大劑量的·。同樣地，應了解該組合中達 組：：：果之所需H3受體調控劑成分之劑量可能受到該 口中/、他治療成分的劑量及功效的影響。 93886 85 200804335 療佳之具體實施例中，該H3受體調控劑與其他治 受“二包裝中包有—種或多種則 ;:;周：劑與一種或多種其他治療劑而達成，其可存在於 二獨立的容器内或以一種或多種H3受體調 種或多種其他治療劑之混合物存在於同一個容器 錠二丨ΐ佳之混合物係調配成口服投予(例如，藥丸、膠囊: 籀^寺。某些具體實施例中，該包裳包括印有指示之標 :’;指出該-種或多種Η3受體調控劑與一種或多種其他 二翁一起服用俾治療注意力不足症、注意力不足過動 神分裂症、認知失調(例如輕度認知損害）、癲瘸、 ^庙、y耆睡症、過敏性鼻炎、眩暈、動暈症、記憶失調 歹1阿滋海默症、帕金森氏症、肥胖、進食失調及糖尿病。 於獨立的態樣中，本發明提供本文所提供之化合物於 试官内及活體内之各種非醫藥用途。例如，此等化合物可 =記而作為用以檢測及定位H3受體（例如存在於細胞製 f物或組織切片、其製備物或片段之樣本中)之探針。此 外^本文提供之包括適合的反應基團（例如芳基裁基、確基 ΐ豐氮基）之化合物可用於進行受體結合位置之光親和性 才下。己研九在匕外’本文提供之化合物可於受體活性試驗中 作為陽性對照物，於敎候選藥劑與H3受體結合之能力中 作為標準物，或於正電子發射斷層攝影術（ρ。^剛 em! ss】on t⑽〇graphy，PET)成像或單光子發射電腦斷層攝 影術（suigle photon emission c⑽puterized tomography ’ SPECT)中作為放射性顯跡物。此等方法可用 93886 86 200804335 =特徵化活對象體内之H3受體。例如，利用各種已知之技 竹例如，如上述，以諸如氣之放射性核種予以 =3受體難舒以標記，然後與樣本培養—段適合;^ ，日守間（例如，由第一次試驗之結合時間決定）。培養後， ?除未結合之化合物(例如，藉由洗滌），以及利用適合所 知用之& 5己的任何方法來檢測該經結合之化合物（例如，以 自動放射顯影術或閃爍計數檢測放射線標記之化合物；分 光T可用於檢測冷光基團及螢光基團）。至於對照組，含有 經標記之化合物及較多量（例如1()_倍以上）未經標記之化 合物之相符合的樣本可以相同方式處理。當測試樣本中存 在之可檢測標記量大於對照組時表示該樣本中存有肋受 體:檢測試驗，包含於經培養之細胞或組織樣本中刖受^體 之受體自動放射顯影術（受體繪圖），可如KuharKCura^ Protocols in Pharmacology (1998) J〇hn filey &
New York中第8.1.1至8.19節所述般進行。 ， 本文提供之化合物亦可用於各種已知之細胞分離方 法。例如，將H3受體調控劑連接至組織培養盤之内部表面 或其他支持物上，以作為親和性配位體俾固定且因而可於 試管中單離出H3受體（例如，單離受體表現細胞）。於—較 佳具體實施例中，連接至螢光標識（例如螢光素）之H3受體 調控劑係與細胞接觸，然後藉由螢光活化細胞分類 (fluorescence activated cell sorting，FACS)進行分析 (或單離）。 本文知:供之H3文體調控劑可進一步用於鑑別其他可 93886 87 200804335
標記之H3受體調控劑； 耻μ灶削接觸，因此 ;(b)於測試劑不存在 與H3受體結合^ Μ龜丨夕姑於士…2 * 競爭結合試驗 試化合物所取 如本文所述， 下，將H3受體與放射性標記之H3 產生經結合、標記之H3香艚舖妞；
(d)中所檢測到之訊號減少。 ， 下列貫施例係供說明之用而非用於限制本發明。除非 另行說明，否則所有試劑及溶劑係標準之商業級且不需進 -步純化即可使用。利用例行之修飾，可改變該起始物以 及採用其他步驟俾產生本文提供之其他化合物。 [實施例] 下列實施例中之質譜數據係電噴灑MS，由利用配有
Waters 600 幫浦（Waters Corp·，Milford, MA)、Waters 996 光電二極體陣列檢測器（Waters c〇rp ; Milf〇rd，MA)及
Gilson 215 自動取樣器（Gils〇n，Inc· Middleton，WI)之 Micromass Time-〇f-Fiight LCT (Waters Corp· ; Milford， MA)方；1¼丨生離子模式而得。使用具有Global Server 〇PenLynxTM 及 AutoLynxTM 處理之 MassLynx™ CWatefs Coi^p·; Milford，ΜΑ) 4.0 版軟體收集及分析數 88 93886 200804335 據MS么卞件如下.毛細電壓=3. 5kV;錐電屢（cone voltage) 3〇V去办剔及來源溫度分別=3501：及120°C ;質量範圍 = 181至750掃描時間為〇. 22秒且内部掃描延遲為〇.。5秒。 使用下列其中一種程序進行分析： 方法1:將1微升體積之樣本注入30x4.6_ XBridgew C18 ’·5/ζ，管柱（Waters c〇rp; MUf〇rd，慰），以及以 6 ml/min流速之2相線性梯度進行洗提（elute)。利用22〇 至34Onm UV範圍之總吸收値計數檢測樣本。該洗提條件 為：移動相A- 95%水，具有〇· 025%氫氧化銨之5% Me〇H ; 移動相B- 5%水，具有0·025%氫氧化銨之95% Me〇H。使用 下列梯度：0至〇.5min5至1〇〇%Β，維持於1〇〇%]3至12 min，於1.21min回到5%B。注射至注射循環為215min。 方法2 ··將1微升體積之樣本注入5〇χ4. 6mm chr⑽〇lith
SpeedROD RP- 18e 管柱（Merck KGaA，Darmstadt,
Germany)，以及以6ml/min流速之2相線性梯度進行洗提。 利用220至340nmUV範圍之總吸收値計數檢測樣本。該洗 提條件為··移動相A- 95%水，具有〇· 05% TFA之5% MeOH ; 移動相B- 5%水，具有〇· 025% TFA之95% MeOH。使用下列 梯度·· 0 至 0· 5 min 5 至 100% B，維持於 1〇〇% b 至 1· 2 min， 於1· 21 rain回到5% B。注射至注射循環為2· 15 min。 方法3 ·將1微升體積之樣本注入50x4. 6mm Chr⑽〇1 i th
SpeedROD RP-18e 管柱（Merck KGaA，Darmstadt，
Germany)，以及以6m 1/min流速之2相線性梯度進行洗提。 利用220至340nm UV範圍之總吸收値計數檢測樣本。該洗 93SS6 89 200804335 具有 〇· 05% TFA 之 5% MeOH ;
實施例1 技條件為：移動相A- 95%水， 移動相B- 5%水，具有〇· 〇25贷 梯度·0 至 〇β5πιι·ηΐη?； 製備代表性化合物 I· 1-（4-裱丁基一哌哄一卜基）一2一甲氧基一3, 4-二氫一iH— 異喹啉-2-基）-乙酮（反應圖1及3)
：N-〇 化合物1 步驟1·製備2-氯-1-(4_環丁基-哌哄-1—基）—乙酮
:N~〇 〇°C下於碳酸氫納（15 mmol)於水（5 mL)及DCM (30 mL) 之溶液中加入氯乙醯溴（12 mmol)，接著立即添加卜環戊 基旅哄（10 mmo 1)。將該混合物於0 °C下再攪拌4 0 m i η。於 該混合物中加入碳酸氫納水溶液（15 mL)及DCM (30 mL)。 分離各層以及將有機層脫水（MgS〇4)且於真空下移除溶劑 而得2-氯-1-(4_環戊基辰哄-1-基）_乙酮，其未經進一步 純化即用於下一步驟。1H NMR (300 MHz，CDCh) (5 4·07 (2Η，s)，3· 64 (2Η，t)，3· 52 (2Η，t)，2· 74 (1Η，m)，2· 36 (2H，t)，2· 31 (2H，t)，1· 72〜2· 08 (6H，m); MS (+VE) m/z 217· 1 (M+ +1) 〇 93886 90 200804335 步驟2·製備6-甲氧基-l，2, 3, 4-四氫異喹啉
室溫下於3-甲氧基苯乙胺（15. 1 g，〇· 1 m〇l)於甲酸 (100 ml)之溶液中加入三聚曱醛（3· 〇 g，〇. 1 m〇l，1. 0 eq·)。將所得之混合物於4〇至5(rc攪拌24 hr。該反應完 成後’將曱酸蒸發以及將殘質以水（2〇〇 ml)稀釋，以氫氧 化鈉溶液（1〇· ON，1〇· 5 ml)鹼化至pH=l〇，且以EtOAc萃 取。將合併之有機層以水及鹽水洗滌且以硫酸鈉脫水，以 及於減壓下移除溶劑而得該標題化合物。Ms (+ve) m/z 164. 1 (M+ +1) 〇 步驟3·製備1-（4-環丁基一哌啡-卜基）一2一（6_甲氧基_3, 4-二氫-1Η-異喹啉—2-基）-乙酮
於6甲氧基1，2，3，4 -四氫異啥琳（163 mg，1.0 mmol) 於乙腈（5· 0 ml)之經攪拌之溶液中加入2-氣—（4-環丁基一 口辰哄乙酸胺（216 mg，1 · 〇 麵〇1，1 · 〇 eq· )、k2c〇3(376 rag， 2· 0 mmol，2· 0 eq·)、及NaI (30 rag)。將所得之混合物於
至/孤授拌一整仪。加入水（1 〇 · 〇 m 1)以淬媳該反應，然後將 乙腈瘵發。殘質以DCM(10 m 1x3)萃取。將該萃取物以硫酸 鈉脫水，以及於減壓下移除該溶劑而得殘質，將該殘質經 由PTLC(EtOAc/4% TEA)純化而得該標題化合物。lH (300 MHz，CDCh)占 6· 92 (1H，d)，6· 70 (1H，dd)，6· 63 93886 91 200804335 (1H，d)，3·77(3Η，s)，3·58〜3·68(6Η，m)，3·33(2Η，s)， 2· 86 (2H，t)，2. 74 (2H，t)，2· 65(1H，m)，2· 27 (4H，m)， 1·62〜2·06 (6H，m); MS (+VE) m/z 344.2 (M++1)。 II· 2-[2_(4-環丁基哌哄—丨-基）—2—側氧基乙基]—6 —(環戊 氧基）-l，2,3,4-四氫異喹啉（反應圖4)
化合物2 步驟1·製備6-(苄氧基）—2—[2 —(4-環丁基哌畊-卜基）〜2一 側氧基乙基]-1，2，3，4-四氫異啥琳
於6-苄氧基-1，2, 3, 4_四氫異喹啉（1. 5 g，6. 26 _Ql) 於乙腈（20· 0 ml)之經攪拌之溶液中添加2 —氯-(4—環丁美一 旅哄）-乙醯胺（1· 36 g，6· 26 mmol，1· 〇 eq[·)、73 g ’ 12· 5 mmol，2· 0 eq·)、及 Nal(180 mg)。將所得之混 合物於室溫攪拌一整夜。加入水（2〇· 〇 ml)以淬熄該反應， 然後將乙腈蒸發。殘質以DCM(20mlx3)萃取。將該合併^之 有機相以硫酸鈉脫水，以及於減壓下移除溶劑而得殘質， 將該殘質經由PTLC(EtOAc/4% TEA)純化而得該標題化合 物。1H NMR (300 MHz，CDC13) 6 7· 30-7 、口 • voll, m), 6.84-6.94 (1H，m)，6.70-6.80 (2H，m)，5. 2〇 (2H s) 3.60-3.74 (6H，m)，3.56 (2H，s)，2.62-2.92 (5H’ m)’ 2.22-2.32 (4H, m), 1.60^2.10 (6H, m)； MS ( + vEj 93886 92 200804335 420· 2 (M+ +1)。 〜基）-2-側氧基乙基] 步驟2·製備2-[2-(4-環丁基哌哄〜j -1，2, 3, 4-四氫異啥琳一醇
於 6 -（卞氧基）—2- 擇丁：Μ：, -LL ^ ^ ^ Ί 1 0 L %丁基哌哄-1-基）-2-侧氧 土乙基]-丨，2’ 3, 4-四氫異料（2· 5 g，& 96麵丨）於壓 ml)之混合物中加入1〇%pd(〇H)2/c (〇·5幻。將該混 合物於45 psi氫化2 hr。將該混合物經由矽藻土過濾且 以EtOH洗滌。於減壓下移除溶劑而得該標題化合物。舫 (+VE) m/z 330·2 (M+1)。 步驟3·製備2-[2-(4，了基㈣+基）_2_絲基乙基] -6-（環戊氧基）-1，2, 3, 4-四氫異啥琳 於2-[2-(4-環丁基哌哄—丨—基）-2—側氧基乙基]
-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-醇（145 mg，0.44 _〇1)於 DMF (10.0 ml)之經攪拌之溶液中加入j一溴-環戊烷（72 mg， 0· 48 mmol)、及 K2C〇3(60 mg，〇· 44 mmol)。將所得之混合 物於5 0 C攪拌一整夜。加入水（1 〇 · 〇 m 1)以淬熄該反應， 且將该混合物以DCM(10 m 1X3)萃取。該合併之有機相以硫 酸鈉脫水，以及於減壓下移除該溶劑而得殘質，將該殘質 經由PTLC(EtOAc / 4% TEA)純化而得該標題化合物。1η NMR (300 MHz，CDCh) 5 6· 84-6· 94 (1Η，m)，6. 60-6. 70 (2Η 93 93886 200804335 m), 4·68-4·74 (1H，m)，3·60-3·74 (6H，m)，3·36 (2H， s), 2.62-2.86 (5Η, m), 2.22-2.34 (4H, in), 1.56-2.10 (14H，m); MS (+VE) m/z 398·3 (M++l)。 III· 2-[2_(4-環丁基哌n井一i—基）—2-側氧基乙基]一6一 {[5-(三氟甲基）-吡啶-2-基]氧基}-1，2, 3, 4-四氫異喹啉 (反應圖4)
於2-[2-(4-環丁基哌哄-丨一基）_2-側氧基乙基] -1，2,3,4-四氫異喹啉-6-醇（5〇呢，〇.15 111111〇1)於〇1^〇 (10· 0 ml)之經攪拌之溶液中加入NaH(1〇呢，〇· 23 _〇1)。 攪掉該混合物30 min，然後加入2_氯—3 —三氟吡啶（34 mg， 〇 · 1 5 mmo 1)。將所得之混合物於5 授拌一整夜。加入水 ^10· 〇 ml)以坪熄該反應，且將該混合物以DCM(10 mlx3) 萃取"亥σ併之有機相以硫酸鈉脫水，以及於減壓下移除 (1H，d)， «玄〉谷劑而得殘質， 化而得該標題化合 dH，s)，7. 90 (1
475. 3 (M+ +1) 〇 將該殘質經由PTLC (EtOAc/4% TEA)純 物。1H NMR (300 MHz，CDCh) 6 8.42 3，d)，7· 12 (1H，d)，6· 84-6· 94 (3H， s，m)，3· 38 (2H，s)，2· 62-2· 94 (5H， ，ro)，1· 62〜2· 10 (6H，m); MS (+VE) m/z IV· l-(4-{2 〜[2〜（4 一環 —1，2. 3. 4—to 萏田丄 ，2,3,4-四氫異喹啉— 一環丁基哌哄-1 —基）-2-側氧基乙基] 咐一6 —基}苯基）乙酮（反應圖1、3、及 93886 94 200804335 5) 0 化合物4 步驟1·製備6-羥基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉
將6-甲氧基-1，2,3,4-四氫異喧琳（14.7&，9〇刪〇1) 溶於氫溴酸（48%，300 ml)，以及將該混合物於12〇t：加熱 16 hr。於減壓下移除溶劑而得呈氫溴酸鹽之標題化合物。 步驟2·製備6-羥基-3, 4-二氫-1H-異喹啉—2-羧酸第三丁 酉旨
於6-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉氫溴酸鹽（ι9·51 g， 85.5 mmol)於 DCM (300 ml)之懸浮液中添加 ΤΕΑ(28·6 ml， 205 mmol ’ 2· 4 eq)。將該反應混合物於室溫攪拌3〇 min， 然後冷卻至0°C，接著加入二碳酸二第三丁酯（20. 53 g， 94· 05匪〇1，1 · 1 eq·)。將反應混合物於室溫攪拌一整夜。 加入水（200 rol)以淬熄該反應。收集有機層，以水及鹽水 洗滌，且以硫酸鈉脫水。經由矽膠層析（己烷/Et〇Ac 4 ·· 1) 進行濃縮及純化而得該標題化合物。MS ( + VE) m/z 250. 1 (M+ +1)。 步驟3·製備6-三氟曱烷磺醯氧基-3, 4-二氫-1H-異喹啉 95 93886 200804335 一 2-羧酸第三丁酯
於6-經基-3,4-二氫-1H-異啥琳-2-致酸第三丁酯 (12.46 g，50 mmol)於經冷卻至 〇°C 之無水 DCM(150 ml) 之溶液中加入 ΤΕΑ(10·45ιη1，75mmol，Ueq·)，接著 滴加二氣甲烧石黃酸酐（15.51 g，55 mmol，1 · 1 eq·)。添加 元成後’加入4-二曱基胺基吡啶（1 〇〇 mg)。將該反應混合 物於0°C攪拌1 hr，然後溫熱至室溫且再攪拌1 hr。加入 水（2 0 0 m 1)以汗媳該反應。收集0CM層，以水及鹽水洗丨條， 且以硫酸鈉脫水，以及於減壓下移除溶劑。將殘質經由石夕 膠快速層析（己烷/EtOAc 10 : 1)純化而得該標題化合物。 MS (+VE) m/z 382· 2 (M+ +1)。 步驟4·製備1-(1，2, 3, 4-四氫-異啥咐-6 —基）-乙酮
氮氣下於6-三氟曱烧續醯氧基-3, 4-二氫-1H-異啥琳 -2-羧酸第三丁酯（3· 81 g，10 mmol)於無水DMF(30 ml )之 經攪拌之溶液中加入正丁基乙烯基醚（6.01 g，6〇 mm(3l， 6.0eq.)、TEA(1.67ml，12 mmol，1.2eq.)、i 3-雙（二 苯基膦基）丙烧（144 mg，0.276 mmol，0.0276 eq )、及乙 酸 le(56.1mg，〇·25 mmol，0· 025 eq·)。將所得之混合物 於8(TC攪拌7 hr。加入水（100 ml)以淬熄該反應，且以 EtOAc(30 mlx3)萃取該混合物。將合併之有機層以水及鹽 93886 96 200804335
水洗滌，以硫酸鈉脫水，及濃縮。將粗產物經由;5夕膠快速 層析（己烧/EtOAc 10 : 1)純化而得乙稀基醚與酮產物之混 合物’將其溶於EtOAc(50 ml)，然後以濃鹽酸（3. 〇 ml)處 理。將該混合物於室溫擾拌2 hr，然後以飽和碳酸鈉溶液 驗化。收集有機相，以及將水相以EtOAc萃取兩次。該合 併之有機相以硫酸鈉脫水及濃縮而得該標題化合物。MS (+VE) m/z 176·1 (M+ +1)。 步驟5·製備1-(1，2, 3, 4-四氫-異喹啉-6-基）-乙酮
於6-乙醯基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉（350 rag，2. 0 mmol) 於乙腈（10· 0 ml)之經攪拌之溶液中加入2-氯-(4-環丁基-口底哄）-乙醯胺（433 mg，2· 0 mmo卜 1· 〇 eq. )、K2C〇3(552 mg， 4· 0 mmol，2· 0 eq·)、及Nal(50 mg)。將所得之混合物於 室溫攪拌一整夜。加入水（1 〇· 〇 ml)以淬熄該反應，然後將 乙腈蒸發。殘質以DCM(10 m 1 x3)萃取。將合併之有機相以 硫酸納脫水，及於減壓下移除溶劑而得殘質，將該殘質以 PTLC(EtOAc/4% TEA)純化而得該標題化合物。】η NMR (300 MHz, CDCls) 5 7.68-7.74 (2H, m)5 7.09 (1H, d), 3. 74 (2H，s)，3.59〜3.68(4H，m)，3.37(2H，s)，2.94(2H，t)， 2· 81 (2H，t)，2· 68(1H，m)，2· 57 (3H，s)，2· 28 (4H，m)， 1.60〜2·1〇 (6H，m); MS (+VE) m/z 356.2 (M++1)。 '’·1-{2-[2-(4-環丁基哌畊—1-基）-2-侧氧基乙基] 一1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}乙醇（反應圖5) 97 93886 200804335
化合物5 於1-(4-{2-[2-(4-環丁基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基] -1，2, 3, 4-四氫異啥琳-6-基}苯基）乙酮（153 mg)於EtOH (10 mL)之經攪拌之溶液中加入硼氫化鈉（2〇 mg)。將所得 之混合物於室溫攪拌2 hr。加入水（1〇· 〇 ml)以淬熄該反 應，然後將EtOH蒸發。殘質以DCM(10 mlx3)萃取。將合 併之有機相以硫酸鈉脫水，及於減壓下移除溶劑濃縮而得 殘貝’將该殘質以PTLC(EtOAc/4%TEA)純化而得該標題化 合物。111丽1^(300 肘仳，00(：13)(5 7.08〜7.14(211，111)， 6-92-6.98 (1H, m), 4.82 (1H, q), 3.58-3.64 (6H, m), 3·28 (2H，s)，2·60-2·84 (6H，m)，2.20-2·28 (4H，m)， 1,60-2.20 (6Η, m), 1,42 (3H, d); MS ( + VE) m/z 358.2 (M+ +1) 〇 VI· 2-[6-溴-1-(2-氯-苯基）—3, 4 —二氫— ih-異喹啉-2-基] -1-(4-環丁基-哌□井―；[—基）-乙酮（反應圖5)
步驟1·製備N-[2-(3-溴-苯基）-乙基]-2-氣-苯甲醯胺
於3-溴苯乙胺（1〇· 〇 g，5〇 _〇1)於經冷卻至〇。(：之含 98 93886 200804335 有 ΤΕΑ(8· 36 g，60 mmol，ΐ· 2 eq·)之 DCM(100 ml)之溶液 中分批加入2-氣苯甲酿氯（8·75 g，50 mmol，1 · 〇 eq·)。 將所得之混合物於室溫下攪拌1 hr。加入水（1 00 ml)以淬 媳、該反應。收集有機層，以水及鹽水洗務，以硫酸納脫水， 及濃縮而得該標題化合物。 步驟2·製備6-溴-1-(2-氯-苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喹啉
於N—[2 —(3一溴—苯基乙基]-4-氯-苯曱醯胺（16. 94 g，50 mmol)於甲苯（2〇〇 ml)之懸浮液中加入五氧化二磷 (14. 19 g，2· 0 eq)以及氧氯化磷（15. 3 g，2. 〇 eq)。將所 得之混合物回流一整夜，然後倒入碎冰中。收集所得之固 體，以乙醚洗滌，及於真空下乾燥而得呈棕色固體之環化 產物，將其溶於EtOH (160 ml)。〇。(：下於該溶液中加入硼 氫化納（3. 78 g ’ 1 mo卜約2. 〇 eq.)。然後將所得之混 合物溫熱士室溫’以及攪拌一整夜直到所有亞胺還原。將 有機溶劑蒸發’以及使殘f溶於dcm(15Q⑷。以水及越 水洗務該料，以硫酸域水，及濃㈣得粗產物，將: =於E敝（刚ml)且以nHn溶液（4』ν，μ… f理。收集所得之固體沉澱物’…洗滌，及於直空中 :二『HC1鹽之該標題化合物，觸m/z Μ" 氫-1H-異喧 步称3.製備2-[6-溴-1-(2-氣~笨基）_3 4 啉-2-基]環丁基—哌哄―卜基）—乙酮 93886 99 200804335
於6-溴-1-(2-氯-苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喹琳HC1鹽 (400 rag，1.11 mmol)於乙腈（ΐ〇·〇 mi)之經攪拌之懸浮液 中加入2-氯-（4-環丁基-哌啡）一乙醯胺（241 mg，1. π mmol，1· Q eq· )、K2C〇3(306 mg，2· 22 mmol，2· 0 eq·)、 及Na 1(50 mg)。將所得之混合物於室溫攪拌一整夜。加入 水（10· 0 ml)以淬熄該反應，以及使乙腈蒸發。將殘質以 DCM(10 mlx3)萃取，以及將合併之萃取物以硫酸納脫水。 於減壓下移除溶劑，以及將殘質經由PTLC(Et〇Ac/4%TEA) 純化而得該標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDCh) (5 7· 40 (1H，dd)，7·18〜7·32 (5H，m)，6·49 (1H，d)，5·10 (1H， s)，3·81 (1H，m)，3·46 (1H，m)，3·04〜3·40 (6H，m)， 2·60〜2·88 (3H，m)，2·41 (1H，m)，2·27 (1H，m)， 1. 96-2. 14 (4H)5 1. 60-1. 92 (4H) ； MS (+VE) m/z 503. 9 (M+ + l)〇 VII· 2-[6-乙酸基4-(2一氣-苯基）—3, 4 —二氫一1H_異喹啉 2基]1 (4-環丁基一派哄一 1—基）一乙酮（反應圖5)
化合物7 氮氣下於2-[6-溴-1-(2-氯-苯基）-3, 4-二氫-1H-異 啥琳-2-基]-1-(4-環丁基_哌畊-i-基）-乙酮（31〇呢，〇· 62 100 93886 200804335 mmol)於無水DMF(5· 0 ml)之溶液中加入正丁基乙烯基峻 (310 mg，3· 98 mmol，5. 0 eq· )、TEA(75 mg，〇· 74 mmo卜 1· 2 eq· )、1，3-雙（二苯基膦基）丙烷（7 mg，〇· 〇〇17 随〇1， 〇· 0276 eg·)、及乙酸鈀（3· 5 mg，0· 015 mmol，〇. 025 eq·)。 將所付之混合物於80 C攪摔7 hr。加入水（2〇 ml)以泮姨 該反應，且以EtOAc(10mlx3)萃取該混合物。將合併之有 機相以水洗滌’及以濃HC1 (1 · 〇 m 1)處理。將混合物於室 ' 下擾摔2 h Γ ’然後以飽和碳酸納溶液驗化。收集有機相， 以及將水相以EtOAc(10 mlx2)萃取。合併之有機相以硫酸 鈉脫水，及濃縮。殘質經由PTLC(EtOAc/4%TEA)純化而得 該標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7· 74 (1H，s) 7· 59 (1H，dd)，7· 41 (1H，dd)，7· 10〜7· 25 (3H，m)，6· 72 (1H，d)，5·22 (1H，s)，3·81 (1H，m)，3.04〜3·52 (7H， ra)，2· 78〜2· 98 (2H，m)，2· 67 (1H，m)，2· 55 (3H，s)，2· Ο (1H’ m), 2·27(1Η’ m), 1·96〜2·14(4Η)，ι·6〇〜ι·92(4η); MS (+VE) m/z 466·00 (Μ+ ) 〇 VIII· 1-（4-環丁 基-哌哄一;ι一基）一2 —(7一曱氧基一^2,4, 5一 四氫-本并[D]氣雜罩-3-基）-乙酮（反應圖1及3) 化合物8 步驟1·製備7-曱氧基〜3-（曱苯一4-磺醯基）一2, 3, 4, 5-四氫 - 1H-苯并[d]氮雜罩 工 93886 101 200804335 將7-曱氧基-3-（曱苯-4-磺酿基）-2, 3, 4, 5-四氫-苯 并[d]氮雜罩-卜酮（6·91 g，20 mmol)(實質上如Kanao等 人（1 982) Che/o· Pijar/B·如"·即：180-88 所述製備）添加 至乙酸（20 ml)、37%鹽酸（8 ml)、EtOH(8 ml)與二卩琴烷（80 ml )之混合物中。於該混合物中加入1 · 〇 g之1 〇 %鈀一碳， 以及於室溫及30至55 psi下使所得之混合物氳化一整 夜。藉由過濾移除該鈀-碳，且以Me〇H(30 mlx3)洗滌該濾 餅。於減壓下將合併之有機相蒸發至乾而得呈白色固體之 該標題化合物。MS (+VE) m/z 332· 1 (M+ )。 步驟2·製備7-甲氧基-2, 3, 4, 5-四氫-1 Η-苯并[d]氮雜革
於7一甲氧基-3-（甲苯-4-磺醯基）-2, 3, 4, 5-四氫-1Η-苯并[d]氮雜萆（6· 62 g，20 mmol)於無水THF( 150 ml)之 溶液中加入 LiAlH4K THF(1· 0 Μ，40 ml，2· 0 eq·)之溶液。 將所待之混合物於％下回流24 hr。於〇°c時於該溶液中 =常小心地加入水（1.52 g)同時攪拌，接著加入氫氧化鈉 =，（1〇·0 N，1·52 ml)然後加入水（3·04 g)。將該混合物 於至溫下再攪拌1 hr，然後以EtOAc (300 ml)稀釋，以及 以石爪酸鎂（40· 0 g)脫水。過濾後，且以EltOAc (100 mi x 3) _ ’於減壓下將合併之有機相蒸發至乾而得該標 題化合物。MS ( + VE) m/z 178· 1 (M+ +1)。 y驟3· ‘備1一（4一環丁基一0底哄一i —基）一2_(7_甲氧基 一1，2, 4, 5-四氫-苯并[d]氮雜革—3 —基）—乙酮 93886 102 200804335
於7-曱氧基-2, 3, 4, 5-四氫-1 Η-苯并[d]氮雜罩（177 mg，1.0 mmol)於乙腈（5·0 ml)之經攪拌之溶液中加入2 -氣-（4-環丁 基-哌啡）-乙醯胺（216 mg，1. 〇 mm〇i，1. 〇 eq· )、K2C〇3(376 mg，2· 0 mmol，2· 0 eq·)及 Nal(30 mg)。 將所得之混合物於室溫攪拌一整夜。加入水（1〇· 〇 ml)以淬 熄該反應，以及使乙腈蒸發。將殘質以DCM( 10 m 1x3)萃取。 合併之萃取物以硫酸納脫水，且於減壓下移除溶劑。將所 得之殘質藉由PTLC(EtOAc/4% TEA)純化而得該標題化合 物。1H NMR (300 MHz，CDCh) (5 6· 99 (1H，d)，6· 60〜6· 66 (2H，m)， 3· 77 (3H，s)，3· 60〜3· 73(4H，m)，3· 26 (2H， s), 2.80-3.00 (4H, m), 2.58-2.73 (5H, m), 2.25-2.40 (4H，m)，1· 65〜2· 10 (6H，m); MS (+VE) m/z 358· 4 (M++1)。 IX· 2-[2-（4-環丁基-哌畊-l-基）一2-側氧基一乙基] -1，2,3,4-四氫-異啥琳-7-致酸曱基酸胺（反應圖1)
步驟1·製備1，2, 3, 4-四氫-異啥琳—7-叛酸甲基酸胺
將1，2, 3, 4-四氫-異喹琳-7-羧酸甲酯鹽酸鹽（113 mg ’0· 5 mmol)溶於曱胺水溶液（40%，5· 0 ml)且於1〇 [TC 93886 103 200804335 加熱一整夜。冷卻至室溫後，於減壓下將反應混合物蒸發 至乾。使殘質吸收水（1 · 〇 ml)，且以氫氧化鈉溶液（1. 〇 N， 1·0 ml)處理。將混合物以DCM(10 mlx3)萃取。合併之有 機相以硫酸鈉脫水，及濃縮而得該標題化合物。MS (+VE) m/z 191·1 (M+ +1) 0 步驟2·製備2-[2-( 4-環丁基-派哄-1-基）-2-側氧基-乙基] -1，2, 3, 4-四氫-異啥琳-7-綾酸曱基酿胺
於1，2, 3, 4-四氫-異喹啉-7-羧酸甲基醯胺（96 mg，〇. 5 mmol )於乙腈（3· 〇 ml)之經攪拌之溶液中加入2-氯-（4-環 丁基-旅啡）-乙醯胺（109 mg，〇·5 匪〇1，lo eq.)、K2C〇3 (138 mg，1· 〇 mmol，2· 0 eq.)、及 NaI(1〇 mg)。將所得 之混合物攪拌一整夜。加入水（1〇· 〇 ml)以淬熄該反應，以 及使乙腈蒸發。將殘質以DCM(l〇mlx3)萃取，以及合併之 有機相以硫酸鈉脫水及濃縮。將殘質藉由PTLC (Et〇Ac/4% TEA加上4% EtOH)純化而得該標題化合物。MS (+VE) m/z 371· 1 (IT +1)。 Χ· 2-[6-(4-乙醯基-苯基）—3, 4 —二氫—1H—異喹啉一2_基] -1-(4-ί辰丁基-哌畊-；[一基乙酮（反應圖6)
化合物10 104 93886 200804335 步驟1·製備l-[4-(1，2,3,4-四氫-異啥琳-β-基）—苯基]一 乙酮
氮氣下於6-三氟甲烧續酿氧基-3,4-二氫-1H-異嘧:嘛 -2-羧酸第三丁酯（350 mg，0· 92 mmol)、4-乙醯基苯基硼 酸（200 mg，1· 22 mmol，1· 3 eq· )、Pd(PPh3)4(8·4 mg， 0·001 mmol，0·01 eq·)之混合物中加入二噚烷（loo ml) 及碳酸鈉水溶液（2· 0 Ν，1· G ml)。將所得之混合物於1〇〇。〇 攪拌16 hr。將該反應混合物以EtOAc(30 ml)稀釋，以水 及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及濃縮。將粗產物經由石夕膠 快速層析（己烷/EtOAc 10 : 1)純化而得乙稀基驗，將其溶 於二卩弓烧（1 〇 · 〇 m 1) ’然後以濃鹽酸（1 · 〇 m 1)處理。將該混 合物於50°C攪拌1 hr，且以飽和碳酸鈉溶液鹼化。收集有 機層，以及將水層以EtOAc萃取兩次。合併之有機相以石宁 酸鈉脫水，及濃縮而得該標題化合物。MS (+VE) m/z 252 1 (M++l)〇 步驟2·製備2-[6-(4-乙醯基-苯基）-3,4-二氫—1H—異啥琳 -2-基]-1 -（4-環丁基-痕哄-1-基）—乙酮
於1-[4-(1，2, 3, 4-四氫-異喹啉—6-基）—笨基]-乙酮 (216 mg ’ 0.86 mmol)於乙腈（5· 〇 ml)之經攪拌之溶液中加 入2-氣-(4-環丁基-哌哄）-乙醯胺（186呢，〇. 86 _q1， 93886 105 200804335 1. 〇 eq· )、K2C〇3(238 mg，1· 72 mmo卜 2· 0 eq·)及 Nal(50 mg)。將所得之混合物於5(rc攪拌一整夜。加入水（1〇· 〇 ml) 以泮熄遠反應，以及使乙腈蒸發。將殘質以DCM(1〇mlx3) 萃取。合併之有機相以硫酸鈉脫水及濃縮。將殘質藉由 PTLC (EtOAc/4% TEA)純化而得該標題化合物。iH (3〇〇 MHz, CDCh) 5 8.01(2H, d), 7.66 (2H, d), 7.36-7.44 (2H，m)，7.12(lH，d)，3.74(2H，s)，3.60〜3.70(4H， m)’ 3· 38 (2H，s)，2· 97 (2H，t)，2. 83 (2H，t)，2· 66(1H， m)，2· 64 (3H，s)，2· 29 (4H，m)，1· 60〜2· 08 (6H); MS ( + VE) m/z 432·2 (M+ +1) 〇 XI· 1-(4-環丁基—哌啡—丨—基）—2 —(6—嗒哄_3—基—3, 4—二氫 -1H-異喹啉-2-基）-乙酮（反應圖6) rv^>K>〇 化合物11 步驟1·製備2-(6-溴-3, 4-二氳—1H-異喹啉-2-1)4-(4-環丁基-旅哄-1 -基）—乙酮 於6溴-1，2, 3, 4-四氫-異喹琳鹽酸鹽（3.〇9 g，12 4 於乙腈（50.0ml)之經攪拌之溶液中加入2_氣_(卜環 丁 基-哌D井）-乙醯胺（2. 69 mg，12. 4 _〇1，^ 〇 eq. )、^c〇3 (5. 14 g ’ 37· 3 _〇卜 3. 〇 eq.)、及 NaI(4〇〇 邶）。將所 得之混合物於室溫攪拌一整夜。加入水（4〇〇ml)以淬熄該 反應，然後使乙腈蒸發。將殘質以DCM(4〇 mlx3)萃取。合 93886 106 200804335 併之有機相以硫酸鈉脫水，及於減壓下移除溶劑而得殘 質，將該殘質藉由快速石夕膠層析（EtOAc/4% TEA)純化而得 該標題化合物。MS (+VE) m/z 392· 2 (M+ +1)。 步驟2.製備2-(6-溴-3,4_二氫-1H-異啥淋-2-基—(4— 環丁基-派哄-1 -基）-乙酮
氮氣下於2-(6-溴-3, 4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-1 一 (4-環丁 基-哌哄一1一基）—乙酮（1〇〇 mg，0· 25 mmol)、3-三 丁基錫烧基-塔卩井（122 mg，0· 33 mmol，1· 3 eq·)與 Pd(PPh3)4 (14 mg，0· 0125 mmol，0. 05 eq·)之混合物中加入曱苯（5· 〇 ml)。將所得之混合物於12〇°c攪拌36 hr。將該反應混合 物以EtOAc(20 ml)稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水， 及濃縮。將粗產物經由矽膠快速層析（EtOAc/4% TEA)純化 而得該標題化合物。j I^iMR (300 MHz, CDCls) 6 7. 85 (1H， s)，9·43 (1H，s)，9·19 (1H，dd)，7.61 (1H，dd)， 7· 42〜7·46 (2H，overlapped)，7·18 (1H，d)，3.76 (2H， s)，3. 65 (4H，m)，3· 39 (2H，s)，2· 99 (2H，t)，2· 85 (2H， 士），2.69 (1H，m)，2·29 (4H，m)，1·64〜2·05 (6H，m); MS (+VE) m/z 392·1 (M+ +1)。 χΙΙ· 3-{2-[2-(4-環丁基哌哄—i-基）_2-側氧基乙基] —1，2, 3, 4-四氫-異喹啉-6 —基卜丨，3 —噚唑啶—2 —晒（反應圖 6) 】07 93886 200804335 W 化合物12 步驟1·製備5-溴-1-曱基π比咬—2(ih)-酮 。谷Br 於2髮基5-溴-吼。定（3. 〇〇 g，1 7· 3 _〇ι)於無水 (25 mL)之溶液中加入 MeI (2· 95 g，2〇· 76 _〇1，i. 2 叫·）。 將該混合物於室溫攪拌一整夜。以Et〇Ac(2〇〇 mL)稀釋該 浴液且以H2〇(4xl〇〇 mL)萃取。將有機萃取物以Na2S〇4脫 水及於減壓下移除溶劑。將粗產物藉由矽膠層析（先以己烷 /丙酮（4· 1)洗提接著以己烷/丙酮（1 : d洗提）純化而得該 標題化合物。MS (+VE) m/z 188· 02 (M+ +1)。 步驟2·製備2-[2-(4-環丁基哌哄—丨—基）—2 —側氧基乙基] -6-（4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二氧雜戊硼烷一2一基） -1，2，3, 4 -四氫異啥琳 於含有6 _>臭-2 - [ 2 - (4 -環丁基派π井-1 —基）—2 -側氧基 乙基]-1，2, 3, 4-四氫異喹啉（3· 01 g，1〇· 3 mmol)、雙戊醯 二硼（bis(pinacolato)diboron)(2· 88 g，11· 3 mmcd，1· 1 eq· )、PdChdppf · CHCh(252 mg，〇· 309 mmol，0· 〇3 eq·) 及K0Ac(3· 04 g，30· 9 mmol，3· 0 eq·)之密封管中加入無 水二D萼烧（65 ml)。將該混合物以氮氣除氣5 min。將該管 密封及於85°C加熱一整夜。使該混合物冷卻至室溫以及經 93886 108 200804335 由矽藻土過濾。以EtOAc洗滌兮％ 一 ^ ^ ^ ^ _ “遠矽藻土床層，以及將合併 之有枝物〉辰縮。粗產物藉由;g夕狀 & λ i 7勝層析（以 EtOAc/NEt3(95 : 5)洗提）純化而得該標題化合铷
〇 MS (+VE) m/z 440· 51 (M + 1)° =3.製備3音[2-(4-環丁基料_卜基）令側氧基乙 基]_1，2,3,4—四氫-異料-6-基}-1’3♦坐咬-2-_ Ο
於含有2-[2-(4-環丁基派哄—】—基）—2一側氧基乙基] -6-(4, 4, 5, 5-四甲基一 1，3, 2一二氧雜戊硼烷一2一基） -1，2,3,4-四氫異喹啉（ho〇g，2·28麵〇1)、5_溴一卜甲基 比口疋 2(1Η)-酮（513 mg，2· 73 mmol，1· 2 eq· )、Pd(PPh3)4 (100 mg，〇· 087 mm〇l、〇· 〇4 ecj·)及 K2C〇3(945 mg，6· 84 _〇l，3.0 eq·)之密封管中加入二噚烷（2〇 ml)及水（3 mL)。將該混合物以氮氣除氣5 min。將該管密封及於 加熱一整夜。使該反應混合物冷卻以及於DCM(15〇 mL)及 IN NaOIKlOO mL)間分層。將該混合物以j)CM(2xl50 mL)萃 取。使合併之有機萃取物脫水及蒸發而得粗產物，將該粗 產物藉由矽膠管柱層析（以EtOAc/MeOH/NEt3(95 : 5 : 3)洗 提）純化而得該標題化合物。ιΗ丽^ (3〇〇 MHz，CDCls) 5 7·β1 (1H，dd)，7·47 (1H，d)，7·15 (1H，s)，7·06 (1H， d)，6· 66 (1Η，d)，3· 72 (2Η，s)，3· 67-3· 64 (m，4Η)，3· 62 (3H，s)，3· 37 (2H，s)，2· 94 (2H，t)，2· 81 (2H，t)，2. 69 〇H, m)5 2.32-2.27 (4H? m)? 2.03-1.67 (6H); MS (+VE) 109 93886 200804335 m/z 421·49 (M+ +1) 〇 2 [2 (4環丁基σ辰d井—i —基）-2 -側氧基乙基]-6-(6. 曱基嗒啡-3-基）-1，2,3,4-四氫異喹啉（反應圖7)
化合物13 步驟1·製備（6-溴-3, 4-二氫-1H-異喹啉-2-基）_乙酸第三 丁酯
於漠—1，2, 3, 4-四氫-異喹啉（1〇· 6〇 g，50 mmol)及 〉臭乙酸第三丁酯（9· 95 g，51 mmol，1· 02 eq·)於乙腈（100 ml)之混合物中加入碳酸鈉（1〇· 6 g，1〇〇 _〇ι，2· 〇 eq·) 及 Nal(375 mg，2·5 mmol，〇· 〇5 eq·)。將所得之混合物 於室溫攪拌16 hr。加入水（1〇〇 mi)以淬熄該反應，且使 乙腈蒸發。將殘質以EtOAc(100 mlx3)萃取，以及合併之 有機相以硫酸鈉脫水及濃縮。將該殘質藉由矽膠快速層析 (EtOAc/己烷，1:4)純化而得該標題化合物。MS ( + VE) m/z 326· 10 (M+ +1)。 步驟2·製備[6-（4, 4, 5, 5_四曱基-[1，3, 2]二氧雜戊硼烷 -2-基）-3, 4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸第三丁酯
氮氣下於含有無水二卩琴烷（3 0 m 1)之10 0 m 1圓底燒瓶 中加入（6-溴一3, 4-二氫-1Η-異啥琳-2-基）-乙酸第三丁酯 110 93886 200804335 (1 · 63 g，5 mmol )、雙戊醯二棚（1.40 g，5.5 mmol，1 · 1 eq· )、PdCl2(dppf)(122 mg，0· 15 mmol，〇· 03 eq·)、及 乙酸鉀（1 · 48 g，15 mmol，3· 0 eq·)。將所得之混合物於 85°C攪拌18 hr。冷卻該反應混合物，以及經由矽藻土過 濾。以EtOAc洗滌該矽藻土床層，以及將合併之有機物濃 縮。粗產物藉由石夕膠快速層析（己烧/EtOAc 5 : 1)純化而得 該標題化合物。MS ( + VE) m/z 374· 2 (M++1)。 步驟3·製備[6-(6-曱基-嗒哄-3-基）-3, 4-二氫-1H-異喹 琳-2 -基]-乙酸第三丁酉旨
氮氣下於[6-(4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧雜戊硼烷 -2-基）-3, 4 -二氫-1H -異啥琳-2-基]-乙酸第三丁 g旨（1. 12 g，3 mraol)、3-氯-6-甲基-嗒哄（501 mg，3· 9 mmol，1· 3 eq· )、Pd(PPh3)4(104 mg，0· 009 mmol, 0· 03 eq·)之混合 物中加入二噚烷（30.0 ml)及碳酸鈉水溶液（2.ON，3.0 ml)。將所得之混合物於90°c攪拌16 hr。以Et〇Ac(8〇 ml) 稀釋該反應混合物，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及 濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析（己烷/Et〇Ac i :丨）純化 而得該標題化合物。MS (+VE) m/z 340· 20 (M+ +1)。 步驟4·製備[6-（6-曱基荅哄-3-基）-3, 4-二氫-1H-異啥 啉-2-基]-乙酸
111 93886 200804335 於[6-（6-曱基-嗒畊-3-基）-3, 4-二氫-1 Η-異喹啉-2- 基]-乙酸第三丁酯（957 mg，2·82 mmol)於 EtOAc(30 ml) 之經搜拌之溶液中加入鹽酸於二卩萼烧之溶液（4· ，1 〇 ml，40 mmol)。將該混合物於5(rc攪拌一整夜。使有機溶 劑蒸發而得呈二鹽酸鹽之該標題化合物。MS (+VE) m/z 284·1 (M+ +1)。 步驟5·製備2-[2-(4-環丁基哌畊-1-基）—2-側氧基乙基] -6-(6-曱基嗒畊一3-基）-1，2, 3, 4-四氳異喹啉
於[6-(6 -曱基-塔哄-3-基）-3, 4-二氫-1H-異啥琳-2-基]-乙酸二鹽酸鹽（313 mg，0· 88 mmol)與1-環丁基-旅井 雙三氟乙酸鹽（356 mg，0·97 mmol，1· 1 eq·)於 DCM(10· 〇 m 1)之經授摔之溶液中加入BOP( 46 7 mg，1 · 〇 6 mmo 1，1 · 2 eq·) 及 TEA(267 mg，2· 64 mmol，3· 0 eq·)。將該混合物於室 溫攪拌2 hr。加入水（10· 0 ml)以淬熄該反應，以及收集 有機層，以硫酸鈉脫水，及濃縮。將殘質藉由PTLC (EtOAc/4% TEA)純化而得該標題化合物。1H NMR (300 MHz， CDCh) 7.85 (1H, s), 7.78 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7·36 (1H，d)，7.15 (1H，d)，3.75 (2H，s)，3·65 (4H， m)， 3· 39 (2H，s)，2· 99 (2H，t)，2· 82 (2H，t)，2· 74 (3H，s)，2·68(1Η，m)，2·28 (4H，m)，1·64〜2·08(6Η，m); MS (+VE) ιη/ζ 406· 2 (M+ +1)。 λΐν· 2-丨2-[2 -（4-環丁基°底哄-1-基）-2-侧氧基乙基] 112 93886 200804335 -1，2,3,4-四氫異-喹啉-6-基}嗒1]井-3(2H)-酮（反應圖8)
於含有6-溴-2_[2-(4-環丁基旅d井-1 —基）-2-側氧基 乙基]-1，2, 3, 4-四氫異喹啉（128 mg，〇. 326 mmol)、CuCl (3.2mg’0.0163 mmol，0· 05 eq.)、塔d井-3(2H)-酮（47 mg， 0· 489 mmol，1· 5 eq· )、8-羥基喹啉（9· 5 mg，〇· 0326 mmol， 〇· 1 eq·)及 K2C〇3(90 mg，0· 652 mmol，2· 0 eq·)之密封管 中加入無水DMF(3 ml)。將該混合物以氮氣除氣5 min。將 該管密封及於14 0 °C加熱一整夜。使該混合物冷卻至室溫 且經由石夕藻土過濾。以EtOAc洗滌該;ς夕藻土床層，將合併 之有機物濃縮’以及加入5N HC1 ( 3 0 raL)。將該混合物以
EtOAc(2x30 mL)萃取。水層以10N NaOH鹼化，且以DCM(3
x40 mL)萃取，以及使合併之有機物脫水及濃縮。將該粗反 應混合物藉由製備性LC/MS純化而得該標題化合物。NMR (300 MHz，CDCh) (5 7.87 (1H，dd)，7·32 (2H，m)，7.24 (1H，d)， 7.12 (1H，d)，7·04 (1H，d)，3·72 (2H，s)， 3· 67-3· 63 (4H，m)，3· 36 (2H，s)，2· 94 (2H t)，2 81 (2H，t)，2· 69 (1H，m)，2· 27 (4H，m)，1· 66〜2· 08 (6H); MS (+VE) m/z 408.14 (M++1)。 XV· 2· 3-{2-[2-(4-環丁基哌啡-1-基）—2-側氧基乙基] -1，2, 3, 4-四氫-異喹啉-6-基}-1，3-ti署唑啶—2-酮（反應圖 8) 93886 113 200804335
化合物15 於含有6-溴-2-[2-(4-環丁基哌哄-i —基）—2 —側氧基 乙基]-1，2,3,4-四氫異喹啉（80mg，0.204 _〇1)、1，3-口萼 唾咬-2-酮（35 mg，0· 408 mmo；l，2· 〇 eq· )、pd2dba3(19 呢， 〇· 0204 mraol，0· 1 eq· )、Xantphos(12 mg，0· 0204 mmol， 0· 1 eq.)及 Cs2C〇3(398 ’ 1·22 mmol，6 〇 eq)之密封管 中加入無水二卩琴烷（5 ml)。將該混合物以氮氣除氣5 min。 將該管密封及於ll〇°C加熱一整夜。使該混合物冷卻至室 溫且經由矽藻土過濾。以DCM洗滌該矽藻土床層。將合併
之有機物直接置於SCX(離子交換樹脂）上。以Et0Ac/Me0H (95 · 5)(2x4 mL)洗滌該樹脂俾移除非鹼性分液。然後以 EtOAc/MeOH/NEtsOO : 1〇 : 1〇)洗滌該樹脂且收集洗液。於 真空下移除該溶劑而得該標題化合物。1Η丽R (300 MHz, CDCls) 5 7.31 (1H5 d)? 7.25 (1H, dd), 7.01 (1H5 d), 4,46 (2H, t)? 4·02 (2H, t), 3.67-3.63 (6H, m), 3.34 (2H，s)，2.90 (2H，t)，2·77 (2H，t)，2·67 (1H，m)， 2· 3〇 —2· 23 (4H，m)，I 66〜2· 08 (6H); MS (+VE) m/z 399· 13 (M+ +1)。 XVI· 2—[2 — (4-環丁基哌哄-1-基）_2-側氧基乙基]-6-(lH-
口比 口坐一 1 一某〕—1 〇 〇 A ^ ，z，d，4〜四氫異喹啉（反應圖8)
化合物1 6 Π4 93886 200804335 將6-溴-2-[2-(4-環丁基哌哄—1—基）—2-側氧基乙基] -1，2, 3, 4-四氫異喹琳（120 mg，0. 307 mmol )、σ比唑（31 mg， 0· 46 mmol )、Cu2〇(4 mg，〇·〇3 mmol)、柳酸將 (salicylaldoxime)(16 mg，〇· 12 mmol)及 Cs2C〇3( 300 mg， 0·92 romol)於CH3CN(8 mL)之混合物以氬氣除氣以及於密 封管中以120t：加熱一整夜。加入EtOAc(10 mL)及過濾該 混合物。有機層以鹽水（1 〇 mL)洗滌及脫水。將殘質藉由 PTLC純化而得呈淡黃色固體之該標題化合物。ms (M+1): 380. 2; ]H NMR ( 5 , CDCls)： 7. 88 (d, 1H), 7. 70 (d, 1H), 7·47 (d，1H)，7.41 (dd，1H)，7.08 (d，1H)，6·45 (dd， 1H)，3·71 (s，2H)，3·65 (t，4H)，3.38 (s，2H)，2·96 (t，2H)，2· 81 (t，2H)，2· 63-2· 72 (m，1H)，2· 28 (q，4H)， 1·64-2·08 (m， 6H)。 XVII· 1-(4-環丁基-旅畊-1-基）-2-[6-(σ比17各咬-1-幾基） -3, 4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮（反應圖9)
步驟1·製備2-[2-(4-環丁基-派卩井-1-基）-2-側氧基—乙基] -1，2, 3, 4-四氫-異喹琳-6-緩酸乙酯
於1，2, 3, 4 -四氫-異嘻琳-6 -叛酸乙醋鹽酸鹽（53〇 mg，2· 20 mmol)於乙腈（20· 0 ml)之經攪拌之溶液中加入 93886 115 200804335 2-氣-（4-環丁基底哄）-乙醯胺（474 mg，2.20 mmol，1. 0 eq· )、K2CO3 (608 mg’ 4· 40 mmol，2·0 eq·)及 Nal(lOOmg)。 將所得之混合物於40°C攪拌一整夜。加入水（ίο. 〇 ml)以 淬熄該反應，以及使乙腈蒸發。將殘質以DCM(20 m 1x3)萃 取，以及合併之有機相以硫酸鈉脫水及濃縮。殘質藉由矽 膠快速層析（EtOAc/4% TEA)純化而得該標題化合物。386. 1 (M+ +1) 〇 步驟2·製備2-[2-（4-環丁基-哌哄-1 —基）—2-側氧基-乙基] 一1，2，3, 4-四氫-異啥嘛-6-叛酸
於2-[2-(4_環丁基-哌啡-1-基）-2-侧氧基_乙基] 一1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-羧酸乙酯（61〇呢，1.58_〇1) 於冷卻至0°C之THF-MeOH-水（3 : 1 : 1，5 ml)混合物之溶 液中加入氫氧化鋰（76 mg，3· 16 mmol，2· 0 eq·)。將該混 。物於室溫攪拌一整夜。使有機溶劑蒸發，以及將殘質以 鹽酸（2· 0 N，約1· 58 ml)酸化至pH=5。將所得之水溶液蒸 發至乾，以及將殘質以DCM-EtOH混合物（9 : 1，1〇 mix4) 萃取合併之有機溶液以硫酸鈉脫水，及濃縮而得該標題 化合物。MS (+VE) m/z 356· 2 (M+ +1)。 步驟3·製備l —(4—環丁基—哌哄—丨—基）-2—[6 —(吡咯啶一卜 %基）-3,4-二氫—1H-異喧咐- 2-基]-乙酮
93886 116 200804335 於2-[2-(4-環丁基-哌畊基）_2-侧氧基-乙基] -1，2, 3, 4-四氫-異啥淋-6-魏酸（179 rag，0· 5 mmol)與π比口各 口定（71 mg，1· 0 mmol，2· 0 eq·)於 DCM(5· 0 ml)之經搜拌 之溶液中加入 BOP(265 mg，〇· 6 mmol，1· 2 eq·)及 TEA(101 mg，1 mmol，2· 0 eq·)。將該混合物於室溫攪拌2 hr。加 入水（5 · 0 m 1)以淬熄該反應，以及收集有機層，以硫酸鈉 脫水，及濃縮。將殘質藉由PTLC(Et0Ac/4% TEA)純化而得 該標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 7. 23 〜7. 30(2Η， m)，7· 01 (1Η，d)，3· 69 (2Η，s)，3· 55〜3· 66 (6Η，ro)，3· 40 (2H，t)，3·35(2Η，s), 2·90(2Η，t)，2·78(2Η，t)，2·66 (1H，m)，2·26 (4H，m)，1·60〜2·05 (10H，m); MS (+VE) m/z 411· 1 (M+ +1)。 XIII· 2-[2-(4-乙醯基-苯基）-7, 8-二氫-5H-吡咬并 [4, 3-D] 口密咬>6-基]-：1 -（4-環丁基-π辰哄一j一基）一乙酮（反應 圖11)
化合物18 步驟1·製備3-二曱基胺基亞甲基一4一側氧基一哌啶q一羧酸 第三丁酯。
派σ定魏酸醋（1 0 g，5 0 氮氣下將第三丁基-4-側氧基一1一 93886 117 200804335 mmol)及N，N-一曱基甲醯胺二甲基縮醛（7· 3 ，55匪〇ι) 添加至無水DMF(75 ml)中且將該混合物於9〇。〇加熱16 hr。於減壓下浪縮該反應混合物，且使殘質於⑽ 及鹽水（2GG ml)間分層。將各層分離且以Et〇Ac(2〇〇 萃取水層5併之有機萃取物以硫酸鈉脫水及於減壓下濃 縮而得棕色油’其於常態時固化。該物質未經進一步純化 即使用於次一步驟。ih^r(300 MHz，CDCh) 5 7·44(ιη， s) ，4· 54 (2Η，s)，3· 59 (2Η，t)，3· 06 (6Η，s)，2. 42 (2Η， t) ，1·44 (9Η，s); MS (+VE) m/z 255.1 (M++l)。 步驟2·製備2-(4-羥基-苯基）—7,8 —二氫—5H—啦啶并 [4, 3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
氮氣下o°c時於含有無水EtOH(50 ml)之25〇 ml圓底 燒瓶中加入氫化鈉（60%於礦物油，80〇呢，20 mmol，2. 0 eq·)。將该混合物於室溫攪拌1 〇 min，加入4 —羥基苯基胨 鹽酸鹽（1· 72 g，1 〇 _〇1)，然後加入第三丁基—[(二甲 基胺基）亞甲基]-4-側氧基—1 一0辰17定叛酸醋（2.54 g，1〇 mmol，1· 〇 eq·)。將所得之混合物於授拌丨6 h〆。於 減壓下蒸發溶劑，以及將殘質溶於DCM(1〇〇 ml)，以水及 鹽水洗滌，脫水（NadOd，及濃縮。將殘質藉由矽膠層析（己 烧/EtOAc 1:1)純化而得該標題化合物。ms (+ve) m/z 328 1 (M+ +1) 〇 步驟3·製備2-(4-三氟甲烷磺醯氧基-苯基）—7,8—二氫 93886 ]】8 200804335 -5H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯
於2-(4-經基-苯基）-7, 8-二氫-5 Η-σ比咬并[4, 3-d]。密 °定- 6 -緩酸第三丁酷（1 · 31 g，4· 0 mmo 1)於經冷卻至〇之 無水 DCM(30 ml)之溶液中加入 TEA(607 mg，6. 〇 ，；[ 5 eq·)，接著滴加三氟曱烷磺酸酐（1· 24 g，4. 4 mmol，le 1 eq·)。添加完成後，加入4-二甲基胺基吡啶（3〇 mg)。將 該反應混合物於〇°C攪拌1 hr，然後溫熱至室溫且再授掉 1 hr。加入水（30 ml)以淬熄該反應。收集DCM層，以水及 鹽水洗務’以硫酸納脫水及濃縮。將殘質藉由碎膠快速層 析（己烷/EtOAc 4:1)純化而得該標題化合物。MS (+VE) m/z 460· 1 (M+ +1) 〇 步驟4·製備1-[4-(5, 6, 7, 8-四氫-π比咬并[4, 3-密咬-2- 基）-苯基]-乙S同
氮氣下於2-(4-三氟曱烷磺醯氧基-苯基）—7, 8-二氫 -5H-吡啶并[4, 3_d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯（918 mg，2.〇 mmol)於無水DMF( 10 rol)之經攪拌之溶液中加入正丁基乙 稀基喊（l.〇2g，l〇 mm〇l，5· 〇 eq· )、TEA(404 mg，4· 0 mmol， 2.0eq·)、1，3-雙（一本基膦基）丙烧（29mg，.〇〇55 麵〇1， 〇.〇276叫.）及乙酸鈀（11.3邶，〇〇5丽〇1，〇〇25叫）。 將所得之混合物於80t攪拌7 hr。加入水（3〇 mn以淬熄 119 93886 200804335 該反應，且以EtOAc(30mlx3)萃取該混合物。將合併之有 機相以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及濃縮。粗產物藉 由矽膠快速層析（己烷/EtOAc 5 : 1)純化而得乙烯基醚與酮 產物之混合物，將其溶於EtOAc(30 ml)，然後以濃鹽酸（3. 〇 ml)處理。將該混合物於室溫攪拌2 hr，然後以飽和碳酸 鈉溶液鹼化。收集有機相，以及以DCM萃取水相兩次。將 合併之有機相以硫酸鈉脫水，及濃縮而得該標題化合物。 MS (+VE) m/z 254·1 (M+ +1)。 步驟5·製備2-[2-（4-乙醯基-苯基）-7, 8-二氫-5H-°比咬并 [4, 3-d]嘧啶-6-基]-：1-(4-環丁基-哌畊-1一基）—乙酮
於1-[4-(5, 6, 7, 8-四氫-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2-基）-苯基]-乙酮（253 mg，1·〇 mmol)於乙腈（5·〇 ml)之經攪拌 之溶液中加入2-氯-(4-環丁基-哌啡）一乙醯胺（216 mg, i. 〇 mmol ’ 1· 〇 eq. )、k2C〇3(276 mg，2· 0 _〇1，2· 0 eq·)及
Nal(50 mg)。將所得之混合物於5(rc攪拌一整夜。加入水 (10· 0 ml)以淬熄該反應，且使乙腈蒸發。殘質以DCM(1() ml x3)萃取，以及將合併之有機相以硫酸鈉脫水及濃縮。殘質 藉由製備性矽膠快速層析（Et〇Ac/4% TEA)純化而得該標題 化合物。丽R (300 MHz，CDCM 占 8. 52 (2H，d)，8· 48 (lH，S)，8.05(2H，d)，3.78(2H，s)，3.58〜3.72(4H， η】），3·45(2Η，s)，3·09(2Η，t)，2·97(2Η，t)，2·69(1Η， m)，2· 65 (3Η，s)，2· 29 (4Η，m)，1· 66〜2· 08 (6H); MS ( + VE) 93886 120 200804335 m/z 434. 2 (M+ +1) 〇 XIX. 6-[2-(4-環丁基料+基）_2_侧氧基乙基]_2_嗎淋 -4-基-5, 6, 7’ 8-四氣-π比啶并[4, 3_d]嘧啶（反應圖n)
化合物19 步驟1.製備2-嗎啉-4-基-7, 8_二氫_5H_吡啶并[4, 3_d]嘧 啶-6-羧酸第三丁酯
氮氣下〇°C時於含有無水EtOH(15〇 1丨）之5〇〇ml圓底 燒瓶中加入嗎啉-4-曱脒氫溴酸鹽（10·50 g，5〇_〇1)、第 —丁基-3 - [( 一甲基月女基）亞甲基]-4-侧氧基-1 -派σ定叛酸 酯（12· 7 g，50 mmol，1· 〇 eq·)、及溶於第三丁醇之第三 丁 氧化卸（1· 0M，100 ml，100 mmol，2· 0 eq·)。將所得之 混合物於75 C攪摔16 hr。於減壓下蒸發溶劑，以及將殘 質溶於DCM(300 ml)，以水及鹽水洗滌，脫水（NadOO及濃 縮。殘質藉由石夕膠層析（己烧/EtOAc 1 : 1)純化而得該標題 化合物。MS (+VE) m/z 321· 1 (M+ +1)。 步驟2·製備2-嗎淋-4-基_5, 6, 7, 8-四氫-吼咬并[4, 3-d] 11密唆
於 2-(4 -經基-苯基）-7，8 -—氫-5Η-ϋΐ^ϋ定并[4，3-d]。密 93886 121 200804335 啶-6-羧酸第三丁酯（9·60 g，3〇 _〇1)於 Et〇H(1〇〇 ml)之 經攪拌之溶液中加入鹽酸鹽於二噚烷之溶液（4· 〇M，6〇 ml，240 mmol，8· 0 eq·)。將該混合物於室溫擾拌一整夜。 使有機溶劑蒸發而得呈鹽酸鹽之該標題化合物。MS (+VE) m/z 221·1 (M+ +1)。 步驟3·製備6-[2-(4-環丁基哌啡—i-基）-2-側氧基乙基] -2-嗎嘛-4-基-5, 6, 7, 8-四氫。比咬并[4, 3-d]，口定
於2-嗎啉-4-基-5, 6, 7, 8-四氫-吡啶并[4, 3-d]嘧啶 (220 mg，1·〇 mm〇i)於乙腈（5〇 ml)之經攪拌之溶液中加 入2-氯-（4-環丁基-旅畊）—乙醯胺（216 mg，！. 〇 _〇卜h 〇 eq· )、K2C〇3(276 mg，2· 0 mmo；l，2· 0 eq·)及 Nal(50 mg)。 將所得之混合物於35°C攪拌一整夜。加入水（ίο. 〇 mi)以 >午媳該反應，且使乙腈蒸發。該殘質以DCM( 10 m 1x3)萃取， 以及合併之有機相以硫酸鈉脫水及濃縮。將殘質藉由製備 性石夕膠快速層析（EtOAc/4°/〇 TEA)純化而得該標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDCh)占 7· 99 (1H，s)，3· 75 (8H，s)， 3·63 (4H，ra)，3·54 (2H，s)，3·36 (2H，s)，2·81 (4H， m)，2·67(1Η，m)，2·27 (4Η，m)，1·64〜2.07 (6Η，m); MS ( + VE) m/z 401· 2 (M+ +1)。 XX· 7-[2-(4-環丁基哌哄—i-基）—2-側氧基乙基]-4-甲氧基 -6, 7, 8, 9-四氫-5H-嘧啶并[4, 5-D]氮雜罩（反應圖13) 122 93886 200804335
步驟1·製備4-羥基-5, 6, 8, 9-四氫-7H-嘧啶并[4, 5-d]氮 雜罩-7-羧酸第三丁酯
室溫下將 NaOMe 於 Me0H(13· 6 mL，25%於 MeOH，59. 5 mmol)之溶液添加至甲脒（2.2 g，21 mmol)於 MeOH (50 ml) 之經攪拌之溶液中。攪拌該混合物15 min。加入5-侧氧基 鼠雜章-1，4-二敌酸1-第三丁酉旨甲g旨（5 g，7. 5 inmo 1) 以及將該混合物於室溫攪拌一整夜。加入乙酸（2. 33 g， 38· 5 mmol)及於真空下移除溶劑。於殘質中加入水（3〇 ml) 且將該溶液以DCM(3x30 ml)萃取。合併之萃取物以鹽水（4〇 ml)洗滌，脫水（Na2S〇4)及蒸發，而得黃色固體，其未經進 一步純化即用於次一步驟。 步驟2·製備4 -氯-5, 6, 8, 9-四氫-7H-喂咬并[4, 5-d]氮雜 罩-7-羧酸第三丁酯
將4-羥基-5, 6, 8, 9-四氫-7H-嘧啶并[4, 5-d]氮雜草 -7-羧酸第三丁酯（4· 3 g，16· 2 mmol)與 P0CM2· 3 ml)於 曱苯（3 0 mL)之混合物於90 °C加熱1 hr。於真空下移除溶 劑以及於殘質中加入EtOAc(30 ml)及水（30 ml)。小心地 93886 123 200804335 加入NaHC〇3直到水層之pH大於7。將各層分離且以Et〇Ac (2x30 ml)萃取水層。合併之萃取物以鹽水(5〇⑷洗滌及 脫水（NazSCh)，且使溶劑蒸發。將殘質以計⑽以己烷（6 : 1)進打快速官柱純化而得呈淡黃色固體之該標題化合物。 步驟3·製備4Ή，7, 8, 9-四氫咬并[4, 5-d]氮雜 罩
於4氯5, 6, 8, 9-四氫-7H-喷咬并[4, 5-d]氮雜罩-7- 羧酸第三丁酯（2· 0 g，7· 1 mmol)於DCM之溶液中，加入 4N HC1於一嘿烧（1 〇 mL)之溶液。將該混合物於室溫授拌4 hr。於真空下移除溶劑而得呈白色固體之該標題化合物（二 氣化物鹽）。 步驟4·製備7-[2-(4-環丁基哌畊—1 —基）—2 —側氧基乙基] -4-氣-6, 7, 8, 9 -四氫-5Η-σ密咬并[4, 5-d]氮雜革
Cl 將4-氣-6, 7, 8, 9-四氫-5H-嘧啶并[4, 5-d]氮雜萆二 鹽酸鹽（0· 57 g，2· 2 romol)、2-氣-1-(4-環丁基—哌畊一卜 基）-乙酮（0.48 g，2·2 mmol)、K2C〇3(l g，7· 2 mmol)、 及Nal(0.33 g，2·2 _〇 1)於乙猜之混合物於室溫下擾掉 一整夜。使溶劑蒸發以及加入水。將該混合物以DCM萃取。 使合併之有機層脫水（MgS〇4)及於真空中移除溶劑而得粗 產物’將該粗產物藉由PTLC(5% MeOH於DCM)純化而得亡亥 93886 124 200804335 標題化合物。 步驟5·製備7-[2〜（4〜谔丁 | r _ 7 8 Q义基井4 一基）一2一側氧基乙基] ，9'四氫一 5H音定并[4,5-d]氮雜罩
7: I [2 -(4^丁基哌哄基)~2,氧基乙基]-4'氯 乂 ’二 °密°定并[4,5-d]氮雜萆（52呢，0.14 mmol)於MeOH之溶浠由 ,、λτ ^ 中’加入 NaOMe 於 MeOH(0. 3 ml，25% 於MeOH)之洛液。將該混合物於室溫攪拌一整夜。移除溶 劑以及於殘質中加入水。將該混合物以dcm萃取。有機層 以鹽水洗滌，脫水及蒸發溶劑而得粗產物，將該粗產物藉 由PTLC(5% TEA於EtOAc)純化而得該標題化合物。ijj nmr (CDCh) δ 8.49 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)? 3.62 (m, 4H), 3· 30 (s，2H)，3· 04 (m，2H)，2· 88 (m，2H)，2· 74-2 62 (m，5H)，2· 31 (m，4H)，2· 04 (m，2H)，1· 88 (m，2H)，1· 68 (m，2H)。 XXI·卜（4 - {7-[2-(4-環丁基哌哄一 1_基）—2 —側氧基乙基] -6, 7, 8, 9-四氫-5H-嘧啶并[4, 5-D]氮雜革-4-基}苯基）乙 酮（反應圖13)
化合物21 93886 125 200804335 將7-[2-(4-環丁基哌畊-；[—基）—2-側氧基乙基]一4-氯 -6, 7,8, 9-四氫-5H-嘧啶并[4, 5-d]氮雜罩（55 mg，0.15 mmol)、乙醯基笨基硼酸（37 mg，0· 22 _〇1)、Pd(PPh)4(5. 5 mg)及 Na2C〇3(72 mg)於 DME(3 mL)及水（1 mL)之混合物於 80°C加熱一整夜。加入水且以DCM萃取該混合物。將合併 之有機層脫水（MgS〇4)以及於真空中移除溶劑而得粗產 物，將該粗產物藉由PTLC(5% MeOH於DCM)純化而得該標 題化合物。]H NMR (CDC13) 3 8· 99 (s，1H)，8· 04 (d，2H)， 7· 55 (s，2H)，3· 54 (m，4H)，3· 33 (s，2H)，3· 20 (m，2H)， 2.97 (m, 2Η), 2.94-2.66 (m5 5H), 2.64 (s, 3H)? 2.26 (m，4H)，2·04 (m，2H)，1·88 (m，2H)，1·68 (m，2H)。 XXII· 6-[2-(4-環丁基哌哄[一基）-2-側氧基乙基]一 5,6,7,8-四氳-1，6-萘啶-2(111)-酮（反應圖14及15)
化合物22 步驟1 ·製備 卜苯甲基-4-吡咯啶-卜基—；[，2, 3, 6一四氫吡啶
Bn—N ^將卜苯曱基一4-哌啶酮（7· 2 g，39· 64 mmol)、及吡咯 = (4.23 g，59·5 mmol)於曱笨（5〇 mL)之混合物以丹一史 塔克分水器（Dean —Stark trap)回流4七以移除水。將混 a物冷卻至室溫以及於真空中移除溶劑而得呈淡橙色油之 該払碭化合物，其未經進一步純化即用於該次一步驟。 步骒2·製備6一苯曱基一5, 6, 7, 8一四氫一l 6一萘啶一2(ih)一酮 93886 126 200804335
於卜苯曱基-4-°比咯啶-1-基-i，2, 3, 6-四氫吡啶 (2·58 g，10.65 romol)於甲苯（30 mL)之溶液中加入丙炔醯 胺(^1'〇?1〇1311^(^)(1，47§，21、29 111111〇1)以及使該混合物 回流4 hr。將該混合物冷卻至室溫以及於真空中移除溶 劑。使殘質於NaHC〇3(30 mL)與〇CM(30 mL)間分層。將各 層分離以及以DCM( 3 0 m 1)萃取水層。將合併之萃取物脫水 及蒸發以及將殘質藉由快速管柱以5% MeOH於DCM純化而 得呈淡黃色固體之該標題化合物。MS (M+1): 241. 1。 步驟3·製備5，6，7, 8 -四氫-1,6 -萘口定-2(1H) - S同
於6-苯曱基-5, 6, 7, 8-四氫—1，6一萘啶一2(1 H)-酮（400 mg，1. 66 mmol)於 EtOH(30 mL)之溶液中加入 20% Pd(0H)2/C (20 mg)以及使該混合物於室溫下以5〇 psi氫化一整夜。 將催化劑過濾且將濾液濃縮而得呈淡黃色固體之該標題化 合物。MS (M+1) ·· 151· 1 步驟4·製備6-[2-(4-環丁基哌啡―；[—基）—2 —側氧基乙基]一 5, 6, 7, 8-四氫-1，6-萘咬-2(lH)-g同
將 5, 6, 7, 8-四氫-1，6-萘啶—2(1 H)-酮（98 mg，0· 653 127 93886 200804335 mmol)、卜（氯乙醯基）-4-環丁基哌畊（142 mg，〇. 653 mmol)、K2C〇3( 360 mg，2· 61 mmol)與 KI(12 mg，〇· 〇7 _〇1) 於CH3CN(15 mL)中之混合物於室溫攪拌一整夜。於真空中 移除溶劑以及使殘質於水（10 mL)及EtOAc(20 mL)間分 層。將各層分離且以EtOAc(2xlO mL)萃取水層以及將合併 之萃取物脫水及蒸發。所得之油藉由PTLC以DCM/MeOH/ OH (100 : 5 : 0·5)純化而得呈淡黃色固體之該標題化合 物。MS (Μ+1) : 331· 2;沱 NMR ( 5，CDCls)·· 7· 13 (d，1Η0, 6· 38 (d，1H)，3· 60 (q，4H)，3· 44 (s，2H)，3· 35 (s，2H)， 2·79 (s，2H)，2·63-2·75 (m，1H)，2·26 (q，4H)， 1·63-2·06 (m， 6H)。 XXIII· 2-氣-6-[2-（4-環丁基哌畊-i 一基）-2-侧氧基乙基] -5, 6, 7, 8-四氫-1，6-萘啶（反應圖14及15)
化合物2 3 步驟1·製備6-笨曱基-2-氯-5, 6, 7, 8一四氫6一萘啶
於POCM20 raL)中加入6-苯曱基一5, 6, 7, 8-四氫-1，6-备咬-2(1 Η)-酮（1.21 g，5·〇4 mmol)以及將該混合物於 100°C加熱6 hr。移除溶劑且將濃稠之油倒入至碎冰（6〇 g) 中。攪拌時，於該懸浮液中加入固體Na2C〇3直到pH>7。加 入EtOAc(60 ml)以及分離各層。水層以Et〇Ac(3〇 w)萃取 128 93886 200804335 以及將合併之萃取物脫水及蒸發。殘f藉由快速㈣管柱 以己院/EtOAc(4 : 1)洗提進行純化而得呈淡黃色固體之該 標題化合物。MS (M+1 ): 259. 1。 步驟2.製備2-氯-5, 6, 7, 8-四氫-丨，6-萘啶鹽酸鹽 將6-苯甲基-2-氯-5, 6, 7, 8-四氫一u 6一萘啶（98 mg， 0.38 mmol)與氯曱酸1-氯乙酉旨（0.05 mL，〇 46匪〇1)於 CICHLCKIO mL)中之混合物回流3 hr。移除溶劑以及將 殘質溶於MeOH(10 mL)且使該混合物回流3〇 min。於真空 中移除溶劑以及於室溫下將殘質與乙醚（1〇mL)攪拌3〇m= 且過濾。所得之淡棕色固體未經進一步純化即用於該次一 步驟。MS (M+1) : 169. 1。 步驟3.製備2-氯-6-[2-(4-環丁基哌哄_；[_基）_2_側氧基 乙基]-5, 6，7, 8 -四氫-1，6 -萘咬
將2-氣-5, 6, 7, 8-四氫-1，6 —萘啶鹽酸鹽（8〇 mg， mmol)、卜（氯乙酸基）-4-環丁 基哌哄（82mg，〇.38mm〇1)、
K2C〇3(262 mg ’ 1· 9 mmol)與 ΚΙ (7 mg，〇· 04 mmol)於 CHsCN (15 mL)中之混合物於室溫下攪拌一整夜。於真空中移除溶 劑以及使殘質於水（10 mL)及Ei：〇Ac(20 mL)間分層。分離 各層且以EtOAc(2xlOmL)萃取水層。將合併之萃取物脫水 93886 129 200804335 及蒸發。 白色固體之該標題化合物；MS (M+l ): NMR (δ , CDCh)： 7,27 (d? 1H), 7.09 (d, 1H)? (m，6H)，3.38 (s，2H)，3·01 (t，2H)，2·87 2.64—2.73 (m，lH)，2.28(q，4H)，L64-2.06
所得之油藉由PTLC 丽純化而得呈白色固體: 349. 2; ]H NMR ( ^ 5 CDCh)： 3.59-3.67 (m5 6H), 3.38 (t，2H)，2· 64-2· 73 (m，1】 (m， 6Η) 〇 以 100 : 5 ·· 〇· 5 DCM : MeOH ·· 3· 01 (t，2H)，2· 87 (q，4H)，1· 64-2· 06 XXIV· 6一[2 —(4 —環丁基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]-2-嗒 哄3基5,6,7,8-四氫-1，6-萘。定（反應圖15)
化合物24 將2-氯-6-[2-(4-環丁基哌畊—丨—基）-2—側氧基乙基] 5, 6, 7, 8-四氫-1，6 —萘。定（349 mg，1 mmol)、3-(三 丁基錫 烷基）嗒哄（461 mg，1· 25 ramol)與 Pd(PPh〇4(116 mg，0· 1 mmol)於甲苯（15 mL)中之混合物以氬氣除氣且於密封之管 中以110 °C加熱一整夜。冷卻該混合物及加入飽和之KF溶 液（10 mL)。將該混合物於室溫攪拌30 min，然後分離各 層。將水層以Et0Ac(l5 ml)萃取以及使合併之萃取物脫水 及蒸發。殘質藉由PTLC純化而得呈白色固體之該標題化合 物。MS (M+1 ): 393· 2; 4 NMR U，CDC13): 9· 77 (m，1H)， 9.26 (dd，1H)，8.05 (dd，1H)，7·64 (d，1H)，7·48 (d， 1H)，3·79 (s，2H)，3.65 (q，4H)，3·43 (s，2H), 3.13 (t，2H)，2· 96 (t，2H)，2· 64-2· 74 (m，1H)，2· 30 (q，4H)， 1·64-2·06 (m， 6H)。 93886 130 200804335 XXV· 6_[2-(4-環丁基哌畊—1-基）-2-側氧基乙基卜2_σ比咯 啶-1-基-5,6,7,8-四氫-l，6-萘啶（反應圖15)
化合物25 將2-氣-6-[2-（4-環丁基哌哄一丨一基）一2-側氧基乙基] -5, 6, 7, 8-四氫-1，6-萘啶（80 mg，0· 23 ramol)與吡咯啶（2· 5 mL)之混合物藉由微波（300 w)以i70°C加熱f〇r 2 hr。移 除溶劑以及使殘質於飽和NaHCCh溶液（1〇 mL)與DCM (10 mL) 間分層。分離各層以及將水層DCM( 10 ml)萃取。將合併之 萃取物脫水及蒸發。殘質藉由PTLC純化而得呈淡黃色油之 該標題化合物。MS (M+1 ) : 384· 3 ; 4 NMR ( 5，CDC13) : 7· 07 (d，1H)，6· 16 (d，1H)，3· 62-3· 69 (m，4H)，3· 53 (s，2H), 3.40-3.44 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.78-2.90 (m, 4H), 2· 61-2· 72 (m，1H)，2· 27 (q，4H)，1· 63-2· 04 (m，10 H)。 XXV I· 2-環戊氧基-6-[2_(4-環丁基派D井-1 —基）—2-側氧基 乙基]-5,6,7,8-四氫-1，6-萘啶（反應圖15)
於環戊醇（99 mg，1·15 mmol)於DMF(5 mL)之溶液中 加入NaH(60%於礦物油，18· 4 mg，0· 46 mmol)，以及於室 溫攪拌該混合物30 min。加入2-氣-6-[2-(4-環丁基旅 啡-1-基）-2 -側氧基乙基]-5, 6, 7, 8 -四氫-1，6 -萘咬（80 131 93886 200804335 mg，0· 23 mmol)以及將該混合物於i〇〇°c加熱2 hr。移除 溶劑且使殘質於水（10 mL)及DCM (10 mL)間分層。分離各 層且以DCM(10 ral)萃取水層。將合併之萃取物脫水及蒸 發。殘質藉由PTLC純化而得呈淡黃色油之該標題化合物。 MS (M+1)： 399.3; ]H NMR (5, CDCla)： 7.17 (d, 1H), 6.46 (d, 1H)? 5. 28 (m5 1H)5 3. 64 (q, 4H), 3. 58 (s5 2H), 3. 36 (s，2H)，2·80-2·88 (m，4H)，2.63-2·73 (m，1H)，2.28 (q，4H)，1. 58-2. 08 (m，14 H)。 XXVI I· 1_(4-環丁 基-旅d井-1-基）-2-(7, 8-二氫-5H-[1，6] 萘°定-6-基）-乙酮（反應圖16)
化合物27 步驟1·製備6 -苯曱基-5, 6, 7, 8-四氫-[1，6]萘口定
於 1，6-萘啶（2.09 g，16.05 mmol)於乙腈（50· 〇 ml) 之溶液中加入苯甲基溴（3·3〇 g，19·27 _〇1，12 eq·) 及Nal(50.0 mg)。將所得之混合物於氮氣下回流一整夜。 使乙腈蒸發，以及將殘質以乙醚（2〇 mi)洗滌，於真空中乾 煉而得四級鹽，將該四級鹽溶於Me〇H (9〇 ml)與水ml) 之混合物。o°c時於該溶液中加入硼氫化鈉（2 28 g，96 5 職〇 1 ’約6· 0 eq·)。將所得之混合物溫熱至室溫，以及擾 拌一整夜。將有機溶劑蒸發，以及將殘質溶於水（5〇 ml)， 以EtOAc(50 m 1x3)萃取。該合併之有機相以鹽水洗滌，以 132 93886 200804335 硫酸納水’及濃縮。粗產物藉由矽膠層析（己烷/Et〇Ac !: 1加上4% TEA)純化而得該標題化合物。MS (+VE) m/z 225. 1 (M+ +1)。 步驟2·製備5, 6, 7, 8 -四氫-[1，6]萘口定
將 6- 本曱基-5,6,7,8-四氫-[1，6]萘咬（3.1〇2，13.82 mmol)溶於乙酸（40 mi)。於該溶液中加入pd一 c(1〇 %，5〇〇 mg)。將所得之混合物於4〇至50 psi下以55至60°C氫化 10 hr。藉由過濾移除固體催化劑，以及以Me〇H(2〇 mlx2) 洗條濾餅。將合併之有機相蒸發至乾。將殘質溶於水（25. 〇 ml)，以飽和碳酸鈉溶液鹼化，且以Et〇Ac(3〇 mlx3)萃取。 合併之有機相以硫酸鈉脫水，及濃縮而得該標題化合物。 MS (+VE) m/z 135· 1 (M+ +1)。 步驟3·製備l-(4-環丁基—哌哄-丨-基2 —C7, 8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基）-乙酮
於 5, 6, 7, 8 四氫-[1，6]萘咬（134 mg，1·〇 mmol)於乙 腈（5·0 ml)之經攪拌之溶液中加入2-氯气4-環丁基一哌
至，孤攪拌一整夜。加入水（IQ· 〇 ml)以淬熄該反應，且使乙 腈蒸發。殘質以DCM(l〇mlx3)萃取。合併之有機相以硫酸 93886 133 200804335 納脫水及濃縮。將殘質藉由PTLC(EtOAc/4 % ΤΕΑ/4 % EtOH) 純化而得該標題化合物。〗H丽尺（3〇〇 MHz，CDCh)占8· 4〇 (1Η，dd)，7·30(1Η，dd)，7·06 (1Η，dd)，3·70 (2Η，s)， 3·63 (4H，m)，3·38 (2H，s)，3·04 (2H，t)，2·89 (2H， t)，2·67 (1H，m)，2·27 (4H，m)，1·60〜2·06 (6H，m); MS (+VE) m/z 315· 2 (M+ +1)。 XXVIII· N_環丁基-[2_(4—環丁基哌畊—丨—基）—2—侧氧基 乙基）-5, 6, 7, 8-四氫-1，6一萘啶一2_曱醯胺（反應圖ι6)
〇 化合物28 步驟1·製備N-環丁基~1，6一萘啶一2—甲醯胺
將 1，6-萘啶-2-羧酸（188 mg，1. 08 mmol)、環 丁基胺 (114 mg ’ 1. 6 mmol)、BOP(708 mg，1· 6 mmol)與 ΤΕΑ(0· 45 ml，3· 2 mmol)於DCM( 15 ml)中之混合物於室溫攪拌一整 夜。於真空中移除溶劑及使殘質於水（20 mL)及EtOAc(20 mL)間分層。分離各層且以EtOAc(10 ml)萃取水層。將合 併之萃取物以鹽水（1〇 mL)洗滌，脫水及蒸發。殘質藉由 PTLC純化而得呈淡黃色油之該標題化合物；MS (M+1): 228· 2。 步驟2·製備{2-[(環丁基胺基）羰基]-7, 8-二氫-1，6-萘啶 -6(5H)-基}乙酸第三丁酯 134 93886 200804335
將 N-環 丁基-1，6-萘啶-2-曱醯胺（227 mg，1 mraol)、 溴乙酸第三丁酯（234 mg，1· 2 _〇1)於CH3CN(15 mL)之混 合物回流一整夜。於真空中移除溶劑及將殘質溶於Me〇H (20 mL)。於該〉谷液中添加 NaBH4(181 mg，4·8 πηπο 1)及使 該混合物回流4 hr。於真空中移除溶劑且使殘質於水（2〇 mL)及EtOAc(20 mL)間分層。分離各層且以Et〇Ac(20 ml ) 萃取水層。將合併之萃取物以鹽水（1〇 mL)洗滌，脫水及蒸 發。殘質藉由快速管柱純化而得呈淡黃色油之該標題化合 物。MS (M+1)·· 346· 2。 步驟3·製備{2-[(環丁基胺基）羰基]—7, 8-二氫-丨，6—萘啶 -6(5H)-基}乙酸鹽酸鹽
將步驟2所得之油溶於二噚烷（5 mL)。加入溶於二曙 烧之4 N HC1(5 ml，20 mmo 1)。將該混合物於室溫授掉一 整夜。移除溶劑及將殘質以乙醚洗滌而得而得呈白色固體 之該標題化合物。MS (M+1 ): 290. 1。 步驟4·製備N—環丁基_6—[2 —(4 —環丁基哌哄-丨-基）—2—側 氧基乙基）-5, 6, 7, 8-四氫-1，6-萘咬-2 -曱酿胺 93886 135 200804335 Ο
將{2-[(環丁基胺基）羰基]-7, 8-二氳-1，6-萘啶-6(5Η) -基}乙酸鹽酸鹽（37 mg，0·11 mmol)、1-環丁基派D井（19 mg，0· 133 mmol)、B0P(59 mg，0· 133 mmol)與 ΤΕΑ(0· 075 ml，0· 532 mmol)於DCM(5 ml)之混合物於室溫攪拌一整 夜。於真空中移除溶劑及使殘質於水（1〇 mL)及EtOAc(10 mL)間分層。分離各層且以EtOAc( 10 ml)萃取水層。將合 併之萃取物以鹽水（1〇 mL)洗滌，脫水及蒸發。殘質藉由 PTLC純化而得呈淡黃色油之該標題化合物。ms (M+1): 412.4;沱 NMR U，CDC13)·· 8·11 (d，1H)，7·94 (d，1H)， 7·43 (d，1H)，4·53-4·61 (m，1H)，3·75 (s，2H)， 3·58-3·66 (m，4H)，3.45 (t，2H)，3·40 (s，2H)，3·04 (t, 2H)? 2.92 (t, 2H), 2.63-2.76 (m? 1H), 2. 36-2. 46 (in ’ 2 H)，2. 2 5 - 2 · 3 2 (m，6 H)，1 · 6 3 - 2 · 0 6 (m，6 H )。 Πΐχ· 7-[2-(4-環丁基—3-曱基哌哄—卜基）—2 —侧氧基乙基] -5, 6, 7, 8-四氫~1，7-萘啶-3-羧酸乙酯（反應圖16)
0 化合物29 步驟1·製備4-甲醯基吡啶一3 —基胺基曱酸第三丁酯 136 93886 200804335
-78°C下，於吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（2. 98 g， 15. 34 mmol)於 THF(60 mL)之溶液中滴加 t-BuLi(l. 7 N， 21· 65 niL，36· 8 mmol)同時將内部溫度維持於-70°C以下。 然後，使該混合物溫熱至-20 °C 2 hr以及滴加娘咬—1 一曱 搭（5·11 mL，46.02 mmol)，將該混合物於-2(TC至室溫攪 拌一整夜。加入飽和之NhCl溶液（30 mL)以及分離各層。 將水層以EtOAc(45 ml)萃取以及將合併之萃取物脫水及蒸 發。殘質錯由快速管柱以己烧/ EtOAc(4 · 1)純化而得呈白 色固體之該標題化合物。MS (M+1 ): 223. 1。 步驟2·製備1，7-萘啶-3-羧酸乙酯 〇
OEt 將4-甲醯基吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯（1. 7 g，7. 65 111111〇1)、3-乙氧基丙烯酸乙酯（1.27 2,8.8 111111〇1)與丁?六（5.9 mL ’ 76· 5 mmol)於CHCh(30 mL)中之混合物回流加熱4 hr。 使混合物冷卻及於真空中移除溶劑。將殘質溶於Et〇Ac (30 mL)及以飽和之NaHC〇3溶液（20 mL)洗滌。將有機層脫水及 洛發。使用快速管柱以己烧/Et〇Ac(2 : 1)純化殘質而得呈 白色固體之該標題化合物。MS (M+1 ) : 203· 1。 步驟3·製備7-(2-第三丁氧基-2-侧氧基乙基）-5, 6, 7, 8-四氫-1，7-萘啶-3-羧酸乙酯 137 93886 200804335
將1，7-萘咬-3-叛酸乙酯（905 mg，4.476 mmol)與溴 乙酸第三丁酯（1· 0 g，5· 15 mmol)於CH3CN(15 mL)中之混 合物回流一整夜。於真空中移除溶劑及將殘質溶於MeOH (20 mL)。於該溶液中添加 NaBH4(677 mg，1 7. 9 mmol)及 使該混合物回流4 hr。於真空中移除溶劑以及使殘質於水 (30 mL)及EtOAc(30 mL)間分層。分離各層且以EtOAc(20 ml) 萃取水層。將合併之萃取物以鹽水（2〇 mL)洗滌，脫水及蒸 發。殘質藉由快速管柱純化而得呈淡黃色油之該標題化合 物。MS (M+1): 321·2 。 步驟4.製備[3-（乙氧基羰基）—5, 8-二氫-1，7-萘啶-7(6H) -基]乙酸鹽酸鹽
於7-(2-第三丁氧基一2 —侧氧基乙基）-5, 6, 7, 8—四氫 -1,7-萘啶-3-羧酸乙酯（657 mg，2〇5 _〇1)於二噚烷（1〇 mL)之溶液中加入溶於二噚烷之4 N HC1(5 ml，2〇顏〇1)
務而得呈白色固體之該標題化合物。MS (M+l): 265· 1。
，7, 8-四氫-1，7-萘啶—3-羧酸乙酯 93886 138 200804335
將[3-(乙氧基羰基）-5, 8-二氫-1，7-萘啶-7(6H)-基] 乙酸鹽酸鹽（40 mg，〇· 134 mmol )、1-環丁基-2-曱基哌哄（26 mg ’ 0· 168 mmol)、B0P(74 mg，0· 168 mmol)與 ΤΕΑ(0· 075 ml ’0· 54 mmol)於DCM (5 ml)之混合物於室溫授拌一整夜。 於真空中移除溶劑及使殘質於水（10 mL)及EtOAc(10 mL) 間分層。分離各層且以EtOAc(10 ml)萃取水層。將合併之 萃取物以鹽水（10 mL)洗滌，脫水及蒸發。殘質藉由ptlc 純化而得呈淡黃色油之該標題化合物。Mg (M+1) : 401. 3 ; NMR ( 5，CDCh): 8· 95 (d，1H)，8· 02 (d，1H)，4· 38 (Q，2H)，3·84 (s，2H)，3·53-3·75 (m，4H)，3·26-3·43 (m，4Η)，2·59-3·07 (m，6Η)，1·58-2·26 (m，6Η)，1·39 (t，3Η)，0· 97-1· 03 (m，3Η)。 XXX· Ν-曱基-7-[2-（4-環丁基-3-曱基哌哄-1-基）-2-側氧 基乙基）-5, 6, 7, 8-四氫-1，7-萘啶-3-甲醯胺（反應圖16)
化合物30 將7-[2-(4-環丁基哌哄—1-基）-2-側氧基乙基] —5, 6, 7, 8-四氫-1，7-萘啶-3-羧酸乙酯（30 mg，0· 75 mmol) 於40 % MeNH2水溶液（3 mi)之溶液於1〇Qac加熱一整夜。 私除溶劑及將殘質藉由pTLC純化而得呈淡黃色油之該標 139 93886 200804335 碭化合物。MS (M+l): 386 3· in μ 1ΤΤΝ 5 Η NMR ( (5 , CDCh): 8. 68 (d，1Η)，7·86 (d，1Η)，6.17 α Q 0 ^br〇ad，1Η)，3· 83 (s，2Η)， 3. 49-3. 75 (m, 4Η), 3. 25-3 δ〇 r 0 η · 42 (m，4Η)，3· 03 (d，3Η)， 2·50-2·95 (m，6Η)，1·58-2 17 , 3Η) 。 · W (m， 6Η)， 〇· 95-1· 01 (m， 基）-2-侧氧基乙基] °比0井（反應圖17) XXXI· 6-[2_(4-環丁基哌哄〜κ -5, 6, 7, 8-四氫-ϋ比咬并[3, 4〜Β]
化合物31 步驟1.製備讀并[3, 4-bhuf 6(5η)_㈣乙醋 八 將吡咬并[3,4-b]n比哄（20. 0 g，153 mmol)於無水, mo mL)之溶液冷卻至_25t。滴加氣曱酸乙_(17 5 mi， 183 mmol)於THF (46 mL)之溶液。將該混合物於_25。〇揽 拌1 hr，然後滴加LiBH4(2.G M，23 mL，46丽⑴及授掉 該混合物1 hr。加入1N Na〇H(1〇〇此）以淬熄該反應且以 Et2〇(3xlG〇 mL)萃取。將有機萃取物合併，脫水及墓發。 ，產^藉切膠管柱層析以己烧/E版（3: 2)洗滌純化而 得該標題化合物。MS (+VE) m/z 206. 14 (M+ +1)。 步驟2.衣備7,8-二氫吡啶并[3,4—11)]吡1]井_6(511)_羧酸乙 酯 93886 140 200804335
於吡咬并[3,4-13>比啡-6(5[1)-羧酸乙酯（149 111忌， 〇· 726 mmol)於 Et0Ac(25 mL)之溶液中加入 1 〇 % pd/c( 1 〇〇
由矽澡土過濾以及於真空下移除溶劑而得該標題化合物。 MS (+VE) m/z 208.16 (M++l)。 步驟3·製備5, 6, 7, 8-四氫。比啶并[3, 4—“咐哄 於7, 8-二氫吼啶并[3, 4-b>比啡-6(51〇_羧酸乙酯 (150 mg，0.724 mmol)於 MeOH(20 mL)/H2〇(2 mL)之溶液 中加入KOH(500 rag，8·91 mmol)。將該混合物於室溫攪拌 一整夜以及於65°C攪拌4 hr。使該反應混合物冷卻，加入 鹽水（50 mL)。以DCM(3xl00 mL)萃取該溶液。將合併之有 機萃取物脫水及条發而得該標題化合物。Mg (+ve) m/z 136· 20 (M+ +1) 〇 步驟4·製備6-[2-(4-環丁基哌啡-1 —基）—2 —側氧基乙基] -5, 6, 7, 8-四氫吼咬并-[3, 4-b>比哄
於 5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-b]吡畊（70 mg，〇· 518 mmol)、Nal(50 mg，0· 333 mmol)、及 k2C〇3(200 mg，1· 45 mmol)於乙腈之懸浮液中加入2-氯-i —(4 —環丁基—哌哄一卜 938S6 141 200804335 基）乙酮（11211^，0.518111111〇1)。將該混合物於室溫攪拌 正夜，以DCM(20 mL)稀釋及經由矽藻土過濾。將濾液蒸 發及粗產物藉由矽膠層析以Et〇Ac/Me〇H/NEt3(95 : 5 ·· 5) 洗提純化而得該標題化合物。NMR (3〇〇 MHZ，CDCi3)占 8·35 (2H，dd)，3·85 (2H，s)，3·70-3·66 (m，4H)，3·46 (2Η，s)，3·09 (2Η，t)，2.96 (2Η，t)，2·75 (1Η，m)， 2.37-2·34 (4Η，m)，2·〇9-1·67 (m，6H); MS (+VE) m/z 316·21 (M+ +1)。 ΧΧΧΠ· 6—[2_(4一環丁基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]-2-嗎 啉4基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-B]吡畊（反應圖17) Ο Ν—( >—^ Ν 化合物32 步称1.製備2-氣-7,8-二氫吡咬并[3,4-13]°比啡-6(51〇-羧 酸乙酯
於7, 8-二氫吼咬并[3, 4-b]°比哄-6(5Η)-缓酸乙酯
(421 mg’2· 03 mmol)於無水 DCM(10 mL)之溶液中加〈mcpBA (520 mg，3· 01 _〇1)。將該混合物於室溫攪拌3 ^。於 該溶液中通入氨氣5 min以及攪拌該混合物1 hr。濾除所 得之沉澱物且以DCM洗滌。將濾液蒸發而得粗f氧化物
(453 mg，2· 03 mmol)，將其溶於 P〇Ch(8 mL)以及於 l〇(TC 加熱3 hr。冷卻該混合物及於減壓下移除過量之p〇cl3。 93886 142 200804335 將殘質於EtOAc(20 mL)及飽和NaHC〇3(20 mL)水溶液間分 層。以EtOAc(3x20mL)萃取該混合物及使合併之有機萃取 物脫水及蒸發。粗產物藉由PTLC以己烷/丙酮（3 : 1)洗提 純化而產生兩種位置異構物（regi〇i somer)。該標題化合物 為極性較低之位置異構物。MS (+VE) m/z 242· 17 (M+H)。 步驟2·製備2-嗎啉-4-基-7, 8_二氫吡啶并[3, 4-b]吡 畊-6(5H)-叛酸乙酯 〇 將2-氣-7, 8-二氫吡啶并[3, 4-b]吡啡-6 (5H)-羧酸酯 (102 mg，0· 422 mraol)溶於嗎啉（2 mL)。將該反應混合物 於微波反應裔中以160°C加熱1 hr。使該混合物冷卻及於 減壓下濃縮。加入曱苯（1〇 mL)以及再次濃縮該溶液。使粗 產物於DCM(50 mL)及鹽水（25 mL)與1 N NaOH(25 mL)之混 合物間^層。以DCM(3x5〇mL)萃取水層。合併有機萃取物， 脫水及瘵發而得該標題化合物。Ms (+VE) m/z 293·2ΐ (M+ +1) 〇 步驟3·製備2-嗎啉-4-基-5 6 7 S πη # L、、，「 i ^ t签四虱吡啶并[3,4-b]吡
將2 -嗎琳-4 -基-7，8 -二氫u比口定丑「Q」Ί 4此疋开[3, 4-b]口比哄-6(5Η) 羧酸乙酯（105 mg，〇·359 _〇1)玄於 Μ ηυ “ 合於 MeOH (5 mL)與 H2〇(5 93886 143 200804335 山）。加入Κ0Η(1· 00 g，17· 9 mmol)，以及將該反應混合 物於50°C攪拌一整夜。冷卻該混合物且使其於鹽水（50 mL) 及DCM(50 mL)間分層。將該混合物以DCM(2x50 mL)萃取。 使合併之有機萃取物脫水及蒸發而得該標題化合物。MS (+VE) m/z 221·21 (M+ +1)。 步驟4·製備6-[2-(4-環丁基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基] -2-嗎啉-4-基-5, 6, 7, 8_四氫吡啶并[3, 4-b]吡哄
於2-嗎琳-4-基-5, 6, 7, 8-四氫呢。定并[3, 4—b]吼哄 (60 mg ’ 〇· 27 mmol)於乙腈（5 mL)之溶液中加入Nai (5〇 mg ’ 0· 333 _〇1)、K2C〇3(200 mg，1· 45 mmol)及 2'氯-：!-（4- 環丁基-哌哄-卜基）-乙酮（100 mg，〇·463醜〇1)。將該混 合物於室溫攪拌一整夜。以DCM(25raL)稀釋該混合物及經 由矽藻土過濾。將濾液濃縮及殘質藉由ρτιχ以Et〇Ac/
MeOH/NEt3(90 : 10 : 10)洗提純化而得該標題化合物。]H NMR (300 MHz, CDCh) ^ 7.90 (1H, s), 3.85 (2H, m), 3.72
(4H, m), 3.63-3.60 (4H, m), 3.50 (2H, t), 3 40 (2H S)，2.92-2.87(3H，n〇,2,_2.69(2H，m)，2.5l(2H， t), 2. 34-2. 26 (4H, m), 2. 09-1. 67 (m, 6H) ； MS (+VE) ,/z 401· 26 (IT +1) 〇 XXXIII. 嗎琳+基-5, 6, 7, 8-四氫吼咬并[3, 4外荅哄（反應圖⑻ 93886 144 200804335
^ 化合物33 步驟1·製備1-笨曱基一4一（2-乙氧基-2-側氧基乙基）-3-側 氧基派σ定-4 -緩酸苯曱酉旨
於卜苯甲基-3-哌啶酮-4-羧酸苯甲酯（24. 9 g，77 mmol)於二卩f烷（120 niL)之經冷卻（0°C )之溶液中分批加入 NaH(3· 7 g，92· 5 mmol，1· 2 eq.)。移除冷卻浴以及將所 得之混合物於50°C攪拌一小時。將混合物冷卻至〇°C以及 加入漠乙酸乙酯（14· 1 g，84· 4 mmol，1· 1 eq)。將所得之 混合物於室溫攪拌一整夜。加入水〇〇〇·〇 ral)使反應淬 熄’以及以EtOAc(l〇〇 mlx2)萃取該混合物。將合併之有 機相以硫酸納脫水，及於減壓下移除溶劑而得殘質，將該 殘質藉由矽膠層析以己烷/Ei：〇Ac(2 :丨）洗提純化而得該標 題化合物。 步驟2·製備（1 —苯曱基—3 —側氧基哌啶—4 —基）乙酸乙酯
旅咬―4—鲮酸笨曱酯（18. 5 將1-苯曱基-4-(2-乙氧基—2-側氧基乙基）—3 —侧氧基 S ’ 45· 2 mmol )與 10%飽-碳（1· 5 93886 145 200804335 g)於Et〇Ac(50 ml)中之混合物以15細之氮氣處理2小 時。將該反應混合物經由矽藻土墊過濾，以Et〇Ac(l〇〇mi) 洗提。於真S中將合併之遽液濃縮而得該標題化合物。 步驟3.製備7-笨甲基一5,6,7,8_四氫π比咬并[3 4_c]塔畊 -3-醇 將（1-苯曱基-3-側氧基哌啶一 4一基）乙酸乙酯（114 g’ 41.4 _〇1)與聯胺單水合物（3·丨 g，62 _〇1)於 Et〇H(5〇 mL)中之混合物於8〇°c攪拌一小時。將所得之溶液冷卻， 及於真空中濃縮而得白色固體。將該白色固體溶於乙酸 (120 mL)且將該混合物於85。〇加熱。於該反應混合物中滴 加溴（6· 62 g，41· 4 mmol)。再將所得之混合物加熱3〇 min。 於真空中移除溶劑而得殘質。加入飽和NaHC〇3溶液直到 pH 8同％攪拌。將所形成之固體過濾及於空氣中風乾而得 該標題化合物。 步驟4·製備7-苯曱基-3-氣-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3. 4-c] 嗒畊 於7-笨甲基一5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3· 4-c]嗒畊-3-醇 (7 g ’ 29· 1 _〇1)於甲苯（5〇 ml)之漿液中加入p〇cl3(7 ml)。將所得之混合物於δ5χ：加熱3計。將該混合物冷卻 至〇C且以飽和NaHC〇3溶液中和。以£tOAc(100 mlx2)萃 93886 146 200804335 取該混合物。將合併右 多夕昤〜刺而π ^ 4相以硫酸鈉脫水，及於減壓下 移除〉谷劑而得殘質，將 _ U ^ ^ ^ ^ 、〜殘貝稭由矽膠層析（EtOAc/4%TEA) 純化而得該標題化合物。 步驟5·製備3-氣—5 R 7 δ 、，，7, 8—四氳吡啶并[3· 4-c]嗒畊 將7苯m氯—5’6,7,8-四氫°比。定并[3·4-c]塔哄 二氣乙焼（30 ml)中之混合物於回流溫度下加熱一整 仗真工中移除溶劑以及於殘質中加入Me0H(30 ml)。 :沂得之此e物回流30 min。於真空中移除溶劑而得呈鹽 酸鹽之標題化合物，其未經純化即用於次一步驟。^ γ驟一 6·製備7-[2-(4-環丁基派哄—卜基）—2 —側氧基乙基] 一3-氯-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4—c]嗒畊
N=N 於3-氣-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3· 4—c]嗒畊鹽酸鹽 (〇· 9 g)於乙腈（1〇· 〇 ml)之經攪拌之溶液中加入2—氯—（4〜 %丁 基-哌哄）一乙醯胺（1 g)、K2C〇3(1· 6 g)、及 NaI(5〇 邶）。 將所得之混合物於室溫攪拌一整夜。加入水（2〇· 〇 ml)以淬 媳該反應，然後使乙腈蒸發。將殘質以DCM(20 mlx3)萃取。 合併之有機相以硫酸鈉脫水，以及於減壓下移除溶劑而得 殘質’將該殘質藉由矽膠層析（Et〇Ac/4% TEA)純化而得兮 標題化合物。 & 93886 147 200804335 步驟7·製備7-[2-(4-環丁基哌哄-丨-基）— 2-側氧基乙基] -3-嗎啉-4-基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-c]嗒[I井
將7-[2-(4-環丁基哌哄-丨—基）-2-側氧基乙基]一3一氯 -5,6,7,8-四氫吼啶并[3,4-〇]嗒哄（0.2 2)於嗎啉（5 1111) 之溶液於微波中以200°C加熱2 hr。於真空中移除過量之 嗎啉。粗混合物經由PTLC(EtOAc/4%TEA)純化而得該標題 化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 6. 60 (1H，s)，3. 86 (2H，s)，3·82 (4H，ΐ)，3·50〜3·70 (8H，m)，3·40 (2H， s)，2· 62-2· 84 (5Η，m)，2· 24-2· 32 (4Η，m)，1· 60-2.06 (6Η，m); MS (+VE) m/z 401.2 (Μ++1)。 XXXIV· 7-[2-(4-環丁基哌啡-1-基）—2 —側氧基乙基]-3一嘧 啶-5-基-5, 6, 7, 8-四氫π比啶并[3, 4-c]嗒畊
將7-[2-(4 -環丁基略哄-1一基）-2-侧氧基乙基]- 3-氯 -5, 6, 7, 8-四氫°比咬并 -[3,4-c]塔哄（22 mg，0· 06 mmo 1)、 5-嘧啶硼酸（12 mg，〇· 09 mmol)、Pd(PPh)4(5· 5 mg)與 Na2C〇3 (28 mg，〇· 18 mmol)於 DME(3 mL)及水（1 mL)中之混合物 以80°C加熱一整夜。加入水及以DCM萃取該混合物。將合 併之有機層脫水（MgS〇4)及於真空中移除溶劑而得粗產 物’將其藉由PTLC(4%TEA於EA)純化而得該標題化合物。 148 93886 200804335 】H NMR (300 MHz，CDCh) 5 9· 40 (2H，s)，9· 36 (1H，s)， 7.64 (1H, s), 4.18 (2H, s), 3.84 (4H, m), 3.48 (2H, s)，3.84〜3.16(4H，ra)，2.56〜2.64(lH，m)，2.04-2.20 (4H，m)，1· 60-1· 98 (6H，m); MS (+VE) m/z 394· 2 (M++1)。 XXXV· 2-溴-5-[2-(4-環丁基哌□井-卜基）一2—側氧基乙基] -4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻唑并[5, 4-c>比啶（反應圖19)
化合物3 5 步驟1·製備4-吡咯啶-1-基-3, 6-二氫吡啶-l(2H)-羧酸第 三丁酯 B〇c 一 將 Boc 4-旅。疋酮（5· 5 g，27· 6 mmol)、吼嘻咬（2· 42 ml、29 mmol)及ptsa( 30 mg)於環己烷（3〇 mL)中之混合物 以丹史塔克分水器回流一整夜以移除水。將該混合物冷卻 至至服以及於真空中移除溶劑，且所得之濃稠油未經進一 步純化即用於次一步驟。 步驟2·製備2-胺基-6,7-二氫[丨，3]噻唑并[5, 4_c]吡啶 一5(4H)-羧醆第三丁酯 B°c、（^rNH2 將得自步驟1之油溶於無水MeOH(7· 5 mL)以及加入氰 月安C1 16 用、 八成數§，27· 6 mm〇〇於MeOH(l mL)之溶液，接著加入 刀 小份之硫（885 mg，27. 6 mmol)。將該混合物於室溫 93886 149 200804335 攪拌2 hr以及過濾。將該白色固體以冷Me〇H(2 mL)洗滌 及乾燥而得呈白色固體之該標題化合物MS (M+1): 256.1。 步驟3·製備2-漠_6, 7-二氫[1，3 ]嗟嗤并[5, 4-c]啦σ定 _5(4Η)-羧酸第三丁酯
於 CuBr2(4· 6 g，20· 58 mmol)於 DMF(12 mL)之經攪拌 之懸浮液中加入亞硝酸第三丁酯（3. 06 mL，25. 73 mmol)。 將該混合物逐漸加熱至5 0 °C，然後小心地加入分成數小份 之2-胺基-6, 7-二氫[1，3>塞嗤并[5, 4-<:>比咬-5(4H)-敌 酸第三丁酯（4.38 g，17.15 mmol)同時將内部溫度維持於 6 0 C以下。然後將該混合物於5 5 C加熱2 h r且冷卻至室 溫。加入水（100 ml)及EtOAc(100 mL)且過濾該混合物。 分離各層且以EtOAc(100 mL)卒取水層。將合併之萃取物 以水（100 mL)洗滌，脫水及蒸發。所得之油藉由快速管柱 以己烧/EtOAc (5 : 1)純化而得呈黃色固體之標題化合物。 MS (M+1): 319·0 。 步驟4·製備2_溴-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻唑并[5, 4-c>tbl^ 鹽酸鹽
於 2-溴- 6,7-二氫[1，3]σ塞唾并[5,4-c]wb。定-5(4H)-羧酸第三丁酯（4· 01 g，12· 56 mmol)於二噚烷（2〇 mi)之溶 液中加入溶於二U亏烧之4N HC1(20 niL ’ 80 inmo 1)，以及將 93886 150 200804335 该混合物於室溫攪拌一整夜。移除溶劑且將殘質以乙醚洗 蘇而得白色固體。MS (M+1): 218.9。 步驟5·製備2-溴-5-[2-(4-環丁基哌畊-丨-基2_側氧基 乙基]-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]嗟唾并[5, 4-c>比口定
Γ 將2 /臭-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]嗟唾并[5, 4-c]°比σ定鹽酸 鹽（3·〇3 g，ιι·86 _〇1)、卜（氯乙醯基）一4—環丁基哌哄 (2· 57 g ’ 11· 86 mmol)、K2C〇3(4· 91 g，35· 58 mmol)與 ΚΙ (166 mg，1 mmol)於CH3CN(2〇 ml)中之混合物於室溫攪拌 整仪。於真空中移除溶劑以及使殘質於水（20 mL)及 Et〇Ac(20 mL)間分層。分離各層且以Et〇Ac(3x3() mL)萃取 將合併之萃取物以鹽水（50 mL)洗滌，脫水及蒸發。 ，侍之油藉由快速管柱以DCM/MeOH/NH4〇H(100 : 5 : 0.5) 、屯化而侍王淡黃色固體之該標題化合物。MS (M+1) ·· 398· 9 ’ H NMR ( β，CDCIO: 3· 72 (s，2H)，3· 56-3. 65 (m， H)，3·41 (S，2H)，2·81 -2·95 (m，4H)，2·67-2·76 (m， H)，2.27〜2·32 (m，4H)，165一2 〇8 ( 6H)。 XXXVI· 5〜「9 — r/l s , 壞丁基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-2- (甲基續醯基）苯基]—4,5,6,7_四氫⑴并^ 吡啶（反應圖19) 151 93886 200804335
化合物36 將2-溴-5-[2-（4-環丁基哌哄-1-基）—2-侧氧基乙基] -4,5,6,7-四氫[1，3]°塞唆并[5,4-〇]11比°定（4〇1^，〇1 mmol)、3-曱基磺醯基-苯基硼酸（40 mg，〇· 2 mmol)、Na2CCb (42 mg，0· 4 mmol)及 Pd(PPh3)4(12 mg、〇· 〇ι _〇1)於 ME (4 mL)與水（1 mL)中之混合物以氬氣除氣以及於密封管中 以1 io°c加熱一整夜。冷卻該混合物及分離各層。以Et〇Ac (4 m 1)萃取水層以及將合併之萃取物脫水及蒸發。殘質藉 由PTLC #屯化而付王白色固體之標題化合物。奶（M+1): 475· 0，Η 丽R ( 5，CDC13): 8· 44 (t，1Η)，8· 15 (td 1H) 7·94 (td，1H)，7·62 (t，1H)，3·86 (s，2H)，3 65 (q， 4H)，3·46 (d，2H)，3·09 (s，2H)，2·97 (s，3H)， 2· 68-2· 78 (m，1H)，2· 33 (q，4H)，i· β2 —2· 〇7 (m，。 XXXVII· 2-乙醯基-5-[2-(4-環丁基哌啡-丨一基）—2 —側氧基 乙基]-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻唑并[5, 4_c]吡啶（反應圖 19) "
將2-漠-5-[2-(4-環丁基料+基）_2_側氧基乙基] -4,5,6,7-.A[1,3]〇i^#[5)4_c]ntb^(3〇〇 mg>〇 ?5 丽〇1)、三丁基（卜乙氧基-乙烯基）錫⑶及 93SS6 152 200804335
Pd(PPh3)4(92 mg，0· 08 mmol)於曱苯（15 mL)中之混合物 以氬氣除氣以及於密封管中以110 加熱一整夜。冷卻該 混合物及加入飽和之KF溶液（1 〇 mL)。將該混合物於室溫 攪拌30 min，然後分離各層。水層以Et0Ac(15 ml)萃取且 將合併之萃取物脫水及蒸發。將殘質溶於THF (10 mL)，加 入2N HC1(10 mL)以及將該混合物於室溫攪拌3〇 min。加 入固體NaAO3直到pH > 7以及將各層分離。水層以EtOAc (15 ml)萃取以及將合併之萃取物脫水及蒸發。殘質藉由 PTLC純化而得呈白色固體之該標題化合物。ms (M+1): 363· 0 ; 4 NMR ( 5，CDC10: 3· 88 (s，2H)，3. 52-3· 62 (m， 4H)，3.41(s，2H)，2.99(s，4H)，2.62-2.77(m，4H)， 2· 29 (q，4H)，1.66-2.08 (m，6H)。 XXXVIII. 2-氰基-5-[2-(4-環丁基哌畊-i-基）-2-側氧基 乙基]-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻唑并[5, 4-C]。比啶（反應圖 19)
化合物38 將2-溴-5-[2-(4-環丁基哌啡―丨—基）—2 一侧氧基乙基] 4,5,6,7 四虱[1，3]嘆唾并[5,4-c]吼咬（40 mg，0.1 mmol)、Zn(CN)2(15 mg，〇· 2 mmol)、Pd2(dba)3(5 mg， 0.005mm〇l)與 dppf(6 mg，〇·01 咖⑴於 DMF(4 mL)中之混 合物以氬氣除氣以及於密封管中以1 1 〇加熱一整夜。冷 卻該混合物且於真空中移除溶劑。使殘質於水（3 mL)及 153 93886 200804335
Et0Ac(3 mL)間分層。將水層以Et〇Ac(4 ml)萃取及將合併 之萃取物脫水及蒸發。殘質藉由PTLC純化而得呈淡黃色固 體之標題化合物。MS (M+1 ): 346· 0; NMR ( 5，CDC13): 3·92 (s，2H)，3·55-3·67 (m，4H)，3·45 (s，2H)，3·00 (s，4Η)，2·66-2·77 (m，1Η)，2·31 (s，4Η)，1·63-2·08 (m， 6Η)。 XXXIX· 5-[2-(4-環丁基哌啡―卜基）—2-側氧基乙基；I—2一嗒 畊-3-基-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻唑并[5, 4-〔>比啶（反應圖 19)
化合物39 將2-溴-5-[2-(4-環丁基哌哄-1-基）一2-側氧基乙基] 一4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[5,4_。>比啶（30〇11^，0.75 mmol)、3-(三丁基錫院基）塔哄（369 mg，1 mmol)與 Pd(PPh〇4(92 mg，0·08 mmol)於曱苯（15 mL)中之混合物 藉由Ar除氣以及於密封管中以ii〇°c加熱一整夜。冷卻該 混合物且加入飽和之KF溶液（1 〇 mL)。將該混合物於室溫 下攪拌30 min然後分離各層。將水層以EtOAc( 15 ml)萃 取且將合併之萃取物脫水及蒸發。殘質藉由PTLC純化而得 呈白色固體之標題化合物。MS (M+1 ) : 399· 2 ; 4 NMR (占， CDCls) : 9.63-9.64 (m, 1H), 9.23 (dd, 1H)? 7.84 (dd, lf〇，3.90 (s，2H)，3.62 (td，4H)，3·45 (s，2H)，3·〇〇 (s，4H)，2· 64-2· 74( m，1H)，2· 29 (t，4H)，1· 64-2·〇6 93886 154 200804335 (m，6H)。 XL. 5-[2-(4-環丁基哌口井-i-基）-2-側氧基乙基]_2_曱基 硫基-4,5,6,7-四氫[1，3]噚唑并[5，私(:]。比啶（反應圖2〇)
化合物40 步驟1·製備5-[2-(4-環丁基哌哄—1 —基2-侧氧基乙基] -2-曱基硫基-噚唑并[5, 4-c]吡啶-5-鏽碘化物
s 將2-（曱基硫基）[1，3]噚唑并[5, 4-c>比啶（231 mg， 1· 39 mmol)、1-（氣乙酿基）-4-環丁 基娘畊（3〇1 mg，ι· 39 mmol)與 KI(230 mg ’ 1· 39 mmol)於 CH3CN(15 mL)中之混合 物回流加熱一整夜。移除溶劑以及將所得之橙色固體與 EtOAc(20 mL)攪拌30 min。過濾該混合物以及將該固體以 EtOAc(10 mL)洗滌然後乾燥。所得之橙色固體未經進一步 純化即用於次一步驟。MS (M+): 347· 2。 步驟2·製備5-[2-(4-環丁基π底哄—1 —基）-2-侧氧基乙基] -2-曱基硫基-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噚唑并[5, 4-c]吡啶
s 將得自步驟1之固體溶於Me0H以及於該溶液中加入
NaBH4(21 0 mg ’ 5· 56 mmol)。將該溶液回流加熱4 hr，然 後冷卻至室溫。於真空中移除溶劑以及使殘質於水（6 inL) 及Ei:0Ac(6 mL)間分層。分離各層且以£t〇Ac(6 ml)萃取水 93886 355 200804335 層。將合併之萃取物以鹽水（5 m 1)洗蘇，脫水及蒸發。殘 質錯由PTLC純化而得呈淡黃色油之標題化合物。ms (M+1) : 351· 0 ; 4 丽R ( 5，CDCls): 3· 55-3· 65 (m，6H) 3·40 (s，2H)，2·87 (t，2H)，2·65-2·76 (m，lH)， 2·54-2·62 (m，5H)，2·28 (t，4H)，1·64-2·06 (m，6H)。 XLI· 1-(6-氣嗒畊-3-基）_5-[2-(4-環丁基哌畊-丨—基）一 側氧基乙基]-4, 5, 6, 7-四氬-1Η-°比唑并[4, 3-c]吼咬（反應 圖21)
化合物41 步驟1·製備1-(6 -氣塔哄-3 -基）-1，4, 6，7 -四氫-5Η-°比唆 并[4, 3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯
CI
於第三丁基-3 -[(二曱基胺基）亞甲基]一4一側氧基哌啶 -1 -羧酸酯（2· 02 g，7· 94 mmol)於 EtOH(20 mL)之溶液中 加入3-肼基-6-氯嗒哄（1· 15 g，7· 96 mmol)，以及將該混 合物於室溫攪拌一整夜。於真空中蒸發溶劑以及使殘質於 EtOAc(60 mL)及水（40 mL)間分層。分離各層以及將有機層 以鹽水（20 mL)洗滌，脫水及蒸發。殘質藉由快速管柱以己 烷/Et0Ac(3 : 1)純化而得呈白色固體之標題化合物。MS (M+1 ) : 336· ；1。 93886 156 200804335 步驟2.製備1-(6-氯嗒哄-3-基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-η比唑 并[4, 3-(：]°比咬鹽酸鹽
於1-(6-氯嗒畊-3-基）-1，4, 6, 7-四氫-5H-比唑并 [4, 3 c]比疋5魏酉夂苐二丁酉旨（2」4 g，6.4 mmol)於二口萼 烧（20 ml)之溶液中加入溶於二卩等烷之4N hci(20 mL，80 匪ol)，以及將該混合物於室溫攪拌一整夜。移除溶劑且殘 質以乙醚洗滌而得呈白色固體之標題化合物。MS (M+1): 236· ；1。 步驟3·製備1-(6-氯嗒哄-3-基）—5 —[2-(4 —環丁基哌啡一卜 基）-2-側氧基乙基]-4, 5, 6, 7 -四氫-1 比唆并[4, 3-c] 口比 啶
將1-(6 -氣塔哄-3-基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-°比°坐并 [4,3-c>比啶鹽酸鹽（1·05 §，3 86111111〇1)、1-(氯乙醯基）—4一 環丁 基哌哄（840 mg，3· 86 mmol)、K2C〇3(2· 11 g，15. 4 mmol) 與KI(66 mg，0· 4 mmol)於CH3CN(20 mL)中之混合物於室 溫檀拌一整夜。於真空中移除溶劑以及使殘質於水（2〇 mL) 及EtOAc(20 mL)間分層。分離各層且以EtOAc(3x20 mL) 萃取水層。將合併之萃取物以鹽水（30 mL)洗滌，脫水及蒸 發。所得之油藉由快速管柱以DCM/MeOH/NH4〇H(100 : 5 : 157 93886 200804335 0· 5)純化而得呈淡黃色固體之該標題化合物。iH NMR (占， CDC13): 8.16 (d， 1H)，7.57 (d， 1H)，7.51 (s，1H)， 3·58-3·62 (m，6H)，3·40 (s，2H)，3·35 (t，2H)，2·86 (t，2H)，2· 62-2· 72 (m，1H)，2· 27 (q，4H)，1.62-2· 02 (m ,6H). MS (M+l): 416· 2。 XLI I. 5-[(4-環丁基哌[i井一][-基）一2一側氧基乙基]一2一（6一甲 基〇合哄-3-基）-4,5,6,7四氫-211-11比唾并[4,3_0]°比啶（反 應圖21)
步驟1·製備1，4, 6, 7-四氫-5H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-羧 酸第三丁酯
於第三丁基-3-[(二曱基胺基）亞曱基]一4一側氧基哌啶 -1-羧酸酯（63· 6 g，250 mmol)於 EtOH(200 mL)之溶液中 加入聯胺（9· 6 mL，305 mmol)以及將該混合物於回流加熱 2 hr。於真空中使溶劑蒸發以及殘質藉由快速管柱以5% MeOH於DCM純化而得呈白色固體之該標題化合物。MS (M+1 ): 224· ：1。 步驟2·製備2-(6-甲基嗒畊—3-基）-2, 4, 6, 7-四氫—5Η-σ比 唑并[4, 3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯 93886 158 200804335
Boc〆 將1，4, 6, 7-四氫-5Η-σΛ唾并[4, 3-(：]°比0定-5-叛酸第 二丁醋（3·72 g’ 16·67 mmo 1)、3- 氣-6 -甲基°荅哄（3.2 g， 24·92 mmol)、Pd2(dba)3(760 mg，0· 83 mmol)、tBuXPhos (705 mg，1· 66 mmol)與 tBuONa(l· 99g，20· 77 mmol)於曱 苯（90 mL)中之混合物藉由氬氣除氣以及於密封管中以 120°C加熱一整夜。加入EtOAc(200 mL)及水（250 mL)且分 離各層。將有機層以水（2〇〇 mL)然後以鹽水（200 mL)洗滌， 脫水及蒸發。殘質藉由快速管柱以己烷/EtOAc(2 : 1)純化 而得白色固體，其為兩種位置異構物之混合物。將該固體 於己烧/EtOAc(l : 1)中再結晶而得呈白色針狀之標題化合 物。MS (M+1) ·· 316· 2 〇 步驟3·製備2~(6-甲基塔哄—3-基）—2, 4, 6, 7-四氫-5H-吼 σ坐并[4, 3-c] °比咬鹽酸鹽
HCI
於2-(6-甲基嗒啡一3-基）一2, 4, 6, 7-四氫-5Η-吡唑并 [4, 3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯（2· 38 g，7· 55丽〇1)於二· 烷（20 ml)之溶液中加入溶於二噚烷之4N hci(2〇虹，8〇 mmol)以及將該混合物於室溫攪拌一整夜。移除溶劑以及將 殘質以乙醚洗滌而得呈白色固體之該標題化合物。MS (M+1) ·· 216· 2。 步驟4·製備5-[(4-環丁基旅啡+基）—2 —側氧基乙基] 93886 159 200804335 -2-（6-曱基塔哄-3-基）-4, 5, 6, 7-四氫-2Η-σ比哇并[4, 3-c]
將2-(6-曱基嗒哄-3-基）-2, 4, 6, 7-四氫-5H-。比唑并 [4, 3-c]吡啶鹽酸鹽（920 mg，3. 65 mmol)、1-(氯乙醯基）-4-環丁基旅哄（791 mg，3. 65 mmol)、K2C〇3(2. 52 g，18. 3 mmol) 及KI(66 rag，〇·4 mmol)於CHsCN(20 ml)中之混合物於室 溫攪拌一整夜。於真空中移除溶劑以及使殘質於水（20 mL) 及EtOAc(20 mL)間分層。分離各層且以EtOAc(3x20 mL) 萃取水層。將合併之萃取物以鹽水（3〇 mL)洗滌，脫水及蒸 發。所得之油藉由快速管柱以DCM/MeOH/丽4〇H(100 : 5 : 〇· 5)純化而得呈淡黃色固體之標題化合物。iH NMR (占， CDC13):8.43 (s，1H)，8·01 (d，1H)，7.41 (d. 1H)， 3·64-3·67 (m，6H)，3·40 (s，2H)，2.88 (s，4H)， 2.66-2.72 (m，4H)，2.29(q，4H)，1.59-2.05 (m，6H)· MS (M+l): 396·2 。 XU 11· 5-[(4-環丁基哌哄-卜基）-2-側氧基乙基]-2-環戊 基4，5，6，7-四氫-211-17比嗤并[4，3-〇]1?比17定（反應圖21)
化合物43 步驟1 ·製備2-亞環戊基聯胺羧酸第三丁酯 160 93886 200804335
Boc"
將環戊酮（4· 0 g，47· 5 mmol)與聯胺羧酸第三丁酯 (6· 28 g，47· 5 romol)於MeOH(l〇〇 mL)中之混合物於室溫 擾拌2 hr。於真空中移除溶劑而得呈白色固體之該標題化 合物，其未經進一步純化即用於次一步驟。MS (M+1): 199· ；1。 步驟2·製備2-環戊基聯胺緩酸第三丁酯
將得自步驟1之白色固體（4 74 g，23·9_〇1)溶於水 (30 mL)及HOAc(30 mL)，且以30 min之時間加入分成數 小份之NaCNBiMl· 5 g，23· 9 mmol)。將該混合物於室溫 攪拌2 hr。加入5 N NaOH直到PH〜8。加入DCM(100 mL)， 分離各層且以DCM(l〇〇 mL)萃取水層。將合併之萃取物以 鹽水（80 mL)洗滌，脫水及蒸發而得呈白色固體之該標題化 合物，其未經進一步純化即用於次一步驟。MS (M+l): 201· 。 步驟3·製備環戊基聯胺鹽酸鹽 H2N、n^〇 HCI Η 於2-環戊基聯胺羧酸第三丁醋（2〇1 g，1〇匪〇1)於 —%烷（20 mL)之溶液中加入溶於二曙烷之4 N HC1(2〇以） 93886 161 200804335 以及將該混合物於室温攪拌—整夜。於真空中移除溶劑以 及將殘質以乙醚（40 mL)洗滌而得呈白色固體之該標題化 合物，其未經進一步純化即用於次一步驟。Ms (M+1): 101.卜 步驟4.製備4-(環戊基腙基）π辰咬_ 1 _羧酸第三丁醋
將環戊基聯胺鹽酸鹽（1.07 g，7·83随〇1)、B〇c_4_ 哌啶酮（1. 57 g，7. 86 111111〇1)與 k2C〇3(2. 2 g，16 mmol)於
EtOH(20 mL)中之混合物回流加熱3 hr。過濾該混合物以 及將濾液濃縮而得呈油狀之標題化合物，其未經進一步純 化即用於次一步驟。MS (M+1) : 282. 2。 步驟5.製備2-環戊基-2, 4, 6, 7-四氫-5H-吡唑并[4, 3-c] 。比啶-5-羧酸第三丁酯
Boc〆 將得自步驟3之油溶於博德瑞克氏（Bredereck，3)試 劑（8 m 1)且將該混合物於12 〇 °c加熱一整夜。於高度真空 下移除過量之溶劑以及使該油於Et〇Ac(3〇 mL)及水（25 mL) 間分層。分離各層且以EtOAc(20 mL)萃取水層。將合併之 萃取物以鹽水（2 〇 mL )洗滌，脫水及蒸發。殘質藉由快速管 柱以己烧/Et0Ac(2 : 1)純化而得呈白色固體之該標題化合 物。MS (M+1 ) : 292·2。 步驟6.製備2-環戊基-2, 4, 6, 7-四氫-5H—吡唑并[4, 3一c] 93886 162 200804335 °比啶鹽酸鹽
HCI 於2-環戊基-2, 4, 6, 7-四氫-5H-吡唑并[4, 3-c]吡咬 - 5-緩酸第三丁酯（720 g，2· 47 mmol)於二噚烷（5 mL)之溶 液中加入溶於二噚烷之仙HC1(5 mL，2〇 _〇1)以及將該 此合物於室溫攪拌一整夜。移除溶劑且以乙醚洗滌該殘質 而得呈白色固體之該標題化合物。MS (M+i) : 192· 1。 步驟7·製備5-[(4-環丁基哌啡-1-基）-2 —側氧基乙基；|一2一 %戊基-4, 5, 6, 7-四氫-2H-吡唑并[4, 3-c]吡啶
將2-環戊基—2, 4, 6, 7-四氫-5H-吡唑并[4, 3-c]吡啶 鹽酸鹽（143 mg，〇· 63 mmol)、1-（氯乙醯基）-4-環丁基哌 哄（136 mg，〇· 63 mmol)、k2C〇3(348 呢，2· 52 romol)與 KI (10 mg，〇· 〇6 _〇1)於CH3CN(1〇 m][)中之混合物於室溫擾 拌一整夜。於真空中移除溶劑以及使殘質於水（1〇 mL)及 EtOAc(l〇 mL)間分層。分離各層且以Et〇Ac(3xl() mL)萃取 水層以及將合併之萃取物以鹽水（20 mL)洗滌，脫水及蒸 發。所得之油藉由快速管柱以DCM/Me〇H/NH4〇H(1〇{) : 5 : 〇·5)純化而得呈淡黃色固體之該標題化合物。ms (M+1): 372· 3 ;】H NMR ( (5，CDCh): 7. 10 (s，1H)，4· 51 -4· 60 (m， 1Η)，3·64 (q，4H)，3·54 (s，2H)，3·36 (s，2H)， 163 93886 200804335 2·77-2·83 (m， 4H) 2 R4~9 ia r ，Ζ· 64_2. 74 (m，1H)，2. 25-2. 32 (m ’4H)，1.62-2.62 (m，14H)。 XLIV.卜（4-{7-[2—(4_環丁基旅m)_2_側氧基乙基] 一5,6’7,8 —四氮㈣并[1，2 一小匕啡1基}苯基）乙酮（反應 圖24) 〇
化合物44 21]°比口井 步驟1·製備5,6,7,8-四氫咪唑并!^，
此化。物戶、貝上係如PCT國際申請案公開號 004498所述般合成。 步驟2 ·製備5，6-二氫味η坐养「1 。Ί IX η*。/ 、 卜 4不主开L1，2-a]吡哄-7(8Η)-羧酸第 三丁酯 似〇> 、將 5,6,7,8-四氫咪唑并[12-a]吡啡（1 g，6.2mm〇1) 溶於 DCM( 1 〇 raL)。於此溶液中加入 TEA(〇. 75 g，7. 42 ) 及二碳酸二-第三丁 _(1,63g，7.4—)。將該反應混合 物於室溫攪拌一整夜。使溶劑蒸發及殘質藉由管柱以5% MeOH於DCM純化而得該標題化合物。賄R (cDci3) 5 7. 01 (d, IE), 6. 83 (d, IE), 4. 67 (s, 2H), 3. 97 (t, 2H), 938S6 164 200804335 3· 82 (t，2H)，1· 45 (s，9H)。 - 7(8H)-羧 步驟3·製備3-溴-5, 6-二氫咪唑并[丨，2—a]吡哄 酸第三丁酯
醋（2.23g，H)_0與舰⑴…’⑺随⑷於苯⑴此） 中之混合物回流加熱一小時。佶、、交為丨—找” y + Τ 便/合劑瘵發及殘質藉由管柱 以5% MeOH於DCM純化而得該樟韻^ 必知喊化合物。1H NMR (CDC13) (5 6· 98 (s， 1Η)，4· 65 (s， 2Η) 3 r ητ、 ·》 〜，丄 86 (s，4Η)，1· 47 (s， 9Η) 〇 步驟4.製備3-漠-5,6,7,8-二氫咪唑耸「1〇“1^叫
將3-演_5,6-二氫味唾并Π，2 一^井_7(8Η)一敌酸第 三丁醋（2.1 g，7 mmol)溶於4 Ν Ηπ於二賴⑽⑽。 將該混合物於孩授拌3hr。移除溶心 該標題化合物。 梦驟5.製備m[2-(4-環丁基料—卜基）_2_侧氧基 乙基]-5, 6, 7, 8-二氫咪唑并[1，2〜&]吧口井
93886 165 200804335 將3-漠-5, 6, 7, 8-二氯味唾并[i，&卜比哄二鹽酸脑 (0.83 g’ 3.〇 _〇1)、2_氯小(4_環丁基—哌啡小美)一乙
^(〇.65g，3.〇mm〇l)>K2C〇3(1.46gMl minol)，lNaI (〇. 45 g，3.0 mmol)於乙腈中之混合物於室溫攪拌一整夜。 使溶劑蒸發且加入水。U DCM萃取該混合物。將合併 機層脫水（MgSG4)及於真空下移除溶劑而得粗產物°，其係藉 由PTLC(5% MeOH於DCM)純化而得該標題化合物。】H = (CDCh) 5 6.94 (s, 1H), 3.87-3.57 (m, 6H), 3.41 (s, 2H)，2.99 (m，4H)，2.72 (m，lH)，2.30 (m，4H)，2 〇4 (m’ 2H)，1.88 (m，2H)，1.68 (m，2H)。 ’ 步驟6.製備l-(4-{7-[2-(4-環丁基哌啡-i—基）_2_側氧基 乙基]-5’6, 7, 8-四氫咪。坐并tl，2一啦哄一3_基}苯基）乙酮
Ο 將3-溴-7-[2-(4-環丁基哌哄-丨-基）—、側氧基乙基] -5, 6, 7, 8-二氫咪唑并 Π，2-a]吡畊（37 mg，〇. i _〇1)、乙 醯基苯基硼酸（24 mg，〇. 15 mmol)、Pd(pph)4(5. 5 mg)與 NaACh於DME(3 mL)及水（1 mL)中之混合物於8〇t加熱一 整夜。加入水且以DCM萃取該混合物。將合併之有機層脫 水（MgS〇4)及於真空中移除溶劑而得粗產物，其係藉由ρτιχ (5% MeOH於DCM)純化而得該標題化合物。ijj (CDC13) 占 7.99 (d，2Η)，7.48(d，2Η)， 7.19(s，1H)，3 91 (s， 93886 166 200804335 2H)，3.65-3·54 (m，4H)，3·45 (s，2H)，2.99 (m，4H) 2· 72 (m，1H)，2· 61 (s，3h)，2· 30 (m，4H)，2· 〇4 (m，2h) 1 · 8 8 (in，2 H )，1 · 6 8 ( dj，2 H)。 XLV· l-(4-環丁基-哌啡—丨—基 >2-(2-嘧啶-5-基-6, 7-二 氫-4H-噻吩并[3, 2-c>比啶—5一基）—乙酮（反應圖25)
步驟1·製備6，7-—虱-4Η-σ塞吩并[3，2-〇]吼咬-5-緩酸第 三丁酯
〇°C下於4, 5, 6, 7-四氫-噻吩并[3, 2-c]吡咬鹽酸鹽 (879 mg，5 mmol)於DCM(20 ml)之溶液中加入鉀水溶液 (1. ON，6 ml，1· 2 eq·)，接著加入二碳酸二-第三丁酯（1. 35 g，6.0 mmol，1·2 eq·)。將該混合物於室溫攪拌一整夜。 收集有機相，以水（1 0 m 1)及鹽水（1 〇 m 1)洗滌，以硫酸鈉 脫水，及濃縮。殘質藉由矽膠層析（己烷/EtOAc 10 ·· 1)純 化而得該標題化合物。MS (+VE) m/z 240· 10 (M+ +1)。 步驟2 ·製備2 - >臭-6，7 -二氫-4 Η -σ塞吩并[3，2 - c ]吼σ定-5 -缓 酸第三丁醋
]67 93886 200804335 於冷卻至0°C之6, 7-二氫-4Η_σ塞吩并[3, 2-c>比咬-5-羧酸第三丁酯（240 mg，ι·〇匪〇1)於乙腈（5 ml)之溶液中 加入 NBS(183 mg ’ 1· 03 mm〇i，1· 〇3 eq·)。將該混合物於 室溫攪拌一整夜。收集有機層，以水（10 ml)及鹽水（10 ml) 洗滌，以硫酸鈉脫水，及濃縮。殘質藉由矽膠層析（己烷 /EtOAc 10 · 1)純化而传該標題化合物。MS (+VE) ιη/ζ 318. 1 (M+ +1)。 步驟3·製備2-嘧啶-5-基—6, 7-二氫-4H-噻吩并[3, 2-c]吡 σ定- 5 _叛酸第三丁酉旨
氮氣下於2-溴-6, 7-二氫—4Η-噻吩并[3, 2-c]吡啶-5-叛酸第三丁 S旨（235 mg ’ 〇· 74 mmol )、4-嘧咬基棚酸（Π8 mg，0· 96 mmol，1· 3 eq·)與 Pd(PPh3)4(8· 4 mg，〇· 〇〇1 mm〇卜 0· 013 eq·)之浴液中加入二噚烷（ι〇· 〇 mi)及碳酸鈉水溶液 (2· 0N，1 · 5 m 1)。將所得之混合物於^⑽。匸攪拌16 hr。將 該反應混合物以EtOAc( 30 ml)稀釋，以水及鹽水洗條，以 硫酸納脫水，及〉辰縮。將粗產物經由石夕勝快速層析（己烧 /EtOAc 5 · 1)純化而得該標題化合物。奶（+VE) m/z 318· 2 (M+ +1) 〇 步驟4·製備1 —(4-環丁基-哌啡—卜基）-2-(2 —嘧啶—5 一基 -6, 7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶—5 —基）—乙酮 93886 168 200804335
於2-嘧啶-5-基-6, 7-二氫-4H-噻吩并[3, 2-c>比咬 -5-羧酸第三丁酯（108 mg，0· 34 mmol)於 Et0Ac(5. 0 ml) 之經攪拌之溶液中加入HC卜二噚烷溶液（4. 〇N，2. 〇 mi)。 所知之混合物於5 0 C攪拌一整夜’然後蒸發有機溶劑。於 殘貝中加入乙腈（5.0ml)、2-氯-(4-環丁基-π辰ο井）一乙酿胺 (74 mg，0· 34 mmo；l，1· 0 eq· )、K2C〇3(94 mg，〇· 68 mm〇卜 2· 0 eq·)、及Nal(30 mg)。將所得之混合物於4〇°c攪拌一 整仪。加入水（1 〇 · 〇 m 1)以使反應淬熄，以及使乙腈蒸發。 歹成貝以DCM( 1 0 m 1 x3 ) %取，以及將合併之有機相以硫酸納 脫水及濃縮。殘質藉由製備性矽膠快速層析（Et〇Ac/4% TEA) 純化而得該標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 9· 08 (1H，s)，8·87 (2H，s)，7·04 (1H，s)，3·60〜3·65 (6H， m)，3· 41 (2H，s)，3· 09 (2H，t)，2· 91(4H，m)，2· 70(1H， π〇，2·30 (4H，m)，1·66〜2·08 (6H); MS ( + VE) m/z 398.2 (M+ +1 ) 〇 實施例2
利用例行之修飾作用，可改變起始物以及用於製造本 文所提供之其他化合物之其他步驟。表I及Π所列舉之化 口物係利用此等方法製備。表I及表11中標示「Ki」之欄 内的 *」代表該化合物於實施例7所述之分析試驗中的 】69 93886 200804335 κ:小於1微莫耳。表π中標示「Κι」之搁位内的「卞」代 1am組胺酸使用4/zM之化合物所得之訊號之抑制百 如貫施例8所述測定，至少為9〇%。利用上述盆中 攔位2所！!Π子量(以M+1表示)係以標示為「Ms」之 鐘表_ 吓邊蛉間k'提供於標示為（RT)之攔位中且以分 ’並指出所使用之質譜術的代表號。 名稱 El MS L 2~[2〜（4〜環戊基 511井〜1〜基）-2_側1· 16 nnn f 基乙基]-1，2，（1) 328·19 3,4〜四氫異喹啉 2~[2〜（4-環戊基 井〜1〜基）_2_側 ，基乙基]-6, 7-388.17 * 「甲氧基-1，2， （1) 3, 4〜四氫異喹啉 [2〜（4-環丁基 略口井〜1〜美侧 芩基乙 i]_6,7- W 374.15 * 厂甲氣基_1，2，⑴ d，4〜四氫異喹啉 化合物 46 47
HsCs
Γίσ xcn χτ° 48
氺 93886 170 200804335 化合物 49 50
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6, 7-二曱氧基-1，2, 3, 4-四氫異喧淋 名稱 RT 2-[2-(4-異丙基 哌哄-1-基）-2_側 氧基乙基]-6,7-二甲氧基-1，2， U> 3, 4-四氫異唾琳 51
2-[2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-1-丙 基-1,2, 3, 4-四氫 異喹啉 52 53
2-[2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-1-苯 基-1，2, 3, 4-四氫 異喹琳 1-環己基-2-[2-(4-異丙基哌哄 -1-基）-2-側氧基 乙基]-1，2, 3, 4-四氫異嗤喻 MS Ki 362.26 * 402.29 * 344.37 378.36 * 384.42 171 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Ki 54 55 56
1 -（環戊基曱基） -2-[2-(4-異丙基 哌哄-1-基）-2-側β ' 氧基乙基]-1，2， 3, 4-四氫異喹淋 384.41 *
1-苯甲基-2-[2-(4-異丙基σ底哄 -1-基）-2-側氧基 乙基]_1，2, 3, 4-四氫異喹琳 392.38 *
1- 乙基-2-[2-(4-異丙基哌畊-1 -基）-2-側氧基乙 基]-1，2, 3, 4-四 氫異啥琳 172 93886 200804335 化合物
CHg 〇人%
名稱 RT 1-異丁基-2-[2-(4-異丙基哌畊 -1-基）-2-側氧基 乙基]-1，2, 3, 4-四氫異啥淋 1-（2- II 苯基）-2-[2-（4-異丙基旅]^ 哄-1-基）-2-側氧ϋ 基乙基]-1，2,3,4 -四氫異喧琳 358.38 *
396.34 *
1 -（2-氯苯基）-2-[2-（4-異丙基哌 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-1，2, 3, 4 -四氫異喹琳 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-甲 氧基，2, 3, 4-四 氫異喹啉 CH3 412. 32 * 344.19 * 61
〇
^71-{2-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]-1，2, 3, 4-四氫異 啥琳-6-基}乙酿I 1.08 (1) 356.11 * 173 93886 200804335
名稱 RT MS Ki 化合物 62
63
1 -（2-氯苯基）-2-[2-（4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧1. 14 基乙基]-6-曱氧（3) 基-1，2,3,4-四氫 異喹琳 6-溴-1-(2-氣苯 基）-2-[2-(4-環 丁基哌畊-1-基）1.26 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧琳 454. 00 * 503.87 * 〇 64
1 -{1-(2-氯苯基） - 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側1. 14 氧基乙基]-1，2，（3) 3, 4-四氫異喧琳 -6-基}乙酮 466.00 * 65
6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-5,6， 7, 8-四氮-1，6-蔡 啶 315·15 * 66
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-N-曱 基-1，2,3,4-四氫 異喹啉-7 -甲醯胺 371.12 * 67
1-(4-{2-[2-(4-環丁基哌畊-1 -基）-2-側氧基乙0.97 基]-1,2, 3, 4-四（3) 氫異喹啉_6-基} 苯基）乙酮 432.16 * 174 93886 200804335
名稱 RT 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 0. 88 (3,5-二甲基異噚（3) 唾-4-基）-1，2， 3, 4-四氫異噎琳
MS 化合物
409.16 69
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-1,2, 3, 4-四氫異啥琳 -6-曱腈 339.14 70
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-嘧 啶-5-基-1，2,3,4 -四氫異啥琳 392.16
1-(4-{6-[2-(4-環丁基哌畊-1-基）-2-側氧基乙q q( 基]-5,6,7,8-四 υ· \ 氫吨啶并[4,3-d]、j 嘧啶-2-基丨苯基） 乙酮 434.22 72 73
4-{2-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-0. 97 1，2, 3, 4-四氫異（3) 唾淋-6-基}-N-甲 基苯甲醯胺 1 -{2-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-0.49 1，2, 3, 4-四氫異（3) 啥琳-6-基丨丙烧 -1-酮 447. 24 370.15 200804335 74 75 76 77 78 79
名稱 RT 2-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基)-2_側氧基 乙基]-[3-（曱基石黃 醯基)苯基H，2,3,4 1 ; -四氫異喧琳 2-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基)-2-側氧基 乙基]-6-吡啶-4-基n -1，2,3,4-四氫異喹 啉 6- [2-(4-環丁基哌 哄-1-基)-2_側氧基 乙基]-2-(4-曱氧基Uny i 苯基)-5,6,7,8-四氫 °比°定并[4, 3-dh密咬 3-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基)-2-側氧基 乙基]-7-甲氧基-2， 3,4,5-四氫-111-3-苯1; 并氮雜罩 7- [2-(4-環丁基哌畊 -1-基)-2-側氧基乙1 基]-4-甲氧基-6, 7，q ^ 8,9-四氫-5H-嘧啶并 [4,5-d]氮雜罩 1-(4-{7-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基)-2-側 氧基乙基]-6,7,8,9- 0· 53 四氫-5H-嘧啶并[4，（3) 5-d]氮雜罩_4_基}苯 基）乙酮 7-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基)-2-側氧基 乙基]-6, 7，8, 9-四 氫-5H- , σ定并[4, 5 - d]氮雜罩 MS Κι 468·11 * 391·12 * 422·19 * 358.25 * 360.15 * 448·09 * 330.15 * 176 93886 80 200804335 化合物 81 力
83 ip)0力 化合物
86
名稱 RT 3-漠-7- [ 2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-5,6,7,8 -四氮味。坐并[1，2-a] 吼哄 l-(4-{7-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）_2-側 氧基乙基]-5, 6, 7,8- 1.06 四氫咪唑并[1，2-a] (1) 吼畊-3-基}苯基）乙 酉同 7-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基0.96 乙基]-5, 6, 7, 8-四氫（1) 口米峻并[1，2-a]u比哄
表II
名稱 RT 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- [3- 1.11 (曱基磺醯基）苯（3) 基]-1,2, 3, 4-四 氫異啥嘛 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-N-曱1nUZ 基-1，2, 3, 4-四氫 異喧琳-6-曱醯胺
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-1，2, 3, 4-四氫異喹琳 -6-羧酸乙酯 MS Κι 382.06 * 422.21 * 304.16 * MS Κι 468.26 * 371.14 * 386.30 * 177 93886 200804335 化合物
名稱 RT 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1_基）-2-側 氧基乙基]-6- n [(2-甲基吼口各。定· -1-基）羰基]-1， 2, 3, 4-四氫異口奎 淋 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-N-環0.92 戊基 _1，2,3,4-四（3) 氫異喧琳-6-甲醯 胺 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(吡0.41 。各咬-1-基魏基）（3) -1，2,3,4-四氫異 喧琳 MS Ki 425.26 * 425.25 * 411.25 *
1 -（4-溴苯基）-5-[2-（4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧 1 基乙基]-4, 5, 6, 7 (3) -四氮-1 Η-σ比σ坐并 [4, 3-c]°tb^ 5-[2-(4-環丁基 略哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-4, 5， ϋ 6,7-四氫-211-吡 嗤并[4, 3-c]n*°定 458.12 * 304. 17 ^ 178 93886 200804335 化合物 92 93 94 95
名稱 RT 1-（4-{5-[2-(4-環丁基哌哄-1-基）-2-側氧基乙p 氫-1H-吡唑并[4，、； 3- c]吼σ定_1-基} 苯基）乙酮 4- {5-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-4，0.41 5,6,7-四氫-1Η- (3) °比唾并[4,3-(：]〇比 啶-1-基}苯甲腈 1- (4-{5-[2-(4-環丁基哌啡-1 - 基）-2-側氧基乙η % 基]-4, 5, 6, 7-四 υ· ^ 氮-2Η-σ比嗤弁[4， 3-c] °比 σ定-2-基} 笨基）乙酮 2- [2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(6- 0.99 甲氧基ϋ比啶-3- (3) 基）-1，2,3,4-四 氳異喧淋 MS L· 422.25 * 405.24 * 422.24 * 421.23 * 179 93886 200804335 96 97 98 化合物 ο
名稱 RT 1- (6-{5-[2-(4-環丁基哌哄-1 -基）-2-側氧基乙q 基]-4,5,6,7-四^ 氮-2H-吼σ坐并[4， 3- c]。比咬-2-基} 吡啶-3-基）乙酮 2- 溴-5-[2-(4-環 丁基哌啡-1-基） -2-側氧基乙基]1.09 -4, 5, 6, 7-四氫 （1) [1，3]噻唑并[5， 4- c]n比咬 1-(4-{5-[2-(4-環丁基哌畊-1-基）_2-側氧基乙η β 基]-4,5,6,7-四 U· ^ 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-c] °比咬-2-基}笨基）乙酮 MS Ki 423.24 * 399.02 * 439.17 * 99
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-[3-(曱基磺醯基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3 ]嗟σ坐并 [5, 4-c]ϋ比σ定 475.16 * 180 93886 200804335 化合物 100 101 102 103
104
名稱 RT 4- {5-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2 -側氧基乙基]-4，1 ^ 噻唑并[5,4-c]吡1 j 咬-2-yl}苯曱酸 甲酯 1 -{3-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]-2，0.43 3,4,5-四氫-1H- (3) 3-苯并氮雜革-7-基}乙酮 5- [2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-4, 5，1.05 6.7- 四氫[1，3]噻（1) σ坐并[5, 4-c] °比〇定 -2-甲腈 1-{5-[2-(4-環丁 基哌畊_1-基）-2-側氧基乙基]-4，1. 06 5.6.7- 四氫[1，3] (1) σ塞。坐并[5, 4-c]σ比 啶-2-基丨乙酮 3-[2-(4-環丁基 派哄-1 -y 1 )_2-側 氧基乙基]-7-嘧0. 65 咬-5-基-2,3,4,5 (3) -四氮-1H-3-苯并 氮雜罩
MS 455. 18 370.24 346.11 363. 11 406.23 181 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 105
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-[4-(甲基磺醯基）苯 基：1-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3]噻唑并 [4, 5-定 475. 18 106
2-氣-5-{2-側氧 基-2-[2-(吡咯啶 -1 -yl曱基）吡咯]n( σ定-1-基]乙基}- m 4,5, 6, 7-四氫[1， U； 3]σ塞哇并[5, 4-c] 368. 99 107
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-（甲1.08 基硫基）-4,5,6,7 (1) -四氫[1，3]曙嗤 并[5, 4-c]吡啶 351.04 108
2-溴-5-[2-(4-環 丁基哌畊-1-基） - 2-側氧基乙1.1 基]-4, 5, 6, 7-四（1) 氫[1，3 ] σ塞唑并 [4, 5-〇]°比°定 398.92 109
369. 00 2-氯-5-[2-(4-環 丁基-3- f基哌 畊-1-基）-2-側氧1.11 基乙基]_4,5,6,7 (1) -四氫[1，3]π塞口坐 并[5, 4-c]吡啶 182 93886 200804335 MS Ki
化合物 名稱 RT 110
413.20 * 5-{2-側氧基-2-[2 -（吡咯啶-1-基 曱基）吡咯啶-1-基]乙基}-2-嘧啶 -5-基 _4, 5, 6, 7- U； 四氫[1，3]噻唑并 [5, 4-(：]°比唆 111
5-[2-(4-環丁基 -3-曱基哌畊-1 -基）-2-側氧基乙1 % 基]-2-嘧啶-5-基W -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5， 4-c]^n定 413·03 * 112
1 -（2-{2-側氧基 -2 - [ 2 - ( °比洛唆 -1-基曱基）吡咯1.09 °定-1_基]乙基} (1) -1，2,3,4-四氫異 嗤淋-6-基）乙酮 370.07 113
5-[2-(4-環丁基 -3-曱基哌畊-1-基）-2_側氧基乙 基]-2-(1，3-噻唑 -4-基）-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻唑并 [5, 4-(3]吼咬 5-[2-(4-環丁基 -3-曱基哌畊-1-基）-2-側氧基乙 基]-2-σ比咬-4-基 -4，5，6, 7-四氫 [1，3]噻嗤并[5, 4-ο]ϋΛσ^ 418.13 * 114
412.04 * 183 93886 200804335
名稱 RT 5-[2-(4-環丁基 -3-甲基哌哄-1 -基）-2-側氧基乙n j 基:^-^”-噻唑卞4 -2-基）-4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑并 [5, 4-c]utt^ MS Ki 化合物 115
418· 12 * 116
7-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-5, 6, 7,8-四氫-1，7-萘 啶-3-羧酸乙酯 (1) 387.08 * 117
7-[2-(4-環丁基 -3-甲基哌畊-1 -基）-2-側氧基乙1.12 基]-5, 6, 7, 8-四（1) 氫-1，7-萘σ定-3-羧酸乙酯 401.09 * 118
119
6-漠-2- [ 2-(4-環 丁基哌畊-1-基） -2-側氧基乙基]η ^ -1，2,3,4-四氫異 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2_側 氧基乙基]-6- 0. 64 (1，3-噻唑-4-基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹淋 391.98 * 397.27 * 184 93886 200804335 化合物 120 121
名稱 RT 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 0. 8 (1，3-噻唑-2-基）（3) -1，2,3,4-四氫異 喧琳 7-[2-(4-環丁基 -3-甲基哌哄-1-基）-2-側氧基乙 1 基]-N-曱基-5,6， (1) !3 7,8-四氫-1，7-蔡 啶-3-甲醯胺 MS Κι 397. 24 * 386.22 * 122
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 0. 48 ^ (ΙΗ-η比唑-1-基）（3) -1，2,3,4-四氫異 380.29 * 啥淋 123
6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-吼1.03 啶-3-基 _4,5,6,7 (1) -四氮-坐弁 [3, 4-c]utb^ 381.22 * 124
6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-嘧1.01 啶-5-基-4, 5,6, 7 (1) -四氮- 2H- °比°坐弁 [3, 4-c] °比°定 382.22 * 125
N-環丁基-6-[2-(4-環丁基哌畊 -1-基）-2-側氧基0.63 乙基]-5, 6, 7, 8_ (3) 四氫-1，6-蔡〇定 -2-甲醯胺 412.27 * 185 93886 200804335
名稱 RT MS Ki 化合物 126
N-環丁基-6-[2-(4-環丁基-3-曱 基哌哄-1-基）-2- 0.82 側氧基乙基]-5， (3) 6，7, 8-四氯-1，6-萘啶-2 -曱醯胺 426.30 * 127 128
2-[2-(4-環丁基 略哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-6-(1- 0.46 甲基-1H -吡唑-4- (3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 2-[2-(4-環丁基 略哄-1-基）-2-側1 氧基乙基]-6-。比 哄-2-基-1，2,3,4 -四氫異嗤琳 394.28 * 392.23 * 129
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-塔 哄-3-基-1，2, 3, 4 -四氫異喹嘛 392.22 * 130
2-[2-(4-環丁基 派哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-吼 唆-2-基-1，2，3，4 -四氫異喹淋 1. 12 (1) 391.23 * 131
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-嘧 π定-2_ 基-1，2，3, 4 -四氫異喹琳 (1) 392.22 * 186 93886 200804335 MS Ki
化合物 名稱 RT 2- [2_(4-環丁基 132
397.22 * 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(1， 0.6 3- 噻唑-5-基）-1， (3) 2, 3, 4-四氫異喹 味 134 133
6-[2-(4-環戊基 哌哄_1_基）-2-側 氧基乙基]-5, 6, 7,8-四氫-1，6-萘 啶-2(1H)-酮 345. 22 *
6-[2-(4-環丁基 哌哄_1-基）-2-側 氧基乙基]-5,6, 7,8-四氫-1，6-萘 啶-2(1H)-酮 331.20 *
6-[2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-5,6, 7, 8-四氫-1，6-蔡 啶-2(1H)-酮 319.20 *
6-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-5,6， 7,8-四氫-1，6-萘 啶-2(1H)-酮 6-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-吡1.05 啶-4-基-5, 6, 7， (1) 8-四氫σ比唆并 [4, 3-d]嘧啶 359.23 * 393.23 * 187 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS h 138
6-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-吡1.08 啶-4-基-5,6, 7, 8 (1) -四氮π比σ定并 [4, 3-d>密咬 407.24 * 139
6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-嗎0.31 琳-4-基-5, 6, 7, 8 (3) -四氫°比σ定并 [4,3-d]^^ 401.29 * 140
6-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-嗎 0.3 啉-4-基-5, 6, 7, 8 (3) -四氫ϋ比咬并 [4, 3-d]^^ 415.25 * 141
1-{2-[2-(4—異丙 基旅哄-1-基）-2-側氧基乙基]-1， 2, 3, 4-四氫異喹 琳-6-基}乙酉同 344.22 * 142 143
1-{2-[2-（6-曱基 八氮-2H- °比σ定并 [l，2-a]吡畊-2-基）-2-側氧基乙<u 基]-1，2, 3, 4-四 氫異喹啉-6-基} 乙酮 6-[2-(4-環丁基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-吡1. 05 啶-3-基-5,6,7,8 (1) -四氫σ比咬并[4， 3-d]嘧啶 370.27 * 393.22 * 188 93886 200804335
化合物 名稱 RT 144
393.22 * 6-[2-(4-環丁基 哌哄-1_基）-2-側 氧基乙基]-2- °比1. 03 σ定-2-基-5, 6, 7, 8 (1) -四氫。比。定并[4， 3—d]。密。定 145
2-{2-[4-(1-乙基 丙基）旅哄-1-基] 408.27 * -2-側氧基乙基}0· 58 -6-嘧啶-5-基-1， (3) 2, 3, 4-四氫異喹 淋 146
2-[ (6-溴-3, 4-二 氫異喹啉-2(1H) -基）乙醯基]-6-甲 基八氫-2H-吡啶 并[1，2-a]。比哄 406. 14 * 147
2-[(2-氯-6, 7-二 氫[1，3]噻唑并 [5,4-c] utb ^-5 1 - (4H)-基）乙醯基]H - 6-甲基八氫-2H-°比咬并[1，2-a]σ比 哄 369. 13 * 148
2-[ (6- 溴-3, 4-二 氫異喹啉-2(1Η)-基）乙醯基]八氫 -2Η-吡啶并[1， ^ ； 2-a]n&_ 392.14 * 149
6-甲基-2-[(6-嘧 咬-5-基-3, 4-二 氫異喹啉-2(1H)- 1.09 基）乙醯基]八氫 （1) -2H-吡啶并[1， 2-a] °比畊 406.25 * 189 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 150
6-曱基-2-[(2-嘧 σ定-5-基-6，7-二 氫[1，3 ]嗟唑并 [5,4-c] °比 σ定-5 (4Η)-基）乙醯基] 八氮-2Η- σ比π定并 [1，2-a>比畊 413.20 * 151
2-[ (6-σ密ϋ定-5-基 -3, 4-二氫異喹啉 -2(1Η)-基）乙醯 基]八氫-2Η-吡啶 并[l，2-a>比哄 392.23 氺. 152
6- 曱基-2-{[6-(1 Η- ϋ比嗤_ 1_基） -3, 4-二氫異喹啉0.75 -2(1Η)~·基]乙 (3) 基}八氮_2H- °比σ定 并[l，2-a>比畊 394.26 * 153
2-{[6_(1H- °比 〇坐 -1-基）-3,4-二氫 異喹啉-2(1H)- 0.37 基]乙醯基}八氫 （3) -2H- 0比σ定并[1， 2-a]吼啡 380.23 * 154 155
1- {2-[2-（八氫 -2H- °比咬并[1， 2- a]吡畊-2-基）1.06 -2-側氧基乙基](1) -1，2, 3, 4-四氫異 唾琳-6-基}乙酮 6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-略0. 97 啶-1-基-5,6,7,8 (3) -四氮η比π定并 [4, 3-d] 定 356.22 * 399.31 * 190 93886 200804335 MS Ki
化合物 名稱 RT 156
413. 32 * 6-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-旅1. 01 ϋ定-1-基-5，6，7, 8 (3) -四氫°比咬并 [4, 3-(1]。密0定
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-[3_ 1.08 (三氟曱基）-1H- (3) π比。坐—1 —基]—1，2， 3, 4-四氫異啥淋 448.24 * 158
6-甲基-2-（{6-[3-(三獻甲基） - 1Η- °比 σ坐-1-基] -3, 4-二氫異啥琳 _2(1Η)-基}乙醯 基）八氫-2Η-ϋ比咬 并[1，2-a]π比哄 2-({6-[3-(三氟 甲基）-1Η-吡唑 -1-基]_3, 4-二氫 異喹啉-2(1Η)-基}乙酿基）八氫 -2Η- °比咬并[1， 2-a]。比啡 462. 25 * 159
448. 25 *
N. 6- 乙基-2-[(6-口密 ϋ定-5-基-3, 4-二 氫異喹啉-2(1Η)-基）乙醯基]八氫 -2Η- ϋ比σ定并[1， 2-a]。比哄 0.53 (3) 420. 35 * 191 93886 200804335 化合物 161 162
名稱 RT 6-乙基-2-（{6-[3-（三就曱基） -1H- 0比唾-1-基]1 -3, 4-二氫異喹啉^ -2(lH)-yl}乙醯 1 j 基）八氮-2H- °比〇定 并[l，2-a；h比畊 2-[ (6-溴-3, 4-二 氫異喹啉-2(1H)-基）乙醢基]-6-乙 基八氫-2H-吡啶 并[l，2-a>比哄 MS Ki 476.10 * 420.24 * 163
1-{2-[2-(6-乙基 八氫-2H-吼σ定并 [l，2-a]吼哄-2-基）-2-側氧基乙 基]_1，2，3，4-四 氫異喹琳-6-基} 384.29 * 乙酮 164
2-[2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-嗒 哄-3-基-1，2, 3, 4 -四氫異喹淋 380.26 * 165
6-曱基-2-[(6-嗒 畊-3-基-3, 4-二 氫異喹啉-2(1H)- 1.08 基）乙醯基]八氮 （1) -2H-吡啶并[1， 2-a]吼畊 406.28 * 192 93886 200804335 化合物
名稱 RT 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(6- 1.09 甲基嗒哄-3-基）（1) -1,2, 3, 4-四氫異 喧琳 6- 乙基-2-{[6-(1H-吡唑-1-基） -3,4_二氫異喹啉1.17 -2(1H)-基]乙醯（1) 基}八氯-2H- °比π定 并[1，2-比畊
MS 406.28 408.30
2-氯-6- [ 2-(4-環 丁基哌哄-1-基） -2-側氧基乙基] -5, 6，7, 8-四氮 -1，6-萘啶 349.20 169
2-{2-[4-（1-曱基 環丁基）哌畊-1-基]-2-側氧基乙1.12 基卜6-嘧啶-5-基 （1) -1，2, 3, 4-四氫異 啥。林 406.28
6一漠—2-(2-側氧 基 -2-{4-[1-（三 氣曱基）丙基]0底1.19 哄-1_基}乙基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 6-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-嘧 17定-5 -基-5，6，7，8 -四氫-1，6 -萘咬 447. 99 393.26 193 93886 200804335
名稱 RT 化合物 172
6-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-嗒 哄-3-基-5, 6, 7, 8 -四氮-1，6-蔡〇定 173
1-{6-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-5, 6，7, 8-四氮 _1，6-萘啶-2-基}乙酮 174
2-氣一6-[2-（6-甲 基八氮_2H- 11比咬 并[1，2-a]。比畊 1· 08 -2-基）-2-侧氧基（1) 乙基]-5, 6, 7, 8- 四氫-1，6 -蔡口定
6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-嗎卩1 啉-4-基-5,6,7,8 -四氮-1，6-蔡〇定 6-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2- σ比1. 15 咯啶-1-基-5, 6， (1) 7, 8-四氫-1，6-萘 啶
6-[2-（6-甲基八 氫-2Η-吼σ定并[1， 2-a]吡哄-2-基） -2-側氧基乙基]^ -2-嘧啶-5-基 -5，6，7, 8-四氫 -1，6-萘咬 MS K, 393.26 * 357.25 * 363.23 * 400.29 氺 384.30 * 407.29 * 194 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS κ.
2-（4-甲氧基苯 基）-6-[2-(6-甲 基八氮_2Η_ σ比σ定 并[l，2-a>比畊-2 -基）-2-側氧基乙 基]-5, 6, 7, 8-四 氫-1，6-萘。定 435.31 *
2-（2，6-二曱基嗎 啉-4-基）-6-[2-(6-甲基八氫-2H-°比咬并[1，2-3>比 哄-2-基）-2-側氧 基乙基]-5, 6, 7, 8-四氮-1，6 -蔡口定 442.37 * 180
F 2-(4, 4-二 I 旅。定 -1-基）-6-[2-(6-曱基八氫-2H-吡 啶并[l，2-a>比畊 - 2-基）-2-側氧基 乙基]-5，6，7，8- 四氮-1，6 -蔡口定 0.46 (3) 448.27 *
N-（2-曱氧基乙 基）-N-甲基-6-[2-(6-甲基八氫 -2H-吡啶并[1，1.13 2-a]啦畊-2-基）（1) -2-側氧基乙基] -5，6，7, 8-四氫 -1，6-萘咬-2-胺 416.17 *
6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2- 0.38 (2, 6-二甲基嗎啉 （3) -4-基）-5,6,7,8- 四氮_1，6-蔡〇定 428.32 * 195 93886 200804335 化合物 183
名稱 RT 6-[2-(4-環丁基 略D井-1 -基）-2-側 氧 基 乙（h & 基]-2-(4, 4-二說 哌 啶 -1-基）-5, 6, 7, 8-四 氫-1，6-萘咬 MS κ. 434.28 ^ 184
6-[2-(4-環丁基 派哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-N-(2-甲氧基乙基）-N-曱基-5,6,7,8-四 氫-1，6-萘°定-2-胺 402.16 * 185
6-[2-(4-環丁基 ϋ瓜哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-2-(環1.06 戊 氧（3) 基）-5, 6, 7, 8-四 氫-1，6-萘咬 399.30 * 186
187
6-[2-（6-甲基八 氮-2Η-吼ϋ定并 [1，2-a]吡哄-2-基）-2-側氧基乙 基]-2-嗎啉-4-基 1 ; -5, 6, 7, 8-四氫口比 啶并[4, 3-d]嘧啶 6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙 基]-2-(2,6-二甲 0.87 基嗎淋 -4- (3) 基）-5, 6, 7, 8-四 氫吼啶并[4, 3-d] σ密σ定 415.29 * 429.31 * 196 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 188 189 190 191 192 193
2 - {2-[(3S)-4-環 丁基-3-異丙基哌 畊-1-基]-2-側氧0.93 基乙基}_6-嘧啶 （3) -5-基-1，2, 3, 4-四氫異喹琳 2-{2-[(3R)-4-環 丁基-3-異丙基哌 畊-1-基]-2-側氧0.96 基乙基}-6-嘧啶 （3) 一5-基-1，2,3,4-四氫異喧琳 2-{2-[4-（2-曱基 環戊基）哌哄-1 -基]-2-側氧基乙0.45 基}-6-(6-曱基嗒（3) 哄-3-基）-1，2, 3， 4-四氫異啥琳 434.52 434.31 氺 434.52 * 2-{2-[4-(2-甲基 環戊基）哌哄-1-基]-2-側氧基乙0.35 基}-6-嗒畊-3-基 （3) -1，2, 3, 4-四氫異 啥淋 5-{2-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]-1，0.45 2, 3, 4-四氫異喹（3) 啉-6-基}-1-曱基 口比咬-2(111) -1¾ 2 - {2-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2 -側氧基乙基]-1，1. 05 2,3,4-四氫異喹（1) 啉-6-基}嗒畊- 3 (2H)-酮 420.21 * 421.21 * 408.14 * 197 93886 200804335 化合物 194 〇ν〇ΟΎ O' 名稱 RT 6-(苄氧基）-2- [2-(4-環丁基哌畊-1_ 基）-2-側氧基乙/、 基]-1，2, 3, 4-四氫 ’ 異喹琳 195 196
2 - [2-(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧基1.04 乙基]-1，2, 3, 4-四（1) 氫異喧琳-6-醇 2-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]-6-(環戊氧 基）-l，2,3,4-四氫 k ; 異啥琳 197 Ηχ€ΟΎ 〇 2-[2-(4-環丁基派 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]-6-異丙氧基 -1，2, 3, 4-四氫異口i: 琳 0. 98 (3) 198
199 200
2- [2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]_6-·{[5-(三氟^ 1· 1 甲基）吼啶-2-基]氧（3) 基}-1，2,3,4-四氫 異喧琳 5-[2-(4-環丁基娘 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-（6_甲氧基0.47 嗒畊-3-基）-4, 5, 6， (3) 7-四氮-2H-σ比1坐弁 [4, 3-c]ntb^ 5-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-(6-甲基嗒1.06 哄-3-基）-4,5,6,7- (1) 四氮-2Η_ΤΙΛσ坐并[4， 3- c]°tb^ MS h 420.15 * 330.14 * 398.50 * 372.48 * 475.45 * 412.16 * 396. 16 * 198 93886 200804335 化合物 201 202
203 204 205 206
名稱 RT 2-（6-氣塔哄-3-基）-5-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2- 0. 36 側氧基乙基]-4,5， (3) 6，7-四氮°比°坐 并[4, 3-〇>比°定 1-（6-{5-[2-(4-環 丁基哌哄-1-基） -2-側氧基乙基]^ -4,5,6,7-四氫-2Η ϋ4 -°比嗤并[4,3-〇]〇比 啶-2-基}嗒畊-3-基）乙酮 6-{5-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-4, 5， 1.06 6, 7-四氫-2H- °比 °坐（1) 并[4,3-c]吡啶-2-基}嗒哄一 3-甲腈 6-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-2- °比洛11定0. 35 -1-基-5, 6，7, 8-四（3) 氫σ比咬并[4, 3-d] tr密咬 6-{2—[4-(2—曱基 環戊基）哌畊-1 -基]-2-側氧基乙0.49 基卜2-嗎啉-4-基 （3) _5，6，7，8-四氮 σ比 啶并[4, 3-d]嘧啶 1一（2-{2-[4-（2- 曱 基環戊基）哌畊-1-基]-2-側氧基乙/ ^ 基}-1，2,3,4 -四氫1〜 異啥琳-6-基）乙酮
MS 416· 11 424. 17 407. 14 385.31 429. 32 384.32 199 93S86 200804335 207 208 化合物 209 210 211 212 213
名稱 RT 2-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]—6-(1ΙΜ，2， 4-三嗤-1_基）-1，2， 3, 4-四氫異啥琳 2- [2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]-6-(1Η- 1，2,3 -三 °坐-1-基）-1，2， 3, 4-四氫異喧淋 2 - [2-(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-6-(2Η-1，2， 3- 三唾-2-基）-1， 2, 3, 4-四氫異喹啉 3-{2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-1,2, 3, 4-四氫異噎琳-6-基}-1，3-曙唑啶-2 - 酮 1 - {2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-1，2, 3, 4-四氫異啥琳-6-基} 旅咬-2-西同 3-{2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-1，2,3,4-四氫異嗤淋-6-基} -1-曱基吡啶-2(1H) -酉同 1 - {2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）_2_側氧 基乙基]-1，2, 3, 4-四氫異喹啉-6-基} 嘧啶-2(1H)-酮 (1) 1. 05(1) 0.58 (3) 1. 04(1) 1. 08(1) 0. 63 (3) 1. 02(1) MS Ki 381.14 * 381.13 * 381.29 ^ 399. 13 * 411.16 * 421.29 * 408. 12 * 200 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 214
1 -（6-氯σ荅哄-3-基）-5-[2-(4-環 丁基哌哄-1-基） -2-側氧基乙基] -4, 5, 6, 7-四氫-1Η- °比唾并[4, 3-c]吡啶 416.24 215 216 217 218
6-{5-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-°比嗤并[4, 3-c]σ比 啶-1-基}嗒畊-3-甲腈 407. 12 1- (6-{5-[2-(4-環丁基旅哄-1-基）-2-側氧基乙 基]-4,5,6,7-四 υ· 4Ζ 氫一丨Η-。比唾并[4， 3-c] °比 °定-1-yl} 嗒哄-3-基）乙酮 2- [2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1 曱基-1H-吡唑-1- (3) 基）-1，2, 3, 4-四 氫異啥琳 6-{2-[4 -（2—曱基 環戊基）哌哄-1 -基]-2-側氧基乙 基}-2-°比洛唆-l- / 基-5, 6, 7, 8-四氫 σ比咬并[4, 3-d], 啶 424. 30 394.20 413.34 201 93886 200804335
化合物 名稱 RT 219
1- {2-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-1， 2, 3, 4-四氫異喹 琳-6_基}乙醇 1. 08(1) 220
7_[2_(4_環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-3-嗎1. 02 啉-4-基-5,6, 7, 8 (1) -四氫。比咬并[3， 4-c]嗒啡
7-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-3-吼 1.0 咯啶-1-基-5, 6， (1) 7, 8-四氫σ比咬并 [3,4-c]嗒畊 6-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-娘,-. 啶-1-基-5,6,7,8 -四氫-1，6-萘口定
6-[2-(4-環丁基 旅哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]_2-(2- 1. 19 曱基吡咯啶-1- (1) 基）-5,6,7,8-四 氫-1，6-萘咬 224
6 - [2-(4-環丁基 旅哄-1-基）_2-側 氧基乙基]-N，N- 1.11 二曱基-5, 6, 7, 8- (1) 四氫_1，6-萘咬 -2_月$ MS L 358.14 * 401.15 * 385.16 * 398.17 * 398.17 * 358.16 * 202 93886 200804335 化合物
229
230
名稱 RT 6-[2-(4-環丁基 旅哄-1-基）-2-側 氧基乙基]- 2-(3_ 1.11 氟啦咯啶-1-基）（1) -5, 6, 7, 8_ 四氮 -1，6-萘啶 1 -{6-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-5， 1.06 6，7, 8-四氫-1，6— (1) 萘咬-2-基}σ比洛 啶-3-醇 6-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2- 0· 9 (1H-°比咯-1-基）（3) -5，6, 7, 8-四氮 -1，6-萘啶 6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-5,6，Unyy 7, 8-四氫吡啶并 [3, 4-b]。比畊 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.07 (2H-吲唑-2-基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧琳 2 - [2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.08 (1H-吲唑-1-基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 啥琳 MS Κι 402.15 * 400.16 * 380.19 * 316.12 * 430.30 * 430.19 * 203 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 234 231
232 233
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6咪唑1. 12 并[1，2-a]吼啶（1) -6-基-1，2, 3, 4-四氫異喹淋 7_[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-3- σ密0. 99 啶-5-基-5,6, 7, 8 (1) -四氫°比咬并 [3,4-c]嗒畊 7-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-3-(3- 0.82 氟苯基）-5,6,7,8 (3) -四氫。比咬并 [3,4-c]嗒哄 430. 13 394. 17 410.23
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-1-(4- 0.47 氟苯基）-4,5,6,7 (3) -四氮-1H- σ坐并 [4, 3-〇]°比口定 398.23 235 236
398.23 5-[2-(4-環丁基 哌畊-1_基）-2-側 氧基乙基]-1-(3- 0.51 氟苯基）-4,5,6,7 (3) -四氮-1Η-°比。坐弁 [4, 3-c]ntb^ 398.23 5 - [2-(4_環丁基 派哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-2-(4- 0.84 氟苯基）-4,5,6,7 (3) -四氮-2H- °比ϋ坐并 [4, 3-ο]σΛσ^ 204 93886 200804335 化合物 237 238 239 240 241 242
名稱 RT 5_[2-(4-環丁基派 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]_2 - [4-（三1.04 氟甲基）苯基]-4， (3) 5, 6, 7-四氫-2H- 口比 唑并[4，3-c]。比啶 5- [2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-2-(4-曱 0. 9 氧基苯基）-4, 5， (3) 6，7_四氮-2Η~σ比口坐 并[4, 3-c>比咬 6- [2-(4-環丁 基。辰 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-8, 8-二甲0. 93 基-2-嗎淋-4-基 （3) -5, 6, 7, 8-四氫口比 啶并[4，3-d]嘧啶 6 - [2-(4-環丁基σ底 哄-1-基）_2_側氧 基乙基]-2-嗎啉1. 06 -4-基-5, 6, 7, 8 -四（1) 氫咄啶并[3,4-b] °比哄 6-[2-(4-環丁基旅 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-3-嗎啉1. 01 -4-基-5, 6, 7, 8-四（1) 氫吼啶并[3, 4-b] 吼哄 6-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-2-(3, 3- 1.14 二氟σ比略°定-1 -基）（1) -5, 6, 7, 8-四氫-1， 6-萘啶
MS 448.22 410.25 429.29 401.21 401. 19 420. 18 205 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 243
1 - {2-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]-1，1. 05 2, 3, 4-四氫異喹（1) 淋-6-基}-1Η-口比 。坐-4 -曱醯胺 423. 18 244
l-{2-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]-1， 2, 3, 4-四氫異喹 琳-6-基}-1Η- π比 σ坐一4一曱猜 0· 6 (3) 405.24 245 246
6-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-N-乙1. 14 基邛-曱基-5,6， (1) 7,8-四氫-1，6-萘 。定-2-胺 6-[2-(4-環丁基 旅哄—基）—2-側 氧基乙基]-N，N- 1.09 二曱基-5, 6, 7,8- (1) 四氫吼σ定并[4， 3-d]^17定-2-胺 372.20 359· 15 247
6-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-苯0.92 基-5, 6, 7, 8-四氫（3) 0比σ定并[4, 3-d] °密 啶 392.22 248
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基-側 氧基乙基]-2-嘧 啶-2-基-4,5, 6，7-四氮-2H-ϋ比 唑并[4, 3-c]吡啶 1. 04 (1) 382. 12 206 93886 200804335 化合物 249 ,ΙΧΟΎ α 250 jcCCtt σ 名稱 1-{2-[2-(4-環丁 基旅哄-1-基）-2 -側氧基乙基]-1， 2, 3, 4-四氫異喹 淋-6-基}丙酉同 1 - {2-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]-1， 2, 3, 4-四氫異喹 琳-6-基}丙-2-醇
RT 1. 08 (1) 0.44 (3) 251
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-1-嘧1.02 啶-5-基-4,5, 6, 7 (1) -四氮-1 Η_ °比σ坐并 [4, 3-〇]°比咬
5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-嘧1.02 啶-5-基-4, 5, 6, 7 (1) -四氫-2H- °比σ坐并 [4, 3-c]。比咬 1 - {2-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-1， 2,3,4-四氫異喹^~ 啉-6-基}乙醇
l-{2-[2-(4-環丁 基旅哄-1-基）-2-側氧基乙基]-1， 2, 3, 4-四氫異喹 琳-6-基}乙醇 CHa MS 370.12 372.25 382· 11 382.11 358.14 358.12 207 93886 254 200804335 化合物 255 256
名稱 RT 5-[2-(4-環丁 基口底 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-塔□井-3-基Y Y -4,5,6,7-四氫-211-1」 吼°坐并[4, 3-c]°比。定 5-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]- 2-（2-甲氧基1.05 。密咬-5-基）-4, 5, 6， (1) 7-四氫-2H-ϋ比σ坐并 [4，3-〇]°比°定 257 258
259
260
5-[2-(4-環丁基略 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-1 -（2-甲氧基1.04 嘴唆-5-基）-4, 5, 6， (1) 7-四氮-1H-吼σ坐并 [4, 3-c]utb^ 5- [2-(4-環丁基派 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-(6-吡咯啶 1.1 -1-基嗒哄-3-基）-(1) 4, 5, 6, 7-四氫-2H- °比嗤并[4, 3-c]17比唆 6- {5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-4, 5, 6,7- 7 四氫-2H-。比唑并 / n [4,3-c]吡啶-2-基} -N，N-二曱基嗒啡 - 3-胺 5-[2-(4-環丁基略 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-(6-環丙基0.83 嗒畊-3-基）-4,5， (3) 6，7-四氮-2H- °比哇 并[4, 3-(：]°比啶 MS L 382.14 * 412.14 * 412.14 * 451.19 * 425.18 * 422.22 * 208 93886 200804335 化合物 261 262 263 264 265
名稱 RT 5-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-(5-甲基吡0.91 啶-2-基）-4,5,6,7- （3) 四氮°比σ坐弁 [4, 3-c]吡啶 5-{5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-4, 5, 6, 7-四氳·~2Η- ϋ比σ坐并 f 1 > [4,3-〇]吡啶-2-基} U； -1-甲基吡啶-2(1H) -酮 5-{5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-4, 5, 6, 7- j 四氫-1H-吼嗤并广1 [4,3-。]吡啶-1-基} -1-甲基吡啶-2(1H) -酮 6-[2-(4-環丁基旅 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-(6-甲基嗒1.06 畊-3-基）-4,5,6,7- (1) 四氮-2H_ σ坐并 [3, 4-c]nrt^定 5-[2-(4-環丁基旅 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]_4,5,6,7-四 Υ Υ 氫噻吩并[3, 2-c]吡 啶 5-{2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-1，2, 3, 4- 1.03 四氫異啥琳-6-基} (1) -1-曱基嘧啶-2(1H) 一酮 MS Ki 395· 23 * 411.11 * 411.11 * 396.12 * 320.08 * 422.12 * 209 93886 266 200804335
化合物 名稱 RT MS Ki 267
268
2-（6_氣吼畊-2-基） -5 - [2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2_側氧基0.56 乙基]-4,5,6,7 -四（3) 氫-2H- °比ϋ坐并[4， 3~c]°tbu^; 5-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-（6-咄咯啶1.04 -1-基吼哄-2-基）（3) -4,5,6,7-四氫-2肜 °比唾并[4，3-(：]。比。定 416.13 * 451.24 * 269
5 - [2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-嘴。定-5-基 -4, 5, 6, 7-四氫ϋ塞吩 并[3, 2-定 0.32 (3) 398.17 * 270
5-{5_[2-(4_ 環丁基 哌哄-1-基）-2_側氧 基乙基]-4, 5, 6, 7- 0.37 四氫噻吩并[3, 2-c] (3) 吡啶-2-基}-1-曱基 吡啶-2 (1Η)-酮 427. 19 * 271
6 - {5_[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-4, 5, 6, 7- 0.32 四氮-2H-。比σ坐弁 （3) [4, 3-定-2-基} 吡畊-2-曱腈 407.21 * 272
5-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-(6-環丙基0.98 口比畊-2-基）-4, 5， (3) 6, 7-四氫-2H-吡唑 并[4, 3-c>比啶 422.24 * 210 93886 200804335 化合物 273
274 275 276
277 278
279
名稱 2- (5-溴吡啶-2-基） -5-[2-(4-環 丁基哌 哄-1-基)-2-側氧基乙 基]-3-曱基一4, 5, 6, 7-四氫-2H- °比°坐并[4, 6-{5-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基)-2-側氧基乙 基]-3- 甲基-4, 5, 6, 7-四氮-2Η- °比ϋ坐并[4， 3- c]吡啶-2-基}菸鹼 曱腈 6-[2-(4-環丁基旅 口井-1-基)_2_側氧基乙 基]-2-(1Η-吼 °坐-1-基）-5, 6, 7, 8-四氫口比 °定并[4, 3-(1]。密咬 6 - [2-(4-環丁基哌哄- 1- 基）-2-側氧基乙 基]-2-環丙基-5, 6, 7, 8-四氫σ比咬并[4, 3-d]嘧啶 2- 第三丁基-6-[2- (4-環丁基哌哄-1-基)-2-側氧基乙基]-5, 6, 7, 8-四氫°比咬并[4, 3 一d]。密咬 6 - {2-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基)-2-側氧基乙 基]-1，2, 3, 4-四氫異 喧琳-6-基}-1-曱基σ比 咬-2(1Η)-酮 5-[2-(4_環丁基哌哄 -1-基）-2-側氧基乙 基]-2-嗒哄_3_基-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻唑 并[5, 4-〇]°比咬
RT 1. 05 (3) 0.64 (3) 1. 06 (1) 1.07 (1) 0.86 (3) 0.43 (3) 1.03 (1) MS Κι 473.06 ^ 420.20 * 382.10 * 356.12 * 372·27 * 421.24 * 399. 04 * 211 93886 200804335 化合物 280
281
283
284
名稱 5 - {2-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2 -側氧基乙基]-1， 2, 3, 4-四氫異喹 啉-6-基}-1-乙基 口比咬_2 (1H)-酉同 5-{2-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2 -側氧基乙基]-1， 2, 3, 4-四氫異喹 啉-6-基}-1-丙基 吡啶-2(1H)-酮 5-{2_[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-1， 2, 3, 4-四氫異喹 啉-6-基}-1-異丙 基σ比咬-2( 1H)-酮 5- {2-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]-1， 2, 3, 4-四氫異喹 啉-6-基}-1-（2, 2，2-三氟乙基）σ比 咬-2 (1Η) -晒 6- [2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-1-(6-甲基嗒畊-3-基） -4，5, 6, 7-四氫 - 1H-吡唑并[3, 4-c]u比咬
RT MS Κι 0.82 (3) 0. 98 (3) 0. 96 (3) 0. 98 (3) 0.36 (3) 435.22 * 449.23 * 449.21 * 489. 17 * 396.25 * 212 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Ki
5-[2-(4-環丁基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-1-嗒1.04 哄-3-基-4, 5, 6, 7 (1) -四氮-1 H_ utbπ坐弁 [4, 3~c]utb^ 382· 10 ^ 286
6-[2-(4-環丁基 派哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-（甲 氧基曱基）-5,6, 7, 8-四氫σ比咬并 [4, 3-(1]0密咬 1(1) 360. 13 * 287
2- (5-溴嘧啶-2-基）-5-[2-(4-環 丁基哌哄-1-基） - 2-側氧基乙基] -4，5, 6, 7-四氮 -2Η- °比σ坐并[4, 3- c]u&n定 460.22 * 288
5 - [2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-1-(6-甲基嗒哄-3-基） -4，5，6, 7-四氮 -1H-吼°坐并[4, 3-〇]°比°定 396.11 *
5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(5 -甲基嘧啶-2-基） -4, 5, 6, 7-四氫 -2H- °比σ坐并[4, 3-c]u&D定 396.12 * 213 93886 200804335 化合物 名稱
RT
MS 290
cr! 291 〇人1
292 Ο 刀 5- [2-(4-環丁基 派哄-1 -基）_2-側 氧基乙基]-1-(6-曱氧基嗒哄-3-基）-4, 5, 6, 7-四 氫-1Η_ϋ比ϋ坐并[4， 3-c]ϋ比σ定 6- {5-[2-(4-環丁 基旅哄-1-基）-2-側氧基乙基]-4， 5,6,7-四氫-1Η-°比嗤并[4, 3-c]σ比 唆-1 -基}。荅哄-3-醇 6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(三 氟甲基）-5,6,7,8 -四氫吼。定并[4， 3-d] 口密咬 0. 37 (3) 412.29 (1) 1. 09 (1) 398·11 384. 08 環 α ο ο Ν.
基側甲氫4,基側苯氫LO， 丁2-2-四卜 丁2-2-四 f 、._—-7 ~- 7 ^ -基基6,唑定7基基6,嗤， -(4-1-乙 55;Ll-(4+ 乙 5’];§ [2-1基 7，卜4[2-1基--4,,3]^ 5-哌氧基-23-5-哌氧基[1, 318.21 環 397. 16 214 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 295
2-（3-氯苯基）-5-[2-（4-環丁基派 哄-1-基）-2-側氧L 09 基乙基]-4, 5, 6, 7 (2) -四氮 并[5, 4-c]11比咬 431· 11 * 296
2-(4-氯笨基）-5-[2-（4-環丁基派 畊-1-基）-2-側氧1.09 基乙基]-4, 5, 6, 7 (2) -四氫[1，3]噻唑 并[5, 4-(：]°比°定 431.11 * 297
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]- 2-(4- 1.04 氟苯基）-4, 5, 6, 7 (2) -四氫[1，3 ] β 塞口坐 并[5, 4-定 415. 14 * 298
5 - [2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(3- 1.04 氟苯基）-4,5,6,7 (2) -四氫[1，3 ] °塞σ坐 并[5, 4-〇>比唆 415.14 * 299
5-[2-C4-環丁基 旅口井-1 -基）_2-側 氧基乙基]-2-(2- 1.05 氟苯基）-4,5,6,7 (2) -四氫[1，3 ]噻唑 并[5, 4-(：]°比°定 415.14 * 215 93886 200804335 化合物 300
名稱 RT 5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2- 1.11 萘基）-4,5,6,7- (2) 四氫[1，3 ]嗟唑并 [5, 4-c]utb^ MS Ki 447. 15 *
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2-氟-4-甲基苯基） -4，5，6，四氮 [1，3]嗟唾并[5, 4-c]°比咬 429. 15 * 302
5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2-氣-5-曱基苯基） -4，5, 6，7_ 四氫 [1，3]噻。坐并[5, 4-c]utb^ 429.15 *
5-[2-(4-環丁基 略口井-1 -基）-2-側 氧基乙基]-2-(4-氟-3-曱基苯基） -4，5，6，7-四氮 [1，3]噻嗤并[5, 4-c]ntb^ 429.15 * 304
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(3_ 1.08 甲基苯基）-4, 5， (2) 6,7-四氫[1，3]噻 σ坐并[5, 4-定 411.17 * 216 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 305
5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(4- 1.08 甲基苯基）-4,5， (2) 6, 7_四氫[1，3]噻 σ坐并[5, 4-ε]πΛσ定 411.17 * 306
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-（3-異丙基苯基） -4，5，6，7-四氮 [1，3]噻嗤并[5, 4-c]ufcb^ 439.19 * 307
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]_2-(4-異丙基苯基） -4，5，6，7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-〇]°比口定 439.18 * 308
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(3, 4-二曱基苯 基）-4,5,6,7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-〇]°比口定 425. 18 * 309
% 2-(4- 丁基苯 基）-5-[2-(4-環 丁基派哄-1-基） -2-側氧基乙基] -4，5，6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-c]utb^ 1. 18 (2) 453.20 * 217 93886 200804335 化合物 310
名稱 RT 5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2- 1 (3, 5-二曱基苯\ 基）-4,5,6,7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-定 425. 18 * 311 312
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(4- 1.12 乙基苯基）-4, 5， (2) 6.7- 四氫[1，3]噻 唾并[5, 4-(：]0比咬 5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(4- 1.14 丙基苯基）-4,5， (2) 6.7- 四氫[1，3]噻 σ坐并[5, 4-c]u&u定 425·18 * 439. 18 * 313
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(3- 1.11 乙基苯基）-4,5， (2) 6,7-四氫[1，3]噻 嗤并[5, 4-(：>比°定 425.18 * 314
2-（4_第三丁基苯 基）-5-[2-(4-環 丁基哌哄-1-基） _2-側氧基乙基] -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-(：]°比。定 453.20 * 218 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Ki 315
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]- 2-(3-曱氧基苯基）-4， 5,6,7-四氫[1，3] 嗟峻并[5, 4-c] °比 啶 427. 16 * 316
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-[4 -(三氟曱氧基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-(：]°比咬 481.10 * α 317
5-[2-(4-環丁基 旅哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(3-乙氧基苯基） -4，5, 6, 7-四氮 [1，3]噻唑并[5, 4-c]utb^ 441.17 氺 318
489.15 * 219 93886 200804335 MS Κι
化合物 名稱 RT 319
481.10 * 5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-[3-(三氟曱氧基）苯 基]-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-(：]吼咬 320
5-[2_(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-[3- -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-c]nt°定 1. 09(2) 443.14 * 321
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(4’-甲氧基聯苯 -4-基）-4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑并 [5, 4-定 1. 16(2) 503.16 * 322
5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(3-敦-4-曱氧基苯 基）-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-c]°tb^ 445.14 * 323
5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2, 5-二氟一4一甲 氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻 嗤并[5, 4-(：]°比°定 463.14 氺 220 93886 200804335 化合物 324 325
名稱 RT 5-[2-(4-環丁基 旅哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(6- 1 1 曱氧基-2-萘基） -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5， 4- (：]ϋΛσ定 5- [2-(4-環丁基 旅哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(3- 1 1 異丙氧基苯基） -4，5，6, 7-四氮 [1，3]噻唑并[5， 4-c]°比唆 MS Κι 477. 16 * 455.19 * 326
5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-侧 氧基乙基]-2-(3, 4, 5-三甲氧基苯 基）-4,5,6,7-四 氫[1，3 ]嗟唾并 [5, 4-c]n&u定 487.16 * 327
5 - [2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(4-甲氧基苯基）-4, 5,6,7-四氫[1，3] °塞σ坐并[5, 4-c] 口比 啶 427.16 *
2-（1，3-苯并間二 氧雜環戊烯-5-基）-5-[2-(4-環 丁基哌畊-1-基）1.04 -2-側氧基乙基](2) -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5， 4-c]°tb^ 441·14 * 221 93886 200804335 化合物
名稱 RT 5-[2-(4-環丁基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-2- η ^，{-二甲氧基苯1^ 基）-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-〇]°比口定 MS Ki 457.17 * 330
5-[2-(4-環丁基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(4-乙氧基苯基）-4, 5,6,7-四氫[1，3] °塞ϋ坐并[5, 4-c]σ比 啶 441.17 *
4-{5-[2-(4-環丁 基略哄-1 _基）-2-側氧基乙基]-4, 5,6,7-四氫[1，3] 口塞ϋ坐并[5, 4-c]σ比 啶-2-基}-Ν，Ν-二 曱基苯胺 440.22 * 332 333
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2， 3-二氮-1,4-苯并 1.04 二氧雜環己烯-6- (2) 基）-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-c]ntb^ 5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(4-曱氧基-3-曱基苯 基）-4,5,6,7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-(：]°比°定 455.15 * 441.17 * 222 93886 200804335 化合物 334
名稱 RT 5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(4- p 丙氧基苯基）-4， \ 5,6,7-四氫[1，3] °塞ϋ坐并[5, 4-c] °比 啶 MS Κι 455. 18 * 335
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(4 -曱氧基-2-曱基苯 基）-4,5,6,7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-c]ntb^ 441.17 * 336
5-[2-(4-環丁基 哌啡-1-基)-2-側 氧基乙基]-2-(2-曱氧基苯基）-4, 5,6,7-四氫[1，3] °塞σ坐并[5, 4-c]17比 啶 427. 17 * 337
5-[2-(4-環丁基 派哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-2-(5-異丙基-2-甲氧基 苯基）-4,5,6,7-四氫[1，3 ]σ塞。坐并 [5, 4-c]utb°$： 469.19 t 338
2-(5-氯-2-甲氧 基苯基）-5-[2-(4-環丁基派哄 - 基）-2-側氧基 乙基]-4, 5, 6, 7 -四氫[1，3 ] °塞。坐并 [5, 4-c]nA°定 461.12 * 223 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 339 α Ο
5-[2_(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2, 5-二甲氧基苯 基）-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3 ]售峻并 [5, 4-〇]°比口定 1. 06 (2) 457. 16 340
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2, 4-二曱氧基苯 基）-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-(：]吼口定 457. 18 341
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2- ] 乙氧基苯基）-4， 5,6,7-四氫[1，3] 嗟ϋ坐并[5, 4-c] 〇比 啶 441.17 342
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-二 苯并[b，d]呋喃 -4-基 _4, 5, 6, 7-四氫[1，3 ]嗟σ坐并 [5, 4-〇]°比口定 487. 14 224 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 343 α ο
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-（5-氟-2-甲氧基苯 基）-4,5,6,7-四 氫[1，3 ]噻唾并 [5, 4-(：]°比〇定 445. 15 344
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-（2-曱氧基-5-甲基苯 基）-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-c] °比°定 441.17 345
5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-（2-苯氧基苯基） -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-〇]°比°定 489. 14 346
2-(3-氯-4-氟苯 基）-5-[2-(4-環 丁基哌畊-1-基） -2-側氧基乙基] -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-c]u比咬 (2) 449.09 347
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1_基）-2-側 氧基乙基]-2-(2, 5-二氟笨基） -4，5，6, 7-四氮 [1,3]噻唑并[5, 4-c]°tb^ 433. 13 225 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 348
5-[2-(4_ 環丁基 略哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-仏^二氟苯基）·1^ F -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5， 4-定 433. 13 349
5-[2-(4-環丁基 旅哄-1-基）_2-側 氧基乙基]-2-(3, 4-二氣苯基） -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻嗤并[5, 4-〇]°比口定 1.07 (2) 433. 13 350
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(3, 5-二氣苯基） -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 465.07 351
2-（4-氣-2- it 苯 基）-5-[2-(4- 環 丁基哌畊-1-基） - 2-側氧基乙基] -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-c]utb^ 449. 10 352
2-(4-氣-3-氟苯 基）-5-[2-(4-環 丁基哌畊-1-基） -2-側氧基乙基] -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻哇并[5, 4-c]ntb^ 1. 11 (2) 449. 09 226 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 353 α ο
F 5-[2_(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2, 6-二氟苯基） -4，5, 6，7_ 四氮 [1，3] °塞 σ坐并[5, 4-c]n比咬 433.15 * 354
465.06 氺 5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(3,4-二氯苯基） -4，5, 6, 7_ 四氮 [1，3]噻唑并[5, 4-c]°tb^ 355
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(3, 5-二氟苯基） -4，5, 6, 7-四氮 [1，3]噻唑并[5, 4-c]4bn定 1.07 (2) 433.13 * 356
357
α 5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基)-2-側 氧基乙基]-2-(2, 3-二氟苯基） -4，5，6，7-四氮 [1，3]噻唑并[5, 4-c]11比σ定 2-（2-氣苯基）-5-[2-（4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧1.06 基乙基]-4, 5, 6， (2) 7-四氫[1，3]σ塞口坐 并[5, 4-(：]。比咬 433. 14 * 431.13 * 227 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Ki 358
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2, 3-二氯苯基） -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4~c]utb^ 465.08 * 359
5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2, 4-二氯苯基） -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-c]n比咬 465.07 * 360
5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-[2-(三氟甲基）苯基] -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-〇]°比°定 465.13 氺 361
5 - [2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(2,6-二甲氧基苯 基）-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3]噻唑并 [5, 4-c]utt^ 457.17 氺 362
5-[2-(4-環丁基 旅哄_1 -基）-2-側 氧基乙基]-2-(2-異丙基苯基） -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻嗤并[5, 4-c]°tb^ 439.21 * 228 93886 200804335
名稱 RT MS Ki 化合物 363
5-[2-(4-環丁基 哌哄-1_基）-2-側 氧基乙基]-2 -(2, 6-二甲基苯 基）-4, 5, 6, 7-四 氫[1，3 ]嗟σ坐并 [5, 4-c]n比口定 425. 18 * 364
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1_基）-2-側 氧基乙基]-2-(2, 5-二氯苯基） -4，5，6, 7-四氣 [1，3]嗟峻并[5, 4-ο]σΛ^ 465· 07 * 365
2-(2-氯-6-氧-3-甲基苯基）-5-[2-(4-環丁基哌哄 -1-基）-2-側氧基 乙基]-4,5,6,7-四氫[1，3 ]嗟ϋ坐并 [5, 4-ο]πΛσ定 463.13 * 366
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-均1.12 三曱苯基-4, 5， (2) 6，7-四氮[1，3 ] 口塞 唾并[5，4-(：]σΛσ定 439.19 * 367
3-{5-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-4， 1 5,6,7-四氫[1，3] (2) 嗟σ坐并[5, 4-c]σ比 啶-2-基}苯甲腈 422.16 * 229 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 368
4-{5-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]_4， 1 5,6,7-四氫[1，3] (2) σ塞唾并[5, 4-c] °比 啶-2-基}苯甲腈 422. 16 369
5-[2-(4-環丁基 旅啡-1 -基）-2-側 氧基乙基]-2-[4-(三氟曱基）苯基] -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唾并[5, 4-c]17比咬 465. 12 370
αο 371
1- （3-{5-[2-(4-環丁基哌哄-1-基）-2-側氧基乙 基]-4, 5, 6, 7-四 ^ 氫[1，3]噻唑并 W [5, 4-c] ϋ比咬-2-基}笨基）乙嗣 2- [3,5-雙（三氟 甲基）苯基]-5-[2-(4-環丁基σ底 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]_4，5， 6, 7-四氫[1，3] 口塞 嗤并[5, 4-c]吡咬 439. 16 533· 08 372
5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-[3-(三氟曱基）苯基] -4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-c]nfc°定 465. 12 230 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 374 375 373
Ο
2 - [4-氯-3-(三氟 曱基）苯基]-5-[2-（4_環丁基旅1 哄-1-基）_2_側氧 基乙基]-4, 5, 6， 7-四氮[1，3 ] °塞口坐 并[5, 4-<:]πΛσ定 2-[2_氯-5-(三氟 甲基）苯基]-5-[2 -（4-環丁基哌 畊-1-基）-2_側氧 基乙基]-4,5,6,7 、~ -四氮[1，3 ]π塞口坐 并[5, 4-(：]°比°定 499. 07 * 499. 07 *
4-{5-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-4， 5,6,7-四氫[1，3] }· 1 嗟°坐并[5, 4-c]σ比 啶-2-基}苯甲酸 乙酯 469.16 * 376 377
3 - {5-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]-4， 1 ^ 5, 6, 7-四氫[1，3] σ塞峻并[5, 4-c]σ比 啶-2-基}笨甲酸 乙酯 6-（1，3-苯并間二 氧雜環戊烯-5-基）-2-[2-(4-環 丁基哌哄-1-基）ϋ -2-側氧基乙基] -1，2, 3, 4-四氫異 口轰琳 469. 15 * 434.24 * 231 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS
6-（1，3-苯并間二 氧雜環戊烯-5-基）-2-[2-(4_ 環 戊基哌哄-1-基） -2-側氧基乙基] -1，2,3,4-四氫異 喧琳 1.3 (1) 448.27 379
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-二1.13 苯并[b，d]呋喃（3) -4-基-1，2, 3, 4-四氫異啥琳 494. 32 380
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己 稀-6-基）-1，2, 3, 4-四氫異噎淋 448. 29
2-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6 -(2,3-二氫 _1，4-苯并二氧雜環己 稀-6-基）-1，2, 3, 4-四氫異啥琳 462. 36 232 93886 200804335 化合物
名稱 RT 2-[2-(4-異丙基 哌哄_1_基）-2-側 氧基乙基]-6-[4- 0.95 (甲基磺醯基）苯（2) 基]-1，2, 3, 4-四 氫異喹琳 2-[2-(4-第二丁 基哌哄_1-基）-2-側氧基乙基]-6- 1.01 (6-甲氧基。比啶 （2) -3-基）-1，2，3, 4-四氫異喧淋 MS Ki 456.32 * 423.37 * 384
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-二1.13 笨并[b，d]呋喃（3) -4- 基-1,2, 3, 4-四氫異喹淋 508.34 t
6-（2, 3-二氮-1，4 -苯并二氧雜環己 烯-6-基）-2-[2-(4-異丙基哌哄· -1-基）-2-側氧基 k ; 乙基]-1，2, 3, 4-四氫異啥琳 436.31 f 233 93886 200804335
化合物 名稱 RT 2-[2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-（6- 1.16 甲氧基σ比啶-3- (1) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹淋 MS Κι 386
409.28 * 387 388
2-[2_(4-異丙基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-嘧 啶-5-基-1，2, 3, 4-四氫異喧淋 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-二 苯并[b，d]呋喃 -4-基-1，2,3,4-四氫異喹琳 1. 06 (1) 380.23 * 1. 14 (2) 480.35 t
468.27 * 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1· 1 [4-（甲基磺醯基）（〇 苯基]-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 234 93886 200804335
名稱 RT 2-[2-(4-環戊基 派哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-[4- 1.14 (甲基磺醯基）苯（1) 基]-1，2, 3, 4- 四 氫異喹淋
MS 化合物 390
482.29 391 392
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基）-1，2,3,4-四 氫異啥你 2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-。密 D定-5 -基-1，2, 3, 4 -四氫異喧琳 1.2 (1) 435.30 1. 12 (1) 406.18 393
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-續 * . 啶-5-基-1，2,3,4 U； -四氫異喹淋 420.30 235 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS L· 394
2-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]1. 13 [3-(甲基磺醯基）（1) 苯基]-1，2,3,4-四氫異喹啉 482.27 * 395
2-[2 -（4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-[3- 1. 15 (曱基磺醯基）苯（1) 基]-1，2, 3, 4-四 氫異喹啉 496.29 * 396 397
2-[2-(4-第二丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-6- 1. 13 [4 -（甲基磺醯基）（1) 苯基]-1，2, 3, 4-四氫異喧淋 2-[2-(4-第二丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-6- m 嘧啶-5-基-1，2， U； 3, 4-四氫異啥琳 470.24 * 394.28 * 236 93886 200804335
化合物 名稱 RT 398 399 400
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-苯 基-1，2, 3, 4-四氫 異喹琳 2-[2-(4-環戊基 旅哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-苯 基-1，2, 3, 4-四氫 異喹琳 2-[2-(4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-苯 基-1，2,3,4-四氫 異喹啉 1.03 (3) 1.27 (1) 1. 04 (3) α Ο 401
6-（3-氯苯基）-2-[2-（4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-1，2, 3, 4-四氫異啥郝 402
6-（3-氯苯基）- 2-[2-（4-環戊基旅 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 MS L 390.25 t 404.19 t 418.28 t 424.22 t 438.23 t 237 93886 200804335 化合物
名稱 RT
MS 403 404 405 406
6-(3-氣苯基）-2-[2-（4-環己基派 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-1，2, 3， 4-四氫異喧琳 452· 25 6-(4- 氣 苯 基）-2-[2-(4-環 丁基哌哄-1-基）1·06 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 噎琳 6 - (4-氯苯基）-2-[2-(4-環戊基旅 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-1，2,3,4 1 ; -四氫異啥琳 6-(4- 氣 苯 基）-2-[2-(4-環 己基哌畊-1_基）1·08 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 噎淋 424. 22 438.24 452.26 238 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS L· 407
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4-氟苯基）-1，2,3,4 -四氫異啥琳 408.24 t 408 αο
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4-氟苯基）-1，2,3,4 -四氫異喹琳 1. 04 (3) 422.26 t 409
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4-氟苯基）-1，2,3,4 -四氫異喹琳 436.27 f 410
2 - [2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3- m 氟苯基）-1，2,3,4 U; -四氫異啥琳 408.18 f 239 93886 200804335
名稱 RT MS Ki 化合物 411
2 - [2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3 -氟苯基）_1，2,3,4 -四氫異喹琳 422.28 t 412 αο
2-[2-(4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3-氟苯基）-1，2,3,4 -四氫異喹琳 436.30 t 413
6-(3-貌苯基）-2-[2-(4-異丙基哌 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-1，2,3,4 -四氫異喧琳 1. 03 (3) 396.28 t 414
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2-氟苯基）-1，2,3,4 -四氫異啥琳 408.27 t 240 93886 200804335
名稱 RT MS Κι 化合物 415
2 - [2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2 -氟苯基）-1，2,3,4 -四氫異啥琳 422.29 t 416
2-[2-(4-環丁基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2-萘基）-1，2,3,4-四氫異喧琳 1.09 (3) 440.30 t 417
2-[2_(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2-萘基）-1，2,3,4-四氫異喹琳 1. 09 (3) 454. 31 t 418
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2-萘基）-1，2,3,4-四氫異啥琳 丄· X (3) 468.33 t
2-[2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2-萘基）-1，2,3,4-四氫異嗤琳 428.29 t 24] 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 420
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2-氟-4-曱基苯基） -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 1.06 (3) 422. 28 t 421
2 - [2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-（2_ 1.07 氟-4-甲基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 436.30 t 422
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6 -（2- 1.08 敗-4-曱基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧淋 450. 32 t 423
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2- 1.07 氟-5-甲基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 422.29 t 242 93886 200804335 化合物 424 425 426
2-[2-(4-環戊基 痕哄_1 -基）-2-側 氧基乙基]- 6-（2- 1.06 氟-5-甲基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異
名稱 RT
MS 436.31 2-[2-（4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2- 1.07 氟-5-甲基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧琳 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]- 6-(3- 1.07 氟-4-甲基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 eHs喧琳 450. 33 422.29 427
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3- 1.08 敗-4-曱基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧你 436.32 243 93886 200804335 化合物 428 429 430 431
名稱 RT 2-[2-(4-環己基 派□井-1 -基）-2-側 氧基乙基]-6-(3- 1.09 氟-4-曱基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.06 氟-3-曱基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 啥琳 2-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.08 ϋα - 3-曱基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 喹淋 2-[2-(4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.34 氟-3-甲基苯基）（1) -1，2, 3, 4-四氫異 口f淋 450.33 t 422.30 t 436. 32 f 450.21 t 244 93886 200804335 化合物
名稱 RT MS Ki α Ο 432 t ο
2-[2-(4-環丁基 派哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3-甲基苯基）-1，2, 3, 4_四氫異喧淋 404.30 t 433
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 418.33 t 434 435
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）_2-側 氧基乙基]-6-(3 -甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異啥淋 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 432.35 f 404. 31 t 245 93886 200804335
名稱 RT MS Κι 化合物 436
2 - [2-(4-環戊基 哌哄_1_基）-2-側 氧基乙基]-6-（4-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喹淋 418.33 t 437 438
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喹琳 2-[2-(4-異丙基 哌畊_1-基）-2-側 氧基乙基]-6_(4-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 432.34 t 392.31 f 439
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3- 1.11 異丙基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹淋 432.34 t 246 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 440
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3- 1.12 異丙基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 446.36 441 442
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6 -（3- 1.12 異丙基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 6-(3-異丙基苯 基）-2-[2-(4-異 丙基哌畊-1-基）1· 1 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 啥琳 460.37 420. 34 443
2 - [2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.12 異丙基笨基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 432. 35 247 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Ki 444
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6 -（4- 1.11 異丙基苯基）（3) -1，2,3,4_四氫異 喹淋 446. 36 f 445 446
2-[2-（4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.12 異丙基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 喧琳 6-（4-異丙基苯 基）-2-[2-(4-異 丙基哌畊-1-基）1.11 -2-側氧基乙基](3) -1，2,3,4-四氫異 喧琳 460.37 t 420. 34 t 447
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.09 (3, 4-二曱基苯（3) 基）_1，2,3,4- 四 氫異喹淋 418.33 t 248 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Ki 448
449
450
2-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.08 (3, 4-二曱基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異啥琳 2-[2-(4-環己基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 1 (3, 4-二曱基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異啥琳 6-（3, 4-二甲基笨 基）-2-[2-(4-異 丙基哌畊-1-基)1.08 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 432.34 f 446.36 t 406.33 t 451
6-(4-丁基苯基） - 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-1，2, 3, 4-四氫異啥琳 446.36 f 249 93886 200804335
化合物 名稱 RT 452
6 -（4-丁基苯基） -2 - [2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 1. 15 (3) 453
6 -（4-丁基苯基） -2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 ’ 氧基乙基]-1，2， ； 3, 4-四氫異喧淋 454
6-（4-丁基苯基） -2 - [2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 1. 15 (3) 455
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 09 (3, 5-二甲基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 MS Ki 460.38 t 474.40 t 434.36 t 418.33 f 250 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 456
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3, 5-二曱基苯 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 1.1 (3) 432.35 f
2-[2-(4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 1 (3, 5-二甲基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹啉 6-（3，5*·二甲基苯 基）-2-[2-(4-異 丙基哌哄-1-基）1.09 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 啥琳 446.36 f 406.33 t
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1_基）-2-側 氧基乙基]-6-(4-乙基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異啥淋 418.33 f 251 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS h 460
2-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）_2-側 氧基乙基]-6-(4-乙基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 432.35 f 461
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4-乙基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喧淋 (3) 446.36 t
6-（4_乙基苯基） -2-[2-(4-異丙基 旅口井-1 -基）-2-側 氧基乙基]-1，2, 3, 4-四氫異啥琳 406.33 t
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4 -丙基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 t 252 93886 200804335
化合物 名稱 RT 464
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4-丙基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喹琳 465
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4 -丙基苯基）_1，2, 3, 4-四氫異啥琳 1· 13 (3)
2-[2-(4-異丙基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4-丙基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異啥琳 1. 12 (3) 467
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3-乙基笨基）-1，2, 3, 4-四氫異啥琳 |S L 446.36 t 460.38 f 420.35 f 418.33 t 253 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 468
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3-乙基苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 1. 09 (3) 432.35 t 469
2-[2-(4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6_(3-乙基苯基）-1，2, 3, 4_四氫異喧淋 446.37 t 470
6-（3_乙基苯基） - 2-[2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 1.08 (3) 406.33 f 471
6 -（4-第三丁基苯 基）-2-[2-(4-環 丁基哌哄-1-基）1.13 -2-側氧基乙基](3) -1, 2, 3, 4-四氫異 唾琳 446.37 f 254 93886 200804335 化合物 472
473 474
475 αο
名稱 RT 6 -（4-第三丁基苯 基）-2-[2-(4-環 戊基哌哄-1-基）1.13 -2-側氧基乙基](3) -1，2,3,4-四氫異 喧琳 6-（4-第三丁基笨 基）-2-[2-(4-環 己基哌哄-1-基）1.14 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 6-(4-第三丁基苯 基）-2-[2-(4-異 丙基哌畊-1-基）1.13 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹淋 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3- 1.02 甲氧基苯基）（3) _1，2,3,4_四氫異 MS Ki 460.38 t 474.40 t 434.37 f 420.32 * 255 93886 200804335
名稱 RT
MS 化合物 476 477 478 479
2-[2-(4_環戊基 略哄-1 -基）_2-側 氧基乙基]-6-(3- 1.03 曱氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧琳 434. 34 2-[2-(4-環己基 。瓜哄_1 -基）_2-側 氧基乙基]-6-（3_ 1.04 甲氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-[4_ 1.28 (三氟曱氧基）苯（1) 基]-1,2, 3, 4-四 氫異喹琳 2-[2-(4-環戊基 略哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-[4- 1.1 (三氟曱氧基）苯（3) 基]-1，2, 3, 4-四 氫異喹琳 448. 36 474. 16 488.32 256 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 480 481
2-[2-(4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-[4- 1. 1 (三氟曱氧基）笨（3) 基]-1，2, 3, 4-四 氫異喹淋 2-[2-(4-異丙基 哌啡_1_基）_2-側 氧基乙基]-6-[4- 1.1 (三氟甲氧基）苯（3) 基]-1，2, 3, 4-四 氫異喹琳 502.34 462. 30 482
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）_2-側 氧基乙基]-6-(3- 1.05 乙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 434. 33 483
2-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]- 6-(3- 1.06 乙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 448. 36 257 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 484
2-[2-（4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3- 1.07 乙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 唾琳 462.37 t
6-（3-乙氧基苯 基）-2-[2-(4-異 丙基哌哄-1-基）1.05 -2-側氧基乙基](3) -1，2,3,4-四氫異 喹琳 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4_ 1.12 苯氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 422.34 t 482.35 t 258 93886 200804335 化合物
名稱 RT 2 - [2-(4-環戊基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-（4- 1.13 苯氧基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 2-[2-(4-環己基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-（4- 1.12 苯氧基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異
MS 496. 36 510.38
2-[2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.11 苯氧基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 喹琳 470.34 259 93886 200804335
名稱 RT
MS 化合物 490
2-[2-(4-環丁基 旅哄~*1 -基）-2-側 氧基乙基]-6-[3- 1.09 (三氟曱氧基）苯（3) 基]-1,2, 3, 4-四 氫異啥琳 474.30 491 492 493
2-[2-(4-環戊基 略哄_1_基）-2-側 氧基乙基]-6-[3- 1.1 (三氟甲氧基）苯（3) 基]-1，2, 3, 4-四 氫異喹琳 488.32 2-[2-(4-環己基 旅哄基）-2-側 氧基乙基]-6-[3- 1. 1 (三氟甲氧基）苯（3) 基]-1，2, 3, 4-四 氫異喹琳 2-[2-(4-異丙基 略哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-6-[3- 1.09 (三氟甲氧基）苯（3) 基]-1，2, 3, 4-四 氫異喹琳 502.33 462.30 260 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 494
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-[3- 1.06 (曱基硫基）苯基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 口查琳 436. 30 495
2 - [2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-[3- 1.06 (甲基硫基）苯基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 啥琳 450.32 496
2-[2-(4-環己基 派哄_1 -基）-2-側 氧基乙基]-6-[3- 1.08 (曱基硫基）苯基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧琳 464.33 497
2-[2-(4-異丙基 派哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-6-[3- 1.06 (甲基硫基）苯基](3) -1，2, 3, 4_四氫異 口轰琳 424.30 261 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 498
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1_基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 12 (4’-甲氧基聯苯（3) -4-基）-1，2,3,4-四氫異喹啉 496.36 t 499
2-[2-(4-環戊基 哌畊_1_基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 12 (4’-甲氧基聯苯（3) -4-基）-1，2,3,4-四氫異17查嘛 510.38 f 500 501
2-[2-(4-環己基 哌畊_1-基）-2-側 氧基乙基]_6- 1. 13 (4’-甲氧基聯苯（3) -4-基）-1，2,3,4-四氫異啥琳 2-[2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1· 12 (4’-甲氧基聯苯（3) -4-基）-1，2,3,4-四氫異啥琳 524.40 f 484.36 t 262 93886
RT 名稱 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6 -（3- 1.02 氟-4-曱氧基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹啉 2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2_側 氧基乙基]-6-(3- 1.02 氟-4-曱氧基苯（3) 基）_1，2,3,4-四 氫異啥淋 2-[2-(4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3- 1.03 氟-4-曱氧基苯 （3) 基）-1，2,3,4-四 氫異啥淋 6-（3-氟-4-甲氧 基苯基）-2-[2-(4-異丙基哌1.02 哄-1-基）-2-側氧 （3) 基乙基]-1，2, 3, 4 -四氫異啥琳 MS h 438.31 * 452.33 * 466.35 t 426. 31 f 93886 263 200804335 化合物 506
αο 507
508 :Ο
名稱 RT 2-[2-(4_ 環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 03 (2, 5-二 Ιι —4-甲（3) 氧基苯基）-1，2， 3, 4-四氫異喧琳 2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 03 (2, 5-二氣-4-甲（3) 氧基苯基）-1，2， 3, 4-四氫異嘻淋 6-(2，5_ 二默-4-甲氧基苯基）-2-[2-（4-異丙基哌1. 02 哄-1-基）-2-側氧 （3) 基乙基]-1，2,3,4 -四氫異喹啉
MS 456.29 470.32 444. 30 509
2 - [2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6 - (6 - 1. 0 8 曱氧基-2-萘基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 470.34 264 93886 200804335 化合物 名稱 RT MS Ki 510
2-[2-(4-環戊基 旅哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6 -（6- 1.09 甲氧基-2-萘基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 484.36 t 511
2-[2-(4-環己基 σ辰啡-1 -基）-2-側 氧基乙基]-6-(6-甲氧基-2-萘基） -1，2, 3, 4-四氫異 啥。林 1. 1 (3) 498.37 t 512 513
2-[2-(4-異丙基 娘哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-6 -（6- 1.08 甲氧基-2-萘基）（3) -1，2,3,4-四氫異 啥琳 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6 -（3- 1.06 異丙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 458.34 t 448.34 * 265 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Ki 514
2-[2-(4-環戊基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3- 1.08 異丙氧基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 462.36 t 515
6 -（3-異丙氧基苯 基）-2-[2-(4-異 丙基派哄-1-基）1· 07 - 2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧你 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 0.98 (3, 4, 5-三甲氧基（3) 苯基）-1，2,3,4-四氫異嗤琳 436.34 f
480.33 * 266 93886 200804335
名稱 RT MS L· 化合物 517 518 519 520
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 0. 99 (3,4,5-三甲氧基（3) 苯基）-1，2, 3, 4-四氫異喧琳 2-[2-（4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 01 (3, 4, 5-三甲氧基（3) 苯基）-1，2,3,4-四氫異喧琳 2-[2-(4-異丙基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 0. 98 (3,4,5-三甲氧基（3) 苯基）-1，2,3,4-四氫異喧琳 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.01 甲氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 494.35 * 508.36 t 468.33 t 420.30 * 267 93886 200804335
化合物 名稱 RT
2-[2-(4-環戊基 哌哄_1_基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.02 甲氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 434.32 *
2-[2-(4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.03 曱氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 448.33 t 523
2-[2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.02 甲氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧琳 2-[2-(4-環丁基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 0.98 (3, 4-二甲氧基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 408. 31 t
450.32 * 268 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 525
2-[2-(4-環戊基 哌哄_1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 0.98 (3, 4-二曱氧基苯（3) 基）-1，2,3,4- 四 氫異喹琳 464.34 526 527 528
2-[2-(4-環己基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1 (3, 4-二曱氧基笨（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 6-(3,4-二甲氧基 苯基）-2-[2-(4-異丙基旅哄-1- 0.97 基）-2-側氧基乙（3) 基]-1，2,3,4- 四 氫異喹琳 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.04 乙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 478.35 438.32 434. 32 269 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 529
2-[2-(4-環戊基 派哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.06 乙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 448.33 530 531
2-[2-(4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.06 乙氧基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 6-(4-乙氧基苯 基）-2-[2-(4- 異 丙基哌啡-1-基）1.04 -2-側氧基乙基](3) -1，2,3,4-四氫異 唾琳 462.36 422.32 532
4-{2-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]1· 24 -1，2,3,4-四氫異（1) 喹啉-6-基}.，[ 二曱基苯胺 433.27 270 93886 200804335
名稱 RT MS Κι 化合物 533
4-{2-[2-(4-環戊 基旅哄-1-基）-2-側氧基乙基]1· 27 -1,2, 3, 4-四氫異（1) 喹啉-6_基卜N，N-二曱基苯胺 447.24 *
CHj 4 - {2 - [2-(4-環己 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基] -1，2,3,4-四氫異 喹啉-6-基卜N，N-二曱基苯胺 (1) 461.26 t
4一{2—[2—(4-異丙 基略哄-1-基）-2-側氧基乙基] -1，2, 3, 4-四氫異 喹啉-6-基卜N，N-二曱基苯胺 1. 24 (1) 421.24 t
3-{2-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]1· 24 -1，2, 3, 4-四氫異（1) 喹啉-6-基丨-Ν,Ν-二甲基苯胺 433.25 * 271 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS
537
3-{2-[2-(4-環戊 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]1.26 -1，2,3,4-四氫異（1) 喹啉-6-基丨-Ν,Ν-二甲基苯胺 447.26 538 539
3-{2-[2-(4-環己 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]1.3 -1，2,3,4-四氫異（1) 喹啉-6_*}-N，N-二甲基苯胺 3-{2-[2-(4-異丙 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]1.23 -1，2, 3, 4-四氫異（1) 喹啉-6-基丨-Ν,Ν-二曱基苯胺 461.28 421.25 540
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.06 曱氧基-3-甲基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異啥淋 434. 31 272 93886 200804335 化合物
名稱 RT
MS α, 541 γ 542 543
% 2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.06 甲氧基-3-曱基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 2-[2-(4_環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.07 曱氧基-3-甲基笨（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異啥琳 2-[2-(4-異丙基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]- 6-(4- 1.06 甲氧基-3-甲基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異啥琳 448. 34 462. 35 422. 32 544
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.09 丙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 448.33 273 93886 200804335
名稱 RT MS 化合物 545
2 - [2-(4-環戊基 。瓜哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.09 丙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧琳 462.35 546
2-[2-（4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1. 1 丙氧基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 喧琳 476.37 547 548
2-[2-(4-異丙基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6 -（4- 1.09 丙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 2-[2-(4_ 環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.25 曱氧基曱基苯（1) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 436. 34 434.25 274 93886 200804335 化合物 549 550 551
名稱 RT 2-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]- 6-(4- 1.05 曱氧基-2-曱基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 2-[2-(4-環己基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4_ 1.06 曱氧基-2-甲基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2- 1.22 曱氧基苯基）（1) -1，2, 3, 4-四氫異 喹淋 MS Κι 448.34 t 462.36 t 420.23 t 552 αο
2-[2-(4-環戊基 派哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-6-（2_ 1.03 曱氧基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 434.32 t 275 93886 200804335 化合物 553 554
555
名稱 RT 2-[2-(4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2- 1.04 甲氧基苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 喹琳 2 - [2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-（5- 1.1 異丙基-2-曱氧基（3) 苯基）-1，2,3,4-四氫異啥淋 2-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-（5- 1.11 異丙基-2-甲氧基 （3) 苯基）_1，2, 3, 4-四氫異啥琳 448.34 t 462.36 t 476.37 t 276 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 557 556
2-[2-(4_環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(5- 1.12 異丙基-2-曱氧基 （3) 笨基）-1，2,3,4-四氫異喧琳 6-（5-氯-2-曱氧 基苯基）-2-[2-(4-環丁基哌1.06 哄-1-基）-2-側氧 （3) 基乙基]-1，2, 3, 4 -四氫異啥琳 490. 39 454.27 558
559
6-(5-氯-2-甲氧 基苯基）-2-[2-(4-環己基哌1.08 哄-1_基）-2-側氧 （3) 基乙基]-1,2, 3, 4 -四氫異啥琳 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 2 (2,5-二甲氧基苯（1) 基）-1，2，3, 4-四 氫異啥琳 482.30 450.25 277 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 560 561 562 563
2-[2-(4-環戊基 痕哄-1-基）_2-側 氧基乙基]-6- 1.02 (2,5-二甲氧基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 2-[2-(4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.03 (2,5-二曱氧基苯（3) 基）-1，2,3,4_ 四 氫異喹琳 6-(2, 5-二甲氧基 苯基）-2-[2-(4-異丙基哌畊-1- 1. 01 基）-2-側氧基乙（3) 基]-1，2, 3, 4-四 氫異啥琳 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.02 (2, 4-二曱氧基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 464.33 478.35 438.32 450. 31 278 93886 200804335 化合物 564
名稱 RT 2 - [2-(4_環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 03 (2, 4-二曱氧基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹淋
MS 464.32 565
2-[2-(4-環己基 旅哄-1 -基）_2-側 氧基乙基]_6- 1. 04 (2, 4-二甲氧基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 478. 34 566
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2- 1.05 乙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 434.31 567
2 - [2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2- 1.05 乙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹淋 448. 33 279 93886 200804335 化合物 568 569 570
CH3
名稱 RT 2-[2-(4-環己基 派哄_1 -基）-2-側 氧基乙基]-6 -（2- 1.07 乙氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 6-（2-乙氧基苯 基）-2-[2-(4-異 丙基哌畊-1-基）1.05 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(5- 1.22 氟-2-甲氧基苯（1) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹琳 MS K, 462.35 t 422.32 t 438.22 t 571
2-[2-(4-環戊基 旅哄-1_基）-2-側 氧基乙基]-6-(5_ 1.04 氟-2-甲氧基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹淋 452· 31 t 280 93886 200804335 化合物
名稱 RT MS Ki 572 αο
573
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2- 1.05 曱氧基-5-甲基苯（3) 基 M，2, 3, 4-四 氫異喹淋 2-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]*~6-(2_ 1.06 甲氧基-5-甲基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹嘛 434. 31 t 448.34 t 574 575
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2- 1.07 甲氧基-5-甲基苯（3) 基）-1，2,3,4-四 氫異啥琳 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]- 6-(2_ 1.11 苯氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧琳 462.36 t 482. 33 f 281 93886 200804335 化合物 576 577 578 579
名稱 RT 2-[2-(4-環戊基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2- 1.11 苯氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 唾琳 2-[2-（4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(2- 1.11 苯氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 2-[2-（4-異丙基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]- 6-(2- 1.11 苯氧基苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧琳 6-（3-氯-4-氟苯 基）-2-[2-(4-環 丁基派哄-1_基）1.06 -2-側氧基乙基](3) -1，2,3,4-四氫異 Π金琳
MS 496.34 510.37 470. 33 442.24 282 93886 200804335
名稱 RT MS Ki 化合物 580 581 582
F 6-（3-氯 _4- It 苯 基）-2-[2-(4-環 戊基哌哄-1-基）1.08 -2-側氧基乙基](3) -1，2,3,4-四氫異 喹淋 6-（3-氯-4-氟苯 基）-2-[2-(4-環 己基哌啡-1-基）1.09 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 啥琳 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-侧 氧基乙基]-6- 1. 03 (2,5-二氣笨基）（3) -1，2,3,4-四氫異 啥琳 456.26 t 470.29 t 426.28 t 583
F 2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.04 (2,5-二氟苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 啥琳 440.30 f 283 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 584
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.04 (2,5-二氟苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 454. 31 t 585
6-（2, 5-二 II 苯 基）-2-[2-(4-異 丙基哌畊-1-基）1·03 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 414.27 f 586
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.24 (2, 4-二氟苯基）（1) _1，2,3,4_四氫異 426.19 t 587
2-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.04 (2, 4-二氟苯基）（3) _1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 440.29 t 284 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 588
k/N · 2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.06 (2,4-二氟苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 454.30 t 589
2-[2-(4-環丁基 。瓜啡_1_基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.25 (3, 4-二氟笨基）（1) -1，2,3,4-四氫異 喹淋 426.19 t 590
2 - [2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.06 (3, 4-二氟苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧琳 440.29 t 591
2-[2-(4-環己基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 06 (3, 4-二氟苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 喹琳 454.31 t 285 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 592
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 12 (3,5-二氯苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 458.22 t 593
6-（4-氣-3-氟苯 基）-2-[2-(4-環 己基哌哄-1-基）1.09 - 2-側氧基乙基](3) -1，2,3,4-四氫異 啥琳 470.28 t 594
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(3, 4-二氯苯基） -1，2,3,4-四氫異 喹琳 1. 1 (3) 458.21 t 595
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-δα 4_二氯 苯基） -1，2, 3, 4_四氫異 喧琳 1. 1 (3) 472.22 f 286 93886 200804335 化合物
名稱 RT MS K】 596
2-[2-(4_ 環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.04 (3,5-二氟苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 唾琳 426.27 t 597 αο,
2-[2-(4-環戊基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.05 (3,5-二氟笨基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喹琳 440. 28 t 598
2-[2-(4-環己基 哌啡-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.06 (3,5-二氟苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 454. 31 t 599
2-[2-(4-環丁基 派哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-6- 1.03 (2,3-二氟苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 啥淋 426.27 t 287 93886 200804335
名稱 RT MS Κι 化合物 600
2-[2-(4-環戊基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 04 (2,3-二 Ιι 苯基）（3) -1，2,3,4-四氫異 喹琳 440.29 t 601 602
2-[2-（4-環己基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 05 (2,3-二氟苯基）（3) -1，2, 3, 4-四氫異 喧琳 6-（2, 3-二默苯 基）-2-[2-(4-異 丙基哌啡-1-基）1·02 -2-側氧基乙基](3) -1，2, 3, 4-四氫異 啥琳 454. 31 t 414.27 t 603
2-[2-(4-乙基哌 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-6-嘧啶 -5-基-1，2, 3, 4-四氫異啥琳 366.18 t 288 93886 200804335
名稱 RT MS K, 化合物 604 605
2-[2-(4_ 丁基略 哄-1-基）_2_側氧 基乙基]-6-。密咬 m -5-基-1，2, 3, 4-⑴ 四氫異喹琳 2-[2-(4-異丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-嘧 啶-5-基-1，2,3,4 -四氫異喹琳 394. 21 t 394. 21 t
CHg CH3
2-{2-[(3R)-4-第 二丁基-3-甲基略 畊-1-基]-2-側氧1.12 基乙基}-6-嘧啶 （1) -5-基-1，2,3,4-四氫異啥琳 2-{2-[4-（1,2-二 曱基丙基）哌 畊-1-基]-2-側氧1.18 基乙基}-6-嘧啶 （1) -5-基-1,2, 3, 4-四氫異喹琳 408.30 t 408. 30 t 289 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 608
2-{2-[(1S，4S)-5 -（1，2-二曱基丙 基）-2, 5-二氮雜 雙環[2·2· 1]庚 0.98 - 2-基]-2-側氧基 （2) 乙基}-6-^密σ定-5-基-1，2, 3, 4-四氫 異喧琳 420.15 t 609
2-{2-[4-(1-環丙 基乙基）σ辰哄 基]_2-侧氧基乙1. 1 基}-6-°密咬-5-基 （1) -1，2,3,4-四氫異 406.27 f CHg
2-{2-[(3S)-4-環 戊基-3-甲基派 哄-1-基]-2-側氧1.13 基乙基}-6-嘧啶 （1) -5-基-1，2，3, 4-四氫異啥琳 2-{2-[(3R)-4-環 戊基-3-曱基哌 畊-1-基]-2-側氧1.14 基乙基}-6-嘧啶 （1) -5-基-1，2，3, 4-四氫異喹琳 420.30 * 420.29 * 290 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS L· 612 613
2-{2-[(1S，4S)-5 -環戊基-2, 5-二 氮雜雙環[2.2.1] s 庚-2-基]-2-側氧 基乙基}-6-嘧啶 -5- 基-1，2, 3, 4-四氫異啥淋 2-{2—[4 -（2—曱基 環戊基）哌哄-1-基]-2-側氧基乙：L 17 基}-6-嘧啶-5-基 （1) -1，2, 3, 4_四氫異 啥淋 418.27 t 420.29 * 掌性 2-{2-[(3S)—3—曱 614 615
基-4-（2-曱基環 戊基）哌畊-1-基] - 2-側氧基乙基} ：·^ -6-嘧啶-5-基 -1，2, 3, 4-四氫異 哇琳 2-{2-[(IS,4S)-5 -(2-甲基環戊基） -2, 5-二氮雜雙環 [2· 2· 1]庚 _2 -基]1. 13 - 2-側氧基乙基} (1) -6- 0密咬-5-基 -1，2, 3, 4_四氫異 喧淋 434.30 * 432.19 t 291 93886 200804335 616 化合物
617 618
2-{2-[(1S，4S)-5 -環己基_2，5-二 氮雜雙環[2· 2.1] 庚-2-基]-2-側氧 基乙基}-6-嘴σ定 名稱 RT 掌性 2-{2-[(3S)-4-環 己基-3-甲基哌 畊-1-基]-2-側氧1.16 基乙基}-6-嘧啶（1) -5-基-1，2, 3, 4-四氫異喹淋 掌性 2 - {2 - [(3R)-4-環 己基-3-甲基哌 哄-1-基]-2-側氧1.17 基乙基} -6- η密咬 （1) -5-基-1，2, 3, 4-四氫異喹淋 1. 11(1)
MS 434.31 434. 31 432.28 619
-5- 基-1，2, 3, 4-四氫異喧淋 2-{2-[4-（2-曱基 環己基）哌哄-1-基]-2-側氧基乙 基}-6-嘧啶-5-基 -1，2,3,4-四氫異 1. 18 (1) 434.30 292 93886 200804335
化合物 名稱 RT 2-{2-[(1S，4S)-5 -（2-甲氧基環己 基）-2, 5-二氮雜 雙環[2· 2_ 1]庚 1· 12 -2-基]-2-側氧基 （1) 乙基}-6-°密π定-5-基-1，2, 3, 4-四氫 異喹琳 MS Ki 620
462.30 t
2-{2-側氧基-2-[4-（四氮-211-口比 喃-4-基）旅哄-1-基]乙基}-6-嘧啶 -5-基-1，2，3, 4-四氫異喧琳 2-{2-[(3S)-3-甲 基-4-(四氫-2H-°比喃-4-基）旅哄 -1-基]-2-側氧基 乙基}-6-嘴σ定-5-基-1，2, 3, 4-四氫 異喧淋 1. 05(1) 422.28 t 1. 05(1) 436. 29 t 623
432.29 t 2-（2-{4-[(1R，4S )-雙環[2· 2.1]庚 -2-基]哌畊-1-基}-2_側氧基乙 基）-6-σ密咬-5-基 -1，2,3,4-四氫異 啥琳 293 93886 200804335
化合物 名稱 RT
MS 624
2-(2-{(3S)+[( 1R，4S)-雙環[2. 2. 1 ]庚-2-基]-3-甲基哌哄-1-基丨1.24 - 2-側氧基乙基）（1) -6- °密ϋ定-5-基 -1，2, 3, 4-四氫異 啥琳 446.31 625
4-{2-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]1. 32 -1，2,3,4-四氫異（1) 喹啉-6-基丨-Ν,Ν-二乙基苯胺 461.31 626
2-[2-(4_ 環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(4- 1.26 氟-2-甲基苯基）（1) -1，2,3,4-四氫異 422.22 627
2-{2-[2-(4_ 環丁 基哌啡-1-基）-2-側氧基乙基]1. 16 -1，2, 3, 4-四氫異（1) 啥淋-6-基}苯曱 腈 415. 23 628
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(6- 1.17 曱基吼啶-2-基）（1) -1，2, 3, 4-四氫異 405. 25 294 93886 200804335
名稱 RT 2-[2-(4-環丁基 旅口井-1 -基）-2-側 氧基乙基]-6-(5- 1.16 曱基处啶-2-基）（1) -1，2,3,4-四氫異 啥琳 MS Κι 化合物 629
405.24 * 630
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-（4- 1.15 甲基吼啶-2-基）（1) -1，2, 3, 4-四氫異 405.24 * 631
6-（5-氯吡啶-2-基）-2-[2-(4-環 丁基哌畊-1-基）1·2 -2-侧氧基乙基](1) -1，2,3,4-四氫異 喧琳 425.19 * 632
2-[2_(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6_[5_ 1.21 (三氟甲基）°比咬 （1) -2-基]-1，2，3, 4-四氫異啥琳 459.19 * 633
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(6-曱氧基°比σ定-2-基）-1，2，3，4-四 氫異喹啉 1.21 (1) 421.23 * 295 93886 200804335 化合物 634 635
F
名稱 RT 2-{2-[2-(4-環丁 基旅畊-1-基）-2- Ί $ 側氧基乙基]ϋ -1，2,3,4-四氫異 哇琳-6-基}啥琳 2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 18 (2, 6-二曱氧基嘧（1) σ定-4-基）-1，2, 3， 4-四氫異喧琳 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-[4- 1.21 (三氟曱基）嘧啶 （1) -2-基]-1，2，3, 4-四氫異喹琳 637 638
2’-[2-(4-環丁基 略哄-1 -基）-2-側 氧基乙基]-Γ， 2’，3’，4’-四氫 -1，6’-雙異喹啉 3-{2-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基] -1，2, 3, 4-四氫異 喧淋-6-基}啥琳 MS Κι 441.25 ^ 452.24 * 460. 14 ^ 441.25 * 441.25 * 296 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS K, Μ 639 640
2-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-6- 1. 16 (1 Η- ϋ?| ϋ朵-4-基）（1) -1，2,3,4-四氫異 429.27 * 641
1-(2-{2-[2-(4-環丁基哌畊-1-基）-2-側氧基乙 基]-1，2, 3,4-四 ^八· 氫異喹啉-6-基} U； 苯基）-N，N-二甲 基曱胺 1-(3-{2-[2-(4-環丁基哌哄-1-基）-2-側氧基乙 基]-1，2,3,4-四 氫異喹啉-6-基} 苯基）-N，N-二甲 基曱胺 447.27 * 447.27 * 642
1-(4-{2-[2-(4-環丁基哌哄-1-基）-2-側氧基乙 基]-1,2, 3, 4-四 氫異喹啉-6-基} 苯基）-N，N-二甲 基甲胺 447.28 * 297 93886 200804335 MS Κι 化合物 643
名稱 RT 2-(2-{2-[2-(4-環丁基哌哄-1 -基）-2-側氧基乙 基]-1，2,3,4-四 氫異喹啉-6-基} 苯基）-N，N-二甲 基乙胺 461.29 * 644
2-(3-{2-[2-(4-環丁基哌畊-1-基）-2-側氧基乙 基]-1，2,3,4-四 氫異喹啉-6-基} 苯基）-N，N-二甲 基乙胺 461.29 * 645
2-(4-{2-[2-(4-環丁基哌哄-1-基）-2-側氧基乙 基]-1，2, 3, 4-四丄·々 氫異喹啉-6-基} U； 苯基）-N，N-二甲 基乙胺 461.29 * 646
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-[5- 1.13 (甲氧基曱基）吼(1) π定-2-基]-1，2, 3， 4-四氫異啥淋 435.26 * 298 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS K, 647
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(5_ 1.21 異丙基σ比σ定-2- (1) 基）-1，2,3,4-四 氫異喹淋 433.29 * 648 649
2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-[6- 1.18 (三氟甲基）吼啶 （1) -3-基]-1，2，3, 4-四氫異喧淋 2-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-6-(6_ 1.2 異丙基吡啶-3- (1) 基）-1，2, 3, 4-四 氫異喹。林 459. 21 * 433.28 * 650
6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-N-(環1.13 丙基曱基）-5,6， (1) 7, 8-四氫-1，6-萘 啶-2-胺 384.19 * 651
6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-N-異1. 15 丁基 _5，6，7，8-四（1) 氮_1，6_秦咬-2-胺 386.20 * 299 93886 200804335 化合物 652 653 654 655 656 657
N-第二丁基-6-[2-(4-環丁基哌哄-1 -基）-2-側氧基乙基] -5，6，7, 8-四氫-1，6 萘11 定-2-胺 6-[2-(4_環丁基旅 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-N-環戊基-5, 6，7, 8-四氫-1，6-蔡 啶-2-胺 6-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]_N -（1-甲基丁 基）-5,6,7,8-四氫 ^ ’ -1，6-萘啶-2-胺 6 - [2~~(4-環 丁基派 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-N-環己基 ^ -5, 6, 7, 8-四氫-1， U； 6-萘咬-2-胺 名稱 6-[2-(4-環丁基哌 哄-1_基）-2-側氧基 乙基]-N-(3 -曱基丁 基）-5,6,7,8-四氫 -1,6-萘啶-2-胺 l-[3_({6-[2-(4-環 丁基哌畊_1_基） -2-側氧基乙基] -5，6，7, 8-四氮一1， 6-萘啶-2-基}胺基） 丙基]吡咯啶-2-酮 N- 環丁基-6-[2-(4-環丁基派哄-1 -基）-2-側氧基乙 基]-5, 6, 7, 8-四氫 -1，6_萘啶-2-胺 RT 1. 18(1) 1. 05(1) 1. 14(1) MS L· 400.22 * 455.20 * 384.18 * 386.19 * 398.19 * 400.30 * 412.21 * 300 93886 658 200804335 化合物 659
名稱 RT 6-[2-(4-環丁基旅 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-N-(環己1. 23 基甲基）-5,6,7,8- （1) 四氮-1，6-蔡^定-2-胺 MS Ki 426.22 ^ 660
6-[2-(4-環丁基派 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-N-(2-乙1. 22 基丁基）-5,6,7,8- (1) 四氫-1，6-萘17定-2-胺 414.22 * 661
6-[2-(4-環丁基旅 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-N-(l，2- 1. 19 二曱基丙基）-5,6， (1) 7, 8-四氫-1，6-蔡 17定-2-胺 400.21 * 662
6-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-N-(l-乙1. 19 基丙基）-5,6,7,8_ (1) 四氮-1，6-蔡°定-2-胺 400.21 * 663
6-[2-(4_環丁基旅 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-N-(2-曱1. 06 氧基乙基）-5,6,7， (1) 8-四氫-1，萘口定 - 2-胺 388.17 * 664
6-[2-(4_環丁基略 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-N-（3-曱1. 09 氧基丙基）-5,6， (1) 7, 8-四氫-1，6-萘 唆_2-胺 402.18 * 301 93886 200804335 化合物 665 666 667 668 669
名稱 RT 6-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-N-（2-甲1. 1 氧基-1-甲基乙基）（1) -5，6, 7, 8-四氫-1， 6-萘啶-2-胺 6 - [2-(4-環丁基旅 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-N-[l-(甲1. 13 氧基曱基）丙基](1) -5，6，7, 8-四氫-1， 6-萘啶-2-胺 6 - [2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-N-(2-乙1. 11 氧基乙基）-5,6,7， (1) 8-四氫-1，6-萘°定 - 2-胺 6-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-N-(2-異1. 13 丙氧基乙基）_5,6， (1) 7, 8-四氫-1，6-萘 啶-2-胺 6 - [2-(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-N-(2-丙1. 14 氧基乙基）-5,6， (1) 7, 8-四氫-1，6-萘 啶-2-胺
MS 402. 19 416.20 402. 18 416.20 416. 19
6 - [2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-2- [(3S) 1. 12 -3-甲氧基吼咯啶 （1) -卜基]-5,6,7,8_ 四氫-1，6-萘口定 414. 19 302 93886 200804335
化合物 名稱 RT MS L· 671
6-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-(3- 1.15 曱氧基哌啶-1- (1) 基）-5,6,7,8-四 氫-1，6-萘啶 428.22 t 672
6-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-[4-〗】( (2-甲氧基乙基） 哌啶-1-基]-5, 6， 1 ； 7, 8-四氫-1，6-萘 啶 456.24 * 673 674
6-[2-(4_ 環丁基 哌畊-1_基）-2-側 氧基乙基]-2-[4-(曱氧基甲基）哌 啶_1-基]-5,6， 7, 8-四氫-1，6-萘 啶 6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-2-[3- % (2-甲氧基乙基）inZj 哌啶-1-基]-5, 6， U； 7,8_四氫-1，6-萘 啶 442.23 * 456.24 * 675
(1-{6-[2-(4- 環 丁基哌畊-1-基） -2-側氧基乙基] -5，6, 7, 8_ 四氫 -1，6_萘啶-2-基} 哌啶基）乙腈 1. 12 (1) 437.21 * 303 93886 200804335 化合物 676 677
掌性 RT 1. 23 (1) 名稱 6-[2_(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]- 2-(2-曱基哌 啶-1-基）-5,6,7， 8-四氮-1，6-蔡口定 6-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]-N-環己基-N-曱基-5,6,7,8-四氫 -1，6-萘咬-2-胺 678 cr Ο
% 6-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-[(2S) -2- 1.18 (甲氧基曱基 > 比咯（1) 啶-1-基]-5, 6, 7， 8-四氮-1，6-蔡口定 679
6-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-[(2R)~~2- 1· 18 (甲氧基曱基比咯（1) 啶-1-基]-5, 6, 7， 8-四氳_1，6-蔡〇定 680
[{6_[2-(4-環丁基 哌哄-1_基）-2-側氧 基乙基]-5, 6, 7, 8-四氮_1，6-蔡^3定-2-基}(甲基）胺基]乙 腈
6-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]_2 -（4 -曱氧基 旅。定-1-基）-5, 6, 7, 8-四氫-1，6-萘啶 MS L· 412.23 * 426.24 * 428.20 * 428.21 * t 428.22 * 304 93886 681 200804335
化合物 名稱 RT MS Κι 682
6-[2-(4-環丁基哌 哄-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-[3-(三氟 甲基）哌啶-1-基] -5, 6, 7, 8-四氯-1，6 -萘咬 1.23(1) 466.18 * 683
4 - {6-[2-(4-環丁基 哌啡-1-基）-2-側氡 基乙基]-5, 6, 7, 8-四氫σ比σ定并[4, 3-d] 嘧啶-2-基丨苯甲腈 0. 78(1) 417.23 * 684
5-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-環戊基 -4, 5，6，7-四氯-2H-°比〇坐并[4,3-(：]°比口定 372.29 * 685
5-[2-(4-環丁基哌 畊-1-基）-2-側氧基 乙基]-2-(四氯-2H- 1. 02 口比喃-4-基）-4,5,6， (1) 7-四氮-2H- 0比ϋ坐并 [4, 3-c]utt^ 2-{5-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側氧 基乙基]-4, 5, 6, 7- 0.86 四氯^比ϋ坐并 （1) [4, 3-ο]πΛσ定-2-基} 定-5-曱腈 388.3 * 686
407.2 * 687 crl 6-{5-[2-(4-環丁基 哌哄-1-基）-2-側氧 基乙基]-4, 5, 6, 7- 0.42 四氮-2H- ϋ比。坐并 （1) [4, 3-c]咄啶-2-基} 於驗甲赌 406.34 * 305 93886 200804335 化合物 688 689 690
名稱 RT 6-{5-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-4， 5, 6, 7-四氫-2H- 0.41 σ比峻并[4, 3-c] °比(1) σ定-2-基} [ 1，2, 4] 三唑并[4, 3-b]嗒 哄 6-{5-[2-(4-環丁 基哌畊-1-基）-2-側氧基乙基]-4， 5，6, 7-四氫-2H- 1· 02 °比唾并[4, 3-c] °比(1) 啶-2-基}-3-甲基 [1，2,4]三唑并 [4, 3-b]嗒畊 1 -{6-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-5， 6, 7, 8-四氫σ比咬 并[4, 3-d]嘧啶 -2-基}哌啶-4-曱 腈 MS Κι 422.2 * 436.3 * 氺 691
1-{6-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基）-2-側氧基乙基]-5, 6, 7, 8-四氫σ比咬 并[4, 3-d]嘧啶 -2-基丨哌啶-4-曱 醯胺 氺
6-[2-(4-環丁基 哌畊-1-基）-2-側 氧基乙基]-4-甲 基-2-嗎淋-4-基 -5，6，7，8_ 四氮 ϋ比 啶并[4, 3-d]嘧啶 306 93886 692 200804335 表性化合物 利用例行之修飾作 文所提供之其他化合物之复：：變起始物以及用於製造; 物係利用此等方法製備，、他步驟。表⑴戶斤列舉之心 693 694 695
2-基 ,匕曰 (4-環丁基-哌卩井—丨〜基 σ密啶-5-基-3,4〜-* lt/b 口圭琳-2-基）-甲酮 /、 畊· 哌基-6 'J一、喹 丁基£、 環 4-#氯 -(2~四
5 RT ，吏 Α 酉 、ntN 2-[2-(4-環丁基-哌π井〜卜 基）-2-側氧基-乙基]y， 3,4-四氫-異喹啉-6-羧‘ 696
1-[1，4’ ]聯旅咬基-Γ〜基 -2-（6-甲烧石黃酸基-3, 4〜二 氫-1H-異啥你·^-基）〜乙酉同
2-（6-苯續酿基_3, 4-二氫 - 1H-異喧琳_2_基）-1-(3〜二乙基胺基-π比嘻°定—1-基）〜乙 sig 93886 307 697 200804335 698 699 701 化合物 700 702 703 704
名稱 1 -（4-環戊基-哌哄-1-基） -2-（7-曱烧石黃酿基-1，1-二 甲基-3, 4-二氫-1H-異17查琳 -2-基）-乙酮 1-(4-環丁基-哌哄-1-基） -2-(2-曱氧基-7, 8-二氫 -5Η-πΛσ定并[4， 基）-乙酮 1-(3-二甲基胺基-吡咯啶 -1-基）-2-[2-(哌啶-1-羰 基）_7，8_二氮-5H-°比。定并 [4, 3-d]°密咬-6-基]-乙酮 1-(4-環丁基-哌哄-1-基） -2-(5, 7-二甲基_2-噻唑-2-基-7,8-二氫-5H_[1，6]萘啶 - 6-基）-乙酮 1一（4-環戊基-派哄-1-基） -2-[2-（6-曱氧基-π比σ定-3-基）-5, 6, 8, 9-四氫-嘧啶并 [4, 5-d]氮雜罩-7-基]-乙酮 1-(4-異丙基-°瓜哄-1-基） - 2-[2-(四氮比喃U炭基） -5，6, 8，9-四氫π定并[2， 3-d]氮雜章-7-基]-乙酮 1 -（3-二乙基胺基-吡咯啶 -1-基）-2-(3-苯基-5，6, 8，9 -四氫-1，2, 7-三氮雜-笨并 環庚烯-7-基）-乙酮 1 -[1，4’ ]聯哌啶基-Γ-基 -2-（3-^17定-4-基-5, 6, 8，9-四氫-吼啶并[3, 4-d]氮雜罩 ~~7-基）-乙 0¾ 308 93886 705 200804335 化合物 706 0
707 乂 708 0
709 710 711
712
713
名稱 1-（4-二曱基胺基-旅σ定-1_基） -2-[2-（4-甲氧基-苯基）-5, 6, 8, 9-四氫-吼啡并[2, 3-d]氮雜罩 -7-基]-乙酮 7 - [4-(4-異丙基-哌哄-1-基）-4 -側氧基-丁基]-5，6，7, 8-四氫-[1，7]萘啶-3-羧酸醯胺 7-[3-(4-異丙基-哌畊-1-基）-3-側氧基-丙基]-5，6，7, 8-四氫-[1，7]萘啶-3-羧酸醯胺 1-(3-二乙基胺基-σ比咯啶-1-基） -2-[3-(5-曱基-[1，2,4]噚二唑 -3-基）-5，6，8，9-四氮-11比σ定弁 [2,3-d]氮雜罩-7-基]-乙酮 1- (4-環戊基-哌哄-1-基）-2-[2-(3-曱烧石黃酿基-苯基）-7，8-二氮 -定弁[3，4_b]0比哄-6-基]-乙酮 2- [2-（2，6-二甲基-嗎琳H炭 基）-6, 7-二氫-4H-噻唑并[5， 4-c]0 比ϋ定-5-基]-1-[4-(1-乙基-丙基）-哌畊-1-基]-乙酮 1-（5-{2-[4-(1-乙基-丙基）-哌 哄-1-基]-2-側氧基-乙基}-4, 5， 6, 7-四氫-π塞嗤并[4, 5-定 -2-基）-2, 2-二甲基-丙-1-酮 2 - [2 -（4-乙醯基-苯基）- 3-甲基 -3, 4, 6, 7-四氫-味。坐并[4, 5-c] 吡啶-5-基]環丁基-哌畊 -1-基）-乙酮 4-{5-[2-(4_ 環丁基-旅哄 ~*1-基） -2-側氧基-乙基]-1 -甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-味嗤并[4, 5-c] 口比 σ定-2-基}-苯甲腈 309 93886 714 200804335 化合物 715 716
名稱 1-（4-環丁基-派哄-1-基）-2_(2 -嘧啶-5-基-6, 7-二氫-4H-噚唑并 [5, 4-〇]°比°定-5-基）-乙酮 1-(4-異丙基-哌畊-1-基）-2_(2-甲基-3-嘧啶-5-基-4, 7-二氫 -511-：1夫喃并[2,3-(}]。比17定-6_基）- 乙酮 717 718 719
、ryG入ryO 乂
720
1 -（4-異丙基辰哄-1 -基）-2_ [ 2-(4 -曱氧基-苯基）-3-三氟曱基 -4, 7-二氫-5H-咬ϋ南并[2, 3-c]17比 啶-6-基]-乙酮 4 - {6-[2-(4-異丙基-旅哄-1_基） -2-侧氧基-乙基]-3-曱基-4, 5， 6, 7-四氫-嗟吩并[2, 3-(：]。比〇定 -2-基}-苯曱腈 3- { 6-[2-(3-二乙基胺基-吡咯啶 -1-基）-2-側氧基-乙基]-2-甲基 -4，5，6，7-四氮-σ塞吩并[2，3-c] 吼啶-3-基}-苯曱腈 4- {6-[2-(4-異丙基-派哄_1-基） -2-側氧基-乙基]-3-曱基-5, 6， 7, 8-四氫-咪嗤并[1，2-(：]嘧口定 -2-基}-苯曱腈 721
1 一（4-異丙基-哌畊-1-基）-2-[3 -(2 -曱氧基-苯基）-2-甲基-7,8-二氫-咪唑并[1，2-c]嘧啶-6-基] -乙酮1-（4-環丁基-旅啡-1-基）-2-[2 -(4-氧_苯基）-3-甲基-4, 5-二氫-吼。坐并[1，5-定-6-基]-乙酮 310 93886 722 200804335 化合物
726
名稱 1- (4-異丙基-哌畊-1-基）-2-(3 -甲基-2-對曱苯基-2, 4, 5, 7-四氫 一。比υ坐并[3, 4_c] ^比0定-6-基）-乙 酮 1 -（4-異丙基-σ瓜哄-1-基）-2-(l-曱基-3-苯基-l，4,5,7-四氫-吼 ϋ坐并[3, 4-c] 0比0定-6-基）-乙酉同 2- [2-（4-乙酿基-苯基）-7, 8-二 氫-[1，2, 4]三°坐并[1，5-c]^u定 - 6-基]-l-(4-異丙基-哌哄-1-基）-乙酮 1-(4-環丁基-派哄-1-基）-2-(3 -曱基_2-苯基-4，5，7，8-四氫 -2H-1，2, 6-三氮雜-奠-6-基）-乙 酮 1-{2-[2-(3-二甲基胺基-吡咯啶 -1-基）-2-側氧基-乙基]-2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜罩-7-基}-丙-1 -酮 3 - [2-(4-異丙基-旅哄-1-基）-2 -側氧基-乙基]-1，2, 3, 4, 5, 6-六 氫-苯并[d]吖辛因-8-甲腈 6-{5-[2-(4-環丁 基哌哄-1-基） -2-側氧基乙基]-4, 5, 6, 7-四氫 〇比。坐并[1，5-8]17比哄-2-；71}於驗 甲腈 實施例4 製備嵌合型人類H3受體 來自人類H3受體之嵌合型H3受體cDNA係由三種cDNA 片段產生：（1)人類H3受體cDNA 5’片段；（2)人類H3受 311 93886 200804335 體cDNA 3’片段；以及（3)大鼠Gou2 cDNA片段，各含有適 當之重疊連接序列，如美國專利申請案序號1 1/355,71 1 之實施例1所述，其係以US 2006/0188960公開，且其關 於製備嵌合型人類H3受體大鼠Ga i2桿狀病毒表現構築體 (其具有US 2006/0188960所提供之SEQ ID NO : 7之序列， 以及可編碼一具有US 2006/0188960所提供之SEQ ID NO : 8之序列之多肽）之教示係以參考資料合併於此。 實施例5 嵌合型人類H3受體桿狀病毒製備物及感染 嵌合型人類H3受體-大鼠Ga i2桿狀病毒表現載體係 與 BACULOGOLD DMA (BD PHARMINGEN， San Diego， CA)共 轉染至S/9細胞。於轉染三天後採集該S/9細胞培養之上 清液。將該含有重組病毒之上清液以尹克氏昆蟲培養基 (Hink’s TNM-FH insect medium)(JRH Biosciences, Kansas City，KS)進行連續稀釋，該培養基補充有葛瑞氏 鹽類（Grace’s salts)且含有 4.1 mM L-Gin、3. 3 g/L LAH、 3· 3 g/L超濾之酵母自溶液（yeastolate)與10%熱失活之胎 牛血清（後文稱為「昆蟲培養基」）以及進行重組溶菌斑之 斑塊分析。四天後，挑選重組溶菌斑且採集至1 m 1之昆蟲 培養基中進行增幅。各使用1 ml體積之重組桿狀病毒（第 0繼代）感染另一於5 ml昆蟲培養基中含有2x106 S/9細 胞之T25燒瓶。於27°C培養五天後，自各個T25感染採集 上清液培養基以作為第1繼代接種體。 自七種重組桿狀病毒選殖株中選擇兩種進行第二輪增 312 93886 200804335 幅，使用1 ml第1繼代之儲備液感染100 ml昆蟲培養基 中之lxl08細胞，其係分成兩個T175燒瓶。感染後48小 時，自各100 ml製備物中採集第2繼代培養基以及分析斑 塊以測定病毒力價。藉由下述之親合性結合作用分析該得 自第二輪增幅之細胞沉殿物以證實重組受體之表現。然後 使用 0· 1 之病毒感染劑量（multiplicity of infecticrn) 感&一公升之S/9細胞開始第三輪之增幅。感染後4〇小 時’採集上清液培養基而得第3繼代之桿狀病毒儲備液。 使用DeMartino等人之方法（1994) J.仏〇j?.〔乃㈣· 269 (20) · 14446-50 (其於第14447頁關於結合試驗之教示係 以參考資料合併於本文）分析其餘細胞沉澱物之親合性結 合作用’該方法修正如下。放射性配位體之範圍係自〇· 4〇 至 40 nM [ H] N-(a)曱基組織胺（perkin Elmer，Boston， ΜΑ)以及試驗緩衝液含有5〇 _ Tris、1 mM CaCl2、5 mM MgCl2、〇· 1% β^Α、〇· 1 raM 枯草菌素、及 loo KIU/ml 抑肽 酶iapr〇tinin)、PH 7·4。過濾係使用 GF/C WHATMAN 濾膜（使 用刖2小日守預先浸潰於1· 〇%聚乙亞胺）進行。將濾膜以不 3 BSA、枯草桿菌素、或抑肽酶之5 冷的試驗缓衝液洗 滌二次且風乾12至16 hr。以冷閃爍計數器測量殘留於濾 膜上之放射線活性。 、第3繼代之桿狀病毒儲備液之力價係由斑塊試驗測定 以，進仃病毒感染劑量、培養時間進程、結合試驗實驗以 :定，想之受體表現條件。〇· 5之病毒感染劑量與72-hr η養日寸間為於向達丨—公升s/9細胞感染培養中嵌合型人類 93886 313 200804335 H3受體-大鼠Goti2表現之較佳的感染參數。 將指數生長期之S/9細胞（INVITR0GEN)，以一種或多 種重組桿狀病毒之儲備液感染，接著於27°C培養於昆蟲培 養基中。以針對人類Η 3受體-大鼠G a i 2之表現之病毒進行 感染，其與三種G蛋白質次單元表現病毒儲備液組合：1) 大鼠G ck i2 G蛋白質編碼病毒儲備液（BI OS IGNAL #V5J008)，2)牛冷1 G蛋白質編碼病毒儲備液（BI0SIGNAL #V5H012)，以及3)人類r 2 G蛋白質編碼病毒儲備液 (BIOSIGNAL #V6B003)，其可得自 BIOSIGNAL Inc·， Montreal 〇 該感染係方便地以0.5· 1.0，0·5· 0.5之病毒感染劑 量進行。於感染後72 hr，藉由台盼藍（trypan blue)染色 排除法分析一等份之細胞懸浮液之存活力。若肉眼觀察未 檢測到藍色，經由離心（300 0 rpm / 10 min / 4°C)採集該 S/9細胞。 實施例6 嵌合型人類H3受體細胞膜製備物 將如實施例5所述而得之S/9細胞沉澱物再懸浮於均 質緩衝液（10 mM HEPES、250 mM蔗糖、0. 5// g/ml亮抑酶 肽（1 eupept iη)、2 // g/ml 抑肽酶、200 // M PMSF、及 2· 5 mM EDTA、pH 7. 4)以及使用POLYTRON PT10-35均質機均質化 (KINEMATICA AG，Lucerne，Switzerland ;設定 30 秒 5 次）。將該均質物離心（5 3 6 x g /1 0 m i n於4。匚）使細胞核 及未破損之細胞沉殿。將含有細胞膜之上清液倒入至乾淨 314 93886 200804335 的離心管中，予以離心（48, OOOx g / 30 rain，4°C )以及將 所仔之沉殿物再懸浮於3 0 m 1之均質緩衝液中，將此離心 及再懸浮步驟重複兩次。將最終之沉澱物再懸浮於含有5 mM EDTA之冰冷的杜貝可氏（Dulbecco’ s) PBS且以冷珠等 份儲存於-80°C直到用於進行放射線配位體結合或功能反 應試驗。該所得之細胞膜製備物（後文稱為r P2細胞膜」） 之蛋白貝'/辰度係方便地利用布列弗（f 〇rd)蛋白質試驗 (BIO-RAD LABORATORIES，Hercules，CA)測量。藉由此測 量，1公升之細胞培養典型地可產生l〇〇至15〇 mg之總細 胞膜蛋白質。 實施例7 查合型人類H3受體GTP結合訧給 此實施例說明用於評估經促效劑刺激之GTp_Y 35S結 合（「GTP結合」）活性之代表性試驗。此GTp結合活性可 用於鑑別H3拮抗劑以及自具有反向促效活性者區分中性 拮抗劑（neutral antagonist)化合物。此經促效劑刺激之 GTP結合活性亦可用於檢測由拮抗劑化合物調節之局部促 效作用。此試驗中分析之化合物於本文中係指「測試化合 物」0 如上述使用四種個別的桿狀病毒儲備液（一種針對嵌 合型人類H3受體之表現以及三種針對異三聚體G蛋白質之 各個三種次單元之表現）感^/9細胞之培養。如上述製備 P2細胞膜’以及為了確定該受體/G蛋白質組人 產生如藉由GTP結合所測量之功能性反應，使用组織胺口 93886 315 200804335 (Sigma Chemical Co·，St· Louis，MO)作為促效劑以評估 P2細胞膜上經促效劑刺激之GTP結合。藉由杜恩斯均質作 用（Dounce homogenization)(緊杵）將P2細胞膜再懸浮於 GTP 結合試驗緩衝液（50 mM Tri s pH 7. 4、120 mM NaCl、 5 mM MgCl2、2 mM EGTA、1 mg/mi BSA、0· 2 mg/ml 栝草 桿菌素、0· 02 rag/ml 抑肽酶、〇· 〇i mg/ml 皂素、1〇//MGDp) 且以3 5 // g蛋白貝/反應管之濃度添加至試驗管中。於添加 濃度範圍自1(Γ12 Μ至1(Γ5 Μ之提高劑量之組織胺後，加入 125 pM GTP-r35S (PERKIN ELMER; Boston，ΜΑ)以起始該 反應，最終試驗體積為〇· 20 ml。競爭實驗中，於各別反 應中加入濃度範圍自1〇_1。[至1(reM之非放射線標記之測 試化合物與1 μΜ組織胺以產生最終體積0.20 ml。 中性拮抗劑為一種實質上不具有内在促效活性之拮抗 劑，以及包含該等可使該經組織胺刺激之GTp結合活性朝 基準值降低，但不低於基準值之測試化合物。反之，未添 加組織胺時，反向促效劑可使該含有受體之細胞膜的GTp 結合活性低於基準值。此未添加組織胺之試驗中藉由化合 物使GTP結合活性高於基準值證實了該促效活性。 衣至溫培養60分鐘後，經由真空過濾通過whatman GF/C濾膜（預先浸潰於洗滌緩衝液，bsa)終止反應， 接著以冰冷的洗滌緩衝液（5〇 Tris邱7· 4如以） 洗知、經叉體結合（因而為經細胞膜結合）之GTP- 7, 35S之 里仏由測置該與濾膜結合之放射線活性而測定，較佳係藉 由該經洗滌之濾膜之液體閃爍分光術測定。非專一性結合 93886 316 200804335 係於包含10//Μ未標記之GTP-rSi平行試驗中測定以及 典型地代表小於總結合之百分之5。數據係以高於基礎（基 準值）之百分比表示。該GTP結合實驗之結果係利用 SIGMAPL0T 軟體（SPSS Inc·，Chicag〇, IL)分析。π” 值係 由利用 Kaleidograph (Synergy Software，Reading, PA) 以劑量-反應曲線之非線性回歸分析計算。 或者該數據係如下分析。首先，自各個其他實驗孔所 檢測到之經結合之放射線活性中減去得自陰性對照組孔 (無促效性）之平均結合放射線活性。第二，計算陽性對照 組（促效性孔）之平均結合放射線活性。然後，利用方程式 计异各測試化合物之抑制百分比·· 抑制百分比·—100x「之經結合之放Ί L促效性孔中之經結合之放射線活性— 將抑制％數據標繪成測試化合物濃度之函數以及測試 化合物1C5。係利用線性回歸測定其中χ為ln(測試化合物 之濃度）以及y為In(抑制百分比/(1〇〇—抑制百分比）。將 抑制百分比大於90%或小於15%之數據排除且不於該回歸 中採用。該IC5〇為e(_裁距/斜率〕〇 猎由 Cheng-Prusoff 矯正公式（Cheng 及 Prusoff (!973)仏oMe/o· PTjar/Hacoh 22(23):3099-31 08)將所計 异之1C5。值轉換為Ki值。因此，使用該下列方程式：
Ki = IC5〇/(l + [L]/EC5。），此處[L]為GTP結合試驗中組織胺之 浪度’以及ECso為產生50%反應之該組織胺之濃度，如使 93886 317 200804335
用自ίο Mi 1〇6Μ範圍之纽織胺濃度之劑量反應分 測定。 W 為-平估測4化合物之促效活性或反向促效活性，此 試驗係於未添加組織胺下進行，以及㈣由模擬計算 (analogous calcuiati〇n)測定，此處 ECs。為產生 5⑽反: 之該測試化合物之濃度。 實施例8 結合試驗 此只知例4明該用於評估經組織胺刺激之Gyp— γ % 結合之抑制作用的代表性篩選試驗。此GTP結合活性可用 於鑑別H3拮抗劑及反向促效劑。此試驗中所分析之化合物 係關於本文之「測試化合物」，以及拮抗劑與反向促效劑之 初始鑑別係使用4 μΜ之測試化合物濃度進行。 如上述使用四種個別的桿狀病毒儲備液（一種針對嵌 合型人類Η3叉體之表現以及三種針對異三聚體G蛋白質之 各個三種次單元之表現）感染5/9細胞之培養。如上述製備 Ρ2細胞膜，以及藉由杜恩斯均質作用（緊杵）再懸浮於 結合試驗緩衝液（50 mM Tris pH 7.4、120 mM MaCl、5 mM MgCh、2mMEGTA、1 mg/rnl BSA、〇.2mg/ml 枯草桿菌素、 〇· 02 mg/ml 抑肽酶、〇· 〇l mg/ml 皂素、1〇# M GDp)且以 3 5 // g蛋白質/反應管之濃度添加至試驗管中。於各別反腐 中加入4//Μ之非放射線標記之測試化合物與1//M組織胺 (促效劑）。經由添加125 pM GTP-r 35S起始反應且最終之 試驗體積為0. 20 ml。 93886 318 200804335 於室溫培養60分鐘後，經由真空過濾通過whatman GF/C濾膜（預先浸潰於5〇 mM Tris ρΗ 7· 4、ΐ2〇_如口 加上0· 1/。BSA)終止反應接著以冰冷的緩衝液（5〇祕Tris PH 7.4, 120祕NaCl)洗滌。該經受體結合（因而為經細胞 膜、、Ό）之GTP—7 S之量係由測量該經結合之放射線活性 —、i疋車乂佺仏藉由忒經洗滌之濾膜之液體閃爍分光術測 疋。非專一性結合係使1〇//M GTp] s測定以及典型地 , 之5。去除非專一性結合後，數據 係以1//M組織胺訊號之抑制百分比表示。 中性拮抗劑為該等使該經組織胺刺激之GTP結合活性 m,，但不低於基準值之測試化合物。反之，未
反向促效劑使該含有受體之細胞膜的GTP 於基準值。於未添加組織胺之試驗中將GTp結 :效=至基準值以上之任何測試化合物皆界定為具有 93886 319

Claims (1)

  1. 200804335 十、申請專利範圍·· 1· 一種下式之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中·· η及p獨立地為〇、ι、2或3· m及〇獨立地為1、2或3 ; X為CH或N，以致若？為〇則χ為ch; R1為C]-Ce烧基、C2-Ce橋其、Γ Γ A甘 二 土 基、c2-Ce 炔基、（C3 - C8 環烷 基）CVC2烷基、單-或二_(Ci_Ce烷基）胺基、或（3_ 至δ-員雜環烷基）G_C2烷基，其各者係經〇至4個 獨立地選自側氧基、硝基、_素、胺基、氰基、羥 基、胺羰基、C丨-C6烷基、G-C6烯基、c丨一Ce鹵烷基、 C丨-C6烷氧基、C】-C6鹵烷氧基、Ci_Ce烷基硫基、c2_c6 烷基醚、C]-C6烷醯基、C3-C6烷酮、單-或二—（Cl—C6 烷基）胺基、單-或二-(G-C6烷基）胺羰基、c3-c7環 烷基及3-至7-員雜環烷基之取代基取代； 或者Ri與R3 —起形成稠合之5_至7—員環烷基或雜環烷 基環，其各者係經〇至3個獨立地選自側氧基、Cl_C6 烷基、C】-C6鹵烷基及G-C6烷氧基之取代基取代； R2代表0至4個獨立地選自下列之取代基·· (i) Ci-Ce 烧基、C2-Ce 稀基、C2-C6 炔基、（C3-Cs 環 烧基）Co-C2烷基、Cl-C6鹵烷基、及一起形成 c〗-G伸烷基橋接之基團； 93886 320 200804335 (11)笨基C°~C4烷基，其係經0至3個獨立地選自 .鹵素及g-C6烷基之取代基取代；以及 (11)起形成螺C3_C7環烷基或螺至卜員雜環烷 基之基團，其各者係經〇至3個獨立地選自 C】-C6烷基之取代基取代； R3 j表0至4個獨立地選自Ci_Ce烷基、Ci_c_烷基、 起形成Ci C3伸烷基橋接之基團及一起形成稠合 之5-至7-員環烷基或雜環烷基環之基團之取代 基，其各者係經〇至3個獨立地選自側氧基、c「Ce 烷基、及Cl—烷氧基之取代基取代； @代表苯基環或5-或6-員雜芳基環，各環係經〇 或1個Rx取代，以及各環係進一步經〇至3個獨立 地選自Ry之取代基取代； “為： (1)鹵素、氰基、胺羰基或c〇〇H ;或 (U) Ci-Ce 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、Cl-c6 烷氧 基、Cl-C6胺烷基、Ci-C6烷醯基、c!-C6烷氧羰 基、CrC6烧基磺酿基、單—或二—（Cl—Ce烷基） 胺羰基、單-或二-（Cl-Ce烷基）胺基C〇-C4烷 基、（C3_C]〇i^ 烧基）-J-C〇-C4 烧基、（3-至 1〇一 員雜環烧基）-J-C。-C4烧基、苯基-J-Cd-C4烧 基、萘基-J-C〇-C4烧基或（5-至12-員雜芳 基）-J-C〇-C4烧基，其各者係經〇至4個獨立地 93886 321 200804335 選自下列之取代基取代： (a) 側氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基及胺罗炭 基；以及 (b) 式D-J-E-之基團 其中： D 代表 Ci-C6 烧基、C2-Ce 稀基、C2-C6 炔基、C3-C*? 環烧基、3-至7 -員雜環烧基、苯基或5 -或6-員 雜芳基，其各者係經0至6個獨立地選自虐素、 氰基、經基、胺基、石肖基、C]-C4烧基、Ci-C4 _ 燒基及C1-C4烷氧基之取代基取代； 各J係獨立地為不存在、〇、CH2〇、0CH2、CbO)、 0C(=0)、c(=0)0、s(0)ro、N(R0、C(=0)N(Rz)、 N(R〇C(=0)、N(R〇S(0)m4 S(0)mN(Rz)，其中各 m係獨立地為〇、i或2以及各Rz係獨立地為氫 或C]-C6烷基；以及 E為不存在或代表Ci-C6伸烷基或G-C6烷氧基；以 及 各I係獨立地為側氧基、胺基、鹵素、氰基、匕—匕烷 基、c]-C6烷氧基、c】-C6鹵烷基、Ci-C6烷醯基、（:丨-匕 烷基磺醯基、苯基CG-C2烷基或（5—或6—員雜芳 基）C〇-C2烷基。 2.如申請專利範圍S }項之化合物或鹽，其中，（^代表 苯基％或5-或6-員雜芳基環，各環係確切地經一個L 93886 322 200804335 取代，以及各環係進一步經〇或1個選自以取代基 取代。 3. 如申請專利範圍第項之化合物或鹽，其中，_ 卜 4. 如申請專利範圍第！至3項中任—項之化合物或鹽，其 中，p為1以及〇為i或2。 5. 如申„月專利範圍第j至4項令任—項之化合物或鹽，其 中’ R3獨立地代表〇個取代基或i或2個甲基取 代基。 6·如申请專利|巳圍第i至5項中任_項之化合物或鹽，其 中，該化合物符合下式：
    其中： η、〇及p係獨立地為1或2 ; 確切地A、Β及Υ中之一者為CRx ;以及其餘之Α、Β及 γ獨立地為CR4或Ν ; w為CR4或Ν ; Ri為Ci-C6烧基、c2-C6婦基、c2-C6炔基、（c3—〇8環烷 基）C〇-C2烷基或（4-至8-員雜環烷基）(VC2烷基，其 各者係經0至4個獨立地選自侧氧基、硝基、鹵素、 胺基、氰基、羥基、胺羰基、Cl — C6烷基、c2-C6烯基、 C!-C6鹵烧基、院氧基、Cl—C6鹵烷氧基、Cl—C6 93886 323 200804335 烧基硫基、G-C6烧基醚、Crc6烧gf基、C3-C6烷酮、 單-或二-(Cl-C6烷基）胺基、單-或二—（C1—c6烷基） 胺羰基、C3-C7環烷基及3-至7-員雜環烷基之取代 基取代；以及 各R4係獨立地為氫、胺基、齒素、氰基、Cl—Ce烷基、 C丨-C6烧氧基、Ci-C6鹵烷基、CkC6烷醯基、Cl-C6燒 基磺醯基、單-或二-(C!-C6烷基）胺基、苯基C〇-C2 烷基或（5-或6-員雜芳基）Co-c2烷基。 如申請專利範圍第6項之化合物或鹽，其中，該化合物 符合下式：
    其中： W、Y及Z係獨立地為cr4或N ;以及 R5為氫、C〗-Ο烷基、（C3-C8環烷基）c〇-C2烷基或笨基 Co - C4烧基。 8 ·如申請專利乾圍第6項之化合物或鹽，其中，該化合物 324 93886 200804335 符合下式：
    9.如申請專利範圍第6項之化合物或鹽，其中，該化合物 符合下式：
    其中W為CH或N以及Z為N或CR4。 10.如申請專利範圍第6項之化合物或鹽，其中，該化合物 符合下式：
    其中R5為氮、Cl-C6烧基、（C3-C8環烧基）C〇-C2烧基或苯 基C〇-C4炫基。 11.如申請專利範圍第6項之化合物或鹽，其中，該化合物 符合下式之一者：
    325 93886 200804335
    其中： Rx為： (i) 鹵素、氰基、（：丨-(：6烷氧基、C】-C6烷醯基、 烧基石頁驢基、單-或二-(Ci-C6烧基）胺基、單-或 二-(Ci-C6烷基）胺基磺醯基、單-或二（Ci-c6烷基） 胺羰基；或 (ii) C!-C8烷基、C3-C8環烷基、4-至7-員雜環烷基、 苯基、萘基、或5-至10-員雜芳基，其各者係經 0至3個獨立地選自下列之取代基取代： (a) 包基、氰基、鹵素及側氧基；以及 (b) Ci-Cs烧基、Ci-Cs鹵烷基、Ci-Cs氰基烧基、 Ci-Cs烷氧基、Ci-C8鹵烷氧基、Ci-C8烷基硫 基、G-C8烷基醚、Ci-C6烷基磺醯基、單—或 二-（CrCe烷基）胺基c。-C4烷基、單-或二 -（Ci-C6烧基）胺基石黃酿基、苯氧基、苯基、 及4-至7-員雜環烷基，其各者係未經取代或 經1或2個獨立地選自側氧基、Cl—c4烷基及 C】-C4烷氧基之取代基取代； 為氫、胺基、鹵素、氰基、Ci-&烷基、c!-C6烷氧基、 =C6 _烷基、Ci-C6烷醯基、G-C6烷基磺醯基、單一 ，一-（c丨-c6烷基）胺基、苯基Cg—C2烷基或（5—或6一 員雜芳基）C〇-C2烧基；以及 93886 326 200804335 R5為氫或Ci-Ce烷基。 12·如申請專利範圍第11項之化合物或鹽，其中： Rx為單-或二-(Ci_Ce烧基）胺基、4-至7 -員雜環烧基、 苯基、萘基、或5-至10-員雜芳基，其各者係經0 至3個獨立地選自下列之取代基取代： (a) 經基、氰基、鹵素及側氧基；以及 (b) CrG烷基、CrC8鹵烷基、CrG氰基烷基、（:丨-匕 院氧基、C】-C8鹵烧氧基、Ci-C8烧基硫基、c2-C8 烧基、Ci-C6烧基石黃酸基、單-或二-(c]-Ce院基） 胺基Co-C4烷基、單-或二-(Ci-Ce烷基）胺基磺醯 基、苯氧基、苯基、及4-至7-員雜環烷基，其 各者係未經取代或經1或2個獨立地選自侧氧 基、C1-C4烧基及C1-C4烧氧基之取代基取代；以 及 Rl為CrC8環烷基Co-C2烷基、4-至7-員雜環烷基或 C/-C8烷基，其各者係未經取代或經i或2個獨立地 選自C1-C4烷基及C1-C4烷氧基之取代基取代。 13·如申請專利範圍第6項之化合物或鹽，其中·· Rx為： 烷基）胺基磺醯基、或單-或 基；或 (1) C】-C6烷醯基、c〗-Cg烷基磺醯基、單〜或二—一匕 二一（Cl-C6烷基）胺羰
    個獨立地選自齒素、氰基、c 其各者係經0至3 燒基、c】-C4烷 93886 327 200804335 氧基、Ci-C6烧S&基、Ci-C6烧基石黃驢基、單-或二 -(Ci-Ce烧基）胺基石黃酸基、及單-或二_(C]-C6焼 基）胺羰基之取代基取代； R4為氫；以及 R5為氫。 14.如申請專利範圍第6至u項中任一項之化合物或鹽， 其中，Rx為苯基、吼啶基或嘧啶基，其各者係經一個選 自函素、氰基、c,-c4燒基、Cl_C4烧氧基、及Ci_C4烧酸 基之取代基取代。 15. 如申凊專利乾圍第6至12項中任一項之化合物或鹽， 其中，R】為c3-c6燒基或（C3_Ce環縣）Cfl_C2炫基。 16. 如申請專利範圍第15項之化合物或鹽，其中為昱 丙基、環丁基、環戊基或環己基。 17·如申請專利範圍第1 5 中，該化合物符合下式： /、
    各自為5-員雜芳基 固乐i至5項中任一項之化合物或豳， 以致： CRX、CR4、N、NRX、腿4、〇 及 s 其中#及^ U為N或c ;以及 V、Q及Y係獨立地選 使得： (i) V、Q 及 γ 中 之至少一者為 NRx、NR4、Q < 93886 328 200804335 (ii) V、Q及Y中不超過一者為〇或s;以及 (iii) 確切地V、Q及Y中之一者包括Rx部分； η、〇及p係獨立地為1或2 ; L為C厂C6烧基、C2-C6稀基、C2-C6炔基、（c3—C8環烷 基）Co-C2烷基或（3-至8-員雜環烷基）C()-C2烷基，其 各者係經0至4個獨立地選自側氧基、硝基、鹵素、 胺基、氰基、羥基、胺羰基、Ci-C6烷基、c2-c6烯基、 Ci-c6鹵烷基、CrCe烷氧基、Ci-C6鹵烷氧基、CrCe 烧基硫基、C2-C6烷基醚、Ci-C6烷醯基、c3-C6烷酮、 單-或二-（C!-Ce烷基）胺基、單—或二-(CrCe烷基） 胺羰基、CrC7環烷基及3-至7-員雜環烷基之取代 基取代；以及 各R4 (τ'獨立地為氮、胺基、鹵素、氛基、Ci_C6焼基、 Ci - Ce烧氧基、Cl-Ce鹵烧基、Cl - C6燒醢基、Cl 一C6烧 基續酸基或單-或二-(C1_C6烷基）胺基。 18·如申請專利範圍第16項之化合物或鹽’其中：
    93886 329 200804335
    或 尺2 〇 19.如申請專利範圍第18項之化合物或鹽，其中，該化合 物符合下式：
    Rx
    20·如申請專利範圍第16項之化合物或鹽，其中： 330 93886 200804335
    21·如申請專利範圍第18至20項中任一項之化合物或鹽， 其中： Rx為： (i) 鹵素、氰基、C〗-C6烷氧基、C!-C6烷醯基、Ci-C6 烧基續醯基、單-或二-（Ci-Ce烧基）胺基、單-或 二-（Ci-Ce烧基）胺基石黃醯基、單-或二-(Ci-Ce烧 基）胺獄基；或 (ii) Ci-C8烷基、C3-Ο環烷基、4-至7-員雜環烷基、 苯基、萘基、或5-至10-員雜芳基，其各者係經 0至3個獨立地選自下列之取代基取代： (a) 羥基、氰基、i素及側氧基；以及 (b) Ci-Cs烧基、Ci-Cs鹵烧基、C]-C8氰基烧基、 C]-C8烷氧基、Ci-C8鹵烷氧基、Ci-C8烷基硫 基、C2_C8烷基醚、Ci-C6烧基石黃醯基、單一或 一 -（C]-C6院基）胺基Cg-C4烧基、單-或二 -（Ci-C6烧基）胺基石黃酿基、苯氧基、苯基、 及4-至7-員雜環烷基，其各者係未經取代或 經1或2個獨立地選自側氧基、Cl-C4烷基及 93886 33] 200804335 Ci - C4烧氧基之取代基取代；以及 R4為氫、胺基、鹵素、氰基、Ci-C6烷基、Ci - C6烷氧基、 Cl一Ce _烷基、Cl-C6烷醯基、Cl-C6烧基磺醯基、單-或二-(Cl-C6烷基）胺基、苯基Co-C2烷基或（5-或6-員雜芳基）C〇-C2烷基。 2 2 ·如申请專利範圍第21項之化合物或鹽，其中： Rx為單—或二—（Cl — Ce烷基）胺基、私至7_員雜環烷基、 苯基、奈基、或5-至10-員雜芳基，其各者係經〇 至3個獨立地選自下列之取代基取代·· (a) 羥基、氰基、鹵素及侧氧基；以及 (b) Ci-Cs院基、Ci-G鹵烧基、Cl-C8氰基烧基、Ci — C8 烷氧基、Ci-a _烷氧基、Cl—C8烷基硫基、C2—C8 烷基醚、C!-C6烷基磺醯基、單-或二_(Ci-C6烷基） 胺基Co-C4烷基、單—或二—（Ci—Ce烷基）胺基磺醯 基、苯氧基、苯基、及4-至7-員雜環烷基，其 各者係未經取代或經丨或2個獨立地選自侧氧 基、C〗-C4烷基及O-C4烷氧基之取代基取代；以 及 R】為CK8環烧基Cq—C2燒基、4—至7一員雜環烧基或 CrC道基，其各者係未經取代或經i或2個獨立地 選自C广c4烧基及(：4燒氧基之取代基取代。 23·如申請專利範圍第17至21項中任—項之化合 其中： 93886 332 200804335 U ) Ci-Ce烷醯基、Ci-Ce烧基磺醯基、單-或二—（Ci—& 烷基）胺基磺醯基、或單-或二—（Ci — Ce烷基）胺羰 基；或 (ii)本基或5 -或6 -員雜芳基，其各者係經〇至3 個獨立地選自鹵素、氰基、Cl—Ce烷基、Ci—。烷 氧基、Ci-Ce烧酿基、Ci-Ce烧基石黃醒基、單-或二 -（Ci-Ce烧基）胺基石黃酿基、及單-或二娱； 基）胺幾基之取代基取代；以及 R4為氯。 24·如申睛專利範圍第1 7至23項中任一項之化合物或鹽， 其中，Rx為苯基、U比tr定基或嘴σ定基，其各者係經一個選 自ώ素、氰基、c〗-C4烧基、C1-C4烧氧基、及C1-C4烧酸 基之取代基取代。 25·如申請專利範圍第17至24項中任一項之化合物或鹽， 其中’ Ri為C3-C6烧基或（C3-Ce環烧基）C〇-C2烧基。 26·如申請專利範圍第25項之化合物或鹽，其中，Ri為異 丙基、環丁基、環戊基或環己基。 27·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或鹽，其 中，該化合物符合下式：
    其中： η、〇及p係獨立地為1或2 ; 333 93886 200804335 確切地A、B及Y中之一者為CRX ;以及其餘之a、B及 Y係獨立地為CR4或N ; W為CR4或N ; Ri為C】-C6胺烧基；單-或二—烷基）胺基c〇-C2烧 基；（C3-C8環烧基）C〇-C2烧基，其係經胺基或單一或 一 - (Ci-Ce院基）胺基取代；或含n之（3-至8 -員雜環 烧基）C〇-C2烧基；其各者係經〇至4個獨立地選自 側氧基、硝基、鹵素、胺基、氰基、羥基、胺羰基、 Ci- C6烧基、C2-C6細基、Ci-C6鹵烧基、Ci-C6烧氧基、 Ci-C6鹵院氧基、Cl-C6烧基硫基、C2-C6烧基謎、Ci-Ce 烧&&基、C3-C6烧嗣、单-或二- (Cl-C6烧基）胺基、單 -或二-(Cl-c6烷基）胺羰基、c3-c?環烷基及3-至7〜 員雜環烷基之取代基取代；以及 各R4係獨立地為氮、胺基、鹵素、氛基、Cl -C6烧基、 Ci-C6烧氧基、Cl-Ce鹵烧基、Ci-C6烧酿基、Ci-Ce燒 基石黃驗基、早-或二-（Cl-C6烧基）胺基、苯基C〇-C2 烷基或（5-或6-員雜芳基）C〇-C2烧基。 28·如申請專利範圍第27項之化合物或鹽，其中，該化合 物符合下式：
    334 93886 200804335
    其中： w、Y及z係獨立地為CR4或N;以及 Rs為氫、c】-C6院基、（C3—C8環烷基）Cq-C2烷基或苯基 C〇-C4烷基。 2 9 ·如申凊專利範圍弟2 7項之化合物或鹽，其中，該化合 物符合下式：
    30·如申請專利範圍第27項之化合物或鹽，其中，該化合 物符合下式：
    其中讯為CH或N以及Z為N或CR4 ° 31·如申請專利範圍第27項之化合物或鹽，其中，該化合 物将合下式· N 335 93SS6 200804335 其中Rs為氫、CrCe烷基、（C3-C8環烷基）C〇-C2烷基或苯 基Co-C4烷基。 •如中請專利範圍第27項之化合物或鹽，其中，該化合 物符合下式中之一者··
    函素、氰基、C】-C6烷氧基、Ci-C6烷醯基、CrCe 烷基磺醯基、單—或二—（C1-C6烷基）胺基、單—或 二—（C]-α烧基）胺基磺醯基、單—或二（C「C6烷基） 胺幾基；或 U) CrC8烷基、C^C8環烷基、4-至7-員雜環烷基、 苯基、萘基、或5-至10_員雜芳基，其各者係經 〇至3個獨立地選自下列之取代基取代·· (a) 搜基、氰基、齒素及側氧基；以及 (b) Ca烧基、Cl —C8鹵烷基、Ci-C8氰基烷基、 Cl (：8烧氧基、Ci—C8齒烧氧基、c】—eg烧基硫 93886 336 200804335 基、C2-c8烷基醚、c!-C6烷基磺醯基、單〜或 二-（Ci_C6烧基）胺基c〇-C4：l：完基、單-或二 -（Ci_Ce烧基）胺基石黃醯基、苯氧基、笨基、 及4至7貝雜％烧基’其各者係未經取代戍 經1或2個獨立地選自側氧基、Cl_C4烷基及 Ci-C4烧氧基之取代基取代； R4為氫、胺基、鹵素、氰基、Cl-C6烧基、Ci-Ce烧氧基、 Ci-C6鹵烷基、Cl-C6烷醯基、c〗-C6烷基磺醯基、單一 或一—（Ci-Ce烧基）胺基、笨基c〇-(；2烧基或（5-或6一 貝雜芳基）Cg-C2烧基；以及 Rs為氮或Cl-C6烧基。 33·如申請專利範圍第32項之化合物或鹽，其中，Rx為單一 或二-(Cl-C6焼基）胺基、4-至7-員雜環烷基、苯基、萘 基、或5-至1 〇-員雜芳基，其各者係經〇至3個獨立地 選自下列之取代基取代： (a)經基、氰基、鹵素及側氧基；以及 (bA-c道基、Cl—C8鹵烷基、Ci—C8氰基烷基、Ci—匕烷 氧基、C】-C8 _烷氧基、c〗-C8烷基硫基、C2-C8烷基 醚、C^C6烷基磺醯基、單-或二-(C1—Ce烷基）胺基 Co C4烷基、單—或二—（Cl—匕烷基）胺基磺醯基、苯 氧基、、苯基、及4 —至7-員雜環烷基，其各者係未經 取代或、、'工1或2個獨立地選自側氧基、Ci-C4烧基及 Ci-Ο烷氧基之取代基取代。 34·如申請專利範圍第27項之化合物或鹽，其中： D3! 93886 200804335 Rx為： (i)Cl-〇6烧自1&基、Cl~C6烧基石黃酿基、單—或二- (Ci_C6 烷基）胺基磺醯基、或單—或二（Ci—C6烷基）胺羰 基；或 (11)苯基或5-或6-員雜芳基，其各者係經〇至 個獨立地選自鹵素、氰基、Ci一c6烷其、Γ 土、Li〜C4搶 烷基） 氧基、C】-C6烧醯基、Ci-C6烧基續醯基、單、 -(Ci-C6烧基）胺基石黃酿基、或單—或二（c c二 胺羰基之取代基取代； I為氫；以及 Rs為氫。 35·如申請專利範圍第27項之化合物或鹽，其中， 物符合下式： 、該化合
    其中Q#u及各自為5-員雜芳基，以致： 11為N或C ;以及 v、Q及Y係獨立地選自CRX、CR4、N、NRX、敗4、〇及 使得： (i) V、Q及Y中之至少一者為N、NRX、NR4、〇或 (ii) V、Q及Y中不超過一者為〇或S;以及 (i i i)確切地V、Q及Y中之一者包括Rx部分· 338 ^3886 200804335 η、〇及p係獨立地為1或2 ; Ri為C!-a胺基烧基；單—或二—（Cl—C6烷基）胺基 烧基；（Cs-C8環烧基）C〇-C2烷基，其係經胺基或單— 或二-（CrC6烷基）胺基取代；或含n之（3-至8-員雜 環烧基）C〇-C2烷基；其各者係經〇至4個獨立地選 自側氧基、硝基、_素、胺基、氰基、經基、胺罗炭 基、Ci-C6烧基、C2-Ce稀基、Ci-Ce鹵烧基、Ci-Ce燒 乳基、Ci - C6鹵烧氧基、Ci-C6烧基硫基、C2-C6院基 醚、c〗-c6烷醯基、C3-c6烷酮、單-或二-（c!-c6烷基） 胺基、單-或二_(Cl —c6烷基）胺羰基、C3-C7環烷基及 3-至7-員雜環烷基之取代基取代；以及 各R4係獨立地為氫、胺基、鹵素、氰基、Ci-C6烧基、 C广C6烷氧基、（：丨-(：6鹵烷基、Ci-C6烷醯基、C]-C6烷 基磺醯基或單-或二-（CrCe烷基）胺基。 36·如申請專利範圍第35項之化合物或鹽，其中：
    93886 339 200804335
    37·如申请專利範圍第35項之化合物或鹽，其中：
    38·如申請專利範圍第35至37項中任一 其中： I為： 項之化合物或鹽， (〇鹵素、氰基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6烷醯基、Cl-C6 院基磺醯基、單-或二-(Cl-C6烷基）胺基、單-或 二-(Cl-c6烷基）胺基磺醯基、單-或二-(Ci—〇6烧 基）胺羰基；或 (li)C广c8烷基、c3-c8環烷基、4-至7-員雜環烷基、 苯基、萘基、或5-至10-員雜芳基，其各者係經 0至3個獨立地選自下列之取代基取代： (a) 輕基、氰基、自素及側氧基；以及 (b) C】-C8烷基、C!-C8鹵烷基、G-Cs氰基烷基、 340 93886 200804335 Ci-C8烧氧基、Ci-C8_烧氧基、Ci-C8烧基硫 基、C2-C8烧基鍵、Ci-C6烧基續酿基、單-或 二-(Ci-Ce烷基）胺基C〇-C4烷基、單-或二 -（Cl-C6烷基）胺基磺醯基、苯氧基、苯基、 及4-至7-員雜環烧基，其各者係未經取代或 經1或2個獨立地選自侧氧基、c!-c4烷基及 Cl - C4烷氧基之取代基取代；以及 R4為氫、胺基、鹵素、氰基、CrC6烷基、烷氧基、 Cl-C6 i烷基、Ci-C6烷醯基、c!-Ce烷基磺醯基、單一 或二-（C!-C6烷基）胺基、苯基Co-C2烷基或（5-或6- 貝雜方基）Cg-C2烧基。 39·如申請專利範圍第38項之化合物或鹽，其中： Rx為單-或二>(Cl—Ce烷基）胺基、4_至7-員雜環烷基、 笨基、萘基、或5-至10-員雜芳基，其各者係經〇 至3個獨立地選自下列之取代基取代： (a) 經基、氰基、鹵素及侧氧基；以及 (b) Ci-C8烷基、Ci-C8鹵烷基、Ci-C8氰基烷基、Ci-C8 烧氧基、C1-C8鹵烷氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8 烷基醚、C】-C6烷基磺醯基、單-或二—(Cl—C6烷基） 胺基C〇-C4烷基、單-或二—（g—C6烷基）胺基磺 ^基、笨氧基、苯基、及4-至7-員雜環烧基， 其各者係未經取代或經1或2個獨立地選自側氧 基、Cl—C4烷基及C1-C4烷氧基之取代基取代。 40·如申請專利範圍第別項之化合物或鹽，其中： 93886 341 200804335 Rx為： (i)C!-C6烷醯基、Ci-C6烷基磺醯基、單-或二 烷基）胺基磺醯基、或單-或二_(c]—Ce烷基）胺羰 基；或 (11)苯基或5-或6-員雜芳基，其各者係經〇至3 個獨立地選自鹵素、氰基、Cl—Ce烷基、c】一(^烷 氧基、C】-C6烷醯基、CrC6烷基磺醯基、單-或二 -（C!-C6烷基）胺基磺醯基、及單—或二—（Ci—匕烷 基）胺羰基之取代基取代；以及 R4為氫。 41·如申請專利範圍第27至4〇項中任一項之化合物或鹽， 其中，Rx為笨基、Π比π定基或p密咬基，其各者係經一個選 自鹵素、氰基、Ci-C4烷基、C：1-C4烷氧基、及C厂C4烷醯 基之取代基取代。 42·如申請專利範圍第27至41項中任一項之化合物或鹽， 其中’ Ri為二-（CrC：6烧基）胺基或含N之5-至7_員雜 環烷基。 43·如申請專利範圍第42項之化合物或鹽，其中，Rl為二 曱基胺基、一乙基胺基或ϋ底σ定-1 一基。 44·如申请專利範圍第1至43項中任一項之化合物或鹽， 其中’該化合物之Ki值為1微莫耳或以下，其係利用 組織胺引起之H3受體GTP結合試驗測定。 45·如申請專利範圍第44項之化合物或鹽，其中，該化合 物之K,值為100毫微莫耳或以下，其係利用組織胺引 342 93886 200804335 起之H3受體GTP結合試驗測定。 恢-種醫藥組成物，包括至少一種如申請專利範圍第丨 至45項中任一項之化合物或鹽且與生理上可接受之 劑或賦形劑組合。 47. 如申請專利範圍第46項之醫藥組成物，其中，該組成 物係調配成注射液體、氣霧劑、乳霜、凝膠、藥丸、膠 囊、糖漿或經皮貼片。 ^ 48. —種於病患中治療受H3受體調控作用影響之病症之方 法，包括對該病患投予治療有效量之如申請專利範圍第 1至45項中任一項之化合物或鹽，因而減輕該病患之 該病症。 49.如申請專利範圍第48項之方法，其中，該化合物展現 H3受體拮抗活性。 50·如申請專利範圍第48或49項之方法，其中，該病症為 注意力不足症、注意力不足過動症、痴呆、精神分裂症、 認知失調、癲癇、偏頭痛、日間過度嗜睡（excessive daytime sleepiness)、輪班睡眠失調（shift work sleep disorder)、時差、嗜睡症（narcolepsy)、睡眠 呼吸暫停、過敏性鼻炎、眩暈、動暈症、記憶失調或帕 金森氏症。 51·如申請專利範圍第48或49項之方法，其中，該病症為 肥胖、進食失調或糖尿病。 52·如申請專利範圍第48至51項中任一項之方法，其中， °玄病患為人類。 343 93886 200804335 53·如申請專利範圍第1至45項中任一項之化合物或鹽， 其中’該化合物或鹽係經放射線標記。 54· —種測定樣本中是否存在JJ3受體之方法，包括下列步 驟： (a) 於允許申請專利範圍第丨至45項中任一項之化合物 或鹽與H3受體結合之條件下將樣本與該化合物或 鹽接觸；以及 (b) 檢測該與H3受體結合之化合物之程度，因而可測定 樣本中是否存在H3受體。
    放射線標記，以及其中該檢測步驟包括下列步驟： (a) 自經結合之化合物中分離未結合之化合物；以及 (b) 檢測該樣本中是否存在經結合之化合物。 56· —種經包裝之醫藥製劑，包括： ()存在於谷為中之如申請專利範圍第項之醫藥矣 (b)使用該組成物於病患中治療受 響之病症之說明。 如申請專利範圍第56項之經包裝 該病症為注意力不足症、注意 受H3受體調控作用影 之醫藥製劑，其中， 神分裂症、認知失調、 輪班睡眠失調、時差、 鼻炎、眩#、基、亡 、眩暈、動暈症、 58.如申請專利範圍第 症、注意力不足過動症、痴呆、精 、癲癇、偏頭痛、日間過度嗜睡、 、嗜睡症、睡眠呼吸暫停、過敏性 、§己憶失調或帕金森氏症。 56項之經包裝之醫藥製劑，其中， 93886 344 200804335 該病症為肥胖、進食失調或糖尿病。 59.—種如申請專利範圍第丨至45項中任一項之化合物或 鹽之用途，其係用於製造該用以治療受H3受體調控作 用衫響之病症之藥劑。 如申請專利範圍第59項之料，其中，該病症為注意 ^不足症、注意力不足過動症、痴呆、精神分裂症、認 =調、癲癇、偏頭痛、日間過度嗜睡、輪班睡眠失調、 ^广 '嗜睡症、睡眠，吸暫停、過敏性鼻炎、眩暈、動 軍症、記憶失調或帕金森氏症。 61·如申請專利範圍第 胖、進食失調或糖尿病之用途，其中，該病症為肥
    93886 345 200804335 七、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5 93886
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