TW200800265A

TW200800265A - Combinations comprising HCV protease inhibitor(s) and HCV polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto

Info

Publication number: TW200800265A
Application number: TW096104842A
Authority: TW
Inventors: Xiao Tong; Bruce A Malcolm; Hsueh-Cheng Huang
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2007-02-09
Publication date: 2008-01-01
Also published as: MX2008010355A; WO2007092616A3; WO2007092616A2; AR059429A1; JP2009526070A; CA2641859A1; PE20080197A1; US20070274951A1; EP1981524A2

Description

200800265 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於基於單獨或共同包含以下各物之組合的藥物、醫藥組合物、醫藥套組及方法：（a)至少一種C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制劑；及（b)至少一種非HCV-796之 HCV聚合酶抑制劑·，其用於同時或連續投與以治療或改善需要其之患者中之一或多種HCV症狀或與HCV相關之病症。 φ 【先前技術】 HCV與肝硬化及肝細胞癌瘤之誘發有關。當前患有HCV 感染之患者的預後差。HCV感染比其他形式之肝炎更難以治療，此係由於缺乏與HCV感染相關之免疫性或康復。當前資料指示硬化診斷後4年生存率小於50%。經診斷患有局部可切除肝細胞癌瘤之患者5年生存率為10-30%，而患有局部不可切除肝細胞癌瘤之患者之5年生存率小於1%。 HCV之當前療法包括干擾素-a(INFa)及與病毒唑及干擾鲁素之組合療法。參見例如Berenguer及Wright，Proc Jwoc 尸/ζγζ’οζ’α似，110(2):98-112 (1998)。此等療法因低持續反應率及頻繁副作用而受到損害。參見例如Hoofnagle及di Bisceglie，TV 五叹/ J Md，336(5):347-356 (1997)。當前無疫苗可用於HCV感染。 HCV為（+)-義單鏈RNA病毒，其作為主要病原體牽涉於非-A、非型肝炎（N ANBH)，尤其於血液相關之NANBH (BB-NANBH)中（參見國際專利申請公開案第WO 89/04669 118534.doc 200800265 號及歐洲專利申請公開案第EP 381 216號）。NANBH不同於諸如A型肝炎病毒（HAV)、B型肝炎病毒（HBV)、δ型肝炎病毒（HDV)、細胞肥大病毒（〇]\4¥)及£?816111-3&1*1*病毒（£6¥) 的其他類型之病毒誘發型肝病，以及.諸如酒精中毒及原發性膽汁型硬化的其他形式之肝病。最近已鑑別、選殖且表現多肽加工及病毒複製所必需之 HCV蛋白酶；（參見美國專利第5,712，145號）。此約3000個胺基酸之聚合蛋白質自胺基末段至羧基末端含有核衣殼蛋 • 白質（C)、衣殼蛋白質（Ε1及Ε2)及若干非結構蛋白質 (NSl、2、3、4a、5a及5b)。NS3為由HCV基因組之約1893 個核苷酸編碼的約68 kda蛋白質且具有兩個不同域：（a)絲胺酸蛋白酶域，其由約200個]^末端胺基酸組成；及0)在蛋白質之C末端的RNA依賴型ATP酶域。由於蛋白質序列、整體三維結構及催化機制之相似性，認為NS3蛋白酶為胰凝乳蛋白酶家族之成員。其他胰凝乳蛋白酶樣酶為彈性蛋白酶、因子Xa、凝血酶、騰蛋白酶、纖溶酶、尿激 • 酶、tPA及PSA。HCV NS3絲胺酸蛋白酶負責多肽（聚合蛋白質）在 NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a及 NS5a/NS5b 接合點處之蛋白質水解，且因此負責在病毒複製期間產生 5種病毒蛋白質。其使得HCV NS3絲胺酸蛋白酶為抗病毒化學療法之具有吸引力的標靶。已確定NS4a蛋白質（約6 kda之多肽）為NS3之絲胺酸蛋白酶活性的輔因子。NS3/NS4a接合點由NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶之自體裂解在分子内發生（亦即順式）而其他裂解位點 118534.doc 200800265 在分子間處理（亦即反式）。 HCV蛋白酶之天然裂解位點的分析揭示半胱胺酸存在於 P1且絲胺酸存在於ΡΓ，且揭示此等殘基在NS4a/NS4b、 NS4b/NS5a及NS5a/NS5b接合點嚴格保守。NS3/NS4a接合點在P1含有蘇胺酸且在ΡΓ含有絲胺酸。推測NS3/NS4a處之Cys->Thr取代為在此接合點要求順式而非反式加工之原因。參見例如 Pizzi # 入，Proc 入 91(3):888-892 (1994) ; Failla#入，Fo/d Des, 1(1):35-42 (1996) ; Wang 等人，Fz>o/，78(2):700-709 (2004)。 NS3/NS4a裂解位點亦比其他位點更能耐受突變。參見例如 Kolykhalov等人，68(1 1):7525-7533 (1994)。亦發現需裂解位點上游之區域中的酸性殘基為有效裂解所需。參見例如 Komoda 等人，J Wro/，68(11):7351-7357 (1994)。已報導之HCV蛋白酶之抑制劑包括抗氧化劑（參見國際專利申請公開案第WO 98/14181號）、某些肽及肽類似物 (參見國際專利申請公開案第，0 98/17679號；1^11心〇等 k、Biochemistry，36(31):9340-9348 (1997) ; Ingallinella 等人，Biochemistry，37(25):8906-8914 (1998) ； Llinas-

Brunet 等人，5/oorg Med C/zem 8(13): 1713-1718 (1998))、基於70個胺基酸之多肽水蛭抑制劑c(eglin c)的抑制劑（Martin 等人，Biochemistry， 37(33): 11459-11468 (1998))、選自人類胰腺分泌胰蛋白酶抑制劑（hPSTI-C3)及微型抗體庫（MBip)之抑制劑親和性（Dimasi等人，J F/ro/， 71 (10):7461-7469 (1997))、cVhE2('^馬化”可變域抗體片 118534.doc 200800265 段 KMartin等人，尸五叹，10(5):607-614 (1997))及 αΐ_ 抗凝乳蛋白酶（ACT)(Elzouki 等人，J /iepai，27(1):42-48 (1997))。最近已揭示經設計以選擇性破壞HCV RNA之核糖核酸酶（參見 9(217):4 (1998 年 11 月 1〇曰。亦參考1998年4月30日公開的PCT公開案第WO 98/17679 號（Vertex Pharmaceuticals Incorporated) ; 1998 年 5 月 28 日公開的 WO 98/22496(F· Hoffmann-La Roche AG);及 1999 年 2 月 18 日公開的 WO 99/07734(Boehringer Ingelheim Canada Ltd.) 〇以下美國專利及申請中之美國專利申請案揭示作為HCV 之NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑之各種類型之肽及/或其他化合物：2005年1月2S日頒予的美國專利第6,846,802號； 20〇5年7月5日頒予的美國專利第6,914，122號；1991年5月 21日頒予的美國專利第5,017,3 80號；1989年3月14日頒予的美國專利第4,812,561號；1990年6月12日頒予的美國專利第4,933,443號；1987年1月6曰頒予的美國專利第 4,634,697號’ 20〇5年1月4日頒予的美國專利第6,838,475 號；2004年10月5日頒予的美國專利第6,8〇〇,434號；2001 年7月19日申請的美國第〇9/9〇9,012號（對應於美國公開案第2002/0160962號）；2005年3月24日申請的美國第U/ 089,192號（對應於美國公開案第2005/0176648號）；2005年 6月28日頒予的美國專利第6,911，428號；2001年7月19日申清的美國第09/909，164號（對應於美國公開案第2〇〇2/ 118534.doc 200800265 0068702號）；2005年5月4日申請的美國第11/121，433號（對應於美國公開案第2005/0249702號）；及2006年3月14日頒予的美國專利第7,012,06號。 HCV聚合酶抑制劑為已知的。參見例如（i)Ni，Zhi-Jie， Wagman, Allan S. Current Opinion in Drug Discovery and Development 2004 7 (4) 446 ； (ii)Tan, S -T; Pause, A.; Shi, Y·; Sonenberg，N. 2002，1，867 ;及 (iii)Beaulieu, P. L; Tsantrizos, Y. S. Current Opinion in

Drwgs 2004，5，838 o 存在對用於HCV感染之新穎治療及療法之需要以治療、預防或改善一或多種HCV症狀，存在對用於調節絲胺酸蛋白酶、尤其HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶活性之方法及用於調節HCV多肽加工之方法的需要。本發明之另一態樣係針對抑制組織蛋白酶活性。組織蛋白酶（Cats)屬於溶菌體半胱胺酸蛋白酶之木瓜蛋白酶超家族。組織蛋白酶與標靶蛋白質及組織之正常蛋白質水解及周轉有關，以及與藉由酶原活化起始蛋白質水解級聯反應有關，且與參與MHC II類分子表現有關。Baldwin，尸roc Natl Acad Sciy 90(14):6796-6800 (1993) ； Mizuochi, 43(3): 189-193 (1994) 〇然而異常組織蛋白酶表現牵涉於若干嚴重人類疾病病況中。已證明組織蛋白酶在包括乳癌細胞、肺癌細胞、前列腺癌細胞、神經膠母細胞瘤癌細胞及頭/頸癌細胞之癌細胞中大量表現，（Kosand Lah，OmW 及叩，5(6):1349-1361 118534.doc -10- 200800265 (1998) ，Yan專人，价〇/ C/zem, 379(2): 113-123 (1998); Mort 及 Buttle，/价Ce// 5/〇/， 29(5): 715-720 (1997) ’ Friedrich 等人，J Cawcer, 35(1):138-144 (1999) ) ’且與患有乳癌、肺癌、腦腫瘤及頭/頸癌之患者的不良治療結果有關。上文之尺〇8及Lah。此外，組織蛋白酶之異常表現在包括類風濕性關節炎及骨關節炎之若干發炎性疾病病況中係明顯的。Keyszer等人， 38(7):976-984(1995) 〇組織蛋白酶活性之分子機制尚未完全瞭解。最近，已證明組織蛋白酶B之強迫表現救援細胞免於血清剝奪誘發之 /周亡性死亡（Shibata專人’ Commwe， 251(1): 199-203 (1998))且證明以組織蛋白酶b之反義寡核苷酸處理細胞誘發細胞凋亡。Isahara等人， 91(1):233-249 (1999)。此等報導暗示組織蛋白酶之抗凋亡作用，其與組織蛋白酶為細胞凋亡之介體之早期報導相反。Roberts 等人，Gastroenterology，113(5): 1714-1726 (1997) ; Jones 等人，dm / 275(4Ptl):G723-730 (1998) 。組織蛋白酶K為作為半胱胺酸蛋白酶之木瓜蛋白酶超家族之一部分的酶家族之成員。文獻中已描述組織蛋白酶 B、H、L、N及S。最近美國專利第5,501，969號揭示組織蛋白酶K多肽及編碼該多肽之cDN A(其中亦稱做組織蛋白酶 0)。最近已表現、純化且表徵組織蛋白酶K。Bossard等人，JBb/ C/z謂，271 (21): 12517-12524 (1996); Drake等 118534.doc •11 - 200800265 人，/ 心/ C/^m, 271 (21): 12511-12516 (1996) ; Bromme 等人，J· 5/〇/· CTzem, 271 (4):2126-2132 (1996)。文獻中組織蛋白酶K經不同地表示為組織蛋白酶〇、組織蛋白酶X或組織蛋白酶02。認為名稱組織蛋白酶Κ為更適當之名稱（生物化學及分子生物學國際聯合會命名委員會（Nomenclature Committee of the International Union Of

Biochemistry and Molecular Biology)指定之名稱）。半胱胺酸蛋白酶之木瓜蛋白酶超家族之組織蛋白酶在包 • 括人類之動物的蛋白質降解之正常生理過程中起作用，例如在結締組織之降解中起作用。然而高含量之此等酶在體内可導致致病之病理條件。因此，組織蛋白酶牵涉於各種疾病病況中，包括（但不限於）肺炎肺囊蟲（Pneum〇eystis carinii)、克氏錐蟲（trypsanoma cruzi)、布氏錐蟲 (trypsanoma brucei brucei)及費氏短膜蟲（Crithidia fusiculata)所致之感染；以及牽涉於血吸蟲病癔疾、腫瘤轉移、異染性腦白質營養不良、肌肉萎縮症、肌萎縮等 •中。參見1994年3月3日公開的國際公開案第冒〇 94/〇4172 號及其中引用的參考文獻。亦參見歐洲專利申請案第Ep 〇 6〇3 873 A1號及其中引用的參考文獻。兩種來自稱作牙齦口卜琳菌（gingipain)之牙齦卟啉單胞菌（p. 中的細菌半胱胺酸蛋白酶牽涉於齒齦炎之發病機制中。p〇tempa 專尺，Perspectives in Drug Discovery and Design, 2:445- 458 (1994) 〇認為組織蛋白酶K在過量骨骼或軟骨損傷之疾病中起致 118534.doc -12- 200800265 病性作用。骨骼包含蛋白板形晶體結合於二基貝經破灰石之紡錘形或平 I餅、/、工垔膠原蛋白表示包含約90%之結構少非二：月骼的主要結構蛋白f。剩餘1〇%之基質包含許 :非勝原蛋白質1包峨素、蛋白聚糖、骨橋蛋白、月連接蛋白、凝血栓蛋白、纖維結合蛋白及骨唾蛋白。骨絡在整個生命期在離散變異區進行再成型作用。此等變異 ^或再成型單位進行由f再吸收期隨後骨替代期組成的循广Θ再吸收由為造血系之多核細胞的破骨細胞進行。在諸如骨質疏m佩吉特氏病（Pagetts dis_)之若干疾病病况中，骨再吸收與形成之間的正常平衡被打破，且每次循％存在骨淨損失。其最終導致骨弱化且可導致微創傷之增加之骨折風險。組織蛋白酶κ在破骨細胞中之大量選擇性表現強烈暗示此酶為骨再吸收所必需。因此選擇性抑制組織蛋白酶〖可提供對於過量骨損失疾病之有效治療，該等疾病包括（但不限於）骨質疏鬆症、諸如齒齦炎及牙周炎之牙齦病、佩吉特氏病、惡性高鈣血症及代謝性骨病。已證明組織蛋白酶κ含量在骨關節炎滑液之破軟骨細胞中升高。因此，選擇性抑制組織蛋白酶K亦可適用於治療包括（但不限於）骨關節炎及類風濕性關節炎之過量軟骨或基質降解之疾病。轉移性贅生性細胞通常亦表現高含量之降解周圍基質之蛋白水解酶。因此，選擇性抑制組織蛋白酶κ亦可適用於治療某些贅生性疾病。：文獻中存在組織蛋白酶B及L抗原之表現且活性與早期 118534.doc -13 - 200800265 結腸直腸癌進行相關的報導。Troy等人，（2004) Eur J Cancer，40(10):1610-6。該發現結果暗示半胱胺酸蛋白酶在結腸直腸癌進行中起重要作用。已證明組織蛋白酶L為介導惡性神經膠質瘤之重要蛋白質，且其暗示其抑制可藉由降低凋亡臨限值而削弱其侵入且使得腫瘤細胞〉周亡增加。Levicar等人，Cancer Gwe TTzer，10(2):141-151 (2003) 〇

Katunuma等人，397(2):305-311 _ (2002)報導CLIK-148之活體内抗高血I弓及抗轉移效應， CLIK-148為組織蛋白酶L之特異性抑制劑。此參考文獻亦報導CLIK_ 148治療降低移植入心臟之左心室的黑素瘤 A375腫瘤遠處骨轉移至股骨及脛骨。

Rousselet等人，（^狀❹ Λα，64(1): 146-1 5 1 (2004)報導抗組織蛋白酶L單鏈變異片段（ScFv)可用於抑制人類黑素瘤之腫瘤產生及轉移表型，其依賴於組織蛋白酶L前體分泌及抗組織蛋白酶L ScFv作為分子工具在治療性細胞方法 ® 巾之可能用途。

Colella及 Casey，78(2):101_108 (2003) 報導半胱胺酸蛋白酶組織蛋白酶L及B與PC3前列腺癌細胞株之侵入能力及使用諸如血清胱抑素之半胱胺酸蛋白酶抑制劑作為抗轉移劑之可能性有關。

Krueger等人，Cancer Gene TTzer, 8(7):522-528 (2001)報導人類中骨肉瘤細胞株MNNG/HOS、祖織蛋白酶L藉由促進遷移及基底膜降解而影響細胞惡性膜瘤° 118534.doc -14· 200800265

Frohlich 等人，drc/z Dermaio/ 295(10):411-421 (2004)報導組織蛋白酶B及L與基底細胞癌（BCC)細胞之侵入有關。 2005 年 4 月 20 日申請之標題為’’Compounds for Inhibiting Cathepsin Activity”之美國臨時專利申請案第60/673,294號揭不作為組織蛋白酶之抑制劑的各種類型之狀及/或其他化合物。因此組織蛋白酶為發現新穎化學治療劑及有效治療多種疾病之方法的具有吸引力之標靶。對適用於抑制組織蛋白酶活性且適用於治療此等病症之化合物及組合存在需要。【發明内容】本發明提供基於單獨或共同包含以下各物之組合的藥物、醫藥組合物、醫藥套組及方法：（a)至少一種HCV蛋白酶抑制劑，其係選自由下文詳述之式I至XXVII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯組成之群；及（b)至少一種非HCV-796之HCV聚合酶抑制劑，其於在研藥物資料庫且於IMS健康資料庫中經鑑別具有下文所展示之結構：

且其於IMS健康資料庫中亦鑑別為5-環丙基-2-(4-氟苯基）- 118534.doc -15- 200800265 6-[(2_羥乙基)（甲磺醯基）胺基]-N-甲基-3-苯并呋喃魏醯胺以及具有化學文摘服務社（Chemical Abstracts Services， CAS)編號691852-58-1 ’其對應於化學摘要索引名稱3_苯并呋喃羧醯胺，5-環丙基-2-(4_氟苯基）-6-[(2_經乙基）（甲福醯基）胺基]甲基，且其進一步描述於w〇 2004041201 中；其用於同時或連續投與以治療或改善需要其之患者中之一或多種HC V症狀或與HC V相關之病症。在一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自由下 • 文詳述的式1至ΧΧνι之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯組成之群。在-實施例中，至少-種HCV蛋自酶抑·為結構^ 之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、中：

溶劑合物或酯；其中在式I

118534.doc -16- 200800265 基、雜芳基胺基、環烷基胺基及雜環烷基胺基，其限制條件為Y可視情況經X11或X12取代； X11為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，其限制條件為X11可另外視情況經 X12取代； X12為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烧基胺基、芳基胺基、烧基績酸基、芳基續酿基、烧基磺酿胺基、芳基績酸胺基、魏基、烧氧戴基、緩酉&胺基、烧氧基幾基胺基、烧氧基戴基氧基、烧基脈基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基，其限制條件為該等烷基、烷氧基及芳基可另外視情況經獨立地選自X12之部分取代； R1為COR5，其中R5為COR7，其中R7為NHR9，其中R9係選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、 [CH(Rr)]pCOORn ^ [CH(Rr)]pCONR12R13 > [CH(Rr)]pS〇2Rn > [ΟΗ(ΚΓ)]ρΟΟΚπ > [CH(Rr)]pCH(OH)Ru > CH(Rr)CONHCH(R2) coor11、chkrOconhchcr^conrUrUchcr1’）

CONHCH(R2)Rf ^ CH(R1,)CONHCH(R2,)CONHCH(R3f)COOR11 > CH(Rlf)CONHCH(R2f)CONHCH(R3f)CONR12R13 > CHCR^OCONHCHCR^^CONHCHCR^OCONHCHC^^COOR11 ^ CH(R1，)CONHCH(R2,)CONHCH(R3|)CONHCH(R4|)CONR12R13 ^ CH(Rlf)CONHCH(R2,)CONHCH(R3,)CONHCH(R4f)CONHCH 118534.doc -17- 200800265 (^^COOR11 A CH(Rl,)CONHCH(R2，)CONHCH(R3i)CONHCH (R4*)CONHCH(R5*)CONR12R13，其中 R1，、R2,、R3’、R4,、 RS|、R11、R12、R13及R’係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、芳基-烷基及雜芳基烷基； Ζ係選自Ο、Ν、CH或CR ; W可存在或不存在，且若w存在，則W係選自c=0、 C = S、C(=N_CN)或 so2; Q可存在或不存在，且當Q存在時，Q為CH、Ν、P、 (CH2)P、(CHR)p、（CRR，)p、ο、nr、S 或 S〇2 ;且若 Q 不存在，則M可存在或不存在；當q&m均不存在時，a係直接與L鍵聯； A 為 Ο、CH2、（CHR)p、（CHR_CHR，)p、（CRR，)p、NR、 S、S〇2或一鍵； E為CH、Ν、CR或一指向A、l或G之雙鍵；〇可存在或不存在，且當G存在時，G為（CH2)p、（CHR)p 或（CRR’）P ;且若存在則】存在，且E係如G與式i中之碳原子鍵聯般與式Ϊ中之碳原子直接連接； J可存在或不存在，且當】存在時，j為（CHjp、或 (C：RR)P、S〇2、贿、NR或Ο ;且若J不存在則G存在，且E 與式I中所不如與了鍵聯般直接鍵聯； L可存在或不存在，且當l存在時，l為ch、CR、〇、8 或NR，且當l不存在時，則M可存在或不存在；且若M存在而L不存在’則Μ直接且獨立地與E鍵聯，且J直接且獨 118534.doc 200800265 立地與E鍵聯； Μ可存在或不存在，且當μ存在時，Μ為Ο、NR、S、 S02、（CH2)P、（CHR)p(CHR‘CHR，)p或（CRR’)p ; p為0至6之數字；且 R、R’、R2、R3及R4係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η ; (VCi。烧基；C2-C1G烯基；（：3-(：8環烧基；C3-C8雜環烧基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、S旨、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、 _ 鹵素；（環烷基）烷基及（雜環烷基）烷基，其中該環烷基由3 至8個碳原子及〇至6個氧、氮、硫或磷原子構成，且該烷基具有1至6個碳原子；芳基；雜芳基；烷基-芳基；及烷基-雜芳基；其中該等烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、芳基、雜芳基、裱烷基及雜環烷基部分可視情況且化學上適當地經取代，其中該術語”經取代”係指視情況且化學上適當地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代··烷基、烯基炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、鹵素、羥 =、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基知、叛酸、胺基甲酸_、脲、_、酸、氮基、硝基、石黃醯胺&、亞颯、石風、磺酿基腺、醯肼及氧辟酸酉旨 (hydroxamate)；另外，其中該單元N_c_g_E-L_J-N表示5員或6員環結構其限制條件為當該單元n_c_g_e丄小n表示5員環結構或當式1中包含N、C、G、E、L、J、N、A、（^M之雙環 118534.doc -19- 200800265 結構表示5員環結構時，則該5員環結構缺少作為環之部分的羰基。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 Π之化合物：

Z 為 NH ; 為烷基嶒醯基、雜環基磺醯基、雜環基烷基磺醯基、 :基㈣基、雜芳基續醯基、烧基幾基、雜環基Μ基、雜環基燒基㈣、芳基減、雜芳基縣、絲獄基、雜環基氧基，基、芳氧基Μ基、雜芳基氧基㈣、烧基胺基幾八雜％基胺基羰基、芳基胺基羰基或雜芳基胺基羰基部分，其限制條件為X可另外視情況經尺以或…3取代；為H，C1-C4直鏈烷基；c^C：4支鏈烷基或，· CH2_芳基 (經取代或未經取代）； R12為烷基、烯基、块基、環烷基、環烷基_炫基、雜環基、雜環基烧基、芳基、烧芳基、芳燒基、雜芳基、燒基雜芳基或雜芳基烧基部分，其限制條件為r12可另外視情況經R13取代。 R】3為錄、燒氧基、芳氧基、硫基、烧硫基、芳硫 118534.doc -20 - 200800265 基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、缓醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或确基部分，其限制條件為烧基、垸氧基及芳基可另外視情況經獨立地選自R13之部分取代。

Pla、Plb、P2、P3、P4、P5 及 P6獨立地為：Η ; CrCw 直鏈或支鏈烷基；C2-C1Q直鏈或支鏈烯基；（^3-(：8環烷基、 • CrC8雜環基；（環烷基)烷基或（雜環基）烷基，其中該環燒基由3至8個碳原子及〇至6個氧、氮、硫或磷原子構成，且該烷基具有1至6個碳原子；芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烷基，其中該烷基具有1至6個碳原子；其中該等烷基、烯基、環烷基、雜環基；（環烷基）烷基及（雜環基）烷基部分可視情況經取代，且另外其中該等

Pla及Plb可視情況彼此連接以形成螺環或螺雜環，其中該螺環或螺雜環含有〇至6個氧、氮、硫或麟原子，且^另^卜攀視情況經R13取代；且 P1’為Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基 :環基、雜環基-燒基、芳基、芳基·烧基、雜芳基或雜土-院基，其限制條件為該P1，可另外視情況經RI3取代。在另-實施例中’至少一種HCV蛋白酶抑之化合物： 118534.doc 200800265

其中在式III G為_炭基； j及γ可相同或不同，且獨立地選自由以下部分組成之

群：Η、烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基_芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環烧氧基、環燒氧基、烧基胺基、芳基胺基、烷基-芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基及雜環絲胺基，其限制條件為何另外視情況經χπ 或X12取代； χ11係選自由以下各基團組成之群：燒基、婦基、快基、環院基、我基院基、雜環基、雜環基烧基、芳

中：土烧方基彳烧基、雜方基、燒基雜芳基或雜芳基烧基部分’其限制條件為X "可另外視情況經χ! 2取代； X12為羥基、烷氧基、芳氧基、 # ^. 土石爪基、烷硫基、芳硫基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、 I Ρ | 1 * 烷基飧醯基、芳基磺醯基、烷基％醯胺基、芳基磺醯 m A ^ 土竣基、燒氧羰基、緩醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷

芸其g其,.虱基祆基氧基、烷基脲基、方基脲基、鹵素、氰基或硝基，A ^ ^ A ^ ^ ^ ，、限制條件為該等烷基、烷乳基及方基可另外視情況經调立地選自X12之部分取 H8534.doc -22- 200800265 代； R1為COR5或C(OR)2，其中R5係選自由以下各基團組成之群：Η、OH、OR8、NR9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、 R6及COR7，其中R7係選自由以下各基團組成之群：H、 OH、OR8、CHR9R10 及 NR9R10，其中 R6、R8、R9 及 R10 可相同或不同，且獨立地選自由以下各基團組成之群·· H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基烷基、CHCR'COOR11、CHdt’CONR12!^3、 • CH(Rlf)CONHCH(R2，)COORu、 CH(R1,)CONHCH(R2,)CONR12R13 > CH(R1,)CONHCH(R2f)Rf > CH(R1,)CONHCH(R2f)CONHCH(R3,)COOR11 ^ CH(R1,)CONHCH(R2f)CONHCH(R3,)CONR12R13 > CHCR'^CONHCHCR'^CONHCHCR'OCONHCHCR'OCOOR11 > CH(Rli)CONHCH(R2,)CONHCH(R3i)CONHCH(R4,)CONR12R13 ^ CH(Rlf)CONHCH(R2,)CONHCH(R3,)CONHCH(R4i)CONHCH 籲（R5，)COORu 及 CHCR^CONHCI^R^CONHCHCi^CONHCHCR4，) CONHCH(R5，）CONR12R13，其中 R1，、r2,、r3,、r4,、R5f、 R11、R12、R13及R*可相同或不同且獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、芳基-烷基及雜芳烷基； Ζ係選自Ο、Ν或CH ; W可存在或不存在，且若W存在，則w係選自C=0、C = S 或S02 ;且 118534.doc -23 - 200800265 R R R、R及R4獨立地選自由以下各基團組成之群：Η ; CVCh)烧基；c2_ClG烯基；c3_C8環烧基；c3-c^ %烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基；氧、氮、硫或磷原子（其中該氧、氮、硫或磷原子之數目為0至6個）；（環烷基）烷基及（雜環烷基）烷基，其中該環烷基由3至8個碳原子及〇至6個氧、氮、硫或磷原子構成，且該烷基具有1至6個碳原子；芳基；雜芳基；烷基_芳基；及烷基-雜芳基；其中違4烧基、雜烧基、烯基、雜浠基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基部分可視情況經取代，其中該術語，’經取代”係指視情況或化學上適當地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、_素、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、醋、緩酸、胺基曱酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺醯胺、亞砜、颯、磺醯基脲、醯肼及氧肟酸酯。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 IV之化合物：

I18534.doc -24- 200800265 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式IV中： y係選自由以下部分組成之群：烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基_雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環烷氧基、環烷氧基、烷基胺基、芳基胺基、烷基_芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基及雜環烷基胺基，其限制條件為Y可視情況經xn或X!2取代； χη為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基_烷基、雜環基、雜％基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，其限制條件為X可另外視情況經取代； X12為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烧基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、緩醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基，其限制條件為該等烷基、燒氧基及芳基可另外視情況經獨立地選自之部分取代； R1係選自以下結構： |—(R11)k I— HS534.doc -25- 200800265 hC3~(r、或卜cy(R,,)k

其中k為0至5之數字，其可相同或不同，Rn表示可選取代基，其中該等取代基中之每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群·烧基、稀基、炔基、芳基、環燒基、燒基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基_雜芳基、烷基_雜芳基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環烷氧基、環烷氧基、烷基胺基、芳基胺基、烷基-芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基、雜環烷基胺基、羥基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、方基脲基、鹵素、氰基及硝基，其限制條件為…、當 R11关Η時）可視情況經χιι或取代； ζ係選自〇、Ν、CH或CR ; W可存在或不存在，且若w存在，則w係選自匚=〇、c=s、 C(KN)或 S02 ; Q可存在或不存在’且當q存在時，卩為CR、ν、p、 (CH2)p、（CHR)p、（CRRI)p、〇、NR、8或吻；且若 Q不存、j可存在或不存在，當Q&M均不存在時，A係直接與L鍵聯； N(R)、 A 為 0、CH2、（CHR)p、 S、802或一鍵； (CHR_CHR，）p、（CRR,)p 118534.doc -26 - 200800265 _CH、N、CR或—指向a、wg之雙鍵；

G可存在或不存在，且當G . 于隹-G為（CH2)p、（CHR)p或 ”且若G不存在則j存在，且E係如g與式^之碳原子鍵聯般與式1中之碳原子直接連接； ’、】可存在或不存在，且當了存在時]為（ch2)p、（CHR)^ (CRR，)P、s(〇2)、NH、N(R)或〇 ;且若；不存在則g存在，且E與式I中所示如與j鍵聯般直接鍵聯，·

L可存在或不存在，且當L存在時，[為ch、c(R)、〇、$ 或NR;且若L不存在，則M可存在或不存在；且若M存在而L不存在，則Μ直接且獨立地與£鍵聯，且j直接且獨立地與Ε鍵聯； Μ可存在或不存在，且當“存在時，乂為〇、n(r)、s、 S02、（CH2)p、（CHR)P(CHR-CHR*)P或（CRR*)p ; p為0至6之數字；且 R、R’、R2、R3及R4可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群·· Η ; C^-Ck烷基；c2_Cl〇烯基； (VC8環烷基；CVCs雜環烷基、烷氧基、芳氧基、燒硫基、芳硫基、胺基、醢胺基、酯、魏酸、胺基曱酸I旨、脲、酮、醛、氰基、硝基、_素、（環烷基）烷基及（雜環烷基）烧基’其中該ί哀烧基由3至8個碳原子及〇至6個氧、氮、硫或磷原子構成，且該烷基具有1至6個碳原子；芳基；雜芳基；烷基-芳基；及烷基-雜芳基；其中該等燒基、雜烧基、稀基、雜烯基、芳基、雜芳基、環烧基及雜環烷基部分可視情況經取代，其中該術語π經取代"係指經 il8534.doc -27- 200800265 一或多個可相同或不同之部分取代，言亥或該等部分中之每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、齒素、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、碏醯胺基、亞砜、砜、磺醯基脲、醯肼及氧肟酸醋；另外’其中该單元N-C-G-E-L-J-N表示5員環結構或6員環結構’其限制條件為當該單元N-OG-EU-N表示5員環結構或當式I中包含N、C、G、E、L、J、N、A、Q&M之雙環結構表示5員環結構時，則該5員環結構缺少作為該5員壞之部分的魏基。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 V之化合物：

M·

中： (1) R1 為-C(0)R5或-B(0R)2 ; 溶劑合物或酯；其中在式^ (2) R5 為 Η、-OH、-OR8、-NR9R10、-C(0)OR8、-(XCONWo、 -CF3、-C2F5、C3F7、-CF2R6、-R6、-C(0)R7 或 NR7S02R8 ; 118534.doc -28 - 200800265 (3) R7為 Η、-OH、-OR8或 _CHR9R10 ; (4) R6、R8、R9及R1()獨立地選自由以下各基團組成之群： Η;烷基、烯基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、芳烷基、雜芳基烷基、RH' -CHCR^CKKR^CCCOOR11、 [CH(Rl!)]pC(0)0Rn > -[CH(Rl,)]pC(0)NR12R13 > -[CHCR^^pS^R11 ' -[CH(R1,)]pC(0)R11 > -[CH(Rli)]pS(02)NR12R13 ^ CH(Rll)C(0)N (H)CH(R2f)(R') > CH(Rlf)CH(Rli)C(0)NR12R13 ^ -CH(Rlf) CH(R1,)S(02)R11 ' -CH(Rli)CH(Rlf)S(02)NR12R13 > -CH(Rlf)

# CH(Rlf)C(0)Rn > -[CH(R1,)]pCH(OH)R11 > -CH(R1,)C(0) N(H)CH(R2’）C(0)ORH、c(o)n(h)ch(r2’）c(o)or"、 -C(0)N(H)CH(R2)C(0)Rn > CH(R1,)C(0)N(H)CH(R2f)C(0) NR12R13 ^ -CH(Rlf)C(0)N(H)CH(R2f)Rf > CH(Rlf)C(0)N(H) CH(R2f)C(0)N(H)CH(R3f)C(0)0Rn ^ CH(R1,)C(0)N(H)CH

(R2’)C(0)CH(R3’)NR12R13、CH(Rlf)C(0)N(H)CH(R2|)C(0) N(H)CH(R3,)C(0)NR12R13 ^ CH(R1,)C(0)N(H)CH(R2f)C(0)N (H)CH(R3i)C(0)N(H)CH(R4f)C(0)0R11 ^ H(R1,)C(0)N(H)CH ® (r2，)c(o)n(h)ch(r3，)c(o)n (h)ch(r4，)c(o)nr12r13 、 )C(0)N(H)CH(R5’)C(0)0Ru 及 n(h)ch(r3，)c(o)n(h)ch(r4’)c(o)n(h)ch(r5，)c(o)nr12r13 ; 其中 R1’、R2’、R31、R4t、R5’、R11、R12 及 R13可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、鹵素、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷氧基、芳氧基、烯基、炔基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、雜環烷 -29- 118534.doc 200800265 基、芳基-烷基及雜芳烷基；或 R12及R13鍵聯在一起，其中該組合為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R存在或不存在，且若存在則係選自由以下各基團組成之群：H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷基_ 芳基、烯丙基、烷基_雜芳基、烷氧基、芳基_烷基、烯基、炔基及雜芳烷基； (5) R及R’存在或不存在，且若存在則可相同或不同，其每 _ 一者係獨立地選自由以下各基團紐成之群：Η、OH、C! _ c10烧基、c2-c1G烯基、cwf烷基、C3_C^環烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基胺基、芳基胺基、胺基、醯胺基、芳硫基胺基、芳基羰基胺基、芳基胺基羧基、烧基胺基緩基、雜烧基、稀基、快基、（芳基)烧基、雜芳基烷基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、琐基、i素、（環烧基）烷基、芳基、雜芳基、（烷基）芳基、烷基雜芳基、烷基-雜芳基及（雜環烷基)烷基，其中 _ 該環烧基由3至8個碳原子及0至6個氧、氮、硫或磷原子構成，且該烷基具有1至6個碳原子； (6) L’為Η、OH、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜壞基， (7) M’為Η、烷基、雜燒基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基、雜環基或胺基酸側鏈；或L’及Μ’鍵聯在一起形成環結構，其中結構式1之部分由下式表示： I18534.doc -30- 200800265

且其中結構式2由下式表示：

其中在式2中： E存在或不存在，且若存在則為c、CH、N或; J存在或不存在，且當j存在時；為（CH2)p、（CHR_CHR,)p、、s(〇2)、N(H)、N(R)或〇 ;若 j不存在則 G存在，L係與標記為位置2之氮原子直接鍵聯； P為0至6之數字； L存在或不存在，且當L存在時[為以抝或以以）；若1不存在則Μ存在或不存在；若]^存在而L不存在，則M直接且獨立地與E鍵聯，且J直接且獨立地與E鍵聯； G存在或不存在，且當G存在時〇為（CH+、（CHR)p、 (CHR-CHR’)P或（CRR，)p;若〇不存在則}存在，且E與標記為位置1之碳原子直接連接； Q存在或不存在，且當Q存在時Q為NR、PR、（CR=CR)、 (CH2)p、（CHR)P、（CRR’)p、（chR-CHR，)p、Ο、NR、S、 SO或S〇2 ;若Q不存在，則M(i)直接與A鍵聯或為[上的 118534.doc -31 - 200800265 獨立取代基，該獨立取代基係選自_〇R、_ch(r)(r，）、 S(0)g-2R或-NRR’(m)不存在；若Q與M均不存在，則A直接與L鍵聯，或A為E上的獨立取代基，該獨立取代基係選自 -OR、_CH(R)(RV S(O)0.2R 或-NRR，或 a不存在； A存在或不存在，且若存在則a為〇、〇(R)、（CH2)p、 (CHR)P、（CHR-CHR’)p、（CRR’)P、N(R)、NRR，、s、 S(〇2)、_OR、CH(R)(R’）或NRR’ ；或A與M鍵聯形成脂環、脂族或雜脂環橋；鲁 Μ存在或不存在，且當M存在時，“為鹵素、〇、〇R、 N(R)、S、S02、（CH2)p、（CHR)p(CHR-CHR，)p 或（CRR，)p ; 或M與A鍵聯形成脂環、脂族或雜脂環橋； (8)Z’由結構式3表示：

其中在式3中： Y係選自由以下各基團組成之群：Η、芳基、烷基、烷基_ 芳基、雜烷基、雜芳基、芳基_雜芳基、烷基_雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基_芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環烷氧基、雜烷基-雜芳基、雜烷基-雜環烷基、環烷氧基、烷基胺基、芳基胺基、烷基-芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基及雜環烷基胺基，且γ未經取代或視情況經一或兩個相同或不同且獨立地選自χη或χΐ2之取代基取代； •32- 118534.doc 200800265 x為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，且X11未經取代或視情況經一或多個相同或不同且獨立地選擇之χΐ2部分取代； X12為羥基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氡羰基、羧醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、雜烷基羰基、雜芳基羰基、磺醯基脲、環烷基磺醯胺基、雜芳基-環烷基磺醯胺基、雜芳基_磺醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基，且該等烷基、烷氧基及芳基未經取代或視情況獨立地經一或多個相同或不同且獨立地選自以下各基團之部分取代：烧基、稀基、炔基、環烧基、環烧基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烧基雜芳基或雜芳基烷基； Ζ為〇、Ν、C(H)或 C(R); 3 1 R為Η、羥基、芳基、烷基、烷基_芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基_ 芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環烷氧基、雜烷基_雜芳基、環烧氧基、烷基胺基、芳基胺基、烷基-芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺墓、環烷基胺基或雜環烷基胺基，且 R31未經取代或視情況經一或兩個相同或不同且獨立地選自X13或X14之取代基取代； 118534.doc -33 - 200800265 χ13為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基_烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，且X13未經取代或視情況經一或多個相同或不同且獨立地選擇之X14部分取代； X為羥基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧、基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷基羰基、芳基羰 Λ ® 基、雜烷基羰基、雜芳基羰基、環烷基磺醯胺基、雜芳基-環烷基磺醯胺基、雜芳基_磺醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基’且該等烧基、烷氧基及芳基未經取代或視情況獨立地經一或多個相同或不同且獨立地選自以下各基團之部分取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基_烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烧基；參 1可存在或不存在，且若W存在，則w為c(=o)、c(=s)、 C(=N-CN)或 S(02); (9)X由結構式4表示： (〇)e —(CH)a— (C=C)b— (〇)〇 ^(S)d — (A)f — R29 R30R30 ^29' 其中在式4中： a為2、3、4、5、6、7、8或 9; 118534.doc -34- 200800265 b、c、d、e及 f為 0、1、2、3、4或 5; A為C、N、S或 Ο; R及R29獨立地存在或不存在，且若存在則可相同或不同，其每一者獨立地為一或兩個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基：H、_基、烷基、芳基、環燒基、環烧基胺基、環烧基胺基幾基、氰基、經基、燒氧基、院硫基、胺基、-NH(烷基）、-NH(環烷基）、(烷基、羧基、 c(o)o-烧基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷籲基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基烷基、芳氧基、芳烧氧基、醯基、芳醯基、硝基、芳氧基羰基、芳燒氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞續酿基、雜芳基亞績醯基、芳硫基、雜芳琉基、芳烧基硫基、雜芳烧基硫基、環烯基、雜環基、雜環烯基、YiYW-烷基-、YiYWQO)-及 YJ2NS02-，其中 Y! 及Y2可相同或不同且獨立地選自由氫、烷基、芳基及芳烷基組成之群；或 _ R及R鍵聯在一起以使得該組合為0至6個碳之脂族或雜脂族鏈； R3G存在或不存在且若存在，則為一或兩個獨立地選自由 Η、烧基、芳基、雜芳基及環烷基組成之群的取代基； (l〇)D由結構式5表示： (〇)i

II —(CH)g—(C)h~ (N)j 一 (A)k—(C=C)1 — (CH)m — R32 R33 R34 118534.doc -35- 200800265 其中在式5中：尺 R及R存在或不存在，且若存在則獨立地為一或兩個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基：Η、鹵基、烧基、芳基、環烷基、環烷基胺基、螺烷基、環烷基胺基魏基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、_ΝΗ(烷基）、-ΝΗ(環烷基）、-Ν(烷基羧基、c(〇)〇-烷基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳基烯基、羥基烷基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、硝基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環烯基、雜環基、雜環烯基、烷基-、丫山⑽⑼·及丫义⑽心，其中1及可相同或不同且獨立地選自由氫、烷基、芳基及芳烷基組成之群；或 R32及R34鍵聯在一起以使得該組合形成環烷基之一部分·， g為 1、2、3、4、5、6、7、8或 9 ; 11、1、』、让、1及111為〇、1、2、3、4或5;且 A為C、N、S或 Ο ; (11)假設當結構式2 :

118534.doc 36- 200800265 為

且

W’為時，以下條件性排除⑴與（u)均適用：條件㈣除⑴：z，不為福#，其中R36為Η、^。芳基 Μ雜芳基、_C(0)-R37、_C(〇)_〇R37 或 _c(〇) nhr37，其中R 7為Cn烷基或c3-6環烷基；及條件性排除（ii) : R1不為-C(〇)〇H、_c(〇)〇H之醫藥學上可接受之鹽、-C(0)0H之酯或-C(0)NHR38，其中R38係選自由C!·8烷基、c3-6環烷基、C6-1G芳基或C7_〗6芳烷基組成之群。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 VI之化合物：

118534.doc -37- 200800265 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式VI中：

Cap為Η、烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環基氧基、環烷氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烧基·芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基、羧基烷基胺基、芳基烷氧基或雜環基胺基，其中該等烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基_ 雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環基氧基、環烷氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烧基-芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基、.羧基烷基胺基、芳基烷氧基或雜環基胺基中之每一者可未經取代或視情況獨立地經一或兩個可相同或不同且獨立地選自X1及X2之取代基取代； Ρ’為-NHR ; X1為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，且X1可未經取代或視情況獨立地經一或多個可相同或不同且獨立地選擇之X2部分取代； X2為羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烧基胺基、芳基胺基、烧基績酿基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷 118534.doc -38 - 200800265 基脲基、芳基脲基、！I素、氛基、酉同基、g旨或石肖基，其中該等烧基、烧氧基及芳基中之每—者可未經取代或視情況獨立地經一或多個可相同或不同且獨立地選自以下各基團之部分取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基及雜芳基烷基； W可存在或不存在，且當貨存在時，|為c(=〇)、 C(-S)、C(=NH)、C(=N-OH)、C(=N-CN)、s(0)或 S02 ; Q可存在或不存在，且當q存在時，q為N(R)、p(R)、 CR=CR，、（CH2)P、（CHR)p、（CRR，）p、（CHR_CHR，）p、〇、 s、S(O)或s(02);當Q不存在時，M⑴直接與A鍵聯或（h)m 為L上的獨立取代基，且A為E上的獨立取代基，其中該獨立取代基係選自-OR、_CH(R，）、s(〇)〇 2R或NRR，；當Q與句不存在時’ A與L直接鍵聯’或a為E上的獨立取代基’其係選自-OR、CH(R)(R，）、-S(O)0_2R或-NRR，； A存在或不存在，且若存在則A為-〇_、_〇(R)CH2-、 -(CHR)P-、-(CHR-CHRf)P-、（CRR，）p、n(R)、NRR，、S 或 S(〇2) ’且當Q不存在時八為_〇R、或_NRR，；且當A不存在時，q&e經一鍵連接或q為％上的獨立取代基； Ε存在或不存在，且若存在則Ε為CH、Ν、C(R); G可存在或不存在，且當G存在時，G為（ch2)p、（CHR)p 或（CRR’)p ;若(^不存在則】存在，且ε與標記為位置1之碳 118534.doc -39- 200800265 原子直接連接；

J可存在或不存在，且當j存在時，j為（CH士、（CHr_ CHR’)P、（CHR)p、（CRR，)P、S(02)、N(H)、N(R)或 Ο ;當 J 不存在且G存在時，l與標記為位置2之氮原子直接鍵聯； L可存在或不存在，且當l存在時，l為CH、N或CR ;若 L不存在則Μ存在或不存在；若]VI存在而L不存在，則Μ直接且獨立地與Ε鍵聯，且j直接且獨立地與ε鍵聯； Μ可存在或不存在，且當μ存在時，μ為0、N(R)、S、 _ S(02)、（CH2)P、（CHR)p、（CHR-CHRf)P或（CRR，)P ; p為0至6之數字； R、IT及R3可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、CVC10烷基、C2-C10烯基、C3_C8 環烷基、C^C8雜環基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、芳硫基胺基、芳基羰基胺基、芳基胺基羧基、烧基胺基羧基、雜烧基、雜稀基、烯基、炔基、鲁芳基-烷基、雜芳基烷基、酯、羧酸、胺基曱酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、鹵素、（環嫁基）院基、芳基、雜芳基、烷基-芳基 '烷基雜芳基、烷基-雜芳基及（雜環基)烷基； (CRR )中之R及R’可鍵聯在一起以使得該組合形成環烧基或雜環基部分；且 R1為羰基。在另-實施例中，至少-種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 VII之化合物： 118534.doc •40- 200800265

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式VII中： Μ為 Ο、N(H)或 CH2 ; η 為 0 - 4，

R1 為-OR6、-NR6R7或其中R6及R7可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基'雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烧基、經基、胺基、芳基胺基及烧基胺基； R及R5可相同或不同，其每一者係獨立地選自由Η、浐基、芳基及環烷基組成之群；或者r4&r5一起形成學^ $

至7員環系統之部分，以使得該部分R4\r5 ζ 示，其中k為0至2 ; X係選自由以下各基團組成之群： 118534.doc -41 - 200800265

其中P為1至2 烷基、環烷基、基胺基； ’ q為1-3且P為烧基、芳基、雜芳義二烷基胺基、烷基胺基、芳基胺基或環烷 R係選自由下列各基團組成之群：彡基、雜環基、雜芳

其中Y為0、S或NH，且Z為CH或N，且R8部分可相同或不同’各R8係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羥基、胺基、芳基胺基、烷基胺基、二烷基胺基、_基、烷硫基、 118534.doc -42 - 200800265 芳硫基及烷氧基。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 VIII之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式VIII中： Μ為 Ο、N(H)或 CH2 ; R1為-C(0)NHR6，其中R6為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烧基、雜環基、雜環基燒基、經基、胺基、芳基胺基或烷基胺基；

Pi係選自由烧基、稀基、快基、環烧基、_烧基組成之群； P3係選自由院基、環烧基、芳基及與芳基稠合之環烧基組成之群； R4及R5可相同或不同，其每一者係獨立地選自由Η、燒基、方基及壞烧基組成之群，或者R4及R5 —起形成環形5

至7員環之部分，以使得該部分 118534.doc -43. 200800265 其中k為〇至2 ; χ係選自由以下各基團組成之群：

V0 NR6R^ N R· 其中P為1至2, _至3χρ2為烷基、芳基、雜芳基、雜烧基、環烧基、二烧基胺基、烧基胺基、芳基胺基或環烧基胺基；且 R3係選自由下列各基團組成之群：芳基、雜環基、雜芳基、

其中γ為〇、S或NH，且Z為CH或N，且R8部分可相同或不同，各R8係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羥基、胺 118534.doc • 44- 200800265 基、方基胺基、烧基胺基、二烧基胺基、_基、燒硫基、芳硫基及烷氧基。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 IX之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或_ ; 其中在式IX中： Μ為 Ο、N(H)或 CH2 ; η為 0-4 ; R1 為 OR6、-NR6R7 或

其中R6及R7可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烧基、烯基、炔基、雜烧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烧基、_、胺基、芳基胺基及燒基胺基；八1 有係獨立地選自由H、烷基、芳基及環烧基組成之群；或去p 4 η 5 次考R及R5—起形成環形5 118534.doc -45- 200800265

表示，至7員環之部分，以使得該部分R4_ 其中k為0至2 ; X係選自由以下各基團組成之群：

其中p為1至2, q為1至3且P2為烷基、芳基、雜芳基、雜烧基、環烧基、二院基胺基、烧基胺基、芳基胺基或環烧基胺基；且

R3係選自由以下各基團組成之群：芳基、雜環基、雜芳基、

118534.doc -46- 200800265 其中Y為Ο、S或NH，且Z為CH或N，且R8部分可相同戈不同，各R8係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、燒基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、經基、胺基、芳基胺基、烷基胺基、二烷基胺基、_基、烧硫基、芳硫基及烷氧基。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 X之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式X中： R1為NHR9，其中R9為Η、烷基-、烯基-、炔基-、芳基、、雜烧基-、雜芳基-、環烧基-、雜環基-、芳烧基-或雜芳基烧基； Α及Μ可相同或不同，其每一者係獨立地選自R、〇R、 NHR、NRR，、SR、S02R及鹵基；或A及Μ彼此連接以使得上文式I中所示之部分：

118534.doc -47- 200800265 形成3、4、6、7或8員環烷基，4至8員雜環基，6至1〇員芳基或5至10員雜芳基； E為 C(H)或 C(R); L為 C(H)、C(R)、CH2C(R)或 C(R)CH2 ; R、Rf、R及R3可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基-、烯基-、炔基_、環烧基-、雜烷基_、雜環基…芳基_、雜芳基·、（環烷基）烷基_ 、（雜環基）烷基_、芳基-烷基-及雜芳基_烷基_ ;或者nrr，中之R及R’彼此連接以使得NRR，形成4至8員雜環基；且Y係選自以下部分：

其中G為NH或〇;且Ri6、可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者r15&r1g 彼此連接以形成4至8員環烷基、雜芳基或雜環基結構，且同樣地R17及Ri8彼此獨立地連接以形成3至8員環烷基或雜環基； ” 其中該等烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基中之每 118534.doc -48- 200800265 者可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：㈣、烧氧基、芳氧基、琉基烧石;,L基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基院基〜酿基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧幾基、羧酸胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 • XI之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或S旨；其中在式XI中： R1為NHR9，其中R9為Η、烷基-、烯基-、炔基-、芳基_ 、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基_、芳烷基或雜芳基烷基； Α及Μ可相同或不同，其每一者係獨立地選自反、 NR9R10、SR、S02R及鹵基；或Α及Μ彼此連接（換言之， A-E-L-M集合在一起）以使得上文式1中所示之部分·· 118534.doc -49- 200800265

形成3、4、6、7或8員環烷基，4至8員雜環基或5至1〇員雜芳基；。貝方 E為 C(H)或 C(R); L為 C(H)、C(R)、ch2C(R)或 C(R)CH2 ; R、Rf、R及R3可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基…烯基_、炔基_、環烷基-、雜烷基_、雜環基_、芳基-、雜芳基_、（環烷基）烷基_ 、（雜環基）烧基_、芳基_院基-及雜芳基-烧基或者NRR，中之R及R’彼此連接以使形成4至8員雜環基； Y係選自以下部分：

其中Y3G及Υ31係選自：/

IJI Γ4 U ' τ2 Τ3 、其中U爲數字0-6 · X係選自 Ο、NR15、NC(0)R16、S、s(0)及 S02 ; G為NH或Ο ;且 RU、R16、R17、R18、R19、、Τ2、丁3及丁4可相同或不 118534.doc -50- 200800265 同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：h、 Μ、雜院基、婦基、雜縣、炔基、雜炔基、環院基、雜％基芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者r” 及R,8彼此連接以形成3至8員環烷基或雜環基； ”中》亥等烧基、芳基、雜芳基、環烧基或雜環基中之每者可未匕取代或視情況獨立地經—或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：經基、烧氧基、芳氧基、硫基、烧硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烧基胺基、芳基胺基二院基伽基、芳基伽基、伽職、烧基、芳基、雜方基、烧基續醯胺基、芳基續醯胺基、明基、缓基、烷氧幾基、m醯胺基、烧氧基幾基絲、絲基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、齒基、氰基及硝基。在另一實施例中’至少-種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 ΧΠ之化合物··

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XII中： R1為NHR9,其中R9為H、烷基_、烯基_、炔基·、芳基_ 、雜烷基·、雜芳基_、環烷基_、雜環基_、芳烷基-或雜芳 118534.doc -51 - 200800265 基烧基； A及Μ可相同或不同，其每一者係獨立地選自R、〇R、 NHR、NRR，、SR、S02R及鹵基；或A及Μ彼此連接以使得上文式I中所示之部分：

形成3、4、6、7或8員環烷基，4至8員雜環基，6至1〇員芳基或5至10員雜芳基； Ε為 C(H)或 C(R); L為 C(H)、C(R)、CH2C(R)或 C(R)CH2 ; R、R’、R2及R3可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群·· H、烧基-、稀基_、快基-、環烧基-、雜烧基_、雜壤基-、方基_、雜芳基_、（環烧基）烧基_ 、（雜環基）烧基·、芳基-烧基·及雜芳基烧基或者NRR，中之R及R’彼此連接以使得NRR，形成4至8員雜環基；且Y係選自以下部分：〇16 1V^XG、/ Rt7R18

或

同中G為NH或0;且以、Rb、Ru、Rl8及Rl9可相同或不，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、 118534.doc -52- 200800265 炔基、雜炔基、環烷基、烧基、雜烧基、浠基、雜烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者 (i)R15與R16彼此連接以形成4至8員環狀結構，或r1s&r19 彼此連接以形成4至8員環狀結構；且（ii)同樣地尺^與尺〗8彼此獨立地連接以形成3至8員環烷基或雜環基；其中該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基中之每一者可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、_基、氰基及硝基。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 ΧΠΙ之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XIII中： R1為NHR9，其中R9為H、烷基·、烯基·、炔基…芳基 118534.doc -53- 200800265 、雜烧基-、雜芳基-、環烧基-、雜環基-、芳烧基-或雜芳基院基； A及Μ可相同或不同，其每一者係獨立地選自R、〇R、 NHR、NRR1、SR、S02R及鹵基；或A及Μ彼此連接（換言之，A-E-L-M集合在一起）以使得上文式I中所示之部分：

形成3、4、6、7或8員環烷基，4至8員雜環基，6至1〇員芳基或5至10員雜芳基； Ε為 C(H)或 C(R); L為 C(H)、C(R)、CH2C(R)或 C(R)CH2 ; R、R、R2及R3可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基-、烯基·、炔基-、環烧基-、雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基-、（環烷基）烷基_ 、（雜環基）烧基-、芳基-烧基及雜芳基-燒基或者nRR，中之R及R1彼此連接以使得NRR’形成4至8員雜環基；且Y係選自以下部分： R1®

o R19 R15 又 Ν 入γ、/ R2〇4〇R17 R1 18

R16 r20 R1^ H 118534.doc -54- 200800265

其中 G為 NH或 Ο，且|^15、R16、R17、R18、r1ir20可相同或不同’其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群·· C! C!G燒基、Ci-Ci。雜燒基、C2-C1G烯基' C2-C1()雜烯

基、c2-c1()块基、c2_CiG雜炔基、c3_c^烷基、c3_c8雜環基、芳基、雜芳基，或者（i)R15&Rl6可彼此連接以形成4至 8員環烷基或雜環基，或R15及R19彼此連接以形成5至8員環烷基或雜環基，或Rl5及R2G彼此連接以形成5至8員環烷基或雜環基；且（ii)同樣地，及Rl8彼此連接以形成3至82 環烷基或雜環基；其中該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基中之每一者可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：經基、絲基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基磺醯^基t芳基續醯胺基、_基、㈣、燒氧幾基、緩醯胺基、烧氧基 μ基胺基、燒氧基数基氧基、烧基脲基、芳基腺基、齒基、氰基及硝基。種HCV蛋白酶抑制劑為結構式在另一實施例中，至少 XIV之化合物： 118534.doc -55- 200800265

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或s旨；其中在式XIV中：

、炔基_、芳基_ 芳烧基-或雜芳 R1為NHR9，其中R9為Η、烧基-、稀| 、雜烧基-、雜芳基-、環烧基-、雜環基基烧基； Α及Μ可相同或不同，其每一者係獨立地選自r、〇汉 NHR、NRR1、SR、S02R及鹵基；或A及Μ彼此連接以使得上文式〖中所示之部分·

形成3、4、6、7或8員環烷基，4至8員雜環基，6至1〇員芳基或5至10員雜芳基； ' Ε為 C(H)或 C=; L為 C(H)、C=、CH2C =或 C=CH2 ; R、R*、R2及R3可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、雜烷基、燁基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烧基、雜環基、芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳基烷基，或者NRR，中之R及R，彼此連接以使得 118534.doc -56- 200800265 NRR，形成4至8員雜環基；且Y係選自以下部分"··’ 么、’、iS:、，、 RV〇fe R\

)1-2 R16 ?16 p17 ' 叫、

)及’>〇^、/，其中G為NH或0;且反15、r16、r、r ，其每一者传猸了相同或不同，八母者係獨立地選自由以下各基團基、雜烷基、烯其Μ ^ 群· Η、说環其、苦其；《 Γ 块基'雜块基、J裏燒基、雜衣土务基及雜芳基’或者n)R15；5R16"由ο* * 8員㈣社操 1者⑴R及尺彼此連接以形成4至衣狀、，，。構；且⑼同樣地R"及Ru彼此獨立地連接以形成3至8貝環烷基或雜環基；

其中该烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基中之每一者可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷&基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、烧基〜酿基、芳基磺醯基、續醯胺基、烧基磺醯胺基、芳基石黃隨胺基、烷基、芳基、雜芳基、酮基、羧基、烷氧羰基、叛酸胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基腺基、芳基脲基、i基、氰基及硝基。 118534.doc -57- 200800265 在另-實施例中，至少-種hcv蛋白酶抑制劑為結構式 XV之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XV中： R1為NHR9，其中R9為H、烷基-、芳基…雜烧基_、雜芳基-、環烧基-、環院基-、芳烧基-或雜芳基烧基； E及J可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：R、OR、NHR、NRR7、SR、鹵基及 S(〇2)R，或E及J可彼此直接連接以形成3至8員環烷基或3 至8員雜環基部分； Z為N(H)、N®或Ο，其限制條件為當/為〇時，〇存在或不存在，且若G存在且Z為〇，則G為C(=0); G可存在或不存在，且若g存在則G、c(=〇)或S(〇2)，且若G不存在則z與Y直接連接； Y選自由以下各基團組成之群·· 118534.doc -58- 200800265

R、R7、R2、R3、R4及R5可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基-、烯基-、炔 118534.doc -59- 200800265 雜芳基-、（環雜芳基-烷基-一者獨立地具基-、環烷基·、雜烷基-、雜環基_、芳基… 烷基）烧基-、(雜環基）烧基_、芳基_烧基_及 ’其中該等雜烧基、雜芳基及雜環基中之每有1至6個氧、氮、硫或磷原子；其中該等烧基、雜烧基、烯基、块基、芳基n 環烧基及雜環基部分中之每—者可未經取代或視情=立地經-或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代.烷基、稀基、炔基、芳基、芳院基、環燒基、雜環基、：基、經基、硫基、烧氧基、芳氧基、烧硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、酉旨、缓酸、胺基甲酸_、脲、嗣、醒、氛基、石肖基、姐胺基m伽基腺、㈣及氧肪酸酉旨0 在另一實施例中，至少一 XVI之化合物：種HCV蛋白酶抑制劑為結構式

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XVI中： 118534.doc 200800265 R1為丽R9，其中R9為Η、烷基_、烯基…炔基_、芳基· 、雜烷基_、雜芳基_、環烷基_、雜環基_、芳烷基_或雜芳基烷基； R2及R3可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔&、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基； Υ係選自以下部分：

118534.doc -61 200800265

其中 G為 NH或〇 ;且尺15、Rl6、r17、r18、r19、r2〇、 R R R 、R及r25可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、雜烷基、烯

基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者⑴Rn&Rl8彼此獨立地連接以形成3至8員環烷基或雜環基；（ii)同樣地Rn&Rl9彼此獨立地連接以形成4至8員雜環基；（iii)同樣地彼此獨立地連接以形成4至8員雜環基；（iv)同樣地r1s及彼此獨立地連接以形成4至8員雜環基；（v)同樣地尺22及汉23 彼此獨立地連接以形成3至8員環烷基或4至8員雜環基丨且 (vi)同樣地R24AR25彼此獨立地連接以形成3至8員環烷基或 4至8員雜環基；其中該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基中之每一者可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基〜醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧羰基、鲮醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷^ 脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。 I18534.doc -62- 200800265 在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構气 XVII之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XVII中： R1為NHR9 ’其中R9為H、炫基·、稀基-、块基_、芳義、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基·或雜芳基烧基； A及Μ可相同或不同，其每一者係獨立地選自r、〇R、 NHR、NRR’、SR、S02R及鹵基；或A及Μ彼此連接以使得上文式I中所示之部分：

形，成3、4、6、7或8員環烧基，4至8員雜環基，6至1 〇員芳基或5至10員雜芳基； Ε為 C(H)或〇 ; L為 C(H)、C=、CH2C=或 C=CH2 ; R、R1、R2及R3可相同或不同，其每一者係獨立地選自 118534.doc -63- 200800265

由以下各基團組成之群·· Η、烷基-、烯基-、炔基-、環烷基-、雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基-、（環烷基）烷基― 、（雜環基）烷基-、芳基-烷基-及雜芳基-烷基或者NRR，中之R及IT彼此連接以使得NRR’形成4至8員雜環基； Y係選自以下部分：

卞3 其中11爲數子〇-1 ; X係選自 Ο、NR15、NC(0)R16、s、8(〇)及 s〇2 ; G為NH或ο ;且

Rl6、Rl7、Rl8、Rl9、L及 τ3可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、雜烧基、烯基、雜稀基、炔基、雜炔基、環烧基、雜環m' R基、雜芳基及雜芳基烧基，或者r17及 R18彼此連接以形成3至8員環烷基或雜環基；其中Μ基、芳基、雜芳基、環絲或雜環基中之每一者了未經取代或視情況獨立地經—或多個選自由以下各基圈組成之群㈣分取代H Μ基、耗基、硫基、 118534.doc • 64 - 200800265 烧硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、燒基胺基、芳基胺基、烧基磺醯基、芳基伽基、績醯胺基、絲、芳基、雜芳基、烧基％醯胺基、芳基石黃醯胺基、g同基、缓基、烷氧魏基、羧醯胺基、烷氡基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、i基、氰基及硝基。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 XVIII之化合物：

或其醫樂學上可接受之鹽、溶劑合物或@旨；其中在式XVIII中：

R8係選自由以下各基團組成之群：烷基·、芳基-、雜烷基_ 、雜芳基-、環烧基-、雜環基-、芳焼基-、雜芳基烧基-及雜環基烷基； R9係選自由Η、烧基、烯基、炔基、芳基及環烧基組成之群； Α及Μ可相同或不同，其每一者係獨立地選自R、〇R、 N(H)R、N(RR，）、SR、S(02)R及鹵基；或A及Μ彼此連接 (換言之，A-E-L-M集合在一起）以使得上文式I中所示之部分： 118534.doc -65- 200800265

形成3、4、5、6、7或8員環惊Α λ系q «从貝衣況基，4至8貝雜環基，6至 10員芳基或5至10員雜芳基； Ε為 C(H)或 C(R); L為 C(H)、C(R)、CH2C(R)或 c(R)ch2 ;

R及R，可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基…烯基…炔基…環烷基_、雜烷基-、雜環基-、芳基一雜芳基_、（環烷基）烷基_、（雜環基）烷基_、芳基-烷基-及雜芳基-烷基_ ;或者N(RR，）中之尺及 R*彼此連接以使得N(RR，）形成4至8員雜環基； R2及R3可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、螺式鍵聯之環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基； Y係選自以下部分：

118534.doc -66 - 200800265

其中G為NH或〇 ; π、、Ru、Rl9及r2〇可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群·· H、烧基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者（i)Rl7 及RU彼此獨立地連接形成3至8員環烷基或雜環基；（ii)同樣地R15及R19彼此獨立地連接形成4至8員雜環基·，（^丨）同 • 樣地尺15及尺16彼此獨立地連接形成4至8員雜環基；及（iv)同樣地R15及R2G彼此獨立地連接形成4至8員雜環基；其中該等烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺式鍵聯之環烷基及雜環基各可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：羥基、燒氧基、芳氧基、硫基、烧硫基、芳硫基、胺基、酿胺基、烧基胺基、芳基胺基、烧基續醯基、芳基續醯基、續醢胺基、烧基、稀基、芳基、雜芳基、烷基續醯胺基' 芳基續醯胺基、酮 118534.doc -67- 200800265 基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烧氧基幾基氧基、烧基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 XIX之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XIX中： Z係選自由以下各基團組成之群：雜環基部分、N(H)(院基）、-N(烷基）2、-N(H)(環烷基）、-N(環烷基）2、-n(H)(芳基）、-N(芳基L、-N(H)(雜環基）、_N(雜環基）2、_N(H)(雜 φ 芳基）及-N(雜芳基）2 ; R1為NHR9，其中尺9為11、烷基_、烯基_、炔基_、芳基· 、雜烷基_、雜芳基_、環烷基_、雜環基_、芳烷基_或雜芳基烷基； R及R可相同或不同’其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基燒基； 118534.doc -68· 200800265 γ係選自以下部分：

其中 G為 ΝΗ或 Ο ;且 R15、、r17、r18、r19、r2〇及 r2i 可相同或不同，其每一者係獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者（i)R及R18彼此獨立地連接以形成3至8員環烧基 118534.doc -69- 200800265 或雜環基；（li)同樣地R15&RB彼此獨立地連接以形成4至8 員雜環基；（iii)同樣地尺15及尺16彼此獨立地連接以形成4至 8員雜環基；且（iv)同樣地Ri5&R2〇彼此獨立地連接以形成4 至8員雜環基；其中該燒基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基中之每一者可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷鲁基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、院基績醯胺基、芳基績醯胺基、酮基、鲮基、烧氧戴基、緩醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脈基、方基脈基、_基、氰基及靖基。在另一實施例中’至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 XX之化合物：

P6 P5 P4 P3 P2 P!

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XX中： a為0或1 ; b為0或1 ; Y為Η或Cw烷基； B為Η、式Κ(0)_之醯基衍生物或式ΙΑ%之續酿基衍生物； 118534.doc -70- 200800265 其中 R?為（DCno烷基，其視情況經羧基、Cl-6烷醯氧基或Cn 燒氧基取代； GO CM環烷基，其視情況經羧基、（Cl_6烷氧基）羰基或苯基甲氧基羰基取代； (ii〇 C64C1()芳基或c7_16芳烷基，其視情況經Cn烷基、羥基或視情況經〇1-6烷基取代之胺基取代；或 (iv)Het ’其視情況經（^-6烷基、羥基、視情況經cN6烷基取代之胺基或視情況經Cw烷基取代之醯胺基取代；當R6存在時其為經羧基取代之Cl_6烷基；當R5存在時其為視情況經羧基取代之Cl-6烷基； I為C^o烷基、c3_7環烷基或C4.1G(烷基環烷基）； I為CbH烷基、c3_7環烷基或c4_1G(烷基環烷基）； R2 為 CH2-R20、NH-R20、〇次20或 s-r20，其中 R20 為視情況經^^單、二或三取代之飽和或不飽和C3.7環烷基或c4-10 (烧基環烷基），或R2G為視情況經R21單、二或三取代之匕或。1()芳基或(：7-16芳烷基；或R2〇為視情況經R21單、二或三取代之Het或（低碳烷基）-Het ’其中各r21獨立地為Cn6烷基；Cl_6烷氧基；視情況經 C!_6烷基單或二取代之胺基；磺醯基；n〇2 ; 〇H ; SH ;鹵基；_烧基；視情況經Cl 6烷基、C64C1()芳基、C7、16芳烷基、Het或（低碳烷基）-Het取代之醯胺基；羧基；羧基（低碳燒基）；C6或C〗〇芳基、（：7_16芳烷基或Het，該芳基、芳烷 I18534.doc 71 200800265 基或Het視情況經r22取代；其中尺22為Cw烧基；Cn烧氧基；視情況經c16燒基單或二取代之胺基；磺醯基；N〇2 ; OH ; SH ; _基；鹵烧基；羧基；醯胺或（低碳烷基）醯胺；

Ri為視情況經鹵素取代之(^-6烷基或C2-6烯基；且 W為羥基或N-取代胺基。在上文所示之式XX之化合物的結構中，術語p6、P5、 P4、P3、P2及P1表示如熟習此項技術者所習知的各別胺基酸部分。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 XXI之化合物：、R2

v(CH2)v2 X^OH Η & 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或g旨；

其中在式XXI中： β為Η、C64C1()芳基、07-16芳烷基；Het或（低碳烷基）_ Het，其均視情況經Cl_6烷基取代；Cw烷氧基；Cl-6烷醯基；羥基；羥基烷基；A基；鹵烷基；硝基；氰基；氰基烧基；視情況經Cw烷基取代之胺基；醯胺基；或（低碳烷基）酿胺；或B為式Κ(Ο)-之醯基衍生物；式R4-0-C(0)-之羧基衍生物；式r4-n(r5)-c(0)-之醯胺；式R4-N(R5)-C(s)-之硫代醯 118534.doc -72- 200800265 胺；或式R4-S〇2之石黃酿基衍生物，其中： R4為⑴Ci-n烷基，其視情況經羧基、Cl_6烷醯基、羥基、C!·6院氧基、視情況經Cw烧基單或二取代之胺基、醢胺基或（低碳烷基）醯胺取代； (ii) C3-7環烷基、C3·7環烷氧基或C4心烷基環烷基，其均視情況經羥基、羧基、（Cw烷氧基）羰基、視情況經Cl_6烷基單或一取代之胺基、隨胺基或（低碳烧基）隨胺取代； (iii) 視情況經<^·6烷基單或二取代之胺基、醯胺基或（低碳烷基）醯胺； (iv) C6或C1G芳基或C7·!6芳烧基，其均視情況經cN6烧基、羥基、醯胺基、（低碳烷基）醯胺或視情況經Cl_6烷基早或-一取代之胺基取代；或 (v) Het或（低碳燒基）-Het，兩者均視情況經cN6烧基、經基、醯胺基、（低碳烷基）醯胺或視情況經Cl_6烷基單或二取代之胺基取代； R5為 Η或基；其限制條件為當R4為醯胺或硫代醯胺時，r4不為（ii)環烷氡基； Ύ為11或C!-6烧基； R3為Cu统基、C3-7環烧基或C4-1G烧基環烧基，其均視情況經羥基、C〗·6烷氧基、（：！·6硫烷基、醯胺基、（低碳烷基）醯雕基、〇6或(：1()芳基或C7_16芳烷基取代； R2 為 CH2-R20、NH-R2〇、O-R20 或 S-R20，其中 R20 為飽和或耳飽和C3·7環烷基或c4_1G(烷基環烷基），其均視情況經r21 118534.doc -73- 200800265 單、二或三取代，或R2〇為（：6或(：1()芳基或c7_14芳烷基，其均視情況經R21單、二或三取代，或R2〇為Het或（低碳烧基）-Het ’兩者均視情況經r21單、二或三取代，其中各R21獨立地為Ci-6烷基；Cr6烷氧基；低碳硫烷基；磺醯基；N02 ; OH ; SH ;鹵基；鹵烷基；視情況經 Ci-6烧基、C6或Ci〇方基、C7-14方烧基、Het或（低碳烧基）· Het單或二取代之胺基；視情況經cle6烷基、C64C10芳基、C7·〗4芳烧基、Het或（低碳烧基）-Het單取代之酿胺基；羧基；羧基（低碳烷基）；（：6或芳基、（：7-14芳烷基或 Het，該芳基、芳烷基或Het視情況經R22取代；其中R22為Cn烷基；C3-7環烷基；烷氧基；視情況經C1 -6烧基早或二取代之胺基；續酿基；（低碳烧基）績酿基；N02 ; OH ; SH ;鹵基；鹵烷基；羧基；醯胺；（低碳烷基）醯胺；或視情況經Cw烷基取代之Het;

Ri為η ; Cw烧基、〇3.7環烧基、c2_6烯基或cv6炔基，其均視情況經_素取代。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 XXII之化合物：

118534.doc -74- 200800265 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XXII中： W為CH或N ; R21為Η、鹵基、Cb6烧基、C3-6環烧基、Ci-6鹵烧基、Cu 烷氧基、C3-6環烷氧基、羥基或N(R23)2，其中各R23獨立地為H、Ci-6烷基或（：3_6環烷基； R為H、_基、Cu燒基、。3-6壞院基、Ci-6_烧基、〇ι·6 硫烷基、（^.6烷氧基、C3_6環烷氧基、C2_7烷氧基烷基、C3_6 環烷基、（：6或(：1()芳基或Het，其中Het為含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子之5員、6員或7員飽和或不飽和雜環；該環烷基、芳基或Het係經R24取代，其中R24為Η、鹵基、 CN6烷基、(：3_6環烷基、cN6烷氧基、C3_6環烷氧基、Ν02、 N(R25)2、NH-C(0)-R25 或 NH-C(0)-NH-R25，其中各 R25獨立地為：Η、Cle6烷基或c3.6環烷基；或R24為NH-C(O)-OR26，其中R26為CN6烧基或 ¢3-6¾烧基，R3為經基、NH2 或式-NH-R31之基團，其中1^1為〇6或1〇芳基、雜芳基、_ C(0)-R32、-C(0)-NHR32或-C(0)-0R32,其中 R32為 Cu烷基或C3.6環烧基； D為視情況含有1至3個獨立選自〇、S或N-R41之雜原子之5 至10個原子之飽和或不飽和伸烧基鏈，其中r4 1為Η、c i _6 烷基、C3-6環烷基或-C(0)-R42，其中R42為cle6烷基、c3.6 %烧基或C6或1 〇方基；R4為η或位於該鍵D之任何碳原子上的1至3個取代基，該取代基獨立地選自由以下各基團組成 118534.doc -75- 200800265 之群·· cK6烷基、Cl_6lS烷基、Ci 6烷氧基、羥基、齒基、胺基、側氧基、硫基及Cw硫烷基，且A為式·〇(〇)_ΝΗ_Κ5 之醯胺，其中R5係選自由以下各基團組成之群·· Cw烷基、c3_6環烷基、Cg1G芳基及c7 i^烷基；或A為徵酸。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 XXIII之化合物：

kR2 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XXIII中： rq為一鍵或二氟亞甲基； R1為氫； R2及R9各自獨立地為視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環狀基團或視情況經取代之芳族基團； _ R、R5及R7各自獨立地為：視情況經取代之^丨-或^^伸環烷基：或視情況經取代伸雜環基；或個選自由以下各基團組成之群

118534.doc 亞甲基或伸乙基，其經一的取代基取代：視愔況麵叛 -76- 200800265 族基團； ^ ^ 單環氮雜雜環基或視情況經取代之多環氮雜雜環基或視情況經取代之多環氮雜雜環稀基，其中不飽和係處於遠離具有 R9-L-(N(R8)-R7-C(0)-)nN(R6)-R5· C(〇)-N部分之環且連接有 _c(〇) n(r4)_r3_c(〇)c(〇)nr2r1 口P 刀的％中，L為-C(〇)_、、_nr1〇c(〇) 、_s(〇)2_ 或-NR Gs(0)2_ ; jLn>^Q或 1， • 若

OrA 經取代，則L為-OC(O)-，且R9為視情況經取代之脂族基團；或R3、…及反7中之至少一者為伸乙基，其經一個選自由以下各基團組成之群的取代基取代：視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環狀基團或視情況經取代之芳族基團，且其中該伸乙基進一步視情況經脂族基團取代基取代；或R4為視情況經取代之脂族基團。 • 在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 XXIV之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XXIV中： W為： 118534.doc -77- 200800265

ο m為0或1 ; R2為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、環烧基、環烧基烧基、環稀基、環烯基烧基、雜環基、雜環基烧基、雜環基烯基、雜芳基或雜芳烷基；其中任一 R2碳原子視情況經J取代； J為烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烧氧 _ 基、環烧基、環烧氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環基烧基、酮基、羥基、胺基、烷基胺基、烷醯基胺基、芳醯基胺基、芳烧醯基胺基、緩基、叛基烧基、魏醯胺基燒基、鹵基、氰基、石肖基、甲酸基、醢基、磺酿基或磺醯胺基，且其視情況經1-3個J1基團取代； J1為烧基、芳基、芳烧基、烧氧基、芳氧基、雜環基、雜環基氧基、酮基、羥基、胺基、烷醯基胺基、芳醯基胺基、魏基、繞基烧基、竣醯胺基烧基、鹵基、氰基、硝 ® 基、曱醯基、石黃醯基或磺酿胺基； L為烷基、烯基或炔基，其中任一氫視情況經_素取代，且其中與任一末端碳原子結合之任一氫或_素原子視情況經巯基或羥基取代； A1為一鍵； R4為院基、環烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基燒基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧醯胺基烷基，且其視情況經1-3個J基團取代； 118534.doc -78 · 200800265 R5及R6獨立地為氫、烧基、烯基、芳基、芳烧基、芳稀基、環烧基、我純基、環烯基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳燒基，且其視情況經1-3個】基團取代； X為一鍵、-C(H)(R7)-、-0.、一或 R7為氫、烧基、烯基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳烧基，且其視情況經卜3個】基團取代； R8為氫、燒基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烧基、籲雜芳基、雜芳烧基、芳燒醯基、雜環醯基、雜芳烧酿基、-C(0)R14、-SARI4或羧醯胺基，且其視情況經卜3個；基團取代；或R8及Z連同其所結合之原子一起形成含有氮之視情況經1-3個J基團取代之單環或雙環系統； R14為烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基； Y為一鍵、-CH2-、-c(0)-、-c(0)c(0)-、-S(O)-、-S(0)2- 或-S(0)(NR7)-，其中r7係如上文所定義；鲁 Z為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基、雜芳烷基、_〇112或-N(R2)2，其中任一碳原子視情況經j取代，其中R2係如上文所定義； A2為一鍵或

R9為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 118534.doc -79- 200800265 基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧醯胺基烷基，且其視情況經1 -3個J基團取代； Μ為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，其視情況經丨^個了基團取代，其中任一烷基碳原子可經雜原子置換； V為一鍵、-CH2-、_C(H)(RU)-、-〇-、或-N(RU)_; R為氣或C^3烧基； K為一鍵…j…c(〇)_、4(〇>…s⑼2或 _ _s(0)(NRl1)-，其中R11係如上文所定義； T為-R 2、-烧基-R -N(R12)2、-C(0)R12、 R 、_烯基-R 2、_ 炔基-R12、_0R12、、-C(=NO 烷基）R12 或

R12為氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、亞環烷基或雜亞環烷基，且其視情況經卜3個J基團取代，或第一 rU 及第一 R連同其所結合之氮一起形成視情況經^^個^基團取代之單環或雙環系統； R10為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧醯胺基烷基，且其視情況經1 -3個氫J基團取代； R15為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烧基雜务基、雜芳烧基、魏基烧基或緩醯胺基烧基，且其視情況經1-3個J基團取代；且 118534.doc -80 - 200800265 R16為氫、烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 XXV之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XXV中： E表示 CHO 或 B(0H)2 ; R表不低碳烧基、齡基-低碳烧基、鼠基-低碳烧基、低碳烧硫基-低礙烧基、芳基-低碳烧硫基-低碳烧基、芳基-低碳烷基、雜芳基低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基； R2表示低碳烷基、羥基-低碳烷基、羧基低碳烷基、芳基-低碳烷基、胺基羰基-低碳烷基或低碳環烷基-低碳烷基；且 R3表示氫或低碳烷基；或R2及R3 —起表示視情況經羥基取代之伸乙基或伸丙基； R4表示低碳烷基、羥基-低碳烷基、低碳環烷基-低碳烷基、羧基-低碳烷基、芳基低碳烷基、低碳烷硫基-低碳烷基、氰基-低碳烷硫基-低碳烷基、芳基-低碳烷硫基-低碳烷基、低碳烯基、芳基或低碳環烷基； R5表示低碳烷基、羥基-低碳烷基、低碳烷硫基-低碳烷基、芳基-低碳烷基、芳基-低碳烷硫基-低碳烷基、氰基-低碳烷硫基-低碳烷基或低碳環烷基； I18534.doc -81 - 200800265 R6表示氫或低碳烷基； R7表示低碳烷基、羥基低碳烷基、羧基低碳烷基、芳基-低碳烷基、低碳環烷基-低碳烷基或低碳環烷基； R8表示低碳烷基、羥基-低碳烷基、羧基低碳烷基或芳基-低碳烷基；且 R9表示低碳烷基羰基、羧基-低碳烷基羰基、芳基羰基、低碳烧基續酿基、芳基磺醯基、低碳烧氧基羰基或芳基-低碳烧氧基緩基。在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 XXVI之化合物： P6 P5 P4 P3 P2 P1

柏w' R6 8Γ

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XXVI中： B為式Ru-C(0)-之醯基衍生物，其中R"為視情況經羧基取代之C!，烷基；或Rn為視情況經Cl_0烷基取代之 Cio方基或C7-I6芳烧基； a為0或1 ; 當R6存在時其為羧基（低碳）烷基； b為0或1 ; 當Rs存在時其為烷基或羧基（低碳）烷基； 118534.doc -82 - 200800265 γ4Η或Cw烷基； R4為CK1❶烷基；C3-1G環烷基；化為^-^烷基；C3-1G環烷基； w為下式之基團：

r2

其中R2為視情況經羧基取代2Ci-ig烷基或C3_7環烷基； C6或C10芳基；或（^16芳烷基；或 w為下式之基團：

其中X為CH或N ;且

R2·為Cw伸烷基，其與X連接以形成5員或6員環，該環視情況經以下基團取代：0H; SH; NH2;羧基；U

〇R12、SR12、NHR12slNRl2Rl2，，其中Ri2及Ri2，獨立地為：環狀（：3_1ό烷基或非環狀CiM烷基或環狀C316烯基或非環狀C2·!6烯基，該烷基或烯基視情況經NH2、、鹵基或羧基取代；該烷基或烯基視情況含有至少一個獨立地選自由Ο、S及N組成之群的雜原子；或 12及心2,獨立地為視情況經Cl 6烷基、Μ%、〇H、SH、鹵基、羧基或羧基（低碳）烷基取代之C6或Ci〇芳基或…七芳烷基；該芳基或芳烷基視情況含有至少—個獨立地選自由 Ο、S及N組成之群的雜原子； 118534.doc -83- 200800265 该環狀烷基、環狀烯基、芳美 — 方土戈方烧基視情況與第二 5、6或7員環稠合以形成頊糸成％糸統或雜環，該第二環視情況經以下基團取代·· NH2、0H、SH、占甘山、 SH、鹵基、羧基或羧基（低奴）貌基；c65tc1G芳基或雜環；該第二環視情況含有至少一個獨立地選自由〇、WN組成之群的雜原子； Q為下式之基團： R13

心為Η、視情況經硫基或自基取代之q禮基或〜稀基；

Ru為CO-NH-R14，其中Ri4為氫、環狀^烧基或非環狀Cm〇烧基或環狀C3_1〇婦基或非環狀c2，稀基，該院基或晞基視情況經NH2、0H、SH、齒基或缓基取代；該烧基或稀基視情況含有至少-個獨立地選自由〇' s&n組成之群的雜原子；或 R14為Cdc10芳基或c7_16芳烧基，其視情況經^烧基、蘭2、OH、SH、鹵基、羧基或羧基（低碳）烧基取代或經另- 基' (：6或(：1()芳基或雜環取代；該芳基或芳烷基視情況含有至少一個獨立地選自由〇、則組成之群的雜原子；該環狀烧基、環狀稀基、芳基或芳烧基視情況與第二 118534.doc -84- 200800265 一，員缞稠合以形成環系統或雜環，該第二環視情況經 NH2、^ 、鹵基、羧基或羧基（低碳）烷基取代或經人烷基、C6或ClG芳基或雜環取代；該第二環視情、3有至j 一個獨立地選自由〇、s及N組成之群的雜原子；〃限制條件為當Z為CH時，則Ru不為心胺基酸或其酯； Q含下式之膦酸酯基：

其中尺^及！^6獨立地為C6·2。芳氧基；且1係如上文所定義0 在上文所示之式XXVI之化合物的結構中，術語p6、 P5、P4、P3、P2及P1表示如熟習此項技術者所習知的各別月女基酸部分。因此式XXVI之化合物的實際結構為：

在另一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為結構式 XXVII之化合物：

I18534.doc -85 - 200800265 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酷。本發明亦提供單獨或共同包含夂方法：也· 匕3以下各物之藥物及其使用種HC V蛋白 U)至少一種HCV蛋白酶抑制劑，其中至少一酶抑制劑為 ^ °^n

Υ 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋；及 ⑻至少-種非HCV_796之Hcv聚合酶抑制劑. 其=同時或連續投與以治療或改善需要其之受檢者中之一或多種Hcv症狀或與Hcv相關之病症。之用方：發明亦提供單獨或共同包含以下各物之藥物及其使種HCV蛋白 (a)至少一種HCV蛋白酶抑制劑，其中至少一酶抑制劑為

118534.doc 式1a，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋; 及 -86 - 200800265 (b)至少一種非HCV-796之HCV聚合酶抑制劑；其用於同時或連續投與以治療或改善需要其之受檢者中之一或多種HC V症狀或與HC V相關之病症。在一實施例中，至少一種HCV聚合酶抑制劑係選自由以下各物組成之群：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。在一實施例中，至少一種HCV聚合酶抑制劑為：

118534.doc -87 - 200800265 在一實施例中，至少一種HCV聚合酶抑制劑為：

式 xun 〇在一實施例中，至少一種HCV聚合酶抑制劑為：

在另一實施例中，至少一種HCV聚合酶抑制劑係選自由以下各物組成之群： 118534.doc -88- 200800265

OH N、

2’-甲基腺音

苯幷噻二嗪 (Λ) 吲哚-Ν-乙醯胺或其W藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯在一實施例中，至少一種Hcv聚合酶抑苷，或其醫藥學上可I A 、+ 4為2*甲基-腺子上了接文之鹽、溶劑合物或酯。在-實施例中，至少—種HCV聚合酶抑制劑為… 乙醢胺，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋/ 在-實施例中，至少一種Hcv聚合酶抑制劑為苯并喧二嗪，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。在-實施例中’至少-種Hcv蛋白酶抑制劑係以每天約 100至約3600 mg範圍内之量投與。在一實施例中’至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自由以下各物組成之群：

118534.doc •89- 200800265

118534.doc -90- 200800265

Η 118534.doc •91 - 200800265

a

y γ

HjC’ 丫》0

丫、 CkN

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或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。在一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑為下式之化合物： 118534.doc -92- 200800265

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。在一實施例中，該藥物進一步包含至少一種其他治療劑。至少一種其他治療劑較佳為病毒峻（ribavirin)、左旋韋林（levovirin)、VP 50406、ISIS 14803、錘頭樣核酶 (Heptazyme)、VX 497、胸腺肽（Thymosin)、二鹽酸組胺 (Maxamine)、黴紛酸嗎琳乙酉旨（mycophenolate mofetil)、干擾素、對IL-10具有特異性之抗體。在一實施例中，至少一種其他治療劑為干擾素，且在另一實施例中進一步包含 118534.doc -93- 200800265 病毒唆。在一實施例中，至少一種其他治療劑為對IL-10 具有特異性之抗體，較佳為人化12G8。在一實施例中，干擾素為聚乙二醇化干擾素。該干擾素較佳係選自由以下各物組成之群：干擾素-a、PEG-干擾素 α接合物、干擾素α融合多肽、複合干擾素或其中兩種或兩種以上之混合物。干擾素較佳係選自由以下各物組成之群：Roferon™、Pegasys™、Intron™、PEG-lntron™、 Berofor Alpha™及Infergen™。在一實施例中，將干擾素與至少一種HCV蛋白酶抑制劑及至少一種HCV聚合酶抑制劑同時或連續投與。在一實施例中，該藥物進一步包含至少一種酸酮還原酶 (AKR)競爭劑，其以足以增強至少一種HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性之量與至少一種HCV蛋白酶抑制劑及至少一種HCV聚合酶抑制劑同時或連續投與。在一實施例中，至少一種AKR競爭劑為AKR受質或AKR抑制劑。在一實施例中，AKR受質為纖維酸酯、5α-二羥基睪固酮、多拉司瓊 (dolasetron)、阿黴素（doxorubicin)、17β-雌二醇、非類固醇消炎藥（NSAID)、酮替芬（ketotifen)、納曲酮 (naltrexone) 、Z-10-侧氧基去曱替林（Z-10-οχο nortriptyline)、雌 _同（oestrone)、S-1360 HIV 整合酶抑制劑、孕S同、前列腺素、索比尼爾（sorbinil)、睪固酮、替勃龍（tibolone)、托瑞斯他（tolrestat)、柚皮素（naringenin)或其中兩種或兩種以上之混合物。纖維酸酯較佳為苯紮貝特 (benzafibrate)、比紮貝特（bezafibrate)、比尼貝特 118534.doc -94- 200800265 (biniflbrate)、環丙貝特（ciprofibrate)、克利貝特 (clinofibrate)、氯貝特（clofibrate)、非諾貝特 (fenofibrate)、吉非羅齊（gemfibrozil)、利非貝羅（lifibrol) 或其中兩種或兩種以上之混合物。在另一實施例中，AKR 抑制劑為AKR1C1 AKR抑制劑、AKR1C2 AKR抑制劑、 AKR1C3 AKR抑制劑、AKR1C4 AKR抑制劑、柚皮素或其中兩種或兩種以上之混合物。在一較佳實施例中，AKR抑制劑為苯并二氮呼、環加氧酶（COX)2抑制劑、NS AID、睪固酮、柚皮素或其中兩種或兩種以上之混合物。苯并二氮呼較佳為氯°惡σ坐舍（cloxazolam)、地西泮（diazepam)、艾司口坐余（estazolam)、氣硝西泮（flunitrazepam)、硝西泮 (nitrazepam)、美達西泮（medazepam)或其中兩種或兩種以上之混合物。COX 2抑制劑較佳為賽利克西（celecoxib)。 NSAID較佳為布洛芬（ibuprofen)、雙氣芬酸（diclofenac)、二氟尼柳（diflunisal)、氟滅酸（flufenamic acid)、叫卜朵美辛 (indomethacin)、曱芬那酸（mefenamic acid)、萘普生 (naproxen)或其中兩種或兩種以上之混合物。在一較佳實施例中，至少一種AKR競爭劑為二氟尼柳。二氟尼柳較佳係以足以增強至少一種HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性之量投與。在一實施例中，二氟尼柳係以每天約1000 mg至約1500 mg之劑量範圍投與。在一實施例中，該藥物進一步包含至少一種細胞色素 P450抑制劑（例如細胞色素P450同功酶3A4(CYP3A4)抑制劑）。在一實施例中，該藥物進一步包含至少一種CYP3 A4 I18534.doc -95- 200800265 抑制劑，其以足以增強至少一種Hcv蛋白酶抑制劑之生物可用性之量與至少一種HC V蛋白酶抑制劑及至少一種HC v 聚合酶抑制劑同時或連續投與。在一較佳實施例中，至少種CYP3A4抑制劑為利托那韋（rit〇navir)、酮康嗤 (ket〇Conaz〇le)或克拉黴素（clarithr〇mycin) 〇在一實施例中，該藥物進一步包含CYP3A4抑制劑與 AKR競爭劑。CYP3A4抑制劑較佳為利托那韋、_康唑或克拉黴素；且AKR競爭劑為二氟尼柳。在另一實施例中，該藥物進一步包含滲透性_糖蛋白 (pameabilityglycopmein，Pgp)抑制劑，較佳為利托那韋。本發明亦提供包含治療有效量之該藥物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明亦提供醫藥套組，其以組合或單獨單位劑型包含藥物，該劑型適於投與有效量之（a)&(b);及用於投與（a) 及（b)之說明。在一實施例中，該醫藥套組進一步包含至少一種AKR競爭劑，較佳為二氟尼柳。二氟尼柳較佳以足以增強至少一種HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性的量投與。本發明亦提供用於治療或改善需要其之受檢者中之一或多種HCV症狀或與HCV相關之病症的方法，其包含向該受檢者投與有效量之藥物之步驟。在一較佳實施例中，藥物係經口、靜脈内、鞘内或皮下投與。在一實施例中，該方法進一步包含以足以增強至少一種 118534.doc -96 - 200800265 HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性的量爭劑。在_釦乂土由 ®AKK^ 種一者季·^土實施例中，AKR競爭劑為二氟尼柳。在只知例中’該方法進一步包含以足以增強至少一 HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性的量投與至少一種 =7抑制劑。在—較佳實施例中，至少-種CYP3A4抑制劑為利托那韋、酮康唾或克拉黴素。

:-較佳實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自 “a、IbstIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 &物或I组成之群。在另—較佳實施例中，至少—種⑽ 蛋白酶抑制劑係選自由式i、式χιν之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯組成之群。在一實施例中，該方法包含同時或連續投與至少一種卿蛋白酶抑制劑： AKR競爭劑。在一較佳實施例中，至少—種HQ蛋白酶抑制劑係選自由式la、115或1(^之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋組成之群。在另一較佳實施例中，至

少-種HCV蛋白酶抑制劑為· ，或其醫藥a 上可接受之鹽、溶劑合物或_。在—較佳實施例中，所才與之二^尼柳之量係足以增強Hcv蛋白酶抑制劑之叙液1 量。在-實施例巾’受檢者料未f接^療之受檢者, 在-替代實施例中，受檢者係為曾接受治療之受檢者。 118534.doc •97 - 200800265 【實施方式】本發明提供基於單獨或共同包含以下各物之組合的藥物、醫藥組合物、醫藥套組及方法：（a)至少一種HCV蛋白酶抑制劑；及（b)至少一種非HCV-796之HCV聚合酶抑制劑；其用於同時或連續投與以治療或改善需要其之患者中之一或多種HCV症狀或與HCV相關之病症。在一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自由上文詳述的式I至XXVI之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯組成之群。在一實施例中，上文（b)中之"HCV聚合酶抑制劑’’係指除 HCV-796外之任何已知HCV聚合酶抑制劑。可用於實施本發明之適當HCV聚合酶抑制劑（除HCV-796外）的非限制性實例揭示於標題為"HCV聚合酶抑制劑"之本申請案所列舉的專利及公開案中。 HCV蛋白酶抑制劑·· 在一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自由以下文獻（其以引用的方式併入本文中）中所提及之HCV蛋白酶抑制劑之群·· US20040048802A1、US20040043949A1、 US20040001853A1、US20030008828A1、US20020182227A1、 US20020177725A1 、 US20020150947A1 、 US20050267018A1 、 US20020034732A1 、 US20010034019A1 、 US20050153877A1 、 US20050074465A1、US20050053921A1、US20040253577A1、 US20040229936A1、US20040229840A1、US20040077551A1、 EP1408031A1、WO9837180A2、US6696281B1、JP11137252A、 118534.doc -98 - 200800265 W00111089A1 、 US6280940B1 、 EP1106702A1 、 US20050118603A1 > JP2000007645A > W00053740A1 > W00020400A1、W02004013349A2、W02005027871A2、 W02002100900A2、W00155703A1、US20030125541A1、 US20040039187A1 、 US6608027B1 、 US20030224977A1 、 W02003010141A2、W02003007945A1、W02002052015A2、 WO0248375A2 、 WO0066623A2 、 W00009543A2 、

WO9907734A2 、US6767991B1 、US20030187018A1 、 US20030186895A1、W02004087741A1、W02004039970A1、 W02004039833A1、W02004037855A1、W02004030670A1、 US20040229818A1、US20040224900A1、W02005028501A1、 W02004103996A1、W02004065367A1、W02004064925A1、 W02004093915A1、W02004009121A1、W02003066103A1、 W02005034850A2、W02004094452A2、W02004015131A2、 W02003099316A1 > W02003099274A1 > W02003053349A2 > W02002060926A2 、 W00040745A1 、US6586615B1 、 W02002061048A2、WO0248157A2、WO0248116A2、 W02005017125A2 > W00022160A1 > US20060051745A1 > W02004021871A2、W02004011647A1、W09816657A1、 US5371017A 、 WO9849190A2 、 US5807829A 、 W00005243A2、W00208251A2、W02005067437A2、 W09918856A1 、 W00004914A1 、 WO0212543A2 、 W09845040A1 、 W00140262A1 、 W00102424A2 、 W00196540A2 、 WO0164678A2 、 US5512391A 、 118534.doc -99- 200800265 WO0218369A2、W09846597A1 、W02005010029A1 、 WO2004113365A2 > W02004093798A2 ' W02004072243A2 > W09822496A2、W02004046159A1 、JP11199509A、

W02005012288A1 > W02004108687A2 > WO9740168A1、 US20060110755A1、W02002093519A2、US6187905B1、 W02003077729A2 ^ W09524414A1、W02005009418A2、 W02004003000A2、US20050037018A1、W09963998A1、 WO0063444A2 、 W09938888A2 、 W09964442A1 、 W00031129A1 、 WO0168818A2 、 WO9812308A1 、 W09522985A1 、 WO0132691A1 、 WO9708304A2 、 W02002079234A1 、JP10298151A 、JP09206076A 、 JP09009961A 、 JP2001103993A 、 JP11127861A 、 JP11124400 A - JP11124398A 、W0200305 1910A2 > W02004021861A2、W09800548A1、W02004026896A2、 WO0116379A1 、 US5861297A 、 W02004007512A2 、 W02004003138A2、WO20O2057287A2、W02004009020A2、 W02004000858A2、W02003105770A2、WO0114517A1、 WO9805333A1 、 US6280728B1 、 EP1443116A1 、 US20040063911A1、W02003076466A1、W02002087500A2、 W00190121A2、W02004016222A2、W09839030A1 、 WO9846630A1 、 WO012333 1A1 、 W09824766A1 > US6168942Br、WO0188113A2、W02005018330A1、 W02005003147A2、W09115596A1、WO9719103A1、 WO9708194A1 > W02002055693A2、W02005030796A1、 118534.doc -100- 200800265 W02005021584A2、WO2004113295A1、WO2004113294A1、 WO2004113272A1、W02003062228A1、WO0248172A2、 W00208198A2 、 WO0181325A2 、 WO0177113A2 > WO0158929A1 、W09928482A2 、 WO9743310A1 、 WO9636702A2 、 WO9635806A1 、 W09635717A2 、 US6326137B1 、 US6251583B1 、 US5990276A 、 US5759795A 、 US5714371A 、 US6524589B1 、 WO0208256A2、W00208187A1 、W02003062265 A2、

US7012066B2 、 JP07184648A 、 JP06315377A 、 W02002100851A2 > W02002100846A1、W00039348A1、 JP063 19583A 、 JP11292840A 、 JP08205893A 、 WO0075338A2、W00075337A1 、W020030593 84A1 、 W02002063035A2、W02002070752A1、US6190920B1、 W02002068933A2、WO0122984A1 、JP04320693A、 JP2003064094A、WO0179849A2 、W00006710A1 、 W00001718A2、WO0238799A2 、W02005037860A2、 W02005035525A2、W02005025517A2、W02005007681A2、 W02003035060A1、W02003006490A1、WO0174768A2、 W00107027A2 、 W00024725A1 、 W00012727A1 、 W09950230A1 、 WO9909148A1 、 W09817679A1 、 W09811134A1 、W09634976A1 、W02003087092A2 、 W02005028502A1、W02004/052885A1、US5837464A、 DE20201549U1 、W02003090674A2、W09727334A1 、 W00034308A2 、 US6127116A 、 US20030054000A1 、 -101 - 118534.doc 200800265 JP2001019699A 、 US6596545B1 、 US6329209B1 、 IT1299179、CA2370400、KR2002007244、KR165708、 KR2000074387 、KR2000033010 、KR2000033011 、 KR2001107178 、 KR2001107179 、 ES2143918 、 KR2002014283、KR149198、KR2001068676。至少一種 HCV蛋白酶抑制劑較佳為選自由式I至XXVII(上文所述）之化合物之群的化合物。在一尤其較佳實施例中，至少一種 HCV蛋白酶抑制劑為在美國專利第7,012,066號中作為實例 XXIV在第448-451行所揭示之式I，該專利以引用的方式併入本文中。

至少一種HCV蛋白酶抑制劑較佳係以每天約100至約 3600 mg之劑量範圍投與（例如每天100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、 1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、 1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg、2000 mg、2050 mg、2100 mg、2150 mg、 2200 mg、225 0 mg、23 00 mg、23 5 0 mg、2400 mg、245 0 mg、2500 mg、2550 mg、2600 mg、2650 mg、2700 mg、 2750 mg、2800 mg、2850 mg、2900 mg、2950 mg、3000 mg、3 05 0 mg、3100 mg、3150 mg、3200 mg、3250 mg、 3300 mg、3350 mg、3400 mg、3450 mg、3500 mg、3550 118534.doc -102 - 200800265 mg、3 600 mg)。在一較佳實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑係以每天約400 mg至約2500 mg之劑量範圍投與。應注意，HCV蛋白酶抑制劑之劑量可每天作為單次劑量 (亦即QD)投與或每天分為2-4個劑量（亦即BID、TID或QID) 投與。至少一種HCV蛋白酶抑制劑較佳經口投與。在一實施例中，若至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自由式la、lb或Ic之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯組成之群，則較佳劑量範圍為每天約400 mg至2400 • mg。在一較佳實施例中，若至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自由式la、lb或Ic之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯組成之群，則劑量為每天約1200 mg，其係以約400 mg TID之形式投與。在另一較佳實施例中，若至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自由式la、lb或Ic之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯組成之群，則劑量為每天約800 mg、1600 mg或2400 mg，其分別以約800 mg QD、BID或TID之形式投與。春在另一實施例中，若至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自由式XXVII或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯組成之群，則較佳劑量範圍為每天約1350 mg至約2500 mg。在一較佳實施例中，若至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自由式XXVII或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯組成之群，則劑量為每天約1350 mg、約225 0 mg或約2500 mg，其分別以約450 mg TID、約750 BID或約1250 BID之形式投與。 118534.doc -103- 200800265 儘管下文僅說明該等化合 ,^ 口物之代表性、非限制性樣口但應認為此等公開幸中觫钽_ 丨王像口口，于A開茶中所揭不之所有Hcv蛋白合物均適於實施本發明。别化式^之適當HCV蛋白酶抑制劑之非限制性實例及复以方法揭示於界〇 2003/062265第48頁至第75頁中，該專利引用的方式併入本文中。由以

在-實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自下各物組成之群：

及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其作為實例χχΐν 揭示於美國專利第7,012,〇66號第448_451行中，該專利以引用的方式併入本文中。如2005年11月10日所公開之uS2〇〇5/〇249702所揭示，式

la化合物已分離成其式lb及Ic之異構體/非對映異構體。在一實施例中，至少一種HCV蛋白酶抑制劑係選自由作為 HCV NS3絲胺酸蛋白酶之有效抑制劑的式ic之化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組成之群。

式lb 式Ic U8534.doc -104- 200800265 式Ic之化合物的化學名稱為（lR，2S，5S)-N-[(lS)-3-胺基-M環丁基甲基）-2,3-二側氧基丙基]-3-[(2S)-2-[[[(l，l-二甲基乙基）胺基]羰基]胺基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧醯胺。製備式I化合物之方法揭示於美國專利公開案第 2005/0059648、2005/0020689 及 2005/0059800號中，其以引用的方式併入本文中。同樣，適當式I化合物包括以下再現之SCH 446211(SCH 6)的結構：

3.8 nM ICgo (複製子)400 πΜ

其亦描述於 Bogen等人，J Med 49:2750-2757 (2006)

中ο 適當式II化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於 WO 02/08256及美國專利第6,800,434號之第5行至第247行中，其以引用的方式併入本文中。適當式III化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案第WO 02/08187號及美國專利公開案第 2002/0160962號之第3頁第22段至132頁中，其以引用的方式併入本文中。適當式IV化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於 118534.doc -105- 200800265 2005年5月27日頒予的美國專利第6,894,072號第5卷第54行至第49卷第48行中，其以引用的方式併入本文中。適當式V化合物之非限制性實例及其製備方法揭7^於美國專利公開案第2005/0119168號第3頁[〇〇24]至第215頁第 [0833]段中，其以引用的方式併入本文中。適當式VI化合物之非限制性實例及其製備方法揭7^於美國專利公開案第2005/0085425號第3頁第〇〇23段至第139頁中，其以引用的方式併入本文中。適當式VII、VIII及IX化合物之非限制性實例以及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2005/05 1980及美國專利公開案2005/0164921之第3頁第[0〇26]段至第113頁第[〇271] 段中，其以引用的方式併入本文中。適當式X化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2005/085275及美國專利公開案 2005/0267043之第4頁第[0026]段至第519頁第[0444]段中，其以引用的方式併入本文中。適當式XI化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2005/087721及美國專利公開案 2005/0288233之第3頁第[0026]段至第280頁第[〇5〇8]段中，其以引用的方式併入本文中。適當式XII化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2005/087725及美國專利公開案 2〇05/〇245458之第4頁第[0026]段至第194頁第[〇374]段中，其以引用的方式併入本文中。 118534.doc -106- 200800265 適當式XIII化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2005/085242及美國專利公開案 2005/0222047之第3頁第[0026]段至第209頁第[0460]段中，其以引用的方式併入本文中。適當式XIV化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2005/087731之第8頁第20行至第683頁第6行中，其以引用的方式併入本文中。該等於國際專利公開案WO 2005/087731中稱作化合物484之包括以下結構

之化合物的製備尤其可見於第299頁實例792至第355頁實例833，其以引用的方式併入本文中。適當式XV化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2005/058821及美國專利公開案 2005/0 153900之第4頁第[0028]段至第83頁第[0279]段中，其以引用的方式併入本文中。適當式XVI化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2005/087730及美國專利公開案 2〇05/0197301之第3頁第[0026]段至第156頁第[0312]段中，其以引用的方式併入本文中。適當式XVII化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於 118534.doc -107- 200800265 國際專利公開案WO 2005/085 197及美國專利公開案2005/ 0209164之第3頁第[0026]段至第87頁第[0354]段中，其以引用的方式併入本文中。適當式XVIII化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於美國專利公開案2006/0046956之第4頁第[0024]段至第50 頁第[0282]段中，其以引用的方式併入本文中。適當式XIX化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2005/113581及美國專利公開案第 # 2005/0272663之第3頁第[0026]段至76頁中，其以引用的方式併入本文中。適當式XX化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2000/09558之第4頁第17行至第85頁中，其以引用的方式併入本文中。適當式XXI化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2000/09543之第4頁第14行至第124頁中，其以引用的方式併入本文中。 ® 適當式χχπ化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 2000/59929及美國專利公開案第 6,608,027號之第65欄第65行至第141欄第20行中，其各以引用的方式併入本文中。適當式XXIII化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO02/183 69之第4頁第4行至第311頁中，其以引用的方式併入本文中。適當式XXIV化合物之非限制性實例及其製備方法揭示 118534.doc -108- 200800265 於美國專利公開案第2002/0032175號、第2004/0266731號及美國專利公開案第6,265,380號之第3欄第35行至第121欄及第6,617,309號之第3欄第40行至第121欄中，其各以引用的方式併入本文中。適當式XXV化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 1998Q2496之第3頁至第122頁中’其以引用的方式併入本文中。適當式XXVI化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於國際專利公開案WO 1998/17679之第5頁第20行至第108 頁第9行中，其以引用的方式併入本文中。適當式XXVII化合物之非限制性實例及其製備方法揭示於美國專利第6，143,715號之第3攔第6行至第62欄第20行中，其以引用的方式併入本文中。 HCV聚合酶抑制劑適用於本發明之組合物及方法中之HCV聚合酶抑制劑包括（但不限於）以下專利及公開案中所揭示之化合物，其揭示内容以引用的方式全部併入本文中：US20040023921A1、 US20030224469A1、US20060183751A1、US20060183111A1、 US20060074035A1 、 US20030037355A1 、 US6322966B1 、 US20010034019A1、US20050153877A1、US20050119318A1、 US20050107364A1、US20050048472A1、US20050026923A1、 US20040266708A1 > US20040229936A1 > US20040229840A1 > US20040167123A1、US20040158054A1、US20040082075A1、 W02005019191A2、W02004041818A1、W02005095655A1、 118534.doc -109- 200800265 WO9949031A1 、W00040759A2 、WO9949029A1 、 US6280940B1 、 US20050176701A1 、 EP1256628A2 、 EP1106702A1 、W02006074346A2、US20020055162A1、 W09800547A1 、 US6110901A 、 W09938985A2 、 US5472840A、W02005017133A1、W02006066079A2、 W02006076650A2 、 AT407256 、 W02003084953 A1 、 W02006011719A1、W02004108719A1、W02004033450A1、 W02004108068A2、DE10225066A1 、EP0655505A1 、

W02003018832A1、WO0132153A2、W02004106350A1 -US20040014722A1、W02006050161A2、W02006002231A1、 W02002069903A2、US20050080053A1、US20040242599A1、 US20040229839A1、W02005021568A2 > W00155702A1、 US20040039187A1、WO0053775A2、W02005019449A2 > W02005053516A2、US20030224977A1、W02005042530A1、 W02003014377A2、W02003010141A2、W02003007945A1、 WO0204425A2 、 WO0183736A2 、 W00009558A1 、 US20030187018A1、US20030186895A1、US20040229818A1、 US20040224900A1、W02006007693A1、W02005080388A1、 W02005070955A1、W02005028501A1、W02004103996A1、 W02004065367A1、W02004064925A1、W02004099241A1、 W02005092855A1、W02006020082A1、W02005054430A2、 W02005051410A1、W02005046712A1、W02005034850A2、 W02004094452A2、W02004014313A2、W02003026587A2、 W02002061048A2 、 CA2370400 、 JP10165186A 、 118534,doc -Π0- 200800265 WO0212477A2、WO9702352A1、CN1385540、CN1526826、 CN1757725 、 W02005040340A2 、 W00157073A2 、 US20050095582A1、WO0137654A2、W020030025 1 8A1 > W02002079187A1 、WO0208292A2 、WO0033635A2、 W09943792A1 、US6461845B1 、 W02004113365A2 、

W02004093798A2、W02004072243A2、WO2004113555A2、 W02006037102A2 > W02003042385A2 - US20030092135A1 > W02004046159A1、W02003099229A2、W02004055216A2、 W02003082265A2、W02005012288A1、US20060111311A1、 W02006076529A1 > W02004028481A2 > W02003093290A2 ^ US20050090463A1 、ΕΡΌ454461Α1 、W00006779A1 、 W02005002626A2、W02006045615A1、W02006045613A1、 W02005103045A1、W02005092863A1、W02005079799A1、 W02004096774A1、W02004096210A1、W02004076415A1、 W02004060889A1、W02004037818A1、W02004009543A2、 W02003097646A1、W02003037895A1、W02003037894A1、 W02003037893A1、W02003000713A1、W09936572A1 、 W02002093519A2、W02003077729A2 > WO9116902A1、 WO0157266A1、W02006037028A2 > W02003026589A2、 W02004003000A2 - W02006000922A2 > W02004046331A2 c> WO9203539A1 、US20050037018A1 、WO0194644A1 、 W02006016930A2、W02005110455A2、W02005067454A2、 W02005062949A2、W02005037214A2、W09967396A1、 US5576302A 、 W00006529A1 、 W02006046030A2 、 118534.doc -Ill - 200800265 W02006021449A1、W02005053670A1、W02005034941A1、 W02005023819A1、W02004110442A1、W02004087714A1、 W00206246A1 、W09637619A1 、W02006038039A1 、 W02006029912A1、W02006008556A1、W02003062211A1、 W02006027628A2 > W02006052013A1 - W02005080399A1 > W02005049622A1、W02005014543A1、US20030050320A1、 EP1065213A2、W00063693A1、KR180274、KR2002070125、 KR2003062773 、KR2003070240 、W02006033409A1 、

W09532200A1、W02006042327A2、W02004028471A2、 W02004096993A2、W02004072090A1、W02006065335A2、 W02005070957A1、US6541515B2、W02004007512A2、 W02004003138A2、W02003020222A2、W02002057287A2、 W00127309A1 、 WO9962520A1 、 W09962513A1 、 W09421797A1 、 W02006012078A2 、 US7034167B2 、 W02005123087A2、W02004009020A2、W02004000858A2、 W02003105770A2、W02004011479A1、W02006037227A1、 W02003028737A1、W02002051425A1、W00210396A1、 US5597697A 、 W02006071619A1 、 W00190121A2 、 W02005014806A2、W02004011624A2、W02006018725A1、 W02004074270A2、W02004073599A2、W02004044228A2、 W02003095441A1、W02003082848A1、US20050154056A1、 W02004002977A1 > W02004002940A1 > W02005001417A2 > W02004013298A2、W02005018330A1、W02005003147A2、 WO0204649A2 、 W00053784A1 、 W00050614A2 、 118534.doc -112- 200800265 W02002063039A2 > W02006019831A卜 WO9933970A1 -W02004065398A2、W02003062257A1、W02003051899A1、 W02003051896A1 、 US6906190B2 、 WO0116312A2 、 W00004141A2 、 US6482932B1 、 W02005000308A2 、

US20060040927A1、US20060040890A1、US6434489B1、 US20060094706A1、W02006050035A1、W02006050034A1、 W02005079837A1 、 WO0158929A1 、 US6472373B1 、 US6967075B2、US20040142322A1、DE102004063132A1、 W02003031645A1 、W00220497A1 、 WO0177371A1 、 W02002100851A2 、 W00160315A2 、 EP1321463A1 、 W02002100846A1 > W02003100014A2 ^ W02003085084A2 > W02003059356A2、W09929843A1 、W00014252A1 、 W00056877A1 、 W00189560A1 、 W09802530A1 、 W02002072776A2 、US6689559B2 、WO9830238A1 、 W09610400A1 、 US5882852A 、 JP2002125683 A 、 W02003015798A1 、WO0214362A2、W00177091A2、 EP1619246A1、W02002095002A2、W02003006477A1、 W02005037860A2、W02006050250A2、W02006039488A2、 W02005077969A2、W02005043118A2、W02005042570A1、 W02005042020A2、W02005035525A2、W02005007681A2、 W02003035060A1、WO20030O6490A1、WO0174768A2、 W00107027A2、W00024725A1 、W02003087092A2、 W02005028502A1、US5837464A、W02004089983A2、 US20060147997A1 、 US5496546A 、 US6127116A 、 118534.doc -113- 200800265 W02005044986A2、US6218142B1、W02006065590A2、 US20050277613A1、W02004076621A2。HCV聚合酶抑制劑之檢定描述於Harper等人，Med C/zem, 48:1314-1317 (2005)中。在一實施例中，較佳HCV聚合酶抑制劑係選自以下類別之化合物：21-甲基-腺苷（例如式XL，揭示於Migliaccio等人，/ 价〇/ 278:49164-49170 (2003)及 WO 2002/ 057425(例如第21頁第5行）中，其以引用的方式併入本文中）、苯并噻二嗪（例如式XLI，其揭示於Dhanak等人，/ C/zem，277:38322-38327 (2002)及 WO 2001/085172(例如第4頁第6-24行）中，其以引用的方式併入本文中）及吲哚-N-乙醯胺（例如式XLII，其揭示於Harper等人，J Ckm，48:1314_1317 (2005)及 WO 2003/010140(例如第 2頁第25行至第13頁第11行）中，其以引用的方式併入本文中）〇

I18534.doc -114- 200800265

涵蓋適用於實施本發明之HCV聚合酶抑制劑之某些非限制性特定實例且其包括：式XLin之類似物，其中基團B、 R1、R2、R3、R4、R12、R13及Y係如以引用的方式併入本文中之WO 02/057425所定義；式XLIa之苯并噻二嗪化合物，其中基團A、B、X及Y係如以引用的方式併入本文中之買〇 01/85 172所定義；及式又1^11&之吲哚，其中基團111、 R2、Ar1、A1、X1、X2、X3、X4係如以引用的方式併入本文中之 WO 04/087714所定義；來自 Boehringer Ingelheim、 Japan Tobacco及 GeneLabs Technologies，Inc·之式 XLIIIa之化合物（例如揭示於Bealieu等人，"Discovery and

charaterization of novel indole-based non-nucleoside allosteric inhibitors of HCV NS5b polymerase5n ACS, Seattle 2006 ; Roberts等人，’’Potent allosteric inhibitors of the HCV NS5b RNA dependent RNA polymerase，’’關於 C型肝炎及相關病毒之第12屆研討會（12th Symposium on Hepatitis C and Related Viruses) 5 Montreal, Canada, 2005 年10月2-6日，其中基團A、B、R2、L、K、Μ、Y1及Z係如以引用的方式併入本文中之WO 2003/0 10140所定義）；來自 PHzer，Inc·，NewYork，New York 之式 XLIVa 之化合 118534.doc -115- 200800265 物’其中基團Rl、、R3、Q、γ、A、X及Z係如以弓丨用的方式併入本文中之WO 2004/002977所定義；

式 XUIIa

式 XLIVa 另外，適用於本發明之HCV聚合酶抑制劑包括由下式所表示之化合物，其中内部以X標記之環為芳基或雜芳基環，且 R1G 可為-C02H、C(0)NH2、C(0)NH 烷基、_c(0) NHS〇2烷基、三唑、四唑；Rn可為烷基…環丙基、$衣烧基或雜％i燒基環；R12可為^一或多個取代基，盆可相同或不同，其中每一者係選自由以下各基團組成之群：OH、鹵素、烷氧基、CN、芳氧基、芳基、雜芳基、雜環基、烧基及烧基（經芳基、雜芳基、自素、烷氧基及/ 或CN取代）： 118534.doc •116- 200800265

藥物、組合物及方法

用於本發明之藥物、組合物及方法中的各種化合物之異構體（若其存在）包括對映異構體、立體異構體、非對映異構體、旋轉異構體、互變異構體及外消旋體，其作為本發明之部分亦涵蓋於本發明卜本發明包括呈純形式及包^ 外消旋混合物之混雜物形式的dAI異構體。異構體可使用習知技術藉由使光學純或光學富集起始物質反應或藉由分離本發明之化合物的異構體爽制 s ^ 得篮术i備。異構體亦可包括幾何異構體’例如當雙鍵存尤^. 守。…、硕晶體或非晶型之本發明之化合物的多晶型形式作為八作為本發明之部分亦涵蓋於本發明

中。本發明之化合物的德Μ A 的€ )異構體為本發明之較佳化合 li8534.doc -117· 200800265 物ο 、除非另外說明，$則本文描述之結構亦意欲包括僅因一或夕個同位素富集原子之存在而不同的化合物。例如，除氫k瓜或氚置換或碳經13c或14c富集之碳置換外，具有本發明之結構的化合物亦處於本發明之範疇内。本發明中所用的某些化合物可以替代互變異構形式存在對於热習此項技術者而言應為顯而易見的。本發明化合物之所有此等互變異構形式處於本發明之範疇内。除非另外才曰示’否則任一種互變異構體之表示意欲包括另一種。例如均涵蓋異構體（1)及（2) ··

⑵其中R’為Η或未經取代之CN6烷基。剞藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。前藥之論述提供於 A. C.S·研討會系列（A.C.S. Symposium Series)之 T· Higuchi AV. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 A Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche，編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語n前藥"意謂經活體内轉化以得到式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或 118534.doc -118- 200800265 溶劑合物的化合物（例如藥物前驅體）。該轉化可藉由各種機制進行（例如藉由代謝或化學法），諸如經由在血液中水解。前藥之使用的論述由A.C.S·研討會系列（A c s·

Symposium Series)之 τ Higuchi及 w stella，"Pr〇-dmgs as

Novel Delivery Systems，’’ 第 14 卷提供且提供於

Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward Β·編 R0Che， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press， 1987 中。舉例而言，若式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由以諸如以下之基團置換該酸基之氳原子而形成的酯： (Ci-C8)烧基、（c^C^2)烧醯氧基曱基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之丨_甲基_丨_(烷酿氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基曱基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰基氧基）乙基、具有5 至8個碳原子之1-甲基-丨_(烷氧基羰基氧基）乙基、具有3至 9個碳原子之N·(烷氧羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之(烧氧羰基）胺基）乙基、酜基、4•巴豆酸内酯基、 h 丁内酯-4-基、二_N，N-(CVC2)燒基胺基（C2_c3)烧基（諸如 β-二甲基胺基乙基）、胺甲醯基-(Cl_c2)烷基、N，冰二（(V c0烷基胺甲醯基-(C^-C：2)烷基及哌啶基（c2-c3)烷基、吡咯疋基（CrC3)烧基或嗎琳基（CVC3)烧基及其類似基團。類似地，若式（I)化合物含有醇官能基，則前藥可藉由以諸如以下之基團置換醇基之氫原子而形成.：（C1_C0)烷醯氧 118534.doc -119- 200800265 基甲基、I-UCkQ)烷醯氧基）乙基、卜甲基小（(Cl_c6)烷醯氧基）乙基、（CVC6)烷氧基羰基氧基曱基、烷氧基羰基胺基曱基、琥珀醯基、（CKC6)烷醯基、α-胺基（Cr C〇烷醯基、芳基醯基及α_胺基醯基或心胺基醯基胺基醯基’其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然產生之胺基酸、P(0)(0H)2、-P(〇)(0(Cl_C6)烧基）2或糖基（因移除碳水化合物之半縮酸形式之羥基而得到之基團）及其類似基團。

若式（I)化合物結合有胺官能基，則前藥可藉由以諸如以下之基團置換胺基中的氫原子而形成：R_羰基、R〇_羰基、NRR，-羰基（其中R&R，各自獨立地為（Ci_Ci〇)烷基、 (CrC7)環烷基、苄基，或R_羰基為天然心胺基醯基或天然 α-胺基醯基）、(其中 γ、Η、烷基或节基）、-c(〇Y2)Y3(其中^為（Ci_c4)烷基且丫3為烷基、羧基（cvc6)烷基、胺基（Ci-C4)烷基或單_N_或二_ ^N^CVC：6)烷基胺基烷基）、_C(Y4)Y5(其中γ為H或甲基且Υ5為單·Ν_或二_N，N_(Ci_C6)烷基胺基嗎啉基、哌啶」·基或吼洛啶-1-基）及其類似基團。合劑合物”意謂本發 %夕Ί回浴评j分于之 :理性締合。此物理性締合包括不同程度之離子及共價鍵聯，包括氫鍵鍵聯情況τ，溶劑合物將能约分離’例如當-或多個溶劑分子併人結晶固體之晶格中時。 "溶劑合物”涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。適當溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。 118534.doc 200800265 π水合物"為其中溶劑分子為h2o之溶劑合物。溶劑合物之製備通常係已知的。因此，例如Caira等人，J jP/zarm Scζ·, 93(3):601-611 (2004)描述殺真菌氟康唑（fluconazole)在乙酸乙酯以及自水之溶劑合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備由van Tonder等人， AAPS PharmSciTech，5(1):E12 (2004)及 A. L. Bingham 等人，Chem· Comm㈣·，603-604 (2001)描述0典型、非限制性方法包括在比環境温度高之溫度下將化合物溶於所需量之所需溶劑（有機物或水或其混合物）中，且以足以形成晶體之速率將溶液冷卻，接著藉由標準方法分離晶體。諸如 I.R光譜之分析技術展示在呈溶劑合物（或水合物）形式之晶體中溶劑（或水）的存在。 ’’有效量”或π治療有效量π意欲描述有效抗HC V以在適當人類受檢者中產生所需治療或改善效應的量。下文描述’’HCV症狀或與HCV相關之病症”。急性C型肝炎感染之症狀包括食慾下降、疲勞、腹部疼痛、黃膽、瘙癢及流感樣症狀。慢性C型肝炎定義為受續存6個月以上的 C型病毒感染。慢性C型肝炎之過程在人與人之間變化相當大。實際上所有感染HCV者在肝活組織檢查時具有炎症之跡象，然而肝疤痕（纖維化）進行之速率展示顯著個體間變化性。特定暗示肝病之症狀通常直至肝臟出現大量疤痕時方存在。然而C型肝炎係全身性疾病且患者可經歷範圍自不存在症狀至發展出晚期肝病前衰弱症之廣泛臨床表現。與慢性C型肝炎相關之全身性徵兆及症狀包括疲勞、 118534.doc -121- 200800265 流感樣症狀、肌肉疼痛、關節疼痛、間歇性低度發燒、瘙癢、睡眠障礙、腹部疼疼（尤其右上部四分之一區）、食慾變化、噁心、消化不良、認知變化、抑鬱、頭痛及情緒波動0 k性c型肝炎進行為硬化症後，可出現通常由肝功能下降或稱為門靜脈高壓症之病狀的肝循環壓力升高所引起的徵兆及症狀。肝硬化之可能徵兆及症狀包括腹水（腹部流體累積）、瘀傷及出血傾向、骨痛、靜脈曲張（尤其胃部及

食道之血管擴大）、脂性糞便（脂瀉）、黃膽及稱為肝性腦病之認知障礙症候群。由於與HCV存在相關之醫學現象，諸如甲狀腺炎（甲狀腺發炎）、遲發性皮膚外啉症、冷球蛋白血症（血管炎之一種$式）及絲球體腎炎（腎臟發炎），尤其膜狀增生性絲球體腎炎（MPGN)http://en.wikipedia。咖如/叫池以酬e· j〇h_n# note_johnson ’因此診斷出一些患有慢性c型肝炎者：c型肝炎亦與乾燥症、扁平苔癣、糖尿病及b細胞淋巴增生性病症相關。極少在疾病之急性期進行c型肝炎之診斷，此係由於多數感染者在此疾錢並㈣歷症狀H經歷急性期症狀者極少病情嚴重得足以接受醫療關注。慢性期。型肝炎之以斷亦具有挑戰性’此係由於直至晚崎病產生方存在症狀特異性，而其可能在產生疾病數十年後方出現。可基於常規血液測財所發現之病史、列症狀或肝臟酶異常或肝功能測試察覺慢性c型肝炎。有時，因諸如血 H8534.doc -122- 200800265 液捐贈（_檢血液捐贈者之多種血源性疾病，包括c型肝炎）或接觸追蹤之定向篩檢而診斷出c型肝炎。 C型肝炎測試始於用於偵測HCV之抗體的血清學血液測忒。暴路後15週内可偵測出8〇%患者之抗hCv抗體，暴露後5個月内可偵測出>9〇%之患者之抗抗體，且暴露後 6個月可偵測出>97%之患者之HCV抗體。總體而言，HCV 抗體測試對於暴露於c型肝炎病毒具有強的陽性預測價值，但會錯失尚未產生抗體（血清轉化）或不具有足以偵測 •=抗體含量的患者。儘管並不常見，但重要的是應注意少置感染HCV者從不產生針對病毒之抗體，且因此使用HCv 抗體篩檢從未測試為陽性。抗HCV抗體指示暴露於病毒，但無法確定是否正受到感染。所有接受陽性抗HCV抗體測試者須另外進行針對c型 #炎病毒本身存在之測試以確定當前是否存在感染。使用諸如聚合酶鏈反應（PCR)、轉錄介導之放大（TMA)或分枝 DNA(b-DNA)之分子核酸測試法測試病毒之存在。所有 HCV核酸分子測試均具有不僅偵測病毒是否存在，且亦具有量測血液中所存在病毒之量（HCV病毒負荷）之能力Y HCV病毒負荷為確定對基於干擾素之療法之反應之概率的重要因素，但其並不指示疾病嚴重程度，亦不指示疾病進行之可能性。通常在已證實HCV感染者中推薦基因型測試。c型肝炎病毒存在6種主要基因型，其以數字指示（例如基因型、二基因型2等）。HCV基因型測試用於確定基於干擾素之療法 118534.doc -123. 200800265 之所需長度及潛在反應。除非另外指示，否則應瞭解提及本文之化合物包括提及其鹽、酯及溶劑合物。如本文所用之術語π鹽”表示與無機及/或有機酸形成之酸鹽以及與無機及/或有機鹼形成的鹼鹽。此外，當式I之化合物含有諸如㈠旦不限於户比咬或味嗤之鹼性部分及諸如（但不限於）羧酸之酸性部分時，可形成兩性離子Γ内鹽’’），且其包括於如本文所用之術語”鹽’’ 内。儘管其他鹽亦適用，但較佳為醫藥學上可接受（亦即無毒生理學上可接受）之鹽。（例如）藉由使本發明之化合物與一定量（諸如1當量）之酸或鹼在諸如鹽於其中沉澱之介質的介質或於水性介質中反應，隨後凍乾可形成本發明之各種式之化合物的鹽。通常認為適於由鹼性（或酸性）醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸（及鹼）論述於（例如）s. Berge 等人 5 Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould, International J· of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ; Anderson 等人，27ze a/

Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York ；

The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D,C.於其網站上）；及 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(l^) J Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Intfl. Union of Pure and Applied Chemistry，第33 0-33 1頁。此等揭示内容以引用的方式併入本文中。例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗 118534.doc •124- 200800265 壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油攝酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_ 說基乙烧績酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烧石黃酸鹽、曱基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥奈酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3 _苯基丙酸鹽、石舞 • 酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（諸如本文中所提及者）、酒石酸鹽、 &代氰isc鹽、甲本％酸鹽（t〇luenesulfonate)(亦稱作甲苯磺酸鹽（tosylate))、十一烷酸鹽及其類似物。例示性鹼鹽包括銨鹽；諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽之鹼金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽之鹼土金屬鹽；鋁鹽；鋅鹽；與有機驗（例如有機胺）所成之鹽，該等有機鹼諸如苄星、二乙胺、二環己基胺、海卓胺（與队冰雙（去氫松香基）乙二胺形 • 成〉、N_甲基還原葡糖胺、N-甲基葡糖胺、第三丁基胺、派嗪、苯基環己基胺、膽鹼、緩血酸胺；及與諸如精胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸所成的鹽。鹼性含氮基團可經諸如以下之試劑四級化：低碳烷基i(例如甲基乙基、丙基及丁基之氣化物、溴化物及峨化物）、硫酸二烷酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊_)、長鏈鹵化物（例如癸基、十二烷基、十四燒基及十八烷基之氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基齒（例 118534.doc -125- 200800265 如苄基溴及苯乙基溴）及其他試劑。· 希望所有該等酸鹽及鹼鹽為本發明範疇内之醫藥學上可接又之鹽。出於本發明之目的，認為所有酸及鹼鹽以及酯及溶劑合物等效於相應化合物之游離形式。本务明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下群組：（^) 藉由羥基之酯化而獲得的羧酸酯，其中該酯基之羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如乙醯基、正丙基、第二丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如曱氧基曱基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烷基（例如苯氧基曱基）、芳基 (例如視情況經（例如）鹵素、Cm烷基、4烷氧基或胺基取代之苯基）；（2)磺酸酯，諸如烷基或芳烷基磺醯基（例如曱烷磺醯基）；（3)胺基酸酯（例如L_異纈草胺醯基或[_異白胺醯基）；（4)膦酸酯及（5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可經 (例如醇或其反應性衍生物或經2,弘二（C624)醯基甘油進一步酯化。除非另外說明，否則在該等酯中所存在之任何烷基部分較佳含有1至18個碳原子，尤其1至6個碳原子，更尤其1至 4個碳原子。在此等酯中所存在之任何環烷基部分較佳含有3至6個碳原子。在此等酯中所存在之任何芳基部分較佳包含苯基。在另一實施例中，本發明提供包含本發明之肽作為活性成份之醫藥組合物。該等醫藥組合物通常另外包含醫藥學上可接受之载劑稀釋劑、賦形劑或載劑（本文中共同稱作載劑物質）。由於其HCV抑制活性，該等醫藥組合物具有 Π 8534.doc -126 - 200800265 治療HCV及相關病症之用途。本發明之另一實施例提供上文所揭示之醫藥組合物用以治療諸如HCV之疾病、抑制組織蛋白酶活性等的用途。該方法包含向患有該或該等疾病且需要此治療之患者投與治療有效量之本發明之醫藥組合物。

在另一實施例中，本發明之組合物可用於與至少一種其他治療劑（例如抗病毒劑及/或免疫調節劑）組合治療人類之 HCV。其他治療劑之實例包括病毒唑（式L，來自8〇1^141^-Plough Corporation，Madison，New Jersey)及 Levovirin™(來自 ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa， California)、VP

50406TM(來自 Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)、 ISIS 14803TM(來自 ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad，California)、 HeptazymeTM(來自 Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder， Colorado)、VX 497™(來自 Vertex Pharmaceuticals，Cambridge， Massachusetts)、Thymosin™(來自 SciClone Pharmaceuticals，San Mateo，California)、Maxamine™(Maxim Pharmaceuticals, San Diego，California)、黴齡酸嗎琳乙 ϊ旨（來自 Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)、干擾素（諸如干擾素-α、 PEG-干擾素α接合物）、對IL-10具有特異性之抗體（諸如彼等揭示於以引用的方式併入本文中之US2005/0101770第 [0086]段至第[0104]段之抗體，例如人化12G8，其為一種抗人類IL-10之人化單株抗體，含有編碼人化12G8輕鏈及重鏈之核酸的質體，其經美國典型培養物保藏中心 (American Type Culture Collection，ATCC)寄存，寄存編 U8534.doc -127- 200800265 號分別為PTA-5923及PTA-5922)及其類似物。nPEG-干擾素 α接合物”為與PEG分子共價連接之干擾素α分子。說明性 PEG-干擾素α接合物包括聚乙二醇化干擾素a-2a形式之干擾素 a-2a(Roferon™，來自 Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)(例如以商品名Pegasys™銷售）、聚乙二醇化干擾素 a-2b 形式之干擾素 a-2b(IntronTM，來自 Schering-Plough Corporation)(例如以商品名PEG-Intron™銷售）、干擾素a-2c(Berofor Alpha™ > 來自 Boehringer Ingelheim，Ingelheim， Germany)、干擾素α融合多肽或如藉由確定天然產生之干擾素α之一致序列而定義之複合干擾素（InfergenTM，來自 Amgen, Thousand Oaks，California) 〇

包含至少一種HCV蛋白酶抑制劑及至少一種HCV聚合酶抑制劑之藥物可與干擾素α、PEG-干擾素α接合物、干擾素 α融合多肽或複合干擾素組合根據本發明之方法在HCV持續治療期間以推薦劑量同時或連續投與。干擾素α之市售形式包括干擾素a 2a及干擾素a 2b且亦包括前兩種干擾素01 之聚乙二醇化形式。如以3 MIU(12 mcg)/〇.5 mL/TIW皮下注射投與之INTRON-A干擾素a 2b(購自Schering_Plough 118534.doc 128- 200800265

Corp·)之推薦劑量對於第一次治療持續24週或48週。如以每週1.5 mcg/Kg皮下注射投與之聚乙二醇化PEG-INtr〇n 干擾素a 2b(講自Schering-Plough Corp.)之推薦劑量（在每週40至150 meg範圍内）持續至少24週。如以3 MIU( 11.1 mcg/mL)/TIW皮下或肌肉内注射投與之r〇feRON A干擾素 a 2a(購自Hoffmann-La Roche)之推薦劑量持續至少48至52 週，或者以6 MIU/TIW持續12週，隨後以3 MIU/TIW持續 3 6週。如以18〇11^8/11111^或18〇11^§/0.5 1111^皮下注射投與 _ 之聚乙一醇化PEGASUS干擾素a 2a(購自Hoffmann-La Roche)之推肩劑量為每週一次持續至少24週。如以9 meg/TI W皮下注射投與之INFERGEN干擾素alphacon-1 (購自Amgen)之推薦劑量對於第一次治療持續24週，且對於非反應性或復發性治療至多15 mcg/TIW持續24週。視情況可與干擾素及至少一種HCV蛋白酶抑制劑組合包括病毒唾，其為一種具有抗包括HCV之廣泛病毒範圍之活性的合成核苷類似物。病毒唑之推薦劑量係在每天600至1400 mg範圍 • 内，持續至少24週（以REBETOL病毒唑購自Schering-Plough或以 COPEGUS病毒嗤賭自 Hoffmann-La Roche) 〇本發明之組合物及組合可適用於治療任一 C型肝炎病毒 (HCV)基因型之人類受檢者。HCV之類型及子型之不同之處可在於其抗原性、所致病毒血症程度、疾病嚴重程度，及對干擾素療法之反應。（Holland等人，"Hepatitis C genotyping by direct sequencing of the product from the Roche Amplicor Test: methodology and application to a 118534.doc -129- 200800265

South Australian population，’’ Pathology，30(2): 192-195 (1998))。廣泛使用 Simmonds 等人之命名法（’’Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region，” J Gen F/ro/, 74(Ptl 1):2391-2399 (1993))且將分離物分成具有 2或2個以上例如1 a、1 b之相關子型之6種主要基因型1至 6。已提出其他基因型7-10及11，然而此分類所基於之系譜基礎已受到質疑，且因此類型7、8、9及11之分離物重新指定為類型6，且類型10之分離物重新指定為類型3。 (Lamballerie等人，’’Classification of hepatitis C variants in six major types based on analysis of the envelope 1 and nonstructural 5B genome regions and complete polyprotein sequences，”/ Gen Fz>o/，78(Ptl):45-51 (1997))。主要基因型經定義為當在NS-5區中測序時具有55與72%(平均64.5%) 之間的序列相似性，且基因型中的子型經定義為具有75%_ 86%之相似性（平均 8〇%)。（Simmonds等人，"Identification of genotypes of hepatitis C by sequence comparisons in the core, El and NS-5 regions5V Gen Virol, 75(Pt 5):1053-1061 (1994)) 〇在另一實施例中，該等藥物及醫藥組合物可用於治療細胞增生性疾病。該等可經本文提供之化合物、組合物及方法治療的細胞增生性疾病病況包括（但不限於）癌症（下文進一步論述），增生，心臟肥大，自體免疫疾病，真菌病症，關節炎，移植排斥反應，發炎性腸病，免疫病症，炎 118534.doc -130- 200800265 症’包括（但不限於）手術、血管成形術之醫療程序後誘發的細胞增生等。治療包括抑制細胞增生。應瞭解，在一些情況下細胞可能未處於高度增生或次增生狀態（異常狀態）下，且仍需要治療。例如在創傷癒合期間，細胞可能"正常’’增生，但增生強化可能為需要的。因此在一實施例中’本發明包括對罹患或即將罹患該等病症或病況中之任一者的細胞或人類受檢者之應用。

本文提供之方法尤其適用於治療包括實心腫瘤之癌症，諸如皮膚癌、乳癌、腦癌、結腸癌、膽囊癌、甲狀腺癌、宮頸癌、睪九癌等。更特定言之，本發明之化合物、組合物及方法可治療之癌症包括（但不限於）：賁門·肉瘤（血官肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤）、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺·支氣管癌（鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺泡（小枝氣管）癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰（管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌、VIP瘤）、小腸（腺癌、淋巴瘤六員癌、卡波西氏肉瘤（Karposi’s sarcoma)、平滑肌瘤血I瘤、知肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤）、大腸（腺癌、腸官狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤（缺陷瘤）(hamartoma)、平滑肌瘤）； '必尿生殖道·月（腺癌、咸爾斯氏腫瘤（Wilm，s tumor)(腎 118534.doc -131 - 200800265 胚細胞瘤）、淋巴瘤、白血病）、膀胱及尿道c鱗狀細胞癌、過渡細胞癌、腺癌）、前列腺（腺癌、肉瘤）、睪丸（精細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺癌樣瘤、脂肪瘤）；肝：肝腫瘤（肝細胞癌）、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；月·月肉瘤（osteogenic sarcoma，osteosarcoma)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤 _ (Ewingls sarcoma)、惡性淋巴瘤（鱗狀細胞肉瘤）、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤（骨軟骨性外生骨疲）、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨肌瘤樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：顱骨（骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎）、腦膜（腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病）、腦（星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤（松果體瘤）、多形神經膠母細胞瘤、募枝神經膠質鲁細胞瘤、許旺氏細胞瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤）、脊髓纖維神經瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤；婦科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常）、卵巢（卵巢癌（漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤）、肉芽瘤膜細胞腫瘤、賽托利-雷地格 (Sertoli-Leydig)細胞瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎瘤）、陰門 (鱗狀細胞癌、上皮内癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤）、陰道（明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤（胚胎性橫紋肌肉 118534.doc •132- 200800265 瘤））、輸卵管（癌瘤）；血液·•血液（（急性及慢性）骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白：ώζ»病、急性及丨交性淋巴球性白血病、骨趨增生性疾病、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良症候群）、何傑金病 (Hodgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤（n〇n-H〇dgkin，s lymphoma，惡性淋巴瘤）、B細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、伯克特淋巴瘤（Burkett ’ s lymphoma)、早幼粒細胞性白血病；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤（KarP〇Si，S sarcoma)、結構不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；腎上腺：神經母細胞瘤；及其他腫瘤·•包括著色幹皮病、kerat〇ctanth〇ma及甲狀腺渡泡性癌症。如本文所用’癌症之治療包括治療癌細胞，其包括患上文所鑑別之病狀中的任一種之細胞。本發明之藥物及醫藥組合物亦可適用於化學預防癌症。化學預防係定義為藉由阻斷起始突變事件或藉由阻斷已受知口之μ丨生别細胞之進展來抑制侵襲性癌症之發生或抑制腫瘤復發。本t明之藥物及醫藥組合物亦可適用於抑制腫瘤血管生成及轉移。人如美國專利6,284,48〇中所描述，本發明之藥物及醫藥組口物亦可藉由調節bimC驅動蛋白子群之真菌成員的活性而 118534.doc -133 - 200800265 適用作抗真菌劑。本發明之化合物亦適用於與一或多種其他已知治療劑及抗癌劑組合。本發明之化合物與其他抗癌劑或化學治療劑之組合處於本發明之範疇内。該等藥物之實例可見於ν τ· Devita 及 S· Heilman (編者）之（：_〜Prz·⑽w 尸rwike 〇/ 〇wco/og>；,第六版（2〇〇1年2月15日），以卯匕⑶忧 Williams & Wiikins PuMishers。基於所涉及之藥物及癌症之特定特徵，一般技術者將能夠辨別何種藥劑組合適用。鲁此等抗癌劑包括（但不限於）以下各物：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒性劑/細胞生長抑制劑、抗增生劑、含異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑及其他血管生成抑制劑，細胞增生及存活信號轉導之抑制劑、細胞凋亡誘發劑及干擾細胞週期檢查點之藥劑。當與輻射治療劑共同投與時，本發明之化合物亦適用。短浯’’雌激素受體調節劑”係指無論以何種機制干擾或抑鲁制雌激素與受體結合之化合物。雌激素受體調節劑之實例包括（但不限於）它莫西芬（tam〇xifen)、雷諾昔紛 (raloxifene) “弓卜朵昔酚（id〇xifene)、LY35338i、、托米分（toremifene)、氟維司群（fuivestrant)、丙酸 (2,2-二曱基-1-側氧基丙氧基·4-甲基哌啶基）乙氧基]苯基]-2Η-1-苯并哌喃·、基卜苯基-2,2_二甲酯、4,4,_ 一經基二苯曱酮-2,4_二硝基苯基-腙，及SH646。短語"雄激素文體調節劑”係指無論以何種機制干擾或抑 H8534.doc -134- 200800265 制雄激素與受體結合之化合物。雄激素受體調節劑之實例包括（但不限於）非那雄安（finasteride)及其他5心還原酶抑制劑、尼魯米特（nilutamide)、氟他胺（flutamide)、比卡魯胺（bicalutamide)、利阿唑（Har〇z〇le)及乙酸阿比特龍 (abiraterone acetate) 〇短浯類視色素受體調節劑"係指無論以何種機制干擾或抑制類視色素與受體結合之化合物。該等類視色素受體調節W之貝例包括貝瑟羅汁（bexar〇tene)、維a酸 (tretinoin)、13-順-視黃酸、9-順·視黃酸、二氟甲基鳥胺酸、ILX23-7553、反-N_(4，_羥基苯基）視黃醯胺及N_4_羧基苯基視黃醯胺。短語”細胞毒性劑/細胞生長抑制劑，，係指主要藉由直接干擾細胞功能引起細胞死亡或抑制細胞增生，或抑制或干擾細胞真菌病之化合物，其包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、可低氧活化之化合物、微管抑制劑/微管穩定劑、有絲分裂驅動S白之抑制齊！、與彳絲分《進行冑關之激酶之抑制劑、抗代謝物；生物反應調節劑；激素/抗激素治療劑、造血生長因+、單株抗體靶向治療劑、單株抗體治療劑 '拓撲異構酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑及泛素連接酶抑制劑。細胞毒性劑之實例包括（但不限於）斯特尼弗（sertenef)、惡病質素（cachectin)、異環磷醯胺（ifosfamide)、塔斯尼明 (ta瞧㈣in)、氯尼達明（1〇nidamine)、卡鉑（carb〇piatin)、六甲蜜胺（altretamine)、潑尼齊（prednimustine)、二溴脫氧 118534.doc -135- 200800265

己六醇（dibromodulcitol)、雷莫司汀（ranimustine)、福莫司 >T (fotemustine)、奈達銘（nedaplatin)、奥賽力顧 (oxaliplatin)、替莫嗤胺（temozolomide)(TEMODARTM，購自 Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、環填醯胺（cyclophosphamide)、七舶（heptaplatin)、雌莫司汀（estramustine)、曱苯石黃酸英丙舒凡（improsulfan tosilate)、曲洛構胺（trofosfamide)、尼莫司汀 (nimustine)、二溴螺氯銨（dibrospidium chloride)、嘌口密替派（pumitepa)、洛始（lobaplatin)、賽特銘（satraplatin)、普菲米西（profiromycin)、順銘（cisplatin)、經道諾紅黴素 (doxorubicin)、伊洛福芬（irofulven)、右異環填醯胺 (dexifosfamide)、順-胺二氯（2-曱基-吡啶）鉑、苄基鳥嘌呤、葡磷醯胺（glufosfamide)、GPX100、（反，反，反）-雙-mu-(己烷-1，6-二胺）-mu-[二胺_鉑（II)]雙[二胺（氯）鉑（II)]四氯化物、二吖嗪啶基精胺、三氧化砷、IJU-十二烷基胺基_ 10-羥基十一烷基）-3,7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星 (zorubicin)、黃膽素（idarubicin)、道諸黴素（daunorubicin)、比生群（bisantrene)、米托蒽酉昆（mitoxantrone)、ϋ比柔比星 (pirarubicin)、°比萘非特（pinafide)、戊柔比星（valrubicin)、胺柔比星（amrubicin)、抗新普拉通（antineoplaston)、3’-deansino-3L嗎琳基-13-去氧-10-經基洋紅黴素（3匕(16&118丨11〇-3’-morpholiiio -13- deoxo -10_hydroxycarminomycin)、安納黴素（annamycin)、加拉比星（galarubicin)、依利奈法德 (elinafide)、MEN10755、4·脫甲氧基-3-脫胺基-3-吖丙啶 118534.doc •136- 200800265 基-4-曱基磺醯基-頓莫比星（4-demethoxy-3-deamino-3-aziridinyl-4-methylsulphonyl-daunombicin)(參見 WO 00/ 50032)、甲氧曲斯特（methoxtrexate)、吉西他濱（gemcitabine) 及其混合物。可低氧活化之化合物之實例為替拉紮明（tirapazamine)。蛋白酶體抑制劑之實例包括（但不限於）乳胞素 (lactacystin)及·替佐米（bortezomib)。

微管抑制劑/微管穩定劑之實例包括紫杉醇（paclitaxel)、硫酸長春地辛（vindesine sulfate)、3*，4’-二去氫-4’-去氧-81-去曱長春驗（norvincaleukoblastine)、多烯紫杉醇 (docetaxel)、根瘤菌素（rhizoxin)、杜拉他汀（dolastatin)、經乙基續酸米伏布林（mivobulin isethionate)、奥瑞他$丁 (auristatin)、西馬多丁（cemadotin) 、 RPR109881 、 BMS184476、長春氟寧（vinflunine)、自念珠藻環肽 (cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基）苯石黃酸胺、脫水長春驗（anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-異纈草胺醯基異纈草胺醯基甲基-L-異纈草胺醯基-L-脯胺醯基-L_脯胺酸-第三丁胺、TDX258、艾普塞隆 (epothilones)(參見例如美國專利 6,284,781 及 6,288,237)及 BMS188797。一些拓撲異構酶抑制劑之實例為拓撲替康（topotecan)、黑楷他明（hycaptamine)、伊立替康（irinotecan)、魯比特康 (rubitecan)、6-乙氧基丙醯基-3f，4’-0-外-亞苄基·教酒菌素 (chartreusin)、9-曱氧基-N，N-二曱基-5-頌基0比唾并[3,4,5胃 118534.doc -137- 200800265 kl]吖丙啶-2-(6H)丙胺、b胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吼喃并[3’，4々b，7]-吲哚嗪并 [l，2b]喹啉-1〇，13(9Η，15Η)二酮、勒托替康（lurtotecan)、7-[2-(N-異丙基胺基）乙基]-(20S)喜樹驗（camptothecin)、 BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依託泊苦（etoposide phosphate)、替尼泊戒（teniposide)、索布佐生 (sobuzoxane)、2’-二甲基胺基-2*-去氧-依託泊苷、GL33 1、 1^[2-(二甲基胺基）乙基]-9-羥基-5,6-二曱基-611-吡啶并 [4,3-b] σ卡嗤-1-魏酸胺、埃蘇拉坤（asuiacrine)、 (5&，5&6,8&&，91))-9-[2-[>^(二甲基胺基）乙基]_：^-甲基胺基] 乙基]-5-[4-羥基-3,5-二曱氧基苯基]-5,53,6,8,8&，9-六氫呋喃并（3’，4’:6,7)萘并（2,3-d)-l，3-間二氧雜環戊烯_6-酮、2,3- (亞曱基二氧基）-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-菲錠 (phenanthridiniimi)、6,9_雙[(2-胺基乙基）胺基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3_胺基丙基胺基）-7，1〇_二羥基_2_(2•羥乙基胺基甲基）-6Η·吡唑并[4,5，l_de]吖丙啶-6-酮、N-[l-[2_ (一乙基胺基）乙基胺基]_7_甲氧基_9·側氧基_9H_硫代咄基甲基]甲醯胺、N-(2-(二甲基胺基）乙基）吖丙啶羧醯胺、6-[[2-(二甲基胺基）乙基]胺基]_3_經基·7H茚并卜〇] 嗜琳-7-酮、地美斯納（dime嶋)及開普陀星（議州叫。 :與本發明之化合物組合使用之其他適用之抗癌劑包括胸苷合成酶抑制劑，諸如％氟尿嘧啶。在-實施例中，有絲分裂驅動蛋白之抑制劑包括（但不限於）KSP之抑制劑、MKLP1之抑制劑、cENp_E之抑制 118534.doc -138- 200800265 劑、MCAK之抑制劑、Kifl4之抑制劑、Mphosphl之抑制劑及Rab6-KIFL之抑制劑。短語”與有絲分裂進行有關之激酶之抑制劑"包括（但不限於）極光激酶之抑制劑、馬球樣激酶（PLK)之抑制劑（尤其 PLK-1之抑制劑）、bub-1之抑制劑及bub-Rl之抑制劑。短語”抗增生劑π包括反義RNA及DNA寡核苷酸，諸如 G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231 及 ΙΝΧ3001 ;及

抗代謝物，諸如依諾他濱（enocitabine)、卡莫IL (carmofur)、替加氟（tegafur)、喷司他丁（pentostatin)、去氧氟尿甘（doxifluridine)、三曱氧蝶呤（trimetrexate)、氟達拉濱（fludarabine)、卡西他賓（capecitabine)、加洛他濱 (galocitabine)、阿糖胞普（cytarabine)ocfosfate、福斯替賓 (fosteabine)氫氧化納、雷替曲售（raltitrexed)、帕替曲特 (paltitrexid)、乙。密替 l(emitefur)、°塞°坐吱琳（tiazofurin)、地西他濱（decitabine)、諾拉曲特（nolatrexed)、培美曲塞 (pemetrexed)、尼紮拉濱（nelzarabine)、2·-去氧-2’-次甲基胞嘧啶核苷、2’-氟亞曱基-2匕脫氧胞苷、N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基）磺醯基二氯苯基）脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四二烯醯基]甘胺醯胺基]甘油基-B-L-甘露-庚°比喃糖基]腺嘌呤、阿普裏唆（aplidine)、海鞘素 (ecteinascidin)、曲沙他濱（troxacitabine)、4-[2-胺基-4-側氧基-4,6,7,8·四氫-3H-嘧啶并[5,4-b][l，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩基-L-麩胺酸、胺基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新（alanosine)、11-乙醯基-8-(胺甲醯氧基曱基）-4-甲醯 118534.doc -139- 200800265 基甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環（7·4·1·0·0)-十四-2,4,6-三稀-9-基乙酸酯、苦馬豆素（swainsonine)、洛美曲索（lometrex〇i)、右雷佐生（dexrazoxane)、甲硫胺酸酶、2’-氰基-2、去氧-N4-棕櫚醯-1-B-D_何糖呋喃基胞嘧啶及3-胺基吡啶-2-羧醛硫代半卡巴腙。單株抗體靶向治療劑之實例包括彼等將細胞毒性劑或放射性同位素連接至癌細胞特異性或靶細胞特異性之單株抗體上的治療劑。實例包括Bexxar。 # 適用於治療癌症之單株抗體治療劑之實例包括艾比特思 (Erbitux)(西妥昔單抗（Cetuximab))。短語nHMG-CoA還原酶抑制劑"係指3-羥基-3-甲基戊二醯基-CoA還原酶之抑制劑。可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑之實例包括（但不限於）洛弗斯特丁（lovastatin)、斯伐他汀（simvastatin，ZOCOR®)、普伐他汀（pravastatin， PRAVACHOL⑧）、氟伐他汀（fluvastatin)及阿托伐他汀 (atorvastatin，LIPITOR®，參見美國專利 5,273,995、 • 4,681，893、5,489,691 及 5,342,952)。可用於本發明之方法的此等及其他HMG-CoA還原酶抑制劑之結構式描述於M. Yalpani， "Cholesterol Lowering Drugs"， Chemistry & Industry，第85-89頁（1996年2月5日）之第87頁及美國專利 4,782,084及4,885,314中。如本文中所用之術語HMG_CoA 還原酶抑制劑包括所有醫藥學上可接受之内酯及開放酸形式（亦即其中内酯環經開放形成游離酸）以及具有HMG-CoA 還原酶抑制活性之化合物的鹽及酯形式，且因此該等鹽、 118534.doc -140- 200800265 酯、開放酸及内酯形式之用途包括於本發明之範疇中。短語”含異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑"係指抑制含異戊二烯基之蛋白質轉移酶中之任一者或任一組合的化合物，該等含異戊二烯基蛋白質轉移酶包括法呢基蛋白質轉移酶（FPTase)、雙桅牛基蛋白質轉移酶第I型（GGPTase-I) 及雙槐牛基蛋白質轉移酶第II型（GGPTase-II，亦稱為Rab GGPTase) 〇含異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑之實例可見於以下公開案及專利中：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、 WO 98/29119、WO 95/32987、美國專利 5,420,245、 5,523,430、5,532,359、5,510,510、5,589,485、5,602,098、歐训專利公開案0 618 221、歐洲專利公開案0 675 112、歐洲專利公開案0 604181、歐洲專利公開案0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、 WO 95/12572、WO 95/10514、美國專利第 5,661，152號、 WO 95/105 15 、 WO 95/10516 、 WO 95/24612 、 WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、

WO 96/06193 、 WO 96/16443 、 WO 96/21701 、 WO

96/21456 > WO 96/22278、WO 96/24611 ^ WO 96/24612、 WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美國專利 5,571，792、WO 96/17861、WO 96/33159 ' WO 96/34850、 WO 96/34851 、 WO 96/30017 、 WO 96/30018 、 WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、 118534.doc -141- 200800265

WO 96/31478 、 WO 96/31501 、 WO 97/00252 、 WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、 WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO、 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436 及美國專利 5，532,359。對於含戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑對血管生成之作用的實例請參見⑽〇/ Cawer，第35卷，第9 期，第 1394-1401頁（1999)。法呢基蛋白質轉移酶抑制劑之實例包括8人尺八8八111^(4·· [2-[4-[(llR)-3，10-二溴-8-氣-6，11·二氫-5H·苯并[5,6]環庚并[l，2-bp比啶-11-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙基]>1-哌啶羧醯胺，來自 Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、替皮法尼（tipifarnib)(Zamestra⑧或 115777，來自 Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，來自 Merck & Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 2 14662(法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，來自

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey) o 短語”血管新生抑制劑”係指無論以何種機制抑制新灰管形成之化合物。血管新生抑制劑之實例包括（但不限於）酪胺酸激酶抑制劑，諸如酪胺酸激酶受體Flt-l(VEGFRl)及 Flk-1/KDR(VEGFR2)之抑制劑、皮源、纖維母細胞源或血小板源生長因子的抑制劑、MMP(基質金屬蛋白酶）抑制劑、整合素阻斷劑、干擾素-α(例如Intron及Peg-Intron)、介白素-12、多硫酸化戊聚糖、環加氧酶抑制劑，其包括 118534.doc -142- 200800265 非類固醇消炎劑（NS AID)，如阿司匹林（aspirin)及布洛芬 (ibuprofen)以及選择性環加氧酶-2抑制劑，如賽利克西及羅非考昔（rofecoxib)(Hla 及 Neilson，Proc iVa" Jcad 89(16):7384-7388 (1992); Ziche等人，/#如/ Ca加 /似ί，69(2)··475-482 (1982) ; BenEzra等人，Ac/z 108(4)··573-576 (1990) ; Diaz-Flores 等人，乂邮 238(1)··68-76 (1994); Ben-Αν等人，372(1):83-87 (1995) ; Harada等人，C7/ti (9ri/z<9p 313:76-80

(1995) ; Chakraborty等人，16(2):107-122 (1996) ; Majima等人，Jpw 75(2): 105-114 (1997) ; Seed等人，C⑽ar Λα, 57(9): 1625-1629 (1997); Tsujii等人，Ce/，，93(5):705-716 (1998) ; Chiarugi等人， /价/JMo/Me义 2(6)··715·719 (1998) ; Xin等人，C/zem, 274(13):9116-9121 (1999))，類固醇消炎劑（諸如皮質類固醇、鑛物質皮醇、地塞米松（dexamethasone)、潑尼松 (prednisone)、潑尼松龍（prednisolone)、曱基普蒂 (methylpred)、倍他米松（betamethasone))、竣基醯胺基三唾、康布瑞塔卡汀A-4(combretastatin A-4)、角鯊胺 (squalamine)、6-0-氣乙醯基-幾基）-煙麯黴醇、沙立度胺 (thalidomide)、企管生長抑素、肌|弓蛋白-1、血管收縮素11 拮抗劑（參見 Fernandez等人，C7M Μ 以,105(2): 141 胃 145 (1985))及針對VEGF之抗體(參見Brower， 17(10):963-968 (1999) ; Kim等人，]\^，1/^ 362(6423):841· 844 (1993) ; WO 00/44777 ;及 WO 00/61186)。 118534.doc -143- 200800265 其他調節或抑制血管新生且亦可與本發明之化合物組合使用之治療劑包括調節或抑制凝聚及纖維蛋白溶解系統之藥劑（參見回顧，Korte，C/M C/zem La 38(8):679-692 (2000))。該等調節或抑制凝聚及纖維蛋白溶解途徑之藥劑的實例包括（但不限於）肝素（參見Zacharski及Omstein，

80(1):10-23 (1998))、低分子量肝素及叛肽酶U抑制劑（亦稱作活性凝血酶可活化之纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]之抑制劑）（參見Bouma等人，及es, Φ 101(5):329-3 54 (2001))。TAFIa抑制劑之實例已描述於PCT 公開案 WO 03/013,526 中。短語"干擾細胞週期檢查點之藥劑”係指抑制傳遞細胞週期檢查點信號之蛋白質激酶，由此使癌細胞對DNA破壞劑敏感之化合物。該等藥劑包括ATR、ATM、Chkl及Chk2激酶之抑制劑及cdk及cdc激酶抑制劑，且其尤其由7-經基星形孢菌素（7-hydroxystaurosporin)、弗拉皮多（flavopiridol)、 CYC202(賽拉喜（Cyclacel))及 BMS-387032例示。 ® 短語n細胞增生及存活信號轉導途徑之抑制劑’’係指抑制

細胞表面受體及彼等表面受體下游之信號轉導級聯的藥劑。該等藥劑包括EGFR之抑制劑（例如吉非替尼（gefitinib) 及埃羅替尼（eirlotinib))、EGFR之抗體（例如C225)、ERB-2 之抑制劑（例如曲妥珠單抗（trastuzumab))、IGFR之抑制劑、細胞因子受體之抑制劑、MET之抑制劑、PI3K之抑制劑（例如LY294002)、絲胺酸/蘇胺酸激酶（包括但不限於Akt 之抑制劑，諸如 WO 02/083064、WO 02/083139、WO 118534.doc -144· 200800265 02/083 140及WO 02/083138中所描述）、Raf激酶之抑制劑 (例如 BAY-43-9006)、MEEK之抑制劑（例如 CI-1040及 PD-098059)、mTOR之抑制劑（例如 Wyeth CCI-779)及 C-abl激酶之抑制劑（例如 GLEEVEC™，Novartis Pharmaceuticals)。該等藥劑包括小分子抑制劑化合物及抗體拮抗劑。短語”細胞凋亡誘發劑”包括TNF受體家族成員（包括 TRAIL受體）之活化劑。本發明亦涵蓋與作為選擇性COX-2抑制劑之NS AID的組 # 合。出於本說明書之目的，作為COX-2之選擇性抑制劑的 NSAID經定義為如細胞或微粒體檢定所評估之COX-2的 IC50與COX-1的IC50的比率所量測，具有對COX-2之抑制比對COX-1之抑制高出至少100倍之特異性者。尤其適用於本發明之治療方法的COX-2之抑制劑為：3-苯基-4-(4-(甲磺醯基）苯基）-2-(5H)-呋喃酮；及5-氯-3-(4-甲磺醯基）苯基-2-(2-甲基-5吨啶基）吡啶；或其醫藥學上可接受之鹽〇 ® 經描述為COX-2之特異性抑制劑且因此適用於本發明之化合物包括（但不限於）帕瑞考昔（parecoxib)、CELEBREX^ 及BEXTRA®或其醫藥學上可接受之鹽。血管新生抑制劑之其他實例包括（但不限於）内皮生長抑素（endostatin)、優卡（ukrain)、豹虫圭酶（ranpirnase)、 IM862、5-曱氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基）氧呒基]-1-氧雜螺[2,5]辛-6-基（氯乙醯基）胺基甲酸酯、乙醯基地納納林（acetyldinanaline)、5-胺基-1_[[3,5·二氯-4-(4_ 氯苯曱 118534.doc -145- 200800265 &基）苯基]曱基]-1H-1，2,3-三唑_4_羧醯胺、CM101、角鯊胺、康布瑞塔卡汀、RPI4610、NXM838、硫酸化甘露戊糖磷酸鹽、7,7-(羰基-雙[亞胺基_N_甲基_4,2_吡咯羰基亞胺基[N-曱基-4,2-吡咯卜羰基亞胺基雙气—萘二磺酸酯）及 3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基）亞甲基]-2-吲哚啉酮（SU5416)。如上文所用之”整合素阻斷劑”係指選擇性地拮抗、抑制或阻礙生理配位體與ανβ3整合素之結合的化合物，選擇性地拮抗、抑制或阻礙生理配位體與ανβ5整合素之結合的化合物，拮抗、抑制或阻礙生理配位體與ανβ3整合素及整合素之結合的化合物，及拮抗、抑制或阻礙在毛細内皮細胞上表現之特定整合素的活性之化合物。該術語亦指 ανβ6、ανβ8、α#〗、α2β〗、α5β〗、α6βι及〜心整合素之拮抗劑。該術語亦指 ανβ3、ανβ5、ανβ6、ayp8、αιβι、α2βι、 α#!、€^01及〇^04整合素之任何組合的拮抗劑。一些酪胺酸激酶抑制劑之實例包括Ν_(三氟甲基苯基）_5· 甲基異噁唑-4-羧醯胺、3-[(2,4-二曱基吡咯·5-基）次曱基）吲哚啉-2-酮、17-(烯丙基胺基）_17-去甲氧基格爾德黴素 (17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin)、4-(3_ 氯-4. 氟苯基胺基）-7-曱氧基-6-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]喹唑啉、N_ (3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基兴‘喹唑啉胺、 BIBX1382、2,3’9,10,11，12-六氫-1〇-(經甲基）-1〇_經基_9_甲基-9，12-環氧基-111_二吲哚并[1，2,3_;^:3,52，，1，吨1]吡咯并 [3,4-ι][1，6]苯并1，4-二氮啐·ι_酮、SH268、染料木素 (genistein)、STI571、CEP2563，、4-(3-氯苯基胺基）-5,6-二 118534.doc -146- 200800265 甲基- 7Η-σ& u各并[2,3-d]嘴唆曱烧磺酸鹽、4-(3-溴-4-經基苯基）胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4'-羥基苯基）胺基_6,7_二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基曱基酞嗪胺及EMD121974。

與除抗癌化合物外之化合物的組合亦涵蓋於本發明之方法中。舉例而言，本發明之化合物與PPAR-γ促效劑及 PPAR-δ促效劑之組合適用於治療某些惡性腫瘤。PPAR-γ 及PPAR-δ為核過氧化體增生物活化之受體γ及δ。文獻中已報導PPAR-γ在内皮細胞上表現且其與血管新生有關（參見 Gralinski 等人，J Cardiavasc? 31(6):909-913 (1998) ; Xin 等人，J 价〇/ C/zem, 274(13):9116-9121 (1999) ; Murata等人，/πναί Sc/，41(8): 23 09-2317 (2000))。最近已證明PPAR-γ促效劑在活體外抑制對VEGF之企管生成反應；曲格列酮（troglitazone)與順丁娣二酸羅格列_ (rosiglitazone maleate)在小鼠中均抑制視網膜新血管生成之產生（Murata等人，Jrc/z 119(5)··709-717 (2001))。PPAR-γ促效劑及 PPAR-γ/α促效劑之實例包括（但不限於）噻唑烷二酮（諸如DRF2725、CS-011、曲格列顚J、羅格列酮及°比格列顯J (pioglitazone))、非諾貝特、吉非羅齊、氯貝特、GW2570、SB219994、AR- H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、 NN2344 、 KRP297 、 NP0110 、 DRF4158 、 NN622 、 GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基）氧基]-2-曱基丙酸及2(R)- 118534.doc -147- 200800265 7-(3-(2 -氯-4-(4 -氟苯氧基)苯氧基）丙氧基）-2-乙基咬烧-2- 羧酸。

在一實施例中，可與本發明之化合物組合使用的適用之抗癌劑（亦稱作抗贅生劑）包括（但不限於）烏拉莫司汀 (Uracil mustard)、氮芥（Chlormethine)、異環磷醯胺、美法命（Melphalan)、苯丁酸氮芥（Chlorambucil)、娘泊演烧 (Pipobroman)、曲他胺（Triethylenemelamine)、三伸乙基硫代填胺、白消安（Busulfan)、卡莫司汀（Carmustine)、洛莫司汀（Lormistine)、鏈佐星（Streptozocin)、達卡巴嗪 (Dacarbazine)、氮尿皆（Floxuridine)、阿糠胞普 (Cytarabine)、6-酼基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽 (Fludarabine phosphate)、奥賽力鉑（oxaliplatin)、流克沃因（leucovirin)、奥賽力鉑（ELOXATIN™，來自 Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, France)、喷司他丁（Pentostatine)、長春驗（Vinblastine)、長春新驗（Vincristine)、長春地辛 (Vindesine)、博萊黴素（Bleomycin)、放線菌素 D(Dactinomycin)、道諾黴素（Daimorubicin)、經道諾紅黴素（Doxorubicin)、表柔比星（Epirubicin)、黃膽素 (Idarubicin)、米拉黴素（Mithramycin)、脫氧肋間型黴素 (Deoxycoformycin)、絲裂黴素 C(Mitomycin-C)、L-天門冬酸胺酶（L-Asparaginase)、替尼泊戒17α-炔雌醇、己稀雌紛 (Diethylstilbestrol)、睪固酮、潑尼松（Prednisone)、I 甲睾酮（Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮（Dromostanolone propionate)、睾内酯（Testolactone)、乙酸甲地孕晒 118534.doc -148 - 200800265 (megestrolacetate)、曱潑尼龍（Methylprednisolone)、曱睾酮（Methyltestosterone)、潑尼松龍（Prednisolone)、曲安西龍（Triamcinolone)、氯烯雌鱗（Chlorotrianisene)、經孕西同 (Hydroxyprogesterone)、胺魯米特（Aminoglutethimide)、雌莫司汀（Estramustine)、乙酸曱經孕 S同

(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德（Leuprolide)、說他胺（Flutamide)、托瑞米芬（Toremifene)、戈舍瑞林 (goserelin)、順麵、卡顧、經基脲（Hydroxyurea)、安 °丫咬 (Amsacrine)、丙卡巴肼（Procarbazine)、米托坦 (Mitotane)、米托蒽酉昆（Mitoxantrone)、左旋 11 米口坐 (Levamisole)、奈維爾濱（Navelbene)、阿那曲口坐 (Anastrazole)、來曲嗤(Letrazole)、卡西他賓 (Capecitabine)、雷洛塔芬（Reloxafine)、瓊洛塔芬 (Droloxafine)、六曱密胺（Hexamethylmelamine)、經道謹紅黴素（doxorubicin)(多柔比星（adriamycin))、環構酸胺 (cyclophosphamide，Cytoxan)吉西他濱、干擾素、聚乙二醇化干擾素、艾比特思（Erbitux)及其中兩種或兩種以上之混合物。

本發明之另一實施例為與基因療法組合之本發明之化合物用於治療癌症的用途。對於治療癌症之基因療法之回顧請參見（Hall等人，/ //wm Gen托 61(4):785-789 (1997) 及 Kufe 等人，Ca/tcer ⑽，廣5廣，第 876-889 頁，BC

Decker，Hamilton (2000))。基因療法可用於遞送任何腫瘤抑制基因。該等基因之實例包括（但不限於）p53(其可經由 118534.doc -149- 200800265 重組病毒介導之基因轉移而遞送（參見例如美國專利 6,069，134))、uPA/uPAR 拮抗劑（Li 等人，’’Adenovirus-mediated delivery of a uPA/uPAR antagonist suppresses angiogenesis-dependent tumor growth and dissemination in mice，·，仏⑽ rhr，5(8): 1105-1113 (1998))及干擾素 y(Fathallah-Shaykh 等人，J 164(1):217-222 (2000)) 〇本發明之化合物亦可與一或多種固有多藥抗性（MDR)、尤其與高含量表現輸送體蛋白質相關之MDR之抑制劑組合投與。該等MDR抑制劑包括p-糖蛋白（P-gp)之抑制劑，諸如 LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853 及 PSC833(伐司撲達（Valspodar))。本發明之化合物亦可結合一或多種抗吐劑使用以治療因單獨或與放射療法一起使用本發明之化合物而致的噁心或嘔吐，其包括急性、延遲性、晚期及預期性嘔吐。對於預防或治療嘔吐，本發明之化合物可結合一或多種其他抗吐劑使用，尤其神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑，諸如昂丹司瓊（ondansetron)、格拉司瓊（granisetron)、托烧司瓊（tropisetron)及軋提斯瓊（zatisetron) ; GABAB 受體促效劑，諸如氯苯胺丁酸（baclofen);皮質類固醇，諸如地塞米松（Decadron，dexamethasone)、康寧樂（Kenalog)、艾瑞斯特（Aristocort)、納薩裏德（Nasalide)、普利菲德 (Preferid)、本考汀（Benecorten)或彼等描述於美國專利 2,789，118、2,990,401、3,048,581、3，126,375、3,929,768、 118534.doc -150- 200800265 3,996,3 59、3,928,326及 3,749,712 中者；抗多巴胺藥物，諸如啡 σ塞嘻（phenothiazines)(例如丙氯拉口秦 (prochlorperazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)、硫利達 17秦 (thioridazine)及美索達嗪（mesoridazine))、甲氧氯普胺 (metoclopramide)或屈大麻酚（dronabinol)。在一實施例中，選自神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑及皮質類固醇之抗吐劑作為佐劑投與以治療或預防可能因投與本發明之化合物而致的η區吐。可結合本發明之化合物使用的神經激肽-丨受體拮抗劑之實例描述於美國專利 5，162,339、5,232,929、5,242,930、 5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、 5,637,699及5,719，147中，其内容以引用的方式併入本文中。在一實施例中，結合本發明之藥物及醫藥組合物使用的神經激肽-1受體拮抗劑係選自：2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(3-(5-側氧基-1H，4H-1，2,4_三唑）甲基）嗎啉或其醫藥學上可接受之鹽，其描述於美國專利5,719，147中。本發明之化合物亦可與一或多種免疫增強藥物一起投與’此等藥物諸如左旋咪唑（levamis〇le)、異丙肌苷 (isoprinosine)及曰達仙（Zadaxin)。因此本發明涵蓋與選自以下各物之第二化合物組合使甩本發明之化合物（例如用於治療或預防細胞增生性疾病）·· 雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒性劑/細胞生長抑制劑、抗增生劑、含異戊 118534.doc -151 - 200800265 一烯基蛋白質轉移酶抑制劑、HMG_c〇A還原酶抑制劑、血管新生抑制劑、PPAR^促效劑、ρρΑΚ_δ促效劑、固有多藥抗性之抑制劑、抗吐劑、免疫增強藥物、細胞增生及存活亿號轉$抑制劑、干擾細胞週期檢查點之藥劑及細胞〉周亡誘發劑。

亦提供在人類受檢者中治療、預防或改善一或多種HCV 症狀：治療與HCV相關之病症、調節Hcv活性或抑制組織蛋白酶活性或相關病症的方法’ &包含向需要此治療之人類受檢者投與有效量之上述組合物或治療組合之步驟。該等組織蛋白酶相關病症之實例包括諸如癌症之增生性疾病、自體免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神經/神經退化性病症、關節炎、炎症、抗增生症"列如目視網膜症）神經70症、禿頭症及心血管疾病。許多此等疾病及广“：列出紐…⑽卜其揭示内容併入本文卜可治療之疾病之其他實例包括發炎性疾病，諸如器官移狀冬應、#植物對抗宿主疾病、關節炎、類風濕性關即'、發炎性腸病、異位性皮膚炎、牛皮癬、哮喘、過 :二發性硬化症、固定型藥療、皮膚遲發型超敏反應、、、、=核樣型麻風、ί型糖尿病及病毒性腦膜炎。了：療之疾病之其他實例包括Β型肝炎病毒及相關疾二奸炎病毒及相關疾病、HIV及相關疾如娜）及其類似疾病。可’口療之疾病之另一實例為心血管疾病。了化療之疾病之其他實例包括中樞神㈣統疾病，諸如 118534.doc -152- 200800265 抑鬱、認知功能疾病、諸如帕金森氏症eh嶋，s ⑽啦神經退化性疾病、諸如㈣海默氏症 ⑷—disease)之老年癡呆症及器官起源之精神病。可治療之疾病之其他實例包括特徵為骨損失之疾病，諸 :!質疏鬆症；牙齦病’諸如齒齦炎及牙周炎；及特徵為心軟骨或基質降解之疾病，諸如骨關節炎及類風濕性關郎炎。在-實施例中，本發明涵蓋本發明之化合物與選自以下各物之第二化合物組合之組合物及其用途：細胞生長抑制劑、細胞毒性劑、紫杉烧（taxane)、拓撲異構酶π抑制劑、拓撲異構酶ϊ抑制劑、微管蛋白相互作用劑、激素劑、胸苦合成酶抑制劑、抗代謝物、烷化劑、法呢基蛋白；轉二酶抑制劑、信號轉導抑制劑、EGFR激酶抑制劑、、針量; EGFR之抗體、C_abl激酶抑制劑、激素治療劑組合及芳夭酶組合。關於人類受檢者之術語"未曾經受治療"係指未曾以病毒唑或包括（但不限於）干擾素α之任何干擾素治療者。相反，關於人類受檢者之術語”曾經受治療"係指曾以病毒唑或包括（但不限於）干擾素〇^之任何干擾素治療者。術語，，治療癌症"或"癌症之治療，，係指向患有癌症之哺乳動物投藥’且係指藉由殺死癌細胞而緩解癌症之效應亦係指使得癌症之生長及/或轉移受到抑制的效應。在一實施例中’欲用作第二化合物之血管新生抑制劑係選自酪胺酸激酶抑制劑、皮源生長因子的抑制劑、纖維母 118534.doc -153- 200800265 細胞源生長因+ & & μ 的抑制劑、血小板源生長因 ΓΤ/t^ p ^^' ^V-

’、夕&酸化戊聚糖、環加氧酶抑制劑、缓A 布^合卡>TA-4H:胺、6.氯乙醯Α 羰基）_煙麯黴醇、沙立度胺、血H 虱乙醯基、 y丑度胺血官生長抑素、肌鈣蛋白“

或針對VEGF之抗體。在一奋A 貝鈿例中，雌激素受體調節劑為匕莫西芬或雷諾昔酚。 /發明亦包括治療癌症之方法，其包含組合投與治療有效里之至少-種本發明之化合物與輻射療法及至少—種選自以下各物之化合物：雌激素受體調節劑、雄激素受體碉節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒性劑/細胞生長抑制鈉、抗增生劑、含異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑' HMG-CoA還原酶抑制劑、企管新生抑制劑、ρ^·γ促效劑、PPAR-δ促效劑、固有多藥抗性之抑制劑、抗吐劑、免疫增強藥物、細胞增生及存活信號轉導之抑制劑、干擾細胞週期檢查點之藥劑及細胞凋亡誘發劑。本考X明之另一實施例為治療癌症之方法，其包含組合投與治療有效量之至少一種本發明之化合物與紫杉醇或曲妥珠單抗。本發明亦包括適用於治療或預防本文中所提及之各種疾病病况細胞增生疾病（諸如癌症、增生、心臟肥大、自體免疫疾病、真菌病症、關節炎、移植排斥反應、發炎性腸病、免疫病症、炎症及醫療程序後誘發的細胞增生）的醫藥組合物，其包含治療有效量之至少一種本發明的化合 118534.doc -154- 200800265 物及至少-種選自以下各物的化合物：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視色素受體調即 w 細胞毒性劑/細胞生長抑制劑、抗增生劑、含異戊二烯基蛋白質和_抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管斗、吕新生抑制劑、PPAR-γ促效劑、ΡΡΑΚ_δ促效劑、細胞增生及存活俨號轉導之抑制劑、干擾細胞週期檢查點之藥劑及細 ^

誘發劑。 W 當經組織蛋白酶抑制劑治療之疾病為發炎性疾病時，本發明之實施例包含共同或連續投與以下各物：⑷治療有效量之至少一種本發明之化合物組織蛋白酶抑制劑(例如;艮據式I-XXVII之化合物）或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑^ 物或醋；（b)至少一種選自由以下各物組成之群的藥物變病情抗類風濕藥物；非類固醇消炎藥物；COX-2選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑(非限制性實例包括甲胺喋呤（methotrexate)、環孢素（eycl〇sp〇rin)、FK5〇6);類固醇；PDE IV抑制劑、抗_TNF_a化合物、TNF_a_轉化酶抑制劑、細胞因子抑制劑、MMp抑制劑、糖皮質激素、趨化性激動素抑制劑、CB2_選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應調節劑；消炎劑及治療劑。本發明之另一實施例係針對一種抑制或阻斷需要此治療之患者中之T細胞介導之趨葯性的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之至少—種本發明之化合物組織蛋白酶抑制劑（例如根據式1000/„之化合物）或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 118534.doc -155- 200800265 本發明之另一實施例係針對—種治療需要此治療之患者 =發炎性腸病的方法，該方法包含向該患者投與治療有 1里之至）一種本發明之化合物組織蛋白酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。本么明之另一實施例係針對一種治療或預防需要此治療 =患者中之移植物排斥反應的方法，該方法包含向該患者技口療有效里之至少—種本發明之化合才勿組織蛋白酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 ♦ 實施例係針對_種方法，其包含共同或連續向患者投與治療有效量之以下各物：⑷至少一種本發明 <化合物組織蛋白酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶 Μ! σ物或g曰，（b)至少一種選自由以下各物組成之群的化合物：環孢素 A(CyCl〇sporine A)、FK5〇6、FTY72〇、卜干擾素、雷帕黴素、麥考酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環磷醯胺及抗淋巴細胞球蛋白。本發明之另一實施例係針對一種治療需要此治療之患者中之多發性硬化症的方法，該方法包含共同或連續向該患者投與治療有效量之以下各物··⑷根據本發明之至少一種醛酮還原酶抑制劑及至少一種組織蛋白酶抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；（b)至少一種選自由以下各物組成之群的化合物·· 干擾素、乙酸格拉默 (glatiramer acetate)、糖皮質激素、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、米托蒽酸、VLA-4抑制劑及/或CB2選擇性抑制劑。本發明之另一實施例係針對一種治療需要此治療之患者 118534.doc -156- 200800265 中之夕1¾〖生硬化症的方法，該方法包含向該患者共同或連績投與治療有效量之本發明之組合與至少一種選自由以下各物組成之群的化合物：曱胺喋呤、環孢素、左氟尼德 (leHunimide)、柳氮續胺吼淀、倍他米松、β·干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、意龍賽普（etonercept)及英利昔單抗。本發明之另一實施例係針對一種治療需要此治療之患者中之類風濕性關節炎的方法，該方法包含向該患者共同或連績投與治療有效量之本發明之組合與至少一種選自由以下各物組成之群的化合物：C0X-2抑制劑、C0X抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、PDE IV抑制劑、抗_TNF_a化合物、 MMP抑制劑、糖皮質激素、趨化性激動素抑制劑、cB2_ 選擇性抑制劑、卡斯蛋白酶（ICE)抑制劑及經指示用於治療類風濕性關節炎之其他類別之化合物。本發明之另一實施例係針對一種治療需要此治療之患者中之牛皮癖的方法，該方法包含向該患者共同或連續投與治療有效量之本發明之組合與至少一種選自由以下各物組成之群的化合物··免疫抑制劑、類固醇及抗_TNF_a化合物。本發明之另一實施例係針對一種治療需要此治療之患者中之選自由以下各病組成之群的疾病之方法：發炎^疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、移植物排斥反應、牛皮癖、μ型藥療、皮膚遲發型超敏反應、結核樣型麻風、I型糖尿病、病毒性腦膜炎及腫瘤，該方法包含向該患者投與有效量之本發明之組合或其醫藥 H8534.doc •157- 200800265 學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。本發明之另一實施例係針對一種治療需要此治療之患者中之選自由以下各病組成之群的疾病之方法：發炎性疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、移植物排斥反應、牛皮癖、固定型藥疹、皮膚遲發型超敏反應、、Ό核樣型麻風及癌症，該方法包含向該患者投與有效里之本發明之組合或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯0

本發明之另一實施例係針對—種治療需要此治療之患中之L自由以下各病組成之群的疾病之方法：發炎性病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、移物排斥反應、牛皮癬、固定型藥療、皮膚遲發型超敏反及結核樣型麻風、！型糖尿病、病毒性腦膜炎及癌症，方法包含向該患者共同或連續投與有效量之本發明之組^ 或其醫樂學上可接受之鹽、溶劑合物或酯與至少一種選I itn 物且成之群的藥物：改變病情抗類風濕藥物；^ “务，COX韻擇性抑制劑；c〇x]抑制劑；免疫抑制劑，·類固醇；PDEIV抑制劑、抗、 MMP抑制劑、糖虔口物選擇…”趨化性激動素抑制劑、CB2 ㈣抑制劑、生物反應調節劑；消炎劑及治_^ 备本發明包括治療 ’、之n日月> έ人血^疾病之方法時，除投與一定量 : 藥:上可接受之鹽、溶劑合物或醋種藥理學或治療轉：而要其之人類受檢者投與-或多 1次条物，諸如下文論述之膽固醇生物合 118534.doc •158· 200800265 成抑制劑及/或脂質降低劑。用於本發明之組合物、治療性組合及方法的膽固醇生物合成抑制劑的非限制性實例包括HMG c〇A還原酶之競爭性抑制劑、膽固醇生物合成之速率限制步驟、角鯊烯合成 s#抑制劑、角鯊稀環氧酶抑制劑及其中兩種或兩種以上之混合物。適當HMG CoA還原酶抑制劑之非限制性實例包括士他>丁（statin)，諸如洛伐他汀（例如MEVACOR⑧，可購自Merck & Co·)、普伐他汀（例如PRAVACHOL⑧，可購自鲁 Bnstol Meyers Squibb)、氟伐他汀、斯伐他汀（例如 ZOCOR®，可購自Merck & c〇 )、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅素他汀、立伐他汀（7-(4-氟苯基>2,6•二異丙基_5-曱氧基甲基吡啶-3-基）-3,5-二羥基-6-庚酸鈉、CI-981及匹伐他/1 (諸如 Negma Kowa，Japan 之 NK-104，）； HMG CoA 合成酶抑制劑，例如L-659,699((E，E)-11-[3，R-(羥基·甲基M，_ 側氧基氧環丁基-3,5,7R_三甲基_2,4_十一二烯酸）；角鯊烯合成抑制劑，例如角鯊烯抑制素丨；及角鯊烯環氧酶 • 抑制劑，例如NB-598((E)-N-乙基·Ν-(6,6-二曱基-2-庚-4-炔基）-3-[(3,3’-二硫基苯-5-基)甲氧基]苯_甲胺鹽酸鹽）及其他固醇生物合成抑制劑，諸如DMP-565。較佳HMg CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀、普伐他汀及斯伐他汀。在另一實施例中，治療方法包含組合投與一定量之本發明之組合或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯與一或多種心臟血管藥劑及一或多種膽固醇生物合成抑制劑。在另一替代實施例中，本發明之治療方法可進一步包含 118534.doc •159· 200800265 視情況與上文論述之心臟血管藥劑及固醇吸收抑制劑一起投與菸鹼酸（菸鹼）及/或其衍生物。如本文所用，”菸鹼酸衍生物’’意謂包含吡啶-3-羧酸鹽結構或吼嗪-2-羧酸鹽結構之化合物，若適當則包括酸形式、鹽、酯、兩性離子及互變異構體。菸鹼酸衍生物之實例包括终驗酸戊四醇酯、於驗吱糖酯及阿昔莫司（acipimox)(5-曱基吡嗪-2-羧酸4-氧化物）。菸鹼酸及其衍生物抑制肝臟產生VLDL及其代謝物LDL，且增加HDL及apo A-1含量。 φ 適當菸鹼酸產品之實例為可購自Kos之NIASPAN®(菸鹼延緩釋錠劑）。在另一替代性實施例中，本發明之治療方法可進一步包含投與一或多種可降低LDL及VLDL含量之醯基CoA :膽固醇0-醯基轉移酶（"ACAT”）抑制劑，其與上文論述之心臟血管藥劑及固醇吸收抑制劑共同投與或組合投與。ACAT為負責酯化細胞内過量膽固醇之酶，且其可降低膽固醇酯化之產物VLDL之合成及含有apo B-100之脂蛋白的過量產 • 生。適用之AC AT抑制劑的非限制性實例包括阿伐麥布 (avasimibe)([[2,4,6 -二（1-曱基乙基）苯基]乙酿基]胺石黃酸、 2,6-雙（1-曱基乙基）苯基酯，其曾被稱作CI-1011)、HL-004、來西貝特（Lecimibide)(DuP-128)及 CL-277082(N-(2,4-二氟苯基）二曱基丙基）苯基]甲基]-iV-庚基脲）。參見 Chong 及 Bachenheimer， "Current，new and future treatments in dyslipidaemia and atherosclerosis，” Drugs， 118534.doc -160- 200800265 60(1^55-93 (2000)，其以引用的方式併入本文中。在另一替代性實施例中，本發明之治療方法可進一步包含投與可降低LDL含量之普羅布可或其衍生物（諸如agI-1〇67及美國專利第6，121，319及6，147,25〇號中揭示之其他衍生物）’其與上文論述之心臟血管藥劑及固醇吸收抑制劑共同投與或組合投與。在另一替代性實施例中，本發明之治療方法可進一步包含投與可降低VLDL及三甘油酯含量之含有ω3脂肪酸（3-PUFA)之魚油，其與上文論述之心臟血管藥劑及固醇吸收抑制劑共同投與或組合投與。通常魚油或ω3脂肪酸之總曰劑ϊ可在每天單次或分2-4個劑量約1至約3〇公克範圍内。在另一替代性實施例中，本發明之治療方法可進一步包含投與可降低膽固醇含量之天然水溶性纖維，諸如車前子、膠、燕麥及果膠，其與上文論述之心臟血管藥劑及固醇吸收抑制劑共同投與或組合投與。通常天然水溶性纖維之總日劑量可在每天單次或分2_4個劑量約〇1至約1〇公克範圍内。在另一替代性實施例中，本發明之治療方法可進一步包含投與可降低膽固醇含量之植物固醇、植物固烷醇及/或植物固烧醇之脂肪酸酯，諸如BENECOL®人造牛油中所用的穀固烷醇酯，其與上文論述之心臟血管藥劑及固醇吸收抑制劑共同投與或組合投與。通常植物固醇、植物固烷醇及/或植物固烷醇之脂肪酸酯之總日劑量可在每天單次或分2-4個劑量約〇·5至約20公克範圍内。 118534.doc -161 - 200800265 替代性實施例中，本發明之治療方法可進一步包 3技與抗氧化劑，諸如普“ ^ ^ . 叩j 生育酚、抗壞血酸、β - 胡蕹勤素及硒，或諸如維生其與根據本發明之至少—猶赋、6·隹生素Bl2之維生素’ 组醃_遇原酶抑制劑及至少一種、、、4蛋白_抑制劑化合物共儿” > u仅與或組合投與。通常抗氧化別或維生素之總日劑量 Λ Ar 里』在母天早次或分2-4個劑量約 0·05至約1〇公克範圍内。

在另-替代性實施例中，本發明之治療方法可進一步包 3技與-或多種膽汁酸錯隔劑（不可溶陰離子交換樹脂），其與根據本發明之至少一種醛鲷還原酶抑制劑及至少一種組織蛋白酶抑制劑化合物共同投與或組合投與。膽汁酸錯隔劑結合料巾之膽汁酸，情料酸之腸肝循環且引起類固醇之糞便排泄增加。使用膽汁酸錯隔劑係合意的，此係由於其非全身性作用模式。膽汁酸錯隔劑可降低肝内膽固醇且促進ap〇 B/E(LDL)受體之合成，ap〇 B/E(LDL)受體結合來自血漿之ldl#進一步降低血液中的膽固醇含量。適當膽汁酸錯隔劑之非限制性實例包括消膽胺（苯乙烯_ 一乙烯基苯共聚物，其含有能夠結合膽汁酸之四級銨陽離子基團，諸如QUESTRAN⑧或QUESTRAN LIQHT®消膽胺，其係購自Bristol-Myers Squibb)、考來替潑（二伸乙基二胺與1-氣·2,3-環氧基丙烧之共聚物，諸如C0LESTID⑧錠劑，其係購自Pharmacia)、考來烯胺鹽酸鹽（諸如WeiCh〇1® 錠劑（聚（烯丙胺鹽酸鹽），與表氯醇交聯且經1-漠癸烧及、;臭 118534.doc -162- 200800265 化（6-溴己基）-三甲基銨烷化），其係購自Sanky〇)、諸如 3,3’ene、N_(環烧基）烧基胺及聚胺葡糖之水溶性衍生物、不可溶性季銨化聚苯乙烯、皂草苷及其中兩種或兩種以上之混合物。其他適用之膽汁酸錯隔劑揭示於pct專利申凊案第WO 97/11345及WO 98/57652號及美國專利第 3,692,895及5,703，188號中，其以引用的方式併入本文中。適§無機膽固醇錯隔劑包括水揚酸鉍加上微晶高嶺石黏土、氫氧化鋁及碳酸鈣制酸劑。亦適用於本發明之治療方法可進一步包含投與至少一種 (或夕種）過氧化體增生物活化之受體（ppar)的活化劑。此等活化劑充當過氧化體增生物活化之受體的促效劑。已鑑別出PPAR之三種子型，幻b等子型命名為過氧化體增生物活化之受體a(PPARa)、過氧化體增生物活化之受體 γ(ΡΡΑΙΙγ)及過氧化體增生物活化之受體δ(ρρΑκδ)。應注思，ΡΡΑΙΙδ在文獻中亦稱作ppARp&NUC丨，且此等名稱中之每一者均指相同受體。 PPARa調節脂質新陳代謝。ppARa由纖維酸酷及許多中等長度之鏈的及長鏈的脂肪酸活化，且其與刺激脂肪酸之 B氧化有關。PPARy受體子型與活化脂肪細胞分化之程式有關’且與1彳崎射之過氧化體增生無關。ρρΑΚδ經鑑別適用於增加人類之高密度脂蛋白（HDL)含量。參見例如 WO 97/28149。 PPARa活化劑化合物尤其適用於降低三甘油_、適度降低LDL 3里且增加HDL含量。ppARa活化劑之適用實例包 118534.doc • 163 - 200800265 括上文論述之纖維酸酯。適用於實施本發明之PPARcx活化劑之其他實例包括如美國第6,028，109號中所揭示的適當氟苯基化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如WO 00/75103中所揭示之某些經取代之苯基丙酸化合物，該專利以引用的方式併入本文中；及如WO 98/43081中所揭示之PPARa活化劑化合物，該專利以引用的方式併入本文中。 ΡΡΑΙΙγ活化劑之非限制性實例包括格列酮或噻唑烷二酮 ⑩ 之適當衍生物，諸如曲格列酮（諸如REZULIN®曲格列酮（5-[[4-[3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2Η-1-苯并哌喃-2·基）甲氧基]本基]甲基]-2,4-嗟唾烧二酮），構自parke-Davis); 羅格列酮（諸如AVANDIA®順丁烯二酸羅格列酮（5_[[4-[2-(甲基-2-咐^定基胺基）乙氧基]苯基]甲基]_2,4-嗟嗤烧二酮， (Z)-2-丁烯一酸鹽）（1:1) ’ 購自 SmithKline Beecham)及。比格列酮（ACTOS™吡格列酮鹽酸鹽（5_[[4_[2_(5·乙基_2_吡啶基） φ 乙氧基]笨基]甲基]-2,4-]噻唑烷二酮單鹽酸鹽），購自 Takeda Pharmaceuticals)。其他適用之售嗤烧二_包括如 WO 98/0533 1中所揭示之環格列酮（ciglitaz〇ne)、恩格列鲷 (englitazone)、達格列酮（dargiitazone)及49653，該專利以引用的方式併入本文中；如w〇〇〇/76488中所揭示之 ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物，該專利以引用的方式併入本文中；及如美國專利第5,994,554號所揭示之ρρΑΚγ活化劑化合物，該專利以引用的方式併入本文中。 118534.doc -164- 200800265 其他適用類別之PPARY活化劑化合物包括如美國專利第號5，8 5 9，0 5 1所揭示之某些乙醯基盼，該專利以引用的方式併入本文中，·如WO 99/20275中所揭示之某些喹啉苯基化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如臀〇 99/38845 中所揭示之芳基化合物，該專利以引用的方式併入本文中，如WO 00/63 161中所揭示之某些1，4_二取代之苯基化合物；如WO 01/00579中所揭示之某些芳基化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如w〇〇1/12612與w〇 # 01/12187中所揭示之苯甲酸化合物，該等專利以引用的方式併入本文中；及如W0 97/319〇7中所揭示之經取代‘羥基-苯基酮酸（alconic acid)化合物，該專利以引用的方式併入本文中。 PPARS化合物尤其適於降低三甘油酯+量或升高hdq 里/舌化劑之非限制性實例包括適當u塞嗤及σ惡吐衍生物，諸如如W0 01/00603所揭示之C A S•註冊號第 3 173 18-32-4號，該專利以引用的方式併入本文中；如w〇 97/28149中所揭示之某线基、氣基或硫基苯氧基苯基乙酉夂。亥專利以引用的方式併入本文中；如美國專利第 5,093,365號所揭不之適當非卜可氧化脂肪酸類似物，該專利以引用的方式併入本文中·，及如w〇 99/〇4815中所揚示之PPARS化合物，該專利以引用的方式併入本文中。此外，具有多官能基用於活化ppARa、ρρΑΚγ& ppARs 之各種組合的化合物亦適用於實施本發明。非限制性實例包括如以下專利所揭示之某些經取代之芳基化合物：美國 H8534.doc -165 - 200800265 專利第 6,248,781 號；WO 00/23416 ; WO 00/23415 ; 00/23425 ; WO 00/23445 ; WO 00/23451 ;及 w〇 00/63153，所有專利均以引用的方式併入本文中，該等芳基化合物經描述為適用之ppARa及/或ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物。適用之PPARa及/或PPARY活化劑化合物之其他非限制性實例包括如WO 97/25042中所揭示之活化劑化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如WO 00/63 190中所揭示之活化劑化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如 WO 01/21181中所揭示之活化劑化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如WO 01/16120中所揭示之聯芳基^惡 (嘍）唾化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如w〇 00/63196及WO 〇〇/632〇9中所揭示之化合物，該等專利以引用的方式併入本文中；如美國專利第6,008,237號所揭示之經取代5-芳基-2,4-噻唑烷二酮化合物，該專利以引用的方式併入本文，中；如WO 00/78312及WO 00/78313G所揭示之芳基°塞唾烧二酮及芳基。惡峻烧二酮化合物，該等專利以引用的方式併入本文中；如WO 98/05331中所揭示之 GW2331或（2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基）乙基]苯氧基）-2-甲基丁酸化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如美國專利第6，166,〇49號所揭示之芳基化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如冒〇 01/17994中所揭示之噁唑化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如，〇〇1/25225及 WO 01/25226中所揭示之二硫雑環戊烷化合物，該等專利以引用的方式併入本文中。 118534.doc -166· 200800265 其他適用之PPAR活化劑化合物包括如〇 1/14349、 WO 01/14350及WO 01/04351中所揭示之經取代之节基嗔唑烷-2,4-二酮化合物，該等專利以引用的方式併入本文中；如WO 00/50392中所揭示之巯基羧酸化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如WO 00/53563中所揭示之 ascofuranone化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如WO 99/46232中所揭示之叛酸化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如WO 99/12534中所揭示之化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如WO 99/1 5520中所揭示之苯化合物，該專利以引用的方式併入本文中；如w〇 01/21578中所揭示之鄰-甲氧基苯曱醯胺化合物，該專利以引用的方式併入本文中；及如WO 01/40192中所揭示之 PPAR活化劑化合物，該專利以引用的方式併入本文中。亦適用於本發明之治療方法進一步包含投與激素替代劑及組合物。適用於本發明之激素替代療法之激素劑及組合物包括雄激素、雌激素、孕酮，其醫藥學上可接受之鹽及衍生物。此等藥劑與組合物之組合亦適用。本發明之組織蛋白酶抑制劑適用於治療中樞神經系統疾病’諸如抑鬱、認知功能疾病及諸如帕金森氏症之神經退化性病症、諸如阿茲海默氏症之老年癡呆症及器官起源之精神病。本發明之組織蛋白酶抑制劑尤其可改善因諸如帕金森氏症之神經退化性病症而致之運動受損。已知可與本發明之組織蛋白酶抑制劑組合投與之適用於治療帕金森氏症之其他藥劑包括：L-DOPA ;多巴胺能促 118534.doc -167- 200800265 效劑，諸如喹吡羅（quinpirole)、羅匹尼洛（ropinir〇le)、普拉克索（pramipexole)、培高利特（pergolide)及溴麥角環狀 (bromocriptine) ; MAO-B抑制劑，諸如丙炔苯丙胺 (deprenyl)及司來吉蘭（selegmne) ; D0PA脫羧酶抑制劑，

諸如卡比多巴（carbidopa)及苄絲肼（benserazide);及COMT 抑制劑，諸如托卡朋（tolcapone)及恩他卡朋（entacap〇ne)。投與本發明之組合物的較佳劑量為每天每公斤體重約 0.001至500 mg本發明之組合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。尤其較佳劑量為每天每公斤體重約〇〇1至25 本發明之組合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。他藥理學藥劑或治療劑的量，該等解所治療病狀或疾病之症狀及預防本發明所主張之疾病的進行。短語’·有效量，，及，，治'療有效量"意謂將引起投與者（諸如研人員或醫師）所尋求之組織、纟身或人類受檢者之生物醫藥反應的本發明之化合物/組合物及本文所描述之苴，該4生物或醫藥反應包括緩

可接受之鹽或酯及一定量的上文 I18534.doc 200800265 所列之A多種其他治療劑（共同或按序投與）的組合，其 =合物/治療敎量產生所需治療效應。 ” 田將、、且σ療法投與需要此投與之患者時，組合中之治療州或」或為等包含遠等治療劑之醫藥組合物可以任何順序投與、’諸如按序、共同、一起、同時等。此組合療法中之各種活ί生物貝的1可為不同量（不同劑量）或為相同量（相同劑量）。因此，為說明之㈣，本發明之化合物及其他治療y可以固疋里（劑幻存在於單一劑量單位（例如膠囊、鍵劑及其類似物）中。 /調配成固定劑量，則此等組合產品使用本文所述劑量範圍内之本發明之化合物及其劑量範圍内之其他醫藥活性劑或治療劑。當組合調配物不適當時，本發明之藥物及醫藥組合物亦可與已知治療劑一起按序投與。本發明不限於投㈣貝序：本發明之化合物/組合物可在投與已知治療劑之前或其後投與。此等技術處於熟習此項技術者以及主治内科醫師之技術範圍内。本發明之組合物的藥理學特性可藉由多個用於量測hcv 病毒活性或組織蛋白酶活性之藥理學檢定來證實，諸如熟習此項技術者所熟知。當可能單獨投與活性成份時，輕# 、 X ” t奴仏將其以醫藥組合物形式提供。本發明之組合物包含至少、種如上文所定義之活性成份連同其一或多種可接受載劑戰剎佐劑或媒劑及視情況之其他治療劑。就與組合物之立#占、· 他成份相容且不傷害需要 >'口療之哺乳動物而言’各載劑、佐南丨罕乂 y佐劑或媒劑須可接受。 1I8534.doc •169- 200800265 因此，本發明亦係關於包含至少一種本發明所主張之方法中所用的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯及至少一種醫藥學上可接受之载劑、佐劑或媒劑的醫藥組合物。在另-實施例中，本發明揭示用於製備包含本發明之化合物作為活性成份之醫藥組合物之方法。在本發明之醫藥組合物及方法中’活性成份通常將與關於預定投藥形式適當選擇的適當載劑物質相混雜投與，該預定投藥形式亦即為口服錠劑、膠囊（固體填充、半固體填充或液體填充）、用於構造之粉劑、口服凝膠、_、可分散顆粒、糖聚、懸洋液及其類似物，且其符合習知醫藥規範。例如對於以錠劑或膠囊形式經口投藥，該活性藥物組份可與任一口服無毒之醫藥學上可接受之惰性載劑組合，該惰性載劑諸如乳糖；I又&、嚴糖、纖維素、硬脂酸妈、鱗酸氣每、硫酸 :、滑石、甘露醇、乙醇(液體形式)及其類似物。此外，當需要時，亦可在混合物中併入適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑。粉劑及錠劑可包含約5%至約95%之本發明之、，且〇物。界面活性劑可存在於本發明之醫藥調配物中，其量為約0.1重量％至約10重量％或約i重量％至約5重量 %。酸旦化劑可存在於本發明之醫藥調配物中，其總量為約〇·1重量％至約ίο重量％或約1重量％至5重量％。適當黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成膠（諸如阿拉伯膠）、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。用於此等劑型之潤滑劑中可提及硼酸、苯曱酸納、乙酸納、氯化納及其類似物。崩解劑包括殿粉、 118534.doc -170 - 200800265 甲基纖維素、瓜爾膠及其類似物。若適當則亦可包括甜味劑及調味劑及防腐劑。上文所述之-些術語，亦、即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑及其類似物於下文中更詳細論述。此外，本發明之組合物可調两屮口初』凋配成持續釋放形式以提供任 -或多種組份或活性成份之速率受控釋放以優化治療效果 (亦即HCV抑制活性或組織蛋白酶抑制活性等）。持續釋放之適當劑型包括含有具有不同崩解速率之層或浸潰有活性成份之受控釋放聚合基質且成形為鍵劑形式的分層鍵劑，或含有此等經浸潰或囊封之多孔聚合基質的膠囊。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。例如，可提及用於非經腸注射之水溶液或水丙二醇溶液或為口服溶液、懸洋液及乳液添加甜味劑及安慰劑。液體形式製劑亦可包括用於鼻内投藥之溶液。適於吸入之喷霧製劑可包括溶液及粉劑形式之固體，其可與諸如惰性屢縮氣體（例如氮氣）之醫藥學上劑組合。 4银又之戰· =製備栓劑，Μ將諸如脂㈣甘㈣（諸如可可〜物之低熔點蠘熔融且藉由攪拌或類似漏合將政於其中。接著將炼融均質混合物傾注於習知尺寸之挺中’使其冷卻且由此凝固。體形式製劑’其預定在使用前不久轉化成液體液X 用於經口或非經腸投藥。此等液體形式包括溶履懸汗液及乳液。 118534.doc 171 200800265 藥物及醫藥組合物亦可經皮遞送。經皮組合物可採用乳霜、洗劑、喷霧劑及/或乳液形式，且可如此項技術中所習知’包括於基質或健集層類型之經皮貼片中以達此目的。化合物較佳經口、靜脈内、鞘内或皮下投與。醫樂：劑較佳為單位劑型。以此形式，將製劑細分為含有適當量(例如獲得所需目的之有效量)之活性組份的適當大小之單位劑量。胃下文描述一些有用之術語·· 多囊系才曰由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或殿粉製成用於容納或含有包含活性成份之組合物的特殊容器或外殼。硬殼膠囊通常由相對高凝膠濃度之骨與豬皮明膠的私台物製成。膠囊本身可含有少量染料、不透明劑、增塑劑及防腐劑。錠劑-係指含有活性成份與適當稀釋劑之壓縮或模製固體劑型。錠劑可藉由壓縮藉由濕式粒化、乾式粒化或藉由壓實而獲得之混合物或顆粒來製備。口服破膠-係指分散或溶解於親水性半固體基質之活性成份。用於構造之粉劑係指含有活性成份及適當稀釋劑可懸浮於水或汁液中的粉末摻合物。稀釋劑-係指通常構成組合物或劑型之主要部分的物質。適當稀釋劑包括諸如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨糖醇之糠，獲自小麥、玉米、稻米及馬鈐薯之澱粉；及諸如微 118534.doc -172 - 200800265 晶纖維素之纖維素。組合物中稀釋劑之量的範圍可為總組合物之約10重量％至約90重量％，較佳約25重量％至約75 重ΐ %，更佳約30重量％至約6〇重量％，甚至更佳約12重量％至約60重量％。朋解劑-係指添加至組合物中以幫助其分離（崩解）且釋放藥物之物質。適當崩解劑包括澱粉；”冷水可溶性"改質澱粉，諸如羧甲基澱粉鈉；天然及合成膠，諸如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜爾豆膠、黃芪膠及瓊脂；纖維素衍生物，諸戈甲基、截、准素及竣甲基纖維素納；微晶纖維素及交聯微晶纖維素，諸如交聯羧甲纖維素鈉；海藻酸鹽，諸如褐藻酸及海澡酸鈉；黏土，諸如膨潤土；及發泡混合物。組合物中崩解劑之量的範圍可為組合物之約2重量。/❹至約丨5重量 %’更佳約4重量％至約1〇重量0/〇。黏合劑-係指將粉末黏合或"膠合，，在一起且藉由形成顆粒使其内聚，因此在調配物中用作”黏著劑”之物質。黏合劑增加已在稀釋劑或增積劑中獲得之内聚力強度。適當黏合劑包括諸如蔗糖之糖；獲自小麥、玉米、稻米及馬鈴薯之澱粉；諸如阿拉伯膠、明膠及黃芪膠之天然膠；諸如褐藻酸、海澡酸鈉及海藻酸銨鈣之海藻衍生物；諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉及羥基丙基甲基纖維素之纖維素材料；聚乙烯吼洛啶酮；及諸如矽酸鎂鋁之無機物。組合物中黏合劑之量的範圍可為組合物之約2重量％至約2〇重量 /〇，更佳約3重量％至約1〇重量％，甚至更佳約3重量％至約 6重量％。 118534.doc -173- 200800265 潤滑劑_係指添加至劑型中以使得縮後能夠藉由降低料顆㈣在其塵 ……,A 旱“厚知自杈或模具釋放之物質。適 n㈣包括金屬硬脂酸鹽，諸如硬脂硬脂酸鉀；硬脂醅·古广外線无細酉夂舞或更从’心點H切性m㈣，諸如氯 1二、乙酸納、油酸納、$乙二醇及作白胺恰在I縮前之最後步驟中添加潤滑劑，此係由於〆、須存在於顆粒之表面上及顆粒與製錠機之零件之間。組合：中潤滑劑之量的範圍可為組合物之約0.2重量％至約5 重量％，較佳約0.5重量％至約2重量％，更佳約〇3重量％至約1.5重量％。滑動劑’止結塊且改良顆粒之流動特性，以使得流動平滑且-致之物質。適當滑動劑包括二氧化矽及滑石。組合物中滑動劑《量的範圍可為總組合物 < 約〇1重量％至約 5重里/〇 ’較佳約〇 · 5重量。/〇至約2重量％。著色劑-向組合物或劑型提供著色之賦形劑。此等賦形劑可包括食品級染料及吸附於諸如黏土或氧化鋁之適當吸附劑上的食品級染料。著色劑之量可在組合物之約〇1重量％至約5重量％、較佳約01重量％至約}重量％之間變化0 生物可用性-係指當與標準或對照比較時，活性藥物成份或治療劑部分自所投與劑型吸收至全身循環之比率及程度。製備錠劑之習知方法為已知的。該等方法包括乾式方法，諸如直接壓縮及壓縮藉由壓實所產生之顆粒，或濕式 118534.doc -174- 200800265 :法：其他特定程序。製造用於投藥之其他卿義、才王劑及其類似物）的習知方法亦為熟知的。豚對於自本發明所描述之組合製備醫藥組合物，惰性_ :上：：受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包：： V錠、可分散顆粒、膠囊、扁膠囊及检劑。粉劑及^

t3約5%至約95%之活性成份。適當固體載劑為此項付所已知，例如碳酸鎮、硬脂酸鎮、滑石、糖U 率錠H]叙劑、爲膠囊及膠囊可用作適於經口投藥固體劑型。醫藥學上可接受之載劑及各種組合物之製造方法之實例可見於A. Gennaro(編），心所〜抑心職⑽⑽如咖，| 18版，（199〇)，Μ讀

Publishing Co.? Easton, Pennsylvania 〇術u百某組合物亦意欲涵蓋塊狀組合物及個別劑量單位，其包含一種以上（例如2種）醫藥活性劑。塊狀組合物及各個別鈉畺單位可含有固定量之上述”一種以上醫藥活性劑’’。塊狀組合物為尚未形成為個別劑量單位之物質。說明性劑量單位為口服劑量單位，諸如錠劑、丸劑及其類似物。類似地’本文描述之藉由投與本發明之醫藥組合物治療人類受檢者的方法亦意欲涵蓋投與前述塊狀组合物及個別劑量單位。此外’本發明之組合物可調配成持續釋放形式以提供速率受控釋放之任一或多種組份或活性成份以優化治療效應。持續釋放之適當劑型包括含有具有不同崩解速率之層或浸潰有活性成份之受控釋放聚合基質，且成形為錠劑形 118534.doc -175- 200800265 弋的刀層錠劑’或含有此等經浸潰或囊封之多孔聚合基質的膠囊。、、且泛物較佳經口、靜脈内或皮下投與。醫=劑較佳為單位_。以此形式，將製劑細分為含有適田里（例如獲得所需目的之有效量）之活性組份的適當大小單位劑量。所採用之實際劑量可視所治療之患者及病狀嚴重程度之要求而變化。確定用於特定情形之適當給藥方案處於此項技術之技術範圍内。為便利起見，總日劑量可分開且視需要在一天内按份投與。本發明之組合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或酯的投與量及頻率將根據主治臨床醫生慮及諸如患者之年齡、狀況及體形以及所治療症狀之嚴重程纟之因t的判斷而調節。經口投藥之典型推薦日給藥方案可分2至4次給藥在約 1毫克/天至約3600毫克/天範圍内，包括其之間的各量，較佳為約50毫克/天至約800毫克/天。在另一實施例中，曰劑量可在約5G至約6GG毫克/天範圍内。在另—實施例中，曰劑量可在約50至約400毫克/天範圍内。在另一實施例中，曰劑量可在約50至約200毫克/天範圍内。較佳劑量為4〇〇 mg/TID 〇本發明之組合物較佳以有效將每毫升血漿之Hcv rna 濃度降低至低於約29 IU/mL之含量的量投與。在本發明之情形中，術語"低於每毫升血漿29 Hcv RNA國際單位（29 IU/mL)之濃度"意謂如由定量、多循環逆轉錄酶pcR方法 I18534.doc -176- 200800265 所量測，每毫升患者血漿少於29 IU/ml之HCV RNA ’其轉譯成低於100複本之HCV_RNA。在本發明中，HCV-RNA較佳藉由熟習臨床醫生所熟知的基於研究之RT-PCR方法來量測。此方法在本文中稱作HCV-RNA/qPCR。HCV-RNA之偵測下限為29 IU/ml或100複本/毫升。金清HCV-RNA/qPCR測試及HCV基因型測試可由中心或其他實驗室進行。亦參見J· G· McHutchinson 等人（Ν· Engl· J· Med·， 1998，339:1485-1492)及 G· L. Davis 等人（Ν· Engl· J· Med· 339:1493-1499) ° 亦需改進HCV治療劑及組織蛋白酶抑制劑之藥物動力學行為以增強其作用之功效及持續時間。 CYP3A4抑制劑在一實施例中，至少一種CYP3A4抑制劑係選自由以下文獻（其以引用的方式併入本文中）中所提及之CYP3A4抑制劑之群：US20040052865A1、US20030150004A1、 US20060099667A1 、 US20030096251A1 、 US20060073099A1 、

US20050272045A1 、 US20020061836A1 、 US20020016681A1 、 US20010041706A1 、 US20060009645A1 、 US20050222270A1 、 US20050031713A1 、 US20040254156A1 、 US20040214848A1 、 WO0173113A2 、 W02005068611A1 、 US20050171037A1 、 W02003089657A1、W02003089656A1、W02003042898A2、 US20040243319A1、W00045817A1、W02006037993A2、 W02004021972A2、W02006024414A2、W02004060370A1、 W09948915A1、W02006054755A1、W02006037617A1、 118534.doc -177- 200800265 JP2006111597A 、 W00111035A1 、 W09844939A1 、 W02003026573A2、W02003047594A1、WO0245704A2、 W02005020962A1、W02006021456A1、US20040047920A1、 W02003035074A1、W02005007631A1、W02005034963A1、 W02006061714A2、WO0158455A1、W02003040121A1、 W02002094865A1 、 W00044933A1 、 US6673778B1 、 W02005098025A2、US20040106216A1、W00017366A2、 WO9905299A1 、 W09719112A1 、 EP1158045A1 、

W00034506A2 、 US5886157A 、 W09841648A2 、 US6200754B1 、 US6514687B1 、 W02005042020A2 、 WO9908676A1 、 W09817667A1 、 W00204660A2 、 W02003046583A2、W02003052123A1、W02003046559A2、 US20040101477A1、US20040084867A1、JP10204091A、 W09635415A2。適當CYP3A4抑制劑之非限制性實例包括酮康唑 (Nizoral™ 5 購自 Janssen Pharmaceutica)、伊曲康口坐 (itraconazole)(Sporanox⑧，購自 Janssen-Cilag)、利托那韋 (Norvir®，購自 Abbott)、奈非那韋（nelfinavir) (Viracept⑧，購自 Pfizer)、茚地那韋（indinavir) (Crixivan®，購自 Merck & Co.，Inc)、紅黴素（erythromycin) (Akne-Mycin®、 A/TVS⑧、Emgel⑧、Erycette⑧、EryDerm®、Erygel®、 Erymax®、Ery-Sol0、Erythra-Derm®、ETS@、Staticin®、 Theramycin Z®、T-Stal®、ERYC®、Ery-Tat^、Erythromycin Base Filmtab®、PCE® Dispertab⑧）、克拉黴素（Biaxin ⑧）、 118534.doc -178 - 200800265

醋竹桃黴素（troleandomycin)(Tao®)、沙奎那維 (saquinavir)、奈法σ坐酮（nefazodone)、氟康唆、葡萄柚汁、氟西汀（fluoxetine)(Prozac®，購自 Eli Lilly and Company ; Zoloft® ，購自 Pfizer Pharmaceuticals ; Anafranil® ，購自 Mallinckrodt Inc)、氟伏沙明 (fluvoxamine) (Luvox®)、齊流通（Zileuton⑧，購自 Abbott Laboratories)、克黴也（clotrimazole)(Fungoid⑩溶液、 Gyne-Lotrimin®、GyneLotrimin® 3、Gyne-Lotrimin® 3 組合包、Gyne-Lotrimin②-3、Lotrim® AF Jock Itch乳膏、 Lotrimin®、Lotrimin® AF、Mycelex® Troche、Mycelex®-7)、口米達嗤侖（midazolam)(購自Apotex Corp.)、柚皮素及香擰檬亭（bergamottin)。CYP3A4抑制劑較佳為利托那韋、酿1康ϋ坐(Nizoral™)或克拉黴素（Biaxin, 〇 CYP3A4抑制劑較佳以足以增加至少一種HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性的量投與。克拉黴素較佳以每天約5 mg 至約249 mg之劑量範圍投與。克拉黴素較佳以以下單位劑量投與：5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、 35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、5 5 mg、60 mg、65 mg、 70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、 105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、 135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、 165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、 195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、 225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg或 249 mg。 118534.doc -179- 200800265 此外’亦鑑別為CYP3A4抑制劑之抑制HIV蛋白酶的適备化合物之非限制性實例揭示於US 2005/0209301(第3頁第 [〇〇25]段至第5頁第[〇〇71]段及第1〇頁第[0170]段至第12頁第[〇226]段）以及 Us 2〇〇5/0267074(第 3 頁第[0025]段、第 [0028]段至第7頁第[〇114]段、第7頁第[〇119]段至[〇124]段及圖1-3)中’其以引用的方式併入本文中。以下為us 2005/0209301中所描述之特定化合物之清單：單一立體異構體或立體異構體之混合物形式之苄基_3_[(3_二曱基胺基亞甲基-2-侧氧基_2,3_二氫-1H-吲哚-5-磺醯基）-異丁基-胺基]-2-羥基-丙基}•胺基曱酸六氫_呋喃并[2,3_b]呋喃_3_ 基酯，（1-苄基-3-{[3-(l-二曱基胺基_亞乙基）_2-側氧基_ 2,3-一氫-1H-吲哚-5-磺醯基卜異丁基_胺基卜2_羥基_丙基> 胺基曱酸六氫-呋喃并[2,3_b]呋喃基酯；tl_苄基兴{3· [(乙基-曱基-胺基）-亞曱基]_2-側氧基_2,3_二氫_1H-吲哚_5_ 磺醯基}-異丁基-胺基）·2_羥基_丙基]_胺基甲酸六氫_呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基酯；[1-苄基(乙基_曱基-胺基）-亞乙基]-2-側氧基_2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基}-異丁基-胺基）-2-羥基-丙基]_胺基曱酸六氫_呋喃并[2,3_b]呋喃_ 3-基酯；[1-苄基_2-羥基-3-(異丁基[(曱基_丙基_胺基）_ 亞甲基-]-2-側氧基_2,3_二氫-1H-吲哚-5-磺醯基卜胺基）-丙基]-胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基酯；[卜苄基_2_ 羥基-3-(異丁基曱基_丙基_胺基）_亞乙基]_2_側氧基-2,3-二氫]H-吲哚-5-磺醯基卜胺基 >丙基]_胺基曱酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3·基酯；{1_苄基·3_[(3_二乙基胺基 118534.doc -180 - 200800265 亞甲基-2-側氧基·2,3·二氫-1H-吲哚-5-磺醯基）-異丁基-胺基]-2-羥基-丙基卜胺基甲酸六氫_呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基酉旨；（1-苄基-3-{[3-(l-二乙基胺基-亞乙基）-2-側氧基_2,3_ 二氫-1H-,哚-5-磺酷基;μ異丁基-胺基}·2-羥基-丙基）_胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；{1-苄基-3-[(3-二丙基胺基亞曱基-2_側氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-磺醯基）-異丁基·胺基]經基-丙基}-胺基甲酸六氫_σ夫喃并[2,3_b]吱。南_ 3-基酯；（1-苄基-3-{[3-(1-二丙基胺基-亞乙基）-2-側氧基_ 2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-異丁基-胺基卜2-羥基-丙基）_ 胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；{1-苄基-2-羥基-3-[異丁基-(2-側氧基-3-哌啶-1-基亞甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基）-胺基]-丙基}_胺基曱酸六氫_呋喃并[2,3_b] 吱喃-3-基酯；（1-苄基-2_羥基-3-{異丁基-[2-侧氧基-3-(1-哌啶-1-基-亞乙基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-胺基卜丙基）-胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；{1-苄基-2-罗呈基-3-[異丁基- (2-側氧基-3-旅唤-1-基亞曱基-2,3-二氫― 1H-吲蜂-5-續醯基）-胺基]-丙基}-胺基曱酸六氫-ϋ夫喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯；{1-苄基-2-羥基-3-[異丁基-(3-嗎啉-4-基亞甲基-2-侧氧基-2，3…二氫m|味-5-石黃醯基）-胺基]-丙基}-胺基甲酸六氫-吱喃并[2,3-|)]吱喃-3-基酯；{3-[(3-胺基亞甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基）-異丁基胺基]-1-苄基-2-羥基-丙基}-胺基曱酸六氫-呋喃并[2,3-b] 呋喃-3-基酯；（3-{[3-(l-胺基-亞乙基）_2·側氧基-2,3-二氫-1H-叫丨11朵-5 -績醯基]-異丁基-胺基}-1_节基-2-經基-丙基）-胺 118534.doc -181- 200800265 基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃基酯；{1-苄基-2-羥基_ 3-[異丁基-(3-甲基胺基亞甲基側氧基-2，弘二氫引哚-5-磺醯基）-胺基]-丙基卜胺基甲酸六氫_呋喃并[2,3_b]咦喃-3-基酯；（1-苄基-2-羥基_3-{異丁基-[3-(1-甲基胺基-亞乙基）-2-側氧基-2,3-二氫-1H| η朵-5-石黃醯基]-胺基卜丙基）_ 胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；{1-苄基-3-[(3-乙基胺基亞曱基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基)-異丁基-胺基]-2-羥基-丙基卜胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基酯；（1-苄基-3-{[3-(l-乙基胺基-亞乙基）-2-側氧基_ 2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基）-胺基曱酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-2-羥基-3-(異丁基-{2-侧氧基-3_[(2,2,2-三氟-乙基胺基）-亞曱基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基卜胺基）-丙基]-胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-2-羥基-3-(異丁基-{2-側氧基-3-[l-(2,2,2-三氟-乙基胺基）-亞乙基]·2,3·二氫-磺醯基卜胺基丙基 >胺基甲酸六氫_呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基_2_羥基-3-({3-[(2-羥基-乙基胺基）-亞甲基]-2-侧氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基卜異丁基-胺基）-丙基]-胺基曱酸六氫-吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基酯；[1-苄基-2-羥基-3·({3-[1-(2•羥基-乙基胺基）-亞乙基]-2-側氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-磺醯基卜異丁基-胺基）-丙基]-胺基曱酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-2-羥基-3-(異丁基_{3-[(2-曱氧基-乙基胺基）_亞甲基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚·5-磺醯基}-胺基）-丙基]-胺基曱酸六 118534.doc -182- 200800265 氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-2_羥基_3_(異丁基· {3-[1-(2〜甲氧基-乙基胺基）_亞乙基]_2_侧氧基_2,3_二氫-1H-’ ’ -5-磺醯基胺基）_丙基]_胺基甲酸六氫·呋喃并 [2,3-b]呋喃-3·基酯；[^苄基-3_({3_[(2_二曱基胺基_乙基胺基）-亞甲基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H-叫|鳴-5-績醯基}-異丁基-胺基）-2-羥基-丙基]_胺基甲酸六氫·呋喃并[2,3-b]吱喃-3-基酯；[^苄基_3_({3·[卜(2_二甲基胺基_乙基胺基）_亞乙基]-2-側氧基_2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基卜異丁基-胺基）-2-羥基-丙基]_胺基曱酸六氫-呋喃并[2,3_bp夫喃-3_基 SI ; (1-苄基羥基-3]異丁基-[3-(異丙基胺基-亞甲基）_2_ 側氧基-2,3-二氫·1Η-吲哚-5-磺醯基]-胺基卜丙基）_胺基甲酉夂/、鼠夫喃弁[2,3-b]a夫喃-3-基S旨；（1-节基-2-經基-3-{異丁基-[3-(1-異丙基胺基-亞乙基）_2_側氧基-2,3·二氫-1H·, 哚-5-磺醯基]-胺基卜丙基）_胺基甲酸六氫_呋喃并[2,3吨]呋喃-3-基酯；{1-苄基_2_羥基_3_[異丁基兴則氧基_3_丙基胺基亞甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基）-胺基]_丙基卜胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；（1-苄基-2-羥基-3-{異丁基-[2-側氧基-3-(1-丙基胺基_亞乙基兴2,3_二氫_1H-吲哚-5-磺醯基]-胺基丙基 >胺基甲酸六氫_呋喃并[2,3_y呋喃-3-基酯；{1-苄基-2-羥基-3-[異丁基-(2-側氧基-3_亞吡咯啶-2-基-2,3-二氫-1H-吲哚_5_磺醯基）_胺基]_丙基卜胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基酯；{1-苄基_3_[(3_ 丁基胺基亞甲基-2_側氧基-2,3-二氫-1H_吲哚磺醯基異丁基_ 胺基]-2-羥基-丙基卜胺基甲酸六氫_呋喃并[2,3_b]呋喃 118534.doc -183- 200800265 基酯；（1-苄基-3][3-(l-丁基胺基·亞乙基）-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-異丁基-胺基卜2-羥基-丙基）_胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；（1-苄基-2-羥基-3-{異丁基]3-(異丁基胺基-亞甲基>2-侧氧基-2,3·二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-胺基}-丙基）_胺基甲酸六氫夫喃并[2,3_b] 呋喃-3-基酯；（1-苄基-2-羥基-3_{異丁基-[3-(l-異丁基胺基-亞乙基）-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-胺基}-丙基）-胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]吱喃-3-基酯；（1-苄基-3-{[3-(第三丁基胺基-亞曱基）-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基）_胺基曱酸六氫_呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；(1-苄基-3-{[3-(l-第三丁基胺基-亞乙基）-2_側氧基-2,3·二氫-1H-吲哚_5·石黃醯基卜異丁基胺基}-2-羥基-丙基）-胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3_b]呋喃-3一基酯；[1-苄基-3-({3-[(2,2-二甲基-丙基胺基）_亞甲基]·2_側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-績醯基卜異丁基-胺基羥基_ 丙基；h胺基曱酸六氫·呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基_ 3-({3-[1-(2,2-二甲基·丙基胺基）-亞乙基]側氧基_2,3_二氫-1H-吲哚-5-磺醯基卜異丁基-胺基）_2-羥基_丙基]_胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基酯；[卜苄基-2_羥基_3_(異丁基-{3-[(2-曱基-丁基胺基）-亞甲基]·2_側氧基_2,3_二氫_ 1Η-吲哚-5-磺醯基卜胺基）_丙基]_胺基甲酸六氫_呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯；[1_苄基·2_羥基_3·(異丁基、3_[(3-曱基-丁基胺基）-亞甲基]-2-側氧基_2,3_二氫-1Η-吲哚-5·磺醯基}-胺基）-丙基]-胺基甲酸六氫_呋喃并[2,3_bp夫喃·3_基 118534.doc •184· 200800265 酯；[1-苄基-3-(《3-[(3,3·二曱基_丁基胺基）-亞曱基]-2_側氧基-2,3-二氫_1H-吲哚-5-磺醯基卜異丁基-胺基）-2-羥基-丙基]-胺基甲酸六氫夫喃并[2,3-b]吱喃-3-基酯；[1-节基_ 2- 經基-3-(異丁基異丙基-2-甲基-丙基胺基）-亞甲基]-2-側氧基-2,3_二氫-1H-十朵I續醯基卜胺基 >丙基卜胺基曱酸六氫-呋喃并〇b]呋喃-3-基酯；{1-苄基_2•羥基_ 3- [異丁基-(2-側氧基-3-苯基胺基亞甲基-2,3_二氫]Η_σ引哚-5-磺醯基）-胺基l·丙基}-胺基甲酸六氳_呋喃并[2,3-b]呋 • 喃-3-基酯；（1-苄基_3-{([3-(苄基胺基_亞甲基）_2_側氧基一 2,3-二氫-1Η-°?Ι σ朵-5-磺醯基]-異丁基-胺基卜2_羥基-丙基）_ 胺基甲酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；（卜苄基_3气[3_ (1-苄基胺基-亞乙基）-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-異丁基-胺基>2-羥基-丙基）_胺基甲酸六氫·呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基-3-({3_[(環己基甲基_胺基）·亞曱基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基卜異丁基-胺基）-2-羥基-丙基]-胺基曱酸六氫_呋喃并[2,3吨]呋喃基酉曰，{1-苄基-2-經基-3-[異丁基— (2-側氧基_3-{[(吼唆4_基甲基）-胺基]-亞甲基}-2,3-二氫- iH-叫卜朵-5-石黃醯基）_胺基]_ 丙基}-胺基曱酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；（ι_苄基-2-羥基-3-{異丁基-[2-側氧基-3-(苯乙基胺基·亞甲基）^，％二氫-1H-吲哚-5-磺醯基]-胺基}_丙基）_胺基甲酸六氫_呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；[1-苄基·3·({3_[(2_環己烯基_乙基胺基）-亞甲基]-2-側氧基_2,3_二氫-1Η_吲哚磺醯基卜異丁基-胺基）-2-羥基-丙基]_胺基曱酸六氫_呋喃并[2,3_b] 118534.doc -185- 200800265 呋喃-3-基s旨；[im經基異丁基_{2·側氧基_3-[仏吡啶-2·基-乙基胺基）_亞曱基氫-1H•吲哚i磺醯基卜胺基）-丙基]-胺基曱酸六氫_呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基酯；[1-节基-2-羥基-3-(異丁基-{2_侧氧基_3_[(2_苯基-丙基胺基）-亞甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基卜胺基）_丙基]_ 胺基曱酸六氫-呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基酯；[卜苄基_2_羥基-3-(異丁基侧氧基_3-[(‘苯基_丁基胺基）_亞甲基]· 2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺醯基卜胺基）_丙基]•胺基甲酸六氫_ 呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；{1·苄基_2_羥基_3_[異丁基_(3_ 壬基胺基亞甲基-2-侧氧基-2,3-二氫“Η-吲哚_5_磺醯基）·胺基]_丙基卜胺基曱酸六氫-呋喃并[2,3_b]呋喃_3_基酯；及 (1-苄基-2-羥基-3-{[3-(1-羥基_亞乙基側氧基_2,3•二氫_ 1H引呩-5-石頁醯基]-異丁基_胺基卜丙基）_胺基曱酸六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；及其醫藥學上可接受之鹽。同樣 US 2005/0267074中所描述之特定化合物之清單請參見圖 1。顯然US 2005/0267074強調具有苯并呋喃部分之化合物為CYP3A4之有效抑制劑。適用作(^?3入4抑制劑之抑制劑亦揭不於2006年3月23日申請之美國第6〇/785,761號中，其以引用的方式併入本文中。

Pgp抑制劑在一實施例中，至少一種Pgp抑制劑係選自由以下文獻 (其以引用的方式併入本文中）中所提及之Pgp抑制劑之群·· US20030139352AI - US20060040908A1 - US20020147197A1 > US20050171202A1 - US20040219609A1 - US20040214848A1 > I18534.doc 10/r 200800265 US20040110244A1 、WO9325705A1 、W00160387A1 、 W00059931A1、W02004019886A2、US20040030248A1、 W00205818A2 、W02002074048A2 、 WO0123565A1 、 W00123540A2 、W00066173A2 、W02006041902A2 、 W09600085A1 、 W09746254A2 、 W02005020962A1 、 WO0241884A2 、 US6277655B1 、 W02006026592A2 、

W02002071061A2、US20040197334A1、W02006034219A2、 W00174790A2、US6376514B1、W09962537A1、US6521635B1、 W00125400A2、WO0221135A2、W00046347A1 〇適當Pgp抑制劑之非限制性實例包括WK-X-34、酮康唑 (Nizoral™，購自 Janssen Pharmaceutica)及利托那韋 (Norvir®，購自Abbott)。Pgp抑制劑較佳為酮康唾。Pgp抑制劑之檢定由 Jekerle 等人，/W·/ Career，119(2):414-422 (2006)描述。 AKR競爭劑在一實施例中，至少一種AKR競爭劑係選自由以下文獻 (其以引用的方式併入本文中）中所提及之AKR競爭劑之群：US20060154366A1、US20060078631A1、US20020168765A1、 US20030113728A1、WO9723630A2、W02006022374A1、 W02003093826A2、W02006061137A1、W02006071794A2、 W02006071778A2 、 WO0179223A2 、 W00042211A1 、 WO9905283A2 、 FR2786201A1 、 FR2786189A1 、 W02004083404A2、DE10300222A1、W02003051182A2、 W02002053704A2、US20030148337A1、DE19910394A1、 -187- 118534.doc 200800265 WO0187973A1、US6881584B1、SU527686、WO0218438A1、 WO2005113752A2、W02006023821A2、W09967269A1、 US4076725A、W02004072239A2、W02006025060A2 〇適當AKR競爭劑之非限制性實例包括AKR受質、AKR抑制劑或其中兩種或兩種以上之混合物。適當AKR受質包括纖維酸酯、5α-二羥基睪固酮、多拉司瓊（諸如ANZEMET 多拉司違甲石黃酸鹽，其係購自Aventis Pharmaceuticals)、阿黴素（諸如DOXIL、ADRIMYCIN或ONCOJET阿黴素鹽酸鹽）、17β-雌二醇、非類固醇消炎藥（NSAIDS)、酮替芬（諸如購自Apotex)、納曲酮（諸如ReVia納曲酮鹽酸鹽阿片拮抗劑）、Z-10-側氧基去甲替林（諸如AVENTYL或PAMELOR去曱替林）、雖顚1、S-1360 HIV整合酶抑制劑、孕嗣、前列腺素、索比尼爾、睪固酮、替勃龍、托瑞斯他、柚皮素 (獲自葡萄柚汁或獲自中國杭州市R&S Pharmchem)或其中兩種或兩種以上之混合物。

纖維酸酯（纖維酸衍生物）為過氧化體增生物活化之受體 (PPAR)a活化劑。適當纖維酸衍生物之非限制性實例包括氣貝特（諸如2 -(對-氯苯氧基）-2 -曱基-丙酸乙酯，例如 ATROMID-S膠囊，其係購自Wyeth-Ayerst);吉非羅齊（諸如5-(2,5-二甲基苯氧基）-2,2-二甲基戊酸，例如 LOPID_RTM·錠劑，其係購自Parke Davis);環丙貝特 (C.A.S·註冊號52214-84-3，參見美國專利第3,948,973號，其以引用的方式併入本文中）；苯紮貝特、比紮貝特（C.A.S I18534.doc -188- 200800265 註冊號41859-67-0，參見美國專利第3,781，328號，其以引用的方式併入本文中）；克利貝特（C.A.S.註冊號30299-08-2，參見美國專利第3,716,583號，其以引用的方式併入本文中）；比尼貝特（C.A.S·註冊號69047-39-8，參見BE 884722，其以引用的方式併入本文中）；利非貝羅（C.A.S. 註冊號96609-16-4);非諾貝特（諸如TRICOR微米化非諾貝特（2-[4-(4-氣苯甲醯基）苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯），其係購自 Abbott Laboratories ;或 LIPANTHYL微米化非諾貝特，其係購自Labortoire Founier，France)及其中兩種或兩種以上之混合物。此等化合物可以多種形式使用，包括（但不限於）酸形式、鹽形式、外消旋體、對映異構體、兩性離子及互變異構體。

適當NS AID包括NS AIDS劑（例如環加氧酶-2抑制劑，諸如賽利克西（Celebrex®))、雙氯芬酸（Cataflam®、 Voltaren®、Arthrotec⑧）、二氟尼柳（Dolobid，購自 Merck & Co)、依託度酸（EtodolacMLodine®)、非諾洛芬（Fenoprofen) (Nalfon®)、弗洛布芬（Flurbirofen) (Ansaid⑧）、布洛芬 (Motrin®、ADVIL®、NUPRIN®、Tab-Profen®、Vicoprofen®、 Combunox®)、弓1 諾沙新（Indornethacin)(Indocin⑧、Indo-Lemmon ⑧ 、 Indomethagan ⑧）、酮洛芬(Ketoprofen) (Oruvail®)、酮絡酸（Ketorolac) (Toradol®)、曱芬那酸 (Mefenamic AcidXPonstel®，購自 First Horizon Pharmaceutical)、氟滅酸（[N-(3-三氟甲基苯基）鄰胺基苯曱酸])、美儂西康 (Meloxicam)(Mobic⑧）、萘普酮（NabumetoneXRelafen®)、 118534.doc -189- 200800265 萘普生（Naprosyn®、ALEVE®、Anaprox®、Naprelan®、 Naprapac®)、σ惡丙嗓（OxaprozinXDaypro®)、吼羅昔康 (PiroxicamKFeldene®)、舒林酸（SulindacXClinoril®)及芬那酸（TolmetinXTolectin®)及其中兩種或兩種以上之混合物。 AKR競爭劑較佳為氟滅酸（[N-(3-三氟甲基苯基）鄰胺基苯曱酸])、甲芬那酸（Ponstel®)、雙氯芬酸（Cataflam®、 Voltaren⑧、Arthrotec②）、二氟尼柳（Dolobid⑧）或紛酜。 AKR競爭劑更佳為二氟尼柳（Dolobid®)。在一實施例中，至少一種AKR競爭劑為AKR1C1 AKR抑制劑、AKR1C2 AKR抑制劑、AKR1C3 AKR抑制劑或 AKR1C4 AKR抑制劑。適當AKR抑制劑之實例包括苯并二氮呼、環加氧酶 (COX)2抑制劑、非類固醇消炎藥（NSAIDS)、睪固酮及其中兩種或兩種以上之混合物。適當苯并二氮呼之實例包括氯噁唑侖、地西泮、艾司唑侖、氟硝西泮、硝西泮、美達西泮及其中兩種或兩種以上之混合物。適當環加氧酶（COX)2抑制劑之實例為賽利克西。 AKR競爭劑投與之劑量範圍較佳為每天約5至約3200 mg(例如每天 5 mg、10 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、75 0 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、 1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 118534.doc -190- 200800265 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、 1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg、2000 mg、2050 mg、2100 mg、2150 mg、 2200 mg、2250 mg、2300 mg、2350 mg、2400 mg、2450 mg、25 00 mg、25 50 mg、2600 mg、265 0 mg、2700 mg、 2750 mg、2800 mg、2850 mg、2900 mg、2950 mg、3000 mg、3 05 0 mg、3100 mg、3150 mg、3200 mg) 〇在一較佳實施例中，AKR競爭劑投與之劑量範圍為每天約5 mg至約 1 5 00 mg。應注意，AKR競爭劑之劑量每天可作為單一劑量或分為2-4個劑量投與。AKR競爭劑較佳經口或經皮投與，更佳經口投與。在一實施例中，AKR競爭劑為二氟尼柳，其投與之劑量範圍較佳為每天約5 mg至約3200 mg。在一實施例中，若 AKR競爭劑為二氟尼柳，則其較佳劑量範圍為每天約500 mg至約2000 mg。在另一實施例中，二氟尼柳之較佳劑量範圍為每天約1000 mg至約1500 mg。在一較佳實施例中，二氟尼柳以 500 mg B.I.D或 500 mg T.I.D投與。二氟尼柳投與之量較佳足以增加醛酮還原酶AKR所代謝之藥物（例如HCV蛋白酶抑制劑）的生物可用性。藥物之生物可用性的增加包括（但不限於）以下之一或多者··藥物之半衰期（t 1/2)增加、至藥物之岭血漿濃度（Cmax)的時間增加、藥物之血漿濃度-時間曲線（AUC)下的面積增加、藥物之血液含量增加。 HCV蛋白酶抑制活性檢定 118534.doc -191 - 200800265 分光光度檢定可藉由遵從 Zhang 等人， 270:268-275 (1999)所描述之程序對本發明之藥物進行HCV 絲胺酸蛋白酶之分光光度檢定，該文獻之揭示内容以引用的方式併入本文中。基於發色酯受質之蛋白質水解的檢定適於連續監控HCV NS3蛋白酶活性。受質係衍生自NS5A-NS5B接合點序列（Ac-DTEDVVX(Nva)其中X=A或P)之P 側，NS5A-NS5B接合點序列之C-末端羧基經4種不同發色 ® 醇（3-或4-硝基酚、7-羥基-4-甲基-香豆素或4-苯基偶氮酚）中之一種酯化。下文說明此等新穎分光光度酯受質之合成、表徵及其於高產量篩選之應用及HCV NS3蛋白酶抑制劑之詳細動力學評估。材料及方法材料：檢定相關之緩衝液之化學試劑係獲自Sigma Chemical Company(St. Louis，Missouri)。用於肽合成之試劑係來自 Aldrich Chemicals，Novabiochem(San Diego, • California)、Applied Biosystems(Foster City，California)及 Perseptive Biosy stems (Framingham, Massachusetts) 〇肽係以人工或於自動ABI型43 1A合成器（來自Applied Biosystems) 上合成。UV/VIS分光計型號LAMBDA 12係來自Perkin Elmer(Norwalk，Connecticut)，且 96 孔 UV 板係獲自 Corning(Corning，New York)。預熱塊可來自 USA Scientific(Ocala，Florida)，且96孔板震盪混合器係來自 Labline Instruments(Melrose Park，Illinois) 〇具有單色儀之 118534.doc -192- 200800265

Spectramax Plus微量滴定盤讀取器係獲自Molecular Devices(Sunnyvale，California) 〇重組突變蛋白酶之表現及純化表現及純化方案描述於Taremi等人’ Protein Sci， 7(10):2143-2149 (1998)中。簡言之，將編碼突變蛋白酶之質體DNA轉化入JM109細胞中。使用單菌落以在37°C下於 25 pg/ml卡那黴素（kanamycin)中起始細菌培養。當細胞密度達到OD6〇〇為約1·5時，以0.4 mM IPTG誘發培養物，且使其在23°C下生長4小時。將細胞小球再懸浮於緩衝液 A(25 mM HEPES，pH 7.3，300 mM NaCH，0.1% β-辛基糖苷，10%甘油，2 mM β-巯基乙醇或0·2 mM DTT)中，且藉由穿過微射流均質乳化機（Microfluids Corp)而將細胞溶解。以NUNTA珠粒（Qiagen)將溶解清液層在4°C下培育2 h，且隨後裝載於管柱上。將Ni-管柱用補充有20 mM咪唑及1 M NaCl之緩衝液A洗滌。將結合之His-標記之蛋白酶用補充有25 0 mM咪唑之緩衝液A洗提。彙集所洗提出之溶離份且在 4°C 下以 50 mM HEPES、300 mM NaCl、5 mM DTT、0·1% β-辛基糖苦及10%甘油透析18 h。在4·12% Novex NuPAGE凝膠（Invitrogen)上分析所純化之蛋白酶，且將其等分以在-80°C下儲存。受質合成及純化受質係獲自 AnaSpec(San Jose，California)。受質之合成可如R· Zhang等人（同上）所報導般進行且藉由使用標準方案（Barlos等人，/价J Proiek及以， 118534.doc -193- 200800265 37(6):5 13-520 (1991))將 Fmoc-Nva-OH 錨定於 2-氯三苯甲基氯樹脂起始。隨後使用Fmoc化學人工或於自動ABI 43 1型肽合成器上組裝肽。由10%乙酸（HOAc)及10%三氟乙醇 (TFE)於二氯甲烷（DCM)中歷時30分鐘，或由2%三氟乙酸 (TFA)於DCM中歷時10分鐘，使N-乙醯化及完全保護之肽片段自樹脂裂解。共沸蒸發經組合之濾液及DCM洗滌液 (或以Na2C03水溶液重複萃取）以移除裂解中所使用的酸。將DCM相經Na2S〇4t燥且蒸發。使用標準酸-醇偶合程序（K. Holmber等人，C/zem· 以·，B33 (1979) 410-412)組裝酯受質。將肽片段溶解於無水。比咬中（30-60 mg/ml)，向其中添加10莫耳當量之發色團及催化量（0.1當量）之對-曱苯磺酸（pTSA)。添加二環己基碳化二醯亞胺（DCC，3當量）以起始偶合反應。藉由 HPLC監控產物形成，且可發現室溫下反應12-72小時後完成。在真空下蒸發吼啶溶劑，且藉由與曱苯一起共沸蒸發將其進一步移除。以DCM中之95% TFA，歷時2小時將肽酯去保護，且以無水乙醚萃取3次以移除過量發色團。藉由逆相HPLC在C3或C8管柱上以30%至60%乙腈梯度（使用6 管柱體積）將去保護之受質純化。HPLC純化後之總產率為約20-3 0%。可藉由電噴霧電離質譜證實分子質量。在乾燥條件下將受質以乾粉形式儲存。受質及產物之光譜受質及相應發色團產物之光譜於pH 6.5檢定緩衝液中獲得。使用多倍稀釋在最佳非峰值波長下於1 cm光析槽中 118534.doc -194- 200800265 (對於3_Np及HMC而言為340 nm、對於PAP而言為370 nm 且對於4-Np而言為400 nm)測定消光係數。最佳非峰波長經定義為在受質與產物之吸光率之間產生最大分數差異之波長（（產物OD-受質OD)/受質OD)。蛋白酶活性檢定使用如Zhang等人，270(2):268-275 (1999) 中所描述之發色檢定測試重組蛋白酶。在30°C下於96孔微量滴定盤中進行檢定。將1〇〇 μΐ蛋白酶添加至100 μΐ含有基於與對硝基苯酚偶合之NS5A羧基末端的發色受質Ac-DTEDVVP(Nva)-0-PAP之檢定緩衝液（25 mM MOPS，pH 6.5，20%甘油，0·3 M NaCl，0.05%月桂基麥芽糖、5 μΜ EDTA、5 μΜ DTT)中。使用Spectromax Plus微量滴定盤讀取器（Molecular Devices)以30 s間隔歷時1 h監控反應物在 3 70 nm下之吸光率變化。為測定欲用於檢定中之酶濃度，測試蛋白酶（1.6-1 00 nM)以獲得經檢定過程約12%之受質損耗。為評估重組蛋白酶之動力學參數，使用一定範圍内之受質濃度（0.293-150 μΜ)。使用線性回歸測定初始速率且藉由使用 MacCurveFit(Kevin Raner Software)將資料擬合為Michaelis-Menton方程而獲得動力學常婁i：。接著使用標稱酶濃度（2-9 nM)計算週轉率。為評估蛋白酶抑制劑之功效，在固定酶（2-9 nM)及受質濃度（40 μΜ)下測定抑制常數。使用SAS(SAS Institute Inc·)將資料擬合為Morrison及 Walsh{Morrison，1988 #82}之兩步緩慢結合抑制模型： P=vst+(v0-vs)(l-e-kt)/k。使用總抑制常數 KdVssVmaxS/ 118534.doc -195- 200800265 (Km(l+1/Ki*)))量測抑制功效。評估抑制劑及去活劑藉由根據競爭抑制動力學之重排Michaelis-Menten方程將V〇/Vi對抑制劑濃度（[1]〇)作圖，在固定酶及受質濃度下實驗測定競爭性抑制劑Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-OH (27)、Ae-DTEDVVA(Nva)-OH 及 Ac-DTEDVVP(Nva)-OH 之抑制常數（Κ〇，該重排Michaelis-Menten方程為·· Vo/Vel + mo/dU+tS^/Km))，其中V〇為未受抑制之初始速率，Vi為抑制劑存在下在任何給定抑制劑濃度（[1]〇)下之初始速率，且[S]〇為所用受質濃度。使用線性回歸擬合所得資料，且使用所得斜率l/(Ki(l + [S]〇/Km)計算Ki值。聚合酶檢定如上所述，HCV聚合酶抑制劑之檢定描述於Harper等人，C/zem, 48:1314-1317 (2005)中。以下非限制性實例說明本發明。實例 HCV蛋白酶抑制劑+HCV聚合酶抑制劑之組合檢測僅以式la之HCV蛋白酶抑制劑或以其與HCV聚合酶抑制劑之組合處理後對HCV複製子RNA之效應。顯然檢测不同類別之HCV NS5B聚合酶抑制劑（亦即2’-甲基-腺苷、苯并噻二嗪及吲哚-N-乙醯胺）。同樣，檢測僅以式I之HCV 蛋白酶抑制劑（亦即SCH 446211(SCH 6))或以其與HCV聚合酶抑制劑病毒唑之組合處理後對HCV複製子RNA之效應。對抗病毒劑之複製子RNA反應 118534.doc -196- 200800265 僅使用式la之HCV蛋白酶抑制劑或使用其與HCV NS5B 聚合酶抑制劑2’-甲基·•腺苷、苯并噻二嗪、吲哚-N-乙醯胺或NM 107之組合檢測複製子RNA對抗病毒劑之反應。同樣，僅使用HCV蛋白酶抑制劑SCH 44621 1(SCH 6)或使用其與HCV聚合酶抑制劑病毒唑之組合檢測複製子RNA對抗病毒劑之反應。簡言之，將複製子細胞以4000細胞/孔接種在96孔經膠原蛋白I塗覆之Biocoat板（Becton Dickinson)中。接種後24 小時，以必須之抗病毒劑處理複製子細胞。DMSO之最終濃度為0.5%，胎牛血清為5%且G418(胺基糠苷，其用作選擇劑）為500 pg/ml。每曰更新培養基及抗病毒劑，歷時3 天，此時將細胞用PBS洗滌且溶解於1 x細胞溶解緩衝液中 (Ambion目錄號8721)。使用實時PCR(Taqman檢定）量測複製子RNA含量。擴增子位於NS5B中。所用PCR引子為： 5B.2F ，ATGGACAGGCGCCCTGA(SEQ ID NO: 1)； 5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC(SEQ ID NO: 2);探針序列為經 FAM標記之 CACGCCATGCGCTGCGG(SEQ ID NO:3)。使用GAPDH RNA作為内源性對照且使用製造商 (PE Applied Biosystem)推薦之引子及經VIC標記之探針在與NS5B相同之反應（多重PCR)中放大。在ABI PRISM 7900HT序列偵測系統上使用以下程式進行實施RT-PCR反應：48°C 30 min，95°C 10 min，95°C 15 sec、60。(3 1 min循環40次。將ACT值（CT5B-CTGAPDH)對藥物濃度作圖，且使用 SAS(SAS Institute Inc.)或 Graphpad PRISM軟體（Graphpad 118534.doc -197- 200800265

Software Inc.)擬合為S型劑量反應模型。IC5G為獲得投影基線上Δ(：Τ= 1所必需之藥物劑量。IC9G為獲得基線上 ACT=3.2所必需之藥物劑量。或者，為量化絕對量複製子 RNA，藉由在Taqmana檢定中包括複製子RNA之連續稀釋之T7轉錄物而建立標準曲線。所有Taqman試劑均來自PE Applied Biosystem。亦參見Malcolm等人，"SCH 50304，a mechanism based inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease, suppresses polyprotein maturation and enhances the antiviral activity of alpha interferon in replicon cells，” Antimicrob Agents and Chemother, 50(3):1013-1020 (2006) 5 其以引用的方式併入本文中。詳言之，使用以下抗病毒劑檢測複製子RNA之相對抑制： •式la(濃度為2·5 μΜ)與21-曱基-腺苷（濃度為0、240、600 或1500 ηΜ)組合。 •式la(濃度為2·5 μΜ)與吲哚·Ν·乙醯胺（濃度為0、2、5或 12.5 μΜ)組合。 •式la(濃度為2·5 μΜ)與苯并噻二嗪（濃度為〇、3.2或8 μΜ) 組合。 •式If亦即SCH 446211(SCH 6)，濃度為2·5 μΜ)與病毒唑 (濃度為0、8、31或500 μΜ)組合。複製子突變鑑別為鑑別賦予對式la及聚合酶抑制劑之抗性的突變，自彙集菌落分離總細胞RNA，且藉由針對NS3蛋白酶及NS5B聚 118534.doc •198- 200800265 合酶區之RT-PCR將其放大。根據製造商（Titan One Tube RT-PCR，Boehringer Mannheim)之說明進行 RT-PCR反應。簡言之，將0.5-1 之RNA在50 °C下反轉錄30 min，接著在 94°C 下 3 min，94°C 30 sec、55°C 30 sec、68X 2 min循環 35次，且最後在68°C下延伸7 min。使用QIAquick PCR純化套組（Qiagen)將RT-PCR產物純化且使用CEQ 2000 Cycle 測序套組（Beckman Coulter)將其測序。或者，將RT-PCR產物選殖入ΤΟΡΟ TA載體（Invitrogen)，且將來自細菌菌落之質體DNA測序。使用Lasergene軟體（DNASTAR)比對序列。參見 Tong等人，"Identification and Analysis of Fitness of Resistance Mutations against the HCV Protease Inhibitor SCH 503034，n Antiviral Res, 70(2):28-38 (2006)，其以引用的方式併入本文中。式la與核苷類似物（例如2’-甲基-腺苷）或別位非核苷聚合酶抑制劑（例如苯并噻二嗪、吲哚-N-乙醯胺）之組合在抑制 HCV RNA複製方面比任一單獨藥劑更有效（圖2、3及4)。此外，2匕甲基-腺苷或吲哚-N-乙醯胺以lxIC9〇之濃度「亦即分別為0·5 μΜ及2·5 μΜ)與式Ia(濃度為5xIC9〇，亦即2.5 μΜ) 之組合將抗性複製子菌落出現之頻率分別降低3及15倍（圖 5)。此外，當使用增加劑量之聚合酶抑制劑（亦即5xIC9〇) 採用此組合時，抗性變體之出現經抑制為低於可偵測程度0 118534.doc -199- 200800265 表1藉由組合處理選擇之複製子細胞的敏感性複製子細胞中抑制劑IC50 " ·· 藉由以下方式選擇之細胞丄 ~ *-- 式la 2f-甲基-腺苷吲哚-Ν-乙醯胺 IFN 未處理 0.3 μΜ 1.1 μΜ 0.3 μΜ 3.7U/ml 式Ia+2T-甲基-腺皆 3.5 μΜ ΝΑ 0.8 μΜ 9 U/ml ~ 式Ia+ 吲哚-N-乙醯胺 2.4 μΜ 1.4 μΜ 3 μΜ 3.1 U/rnl 表1中長:供之複製子細胞的iCm值反映儘管此等細胞對式及相應聚合酶抑制劑（亦即2’_甲基_腺苷或吲哚乙醯胺）句/、有抗〖生但其對以式Ia與其他HCV聚合酶抑制劑（亦即吲哚-N-乙醯胺或2甲基-腺苷）組合之處理仍保持敏感性。同樣，複製子細胞對以IFN處理仍保持敏感性。

已在對HCV蛋白酶抑制劑式Ia具有抗性之複製子中的基因座T54、Vl70及A156處鑑別出突變。同樣地，已分別^ 對HC”合酶抑制劑甲基-腺苦及吲哚_n_乙醯胺具有抗性之複製子中的基因座S282及p495處鑑別出突變。發明者認為雙重突變（亦即Hcv蛋自酶與hcv聚合之突變）係為出現對HCv蛋白酶抑制劑式_ hcv聚合酶抑制劑2’-甲基-腺芽賴_N_乙醯胺組合具有抗性之複製子困洛的原因。然而，如表!中所證明，對以式w,_甲基_ 腺*組合處理具有抗性之複製子菌落對以式u與十朵々·乙酸胺組合處理仍具有敏感性。同#，對以式^與㈣I乙醯胺組合處理具有抗性之複製子菌㈣以式ia^,·甲基_ 腺皆組合處理仍具有敏感性。儘管對上文提及之任-種處理具有抗性，但所錢製子_料擾素仍具有敏感性。 118534.doc • 200 - 200800265 同樣，在類似研究中，發現SJiHCV蛋白酶抑制劑（亦即SCH 4462 U (SCH 6))與HCV聚合酶抑制劑病毒唑（一^核苷類似物）之組合在複製子細胞中在抑制H c v R N a複製^ 面比僅使用HCV蛋白酶抑制劑SCH 4462U(SCH 6八圖6)更有效。熟習此項技術者應瞭解，可對上述實施例加以改變而不悻離本發明之廣泛㈣。因&，應瞭解，本發明並不㈣於所揭示之特定實施例，而意欲涵蓋處於如所附申請專利範圍所界定之本發明之精神及範疇内的改進。出於任何目的’除本中請案中所提及之優先權中請案外的各文獻（包括已料之專利、已公開之專利巾請案及諸如期刊文章之非專利公開案）均以引用的方式全部併入本文中。【圖式簡單說明】圖1A至丨G描述HI v蛋白酶之抑制劑以及c γρ3 A4之抑制劑。圖2為複製子RNA受式^2,-甲基·腺皆組合（濃度為〇、 240、60(^tl500 nM)之相對抑制程度的圖。圖3為複製子RNA受式1&與〇弓卜朵_N-乙酿胺組合（濃度為〇 2、5或12.5 μΜ)之相對抑制程度的圖。圖4為複製子眶受式1a與苯并嗟二嗪組合（濃度為0、 3.2或8 μΜ)之相對抑制程度的圖。广為僅以式la或以式。與^甲基_腺苷或吲哚善乙醯胺組合處理後抗性複製子菌落百分比之條形圖。 118534.doc -201. 200800265 圖6為複製子RNA受式1(亦即SCH 446211(SCH 6))與病毒唑組合（濃度為0、8、31或500 μΜ)之相對抑制程度的圖0

118534.doc -202- 200800265 序列表

美商美國先靈大藥廠 <120> 包含C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制劑及HCV聚合酶抑制劑之組合及與其相關之治療方法 <130> IN06530 PCT <140> 096104842 <141> 2007-02-09 <150> US 60/771,927 <151> 2006-02-09 <150> US 60/841,298 <151> 2006-08-30 <160> 3 <170> Patentln version 3.3 <210> 1 <211> 17 <212> DNA <213> 人工 <220> <223> 引子 <400> 1 atggacaggc gccctga 17 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> 人工 . <220> <223> 引子 <400> 2 ttgatgggca gcttggtttc 20 <210> 3 <211> 17 <212> DNA <213>人工 <220> <223>探針 <400> 3 cacgceatgc gctgcgg 17 I18534.doc

Claims

200800265 十、申請專利範圍： 1 · 一種藥物，其包含下列，分離或一起： ⑷至少一種C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶、 / :曰_抑制劑，其係選自由下式I至XX VI之化合物組成之群·

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋；其中在式I中： Y係選自由以下部分組成之群：烷基、烷基·芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基_雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基_芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環烷氧基、環烷氧基、烷基胺基、芳基胺基、烷基_芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基及雜環烷基胺基，其限制條件為Y可視情況經X11或χΐ2取代； X11為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，其限制條件為X11可另外視情況經X12取代； X12為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫 118534.doc 200800265 基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脈基、方基脈基、自素、氛基或硝基’其限制條件為該等烷基、烷氧基及芳基可另外視情況經獨立選自X12之部分取代； R1為COR5，其中R5為COR7，其中R7為NHR9，其中R9 係選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基烷基、 [CH(Rlf)]pCOORn > [CHCR^^pCONR^R13 - [CH(Rlf)]pS02R11 ^ [CH(Rl!)]pCORn > [CHCR'^lpCHCO^R11 > CHCR'^CONHCH (R2)COORu > CH(R1,)CONHCH (R2,)CONR12R13 > CH(Rlf) CONHCH(R2)R,、CH(R1|)CON HCH(R2,)CONHCH(R3t) COOR11、CH(Rlf)CONHCH(R2f)CONHCH(R3,)CONR12R13、 CH(Rlf)CONHCH(R2f)CONHCH(R3,)CONHCH(R4,)COORn -CH(R1，)CONHCH(R2,)CONHCH(R3t)CONHCH(R4,)CONR12R13、 CH(R1,)CONHCH(R2f)CONHCH(R3,)CONHCH(R4,)CONHC H(R5|)COORu及CH(R1|)CONHCH(R2’)CONHCH(R3,) CONHCH (R4’）CONHCH(R5|)CONR12R13，其中 R1’、R2’、R3’、 R4’、R5’、R"、R12、R13及R’係獨立地選自由以下各基團組成之群·· Η、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、芳基-烷基及雜芳基烷基； Ζ係選自Ο、Ν、CH或CR ; 118534.doc 200800265 w可存在或不存在，若w存在，則w係選自、 C = s、C(=N-CN)或 S02 ; Q可存在或不存在，當Q存在時，（^為(：：11、1^、1>、 (ch2)p、（CHr)p、（CRR，)p、〇、NR、ws〇2 ;若〇不存在，則M可存在或不存在；當Q&M均不存在時，a係直接與L鍵聯； A為 Ο、CH2、（CHR)p、（CHR-CHR，)p、（CRR，)p、NR、 s、S〇2或一鍵； E為CH、N、CR或一指向a、L·或G之雙鍵； G可存在或不存在，當〇存在時，G為（CH2)p、（cHR)p 或（CRR’)P ;若G不存在，則j存在，E係直接連接於式工中之碳原子，如G般鍵聯； J可存在或不存在，當j存在時，：[為（(：]9[2、、（CHR、或 (CRR’)p、S02、NH、NR或〇 ;若j不存在，則〇存在，E 直接鍵聯於N，如式I中所示n鍵聯於j ; L可存在或不存在，當l存在時，l為ch、CR、Ο、S 或NR;若L不存在，則Μ可存在或不存在；若M存在而Ε 不存在’則Μ直接且獨立地與β鍵聯，j直接且獨立地與e 鍵聯； Μ可存在或不存在，當“存在時，μ為〇、NR、s、 S02、（CH2)P、（CHR)P(CHR‘CHR，)PKCRR，)P ; p為0至6之數字； R、R*、R2、R3及R4係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η ; CrCio烧基；CVC!。烯基；C3-C4烧基；C3- 118534.doc 200800265 C8雜環烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、罐基、函素； (環烧基）烧基及（雜環烷基）烷基，其中該環烷基由3至 8個碳原子及〇至6個氧、氮、硫或磷原子構成，該烷基具有1至6個碳原子；芳基；雜芳基；烷基_芳基；及烷基-雜芳基；

其中該等烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基部分可視情況且化學上適當地經取代，其中該術語，，經取代"係指視情況且化學上適當地經-或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：院 & '快基 ' 芳基m、環烧基、雜環基、鹵 :、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、8旨、m酸、胺基f酸§旨、m ，基、硝基、績醯胺基m續醯基脲、酿胁及氧肪酸 6旨（hydroxamate); 另外，其中該單元N-Cm-W表示5員以員環結構’其限制條件為當該單元N_C_g_e_l_j_n表示5員環結構，當式I中包含N、C、G、E、w、N、A、卩錢之雙環結構表示5㈣結構時’該5員環結構缺少—個叛基作為環之部分； 118534.doc ii. ii.200800265

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式II中： Z 為 NH ; X為烷基磺醯基、雜環基磺醯基、雜環基烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基羰基、雜環基羰基、雜環基烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧羰基、雜環基氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳基氧基羰基、烷基胺基羰基、雜環基胺基羰基、芳基胺基羰基或雜芳基胺基羰基部分，其限制條件為X可另外視情況經R12或 R13取代； X1為Η，C1-C4直鍵烧基；C1- C4支鍵烧基；或CH〗 -芳基（經取代或未經取代）； R12為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基部分，其限制條件為R12可另外視情況經X13取代； R13為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷 118534.doc 200800265 基脲基、芳基脲基、齒素、氰基或硝基部分，其限制條件為該等烷基、烷氧基及芳基可另外視情況經獨立選自 X13之部分取代； Pla、Plb、P2、P3、P4、P5 及 P6獨立地為：Η ; C!- Ci〇直鏈或支鏈烧基；C2-C1()直鏈或支鏈烯基；c3-C8環烧基、C3_C8雜環基；（環烷基）烷基或（雜環基）烷基，其中该環烧基由3至8個碳原子及〇至6個氧、氮、硫或磷原子構成，該烷基具有1至6個碳原子；

芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烷基，其中該烷基具有1至6個碳原子；其中該m稀基、環院基、雜環基、（環烧基）烧基及（雜環基）烷基部分可視情況經Ru取代，另外其中該等Pla及Plb可視情況彼此連接形成螺環或螺雜環，其中該螺環或螺雜環含有0至6個氧、氮、硫或磷原子，及可另外視情況經R13取代；且 ——〜必，兀丞-玩吞' 雜環基、雜環基-烷基、芳基、关其^ 万巷方基-烷基、雜芳基或雜芳基-烷基；其限制條件為該P1，可 1 Γ另外視情況經R13取代； III.

118534.doc 200800265 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或s旨；其中在式III中： G為羰基； J及Y可相同或不同，且獨立地選自由以下部分組成之群· H、烧基、烧基_方基、雜烧基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基_芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環烷氧基、環烷氧基、烷基胺基、芳基胺基、烷基-芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環燒基胺基及雜環烧基胺基，其限制條件為γ可另外視情況經X11或X12取代； X11係選自由以下各基團組成之群：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基部分，其限制條件為X11可另外視情況經χΐ2取代； X12為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基錯醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、燒氧幾基、羧酸胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、燒基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基，其限制條件為該等烧基、烧氧基及芳基可另外視情況經獨立選自X!2之部分取代； R1為COR5或B(OR)2，其中R5係選自由以下各基團級成之群：Η、OH、OR8、NR9R1g、CF3、C2F5、c3F7、 CF#6、R6及COR7，其中R7係選自由以下各基團組成之 118534.doc 200800265 群：Η、OH、OR8、CHR9R10及 NR9R10，其中 R6、R8、R9 及R1G可相同或不同，且獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基烷基、[CHCR’ICOOR11、 [CH(R1!)]CONR12R13、CH(R1,)CONHCH(R2,)COOR11、 CH(Rl!)CONHCH(R2,)CONR12R13 ^ CH(R1,)CONHCH(R2?) Rf > CH(Rl,)CONHCH(R2,)CONHCH(R3f)COORn > CH(Rl!) CONHCH(R2t)CONHCH(R3,)CONRl2R13、CH(Rll)CONH CH(R2,)CONHCH(R3f)CONHCH(R4|)COORn 、 CH(Rr) CONHCH(R2,)CONHCH(R3,)CONHCH(R4f)CONR12R13 、 CH(Rlf)CONHCH(R2,)CONHCH(R3,)CONHCH(R4t)CONHC H(R5，)COORn 及 (R4’）CONHCH(R5’）CONR12R13 ，其中 Rh、R2，、R3，、 R4’、R51、R11、R12、R13及R·可相同或不同且獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烧基、芳基、雜烧基、雜芳基、環烧基、烧基-芳基、烧基-雜芳基、芳基-烧基及雜芳基烧基； Ζ係選自Ο、Ν或CH ; W可存在或不存在，若W存在，則W係選自C=0、C=S 或 so2; R、R1、R2、R3及R4係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η ; Ci-Cw烧基；C2-Ch)烯基；（：3-(：8環烧基；C3-雜環烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰 118534.doc 200800265 基、確基；氧、氮、硫或磷原子（其中該氧、氮、硫或磷原子之數目為〇至6個）；（環烷基）烷基及（雜環烷基）烷基’其中該環烷基由3至8個碳原子及〇至6個氧、氮、硫或碟原子構成，該烷基具有丨至6個碳原子；芳基；雜芳基；燒基-芳基；及烷基_雜芳基；其中該等烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、芳基、雜芳基環燒基及雜環烧基部分可視情況經取代，其中該術语”經取代"係指視情況且化學上適當地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、鹵素、羥基、硫基、燒氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、_、綾酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、續酿胺、亞砜、砜、磺醯基脲、醯肼及氧肟酸酯； IV.

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式IV中·· Y係選自由以下部分組成之群：烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基_雜芳基、環烷基、烷 118534.doc 200800265 氧基、烧基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環烧氧基、環烷氧基、烷基胺基、芳基胺基、烷基-芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基及雜環烷基胺基，其限制條件為Y可視情況經X"或X12取代； X"為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烧基、芳基、烧芳基、芳烧基、雜芳基、烧基雜芳基或雜芳基烷基，其限制條件為X11可另外視情況經X12取代； X12為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、 fee基、院基胺基、方基胺基、烧基績酿基、芳基確酿基、院基續醢胺基、芳基續醯胺基、叛基、燒氧幾基、叛酸胺基、烧氧基幾基胺基、烧氧基幾基氧基、烧基脲基、芳基脲基、幽素、氰基或硝基，其限制條件為該等烷基、烷氧基及芳基可另外視情況經獨立選自χΐ2之部分取代； R1係選自以下結構：

其中k為0至5之數字，其可相同或不同，rU表示可選取代基’其中該等取代基各獨立地選自由以下各基團組 118534.doc -10- 200800265 成之群··烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、烷基_芳基、雜烷基、雜芳基、芳基_雜芳基、烷基_雜芳基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環烷氧基、環烷氧基、烷基胺基、芳基胺基、烷基-芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基、雜環烷基胺基、羥基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、_素、氰基及硝基，其限制條件為 R11(當Rn#H時）可視情況經χη或χ12取代； Ζ係選自Ο、Ν、CH或CR ; w可存在或不存在，若w存在，則w係選自c=〇、c：=s、 C(=N-CN)或 S(02); Q可存在或不存在，當q存在時，（^為€11、；^、？、 (CH2)p、（CHR)p、（CRR’)p、〇、N(R)、s 或 s(〇2);若 Q不存在’則Μ可存在或不存在；當均不存在時，八係直接與L鍵聯； A 為 Ο、CH2、（CHR)p、（CHR-CHRf)p、（CRR，)P、N(R)、 s、S(〇2)或一鍵； E為CH、N、CR或一指向a、乙或〇之雙鍵； G可存在或不存在，當G存在時，〇為、（CHR)p或 (CRR’)p ;若G不存在，則j存在，E係直接連接於中之碳原子，如G般鍵聯； j可存在或不存在，當J存在時，了為、（CHR)p或 ii8534.doc -11 · 200800265 (CHK%、S(〇2)、NH、N(R)或〇，·若；不存在則 α存在，E直接鍵聯於N，如式j中所示N鍵聯於了，· L可存在或不存在，當L存在時，[為CH、c(r)、〇、s或 N(R);若L不存在，則]^可存在或不存在，·若M存在而[ 不存在，則Μ直接且獨立地與£鍵聯，；直接且獨立地與£ 鍵聯； μ可存在或不存在，當Μ存在時，、n(r)、s、 S(〇2)、（CH2)p、（CHR)p(CHR-CHRf)P 或（CRR，)P ; p為0至6之數字； R、W、R2、R3及R4可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：H; Cl_Ci〇烷基；C2_Ci〇烯基；壞烷基；CyC8雜環烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸、胺基曱酸酯、脲、嗣、醛、氰基、石肖基、齒素、（環烧基）燒基及（雜環烧基）烷基，其中該環烷基係由3至8個碳原子及〇至6個氧、氮、硫或磷原子構成，該烷基具有丨至6個碳原子；芳基，雜芳基；燒基-芳基；及烧基-雜芳基；其中該等烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基部分可視情況經取代，其中該術語”經取代”係指經一或多個可相同或不同且各獨立地選自由以下各基團組成之群的部分取代：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、鹵素、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、㈣、醯胺基、S曰、叛酉文、妝基甲酸酯、脲、酮、駿、氰基、硝 118534.doc •12-

200800265 基κ醯胺基、亞石風、砜、磺醯基脲、醯肼及氧肟酸酯；另外其中及單疋N.C-HL-j.N表示5員環結構或6員環結構’ S限制條件為當該單元n_c_g_e_LIN表示5員環結構或當式I中包含N、c、G、E、L、卜N、A、〇及 M之雙環結構表示5員環結構時，則該5員環結構缺少一個幾基作為該5員環之部分； V.

R1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式V中： (1) R1 為-C(0)R5或-B(〇R)2 ; (2) R5 為 Η、-OH、-OR8、_NR9R10、-C(0)0R8、-C(0)NR9R10、 -CF3、-C2F5、C3F7、_CF2R6、-R6、-C(0)R7 或 NR7S02R8 ; (3) R 為 H、-〇H、-OR8或-CHR9R10 ; (4) R6、R8、R9及係獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、烯基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷 U8534.doc -13· 200800265 基、芳烷基、雜芳基烷基、R14、-CEKRqCHKR’CCO) OR11 ^ [CH(R1)]pC(0)0R11 ^ -[CH(Rlf)]pC(0)NR12R13 > -[CH(Rlf)]p S(02)Ru > -[CH(Rlt)]pC(0)R11 ^ -[CH(Rli)]pS(02) NR12RI3 λ ^ CH(Rl!)CH(Rlf)C(0) NR12R13 ^ -CH(R1，)CH(R1，)S(02)R11 ^ -CH(R1,)CH(Rlt)S(02) NR12R13 > -CH(R1,)CH(Rlt)C(0)R11 > -[CH(Rlf)]pCH(OH)R11 > -0Η(Κΐ!)0(Ο)Ν(Η)0Η(Κ2,)0(Ο)ΟΚπ ^ C(0)N(H)CH (R2,)C (O)OR11 ^ -C(0)N(H)CH(R2,)C(0) Rh > CH(Rlf)C(0)N ® (H)CH(R2,)C(0)NR12R13 > -CH(R1,)C(0)N(H)CH(R2t)R, ^ CH(Rlf)C(0)N(H)CH(R2,)C(0)N(H)CH(R3,)C(0)0Rn 、 CH(Rlf)C(0)N(H)CH(R2t)C(0)CH(R3|)NR12R13 > CH(Rlf)C (0)N(H)CH(R2,)C(0)N(H)CH(R3,)C(0)NR12R13 > CH(Rlf)C(0)N(H)CH(R2!)C(0)N(H)CH(R3t)C(0)N(H)CH (R4,)C(0)0Ru - H(R1,)C(0)N(H)CH(R2?)C(0)N(H) CH(R3,)C (0)N(H)CH(R4,)C(0)NR12R13 - CH(R1,)C(0)N(H) CH(R2t) C(0)N(H)CH(R3,)C(0)N(H)CH(R4,)C(0)N(H)CH(R5f)C(0) ® or11 及 chcrOc^conci^chcrIc^oonchoch (R3|)C(0)N (H)CH(R4,)C(0)N(H)CH(R5,)C(0)NR12R13 ; 其中 R1’、R2t、R3’、R4’、R5’、R11、R12 及 R13可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、鹵素、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷氧基、芳氧基、烯基、炔基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、雜環烷基、芳基_烧基及雜芳基烧基；或 • 14· 118534.doc 200800265 R及Rn鍵聯在一起，其中該組合為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R14存在或不存在，若存在，則係選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷基-芳基、烯丙基、烷基-雜芳基、烷氧基、芳基_烷基、烯基、炔基及雜芳烷基； (5) R及R’存在或不存在，若存在，則可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群·· Η、〇H、（：！-(：10烷基、C2-C1G烯基、c3-C8環烷基、C3-C8雜環烷基、烷氧基、穸氧基、烧硫基、芳硫基、烧基胺基、芳基胺基、胺基、醯胺基、芳硫基胺基、芳基羰基胺基、芳基胺基敌基、烧基胺基敌基、雜院基、烯基、炔基、（芳基）烧基、雜芳基烷基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、齒素、（環烷基）烷基、芳基、雜芳基、（烷基）芳基、烷基雜芳基、烷基-雜芳基及（雜環烷基）烧基’其中該環烧基係由3至8個碳原子及〇至6個氧、氮、硫或磷原子構成，該烧基具有1至6個碳原子； (6) Lf為Η、OH、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； (7) ΝΓ為Η、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環燒基、芳烷基、雜環基或胺基酸側鏈；或Lf及Μ’鍵聯在一起形成環結構，其中下式所表結構si 之部分： 118534.doc 15 200800265

其中在式2中： E存在或不存在，若存在，則為c、CH、1或C(R); J存在或不存在，當j存在時^為（CH2)p、（CHR_ CHRf)p、（CHR)p、（CRR’)p、S(〇2)、N(H)、N(R)或〇 ;當 J不存在且G存在時，l與標記位置2之氮原子直接鍵聯； ρ為0至6之數字； L存在或不存在，當L存在時，”若[不存在，則Μ存在或不存在；若“存在而Ε不存在，則“直接且獨立地與Ε鍵聯，J直接且獨立地與E鍵聯； G存在或不存在，當(^存在時，G為（CH2)p、（CHR)p、 (CHRCHR)4(CRR’)p，若g不存在，則j存在，且2與才示δ己位置1之碳原子直接連接； Q存在或不存在，當Q存在時，Q為nR、PR、 (CR=CR)、（CH2)p、（CHR)p、（CRR，)p、（CHR cHR，）p、 0、NR、s、so或S〇2 ;若Q不存在，則M(i)直接與續 118534.doc -16- 200800265 聯或（ii)為上的獨立取代基，該獨立取代基係選自一 OR、-CH(R)(R’）、s(〇)G:2R或-NRR，或（iii)不存在；若Q 與Μ均不存在，則a直接與l鍵聯，或A為E上的獨立取代基’該獨立取代基係選自_〇R、_CH(R)(R，）、s(〇)g_2；r或 -NRR’，或A不存在； A存在或不存在，若存在，則A為O、O(R)、（CH2)p、 (CHR)p、（CHR_CHR’)p、（CRR%、N(R)、NRR,、S、 S(〇2)、-OR、CH(R)(R’）或 NRR’ ；或 A與 M鍵聯形成一個脂環、脂族或雜脂環橋； Μ存在或不存在，當“存在時，…為齒素、〇、〇r、 N(R)、S、S02、（CH2)P、(CHR)p(CHR-CHR，)p 或 (CRR )p，或M與A鍵聯形成一個脂環、脂族或雜脂環橋； (8)Z’由結構式3表示：

式3 其中在式3中： Y係選自由以下各基團組成之群：Η、芳基、烷基、燒基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基_雜芳基、烷基_雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基_芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環烷氧基、雜烷基-雜芳基、雜烷基-雜環烷基、環院氧基、烧基胺基、芳基胺基、烧基-芳基胺基、芳基 118534.doc -17· 200800265 胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基及雜環烷基胺基，且y 未經取代或視情況經一或兩個相同或不同且獨立選自χι 1 或X12之取代基取代； X11為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基_烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烧基雜芳基或雜芳基烷基，且X11未經取代或視情況經一或多個相同或不同且獨立選擇之X12部分取代； X12為羥基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烧基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基石备醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、雜烷基羰基、雜芳基羰基、確醯基脲、環烷基磺醯胺基、雜芳基-環烷基磺醯胺基、雜芳基-磺醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、函素、氰基或硝基，且該等烷基、烷氧基及芳基未經取代或視情況獨立地經一或多個相同或不同且獨立地選自以下各基團之部分取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基； Ζ為 ο、Ν、C(H)或 C(R); R31為Η、羥基、芳基、烷基、烷基_芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環烷氧基、雜烷基_ 雜芳基、環烷氧基、烷基胺基、芳基胺基、烷基_芳基胺 118534.doc •18- 200800265 基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基或雜環烷基胺基’且R31未經取代或視情況經一或兩個相同或不同且獨立選自X13或X14之取代基取代； X13為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烧基、芳基、烧芳基、芳烧基、雜芳基、烧基雜芳基或雜芳基烷基，且X13未經取代或視情況經一或多個相同或不同且獨立選擇之X14部分取代； X為經基、烧氧基、烧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烧基續醢基、芳基磺醯基、烧基績醯胺基、芳基石黃醯胺基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、雜烷基裁基、雜芳基羰基、環烷基磺醯胺基、雜芳基-環烧基磺醯胺基、雜芳基續醯胺基、烧氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、_素、氰基或硝基，且該等烷基、烷氧基及芳基未經取代或視情況獨立地經一或多個相同或不同且獨立地選自以下各基團之部分取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基_烷基、雜環基、雜環基烧基、芳基、院芳基、芳烧基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基； w可存在或不存在，若w存在，則w為c(=〇)、 C(=s)、C(=N-CN)或 S(02); (9)X由結構式4表示： 118534.doc -19- 200800265 (CH)a (〇)e II (〇=C)b —（O)c —（S)d — (A)f 29 A3(430 R 29, 式4 其中在式4中： a為2、3、4、5、6、7、8或 9; b、c、d、e及 f為 0、1、2、3、4或 5 ; A為C、N、S或 Ο ;

R29及R29’獨立地存在或不存在，若存在，則可相同或不同，各獨立地為一或兩個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基：Η、鹵基、烷基、芳基、環烷基、環烷基取基、環烧基胺基戴基、氰基、經基、烧氧基、烧硫基、胺基、-ΝΗ(烷基）、_ΝΗ(環烷基）、-Ν(烷基）2、羧基、C(0)0-烷基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烯基、羥基烷基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、硝基、芳氧基羰基、务烧氧基幾基、烧基績驢基、芳基續醯基、雜芳基石黃醯基、烧基亞續醯基、芳基亞石黃醯基、雜芳基亞續醯基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環烯基、雜環基、雜環烯基、YiYzN-烷基-、γ〗γ2Ν(：(0)-及 YiY2NS〇2_，其中丫〗及Υ2可相同或不同且獨立地選自由氫、烷基、芳基及芳烷基組成之群；或 R 9及R291鍵聯在一起以致該組合為具有〇至6個碳之脂族或雜脂族鏈； 118534.doc -20- 200800265 R30存在或不存在，若存在，則為一或兩個獨立地選自由 Η、烷基、芳基、雜芳基及環烷基組成之群的取代基； (10)D由結構式5表示： (〇)i II ~(CH)g—(C)h~ (N)j — (A)k—(C=C)1 —(CH)m — R32 R33 R34 式5 其中在式5中： R 、R33及R34存在或不存在，若存在，則獨立地為一或兩個獨立地選自由以下各基團組成之群的取代基：H、鹵基、烷基、芳基、環烷基、環烷基胺基、螺烷基、環烷基胺基羰基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、 -ΝΗ(烷基）、-ΝΗ(環烷基）、_Ν(烷基）2、羧基、c(〇)〇·烷基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烯基、羥基烷基、芳氧基、芳烷氧基、酿基、芳醢基、硝基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烧基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞確醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環烯基、雜環基、雜環烯基、YiYW·烧基·、γ〗γ2Ν€：(0)-及YJ2NS02-’其中丫〗及丫2可相同或不同且獨立地選自由氫、烷基、芳基及芳烷基組成之群；或 3 2 3 4 R及R鍵聯在一起以致該組合形成環烷基之一部分； g為 1、2、3、4、5、6、7、8或 9 ; 118534.doc -21 - 200800265 A為 C、N、s或〇 ; (11)假設當結構式2 :

式2

且 _ ^⑶或叫，以下條件性排除⑴與⑼均適用：條件性排除⑴：z，不為遍·R36，其中r36為Η、^。芳基、雜芳基、-C(0).R37、{⑼舰”或c(〇) nhr37，其中R為^^6烷基或(^3-6環烷基；及條件性排除（ii) : R1不為_C(0)0H、4(0)0^之醫藥學上可接受之鹽、-C(0)0H之酯或-C(0)NHR38，其中R38係選自由Cu燒基、c3-6環烧基、C6s1()芳基或〇7_16芳炫基組成之群； 118534.doc -22- 200800265

式VI

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式VI中： Cap為Η、烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環基氧基、環烷氧基、胺基、烧基胺基、芳基胺基、烧基-芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基、羧基烷基胺基、芳基烷氧基或雜環基胺基，其中各該烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環基氧基、環烷氧基、胺基、烧基胺基、芳基胺基、烧基-芳基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烧基胺基、魏基烧基胺基、芳基烷氧基或雜環基胺基可未經取代或視情況獨立地經一或兩個可相同或不同且獨立地選自X1及X2之取代基取代； Ρ，為-NHR ; X1為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環 118534.doc -23- 200800265 基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，且X1可未經取代或視情況獨立地經一或多個可相同或不同且獨立地選擇之X2部分取代； X2為羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基績醯基、烧基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、魏基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、_素、氰基、_基、酯或硝基，其中該等烷基、烷氧基及芳基各可未經取代或視情況獨立地經一或多個可相同或不同且獨立地選自以下各基團之部分取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基及雜芳基烷基； W可存在或不存在，當貿存在時，界為c(=〇)、c(=s)、 C(=NH)、C(=N-OH)、C(,-CN)、S(O)或 S02 ; Q可存在或不存在，當q存在時，卩為N(R)、p(R)、 CR-CR、（CH2)p、（CHR)p、（CRR»)p、（CHR-CHR，）p、〇、s、S(O)或s(02);若Q不存在，則M(i)直接與A鍵聯或（ii)M為L上的獨立取代基，Α、Ε上的獨立取代基，其中该獨立取代基係選自-OR、-CH(R，）、S(O)0_2R或 -NRR’，若Q與μ均不存在，則八與L直接鍵聯，或八為E 上的獨立取代基，其係選自_〇R、ch(r)(r，）、_s(〇)wR I18534.doc •24- 200800265 或-NRRf ; A存在或不存在，若存在，則人為、·〇(κγΗ2_、 -(CHR)P-、-(CHR-CHR’)r、（CRR，)p、N(R)、NRR，、s 或 S(〇2) ’若Q不存在，則A為-〇R、_CH⑻(化，）或-NRR,; 若A不存在，則Q與E經一鍵連接或卩為“上的獨立取代基； E存在或不存在，若存在，則CH、N或C(R); G可存在或不存在，當（}存在時，G為（CH2)p、（CHR、或（CRR )p，若G不存在，貝彳j存在，E與標記位置i之碳原子直接連接； J可存在或不存在，當J存在時，j為（CH2)p、（CHR· CHR’)P、（CHR)P、（CRR’)p、S(〇2)、N(H)、N(R)或 Ο ;當 J不存在且G存在時，L與標記位置2之氮原子直接鍵聯； L可存在或不存在，當L存在時，l為CH、N或CR;若 L不存在，則Μ存在或不存在；若μ存在而L不存在，則 Μ直接且獨立地與Ε鍵聯，J直接且獨立地與ε鍵聯； Μ可存在或不存在，當Μ存在時，Μ為Ο、N(R)、S、 S(02)、（CH2)p、（CHR)P(CHR-CHR，)P4(CRR，)P ·, p為0至6之數字； R、R/及R3可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群·· Η、C〗-Ci〇烧基、C2-Ci〇烯基、C3-C8環烧基、雜環基、烧氧基、芳氧基、烧硫基、芳硫基、廉基、醯胺基、芳硫基胺基、芳基羰基胺基、芳基胺基緩基、烧基胺基叛基、雜烧基、雜烯基、烯基、炔基、 118534.doc -25- 200800265 芳基-烷基、雜芳基烷基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、脲、酉同、酸、氰基、硝基、自素、（環炫基）烧基、彡基、雜芳基、烷基-芳基、烷基雜芳基、烷基_雜芳基及（雜環基） (CRR!)中之R及R’可鍵聯在一起以致該組合形成環烷基或雜環基部分；及 R1為羰基；

式VII

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式VII中： Μ 為〇、N(H)或 CH2 ; η為 0-4 ; R1 為 _OR6、-NR6R7或其中R6及R7可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：A、燒基、烯基、快基、雜烧基、環炫基、壤烧基燒基、芳基、芳燒基、雜芳基、雜芳基烧 118534.doc • 26 - 200800265 基、雜環基、雜環基烷基、基胺基；羥基、胺基、芳基胺基及烷 R及R可相同或不同，各獨立地選自由H、烷基、芳基及環燒基纽成之群；或者起形成環形5至7員二

之部分 2 ； Χ 乂 ΝΗΊ 以致該部分R4鲈由

y k 表示其中k為〇至 X係選自由以下各基團組成之群：

其中P為1至2，〇1為1_3，P2為烷基、芳基、雜芳基、雜

烧基、環烧基、二烧基胺基、烧基胺基、芳基胺基或環烷基胺基；及 R3係選自由以下各基團組成之群：芳基、雜環基、雜芳

118534.doc -27- 200800265

其中Y為0、s或NH，Z為CH或N，R8部分可相同或不同’各R8係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羥基、月女基、方基胺基、烧基胺基、二烧基胺基、_基、烧硫基、芳硫基及烷氧基； viii·

式 VIII 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式VIII中： Μ 為 0、N(H)或 CH2 ; R1為-C(0)NHR6，其中R6為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、羥基、胺基、方基胺基或烧基胺基； 118534.doc • 28 - 200800265 ρι係選自由烷基、烯基、炔基、環烷基、_烷基組成之群；係選自由烷基、環烷基、芳基、及環烷基與芳基稠合組成之群；選自由Η、烷基、芳一起形成環形5至7員 \ V 表示，其中k為0 R4及R5可相同或不同，各獨立地基及環烷基組成之群；或者R4及R5 X、 ΧχΝΗΊ Γ

環之部分，以致該部分R4 R5由、至2 ; χ係選自由以下各基團組成之群：

其中P為1至2，q為1至3，且P2為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、環烷基、二烷基胺基、烷基胺基、芳基胺基或環烷基胺基；及 R係選自由以下各基團組成之群：芳基、雜環基、雜芳基、 ”

118534.doc •29- 200800265

其中Y為0、S或NH，Z為CH或N，且R8部分可相同或不同，各R8獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、雜烧基、環烧基、芳基、雜芳基、雜環基、經基、胺基、芳基胺基、烧基胺基、二烧基胺基、_基、烧硫基、芳硫基及烷氧基；

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式IX中： Μ為 Ο、N(H)或 CH2 ; η為 0-4 ; -NR6R7 或 R1 為-OR6、其中R6及R7可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷 118534.doc -30- 200800265 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烧基、㈣、胺基、芳基胺基及烧基胺基； R4及R5可相同或不同，各獨立地選自由Ή、烷基、芳基及環烷基組成之群；或者r4及R5 一起形成環形5至7員環 Η

其中k為〇至 X 乂 ΝΗ-！之部分，以致該部分R4 R5由 2;

X係選自由以下各基團組成之群：

其中P為1至之^為工至3，且p2為烷基、芳基、雜芳基、雜院基、環烷基、二烷基胺基、烷基胺基、芳基胺基或環烷基胺基；及 R3係選自由以下各基團組成之群：芳基、雜環基、雜芳基、 118534.doc •31- 200800265

其中Y為Ο、s或NH，Z為CH或N，且R8部分可相同或不同，各R8係獨立地選自由以下各基團組成之群··氫、炫基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羥基、胺基、芳基胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、燒琉基、芳硫基及烷氧基；

式X 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式X中： R1為NHR9，其中R9為Η、烷基_、烯基·、炔基·、芳基、雜烷基-、雜芳基_、環烷基_、雜環基_、芳烷基-或雜芳基烷基； 118534.doc -32- 200800265 A及Μ可相同或不同’各獨立地選自R、〇r、nhr、 NRR’、SR、8〇2尺及_基；或八及厘彼此連接以致上文式 I中所示之部分：

形成3、4、6、7或8員環烷基，4至8員雜環基，6至1〇員芳基，或5至1〇員雜芳基；

E為 C(H)或 C=; L為 C(H)、〇、CH2C=或 C=CH2 ; RR、R及R可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基-、烯基…炔基_、環烷基… 雜烷基-、雜環基-、芳基_、雜芳基_、（環烷基）烷基_、 (雜環基）烷基-、芳基-烷基-及雜芳基_烷基或者NRR, 中之R及R’彼此連接以致NRR，形成4至8員雜環基；且Y係選自以下部分：

其中G為NH或0; rm、Rl6、ri7及Rl8可相同或不同·，各獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、 118534.doc -33- 200800265 芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者r15&r16彼此連接形成4至8員環烷基、雜芳基或雜環基結構，同樣地，R17及R18彼此獨立地連接形成3至8員環烷基或雜基；其中該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基各可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、烧基磺醯胺基、芳基續醯胺基、酮基、幾基、燒氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基；

xi·

式XI 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XI中： R1為NHR9，其中R9為Η、烷基-、烯基-、炔基_、芳基、雜烧基-、雜芳基-、環烧基-、雜環基-、芳烧基-或雜 118534.doc -34 - 200800265 芳基烧基，可相同或不同，各獨立地選自R、NrVq、SR、 so2R及鹵基；或A及M彼此連接（換言之，m猶接在一起）以致上文式Ϊ中所示之部分··

A

形成3、4、6、7或8員環烧基，4至8員雜環基，6至_ 芳基’或5至10員雜芳基； E為 C(H)或 Ο ; L為 C(H)、C=、CH2C=或 C = CH2 ; R、R’、R2及R3可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基…烯基…炔基…環烷基… 雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基…（環烷基）烷基_、 (雜壞基）烧基-、芳基_院基-及雜芳基_烧基_ ;或者顺W 中之R及R，彼此連接以致NR9Ri❶形成4至8員雜環基； Y係選自以下部分：

118534.doc -35- 200800265

Λ I Γι〇^Ν^ Τ3 或其中U爲數字0-6

X係選自 Ο、NRW、Nc⑼Rl6、s、8(〇)及叫； G為NH或O ;且 R1)、R1G、R17、Ris、Ri9 Ti、T2、t3及丁4可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、

雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者及R彼此連接形成3至8員環烧基或雜環基；其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代··羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、院基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧魏基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烧基腺基、芳基脲基、函基、氰基及頌基；

118534.doc Μ A 0 式XII

R1 200800265 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或賴；其中在式XII中： R1為NHR9,其中R9為H、烷基…烯基·、炔基_、芳基- 、雜烷基-、雜芳基-、環烷基…雜環基…芳烷基-或雜芳基烷基； ’ A及Μ可相同或不同，各獨立地選自R、〇r、nhr、 NRR’、SR、SC^R及鹵基；或A及Μ彼此連接以致上文式 I中所示之部分：

形成3、4、6、7或8員環烷基，4至8員雜環基，6至10員芳基，或5至10員雜芳基； Ε為 C(H)或 C=; L為 C(H)、C=、CH2C =或 C = CH2 ;

R、R’、R2及R3可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基-、烯基-、炔基-、環烷基-、雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基-、（環烷基）烷基-、 (雜環基）烧基-、芳基-烧基-及雜芳基-烧基或者NRR 中之R及R’彼此連接以致NRR’形成4至8員雜環基；且Υ係選自以下部分： 118534.doc •37- 200800265

其中G為NH或0; R15、Rb、Rn、Rl8及Rl9可栢同或不同’各獨立地選自由以下各基團組成之群·· Η、烧基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者（i)Ri5及 R16彼此連接形成4至8員環結構，或尺15及尺19彼此連接形成4至8員環結構；及（ii)同樣地，R17及R18彼此獨立地連接形成3至8員環烷基或雜環基；其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：ulf〇nam、烷氧基、芳氧基、硫基、烧硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、境基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺、烷基磺醯胺 ^ 方基磺醯胺基、烧基、芳基、雜芳基、S同基、竣基、燒氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烧基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基； 118534.doc -38- 200800265

式 XIII 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XIII中： R1為NHR9，其中R9為Η、烷基-、烯基…炔基…芳基-、雜烧基…雜芳基·、環烧基_、雜環基_、芳烧基_或雜芳基烷基； Α及Μ可相同或不同，各獨立地選自R、〇R、nhr、 NRR、SR、S02R及鹵基；或A及Μ彼此連接（換言之， A-E-L-M連接在一起）以致上文式I中所示之部分：

形成3、4、6、7或8員環烷基，4至8員雜環基，6至10員芳基’或5至1〇員雜芳基； Ε為 C(H)或 C=; L為 C(H)、C=、CH2C=或 C=CH2 ; R R、R及r3可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基-、烯基-、炔基_、環烷基-、 U8534.doc -39- 200800265 (雜％基）炫基_、方基-烧基-及雜若芙、pi 雅方丞-烷基-;或者NRR 中之R及R，彼此連接以致NRR，形成4至8員雜環基；且Y係選自以下部分·· &

其中 G為 NH或〇，且、Rl6、Rl7、Rl8、r1ir2〇可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：H、 CrC1()烧基、Cl_ClG雜院基、cal。婦基、be⑺雜稀基、C2-C1G快基、c2-c1G雜炔基、C3_C8環烷基、。心雜 %基、方基、雜芳基，或者：⑴Ri5&Rl6可彼此連接形成4至8員環烷基或雜環基，或R!5&Rl9彼此連接形成5至 8員環烷基或雜環基，或尺^及尺2❹彼此連接形成5至8員環烷基或雜環基；及（ii)同樣地，Rn及Rl8彼此獨立地連接形成3至8員環烷基或雜環基； /、中各忒烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可經 H8534.doc 200800265 取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、 ®基、氰基及硝基；

式XIV 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XIV中： R1為NHR9，其中R9為Η、烧基-、埽基…快基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基-或雜芳基烷基； Α及Μ可相同或不同，各獨立地選自r、qr、nhr、 NRE/、SR、S02R及鹵基；或A及Μ彼此連接以致上文式I中所示之部分： 118534.doc -41 - 200800265 A

❿风j、4、6、7或8員環烷基，4至8員雜環基，6至1〇員芳基，或5至1〇員雜芳基； E為 C(H)或〇 ; L為 C(H)、〇、CH2C=或 C=CH2 ;

R、R、R及R3可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：η、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者NRR，中之R及R，彼此連接以致 NRR’形成4至8員雜環基；且Y係選自以下部分：

R15 及

其中G為NH或Ο ; R15、、ri7及ri8玎相同或不同， 118534.doc -42- 200800265 各獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基’或者（i)R〗5&Ri6彼此連接形成4至8員環結構，及（ii)同樣地，R〗7及彼此獨立地連接形成3至8 員環烷基或雜環基；其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、院基續醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、酮基、羧基、烷氧幾基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烧基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基； XV.

式XV 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式xv中： 118534.doc •43- 200800265 R_R9,其中R9為H、烧基·、芳基·、雜烧基-、雜芳•'芳烧基_或雜芳基院基；飞及】可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群.R、OR、NHR、NRR7、SR、_ 基及 s(〇2)R，或 E 及J可彼此直接連接形成3至8員環烷基或3至8員雜環基部分； z為N(H)、N=或0，其限制條件為當2為〇時，G存在或不存在，若G存在而Z為〇，則G為c(=〇);

G可存在或不存在，若g存在，則g為C(=0)或S(02)，若G不存在，則z與γ直接連接； γ係選自由以下各基團組成之群··

H8534.doc -44- 200800265

R、R7、R2、R3、R^R5可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群·· Η、烷基-、烯基·、炔基_、環烷基-、雜烷基…雜環基_、芳基_、雜芳基_、（環烷基）烧基-、（雜環基）烧基…芳基_烧基-及雜芳基_烧基_，其中该等雜烧基、雜芳基及雜環基各獨立地具有1至6個氧、氮、硫或磷原子；其中該等烷基、雜烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基部分各可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、鹵基、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、酸胺基、酯、叛酸、胺.基甲酸酯、脲、g同、酸、氰基、瑣基、磺醯胺基、亞砜、砜、磺醯基脲、醯肼及氧肟酸酯； 118534.doc 45· 200800265

式XVI 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XVI中： R為NHR9，其中R9為Η、烧基-、烯基_、炔基_、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基…雜環基一芳烷基-或雜芳基烷基； R2及R3可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群·· Η、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基燒基； Υ係選自以下部分：

118534.doc -46 - 200800265

其中 G 為 NH 或〇 ; R15、、r17、r18、r19、r20、

R R 、R 、R及R25可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者⑴Rn&Rl8彼此獨立地連接形成3至8員環烷基或雜環基；同樣地，反^及反!9 彼此獨立地連接形成4至8員雜環基；(iii)同樣地，Ris及 R彼此獨立地連接形成4至8員雜環樣地，Ri5 彼此獨立地連接形成心員雜環基；⑺同樣地， R及R彼此獨立地連接形成3至8員環烧基或4至8員雜 118534.doc -47- 200800265 環基；及（Vi)同樣地，汉24及尺25彼此獨立地連接形成3至8 員環烧基或4至8員雜環基；其中各该烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代··羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、烧基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、院基績醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、叛基、烧氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烧基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基； xvii. M A

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XVII中： R1為NHR9，其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基_、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環烷基-、雜環基-、芳烷基-或雜芳基烷基； A及Μ可相同或不同，各獨立地選自R、OR、NHR、 118534.doc -48- 200800265 NRR'、SR、S〇2rA鹵基；或a及Μ彼此連接以致上文式 I中所示之部分：

开>成3、4、6、7或8員環烷基，4至8員雜環基，6至10員芳基，或5至1〇員雜芳基； Ε為 C(H)或〇; L為 C(H)、C=、CH2C=* C=CH2 ; R、R’、R2及R3可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基-、烯基_、炔基-、環烷基-、雜烷基-、雜環基-、芳基-、雜芳基_、（環烷基）烷基… (雜環基）烷基-、芳基-烷基-及雜芳基_烷基_ ;或者NRR，中之R及R，彼此連接以致NRR，形成4至8員雜環基； Y係選自以下部分：

118534.doc -49- 200800265 Vf0 丁3 其中II爲數字0-1 . I X係選自 Ο、NR15、NC(0)R16、s、S⑼及 s〇2 ; G為NH或0 ; n15' n16、Rl9、Ti、丁2及丁3可相同或不同’各獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者及 R18彼此連接形成3至8員環烷基或雜環基；其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代·經基、烧氧基、芳氧基、硫基、燒硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、烧基磺醢胺基、芳基績醢胺基、酮基、竣基、燒氧羰基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烧基脈基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基； 118534.doc 50- xviii. xviii.200800265

式 XVIII 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XVIII中： R8係選自由以下各基團組成之群：烷基-、芳基-、雜烧基-、雜芳基·、環烷基-、雜環基-、芳烷基-、雜芳基烷基-及雜環基烧基； R9係選自由Η、烷基、烯基、炔基、芳基及環烷基組成之群； Α及Μ可相同或不同，各獨立地選自r、〇R、n(h)r、 N(RR )、SR、S(〇2)R及鹵基；或A及Μ彼此連接（換言之’ A-E-L-M連接在一起）以致上文式I中所示之部分：

形成3、4、5、6、7或8員環烷基，4至8員雜環基，6至 10員芳基，或5至10員雜芳基； Ε為 C(H)或 C(R); L為 C(H)、C(R)、CH2C(R)或 C(R)CH2 ; 118534.doc •51- 200800265 尺及R，可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群· H、炫基-、婦基-、快基-、環烧基-、雜燒基_、雜環基-、芳基-、雜芳基·、（環烷基）烷基·、（雜環基）烧基-、芳基-烧基-及雜芳基-烧基或者N(RR’）中之r及r，彼此連接以致N(RR，）形成4至8員雜環基； R2及R3可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烧基、螺式鍵聯之環烷基、雜環基、芳基、芳烷馨基、雜务基及雜芳基燒基； Υ係選自以下部分：

118534.doc -52- 200800265

其中 G 為 NH 或 O ; R15、r16、Ri7、ri8、r19及 R20 可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜ί哀基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者（i)R17及R18彼此獨立地連接形成3至8員環烷基或雜環基，（11)同樣地，R15及Ri9彼此獨立地連接形成4至8員雜環基；（iii)同樣地，Ri5及Ri6彼此獨立地連接形成4至8員雜環基；及（iv)同樣地，Rb&r2〇彼此獨立地連接形成4 至8員雜環基；其中該等烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺式鍵聯之環烷基及雜環基各可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、烯基、芳基、雜芳基、烷基磺醯胺基、芳基績酿胺基、酮基、致基、烷氧幾基、羧酸胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基； 118534.doc -53- xix· xix·200800265

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋；其中在式XIX中： z係選自由以下各基團組成之群：雜環基部分、 N(H)(烷基）、-N(烷基）2、-N(H)(環烷基）、_N(環烷基）2、-N(H)(芳基）、_N(芳基）2、卞⑻（雜環基）、-N(雜環基）2、-N(H)(雜芳基）及-N(雜芳基）2 ; R1為NHR9，其中R9為Η、燒基-、烯基-、快基…芳基-、雜烷基_、雜芳基_、環烷基_、雜環基_、芳烷基_或雜芳基烷基； R2及R3可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群：Η、烧基、雜烧基、浠基、雜稀基、块基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基； γ係選自以下部分：

118534.doc -54- 200800265

其中 G 為 NH 或 Ο ; R15、R16、R17、R18、R19、r2〇及尺21 可相同或不同，各獨立地選自由以下各基團組成之群： Η、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或者（i)R17及R18彼此獨立地連接形成3至8員環烷基或雜環基，（H)同樣地，R15及R19彼此獨立地連接形成4至8員雜環基；（iii)同樣地，R15及R16彼此獨立地連接形成4至8 員雜環基；及（iv)同樣地，R15&R2〇彼此獨立地連接形成 118534.doc -55- 200800265 4至8員雜環基；其中各該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可未經取代或視情況獨立地經一或多個選自由以下各基團組成之群的部分取代：羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、酮基、羧基、烷氧幾基、羧醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烧基脲基、芳基脲基、_基、氰基及硝基； XX· P4 P3 P2 P1

式XX 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XX中： a為0或1 ; b為0或1 ; γ為炫基； B為H、式R7_C(0)_之醯基衍生物，或式R7-S〇2之磺醯基，其中 R*7為烷基，其視情況經羧基、Cl-6烷醯氧基或Ci 6 烷氧基取代； (ii) Cw環烧基’其視情況經羧基、（Ci6烷氧基）羰基 118534.doc -56- 200800265 或苯基甲氧基羰基取代； (出）〇6或(：1()芳基或c7-i6芳烷基，其視情況經Cu烷基、羥基、或視情況經cN6烷基取代之胺基取代；或 (iv) Het，其視情況經Cl_6烧基、羥基、視情況經Cl6 燒基取代之胺基、或視情況經Cw烷基取代之醯胺基取代；當Re存在時，其為經羧基取代之Cl_6烷基；當R5存在時，其為視情況經羧基取代之Cl_6烷基； I為cN10烷基、c3-7環烷基或c4〇〇(烷基環烷基）； R3為Cm烷基、c3_7環烷基或c4_1()(烷基環烷基）； R2為 CH2-R20、NH-R20、O-R20或 S-R20，其中 R20為視情況經《^單、二或三取代之飽和或不飽和C3-7環烷基或C4-1G(烷基環烷基），或Rm為視情況經r21單、二或三取代之（：6或 c丨〇芳基或c7-丨6芳烧基，或Rm為視情況經R21單、二或三取代之Het或（低碳烧基）_ Het，其中各r21獨立地為Cl_6烷基；C〗-6烷氧基；視情況經C〗-6烷基單或二取代之胺基；磺醯基；n〇2 ; OH ; SH ;鹵基；鹵烷基；視情況經Cl-6烷基、C6或C10芳基、 C7-!6芳烷基、Het或（低碳烷基）-Het單取代之醯胺基；敌基，幾基（低碳烧基）；C6或Cio芳基、C7-16芳烧基或 Het，該芳基、芳烷基或Het視情況經R22取代；其中R22為Ci-6烷基；C〗.6烷氧基；視情況經^^^烷基單或二取代之胺基；磺醯基；N02 ; OH ; SH ;鹵基；鹵燒 118534.doc -57· 200800265 基’叛基’醯胺或(低碳烧基）醯胺·， Ri為視情況經鹵素取代之〇1-6烷基或C26烯基； w為經基或N-經取代之胺基；在上文所示之式XX之化合物的結構中，術語P6、 P5、P4、P3、P2及P1表示如熟習此項技術者所習知的各別胺基酸部分；

式XXI 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XXI中： B為Η、C6或Ci〇方基、C7-16芳烧基；Het或（低碳烧基）_ Het，其均視情況經Cw烷基取代；Cw烷氧基；Cl_6烷醯基，·基，經基烧基；齒基；_烧基；硝基；氰基；氰基院基；視情況經（^_6烧基取代之胺基；醢胺基；或（低碳烷基)醯胺；或B為式Κ(Ο)·之醯基衍生物；式R4_〇-C(〇)-之叛基；式 R4-N(R5)_C(0)-之醯胺；式R4-N(R5)_C(S)-之硫代醯胺；或式R4-S02之石黃酸基，其中： R4為⑴C^o烷基，其視情況經羧基，Cw烷醯基，羥基，cle6烧氧基，視情況經Cu烧基單或二取代之胺基，醯胺基，或（低碳烷基）醯胺取代； 118534.doc -58- 200800265 (ϋ) Gw環烷基、CM環烷氧基或C4_iG烷基環烷基，其均視情況經羥基，羧基，（Cl-6烷氧基）羰基，視情況經(^·6烷基單或二取代之胺基，醯胺基，或（低碳烷基）醯胺取代； (ni)胺基，其視情況經c1-0烷基單或二取代；醯胺基；或（低碳烷基）醯胺； (iv) 〇6或C1G芳基或芳烧基，其均視情況經c16 烷基、經基、醯胺基、（低碳烧基）醯胺、或視情況經ci 6 院基單或二取代之胺基取代；或 (V) Het或（低碳烧基）_Het，兩者均視情況經c16烧基、羥基、醯胺基、（低碳烷基）醯胺、或視情況經Ci 6烷基單或二取代之胺基取代；為烷基；其限制條件為當I為醯胺或硫代醯胺時，r4不為（ii)環烧氧基； Y為Η或Cw烷基； R3為Cw烷基、CM環烷基或C4-1G烷基環烷基，其均視情況經羥基、Cw烷氧基、Cw硫烷基、醯胺基、（低碳烧基）醯胺基、C64C1()芳基或C7-16芳烷基取代； R2 為 CH2-R2〇、NH-R2〇、O-R20 或 S-R2〇，其中 R20 為飽和或不飽和Cw環烷基或Con)(烷基環烷基），其均視情況經 R21單、二或三取代，或R2g為C6或Cio芳基或C7-14芳烧基，其均視情況經R21單、二或三取代，或R2〇為Het或（低碳烧基）-Het，兩者均視情況經R2l單、 118534.doc -59- 200800265 二或三取代，其中各R2 1獨立地為C _6烧基；C 1 -6烧氧基；低碳硫院基；磺醯基；N〇2 ; OH ; SH ;鹵基；鹵烷基；視情況經 Cu烷基、C6或c1()芳基、（：7_14芳烷基、Het或（低碳烷基）-Het單或二取代之胺基；視情況經(：：1-6烷基、（：6或（：10 芳基、C^4芳烷基、Het或（低碳烷基）-Het單取代之醯胺基；幾基；羧基（低碳烷基）；(：6或（：1()芳基、C7_14芳烷基或Het ’該芳基、芳烷基或Het視情況經r22取代；其中R22為烷基；C3_7環烷基；Cu烷氧基；視情況經(^_6烧基單或二取代之胺基；磺醯基；（低碳烷基）磺醯基；N02 ; OH ; SH ;鹵基；鹵烷基；羧基；醯胺；（低碳院基）驗胺；或視情況經Cl6烷基取代之Het; Ri為η ; c〗-6烧基、C3 7環烷基、〇2·6烯基或c2-6炔基，其均視情況經ή素取代； xxii.

式 XXII 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XXII中： 118534.doc -60· 200800265 W為CH或N ; R為Η、鹵基、Cw烷基、c3-6環烷基、Cl.6鹵烷基、Cl.6 燒氧基、C3·6環烷氧基、羥基或N(R23)2，其中各R23獨立地為H、C1><6烧基或（]3_6環烧基； R為Η、鹵基、C1-6烷基、（：3-6環烷基、CN6鹵烷基、Cw 硫燒基、Cw烷氧基、c3_6環烷氧基、c2_7烷氧基烷基、 C3.6環烧基、Cw〗〇芳基或Het，其中Het為含有1至4個選自由氮、乳及硫之雜原子的5員、6員或7員飽和或不飽 ® 和雜環；該環烧基、芳基或Het係經R24取代，其中R24為^、鹵基、CN6烷基、C3_6環烷基、c!.6烷氧基、C3.6環烷氧基、N02、N(R25)2、NH-C(0)-R25 或 NH-C(0)-NH-R25，其中各R25獨立地為：H、Cw烷基或(：3-6環烷基；或R24為NH-C(0)-0R26，其中R26為Cl_6烷基或c3-6環烷基； R3為羥基、NH2或式-NH_R31之基團，其中R3i為（：6或10芳 _ 基、雜芳基…C(0)-R32、-C(0)-NHR32或-C(〇)-〇R32，其中R32為Cw烷基或c3.6環烷基； D為視情況含有1至3個獨立選自O、s或N-R41的雜原子之 5至10個原子之飽和或不飽和伸烧基鏈，其中r4i為η、 C!-6烷基、（：3.6環烷基或-C(0)-R42，其中R42為cN6烷基、 C；3-6i^烧基或C6<ig芳基；R4為Η或位於該鍵d之任何礙原子上的1至3個取代基，該取代基係獨立地選自由以下各基團組成之群：Cl·6烧基、Cl 烧基、Cl-6燒氧基、經 118534.doc -61 - 200800265 基、齒基、胺基、側氧基(OXO)、硫基及(：1_6硫烷基， A為式-C(〇)-NH_R5之醯胺，其中R5係選自由以下各基團、且成之群：Ci-8烷基、C3-6環烷基、C6st1Q芳基及〇7_16芳烷基；或A為缓酸； xxiii.

式 XXIII

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XXIII中：為一鍵或二氟亞甲基； R1為氫； R及R各自獨立地為視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環狀基團或視情況經取代之芳族基團； R3、R5及R7各自獨立地為：視情況經取代之（丨山或U2-)伸環烷基；或視情況經取代之d，1-或1，2_)伸雜環基；或、亞甲基或伸乙基’其經―個選自由以下各基團組成之群的取代基取代：視情賴取代之賴錢、視情況經取代之環狀基團或視情況經取代之芳㈣團，其中該亞甲基或伸乙基it步視情況經脂族基團取代基取代；哎 "、心。各自獨立地為氫或視情況經取代之脂族基團； 118534.doc -62- 200800265 Ο, 為經取枝夕j γ i 環氮雜雜環基或n 環基或視情況經取代之多中不飽和传步/ 1况經取代之多環氮雜雜環烯基，其概V部分的連料 < ⑼姆X⑼⑽

L 為 (〇)2-; η為0或1 ; -〇C(〇)- λ -NR10C(〇). -s(0)2-或-nr10s 但是 Ο 田經方取代時，則L為-OC(O)-，R9為視情況、、二取代之脂族基團；或R3、R5及R7中之至少一者為伸乙土 ’、參工個選自由以下各基團組成之群的取代基取代·視情況經取代之脂族基團、視情況經取代之環狀基

團或視情況經取代之芳族基團，其中該伸乙基進一步視十月況經脂族基團取代基取代；或R4為視情況經取代之脂族基團； XXIV· rK、v^yAV^^w 式 XXIV 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XXIV中： 118534.doc -63 - 200800265 w為：〇參 f m為〇或1 ; R2獨立地為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜芳基或雜芳烷基，其 _ 中任一 R2碳原子視情況經j取代； J為烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、環烧基、環烷氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環基燒基、酮基、羥基、胺基、烷基胺基、烷醯基胺基、芳驢基胺基、芳烷醯基胺基、羧基、羧基烷基、羧醯胺基烷基、i基、氰基、硝基、曱醯基、醯基、磺醯基或碚醯胺基，視情況經1-3個J1基團取代； J1為烧基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環 _ 基、雜環基氧基、酮基、羥基、胺基、烷醯基胺基、芳酸基胺基、羧基、羧基烷基、羧醯胺基烷基、函基、氛基、硝基、甲醯基、磺醯基或磺醯胺基； L為烷基、烯基或炔基，其中任一氫視情況經_素取代，其中與任一末端碳原子結合之任一氫或鹵素原子視情況經酼基或羥基取代； A1為一鍵； R4為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基 118534.doc -64- 200800265 烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧醯胺基烷基，視情況經1-3個J基團取代； R5及R6獨立地為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、裱烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳垸基，視情況經^”固】基團取代； X為一鍵、-C(H)(R7)-、-〇-、·;§-或 _n(R8)一； R7為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，視情況經^個J基團取代； R8為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷醯基、雜環醯基、雜芳烷醯基、-C(〇)R14、-S〇2R14或羧醯胺基，視情況經1-3個了基團取代；或R8及Z連同其所結合之原子一起形成一個含氮之單環或雙環環系統，視情況經U個J基團取代； R14為烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳院基； Y 為一鍵、-CH2-、_c(0)-、_c(0)c(0)-、_s(0)-、 •S(0)2-或_S(0)(NR7)-，其中R7係如上文所定義； Z為院基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-〇R2或_ N(R2)2，其中任一碳原子視情況經j取代，其中R2係如上文所定義； A2為一鍵或 118534.doc -65- 200800265 ο ~ν^Λ R9 ; R為烧基、環院基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基、料絲、羧基絲㈣醯胺基燒基，視情況經1-3個J基團取代； Μ為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，視情況經卜3個〗基團取代，其中任一烷基碳原子可經一個雜原子替代；

v 為一鍵、-CH2-、_s_ 或·N(Rll) ; R1為氫或Cw烷基； -s(o)-、 -S(0)2-或-S(O) K為一鍵、-〇-、-s…-C(O)-、 (NR1)- ’其中r"係如上文所定義； T為-R 、-烧基、_烯基_r12、_炔基_r12、七及丨2、 -N(R12)2、_c(0)R12、_c(=NO烷基）R12或

R為氫、芳基、雜芳基、環烧基、雜環基、亞環烧基或亞雜環烧基’視情況經1 _ 3個j基團取代，或第一 r】2及第—R連同其所結合之氮一起形成一個視情況經1 個）基團取代之單環或雙環環系統； R1G為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧醯胺基烷基，視情況經1 -3個氫J基團取代； -66 - 1 8534.doc 200800265 R15為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基、雜芳烧基、魏基烧基或緩酸胺基烧基，視情況經1-3個J基團取代；及 R16為氫、烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；及

XXV.

E 式XXV

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；其中在式XXV中： E表示 CHO 或 B(OH)2 ; R1表不低碳烧基、_基-低碳烧基、氰i基-低碳烧基、低碳烷硫基-低碳烷基、芳基-低碳烷硫基-低碳烷基、芳基-低碳烷基、雜芳基低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基； R2表示低碳烷基、羥基-低碳烷基、羧基低碳烷基、芳基-低碳烧基、胺基魏基-低碳烧基或低破壞烧基-低礙烧基； R3表示氫或低碳烷基；或R2及R3 —起表示視情況經羥基取代之伸乙基或伸丙基； R4表示低碳烷基、羥基-低碳烷基、低碳環烷基-低碳烧基、竣基-低碳烧基、芳基低碳烧基、低碳烧硫基-低碳烧基、鼠基-低碳烧硫基-低碳烧基、芳基-低碳烧硫基-低碳烧基、低碳稀基、芳基或低碳環烧基； 118534.doc -67- 200800265 R5表示低碳烷基、羥基-低破烧基、低碳统硫基-低碳烧基、芳基-低碳院基、芳基"低破烧硫基-低碳烧基、氰基-低碳烧硫基-低碳烧基或低碳壞烧基’ R6表示氫或低碳烷基； R7表示低碳烷基、羥基低碳烷基、羧基低碳烷基、芳基-低碳烷基、低碳環烷基-低碳烷基或低碳環烷基； R8表示低碳烷基、羥基-低碳烷基、羧基低碳烷基或芳基-低碳烷基；及 _ R9表示低碳烷基羰基、羧基-低碳烷基羰基、芳基幾基、低碳烧基續醯基、芳基磺醯基、低碳燒氧基戴基或芳基-低碳烷氧基羰基； XXVI.

式 XXVI 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或_ ; 其中在式XXVI中： B為式R"-C(〇)-之醯基衍生物，其中Rll為視情況經羧基取代之Cw。烷基；或R"為視情況經烷基取代之。或Ch>芳基或（：7-16芳烷基； 6 a為0或1 ; 當R6存在時，其為羧基（低碳）燒基； 118534.doc -68- 200800265 b為0或i ; 當I存在時’其為Cl6烷基或羧基（低碳）烷基； Y為Η或c!.6烧基；烷基；c3-1G環烷基； R3為Cm。烧基；c3.1G環烧基； w為下式之基團：〇 ~Νγ^\

r2 其中R2為視情況經羧基取代之Cl_1G烷基或c3-7環烷基；匕或匸㈠芳基；或（：7-16芳烷基；或 w為下式之基團：

其中X為CH或N ;

為C3^伸烧基，其與X連接形成5員或6員環，該環視情況經以下基團取代：OH ; SH ; NH2 ;缓基；Rl2 ; 〇Ri2、SR12、NHR12 或 NRuRy，其中 r12 及 Ri2，獨立地為：環狀Clh烷基或非環狀CN10烷基或環狀(^3_16烯基或非環狀C2·〗6烯基，該烷基或烯基視情況經nh2、〇H、SH、鹵基或叛基取代，該烧基或稀基視情況含有至少一個獨立地選自由0、S及N組成之群的雜原子；或 Rl2及Ri2’獨立地為視情況經C1>>6烧基、nh2、0H、 118534.doc -69- 200800265 SH、函基、叛基或羧基（低碳）院基取代之C6或〜芳基或〜6芳烧基；該芳基或芳燒基視情況含有至少—個獨立地選自由Ο、S及N組成之群的雜原子；該環狀院基、環狀浠基、芳基或芳貌基視情況與第二 5、6或7員環稠合形成環狀系統或雜環，該第二環視情況經以下基團取代·· NH2、〇H、SH、_基、叛基或缓基 (低碳）烷基；&或C1()芳基或雜環；該第二環視情況含有

至少一個獨立地選自由〇、S&N組成之群的雜原子； Q為下式之基團：〆丫其中Z為CH ; X為Ο或S ; WH、視情況經硫基或㈣取代之&•说基或〜稀基； r13為C〇-NH-Rl4，其中Rh為氫、環狀C31。院基或非環狀Cmo烧基或環狀C3,烯基或非環狀C2]。烤基，該烷基或烯基視情況經NH2、OH、SH、自&或_取代；該烷基或烯基視情況含有至少一個獨立地選自由〇、§及n 組成之群的雜原子；或〜為^或^芳基或^芳燒基’其視情況經^烧基、腿2、OH、SH、_基、羧基或羧基（低碳）烧基取代或經另一 Cw環烷基、G或c]〇芳基或雜環取代；該芳基或芳烷基視情況含有至少一個獨立地選自由〇、s&N組 H8534.doc -70 -. 200800265 成之群的雜原子；該環狀烷基、環狀烯基、芳基或芳烷基視情況與第二 5、6或7員環稠合形成環狀系統或雜環，該第二環視情、NH2 〇H、SH、鹵基、羧基或羧基（低碳）烧基取 ^，或經另一 C3-7環烷基、G或C1Q芳基或雜環取代；該弟一環視情況含有至少一個獨立地選自由〇、s&n組成之群的雜原子；

其限制條件為當Z為CH時’則Ru不為α_胺基酸或其 Q為下式之膦酸酯基：

R1係如上文所定其中R丨5及1^6獨立地為匕⑺芳氧基義；及

(b)至少一種非HCV-796之HCV聚合酶抑制劑；同時或連續投與以治療或改善需要之個體之一或多種 HCV症狀或與Hcv相關之病症。 2.如請求項劑0 之藥物，其進一步包含至少一種其他治療 3· 如請求項2之藥物，素。其中至少一種其他治療劑為干擾 4. 5. 如：求们之藥物’其進一步包含病毒唾⑽avidn)。，項1 2、3或4之藥物，其中至少―種此乂聚合酶 118534.doc -71 - 200800265 抑制劑係選自由以下各物組成之群··

审装六丁王少一禋HCV聚合酶抑制劑為2, 土-苷或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酽。'、、如請求項5之藥私甘+ "q 十朵一種HCV聚合酶抑制劑為 r。 1^或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 8·如明求項5之藥物，其中至少一贫ϋ * — I合鰣抑制劑A

.:一嗪或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。、 .如請求項1之藥物，其中少。 m ; a 徑HLV蛋白酶抑制劑係以母天約100至約雇mg範圍内之量投與。係 1〇.广月求項卜2、3或4之藥物，其中至少—種㈣蛋抑制劑係選自由以下各物組成之群：鉍

118534.doc -72- 200800265

118534.doc -73· 200800265

Η 118534-doc -74- 200800265

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 11·如請求項1、2、3或4之藥物，其中至少一種HCV蛋白酶抑制劑為式I、式XIV之化合物，或其醫藥學上可接受之 118534.doc -75- 200800265 其中該干擾素為聚乙二醇化干擾鹽、溶劑合物或酯。 12.如請求項3之藥物，素。 13· 14. 15. ::求項3之藥物，其中該干擾素係選自由以下各物組成之群：干擾素-a、PEG_干擾素α接合物、干擾素〇1融合多狀、複合干擾素或其二或多種。項3之某物，其中該干擾素係選自由Roferon™、 PegasysTM、Int_TM、pEG相·顶、AlphaTM及 InfergenTM組成之群。々明求項3之藥物，其中該干擾素係與至少一種HCV蛋白酶抑制劑及至少—種HCV聚合酶抑制劑同時或連續投與0 16. 如請求項2之藥物’其進一步包含至少一種醛酮還原酶 (AKR)競爭劑以足以增強至少一種Hcv蛋白酶抑制劑之生物可用性之量與至少一種HCV蛋白酶抑制劑及至少一種HCV聚合酶抑制劑同時或連續投與。 17. 如請求項16之藥物，其中至少一種八尺汉競爭劑為二氟尼柳（diflunisal)。 18. 如請求項2之藥物，其進—步包含至少—種細胞色素 P450同功酶3A4(CYP3A4)抑制劑以足以增強至少—種 HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性之量與至少一種蛋白酶抑制劑及至少一種H C V聚合酶抑制劑同時或連續投與。 Λ 19·如請求項18之藥物，其中至少一種CYp3A4抑制劑 ^ J 118534.doc -76- 200800265 托那韋（ritonavir)、酮康唾（ketoconazole)或克拉黴素 (clarithromycin) 〇 20. —種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之藥物及醫藥學上可接受之載劑。 21· —種醫藥套組，包含如請求項1所定義之（a)及如請求項1 所定義之（b)，以分離單位劑型，該等劑型適於投與有效量之（a)及（b);及投與（a)及(b)之說明。 2 2. —種藥物，其包含下列，分離或一起： (a)至少一種HCV蛋白酶抑制劑，其中至少一種HCV蛋白酶抑制劑為

式la，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；及 (b)至少一種非HCV-796之HCV聚合酶抑制劑；同時或連續投與以治療或改善需要之個體之一或多種 HCV症狀或與HCV相關之病症。 23.如請求項22之藥物，其中至少一種HCV蛋白酶抑制劑為

118534.doc -77- 200800265 式lb， CH3、/CH3

式Ic，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 2 4.如請求項2 2之藥物，其進一步包含至少一種其他治療劑。 25.如請求項24之藥物，其中至少一種其他治療劑為干擾素。 2 6.如請求項2 5之藥物，其進一步包含病毒吐。 27. 如請求項22之藥物，其進一步包含至少一種酸S同還原酶 (AKR)競爭劑以足以增強至少一種HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性之量與至少一種HCV蛋白酶抑制劑及至少一種HCV聚合酶抑制劑同時或連續投與。 28. 如請求項27之藥物，其中至少一種AKR競爭劑為二氟尼柳。 2 9.如請求項2 2之藥物，其進一步包含至少一種細胞色素 P450同功酶3A4(CYP3A4)抑制劑以足以增強至少一種 HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性之量與至少一種HCV蛋白酶抑制劑及至少一種HCV聚合酶抑制劑同時或連續投與。 30,如請求項29之藥物，其中至少一種CYP3A4抑制劑為利 118534.doc •78- 200800265 托那韋、嗣康唑或克拉黴素。 3 1 · —種藥物，其包含下列，分離或一起： (a)至少一種HCV蛋白酶抑制劑，其中至少一種Hcv蛋白酶抑制劑為

或其醫藥學上可接受之鹽：溶劑合物或酯；及 (b)至少一種非HCV_796<Hcv聚合酶抑制劑；同時或連續投與以治療或改善需要之 HCV症狀或與Hcv相關之病症。 ^種

其他治療 32·如請求項3 1之藥物劑0 其進一步包含至少一種其中至少一種其他治療劑為干擾 3 3 ·如睛求項3 2之藥物素0 34. 如請求項33之藥物，其進-步包含病毒唾。 35. 如請求項3】之藥物，其進一步包含至少一 (編)競爭劑以足以增強至少一種Hcv蛋白酶抑：之生物可…量與至少一種HCV蛋白酶抑制劑及至少一種HCV聚合酶抑制劑同時或連續投與。 118534.doc -79- 200800265 3 6 ·如請求項3 5之单妨y，甘士 s , 柳。 &物’其中至少一種微競爭劑為二氣尼 37. 如請求項31之藥物，其進一步包含至少 P450同功酶3A4(CYp3A4)抑制劑以^以增強至^ ^ HC:蛋白酶抑制劑之生物可用性之量與至少—種咖蛋 ^酶抑制#1及至少—種Hcv聚合酶抑制劑同時或連續投 38. 如請求項37之藥物，其中至少—種a·抑制劑托那韋、酮康唑或克拉黴素。 … 3 9' 一種如請求項1之藥物用於製造一種供治療或改善需要之個體之-或多種HCV症狀或與HCV相關病症的製:的用途。 40·如請求項39之用途，其中該製劑係用於與足以增強至少一種HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性之量的至少一種 AKR競爭劑組合使用。 41·如請求項40之用途，其中至少一種AKR競爭劑為二氟尼柳0 42·如請求項39之用途，其中該製劑係用於與足以增強至少一種HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性之量的至少一種細胞色素P450同功酶3A4(CYP3A4)抑制劑組合使用。 43·如請求項42之用途，其中至少一種CYP3A4抑制劑為利托那韋、_康H圭或克拉黴素。 44·如請求項39之用途，其中該製劑係經口、靜脈内、勒内或皮下投藥。 118534.doc -80· 200800265 45.如請求項39之用途，其中該個體未曾治療。 46·如請求項39之用途，其中該個體曾經治療。 47· —種如請求項22之藥物用於製造一種供治療或改善需要之個體之一或多種HCV症狀或與HCV相關病症的製劑的用途。、片 48·如請求項47之用途，其中該製劑係用於與足以增強至少一種HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性之量的至少一種 AKR競爭劑組合使用。 49.如請求項48之用途，其中至少一種AKR競爭劑為二氣尼柳。 50·如請求項47之用途，其中該製劑係用於與足以增強至少一種HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性之量的至少一種細胞色素P450同功酶3A4(CYP3A4)抑制劑組合使用。 51. 如請：項50之用途’其中至少一種CYp3A4抑制劑為利托那韋、酮康唑或克拉黴素。 52. 如明求項47之用途，其中該製劑係經口、靜脈内 '鞘内或皮下投藥。 53·如請求項47之用途，其中該個體未曾治療。 54·如請求項47之用途，其中該個體曾經治療。 55. -種如請求項31之藥物用於製造—種供治療或改善需要之個體之-或多種HCV症狀或與Hcv相關病症的製劑的用途。 56. 如請求項55之用途，其中該製劑係用於與足以增強至少一種HCV蛋白酶抑制劑《生物可用，ί生之量的至少一種 118534.doc -81 - 200800265 AKR競爭劑組合使用。種AKR競爭劑為氟尼 57·如請求項56之用途，其中至少一柳。 58· 2清求項55之用途，其中該製劑係用於與足以增強至少一種HCV蛋白酶抑制劑之生物可用性之:夕肊色素P450同功酶3A4(CYp3 A4)抑制劑組合使用。 59·如明求項58之用途，其中至少一種CYP3A4抑制劑為利托那韋、酮康唑或克拉黴素。士明求項5 5之用途，其中該製劑係經口、靜脈内、或皮下投藥。 ^ 61 ·如明求項5 5之用途，其中該個體未曾治療。 62·如明求項55之用途，其中該個體曾經治療。 118534.doc -82 -