TW200800192A - 1-Aminoisoquinoline derivatives, preparation thereof and therapeutic application thereof - Google Patents

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200800192 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於ι-胺基喹啉衍生物，關於其製備且關於其 治療應用。 ， 【先前技術】 關於MCH(褪黑素集中激素）受體1即MCHi受體之拮抗劑 之研究已經引起了許多醫藥公司的興趣。一定數量的專利 申請案已經提出申請，其中可提及者係WO 01/21577 (Takeda)、WO 02/06245 (Synaptic)及 WO 03/106452 (Millennium)。一定數量的出版物已經出現，其中有Ma V.V·等人（Amgen)224th Nat. Meeting ACS Boston Poster MEDI 343(21.08.2002)。 在過去的十年中，已經證明許多神經肽與管控進食行為 並亦管控能量平衡之中樞調節有關（Inui等人，TINS 1999 ; 22(2):第62至67頁）。MCH係該等神經肽中之一 • 種。 近來已選殖出兩種MCH受體：MCH!受體，以前被稱為 SLC-1 或 GPR24 受體（Chambers 等人，Nature 1999 ; 400 : - 第261頁至265頁）；及MCH2受體，以前被稱為SLT(Mori等 . A 5 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001 ； 283 ·第 1013 頁至1018頁）。 因而業内真正感興趣的是發現用於調節該MCH!受體活 性之新穎化合物。 現在已發現基於1-胺基喹啉之化合物對該MCH】受體表 115033.doc 200800192 現出而親和性及選擇性。 【發明内容】 本發明之一 才不的物係對應於下文通式（I)之化合物：

其中， •R表不風原子或基團燒基、Cw氟代烧基、C3_6,環烷 基Cl·3·伸烷基〜C3-6-環烷基、烷基、-CH2_ C CH、c2_4-伸烷基伸烷基_x_Ci_r烷基，其 中X表示〇或S02 ; • Ri表不芳基或雜芳基；該芳基及雜芳基視情況可由一個 或多個相同或不同基團z取代； •R2表示氣原子或基團Cl5_烷基或氟代烷基； •R4表示氫原子或基團Cl-5_烷基、Ci3_氟代烷基、€36_環 烧基、Cy伸烧基環烧基、伸烧基-0-Ci3-烷 基、Cw伸燒基_(0H)、Ci_3-伸烷基-〇_C4_6_環烷基或Ci 3-伸烧基-X-Cu-烷基，其中X表示s、SO或S02， 或者另一選擇為R4表示基團Cu-伸烷基-NRaRb、芳基、 Cw伸烷基-芳基、Cl3_伸烷基_〇_芳基、Cl^伸烷基·〇_ 伸烧基·芳基、雜芳基或Cn3_伸烷基-雜芳基；該等基 團芳基、Cw伸烷基-芳基、Cw伸烷基-0-芳基、Cw伸 115033.doc 200800192 燒基-O-Cw-伸烷基-芳基、雜芳基及Cl-3_伸烷基-雜芳基視 情況可由一個或多個相同或不同基團Z取代，

或者另一選擇為R4表示雜環基團；該雜環視情況可由基 團匚^烧基、·(：(0)…CU5-烷基、氟代烷基、Cw 伸烧基-C3_r環烧基、（^3-伸烷基-芳基或Cl-3_伸烷基-雜芳 基取代；該等基團心-3-伸烷基·芳基&c13_伸烷基_雜芳基 視情況可由一個或多個相同或不同基團Z取代； •R7表示氫原子或鹵素原子或基團Ci 5_烧基、Ci 3_氟代烷 基、Cw烷氧基、Cw氟代烷氧基、Ci_3-伸烷基_(〇H)、 -CN、-COOH、-C(〇)〇-Cw烧基、_N〇2 或 3_烧基， 其中X表示s、so或so2， 或者另一選擇為R7表示基團-NRaRb、Cw伸烷基- NRaRb、-C(0)-NRaRb -CCCO-Cw烷基、芳基、芳基或 雜芳基；該等基團芳基、 芳基及雜芳基視情況可由一 個或多個相同或不同基團z取代； •RP及R’p相互獨立地表示氫原子或基團^广烷基， 或者另-選擇為RpAR，p—起形成單鍵或基團伸燒 基； •Z表示鹵素原子或基團c_絲、Ci 3_K烧基、一· 烷基、c〗-3-伸烷基_c3_6_環燒基ϋ氧基、Ci3_氟 烷氧基、Cw伸烷基_〇_Ci3_烷基、c“3_伸烷基陶 N〇2、-CN、-s〇2Nmcw基或Ci.3_伸炫基_x_Ci 燒基，其中X表示s、so或S〇2， 或者另-選擇為z表示視情況可由幽素原子或基團c】 115033.doc 200800192 焼基、C 1-5 -燒氧基或Ci_3 -氟代烧基取代之苯基， 或者另一選擇為Z表示-C=C-Rc型之炔基，其中Rc表示氫 原子或基團Cn烧基、Cw伸烧基-O-Rd或伸烧基-NRaRb， 或者另一選擇為Z表示基團-c4.6-伸烷基-ORd， 或者另一選擇為Z表示由基團C〗-3-烷基取代之四唑基 團， 或者另一選擇為Z表示基團-NRaRb、Cw伸烷基_ NRaRb、-C(0)-NRaRb、弋⑼-。」-烷基、 或-c(o)-c3.6-環烷基， 或者另一選擇為Z表示氧代基， 或者另一選擇為Z表不基團-〇-Ci-5-伸烧基-NRaRb， 或者另一選擇為Z表示基團-C4-6·伸烧基-NRaRb， 或者另一選擇為Z表示基團-〇-C〇-3-伸烷基-雜環，其視 情況可由一個或多個基團Cr」-烷基、氧代基或 烷基取代， 或者另一選擇為Z表示基團-O-Cw伸烷基-〇-Rd， 或者另一選擇為z表示視情況可由基團-〇_Rda代之基 團-O-Coi伸烷基-C5-7-環烷基， 或者另一選擇為z表示視情況可由——個或多個基團c1-3_ 烷基、氧代基或烷基取代之基伸烷 基-雜環， 或者另一選擇為z表示基團—NRe-C2_5-伸烧基-0-Rd， 或者另一選擇為z表示視情況可由一個或多個基團C^- 115033.doc •10- 200800192 烷基取代之基團一 〇_Ci3_伸烷基-雜芳基， 或者另—選擇為2表示基團-CONH-Cw伸烷基-NRaRb， 或者另一選擇為2表示基團-CONH-Cw伸烷基-〇-Rd， 或者另一選擇為Z表示基團—O-Cw伸烷基-C(O)-NRaRb， 或者另選擇為Z表示稠合或螺環烷雙環二胺基雜環，

或者另選擇為兩個相鄰基團Z—起形成基團CLr伸烷 基二氧基； •Ra及Rb相互獨立地表示氫原子或基團Cu_烷基或_c(〇)_ C 1 -3 -烧基， 主或者另一選擇為心及心與帶有它們之氮原子一起形成視 h况可由個或多個Cw烷基、氧代基、-NRaRb、羥基、 烷氧基、伸烷基-(0H)或_C(0)-Cl·3-烷基取代之雜 環； ^ • Rd表不氫原子或基團Ci 3_烷基； •Re表不氫原子或基團Ci-3-烷基； 式⑴之化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因而其可 以對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異構體 ^非對，異構體及其混合物（包括外消旋混合物）構成本發 明之一部分。 :⑴之化合物可含有一個或多個環。因而其可以軸向/ -入腩：/外或順/反異構體之形式存在。該等異構體及其 耽* 口物構成本發明之一部分。 式⑴之化合物可以驗㈣加成鹽之形式存在。該等加成 115033.doc 200800192 鹽構成本發明之一部分。 該等鹽較佳由醫藥上可接受之酸來製備，但用於（例如） 純化或分離式⑴化合物之其它酸之鹽亦構成本發明之一部 分 式⑴之化合物亦可以水合物及/或溶合物之形式（即，以 與水及/或與溶劑締合或結合之形式）存在。此等水合物及 〉谷合物亦構成本發明之一部分。

在本發明之上下文中，使用下列定義： -ct·〆其中t及z可取自〇至6之值），可能包含自（至2個碳原 子之鏈或基於碳之環，舉例而言Cg_3可表徵一單鍵或包含 自1至3個碳原子之基於碳之鏈； -鹵素原子··氟、氯、溴或礙； -烷基··直鏈或支鏈、飽和單價脂肪族基團。可提及之實 例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、農 三-丁基、戊基等基團，· -伸烷基：直鏈或支鏈飽和二價脂肪族基團。舉例而言， 基團C!·3-伸烷基表示1至3個碳原子之直鏈或支鏈二價基於 碳之鏈，例如亞曱基（-CH2十、伸乙基（-CHWH2-)、1-甲基 伸乙基（-CH(CH3)CH2-)、伸丙基（-CH2CH2CH2-)等； -環烷基：飽和環狀脂肪族基團。可提及之實例包括環丙 基、甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基等基團； -烷氧基：基團烷基-0-，其中該烷基係如上所定義； -伸烧基一^氧基··基團-0 -伸烧基-〇-，其中該伸烧基係如 上所定義。可提及之實例包括亞甲基二氧基、伸乙基二氧 115033.doc -12- 200800192 基及伸丙基二氧基； -氟代烷基：其中一個或多個氫已 轧屌于匕田鼠原子取代之烷 基。可提及之實例包括CF3_、CF3CH2_等基團； -氟代燒氧基：其中一個或多 ^ 1U^夕個虱原子已由氟原子取代之 烷虱基。可提及之實例包括CF3〇_、chf2"基團； 之雜:基團：包含一個或多個雜原子(例如氮、：或硫原子) 上飽和5^ 7·員環狀基團。可提及之實例包括料咬基、 /、虱吡啶基、四氫吡喃基、丄 /、虱吡啶酮基、嗎啉基、六氫 口禾土、I甲基六氫吡嗪基等基團·， 或：：-選擇為雜環基團可表示6_至1〇_員橋接雜環基 團至^該二環結構之至少兩個原子係經由單鍵或可係 1-至4-貝之鏈來連接。 可&及之實例包括： 1-氮雜二環[2·2·2]辛基：

單環或多二自6至14個碳原子且較佳自6至10個碳原子之 至少1二香族系統。當該系、統為多環時’料環中之 糸芳香族環。可提及之實 . 氳萘基、_ _〜 貝例包括本基奈基、四 一氧印基等基團； 115033.doc -13- 200800192 -雜芳基··包含一個或多個 之5_至W員且較佳5-至1〇員\ Γ氮、氧或硫原子） 該系統為多環時，該等環中貝之早至% — 氮原子可一氧化物之形二可= 包括㈣基、嗟二W分：U之早㈣芳基之實例 基、吡咬其、4此发 塞力基、B米唾基、三唑基、四嗤 口各基、口比口1基、嘧二異0惡嗤基、。惡二唾基、0比

基、苯縣、苯并㈣ 且A 本开二唑基、苯并噻唑基'苯并噁唑 ^μ基、異喹琳基”引唾基"引唤基、喧唾琳基、酞 」2噁啉基、萘啶基、2,3_二氫_則D朵基、2,3 苯开呋喃基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。 ’ 2作為本發明標的物之式⑴化合物中，可提及者係如下 所定義之第一小組化合物： •Rp及R’p相互獨立地表示氫原子； • R表示氫原子或基團Ci 5·烧基（例如甲基或乙基卜或基 團4(0)(^-3-烷基，例如<(〇)_曱基； •Rl表示芳基，例如苯基或萘基，或者R】表示雜芳基，例 如苯并-1，3-間二氧環戊烯基或吼咯基；該芳基及雜芳基視 情況可由一個或多個相同或不同的基團Z取代； • R2表示氫原子； • R4表不· 氮原子或基團CK^烷基（例如曱基或乙基）、Cl_3、氟代烧 基（例如三氟曱基）、伸烷基烷基，例如亞曱 115033.doc -14- 200800192 基-〇-甲基， 、、雜《團，例如六氫吼咬基或吼喃I;該雜環基團視情 況可由基團Cw伸烧基·芳基（例如_亞甲基_苯基）取代， 或者另-選擇為1表示芳基，例如苯基，·該芳基視情況 可由一個或多個相同或不同基團Z取代； 表示i素原子（例如氟或氯）或基團Ci5•院氧基，例如 甲氧基，· • ·2表*南素原子（例如氟）、基團Cw烧氧基（例如甲氧基） 或視情況可由基團C1-3-氟代烧基（例如三氟甲基）取代之苯 基， 或者另一選擇為Z表示心c_Rc型快基，其中^表示氮原 子、Cw伸烷基-〇_Rc^Ci6_伸烷基·ΝΪ^&，其中該 伸燒基為（例如）伸異丙基或亞甲基， 或者另一選擇為Z表示基團弋46_伸烷基_〇Rd，其中該 C4·6·伸烧基為（例如）伸丁基， • 或者另一選擇為z表示由基團Ci广烷基（例如甲基）取代 之四唑基， 或者另一選擇為Z表示基團_NRaRb， 或者另一選擇為z表示基團_C46•伸烷基-NRaRb，其中該 C4·6*·伸烧基為（例如）伸丁基， 或者另一選擇為Z表示基團·o-Cw-伸烷基_NRaRb，其中 該基團C^-伸烷基為（例如）伸乙基或伸丙基， 或者另一選擇為Z表示基團_〇_c〇 3_伸烷基-雜環，其中 該伸烷基不存在或者另一選擇為（例如）亞甲基或伸乙基， 115033.doc -15- 200800192 且忒雜裱為（例如）氮雜環庚烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基 或四虱呋喃基，^氮雜二環[2 2.2]辛基或8•氮雜二環[3 21] 該基團-O-Cο」-伸炫基-雜環視情況可由一個或多個 基團Cn燒基（例如曱基）或氧代基取代， 或者另一選擇為z表示基團-O-Cw伸烷基-0-Rd，其 中5亥基團Ci-5~伸烷基為（例如）伸乙基或伸丙基， 或者另一選擇為z表示基團-NRe-C2_5_伸烷基-CKRd， # 其中該基團c2_5-伸烷基為（例如）伸乙基， 或者另一選擇為Z表示基團—〇_Cl ^伸烷基-雜芳基， 其中該基團Cn-伸烷基為（例如）亞曱基或伸乙基且雜芳 基為（例如）咪唑基或，比啶基， 或者另一選擇為Z表示基團-CONH-Cw伸烷基-NRaRb， 其中該基團Cw伸烷基為（例如）伸乙基， 或者另一選擇為Z表示基團-O-Cu-伸烧基-C(〇y NRaRb，其中Ci.3-伸烷基為（例如）亞甲基， • 或者另一選擇為z表示稠合或螺環烧雙環二胺基雜環， 例如：

其中虛線表示連接至式⑴之分子之其餘部分的點且實線表 示甲基取代基； 115033.doc -16- 200800192 •Ra及Rb相互獨立地表示基團Cit烷基，例如甲基， 或者另一選擇為I及h和它們與之連接之氮原.子一 ，視情況可由—個或多個氧代基、·ΝΙΙΑ❹基取代 %，例如嗎啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基； •Rd表不氫原子或基團c】-广烷基，例如甲基； 起形 之雜

•Re表示基團仏·3-烷基，例如甲基； 在作為本發明標的物之式（I)化合物中 下所定義之一小組化合物·· ，亦可提及者係如 • Rp及R’p相互獨立地表示氫原子； • R表示氫原子；

示苯基、萘基或苯并]，3_間二氧環戊烯基·該苯 基、奈基或苯并+3·間二氧環戊烯基視情況可由—夕 個相同或不同基團z取代； /夕 • R2表示氫原子； • R4表示： 氫原子， 苯基；該苯基視情況可由一個或多個相 取代； 同或不同基團z •I表示氯原子或漠原子、或甲氧基； • z表示敦原子或氯原子，

或者另一選擇為z表示基團，^， 或者另一選擇為z表示基團·0_伸丙基_NRaR z表示基團-〇-氮雜環庚烷基， 視情況可由一個或多個甲基取代 该基團-0-氮雜環庚烷基 115033.doc -17- 200800192 或者另一選擇為Z表示基團伸丙基-0Rd; •RaARb相互獨立地表示甲基， 或者另一選擇為1及Rb和它們與之連接的氮原子一起形 成°比略啶基或六氫吡啶基； •Rd表示氫原子。 在作為本發明標的物之式（I)化合物中，亦可提及者係如 下所定義之一小組化合物： •R表示氫原子或基團Cii烷基、CiT氟代烷基、C36_環烷 基或Cw伸烷基環烷基； 、1表示芳基或雜芳基；該芳基及雜芳基視情況可由一個 或多個相同或不同基團Z取代； •I表示氫原子或基團Cl-3_烷基； •I表示氫原子或基團Cis_烷基、Ci I氟代烷基、環 烷基、Cw伸烷基_Cw環烷基、Ci r伸烷基烷基 或Cw伸烷基-(0H)， 或者另一選擇為&表示基團Cl I伸烷基_NRaRb、芳基、 Cw伸烷基-芳基、Cl〇_伸烷基芳基、Ci3_伸烷基_〇_ C!·3-伸烷基-芳基、雜芳基或Ciy伸烷基-雜芳基；該等基 團芳基、伸烷基_芳基、Ci^伸烷基芳基、〇^_伸 烷基-O-Cw-伸烷基-芳基、雜芳基及Cis_伸烷基-雜芳基視 情況可由一個或多個相同或不同基團Z取代； 或者另一選擇為R4表示雜環基團；該雜環視情況可由基 團CVr烷基、-C(0>Cl5_烷基、<(〇)415_氟代烷基、Cy· 伸院基-C：3-6-環烧基或Cw-伸烧基-芳基取代；該基團c _ 115033.doc -18 - 200800192 伸烷基-芳基視情況可由一個或多個相同或不同基團2取 代’· • I表示i素原子或基團烷基且尤其甲基、Ci•广氟代 烧基且尤其三氟甲基、Cly烷氧基且尤其甲氧基、_CN、 -COOH或-N02 ; • Rp及R’p相互獨立地表示氫原子或基團烷基且尤其甲 基，

或者另一選擇為Rp及R，p 一起形成基團〇14_伸烷基； •Z表示鹵素原子或基團c〗5_烷基、c】3_氟代烷基、環 烷基、Cy伸烷基-c：3·6·環烷基、苯基、Ci 5·烷氧基、 3·氟代烧氧基、Cl-3_伸烷基·〇_(：]-3·烷基、c丨·3·伸烷基· (OH)、N〇2、_CN、-s〇2NRaRb、_x_Ci 3_烷基或 伸烷 基-x-Cw-燒基’其中χ表示s、s〇或s〇2， 或者另一選擇為2表示基團_NRaRb、Ci3_伸烷基_ NRaRb、、_c(〇) Ci 3 烷基、_c(〇)〇 c丨 4 烷基 或-C(〇)-C3-6-環烷基， 或者另一選擇為z表示氧代基， 或者另一選擇為2表示基團-0-cN5-伸烷基-NRaRb， 或者另一選擇為兩個相鄰基團Z—起形成基團Cl 3_伸烷 基二氧基； •RaA Rb相互獨立地表示氫原子或基團C"-燒基或-c(0)· cw烷基， 主5、者另L擇為1及Rb與帶有它們之氮原子一起形成視 情況可由-個或多個基團c13•烧基或氧代基取代之雜環。 115033.doc •19- 200800192 在作為本發明標的物之式⑴化合物中，進一步可提及者 係如下所定義之一小組化合物： •R表示氫原子或基團烷基且尤其乙基、或伸烷 基-c3.6-環烧基； •R1表示芳基或雜芳基；該芳基及雜芳基視情況可由一個 或多個相同或不同基團z取代； •R2表示氫原子或Cn烧基且尤其曱基； •R4表不氫原子或基團Cls_烷基、Ci_3_氟代烷基且尤其三 氟甲基、Cw伸烷基_〇_Cl·3·烷基且尤其亞甲基·〇·甲基， 或者另一選擇為I表示基團Ci3_伸烷基AH、芳基且 尤其苯基、q·3-伸烷基-芳基且尤其Ci3_伸烷基_苯基、 伸烷基-Ο-芳基且尤其Cl3_伸烷基苯基、雜芳基且尤其 吼啶基；該等基團芳基、Cli伸烷基_芳基、Ci_3_伸烷基_ 〇-芳基及雜芳基視情況可由一個或多個相同或不同基團z 取代； 或者另一選擇為&表示雜環基團；該雜環視情況可由基 團Cb3-烷基…烷基…c(〇h：i 5_氟代烷基、Ci r 伸烷基-Cw-環烷基、Ci_3_伸烷基-芳基且尤其亞曱基-苯基 取代；該基團C!·3-伸烷基_芳基視情況可由一個或多個相 同或不同基團Z取代； •R7表示鹵素原子、甲基、甲氧基、三氟曱基、_CN或 -N〇2 ； • Rp及R’p相互獨立地表示氫原子或甲基， 或者另一選擇為Rp及R，p一起形成基團伸烷基； 115033.doc -20- 200800192 • z表示鹵素原子或基團Ci^·烷基、Ci 3-氟代烷基且尤其三 氟甲基、本基、C!·5-院氧基且尤其甲氧基、βΝ、-S02NRaRb、

Kw烧基、Cw伸烷基-X_Cl 3·烷基，其中X表示s、s〇 或 so2， 或者另一選擇為Z表示基團-NRaRb、c w伸烷基- NRaRb、_c(0)-NRaRb、烷基、_(：(0)0-(：!.烧基 或-C(0)-C3-6-環烧基， _ 或者另一選擇為Z表示氧代基， 或者另一選擇為Z表示基團-〇_Cl-5_伸烷基-NRaRb， 或者另一選擇為兩個相鄰基團z一起形成基團伸烷 基二氧基，且尤其亞甲基二氧基；

Ra及Rb相互獨立地表示氫原子或基團Cn烧基或_c(〇)_ C 1 - 3 -燒基， 或者另一選擇為R a及R b與帶有它們之氮原子一起形成視 情況可由一個或多個基團C1_3_烷基或氧代基取代之雜環。 •在作為本發明標的物之式(I)化合物中，最後可提及者係 如下所定義之一小組化合物： •R表示氫原子或乙基； •Ri表示芳基或雜芳基；該芳基及雜芳基視情況可由一個 或多個相同或不同基團z取代； •R2表示氫原子或甲基； 4表示氫原子或基團Ci·5·烧基、三氟甲基或亞曱基七-甲 基， 或者另一選擇為R4表示苯基或吼啶基；該苯基及π比啶基 n5033.dO< •21 - 200800192 視N况可由一個或多個相同或不同基團z取代； •R7表示_素原子、甲基、甲氧基、-CN或-NOV; •RP及R’p相互獨立地表示氫原子或曱基； •Z表示！|素原子或基團Ci5_烷基 '三氟甲基、苯基、甲氧 基、-CN、-S02NRaRb， 或者另一遠擇為2表示基團-NRaRb、Cu-伸烷基· NRaRb、-c(〇)-NRaRb或-C(0)-Cl|烷基， 或者另一選擇為z表示氧代基， 或者另一選擇為Z表示基團·〇^ΐ 5_伸烷基_NRaRb， 或者另一選擇為兩個相鄰基團2一起形成亞甲基二氧 基； • Ra及Rb相互獨立地表示氫原子或基團烷基或_c(〇)_ c 1 - 3 -燒基， 主或者另一選擇為心及心與帶有它們之氮原子一起形成視 1*月況可由個或多個基團Cn烧基或氧代基取代之雜環。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中，尤其可提及者 係： -一風氯酸4-(4-氯苯基）-7-曱氧基_Ν·[1-(2_萘曱基）六氫 °比。定-4-基]異喹啉胺（化合物j)， -二氫氯酸7-溴-Ν-Π-(2-萘曱基）六氫吡啶_4_基]異喹啉— 卜胺（化合物2)， -一氫虱酸苯并間二氧環戊烯巧·基曱基）六氫 吼咬-4-基溴異喹啉-1-胺（化合物3)， 一二氫氯酸l[Kl，3-苯并間二氧環戊烯基甲基）六氫 115033.doc -22- 200800192 〇比咬-4-基]-7-氯異喹啉-1-胺（化合物4)， -二氫氯酸沁[1-(1，3-苯并間二氧環戊烯-5-基曱基）六氫 °比。定基曱氧基異喹啉_1-胺（化合物5)， -二氫氯酸N-(l-苄基六氫。比啶-4-基）-7-曱氧基異喹啉-1-胺（化合物6)， -二氫氯酸N-(l-{4-[3-(二曱基胺基）丙氧基]-3_氟苄基} 六氫吡啶-4-基）-7-曱氧基異喹啉_丨-胺（化合物7)，

-二氫氯酸7-氯二甲基胺基）丙氧基]·3_氟 苄基}六氫吡啶-4-基）異喹啉胺（化合物8)， /三氫氯酸7-氯善（ΗΜ(1_甲基氮雜環庚烧|基）氧基] 苄基}六氫吡啶-4-基）異喹啉胺（化合物9)， ^二氫氯酸7-氯養{1-[4♦吼咯咬基六氫吡啶小基） 苄基]六氫吡啶-4-基}異喹啉4_胺（化合物1〇)， 其二氫氯叫4·({4·[(7•氯異㈣+基）胺基]六氣吼咬_ 1-基}甲基）苯氧基]丙烷醇（化合物1]〇。 熟習 =材料及試劑當未闡述其製備模式時可購得或 文獻中，或者另-選擇為其可㈣其巾 、 此項技術者所習知之方法來製備。 A為彼4 【實施方式】 文流程1中圖解 根據本發明，通式⑴之化合物可根據下 說明之方法來製備。 流程1 115033.doc -23- 200800192 逮原

途徑B r4 (Ι·) 4 (I") 根據流程1，通式（I)之化合物係根據途徑Α 、、 稽田用通式 (II)之胺（其中Rl、r2、Rp、R，pA R皆如通式⑴中所定義）親 核取代氣自通式（III)之化合物（其中心及心皆如通1⑴中 所定義）而製備。該反應可藉由於醇（例如正 、u止丁醇或正戊醇） 中加熱通式（II)及（III)之化合物來實施。或者另一選擇為 可根據由 Wolfe 等人（J.A.C.S.，1996, 118,第 7215至7216 頁） 所述之方法，在配體（例如BINAP(2,2，-雙（二苯果膦美） 1，Γ-聯萘））及鹼（例如廣三-丁醇鈉）存在下，用過渡金屬（例 如鈀，舉例而言，呈叁（二亞节基丙酮）二鈀之形式）催化該 反應。或者，其中R為非氫原子之通式⑴之化合物亦可根 據途徑Β藉由在鹼（例如氫化鈉）存在下於溶劑（例如二曱基 甲醯胺、四氫呋喃或Ν-曱基咄咯啶酮）中藉由用烷基_ (RX) 烷基化自通式（Γ)之化合物（其中R為氫原子）而製備。亦可 用RfC(0)Y型之醯氯醯化通式（1，）之化合物以形成通式Q，，） 之醯胺。可用氫化鋰鋁（LiAlHO或用硼烷-四氫呋喃複合物 (BH3_THF)還原該醢胺以得到通式⑴之化合物，其中汉表 115033.doc -24- 200800192 示烷基。其中R為氫原子之式（Γ)化合物係經由先前所述用 於製備通式（I)化合物之方法自式（111)之化合物（其中&及 皆如通式⑴中所定義），及自式（ΙΓ)之胺化合物而製備。 當其中R表示氫原子之式（π，）或（IIy之胺不能購得時，其 可用類似於文獻（Mach等人，J· Med· Chem. 1993，36，第 3707 頁至 3720 頁，Dostert等人，Eur· J· Med· Chem. Ther. 1984，19(2)’ 苐 105 頁至 no 頁，Moragues 等人，Farmaco. Ed· Sci· 1980，35(11)，第 951 頁至 964 頁及 Shum 等人，

Nucleosides Nucleotides 2001，20(4至 7)，第 1067 頁至 1078 頁）中所述之方法而製備。 其中R表示甲基之式（Π)之胺可根據由Gibson等人 (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6，第 1553 至 1556 頁）所使用 之還原方法藉由用氫化鋰鋁（LiAlH4)還原預先引至該第一 胺上之農三-丁氧羰基來製備。 其中R表示烷基而非甲基之式（11)之胺可藉由用氫化鋰鋁 (LiAlH4)或用硼烷-四氫呋喃複合物（BH3_thf)還原醯胺（預 先引至該第一胺上）來製備。舉例而言，當R表示乙基時， 用乙醯氣對該第一胺實施醯化且然後用氫化鋰鋁還原所得 乙醯胺。 通式⑴之化合物亦可根據下文流程2製得。 115033.doc -25- 200800192 流程2

R4 ⑽ R. Ob) 根據流程2，通式⑴之化合物可經由與通式^心⑽此 之駿或酮（其中Rl及R2皆如通式⑴中㈣義）之還原胺化反 應從通式⑽之化合物(其中R4、R7、Rp、R，。W^ ⑴中所A義’且其中含氮環上之氮未經取代）來製備。可 根據 Abdel-Magid 等人（J. 0rg. Chem 1996, 61，第 3849 至 3如頁）中所述方法之-種，（例如）在三乙醯氧基爛氯化納 存在下’於溶劑（例如二氯甲烷或丨，2 _二氯乙烷）中進行該 反應。通式（lb)之化合物係藉由對在含氮環之氮上包含保 護基團PG之通式（la)化合物實施去保護來得到。該保護基 團可係（例如）苄基、乙氧基羰基或農三_丁氧羰基且該去保 濩可根據iVoecWve M 〇rg_.c办扣加

Joh奶7叮άΜ外中所述之方法實 施。通式（la)之化合物係根據先前已所述用於化合物（I)之 方法藉由使通式（III)之化合物（其中1及r?皆如通式⑴中 M5033.doc -26- 200800192 所定義）與通式（π”）之化合物反應而合成。 通式（III)之化合物可根據下文流程3製得。 流程3

根據流程3，當通式（111)之化合物不能購得時，其可藉 由在碟醯氯存在下於溶劑（例如氯仿）中加熱自異喹啉Ν-氧 化物衍生物之式（IV，）化合物（其中汉4及R<7皆如通式⑴中所 定義）而製備。 根據流程3，通式（in)之化合物亦可藉由於（例如）磷醯氯 中加熱自式（IV) 2//-異啥琳-1 -酮衍生物（其中尺4及r?皆如通 式（I)中所定義）而製備。式（lV)2/7-異喹琳酮衍生物可藉 由用（例如）碳酸銨於乙酸中處理式（v)1/^異咣烯衍生 物而得到。式（ν)ιπ異咣烯-1-酮衍生物可根據cl〇ugh等人 (Tetrahedron Lett. 1984, 25，第 3025 頁至 3028 頁）所述之方 法藉由用内鑌鹽（VII)於二甲基曱醯胺中環化自式（νϊ)㊉而 合成。式（VI)酯可在碳酸鉀存在下於二甲基甲醯胺中（例如） 用埃曱烷經由酯化反應自式（VIII)型2-醯基笨甲酸而势 115033.doc -27- 200800192 備。通式（VIII)型2-醯基苯曱酸可經由鹵素-金屬交換隨後 與通式（X)之醯氯反應或與式（X1)型N_甲氧基曱基胺之 Weinreb醯胺反應自通式（IX)型2-溴苯甲酸而合成：

Me〇 (X，） 其中R4如式（I)化合物中所定義。該鹵素-金屬交換可在-78 °c下用正丁基鋰於四氫呋喃中實施。尤其根據由 Weinreb(Tetrahedron Letters〆 198 1 )，22(39):第 3815 至 3818 頁）所述之方法，式（X’）之化合物可自式（X)之化合物及N-甲氧基-N-甲基胺而得到。 式（I)之化合物對黑色素集中激素（MCH)受體1 MCH!呈 現高親和性及選擇性。 活體外測試表明該等化合物對MCH受體且尤其MCH!具 親和性。 由於MCH係食物攝取之重要調節劑，能抗拮其對該 MCHi受體之刺激作用之小非肽分子成為治療由肥胖症以 及貪食症造成的代謝問題的理想療法。具體而言，使用 MCH!受體拮抗劑（例如 SNAP-7941)(由 Laboratoires Synaptic所述）證實了 MCH在調節能量平衡及肥胖症之發展 (Katsuura等人，Curr· Med. Chem. 2003; 3:第 217 至 227 頁） 中的重要作用。 因而，本發明之化合物代表一種用於治療呈現能量平衡 I15033.doc -28- 200800192 調節障礙之疾病且亦用於治療肥胖症之發展的理想療法。 MCH係黑皮質素系統之功能拮抗劑，其可抵消後者對食 物攝取及對下丘腦-腦垂體-腎上腺軸之影響（Ludwig等人，

Am· J· Physiol· 1998; 274··第 E627 至 E633 頁）。其亦經由 釋放下丘腦CRF參與調節下丘腦-腦垂體-腎上腺軸並參與 對應激之響應（Kennedy 等人，J· Neuroendocrinol. 2003; 15(3):第268至272頁）。MCH!受體拮抗劑之使用近來已證 實MCH之致焦慮效應。具體而言，SNAP-7941在各種動物 模型（例如大鼠中的群居衝突及強迫游泳以及豚鼠母親分 離）中具有抗焦慮及/或抗抑鬱特性（Katsuura等人，Curr.

Med. Chem· 2003; 3:第 217至 227頁）。因而，MCH〗受體拮 抗劑分子在抑鬱及/或焦慮方面具有治療價值。 MCH看來與其他調節系統有關。由於mch位於睾丸 (Hervieu專人 ’ Biology 〇f Reproduction 1996; 5 :第 1161 至 1172 頁）及丘腦下部（oestr〇gen_dependent，Viale 等人， Peptides 1999; 20:第553至559頁）中且由於其對雄性大鼠 性行為有刺激效應（Gonzales等人，Peptides 1996; 17 :第 171至177頁）及其對黃體生成素分泌具有影響（Chiocchio等 人 ’ Biology 〇f Repr〇ducti〇n 2001; 64:第 1466 至 1472 頁），因而看來其在生殖功能中起著重要作用。 據觀察MCH藉由增強大鼠消極躲避之消失而參與與認知 功能有關之行為，此表明MCH!受體拮抗劑可能用於記憶 障礙之情形（MacBride等人，Peptides 1994; 15(4):第 757 至759頁）。因而，本發明化合物可作為用於治療記憶障礙 115033.doc -29- 200800192 之理想療法。 最後，亦已證明MCH在泌尿疾病且尤其尿失禁中起著重 要作用（美國專利第2004/0038855A1號）。 口而，本發明之化合物可用於治療疾病，尤其是用於治 療肥胖症、脂肪團、尿失禁、代謝病及其相關病狀例如糖 尿病、〜血官病、x症候群，用於治療與應激有關之病狀 例如焦慮及抑鬱，以及亦用於治療與受體有關之 • 功能障礙的任何其他疾病，無論是在中樞及/或在外周水 平。 因而，根據本發明另一態樣，本發明標的物係包含式⑴ 化合物或其與醫藥上可接受之駿所形成之加成鹽、或者水 合物或溶合物之藥物。 根據本發明另—態樣，本發明係關於包含本發明化合物 7為有效成份之醫藥組合物。該等醫藥組合物包含有效劑 篁的至少一本發明化合物，或該化合物之醫藥上可接受之 • μ、水合物或溶合物’且亦包含至少一醫藥上可接受之賦 形劑。 根據期望醫藥形式及投與方式自彼等熟習此項技術者所 習知之常用賦形劑選擇該等賦形劑。 2經口服、舌下、皮下、肌内、靜脈内、外敷、局部、 官内、鼻内、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中， 上述式⑴有效成份或其可能的鹽、溶合物或水合物可作為 與標準醫藥賦形劑之混合物以單位投與形式投與人類及動 物’用於預防或治療上述病症或疾病。 il5033.doc -30. 200800192 適宜單位投與形式包含口服形式(例如㈣、軟質或硬 質凝膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液）、舌下、 口含、氣官内、眼内及鼻内投與形式、經吸人投與之形 式外^：、、工皮、皮下、肌内或靜脈内投與形式、直腸投 與形式及植人體^對於外敷施用而言，本發明化合物可以 霜劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑形式使用。

牛例而。呈叙劑形式之本發明化合物之單位投與形式 可包含下述組份： 5〇·〇毫克 223.75毫克 6·〇毫克 15.0毫克 2_25毫克 3·〇毫克 本發明化合物 甘露醇 克斯卡美羅斯鈉鹽 玉米澱粉 羥丙基甲基鐵維素 硬脂酸鎂 端視蓋倫氏形式，確定該等單位形式之劑量錢每個體 每日施用自0.5毫克至_毫克且更尤其⑷毫克至2〇〇毫 克有效成份。 可存在其中更高或更低劑量亦適宜之情形：此等劑量未 超出本發明之範圍。根據慣例，用於每個患者之適宜劑量 由醫生根據投與模式、該患者之體重及反應來確定。 、根據本發明另-態樣，本發明亦關於_種用於治療上述 ' 法其包括技與患者有效劑量的本發明化合物、 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶合物。 以下實例闡述本發明化合物之製備。該等實例並非限制 115033.doc -31 - 200800192 而僅用於闡述本發明。所闡述化合物之序號係指表i中所 給出之彼等。 用於描述合成程序及用於描述該等化合物之縮寫及符號 如下： -DMF為二甲基曱醯胺， -DMSO為二曱基亞砜， -THF為四氫呋喃，

-HC1為氫氯酸， -HBr為氫溴酸， -NaOH為氫氧化鈉， -E t為乙基5 -Me為甲基 -TFA為三氟乙酸。 、熔點（m.p.)以攝氏度表示。用K5fler機器（下文由（K)表示） 或用Mettler-Toledo FP62機器（下文由（M)表示）或用Biichi B540機器（下文由（B)表示）對其實施量測。 由液相層析法結合質譜法（LC/UV/MS)之分析條件係如 下： 對於液相層析法部分，在不同pH下使用3種層析系統： -層析系統在pH 3.1( 士0.1)下 -##C18(2.1x50毫米）3.5微米管柱，第 WAT200650號

-洗脫液 Α=Η20+0·005% TFA -洗脫液B = CH3CN+0.005% TFA. -梯度為經10分鐘自100% A至90% B，然後用90% B洗 115033.doc -32- 200800192 脫5分鐘。 -流速0.4毫升/分鐘 -喷射2微升濃度為於甲醇中0.5毫克/毫升之溶液 -層析系統在pH 2.2( 士 0.1)下 -Xterra MS C18(2· 1 x50 毫米）3.5 微米管柱，第 186000400號 -洗脫液 Α=Η2Ο+0·1°/〇 HFBA(七氟 丁酸） -洗脫液B=90% CH3CN+10% H20 TFA+0.1% HFBA。 •梯度：首先為2分鐘100% A，然後為經10分鐘自100% A至100% B，然後用100% B洗脫5分鐘。 -流速0.4毫升/分鐘 -喷射2微升濃度為於曱醇中0.5毫克/毫升之溶液 -層析系統在pH 7(土0.1)下 -Xterra MS C 1 8(2· 1 x50 毫米）3·5 微米管柱，第 186000400號

-洗脫液A=0.01 Μ乙酸銨水溶液 -洗脫液B = CH3CN -梯度為經10分鐘自100% A至90% B，然後用90% B洗 脫5分鐘。 -流速0.4毫升/分鐘，溫度30°C -喷射2微升濃度為於甲醇中0.5毫克/毫升之溶液 在220奈米或在210奈米下由UV檢測產物。 對於質譜法部分： -離子化模式：正電喷霧（API-ES極性+) 115033.doc -33- 200800192 -自120至1500 amu掃描 該等產物之LC/MS分析特徵為離子MH+之m/z比率或離 ^MNa之m/z比率及*uv觀察且以分鐘表示之相應峰的保 邊時間（Rt)。某些多氮產物端視其成鹽程度在HpLC管柱上 可以兩種形式洗脫，其中之一係呈顯著大的量：在該情形 下’記錄兩個保留時間。 在 250 MHz、300 MHz、400 MHz或 500 MHz下於Bicker Φ 機淼上知到質子核磁共振（!Η NMR)光譜。用來表徵該等符 號之縮寫如下：s==單峰，m=多重峰，d=二重峰，三重 峰，q=四重峰。 藉助元素分析、藉由Karl-Fischer技術對水之測定及藉 由H NMR對溶劑特徵信號之積分來確定鹽及溶合物之定 量。 本t明化合物及其分析特徵（m.p.、LC/MS、鹽及溶合物） 不於表1中。 • 實例1 : 一氫氣酸4-(4-氣苯基）_7_甲氧基萘甲基）六氫吼 啶-4-基]異喹啉胺（化合物〇

4_氣_斤-甲氧基甲基苯甲醯胺 115033.doc -34- 200800192

在0至5它於氮氣下，向經攪拌溶於45〇毫升二氯曱烷中 之26·25克（150毫莫耳）4-氯苯甲醯氯溶液中逐份添加14〇7 克（155¾莫耳）氫氯酸二曱基經胺。將52.6毫升（375毫 莫耳）三乙胺緩慢添加至該混合物中，在〇至5它下加以攪 拌。在至溫下攪拌該反應基質5小時。用1 〇〇毫升水水解該 /心合物且然後用一氣曱烧進行提取。用1〇〇毫升1 ν HC1、 150毫升1 N NaOH且然後用水及用鹽水對該有機相實施洗 •滌。用無水硫酸鈉對其實施乾燥、過濾並蒸發至乾燥狀 態。得到3 1 · 2克油。 LC/MS: MH+=200(Rt=6.23分鐘，pH 3.1) ]H NMR (DMSO-d65 250 MHz) δ ppm ： 3.27 (s? 3H); 3.54 (s，3H); 7.52 (d，J=8.2 Hz, 2H); 7.63 (d，J=8.2 Hz，2H)。 1.2 2-(4-氣苯甲醯基）-5-甲氧基苯甲酸

在-78°C於氮氣下攪拌溶於150毫升THF中之18·5克（80毫 莫耳）2-溴-5-甲氧基苯甲酸之溶液。經約2小時逐滴添加 100毫升（160毫莫耳）正丁基鋰溶於己烷中之1.6 IV[之溶液， 同時小心確保溫度不超過—7〇t：。於添加後，在-78°C下攪 拌該混合物1小時，且逐滴添加溶於20毫升THF中之16克 115033.doc -35- 200800192 (80¾莫耳）4-氯-τν-甲氧基-尽曱基苯甲醯胺溶液。在_78。〇 下攪拌該反應基質1小時且然後在室溫下攪拌18小時。用 50¾升水水解該混合物，用2 N Na〇H溶液鹼化至 用裘二-丁基甲基醚進行提取。用5 N丑^溶液對包含羧酸 鹽之相實施酸化並用二氯甲烷進行提取。用鹽水對該二氯 甲烷相實施洗滌，用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾並濃縮。 自異丙醚結晶產物；過濾並乾燥後得到127克產物。 LC/MS: MH+=291(Rt=7.76分鐘，PH 3.1) H NMR (DMSO-d65 250 MHz) δ ppm: 3.89 (s? 3H); 7.28 (dd? 1, = 8.5 Hz5 J2=2.5 Hz5 1H); 7.41 (d5 J = 8.5 Hz, 1H); 7.43 (d，J=2.5 Hz，1H); 7·54-7.65 (m，4H); 13.2 (s，1H，COOH)。 1·3 2-(4-氣苯甲醯基）-5-甲氧基苯甲酸曱酿

將1.52克（11毫莫耳）碳酸鉀及ι·24毫升（2〇毫莫耳)碘曱烷 添加至溶於20毫升DMF中之2.91克（10毫莫耳）2-(4-氯笨甲 醯基）-5-曱氧基苯曱酸之溶液中。在室溫下攪拌該混合物3 小時。用水水解該反應基質且然後用乙酸乙酯進行提取。 用水及用飽和氣化鈉溶液對經合併有機相實施洗務，且然 後用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下進行蒸發。自異丙曰 ^^、、、〇 晶 殘餘物。得到2.75克產物。 m.p. = 130°C (Μ) 115033.doc -36- 200800192 LC/MS: MH+=305(Rt=8.25分鐘，pH 3.1) NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm ·· 3·56 (s，3H)· 3 91 (s，3H); 7.31 (dd，:^ = 8.5 Hz，J2=2.5 Hz，1H); 7.43 (d J=2 5 Hz，1H); 7·49 (d，J=8.5 Hz，1H); 7·56-7·67 (m，4H)。 l·4· 4-(4-氣苯基）-7-甲氧基-1丑-異咣烯酮

在氬氣下攪拌由4克（18.1毫莫耳）碘化三甲基氧銕及〇·59 克（14.7¾莫耳）存於油中之氫化鈉6〇%之懸浮液組成之混 合物，並逐滴添加44毫升無水二甲基亞颯。在室溫下攪拌 該混合物2小時30分鐘。單獨地，將4·5克（14.7毫莫耳）2_ (4_虱苯甲醯基）-5-甲氧基苯甲酸甲酯溶於54毫升無水^^^^ 中。向冷卻至（TC且在氬氣下授拌之該溶液中逐滴添加先 前所製備之内鑌鹽溶液。攪拌該所得混合物同時使溫度逐 漸升高至室溫，且然後使其在50與60。〇之間加熱2小 T鐘。將經冷卻之反應基質倒入500毫升水中並用乙酸乙 酉曰提取2次。用水及用飽和氯化鈉溶液對該等經合併有機 相貫施洗滌，且然後用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下進行蒸 舍。將该殘餘物溶於二氯甲烧中且然後添加異丙喊。由於 -氣甲院之部分蒸發，形成沉殿，過濾之且然後使其自異 丙醚再結晶。得到呈粉末形式之128克產物。 八” m.p. = 153t： (M) I15033.doc •37· 200800192 LC/MS: MH+=287(Rt=10.16分鐘，pH 3.1) !H NMR (DMSO-d63 300 MHz) δ ppm: 3,91 (s5 3H); 7.31 (d5 J=9 Hz. 1H); 7.45-7.50 (m5 4H); 7.53 (s? 1H); 7.60 (dd3 :^=9 Hz，：^=2.7 Hz. 1H); 7·69 (d，J=2.7 Hz, 1H)。 l·5· 4_(4_氣苯基)_7_甲氧基_2丑_異喹啉-1-酮

將7毫升乙酸引至含有640毫克（2·2毫莫耳）4-(4-氯苯基）· 7-曱氧基-1丑-異咣烯-1-酮及1·21克（12.6毫莫耳）碳酸銨之 圓底燒瓶中。在回流下攪拌該混合物。於3小時後，將 1.2 1克（12 · 6宅莫耳）碳酸銨分兩份添加至該媒介中以使反 應繼續進行。於加熱共7小時後，在室溫下攪拌該反鹿⑺ 合物12小時，且然後將其倒入水中。過濾掉所形成之沉 澱，用水洗滌並於爐中（35。〇於減壓下進行乾燥。得到62〇 毫克產物。 LC/MS: MH+=286(Rt=7.95分鐘，pH 3.1) H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm : 3.89 (s，3H)· 7 01 (d，Ji = 5.2 Hz, 1H); 7.34 (dd，；^ = 9 Hz，J2=2.7 Hz，1H)· 7 4

7.6 (m, 5H); 7.73 (d，Hz，1H); 11.48 (d，Ι=5·2 Hz 1H NH)。 ， 1·6· 1_氣-4-(4-氣苯基）-7-甲氧基異喧琳 I15033.doc • 38 - 200800192

將475 ¾克（〗.66毫莫耳）4·(4_氯苯基）_7甲氧基_2…異喹 啉-1 -酮懸浮於3毫升磷醯氣中。於丨3〇t下加熱該反應混合 物3小時。於冷卻後，將其在攪拌下緩慢倒入％毫升水 中，同時保持溫度在15與2〇t之間。用35%氫氧化鈉溶液 • 將該溶液中和至PH 7並用二氯甲烷進行提取。用水及用飽 和氯化鈉溶液對該等經合併有機相實施洗滌，且然後用無 水硫酸鈉乾燥並在減壓下進行蒸發。自異丙醚再結晶該殘 餘物。得到呈羊毛狀晶體形式之4丨5毫克產物。 m.p. = 195〇C (Μ) LC/MS: ΜΗ =304(Rt=11.27分鐘，pH 3.1) NMR (DMSO-d65 300 MHz) δ ppm： 4.00 (Sj 3H)； 7.5- 7·7 (m，6H); 7.79 (d，J=9 Hz，1H); 8·14 (s，1H)。， • 氣苯基）_7_曱氧基萘甲基）六氫吡啶-心基】 異喹啉-1-胺（化合物1)

在氬氣下將下列各物依次引入管中：溶於6毫升甲苯中 之330毫克〇 .08毫莫耳）1-氯-4_(心氯苯基）_7_甲氧基異喹 啉、313毫克（1.30毫莫耳）7Hi_(2_萘甲基）六氫吡啶_4•基] 115033.doc -39- 200800192 月女148笔克（1.54毫莫耳）第三-丁醇納、6毫克（〜謝毫莫 *莫耳）卷亞节基丙嗣)二把。在8〇〇c下檀摔該混合物^ 小時。於冷部至室溫後，用碳酸氫納溶液水解該反應基質 且d後用乙酸乙g旨進行提取。用無水硫酸納乾燥該有機 相、㈣並在減壓下進行蒸發。#由切膠管柱（洗脫 液：二氯甲燒/甲醇係自1〇〇/〇至8〇/2〇 (v/v))上層析對所得 殘餘物實施純化。得到258毫克產物。 lU NMR (DMS〇.d65 250 MHz) δ ppm: 1.6-1.85 (m? 2H)； 1.95-2.1 (m? 2H)； 2.10^2.25 (m? 2H); 2.9-3.0 (m? 2H)5 3.69 (s5 2H); 3.93 (s5 3H); 4.2 (m? 1H); 7.07 (d? J=7.5 Hz5 1H5 NH)? 7.25-7.35 (m5 1H); 7.4-7.6 (m5 8H); 7.65-7.75 (m 2H)· 7.8 (s? 1H); 7.85-7.95 (m5 3H) 〇 ， 藉由用/合於乙醚中之2 “氯化氫溶液處理溶於二氯甲烷 產物後付到一氫氯酸鹽。藉由研磨並添加乙鱗後，得 到懸浮液，過濾之。在4〇力於減壓下且在五氧化二磷存在 下對所得粉末實施乾燥。 實例2 : 一氫氣酸7-溴萘甲基）六氫吡啶_4_基】異喹啉·工_ 胺（化合物2)

將594毫克（2.47毫莫耳）7ν·π_(2-萘甲基）六氫，比啶_4_基] 115033.doc 200800192 月女及133 4克（2·49毫莫耳）氯化銨添加至500毫克（2 〇6毫莫 耳）7-溴氯異喹啉溶於15毫升正丁醇中之溶液中。使該 混合物回流7小時，添加133毫克（2·49毫莫耳）氯化銨並使 名反應基質回流24小時。使其冷卻至室溫，2〇毫升！ Ν氫 乳化鈉溶液水解且然後用二氯甲烷進行提取。用無水硫酸 鎂乾燥該有機相。於過濾後，在減壓下對其進行蒸發。藉 由在矽膠管柱（洗脫液：二氣甲烷/甲醇係自1〇〇/〇至9〇/1〇 (ν/ν))上層析對所得殘餘物實施純化。得到84毫克產物。 'Η NMR (DMSO-d65 250 MHz) δ ppm: 1.48-1.68 (m, 2H); 1-90-2.0 (m? 2H); 2.08-2.20 (m5 2H); 2.85-2.98 (m3 2H); 3.67 (s，2H); 4·5-4·20 (m，1H); 6.88 (d，J=7.6 Hz，1H); 7.19 (d5 J~7.2Hz? 1H); 7.45-7.58 (m5 3H); 7.65-7.78 (m5 2H); 7.80-7.95 (m，5H); 8.62 (s，1H)。 經由1 ·7中所述之處理得到二氫氯酸鹽。 實例3 : 二氫氣酸iV-[l-(l，3-苯并間二氧環戊烯基曱基）六氫吡 咬-4-基]-7-溴異喧琳-1_胺（化合物3)

3·1· [1-(1，3 -本并間一氧環戍稀基曱基）六氣u比咬基] 胺基甲酸茗三-丁酯 向溶於170毫升1，2-二氯乙烷中之9.3 6克（46.8毫莫耳）（六 氫°比啶-4-基）胺基甲酸農三-丁酯之溶液中添加7 〇2克（46.8 115033.doc -41 - 200800192 毫莫耳）胡椒醛。將該反應混合物置於氮氣氛下且在室溫 下攪拌30分鐘。然後逐份添加139克（63.5毫莫耳）三乙酸 氧基调氫化鈉。在室溫下攪拌過夜後，用水及2 n氫氧化 鈉溶液水解該反應混合物且然後用二氯甲烷進行提取。用 水及用鹽水對該等經合併有機相實施洗滌，且然後用無水 硫酸鈉乾燥並在減壓下進行蒸發。得到12·9克白色固體。 m.p.=96°C (Μ) MH+=335(Rt=5.16 分鐘） H NMR (DMSO-d6，250 MHz) δ ppm : 1.35-1.45 (m，2H) 1-38 (s5 9H); 1.65-1.75 (m? 2H); 1.85-2.0 (m5 2H); 2.65-2.8 (m，2H); 3.1-3.3 (m，1H); 3·33 (s，2H); 5.99 (s，2H); 6·7-6·8 (m，1H); 6.8-6.9 (m, 2H)。 3·2· ΛΓ·(ι，3_苯并間二氧環戊烯_5_基甲基）六氫吡啶_心基胺 向存於130毫升乙酸乙酯中之12·9克（38·8毫莫耳一 苯并間二氧環戊烯-5-基甲基）六氫吼啶基]胺基甲酸農 一丁 S曰之懸浮液中添加丨3〇毫升溶於乙鱗中之2 Ν Η。！溶 液。在室溫下攪拌該反應混合物12小時。過濾掉所形成之 沉澱，用乙酸乙S旨沖洗且然後在減壓下於爐（贼）中進行 乾燥。得到呈白色固體形式之12·7克二氫氯酸鹽。 將一份轉換為相應的鹼：將3 12毫克與溶於毫升二氯 甲烧中之1.17克（4當量）(聚苯乙烯基甲基）三f基碳酸氯錢 樹脂（Novabiochem) —起攪拌5小時。過濾掉該樹脂且用二 氣甲烧沖洗後，蒸發該有機相。得到174毫克白色固體。 m.p.=69〇C (M) I15033.doc -42- 200800192 lH NMR (DMSO-d6? 250 MHz) δ ppm ' 1.10-1.30 (m 2H)* 1.60-1.75 (m，2H); 1.85-2.0 (m，2H); 2.45-2.55 (m，1H)· 2.65-2.75 (m，2H); 2·7-3·4 (m5 2H，NH2); 3.33 (s，2H); 5.99 (s，2H); 6.7-6.8 (m，1H); 6.8-6.9 (m，2H)。 3·3·二氫氣酸iV-[l-(l，3_苯并間二氧環戍稀_5_基甲基）六氣 吡啶-4-基]-7-溴異喹啉-1-胺（化合物3) 將579毫克（2·47毫莫耳苯并間二氧環戊烯_5_基 曱基）六氫。比啶-4-基胺及140毫克（2·62毫莫耳）氣化銨添加 至500¾克（2.06¾莫耳）7-溴-1-氯-異嗜琳溶於15毫升正丁 醇之溶液中。使該混合物回流1 8小時，添加14〇毫克（2·62 宅莫耳）氯化銨並繼續加熱24小時。將該反應基質冷卻至 至溫，用20毫升1 Ν氫氧化鈉溶液水解且然後用二氯甲烷 進行提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌該有機相。而後用無水 硫酸鎂進行乾燥。於過濾後，在減壓下對其進行蒸發。所 得殘餘物在矽膠管柱（洗脫液：二氯甲烷/甲醇係自1〇〇/〇至 90/10 (ν/ν))藉由層析作用進行純化，可得到138毫克產 物。 H NMR (DMSO-d63 250 MHz) δ ppm: 1.50-1.72 (m5 2H); ^86-2.13 (m? 4H); 2.80-2.90 (m5 2H); 3.41 (s? 2H); 4.0-4.18 (m5 1H)； 6.00 (s3 2H); 6.77 (d? J=7.6 Hz3 1H); 6.80« 6·95 (m，3H); 7.20 (d，J=7.2 Hz，1H); 7.60-7.75 (m，2H); 7-89 (d5 J=6 Hz, 1H); 8.61(s? 1H) 〇 經由1.7中所述之處理得到二氫氯酸鹽。 實例4 : 115033.doc 43· 200800192

氧環戊稀-5-基甲基）六氫τι比 咬^基】、7'氣異喧琳-1'胺（化合物4)

二氣氛下，將257毫克（〇.57毫莫耳）7Hl_(l53-苯并間 :烯-5·基甲基)六氫吡啶_4_基]:7_溴異喹啉」·胺 奈中氣備）、2晕升無水01^!7及150毫克（1.13毫莫耳）氯化 1引入管中。塞住該管，且在1701下攪拌該混合物4小 盤，4冷部反應基質以4毫升水及2毫升卜N氫氧化鈉稀 冷、、而後以乙酸乙酉旨進行提取。用水及後用餘和氯化鈉水 ^ γ先I忒有機相，經無水硫酸鈉乾燥，而後在減壓下進 行h 1。所彳于殘餘物在二氧化矽管柱（洗脫液：二氯甲烷/ 甲醇係自軸至95/5 (v/v))進行純化，可得到183毫克黏 性產物。 H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ ppm: 1·56]·68 (m，2H); (m, 2H)； 1.98-2.08 (m, 2H); 2.80-2.89 {m, my, 3-39 (s5 2H); 4.01-4.12 (m5 1H); 5.99 (s, 2H)； 6.77 (d, J=7.6 Hz, 1H); 6.81-6.90 (m, 3H)； 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H); 7.62 (dd, 1, = 8.8 Hz; J2=2 Hz, 1H)； 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.87 (d，J=5.6 Hz，1H); 8·46 (s，1H)。 經由1 ·7中所述之處理得到二氫氯酸鹽。 實例5: 二氫氣酸ΑΜ1-(1，3_苯并間二氧環戊稀_5_基甲基）六氮。比 啶―心基]甲氧基異喹啉_1_胺（化合物5) 115033.doc -44- 200800192

5.1. 7-曱氧基異喹啉 一 〇

在〇°C下，攪拌2.95克（20.3毫莫耳）7-羥基異喹啉溶於2〇 毫升DMF中之溶液，且向其中添加〇81克（2〇3毫莫耳）存 於油中之氫化鈉之60%懸浮液。在〇它下，攪拌該混合物 15分鐘，而後向其中添加133毫升（21·4毫莫耳）碘甲烷。 在〇 C下攪拌該混合物30分鐘且然後在室溫下攪拌i小時。 然後添加水並用100毫升第三丁基甲基醚提取該混合物。 用50毫升1 N氫氧化鈉對該有機提取物洗滌2次，且然後用 水及用飽和氯化鈉水溶液進行洗滌。用無水硫酸鈉對其實 施乾燥且然後在減壓下進行蒸發。得到2 38克黏性產物。 MH+=160(Rt=3.86分鐘，ρΗ3·1)

H NMR (DMSO-d65 250 MHz) δ ppm : 3.92 (s，3H); 7·43 (dd5 J!-9 Hz5 J2=2.5 Hz5 1H); 7.52 (d? J=2.5 Hz, 1H); 7.75 (d，J=5.5 Hz，1H); 7.90 (d，J=9 Hz，1H); 8.38 (d，J=5.5 Hz， 1H); 8·98 (s，1H)。 5·2· 7-甲氧基異喹啉氧化物

在至溫下攪拌2 ·3克（13.8毫莫耳）7-甲氧基異喹啉溶於55 升二氯甲烷中之溶液，且向其中逐份添加5.78克（23.4毫 115033.doc -45- 200800192 莫耳)間-氯過苯甲酸。在室溫下攪拌該混合物3小時，且然 後用20G毫升二氯甲貌及2G毫升f醇稀釋並用·毫升且然 後用50毫升2 N氫氧化鈉進行洗滌。用二氯曱烷提取該等 鹼性水相，並用飽和氯化鈉水溶液洗滌該等經合併有機 相，用無水硫酸鈉乾燥及隨後在減壓下進行蒸發。將白色 歹欠餘物/谷於一氯甲烷中且添加二異丙醚。由於該溶劑之部

分蒸發，形成沉澱，對其實施過濾並乾燥。得到162克白 色粉末。 m.p.=48°C (Μ) MH+=176(Rt=5.24分鐘，pH3j) H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 3.89 (s，3H); 7.26 (dd5 J^9 Hz; J2=2.5 Hz5 1H); 7.33 (d? 1=2.5 Hz, 1H); 7.84« 7-9〇 (m? 2H); 8.02 (dd3 J1=7 Hz; J2=1.7 Hz3 1H); 8.82 (d lH)〇 5·3 1-氣-7-甲氧基異喹啉

向丨·62克（9.2毫莫耳）7-甲氧基異喹琳Ν-氧化物溶於4·2毫 升氯仿之溶液中添加4.25毫升（46.2毫莫耳）磷醯氣。在回 机下攪拌该混合物4小時，且於冷卻至室溫後繼而在約^ 〇 f下將其逐滴倒入200毫升水中並加以攪拌。藉由添加7〇 笔升2 N氫氧化鈉及20毫升1 N氫氧化鈉將該混合物中和至 p 7 ’且然後用200毫升二氣曱烷提取2次。用飽和氣化鈉 水/合液對該有機相實施洗滌，用無水硫酸鈉乾燥且然後在 115033.doc -46- 200800192 減壓下進行蒸發。在二氧化矽管柱（洗脫液：環己烷/乙酸 乙酯為9/1 (v/v))上對所得殘餘物實施純化。所洗脫之第一 產物為預期1-氯-7-曱氧基異喹啉（32〇毫克）。所洗脫之其 他兩種產物分別為3_氯曱氧基異喹啉（91毫克）及心氯-7-曱氧基異喹啉（86毫克）。 m.p. = 73〇C (Μ) H NMR (DMSO-d6? 250 MHz) δ ppm ： 3.98 (s； 3H); 7.51 (d5 J=2.5 Hz5 1H); 7.56 (dd5 J1=9 Hz, J2=2.5 Hz? 1H); 7.86 (d? J=5.5 Hz5 IH); 8.03 (d5 J=9 Hz5 1H); 8.20 (d5 J=5.5 Hz5 1H) 〇 ’ 5·4·二氫氣酸τν_[ΐ-(1，3_苯并間二氧環戊烯_5_基甲基）六氫 吡啶基】·7-甲氧基異喹啉-1-胺（化合物5)

5.5. 使由387毫克（2毫莫耳^―氯-、甲氧基異喧啉及562毫克 (2.4毫莫耳)沁(1，3-苯并間二氧環戊烯基甲基)六氫吡啶· 4-基胺存於4毫升甲苯中組成之混合物在室溫下於氬氣氛 中攪拌，且向其中添加269毫克（2.8毫莫耳）第三_丁醇鈉、 12毫克叁(二亞节基丙酮）二鈀（〇)及12毫克2,2，-雙（二苯基膦 基聯萘（外消旋）。在8(TC下攪拌該混合物22小^， 且於冷卻後添加水並用乙酸乙酯提取該所得混合物。用飽 和氯化鈉水溶液對該有機相實施洗滌，用無水硫酸鈉乾燥 且然後在減壓下進行蒸發。在二氧化矽管柱（洗脫液：二 115033.doc -47- 200800192 氯曱烷/甲醇係自100/0至95/5 (v/v))上對所得殘餘物實施純 化。得到470毫克黏性產物。 lH NMR (DMSO-d6j 250 MHz) δ ppm: 1.54-1.63 (m3 2H); 1.90-2.12 (m? 4H); 2.82-2.92 (m? 2H); 3.42 (s5 2H); 3.90 (s5 3H); 4.05-4.20 (m? 1H); 6.00 (s? 2H); 6.75-6.90 (m3 5H); 7.25 (dd5 h=9 Hz; J2-2 Hz? 1H); 7.60-7.65 (m5 2H); 7.73 (d3 J=5.7 Hz, 1H)。 經由l·7中所述之處理得到二氫氯酸鹽。 實例6 : 二氫氣酸N-(l-苄基六氫吡啶-4-基）-7-甲氧基異喹啉-1-胺 (化合物6)

呈鹼形式之該化合物係根據5.4·中所述之程序藉由使1-氯-7-甲氧基異嗤淋（5·3·中製備）與4-胺基-1-苄基六氫咕啶 反應而得到。 lH NMR (DMS〇-d6> 40〇 MHz) δ ppm: 1.60^1.72 (m5 2H); 1.90-2.0 (m，2H); 2.02-2.12 (m，2H); 2·85-2·92 (m，2H); 3.50 (s，2H); 3·9〇 (s，3H); 4·08·4·20 (m，1H); 6.81 (d，

Hz, 1H); 6·87 (d，J=7.6 Hz，1H，NH); 7.23-7.30 (ni, 2H); 7.30-7.38 (m，4H); 7.60-7.65 (m，2H); 7.73 (d，Hz, 1H) 〇 經由1.7中所述之處理得到二氫氯酸鹽。 115033.doc -48- 200800192 實例7 : 二氨氣酸N-(1-{4-[3_(二甲基胺基）丙氧基卜3_氟苄基}六氫 吡啶基甲氧基異喹啉-1-胺（化合物7)

7·ι· 7_甲氧基-iv-(六氫吡啶基）異喹啉胺

在惰性氣氛（氮氣）下實施該操作。將02克1〇%碳載鈀及 16毫升水置於1〇〇毫升三頸燒瓶中。在下向經攪拌之 該混合物中逐滴添加預先所製備1.35克#-(1-苄基六氫吡 疋基）7甲氧基異噎琳-1-胺溶於8毫升乙醇及〇·56毫升 (14·6毫莫耳）甲酸中之溶液。於回流下攪拌該反應混合物2 J夺在冷卻至至溫並過遽後，於減壓下蒸發掉該乙醇。 然後用2 Ν氫氧化鈉鹼化談混合物並用二氯甲烷進行提 取。用飽和氯化鈉水溶液對該有機相實施洗滌，用無水硫 酸鈉乾燥且然後在減壓下進行蒸發。得到呈白色粉末形弋 之〇·98克產物。 m.p.-145〇C (Μ) MH+=258(Rt=3.93分鐘，ΡΗ3·1) H NMR (DMSO-d6，250 MHz) δ ppm: 1.40-1.57 (m 2Η) 1.88-1.98 (m，2H); 2·30-2·45 (m，1H, NH); 2.55-2.64 (m 2H); 2.97-3.07 (m5 2H); 3.90 (s，3H); 4.10-4.25 (m，1H) 115033.doc -49- 200800192 6.88 (d3 J=7.5 Hz? 1H? NH); 7.26 6.81 (d，J=5.7 Hz，1H); (dd, J1 = 9 Hz; J2=2.5 Hz, 1H); 7.62 (d, J=9 Hz, 1H); 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H); 7.73 (d, J=5.7 Hz，1H)。 7·2· 4-(3-二曱基胺基丙氧基）-3•氟苯甲醛

向3·8克（27¾莫耳）3-氟-4-羥基苯甲醛及4.28克（27毫莫 Φ 耳）氫氣酸况，二曱基氯丙胺溶於100毫升DMF中之溶液 中添加7.46克（54毫莫耳）碳酸卸。在峨下授掉該混合物5 小時，且於冷卻後添加水並用乙酸乙酯提取該所得混合 物。用水且然後用飽和氯化鈉水溶液對有機提取物實施洗 滌’用無水硫酸鈉乾燥且然後在減壓下進行蒸菸。得到 4 · 6 7克油狀產物。 MH+=226(Rt=5.16分鐘，pH 7) !H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm : 1·85-1·98 (m 2Η)· ❿ 2·15 (s，6H); 2·34-2.40 (m，2H); 4.19-4.24 (m，2Η); 7·36· 7.43 (m，1H); 7·70 (d，J=ll Hz，1Η)，7·77 (d，J=7.5 Hz，1H) 9.87 (s5 1H，CHO)。 ’ ’ 7·3·三氫氣酸N-(l_{4-【3-(二甲基胺基）丙氧基卜3_就节基} 六氫ϋ比咬-4-基）-7-甲氧基異嗟琳_ι_胺（化合物7)

向257毫克（1毫莫耳）7-曱氧基省六氫吡啶哨、基）異喧 115033.doc -50- 200800192 啉-胺溶於ίο毫升丨，2_二氯乙烷中之溶液中添加27〇毫克 (1·2毫莫耳）4_(3_二甲基胺基丙氧基）_3_氟苯甲醛。使該混 a物在氮氣下攪拌4小時，且然後添加297毫克（14毫莫耳） 二乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下攪拌該反應基質2〇小時且 然後用水及用1 Ν氫氧化鈉進行水解。用飽和氣化鈉水溶 液對該乙酸乙酯提取物實施洗滌，用無水硫酸鈉乾燥且然 後在減壓下進行蒸發。在中性氧化鋁管柱（洗脫液：二氯 甲烷/甲醇係自1〇〇/〇至98/2 (ν/ν))上對該殘餘物實施純化。 得到294毫克黏性產物。 H NMR (DMSO-d6? 250 MHz) δ ppm: 1.58-1.73 (m5 2H)； 1.80-2.10 (m? 6H); 2.14 (s5 6H)5 2.30-2.38 (m5 2H); 2.82^ 2.90 (m，2H); 3.44 (s5 2H); 3.90 (s，3H); 4·03-4·20 (m，3H); 6.82 (d，J=5.7 Hz, 1H); 6·88 (d5 J=7.5 Hz，1H，NH); 7·〇5· 7.18 (m? 3H); 7.25 (dd5 Jj-9 Hz? J2=2.5 Hz? 1H); 7.60-7.65 (m，2H); 7·73 (d，J=5.7 Hz，1H)。 經由1 ·7中所述之處理得到三氫氣酸鹽。 實例8 : 三氫氯酸7-氣(二甲基胺基）丙氧基卜3-氟苄基} 六氫吡啶基）異喹啉-1-胺（化合物8)

• 7-溴-iV-(六氫吡啶·‘基）異喹啉胺

115033.doc -51- 200800192 克（14毫莫耳）7-溴-1-氯異喹啉及7.53克（42毫莫 、）女土八氫°比啶-1-基甲酸乙酯溶於28毫升正戊醇中組 成之^ 口物在155°C下攪拌過夜。接著，於添加另外2.5克 (14毫莫耳）心胺基-六氫σ比咬小基甲酸乙醋後，在162。口 攪拌該反應基f 4 Α Π主人π 、〗時30分鐘。蒸發掉部分該溶劑，將水 添加至冷部至室溫之該反應基質中，且用最少量的1 Ν氫 氧匕納驗化。亥所得混合物並用乙酸乙酉旨進行提取。用水及 # 用:水對名有機相實施洗滌，用無水硫酸鈉乾燥且然後於 減壓下進行蒸發。得到8克呈胺基曱酸乙酯形式之粗產 物。 將洛於乙酸中之56毫升33%氫溴酸溶液添加至該化合物 中且在115 C下攪拌該混合物3小時。於冷卻後，將沉澱 吸收於異丙醇中，且置於冰浴上15分鐘後，過濾該懸浮 液。將對其實施部分乾燥之所得固體二氫溴酸鹽溶於15〇 笔升水中並用35毫升1 Ν氫氧化鈉鹼化該所得溶液。形成 • 懸洋液，用乙酸乙酯對其實施提取。用飽和氯化鈉水溶液 對该有機相實施洗滌’用無水硫酸鈉乾燥且然後在減壓下 進行蒸發。將所得殘餘物溶於數毫升二氯甲烷中且在添加 二異丙醚後沉澱出產物。得到3 ·8克白色粉末。 m.p.-i77〇C (Μ) MH+=306(Rt=1.27分鐘，ρΗ3·1) H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.38-1.57 (m? 2H); 184-1.94 (m，2H); 2.20-2.40 (m，1H，NH); 2.55-2.62 (m， 2H)； 2.93-3.06 (m, 2H); 4.06-4.25 (m, 1H); 6.87 (d, 1=5.7 H5033.doc -52- 200800192

Hz，1H); 7.19 (d5 J=7.5 Hz，1H，NH); 7.65 (d5 J=9 Hz，1H); 7.73 (dd? Jr=9 Hz; J2=2 Hz? 1H); 7.89 (d? J=5.7 Hz5 1H); 8.62 (d5 J=2 Hz，1H) 0 8·2· 7-氣-TV-(六氫吡啶-4-基）異喹啉-i-胺

在氮氣氛下將2克（6.5毫莫耳）7-溴-#-(六氫吼啶-4-基）異 喹啉-1-胺、2毫升無水DMF及1·72克（13毫莫耳）氯化鎳引 入管中。塞住該管且在170°C下攪拌該混合物3小時。將數 毫升水及13毫升1 N氫氧化鈉添加至該冷卻反應基質中， 且然後用乙酸乙酉旨提取§亥所得混合物。用水且然後用飽和 氣化鈉水溶液對該有機相實施洗條，用無水硫酸鋼乾燥並 然後在減壓下進行蒸發。將該所得殘餘物溶於2 5 〇毫升ν氫 氯酸中且用100毫升乙酸乙酯洗滌該溶液2次並繼而用3〇毫 升35%氫氧化鈉進行鹼化。用二氯甲烷提取該鹼性水相且 用水且然後用飽和氣化鈉水溶液對該所得有機相實施洗 滌’用無水硫酸鈉乾燥且然後在減壓下進行蒸發。在氧化 鋁管柱（洗脫液：二氯甲烷/甲醇係自10〇/〇至9〇/1〇上 對該殘餘物實施純化。所洗脫之第一產物為殘餘7_氯·… (1-甲醯基六氫吡啶-4-基）異喹啉-1-胺。得到i 〇5克呈白 粉末形式之預期產物。 m.p. = 175〇C (B) MH+=262(Rt=3.28分鐘，ρΗ3·1)

NMR (DMSO-d65 250 MHz) δ ppm： l 38 T !」8_1.54 (m，2H); 115033.doc -53- 200800192 1.85-1.95 (m3 2H)· 2 in 〇 λλ / ^ ^-10-2.20 (m3 iH? NH); 2.55.2.63 (m3 2H)* 2.93-3.06 (m 2M\· λ 凡 2H)，4·06-4·22 (m，1H); 6·88 (d，J=5.7

Hz5 1H); 7.16 (d T=7 c tt 1 5 J 7·5 Hz，1H，NH); 7,62 (dd，J1 = 9 Hz; 12=2 Hz? 1H); 7.73 (ή t π tt (d，㈣ Hz，1H); 7.88 (d，J=5.7 Hz，1H)· 8.49 (d5 J=2 Hz5 1H) 〇 5 8·3·二氮氣酸7-氣|(1十例二甲基胺基）丙氧基】^氣 f基}六氮^_4_基）異啥琳小胺（化合物8)

c功、/ 呈鹼形式之该化合物係根據7·3.中所述之程序經由還原 胺化反應藉由使7-氣六氫吡咬_4_基）異喹啉胺與4- (3-二甲基胺基丙氧基氟苯甲醛（7·2中製備）反應而得 到。 'H NMR (DMSO-d6? 500 MHz) δ ppm: 1.58-1.73 (m5 2H)； 1.82-1.92 (m, 2H); 1.92-2.0 (m, 2H); 2.05-2.10 (m? 2H)； 2.14 (s? 6H)3 2.33-2.40 (m3 2H); 2.82-2.90 (m5 2H); 3.43 (s? 2H); 4.03-4.13 (m，3H); 6·90 (d，J=5/7 Hz，1H); 7.04-7.16 (m，4H); 7.63 (dd，J!=9 Hz5 J2=2.5 Hz, 1H); 7.73 (d，J=9 Hz， 1H); 7.88 (d，K.7 Hz，1H); 8.48 (d5 J=2.5 Hz，1H)。 經由1.7中所述之處理得到三氫氯酸鹽。 實例9 : 三氩氣酸7-氟-+(1(44(1-甲基氮雜環庚烷-4-基）氧基]苄 基}六氫吡啶基)異喧琳胺（化合物9) 115033.doc •54- 200800192

向（97克（27毫莫耳）氫氣叫2_氯乙基）亦甲基㈣口定 克（27¾莫耳）心羥基苯甲醛溶於％毫升〇⑽中之溶液 中添加7.84克（56毫莫耳）碳酸鉀。在㈣下授摔該混合物* 小時’且於冷卻後將其倒人水巾並用乙酸乙料行提取。 用水且然後用飽和氯化鈉水溶液對有機提取物實施洗務， 用無水硫酸納乾燥且然後在減壓下進行蒸發。在石夕膠管柱 (溶劑··曱苯/甲醇為50/50 (v/v))上對所得3克殘餘物實施純 化。 所洗脫之第一化合物為4-[2-(1-甲基吡咯啶·2_基）乙氧基] 苯甲酸： lU NMR (DMSO-d65 250 MHz) δ ppm ： 1.15-1.25 (m5 ιΗ). 1.4(Μ·75 (m，4H); 1.85-2.20 (m，4H); 2.23 (s，3Η); 2 9孓 3.0 (m，1H); 4·10-4·18 (m，ιη); 7.13 (d，J=9 Ηζ，2Η)，7·85 (d3 J=9 Hz, 2Η)，9·88 (s，1Η，CHO)。 所洗脫之第二化合物為4-[(1-甲基氮雜環庚烷·4_基）氧基] 苯甲醛： 115033.doc -55· 200800192 rH NMR (DMSO-d65 250 MHz) δ ppm ： 1.50-1.92 (m5 4H); 2.0-2.18 (m? 2H); 2.22 (s5 3H); 2.45-2.68 (m5 4H); 4.72- 4.80 (m，1H); 7.14 (d，J=9 Hz5 2H)，7·84 (d，J=9 Hz，2H)5 9.86 (s，1H，CHO) 0 9·2·三氫氯酸74_N-(l-{4-【(l-甲基氮雜環庚烷冬基)氧基】 苄基}六氫°比啶-4-基）異喹啉-i_胺（化合物9)

呈驗形式之该化合物係根據7 · 3 ·中所述之程序經由還原 胺化反應藉由使7-氯(六氫吡啶-4-基）異喹啉-1-胺（8.2· 中製備）與4-[(1-曱基氮雜環庚烷-4_基）氧基]苯甲醛反應而 得到。 ]H NMR (DMSO-d65 250 MHz) δ ppm: 1.50-2.12 (m3 12H); 2.26 (s? 3H)5 2.40-2.68 (m5 4H); 2.80-2.90 (m? 2H); 3.42 (s5 2H); 4.0-4.18 (m? 1H); 4.50-4.60 (m5 1H); 6.84 (d5 J=8.5 Hz, 2H); 6.89 (d，J=5.7 Hz，1H); 7·15 (d，J=7.5 Hz，1H，NH); 7.20 (d5 J-8.5 Hz? 2H); 7.62 (dd5 11=9 Hz? J2=2 Hz, 1H); 7.73 (d5 J-9 Hz5 1H); 7.88 (d3 1=5.7 Hz5 1H); 8.46 (d5 J=2 Hz，1H) 〇 經由1·7中所述之處理得到三氳氣酸鹽。 實例10 : 二氩氣酸7υ·{1·[4♦料咬小基六氮〇比咬小基）节基】 六氫《比啶-4-基丨異喹啉胺（化合物1〇) 115033.doc -56- 200800192

Ο ο 10·1· 4-(4_吡咯啶基六氫吡啶）苯甲醛

使由1克（5·4毫莫耳）4_溴苯曱醛及丨克…^毫莫耳）4^ι_吼 咯啶基）六氫吡啶存於1〇毫升無水曱苯中組成之混合物在 室溫下於氬氣氛中攪拌，且向其中添加246克（7 56毫莫耳） 碳酸鉋、50毫克叁（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)及5〇毫克2,2，·雙 (二苯基-膦基）-1，1，_聯萘（外消旋）。在⑽它下攪拌該混合物 40小時，且繼而於冷卻後經由矽藻土實施過濾。用乙酸乙 酉旨沖洗該固體並蒸發濾液至乾燥狀態。在二氧化矽管挺 (洗脫液：二氯甲烷/甲醇係自100/0至85/i 5 (ν/ν))上對所得 殘餘物實施純化。得到0.94克橙色油，自其結晶出產物。 NMR (DMSO-d6，250 ΜΗζ) δ ppm : 1.35-1.52 (m，2Η)· 1.60-1.75 (m5 4H); 1.85-1.95 (m? 2H); 2.20-2.32 (m5 ijj). 2.45-2.60 (m5 4H); 2.95-3.05 (m5 2H); 3.85-3.96 (m5 2¾). 7·04 (d，J=9 Hz, 2H)，7_70 (d，J=9 Hz，2H)，9.70 (s，iH CHO)。 10·2二氮氣酸7 -氣- 4- (4-11比洛淀-1 -基六氮比咬-1 -基） 苄基]六氫吡啶-4-基}異喹啉-1-胺（化合物10) 115033.doc -57- 200800192 至驗：形式 胺

Q Ο 、......，义〈往斤經由還原 化反應藉由使7H(六氫吨咬+基）異喹啉_〗_胺（8·2, 中製備）與4-(4-吡咯啶-I基六氫吡啶基）苯甲醛反應而 得到。 "

MH+=504(Rt=4.03 et 4·20分鐘，pH 3.1) lR NMR (CDC13? 400 MHz) δ ppm： 1.58-1.78 (m, 4H); 1.80-1.88 (m? 4H); 1.98-2.20 (m? 5H); 2.20-2.30 (m5 2H); 2.60-2.68 (m? 4H); 2.70-2.80 (m? 2H); 2.86-2.94 (m5 2H); 3.49 (s? 2H); 3.66-3.73 (m? 2H); 4.14-4.26 (m, 1H); 5.04 (d? J=7.6 Hz，1H，NH); 6.89 (d，J=6 Hz，1H); 6.92 (d，J=8.4 Hz， 2H); 7.21 (d? J=8.4 Hz5 2H); 7.52 (dd5 J! = 8.4*Hz? J2=1.2 Hz, 1H); 7.61 (d，J=8.4 Hz，1H); 7·71 (d，J=1.2 Hz, 1H); 7.98 (d， J=6 Hz, 1H)。 實例11 : 二氳氣酸3-【4-({4-【(7·氯異喹啉-1-基）胺基]六氫吡啶-l-基} 曱基）苯氧基】丙烷-1-醇（化合物11)

11.1· 4-【3-(四氫-2及-吡喃-2-基氧基）丙氧基]苯甲醛 I15033.doc -58- 200800192

向1.31克（5.9毫莫耳）2-(3•溴丙氧基）四氫_2/^吡喃及〇 94 克（7·7毫莫耳）4-羥基苯曱醛溶於23毫升]〇]^?中之溶液中添 加1·63克（11.8毫莫耳）碳酸鉀。在室溫下攪拌該混合物2〇 小時’然後添加水並用乙酸乙酯提取該所得混合物。用五 N氫氧化鈉、用水且然後用飽和氯化鈉水溶液對該有機提

取物實施洗滌，用無水硫酸鈉乾燥且然後在減壓下進行蒸 發。得到1.52克油狀產物。 !H NMR (DMS〇.d65 250 MHz) δ ppm ： 1.45-1.80 (m5 6H); 1.92-2.08 (m? 2H); 3.38^3.58 (m5 2H); 3.70-3.83 (m5 2H); 4.15-4.22 (m5 2H); 4.55-4.60 (m, 1H); 7.13 (d? J=9 Hz3 2H)5 7·86 (d，J=9 Hz，2H)，9.88 (s，1H，CHO)。 11·2·二氫氣酸3_[4-({4_[(7_氣異喹啉一·基）胺基】六氫吡 啶-1-基}甲基）苯氧基】丙烷-文-醇（化合物11} 向命於6毫升1，2-二氯乙烷中之300毫克（115毫莫耳）7· 氯-尽（六氫吡啶基）異喹啉胺之溶液中添加3〇2毫克 (1.15毫莫耳）4_[3·(四氫_2仏吼喃_2_基氧基）丙氧基]苯甲 酸使”亥/tb合物在氮軋下攪拌4 5分鐘，且然後添加3丨6毫 克（1.3¾莫耳）二乙醯氧基删氫化鈉。在室溫下攪拌該反應 基夤1 8小時且然後用j N氫氧化鈉水解並用二氯甲烷進行 115033.doc -59- 200800192 提取。將5〇毫升i N氮氣酸添加至該有 該混合物1小時。分離出酸性水相且然後 —氧甲烷進仃k取。用飽和氯化鈉水溶液對該 有機相實施洗滌，用無水硫酸鈉乾燥且然後在減壓下進行 蒸發。得到350毫克白色固體。 163 (m，2H); 2·88 (m，2H); ，3H); 4.53 (t， (d5 J=7.2 Hz5

lU NMR (CDC135 400 MHz) δ ppm: 1.53^ 1.80-1.98 (m5 4H); 1.98-2.08 (m5 2H); 2.8〇. 3.40 (s5 2H); 3.52-3.58 (m5 2H); 3.98-4.12 (m J=5.2 Hz3 1H, OH); 6.86-6.91 (m5 3H); 7.15 1H，NH); 7·21 (d，J=8.8 Hz，2H); 7.62 (dd5 jp8 8 Hz J2 2

Hz, 1H); 7.73 (d5 J=8.4 Hz，1H); 7.87 (d5 j>5 6 Hz 岡; 8·46 (d，J=2 Hz, 1H) 〇 表1

115033.doc -60· 200800192 序 號 Rp Λ R'p Λ R R4 r7 鹽及/ 或溶合 物 m.p. (°C) LC/MS (M+H)+; Rt (分鐘） pH 1 Η φ C! OMe HC1 (2/1) h2o (2.9/1) 232 (B) 508; Rt=6.56 pH=3.1 2 ^00 Η Η Br HQ (2/1) h2o (3.5/1) 293 (M) 446; Rt=5.42 pH=3.1 3 p/ ^α:> Π Η Br HC1 (2/1) h2o (2/1) 224 (M) 440; Rt=4.78 pH=3.1 4 ^α:> Η Η Cl HC1 (2/1) h2o (1.4/1) Et20 (0.08/1) 240 ⑼ 396; Rt=4.90 pH=3.1 序 號 R'p Λ R R4 r7 鹽及/ 或溶合 物 m.p. (°C) LC/MS (M+H)+; Rt (分鐘） pH 5 p/ ^α:> Η Η OMe HC1 p/1) h2o (1.5/1) Et20 (0.2/1) 240 ⑻ 392; Rt=4.70 pH=3.1 6 Η Η OMe HC1 (2/1) h2o (L8/1) Et20 (0.15/1) 205 (B) 348; Rt=4.62 pH=3.1 115033.doc -61 - 200800192 7 p/ ^α: Η Η OMe HC1 (3/1) h2o (1.5/1) 235 (B) 467; Rt=7.3 pH=7 8 p/ 貫 Η Η Cl HC1 (3/1) h2o (2.3/1) 210 (M) 471; Rt=8.83 pH=7 9 p/ ^α。 0 \ ch3 Η Η Cl HC1 (3/1) h2o (3/1) 245 (B) 479; Rt=8.94 pH=2.2 序 號 R.p Λ R R4 Rt 鹽及/ 或溶合 物 m.p. (°C) LC/MS (M+H)+; Rt (分鐘） pH 10 p/ Q 0 Η Η Cl 103 (B) 504; Rt=4.03 及 4.20 pH=3.1 11 p/ ^α〇 ΗΟ Η Η Cl HC1 (2/1) h2o (2.7/1) 171 (K) 426; Rt=4.67 pH=3.1 本發明之化合物已經受藥理測試。由此測定其對黑色素 集中激素（MCH)受體1即MCHi的親和性。 該等測試係量測本發明化合物對MCH之MCH!受體之活 體外活性。 115033.doc -62 - 200800192 結合研究 本發明化合物對於該等MCH受體之親和性之量測係藉由 研究對MCH之放射性標記衍生物與MCH!受體結合之置換 來實施。根據下文所述方法在大鼠及/或小鼠腦膜製備物 上實施該研究。 預期著進行結合研究，在包含MgCl2 5 rnM、CaCl2 1 mM 之HEPES缓衝液25 mM(pH : 7·4)中稀釋該等腦，藉助 Polytron混合器對其實施均質化3次20秒（速度25)，且然後 在22 000 rpm下及在+4°C下進行超離心30分鐘。於同一緩 衝液中吸收離心沉澱物且將該等膜分成數等份並在-80°C 冷凍下貯存直至使用時。 使該等膜溫熱至室溫且然後在測試化合物及50 pM基於 MCH之放射性標記分子[125I]-Tyr-S36057(由 Perkin-Elmei: 銷售之8-胺基-3,6-二氧基辛醯基MCH 6-17)存在下於包含 MgCl2 5mM 、 CaCl2 1 mM 、 # 菌 ®U40 毫 # 、菲 $41 mM及0.2%牛血清白蛋白之HEPES緩衝液25 mM(pH : 7·4) 中進行培育。在室溫下實施該培育30分鐘，且然後藉由快 速添加補充有0.2%牛血清白蛋白之冰冷HEPES缓衝液25 mM(pH : 7.4)且藉由經由於0.1%聚伸乙基亞胺水溶液中預 培育2小時之GF/B玻璃纖維過濾器實施過濾來停止該培 育。藉助Gamma閃爍計數器量測保留在該等過濾器上之放 射能。在1 μΜ非放射性標記S36057存在下測定非專一性結 合。該專一性結合由總結合與非專一性結合之間之差來得 到。本發明化合物之抑制活性藉助抑制50%該專一性結合 115033.doc -63- 200800192 (IC5〇)之濃度來表示。 在本t月範圍中’該等化合物之IC50值通常小於ΙΟμΜ。 式⑴之化合物較佳具有小Μ _，更佳小於或等於剛 碰且甚至更佳小於或等於ΙΟηΜ之IC50值。 牛例而"’貫例3之化合物在大鼠中具有9 nM之IC50且 在小鼠中具有5 nM之ic5()。 藥理進食模型：

MCH叉體1拮抗劑之活性可藉助在大鼠(幼鼠，重至 150克）上所實施之測試進行藥理學控制。 H式包括.經由人工實施之MCH之i d(腦室内)注射 來誘V進？“f為。將肽溶解緩衝液（不含μ⑶)ΙΑ·"·注射至 第-對照組使得可量化由MCH所造成效應之大小。 在i.C.V.治療之前1或2小時經口投與本發明化合物。 本發明化合物之效應藉助其可導致的預先由i.c.v.注射 MCH所誘導之進食之減少來量測。 該產物之專一性作田7站 用了猎由使用另一促進食欲的肽（例 如附）來評價，該肽亦經由iev·途徑來注射。因而，對 MCHe體具專—性之產物對由另一促進食欲的肽 NPY)所誘導之進食將不產生作用。 /發明化合!7可用於製備藥物，尤其製備臟之MCHl 受體拮抗劑之藥物。 115033.doc -64-

Claims (1)

1. 200800192 十、申請專利範圍： 1. 一種對應下列通式⑴之化合物：

   0) 其中， • R表示氫原子或Cr-5-烷基、Cw氟代烷基、C3-6-環烷 基、Cw伸烷基-c3_6-環烷基、-(XCO-Cw烷基、-ch2-OCH、C2-4-伸烷基-NRaRb或Cw伸烷基-X-Cw烷基， 其中X表不〇或S〇2 ; • R!表示芳基或雜芳基；該芳基及雜芳基視情況可經一 或多個相同或不同基團z取代； • R2表示氫原子或Cl-5_烷基或Cl3-氟代烷基； • R4表示氫原子或Cl-5_烷基、Ci 3-氟代烷基、C3 6_環烷 基、Cit伸烷基-C3-6-環烷基、Cw-伸烷基烷 基、ci-3-伸烷基-(〇H)、Cw伸烷基-〇-C4_6-環烷基或Cw 伸烧基烷基，其中X表示S、SO或S02， 或者另一選擇為R4表示Cw伸烷基-NRaRb、芳基、C^ 伸烧基-芳基、Cw伸烷基芳基、Cw伸烷基-O-Cw 伸烧基-芳基、雜芳基或Ci3_伸烷基_雜芳基；該等基團 芳基、伸烷基-芳基、-〇_芳基、Cw伸烷基_〇_芳 115033.doc 200800192 基、C〗·3·伸烷基-OCi-3-伸烷基-芳基、雜芳基及C〗-3-伸 烷基-雜芳基視情況可經一或多個相同或不同基團z取 代； 或者另一選擇為R4表示雜環基團；該雜環視情況可經 Cw烷基、-CCCO-Cw烷基、氟代烷基、Ci-3-伸烧基-C3-6-環烧基、Ci·3-伸烧基-芳基或Cw-仲燒基-雜 务基取代，該等Ci-3-伸烧基-芳基及c1-3-伸烧基-雜芳基 視情況可經一或多個相同或不同基團Z取代； • R?表不氫原子或鹵素原子或烷基、cle3-氟代烷 基、Cw燒氧基、Cl3_氟代烧氧基、一伸烷基- (OH)、-CN、-CO〇H、-CCCOOCw烷基、-NO^-X-Cu- 烧基’其中X表示s、SO或so2， 或者另一選擇為R7表示_NRaRb、Ci 3_伸烷基_NRaRb、 _c(o)_iNmaRb、_c(0)_Ci 3-烷基、芳基、，〇_ 芳基或雜芳 基，忒等芳基、芳基及雜芳基視情況可經一或多個相 同或不同基團z取代； • Rp及Rp相互獨立地表示氫原子或Ci-5_烷基， 或者另一選擇為1及R，P一起形成單鍵或基團Ci-4-伸烷 基； Z表不自素原子或C15_烷基、。13·氟代烷基、環 &基、Cl-3·伸燒基環烧基、Cl.5-烧氧基、Cw-氟代 烷氧基Cl·3·伸烷基烷基、Ci3_伸烷基_(0H)、 N02 CN、S〇2NRaRb、烧基或 Ci 3_伸烧基-X-Cl-3·烷基，其中X表示S、S0或S〇2， 115033.doc -2- 200800192 或者另一選擇為z表示視情況可經鹵素原子或基團Ci 5_ 烷氧基或Cw氟代烷基取代之苯基， 或者另一選擇為Z表示-C=C_Rc型之炔基，其中Rc表示 風原子或烷基、Ci-6-伸烷基-0-以或Ci-6-伸烷基-NRaRb， 或者另一選擇為2表示- CM-伸烷基·〇&， 或者另一選擇為Z表示經Ci-3-烷基取代之四唑基團， _ 或者另一選擇為Z表示-NRaRb、Cw伸烷基-NRaRb、 _C(0)-NRaRb、烷基、-C(〇)〇_Ci4 烷基或 <(〇)_(：36_環烷基， 或者另一選擇為Z表示氧代基， 或者另一選擇為Z表示-O-Cw伸烷基-NRaRb， 或者另一選擇為Z表示-C4_6-伸烷基-NRaRb， 或者另一選擇為Z表示-0-CG-3-伸烷基-雜環，其視情況 可經一或多個Cl-3_烷基、氧代基或_c(〇)_Ci 3_烷基取 ⑩ 代， 或者另一選擇為Z表示-O-Cw伸烷基-0-Rd， 或者另一選擇為Z表示視情況可經-〇-Rd取代之-Ο-Coy 伸烷基-C5_7-環烷基， 或者另一選擇為z表示視情況可經一或多個（^ ^烷 基、氧代基或烷基取代之-NRe-CG_3-伸烷基-雜環， 或者另一選擇為Z表示-NRe-C2-5-伸烷基-0-Rd， 或者另一選擇為Z表示視情況可經一或多個Ci-3-烷基 115033.doc 200800192 取代之伸烷基-雜芳基， 或者另一選擇為Ζ表示-CONH-Cw伸烷基-NRaRb， 或者另一選擇為Z表示-CONH-Cw伸烷基-0-Rd， 或者另一選擇為Z表示-O-Cw伸烷基-C(0)-NRaRb， <者另一選擇為Z表示稠合或螺環烷雙環二胺基雜 環， 或者另一選擇為兩個相鄰基團z一起形成Cl 3_伸烷基 二氧基； • Ra及Hb相互獨立地表示氫原子或c】_3_烷基或_c(〇)_ci 3_ 炫基， 或者另一選擇為Ra及Rb與帶有它們之氮原子一起形成 視情況可經一或多個Ci-3_烷基、氧代基、-NRaRb、羥 基、C丨十燒氧基、Cr_3·伸烷基-(〇H)或-C(0)-Cw烷基取 代之雜環； • I表示氫原子或Cl_3-烷基； • Re表示氫原子或Cn3_烷基； 该化合物可為鹼或酸加成鹽之形式，且亦可為其水合物 或物，及亦可為其對映異構體及非對映異構體及其 混合物之形式。 2·如請求項丨之式⑴化合物，其特徵在於： • rp及R’p相互獨立地表示氫原子； • R表不氫原子或Cl.5•烧基或，c(〇)c!3_烧基； 、1表不方基或雜芳基；該芳基及雜芳基視情況可經一 或多個相同或不同基團Z取代； H5033.doc 200800192 • h表示氫原子； • R4表示： 氣原子或Ci-r烷基、Ch-氟代烷基或Cw-伸烷基-0-Cl-3-烷基， 痒隹環基團；該雜環基團視情況可經伸烷基-芳基取 代， 或者另一選擇為R4表示芳基；該芳基視情況可經一或 • 多個相同或不同基團Z取代； • R7表示齒素原子或心-^烷氧基； • z表示_素原子、C1_5-烷氧基或視情況可經C13_氟代 烧基取代之苯基， 或者另一選擇為z表示-C=C-Rc型炔基，其中Rc表示氫 原子、Cw伸烷基_〇_R(^Ci 6_伸烷基_NRaRb， 或者另一選擇為Z表示_c4 6_伸烷基_0Rd， 或者另一選擇為z表示經c1-3 -烧基取代之四嗤基， _ 或者另一選擇為Z表示-NRaRb， 或者另一選擇為Z表示-C4-6_伸烷基_NRaRb， 戈者另 選擇為Z表不-O-C1-5 -伸烧基-NRaRb， 或者另一選擇為Z表示-〇-Cw伸烷基-雜環，該_0-C〇_3_ 伸燒基-雜環基團視情況可經一或多個Ci3_烷基或氧代基 取代， 或者另一選擇為Z表示-O-Cw伸烷基-〇-Rd， 或者另一選擇為Z表示-NRe-C2_5-伸烷基， 或者另一選擇為2表示_〇_Cl3_伸烷基-雜芳基， 115033.doc 200800192 或者另一選擇為Z表示-CONH-Cw伸烷基-NRaRb ’ 或者另一選擇為z表示H申烷基-c(〇)_NRaRb， 或者另一選擇為Z表示選自下列之稠合或螺環烷雙環 二胺基雜環：

   其：虛線表示連接至式⑴之分子之其餘部分的位置點 而貫線表示曱基取代基； h及Rb相互獨立地表示elf烷基， =者另—選擇机及&和它們與之連接之i原子一起 形成視情況可經一或多個 代之雜環； 。個基目減基、视aRb或經基取 • Rd表示氫原子或Cy烷基； • Re表示C!-3_烷基；. 該化合物可為鹼戋酸力 咬溶-物… 形式’且亦可為其水合物 A /合口物，及亦可為其對 3. 混合物之形式。體及非對映異構體及其 如請求項I及2中任一項之今 • RpAR^ ^ ^ ^工（）化己物，其特徵在於·· 相互獨立地表示氫原子； _ R表示氫原子； '心表示苯基、萘基或苯并_ 卜 ’間一氧環戊烯基；該苯 M5033.doc 200800192 基、奈基或苯并間二 ^ 虱5衣戍烯基視情況可經一或多 個相冋或不同基團ζ取代； • I表示氫原子； •汉4表示： 氫原子， :土 口亥笨基視情況可經一或多個相同或不同基團Ζ 取代； • R7表示氯原子或溴原子，或甲氧基； •Z表示氟原子或氯原子， 或者另一選擇為Z表示_NRaRb， 或者另選擇為Z表示-〇-伸丙基_NRaRb， Z表示·〇-氮雜環庚烷基，該_〇_氮雜環庚烧基視情況 可經一或多個甲基取代， 或者另一選擇為2表示·〇_伸丙基^ • Ra及Rb相互獨立地表示甲基， 或者另一選擇為1及心和它們與之連接的氮原子一起 .形成°比略σ定基或六氫°比ϋ定基； • Rd表示氫原子； 該化合物可為鹼或酸加成鹽之形式，且亦可為其水合物 或溶合物，及亦可為其對映異構體及非對映異構體及其 混合物之形式。 4 ·如清求項1之式（I)化合物，其特徵在於： • R表示氫原子或Cw-烷基、Cw氟代烷基、C36_環烷 基、Cw伸燒基_c3-6-環烷基、{(CO-Cw烷基-CH2-Ce 115033.doc -7 - 200800192 CH、c2+伸烷基·ΝΚΛ或Cw伸烷基烷基，其 中X表示〇或s〇2; • Rl表不芳基或雜芳基；該芳基及雜芳基視情況可經一 或多個相同或不同基團Z取代； • Kv2表示氫原子或C1-5-燒基； • R4表示氫原子或cN5-烷基、Cl-3-氟代烷基、C3-6_環烷 基、C-伸烧基_c3-6-環烧基、Cu -伸烧基-O-Cu -烧 Φ 基、Cw伸烷基-(OH)或Cw伸烷基-X-Cw烷基，其中 X表示S、so或so2， 或者另一選擇為R4表示Cw伸烷基-NRaRb、芳基、Cn 伸烧基-芳基、Cw伸烷基-〇_芳基、Cl-3_伸烷基-0-Ci | 伸烧基-芳基、雜芳基或Cm-伸烷基-雜芳基；該等芳 基、Cw伸烷基-芳基、Cu-伸烷基-〇·芳基、Ch-伸烷 基-O-Cw-伸烷基-芳基、雜芳基及Cl 3_伸烷基_雜芳基視 情況可經一或多個相同或不同基團z取代； 讎^ 或者另一選擇為R4表不雜環基團；該雜環視情況可經 Cw烷基、-CCCO-Cw烷基、-C(0)-Cw氟代烷基、Cn 伸烷基-C3_6_環烷基、伸烷基-芳基或CK3-伸烷基-雜 芳基取代；該等伸烷基-芳基及（^-3-伸烷基-雜芳基 視情況可經一或多個相同或不同基團Z取代； • R7表示氫原子或鹵素原子或C!_5·烷基、c^-氟代烷 基、Ci-5·烧氧基、C w氟代烧氧基、Ci-3_伸烧基_ (OH)、-CN、-COOH、-(XCOO-Cr-r烷基、-N〇2 或-X-Cl_3-烷基，其中X表示s、SO或so2， 115033.doc 200800192 或者另一選擇為汉7表示_NRaRb、Cw伸烷基-NRaRb、 _c^c〇氺KaKb ' 烷基、芳基、_〇_芳基或雜芳 基’該等芳基、芳基及雜芳基視情況可經一或多個相 同或不同基團Z取代； • Rp及R’p相互獨立地表示氫原子或Ci_5_烷基， 或者另一選擇為RP及R，P—起形成單鍵或<^-4-伸烷基； 表示鹵素原子或基、Cw氣代烧基、c3-6-環 烷基、Cl·3—伸烷基環烷基、苯基、Cw-烷氧基、 Cw氟代烷氧基、Cis_伸烷基_〇_Cw烷基、c^_伸烷 基-(〇H)、N〇2、-CN、-S02NRaRb、-X-Cu-烷基或 Cl.3一 伸烷基-X-Cw烷基，其中χ表示s、sc^s〇2， 或者另選擇為Z表示-NRaRb、Ci-3-伸烧基-NRaRb、 -C(0)-NRaRb、3-烷基、_c(〇)〇 Ck 烷基或 -C(0)-C3_6•環燒基， 或者另一選擇為z表示氧代基， 或者另一選擇為z表示-O-Cw-伸烷基-NRaRb， 或者另一選擇為兩個相鄰基團2一起形成Cit伸烷基 二氧基； • Ra及Rb相互獨立地表示氫原子或Ci 3-烷基或_c(〇)_C^ 烧基， 或者另一選擇為Ra及心與帶有它們之氮原子一起形成 視情況可經一或多個Cli烷基或氧代基取代之雜環； 該化合物可為鹼或酸加成鹽之形式，且亦可為其水合物 或溶合物，及亦可為其對映異構體及非對映異構體及其 115033.doc 200800192 混合物之形式。 5·如請求項1之化合物，其選自： • 4·(4-氯苯基）-7-甲氧基 基]異喹啉-1-胺二氫氯酸， N-[l - (2^奈甲基）六氫吼淀 -7_溴萘甲基）六氫 氯酸， 吼咬-4-基]異喹啉胺二氫 -W[l-(1，3-苯并間二氧環戊嫌 千、衣及碲-5-基甲基）六氫吡啶_4·

   基l·'填異喹啉-b胺二氫氯酸， -[ 1 -(1，3-苯并間二氧環成嫌5 刊衣7¾緙基甲基）六氫吡啶_4- 基]-7-氯異喹啉-丨_胺二氫氯酸， -#-[1-(1，3-苯并間二氧環戊烯i基甲基）六氫吡啶_心 基]-> 甲氧基異喹啉-1-胺二氫氯酸， -#-(1-苄基六氫吡啶-4-基）·7-甲氧基異喹啉胺二氫 氣酸， -N-(l-{4-[3-(二甲基胺基）丙氧基]_3-氟苄基}六氫吼啶_ 4-基）-7-甲氧基異喹啉胺三氫氯酸， -7-氯-iV-(l-{4-[3-(二甲基胺基）丙氧基]-3-氟苄基}六氫 口比啶-4-基）異喹啉_；[_胺三氫氯酸， -7-氯-N-(l-{4-[(l-甲基氮雜環庚烷-4-基）氧基]苄基}六 氫ο比咬-4-基）異啥琳_ 1-胺三氫氣酸， -7-乳{ 1 _[4-(4-σ比1^ σ定-1 -基六氫比唆-1-基）节基]六 氫σ比咬-4-基}異喹琳_ι-胺， -3-[4-({心[(7_氯異喹啉-1-基)胺基]六氫吡啶-l-基}曱基） 苯氧基]丙烷-1-醇二氫氯酸。 115033.doc -10 - 200800192 6· 之式（I)化合物之方法 一種製備如請求項1至5中任一 工貝 其特徵在於使通式（m)化合物

   其中FU及R?如請求項i之通式（1)中所定義 與通式（II)化合物反應： 其中R、Rj 義0 R2

   心及R’p如請求項1之通式（I)中所定 7. —種藥物，其特徵在於其包含如請求項1至5中任一項之 式（I)化合物、或該化合物與醫藥上可接受之酸之加成 鹽，或該式（I)化合物之水合物或溶合物。 8·—種醫藥組合物，其特徵在於其包含至少一種如請求項^ 至5中任一項之式（I)化合物 '或該化合物之醫藥上可接 受之鹽、水合物或溶合物，及亦包括至少一種醫藥 J· 接受之賦形劑。 9· 一種如請求項1至5中任一項之式（I)化合物之用途，苴係 用以製備用於治療任何與MCH〗受體有關之功能障礙疾 病之藥物。 10. —種如請求項1至5中任一項之式（I)化合物之用途，其係 115033.doc -11 - 200800192 用以製備用於治療肥胖症、脂肪團、尿失禁、代謝疾病 及其相關病狀（諸如糖尿病、心血管病及X症候群）及用於 治療與壓力有關之病狀（例如焦慮及抑鬱）之藥物。

   115033.doc 12- 200800192 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： • 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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