TW200800168A - New formulation - Google Patents

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200800168 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種包含較佳為維達列普汀及曱福明之二 肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑的調配物；包含該等調配物之 錠劑及其製備方法。 【先前技術】 甲福明已廣泛用於降低患有NIDDM之患者的血糖且以 500、750、850及1000 mg濃度銷售。然而，由於甲福明為 • 短效藥物，因此其需要每日兩次或每日三次給藥（50(μ850 mg錠劑2_3次/天或1000 mg，每曰兩次，隨餐服用）。美國 專利第3,174,901號中所揭示之雙胍抗高血糖劑甲福明目前 在美國以其鹽酸鹽形式銷售（Glucophage@，Bristol-Myers Squibb Company)。甲福明（二甲雙胍）及其鹽酸鹽之製備為 現行技術且首先由 Emil A. Werner 及 James Bell，J· Chem· Soc. 121，1922, 1790-1794揭示。甲福明可例如以如商標為 GLUCOPHAGE™所銷售之形式投與、。 ® 甲福明增加在主體之周邊組織中對胰島素之敏感性。甲 福明亦與抑制葡萄糖自腸吸收、抑止肝葡糖新生及抑制脂 肪酸氧化有關。曱福明之合適給藥方案包括500 mg之單位 劑量每日兩至三次且甚至可增加至每日五次或850 mg每曰 一次或兩次。[Martindale，The Complete Drug Reference·] 【發明内容】 如本文所用之術語”曱福明"係指甲福明或其醫藥學上可 接受之鹽，諸如鹽酸鹽、甲福明（2·· 1)反丁烯二酸鹽及甲福 114305.doc 200800168 明（2:1)丁二酸鹽（如1999年3月4曰申請之美國申請案第 09/262,526號中所揭示）、氫溴酸鹽、對氯苯氧基乙酸鹽或 恩貝酸鹽（embonate)及其他已知之一元及二元叛酸之曱福 明鹽（包括美國專利第3,174,901號中所揭示之彼等鹽），所 有該等鹽集體稱為甲福明。本文所用之甲福明較佳為甲福 明鹽酸鹽，亦即作為GLUCOPHAGE-D或GLUCOPHAGE XR(Bristol-Myers Squibb Company之商標）銷售之甲福明鹽 酸鹽。 在本文中，"DPP-IV抑制劑"、"甲福明π、"格列酮 (glitazone)"或如 ’’ π比洛列酮（pioglitazone)"、"羅格列酮 (rosiglitazone)’’之任何特定的格列酮亦意欲包含其任何醫 藥學上可接受之鹽、其結晶形式、水合物、溶劑合物、非 對映異構體或對映異構體。 下文描述本發明所主要針對之較佳DPP-IV抑制劑化合 物： 在本文中，"DPP-IV抑制劑”亦意欲包含其活性代謝物及 前藥，諸如DPP-IV抑制劑之活性代謝物及前藥。”代謝物" 為當DPP-IV抑制劑代謝時所產生之DPP-IV抑制劑的活性 衍生物。"前藥”為代謝成DPP-IV抑制劑或代謝成與DPP-IV 抑制劑相同之（數種）代謝物的化合物。 DPP-IV抑制劑在此項技術中已知。舉例而言，在各種狀 況下DPP-IV抑制劑一般且特定地揭示於（例如）WO 98/19998、 DE19616 486 Al、WO 00/34241、WO 95/15309、WO 01/72290、 WO 01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、 114305.doc 200800168 WO 9946272、WO 9967278及 WO 9967279 中。 較佳DPP-IV抑制劑描述於以下專利申請案中：WO 02053548， 尤其為化合物1001至1293及實例1至124 ; WO 02067918， 尤其為化合物 1000至 1278及 2001 至 2159 ; WO 02066627， 尤其為所述之實例；WO 02/068420，尤其為實例I至LXIII 中所特定列出之所有化合物及所述之相應類似物，更佳化 合物為報導IC50之表中所述之2(28)、2(88)、2(119)、 2(136) ; WO 02083128，尤其為實例 1 至 13 ; US 2003096846， • 尤其為特定描述之化合物；WO 2004/037181，尤其為實例 1至33及請求項3至5之化合物；WO 0168603，尤其為實例 1至109之化合物；EP1258480，尤其為實例1至60之化合 物；WO 0181337，尤其為實例 1至 118 ; WO 02083109，尤 其為實例1A至ID ; WO 030003250，尤其為實例1至166之 化合物，最佳為實例1至8之化合物；WO 03035067，尤其 為實例中所述之化合物；WO 03/035057，尤其為實例中所 述之化合物；US20032 16450，尤其為實例1至450 ; 胃 WO 99/46272，尤其為請求項12、14、15及17之化合物； WO 0197808，尤其為請求項2之化合物；WO 03002553， ^ 尤其為實例1至33之化合物；WO 01/34594，尤其為實例1 -至4中所述之化合物；WO 02051836，尤其為實例1至 712 ; EP1245568，尤其為實例1至7 ; EP1258476，尤其為 實例1至32 ; US 2003087950，尤其為所述實例；WO 02/076450， 尤其為實例1至128 ; WO 03000180，尤其為實例1至162 ; WO 03 000181，尤其為實例1至66 ; WO 03004498，尤其為 114305.doc 200800168 實例 1至 33 ; WO 0302942，尤其為實例 1至68 ; US 6482844， 尤其為所述實例；WO 0155105，尤其為實例1及2中所列 之化合物；WO 0202560，尤其為實例1至166 ; WO 03004496， 尤其為實例1至103 ; WO 03/024965，尤其為實例1至54 ; WO 03 03 727，尤其為實例1至209 ; WO 03 68757，尤其為 實例1至88 ; WO 03 074500，尤其為實例1至72、實例4.1至 4·23、實例5_1至5.10、實例6.1至6·30、實例7.1至7.23、實 例8.1至8· 10、實例9_1至9.30 ; WO 0203 8541，尤其為實例 1至53 ; WO 02062764，尤其為實例1至293，較佳為實例 95之化合物（2-{{3-(胺基甲基）-4_丁氧基-2-新戊基-1-酮基-1，2-二氫-6-異喹啉基}氧基}乙醯胺鹽酸鹽）；w〇 02308090， 尤其為實例1 -1至1 -109、實例2-1至2-9、實例3、實例4-1 至4-19、實例5·1至5-39、實例6-1至6-4、實例7-1至7·10、 實例8-1至8-8、第90頁之實例7-1至7_7、第91頁至第95頁 之實例8-1至8-59、實例9-1至9-33、實例10-1至10-20 ; US 2003225102，尤其為化合物1至ι15、實例1至121之化 合物，較佳為化合物a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至 cz)及da)至dk) ; WO 0214271，尤其為實例1至320 ;及 US 2003096857 ; WO 2004/052850，尤其為特定描述之化 合物’諸如實例1至42及請求項1之化合物；Βε 102 56 264 A1， 尤其為所述化合物’諸如實例1至18 i及請求項5之化合 物；WO 04/076433 ’尤其為特定描述之化合物，諸如表a 中所列之化合物’較佳為表B中所列之化合物，較佳為化 合物I至XXXXVII ’或请求項6至49之化合物；w〇 04/071454， 114305.doc 200800168 尤其為特定描述之化合物，例如化合物1至53或表la至If之 化合物，或請求項2至55之化合物；WO 02/068420，尤其 為特定描述之化合物，諸如化合物I至LXIII、或Beispiele I及類似物1至140、或Beispiele 2及類似物1至174、或 Beispiele 3 及類似物 1、或Beispiele 4至 5、或Beispiele 6 及 類似物1至5、或Beispiele 7及類似物1-3、或Beispiele 8及 類似物1、或Beispiele 9、或Beispiele 10及類似物1至 531，更佳為請求項13之化合物；WO 03/000250，尤其為 特定描述之化合物，諸如化合物1至166，較佳為實例1至9 之化合物；WO 03/024942，尤其為特定描述之化合物，諸 如化合物1至59、表1之化合物（1至68)、請求項6、7、8、9 之化合物；WO 03024965，尤其為特定描述之化合物，諸 如化合物1至54 ; WO 03002593，尤其為特定描述之化合 物，諸如表1或請求項2至15之化合物；WO 03037327，尤 其為特定描述之化合物，諸如實例1至209之化合物； WO 03/000250，尤其為特定描述之化合物，諸如化合物1 至166，較佳為實例1至9之化合物；WO 03/024942，尤其 為特定描述之化合物，諸如化合物1至59、表1之化合物（1 至68)、請求項6、7、8、9之化合物；WO 03024965，尤其 為特定描述之化合物，諸如化合物1至54 ; WO 03002593， 尤其為特定描述之化合物，諸如表1或請求項2至15之化合 物；WO03037327，尤其為特定描述之化合物，諸如實例1 至 209 之化合物；WO 0238541 ; WO 0230890 ; 2001 年 2月 16曰申請之美國申請案第09/788,173號（代理人檔案 114305.doc -10- 200800168 LA50)，尤其為所述實例；WO99/38501，尤其為所述實 例；W099/46272，尤其為所述實例；及DE19616 486 A1， 尤其為val-pyr、val-四氫嗟嗤（thiazolidide)、異白胺醯基-四氫嘆唑、異白胺醯基-四氫吡咯及異白胺醯基-四氫嗟唑 及異白胺醯基-四氫π比略之反丁烯二酸鹽（fiimar salt); WO 0238541，尤其為特定描述之化合物，諸如實例1至53 之化合物；WO 03/002531，尤其為特定描述之化合物，較 佳為第9頁至第13頁所列之化合物，最佳為實例1至46之化 合物且更佳為實例9之化合物；美國專利第6,395,767號， 較佳為實例1至1 〇9之化合物，最佳實例60之化合物。 其他較佳DDP-IV抑制劑包括美國專利號6124305及 US 61073 17、國際專利申請案公開號WO 98 19998、 WO 95153 09及WO 9818763中所揭示之特定實例；諸如卜 [2-[(5-氰基°比啶-2-基）胺基乙基胺基]乙醯基-2-氰基-(S)-^b 咯啶及（2S)-l-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-2-。比咯咬 WO 9819998揭示N_(N，_取代之甘胺醯基）-2-氰基吼咯 啶，詳言之為1-[2·[5-氰基吼啶-2-基]胺基]-乙基胺基]乙醯 基-2-氰基-(S)-吡咯啶。W003/002553中所述之較佳化合物 列於第9頁至第11頁中且以引用的方式倂入本申請案中。 公開之專利申請案WO 0034241及公開之專利US 6110949 分別揭示Ν-取代之金剛烷基-胺基-乙醯基-2-氰基吨咯唆及 Ν-(取代之甘胺醯基）-4-氰基吡咯啶。受關注之DPP-IV抑制 劑特定為請求項1至4中所提及之彼等DPP-IV抑制劑。詳言 114305.doc -11- 200800168 之，此等申請案描述化合物l-[[(3-羥基-1-金剛烷基）-胺基] 乙醯基]-2-氰基-(S)-吡咯啶（亦稱為LAF237)。 ，〇 9515309揭示作為〇??-1¥抑制劑之胺基酸2-氰基吼 咯啶醯胺且WO 9529691揭示α·胺基烷基膦酸之肽基衍生 物，尤其為具有脯胺酸及相關結構之彼等肽基衍生物。受 關注之DPP-IV抑制劑特定為表1至8中所提及之彼等DPP-IV抑制劑。在WO 01/72290中，受關注之DPP-IV抑制劑特 定為實例1及請求項1、4及6中所提及之彼等DPP-IV抑制 劑。WO 9310127揭示適用作〇??-1又抑制劑之脯胺酸|朋酸 酯。受關注之DPP-IV抑制劑特定為實例1至19中所提及之 彼等DPP-IV抑制劑。公開之專利申請案WO 9925719揭示 硫斯汀（sulphostin)，其為藉由培養鏈黴菌微生物來製備之 DPP-IV抑制劑。WO 9938501揭示N·取代之4至8員雜環。 受關注之DPP-IV抑制劑特定為請求項1 5至20中所提及之彼 等DPP-IV抑制劑。 WO 9946272揭示作為DPP-IV抑制劑之磷化合物。受關 注之DPP-IV抑制劑特定為請求項1至23中所提及之彼等 DPP-IV抑制劑。 其他較佳之DPP-IV抑制劑為專利申請案W0 03/057200 第14頁至第27頁中所揭示之式I、II或III之化合物。最佳之 DPP-IV抑制劑為第28頁及第29頁所特定描述之化合物。 公開之專利申請案WO 9967278及W0 9967279揭示形式 為A-B-C之DPP-IV前藥及抑制劑，其中C為穩定或不穩定 之DPP-IV抑制劑。 114305.doc -12- 200800168 N-肽基-Ο-芳醯基胲較佳為式VII之化合物

㈣ (VII) 其中 j為0、1或2 ; lUi表示天然胺基酸之側鏈；且

Rs2表示低碳烷氧基、低碳烷基、i素或硝基；

或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之一極其較佳實施例中，N-肽基-Ο-芳醯基胲 為式Vila之化合物

或其醫藥學上可接受之鹽。

例如式VII或Vila之N-肽基-0-芳醯基胲及其製備由H.U.

Demuth等人在 J· Enzyme Inhibition 1988，第 2卷，第 129-142頁、尤其在第130-132頁中描述。 該等抑制劑最佳為游離形式或酸加成鹽形式之式（I)之沁 (取代之甘胺醯基）-2-氰基吡咯啶

114305.doc •13· 200800168 其中 R為經取代之金剛烷基；且 η為0至3。

術語"經取代之金岡m基，，係指經一或多個（例如兩個）選 自下列各基®之取代基取代之金㈣基（亦即丨_金剛炫基或 2-金剛烧基）··烧基mNR2R3，其中Ri、R2及^獨 立為氫、烷基、（CVC8烷醯基）、胺甲醯基或_c〇_Nn， 其中R·4及R5獨立為院基、未經取代或經取代之芳基，且其 中R4及R5中之一者另外為氫，或I與I一起表示€247伸 烧基。 術語"芳基"較佳表示苯基。經取代之苯基較佳為經一或 多個（例如兩個）選自下列各基團之取代基取代之苯基：（例 如）烷基、烷氧基、鹵素及三氟甲基。 術## "烧氧基"係指烧基-0 -。 術語••鹵素π或”鹵基"係指氟、氯、溴及破。 術語"伸烧基’’係指2至7個碳原子、較佳3至6個碳原子、 最佳5個碳原子之直鏈橋。 本發明之一較佳化合物群組為式⑴之化合物，其中金剛 烷基上之取代基在橋頭或與橋頭相鄰之亞甲基上鍵結。甘 胺醯基-2-氰基吡咯啶部分鍵結至橋頭上之式⑴之化合 物，金剛烷基上之R»取代基較佳為3-羥基。甘胺醯基-2-氰 基°比嘻咬部分在與橋頭相鄰之亞甲基處鍵結之式⑴之化合 物，金剛烷基上之R’取代基較佳為5-羥基。 本發明尤其係關於游離形式或醫藥學上可接受之酸加成 114305.doc -14- 200800168 鹽形式之式（ΙΑ)或（IB)之化合物

其中

Rf表示羥基、c^c：7烷氧基、CrC8烷醯基氧基或nN CO-O-，其中R4及R5獨立為Ci-C7烧基或未經取代或經選自 CrC：7烷基、Ci-C7烷氧基 '鹵素及三氟甲基之取代基取代 之苯基，且其中R4另外為氫，或以與！^一起表示C3_C6伸 烷基；且 R"表示氫；或 R’及R"獨立表不C1-C7烧基。 此等式（I)、（IA)或（IB)之DPP-IV抑制劑化合物係已知的 且描述於2000年12月26日頒佈之美國專利多6，16M63號及 WO 01/52825 中。特?定揭示（S)-l-{2-[(5-/i:吡啶 基）胺 基]乙基-胺基乙醯基|^-2·氰基-吡咯啶或（s)-i_[(3-羥基-丨—金 剛烧基）胺基]乙醯基-2-氰基-吡咯啶（LAF237)。其可以游 離形式或以酸加成鹽形式存在。儘管其他鹽亦適用，但是 (例如）就分離或純化本發明之化合物而言，較佳為醫藥學 上可接受（亦即無毒且生理上可接受）之鹽。儘管較佳酸加 成鹽為鹽酸鹽，但亦可使用甲烷磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸 鹽、擰檬酸鹽、乳酸鹽及乙酸鹽。 較佳 DPP_IV抑制劑為由 Mona Patel及 col.(Expert Opinion 114305.doc ·15· 200800168

Investig Drugs· 2003 年 4月；12(4): 623-33)第 5 段所述之彼 等 DPP-IV抑制劑，尤其為 P32/98、K-364、FE-999011、 BDPX、NVP-DDP-728及其他抑制劑，該公開案，尤其所 述之DPP-IV抑制劑’以引用的方式併入本文中。 FE-999011作為第18號化合物描述於專利申請案w〇 95/15309 第 14頁中。 另一較佳抑制劑為美國專利第6,395,767號中所揭示之化 合物BMS-477118(實例60之化合物），亦稱為如專利申請案 WO 2004/052850 第 2 頁之式 Μ所述之（1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-胺基-2-(3-經基-三環[3·3·1·13,7]癸_1_基）-i-酮基乙基]_2-氮 雜雙環[3.1.0]己烧-3-腈，苯甲酸鹽（1:1)，及相應游夢驗， 如專利申請案WO 2004/052850第3頁之式Μ中所述之 (18,38,58)-2-[(28)-2-胺基-2-(3-經基-三環[3.3.1.13’7]癸-1-基）-1-酮基乙基]-2-氮雜雙環-[3· 1.0]己烷-3-腈（Μ，）及其單 水合物（M”）。化合物BMS-477118亦稱為撒格列汀 (saxagliptin) 〇 另一較佳抑制劑為WO 03/002531(實例9)中所揭示之化 合物GSK23A，亦稱為胺基_3_[(4_甲氧基 苄基）石黃醯基]-3 -曱基丁醯基）_4·氟π比嘻咬腈鹽酸鹽。 本發明之其他極佳之DPP-IV抑制劑在國際專利申請案 WO 02/076450中（尤其為實例i至128)且由waiiace Τ. Ashton(Bio organic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863)(尤其為化合物i及表i及2中所列之化合物） 描述。較佳化合物為下式之化合物21e(表 114305.doc -16- 200800168

X ο 亦稱為3-[(2S，3S)-2-胺基-3-曱基-1-酮基戊基]噻唑烷之 P32/98 或 P3298(CAS號：251572-86-8)可用作 3-[(2S，3S)-2-胺基-3-甲基-1-酮基戊基]噻唑烷與（2E)-2-丁烯二酸鹽（2:1) 混合物，諸如下文所展示：

且描述於 Probio drug 名下之WO 99/61431 以及 Diabetes 1998，47，1253-1258中，以及由相同公司所述之化合物P 93/01 〇 其他較佳0??-1¥抑制劑為專利申請案冒0 02/083128諸 如在請求項1至5中所揭示之化合物。最佳DPP-IV抑制劑為 由實例1至13及請求項6至1〇所特定描述之化合物。 其他較佳DPP-IV抑制劑描述於專利申請案w〇 2004/037169中，尤其為實例1至48中所述之彼等DPP-IV抑 制劑；及WO 02/062764中，尤其為所述實例1至293，更佳 為第7頁所述之化合物3-(胺基甲基）_2·異丁基酮基-4-苯 基-1，2-二氫-6-異喹啉甲醯胺及2气[3_(胺基甲基）-2-異丁基-4_苯基-1-酮基-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙醯胺；以及專 114305.doc 200800168 利申請案W02004/024184中，尤其在參考實例中。 其他較佳DPP-IV抑制劑描述於專利申請案w〇 03/004498中，尤其為實例1至33，且最佳為由實例7所述 之下式

之化合物且亦稱為MK-043 1或西他列彡丁（Sitagliptin)。 較佳DPP-IV抑制劑亦描述於專利申請案w〇 2004/037181中，尤其為實例1至33，最佳為請求項3至5中 所述之化合物。 較佳DPP-IV抑制劑為N·取代之金剛烷基-胺基-乙醯基-2-氰基吡咯啶、N-(取代之甘胺醯基）-4-氰基吡咯啶、N-(N，-取代之甘胺醯基）-2-氰基吡咯啶、N-胺基醯基噻唑烷、N-胺基醯基吡咯啶、L-別-異白胺醯基噻唑烷、L_蘇-異白胺 醯基吡咯啶及L-別-異白胺醯基吡咯啶、1-[2-[(5-氰基吡 啶-2-基胺基]_乙基胺基]-乙醯基氰基兴比咯啶及其 醫藥學上之鹽。 尤其較佳為下式之1-{2-[(5·氰基吼啶-2-基）-胺基]-乙基 胺基卜乙醯基-2(S)-氰基-吡咯啶二鹽酸鹽（DPP728) 114305.doc -18 - 200800168

尤其為其二鹽酸鹽， 及下式之（S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基-2-氰 基-吼咯啶（LAF237)

及L-蘇-異白胺醯基噻唑烷（根據Probiodmg之化合物代 碼：如上文所述之 P32/98)、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(胺基甲基）-2-異丁基-1-酮基-4-苯基-1，2-二氫-6_異喹啉曱醯胺及2-{[3-(胺基曱基）-2-異丁基-4-苯基-1-酮 基-1，2 -二氮-6 -異喧琳基]氧基}乙酿胺及視情況在任何狀況 下其醫藥學上之鹽。 DPP72 8及LAF237為極佳之化合物且分別特定揭示於 WO 98/19998 之實例 3 及 WO 00/34241 之實例 1中。DPP-IV 抑制劑P32/98(參見上文）特定描述於Diabetes 1998，47, 1253-1258 中。DPP728 及 LAF237 可如 WO 98/19998 第 20 頁 或WO 00/34241中所述調配。用於投與LAF237之較佳調配 物描述於美國臨時申請案第60/604274號中。 尤其較佳為口服之活性DPP-IV抑制劑。 在各種狀況下，詳言之在化合物申請專利範圍及工作實 例之最終產物中，最終產物、醫藥製劑及申請專利範圍之 114305.doc -19- 200800168 主題以引用本文所提及之公開案或專利申請案的方式倂入 本申請案中。 DPP-IV抑制劑化合物（例如式⑴之彼等化合物）及其相應 醫藥學上可接受之酸加成鹽可與一或多種醫藥學上可接受 之載劑及（視情況）一或多種其他習知醫藥佐劑組合且以錠 劑、膠囊、囊錠等形式經腸（例如經口）投與或以無菌可注 射溶液或懸洋液之形式非經腸（例如靜脈内）投與。經腸及 非經腸組合物可藉由習知方式製備。

DPP-IV抑制劑化合物（例如式⑴之彼等化合物）及其相應 醫藥學上可接受之酸加成鹽可調配成含有有效治療藉由 DPP-IV抑制所介導之病狀之量的活性物質之經腸及非經腸 醫藥組合物，該等組合物為單位劑型且該等組合物包含醫 藥學上可接受之載劑。 — DPP-IV抑制劑化合物（例如式⑴之彼等化㈣，包括其 每一子範疇及每一實例之彼等化合物）可以對映異構性純 f形式，例如大於98%，較佳大於99%;或連同瞵映異構 體例如以外消旋形式投與。上述劑量範圍係以式⑴之化 合物（除R對映異構體之量以外）計。 很橡㈣_IV抑制劑化合物抑制DPP-IV之能力，Dpp ^ 抑制劑化合物（例如式⑴之彼等化合物）及其相應醫藥學」 可接受之酸加成鹽適用於治療由Dpp_iv抑制所介導之劣 基於上文及文獻中之研究結果，預期本文所揭示之4 勿適用於治療諸如非胰島素依賴性糖尿病、關節炎、月 同種異體移植及抑詞素·骨質疏鬆症之病狀1 114305.doc 200800168 外，基於諸如GLP-1及GLP-2之類升糖素肽之作用及其與 DPP-IV抑制之關聯，預期本文所揭示之化合物適用於例如 產生鎮靜或抗焦慮效應’或削弱手術後分解代謝變化及對 應力之激素反應，或降低心肌梗塞後之死亡率及發病率， 或治療與可由GLP-1及/或GLP-2含量介導之上述效應有關 之病狀。 更特定言之，例如DPP-IV抑制劑化合物（例如式⑴之彼 專化合物）及其相應醫藥學上可接受之酸加成鹽改良對口 服匍萄糖激發之早期胰島素反應，且因此其適用於治療非 胰島素依賴性糖尿病。 適用於本發明之Dpp_IV抑制劑化合物（尤其為式I、ΙΑ4 IB之化合物）具有吸濕性，存在穩定性問題，且不具有固 有可壓緊性。因此，需要提供能壓縮成具有活性成份之活 體外可接受之溶解概況及良好穩定性之強錠劑的自由流動 且内聚的組合物。錠劑可定義為含有藥物之具有或不具有 合適填充劑之固體醫藥劑型。其藉由壓縮或壓緊含有活性 成份及某些經選擇以有助於處理且改良產品特性之賦形劑 的調配物而製備。錠劑可經塗覆或未經塗覆且係由粉末狀 結晶材料製成。錠劑可包括各種稀釋劑、黏合劑、崩解 劑' 潤滑劑、助流劑及（在多種狀況下）著色劑。所用賦形 劑根據其所執行之功能而分類。舉例而言，助流劑可用以 改良粉末掺混物在料斗中及至錠劑模中之流動。 自19世紀後葉以來，已普遍使用錠劑，且多數醫藥劑型 作為錠劑銷售。錠劑作為劑型風行之主要原因為簡單、低 114305.doc -21 - 200800168 成本及生產速度。其他K田6 — 、他原因包括藥物產品穩定 輸及分配便利。對於患者或 匕農運 利性、準確劑量之簡易性、’錠劑提供投藥便 性、投藥簡易性及極好的獨特外觀。 、刺激 鍵劑可為素錠、薄膜塗覆㈣或糖衣錠劑、等分錠劑、 壓紋鍵劑、多層錠劑⑽續釋放錠劑。錠射以各種尺 寸、形狀及顏色製備。錠劑可 ^ 1野或在口腔中或 舌下溶解。其可溶解於水中用於 用π局邻應用。無菌錠劑通常 用於非經腸溶液及用於皮下植入。 除活性或治療成份以外，錠劑可含有許多稱為賦形劑之 惰性材料。賦形劑可根據其在最終㈣中所起的作用來分 類。初級組合物包括填充劑、黏合劑、潤滑劑及助流劑。 給予成品錢劑物理特徵之其他賦形劑為著色劑及在口嘴键 之狀況下之調味劑。在無賦形劑之情況下，多數藥物及醫 藥成伤不旎直接壓縮成錠劑。此主要歸因於多數藥物之不 良AIL動及内t特性。通常，將賦形劑添加至調配物中以賦 予壓縮中之材料良好流動及壓縮特徵。該等特性經由諸如 濕式造粒、重壓、喷霧乾燥滾圓或結晶之預處理步驟賦 予。 通常添加潤滑劑以防止在壓錠期間製錠材料黏住沖頭， 使摩擦力減至最小，且允許壓縮錠劑自模移除。該等潤滑 劑一般以通常為約i重量％之量包括於最終錠劑混合物 中。 賦形劑之其他所要特徵包括以下·· 114305.doc -22- 200800168 •允許在低壓縮力下製備堅固錠劑之高可壓縮性； •賦予粉末狀材料内聚品質； •可接受之崩解速率 •可改良配方中其他賦形劑之流動的良好流動特性；及 •内聚性（防止錠劑在處理、運輸及裝卸期間破碎）。 存在三種商業上重要之製備壓縮錠劑的方法：濕式造 粒、直接壓縮及乾式造粒（重壓或滾筒壓製）。選擇製備方 法及賦形劑類型以給予錠劑調配物允許快速壓縮錠劑之所 要物理特徵。壓縮之後，錠劑必須具有許多另外的特性， 諸如外觀、硬度、崩解能力及可接受之溶解概況。填充劑 及其他賦形劑之選擇將視藥物之化學及物理特性、處理期 間混合物之性狀及最終錠劑之特性而定。進行預調配研究 以確定活性組份與所推薦之賦形劑的化學及物理相容性。 藥物特性、其劑型及操作之經濟情況將決定最佳製錠方 法之選擇。大體而言，濕式造粒與直接壓縮均用於研製錠 劑。 當組份之一（藥物或稀釋劑）具有足夠内聚特性以供製錠 用時，可使用乾式造粒方法。該方法由摻混、重壓成份、 乾式篩分、潤滑及壓縮組成。 濕式造粒方法用以將粉末混合物轉化成具有合適流動及 内聚特性以供製錠用的顆粒。該程序由以下步驟組成：在 合適摻混機中混合粉末，隨後在剪切下將粒化溶液添加至 經混合之粉末中以獲得顆粒。隨後將濕物質經由合適篩篩 分且藉由盤式乾燥或流化床乾燥進行乾燥。或者，可將濕 114305.doc -23- 200800168 物質乾燥且使其通過研磨機。全過程包括稱重、乾燥粉末 摻混、濕式造粒、乾燥、研磨、摻混潤滑及壓縮。 一般而言，粉末不具有足夠黏著或内聚特性以形成硬、 堅固顆粒。由於多數粉末之不良内聚特性，所以通常需要 黏合劑以將粉末粒子黏合在一起。熱敏感性及水分敏感性 藥物通常不能使用濕式造粒製造。由於高程度的製造成 本’大ϊ處理步驟及處理時間為問題所在。亦已知濕式造 粒降低諸如微晶纖維素之一些醫藥賦形劑之可壓縮性。 直接壓縮視作相對快速之方法，其中直接壓縮粉末狀材 料而不改變藥物之物理及化學特性。（數種）活性成份、直 接壓縮賦形劑及諸如助流劑及潤滑劑之其他辅助物質在壓 縮成錠劑之前，在雙筒摻混機或類似低剪切裝置中摻混。 咸信為製備，，醫藥學上可接受之”劑型，此類型之混合為必 需的。一些藥劑科學家認為必須謹慎控制將潤滑劑添加至 調配物中之方式。因此，通常藉由缓缓混合將潤滑劑添加 至顆粒中。亦咸信延長潤滑劑與顆粒的摻混可在很大程度 上影響所得錠劑之硬度及崩解時間。潤滑劑與顆粒成份的 過度摻混可致使顆粒防水且降低經壓縮錠劑之錠劑硬度或 強度。出於此等原因，尚未使用高剪切混合條件來製備直 接壓縮的劑型。 直接壓縮之優點包括摻混物之均一性；幾乎不涉及製造 步驟，亦即全過程涉及稱重粉末、摻混及壓縮，因此成本 杈低，消除熱及水分；最佳化粒子解離及物理穩定性。 由於快速處理時間及成本優點，與濕式或乾式造粒方法 114305.doc -24 - 200800168 相比較，藥物製造商將更喜歡使用直接壓縮技術。然而， 直接壓縮通常受限於其中藥物或活性成份具有形成醫藥學 上可接受之錠劑所需之物理特徵的彼等情況。然而，由於 多種成份不具有必需之特性，因此通常必須將一或多種賦 形劑與活性成份組合，之後方可使用直接壓縮方法。由於 添加至調配物中之各賦形劑增加最終產品之錠劑尺寸，因 此製造商通常受限於在每壓縮錠劑含有低劑量活性成份之 調配物中使用直接壓縮方法。 含有高劑量藥物之固體劑型（亦即藥物）本身包含總壓縮 錠劑重量之大部分，其僅可經直接壓縮，條件為對於待直 接壓縮之成份而言，該藥物本身具有足夠的物理特徵，例 如内聚性，且該藥物經適當調配。 舉例而a，遇為DPP-IV抑制劑（例如式⑴之彼等化合物） 為回劑篁藥物。多數錠劑調配物每錠包括7〇-85重量％範圍 之DPP-IV抑制劑。此高劑量藥物與其對於直接壓縮而言相 當不良之物理特徵組合不容許直接壓縮作為製備最終錠劑 之方法。此外，在水存在下，活性成份具有不良穩定性， 此為影響使用濕式造粒方法之另一因素。 直接壓縮作為錠劑製造方法之另一限制為壓縮錠劑之潛 在尺寸若活性成伤含量两，則藥劑調配者可選擇將活性 ^伤與其他朗劑濕式造㈣獲得具有所要量活性成份之 "接又大小的錠劑。由於濕式造粒方法有助於錠劑之所要 特f生因此濕式造粒中所需之填充劑、黏合劑或其他 賦形劑之量少於直接壓縮所需之量。 Π 4305.doc -25- 200800168 儘官直接壓縮具有諸如減少處理時間及成本之優點，但 濕式造粒仍廣泛用於工業中以製備固體劑型。由於濕式造 粒解決與調配物中各種成份之物理特徵相關聯之任何問題 的可忐性更大，因此濕式造粒通常優於直接壓縮。此提供 具有為獲得可接受之固體劑型所必需之所需流動及内聚特 性的材料。 與直接壓縮相比，濕式造粒之普及係基於至少三個優 點第’濕式造粒提供具有較佳濕潤特性之待壓縮材 料，尤其在疏水性藥物之狀況下。添加親水性賦形劑使疏 水性藥物之表面更具親水性，從而減少崩解及溶解問題。 第一，由於所有顆粒通常含有相同量之藥物，因此固體劑 型之含里均一性通常經濕式造粒而改良。最後，避免（數 種）藥物與賦形劑分離。 刀離可為與直接壓縮有關之潛在問題。包含待壓縮顆粒 之粒子之尺寸及形狀經由濕式造粒方法最佳化。此係由於 當乾燥固體得以濕式造粒時，黏合劑將粒子"黏結"在一 起’以使得其聚結成球形顆粒。 由於本發明之調配物中存在大量甲福明，因此所得鍵劑 之尺寸及形狀對於簡易經口投與至患者以及滿足本文所述 之所有要求之簡易錠劑製造過程存在問題。因&，工業中 需要允許製造商製備高劑量DPP_IV抑制劑與甲福明組合鍵 劑(高藥物負載量)之技術及醫藥調配物。該高劑量dpp_iv 抑制劑及甲福明錠劑必猪、黑q 士 a„ a义肩滿足本文關於較佳有限數量及量 之醫藥賦形劑以減小錠劑尺寸所列的所有要求。 114305.doc * 26 - 200800168 本發明之一目的在於提供一種呈自由流動、内聚性製錠 爭刀末狀 ^易於造粒或壓縮成錠劑之形式的包含dpp-iv抑 制劑及甲福明的調配物。 本發明之另一目的在於提供一種包含DPP-IV抑制劑及甲 福明之單位劑型之高藥物負載量的錠劑，其具有可接受之 溶解概況以及可接受程度之硬度、易碎度及抗碎裂性以及 適當之崩解時間及活性成份在錠劑中之高穩定性。

維達列普汀對水分敏感且因此遭受產品穩定性問題，亦 即活〖生成伤降解問題。為解決此問題，本申請者已開發出 一種調配物（具有所選賦形劑）及一種直接壓縮方法（以避免 濕式造粒）以獲得良好特性（亦即硬度、易碎度且具有活性 成份之改良的穩定性）之錠劑，但其僅具有25%藥物負載 量。 曱福明通常藉由濕式造粒方法以高藥物負載量製備且已 知極難處理。，亦已知由於不良的壓製特性，滾筒壓製不 可接文且對於該等高藥物負載量調配物而言，並不推薦直 接壓縮方法。不良可壓縮性及錠劑易碎度為已知問題且因 此為開發期間之另一主要重點。所確定之其他挑戰如下： •大量曱福明，因此大錠劑及低LAF237藥物負載量。 •不良Met處理。 • Met為濕式造粒方法且已知水分對laf不利。 口此仍高要為糖尿病患者提供包含介於25 mg與1〇〇 mg之間的維拉列普汀（vilagliptin)及高達1〇〇〇呵甲福明， 具有可接受錠劑尺寸、良好錠劑特性（例如硬度、易碎度 114305.doc -27- 200800168 及活性成份穩定性）之壓縮錠劑。 本發明之另一目的在於提供一種包含Dpp-iv抑制劑及甲 福明之單位劑型的錠劑，其具有高藥物負載量以減小錠劑 尺寸，其中活性成份保持穩定。 本發明之另一目的在於提供一種製備包含Dppqv抑制劑 及甲福明或在任何狀況下其鹽之調配物或錠劑之方法。

本發明提供一種包含DPP_IV抑制劑及甲福明之調配物， 其呈製錠粉末形式、能經壓縮成具有適當尺寸、硬度、穩 定性、快速崩解時間及可接受溶解模式之錠劑。 除活性成份以外，該製錠粉末含有許多稱為賦形劑之惰 性材料。其可根據其在最終錠劑中所起的作用來分類。初 級組合物包括填充劑、黏合劑或稀釋劑、潤滑劑、崩解劑 及助流劑。給予成品錠劑物理特徵之其他賦形劑為著色劑 及在口嚼錠之狀況下之調味劑。通f，將賦形劑添加至調 配物中以賦予壓縮中之材料良好的流動及壓縮特徵。 本發明之較佳調配物包含以下各物：為Dpp_IV抑制劑化 合物及甲福明之活性成份、及黏合劑。 醫藥學上可接受之黏合劑之實例包括（但不限於请粉； 纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素、㈣丙基纖維素、 經基乙基纖維素及Μ基丙基甲基纖維素；隸；右旋糖； 玉米糖漿H·及明膠。黏合劑之存在量可例如為址合 物之曰約1重量％至約40重量。/〇、較佳為i重量譲〇重量％或 1重篁％至25重量％或1重量％至2〇重量％。 視情況地’可將一種、兩種、三種或三種以上稀釋劑添 114305.doc -28- 200800168 加至本發明之調配物中。 學上可接受之稀釋劑之實例勺括“接又之填充劑及醫藥 邵枰y之實例包括（但不限於）糖粉、可壓 糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、微 晶纖維素、粉末狀纖維素、山梨糖醇、蔗糖及滑石粉。填 充劑及/或稀釋劑之存在量例如可為組合物之約15重量％至 約40重量％。較佳稀釋劑包括微晶纖維素，其係由自纖維 植物材料作為漿料獲得之α.纖維素用稀無機酸溶液進行受

控水解所製造。水解之後，藉由過遽來純化水解纖維素且 將水性漿料喷霧乾燥以形成廣泛尺寸分佈之乾燥多孔粒 子。合適微晶纖維素之平均粒徑將為約2〇 nm至約2⑻ nm。微晶纖維素可購自若干供應商。合適微晶纖維素包括 由 FMC公司製造之Avicel PH 1〇1、AWcel pH 1〇2、Aviw PH 103、AvieelPH 1〇5 及 AvicelpH2〇〇。在實施本發明中 尤其較佳為具有最小表面積及孔結構之Avicel pH i 〇2。微 晶纖維素在錠劑調配物中之存在量較佳為約25重量❶/❹至約 70重量％。此材料之另一較佳範圍為約3〇重量0/❻至約^重 量0/〇 ;又一較佳範圍為約3〇重量％至約32重量0/❶。另一稀 釋劑為乳糖。乳糖較佳在調配之前經研磨以使平均粒徑介 於約50 μηι與約500 μιη之間。乳糖在錠劑調配物中之存在 量為約5重量％至約40重量％，且可為約18重量％至約35重 量％，且最佳可為約20重量％至約25重量％。 視情況地，可將一種、兩種、三種或三種以上崩解劑添 加至本發明之調配物中。醫藥學上可接受之崩解劑之實例 包括（但不限於）澱粉；黏土；纖維素；海藻酸鹽；膠狀 114305.doc -29- 200800168 物，父聯聚合物，例如六脾取^ & 纖維素句及1_、交聯叛甲基 山又"竣甲基纖維素納；大豆多及瓜爾豚 朋解劑之存在量職’及瓜爾膠。 H 可為組合物之約2重量％至約20重量 二如約5重量%至約10重量％，例如約7重量％。崩解； 亦為錠劑調配物之可選徊古田八 朋解4 錠劑具有可接-之彳 伤。包括崩解劑以確保 了接又之朋解速率。典型崩解劑 及羧甲美鑣雉去繭 肝蜊匕栝歲粉何生物 心纖維素…醇酸澱粉納為此調配物之較佳崩解 =月月解劑在錠劑調配物中之存在量較佳為約〇重量％至 树量❶/。，且可為I重量％至約4重量％，且最佳可為 約1·5重量％至約2·5重量％。 " 視情況地，可將一種、兩種、三種或三種以上潤滑劑添 u本發明之調配物中β醫藥學上可接受之潤滑劑及醫藥 學上可接受之助流劑之實例包括(但不限於)膠狀二氧化 石夕、三石夕酸鎮、澱粉、滑石粉、磷酸三約、硬脂酸錢、硬 脂酸銘、硬脂酸約、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉末狀 纖維素及微晶纖維素。潤滑劑之存在量例如可為組合物之 約〇·1重量％至約5重量％;而助流劑之存在量例如可為約 〇 ·· 1重量。/。至約i 0重量％。通常添加潤滑劑以防止在壓旋期 間製鍵材料黏住沖頭’使摩擦力減至最小，且使壓縮錠劑 自模移除。該等潤滑劑一般以通常小於丨重量％之量包括 於最終錠劑混合物中。潤滑劑組份可為疏水性或親水性 的。該等调滑劑之實例包括硬脂酸、滑石粉及硬脂酸鎂。 硬脂酸鎮在鍵劑壓縮及脫模期間減少模壁與錠劑混合物之 間的摩擦力。其有助於防止錠劑黏著於沖頭及模上。硬脂 114305.doc -30- 200800168 酸鎂亦有助於粉末在料斗中流動且流動至模中。硬脂酸鎂 之粒徑範圍為450-550微米且密度範圍為1_00-1.80 g/mL。 其在製錠混合物内穩定且不聚合。較佳潤滑劑-硬脂酸鎂 亦用於調配物中。潤滑劑在錠劑調配物中之存在量較佳為 約0.25重量％至約6重量％ ;亦較佳為約0.5重量％至約4重 量％之含量；且最佳為約0.1重量％至約2重量％。其他可能 之潤滑劑包括滑石粉、聚乙二醇、二氧化矽及硬化植物 油。在本發明之一可選實施例中，潤滑劑並不存在於調配 物中，但將其喷霧至模或沖頭上而非直接添加至調配物 中〇 視情況可使用其他習知固體填充劑或載劑，諸如玉米澱 粉、磷酸鈣、硫酸鈣、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、單 硬脂酸甘油酯及二硬脂酸甘油酯、山梨糖醇、甘露糖醇、 明膠、天然或合成膠，諸如羧甲基纖維素、甲基纖維素、 海藻酸鹽、葡聚糖、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃 耆膠及其類似物；稀釋劑；黏合劑；潤滑劑；崩解劑；著 色劑；及調味劑。 視情況可添加至本發明之組合物中之有用賦形劑之其他 實例描述於 Handbook of pharmaceutical excipients，第 3 版，A.H.Kibbe編，American Pharmaceutical Association 出 版，Washington DC，ISBN: 0-917330-96-X及 Handbook of Pharmaceutical Excipients(第 4版），Raymond C Rowe編― Science and Practice出版中，該等文獻以引用的方式倂入 本文中。 114305.doc -31- 200800168 因此’在-第-實施例中，本發明係關於一種高藥物負 載量之醫藥組合物，其包含以乾燥重量計介於50重量％至 98重里/〇之間、50重夏。/〇至96重量％之間、6〇重量％至重 量％之間' 60重量％至96重量％之間’或7()重量。/。錢重量 %之間、70重量％與96重量％之間、8〇重量％至98重量％之 間或80重量％至96重量％之間的活性成份’其中該等活性 成份係由DPP-IV抑制劑，較佳為維達列普汀及甲福明或在 各種狀況下其醫藥學上可接受之鹽組成。 在一第二實施例中，本發明係關於高藥物負載錠劑或直 接壓縮錠劑，其包含以乾燥重量計介於5〇重量％至98重量 %之間、50重量％至96重量％之間、60重量％至98重量％之 間、60重量％至96重量％之間，或7〇重量％至98重量％之 間、70重量％與96重量％之間，較佳8〇重量。/❹至⑽重量％之 間或80重量％至96重量％之間的活性成份，其中該等活性 成份係由DPP-IV抑制劑，較佳為維達列普汀及甲福明或在 各種狀況下其醫藥學上可接受之鹽組成。 如上文所述之組合物或錠劑，其中甲福明呈顆粒形式。 如上文所述之組合物或錠劑，其中甲福明呈顆粒形式且 其中該等顆粒含有至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 如上文所述之組合物或錠劑，其中甲福明呈顆粒形式且 其中該等顆粒含有黏合劑。， 如上文所述之組合物或錠劑，其中甲福明呈包含介於 1 A至2 5 %之間的黏合劑（以乾炼重置計顆粒之1重量％至2 5 重量％)之顆粒形式。 114305.doc -32- 200800168 如本文所述之錠劑，其藉由直接壓縮甲福明顆粒與維達 列普汀及視情況至少一種醫藥學上可接受之賦形劑而獲 得。 如上文所述之組合物或鍵劑，其包含以乾燥重量計介於 1重量％至25重量％之間的黏合劑，較佳1重量％至2〇重量％ 之間，較佳1重量％至12重量％之間，2.9重量。/。至丨丨重量0/〇 之間或6·5重量％與9.5重量％之間或7·5重量％與17.5重量〇/〇 之間或12·5重量％與17.5重量％之間的醫藥學上可接受之黏 合劑。 如上文所述之組合物或錠劑，其包含至少一種為、;間滑劑 之另外醫藥學上可接受之賦形劑，該賦形劑較佳介於組合 物或錠劑之0.1重量。/❶至5重量％之間，〇.1重量％至2重量0/〇 之間或0 · 1重篁％至1 · 5重置％之間，或組合物或鍵劑之q · 1 重量％至1重量％之間。如上文所述之醫藥組合物或錠劑， 其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。 如本文所述之醫藥組合物或録;劑，其中該黏合劑係選自 澱粉；纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素、羥基丙基纖 維素、羥基乙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素；蔗糖；右 旋糖；玉米糖漿；多酶；及明膠。 如本文所述之醫藥組合物或錠劑，其中該黏合劑係選自 纖維素及其衍生物，較佳為羥基丙基纖維素（HPC)。 本文所述之比係以DPP-IV抑制劑、甲福明及賦形劑（例 如黏合劑）之乾燥重量計而獲得。 如本文所述之醫藥組合物，其呈單位劑型形式。該單位 lU305.doc -33 - 200800168 劑型為任何種類之醫藥劑型，諸如膠囊、錠劑（較佳為直 接壓縮錠劑）、顆粒劑、口嚼録;等。 在又一實施例中，本發明係關於一種錠劑或醫藥組合 物，其包含作為活性成份之 i)介於〇·5%至35%之間或1.5%至35%之間，較佳0.5% 至20%之間或1.5%至20%之間的DPP-IV抑制劑，較 佳為維達列普汀或其醫藥學上可接受之鹽， ι〇介於65%至98.5%之間，較佳80〇/〇至98.5%之間的曱 福明或其醫藥學上可接受之鹽， 且其中甲福明呈包含介於1 〇/〇至25%之間的黏合劑（以乾 燥重量計顆粒重量之1%至25%)之顆粒形式，或 本文所述之高負載量之錠劑或高藥物負載量之醫藥組合 物包含作為活性成份之 1)介於〇·5。/。至35%之間或1.5%至35%之間，較佳0.5% 至20%之間或le5〇/d20%之間的DpiMV抑制劑，較 佳為維達列普汀或其醫藥學上可接受之鹽， u)介於650/〇至98.5%之間，較佳80%至98.5%之間的甲 福明或其醫藥學上可接受之鹽， 且其中甲福明呈包含介於P/o至25%之間的黏合劑（以乾 爍重1計顆粒重量之1%至25%)之顆粒形式。 如本文所述之鍵劑或醫藥組合物，其中該等顆粒包含以 乾燥重量計介於1重量❹/。至20重量％之間，較佳3重量％與 13重1%之間，4·9重量％與12重量％之間，或7 5重量％與 1〇·5重量％之間或7.5重量％與17·5重量％之間或12 5重量％ 114305.doc -34- 200800168 與17.54量％之間的醫藥學上可接受之黏合劑。 如本文所述之錠劑或醫藥έ人 柰組合物，其中該黏合劑係選自 澱粉；纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素、經基丙基纖 維素:經基乙基纖維素及經基丙基甲基纖維素；薦糖；右 方疋糖’玉米糖浆；多醣；及明膠。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其中該黏合劑係選自 纖維素及其衍生物，較佳為經基丙基纖維素（hpc)。 本文所主張之組合物及錠劑較佳含有至少_種醫藥學上 可接受之賦形劑。 視情況可將至少一種（例如卜2、3或4種）另外習知醫藥 學上可接受之賦形劑添加至本文所述之調配物中，諸如本 文所述之白知黏合劑、稀釋劑、崩解劑 '固體填充劑或載 劑。該調配物較佳不含有以乾燥重量計大於Μ重量％或 重量^或較佳⑴重量^仏重量^仙重量从醫藥學上 可接受之賦形劑（包括黏合劑）。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其包含以乾燥重量計 介於1重量。/。與12重量％之間，較佳29重量。/。與㈣量^之 間或“重量％與9.5重量％之間或7.5重量重量％之 間或12.5重量％與17.5重量％之間的醫藥學上可接受之黏合 劑，及視情況以乾燥重量計介於〇>1重量％與1〇重量％之間 的另外醫藥學上可接受之賦形劑(一種、兩種或兩種以 =)’例如介於組合物/錠劑之〇」重量％至2重量％之間的濁 :例如硬脂酸鎂）顆粒較佳包含以乾燥重量計介於3重 量％與！3重量％之間，4.9重量％與12重量％之間或75重量 114305.doc • 35 - 200800168 %與10.5重量％或7·5重量％與17 5重量％或12 5重量％與 17.5重量％的醫藥學上可接受之黏合劑。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其包含以乾燥重量計 介於50重量％至98重量％之間，7〇重量％至98重量％之間， 或較佳80重量％至98重量％之間或8〇重量％至96重量％之間 的活性成份，其中該等活性成份較佳係由維達列普汀及甲 福明或在各種狀況下其醫藥學上可接受之鹽組成。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其包含至少一種另外 醫藥學上可接受之賦形劑。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其中該另外醫藥學上 可接受之賦形劑可為填充劑、黏合劑或稀釋劑、潤滑劑、 朋解劑及助流劑。給予成品錠劑物理特徵之其他賦形劑為 著色劑及在口嚼錠之狀況下之調味劑。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其包含至少一種為潤 滑劑之另外W樂學上可接受之賦形劑，該賦形劑較佳介於 組合物之〇·1重量。/C至5重量％之間，或〇1重量％至2重量〇/〇 之間，最佳介於組合物/錠劑之〇·5重量％至15重量％之 間。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其包含介於〇1%至 5%之間，較佳0.1%至2%之間或0.5%至15%之間的硬脂酸 鎮。 如本文所述之鍵劑或醫藥組合物，其中該潤滑劑為硬脂 酸鎂。 如本文所述之鍵劑或醫藥組合物，其中該等甲福明顆粒 114305.doc -36 - 200800168 藉由與黏合劑濕式造粒或熔融造粒而製備。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其中該等甲福明顆粒 係藉由與水或選自諸如乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、聚乙二 醇四氫呋喃甲基醚、丙二醇之有機溶劑之溶劑濕式造粒而 製備。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其中該等甲福明顆粒 、 係藉由熔融造粒而製備。熔融造粒方法描述於多個公開案 中，諸如 ’’Hot-melt extrusion Technique":評論；Iranian _ Journal of Pharmaceutical Research (2004) 3:3-16 ； Rina

Chokshi 等人或 J5rg Breitenbach之評論文章"Melt extrusion: from process to drug delivery technology” ： European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117，該等公開案均以引用的方式倂入本文中。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其中維達列普汀以藥 物形式存在。 如本文所述之錠劑或調配物，其中DPP-IV抑制劑（較佳 _ 為維達列普汀）代表介於0.5%至35%之間或1.5%至35%之間 的活性成份，亦即DPP-IV抑制劑加甲福明。 • 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其中維達列普江呈粒 • 子形式且其中至少40%、較佳60%、最佳80%、甚至更佳 90〇/❶之維達列普汀之粒徑分佈小於250 μιη，或較佳介於 10 μιη至250 μπι之間，或其中至少25%或至少35%之粒徑分 佈介於50 μηι至1 50 μιη之間。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其中維達列普汀呈粒 114305.doc -37- 200800168 子形式。 如本文所述之錠劑或醫藥組合物，其中該等維達列普汀 粒子係藉由溶劑造粒而製備。 曰/ 如本文所述之鍵劑或醫藥組合物，其中造粒過程所用之 溶劑較佳係選自乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、聚乙二醇四氫 吱喃曱基醚或丙二醇。 如本文所述之醫藥組合物，其包含於膠囊中或呈較佳為 壓縮鍵劑或直接壓縮錠劑之錠劑形式。該錠劑另外可經薄 膜塗覆，例如經Opadry預混物薄膜塗料包衣。 如本文所述之醫藥組合物，其中該調配物代表雙層或三 層錠劑中之一層。根據本發明之較佳雙層錠劑應含有包含 本發明之調配物之第一層及另一甲福明或格列酮（例如吡 咯列酮或羅格列酮或在任何狀況下其醫藥學上之鹽）調配 物作為第二層。 根據本發明之調配物，其包含另一活性成份，其為格列 嗣’例如吼咯列酮或羅格列酮；或胰島素促泌素，諸如磺 酿脈’例如格列^比嗓（Glipizide)、格列本脲（giyburide)及 瑪爾騰（Amaryl);促胰島素磺醯脲受體配位子，諸如美格 替而ί (meglitinide)，例如那格列奈（nateglinide)及瑞格列奈

Oepaglinide)。袼列酮或磺醯脲可包含於甲福明顆粒（甲福 明加黏合劑加格列酮或甲福明加黏合劑加磺醯脲）中或與 LAF237藥物一起。 雙層或三層錠劑中，其中根據本發明之調配物代表一層 且格列_(例如吡咯列酮、羅格列酮或磺醯脲）存在於第二 114305.doc -38 - 200800168 層中。 另外習知醫藥學上可接受之賦形劑(至少一種，例如i 2、3或4種賦形劑)視情況可添加至本文所述之調配物中， 該等賦形劑諸如為本文所述之習知稀釋劑、崩解劑、固體 填充劑或載劑。該調配物較佳不含有以乾燥重量計大於Μ 重量％、20重量％、17.5重量％或13重量％之醫藥學上可接 受之賦形劑，該賦形劑包括黏合劑，亦即甲福明顆粒中存 在之黏合劑。 醫藥組合物最佳包含介於〇.1%至5%之間、較佳〇5%至 3%之間或0.5%至i .5%之間的醫藥學上可接受之潤滑劑。， 較佳為硬脂酸鎂。 上述組合物可包含一或兩種選自諸如Avicel PH 1〇2之微 晶纖維素及乳糖之稀釋劑。 在：申請案中，對醫藥學上可接受之崩解劑的參考意謂 種崩解劑，亦涵蓋例如2或3種崩解劑之混合物。 在本申請案中’對醫藥學上可接受之潤滑劑的參考音、謂 至少一種潤滑劑’亦涵蓋例如2或3種潤滑劑之混合物。 音抑制劑為LAF237,較佳稀_為微晶纖維 ^ r‘或較佳為微晶纖維素與乳糖之混合物，較佳崩解 二丨：乙醇，澱杨鈉，較佳黏合劑為纖維素類型黏合劑(纖 '、及其何生物）’例如HPC，且較佳㈣#丨為硬脂酸鎮。 Ί-物特疋適於製備醫藥錠劑，例如屢縮

接壓縮錠劑、囊銓十_ A 、 3 '囊，且提供如一般熟習此項技術者 而之必需物理特徵、溶解及藥物釋放概況。因此，在另 I14305.doc -39- 200800168 κ施例中，本發明係關於任何上述調配物之用途，其係 用於製造醫藥錠劑、囊錠或膠囊，尤其用於造粒、直接壓 縮及乾式造粒（重壓或滾筒壓製）。 上述調配物亦特定適用於製備錠劑，尤其為壓縮錠劑或 直接壓縮錠劑。 洋吕之’以上述調配物獲得之錠劑具有極低的易碎度問 題、極好的破裂強度、經改良之製造穩固性、最佳之錠劑 厚度與錠劑重量比（直接壓縮錠劑）、調配物中較少的水（尤 其直接壓縮錠劑）、根據英國藥典1988之良好的分散崩解 時間DT、良好分散品質。 本發明包括摻混、造粒及壓縮。選擇賦形劑之級別亦考 慮到維持在允許粉末混合物均質及活性成份含量均一之範 圍内的粒徑。其防止壓縮期間粉末在料斗中分離。使用本 發明之調配物之優點在於其賦予粉末摻混物可壓縮性、内 聚性及流動性。此外，壓縮提供具競爭力之單位生產成 本、存放期，消除熱及水分，允許最佳粒子解離、物理穩 定性且確保粒徑均一性。 所主張之組合物之所述優點亦極其適用於（例如）滾筒壓 製或濕式造粒、壓縮及直接壓縮或用於填充膠囊。 在開發本文所述之醫藥組合物中，申請者已發現壓縮錠 劑、尤其直接壓縮錠劑尤其有利，條件為： 1)包含DpP-IV抑制劑之粒子之粒徑分佈小於250 μπι， 較佳介於10 μηι至250 μπι之間，及/或 ii)在25°C及60%室内濕度（RH)下1週後，該錠劑之水含 114305.doc -40- 200800168 量小於10%。 因此，在另一實施例（a)中，本發明係關於如本文所述之 醫藥調配物或壓縮錠劑，其中該分散體含有包含游離形式 或酸加成鹽形式之DPP-IV抑制劑（較佳為LAF237)之粒子’ 且其中該錠劑中至少60%、較佳80%且最佳90°/〇之粒徑分 佈小於250 μιη，或較佳介於1〇 μπι至250 μιη之間。 本發明係關於如本文所述之醫藥調配物或壓縮鍵劑，其 中該分散體含有包含游離形式或酸加成鹽形式之 制劑（較佳為LAF237)之粒子，且其中該錠劑中至少60%、 較佳80%且最佳90%之粒徑分佈大於1〇 μηι。 術語π其中甲福明呈顆粒形式"意謂DPP-IV抑制劑不存在 於含有甲福明之顆粒中。 術語”其中至少60%、較佳80%且最佳90%"意謂至少 60%，較佳至少80%且最佳至少90%。 術語，’其中至少25%、較佳35%且最佳45%"意謂至少 25%，較佳至少35%且最佳至少45%。 詳言之，本發明係關於一種如本文所述之醫藥調配物或 壓縮錠劑，其中該分散體含有包含游離形式或酸加成鹽形 式之DPP_IV抑制劑（較佳為LAF237)之粒子，且其中該錠劑 中至少25%、較佳35%且最佳45%之粒徑分佈介於50 μιη至 150 μηι之間。 在一第二實施例中，本發明係關於一種如本文所述之醫 藥調配物或壓縮錠劑，其中該分散體含有包含游離形式或 酸加成形式之DPP-IV抑制劑（較佳為LAF237)之粒子，且其 114305.doc •41- 200800168 中： i) 該錠劑中至少60%、較佳80%且最佳90%之粒徑分佈 小於250 μιη，較佳介於10 μηι至250 μηι之間， ii) 在25。〇及60%RH下1週後，錠劑之水含量小於10%。 本發明較佳係關於一種如本文所述之醫藥調配物或壓縮 -錠劑，其中該分散體含、有包含游離形式或酸加成形式之 DPP-IV抑制劑（較佳為LAF237)之粒子，且其中： i) 該錠劑中至少25%，較佳35%且最佳45%之粒徑分佈 φ 介於50至150 μιη之間， ii) 在25°C及60% RH下1週後，該錠劑之水含量小於 10%。較佳在25°C及60% RH下1週後，該錠劑之水 含量小於5%。 DPPIV粒子尤其為LAF237粒子較佳包含大於70%之 DPPIV抑制劑，最佳大於90%或95%且甚至更佳大於98%之 DPPIV抑制劑。 LAF237粒子較佳包含大於70%之LAF237，最佳大於90% ® 或95%且甚至更佳大於98%之LAF237。 已發現DPPIV抑制劑（尤其為LAF237)之所選粒徑分佈對 ' 提供錠劑之最佳壓製尤其重要。 - 具有適合粒徑分佈之較佳賦形劑可選自（例如)Handbook of Pharmaceutical Excipients (第 4版），Raymond C Rowe 編-Science and Practice出版。 藥物粒徑，例如LAF237粒徑，藉由結晶、乾燥及/或研 磨/篩分控制（下文描述非限制性實例）。粒徑亦可使用滾筒 114305.doc -42- 200800168 壓製及研磨/篩分粉碎。產生恰當粒徑在此項技術中熟知 且已有描述，諸如"Pharmaceutical dosage forms:第 2卷， 第 2版，H.A.Lieberman、L.Lachman、J.B.Schwartz編（第 3 章：SIZE REDUCTION)” 中。 獲得適當LAF237粒徑之方法亦描述於專利申請案WO 2005/067976中，該專利以引用的方式倂入本文中。 已研究多種粒徑且已發現本文所述之特定尺寸範圍提供 壓製之良好結果。 藉由筛析法進行粒徑分佈估計： 粒徑分佈使用熟習此項技術者熟知之程序-篩析法、光 子相關光譜法或雷射繞射法（國際標準ISO 13320-1)或電子 感應區法、光遮蔽法、沉降法或顯微鏡法量測。篩分法為 藉由粒徑分佈使粉末分類之最古老方法之一。該等方法在 此項技術中熟知且已有描述，諸如在任何分析化學教材中 或由描述美國食品及藥物管理局（FDA)強制標準之美國藥 典（USP)出版物 USP-NF(2004-第 786 章-(The United States Pharmacopeial Convention，Inc·，Rockville，MD))描述。所 用技術例如描述於Pharmaceutical dosage forms:第2卷’第 2版，H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz編中，此為 一良好實例。其亦提及（第187頁）另外的方法：電子感應區 法、光遮蔽法、空氣滲透法、氣體或液體中沉降法。 在空氣喷射式篩分量測粒徑中，將空氣經由篩自旋轉式 狹缝向上吸以使得篩上之材料流化。同時向篩底部施加負 壓，其將精細粒子移至收集裝置中。尺寸分析及平均粒徑 114305.doc -43- 200800168 測定藉由連續使用單一篩自尺寸分佈之精細端移除粒子來 進行。為了得到關於此之更多細節，亦參見"Particle Size Measurement”，第 5 版，第 178 頁，第 1 卷；T. Allen, Chapman & Hall，London，UK，1997 〇 對於熟習此項技術者 而言，如此之尺寸量測因此具有習知特徵。 錠劑之水含量可使用熟習此項技術者所熟知之乾燥失重 方法或卡爾-費歇爾（Karl-Fischer)方法量測（例如水含量可 藉由乾燥失重藉由熱重分析法量測）。該等方法在此項技 術中熟知且已有描述，諸如在任何分析化學教材（J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook，第 19 節 j McGraw-Hill，New York，1995)中或由描述美國食品及藥物管理局 (FDA)強制標準之美國藥典（USP)出版物USP-NF(2004)(2004-USP-第 921 章）描述。 本發明尤其提供一種根據本文所定義之英國藥典分散性 錠劑測試能夠在15至50分鐘或20-45分鐘内分散於水中以 提供能夠通過篩孔為710 μιη之篩之分散體的壓縮錠劑或直 接壓縮錠劑。 根據本發明以及可快速分散於水中之錠劑具有額外的優 點：其符合英國藥典（Β.Ρ.)對分散性錠劑關於分散時間及 分散品質（亦即通過710 μιη篩）之測試。 根據本發明之錠劑之分散時間較佳小於15分鐘，更佳小 於12分鐘且最佳小於10分鐘。 根據本發明之另一優點在於由於形成相對精細之分散 體，因此錠劑將具有較短的溶解時間且因此藥物可更快地 114305.doc •44- 200800168 吸收至血流中。此外，用根據本發明之錠劑所獲得之快速 分散時間及相對精細之分散體對呑咽錠亦有利。因此，可 存在根據本發明之錠劑以用於分散於水中以及用於直接吞 服。根據本發明之意欲膨服之彼等鍵劑較佳經薄膜塗覆以 有助於吞咽。 在另一實施例中，本發明係關於一種如本文所述之醫藥 調配物或壓縮錠劑，其中 i) 介於0與45分鐘之間釋放90%至99.5%之LAF237，且 ii) 介於10與45分鐘之間釋放70%至99%之甲福明。 用以量測藥物溶解速率（釋放百分比）之攪拌槳法與 1000 ml 0·01 N HC1 —起使用。該等方法在此項技術中熟 知且已有描述，諸如在任何分析化學教材中或由描述美國 食品及藥物管理局（FDA)強制標準之美國藥典（usp)出版物 USP-NF (2004-第 711 章）描述。 本發明亦提供一種製備包含DPP_IV抑制劑（較佳 LAF237)或其醫藥學上之鹽及甲福明或其醫藥學上之鹽2 醫藥調配物的方法，其包含： i) 將甲福明及黏合劑造粒， ii) 將含有甲福明及黏合劑之顆粒乾燥， iii) 將DPP_IV抑制劑（較佳LAF237)藥物與含有甲福明及 黏，合劑之顆粒摻混， iv) 視情況將例如硬脂酸鎂之潤滑劑與步驟iu)中所獲得 之混合物摻混。 又 本發明亦提供一種製備包含DPP-IV抑制劑（較佳 114305.doc -45- 200800168 LAF237)或其醫藥學上之鹽及甲福明或其醫藥學上之鹽之 醫藥錠劑的方法，其包含： i) 將甲福明及黏合劑造粒， ii) 將含有甲福明及黏合劑之顆粒乾燥， iii) 將DPP-IV抑制劑（較佳LAF237)藥物與含有甲福明及 黏合劑之顆粒換混’ - iv)視情況將例如硬脂酸饈之潤滑劑與步驟iii)中所獲得 之混合物摻混， 麵I v)將所得推混物壓縮以形成單位劑型鍵劑。 所得摻混物呈製錠粉末形式，其能夠壓縮成錠劑。 乾燥之後顆粒之最終水分含量（LOD)亦可對獲得甲福明 濕式造粒之充足壓製特性及流動至關重要（若L〇d低，則 壓製特性及錠劑易碎度不良，而若LOD高則造粒將導致明 顯脫粒（picking)及/或將開始形成聚結物且限制粉末流 動）。所推薦之目標£〇〇為約2%(0.5%至3.5%之範圍，較 佳為1.5%至2.4%之範圍）。 因此，在一較佳實施例中，步驟ii)期間，將顆粒乾燥至 LOD 為 0.5-3.5¾ ’ 較佳為 1.5-2.4% (LOD :乾燥失重(USP 中 ^ 所定義之方法））。 •步驟i)之造粒較佳為濕式造粒或、溶融造粒。 若甲福明及黏合劑藉由熔融造粒來造粒（步驟i))，則已 觀察到出人意料之良好結果。所獲得之最終調配物或錠劑 展不本文所述之優點，例如經改良之硬度、低易碎度、良 好成型性、溶解性及穩定性。 114305.doc -46 - 200800168 因此，在一較佳態樣中，將甲福明及黏合劑摻混且使該 摻混物通過擠壓機用於熔融造粒。 車父佳地’將該擠壓機設定在混合區下為14〇。〇與22〇。〇之 間，或155C與205 C之間，或17〇。〇與190°C之間。 壓縮步驟V)較佳為直接壓縮得自步驟Hi)或iv)之摻混 物0 在其他實施例中，上述方法可包含：

-步驟1)，使在步驟ii)結束時，曱福明呈顆粒形式，該等 顆粒包含以乾燥重量計介於i重量％至25重量％之間，或i 重里％至20重量％之間，較佳i重量％至2〇重量％之間，最 佳3重量％與13重量％之間，4 9重量％與12重量％之間或7 5 重量％與10·5重量％之間或7.5重量％與17 5重量％之間或 12.5重量％與17.5重量％之間的醫藥學上可接受之黏合劑。 /步驟i) ’其中將至少—種另外醫藥學上可接受之賦形劑 (諸如稀釋劑或崩解劑）添加至混合物中以摻混。較佳地， (數種)另外醫藥學上可接受之賦形劑並不代表以乾燥重量 計大於顆粒重量之25重量％，較佳小於175重量。/。或㈠重 •步驟m) ’其中將至少一種另外醫藥學上可接受之賦形 劑（諸如稀釋劑或崩解劑）添加至混合物中以摻混。 •將另一塗覆步驟應用於所得壓縮核（錠劑卜 錠㈣覆之前，視情況將該等壓縮核乾燥至遞小 於1% ’較佳小於0.5%。 較佳DPIMV抑制劑為LAF237，較佳稀釋劑為微晶纖維 114305.doc -47- 200800168 素或礼糖或較佳為微晶纖維素與乳糖之組合，較佳 為乙醇酸㈣納’且較佳潤滑劑為硬脂酸鎂。 步驟⑴之剛，較佳將一筛分步驟應用於調配物以基本 去鬼# p去除任何聚結物/餅。_⑺H H # -篩分㈣應用^LAF237，隨後將其添加至甲福明顆粒 中。 在另-實施例中’本發明涵蓋包含上述醫藥組合物之膠 囊。 最終產物藉由使用習知製錠或類似機械以錠劑、膠囊或 其類似物之形式製備。 錠劑藉由本文所述之方法之一者獲得，在15 kN壓縮力 下其硬度包含在14 kp與30 kp之間，及/或在15 ]^至2〇 kN 壓縮力下其易碎度介於〇·5〇/0與〇18%之間。 對於本文所述之調配物、壓縮錠劑或方法而言，Dpp_iv 抑制劑最佳係選自l-{2-[(5-氰基吡啶_2_基）胺基]乙基胺 基}乙醯基-2-(S)-氰基-吡咯啶二鹽酸鹽、（s)-；u[(3_羥基-金剛烷基）胺基]乙醯基-2-氰基-吡咯啶、l—蘇_異白胺醯基 噻嗤烧、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(胺基甲 基）-2-異丁基-1-酮基_4_苯基-1，2-二氫_6_異喹啉甲醯胺及2_ {[3-(胺基甲基）-2-異丁基-4-苯基-1-酮基-12-二氫-6-異喹 琳基]氧基}乙醯胺及視情況在任何狀況下其醫藥學上之 〇 DPP-IV抑制劑最佳為1_[3-羥基-金剛烷小基胺基）_乙醯 基]-吼咯啶-2(^)-腈（LAF237或維達列普汀）或其醫藥學上之 114305.doc -48- 200800168 鹽° (S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基氰基-吡咯啶 (維達列普汀）之日劑量較佳介於1〇 ^^與丨5〇 mg之間，最 佳介於25 mg與150 mg之間或50 mg與100 mg之間或25 mg 與100 mg之間。曰口服劑量之較佳實例為25、30、35、 45、50、55、60、70、80、90或 100 mg。活性成份之應用 一天可進行高達三次，較佳一天一次或一天兩次。 可以三倍組合形式組合至本發明之調配物中的格列酮在 此項技術中熟知且描述於多個公開案中。 處於開發中之格列酮為AZ242 (AstraZeneca)2期；KRP- 297 (Kyorin ’ Merck 許可）1-2 期；MCC-555 (Mitsubishi Chemicals，J&J 許可）2 期；JTT-501 (Japan Tobacco， Pharmacia許可）2期。 格列iig 5-{[4-(2-(5 -乙基-2·°比咬基）乙氧基）苯基]-甲基} 嗟嗤烷-2,4_ 二酮（吡咯列酮，EP 0 193 256 Al)、5-{[4-(2-(甲基-2-«比咬基-胺基）-乙氧基）苯基]甲基卜嗔嗤烧_2,4-二 酮（羅格列酮，EP 0 306 228 A1)、5-{[4-((3,4·二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯幷哌喃-2-基）甲氧基）_苯基]-甲基） 口塞嗤燒 _2,4-二酮（曲格列酮（troglitazone)，EP 0 139 421)、 (S)_((3,4-二氫_2-(苯基-甲基）-2Η·1·苯幷哌喃·6·基）甲基_嗟 唾燒 _2,4_二嗣（恩格列 _ (engiitazone)，ΕΡ 0207605Β1)、 5·(2,4-二酮基噻唑烷_5_基甲基）_2_甲氧基氺_(4•三氟甲基· 节基）苯甲醯胺（KRP297，JP 10087641-Α)、5-[6-(2-氟-节 基氧基）萘-2-基甲基]噻唑烷-2,4-二酮（MCC555，ΕΡ 0 604 114305.doc -49- 200800168 983 Bl)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4_噁唑基基丙基）_ 苯基]-曱基}-嗔竣烧-2,4-二酮（達格列酮（darglitaz〇ne)，Ep 0 332 332)、5-(2-萘基石黃醯基）-售唾烧_2,4_二酮（八丫_ 31637，US 4,997,948)、5-{[4-(1-曱基環己基）甲氧基)苯 基]甲基}•噻唑烷-2,4-二酮（環格列酮（ciglitaz〇ne)，us 4,287,200)在各種狀況下一般及特定揭示於每一物質後之 括號中所提及之文獻中，在各種狀況下尤其在化合物申請 專利範圍及工作實例之最終產物中，最終產物、醫藥製劑 及申請專利範圍之主題藉此以引用此等公開案的方式倂入 本申請案中。DRF2189及5_{[4-(2_(2,3-二氫σ弓卜朵_1_基）乙 氧基）苯基]曱基}•噻唑烷-2,4-二酮之製備描述於Β Β.

Lohray等人，J· Med· Chem· 1998，41，1619-1630 ;第 1627 頁及第1628頁實例2d及3g中。5·[3-(4-氯苯基])·2·丙炔基]_ 5 -本基續醯基）-ti塞ϋ坐炫ι -2,4-二酮及其中Α為本文所提及之 苯基乙炔基之其他化合物的製備可根據j· Wrobel等人，1· Med· Chem· 1998, 41，1084-1091 中所述之方法進行。 詳言之，MCC555可如EP 0 604 983 B1第49頁第30行至 第45行所揭示進行調配；恩格列酮可如ep 〇 207 605 B1第 6頁第52行至第7頁第6行或類似於第24頁實例27或28進行 調配；且達格列酮及5-{4-[2·(5-甲基-2-苯基-4·噁唑基）-乙 氧基]}苄基}-嗟嗤烧-2,4_二酮（ΒΜ-13.1246)可如ΕΡ 0 332 332 Β1第8頁第42行至第54行所揭示進行調配。AY-31637 可如US 4,997,948第4行，第32行至第51行所揭示進行投 藥，且羅格列酮可如EP 0 306 228 A1第9頁第32行至第40 114305.doc -50- 200800168 行所揭示進行投藥，後者較佳為其順丁烯二酸鹽。羅格列 晴可以如其例如以商標avandiatm銷售之形式投與。曲格 列酮可以如其以商標ReZulinTM、PRelayTM、 ROMOZIN™ (英國）或NOSCALtm (日本）銷售之形式投與。 吡咯列酮可如EP 〇 193 256 A1實例2中所揭示，較佳以單 鹽酸鹽形式投與。對應於單一患者之需要，吡咯列酮可能 以如其例如以商標act〇stM銷售之形式投與。環格列酮例 如可如US 4,287,200實例13中所揭示進行調配。 對於將格列酮投與成人糖尿病患者（體重·· 5〇 kg)而言， 母天之劑量通常為0·01 mg至1〇〇〇 mg，較佳為〇^爪8至 500 mg。此劑量可一天投與一次至若干次。尤其，當鹽酸 吡咯列酮用作胰島素增感劑時，鹽酸吡咯列酮每天之劑量 通常為7.5 mg至60 mg，較佳為15 mgs45 mg。當曲格列 函同用作胰島素增感劑時，曲格列酮每天之劑量通常為1〇〇 mg 至1000 mg，較佳為200 mg至600 mg。當羅袼列酮（或其順 丁烯二酸鹽）用作胰島素增感劑時，羅袼列酮每天之劑量 通常為1 mg至12 mg，較佳為2 mg至12 mg。 格列酮較佳為吡咯列酮、鹽酸吡咯列酮、曲格列酮或羅 格列酮（或其順丁烯二酸鹽），尤其較佳為鹽酸吡咯列酮。 ACTOS® (吡咯列酮）在單一療法或與磺醯脲、甲福明或 胰島素組合中之劑量應每天一次不超過45 mg。與甲福明 組合之ACTOS開始可為每天一次15 mg4 3〇 mg。ACT〇s 療法開始之後，即可繼續當前曱福明劑量。在與ACT〇s組 合療法期間，甲福明之劑量將不大可能因低血糖症而需要 114305.doc -51- 200800168 調整。ACTOS可以15 mg、30 mg及45 mg錠劑購得。 AVANDIA® (羅格列酮）可以4 mg之起始劑量作為單一曰 劑量或分次劑量及在早晨及晚上投與。對於在治療8至12 週之後，如由FPG減少測定反應不充分之患者而言’劑量 可增加至每日8 mg作為單一療法或與甲福明組合。 AVANDIA之劑量應不超過每曰8 mg，作為單一劑量或每 日分兩次。AVANDIA可以2 mg、4 mg及8 mg錠劑購得。 以甲福明之抗糠尿病療法的劑量應基於有效性及耐受性 同時不超過甲福明之最大推薦日劑量-2,000 mg個別地加以 考慮。甲福明已經廣泛用於降低患有NIDDM之患者的血糠 且以500、75 0、85 0及1000 mg濃度銷售。然而，由於曱福 明為短效藥物，因此其需要每曰兩次或每日三次給藥（500 •85 0 mg錠劑2-3次/天或1〇〇〇 mg，每日兩次，隨餐服用）。 較佳地，本發明中所用之劑量介於250 mg與2000 mg之 間，較佳介於250 mg與1000 mg之間。根據本發明之醫藥 組合物、錠劑或膠囊包含250 mg、500 mg、850 mg或1000 mg 甲福明或其醫藥學上之鹽。 因此’在另一實施例中，本發明係關於本發明之鍵劑或 調配物，其中活性成份係由以下各物組成： i) 50 mg至2000 mg甲福明，較佳250 mg至looo mg甲 福明， ii) 25 mg至1〇〇 mg DPP-4抑制劑，較佳為維達列普 汀。 本發明亦係關於包含本發明之調配物之醫藥單位劑型， 114305.doc -52- 200800168 較佳為錠劑或膠囊，且其中活性成份係由以下各物組成： i) 50 mg至2000 mg曱福明，較佳250 mg至 1000 福明， u) 25 mg至100 mg DPP-4抑制劑，較佳為維達列普 汀，較佳25 mg至50 mg維達列普汀。 '本發明亦係關於包含本發明之調配物之醫藥單位劑型， • 較佳為錠劑或膠囊，且其中活性成份係由以下各物組成： i) 25 mg維達列普、;丁及250 mg甲福明，或在任何狀況 Φ 下其醫藥學上之鹽， ii) 25 mg維達列普汀及500 mg甲福明，或在任何狀況 下其醫藥學上之鹽， iii) 25 mg維達列普汀及850 mg曱福明，或在任何狀況 下其醫藥學上之鹽， iv) 25 mg維達列普汀及1000 mg甲福明，或在任何狀況 下其醫藥學上之鹽， v) 50 mg維達列普汀及500 mg曱福明，或在任何狀況 W 下其醫藥學上之鹽， vi) 50 mg維達列普汀及850 mg甲福明，或在任何狀況 * 下其醫藥學上之鹽，或 _ vii)50 mg維達列普汀及1〇〇〇 mg甲福明，或在任何狀況 下其醫藥學上之鹽。 本發明亦係關於本發明之調配物或錠劑，其中： a)活性成份係由以下各物組成： i) 25 mg維達列普汀及250 mg甲福明，或在任何狀況 114305.doc -53- 200800168 下其醫藥學上之鹽， II) 25 mg維達列普汀及500 mg曱福明，或在任何狀況 下其醫藥學上之鹽， III) 25 mg維達列普汀及850 mg甲福明，或在任何狀況 下其醫藥學上之鹽， iv) 25 mg維達列普汀及1〇〇〇 mg甲福明，或在任何狀況 下其醫藥學上之鹽， v) 50 mg維達列普汀及5〇〇 mg曱福明，或在任何狀況 下其醫藥學上之鹽， vi) 50 mg維達列普汀及85〇 mg甲福明，或在任何狀況 下其醫藥學上之鹽，或 vii) 50 mg維達列普汀及1000 mg甲福明，或在任何狀況 下其醫藥學上之鹽， 且 b) 甲福明呈包含介於1%至25%之間的黏合劑（以乾燥重 量計顆粒重量之1%至25%)，介於1%至2〇%之間的黏合 劑，或介於7.5%至17.5%之間的黏合劑之顆粒形式， c) 該組合物或錠劑包含以乾燥重量計介於5〇重量叻至98 重量％之間，50重量％至96重量％之間，6〇重量％至98重量 %之間，60重量％至96重量％之間或7〇重量％至98重量％之 間，70重量％至96重量％之間，80重量％至％重量％之間或 80重量％至96重量％之間的活性成份， d) 該組合物視情況包含至少一種另外賦形劑，諸如介於 0.1%與2%之間的硬脂酸鎂。 114305.doc -54· 200800168 本發明亦係關於包含本發明之調配物之醫藥單位劑型， 較佳為錠劑或膠囊，且其中活性成份係由以下各物組成： i) 介於50 mg至2000 mg之間的甲福明，較佳介於250 mg至1000 mg之間的甲福明， H)介於25 mg至100 mg之間的DPP-4抑制劑，較佳為維 達列普汀，較佳介於25 mg至50 mg之間的維達列普 汀，及 ui)介於2 mg至50 mg之間的格列酮，較佳介於2 mg至8 ^ mg之間的羅格列酮或15 mg至45 mg^b略列_。 因此，在另一實施例中，本發明係關於本發明之錠劑， 其中： -錠劑硬度包含於60 N與340 N之間， -錠劑易碎度低於0.8%，且 -錠劑厚度包含於4.5 mm與8.3 mm之間。 因此，在另一實施例中，本發明係關於本發明之錠劑， 其中： -錠劑硬度包含於60 N與340 N之間， -錠劑易碎度低於0.8%， •錠劑厚度包含於4.5 mm與8.3 mm之間，且 •藉由使用攪拌槳方法30分鐘内溶解至少70%之維達列普 汀， β藉由使用攪拌槳方法45分鐘内溶解至少80%之甲福明鹽 酸鹽。 在另一實施例中，本發明係關於本發明之錠劑或調配 114305.doc -55- 200800168 物，其中甲福明呈其鹽酸鹽形式。 任何本文所述之組合物或錠劑包含以乾燥重量計介於5〇 重1 /〇至98重量％之間、50重量0/。至96重量％之間' 6〇重量 〇/〇至98重量％之間、⑽重量❻/◦至96重量％之間，或7〇重量％ 至98重之間、7〇重量％與96重量％之間，或肋重量％至 98重$ %之間或8〇重量％至％重量％之間的活性成份，其 中該等活性成份係由維達列普汀及甲福明或在各種狀況下 其醫藥學上可接受之鹽組成。 在另一悲樣中’本發明係關於本文所述之調配物、膠 囊、錠劑、壓縮錠劑、直接壓縮錠劑之用途，其用於治療 諸如以下病狀：非騰島素依賴性糖尿病、關節炎、肥胖 症同種異體移植、抑鈣素-骨質疏鬆症、心臟衰竭、IGM (葡萄糖代謝不良）、IGT(葡萄糖耐受不良）、諸如阿茲海默 氏症（Alzheimer、disease)及帕金森氏病（Parkins〇n disease) 之神經退化性疾病；用於調節高脂質血症；調節與高脂質 血症相關聯之病狀；或用於降低VLDL、LDL及Lp(a)含 里，例如糖尿病性心肌症、左心室或右心室肥大、動脈及 /或大血管中肥厚性内側增厚、腸系膜維管結構肥大、腎 小球系膜肥大之心血管疾病或腎臟疾病，神經退化性病症 及認知病症；用於產生鎮靜或抗焦慮效應；用於削減手術 後分解代謝變化及對應力之激素反應；用於降低心肌梗塞 後之死亡率及發病率；用於治療與可由GLP-1及/或GLP-2 含量介導之上述效應相關之病症。 在各種狀況下，詳言之在化合物申請專利範圍及工作實 114305.doc -56- 200800168 例之最終產物中，最終產物、分析及量測方法（例如USP文 獻）、獲得恰當粒徑之方法、醫藥製劑、賦形劑及申請專 利範圍之主題在此以引用本文所提及之公開案或專利申請 案的方式倂入本申請案中。 【實施方式】 本發明藉由以下實例進一步說明： 實例1 :製造方法 由於甲福明藥物在儲存期間硬化，因此需要使用裝有 1 _68 mm篩之震盈研磨機（Frewitt)之振松過程。隨後將曱 福明與HPC-EXF(EXF :製造商（Aqualon)對黏度及粒徑之 等級指定，x=額外精細，HF=僅指可與其他HPC等級HF、 GF、LF、EF相比較之黏度指定的含義）在高剪切混合機中 預混合1-2分鐘。以固定速率將9% HPC溶液（w/w)抽吸至高 剪切造粒機中（4分鐘）直至形成適當顆粒（水總量為約7%)。 隨後將顆粒在流化床中乾燥至最終LOD(乾燥失重）為約2% (1.5%至2.4%範圍）。使乾燥之顆粒通過Fitzmill(裝有 0.078"或2 mm篩）或Frewitt震盪器（裝有1.68 mm篩）。使 LAF237藥物通過1 mm手動篩且使其與經研磨之曱福明顆 粒在箱式摻混機中摻混300轉。亦使硬脂酸鎂通過1 mm手 動篩且使其與Met/LAF混合物摻混60轉。隨後將該摻混物 在旋轉壓錠機上壓縮。在錠劑塗覆之前，將壓縮之核乾燥 至LOD小於0.5%。在塗覆製程期間，塗覆大致5 rng/cm2塗 料重量。 用於製造本文所述之包含甲福明：LAF237比為5:1、10:1、 114305.doc -57- 200800168

j：元操t 造粒 乾燥 篩分 摻混 製錠 _塗覆 設備 振盪器 高剪切混合機 對流乾燥器 習知錘磨機 箱式或容器式混合機 壓錠 穿孔塗覆鍋 尺寸/型號

Frewitt 25 公升 Collette Gral GPCG5流化床 Fitzmill 10及25公升容器 Manesty β Compulab 20:1及40:1之核批料的調配物批料的製程參數

製造製程步驟 " 製程參數 設定點(範圍） 預混合 時間 2分鐘 研磨 篩孔尺寸 1.68 mm 或 2.0 mm 造粒加(甲福明加黏合劑） 水量 顆粒量之7% 添加速率 4分鐘(約200 捏合時間 ml/min) 加水後2分鐘 犁形機/切碎機 低(設定1) 混合(LAF237加（甲福明加黏合劑） 速度 時間(轉數） 15分鐘(300轉） 顆粒） 篩分 篩孔尺寸 1 mm 最終混合(最終摻混，包括例如 時間(轉數） 3分鐘(60轉） 可選潤滑劑） 壓縮 壓縮速度 40 rpm 壓縮力 —10-23 kN 用於開發本文所述之調配物之製造設備的描述 所測試之批量 探測性批料之批量通常小於L0 kg。在開發調配物期 間，濕式造粒在25 L Collette Gral混合機中以3 〇 kg至6 〇 kg範圍内之批量完成。 關於最終方法之規模放大潛能及穩固性之敍述。 與製造甲福明濕式造粒及乾燥製程合倂之所有製程以及 114305.doc -58 - 200800168 混合、壓縮及塗覆均為標準製程且使用標準設備。FBD(流 化床乾燥器）乾燥製程終點為（1.5-2.4%) LOD。 由於乾燥顆粒之水分含量可對製錠特性產生顯著的影 響’因此所有顆粒較佳使用KG5混合機製備且在烘箱中乾 炼至LOD大致為2〇/〇 (較佳範圍ι ·5_2·4〇/〇)。 製造方法：替代性 步驟1 :將甲福明及經由17〇〇 μπ1篩篩分。將經篩分 之成份置於擴散摻混機中且以2〇 rpnl預摻混200轉。 步轉2 :使該摻混物通過設定在ι8(Γ(：τ(混合區）之雙螺 桿擠壓機-熔融造粒。 步驟3 :使用frewitt(研磨步驟）使顆粒經由5〇〇 μιη篩篩 分。 步驟4 :使LAF237經由500 μηι_篩分且與步驟3之顆粒 以20 rpm摻混300轉。 步驟5 :使硬脂酸鎂經由1〇〇〇 μηι篩篩分且以2〇 rpm摻混 60轉。 步驟6 :壓縮所得組合物 步驟7 :薄膜塗覆 成份 JT分比iw/w丨 每艘之晋 内相 甲褐明鹽醗鹽 — 1000 經基丙基纖維素 99 __ 硬脂醗鎂 11 維達列普>丁 50 1160 114305.doc -59- 200800168 在箱式摻混機中，將内相成份（亦即甲福明鹽酸鹽及作 為 KLUCEL EXF購自 Hercules Chemical Co. (Wilmington， Delaware)之經基丙基纖維素）組合且摻混約200轉。將該摻 混物引入雙螺桿擠壓機之饋料區或料斗中。合適雙螺桿擠 壓機為購自 Thermo Electron Corp. (Waltham，Massachusetts) 之PRISM 16 mm製藥雙螺桿擠壓機。 位於該雙螺桿擠壓機末端者為具有大致3 mm之孔之 模。雙螺桿擠壓機經組態具有五個可獨立調整至不同參數 之個別料管區（barrel zone)或部分。自料斗開始至模，該 等區得以分別加熱至以下溫度：40°C、ll〇°C、130°C、 170°C及185°C。加熱區之溫度不超過曱福明鹽酸鹽之熔化 溫度-約232°C。將螺桿速度設定為150 rpm，但可高達400 rpm，且調整體積饋料速率以每分鐘傳遞約3 0至4 5公克之 間的材料。可將產出速率自4 g/min調整至80 g/min。 隨後藉由使來自擠壓機之擠出物或顆粒靜置大致15至20 分鐘來使其冷卻至室溫。繼而將冷卻之顆粒經由500微米 篩（亦即一 mm篩）篩分。 對於外相，使硬脂酸鎂經由1000微米篩篩分且使維達列 普汀藥物首先通過500微米篩。隨後使用合適箱式摻混機 將維達列普汀與所獲得之顆粒摻混大致150或300轉。將硬 脂酸鎂與所得混合物摻混50或70轉。使用習知旋轉壓錠機 (Manesty β壓力機）使用介於6 kN與25 kN之間範圍内之壓 縮力將所得最終摻混物壓縮成錠劑。所得錠劑為整體式且 其硬度在5 kP至3 5 kP範圍内。硬度在15 kP至35 kP範圍内 114305.doc -60- 200800168 之錠劑在500次落下之後產生小於1 ·0% w/w之可接受易碎 度。此外，此等錠劑與盤一起在37°C下〇·1 N HC1中之崩解 時間小於等於20分鐘。 實例2 : A. 擴展相容性測試的概述 ' 進行本文所述之調配物與標準賦形劑在50°C/75% (敞開） 、下歷時4週之賦形劑相容性研究。基於相容性結果，數據 指示本文所述之調配物及錠劑使甲福明或LAF237較少地 # 降解。 B. 穩定性協定 在 25°C/60%RH、30°C/65% RH 及 40°C/75%RH下在具有 乾燥劑之感應密封HDPE(高密度聚乙烯）瓶中及在40°C/75% RH下敞開無乾燥劑（敞開）下進行穩定性研究。不同時間點 下之穩定性狀況已展示關於本文所述之調配物及錠劑之較 佳結果。 RH=相對濕度 (a)表i)探測性調配物穩定性儲存條件

時間間 隔 25〇C/60% RH 儲存條件 30〇C/65% 40〇C/75%R RH Η 40〇C/75o/〇RH， 敞開 3W X 6W X X 3M X X 6M X 114305.doc -61 - 200800168 (b)表π)濕式j色多低潮穩定性儲存條$時間 。 儲存條件間隔 25°g/6〇°/〇 30 C/65%R 4〇°C/75%R 40〇C/75%RH * 一 4 ^ H 敞開

rH

3W 6W 3M 6M 12M

X X X

[X] [X] IX] x x x x 測試 穩定性結果：已獲得關於本文所述之調配物及錠劑之良 好穩定性。 低潮濕系列調配物Met:LAF比為4〇:1之穩定性 (經直接壓縮之甲福明）（作為，，新穎等級”銷售用於直接壓 縮成錠劑之經預造粒之材料）加LAF237(溶劑造粒）產生 LAF237在40 C/75% RH加6週封閉儲存條件中之總降解為 2.9% 〇 (與6.6% HPC水造粒之甲福明）加LAF237(溶劑造粒所 主張之調配物）產生LAF237在40°C/75% RH加6週封閉儲存 條件中之總降解為〇_9%。 (甲福明加LAF237)與6.6% HPC之共同顆粒產生LAF237 在40°C/75% RH加6週封閉儲存條件中之總降解為6.6%。 此外，申請者已測試多種其他調配物且已發現尤其若存 在黏合劑，較佳若存在HPC，則包含DPP-IV抑制劑及甲福 明且具有高藥物負載量之調配物（例如單位劑型錠劑）提供 較佳穩定性結果。 C.溶解速率之測試情況

所選定之方法係基於來自早期方法開發研究之結果，其 展示甲福明及LAF237在不同pH (0·01 N HC1，pH 4.5及PH 114305.doc -62- 200800168 6.8緩衝液）下以及自攪拌槳或籃（50 rpm及100 rpm)之類似 釋放概況。 USP裝置：1(籃） 旋轉速度：lOOrpm 溶解介質：0.01 N HC1，脫氣 體積：900 ml 此溶解僅對初始樣品進行（n=3)。關於穩定性樣品之溶 解已展示關於本文所述之調配物及錠劑之良好結果。溶解 φ 速率要求已得以滿足。 3.組合物： 所有劑量濃度之組合物之實例列於表3-1至表3_6中。

114305.doc 63- 200800168 表3-1比率為5:1之250/50 mg Met/LAF的組合物，薄膜塗覆 錠劑 組份 每鍵之量(mg) 重量/重量(％) LAF237 50.0 15.3 甲福明鹽酸鹽 250.0 76.3 羥基丙基纖維素(Klucel® EXF) 24.7* 7.6 硬脂酸鎂 2.9 0.9 總核重量 328.0 100.0 薄膜塗覆 Opadry預混物** 13.1 4.0 純水，USP 適量a 薄膜塗覆錠劑總重量 341.0 LAF237 50.0 15.24 甲福明鹽酸鹽 250.0 76.22 羥基丙基纖維素(Klucel® EXF) 24.75* 7.6 硬脂酸鎂 3.25 0.99 總核重量 328.0 100.0 薄膜塗覆 Opadry預混物** 12.0 3.53 純水，USP 適量a 薄膜塗覆錠劑總重量 340.0 a處理期間移除 *以甲福明鹽酸鹽及HPC總量計為9%(w/w)。 114305.doc -64- 200800168 表 3-2 比率為 10:1 之 250/50 mg 及 500/50 mg Met/LAF 的組合

物，薄膜塗覆錠劑 組份 250/50 mg 每錠之量 (mg) 250/50 mg 重量/重量 (%) 一 500/50 mg 每錠之量 (mg) 500/50 mg 重量/重量 (%) LAF237 50.0 8.3 50.0 8.2 甲福明鹽酸鹽 250.0 82.7 500.0 82.7 羥基丙基纖維素 24.7* 8.2 49.5* 8.2 (Klucel ⑧ EXF) Λ 硬脂酸鎂 2.7 0.9 >•4 u.y 總核重量 302.0 100.0 605.0 100.0 薄膜塗覆 _ Opadry預混物** 純水，USP 薄膜塗覆錠劑總 12.1 適量a 315.0 4.0 24.2 適量a 629.0 4·υ 重量 LAF237 50·0 15.24 50.0 8.25 甲福明鹽酸鹽 250.0 76.22 500.0 82.51 羥基丙基纖維素 24.75* 7.55 49.5* 8.17 (KlucefEXF) … 硬脂酸鎂 3.25 0.99 丄·υ/ 總核重量 328.0 100.0 606.0 100.0 薄膜塗覆 _ ^ Opadry預混物 純水，USP 薄膜塗覆錠劑總 12 •適量a 340.0 3.52 18 適量a 624.0 重量 _- "處理期間移除 *以甲福明鹽酸鹽及HPC之總量計為9%(w/w) ° 114305.doc 65- 200800168 表3-3比率為17··1之Met/LAF 850/50 mg的組合物，薄膜塗 覆錠劑 組份 每錠之量 (mg) 重量/重量 (%) LAF237 50.0 5.0 甲福明鹽酸鹽 850.0 85.6 羥基丙基纖維素(Klucel® EXF) 84.11 8.5 硬脂酸鎂 8.9 0.9 總核重量 993.0 100.0 薄膜塗覆 Opadry預混物** 39.7 4.0 純水，USP 適量a 薄膜塗覆錠劑總重量 1033.0 LAF237 50.0 5.03 甲福明鹽酸鹽 850.0 85.51 羥基丙基纖維素(Klucel® EXF) 84.151 8.47 硬脂酸鎂 8.85 0.99 總核重量 994.0 100.0 薄膜塗覆 Opadry預混物** 26 純水，USP 適量" 薄膜塗覆錠劑總重量 1020.0 處理期間移除 114305.doc 66- 1 以曱福明鹽酸鹽及HPC之總量計為9%(w/w)。 200800168 表 3-4 比率為 2〇: 1 之 Met/LAF 500/25 mg 及 1000/50 mg Met/LAF的組合物，薄膜塗覆錠劑

組份 500/25 mg 每錠之量 (mg) 500/25 mg 重量/重量 (%) 1000/50 mg 每錠之量 (mg) 1000/50 mg 重量/重量 (%) LAF237 25.0 4.3 50.0 4.3 甲福明鹽酸鹽 500.0 86.3 1000.0 86.3 羥基丙基纖維素 49.5* 8.5 98.9* 8.5 (KlucefEXF) 硬脂酸鎂 5.2 0.9 10.4 0.9 總核重量 580.0 100.0 1159.0 100.0 薄膜塗覆 Opadry預混物** 純水，USP 薄膜塗覆錠劑總 23.2 適量a 603.0 4.0 46.4 適量a 1206.0 4.0 重量 LAF237 25.0 4.31 50.0 4.31 甲福明鹽酸鹽 500.0 86.21 1000.0 86.21 羥基丙基纖維素 49.5* 8.53 99* 8.53 (Klucel® EXF) 硬脂酸鎂 5.5 0.95 11 0.95 總核重量 580.0 100.0 1160.0 100.0 薄膜塗覆 Opadry預混物** 純水，USP 薄膜塗覆錠劑總 重量 18 適量a 598 28 適量a 1188 2.36 a處理期間移除 *以甲福‘明鹽酸鹽及HPC之總量計為9%(w/w)。 114305.doc 67- 200800168 表3-5比率為34··1之Met/LAF 850/25 mg的組合物，薄膜塗 覆錠劑 組份 每疑之量 (mg) 重量/重量 (%) LAF237 25.0 2.6 曱福明鹽酸鹽 850.0 87.8 經基丙基纖維素(Klucel® 84.1* 8.7 EXF) 硬脂酸鎂 8.7 0.9 總核重量 968.0 100.0 薄膜塗覆 Opadry預混物** 38.7 4.0 純水，USP 適量a 薄膜塗覆錠劑總重量 1006.0 a處理期間移除 *以甲福明鹽酸鹽及HPC之總量計為9%(w/w)。 114305.doc -68 - 200800168 表3-6比率為40:1之Met/LAF 1000/25 mg的組合物，薄膜塗 覆錠劑 組份Λ 每錠之量(mg) 重量/重量(％) LAF237 25.0 2.2 甲福明鹽酸鹽 1000.0 88.2 經基丙基纖維素(Klucel® 98.9* 8.7 EXF) 硬脂酸鎂 10.2 0.9 總核重量 1134.0 100.0 薄膜塗覆 Opadry預混物** 45.4 4.0 純水，USP 適量a 薄膜塗覆錠劑總重量 1179.0 a處理期間移除 *以甲福明鹽酸鹽及HPC之總量計為9% (w/w)。 實例4 :根據上文描述及實例製備之錠劑可按如下進行 測試。 錠劑評估方法 1·平均錠劑重量：將20錠在分析天平上稱重且計算平均 錠劑重量。 2·錠劑破裂強度（公斤力-kp):使用Schleiiniger抗壓強度 測定器個別測試錠劑且計算平均破裂強度。 3·易碎度（損失％ :使用Roche易碎度測定器使經精確稱 重之10錠經受10分鐘易碎度測試。將錠劑除塵、再稱重且 將歸因於易碎度之重量損失作為初始重量之百分比來計 算。 4·分散崩解時間DT(英國藥典，1988，第II卷，第895頁-BP 1988中所定義之分散性錠劑測試）：根據上文所定義之 114305.doc -69- 200800168 對於分散性錠劑之BP測試（無盤）對錠劑進行測試。此使用 19°C-21°C溫度下之水。 5·分散品質：根據對於分散性錠劑之分散測試之BP均一 性（BP 1988，第II卷，第895頁），在19°C-21°C下將兩錠置 於100 ml水中且使其分散。 顆粒評估方法 1·乾燥失重（LOD):可使用設定在90°C下，根據製造商 之程序操作之Computrac水分分析器對3-4 g樣品測定顆粒 之殘留水分含量（LOD)。 2.重量中值直徑（WMD):在Allen Bradley音波篩中根據 製造商說明書以合適脈衝及篩幅將10 g顆粒樣品篩2分 鐘。使用 300 μπι、250 μιη、200 μπι、 150 μπι、 100 μπι、 5 3 μπι及40 μπι之篩。使用電腦程式由累積篩下尺寸分佈百 分比計算WMD。 實例5 : 經改良之製造穩固性 使用不同調配物在Carver壓力機上進行初步成型性評 定。 數據顯示吾人所主張之組合物在經漸增程度之壓力（壓 縮力）壓縮之後展示充分適合之錠劑強度。詳言之，例如 本文所述之調配物已展示良好的錠劑強度及成型性。隨著 壓力（壓縮力）增加，吾人所主張之調配物及所選範圍展示 錠劑強度大體上有用之增加。 成型性研究（D. Becker，personal communication)係在上 114305.doc -70- 200800168 下兩沖頭上均具有力感應器及位移感應器之儀器化Korsch 單工位壓力機上進行。 此等數據提供清晰指示，除非使用足夠具有優良成型性 之填充劑徹底稀釋，否則LAF237錠劑極可能具有不良錠 劑硬度/抗壓強度。然而，吾人所主張之調配物及所選範 圍尤其適於提供特別對於LAF237:甲福明比為1:5而言所需 之成型性。 所獲得之結果展示若甲福明顆粒含有（例如）介於1%與 20%之間、較佳3%與13%之間、3%與17.5%之間的黏合劑 (諸如HPC)，則可獲得習知錠劑硬度。 實例6 :易碎度 使用在6個不同設定下之Manesty β壓力機進行評估：應 變速率設定為66_90卬111 (63,000-86,000 丁？11)且力為7.5-15 kN。對於250 mg錠劑，試驗使用9 mm直徑之平面斜緣 (FFBE)模具且對於3 10 mg鍵劑，使用1〇 mm直程之平面斜 緣模具（視所測試錠劑之重量而定使用其他直徑）。易碎 度、壓縮概況、應變速率概況及重量變化為所量測之結 果。研究設計及由該研究所獲得之易碎度結果用以確定影 響硬度結果之變數（調配物中之粒徑分佈、錠劑重量、旋 劑厚度及重量、錠劑中之水含量等等）。吾人所主張之_ 配物及多選範圍尤其適於提供所需易碎度。 實例-甲福明：LAF237比為20:1之錠劑：結果展示包含 LAF237加（無黏合劑之甲福明顆粒）之錠劑之易碎度為約 0.8%，而包含LAF237加（包含12% HPC之甲福明顆粒） 114305.doc -71- 200800168 β之易碎度小於〇 2%(15㈣之壓縮力下）。 實例7 ·機械應力（粒徑分佈) 、可猎由機械應力由任何形式之維達列普汀(例如無水維 達列普汀)製備所要粒徑範圍内之材料。此應力可藉由衝 擊、剪切或壓縮調節。在多數市售研磨設備中，存在此等 原則之組合。對於維達列普汀而言’較佳使用機械衝擊式 或喷射式研磨機。最佳機械衝擊式研磨機可裝備有不同種 類之攪拌器、篩、襯墊或裝備有針板。對於本發明之方法 而言，較佳使用具有板攪拌器及縫篩5x2.5 cm之衝擊式研 磨機。衝擊速度應在介於20瓜“與丨⑼m/s之間（如周邊速 度）而變化以適應任何批間變化。在本發明之狀況下，使 用約40-50 m/s之擾拌器周邊速度。 114305.doc -72-

Claims (1)

1. 200800168 十、申請專利範圍： 1_ 一種醫藥組合物’其包含以乾燥重量計介於50重量％至 98重1%之間，60重量％至98重量％之間，7〇重量。‘至％ 2. 重里％之間或80重量％至98重量％之間的活性成份，其中 該專活〖生成伤由維達列普彡丁及曱福明 (metformin)或在各種狀況下其醫藥學上可接受之鹽組 成。 一種錠劑或直接壓縮錠劑，其包含以乾燥重量計介於5〇 重量％至98重量％之間，6〇重量％至98重量％之間，7〇重 里/〇至98重之間或8〇重量％至98重量％之間的活性成 伤其中該等活性成份由維達列普汀及曱福明或在各種 狀況下其醫藥學上可接受之鹽組成。 3. 月求項1至2中任一項之組合物或錠劑，其包含以乾燥 重1 4 "於5〇重量％至96重量❻之間，⑼重量％至％重量 之間70重至96重量％之間或8〇重量％至96重量％ 4. 1的活1*生成份，其中該等活性成份由維達列普汀及甲 钿：或在各種狀況下其醫藥學上可接受之鹽組成。 、、項1至3中任一項之組合物或錠劑，其包含至少一 種醫藥學上可接受之賦形劑。 ， 5. 如請求項1至4Φ/工 ^ , Α τ任一項之組合物或錠劑，其中甲福明呈 顆粒形式。 6. 如請求項5中s 、 一項之組合物或錠劑，其中甲福明呈顆 粒形式且1中 、μ 4顆粒含有至少一種醫藥學上可接受之 賊形劑。 114305.doc 200800168 7·如請求項5至6中任一項之組合物或錠劑，其中甲福明呈 顆粒形式且其中該等顆粒含有黏合劑。 8·如請求項5至7中任一項之組合物或錠劑，其中甲福明呈 包含介於1%至25%之間的黏合劑之顆粒形式。 9·如請求項1至8中任一項之組合物或錠劑，其包含： • 〇 以乾燥重量計介於1重量％至25重量％之間，1重量％ . 至20重量％之間或1重量％至12重量％之間的醫藥學 上可接受之黏合劑， ® U)以乾燥重量計介於2_9重量％與11重量％之間或6.5重 量％與9.5重量％之間的醫藥學上可接受之黏合劑， 或 以乾燥重量計介於7·5重量％與17.5重量％之間或 12.5重量％與17.5重量％之間的醫藥學上可接受之黏 合劑。 10·如請求項1至9中任一項之錠劑，其藉由直接壓縮該等曱 福明顆粒與維達列普汀及視情況至少一種醫藥學上可接 • 受之賦形劑而獲得。 11. 一種醫藥組合物或錠劑，其包含作為活性成份之 〇 介於1.5%至35%之間的DPP-IV抑制劑或其醫藥學上 ， 可接受之鹽， ii)介於65%至98.5%之間的甲福明或其醫藥學上可接受 之鹽， 且其中甲福明呈包含介於1 %至25%之間的黏合劑之顆 粒形式。 114305.doc 200800168 劑’其包含作為 12.如請求項1至11中任一項之組合物或錠 活性成份之 醫藥學上可 〇介於1.5%至20%之間的維達列普汀或其 接受之鹽， 醫藥學上可接受 ϋ)介於80〇/〇至98_5%之間的甲福明或其 之鹽， 且其中甲福明呈包含介於1%至25%之間的黏合劑之顆 粒形式。

   13.如明求項7、8、叫12中任一項之組合物或錠劑，其中 該等顆粒包含： i)以乾燥重量計介於1重量％與20重量％之間或3重量0/〇 與13重量％之間的醫藥學上可接受之黏合劑， u)以乾燥重量計介於4.9重量％與12重量％之間或7·5重 量0/❶與10·5重量❹/〇之間的醫藥學上可接受之黏合劑， 或 iii)以乾燥重量計介於7·5重量％與17·5重量％之間或 12.5重量％與17.5重量。/❶之間的醫藥學上可接受之黏 合劑。 14.如請求項7至13中任一項之組合物或錠劑，其中該黏合 劑係選自殿粉、纖維素及其衍生物、蔗糖、右旋糖、玉 米糖漿、多醣及明膠。 15 ·如請求項7至14中任一項之組合物或錠劑，其中該黏合 劑為選自微晶纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維 素及羥基丙基甲基纖維素之纖維素或其衍生物。 114305.doc 200800168 16·如請求項1至15中任一項之組合物或錠劑，其中至少一 種習知醫藥學上可接受之賦形射添加至該組合物中。 17·如請求項4或16中任一項之組合物或錠劑，其中該醫藥 學上可接受之賦形劑係選自黏合二 了 潤滑劑、固體填充劑、助流劑及载劑。 18·如明求項1至17中任一項之組合物或錠劑，其中該組合 物不含有以乾燥重量計大於25重量％或2〇重量％，較佳 17.5重量％、15重量。/。或㈣量％的醫藥學上可接受之包 括該黏合劑之賦形劑。 19·如請求項1至18中任一項之组合物或錠劑，其包含·· 1)以乾燥重量計介於1重量％與12重量％之間或2.9重量 /〇與11重%之間的醫藥學上可接受之黏合劑及視 情況以乾燥重量計介於01重量％與1〇重量％之間的 另外醫藥學上可接受之賦形劑，或 i〇以乾燥重量計介於7·5重量％與17 5重量％之間或 12.5重量％與17·5重量％之間的醫藥學上可接受之黏 合劑及視情況以乾燥重量計介於〇」重量❹/❶與1〇重量 °/〇之間的另外醫藥學上可接受之賦形劑。 20.如凊求項4至19中任一項之組合物或錠劑，其中該另外 醫藥學上可接受之賦形劑為潤滑劑。 21·如請求項4至19中任一項之組合物或錠劑，其包含介於 組合物重量之0.1%至5%之間，0.1%至2%之間或0.5%至 1.5°/。之間的醫藥學上可接受之潤滑劑。 22·如請求項20或2 1之組合物或錠劑，其中該潤滑劑為硬脂 114305.doc 200800168 酸鎮。 23 ·如叫求項5至22中任一項之組合物或錠劑，其中該等曱 福明顆粒藉由與該黏合劑一起濕式造粒或熔融造粒而製 備。 24·如喷求項5至23中任一項之組合物或錠劑，其中該等甲 福明顆粒藉由與水或選自乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、聚 乙二醇四氫呋喃甲基醚或丙二醇之溶劑一起濕式造粒而 製備。 馨25.如請求項^或^至以中任一項之組合物或旋劑，其中該 DPP-IV抑制劑係選自氰基吡啶_2_基）胺基]乙基 胺基}乙醯基-2-(S)-氰基-吡咯啶二鹽酸鹽、維達列普 ^丁 ^蘇-異白胺醯基π塞嗤烧、MK-043 1、GSK23A、 BMS-477118、3-(胺基甲基）_2_異丁基小酮基_4_苯基_ 1，2-二氫-6-異喹啉曱醯胺及2_{[3_(胺基曱基異丁基_ 4苯基-1_酮基_1，2_二氫異喹啉基]氧基丨乙醯胺及視情 況在任何狀況下其醫藥學上之鹽。 春26.如4青求項1至24中任一項之組合物或錠劑，其中該Dpp_ IV抑制劑為維達列普汀或其醫藥學上之鹽，且代表介於 1.5%至35%之間的該等活性成份。 27·如凊求項！至25中任一項之組合物或錠劑，其中維達列 普>丁呈粒子形式。 28·如凊求項j至26中任一項之組合物或錠劑，其中維達列 普汀呈粒子形式： 〇其中至少40%，較佳60%，最佳8〇%或9〇%維達列普 114305.doc 200800168 汁之粒徑分佈小於250 μπι， 11)其中至少40%，較佳60%，最佳80%或90%維達列普 汀之粒徑分佈介於10μm至250 μIn之間，或 iii)其中至少25%或至少35%粒徑分佈介於50 μιη至150 μηι之間。 29·如請求項1至27中任一項之醫藥組合物，其包含於膠囊 中或呈壓縮錠劑或直接壓縮錠劑之錠劑形式。 30.如請求項12至28中任一項之錠劑，其藉由直接壓縮該等 ® 甲福明顆粒與維達列普汀及視情況至少一種醫藥學上可 接受之賦形劑而獲得。 31·如請求項2或10至29中任一項之錠劑，其另外諸如藉由 Opadry預混物之薄膜塗料進行薄膜塗覆。 32·如請求項1、3至30中任一項之醫藥組合物，其中該調配 物代表雙層或三層錠劑之一層。 33 ·如請求項1至3 1中任一項之組合物或錠劑，其包含： i) 介於25 mg與100 mg之間的維達列普汀或其醫藥學 上之鹽，或 ii) 25 mg、50 mg或100 mg維達列普汀或其醫藥學上之 鹽。 34.如請求項1至32中任一項之組合物或錠劑，其包含： i) 介於50 mg至2000 mg之間或250 mg至1000 mg之間 的曱福明或其醫藥學上之鹽，或 ii) 250 mg、500 mg、850 mg或 1000 mg 甲福明或其醫 藥學上之鹽。 114305.doc 200800168 3 5 ·如請求項1至3 3中任一項之組合物或鍵劑，其包含： 1) 25 mg維達列普汀及25〇 mg甲福明或在任何狀況下 其醫藥學上之鹽， ii) 25 mg,維達列普汀及5〇〇 mg甲福明或在任何狀況下 其醫藥學上之鹽， iii) 25 mg維達列普汀及85〇 mg甲福明或在任何狀況下 其醫藥學上之鹽， iv) 25 mg維達列普汀及1〇〇〇 mg曱福明或在任何狀況下 Φ 其醫藥學上之鹽， v) 50 mg維達列普汀及5〇〇 mg曱福明或在任何狀況下 其醫藥學上之鹽， vi) 50 mg維達列普汀及850 mg曱福明或在任何狀況下 其醫藥學上之鹽，或 vii) 50 mg維達列普汀及1000 mgT福明或在任何狀況下 其醫藥學上之鹽。 3 6·如請求項1至34中任一項之組合物或錠劑，其包含為磺 φ 醢脲或諸如°比σ各列_ (pi〇gHtaz〇ne)或羅格列酮 (rosiglitazone)之格列酮（glitazone)的其他活性成份。 3 7_ —種製備包含DPP-IV抑制劑及甲福明或在任何狀況下其 醫藥學上之鹽之醫藥組合物的方法，其包含： i) 將曱福明及黏合劑造粒， [i)將含有曱福明及該黏合劑之顆粒乾燥， iii)將該DPP-IV抑制劑藥物與該等含有甲福明及該黏合 劑之顆粒摻混， 114305.doc 200800168 iv) 視情況將例如硬脂酸鎂之满滑劑與步驟Hi)中所獲得 之混合物掺混。 38. -種製備包含DPIMV抑制劑及甲福明或在任何狀況下其 醫藥學上之鹽之醫藥錠劑的方法，其包含： i) 將曱福明及黏合劑造粒， I1)將含有曱福明及該黏合劑之顆粒乾燥， iii)將該DPP-IV抑制劑藥物與該等含有甲福明及該黏合 劑之顆粒摻混， W)視情況將例如硬脂酸鎂之潤滑劑與步驟m)中所獲得 之混合物換混， v) 將所得掺混物壓縮以形成單位劑型錠劑。 39. 如請求項36或37中任一項之方法，其中步驟h)期間該等 顆粒得以乾燥至LOD為0.5_3.5%，較佳為i 5 2 4%。 4〇·如請求項36至38中任一項之方法，其中在步驟u)結束時 甲福明或其醫藥學上之鹽呈顆粒形式，該等顆粒包含以 f燥重量計介於1重量％至25重量％之間或3重量％與Η重 里/〇之間或4.9重1 %與12重量％之間或7·5重量％與 重量。/。之間或7.5重量％與17.5重量％之間或12 $重量％與 17·5重1%之間的醫藥學上可接受之黏合劑。 41·如請求項36至39中任一瑁夕甘士止 仕項之方法，其中步驟i)期間或步 驟叫期間將至少一種另外醫藥學上可接受之賦形劑添加 至該混合物中以待摻混。 剩明求項4G之方法，其中該另外醫藥學上可接受之赋形 別為稀釋劑或崩解劑。 114305.doc 200800168 43.如請求項37至41中任一項之方法其中將另一塗覆步驟 應用於得自步驟V)之旋劑。 44·如請求項36至42中任一項之方法，其中步驟〇之造粒為 熔融造粒或濕式造粒。 45·如請求項36至43中任一項之方法，其包含一造粒步驟 Ο，其中將甲福明及該黏合劑摻混且使該掺混物通過一 擠壓機用於熔融造粒。 46.如请求項44之方法，其中該擠壓機設定在混合區下14〇。〇 與220 C之間，或155°C與205°C之間，或i70°C與190°C之 間。 47·如請求項36至45中任一項之方法，其中該黏合劑為選自 微晶纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素及羥基 丙基甲基纖維素之纖維素或其衍生物。 48·如請求項36至45中任一項之方法，其中該DpP4抑制劑為 維達列普汀或其醫藥學上之鹽。 49·如請求項1至35中任一項之醫藥組合物或錠劑，或如請 求項36至46中任一項之方法，其中甲福明呈甲福明鹽酸 鹽形式且該DPP4抑制劑為維達列普汀或其醫藥學上之 rrAs. 鹽 〇 50.如前述請求項中任一項之錠劑，其中·· •該錠劑硬度包含於60 N與340 N之間， -該錠劑易碎度低於0.8%，且 -該錠劑厚度包含於4.5 mm與8.3 mm之間。 51·如請求項48之錠劑，其中： 114305.doc 200800168 -該錠劑硬度包含於60 N與340 N之間， •該錠劑易碎度低於0.8%， -該錠劑厚度包含於4.5 mm與8.3 mm之間， -藉由使用攪拌槳方法30分鐘内溶解至少70%的維達列 普汀，且 〆 -藉由使用攪拌槳方法45分鐘内溶解至少80%的曱福明 Ά ‘鹽酸鹽。

   114305.doc 10- 200800168 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··

   () 114305.doc