TW200529861A

TW200529861A - Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders

Info

Publication number: TW200529861A
Application number: TW093134447A
Authority: TW
Inventors: Benjamin A Auspitz; Alexis Borisy; Jason Fong; Nicole Hurst; Edward Roydon Jost-Price; Keith Curtis; Manivasakam Palaniyandi; Sackeyfio Robyn; S Slavonic Michael; Smith Brendan; R Zimmerman Grant
Original assignee: Combinatorx Inc
Priority date: 2003-11-13
Filing date: 2004-11-11
Publication date: 2005-09-16
Also published as: CA2545615A1; US20050187200A1; KR20060118536A; RU2006120408A; IL175610A0; US20090075951A1; WO2005048927A3; BRPI0416591A; EP1691744A4; JP2007511521A; AU2004291084A1; SG148186A1; IS8497A; EP1691744A2; CN1901863A; NO20062363L; ZA200604250B; AR047726A1; WO2005048927A2

Description

200529861 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於免疫性炎症疾病之治療【先前技術】免疫性炎症疾病的特點在於身體的免疫防衛系統不適 ‘的活化’其攻擊目標並非為感染性入侵者，…對自身或移植的組織進行破壞。根據炎症疾病的不@，免疫系統攻擊的組織也不肖，例如，於多發性硬化症，免疫系統攻擊的目標為神經組織，而於克隆氏症（Cr〇hn，S disease) ’其目標為消化道。有數百萬人患有免疫性炎症疾病，其症狀包括氣喘、過敏性眼内炎症疾病、關節炎、異位性皮膚炎、異位性濕疹、糖尿病、溶血性貧血、發炎性皮膚疾病、發炎性腸道或胃腸道疾病（例如克隆氏症及潰瘍性結腸炎）、多發性硬化症、重症肌無力、搔癢症/發炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、肝硬化及全身性紅斑狼瘡。現階段治療免疫性炎症疾病的典型方式多半依賴免疫抑制藥劑。該類藥劑的療效不一且其使用常伴隨副作用的產生。因此仍需要一改良的藥劑及方法用以治療免疫性炎症疾病。【發明内容】本發明之一目的在於提供一種包含三環化合物及一皮質類固醇（corticosteroid)之醫藥組合物，其總含量為足 1084-6659-PF；Chiumeow 5 200529861 夠治療一患者之免疫性炎症疾病。該醫藥組合物並可視需要另外包含一或多種化合物（例如’糖皮質類固醇受體調節劑、非類固醇抗炎症藥（以下簡稱NSAID)、C0X-2抑制劑、疾病改變抗風濕藥（以下簡稱DMARD)、生物製劑、小分子免疫調節劑、黃嘌呤、抗膽驗化合物、貝塔受體促進劑（beta receptor agonist)、支氣管擴張劑（bronchdilators)、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑（non-steroida 1 immunophi 1 in-dependent immunosuppressant)、維生素 D 類似物、骨脂素（psoralen)、類維生素A(retinoid)或5-胺基水揚酸）。該醫藥組合物亦可被製成，例如，局部性施用或全身性施用。本發明之另一目的係為一種治療診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者的方法，係同時或間隔14天内對患者施用一三環化合物及一皮質類固醇，其施用量係足夠治療患者。本發明之又一目的係關於一種調節免疫反應的方法 (例如’藉由減少前炎症細胞激素（proinflajjjjjjatory cytokines)的分泌或形成，或藉由調節分子的結合、基因表現、化學激活激素（chemokine)分泌、MHC複合物表現、共同刺激訊號表現或其他調節因子於細胞表面之表現），為同時或間隔14天内對患者施用一三環化合物及一皮質類固醇’其施用量係足夠調節患者的免疫反應。於前述任一方法中，亦可對該患者另外施用一或多種化合物（例如，糖皮質類固醇受體調節劑、NSaid、C0X-2 1084-6659-PF；Chiumeow 6 200529861 抑制劑、DMARD、生物製添，丨， π1劑、小分子免疫調節劑、黃嘌呤、抗膽鹼化合物、貝塔受俨 ^ ^ ^ 、進劑、支氣管擴張劑、非類固醇類免疫親和素依賴性之Α 免疫抑制劑、維生素D類似物、骨脂素、類維生素m，基水揚酸）。該三環化合物及/或由哲 > > 次皮質類固醇可視需要以低劑量或咼劑簠施用。該藥劑之施用間“較佳為十天以内，更佳為五天以内，最佳為二十四J n全、、夺以内甚至同時施用（即，伴隨施用）。本發明之另一目的係關一莊 ^ ^ ^ ^ 種針對需要的患者施以治療免疫性炎症疾病之方法，人A β ^ 為對該患者伴隨施用一三環化合物及一皮質類固醇，其兩 .^ ^ ^ 有σ併的施用置係較單獨施用皮質類固醇對於免疫性炎火症疾病的療效更佳。本發明之再一目的筏Μ ..r, 關種針對需要的患者施以治療免疫性炎症疾病之方法，人％ β W 為對該患者伴隨施用一三環化一 it化入物π A / /、者δ併的施用量係較單獨施用二％化5物對於免疫性炎症疾病的療效更佳。本發明之又一目的係關於一 &备、/5卜4力e 、種針對需要的患者施以治療免疫性炎症疾病之方法，两對該患者施用一皮質類闳醇，以及對該患者施用一三環/…“用&買類固 ^ . - ί- , ^ ^ 化ϋ物，其中（i)該皮質類固辭及二％化合物為伴隨施用； ^ X及（u)該皮質類固醇及三 %化a物之各自施用量，相怨你田-严儿人，於早獨施用皮質類固醇或單獨施用二裱化合物，對於早太恭B日女注火症疾病的療效更佳。 #s ^ ^ u - 之醫樂組合物，包括一皮質類固知及一三環化合物，t 八該皮質類固醇及三環化合物 1084-6659-PF；Chiumeow η 200529861 之施用里’相較於單獨施用皮質類固醇或單獨施用三環化合物’對於治療免疫性炎症疾病患者之療效更佳。 _本^明亦關於—種套組’包括⑴—醫藥組合物包括一三環化合物及-皮質類固醇；以及(⑴對診斷為患有免疫性炎症疾病之患者施用該醫藥組合物之說明書。本發明之又一目的係關於一種套組，包括（i) 一醫藥組合物包括一三環化合物；（ii)一皮質類固醇；以及（iii)對

β斷為患有免疫性炎症疾病之患者施用該三環化合物及皮質類固醇之說明書。本發明又關於一種套組，包括（丨）一三環化合物；以及 (11)對診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者施用該三環化合物及一皮質類固醇之說明書。於本發明之方法、醫藥組合物及套組中，該皮質類固醇係可視需要取代以糖皮質類固醇受體調節劑或其他類固醇受體調節劑。因此，本發明又另外關於一種包含三環化合物及一糖皮質類固醇受體調節劑之醫藥組合物，其總含量為足夠治療一患者之免疫性炎症疾病。該醫藥組合物並可視需要另外包含一或多種化合物。該醫藥組合物亦可被製成，例如，局部性施用或全身性施用。本發明之另一目的係為一種治療診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者的方法，係同時或間隔1 4天内對患者施用一三環化合物及一糖皮質類 l〇84-6659-PF;Chiumeow 8 200529861 固醇受體調節劑，其施用量係足夠治療患者。該藥劑之施用間隔較佳為十天以内，更佳為五天以内，最佳為二十四小時以内甚至同時施用（即，伴隨施用）。本發明之又一目的係關於一種調節免疫反應的方法 (例如，藉由減少前炎症細胞激素（proinflammatory cytokines)的分泌或形成，或藉由調節分子的結合、基因表現、化學激活激素（chemokine)的分泌、MHC複合物的表現共同刺激訊號的表現或其他於細胞表面表現的調節因子）’為同時或間隔14天内對患者施用一三環化合物及一糖皮質類固醇受體調節劑，其施用量係足夠調節患者的免疫反應。本發明之另一目的係關於一種針對需要的患者施以治療免疫性炎症疾病之方法，為對該患者伴隨施用一三環化合物及一糖皮質類固醇受體調節劑，其兩者合併的施用量係較單獨施用糖皮質類固醇受體調節劑對於免疫性炎症疾病的療效更佳。本發明之再一目的係關於一種針對需要的患者施以治療免疫性炎症疾病之方法，為對該患者伴隨施用一三環化 »物及一糖皮質類固醇受體調節劑，其兩者合併的施用量係較單獨施用三環化合物對於免疫性炎症疾病的療效更佳。本發明之又一目的係關於一種針對需要的患者施以治療免疫性炎症疾病之方法，為對該患者施用—糖皮質類固醇受體調節劑，以及對該患者施用一三環化合物，其中（i 1084-6659-PF；Chiumeow 9 200529861 該糖皮質類固醇受體調節劑及三環化合物為伴隨施用；以及（i i)該糖皮質類固醇受體調節劑及三環化合物之各自施用量，相較於單獨施用糖皮質類固醇受體調節劑或單獨施用二裱化合物，對於免疫性炎症疾病的療效更佳。本發明亦關於一種單劑量之醫藥組合物，包括一糖皮質類固醇文體調節劑及一三環化合物，其中該糖皮質類固醇又體調希劑及二環化合物之施用量，相較於單獨施用糖皮質類固醇受體調節劑或單獨施用三環化合物，對於治療免疫性炎症疾病患者之療效更佳。本發明亦關於一種套組，包括（i) 一醫藥組合物包括一二環化合物及一糖皮質類固醇受體調節劑；以及（丨丨）對診斷為患有免疫性炎症疾病之患者施用該醫藥組合物之說明書0 本發明之又一目的係關於一種套組，包括（丨）一三環化合物；（1 1) 一糖皮質類固醇受體調節劑；以及（i i i)對診斷為患有免疫性炎症疾病之患者施用該三環化合物及糖皮質類固醇受體調節劑之說明書。本發明又關於一種套組，包括（i) 一三環化合物；以及 (i i)對診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者施用該三環化合物及一第二化合物之說明書，第二化合物係選自下列群組包含：糖皮質類固醇受體調節劑、小分子免疫調節劑、黃嘌呤、抗膽驗化合物、生物製劑、NSAID、DMARD、C0X-2抑制劑、貝塔受體促進劑、支氣管擴張劑、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制 1084-6659-PF;Chiumeow 10 200529861 劑、維生素D類似物、骨脂素、類維生素A或5—胺基水揚酸。文中之二％化合物”，在無皮質類固醇的狀態下，具有抗發炎的活性，因此，本發明亦關於一種抑制一或多種前炎症細胞激素分泌或調節免疫反應之方法（例如，結合、基因表現、化學激活激素分泌、MHC複合物表現、共同刺激訊號表現或其他調節因子於細胞表面之表現），係對患者施用-三環化合物，其施用量足夠抑制患者體内前炎症細胞激素之分泌或調節其免疫反應。本發明又關於一種治療診斷為患有免疫性炎症疾病之患者的方法，係於對該患者施用該三環化合物，其施用量及施用期間係足夠治療該患者。本發明之又一目的係關於一種套組，包括一三環化合物，以及（i i)對診斷為患有免疫性炎症疾病之患者施用該三環化合物之說明書。本發明之另一目的係關於一種醫藥組合物，包括一三環化合物以及一第二化合物係選自下列群組包含：糖皮質類固醇受體調節劑、NSAID、C0X-2抑制劑、DMARD、生物製劑、小分子免疫調節劑、黃嘌呤、抗膽鹼化合物、貝塔受體促進劑、支氣管擴張劑、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑、維生素D類似物、骨脂素、類維生素A或 5-胺基水揚酸。本發明亦關於另一種套組，包括（i) 一皮質類固醇；以及（i i )對診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎 1084~6659-PF;Chiume〇w 11 200529861 二環化合物之說症疾病風險之患者施用該皮質類固醇及一明書。本發明亦包括一種判別可調節免疫反應（例如，雜 g由减少前炎症細胞激素的分泌或形成，或藉由調節分子的結合、基因表現、化學激活激素的分泌、MHC複合物的矣 v衣現、共同刺激訊號的表現或其他於細胞表面表現的調節因子之化合物或組合物之方法。該方法之一種包括下列步驟· (a)活體外將細胞與一三環化合物及一候選化合物 (candidate compound)接觸；以及（b)判斷當細胞接觸該= 環化合物及候選化合物的組合物時，相較於細胞僅接觸環化合物或細胞僅接觸候選化合物時，前炎症細胞激素= 分泌是否減少。前炎症細胞激素的分泌或形成、分子結合、基因表現、化學激活激素分泌、MHC複合物表現、共同刺數訊號的表現或其他於細胞表面表現的調節因子等之調節現象，係可用來判斷該組合物是否可用以治療患者。該方法之另-種包括下列步驟：（a)活體外將細胞與— 皮質類固醇及一候選化合物垃總疋化口物接觸，以及（b)判斷該皮質類固醇及候選化合物的纟且私 | . W、、且口物，相較於細胞僅接觸皮質類固醇或細胞僅接觸候選化人％主雙化口物時的免疫反應，是否可調節細胞的免疫反應。如同前琉，么+ = @ _ J⑴述，免疫反應之調節現象係可用來斷該組合物是否可用、Λ由> ^ < 6 j用以治療免疫性炎症疾病。本發明之再一Β ΛΑ β 的係關於一種辨識組合物是否可用於治療免疫性炎症疾病之古、、土 , . . . χ 、方法，包括·（a)辨識出一種可調節免疫反應之化合物：「、丈物，（b)活體外將增生細胞與一三環化合物 1084-6659-PF；Chiumeow 12 200529861 及步驟U)所辨識出的化合物接觸；以及（c)判斷該三環化合物及步驟（a)辨識的化合物組合物，相較於細胞僅三環化合物或細胞僅接觸步驟（3)辨識的化合物時的免疫2 應，：否可調節細胞的免疫反應。免疫反應之調節現象又(例如’前炎症細胞激素分泌或形成的減少）係可用來判斷該組合物是否可用以治療免疫性炎症疾病。 X、本發明之另_目的係關於—種辨識化合物的組合是否有助於抑制患者之前炎症細胞激素分泌之方法，藉由包括：（a)活體外將細胞與一三環化合物及一候選化合物接觸；以及（b)判斷該三環化合物及候選化合物的組合物，相較於細胞僅接觸三環化合物或細胞僅接觸候選化合物時，被刺激分泌細胞素的血球細胞其細胞素分泌量是否減少，其中細胞素分泌量的減少，係可用來判斷該化合物的組合是否有助於治療患者。本發明所使用之化合物包括本文所述之化合物以任何醫藥可接受之形式存在，包括異構物，例如非鏡像異構物與鏡像異構物、鹽類、酯類、溶劑化物（s〇lvates)及多型體（polymorths)，以及消旋混合物與純異構物。 “三環化合物”係指一具有化學式（丨）、（丨丨）、（丨j j) 或（IV)之化合物：

1084-6659-PF;Chiumeow 13 200529861

其中每個X分別為H、n、F、Br、卜Cur 0CH3、CH2CH3、或 OCH2CH3; γ 為 CH2、〇、nh、s(〇)。”（c0 ：)3 一2、 (CH)2、CH2〇、CMH、CHN 或 CH2S ; z 為 c 或 s ; A 讦為分枝或未分枝、飽和或單一不飽和之三至六碳烴鏈(含首爲）；每個 B 分別是 H、Cl、F、Rr、T r乂3;

w ρ βΓ、I、cx3、CH2CH3、0CX3 或〇CPCX 以及 D 為 CH2、〇、NH 或 ^ , # CO)。-2。於一較佳實施樣態中個X分別為H、C1或F.VikrTT 、· 及每個B分別為η、C1或環化合物包括三環击 A f，Y 為 CH2 ; z 為 C ,· A 為（CH2)3，其他三環化合物係如下述沙爭例如阿莫

Umoxapine)、8_羥基阿莫沙平、7_羥基阿莫沙平、洛沙平 (loxapine)(例如，丁二酸洛沙平（1〇xapine succinate)、鹽酸洛沙平（loxap in e hydrochloride))、8-經基洛沙平、 1084-6659-PF;Chiutne〇w 14 200529861 阿米替林（amitriptyline)、氣米帕明（cl〇mipramine)、多塞平（doxepin)、丙咪嗪（imipramine)、曲米帕明 Urimipramine)、地昔帕明（desipramine)、去甲替林 (nortriptyline)以及普羅替林（pr〇triptyline)。然而，化合物並不需具備抗憂鬱活性才能做為本發明之三環化合物。皮質類固醇為任何天然或合成的化合物，其結構特徵為A化環戊烷多氫菲（hydr〇genated cyclopentanoperhydro-phenanthrene)的環系統，並且具有免疫抑制及/或抗發炎之活性。天然的皮質類固醇通常由腎上腺皮層所產生，合成的皮質類固醇可為鹵化之化合物。皮質類固醇之例子則於文中說明。非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑，，或 “ Ns ID Γ為任何可減少前炎症細胞激素形成或分泌、與免疫親和素結合或降低前發炎反應之非類固醇藥劑。N s I d I 包括妈調_酸酶（calcineurin)抑制劑，例如環孢靈 (cyclosporine)、他克莫司（tacrolimus)、子囊黴素 (ascomycin)、吡美莫司（pimecr〇iimus)，以及其他可抑制鈣調磷酸酶活性之藥劑（胜肽、胜肽片段、化學改良胜肽或胜肽類似物）°NsIDIs亦包含雷帕黴素（rapamycin)(西羅莫司（Sirolimus))以及依維莫司（everolimus)，其可與一 FK506之結合蛋白，FKBP-12，產生結合，並阻斷抗原誘導之白血球增生及細胞素分泌現象。小分子免疫調節劑”為一可減少前炎症細胞激素之 1084-6659-PF/Chiumeow 15 200529861 形成或分泌、降低前發炎反應之非類固醇類、非Ns IDI類化合物。小分子免疫調節劑包括，例如p38 MAP激酶抑制劑，如 VX 702(Vertex Pharmaceuticals) 、 SCI0 469(Scios)、朵拉瑪佩莫（音譯 doramapimod)(Boehringer Ingelheim)、R0 3 020 1 1 95 (Roche：^SCI0 323(Scios)，TACE 抑制劑，如 DPC 333 (Bristol Myers Squibb)，ICE 抑制劑，如珮那卡珊（音譯 pranalcasan)(Vertex Pharmaceuticals)，以及IMPDH抑制劑，如霉酚酸嗎啉乙酯（mycophenolate)(Roche)及眉莉美波地（音譯 merimepodib)(Vertex Pharamceutica1s) 〇 “低劑量”為經由特定途徑施用一特定化合物治療任何人類疾病或症狀時，該施用之化合物量係低於最低建議標準劑量至少5%(例如，至少10%、20%、50%、80%、90%或甚至95%)。舉例而言，皮質類固醇藉由吸入途徑或口服途徑施用時，其低劑量並不相同。 ‘‘高劑量”為施用一特定化合物治療任何人類疾病或症狀時，該施用之化合物量係高於最高建議標準劑量至少 5%(例如，至少 1〇%、20%、50%、100%、200%或甚至 30 0%)。 “中劑量”為介於低劑量及高劑量中間之劑量。 “與潑尼松龍（prednisolone)劑量等效之劑量，，為與特定劑量之三環化合物合併使用之皮質類固醇劑量，與合併使用之潑尼松龍（prednisolone)劑量可產生相同的抗發炎療效。治療”為施用或處方一醫藥組合物以用於治療或預 1084-6659-Pp；chiumeow 16 200529861 防一免疫性炎症疾病。患者為任何動物（例如，人類）。其他可利用本發明之方法、醫藥組合物及套組進行治療的動物，包括馬、狗、貓、豬、山羊、兔子、倉鼠、猴子、天竺鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、綿羊、牛、魚及鳥。於本發明之一實施樣態中，該接受治療之患者並無憂鬱症、焦慮症或恐慌症、強迫症、酗酒、飲食障礙、注意力障礙、邊緣性人格、睡眠障礙、頭痛、經前症候群、心律不整、精神分裂、妥瑞氏症（Tourette’ s syndrome)或恐懼症。一足夠量為本發明組合物中之化合物係達到臨床上足以治療或預防一免疫性炎症疾病之一足夠量。當利用本發明治療一導致免疫性炎症疾病或免疫性炎症疾病所造成之情況，其所使用的活性化合物之足夠量係根據施用途徑、患者之年齡、體重及身體狀況而有所不同，最終仍需給樂者來決定適當量及給藥方式。 “更有效”為一方法、醫藥組合物或套級，相較於其他方法、醫藥組合物或套組，表現出較佳療效、較低毒性八較女全、較方便、較南的耐受性、較便宜或達到較佳的二療滿思度。針對一特定的適應症，化合物之療、、 '、双t以由一熟習本技藝之人士使用任何標準方式來量測。 “免疫性炎症疾病”涵括一系列的症狀，包括自體免疫疾病、增生性皮膚疾病以及發炎性皮膚疾 y π °免疫性炎症疾病的結果係導致免疫作用造成的健康組織領w、免疫系統的失調以及細胞無謂的增生。免疫性炎症灸病，包括， 1084-6659-PF;Chiumeow 17 200529861 例如’痤瘡、急性呼吸道症候群、愛迪生氏病（Addis〇n，s disease)、腎上腺皮質功能低下症、腎上腺性徵異常症徵 (adrenogeni tal syndrome)、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、過敏性眼内發炎疾病、ANCA-相關性小脈管炎、血管性水腫、僵直性脊椎炎、口腔潰瘍、關節炎、氣喘、動脈粥樣硬化、異位性皮膚炎、自體免疫性疾病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、貝西氏病（Behcet‘ s Disease)、顏面神經麻痺（Bel Γ s palsy)、支氣管性氣喘、大型皰療性樣皮炎、大水皰性類天皰瘡、心肌炎、腹腔性疾病、腦缺血、慢性阻塞性肺病、肝硬化、c〇gan，s syndrome、接觸性皮膚炎、慢性阻塞性肺病、克隆氏症（Cr〇hn， s disease)、庫辛氏症（Cushing ’ s Syndrome)、皮肌炎、糖尿病、盤狀紅斑狼瘡、嗜酸性筋膜炎、肱上髁炎、紅斑性結節、剝落性皮膚炎、纖維肌痛、局部性腎絲球硬化症、巨細胞動脈炎、痛風、痛風性關節炎、移植物對抗宿主疾病、手部濕疹、過敏性紫斑症、妊娠皰疹、多毛症、藥物過敏反應、原發性角膜鞏膜炎（idi〇pathic cerato-scleritis)、特發性肺纖維化、特發性血小板低下紫斑症、發炎性腸道或胃腸道疾病、發炎性皮膚疾病、幼年型類風濕性關節炎、咽喉水腫、扁平苔蘚、呂佛勒症候群（Loef f ler’ s syndrome)、狼瘡性腎炎、尋常狼瘡、淋巴瘤性支氣管炎、黃斑部水腫、多發性關節炎、骨絡肌肉及結締組織缺陷、重症肌無力、肌炎、慢性阻塞性肺病、眼部發炎、器官移植排斥現象、骨性關節炎、胰臟炎、起 1084-6659-PF；Chiumeow 18 200529861 娠皰瘡、尋常性天皰瘡、結節性多動脈炎、風濕性多肌痛症、原發性腎上腺皮質功能低下症、原發性膽汁性肝硬變、陰囊瘙癢病、搔癢症/炎症、牛皮癬、乾癬性關節炎、賴透氏病（Reiter’ s disease)、復發性多軟骨炎、風濕性心臟、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病引起之酒糟鼻、硬皮病引起之酒糟鼻、史維特症候群（Sweet’s syndrome)引起之酒糟鼻、紅斑狼瘡症引起之酒糟鼻、蓴麻疹引起之酒糟鼻、帶狀皰疹相關疼痛引起之酒糟鼻、類肉瘤病、硬皮病、腎絲球硬化症、感染性休克症、血清症、肩部腱炎或滑液囊炎、修格蘭氏症候群（Sjogren’ s syndrome)、斯蒂爾氏病（Still’ s disease)、中風引起之腦細胞死亡、史維特症候群（Sweet，s syndrome)、全身性皮肌炎、全身性紅斑狼瘡症、全身性多發性硬化症、高安動脈炎（Takayasu，s arteritis)、顳動脈炎、曱狀腺炎、中毒性表皮壞死鬆解症、結核病、第一型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、金管炎以及韋格納氏肉芽腫（Wegener ， s granulomatosis) ° “非皮膚性發炎疾病”包括，例如，類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、氣喘以及慢性阻塞性肺病。 “皮膚性發炎疾病”或“發炎性皮膚病，，包括，例如，牛皮癬、急性發熱性嗜中性皮膚病 '濕疹（例如，乾燥性濕疹、汗疹、水泡性掌跖濕疹）、侷限性胞漿細胞龜頭炎 (balanitis circumscripta plasmacellularis)、龜頭包皮炎、貝西氏病（Behcet‘ s Disease)、遠心性環狀紅斑、 1084-6659-PF;Chiumeow 19 200529861 持久性色素障礙性 ·’ 苔筹、扁平苔薄、萎二Γ性紅斑、環狀肉芽腫、光澤小棘苔蘚、錢苔癣、慢性單純性苔鏵、絶病、“蓴麻瘡以及棘皮皮膚病。角層下腹增生性皮膚疾病，，係於表皮或之一良性或惡性疾飑加速分裂癣、異位性皮膚炎二性皮膚疾病包括’例如，牛皮非特異性皮膚炎、原發性皮膚炎、過敏性接觸性接觸狀备㈣生基底及鱗狀細胞皮膚癌、Μ I、鱗癬、表皮鬆解性角化過度、痤瘡及脂層如本技術領域者所熟知，一特定疾病、廣:。以被同時歸類為一由麽 -症狀可 …、皮膚增生疾病及一發炎性皮膚疾病，牛皮癬即為其中一例。内牛、“持續釋放”《“控制釋放，，為該具有療效之活分以-控制的速度自劑型中釋放，使得在一段持續的時間内’該成分可維持-具有療效的血液濃度（但為低毒性濃度），例如，提供_ 12至24小時的劑型可維持約a至約 24小時。 ’ 醫藥可接受之鹽類，，為一鹽類，在經過一良好的醫子判斷下’係適合用於和人類及低等動物之組織接觸，不會產生不良毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，並且伴隨著合理的效益/風險比（benefit/risk ratio)。醫藥可接又之鹽類為本技術領域所熟知’其原位（i n s i t u )製備方式可藉由最終分離及純化本發明之化合物，或獨立使一自由基與一合適的有機酸反應而製成。代表性的酸加成鹽類 1084-6659-pp；chiumeow 20 200529861 (acid addition salts)包括乙酸鹽、乙二酸鹽（a(jipate)、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯續酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烧丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烧基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、焦磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、氫氣酸鹽、氫蛾酸鹽、2 -輕基乙烧續酸鹽、經乙基確酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、硫酸月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、終驗酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙經蔡酸 (pamoate)、pectinate、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、鱗酸睡、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、號轴酸鹽、疏酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸醆 (undecanoate)、戊酸鹽及其類似物。代表性的鹼性或驗土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物，以及無毒性叙鹽、四級fe以及胺陽離子，包括，但不限銨睡、四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、一乙基胺、乙基胺及其類似物。醫、、丨^ 口 w从任藥可接受之形式存在，包括異構物，例如非鏡像異構與鏡像異構物、鹽類、酯類、醯胺類、硫酯類、溶劑化 (solvates)及多型體（polymorths)，以及消旋混合 (racemic mixtures)與純異構物。舉例而言，“洛: (loxapine)”係指其自由基或任何其醫藥可接受之睡 1084-6659-PF;Chiumeow 21 200529861 (例如’鹽酸洛沙平（l〇xapine hydr〇chl〇r丨心）、琥珀酸洛々平（loxapine succinate))。本發明之其他特徵及優點係可從以下發明之實施方式以及申睛專利範圍中更加明瞭。【實施方式】本發明係關於方法、醫藥組合物及套組，為施用一有效量之三環化合物，其可單獨施用或與一皮質類固醇或其他化合物合併施用，以治療免疫性炎症疾病。於本發明之一實施樣態中，該免疫性炎症疾病的治療係藉由施用一三環化合物與一皮質類固醇至一需要該治療的患者。以下將更加祥細描述本發明。三環化合物可使用於本發明之方法、醫藥組合物及套組的三環化合物’包括阿米替林（amitriptyline)、阿莫沙平 (amoxapine)、氣米帕明（ci〇mipramine)、地昔帕明 (desipramine)、多舒平（d〇thiepin)、多塞平（doxepin)、丙米嗪（imipramine)、洛非帕明（l〇fepramine)、馬普替林 (maprotiline)、米安色林（mianserin)、米爾札平 (mirtazapine)、奥克替林（octriptyline)、經丙替林 (oxaprotiline)、普羅替林（pr〇triptyline)、曲米帕明 (trimipramine) 、1〇一（4—甲基哌嗦一卜基）吡啶並 (4,3-b)(l，4)苯並噻唑品、ii-(4-甲基-卜哌嗪基）一 5H-二 1084-6659-PF;Chiumeow 22 200529861 苯基（b，e)(l，4)二吖庚因、5，1〇-二氫-7-氯-10 -（2-（嗎琳基）乙基）-11 Η -二苯並（b，e)(l，4)二吖庚因-11-酮、 2 -（2 -（7-羥基-4 -二苯並（b，〇〇, 4)硫雜吖庚因-U_基-卜哌嗪基）乙氧基）乙醇、2-氣-11 -（4-甲基-：[-哌嗪基）_5H-二苯並（b，e)(l，4)二吖庚因、4-(11Η -二苯並（b，e)吖庚因-6-基）哌嗪、8-氣-11 -（4-甲基-；[一哌嗪基）-5H -二苯並 (b，e)(l，4)二吖庚因-2-醇、8-氣-11-(4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯並（b，e)(l，4)二吖庚因單鹽酸鹽、（Z) - 2 丁烯二酸乙酯5H-二苯並（b，e)(l，4)二η丫庚因、阿地吐侖 (adinazolam)、安咪奈丁（amineptine)、氧阿米替林 (amitriptylinoxide)、布替林（butriptyline)、氣噻平 (clothiapine)、氣氮平（ci〇zapine)、地美替林 (demexiptiline)、U -（4-曱基-1-哌嗪基二苯並 (b，f)(l，4)氧雜吖庚因、11-(4-甲基-卜哌嗪基）一2-氮-二苯並（b，f)(l，4)氧雜吖庚因、2-氣-U -（4-甲基-1-哌嗪基）-2-氮-二苯並（b，f)(l，4)氧雜吖庚因單鹽酸鹽、二苯西平（dibenzepin)、11 -（4-甲基-1-哌嗉基）-二苯並 (b，f)(l，4)硫雜 π丫庚因、二甲他林（dimetacrine)、 fluacizine、氟培拉平（fluperlapine)、丙米嗪N-氧化物 (imipramine N-oxide)、伊普吲哚（iprindole)、洛非帕明 (lofepramine)、美利曲辛（melitracen)、美他帕明 (metapramine)、甲硫平（metiapine)、美曲卩弓丨口朵 (metralindole)、米安色林（mianserin)、米爾札平 (mirtazapine) 、 8-氣-6-（4-甲基-1-贩嗥 1084-6659-PF;Chiumeow 23 200529861 基）-morphanthridine 、 N-acetylamoxapine 、諾米芬辛 (nomifensine) 、 norclomipramine 、 norc1ozap i ne 、 noxiptilin 、奥匹哌醇（opipramol)、羥丙替林 (oxaproti1ine)、哌拉平(perlapine)、苯噻唆 (pizotyline)、丙 Π比西平（propizepine)、喹硫平 (quetiapine)、奎紐帕明（quinupramine)、噻奈普汀 (tianeptine)、托莫西汀（tomoxetine)、三氟噻噸 (f lupenthixol )、氣哌噻噸（clopenthixol )、pi f lut ixol、氣普噻嘲（chlorprothixene)以及替沃塞嘲 (thiothixene)。其他的三環化合物係描述於，例如，美國專利第 2, 554, 736 號、第 3, 046, 283 號、第 3, 310, 553 號、第 3, 1 77, 209 號、第 3, 20 5, 264 號、第 3, 244, 748 號、第 3,271，451 號、第 3,272,826 號、第 3,282,942 號、第 3,299，139 號、第 3,31 2,689 號、第 3,389，139 號、第 3,399,20 1 號、第 3,409,640 號、第 3,41 9,547 號、第 3,438,981 號、第 3,454,554 號、第 3,467,650 號、第 3,505,32 1 號、第 3,527,766 號、第 3,534,041 號、第 3,539,573 號、第 3,574,852 號、第 3,622,565 號、第 3,637,660 號、第 3,663,696 號、第 3,758,528 號、第 3,922,305 號、第 3,963,778 號、第 3,978，121 號、第 3,981，917 號、第 4,01 7,542 號、第 4,017,621 號、第 4,020,096 號、第 4,045,560 號、第 4,045,580 號、第 4,048,223 號、第 4,062, 848 號、第 4,088,647 號、第 4,128, 641 號、第 4,148,919 號、第 4,1 53,629 號、第 1084-6659-PF;Chiumeow 24 200529861 4,224,32 1 號、第 4,224,344 號、第 4,250,094 號、第 4,284,559 號、第 4,333,935 號、第 4,358,620 號、第 4,548,933 號、第 4,691，040 號、第 4,879,288 號、第 5,238,959 號、第 5,266,570 號、第 5,399,568 號、第 5,464,840 號、第 5,455,246 號、第 5,5 1 2,575 號、第 5,55 0，136 號、第 5,574，173 號、第 5,681，840 號、第 5,688,805 號、第 5,9 1 6,889 號、第 6,545,057 號以及第 6, 600, 065號，以及符合美國專利申請第ι〇/617, 424號或第60/504，310號之化學式（I)的吩嚷嗦（phenothiazine)化合物。幾種三環抗憂鬱藥物的標準建議劑量如下表1示。其它標準劑量係記載於，例如，Merck Manual of Diagnosis & Therapy(17th Ed· ΜΗ Beers 等人，Merck & Co·)，以及

Physicians’ Desk Reference 2003(57th Ed. Medical

Economics Staff 等人，Medical Economics C〇·，2002)。表1 化合物標準劑量 ^ 阿莫沙平(Amoxapine) 200-300 毫克/天(mg/day)一去甲替林(Nortriptyline) 75-150 毫克/天地昔帕明（Desipramine) ~100-20〇¥克/天 ^ -^ 皮質類固醇一或多種皮質類固醇係可視需要用於本發明之方法亦可與三環化合物一同製成本發明之醫藥組合 ϋ物。合適的皮質類固醇包括11- α，17-α，21-三經基孕留、$〜稀〜3 2 二 _、U- ，16-α，17, 21-四羥基孕留-4-烯 q 9η 一二 _、 1084-6659-PF；Chiumeow 25 200529861 1卜/5，16〜α，17,2卜四羥基孕留一二烯—3,2〇一二酮、 Π - /3，17、α，2卜三羥基〜6〜α —甲基孕留4一烯一3, 2〇_二酮、11-脫氫皮質错酮；脫氧皮質醇、u —羥基—丨，4一雄留二烯-3, 17-二酮、1卜睪丸硬留酮、14一羥基雄留_4一烯 3, 6’ 17-二酮、15, 17-二羥孕酮；16一甲基氫化可體松、 17,21-二羥基一16一0_甲基孕留—1，4,9(11)一三烯—3,2〇一二酮、17一 α〜羥基孕留-4-烯〜3, 2〇一二酮、17—α -羥基孕烯醇酮、17-羥基一16一^3 _甲基〜5一0_孕㈢―9(11) 一烯一3,2〇一二酮、17-羥基_4,6,8(14)〜孕留三烯一 3,2〇一二酮、17一羥基孕甾-4,9(11) 一二烯一3,2〇-二_、18一羥基皮質酮、18一羥基可體松、18-氧化皮質醇、21 —醋酸基娠烯醇酮、2卜脫氧醛固酮、2卜脫氧皮質酮、2-脫氧蛻皮素、2_甲基可體松、3一脫說规皮素、4-娠稀-17-α，20-/5，2卜三醇-3,11-二酮、 6, 17, 20-三羥基孕崔_4-烯—3一酮、6_α 羥基皮質醇、6一江 -氟化潑尼松龍、6-α-甲基潑尼松龍、6—α—甲基潑尼松龍 2卜醋酸、6-α -甲基潑尼松龍2卜半琥珀酸鈉鹽、6 -冷-羥基皮質醇、6-α，9-α-二氟潑尼松龍2卜醋酸17-丁酸、 6-經基皮質酮、6-羥基地塞米松、β-羥基潑尼松龍、9-氟化可體松、alclomethasone dipropionate ' 酸固 _ (aldosterone)、阿爾孕 _ (algestone)、alphaderm、阿馬地酮（amadinone)、安西奈德（amcinonide)、阿那孕_ (anagestone)、雄稀二酮（androstenedione)、醋酸阿奈可他（anecortave acetate)、氣地米松（beclomethasone)、丙酸倍氣米松（beclomethasone dipropionate)、倍他米松 1084-6659-PF;Chiumeow 26 200529861 1 7-戊酸酯（betamethasone 1 7-valerate)、倍他米松醋酸納(betamethasone sodium acetate)、倍他米松鱗酸納 (betamethasone sodium phosphate)、倍他米松戊酸酯 (betamethasone valerate)、勃拉睪酮（bolasterone)、布地奈德（budesonide)、卡普睪酮（calusterone)、氣地孕酮 (chlormadinone)、氯潑尼松（chloroprednisone)、醋酸氣潑尼松、膽固醇、環索奈德（ciclesonide)、氣倍他索 (clobetasol)、丙酸氣倍他索、氯倍他松（clobetasone)、氣可托龍（clocortolone)、戊酸氯可托龍、氣孕酮 (clogestone)、氯潑尼醇（cloprednol)、皮質酮、皮質醇 (cortisol)、醋酸皮質醇、丁酸皮質醇、環戊丙酸皮質醇 (cortisol cypionate)、辛醯皮質醇（cortisol octanoate)、磷酸鈉皮質醇、琥珀酸鈉皮質醇（cortisol sodium succinate)、戊酸皮質醇、可體松、醋酸可體松、可的伐唑（cortivazol)、可托多松（c〇rtodoxone)、 daturaolone、地夫可特（def lazacort)、21-脫氧皮質醇、脫氫表雄酯酮（dehydroepiandrosterone)、代馬孕酮 (delmadinone)、脫氧皮質酮、地潑羅酮（deprodone)、地西龍（descinolone)、地索奈德（desonide)、地索美沙松（音譯desoximethasone)、地沙芬（音譯dexafen)、地塞米松、 21 -醋酸地塞米松、醋酸地塞米松、磷酸鈉地塞米松、二氣松（dichlorisone)、雙氟拉松（diflorasone)、二醋酸雙氟拉松、二氟可龍（diflucortolone)、二氟孕留丁酯 (dif luprednate)、二氫依拉特莉辛（音譯 1084-6659-PF；Chiumeow 27 200529861 dihydroelatericin a)、多潑尼酯（domoprednate)、多倍他索（doxibetasol)、蜆皮素（ecdysone)、蜆皮留醇 (ecdysterone)、依莫所松（音譯 emoxolone)、恩甲Μ松 (endrysone)、甘草次酸（enoxolone)、氟扎可特 (fluazacort)、flucinolone、氟氯奈德（flucloronide)、氟氳可體松（fludrocortisone)、醋酸氟氫可體松、氟孕酮 (f lugestone)、氟米松（f lumethasone)、戊酸氟米松、氟莫奈德（f lumoxonide)、氟尼縮松（f lunisol ide)、氟輕鬆 (fluocinolone)、醋酸氟輕鬆（fluocinolone acetonide)、氟西奈德（fluocinonide) 、丁基氟可丁（fluocortin butyl)、9 -氟化可體松、氟可龍（fluocortolone)、氟化經基男烯二酮、氟米龍（fluorometholone)、醋酸··氟米龍、氟曱睪酮（fluoxymesterone)、醋酸氟培龍、氟潑尼定 (fluprednidene)、氟化潑尼松龍、氟氫縮松 (flurandrenolide)、氣替卡松（fluticasone)、氟替卡松丙酸醋、曱醯勃龍（formebolone)、福美斯坦 (formestane)、福莫可他（formocortal)、孕諾酮 (gestonorone)、葛萊德立凝（音譯glyderinine)、哈西奈德（halcinonide)、鹵倍他索丙酸酯（halobetasol propionate)、鹵米松（halometasone)、鹵潑尼松 (halopredone)、_ 孕酮（haloprogesterone)、氫可他酯 (hydrocortamate)、環戊丙酸氫化可體松（hydrocortisone cypionate)、氫化可體松、21-丁酸复化可體松、醋丙氫化可體松、醋酸氫化可體松、丁丙氫化可體松、丁酸氫化可 1084-6659-PF;Chiumeow 28 200529861 體松、環戊丙酸氫化可體松、半琥珀酸氫化可體松、前丁酉夂氫化可體松（hydrocortisone probutate)、磷酸納氫化可體松 '琥ί6酸鈉氫化可體松、氳化可體松戊酸、羥基孕酮、牛膝留酮（inokosterone)、異氟潑尼龍 (isoflupredone)、醋酸異氟潑尼龍、異普拉酮 (isoprednidene)、氣替潑諾（i〇tepre(jn〇i etabonate)、甲亂松（meclorisone)、美河托龍（音譯mecortolon)、美屈孕鋼（medrogestone)、甲經孕酮（medr〇xyprogesterone)、甲羥松（medrysone)、甲地孕酮（megestrol)、醋酸曱地孕酮、甲烯雌醇（melengestrol)、甲潑尼松（mepredni sone) > 美雄酯酮（methandrostenolone)、曱基潑尼松龍、醋丙甲基潑尼松龍、乙酸甲基潑尼松龍、半琥珀酸甲基潑尼松龍、琥珀酸鈉甲基潑尼松龍、甲基睪丸酮 (methyl testosterone)、美曲勃龍（metribolone)、莫美他松（mometasone)、糖酸莫美他松（mometasone furoate)、一水糠酸莫美他松（mometasone furoate monohydrate)、 ni sone 、諾美孕酮（nomegestrol)、諾孕美特 (norgestomet)、諾乙婦酮（norvinisterone)、經甲睪酮 (oxymesterone)、帕拉米松（paramethasone)、醋酸帕拉米松、坡那留酮（ponasterone)、潑尼卡醋（predni carbate)、潑尼索酯（prednisolamate)、潑尼松龍、21 -二乙基氨基乙酸潑尼松龍、2卜半琥珀酸潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍法呢酯（prednisolone farnesylate)、半琥珀酸潑尼松龍、潑尼松龍 -21(beta-D-葡萄糖酸酸 1084-6659-PF;Chiumeow 29 200529861 脊）（prednisolone-21(beta-D-glucuronide)) 、 prednisolone metasulphobenzoate、鱗酸鈉潑尼松龍、司替潑尼松龍（prednisolone steaglate)、潑尼松龍醋酸特丁酉旨（prednisolone tebutate) 、 prednisolone tetrahydrophthalate、潑尼松（prednisone)、prednival、潑尼立定（prednylidene)、孕烯醇酮（pregnenolone)、普西奈德（procinonide)、曲洛奈德（tralonide)、孕酮、普美孕酮（promegestone)、漏董留酮（rhapontisterone)、利美索龍（rimexolone)、羅昔勃龍（roxibolone)、紅甾闺 (rubrosterone)、stizophyllin、替可的松（tixocortol)、托普雄酯酮（topterone)、曲安西龍（triamcinolone)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、21-棕櫚酸曲安奈德 (triamcinolone acetonide 21 -palmitate)、苯曲安奈德 (triamcinolone benetonide)、曲安西龍雙醋酸酯 (triamcinolone diacetate)、己曲安奈德（triamcinolone hexacetonide)、trimegestone(曲美孕酮）、土克崔 _ (turkesterone)以及渥曼青黴素（wortmannin)。多種類固醇的標準建議劑量及其適應症如下表2示。 1084-6659-PF;Chiumeow 30 200529861 表2—皮質類固醇之標準建議劑量適應症途徑藥物名劑量療程 1 牛皮癣口服潑尼松龍(pr edn i so 1 one) 7. 5-60毫克每天或每天兩次口服潑尼松龍 7_ 5-60毫克每天或每天兩次 ____ 氣喘吸入二丙酸倍氣米松 (beclomethasone dipropionate) 42 微克 / 劑 Og/Puff) 每天兩次4-8劑吸入布地奈德(budesonide) (200微克/吸入劑）— 每天兩次1-2吸入劑吸入氟尼縮松(flunisolide) (250微克/劑）每天兩次2-4劑吸入氟替卡松丙酸酯 (fluticasone propionate) (44、110或220微克/劑）每天兩次2-4劑吸入曲安奈德 (triamcinolone acetonide) (1〇〇微克/劑）每天兩次2-4劑慢性阻塞性肺病 (C0PD) 口服潑尼松龍 30-40毫克每天克隆氏症 ρ月艮|_布地奈德_|_9毫克」-----— 溃瘍性結腸炎口服 _潑尼松龍_ 40_60毫克一每天口服氫化可想松(hydrocortisone) 300 毫克（IV) : 每天口 σ月艮曱基潑尼松龍(methylprednisolone) 40-60毫克每天風濕性關節炎1 口服1_強體松_ 1_ίο毫克__L-—-1 其他皮質類固醇的標準建議劑量係記載於’例^

Merck Manual of Diagnosis & Therapy(17th Ed. ΜΗ Beers 等人，Merck & Co·)以及 Physicians’ Desk Reference 2003(57th Ed. Medical Economics Staff 等人 ’ Medical

Economics Co.，2002 )。於一實施樣態中，本發明所施用的皮質類固醇劑量係定義為與強體松的劑量相當’舉例％言，一低劑量的皮質類固醇可以視為等同於一低劑量的強體松。類固醇受體調節劑於本發明之方法、醫藥組合物及套組中’亦可使用類固醇受體調節劑（例如，拮抗劑及促進劑）來取代皮質類固醇或附加使用。因此，於一實施樣態中，本發明係關於結 1084-6659-PF；Chiumeow 31 200529861 口一％化合物及一糖皮質類固醇受體調節劑或其他類固醇文體調即劑的醫藥組合物，以及利用該醫藥組合物治療免疫性炎症疾病的方法。 ;本發明之方法、醫藥組合物及套組的糖皮質類固醇受體調節劑，包括敘述於美國專利第6,38〇,2〇7號、第 380, 223 號、第 6, 448, 405 號、第 6, 506, 766 號與第 6,570,020號’以及美國專利公開第2〇〇3/〇176478號第 2003/0171585 號、第 2003/0120081 號、第 2003/0073703 號、第 2002/015631 號、第 2002/0147336 號、第 2002/0 1 0 7235 號、第 2002/0 1 032 1 7 號與第 200 1 /0041 802 號，以及PCT公開號第w〇00/66522號等，均引入作為本發明之參考資料。其他化合物於本發明之方法、醫藥組合物及套組中，亦可使用其他化合物來取代皮質類固醇或附加使用。包括 A - 348441 (Karo Bio)、腎上腺皮質萃取物 (GlaxoSmithKline)、阿沙克肽（alsactide)(Aventis)、安布可特（amebucort)(Schering AG) 阿洛米松 (amelometasone)(Taisho) 、 ATSA (Pfizer)、比托特羅 (bitolterol)(Elan) 、 CBP-2011( InKine

Pharmaceutical)、西巴西坦（cebaracetam)(Novartis)、 CGP- 1 3 774(Kissei)、環索奈德（ciclesonide)(Altana)、 ciclometasone(Aventis) 、丁氯倍他松（clobetasone butyrate)(G1axoSmithK1ine) 、氯潑尼醇 32 1084-6659-PF;Chiumeow 200529861 (cloprednol)(Hoffmann-La Roche) 、 colli smyc i n A(Kirin)、葫蘆素 E(cucurbitacin E)(NIH)、地夫可特 (deflazacort)(Aventis)、丙酸地潑羅晒（deprodone propionate) (SSP)、乙咲地塞米松(dexaraethasone acefurate)(Schering-Plough)、亞油酸地塞米松 (dexamethasone linoleate)(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松（dexamethasone valerate)(Abbott)、二氟潑尼酯 (dif1uprednate)(Pfizer) 、多潑尼酯 (domoprednate)(Hoffmann-La Roche) 、依比拉肽 (ebiratide)(Aventis) 、 etiprednol dicloacetate(IVAX)、氟扎可特（fluazacort)(Vicuron)、氟莫奈德（f lumoxonide)(Hoffmann-La Roche)、丁基氟可丁（fluocortin butyl)(Schering AG)、一水氟可龍 (f1uocorto 1 one monohydrate)(Schering AG) 、 GR-250495X(GlaxoSmithKline) 、鹵米松 (halometasone)(Novartis) 、鹵潑尼松 (halopredone)(Dainippon) 、 HYC-141(Fidia) 、 i comethasone enbutate (Hovione)、伊曲奈德 (itrocinonide)(AstraZeneca) 、 L-6485(Vicuron) 、 Li pocort(Draxi s Health) 、地西洛可龍 (1 oc i cortone) (Avent i s )、曱氯松（Schering - Plough)、萘非可特（naf1ocort)(Bristo1-Myers Squibb) 、 NCX-1015(NicOx) 、 NCX-1020(NicOx) 、 NCX-1022(NicOx)、尼可奈德（nicocortonide)(Yamanouchi)、NIK-236(Nikken 1084-6659-PF;Chiumeow 33 200529861 %»·

Chemicals) 、 NS-126(SSP) 、 Org-2766(Akzo Nobel)、 Org-6632(Akzo Nobel) 、 P16CM 、 propylmesterolone(Schering AG) 、 RGH-1113(Gedeon Richter)、羅氟奈德（rofleponide)(AstraZeneca)、棕櫚酸羅氟奈德（rofleponide palmitate)(AstraZeneca)、 RPR-106541(Aventis) 、 RU-26559 (Aventi s) 、

Sch-19457(Schering-Plough) 、 T25(Matrix

Therapeutics) 、 TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡貝松 t i cabesone propionate(Hoffmann-La Roche)、替氟朵 (tifluadom)(So 1vay) 、替莫貝松 (timobesone)(Hoffmann-La Roche) 、 TSC-5(Takeda)以及 ZK-73634(Schering AG) 〇非類固醇類抗發炎藥物（NSAIDs) 本發明之三環化合物係可視需要與一種或多種非類固醇類抗發炎藥物合併施用，例如萘普生納（naproxen sodium)、雙氣芬酸納（diclofenac sodium)、雙氯芬酸卸 (diclofenac potassium)、阿斯匹靈、舒林酸（sulindac)、二氟尼柳.（diflunisal)、D比羅昔康（piroxicam)、引朵美辛（indomethacin)、布洛芬（ibuprofen)、萘丁美酮 (nabumetone)、三水揚酸膽驗鎮（ch〇line magnesium tri sal icy late)、水揚酸鈉（s〇dium sal icy late)、水揚醢水揚酸（雙水揚酸酯）（salicylsalicylic acid(salsalate))、非諾洛芬（fen〇profen)、i 洛比芬 (flurbiprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、甲氣芬那酸鈉 1084-6659-PF;Chiumeow 34 200529861 (meclofenamate sodium)、美洛昔康（mel〇xican〇、奥沙普嗦（oxaprozin)、舒林酸（sulindac)以及托美汀 (tolmetin) 〇當一二^化合物與一乙醯水楊酸（acetylsalicylic acid)合併施用時，其較佳係可調節免疫反應（活體外抑制腫瘤壞死因子a(TNFa)、介白素介白素_2(IL_2) 或干擾素(IFN-r ))。因此，合併使用三環化合物與乙醯水揚酸及其類似物，相較其個別單獨使用，對於治療免疫炎症疾病可能更具療效，特別是由腫瘤壞死因子〇、介白素-1、介白素-2或干擾素-γ所調控的免疫炎症疾病。乙醯水楊酸，即商品名為大眾所熟知的阿斯匹靈，為一水揚酸的乙^衍生物，其結構式如下：

A 阿斯匹靈能夠緩解頭痛以及肌肉與關節疼痛，並且可以減輕發燒、發炎以及腫脹症狀’因而被用於治療類風濕性關節炎、風濕熱以及輕微的㈣。因此，合併施用三環化合物及乙醯水揚酸（阿斯匹靈）或其類似物亦可用於增強治療或預防上述之疾病。 - NSAID可以與本發明之任—醫藥組合物合併施用。舉例而言’-患有免疫炎症疾病的患者可以先合併施用三 1084-6659-PF;Chiumeow 35 200529861 環化合物及皮質類固醇進行治療，接荽i /σ ^接者再加入NS A I D，例如乙醯水揚酸，合併前述醫藥組合物進行治療。域者所習知，其劑量通當需要一較低或較高劑乙醯水揚酸的劑量為本技術領常為每天約70毫克至約350毫克。一含有雙嘧達莫（dipyridamole) 量的阿斯匹靈時，可使用及阿斯匹靈的製劑，其中阿斯匹靈的含量可以為〇至25毫克、25至50毫克、50至70毫克、70至75毫克、75至8〇毫克、80至85毫克、85至90毫克、90至95毫克、95至 100毫克、100至150毫克、150至16〇毫克、16〇至25〇毫克、250至30 0毫克、300至35〇毫克或35〇至1〇〇〇毫克。當本發明之醫藥組合物合併NSAIDs進行治療時，其各別成份的劑量亦可以減少至低於單獨施用NSAIDs(例如乙醯水揚酸）、單獨施用三環化合物或合併施用一 NSAID(例如乙醯水揚酸）與三環化合物的劑量，但仍達到相同療效。本發明之一目的為一包含一三環化合物及一 NSAID的醫藥組合物，相較於僅含有三環化合物或NSA〗D的醫藥組合物，當其用於治療診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者，具有較佳之療效、安全性、耐受性或治療滿意度。非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑於一實施樣態中，於本發明之方法、醫藥組合物及套組可使用一三環化合物及一非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑（N s IDI )，並可選擇性地與一皮質類固醇或本 1084-6659-PF；Chiumeow 200529861 文所述之其他藥劑合併施用。健康人體的免疫系統使用細胞效應子（celiuiar effectors)，例如B細胞及τ細胞，來標的感染性微生物及不正常的細胞種類，然而並不會傷害正常細胞。而在患有自體免疫缺陷或接受器官移植的人體，活化的Τ細胞會傷害健康組織。鈣調磷酸酶抑制劑（例如，環孢靈、他克莫司、D比美莫司）以及雷帕黴素可標的多種免疫調節細胞，包括Τ細胞’並可抑制器官移植及自體免疫缺陷所引起的免疫反應。於一實施樣態中，N s IDI為環孢靈，且其施用量係介於每天每公斤0 · 0 5至5 0毫克（例如，口服量係介於每天每公斤0·1至12毫克）。於另一實施樣態中，NsIM為他克莫司，且其施用量係介於每天每公斤〇· 〇〇〇1至2〇毫克（例如，口服量係介於每天每公斤0.01至〇·2毫克）。於又一實施樣態中，Ns IDI為雷帕黴素，且其施用量係介於每天〇.ι至 502毫克（例如，一單次劑量為6毫克/天，接著為2毫克/ 天的持續劑量）。於再一實施樣態中，NSIDI為依維莫司，且其施用量係介於〇· 75至8毫克/天。於另一實施樣態中， NsIDI為吡美莫司，且其施用量係介於每天〇1至2〇〇毫克 (例如，治療異位性皮膚炎為一天兩次1%乳霜，治療牛皮癬為一天60毫克）。亦或NsIDI為一約調磷酸酶結合胜肽，以一足夠治療患者的量和頻率施用。兩種或多種NsIDIs亦可同時施用。環孢靈 1084-6659-PF;Chiumeow 37 200529861 環孢靈為含有一群環寡肽的真菌代謝物，其可作為免疫抑制劑。環孢靈A為一含有十一個氨基酸之疏水性環寡肽，其可與胞内受體親環素（cyclophi lin)結合並形成複合物。該環孢靈/親環素複合物係可結合並抑制鈣調磷酸酶，其係為一鈣離子-鈣調素依賴性之絲氨酸-蘇氨酸專一性蛋白質破酸酶（Ca2 + -calmodul in-dependent serine-threonine-specific protein phosphatase)。約調填酸酶可調節讓T細胞活化的訊號傳遞訊號（評論論文參見 Schreiber 等人，Cell 70:365-368，1991)。環孢靈及其功能與結構類似物可藉由阻礙抗原引起的訊號傳遞訊號而抑制T細胞依賴性之免疫反應，該抑制可減少前發炎反應細胞素，例如介白素-2，的表現。多種不同的環孢靈（例如，環孢靈A、B、C、D、E、F、 G、Η以及I)係由真菌所產生。環孢靈a為市面上可購得，為Novartis公司所生產，產品名為NE0RAL。環孢靈A的功能與結構類似物包括含有一或多個氟化氨基酸的環孢靈 (敘述於’例如，美國專利第5, 227, 467號）、含有改造氨基酸的環孢靈（敘述於，例如，美國專利第5, 122, 511號以及第4, 798, 823號）；以及氘化（deuterated)的環孢靈，例如ISAtx247(敘述於美國專利公開第2002/0 1 32763 A1 號）。其他的環孢靈類似物係描述於美國專利第6，1 3 6，3 5 7 號、第 4,384,996 號、第 5,284,826 號以及第 5,709,797 號。環孢靈類似物包括，但不限於，D_Sar( a —SMe)3

Val -DH-Cs(20 9-8 25)、A11〇一Thr-2-Cs、Norvaline-2-Cs、 1084-6659-PF；Chiumeow 38 200529861 D-Ala(3-acetylamino)-8-Cs 、 Thr-2-Cs 以及 D - MeSer - 3-Cs 、 D-Ser (O-CihCIh-OH)-8-Cs 以及 D - Ser-8-Cs，其係描述於Cruz等人之著作（Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149， 2000)。環孢靈為高度疏水性且於水中（例如，與體液接觸時）會形成沉澱。提高環孢靈製劑的生體可用率之方法係描述於美國專利第4, 388, 307號、第6, 46 8, 968號、第5, 051，402 號、第 5,342,625 號、第 5,977,066 號以及第 6,022,852 號。環孢靈微乳化劑型（microemulsi〇n compositions)係描述於美國專利第5, 866, 159號、第5,916,589號、第 5,962,01 4 號、第 5,962,0 1 7 號、第 6,007,840 號以及第 6, 024, 978 號。環孢靈可以經由靜脈或口服施用，但較佳為口服施用。為克服環孢靈A的疏水性，靜脈施用的環孢靈a可溶於一乙醇-萬麻油（ethanol-p〇ly〇xyethylated莲麻油）的溶煤中’必須先稀釋才能使用。環孢靈A可以，例如，一 25毫克或1 〇〇毫克錠劑的微乳化劑型，或是以一丨〇〇毫克/ 毫升的口服溶液（NE0RAL)之型式提供。一般而言，提供給患者的口服環孢靈劑量係根據該患者的情形而定，不過此處提供一些標準建議劑量。器官移植患者通常接受一起始劑量約介於12至15毫克/公斤/天的口服環抱靈A，之後再每周逐漸增加$ %直到達到一 7至 12毫克/公斤/天的持續劑量。多數藉由靜脈施用的患者，其劑里佳為2至6臺券/小"Ρτ / τ 虫士* tfc 王〇宅兄/ A ^ /天。患有克隆氏症或潰瘍 1084-6659-PF；chiumeow 39 200529861 性結腸炎的患者一般施用量通常為6至8毫克/公斤/天。患有全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)的患者一般施用量通常為2·2至6·0毫克/公斤/天。患有牛皮癬或類風濕性關節炎的患者一般施用量通常為〇. 5至4 毫克/公斤/天。表3顯示建議施用療程’其他可用的劑量包括0.5至5毫克/公斤/天、5至10毫克/公斤/天、10至 15毫克/公斤/天、15至20毫克/公斤/天或20至25毫克/ 公斤/天。環孢靈通常與其他免疫抑制劑，例如糖皮質類固醇，合併施用。表3 化合物異位性皮膚炎牛皮癬 RA 克隆氏症 UC 器官移植 SLE CsA (NEORAL) N/A 0.5 至 4 毫克/公斤/天 0.5 至 4 毫克/公斤/天 6至8 毫克/公斤/天 (口服- fistulizing) 6至8 毫克/公斤/天 (口服）〜7至12 毫克/公斤/天 2· 2 至 6· 0 毫克/公斤/天他克莫司 0. 03 至 0.1% 乳霜/ 一天兩次（30及 60克管裝） 0.05 至 1.15 毫克/公斤/天 (口服） 1至3 毫克/天 (口服） 0· 1 至 0· 2 毫克/公斤/天 (口服） 0.1 至 0· 2 毫克/公斤/天 (口服） 0· 1 至 0· 2 毫克/公斤/天 (口服） N/A 吡美莫司 1% 乳霜/ 一天兩次15、30、 100克管裝） 40 至 60 毫克/天 (口服） 40 至 60 毫克/天 (口服） 80 至 160 毫克/天 (口服） 160 至 240 毫克/天 (口服） 40 至 120 毫克/天 (口服） 40 至 120 毫克/天 (口服）表格文字 CsA=環孢靈A RA=類風濕性關節炎 UC=溃瘍性結腸炎 SLE=全身性紅斑狼瘡他克莫司他克莫司（FK506)為一標的τ細胞的胞内訊號傳遞路徑之免疫抑制劑，其會與一結構上與親環素不相關之胞内蛋白FK506結合之蛋白質（FKBP-12)相結合（Harding等人， Nature 341:758-7601， 1989; Siekienka 等人，

Nature341:755-757，1 989;以及 Soltoff 等人，J· Bio1· 40 1084-6659-PF;Chiumeow 200529861

Chem· 267:1 7472-1 7477，1 992 )。該 FKBP/FK506 複合物與約調麟酸酶結合並且抑制舞調碟酸酶之填酸酶活性。該抑制可以防止活化T細胞的核因子（NFAT)之去磷酸化以及核轉移’因而可以避免啟動前炎症細胞激素（例如，介白素 -2、迦馬干擾素（gamma interfer〇n))的基因轉錄機制以及 T細胞的活化，也因此他克莫司可抑制τ細胞的活化。他克莫司為一由土壤鏈黴菌（夕鮮ces 所產生的巨環類抗生素（fflacr〇lide antibiotic)，其可抑制免疫系統並延長移植器官的使用期間。目前有口服及注射劑型，他克莫司膠囊包括〇·5毫克、 1毫克或5毫克的無水他克莫司包裹於一明膠膠囊外殼内。注射劑型則包含5毫克的無水他克莫司溶於篦麻油及乙醇中’使用刖須以0.9%氯化納或5%右旋葡萄糖（dextrose) 稀釋。雖然口服為較佳的施用方式，但無法口服的患者亦可利用注射方式施用他克莫司。在器官移植後開始藉由靜脈灌注施用該藥劑不宜早於六小時。他克莫司及他克莫司類似物係描述於Tanaka等人之著作（J· Am· Chem· Soc·，1 09:503 1， 1 987)以及美國專利第 4，894, 366 號、第 4, 929, 611 號及第 4, 956, 352 號。FK 506 - 相關化合物，包括描述於美國專利第5, 254, 562號之 ?8-900520、？8-900523及？卜900525;描述於美國專利第 5, 25 0, 678 號、第 532, 248 號及第 5, 6 93, 648 號之〇_芳基 (Ο-aryl)、0-烷基（〇-aiky〇、〇 —烯基（〇 — alkenyl)& 〇一炔基（Ο-alkynyl)巨環類抗生素（macrolides);描述於美國專 1084-6659-PF； Chiumeow 41 200529861 利第5, 2 62, 533號之氨基〇-芳基巨環類抗生素（amin〇〇-aryl macrolides);描述於美國專利第5, 284, 84〇號之亞燒基巨環類抗生素（alky 1 idene macrol ides);描述於美國專利第5, 208, 241號之N-雜芳基、N-烷基雜芳基、μ-稀基雜芳基及Ν-炔基雜芳基巨環類抗生素；描述於美國專利第5, 208, 228號之氨基巨環類抗生素及其衍生物；描述於美國專利第5, 189, 042號之氟化巨環類抗生素 (f luoromacrolides);描述於美國專利第5, 1 62, 334號之氨基0-烧基、0-烯基及〇-炔基巨環類抗生素；以及描述於美國專利第5, 143, 918號之鹵化巨環類抗生素。提供給患者的建議劑量係根據該患者的情形而定，不過以下提供一些標準建議劑量。一般而言，患有克隆氏症或潰癌性結腸炎的患者係口服施用〇 · 1至〇 · 2毫克/公斤/ 天之他克莫司；器官移植的患者一般口服施用〇.1至〇.2 毫克/公斤/天之他克莫司；牛皮癣的治療係給患者口服施用0.01至0.15毫克/公斤/天之他克莫司；異位性皮膚炎的治療係給患者一天兩次於患部敷用〇· 〇3至〇1%的他克莫司乳霜。初次口服施用他克莫司膠囊的器官移植患者一般不宜早於移植後的六小時内開始施用，或是於靜脈灌注他克莫司停藥後的八至十二小時後才開始口服施用。其他他克莫司的建議使用劑量包括〇.〇〇5至〇〇1毫克/公斤/ 天、〇·〇1至0_03毫克/公斤/天、〇〇3至0.05毫克/公斤/ 天、〇_〇5至〇·〇7毫克/公斤/天、〇〇7至〇1〇毫克/公斤/ 天、0.10至〇_25毫克/公斤/天或〇·25至0·5毫克/公斤/ 1084-6659-Pp；Chiume〇w 42 200529861 天0 他克莫司可廣泛地被綜合功能的氧化酶系統所代謝，特另J 疋、、、田胞色素 P一 450 系統（Cyt〇chr〇me P-450 System)。其基本的代謝機制為去甲基化及羥基化。雖然有多種他克莫司代謝物可能表現出免疫抑制的生物活性，不過根據記載1 3去甲基代謝物（1 3-demethy 1 metabol i te)具有和他克莫司相同的活性。吡美莫司口比美莫司為大環内酯阿斯可黴（macr〇lactam asc〇my ^η) 之33-表-氯化衍生物。吡美莫司的結構及功能類似物係描述於美國專利第6，384，073號。P比美莫司對於異位性皮膚炎的治療相當有效，目前市面販售為其丨％的乳霜。吡美莫司的建議使用療程係列於表3。雖然其個別用量係視患者的情形而定，以下係提供一些標準建議劑量。用於治療牛皮癣或類風濕性關節炎之吡美莫司口服劑量為4 〇至6 0毫克/ 天，用於治療克隆氏症或潰瘍性結腸炎的Π比美莫司用量為 80至160毫克/天；器官移植的患者其吡美莫司用量為ι6〇至240毫克/天；全身性紅斑狼瘡的患者其吡美莫司用量為 40至120毫克/天。其他吡美莫司的可用劑量包括0β5至5 毫克/天、5至10毫克/天、1〇至30毫克/天、40至80毫克/天、80至120毫克/天或甚至可到120至200毫克/天。雷帕黴素雷帕黴素為一吸水鏈黴菌（《SYrepio野ces Aygroscop/ci/s)所產生的環狀内酯（cyclic lactone)，為 1084-6659-PF;Chiumeow 43 200529861 一可抑制τ細胞活化及增生的免疫抑制劑。與環孢靈及他克莫司相同，雷帕黴素會與免疫親和素FKBp—12形成一複合物，然而該雷帕黴素—FOP-丨2複合物不會抑制鈣調磷酸酶的磷酸酶活性。該雷帕黴素與免疫親和素的複合物會與一雷帕黴素的哺乳類激酶標的（mTOR)結合並抑制其活性， mTOR為一細胞週期發展所必須之激酶，抑制mT〇R的激酶活性可以阻斷T細胞的活化以及前炎症細胞激素的分泌。雷帕黴素之結構及功能類似物包括單醯化及雙醯化之雷帕黴素衍生物（美國專利第4,3 1 6,885號）、雷帕黴素水 ✓谷性刖樂（美國專利第4，6 5 0，8 0 3號）、其叛酸酯類（pc τ公開第W092/05179號）、氨基甲酸鹽（美國專利第5，ιΐ8,678 號）、醯胺酯類（美國專利第5, 1 1 8, 678號）、生物素酯類 (biotin esters)(美國專利第5, 504, 〇91號）、氟化酯類（美國專利第5, 1 00, 883號）、縮醛（acetalsK美國專利第 5, 151，413號）、矽化醚類（silyl ethers)(美國專利第 5, 1 20, 842號）、雙環衍生物（美國專利第5, 12〇, 725號）' 雷帕黴素雙體（美國專利第5，120,727號）、〇-芳基、〇一烧基、0-烯基及0-炔基衍生物（美國專利第5, 258, 38g號）及氘化雷帕黴素（美國專利第6, 503, 92 1號）。其他的雷帕黴素類似物係描述於美國專利第5, 202, 332號及第 5, 1 69, 85 1 號。目前市面上的雷帕黴素有口服液及錠劑。RApAMUNE液含有1毫克/毫升的雷帕黴素，於水或柳橙汁稀釋後服用。亦有含1或2毫克之雷帕黴素錠劑。雷帕黴素較佳於器官 1084-6659-PF;Chiumeow 44 200529861 移植儘早開始每日服用一次，口服施用後可以迅速並完全被吸收。一般而言，雷帕黴素的個別用量係視患者的情形而定，不過以下係提供一些標準建議劑量。雷帕黴素的初始負荷劑量為6毫克，之後的持續劑量一般為〇· 5至2毫克/天，或者是一單次負荷劑量（loading (1〇以）為3毫克、 5毫克、10毫克、15毫克、20毫克或25毫克，配合每天j 毫克、3毫克、5毫克'7毫克或1〇毫克的持續劑量。雷帕黴素之劑量通常按照體表面積而調整，一般使用的負荷劑量為3毫克/平方公尺/天，持續劑量為丨毫克/平方公尺/天。胜肽部位（Peptide Moieties) 胜肽、胜肽類似物（peptide mimetics)及胜肽片段，不淪其為天然、合成或經過化學改造，只要可以阻斷鈣調磷酸酶調節之去磷酸化作用及NFAT的核轉移，均適用於本發明。具有抑制NFAT活化及NFAT轉錄因子功能而作為約調鱗酸酶抑制劑的胜肽，可參見，例如，Aramburu等人之著作（Science 285:21 29-2133， 1 999 及 Mol· Cell 1 : 62 7-6 37，1 998)。本發明之方法可使用該類作為鈣調磷酸酶抑制劑之藥劑。療法本發明係關於一種調節免疫反應之方法，其可用於治療免疫炎症疾病、皮膚增生性疾病、器官移植排斥或移植物抗宿主病（graft versus host disease)。細胞素分泌的抑制係藉由施用一或多種三環化合物，及選擇性地合併施 45 1084-6659-PF；Chiumeow 200529861 用一或多種類固醇。雖缺士义 ^ …、本I月之實施例敘述關於施用單一二環化合物與單一 _ 151妒，姑、=a 員口知…、、而夕種藥物的合併施用亦常被採用’例如’甲氨料（methQtrexate)、經氣 (hyd而ychlQrQquine)及柳氮❾卜定㈤仏心㈤即常被合併用於治療類風濕性關節炎。其他療法係敘述如下。本發月之方法、醫藥組合物及套組較其他之方法、醫藥組合物及套組具有較佳之功效，該“較佳之功效，，係指一方法、醫藥組合物或套組，相較於其他方法、醫藥組合物或套組，其療效較佳、毒性較低、較安全、較便於使用、耐受性較佳、較便宜或能提供較佳的治療滿意度。慢性阻塞性肺病（Chr〇nic 〇bstructive pulm〇nary Disease) 於一實施樣態中，本發明之方法、醫藥組合物及套組係用於治療慢性阻塞性肺病（C0PD)。本發明之方法、醫藥組合物及套組可視需要以一或多種藥劑來取代皮質類固醇或附加使用以治療 C0PD ，該藥劑包括黃嘌呤 (xanthines)(例如，茶驗（theophylline))、抗膽驗化合物 (例如，異丙托品（ipratropium)、泰烏托品 (tiotropium))、生物製劑、小分子免疫調節劑及貝塔受體促進劑/支氣管擴張劑（例如，硫化異丁特羅（i butero 1 sulfate)、甲績酸比托特羅（bitolterol mesylate)、腎上腺素、富馬酸福莫特羅（{〇010七61*〇1{111113^七6)、異普特羅醇（音譯 isoproteronol)、鹽酸左旋沙丁胺醇 (levalbuterol hydrochloride)、硫化美他帕明 46 1084-6659-PF；Chiumeow 200529861 (metaproterenol sulfate)、醋酸吡布特羅（pirbuter〇1 acetate)、經萘酸沙美特羅（salmeter〇;l xinaf〇ate)及特布他林（terbutaline))。因此，於一實施樣態中，本發明為關於一合併三環化合物及一支氣管擴張劑的組合物及利用該組合物治療C0PD的方法。牛皮癬本發明之方法、醫樂組合物及套組可用於治療牛皮癬。本發明之方法、醫藥組合物及套組可視需要以一或多種抗牛皮癖樂劑來取代皮質類固醇或附加使用以治療牛皮癣’該樂劑包括生物製劑（例如，a 1 efacept、因費沙美（音澤 inflixamab)、阿地理米美（音譯 adelimumab)、 ef al izumab、依那西普（etanercept)及 CDP-870)、小分子免疫調節劑（例如，VX 702、SC 10 469、朵拉瑪珮莫（音譯 doramapimod) 、 R0 30201195 、 SCI0 323 、 DPC 333 、佩那卡珊（音譯pranalcasan)、霉齡酸酯（mycophenolate)及眉莉美波地（音譯merimepodib))、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑（例如，環孢靈、他克莫司、吡美莫司及 ISAtx247)'維生素D類似物（例如，calcipotriene、妈泊二醇（calcipotriol))、補骨脂素（pSoraiens)(例如，甲氧沙林（methoxsalen))、類維生素 A(例如，阿維 A(acitretin)、塔索瑞汀（音譯 tazoretene))、DMARDs(例如，甲氨蝶呤）及地蒽酚（anthralin)。因此，於一實施樣態中’本發明為關於一合併三環化合物及一抗牛皮癖藥劑的組合物及利用該組合物治療牛皮癬的方法。 1084-6659-PF;Chiumeow 47 200529861 發炎性腸道疾病（Inflammatory Bowel Disease) 本發明之方法、醫藥組合物及套組可用於治療發炎性腸道疾病。本發明之方法、醫藥組合物及套組通常可視需要以一或多種藥劑來取代皮質類固醇或附加使用以治療發炎性腸道疾病，該藥劑包括生物製劑（例如，因費沙美（音澤inflixamab)、阿地理米美（音譯adelimumab)及 DP-8 70 )、小分子免疫調節劑（例如，VX 702、SCI0 469、朵拉瑪佩莫（音譯 doramapimod)、R030201195、SCI0 323、 DPC 333、珮那卡珊（音譯pranalcasan)、霉紛酸酯及眉莉美波地（音譯merimepodib))、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑（例如，環孢靈、他克莫司、π比美莫司及 ISAtx247)、5 -胺基水揚酸（例如’美沙拉嗦（mesaiamine)、柳氮續D比咬、巴柳氮二納（balsalazide disodium)及奥沙拉曉鈉（olsalazine sodium))、DMARDs(例如，甲氨蝶呤及硫唑嘌呤（azathioprine))及阿洛司瓊（ai〇setron)。因此，於一實施樣態中，本發明為關於一合併三環化合物及任一前述藥劑之組合物及利用該組合物治療發炎性腸道疾病的方法。類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis) 本發明之方法、醫藥組合物及套組可用於治療類風濕性關節炎。本發明之方法、醫藥組合物及套組通常可視需要以一或多種藥劑來取代皮質類固醇或附加使用以治療類風濕性關節炎，該藥劑包括N S AID s (例如，萘普生納、雙氣芬酸鈉、雙氣芬酸鉀、阿斯匹靈、舒林酸、二氟尼柳、吡 1084-6659-PF;Chiumeow 48 200529861 羅昔康、引朵美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水揚酸膽鹼鎂、水揚酸納、水揚醯水揚酸（雙水揚酸酯）、非諾洛芬、氟洛比芬、酮洛芬、甲氯芬那酸鈉、美洛昔康、奥沙普嗪、舒林酸以及托美；T )、cox-2抑制劑（例如，羅菲可西保 (rofecoxib )、塞來昔布（celecoxib)、伐地昔布 (valdecoxib)及魯米拉克辛（音譯iumirac〇xib))、生物製劑（例如’因費沙美（音譯1 ixamal3)、阿地理米美（音譯 adelimumab)、依那西普、CDP-870、美羅華（rituximab：^ 阿特利心美（曰潭a 11 i z u m a b ))、小分子免疫調節劑（例如， VX 702、SCI0 469、朵拉瑪珮莫（音譯 doramapimod)、R0 3020 1 1 95、SCI0 323、DPC 333、珮那卡珊（音譯 pranalcasan)、霉酚酸酯及眉莉美波地（音譯 merimepodib))、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑（例如，環孢靈、他克莫司、吡美莫司及ISAtx247)、5-胺基水揚酸（例如，美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉及奥沙拉嗦鈉）' DMARDs(例如，甲氨蝶呤、來氟米特 (leflunomide)、米諾環素（min0CyCiine)、金諾芬 (auranofin)、硫代蘋果酸金鈉（g〇id sodium thiomalate)、金硫葡糖（aurothioglucose)及硫 11坐嘌呤）、硫化羥氣及青黴胺（penici 1 lamine)。因此，於一實施樣態中’本發明為關於一合併三環化合物及任一前述藥劑之组合物及利用該組合物治療類風濕性關節炎的方法。氣喘本發明之方法、醫藥組合物及套組可用於治療氣喘。 1084-6659>PF；Chiumeow 49 200529861 本發明之方法、醫藥組合物及套組通常可視需要以一或多種藥劑來取代皮質類固醇或附加使用以治療氣喘，該藥劑包括貝塔受體促進劑/支氣管擴張劑/白三烯調節劑 (leukotriene modi f i er s)(例如，礼魯司特 (zafirlukast)、孟魯司特（montelukast)及齊留通 (zileuton))、生物製劑（例如，奥馬佐單抗 (omalizumab))、小分子免疫調節劑、抗膽驗化合物、黃嗓啥、麻黃素（ephedrine)、狐芬那辛（guai f enesin)、色甘酸鈉（cromolyn sodium)、尼多酸納（nedocromil sodium) 及碘化奸。因此，於一實施樣態中，本發明為關於一合併三環化合物及任一前述藥劑之組合物及利用該組合物治療氣喘的方法。藥劑之施用於本發明之任一方法之特定實施樣態中，該化合物係分別間隔1 0天、5天、24小時施用或同時施用。該化合物可以同時製成一單一醫藥組合物，或是分別製成及給藥。一或兩種化合物可以低劑量或高劑量施用，低劑量及高劑量已於本文中定義。亦可給患者施用其他化合物，皮質類固醇、NSAID(例如，蔡普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氣芬酸_、阿斯匹靈、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、引朵美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水揚酸膽鹼鎂、水楊酸鈉、水揚醯水楊酸、非諾洛芬、氟洛比芬、酮洛芬、甲氯芬那酸鈉、美洛昔康、奥沙普嗪、舒林酸以及托美汀）、C0X-2抑制劑（例如，羅菲可西保（r〇fec〇xib)、塞來昔布（celecoxib)、伐 1084-6659-pF;chiume〇w 50 200529861 地昔布（valdecoxib)及魯米拉克辛（音譯lumirac〇xib))、糖皮質類固醇受體調節劑或DMARD。本發明之合併療法係結合其他可將免疫反應調整至正向感染疾病之藥劑，包括生物製劑或小分子，對於治療免疫性炎症疾病相當有效。該藥劑包括該類可以減少關鍵性發炎細胞（inf lammat〇j；y cel Is)之數量、影響細胞附著或影響與免疫反應有關之細胞素之藥劑。最後一類藥劑包含模仿或增加抗發炎細胞素，例如，介白素-1 〇，作用之藥劑，以及可以抑制前炎症細胞激素，例如，介白素一6、介白素―丨、介白素一2、介白素-12、介白素-15或腫瘤壞死因子α，活性之藥劑。可抑制腫瘤壞死因子α的樂劑包括依那西普、阿地理米美（音譯 adel imumab)、英夫利昔單抗（inf liximab)及 cdp-870。於本實施例中（使用可阻斷腫瘤壞死因子α效應之藥劑），該合併療法可以減少細胞素的生成，依那西普或英夫利昔單抗可作用於殘存的發炎細胞素，因而增加治療的成效。小分子免疫調節劑包括，例如，p38 MAP激酶抑制劑，如 702、SCI0 469、朵拉瑪辄莫（音譯 doramapimod)、r〇 30201195、SC 10 323 ; TACE 抑制劑，如DPC 333;ICE抑制劑’如珮那卡珊（音譯pranalcasan);及IMPM抑制劑，如霉齡S夂自日及眉利美波地（音譯merimepodib)。本發明之療法可以單獨使用或與他種療法合併使用，且該療法可於居家、醫師診療室、診所、醫院門診處或醫院等處使用。治療通常開始於醫院，因此醫生可以密切觀察治療成效以及採取適當之調整，治療亦可以從門診處開 1084-6659-PF；Chiumeow 51 I·' 200529861 始。本發明療法的間 #5 ^ 彳糸根據欲治療之疾病或缺陷的種類、W者的年齡及情形、土必思者疾病的階段及類型，以及患肴對治療的反應而定。另Λι 力7卜’針對具有罹患免疫性炎症疾病風險較高之人（例如，— 2、正經歷年齡相關之荷爾蒙變化之 )’可以接受該治療以抽也抑制或延緩症狀的發生。於多種實施樣態中，蘿細说m 樂剤施用途徑包括，但不限於，局部皮膚施用、經皮施用、盒… 反死用、鼻部施用以及全身性施用（例如’靜脈、肌肉、皮下、明及入、直腸、口含、陰道、腹腔灌注、顎關節（intraarti cu 1 ar)、眼部、耳部或口服施用）。斤述之i纟1±施肖係指所有非皮膚途徑之藥物施用方式，並特別排除局部皮膚施用及經皮施用途徑。於合併療法中’醫藥組合物中的各種成分之劑量及施用頻率可個別控制，’一化合物可以一天施用三次，而第二種化合物則可以每天施用一次。合併療法可採一種包含無給藥階段（rest periods)的斷續（〇n—andm)循環’使患者的身體可以從任何目前未知的副作用中得到舒緩的機會。該組合物中的化合物亦可以於同一製程中製得，因而於一次施用中可以同時投與兩種化合物。醫藥組合物製程本發明之醫藥組合物可以任何合適之方法施用以抑制目標部位的前炎症細胞激素的量。可利用任何適合的載體攜帶適當量之該化合物，通常該化合物之重量佔醫藥組合物總重量之1-95%。該醫藥組合物可以一適合藉由口服、非經腸（例如，靜脈、肌肉）、顎關節、直腸、皮膚、鼻部、 1084-6659-PF；Chiumeow 52 200529861 陰道、吸入、皮膚（貼片）、耳部或眼部等途徑施用。因此，該醫藥組合物可以為，例如，錠劑、膠囊、藥丸、粉末、顆粒、懸浮液、乳化劑、溶液、凝膠，包括水凝膠、糊狀物、膏狀物、霜狀物、石膏、灌藥、滲透性給藥裝置、栓劑、灌腸劑、血管注射劑、植入物、喷劑或氣霧劑等形式存在。該醫藥組合物可依照傳統製藥程序製作（參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A. R. Gennaro, Lippincott

Williams & Wilkins，Philadelphia，及 Acyc/opeiZ/a σ/

Pharmaceutical Technology、eds. J. Swarbrick 與 J. C·

Boylan，1 988-1 999，Marcel Dekker，New York)。本發明之藥物組合中的每種化合物可依照習知技術已不同的方式製作，例如，該第一藥劑與第二藥劑可一同或分開製作，該第一藥劑與第二藥劑較佳為一同製作以便同時或接近同時施用。該共同製作的醫藥組合物可包含將三環化合物及類固醇一同製成一藥丸、膠囊、液體等。需要了解的是，雖然說明為“三環化合物/皮質類固醇組合物”的製程，然而該製程技術亦可用於該組合物的個

別藥劑，以及其他本發明之醫藥組合物（例如，__A M 二％化合物/糠皮質類固醇受體調節劑之組合物）。藉由不同的製程策略製作不同藥劑’可以合適地製成符合其藥物動力夫數 (pharmacokinetic prof i 1 es )之各種藥劑〇該個別或分別製成的藥劑係可一起包裝成為一 ^ ^ # 組，套組可包含，例如，不限於，兩個藥丸、一藥丸與一 /、 /、一粉末、 1084-6659-PF;Chiumeow 53 200529861 一小瓶内裝一栓劑與一液體、兩局部外用霜狀物及其他。該套組可選擇性地包含幫助施用單一劑量至患者的内容物，如可重複盛裝粉末的小瓶、注射用之針筒、一般靜脈輸液系統、吸入器及其他。此外，該單一劑量套組可包含該醫藥組合物之製備及使用說明。該套組可以製成供一患者單次使用之單一劑量、一特定患者多次使用（一均一劑量或隨著治療程序個別的化合物可以有不同的劑量），或是該套組可以包含適合多位患者之多種劑量（“散裝（bulk packaging) ” ）。該套組之内容物可以組裝於紙箱、氣泡袋、瓶狀物、管狀物及其類似物。釋放控制劑型（Controlled Release Fooiulations) 當本發明之醫藥組合物之三環化合物或類固醇，其中任一或兩種活性藥劑具有（i)小範圍的療效指數 (therapeutic index)(例如，造成具傷害性的副作用或毒性反應的血漿濃度及具有療效的血漿濃度差距很小，—般而言，療效指數，TI，係由半數致死劑量（LD5〇)&半數有效劑量（ED50)的比例來決定）；〇i)小範圍的腸胃道吸收指數，（111)短暫的生物半衰期；或（iv)每種成分的藥物動力參數必須做調整以最大化每種藥劑的功效，使得當同時使用時可以達到抑制細胞素的療效等情控㈣型。因此，為了使兩種藥劑於血聚中維持：= 六的/辰度可以使用一持續釋放的劑型以避免頻繁地投藥。例如’於本發明之一較佳為口服的醫藥組合物，其一或兩種藥劑之半衰期及平均滯留時間（mean residency 1084-6659-PF；Chiumeow 54 200529861 times)可維持1〇至20小時。有多種策略可用來控制該治療性化合物的釋放速度使其高於其代謝速度，例如，可藉由適當的選擇劑型參數及成分來達到控制釋放的目的（如，合適的釋放控制成分及外膜）例如，單一或複數單位錠劑或膠囊醫藥組合物、油溶液、懸浮液、乳化劑、微膠囊、微球體、奈米顆粒、貼片及微脂粒。釋放控制機制可控制三環化合物及/或類固醇相隔一段時間釋放，該釋放可為同時或當組合物中一藥物較佳係先釋放時，可以延後另一種藥劑的釋放。釋放控制劑型可以包含可降解或非可降解多聚物、水凝膠、有機凝膠或其他可以調控該藥劑的生物吸收、半衰期或生物降解的形式。該釋放控制劑型可以藉由塗佈或其他内服或外用的方式施用於患部。於一實施例中，本發明提供一種生物可分解小球或植入材以外科手術放入患部或接近患部的部位（例如，鄰近患有關節炎關節）。於本發明之另一實施例中，該釋放控制劑型可置入一器官中，例如，位於下腸道（lower intestine)以治療發炎性腸道疾病。水凝膠可以用於製作本發明組合物之釋放控制劑型，該類多聚物係由大分子製成’且該大分子係由至少一個可降解區域所分隔出來之聚合、非降解的區域。例如，根據美國專利第5, 626, 863號所述，水溶、非降解的區域可以形成大分子的中心，並且該中心與至少兩個可降解區域相連接，因此當降解作用發生時，該非降解區域（特別是一聚合凝膠）可以被分開。水凝膠包括丙烯酸酯（acrylates)， 1084-6659~pF;chiutne〇w 55 200529861 其可利用數種起始機制，例如，伊紅染料（e〇sin dye)、紫外光或可見光聚合而成。水凝膠亦可包括高度親水及生物相容之聚乙二醇（PEG) ’水凝膠亦包括募甘辟酸 (oligoglycolic acid)，為一種酯鍵水解作用後可完全被分解的聚（α -氫氧酸），為一無毒性之代謝物。其它鏈狀聚合物（chain extensions)亦包括聚乳酸、聚己内酯多元醇 (polycaprolactone)、聚原酸酯（poly〇rth〇esters)、聚酐 (polyanhydrides)或聚胜肽。其整體網絡可以凝結成一生物可分解的網絡’用以包住及以一控制的速度平均地散佈本發明之醫藥組合物。曱殼素（Chitosan)及甲殼素與羧曱纖維素鋼 (carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na)之混合物係被用來作為持績釋放藥物的載體，如Inouye等人之著作，

Design and Del i very 1: 297-305，1987。本發明醫藥組合物之化合物及藥劑的混合物可於2 0 0公斤/平方公分的壓力下壓縮成一錠劑，並於給一對象施用後可緩慢釋放，釋放的參數可藉由改變甲殼素、CMC-Na及活性藥齊丨（群> % 比例而調整。該錠劑也可以包含其他添加物，包括乳糖 (lactose)、二水稱酸氫鈣（CaHP〇4 dihydrate)、藉、糖、、李士晶纖維素（crystalline cellulose)或交聯叛甲纖維素鋼 (croscarmellose sodium)。數種實施例係列於表 1084-6659-PF;Chiumeow 56 200529861 表4 |材料錠劑成份（毫克）活性藥劑 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2Γ 1Γ 甲殼素 10 10 10 10 10 20 3.3 20 3.3 70 28 乳糖 110 220 36.7 CMC-Na 60 60 60 60 60 120 20 120 20 30 42 二水磷酸氫#5 110 220 36.7 110 110 110 蔗糖 110 結晶纖維素 110 交聯羧甲纖維素鈉 110 __

Baichwal於美國專利第6, 245, 356號描述一持續釋放之口服固態劑型，其包括具有治療活性的集結藥物顆粒（例如，本發明之三環化合物/皮質類固醇組合物或其組合）以非晶相形式、膠凝劑（gel 1 ing agent)、可離子化膠凝強度強化劑（ionizable gel strength enhancing agent)及一惰性稀釋劑（inert diluent)之形式存在。該膠凝劑可以為黃原膠（xanthan gum)及刺槐豆膠（i〇cust bean gum)之混合物’當與環境中的液體接觸時，刺槐豆膠可與黃原膠形成交聯鍵結。較佳係使用可離子化膠凝強度強化劑以加強黃原膠與刺槐豆膠的交聯鍵結，以延長劑型中藥物成分的釋放時間。除了黃原膠及刺槐豆膠之外，其他本技術頜滅所習知之膠凝劑亦可用於本發明，包括，例如：天然或改造的膠體，如，褐藻膠（alginates )、卡拉膠 (carrageenan)、果膠（pectin)、瓜兒豆膠（guar guffl)、改造過之殿粉、羥丙曱基纖維素 (hydroxypropylmethylcellulose)、甲基纖維素 (methylcellulose)及其他纖維素材或多聚物，如：羧甲纖 1084-6659-PF;Chiumeow 57 200529861 維素納（sodium carboxymethylcellulose)及經丙基纖維素 (hydroxypropyl cellulose)及前述物質之混合物。於另一可適用於本發明組合物之劑型中，Ba i chwa 1及 St anif or th於美國專利第5, 135, 757號係描述一可作為醫藥賦型劑之自由流動的緩慢釋放顆粒，其成份包括重量佔約百分之二十至約百分之七十或以上、含異多醣（例如，黃原膠或其衍生物）之親水性物質，與一溶於水溶液中、可與前述異多醣產生交聯鍵結之多醣物質（例如，半乳普露聚糖 (忌&1&(；1：011^111^113)及較佳為刺槐豆膠），以及重量佔約百分之三十至約百分之八十之惰性醫藥填充物（inert pharmaceutical filler)(例如，乳糖、右旋葡萄糖 (dextrose)、蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖或其混合物）。當將該賦型劑與本發明之三環化合物/皮質類固醇組合物或組合物藥劑混合後，直接將該混合物壓縮成固體劑型如錠劑。因此當該錠劑被服用並暴露於消化液時，其中的藥物可以緩慢地釋放。藉由改變賦型劑及藥物的相對比例可以達到一緩慢釋放的參數。於另一可適用於本發明組合物之劑型中，Shell於美國專利第5,007,790號描述一持續釋放之口服藥物劑型，其可於溶液中藉由該藥物的溶解度來控制該藥物之釋放速度》該劑以含_錠劑或膠囊’内含複數個限制溶解性藥物（例如，潑尼松龍或任何其他本發明組合物之藥劑）之顆粒懸浮物，溶於-親水性的水溶交聯鍵結多㈣，以便在施用期間（dosing i i f et ime)維持其完整性而在之後可迅速 1084-6659-PF；Chiumeow 200529861 溶解。一但服用後，該顆粒會融化以促進其在消化道的停留並使消化液可以滲透至顆粒内以溶解藥物使其自顆粒中流出，以確保藥物是以液狀而非傷害性較大的固狀狀態到達胃部。該使多聚物溶化的設定跟多聚物的性質及交聯鍵結的程度有關，該多聚物為非纖維性且在非交聯鍵結狀態極易溶於水，並且其交聯鍵結狀態足夠使該多聚物在所欲時間内，一般為至少約四小時至八小時甚至十二小時，維持不溶解狀態，以及配合内含的藥物與所採用的治療。適用於本發明之交聯鍵結多聚物為明膠（gelatin)、白蛋白 (albumin)、海藻酸納（sodium alginate)、叛甲纖維素、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol)及曱殼素。根據多聚物的種類，可以利用熱力或輻射或藉由交聯劑，如醛類、聚氨基酸、金屬離子及其類似物，產生交聯鍵結。一可適用於本發明組合物之劑型為Carel 1 i等人於

Int_ J· Pharmaceutics 1 79: 73-83，1 99 9 所述之一種由 pH值控制的腸胃道藥物運送石夕微粒。該微粒為一 pH敏感性之半互穿（semi - interpen et rating)多聚物水凝膠，由不同比例之 p〇ly(methacry1ic acid-co-methyl methacrylate)(Eudragi t LI 〇〇或

Eu drag it S100)及交聯鍵結之聚乙二醇goof)裝入大小介於 500至1〇〇〇微米（#m)之矽微粒而製成。緩慢釋放劑型可包括一非完全水溶但可逐漸被水侵蝕破壞，或水可以緩慢滲入的外膜（coat ing)，因此，本發明之組合物可以，例如Kitamori等人於美國專利第 1084-6659-PF;Chiumeow 59 200529861 4,036,948號所述，利用一持續流動、含有結合劑（binder) 的溶液喷霧形成外膜。水溶性結合劑包括，例如：預踢化澱粉（pregelatinized starch)(如，預膠化玉米澱粉、預膠化馬鈐薯澱粉）、預膠化改造殿粉、水溶纖維素（如，經丙基纖維素（hydroxypropyl-cellulose)、經甲基纖維素 (hydroxymethyl-cellulose)、羥丙基甲基纖維素 (hydroxy propyl methyl-cel lulose) > 羧甲纖維素）、聚乙烯基吡咯烧酮（polyvinylpyrrolidone)、聚乙稀醇、糊精、阿拉伯膠（gum arabicum)及明膠、有機溶劑可溶性結合劑，例如：纖維素衍生物（如，鄰苯二甲酸醋酸纖維素 (cel lulose acetate phthalate)、鄰苯二甲酸經丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethyl-cellulose phthalate)、乙基纖維素（ethylcellulose))。本發明之組合物或其成分亦可利用喷霧乾燥技術達到持續釋放的效果。於一實施例中，如Espositio等人於 Pharm. Dev· Technol. 5: 267-78，2000 所述，係利用 Mini Spray Dryer, mode 1 190(Buchi，Laboratorium Technik AG, Flawil，Germany)將潑尼松龍包覆於一 methyacrylate 之微顆粒（Eudragit RS)。微顆粒形成的最佳環境係以〇· 5毫升/分的喷液（幫浦）速度喷送溶於 1〇毫升乙腈 (acetonitrile)的 50 毫克潑尼松龍溶液，其氣霧 (nebulized air)流速為600升/小時，乾空氣溫度加熱至 80 °C，並以28立方公尺/小時的速度送入乾空氣。另一種持績釋放的醫藥組合物可將組合物中的藥物顆 1084-6659-PF；Chiumeow 60 200529861 粒利用微囊化技術（microencapSUlati〇n)包覆於膜内形成微透析細胞（mi crodi a lysis cel Is)。於該劑型中，消化液可滲入該微膠囊壁使微膠囊膨脹，於是活性藥劑（群）便可析出（參考，例如，Tsuei等人之美國專利第5, 589, 1 94 號）。一市面上可購得之該類持續釋放系統為Eurand Limited公司（法國）生產、產品名為DiffucapsTM之微膠囊’其膜的成分為阿拉伯膠/明膠/乙醇。該微膠囊可以被一傳統明膠膠囊或錠劑所攜帶。另一種用於皮質類固醇的持續釋放劑型係描述於美國專利第5, 792，476號，該劑型包括2.5至7毫克的糖皮質類固醇作為活性物質，其可控制在當糖皮質類固醇進入患者小腸之約1至3小時内開始釋放，約4〇至80分鐘内可以釋放出至少90%重量比的糖皮質類固醇。為了低量施用該活性物質，即糖皮質類固醇，例如潑尼松龍或潑尼松，需將該活性物質微小化（micronised)並與習知稀釋劑，如澱粉及乳糖，適當混合後再以聚乙烯基吡咯烷酮（pVp )進行製粒（granulated)。之後，該製成之顆粒係包覆以可抗pH6. 8 之持續釋放内層以及一可抗ρΗ1·〇之持續釋放外層，該内層的成分為Eudragit®RL(丙烯酸、甲基丙烯酸酯以及低量的四價錄族（quaternary ammonium groups)之共聚物，而外層的成分為Eudragit®L(甲基丙烯酸及甲基丙稀酸甲基酯所合成之陰離子多聚物）。本發明之組合物可以製成一雙層錠劑劑型，其中組合物的每種藥劑係以不同的傳統製粒技術製得後，再將該兩 1084-6659-PF；Chiumeow 61 200529861 種藥物於一雙層壓片機（bi-layer press)壓縮至成一單一錠劑。舉例而言，1〇〇毫克的阿莫沙平可以製成半衰期為8至12小時及平均停留時間（mean residency 為施用後10至16小時的控制釋放劑型，於同一錠劑内可包含3毫克的〇f潑尼松龍，如此潑尼松龍的半衰期與平均停留時間便與阿莫沙平的半衰期與平均停留時間（即分別為8至12小時及1〇至16小時）相近。除了活體内控制潑尼松龍的釋放速度以外，一腸内或延後釋放外膜亦可用來延緩藥物釋放的啟動時間，以使潑尼松龍到達最高藥物濃度所須時間（Tmax)與阿莫沙平相近。環糊精（Cyclodextrins)係由天然D( + )葡萄ti比喃糖〇)( + )-glucopyranose)單元以_(1，4)鍵結所組成的環狀多糖類。Alpha、beta及gamma-環糊精分別含有六、七或八個葡萄吡喃糖單元，係最常被使用。合適的例子描述於 PCT 公開號 W091/1 1 1 72、W094/0251 8 及 W098/55148。環糊精的結構為一内部具有無極性（ap〇 1 ar )或疏水性腔狀結構 (cavity)的圓環或甜甜圈形狀，其二級羥基（sec〇ndary hydroxyl groups)位於環糊精圓環之一側，而其一級經基 (primary hydroxyl groups)則位於另一侧，二級羥基側的直徑較一級羥基側來的寬。環糊精内部之疏水性腔狀結構使其可以容納多種化合物（Comprehensive Supramolecular

Chemistry，Volume 3， J· L· Atwood et al·， eds·，

Pergamon Press ( 1 996); Cserhati， Analytical

Biochemistry 225: 328-32， 1995; Husain et al· ， Applied 1084-6659-PF;Chiumeow 62 200529861

Spectroscopy 46: 652-8， 1 992·)。藉由將藥物置入環糊精内部的疏水性腔狀結構，或是與其它生物活性分子形成非共價鍵結複合物，環糊精可以和多種治療化合物形成融合複合物（inclusion complexes)以作為攜帶多種治療化合物的載體（vehicle)。美國專利第4, 727, 064號描述一醫藥製備物（pharmaceutical preparations)，其含有一極低水溶性之藥物以及一非晶相、水溶性、主要由環糊精組成之混合物’其中該前述藥物可和混合物中的環糊精形成融合複合物。藥物-環糊精複合物的形成可以調節該藥物的溶解度、溶解速率、生體可用率及/或穩定性。舉例而言，如

Uekama 等人於 J. PharmDyn· 6:124 -127，1983 中所述，環糊精可以促進潑尼松龍之生體可用率。一沒-環糊精/潑尼松龍複合物可將該兩種成分加入水中，並於25 °C攪拌7 天而製得’將製得之沉澱物復原後為丨：2的潑尼松龍/環糊精複合物。確丁基-環糊精（SBE— Θ _CD，可購自CyDeX，Inc，

Overland Park，KA，USA，商品名為 CAPTIS0L®)亦可協助製作本發明組合物藥物之持績釋放劑型，例如，一將潑尼松龍及SBE-召-CD壓縮於羥丙基甲基纖維素基質而製成之持續釋放錠劑（參見Rao等人之j. Pharm· Sci· 90: 807-1 6, 20 0 1 ) 〇多聚物環糊精之製作係描述於美國專利公開第 2003/0017972號及第2〇〇3/〇〇〇8818號，該製得之環糊精多 1084-6659-PF；Chiumeow 63 200529861 聚物可用於匍a '是作本發明組合物之藥物劑型。該多功能之多聚物環糊精可 J 瑪自 Insert Therapeutics， Inc·， Pasadena, CA, USA 。 * 了直接與藥劑形成複合物以外，環糊精亦可作為一輔助添加劑，例如，一載體、稀釋劑或助溶劑。包含環糊精及八他本發明組合物之藥劑（即三環化合物及/或類固醇）的劑型可以利用類似本文所述之製備環糊精劑型的方法製作。微脂粒劑型本發明醫藥組合物之一或兩種成分，或該兩種成分的 /匕口物了以置入微脂粒載體以便施用。該微脂粒載體係由二種常用之顆粒組成脂質（vesicle-forming 1 ipids)成份而構成。第一種成分包括該類可形成微脂粒載體粗略結構之顆粒組成脂質，一般來說，該類顆粒組成脂質包括任何含有疏水及極性端基團部位（polar head gr〇up m〇ieties) 的兩性脂質（amphipathic 1 ipids)，並且其（a)於水中可以主動形成雙層載體，如磷脂質，或（b)可用其疏水性部位穩疋地插入雙層膜内部的疏水性區域，且其極性端部位朝向膜外部的極性表面。該類顆粒組成脂質較佳具有兩條碳氫鏈，通常為醯鏈，以及一極性端基團，屬於該類的脂質為磷脂質，如鱗脂酰膽驗（phosphatidylcholine ， PC) 、 PE 、磷脂酸 (phosphatidic acid ， PA)、磷脂醯肌醇 (phosphatidyl inositol，PI)及鞘磷脂（sphingomyelin， 1084-6659-PF；Chiumeow 64 200529861 ，· SM)，其中該兩條碳氳鏈之長度通常介於約i4至22碳原子且含有不同的未飽和程度。前述具有不同飽和程度酿鍵的脂質及鱗月旨質係可自市面上購得或是參考已發表的方法自打製備。其他可用於本發明之脂質包括糖脂質類及固醇類，如膽固醇。第二種常用成分包括該類自多聚物鏈衍生、可形成醫藥組合物多聚物層的顆粒組成脂質。任一前述之第一種常用顆粒組成脂質成份均可做為第二種常用顆粒組成脂質成份，較佳為含有醯鏈的顆粒組成脂質，例如磷脂質。磷脂質的其中一例為磷脂醯乙醇胺 (phosphatidylethanolamine，pE)，其含有一便於和活化多聚物耦合（coupling)反應性氨基（reactive amin〇 group)。填脂醢乙醇胺的其中一例為二硬脂基磷脂醯乙醇胺（distearyl PE ， DSPE)。衍生脂質中之多聚物較理想為聚乙二醇（PEG)，較佳為一分子量介於1，000至15, 〇〇〇道爾頓，更佳為介於2, 〇〇〇至10,000道爾頓，最佳為介於2, 000至5,000道爾頓，之 PEG鏈。其他可能合適的親水性多聚物包括：聚乙烯基吡咯烧酮、聚甲基惡ϋ坐啉（p〇iymethyl〇xaz〇iine)、聚乙基惡嗤啉、聚經丙基甲基丙浠醯胺（polyhydroxypropyl methacrylamide)、聚甲基丙烯醯胺（polymethacrylamide) 及聚二曱基丙烯醢胺（polydimethylacrylamide)、聚乳酸 (polylactic acid)、聚經基乙酸（polyglycolic acid) 及纖維素衍生物，如羥甲基纖維素或羥乙基纖維素。 1084-6659-PF；Chiumeow 65 200529861 其他可能合適者尚包括前述聚合物的嵌段共聚物 (block copolymers)或隨機多聚物（random copolymers)，尤其是含有PEG片段者。製造該類與親水性多聚物，如 PEG，衍生之脂質的方法，係為習知，如美國專利第 5, 013, 556號所描述之方法。第三種常用顆粒組成脂質成份為一選擇性的脂質錨 (lipid anchor)，且其目標鎖定部位（targeting moiety) 係藉由錨内之一多聚物鍵插入微脂粒，並且，該目標鎖定基團係位於多聚物鏈之遠端以保持目標鎖定部位的生物活性。該脂質錨擁有一疏水性部位可插入微脂粒雙層膜的外層，一極性端基團使得多聚物的内部可以共價連接，及一活化或能夠被活化的自由（外部）多聚物端，使其可與目標鎖定部位產生共價耦合。製備該類脂質錨分子的方法敘述如下。用於製造微脂粒的脂質成份較佳為莫耳比（molar rat ίο)約百分之70至90的顆粒組成脂質、百分之1至25 的多聚物衍生脂質及百分之〇· 1至5的脂質錨。一範例劑括50至70莫耳百分比之未衍生pE、2〇至4〇莫耳百分比之膽固醇、（^丨至丨莫耳百分比，自由端含有一化學反應機團以便與目標鎖定部位耦合之pE — pEG(35〇〇)多聚物、5 至1〇莫耳百分比之pE與PEG 3500衍生之多聚物鏈，以及 1莫耳百刀比之維生素t〇c〇pher〇i) 〇製得的微脂粒較佳為大小均等，約介於〇· 〇3至〇· 5微米。-用於得到大小均等的REVs及MLVs之有效方法，係 1084-6659-PF；Chiumeow 66 200529861 使微脂粒的水性懸浮液通過一系列選擇的、均一孔徑之聚碳酸酯膜，其孔徑大小介於0 · 〇 3至〇. 2微米，一般為0. 0 5、 0.08、0_1或0.2微米。膜的孔徑大小約與通過膜後的最大微脂粒之大小相當，尤其是當製備過程中重複通過同一個膜二或多次時大小更為精確。當欲縮小微脂粒至1 0 0奈米或更小時，亦可適用此方法。本發明之微脂粒劑型包括至少一種表面活性劑 (surface-active agent)。適合作為本發明組合物劑型的表面活性劑包括隸屬下列分類的化合物：聚乙氧基化脂肪酸類（polyethoxy late d fatty acids)、PEG 脂肪酸二酯類 (PEG-fatty acid di esters)、PEG脂肪酸單酯及雙酯混合物（PEG-fatty acid mono-ester and di-ester mixtures)、聚乙二醇甘油脂肪酸酯類（polyethylene glycol glycerol fatty acid esters)、醇油交酯化產物（alcohol-oil transesterification products)、聚甘油月旨肪酸 (polyglycerized fatty acids)、丙二醇脂肪酸酯類 (propylene glycol fatty acid esters)、丙二醇酯類及甘油酉旨類混合物（m i xtures of propyl ene glycol esters and glycerol esters)、單及雙甘油類（mono- and diglycer ides)、固醇及固醇衍生物（sterol and sterol derivatives)、聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯類（polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters)、聚乙二醇烧基醚類（polyethylene glycol alkyl ethers)、糖酯類（sugar esters)、聚乙二醇烧基紛類（polyethylene glycol alkyl 1084-6659-PF;Chiumeow 67 200529861 phenols)、聚氧乙烯—聚氧丙烯嵌段共聚物 (polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers)、山梨坦脂肪酸 g旨類（sorbitan fatty acid esters)、低級醇脂肪酸 g旨類（i〇wer aic〇h〇i fatty acid esters)及離子界面活性劑（iQnic surfactants)。市面上可購得之各類賦形劑之例子係如下所示。聚乙氧基化脂肪酸類可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之聚乙氧基化脂肪酸單酯界面活性劑包括’例如：PEG 4-100 單月桂酸酯（Crodet L series， Croda)、PEG 4-100 單油酸酉旨（Crodet 0 series, Croda)、 PEG 4-100 單硬脂酸酯（Crodet S series, Croda &Myrj Series，Atlas/ICI)、PEG 400 二硬脂酸酯（Cithrol 4DS series，Croda)、PEG 100、200 或 300 單月桂酸酯（Ci thro 1 ML ser ies，Croda)、PEG 1 00、200 或 300 單油酸酯（Ci throl MO series，Croda)、PEG 400 二油酸酯（Cithrol 4D0 series, Croda)、PEG 40 0- 1 00 0 單硬脂酸酯（Ci throl MS series, Croda)、PEG-1 硬脂酸醋（Nikkol MYS-1EX，Nikko 及 Coster Kl，Condea)、PEG-2 硬脂酸酯（Nikkol MYS-2，Nikko)、 PEG-2 油酸醋（Nikkol MYO-2，Nikko)、PEG-4 月桂酸酯 (Mapeg® 200 ML，PPG)、PEG-4 油酸醋（Mapeg® 20 0 MO, PPG)、PEG-4 硬脂酸酯（Kessco® PEG 200 MS, Stepan)、PEG-5 硬脂酸酯（Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-5 油酸酯（Nikkol TMGO-5， Nikko) 、 PEG-6 油酸酯（Algon OL 60， Auschem SpA)、PEG-7 油酸酯（Algon OL 70，Auschem SpA)、PEG-6 1084-6659-PF;Chiumeow 68 200529861 月桂酸酉旨（Kessco® PEG300 ML, Stepan)、PEG-7月桂酸酉旨 (Lauridac 7，Condea)、PEG-6 硬脂酸醋（Kessco® PEG300 MS, Stepan)、PEG-8 月桂酸酯（Mapeg® 400 ML，PPG)、PEG-8 油酸酉旨（Mapeg® 400 MO，PPG)、PEG-8 硬月旨酸醋（Mapeg®400 MS，PPG)、PEG-9 油酸醋（Emulgante A9，Condea)、PEG-9 硬脂酸酯（Cremophor S9，BASF)、PEG-10 月桂酸酯（Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-10 油酸酯（Nikkol MYO-IO，Nikko)、 PEG-12 硬脂酸酯（Nikkol MYS-10，Nikko)、PEG-12 月桂酸酉旨（Kessco® PEG 600 ML, Stepan) 、 PEG —12 由酸酉旨（Kessco® PEG 60 0 MO，Stepan)、PEG-12 蓖酸酉旨（CAS # 9004-9 7-1 )、 PEG-12 硬脂酸酯（Mapeg® 6 0 0 MS，PPG)、PEG-15 硬脂酸酯 (Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15 油酸酯（Nikkol TMGO-15, Nikko)、PEG-20 月桂酸酯（Kessco® PEG 1 000 ML，Stepan)、 PEG-20 油酸酯（Kessco® PEG 1 000 MO, Stepan)、PEG-20 硬脂酸酯（Mapeg^l 000 MS，PPG)、PEG-25 硬脂酸酯（Nikkol MYS-25，Nikko)、PEG-32 月桂酸酯（Kessco® PEG 1 540 ML, Stepan)、PEG-32 油酸 6旨（Kessco® PEG 1540 MO，Stepan)、 PEG-32 硬脂酸酯（Kessco® PEG 1 540 MS, Stepan)、PEG-30 硬脂酸酯（Myrj 51)、PEG-40 月桂酸酯（Crodet L40， Croda)、PEG-40 油酸醋（Crodet 040，Croda)、PEG-40 硬脂酸酉旨（Emerest® 2715，Henkel)、PEG_45 硬脂酸酉旨（Nikkol MYS-45，Nikko)、PEG-50 硬脂酸酯（Myrj 53)、PEG-55 硬脂酸酯（Nikkol MYS-55，Nikko)、PEG-100 油酸酯（Crodet 0-100，Croda)、PEG-100 硬脂酸酯（Ariacel 165，ICI)、 1084-6659-PF;Chiumeow 69 200529861 PEG-200 油酸酉旨（Albunol 200 Μ0，Taiwan Surf· )、PEG-400 油酸酯（LACTOMUL，Henkel)及 PEG-600 油酸酯（Albunol 600 MO，Taiwan Surf.)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之聚乙氧基化脂肪酸類。聚乙二醇脂肪酸二酯類可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之聚乙二醇脂肪酸二酯類包括，例如： PEG-4 二月桂酸酯（Mapeg® 200 DL，PPG)、PEG-4 二油酸酯 (Mapeg® 20 0 DO, PPG)' PEG-4 二硬脂酸酯（Kessco® 20 0 DS， Stepan)、PEG-6 二月桂酸酯（Kessco® PEG 300 DL， Stepan)、PEG-6 二油酸酉旨（Kessco® PEG 300 DO，Stepan)' PEG-6 二硬脂酸酯（Kessco® PEG 300 DS，Stepan)、PEG-8 二月桂酸西旨（Mapeg® 400 DL，PPG)、PEG-8 二油酸酯（Mapeg® 40 0 DO，PPG)、PEG-8 二硬脂酸酯（Mapeg® 400 DS，PPG)、 PEG-10 二棕櫊酸酯（Polyaldo 2PKFG)、PEG-12 二月桂酸酯 (Kessco® PEG 600 DL，Stepan)、PEG-12 二硬脂酸酯 (Kessco® PEG 60 0 DS，Stepan)、PEG-1 2 二油酸酯（Mapeg® 6 0 0 DO, PPG)、PEG-20 二月桂酸酯（Kessco® PEG 1 000 DL， Stepan)、PEG-20 二油酸酯（Kessco® PEG 1 0 00 DO, Stepan)、PEG-20 二硬脂酸酯（Kessco® PEG 1 0 00 DS， Stepan)、PEG-32 二月桂酸醋（Kessco® PEG 1 540 DL， Stepan)、PEG-32 二油酸醋（Kessco® PEG 1 540 DO， Stepan)、PEG-32 二硬脂酸 6旨（Kessco® PEG 1 540 DS， Stepan)、PEG-400 二油酸酯（Cithrol 4D0 series，Croda) 及 PEG-400 二硬脂酸酯 Cithrol 4DS series, Croda)。本 1084-6659-PF;Chiumeow 70 200529861 發明組合物之劑型可包括一或多種前述之聚乙二醇脂肪酸二酯類。 PEG-脂肪酸單及雙酯混合物可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之PEG-脂肪酸單及雙酯混合物包括’例如：PEG 4-150 單、雙月桂酸酯（Kessco® peg 200-6000 mono, Dilaurate， Stepan)、PEG 4-150 單、雙油酸酯 (K e s s c ο 〇 P E G 2 0 0 - 6 0 0 〇 m 〇 η ο，D i ο 1 e a t e，S t e p a η )及 P E G 4-150 單、雙硬脂酸酯（Kessco® 200-6000 mono, Distearate，Stepan)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之PEG-脂肪酸單及雙酯混合物。此外’聚乙二醇甘油脂肪酸酯類可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之聚乙二醇甘油脂肪酸酯類包括’例如·· PEG-20甘油月桂酸酯（Tagat® L， Goldschmidt) 、 PEG-30 甘油月桂酸酯（Tagat® L2, Goldschmidt)、PEG-15 甘油月桂酸s旨（Glycerox L series, Croda) 、 PEG-40 甘油月桂酸酯（Glycerox L series, Croda)、PEG-20 甘油硬脂酸酯（Capmul® EMG，ABITEC 及 Aldo® MS-20 KFG，Lonza)、PEG-20 甘油油酸酯（Tagat® 0, Goldschmidt)及 PEG-30 甘油油酸酯（Tagat® 02, Goldschmidt)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之聚乙一醇甘油脂肪酸S旨類。醇油交醋化產物（Alcohol-oil transesterification products)可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之醇油交酯化產物包括，例如：PEG-3蓖麻油（Nikkol 1084-6659-PF;Chiumeow 71 200529861 CO-3, Nikko)、PEG-5、9 及 16 蓖麻油（ACC0N0N CA series， AB I TEC)、PEG-20 寬麻油（Ema 1 ex C-20，Nihon Emu 1 s i on)、 PEG-23 E 麻油（Emulgante EL23)、PEG-30 叢麻油（Incrocas 30，Croda)、PEG-35 蓖麻油（Incrocas-35，Croda)、PEG-38 蓖麻油（Emulgante EL 65，Condea)、PEG-40 繁麻油（Emalex C-40， Nihon Emulsion)、PEG-50 萬麻油（Emalex C-50, Nihon Emulsion)、PEG-56 蓖麻油（Eumulgin® PRT 56, Pulcra SA)、PEG-60 E麻油（Nikkol CO-60TX， Nikko)、 PEG-100 葱麻油、PEG-200 篦麻油（Eumulgin® PRT 200, Pulcra SA)、PEG-5 氫化 E 麻油（Nikkol HCO-5，Nikko)、 PEG-7 氫化萬麻油（Cremophor W07，BASF)、PEG-10 氫化蓖麻油（Nikko 1 HCO-10，Nikko)、PEG-20 氳化 E 麻油（Nikko 1 阢0-20，1^1^〇)、？£6-25氫化蓖麻油（511111113〇1(§)1 292, Seppic)、PEG - 30 氫化 E麻油（Nikkol HCO-30，Nikko)、 PEG-40 氩化葱麻油（Cremophor RH 40，BASF)、PEG-45 氫化蓖麻油（Cerex ELS 450，Auschem Spa)、PEG-50 氫化蓖麻油（Emalex HC - 50，Nihon Emulsion)、PEG-60 氫化蓖麻油（“1^〇111(：0-60，？^1^〇)、？£6-80氫化萬麻油（^1^〇1 此0-80，“1^〇)、？£6-100氫化1麻油（^1^〇111(：0-100, Nikko) 、 PEG-6 玉米油（Labrafil® Μ 2125 CS， Gattefosse) 、 PEG-6 杏仁油（Labrafil® Μ 1966 CS，

Gattefosse) 、 PEG-6 杏核仁油（Labrafil® M 1944 CS，

Gattefosse) 、 PEG-6 橄欖油（Labrafil® M 1980 CS，

Gattefosse) 、 PEG-6 花生油（Labrafil® M 1969 CS， 1084-6659-PF;Chiumeow 72 200529861

Gattefosse)、PEG-6 氫化棕櫚仁油（Labraf i 1® Μ 2130 BS， Gattefosse)、PEG-6 棕櫚仁油（Labrafil® M 2130 CS， Gattefosse)、PEG-6 三酸甘油酉旨（Labraf i 1⑧ M 2735 CS， Gattefosse)、PEG-8 玉米油（Labrafil® WL 2609 BS， Gattefosse) 、 PEG-20 玉米甘油（crov〇l M40， Croda)、 PEG-20 杏仁甘油（Crovol A40，Croda)、PEG-25 三油酸酯 (TAGAT® TO， Goldschmidt) 、 PEG-40 棕櫚仁油（Crovol PK-70) 、 PEG-60 玉米甘油（Crovol M70， Croda) 、 PEG-60 杏仁甘油（Crovol A70，Croda)、PEG-4辛酸/癸酸/三甘油脂（Labrafac® Hydro, Gattefosse)、PEG-8 辛酸 / 癸酸 / 甘油（Labrasol，Gattef osse)、PEG-6 辛酸 / 癸酸 / 甘油 (SOFT I GEN® 7 6 7，Hu Is)、十二烷聚乙二醇-32 甘油（lauroyl macrogol-32 glyceride)(GELUCIRE 44/14, Gattefosse)-硬脂醢基聚乙二醇甘油（stearoyl macrogo1 glyceride)(GELUCIRE 50/13， Gattefosse)、蔬菜油及山梨醇之一、二、三、四 g旨類（SorbitoGlyceride， Gattefosse)、四異硬脂酸五紅鮮酯（pentaerythrityl tetraisostearate)(Crodamol PTIS, Croda)、雙硬脂酸五紅鮮酯(pentaerythrityl distearate)(Albunol DS, Taiwan Surf·)、四油酸五紅鮮 6旨（pentaerythrityl tetraoleate)(Liponate PO-4，Lipo Chem.)、四硬脂酸五紅样酯（pentaerythrityl tetrastearate)(Liponate PS-4, Lipo Chem_ )、四辛酸四癸酸五紅鮮酯（pentaerythrityl tetracaprylate tetracaprate (Liponate PE-810, Lipo 1084-6659-PF;Chiumeow 73 200529861 *·

Chem.) 及四辛醯五紅鮮醋（pentaerythrityl tetraoctanoate)(Nikkol Pentarate 408, Nikko) 〇油溶性維生素包括，如維生素A、D、E、K等，亦同樣屬於此界面活性劑範缚的油脂。因此，該類維生素的衍生物，如琥 ί白酸維生素 E PEG- 1000(tocopheryl PEG-1000 succinate， TPGS，可購自Eastman)亦為合適的界面活性劑。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之醇油交酯化產物。聚甘油脂肪酸亦可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之聚甘油脂肪酸包括，例如：聚甘油-2硬脂酸酯（Nikkol DGMS，Nikko)、聚甘油-2 油酸酯（Nikkol DGM0, Nikko)、聚甘油-2 異硬脂酸酯（Nikkol DGMIS，Nikko)、聚甘油-3油酸酯（Caprol® 3G0，ABITEC)、聚甘油-4油酸酯 (Nikkol Tetraglyn 1-0，Nikko)、聚甘油-4 硬脂酸酯 (Nikkol Tetraglyn 1-S， Nikko)、聚甘油-6 油酸酯 (Drewpol 6-1 -0，Stepan)、聚甘油-10 月桂酸酯（Nikkol Decaglyn 1-L， Nikko)、聚甘油-10 油酸酯（Nikkol Decaglyn 1-0， Nikko)、聚甘油-10 硬脂酸酯（Nikkol Decaglyn 1-S， Nikko)、聚甘油-6 蓖麻油酸酯（Nikkol Hexaglyn PR-15，Nikko)、聚甘油-10 亞油酸酯（Nikkol Decaglyn 1-LN， Nikko)、聚甘油-6 五油酸酯（Nikkol Hexaglyn 5-0，Nikko)、聚甘油-3 二油酸酯（Cremophor G032，BASF)、聚甘油-3 二硬脂酸酯（Cremophor GS32， BASF)、聚甘油-4 五油酸 S旨（Nikkol Tetraglyn 5-0， Nikko)、聚甘油-6 二油酸酯（Caprol® 6G20，ABITEC)、聚 1084-6659-PF;Chiumeow 74 200529861 甘油-2二油酸酯（Nikkol DGDO，Nikko)、聚甘油-10三油酸酯（Nikkol Decaglyn 3-0，Nikko)、聚甘油-10 五油酸酯 (Nikkol Decag1yη 5-0, Nikko) 、 polyglyceryl-10 septaoleate(Nikkol Decaglyn 7-0，Nikko)、聚甘油-10 四油酸酉旨（Caprol® 10G40， ABI TEC)、polyglyceryl —1〇 decaisostearate(Nikkol Decaglyn 10-IS, Nikko)、聚甘油-101 十油酸S旨（Drewpol 10-10-0，Stepan)、聚甘油單、二油酸酯（Caprol® PGE 860，ABITEC)及聚甘油聚蓖麻油酸酯（Poly mu Is, Henkel)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之聚甘油脂肪酸。此外，丙二醇脂肪酸酯類亦可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之丙二醇脂肪酸酯類包括，例如：丙二醇單辛酸曱酯（Capryol90，Gattefosse)、丙二醇單月桂酸酯（Lauroglycol 90， Gattefosse)、丙二醇油酸酉旨 (Lutrol OP2000，BASF)、丙二醇莖藍酸醋（Mirpyl)、丙二醇單硬脂酸酯（LIPO PGMS，Lipo Chem·)、丙二醇經基硬脂酸酯、丙二醇t麻油酸酯（PROPYMULS，Henkel)、丙二醇異硬脂酸酯、丙二酵單油酸酯（Myverol P-06，Eastman)、丙二醇二辛酸甲酯二癸酸酯（Captex® 200，ABITEC)、丙二醇二辛酸酯（Cap tex® 800，ABI TEC)、丙二醇辛酸曱酯癸酸酉旨 (LABRAFAC PG, Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯（Kessco⑧PGDS, Stepan)、丙二醇二辛酸甲酉旨 (Nikkol Sefsol 228，Nikko)及丙二醇二癸酸酯（Nikkol PDD，Nikko)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之 1084-6659-PF;Chiumeow 75 200529861 ·· / 丙二醇脂肪酸酯類。丙二醇醋類及甘油酯類混合物亦可作為本發明組合物劑型之賦形劑，較佳為丙二醇之油酸酯類及甘油之混合物 (Arlacel 186)。該類界面活性劑包括，例如：油酸（atm〇s 3 0 0，人礼人0£1186，1(：1)及硬脂酸（八丁1103 15〇)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之丙二醇酯類及甘油酯類混合物。再者’單及雙甘油類可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之單及雙甘油類包括，例如：籲 monopalmi tolein(Cl6:1)(Larodan) 、 monoe1 aidin(Cl8:1)(Larodan)、單己酸甘油酯 (C6)(Larodan)、單辛酸甘油酯（Larodan)、單葵酸甘油醋 (Larodan) '單月桂酸甘油酯（Larodan)、甘油單笪蓋酸醋 (C14)(Nikkol MGM，Nikko)、單油酸甘油酯（C18: 1)(PECE0L， Gatte fosse)、單油酸甘油醋（My verol，Eastman)、甘油單油酸S旨/亞油酸酯（OLICINE，Gattef osse)、甘油單亞油酸 _ 酯（Maisine, Gattefosse) 、 E 麻油酸甘油酯（Softigen® 701，Huls)、單月桂酸甘油酯（ALDO® MLD，Lonza)、甘油單棕櫚酸酯（Emalex GMS-P，Nihon)、甘油單硬脂酸酯 (Capmul® GMS，ABITEC)、單及雙油酸甘油酯（Capmul® GMO-K， ABITEC)、棕櫚酸/硬脂酸甘油酯（CUTINA MD-A， ESTAGEL-G18)、醋酸甘油酯（Lamegin® EE，Grunau GmbH)、月桂酸甘油酯（I mwi tor ® 31 2，Hu 1 s )、檸檬酸/乳酸/油酸/ 亞油酸甘油酯（Imwi tor® 375， Hu Is)、甘油辛酸甲酯 1084-6659-PF;Chiumeow 76 200529861 (Imwi tor® 308，Huls)、甘油辛酸甲酯 /癸酸酯（Capmul® MCM，ABITEC)、辛酸單及雙甘油（Imwitor® 988，Huls)、辛酸/癸酸甘油（Imwitor® 742，Huls)、單及雙乙醯單醯甘油（Myvacet® 9-45，Eastman)、單硬脂酸甘油酯（Aldo⑧ MS，Arlacel 129，ICI)、乳酸酯類之單及雙甘油（LAMEGIN GLP，Henkel)、二己酸甘油酯（C6)(Larodan)、二葵酸甘油酯（C10)(Larodan) 、 dioctanoin(C8)(Larodan)、 dimyri st in(C14)(Larodan) ' 二棕櫚酸甘油酯 (Cl 6) (Larodan)、甘油二硬脂酸酯（Larodan)、甘油二月桂酸酯（Cl 2) (Capmul ® GDL，ABITEC)、甘油二油酸酯（Capmul ® GDO， ABITEC)、脂肪酸之甘油酯類（GELUCIRE 39/01， Gattefosse) 、 dipalmitolein(C16:l)(Larodan) 、 1，2 及 1，3-甘油二油酸酯（C18:l)(Larodan) 、 dielaidin(C18:l)(Larodan) 及 di linolein(Cl 8 :2) (Larodan) °本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之單及雙甘油類。固醇及固醇衍生物亦可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之固醇及固醇衍生物包括，例如··膽固醇、谷留醇（511：〇3七61'〇1)、羊毛留醇（1311〇3七61'〇1)、？£0-24 膽固醇醚類（Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30 二氳膽固醇（PEG-30 cholestanol)(Phytosterol GENEROL series， Henkel)、PEG-25 植物脂醇（PEG-25 phytosterol)(Nikkol BPSH-25，Nikko) ' PEG-5 soyastero1(Nikko 1 BPS-5, Nikko) 、 PEG-10 soyasterol(Nikkol BPS-10， Nikko)、 1084-6659-PF;Chiumeow 77 200529861 PEG-20 soyasterol(Nikkol BPS-20， Nikko)及 PEG-30 soyasterol(Nikkol BPS-30，Nikko)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之固醇及固醇衍生物。聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯類可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯包括，例如：PEG-10山梨坦月桂酸酯（Liposorb L-10，Lipo Chem·) 、 PEG-20 山梨坦單月桂酸酯（Tween® 20, Atlas/ICI)、PEG-4山梨坦單月桂酸醋（Tween⑧21， Atlas/ICI)、PEG-80 山梨坦單月桂酸酯（Hodag PSML-80, Calgene)、PEG-6 山梨坦單月桂酸酯（Nikkol GL-1， Nikko) 、PEG-20 山梨坦單粽櫚酸醋（Tween® 40， Atlas/ICI)、PEG-20 山梨坦單硬脂酸醋（Tween® 60， Atlas/ICI)、PEG-4 山梨坦單硬脂酸 S旨（Tween® 61， Atlas/ICI)、PEG-8 山梨坦單硬脂酸酯（DACOL MSS， Condea) 、 PEG-6 山梨坦單硬脂酸酯（Nikkol TS106, Nikko) 、PEG -20 山梨坦三硬脂酸醋（Tween® 65， Atlas/ICI)、PEG-6 山梨坦四硬脂酸酯（Nikkol GS-6, Nikko)、PEG-60 山梨坦四硬脂酸酯（Nikkol GS-460, Nikko)、PEG-5 山梨坦單油酸醋（Tween® 81，Atlas/ICI)、 PEG-6 山梨坦單油酸酯（Nikkol TO -106，Nikko)、PEG-20 山梨坦單油酸酯（Tween® 80，Atlas/ICI)、PEG-40山梨坦油酸酯（Emalex ET 8040，Nihon Emulsion)、PEG - 20 山梨坦三油酸酯（Tween® 85，Atlas/ICI)、PEG-6山梨坦四油酸酯（Nikkol GO-4，Nikko)、PEG-30 山梨坦四油酸酯（Nikkol 1084-6659-PF;Chiumeow 78 200529861 GO-430，Nikko)、PEG-40 山梨坦四油酸醋（Nikkol GO-440, Nikko)、PEG-20山梨坦單異硬脂酸酯（Tween® 120, Atlas/ICI)、PEG 山梨醇六油酸酯（Atlas G-1086， ICI)、聚山梨酯 80 (Tween® 80，Pharma)、聚山梨醋 85 (Tween® 85, Pharma)、聚山梨酯 20(Tween® 20， Pharma)、聚山梨酯 diKTween® 40，Pharma)、聚山梨酯 60(Tween® 60，Pharma) 及PEG-6山梨醇六硬脂酸酯（Nikkol GS-6，Nikko)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯類。另外，聚乙二醇烷基醚類可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之聚乙二醇烷基醚類包括，例如： PEG-2 油烯基醚、oleth-2(Bri j 92/93，Atlas/ICI)、PEG-3 油烯基醚、oleth-3(Volpo 3，Croda)、PEG-5 油烯基醚、〇1eth-5(Volpo 5， Croda) 、 PEG-10 油稀基醚 _、 oleth-10(Volpo 10， Croda) 、 PEG-20 油烯基醚、 oleth-20(Volpo 20， Croda) 、 PEG-4 月桂基醚、月桂醇 -4(laureth-4)(Brij 30，Atlas/ICI)、PEG-9 月桂基醚、 PEG-23 月桂基醚、月桂醇-23(Brij 35，Atlas/ICI)、PEG-2 十六烷基醚（Bri j 52，ICI)、PEG-10十六烷基醚（Bri j 56, ICI)、PEG-2 0 十六烷基醚（BriJ58，ICI)、PEG-2 硬脂基醚（Brij72，ICI)、PEG-10 硬脂基醚（Brij76，ICI)、PEG-20 硬脂基醚（Brij 78，ICI)及 PEG-100 硬脂基醚（Brij 700, ICI)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之聚乙二醇烷基醚類。 79 1084-6659-PF;Chiumeow 200529861 糖酯類可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之聚乙二醇烷基醚類包括，例如：蔗糠二硬脂酸酯 (SUCRO ESTER 7，Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸酯/單硬脂酸醋（SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕櫚酸酯、蔗糖單硬脂酸酯（Crodesta F-1 60，Croda)、蔗糖單棕櫊酸酯（SUCRO ESTER 15， Gattefosse)及蔗糖單月桂酸酯 (Saccharose monolaurate 1695， Mitsubishi-Kasei)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之糖酯類。聚乙二醇烷基酚類亦可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之聚乙二醇烷基醚類包括，例如： PEG-10-100 壬基盼系列（Triton X series，Rohm & Haas) 及 PEG-15-100 辛基酴醚系列（Triton N-series，Rohm & Haas) 〇本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之聚乙二醇烷基酚類。聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物亦可作為本發明組合物劑型之賦形劑。該類界面活性劑於市面上可購得，其商品名包括一或多種新坡隆尼ΡΕ系列（Synperonic ΡΕ series)(ICI)、 Pluronic® series(BASF)、 Lutrol(BASF)、 Supronic、Monolan、Pluracare 及 Plurodac〇這些共聚物的通用名稱為“泊洛沙姆（poloxamer)，， (CAS 9003-1卜6)，且具有下列化學式（χ): HO(C2H4〇)a(C3H6〇)b(C2H4〇)aH (X) 其中“a”及“b”分別代表聚氧乙烯及聚氧丙烯的數 1084-6659-PF;Chiumeow 80 200529861 目。該些共聚物之分子量介於1〇〇〇至15〇〇〇道爾頓 (daltons)及其乙烯氧化物/丙稀氧化物的重量比介於〇工至0.8。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。聚氧乙烯，例如PEG 300、PEG 400及PEG 600可作為本發明組合物劑型之賦形劑。山梨坦脂肪酸酯類亦可作為本發明組合物劑型之賦形劑。市面上可購得之山梨坦脂肪酸酯類包括，例如：山梨坦單月桂酸酯（Span-20，Atlas/ICI)、山梨坦單棕櫚酸酉旨 (Span-40， Atlas/ICI)、山梨坦單油酸酯（Span — 8〇, Atlas/ICI)、山梨坦單硬脂酸酯（span 一 6〇，Atlas/ICI)、山梨坦二油酸酯（Span - 85，Atlas/ICI)、山梨坦倍半油酸酯（Arlace卜C， ICI)、山梨坦三硬脂酸酯（Span —65, Atlas/ICI)、山梨坦單異硬脂酸酯（Crill 6，Cr〇da)及山梨坦倍半硬脂酸酯（Nikkol SS-15，Nikko)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之山梨坦脂肪酸酯類。低級醇（C2 to C4)及脂肪酸（C8 to Ci8)的酯類適於作為本發明之界面活性劑。該類界面活性劑包括，例如··乙基油酸S曰（Crodamol EO，Croda)、異丙基莖寇酸g旨（Crodamol IPM，Croda)、異丙基棕櫚酸酯（Crodamol IPP，Croda)、乙基亞油酸酯（Nikkol VF-E， Nikko)及異丙基亞油酸酯 (NikkolVF-IP，Nikko)。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之低級醇脂肪酸酯類。此外’離子界面活性劑可作為本發明組合物劑型之賦 1084-6659-PF;Chiumeow 81 200529861 形劑。市面上可購得之離子界面活性劑包括，例如：己酸納、辛酸納、癸酸納、月桂酸納、莖蔻酸納、sodium myr is to 1 ate、棕櫚酸鈉、棕櫊油酸鈉、油酸鈉、蓖麻油酸鈉、亞油酸鈉、亞麻油酸鈉、硬脂酸鈉、月桂基琉酸納（十二烷基硫酸鈉）、十四烷基硫酸鈉、月桂基氨酸鈉、辛丁酯磺酸鈉、膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、牛績脫氧膽酸銅納、甘氨脫氧膽酸納、sodium ursodeoxycholate、鵝脫氧膽酸鈉、牛磺酸鵝脫氧膽酸鈉、甘氨鶴脫氧膽酸納、sodium cholylsarcosinate、N-甲基牛磺膽酸鈉、卵黃磷脂類、氫化大豆卵磷脂、二莖蔻醯卵麟脂、卵磷脂、經基化卵構脂、溶企卵填脂、心鱗脂、鞘磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂酸、磷脂醯甘油、磷脂醯絲氨酸、二乙醇胺、磷酸脂類、聚氧乙烯-1 〇磷酸油稀基醚（oleyl ether phosphate)、脂醇類（fatty alcohols) 或乙氧基脂醇類（fatty alcohol ethoxylates)與填酸或Sf 的酯化產物、羧酸醚類（藉由氧化乙氧基脂醇類的末端〇H 基）、破珀酸甘油酯類、硬脂基富馬酸納、stearoyl propylene glycol hydrogen succinate、單及雙甘油類之單/雙乙酰酒石酸酯類、單雙甘油類之檸檬酸酯類、脂肪酸類之甘油-乳酸酯類、醢化乳酸酯類（acy 1 lacty lates)、脂肪酸類之乳酸酯類（lactylic esters of fatty acids)、硬脂醯-2-乳酸鈉、硬脂醯乳酸鈉、藻酸鹽類、藻酸丙二醇酯、乙氧化之烧基硫酸鹽類、院基苯楓類（alkyl benzene sulfones)、α-稀基續酸鹽類（a -olefin sulfonates)、 1084-6659-PF;Chiumeow 82 200529861 acyl isethionates、acyl taurates、烷基甘油醚磺酸鹽類、 sodium octyl su1fosuccinate 、 sodium undecylenamideo-MEA-sulfosuccinate、十六烷基溴化三按（hexadecyl triammonium bromide)、十六烧基三甲基漠化叙、十^一烧基氣化按、烧基苯二甲基鍵鹽類、二異丁基苯氧基乙氧基二甲基苯錄鹽類、烧基D比咬鹽類、甜菜驗類 (三烷基甘氨酸）、月桂基甜菜鹼（N-月桂基、n、N-二甲基甘氨酸）及乙氧化胺類（聚氧乙烯15椰子胺）。為了簡單起見’上述物質係^供一般的平衡離子（counterions)，然而，正如本技術領域者所熟知，任何生物可接受之平衡離子亦可被使用。舉例而言，雖然前述脂肪酸為鈉鹽型態，其他陽性平衡離子，如鹼金族陽離子或銨，亦可被使用。本發明組合物之劑型可包括一或多種前述之離子界面活性劑。本發明劑型的賦形劑的使用量需使微脂粒内所攜帶的三環化合物、皮質類固醇或醫藥組合物形成一澄清或混濁的水性分散液（aqueous dispersion)。製備微脂粒或固態脂質奈米粒子劑型所需之表面活性賦形劑的相對量係根據習知製作方法而定。例如，微脂粒可藉由多種製造技術製備，多層微泡（Multi lamellar vesicles，ML Vs)可利用簡 1 脂質薄膜水合技術（lipid —film hydrati〇n techniques) 製得，於此技術過程中，將製成微脂粒所需之多種脂質（詳細種類如前述）混合物溶於一合適的有機溶劑，再於一容器中進行蒸發以形成-薄膜，並以一水性介f (_e〇us 1084-6659-pF；chiumeow 83 200529861 medium)覆蓋’如此該脂質膜便可進行水合作用形成一般大小介於0_1至1〇微米（miCr〇n)之Mlv。其他以建立的微脂极劑型製作技術亦可視需要而使用’例如’描述於美國專利第4, 897, 355號及第4, 394, 448 號之利用微脂粒來幫助細胞吸收之技術。劑量物之劑量可根據數種因本發明醫藥組合物中每種化合素而決定，包括：施用方、土仏、} 士万去、欲治療之疾病、疾病之嚴重程度、目的為治療或預阶 ^ '、 ’以及接受治療者之年齡、體重及健康狀態。此外，關於一治療方式之藥物動力、亦可能影響藥物使用劑量本發明之組合物可以採取含有停藥期間的循環炎階段才給藥的治療方法特定患者藥物基因體（基因型對於藥物動態或藥效參數的影響）資料〇不需每曰持續施用，亦可能需要式治療方法，或是採取在急性發如上所述，本發明之化人 (eiixir)或糖衆口服施用，：錠劑、膠囊、酿用。非經腸施用較佳係以生理V:;劑形式經由直腸微脂粒中施用。當化合物本身=溶液或將化合物置溶劑，如乙醇。身無去充分溶解時，可使用以下提供阿莫沙平及潑尼松明。熟習本技藝之人士可明確齊1里以便進步皮質類固醇劑量，例如，—斷5適的三環化合物 ifT #、丨T 一衣化合物之劑晋可處下述阿莫沙平劑量相同’且一皮齊!里了與下反買類固醇之劑量可與下述之 l〇84-6659-PF；chiumeow 84 200529861 莫沙平劑量相同。& -實施樣態中係使用低劑量的皮質類固醇。口服施用全身性地口服施用阿莫沙平之每天總劑量通常約為！至600毫克（〇·〇1至8.5毫克/公斤），較佳約為25至4〇〇毫克（0.35至5.7毫克/公斤），更佳約為2〇〇至3⑽毫克 (1.4至4.2毫克/公斤）。施用次數可為每天一至三次，施用期間可為-天至一年’甚至患者終生施用1多：情況可能必須慢性、長期施用，而每日劑量也可能達到6㈧毫克。全身性地口服施用潑尼松龍之每天劑量通常約為qq5 至200毫克（0.7至2800微克/公斤），較佳約為〇丨至6〇毫克（1至850微克/公斤更佳約為〇1至5毫克（4至微克/公斤h由於阿莫沙平會加強潑尼松龍的抗發炎活性’因此當與三環化合物合併使用日夺，低劑量的潑尼松龍 (例如 ’ 〇·2、〇.4、〇.6、U、1、2、3、4 或 5 毫克/天）並足以治療發炎情形。—天較佳可施用一至四:欠。與阿莫沙平相同，潑尼松龍施用期間可為一天至一年，甚至串者終生施用，而每日劑量也可能達到2〇〇毫克。直腸施用預防用之直腸施用的醫藥組合物，其化合物用量通常稍高為佳，因此阿莫沙平的每天總劑量一般約！至毫克（0· 01至8· 5毫克/公斤），施用次數為每天—至三次。潑尼松龍的每天總劑量一般約〇·〗至1〇〇毫克（1至W別微克 10S4-6e59-PF;Chiumeow 85 200529861 /公斤），施用次數為每天一至四次。靜脈施用量約1至40 0毫克 10 至 200 毫克（〇· 14 UO 毫克（0· 35 至 1· 4 至四次，但可持續輸靜脈施用阿莫沙平的每天總劑 (0 · 014至5 · 7毫克/公斤），較佳約為至2·8毫克/公斤），更佳約為25至宅克/公斤）’施用次數一般為每天— 液施用（continuously infused)。量約〇· 05至200毫克為〇· 1至60毫克（〇. 〇〇1 至5毫克（4至70微克/ 靜脈施用潑尼松龍的每天總劑 (0_0007至2·8毫克/公斤），較佳約至0.85毫克/公斤），更佳約為οι 公斤），最佳為前述的低劑量潑尼松龍，施用次數一般為每天一至四次，但和阿莫沙平一樣’潑尼松龍亦可持續輪液施用（continuously infused)。其他施用方式肌肉、皮下、吸入、局部、陰道或眼部施用阿莫沙平的每天總劑量約1至400毫克（〇·〇ΐ4至5·7毫克/公斤），較佳約為10至200毫克（0. 14至2· 8毫克/公斤），更佳約為25至100毫克（0· 35至1· 4毫克/公斤）。潑尼松龍的每天總劑量約為0.1至100毫克（0.0014至1.42毫克/公斤）。經由該類途徑施用阿莫沙平及潑尼松龍，其施用次數分別為每天一至四次。其他應用本發明之化合物可應用於免疫調節或機械分析 (mechanistic as says)領域，藉由習知分析技術可用來类j 1084-6659-PF;Chiumeow 86 200529861 斷其他組合物或單一藥劑對於抑 1火或形成或調節免疫反應是否如n太』人症細胞激素的分泌例係如本文所述，例如，候選务貫施 & % 士物可輿= 質類固醇結合並用以刺激PBMc，^風、—衣a物或皮 !過一段適當時間察該細胞的細胞素分泌或形成式盆a人觀 ^ 其他合適的免疫反應。比女从邳對功效，如此便可判別出有效的化合物及組合物。本發明之組合物可幫助了解與發炎反應相關的生物路徑貝訊之利器。該類資訊可作為開發抑制與前炎症細胞激素所引發的免疫反應相關的新組合物或單―藥冑。當將本發明之化合物與受刺激產生前炎症細胞激素的細胞接觸時，藉由習知判別生物路徑的方法可用來了解本發明之化合物所參與的路徑或網絡。該類方法包括，比較分析細胞組成為加強表現或抑制’比較的組別包括：接觸與未接觸本發明之化合物、正控制與副控制化合物，及/或新單—藥劑及紐合物。亦可分析細胞的其他代謝活性，例如，酵素活性、營養吸收以及增生情形。可被分析的細胞成份包括基因轉錄物（gene transcripts)以及蛋白質表現，合適的刀析方法包括標準生化技術、放射性標記（如，！4 ◦或3 η標記）本發明之化合物，及觀察與化合物結合之蛋白質，如，利用二維電泳及基因表現圖譜。經過判別的化合物可利用活體内模型以進一步確認其可用性或用以開發新的抗發炎藥劑。以下實施例係用來說明，而不宜用於縮限本發明。 l〇84-6659~pp；chiume〇w 87 200529861 實施例方法腫瘤壞死因子α (TNF α )分泌之分析取传經過 LPS或莖蔬醢佛波醇乙醋（phorbol 12 myristate 13-acetate，PMA)與離子黴素（ionomycin) 刺激之人類白血球層（bu;ffy c〇at)的白血球，測試化合物組合對於腫瘤壞死因子α分泌的影響。

LPS 於聚本乙稀384孔培養盤（NalgeNunc)的每孔加入100 微升之稀釋人類白血球懸浮液，加入一最終濃度為2微克/ 毫升的脂多糖（lip〇polysaccharide)(Sigma L-4130)以刺激其分泌腫瘤壞死因子α。於加入脂多糖的同時加入不同濃度的每種測試化合物，於37°c潮濕的培養箱培養16至 1 8小時後，將培養盤離心，將上清液移至另一個白色不透明、塗佈抗腫瘤壞死因子^：抗體（PharMingen，#551 22〇)之 t笨乙烯384孔培養盤（NalgeNunc, Max isorb)，培養兩個小時後’以含有〇· 1% Tween 20的PBS沖洗（Tecan Power Washer 384 )’並繼續與另一生物素標記（phar μ ingen， #5545 1 1 )與 HRP 耦合之鏈霉親和素 (strepavidin)(PharMingen，#13047E)之抗腫瘤壞死因子 α抗體培養一小時。之後，以含有〇·丨％ Tween 20的PBS 沖洗培養盤，並於每孔加入HRP冷光物質，藉由LJL Analyst 培養盤冷光分析儀測量每孔之亮度。 PMA/離子黴素 1084-6659-PF；Chiumeow 88 200529861 於聚苯乙烯384孔培養盤（NalgeNunc)的每孔加入100 微升之稀釋人類白血球懸浮液，加入一最終濃度為1 〇奈克 /毫升的菫蔻醯佛波醇乙酯（Sigma，P-1 585 )及750奈克/毫升的離子黴素（Sigma，1 -0634)以刺激其分泌腫瘤壞死因子 α。於加入前述刺激物的同時加入不同濃度的每種測試化合物，於37°C潮濕的培養箱培養1 6至18小時後，將培養盤離心，將上清液移至另一個白色不透明、塗佈抗腫瘤壞死因子α抗體（PharMingen, #551 220 )之聚苯乙烯384孔培養盤（NalgeNunc，Maxisorb)，培養兩個小時後，以含有〇· 1% Tween 20 的 PBS 沖洗（Tecan PowerWasher 384)，並繼續與另一生物素標記（PharMingen，#55451 1 )與HRP麵合之鏈霉親和素（strepavidin)(PharMingen，#1 3047E)之抗腫瘤壞死因子α抗體培養一小時。之後，以含有〇. 1% Tween 20的PBS沖洗培養盤，並於每孔加入HRP冷光物質，藉由 LJL Analyst培養盤冷光分析儀測量每孔之亮度。結果表5至1 3顯示三環化合物/皮質類固醇組合物對於[p s 刺激後白血球分泌腫瘤壞死因子α之抑制能力。單_藥劑及組合物對於腫瘤壞死因子α分泌之抑制百分比係與未施藥的控制組比較後的相對結果。 1084-6659-PF;Chiumeow 89 200529861 表5 潑尼松龍[微莫耳濃度] 5 η Μ % Η £ 0 0.008 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 0 -2. 47 3. 67 1.96 16.2 31.6 49.2 56.4 59.1 66.2 1 0.25 -1.95 12.7 8. 90 24.7 32.8 46.1 52.4 59.5 65·2 0.5 1.06 4.15 2. 90 22.4 34.3 50.2 57.7 59.2 64.8 1 5. 24 1.27 -4. 89 13.9 31.6 51.7 55. 8 59.6 67.0 2 5. 44 9. 97 8. 03 22.2 41.8 47.2 58.9 64.3 69.4 4 4.74 5. 72 12.9 27.3 41.8 58.6 60.6 62.6 69.1 8 20.7 27.5 26.1 38.7 49.0 59.8 67.0 68.1 72.4 16 36.1 37.3 41.5 53.1 60.4 64.9 69.1 73.8 75·8 32 53.5 54.8 58.6 60.4 68.5 74.7 74.6 78.9 78.1 1 表6 潑尼松龍[微莫耳濃度] Η U 蟠傘 0 0-008 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 1.98 -5.90 6.66 22.8 40.4 51. 2 61.2 66. 8 65.1 0.26 4. 53 - 2·08 4.39 23.2 40.5 47.6 60.7 62.8 64.6 0. 52 - 3·66 -5.2 7. 68 21.3 43.1 56.6 61.1 66.9 69.3 1 - 0.87 6.64 -1.28 24.2 41.8 53.9 58.5 66.5 69.9 2.1 2. 23 -0. 908 7.16 27.7 43.9 51.7 65.5 68.2 66.3 4.2 1.31 -1.16 10.7 29.9 43.6 55.2 63.4 68.2 68.3 8.3 -0.84 0.44 12.5 32.7 46.9 59.8 66.0 63.8 68.5 17 1.69 2. 76 6. 53 22.5 43.3 55.7 59.5 61. 6 61.6 33 49.9 63.4 68.1 75.5 68.9 79.5 79.8 80.6 82.5 1084-6659-PF;Chiumeow 90 200529861 表7 潑尼松龍[微莫耳濃度] η 0 0. 008 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 13 18 26 51 63 75 79 79 83 0.21 0. 03 26 21 61 66 72 74 81 78 0.41 7.5 22 32 51 63 69 77 81 78 S 0.83 -17 10 33 51 60 71 74 77 79 ω •2 1.7 -9· 2 6.5 26 43 65 70 77 75 80 & [S3 3.3 - 8· 1 5.9 37 48 61 68 75 79 76 〇 1—Η r、 6.6 -7· 5 8.9 18 45 59 67 73 78 79 U 13 -8· 3 -7.9 20 43 59 67 74 76 76 27 -17 0. 58 41 42 61 66 68 73 72 表8 潑尼松龍[微莫耳濃度] 0 0.008 0.016 0-031 0. 062 0.12 0. 25 0.5 1 0 -10.0 0.348 -1.89 15.0 34.9 45.1 54.7 51.9 53.4 0. 52 -1.05 -3.45 -3.10 6.01 24.9 37.6 51.2 50.5 56.1 1 -6.10 -4. 76 4. 47 15.8 31.3 41.6 44.6 51.4 56.4 2.1 -12.5 -4.10 -4· 88 20.9 33.0 38· 9 49.8 55.9 52.7 4.2 -2· 36 4.10 1.38 22.5 32.7 44.5 57.3 54.2 59.2 8.3 19.6 7. 04 7. 48 22.6 33.1 54.1 52.2 51.5 61.9 δ- 17 24.9 20.2 22.6 31.5 44.9 51.2 61.6 63.0 63.5 33 85.9 87.0 86.5 85.0 89.7 89.9 91.4 88.4 91.3 67 93.1 94.0 93.4 84.1 93.8 93.9 93.6 88.8 93.9 1084-6659-PF;Chiumeow 91 200529861

9 表I

潑尼松龍[微莫耳濃度] 0 0. 008 0.016 0.031 0. 062 0.12 0.25 0.5 1 0 - 0_64 15.6 35.1 42.8 60.1 76.4 76.0 80.2 81.8 0.5 -1.21 20.4 26.6 40.4 57.8 75.7 70.5 79.5 81.6 1 2· 43 1.80 31.2 55.8 61.0 73.8 80.3 79.2 80.1 2 21.6 5. 67 29.5 49.5 52.4 73.8 81.2 81.6 83.0 4 17.8 21.8 35.2 46.0 62.9 81.2 81.2 84.1 81.7 8 26.6 29.7 28.1 51.0 67.7 74· 3 78.7 80.3 81.9 16 37.8 36.5 44.8 66.7 73.0 78.2 82· 6 82.3 87.4 32 56.3 46.0 54.1 64.5 78.1 81.5 86.2 88.2 86.5 64 73.8 69.8 71.3 75.4 81· 7 81.9 86.2 84· 1 85.5 I 表潑尼松龍[微莫耳濃度] 0 0-008 0.016 0.031 0.062 0.12 0. 25 0.5 1 0 -1.70 4. 44 9. 53 27.0 42· 9 52.6 65.7 68.8 68.7 0.35 -5. 99 -2· 58 1.20 28.2 44.4 55.0 62.3 69.5 67.1 0.7 -5. 40 - 2· 10 9.05 28.8 40.8 56.9 65.4 68.2 70.6 1.4 -9· 79 -10.0 9.12 23.9 39.2 56.5 61.4 67.1 72.0 2.8 -6· 52 -6. 53 10.8 29.2 45.1 57.2 62.5 66.9 69.0 5.6 -9.19 0.735 0. 20 23.3 45.6 55.3 59.6 67.9 69.5 11 -7· 98 -8· 65 12.8 26.5 43.6 53.8 59.9 65.4 67.9 22 -7.21 -0. 485 12.7 24.4 40.7 53.4 58.8 63.2 63.9 45 12.9 16.4 20.4 30.7 49.1 53.0 61.0 66.0 68.0 1084-6659-PF;Chiumeow 92 200529861 表潑尼松龍[微莫耳濃度] 0 0. 008 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 -5. 02 4. 87 0.49 34.3 32.6 49.4 57.5 57.6 59.1 0.5 0.58 0.26 4. 49 8. 30 40.0 55.5 64.8 61.1 67.0 1 -19.0 -7·67 8. 96 26.1 35.5 44.9 56.9 63.8 62.5 2 3.91 - 3·29 7. 99 24.9 37.4 50.0 58.5 57.8 66. 6 4 8. 46 5. 08 18.4 22.7 33.2 48.7 53.9 58.6 60.8 8 0.26 5. 62 14.3 17.8 38.6 53.1 64.0 57.2 57.5 16 -1.30 -4.75 -14.2 15.9 35.4 31.2 50.0 54.2 42.7 32 -3.95 5. 75 -20.0 38.9 52.3 59.2 60.8 60.9 60.8 64 52.9 63.8 70.8 64.8 64.1 74.5 87.5 82.4 80.5 表潑尼松龍[微莫耳濃度] ㈣ Η 0 0.008 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 -9.19 2. 55 9. 08 15.2 31.9 49.5 57.3 64.8 66.9 0.45 0.98 1.67 4.41 16.1 30.3 47.9 55.5 63.3 65.6 0.89 - 5.15 -5. 94 7. 74 14.3 37.1 37.1 55.4 68.0 65.2 1.8 -7. 53 -4.62 -7· 38 7.89 23.9 46.6 57.1 66.5 69.3 3.6 -3· 65 1.93 -2· 84 14.9 35.4 45.2 58.8 65.8 69.7 7.1 -1.92 4. 57 5. 58 18.0 38.4 48.9 63.1 63.5 69.3 14 2. 08 5.01 0.97 11.0 31.9 51.0 51.4 62.7 68.5 28 41· 7 36.4 45.7 43.0 55.8 59.4 51.2 68.6 73.0 57 91.4 91.2 90.5 88.4 91.4 93.4 93.6 93.8 94.1 1 1084-6659-PF;Chiumeow 93 200529861 表13 潑尼松龍[微莫耳濃度] η Μ 0 0.008 0.016 0. 031 0.062 0.12 0. 25 0.5 1 0 4. 24 1.18 7. 88 21.9 41.9 50.8 58.9 63.9 71.0 0.23 - 0.05 1.09 14.2 19.5 21.1 46.4 53.9 64.1 71.8 0.45 4.34 - 3_82 16.2 23.8 37.1 54.2 56.6 66.9 70.4 0.9 -3·90 2.45 0. 34 13.6 33.4 50.9 59.9 64.1 62.9 1.8 0. 77 6.36 16.9 30.7 35.5 51.5 63.4 66.1 72.3 3.6 1 2.16 2.15 12.0 23.0 39.1 55.4 61.0 59.7 48.7 7.2 -5.85 5.92 12.9 29.2 40.0 57.9 63.4 70.4 73.6 14 -19.2 -4.17 4. 27 14.0 25.2 45.4 56.0 54.7 61.0 29 68.2 74.1 74.2 80.9 82.8 85.9 86.2 90.2 90.3 表14至22顯示三環化合物/皮質類固醇組合物對於 PMA/離子黴素刺激後白血球分泌腫瘤壞死因子α之抑制能力。單一藥劑及組合物對於腫瘤壞死因子α分泌之抑制百分比係與未施藥的控制組比較後的相對結果。表14 潑尼松龍[微莫耳濃度] η η 0 0-008 0.016 0.031 0. 062 0.12 0.25 0.5 1 0 0.86 -2.11 -0.76 5.98 13.0 14.4 18.8 25.0 29.5 0.25 2. 54 0. 63 1.8 7.9 14.3 16.1 23.4 28.9 36.3 0.5 2. 25 2.82 7. 05 9· 79 15.7 24.0 28.4 35.5 38.0 1 7. 88 15.2 11.5 16.8 23.1 24.2 33.2 38.8 41.3 2 21.1 24.8 25.9 33.3 33.2 41.4 43.8 46.7 51.9 4 32.1 36.4 38.7 44.3 45.9 51.9 57.5 59.2 60.1 8 56.1 61· 6 59.5 61.1 66.3 68.8 71.2 74.4 74.8 16 77.0 79.2 78.8 79.4 77.1 82.9 82.4 87· 1 84.6 32 89.2 90.9 90.1 90.9 90.2 91.1 91.5 91.2 89.8 1084-6659-PF；Chiumeow 94 200529861 表15 潑尼松龍[微莫耳濃度] 0 0 0.008 0.016 0. 031 0-062 0.12 0.25 0.5 1 0.26 -5·45 2.15 13.3 23.6 33.1 29.2 45.3 38.7 41.9 0.52 2. 06 9. 74 13.8 28.1 29.8 39.1 42 45.2 44.2 1 4. 37 12.7 21.4 24.5 32.8 38.3 43 38.6 40.5 2.1 -1. 48 12 19.1 27.2 27.7 36.5 37.2 44.8 46.6 4.2 2.49 16.3 19.6 29.5 36.2 40 48.1 49.8 44.4 8.3 14.2 24.9 30.9 35.6 40.6 49.4 55 50.9 55.4 17 51.4 48.5 51.1 59.8 67.8 72.3 69.8 71.2 75.5 33 78.2 80.5 76.5 82.2 86 88.2 87.5 86.2 89.4 0 88 94.2 94.4 95.3 94.5 95.5 95.2 95.7 95.5 表16 潑尼松龍[微莫耳濃度] η 0 0.008 0.016 0. 031 0. 062 0.12 0.25 0.5 1 0 13 17 19 29 34 39 39 44 45 0.21 12 21 17 30 36 36 42 41 43 0.41 5.8 17 27 32 38 42 40 42 37 S 0.83 12 20 25 30 37 25 41 44 41 CD a •I—1 1.7 5.1 15 25 35 34 40 44 43 46 3.3 20 28 31 41 42 52 48 44 51 Ο r-H r、 6.6 31 37 43 47 54 58 59 59 59 〇_ 13 40 59 60 64 69 71 73 72 74 27 69 76 79 81 83 84 85 86 86 1084-6659-PF;Chiumeow 95 200529861 表17 潑尼松龍[微莫耳濃度] 0 0.008 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 ο 1 ο 9. 54 6. 47 12.4 2. 88 21 32 29.2 38.5 0. 52 1 -3· 34 7. 42 3.3 8. 62 14.8 34 33 36.9 33 1 I 1.66 5.61 3.14 20.8 30.9 34.9 32.8 32.1 37.7 2.1 2. 55 3. 24 17.6 21.9 39.5 28.8 34.5 35.8 40.7 4.2 19.1 33.4 33.9 31.8 40.4 48.3 44.8 51.5 48.7 8.3 50.1 56 58.5 58.4 69.7 69.8 63.1 72.4 68.8 Π 17 75.9 76.8 80.4 84.7 85.3 87 86.3 87.3 86.7 33 94.5 95.2 95.1 95.5 96.2 95.9 96 95.5 95.7 67 1 96. 6 96.9 96.3 95.2 96.9 96.8 96.3 96.1 95.9 表18 潑尼松龍[微莫耳濃度]

〔^1fi^^0unsoJdBS 0 0. 008 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 - 5·98 2.75 7. 22 13.5 19.5 24.4 30.1 31.9 38.3 0.5 1.92 10.6 13.4 20.5 23.8 30.2 35.8 35.8 40.2 1 4.9 10.8 11.6 21.3 27.5 29.1 31.1 37.8 42.3 2 14.2 15.8 23.4 28.6 35.3 39.6 40.1 44 53.2 4 36.2 38.4 46 45.8 54.7 56 59.8 61.8 64.4 8 62 64.7 65.7 70.1 72.4 74.1 75 75.3 76.3 16 81.9 84 82.9 82.9 85.7 86.7 85.7 86.1 86.2 32 93.2 92.8 92.1 94.1 92.3 94.9 94.9 95 94.6 64 94.7 94.3 95.6 96 92.3 90.2 95.4 93.9 95.9 1084-6659-PF;Chiumeow 96 200529861 表19 潑尼松龍[微莫耳濃度] 厂 0 0.008 0.016 0. 031 0.062 0.12 0. 25 0.5 1 η u 0 4.36 3.36 4. 86 15.5 25.5 26.7 33.9 31 34.8 I 0.35 -3. 06 5. 09 12 16.5 24.2 24.1 33 31.4 28. 7 0.7 1-4.54 2.8 6.81 15.1 22.3 28 34.5 28.4 35.8 1.4 6.9 5. 74 9.21 10.4 30.9 22 26.7 29.2 27.3 2. 8 9. 59 7. 77 20.8 27.2 27.2 25.2 30 32.2 37.9 5.6 -0.128 2. 24 13.8 6.95 25.6 27.2 32 34.7 37.7 11 19.9 19.8 18.9 28.1 30.2 35 39.4 37 43.4 22 22· 9 34 27.8 36 40.7 45.1 45.9 51.6 52.7 45 | 56. 8 59.9 65.5 60.8 63.5 65.2 63.1 71.8 65.9 表20 潑尼松龍[微莫耳濃度] S 0 0-008 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 -1.57 3.11 7· 31 14.9 21.3 26 29.8 32.6 35.2 0.5 - 0.218 3.51 8. 88 13.6 22.4 29.9 31.9 33.8 34.9 1 -L15 4. 33 6. 58 13.6 23 26.4 33.2 36.2 36.3 2 7.34 10.6 14.3 18.7 26.6 32.6 38· 4 38.6 39.8 4 19.6 23.6 26.1 33.4 38.3 43.8 48.6 49 50.2 8 40.6 45 46 50 55.1 59.8 62.5 64.1 64.3 16 67.4 69.1 73 74.6 77 77.9 80.2 80.5 81.7 32 88.1 89 89.4 91 91.9 92.2 92.6 92.9 93.4 64 96.1 96.9 96.9 97.1 97.7 97.1 97.4 97.2 96.7 1084-6659-PF；Chiumeow 97 200529861 表21

η S 0 0. 008 服也松 0.016 龍L微多 0.031 _〇· 062— .j 一 0.12 0.25 ΙτΤ 0.5 — 33· 4— 1 ^ ITT 0 - 5 7. 57 17 23.T —26丁 34.3 0.45 5. 83 10 9.17 24.7 26· 5 27· 5 39· 7 42. 8 0.89 5. 86 7. 82 14 20.7 28.7 32.8 41. 5 42.1 Ο ΓΛ Γ* 42· 1 3m 1.8 4.14 14.7 19 23 27.9 38.5 41.1 39. 5 f· /1 r\ 3.6 28 23.3 30.2 31.8 39.3 48.4 46· 3 56. 3 r\ r\ wmy 53.9 7.1 42.6 51.7 54.5 61. 5 61.4 ^6771 67.1 69. 7 Γ70ΤΤ 14 79.1 82.7 78.7 84.2 84.8 86 85· 5 86. 5 87.6 28 94.1 94.3 94.8 95.3 95 96 96 95. 9 r\ Γ7 r\ 96ΓΓ 57 1 96.5 97.2 96.2 93.3 —91· 3— 97.1 97.8 97· 8 97.7 -^ 表22 氟西汀[微莫耳濃度] 0 0.008 0.016 0. 031 0.062 0.12 0. 25 0·5〜 0 9. 02 6.63 14.4 19.3 25.9 28.6 31.7 39. 3 0.23 5. 46 5. 32 8. 94 14.3 21.4 26.4 32.6 34. 5 "35ΓΓ 0.45 3.01 11.9 11.6 16.2 24.9 30.5 35. 2 0.9 - 2·48 2. 09 7. 92 21 23.2 23.1 34.1 36 λη厂 1.8 15.2 17.9 26.1 24 32.2 40.2 50. 9 46.1 3.6 20 28.9 28.8 29.8 39.2 48.2 49.2 55. 7 7.2 58.2 59.3 57.6 I 56.5 67.6 66.7 69.4 69. 8 14 79.5 81.5 79.1 84.9 84.7 84.8 85. 9 87. 8 29 94.4 95.2 94.4 95.5 94.7 93.1 96.1 96. 3 41.7 表Μ至以顯示三環化合物/皮質類固醇組合物對於 ΡΜΑ/離子黴素刺激後白血球分泌腫瘤壞死因子α之抑制力。單一藥劑及組合物對於腫瘤壞死因子α分泌分比係與未施藥的控制組比較後的相對結果之抑制能百 98 1084-6659-PF;Chiumeow 200529861 表23 布地奈德[奈莫耳濃度] 0 0.54 2.2 8.7 35 139 0 - 4· 19 3.2 18.8 34.2 42 48.8 50 0.152 -0. 958 12.6 32.8 41.4 48.8 199 2.01 15.5 25.3 40.4 46.6 52.8 796 4. 39 9. 55 20.6 37.4 46.3 53 3186 3.36 11.1 25.1 37.4 47 52.6 13000 3.66 13.5 34.6 41.3 50.1 53 表24 地塞米松[奈莫耳濃度] H- Η 崦 0 2.4 9.6 38 153 611 0 -3.73 4.11 13.2 31.1 42 49.4 50 -6· 73 4.13 9. 26 29.6 41.7 48 199 5. 56 12 20.2 38.6 48.1 54.7 796 5 10.2 24.2 40.1 48 52· 6 3186 1.18 8. 71 14.5 39.5 46.2 52 13000 6. 96 8.9丨 31.6 43.5 52.8 55.4 表25 二醋酸雙氟拉松[奈莫耳濃度] Η 0 7.6 30 121 485 1941 0 0.292 13 26.1 38.4 45.8 45.2 50 -6.01 8.81 27.2 38.8 44 45.7 199 0.411 18.5 34.3 45.1 47.9 46.2 796 -0. 77 16.2 31.8 40.1 46.1 48.4 3186 1.21 17.2 33 42.7 48 49.8 13000 8. 54 19.5 38.4 46 48.7 49.4 1084-6659-PF;Chiumeow 99 200529861 表氫化可體松[奈莫耳濃度] 0 21 83 331 1324 5297 0 -1.26 -2· 95 5.95 23.2 32.2 36.9 50 3. 88 -1.61 5.6 21 30.2 37.9 199 8.13 12.2 20.4 32.3 40.3 42.6 796 4.2 6.47 20 31.9 38.4 41.8 3186 2.59 4.16 13.3 25.2 36.6 40.1 13000 2.12 9. 62 23.9 34.9 39.3 43.4 表潑尼松龍[奈莫耳濃度] 0 10 42 166 664 2656 0 -3· 44 -1.26 7. 27 19.6 36 41.6 50 -1.61 -2· 04 6.89 19.4 35.4 46 199 6.13 10.6 12.7 30.6 43.2 51.6 796 -1.87 5. 85 13 29.4 43.9 47.4 3186 - 0.166 6.4 8. 54 24.1 38.8 46.4 13000 4. 67 7.8 20.9 34.8 43.7 50.3 表曲安西龍[奈莫耳濃度] 0 9.5 38 152 609 2434 0 - 2_62 -0. 697 10.8 26.1 38.8 43.8 50 -0. 774 -2.12 8.87 22.6 35.9 44.9 199 -0. 563 10.8 14.4 31.1 43.8 46.8 796 -4· 25 3.01 14.4 26.8 40.9 47.8 3186 -4· 29 3.91 13.7 31.1 39.5 49.6 13000 0-978 1.13 22.7 31.1 43.1 48.8 1084-6659-PF;Chiumeow 100 200529861 表29 布地奈德[奈莫耳濃度] 5 η ί Η 0 0.54 2.2 8.7 35 139 I 0 -6.9 4. 36 14.9 28.1 36.7 36.7 12 -5·42 3. 42 19.4 26.7 37.8 41.6 50 -1.38 4.3 13 31.6 40.3 44.2 199 1.99 9.88 8. 96 29.5 39.2 42.2 797 8.17 11 18.2 30.3 40.5 45.7 3187 12.5 15.1 19.3 39.2 47.9 51.2 表30_ 地塞米松[奈莫耳濃度] 5 Η" η ♦ 1_1 Η 1 ^ 0 2.4 9.6 38 153 611 0 -1.16 8.51 17.8 32 39.9 43.6 12 -4·96 13.5 21.9 32.8 40.5 45.3 50 4. 86 8.39 24.5 36.7 44.2 45.4 199 7.16 10.2 21.3 34.4 46.2 48.2 797 3.01 10 25.6 40.7 48.7 46.8 3187 16.8 24.8 35.8 50.6 54 54.9 表31_ I 倍他米松[奈莫耳濃度] 0 2.4 9.6 38 153 611 0 0. 573 5. 63 8.91 26.3 34.6 42.8 12 0.142 7. 42 11.9 28.5 37.1 40.5 50 3.43 7. 27 20.9 30.7 37.4 40 199 7.14 11.2 17.1 24.8 39.4 44.1 797 3.61 14.9 21.8 33.6 41 43.6 3187 16.6 23.4 30.2 41.9 50.4 50.2 1084-6659-PF;Chiumeow 101 200529861 表32_ I 氛化可體松[奈莫耳濃度] 〔^^H-^^〕llr^^r 0 21 83 331 1324 5297 0 - 4_16 1.78 11.4 23 31.6 31.9 12 1.03 0.947 6. 26 22.9 32.5 31.9 50 0.638 7.14 14.5 27.3 32.7 33.7 199 5.13 7.97 12.2 23.4 31.5 34.8 797 10.2 12.3 17.6 26.8 36.9 39.7 3187 17.6 19.7 26· 9 38.6 46.3 49.5 表33_ 潑尼松龍[奈莫耳濃度] Η Η 1： 0 10 42 166 664 2656 0 -7·39 1.28 7. 71 16.5 30.9 39 12 5. 32 6.21 12.5 25.6 34.8 42 50 10.8 11.8 14.7 28 39.4 38.8 199 10.8 10.9 15 25.2 37.3 43.4 797 13.5 13.4 17.9 31.7 43.7 44 3187 21.2 24 31.1 34.9 48.2 51.3 表34_ 曲安西龍[奈莫耳濃度] 0 9.5 38 152 609 2434 0 -0. 204 2.44 3. 52 19.3 32.6 36.1 12 -2. 92 -0. 723 7. 96 14.8 33.2 36.6 50 -1.13 4. 79 11.5 21.1 31.6 36 199 -2·22 5. 47 11.7 22 32.2 38 797 0.256 6.18 11.5 26 33.3 39.8 3187 13.7 16 22.5 27.6 41.2 45.4 1084-6659-PF;Chiumeow 102 200529861 表35_ 倍他米松[奈莫耳濃度] 0 2.4 9.6 38 153 611 0 -2·52 2. 54 16.5 36 42.6 45.5 45 - 2.53 1.56 15.6 31.3 41.5 47.8 178 0-0217 9.45 24 37.9 46 49.5 712 3.48 9. 43 19.3 35.3 44.3 49.3 2848 6.33 9.27 23.2 33.4 43.6 47.8 11000 7.88 15.1 32.1 43.4 47.2 51.3 表36 _ 布地奈德[奈莫耳濃度] 0 0. 54 2.2 8.7 35 139 0 - 2·32 2. 94 19.4 36.2 45.3 50.4 45 -1.78 0.353 14.8 31.1 42.6 47.7 178 6. 94 12.1 22.4 39 48.2 54.7 712 4.42 10.1 21.5 37.3 49.4 50.5 2848 5.88 11.7 24.6 39.6 47.8 48.9 11000 11.3 20.8 35.4 47.4 52.4 54.8 表37 地塞米松[奈莫耳濃度] ί η 1—1 0 2.4 9.6 38 153 611 0 -4. 24 2.63 13 35.6 44.3 47.3 45 -1.59 6.7 14.6 35.6 47.3 48.9 178 4. 99 14.5 27.1 41.7 45.6 55.6 712 3.38 14.4 22.1 40· 4 51.1 51.5 2848 1.85 7. 42 22.2 37.9 47.7 50.2 11000 13.7 20.2 43.7 50 55.6 56.2 1084-6659-PF;Chiumeow 103 200529861

8 3 表I 二醋酸雙氟拉松[奈莫耳濃度] 〇 2.4 9.6 38 153 611 -1.94 13.5 27.5 43.2 45.4 46 12 -1.64 11 23.2 39.8 41.5 48.7 50 2.7 19. 35.1 44.7 48.9 49.4 199 -1.16 16.5 29.8 41.8 46.2 48.3 797 -0. 0508 19.7 34.8 45.9 49 47.7 3187 9. 65 19.2 41.7 49.2 50.5 48.8 表氫化可體松[奈莫耳濃度] 0 21 83 331 1324 5297 0 -1.55 -0. 248 9.9 26.5 33 37.1 45 0.6 - 0·44 8. 57 22.5 30.2 37.1 178 2. 89 8.43 21.3 33.4 37.9 41.4 712 7. 39 13 13.5 31.8 39.7 42.4 2848 4. 07 7.3 16.8 29.3 34.9 38.6 11000 9.11 16.3 26.1 38.5 40.6 43.7 40 表潑尼松龍[奈莫耳濃度] 0 10 42 166 664 2656 0 0.945 0.29 6.83 18.8 36.1 42.1 45 -1.85 -0. 892 8. 45 20.3 38.2 43.6 178 6.47 12 15.8 28.5 45.3 48.5 712 7.31 13.9 17.5 30.9 44.6 47.3 2848 5. 71 12.6 12.1 28.5 43.2 46 11000 13 18.6 27.2 41.7 47.5 53.4 1084-6659-PF；Chiumeow 104 200529861 表41 曲安西龍[奈莫耳濃度] ㈣ Η 徐 1_1 0 9.5 38 152 609 2434 0 0.937 1.71 12.5 33.9 41.8 46.9 45 0.735 1.06 7. 54 25.4 39.4 47.9 178 0.77 10.2 16.8 32.8 45.1 50.3 712 0.598 7. 95 16· 6 29.2 42.2 49.6 2848 3. 73 8.14 20.3 34.6 41.6 50.9 11000 11.4 16.2 24 38.9 46.1 54.8 表42 倍他米松[奈莫耳濃度] Η 1_1 0 9.5 38 152 609 2434 0 -0.16 1.69 17.3 34.3 44.8 48.9 50 4.45 3. 03 19.5 31.8 42.6 47.4 200 7. 71 9. 93 23.9 36.4 47.7 50.4 799 3.9 12.3 22.8 36.1 48.1 51.8 3197 7. 36 16.7 24.6 42.4 51.2 49.7 1专 13000 18.7 25.5 39.6 50.3 54.7 58.1 表43_ 布地奈德[奈莫耳濃度] 0 0.54 2.2 8.7 35 139 0 1.41 0.242 18.3 37 48.1 53.5 50 5.04 2. 85 12.8 34 48 51.2 200 9. 77 15.3 25.3 40.6 50.1 54.4 799 4.67 12.9 21.7 38.9 50.2 53.6 3197 8. 63 30.1 30.3 43.7 51.9 53.1 13000 16 20.5 49.9 52.5 55.9 59.5 1084-6659-PF;Chiumeow 105 200529861 表44_ 地塞米松[奈莫耳濃度] 0 2.4 9.6 38 153 611 0 -2.98 4. 28 17.7 31.3 43.7 49.3 50 -2. 63 4. 86 17.2 32.3 47.4 50.1 200 8.14 14.8 25.8 41.5 49.1 55.6 799 11.2 17.2 27.7 41.4 52 55.4 3197 11·8 14.9 24.7 42.9 49.8 52.7 13000 22.3 30.6 45.1 54.3 60.6 60.7 表45 二醋酸雙氟拉松[奈莫耳濃度] 0 7.6 30 121 485 1941 0 -2.17 13.3 25.4 41.3 45.3 46.9 50 -1.64 7. 89 24.9 36.7 42 45.8 200 - 2·78 16.3 32.2 42.9 47 48.6 799 - 5·84 18.1 31.5 42.1 45.9 47.5 3197 2. 54 18.6 36 43 46.6 48 13000 8. 79 24.2 42.6 49.4 49.8 52 表46_ 氳化可體松[奈莫耳濃度] 0 21 83 331 1324 5297 0 -1.51 -1.79 9.01 25.1 34.4 38.6 50 -0. 242 -1.56 9.19 21.6 33.8 37. 9 200 8. 95 13.3 22.3 31.9 37.4 41.8 799 7. 05 13 19.5 30 39 41.5 3197 8. 68 10.9 18.1 30.2 37.4 40.4 13000 18.3 22.7 32.5 43.2 44.8 49.1 1084-6659-PF;Chiumeow 106 200529861 表47 潑尼松龍[奈莫耳濃度] Μ* 1_1 却r 0 10 42 166 664 2656 0 -1.73 -0.66 3. 62 16.8 33 38.8 50 0.572 -2.07 5. 73 17.8 34.8 43.4 200 5. 73 7. 57 8. 96 26 46.3 49 799 4. 59 12.7 15.8 30.6 44.4 47.1 3197 3.81 9. 96 8. 94 28.8 40.5 46.6 13000 15.7 17.7 28.2 41.8 47.7 55.2 表48 曲安西龍[奈莫耳濃度] 0 9.5 38 152 609 2434 0 -0. 67 2.59 16 30.4 41.3 47.1 50 -0.128 3.41 12.7 29.2 41.2 45 200 4.74 11.8 21.1 33.3 45.2 46.7 799 4.39 8.54 14.7 29.4 43 47.9 3197 3.54 9.33 18.3 36.2 45.2 51.8 13000 9.52 15.7 25.4 40.5 49 56.4 表49 倍他米松[奈莫耳濃度] 〔^«irH^〕_n#« 0 2.4 9.6 38 153 611 0 -1.45 3.85 20.5 35.8 46.3 48 99 0.303 5. 61 13.7 32.8 42 45.2 394 2.31 9.29 21.6 37· 4 44.3 49.1 1578 - 0· 157 4.91 19.3 32.4 44.4 51.3 6311 0.838 6. 69 16.5 33.5 44.9 48.7 25000 11.1 16.4 25.7 44.9 50.6 54.4 1084-6659-PF;Chiumeow 107 200529861 表50 布地奈德[奈莫耳濃度] 0 0. 54 2.2 8.7 35 139 0 - 0.498 4.01 16.5 30.7 42.1 47.7 99 -5. 58 - 2·91 6. 81 22.3 39.8 45.6 394 0,178 5.33 17.5 31.1 42.7 50.8 1578 -1.52 0.213 13.3 33.3 43.8 46.1 6311 1.39 3. 93 16.9 33.5 40.2 50.1 25000 17.8 20.4 30 41.4 49.5 54 表51 地塞米松[奈莫耳濃度] 丙咪嗪[奈莫耳濃度] 0 2.4 9.6 38 153 611 0 -3.4 2.19 13.8 30 42.6 47.8 99 -8. 33 2. 08 8. 24 27.2 42.4 46.3 394 2.74 6.7 22.6 32.2 43.7 51.2 1578 2.4 10.5 16.4 36.2 46.8 51.1 6311 4. 74 7.21 16.5 35.5 42.5 48.1 25000 14.6 21 34.9 48.3 54.9 59 表52 二醋酸雙氟拉松[奈莫耳濃度] 0 7.6 30 121 485 1941 0 -0.513 14 29.6 41.6 46.8 45.8 99 - 4.78 11.9 25.8 41.1 46 45.6 394 -1.71 15.2 34 44.8 47.4 49 1578 -4.36 15 30.8 41.9 46.5 46.7 6311 0.447 13.4 32.9 42.8 46· 8 50.6 25000 8.42 23.4 36.6 48.5 50 51 1084-6659-PF;Chiumeow 108 200529861 表53 氫化可體松[奈莫耳濃度] Η 0 21 83 331 1324 5297 0 -0. 265 -4.17 5.91 20.4 30.3 33.8 99 1.2 0.578 5.18 17.6 30.5 35.7 394 5.4 7. 03 17.5 26 36.3 41.6 1578 4. 83 3. 95 12.4 25.7 34.5 42 6311 -2. 93 0.105 9. 56 23.8 34.4 40.4 25000 3.71 14.4 26.7 38.3 42.8 48.4 表54 潑尼松龍[奈莫耳濃度] 0 10 42 166 664 2656 0 -2.97 0.037 5. 58 20.6 35.5 40.5 99 -1.02 1.05 6. 23 13.9 33.8 43.9 394 3.32 8.2 14.3 27.5 41.4 49 1578 4.7 6. 75 9. 32 25.2 41.1 46.5 6311 5.15 8. 84 13.4 25.4 37.7 46.5 25000 15.8 18.5 31.9 41 48.2 55.3 曲安西龍[奈莫耳濃度] Ψ 0 9.5 38 152 609 2434 0 -0. 898 5. 22 16.1 31.3 43.3 47.2 99 -2. 48 4.41 12.2 25.8 39.9 47.3 394 7. 87 10.3 23.4 31.8 47.7 51.6 1578 4. 72 7.66 17.7 29.9 43 51.2 6311 5. 07 10 19.3 33.9 45.3 48.3 25000 17.5 13.6 31.5 36.6 47.5 53.1 表 1084-6659-PF;Chiumeow 109 200529861 表56 倍他米松[奈莫耳濃度] 0 9.5 38 152 609 2434 0 -5.12 4.36 9. 93 26.2 36.6 38.9 52 1.22 6.49 13.4 27.3 36.4 40.8 208 -0. 585 7. 73 17.6 31.4 38.5 39.6 834 1 0.7 6.65 12.6 28.5 37.5 41.4 1 3336 I 6.69 11.5 22.7 35.1 40.6 43.5 13000 35.3 36.3 41.9 52.9 59.5 60.6 1 表57 布地奈德[奈莫耳濃度] 0 0.54 2.2 8.7 35 139 0 -4. 94 1.93 12.9 26.1 36 40.1 52 0.281 0.842 9. 52 30.7 40.3 38.6 208 - 2_62 12 15.5 25.1 41.5 45 834 -1. 08 7. 99 14 34.8 43.4 47.7 3336 8.82 15.5 26.7 39.4 51.4 50.7 13000 34.3 40.5 47 58.4 64.5 65.3 表58_ 地塞米松[奈莫耳濃度] 〔制蜒H-林崦〕龙嫵卜咮 0 2.4 9.6 38 153 611 0 -7.6 9.19 19.8 31 40.4 41.7 52 0.873 4. 09 15.8 34.9 41 43.7 208 -0.015 10.2 16.6 35.8 43.6 44.8 834 0.52 7. 57 18.2 33.4 40.1 44.8 3336 6.45 14.9 23.7 39.5 44.5 46.6 13000 35.4 40.5 49.7 60.5 66 64.1 1084-6659-PF;Chiumeow 110 200529861 表59 氫化可體松[奈莫耳濃度] 〔制蛸叶卹崦〕长嫵¢--^ 0 21 83 331 1324 5297 0 0.363 4. 44 13.6 21.6 35.7 36.5 52 0.408 3.2 10.8 20.9 33 31.5 208 -0. 523 2. 34 8.9 23.3 35.7 35.1 834 -0. 981 5.7 11.5 20.9 31.4 32.8 3336 7.1 16.3 19 32 41.6 40.6 13000 38 37.9 40.1 50.4 57.9 58.4 表60 潑尼松龍[奈莫耳濃度] 0 10 42 166 664 2656 0 -1.08 4. 27 7. 41 20.5 34.8 38.3 52 -4. 46 -1.14 13.4 18· 5 34.5 37.5 208 -0.64 6.03 8.17 23.4 39.2 40.9 834 1.29 6. 75 10.5 20.6 36.2 42.2 3336 12.3 17.4 19.6 32.8 44.2 43.9 13000 37.2 35 43.5 54.5 60.5 61.4 1 表61_ 曲安西龍[奈莫耳濃度] 0 9.5 38 152 609 2434 0 -2. 32 1.67 7.21 19· 6 28.3 33.7 52 -2. 53 -4.09 5. 29 18 29.4 33.4 208 -2.59 -3. 94 8. 32 17.1 30 31.9 834 2. 72 2.9 7. 87 20.7 30.3 36· 5 3336 3.49 6. 58 17.9 28.4 36.1 39.4 13000 31.2 30.6 36.3 42 52.9 56.4 1084-6659-PF;Chiumeow 111 200529861 表62 倍他米松[奈莫耳濃度] 5 0 2.4 9.6 38 153 611 0 0.635 2. 06 19 35.3 45.5 49.1 μ 52 -2. 61 3. 89 18.7 32.9 43.3 46.3 "Ρ 崦 208 2.45 14.3 30 41.2 48.6 51.7 Ϊ 834 8. 05 15.2 21.8 39.2 47.4 52.2 物1 Bf 3336 6. 68 12.6 29 39.8 46.3 51.5 1傘 13000 18.8 23.8 37.2 48.1 52.4 56.7 表63_ 一布地奈德[奈莫耳濃度] 0 0. 54 2.2 8.7 35 139 0 - 4 1.81 20.6 33.8 44.5 46.2 52 0.618 4.1 15 32.8 45.2 50.1 208 4. 32 14.5 25· 4 37.3 47.5 53· 4 834 2. 52 11.6 20.2 38.4 44.9 53.2 3336 6. 22 11.3 27.6 40.7 48.4 53.2 13000 13.2 25.8 38.7 49· 6 55.4 59.1 表64_ 地塞米松[奈莫耳濃度] 〔制铋叶缽蟓〕龙物蟣牵 0 2.4 9.6 38 153 611 0 -2.53 4.86 17.4 35.8 44.9 50.6 52 0.577 3.2 15.4 33.9 42.9 50 208 6.44 15.6 27.3 39.8 48.4 54.5 834 2. 26 14.3 27.1 41.5 49 52.7 3336 6. 58 9.21 26.9 40.7 50.2 53.7 13000 17.8 29.1 42.2 52.6 60.1 59.1 1084-6659-PF;Chiumeow 112 200529861 表65_ 二醋酸雙氟拉松[奈莫耳濃度] 0 7.6 30 121 485 1941 0 - 0.18 11.1 28.2 40.6 46.9 45.3 52 -4.41 10.6 23.7 38.2 41.7 45.1 208 -3.31 17.3 33 42.8 48.7 50.4 834 -3.37 13.7 26.8 39.2 44.8 46 3336 3. 23 14.7 34.8 46.7 46.4 47.2 13000 10.6 23.9 44 48.8 52 51.6 表66_ fL化可體松[奈莫耳濃度] 0 21 83 331 1324 5297 0 -1.08 2. 86 13.6 28.8 36.8 38.2 52 1.54 3.7 12.3 22.7 34.4 40.2 208 7. 67 14.6 23.5 34.3 42.2 43.1 834 11.9 14.3 20.2 33.1 40.5 43.6 3336 8.09 10.4 22.4 31.9 33.6 39.4 13000 14· 3 23.2 33.4 42 45.6 49.3 表67 _ 潑尼松龍[奈莫耳濃度] 0 10 42 166 664 2656 0 2. 98 0-0342 7. 58 20.9 37.6 45.2 52 -0. 687 1.39 9.1 20.2 36.6 47.3 208 7.1 14.3 19.8 29.9 46.8 53 834 2.14 15.4 19.8 32.8 45.6 51.3 3336 7.42 14.5 16.5 31.6 46.6 49.3 13000 18.2 25.9 34.5 43.3 51.9 58.6 1084-6659-PF;Chiumeow 113 200529861

制細胞速分泌

各三環化合物係分別於活體外測試其和的能力，表6 9至8 7顯示相對於未施藥控制組的比。 4百分表69—阿莫沙平

1084-6659-PF;Chiumeow 114 200529861 表70—馬普替林微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1万 LPS 介白素-2 I ΡΙ 64.00 96 67 82 86 32.00 94 46 16 85 16.00 85 29 15 58 8. 00 69 12 13 32 4.00 37 7 5 〇 2. 00 18 2 0 〇 1.00 8 1 0 0 0. 50 4 1 3 0 0. 25 3 4 4 0 0.13 1 0 0 0 0. 06 0 0 3 0 0. 03 0 0 0 0 表71—去甲替林微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1冷 LPS 介白素-2 PI 67.00 98 86 未測試 65 33.50 95 70 39 62 16. 75 86 1 0 58 8. 38 60 0 0 45 4.19 30 1 3 19 2. 09 14 0 0 10 1.05 4 0 0 11 0. 52 2 0 0 4 0. 26 2 0 3 7 0.13 2 0 0 --0 0.07 2 0 0 0 0.03 0 0 2 0 1084-6659-PF;Chiumeow 115 200529861 表72—普羅替林微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1 /3 LPS 介白素-2 I pi 67. 00 95 74 63 78 33.50 91 43 0 70 16. 75 73 24 2 46 8. 38 46 5 0 16 4.19 17 2 0 1 2· 09 2 2 0 0 1.05 0 1 0 0 0. 52 0 0 0 0 0.26 0 0 0 0 0.13 0 0 0 0 0. 07 0 0 0 0 0. 03 0 0 0 0 表73 —氣米帕明微莫耳濃度腫瘤壞死因子 ΡΙ 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1 /5 LPS 介白素-2 PI 57.00 95 83 17 81 28. 50 93 21 12 75 14. 25 75 0 7 56 7.13 35 0 5 15 3. 56 11 0 3 7 1.78 2 0 3 6 0.89 1 1 3 4 0.45 0 7 1 5 0. 22 6 10 4 5 0.11 3 0 2 1 0. 06 0 0 0 0 0.03 0 0 0 0 1084-6659-PF;Chiumeow 116 200529861 表74—地昔帕明微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1 LPS 介白素-2 I ΡΙ 64. 00 89 64 36 76 32· 00 79 34 9 68 16· 00 60 3 3 38 8. 00 26 0 10 8 4. 00 17 0 10 0 2. 00 1 0 10 0 1.00 0 0 13 0 0.50 0 0 11 0 0.25 2 0 17 0 0.13 0 0 9 0 0.06 0 0 0 0 0.03 0 0 0 0 表75 —曲米帕明微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1召 LPS 介白素-2 PI 29.00 77 11 2 36 14.50 48 7 4 0 7. 25 22 4 0 0 3.63 0 0 0 0 1.81 2 0 0 0 0.91 2 0 1 0 0.45 2 0 2 0 0.23 1 0 4 0 0.11 4 0 0 3 0.06 0 3 0 6 0.03 0 1 0 5 0.01 0 0 0 0 1084-6659-PF;Chiumeow 117 200529861 表76—阿米替林微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1卢 LPS 介白素-2 PI 64.00 81 45 0 82 32.00 66 18 0 62 16. 00 35 0 0 33 8. 00 21 0 7 7 4. 00 5 0 11 4 2. 00 0 0 0 0 1.00 0 0 0 0 0.50 0 0 0 0 0.25 0 0 0 〇 0.13 0 0 2 4 0.06 0 0 0 2 1 〇3 0 0 0 0 表77 —丙11 米嗦微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1冷 LPS 介白素-2 PI 63.00 92 3 13 85 31.50 73 7 3 48 15. 75 36 12 1 34 7. 88 15 1 0 20 3. 94 2 1 0 8 1.97 0 0 0 12 0.98 1 2 0 11 0.49 0 9 0 18 0.25 2 8 0 18 0.12 「〇 7 0 18 0. 06 0 10 0 19 0. 03 0 0 0 0 1084-6659-PF;Chiumeow 118 200529861 表78 —多塞平

1084-6659-PF;Chiumeow 200529861

1084-6659-PF;Chiumeow 120 200529861 表82—8-甲氧洛沙平微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1召 LPS 介白素-2 | _Pi__ 22.00 57 9 9 8 7. 33 37 0 0 3 2.44 19 0 0 0 0.81 12 0 0 0 0.27 11 0 0 0 0.09 8 0 0 0 0.03 6 0 0 0 0.01 4 5 0 0 0. 00 1 0 0 0 0.00 3 0 0 0 0.00 0 0 0 〇 0.00 0 0 0 〇 1 表83—8-甲氧洛沙平微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1 /5 LPS 介白素-2 PI 24.00 51 31 25 33 I 8. 00 36 31 19 9 2. 67 16 28 13 0 0.89 14 26 0 0 0.30 7 9 4 0 0.10 5 10 1 0 0. 03 0 13 0 2 0.01 2 16 0 0 0. 00 2 18 0 0 0. 00 0 18 0 0 0. 00 0 0 0 0 0. 00 0 0 0 0 1084-6659-PF;Chiumeow 121 200529861 表84—托莫西汀微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1 /3 LPS 介白素-2 I __ΡΙ_ 69.00 72 0 0 79 1 34. 50 24 0 0 〇 17.25 11 0 0 0 8· 63 6 5 0 〇 131 1 11 0 0 2.16 4 10 0 0 - 1.08 6 10 0 〇 0.54 8 13 0 3 0. 27 8 7 0 3 0.13 8 2 0 2 0.07 4 1 0 1 0. 03 0 0 0 0 表 85—二苯沙平(Dibenzepine) 微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1冷 LPS 介白素-2 PI 30.00 0 未測試未測試 0 10. 00 0 未測試未測試 0 3.33 0 未測試未測試 0 1.11 0 未測試未測試 0 0.37 0 未測試未測試 0 0.12 0 未測試未測試 0 0.04 0 未測試未測試 0 0.01 0 未測試未測試 0 0. 00 0 未測試未測試 0 0.00 0 未測試未測試 0 0.00 0 未測試未測試 0 0.00 0 未測試未測試 0 1084-6659-PF;Chiumeow 122 200529861 表86 —氟培拉平微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1 /5 LPS 介白素-2 ΡΙ 32.00 25 未測試未測試 1 10.67 0 未測試未測試 0 3. 56 0 未測試未測試 0 1.19 0 未測試未測試 0 0.40 0 未測試未測試 7 0.13 0 未測試未測試 2 0.04 0 未測試未測試 8 0.01 0 未測試未測試 6 0. 00 0 未測試未測試 0 0. 00 0 未測試未測試 4 0. 00 0 未測試未測試 8 0.00 0 未測試未測試 0 表 87— 富馬酸喹硫平(Quetiapine fumurate) 微莫耳濃度腫瘤壞死因子α PI 腫瘤壞死因子α LPS 介白素-1冷 LPS 介白素-2 PI 11.00 13 未測試未測試 0 3.67 1 未測試未測試 0 1.22 0 未測試未測試 0 0.41 0 未測試未測試 0 0.14 0 未測試未測試 0 0. 05 0 未測試未測試 0 0. 02 0 未測試未測試 0 0.01 7 未測試未測試 0 0.00 5 未測試未測試 0 0. 00 0 未測試未測試 0 0.00 0 未測試未測試 0 0. 00 0 未測試未測試 0 其他實施樣態熟習本技術領域之人士依據本發明所述之方法及醫藥組合物所做的各種改變或調整，並無脫離本發明申請專利範圍之精神或範疇。雖然本發明係以特定較佳實施樣態作 1084-6659-PF;Chiumeow 123 200529861 * * 示範，然而本發明之申請專利範圍不應侷限於該些特定實施樣態。熟習藥物、免疫、藥學、内分泌或其他相關領域之人士，藉由調整文中所述之形式而實施本發明者亦屬於本發明之範疇。文中所述之所有出版品係特別及個別以全文引入作為本發明之參考資料。【圖式簡單說明】無。【主要元件符號說明】無0 1084-6659-PF；Chiumeow 124

Claims

200529861 十、申請專利範圍： 1 · 一種醫藥組合物，包含三環化合物及皮質類固酵，其各里係足夠治療一患者之免疫性炎症疾病。 2·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該二壞化合物為阿米替林、阿莫沙平、氣米帕明、多舒平、夕塞平地昔帕明、丙米嗪、洛非帕明、洛沙平、馬普替林、米女色林、米爾扎平、羥丙替林、去甲替林、奥克替林、普羅替林或曲米帕明。 3·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該皮質類固醇為潑尼松龍、可體松、布地奈德、地塞米松、氮化可體松、甲基潑尼松龍、氟替卡松、潑尼松、曲安西龍或雙氟拉松。 4·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該二環化合物為去甲替林，該皮質類固醇為布地奈德。 5·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該組合物中的三環化合物或皮質類固醇係以低劑量存在。 6 ·如申晴專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該組合物中的三環化合物或皮質類固醇係以高劑量存在。 7.如申請專利範圍第丨項所述之醫藥組合物，其中該組合物可進一步包含非類固醇抗炎症藥（簡稱nsaid)、 C0X-2抑制劑、生物製劑、疾病改變抗風濕藥（簡稱dmard)、小分子免疫調節劑、黃嘌呤、抗膽鹼化合物、貝塔受體促進劑、支氣管擴張劑、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑、維生素D類似物、骨脂素、類維生素A或5—胺 1084-6659-PF;Chiumeow 125 200529861 基水揚酸。 8·如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該 NS A ID為布洛芬、雙氣芬酸或萘普生。 9 ·如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該 C0X-2抑制劑為羅菲可西保、塞來昔布、伐地昔布或魯米拉克辛（音譯 lumiracoxib)。 I 〇·如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該生物製劑為阿地理米美（音譯adel imumab)、依那西普、因費沙美（音譯inf 1 ixamab)、CDP —870、美羅華或阿特莉思美 (音譯 at 1 izumab)。 II ·如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中前 DMARD為甲氨蝶吟或來氟米特。 1 2·如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該黃嘌呤為茶鹼。 1 3·如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該抗膽鹼化合物為異丙托品或泰烏托品。 14.如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該貝塔受體促進劑為硫化異丁特羅、甲績酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異普特羅醇（部分音嘩 isoproteronol)、鹽酸左旋沙丁胺醇、硫化曰W 六他帕明、醋酸哏布特羅（pirbuterol acetate)、羥萘酸沙盖4士坪艾^美特羅或特布他林。 15·如申請專利範圍第7項所述之醫藥組人 σ初，其中該非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑产 ’长抱靈、他 1084-6659-PF;Chiumeow 126 200529861 克莫司、π比美莫司或jsAtx247。項所述之醫藥組合物，其中該泊

或 16.如申請專利範圍第7項維生素 D類似物為躬泊 ca1c i potr i ο 1 ) °

補骨脂素為甲氧沙林。

19·如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該 -胺基水揚酸為美沙拉嗦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉或奥沙拉嗪鈉。 2 0·如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該小分子免疫調節劑為VX 702、SC10 469、朵拉瑪珮莫（音譯朵拉瑪珮莫（音譯 doramapimod))、R0 30201195、SCIO 323、 DPC 333、珮那卡珊（音譯pranalcasan)、霉紛酸嗎啉乙酯或眉莉美波地（音譯merimepodib)。 21 ·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物可被製成局部性施用。 2 2·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物可被製成全身性施用。 2 3. —種減少患者之前炎症細胞激素的分泌或形成之方法，包括同時或間隔1 4天内對/患者施用一三環化合物及一皮質類固醇，其施用量係足夠減少該患者之前炎症細胞激素的分泌或形成。 1084-6659-PF；chiumeow 127 200529861 24· —種治療診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者的方法，係同時或間隔Η天内對患者施用一三環化合物及一皮質類固醇，其施用量係足夠治療患者。 25·如申請專利範圍第24項所述之方法，其中該免疫性炎症疾病為類風濕性關節炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、氣喘、慢性阻塞性肺病、風濕性多肌痛症、巨細胞動脈炎、全身性紅斑狼瘡、異位性皮膚炎、多發性硬化症、重症肌無力、牛皮癖、僵直性脊椎炎或乾癬性關節炎。 2 6 ·如申請專利範圍第2 4項所述之方法，其中該三環化合物為阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、多舒平、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、洛非帕明、洛沙平、馬普替林、米安色林、米爾扎平、羥丙替林、去甲替林、奥克替林、普羅替林或曲米帕明。 27·如申請專利範圍第24項所述之方法，其中該皮質類固醇為潑尼松龍、可體松、布地奈德、地塞米松、氫化可體松、甲基潑尼松龍、氟替卡松、潑尼松、曲安西龍或雙氟拉松。 28.如申請專利範圍第24項所述之方法，可進一步對該患者中施用NSAID、C0X-2抑制劑、生物製劑、DMARD、小分子免疫調節劑、黃嘌呤、抗膽鹼化合物、貝塔受體促進劑、支氣管擴張劑、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑、維生素D類似物、骨脂素、類維生素Α或5-胺基水楊酸。 1084-6659-PF；Chiumeow 128 200529861 2 9.如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該NSAID 為布洛芬、雙氯芬酸或萘普生。 30. 如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該c〇X-2 抑制劑為羅菲可西保、塞來昔布、伐地昔布或魯米拉克辛 (音譯 lumiracoxib)。 31. 如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該生物製劑為阿地理米美（音譯adeliffluinab)、依那西普、因費沙美（音譯inf 1 ixamab)、CDP-8 70、美羅華或阿特莉思美（音譯 at 1i zumab)。 32·如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該小分子免疫調節劑為VX 702、SCI〇 469、朵拉瑪珮莫（音譯 doramapimod)、R〇 3020 1 1 95、SCl〇 323、DPC 333、珮那卡珊（音譯pranalcasan)、霉酚酸嗎啉乙酯或眉莉美波地 (音譯 merimepodib)。 33·如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該DMARD 為甲氨蝶呤或來氟米特。 34·如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該黃嘌呤為茶驗。 35·如申請專利範圍第項所述之方法，其中該抗膽驗化合物為異丙托品或泰烏托品。 36·如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該貝塔受體促進劑為硫化異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異普特羅醇（音譯iS〇pr〇teron〇i)、鹽酸左旋沙丁胺醇、硫化美他帕明、醋酸a比布特羅（p i rbu t er ο 1 1084-6659-PF；Chiumeow 129 200529861 acetate)、羥萘酸沙美特羅或特布他林。 3 7.如申明專利範圍第2 8項所述之方法，其中該非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑為環孢靈、他克莫司、吡美莫司或ISAtx247。 38·如申印專利範圍第28項所述之方法，其中該維生素D類似物為鈣泊三醇（calcip〇triene或caicip〇tri〇i)。 39·如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該補骨脂素為甲氧沙林。 4 0 ·如申晴專利範圍第2 8項所述之方法，其中該類維生素為阿維A或塔索瑞汀（音譯tazoretene)。 41·如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該5一胺基水楊酸為美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉或奥沙拉嗪鈉。 42.如申請專利範圍第24項所述之方法，其中該三環化合物或皮質類固醇係以低劑量施用。 43·如申請專利範圍第24項所述之方法，其中該三環化合物或皮質類固醇係以高劑量施用。 44·如申請專利範圍第24項所述之方法，其中該三環化合物及皮質類固醇的施用間隔為十天内。 45·如申請專利範圍第44項所述之方法，其中該三環化合物及皮質類固醇的施用間隔為五天内。 46·如申請專利範圍第45項所述之方法，其中該三環化合物及皮質類固醇的施用間隔為二十四小時内。 4 7·如申請專利範圍第46項所述之方法，其中該三環 1084-6659-PF;Chiumeow 130 200529861 化合物及皮質類固醇為同時施用。 4 8 · —種醫藥組合物，包含三環化合物及糖皮質類固醇受體調節劑，其含量係足夠減少前炎症細胞激素的分泌或形成。 4 9·如申請專利範圍第48項所述之醫藥組合物，其中該三環化合物為阿米替林、阿莫沙平、氣米帕明、多舒平、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、洛非帕明、洛沙平、馬普替林、米安色林、米爾扎平、羥丙替林、去甲替林、奥克替林、普羅替林或曲米帕明。 5 0 ·如申請專利範圍第4 8項所述之醫藥組合物，其中該組合物可進一步包含NSAID、C0X-2抑制劑、生物製劑、 DMARD、小分子免疫調節劑、黃嘌呤、抗膽鹼化合物、貝塔受體促進劑、支氣管擴張劑、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑、維生素D類似物、骨脂素、類維生素a 或5 -胺基水揚酸。 51 · —種減少患者之前炎症細胞激素的分泌或形成之方法，包括同時或間隔14天内對一患者施用一三環化合物及一糖皮質類固醇受體調節劑，其施用量係足夠於活體内減少該患者之前炎症細胞激素的分泌或形成。 52. —種治療診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者的方法，係同時或間隔丨4天内對患者施用一三環化合物及一糖皮質類固醇受體調節劑，其施用量係足夠治療患者。 53·如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該免疫 1084-6659-PF;Chiumeow 131 200529861 性炎症疾病為類風濕性關節炎、克隆氏症、溃瘍性結腸炎氣喘、慢性阻塞性肺病、風濕性多肌痛症、巨細胞動脈炎全身性紅斑狼瘡、異位性皮膚炎、多發性硬化症、重症無力、牛皮癬、僵直性脊椎炎或乾癬性關節炎。 54·如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該三化合物為阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、多舒平、多平、地昔帕明、丙米嗉、洛非帕明、洛沙平、馬普替林米安色林、米爾扎平、羥丙替林、去甲替林、奥克替林普羅替林或曲米帕明。 55·如申請專利範圍第52項所述之方法，可進一步該患者中施用NSAID、C0X-2抑制劑、生物製劑、DMARD 小分子免疫調節劑、黃嘌呤、抗膽鹼化合物、貝塔受體進劑、支氣管擴張劑、非類固醇類免疫親和素依賴性之疫抑制劑、維生素D類似物、骨脂素、類維生素A或基水揚酸。 56·如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該三化合物及糖皮質類固醇受體調節劑的施用間隔為十天内< 5 7·如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該三化合物及糖皮質類固醇受體調節劑的施用間隔為五天内< 58·如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該三化合物及糖皮質類固醇受體調節劑的施用間隔為二十四時内。 59.如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該三化合物及糖皮質類固醇受體調節劑為同時施用。肌環塞對 \ 促免胺環 > 環環小環 1084-6659-PF/Chiumeow 132 200529861 f' 4 60· —種醫藥組合物，包括·· (i ) 一三環化合物；以及 (11 ) 一第二化合物係選自下列群組，包括··小分子免疫調節劑、黃嗓呤、抗膽驗化合物、貝塔受體促進劑、支氣管擴張劑、生物製劑、NSAID、DMARD、c〇x_2抑制劑、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑、維生素d類似物、骨脂素、類維生素A或5_胺基水揚酸。 61·如申請專利範圍第6〇項所述之醫藥組合物，其中該NSAII)為布洛芬、雙氣芬酸或蔡普生。 φ 62·如申請專利範圍第6〇項所述之醫藥組合物，其中該C0X-2抑制劑為羅菲可西保、塞來昔布、伐地昔布或魯米拉克辛（音譯lumiracoxib)。 6 3 ·如申請專利範圍第6 〇項所述之醫藥組合物，其中該生物製劑為阿地理米美（音譯ade丨imumab)、依那西普、因費沙美（音譯inf lixamab)、CDP-870、美羅華或阿特莉思美（音譯 atlizumab)。 64·如申請專利範圍第6〇項所述之醫藥組合物，其中· 該小分子免疫調節劑為VX 702、SCI0 469、朵拉瑪珮莫（音譯 doramapimod) 、 R〇 30201195 、 SCI0 323 、 DPC 333 、佩那卡珊（音譯pranalcasan)、霉酚酸嗎啉乙酯或眉莉美波地 (音譯 merimepodib)。 65·如申請專利範圍第60項所述之醫藥組合物，其中該DMARD為甲氨蝶呤或來氟米特。 6 6 ·如申請專利範圍第6 0項所述之醫藥組合物，其中 1084-6659-PF;Chiumeow 133 200529861 該黃票呤為茶驗。 6 7·如申叫專利範圍第6〇項所述之醫藥組合物，其中該抗膽驗化合物為異丙托品或泰烏托品。 6 8 ·如申叫專利範圍第6 〇項所述之醫藥組合物，其中該貝塔受體促進劑為硫化異了特羅、甲績酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異普特羅醇（音譯 is〇pr〇ter〇n〇1)、鹽酸左旋沙丁胺醇、硫化美他帕明、醋酸吡布特羅（pirbuterol acetate)、羥萘酸沙美特羅或特布他林。 69·如申請專利範圍第項所述之醫藥組合物，其中該非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑為環孢靈、他克莫司、吡美莫司或ISAtx247。 70·如申請專利範圍第so項所述之醫藥組合物，其中該維生素D類似物為妈泊三醇（caicip〇triene或 calcipotriol) ° 71·如申請專利範圍第6〇項所述之醫藥組合物，其中該補骨脂素為甲氧沙林。 72.如申請專利範圍第6〇項所述之醫藥組合物，其中該類維生素為阿維A或塔索瑞汀（音譯tazoretene)。 73· —種抑制患者之一或多種前炎症細胞激素分泌之方法，包括對該患者施用·· (i ) 一三環化合物；以及 (i i ) 一第二化合物係選自下列群組，包括：小分子免疫調節劑、黃嘌呤、抗膽鹼化合物、貝塔受體促進劑、支 134 1084-6659-PF；Chiumeow 200529861 t K 氣官擴張劑、生物製劑、NSAID、DMARD、COX-2抑制劑、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑、維生素D類似物、骨脂素、類維生素A或5_胺基水揚酸，其施用量係足夠減少該患者之前炎症細胞激素的分泌或形成。 74. —種抑制患者之一或多種前炎症細胞激素分泌之方法’包括對該患者施用一三環化合物，其施用量係足夠抑制該患者之前炎症細胞激素的分泌或形成。 75· —種治療診斷為患有免疫性炎症疾病患者的方法’包括對該患者施用一三環化合物，其施用量及施用期間係足夠治療該患者。 76_ —種套組，包括： (i ) 一醫藥組合物，包括一三環化合物及一皮質類固醇；以及 (i i )對診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者施用該醫藥組合物之說明書。 77· —種套組，包括： (i) 一三環化合物； (i i ) 一皮質類固醇；以及 (i i i )對診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者全身性施用該三環化合物及皮質類固醇之說明書。 7 8 · —種套組，包括： (i ) 一三環化合物；以及 (i i )對診斷為患有免疫性炎症疾病之患者施用該三環 1084-6659-PF;Chiumeow 135 200529861 化合物之說明書。 7 9 · —種套組，包括： (i ) 一三環化合物； (i i ) 一第二化合物係選自下列群組固醇受體調節劑、小分子免疫調節劑、合物、生物製劑、NSAID、DMARD、C0X〜2 促進劑、支氣管擴張劑、非類固醇類免免疫抑制劑、維生素D類似物、骨脂素、胺基水楊酸；以及包括·糖皮質類 $ β票呤、抗膽驗化抑制劑、貝塔受體疫親和素依賴性之類維生素Α或5- $或具有罹患免疫物及第二化合物之 (i i i )對診斷為患有免疫性炎症疾性炎症疾病風險之患者施用該三環化合說明書。 80· —種套組，包括： (i) 一三環化合物；以及 (i i)對診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者施用該三環化合物及_皮質類固醇之說明書。 81 · —種套組，包括： (i ) 一三環化合物；以及 (i i )對診斷為患有免疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者施用該三環化合物及一第二化合物之說明書’其中該第二化合物係選自下列群組，包括：糖皮質類固醇觉體調節劑、小分子免疫調節劑、黃XT票吟、抗膽鹼化合物、生物製劑、NSAID、DMARD、C0X-2抑制劑、貝塔 1084-6659-PF;Chiumeow 136 200529861 又體促進劑、i乳官擴張劑、非類固醇類免疫親和素依賴性之免疫抑制劑、維生素D類似物、骨脂素、類維生素A 或5 -胺基水揚酸。 82. —種套組，包括： (U 一皮質類固醇，·以及 (i i )對診斷為患有务鹿祕 | ο。名克疫性炎症疾病或具有罹患免疫性炎症疾病風險之患者施用該虔皙川々反買類固醇及一三環化合物之說明書。 83· —種判別化合物之組症細胞激素的分泌或形成之方 (a)於活體外將細胞與一接觸，以及合物是否可抑制患者之前炎法’包括下列步驟：三環化合物及一候選化合物 (b)判斷當細胞接觸該三環衣化σ物及候選化合物的組 =時，相較於細胞僅接觸三環化合物或細胞僅接觸候選 =時，受刺激的血球細胞所分泌的細胞素是否減少，八中右細胞素的量減少表示該組合物可有效治療患者。 8 4 · —種判別化合物之組合物是疋否可有效治療免疫性炎症疾病之方法，包括下列步驟·· (a) 於活體外將細胞與一三環化接觸；以& 。物及-候選化合物 (b) 判斷當細胞接觸該三環化合 ^ On Ar ^ 候選化合物的組物眸-* — 物但未接觸候選化合物時，刖炎症細胞激素的分泌是否受 ^ 到抑制，其中若前杰 ’正細胞激素的分泌量減少表示該組合、可有效治療免疫性 l〇84-6659-PF；Chiumeow 137 200529861 炎症疾病。否可有效治療免疫性固醇及一候選化合物 85· —種判別化合物之組合物是炎症疾病之方法，包括下列步驟： (a )於活體外將細胞與一皮質類接觸；以及 ⑻判斷該皮質類固醇及候選化合物的組合物，相較於細胞僅接觸皮質類固醇但未接觸候選化合物時，前炎症细胞激素的分泌是否受到抑制，盆中 w窃分I圭- 人 ^ 則炎症細胞激素的分 /必篁減少表示該組合物可有效啕效/σ療免疫性炎症疾病。 86· —種判別化合物之組 ^ 疋φ可有效治療免癌性炎症疾病之方法，包括下列步驟： ’、 (a)辨識出一種可私在丨1 物；抑制則炎症細胞激素的分泌之化合 ⑻於活體外將增生細胞與—三環化合物及步驟辨識出的化合物接觸；以及 (C)判斷該三環化合物及步驟（物，相較於細胞僅接觸三产 s 、 σ物組合 . 一衣化5物或細胞僅接觸步驟（a)辨識的化合物時的免疫反應增分泌，其中若前炎症細胞激素制則炎症細胞激素的可右4、Λ & A 胞激素的刀泌量減少表示該組合物了有效b療免疫性炎症疾病。 87· 一種判別化合物炎症疾病之方法，包括=疋否可有效治療免疫性匕祜下列步驟：物广)辨識出-種可抑制前炎症細跑激素的分泌之化合 1084-6659-pF;chiume〇w 138 200529861 t r· (b)於活體外將增生細胞與一皮質類固醇及步騍~ 辨識出的化合物接觸；以及 (c )判斷該皮質類固醇及步驟（a )辨識的化合物組合物，相較於細胞僅接觸皮質類固醇或細胞僅接觸步驟（a )辨識的化合物時的免疫反應，是否可抑制前炎症細胞激素的分泌，其申若前炎症細胞激素的分泌息可有效治療免疫性炎症疾病。里減少表示該組口物 1084-6659-PF;Chiumeow 139 200529861 七、指定代表囷： (一）本案指定代表圖為：無。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無。八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無0 1084-6659-PF;Chiumeow