KR20060118536A - 면역염증성 질환의 치료 방법 및 시약 - Google Patents

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벤자민 에이. 오스핏츠
알렉스 보리시
제이슨 퐁
니콜 허스트
에드워드 로이던 조스트-프라이스
커티스 케이트
팔라니얀디 마니바사캄
로빈 사키피오
마이클 에스. 슬라보닉
브렌단 스미스
그랜트 알 짐메르만
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콤비네이토릭스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 면역염증성 질환으로 진단되었거나, 면역염증성 질환 발병 위험이 있는 환자에게 삼환계(tricyclic) 화합물 및, 선택적으로 코르티코스테로이드 또는 다른 화합물을 함께 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 면역염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드 또는 다른 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 특징으로 한다.
면역염증성 질환, 삼환계(tricyclic) 화합물, 코르티코스테로이드

Description

면역염증성 질환의 치료 방법 및 시약{METHODS AND REAGENTS FOR THE TREATMENT OF IMMUNOINFLAMMATORY DISORDERS}
본 발명은 면역염증성 질환의 치료에 관계한다.
면역염증성 질환들은 신체의 면역 방어의 부적당한 활성화를 특징으로 한다. 면역 반응은 감염성 침입자를 타게팅하는 대신에, 신체 자체의 조직들 또는 이식된 조직들을 타게팅해서 손상시킨다. 면역계의 표적이 되는 조직은 질환에 따라 달라진다. 예를 들어, 면역 반응은 크론병(Crohn's disease)에서는 소화관을 타게팅하는 반면에, 다발경화증(multiple sclerosis)에서는, 신경 조직을 타케팅한다. 면역염증성 질환은 수백만의 사람들에게 영향을 미치며 천식, 알레르기성 안내 염증 질환, 관절염, 아토피 피부염, 아토피습진, 당뇨병, 용혈빈혈, 염증 피부병, 염증성 장 또는 위장 질환 (예를 들면, 크론병 및 궤양대장염), 다발경화증, 중증 근육무력증, 소양증/염증, 건선, 류마티스 관절염, 경화, 및 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus)와 같은 이상들을 포함한다.
면역염증성 질환의 현재의 치료법은 전형적으로 면역 억제제들에 의존한다. 이들 약물의 효과는 다양할 수 있고 그들의 사용은 종종 해로운 부작용을 동반한다. 따라서, 면역염증성 질환들의 치료를 위한 개선된 치료제들 및 방법들이 필요 하다.
< 발명의 요약 >
하나의 양상에서, 본 발명은 삼환계(tricyclic) 화합물 및 코르티코스테로이드를, 이들 두 약물의 양의 합이 면역염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 면역염증성 질환을 치료하기에 충분한 양으로 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 필요할 경우, 상기 조성물은 하나 이상의 부가적인 화합물(예를 들어, 글루코코르티코이드 수용체 조절물질, NSAID, COX-2 저해제, DMARD, 생물학적제제, 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제(bronchodilator), 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌(psoralen), 레티노이드(retinoid), 또는 5-아미노 살리실산)을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어, 국소 투여, 또는 전신 투여용으로 제제화될 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 면역염증성 질환으로 진단되었거나 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
관련 양상에서, 본 발명은 환자에게 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에서 면역 반응을 조절하기에 충분한 양으로 투여함으로써 환자의 면역 반응을 조절하는 방법(예를 들어, 전염증성 시토카인의 분 비 또는 생산을 감소시키거나, 부착(adhesion), 유전자 발현, 케모카인(chemokine) 분비, MHC 복합체의 제공, 동시자극 신호(costimulation signal)의 제공, 또는 다른 매개체의 세포 표면 발현을 조절함에 의한 방법)을 특징으로 한다.
상기 모든 방법에서는, 상기 환자에게 하나 이상의 부가적인 화합물(예를 들어, 글루코코르티코이드 수용체 조절물질, NSAID, COX-2 저해제, DMARD, 생물학적제제, 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 또는 5-아미노 살리실산)을 투여할 수 있다.
필요할 경우, 상기 삼환계 화합물 및/또는 코르티코스테로이드는 저용량 또는 고용량으로 투여될 수 있다. 상기 약물들은 바람직하게는 서로 10일 이내에, 보다 바람직하게는 서로 5일 이내에, 가장 바람직하게는 24시간 이내에 또는 동시에(즉, 수반하여) 투여될 수 있다.
관련 양상에서, 본 발명은 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드를 같이 투여하는 것이 삼환계 화합물의 부재하에서 코르티코스테로이드를 투여하는 것보다 면역염증성 질환을 치료하는데 있어서 보다 효과적인 양으로 상기 환자에게 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드를 동시에 투여함으로써 면역염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 관련 양상에서, 본 발명은 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드를 같이 투여하는 것이 코르티코스테로이드의 부재하에서 삼환계 화합물을 투여하는 것보다 면역염증성 질환을 치료하는데 있어서 보다 효과적인 양으로 상기 환자에게 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드를 동시에 투여함으로써 면역염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 관련 양상에서, 본 발명은 환자에게 코르티코스테로이드를 투여하고; 환자에게 삼환계 화합물을 투여함으로써 면역염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 하는데; 여기서: (i) 상기 코르티코스테로이드 및 삼환계 화합물은 동시에 투여되고 (ii) 환자에게 투여된 코르티코스테로이드 및 항히스타민제의 각각의 양은 삼환계 화합물의 부재하에서 코르티코스테로이드를 투여하거나 코르티코스테로이드의 부재하에서 삼환계 화합물을 투여하는 것에 비해 면역염증성 질환을 치료하는데 있어 보다 효과적이다.
본 발명은 또한 단위 용량 형태의 제약학적 조성물을 특징으로 하는데, 상기 조성물은 코르티코스테로이드; 및 삼환계 화합물을 포함하며, 상기 코르티코스테로이드 및 상기 삼환계 화합물의 양은, 환자에게 투여하였을 때, 삼환계 화합물의 부재하에서의 코르티코스테로이드의 투여 또는 코르티코스테로이드의 부재하에서의 삼환계 화합물의 투여와 비교하여 면역염증성 질환을 치료함에 있어서 보다 효과적이다.
본 발명은 또한 (i) 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단된 환자에 대한 상기 조성물의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
관련 양상에서, 본 발명은 (i) 삼환계 화합물; (ii) 코르티코스테로이드; 및 (iii) 면역염증성 질환으로 진단된 환자에 대한 상기 삼환계 화합물 및 상기 코르 티코스테로이드의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
본 발명은 또한 (i) 삼환계 화합물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
필요할 경우, 상기 코르티코스테로이드는 본 발명의 키트, 조성물, 및 방법들에서 글루코코르티코이드 수용체 조절물질 또는 다른 스테로이드 수용체 조절물질로 대체될 수 있다.
따라서, 다른 양상에서, 본 발명은 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질을 면역염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 면역염증성 질환을 치료하기에 충분한 양으로 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 필요할 경우, 상기 조성물은 하나 이상의 부가적인 화합물들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 국소 투여, 또는 전신 투여용으로 제제화될 수 있다.
관련 양상에서는, 본 발명은 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질을 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자를 치료하기에 충분한 양으로 환자에게 투여함으로써 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 약물들은 바람직하게는 서로 10일 이내에 투여되며, 보다 바람직하게는 서로 5일 이내에, 가장 바람직하게는 서로 24시간 이내에 또는 동시에(즉, 수반하여) 투여된다.
다른 양상에서, 본 발명은 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질을 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에서 면역 반응을 조절하기에 충분한 양으로 환자에게 투여함으로써 환자에서 면역 반응을 조절하는 방법(예를 들어, 전염증성 시토카인의 분비 또는 생산을 감소시키거나, 부착(adhesion), 유전자 발현, 케모카인(chemokine) 분비, MHC 복합체의 제공, 동시자극 신호(costimulation signal)의 제공, 또는 다른 매개체의 세포 표면 발현을 조절함에 의한 방법)을 특징으로 한다.
관련 양상에서는, 본 발명은 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질을 상기 삼환계 화합물의 부재하에서 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절물질을 투여하는 경우보다 면역염증성 질환을 치료하기에 더욱 효과적인 양으로 환자에게 동시에 투여함으로써 면역염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 관련 양상에서는, 본 발명은 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질을 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절물질의 부재하에서 상기 삼환계 화합물을 투여하는 경우보다 면역염증성 질환을 치료하기에 더욱 효과적인 양으로 환자에게 동시에 투여함으로써 면역염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 관련 양상에서는, 본 발명은 환자에게 글루코코르티코이드 수용체 조절물질을 투여하고; 삼환계 화합물을 투여함으로써 면역염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 면역염증성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 하는데; 여기서: 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절물질 및 삼환계 화합물은 동시에 투여되고 (ii) 환자에게 투여된 글루코코르티코이드 수용체 조절물질 및 삼환계 화합물의 각 각의 양은 삼환계 화합물의 부재하에서의 글루코코르티코이드 수용체 조절물질의 투여 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절물질의 부재하에서의 삼환계 화합물의 투여에 비해 면역염증성 질환을 치료하는데 있어 보다 효과적이다.
본 발명은 또한 단위 용량 형태의 제약학적 조성물을 특징으로 하고, 상기 조성물은 글루코코르티코이드 수용체 조절물질; 및 삼환계 화합물을 포함하며, 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절물질 및 상기 삼환계 화합물의 양은, 환자에게 투여하였을 때, 삼환계 화합물의 부재하에서의 글루코코르티코이드 수용체 조절물질의 투여 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절물질의 부재하에서의 삼환계 화합물의 투여와 비교하여 면역염증성 질환을 치료함에 있어서 보다 효과적이다.
본 발명은 또한 (i) 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질을 포함하는 조성물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단된 환자에 대한 상기 조성물의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
관련 양상에서는, 본 발명은 (i) 삼환계 화합물; (ii) 글루코코르티코이드 수용체 조절물질; 및 (iii) 면역염증성 질환으로 진단된 환자에 대한 상기 삼환계 화합물 및 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절물질의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
관련 양상에서, 본 발명은 (i) 삼환계 화합물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질, 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 생물학적제제, NSAID, DMARD, COX-2 저해제, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테 로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제 2화합물의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
본원에서 설명한 바와 같이, 코르티코스테로이드의 부재하에서 삼환계 화합물은 항-염증성 활성을 가진다. 따라서, 본 발명은 또한 환자에게 삼환계 화합물을 환자에서 전염증성 시토카인 분비를 억제하거나 면역 반응을 조절하기에 충분한 양으로 투여함으로써 하나 이상의 전염증성 시토카인의 분비를 억제하거나 다른 한편으로는 환자의 면역 반응(부착, 유전자 발현, 케모카인 분비, MHC 복합체의 제공, 동시자극 신호(costimulation signal)의 제공, 또는 다른 매개체의 세포 표면 발현과 같은)을 조절하는 방법을 특징으로 한다.
관련 양상에서, 본 발명은 삼환계 화합물을 환자를 치료하기에 충분한 기간 및 양으로 환자에게 투여함으로써 면역염증성 질환으로 진단된 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 (i) 삼환계 화합물 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단된 환자에 대한 삼환계 화합물의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질, NSAID, COX-2 저해제, DMARD, 생물학적제제, 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제 2화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 (i) 코르티코스테로이드; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 코르티코스테로이드 및 삼환계 화합물의 투여 설명서를 포함하는 다른 키트를 특징으로 한다.
본 발명은 또한 면역 반응의 조절(예를 들어, 전염증성 시토카인의 분비 또는 생산을 감소시키거나, 부착, 유전자 발현, 케모카인 분비, MHC 복합체의 제공, 동시자극 신호(costimulation signal)의 제공, 또는 다른 매개체의 세포 표면 발현을 조절)에 유용한 화합물 또는 화합물의 조합을 동정하는 방법을 특징으로 한다. 그러한 방법 가운데 하나는: (a) 세포를 시험관 내에서 삼환계 화합물 및 후보 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 삼환계 화합물 및 상기 후보 화합물의 조합이 상기 삼환계 화합물과 접촉되었으나 상기 후보 화합물과는 접촉되지 않은 세포 또는 상기 후보 화합물과 접촉되었으나 상기 삼환계 화합물에 접촉되지 않은 세포에 비하여 전염증성 시토카인 분비를 감소시키는지를 판단하는 단계를 포함한다. 전염증성 시토카인의 분비 또는 생산, 부착, 유전자 발현, 케모카인 분비, MHC 복합체의 제공, 동시자극 신호(costimulation signal)의 제공, 또는 다른 매개체의 세포 표면 발현의 조절에 의해 상기 조합이 그러한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는데 이용가능한 조합인지 확인할 수 있다.
본 발명의 다른 방법은 (a) 세포를 시험관 내에서 코르티코스테로이드 및 후보 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 코르티코스테로이드 및 상기 후보 화합물의 조합이 상기 코르티코스테로이드와 접촉되었으나 상기 후보 화합물과는 접촉 되지 않은 세포의 면역 반응에 관하여 면역 반응을 조절하는지를 판단하는 단계를 포함한다. 상기와 같이, 면역 반응의 조절에 의해 상기 조합이 면역염증성 질환의 치료에 이용가능한 조합인지 확인할 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 (a) 면역 반응을 조절하는 화합물을 동정하는 단계; (b) 증식 세포를 시험관 내에서 삼환계 화합물 및 상기 (a) 단계에서 동정된 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (c) 상기 삼환계 화합물 및 상기 (a) 단계에서 동정된 화합물의 조합이 상기 삼환계 화합물과 접촉되었으나 상기 (a) 단계에서 동정된 화합물과는 접촉되지 않은 세포 또는 상기 (a) 단계에서 동정된 화합물과 접촉되었으나 상기 삼환계 화합물에 접촉되지 않은 세포의 면역 반응에 관하여 면역 반응을 조절하는지를 판단하는 단계에 의해 면역염증성 질환의 치료에 유용한 조합을 동정하는 방법을 특징으로 한다. 면역 반응의 조절(예를 들어, 전염증성 시토카인 분비 또는 생산의 감소)은 상기 조합을 면역염증성 질환의 치료에 이용가능한 조합인지 확인할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 세포를 시험관 내에서 삼환계 화합물 및 후보 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 삼환계 화합물 및 상기 후보 화합물의 조합이 상기 삼환계 화합물과 접촉되었으나 상기 후보 화합물과는 접촉되지 않은 세포 또는 상기 후보 화합물과 접촉되었으나 상기 삼환계 화합물에 접촉되지 않은 세포에 비하여 시토카인을 분비하도록 자극된 혈액세포 내의 시토카인 농도를 감소시키는지를 판단하는 단계로서, 상기 시토카인 농도의 감소는 상기 조합이 그러한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는데 있어 유용한 조합임을 나타내는 단계에 의해 그러한 치 료를 필요로 하는 환자에서 전염증성 시토카인 분비를 억제하는데 유용한 화합물의 조합을 동정하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명에서 유용한 화합물은 본원에 기술된 화합물의 순이성질체(pure isomers) 및 레이세미 혼합물(racemic mixture) 뿐만 아니라 부분입체이성질체(diastereomer) 및 에난티오머(enantiomer)와 같은 이성질체, 염, 에스테르, 용매화합물(solvate), 및 그 다형체(polymorphs)를 포함하는 그의 제약학상 허용가능한 형태들 중 본원에 개시된 화합물들을 포함한다.
"삼환계(tricyclic) 화합물라 함은" 화학식 (Ⅰ), (II), (III), 또는 (IV) 중 하나를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure 112006040309130-PCT00001
Figure 112006040309130-PCT00002
Figure 112006040309130-PCT00003
Figure 112006040309130-PCT00004
상기 화학식에 있어서, 각각의 X는, 독립적으로, H, Cl, F, Br, I, CH3, CF3, OH, OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3 이며; Y는 CH2, O, NH, S(0)0-2, (CH2)3, (CH)2, CH20, CH2NH, CHN, 또는 CH2S 이며; Z는 C 또는 S이고; A는 분지되거나 분지되지 않은, 포화 또는 3과 6 사이의 탄소들을 갖는 단일불포화 탄화수소 사슬이며; 각각의 B는, 독립적으로, H, Cl, F, Br, I, CX3, CH2CX3, OCX3, 또는 OCX2CX3이고; D는 CH2, O, NH, S(0)0-2이다. 바람직한 실시예들에서, 각각의 X는, 독립적으로, H, Cl, 또는 F이고; Y는 (CH2)2, Z는 C; A는 (CH2)3이고; 각각의 B는, 독립적으로, H, Cl, 또는 F이다. 다른 삼환계 화합물을 아래에 기재하였다. 삼환계 화합물은 아목사핀, 8-하이드록시아목사핀, 7-하이드록시아목사핀, 록사핀 (예를 들어, 록사핀 석시네이트, 염산록사핀), 8-하이드록시록사핀, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 데시프라민, 노르트리프틸린, 및 프로트리프틸린과 같은 삼환계 항우울제(antidepressant)를 포함하지만, 화합물들은 본 발명의 삼환계 화합물로 간주되는 항우울제 활성을 가질 필요는 없다.
"코르티코스테로이드(corticosteriod)"라 함은 수소화된 사이클로펜타노퍼하이드로페난트렌 고리 시스템을 특징으로 하며 면역억제 및/또는 항염증 활성을 가진 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 천연의 코르티코스테로이드는 일반적으로 부신피질에 의하여 생산된다. 천연의 코르티코스테로이드는 일반적으로 부신피질에 의하여 생산된다. 합성 코르티코스테로이드는 할로겐화될 수 있다. 전형적인 코르티코스테로이드를 본원에 설명하였다.
"비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제", 즉 "NsIDI"라 함은 전염증성 시토카인 생산 또는 분비를 감소시키거나, 이뮤노필린에 결합하거나, 또는 전염증 반응의 하향 조절을 야기하는 임의의 비스테로이드성 약물을 의미한다. NsIDI들은 칼시뉴린(calcineurin)의 포스파타제 활성을 저해하는 다른 약물들(펩티드, 펩티드 분절들, 화학적 변형 펩티드, 또는 펩티드 유사물질들(mimetics)) 뿐만 아니라 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메크로리무스와 같은 칼시뉴린 저해제들을 포함한다. NsIDI들은 또한 라파마이신(sirolimus) 및 에버롤리무스를 포함하고, FK506-결합단백질, FKBP-12에 결합하여, 항원-유발 백혈구의 증식 및 시토카인 분비를 차단한다.
"저분자 면역조절물질"이라 함은 전염증성 시토카인 생산 또는 분비를 감소시키고, 전염증 반응의 하향 조절을 야기하거나, 그밖에는 이뮤노필린-독립 방식에 서 면역계를 조절하는 비스테로이드성, 비-NsIDI 화합물을 의미한다. 전형적인 저분자 면역조절물질들은 VX 702 (Vertex Pharmaceuticals), SCIO 469 (Scios), 도라마피모드 (Boehringer Ingelheim), RO 30201195 (Roche), 및 SCIO 323 (Scios)와 같은 p38 MAP kinase 저해제들, DPC 333 (Bristol Myers Squibb)와 같은 TACE 저해제들, 프라날카산 (Vertex Pharmaceuticals)와 같은 ICE 저해제들, 및 마이코페놀레이트 (Roche)와 메리메포디브 (Vertex Pharamceuticals) 와 같은 IMPDH 저해제들이다.
"저용량"이라 함은 임의의 인간 질병 또는 이상을 치료하기 위한 투여의 경로에 맞게 제제화된 개개의 화합물의 최저의 표준 권장 용량보다 적어도 5% 적은 (예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, 또는 심지어 95%) 것을 의미한다. 예를 들어, 흡입에 의한 투여용으로 제제화된 코르티코스테로이드의 저용량은 경구 투여용으로 제제화된 코르티코스테로이드의 저용량과 차이가 있을 것이다.
"고용량"이라 함은 어떤 인간 질병 또는 이상을 치료하는 개개의 화합물의 최고의 표준 권장 용량보다 적어도 5% (예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, 또는 심지어 300%) 많은 것을 의미한다.
"적당한 용량"이라 함은 저용량 및 고용량 사이의 용량을 의미한다.
"프레드니솔론 용량과 동일한 용량"이라 함은 주어진 용량의 삼환계 화합물과 함께 그러한 용량의 프레드니솔론과 환자에서 동일한 항-염증 효과를 나타내는 코르티코스테로이드의 용량을 의미한다.
"치료한다"는 것은 면역염증성 질병의 치료 또는 예방을 위하여 제약학적 조 성물을 투여하거나 처방하는 것을 의미한다.
"환자"라 함은 임의의 동물(예를 들면, 사람)을 의미한다. 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들을 사용하여 치료될 수 있는 다른 동물들은 말, 개, 고양이, 돼지, 염소, 토끼, 햄스터, 원숭이, 기니 피그, 쥐, 생쥐, 도마뱀, 뱀, 양, 가축, 물고기, 및 새들을 포함한다. 본 발명의 하나의 실시예에서, 본원에서 설명된 치료를 받을 상기 환자는 임상 우울증(clinical depression), 불안 또는 공황장애, 강박반응성 장애(obsessive/compulsive disorder), 알콜중독, 식이장애, 주의력결핍장애(attention-deficit disorder), 경계인격장애(borderline personality disorder), 불면증, 두통, 월경전증후군, 불규칙한 심장박동, 정신분열병(schizophrenia), 뚜렛 증후군, 또는 공포증(phobias)을 가지지 않는다.
"충분한 양"이라 함은 본 발명의 조합에서, 임상 관련 방법에서 면역염증성 질병을 치료 또는 예방하는데 요구되는 화합물의 양을 의미한다. 면역염증성 질병에 의해 야기되거나 그로 인한 이상들의 치료용 처치를 위한 본 발명의 실시에 사용된 활성 화합물의 충분한 양은 투여의 방식, 상기 환자의 나이, 몸무게, 및 전반적인 건강상태에 따라 달라진다. 결국은, 처방자들은 적당한 양 및 용량 요법(dosage regimen)을 결정할 것이다.
"보다 효과적"이라 함은 비교되는 다른 방법, 조성물, 또는 키트 보다 방법, 조성물, 또는 키트가 뛰어난 효능을 나타내고, 보다 적은 독성을 가지며, 안전하고, 더욱 편리하며, 내성이 강하고, 또는 저렴하고, 또는 큰 치료 만족도를 제공하는 것을 의미한다. 효능은 주어진 증상에 대해 적당한 임의의 표준 방법을 사용하 는 숙련된 진료의사에 의하여 측정될 수 있다.
"면역염증성 질환"이라는 용어는, 자가면역성 질병, 증식형 피부병 및 염증 피부병을 포함하는 다양한 이상들을 내포한다. 면역염증성 질환의 결과로 염증 진행에 의하여 건강한 조직의 파괴, 면역계의 조절곤란, 및 세포들의 필요없는 증식이 초래된다. 면역염증성 질환의 예들은 심상성 좌창; 급성 호흡기병 신드롬; 에디슨병; 부신피질 부전증(adrenocortical insufficiency); 부신성기증후군; 알레르기 결막염(allergic conjunctivitis); 알레르기성 비염; 알레르기성 안내 염증, ANCA-연합 작은-혈관 혈관염; 혈관부종(angioedema); 강직 척추염; 아프타입안염(aphthous stomatitis); 관절염, 천식; 죽상동맥경화증; 아토피 피부염; 자가면역성 질병; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역성 간염; 베체트병; 벨안면신경마비; 베릴륨증; 기관지 천식; 물집 포진 피부염; 수포성 유천포창; 심장염; 만성소화장애증(celiac disease); 뇌경색; 만성폐쇄폐병; 경화; 코간증후군; 알레르기접촉피부염; COPD; 크론병; 쿠싱증후군; 피부근육염; 당뇨병; 원판양 홍반성 루푸스; 호산구성근막염; 위관절융기염; 결절홍반; 탈락피부염; 섬유근육통; 국소 사구체구화; 거세포 동맥염; 통풍; 통풍관절염; 이식편대숙주병; 손습진; 헤노호쉔라인자색반; 임신포진; 다모증; 과민성 약물반응; 특발성 세라토-공막염; 특발성 폐섬유증; 특발혈소판감소자색반병; 염증성 장 또는 위장 질환, 염증 피부병; 연소성 류마티스 관절염; 후두부종; 편평태선; 뢰플러증후군; 루프스신장염; 보통루프스; 림프종성 기관기관지염; 황반부종; 다발경화증; 근골격 및 결합조직 질환; 중증 근육무력증; 근육염; 폐쇄폐병; 안구염증; 장기 이식 거부; 골관절염; 췌장염; 유사천포창 임신; 보통천포창; 결절다발동맥염; 류마티스성 다발성 근육통; 원발성 부신피질 부전증; 원발성 담즙성 간경변; 음낭 가려움증; 소양증/염증, 건선; 건선 관절염; 라이터병; 재발성 다발성 연골염; 류마티스심장염; 류마티스열; 류마티스 관절염; 사르코이드증에 의해 야기된 장미증; 공피증에 의해 야기된 장미증; 스위트 증후군에 의해 야기된 장미증; 전신홍반루푸스에 의해 야기된 장미증; 두드러기에 의해 야기된 장미증; 대상포진-관련 통증에 의해 야기된 장미증; 사르코이드증; 공피증; 분절성사구체경화증; 패혈쇼크 증후군; 혈청병; 어깨 건염 또는 윤활낭염; 쇼그렌증후군; 스틸씨병; 뇌졸증-유발 뇌세포사; 스위트병; 전신피부근육염; 전신홍반루푸스; 전신경화증; 타카야수동맥염; 측두동맥염; 갑상샘엽(thyroiditis); 독성표피괴사용해; 결핵; 제1형 당뇨병; 궤양대장염; 포도막염; 혈관염; 및 베게너육아종증이다.
"비-피부 염증 질환(Non-dermal inflammatory disorders)"은, 예를 들어, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 천식, 및 만성폐쇄폐병을 포함한다.
"피부 염증 질환(Dermal inflammatory disorders)" 또는 "염증 피부병(inflammatory dermatoses)"은, 예를 들어, 건선, 급성 유열 호중구성 피부증, 습진 (예를 들면, 건조습진, 발한장애성 습진, 수포성 손,발바닥 습진), 국한성 형질세포 귀두염, 귀두포피염, 베체트병, 중심원심성 윤상홍반, 지속색소이상홍반, 다형홍반, 고리육아종, 광택태선, 편평태선, 경피성 위축성 태선, 만성 단순성 태선, 극상태선, 화폐상피부염, 괴저농피증, 사르코이드증, 괴저농피증, 두드러기, 및 일과성가시세포해리피부병을 포함한다.
"증식형 피부병(proliferative skin disease)"이라 함은 표피 또는 진피에서 가속화된 세포 분열에 의하여 특징되는 양성 또는 악성 질병을 의미한다. 증식피부병의 예들은 건선, 아토피 피부염, 비-특이성 피부염, 원발자극접촉피부염, 알레르기접촉피부염, 피부의 바닥 및 편평세포암종, 판상어린선, 표피박리각화과다증, 악성전구 각화증, 여드름, 및 지루피부염이다.
본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의하여 이해될 수 있는 바와 같이, 개개의 질병, 질환, 또는 이상은 증식형 피부병 및 염증 피부병 둘 다인 것으로 특징지어질 수 있다. 그러한 질병의 예는 건선이다.
"지효성(sustained release)" 또는 "서방성(controlled release)"이라 함은 치료 활성 성분이 성분의 치료적으로 유익한 혈중 농도(그러나 독성 농도 미만)가 예를 들어, 약 12 시간부터 24 시간 범위의 긴 기간에 걸쳐서 유지되어, 예를 들어, 12 시간 또는 24 시간 용량 형태를 제공하도록 저형으로부터 느린 속도로 방출되는 것을 의미한다.
"제약학상 허용가능한 염"이라는 용어는, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 지나친 독성, 자극, 알레르기성 반응, 등이 없이 사람 및 하등 동물들의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 적당한 유익/유해 비율(benefit/risk ratio)에 부응하는 염들을 나타낸다. 제약학상 허용가능한 염들은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 상기 염들은 본 발명의 화합물들의 최종 분리 및 정제의 기간 동안 정위치(in situ)에서, 또는 적절한 유기산과 유리 염기 작용(free base function) 반응에 의하여 개별적으로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염들은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 이세티오네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피바레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염들, 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염들은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등, 뿐만 아니라 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 등은 물론 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 유용한 화합물들은 본원에 기술된 화합물의 순이성질체(pure isomers) 및 레이세미 혼합물(racemic mixture) 뿐만 아니라 부분입체이성질체(diastereomer) 및 에난티오머(enantiomer)와 같은 이성질체, 염, 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 용매화합물(solvate), 및 그 다형체(polymorphs)를 포함하는 그의 제약학상 허용가능한 형태들 중 본원에 개시된 화합물들을 포함한다. 하나의 실시예로서, "록사핀"이라 함은 유리 염기 뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염 (예를 들면, 염산록사핀, 록사핀 석시네이트)을 의미한다.
본 발명의 다른 특성 및 이점은 다음의 발명의 상세한 설명, 및 청구항에서 명백하게 될 것이다.
본 발명은 유효량의 삼환계 화합물을 단독으로 또는 코르티코스테로이드와 함께 또는 다른 화합물과 함께 투여하여 면역염증성 질환을 치료하는 방법들, 조성물들, 및 키트들을 특징으로 한다.
본 발명의 하나의 실시예에서, 면역염증성 질환의 치료는 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드를 투여함으로써 수행된다.
본 발명을 아래에서 보다 상세하게 설명한다.
삼환계 화합물( Tricyclic Compounds )
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에서 사용된 삼환계 화합물은 아미트리프틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 도티에핀, 독세핀, 이미프라민, 로페프라민, 마프로틸린, 미안세린, 미르타자핀, 노르트리프틸린, 옥트리프틸린, 옥사프로틸린, 프로트리프틸린, 트리미프라민, 10-(4-메틸피페라진-1-일)피리도(4,3-b)(1,4)벤조티아제핀; 11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀; 5,10-디하이드로-7-클로로-10-(2-(몰포리노)에틸)-11H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀-ll-온; 2-(2-(7-하이드록시-4-디벤조(b,f)(1,4)티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시)에탄올; 2-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀; 4-(11H-디벤즈(b,e)아제핀-6-일)피페라진; 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀-2-올; 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀 모노하이드로클로라이드; (Z)-2-부테네디오에이트 5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀; 아디나졸람; 아미네프틴; 아미트리프틸린옥사이드; 부트리프틸린; 클로티아핀; 클로자핀; 데멕시프틸린; ll-(4-메틸-l-피페라지닐)-디벤즈(b,f)(1,4)옥사제핀; 11-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로-디벤즈(b,f)(1,4)옥사제핀; 2-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-디벤즈(b,f)(1,4)옥사제핀 모노하이드로클로라이드; 디벤제핀; 11-(4-메틸-1-피페라지닐)-디벤조(b,f)(1,4)티아제핀; 디메타크린; 플루아시진; 플루퍼라핀; 이미프라민 N-옥사이드; 이프린돌; 로페프라민; 멜리트라센; 메타프라민; 메티아핀; 메트랄린돌; 미안세린; 미르타자핀; 8-클로로-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-몰판트리딘; N-아세틸아목사핀; 노미펜신; 노르클로미프라민; 노르클로자핀; 녹시프틸린; 오피라몰; 옥사프로틸린; 페를라핀; 피조틸린; 프로피제핀; 쿼티아핀; 퀴누프라민; 티아넵틴; 토목세핀; 플루펜티솔; 클로펜티솔; 피플루티솔; 클로르프로틱센; 및 치오칙센를 포함한다. 다른 삼환계 화합물들은, 예를 들어, 미국특허 제2,554,736호; 제3,046,283호; 제3,310,553호; 제3,177,209호; 제3,205,264호; 제3,244,748호; 제3,271,451호; 제3,272,826호; 제3,282,942호; 제3,299,139호; 제3,312,689호; 제3,389,139호; 제3,399,201호; 3,409,640호; 제3,419,547호; 제3,438,981호; 제3,454,554호; 제3,467,650호; 제3,505,321호; 제3,527,766호; 제3,534,041호; 제3,539,573호; 제3,574,852호; 제3,622,565호; 제3,637,660호; 제3,663,696호; 제3,758,528호; 제3,922,305호; 제3,963,778호; 제3,978,121호; 제3,981,917호; 제4,017,542호; 제4,017,621호; 제4,020,096호; 제4,045,560호; 제4,045,580호; 제4,048,223호; 제4,062,848호; 제4,088,647호; 제4,128,641호; 제4,148,919호; 제4,153,629호; 제4,224,321호; 제4,224,344호; 제4,250,094호; 제4,284,559호; 제4,333,935호; 제4,358,620호; 제4,548,933호; 제4,691,040호; 제4,879,288호; 제5,238,959호; 제5,266,570호; 제5,399,568호; 제5,464,840호; 제5,455,246호; 제5,512,575호; 제5,550,136호; 제5,574,173호; 제5,681,840호; 제5,688,805호; 제5,916,889호; 제6,545,057호; 및 제6,600,065호에 설명되어 있으며, 미국특허 출원 제10/617,424호 또는 제60/504,310호의 화학식(I)에 해당하는 페노티아진 화합물을 포함한다.
몇몇의 삼환계 항우울제들의 표준 권장 용량들을 아래 표 1에 표시하였다. 다른 표준 용량들은, 예를 들어, Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 및 Physicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)에 기재되어 있다.
Figure 112006040309130-PCT00005
코르티코스테로이드( Corticosteroids )
필요한 경우, 하나 이상의 코르티코스테로이드는 본 발명의 방법으로 투여되거나 본 발명의 조성물 내에서 삼환계 화합물과 제제화될 수 있다. 적절한 코르티코스테로이드들은 1l-알파, 17-알파, 21-트리하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-베타,16-알파,17,21-테트라하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-베타,16-알파,17,21-테트라하이드록시프레즌-1,4-디엔-3,20-디온; 11-베타,17-알파,21-트리하이드록시-6-알파-메틸프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-디하이드로코르티코스테론; 11-디옥시코르티솔; 11-하이드록시-1,4-암드로스타디엔-3,17-디온; 11-케토테스토스테론; 14-하이드록시암드로스트-4-엔-3,6,17-트리온; 15,17-디하이드록시프로게스테론; 16-메틸하이드로코르티손; 17,21-디하이드록시-16-알파-메틸프레즈나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레그네놀론; 17-하이드록시-16-베타-메틸-5-베타-프레즌-9(11)-엔-3,20-디온; 17-하이드록시-4,6,8(14)-프레즈나트리엔-3,20-디온; 17-하이드록시프레즈나-4,9(11)-디엔-3,20-디온; 18-하이드록시코르티코스테론; 18-하이드록시코르티손; 18-옥소코르티솔; 21-아세톡시프레그네놀론; 21-디옥시알도스테론; 21-디옥시코르티손; 2-디옥시엑디손; 2-메틸코르티손; 3-디하이드로엑디손; 4-프레즈넨-17-알파,20-베타,21-트리올-3,11-디온; 6,17,20-트리하이드록시프레즌-4-엔-3-온; 6-알파-하이드록시코르티솔; 6-알파-플루오르프레드니솔론, 6-알파-메틸프레드니솔론, 6-알파-메틸프레드니솔론 21-아세테이트, 6-알파-메틸프레드니솔론 21-헤미석시네이트 나트륨 염들, 6-베타-하이드록시코르티솔, 6-알파, 9-알파-디플루오르프레드니솔론 21-아세테이트 17-부티레이트, 6-하이드록시코르티코스테론; 6-하이드록시덱사메타손; 6-하이드록시프레드니솔론; 9-플루오르코르티손; 알클로메타손 디프로피오네이트; 알도스테론; 알게스톤; 알파덤; 아마디논; 암시노나이드; 아나게스톤; 안드로스테네디온; 아네코르테이브 아세테이트; 베클로메타손; 디플루티카손산베클로메타손; 베타메타손 17- 발러레이트; 베타메타손 소듐 아세테이트; 베타메타손 소듐 포스페이트; 베타메타손 발러레이트; 보라스테론; 부데소니드; 칼루스테론; 클로르마디논; 클로로프레드니손; 클로로프레드니손 아세테이트; 콜레스테롤; 시클레소니드; 클로베타솔; 클로베타솔 프로피오네이트; 클로베타손; 클로코르톨론; 클로코르톨론 피바레이트; 클로게스톤; 클로프레디놀; 코르티코스테론; 코르티솔; 코르티솔 아세테이트; 코르티솔 부티레이트; 코르티솔 시피오네이트; 코르티솔 옥타노에이트; 코르티솔 소듐 포스페이트; 코르티솔 소듐 석시네이트; 코르티솔 발러레이트; 코르티손; 코르티손 아세테이트; 코르티바졸; 코르토독손; 다투라올론; 데플라자코르트, 21-디옥시코르티솔, 디하이드로에피암드로스테론; 델마디논; 디옥시코르티코스테론; 데프로돈; 데스시놀론; 데소니드; 데스옥심타손; 덱사펜; 덱사메타손; 덱사메타손 21-아세테이트; 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 소듐 포스페이트; 디클로리손; 디플로라손; 디플로라손 디아세테이트; 디플루코르톨론; 디플루프레드네이트; 디하이드로엘라터리신 a(dihydroelatericin a); 도모프레드네이트; 독시베타솔; 엑디손; 엑디스테론; 에목소론; 엔드리손; 엔녹소론; 플루아자코르트; 플루시놀론; 플루클로로니드; 플루드로코르티손; 플루드로코르티손 아세테이트; 플루게스톤; 플루메타손; 플루메타손 피바레이트; 플루목소니드; 플루니솔라이드; 플루오시놀론; 플루오시놀론아세토노이드; 플루오시노니드; 플루오코르틴 부틸; 9-플루오르코르티손; 플루오코르톨론; 플루오르하이드록시암드로스테네디온; 플루오르메톨론; 플루오르메톨론 아세테이트; 플루옥시메스테론; 플루페로론 아세테이트; 플루프레드니덴; 플루프레드니솔론; 플루란드레놀리드; 플루티카손; 플루티카손프로피오네이트; 포르메볼론(formebolone); 포르메스테인(formestane); 포르모코르탈; 게스토노론; 글리데리닌; 할시노니드; 프로피온산할로베타솔; 할로메타손; 할로프레돈; 할로프로게스테론; 하이드로코르타메이트; 하이드로코르티오손 시피오네이트; 하이드로코르티손; 하이드로코르티손 21-부티레이트; 하이드로코르티손 아세포네이트; 하이드로코르티손 아세테이트; 하이드로코르티손 부트프레이트; 하이드로코르티손 부티레이트; 하이드로코르티손 시피오네이트; 하이드로코르티손 헤미석시네이트; 하이드로코르티손 프로부테이트; 하이드로코르티손 소듐 포스페이트; 하이드로코르티손 소듐 석시네이트; 하이드로코르티손 발러레이트; 하이드록시프로게스테론; 이노코스테론; 이소플루프레돈; 이소플루프레돈 아세테이트; 이소프레드니딘; 로테프레드놀 에타보네이트; 메클로리손; 메코르톨론; 메드로게스톤; 메드록시프로게스테론; 메드리손; 메게스트롤; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤; 메프레드니손; 메탄드로스테놀론; 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세포네이트; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미석시네이트; 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트; 메틸테스토스테론; 메트리볼론; 모메타손; 모메타손푸로이에이트; 모메타손푸로이에이트 모노하이드레이트; 니손; 노메게스트롤; 노르게스토메트; 노르비니스테론; 옥시메스테론; 파라메타손; 파라메타손아세테이트; 포나스테론; 프레드니카르베이트; 프레드니솔라메이트; 프레드니솔론; 프레드니솔론 21-디에틸아미노아세테이트; 프레드니솔론 21-헤미석시네이트; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 파르네실레이트; 프레드니솔론 헤미석시네이트; 프레드니솔론-21(베타-D-글루쿠로니드); 프레드니솔론 메타설포벤조에이트; 프레드니솔론 소듐 포스페이트; 프레드니솔론 스테아글레이트; 프레드니솔론 테부테이트; 프레드니솔론 테트라하이드로프탈레이트; 프레드니손; 프레드니발; 프레드닐리덴; 프레그네놀론; 프로시노니드; 트랄로니드; 프로게스테론; 프로메게스톤; 라폰티스테론; 리멕솔론; 록시볼론; 루브로스테론; 스티조필린; 틱소코톨; 탑테론; 트리암시놀론; 트리암시놀론아세토니드; 트리암시놀론아세토니드 21-팔미테이트; 트리암시놀론 베네토니드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사아세토니드; 트리메게스돈; 투르케스테론; 및 오르트마닌(wortmannin)을 포함한다.
다양한 스테로이드/질병 조합들의 표준 권장 용량들을 아래 표 2에 나타냈다.
Figure 112006040309130-PCT00006
코르티코스테로이드에 대한 다른 표준 권장 용량들은, 예를 들면, Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 및 Physician's Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)에 기재되어 있다. 하나의 실시예에서, 투여된 코르티코스테로이드의 용량은 본원에서 정의된 프레드니솔론 용량과 동일한 용량이다. 예를 들어, 코르티코스테로이드의 저용량은 프레드니솔론의 저용량과 같은 용량으로 생각될 수 있다.
스테로이드 수용체 조절물질들( Steroid Receptor Modulators )
스테로이드 수용체 조절물질들(예를 들면, 길항제 및 작용제)은 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에서의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질 또는 다른 스테로이드 수용체 조절물질의 병용, 그에 의한 면역염증성 질환의 치료 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에서 사용될 수 있는 글루코코르티코이드 수용체 조절들은 미국특허 제6,380,207호, 제6,380,223호, 제6,448,405호, 제6,506,766호, 및 제6,570,020호, 미국특허 출원 공개 제2003/0176478호, 제2003/0171585호, 제2003/0120081호, 제2003/0073703호, 제2002/015631호, 제2002/0147336호, 제2002/0107235호, 제2002/0103217호, 및 제2001/0041802호, 및 국제특허공개 제WO00/66522호에서 설명된 화합물들을 포함하며, 그들 각각은 본원에 참조에 의해 편입된다. 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에서 또한 사용될 수 있는 다른 스테로이드 수용체 조절물질들은 미국특허 제6,093,821호, 제6,121,450호, 제5,994,544호, 제5,696,133호, 제5,696,127호, 제5,693,647호, 제5,693,646호, 제5,688,810호, 제5,688,808호, 및 제5,696,130호에 설명되어 있고, 그들 각각은 본원에 참조에 의해 편입된다.
다른 화합물들
본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있는 다른 화합물들은 A-348441 (Karo Bio), 부신피질 추출물 (GlaxoSmithKline), 알삭티드 (Aventis), 아메부코르트 (Schering AG), 아멜로메타손 (Taisho), ATSA (Pfizer), 비톨테롤 (Elan), CBP-2011 (InKine Pharmaceutical), 세바락세탐 (Novartis) CGP-13774 (Kissei), 시클레소니드 (Altana), 시클로메타손 (Aventis), 클로베타손 부티레이트 (GlaxoSmithKline), 클로프레드놀 (Hoffmann-La Roche), 콜리스마이신 A (Kirin), 쿠쿠르비타신 E (NIH), 데플라자코르트 (Aventis), 데프로돈 프로피오네이트 (SSP), 덱사메타손 아세푸레이트 (Schering-Plough), 덱사메타손 리놀레이트 (GlaxoSmithKline), 덱사메타손 발러레이트 (Abbott), 디플루프레드네이트 (Pfizer), 도모프레드네이트 (Hoffmann-La Roche), 에비라티드 (Aventis), 에티프레드놀 디클로아세테이트 (IVAX), 플루아자코르트 (Vicuron), 플루목소니드 (Hoffmann-La Roche), 플루오코르딘 부틸 (Schering AG), 플루오코르톨론 모노하이드레이트 (Schering AG), GR-250495X (GlaxoSmithKline), 할로메타손 (Novartis), 할로프레돈 (Dainippon), HYC-141 (Fidia), 이코메타손 엔부테이트 (Hovione), 이트로시노니드 (AstraZeneca), L-6485 (Vicuron), 리포코르트 (Draxis Health), 로시코르톤 (Aventis), 메클로리손 (Schering- Plough), 나플로코르트 (Bristol-Myers Squibb), NCX-1015 (NicOx), NCX-1020 (NicOx), NCX-1022 (NicOx), 니코코르토니드 (Yamanouchi), NIK-236 (Nikken Chemicals), NS-126 (SSP), Org-2766 (Akzo Nobel), Org-6632 (Akzo Nobel), P16CM, 프로필메스테롤론 (Schering AG), RGH-1113 (Gedeon Richter), 로플레포니드 (AstraZeneca), 로플레포니드 팔미테이트 (AstraZeneca), RPR-106541 (Aventis), RU-26559 (Aventis), Sch-19457 (Schering-Plough), T25 (Matrix Therapeutics), TBI-PAB (Sigma-Tau), 티카베손 프로피오네이트 (Hoffmann-La Roche), 티플루아돔 (Solvay), 티모베손 (Hoffmann-La Roche), TSC-5 (Takeda), 및 ZK-73634 (Schering AG)이다.
비스테로이드성 항-염증제( NSAIDs )
필요할 경우, 본 발명의 상기 삼환계 화합물은 나프록센나트륨, 디클로페낙나트륨, 디클로페낙칼륨, 아스피린, 설린닥, 디플루니삭, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산나트륨, 살리실살리실산, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산나트륨, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴과 같은 하나 이상의 비스테로이드성 항-염증제들(NSAIDs)과 함께 투여될 수 있다.
삼환계 화합물을 아세틸살리실산과 함께 투여할 경우, 상기 병용은 면역 반응을 조절하는데(시험관내에서 TNFα, IL-1, IL-2 또는 IFN-γ를 억제) 효과적인 것이 바람직하다. 따라서, 아세틸살리실산 및 그의 유사체들과 삼환계 화합물의 병용은, 특히 TNFα, IL-1, IL-2 또는 IFN-γ에 의해 매개되는 면역염증성 질병들을 치료하는데 있어서 두 가지 약물을 단독으로 사용하는 경우보다 효과적일 수 있다.
상표 아스피린으로도 알려진, 아세틸살리실산은 살리실산의 아세틸 유도체이며, 하기의 구조를 가진다.
Figure 112006040309130-PCT00007
아스피린은 두통과 근육 및 관절통의 완화에 유용하다. 아스피린은 또한 열, 염증, 및 부기를 감소시키는데 효과적이며, 따라서 류마티스 관절염, 류마티스열, 및 가벼운 감염의 치료에 사용되어 왔다. 따라서 하나의 양상에서, 삼환계 화합물 및 아세틸살리실산 (아스피린) 또는 그 유사체의 병용은 또한 상기 언급된 질병들의 치료 또는 예방을 향상시키기 위하여 투여될 수 있다.
NSAID는 본 출원에서 설명된 상기 조합들 중 임의의 것과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 면역염증성 질환으로 고통받는 환자는 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드의 조합으로 초기에 치료될 수 있으며 또한 상기 환자는 상기 설명된 조합들과 함께 아세틸살리실산과 같은 NSAID로 치료될 수 있다.
아세틸살리실산의 용량은 의료 기술 분야의 당업자에게 알려져 있으며, 일반적으로 범위는 1일 약 70 mg 내지 약 350 mg이다. 저용량 또는 고용량의 아스피린이 필요할 경우, 디피리다몰 및 아스피린을 함유하는 제형은 0-25 mg, 25-50 mg, 50-70 mg, 70-75 mg, 75-80 mg, 80-85mg, 85-90 mg, 90-95 mg, 95-100 mg, 100-150 mg, 150-160 mg, 160-250 mg, 250-300mg, 300-350 mg, 또는 350-1000 mg의 아스피린을 함유할 수 있다.
본 발명의 조합들을 NSAID와 함께 치료에 사용하는 경우, 개별적인 성분들의 용량을 실질적으로 NSAID(예를 들면, 아세틸살리실산) 또는 삼환계 화합물을 단독으로 투여하거나 NSAID(예를 들면, 아세틸살리실산) 및 삼환계 화합물의 조합을 투여함으로써 동일한 효과를 달성하도록 요구되는 용량들 아래로 감소시키는 것이 가능할 수 있다.
하나의 양상에서, 삼환계 화합물 및 NSAID를 포함하는 상기 조성물은 삼환계 화합물 또는 NSAID를 단독으로 갖는 조성물에 비하여 효능, 안전성, 내성 또는 면역염증성 질환으로 고통받거나 고통받을 위험이 있는 환자의 치료의 만족도를 증가시켰다.
비스테로이드성 이뮤노필린 -의존성 면역억제제 ( Nonsteroidal Immunophilin -Dependent Immunosuppressants )
하나의 실시예에서, 본 발명은 삼환계 화합물 및 비스테로이드성 면역억제제 (NsIDI)를, 선택적으로 코르티코스테로이드 또는 본원에서 설명된 다른 약물과 함께 사용하는 방법들, 조성물들, 및 키트들을 특징으로 한다.
건강한 사람들에서 면역계는 정상 세포들은 그대로 둔 채 감염균 및 비정상 세포 타입을 타게팅하기 위하여, B-세포 및 T-세포와 같은, 세포작동기들(cellular effectors)을 사용한다. 자가면역성 질환 또는 이식된 장기를 지닌 사람에서, 활성화된 T-세포들은 건강한 조직들을 손상시킨다. 칼시뉴린 저해제들(예를 들면, 사이클로스포린들, 타크롤리무스, 피메크로리무스) 및 라파마이신은 T-세포를 포함하는 많은 종류의 면역조절 세포들을 타게팅하여 장기 이식 및 자가면역성 질환에서 면역 반응을 억제한다.
하나의 실시예에서, NsIDI은 사이클로스포린이고, 0.05mg/Kg/일 및 50mg/Kg/일 사이의 양(예를 들면, 경구적으로 0.1mg/Kg/일 및 12mg/Kg/일 사이의 양)으로 투여된다. 다른 실시예에서, NsIDI는 타크롤리무스이며 0.0001-20mg/Kg/일 사이의 양(예를 들면, 경구적으로 0.01-0.2mg/Kg/일 사이의 양)으로 투여된다. 다른 실시예에서는, NsIDI는 라파마이신이고 0.1-502mg/일 사이의 양(예를 들면, 6mg/일의 단일 부하용량(loading dose)에 이은 2mg/일 유지 용량(maintenance dose))으로 투여된다. 다른 실시예에서는, NsIDI는 에버롤리무스이고, 0.75-8mg/일의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시예들에서는, NsIDI는 피메크로리무스이고, 0.1mg/일 및 200mg/일 사이의 양(예를 들면, 아토피 피부염을 치료하기 위한 1% 크림/1일 2회 또는 건선의 치료를 위한 1일 60mg으로)으로 투여되거나, NsIDI는 상기 환자를 치료하기에 충분한 양 및 횟수로 투여되는 칼시뉴린-결합 펩티드이다. 두 개 이상의 NsIDI들은 동시에 투여될 수 있다.
사이클로스포린( Cyclosporines )
사이클로스포린은 면역억제제 역할을 하는 사이클릭 올리고펩티드의 클래스를 포함하는 진균성 대사산물(fungal metabolites)이다. 사이클로스포린 A는 11개의 아미노산으로 이루어지는 소수성의 사이클릭 폴리펩티드이다. 그것은 세포내 수용체 사이클로필린과 결합하여 복합체를 형성한다. 사이클로스포린/사이클로필린 복합체는 Ca2 +-칼모듈린-의존성 세린-트레오닌-특이성 단백질 포스파타제인 칼시뉴린에 결합하여 칼시뉴린을 억제한다. 칼시뉴린은 T-세포 활성이 요구되는 신호전달 이벤트를 매개한다(Schreiber et al., Cell 70: 365-368, 1991에서 검토됨). 사이클로스포린들 및 그들의 기능 및 구조 유사체들은 항원-유발 신호전달(antigen-triggered signal transduction)을 저해함으로써 T 세포-의존성 면역 반응을 억제한다. 이러한 저해는 IL-2와 같은 전염증성 시토카인의 발현을 감소시킨다.
많은 다른 사이클로스포린들(예를 들면, 사이클로스포린 A, B, C, D, E, F, G, H, 및 I)은 곰팡이에 의해 생산된다. 사이클로스포린 A는 Novartis사의 NEORAL 상표로 시판되고 있다. 사이클로스포린 A 구조 및 기능 유사체들은 하나 이상의 불소화된 아미노산을 갖는 사이클로스포린들(예를 들면, 미국특허 제5,227,467호에 설명된); 변형된 아미노산을 갖는 사이클로스포린들(예를 들면, 미국특허 제5,122,511호 및 제4,798,823호에 설명된); 및 ISAtx247와 같은, 중수소화된 사이클로스포린들(미국특허출원공개 제2002/0132763 A1에 설명된)을 포함한다. 추가적인 사이클로스포린 유사체들은 미국특허 제6,136,357호, 제4,384,996호, 제5,284,826호, 및 제5,709,797호에 설명되어 있다. 사이클로스포린 유사체들은 D-Sar(α-SMe)3 Val2-DH-Cs(209-825), Allo-Thr-2-Cs, 노르발린-2-Cs, D-AIa(3-아세틸아미노)-8-Cs, Thr-2-Cs, 및 D-MeSer-3-Cs, D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs, 및 D-Ser-8-Cs을 포함하지만, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니며, 그것은 Cruz et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000)에 설명되어 있다.
사이클로스포린들은 물의 존재 하에서(예를 들어 체액과 접촉시에) 매우 소수성이며 쉽게 침전된다. 향상된 생체이용률(bioavailability)을 갖는 사이클로스포린 제형을 제공하는 방법들은 미국특허 제4,388,307호, 제6,468,968호, 제5,051,402호, 제5,342,625호, 제5,977,066호, 및 제6,022,852호에 설명되어 있다. 사이클로스포린 미세 유탁액(microemulsion) 조성물들은 미국특허 제5,866,159호, 제5,916,589호, 제5,962,014호, 제5,962,017호, 제6,007,840호, 및 제6,024,978호에 설명되어 있다.
사이클로스포린들은 정맥주사로 또는 경구로 투여될 수 있으나, 경구 투여가 바람직하다. 사이클로스포린 A의 소수성을 극복하기 위하여, 정맥 내의 사이클로스포린 A는 투여 전에 희석되어야만 하는 에탄올-폴리옥시에틸화된 피마자유 비히클 내에 제공될 수 있다. 사이클로스포린 A는, 예를 들면, 25mg 또는 100mg 정제 내의 미세유탁액으로, 또는 100mg/ml 경구 용액(NEORAL)으로 제공될 수 있다.
전형적으로, 경구 사이클로스포린의 환자 용량은 상기 환자의 상태에 따라 변하나, 몇몇의 표준 권장 용량들을 본원에 기재하였다. 장기 이식을 받는 환자들은 전형적으로 12 mg/kg/일 및 15 mg/kg/일 사이의 양으로 경구 사이클로스포린 A의 초기 용량(initial dose)을 투여받는다. 그 후, 용량은 서서히 7-12 mg/kg/일 유지 용량(maintenance dose)에 도달할 때까지 1주일에 5%씩 감소된다. 2-6 mg/kg/일 정맥 주사 투여는 대부분의 환자들에게 바람직하다. 크론병 또는 궤양대장염을 가진 것으로 진단된 환자들에게, 6-8 mg/kg/일 용량이 일반적으로 투여된다. 전신홍반루푸스로 진단된 환자들에게, 2.2-6.0 mg/kg/일 용량이 일반적으로 투여된다. 건선 또는 류마티스 관절염에는, 0.5-4 mg/kg/일 용량이 전형적이다. 제안된 복용 스케줄을 표 3에 표시하였다. 다른 유용한 용량들은 0.5-5 mg/kg/일, 5-10 mg/kg/일, 10-15 mg/kg/일, 15-20 mg/kg/일, 또는 20-25 mg/kg/일을 포함한다. 종종 사이클로스포린들은, 글루코코르티코이드와 같은 다른 면역억제제들과 함께 투여된다.
Figure 112006040309130-PCT00008
범례
CsA = 사이클로스포린 A
RA = 류마티스 관절염
UC = 궤양대장염
SLE = 전신홍반루푸스
타크롤리무스( Tacrolimus )
타크롤리무스(FK506)는 T 세포 세포내 신호전달 경로를 타케팅하는 면역억제제이다. 타크롤리무스는 사이클로필린 (Harding et al. Nature 341:758-7601, 1989; Siekienka et al. Nature 341:755-757, 1989; 및 Soltoff et al., J. Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992)과 구조적으로 관계가 없는 세포내 단백질 FK506 결합단백질(FKBP-12)에 결합한다. FKBP/FK506 복합체는 칼시뉴린에 결합하여 칼시뉴린의 포스파타제 활성을 저해한다. 이 저해는 전염증성 시토카인 (예를 들면, IL-2, 감마 인터페론) 생산 및 T 세포 활성을 필요로 하는 유전자 전사를 시작하는 핵 성분인, 활성화된 T 세포의 핵인자(NFAT)의 탈인산화 및 핵전위를 차단한다. 따라서, 타크롤리무스는 T 세포 활성을 저해한다.
타크롤리무스는 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스 ( Streptomyces tsukubaensis)에 의하여 생산되는 마크로라이드 항생제(macrolide antibi귀)이다. 그것은 면역계를 억제하고 이식된 장기의 생존을 연장시킨다. 그것은 일반적으로 경구 및 주사 제형으로 이용가능하다. 타크롤리무스 캡슐들은 0.5 mg, 1 mg, 또는 5 mg의 무수 타크롤리무스를 겔라틴 캡슐 셸 내에 포함한다. 주사 제형은 주입 전에 0.9% 염화나트륨 또는 5% 포도당으로 희석된 알콜 및 피마자유 내에 5 mg 무수 타크롤리무스를 포함한다. 경구 투여가 바람직하지만, 경구용 캡슐을 섭취할 수 없는 환자에게는 주사가능한 타크롤리무스를 투여한다. 초기 용량은 이식 후 6시간 이후에 지속적인 정맥내 주입에 의하여 투여되어야 한다.
타크롤리무스 및 타크롤리무스 유사체들은 Tanaka et al., (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987)에 의해 설명되고 미국특허 제4,894,366호, 제4,929,611호, 및 제4,956,352호에 기재되어 있다. FR-900520, FR-900523, 및 FR-900525를 포함하는 FK506-관련 화합물들은 미국특허 제5,254,562호에 설명되어 있고; O-아릴, O-알킬, O-알케닐, 및 O-알키닐마크로라이드는 미국특허 제5,250,678호, 532,248호, 5,693,648호에 설명되어 있으며; 아미노 O-아릴 마크로라이드는 미국특허 제5,262,533호에 설명되어 있고; 알킬리덴 마크로라이드는 미국특허 제5,284,840호에 설명되어 있고; N-헤테로아릴, N-알킬헤테로아릴, N-알케닐헤테로아릴, 및 N-알키닐헤테로아릴 마크로라이드는 미국특허 제5,208,241호에 설명되어 있고; 아미노마크로라이드 및 그 유도체들은 미국특허 제5,208,228호에 설명되어 있고; 플루오르마크로라이드는 미국특허 제5,189,042호에 설명되어 있고; 아미노 O-알킬, O-알케닐, 및 O-알키닐마크로라이드는 미국특허 제5,162,334호에 설명되어 있고; 및 할로마크로라이드는 미국특허 제5,143,918호에 설명되어 있다.
제안된 용량들은 환자의 상태에 따라 변화될 것이나, 표준 권장 용량들을 후술한다. 전형적으로, 크론병 또는 궤양대장염을 가진 것으로 진단된 환자들은 0.1-0.2 mg/kg/일 경구 타크롤리무스가 투여된다. 장기를 이식받은 환자들에게는 전형적으로 0.1-0.2 mg/kg/일의 용량으로 경구용 타크롤리무스를 투여한다. 류마티스 관절염 치료를 받고 있는 환자들에게는 전형적으로 1-3 mg/일의 경구용 타크롤리무스를 투여한다. 건선 치료의 경우에는, 0.01-0.15 mg/kg/일의 경구용 타크롤리무스를 환자에게 투여한다. 아토피 피부염은 0.03-0.1% 타크롤리무스가 들어간 크림을 1일 2회 환부에 바름으로써 치료될 수 있다. 경구용 타크롤리무스 캡슐을 복용한 환자들은 전형적으로 이식 후 6시간, 또는 정맥 내 타크롤리무스 주입이 중단된 후 8시간 내지 12시간 이후에 최초용량(first dose)을 받는다. 다른 제안된 타크롤리무스 용량들은 0.005-0.01 mg/kg/일, 0.01-0.03 mg/kg/일, 0.03-0.05 mg/kg/일, 0.05-0.07 mg/kg/일, 0.07-0.10 mg/kg/일, 0.10-0.25 mg/kg/일, 또는 0.25-0.5 mg/kg/일을 포함한다.
타크롤리무스는 혼합-기능 산화효소계(mixed-function oxidase system), 특히, 사이토크롬 P-450계에 의해 활발하게 대사된다. 대사의 일차 메커니즘은 탈메틸화이고 하이드록실화이다. 다양한 타크롤리무스 대사물은 면역억제 생물학적 활성을 나타낼 것 같지만, 13-디메틸 대사물은 타크롤리무스와 같은 활성을 갖는 것으로 보고된다.
피메크로리무스( Pimecrolimus )
피메크로리무스는 마크로락탐 아스코마이신의 33-에피-클로로 유도체이다. 피메크로리무스 구조 및 기능 유사체들은 미국특허 제6,384,073호에 설명되어 있다. 피메크로리무스는 특히 아토피 피부염의 치료에 유용하다. 피메크로리무스는 일반적으로 1% 크림로 이용할 수 있다. 피메크로리무스용으로 제안된 복용 스케줄을 표 3에 표시하였다. 개개의 용량 조절은 상기 환자의 상태에 따라 달라질 것이나, 몇몇의 표준 권장 용량들을 후술한다. 경구 피메크로리무스는 건선 또는 류마티스 관절염의 치료를 위해 40-60 mg/일의 양으로 투여될 수 있다. 크론병 또는 궤양대장염들의 치료를 위해서 80-160 mg/일의 양으로 피메크로리무스를 투여할 수 있다. 장기이식을 한 환자들은 160-240 mg/일의 피메크로리무스가 투여될 수 있다. 전신홍반루푸스로 진단된 환자들은 40-120 mg/일의 피메크로리무스가 투여될 수 있다. 다른 유용한 피메크로리무스의 용량들은 0.5-5 mg/일, 5-10 mg/일, 10-30 mg/일, 40-80 mg/일, 80-120 mg/일, 또는 심지어 120-200 mg/일을 포함한다.
라파마이신( Rapamycin )
라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 사이클릭 락톤이다. 라파마이신은 T 세포 활성 및 증식을 저해하는 면역억제제이다. 사이클로스포린들 및 타크롤리무스처럼, 라파마이신은 이뮤노필린 FKBP-12과 복합체를 형성하나, 라파마이신-FKBP-12 복합체는 칼시뉴린 포스파타제 활성을 저해하지 않는다. 라파마이신 이뮤노필린 복합체는 라파마이신의 모유동물 키나아제 타겟(mammalian kinase target(mTOR))에 결합하여 억제한다. mTOR은 세포-주기 진행이 요구되는 키나아제이다. mTOR 키나아제 활성의 저해는 T 세포 활성 및 전염증성 시토카인 분비를 차단한다.
라파마이신 구조 및 기능 유사체들은 모노- 및 디아실화된 라파마이신 유도체 (미국특허 제4,316,885호); 라파마이신 수용성 전구약물 (미국특허 제4,650,803호); 카르복실산 에스테르 (국제특허공개 제WO 92/05179); 카르바메이트 (미국특허 제5,118,678호); 아미드 에스테르 (미국특허 제5,118,678호); 바이오틴 에스테르 (미국특허 제5,504,091호); 불소화된 에스테르 (미국특허 제5,100,883호); 아세탈 (미국특허 제5,151,413호); 실릴 에테르 (미국특허 제5,120,842호); 이환 유도체들 (미국특허 제5,120,725호); 라파마이신 이합체 (미국특허 제5,120,727호); O-아릴, O-알킬, 0-알케닐 및 0-알키닐 유도체 (미국특허 제5,258,389호); 및 중수소화된 라파마이신 (미국특허 제6,503,921호)을 포함한다. 부가적인 라파마이신 유사체들은 미국특허 제5,202,332호 및 제5,169,851호에 설명되어 있다.
라파마이신은 일반적으로 액상으로 경구 투여용으로 및 정제 제형으로 시판되고 있다. RAPAMUNE 액체는 투여 전에 물 또는 오렌지 주스로 희석된 1 mg/mL 라파마이신을 포함한다. 1 또는 2mg의 라파마이신을 포함하는 정제들을 또한 이용할 수 있다. 라파마이신은 이식 후 가능한 한 빨리 1일 1회 투여한다. 그것은 경구 투여 후 신속하게 완전히 흡수된다. 전형적으로, 라파마이신의 환자 용량은 상기 환자의 상태에 따라 달라질 것이나, 몇몇 표준 권장 용량들을 아래에 제시하였다. 라파마이신의 초기 부하용량은 6 mg이다. 그 이후의 0.5-2 mg/일의 유지 용량이 전형적이다. 그 대신에, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 부하용량은 1일 1 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, 또는 10 mg 유지 용량과 함께 사용될 수 있다. 몸무게 40 kg미만의 환자들에서는, 라파마이신 용량들은 전형적으로 체표면적에 근거하여 조절되며; 일반적으로 3 mg/m2/일 부하용량 및 1 mg/m2/일 유지 용량이 사용된다.
펩티드 모이어티들( Peptide Moieties )
칼시뉴린-매개 탈인산화 및 NFAT의 핵전위를 손상시키는, 천연, 합성 또는 화학적으로 변형된 펩티드, 펩티드 유사물질들, 펩티드 분절들은 본 발명의 실시에의 사용하기에 적합하다. NFAT 활성 및 NFAT 전사인자를 억제함으로써 칼시뉴린 저해제의 역할을 하는 펩티드의 실시예들은, 예를 들면, by Aramburu et al., Science 285:2129-2133, 1999) 및 Aramburu et al., Mol. Cell 1:627-637, 1998)에 설명되어 있다. 칼시뉴린 저해제의 클래스로서, 이러한 약물들은 본 발명의 방법들에 유용하다.
요법( Therapy )
본 발명은 면역염증성 질환, 증식형 피부병, 장기 이식 거부, 또는 이식편대숙주병을 치료하기 위한 수단으로서 면역 반응을 조절하는 방법을 특징으로 한다. 시토카인 분비의 억제는 조합 내에 하나 이상의 삼환계 화합물을, 선택적으로 하나 이상의 스테로이드와 함께 투여함으로써 달성된다. 상기 예들은 단일 삼환계 화합물 및 단일 스테로이드를 설명하고 있으나, 복수 약물(multiple agent)들의 조합이 종종 바람직하다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 및 설파살라진은 일반적으로 류마티스 관절염의 치료를 위해 투여된다. 추가 요법들에 대해 후술한다.
바람직하게, 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 다른 방법들, 조성물들, 및 키트들보다 보다 효과적이다. "보다 효과적"이라 함은 비교되는 다른 방법, 조성물, 또는 키트 보다 방법, 조성물, 또는 키트가 뛰어난 효능을 나타내고, 보다 적은 독성을 가지며, 안전하고, 더욱 편리하며, 내성이 강하고, 또는 저렴하고, 또는 큰 치료 만족도를 제공하는 것을 의미한다.
만성폐쇄폐병( Chronic Obstructive Pulmonary Disease )
하나의 실시예에서, 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 만성폐쇄폐병(COPD)의 치료에 사용된다. 필요한 경우, 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는데 전형적으로 사용된 하나 이상의 약물들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 그러한 약물들은 크산틴(예를 들면, 테오필린), 항콜린성 화합물들(예를 들면, 이프라트로피움, 티오트로피움), 생물학적제제들, 저분자 면역조절물질들, 및 베타 수용체 작용제들/기관지확장제들(예를 들면, 이부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤 퓨마레이트, 이소프로테로놀, 염산레발부테롤, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤크시나포에이트, 및 터부탈린)을 포함한다. 따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 삼환계 화합물과 기관지확장제의 병용, 및 그에 의한 COPD의 치료 방법을 특징으로 한다.
건선( Psoriasis )
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 건선의 치료에 사용될 수 있다. 필요한 경우, 건선의 치료에 전형적으로 사용된 하나 이상의 건선치료제들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 그러한 약물들은 생물학적제제들(예를 들면, 알레파셉트, 인플릭사맙, 아델리무맙, 에팔리주맙, 에타너셉트, 및 CDP-870), 저분자 면역조절물질들(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포디브), 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크로리무스, 및 ISAtx247), 비타민 D 유사체(예를 들면, 칼시포트리엔, 칼시포트리올), 소랄렌(예를 들면, 메톡살렌), 레티노이드(예를 들면, 아시트레틴, 타조레틴), DMARD(예를 들면, 메토트렉세이트), 및 안트랄린을 포함한다. 따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 삼환계 화합물과 건선치료제의 병용, 및 그에 의한 건선의 치료 방법을 특징으로 한다.
염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease)
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 염증성 장질환의 치료에 사용될 수 있다. 필요한 경우, 염증성 장질환의 치료에 전형적으로 사용된 하나 이상의 약물들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 그러한 약물들은 생물학적제제들(예를 들면, 인플릭사맙, 아델리무맙, 및 CDP-870), 저분자 면역조절물질들(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포디브), 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크로리무스, 및 ISAtx247), 5-아미노 살리실산(예를 들면, 메살라민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 및 올살라진 나트륨), DMARD들(예를 들면, 메토트렉세이트 및 아자티오프린) 및 알로세트론을 포함한다. 따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 삼환계 화합물과 위에서 말한 약물들 중 어느 하나의 병용, 그것과 함께 염증성 장질환의 치료 방법을 특징으로 한다.
류마티스 관절염( Rheumatoid Arthritis )
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 류마티스 관절염의 치료에 사용될 수 있다. 필요한 경우, 류마티스 관절염의 치료에 전형적으로 사용된 하나 이상의 약물들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 그러한 약물들은 NSAID들(예를 들면, 나프록센나트륨, 디클로페낙나트륨, 디클로페낙칼륨, 아스피린, 설린닥, 디플루니삭, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산나트륨, 살리실살리실산(살살레이트), 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산나트륨, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴), COX-2 저해제 (예를 들면, 로페콕시브, 세레콕시브, 발데콕시브, 및 루미나콕시브), 생물학적제제 (예를 들면, 인플릭사맙, 아델리무맙, 에타너셉트, CDP-870, 리툭시맙, 및 아틀리주맙), 저분자 면역조절물질 (예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포디브), 비스테로이드성 이뮤노필린- 의존성 면역억제제 (예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크로리무스, 및 ISAtx247), 5-아미노 살리실산 (예를 들면, 메살라민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 및 올살라진 나트륨), DMARD(예를 들면, 메토트렉세이트, 레프루노미드, 미노사이클린, 오라노핀, 금소디움 시오말리에이트, 오로티오글루코스, 및 아자티오프린), 하이드록시클로로퀸 설페이트, 및 페니실라민을 포함한다. 따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 삼환계 화합물과 위에서 말한 약물들 중 어느 하나의 병용, 그에 의한 류마티스 관절염의 치료 방법을 특징으로 한다.
천식( Asthma )
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 천식의 치료에 사용될 수 있다. 필요한 경우, 천식의 치료에 전형적으로 사용된 하나 이상의 약물들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 그러한 약물들은 베타 2 작용제들/기관지확장제들/류코트리엔 조절제들(예를 들면, 자필루카스트, 몬테루카스트, 및 자일류톤), 생물학적제제들(예를 들면, 오말리주맙), 저분자 면역조절물질들, 항콜린성 화합물들, 크산틴, 에페드린, 구아이페네신, 크로몰린 나트륨, 네도크로밀 나트륨, 및 요오드화칼륨을 포함한다. 따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 삼환계 화합물과 위에서 말한 약물들 중 어느 하나의 병용, 그에 의한 천식의 치료 방법을 특징으로 한다.
투여( Administration )
본 발명의 임의의 방법의 구체적인 실시예들에서는, 상기 화합물들은 서로 10일 이내, 서로 5일 이내, 서로 24시간 이내, 심지어 동시에 투여된다. 상기 화합물들은 단일 조성물로서 함께 제제화되거나, 또는 개별적으로 제제화되어 투여될 수 있다. 상기 화합물들 중 어느 하나 또는 양자는 저용량으로 또는 고용량으로 투여될 수 있는데, 각각은 본원에 정의되어 있다. 그것은 상기 환자에게 코르티코스테로이드, NSAID (예를 들면, 나프록센나트륨, 디클로페낙나트륨, 디클로페낙칼륨, 아스피린, 설린닥, 디플루니삭, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산나트륨, 살리실살리실산, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산나트륨, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴), COX-2 저해제 (예를 들면, 로페콕시브, 세레콕시브, 발데콕시브, 및 루미나콕시브), 글루코코르티코이드 수용체 조절물질, 또는 DMARD와 같은 다른 화합물들을 투여하기에 바람직할 수 있다. 본 발명의 병용 요법들은 질병에 양성적으로 작용하는 면역 반응을 조절하는 다른 약물들 - 생물학적제제들 또는 저분자들 - 과 함께 면역염증성 질환의 치료에 사용하기에 특히 유용하다. 그러한 약물들은 면역 반응에 관련된 중요한 염증 세포들을 고갈시키고, 세포부착에 영향을 주거나, 시토카인에 영향을 주는 것들을 포함한다. 이러한 카테고리는 IL-10와 같은 항-염증성 시토카인들의 활동을 모방하거나 증가시키는 약물들뿐만 아니라, IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 TNFα와 같은 전-염증성 시토카인들의 활성을 억제하는 약물들 모두를 포함한다. TNFα를 억제하는 약물들은 에타너셉트, 아델리무맙, 인플릭시맵, 및 CDP-870를 포함한다. 이 실시예에서(TNFα의 효과를 차단하는 약물들), 상기 병용 요법은 염증성 시토카인의 나머지 부분에 작용하는 시토카인, 에타너셉트 또는 인플릭시맵의 생산을 감소시켜, 치료 효과를 강화시킨다. 저분자 면역조절물질들은, 예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323과 같은 p38 MAP kinase 저해제들, DPC 333과 같은 TACE 저해제들, 프라날카산과 같은 ICE 저해제들, 및 마이코페놀레이트 및 메리메포디브와 같은 IMPDH 저해제들을 포함한다.
본 발명에 따른 요법은 단독으로 또는 다른 요법과 함께 실시될 수 있고 집, 의사의 진찰실, 클리닉, 병원의 외래환자 진료실, 또는 병원에서 제공될 수 있다. 치료는 의사가 요법의 효과를 면밀히 관찰하기 위해서 및 필요한 어느 조정을 하기 위해 선택적으로 병원에서 시작하며, 또는 외래환자 진료실에서 시작될 수 있다. 상기 요법의 지속 시간은 치료받는 중인 질병 또는 질환의 종류, 상기 환자의 나이 및 상태, 상기 환자의 질병의 상태 및 종류, 및 상기 환자가 상기 치료에 어떻게 반응하는지에 따라 달라진다. 게다가, 염증 질병 발달의 큰 위험을 가진 사람(예를 들면, 나이-관련 호르몬 변화를 겪고 있는 사람)은 증상의 시작을 억제하거나 늦추는 치료를 받을 수 있다.
다양한 실시예들에서의 투여의 경로는, 이에 제한되지 않으나, 국소, 피부경유, 코, 및 전신 투여(정맥 내, 근육 내, 피하, 흡입, 직장, 구강, 질, 복강내, 관절 내, 안구, 귀 또는 경구 투여와 같은)를 포함한다. 본원에서 사용되는, "전신 투여"는 모든 비피부 투여의 경로를 말하며, 특히 국소 및 피부경유 투여의 경로를 제외한다.
병용 요법(Combination therapy)에서, 상기 병용의 각 성분의 투여의 용량 및 횟수를 독립적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 하나의 화합물은, 다른 화합물이 1일 1회 투여될 수 있는 것과 달리 1일 3회 투여될 수 있다. 병용 요법은 상기 환자의 몸이 아직 발생하지 않은 의외의 어떠한 부작용을 극복하는 변화를 가질 수 있도록 하기 위해서 휴식기간을 포함하는 단속적인 반복(on-and-off cycle)들로 주어질 수 있다. 상기 화합물들은 또한 한 번의 투여로 화합물들 모두를 전달하도록 함께 제제화될 수 있다.
제약학적 조성물들의 제형 ( Formulation of Pharmaceutical Compositions )
본 발명의 조합은 타겟 부위에서 전염증성 시토카인 농도가 억제되도록 임의의 적절한 수단에 의해 투여될 수 있다. 상기 화합물은 임의의 적합한 운반체 물질 내에 임의의 적절한 양으로 함유될 수 있으며, 일반적으로 상기 조성물의 총 중량의 0.1-95%의 양으로 존재한다. 조성물은 경구, 비경구적 (예를 들면, 정맥 내, 근육 내), 관절 내, 직장, 피부, 코, 질, 흡입제, 피부(패치), 귀, 또는 안구 투여 경로에 사용하기에 적합한 용량 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 분말제, 과립, 부유액, 유탁액, 용액, 하이드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 고약(plasters), 음약(drenches), 삼투성 전달 장치(osmotic delivery devices), 좌약, 관장제, 주사제, 이식, 분무제(spray), 또는 분무약제의 형태일 수 있다. 제약학적 조성물들은 종래의 제약학적 실무 (예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참조)에 따라 제제화될 수 있다.
상기 약물 조합의 각각의 화합물은 당해 기술 분야에서 잘 알려진 다양한 방법으로 제제화될 수 있다. 예를 들면, 제 1 및 제 2 약물은 함께 또는 개별적으로 제제화될 수 있다. 바람직하게, 제 1 및 제 2 약물은 동시에 또는 거의 동시에 상기 약물을 투여하기 위해 제제화된다. 그러한 공동제형화된 조성물들은, 예를 들어, 동일한 알약, 캡슐, 액체, 등의 내에서 함께 제제화된 삼환계 화합물 및 스테로이드를 포함할 수 있다. "삼환계 화합물/코르티코스테로이드 조합"의 제형에 있어서, 사용된 제형 기술은 또한 본 발명의 다른 조합(예를 들면, 삼환계 화합물/글루코코르티코이드 수용체 조절물질 조합)뿐만 아니라, 상기 조합의 개별적인 약물들의 제형에 유용하다는 것이 이해된다. 다른 약물들을 위한 다른 제형 방법들을 사용함에 의하여, 각각의 약물의 약동학적 거동(pharmacokinetic profile)들을 적합하게 매치되게 할 수 있다.
독립적으로 또는 개별적으로 제제화된 약물들은 하나의 키트에 함께 포장될 수 있다. 무제한 실시예들은, 예를 들면, 두 개의 알약, 알약 및 분말제, 좌약 및 약병(vial) 내의 액체, 두 개의 국소 크림 등을 함유하는 키트들을 포함한다. 상기 키트는 환자들에게 단위 용량의 투여를 돕는, 분말제 형태 개조용 약병, 주입용 주사기, 주문제작된 IV 전달 시스템, 흡입기 등과 같은 임의의 성분들을 포함할 수 있다. 게다가, 상기 단위 용량 키트는 조성물들의 준비 및 투여설명서를 함유할 수 있다. 상기 키트는 한 명의 환자를 위한 단일 사용 단위 용량, 특정 환자를 위한 다수 용도로 제조될 수 있거나(일정한 용량 또는 요법 과정들로써 효능이 다양할 수 있는 개별적인 화합물들); 또는 상기 키트는 다수의 환자들에 대한 투여에 적합한 다수 용량("대용량")을 함유할 수 있다. 상기 키트 성분들은 카턴(carton), 블리스터 팩(blister pack), 병, 튜브, 그와 같은 것들에 모아질 수 있다.
서방성 제형( Controlled Release Formulations )
하나 또는 두 가지의 활성 약물들이 서방성으로 제제화된 본 발명의 조합의 투여는 (i) 좁은 치료지수(therapeutic index) (예를 들면, 유해한 부작용 또는 독성 반응을 일으키는 혈장농도와 치료 효과를 일으키는 혈장농도 사이의 차이가 적다; 일반적으로, 상기 치료지수, 즉 TI는 중간치사량(LD50) 대 중간유효량(ED50)의 비율로 정의된다); (ii) 위장간내의 좁은 흡수 윈도우; (iii) 짧은 생물학적 반감기; 또는 (iv) 각 성분의 약동학적 거동이 시토카인 억제에 대해 치료적으로 효과적인 양으로, 함께 사용되는 경우, 각각의 약물의 기여를 극대화하도록 변형되어야만 하는 특성을 갖는 상기 삼환계 화합물 또는 스테로이드에 유용하다. 따라서, 지효성 제형은 두 가지 약물들의 혈장 농도를 치료농도로 유지하기 위해 필요로 하는 잦은 약물 투여를 막기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 경구 제약학적 조성물에서, 본 발명의 조합의 하나 또는 두 약물들에 대한 반감기 및 10 내지 20 시간의 평균 레지던시 시간(mean residency time)이 측정되었다.
방출 속도가 치료 화합물의 대사 속도 보다 큰 서방성 및/또는 지방성을 얻기 위하여 많은 방법들이 추구될 수 있다. 예를 들어, 서방성은 제형 파라미터 및 성분들(예를 들면, 적절한 서방성 조성물들 및 코팅체)의 적절한 선택에 의하여 수득될 수 있다. 예들은 단일 또는 복수 단위의 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 부유액(suspensions), 유탁액(emulsions), 미소캡슐(microcapsules), 미세구(microspheres), 나노입자(nanoparticles), 패치(patches), 및 리포좀(liposomes)을 포함한다. 상기 방출 메커니즘은 상기 삼환계 화합물 및/또는 스테로이드가 기간 간격에 방출되도록 조절될 수 있으며, 상기 방출은 동시에 이루어지거나, 또는 하나의 특정 약물의 초기 방출이 다른 것에 선행하는 경우 상기 조합의 약물들 중 어느 하나의 지연 방출이 영향을 받을 수 있다.
서방성 제형들은 분해성 또는 비분해성 중합체, 하이드로겔, 유기겔(organogel), 또는 상기 약물의 생체흡수, 반감기 또는 생체내분해를 변형시키는 다른 물리적 구성을 포함할 수 있다. 서방성 제형은 내부 또는 외부의 고통받는 부위에 바르거나 적용되는 물질이 될 수 있다. 하나의 실시예에서, 본 발명은 중요 부위에 또는 근처(예를 들면, 근위 관절염 관절)에 외과 수술에 의해 삽입되는 생물분해성 거환(bolus) 또는 이식물(implant)을 제공한다. 다른 실시예에서는, 상기 서방성 제형 이식물은 염증성 장질환의 치료를 위한 아래창자 내부와 같은 기관으로 삽입될 수 있다.
하이드로겔은 본 발명의 약물 조합을 위해 서방성 제형에서 사용될 수 있다. 그러한 중합체들은 하나 이상의 분해성 부위에 의해 분리된 비-분해성의 중합반응을 일으킬 수 있는 부위와 함께 마크로머(macromers)로부터 형성된다. 예를 들어, 비-분해성인 수용성 부위는 마크로머의 중심 코어를 형성할 수 있으며 미국특허 제5,626,863호에 설명된 것과 같이, 비-분해성 부위들(특히 폴리머화된 겔)이 분리되는 분해를 일으키도록 코어에 부착된 2 이상의 분해성 부위를 가질 수 있다. 하이드로겔들은 에오신 다이, 자외선 또는 가시광선과 같은 몇몇의 개시 시스템에 의해 쉽게 폴리머화될 수 있는 아크릴레이트를 포함할 수 있다. 또한 하이드로겔들은 매우 친수성이며 생체적합한 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)들을 포함할 수 있다. 또한 하이드로겔은 에스테르 결합의 가수분해에 의해 무독성 대사산물인 글리콜산으로 쉽게 분해될 수 있는 폴리(α-히드록시산)인 올리고글리콜산을 포함할 수 있다. 다른 사슬 연장은 폴리락트산, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 전체 네트워크는 느린 속도로 전달하도록 본 발명의 조합들을 포획하여 동일 조직으로의 분산에 이용되어질 수 있는 생물분해성 네트워크로 겔화될 수 있다.
키토산 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na)과 키토산의 혼합물들은 Inouye et al., Drug Design and Delivery 1:297-305, 1987에 설명된 대로 약물들의 지효성용 비히클로 사용되어 왔다. 200 kg/cm2 아래로 압축될 때, 이러한 화합물들 및 본 발명의 조합의 약물들의 혼합물들은 환자에게 투여할 경우 그로부터 천천히 방출되는 정제를 형성한다. 방출 특성은 키토산, CMC-Na, 및 활성 약물(들)의 비율이 변화함에 의해 변화될 수 있다. 상기 정제들은 또한 젖당(lactose), CaHP04 디하이드레이트, 수크로스, 결정성 셀룰로오스, 또는 크로스카멜로즈(croscarmellose) 나트륨을 포함하는 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 몇몇의 실시예를 표 4에 표시하였다.
Figure 112006040309130-PCT00009
Baichwal은, 미국특허 제6,245,356호에서, 무정형 형태(amorphous form) 내에 치료 활성 약제 (예를 들어, 본 발명의 삼환계 화합물/코르티코스테로이드 조합 또는 그 성분)의 응집된 입자들, 겔화제, 이온화 겔 강도 증강제(ionizable gel enhancing agent) 및 불활성 희석제를 포함하는 지효성 경구 고체 용량 형태들을 설명한다. 상기 겔화제는 크산탄 검(xanthan gum) 및 검들이 주위 유체에 노출될 경우, 크산탄 검과 가교 가능한 로커스트 빈 검(locust bean gum)의 혼합물이 될 수 있다. 바람직하게는, 상기 이온화 겔 강도 증강제는 크산탄 검과 로커스트 빈 검 사이의 가교의 강도가 향상되도록 작용하여 제형의 약제 성분의 방출을 연장시킨다. 크산탄 검 및 로커스트 빈 검 이외에 사용가능한 겔화제들은 당해 기술 분야에서 잘 알려진 겔화제들을 포함한다. 예들은 알지네이트(alginate), 카라지넌(carrageenan), 펙틴, 구아 검(guar gum), 변형된 녹말, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 및 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 상기의 혼합물들과 같은 다른 셀룰로오스 물질들 또는 중합체들과 같은 천연 또는 변형된 천연의 검들을 포함한다.
본 발명의 조합에 유용한 다른 제형에서는, 미국특허 제5,135,757호에서 Baichwal 및 Staniforth는 이종다당류(heteropolysaccharide)(예를 들어, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 수용액의 존재 하에서 이종다당류(예를 들어, 갈락토만(galactomannans), 및 가장 바람직하게는 로커스트 빈 검과 같은)와 가교 가능한 다당류 물질을 포함하는 친수성 물질 약 20 내지 약 70 또는 그 이상의 중량 퍼센트 및 불활성 제약학적 필러(filler)(예를 들어, 젖당, 포도당, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨, 과당 또는 그들의 혼합물들과 같은) 약 30 내지 약 80 중량 퍼센트를 포함하는 제약학적 부형제(excipient)로 사용하기 위한 자유-유동성(free-flowing) 지효성 과립에 대해 기술하고 있다. 상기 부형제를 본 발명의 삼환계 화합물/코르티코스테로이드 조합, 즉 조합 약물과 혼합한 후에, 상기 혼합물은 곧 정제와 같은 고체 용량 형태로 압축된다. 이와 같이 형성된 상기 정제들은 소화되어 위액(gastric fluid)에 노출되었을 때 천천히 약제를 방출한다. 상기 약제에 대한 부형제의 양을 변화시킴으로써, 서방성 거동을 수득할 수 있다.
본 발명의 조합에 유용한 다른 제형에서, 미국특허 제5,007,790호에서, Shell은 약물의 용해도에 의해 조절된 속도로 용액 내의 약물을 방출하는 지효성 경구 약물-용량 형태에 대해 설명한다. 용량 형태는 친수성, 수-팽윤성(water-swellable), 가교 중합체 내의 저용해도 약물(예를 들어, 프레드니솔론 또는 본 발명의 조합의 임의의 다른 약물)의 분산액의 다수의 입자들을 포함하고, 투약 기간 중에는 그의 물리적인 형태를 유지하나, 그 후에는 신속하게 분해되는 정제 또는 캡슐을 포함한다. 소화되는 즉시, 상기 입자들은 위잔류(gastric retention)를 촉진하기 위하여 팽창하고, 위액이 상기 입자를 관통하여 약물을 용해시키고 약물을 입자로부터 걸러내어, 고상 약물에 비해 위를 덜 손상시키는 용액 상태로 약물이 위에 도달하게 한다. 상기 중합체의 프로그램화된 최종 분해는 상기 중합체의 상태 및 교차결합의 정도에 의존한다. 상기 중합체는 미소섬유가 아니며 교차결합되지 않은 상태에서는 실질적으로 수용성이고, 교차결합의 정도는 상기 중합체가 목적으로 하는 기간 동안, 통상적으로 담지되는 약물 및 치료에 따르는 선택에 의해 적어도 약 4 시간부터 8 시간 내지 12 시간까지 불용성인 상태를 유지하도록 하기에 충분하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 가교 중합체들의 적합한 예들은 겔라틴, 알부민, 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 및 키틴이다. 상기 중합체에 따라서, 교차결합은 열 또는 방사선치료에 의하거나 알데하이드, 폴리아미노산, 금속 이온 등과 같은 가교제의 이용을 통해서 달성될 수 있다.
본 발명의 약물 조합들의 제형에서 유용한 pH-조절 위장관 약물 전달을 위한 실리콘 미세구(microsphere)들은 Carelli et al., Int. J. Pharmaceutics 179:73-83, 1999에서 설명되었다. 위와 같이 설명된 상기 미세구는 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) (Eudragit L100 또는 Eudragit S100) 및 500 내지 1000 ㎛ 크기 대역 내의 실리콘 미세구로 피막화된 가교 폴리에틸렌 글리콜 8000의 다양한 비율로 만들어진 pH-민감성 반침투(semi-interpenetrating) 중합체 하이드로겔이다.
서방성 제형들은 쉽게 물에 녹지 않으나 천천히 물에 의해 공격되어 제거되거나 물이 천천히 침투되는 코팅체를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 조합들은 Kitamori et al., 미국특허 제4,036,948호에 설명된 바와 같이 지속적으로 유동화되는 조건에서 바인더(binder)의 용액에 의해 분무-코팅될 수 있다. 수용성 바인더의 예들은 예비겔라틴화된 녹말(예를 들면, 예비겔라틴화된 옥수수 녹말, 예비겔라틴화된 흰 감자 녹말), 예비겔라틴화된 조제 녹말(pregelatinized modified starch), 수용성 셀룰로오스(예를 들면, 하이드록시프로필-셀룰로오스, 하이드록시메틸-셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시메틸-셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 덱스트린, 검 아라비컴(arabicum) 및 겔라틴, 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스)과 같은 유기 용매-가용성 바인더들을 포함한다.
지효성 특성을 가진 본 발명의 조합들, 또는 그 성분은 또한 분무 건조 기술(spray drying techniques)에 의해 제제화될 수 있다. 하나의 실시예에서, Espositio et al., Pharm. Dev. Technol. 5:267-78, 2000에서 설명된 대로, 프레드니솔론은 모델 190 (Buchi, Laboratorium Technik AG, Flawil, Germany)인 Mini Spray Dryer를 사용하는 메티아크릴레이트 미립자들(methyacrylate microparticles) (Eudragit RS)내에 피막화된다. 미립자 형성에 관한 최적의 상태들은 10 mL의 아세토나이트릴(acetonitrile) 내에 50 mg 프레드니솔론을 함유하는 용액의 공급(pump) 속도는 0.5 mL/min이고, 분무된 공기의 유속은 600 L/hr이며, 80℃에서 가열된 건조 기온, 및 흡입된 건조 공기의 유속이 28 m3/hr임이 밝혀졌다.
지효성 조합들의 또 다른 형태는 미세투석(microdialysis) 세포의 역할을 하는 막 내에 조합 약물 입자들의 마이크로캡슐화(microencapsulation)에 의해 제조될 수 있다. 그러한 제형에서는, 위액은 미소캡슐(microcapsule) 벽을 침투하여 상기 미소캡슐을 팽창시키고, 상기 활성 약물(들)을 투석하는 것을 허용한다(예를 들어, Tsuei et al., 미국특허 제5,589,194호 참조). 하나의 시판되고 있는 이러한 종류의 지효성 시스템은 아카시아(acacia) 검/겔라틴/에틸 알콜의 막을 갖는 미소캡슐들로 구성된다. 이러한 제품은 DiffucapsTM 상표로 Eurand Limited (프랑스)에 의해 시판된다. 그렇게 제제화된 미소캡슐들은 종래의 겔라틴 캡슐 내에 운반되거나 정제화될 수 있다.
코르티코스테로이드에 유용한 지효성 제형은 또한 미국특허 제5,792,476호에서 설명되며, 상기 제형은 환자의 소장으로 상기 글루코코르티코이드가 투입된 후 약 1-3시간 후에 시작하여 90%중량 이상의 글루코코르티코이드가 약 40-80분의 기간 동안 방출되도록 조절된 지효성을 갖는 활성 물질로서 2.5-7 mg의 글루코코르티코이드를 포함한다. 활성 물질의 이러한 저용량 농도를 가능하게 만들기 위하여, 상기 활성 물질, 즉 프레드니솔론 또는 프레드니손과 같은, 상기 글루코코르티코이드는 미세화(micronise)되며, 녹말 및 젖당과 같은 알려진 희석제들과 적합하게 혼합되어, PVP (폴리비닐피롤리돈)와 과립화된다. 추가로, 상기 과립은 6.8의 pH에 견디는 지효성 내층(inner layer) 및 1.0의 pH에 견디는 지효성 외층(outer layer)이 적층된다. 상기 내층은 Eudragit®RL (4차 암모니아 그룹의 저함량과 아크릭 및 메타크릭 에스테르의 공중합체)로 만들어지며 상기 외층은 Eudragit®L (메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르로부터 합성된 음이온 중합체)로 만들어진다.
이중층(bilayer) 정제는 조합의 각 약물에 맞게 맞춤 과립이 제조된 후, 두 약물들이 이중층 프레스에 의해 압축되어 하나의 정제를 형성하는 본 발명의 조합으로 제제화될 수 있다. 예를 들면, 투여 후에 8 내지 12 시간의 아목사핀 반감기(tl /2) 및 10 내지 16 시간의 평균 레지던시 시간(MRT)을 갖도록 서방성 제제로 제형화된, 100 mg의 아목사핀은 3 mg의 프레드니솔론과 함께 동일한 정제 내에 담지될 수 있는데, 이러한 정제는 tl /2 및 MRT가 아목사핀의 tl /2 및 MRT(즉, 각각 8 내지 12 시간 및 10 내지 16 시간)에 근접하도록 제형화된다. 생체내에서 프레드니솔론 방출 속도를 조절하는 것 이외에, 프레드니솔론의 Tmax가 아목사핀의 Tmax에 근접하도록 약물 방출의 시작을 지연시키는 장용피복 또는 지연 방출 코팅체가 포함될 수 있다.
사이클로덱스트린은 α-(1,4) 연결된 천연 D(+)-글루코피라노스(glucopyranose) 단위들을 함유하는 사이클릭 다당류(cyclic polysaccharide)들이다. 각각 6, 7 또는 8개의 글루코피라노스 단위들을 함유하는 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린들은 가장 일반적으로 사용되며 적합한 예들은 PCT 공개 제W091/11172호, W094/02518호 및 W098/55148호에 설명되어 있다. 구조적으로, 사이클로덱스트린의 사이클릭성은 내측 무극(inner apolar) 또는 소수성 캐비티(cavity)를 갖는 토러스(torus) 또는 도우넛-같은 형태를 형성하며, 상기 2차 하이드록실기는 상기 사이클로덱스트린 토러스의 한 측면에 위치하고 1차 하이드록실기는 다른 측면에 위치한다. 상기 2차 하이드록실기가 위치한 측면은 1차 하이드록실기가 위치한 측면보다 넓은 지름을 갖는다. 상기 사이클로덱스트린 내측 캐비티의 소수성은 다양한 화합물들의 봉입(inclusion)을 가능하게 한다(Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J.L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996); Cserhati, Analytical Biochemistry 225 : 328-32, 1995; Husain et al., Applied Spectroscopy 46: 652-8,1992). 사이클로덱스트린은 상기 사이클로덱스트린의 소수성 캐비티에 맞는 다양한 약물들과 봉입 복합체(inclusion complex)들을 형성함에 의하거나 다른 생물학적 활성 분자들과 비공유 결합(non-covalent association) 복합체들을 형성함에 의해 다양한 치료용 화합물들의 전달 비히클로서 사용되었다. 미국특허 제4,727,064호는 실질적으로 낮은 수용해도를 갖는 약물 및 상기 약물이 상기 혼합물의 사이클로덱스트린들과 봉입 복합체를 형성하는 무정형, 수용성 사이클로덱스트린계 혼합물로 구성되는 의약 제제를 기술하고 있다.
약물-사이클로덱스트린 복합체의 형성은 상기 약물의 용해도, 용해 속도, 생체이용률, 및/또는 안정성을 변경할 수 있다. 예를 들면, 사이클로덱스트린은 Uekama et al., J. Pharm Dyn. 6:124-7, 1983에서 설명된 바와 같이 프레드니솔론의 생체이용률을 향상시키는 것으로 설명되어 왔다. β-사이클로덱스트린/프레드니솔론 복합체는 모든 성분들을 물에 첨가하고 25℃에서 7일 동안 교반함으로써 제조될 수 있다. 상기 결과로서의 치료된 침전물은 1:2 프레드니솔론/사이클로덱스트린 복합체이다.
설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD, CyDex, Inc, Overland Park, KS에 의해 시판되며 CAPTISOL®로 팔리는)은 또한 본 발명의 상기 조합들의 약물들의 지효성 제형의 제조에서 보조물로 사용될 수 있다. 예를 들어, 지효성 정제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 매트릭스 내에서 압축된 프레드니솔론 및 SBE-β-CD을 포함하게 제조되어 왔다(Rao et al., J. Pharm. Sci. 90: 807-16, 2001 참조).
고분자 사이클로덱스트린은 또한 미국 특허 출원 공개 제2003/0017972호 및 제2003/0008818호에 설명된 대로 제조되어 왔다. 그렇게 형성된 상기 사이클로덱스트린 중합체들은 본 발명의 조합들의 약물들을 제형하는데 유용할 수 있다. 이러한 다기능의 고분자 사이클로덱스트린은 Insert Therapeutics, Inc., Pasadena, CA에 의해 시판된다.
약물들과 직접적인 복합화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제(auxiliary additive), 예를 들면, 운반체, 희석제 또는 용해제(solubiliser)로 사용될 수 있다. 본 발명의 상기 조합들의 사이클로덱스트린 및 다른 약물들(즉, 삼환계 화합물 및/또는 스테로이드)을 포함하는 제형들은 본원에 설명된 상기 사이클로덱스트린 제형의 제조와 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다.
리포좀의 제형들( Liposomal Formulations )
본 발명의 조합들의 하나 또는 두 가지 성분들, 또는 상기 두 가지 성분들 모두의 혼합물들은 투여를 위한 리포좀 운반체 내에 편입될 수 있다. 상기 리포좀 운반체는 비히클-형성(vesicle-forming) 지질 성분들의 3개의 일반적인 타입들로 구성된다. 첫 번째는 리포좀 내에서 비히클 구조의 대부분을 형성하게 될 비히클-형성 지질들을 포함한다. 일반적으로, 이러한 비히클-형성 지질들은 소수성 및 극성 헤드 그룹 부분(polar head group moiety)을 갖고, (a) 인지질에 의해 예시되는 것처럼, 물 내에서 이중층 비히클들로 자발적으로 형성될 수 있거나 (b) 이중층 막의 내부 소수성 영역과 접촉하는 소수성 부분 및 막의 외측 극성 표면을 향하는 그의 극성 헤드 그룹 부분을 가진 지질 이중층 내부에 안정되게 편입되는 양친매성(amphipathic) 지질들을 포함한다.
이러한 타입의 상기 비히클-형성 지질들은 바람직하게는 두 개의 탄화수소 사슬, 전형적으로 아실 사슬 및 극성 헤드 그룹을 갖는 것들이다. 이러한 클래스에 포스파티딜콜린(PC), PE, 포스파디드산(PA), 포스파티딜이노시톨(PI), 및 스핑고미엘린(SM)과 같은 인지질들이 포함된 바와 같이, 2개의 탄화수소 사슬들은 전형적으로 길이에서 약 14-22 탄소 원자들 사이에 있으며, 다양한 불포화도를 갖는다. 아실 사슬이 다양한 포화도를 갖는 상기 설명된 지질 및 인지질은 상업적으로 얻을 수 있거나, 공표된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 포함될 수 있는 다른 지질들은 당지질(glycolipid)들 및 콜레스테롤과 같은 스테롤들이다.
두 번째 일반적인 성분은 상기 조성물에서 중합체층을 형성하는 중합체 사슬로부터 유도된 비히클-형성 지질을 포함한다. 두 번째 일반적인 비히클-형성 지질 성분으로 사용될 수 있는 비히클-형성 지질들은 첫 번째 일반적인 비히클-형성 지질 성분에서 설명된 것들 중 임의의 것이다. 인지질과 같은 디아실 사슬들과 지질들을 형성하는 비히클이 바람직하다. 하나의 전형적인 인지질은 활성화된 중합체들에 커플링되기에 편리한 반응 아미노기를 제공하는 포스파티딜에탄올아민(PE)이다. 전형적인 PE는 디스테아릴 PE (DSPE)이다.
유도화된 지질 내에서 바람직한 중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG)이며, 바람직하게는 1,000-15,000 달톤 사이의, 보다 바람직하게는 2,000 및 10,000 달톤, 가장 바람직하게는 2,000 및 5,000 달톤 사이의 분자량을 갖는 PEG 사슬이다. 적합하게 될 수 있는 다른 친수성 중합체들은 폴리비닐피롤리돈, 폴리메틸록사졸린, 폴리에틸록사졸린, 폴리하이드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드 및 폴리디메틸아크릴아미드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 하이드록시에틸셀룰로오스와 같은 유도화된 셀룰로오스를 포함한다.
게다가, 이러한 중합체들의 블록 공중합체 또는 무작위의 공중합체들, 특히 PEG 성분을 포함하는 것이 적합할 수 있다. PEG와 같은 친수성 중합체들과 유도화된 지질들을 준비하기 위한 방법들은, 예를 들면 미국특허 제5,013,556호에 설명된 것과 같이 잘 알려져 있다.
선택가능한 세 번째 일반적인 비히클-형성 지질 성분은 앵커(anchor) 내에서 중합체 사슬을 통해 타게팅 부분이 상기 리포좀에 고정되는 지질 앵커이다. 게다가, 상기 타게팅 그룹은 타게팅 부분의 생물학적 활성을 잃지 않기 위하여 상기 중합체 사슬의 원위 말단에 위치한다. 상기 지질 앵커는 리포좀 이중층의 외층 표면에 지질을 고정하기 위해 제공하는 소수성 부분, 중합체의 내부 끝이 공유 결합된 극성 헤드 그룹, 및 타게팅 부분으로 공유 커플링하기 위해 활성화되거나 될 수 있는 유리된(외부) 중합체 말단을 갖는다. 아래에서 이러한 타입의 지질 앵커 분자들을 제조하는 방법들을 설명한다.
상기 리포좀을 형성하는데 사용된 상기 지질 성분들은 바람직하게는 비히클 형성 지질의 약 70-90 퍼센트, 지질 유도화된 1-25 퍼센트 중합체, 및 지질 앵커 0.1-5 퍼센트의 몰비율로 비히클 형성 지질 내에 존재한다. 하나의 전형적인 제형은 비유도화된 PE 50-70몰 퍼센트, 콜레스테롤 20-40몰 퍼센트, 그것의 자유 끝에서 타게팅 부분으로 커플링하기 위한 화학적 반응기와 PE-PEG (3500) 중합체의 0.1-1몰 퍼센트, PEG 3500 중합체 사슬들과 유도화된 PE 5-10몰 퍼센트, 및 알파-토코페롤 1몰 퍼센트를 포함한다.
상기 리포좀은 실질적으로 선택된 크기 범위 내의, 전형적으로 약 0.03 내지 0.5 미크론 사이의 동일 크기를 갖도록 바람직하게는 제조된다. REV 및 MLV를 위한 하나의 효과적인 정량 방법은 0.03 내지 0.2 미크론의 범위 내의, 전형적으로 0.05, 0.08, 0.1, 또는 0.2 미크론인 선택된 일정한 구멍 크기를 갖는 폴리카보네이트막의 시리즈를 통하여 상기 리포좀의 수성 현탁액을 가공 형성하는 것을 포함한다. 상기 막의 구멍 크기는 막을 통한 가공 형성에 의해 제조된 리포좀의 가장 큰 크기에 대략 일치하며, 특히 여기서 상기 제조는 동일한 막을 통하여 2 이상의 횟수로 가공 형성된다. 리포좀을 100 nm이하의 크기로 다운-사이징(down-sizing) 균질화(Homogenization) 방법들은 또한 유용하다.
본 발명의 상기 리포좀의 제형들은 적어도 하나의 표면-활성 약물을 포함한다. 본원에 설명된 조합들의 제형에 유용한 적절한 표면-활성 약물들은 하기의 클래스에 속하는 화합물들을 포함한다: 폴리에톡실화된 지방산, PEG-지방산 디에스테르, PEG-지방산 모노-에스테르 및 디-에스테르 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알콜-오일 이스터교환(transesterification) 제품, 폴리글리세릴화된 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노-및 디글리세리드, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 저알콜 지방산 에스테르, 및 이온 표면활성제(surfactant). 부형제의 각각의 클래스에 대하여 시판되는 예들을 아래에 기재하였다.
폴리에톡실화된 지방산들은 본원에서 설명된 조합의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 폴리에톡실화된 지방산 모노에스테르 표면활성제들의 예들은: PEG 4-100 모노라우레이트 (Crodet L series, Croda), PEG 4-100 모노올레이트 (Crodet O series, Croda), PEG 4-100 모노스테아레이트 (Crodet S series, Croda, and Myrj Series, Atlas/ICI), PEG 400 디스테아레이트 (Cithrol 4DS series, Croda), PEG 100, 200, 또는 300 모노라우레이트 (Cithrol ML series, Croda), PEG 100, 200, 또는 300 모노올레이트 (Cithrol series, Croda), PEG 400 디올레이트 (Cithrol 4DO series, Croda), PEG 400-1000 모노스테아레이트 (Cithrol MS series, Croda), PEG-1 스테아레이트 (Nikkol MYS-1EX, Nikko, and Coster K1, Condea), PEG-2 스테아레이트 (Nikkol MYS-2, Nikko), PEG-2 올레이트 (Nikkol MYO-2, Nikko), PEG-4 라우레이트 (Mapeg® 200 ML, PPG), PEG-4 올레이트 (Mapeg® 200 MO, PPG), PEG-4 스테아레이트 (Kessco® PEG 200 MS, Stepan), PEG-5 스테아레이트 (Nikkol TMGS-5, Nikko), PEG-5 올레이트 (Nikkol TMGO-5, Nikko), PEG-6 올레이트 (Algon OL 60, Auschem SpA), PEG-7 올레이트 (Algon OL 70, Auschem SpA), PEG-6 라우레이트 (Kessco® PEG300 ML, Stepan), PEG-7 라우레이트 (Lauridac 7, Condea), PEG-6 스테아레이트 (Kessco® PEG300 MS, Stepan), PEG-8 라우레이트 (Mapeg® 400 ML, PPG), PEG-8 올레이트 (Mapeg® 400 MO, PPG), PEG-8 스테아레이트 (Mapeg® 400 MS, PPG), PEG-9 올레이트 (Emulgante A9, Condea), PEG-9 스테아레이트 (Cremophor S9, BASF), PEG-10 라우레이트 (Nikkol MYL-10, Nikko), PEG-10 올레이트 (Nikkol MYO-10, Nikko), PEG-12 스테아레이트 (Nikkol MYS-10, Nikko), PEG-12 라우레이트 (Kessco® PEG 600 ML, Stepan), PEG-12 올레이트 (Kessco® PEG 600 MO, Stepan), PEG-12 리시놀레이트 (CAS #9004-97-1), PEG-12 스테아레이트 (Mapeg® 600 MS, PPG), PEG-15 스테아레이트 (Nikkol TMGS-15, Nikko), PEG-15 올레이트 (Nikkol TMGO-15, Nikko), PEG-20 라우레이트 (Mapeg® PEG 1000 ML, Stepan), PEG-20 올레이트 (Kessco® PEG 1000 MO, Stepan), PEG-20 스테아레이트 (Mapeg® 1000 MS, PPG), PEG-25 스테아레이트 (Nikkol MYS-25, Nikko), PEG-32 라우레이트 (Kessco® PEG 1540 ML, Stepan), PEG-32 올레이트 (Kessco® PEG 1540 MO, Stepan), PEG-32 스테아레이트 (Kessco® PEG 1540 MS, Stepan), PEG-30 스테아레이트 (Myrj 51), PEG-40 라우레이트 (Crodet L40, Croda), PEG-40 올레이트 (Crodet 040, Croda), PEG-40 스테아레이트 (Emerest® 2715, Henkel), PEG-45 스테아레이트 (Nikkol MYS-45, Nikko), PEG-50 스테아레이트 (Myrj 53), PEG-55 스테아레이트 (Nikkol MYS-55, Nikko), PEG-100 올레이트 (Crodet O-100, Croda), PEG-100 스테아레이트 (Ariacel 165, ICI), PEG-200 올레이트 (Albunol 200 MO, Taiwan Surf.), PEG-400 올레이트 (LACTOMUL, Henkel), 및 PEG-600 올레이트 (Albunol 600 MO, Taiwan Surf.)를 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 하나 또는 두 가지 성분들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에톡실화된 지방산을 포함할 수 있다.
또한 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르는 본원에서 설명된 상기 조합들에 대해 부형제로 사용될 수 있다. 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르의 예들은: PEG-4 디라우레이트 (Mapeg® 200 DL, PPG), PEG-4 디올레이트 (Mapeg® 200 DO, PPG), PEG-4 디스테아레이트 (Kessco® 200 DS, Stepan), PEG-6 디라우레이트 (Kessco® PEG 300 DL, Stepan), PEG-6 디올레이트 (Kessco® PEG 300 DO, Stepan), PEG-6 디스테아레이트 (Kessco® PEG 300 DS, Stepan), PEG-8 디라우레이트 (Mapeg® 400 DL, PPG), PEG-8 디올레이트 (Kessco® 400 DO, PPG), PEG-8 디스테아레이트 (Kessco® 400 DS, PPG) PEG-10 디팔미테이트 (polyaldo 2PKFG), PEG-12 디라우레이트 (Kessco® PEG 600 DL, Stepan), PEG-12 디스테아레이트 (Kessco® PEG 600 DS, Stepan), PEG-12 디올레이트 (Mapeg® 600 DO, PPG), PEG-20 디라우레이트 (Kessco® PEG 1000 DL, Stepan), PEG-20 디올레이트 (Kessco® PEG 1000 DO, Stepan), PEG-20 디스테아레이트 (Kessco® PEG 1000 DL, Stepan), PEG-32 디라우레이트 (Kessco® PEG 1540 DO, Stepan), PEG-32 디올레이트 (Kessco® PEG 1540 DO, Stepan), PEG-32 디스테아레이트 (Kessco® PEG 1540 DS, Stepan), PEG-400 디올레이트 (Cithrol 4DO series, Croda), 및 PEG-400 디스테아레이트 (Cithrol 4DS series, Croda)를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르를 포함할 수 있다.
PEG-지방산 모노-및 디-에스테르 혼합물들은 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 PEG-지방산 모노-및 디-에스테르 혼합물들의 예들은: PEG 4-150 모노, 디라우레이트 (Kessco® PEG 200-6000 모노, 디라우레이트, Stepan), PEG 4-150 모노, 디올레이트 (Kessco® PEG 200-6000 모노, 디올레이트, Stepan), 및 PEG 4-150 모노, 디스테아레이트 (Kessco® 200-6000 모노, 디스테아레이트, Stepan)를 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 PEG-지방산 모노-및 디-에스테르 혼합물들을 포함할 수 있다.
게다가, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르들은 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르들의 예들은: PEG-20 글리세릴 라우레이트 (Tagat® L2, Goldschmidt), PEG-30 글리세릴 라우레이트 (Tagat® L2, Goldschmidt), PEG-15 글리세릴 라우레이트 (Glycerox L series, Croda), PEG-40 글리세릴 라우레이트 (Glycerox L series, Croda), PEG-20 글리세릴 스테아레이트 (Campul® EMG, ABITEC), 및 Aldo® MS-20 KFG, Lonza), PEG-20 글리세릴 올레이트 (Tagat® O, Goldschmidt), 및 PEG-30 글리세릴 올레이트 (Tagat® 02, Goldschmidt)를 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르들을 포함한다.
또한 알콜-오일 이스터교환 제품도 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 알콜-오일 이스터교환 제품의 예들은: PEG-3 피마자유 (Nikkol CO-3, Nikko), PEG-5, 9, 및 16 피마자유 (ACCONON CA series, ABITEC), PEG-20 피마자유, (Emalex C-20, Nihon Emulsion), PEG-23 피마자유 (Emulgante EL23), PEG-30 피마자유 (Incrocas 30, Croda), PEG-35 피마자유 (Incrocas-35, Croda), PEG-38 피마자유 (Emulgante EL 65, Condea), PEG-40 피마자유 (Emalex C-40, Nihon Emulsion), PEG-50 피마자유 (Emalex C-50, Nihon Emulsion), PEG-56 피마자유 (Eumulgin® PRT 56, Pulcra SA), PEG-60 피마자유 (Nikkol CO-60TX, Nikko), PEG-100 피마자유, PEG-200 피마자유 (Eumulgin® 200, Pulcra SA), PEG-5 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-5, Nikko), PEG-7 수소화된 피마자유 (Cremophor W07, BASF), PEG-10 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-10, Nikko), PEG-20 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-20, Nikko), PEG-25 수소화된 피마자유 (Simulsol® 1292, Seppic), PEG-30 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-30, Nikko), PEG-40 수소화된 피마자유 (Cremophor RH 40, BASF), PEG-45 수소화된 피마자유 (Cerex ELS 450, Auschem Spa), PEG-50 수소화된 피마자유 (Emalex HC-50, Nihon Emulsion), PEG-60 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-60, Nikko), PEG-80 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-100, Nikko), PEG-100 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-100, Nikko), PEG-6 옥수수유 (Labrafil® M 2125 CS, Gattefosse), PEG-6 아몬도유 (Labrafil® M 1966 CS, Gattefosse), PEG-6 행인유 (Labrafil® M 1944 CS, Gattefosse), PEG-6 올리브유 (Labrafil® M 1980 CS, Gattefosse), PEG-6 피넛유 (Labrafil® M 1969 CS, Gattefosse), PEG-6 수소화된 야자인유(palm kernel oil) (Labrafil® M 2130 BS, Gattefosse), PEG-6 야자인유 (Labrafil® M 2130 CS, Gattefosse), PEG-6 트리올레인 (Labrafil® M 2735 CS, Gattefosse), PEG-8 옥수수유 (Labrafil® WL 2609 BS, Gattefosse), PEG-20 옥수수 글리세리드 (Crovol M40, Croda), PEG-20 아몬드 글리세리드 (Crovol A40, Croda), PEG-25 트리올레이트 (TAGAT® TO, Goldschmidt), PEG-40 야자인유 (Crovol PK-70), PEG-60 옥수수 글리세리드 (Crovol M70, Croda), PEG-60 아몬드 글리세리드 (Crovol A70, Croda), PEG-4 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드(caprylic/capric triglyceride) (Labrafac® Hydro, Gattefosse), PEG-8 글리세리드 (Labrasol, Gattefosse), PEG-6 카프릴릭/카프릭 글리세리드 (SOFTIGEN®767, Huls), 라우로일 마크로골(라우로일 macrogol)-32 글리세리드 (GELUCIRE 44/14, Gattefosse), 스테로일 글리세리드 (GELUCIRE 50/13, Gattefosse), 식물성 유지 및 소르비톨의 모노, 디, 트리, 테트라 에스테르 (SorbitoGlyceride, Gattefosse), 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트 (Crodamol PTIS, Croda), 펜타에리트리틸 디스테아레이트 (Albunol DS, Taiwan Surf.), 펜타에리트리틸 테트라올레이트 (Liponate PO-4, Lipo Chem.), 펜타에리트리틸 테트라스테아레이트 (Liponate PS-4, Lipo Chem.), 펜타에리트리틸 테트라카프릴레이트 테트라카프레이트 (Liponate PE-810, Lipo Chem.), 및 펜타에리트리틸 테트라옥타노에이트 (Nikkol Pentarate 408, Nikko)를 포함한다. 또한 표면활성제의 이러한 카테고리에서 오일로써, 비타민 A, D, E, K, 등과 같은 지용성 비타민들을 포함한다. 따라서, 토코페릴 PEG-1000 석시네이트 (TPGS, Eastman가 시판하는)과 같은, 이러한 비타민들의 유도체들은 또한 적절한 표면활성제들이다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 알콜-오일 이스터교환 제품을 포함할 수 있다.
폴리글리세릴화된 지방산도 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 폴리글리세릴화된 지방산의 예들은: 폴리글리세릴-2 스테아레이트 (Nikkol DGMS, Nikko), 폴리글리세릴-2 올레이트 (Nikkol DGMO, Nikko), 폴리글리세릴-2 이소스테아레이트 (Nikkol DGMIS, Nikko), 폴리글리세릴-3 올레이트 (Caprol® 3GO, ABITEC), 폴리글리세릴-4 올레이트 (Nikkol Tetraglyn 1-O, Nikko), 폴리글리세릴-4 스테아레이트 (Nikkol Tetraglyn 1-S, Nikko), 폴리글리세릴-6 올레이트 (Drewpol 6-1-O, Stepan), 폴리글리세릴-10 라우레이트 (Nikkol Decaglyn 1-L, Nikko), 폴리글리세릴-10 올레이트 (Nikkol Decaglyn 1-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 스테아레이트 (Nikkol Decaglyn 1-S, Nikko), 폴리글리세릴-6 리시놀레이트 (Nikkol Hexaglyn PR-15, Nikko), 폴리글리세릴-10 리놀레이트 (Nikkol Decaglyn 1-LN, Nikko), 폴리글리세릴-6 펜타올레이트 (Nikkol Hexaglyn 5-O, Nikko), 폴리글리세릴-3 디올레이트 (Cremophor GO32, BASF), 폴리글리세릴-3 디스테아레이트 (Cremophor GS32, BASF), 폴리글리세릴-4 펜타올레이트 (Nikkol Tetraglyn 5-O, Nikko), 폴리글리세릴-6 디올레이트 (Caprol® 6G20, ABITEC), 폴리글리세릴-2 디올레이트 (Nikkol DGDO, Nikko), 폴리글리세릴-10 트리올레이트 (Nikkol Decaglyn 3-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 펜타올레이트 (Nikkol Decaglyn 5-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 셉타올레이트 (Nikkol Decaglyn 7-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 테트라올레이트 (Caprol® 10G40, ABITEC), 폴리글리세릴-10 데카이소스테아레이트 (Nikkol Decaglyn 10-IS, Nikko), 폴리글리세릴-101 데카올레이트 (Drewpol 10-10-O, Stepan), 폴리글리세릴-10 모노, 디올레이트 (Caprol® PGE 860, ABITEC), 및 폴리글리세릴 폴리리시놀레이트 (Polymuls, Henkel)를 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리글리세릴화된 지방산들을 포함할 수 있다.
게다가, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르는 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르들의 예들은: 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol 90, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (Lauroglycol 90, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 올레이트 (Lutrol OP2000, BASF), 프로필렌 글리콜 미리스테이트 (Mirpyl), 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 (LIPO PGMS, Lipo Chem.), 프로필렌 글리콜 하이드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레이트 (PROPYMULS, Henkel), 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노올레이트 (Myverol P-06, Eastman), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 디카프레이트 (Captex® 200, ABITEC), 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트 (Captex® 800, ABITEC), 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 카프레이트 (LABRAFAC PG, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 디스테아레이트 (Kessco® PGDS, Stepan), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 (Nikkol Sefsol 228, Nikko), 및 프로필렌 글리콜 디카프레이트 (Nikkol PDD, Nikko)를 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
프로필렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르의 혼합물도 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 하나의 바람직한 혼합물은 프로필렌 글리콜 및 글리세롤의 올레산 에스테르(Arlacel 186)로 구성된다. 이러한 표면활성제들의 예들은 올레익 (ATMOS 300, ARLACEL 186, ICI), 및 스테아릭 (ATMOS 150)을 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 프로필렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다.
더욱이, 모노- 및 디글리세리드도 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 모노- 및 디글리세리드의 예들은: 모노팔미토레인 (C16:1) (Larodan), 모노엘라이딘 (C18:1) (Larodan), 모노카프로인 (C6) (Larodan), 모노카프릴린 (Larodan), 모노카프린 (Larodan), 모노라우린 (Larodan), 글리세릴 모노미리스테이트 (C14) (Nikkol MGM, Nikko), 글리세릴 모노올레이트 (C18:1) (PECEOL, Gattefosse), 글리세릴 모노올레이트 (Myverol, Eastman), 글리세롤 모노올레이트/리놀레이트 (OLICINE, Gattefosse), 글리세롤 모노리놀레이트 (Maisine, Gattefosse), 글리세릴 리시놀레이트 (Softigen® 701, Huls), 글리세릴 모노라우레이트 (ALDOL® MLD, Lonza), 글리세롤 모노팔미테이트 (Emalex GMS-P, Nihon), 글리세롤 모노스테아레이트 (Capmul® GMS, ABITEC), 글리세릴 모노-및 디올레이트 (Capmul® GMO-K, ABITEC), 글리세릴 팔미틱/스테아릭 (CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18), 글리세릴 아세테이트 (Lamegin® EE, Grunau GmbH), 글리세릴 라우레이트 (Imwitor® 312, Huls), 글리세릴 시트레이트/락테이트/올레이트/리놀레이트 (Imwitor® 375, Huls), 글리세릴 카프릴레이트 (Imwitor® 308, Huls), 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (Capmul® MCM, ABITEC), 카프릭산 모노- 및 디글리세리드 (Imwitor® 988, Huls), 카프릴릭/카프릭 글리세리드 (Imwitor® 742, Huls), 모노-및 디아세틸화된 모노글리세리드 (Myvacet® 9-45, Eastman), 글리세릴 모노스테아레이트 (Aldo® MS, Arlacel 129, ICI), 모노 및 디글리세리드의 락트산 에스테르 (LAMEGIN GLP, Henkel), 디카프로인 (C6) (Larodan), 디카프린 (C10) (Larodan), 디옥타노인 (C8) (Larodan), 디미리스틴 (C14) (Larodan), 디팔미틴 (C16) (Larodan), 디스테린 (Larodan), 글리세릴 디라우레이트 (C12) (Capmul® GDL, ABITEC), 글리세릴 디올레이트 (Capmul® GDO, ABITEC), 지방산의 글리세롤 에스테르 (GELUCIRE 39/01, Gattefosse), 디팔미토레인 (C16:1) (Larodan), 1,2 및 1,3-디올레인 (C18:1) (Larodan), 디엘라이딘 (C18:1) (Larodan), 및 디리놀레인 (C18:2) (Larodan)을 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 모노- 및 디글리세리드를 포함할 수 있다.
스테롤 및 스테롤 유도체도 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 스테롤 및 스테롤 유도체의 예들은: 콜레스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤, PEG-24 콜레스테롤 에테르 (Solulan C-24, Amerchol), PEG-30 콜레스타놀 (Phytosterol GENEROL series, Henkel), PEG-25 피토스테롤 (Nikkol BPSH-25, Nikko), PEG-5 소야스테롤 (Nikkol BPS-5, Nikko), PEG-10 소야스테롤 (Nikkol BPS-10, Nikko), PEG-20 소야스테롤 (Nikkol BPS-20, Nikko), 및 PEG-30 소야스테롤 (Nikkol BPS-30, Nikko)을 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 스테롤 및 스테롤 유도체를 포함할 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르도 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르의 예들은: PEG-10 소르비탄 라우레이트 (Liposorb L-10, Lipo Chem.), PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 (Tween®20, Atlas/ICI), PEG-4 소르비탄 모노라우레이트 (Tween® 21, Atlas/ICI), PEG-80 소르비탄 모노라우레이트 (Hodag PSML-80, Calgene), PEG-6 소르비탄 모노라우레이트 (Nikkol GL-1, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트 (Tween® 40, Atlas/ICI), PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트 (Tween® 60, Atlas/ICI), PEG-4 소르비탄 모노스테아레이트 (Tween® 61, Atlas/ICI), PEG-8 소르비탄 모노스테아레이트 (DACOL MSS, Condea), PEG-6 소르비탄 모노스테아레이트 (Nikkol TS106 Nikko), PEG-20 소르비탄 트리스테아레이트 (Tween® 65, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 테트라스테아레이트 (Nikkol GS-6, Nikko), PEG-60 소르비탄 테트라스테아레이트 (Nikkol GS-460, Nikko), PEG-5 소르비탄 모노올레이트 (Tween® 81, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 모노올레이트 (Nikkol TO-106, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노올레이트 (Tween® 80, Atlas/ICI), PEG-40 소르비탄 올레이트 (Emalex ET 8040, Nihon Emulsion), PEG-20 소르비탄 트리올레이트 (Tween® 85, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 테트라올레이트 (Nikkol GO-4, Nikko), PEG-30 소르비탄 테트라올레이트 (Nikkol GO-430, Nikko), PEG-40 소르비탄 테트라올레이트 (Nikkol GO-440, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노이소스테아레이트 (Tween® 120, Atlas/ICI), PEG 소르비톨 헥사올레이트 (Atlas G-1086, ICI), 폴리소르베이트 80 (Tween® 80, Pharma), 폴리소르베이트 85 (Tween® 85, Pharma), 폴리소르베이트 20 (Tween® 20, Pharma), 폴리소르베이트 40 (Tween® 40, Pharma), 폴리소르베이트 60 (Tween® 60, Pharma), 및 PEG-6 소르비톨 헥사스테아레이트 (Nikkol GS-6, Nikko)를 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
게다가, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르는 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르의 예들은: PEG-2 올레일 에테르, 올레트-2 (Brij 92/93, Atlas/ICI), PEG-3 올레일 에테르, 올레트-3 (Volpo 3, Croda), PEG-5 올레일 에테르, 올레트-5 (Volpo 5, Croda), PEG-10 올레일 에테르, 올레트-10 (Volpo 10, Croda), PEG-20 올레일 에테르, 올레트-20 (Volpo 20, Croda), PEG-4 라우릴 에테르, 라우레트-4 (Brij 30, Atlas/ICI), PEG-9 라우릴 에테르, PEG-23 라우릴 에테르, 라우레트-23 (Brij 35, Atlas/ICI), PEG-2 세틸 에테르 (Brij 52, ICI), PEG-10 세틸 에테르 (Brij ICI), PEG-20 세틸 에테르 (Brij 58, ICI), PEG-2 스테아릴 에테르 (Brij 72, ICI), PEG-10 스테아릴 에테르 (Brij 76, ICI), PEG-20 스테아릴 에테르 (Brij 78, ICI), 및 PEG-100 스테아릴 에테르 (Brij 700, ICI)를 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르들을 포함할 수 있다.
당 에스테르도 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 당 에스테르들의 예들은: 수크로스 디스테아레이트 (SUCRO ESTER 7, Gattefosse), 수크로스 디스테아레이트/모노스테아레이트 (SUCRO ESTER 11, Gattefosse), 수크로스 디팔미테이트, 수크로스 모노스테아레이트 (Crodesta F-160, Croda), 수크로스 모노팔미테이트 (SUCRO ESTER 15, Gattefosse), 및 수크로스 모노라우레이트 (Saccharose monolaurate 1695, Mitsubisbi-Kasei)를 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 당 에스테르들을 포함할 수 있다.
또한 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀들도 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 유용할 수 있다. 시판되는 또한 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀들의 예들은: PEG-10-100 노닐페놀 시리즈 (Triton X series, Rohm & Haas) 및 PEG-15-100 옥틸페놀 에테르 시리즈 (Triton N-series, Rohm & Haas)를 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀들을 포함할 수 있다.
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체도 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 이러한 표면활성제들은 하나 이상의 Synperonic PE series (ICI), Pluronic® series (BASF), Lutrol (BASF), Supronic, Monolan, Pluracare, 및 Plurodac를 포함하는 다양한 상표로 시판된다. 이러한 공중합체의 일반적인 명칭은 "폴록사머" (CAS 9003-11-6)이다. 이러한 중합체는 화학식(X)을 갖는다:
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
(X)
여기서 "a" 및 "b"는 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 유닛의 각각의 숫자를 나타낸다. 이러한 공중합체는 1000 내지 15000 달톤의 범위의 분자량으로 시판되며, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드는 0.1 및 0.8의 무게비율을 갖는다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체들을 포함할 수 있다.
PEG 300, PEG 400, 및 PEG 600과 같은 폴리옥시에틸렌은 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
소르비탄 지방산 에스테르도 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 상업적인 소르비탄 지방산 에스테르의 예들은: 소르비탄 모노라우레이트 (Span-20, Atlas/ICI), 소르비탄 모노팔미테이트 (Span-40, Atlas/ICI), 소르비탄 모노올레이트 (Span-80, Atlas/ICI), 소르비탄 모노스테아레이트 (Span-60, Atlas/ICI), 소르비탄 트리올레이트 (Span-85, Atlas/ICI), 소르비탄 세스퀴올레이트 (Arlacel-C, ICI), 소르비탄 (Span-65, Atlas/ICI), 소르비탄 모노이소스테아레이트 (Crill 6, Croda), 및 소르비탄 세스퀴스테아레이트 (Nikkol SS-15, Nikko)를 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 소르비탄 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
저알콜(C2 내지 C4) 및 지방산(C8 내지 C18)의 에스테르는 본 발명의 사용에 적절한 표면활성제이다. 이러한 표면활성제의 예들은: 에틸 올레이트 (Crodamol EO, Croda), 이소프로필 미리스테이트 (Crodamol IPM, Croda), 이소프로필 팔미테이트 (Crodamol IPP, Croda), 에틸 리놀레이트 (Nikkol VF-E, Nikko), 및 이소프로필 리놀레이트 (Nikkol VF-IP, Nikko)를 포함한다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 저알콜 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
더욱이, 이온 표면활성제도 본원에서 설명된 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 유용한 이온 표면활성제의 예들은: 소듐 카프로에이트, 소듐 카프릴레이트, 소듐 카프레이트, 소듐 라우레이트, 소듐 미리스테이트, 소듐 미리스톨레이트, 소듐 팔미테이트, 소듐 팔미톨레이트, 소듐 올레이트, 소듐 리시놀레이트, 소듐 리놀레이트, 소듐 피놀레네이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 (도데실), 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 라우릴 사르코시네이트, 소듐 디옥틸 설포석시네이트, 소듐 콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 타우로데옥시콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 우르소데옥시콜레이트, 소듐 첸노데옥시콜레이트, 소듐 타우로첸노데옥시콜레이트, 소듐 글리코 첸노데옥시콜레이트, 소듐 콜릴사르코시네이트, 소듐 N-메틸 타우로콜레이트, 달걀 노른자 포스파티드, 수소화된 콩 레시틴, 디미리스토일 레시틴, 레시틴, 하이드록실화된 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 카르디오리핀, 스핀고미엘린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티드산, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린, 디에탄올아민, 인지질, 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트, 인산 또는 무수물을 가진 지방 알콜의 에스테르화 제품들 또는 지방 알콜 에톡실레이트, 에테르 카르복실레이트 (지방 알콜 에톡실레이트의 말단 OH기의 산화에 의함), 석시닐화된 모노글리세리드, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 스테아로일 프로필렌 글리콜 수소 석시네이트, 모노- 및 디글리세리드의 모노/디아세틸화된 타르타르산 에스테르, 모노-, 디글리세리드의 시트르산 에스테르, 지방산의 글리세릴-락토 에스테르, 아실 락틸레이트, 지방산의 락틸릭 에스테르, 소듐 스테아로일-2-락틸레이트, 소듐 스테아로일 락틸레이트, 알지네이트염, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 에톡실화된 알킬 설페이트, 알킬 벤젠 설폰, α-올레핀 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트, 알킬 글리세릴 에테르 설포네이트, 소듐 옥틸 설포석시네이트, 소듐 언데실렌아미데오-MEA-설포석시네이트, 헥사데실 트리암모늄 브로마이드, 데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질디메틸암모늄염, 디이소부틸 페녹시에톡시디메틸 벤질암모늄염, 알킬피리디니움염, 베타인 (트리알킬글리신), 라우릴 베타인 (N-라우릴, N,N-디메틸글리신), 및 에톡실화된 아민 (폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민)을 포함한다. 즉, 전형적인 반대이온들을 상기에 기재하였다. 그러나, 임의의 생체허용가능한 반대이온들이 사용될 수 있음은 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 비록 상기 지방산들이 나트륨염으로 보여지나, 예를 들어, 알칼리 금속 양이온 또는 암모늄과 같은 다른 양이온 반대이온들도 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 이온 표면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형 내에 존재하는 상기 부형제들은 운반체가 상기 삼환계 화합물, 상기 코르티코스테로이드, 또는 리포좀 내에 격리된 조합의 맑고, 즉 유백광을 내는, 수성 분산액을 형성하도록 하는 양으로 존재한다. 리포좀 또는 고체 지질 나노미립자(nanoparticulate) 제형의 제조에 필요한 표면 활성 부형제의 상대적인 양은 알려진 방법론을 사용하여 측정된다. 예를 들어, 리포좀은 다양한 기술들에 의하여 제조될 수 있다. 다층소포(Multilamellar vesicle)(MLV)는 단일 지질-막 수화 기술에 의하여 형성될 수 있다. 이러한 과정에서, 적절한 유기 용매에 용해되는 상기 설명된 타입의 지질들을 형성하는 리포좀의 혼합물은 얇은 막을 형성하기 위하여 관 내에서 탈수되어 수성 배지에 의해 쌓여진다. 상기 지질막은 전형적으로 약 0.1 내지 10 미크론 사이의 크기를 갖도록 형성하기 위하여 수화한다.
다른 확립된 리포좀의 제형 기술들은 필요에 의해 적용될 수 있다. 예를 들면, 세포 흡수를 촉진하기 위한 리포좀의 용도는 미국특허 제4,897,355호 및 4,394,448호에 설명되어 있다.
용량( Dosages )
특허청구된 조합들의 각 화합물의 용량은 투여 방법, 치료 대상이 되는 질병, 질병의 경중도, 상기 질병을 치료할지 아니면 예방할 것인지, 및 치료 대상의 건강상태, 몸무게, 및 나이를 포함하는 여러 가지 요소에 따라 달라진다. 추가적으로, 특정 환자에 대한 게놈약학(pharmacogenomic)(치료법의 약동학적, 약역학적 또는 효능 거동에 대한 유전형(genotype)의 효과) 정보가 사용되는 용량에 영향을 줄 수 있다.
본 발명의 조합을 지속적으로 매일 투약할 필요는 없다. 치료 요법은 약물이 투여되지 않는 순환기(cycles)를 필요로 하거나 치료법은 급성 염증의 기간 동안 필요에 따라(as-needed basis) 제공될 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 당해 화합물은 정제, 캡슐, 엘릭시르(elixir) 또는 시럽 형태로 경구적으로, 또는 좌약의 형태로 직장으로 투여될 수 있다. 화합물의 비경구 투여는, 예를 들어, 식염수(saline solution)의 형태로 또는 리포좀 내에 편입된 화합물과 함께 적절하게 수행된다. 상기 화합물이 스스로 용해되기에 충분하게 수용성이지 않을 경우에는, 에탄올 같은 용해화제(solubilizer)를 사용할 수 있다.
아래에서는, 본 발명의 목적을 설명하기 위하여, 아목사핀 및 프레드니솔론의 용량에 대해 설명한다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 다른 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드에 대한 적합한 용량을 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 삼환계 화합물은 하기에 제시된 아목사핀 용량과 동일한 용량으로 투여될 수 있으며, 코르티코스테로이드는 하기에 제시된 프레드니솔론 용량과 동일한 용량으로 투여될 수 있다. 하나의 실시예에서, 상기 코르티코스테로이드는 저용량 코르티코스테로이드이다.
경구 투여( Oral administration )
전신 투여를 위한 경구 투여에 적용된 아목사핀에 대한, 총 1일 용량은 통상적으로 약 1-600 mg (0.01-8.5 mg/kg)이며, 바람직하게는 약 25-400 mg (0.35-5.7 mg/kg)이고, 보다 바람직하게는 약 200-300 mg (1.4-4.2 mg/kg)의 총 1일 용량이다. 투여는 1일 내지 1년 동안 1일 1회 내지 3회를 할 수 있으며, 심지어 환자의 일생 동안 할 수도 있다. 만성, 장기간의 투여는 많은 경우들에서 나타난다. 600 mg까지의 1일 용량이 필요할 수 있다.
전신 투여를 위한 경구 투여에 적용된 프레드니솔론에 대한, 1일 용량은 통상적으로 약 0.05-200 mg (0.7-2800 mcg/kg)이고, 바람직하게는 약 0.1-60 mg (1-850 mcg/kg)이며, 보다 바람직하게는 약 0.1-5 mg (4-70 mcg/kg)이다.
프레드니솔론 항-염증성 활성에 대해 아목사핀에 의해 나타나는 향상된 효과로 인하여, 삼환계 화합물과 병용된 경우, 프레드니솔론의 저용량 (예를 들어, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg/일)은 염증을 치료하는데 있어 효과적일 수 있다. 투여는 1일 1회 내지 4회가 바람직하다. 아목사핀과 같이, 프레드니솔론은 1일 내지 1년 동안 투여될 수 있으며, 심지어 환자의 일생 동안이 될 수도 있다. 200 mg까지의 1일 용량이 필요할 수 있다.
직장 투여( Rectal administration )
질병을 예방하기 위한 직장 투여에 적용된 조성물에 대한, 다소 많은 양의 화합물이 일반적으로 바람직하다. 따라서 아목사핀의 총 1일 용량은 통상적으로 약 1-600 mg (0.01-8.5 mg/kg)이다. 아목사핀의 직장 투여는 통상적으로 1일 1회 내지 3회이다. 프레드니솔론의 직장 투여의 총 1일 용량은 통상적으로 약 0.1-100 mg (1-1420 mcg/kg)이다. 프레드니솔론의 직장 투여는 통상적으로 1일 1회 내지 4회이다.
정맥 주사 투여( Intravenous administration )
아목사핀의 정맥 주사 투여에 대한, 총 1일 용량은 약 1-400 mg (0.014-5.7 mg/kg)이고, 바람직하게는 약 10-200 mg (0.14-2.8 mg/kg)이며 보다 바람직하게는 약 25-100 mg (0.35-1.4 mg/kg)이다. 아목사핀의 정맥 주사 투여는 통상적으로 1일 1회 내지 4회이나, 연속적으로 주입할 수 있다.
프레드니솔론의 정맥 주사 투여에 대한, 총 1일 용량은 약 0.05-200 mg (0.0007-2.8 mg/kg)이고, 바람직하게는 약 0.1-60 mg (0.001-0.85 mg/kg)이며, 보다 바람직하게는 약 0.1-5 mg (4-70 mcg/kg)이다. 앞서 설명한 바와 같이, 프레드니솔론의 저용량이 가장 바람직하다. 프레드니솔론의 정맥 주사 투여는 통상적으로 1일 1회 내지 4회이나, 아목사핀과 같이 연속적으로 주입할 수 있다.
추가적인 투여 경로
아목사핀의 근육내, 피하, 흡입, 국소, 질, 또는 안구 투여에 대한, 총 1일 용량은 약 1-400 mg (0.014-5.7 mg/kg)이고, 바람직하게는 약 10-200 mg (0.14-2.8 mg/kg)이며, 보다 바람직하게는 약 25-100 mg (0.35-1.4 mg/kg)이며, 프레드니솔론의 총 1일 용량은 약 0.1-100 mg (0.0014-1.42 mg/kg)이다. 이러한 경로들에 의하여, 각각의 아목사핀 및 프레드니솔론의 투여는, 독립적으로, 1일 1회 내지 4회이다.
추가적인 응용들( Additional Applications )
본 발명의 화합물은 다른 조합, 또는 단일 약물들이 전염증성 시토카인의 분비 또는 생산을 저해하거나 면역 반응을 조절하는데 있어 상기 조합과 마찬가지로 효과적인지 판단하기 위한, 본 발명이 속하는 기술분야에 일반적으로 알려져 있는 분석을 이용하여 면역 조절 또는 기계적 분석에 사용될 수 있으며, 이들의 예들은 본원에서 설명된다. 예를 들어, 후보 화합물은 삼환계 화합물 또는 코르티코스테로이드와 결합될 수 있으며 PBMC를 자극하기 위하여 적용될 수 있다. 적절한 시간 후에, 상기 세포들에 대한 시토카인 분비 또는 생산 또는 다른 적절한 면역 반응에 대해 검사한다. 개별적인 화합물에 대한 조합의 상대적인 효과, 및 단일 약제에 대한 조합의 상대적인 효과를 비교하여 유효한 화합물 및 조합을 동정한다.
본 발명의 조합들은 또한 염증에 관련된 생물학적 경로에 대한 기계적 정보를 밝히는데 유용한 수단이다. 그러한 정보는 전염증성 시토카인에 의한 염증을 억제하는 새로운 조합 또는 단일 약물들의 개발을 유도할 수 있다. 생물학적 경로를 결정하기 위한 당해 기술분야에서 알려진 방법들은 전염증성 시토카인을 생산하도록 자극된 세포들을 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 영향을 받는 경로, 또는 경로들의 네트워크를 결정하는데 사용될 수 있다. 그러한 방법들은 치료되기 않은 경우에 비해 본 발명의 화합물들과 접촉된 후에 발현되거나 억제된 세포 성분들, 양성적 또는 음성적 제어 화합물들 및/또는 신규한 단일 약물들 및 조합들을 분석하는 방법 또는 효소 활성, 영양 섭취 및 증식과 같은 세포의 다른 대사 활동을 분석하는 방법을 포함할 수 있다. 분석된 세포 구성성분들은 유전자 전사체, 및 단백질 발현을 포함할 수 있다. 적절한 방법들은 표준 생화학 기술들, 본 발명의 화합물의 방사능표지(예를 들면, 14C 또는 3H 표지), 및 예컨대 2d 겔, 유전자 발현 프로파일링을 이용한 단백질에 대한 화합물들의 결합의 관찰을 포함할 수 있다. 일단 확인되면, 그러한 화합물들은 생체 내 모델(in vivo model)에서 추가로 수단을 증명하는데 또는 새로운 항-염증 약물들을 개발하는데 사용될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다. 그들은 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
방법들
TNF α 분비 분석
TNFα 분비에 대한 테스트 화합물 조합들의 효과를 아래와 같이 LPS 또는 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 이노마이신으로 자극된 사람의 백혈구연층(buffy coat)으로부터 추출된 백혈구에서 분석하였다.
LPS
폴리스티렌 384-웰 플레이트 (NalgeNunc)의 각 웰 내에 함유된 희석된 사람 백혈구의 100μl 부유액을 최종 농도 2 ㎍/mL의 지질다당질(lipopolysaccharide)(Sigma L-4130)로 처리하여 TNFα를 분비하도록 자극하였다. 각 테스트 화합물의 다양한 농도를 자극시에 첨가하였다. 37℃의 가습 배양기(humidified incubator) 내에서 16-18 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액(supernatant)을 항-TNFα 항체 (PharMingen, #551220)로 코팅된 흰색의 불투명 폴리스티렌(white opaque polystyrene) 384-웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 옮겼다. 2-시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384), 바이오틴-표지된(PharMingen, #554511) 다른 항-TNFα 항체 및 스트렙타비딘(streptavidin)과 결합된 HRP(PharMingen, #13047E)와 함께 추가 1시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 0.1% Tween 20/PBS로 세정한 후에, HRP-발광 물질(HRP-luminescent substrate)을 각각의 웰에 첨가하여, 각각의 웰의 광도를 LJL Analyst 플레이트 조도계(luminometer)를 사용하여 측정하였다.
PMA /이노마이신( PMA / Ionomycin )
폴리스티렌 384-웰 플레이트 (NalgeNunc)의 각 웰 내에 함유된 희석된 사람 백혈구의 100μl 부유액을 최종 농도 10 ng/mL의 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (Sigma, P-1585) 및 750 ng/mL 이노마이신 (Sigma, I-0634)으로 처리하여 TNFα를 분비하도록 자극하였다. 각 테스트 화합물의 다양한 농도를 자극시에 첨가하였다. 37℃의 가습 배양기(humidified incubator) 내에서 16-18 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액(supernatant)을 항-TNFα 항체 (PharMingen, #551220)로 코팅된 흰색의 불투명 폴리스티렌(white opaque polystyrene) 384-웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 옮겼다. 2-시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384), 바이오틴-표지된(PharMingen, #554511) 다른 항-TNFα 항체 및 스트렙타비딘(streptavidin)과 결합된 HRP(PharMingen, #13047E)와 함께 추가 1시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 0.1% Tween 20/PBS로 세정한 후에, HRP-발광 물질(HRP-luminescent substrate)을 각각의 웰에 첨가하여, 각각의 웰의 광도를 LJL Analyst 플레이트 조도계(luminometer)를 사용하여 측정하였다.
결과
LPS로 자극된 혈액으로부터 TNFα 분비를 억제하기 위한 다양한 조합들의 능력을 표 5-13에 표시하였다. 단독 및 조합의 약물들의 효과들을 비처리된 대조군에 대한 TNFα 분비의 저해 퍼센트로 나타내었다.
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PMA/이노마이신으로 자극된 혈액으로부터 TNFα 분비를 억제하기 위한 삼환계 화합물/코르티코스테로이드 조합의 능력을 표 14-22에 표시하였다. 단독 및 조합의 약물들의 효과들을 비처리된 대조군에 대한 TNFα 분비의 저해 퍼센트로 나타내었다.
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PMA/이노마이신으로 자극된 혈액으로부터 TNFα 분비를 억제하기 위한 삼환계 화합물/코르티코스테로이드 조합의 능력을 표 23-68에 표시하였다. 단독 및 조합의 약물들의 효과들을 비처리된 대조군에 대한 TNFα 분비의 저해 퍼센트로 나타내었다.
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개개의 삼환계 화합물들을 시험관 내에서 시토카인 분비를 억제하는 능력에 대해 테스트하였다. 데이타는 비처리된 대조군에 대한 저해 퍼센트로 표 69-87에 나타내었다.
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다른 구현예들
본 발명의 설명된 방법 및 조성물의 다양한 변형들 및 변경들은 본 발명의 범위 및 정신으로부터 이탈함 없이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 자명할 것이다. 비록 본 발명을 특정 바람직한 실시예들과 관련하여 설명하였으나, 특허청구된 본 발명이 그러한 특정 실시예들에 부당하게 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 실은, 의학, 면역학, 약리학, 내분비학의 분야들, 또는 관련 분야들의 당업자에게 자명한 본 발명의 실시를 위해 설명된 방식의 다양한 변형들은 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌들은 각각의 개별적인 문헌이 참조에 의하여 구체적 및 개별적으로 본원의 내용으로 편입되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조에 의해 본원의 내용으로 편입된다.

Claims (87)

  1. 삼환계(tricyclic) 화합물 및 코르티코스테로이드를, 이들 두 약물의 양의 합이 환자에게 투여하였을 때 면역염증성 질환을 치료하기에 충분한 양으로 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 삼환계 화합물이 아미트리프틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 도티에핀, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 로페프라민, 록사핀, 마프로틸린, 미안세린, 미르타자핀, 옥사프로틸린, 노르트리프틸린, 옥트리프틸린, 프로트리프틸린, 또는 트리미프라민인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 프레드니솔론, 코르티손, 부데소니드, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 플루티카손, 프레드니손, 트리암시놀론, 또는 디플로라손인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 삼환계 화합물은 노르트리프틸린이고 상기 코르티코스테로이드는 부데소니드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 또는 상기 코르티코스테로이드가 상기 조성물 내에 저용량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 또는 상기 코르티코스테로이드가 상기 조성물 내에 고용량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 NSAID, COX-2 저해제, 생물학적제제, DMARD, 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 또는 5-아미노 살리실산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 NSAID가 이부프로펜, 디클로페낙, 또는 나프록센인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 COX-2 저해제가 로페콕시브, 세레콕시브, 발데콕시브, 또는 루미나콕시브인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 생물학적제제가 아델리무맙, 에타너셉트, 인플릭시맵, CDP-870, 리툭시맙, 또는 아틀리주맙인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 DMARD가 메토트렉세이트 또는 레프루노미드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 상기 크산틴이 테오필린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 상기 항콜린성 화합물이 이프라트로피움 또는 티오트로피움인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제7항에 있어서, 상기 베타 수용체 작용제가 이부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤 퓨마레이트, 이소프로테로놀, 염산레발부테롤, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤크시나포에이트, 또는 터부탈린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제7항에 있어서, 상기 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제가 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크로리무스, 또는 ISAtx247인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제7항에 있어서, 상기 비타민 D 유사체가 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제7항에 있어서, 상기 소랄렌이 메톡살렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제7항에 있어서, 상기 레티노이드가 아시트레틴 또는 타조레틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제7항에 있어서, 상기 5-아미노 살리실산이 메살라민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 또는 올살라진 나트륨인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제7항에 있어서, 상기 저분자 면역조절물질이 VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 또는 메리메포디브인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 국소 투여용으로 제제화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 전신 투여용으로 제제화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드를 상기 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키기에 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드를 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 면역염증성 질환이 류마티스 관절염, 크론병, 궤양대장염, 천식, 만성폐쇄폐병, 류마티스성 다발성 근육통, 거세포 동맥염, 전신홍반루푸스, 아토피 피부염, 다발경화증, 중증 근육무력증, 건선, 강직 척추염, 또는 건선 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 삼환계 화합물이 아미트리프틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 도티에핀, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 로페프라민, 록사핀, 마프로틸린, 미안세린, 미르타자핀, 옥사프로틸린, 노르트리프틸린, 옥트리프틸린, 프로트리프틸린, 또는 트리미프라민인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 프레드니솔론, 부데소니드, 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 플루티카손, 프레드니손, 트리암시놀론, 또는 디플로라손인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 환자에게 NSAID, COX-2 저해제, 생물학적제제, DMARD, 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 또는 5-아미노 살리실산을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 NSAID가 이부프로펜, 디클로페낙, 또는 나프록센인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 COX-2 저해제가 로페콕시브, 세레콕시브, 발데콕시브, 또는 루미나콕시브인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 생물학적제제가 아델리무맙, 에타너셉트, 인플릭시맵, CDP-870, 리툭시맙, 또는 아틀리주맙인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 저분자 면역조절물질이 VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 또는 메리메포디브인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제28항에 있어서, 상기 DMARD가 메토트렉세이트 또는 레프루노미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제28항에 있어서, 상기 크산틴이 테오필린인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제28항에 있어서, 상기 항콜린성 화합물이 이프라트로피움 또는 티오트로피움인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제28항에 있어서, 상기 베타 수용체 작용제가 이부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤 퓨마레이트, 이소프로테로놀, 염산레발부테롤, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤크시나포에이트, 또는 터부탈린인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제28항에 있어서, 상기 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제가 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크로리무스, 또는 ISAtx247인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제28항에 있어서, 상기 비타민 D 유사체가 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제28항에 있어서, 상기 소랄렌이 메톡살렌인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제28항에 있어서, 상기 레티노이드가 아시트레틴 또는 타조레틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제28항에 있어서, 상기 5-아미노 살리실산이 메살라민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 또는 올살라진 나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제24항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 또는 상기 코르티코스테로이드가 저용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제24항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 또는 상기 코르티코스테로이드가 고용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제24항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 및 상기 코르티코스테로이드가 서로 10일 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 및 상기 코르티코스테로이드가 서로 5일 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 및 상기 코르티코스테로이드가 서로 24시간 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 및 상기 코르티코스테로이드가 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질을 전염증성 시토카인의 분비 또는 생산을 감소시키기에 충분한 양으로 포함하는 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 삼환계 화합물이 아미트리프틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 도티에핀, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 로페프라민, 록사핀, 마프로틸린, 미안세린, 미르타자핀, 옥사프로틸린, 노르트리프틸린, 옥트리프틸린, 프로트리프틸린, 또는 트리미프라민인 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 상기 조성물이 NSAID, COX-2 저해제, 생물학적제제, DMARD, 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 또는 5-아미노 살리실산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  51. 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질을 상기 환자의 생체 내에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키기에 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질을 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 면역염증성 질환이 류마티스 관절염, 크론병, 궤양대장염, 천식, 만성폐쇄폐병, 류마티스성 다발성 근육통, 거세포 동맥염, 전신홍반루푸스, 아토피 피부염, 다발경화증, 중증 근육무력증, 건선, 강직 척추염, 또는 건선 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 삼환계 화합물이 아미트리프틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 도티에핀, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 로페프라민, 록사핀, 마프로틸린, 미안세린, 미르타자핀, 옥사프로틸린, 노르트리프틸린, 옥트리프틸린, 프로트리프틸린, 또는 트리미프라민인 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제52항에 있어서, 상기 환자에게 COX-2 저해제, NSAID, 코르티코스테로이드, DMARD, 생물학적제제, 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 또는 5-아미노 살리실산을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제52항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 및 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절물질이 서로 10일 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 및 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절물질이 서로 5일 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 및 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절물질이 서로 24시간 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 삼환계 화합물 및 상기 글루코코르티코이드 수용체 조절물질이 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. (i) 삼환계 화합물 및 (ii) 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 생물학적제제, NSAID, DMARD, COX-2 저해제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노 이드, 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제 2화합물을 포함하는 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 상기 NSAID가 이부프로펜, 디클로페낙, 또는 나프록센인 것을 특징으로 하는 조성물.
  62. 제60항에 있어서, 상기 COX-2 저해제가 로페콕시브, 세레콕시브, 발데콕시브, 또는 루미나콕시브인 것을 특징으로 하는 조성물.
  63. 제60항에 있어서, 상기 생물학적제제가 아델리무맙, 에타너셉트, 인플릭시맵, CDP-870, 리툭시맙, 또는 아틀리주맙인 것을 특징으로 하는 조성물.
  64. 제60항에 있어서, 상기 저분자 면역조절물질이 VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 또는 메리메포디브인 것을 특징으로 하는 조성물.
  65. 제60항에 있어서, 상기 DMARD가 메토트렉세이트 또는 레프루노미드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  66. 제60항에 있어서, 상기 크산틴이 테오필린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  67. 제60항에 있어서, 상기 항콜린성 화합물이 이프라트로피움 또는 티오트로피움인 것을 특징으로 하는 조성물.
  68. 제60항에 있어서, 상기 베타 수용체 작용제가 이부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤 퓨마레이트, 이소프로테로놀, 염산레발부테롤, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤크시나포에이트, 또는 터부탈린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  69. 제60항에 있어서, 상기 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제가 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크로리무스, 또는 ISAtx247인 것을 특징으로 하는 조성물.
  70. 제60항에 있어서, 상기 비타민 D 유사체가 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올인 것을 특징으로 하는 조성물.
  71. 제60항에 있어서, 상기 소랄렌이 메톡살렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
  72. 제60항에 있어서, 상기 레티노이드가 아시트레틴 또는 타조레틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  73. 하나 이상의 전염증성 시토카인의 분비 억제를 필요로 하는 환자에서 하나 이상의 전염증성 시토카인의 분비를 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 환자에게 (i) 삼환계 화합물 및 (ii) 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 생물학적제제, NSAID, DMARD, COX-2 저해제, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제 2화합물을 상기 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  74. 하나 이상의 전염증성 시토카인의 분비 억제를 필요로 하는 환자에서 하나 이상의 전염증성 시토카인의 분비를 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 삼환계 화합물을 상기 환자에서 전염증성 시토카인의 분비를 억제하기에 충분한 양으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  75. 면역염증성 질환으로 진단된 환자를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법이 상기 환자를 치료하기에 충분한 양 및 기간 동안 삼환계 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  76. (i) 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물; 및
    (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 조성물의 투여 설명서를 포함하는 키트.
  77. (i) 삼환계 화합물;
    (ii) 코르티코스테로이드; 및
    (iii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에게 상기 삼환계 화합물 및 상기 코르티코스테로이드를 전신투여하는 설명서를 포함하는 키트.
  78. (i) 삼환계 화합물 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단된 환자에 대한 상기 삼환계 화합물의 투여 설명서를 포함하는 키트.
  79. (i) 삼환계 화합물;
    (ii) 글루코코르티코이드 수용체 조절물질, 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 생물학적제제, NSAID, DMARD, COX-2 저해제, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제 2화합물; 및
    (iii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 삼환계 화합물 및 상기 제 2화합물의 투여 설명서를 포함하는 키트.
  80. (i) 삼환계 화합물 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 삼환계 화합물 및 코르티코스테로이드의 투여 설명서를 포함하는 키트.
  81. (i) 삼환계 화합물 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 삼환계 화합물 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질, 저분자 면역조절물질, 크산틴, 항콜린성 화합물, 생물학적제제, NSAID, DMARD, COX-2 저해제, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제 2화합물의 투여 설명서를 포함하는 키트.
  82. (i) 코르티코스테로이드 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 코르티코스테로이드 및 삼환계 화합물의 투여 설명서를 포함하는 키트.
  83. 전염증성 시토카인의 분비 억제를 필요로 하는 환자에서 전염증성 시토카인의 분비를 억제하는데 있어 유용한 화합물의 조합을 동정하는 방법으로서, 상기 방법이:
    (a) 세포를 시험관 내에서 삼환계 화합물 및 후보 화합물과 접촉시키는 단 계; 및
    (b) 상기 삼환계 화합물 및 상기 후보 화합물의 조합이 상기 삼환계 화합물과 접촉되었으나 상기 후보 화합물과는 접촉되지 않은 세포 또는 상기 후보 화합물과 접촉되었으나 상기 삼환계 화합물에 접촉되지 않은 세포에 비하여 시토카인을 분비하도록 자극된 혈액세포 내의 시토카인 농도를 감소시키는지를 판단하는 단계로서, 상기 시토카인 농도의 감소는 상기 조합이 그러한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는데 있어 유용한 조합임을 나타내는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 면역염증성 질환의 치료에 유용한 화합물의 조합을 동정하는 방법으로서, 상기 방법이:
    (a) 세포를 시험관 내에서 삼환계 화합물 및 후보 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 상기 삼환계 화합물 및 상기 후보 화합물의 조합이 상기 삼환계 화합물과 접촉되었으나 상기 후보 화합물과는 접촉되지 않은 세포에 의한 분비에 비하여, 전염증성 시토카인의 분비를 감소시키는지를 판단하는 단계로서, 전염증성 시토카인 분비의 감소는 상기 조합이 면역염증성 질환의 치료에 유용한 조합임을 나타내는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 면역염증성 질환의 치료에 유용한 화합물의 조합을 동정하는 방법으로서, 상 기 방법이:
    (a) 세포를 시험관 내에서 코르티코스테로이드 및 후보 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 상기 코르티코스테로이드 및 상기 후보 화합물의 조합이 상기 코르티코스테로이드와 접촉되었으나 상기 후보 화합물과는 접촉되지 않은 세포에 의한 분비에 비하여, 전염증성 시토카인의 분비를 감소시키는지를 판단하는 단계로서, 전염증성 시토카인 분비의 감소는 상기 조합이 면역염증성 질환의 치료에 유용한 조합임을 나타내는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 면역염증성 질환의 치료에 유용한 조합을 동정하는 방법으로서, 상기 방법이:
    (a) 전염증성 시토카인 분비를 감소시키는 화합물을 동정하는 단계;
    (b) 증식 세포를 시험관 내에서 삼환계 화합물 및 (a) 단계에서 동정된 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (c) 상기 삼환계 화합물 및 상기 (a) 단계에서 동정된 화합물의 조합이 상기 삼환계 화합물과 접촉되었으나 상기 (a) 단계에서 동정된 화합물과는 접촉되지 않은 세포 또는 상기 (a) 단계에서 동정된 화합물과 접촉되었으나 상기 삼환계 화합물에 접촉되지 않은 세포에 의한 분비에 비하여, 전염증성 시토카인의 분비를 감소시키는지를 판단하는 단계로서, 전염증성 분비의 감소는 상기 조합이 면역염증성 질환의 치료에 유용한 조합임을 나타내는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방 법.
  87. 면역염증성 질환의 치료에 유용한 조합을 동정하는 방법으로서, 상기 방법이:
    (a) 전염증성 시토카인 분비를 감소시키는 화합물을 동정하는 단계;
    (b) 증식 세포를 시험관 내에서 코르티코스테로이드 및 (a) 단계에서 동정된 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (c) 상기 코르티코스테로이드 및 상기 (a) 단계에서 동정된 화합물의 조합이 상기 코르티코스테로이드와 접촉되었으나 상기 (a) 단계에서 동정된 화합물과는 접촉되지 않은 세포 또는 상기 (a) 단계에서 동정된 화합물과 접촉되었으나 상기 코르티코스테로이드에 접촉되지 않은 세포에 의한 분비에 비하여, 전염증성 시토카인의 분비를 감소시키는지를 판단하는 단계로서, 전염증성 분비의 감소는 상기 조합이 면역염증성 질환의 치료에 유용한 조합임을 나타내는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020067011275A 2003-11-13 2004-11-10 면역염증성 질환의 치료 방법 및 시약 KR20060118536A (ko)

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