TW200528453A - Pyrazolo and imidazo-pyrimidine derivatives - Google Patents

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Description

200528453 九、發明說明： 【發明:所:屬之技術領域】 本發明有關新穎之σ比σ圭并-及味吐并_ σ密σ定衍生物、其制 備方法、含該衍生物之醫藥組合物及其用以預防及治療疾 病之用途。 【發明内容】 更尤其是本發明有關式I之化合物：
其中 Α 為=C(R4)-， D 為=C(r5)- ’ E 為=C(R6)-， 或A、D及E之一為=N-， L 為或 ’ 當 L為，Μ為=C(R7)-，或當[為=C(H>時，=N_， Q 為 CF3 或 CHF2， R1為-CN、未取代之吡啶基、經（Cl-C4)_烷基或經（Ci-c4)烷 酉芋基取代之比0疋基或為對應之。比σ定-N-氧化物， R2為氫、鹵素、（Ci-C：4)-烷基或（C3-C 士環烷基， R3為氫、鹵素、（Ci-C4V烷基或（c3-C6卜環烷基， R為氫、鹵素、未取代之（C^c#)-烧基或經氟取代之（Ci-C^ 9585l.doc -6- 200528453 烧基、未取代之（Ci-c：4)-烷氧基或經氟取代之（Ci-C4)·烧 氧基、采取代之（CrC6)-環烷基或經氟取代之（CrC6)·環 烧基， R為氫鹵素、未取代之（Ci-C4)-烧基或經氟取代之（clec4)- 烧基、未取代之（CrC6)-環烷基或經氟取代之（(：3<6)_環 烷基， R6為氫或1¾素，及 R7為氫、未取代之（C^C4)·烷基或經CN取代之（Ci-C4)_烷 基未取代之（C3_C6)-環燒基或經CN取代之（c3-C6)-環烧 基， " 但條件為當A為=<：(“)_、…£為=^出)·、[為 =N-、R、_cn、R2為氫、r3為氫，且⑷％為=(：(η)_時，r4 不為氫、氯或甲氧基；或（b)M為=C(CH3)-時，R4不為氫， 及其醫藥可接受性加成鹽。 烧基μ例包含含1至4個碳原子之直鏈及分支飽和碳鏈， 如甲基、乙基、及丙基與丁基之異構基，如異丙基及第三 I基。經取代烷基實例包含CF3及CH2CN。烷氧基實例為乙 虱基，經取代乙氧基實例為〇CH2CF3。環烷基實例包含環 丙基、％丁基、環戊基及環己基。 匕疋基貫例為吡啶_2_基、吡啶_3_基及吡啶_4_基。經取代 吡啶基實例為甲基吡啶基、二甲基吡啶基、羥基甲基吡啶 基及甲基氧基吡啶基如2_甲基吡啶基、2,6_二甲基吡啶基、 2^基甲基^定基及甲基·1·氧基❸定基，如2-甲基吨。定 4基、2,6-二甲基吡啶_4_基、2_羥基甲基吡啶基及2_甲 95851.doc 200528453 基-l-氧基17比咬-4-基。 齒素―實傅―為氯及氟。 除非另有說明’否則本文定義之”燒醇 含1至10個石炭原子，較好1至6個碳原子且又更们η疋義之 子之烧基經一、兩或三個，較又更好1至4個碳原 ，勺人W 奴好一個羥基取代者。烷醇 只例包3甲醇、乙醇、正丙I醇、正-丙-3-醇、異丙醇、 異丁醇及在本_㈣實财所特定舉例者。 名詞Π醫藥可接受性加成鹽”代表 何生自热機或有機酸或 鹼之任何鹽類。實例包含鹽酸商 ^ 夂夏石瓜酸鹽、富馬酸鹽、甲 此鹽可依據熟 烷磺酸鹽、磷酸鹽、丙二酸鹽及酒石酸鹽 知本技藝者已知之共通及一般方法製備。 式I包含該式之化合物，其中·· Α 為=C(R4)-， D 為=C(R5)-， E 為=C(R6)-， 或A、D及E之一為=N-， L 為或=C(H)-， 當L為=N-，Μ為=C(R7)-，或當L為=C(H)_時，“為 Q 為 CF3， R為-CN、未取代之α比。定基、經（C「C4)_^基取代之咐^定美 或為對應之吡啶-N-氧化物， R2為氫、鹵素、（(：「(：4)-烷基或（C3-C6)_環烷基， R為氫、il素、（Ci-C4)-現基或（c3-C6)-環烧基， R4為氫、鹵素、未取代之（CrCO-烷基或經氟取代之 9585l.doc 200528453 烷基、未取代之（Cl-C4)-烷氧基或經氟取代之烷 氧基、耒取代之（CrC6)-環烷基或經氟取代之（C3-C6)_環 烷基， R5為氩、鹵素、未取代之（〇1<4)-烷基或經氟取代之（C1_C4)_ 烧基未取代之（C3_C6) -環烧基或經氟取代之（c3-C6) -環 烧基， R6為氫或鹵素，及 R7為氫、未取代之基或經CN取代之（CrCj烷 基、未取代之（CVC6)-環烷基或經CN取代之（cvc^環燒 基， 但條件為當A為=C(R4)-、D為=C(H)-、E為=C(H)-、L為 —N-、R 為-CN、R2為氫、r3 為氫，且（a)Mg =C(H)_ 時，r4 不為氫、氣或甲氧基；或化)1^為=^((：113)-時，R4不為氫， 及其醫藥可接受性加成鹽。 一具體例中，本發明提供式][化合物，其中A為， 其中R4為氫、鹵素、未取代之— 烷基或經氟取代之 (CVC4)-烧基、未取代之（Ci_C4)_烧氧基或經i取代之 (cvc：4)-烧氧基、未取代之環烷基或經氟取代之 (CkC6)-環烷基。另一具體例中，本發明提供式〗化合物， 其中 A為=C(R4)-，其中 R4為氫、c卜 F、CH3、CF3、OCH3、 OCH/H3或OCH^CF3。另一具體例中，本發明提供式^化合 物，其中A為=C(R4)-，其中R4為cf3。 一具體例中’本發明提供式I化合物，其中D為=c(R5)-， 其中R5為氫、鹵素、未取代之（C「C4)_烷基或經氟取代之 95851.doc 200528453 (Ci-C4)-烷基、未取代之環烷基或經氟取代之 (CrC^ii烷基。另一具體例中，本發明提供式了化合物， 其中〇為<(115)-，其中R5為氫、c卜F、ch3或cf3。另一具 體例中，本發明提供式][化合物，其中Dg=c(R5)_，其中R5 為氫、F或CH3。 一具體例中，本發明提供式I化合物，其中E為=C(R6)-， 其中R為氫或鹵素。另一具體例中，本發明提供式j化合 物’其中E為=C(R6)-，其中R6為氫。 一具體例中，本發明提供化合物，其中[為^冰。另一 具體例中，本發明提供式I化合物，其中L為=C(H)-。 具體例中’本發明提供式I化合物，其中Μ為=C(R7)-， 其中R7為氫、未取代之（Ci-C4>烷基或經⑶取代之（Ci_C4)_ 烧基、未取代之（C3_C6)-環烷基或經CN取代之（C3-C6)-環烧 基。另一具體例中，本發明提供式I化合物，其中M為 -C(R )-，其中R7為氫。另一具體例中，本發明提供化合 物，其中Μ為=C(R7)-，其中R7為未取代之（Ci_C4)_烷基或經 CN取代之（Ci-C4)-烧基。又另一具體例中，本發明提供式工 化合物’其中％為=匸（117)-，其中R7為CH3或ch2cn。另一具 體例中’本發明提供式I化合物，其中Μ為=N-。 一具體例中，本發明提供化合物，其中…為弋^。另 一具體例中，本發明提供式；[化合物，其中Rl為未取代之〇比 咬基、經（eve：4)-烷基取代之吡啶基或為對應之吡啶氧 化物。又另一具體例中，本發明提供式][化合物，其中…為 吡啶-2-基、吡啶-3_基、吡啶基、甲基吡啶_4_基、二 9585i.doc -10· 200528453 基σ比σ定-4 -基、經基甲基 另一具體翁中，本發明 °比唆-4-基或甲基氧基。比咬_4_基。又 提供式I化合物，其中Ri為吡啶_3_ 基、atb。定-4 -基 2-甲基吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、 2-羥基甲基吡啶基或2_甲基_丨_氧基吡啶_4_基。又另一具 體例中’本發明提供式I化合物，其中R1為吼啶-4-基、2- 甲基吡啶-4-基或2,6-二甲基吡啶-4-基。 一具體例中，本發明提供式I化合物，其中R2為氫。 一具體例中，本發明提供化合物，其中R3為氫。 一具體例中，本發明提供式j化合物，其中·· A為，其中R4為氫、_素、未取代之（Ci_C4)_烷基或 經氟取代之（CVC4)-烷基、未取代之（Ci_c4)_烷氧基或經 氟取代之（Κ4)-烷氧基、未取代之（C3-C6)_環烷基或經 氟取代之（C3-C6)-環烷基； D為=C(R5)-，其中V為氫、_素、未取代之（ςν(：4)-烷基或 經氟取代之（Ci-C4)-烷基、未取代之（C3_C6)_環烷基或經 氟取代之（c3-c6)-環烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為=N-或=C(H)-; 當L為=N_，Μ為=C(R7)-，其中R7為氫、未取代之（c「c4)_ 烷基或經CN取代之（C「C4)-烷基、未取代之 基或經CN取代之（C3-C6)-環烷基；或當l為=c(h)_，M為 =N-; R1為-CN、未取代之处啶基、經（CVco-烷基取代之吡唆基 或為對應之吼σ定氧化物； R2為氫、鹵素、（C1-C4)-坑基或（C3-C6)-環院基； 95851.doc -11 - 200528453 R3為氫、4素、（Ci-C士烷基或（cvc+環烷基； 但條件為‘當A為=C(R4)-、D為=C(H)…Eg=c(H)-、乙為 N R為_CN、R為氫、R3為氳，且（a)M為=C(H)-時，R4 不為氫、氯或甲氧基，·或（b)M為=C(CH3)_時，R4不為氫。 另一具體例中，本發明提供式j化合物，其中： A為-C(R4)·，其中R4為氫、鹵素、未取代之（Ci_C4)_烷基或 經氟取代之（CVC4)-烷基、未取代之（Ci_C4>烷氧基或經
氟取代之（C^C：4)-烷氧基、未取代之（C3_C6)_環烷基或經 氟取代之（C3-C6)-環烷基； D為-C(R5)-，其中R5為氫、鹵素、未取代之烧基或 經氟取代之（q-C4)-烷基、未取代之（C3_C6)-環烷基或經 鼠取代之（C3-C6)-環烧基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為==N-; Μ為=C(R7)-，其中R7為氫、未取代之（(ν(：4)_烷基或經〇^ 取代之（CrC4)-烷基、未取代之（C3_C6)-環烷基或經CN取 代之（C3-C6)-環烷基； R1為-CN、未取代之吡啶基、經烷基取代之吡啶基 或為對應之吡啶-N-氧化物； R2為氫、i素或（CVC4)-烷基； R3為氫、ii素或（CVC4)-烷基； 但條件為當A為=C(R4)-、D為=C(H)-、E為=C(H)…L為 =N-、R1為-CN、R2為氫、R3為氫，且⑷μ為=C(H)•時，r4 不為氫、氯或甲氧基；或（b)M為=C(CH3)-時，R4不為氫。 95851.doc -12- 200528453 又另一具體例中，本發明提供式〗化合物，其中·· A為，其中R4為氫、鹵素、未取代之+烷基或 經氟取代之（(^-山）·烷基、未取代之（(VC士烷氧基或經 氟取代之（Ci-C4)-烷氧基、未取代之環烷基或經 氟取代之（C3-C6)-環烷基； D為-C(R )-，其中R5為氫、齒素、未取代之（C1-C +烷基或 經氟取代之（Ci-C4)-烷基、未取代之（CpC6卜環烷基或經 氟取代之（C3-C6)-環烷基； E為=C(R6)-，其中V為氫或^素； L 為=N-; Μ為C(R )-，其中R為氫、未取代之（Ci_c +烷基或經（：1^ 取代之（q-C4)-烷基、未取代之（^{士環烷基或經氟取 代之（C3-C6)-環烷基； R1 為 _CN ; R2為氫、_素或（cvco-烷基； r3為氫、鹵素或（Ci-CO-烷基； 但條件為當A為=C(R4)-、D為=C(H)_、£為=(：(11)…乙為 .、R、-CN、r2為氫、r3為氫，且⑷_=c(h)_時，^ 不為氫、氣或甲氧基；或⑻料乂仰士時，&4不為氮。 又另一具體例中，本發明提供式〗化合物，其中： A為=C(R4)-’其中R4為氫、函素、未取代之烷基或 經氟取代之（eve：4)-烷基、未取代之（Ci_c士烷氧基或經 氟取代之（CVC4)-烷氧基； D為=C(R5)-，其中R’為氫、_素、未取代之(Cl·。士烷基或 95851.doc • 13 - 200528453 經氟取代之（cvq)-烷基； E為=C(R6弘，其中R6為氫或鹵素； L 為=N-; Μ為=C(R7)-，其中R7為氫、未取代之烷基或經cn 取代之（C1-C4) -烧基； R1為-CN ;及 R2及R3為氫， 但條件為當A為=C(R4)-、d為=C(H)-、E為=C(H)-、L為 —N-、R為-CN、R2為氫、r3為氫，且乂為=C(H)_時，&4不 為氫、氣或曱氧基。 又另一具體例中，本發明提供式〗化合物，其中·· A為=C(R4)-，其中R4為氫、鹵素、未取代之（Ci_c士烷基或 經氟取代之（c「C4)_烷基、未取代之（Ci-C4)_烷氧基或經 氟取代之（CVC4)-烷氧基； D為=C(R5)-，其中R5為氫、_素、未取代之（Ci_c小烷基或 經氟取代之（CVC4)-烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為=N-; Μ為=C(R7)-，其中R7為氫； R1為-CN ;及 R2及R3為氫， 但條件為當M=C(R4)_、〇為=C(H)…e為=c⑻_、L為 -N-、R為_CN、R2為氫、r3為氫，且乂為時，汉^ 為氫、氣或曱氧基。 9585l.doc 200528453 又另一具體例中，本發明提供式j化合物，其中： A為=C(R$，其中R4為氫、_素、未取代之（ere*烷基或 經氟取代之（Ci-C4)-烷基、未取代之（Ci-C4)_烷氧基或經 氟取代之（CVC4)-烷氧基； D為=C(R>，其中R5為氫、鹵素、未取代之（Ci_c士烷基或 經氟取代之（CVCU)-烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或_素； L 為=N-; Μ為=C(R7)-，其中R7為氫； R1為-CN ;及 R2及R3為氫， 但條件為當 A為=C(R4)-、Dg=c(H)_、E為=C(H)_、[為
=N-、Rl 為 _CN、R2為氫、R3 為氫，且 Μ為=C(H)·時，A 為氫、氯或甲氧基。
A 又另-具體财，本發明提供式！化合物，其中 為=C(R4)-，其中R4為氫、 經氟取代之（CVC4)-烷基 氟取代之（CVC4)-烷氧基 鹵素、未取代之（C〖_C4)-烷基或 未取代之（Ci-C4)-烷氧基或經
未取代之（Cl-C4)_烷基或 D為=C(R5)_，其中R5為氫、鹵素 經氟取代之（CVC4)-烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫； L 為=N-; Μ為=C(R7)-，其中R7為氫； R1為-CN ;及 9585i.doc -15- 200528453 R2及R3為氫， 但條件爲當A為=C(R4)-、D為=C(H)-、E為=C(H)-、L為 一N-、R、_CN、R2為氳、r3為氫，且…為=c(H)_時，&4不 為氫、氯或甲氧基。 又另一具體例中，本發明提供式][化合物，其中： A為=C(R4)-，其中R4為氫、a、F、甲基或三氟甲基或2_ 二鼠乙氧基； D為=C(R5)·’其中r5為氫、a、F、甲基或三i甲基； E為=C(R6)-，其中R6為氫； L 為=N-; Μ為=C(R7)-，其中R7為氫； R1為-CN ;及 R2及R3為氫， 但條件為當 A為=C(R4)_、D為=〇：(Η)_、e&=c(h)_、[為
Rl為-CN、R2為氫、R3為氫，且Μ為時，。 為氫、氯或甲氧基。 又另一具體例中，本發明提供式][化合物，直中· Α為=C(RV，其中以氳、_素、未取代之（以㈣基或 經鼠取代之（Cl-C4)韻、未取代之（Ci_C4)道氧 鼠取代之（cvc4)-烷氧基； α D㈣的·，其中R5為氫、鹵素、未取代之（CVC +燒基 經氟取代之（CVC4)-烷基； ^ E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為=N-; 95851.doc -16- 200528453 Μ為=C(R7)-，其中R7為未取代之（C「C4)烷基或經cN取代之 (cr-c4)虎基] R為-CN ;及 R2及R3為氫， 但條件為當A為=C(R4)-、D為=c(H)-、E為=C(H)-、L為 N-、R 為 _CN、R2 為氫、R3 為氫，且“為=C(CH3)_ 時，r4 不為氫。 又另一具體例中，本發明提供式][化合物，其中： A為=C(R4)-，其中R4為氫、鹵素、未取代之（Ci_c小烷基或 經氟取代之（eve：4)-烷基、未取代之（Ci-C4)-烷氧基或經 氟取代之（CVC4)-烷氧基； D為=C(R5)-，其中R5為氩、_素、未取代之（Ci_C4)_烷基或 經氟取代之（CVC4)-烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為=Ν·; Μ為=C(R7)-，其中R7為未取代之（Cl_C4)_烷基或經（^取代 之（Ci-Cd-烷基； R為未取代之吼啶基、經（C^C4)-烷基取代之吼啶基或對應 之σ比唆-N-氧化物。 R為氫、鹵素或（Ci-C4)-燒基；及 R為氫、1¾素或（C1 - C 4)-烧基。 又另一具體例中，本發明提供式I化合物，其中： A為=C(R4)-，其中R4為氫、i素、未取代之（C「C4)_烷基或 經氟取代之（Ci-c：4)··烷基、未取代之（Ci_C4卜烷氧基或經 95851.doc -17- 200528453 氟取代之（Ci-C4)-烧氧基； D為=C：(R>，其中為氫、鹵素、未取代之（Ci_c小烷基或 經氟取代之（Ci-C4)-垸基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為=N-， Μ為=C(R7)-，其中R7為氫； R1為未取代之啦啶基、經（Ci-C4)_烷基取代之。比啶基或對應 之吡啶-N-氧化物； R2及R3為氫。 又另一具體例中，本發明提供式I化合物，其中： A為-C(R )-’其中R為氫、鹵素、經氟取代之（Ci_C4)_烷基、 未取代之（CVC4)-烷氧基； D為=C(R5)-，其中R5為氫、^素、未取代之（Ci_c小貌基或 經氟取代之（(VC4)-烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為=N-; Μ為=C(R7)-，其中R7為氫； R1為未取代之t定·4·基或經（ci_c4)_絲取代之. R2及R3為氫。 土， 又另一具體例中，本發明提供式I化合物，其中： Α為=C(RV，其中Μ為經氟取代之（Ci_c4)_烧基； D為，RV，其中R5為氫、南素、未取代之(Cl-C她 經氟取代之（CVC4)-烷基； - E為=C(R6)-，其中R6為氫； 95851.doc -18· 200528453 L 為=N-; M為-C(R!)-，其中為氫； R為未取代之啦啶-4-基或經（cvc小烷基取代之σ比啶_4-基 R2及R3為氫。 & 又另一具體例中，本發明提供化合物，其中··
A 為-C(R )- ’其中R4為氫、鹵素、未取代之^心)·烧基或 經氣取代之（CA)道基、未取代之（Ci_c4){氧基或經 氟取代之（cvc4)-烷氧基； 、未取代之（CVq)-烷基或 D為=C(RD)-，其中r5為氫、鹵素 經氟取代之（CVC4)-烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素 L 為=C(H)-; Μ 為=N-; R1為-CN、未取代之吡σ定基、缚ΓΓ 疋签wMCrC4)·烷基取代之吡啶基 或對應之吡啶氧化物； R2為氫、鹵素或（CVC4)-烷基；及 R3為氫、鹵素或（Ci-C#)-烷基。 A為-C(R )- ’其中R4為氫、_素、未取代之^从烧基 經氟取代之（C「C4){基、未取代之（^从烧氧基或; 氟取代之（cvc4)-烷氧基； D為=C(R5)_，其中R5為氫、鹵专、 L团京未取代之（CVC4)-烷基」 經氟取代之（cvc4)-烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； 95851.doc -19- 200528453 L 為=C(H)_ ; M 為- — R1 為-CN ; R2為氫、鹵素或（CVC4)-烷基；及 R3為氫、li素或（CVC4)-烷基。 又另一具體例中，本發明提供式I化合物，其中： A為=C(R4)-，其中R4為氫或函素； D為=C(R5)-，其中R5為氫； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為=C(H)-; Μ 為=N-; R1 為-CN ; R2及R3為氫。 一具體例中，本發明提供式I化合物，係選自： 2-苯基-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶-8-甲腈， 2-(3-氣-苯基）-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶-8-甲腈， 2-(4-三氟曱基-苯基）-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶-8-甲 腈， 5-(4-三氟曱基-苯基）-7-三氟甲基比唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲 腈， 5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基-α比唑并[15-a]嘧啶 -3-甲腈， 5-(3-氣-4-氟-苯基）-7-三氟甲基-吼唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲腈， 5-(4-氯-3-曱基-苯基）-7-三氟甲基-处唑并[l，5-a]嘧啶-3-曱 95851.doc -20- 200528453 腈， 5-(3,4」二I—-苯-基）-7-三氟甲基比唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲腈， 5-(4-氯-3-甲基-苯基）-7_三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶-8-甲 腈， 5-(3,4-二氯-苯基）-7-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶-8-甲腈， 5-(4-氯-苯基）-3-吡啶-3-基-7-三氟甲基-吨唑并[l，5-a]嘧啶， 5-(4-氯-苯基）-3-。比啶-4-基-7-三氟甲基比唑并[l，5-a]嘧啶， 5-(4-氣-3 -甲基-苯基）-3- °比σ定-4-基-7·二氣甲基-°比σ坐弁 [l，5-a]^ σ定， 5-(3-氯-4-氟-苯基）-3-。比啶-3-基-7-三氟甲基-吼唑并[l，5-a] α密σ定， 5-(3-氯-4-氟-苯基）-3-吼啶-4-基-7-三氟曱基-α比唑并[i，5-a] ϋ密σ定， 5-(3,4-二氣-苯基）-3-σΛσ定-3 -基-7-二氣甲基-0比°坐弁[l，5-a] α密σ定， 5 - (3，4 -二鼠-笨基）-3 - °比°定-4 -基-7 -二氣甲基-0比σ坐弁[1，5 - a ] σ密σ定， 5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶 -8-甲腈， 5-(4-二氣曱基-苯基）-3-αΛσ定-4 -基-7-二氣甲基-°比°坐弁 [1，5-a]^ σ定， 5-(3-三氟甲基-苯基）-3-吡啶-4-基-7-三氟甲基-吡唑并 [l，5-a]嘧咬， 5-(3 -氣-4-二氣甲基-苯基）-3-σΛσ定-4 -基-7-三氣甲基-吼。坐弁 95851.doc -21 - 200528453 [l，5-aptσ定， 5-(4-獻1-苯_基）--3-(2,6-二甲基-啦〇定-4-基）-7-二氣甲基-°比17坐 并[l，5-a]嘧啶， 5-(4 -氣-3-甲基-苯基）-3-(2，6 -二甲基-°比〇定-4-基）-7-二氣甲 基-比唾并[l，5-a]^^， 5-(3 -氣-4-氣-苯基）-3-(2，6 -二甲基-°比唆_4-基）-7-二鼠甲基_ ϋ比吐并[1，5 - a]。密σ定， 5-(3,4-二氯-苯基）-3-(2,6-二甲基-17比11定-4-基）-7-二氣甲基- °比°坐并[1，5-&]。密唆， 5-(4-三氟甲基-苯基）-3-(2,6-二甲基-吼啶-4-基）-7-三氟甲 基-°比吐并[1，5-α]^σ定， 5-(3-三氟甲基-苯基）-3-(2,6-二甲基-吼啶-4-基）-7-三氟甲 基 比 σ坐并[l，5-a],^， 5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-3-(2,6-二甲基-啦啶-4-基）-7-三 氟甲基-吼σ坐并[l，5-a]^a定， 5-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基）-3-(2,6-二甲基-吼啶-4-基）-7-三氟甲基-0比°坐并[l，5-a]^唆， 5-(4 -氯-苯基）-3-(2-甲基-°比°定-4-基）-7-二氣甲基-°比。坐弁 [l，5-a]° 密唆， 5-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(2-甲基比啶-4-基）-7-三氟甲基比 嗤并[l，5-a]°密唆， 5-(3-氯-4-氟-苯基）-3-(2-甲基-啦啶-4-基）-7-三氟甲基-吡唑 并[l，5-a]嘧啶， 5-(3,4-二氣-苯基）-3-(2-曱基-吼啶-4-基）-7-三氟甲基-吼唑 95851.doc -22- 200528453 并[l，5-a]嘧啶， 5-(4-三氟:！基-苯基）_3-(2-甲基-吡啶-4-基）-7-三氟甲基-吡 嗤并[l，5-a]^ σ定， 5-(3-三氟甲基-苯基）-3-(2-甲基-吼啶-4-基）-7-三氟甲基-啦 唾并[l，5-ap密唆， 5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-3-(2-甲基^比啶-4-基）-7-三氟甲 基-σ比唾并[1，5 - a] °密σ定， 2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基）-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧 。定-8 -甲猜’ 5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-3-吡啶-4-基-7-三氟甲基-吡唑 并[l，5-a]嘧啶， 5-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基）-3-(2,6-二甲基-吼啶-4-基）-7-三氟甲基-°比嗤并[l，5-a]^ σ定， 5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-3-(2-甲基-吡啶-4-基）-7-三氟 甲基-σ比唾并[1，5 - a]。密σ定， 2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-4-三氟甲基比唑并[l，5-a]嘧 唆-8 -曱猜’ 2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧 唆-8 -甲腈， 2-(4-二氣乙氧基-3-三氟甲基-苯基）-4-三氟甲基-°比0坐并 [l，5-a]^ σ定-8 -甲腈， 2-(4-三氟乙氧基-3-三氟甲基-苯基）-4-三氟甲基-咪唑并 [l，5-a]^ σ定-8 -甲腈， 5 - (4 -乙氧基-3 -二氣甲基-苯基）-3 - °比σ定-4 -基-7 -二亂甲基-0比 95851.doc -23- 200528453 唑并[l，5-a]嘧啶， 5-(4-三氣乙氧基-3-三氟甲基-苯基）_3_吼啶-4-基-7-三氟甲 基比嗤并[l，5-a]^a定， 5-(4-乙氧基-3-二氣甲基-苯基）_3-(2 -甲基-°比咬-4-基）-7-二 氟甲基-σ比嗤并[1，5 - a] °密σ定， 5-(4-二氣乙乳基-3-二氣甲基-苯基）-3-(2-曱基-基）-7•三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧唆， 5-(3-甲基-4-二氣乙氧基-苯基）-3-(2 -經基甲基-°比°定-4_ 基）-7-三氟甲基-吼唑并[l，5-a]嘧啶， 5-(4-氯-3-甲基-苯基）-3-(2-甲基-1-氧基^比啶-4-基）-7-三氟 甲基-σ比嗤并[l，5-a]^。定， 2-(4-氯-3-甲基-苯基）-8-吡啶-3-基-4-三氟甲基-咪唑并 [l，5-ap密 口定， 2-(3-氯-4-氟-苯基）-8-α比啶-3-基-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a] 。密σ定， 2-(4-二氯-苯基）-8-α比啶-3-基-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧 啶， 8- 0比唆-3-基-4-二亂甲基-2-(4-二氣甲基-笨基）-口米σ坐弁 [l，5-a]^ σ定， 2-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基）-8-吡啶-3-基-4-三氟曱基-咪唑 并[l，5-a]a密唆， 2-(4-氣-3-甲基-苯基）-8-吼啶-4-基-4-三氟曱基-咪唑并 [l，5-a]^ σ定， 2-(3 -氣-4-氣-苯基）-8 - °比12定-4 -基-4 -二氣甲基-口米σ坐弁[1，5 - a ] 95851.doc -24- 200528453 。密η定， 2_(4_二-氣；輩基）_8_吡啶_4_基-4_三氟甲基-咪唑并[l，5_a]嘧 啶， 8-。比啶-4-基-4-三氟甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）-咪唑并 [l，5-a]嘧啶， 8-吡啶-4-基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并 [l，5-a]喊唆， 2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基）-8-吡啶-4-基-4-三氟甲基-咪唑 并[l，5-a]嘧啶， 2-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基）-8-吡啶-4-基-4-三氟甲基-咪 唾并[l,5-a]^ σ定， 8-°比σ定-4-基-2-[4-(2,2,2-二亂-乙乳基）-3-二氣甲基-本 基]-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶， 2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-8_吡啶-4-基-4-三氟甲基-咪唑 并[l，5-a]嘧啶， 2-(4-氯-苯基）-8-(2-甲基-吼啶-4-基）-4-三氟甲基-咪唑并 [1，5-a]喊咬， 2-(3 -氣-4-氣-苯基）-8-(2 -甲基-。比11 定-4-基）-4-二氣甲基-味唾 并[l，5-a]^。定， 2-(4-二氯-苯基）-8-(2-甲基-吼啶-4-基）-4-三氟甲基-咪唑并 [l，5-ap密咬， 8-(2-甲基-0比°定-4-基）-4-二氣甲基- 2- (4-二氣曱基-苯基）-口米 哇并[1，5-a]^ σ定， 2-(4-乙氧基-3 -二鼠曱基-苯基）-8-(2-甲基-^比。定-4-基-4-二 95851.doc -25- 200528453 氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶， 8-(2-·甲-基/¾啶_4_基）-2_[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-3-三氟甲 基-苯基]-4-二氣甲基-17米哇弁[l，5-a]^°定’ 2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-8-(2-甲基-处啶-4-基）-4-三氟 甲基-味嗤并[l，5-ap密唆， {4-[5-(4-氣-3-甲基-苯基）-7-三氟甲基j比唑并[l，5-a]嘧啶 -3 _基]-°比唆-2 -基}-甲酵， {4-[5-(3,4-二氯-苯基）-7-三氟甲基-α比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基]-吼啶-2-基}-甲醇， 5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-3-。比啶-4-基-7-三氟甲基-吼 峻并[l，5-a]^ σ定， 5-(3 -乙氧基-4 -三氟^甲基-苯基）-3-(2 -甲基-吼咬-4-基）-7 -二 氟曱基-σ比嗤并[l，5-a]^^， 2- (3 -乙氧基-4-二氣甲基-苯基）-8-σΛσ定-4-基-4-二氣甲基-17米 唾并[l，5-a]^ σ定， 3- 吼啶-4-基-5-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯 基]-7-三氟甲基比唑并[l，5-a]嘧啶， 3-(2,6-二曱基-u比啶-4-基）-5-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟 甲基-苯基]-7-三氟甲基j比唑并[i，5-a]嘧啶， 3-(2-甲基-吡啶-4-基）-5-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲 基-苯基]-7-三氟甲基-吼唑并[l，5-a]嘧啶， 8-吡啶-4-基-2-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯 基]-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶， 8-(2-甲基-吼啶-4-基）-2-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲 95851.doc -26- 200528453 基-苯基]-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶， 5-(3,4-_雙至氟甲基-苯基）-3-吡啶-4-基-7-三氟甲基-啦唑并 [l，5-a] 口密咬， 5-(3,4-雙-三氟甲基-苯基）-3-(2-甲基-吼啶-4-基）-7-三氟甲 基比σ坐并[i，5-a]口密口定， 2-(3,4-雙-二氣甲基-苯基）-8-(2-甲基-°比°定-4-基）-4 -二氣甲 基-咪唑并[l，5-a]嘧啶 2-(4-溴-苯基）-8-(2-甲基-吼啶-4-基）-4-三氟甲基-咪唑并 [1，5-a]°密 σ定 5-(4-溴-苯基）-3-吡啶-4-基-7-三氟甲基-α比唑并[i，5-a]嘧啶， 5-(4-溴-苯基）-3-(2-甲基-吼啶-4-基）-7-三氟甲基-吼唑并 [l，5-a]^ σ定， 7-二氟甲基-3-吼啶-4-基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吼唑并 [l，5-a]^ σ定， 7-二氣甲基-3-(2-甲基-°比咬-4-基）-5-(4-二氣甲基-苯基）-σ比 σ坐并[l，5-a]^ σ定，及 7-二氣甲基-3-(2-甲基-°比〇定-4-基）-5-(3 -甲基-4-二亂甲基_ 笨基）-σ比σ坐并[1，5 - a] °密σ定。 另一具體例中，本發明提供式I化合物，係選自： 5-(4-氯-3-甲基-苯基）-7-三氟甲基比唑并[^,5-a]嘧啶-3-甲 腈， 5-(4-氣-苯基）-3-。比ϋ定-4-基-7-二氣甲基-°比σ坐弁[l，5-a]°密σ定’ 5-(4 -氣-3 -甲基-苯基）-3- ntb σ定-4-基-7-二敗曱基-0比σ坐弁 [l，5-a]嘧唆， 95851.doc -27- 200528453 5-(3-氯-4-氟-苯基）-3-吼啶-4-基-7-三氟甲基-吼唑并[l，5-a] 口密 σ定_ ; _ .- 5-(4-三氟甲基-苯基）-3-吡啶-4-基-7-三氟甲基-吡唑并 [l，5-a]^ σ定， 5-(3-三氟甲基-苯基）-3-吡啶-4-基-7-三氟甲基-处唑并 [l，5-a]^ σ定， 5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-3-吼啶-4-基-7-三氟甲基^比唑并 [l，5-a]^ σ定， 5-(4-氯-3-甲基-苯基）-3-(2,6-二甲基-口比啶-4-基）-7-三氟甲 基-σΛσ坐并[l，5-a]°密淀， 5-(3,4-二氯-苯基）-3_(2,6 -二甲基-0比°定-4 -基）-7-二氣甲基-°比唾并[1，5 - a] °密σ定， 5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基）-3-(2,6-二甲基-吼啶-4-基）-7-三 氟甲基-σ比唾并[l，5-a]°f°定， 5-(4 -氣-苯基）-3-(2-甲基-°比°定-4-基）_7_二氣甲基-σ比σ坐弁 [l，5-a]^ σ定， 5-(3,4-二氣-笨基）-3-(2 -甲基-叶匕〇定-4-基）-7-二氟i甲基-α比11 坐 并[l，5-a]嘧啶， 5-(4-二氣甲基-笨基）-3-(2 -甲基-°比唆-4-基）-7-二氣甲基-σ比 σ坐并[1，5-a]°密σ定， 5-(3-三氟甲基-笨基）-3-(2-甲基^比啶-4-基）-7-三氟甲基比 吐并[l，5-a]^ σ定， 5-(3 -曱基-4-二氣甲基-苯基）-3 -°比°定-4-基-7-三氣甲基-σ比11 坐 并[l，5-a]嘧啶， 95851.doc -28- 200528453 5_(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-3-(2,6-二f基-吼啶_4_基）-7-二氟甲基σ比-唾并[1，5 - a] °密σ定， 5-(3 -甲基-4-三氟甲基-苯基）-3-(2 -甲基-α比啶-4-基）-7-三氟 甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶，及 . 5-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基）-3-吼啶-4-基-7-三氟甲基-吼 σ坐弁[1，5 - a] °密σ定。 本發明亦提供一種製備式I化合物之方法，包括使式Η化 合物：
(II) 其中 Α為=C(R4)-，其中V為氫、^素 禾取代之（CVC4)-烷 或㈣取代之（CVC +烧基、未取代之（Ci-C4)_烧氧基
氟取代之（CVC4)-燒氧基、未取代之⑹環烧基 經氟取代之（CVC6)-環烷基； D ::C:R5)-’其中R5為氫、*素、未取代之(CVC4)焼 代r(c「C4) {基、未取代之（cvc6)-環烧基 、*二亂取代之（CVC6)-環烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； 或A、D及E之一為=ν·， R3為氫、鹵素、(C1-C+烷基或(C R3為氫、i素、（Cl_c4)_烷基或（c 3_C6)-環烷基 3'C6)-環烷基 及 95851.doc -29- (III) 200528453 與式III化合物反應：
其中 L 為=N-或=C(H)-; 當L為=N-，Μ為=C(R7)-，或當[為：。⑻-時，乂為二义，
R1為-CN、未取代之吡啶基、經（Ci-C4)·烷基或為對應之吡 σ定-N-氧化物，及 R為氫、未取代之（(：1-(：4)_烷基或經cn取代之（c^c4)-蝝 基、未取代之（cvc6)-環烷基或經0^取代之（c3_c士瓖蝝 基。 式II及III之起始化合物為已知或可由對應已知化合物製 備。 【實施方式】 /該反應可在溶劑如乙酸存在下，在例如回流條件下進 行。式I化合物之製備說明於下列實例。 實例 SI : 1-笨基 4 4 - # ^ +丞，4,4·二氟·丁烷-I，3·二酮之製備（一般趕 序A) 於一氟乙酸乙酯（1.1當量）之第三丁基-甲基-醚攪拌溶液 中/高力Π 5·4 Μ甲醇鈉之曱醇溶液，接著添加苯乙_衍生物 (1 · 1當量）之裳--ρ | 币一』& -曱基_醚溶液。反應混合物在室溫攪 科 2 0小時，包|人、士 / ρ & 』小/艰中，以2NHC1酸化並以二乙醚萃取（2 。#之有機層以食鹽水洗條（2次），脫水（MgS〇^並蒸 95851.doc -30- 200528453 發。產物未經進一步純化即使用。 苯乙酮衍生板 獲得1-苯基-4,4,4-二氣-丁烧-1，3-二嗣 編號 3-氣-苯乙酉同 1-(3-氣-苯基)-4,4,4-三氣-丁烷-1，3-二酮 S1.1 4-甲基-苯乙酮 1-(4-甲基-苯基)-4,4,4_三氟-丁烷-1,3-二酮 S1.2 2-氯-苯乙酮 1-(2-氣-苯基)-4,4,4-三氣-丁烷-1，3-二酮 S1.3 2,4-一《氣-本乙酉同 1-(2,4-二氣-苯基)-4,4,4-二氣-丁烧-1，3-二酉同 S1.4 3-甲基-苯乙酮 1-(3•甲基-苯基)-4,4,4-三敗-丁烷-1,3-二酮 S1.5 3-三氟甲基-苯乙酮 1-(3-三氟甲基-苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮 S1.6 4-三氟甲基-苯乙酮 1-(4-三氟甲基-苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二 酮 S1.7 3-氣-苯乙酉同 1-(3-氣-苯基)-4,4,4-二氣-丁烧-1，3-二酉同 S1.8 4-氟-苯乙酮 H4-氟-苯基)-4,4,4-三氟·丁烷-1，3-二酮 S1.9 2,4-二氟-苯乙酮 1-(2,4-二氣-苯基)-4,4,4-二敦-丁烧-1，3-二酉同 S1.10 2-氣-笨乙酉同 1-(2-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮 Sl.ll 3，4-二氣-苯乙酉同 1-(3,4-二氣-苯基)-4,4,4-二氣-丁烧r 1，3-二酉同 S1.12 4-敦-3-二氟甲基-苯 乙酮 1-(4-氟-3-三氟i甲基-苯基)-4,4,4-三氟-丁烧 -1,3-二酮 S1.13 3-氯-4-氟-苯乙酮 H3-氣-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮 S1.14 4-氣-3-甲基-苯乙酉同 1-(4-氯-3-甲基·苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二 酉同 S1.15 3,4-二氣-苯乙酮 1-(3,4-二氣-苯基)_4,4,4_ 三氣-丁烷-1，3-二酮 S1.16 4-鼠-苯乙酉同 H4-氣-苯基)-4,4,4-三氣-丁烷-1，3-二酮 S1.17 3-氟-4-三敗甲基-苯 乙酮 1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4,4,4-三氟-丁烷 -1,3-二酮 S1.18 3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮 1-(3-甲基-4-二氣甲基-苯基)-4,4,4-二氣-丁炫 -1，3-二酮 S1.19 4-三氟^乙氧基-3-三氟 甲基-苯乙酮 1-(4-二氟乙氧基-3-二氟甲基-苯基)-4,4,4-二 氣-丁烧-1，3-二酉同 S1.20 4-甲基-3·三氟甲基-苯乙酮 1-(4-甲基-3-二氟甲基-苯基)-4,4,4-三氟·丁烧 -1,3-二酮 S1.21 4-乙乳基-3-二氣甲基 -苯乙酮 1_(4_乙乳基-3-二氣曱基-苯基)-4,4,4-二氣-丁 烷-1,3-二酮 S1.22 笨乙酮 1-笨基-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮 S1.23 4-甲氧基-苯乙酮 1-(4-甲氧基-苯基)-4,4,4-三就-丁烷-1，3-二酮 S1.24 2-甲基-苯乙酮 1-(2-甲基-苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮 S1.25 3-乙氧基-4-二氟甲基 -苯乙酮 1-(3-乙氧基-4-二氣甲基-笨基)-4,4,4-二氟-丁 烧-1，3-二酉同 S1.26 95851.doc -31 - 200528453 苯乙酮衍生物 三氟-丁烧 _1，3_ 二酮 3_(2,2,2-二氟乙氧 基)-4-三-氟〒-基-苯乙 酮 1吋3-(2,2,2-三氟乙氧基）-4-三氟甲基-苯 基M，4,4-三氟-丁烷-i，3-二酮 SI.27 3,4-雙-二氟甲基_苯 乙酮 M3,4-雙-三氟甲基-苯基)4,4,4-三氟-丁烷 -1，3_ -酮 IS 1.28 4-溴-苯乙_ 臭-苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮 SI.29 4-甲氧基-苯乙酉同 纪^氟-1-(4-甲氣基-茉某)-丁烷_1，3_二酮 S1.30 編號·獲得1-苯基-4,4,4-三氟-丁烷-i，3-二酮之編號 實例S2 : 1-吡啶基_4，七‘三氟·丁烷j，3·二酮之製備（一般 程序A) 於二氟乙酸乙酯（1·1當量）之第三丁基-甲基-醚攪拌溶液 中，滴加5·4 Μ甲醇鈉之甲醇溶液，接著添加乙醯基吡啶衍 生物（1.1當量）之第三丁基_甲基-醚溶液。反應混合物在室溫 授拌20小時，倒入冰/水中，以2NHC1酸化並以二乙醚萃取 (2次）。合併之有機層以食鹽水洗滌（20毫升），合併之水層 以飽和NaHC〇3溶液中和並蒸發至乾。所得固體於溫熱二氣 甲烷/
MeOH 9· 1中授拌3次並過濾。合併之有機層經脫水 並蒸發。粗產物可藉結晶法經進一步純化。 乙醯基吡咬衍生物 獲得1-苯基-4,4,4-三氣-丁烧_1，3_ -萌 編號 2-乙驢基巧匕咬 1-°比°定-2-基·4,4,4--氣-丁烧-1，3_ -酉同 52.1 52.2 3-乙醯基吡啶 1-°比°定-3-基-4,4,4-二氣-丁烧-1，3- -酉同 4-乙酸基°比唆 l-afch*^-4-基-4,4,4-二氣-丁烧-1,3- -酉同 S2.3 實例S3 : 3_胺基^比咬基比嗤之製備 依循 Bioorg· Med· Chem. Lett· 12 (2002) 3537-3541 所述之程序， 適當吡啶起始製備下列3-胺基j比啶基-吡唑： 95851.doc -32- 200528453 吡啶 獲得3-胺基比啶基比唑[CAS編號】 編號 3-氰基-°比°定_ 3-胺基-4-(3-°比°定基坐[40545-68-2] S3.1 4-乱基. 3 -胺基-4-(4-° 比淀基)-°比唾[216661 -87-9] S3.2 2-氰基-吼啶 3-胺基-4-0吡啶基)-吡唑[493038-87-2] S3.3 4-氰基甲基-2,6-二甲 基-吡啶[130138_46-41 3-胺基-4-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-吡唑 S3.4 4-氰基甲基-2-甲基-吡啶[130138-46-4] 3-胺基-4-(2-甲基-4-吡啶基)-吡唑 S3.5 編號：獲得3-胺基-吡啶基-吡唑之化合物編號 實例S4 : 4-(2_甲基-吡啶_4_基）-；2H-吡唑-3-基胺之製備 a) 於4-羥基甲基-2-甲基-吡啶[CAS編號105250-16-61] (3.37克，27.4毫莫耳）、氰化鉀（3.56克，54.7毫莫耳）及18-冠醚-6(0.72克，2.74毫莫耳）之乙腈（75毫升）攪拌混合物 中，在15-20°C滴加三丁基膦（7· 16克，30.1毫莫耳）之乙腈（25 毫升）溶液。反應混合物在室溫攪拌25小時，倒入水（100毫 升）中並以乙酸乙酯（3x1 00毫升）萃取。合併之有機層以水 (3xlO〇t升）、食鹽水（1〇〇毫升）洗條，脫水（Mgs〇4)並蒸發。 粗產物藉矽膠管柱層析進一步純化（乙酸乙酯），獲得棕色油 之4-氰基曱基-2-曱基-吡啶（2.26克，62%)。 b) 4_氰基甲基-2-甲基比啶（2·51克，19.0毫莫耳）及队队 一甲基甲i&fe-二甲基乙縮駿（7·63毫升，57.0毫莫耳）之授拌 混合物在回流條件下加熱15分鐘，蒸發且粗產物藉矽膠管 柱層析純化（二氣曱烷/甲醇/ΝΗ4〇Η 80:10:1)獲得2 〇8克固 體，其自二乙醚/己烷結晶，獲得棕色固體之3_二甲胺基 -2-(2-甲基-吡啶_4_基）丙烯腈〇94克，55%);126它二 c) 於3-二甲胺基_2_(2_甲基“比啶基）_丙烯腈⑽克， 9.61毫莫耳)之乙醇(18毫升)攪拌溶液中，纟室溫下添加聯 95851.doc _ 33 - 200528453 胺單水合物（1·〇3毫升，2M毫莫耳），反應混合物在回流條 件下加熱ιδ小時並蒸發。藉矽膠管柱層析純化（二氣甲烧/ 甲醇/ΝΗ4〇Η 80:10:1)及自二乙醚結晶獲得橘色固體之4_(2_ 曱基-吡啶_4-基）_2Η-吡唑-3-基胺（0.6克，36%)。MS(ISP) 175·1[(Μ+Η)+] ; mp 230°C。 實例S5 ·· 4-(2,6_二甲基-吡啶基）_2H_吡唑_3_基胺之製備 a) 4_氰基甲基_2,6_二甲基-吡啶[CAS編號130138-46-4] (2.20克’ 15.1毫莫耳）及N，N_二甲基甲醯胺-二甲基乙縮醛 (6.04毫升，45 ·2毫莫耳）之攪拌混合物在回流條件下加熱15 分鐘’瘵發且粗產物藉矽膠管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇/ ΝΗ4〇Η 80:10:1)獲得2.6克固體，其自二乙醚/己烷結晶，獲 得棕色固體之3-二甲胺基-2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-丙烯 腈（2.44克，81%) ; mp 149°C。 b) 於3_二甲胺基-2-(2,6-二甲基_吼咬_4_基）_丙稀腈（2.2 克’ 10.9毫莫耳）之乙醇（22毫升）之攪拌溶液中，在室溫下 添加聯胺單水合物（1.1 7毫升，24.1毫莫耳），反應混合物在 回流條件下加熱23小時並蒸發。藉矽膠管柱層析純化（二氯 甲烷/甲醇/NH4〇H 80:10:1)並自二乙醚結晶，獲得淺棕色固 體之4-(2,6 -二甲基-α比。定-4-基）-2Η-σ比嗤-3 -基胺（0.8克， 39%)。MS(ISP) 189.3[(M+H)+] ; mp 222°C。 S6 : 2-胺基-3-(3-吡啶基）-1Η-咪唑二鹽酸鹽 a) 於硫酸（14毫升，95-97%)及HN〇3(1〇毫升，發煙）之授 拌溶液中，在0°C添加3-(3-吡啶基）-lH-咪嗤[CAS編號 5 1746-85-1，市售](4.25克，29.3毫莫耳）。反應混合物在室 95851.doc -34- 200528453 溫攪拌45分鐘並在5(rc攪拌6小時，並倒入冰_水〇〇〇毫升） 中。於-授拌一混合物中添加固體NaHC〇3直至pH達5-6，過濾 收集沉澱固體並以水及己烷洗滌，獲得灰白色固體之2_硝 基-3_(3· 口比啶基）_1H_ 咪唑（5.53 克，99%) ; mp 261°C。 b) 硝基-3-(3-吡啶基）-lH-咪唑（5.14克，27·0毫莫耳）之 甲醇（800毫升）攪拌溶液在室溫於阮尼鎳（25克）上氫化4小 時。過濾移除觸媒，添加3N鹽酸（30毫升）且溶液蒸發至5〇 毫升。添加攪拌之二乙醚同時過濾收集沉澱產物獲得棕色 固體之2 -胺基-3-(3 -°比唆基）-111-17米嗤二鹽酸鹽（5·39克， 86%)。MS(ISP) 161.2[(M+H)+] ; mp 253°C。 S7 ·· 2-胺基_3_(4_«比唆基）-1Η-味嗤 a) 於硫酸（21毫升，95-97%)及HN〇3(15毫升，發煙）之授 拌溶液中’在〇。〇添加3-(4- °比唆基）-1Η-咪嗤[CAS編號 51746-87-3](6·36克，43.8毫莫耳）。反應混合物在室溫授拌 45分鐘並在55°C攪拌23小時及在i〇(rc攪拌2小時，並倒入 冰-水（200毫升）中。於攪拌混合物中添加氫氧化鈉溶液（32%) 直至pH達5-6，過濾收集沉澱固體並以水及己烷洗滌，獲得 淺黃色固體之2-硝基-3-(4-吡啶基）-1Η-咪唑（7.95克， 95%) ; mp 234°C。 b) 2-硝基-3-(4-吡啶基）-1Η-咪唑（1.19克，6.26毫莫耳）之 7N曱醇/NH3(25毫升）及甲醇（25毫升）之攪拌溶液在室溫於 阮尼鎳（1克）上氫化4小時。過濾移除觸媒且溶液蒸發。粗產 物藉矽膠管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇/NH4〇H 40:10:1)， 獲得綠色固體之2-胺基-3-(4_吡啶基）-1Η-咪唑（〇·85克， 95851.doc -35- 200528453 85%)。MS(ISP) 161·2[(Μ+Η)+] ; mp 190°C。 S8 ·· 2-'胺基T-3_(2-甲基-4_吨咬基咪峻 a) 於4_乙醯基-2-甲基-吡啶[CAS編號2732-28-7](9·7克， 71.8毫莫耳）之水（11 5毫升）授拌懸浮液中，在室溫添加經基 胺鹽酸鹽（8.48克，122毫莫耳）且混合物加熱至川它。在此 溫度以15分鐘期間滴加甲醇（145毫升）且隨後以15分鐘期間 滴加乙酸鈉三水合物（25.4克，187毫莫耳）之水（115毫升）溶 液。反應混合物在8 0 C攪拌3 · 5小時，添加食鹽水（15 〇毫升） 且溶液以乙酸乙酯（2x250毫升）萃取。合併之有機層以食鹽 水（150毫升）洗滌，脫水（MgS〇4)並蒸發。粗產物藉由自乙 酸乙酯/己烷結晶而純化，獲得灰白色固體之丨_(2_甲基·吡 啶-4-基）-乙酮肟（7.25 克，67%) ; mp 154°C。 b) 於1-(2-甲基-吡啶-4-基）-乙酮肟（7·14克，47·5毫莫耳） 之吡啶（20毫升）攪拌溶液中在室溫添加甲苯_4_磺醯氣（9.88 克，5 1 · 8毫莫耳），反應混合物攪拌3小時，倒入冰_水（3⑻ 毫升）中並藉過濾收集沉澱固體。添加己烷（丨〇〇毫升），混合 物在室溫攪拌1小時並過濾收集產物獲得白色固體之丨_(孓 曱基-σ比咬基）-(〇_甲苯·4-石黃醯基）_乙酮肟（11;1克， 77〇/〇) ; mp 91〇C 〇 c) 於丨-(2-甲基-吡啶-4-基）-(〇-甲苯_4_磺醯基）_乙酮肟 (11.0克，36·1毫莫耳）之乙醇（35毫升）攪拌懸浮液中，添加 乙醇鉀（5.03克，56.7毫莫耳）之乙醇（35毫升）溶液且反應混 合物在室溫攪拌1 7小時。過濾收集沉澱固體並以二乙醚 (200毫升）洗滌。合併之濾液以2NHC1(2x8〇毫升，ΐχ4〇毫升） 95851.doc -36- 200528453 洗滌且合併之水層蒸發獲得淺棕色固體之粗產物1-(2•甲基 』比啶_4:基y_2·被基-乙酮二鹽酸鹽（m克，"％)，其未進 一步純化即使用。 d) 於甲基-吡啶_4-基）-2-胺基·乙酮二鹽酸鹽（8 5〇 克，35.8¾莫耳）之水（60毫升）攪拌溶液中，在室溫添加硫 代氫酸鉀（16.4克，168毫莫耳）且反應混合物在回流條件加 熱3小時並在〇°C攪拌2小時。過濾收集沉澱之固體，添加飽 和碳酸氫鈉溶液（100毫升）且混合物在室溫攪拌2小時。過淚 收集產物，獲得淺棕色固體之4-(2-甲基-吡啶-4-基）-1，3-二 氫-咪唑-2-硫代酮（5.44克，79%);^18(18?)192.2[(1^+1*1)+]。 e) 於ΗΝ〇3(43·3毫升，65%)及水（130毫升）之攪拌溶液 中，在80°C小量地添加4-(2-甲基-吼啶-4-基）-1,3-二氫-味唾 -2 - >5;IL代g同（5 · 2 0克，2 7 · 2宅莫耳）且混合物在回流條件加熱2 小時。反應混合物冷卻（冰）且添加固體NaHC〇3獲得鹼性溶 液。添加固體NaCl且溶液以THF(3x200毫升）萃取。合併之 有機層經脫水（MgS〇4)並蒸發獲得黃色固體之3_(2_甲基 吡啶基）-111-咪唑（4.16克，96%);1^(18?)160.2[(^4+1·!)4']。 f) 於硫酸（14毫升，95-97%)及HN〇3(1〇毫升，發煙）之授 拌溶液中，在〇°C添加3-(2 -甲基-4-°比咬基）-1H-味唾（4.0克， 25.1毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌5〇分鐘，在i〇〇〇c授拌 2· 5小時及在11 0°C攪拌1 0小時並倒入冰-水（7〇毫升）中。添 加固體NaHC〇3至攪拌混合物中直至pH達5。溶液以THF(4x 200毫升）萃取，合併之有機層脫水（MgS〇4)並蒸發，獲得淺 黃色固體之2-硝基-3-(2-曱基-4_吼啶基）_ih-咪唑（3.4克， 95851.doc -37- 200528453 66%) ; MS(ISP) 205·2[(Μ+Η)+]。 g) 比咬基）_lH•味哇（34〇克，166毫 莫耳）之7Ν甲醇/ΝΗ3(70毫升）及甲醇（7〇毫升）之攪拌溶液在 室溫下於阮尼錄（2.9克）上氫化2小時。過遽移除觸媒並蒸發 溶液。粗產物藉矽膠管柱層析純化（二氣甲烷/甲醇/ΝΗ4〇η 40:10:1) ’獲得綠色固體之2_胺基_3_(2_甲基_4_吡啶基）_ιη_ 咪嗤（1.71 克，59。/〇)。MS(Isp) 175.1[(μ+η)+];叫 ΐ67χ：。 實例1 :苯基-7-三氟甲基响唑并[Ha】喊咬3甲腈及吡 啶基三氟甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-甲腈之製 備（一般程序B) 市售3-胺基-4-氰基-吡唑（丨當量）及依據一般程序a製備 之1_苯基-4,4,4-三氟-丁烷_丨，3_二酮或丨_吡啶_2_基_4,4,4_三 氟丁烷-1，3-二酮（1當量）之乙酸攪拌混合物在回流條件下加 熱3.5小日$。瘵發反應混合物，且以管柱層析（庚烧/乙酸乙 酯）分離產物，且以結晶進一步純化。若產物在反應過程中 沉澱，則可以過濾分離且以結晶進一步純化。
實例 二酮 化合物名稱 MS(ISP)/mp 1.1 S1.1 5_(3•氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-3-曱腈 323.1 [(M+H)+] mp 204〇C 1.2 S1.2 5-(4-曱基-苯基)-7-三氟甲基-η比唑并 [l，5-al嘧啶-3-甲腈 303.1 [(M+H)+] mp 121°C 1.3 S1.3 5-(2-氣-苯基)-7·三氟甲基比唑并 嘧啶-3-甲腈 323.1 [(M+H)勹 mp 169〇C 1.4 S1.4 5-(2,4-二氯-苯基)-7_三氟曱基-吡唑并 [l，5-al嘧啶-3-曱腈 357.1 [(M+H)+] mp 180°C 1.5 S1.5 5-(3-甲基-苯基)-7-三氟^甲基-°比σ坐并 [l，5-al嘧啶-3-甲腈 303.2 [(M+H)+] mp 202〇C 95851.doc -38- 200528453 實例 二酮 化合物名稱 MS(ISP)/mp 1.6 S1.6 —L 5-(3-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-甲腈 357.0 [(M+H)+] mp 192〇C 一 1.7 S1.7 5_(4_三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并 [l，5-a]嘧啶-3-曱腈 357.0 [(M+H)+] mp 176〇C 1.8 S1.8 5-(3-氣-苯基)_7-三氟甲基-吼唑并[l，5-a] 嘧啶-3-甲腈 306.9 [(M+H)+] mp 199〇C 1.9 S1.9 5-(4_氟-苯基)-7-三氟甲基』比唑并[l，5-a] 嘧啶-3-甲腈 306.9 [(M+H)勹 mp 198〇C 1.10 S1.10 5-(2,4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吼唑并 [l，5-a]嘧啶_3_甲腈 325.0 [(M+H)4] mp 149〇C 1.11 Sl.ll 5-(2-氟-苯基)-7-三氟甲基^比唑并[l，5-a] 嘧啶-3-甲腈 307.1 [(M+H)+] mp 165〇C 1.12 S1.12 5-(3，4_二氟-苯基)-7-三氟甲基比唑并 [l，5-a]嘧啶-3-甲腈 325.0 [(M+H)+] mp 192〇C 1.13 S1.13 5-(4-1-3-三氟甲基·苯基)-7-三氟甲基比 唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲腈 375.0 [(M+H)+] mp 204〇C 1.14 S1.14 5-(3-氯-4-氟-苯基)-7-三氟甲基-吼唑并 [l，5-a]嘧啶-3-曱腈 341.0 [(M+H)+] mp 190°C 1.15 S1.15 5-(4-氣-3-曱基-苯基)-7-二氣甲基-°比嗤弁 [l，5-a]嘧啶-3-甲腈 337.1 [(M+H)勹 mp 216〇C 1.16 S1.16 5-(3,4-二氣-苯基)-7-二氟甲基-吼17坐弁 [l，5-a]°^^-3_ 甲猜 356.9 [(M+H)勹 mp 206〇C 1.17 S1.18 5-(3_氟-4-三氟甲基-苯基)_7_三氟曱基比 唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲腈 375.0 [(M+H)+] mp 184〇C 1.18 S1.19 2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三敗甲基-°比唾并[1，5-&]。密°定-8-甲腈 371.1 [(M+H)勹 mp 209〇C 1.19 S1.20 2-(4-二氟乙氧基_3_三氟甲基-苯基)-4-三 氟甲基比唑并[l，5-a]嘧啶各曱腈 453.0 [M+] mp215〇C 1.20 S2.1 5-°比唆-2-基-7-三氟甲基-σ比嗤并[l，5-a]^ 啶-3_甲腈 289.9 [(M+H)+] mp 208〇C 1.21 S2.2 5-吡啶_3_基-7_三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧 唆-3-甲腈 290.2 [(M+H)+] mp 193〇C 1.22 S2.3 5-吡啶-4-基-7-三氟甲基』比唑并[l，5-a]嘧 淀-3-甲腈 289.8 [(M+H)+] mp 233〇C 實例1.1 5-(3-氣-苯基）_7_三氟甲基比唑并[l，5-a]嘧啶-3_甲腈 95851.doc -39- 200528453 使依循一般程序A自市售3-氯-苯乙_製備之1-(3-氯-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（251毫克，1.0毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3_胺基-4-氰基比唑（108毫克，1.0毫莫耳） 反應，獲得黃色固體之標題化合物（150毫克，46%)。MS (ISP) 323.1 [(M+H)+];mp204〇C。 實例1.2 5-(4-甲基-苯基）-7•三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-3-甲腈 使依循一般程序A自市售4-甲基-苯乙S同製備之1_(4-甲基_ 苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-13-二酮（230毫克，ΐ·〇毫莫耳）與依 循一般程序Β製備之3-胺基-4-氰基-吡唑（108毫克，1·〇毫莫 耳）反應，獲得淡黃色固體之標題化合物（151毫克，5〇%)。 MS (ISP) 303.1 [(M+H)4]; mp 121°C。 實例1.3 5-(2-氣-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[i，5-a】嘧啶-3-甲腈 使依循一般程序A自市售2-氣-苯乙酮製備之1-(2-氣-苯 基）-4,4,4_三氟-丁烷4,3-二酮（251毫克，1〇毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3_胺基-扣氰基-吡唑（丨08毫克，1 ·〇毫莫耳） 反應’獲得灰白色固體之標題化合物（73毫克，23%)。MS(ISP) 323.1 [(M+H)+]; mp i69〇C 〇 實例1.4 5-(2,4-二氣_苯基）_7_三氟甲基比唑并[l，5_a]嘧啶-3_甲腈 使依循一般程序A自市售2,4_二氯-苯乙酮製備之b(2,4•二 氯-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-13-二酮（285毫克，1·〇毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基-4-氰基-吡唑（108毫克，1.〇 95851.doc -40- 200528453 毫莫耳）反應，獲得淺棕色固體之標題化合物（63毫克， 1 8%)。MS_5SP) 357.1 [(M+H)+]; mp 180〇c。 實例1.5 5-(3·甲基-苯基）_7_三氟甲基·吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲腈 使依循一般程序A自市售3_甲基-苯乙酮製備之1-(3-甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（230毫克，1.0毫莫耳）與依 循一般程序B製備之3-胺基-4-氰基-吡唑（108毫克，1.0毫莫 耳）反應’獲得黃色固體之標題化合物（164毫克，54%)。MS (ISP) 303.2 [(M+H)+]; mp 202°c。 實例1.6 5-(3 •三氟甲基-苯基）-7-三敗甲基_ 〇比吐并[l，5-a]嘴咬-3-甲腈 使依循一般程序A自市售3-三氟曱基-苯乙酮製備之1-(3_三 氟曱基-苯基）-4,4,4·三氟-丁烷_1，3-二酮（284毫克，1·〇毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-氰基-吡唑（108毫 克，1.0毫莫耳）反應，獲得白色固體之標題化合物（151毫 克，42%)。MS(ISP)357.0 [(M+H)+];mpl92t：。 實例1.7 5-(4•三氟甲基-苯基）_7_三氟甲基比唾并[i，5-a]嘴咬-3_甲腈 使依循一般程序A自市售4-三氟甲基-苯乙酮製備之丨气扣三 氟甲基-苯基）_4,4,4_三氟-丁烷-i，3-二酮（284毫克，1.0毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-氰基-吡唑（108毫 克，1·〇毫莫耳）反應，獲得灰白色固體之標題化合物（丨37 毫克，38%)。MS(ISP)357.0 [(M+H)+];mP176°C。 實例1.8 95851.doc -41 - 200528453 5-(3-氟-苯基）-7-三氟甲基·吡唑并[154】嘧啶-3-甲腈
使依循一邊程序A自市售3-氟-苯乙酮製備之1-(3-氟-苯 基）-4,4,4-三氟·丁烷-i，3-二酮（234毫克，1.0毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3 -胺基-4-氰基-σ比唾（108毫克，1.0毫莫耳） 反應’獲付淡育色固體之標題化合物（141毫克，4 6 %)。MS (ISP) 306.9 [(M+H)+]; mp 199。(：。 實例1.9 5-(4-氟-苯基）_7·三氟甲基-ϋ比嗤并甲腈 使依循一般程序A自市售4-氟-苯乙酮製備之1_(4_氟-苯 基）·4,4,4_二氟-丁烧-1，3 -二酮（234毫克，1.0毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3-胺基-4-氰基-吼唑（108毫克，1·〇毫莫耳） 反應’獲得黃色固體之標題化合物（118毫克，39%)。MS (ISP) 306.9 [(M+H)+]; mp 198〇C。 實例1.10 5_(2,4_二氟-苯基）_7_三象甲基_«比嗅并[l，5_a】喊咬甲猜 使依循一般程序A自市售2,4-二氟-苯乙酮製備之丨^^二 氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮（252毫克，ι·〇毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3 -胺基-4-氣基-α比σ坐毫克，1 〇 毫莫耳）反應，獲得淡黃色固體之標題化合物（72毫克， 22%)。MS(ISP)325.0 [(M+H)+];mpl49°C。 實例1.11 5-(2 -襄-苯基）_7-三氟甲基比嗅并[l，5_a]嚷咬甲猜 使依循一般程序A自市售2-氟-苯乙酮製備之氣_苯 基）-4,4,4_三IL -丁烧-1，3-二酮（234¾克，ι·〇毫莫耳）與依循 95851.doc -42- 200528453 一般私序B製備之3-胺基_4-氰基-吡唑（108毫克，1〇毫莫耳） 反應’獲得浹κ色固體之標題化合物（83毫克，27%)。MS (ISp) 307.1 [(M+H)+];mpl65。(：。 實例1.12 5-(3,4_二氟·苯基）_7_三氟甲基-吡唑并嘧啶甲腈 使依循一般程序A自市售3,4_二氟_苯乙酮製備之卜（3,4_二 氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷4,3-二酮（252毫克，1〇毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基氰基_吡唑（1〇8毫克，1〇 毫莫耳）反應’獲得淡黃色固體之標題化合物（丨3 7毫克， 42%) 〇 實例1.13 5 (4-氟_3·二氟甲基·苯基卜7_三氟甲基比峻并[^5·^,唆 -3-甲腈 使依循一般程序A自市售4-氟_3·三氟甲基_苯乙酮製備之 1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）_4,4,心三氟_丁烷-丨，3•二酮（3〇2毫 克，1.0毫莫耳）與依循一般程序B製備之3_胺基_4_氰基_吡 唑（108毫克，1.0毫莫耳）反應，獲得灰白色固體之標題化合 物（144毫克，38%)。MS(ISP)375.0 [(M+H)+];mp204t：。 實例1.14 5_(3-氣_4_氟-苯基）-7-三氟甲基·吡唑并[15^]嘧啶甲腈 使依循一般程序A自市售3-氯_4-氟_苯乙酮製備之丨气夂氣 -4-氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-l，3-二酮（269毫克，ΐ·〇毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基氰基^比唑（1〇8毫克，^ 愛莫耳）反應，獲得灰白色固體之標題化合物（丨〇9毫克， 95851.doc -43- 200528453 32%)。MS(ISP)341.0[(M+H)+];mpl90°C。 "實例 1.15 5-(4-氣_3_甲基-苯基）_7_三氟甲基_α比峻并[i，5-a】喷咬_3_甲腈 使依循一般程序A自市售4-氯-3 -甲基-笨乙酮製備之丨^‘氯 -3 -甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烧- i，3-二酮（264毫克，1〇毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-氰基-吡唾（1〇8毫 克’ 1.0¾莫耳）反應’獲得灰白色固體之標題化合物（128 毫克，38%)。MS(ISP) 337.1 [(M+H)+];mp216°C。 實例1.16 5-(3,4-二氣-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[i，5-a]嘧啶-3-甲腈 使依循一般程序A自市售3,4-二氯-苯乙酮製備之1-(3，‘二 氯-苯基）-4,4,4 -三鉱_ 丁烧-1，3 -二酮（285毫克，ι·〇毫莫耳） 與依循一般程序Β製備之3_胺基-4-氮基-啦唾（1〇8毫克，1 〇 毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（140毫克， 3 9%)。MS(ISP)356.9 [(M+H)+];mp206°C。 實例1.17 5-(3-1-4•三氟甲基-苯基）_7•三氟甲基-n比唾并[jja】嘴咬 -3-甲腈 使依循一般程序A自市售3 -氟-4-三氟甲基-苯乙_製備之 1-(3 -氟-4-二 It 甲基-苯基）-4,4，4-三 丁烧-1，3 -二酮（3〇2毫 克，1.0毫莫耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-氰基-吡 唑（108毫克，1.0毫莫耳）反應，獲得灰白色固體之標題化'合 物（139毫克，37%)。MS(ISP)375.0 [(M+H)+];mpl84°C。 實例1.18 95851.doc -44- 200528453 (3甲基_4_二氟甲基-苯基）-4-三氣甲基_n比嗤并[1，5-a】嘴 啶-8-甲氣〜 使依循一般程序A自3_甲基-4·三氟甲基-苯乙酮（合成：見部 分苯乙顯1衍生物）製備之1 -(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-4,4,4_ 三氟-丁烷-1，3-二酮（224毫克，0.75毫莫耳）與依循一般程序 B製備之3-胺基-4-氰基-吡唑（81毫克，〇·75毫莫耳）反應，獲 得灰白色固體之標題化合物（142毫克，51%)。MS (isp) 371.1 [(M+H)+]; mp 209t： 〇 實例1.19 2-(4-二氟乙氧基三氟甲基-苯基）_4_三氟甲基-β比唑并 [l，5-a]嘧啶-8-甲腈 使依循一般程序A自4_三氟乙氧基三氟甲基-苯乙酮（合 成·見部分苯乙酮衍生物）製備之1-(‘三氟乙氧基-3_三氟甲 基-苯基）-4,4,4-三氟·丁烷_1，3_二酮（382毫克，1.0毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基-4_氰基-吡唑（1〇8毫克，1.0 毫莫耳）反應，獲得灰白色固體之標題化合物（226毫克， 5 0%)。MS(ISP)453.0 [M+];mp215°C。 實例L20 5-0比咬-2_基-7_三敗甲基_11比嗅并[1，5-3]喊咬_3-甲腈 使依循一般程序A自市售2-乙酿基α比唆製備之1 - σ比淀-2-基 -4，4,4-二氟-丁烧-1，3-二酮（217毫克，1.0毫莫耳）與依循一 般程序Β製備之3 -胺基-4-氰基比σ坐（1〇8毫克，1.0毫莫耳） 反應，獲得淡棕色固體之標題化合物（135毫克，47%)。MS (ISP) 289.9 [(M+H)+]; mp 208°c。 95851.doc -45- 200528453 實例1.21 5_吡啶H_7_三氟甲基·吡唑并[u — a】嘧啶_3_甲猜 使依循一般程序A自市售3-乙醯基吡啶製備之基 -4,4,4-二氟-丁烧_1，3_二酮（217毫克，1·〇毫莫耳）與依循一 般程序Β製備之3-胺基-4-氰基-吡唑（108毫克，1〇毫莫耳） 反應’獲得灰白色固體之標題化合物（45毫克，16%hMS(Isp) 290.2 [(M+H)4]； mp 193〇C ° 實例1.22 5_吡啶_4_基_7_三氟甲基_吡唑并Uja】嘧啶_3甲腈
使依循一般程序A自市售4-乙醯基吡啶製備之卜吡啶-4_基 -4,4,4-三氟-丁烷4,3-二酮（217毫克，1〇毫莫耳）與依循一 般私序B製備之3-胺基-4-氰基比唑（1〇8毫克，ΐ·〇毫莫耳） 反應，獲得淡黃色固體之標題化合物（丨丨〇毫克，3 8%)。MS (ISP) 289.8 [(M+H)+]; mp 233t。 實例2 ·苯基_7_二氟甲基比唑并[wa】癌咬_3_甲腈之製 備（一般程序B) 使含市售3_胺基氰基甲基_ 比唑（1當量）及依據一般
結晶進一步純化。 95851.doc 200528453 實例 二酮 化合物名稱 MS(ISP)/mp 2.1 §1.7- 2-甲基-5-(4-三氟甲基_苯基)-7-三氟甲 基-°比唾并[l，5-a]^°定-3-甲腈 371·1 [(M+H)十] mp 184〇C 2.2 S1.6 2_甲基_5_(3-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲 基-σ比唾并[l，5-a]^°定-3-甲腈 371.1 [(M+H)+] mp215〇C 337.1 [(M+H)+] mp238〇C 2.3 S1.17 5-(4-氯-苯基)-2-甲基三氟曱基』比唑 并[l，5_a]嘧啶-3-甲腈 2.4 S1.14 5_(3_氣冰氟-苯基)·2·甲基-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲腈 355.0 [(M+H)+] mp 196〇C 實例2.1 2_甲基-5_(4_三氟甲基-苯基）-7_三氟甲基_吡唑并^，^^嘧 淀-3-曱猜 使依循一般程序A自市售4_三氟甲基-苯乙酮製備之ι_(4_三 鼠曱基-本基）-4,4,4-三敗-丁烧-1，3 -二酮（284毫克，1·〇毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4·氰基-5-甲基·吡唾 (122毫克，1.0毫莫耳）反應，獲得淡黃色固體之標題化合物 (234毫克，63%)。MS(ISP)371.1 [(M+H)+];mp 184°C。 實例2.2 2_甲基-5-(3•二I甲基-苯基）_7_三氣甲基_n比峻并 咬-3-甲赌 使依循一般程序A自市售3-三氟曱基-苯乙酮製備之丨兴弘三 氟曱基-本基）-4,4,4-二氟-丁烧- i，3 -二顚j(284毫克，ι·〇毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-氰基_5_曱基-吡唾 (122¾克，1.0毫莫耳）反應，獲得淡黃色固體之標題化合物 (272毫克，73%)。MS(ISP)37U[(M+H)+];mp215t：。 實例2.3 5_(4_氣-苯基）-2-甲基·7·三氟甲基—α比唑并0,5^]嘧啶_3甲腈 9585i.doc -47- 200528453 使依循一般程序A自市售4-氯-苯乙酮製備之1-(4-氣-苯 基）-4,本，4-:兰:氟-丁烷-1,3-二酮（251毫克，1.0毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3-胺基-4-氰基-5-甲基·吡唑（122毫克，1.0 毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（222毫克， 66%)。MS(ISP)337.1 [(M+H，];mp 238〇C。 實例2.4 5-(3_氣-4-氟_苯基）_2-甲基-7_三氣甲基_〇比峻并[1，5_3】喊咬 -3-甲腈 使依循一般程序A自市售3-氣-4-氟-苯乙酮製備之1-(3-氯 氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮（269毫克，1.0毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基-4-氰基-5-甲基-吡唑（122毫 克’ 1·〇毫莫耳）反應，獲得淡黃色固體之標題化合物（243 毫克，69%)。MS(ISP)355.0 [(M+H)+];mpl96°C。 實例3 ··苯基-7-三氟甲基·吡唑并嘧啶-3·甲腈之製 備（一般程序B) 使含市售3-胺基-4-氰基-5-氰基甲基4唑（1當量）及依據 一般程序A製備之1-苯基_4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮（1當量） 之乙酸授拌混合物在回流條件下加熱3 5小時。蒸發反應混 合物，且以管柱層析（庚烷/乙酸乙酯）分離產物，且以結晶 進一步純化。若產物在反應過程中沉澱，則可以過濾分離 且以結晶進一步純化。
赏例 二鲷 化合物名稱 一 MS(ISP)/mp 3.1 S1.14 5-(3-氣-4-氟-苯基)-2-氰基甲基三氟 甲基』比唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲睛 380.1 [(M+H)+] mp 185〇C 3.2 S1.15 5^(4-氣-3-曱基-笨基)-2-氰基甲基_7-三 氟甲基』比哇并[1，5_φ密唆_3_甲睛 376.1 [(M+H)+] mp 238〇C 95851.doc -48- 200528453 實例3.1 5-(3•氣_4_氣-苯基）-2-氰基甲基-7_三氟甲基比唑并 喷啶-3_甲腈 使依循一般程序A自市售3-氣-4-氟-苯乙酮製備之氯 •4-氟-笨基）-4,4,4-三氟-丁烷-l，3-二酮（269毫克，ΐ·〇毫莫耳） 與依循一般程序Β製備之3-胺基-4-氰基-5-氰基曱基-吡唑 (147毫克，1 ·0毫莫耳）反應，獲得淡黃色固體之標題化合物 (223毫克，59%)。MS(ISP) 380.1 [(M+H)+];mpl85t：。 實例3.2 5 (4-氣-3-甲基-苯基）_2•氰基甲基-7_三氟甲基-ϋ比嗤并 [l，5-a】嘧啶-3-甲腈 使依循一般程序A自市售4-氯_3-甲基-苯乙酮製備之1_(4_氣 _3·甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（132毫克，〇·5毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-氰基-5-氰基甲基-吡 唑（74毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得淡黃色固體之標題化合 物（99毫克，53%)。MS(ISP)376.1 [(M+H)+];mp238°C。 實例4 : 5-苯基_3_吡啶基_7_三氟甲基_吡唑并[^4】嘧啶 之製備（一般程序B) 使含3-胺基-4-吡啶基^比唑（1當量）及依據一般程序八製 備之1-笨基-4,4,4-三氟-丁烷-i，3-二酮（1當量）之乙酸搜掉 混合物在回流條件下加熱3 ·5小時。蒸發反應混合物，以營 柱層析（庚烧/乙酸乙酯）分離產物，且以結晶進一步純化。 若產物在反應過程中沉澱，則可以過濾分離且以結晶進— 步純化。 9585I.doc 49- 200528453
實例 二酮 σ比峻 化合物名稱 MS(ISP)/mp 4.1 S1.17- S3.1 5-(4-氣-苯基)-3-吡啶-3-基-7-三 氟甲基-°比吐并[l，5-a],a定 375.3 [(M+H)+] mp 188〇C 4.2 S1.17 S3.2 5 -(4-氣-本基)-3 - °比σ定-4-基-7-二 氟甲基比唾并[1，54]°密口定 375.3 [(M+H)+】-mp 274〇C 4.3 S1.15 S3.1 5-(4-氣-3-甲基-苯基)-3-0比°定-3-基-7-三氟甲基-吼唑并[l，5-a]嘧 口定 375.3 [(M+H)+] mp 193〇C 4.4 S1.15 S3.2 5-(4-氣-3-甲基-苯基)-3-σΛσ定-4-基-7-三氟甲基-啦唑并[l，5-a]嘧 啶 389.2 [(M+H)+] mp 247〇C 4.5 S1.15 S3.3 5-(4-氣-3-曱基-苯基)-3-0比°定-2-基-7-三氟甲基-吼唑并[l，5-a]嘧 口定 389.2 [(M+H)+] mp 183〇C 4.6 S1.14 S3.1 5-(3-氣-4-氣-苯基)-3-^比11定-3-基 -7-三氟甲基』比唑并[l，5-a]嘧啶 393.1 [(M+H)+] mp 190°C 4.7 S1.14 S3.2 5-(3 -氣-4-氣-苯基)-3_σΐί*σ定-4-基 -7-三氟甲基-°比峻并[l，5-a]^^ 393.1 [(M+H)+] mp 265〇C 4.8 S1.14 S3.3 5-(3 -氣-4-氣-苯基)-3-σΛσ定-2-基 -7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶 393.1 [(M+H)+] mp 197〇C 4.9 S1.16 S3.1 5-(3,4-二氣-苯基)-3-11比17定-3-基-7-三氟甲基-σ比σ坐并[l，5-a]^^定 409.1 [(M+H)+] mp 224〇C 4.10 S1.16 S3.2 5-(3,4-二鼠-本基)-3-°比11定-4_基-7-三氟曱基-°比。坐并[l，5-a]^°定 409.2 [(M+H)+] mp 260〇C 4.11 S1.16 S3.3 5-(3,4-二氣-苯基)-3-atba定-2-基-7-三氟甲基-σΛσ坐并[l，5-a]^。定 409.2 [(M+H)+] mp 188〇C 4.12 S1.7 S3.3 5-(4-三氟甲基-苯基)-3^比啶-2-基-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧 啶 409.2 [(M+H)+] mp 202〇C 4.13 S1.6 S3.1 5-(3-三氟甲基-苯基)_3_吼啶-3-基-7-三氟甲基-吼唑并[l，5-a]嘧 口定 409.2 [(M+H)+] mp 171°C 4.14 S1.7 S3.1 5-(4-二氣甲基-笨基)-3-σΛσ定-3-基 -7-三氟甲基-σ比唆并[l，5-a]^a定 409.2 [(M+H)+】 mp 163〇C 4.15 S1.7 S3.2 5-(4-三氟甲基-苯基)-3-吼啶-4-基 -7-三氟甲基-。比嗤并[l，5-a]^°定 409.2 [(M+H)+] mp261〇C 4.16 S1.6 S3.2< 5-(3-三氟曱基-苯基)-3^比啶-4-基 -7-三氟甲基』比唑并[l，5-a]嘧啶 409.2 [(M+H)+] mp241〇C 95851.doc -50- 200528453 實例 二酮 U比味 化合物名稱 MS(ISP)/mp 4.17 S1.18 — S3.2 5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)_3_。比 淀-4-基-7-三氟甲基-σ比σ坐并 [l，5-a]嘧啶 427.0 [(M+H)+】 mp 262〇C 4.18 S1.18 S3.1 5-(3-氟_4_三氟甲基-苯基)-3-°比 啶-3-基-7-三氟甲基-吡唑并 [l，5-a]嘧啶 427.0 [(M+H)+] mp 162〇C 4.19 S1.17 S3.4 5-(4-氯-笨基)_3-(2,6_二甲基-¾匕 °定-4-基)-7-三氟甲基-。比唾并 [l，5-a]嘧啶 403.2 [(M+H)+] mp 256〇C 4.20 S1.15 S3.4 5-(4-氯 _3_ 甲基-苯基)-3-(2,6-二甲 基-吡啶-4-基)-7-三氟甲基-咣唑 并[l，5-a]嘧啶 417.2 [(M+H)+] mp 254〇C 4.21 S1.14 S3.4 5-(3-氯-4_ 氟-苯基)-3-(2,6-二甲基 -σ比咬-4_基)-7-三氟曱基-σ比唾并 [l，5-a]嘧啶 421.1 [(M+H)+] mp 271 °C 4.22 S1.16 S3.4 5-(3,4-«一氣-本基)-3-(2,6-二甲基_ °比°定-4-基)-7-三氟甲基比ti坐并 [1，54>密咬 437.1 [(M+H)+] mp281〇C 4.23 S1.7 S3.4 5-(4-三氟甲基-苯基)-3-(2,6-二甲 基比啶_4_基)-7-三氟甲基·吡唑 并[l，5-a]嘧啶 437.2 [(M+H)+] mp 257〇C 4.24 S1.6 S3.4 5-(3-三氟甲基-笨基)_3-(2,6-二甲 基-°比°定-4-基)·7-三氣曱基比σ坐 并[l，5-a]嘧啶 437.2 [(M+H)+] mp 236〇C 4.25 S1.18 S3.4 5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)各(2,6-一甲基^比唆-冬基)_7_三氣甲基_ °比唾并[1，5-&]嘴。定 455.0 [(M+H)+] mp 245〇C 4.26 S1.21 S3.1 5-(4_曱基三IL甲基-苯基)-3-°比σ定-3-基-7-三氟甲基-。比哇并 [l，5-a]嘧啶 423.2 [(M+H)+】 mp 182〇C 4.27 S1.21 S3.2 5-(4-甲基-3-三氟甲基-笨基)-3-°比σ定-4-基-7-三敗甲基-α比σ坐并 [l，5-a]^^ 423.1 [(M+H)+] mp218〇C 4.28 S1.21 S3.4 Η4-曱基冬三氟甲基-笨基)-3-(2,6-二甲基比啶-4-基)-7-三氟甲 基-α比峻并[l，5-a>密咬 451.2 [(M+H)+] mp 258〇C 4.29 S1.17 S3.5 5-(4_氣·苯基)-3-(2-甲基比11定_4_ 389.1 [(M+H)+] 95851.doc -51 - 200528453 實例 二酮 口比啥 化合物名稱 MS(ISP)/mp 一 基)-7-三氟甲基-吼唑并[l，5-a] σ密。定 mp 220〇C 4.30 S1.15 S3.5 5-(4-氣-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基_ °比唆-4-基)-7-三氟甲基-°比。坐并 [l，5-a]。密咬 403.5 [(M+H)+] mp 240〇C 4.31 S1.14 S3.5 5-(3-氣-4_氣-苯基)-3-(2-甲基-°比 啶-4-基)-7-三氟甲基-吼唑并 [1,5-a]^^ 407.3 [(M+H)+] mp 292〇C 4.32 S1.16 S3.5 5-(3,4-二氣-苯基)-3-(2-甲基-°比 啶斗基)-7-三氟甲基-吼唑并 [1,5-a]^^ 423.0 [(M+H)+] mp 275〇C 4.33 S1.7 S3.5 5-(4-二氟曱基-苯基)-3-(2-曱基-°比0定_4-基)-7_三1甲基-°比峻并 [1,5-a]^^ 423.0 _+H)+] mp 243〇C 4.34 S1.6 S3.5 5-(3•三氟甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-7-三氟甲基-吡唑并 [l，5-ap密咬 423.3 [(M+H)+] mp 232〇C 4.35 S1.18 S3.5 5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-7-三氟甲基-吡 σ坐并[1，54]^σ定 441.5 [(M+H)+] mp 250〇C 4.36 S1.19 S3.1 5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3-吡啶-3-基-7-三氟甲基-吡唑并 [l，5-a] 口密口定 423.3 [(M+H)+] mp 177〇C 4.37 S1.19 S3.2 5-(3-甲基_4_三氣甲基·苯基)-3-°比。定-4-基-7-三氟甲基-σ比唾并 [l，5-a]^。定 423.3 [(M+H)+] mp 227〇C 4.38 S1.19 S3.4 5-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-3-(2,6-二甲基比啶-4-基)-7-三氟甲 基-a比唾并[i，5_a]。密咬 451.5 [(M+H)+] mp 253〇C 4.39 S1.19 S3.5 5-(3-甲基-4-二氟甲基-苯基)-3-(2-曱基比啶斗基)-7-三氟曱基-°比唾并[1，5-&]嘴咬 437.5 [(M+H)+] mp 237〇C 4.40 S1.22 S3.1 5-(4-乙氧基-3-二氟甲基-苯 基)-3-。比啶-3-基-7-三氟甲基-口比 嗤并[l，5-a]^°定 453.5 [(M+H)+] mp 178〇C 4.41 S1.22 S3.2 5-(4-乙氧基-3-三氟甲基苯 基基-7-二氣曱基-°比 。圭并[l，5-a]^a定 453.5 [(M+H)+] mp 233° 95851.doc -52- 200528453
實例 二嗣 口比峻 化合物名稱 MS(ISP)/mp 4.42 S1.20. S3.1 5-(4-二氟乙氧基-3-三氟甲基-苯 基)-3_atb°^-3-基-7-二氣甲基-afcb 哇并[1,5-ap密唆 507.5 [(M+H)+] mp 181°C 4.43 S1.20 S3.2 5-(4-二氟乙氧基-3-三氟甲基-苯 基)-3-0比°定-4-基-7-二氣甲基-σ比 嗤并[l，5-a]^a定 507.5 [(M+H)+】 mp 247〇C 4.44 S1.22 S3.5 5-(4-乙氧基-3-二氟甲基-苯 基)-3-(2-甲基基)-7-二說 甲基-σ比哇并[l，5-a]^。定 467.2 [(M+H)+] mp 250〇C 4.45 S1.20 S3.4 5-(4-三氟乙氧基-3-三氟甲基-笨 基)-3-(2,6-二曱基-吼。定-4-基)-7_ 三氟甲基-°比唾并[l，5-a]^a定 535.5 [(M+H)+] mp 229〇C 4.46 S1.20 S3.5 5-(4-二氣乙乳基_3_二氣甲基-苯 基)-3-(2-甲基-。比唆·^-基)-7-二氣 曱基-σ比嗤并[l，5-a]。密唆 521.5 [(M+H)+] mp210°C 4.47 S1.26 S3.2 5-(3-乙氧基-4-二氟甲基-苯 基)-3-π比啶-4-基-7-三氟曱基比 σ坐并[l，5-a]^a定 MS (ISP) 453.1 [(M+H)+】 mp 251〇C 4.48 S1.26 S3.4 3-(2,6-二甲基基)-5-(3-乙 氧基-4-二氟甲基-苯基)-7-三氟 甲基-σ比唾并[l，5-a]^a定 MS (ISP) 481.4 [(M+H)+】 mp 257〇C 4.49 S1.26 S3.5 5-(3-乙氧基-4-三敗甲基-苯 基)-3-(2-甲基-°比°定-4_基)-7-二氣 甲基-σ比唾并[1，5-狂]。密。定 MS (ISP) 467.4 [(M+H)+] mp 226〇C 4.50 S1.27 S3.2 3-σ比σ定-4-基-5-[3-(2,2,2-二氣-乙 乳基)-4-二氣甲基-苯基]-7-二氟i 甲基-σ比唾并[l，5-ap密唆 MS (ISP) 507.4 [(M+H)+] mp251〇C 4.51 S1.27 S3.4 3-(2,6-二甲基^ 比啶-4-基)-5-[3-(2,2,2-二氟-乙氧基)-4-二氟甲基-苯基]-7-三氟曱基-吼唑并[l，5-a] σ密σ定 MS (ISP) 535.4 [(M+H)+】 mp 245〇C 4.52 S1.27 S3.5 3-(2-甲基-吼啶-4-基)-5-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯 基]-7-三氟曱基比唑并[l，5-a]嘧 啶 MS (ISP) 521.4 [(M+H)+】 mp201°C. 4.53 S1.28 S3.2 5-(3,4-雙-三氟曱基-苯基)各吡啶 -4-基-7-三氟曱基-吼唑并[l，5-a] 定黃色固體 MS (ISP) 477.2 [(M+H)+】 mp 209〇C 95851.doc -53 - 200528453 實例 二酮 口比，峻 化合物名稱 MS(ISP)/mp 4.54 S1.28、 S3.5 5-(3，心雙-三氟曱基-苯基)-3-(2-甲手_σ比啶斗基)-7-三氟甲基-。比 吐并[l，5-a>密喷 MS (ISP) 491.3 [(Μ+ΗΠ mp 223〇C 4.55 S1.29 S3.2 漠-笨基)各吡啶_4_基冬三 氟甲基』比°坐并[l，5-a]资定 MS (ISP) 421.2 [(M+H)+] mp 289〇C 4.56 S1.29 S3.5 5-(4-溴-笨基)_3_(2-甲基』比啶冰 基)_7_三氟曱基比唑并[l，5-a]嘧 啶 MS (ISP) 433.3 t(M+H)+] mp 226〇C 4.57 S1.29 S3.4 5-(4-溴-笨基>3<2,6-二甲基-吼 0疋-4-基)三敗曱基_ α比t!坐并 [l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 447.2 [(M+H)+] mp 258〇C 4.58 S1.30 S3.2 5-(4-曱氧基，苯基)-3-吼啶_4_基 三氟甲基_咖坐并[1，5_小密。定 MS (ISP) 371.2 [(M+H)+] mp 244〇C. 實例4.1 5_(4_氣·苯基）-3-°比淀基三氟甲基-β比峻并[i，5-a】嘴咬 使依循一般程序A自市售4-氯-苯乙酮製備之1-(4-氯-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（251毫克，1.0毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3-胺基-4-(3-吡啶基）-吡唑[CAS編號 40545-68-2，如 Bioorg. Med· Chem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般自 3-氰基甲基-吼啶製備](160毫克，1.0毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（306毫克，82%)。MS (ISP) 375.3 [(M+H)+]; mp 188〇C 0 實例4.2 5-(4_氣·苯基）-3-°比咬-4 -基三氣甲基-»比唆并[l，5-a]喊咬 使依循一般程序A自市售4-氣-苯乙酮製備之1-(4-氯-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（125毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3-胺基-4-(4-吡啶基）-吡唑[CAS編號 216661-87-9，如 Bioorg· Med· Chem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般 95851.doc •54- 200528453 自4-氰基甲基-吡啶製備](8〇毫克，〇.5毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（13 5毫克，72%)。MS (ISP) 375.3 [(M+H)+]; mp 274〇C。 實例4.3 5-(4-氣-3·甲基-苯基）_3_吡啶基三氟甲基-吡唑并 [l，5-a]嘧啶
使依循一般程序A自市售4-氯-3-甲基-苯乙酮製備之1-(4-氯 -3-甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷4,3-二酮（265毫克，1〇毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(3-吡啶基）-吡唑[CAS 編號40545-68-2 ’ 如 Bioorg· Med· Chem. Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述 般自3-氰基甲基-吡啶製備](16〇毫克，ι·〇毫莫耳）反應，獲 得黃色固體之標題化合物（274毫克，70%)。MS (ISP) 375.3 [(M+H)+]； mp 193〇C 0 實例4.4 5-(4•氣-3-甲基-苯基吡啶基_7_三氟甲基-吡唑并 [l，5_a】喊咬 使依循一般程序A自市售4-氣-3-曱基-苯乙酮製備之1-(4-氣 -3-甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-i，3-二酮（132毫克，0.5毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(4-吡啶基）-吡唑[CAS 編號216661-87-9，如 Bioorg· Med· Chem. Lett· 12 (2002) 3537 - 3541 所述 般自4-氰基甲基-吡啶製備](8〇毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得 黃色固體之標題化合物（145毫克，75%)。MS (ISP) 389.2 [(M+H)+];mp247〇C。 實例4.5 95851.doc -55- 200528453 5-(4-氣-3-甲基-苯基）-3_0比唆-2 -基-7_三氣甲基比峻并 [1，5-〇|嘧士 使依循一般程序A自市售4-氯-3-甲基-苯乙酮製備之1-(4-氣 -3 -甲基-苯基）-4,4，4-二鼠-丁烧-1，3-二嗣（265毫克，1.0¾莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(2-吡啶基）-吡唑[CAS 編號493 038-87-2，如 Bioorg· Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537-3 541 所述 般自2-氰基甲基-吡啶製備](160毫克，1·0毫莫耳）反應，獲 得黃色固體之標題化合物（270毫克，69%)。MS (ISP) 389.2 [(M+H)+]; mp 183°C。 實例4.6 5_(3•氣_4 -氟-苯基比咬-3-基_7·三氟甲基-β比峻并[l，5-a】 嘧啶 使依循一般程序A自市售3-氯-4-氟-苯乙酮製備之1-(3-氯 -4-氟-笨基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（269毫克，1.0毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(3-吡啶基）-吡唑[CAS編號 40545-68-2，如 Bioorg· Med· Chem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般自 3-氰基甲基比啶製備K160毫克，1.0毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（270毫克，69%)。MS(ISP) 393.1 [(M+H)+]; mp 190〇C 0 實例4.7 5_(3 -氣-4-氣·本基)-3_e比咬-4·基_7_三氣甲基比峻并[l，5-a]哺咬 使依循一般程序A自市售3-氣-4-氟-苯乙酮製備之1-(3-氯 -4-氟-苯基）_4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（134毫克，0.5毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(4-吡啶基）-吡唑[CAS編號 95851.doc -56- 200528453 216661-87-9，如 Bioorg. Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般 自4-氰·基基-吼啶製備](80毫克，0·5毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（82毫克，42%)。MS (ISP) 393.1 [(M+H)+]; mp 265〇C 〇 實例4.8 5_(3-氣-4_氟·苯基）-3-。比啶-2-基-7_三氟甲基-吡唑并[l，5-a] 嘧啶 使依循一般程序A自市售3-氯-4-氟-苯乙酮製備之1-(3-氣 -4-氟-苯基）_4,4,4_三氟-丁烷-1，3-二酮（269毫克，1.0毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(2-吡啶基）-吡唑[CAS編號 493038-87-2，如 Bioorg· Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般 自2-氰基甲基-呢啶製備](160毫克，1.0毫莫耳）反應，獲得 黃色固體之標題化合物（279毫克，71%)。MS (ISP) 393.1 [(M+H)+]; mp 197。。。 實例4·9 5·(3,4-二氣·苯基）-3-吡啶_3_基_7_三氟甲基-吡唑并[l，5_a] 使依循一般程序A自市售3,4-二氯-苯乙酮製備之1-(3,4-二 氣-笨基）-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮（285毫克，1·0毫莫耳） 與依循一般程序Β製備之3-胺基-4-(3-吡啶基）-吡唑[CAS編號 40545,68-2，如 Bioorg· Med· Chem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般自 3-氰基曱基-吡啶製備](160毫克，1.0毫莫耳）反應，獲得淡 黃色固體之標題化合物（274毫克，67%)。MS (ISP) 409.1 [(M+H)+]; mp 224°C。 95851.doc -57- 200528453 實例4.10 5-(3ϋ氣—-苯基）_3_吡啶-4-基_7_三氟甲基-吡唑并[l，5-a] 嘧啶 使依循一般程序A自市售3,4-二氯-苯乙酮製備之1-(3,4-二 氯-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-i，3-二酮（285毫克，1.0毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(4-吡啶基）-吡唑[CAS編號 216661-87-9，如 Bioorg· Med. Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般 自4-氰基甲基-吼啶製備](160毫克，1.0毫莫耳）反應，獲得 黃色固體之標題化合物（94毫克，46%)。MS (ISP) 409.2 [(M+H)+]; mp260〇C 0 實例4.11 5_(3,4·一氣-苯基）-3-0比咬_2_基三氟甲基_11比峻并[j，5-a】 嘧啶 使依循一般程序A自市售3,4-二氯-苯乙酮製備之ι_(3,4-二 氣-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-l，3-二酮（285毫克，ι·〇毫莫耳） 與依擔一般权序B製備之3 -胺基-4-(2- °比σ定基）_ π比u坐[cas編號 493038-87-2，如 Bioorg· Med· Chem. Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般 自2-氰基甲基-吡啶製備](160毫克，1 ·0毫莫耳）反應，獲得 黃色固體之標題化合物（223毫克，55。/〇)。MS (ISP) 4092 [(M+H)+]; mp 188°C。 實例4.12 5_(4_二氟甲基-苯基）-3_ nb咬-2-基三氟甲基-0比唾并 [l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自市售4-三氟甲基-苯乙g同製備之1β(4-二 95851.doc -58 - 200528453 氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（142毫克，0.5毫莫 耳）與依#-二般程序B製備之3-胺基-4-(2-吡啶基）-吡唑[gAS 編號493038-87-2，如 Bioorg· Med. Chem. Lett. 12 (2002) 3537 - 3541 所述 般自2-氰基甲基-吡啶製備](80毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得 黃色固體之標題化合物（145毫克，71%)。MS (ISP) 409.2 [(M+H)+]; mp 202°C。 實例4.13 5-(3-三氟甲基-苯基）-3-吡啶-3-基-7-三氟甲基-吡唑并 [l，5-a】嘧啶 使依循一般程序A自市售3-三氟甲基-苯乙酮製備之1-(3-三 氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮（142毫克，0.5毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(3-吡啶基）-吡唑[CAS 編號40545-68-2，如 Bioorg· Med· Chem. Lett. 12 (2002) 3537 - 3541 所述 般自3-氰基甲基-吡啶製備](80毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得 黃色固體之標題化合物（126毫克，62%)。MS (ISP) 409.2 [(M+H)+]; mp 17ΓΟ 實例4.14 5 - ( 4 -二象甲基-苯基）_ 3 - 〇比- 3 -基-7 -二氣甲基-β比并 使依循-般私序A自市售4 -二氣甲基-苯乙自同製備之1 - (4 -三 鼠曱基-本基）-4,4,4-三氟-丁烧-1，3 -二酮（142毫克，0.5毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(3-吡啶基）-吡唑[CAS 編號40545-68-2，如 Bioorg. Med. Chem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述 般自3-氰基甲基-啦啶製備](80毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得 95851.doc -59- 200528453 黃色固體之標題化合物（丨42毫克，70%)。MS (ISP) 409.2 實例4·15 5-(4·二敗甲基-苯基）_3_ η比咬-心基_7_三氟甲基-π比吐并 [l，5-a],咬
使依循一般程序A自市售4-三氟甲基-苯乙酮製備之1-(4-三 說甲基-笨基）-4,4,4-三氟·丁烷-丨，^二酮（142毫克，0.5毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(4-吡啶基）-吡唑[CAS 編號216661-87_9，如 Bioorg· Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541 所述 般自4-氮基甲基^比啶製備](8〇毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得 頁色固體之標題化合物（93毫克，46%)。MS (ISP) 409.2 [(M+H)+]; mp261〇C 0 實例4·16 5-(3-三氟甲基-苯基吡啶_4•基，三氟甲基-β比唑并 [l，5-a】痛咬 使依循一般程序A自市售3-三氟甲基-苯乙酮製備之1-(3-三 氧甲基-笨基M，4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（142毫克，0.5毫莫 耳）與依循〜般程序B製備之3-胺基-4-(4-吡啶基）-吡唑[CAS 編號21666147-9，如 Bioorg Med chem· Lett· 12 (2002) 3537 _ 3541 所述 般自心氰基甲基-吡啶製備](80毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得 黃色固體之標題化合物（95毫克，47%)。MS (ISP) 409·2 [(M+H)+]; mp241〇C。 實例4·17 5-(3•氟·4_三氟甲基·苯基比啶-4-基-7_三氟甲基·吼唑并 95851.doc -60· 200528453 [1,5-a]嘧啶
使依循:一般“程序A自市售3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮製備;^ 1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）_4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（151毫 克，0·5毫莫耳）與依循一般程序b製備之3-胺基-4-(4-吡啶 基）-处唑[CAS編號216661-87-9，如 Bioorg· Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般自4-氰基甲基_。比唆製備](go毫克，〇·5毫莫 耳）反應’獲得黃色固體之標題化合物（92毫克，43%)。MS (ISP) 427·0 [(M+H)+]; mp 262°c。
實例4.18 5_(3-氟-4_三氟甲基-苯基）_3j比啶-3_基_7_三氟甲基-吡唑并 [l，5-a】喊咬 使依循一般程序A自市售3_氟_4_三氟甲基-苯乙酮製備之 1-(3-氟-4-二氟甲基-苯基）_4,4,4_三氟_丁烷-丨，3•二酮（ΐ5ι毫 克，〇.5毫莫耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(3-吡啶 基）_。比嗤[CAS編號4〇545_68_2，如 Bi〇〇rg.廳 Chem12 (2〇〇2)
3537 _ 3541所述般自3_氰基甲基-吡啶製備](80毫克，0.5毫莫 耳）反應’獲得黃色固體之標題化合物（135毫克，63%)。祕 (ISP) 427.0 [(Μ+Η)+]; mp 162°C。 λ y 、（氣笨基）_3_(2,6_二甲基」比啶_4d_7_三氟甲基_吨〇 并[l，5-a]喷咬 使依循一般程序A自市售肛氯_苯乙酮製備之1·(仁氯 基）-4,4,4、三氟m，3_二_(125毫克，0.5毫莫耳）與依《 般私序B製備之3-胺基+(2,6_二甲基·4+定基）七坐[f 95851.doc -61- 200528453 4-氰基甲基-2，6-二曱基-吡啶；caS編號130138-46-4，見胺 基K餘至物之部分合成；|(94毫克，0.5毫莫耳）反應，獲 得黃色固體之標題化合物（95毫克，47%)。MS (ISP) 403.2 [(M+H)+];mp256〇C。 實例4.20 5_(4·氣-3-甲基·苯基）_3-(2,6_二甲基比啶-4_基）-7-三氟甲 基-吡唑并[l，5-a】嘧啶 使依循一般程序A自市售4-氣-3-甲基-苯乙酮製備之1-(4-氣 -3-甲基-苯基）_4,4,4-三氟-丁烷-；[，3 •二酮（132毫克，〇·5毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(2,6-二曱基-4-吡咬 基）-啦唑[自4-氰基甲基-2,6-二甲基-吡啶；見胺基-吡唑衍生 物之部分合成](94毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得黃色固體之 標題化合物（95 毫克，46%)。MS (ISP) 417.2 [(M+H)+]; mp 254°C。 實例4.21 5_(3_氣氟-苯基）-3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）·7-三氟甲基_ °比唾并[l，5-a]^^ 使依循一般程序A自市售3-氣-4-氟-苯乙酮製備之丨气^氣 4氣-本基）_4,4,4-二氣-丁烧_ι，3-二g同（134毫克，〇·5毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(2,6-二甲基-4-吡啶基）_ °比唾[自4_氰基甲基-2,6-二甲基-吡啶；CAS編號 130138-46-4’見胺基比哇衍生物之部分合成](94毫克，〇 5 毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（97毫克，46%)。 MS (ISP) 421.1 [(M+H)+]; mp 271。(：。 實例4.22 95851.doc -62- 200528453 5-(3,4-二氣-苯基）-3_(2,6_二甲基-«比啶_4-基）-7-三氟甲基-吡唑并[l，57a】嘧啶 使依循一般程序A自市售3,4-二氯-苯乙酮製備之1-(3,4-二 氯-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-i，3-二酮（143毫克，0.5毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(2,6-二甲基-4-°比σ定基）-吡唑[自4-氰基甲基-2,6-二甲基-吡啶；CAS編號130138-46-4， 見胺基-吡唑衍生物之部分合成](94毫克，0·5毫莫耳）反 應，獲得黃色固體之標題化合物（106毫克，48%)。MS (ISP) 437.1 [(M+H)+];mp281〇C。 實例4.23 5_(4_三氟甲基-苯基）-3_(2,6-二甲基-吼啶-4-基）-7-三氟甲 基_11比峻并[1，5_3】,咬 使依循一般程序A自市售4-三氟曱基-苯乙酮製備之1-(4-三 氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-丨，3_二酮（142毫克，〇·5毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基_4_(2,6_二甲基吡啶 基）_吼嗤[自4-氰基甲基_2,6_二甲基-吡啶；CAS編號 130138-46-4，見胺基^比唑衍生物之部分合成](94毫克，〇·5毫 莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（1〇2毫克，47%)。 MS (ISP) 437·2 [(M+H)+]; mp 257°C。 實例4.24 5_(3_三氟甲基-苯基）_3_(2,6-二甲基_〇比啶基）三氟甲 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自市售3_三氟曱基·苯乙酮製備之1-(3-三 氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷q，3_二酮（142毫克，〇·5毫莫 95851.doc -63- 200528453 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基_4-(2,6-二甲基-4-吡啶 基）-吡喳_ί—自4-氰基甲基_2,6-二甲基-吡啶；CAS _號 130138-46-4 ’見胺基比唑衍生物之部分合成](94毫克，〇·5毫 莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（99毫克，45%)。 MS (ISP) 437.2 [(M+H)+]; mp 236°C。 實例4.25 5-(3-1-4-三氟甲基苯基）-3_(2,6-二甲基_n比啶_4_基）-7-三 氟甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶 使依循一般程序A自市售3-氟·4_三氟甲基-苯乙酮製備之 1-(3-氟-4-二氟甲基-本基）-4,4，4-三氟-丁烧- ΐ，3 -二g同（151毫 克，0.5毫莫耳）與依循一般程序b製備之3_胺基-4-(2,6-二甲 基-4-吡啶基）-吡唑[自4-氰基甲基_2,6-二甲基-吡啶；CAS編 號130138-46-4，見胺基-呢σ坐衍生物之部分合成](94毫克，0.5 毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（46毫克，20%)。 MS (ISP) 455.0 [(M+H)+]; mp 245°C。 實例4·26 5-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基）·3_吡啶_3_基_7_三氟甲基^比唑 并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自4-甲基-3-三氟甲基-苯乙酮製備之丨-(4-曱基-3-三氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟·丁烷_1，3_二酮（149毫 克’ 0.5毫莫耳）與依循一般程序b製備之3-胺基-4-(3-吡啶 基）-°比吐[CAS編號40545-68-2:如 Bioorg. Med· Chem. Lett· 12 (2002)
3537-3541所述般自3-氰基甲基^比啶製備](8〇毫克，〇·5毫莫 耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（丨60毫克，76〇/())。MS 95851.doc -64 - 200528453 (ISP) 423.2 [(M+H)+]; mp 182°c。 實例4.27 5-(4-甲基_3-三氟甲基·苯基比啶基-7_三氟甲基β1Ι比唑 并[l，5-a】嘧啶 使依循一般程序A自4-曱基三氟甲基-苯乙酮製備之1兴4-甲基-3-三氟甲基-苯基）_4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（149毫 克，〇·5毫莫耳）與依循一般程序b製備之3-胺基-4-(4-吡啶 基）-σ比 σ坐[CAS編5虎216661-87-9:如 Bioorg. Med. Chem· Lett· 12 (2002) 3537-3541所述般自4-氰基甲基-吡啶製備](80毫克，〇·5毫莫 耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（122毫克，58%)。MS (ISP) 423.1 [(M+H)+];mp218°C。 實例4.28 5_(4_甲基-3-三氟甲基-苯基）-3_(2,6-二甲基-〇比咬-4-基）-7-三氟甲基·吡唑并[l，5_a]嘧啶 使依循一般程序A自4-甲基-3-三氟甲基-苯乙酮（見部分苯 乙酮衍生物）製備之1_(4_曱基-3_三氟曱基-苯基）-4,4,4-三 氟-丁烷-1，3-二酮（149毫克，0.5毫莫耳）與依循一般程序B製 備之3-胺基-4-(2,6-二甲基-4-吡啶基）-吡唑[自4-氰基曱基 -2,6-二甲基-吡啶製備，見胺基-吡唑衍生物之部分合成](94 毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（114 毫克，51%)。MS(ISP)451.2[(M+H)+];mp258°C。 實例4.29 5-(4-氣-苯基）-3-(2-甲基-°比啶-4_基）_7_三氟甲基比唑并 [l，5-a】,咬 9585l.doc -65- 200528453 使依循一般程序A自市售4-氯-苯乙酮製備之1-(4-氣-苯 基）-4,4,4，三·氟-丁烷-二酮（125毫克，0.5毫莫耳）與依循 一 $又私序B製備之3 -胺基-4 - (2 -曱基-4 - °比σ定基）-^比嗤[見胺 基-u比哇衍生物之部分合成](87毫克，0.5毫莫耳）反應，獲 得黃色固體之標題化合物（84毫克，43%)。MS (ISP) 389.1 [(M+H)+]; mp 220°C。 實例4.30 5-(4-氣·3-甲基·苯基）_3·(2_甲基-吡啶《^基兴三氟甲基·吡 峻并[1，5_a]喊咬 使依循一般程序A自市售4-氣-3-甲基-苯乙酮製備之1-(4-氣 -3-甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷_ι，3·二酮（132毫克，0.5毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(2-甲基-4-吡啶基）-。比唾[見胺基比唑衍生物之部分合成κ87毫克，〇·5毫莫耳） 反應’獲得黃色固體之標題化合物（97毫克，48%)。MS (ISP) 403.5 [(M+H)+]; mp 240°C。 實例4.31 5-(3-氣-4-氟-苯基）-3_(2_甲基比啶_4_基）_7_三氟甲基_„比唑 并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自市售3_氣-4-氟_苯乙酮製備之1-(3_氣 -4-說-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷q，％二酮（134毫克，〇·5毫莫耳） 與依循一 4又耘序Β製備之3_胺基_4_(2-曱基-4-σ比唆基）-σ比唑 [見胺基-吡唑衍生物之部分合成](87毫克，〇·5毫莫耳）反 應，狻彳寸頁色固體之標題化合物（86毫克，42%)qMS(isp)4〇73 [(M+H)+]; mp 292°C。 9585l.doc -66- 200528453 實例4.32 5-(3,4·二:C-苯-基）-3-(2-甲基-〇比啶_4_基）-7-彡氟甲基比唑 并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自市售3,4 -二氯-苯乙酮製備之1-(3,4 - 一 氯-苯基）-4,4,4-三氟-丁烧_1，3_二|同（143毫克，〇·5愛莫耳） 與依循一般程序Β製備之3-胺基-4-(2-甲基-4-11比啶基）_吡唑 [見胺基-吡唑衍生物之部分合成^87毫克，〇·5毫莫耳）反 應，獲得黃色固體之標題化合物（1〇〇毫克，47°/。）。Ms (BP) 423.0 [(M+H)+]； mp 275〇C ° 實例4.33 5-(4-三氟甲基·苯基）_3_(2_甲基比咬基）_7-三氟甲基·°比 嗤并[l，5_a】喷咬 使依循一般程序A自市售4-三氟甲基-苯乙顏1製備之1-(4-三 氟曱基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-丨，；^二酮（142毫克，〇·5毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3_胺基甲基-4-吡啶基）- 吡唑[見胺基，唑衍生物之部分合成](87毫克，〇·5毫莫耳） _ 反應，獲得黃色固體之標題化合物（111毫克，53%PMS(ISP) 423.0 [(M+H)+]; mp 243。〇。 實例4.34 5-(3_二氟甲基·苯基）_3_(2甲基比啶_4_基）-7_三氟甲基_0比 唾并[l，5-a]喷唆 - 使依循一般程序A自市售3_三氟甲基—苯乙酮製備之1-(3-三 -氟曱基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷二酮（142毫克，0.5毫莫 耳）與依循一般程序B製備之3_胺基_4_(2-甲基-4_σ比啶基）_ 95851.doc -67- 200528453 。比唑[見胺基-吡唑衍生物之部分合成](87毫克，0·5毫莫耳） 反應·，獲得-漫色固體之標題化合物（108毫克，51%)。MS (ISP) 423.3 [(M+H)+]; mp 232〇C。 實例4.35 5-(3-氟_4-三氟甲基-苯基）_3-(2-甲基-啦啶-4-基）-7-三氟甲 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自市售3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮製備之 1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）_4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮（151毫 克’ 0.5毫莫耳）與依循一般程序b製備之3-胺基-4-(2-甲基 -4-。比啶基 > 吡唑[見胺基-吡唑衍生物之部分合成](87毫 克’ 0.5毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（85毫克， 3 9%)。MS(ISP)441.5[(M+H)+];mp250°C。 實例4.36 5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-3-°比咬-3-基-7-三氟甲基-nb嗅 并[1，5-a]喷咬 使依循一般程序A自3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮（合成：見部 分苯乙酮衍生物）製備之^(3-甲基-4_三氟甲基-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-i，3-二酮（149毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3-胺基-4-(3-吡啶基）-吡唑[CAS編號 40545-68-2 ;如 Bioorg· Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般自 3-氰基甲基-咄啶製備](80毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得橘色 固體之標題化合物（116 毫克，55%)。MS (ISP) 423.3 [(M+H)+]; mp 177〇C。 實例4.37 95851.doc -68 - 200528453 5-(3 -甲基-4-三襄曱基-苯基）-3_β比变-4-基-7-三氟甲基比嗅 并[l，5_a]:« 使依循一般程序A自3-甲基-4-三氟甲基-苯乙g同（合成··見部 分苯乙酮衍生物）製備之1-(3-甲基-4-三氟曱基-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烧-1，3-二酮（149毫克，〇·5毫莫耳）與依循 一般程序Β製備之3 -胺基-4-(4-吡啶基）_吡唑[CAS編號 216661-87-9 ;如 Bioorg· Med· Chem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般 自4-氰基甲基-吡啶製備](80毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（104毫克，49%)。MS (ISP) 423.3 mp 227〇C 0 實例4·38 5·(3_甲基-4-三氟甲基-苯基）-3-(2,6-二甲基-吼啶_4-基）-7_ 三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮（合成：見部 分笨乙酮衍生物）製備之1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-l，3-二酮（149毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3-胺基-4-(2,6-二甲基-4-吡啶基）-吡唑[自 4_氰基曱基-2,6-二曱基-吡啶製備；CAS編號130138-46-4;見胺 基-°比唑衍生物之合成](94毫克，0·5毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（107毫克，48%)。MS(ISP)451.5[(M+H)+]; mp 253〇C 〇 實例4·39 5_(3-甲基_4_三氟甲基-苯基）_3-(2_甲基比啶-4-基）-7_三氟 甲基^比唑并[l，5-a]嘧啶 95851.doc -69- 200528453 使依循一般轾序A自3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮（合成：見部 分苯H一衍生物）製備之M3-甲基-4-三氟甲，基-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-i，3-二酮（149毫克，〇·5毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3-胺基-4-(2-甲基-4-吨啶基）-吡唑[見胺 基_σ比唑衍生物之合成](87毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（113毫克，52%)。MS (ISP) 437.5 [(Μ+Η)+]; mp 237〇C。 實例4.40 5_(4_乙氧基_3_三氟甲基-苯基）_3-啦啶_3_基_7_三氟甲基-吡 嗤并[l，5_a]喊咬 使依循一般程序A自4_乙氧基_3_三氟甲基_苯乙酮（合成：見 部分苯乙酮衍生物）製備之b(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷―丨’弘二酮（164毫克，〇·5毫莫耳）與依循 一般程序Β製備之3-胺基-4-(3-吡啶基）-吡唑[CAS編號 40545-68-2 ;如 Bioorg. Med. Chem. Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般自 3_氰基甲基比啶製備](80毫克，0·5毫莫耳）反應，獲得黃色 固體之標題化合物（155毫克，68%)。MS(ISP) 453.5 [(M+H)+];mp 178〇C。 實例4.41 5_(4_乙氧基_3_三氟甲基-苯基）_3-吡啶-心基_7_三氟甲基-吡 唾并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自4-乙氧基-3-三氟甲基-苯乙酮（合成：見 部分苯乙酮衍生物）製備之丨_(4-乙氧基-弘三氟曱基·笨 基）_4’4,4-二氟_丁烷-；1，3-二酮（1164毫克，〇5毫莫耳）與依循 95851.doc -70- 200528453 一般程序B製備之3-胺基-4-(4_吡啶基）-吡唑[CAS編號 216661-819—Γ如 Bi00rg· Med· Chem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般 自4-氛基甲基-吡啶製備](80毫克，0·5毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（128毫克，5 7%)。MS(ISP) 453.5 [(M+H)+]; mp 233〇C ° 實例4.42 5-(4-二氟乙氧基三氟甲基_苯基）_3•吡啶_3_基_7_三氟甲 基比唾并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自4-三氟乙氧基-3-三氟甲基-苯乙酮（合 成·見部分苯乙酮衍生物）製備之1_(4_三氟乙氧基-3_三氟甲 基-苯基）_4,4,4-三氟-丁烷-；1，3-二酮（191毫克，〇·5毫莫耳） 與依循一般程序Β製備之3_胺基-4-(3-吡啶基）-吡唑[CAS編號 40545-68-2，如 Bioorg· Med. Chem. Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般自 3-氛基甲基比咬製備](8〇毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得黃色 固體之標題化合物（174 毫克，69%)。MS (isp) 5〇7.5 [(M+H)+]; mp 181〇C。 實例4.43 5 [4_(2,2,2·二氟乙氧基）_3三氟甲基苯基]比啶_4基_7_ 二敗甲基-«比嗤并[jsa】,咬 使依循一般程序A自4_(2,2,2-三氟乙氧基）-3_三氟曱基_苯 乙酮（合成·見部分苯乙酮衍生物）製備之三氟乙 氧基）-3-二氟甲基-笨基]-4,4，仁三氟-丁烷-丨，3-二酮〇91毫 克〇·5毫莫耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(4-吡啶 ^ )-fcb ^ [ΟΑ8^^216661-87^9 ； ^ Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 9585l.doc 200528453
3537 _ 3541所述般自4_氰基甲基-吡啶製備](80毫克，〇·5毫莫 耳）反應，麗得黃色固體之標題化合物（139毫克，55%)。MS (ISP) 507.5 [(M+H)4]; mp 247°c。 實例4·44 5-(4-乙氧基-3_三氟甲基_苯基）_3-(2-甲基_吡啶_4_基）_7_三 氟曱基-啦唑并[l，5_a]嘧啶 使依循一般程序A自4-乙氧基-3-三氟曱基-笨乙酮（合成：見 部分苯乙酮衍生物）製備之1-(4-乙氧基_3_三氟甲基-苯 基）_4,4,4_二氟-丁烷_丨，3-二酮（164毫克，〇·5毫莫耳）與依循 一般程序Β製備之3_胺基_4_(2_甲基α比啶基）_吡唑[見胺 基-σ比峻衍生物之部分合成](87毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲 得黃色固體之標題化合物（145毫克，62%)。MS (ISP) 467.2 [(M+H)+]; mp 250°C。 實例4.45 5-[4·(2,2,2-二氟乙氧基）·3-三氟甲基_苯基卜3_(2,6_二甲基 啦咬-4-基）_7_三氟甲基_吡唑并[i，5。】嘧咬 使依循一般程序A自4-(2,2,2-三氟乙氧基）_3_三氟甲基-苯 乙酮（合成：見部分笨乙酮衍生物）製備之三氟乙 氧基）-3-三氟甲基-苯基]_4,4,4_三氟-丁烷_1，3_二酮（191毫 克’ 0.5¾莫耳）與依循一般程序b製備之3-胺基-4-(2,6-二曱 基-4-。比咬基）-α比唑[自心氰基甲基-2,6_二甲基-吡啶製備， CAS編號130138-46-4 ;見胺基比η坐衍生物之合成](94毫克，〇.5 宅莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（165毫克， 62%)。MS (ISP) 535.5 [(Μ+Η)勹;mp 229。〇 95851.doc -72- 200528453 實例4.46 :>-[4-(2,2，？-二氟乙氧基）3三氟甲基苯基】_3 (2甲基吼啶 -4-基）-7-二氟甲基-吡唑并[154]嘧啶 使依循一般程序A自4_(2,2,2-三氟乙氧基）-3-三氟甲基·苯 乙酮（合成：見部分苯乙顯j衍生物）製備之1-[4_(2,2,2_三氟乙 氧基）-3-二氟甲基-笨基]_4,4,4_三氟·丁烷_丨，3_二酮（191毫 克，〇·5毫莫耳）與依循一般程序b製備之3_胺基_4-(2-甲基 -4-吡啶基）-吡唑[見胺基-吡唑衍生物之合成](87毫克，〇·5 毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（176毫克， 68%)。MS(ISP)521.5[(M+H)+];mp210°C。 實例4.47 5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基吡啶-4_基三氟甲基_吡 唑并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自3-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙酮（合成：見 部分苯乙_衍生物）製備之乙氧基-4-三氟甲基-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（164毫克，〇·5毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3 -胺基_4_(4-吡啶基）_吡唑[CAS編號 216661-87-9 ;如 Bioorg· Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般 自4-氰基甲基^比啶製備](80毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（108毫克，48%)。MS (ISP) 453.1 mp251〇C 0 實例4.48 3_(2,6·二甲基-°比啶_4_基）_5-(3-乙氧基三氟甲基-苯 基）_7_三良甲基吐并[l，5-a]嘴咬 95851.doc -73- 200528453 使依循一般程序A白3 7 # - 乙虱基_4-三氟甲基-苯乙酮（合成··見 部分苯 '乙-爾衍生物）製備之吵乙氧基冰三氣曱基·笨 基M，M-三氟m，H(l64毫克，W毫莫耳消㈣ ”製備之3_胺基，2,6_二歹基_4·。比啶基p比唑[自 4-亂基甲基-2’6-二甲基，咬；⑽編號讓38_46_4，如所气
Med· Chem. Lett 12 (2002) 3537 _3M1所述般製備](Μ毫克，〇5毫 莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（12〇毫克，5〇%卜 MS (ISP) 481.4 [(M+H)+]; mp 257°C。 實例4.49 5_(3_乙氧基_4_三氟甲基-苯基）_3_(2_曱基_吡啶-‘基）_7_三 氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自3 -乙氧基-4-三氟曱基《苯乙酮（合成：見 部分苯乙酮衍生物）製備之1-(3-乙氧基-4-三氟曱基-笨 基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（164毫克，〇·5毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3 -胺基-4-(2-曱基-4- ^比σ定基）_啦唾[如
Bioorg· Med· Chem· Lett. 12 (2002) 3537 _ 3541所述般自 4 -氰基甲基 -2-曱基^比啶製備](87毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得黃色固 體之標題化合物（11 3 毫克，49%)。MS (ISP) 467.4 [(M+H)+]; mp 226〇C。 實例4·5〇 3-吡啶-4-基-5-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4_三氟甲基-苯 基卜7_三氟甲基·吡唑并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自4-(2,2,2-三氟乙氧基）-3-三氟曱基-苯 乙鲷（合成··見部分苯乙酮衍生物）製備之三氟乙 95851.doc -74- 200528453 氧基）-4-三氟曱基-苯基]-4,4,扣三氟-丁烷-丨，3-二酮（191毫 克’ 〇·5毫—莫耳·）與依循一般程序b製備之3-胺基_4-(4_吡啶 基）-吼吐[CAS編號216661-87-9 ;如 Bioorg· Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般自4-氰基甲基_吡啶製備](8〇毫克，〇.5毫莫
耳）反應’獲得黃色固體之標題化合物（127毫克，5〇%)。MS (ISP) 507.4 [(M+H)+];mp 25l°c。 實例4.51 3-(2,6_二甲基·吡啶_4_基）_5_[3_(2,2,2-三氟_乙氧基）-4-三氟 甲基·苯基】_7_三氟甲基-u比唑并[2,54]嘧咬 使依循一般.程序A自4-(2,2,2-三氟乙氧基）-3-三氟甲基-苯 乙酮（合成··見部分苯乙酮衍生物）製備之1-[3_(2,2,2-三氟乙 氧基）-4-二氟甲基-苯基]-4，4,4-三氟-丁烧-1，3 -二酮（191毫 克’ 0.5毫莫耳）與依循一般程序b製備之3-胺基-4-(2，6-二甲 基 比啶基）吡唑[如 Bioorg· Med· Chem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541 所述般自4-氰基甲基_2,6-二甲基-吡啶製備；CAS編號 130138-46-4](94毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題 化合物（139毫克，52%)。MS(ISP) 535.4 [(M+H)+];mp245t：。 實例4.52 3-(2_甲基-β比咬_4_基）-5-[3-(2,2,2_三襄_乙氧基）_4-三氟甲 基-苯基】_7_三氟甲基-n比唑并[i，5-a]嘧唆 使依循一般程序A自4-(2,2,2-三氟乙氧基）-3_三氟曱基-苯 乙酮（合成：見部分苯乙酮衍生物）製備之1_[3-(2,2,2-三氟乙 氧基二氟甲基-苯基]_4,4,4-三氟-丁烧-1，3 -二酮（191毫 克’ 〇.5毫莫耳）與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(2 -甲基 95851.doc -75- 200528453 -4-°比 σ定基）-ϋ比嗤[如 Bioorg. Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541 所 述般自-4VC基甲基-2-甲基-吡啶製備](87毫克，0·5毫莫，） 反應，獲得黃色固體之標題化合物（140毫克，54%)。MS(ISP) 521.4 [(M+H)+];mp201°C 0 實例4.53 5 - (3，4 -雙-二氣甲基-苯基）-3 -11比咬-4 -基-7 ·二氣甲基-11比峻并 [l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自市售3,4-雙-三氟甲基-苯乙酮[CAS編號 129604-25-7]製備之1-(3,4-雙-三氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁 烷-1，3-二酮（176毫克，0.5毫莫耳）與依循一般程序B製備之 3-胺基-4-(4-吡啶基）-吡唑[CAS編號216661-87-9 ; WBioorg.Med· Chem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般自4_氰基甲基-吡啶製 備](80毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物 (83毫克，35%)。MS(ISP)477.2 [(M+H)+];mp209°C。 實例4.54 5-(3,4_雙-二敗甲基-苯基）_3-(2 -甲基比咬-4-基）-7-二氣甲 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自市售3,4-雙-三氟甲基-苯乙酮[CAS編號 129604-25-7]製備之1-(3,4-雙-三氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁 烷-1，3-二酮（176毫克，0.5毫莫耳）與依循一般程序B製備之 3-胺基-4-(2-甲基-4-°比 σ定基）-°比唾[如 Bioorg· Med· Chem. Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般自4-氰基曱基-2-甲基-吡啶製備](87 毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（93毫 克，38%)。MS(ISP)491.3[(M+H)+];mp223°C。 95851.doc -76- 200528453 實例4.55 5-(4—漠-氣基）_3•吡啶_4_基_7_三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶 使依循〜般程序A自市售4-溴-苯乙酮製備之1-(4-溴_笨 基）_4,4,4、三氟-丁烷-1，3-二酮（148毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3·胺基_4_(4_吡啶基）_吡唑[CAs編號 216661-87、9 ;如 Bioorg· Med Chem Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般 自4_氣基甲基比啶製備](80毫克，0·5毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（79毫克，3 8%)。MS (ISP) 421.2 [(M+H)+]; mp 289〇C。 實例4.56 5-(‘演_苯基）_3_(2_甲基-β比啶冰基卜7-三氟甲基比唑并 [l，5-a】喷咬 使依循一般程序A自市售4-溴-苯乙酮製備之1-(4-溴-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-i，3-二酮（148毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B製備之3-胺基-4-(2-甲基-4-吡啶基）-吡唑[如 Bioorg· Med. Chem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般自 4-氰基甲基 -2-曱基-吡啶製備](87毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得黃色固 體之標題化合物（94毫克，43%)。MS (ISP) 433.3 [(M+H)+]; mp 226°C。 實例4.57 5-(4-溴-苯基）-3-(2,6-二甲基比啶-4-基）-7-三氟甲基比唑 并[l，5-a】哺咬 使依循一般程序A自市售4-溴-苯乙酮製備之1 -(4-溴-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（148毫克，0·5毫莫耳）與依循 95851.doc -77- 200528453 一般程序B製備之3-胺基- 4_(2,6-二甲基-4-°比σ定基）-°比嗤[如 '
Bioorg· Me:cll：hem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般自 4-氰基甲基 _ -2,6-二甲基-吡啶製備，CAS編號130138-46-4](94毫克，0.5毫 · 莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（93毫克，42%)。 · MS (ISP) 447.2 [(M+H)+]; mp 258。(：。 實例4.58 5-(4-甲氧基·苯基比啶·4_基_7_三氟甲基-咕唑并[l，5-a] 嘧啶 ❿ 使依循一般程序A自市售4-甲氧基-苯乙酮製備之i-(4-曱氧 基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（123毫克，0.5毫莫耳） 與依循一般程序B製備之3-胺基-4-(4-吡啶基）-吡唑[CAS編號 216661-87-9 ;如 Bioorg· Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般 自4-氰基甲基-。比啶製備](go毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（110毫克，59%)。MS (ISP) 371.2 [(M+H)+]; mp244°C。 實例5:苯基-4_三氟甲基·咪唑并[l，5-a]嘧啶-8_甲腈及吡 籲 咬基-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a】嘧咬-8-曱腈之製備 使含市售4-胺基-5 -氰基-1H-味吐并（1當量）及依據一般 程序A製備之1-笨基_4,4,4_三氟-丁烧- l，3-二i同或ΐ-σ比咬_2-基-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（1當量）之乙酸攪拌混合物在 回流條件下加熱3 ·5小時。蒸發反應混合物，以管柱層析（庚 -烧/乙酸乙酯）分離產物，且以結晶進一步純化。若產物在反 應過程中沉澱，則可以過濾分離且以結晶進一步純化。 … 958$ l.doc -78- 200528453
實例 二酮 化合物名稱 MS(ISP)/mp 5.1 S1.23 .--一一 2-苯基-4-三氟甲基-味唑并[1,5-a]嘧咬 -8-·甲腈 289.0 [(M+H)+] mp 202〇C 5.2 S1.17 2-(4-氣-苯基)-4-二氣甲基-17米σ坐并 [l，5-a]嘧啶-8-甲腈 323·1 [(M+H)T mp 205〇C 5.3 S1.1 2_(3_氯-苯基)_4_三氟甲基-味唾并 [l，5-a]嘧啶各甲腈 323.1 [(M+H)4] mp221〇C 5.4 S1.2 2-(4-甲基-苯基)-4-三氟甲基-味嗤并 [l，5-a]嘧啶-8-甲腈 303.1 [(M+H)+] mp 197〇C 5.5 S1.24 2·(4_甲氧基-苯基)《4-三氟甲基-味σ坐并 [l，5-a]嘧啶-8-甲腈 319.1 [(M+H)+] mp 192〇C 5.6 S1.3 2-(2-氣-苯基)-4·二氟甲基-味σ坐并 [l，5-a]嘧咬>8-甲腈 323.1 [(M+H)+] mp 180°C 5.7 S1.4 2-(2,4-二氣-苯基)·4-三氟甲基-味ϋ坐并 [l，5-a]嘧啶各甲腈 357.0 [(M+H)+] mp 139〇C 5.8 S1.25 2-(2-甲基，苯基)-4-二氣甲基-咪n坐并 [l，5-a]嘧啶-8-甲腈 303.0 [(M+H)+] mp 151°C 5.9 S1.5 2-(3-曱基-苯基)-4-三敗甲基-味。坐并 [l，5-a]嘧咬各曱腈 302.9 [(M+H)+] mp 202〇C 5.10 S1.2 2-(4-二氟甲基·苯基)-4-三氟甲基·σ米σ坐 并[l，5-a]嘧啶-8-甲腈 357.0 [(M+H)+] mp236〇C 5.11 S1.6 2-(3_二甲基-苯基)_4_三氟甲基_味σ坐 并[l，5-a]嘧啶-8-甲腈 357.0 [(M+H)勹 mp 202〇C 5.12 S1.8 5·(3_氟-苯基）-7·三氟甲 [l，5-a]嘧啶-8-甲腈 307.0 [(M+H)4] mp 210°C 5.13 S1.9 5-(4-氟-笨基)-7-三氟甲基 [l，5-a]嘧啶-8-甲腈 307.0 [(M+H)+] mp 206〇C 5.14 S1.10 5-(2,4-一氟-本基)-7-二氟曱基-味α坐并 [l，5-a]嘧啶_8_甲腈 325.2 [(M+H)+] mp 169〇C 5.15 Sl.ll 5-(2-氟-苯基)-7-三氟曱基 [l，5-a]嘧咬-8-曱腈 307.1 [(M+H)+] mp 147〇C 5.16 S1.12 5_(3,4-二氟-苯基)-7-三氟曱基 [l，5-a]嘧啶各曱腈 325.2 [(M+H)+] mp 187〇C 5.17 S1.13 5·(4_氟各二氟曱基苯基)_7_三氟曱基_ 咪唑并[l，5-a]嘧啶-8-甲腈 375.3 [(M+H)+] mp 207〇C 5.18 S1.14 5-(3_氣冰默·笨基)-7_三氟甲基-U米哇并 [l，5-a]嘧啶-8-曱腈 341.1 [(M+H)+] mp 195〇C 5.19 S1.15 5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-口米σ坐 337.1 [(M+H)+] mp 238〇C 95851.doc -79- 200528453 實例 二酮 化合物名稱 ~~~—-- MS(ISP)/mp 并[1，5-a]嘧啶-8-甲U -—- 5.20 . S1.16~ ϋ，4!二^本基>7_二氟甲基-咪σ坐并 [l，5-a]嘧啶各曱腈 ^ 357.2 [(M+H)+] mp 219〇C 一 5.21 S1.18 咪唑并[l，5-a]嘧啶各甲腈 氣甲土 基-味σ坐并[l，5-a]a密σ定各甲赔 375.0 [(M+H)+] mp 210°C 371.1 [(M+H)+] mp 220〇C 5.22 S1.21 5.23 S1.19 2 (3曱基_4_二氟甲基-笨基)_4_二 基-味唑并[l，5_a]嘧啶各甲腈 一 371.1 [(M+H)+] mp217〇C 5.24 S1.20 2一(ί 一氧乙氧基二1甲基·笨基)-4-二氟甲基-咪唾并[1，5_φ密。定_8_甲睛 453.0 [M+] mp 189〇C 5.25 S2.1 289.9 [(M+H)+] mp 205°C 5.26 S2.2 290.1 [(M+H)勹 mp 222〇C 5.27 S2.3 2-吡啶 嘧啶-8-甲腈 j 289.8 [(M+H)+] mp 254〇C 實例5.1 2-苯基-4_三氟甲基-咪唑并μ，5^]嘧啶_8_甲腈 使依擔一 #又程序A自市售苯乙g同製備之卜苯基-4,4,4 -三氟_ 丁烷-1，3-二酮（216毫克，ΐ·〇毫莫耳）與依循一般程序3之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（1〇8毫克，ι·〇毫莫耳）反應，獲得黃色 固體之標題化合物（107毫克，37%)。MS (ISP) 289.0 [(M+H)+]; mp 202°C。 實例5.2 2_(4_氣-苯基）-4-三氟甲基-咪唑并[i，5_a]嘧啶_8-甲腈 使依循一般程序A自市售4-氣-苯乙酮製備之1 -(4-氯-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（251毫克，1.0毫莫耳）與依循 一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（108毫克，1.0毫莫耳） 反應，獲得黃色固體之標題化合物（124毫克，38%)。MS (ISP) 95851.doc -80- 200528453 323.1 [(M+H) + ]; mp 205〇C。 :二 實例5·3 2-(3_氣-苯基）_4-三氟甲基-咪峻并[l，5-a]嘴唆_8-甲腈 使依循一般程序A自市售3-氯-苯乙酮製備之1_(3_氯-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烧-i，3-二酮（251毫克，1.0毫莫耳）與依循 一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（108毫克，ΐ·〇毫莫耳） 反應’獲付百色固體之標題化合物（133毫克，41 %)。MS (ISP) 323.1 [(M+H) + ]; mp 221t：。 實例5.4 2-(4-甲基·苯基）-4·三氟甲基_味唾并[i，5-a],咬-8_甲腈
使依循一般程序A自市售4-甲基-苯乙酮製備之1-(4-曱基_ 苯基）-4,4,4-三氟-丁烧_1,3_二酮（230毫克，1.0毫莫耳）與依 循一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（108毫克，1·〇毫莫 耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（丨33毫克，44%)。MS (ISP) 303.1 [(M+H)+]; mp 197°C。 實例5.5 2-(4-甲氧基-苯基）_扣三氟甲基_咪唑并ujd】嘧咬_8_甲腈 使依循一般程序A自市售4-曱氧基-苯乙酮製備之1-(4-甲氧 基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷_丨，3_二酮（246毫克，1.0毫莫耳） 與依循一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（108毫克，1.〇 毫莫耳）反應’獲得黃色固體之標題化合物（125毫克， 39%)。MS (ISP) 319.1 [(M+H) + ]; mp 192。(：。 實例5.6 2_(2•氣-苯基）_4·三氟甲基·咪唑并[l，5_a]嘧啶-8_甲腈 95851.doc -81- 200528453 使依循一般程序A自市售2_氯-苯乙酮製備之Η:氣-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷·丨丄二酮（251毫克，ι·〇毫莫耳）與依^循 一般程序Β之心胺基-5,氰基_1Η-咪唑（1〇8毫克，ι·〇毫莫耳） 反應’獲得黃色固體之標題化合物（55毫克，17%)。MS (ISP) 323.1 [(M+H) + ]; mp 18〇。〇。 實例5.7 2-(2,4-二氣-苯基）-4-三氟甲基-咪唑并[1，5^嘧啶-8_甲腈 使依循一般程序A自市售2,心二氯-苯乙酮製備之ι-(2，心二 氣-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷二酮（285毫克，1〇毫莫耳） 與依循一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（108毫克，1.〇 毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（43毫克，12%)。 MS (ISP) 357·0 [(M+H)+]; mp 139°C。 實例5.8 2-(2 -甲基-苯基）-4-三氟甲基-味峻并[i，5_a】喊咬甲腈 使依循一般程序A自市售2-甲基-苯乙酮製備之甲基_ 苯基）-4,4，4-三氟-丁烧-1，3-二酮（2 30毫克，1·〇毫莫耳）與依 循一般程序Β之4-胺基-5-氮基- ΙΗ-^17坐（108毫克，1 〇毫莫 耳）反應’獲得黃色固體之標題化合物（1 9毫克，6 %)。M S (ISP) 303.0 [(M+H)+]; mp 151〇C。 實例5.9 2_(3 -甲基-苯基）-4*-三襄甲基-味唾并[l，5_a】喷咬_8 -甲塘· 使依循一般程序A自市售3 -甲基-苯乙§同製備之j _(3_甲基_ 苯基）-4,4,4-三氟-丁烧-1，3-二酮（230毫克，ι·〇毫莫耳）與依 循一般程序B之4-胺基-5 -氰基_1Η-_σ坐（1〇8毫克，1 〇毫莫 9585l.doc -82- 200528453
耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（161毫克，53%)。MS (ISP) 3Ό2·_9. [(M+H)+]; mp 202°C。 實例5.10 2_(4-三氟甲基-苯基）·4_三氟甲基-咪唑并嘧啶甲腈 使依循一般程序Α自市售4-三氟甲基-苯乙酮製備之1-(4-三 氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-l，3-二酮（284毫克，1.0毫莫 耳）與依循一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（108毫克， 1.0¾吴耳）反應’獲付貫色固體之標題化合物（151毫克， 42%)。MS (ISP) 357.0 [(M+H)+]; mp 236°C。 實例5.11 2-(3-三氟甲基·苯基）-4-三氟甲基·咪唑并[l，5-a】嘧啶-8-甲腈 使依循一般程序A自市售3-三氟甲基-苯乙酮製備之1-(3-三 氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（284毫克，1·〇毫莫 耳）與依循一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（108毫克， 1.0¾莫耳）反應’獲得黃色固體之標題化合物（125毫克， 35%)。MS (ISP) 357.0 [(M+H)+]; mp 202°C。 實例5.12 5-(3 -敗-苯基）-7-三氟甲基-喃嗤并[l，5-a]喷唆-8-甲腈 使依循一般程序A自市售3-氟-苯乙酮製備之1-(3-氟-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（234毫克，ΐ·〇毫莫耳）與依循 一般程序B之4 -胺基-5-氰基-1 Η- _^(l〇8毫克，1·〇毫莫耳） 反應’獲得黃色固體之標題化合物（128毫克，42%)。MS (ISP) 307.0 [(M+H)+]; mp 210。。。 實例5.13 95851.doc -83- 200528453 5-(4-氟-苯基）-7-三氟甲基-咪唾并[1，5_3】喷咬-8-甲腈 使依循二！程-序A自市售4-氟-苯乙_製備之丨_(4-氟-苯 基）-4,4，4-二氟-丁烧-1，3-二酮（234毫克，ίο毫莫耳）與依循 一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（108毫克，ΐ·〇毫莫耳） 反應’獲得黃色固體之標題化合物（119毫克，39 %)。MS (ISP) 307.0 [(M+H)+]; mp 206。。。 實例5.14 5-(2,4-二氟-苯基）-7-三氟甲基-咪峻并咬_8甲腈 使依循一般程序A自市售2,4-二氟-苯乙酮製備之^(2,4_二 氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-i，3-二酮（252毫克，ι·〇毫莫耳） 與依循一般程序Β之4-胺基-5-氰基-1Η-咪唑（1〇8毫克，lo 毫莫耳）反應’獲得黃色固體之標題化合物（75毫克，23%)。 MS (ISP) 325.2 [(M+H)+]; mp 169°C。 實例5.15 5-(2-氟-苯基）_7_三氟甲基_咪唑并嘧啶_8_甲腈 使依循一般程序A自市售2-氟-苯乙酮製備之1-(2-氟_苯 基）-4,4,4-二氟-丁烧_1，3_二酮（234毫克，1·〇毫莫耳）與依循 一般程序B之4-胺基氰基_1Η·咪唑（1〇8毫克，1〇毫莫耳） 反應，獲得黃色固體之標題化合物（99毫克，32%)。Ms (Isp) 307.1 [(M+H)+]; mp i47〇C。 實例5.16 5-(3,4-二氟-苯基）_7_三氟甲基_咪唑并[15 a】嘧啶_8•甲腈 使依循一般程序A自市售3,4-二氟-苯乙酮製備之丨_(3,4-二 氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷_1，3_二酮（252毫克，ίο毫莫耳） 95851.doc -84- 200528453 與依循一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（108毫克，1·〇 毫莫耳）反"遍，獲得黃色固體之標題化合物（107毫克， 33%)。MS (ISP) 325.2 [(M+H)+]; mp 187t：。 實例5.17 5-(4•氟-3-三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶 -8-甲猜 使依循一般程序A自市售4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮製備之 1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（302毫 克，1·〇毫莫耳）與依循一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑 (108毫克，1.0毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物 (141毫克，38%)。MS (ISP) 375.3 [(M+H)+]; mp 207°C。 實例5.18 5-(3 -氣-4-氟-苯基）-7-三氣甲基-喷峻并[l，5-a]喷咬-8-甲猜 使依循一般程序A自市售3 -氯-4-氟-苯乙酮製備之i-(3-氣 -4-氟-笨基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（269毫克，ΐ·〇毫莫耳） 與依循一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪嗤（1〇8毫克，1.0 宅莫耳）反應’獲得黃色固體之標題化合物（120毫克， 35%)。MS (ISP) 341.1 [(M+H)+]; mp 195。。。 實例5.19 5-(4_氣-3_甲基-苯基）-7-三氟甲基·味唑并[l，5_a],咬冬甲腈 使依循一般程序A自市售4-氣-3-曱基-苯乙酮製備之氯 -3-甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（265毫克，ι·〇毫莫 耳）與依循一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（ι〇8毫克， ι·〇毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（171毫克， 95851.doc -85- 200528453 51%)。MS (ISP) 337.1 [(M+H)+]; mp 238°C。 Λ— 實例5.20 5-(3，4-二氣-苯基）-7-三氟甲基·味唾并[1，5-a】鳴唆-甲猜 使依循一般程序A自市售3,4-二氯-苯乙酮製備之N(3 4 _ 氣-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3_二酮（285毫克，ι·〇毫莫耳） 與依彳盾一般程序B之4 -胺基-5-氛基-1H-^唾（1〇8毫克， 1 · 0 t莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（16丨毫克 45%)。MS (ISP) 357.2 [(M+H)+]; mp 219°C。 實例5.21 5-(3-氟·4-二氟甲基-苯基）-7-三氟甲基-咪唾并咬 -8-甲腈 使依循一般程序A自市售3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮製備之 1- (3-氟-4-三氟甲基-苯基）_4,4,4-三氟-丁烷-1，3_二酮（3〇2毫 克，1〇毫莫耳）與依循一般程序B之4-胺基-5_氰基·ιΗ·咪唑 (108毫克，ΐ·〇毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物 (110毫克，29%)。MS (ISP) 375.0 [(M+H)+]; mp 21(TC。 實例5.22 2- (4-甲基三氟甲基·苯基）_‘三氟甲基咪唑并^嘧 咬-8-甲腈 使依循一般程序A使自4-甲基-3-三氟甲基-苯乙酮（合成：見 部分苯乙酮衍生物）製備之1-(4•甲基i三氟甲基-笨 基）4,4,4-二氟-丁烧_1，3-二酮（298毫克，1.〇毫莫耳）與依循 一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H_咪唑（108毫克，1〇毫莫耳） 反應彳隻得育色固體之標題化合物（丨43毫克’ 39%)。MS (lsp) 95851.doc 200528453 371.1 [(M+H)+]; mp 220t。 …二 實例5.23 2-(3-甲基-4-二氟甲基-苯基广三氟〒基·咪唾并[^5^】嘲 咬-8-甲赌 使依循一般程序A使自3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮（合成：見 部分苯乙酮衍生物）製備之1_(3_甲基-4-三說甲基-苯 基）-4,4,4-二氟-丁烧- l，3-二_ (224毫克，0.75毫莫耳）與依循 一般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪嗤（81毫克，〇·75毫莫耳） 反應，獲得黃色固體之標題化合物（131毫克，47%)。MS (Isp) 371.1 [(M+H)+]; mp 217°C。 實例5.24 2_(4-三氟乙氧基_3·三氟甲基-苯基兴4_三氟甲基_咪唑并 [l，5-a]嘧啶-8-甲腈 使依循一般程序A使自4-三氟乙氧基·3_三氟甲基-笨乙酮 (合成：見部分苯乙酮衍生物）製備之三氟乙氧基三 氟甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-丨，3_二酮（382毫克，ι·〇毫莫 耳）與依循一般程序Β之4-胺基-5-氰基_1Η•咪唑（1〇8毫克， ι·〇毫莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合物（182毫克， 40%)。MS (ISP) 453.0 [M+]; mp 189。〇。 實例5.25 2_吡啶_2_基-4-三氟曱基-咪唑并[154】嘧啶_8_甲腈 使依循一般程序A自市售2-乙醯基吡啶製備之卜吡啶美 _4,4,4-三氟-丁院-以二鲷叩毫克，1〇毫莫耳）與依循I 般程序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（1〇8毫克，1〇毫莫耳）反 9585i.doc -87- 200528453 應，獲得肓色固體之標題化合物（135毫克，47%)。MS (ISP) 289.9 [(MfH)+]; mp 2051。 實例5.26 2_吡啶·3-基-4-三氟甲基·咪唑并丨“^⑷嘧啶甲腈 使依循一般程序A自市售3-乙醯基吡啶製備之^吡啶_3-基 -4,4,4-三氟-丁烷_1，3_二酮（217毫克，1〇毫莫耳）與依循一 般耘序B之4-胺基-5-氰基-1H-咪唑（1〇8毫克，1.0毫莫耳）反 應獲付汽色固體之標題化合物（3 7毫克，13%)。MS (ISP) 290.1 [(M+H)+]; mp 222t。 實例5.27 2_吡啶-4-基_4_三氟甲基-咪唑并[^4】嘧啶甲腈 使依循一般程序A自市售4-乙醯基吡啶製備之1-吡啶_4-基 -4,4,4-三氟-丁烷-1，3_二酮（217毫克，ι·〇毫莫耳）與依循一 般程序B之4-胺基巧-氰基-1H-咪唑（108毫克，1.0毫莫耳）反 應’獲得黃色固體之標題化合物（77毫克，27%)。MS (ISP) 289.8 [(M+H)+]; mp 254〇C。 實例6 : 5_苯基-3-(2-羥基甲基-n比啶-4-基）·7-三氟甲基-吡 唑并[l，5-a]嘧啶（一般程序C)
一般程序C a) 在RT下於含一般程序b製備之5_苯基曱基^比咬 -4-基）-7-三氟曱基_。比唑并嘧啶（實例4)之二氯曱烧 祝掉/谷液中添加M e Ο Η及3 -氯-過苯曱酸。溶液在rt下搜掉 約17小時’添加飽和NaHC〇3溶液及二氣甲烧，且使混合物 撥拌約30分鐘。分離有機層，以Na2S2〇3溶液、飽和NaHC03 95851.doc -88 - 200528453 浴液，食鹽水洗條且經脫水（MgS〇4)。蒸發溶劑獲得粗製固 體之5-苯:基.-3-(2-甲基-1-氧代_吡啶-心基三氟甲基_吡唾 并[l，5-a]嘧啶化合物，其可不需進一步純化使用。 b) 使5-苯基-3-(2-甲基_ι_氧代比啶_4_基>7_三氟甲基^比 唾并[l，5-ap密淀化合物與乙酸酐之攪拌混合物回流約3〇分 鐘，倒入飽和NaHC〇3溶液中，且以二氯甲烷萃取（例如2〇 毫升3次）。合併之有機層以食鹽水洗滌且脫水（MgS〇4)。粗 產物在矽膠（乙酸乙酯/己烷1 ··丨）上管柱層析純化，獲得固體 之乙酸4-[5-苯基-7-三氟甲基_吡唑并[丨，^…嘧啶基]_〇比 啶-2-基甲酯化合物。 c) 在灯下於含該乙酸4-[5-苯基-7-三氟甲基呢唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基]-吡啶-2-基甲酯化合物之MeOH攪拌溶液 中添加NaOMe。反應混合物攪拌約丨7小時，倒入水中且以 二氯曱烷萃取（例如40毫升3次）。合併之有機層以食鹽水洗 滌’經脫水（MgSCU)且蒸發。粗產物可在矽膠（例如乙酸乙 酯）上經管柱層析進一步純化，獲得固體之標題化合物。
實例 嘧咬化合物 化合物名稱 MS(ISP)/mp 6.1 4.33 5-(4-三氟曱基-苯基)各(2-羥基 甲年-°比°定_4_基三氟甲基-。比 唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 439.3 [(M+H)+] mp 102°C 6.2 4.39 5_(3_甲基斗三氟曱基-笨基 (2-羥基甲基-°比咬-4-基)-7-三氟 甲基比唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 453.4 [(M+H)+] mp 231〇C 6.3 4.30 (4-[5-(4-氣各曱基-苯基)-7-三氟 甲基-σ比唑并[l，5_a]嘧啶基]-口比 基卜曱醇 MS (ISP) 419.3 [(M+H)+] mp 220〇C 9585l.doc -89- 200528453 實例嘧啶化合物化合物名稱 M«a«P)/mp
基-°比唑并[l，5_a]嘧啶各基;]』比咬 -2-基}-甲醇
MS (ISP) 439.2 [(M+H)+] mp 233〇C 實例6.1 5-(4-二氟甲基-苯基）_3_(2_羥基甲基比啶_4_基）_7三氟甲 基-β比嗤并[l，5_a]喊唆 a) 在室溫下於含5-(4•三氟甲基-苯基）_3-(入甲基-吡啶_4_ 基）-7-三氟甲基-吡唑并[154]嘧啶（〇15克，〇36毫莫耳， 合成：見實例89)之二氣甲烷（3·5毫升）攪拌溶液中添加 _ MeOH(l毫升）及3-氯-過苯甲酸（70%，〇·1〇毫克，〇·41毫莫 耳）。使黃色溶液在RT下攪拌17小時，添加飽和NaHC〇3溶 液（10¾升）及二氯甲院（1〇毫升），且使混合物攪拌3〇分鐘。 分_有機層，以1 0% Na2S2〇3溶液（1 〇毫升）、飽和NaHC03 溶液（20毫升）、食鹽水（3〇毫升）洗滌且脫水（MgS〇4)。蒸發 溶劑獲得橘色固體之粗製5-(4-三氟甲基-苯基）-3-(2_甲基 -1-氧代-。比咬-4-基）-7-三氟甲基比哇并[i，5-a]。密ϋ定（0 J6 鲁 克），其不須純化即使用。 b) 使含5-(4-二氟甲基-苯基）-3-(2-甲基-1-氧代-^比唆-心 基）-7-三氟曱基比唾并[i，5-a]^a定（0·15克，0.33毫莫耳）與 乙酸酐（1毫升）之攪拌混合物回流約30分鐘，倒入飽和 NaHC03溶液（20毫升）中，且以二氣曱烷萃取（20毫升3次）。 . 合併之有機層以食鹽水（50毫升）洗丨條且脫水（MgS04)。粗產 -’ 物在矽膠上管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷1:1)，獲得棕色固 Λ 體之乙酸4-[5-(4-三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基比唑并[丨，^^ - 95851.doc -90- 200528453 他咬--基]-σ比唆-2 -基甲g旨化合物。 c)在室温'下於含該乙酸4-[5-(4-三氟甲基-苯基）_7_三氟 甲基比峻并[l，5-a]嘧啶_3_基]_吡啶_2_基甲酯（〇16克，〇·33 毫莫耳）之MeOH(l毫升）授拌溶液中添加Na〇Me(MeOH中 5 · 4 Μ ’ 0 · 2宅升）。反應混合物授掉約1 7小時，倒入水（4 〇毫 升）中且以一氯甲烧卒取（40毫升3次）。合併之有機層以食鹽 水（100毫升）洗滌，經脫水（MgSCU)且蒸發。粗產物可在石夕 膠上經管柱層析進一步純化（乙酸乙酯），獲得橘色固體之標 題化合物（112 克，78%)。MS (ISP) 439.3 [(M+H)+]; mp 2102°c。 實例6.2 5-(3-甲基-4-二氟甲基·苯基）-3_(2_經基甲基-w比咬_4_基）_7_ 三氟甲基·吡唑并[l，5-a]嘧啶 依循實例108之一般方法使5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯 基）-3-(2-甲基-外匕唆-4 -基）-7 -三甲基-°比唾并[1，5-a]σ密唆 (〇·34克，0.78毫莫耳，合成：見實例96)轉換，獲得橘色固 體之標題化合物（8〇毫克，23%)。MS (ISP) 453.4 [(M+H)+]; mp 231〇C。 實例6.3 {4-[5_(4-氣-3-甲基-苯基）-7-三氟甲基-处唑并[l，5_a]嘧啶 -3 -基]_11比咬-2 -基}-甲醇 依循實例108之一般方法使5-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(2-甲基 -。比唆-4-基）-7-三氟曱基-°比°坐并[1，5-&]°密唆（0.40克，1〇毫 莫耳，合成：見實例86)轉換，獲得橘色固體之標題化合物 (140毫克，33%)。MS(ISP)419.3[(M+H)+];mp220°C。 95851.doc -91 - 200528453 實例6.4 {4·[5_(3»氣-苯基）_7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶：3 — 基】-^比咬-2 -基} •甲醇 依循貫例108之一般方法使5-(3,4-二氯-苯基）-3-(2 -甲基-σ比 口定-4 -基）-7-三氟甲基-^比。坐并[1，5_&]。密°定（0.43克，1·〇毫莫 耳，合成：見實例88)轉換，獲得橘色固體之標題化合物（73 毫克，17%)。MS(ISP)439.2 [(M+H)+];mp233°C。 實例7 ·· 5-(4-氣_3_甲基-苯基）-3-(2-甲基_1_氧基-吡啶_4_ 基）_7_三氟甲基-吡唑并[i，5-a]嘧啶（化合物編號 7.1) 在室溫下於含5-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(2-甲基-吡啶_4_ 基）_7_三氟甲基比唑并[丨，5·司嘧啶（〇5〇克，1·24毫莫耳）之 二氯甲烷（12毫升）攪拌溶液中添加Me〇H(3毫升）及3-氣-過 苯甲酸（70%，0.36毫克，1.44毫莫耳）。使橘色溶液在尺丁下 攪拌17小時，添加飽和NaHC〇3溶液（75毫升）及二氯甲烷（5〇 宅升），且使混合物攪拌30分鐘。分離有機層，以 Na^O3溶液（6〇毫升）、飽和NaHC〇3溶液（6〇毫升）、食鹽水 (1〇〇毫升）洗滌且脫水（Mg2S〇4)。蒸發溶劑且結晶，獲得橘 色固體之標題化合物（〇·51克，99%)。MS (ISP) 418.1 [Ml mp 279〇C。 ’ 依據上述程序使5_(3,4_二氯_苯基）_3_(2_甲基-吡啶 基）-7-三氟甲基_。比唑并n，5_a]嘧啶（〇63克，149毫莫耳）氧 化，獲得橘色固態5_(3,4_二氯.苯基）_3_(2_甲基氧代比： -4-基三氟曱基-吡唑并n，5_a]嘧啶化合物編號7·取〇 95851.doc 200528453 克，96%)。MS(ISP) 438.0 [M+];mp287°C·。 實例8 : 5=—苯基-3-吡啶基-7_三氟甲基-吡唑并[l，5-a】喊啶 之製備（一般程序B) 實例 二酮 化合物名稱 MS(ISP)/mp 8.1 S1.15 2-(4-氣-3-甲基-苯基)-8-吼°定-3_基-4-三氟曱基-味嗤并[l，5-a],a定 MS (ISP) 289.3 [(M+H)+] mp 210°C 8.2 S1.17 2-(4-氣-苯基)-8-σΛσ定-3-基-4-二氣甲 基-咪嗤并[l，5-a]^a定 MS (ISP) 375.5 [(M+H)+] mp 206〇C 8.3 S1.14 2-(3-氯-4-氟-苯基)-8^比啶-3-基-4_三 氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 393.1 [(M+H)+] mp 188〇C 8.4 S1.16 2-(4-二氯-苯基)-8-。比12定-3-基-4-二氣 甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 409.4 [(M+H)+] mp 226〇C 8.5 S1.6 8-吡啶-3-基-4-三氟曱基-2-(3-三氟甲 基-苯基)-咪唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 409.4 [(M+H)+] mp 194〇C 8.6 S1.7 8-吡啶-3-基-4-三氟甲基_2-(4-三氟甲 基-苯基)-咪唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 409.4 [(Μ+Ηγ] mp 231〇C 8.7 S1.21 2-(4-曱基_3_三氟甲基-苯基)-8•啦啶 -3-基-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 423.1 [(M+H)+] mp 236〇C 8.8 S1.19 2-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)冬吡啶 -3-基-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 423.3 [(M+H)+] mp 173〇C 8.9 S1.17 2-(4-氯-苯基)-8-吼啶-4-基-4-三氟甲 基-味σ坐并[1，5-a]^。定 MS (ISP) 375.5 [(M+H)+] mp 290〇C. 8.10 S1.15 2-(4-氣-3-甲基-苯基 三氟曱基-咪唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 389.3 [(M+H)+] mp 254〇C. 8.11 S1.14 2-(3 -氣-4-氣-苯基)-8-。比°定-4-基-4-二 氟甲基米唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 393.1 [(M+H)+] mp 266〇C 8.12 S1.16 2-(3，4-二氣-本基)-8- °比 °定-4-基-4-二 氟曱基-味唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 409.3 [(M+H)+] mp 262〇C 8.13 S1.6 8-σΛσ定-4-基-4-二氣曱基_2-(3-二氣曱 MS (ISP) 409.4 95851.doc •93- 200528453 實例 二酮 化合物名稱 MS(ISP)/mp 基-苯基)-咪唑并[l，5-a]嘧啶 m+ηγ] mp 258〇C 8.14 S1.7- 8-吡啶-4-基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲 基-苯基)-咪唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 409.4 -[(M+H)+] mp 240〇C 8.15 S1.19 2-(3-氣-4-二鼠甲基-苯基)-8-定-4_ 基-4-三氟曱基-味唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 427.4.0 [(M+H)+] mp 267〇C 8.16 S1.21 2-(4-甲基-3-三氟甲基_苯基)-8-吼啶 -4-基-4-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]嘧啶 MS (ISP) 423.3 [(M+H)+] mp 222〇C 8.17 S1.22 2-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)各。比 啶斗基-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧 咬 MS (ISP) 453.5.0 [(M+H)勹 mp 244〇C 8.18 S1.20 8一吡啶-4-基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧 基)-3-三氣甲基-苯i]-4-三氟甲基米 吐并[l，5-a]^a定 MS (ISP) 507.5 [(M+H)+] mp 269〇C 8.19 S1.19 2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-8-吼啶 -4-基-4-三氟甲;咪唾并[1，5-a]。密。定 MS (ISP) 422.1 [(M+H)+] mp 225〇C 8.20 S1.17 2-(4-氯-苯基）-8-(2-曱基-。比啶-4-基)-4-三氟甲基-味唑并[1，5-a]嘧啶 MS (ISP) 389.2 [(M+H)+] mp 232〇C 8.21 S1.15 2-(4-氣-3-甲基-笨基)-8-(2-甲基-。比唆 -4-基)-4-三氟曱基-咪唑并[1，5-a]嘧啶 MS (ISP) 403.4 [(M+H)+] mp 246〇C 8.22 S1.14 2-(3-氣-4-氟-苯基)-8-(2-甲基比啶-4-基)-4-三氟甲基-味唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 407.3 [(M+H)+] mp 255〇C 8.23 S1.16 2-(3,4-二氣-本基)-8-(2-曱基-吼唆-心 基)-4-三氟甲基-味唑并[l，5-a]嘧啶 MS (ISP) 423.2 [(M+H)+] mp 271〇C 8.24 S1.7 8-(2-甲基-吡啶-4-基)-4-三氟甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，5-a] 。密。定 MS (ISP) 423.2 [(M+H)+] mp 257〇C 8.25 S1.6 8-(2-甲基-°比°定-4-基)-4-二氣甲基 -2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a] 口密口定 MS (ISP) 423.2 t(M+H)+] mp 234〇C 8.26 S1.18 2-(3-氟-4-二氟甲基-苯基)-8-(2-曱基-σ比啶-4-基)-4-三氟甲基-咪唑并[l，5-a] 口密11定 MS (ISP) 441.2 [(M+H)勹 mp 252〇C 8.27 S1.22 2-(4-乙氧基-3-二氟曱基-苯基)-8-(2-曱基-°比唆-4-基)-4-二氣甲基-味σ坐弁 MS (ISP) 467.4 i(M+H)+l 95851.doc -94- 200528453 實例 二酮 化合物名稱 MS(ISP)/mp [l，5-al 嘧啶 mp 249〇C 8.28 SL20 〜 8-(2:甲基』比啶斗基)-2-[4-(2,2,2-三氟 -乙氧基)_3•三氟甲基-苯基]三氟甲 基-咪唾并f 1，5-a>密咬 MS (ISP) 521.4 [(M+H)+] -mp 219〇C 8.29 S1.19 •甲基*4-三氟甲基-苯基)-8-(2-曱 基比啶-4-基)-4-三氟甲基_咪唑并 [l，5-al 嘧啶 MS (ISP) 437.4 [(M+H)"] mp 243〇C 8.30 S1.26 2-(3-乙氧基斗三氟甲基-苯基)各吡 咬-4-基-4-三氟甲基·咪嗤并[ιχσ密 口定 MS (ISP) 453.4 [(M+H)+] mp 212〇C 8.31 S1.26 2-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-8_(2-曱基-吡啶冰基)-4-三氟曱基_味唑并 [l，5-al 嘧啶 MS (ISP) 467.2 t(M+H)+] mp 177〇C 8.32 S1.27 8-。比咬冰基-2-〇(2,2,2-三氟-乙氧 基)-4-三氟曱基-苯基4_三氟甲基_ 口米唾并「1,5^>密咬 MS (ISP) 507.4 [(M+H)+] mp 233〇C 8.33 S1.27 8-(2-甲基』比啶斗基)-2-|>(2,2,2_三氟 -乙氧基M-三氟甲基-苯基]-4_三氟 曱基-咪唑并n，5-al嘧啶 MS (ISP) 521.3 [(M+H)"] mp 189〇C 8.34 S1.28 2-(3,4-^-三氟甲基-苯基)各吡啶斗 基三氟甲基·咪唑并[1，5_a]嘧啶 MS (ISP) 477.2 [(M+H)+] mp 211°C 8.35 S1.28 2-(3,4-雙-三1甲基-苯基)各(2_甲基_ 吼啶斗基)斗三氟甲基米唑并 嘧啶 MS (ISP) 491.3 [(M+H)+] mp 218〇C 8.36 S1.29 2-(4- >臭-笨基）-8_(2-甲基-α比咬_4_ 基)冰三氟曱基-咪唑并[W—a]嘧啶 MS (ISP) 435.3 [(M+H)+] mp 249〇C 實例8.1 2-(4-氣-3-甲基-苯基）_8_吡啶_3_基三氟甲基-咪唑并 [l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自市售4-氯-3_甲基-苯乙酮製備之1-(4-氣 -3-甲基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-^3-二酮（132毫克，0.5毫莫 耳）與依循一般程序B之2-胺基-3-(3-吡啶基）-1Η-咪唑二鹽 酸鹽[合成··見部分胺基-咪唑衍生物](117毫克，〇.5毫莫耳） 反應，獲得紅色固體之標題化合物（43毫克，22%)。MS (ISP) 95851.doc -95- 200528453 289.3 [(M+H)+]; mp 21(TC。 …二 實例8.2 2-(4·氣-苯基）-8-啦啶_3_基_4_三氟甲基-味唑并[l，5-a】嘧啶 使依循一般程序A自市售4-氯-苯乙酮製備之1-(4-氯-苯 基）-4,4,4-二氟-丁烧-1，3 -二酮（125毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B之2-胺基-3-(3-吡啶基）-lH-咪唑二鹽酸鹽[合 成：見部分胺基-咪唑衍生物](117毫克，〇·5毫莫耳）反應， 獲得橘色固體之標題化合物（43毫克，23%)。MS (ISP) 375.5 [(M+H)+]; mp 206〇C 〇 實例8.3 2_(3•氣_4_氟·苯基）-8-啦啶基三氟甲基-咪唑并[Lta】 嘧啶 使依循一般程序A自市售3-氯-4-氟-苯乙酮製備之1_(3_氯 -4-氟-苯基）-4,4,4_三氟-丁烷-1,3-二酮（134毫克，0.5毫莫耳） 與依循一般程序B之2-胺基-3-(3-吡啶基）-1Η-咪唑二鹽酸鹽 [合成·見部分胺基-味σ坐衍生物](117毫克，〇·5毫莫耳）反 應，獲付橘色固體之標題化合物（62毫克，3 2%)。MS (ISP) 393.1 [(M+H)+]; mp 188〇C。 實例8.4 2_(3,4·二氣-苯基）_8_«比唆基_4_三氣甲基_味吃并[i，5_a] 使依循一般程序A自市售3,4-二氣-苯乙酮製備之1-(3,4_二 氣-本基）-4,4,4-三敦-丁烧-1，3 -二酮（143毫克，〇·5毫莫耳） 與依循一般程序B之2-胺基-3-(3-吡啶基）-1Η-咪唑二鹽酸鹽 95851.doc -96- 200528453 [合成：見部分胺基-咪唑衍生物](117毫克，0·5毫莫耳）反 應，獲-得補—色固體之標題化合物（66毫克，32%)。 紅色固體。MS (ISP) 409.4 [(M+H)+]; mp 226°C。 實例8.5 8-n比啶_3_基_4_三氟甲基_2_(3三氟甲基-苯基）_咪唑并 [l，5_a]癌咬 使依循一般程序A自市售3-三氟甲基-苯乙酮製備之1-(3_三 氟甲基-本基）-4,4,4-三氟_ 丁烧-i，3-二晒（284毫克，1.〇毫莫 耳）與依循一般程序B之2-胺基-3-(3-吡啶基）-1Η-咪唑二鹽 酸鹽[合成：見部分胺基-咪唑衍生物](233毫克，ΐ·〇毫莫耳） 反應’獲得紅色固體之標題化合物（54毫克，1 3%)。MS (ISP) 409·4 [(M+H)+]; mp 194°C。 實例8.6 8-吡啶-3-基_4_三氟甲基-2-(4•三氟甲基-苯基）_咪唑并 [l，5-a】嘧啶 使依循一般程序A自市售4-三氟甲基-苯乙酮製備之三 氟曱基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（284毫克，1.0毫莫 耳）與依循一般程序B之2-胺基-3-(3-吡啶基）-1Η-咪唑二鹽 酸鹽[合成：見部分胺基-咪唑衍生物](233毫克，1 ·〇毫莫耳） 反應，獲得橘色固體之標題化合物（73毫克，1 8%)。MS (ISP) 409.4 [(M+H)+];mp 231°C。 實例8.7 2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基）·8-ΙΙ比啶_3_基三氟甲基-咪唑 并[l，5-a]嘴咬 95851.doc -97- 200528453 使依循一般程序A使自4-曱基-3-三氟甲基-笨乙酮（合成：見 部分苯乙酮衍生物）製備之1-(4-曱基-3-三氟甲基-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（149毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B之2·胺基-3-(3-吡啶基）-1Η-咪唾二鹽酸鹽[合 成：見部分胺基-咪唑衍生物](117毫克，0.5毫莫耳）反應， 獲得紅色固體之標題化合物（84毫克，40°/。）。MS (ISP) 423.1 [(M+H)+];mp236°C。 實例8.8 2-(3 -甲基-4-三氟甲基·苯基）-8-11 比咬-3-基-4-三氟甲基·咪峻 并[1，5-a]喊唆 使依循一般程序A使自3-曱基-4-三氟甲基·苯乙酮（合成：見 部分苯乙酮衍生物）製備之1-(3-曱基-4-三氟甲基-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（149毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B之2-胺基-3-(3-吡啶基）-1Η-咪唑二鹽酸鹽[合 成：見部分胺基-咪唑衍生物](117毫克，0.5毫莫耳）反應， 獲得橘色固體之標題化合物（丨〇3毫克，49%)。MS (ISP) 423.3 [(M+H)+]; mp 173。。。 實例8.9 2_(4_氣-苯基）-8_吼啶-4_基三氟甲基_咪唑并嘧啶 使依循一般程序A自市售4·氣-苯乙酮製備之1_(4_氯-苯 基）·4,4,4-三氟-丁烷_1，3-二酮（125毫克，0.5毫莫耳）與依循 般程序B之2-胺基-3-(4•吼唆基piH-p米峻[合成：見部分胺 基-咪唑衍生物](80毫克，〇.5毫莫耳）反應，獲得橘色固體 之標題化合物（44 毫克，23%)。MS (ISP) 375.5 [(M+H)+];mp 290°C。 95851.doc -98- 200528453 實例8.10 2-(4-氣· _3\甲基-苯基）-8-吼啶-4_基-4_三氟甲基_咪唾并 [l，5-a]嘧唆 使依循一般程序A自市售4 -氯-3-甲基-苯乙酮製備之(心氯 -3-曱基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（132毫克，〇·5毫莫 耳）與依循一般程序B之2-胺基-3-(4-吡啶基）_iH-味唾[合 成·見部分胺基-味唾衍生物](80毫克，〇·5毫莫耳）反應， 獲得橘色固體之標題化合物（98毫克，50%)。MS (ISP) 389.3 [(M+H)+]; mp 254°C。 實例8.11 2_(3-氣_4-氟_苯基）-8-|1比咬_4_基_4-三氣甲基-味嗅并[1，5-&] 嘧啶 使依循一般程序A自市售3_氯-4-氟_苯乙酮製備之1-(3_氯 -4-氟-笨基）_4,4,4-三氟-丁烷_1，3_二酮（134毫克，〇·5毫莫耳） 人依循般程序B之2-胺基_3-(4-°比17定基）-1H-味σ坐[合成：見 部分胺基-咪唑衍生物](80毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得橘 _ 色固月豆之標題化合物（84毫克，43%)。MS (ISP) 393.1 [(Μ+Η)+]; mp266°C。 實例8.12 2 氣_苯基兴8·11比咬基_4_三氟甲基-味唾并[l，5-a] 嘧啶 使依循一般程序A自市售3,4-二氯-苯乙酮製備之ΐ-(3,4·二 · 鼠-笨基）、4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（143毫克，〇·5毫莫耳） ~ 與依循—般程序B之2-胺基-3-(4-吡啶基）-1Η-咪唑[合成：見 ^ 95851.doc -99- 200528453 部分胺基-味唑衍生物](80毫克，0·5毫莫耳）反應，獲得橘 色固體之標.題化合物（95毫克，46%)。MS (ISP) 409.3 [(M+H)+]; mp 262°C。 實例8.13 比啶-4-基-4-三氟甲基_2-(3-三氟甲基_苯基）_咪唑并 [l，5-a】嘧啶 使依循一般程序A自市售3-三氟甲基-苯乙酮製備之丨兴弘三 氟曱基-苯基）-4,4,4-三氟·丁烷·;ι，3-二酮（142毫克，0.5毫莫 耳）與依循一般程序Β之2-胺基-3-(4-吡啶基）-1Η-咪唑[合 成：見部分胺基-咪唑衍生物](80毫克，〇·5毫莫耳）反應， 獲得橘色固體之標題化合物（丨〇〇毫克，49%)。MS (ISP) 409.4 [(M+H)勹;mp258〇C。 實例8.14 8_ 0比啶_4·基_4-三氟曱基-2-(4-三氟甲基_苯基）_咪唑并 [l，5-a】,咬 使依循一般程序A自市售扣三氟甲基_苯乙酮製備之1_(4_三 氟曱基-笨基）-4,4,4-三氟-丁烷-13-二酮（142毫克，〇·5毫莫 耳）與依循一般程序B之2-胺基-3-(4-吡啶基）_1H-咪唑[合 成·見部分胺基-味唑衍生物](8〇毫克，〇·5毫莫耳）反應， 獲得橘色固體之標題化合物（88毫克，43%)。Ms (ISp) 409.4 [(Μ+Η)+];πιρ24(Γ(：。 實例8.15 2 (3-氟_4-二氟甲基_苯基）_8_β比啶-4_基_4三氟甲基_咪唑并 [l，5-a]嘴咬 95851.doc 200528453 使依循一般程序A自市售氟·4_三氟甲基_苯乙酮製備之 1-(3-氟三氟，基-苯基）-4,4,4-三氟_丁烷-1，3_二|同（ΐ5ι毫 克’ 0·5毫莫耳）與依循一般程序b之2-胺基-3-(4-吡σ定 基ΗΗ-咪哇[合成··見部分胺基_咪唑衍生物](8〇毫克，〇.5 毫莫耳）反應，獲得橘色固體之標題化合物（116毫克， 54%)。MS(ISP)427.4 [(M+H)+];mp267〇C。 實例8.16 2_(4-甲基-3-三氟甲基-苯基）-8·吡啶-4-基-4·三氟甲基_咪唑 并[l，5-a]喊咬 使依循一般程序A自4-甲基-3-三氟甲基-苯乙酮（合成：見部 分苯乙顯I衍生物）製備之1-(4-甲基-3-三氟甲基_苯 基）-4,4,4-二氟-丁烧_1，3 -二ig (149毫克，0.5毫莫耳）與依循 般私序B之2-胺基-3-(4-°比σ定基）-1Η-ϋ米唾[合成：見部分胺 基-咪唑衍生物](80毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得橘色固體 之標題化合物（101 毫克，48%)。MS (ISP) 423.3 [(M+H)+]; mp 222〇C。 實例8.17 2 (4 -乙氧基-3-三象甲基·苯基）-8 -*比淀-4 -基-4_三氟甲基-咪 唾并[l，5-a],咬 使依循一般程序A自4-乙氧基-3-三氟甲基·苯乙酮（合成：見 部分苯乙_衍生物）製備之1-(4_乙氧基-3-三氟甲基-苯 基）_4,4,4-三氟-丁烷-丨，^二酮（164毫克，〇·5毫莫耳）與依循 一般程序B之2-胺基-3-(4-吡啶基）-1Η-咪唑[合成：見部分胺 基-坐衍生物](80毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得橘色固體 95851.doc -101 - 200528453 之標題化合物（98毫克，43%)。MS (Isp) 453 5 [(μ+ηΛ呵靴。 ，* - 一一 * 實例8.18 :啶-4-基_2_[4_(2,2,2_三氟-乙氧基)_3_三i甲基苯基】_ 4_三氟甲基-咪唑并[15^】嘧啶 使依循一般程序八自4_(2,2,2_三氟_乙氧基&三氣甲基雀 乙酮（合成：見部分苯乙酮衍生物）製備之1-[4-(2,2,2_三氟_ 乙氧基）-3-二氟甲基·笨基]_4,4,4-三氟-丁烷-丨，3-二酮（ΐ9ι 笔克，0.5¾莫耳）與依循一般程序B之2·胺基_3·(4•吡啶 基）-1Η^米唾[合成··見部分胺基_咪唑衍生物](8〇毫克，〇.5 宅莫耳）反應，獲得橘色固體之標題化合物（1丨丨毫克， 44%)。MS (ISP) 507.5 [(M+H)+]; mp 269°C。 實例8.19 (3甲基_4-二氣甲基-苯基比咬-4·基-4_三敗甲基-味唾 并[l，5-a】峨咬 使依循一般程序A自3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮（合成：見部 分苯乙酮衍生物）製備之bp-甲基-4-三氟甲基-笨 基）-4,4,4-三氟-丁烷-l，3-二酮（149毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B之2-胺基-3-(4-吡啶基）-1Η-咪唑[合成：見部分胺 基-咪唑衍生物](80毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得橘色固體 之標題化合物（93 毫克，44%VMS(ISP)422.1 [(M+H)+];mp225°C。 實例8·2〇 2_(4-氣-苯基）-8-(2-甲基-η比啶-4-基）-4-三氟甲基-咪唑并 U，5-a]喷咬 使依循一般程序A自市售4-氣-苯乙酮製備之1-(4-氯-笨 95851.d〇< -102- 200528453 基）-4,4,4-三氟-丁烷-l，3-- 古士 - —^(125¾克，〇·5毫莫耳）與依循 -般程-序政2-胺基-3你甲基如比絲）_ m今坐[合成： 見部分胺基今坐衍生物](87毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得 橘色固體之標題化合物（46享古'
毛克，24%)〇MS(Isp)3892 [(M mp 232〇C。 實例8.21 2-(4-氣_3 -甲基-苯基广8-(2-▼基 唾并[l，5-a]嘧啶 -吡啶-4-基）-4-三氟甲基· 咪 使依循-般程序A自市售4'氯_3_甲基_苯乙酮製備之氣 3甲基-苯基)-4,4,4-二氟-丁烷十夂二酮〇32毫克，〇5毫莫 耳）與依循-般程序8之2_胺基·3♦甲基_4士定基）.味 唑[合成：見部分胺基·。米唑衍生物](87毫克，〇5毫莫耳）反 應，獲得橘色固體之標題化合物（49毫克，24%)。MS (isp) 4〇3.4 [〇1+：9)+];111卩246它。 實例8.22 2-(3•氣-4_氟-苯基）_8_(2_甲基比啶_4_基卜‘三氟甲基咪唑 并[l，5-a]变咬 使依循般程序A自市售3-氣-4-氟-笨乙酮製備之^(、氣 4·氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷-l，3-二酮（134毫克，〇·5毫莫耳） 與依循一般程序Β之2_胺基-3_(2_曱基吡啶基）-1Η-咪唑 U成·見部分胺基_咪唑衍生物](87毫克，〇·5毫莫耳）反應， 獲知橘色固體之標題化合物（52毫克，26%)。MS (ISP) 407.3 [(M+H)+]; mp 255。。。 實例8.23 95851.doc 200528453 2_(4·二氣-苯基）-8-(2-甲基-«比啶_4-基）-4_三氟甲基_咪唑并 il，5_a】嘧免“ 使依循一般程序A自市售3,4-二氣_苯乙酮製備之^(3,4-二 氯-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷_1，3-二酮（143毫克，〇·5毫莫耳） 與依循一般程序Β之2_胺基-3-(2-甲基—4-吡啶基）-1Η-咪唑 [合成：見部分胺基-咪唑衍生物](87毫克，〇·5毫莫耳）反應， 獲得橘色固體之標題化合物（57毫克，27%)。MS (ISP) 423.2 [(M+H)+];mp271〇C。 實例8.24 8-(2-甲基-η比啶_4-基广4_三氟甲基_2 (4_三氟甲基·苯基卜咪 唑并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自市售4-三氟甲基_苯乙酮製備之卜(4_三 氟曱基-苯基）-4,4,4-三氟-丁烷二酮（142毫克，〇·5毫莫 耳）與依循一般程序B之2-胺基_3_(2·甲基_4_吡啶基）_1Η_, 唑[合成：見部分胺基-咪唑衍生物](87毫克，〇5毫莫耳）反 應，獲彳亍橘色固體之標題化合物（46毫克，22%)。MS (isp) 423 2 [(M+H)+]; mp 257°C。 實例8.25 M2-甲基-吡啶-4_基)-4-三氟甲基_2♦三氟甲基苯基)咪 唑并[l，5-a】嘧啶 使依循-般程序A自市售3_三敦甲基_苯乙銅製備之⑷—三 氟甲基-苯基)-4,4,4_三氣-丁烷十夂二酮(142毫克，〇·5毫莫 耳）與依循-般程序•胺基_3你甲基冰。比。定基）_旧_味 峻[合成：見部分胺基_咪。坐衍生物](87毫克，〇5毫莫耳）反 9585i.doc -104 - 200528453 應’獲得橘色固體之標題化合物（59毫克，28%)qMS(ISP)423.2 · [(M+H)+3; mp^34〇C 〇 - 實例8.26 2-(3-1-4_三氟曱基_苯基）冬(2_甲基-11比啶冰基）-4_三氟甲 · 基-味唾并[l，5-a]嘴淀 使依循一般程序A自市售弘氟_4_三氟甲基-苯乙酮製備之 1- (3-氟-4-三氟甲基-苯基）_4,4,4-三氟-丁烷-I〉二酮（151毫 克’ 0·5毫莫耳）與依循一般程序B之2-胺基-3-(2-甲基-4-吡 0 σ定基:ΜH-味唾[合成：見部分胺基米唑衍生物](87毫克，〇 5 愛莫耳）反應，獲得紅色固體之標題化合物（59毫克，27。/〇)。 MS (ISP) 441.2 [(M+H)+]; mp 252°C。 實例8.27 2- (4-乙氧基_3_三氟甲基-苯基）_8·(2_甲基-吡啶-4_基）-4_三 氟甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自4-乙氧基-3-三氟甲基-苯乙酮（合成：見 部分苯乙酮衍生物）製備之丨_(4_乙氧基-3-三氟甲基-苯 籲 基）-4,4,4-三氟-丁烷-13-二酮（164毫克，0·5毫莫耳）與依循 一般程序Β之2-胺基-3_(2-甲基-4-。比啶基）-1Η-咪唑[合成： 見部分胺基-咪唑衍生物](87毫克，〇.5毫莫耳）反應，獲得 橘色固體之標題化合物（4丨毫克，丨8%)。MS (lsp) 467 4 [(Μ+Η)+]; mp 249°C。 · 酗 實例8.28 8_(2-甲基-吡啶_4_基）_2_[4_(2,2,2三氟乙氧基）_3_三氟甲 基-苯基]_4_三氟甲基-咪唑并[l，5_a]嘧啶 - 95851.doc -105 - 200528453 使依循一般程序A自4-(2,2,2-三氟_乙氧基）-3_三氟甲基_苯 乙酮（合威見-部分苯乙酮衍生物）製備之三氟· 乙氧基）-3-三氟甲基·苯基]-4,4,仁三氟-丁烷二酮（1W 毫克，〇·5毫莫耳）與依循一般程序B之2-胺基·3_(2_甲基 比疋基）-1Η-。米σ坐[合成：見部分胺基_味σ坐衍生物]($ 7毫克， 0.5¾莫耳）反應’獲仔橘色固體之標題化合物ο!毫克， 20〇/〇)。MS (ISP) 521.4 [(M+H)+];mp219t：。 實例8.29 2 (3 -甲基_4_二氟甲基-苯基）_8_(2_甲基比咬基）_心三氟 甲基-咪唑并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自3-T基-4-三氟甲基-苯乙酮（合成··見部 分苯乙酮衍生物）製備之1-(3-甲基-4-三氟甲基-笨 基）-4,4,4-三氟-丁烧-1，3-二酮（149毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B之2-胺基- 3-(2-甲基-4-σΗ:σ定基）-1Η-咪唾[合成· 見部分胺基-咪唑衍生物](87毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得 橘色固體之標題化合物（44毫克，20%)。MS (ISP) 437.4 [(Μ~ΚΗ)+]· mp243〇C。 實例8.30 2_(3-乙氧基-4-三氟甲基·苯基）-8-«比啶-4_基·4·三氟甲基-味 嗅并[l，5-a]嘧啶 使依循一般程序A自3-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙嗣（合成：見 部分苯乙酮衍生物）製備之1-(3 -乙氧基-4-三氟甲基-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-1，3-二酮（164毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B之2-胺基- 3-(4-°比唆基）-1H-味唾[合成：見部分胺 95851.doc -106- 200528453 基-咪唑衍生物](80毫克，0·5毫莫耳）反應，獲得橘色固體 之標題化合物（70 毫克，3 1 %)。MS (ISP) 453·4 [(M+H)+]; mp 212p。 實例8.31 2-(3_乙氧基_4_三氟甲基_苯基甲基比啶_4_基）_4_三 氟甲基-咪唾并[l，5-a]喊受 使依循一般程序A自3_乙氧基三氟甲基_苯乙酮（合成：見 部分笨乙酮衍生物）製備之1-(3_乙氧基三氟甲基-苯 基）-4,4,4-二氟-丁烷二酮（164毫克，〇·5毫莫耳）與依循 一般程序Β之2-胺基-3-(4-吡啶基）_1Η-咪唑[合成：見部分胺 基-咪唑衍生物](87毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得橘色固體 之標題化合物（3 0 毫克，13 %)。Ms (ISP) 467 2 [(M+H)+]; mp 177艺。 實例8.32 8_11比唆_4_基·2_[3-(2,2,2-三氟·乙氧基M-三氟甲基-苯 基】-4_三氟甲基·咪唑并4,5^]嘧啶 使依循一般程序Α自3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯 乙酮（合成：見部分苯乙_衍生物）製備之三氟_ 乙氧基）-4-三氟甲基-笨基]-4,4，牡三氟_丁烷二酮〇91 t克，〇.5宅莫耳）與依循一般程序B22-胺基_3_(4_吡啶 基）-1Η-咪唑[合成：見部分胺基-咪唑衍生物](87毫克， t莫耳）反應，獲得橘色固體之標題化合物（84毫克，。 MS (ISP) 507.4 [(M+H)+]; mp 233°C。 實例8.33 8-(2_甲基-响啶-4-基）-2_[3_(2,2,2-三氟-乙氧基卜心三氟曱 基-苯基】-4-二氟甲基-咪唾并淀 95851.doc -107- 200528453 使依循一般程序A自3-(2,2,2·三氟-乙氧基分心三氟甲基_苯 · 乙酮（.合成」見部分苯乙g同衍生物）製備之三氧· 乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]_4,4,心三氟_丁烷“，弘二酮（191 · 毫克，0.5¾莫耳）與依循一般程序8之2_胺基_3_(2•甲基_心 · 吡σ疋基）-1Η-咪唑[合成：見部分胺基-咪唑衍生物](87毫克， 〇.5宅莫耳）反應，獲得橘色固體之標題化合物（14〇毫克， 54〇/〇)。MS (ISP) 521.3 [(M+H)+];mpi89t：。 實例8.34 2·(3,4·雙-二氟甲基-苯基）冬„比啶|基_心三氟甲基·味唑并籲 [l，5-a],淀 使依循一般私序A自3,4-雙-三氟甲基_苯乙酮[CAS編號 Π9604-25·備之W3,4|三氟甲基苯基）-4,4，心三氣-丁 烷-1，3-二酮（176毫克，〇·5毫莫耳）與依循一般程序8之2_胺 基-3-(4-吼啶基^札咪唑[合成··見部分胺基_咪唑衍生 物](87¾克，0.5¾莫耳）反應，獲得橘色固體之標題化合物 (80毫克，34%)。MS(Isp)477.2 [(M+H)+];mp2irc。 _ 實例8.35 2 (3,4雙·一氟甲基_苯基）_8_(2•甲基比咬_4基）_ ‘三氟甲 基-珠唾并[l，5-a】喷咬 使依循般私序A自3,4-雙-三氟曱基_苯乙酮[CAS編號 1296〇4各7]製備之吼心雙-三敗甲基-苯基）·4,4,4-三氣-丁 * 烷_1，3-二酮（200毫克，〇·57毫莫耳）與依循一般程序3之2_ · 胺基-3-(2-甲基吡啶基）_m-咪唑[合成：見部分胺基-咪唑 -· 行生物](99毫克’ 〇·57毫莫耳)反應，獲得橘色固體之標題- 95851.doc -108- 200528453 化合物（28毫克，10%)。MS(ISP)491.3[(M+H)+];mp218t：。 :二 實例8.36 2-(4 -演-苯基）-8-(2-甲基-π比唆-4-基）-4-三氣甲基-咪唾并 [l，5-a】嘧啶 使依循一般程序A自市售4-溴-苯乙酮製備之1-(4-溴-苯 基）-4,4,4-三氟-丁烷-l，3-二酮（148毫克，0.5毫莫耳）與依循 一般程序B之2-胺基-3-(2-甲基-4-吡啶基）-1Η-咪唑[合成： 見部分胺基-咪唑衍生物](87毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得 橘色固體之標題化合物（42毫克，1 9°/。）。MS (ISP) 435.3 [(M+H)+]; mp 249。(：。 實例9 : 5_苯基-3-吡啶基_7_二氟甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶 之製備（一般程序B) 使含3-胺基-4-。比啶基比唑（1當量）及依一般程序A製備 之1-笨基_4,4,4-三氟-丁烷-i，3-二酮（1當量）之乙酸攪拌混 合物在回流條件下加熱約3 ·5小時。使反應混合物蒸發且以 管柱層析（例如庚烷/乙酸乙酯）分離產物，且以結晶進一步 純化。若產物在反應過程中沉澱，則可以過濾分離且以結 晶進一步純化。
貫例 化合物名稱 MS(ISP)/mp 9.1 S1.7 氟甲基各吡啶-4-基-5-(4-三氟甲基 -苯基)-。比。坐并[1，5-a]，唆 MS (ISP) 391.2 — [(M+H)+] mp 222〇C 9.2 S1.7 —說甲基曱基-α比σ定冬基)各(4-三氟曱基-笨基)』比唑并[l，5_a]嘧啶 MS (ISP) 405.4 [(M+H)+] mp 213〇C 9.3 S1.19 7-二。氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯 基)·3』比啶基-吡唑并[i，5-a]嘧啶 MS (ISP) 405.4 一 [(M+H)+] mp 236〇C 9585 l.doc -109- 200528453
9.4 Π C si.19 ’ 了〜、―一 7'-二氟甲基-3-(2-曱基-α比啶-4-基)-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基p比唑并[u-a] 。密。定 MS (ISP) 419.3 [(M+H)+] mp 221〇C Sl.30 甲氧基-苯基)-3-吡啶 -4-基-吨唑并[i，5-a]嘧啶 MS (ISP) 353.2 ^ [(M+H)+] mp 206〇C 實例9·1 7- —氣甲基_3_ 0比啶_4_基_5-(4_三氟甲基-苯基比唑并 [l，5_a]嘴咬 使依循—般程序A自市售4-三氟甲基-苯乙酮製備之4,心二 敗三氟甲基-苯基）-丁烷-1,3-二酮（133毫克，0.5毫莫 耳）與依循一般程序B之3-胺基-4-(4-吡啶基）-吡唑[CAS編號 216661-87,9 ;如 Bi〇〇rg Med chem Lett· 12 (2002) 3537 — 3541所述般 自4_氛基甲基-吡啶製備](80毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（130毫克，67%)。MS(ISP)391.2[(M+H)+]; mp 222〇C。 實例9.2 7_二敗甲基-3-(2-甲基-吼啶-4-基）_5-(4-三氟甲基-苯基）_啦 唾并[l，5-a],咬 使依循一般程序A自市售4-三氟甲基-苯乙酮製備之4,4-二 氟-1-(4-三氟甲基-苯基）-丁烷-1，3-二酮（133毫克，0.5毫莫 耳）與依循一般程序B之3-胺基-4_(2-甲基-4-啦啶基）-吡唑 [如 Bioorg. Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般自 4-氰基甲 基-2-曱基-吡啶製備](87毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得黃色 固體之標題化合物（1 59 毫克，79%)。MS (ISP) 405.4 [(M+H)+]; mp 213〇C。 9585i.doc -110- 200528453 實例9·3 7-二氟甲左-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）_3-η比咬比唾 并[l，5-a】嘧啶 * 使依循一般程序A自3-甲基-4-三氟甲基-笨乙酮（合成：見部 · 分本乙嗣衍生物）製備之4,4 -二氟-1-(3 -甲基-4-三氟甲基-笨 基）-丁烷-1，3-二酮（140毫克，0.5毫莫耳）與依循一般程序3 之 3-胺基比咬基）-。比嗤[CAS編號216661-87-9 ;如 Bi〇〇rg Med· Chem· Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般自 4-氰基甲基 ^比啶 製備](80¾克’ 0.5¾莫耳）反應，獲得黃色固體之標題化合 ® 物（140 毫克，69%)。MS(ISP)405.4 [(M+H)+];mp236°C。 實例9.4 7_二氟甲基-3-(2•甲基- η比咬_4_基）-5_(3-甲基-4-三敗甲基_ 苯基）-°比嗅并[l，5-a]喷咬 使依循一般程序A自3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮（合成：見部 分苯乙酮衍生物）製備之4,4-二氟-1-(3 -甲基-4-三氟甲基-苯 基）-丁烷-1，3·二酮（140毫克，〇·5毫莫耳）與依循一般程序b _ 之 3-胺基 _4-(2-曱基 _4_。比咬基比唾[如 Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 3537 - 3541所述般自4-氰基曱基-2-甲基比啶（CAS編 號130138-46-4)製備](87毫克，〇·5毫莫耳）反應，獲得黃色固體 之標題化合物（164毫克，78%)。MS (ISP) 419.3 [(M+H)+]; mp 221〇C。 ‘ 實例9·5 7_—襄甲基-5-(4-甲氧基_苯基）_3_11比咬-4-基-0比唾并[1，5-3] 9585l.doc -111 - 200528453 使依循一般程序A自市售4-甲氧基-苯乙酮製備之4,4-二氟 -1-(4-甲氧盖-苯基）-丁烷-1,3-二酮（114毫克，0.5毫莫耳\與 依循一般程序B之3-胺基-4-(4-吡啶基）-吡唑[CAS編號 216661-87-9 ;如 Bioorg· Med· Chem· Lett· 12 (2002) 3537 - 3541所述般 自4-氰基甲基比啶製備](80毫克，0.5毫莫耳）反應，獲得黃 色固體之標題化合物（120毫克，68%)。MS (ISP) 353.2 [(M+H)+]; mp 206〇C 0 式I化合物及其醫藥可接受性鹽（後文稱··醫藥化合物）具 有醫藥活性，且可用作醫藥。尤其，呈現代謝營養之榖胺 酸酯受體拮抗活性之醫藥化合物。尤其是對mGluR2受體具 活性之醫藥化合物。 該醫藥化合物之mGluR相互作用可於例如下列之體外結 合分析加以證明： 對mGlu2轉染之CHO細胞膜之[3H】_LY354740結合 轉染及細胞培養物：於pBluescript II中編碼老鼠mGlu2 受體蛋白質之cDNA次選殖入得自Invitrogen (NV Leek，荷蘭） 之真核生物之表現載體pcDNA I-amp中。此載體構築物 (pcDlmGR2)以可對新黴素抗藥性之基因編碼之psvNeo質 體，藉Chen & Okayama (1988)所述之改良填酸約方法共轉 染至CHO細胞中。該等細胞保存在得自Gibco BRL (Basel， 瑞士）之含有還原之L-榖胺醯胺（2 mM終濃度）及10%滲析之 胎牛血清之杜貝克氏改質之鷹氏培養基中。在G-418(最終 1000微克/毫升）存在下進行選擇。藉由總計5微克RNA之逆 轉錄，接著使用mGlu2受體特異之引子5’-atcactgcttgggtttct 95851.doc -112- 200528453 ggcactg-3’ 及 5f-agcatcactgtgggtggcataggagc-3f 於 60 mM Tris HCl(pH10J—、15 mM (NH4)2S04、2 mM MgCl2、25單元/毫升 Taq聚合酶中以在60°C退火1分鐘、在72°C延展30秒及95°C 變性1分鐘之30次循環進行PCR而鑑定選殖物。 膜製備：上述培養之細胞經收取並以冷卻之PBS洗滌3次 並在-80 °C冷凍。該粒片物再懸浮於冷卻之20 mM HEPES-NaOH緩衝液（含10 mM EDTA (ρΗ7·4))中並以多轉 子（Kinematica，AG，Littau，瑞士）在 10000 rpm均質化 10秒。 在4°C離心30分鐘後，粒片物以相同緩衝液洗滌一次，並以 冷卻之 20 mM HEPES-NaOH緩衝液（含 0.1 mM EDTA(pH 7.4))再洗條一次。使用 Pierce方法（Socochim，Lausanne，瑞 士）使用胎牛血清蛋白作為標準測量蛋白質含量。 [3H]-LY354740結合：解凍後，膜再懸浮於冷卻之50 mM Tris_HCl 緩衝液（含 2 mM MgCl2及 2 mM CaCl2 (pH 7))(結合 緩衝液）中。此分析中該膜之終濃度為25微克蛋白質/毫升。 以10 nM [3H]-LY3 54740培養之膜在室溫及在各種濃度之代 試驗化合物存在下進行抑制實驗1小時。培育後，膜在 Whatmann GF/C玻璃纖維過濾器上過濾並以冷卻之結合緩 衝液洗滌5次。在10 μΜ DCG IV存在下測量非特異結合。 過濾器轉移入含10毫升Ultima-gold閃爍流體（Packard， Ziirich，瑞士）之塑膠小瓶後，於丁ri_carb 2500 TR計數器 (Packard，Ziirich，瑞士）中藉液體閃爍測量放射活性。 數據分析：以獲得IC5G值之四個參數對數方程式及Hill係 數作成抑制曲線。 95851.doc -113- 200528453 如上述分析之化合物顯示5 μΜ或更小之活性，一般為0.5 μΜ 或以下且一理想上為〇·1 μΜ或更小。下表顯示例舉之Ki傳: 化合物編號 mGluR2 Kj [μΜΙ 實例 mGluR2 Ki [μΜΙ 1.13 0.043 4.35 0.045 1.19 0.032 4.43 0.048 2.2 0.072 4.9 0.047 3.2 0.076 5.20 0.043 4.24 0.043 7.1 0.0439 特別可於阿茲海默氏（Alzheimer’s)疾病中作為醫藥之活 性可依據標準試驗方法證明，如自Dunnett，Psychopharmacology (Berl) 87:357-63 (1985)最初報導之程序改良[Higgins等人，丑11零 J· Neuroscience 15:1827-1840 (2002); Higgins 等人，Europ· J. Neuroscience 15:911-922 (2002); Higgins 等人，Neuropharmacology 44:324-241 (2003)] 之對陽性（DMTP)方法之有效作用延遲配對中之副交感神 經性能。 醫藥化合物及其前藥如酯、N-氧化物、磷酸酯、糖醯胺 酯及甘油酯共軛物據此可用作為mGluR拮抗劑，如用於治 療或預防其中mGluR活化作用扮演重要角色或與其有關聯 之疾病及病況。此病況尤其包含急性及/或慢性神經障害。 目前，該等mGluR已知有8種不同膜且其中有些甚至具有 亞型。在結構參數基礎上，對二次代謝之不同影響及對低 分子量化學化合物之不同親和性，該等8種受體可次分為三 個亞族：mGluRl及mGluR5屬於I族，mGluR2及mGluR3屬 於 II族，且 mGluR4、mGluR6、mGluR7及 mGluR8 屬於 III族。 屬於II族之代謝營養榖胺酸酯受體之配位體可用以治療 或預防急性及/或慢性神經障害。 95851.doc -114- 200528453 急性及/或慢性神經障害包含精神病、精神分裂症、阿茲 海默氏疾病、認知障害及記憶缺乏等輕微認知受損、年齡 相關之認知退化、脈管性痴呆、帕金森氏疾病 (Parkinsons’s)、與抑鬱或焦慮有關之記憶受損、道氏 (Down’s)徵候群、中風、外傷性腦損傷及注意力缺乏障害。 其他可治療之適應症為因旁通手術或移植引起之受限制腦 功能、對腦部之不良血液供應、脊髓損傷、頭部損傷、因 懷孕引起之缺氧、心動停止及低血糖症。其他可治療之適 應症為急性及慢性疼痛、亨丁頓氏（Huntingt〇n，s)舞蹈症、 肌萎縮性側索硬化（ALS)、因AIDS引起之痴呆、眼部損傷、 視、、’罔膜病特赉性帕金森氏症候群或因藥物引起之帕金森 氏症候群以及引起榖胺酸酯缺乏功能之病況如肌肉痙攣、 抽搐、偏頭痛、尿失禁、尼古丁上瘾、偶發性精神病、鴉 片上瘾、焦慮、嘔吐、運動困難及抑鬱。 一具體例中，該急性及/或慢性神經障害為阿茲海默氏疾 病。另一具體例中，該急性及/或慢性神經障害為輕微之認 知受損。 至於本文所用之急性及/或慢性神經障害之需治療哺乳 類意指患有或易患有急性及/或慢性神經障害 〜_礼類例 如人類。 至於本文所用之應用於急性及/或慢性神經障金 • 个σ <治療’’ (treat、treating 及 treatment)等代表減緩、舒緩、品 、 ’域*幸至或3^ 轉個體目前罹患之此障害或任何與該障害相關 、 Η〈病徵之方 法’以及預防此障害或其任何病徵發生之方法。 95S51.doc -115 - 200528453 W朱化合物可使用作 減租人铷十 w条如作成醫藥組合物。今医, ^且a物可經-口投藥，如以錠劑、 4西 及軟明膠膠囊、溶液、A … 、h 糖衣'錠、硬 / 礼液或懸浮液投華。秋& Μ 亦可葬吉賤τ— / 条 W而，該投藥 請直㈤進订，例如以栓劑進- 溶液投藥。 .g、，二知迢如以注射 醫藥化合物可以用於製造醫藥組合物之 或有機載劑加工。可使用纟 ' 、热機 更用礼播、玉米殿粉或其衍生物、漘 石、硬脂酸或其鹽類等，作m 硬明膠#囊之>1卜犛哉t丨 匕衣&背丨 '糖衣旋及 物/ 載劑。軟明踢膠囊之適宜載劑為例如植 物油、蠟、脂肪、半固體及液體 ’凡鮮寺，然而，韻 物質之性質而定，在軟明膠 ^ ^ ^ ^ . 表々例中通吊不使用載劑。 …液及糖聚之適宜载劑為例如水、多元 轉糖、葡萄糖等。佐劑如醇類、 疋 、夕70知、甘油、植物油等 可用以製造式工化合物之水可溶鹽類之水性注射溶液，作未 必需要。栓劑之適宜載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、 半固體或液體多元醇等。 此外，該醫藥組合物可含有保存劑、溶解劑、安定劑、 濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、墙味劑、改變等：壓 力之鹽類、緩衝劑、遮蔽劑或抗氡化劑。其亦可含其他具 有治療價值之物質。 如前所述’含醫藥化合物及治療惰性賦型劑之醫藥亦為 本發明目的之-，以及此醫藥之製造方法，該方法包括使 -或多種醫藥化合物與若需要之—或多種其他具治療價值 之物質與一或多種治療惰性載劑作成醫藥劑量。 95851.doc -116- 200528453 一该劑量可在廣範圍内變化，且當然在各特定例中適合個 版而求適^'’對所述所有適應症而言，口服或非經腸道 才又藥之有放賓,1里在0·01·2〇毫克/公斤/天之間，以〇」·ι〇毫克/ 天之劑量較佳。據此對體重7〇公斤之成人而言之曰劑 里洛於母天〇.7-1400毫克，較好每天7及700毫克之間。 依據前述，本發明亦提供： ⑷使用作為代謝營養榖胺酸酯受體拮抗劑之醫藥化合 物，例如用於本文所述之任何特定適應症； ^ 在⑷中作為活性成分之醫藥化合物以及其醫藥可 叉性稀釋劑或载劑之醫藥組合物； 化療或預防其中代謝營養榖胺酸醋受體活化作用 或與其有關聯之疾病及病況之醫藥組合物，其 匕括在⑷中之醫藥化合物以及載劑； (d)在（a)中之醫學 預防其中代★射：養:用途’係用以製造用以治療或 其有關聯之疾病及病況之„化作用扮演一角色或與 ⑷-種製造(a)中之醫藥化合物之方法。 95851.doc -117-

Claims (1)

  1. 200528453 十、申請專利範圍： 1. 一種:式ϊ/fb合物，
    (I) 其中 Α 為=C(R4)-， D 為=C(R5)-， E 為=C(R6)-， 或A、D及E之一為=N-， L 為=N-或=C(H)-， 或當L為=C(H)-時，μ為=Ν· 當 L為=N-，Μ為=C(R7)-Q 為 CF3 或 CHF2， R1為-CN、未取代之啦啶基、經（Ci_C4)-烷基或經 烷醇基取代之吡啶基或為對應之咣啶_N_氧化物， R2為氫、齒素、烷基或（〇3^6)_環烷基， R3為氫、i素、（CVC4)-烷基或（^义士環烷基， R4為氫、鹵素、未取代之（CrCMf ^ ^ v 1沁）、烷基或經氟取代之 (Ci-Cd-烧基、未取代之（c^-cn h 、1 烷氧基或經氟取代之 (Ci-CJ-烧氧基、未取代之（C3、Cn ρ ^尸 4)-¼烧基或經氟取代 之（c3-c6)-環烷基， R5為氫、i素、未取代之（Cl_C4)i基或經I取代之 (CVCO-烷基、未取代之（CVC6)-環烷基或經氟取代之 95851.doc 200528453 (C3_C6)-環貌基， R為氫或_素，及 R為氯、未取代之（Ci-C4)-烷基或經CN取代之（Ci-CJ-烷 基、未取代之（C3-C6)-環烷基或經CN取代之（C3-C6)-環 燒基， 但條件為當A為=C(R4)-、D為=C(H)-、E為=C(H)-、L為 =N-、Rl為_CN、R2為氫、R3為氫，且⑷Μ為=C(H)-時， R不為氫、氣或甲氧基；或（b)M為=C(CH3)-時，R4不為 氫， 及其醫藥可接受性加成鹽。 2·如請求項丨之化合物，其中·· A 為=C(R4)-， D 為=C(R5)-， E 為=C(R6)_， 或A、D及E之一為=N-， L 為=N-或=C(H)-， 當 L為=N-，Μ為=C(R7)-，或當 L為=C(H)-時，Μ為=N_， Q 為 cf3， R1為-CN、未取代之吡啶基、經（Ci-CU)-烷基取代之吡啶 • 基或為對應之吡啶-N-氧化物， R2為氫、鹵素、（cvco-烷基或（c3-c6)-環烷基， R3為氫、鹵素、（cvco-烷基或（c3-c6)-環烷基， R4為氫、鹵素、未取代之（Ci-co-烷基或經氟取代之 (CVC4)-烷基、未取代之（CVC4)-烷氧基或經氟取代之 95851.doc -2- 200528453 燒氧基、未取代之（c3-c6)-環烷基或經氟取代 之（C/rC6)、環烷基， 為氣素、未取代之（Ci-C4)_烷基或經氟取代之 (C^C4)e烧基、未取代之（c3-c6)-環烷基或經氟取代之 (CrC6)_環烷基， R為氫或鹵素，及 R為氯、未取代之（Ci-CO-烷基或經CN取代之（CVC4)-烷 基 ' 未取代之（CVC6)-環烧基或經CN取代之（<：3-(：6)_環 烷基， 仁如件為當A為=C(R4)-、D為=C(H)-、E為=C(H)-、L·為 N-、R1為-CN、R2為氫、R3為氫，且⑷％為=C(H)_時， R不為氫、氯或甲氧基；或（b)M為=C(CH3)-時，R4不為 氫， 及其醫藥可接受性加成鹽。 3·如睛求項化合物，其中，其中R4為氫、鹵 素、未取代之（Ci_C4)_烷基或經氟取代之（CVC4)-烷基、未 取代之（c^c：4)-烷氧基或經氟取代之（Cl_C4>烷氧基、未取 代之（(VC6)·環烷基或經氟取代之（c^c^環烷基。 4·如請求項！之化合物，其中D為，其中&為氫、鹵 素、未取代之（CVC4)-烷基或經氟取代之（Cl_c小烷基、未 取代之（CVC6)-環烷基或經氟取代之（c3-C6)_環烷基。 5·如請求項}之化合物，其中E為，其中R6為氫或鹵 素。 6·如請求項1之化合物，其中L為=N-。 95851.doc 200528453 7.如請求項1之化合物，其中L為=c(h)_。 8·如請-求項―1之化合物，其中Μ為=C(R>，其中R7為氫、未 取代之（Ci-C4)-烷基或經CN取代之（Cl_C4)_烷基、未取代 之（C^C6)-環烷基或經CN取代之（(：3-(：6)_環烷基。 9·如請求項8之化合物，其中R7為氫。 ίο.如請求項8之化合物，其中R7為未取代之（Ci_C4)_烷基或 經CN取代之（Cl_C4)_烷基。 土 2 11·如請求項！之化合物，其中。 12.如請求項！之化合物，其中Rl為未取代之吡啶基、經 (C1-C4)-烷基取代之吡啶基或為對應之吡啶_N_氧化物。 1 3 ·如明求項1之化合物，其中： A D 為=C(R4)-，其中R4為氫、齒素、未取代之（Cl-c4)•院 基或經象取代之（CVC4)-烷基、未取代之（Ci_C4)_烷氧 基或經氣取代之（Cl-C4)-烧氧基、未取代之（C3_c6)-環 烷基或經氟取代之（CrC6)-環烷基； 、未取代之（CVC4)-烷 未取代之（C3-C6)-環烷 為=C(R5)-，其中R5為氫、鹵素 基或經氟取代之烷基、 基或經氟取代之（C3_C6)-環烷基 E為=C(R6)- ’其中R6為氫或齒素； L 為=N-或=C(H)-; 、未取代之（CVC4)-未取代之（C3-C6)-環 ’或當L為=C(H)-， 當L為=N-，Μ為=C(R7)-，其中r7為氫 烷基或經CN取代之（(^-(：4)_烷基、 烷基或經CN取代之（CrC6)-環烷基 Μ為=N-; 95851.doc 200528453 R為-CN、未取代之吡啶基、經（Ci-C4)-烷基取代之吡口定 基或I對應之吡啶_N-氧化物； R為氫、鹵素、（Ci-C4)_烧基或（C3-C6)-環烧基； R3為氫、鹵素、（CVC4)-烷基或（CVC6)-環烷基； 但條件為當A為=C(R4)-、D為=C(H)_、E為=C(H)-、L為 =N-、R1為-CN、R2為氫、R3為氫，且⑷乂為=C(H)_時， R不為氫、氯或甲氧基；或（b)M為=C(CH3)-時，R4不為 氫。 14·如請求項1之化合物，其中： a為=c(r4)_，其中R4為氫、i素、未取代之（CVC4)-烷 基或經氟取代之（CVC4)-烧基、未取代之（Ci-CJ-烧氧 基或經氟取代之（c^c：4)-烷氧基、未取代之（c3-c6)-環 烷基或經氟取代之（C3-C6)-環烷基； D為=C(R5)-，其中R5為氫、鹵素、未取代之（匕/士烷 基或經氟取代之（c^C4)-烷基、未取代之（C3-C6)_環烷 基或經氟取代之（C3_C6)-環烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為=N-; Μ為=C(R7)_，其中R7為氫、未取代之（ci_c士烷基或經 CN取代之（Ci-C4)-烷基、未取代之（C3_c6)_環烷基或經 CN取代之（C3_C6)-環烷基； R為CN未取代之吡啶基、經（C1_C4)_烷基取代之吡叹 基或為對應之。比啶氧化物； r2為氫、鹵素或（Ci-C4)-烷基； 95851.doc 200528453 R為氫、鹵素或（c!-c小烷基； D為=C(H)-、E為=C(H)-、L為 R3為氫，且（a)]V[為=C(H)-時， 或（b)M為=C(CH3)-時，R4不為 但條，件C當A為=C(R4)-、 =N_' Rl 為-CN、R2為氫、 R4不為氫、氯或甲氧基； -氫。 1 5·如請求項1之化合物，其中·· 為C(R )-，其中R4為氫、齒素、未取代之（。1_匸4)_烷 基或絰氟取代之（c^C4)-烷基、未取代之（c丨_c4)_烷氧 基或經氟取代之（Cl_C4)-烷氧基、未取代之（C3_C6)·環 烷基或經氟取代之（C3-C6)-環烷基； 為C(R )-，其中R5為氫、鹵素、未取代之（匸1_匸4)_烷 土或、、工氟取代之（c^C4)·烷基、未取代之（c3_C6)_環烷 基或經氟取代之（(：3_〇6)-環烷基； Ε為^(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為; 為C(R )-，其中R7為氫、未取代之（Ci_C4>烷基或經 CN取代之烷基、未取代之⑷3_C6>環烷基或經 敦取代之（C^C6)-環烷基； R 為* CN ; R為氫、鹵素或（Cl_C4)_烷基； R3為氫、鹵素或（CVC+烷基； <條件為當A為=C(R4)-、D為=C(H)…E為=C(H)-、L·為 一Rl 為-CN、R2為氫、R3 為氫，且（a)M為=C(H)-時， R4不為氫、氯或甲氧基；或卬沏為乂⑴出）·時，R4不為 95851.doc 200528453 氫。 16.如請-求:：Cl之化合物，其中： A為=C(R4)-，其中R4為氫、自素、未取代之（Ci_c小烷 基或經氟取代之（q-c：4)-烷基、未取代之（Ci_C4)_烷氧 基或經氟取代之（C「c4)-烷氧基； D為=C(RWW為氫、画素、未取代之AO·烧 基或經氟取代之（CVc4)_烧基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為=N-; Μ為=C(R7)-，其中R7為氫、未取代之心α烧基或經 CN取代之（CVCO-烷基； R1為-CN ;及 r2及R3為氫， 但條件為當A為=C(R4)…〇為=〇：(11)_、E為=(：(印_、[為 -N_、R1為_CN、R2為氫、r3為氫，且以為 <⑻-時，r4 不為氫、氯或甲氧基。 17·如請求項1之化合物，其中： A為—C(R )-，其中R為氫、鹵素、未取代之（Ci_C4)·烷 基或經氟取代之（c^c：4)-烷基、未取代之（C「C4)_烷氧 基或經氟取代之（(^-(：4)_烷氧基； D為—C(R )-，其中R5為氫、鹵素、未取代之（Ci_c士烷 基或經氟取代之（CrC*)-烧基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為; 95851.doc 200528453 Μ為=C(R7)-，其中R7為氫； R1 ·為;及 R2及R3為氫， μ 但條件為當Α為=C(R4)…d為=C(H)-、Ε為=C(H)_、L為 N-、R為-CN、R2為氫、r3為氫，且％為=C(H)_時，r4 不為氫、氯或甲氧基。 18. 19. 如請求項1之化合物，其中·· A為—C(R4)-，其中R4為氫、_素、未取代之⑴丨-匕卜烷 基或經氟取代之（c^c：4)-烷基、未取代之（Cl_C4)•烷氧 基或經氟取代之（C^q)-烷氧基； -D為—C(R5)-，其中R5為氫、_素、未取代之（Ci_C4)_烷 基或經氟取代之（C^C4)_烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫； L 為; M為<(117)-，其中R7為氫； Rl為-CN ;及 R2及R3為氫， 但條件為當A為=C(RV、d為=C(H)-、E為=C(H)-、L為 —N…R1為-CN、R2為氫、R3為氫，且μ為=c(h)-時，R4 不為氫、氣或甲氧基。 如請求項1之化合物，其中： A為=C(R4)-，其中R4為氫、a、F、甲基或三氟曱基或 2、三氟乙氧基； D為=C(R5)-，其中R5為氫、C卜F、曱基或三氟甲基； 95851.doc 200528453 E為=C(R6)-，其中R6為氫； L ·為=ΚΓ; - Μ為=C(R7)-，其中V為氫； — Rl為-CN ;及 r2及R3為氫， 但條件為當A為=C(R4)…e^=c(h)-、£為=〇：(11)-、乙為 队、R1為_CN、R2為氫、R3為氫，且乂為=(：间-時，r4 不為氫、氯或甲氧基。 2〇·如請求項丨之化合物，其中： A為-C(R )-，其中R4為氫、鹵素、未取代之（Ci_c 士烷 基或經氟取代之（c^c：4)-烷基、未取代之（Ci-C4)_烷氧 基或經氟取代之（Cl-C4)-烷氧基； 為C(R )-，其中R5為氫、鹵素、未取代之（Ci-C4)_烷 基或經氟取代之（Ci-CO-烷基； E為％(116)-，其中R6為氫或鹵素； L 為; M為-C(R)-，其中r7為未取代之（Ci-C士烷基或經〔ν取 代之（CVC4)-烷基； R為-CN ;及 R2及R3為氫， 仁备、件為當A為=C(R4)-、D為=C(H)-、E為=C(H)-、L·為 N— R1 為-CN、R2 為氫、R3 為氫，且 =C(CH3)-時， R4不為氫。 2 1 ·如請求項1之化合物，其中： 95851.doc 200528453 A 為=C(R4)-，其中 R4 A κ ^ - 為風、鹵素、未取代之（CVC4)-烷 基或經氣取代之（Cl、其 土 ττ ^ 匕4)-烷基、未取代之（CVC4)-缚氧 基或經氟取代之（CrCd-烷氧基； D 為=C(R5)-，其中 R5為 _ . ^ 馬風、鹵素、未取代之（Ci-c4卜烷 基或經氟取代之（CrC4)_烧基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或齒素； L 為=N-; Μ為尊V，其中r7為氫、未取代之元基或經 CN取代之（CVC4)-烷基； R為未取代之afc匕σ定基、經（ 、二（L1-C4)-烷基取代之吡啶基或對 應之吡啶-N-氧化物， R為氣、鹵素或（Ci-C4)_^基；及 r3為氫、鹵素或（(Vc4)、燒基。 22·如請求項1之化合物，其中： A為=C(R4)-，其中R4為_ ,. 丄 馬虱、鹵素、未取代之（Cl_c4)•烷 基或經氟取代之（CVcn γ I χ ^ χ 匕4)-烷基、未取代之（Ci-C4)·烷氧 基或經氟取代之（C1-C4)_烷氧基； D 為=C(R5)-，其中 R5 a $ a 主 马11、鹵素、未取代之（Cl-C4)-烷 基或經氟取代之（C^c4)-烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為; M為<(117)-，其中R7為氫； R1為未取代之吡啶基、經（匕弋士烷基取代之吡啶基或對 應之atb °定-N -氧化物； 95851.doc '10- 200528453 R2及R3為氫。 23 ·如請Hi之-化合物，其中. A 為=C(R4)_，其中114為 _ - r . , . wr _素、經氟取代之（C^Cd 烷基、未取代之（Cl、C4)_烷氧基； v 1 4) 未取代之（CVCj烷 ϋ 為=C(R5)-，其中115為 _ 土， 4、鹵素 基或經氟取代之（(VC4)-貌基· E 為=C(R6)-，其中 R、f :, 、 11或鹵素 L 為=Ν-; Μ為=C(R7)-，其中R7為氫； R1為未取代之吡啶-4-基或纟 之吡咬-4· 基； _、、工（ci-c4)烷基取代 r2及R3為氫 2 4 ·如睛求項1之化合物，其中·
    A為=C(R4)-，其中R4為缝 D *=C(R5)-，其中R5為氫 基或經氟取代之 E為=C(R6)-，其中R6為氣 L 為; I取代之（CVC4)-烷基； 、南素、未取代之（Ci-CJ-烷 &基； M為<(117)-，其中R7為氣； Rl為未取代之啦咬基或纟 基. 〖-Cit) -烧基取代之α比咬- 4- R2及R3為氫。 25·如請求項1之化合物，其中· A為=C(R4)-，其中R4為氫 ' _素、未取代之（CVC4)-烷 95851.doc Ml, 200528453 基或經氣取代之（Cl-C4)-烷基、未取代之（Ci_C4)_烷氧 基或鍟氟取代之（Ci”c4)-烷氧基； 平 D為=咖)_，其中A氫、„、未取代之（Ci_C4):貌 基或經氟取代之（C^c〗）-烷基； E為=C(R6)-，其中R6為氫或鹵素； L 為=C(H)-; Μ 為=N-; R1為-CN、未取代之。比。定基、經（Ci_C4)_貌基取代之吼唆 基或對應之吡啶氧化物； R為氫、鹵素或（CVCj烧基；及 R3為氫、鹵素或烷基。 2 6 · —種製備如請求項1之式I介人物 月 > 只心八丄化σ物之方法，包括使式π化合 物：
    3 0 兵中 A為=C(R4)-’其中R4為氫、齒素、未取代之(Cl-C4)_ 基或經氟取代之（Cl_C4)_縣、未取代之（ci_c4)-炫 基或經氣取代之（Cl_c4)_烧氧基、未取代之（c3_c6) 烷基或經氟取代之（C3-C6)-環烷基； D為”-，其中R5為氫、齒素、未取代之(C「⑸ 基或經氟取代之（Cl_C4)_烧基、未取代之& 95851.doc -12- 200528453 基或經'氣取代之（c3-c6)-環烷基； E ·為=GTR6)-，其中R6為氫或鹵素； 或A、D及E之一為=N-， R為氫、鹵素、（Ci-C#) -烧基或（C3-C6)環烧基；及 R為氫、鹵素、（Ci-Ce)-烧基或（C3-C6)環烧基， 與式III化合物反應： 其中
    (III) L 為=N_或=C(H)-; 當：為琳，Μ為=C(R7)…或當L為=C(H)-時，Μ為意， R1為-cn、未取代之。比啶基、經（Ci_C4)_烷基或為對應之 °比°定-N-氧化物，及 R7為氫、未取代之（(^-(:士烷基或經〇^取代之（Ci，c士烷 基、未取代之（CVC6)-環烷基或經CN取代之（C3_c〇•環 烷基。 〈 27·如明求項i之化合物，係作為代謝營養榖胺酸酯受體拮抗 劑。 28· —種醫藥組合物，包括如請求項丨之化合物作為活性成分 及其醫藥可接受性稀釋劑或載劑。 種用以治療或預防其中代謝營養榖胺酸酯受體活化作 用扣次一角色或與其有關聯之疾病及病況之醫藥組合 物，其包括如請求項丄之化合物以及載劑。 95851.doc •13- 200528453 3〇· —種如請求項}之化合物之用途，係用以製造用以治療或 預防其f代謝營養榖胺酸酯受體活化作用扮演一角色或 與其有關聯之疾病及病況之醫藥。 士明求項3 0之用途，其中該疾病係選自急性及/或慢性神 經F早礙包含精神病、精神分裂症、阿茲海默氏疾病 (Alzheimer’s)、認知障礙及記憶缺乏包含輕微認知受損、 年齡相關之認知退化、脈管性痴呆、帕金森氏疾病 (Parkinsons，s)、與抑鬱或焦慮有關之記憶受損、道氏 (fown，s)徵候群H、外傷性腦損傷及注意力缺乏障 吾、因旁通手術或移植引起之受限制腦功能、對腦部之 :良血液供應、脊髓損傷、頭部損傷、因懷孕引起之缺 氧、心動停止及低血糖症、急性及慢性疼痛、亨丁頓氏 (Huntmgton’s)舞蹈症、肌萎縮性側索硬化（A。”因 引I之痴呆、目艮部損傷、視網膜病、特發性帕金森氏症 候群或因藥物引起之帕金森氏症候群肌肉痙攣、抽搐、 偏頭痛、尿失禁、尼古丁上瘾、偶發性精神病、鸦片上 瘾、焦慮、嘔吐、運動困難及抑鬱所組成之群組。 95851.doc 200528453 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代:表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    9585l.doc
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