TW200528137A - Fat emulsion for dissolving or dispersing paclitaxel or docetaxel - Google Patents

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200528137 九、發明說明： 【發明戶斤屬之技術領域j 發明領域 本發明係關於一種用以使選自太平洋紫杉醇或歐洲紫 5 杉醇所組成之族群的至少1種活性成分可溶化或分散化之 脂肪乳劑。 C先前技術】 發明背景 過去，當要使抗癌劑等之注射劑和脂肪乳劑混合而成 1〇的製劑安定化時，已知有利用聚環氧乙烷硬化蓖麻油5〇及 6〇、聚山梨酸酯80(polysorbate 80)等的方法（參見專利文獻 1)〇 惟上述聚山梨酸酯80做為食品添加物之使用在日本尚 未獲得許可，其利用在安全性上是有問題的。而，聚環氧 15乙烷硬化蓖麻油50及60也因為已知為，例如出現休克性過 敏反應（anaphylaxis chock)等之副作用的原因之一，在安全 性上也有問題(專利文獻2，尤其請見第1頁22-30行）。 此外，一般對於含有其等之非離子性界面活性劑，已 知於利用其等以調製脂肪乳劑時，會伴隨有結晶析出等的 2〇 問題(參見非專利文獻1)。 像這樣，從過去以來，要使選自太平洋紫杉醇及歐洲 紫杉醇所組成的族群之至少1種活性成分能夠在不會伴隨 有結晶析出的問題下可溶化或分散化，而且在副作用等的 安全性面相上也沒有問題之可溶化劑或分散化劑，就現狀 200528137 而言尚未開發出來。 【專利文獻1】 特開平08-127529號公報 【專利文獻2】 美國專利第5,616,330號說明書 【非專利文獻 1】Adam，J.D.，et al.，（1993)，“Journal 5 〇f the National Cancer Institute Monographs，，，No· 15，ρ· 141-147 C ^^明内 發明欲解決之課題

本發明之目的在力提供-種可應用於太平洋紫杉醇或 10 歐洲紫杉醇之可溶化或分散化的新賴可溶化劑或分散化 劑，二及利用其等以使上述藥劑可溶化或分散化之技術。 解決课題的手段 平、羊I經過多方銳意研究的結果，發明了對於從太 15 ==歐洲紫杉醇所〜群中選出的至㈣ 性成刀在月日肪乳劑中的可溶 安定化劑，同時確立了含有該⑽有效之新損的 化_錢上述活性成分可溶^化叙可溶化劑或分散 及利用其等以使該活性成分可溶^散化之脂肪乳劑），以 明即是以這些知識為基礎，進—4分散化的技術。本發 果。本發明提供以下第115項=覆研究而完成的結 記載之含有活性成分的脂肪乳劑脂肪乳劑，第16項 之用以製造含有活性成分的脂^方法，第17項記載 用，第18項之”，及第19 ^之·L述脂職劑的使 之方法。 ^止活性成分的結晶析出 20 200528137 第1項一種脂肪乳劑，係用以使選自太平洋紫杉醇及 歐洲紫杉醇所組成的族群之至少1種活性成分可溶化或分 散化的脂肪乳劑，該脂肪乳劑含有油性成分、乳化劑及安 定化劑，特徵在於該安定化劑為， 5 (a)從，在甘油部分形成酯化之脂肪酸為碳數10-22的 直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由鱗脂醯甘油 (phosphatidylglycerol)、石粦脂酸(phosphatidinic acid)、石粦脂 醯肌醇（phophatidylinositol)及磷脂醯絲胺酸（phosphtidyl- serine)所組成的族群中選出之磷脂質的至少1種， 10 (b)經以聚烧標二醇(polyalkylene glycol)修飾之填脂酿 乙醇胺(phophatidylethanolamine)，且為在甘油部分形成酉旨 化之脂肪酸係碳數10-22的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽 和脂肪酸之磷脂質衍生物的至少1種， (c) 從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂 15 肪酸所組成的族群中選出之至少1種，或 (d) 上述⑷、⑼及⑷之至少2種的混合物， 且脂肪乳劑中，安定化劑（a)以〇·〇ι_ι w/v%，安定化劑 (b)以0.01-1 w/v%，安定化劑（c)以〇·05_5 w/v%的濃度存在。 第2項如第1項記載之脂肪乳劑，於脂肪乳劑中， 20 (1)油性成分以2-20 w/v%的濃度存在， (2)乳化劑以0.4-10 w/v%的濃度存在。 第3項如第1項或第2項記載之脂肪乳劑，其中安定化 劑係從，在甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數1〇-22的直鏈 狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由磷脂醯甘油、石粦 200528137 脂酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族群中選出之 磷脂質的至少1種。 第4項如第1〜3項中之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定化劑係從，在甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數12_18 5的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由填脂酿甘 油、鱗脂酸、填脂si肌醇及填脂酸絲胺酸所組成的族群中 選出之磷脂質的至少1種。 第5項如第1〜3項中之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定化劑係從二硬脂醯基磷脂醯甘油（distearoylphos-10 phatidylglycol)、二棕櫊醯基磷脂醯甘油（dipaimitoylphos-phatidylglycol)、二肉苴蔻醯基填脂醯甘油（dimyrist〇yiph〇s-phatidylglycol)、二油基磷脂醯甘油（dioleoyl phosphatidyl-glycol)、二石更月旨酿基石粦脂酸（distearoyl phosphatidinic acid)、二棕櫚醯基鱗脂酸(dipalmitoyl phosphatidinic acid)、 15 二肉莖蔻酸基鱗脂酸(dimyristoyl phosphatidinic acid)、二油 基石粦脂酸(dioleoyl phosphatidinic acid)、二硬脂醯基構脂醯 肌醇(distearoyl phophatidylinositol)、二棕櫚醯基鱗脂醯肌 醇(dipalmitoyl phophatidylinositol)、二肉豈謹醯基石粦脂醯肌 醇（dimyristoyl phophatidylinositol)、二油基碟脂醯肌醇 20 (dioleoyl phophatidylinositol)、二硬脂酿基填脂酸絲胺酸 (distearoyl phosphtidylserine)、二標禍 S篮基填脂驢絲胺酸 (dipalmitoyl phosphtidylserine)、二肉莖兹酸基鱗脂醯絲胺 酸（dimyristoyl phosphtidylserine)及二油基碟脂酸絲胺酸 (dioleoyl phosphtidylserine)所組成之族君羊選出的石粦脂質之 200528137 至少1種。 第6項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中安 定化劑為二硬脂醯基磷脂醯甘油。 第7項如第3〜6項之任一項記載的脂肪乳劑，其中安 5 定化劑係以0.03-lw/v%的濃度存在於脂肪乳劑中。 第8項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中安 定化劑係經以聚烷撐二醇修飾之磷脂醯乙醇胺 (phosphatidylethanolamine)，且在甘油部分形成醋化之脂肪 1 酸乃碳數10-22的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸 10 之磷脂質衍生物之至少1種。 第9項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中安 定化劑係經以平均分子量1000-5000之聚烷撐二醇修飾的 磷脂醯乙醇胺，而在甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數 14-18的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質 15 衍生物的至少1種。 第10項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 > 安定化劑係從二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺聚乙二醇5000 (distearoylphophatidylethanolamine polyethyleneglycol 5000)、 二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺聚乙二醇3000及二硬脂醯基磷脂 2〇 醯乙醇胺聚乙二醇2000所組成的族群選出之磷脂質衍生物 的至少1種。 第11項如第8〜10項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定化劑係以0.1-1 w/v%的濃度存在於脂肪乳劑中。 第12項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 9 200528137 女疋化劑係從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽 和脂肪酸所組成之族群選出的至少1種。 第^項如第1〜3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 安定化劑係從碳數10-20之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽 5和脂肪酸所組成之族群選出的至少1種。 3項之任一項記載的脂肪乳劑，其中 女疋化劑係從油酸（oleic acid)、異肉菫蔻酸（isomyristic

桂酉夂(lauric acid)、肉笪蔻酸(myristic add)、棕櫚酸(仲 10 acid)、石更脂酸add)及花生酸(纖磁。add)所組成 之族群選出的脂肪酸之至少1種。 15紫杉醇及歐洲紫杉醇所組成之族群的至少i種活性成分 第1〜15j苜+ κ

室，其中一室收容第2 — = 15項如第12〜Μ項之任一項記載的脂肪乳劑，其 中安d匕劑係以〇 〇5·2 w/v%的濃度存在於脂肪乳劑中。 匕第16工員—種脂肪乳劑之製造方法，係將選自太平洋 10 200528137 15項之任一項記載的脂肪乳劑，另外一室中則收容選自太 平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所組成之族群的至少1種活性成 分。 第19項一種防止在含有選自太平洋紫杉醇及歐洲紫 5 杉醇所組成之族群的至少1種活性成分之脂肪乳劑中的該 活性成分之結晶析出的方法，特徵在於其係將該活性成分 與第1〜15項之任一項記載的脂肪乳劑加以混合。 以上將就用以調製含有太平洋紫杉醇及/或歐洲紫杉 醇做為活性成分之安定的脂肪乳劑之本發明脂肪乳劑詳為 10 說明。 本發明脂肪乳劑係用以使太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇 可溶化或分散化之脂肪乳劑，其含有下述之油性成分、乳 化劑及安定化劑為其必要成分。 Π)油性成分及乳化劑 15 用以調製本發明脂肪乳劑之油性成分通常是植物油。 該植物油之具體例包括，例如大豆油、棉籽油、菜籽油、 胡麻油、玉米油、花生油、蔡花油、橄揽油、蓖麻油等。 另外，該油性成分也可以是中鏈三酸甘油脂 (triglyceride)。其具體例可舉各種市售產品，例如「口 口十 20 一卜、」（COCONARDTM，花王公司）、「OD〇TM」（曰清製油 公司）、「$〆U才一小」（Myglyol™，SASOL公司）、「六十 七一卜」（PanasateTM，日本油脂公司）等。這些植物油及中 鏈三酸甘油脂也可以單獨使用1種，或者也可以從同一個族 群(植物油或中鏈三酸甘油脂）中，或者從不同的族群中適當 11 200528137 地選擇2種以上混合再利用。 此外，油性成分並不限於上述植物油及中鏈三酸甘油 脂，也可以是例如，動物油、礦油、合成油、精油等之單 獨1種，或者也可以混合2種以上。另外，也可以把這些動 5 物油等，和前述植物油及/或中鏈三酸甘油脂併用。 乳化劑之代表例可舉例如，天然磷脂質之蛋黃卵磷脂 (lecithin)、蛋黃填脂醯膽鹼(phophatidylcholine)、大豆卵石粦 脂、大豆磷脂醯膽鹼、將其等氫化而成之氫化蛋黃卵磷脂、 ® 氫化蛋黃磷脂醯膽鹼、氫化大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂醯 10 膽鹼等。另外，乳化劑也可以是化學合成的磷脂醯膽鹼及 磷脂醯乙醇胺。 化學合成之磷脂醯膽鹼中包含二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼 (dipalmitoylphosphatidylcholine)、二肉苴蔻醯基磷脂醯膽鹼 (dimyristoylphosphatidylcholine)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼 15 (distearoylphosphatidylcholine)、二油基碟脂醯膽驗(dioleoyl phosphatidylcholine)等。而，化學合成之碟脂醯乙醇胺則包 含二標搁酿基碌脂酿乙醇胺（dipalmitoylphosphatidyl· ethanolamine)、二肉笪蔻醯基石粦脂驢乙醇胺（dimyristoyl-phosphatidylethanolamine)、二硬脂醯基石粦脂醯乙醇胺 20 (distearoylphosphatidylethanolamine)、二油基石舞脂酿乙醇胺 (dioleoyl phosphatidylethanolamine)等。 這些乳化劑可以單獨使用其中1種，或者混合2種以上 來使用。其中較合適之乳化劑為蛋黃卵碟脂、蛋黃鱗脂g盘 膽驗、大豆卵填脂及大豆填脂酿膽驗。 12 200528137 本發明脂肪乳劑中之油性成分及q 夂礼化劑之調配比 在後述「（4)脂肪乳劑之調製」項中$ G例將 (2)安定化劑

本發明脂肪乳劑中，安定化劑倍、强A 不蠖自由下列（a)· 成的族群。 ⑷從在甘油部分形成醋化之月旨肪酸為碳數 鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪的直 欠，較佳為碳數12、18 直鏈或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪％ 乂 的 文之，由鱗脂酿甘、、士 石粦脂酸、碟脂酿肌醉及鱗脂酿絲胺峻所纟成、 、 磷脂質的至少1種， 失選出之 ⑼經以㈣撐二醇修飾之物旨k醇胺，且為在甘油 部分形成醋化之脂肪酸係碳數10_22的直鏈狀或分枝鍵狀 飽和或不飽和脂肪酸，較佳為碳數14_18的直鏈或分枝鍵狀 飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質衍生物的至少1種， 15 (C)從1 反數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂 肪酸’較佳為碳數10-20的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和 脂肪酸所組成的族群選出之至少1種，或 ⑷以上⑷、⑻及⑷之至少2種的混合物。 在上述(a)及(b)中，「甘油部分」係指表示磷脂醯甘油、 20磷脂酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸，以及磷脂醯乙醇胺 的構造(構成脂肪酸為棕櫚酸)之下述各式中，圖示的部分。 13 200528137 化1 磷脂醯甘油 ΗΟ οι y i hoh2chch2c-o- p—o-ch2 〇

〇 IL ch2o-c 〇 II, CH-OC 磷脂酸 ch2oc CH-o-a cp* H-O-P—OCH2 II ^o 磷脂醯肌醇 〇一 〇 -p—o-ch2 〇 II, ch2oc 〇 CH-o-a OH/

OH

OH

OH 磷脂醯絲胺酸

"OOC ? I h3Tvj-hc-h2oo- p— O-CH；

〇IL ch2o-c 〇 II ^ CH-OC o 磷脂醯乙醇胺 ο

IL ch2oc 〇

II ^ CH-OC h2n-h2ch2c-o- p— och2 o 甘油部分 構成填脂質（a)的脂肪酸（亦即，將磷脂質（a)之甘油部分 酯化的脂肪酸）、構成磷脂質衍生物（b)的脂肪酸（亦即，將 5 磷脂質衍生物（b)之甘油部分酯化的脂肪酸）及脂肪酸(C)之 具體例，可舉天然存在之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和 14 200528137 脂肪酸為例。該脂肪酸中含例如癸酸(capric acid)、月桂酸 (lauric acid)、肉苴蔻(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、 硬脂酸、花生酸(arachidic acid)、山簽酸(behenic acid)、油 酸（oleic acid)、亞油酸（lin〇ieic acid)、亞麻酸（linolenic 5 acid)、花生燦四酸(arachidonic acid)、二十碳五浠酸(eicosa-pentaenoic acid)等之直鏈狀脂肪酸；以及異肉苴蔻酸 (isomyristic acid)、異才宗搁酸、異硬月旨酸、異花生稀四酸等 之分枝鏈狀脂肪酸。

在以上述脂肪酸做為構成脂肪酸成分之構脂質（a)中， 10 更具體地說，包含有二己醯基碟脂醯甘油（dicaproyl-phosphatidylglycol)、二月桂醯基磷脂酸(dilauroylphosphati-dinic aicd)、二肉蓋謹醯基鱗脂醯肌醇(dimyristoylphosphati-dylinositol)、二棕櫚醯基碟脂醯絲胺酸(dipalmitoylphospha-tidylserine)、二硬脂醯基石粦脂醯甘油（distearoylphosphatidyl-15 glycerol)、二花生稀四醯基碟脂醯甘油（diarachidoylphos-phatidylglycerol)、二山斋醯基磷脂酸（dibehenylphosphati-dinic acid)、二硬脂醯基石粦脂醯肌醇（distearoylphosphatidyl-inositol)、二硬脂醯基構脂酸（distearoylphosphatidinic aicd)、 二硬脂醯基磷脂醯絲胺酸 20 (distear〇ylph〇sphatidylsedne)、二異肉苴蔻醯基磷脂醯甘油 (diisomyristoylphosphatidyl- glyceol)、二異硬脂醯基磷脂酸 (diisostearoylphosphatidinic aicd)、二異花生烯四醯基碗脂 酸肌醇（diisoarachidoyl- phosphatidylinositol)等。 其等當中以二硬脂酸基構脂酸甘油、二硬脂醯基麟脂 15 200528137 酸、二硬脂醯基磷脂醯肌醇及二硬脂醯基磷脂醯絲胺酸較 佳；其中又以二硬脂醯基磷脂醯甘油及二硬脂醯基磷脂酸 為更佳者。 在以上述脂肪酸做為構成脂肪酸成分之磷脂質衍生物 5 (b)中，更詳細地說，係包含以下列的一般式⑴所表示之經 以聚烧撑二醇修飾之碟脂酸乙醇胺。 【化2】

R4

R30-(CH2iH0)n-X CH20-C0-R1 I 〇H CH-O-CO-R2 -NH-CH2CH2-O一P—O-CH2 0 (Ο (式中，R1及R2表示從碳數10_22之直鏈狀或分枝鏈狀飽 10和或不飽和脂肪酸，較佳者為碳數14-18之直鏈狀或分枝鏈 狀飽和或不飽和脂肪酸(構成脂肪酸）除去羧基部分而得到 的殘基。R3及R4表示氫原子或甲基。-Χ-表示基團 -CO(CH2)2CO·、-CO(CH2)3CO-或-CO_。η表示 20〜120 的整 數。） 15 如上述式⑴所示，在磷脂質衍生物(b)中，修飾磷脂醯 乙醇胺的聚烧撲二醇更詳細地說係於碟脂醯乙醇胺的胺基 上，經由X基鍵結而成為取代基（氮原子上取代基）。該聚烷 撐二醇為聚乙二醇（polyethyleneglycol)或聚丙二醇 (polypropyleneglycol) ° 20 在本發明中，磷脂質衍生物(b)之較佳具體例可以例示 如，二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺聚乙二醇5〇〇〇(sunbright 16 200528137 DSPE-050C，日本油脂公司）、二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺聚 乙二醇3000(MPEG 3000PE，Avanti公司）、二硬脂醯基磷脂 驢乙醇胺聚乙二醇2000(SUNBRIGHT DSPE-020CN日本油 脂公司）等。而，上述各化合物名稱中的數值表示聚乙二醇 5的平均分子量。該聚乙二醇等之聚烷撐二醇的平均分子量 以介於約1000-5000的範圍為佳。 做為安定化劑之磷脂質（a)、磷脂質衍生物(b)及脂肪酸 (c)可以分別單獨利用前述例示之各化合物的丨種，或者也可 以從各群中併用2種以上。另外，在本發明中，前述磷脂質 1〇 (a)、磷脂質衍生物(b)及脂肪酸(c)是從各群適當地選擇屬於 各自的族群之化合物，當然也可將其等合併使用。 前述磷脂質（a)在本發明脂肪乳劑中的調配量較佳者係 在所製得之脂肪乳劑中的最終濃度〇 〇M w/v%(併用2種以 上的磷脂質時則為其等為之合計量；下同），更佳者為 ^^^/。的/辰度範圍。藉由在該範圍内之利用，可以獲得本發 明所期望之具有優異的乳化安定性之脂肪乳劑。 在本說明書中，表示本發明脂肪乳劑中之安定化劑及 其他各構成成分的調配量（濃度)之「w/v%」意指各成分重 量g/脂肪乳劑之容積10〇11^。 2〇 前_脂質衍生物(b)在本發明脂肪乳劑中之調配量為 〇旦_ W/V% (併用2種以上的磷脂質時則為其等為之合計 里’下同）’更佳者係從〇·Μ w/v%的濃度範圍選出。藉由 在玄範圍内之利用，可以獲得本發明所期望之具有優異的 乳化安定性之脂肪乳劑。 17 200528137 W述脂肪酸(C)在本發明脂肪乳劑中之調配量為0 05-5 w/v%(併用2種以上的磷脂質時則為其等為之合計量；下 同），更佳者係從0.05-2 w/v%的濃度範圍選出。藉由在該範 圍内之利用，可以獲得本發明所期望之具有優異的乳化安 5 定性之脂肪乳劑。 併用屬於磷脂質（a)、磷脂質衍生物(1))及脂肪酸(c)内之 不同族群的2種以上時，被併用白勺各成分如果分別從前述的 範圍内去做適當選擇加以利用都是有利的，惟因若將其等 併用，應可期待會有相乘效果，故被併用之各成分無論何 1〇者皆可設定在上述範圍内的下限附近。此外，視情況也有 可能設定成低於該下限的量。㉟常，在本發明脂肪乳劑中， 被併用之各成分的合計量可以從在本發明脂肪乳劑中形成 〇·(Π-1 Wv%的濃度範圍，較佳為形成〇抓〇 7‘％的濃声 範圍内來做選擇。藉該併用作法，可以達到本發明所期^ 15 的效果。 本發明率先發現，藉上述特定安定化劑之利用，可以 獲得具有優良的乳化安定性，且安全性高之脂肪乳劑。 (3)其他添加劑 對於本發明脂肪乳劑而言雖無特殊的必要性，惟仍可 2〇依需要進-步配合各種添加劑。該添加劑可以舉例如，已 知可調配成能供注射投與之乳化液的抗氧化劑'抗菌劑、 pH調整劑、特料。抗氡化叙具體财舉例如，"焦亞 硫酸納(也有抗菌劑的作用）、亞硫酸納、亞硫酸氣納、‘焦亞 硫酸!甲、亞硫酸钾等。抗菌劑可舉例如辛 200528137 caprylate)、甲基苯甲酸(methyl benz〇ate)、焦亞硫酸納（也 有抗氧化劑的作用）、乙二胺四乙酸鈉（工〒、卜酸十卜"々厶 natrium editate)等。PH調整劑可以使用氫氧化鈉、鹽酸等。 等滲劑可以使用甘油、葡萄糖、果糖、麥芽糖等的糖類； 5山梨糖醇(sorbito1)、木糖醇(xym〇i)等之糖醇類等。其中屬 於油溶性的添加劑，可以和構成乳化液的油性成分等預先 混合以供利用。水溶性添加劑或可混合於注射用水中，或 可添加調配於所獲得之乳化液的水相中。其等之添加配合 量對於熟習此項技藝者而言是自明的，與習知之添加調配 10 量並無特別的差異。 另外，可進一步依據需要，將環糊精化合物添加調配 到本發明脂肪乳劑中。如果利用該環糊精化合物，有時可 以使需要被可溶化或分散化的藥劑，在更高的濃度下安定 地可溶化或分散化。 15 馳精化合物中包含環糊精、其衍生物及其等之藥理 上可奋卉鹽類。锿糊精衍生物中包含環糊精之烷基衍生 物^烧基衍生物、續烧基S^sulfoaikylether)衍生物、糖 鍵結衍生物等。而，環糊精及其衍生物之藥理上可容許鹽 類中包含有鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽等。 2〇 %糊精化合物在本發明脂肪乳劑中的調配量可以從 0.01 50w/v/〇左右，車父佳者從〇 左右的範圍做適 當選擇。 本明脂肪乳劑之^^ 本發明脂肪乳劑之調製方法只要可以製得乳化液，並 200528137 無特殊限制，可以依照一般的方法來做。代表性的方法可 以採用將油性成分、乳化劑、安定化劑，以及因應需要之 油溶性添加劑成分加以混合，再將注射用水加到該混合物 予以粗乳化之後，利用適當的高壓乳化機等予以精乳化(本 5 乳化）的方法。 本务明脂肪乳劑中之油性成分及乳化劑之調配比例， 以L自各/辰度形成油性成分為2-20 w/v%及乳化劑為〇 4_ 1 〇 w/v%的範圍者為合適。尤其合適之調配比例可以從各濃度 形成油性成分為3-10 w/v%及乳化劑為〇·5-7 w/v%的範圍做 10逍擇。另外，安定化劑的調配比例係如前述(2)中所記載者。 各該成分之調配比例及特別合適的調配比例示於下列表玉。 【表1】

20 200528137 zer) r)或超音波肖質機的精乳化方法。採用高塵均質機的精乳 化通常可以在約200 kgW以上的塵力條件下藉由使其= 過WO次左右，較佳為5_2〇次左右來實施。而，各乳化操^ 5 15 20 在常溫下實施亦可，採用若干加溫操作(例如，啊以下， 較佳為40-80°C左右）再實施亦可。 如斯而得之本發明脂肪乳劑雖非特別需要，惟亦可依 據所利用之各成分的種類而進—步添加適當的p (酸或鹼），調整成適合投與人類的，再依常去D 適當的容器，例如管形瓶、注射器、塑谬封:吊，充填到 =利用-般的過義作、滅菌操作等最 pH的調整可以透過添加適#的酸或驗做 來實施。經過調整的pH範圍可舉例如，5 〇〜$ 〇，1 71正釗 6·。〜8·。。該pH之調整可以在為了調製脂肪乳劑而=2 化操作的前後任一個時點來進行。 、 礼 過遽操作可以使用-般的薄膜過據來實施 可以採用例如’高壓蒸氣滅菌、熱水浸潰滅菌=! 等來實施。較佳之滅菌操作可舉例如，利用基^困 鋼之高壓蒸氣滅菌（例如、12分鐘)操作。“、、乳滅囷 如前所述，本發明脂肪乳劑除了在乳化安 優良之外，更可以將如度及渗透壓調製成 = 脂肪乳劑相同。經過如此調製之本發明脂財、= 太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所組成的族群之至2 成分可溶化或分散化之後，投與患者時 v種活性 稽而減輕在其 21 200528137 投與時患者所承受的負擔。 化或分嵛彳h方法 本明脂肪乳劑可以使選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇 戶輪成之族群的至少i種活性成分容易地於其中可溶化或 分散化。如此所獲得之含有藥劑的脂肪乳劑可防止結晶析 f等之弊害。此外，該跡乳劑通常可輯成平均粒徑微 、、田至大約0·3 _以下而且均勻的乳劑形態。

10 15

、e本發明亦提供—種採用如上所述之本發明脂肪乳劑， 使4自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所組成之族群的至少1 脂肪乳劑中可溶化或分散化的方法(脂肪 右依據這個方法，則既無可辨認之沈殿析出，而且可 ^得所希⑽卿。目此，繼㈣以視為是 杉醇肪乳劑’以在使選自太平洋紫杉醇及歐洲紫 ^斤、、且成的族群之至少1種活性成分於該脂肪乳 則匕或分散化時，防止其結晶析出之方法。 ㈣料W單純地藉由把從太平㈣㈣及歐洲紫 之族群中選出的至少1種活性成分，和本發明脂 4合_法來實施。上述混合通f可以彻機械式 發明t絲貫施。此時，並無必要再實施乳化操作。將本 脂肪_與從太平洋紫料及歐洲紫杉醇所組成之族 時思：出的ΐ少1種活性成分’調製成適合於如後所述之用 劑开:’例如雙袋型(double bag)等之注射用套組製 悲時，透過將雙袋的隔壁開封再多少振盪一下袋子 22 200528137 等，就可以實施上述混合。

本發明脂肪乳劑和，從太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所 組成之族群中選出的至少！種活性成分的混合比例，通常可 以從混合後所獲得之最終脂肪乳劑製品中，從太平洋紫和 5醇及歐洲紫杉醇所組成之族群+選出的至少】種活性成 分，大約會形成0.01_0.5 w/v%，較佳約為〇 〇2_3 w/v%的漢 度範圍來做選擇。另外，從太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所 組成的族群中選出之至少！種活性成分可以是能夠取得的 各種形態’㈣，粉末縫（包含林物形_粉末）、 1〇料㈣溶解液之_形態之任―種皆可。通常以溶解於 承乙一酵(PEG)、乙醇等之液劑形態來做利用者為宜。 =此所U之含有藥劑的脂肪乳劑係當做例如抗惡性 腫瘤樂寻，和習知之此種脂肪乳劑同樣地被施以靜脈内投 與乃至於點滴投與。脂肪乳劑在其投期間維持安定，不合 15有分誠二層，或脂肪粒子巨大化，或者沈_出等疑慮， 可以安全地使用。

20 曰肪乳劑可以調製成能夠把從太平洋紫杉醇及 ，洲紫杉，所組成之族群選出的至少i種活性成分在用時 勺例如注射用套組製劑形態。該套組製劑形態 之具體ϋ可舉例如’雙袋型、2室式注射型、—體型（兩頭 十連等。相關注射用套組製劑形態的調製可以迅速 貝也所调製成的製劑則可以於實用時，抑制調 配時的嶋、針刺事故等的危險。料，在以現行的3方 23 200528137 活栓做投與時，也可以防止其粒子的增大。 特另】3適之套組製劑形態的具體例可舉例如，將本發 明月曰肪乳劑，和從太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所組成之族 群中選出的至少1種活性成分，或其溶劑溶液的二劑收於特 5疋谷态而成之製品（套組製品）。該套組製品更詳細地說，係 將本明脂肪乳劑收容於具有以可於使用時開放形成連通 (可連通）之藉分隔手段（隔壁）區畫而成的至少二室（複室）之 容器的一室内，另一室則將太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所 組成之族群中選出的至少1種活性成分或其溶劑溶液收容 ίο 於其中。 應用於該製品的容器以具有可撓性的容器為佳，該容 杰之具體例可舉例如，在血液透析液等之輸液領域中已知 的雙袋(double bag)等。 上述雙袋（塑膠製袋狀物）可以用例如，慣用於醫療用容 15器等之各種可撓性塑膠來形成。該塑膠以具有阻氣性(gas barrier)者為佳。具有阻氣性之塑膠的具體例可舉例如，聚 對苯二曱酸乙二醇酯（polyethylene terephthalate)、聚萘二甲 酸乙二醇酯（polyethylene naphthalate)、乙稀-乙烯醇共聚物 (ethylene-vinylalcohol copolymer)、聚偏氣乙歸（p〇iy 20 (vinylidene chloride))、聚丙稀腈(polyacrylonitrile)、聚乙烯 醇(polyvinylalcohol)、聚醯胺(polyamide)、聚酯（p〇iyester) 等的樹脂。本發明所應用之適當的容器或由這些種類的樹 脂之薄膜乃至於片材所構成，或由在這些薄膜乃至於片材 上使矽、鋁等蒸鍍於其上而成之片材乃至於薄膜所構成， 24 200528137 或者由其等之各別的薄膜乃至於片材的積層體所構成。 另外，於該容器形成複數個容室的方法，其具體例可 舉例如，（1)以易剝離性溶著（easy ped)形成隔壁的方法（參 照特開平2-4671號公報、實開平5_5138號公報等）；（2)利用 5以夾子夾住室與室之間的方式來形成隔壁的方法（參照特 開昭63-309263號公等）；（3)在隔壁上設置可開封的各種連 通手段之方法（參照特公昭63-2〇55〇號公報等）等。其中，（1) 所記載的容器因其特別適合大量生產，而且連通作業也容 易’故而合適。亦即，在該容器之隔壁的形成可以採用例 10如，將塑膠製袋狀容器内面的一部分，用熱封條(heat seal bar)等使其融接的方式容易地實施。而，該密封部分因為是 不強的壓粘，故可容易地開封。 本發明製品係將本發明脂肪乳劑收容於如上所述之雙 衣的一至内’另一室中則收容從太平洋紫杉醇及歐洲紫杉 15醇所組成的族群中選出之至少i種活性成分或其溶劑溶 液：這些藥劑的收容可以透過例如’設在容器的上下端部 之藥液充填用乃至取出用開口元件來進行。所獲得之製品 於其後可依據常法，以利用高壓蒸氣锅之高壓蒸氣滅菌操 作$來做滅菌處理。另外，該製品於使用時會開放隔壁使 2〇 ^至連通’收容在各室内之兩種製劑因而被混合，進而調 製成所期望的混合脂肪乳劑。該混合脂肪乳劑做為從太平 洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所組成之族群中選出之至約種活 性成分的原有用途之抗惡性腫瘤劑時，可以從上述藥液取 出用開α %件來進行靜脈内投與乃至於點滴投與。 25 200528137 【實施方式3 實施發明之最佳態樣 以下將舉實施例以更詳細地說明本發明。 實施例1-3 5 (1)如以下所述地調製由示於下列表2之各成分所組成 的本發明脂肪乳劑（全量1000 mL)。

【表2】 成为 每100mL之分量 實施例1 實施例2 實施例3 比較例1 大豆油 4g 4g 4g 4g 蛋黃卵填脂 4g 4g 4g 4g dspe-peg2_ ig — 一 — DSPG — 〇.5g — — 油酸 — — 2g — 甘油 2.21g 2.21g 2.21g 2.21g 注射用水 適量 適量 適量 適量 另，表中各成分係使用以下產品。 10 太平洋紫杉醇(和光純藥工業公司） 大豆油（精製大豆油；曰清製油公司） 蛋黃卵攝脂(精製蛋黃卵填脂；牛^ 一 t° 一公司） DSPE-PEG·〆二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺一聚乙二醇 2000、「SUNBRIGHT DSPE-020CN」，日本油脂公司製） 15 DSPG(二硬脂醯基磷脂醯醯甘油，日本油脂公司） 亦即，表2所記載之各成分中，將油性成分（大豆油及 26 200528137 蛋黃印磷脂）混合，接著將DSPE-PEG2_、DSPG及油酸之 任一者與蛋黃卵磷脂添加到混合物後，進一步添加將可以 讓所獲得之混合物的最終濃度成為2.21 w/v%的量之甘油 溶解於注射用水而成之溶液，再用高速電動研磨均質器 (Polytron H〇m〇genizer)(KINEMATICA公司製）於氮氣氣流 下，同時在加溫下，以25000轉/分進行需要1〇分鐘的粗乳 化0 接著，將所獲得之粗乳化液，用高壓均質機(APV公 1) ’在氮氣氣流下，乳化溫度40-80 C ’以乳化壓550 kg/cm2 10進行精乳化直到平均粒徑成為0·3 μιη以下為止。 用鹽酸或氫氧化鈉將所獲得之乳化液的pH調整成預定 值(pH 5〜9)之後，將每10 mL充填到10 mL容量的玻璃管形 瓶，密封後，施以高壓蒸氣滅菌、12分鐘)就得到本 發明脂肪乳劑試料。 15 迄鱼例1 除了 DSPE-PEG2_、DSPGH及油酸之任一者都沒有添 加外，和實施例1做同樣的處理，調製成由示於表2之各成 分所組成的比較脂肪乳劑試料。 喊驗例1 20 將12.5%之太平洋紫杉醇的聚乙二醇(PEG400曰本油 脂公司）溶液，添加到以前述實施例及比較例所調製成的各 個試料，使太平洋紫杉醇之最終濃度成為0.10 w/v%後，放 置於室溫，經時地觀察有無結晶析出。以肉眼觀察有無結 晶析出。 27 200528137 結果示於表3。 【表3】

脂肪乳劑試料 保存曰數（曰） 0 1 2 4 7 實施例1 A A A A A 實施例2 A A A A A 實施例3 A A A A A 比較例1 A B B B B A ·無結晶析出 B ·有結晶析出

5 由表3所示之結果可知以下情形。 亦即，利用本發明脂肪乳劑（實施例1-3)時，即使保存7 日後也看不到結晶的析出，始終安定地保持著乳化狀態。 相對於此，當利用示於比較例1之比較脂肪乳劑時，保存1 日後就已經可以觀察到結晶的析出。 10 如上所述，若依據本發明即可製得含有從太平洋紫杉 醇及歐洲紫杉醇所組成之族群中選出的至少1種活性成分 之安定的脂肪乳劑，而如果使太平洋紫杉醇等在該脂肪乳 劑中可溶化乃至於分散化，則所製得之脂肪乳劑就可以安 全地對人體投與。 15 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 28

Claims (1)

1. 200528137 十、申請專利範圍： 1. 一種脂肪乳劑，係用以使選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉 醇所組成的族群之至少1種活性成分可溶化或分散化的 脂肪乳劑，該脂肪乳劑含有油性成分、乳化劑及安定化 5 劑，特徵在於該安定化劑為， (a)從在甘油部分形成酯化之脂肪酸為碳數10-22 的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由填脂酿 甘油、磷脂酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族 群中選出之磷脂質的至少1種， 10 (b)經以聚烷撐二醇修飾之磷脂醯乙醇胺，且為在 甘油部分形成酯化之脂肪酸係碳數10-22的直鏈狀或分 枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之構脂質衍生物的至少1 種， (c) 從碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽 15 和脂肪酸所組成的族群中選出之至少1種，或 (d) 上述(a)、（b)及（c)之至少2種的混合物， 且脂肪乳劑中，安定化劑（a)以0.01-1 w/v°/〇，安定 化劑（b)以0.01-1 w/v%，安定化劑（c)以0.05-5 w/v%的濃 度存在。 20 2.如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，於脂肪乳劑中， (a) 油性成分以2-20 w/v%的濃度存在， (b) 乳化劑以0.4-10 w/v%的濃度存在。 3.如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係從， 在甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數10-22的直鏈狀或 29 200528137 分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由填脂酸甘油、碟腸 酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族群中選出之 磷脂質的至少1種。 4.如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係從， 5 在甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數12_18的直鏈狀戈 分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之，由磷脂醯甘油、鱗^ 酸、磷脂醯肌醇及磷脂醯絲胺酸所組成的族群中選出之 磷脂質的至少1種。 5·如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係從二 1〇 硬脂醯基磷脂醯甘油、二棕櫚醯基磷脂醯甘油、二肉莖 蔻醯基磷脂醯甘油、二油基磷脂醯甘油、二硬脂醯基碟 脂酸、二棕櫚醯基磷脂酸、二肉苴蔻醯基磷脂酸、一、i — >由

   基磷脂酸、二硬脂醯基磷脂醯肌醇、二棕櫚醯基鱗脂酉蠢 肌Si*、二肉莖缝酿基鱗脂酿肌酵、-一油基碟脂酸肌醇、 二硬脂醯基磷脂醯絲胺酸、二棕櫚醯基磷脂醯絲胺酸、 二肉莖蔻醯基磷脂醯絲胺酸及二油基磷脂醯絲胺酸所組 成之族群選出的磷脂質之至少1種。 6·如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑為二硬 脂醯基磷脂醯甘油。 20 入如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係以 0.03-1 w/v%的濃度存在於脂肪乳劑中。 8·如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係經以 聚烷撐二醇修飾之磷脂醯乙醇胺，且在甘油部分形成酯 化之脂肪酸乃碳數10-22的直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不 30 200528137 飽和脂肪酸之填脂質衍生物之至少1種。 9. 如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係經以 平均分子量1000-5000之聚烷撐二醇修飾的磷脂醯乙醇 胺，而在甘油部分形成酯化之脂肪酸乃碳數14-18的直鏈 5 狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸之磷脂質衍生物的至 少1種。 10. 如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係從 二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺聚乙二醇5000、二硬脂醯基磷 脂醯乙醇胺聚乙二醇3000及二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺聚 10 乙二醇2000所組成的族群選出之磷脂質衍生物的至少1 種。 11. 如申請專利範圍第8項之脂肪乳劑，其中安定化劑係以 0.1-1 w/v%的濃度存在於脂肪乳劑中。 12. 如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係從 15 碳數10-22之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸所 組成之族群選出的至少1種。 13. 如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係從 碳數10-20之直鏈狀或分枝鏈狀飽和或不飽和脂肪酸所 組成之族群選出的至少1種。 20 14.如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中安定化劑係從 油酸、異肉苴蔻酸、異棕櫚酸、癸酸、月桂酸、肉苴蔻 酸、棕櫚酸、硬脂酸及花生酸所組成之族群選出的脂肪 酸之至少1種。 15.如申請專利範圍第12項之脂肪乳劑，其中安定化劑係以 31 200528137 0.05-2 w/v%的濃度存在於脂肪乳劑中。 16. —種脂肪乳劑之製造方法，係包含將選自太平洋紫杉醇 及歐洲紫杉醇所組成之族群的至少1種活性成分，和申請 專利範圍第1項之脂肪乳劑混合之，以溶解或分散狀態含 5 有該活性成分之脂肪乳劑的製造方法。 17. 申請專利範圍第1項之脂肪乳劑的使用，係用以製造以 溶解或分散狀態含有選自太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇所 組成之族群的至少1種活性成分之脂肪乳劑。 18. —種容器，係供以溶解或分散狀態含有選自太平洋紫杉 10 醇或歐洲紫杉醇所組成之族群的至少1種活性成分之脂 肪乳劑所用之容器，特徵在於該容器具有以分隔手段區 晝而成之可連通的複數個容室，其一室收容申請專利範 圍第1項之脂肪乳劑，另外一室中則收容選自太平洋紫杉 醇及歐洲紫杉醇所組成之族群的至少1種活性成分。 15 19. —種防止在含有選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所組 成之族群的至少1種活性成分之脂肪乳劑中，該活性成分 之結晶析出的方法，特徵在於其係包含有將該活性成分 與申請專利範圍第1項之脂肪乳劑加以混合的操作之方 法0 32 200528137 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：