JPH09278673A - 薬物含有脂肪乳剤 - Google Patents
薬物含有脂肪乳剤Info
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- JPH09278673A JPH09278673A JP9143796A JP9143796A JPH09278673A JP H09278673 A JPH09278673 A JP H09278673A JP 9143796 A JP9143796 A JP 9143796A JP 9143796 A JP9143796 A JP 9143796A JP H09278673 A JPH09278673 A JP H09278673A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 血中での薬物の滞留性が向上する薬物含有脂
肪乳剤を提供する。 【解決手段】 薬物、油成分、乳化剤および水を含有す
る脂肪乳剤において、乳化剤が、５以下のヨウ素価を有
するリン脂質であることを特徴とする薬物含有脂肪乳剤
である。このリン脂質は、水素添加された卵黄レシチン
または水素添加された大豆レシチンであって、ヨウ素価
が５以下のものであるか、あるいはリン脂質の全ての脂
肪酸残基が飽和脂肪酸残基であるような特定のグリセロ
リン脂質である。
肪乳剤を提供する。 【解決手段】 薬物、油成分、乳化剤および水を含有す
る脂肪乳剤において、乳化剤が、５以下のヨウ素価を有
するリン脂質であることを特徴とする薬物含有脂肪乳剤
である。このリン脂質は、水素添加された卵黄レシチン
または水素添加された大豆レシチンであって、ヨウ素価
が５以下のものであるか、あるいはリン脂質の全ての脂
肪酸残基が飽和脂肪酸残基であるような特定のグリセロ
リン脂質である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬物含有脂肪乳剤
に関し、より詳しくは血中で薬物の滞留性が向上する薬
物含有脂肪乳剤に関する。
に関し、より詳しくは血中で薬物の滞留性が向上する薬
物含有脂肪乳剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】植物油、リン脂質及び水からなる脂肪乳
剤は、特異な薬物運搬体（ドラッグキャリアー）として
用いられてきた。このドラッグキャリアーの特徴は、血
管内皮部位、細網内皮系、特に貧食細胞（マクロファー
ジ等）に特異的親和性を有し、これに取り込まれること
により、薬物の効果を発現せしめる点にある。すなわ
ち、炎症部位、癌部位等の貧食細胞が多く存在する部位
に薬物が取り込まれて集積することによる効果発現及び
滞留による効果の持続が立証されている。
剤は、特異な薬物運搬体（ドラッグキャリアー）として
用いられてきた。このドラッグキャリアーの特徴は、血
管内皮部位、細網内皮系、特に貧食細胞（マクロファー
ジ等）に特異的親和性を有し、これに取り込まれること
により、薬物の効果を発現せしめる点にある。すなわ
ち、炎症部位、癌部位等の貧食細胞が多く存在する部位
に薬物が取り込まれて集積することによる効果発現及び
滞留による効果の持続が立証されている。
【０００３】脂肪乳剤は、血流中に入るとそのコア部分
である油成分のトリアシルグリセロール（ＴＧ）がリポ
プロテインリパーゼ（ＬＰＬ）等により加水分解を受け
てグリセロールとエステル化されていない脂肪酸（ＮＥ
ＦＡ）となり、血中から消失する。従って脂肪粒子の血
中からの消失が遅い程、脂肪粒子に含有されている薬物
の血中滞留性が向上し、効力が持続すると期待される。
である油成分のトリアシルグリセロール（ＴＧ）がリポ
プロテインリパーゼ（ＬＰＬ）等により加水分解を受け
てグリセロールとエステル化されていない脂肪酸（ＮＥ
ＦＡ）となり、血中から消失する。従って脂肪粒子の血
中からの消失が遅い程、脂肪粒子に含有されている薬物
の血中滞留性が向上し、効力が持続すると期待される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血中
での滞留性に優れた脂肪乳剤を提供することにあり、ひ
いては薬物の効果が更に持続する薬物含有脂肪乳剤を提
供することである。
での滞留性に優れた脂肪乳剤を提供することにあり、ひ
いては薬物の効果が更に持続する薬物含有脂肪乳剤を提
供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、脂肪乳剤の組
成において、乳化剤としてある特定のリン脂質を用いる
ことにより、血中での脂肪乳剤および薬物の滞留性が向
上し、薬物の効力がさらに持続することを見出し、本発
明を完成した。
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、脂肪乳剤の組
成において、乳化剤としてある特定のリン脂質を用いる
ことにより、血中での脂肪乳剤および薬物の滞留性が向
上し、薬物の効力がさらに持続することを見出し、本発
明を完成した。
【０００６】本発明は、かかる新知見に基づいて完成さ
れたものであり、薬物、油成分、乳化剤および水を含有
する脂肪乳剤において、乳化剤が５以下のヨウ素価を有
するリン脂質であることを特徴とする薬物含有脂肪乳剤
である。
れたものであり、薬物、油成分、乳化剤および水を含有
する脂肪乳剤において、乳化剤が５以下のヨウ素価を有
するリン脂質であることを特徴とする薬物含有脂肪乳剤
である。
【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
脂肪乳剤は、薬物、油成分、乳化剤および水を含有す
る。本発明に用いられる油成分としては、一般には植物
油あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）等が挙
げられる。植物油としては大豆油、オリーブ油、サフラ
ワー油、コーン油、ごま油、綿実油、落花生油、ヒマシ
油等が例示される。好ましくは大豆油である。油成分の
添加量は、好ましくは脂肪乳剤中１〜５０％（ｗ／
ｖ）、より好ましくは２〜３０％（ｗ／ｖ）である。
脂肪乳剤は、薬物、油成分、乳化剤および水を含有す
る。本発明に用いられる油成分としては、一般には植物
油あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）等が挙
げられる。植物油としては大豆油、オリーブ油、サフラ
ワー油、コーン油、ごま油、綿実油、落花生油、ヒマシ
油等が例示される。好ましくは大豆油である。油成分の
添加量は、好ましくは脂肪乳剤中１〜５０％（ｗ／
ｖ）、より好ましくは２〜３０％（ｗ／ｖ）である。
【０００８】本発明に用いられる乳化剤は５以下のヨウ
素価を有するリン脂質である。ここで、ヨウ素価は１０
０ｇのリン脂質に結合するヨウ素のｇ数で表す。測定は
日本薬局方中の油脂試験法の「ヨウ素価」の項に記載さ
れた方法に準じて行なうことができる。
素価を有するリン脂質である。ここで、ヨウ素価は１０
０ｇのリン脂質に結合するヨウ素のｇ数で表す。測定は
日本薬局方中の油脂試験法の「ヨウ素価」の項に記載さ
れた方法に準じて行なうことができる。
【０００９】５以下のヨウ素価を有するリン脂質の好ま
しいものとしては、水素添加された卵黄レシチンまたは
大豆レシチンであってヨウ素価が５以下のものが挙げら
れる。
しいものとしては、水素添加された卵黄レシチンまたは
大豆レシチンであってヨウ素価が５以下のものが挙げら
れる。
【００１０】またリン脂質の全ての脂肪酸残基が飽和脂
肪酸残基であるようなリン脂質、好ましくは下記一般式
（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかで表されるグリセロリン脂
質も挙げられる。
肪酸残基であるようなリン脂質、好ましくは下記一般式
（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかで表されるグリセロリン脂
質も挙げられる。
【００１１】
【化２】
【００１２】（式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立し
て飽和脂肪酸残基を表す。）
て飽和脂肪酸残基を表す。）
【００１３】一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）において、Ｒ1 、
Ｒ2 の飽和脂肪酸残基とは、直鎖状または分枝状のいず
れでもよく、好ましくは炭素数が８〜２４、より好まし
くは炭素数が１０〜２２の脂肪酸残基である。具体的に
は、ステアロイル、ミリストイル、パルミトイル、ラウ
ロイル、アラキジル等が例示される。
Ｒ2 の飽和脂肪酸残基とは、直鎖状または分枝状のいず
れでもよく、好ましくは炭素数が８〜２４、より好まし
くは炭素数が１０〜２２の脂肪酸残基である。具体的に
は、ステアロイル、ミリストイル、パルミトイル、ラウ
ロイル、アラキジル等が例示される。
【００１４】このような一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表さ
れるリン脂質としては、例えば、ジパルミトイルホスフ
ァチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリ
ン、ジミリストイルホスファチジルコリン等が例示され
る。
れるリン脂質としては、例えば、ジパルミトイルホスフ
ァチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリ
ン、ジミリストイルホスファチジルコリン等が例示され
る。
【００１５】上記リン脂質の添加量は、脂肪乳剤に対し
て、好ましくは０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ま
しくは０．１〜５％（ｗ／ｖ）である。
て、好ましくは０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ま
しくは０．１〜５％（ｗ／ｖ）である。
【００１６】本発明の脂肪乳剤は、さらに乳化補助剤を
含有してもよい。乳化補助剤としては、医薬品に添加可
能なものであれば特に制限はないが、保存安定性が良好
となる点で、公知のリン脂質、例えば卵黄レシチン、大
豆レシチン、これらの部分水素添加物（ヨウ素価が５を
超えるもの）、ホスファチジルコリン、ホスファチジル
エタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジル
グリセロール、スフィンゴミエリン等が挙げられる。こ
れらのリン脂質の添加量は、上記のヨウ素価５以下のリ
ン脂質１００重量部に対して、好ましくは１０重量部以
下、より好ましくは５重量部以下である。
含有してもよい。乳化補助剤としては、医薬品に添加可
能なものであれば特に制限はないが、保存安定性が良好
となる点で、公知のリン脂質、例えば卵黄レシチン、大
豆レシチン、これらの部分水素添加物（ヨウ素価が５を
超えるもの）、ホスファチジルコリン、ホスファチジル
エタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジル
グリセロール、スフィンゴミエリン等が挙げられる。こ
れらのリン脂質の添加量は、上記のヨウ素価５以下のリ
ン脂質１００重量部に対して、好ましくは１０重量部以
下、より好ましくは５重量部以下である。
【００１７】また、この分野における既知の他の乳化補
助剤を添加することもできる。例えば直鎖状または分枝
状の炭素数２〜２２の第１級アミン、第２級アミン等の
脂肪族アミンまたはその薬理学的に許容される塩等が挙
げられる。具体的にはエタノールアミン、プロピルアミ
ン、オクチルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミ
ン、リノレイルアミン等が好ましいものとして例示され
る。また、これらの薬理学的に許容される塩としては、
例えば、鉱酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、亜硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（酢酸塩、乳
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩な
ど）等を挙げることができる。この脂肪族アミンの添加
量は、脂肪乳剤中、好ましくは１．０％（ｗ／ｖ）以
下、より好ましくは０．５％（ｗ／ｖ）以下である。
助剤を添加することもできる。例えば直鎖状または分枝
状の炭素数２〜２２の第１級アミン、第２級アミン等の
脂肪族アミンまたはその薬理学的に許容される塩等が挙
げられる。具体的にはエタノールアミン、プロピルアミ
ン、オクチルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミ
ン、リノレイルアミン等が好ましいものとして例示され
る。また、これらの薬理学的に許容される塩としては、
例えば、鉱酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、亜硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（酢酸塩、乳
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩な
ど）等を挙げることができる。この脂肪族アミンの添加
量は、脂肪乳剤中、好ましくは１．０％（ｗ／ｖ）以
下、より好ましくは０．５％（ｗ／ｖ）以下である。
【００１８】また、例えば、炭素数６〜２２、好ましく
は１２〜２０の脂肪酸またはその薬理学的に許容される
塩等を添加することもできる。この脂肪酸は医薬品に添
加可能なものであれば特に制限はなく、直鎖状、分枝状
のいずれでもよいが、具体的には直鎖状のステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン
酸、ミリスチン酸等を用いるのが好ましい。またこれら
の塩としては、薬理学上許容される塩、例えばアルカリ
金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類
金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）等を挙げる
ことができる。これらの乳化補助剤の添加量は、脂肪乳
剤中、好ましくは１．０％（ｗ／ｖ）以下、より好まし
くは０．５％（ｗ／ｖ）以下である。
は１２〜２０の脂肪酸またはその薬理学的に許容される
塩等を添加することもできる。この脂肪酸は医薬品に添
加可能なものであれば特に制限はなく、直鎖状、分枝状
のいずれでもよいが、具体的には直鎖状のステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン
酸、ミリスチン酸等を用いるのが好ましい。またこれら
の塩としては、薬理学上許容される塩、例えばアルカリ
金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類
金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）等を挙げる
ことができる。これらの乳化補助剤の添加量は、脂肪乳
剤中、好ましくは１．０％（ｗ／ｖ）以下、より好まし
くは０．５％（ｗ／ｖ）以下である。
【００１９】さらに必要に応じて、安定化剤、高分子物
質、等張化剤等を添加することもできる。
質、等張化剤等を添加することもできる。
【００２０】安定化剤としては、脂肪乳剤中、好ましく
は５％（ｗ／ｖ）以下、より好ましくは１％（ｗ／ｖ）
以下のコレステロール類、グリセリンまたはその脂肪酸
モノエステル（例えば、モノパルミチン、モノステアリ
ン、モノオレイン、モノリノレイン等）、糖類、例えば
単糖類（例えばブドウ糖、果糖等）、二糖類（例えば、
麦芽糖、ショ糖等）、糖アルコール（例えば、ソルビト
ール、キシリトール等）、抗酸化剤（例えばトコフェロ
ール類）等が例示される。コレステロール類等は、医薬
用として使用が可能なものであれば特に制限はない。
は５％（ｗ／ｖ）以下、より好ましくは１％（ｗ／ｖ）
以下のコレステロール類、グリセリンまたはその脂肪酸
モノエステル（例えば、モノパルミチン、モノステアリ
ン、モノオレイン、モノリノレイン等）、糖類、例えば
単糖類（例えばブドウ糖、果糖等）、二糖類（例えば、
麦芽糖、ショ糖等）、糖アルコール（例えば、ソルビト
ール、キシリトール等）、抗酸化剤（例えばトコフェロ
ール類）等が例示される。コレステロール類等は、医薬
用として使用が可能なものであれば特に制限はない。
【００２１】高分子物質としては、例えばアルブミン、
デキストラン、ビニル重合体（例えば、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール等）、非イオン性界面活
性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉等が例示され
る。ここで、アルブミンとしては、抗原性の問題からヒ
ト由来のものが好ましい。これらの高分子物質の添加量
は、脂肪乳剤中、好ましくは５％（ｗ／ｖ）以下、より
好ましくは１％（ｗ／ｖ）以下である。
デキストラン、ビニル重合体（例えば、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール等）、非イオン性界面活
性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉等が例示され
る。ここで、アルブミンとしては、抗原性の問題からヒ
ト由来のものが好ましい。これらの高分子物質の添加量
は、脂肪乳剤中、好ましくは５％（ｗ／ｖ）以下、より
好ましくは１％（ｗ／ｖ）以下である。
【００２２】上記のうち、非イオン性界面活性剤として
は、ポリアルキレングリコール（例えば、平均分子量1,
000 〜20,000、好ましくは2,000 〜10,000のポリエチレ
ングリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体（例え
ば、平均分子量1,000 〜20,000、好ましくは2,000 〜1
0,000のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共
重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体
〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２０）
−エーテル、同−（４０）−エーテル、同−（１００）
−エーテル等〕、ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体
〔例えば、ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２０）−エ
ーテル、同−（４０）−エーテル、同−（１００）−エ
ーテル等〕等が用いられる。
は、ポリアルキレングリコール（例えば、平均分子量1,
000 〜20,000、好ましくは2,000 〜10,000のポリエチレ
ングリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体（例え
ば、平均分子量1,000 〜20,000、好ましくは2,000 〜1
0,000のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共
重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体
〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２０）
−エーテル、同−（４０）−エーテル、同−（１００）
−エーテル等〕、ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体
〔例えば、ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２０）−エ
ーテル、同−（４０）−エーテル、同−（１００）−エ
ーテル等〕等が用いられる。
【００２３】等張化剤としては、例えばグリセリン、単
糖類（例えばブドウ糖、果糖等）、二糖類（例えば、マ
ルトース、ショ糖等）、糖アルコール（例えば、ソルビ
トール、キシリトール等）、電解質（例えば、塩化ナト
リウム等）等が例示され、等張化のために必要な量が最
低限添加されていればよい。
糖類（例えばブドウ糖、果糖等）、二糖類（例えば、マ
ルトース、ショ糖等）、糖アルコール（例えば、ソルビ
トール、キシリトール等）、電解質（例えば、塩化ナト
リウム等）等が例示され、等張化のために必要な量が最
低限添加されていればよい。
【００２４】本発明に用いられる薬物としては特に制限
はなく、各種広範な薬物を用いることができる。具体的
には、プロスタグランジン（Ｅ1 、Ｅ2 、Ｆ1 α、Ｆ2
α、Ａ1 、Ｉ2 、Ｂ1 、Ｄ2 等）、ステロイド系抗炎症
剤（デキサメタゾン、ハイドロコルチゾン、プレドニゾ
ロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレド
ニゾロン等）、非ステロイド系抗炎症剤（インドメタシ
ン、アセメタシン、フルルビプロフェン、アスピリン、
イブプロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン、ピ
ロキシカム、フェニルブタゾン等）、制癌剤（５−フル
オロウラシル、アドリアマイシン、ベンゾイルウレア系
化合物、ダウノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイ
シン等）、ビタミン（Ａ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、ＣｏＱ10等）、
放射性同位元素（99m Ｔｃ等）、抗生物質（セファロス
ポリン類、ペニシリン類、キノロン類、セフェム類、エ
リスロマイシン等）、降圧剤（ジヒドロピリジン類
等）、全身麻酔剤（バルビタール類、チオバルビタール
類、抱水クロラール、トリブロモエタノール等）、局所
麻酔剤（プロカイン、リドカイン等）、向精神剤（フェ
ノチアジン類、ブチロフェノン類、ベンゾジアゼピン類
等）、麻薬性鎮痛剤（ペンタゾシン等）、男性ホルモン
（テストステロン等）、女性ホルモン（卵胞ホルモン
（エストロゲン、例えばエストラジオール等）、黄体ホ
ルモン（例えばプロゲステロン等）等）、抗真菌剤（ポ
リエン類、ミコナゾール等）、免疫抑制剤（サイクロス
ポリン等）、神経節遮断剤（メカミルアミン等）、酸素
運搬剤（ヘモグロビン等）、抗狭心症剤（ニトログリセ
リン等）、抗不整脈剤（キニジン等）、利尿剤（トリア
ムテレン等）、タンパク・ペプチド（ウロキナーゼ、ス
トレプトキナーゼ、成長ホルモン、インシュリン、イン
ターフェロン、カルシトニン、肝炎抗原等）等、その他
の体性神経系薬剤、自律神経系薬剤、心臓・血管系薬
剤、平滑筋系薬剤、中枢神経系薬剤、呼吸器系薬剤、抗
アレルギー剤、抗炎症剤、泌尿器系薬剤、血液系薬剤、
消化器系薬剤、内分泌腺系薬剤、消化器ホルモン、ビタ
ミン、抗病原微生物剤、抗悪性腫瘍剤またはこれらの誘
導体などが挙げられる。好ましくは疎水性、脂溶性、あ
るいは親油性を有する薬物である。
はなく、各種広範な薬物を用いることができる。具体的
には、プロスタグランジン（Ｅ1 、Ｅ2 、Ｆ1 α、Ｆ2
α、Ａ1 、Ｉ2 、Ｂ1 、Ｄ2 等）、ステロイド系抗炎症
剤（デキサメタゾン、ハイドロコルチゾン、プレドニゾ
ロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレド
ニゾロン等）、非ステロイド系抗炎症剤（インドメタシ
ン、アセメタシン、フルルビプロフェン、アスピリン、
イブプロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン、ピ
ロキシカム、フェニルブタゾン等）、制癌剤（５−フル
オロウラシル、アドリアマイシン、ベンゾイルウレア系
化合物、ダウノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイ
シン等）、ビタミン（Ａ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、ＣｏＱ10等）、
放射性同位元素（99m Ｔｃ等）、抗生物質（セファロス
ポリン類、ペニシリン類、キノロン類、セフェム類、エ
リスロマイシン等）、降圧剤（ジヒドロピリジン類
等）、全身麻酔剤（バルビタール類、チオバルビタール
類、抱水クロラール、トリブロモエタノール等）、局所
麻酔剤（プロカイン、リドカイン等）、向精神剤（フェ
ノチアジン類、ブチロフェノン類、ベンゾジアゼピン類
等）、麻薬性鎮痛剤（ペンタゾシン等）、男性ホルモン
（テストステロン等）、女性ホルモン（卵胞ホルモン
（エストロゲン、例えばエストラジオール等）、黄体ホ
ルモン（例えばプロゲステロン等）等）、抗真菌剤（ポ
リエン類、ミコナゾール等）、免疫抑制剤（サイクロス
ポリン等）、神経節遮断剤（メカミルアミン等）、酸素
運搬剤（ヘモグロビン等）、抗狭心症剤（ニトログリセ
リン等）、抗不整脈剤（キニジン等）、利尿剤（トリア
ムテレン等）、タンパク・ペプチド（ウロキナーゼ、ス
トレプトキナーゼ、成長ホルモン、インシュリン、イン
ターフェロン、カルシトニン、肝炎抗原等）等、その他
の体性神経系薬剤、自律神経系薬剤、心臓・血管系薬
剤、平滑筋系薬剤、中枢神経系薬剤、呼吸器系薬剤、抗
アレルギー剤、抗炎症剤、泌尿器系薬剤、血液系薬剤、
消化器系薬剤、内分泌腺系薬剤、消化器ホルモン、ビタ
ミン、抗病原微生物剤、抗悪性腫瘍剤またはこれらの誘
導体などが挙げられる。好ましくは疎水性、脂溶性、あ
るいは親油性を有する薬物である。
【００２５】該薬物の脂肪乳剤中の含有量は、薬物の種
類、乳剤の形態及び用途等によって適宜増減することが
できる。
類、乳剤の形態及び用途等によって適宜増減することが
できる。
【００２６】本発明に関する脂肪乳剤は公知の製法が用
いられ、例えば次の方法によって製造される。即ち、所
定量の油成分（例えば、大豆油）、上記の５以下のヨウ
素価を有するリン脂質、薬物及び必要に応じてその他前
記の添加剤等を混合、必要により加熱して、常用のホモ
ジナイザー（例えば、高圧噴射型ホモジナイザー、超音
波ホモジナイザー等）を用いて均質化処理することによ
り油中水型分散液を作り、次いでこれに必要量の水を加
え、再び前記ホモジナイザーで均質化を行って水中油型
乳剤に変換することにより製造することができる。製造
上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等
張化剤等の添加剤を加えてもよい（特開昭５６−１６７
１６１号公報、同５８−２２２０１４号公報）。
いられ、例えば次の方法によって製造される。即ち、所
定量の油成分（例えば、大豆油）、上記の５以下のヨウ
素価を有するリン脂質、薬物及び必要に応じてその他前
記の添加剤等を混合、必要により加熱して、常用のホモ
ジナイザー（例えば、高圧噴射型ホモジナイザー、超音
波ホモジナイザー等）を用いて均質化処理することによ
り油中水型分散液を作り、次いでこれに必要量の水を加
え、再び前記ホモジナイザーで均質化を行って水中油型
乳剤に変換することにより製造することができる。製造
上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等
張化剤等の添加剤を加えてもよい（特開昭５６−１６７
１６１号公報、同５８−２２２０１４号公報）。
【００２７】このようにして製造された本発明の薬物含
有脂肪乳剤は、従来の卵黄リン脂質を乳化剤とした脂肪
乳剤よりも、脂肪粒子が血中から消失しにくく、従って
薬物の効力が持続する。また極めて微細で、脂肪粒子の
平均粒子は約０．０５〜０．５μｍである。
有脂肪乳剤は、従来の卵黄リン脂質を乳化剤とした脂肪
乳剤よりも、脂肪粒子が血中から消失しにくく、従って
薬物の効力が持続する。また極めて微細で、脂肪粒子の
平均粒子は約０．０５〜０．５μｍである。
【００２８】本発明に関する薬物含有脂肪乳剤は、注
射、持続点滴等の非経口で投与されるのが好ましく、静
脈内、動脈内、皮下、皮内、筋肉内に投与されるが、特
に静脈内投与が好ましい。
射、持続点滴等の非経口で投与されるのが好ましく、静
脈内、動脈内、皮下、皮内、筋肉内に投与されるが、特
に静脈内投与が好ましい。
【００２９】
【実施例】以下、実施例及び実験例により本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。
【００３０】実施例１ 油成分として精製大豆油１００ｇ、薬物としてデキサメ
タゾンパルミテート（以下、ＤＰＡＬと記す）４ｇ、乳
化剤として水素添加された卵黄リン脂質（ヨウ素価１．
１、Ｈ−ＹＰＬ）１２ｇおよび適量の注射用蒸留水をと
り、全量を１０００ｍｌとしてホモミキサーを用いて粗
乳化を行った。さらに、これはマントン−ガウリン型ホ
モジナイザーを用い、合計圧５５０kg／cm2 の加圧下で
１０分間乳化した。これにより均質化された極めて微細
なＤＰＡＬを含有する脂肪乳剤を得た。該乳剤の平均粒
子径は０．１〜０．２μｍであった。
タゾンパルミテート（以下、ＤＰＡＬと記す）４ｇ、乳
化剤として水素添加された卵黄リン脂質（ヨウ素価１．
１、Ｈ−ＹＰＬ）１２ｇおよび適量の注射用蒸留水をと
り、全量を１０００ｍｌとしてホモミキサーを用いて粗
乳化を行った。さらに、これはマントン−ガウリン型ホ
モジナイザーを用い、合計圧５５０kg／cm2 の加圧下で
１０分間乳化した。これにより均質化された極めて微細
なＤＰＡＬを含有する脂肪乳剤を得た。該乳剤の平均粒
子径は０．１〜０．２μｍであった。
【００３１】実施例２ 実施例１において、乳化剤であるＨ−ＹＰＬの配合量を
２５ｇとしたこと以外は、実施例１と同様にして脂肪乳
剤を得た。
２５ｇとしたこと以外は、実施例１と同様にして脂肪乳
剤を得た。
【００３２】実施例３ 実施例１において、乳化剤であるＨ−ＹＰＬの代わりに
水素添加された大豆リン脂質（ヨウ素価２．８）を使用
したこと以外は、実施例１と同様にして脂肪乳剤を得
た。
水素添加された大豆リン脂質（ヨウ素価２．８）を使用
したこと以外は、実施例１と同様にして脂肪乳剤を得
た。
【００３３】実施例４ 実施例１において、乳化剤であるＨ−ＹＰＬの代わりに
ジパルミトイルホスファチジルコリンを使用し、安定化
剤としてコレステロール２．２４ｇをさらに混合したこ
と以外は、実施例１と同様にして脂肪乳剤を得た。
ジパルミトイルホスファチジルコリンを使用し、安定化
剤としてコレステロール２．２４ｇをさらに混合したこ
と以外は、実施例１と同様にして脂肪乳剤を得た。
【００３４】実験例１ 実施例１で調製された薬物含有脂肪乳剤と、Ｈ−ＹＰＬ
の代わりに卵黄リン脂質（ヨウ素価７０．５、ＹＰＬ）
を用いた以外は実施例１と同様の薬物含有脂肪乳剤を用
い、この２種の薬物含有脂肪乳剤のそれぞれに、さらに
グリセリントリパルミチン酸エステルのパルミチンが14
ＣでラベルされたＴＧと、 3Ｈ−ＤＰＰＣ（ジパルミト
イルホスファチジルコリン）を添加した脂肪乳剤を調製
した。この脂肪乳剤をラット静脈内に投与し（１００ｍ
ｇ ＴＧ／ｋｇ体重）、血漿中の 14Ｃおよび 3Ｈの放射
能レベルの経時変化を検討した。その結果を図１および
図２に示す。また、投与３０分後の血漿、肝臓、腎臓、
脾臓、肺および心臓における、14Ｃおよび 3Ｈの放射能
レベルを図３および図４に示す。
の代わりに卵黄リン脂質（ヨウ素価７０．５、ＹＰＬ）
を用いた以外は実施例１と同様の薬物含有脂肪乳剤を用
い、この２種の薬物含有脂肪乳剤のそれぞれに、さらに
グリセリントリパルミチン酸エステルのパルミチンが14
ＣでラベルされたＴＧと、 3Ｈ−ＤＰＰＣ（ジパルミト
イルホスファチジルコリン）を添加した脂肪乳剤を調製
した。この脂肪乳剤をラット静脈内に投与し（１００ｍ
ｇ ＴＧ／ｋｇ体重）、血漿中の 14Ｃおよび 3Ｈの放射
能レベルの経時変化を検討した。その結果を図１および
図２に示す。また、投与３０分後の血漿、肝臓、腎臓、
脾臓、肺および心臓における、14Ｃおよび 3Ｈの放射能
レベルを図３および図４に示す。
【００３５】図１および図２より、Ｈ−ＹＰＬを用いた
脂肪乳剤においては、リン脂質およびＴＧは血漿中で高
値を維持した。一方、ＹＰＬを用いた脂肪乳剤において
は、リン脂質は血漿中で高値を維持したものの、ＴＧの
血漿中の濃度は速やかに低下した。従って、本発明の脂
肪乳剤は、ＹＰＬを用いた脂肪乳剤よりも、ＴＧが加水
分解を受けにくいことがわかる。また図３および図４よ
り、ＹＰＬを用いた脂肪乳剤は、Ｈ−ＹＰＬを用いた脂
肪乳剤よりも肝臓や他の臓器への分布が非常に多いこと
がわかる。
脂肪乳剤においては、リン脂質およびＴＧは血漿中で高
値を維持した。一方、ＹＰＬを用いた脂肪乳剤において
は、リン脂質は血漿中で高値を維持したものの、ＴＧの
血漿中の濃度は速やかに低下した。従って、本発明の脂
肪乳剤は、ＹＰＬを用いた脂肪乳剤よりも、ＴＧが加水
分解を受けにくいことがわかる。また図３および図４よ
り、ＹＰＬを用いた脂肪乳剤は、Ｈ−ＹＰＬを用いた脂
肪乳剤よりも肝臓や他の臓器への分布が非常に多いこと
がわかる。
【００３６】実験例２ 実験例１で用いた２種の薬物含有脂肪乳剤を用い、この
脂肪乳剤をラット静脈内に投与し（１００ｍｇ ＴＧ／
ｋｇ体重）、血漿中のＤＰＡＬレベルを液体クロマトグ
ラフィーを用いて測定した。その結果を図５に示す。図
５より、Ｈ−ＹＰＬを用いた脂肪乳剤においては、ＤＰ
ＡＬの血漿中レベルは高値を維持した。一方、ＹＰＬを
用いた脂肪乳剤においては、ＤＰＡＬの血漿中レベルは
速やかに低下した。従って、本発明の脂肪乳剤は、ＹＰ
Ｌを用いた脂肪乳剤よりも、ＤＰＡＬの血中滞留性に優
れていることがわかる。
脂肪乳剤をラット静脈内に投与し（１００ｍｇ ＴＧ／
ｋｇ体重）、血漿中のＤＰＡＬレベルを液体クロマトグ
ラフィーを用いて測定した。その結果を図５に示す。図
５より、Ｈ−ＹＰＬを用いた脂肪乳剤においては、ＤＰ
ＡＬの血漿中レベルは高値を維持した。一方、ＹＰＬを
用いた脂肪乳剤においては、ＤＰＡＬの血漿中レベルは
速やかに低下した。従って、本発明の脂肪乳剤は、ＹＰ
Ｌを用いた脂肪乳剤よりも、ＤＰＡＬの血中滞留性に優
れていることがわかる。
【００３７】
【発明の効果】以上の説明で明らかなように、本発明に
よれば、脂肪粒子のコア部分であるＴＧがＬＰＬ等によ
る加水分解を受けにくく血中滞留性に優れ、従って薬物
の効力が持続するような脂肪乳剤を提供することができ
る。
よれば、脂肪粒子のコア部分であるＴＧがＬＰＬ等によ
る加水分解を受けにくく血中滞留性に優れ、従って薬物
の効力が持続するような脂肪乳剤を提供することができ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の脂肪乳剤と従来の脂肪乳剤における 3
Ｈのラット血漿中の放射能レベルの経時変化を示すグラ
フである。なお、図中のＨ−ＹＰＬは本発明の脂肪乳剤
を、ＹＰＬは従来の脂肪乳剤を示す。以下の図に関して
も同様である。
Ｈのラット血漿中の放射能レベルの経時変化を示すグラ
フである。なお、図中のＨ−ＹＰＬは本発明の脂肪乳剤
を、ＹＰＬは従来の脂肪乳剤を示す。以下の図に関して
も同様である。
【図２】本発明の脂肪乳剤と従来の脂肪乳剤における14
Ｃのラット血漿中の放射能レベルの経時変化を示すグラ
フである。
Ｃのラット血漿中の放射能レベルの経時変化を示すグラ
フである。
【図３】本発明の脂肪乳剤と従来の脂肪乳剤における、
ラット各臓器中の 3Ｈの放射能レベルを示すグラフであ
る。
ラット各臓器中の 3Ｈの放射能レベルを示すグラフであ
る。
【図４】本発明の脂肪乳剤と従来の脂肪乳剤における、
ラット各臓器中の14Ｃの放射能レベルを示すグラフであ
る。
ラット各臓器中の14Ｃの放射能レベルを示すグラフであ
る。
【図５】本発明の脂肪乳剤と従来の脂肪乳剤における、
ラット血漿中のＤＰＡＬレベルの経時変化を示すグラフ
である。
ラット血漿中のＤＰＡＬレベルの経時変化を示すグラフ
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 寛 大阪市都島区都島中通３−５−44 株式会 社ミドリ十字都島工場内 (72)発明者 今枝 憲重 大阪府枚方市招提大谷２丁目25−１ 株式 会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 上田 泰生 大阪府枚方市招提大谷２丁目25−１ 株式 会社ミドリ十字中央研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 薬物、油成分、乳化剤および水を含有す
る脂肪乳剤において、乳化剤が５以下のヨウ素価を有す
るリン脂質であることを特徴とする薬物含有脂肪乳剤。 - 【請求項２】 リン脂質が、水素添加された卵黄レシチ
ンまたは大豆レシチンであってヨウ素価が５以下のもの
であることを特徴とする請求項１に記載の薬物含有脂肪
乳剤。 - 【請求項３】 リン脂質が、下記一般式（Ｉ）〜（Ｖ
Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して飽和脂肪酸
残基を表す。）のいずれかで表されるグリセロリン脂質
であることを特徴とする請求項１に記載の薬物含有脂肪
乳剤。 - 【請求項４】 グリセロリン脂質が、ジパルミトイルホ
スファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコ
リンまたはジミリストイルホスファチジルコリンである
ことを特徴とする請求項３に記載の薬物含有脂肪乳剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9143796A JPH09278673A (ja) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | 薬物含有脂肪乳剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9143796A JPH09278673A (ja) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | 薬物含有脂肪乳剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09278673A true JPH09278673A (ja) | 1997-10-28 |
Family
ID=14026354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9143796A Pending JPH09278673A (ja) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | 薬物含有脂肪乳剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09278673A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002226402A (ja) * | 2001-02-02 | 2002-08-14 | Nonogawa Shoji Kk | 皮膚外用剤 |
| WO2005065677A1 (ja) * | 2004-01-09 | 2005-07-21 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | パクリタキセルまたはドセタキセルを溶解または分散させるための脂肪乳剤 |
-
1996
- 1996-04-12 JP JP9143796A patent/JPH09278673A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002226402A (ja) * | 2001-02-02 | 2002-08-14 | Nonogawa Shoji Kk | 皮膚外用剤 |
| JP4675483B2 (ja) * | 2001-02-02 | 2011-04-20 | 日本メナード化粧品株式会社 | 皮膚外用剤 |
| WO2005065677A1 (ja) * | 2004-01-09 | 2005-07-21 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | パクリタキセルまたはドセタキセルを溶解または分散させるための脂肪乳剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20040527 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040817 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20041018 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060912 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061109 |
|
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Effective date: 20070110 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 |
|
| A912 | Removal of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20070713 |
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| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20071102 |