TW200524942A

TW200524942A - New compounds

Info

Publication number: TW200524942A
Application number: TW093120518A
Authority: TW
Inventors: Hui-Fang Chang; Eifion Phillips
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2003-07-08
Filing date: 2004-07-08
Publication date: 2005-08-01
Also published as: US20060154945A1; SA04250212B1; NZ545132A; US7514567B2; WO2005005435A1; IL172762A0; NO20060612L; AU2004255920A1; ZA200600154B; EP1654264A1; MXPA06000231A; AR045040A1; JP2007516200A; CN1829721A; BRPI0412382A; CA2531510A1; AU2004255920B2; KR20060057569A

Description

200524942 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明有關新穎之螺氮雜雙環化合物或其醫藥可接受性鹽、其製備方法、含其之醫藥組合物及其治療用途。【先前技術】使用可與菸鹼酸乙醯膽鹼受體結合之化合物治療涉及降低之膽鹼能功能之障礙如阿茲海默氏疾病、認知或注意力障礙、焦慮、抑鬱、戒菸、神經保護作用、精神分裂症、止痛、吐勞特氏（Tourette’s)徵候群及帕金森氏疾病等，已討論於：McDonald等人（1995)於伊藥化學年報卷30第41-50頁之”菸鹼酸乙醯膽鹼受體：分子生物學、化學及藥理學π，第5章，學院出版公司，聖地牙哥，CA ; Williams等人（1994)於藥物訊息及展望卷7第205-223頁之π神經元菸鹼酸乙醯膽鹼受體’’ ；Holladay等人（1997)，醫藥化學期刊， 40(26)，4169-4194; Arneric 及 Brioni(編輯）（1998)之’’神經元终驗酸受體：藥理學及治療機會’’，John Wiley & Sons，紐約；Levin(編輯）（2001)”神經系統中之菸鹼酸受體M， CRC出版社。【發明内容】本發明包含式I之菸鹼酸乙醯膽鹼受體-反應性化合物，其為菸鹼酸乙醯膽鹼受體之配位體：依據式I之本發明化合物（nAChRs): 94409.doc 200524942 及其醫藥可接受性鹽，其中·· Q為式π之基：

-A-係選自-〇_、·δ_或_NRl_，或為直接連接Afi及Af2之鍵；

Ar1係選自式III或IV :

ΠΙ IV 其中Β為Ο、S或NR1 ; R在各次出現時係獨立選自氫或R3 ; D在各次出現時係獨立選自N*CR2，但條件為D為N時出現不超過2次； R2在各次出現時係獨立選自氫、_r3、稀基、炔 1、* 素、-CN、-ΝΑ、-C(0)R4、-S(〇)nR5、_Nr6r7、 -〇R 1、Q或鍵，但R2在-次出現時為Q且在一次出現時為連接八1·1與A之鍵或當-A-為鍵時為連接Ar】至Ar2之鍵；曰R係選自未經取代之直鏈、分支或環狀烷基、或 k自經至多5個自素原子及至多2個選自下列之取代基取代之直鏈、分支或環狀Cl-C6烷基：匕/6烯基、€2_匕炔 94409.doc 200524942 基、4-CN、-C(0)R4、_s(〇)nR5、_NRw^_〇R8 在各次出現時係獨立選自氫、R9、姆Y或D '在各，出現時係獨立選自氫、R9或、Nr〗〇rU ; 二二在各次出現時係獨立選自氣、R9、’ -c(〇)R4 或-(0)nR ’或任一次出現_nr6r7時其中 G為〇、S、nr8或鍵；為（CH2)pG(CH2)q R8係選自氫或R9 ; R9係選自未經取代之直鏈、分選自妳$夕上次衣狀匕-^烷基、或自、、、工至夕5個鹵素原子及至多2個選自之#襁八+ ^ 、目下列之取代基取代直鏈、刀支或環狀Cl_c6烷基：基、-CN、-nr，i、_or12; 2々婦基、C2_Cj R10及^在各次出現時獨立選自氫、r12 _S(0)nR 2或在任—次出現_nr1〇rI1 其中J為〇、8、職、肢12或鍵；，…為（叫V(CH2)q 二係選自未經取代之直鏈、分支或選自經至多5個㈣原子 I W基或基，· 鏈刀支或環狀C丨-(：6烷 W係選自含零至兩個氮原子、零至一個硫片不十土― 乳原子及零至含零至三個氮原子取2之5·或芳族或雜芳族環或選自 8-、％。= 一個氧原子及零至-個硫原子之 I;:子、零至-個氧原子及零至-個硫原== 方:：雜芳族環、或選自含零至至或广貝原子及零至一個炉丁苓至一個氧原子之之8_、9_或…員稠合芳族或雜芳 94409.doc 200524942 族環，1中义a , ， _ ’、各刖述Ar基可朮有一至三個選自R3、c 基、c2-c6炔基、^ 素、_CN、_N〇2、、擺w之取代基；（)n 11在各次出現時為〇、1或2 ; Ρ在各次出現時為2、3或4 ; q在各次出現時為〇、1或2。月又匕s式I化合物之立體異構物、對映異構物、體内可水解之前驅物及醫藥可接受性鹽、含其之醫藥組合物及調配物、單獨使用其或與其他治療活性化合物或物質組合使用而治療疾病及病況之方法、用以製備其之方法及中間物、使用其作為醫藥之用途、使用其製造醫藥之用途及使用其用以診斷及分析目的之用途。【實施方式】本發明為式I之菸鹼酸乙醯膽鹼受體之配位體：及其醫藥可接受性鹽，其中： Q為式π之基：

Π; 94409.doc 200524942 鍵；

Ar1係選自式111或1¥ ··

— iv 其中B為Ο、S或NR1 ;

Rl在各次出現時係獨立選自氫或R3; D在各次出現時係獨立選自_CR2，但條件為出現不超過2次；二2在各次出現時係獨立選自氫、〜2-Q稀基、-C2-_π 8、幽素、-CN、佩、-C⑼r4、_s(〇)nR5、_nr6r7 :Q或鍵’但R2在—次出現時為Q且在一次出現時 ^與A之鍵或當_A_為鍵時為連接Afl至Ar2之鍵；系k自未經取代之直鏈、分支或環狀CIA烧基、 ^經至多5個鹵素原子及至多2個選自下列之取代基取 :直鍵、分支或環狀Cl_C6烧基：C2_C6_、C2_C6 土、_C(〇)R4、_S(〇)nR5、-NR6R7 或-〇R8 ; 5 人出現日可係獨立選自氳、R9、-NR1 0Rn或-〇R8 ; R56在各7次出現時係獨立選自氫、R9或_NRi〇Rh ; s 〇及T在各次出現時係獨立選自氫、r9、-c(0)R4j n 或任一次出現-nr6r7時組合為（CH2)pG(CH2、中 G為〇、s、Nr8 94409.doc 200524942 R8係選自氫或R9 ; R9係選自未經取代之直鏈、分支或環狀CrQ烷基、或選自經至多5個鹵素原子及至多2個選自下列之取代基取代之直鏈、分支或環狀CVC6烷基：C2-C6烯基、（：2-0：6炔基、-CN、-NR10Rn、-OR12 ; R1G及R11在各次出現時獨立選自氫、R12、-C(0)R12、 -S(0)nR12或在任一次出現-NR^R11時組合為（CH2)pJ(CH2)q 其中J為Ο、S、NH、NR12或鍵； R12係選自未經取代之直鏈、分支或環狀烷基、或選自經至多5個鹵素原子取代之直鏈、分支或環狀CrG烷基；

Ar2係選自含零至兩個氮原子、零至一個氧原子及零至一個硫原子之未經取代之5 -或6 -員芳族或雜芳族環或選自含零至三個氮原子、零至一個氧原子及零至一個硫原子之 8-、9-或10-員稠合芳族或雜芳族環系統、或選自含零至兩個氮原子、零至一個氧原子及零至一個硫原子之5-或6-員芳族或雜芳族環、或選自含零至三個氮原子、零至一個氧原子及零至一個硫原子之之8-、9-或10-員稠合芳族或雜芳族環，其中各前述Ar2基可帶有一至三個選自R3、02-06烯基、C2-C6炔基、鹵素、-CN、-N02、-C(0)R4、-S(0)nR5、 -NR6R7、-OR8之取代基； n在各次出現時為0、1或2 ; ρ在各次出現時為2、3或4 ; q在各次出現時為0、1或2 ; 94409.doc -10- 200524942 其立體異構物、對映異構物、體内可水解之前驅物及醫藥可接受性鹽。本發明之特定化合物為式I化合物，其中：

Arl係選自式III或IV :

tD\\ D、，或 D 、D II 1 d、d4 III IV B 為 0 ' S 或 NR1 ; R在各次出現時係獨立選自氫或R3 ; D在各次出現時係獨立選自N*CR2，但條件為d^n時出現2次；尺在各次出現時係獨立選自氫、-R3、_素、-CN、·Ν02 ^s〇：〇nR5、-nr6r7、_〇r8、q或鍵但 r2在一人出現日卞為卩且在一次出現時為連接與A之鍵或當為鍵時為連接Ar1至Ar2之鍵；疒R =璲自未經取代之直鏈、分支或環狀Ci_C6烷基、或至夕5個函素原子及至多2個選自下列之取代基取代之直刀支或％狀 CVC6烷基：-CN、-C(0)R4、_S(0)nR5、 -取 6R7 或 _or8; 4 5 6 9 R、R、r7&r8在各例中獨立選自氫或R9 ; 係4自未經取代之直鏈、分支或環狀Ci_C6烷基，或 '自、二至夕5個卣素原子及至多1個選自下列之取代基取代直鏈刀支或環狀Ci-C6烷基：-CN、-NR10RH、-0R12 ; 94409.doc -11 - 200524942

Rl〇及Rl1在各例中為氫； R12係選自未經取代八士 a 選自姐至夕⑽^之直鍵刀支或環狀c】-c6燒基，或遠自經至多5個齒素原子取代基；％刀克或裱狀匚广^烷 -A-係選自_〇_、ς ! 化學鍵； _m為直接連接及Ar2之

Ar係選自未經取代· 啶美· 9〜甘代之本基，2♦疋基、3+定基或4_口比 ::一基、4，。定基或5，。定基；…基或Μ :&南基或3“夫喃基；2-噻吩基或3-噻吩基；ρ比二、2m或3·対基；2·❹基、4·噎録或5-啥基；坐基、基或5·❹基；2·㈣基、心味哇基或…基；K萘基或2_萘基；…基、…木基·心噎琳基、5,木基、卜喧琳基、7_啥琳基或p奎琳基；1-異喹啉基、3_異喹啉基、4_異嗤琳基、％異喹啉基、心異哇琳基、7•異㈣基或異喧琳基；2_苯并咬喃基、3_苯开吱喃基、‘苯并咬喃基、5_苯并吱喃基、6_苯开吱喃基或7_苯并吱喃基、2_苯并[b]ijg吩基、3•苯并问嗟为基、4-苯并[b]噻吩基、5_笨并[b]噻吩基、6_苯并[b]噻吩基或7-苯并[b]噻吩基；2_吲哚基、3_吲哚基、‘吲哚基吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基；2-苯并吟唑基、4_ 苯并唠唑基、5-苯并哼唑基、、苯并噚唑基或7_笨并吟唑基，2-苯并噻唑基、仁苯并噻唑基、苯并噻唑基、心苯并塞4基或7-本并嗟σ坐基；或係選自經一至三個選自r3、 C2-C6稀基、C2_C6炔基、鹵素、_CN、-N〇2、-c⑼r4 、- 94409.doc -12 - 200524942 S(〇)nR、领\7、_〇r8之取代基取代之前述任何a〆基； n在各次出現時為0、1或2。本發明其他特定化合物為其中一次出現時為q且名一次出現時為連接Ar】與A之鍵且其他為氫。本發明其他特定化合物為其切及_八七2彼此在上為 1，3關聯位置。本毛明其他特定化合物為其中-A_為直接連接^及七2之

本發明又其他化合物為其中Ar1為式III之基者。本發明其他化合物為其中Ar!為呋喃環者。本發明其他化合物為其中AjJ為ρ塞吩環者。本發明又其他化合物為其中Ar1為式III之基且Β為〇者。本务明又其他化合物為其中Afl為式之基且B為s者。本2^明又其他化合物為其中Ar1為式III之基且D為CR2其

中R在次出現時為Q及在一次出現時為連接Ar】至a之鍵且其他為氫。本發明其他化合物為其中R3係選自·· 甲基、乙基、直鏈、環狀或分支丙基、丁基、戊基或己基、乙烯基或1-丙烯基、2_丙烯基或3_丙烯基、直鏈、分支或環狀丁烯基、戊烯基或己烯基、乙快基或丙炔基、虱、溴、氟或碘、-CN、_N〇2、-C(〇)R4、_s(〇)nR5、 -NR6R7 或 _0R8 ; 94409.doc -13- 200524942 R4在各次出現時係獨立選自氫、r9、_nr1Qr1i、_抓8、三氟甲基、三翁7 I 一土、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基乙基；，'人出現時係獨立選白氫、r9或_nr1〇r11 ; 及^在各—人出現時係獨立選自氫、R9、_C(〇)R4或 ()nR或任一次出現-NR6R7時組合為（CH2)pG(CH2、其中G為〇、s、nr8或鍵； R8係選自氫或R9 ; R9係選自：甲基、乙基、直鏈、環狀或分支丙基、丁基、戊基或己基、乙烯基或1-丙烯基、2-丙烯基或3_丙稀基、直鏈、分支或環狀丁烯基、戊烯基或己烯基、乙炔基或丙炔基、但任何前述帶有至多5個氣、演、氟、块原子及至多一個選自下列之取代基： -CN、-NR10Rn、-〇Ri2 ; R10及R11在各次出現時獨立選自氫、Rl2、-c(〇)r12、 -S(0)nR或在任一次出現_NR10R11時組合為其中J為Ο、S、NH、NR12或鍵； R12係選自：甲基、乙基、直鏈、環狀或分支丙基、丁基、戊基或己基、乙烯基或1-丙烯基、2-兩烯基或3-丙烯基、 94409.doc •14- 200524942 直鏈、分支或環狀丁烯基、戊烯基或己烯基、乙炔基或丙炔基、但任7前述R12可帶有至多5個氯、溴、氟、碘原子；

Ar2係選自未經取代之苯基；2，匕口定基、η定基或“比定基，2-¾啶基、4-嘧啶基或5_嘧啶基；2_嗒畊基或弘嗒畊基，2-呋喃基或3_呋喃基；2_嘧吩基或3_嘧吩基，丨_吡咯基、2·峨咯基或3_峨咯基；2_峻唑基、4•峻唑基或5_峻唑基，2-5唑基、4-噚唑基或5_吟唑基；2_咪唑基、仁咪坐基或5_味嗤基’ i j基或2_萘基；2_心林基、3”套琳基、“奎琳基、奎琳基、“奎琳基、奎琳基或^奎琳基，1-異基、3-異^林基、4-異^林基；5-異喳啉基、6-異如林基、7-異如林基或8_異峻琳基；2_笨并咬喃基、％苯并呋味基、4_苯并呋喃基、苯并呋味基、^苯并呋喃基或7-苯并呋喃基、2_苯并[b]嘧吩基、％苯并[b]嘍吩基、4·苯并[b]噻吩基、5_苯并叫塞吩基、6_笨并邮塞吩基或7-苯并[1^塞吩基；2_P?|哚基、3_p?丨哚基、*•啕哚基、5巧丨哚基、6巧丨哚基或7_p?丨哚基；2_苯并啰唑基、 4-苯并吟唑基、5-苯并吟唑基、6_苯并嘮唑基；或7_苯并 5嗤基；2_苯并“基、4_苯并❹基、苯并喧唾基、 6-苯并嘍唑基或7_苯并噻唑基；或係選自經丨、2或3三^取代基取代之前述Ar2基。本發明特定化合物包含： (Κ)-3’-(5-苯基嘧吩_2_基）螺[丨·氮雜雙環[2·2·2]辛烷 -3,5’^号唑啶]-21·酮； 94409.doc 15 200524942 (R)-3’-[5-(4-p比啶基）噻吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛烷-3,5’-哼唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(3-吡啶基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2_2]辛烷-3,5’-哼唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(2-吡啶基）噻吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛烷-3,5^哼唑啶]-2^酮。另一目的，本發明有關式I化合物及其用於治療之用途及含其之組合物。又一目的，本發明有關式I化合物，其中一或多個原子經相同元素之放射同位素標記者。此目的之一特定型態為式I化合物經氣標記。以氚標記之本發明化合物可用於發現可藉促效機制、部分促效機制或拮抗機制而結合至以7菸驗酸乙醯膽鹼受體及調節其活性之新穎醫藥化合物。此經氚標記之化合物可用於測量此化合物接近配位基之置換作用之分析中，其中該配位基可結合至〇^菸鹼酸乙醯膽鹼受體。一特定目的中，本發明有關式I化合物用於治療經由菸驗酸乙醢膽驗受體之你田 Α/Γ 作用凋郎之疾病之用途。本發明更特疋目的係有關式Ϊ化合物用於治療經由以7於驗酸乙酿膽驗受體之作用調節之疾病之用途。本發明另-一目的古nq ν + 有關療或預防人類之當α7菸鹼酸受辦活化作用時具有效兴 ^ 嚴之疾病或病況之方法，其包括投予心療有效量之式I化合物。口本發明另— 勺係有關治療或預防神經性障礙、精神性 94409.doc 200524942 障礙或智能受損障礙之方法 I化合物。其包括投予治療有效量之式、本：明另-目的有關一種治療或預防方法，纟中該障礙為阿茲海默氏疾病、學習缺乏、辨識缺乏、注音力缺乏、 °己憶喪失或注意力缺乏高度敏感障礙。本發明另-目的有關一種治療或預防方法，丨中該障礙為帕金森氏疾病、亨丁頓氏疾病、吐勞特氏(T〇urette,sm 候群或其中喪失膽鹼能染色體接合之神經退化障礙。本發明另一目的有關一種治療或預防方法，其中該障礙為焦慮、精神分裂症或躁狂或躁狂性抑營。本發明另一目的有關一種治療或預防飛行時差、戒菸、尼古丁上瘾、癖好、疼痛及治療或預防結腸潰癌之方法，其包括投予治療有效量之式I化合物。

六巴枯尽發明A 合物及醫藥可接受性稀釋劑或載劑。本發明又—目的係有關—種治療哺乳類（較好為人類^ 本^所述之病況或障礙之醫藥組合物，該病況或障礙係渴自菸鹼酸乙醯膽鹼受體神經傳導功能障礙，該組合物包招可有效治療或預防此等疾病及病況之量之式j化人對映異構物或其醫藥可接受性鹽以及醫藥可接受：载劑:、本發明另一目的有關本發明之醫藥組合物用於治療：預防人類之當α7菸鹼酸受體活化作用時且有況之用途。之疾病或病本發明另一目的有關本發明之醫藥組合物用於治療或預 94409.doc -17- 200524942 防神經性障礙、精神性障礙或智能受損障礙之用途。几月另目的有關本發明之醫藥組合物用於治療或預防阿=海默氏疾病、學習缺乏、辨識缺乏、注意力缺乏、 5己t思喪失、注意力缺乏過動障礙、焦慮、精神分裂症或躁 ί或木狂[生抑繫、帕金森氏疾病、亨丁頓氏疾病、吐勞特氏徵候群或其中喪失膽鹼能染色體接合之神經退化障礙、飛行時差、戒终、尼古丁上瘾（包含源自暴露於含尼古丁之產叩者）、癖好、疼痛及治療或預防結腸潰瘍之用途。 #本發明又-目的係本發明化合物、其對映異構物或其醫樂可接受性鹽用於製造供治療或預防本文所述疾病或病況之醫藥之用途。本發明又-目的係本發明化合物用於製造供治療或預防人類之當α7終驗酸受體活化作用時具有效益之疾病或病況之醫藥之用途。、本發明又-目的係本發明化合物用於製造供治療或預防神經性障礙、精神性障礙或智能受損障礙之醫藥之用途。本！X明又-目的係本發明化合物用於製造供治療或預防阿兹海默氏疾病、學習缺乏、辨識缺之、注意力缺乏、記隐喪失或注意力缺乏高度敏感障礙之醫藥之用途。本發明又-目的係本發明化合物用於製造供治療或預防 …、慮精神为裂症或躁狂或躁狂性抑鬱之醫藥之用途。本發明又-目的係本發明化合物用於製造供治療或預防帕金林氏疾病、予丁頓氏疾病、吐勞特氏徵候群或其中喪失膽驗硓染色體接合之神經退化障礙之醫藥之用途。 94409.doc -18 - 200524942 本發明又一目的係上述化合物 ^ ^ ^ 初用於製造供治療或預防飛仃日守差、疼痛或結腸潰瘍之醫藥之用途。本發明又一目的係上述化合 ^ p , 勿用於製造供促進戒菸或治療尼古丁上瘾（包含源自暴露於之用途。、3尼古丁之產品者）之醫藥就本文所述之用途、方法及組合 ^ :=化：物、投藥模式及所需治療而異。然而，通常 “：：:广物以約…克至約加毫克/公斤動物體重之 ;至:一，可獲得令人滿意之結果。此劑量可每曰分 1至4次之分隔劑量投藥或 ^ μ ^ 行、'只釋出型式投藥。對人類而吕，總曰劑量在約5毫克至140 > 見之乾圍，更好自10毫兄 1001克，且適用於口服招蘊+时，上又耒之早位劑型包括自2毫克 ,4 0 0宅克之該化合物盘固辦、曰人 /、體或液體醫藥載劑或稀釋劑使：：、物，/、對映異構物及其醫藥可接受性鹽可就此本=以物藥製劑形式供經腸或非經腸道投藥。依據 :。又目的’提供-種醫藥組合物，較好包含少於80 。t好^於5G重里％之本發明化合物與惰性醫藥可接党性稀釋劑或载劑之混合物。 ” 稀釋劑及載劑之實例為·· -對錠劑及糖衣錠而言··乳糖、澱 -對膠囊而言：酒石酸或乳糖；夂， -對可注射溶液而言··水、醇類、甘油、植物油；對栓劑而言··天然或硬化油或蠟。 94409.doc 200524942 亦提供一種製備此醫藥組合物之方法，包括混合諸成分依據本务明之化合物為菸驗酸乙醯膽鹼受體之促效劑。雖不受理論限制，但相信a7 nAChR(於驗酸乙酿膽驗受體）亞φ之促效劑應可用於治療或預防神經性障礙、精神性障礙及智能受損障礙，且比為或亦為以nAChR亞型之促效劑之化合物更具有優點。因此，對〇t7 nAChR亞型具有選擇性之化合物較佳。本發明化合物為醫藥劑之可治療之適應症，尤其是可治療或預防神經性障礙、精神性障礙及智能受損障礙之醫藥劑。精神障礙實例包含精神分裂症、躁狂急躁狂性抑鬱、及焦慮。智能受損障礙之實例包含阿茲海默氏疾病、學習缺乏、辨識缺乏、注意力缺乏、記憶喪失及注意力缺乏高度敏感障礙。本發明化合物亦可作為止錢用於治療疼痛（包含慢性疼痛）及用於治療或預防帕金秫，疾病、亨丁頓氏疾病、吐勞特氏徵候群及其中喪失膽驗月&染色體接合之神經退 ° 早礙。该化合物又可用於治療或預防飛行時差、用於讀路々# ’、 ^ 發戒於、戒_好及肖於治療<

預防尼古丁上癮（肖令调ό I 屨（匕。原自暴露於含尼古丁之產品亦相信本發明化合物可用初用於治療及預防結腸潰瘍。本文所用之”C丨-6烷基，，代表亩綠八士二本立齡田q主支或環狀烷基。本文所用之齒素"代表氟、氯、漠或峨。製備方法了用以合成式I化合物之

«n 之方法包含下述之方法A、B、C 及D。该方法中，除非另有 6只】Ar 、Ar2及八如式工 94409.doc -20- 200524942 之定義。方法A 反應圖1

V VI I 反應圖1之式VI中，E代表Ar1中之基團R2，其變成式I中之r2Q。式VI中，E為鹵素或OS02CF3基。式1化合物之製備可在鹼存在下以式VI化合物處理式v化合物。為了進行該反應，存在有觸媒如有機金屬觸媒可促進該反應或可能必要以驅動該反應。適宜有機鹼包含鋰、鈉或鉀鹼，包含氫化物、烷氧化物、氫氧化物、碳酸鹽、醯胺、烷醯胺或烷基化物。適宜觸媒包含銅、鈀或鎳化合物。該觸媒可包含金屬、鹽或有機金屬錯合物，可藉有機金屬化合物進行或藉添加配位體就地形成。適宜之配位體包含二胺配位體如丨，2-二胺基乙烷或丨，2-二胺基環己烷或膦配位體如三苯膦。較佳之鹼為碳酸鉀。較佳之觸媒為碘化亞銅（I)。該反應較好在作為配位體之伸乙基二胺存在下進行。該反應在惰性溶劑中進行。較佳之惰性溶劑為K 二嘢烷。反應在約l〇〇°C之溫度進行。方法B 反應圖2 94409.doc 21 200524942

反應圖2式VIII中，I^N-Ar〗代表Ari中之基團R2，其變成式I中Q所示之R2。類似地，上述式ιχ中，Ar1連接至變成式I中Q之Ar1位置之胺基醇之氮上。方法B可以兩步驟進行··環氧化物νπ與化合物…〗〗進行開環，接著所得中間物IX進行羰基化反應，形成式j化合物之g唾咬酮環。

式IX化合物可藉式VIII化合物處理式νπ化合物而製備。為了進行該反應，鹼之存在可促進該反應且可能必要已進行該反應，且其若需要或必須形成式νπι之醯胺陰離子。適宜之有機鹼包含鹼金屬鹼，包含氫化物、烷氧化物、醢胺、烧基酿胺或烧基化物。較佳之驗為強驗如烧基 Mm基醯_或氫化鈉或氫化鉀。該反應在惰性溶劑中進行。較佳之惰性溶劑為四氳呋喃。式1化合物卩以幾基供體化合物處王里式IX化合物而製備。幾基供體化合物實例包含㈣二咪唾、幾基二氯化物

(罗炭醯氯）及三幾醯氣。氫咬喃或曱苯中進行。四氫呋喃或甲苯中進行方法C 該反應在惰性溶劑中進行例邊反應在升溫下進行例如於如在四回流之反應圊3 94409.doc -22- 200524942

方法C可以三步驟進行：式X之羧酸衍生物及式VIII化合物間之醯胺鍵形成，所得式XI之醯胺（其中G為離去基）之羰基進行還原反應，接著所得式VIII之胺基醇進行羰基化反應，形成式IX之啰唑啶酮環。式X中，Ar1連接至將變成式I中之Q之Ar1位置之醯胺氮上。因此，式X中，R2為連接Ar1及醯胺氮之鍵。就自式VIII化合物及式X之羧酸衍生物製備式XI之醯胺而言，式X化合物中，離去基G包含：OH、鹵素、〇-烧基、Ο-芳基、OCO-烧基、〇c〇-芳基。該反應之進行係使式VIII及XI化合物在適宜溶劑中混合並使混合物維持在〇-l〇〇°C。鹼之存在或當G為OH時偶合劑之存在對反應之發生亦為必要。該反應之適宜鹼包含：4-(N，N-二甲基胺基）吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺。較佳之鹼為N，N_二異丙基乙胺。當G為OH時之適宜偶合劑包含：碳二醯亞胺例如1，3-二環己基碳二醮亞胺或1-(3-二曱胺基丙基_3_乙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽；鱗試劑例如苯并三唑_^基氧基三（二甲胺基）鱗六氟鱗酸鹽或笨并三唑-1 ·基氧基三峨略咬基鱗 94409.doc -23- 200524942 六氟磷酸鹽；及脲鑕試劑例如0_苯并二个开一丄-l 基·n,n，n，，n，_ 四曱基脲鑌六氟硼酸鹽。較佳偶合劑為〇_笨并二“， N，N，N’，N’-四曱基脲鑌六氟硼酸鹽。此反應之適宜溶：勺含N，N-二甲基甲醢胺、：甲基亞諷、四氫吱味或氯仿：：佳溶劑為N，N-二甲基甲醢胺。該反應較好在〇_5(rc之溫度進行’且最好在20-30。(：之溫度進行。 /服又式XI之醯胺藉叛基之還原反應轉化成式Ιχ之胺基醇可藉以適當還原劑於適宜溶劑中處理該醯胺而進行。適宜之^ ，劑包含氫化減氫化㈣。適宜溶劑包含_溶劑例如四氫咬11南。式I化合物之製備可以如上述方W之幾基供體化合物處理式IX化合物而製備。方法D 反應圖4

反應圖4之式XII中，Ar】_x代表Aij中之基團〇R2，其中 R為變成連接至式I化合物之八基團之鍵。因此，上述式 XII中Ar在Ar連接至式I化合物中之A之位置連接置X 上。 ⑴A為鍵其中A為鍵之式〗化合物可藉式又11與χπι化合物之交聯 94409.doc •24- 200524942 偶合反應而製備，其中當γ或X分別為有機金屬基時，乂或 γ之一為i素或〇S〇2CF3。適宜有機金屬基包含㈣或石朋酸酯基、B(OH)2、B(〇R)2或三烷基錫烷基SnR3，其中尺為烷基。該反應在適宜有機金屬觸媒及溶劑存在下進行。適宜有機金屬m某包含把（0)錯合物例如肆（三苯麟）把⑼或參 (二亞爷基丙酮）二_)及適宜三芳基膦或三芳基钟配位體例如三苯膦、參（鄰-甲苯基）膦或三苯基砷之組合。適宜溶劑包含惰性醚溶劑例如α二甲氧基乙烷、四氫呋鳴或 Κ二Μ或醇類如乙醇或其混合物。若式幻或烈化合物為硼酸，則除了其他試劑以外較好存在有適宜鹼。適宜驗包含碳酸鈉、碳酸絶及氫氧化鎖。該反應係在0-12代之溫度進行，及較好在60_120t之溫度進行。其中X為有機金屬基之式XII化合物或其中γ為有機金屬基之式雇化合物可自其中m為氫、齒素或〇s〇2CF3之對應化學式之化合物藉適宜金屬化或交換程序製備。1中有機金屬基為B(0H)<化合物可自具有氯或齒素基之適宜芳族化合物，藉轉化成對應芳基鐘或芳基鎮化合物，接著與二貌基删酸酉旨反應且隨後使所得蝴酸酯水解而製備。類似地，其中有機金屬基為三院基錫燒基之化合物可自且有 :或齒素基之適宜芳族化合物，藉轉化成對應芳基陶 :鎮化合物，接著與適宜三烧基錫烧基“物反應而製備m或芳基鎮化合物之形成係在適宜惰性溶劑例如四虱呋喃中進行。或去，甘士 + 此戈者其中有機金屬基為B(0H)2之化人了自具有li素或0S02cf3基之適宜芳族化合物藉與雙（品 94409.doc -25· 200524942 哪醇基）二硼及有機金屬觸媒反應接著所得硼酸酯經水解而製備，其中該有機金屬基為三烷基錫烷基之化合物可自具有i素或OS〇2CF3基之適宜芳族化合物藉與適宜雙（三烷基錫）在適宜有機金屬觸媒存在下反應而製備。該反應在適宜惰性溶劑例如四氫Μ中進行，且適宜有機金屬觸媒包含例如肆（三苯基膦）。該反應在約至約150t之溫度進行，較好約20t至約10(rc。進行此轉化之典型程序將為熟知本技藝者所悉知。 (ii)A為 NR1 其中A為鍵之式】化合物可藉式χιΙΑχιπ化合物之交聯偶合反應而製備，其中當分別為丽Rl時，為齒素或〇S02CF”該反應可藉由在惰性溶財在強驗存在下加熱而進行。適宜惰性溶劑包含醚溶劑例如四氫呋喃、二甲氧基乙烧或二（2-甲氧基乙基）鍵、煙〜’H列如本或甲苯、或醢胺溶劑例如二甲基甲醯胺或N_甲吡:各啶_。較佳之溶劑為四氫呋味。適宜強鹼包含鹼、’ 烷氧化物或醯胺驗例如第三丁氧化鈉或第三丁氧化鉀、雙（三甲基石夕烧基）醯胺裡或二異丙基酿胺鐘強鹼為第二丁 g^ ^ ^ ^ 1 觸計力聽納。較應可能需要且較好在有機金屬下進仃。適宜有機金屬觸媒包含纪⑼與適宜鱗配二子為三芳基膦配位體）之錯合物，且最好為二《 :方广：配位體。較佳之配位體包含Μ，二苯基膦醯二)南丄，*或u’.雙(二苯基賴基)@。 …㈣)源例如參（：衫基丙⑷^⑼與膦配位體而 94409.doc -26· 200524942 合成，且可預先形成或藉由於反應混合物中包含該免源及膦配位體而就地形成。該反應在約(M50t之溫度進行且較好在約60-120°C之溫度進行。

(iii)A為〇或 S 其中A為0或3之心化合物可藉式皿或則化合物之交聯偶合反應而製備，i Φ A v + V \ , 衣1胥具中虽丫或又分別為on或sh時該乂或 Y為鹵素或0S02CF3。咭_ -r — 1丄口反應可猎由在惰性溶劑中在鹼存在下進行。該反應可能需要在觸媒存在下進行，且當A為〇時較好在觸媒存在下進行。適宜惰性溶劑包含喊溶劑例如四氫咬。南、认二吟烧、^-二甲氧基乙烧或二（2•甲氧基乙基）鱗、酿胺溶劍制4 - ^例如一甲基甲醯胺或N-甲基·2-吡咯㈣、、或驗性雜環芳族溶劑例如❹。較佳之溶劑為峨 "疋。適宜驗包含驗金屬烧氧化物或驗金屬碳酸鹽例如碳酸卸。適宜有機金屬觸媒包含鋼或其鹽較好為亞銅⑴睡，且最好為礙化亞銅⑴。該反應在約fC之溫度進^ ,且較好在約l〇〇-15(TC之溫度進行。其中X為幽素之式XII化合物可自其中又為氫之式職合物與適宜齒化劑在適宜溶劑中反應而製備。適宜幽化劑包 3漠或其他元素函素。適宜溶劑包含乙酸。該反應較好在〇-5代之溫度進行’且最好在㈣。c之温度進行。其中X為0⑽必之式XI1化合物可自其中X為OH之式 T化合物與三氣甲烧石黃酸軒或其他三氣甲烧石黃醯化劑在驗及溶劑存在下反應而製備。適宜驗包含切及26_二_第三丁基咐咬。該反應較好在_78至12代之溫度進行，且最 94409.doc -27- 200524942 好在-78至0°C之溫度進行。其中X為氫、_素、oso2cF3、丽…、〇H或適宜有機金屬基之某些式ΧΠ化合物可藉類似上述方法入至〇所述之程序製備，其中X替代反應圖U中所示化學式中之Α·Α『2。其中Υ為氫、鹵素、0S02Cf3、NHRi、〇Η或適宜有機金屬基之某些式XIII化合物為市售、或述於合成有機化學文獻中、或可藉本文所述方法或藉合成有機化學領域悉知之方法製備。方法Ε 反應圖5

XIV 反應圖5之式XIV中，R〇2CNH_Ar】代表Ar1中之基團R2，其變成式I之Q所示之R2。R代表脂族或芳族基因而基團 R〇2C可作用為分子内羰基化劑以離去基排除掉〇R。適宜 R基包含簡單烷基及芳基如曱基、乙基或苯基。較佳之反基為曱基。方法E包含由兩個反應所構成之化學轉化反應··環氧化物VII與化合物χιν之開環，接著環化形成式I之唠唑啶酉同環。方法Ε類似方法Β，但除隨後之羰基化步驟以外之式 XIV中RC^c基可提供該羰基。該兩個反應可以且較好以單一步驟進行，因而VII及XIV在觸媒存在下組合。適宜觸媒 94409.doc -28- 200524942 包含驗觸媒或相轉移觸媒。該反應在惰性溶劑中進行1 反應較好使用相轉移觸媒如肆-正丁基錢氯化物以而進行。該反應較好在升溫τ進行。例如#反應在水甲進仃時，該反應較好在1〇(rc進行。式V!:VIII及XIV化合物為市售、述於合成有機化學文鈦中、或可藉熟知合成有機化學悉知之方法製備。化合物 =可自更簡單程序製備因而藉類似本文方法d所述方法交聯偶合形成藉連接基A使Ari及Ar2連接之作用，該前驅物為市售、述於合成有機化學文獻中、或可藉熟知合成有機化學悉知之方法製備。熟知本技藝者將了解本發明化合物或合成本發明化合物中所用之中間物中之芳族取代基可利用芳族取代反應、官能基轉化反應導入而修飾既有之取代基，或其組合。此反應可在前述方法之前或之後立即進行。此程序之試劑及反應條件為本技藝已知。可利用之程序特定實例包含（但不限於）芳族環之親電子官能基化反應，例如硝化、豳化或醯化，硝基轉化成胺基例如藉還原如催化性氫化；胺基或羥基之醯化、烷化、磺醯化；藉轉化成卡間物重氮鑕鹽接著進行該重氮鏘鹽之親核性或游離基取代作用，以另一官能基置換胺基；或藉另一官能基例如藉親核性或有機金屬催化之取代反應置換函素。若需要，羥基、胺基或其他反應性基可使用標準技術以保護基保護。除非另有說明，否則上述反應一般在約i至約3大氣壓下進行’較好在常壓（約1大氣壓）下進行。 94409.doc -29- 200524942 除非另有說明，氮氣壓下進行。本發明化合物及離0 否則

上述反應係在惰性氣壓下，較好在物可藉標準技術自其反應混合物單二Γ及：式1化合物之酸加成鹽包含無機酸之鹽例如越 -夂孤及虱漠酸鹽；及與有機酸形成之鹽，鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽及富馬酸鹽夂式I化合物之酸加成鹽可藉使游離驗或鹽、其對映物或經保護之衍生物與一或更多當量之適當酸反應二形成。該反應可於溶劑或其中該鹽不可溶之介質中或於其中該鹽可溶之溶劑中，如水、二咩烷、乙醇、四氫呋味或二乙醚或溶劑之混合物巾進行，料溶财於針Μ或藉冷束乾燥移除。該反應可為代謝過㈣可在料錢樹月ϋ 進行。式I化合物展現互變異構體或對映異構物型態，其均包含於本發明範圍内。各種光學異構物可使用習知技術如分段結晶或對掌性H p L C分離該化合物之消旋混合物而單離。或者該個別對映異構物可藉使適當光學活性起始物在不引起消旋化之反應條件下反應而製得。實例使用市售試劑不再純化。質譜使用HPLC-MS系統利用 HP-11〇〇 HPLC及微質譜LCZ質譜儀使用APCI作為離子化技術而§己錄’且以㈤/^:報導母分子離子。室溫代表2〇_25 C。（S)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-崎唾淀]_2’-S同及其他 94409.doc -30- 200524942 前驅物如Mullen等人（2000)醫藥化學期刊43, 4〇45·4〇5〇所述般製備。實例之放射標記態之化合物可用以篩選發現可結合至α7菸鹼酸乙醯膽鹼受體並藉促效機制、部分促效機制或拮抗機制調節該活性之新穎醫藥化合物。此放射標記之化合物藉併入放射標記之起始物或在氚之例中藉已知方法使氚父換氳而合成。已知方法包含（丨）親電子性函化反應，接著在氚源存在下使鹵素還原，例如在鈀觸媒存在下以氣氣氫化，或（2)在氚氣及適當有機金屬（如鈀）觸媒存在下進行氚置換氫之反應。製備例1 (R)_3’·（嘧吩-2_基）螺丨1_氮雜雙環【2丄2】辛-3,5，_噚唑啶卜

(S) -螺[1 _氮雜雙環[2·2.2]辛-3,5’ -吟峻咬]-2，-酮（5〇5毫克，3.58毫莫耳）、5-溴嘧吩（1.75克，10.74毫莫耳）、峨化亞銅（1)(69毫克，〇·36毫莫耳）及碳酸鉀（495毫克，3.58毫莫耳）在120°C攪拌隔夜。冷卻至室溫後，混合物藉快速層析使用含氨化甲醇之氯仿梯度溶離純化，獲得黃色固體之標題化合物（450毫克），m/z 265(MH+)。製備例2 (R)-3’-(5_溴嶁吩-2-基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2】辛_3,5，_噚唑 94409.doc -31 - 200524942

(R)-3’_(嘧吩-2-基）螺Π-氮雜雙環[2.22]辛_3,5，-崎唑啶]_ 2-酮（425毫克，1.61毫莫耳）及义溴丁二醯亞胺（287毫克， 1.61毫莫耳）在DMF(7毫升）中於8〇r攪拌3小時。使混合物冷部至室溫後，接著以氣仿稀釋，以碳酸鉀水溶液洗滌，接著以食鹽水洗滌，接著脫水（硫酸鎂）並蒸發。殘留物藉快速層析使用含氨化甲醇之氣仿梯度溶離純化，獲得黃色固體之標題化合物（41 5毫克），m/z 343，345(MH+)。製備例3 (R)-3’-(4-溴嘧吩-2-基）螺丨1_氮雜雙環[2·2·2】辛-3,5，_吟唾啶酮

Br (S)-螺[1-氮雜雙環[2_2·2]辛-3,5，-呤唑啶]-2，-酮（471毫克，2.58毫莫耳）、2,4·二溴嘧吩（1.875克，7.75毫莫耳）、碘化亞銅（1)(492毫克，2.58毫莫耳）、碳酸鉀（715毫克， 5.17毫莫耳）及伸乙基二胺（170微升，2.58毫莫耳）在ι，4_二 94409.doc -32- 200524942 崎烧（5宅升）中110 c擾拌隔夜。使溶液冷卻，接著過濾，以氫氧化銨水溶液洗滌並蒸發。殘留物藉快速層析使用含氨化甲醇之氯仿梯度溶離純化，獲得黃色固體之標題化合物（560毫克），111/2 343，345(]\/111+)。製備例4 W-3，-(吱喃-2_基）螺卜氮雜雙環丨2 2 2]辛_3 5，_p号哇 2，·酮

類，製備例3所述之方法自⑻螺Π· 1雜雙環[2.2.2]辛. 3’5’-十坐咬]_2’’及2•演咬喃製備標題化合物。獲得色固體之標題化合物（1.49克），m/z 249(MH+)。汽製備例5 ()(5為吱喃_2_基）螺口氮雜雙環【m】辛啶]-2f-鲷 7 ^

類似製備例2所述雙環[2.2.2]辛口之方法自（R)-3’_(呋喃-2-基）-螺[丨_氮雜号嗤咬]-2，-_製備標題化合物。獲得淺 94409.doc -33- 200524942 黃色固體之標題化八仏难化合物（1.70克），m/z 327, 329(MH+)。製備例6 (R) 3【4、臭Ή: T基#烧基）吱鳴-2-基】螺【1-氮雜雙環 ^21 + _3’5~#°^卜2’-酮

Si— (a)2,4-二溴三甲基矽烷基）呋喃

Br

一異丙基醯胺鋰（1·8]ν[於庚烷/四氫呋喃/乙基苯中，16〇耄升，28.8毫莫耳）添加至在_78艺攪拌之2,3_二溴呋喃（5〇克’ 22·14毫莫耳）之無水乙醚（2〇毫升）溶液中。1〇分鐘後’接著在-78°C添加三甲基矽烷基氣（3.65毫升，28·8毫莫耳）接者使反應混合物溫至室溫並又授掉1小時。反應藉飽和氣化銨水溶液驟冷接著反應混合物分配於水及乙醚間。醚層以水洗滌接著脫水（硫酸鎂），過濾並蒸發溶劑。殘留物藉快速層析使用己烷溶離純化，獲得黃色油之副伊、題化合物（8.50克），m/z 297, 299, 301(ΜΗ+)。粗產物未妙進一步純化用於次一步驟。 94409.doc -34- 200524942 (b)(R)-3，-[4-溴(三甲 A a 發燒基）吱喃基]螺丨1-氮雜 [2.2.2】辛_3,5，，#2,, 雙環類似製備例3所述之古、1 3,一…二法、;= 標題化合物。獲得淺二广5_(三甲基石夕燒基)吱喃製備于久汽色固體之標題化合物（577毫 m/z 399, 401(MH+) 〇；製備例7 [1-氮雜雙環[2.2.2】辛_3,5匕唠唑 (R)-3’-(4_溪呋喃-2-基）螺啶】-2^酮

四-正丁基銨氟化物（1M於四氫呋喃中，2·2毫升，2·2〇毫莫耳）添加至（R)-3，-[4|5-(三甲基石夕烧基）咬喃基]螺卜氮雜雙裱[2.2.2]辛_3,5’-噚唑啶]-2，-酮（577毫克，i44毫莫耳）之四氫呋味（5毫升）溶液中。溶液在7〇。〇(浴溫）加熱^小時。反應混合物蒸發至乾接著殘留物進行快速層析使用含氨化甲醇之氯仿作為溶離液梯度溶離，獲得淺棕色固體之標題化合物（387毫克），m/z 327, 329(MH+)。製備例8 3’十塞唾-2-基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2】辛-3,5，_吟唑唆】u 94409.doc -35- 200524942

(a)N-〇塞峻-2-基）胺基甲酸甲醋

2-胺基嘧唑（1〇·〇〇克，99.86毫莫耳）、三乙胺（2〇·2克， 200毫莫耳）及催化量之心(Ν，Ν_二甲基胺基）吡啶之無水四氫呋喃（200毫升）中於(TC攪拌。在於混合物中緩慢添加氯甲酸甲酯（18.9克，200毫莫耳）。接著反應混合物在室溫攪拌數小時。蒸發四氫呋喃且殘留物溶於氣仿中，所得溶液以水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾接著蒸發溶劑。殘留物經快速層析使用含氨化甲醇之氯仿梯度溶離，獲得淺黃色固體之田ij ；f示>4化合物G 7 〇克），m/z ^ 59(Mh+)。 (b)3 (遠嗤-2_基）螺【1-氮雜雙環[22.2】辛_3,5，_吟嗤咬】^匕嗣

物在室溫攪拌隔夜。 a物經過濾且收集之固體以小量水洗酮（60毫升）且添加6毫升濃鹽酸。混合自混合物蒸發溶劑接著殘留物分配於 94409.doc 200524942 碳酸_水/谷液及氣仿之間。氯仿層以硫酸鎮脫水，過慮並蒸發獲得淺色固體之標題化合物（3.30克），m/z 266(MH+)。製備例9

3’-(5-溴嘧唑-2-基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2】辛-3,5，_哼唑啶卜方法I

含3’-(噻唑-2-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5，_哼唑啶]· 2’-酮（2.80克，10.55毫莫耳）及N-溴丁二醯亞胺（3.90克， 21.86毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（15毫升）之溶液在RT攪拌隔夜。混合物以氯仿稀釋，以飽和碳酸钾水溶液洗蘇接著以食鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水接著蒸發溶劑。殘留物藉快速層析使用含氨化甲醇之氯仿梯度溶離純化，獲得淺& 固體之標題化合物（1.70克），m/z 343, 345(MH+)。

方法II (a)N-(5-溴嘧唑-2-基）胺基甲酸甲酯

94409.doc -37- 200524942 類似製備例8(a)t . 让万法自2_胺基-5-溴嘧唑製備標題化合物。獲得黃色闳# > ± 239(MH+)。豆之標題化合物（4.10克），m/z 237, (b)3’-(5-演p塞唾_2_Μ备基）螺[1_氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5，-噚唑啶卜2、酮類似製備例8(b)之方、土6 ^ r ^ 天目螺氮雜雙環[2.2.2]辛-3，2，-環供、]—氫化硼及冰（5_溴噻唑-2-基）胺基甲酸甲酯製 Μ題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（650毫克）， m/z 344, 346_+)。實例1 (苯基口塞吩基）螺[L氮雜雙環【2丄2】辛_3,5，j号唑啶]_2f•酮

(R)_3，-(5-漠噻吩_2-基）螺π_氮雜雙環u 24辛_3,5，_十坐幻J，（8G毫克，G.23毫莫耳）、苯基卿⑴毫克，〇·26 毫莫耳）、碳酸鉀（105毫克，〇_76毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀 ⑼（7毫克，0.006毫莫耳）之乙醇71，2_二甲氧基乙烷（1:4 v/v，2宅升）在1 〇〇 ◦回流加熱4小時。使溶液冷卻，且接著過濾並蒸發。藉快速層析使用含氨化曱醇之氯仿梯度溶離純化’獲得淺黃色固體之標題化合物（59毫克），m/z 341 (MH+) 〇 94409.doc -38- 200524942 實例2 (R)-3’-[5-(4-毗啶基）嘧吩_2_基】螺[1β氮雜雙環丨2·2·2】辛 3,5，_噚唑啶卜2，-酮

類似實例1所述方法自（R)_3，_(5_溴嘧吩_2_基）螺屮氮雜雙％ [2·2·2]辛-3,5々唑啶卜2’_酮及吡咬_4_石朋酸製備標題化合物。獲得淺黃色固體之標題化合物（34毫克），m/z 342 (MH+)。實例3 (R)-3’-[5-(3-p比咬基）p塞吩_2_基】螺以氣雜雙環[2丄2】辛-3,5’_啰唑啶】-2，·酮

雙例1所述方法自（r)_3，_(5·㈣吩基）螺卜氮雜班[ ]辛3,5 唾啶]-2’-酮及吡啶-3-硼酸製備標題化合"4勿 ° 單*离隹方 /_ Μ 色固體之標題化合物（24毫克）之鹽酸鹽， m/z 342 (ΜΗ+) 〇實例4 94409.doc -39- 200524942 (R)-3’-[5-(2-吡啶基）嘍吩_2_基】螺[n•氮雜雙環[2.22丨辛 3,5’-噚唑啶】-2’-酮

(R)-3'-(5-漠嘧吩-2-基）螺屮氮雜雙環[2·2 2]辛-3,5,_号唑

灯2，-酮⑽毫克，0.31毫莫耳）、2_三_正丁基錫烧基峨。定 (218毫克，0.50毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（〇)(36毫克，〇〇3毫莫耳）於甲苯（3.5毫升）中在⑽。c加熱5小日寺。過濾溶液且接著藉快速層析使用含氨化甲#之氯仿梯度溶離純化，獲得淺色固體之標題化合物（73毫克），m/z 342(MH+)。實例5

(R)-3’-[5十塞吩-2-基）喧吩_2_基】螺口·氮雜雙環[2·2 2】辛-3,5’-噚唑啶卜2，-酮

類似實例4所述方法自⑻漠隹吩基）螺[卜氮雜雙ί衣[2·2·2]辛-3,5 ’唾灯2^酮及2_(三正丁基錫燒基）口塞力製備‘題化σ物。自快速層析所獲得之固體進—步藉逆相肌C在Cl8管柱上使用5_45%乙腈/水（各溶劑含〇·i%三氟 94409.doc -40- 200524942

份。殘留物分配於飽和碳酸鉀水溶液與氯仿之間且氣仿層經脫水（硫酸鎂），過濾並蒸發獲得灰白色固體之標題化合物（100 毫克），m/z 347 (MH+)。實例6 (R)-3’-[5-(嘧吩_3_基）嘧吩基】螺口氮雜雙環【2丄2】辛_ 3,5’-呤唑啶卜2，·酮

紹以實例2所述方法自（R)_3，-(5_^ p塞吩_2_基）螺[卜氮雜雙'哀[2·2.2]辛_3,5’呤唑啶]_2，·酮及嘍吩-3·硼酸製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（118毫克），m/z 347 (MH+) 〇實例7 (R)-3 -【5-(咬喃_2_基）雀吩_2·基】螺丨ι•氮雜雙環丨2 2 2】辛_ 3,5f•啰唑啶卜2，-網

-(5-溴嘧吩-2-基）螺[1-氮雜類似貫例5所述方法自（r)_3, 94409.doc 41 200524942 雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮及2-(三-正丁基錫烷基）吱喃製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（52毫克），m/z 347 (MH+) 〇實例8 (R)_3’-[5-(呋喃_3_基）嘧吩_2_基】螺[I氮雜雙環[2.22】辛_ 3,5f-呤唑咬】

錐_實例2所述方法自（r)_3，h塞吩_2•基）螺^-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5ι·十坐咬]_2,，及味喃·3爛酸製備標題化口物獲付淺色固體之標題化合物(45毫克），m/z 347 (MH+) 〇實例9 (R)-3’-【5十塞唾I基）違吩I基]螺卜氣雜雙環[2.2.21辛_ · 3,5’-噚唑啶卜2，_酮

類似實例5所述太、么έ化、雙環[2.2.2]辛 _35, )-3、(5★塞吩·2_基)螺[Μ 雜，-4唑啶]-2，-_及2_(三-正丁基錫烷基）口塞 94409.doc -42- 200524942 唑製備標題化合物 m/z 348 (MH+) 〇實例10 獲得淺色固體之標題化合物（9毫克）， -基】螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛_ (R)-3’-[5-(嘍唑 _s_ 基）噻吩 j 3,5’_哼唑啶】_2，·_

類似實例5所述方、土 ώ , ^ r〇〇 /自（R)_3，-(5-溴嘧吩_2·基）螺^-氮雜雙衣[2.2.2]辛-3,5，-气η坐哈·1，，可上定]-2 _酮及5-(三-正丁基錫烷基）嘧坐製備題化合物。獲得淺色固體之標題化合物⑴毫克），m/z 348 (MH+)。實例11 (ϊ〇·3’-[5十塞唑-4·基）嘧吩_2_基I螺[1-氮雜雙環[2·2·2】辛· 3,5’·〃号峻唆卜2，-酮

類似實例5所述方法自（R)-31 -(5 - >臭ρ塞吩-2-基）螺[1 -氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5，_崎唑啶]-2’_酮及4·(三-正丁基錫烷基）嘧吐製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（27毫 94409.doc -43- 200524942 克），m/z 348 (MH+)。實例12 (R)-3，-[4-(4-吡啶基）嘧吩义基]螺[1_氮雜雙環【2·2·2】辛 3,5，_嘮唑啶】-2，-酮

類似實例1所述方法自（R)-3，-(4-溴噻吩_2_基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-噚唑啶]-2，-酮及吡啶-4-硼酸製備標題化合物。快速層析後獲得之固體進一步藉逆相HPLC在 Phenomenex⑧Polar RP管柱上使用5-45%乙腈/水（各溶劑含 0· 1%三氟乙酸作為緩衝液）作為溶離液純化。殘留物分配於飽和碳酸鉀水溶液與氯仿之間且氯仿層經脫水（琉峻鎂），過濾並蒸發獲得淺色固體之標題化合物（74毫克）， m/z 342 (MH+) 〇實例13 (R)_3，-[4-(34啶基），塞吩-2_基]螺口-氮雜雙環【2·2·2】辛 3,5，-噚唑啶】-2，-酮

94409.doc -44 - 200524942 類似實例12所述方法自（R)_3’-(4-溴4吩-2-基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5，_崎吐咬]-2’-目同及吡啶-3-硼酸製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（73毫克），m/z 342 (MH+) 〇實例14 (R)-3，-[4-(2-吡啶基）嘧吩_2_基]螺口-氮雜雙環丨2丄2】辛-3,5’-〃号峻咬】-2f-酮

類似實例5所述方法自（R)-3，-(4-溴嘍吩_2_基）螺氣雜雙環[2.2.2]辛-3,5，-哼唑啶]-2，-酮及2-(三-正丁基錫烷基）吡啶製備標題化合物。自快速層析獲得之固體進一步藉逆相 HPLC在P〇lar逆相管柱上使用5-45%乙腈/水（各溶劑含〇· i % 三氟乙酸作為缓衝液）作為溶離液純化。蒸發含產物之溶離份。殘留物分配於飽和碳酸鉀水溶液與氯仿之間且氣仿層經脫水（硫酸鎂），過濾並蒸發獲得淺色固體之標題化合物，m/z 342 (MH+)。實例15 (R)-3’_[2-(4-吡啶基）,塞吩-4-基】螺[1-氮雜雙環丨2·2·2】辛_ 3,5’-噚唑啶卜2，-酮 94409.doc -45- 200524942

(a)4-漠比咬基）〃塞吩

2,4-二漠禮吩（2.97克，12.28毫莫耳）、吡啶_4_硼酸（ι ·5〇克，12.28毫莫耳）、碳酸鉀（5.52克，39·91毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(426毫克，〇·38毫莫耳）之乙醇η，2_二甲氧基乙烷（1:4 ν/ν ; 100毫升）在i〇(TC回流加熱7小時。使溶液冷卻，且接著過濾並蒸發。殘留物藉快速層析使用含乙酸乙酯之己烧梯度溶離純化，獲得黃色固體之副標題化合物 (1.52克），m/z 240, 242 (MH+)。 (b)(R)-3’-(2-(4-吡啶基）嘍吩_4_基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2】辛- 3,5，-吟唑啶】-2，-酮類似實例3所述方法自（8)_螺[1_氮雜雙環[2·2·2]辛_3,5，_ 噚唑啶]-21-酮及4-溴-2-(4-吡啶基）噻吩使用2當量之碘化亞銅（I)製備標題化合物。獲得淺黃色固體之標題化合物 (1.70克），m/z 342 (MH+)。實例16 (R)-3’-(2-(3-吡啶基）,塞吩|基）螺[1β氮雜雙環[2·2·2】辛一 94409.doc -46- 200524942 3,5，-嘮唑啶】-2，·酮

(a)4-淡-2-(3_p比咬基）n塞吩

類似實例15製備4-溴-2-(4-吡啶基）噻吩所述之方法自 2,4-二溴嘧吩及吡啶_3_硼酸製備標題化合物。獲得淺色固體之副標題化合物（2_30克），m/z 240, 242 (MH+)。 (b)(R)-3’_[2_(3-吡啶基）,塞吩_4_基】螺[1-氮雜雙環[2·2·2】辛· 号嗤咬】-2’·嗣 ·! 類似實例3所述方法自（S)_螺[^氮雜雙環[2 2 2]辛_3,5，_ 3唑啶]-2’-酮及4_溴_2-(3-吡啶基）嘧吩製備標題化合物。獲付淺黃色固體之標題化合物（8〇〇毫克），m/z 342 (MH+) 〇實例17 (R)-3’_[2-(2·吡啶基）嘧吩4基】螺以氮雜雙環[2丄2】辛- · 3,5f嗤咬】-2，·嗣 94409.doc -47- 200524942

(a)4-溴-2-(2-吡啶基）嘧吩

2,4-二溴4吩（695毫克，2.87毫莫耳）、2-(三-正丁基錫炫基）峨啶（830毫克，1.92毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（〇)(220毫克，0.19毫莫耳）於3毫升甲苯中在12(rc回流加熱隔夜。濾除固體殘留物後，反應混合物藉快速層析使用含乙酸乙酯之己烷梯度溶離純化，獲得褐色固體之標題化合物（34〇毫克），m/z 240, 242 (MH+)。

()()3 [2 (2^比咬基）p塞吩4基】螺丨丨氮雜雙環【^以辛- 3,5’-吟唾唆卜2’_酮 ”類似實例3所述方法自（S)-螺Π -氮雜雙環[2 2 2]辛·3,5 S ΓΓ""及4冬2_(2 ^基）ρ塞吩製備標題化合物 ϋκ色固體之標題化合物〇4。毫克），—34 實例18 (R)-3f-(5_笨基呋喃啶卜2，-酮 -2-基）螺丨1·氮雜雙環[2 2 2】辛-3,5，呀唑 94409.doc -48- 200524942

類似貫例12所述方法自r 目（R)-3 -(5_溴呋喃-2-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5，_吟唑卫定]-2，-酮及苯基硼酸製備標題化合物。獲得淺黃色固體之庐 < ;化合物（49 *克），m/z 325 (MH+)。實例19 (R)-3，-[5-(4_峨咬基）呋^2_基】螺口氣雜雙環丨η·】】辛· 3,5，_呤唑啶】-2，-酮

類似貫例12所述方法自（r)_3，_(5_溴呋喃_2_基）螺[丨_氮雜雙環[2.2.2]辛_3,5’_巧唑啶]-2’-酮及吡啶—4-硼酸製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（7〇1毫克），m/z 326 (MH+) 〇實例20 (11)-3’-[5-(3-吡唆基）吱喃-2-基]螺丨1-氮雜雙環[2 2.2】辛_ 3,5，-哼唑啶】_2，·酮 94409.doc -49- 200524942

類似實例12所述方法自（R)-3，-(5-溴呋喃-2·•基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3，5，-哼唑啶]-2，-酮及吡啶-3-硼酸製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（206毫克），m/z 326 (ΜΗ+) 〇實例21 · (R)-3’-[5-(2-吡啶基）呋喃-2_基]螺口-氮雜雙環丨2丄2】辛- 3,5,-$ 峻咬]-2，-酮

Ν 類似實例U所述方法自叫3,_(5_漠吱喃_2_基〉螺π-氮雜 # 雙環[2.2·2]辛坐咬]-2，-酮及2-(三-正丁基錫烧基）峨咬製備標題化合物。獲得灰白色固體之標題化合物（356毫克），m/z 326 (ΜΗ+)。實例22 W-3 -[5-(遠嗤-2-基）吱味_2基】螺卜氮雜雙環【2丄2】辛-3,5’-〃号嗤咬卜2，-酮 94409.doc -50- 200524942

類似實例14所述方法自（R)-3，-(5-溴呋喃-2-基）螺[1-氮雜雙環[2_2·2]辛-3,5，_号唾。定]- 2’-酮及2-(三-正丁基錫烷基）嘍 "坐製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（19毫克），m/z 332 (ΜΗ+)。實例23 (Κ)-3’_[5十塞唑基）呋喊·2_基]螺丨1_氮雜雙環[2.2.2]辛· 3,5f-嘮唑啶卜2，-網

類似實例所述方法自（R)-3i_(5m2-基）螺-氮雜雙環[2.2.2]辛_3,5^朴2，_酮及5_(三_正丁基錫烧基^塞唑製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物(4〇毫克），m/z 332 (MH+)。實例24 (R)-3’-【S小塞唾_4·基）吱味小基⑻！·氮雜雙環【2 2 2]辛· 3,5’-噚唑啶卜2，-綱 94409.doc •51 - 200524942

類似實例14所述方法自（11)_31_(5_淳 9 91^ , /吴夫喃·2-基）螺^-氮雜雙衣[.2.2]辛-3,5，_,号唑啶]_2，，及心(三_正丁基錫烷基㈣唑製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物㈨毫克），m/z 332 (MH+) 〇實例25 (R)-3’-[4-(4-吡啶基）呋喃-2_基】螺卜氮雜雙環[2 2 2】辛_ 3,5f_崎嗤咬】-2’-嗣

類似實例14所述方法自（R)-3，-(4-溴呋喃-2-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-21-酮及4-(三-正丁基錫烷基）吡啶製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（21毫克），m/z 326 (MH+)。實例26 (R)-3’-[4-(3_吡啶基）呋喃-2-基】螺[1-氮雜雙環[2·2·2】辛· 3,5，_嘮唑啶卜2，-酮 94409.doc -52- 200524942

類似實例12所述方法自（11)-3^(4-溴呋喃-2-基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮及吡啶-3-硼酸製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（105毫克），m/z 326 (MH+)。實例27 (R)-3’-[4_(2-吡啶基）呋喃_2_基】螺[1_氮雜雙環[2.2.2】辛-3,5，-噚唑啶】·2，·酮

類似實例14所述方法自（R)-3’-(4-溴吱喃-2-基）螺[1-氣雜雙環[2·2·2]辛_3,5’·哼唑啶]-2’-酮及2-(三-正丁基錫烷基）吡啶製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（2〇毫克），m/z 326 (ΜΗ+)。實例28 (1^)-3’_(4_〇比呼-2-基）吱喃_2-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2】辛· 3,5’-崎嗤咬】-2，-酮 94409.doc -53- 200524942

類似實例Μ所述方法自叫3,_(4_漠p夫喃·二基）螺_氮雜雙環[2.2.2]辛·3,5|今坐咬]_2,_酮及2•(三.正丁基_基㈣畊製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（2毫克）， m/z 327 (ΜΗ+) 〇實例29 (R)_3’_(吱喊-3-基）螺[1_氣雜雙環丨2·2·2】辛_3 5，·吟唑咬】 2 ’ -網

類似實例3所述方法自（8)_螺[丨―氮雜雙環[2·2·2]辛_3,5，_ 呤唑啶]-2’-酮及3_溴呋喃製備標題化合物。獲得淺黃色固體之4示通化合物（445毫克），m/z 249 (ΜΗ+)。實例30 (R)-3’-[2-(4-吡啶基）呋喃·4_基】螺屮氮雜雙環[2·2·2】辛_ 3,5’-噚唑啶卜2，-酮 94409.doc -54- 200524942

(a)4-溴-2-(4-吡啶基）-呋喃

2,4-二溴-5-(三曱基矽烷基）呋喃（8·97克）、吡啶石朋酸 (1.85克，15.1毫莫耳）、碳酸鉀（6.24克，45.2毫莫耳）及肆 (三苯膦）鈀（0)(435毫克，0.38毫莫耳）於乙醇/1，2_二甲氧基乙烷（1:4 v/v ; 100毫升）中在100°C回流加熱6小時。使溶液冷卻，且接著過濾並蒸發。殘留物藉快速層析使用含乙酸乙酯之己烷梯度溶離純化，獲得淺棕色固體之標題化合物 (1.45 克），m/z 224, 226 (MH+)。 (b)(R)-3’-[2_(4_吡啶基）呋喃_4_基】螺丨1-氮雜雙環丨2.2.2】辛-3,5’-崎嗤唆】-2，-酮類似實例3所述方法自（S)-螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛·3,5，_ 崎唑唆]-2’_酮及4-溴-2-(4-吡啶基）吱喃使用4當量之蛾化亞銅⑴製備標題化合物。獲得淺黃色固體之標題化合物（124 毫克），m/z 342 (MH+)。實例31 94409.doc -55- 200524942 雙環[2.2.2】辛- (R)_3’_[2-(3-吡啶基）呋喃_4_基】螺U_氣雜 3,5’-吟峻唆]_2，-酮

(a)4-溴-2-(3_吡啶基）呋喃

Br 類似製備4-溴-2-(4-吡啶基）呋喃所述之士丄上一、方法自2,4-二溴- 5_(三甲基矽烷基）呋喃及吡啶-3-硼酸製備副標題化合物。獲得褐色固體之副標題化合物（725毫克），m/z 22七226 (MH+)。 ’ (b)(R)-3f-【2_(3·吡啶基）呋喃-4-基】螺[1-氮雜雙環口丄^辛_ 3,5f_号唾咬卜2，-網類似實例3所述方法自（S)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5，-’唾啶]-2’-酮及4-溴-5-(3-吡啶基）呋喃以3當量碘化亞銅⑴ 製備標題化合物。獲得淺黃色固體之標題化合物（丨丨9毫克），m/z 342 (MH+)。實例32 94409.doc -56- 200524942 (R)-3’_丨2-(2•吡啶基）呋喃-4_基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2】辛_ 3,5f-哼唑啶】-2，-酮

(a)3-溴-5_(2-吡啶基）_3-(三甲基矽烷基）呋喃

類似製備4-溴-2-(2-吡啶基）嘧吩所述之方法自3,5-二漠_ 2-(三甲基矽烷基）呋喃及2_(三_正丁基錫烷基）吡啶製備標題化合物。獲得淺棕色固體之標題化合物（4 96克），m/z 296, 298 (MH+) 〇 (b)4-溴-2-(2•峨咬基）·吱喝

四-正丁基銨氟化物（1 Μ於四氫呋喃中25.1毫升，25 _11毫莫耳）添加至3-溴-5-(2-吡啶基）-3-(三甲基矽烷基）呋喃（4.96 94409.doc -57- 200524942 克’ 16.74毫莫耳）之四氫咬喃（50毫升）溶液中。反應混合物在7 0 C (浴溫）加熱6小時。反應混合物蒸發且殘留物藉快速層析使用己烷作為溶離液純化，獲得淺棕色固體之副標題化合物（3.02克），m/z 224, 226(MH+)。 (0(尺)_3\[2-(2-吡啶基）呋喃-4-基】螺[1-氮雜雙環【2丄2】辛_ 3,5’-噚唑啶卜2，-酮類似實例3所述方法自（S)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5，-吟唾啶>2，-酮及3-溴-5-(2-吡啶基）-呋喃以2當量碘化亞銅 (1)製備標題化合物。獲得淺黃色固體之標題化合物（9〇毫克），m/z 342 (MH+)。實例33 3’-【5-(4-吡啶基）嘧唑_2_基】螺丨1ββ氮雜雙環丨2·2·2】辛_3,5，_嘮唑啶】_2f-酮

類似貫例14所述方法自3，_(5_溴嘍唑-2-基）螺[i_氮雜雙環 [2.2.2]辛-3,5’-十坐咬]·2’,及心（三-正了基錫烧基风σ定製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（52毫克），m/z 343 (MH+) 〇實例34 3’·[5-(3-吡啶基）嘧唑-2-基]螺丨l氮雜雙環[2 2 2】辛_3,5，哼 94409.doc -58- 200524942 唑啶】_2f-酮

類似實例14所述方法自3，-(5_溴嘧唑_2-基）螺[^氮雜雙環 [2·2·2]辛-3,5’-5唑啶]-2’·酮及3-(三-正丁基錫烷基）吡啶製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（87毫克），m/z 343 (MH+)。實例35 3’-【5-(2-吡啶基）嘧唑_2·基】螺p-氮雜雙環【2 2 2】辛_3,5，呤唑啶卜2，-酮

類似貫例14所述方法自3’-(5-演p塞嗤-2-基）螺[1 -氮雜雙環 [2.2.2]辛-3，5、吟唑啶]-2’-酮及2·(三-正丁基錫烷基）吡啶製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物（3 5毫克），m/z 343 (MH+) 〇實例3 6及3 7 (R)-3’-【5_(2_吡啶基）,塞唑-2-基】螺[1-氮雜雙環[2·2·2】辛· 3,5’_噚唑啶卜2，-酮（實例36)及（S)-3，-[5_(2_吡啶基）噻唑-2- 94409.doc -59- 200524942 基]螺[1_氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5，-噚唑啶卜2，_酮（實例37)

消旋3’-[5-(2-吡啶基 >塞唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛_ 3,5’-号峻咬]-2，-酮（實例35)藉由在Chiral pak as-η管柱上使用11異丙醇及含0·5〇/〇二甲基乙基胺之超臨界二氧化碳作為溶離液所進行之對掌性超臨界流體層析分離成其對映異構物，獲得各為m/z 343(ΜΗ+)之無色固體之標題化合實例38 3,5，_啰唑啶卜2，-酮 (R)-3’-[4-(4-吡啶基）嘍唑-2_基】螺卜氮雜雙環丨2 2 2】辛唑啶卜2，-酮 94409.doc

(a)(R)_3’-(4-溴嘧唑-2_基）螺u•氮雜雙環[2 2 2】辛_3，s，·噚 -60- 200524942

氫化鈉（265毫克，6·59毫莫耳）添加至於ν,ν. 胺（15毫升）中於室溫攪拌之（S)_螺[丨-氮雜雙環[2 2.2]辛_ 3,5’-嘮唑啶]-2’-酮（1.00克，5·49毫莫耳）溶液中。接著反應混合物加熱至50°C歷時30分鐘。於反應混合物中添加2，心二溴嘧唑（2.70克，10_98毫莫耳）並在5(rc繼續攪拌隔夜’。使混合物冷卻，接著以藉大量氯仿稀釋之飽和氨驟冷。有機層以飽和碳酸鉀水溶液洗滌接著脫水（硫酸鎂）並過濾，且蒸發溶劑。殘留物藉快速層析使用含氨化甲醇之氯仿梯度溶離純化，獲得固體（369毫克）之1:1混合物之（汉)_3，_(4_ 溴嘍嗤-2-基）螺卜氮雜雙環[2 2 2]辛_3,5，今坐朴2,_綱， m/Z/44,346_+)及叫二漠心-2-基则-氮雜雙壞[2.2·2]辛 _3,5、气 °坐 °定]-2，-酮，m/z 422，424 426(MH+) 〇， (b)(R)-3’_[4_(4-峨咬基盒地 7 f )塞唾_2·基】螺[1-氮雜雙環【2.2.2】辛. 3,5，-呤唑啶卜2，-酮類似實例14所述方法自（R) , , (K) 3 _(4-溴嚜唑-2-基）螺 Π-氮雜雙％[2.2.2]辛-3,5，-噚唑晗! γ… I、總η 酮及（R)-3，-(4,5-二漠H2_ 基）螺[1_氮雜雙環[2.2.2]辛 ,^ ^ ^ 下七5亨唑啶>2，-酮之混合物與 4-(二-正丁基錫烷基）吡、足久Μ製備標題化合物。藉逆 HPLC分離接著如實例精圯相斤述叙轉化成游離鹼，獲得標題 p4409.doc 200524942 化合物，m/z 343 (MH+);及（R)-3’-[4,5-二（4-峨。定基）隹唾_ 2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]，m/z 420(MH+) ° 實例39 (R)-3f-[4_(3-吡啶基）〃塞峻_2_基】螺【1-氮雜雙環【2·2·2】辛 3,5’-噚唑啶】-2’-酮

類似實例38所述之方法使.用3-(三_正丁基錫烷基）吡啶製備標題化合物。逆相HPLC及轉化成游離鹼後，獲得固體之標題化合物，m/z 343(ΜΗ+)，及（11)_3，_[4,5_二（3_吡啶基）嘧唑-2-基]螺Π_氮雜雙環[2·2·2]辛_3,5，_呤唑啶]_2，_酮 (61 毫克），m/z 42〇(ΜΗ+)。實例40 (Κ)-3’-[4·(2_❹基）遠唾_2基】螺卜氮雜雙環【2 2 2】辛 3,5’π号嗤咬]_2，_酮

類似實例38所述之方法使用2-(三-正丁基錫烷基）Ρ比啶製 94409.doc 200524942 備標題化合物。逆相HPLC及轉化成游離鹼後，獲得固體之標題化合物，m/z 343(MH+)及（R)-3’-(4,5-二（2_吡啶基） 4唑-2-基）螺[卜氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-哼唑啶]-21-酮， m/z 420(MH+)。實例41 (R)-3’-[5-(4-吡啶基）-1，3,4-嘧二唑-2_基]螺[1·氮雜雙環 [2·2·2]辛-3,5，·噚唑啶]-2，·酮

(a)2-漠-5-(4w比咬基）-1，3,4·ρ塞二嗤

Br^isr\J

N—N 2-胺基-5-(4-吡啶基）-l，3,4-嘍二唑（2·〇克，ιι·2毫莫耳）懸浮於4 8 %氫漠酸水 >谷液（5.6毫升）中並在〇。〇攪掉。在〇於混合物中滴加溴（5.06毫升，98.8毫莫耳）。緩慢添加水 (15毫升）接著添加亞硝酸鈉（1.97克，28 6毫莫耳）之水（2·8 毫升）溶液。在(TC繼續又攪拌3〇分鐘。於反應混合物中添加氫氧化鈉（10.0克）之水（10毫升）同時溫度維持低於2〇。(：。反應混合物以氯仿萃取接著該氣仿溶液以水洗祿，脫水（硫酸鎂），過滤且蒸發溶劑。殘留物藉快速層析使用含 94409.doc -<33- 200524942 乙酸乙酯之己烷梯度溶離純化，獲得棕色固體之標題化合物（1.28 克），m/z 242, 244(MH+)。 (b)(R)-3’-[5-(4-吡啶基）-^4-嘧二唑_2_基】螺丨1氮雜雙環 [2·2·2]辛-3,5’-吟唾咬卜2，-嗣類似實例3所述方法自（s)·螺[^氮雜雙環[2 2.2]辛_3,5，_ 呤唑啶]-2’-酮及2-溴-5-(4-吡啶基）-1，3,4-嘍二唑使用5當量換化亞銅（I)製備標題化合物。獲得褐色固體之標題化合物，m/z 344 (MH+) 〇實例42 (R)-3’_(5-苯基_1，3,4_嘧二唑_2_基）螺【1氣雜雙環[2·2 2】辛_ 3,5f-崎嗤咬]_2，-網

(a)2·溴-5-苯基 _ι，3,4·隹二嗅

類似實例41 (a)所述方法自2-胺基-5-苯基-1，3,4-嘍二唑製備該化合物。獲得無色固體之副標題化合物，ηι/ζ 241, 243(MH+) 〇 (b)(R)-3、(5·苯基_1，3,4-嘧二唑-2-基）螺[1-氮雜雙環【2.2.21 94409.doc 200524942 辛-3,5，-噚唑啶卜2，-酮類似貫例3所述方法自（S)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛_3 5，_ p号唑。定]-2 -酮及2-溴-5-苯基-1，3,4-噻二唑製使用5當量破化亞銅（I)備標題化合物。獲得黃色固體之標題化合物（18〇毫克），m/z 343 (MH+)。實例43 (R)-3’_[5_(2-吡唑基）,塞吩_2·基】螺卜氮雜雙環【2丄2】辛_ 3,5，·噚唑啶]_2，·酮

(&)2-溪-5-(2-1»比峻基）〃塞吩

含2,5-二溴嘍吩（5_〇毫升，10_3克，44·4毫莫耳）、2-(三- 正丁基錫烷基）吡唑（4·〇9克，11_〇毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀 (0)(0.67克，0.58毫莫耳）之罕苯（5〇毫升）溶液在氬氣中回流加熱6小時。溶液蒸發且殘留物在矽膠上使用〇_25%乙酸乙酯/己烷作為溶離液進行快速層析。蒸發含產物之溶離份獲得固體之副標題化合物（771毫克），m/z 241， 243(MH+) 〇 94409.doc -65 - 200524942 [(2吡唑基）嘍吩-2-基】螺[i-氮雜雙環丨222】辛_ 3,5’-噚唑啶】_2，_鲷口/、、^3所述方法自（3)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2；|辛-3,5丨-可坐定]2 _酉同及2_演、5_(2_峨唾基）口塞吩使用U當量蛾化亞銅⑴製備標題化合物。獲得淺色固體之標題化合物，_ 343 (ΜΗ+) 〇本發明包含可由熟知本技藝者使用本文所述之製成及類似方法製備之下列提出之非限制性化合物及其醫藥可接受性鹽： (R)-3’-(5-苯基嘧吩-2-基）螺[1-氮雜雙環[2 2 2]辛5,_呤唑啶;|-2f-酮； (Κ)-3，·[5_(44Ι:咬基 >塞吩-2-基]螺Π_氮雜雙環[2 2义辛-3,5·-呤唑啶]-2’_酮； (R)-3，-[5-(3^比咬基）魂吩-2-基]螺Π_氮雜雙環[2·2 ^辛 3，5 ’ - ”号。坐。定]-2 ’ -酉同， (ΙΙ)·3，-[5-(2-吡淀基）違吩-2·基]螺[丨-氮雜雙環[2 2 2]辛 3,5’_，唑。定]-2·-酮； (R)-3，-[5-(嘍吩-2-基）嘧吩-2-基]螺Π·氮雜雙環[2 2 2]辛 3，5 ’ -ρ 号口坐定]-21 -酬’ 雙環[2.2.2]辛_ (R)-3，-[5-(嘧吩-3-基）嘧吩-2-基]螺[丨-氮雜環[2.2.2]辛_ (R)-3，-[5-(呋喃-2-基）嘧吩-2-基]螺[丨-氮雜雙 3,5，-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3，-[5-(呋喃-3-基）嘧吩-2-基]螺[i-氮乳雜雙環[2·2·2]辛 94409.doc -66 - 200524942 3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[5-(嘧唑-2-基）噻吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[5-(嘧唑-4-基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(嘧唑-5-基）噻吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5f-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(4-苯基嘧吩-2-基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (1〇-3’-[4-(4_吡啶基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’·酮； (R)-3’-[4-(3-吡啶基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(2-吡啶基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’·酮； (R)-3’-[4-(嘧吩-2-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(嘧吩-3_基）嘍吩-2·基]螺[1-氮雜雙環[2_2·2]辛-3,5f-崎唑啶]-2f-酮； (R)-3’-[4-(呋喃-2-基）噻吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3，5 ’ - 4 峻咬]-2 ^ 酮； (R)-3f-[4-(呋喃-3-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3，5匕。号吐σ定]-21 -酮； (R)-3’-[4-(嘧唑-2-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛- 94409.doc -67- 200524942 3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’_[4-(嘧唑-4-基>塞吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (幻-3’-[4-(嘧唑-5-基）嘍吩_2_基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-哼唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(2-苯基嘧吩-4-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5、嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3^[2-(4-吡啶基）嘍吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(3-吡啶基）嘍吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(2-吡啶基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(嘧吩-2-基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-哼唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(嘍吩-3·基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(呋喃-2-基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(呋喃-3-基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3，5 · -17号口坐σ定]-2 ’ -酉同； (11)-3^[2-(嘧唑-2-基）嘍吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3，5 ’ -。号嗤 σ定]-2 ’ -嗣； (R)-3’-[2-(嘧唑-4-基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛- 94409.doc -68- 200524942 3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[2-(嘧唑-5·基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(5-苯基呋喃-2-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-崎唑 σ定]-2 ’ -酉同， (R)-3f-[5-(4-吡啶基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(3-吡啶基）呋喃-2·基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(2-吡啶基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-崎峻唆]-21-酮； (R)-3’-[5-(嘧吩-2-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(嘧吩-3-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5匕噚唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[5-(呋喃-2-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(呋喃-3-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(噻唑-2-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5f-吟唑啶]-2f-酮； (R)-3’-[5-(嘍唑-4-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(嘧唑-5-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛- 94409.doc -69- 200524942 3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(4-苯基呋喃-2-基）螺Π -氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-吟唑啶]-2f-酮； (R)-3’-[4-(4-吡啶基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’·嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(3-吡啶基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2_2]辛-3,5匕噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(2-吡啶基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-噚唑啶]-2f•酮； (R)-3^[4-(嘧吩-2-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(嘧吩-3-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(呋喃-2-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2、酮； (R)-3f-[4-(呋喃-3-基）呋喃-2·基]螺[1-氮雜雙環[2·2_2]辛-3，5 ^号嗤σ定]_ 2 ^酮； (R)-3f-[4-(嘧唑-2-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5f-哼唑啶]-21-酮； (R)-3f-[4-(嘧唑-4-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5f-哼唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[4-(嘧唑-5-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-哼唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(2-苯基呋喃-4-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’·-号唑 94409.doc -70- 200524942 啶]-2’-酮； (R)-3f-[2-(4-吡啶基）呋喃-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5^号唑啶]-2’-酮； (R)-3L[2-(3-吡啶基）呋喃-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3，5 ^ p号吐σ定]-2 ^酮； (R)-3’-[2-(2-吡啶基）呋喃-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(嘧吩-2-基）呋喃-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[2-(嘍吩-3-基）呋喃-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-噚唑啶]-2^酮； (R)-3’-[2-(呋喃-2-基）呋喃-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(呋喃-3-基）呋喃-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(嘍唑-2-基）呋喃-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5f-p号唾口定]-2’-酮； (R)-3f-[2-(嘍唑-4-基）呋喃-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5f^号。坐口定]-2f-酉同； (R)-3f-[2-(嘧唑-5-基）呋喃-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3，5吐 σ定]-2'-酮； 3’-[5-(4-吡啶基）嘧唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； 3’-[5-(3-吡啶基）嘧唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-吟 94409.doc 71 200524942 17坐ϋ定]-2匕酮； - 3，-[5-(2-吡啶基）噻唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-崎 . U坐σ定]-2 ’ -酮； (11)-3，_[5-(2-吡啶基）嘍唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (S)-3，-[5-(2-吡啶基）嘧唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5匕噚唑啶]-2’-酮； (R)-3，-[4-(4-吡啶基）嘧唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-_ 3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (r)-3，-[4-(3-吡啶基）嘧唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮；及 (r)_3，-[4-(2-吡啶基）嘍唑-2_基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮。本發明又包含可由熟知本技藝者使用本文所述之製成及類似方法製備之下列提出之非限制性化合物及其醫藥可接受性鹽： (R^UO-IXN^N-二甲基胺基曱醯基）苯基]ρ塞吩_2_基}螺 [1-氣雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-巧峻。定]_2，-酮； (R)-3’-{5-[3-(N，N-二乙基胺基甲醯基）苯基 >塞吩_2_基}螺 [1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5，』号唑啶]_2，_酮； (R)-3 - {5-[3-(吡咯啶_丨_羰基）苯基]嘧吩_2_基}螺[丨―氮雜雙 _ 壤[2.2.2]辛-3,5’-咩唑啶]u同； (R)-3M5例嗓咬小綠基）苯基l·塞吩心-幻螺⑴氮雜雙環 ‘ [2·2·2]辛-3,5’-口号唑啶]_2，_酮； 94409.doc -72- 200524942 (R)-3f-{5-[3-(嗎啉-4-羰基）苯基]嘍吩-2-基}螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’·崎唑啶]-2f-酮； (R)-3’-[5-(3-胺基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2、酮； (R)-3^{5-[3-(N，N-二甲基胺基）苯基]嘧吩-2-基}螺[1·氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5f-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3f-{5-[3-(丙醯基胺基）苯基]嘧吩-2-基}螺[卜氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3f-{5-[3-(丁醯基胺基）苯基]嘧吩-2-基}螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-呤唑啶]-2’·酮； (R)-3’-{5-[3-(苯甲醯基胺基）苯基]嘧吩-2-基}螺[1_氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-{5-[3-(2-丙氧基）苯基]嘧吩-2-基}螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(3-三氟甲氧基苯基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-呤唑啶]-2f-酮； (R)-3’-[5-(喳啉-2-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(喹啉-3-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’·噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(喳啉-4-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(喳啉-5-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5匕呤唑啶]-21-酮； 94409.doc -73 - 200524942 (R)-3’-[5-(喹啉-6-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2_2·2]辛- · 3,5’-呤唑啶]-2^酮； (R)-3’-[5-(喹啉-7-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2_2]辛-3,5匕喝唑啶]-2^酮； (ΙΙ)·3’-[5·(喹啉-8-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛· 3,5’-吟唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(^。定-2 -基）ρ塞吩-2-基]螺[1-氣雜雙壞[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮；春 (R)-3’-[5-(嘧啶-4-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2_2.2]辛-3,5f-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(嘧啶-5-基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3，5匕17号唾σ定]-2f -酮； (R)-3’-(2-苯基嘧唑-4-基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-吟唑 σ定]-2 ’ -酉同， (R)-3’-[2-(2-吡啶基）噻唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5，-，唑唆]_2，_酮；籲 (R)-3’-[2-(3-吡啶基）噻唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2、酮； (R)-3’-[2-(4-p比啶基）嘍唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2·2]辛-3,5匕呤唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(2-苯基噻唑-5-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-哼唑 · 啶]-2’-酮；、 (R)-3f-[2-(2-吡啶基）嘧唑-5-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； 94409.doc -74- 200524942 (R)-3’-[2-(3-吡啶基）嘧唑-5-基]螺[1-氮雜雙環[2_2.2]辛-号峻咬]-2’-酮； (R)-3’-[2-(4-吡啶基）嘧唑-5-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5f-崎唑啶]-2f-酮； (R)-3’-[5-(2-吡啶基）-1，3,4-嘍二唑-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[5-(3-吡啶基）-1，3,4-嘧二唑-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(5-苯基-1，3,4-崎二唑-2-基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]_2’_酮； (R)-3’-(5-苯基噚唑-2-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3J1-哼唑啶]-2’-酮； (R)_3’-[5-(2-吡啶基）呤唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2、酮； (R)-3’-[5-(3-吡啶基）嘧唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； (r)-3’-[5-(4-吡啶基）嘧唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3f-(4-苯基噚唑-2-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-哼唑啶]-2匕酮； (R)-3’-[4-(2-吡啶基）吟唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5^号唑啶]-2、酮； (R)-3’-[4-(3-吡啶基）嘍唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； 94409.doc -75- 200524942 (R)-3’-[4-(4-吡啶基）嘧唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5^号唑啶]-21-酮； (R)-3’-(2-苯基哼唑-4-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-崎唑 °定]-2f -酉同， (R)-3’-[2-(2-吡啶基）嘮唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3，5 ’ -。号°坐17定]-2 ’ -酉同； (11)-3’-[2-(3_吡啶基）嘍唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3，5 ’ -。号嗤σ定]-21 -酉同； (R)-3’-[2-(4-吡啶基）嘧唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-噚唑啶]-2^酮； (R)-3’-(2_苯基崎唑-5-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5^号唑啶]-2’-酮； (11)-342-(2-吡啶基）吟唑-5-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(3-吡啶基）嘧唑-5-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3，5 ^号吐咬]-2 ’ -酮； (R)-3^[2-(4-吡啶基）嘧唑-5-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (r)_3’-[5-(2-吡啶基）-1，3,4-嘮二唑-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3,5’-哼唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(3〇比啶基）-1，3,4-嘮二唑-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-哼唑啶]-2’-酮；及 (R)-3’-[5-(4-吡啶基）-1，3,4-噚二唑-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-呤唑啶]-2f-酮。 94409.doc -76- 200524942 本發明又包含可由熟知本技藝者使用本文所述之製成及類似方法製備之下列提出之非受性鹽：非限制性化合物及其醫藥可接吩、2· 基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛 (R)_3’-[5-(3-氟苯基塞吩、2 3,5，“咢唑啶]-2，-酮； ]累[1_氮雜雙環[2.2.2]辛_ (R)-3，_[5-(4-氟苯基）嘍吩 3，5 ^号tr坐咬]-2 1 -酮； 2、基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛 ^)-3^5-(2-氯苯基）u塞吩Α .-f i ]螺[1-氮雜雙環「2 ? Vr 3,5 ^号嗤 σ定]_2’_酮；衣 Ι_1·2·2]辛_ (R)-3’-[5-(3 -氣苯基）ρ塞吩 3,5’α号嗤σ定]_2’·酮； ^基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛_ 2_基]螺[1-氮雜化)-3’-[5-(4·氣苯基）嘍吩 3,51-吟唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(3,4-二氯苯基）喧辛-3,5’j号嗤咬]-2，-酮； (ίυ·3’-[5-(3-甲基苯基）嘍吩 3,5Ία坐σ定]-2’-酉同；雙環[2.2.2]辛_ 为1、基]螺[1-氮雜雙環[2 2 2] 基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛一環[2.2.2]辛_ 甲氧基苯基）嘍辛-3,5’-巧峻咬]-2，-酮； (Κ)·3’-[5-(4-曱氧基苯基）噻为、入基]螺[卜氮雜雙環[2.2.2] 为1、基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2] 94409.doc -77、 1 、基]螺[1-氮雜雙 200524942 辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(3-曱氧基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3,5^号唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(3-三氟甲基苯基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(4-三氟甲基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(3-三氟甲氧基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-嘮唑啶]-2|-酮； (R)-3’-[5-(4-三氟甲氧基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(萘-2-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-p号σ坐u定]-2 ’ -酮； (R)-3’-[5-(苯并呋喃-2-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3,5’-崎唑啶]-2、酮； (R)-3’-[5-(苯并[b]嘧吩-2-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(2-氟吡啶-3-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3,5^哼唑啶]-2^酮； (R)-3’-[5-(2-氯吡啶-3-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3,5、崎唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(2-甲氧基吡啶-3-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5f-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[5-(2 -胺基咬-3-基）p塞吩-2-基]螺[1-氣雜雙壞 94409.doc -78- 200524942 [2·2·2]辛定]_2，_酮； (R)_3 -{5-[2-(Ν，Ν-二甲基胺基风基ρ塞吩冬基}螺卜氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5,』号唑啶]_2，,； W 3 oGim-基）ρ塞吩_2·基]螺[卜氮雜雙環[m] 辛-3,5’-吟唾咬]_2，_酮； (R) 3 [5 (5-甲氧基吡啶|基)嘍吩_2_基]螺[卜氮雜雙環 [2.2.2]辛_3,5’_^嗤咬]_2，_酮； ()3 [5 (5月女基。比啶_3基”塞吩_2_基]螺[卜氮雜雙環 [2·2·2]辛 _3,5’-崎唾 n定]_2，_酮；及 (R)-3 -{5-[5-(Ν，Ν-二甲基胺基风咬_3-基]違吩-2•基W1_ 氮雜雙環[2·2_2]辛-3，,嘮唑啶]_2，_綱。藥理學本發明化合物之藥理活性可使用下述試驗測量。試驗Α-對α7 nAChR亞型之親和性分析結合至老鼠海馬細胞膜之[⑵化心銀環蛇毒素（ΒΤχ)。老乳海馬於20體積之冷卻均質化緩衝液（ΗΒ:構成物濃度 (mM):參（經基甲基）胺基甲烷50 ; MgCl2 1 ; NaCl 120 ; KC1 5 ; pH 7.4)中均質化。均質物在1〇〇〇 §離心5分鐘，保存上澄液且粒片再度萃取。收集之上澄液在12000 g離心 20分鐘’洗滌並再懸浮於hb中。細胞膜（30-80微克）以5 ηΜ [125Ι]α-ΒΤχ、；[毫克/毫升BSA(胎牛血清蛋白）、試驗化合物及2 mM CaCl2或0.5 mM EGTA[乙二醇-雙（β_胺基乙基 _)]在21°C培育2小時且接著過濾並於Whatman玻璃纖維濾紙（厚度C)上使用Brandel細胞收取機洗務4次。對低濾紙空 94409.doc -79- 200524942 白組（每分鐘總計0.07%)而言，以1% BSA/0.01% PEI(聚伸 w 乙二胺）之水溶液預處理該濾紙3小時具重要性。藉100 廉 μΜ(-)-尼古丁描述非特異結合且特異結合一般為75%。試驗Β-對a4 nAChR亞型之親和性分析尼古丁結合。使用由 Martino-Barrows 及 Kellar(分子醫藥（1987) 31:169-174)之修正程序，使老鼠腦部（皮質及海馬）如[125Ι]α-ΒΤΧ結合分析中所述般均質化，在12,000xg離心20分鐘，洗滌2次接著再懸浮於含100 μΜ · 二異丙基氟磷酸鹽之ΗΒ中。在4°C歷時20分鐘後，細胞膜 (約0.5毫克）以3 nM[3H]-(-)-尼古丁、試驗藥物、1 μΜ阿拢品（atropine)及 2 mM CaCl2或 0.5 mM EGTA在 4°C 培育 1小時，且接著使用Brandel細胞收取機在Whatman玻璃纖維渡紙（厚度C)(以0.5% PEI預處理1小時）上過濾。藉100 μΜ胺甲醯膽驗（carbachol)描述非特異結合且特異結合一般為 84%。試驗A及B之結合數據分析 ί 使用非線性曲線套入程式ALLFIT(DeLean A，Munson P J 及Rodbard D(1977)美國生理學期刊；235:E97-E102)計算 IC5〇值及偽Hill係數（nH)。飽和曲線套入一位置模型中，使用非線性回歸程式 ENZFITTER(Leatherbarrow, R.J. (1987))對[125Ι]-α-ΒΤΧ及[3Η]-(-)_尼古丁配位體分別產生 1.67及1.70 ηΜ之KD值。使用一般之Cheng-Prusoff程式估算Ki值： 1 = [1(：5()]/((2 + ([配位體]/[KD])n)l/n-l) 94409.doc -80- 200524942 其中當ηΗ<1·5時使用n=i之值且當沾^乃時使用n=2之值。樣品分析三次且典型上為±5%。使用6種或更多種藥物濃度測定Ki值。本發明化合物為在試驗a或試驗B終結合親和性（Κ〇小於1000 nM之化合物，顯示其預期具有可用之治療活性。本發明化合物具有之優點為其具有較低毒性、更有效、更長效、具有較廣之活性、更強效、產生較少副作用、更易吸收或具有其他有用之藥理性質。

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Claims

200524942 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物 Q、Ar1 人 Ar2 及其醫藥可接受性鹽，其中： Q為式π之分子團：

II； •A-係選自-〇·、_s_4_nri_，或為直接連接人/及Ar2之鍵； Ar1係選自式III4IV ρ Β D DID \ / dmd 或其中B為Ο、s或NR1 ; R在各次出現時係獨立選自氫或R3 ; D在各次出現時係獨立選自N或CR2，但條件出現不超過2次； -马為 R2在各次出現時係獨立選自氫、-R3、 Γ「卜。6烯 j -2-C6炔基、S 素、_CN、_N〇2、_ 、 - ^(°)ηί 94409.doc 200524942 -NR R、_qr8、q或鍵，但❽—次出現時為卩且在一次出現時為連接Ar】與A之鍵或當_A_為鍵時為連接A〆至^ 之鍵； ^係選自未經取代之直鏈、分支或環狀CA炫基、或選自經至多5個幽素原子及至多2個選自下列之取代基取 =之直鏈、分支或*環狀w:c2^基、㈣块基 yCN、-C(0)R4、_s(〇)nR5、_NR6R、_〇R8; =在各次出現時係獨立選自氫、R9、_Nr1〇r "或_〇r8 ; ^在各次出現時係獨立選自氫、R%t_NR】〇R]^·， s(o)及J在:：出現時係獨立選自氫、R9、-C(0)R4或 _s( )nR，或任一次出現_nr6r7時組合其中 G為〇、s、Nr8或鐽； 2)pG(CH2)q R8係選自氳或R9 ; R9係選自未經取代之直鏈、分支選自經至多5個•素原子及至多2個選自下列之=基= 代之直鏈、分支或環狀CVC6烷基：c 土基、-CN、-NR10R"、_〇Rl2 ; i 2 6歸基、匸2-(：6炔 R1。及R"在各次出現時獨立 -S(〇)nR” 或在任 _ A 山 R '-c(〇)R12' 久出現-取>丨丨時 (CH2)pJ(CH2)q其中^〇、s、nh、nr .-且曰為 f係選自未經取代之直鏈、分支或環狀。或選自經至多5個齒素原子取代之直鏈、…6烷基、炫基；取代之直鏈、分支或環狀Cl-C6 個氧原子及零至 β係選自含零至兩個氮原子、零至_ 94409.doc 200524942 一個硫原子之未經取代自含零至三個氮原子 ""貝芳族或雜芳族環或選子之8-、9-或:二IS —個氧原子及零至-個硫原零至兩個，居、D ^或雜芳族環系統、或選自含 /戈厂、零至—個氧原子及零至-個硫原子之 5·或6_貝芳族或雜芳族 -原子之零至一個顏次璉自合零至三個氮原子、令芏個虱原子及零 ^如個&原子之之8·、9-或1()_員稠合方教或雜芳族環，其中各前貝一個選自R3、C2々嬌其、r 刀于圈了 π有-至二 cm. 4 土 2^6炔基、鹵素、-CN、-N02、、-S(〇)nR5、-Nr6r7、-OR8之取代基； 11在各次出現時為〇、丨或2 ; Ρ在各次出現時為2、3或4; q在各次出現時為〇、丨或2。 2. 如請求項1之化合物，其中 Ar1係選自式I]tI或Iv · 或 Ο D為D II I d、d//d ΠΙ IV 其中B為〇、s或nr1 ; Rl在各次出現時係獨立選自氫或R3 ·，〇在各次出現時係獨立選自N或CR2，但條件為D為N時出現不超過2次； R在各次出現時係獨立選自氫、-R3、鹵素、-CN、 N〇2 -C(〇)R4、_s(0)nR5、_NR6R7、_〇R8、Q或鍵，但 94409.doc 200524942 R在一次出現時為Q且在—次出現時為連接AjJ與a之鍵或當-A-為鐽時為連接Ari至Ar2之鍵； R係4自未經取代之直鏈、分支或環狀CVC6烷基、或 ^至夕5個幽素原子及至多2個選自下狀取代基取代之直鏈、分支或環狀CrC6烷基·· -CN、-C(〇)r4、_s(〇)nR5 、-NR6R7或-〇R8 · R R R、r7及r8在各次出現時獨立選自氫或R9,· R係選自未經取代之直鏈、分支或環狀cvc6烷基、或選自經至多5㈣素原子及至多2個選自τ列之取代基取代之直鍵刀支或環狀烧基：-CN、-NR10Rn、 -OR12 ; R10及R]1在各次出現時為氫； R12係選自未經取代之直鏈、分支或環狀CI-C6烷基、或選自經至多5個_素原子取代之直鏈、分支或環狀^心烷基； -A-係選自-〇-、_s_4_NRl_或為直接連接及之鍵； Ar2係選自未經取代之苯基；2_吡啶基、3_吡啶基或‘ 吡啶基；2-嘧啶基、4_嘧啶基或5_嘧啶基；2_嗒畊基或3_ 塔呼基；2-吱喃基或3_咬喃基；2_違吩基或3_p塞吩基；卜比各基2-咐洛基或3-咐洛基；2-峻唾基、4^奎唾基或5-喹唑基；2-吟唑基、4-吟唑基或5_pf唑基；2_咪唑基、4_ 咪唑基或5-咪唑基；丨_萘基或2_莕基；2_喳啉基、％喳啉基、4-喳啉基、5-喳啉基、6_喳啉基、7_喳啉基或8_喳啉 94409.doc 200524942 基；1-異喹啉基、3-異喳啉基、4_異喹啉基；5-異喹啉基6異4:琳基' 7-異峻p林基或異4 p林基；苯并吱喃基、3-苯并呋喃基、4_苯并呋喃基、5_苯并呋喃基、 6- 苯并呋喃基或7_苯并呋喃基、2_苯并[b]嘧吩基、3_苯并[b]嘧吩基、4_苯并[b]噻吩基、5_苯并[b]嘧吩基、^苯并[b>塞吩基或7-苯并[1ψ塞吩基；2_啕哚基、3_吲哚基、 44丨哚基、5_吲哚基、6_啕哚基或7_ρ?丨哚基；2_苯并吟唑基、‘苯并噚唑基、5_苯并呤唑基、6-苯并呤唑基；或 7- 苯并啰唑基；2_苯并嘧唑基、‘苯并嘧唑基、％笨并嘍唑基、6-苯并嘍唑基或7_苯并噻唑基；或係選自經一至三個選自下列取代基取代之前述A—基：R3、CrG烯基、C2-C6快基、_ 素、_CN、·Ν〇2、_c(〇)r4、·8(〇)^5 、-NR6R7、-〇R8 ; n n在各次出現時為〇、1或2。 3·如凊求項！之化合物，其中R2在一次出現時為q且在一次出現時為連接Ar1與A之鍵，否則為氫。 4·如請求項！之化合物，其中Q&_A_Ar2彼此在AjJ上為I〕關聯位置。 5· 士叫求項i之化合物，其中_A_為直接連接及A〆鍵。 6·如明求項1之化合物，其中Ar1為式πΐ之分子團者。 7·如巧求項1之化合物，其中Arl為呋喃環或嘧吩環。士明求項1之化合物，其中Ar1為式ΠΙ之分子團且B係選自〇或S 〇 94409.doc 200524942 9. 10. 如:求们之化合物，其中Arl為式m之分子围且咖。、2員1之化口物，其中Ar1為式m之分子團且D為cr2 ’、在一人出現時為Q及在-次出現時為連接aA A 之鍵，否則為氫。其中R3係選 1 1 ·如請求項1之化合物甲基、乙基，直鏈、環狀或分支丙基、丁基、戊基或己基乙稀基或1·㈣基、2.丙烯基或3•丙稀基，直鏈、分支或環狀丁烯基、戊烯基或己烯基乙块基或丙炔基， -CN、-N02、_c(0)R4、-S(0)nR5、氣、溴、氟或蛾、 -NR6R7或·0Κ8 · R在各次出現時係獨立選自氫、_nr10r11、_〇rS 氟甲基、二氟乙基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、$甲氧基乙基或三氟甲氧基乙基； \在各次出現時係獨立選自氫、R9或-NR10Rn ; 及R在各次出現時係獨立選自氫、：R9、_C(0)R4或 ()nR或任一次出現-NR6R7時組合為（CH2)pG(CH2)q 其中G為〇、S、nr8或鍵； R8係選自氫或r9; R9係選自：曱基、乙基、直鏈'%狀或分支丙基、丁基、戊基或己基、乙烯基或1-丙烯基、2_丙烯基或3_丙烯基、 94409.doc 200524942 直鏈、分支或環狀丁烯基、戊烯基或己烯基、乙炔基或丙块基、但任何别述R9分子團可帶有至多5個氯、溴、氟、碘原子及至多一個選自下列之取代基： -CN、-NR10Rii、_〇Ri2 ; R10及R11在各次出現時獨立選自氫、r12、_c(〇)Rl2、 -S(0)nR或在任一次出現_nr10r11時組合為 (CH2)pJ(CH2)q其中 j為〇、§、nh、NR12或鍵； R12係選自：曱基、乙基、直鏈、環狀或分支丙基、丁基、戊基或己基、乙烯基或1_丙烯基、2_丙烯基或3_丙烯基、直鏈、分支或環狀丁烯基、戊烯基或己烯基、乙炔基或丙炔基、但任何前述R12可帶有至多5個氣、溴、氟、碘原子； Ar2係選自未經取代之苯基；2_吡啶基、3_吡啶基或仁吡啶基，2-嘧啶基、4-嘧啶基或5·嘧啶基；2-嗒畊基或3_ °合畊基；2-呋喃基或3_呋喃基；2_噻吩基或3_p塞吩基；卜吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基；2〜奎唑基、4-喹唑基或5_ 喳唑基；2-噚唑基、4-呤唑基或5_噚唑基；咪唑基、4_ 咪唑基或5-咪唑基；丨_莕基或2_莕基；2_喳啉基、3_喳啉基、4-喳啉基、5_喳啉基、6-喳啉基、7_喹啉基或8_喹啉基，1-異喳啉基、3-異喳啉基、‘異喳啉基；5_異喹啉基、6-異喳啉基、7-異喳啉基或8-異喳啉基；2-苯并呋 94409.doc 200524942 喃基、3 -苯并呋喃基、苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、

土 4本并11号嗤基、5-苯并$。坐基、6-笨并p号吐基；或 7笨并号唑基，2-苯并嘧唑基、4-苯并噻唑基、5_苯并嘧唑基、6-苯并嘍唑基或7_苯并嘍唑基；或係選自經丨、 2或3三個取代基取代之前述Ar2分子團。 12.如請求項1之化合物，係選自： (Κ)·3’-(5-苯基嘧吩_2_基）螺Π_氮雜雙環[2·2·2]辛烷_3,5，_ 噚唑啶卜2,1同；兀5 (r)-3’-[5-(4_吡啶基）嘍吩_2_基]螺[卜氮雜雙環[n2]辛

烷_3,5 (R)_3l_[5-(3-吡啶基）嘧吩_2_基]螺[1-氮雜雙環[2 2 2]辛 ^号唑啶]-2’-酮； π)_3’Ί(2-吡啶基 >塞吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛

(R)_3、[5+塞吩_2_基）,塞吩_2•基]螺[丨·氮雜雙環[222]辛_ 3,5’_呤唑啶]-2，·酮； (R)-h[5+塞吩基）嘧吩基]螺[丨·氮雜雙環[2.2.2]辛_ 3,5’-啰唑啶]·2，_酮； (R)-3\[5-(呋喃-2_基）嘍吩基]螺[^氮雜雙環[2 2 2]辛_ 3,5’-吟唑啶]-2，-酮； 94409.doc 200524942 (R)-3’-[5-(呋喃-3-基）噻吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2_2_2]辛- 一 3,5’-崎唑啶]-2’-酮； · (R)-3’-[5-(嘧唑-2-基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2_2]辛-3,5’-哼唑啶]-2f-酮； (R)-3f-[5-(嘧唑-4-基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’_[5-(嘧唑-5-基）噻吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5、呤唑啶]-2’-酮； φ (R)-3f-(4-苯基嘧吩-2-基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2^酮；吡啶基）嘧吩-2-基]螺[1·氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2^酮； (R)-3’-[4-(3-吡啶基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5f-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(2-吡啶基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-崎唑唆]-2’-酮； _ (R)_3’-[4-(嘧吩-2-基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5f-吟唑啶]-21-酮； (R)-3’-[4-(噻吩-3-基）噻吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(呋喃-2-基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛· 3，5匕p号唾σ定]-2 ’ -酮； (R)-3’-[4-(呋喃-3-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； 94409.doc 200524942 $)-3 44-(嘍唑-2-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2_2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[4-(噻唑-4-基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (r)_3’-[4-(嘧唑-5-基）嘧吩-2-基]螺[1_氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(2-苯基嘍吩-4-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-哼吐σ定]-2 ^酉同； (R)-3’_[2-(4-吡啶基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛· 3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (11)-342-(3-吡啶基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(2-吡啶基）嘧吩-4·基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5匕崎唑啶]-2^酮； (R)-3’-[2-(p塞吩-2-基）p塞吩-4-基]螺[1-鼠雜雙壞[2.2.2]辛_ 3,5f-吟唑啶]-2、酮； (R)-3，-[2-(嘍吩-3-基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]_2’_酮； (10-3 42-(呋喃-2-基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5、崎唑啶]-2^酮； (R)-3’-[2-(呋喃-3-基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-哼唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(嘧唑-2-基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5f-崎唑啶]-2’-酮； 94409.doc -10- 200524942 (R)-3’-[2-(嘍唑-4-基）嘧吩-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛- · 3,5’-嘮唑啶]-2’-酮；參 (R)-3’-[2-(p· °坐-5-基）ρ塞吩-4-基]螺[1-氣雜雙壞[2·2·2]辛_ 3,5’-哼唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(5-苯基呋喃-2-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶；1-2’-酮； (R)-3’-[5_(4-吡啶基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； _ (R)-3f-[5-(3-吡啶基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5f-嘮唑啶]-2f-酮； (R)-3’-[5-(2-吡啶基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3^[5-(p塞吩-2-基）咬喃-2-基]螺[1_氣雜雙壤[2.2.2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(嘧吩-3-基）咬喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5，·吟唑啶]-2，-酮；籲 (R)-3’-[5-(呋喃-2·基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(呋喃-3-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛· 3,5’-咩唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[5-(嘍唑-2-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛- ， 3，5 ^ 口号嗤 σ定]-2 ’ -嗣； · (R)-3’-[5-(嘍唑-4·基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-21-酮； 94409.doc 11 200524942 (R)-3’-[5十塞唑-5-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛· 3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(4-苯基呋喃-2-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-口号唑啶]-2f-酮； (R)-3’-[4-(4-吡啶基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(3-吡啶基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5^崎唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(2-吡啶基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5匕噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(嘧吩-2-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4·(嘧吩-3_基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5 ’ -吟唾咬]-21 -酉同； (R)-3’-[4-(呋喃-2-基）呋喃-2-基]螺[1_氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-吟唑啶]-21-酮； (R)-3’-[4-(呋喃-3-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(嘧唑-2-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2_2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(嘧唑-4-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(嘍唑-5-基）呋喃-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； 94409.doc -12- 200524942 (R)-3’-(2-笨基呋喃+基 p 嗤17定]-2，-g同；氮雜雙環[2·2.2]辛-3,5，-p号仁基]螺[1-氮雜雙環[2 2 2]辛_ (R)-3’-[2-(3-吡啶基）呋喃 3,5、嘮唑啶]-2，,；雜雙環[2·2·2]辛一 W-3’-[2-(H定基）吱味_4_基]螺π_氮 3,5’-呤唑啶]_2，-酮； (R)H>〇塞吩-2-基）吱喃 3,5’-呤唑啶]-2，-酮； -4-基]螺[1-氮雜雙環[2 2 2]辛

(叫3、[2-(喔吩-3_基）吱喃冰基]螺[1遣雜雙環[2.2 3,5^号唑啶]_2，_酉同； (R)-3’-[2-(呋喃-2_基）呋喃 4暴J螺[1-虱雜雙環[2·2· 3,5f_$唑啶]_2、酉同；雙環[2.2.2]辛一

叫3，-[2_(吱喃_3_基）咬喃_4·基]螺氣雜 3,5’-气唑啶]·2，_酮； _4·基]螺[1_氮雜雙環[2.2.2]辛· (R)-3’-[2-〇塞。坐 _2_基）吱喃 3,5’-吟唑啶;1-2，-酮； (R),-3’_[2_⑽唾_4_基）吱喃|基]螺π_氮雜雙環[m]辛 3,5’-啰唑啶]_2’_酮，·或 W_3’-f2+塞唾_5_基）峽0南_4_基】螺π.氮雜雙環口 2以辛 3,5^号唑啶]-2，-酮，· 或其醫藥可接受性鹽。 13·如請求項1之化合物，係選自： 94409.doc -13- 200524942 (1〇-3^{5-[3-(队义二甲基胺基甲醯基）苯基]噻吩-2_基}螺 [1 -氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5,-嘮唑啶]_2，_酮； (11)-3’-{5-|>(]^>^二乙基胺基甲醯基）苯基]嘧吩_2_基}螺 [1 -氮雜雙環[2.2,2]辛-3,5，-4 σ坐 α定]_2，_酮； (R)-3f-{5-[3-(吡咯啶-丨_羰基）苯基]嘍吩_2_基丨螺&氮雜雙環[2.2.2]辛 _3,5’-$ 唾 π定]_2，-@同； (R)-3f-{5-[3-(哌啶；[-羰基）苯基]嘧吩-2_基}螺[卜氮雜雙環[2·2·2]辛- 3,5’-$ σ坐 π定]-2，-酮； (R)-3 - {5-[3-(嗎啉-4-羰基）苯基]嘧吩_2_基}螺[1-氮雜雙玉衣[2.2.2]辛- 3,5’-p号嗤口定]-2’·酮； (R) 3 _[5-(3-胺基苯基）ρ塞吩_2_基]螺[卜氮雜雙環[2.2.2] 辛-3,5’-呤唑啶]_2，_酮； (^〇3-{5-[3-(队：^-二甲基胺基）苯基]嘍吩-2_基}螺[1_氮雜雙環[2.2.2]辛唾。定]-2，-酮； (){5 [3_(丙酿基胺基）苯基]ρ塞吩-2-基}螺[1_氮雜雙環[2.2.2]辛 _3,5’·,唾 σ定]-2，-酮； (R) 3 {5·[3-( 丁醯基胺基）苯基]ρ塞吩_2_基}螺[1_氮雜雙環[2.2.2]辛 _3,5’-^ 嗤。定]-2，·酮； (11)_3’-{5-[3-(苯甲醯基胺基）苯基]嘧吩_2_基}螺[1_氮雜雙環[2·2·2]辛 _3,5，-吟唾 σ定]-2，__ ; (R)d’_{5-[3-(2-丙氧基）苯基]嘧吩_2_基}螺氮雜雙環 [2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2，-酮； (R)-3 -〇(3-三氟甲氧基苯基 >塞吩-2_基]螺[丨_氮雜雙環 [2·2·2]辛 _3,5’-呤唑啶]-2，-酮； 94409.doc 200524942 (R)-3’-[5-(p奎琳-2 -基）p塞吩-2_基]螺[1-鼠雜雙壞[2.2.2]辛-3,5^号唑啶]-2f-酮； (R)-3’-[5-(喳啉-3-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2_2.2]辛-3,5’-咩唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(喳啉-4-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(喹啉-5-基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2^酮； (R)-3’-[5-(喳啉-6-基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2_2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (r)-3’_[5_(喹啉-7-基）嘍吩基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5f-嘮唑啶]-21-酮； (R)-3’-[5-(喹啉-8-基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(嘧啶-2-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(嘧啶-4_基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5匕噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(嘧啶-5-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5匕崎唑啶]-2、酮； (R)-3’-(2-苯基嘧唑-4-基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5^号唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(2-吡啶基）嘧唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2_2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； 94409.doc -15- 200524942 (R)-3’-[2-(3-吡啶基）嘧唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(4-吡啶基）嘧唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’^号唑啶]-2’-酮； (R)_3’-(2-苯基嘧唑-5-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-哼峻π定]-2’-酮； (R)-3’_[2-(2-吡啶基）嘧唑-5-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5^号唑啶]-2^酮； (R)-3f-[2-(3-吡啶基）嘍唑-5-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[2-(4-吡啶基）嘍唑-5-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(2•吡啶基）-1，3,4_嘧二唑-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2]辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3^[5-(3-吡啶基）-1，3,4-嘧二唑-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3,5’-哼唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(5-苯基-1，3,4-哼二唑-2-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3,5’-噚唑啶]-2^酮； (R)-3’-(5-苯基呤唑_2-基）螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-哼唑啶]-2f-酮； (R)-3’-[5-(2-吡啶基）嘮唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[5-(3-吡啶基）嘍唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2^酮； 94409.doc -16- 200524942 (R)-3^[5-(4-吡啶基）嘧唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(4-苯基噚唑-2-基）螺[1-氮雜雙環[2.2_2]辛-3,5’-哼 u坐。定]-2’-酮； (R)-3f-[4-(2-吡啶基）哼唑-2-基]螺[1_氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5f-今嗤口定]-2f-嗣； (R)-3’-[4-(3-吡啶基）嘧唑-2-基]螺[卜氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[4-(4-吡啶基）嘧唑-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5f-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3f-(2-苯基嘮唑-4-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(2-吡啶基）嘮唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(3-吡啶基）嘧唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(4-吡啶基）嘧唑-4-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-呤唑啶]-2’-酮； (R)-3’-(2-苯基呤唑·5-基）螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-嘮峻σ定]-2 ^西同； (R)-3H>(2-吡啶基）噚唑-5-基]螺[1·氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[2-(3·吡啶基）嘧唑-5-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3,5’·吟唑啶]-2’-酮； 94409.doc -17- 200524942 (R)_3^[2-(4-吡啶基）嘧唑-5-基]螺[1-氮雜雙環[2·2_2]辛-3,5 唆啶]_2，_酮； (R)_3、[5-(2-吡啶基）-1,3,4-嘮二唑-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3,5，_嘮唑啶]-2，-酮； (R)_3’_[5、（3-吡啶基）-1，3,4-噚二唑-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2·2·2]辛、3,5，^号唑啶酮；及 (R)_3、[5-(4_吡啶基）-i，3,4-嘮二唑-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3,5，_ 口号唑啶]-2，-酮。 14. 如明求項1之化合物，係選自： (R>_3l_[5-(2_氟苯基）嘍吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛_ 3,5匕唠唑啶]_2，_酮；化>3’_[5-(3-氟苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛_ 3,5’-ρ号唾啶]-2，-酮； (κ)·3’-[5-(4-氟苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛· 3,5^号°坐°定]-2’-酮； (Γ^3’_[5-(2-氣苯基）嶁吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2]辛一 3.5。号唑啶]_2’_酮； (11)-3’-[5-(3-氣苯基）嘧吩_2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛_ 3,5’-ρ号唑啶]_2’_酮； (R)-3’-[5-(4-氣苯基）嘧吩_2_基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛一 3.5、啰唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(3,4-二氣苯基）p塞吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2J 辛·3,5’-吟唑啶]-2，-酮； (R)_3’-[5-(3-甲基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2] 94409.doc -18- 200524942 辛-3,5’-噚唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(4-甲基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3,5’-嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(3-甲氧基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3,5^号唑啶]-2^酮； (R)-3’-[5-(4-甲氧基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2·2·2] 辛-3J1-呤唑啶]-2^酮； (R)-3’-[5-(3_甲氧基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3,5·-呤吐啶]-2’·酮； (R)-3’-[5-(3·三氟曱基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3,5’_嘮唑啶]-2’-酮； (R)-3^[5-(4-三氟甲基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3,5’-吟唑啶]-2’-酮； (R)_3’-[5-(3-三氟甲氧基苯基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2_2]辛-3,5’-崎唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[5-(4-三氟甲氧基苯基）噻吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’_ 哼唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(莕-2-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5’-哼唑啶]-2’-酮； (R)-3f-[5-(苯并呋喃-2-基）嘧吩-2-基]螺[1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-呤唑啶]-2’·酮； (R)-3’-[5-(苯弁[b]p塞吩-2 -基）p塞吩-2·基]螺[1-氣雜雙壞 [2.2.2] 辛-3,5’·崎唑啶]-2’-酮； (R)-3’-[5-(2-氣”比咬-3 -基）p塞吩-2-基]螺[1-氣雜雙壤 94409.doc -19- 200524942 [2.2.2] 辛_3,5’-嘮唑啶]_2，-酮； (R)·3 -[5-(2m3_基）p塞吩心基]螺[〗_氮雜雙環 [2.2.2] 辛_3,5’^号唑啶]_2，_酮； (R) 3七_(2-甲氧基峨σ定冬基）口塞吩-2•基]螺卜氮雜 [2·2·2]辛-3,5’-p号口坐口定]-2，-酮； (R) 3 _[5-(2·胺基基）p塞吩·2_基]螺^•氮雜 [2.2.2] 辛唾 π定]_2，_酉同； (R)-3 -{5-[2-(N，N-二曱基胺基风啶·3_基]ρ塞吩_2 [1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3,5丨_噚唑啶]_2,__1; 土 ” :=-(5-氯…-基)…，螺[卜氮雜雙環 .2.2]辛·3,5’_4唑啶]_2，_酮； =;，甲氧基…·基…基]螺π-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3,5’-呤唑啶]_2'-酮； (Κ)-3’·[5·(5-胺基吡啶_3_基）嘍吩 15. 16. 17. 阳]辛灯Π及基跡I雜雙環 =1{ΗΓΝ，Ν•二曱基胺基）蛛3-㈣吩么基}螺如請求項丨之化合物，豆該原子之放射同位素。……之-或多個原子為如請求項15之化合物，其中該同位素為氣。 :種發現可藉促效機制、部分促效機制或拮抗機制結合 :r:酸乙酿基膽驗受體並調節其活性之新賴醫藥化 L括測I如請求項15之化合物自α7菸鹼酸乙醯基膽鹼受體之置換作用。 94409.doc -20- 200524942 i =種用於治療或預防人類中當活細球驗酸受 ::::疾病或病況之醫藥、嶋，其包括如請求項;之之醫藥組合物’其中該人類疾病或病況係選、、予卩早礙、精神障礙或智能受損障礙。 2〇·如請求項18之醫藥組合物，並 _海默氏疾病、學習缺乏二=:::: =、讀喪失、注意力缺乏過動障礙、帕金森氏疾病、了丁頓氏疾病、吐勞特氏（Wette，s)徵候群、1 膽驗能染色體接合之神經退化障礙、焦慮、精神^裂症、躁狂或躁狂性抑營。 21 ；:種用於治療飛行時差、絲、尼古丁上瘾、癖好、疼 :及結腸潰癌之醫藥組合物，其包括如請求項i之化合物0 22·—種醫藥組合物，包括如請求項1之化合物、其對映里 =物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性稀釋劑或載 23. 如請求項22之醫藥組合物’係用於治療或預防哺乳類中源自終驗酸乙醯㈣受料經傳導功能障礙之症狀或失吞周。 24. 如請求項22之醫藥組合物，係用於治療或預防人類之當 α7终驗酸受體活化作㈣具有致益之疾病或病況。 25·如請求項24之醫藥組合物’纟中該人類疾病或病況係選自神經性障礙、精神性障礙或智能受損障礙。 94409.doc 200524942 26·如請求項25之醫華自· /、、、口物’其中該人類疾病或病況係選阿茲海默氏疾病、學 .^ k 予白缺乏、辨識缺乏、注意力缺乏、g己憶喪失、彡Φ音^ 症$ 心、乏過動障礙、焦慮、精神分裂症或知狂或躁狂性病、吐勞特氏徵候群1中氏疾病、亨丁頓氏疾經退化障礙、飛行時差二喪失膽驗能染色體接合之神露於含戒於、尼古丁上瘾（包含源自暴 27. -種如請求項好、疼痛及結腸潰瘍。預防下列广广、、〇之用途’係用以製造供治療或歹J疾病或病況之醫犖· A 時具有效益之疾病或/ 於驗酸受體活化作用知炉”产病況、神經性障礙、精神性障礙、乏、y 7錄海默氏疾病、學習缺乏、辨識缺慮、精神分聲广^ 失、注意力缺乏過動障礙、焦亨丁乂症或㈣或躁狂性抑鬱、帕金森氏疾病、 Μ妓人AO吐勞特氏徵候群或其中喪失膽驗能毕色體接合之神經退化障礙。 ⑽木色 2 8 · —種如請求項1 人差、疼痛^沾 ° 以製造供治療或預防飛行時疼痛或結腸潰叙藥劑之用途。 29· —種如請求項人古丁上瘸（勺i、製造供促進戒終或治療尼、匕^源自暴露於含尼古吝用途。 3庀古丁之產口口者）之藥劑之 94409.doc -22- 200524942 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 94409.doc