TW200524596A - Isoxazole derivatives as peroxisome proliferator-activated receptors - Google Patents

Isoxazole derivatives as peroxisome proliferator-activated receptors Download PDF

Info

Publication number
TW200524596A
TW200524596A TW093137028A TW93137028A TW200524596A TW 200524596 A TW200524596 A TW 200524596A TW 093137028 A TW093137028 A TW 093137028A TW 93137028 A TW93137028 A TW 93137028A TW 200524596 A TW200524596 A TW 200524596A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituent
group
hydrogen
lower alkyl
substituents
Prior art date
Application number
TW093137028A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshikazu Fukui
Takashi Sasatani
Ken-Ichi Matsumura
Natsuki Ishizuka
Toshisada Yano
Yasuhiko Kanda
Nobuo Chomei
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of TW200524596A publication Critical patent/TW200524596A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

200524596 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關具有過氧化物酶體増殖活性化受體（以下 稱爲PPAR)激動劑活性，可作爲醫藥之化合物。 【先前技術】 使屬於細胞內顆粒之過氧化物酶體増殖之過氧化物酶體 φ 増殖藥乃被認爲脂質代謝之重要調節因子。由其過氧化物 酶體増殖藥而活性化之核內受體PPAR乃判明爲關係內分 泌、代謝、炎症等多機能之受體，其載體可能作爲種種醫 藥品應用而近年硏究活潑。 PPAR在種種動物器官發現次型（subtype)基因而形成群 型（family)。哺乳類中分爲PPAR a、PPAR 5 (稱爲PPAR冷） 及PPAR τ之3種次型。 當作高脂血症藥使用之Fibrate類由於仲介PPAR α之活 φ 性化之血清脂質改善基因群之轉錄促進而呈現其活性。更 有暗示骨代謝及非膽固醇性抗炎症藥之活性發現也有 PPARa #之胃會g f生。 胰島素抗性改善劑之噻唑啶二酮系化合物爲PPAR r之 配體。此化合物具有降低血糖作用、降低脂質作用、引導 脂肪細胞分化作用等，因而期待開發PPAR r激動劑作溶糖 尿病、高脂血症、肥胖等之治療藥。再者，亦期待以PPAR r激動劑作爲慢性胰炎、炎症性大腸炎、腎小球硬化症、 200524596 阿滋海默氏症、乾癖、帕金森氏症、突眼性甲狀腺腫 (Basedow氏病）、風濕性關節炎、癌（乳癌、結腸癌、前列 腺癌等）及不孕等之治療藥。 由於使PPAR6在脂肪細胞專一地過剰發現之基因轉形 小鼠不易肥胖等之報告，而認爲PPAR 5激動劑可當作抗肥 胖藥、糖尿病藥。更有PPAR 5激動劑也可當作結腸癌、骨 質疏鬆症、不孕、乾癖、多發性硬化症等之治療藥之可能 性之暗示。 由此可知，期待可以PPAR激動劑用以治療或預防高脂血 症、糖尿病、高血糖、胰島素抗性、肥胖、動脈硬化、粥 樣性動脈硬化、高血壓、X症、炎症、過敏性疾病（炎症性 大腸炎、風濕性關節炎、慢性胰炎、多發性硬化症、腎小 球硬化症、乾癬等）、骨質疏鬆症、不孕、癌、阿滋海默氏 症、帕金森氏症、突眼性甲狀腺腫等（參照非專利文獻1) 專利文獻1及專利文獻2已揭示具有PPAR激動劑活性之 種種化合物，如異噚唑化合物。但未記載本發明化合物中 具有異噚唑骨架及苯氧乙酸、苯硫乙酸或苯胺乙酸骨架之 化合物。專利文獻2之異曙唑化合物與本發明化合物比 較，則異噚唑上取代基之位置關係相異。雖然PPAR α及 (或）PPAR r激動劑活性已確認，但對PPAR 5激動劑活性無 數據記載。且對異噚唑化合物甚至α或7激動劑活性也無 數據記載，PPAR激動劑活性未被確認。 200524596 在專利文獻3雖有異噚唑化合物之記載，但與本發明化 合物比較，則異噚唑上取代基之位置關係相異。又雖有係 FXR NR1H4受體之配體而對高膽固醇血症及高脂血症有 用之記載，但對PPAR激動劑活性無記載。 在專利文獻4有異噚唑化合物之記載，但與本發明化合 物比較，則異噚唑上取代基之位置關係相異。又雖有對動 φ 脈硬化及高血壓有用之揭示，但對PPAR激動劑活性無記 載。 在專利文獻5及6雖有噻唑化合物、噚唑化合物及咪唑 化合物具有PPAR 5激動劑活性之記載，但對異噚唑化合物 無暗示。 在專利文獻7記載末端爲桂皮乙酸之異曙唑化合物。雖 有具甲狀腺受體拮抗活性之記載，但對PPAR激動劑活性 無記載。 φ 在專利文獻8記載異噚唑化合物。與本發明化合物相異， 當末端爲苯氧乙酸時，在異噚唑上取代基有氫存在。揭示 PPAR α及（5激動劑活性之數據。 專利文獻1 :國際公開第W099/1 1 25 5號公報 專利文獻2 :國際公開第WO99/585 1 0號公報 專利文獻3 :國際公開第WO03/1 577 1號公報 專利文獻4 :歐洲專利出願公開第05 5 8 062號說明書 專利文獻5 :國際公開第WOO 1/00603號公報 200524596 專利文獻6 :國際公開第WO02/14291號公報 專利文獻7 :國際公開第WOO 1 /3 63 65號公報 專利文獻8 :國際公開第W003/08491 6號公報 非專利文獻 1 : Current Medicinal Chemistry、2003 年、 第10巻、第267-280頁 【發明內容】 發明欲解決之課題
本發明之目的係提供優異之PPAR激動劑。 解決課題之手段 本發明者經過特意硏究之結果，成功地合成以下優異 PPAR激動劑。異噚唑之4位爲氫且末端爲苯氧乙酸之化合 物在專利文獻8成公知。但本發明者將4位之氫以甲基等 其他取代基取代之化合物與取代前之化合物比較，發現 PPAR轉錄活性大爲改善。又將末端之側鏈從苯氧乙酸代之
以桂皮酸之化合物與取代前之化合物比較，發現對藥物代 謝酶之抑制少。 本發明爲關於如下化合物： (1)式（I):
200524596 (式中， R1爲鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基之 低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低烷氧基、 竣基、可有取代基之低院氧羰基、可有取代基之低烷硫基、 可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之胺 甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯基、可有取代基之胺甲 • 醯氧基、可有取代基之硫胺甲醯氧基、可有取代基之肼幾 基、可有取代基之低烷磺醯氧基、可有取代基之芳磺醯氧 基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代 基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 R2爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代 基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低院氧 基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基之低院 硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代 φ 基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯基、可有取代基 之胺甲醯氧基、可有取代基之硫胺曱醯氧基、可有取代基 之肼羰基、可有取代基之低烷磺醯氧基、可有取代基之芳 磺醯氧基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可 有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環基， R3及R4各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代 基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之芳基戌 可有取代基之雜環基， 200524596 R ' R ' R7及R8各爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低 院基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有 取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基 之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可有取 代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環 基，
R9及R1Q各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取代基 之芳基， χΐ爲- 0-、_S-、-NR11-(其中R11爲氫、可有取代基之低 院基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、-(CR12R13)mO-、 -(CR12R13)mS-或-〇(CR12R13)m-(其中 R12 及 rH 各爲氫或低 垸基，m爲1〜3之整數），
X2 爲單鍵、-〇-、、-SO-、-S〇2-、_CR26 = cr27_(中 R26及CR27各爲氫或低烷基）、-NR14-(其中Rm爲氫、可有 取代基之低烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低院 磺醯基或可有取代基之芳碯醯基）、-CR15R16-(其中Ri5及 R16各爲氫或低烷基）或- COCR24R25-(其中R24及R25各爲氨 或低烷基）， X3 爲 COOR17、c( = nr17)nr18or19、 -11- 200524596
(其中R17〜R19各爲氫或低烷基）， 但R6及R14與鄰接原子可共形成環、R6與。及Rl()與鄰 接碳原子可共形成環、R6及R9與鄰接碳原子可共形成環、 φ R6與R15及R16與鄰接碳原子可共形成環、R6及R24與鄰 接碳原子可共形成環、R9與R16可共形成鍵結、R9與Rle 可共形成環、R9與R25可共形成鍵結、R9及R1()與R15與 鄰接碳原子可共形成環、R1()與R15可共形成鍵結、R1()及 R15與鄰接碳原子可共形成環）之化合物（但R’爲未取代低 烷基，且R5及R7皆爲溴且XI爲-0-之化合物、R1爲未取 代低烷基且X2爲-CH2-之化合物、及R2爲氫且X2爲-〇-之 化合物除外）、其製藥容許鹽或其溶劑合物、 春 （2)111爲鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代基之芳基 或可有取代基之雜環基之上述（1)記載之化合物、其製藥容 許鹽或其溶劑合物、 (3)R2爲鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代基之低嫌 基、可有取代基之炔基、可有取代基之低烷氧基、可有取 代基之醯基、可有取代基之胺甲醯基、可有取代基之芳基 或可有取代基之芳硫基之上述（1)記載之化合物、其製藥容 許鹽或其溶劑合物、 •12- 200524596 (4) R爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代基之 低烯基、可有取代基之炔基、可有取代基之低烷氧基、可 有取代基之醯基、可有取代基之胺甲醯基、可有取代基之 芳基或可有取代基之芳硫基之上述（1)記載之化合物、其製 藥容許鹽或其溶劑合物， (5 )R3及R4各爲氫、低烷基或可有取代基之芳基之上述（1) φ 記載之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物， (6)R5、R6、R7及R8各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷 基或可有取代基之低烷氧基， 但R6及R14與鄰接原子可共形成環、R6與r9及Rio與鄰 接碳原子可共形成環、R6及R9與鄰接碳原子可共形成環、 R6與R15及R16與鄰接碳原子可共形成環、R6及r24與鄰 接碳原子可共形成環之上述（1)記載之化合物、其製藥容許 鹽或其溶劑合物、. φ (7)R9及R1()各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基 或可有取代基之低烷氧基、 但R9及R1()與R6與鄰接碳原子可共形成環、R9及R6與 鄰接碳原子可共形成環、R9與R10可共形成鍵結、R9及R1G 可共形成環、R9及R25可共形成鍵結、R9及R1g與R15與 鄰接碳原子可共形成環、R1()與R15可共形成鍵結、R1()及 R15與鄰接碳原子可共形成環之上述（1)記載之化合物、其 製藥容許鹽或其溶劑合物、 -13- 200524596 (S)X1爲Ο、S、NR11(其中R11爲氫或可有取代基之低烷 基）或CH2CO之上述（1)記載之化合物、其製藥容許鹽或其 溶劑合物、 (9)X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基）之上述（1)記載 之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物、 (1 (OR1爲低烷基、可有取代基之芳基（取代基爲鹵素、可 φ 有取代基之低烷基或可有取代基之低烷氧基）或雜環基、 R2爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基（取代基爲鹵素、羥 基、可有取代基之低烷氧基、低烷胺基、可有取代基之亞 胺基、低烷磺醯基、可有取代基之芳基或雜環基）、可有取 代基之低炔基（取代基爲芳基）、可有取代基之低烷氧基（取 代基爲鹵素）、烷氧羰基、醯基、胺甲醯基、可有取代基之 芳基（取代基爲可有取代基之低烷基或可有取代基之低烷 氧基）或芳硫基、 φ R3及R4各爲氫、低烷基或可有取代基之芳基（取代基爲 鹵素）、 R5、R6、R7及R8各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基（取 代基爲鹵素）或可有取代基之低烷氧基（取代基爲鹵素）、 R9及R1()各爲氫、鹵素、氰基、低烷基或低烷氧基、 X1 爲 Ο、S、NH 或 CH2CO、 X3 爲 COOR17、C( = NR17)NR18OR19、 -14- 200524596
(其中R17〜Rl9各爲氫或低烷基）、 但R6及R14與鄰接原子可共形成環、R6與R9及R1()與鄰 接碳原子可共形成環、R6及R9與鄰接碳原子可共形成環、 R6與R15及R16與鄰接碳原子可共形成環、R6及R24與鄰 接碳原子可共形成環、R9與R10可共形成鍵結、R9與R1Q 可共形成環、R9與R25可共形成鍵結、R9及R1()與R15與 鄰接碳原子可共形成環、R1()與R15可共形成鍵結、R1()及 R15與鄰接碳原子可共形成環）之上述（1)記載之化合物、其 製藥容許鹽或其溶劑合物、 (11) X2 爲單鍵、-0 -、-SO -、-S02-或- CR26 = CR27-(其中 R26 及R27各爲氫或低烷基）之上述（1)〜（10)記載之化合物、其 製藥容許鹽或其溶劑合物、 (12) X2爲-CR15R16-(其中R15爲氫或低烷基、R16與R9共 形成鍵結、或R16與R9及R15與R1各形成鍵結之上述（1) 〜（10)記載之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物 (13) X2爲-NR14-(其中R14爲氫、低烷基、醯基、低烷磺 醯基或R14及R6與鄰接碳原子共形成環）、-CR15R16-(其中 R15及R1 6及R6與鄰接碳原子共形成環、R9及Ri〇與Ri 5 -15- 200524596 與鄰接碳原子可共形成環、或R15及R1()與鄰接碳原子共 形成環且R16與R9共形成鍵結）或-COCR24R25-(其中R24及 R6與鄰接碳原子共形成環且R25與R9共形成鍵結）之上述 (1)〜（10)記載之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物、 (14) R2爲鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代 基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低院氧 φ 基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基之低院 硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代 基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯基、可有取代基 之胺甲醯氧基、可有取代基之硫胺甲醯氧基、可有取代基 之肼羰基、可有取代基之低烷磺醯氧基、可有取代基之芳 磺醯氧基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可 有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 R9及R1()各爲氫、 鲁 X1 爲-0-、-S-、-(CR12R13)mO-或-(CR12R13)mS-(其中 R12 及R13各爲氫或低垸基、m爲1〜3之整數）、 X2 爲-0-、 X3爲COOR17 (其中R17爲氫或低烷基）之上述（1)記載之化 合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物、 (15) R9與R6共形成鍵結、 R1Q爲氫、鹵素、低烷基、低烷氧基或氰基、 X1 爲- 0-、-S-、-( CR12R13)mO-或-(CR12R13)mS-(其中 R12 -16- 200524596 及R13各爲氫或低烷基、爪爲1〜3之整數）、 X2爲-CR15R16-(其中爲氫或低烷基、Rl6與R9共形成 鍵結）、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基）之上述（1)記載之化 合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物、 (16) 111爲鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代基之芳 φ 基或可有取代基之雜環基、 R9及R1()各爲氫或低烷基、 X1 爲-〇-、-S-、-(CR12R13)mO-或-(CR12R13)mS-(其中 R12 及R13各爲氫或低烷基、m爲1〜3之整數）、 X2爲或-CR15R16-(其中R15及R16各爲氫或低烷基）、 X3爲COOR17 (其中R17爲氫或低烷基）之上述（丨）記載之化 合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物、 (17) R9及R1()各爲氫、 • X1 爲-Ο-、-S-、 χ2爲_NRi4_(其中R14及R6與鄰接原子共形成環））、 -CR15R16-(其中R15及R16與R6與鄰接碳原子共形成環）、 或-cocr24r2M其中R24及R6與鄰接碳原子共形成環且 R25與R9共形成鍵結））、X3爲COOR17(其中R17爲氫或低 烷基）之上述（1 )記載之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合 物、. (18) R9與R16共形成鍵結、 -17- 200524596 X 爲- 0-、-S-、 X2爲-CR15R16-(其中R15及R1G與鄰接碳原子共形成環且 R16與R9共形成鍵結或R9及R1G與R15與鄰接碳原子共形 成環）、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基）之上述（1)記載之化 合物'其製藥容許鹽或其溶劑合物、 (19) R9與Ria共形成環、 χ1 爲-0-、-S-、 χ2爲單鍵或-CR15R16-(其中R15及R16各爲氫或低烷基）、 χ3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基）之上述（1)記載之化 €物、其製藥容許鹽或其溶劑合物、 (20) 式：
(式中，
Rl爲鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基之 _基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低烷氧基、 、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基之低烷硫基、 取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之胺 $酿基、可有取代基之之硫胺甲醯基、可有取代基之胺甲 -18- 200524596 醯氧基、可有取代基之硫胺甲醯氧基、可有取代基之朗 基、可有取代基之低烷磺醯氧基、可有取代基之芳磺釀氧 基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代 基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 R2爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低院基、可有取代 基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低院氧 φ 基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基之低院 硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代 基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯基、可有取代基 之胺甲醯氧基、可有取代基之硫胺甲醯氧基、可有取代基 之胼羰基、可有取代基之低烷磺醯氧基、可有取代基之芳 磺醯氧基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可 有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 R3及R4各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代 _ 基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之芳基或 可有取代基之雜環基、. R5、R7及R8各爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基 之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基之醯基、 可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳 氧基、可有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 R9及R1()各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基、 -19- 200524596 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取代基 之芳基、 R2G及R21各爲氫、鹵素、羥基、氰基、可有取代基之低 烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有 取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基 之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之亞胺基、可有 φ 取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫 基或可有取代基之雜環基、 X1爲-0-、-S-、-NR11-(其中R"爲氫、可有取代基之低 烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、-(CR12R13)mO-、 -(CR12R13)mS-或-〇(CR12R13)m-(其中 R12 及 R13 各爲氫或低 院基、in爲1〜3之整數）、 R17爲氫或低烷基）之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合 φ 物、 (2UR1爲可有取代基之芳基、 R2爲可有取代基之低烷基、 R3及R4各爲氫或可有取代基之芳基、 R5、R7及R8各爲氫、可有取代基之低烷基或可有取代基 之低烷氧基、 R9及R1G各爲氫或可有取代基之低烷基、 R2()及R21各爲氫、氰基、可有取代基之低烷基或可有取 -20- 200524596 代基之低烷氧基、 X1爲-0-或-S-之上述（20)記載之化合物、其製藥容許鹽或 其溶劑合物、 (22)式：
(式中， R1爲鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基之 低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低烷氧基、 竣基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基之低院硫基、 可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之胺 甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯基、可有取代基之胺甲 醯氧基、可有取代基之硫胺甲醯氧基、可有取代基之肼鑛 基、可有取代基之低院磺醯氧基、可有取代基之芳擴醯氧 基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代 基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 R2爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代 基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低院氧 基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基之低院 硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代 -21- 200524596 基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯基、可有取代基 之胺甲醯氧基'可有取代基之硫胺甲醯氧基、可有取代基 之肼羰基、可有取代基之低烷磺醯氧基、可有取代基之芳 磺醯氧基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可 有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 R3及R4各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代 φ 基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之芳基或 可有取代基之雜環基、 R5、R7、R8及R20各爲氫、鹵素、經基、可有取代基之 低烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可 有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代 基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可有 取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可有取代基之雜 環基、 φ R23爲氫、可有取代基之低烷基、可有取代基之低烯基、 可有取代基之低炔基、可有取代基之醯基、可有取代基之 低烷磺醯基或可有取代基之芳磺醯基、可有取代基之胺 基、可有取代基之芳基或可有取代基之雜環基、 R9及R1()各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取代基 之芳基、 X1爲-0-、-S-、-NR11-(其中R11爲氫、可有取代基之低 -22- 200524596 烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、-(CR12R13)mO-、 -(CR12R13)mS-或-0(CR12R13)m-(其中 R12 及 R13 各爲氫或低 烷基、m爲1〜3之整數）、 R17爲氫或低烷基）之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合 物、·· (23) R]爲可有取代基之芳基、 R2爲可有取代基之低烷基、 R3及R4爲氫、 R5、R7及R8各爲氫、 R9及R1()各爲氫或可有取代基之低烷基、 R2()及R23各爲氫或可有取代基之低烷基、 X1爲-0-或-S-之上述（22)記載之化合物、其製藥容許鹽或 其其溶劑合物、 (24) 式：
(式中， R1爲鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基之 低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低烷氧基、 -23- 200524596 羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基之低院硫基、 可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之胺 甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯基、可有取代基之胺甲 醯氧基、可有取代基之硫胺甲醯氧基、可有取代基之肼幾 基、可有取代基之低烷磺醯氧基、可有取代基之芳磺醯氧 基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代 Φ 基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 R2爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代 基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低烷氧 基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基之低焼 硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代 基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯基、可有取代基 之胺甲醯氧基、可有取代基之硫胺甲醯氧基、可有取代基 之肼羰基、可有取代基之低烷磺醯氧基、可有取代基之芳 φ 磺醯氧基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可 有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 R3及R4各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代 基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之芳基或 可有取代基之雜環基、 R5、R6、R7及R8各爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低 烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有 取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基 •24- 200524596 '可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可有取 ft 氧基、可有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環 基、 R9及Rlc爲氫、 X1爲-0-、_S_、-NR11-(其中R11爲氫、可有取代基之低 '可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 φ 有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、-(CR12R13)mO-、 _(CR12R13)mS-或(其中尺丨2及r13各爲氫或低 烷基、m爲1〜3之整數）、 R 爲低院基、 M Mi ' R17爲氫或低烷基）之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合 物。 (25)111爲可有取代基之芳基、 φ R2爲可有取代基之低烷基、 R3及R4爲氫、 R5 ' R6、R7及R8各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基或 可有取代基之低烷氧基、 X1爲-0-或-S-之上述（24)記載之化合物、其製藥容許鹽或 其溶劑合物、 (2 6) —種醫藥組成物，其係含有上述（丨）〜（2 5 )中任一項記 載之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物爲有效成分、 -25- 200524596 (2 7)—種作爲過氧化物酶體増殖活性化受體激動劑之醫 藥組成物，其係含有上述（1)〜（2 5 )中任一項記載之化合 物、其製藥容許鹽或其溶劑合物爲有效成分。 本發明係提供如下。 (XI)式⑴：
(式中， R1及R2各爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可 有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之 低烷氧基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基 之低院硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可 有取代基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯基、可有 取代基之胺甲醯氧基、可有取代基之硫胺甲醯氧基、可有 取代基之肼羰基、可有取代基之低烷磺醯氧基、可有取代 基之芳磺醯氧基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧 基、可有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 R3及R4各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代 基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之芳基或 可有取代基之雜環基、 -26- 200524596 R5、R6、R7及R8各爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低 烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有 取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基 之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可有取 代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環 基、 R9及R1()各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取 代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取代基之芳 基、R9爲R16共形成之鍵結、 X1爲-Ο-、-S-、-NR11-(其中R11爲氫、可有取代基之低 院基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、-(CR12R13)mO-或 -(CR12R13)m-(其中Ri2及Rl3各爲氫或低烷基、m爲1〜3 之整數）、 X2爲單鍵、-〇_、_s…-NRm_(其中R14爲氫、可有取代
基之低院基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯 基或可有取代基之芳磺醯基）或_CRl5Rl6_ (其中及RU 各爲氫或低烷基、1^6與R9共形成鍵結）、 X3 爲 COOR17、、
-27- 200524596 (其中R17〜R1 9各爲氫或低烷基））之化合物、其前藥、其 製藥容許鹽或其溶劑合物。 (X2)R爲鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代基之芳基 或可有取代基之雜環基之上述（XI)記載之化合物、其前 藥、其製藥容許鹽或其溶劑合物。 (X3)R2爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代基 φ 之低烯基、可有取代基之炔基、可有取代基之低烷氧基、 可有取代基之醯基、可有取代基之芳基或可有取代基之芳 硫基之上述（XI)記載之化合物、其前藥、其製藥容許鹽或 其溶劑合物。 (X4)R3及R4各爲氫之上述（XI)記載之化合物、其前藥、 其製藥容許鹽或其溶劑合物。 (X5)R5及R6各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基或可有 取代基之低烷氧基、R7及R8各爲氫之上述（XI)記載之化合 φ 物、其前藥、其製藥容許鹽或其溶劑合物。 (X6)R9及R1G共爲氫之上述（X1)記載之化合物、其前藥、 其製藥容許鹽或其溶劑合物。 (XT)X1爲0、S、NR11 (其中R11爲氫或可有取代基之低烷 基）或CH2CO之上述（XI)記載之化合物、其前藥、其製藥 容許鹽或其溶劑合物。 (X8)X2爲單鍵或〇之上述（X1)記載之化合物、其前藥、 其製藥容許鹽或其溶劑合物。 -28- 200524596 (X9)X3爲羧基之上述（XI)記載之化合物、其前藥、其製 藥容許鹽或其溶劑合物。 (X10)—種醫藥組成物，其係含有上述（Χ1)〜（Χ9)中任一 項記載之化合物、其前藥、其製藥容許鹽或其溶劑合物爲 有效成分。 (X 1 1 ) —種作爲過氧化物酶體増殖活性化受體激動劑之 醫藥組成物，其係含有上述（XI)〜（Χ9)中任一項記載之化 合物、其前藥、其製藥容許鹽或其溶劑合物爲有效成分。 (宜爲上述化合物中，X3爲COOR17、X2爲-CR15R16-、且 R16爲氫或低烷基化合物除外）。 本發明提供以上述化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物 投與爲特徴來使PPAR活性化之方法，詳言之，即提供高 脂血症、糖尿病、肥胖、動脈硬化、粥樣性動脈硬化、高 血糖及/或X症之治療方法及/或預防方法。 再者，亦提供PPAR活性化之醫藥，詳言之，提供高脂血 症、糖尿病、肥胖、動脈硬化、粥樣性動脈硬化、高血糖 及/或X症治療及/或預防醫藥之製造，係使用化合物（I)、 其製藥容許鹽或其溶劑合物。 發明效果 由後述試驗結果明白顯示本發明化合物有PPAR激動劑 之作用，因而本發明化合物可作爲醫藥品，特爲高脂血症、 糖尿病、肥胖、動脈硬化、粥樣性動脈硬化、高血糖及/ -29- 200524596 或X症之治療及/或預防醫藥。 實施發明之最佳形態 本說明書中，「_素」爲氟<、氯、溴及碘。宜爲氟^及氯。 「低烷基」爲C1〜10，宜爲C1〜6，又宜爲C1〜3之直 鏈或分歧鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基及第三丁基，戊基、異戊基、新戊基、 己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、壬基、及 癸基等。 「低烯基」爲任意位置有1以上雙鍵之C2〜10,宜爲C2 〜6,又宜爲C2〜4之直鏈或分歧鏈烯基。如乙烯基、丙烯 基、異丙烯基、丁嫌基、異丁烯基、異戊二烯基、丁二烯 基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、 己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基及癸烯基等。 「低炔基」爲C2〜10，宜爲C2〜6，又宜爲C2〜4之直 鏈或分歧鏈炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、 己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。可在任意 位置有1以上三鍵，亦可有雙鍵。 「可有取代基之低烷基」、「可有取代基之低烯基」、「可 有取代基之低炔基」之取代基爲鹵素、羥基、可有取代基 之低烷氧基、胺基、低烷胺基、芳胺基、雜環胺基、醯胺 基、低烷氧羰胺基、硫氫基、低烷硫基、醯基、醯氧基、 可有取代基之亞胺基、羧基、低烷氧羰基、胺甲醯基、低 -30- 200524596 烷胺甲醯基、硫胺甲醯基、低烷硫胺甲醯基、胺甲醯氧基、 低烷胺甲醯氧基、硫胺甲醯氧基、低烷硫胺甲醯氧基、胺 磺醯基、低烷胺磺醯基、低烷磺醯基、低烷磺醯氧基、氰 基、硝基、環烷基、環烷氧基、可有取代基之芳基、可有 取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基、可有取代基之芳 低烷氧基、可有取代基之芳磺醯氧基、可有取代基之雜環 • 基（其中取代基爲鹵素、羥基、低烷基、鹵低烷基、羥低烷 基、低烯基、低烷氧基、芳低烷氧基、鹵低烷氧基、羧基、 低烷氧羰基、胺甲醯基、低烷基胺甲醯基、芳胺甲醯基、 醯胺基、硫氫基、低烷硫基、胺基、低烷胺基、醯基、醯 氧基、氰基、硝基、苯基、雜環基等），可在任意位置有1 以上基被取代。 「可有取代基之低烷基」、「可有取代基之低烯基」、「可 有取代基之低炔基」等取代基之「雜環基」宜爲嗎啉基、 Φ 哌啶基、哌阱基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。 「鹵低烷基」、「羥低烷基」、「低烷氧基」、「鹵低烷氧基」、 「芳低烷氧基」、「羥低烷氧基」、「低烷胺基」、「低烷硫基」、 「低烷磺醯基」、「低烷磺醯氧基」、「低烷胺甲醯基」、「低 烷硫胺甲醯基」、「低烷胺甲醯氧基」、「低烷硫胺甲醯氧 基」、「低烷胺磺醯基」、「低烷氧羰基」及「低烷氧羰胺基」 之低烷基部分如上述「低烷基」之定義。 「可有取代基之低烷氧基」、「可有取代基之低烷氧羰 -31- 200524596 基」、「可有取代基之低烷硫基」、「可有取代基之低烷磺醯 氧基」及「可有取代基之亞胺基」之取代基如上述「可有 取代基之低烷基」之取代基。 「醯基」包含（a)Cl〜10，宜爲C1〜6，最宜爲C1〜3之 直鏈或分歧鏈烷羰基或烯羰基、（b)C4〜9，宜爲C4〜7環 烷羰基、（c)C7〜11之芳羰基及（d)甲醯基。具體例如甲醯 φ 基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、特戊 醯基、己醯基、丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴 豆醯基、環丙羰基、環己羰基、環辛羰基及苄醯基等包含。 「醯胺基」及「醯氧基」之醯基部分如上述「醯基」之 定義。「可有取代基之醯基」之取代基可如上述「可有取代 基之低烷基」之取代基。環烷羰基及芳羰基爲可被低烷基、 鹵低烷基、羥低烷基、低烯基、鹵低烯基及/或羥低烯基等 取代。 φ 「可有取代基之胺基」之取代基如上述「可有取代基之 低烷基」之定義。其可被低烷基、鹵低烷基、羥低烷基、 低烯基、鹵低烯基及/或羥低烯基等取代。 「可有取代基之胺甲醯基」、「可有取代基之硫胺甲醯 基」、「可有取代基之胺甲醯氧基」、「可有取代基之硫胺甲 醯氧基」、「可有取代基之肼羰基」之取代基如上述「可有 取代基之低烷基」之定義。 「環烷基」爲C3〜8，宜爲5或6環烷基。具體例如環 -32- 200524596 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環基基等。 「芳基」含苯基、萘基、蒽基及菲基等。亦包含與其他 非芳香族烴環稠合之芳基，具體例如氫茚基、茚基、聯苯 基、二氫苊基及莽基等。當與其他非芳香族烴環稠合時， 環中可有鍵結。芳基宜爲苯基。 「可有取代基之芳基」之取代基不限於所記載，可爲如 • 上述「可有取代基之低烷基」之同樣取.代基。亦可被低烷 基、鹵低烷基、羥低烷基、低烯基、鹵低烯基、羥低烯基、 伸烷二氧基及/或氧基等取代。 「芳氧基」、「芳硫基」、「芳低烷氧基」、「芳胺基」及「芳 磺醯氧基」之芳基部分如上述「芳基」之定義。 「可有取代基之芳氧基」、「可有取代基之芳硫基」及「可 有取代基之芳磺醯氧基」之取代基不限於所記載，可爲上 述「可有取代基之芳基」之同樣取代基。 φ 「雜環基」包含環內含有1以上選自〇、S及N雜原子 之雜環，具體例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒 阱基、嘧啶基、哌畊基、三唑基、三阱基、四唑基、異噚 唑基、噚唑基、噚二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、 呋喃基及噻吩基等5〜6員雜芳基；吲哚基、異吲哚基、吲 唑基、吲畊基、喹啉基、異喹啉基、哮喏啉基、呔阱基、 喹唑啉基、奈啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并吡 喃基、苯并咪唑基、苯并異曙唑基、苯并曙唑基、苯并卩号二 -33- 200524596
唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并 呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三哗基、咪哩 并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡阱并嗒阱基、 喹唑啉基、四氫喹啉基、四氫苯并噻吩基等2環稠合雜環 基；咔唑基、吖啶基、_基、啡噻哄基、啡噚阱基、啡噚 噻基、二苯并呋喃基等3環稠合雜環基；吲哚啉基、二噚 烷基、噻喃基、曙丙環基、噚硫茂烷基、吖丁啶基、噻烷 基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶 基、吡唑基、哌啶基、N-哌啶基、哌阱基、N-哌阱基、嗎 啉基、嗎啉基、曙二阱基、二氫吡啶基等非芳香族雜環基。 雜環基爲稠合環基時，環中可有鍵結。 R1及R2之「雜環基」宜爲吡啶基、嗎啉基、哌阱基或哌 Π定基。
「可有取代基之雜環基」之取代基如上述「可有取代基 之芳基」之定義。 「雜環胺基」之雜環部分如上述「雜環基」之定義。 「R6爲R14與鄰接原子共形成環」、或「Rl4爲R6與鄰接 原子共形成環」爲R14及R6與式⑴苯環稠合形成含1〜3 個雜原子之4〜7員環。與苯環稠合之雜環宜爲可有取代基 之2環雜環，例如吲哚基、苯并咪唑基、1 H-吲唑基、2、 3-二氫吲哚基、1，2，3、4-四氫喹啉基、2，3-二氫-1、4-苯并噚畊基、2, 3-二氫苯并噻唑基、2, 3-二氫苯并曙唑基、 -34- 200524596 1，2-二氫喹啉基、1，4-二氫喹啉基等。「可有取代基之2 環雜環」之取代基爲式（I)中苯環上取代基同樣之取代基及 氧基。取代基爲例如鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基 之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基之醯基、 可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳 Φ 氧基、可有取代基之芳硫基、可有取代基之雜環基、氧基。 特宜爲，與苯環稠合之雜環上取代基爲氧基、鹵素、羥基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取 代基之低烷基。 再者’「可有取代基之雜環」宜爲如下：
-35- 200524596
(式中， R5、R7、R8各爲氫、園素、羥基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基 之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基之醯基、 可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳 氧基、可有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 R9及r1g各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取代基 之芳基、 R2()〜R2 2各爲氫、鹵素、羥基、氰基、可有取代基之低 院基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有 -36- 200524596 取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基 之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之亞胺基、可有 取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫 基或可有取代基之雜環基、 Χΐ爲-〇-、-S-、-NR11-(其中R11爲氫、可有取代基之低 烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、-(CR12R13)mO-、 • _(CRl2Rl3)mS-或-〇(CR12R13)m-(其中 R12及 R13各爲氫或低 烷基，m爲1〜3之整數）（特宜爲-〇-、-S-、又特宜爲- S-)、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基））。 「R6與R9及R1G與鄰接碳原子共形成環」，或「R9及R10 及R6與鄰接碳原子共形成環」乃指R6與R9及Rl〇形成與 式（I)苯環稠合之含〇〜3雜原子之4〜7員環。苯環之稠合 環宜爲可有取代基之C8〜11環之碳環（特爲可有取代基之 萘基）或可有取代基之2環之雜環。例如吲哚基、苯并噻 吩、苯并呋喃、苯并異噚唑、1H-吲唑、萘基、喹唑啉、異 _ 喹啉、2H-色烯基、1，4-二氫萘基、1，2, 3, 4_四氫萘基等。 「可有取代基之C8〜11環之碳環（特爲可有取代基之萘 基）」及「可有取代基之2環之雜環」之取代基爲式（I)中之 苯環上取代基相同之取代基及氧基。取代基爲例如鹵素、 羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基之低烯基、可有 取代基之低炔基、可有取代基之低烷氧基、可有取代基之 低烷硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有 取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫 基、可有取代基之雜環基、氧基。特宜爲在苯環稠合之雜 環上取代基爲氧基、鹵素、羥基、可有取代基之低烷氧基、 -37- 200524596 可有取代基之低烷硫基、可有取代基之低烷基。 再者，「可有取代基之C8〜11環之碳環（特爲可有取代基 之萘基）」及「可有取代基之2環之雜環」宜爲：
(式中，R5、R7、R8及R20〜R22各爲氫、鹵素、羥基、可 有取代基之低烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之 低炔基、可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、 可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之芳 基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可有取 代基之雜環基、 X1爲-0-、-S-、-NR11-(其中R11爲氫、可有取代基之低 烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、-(CR12R13)mO-、 -(CR12R13)mS-或-〇(CR12R13)m-(其中 R12 及 R13 各爲氫或低 烷基，m爲1〜3之整數）（特宜爲-0-、-S-、又特宜爲- S-)、 R14爲氫、可有取代基之低烷基、可有取代基之醯基、可 有取代基之低烷磺醯基或可有取代基之芳磺醯基、 •38- 200524596 R15、Rl6、r26及r27各爲氫或低烷基、 X3爲COOR17(其中Ri7爲氫或低烷基））。
「R6爲R9與鄰接碳原子共形成環」，或「R9爲r6與鄰接 碳原子共形成環」中，R6及R9爲式⑴苯環中稠合之含〇 〜3雜原子之4〜7員環。苯環之稠合環宜爲可有取代基之 C8〜11環之碳環（特爲可有取代基之萘基）或可有取代基之 2環之雜環。「可有取代基之C8〜11環之碳環（特爲可有取 φ 代基之萘基）」及「可有取代基之2環之雜環」之取代基， 爲與式（I)中苯環上取代基同樣之取代基及氧基。取代基爲 例如鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基之低 烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低烷氧基、可 有取代基之低烷硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之 胺基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取 代基之芳硫基、可有取代基之雜環基、氧基。特宜爲在苯 環稠合之雜環上取代基爲氧基、鹵素、羥基、可有取代基 之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基之低烷基。 0 再者，「可有取代基之C8〜11環之碳環（特爲可有取代基 之萘基）」及「可有取代基之2環之雜環」宜爲：
-39- 200524596 (式中， R、R、R、汉2()及112 1各爲氫、鹵素、羥基、可有取代 基之低院基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取 代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可 有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可有取代基之 雜環基、 R1Q各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基、可有取 代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取代基之芳基、 X1爲-0-、_S-、_NRU_(其中rh爲氫、可有取代基之低 烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、-(CR12R13)mO-、 -(CR12R13)mS-或- 〇(CR12R13)m-(其中 R12 及 R13 各爲氫或低 烷基，m爲1〜3之整數）（特宜爲- 〇-、-S-、又特宜爲- S_)、 R15及R16各爲氫或低烷基、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基））。 「R6與R15及Ri6爲與鄰接碳原子共形成環」，或「R15 及R1 6與R6爲與鄰接碳原子共形成環」中，…與匕R1 5及 R10爲與式（I)苯環稠合之含〇〜3雜原子之4〜7員環。苯 環之稠合環宜爲可有取代基之C8〜11環之碳環（特爲可有 取代基之萘基）或可有取代基之2環之雜環。例如吲哚基、 苯并噻吩、苯并呋喃、苯并異曙唑、1H-吲唑、萘基、喹唑 啉、異喹啉、2H-色烯基、1、4-二氫萘基、1，2, 3, 4-四氫 萘基等。「可有取代基之C8〜11環之碳環（特爲可有取代基 之萘基）」及「可有取代基之2環之雜環」之取代基爲式（I) -40- 200524596
中之苯環上取代基同樣之取代基及氧基。取代基爲例如鹵 素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基之低烯基、 可有取代基之低炔基、可有取代基之低烷氧基、可有取代 基之低烷硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、 可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之 芳硫基、可有取代基之雜環基、氧基。特宜爲在苯環稠合 之雜環上取代基爲氧基、鹵素、羥基、可有取代基之低院 • 氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基之低院基。 再者，「可有取代基之C8〜11環之碳環（特爲可有取代基 之萘基）」及「可有取代基之2環之雜環」宜爲：
(式中， R5、R7、R8及R2。〜R22各爲氫、鹵素、羥基、可有取代 •41 - 200524596 基之低烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取 代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可 有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可有取代基之 雜環基、 R9及R1()各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取代基 • 之芳基、 R23爲氫、可有取代基之低烷基、可有取代基之低烯基、 可有取代基之低炔基、可有取代基之醯基、可有取代基之 低烷磺醯基或可有取代基之芳磺醯基、可有取代基之胺 基、可有取代基之芳基或可有取代基之雜環基、 X1爲-0-、-S-、-NR11-(其中R11爲氫、可有取代基之低 烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、-(CR12R13)m〇-、 -(CR12R13)mS-或-0(CR12R13)m-(其中 R12 及 R13 各爲氫或低 • 烷基，m爲1〜3之整數）（特宜爲- 〇-、-S-、又特宜爲- S-)、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基））。 「R6及R24與鄰接碳原子共形成環」，或「r24及R6與鄰 接碳原子共形成環」，R6及R24爲與式（I)苯環稠合之含〇 〜3雜原子之4〜7員環。苯環之稠合環宜爲可有取代基之 C8〜11環之碳環或可有取代基之2環之雜環。「可有取代 基之C8〜11環之碳環」及「可有取代基之2環之雜環」之 取代基爲與式（I)中之苯環上取代基同樣之取代基及氧 基。取代基爲例如鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可 -42- 200524596 有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之 低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基之醯基、 可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳 氧基、可有取代基之芳硫基、可有取代基之雜環基、氧基。 特宜爲在苯環稠合之雜環上取代基爲氧基、鹵素、羥基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取 代基之低烷基。
再者，「可有取代基之C8〜11環之碳環」及「可有取代 基之2環之雜環」宜爲：
(式中， R5、R7、R8及r2G〜r23各爲氫、鹵素、羥基、可有取代 基之低烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取 代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可 有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可有取代基之 雜環基、 R9、R1Q及R25各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷 -43- 200524596 基、可有取代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取 代基之芳基、 X1爲-0-、-S-、-NR11-(其中R11爲氫、可有取代基之低 烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、-(CR12R13)mO-、 -(CR12R13)mS-或-0(CR12R13)m-(其中 R12 及 R13 各爲氫或低 烷基，m爲1〜3之整數）（特宜爲-0-、-S-、又特宜爲- S-)、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基））。 「R9及R25共形成鍵結」，或「R25及R9共形成鍵結」爲 如··
(式中， R1()及R24各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取代基 之芳基、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基））。 「R9與R1()共形成環」中，R9和R1()爲形成含0〜3雜原 子之3〜7員環。該環宜爲如可有取代基之C3〜7碳單環或 可有取代基之雜單環。例如環碳烷（環丙烷、環丁烷、環戊 烷、環己烷及環庚烷）及噚烷等。「可有取代基之C3〜7之 -44- 200524596
碳單環（特爲可有取代基之3員環）」及「可有取代基之雜 單環」之取代基與式（I)中苯環上取代基同樣之取代基。取 代基爲例如鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代 基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低烷氧 基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基之醯基、可有取 代基之胺基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、 可有取代基之芳硫基、可有取代基之雜環基、氧基。特宜 爲鹵素、羥基、可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低 烷硫基、可有取代基之低烷基。 再者，「可有取代基之C3〜7之碳單環（特爲可有取代基 之3員環）」及「可有取代基之雜單環」宜爲：
(式中， R5、R6、R7、R8及R20各爲氫、鹵素、羥基、可有取代 基之低烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取 -45- 200524596 代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之芳基、可 有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可有取代基之 雜環基、 X1爲-0-、-s-、-NR11-(其中R"爲氫、可有取代基之低 院基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 有取代基之芳磺醯基）、-Cr12r"C0_、-(CRi2Rl3)m〇… • -(<：11121113)1^-或-〇(。1112：^3)111-(其中1112及1113各爲氫或低 院基’m爲1〜3之整數）（特宜爲-0_、…又特宜爲- S-)、 X2 爲單鍵、-〇-、-S-、-SO-、-S〇2-、-C = C-、.NR14-(其 中R14爲氫、可有取代基之低烷基、可有取代基之醯基、 可有取代基之低院磺醯基或可有取代基之芳磺醯基）、 -CR15R16-(其中R15及R16各爲氫或低烷基）或 _COCR23R24-(其中R23及R24各爲氫或低烷基。） X3爲C00R17(其中R17爲氫或低烷基）。 瞻 「R1()及R15與鄰接碳原子共形成環」，或「Ri5及Rio與 鄰接碳原子共形成環」中，R15及R1G爲爲形成含〇〜3雜 原子之4〜7員環。該環宜爲可有取代基之C3〜7之碳單環 或可有取代基之雜單環。例如噻吩、嘧啶、呋喃、吡啶、 咪唑、異噻唑、異噚唑、嗒阱、吡畊、噻唑、噚唑等。 特別在R16與R9共形成鍵結時，宜爲R9及R1C)與R15與 鄰接碳原子共形成環之時。「可有取代基之C3〜7之碳單 環」及「可有取代基之雜單環」之取代基爲如式（1)中苯環 -46- 200524596 上取代基同樣之取代基。取代基爲例如鹵素、經基、可有 取代基之低烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低 炔基、可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、 可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之芳 基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基、可有取 代基之雜環基、氧基。特宜爲鹵素、羥基、可有取代基之 • 低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有取代基之低烷基。 再者’「可有取代基之C3〜7之碳單環（特爲可有取代基 之苯基）」及「可有取代基之雜單環」宜爲：
-47- 200524596
(式中， R5、R6、R7、R8及R2G〜R22各爲氫、鹵素、羥基、可有 取代基之低烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低 炔基、可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、 可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之芳 基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可有取 代基之雜環基、 -48 - 200524596 X1爲-Ο-、-S-、-NR11-(其中R11爲氫、可有取代基之低 烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基或可 有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、-(CR12R13)mO-、 -(CR12R13)mS-或-〇(CR12R13)m-(其中 R12 及 R13 各爲氫或低 院基’ m爲1〜3之整數）（特宜爲- 0-、-S-、又特宜爲- S·)、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基））。 「R9與Ri6共形成鍵結」，或「Ri6與R9共形成鍵結」爲··
(式中， R1()及R15各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取代基 之芳基、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基））。 「R16與R9及R15與R10各共形成鍵結」爲：
X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基））。 -49- 200524596 本發明化合物可有各種化合物之生成可能，亦包含製藥 谷許鹽。「製藥容許鹽」爲例如鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸等 無機酸之鹽；對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸或等有機酸鹽； 銨、三甲銨或三乙銨等有機鹼之鹽；鈉或鉀等鹼金屬之鹽； 及鈣或鎂等鹼土金屬之鹽等。 本發明化合物包含其溶劑合物，對化合物⑴可配有任意 # 數溶劑分子。宜爲水合物。 本發明化合物（I)因存在不對稱碳原子，而含消旋體及所 有立體異構物（非對映異構物、對映異構物等）。當本發明 化合物（I)有雙鍵時，雙鍵之取代基位置含幾何異構物。 本發明化合物（I)可依如下方法合成。 (第 1 法）化合物（IaKXko、（CR12R13)mO、〇(CR12R13)m) 之合成
A及D之一爲〇H，另一者爲（CR12R13)mOH，式共爲OH， 其他符號之定義如上） 令式（II-1)化合物與式（III)化合物，予以光延反應，得化 合物（la)。光延反應可依常法進行，宜爲在N，N-二甲基甲 醯胺、二甲亞颯、芳香族烴類（例如甲苯、苯、二甲苯等）、 -50- 200524596 飽和烴類（例如環己烷、己烷等）、鹵化烴類（例如二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷等）、醚類（例如四氫呋喃、二腭烷等）、 酮類（例如丙酮、甲基乙基酮等）、腈類（例如乙腈等）、水及 其混合溶劑等溶劑中，於偶氮二羧酸酯及醯胺（偶氮二羧酸 二乙酯等）及三苯膦等膦類存在下，於-3 0。(：〜15 0°C，宜爲 0°C〜1〇〇°C下，反應0.5〜90小時。 式（II-1)及式（III)化合物可使用已知之化合物，或依已知 化合物依常法得之化合物。 (第2法）化合物（IbKXkO、S或NR11)之合成
定義如上） 令式（II-2)化合物與式（III)化合物反應，合成化合物 (lb)。反應於適當溶劑中，在鹼存在下，於-10〜180°C，宜 爲0〜150°C，反應0.5〜90小時。溶劑可使用如上述第1 法記載同樣之溶劑。鹼爲例如金屬氫化物（例如氫化鈉、氫 化鉀等）、金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧 化鈣、氫氧化鈀等）' 金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸鈣、碳酸鉋等）、金屬烷氧化物（例如甲氧化鈉、乙氧 化鈉、第三丁氧化鉀等）、碳酸氫鈉、金屬鈉、有機胺（三 -51- 200524596 甲胺、DBU等）等。 式（II-2)及式（III)之化合物可使用已知之化合物，或依已 知化合物依常法得之化合物。 (第3法）化合物（IcKX^CR^R^CO)之合成 式（Ic)化合物可依以下途徑合成。
(式中，X2爲〇、S或NR14、R爲低烷基、LG爲鹵素、 低烷磺醯基等離基、Hal爲鹵素、Pro爲保護基，其它符號 之定義如上） 令式（II-3)化合物與式（IV)化合物予以加成反應，得式（V) 化合物。反應宜爲適當溶劑中，於鹼存在下，在-50 °C〜150 °C，宜爲-20°C〜l〇〇°C下，反應0.5〜60小時溶劑可使用 如上述第1法記載同樣之溶劑，鹼可使用如上述第2法記 載之鹼。 再令化合物（V)以酸處理，得式（VI)化合物。反應爲在乙 酸、水等溶劑中或無溶劑下，使用鹽酸、硫酸等酸，於0 °C〜180°C，宜爲20°C〜150°C，反應0.5〜90小時。目的 化合物中R13爲氫時得本工程目的化合物，當目的化合物 -52- 200524596 中R13爲可有取代基之低烷基時，在本工程後或次工程後 等，可在適當階段以常法烷化施行。 最後令化合物（VI)予脫保護，令所得苯酚體與鹵素化合物 反應，得目的化合物（Ic)。脫保護可依常法進行。反應於鹼 存在下，在適當溶劑中與有目的CR9R1GX3基對應之鹵化 物，於-10〜180 °C，宜爲0〜150 °C，反應0.5〜90小時。 • 溶劑可使用如上述第1法記載同樣之溶劑。鹼可使用如上 述第2法記載者。式（II-3)及式（VI)化合物可使用已知之化 合物，或依已知化合物依常法得之化合物。 (第 4 法）化合物（1(1)(乂° = (：( = >^)>^011)之合成 式（Id)化合物可依以下方法合成。
令式（VIII)化合物與羥胺反應，得目的化合物（Id)。反應 於適當溶劑中，在〇°C〜150°C，宜爲20°C〜100。(：，反應 0.5小時〜9 0小時。溶劑可使用如上述第1法記載同樣之 溶劑。鹼可使用如上述第2法記載者。 式（VIII)化合物可使用已知之化合物，或依已知化合物依 常法得之化合物。 (第5法）化合物（Ie)(X3 =噚二唑酮）之合成 -53- 200524596
乃上述第4法所得式（Id)化合物與CDI、光氣、三光氣等 反應，得目的化合物（Ie)。反應於適當溶劑中，在-30°C〜 15 0°C，宜爲0°C〜100°C，反應0.5小時〜90小時。溶劑 可使用如上述第1法記載同樣之溶劑。鹼可使用如上述第 2法記載者。 當目的化合物（Ie)之噚二唑酮在R17被取代之化合物時， 可依上述方法得R17爲Η之化合物後，依常法進行取代基 導入之反應而得。 (第6法）化合物（If)(X3 = Pf二阱酮）之合成
(式中，各記號之定義如上） 令上述第4法所得式（Id)化合物與鹵素化合物反應，得目 的化合物（Ie)。反應在適當溶劑中，於-30°C〜150°C，宜爲 0 °C〜1 0 0 °C，反應0 · 5小時〜9 0小時。溶劑可使用如上述 第1法記載同樣之溶劑。鹼可使用如上述第2法記載者。 (第7法）化合物（IgMX^O, S或NR11)之合成 -54- 200524596 式（ig)化合物可依如下途徑合成。
(11句
(IX)
含式（Π-2)化合物與式（IX)化合物予以加成反應，得式（X) 化合物。反應宜爲適當溶劑中，於鹼存在下，在-50 °C〜150 °C，宜爲-20°C〜1〇〇°C，反應.5〜60小時。溶劑可使用如 上述第1法記載同樣之溶劑。鹼可使用如上述第2法記載 者。 再令化合物（X)及化合物（XI)進行偶合反應，得式（Ig)化 合物。反應宜爲適當溶劑中，於鹼及鈀觸媒存在下，在-50 °C〜200°C，宜爲20°C〜150°C，反應0.5〜60小時反應。 溶劑可使用如上述第1法記載同樣之溶劑。鹼可使用如上 述第2法記載者。鈀觸媒可使用各種鈀觸媒，宜爲参（雙亞 苯丙酮）二鈀與三對甲苯膦之組合、或乙酸鈀及三苯膦之組 合等。 式（Π-2)、式（K )及式（XI)化合物可使用已知之化合物， 或依已知化合物依常法得之化合物。 -55- 200524596 上述方法所得化合物爲x3=co〇R17之酯體時，可令化合 物依常法水解而得X3 = COOH之羧酸體。 必要時，在上述製法適當階段，可將取代基利用習知有 機合成反應，與不同取代基進行變換。 例如當化合物爲鹵素時，可在DMF、四氫呋喃等溶劑中， 於氫化鈉、氫化鉀等鹼及鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸氫 # 化物、鹼金屬碳酸化物、有機鹼等脫氧劑存在下，於-20°C 〜100°C下，與醇反應，令取代基與低烷氧基變換而得化合 物。 再者，當化合物有羥基時，可使二鉻酸吡錠、Jones試藥、 二氧化錳、過錳酸鉀、四氧化釕等氧化劑，於二甲基甲醯 胺、四氫呋喃、二氯甲烷、苯、丙酮等溶劑中反應，令取 代基與羧基變換而得化合物。 再者，必要時可在適當階段令化合物之胺基或羥基依常 § 法予以保護後進行反應，在適當階段以酸或鹼處理予以脫 保護。 胺基保護基爲使用如酞醯亞胺、低烷氧羰基、低烯氧羰 基、鹵烷氧羰基、芳低烷氧羰基、三烷矽烷基、低烷磺醯 基、鹵低烷磺醯基、芳磺醯基、低烷基羰基、芳羰基等。 羥基保護基爲使用如烷基（第三丁基等）、芳烷基（三苯甲 基、苄基）、三烷矽烷基（第三丁二甲矽烷基、三異丙矽烷 基等）、烷二芳矽烷基（第三丁二苯矽烷基等）、三芳烷矽烷 -56- 200524596 基（三苄矽烷基等）' 烷氧烷基（甲氧甲基、1-乙氧乙基、1_ 甲基-1-甲氧乙基等）、纟完氧院氧院基（甲氧乙氧甲基等）、院 硫烷基（甲硫甲基等）、四氫吡喃基（四氫吡喃-2-基、4-甲氧 四氫吡喃基·等）、四氫硫吡喃（四氫硫吡喃-2-基等）、四 氫呋喃（四氫呋喃-2-基等）、四氫硫呋喃（四氫硫呋喃-2-基 等）、芳烷氧烷基（节氧甲基等）、烷磺醯基、醯基、對甲苯 • 磺醯基等。 脫保護反應在四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙醚、二氯甲 烷、甲苯、苯、二甲苯、環己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、 乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二噚烷、丙酮、乙腈或其混合溶 劑等溶劑中，使用肼、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼或 鹽酸、三氟乙酸、氫酸氟等酸來進行。 本發明化合物宜爲如下化合物。 1}式：
所示部分（A部分）爲下述化合物、 [表1] -57- 200524596
A部分No. 型 R20 n R2 R3.R4 A1 a1 4 - Cl 0 H HrH A2 a1 4 - Cl 0 H ' Me, Me A3 a1 4- Cl 0 H Et,Et A4 a1 4-CI 0 H H.Et A5 a1 4- Cl 0 H HtPh A6 a1 4-CI 0 H H.C6H4-4-F A7 a1 4-CI 0 Me H,H A8 a1 4-CI 0 Me Me，Me A9. a1 4-CI. 0 Me Et,Et ΑΐΟ . a1 4-CI 0 Me H.Et i A11 a1 4-Cl 0 Me H,Ph A12 a1 4-CI 0 Me H，C6H4-4- F λΐ3 a1 4-CI 0 OMe H，H Α14 a1 4-CI 0 OMe Me, Me Α15 a1 4-CI 0 OMe Et,Et Α16 a1 4- Cl 0 OMe H.Et Α17 a1 4-CI 0 OMe H，Ph Α18 al 4-CI 0 OMe H.C6H4-4- F Α19 a1 4-CI 0 CH20H H，H Α20 a1 4-CI 0 CH20H KC6H4- 4-F Α21 a1 4-CI 0 CH20Me H,H Α22 a1 4-CI 0 CH20Me Me.Me Α23 a1 4-CI 0 CH20Me EtrEt Α24 a1 4-CI 0 CH20Me H.Et Α25 a1 4-CI 0 CH20Me H，Ph Α26 a1 4-Cl 0 CH20Me H，C6H4+F Α27 a1 4-CI 0 CF3 KH Α28 a1 4-CI 0 CF3 MetMe Α29 a1 4-CI 0 CF3 Et,Et Α30 a1 4-CI 0 CF3 H.Et Α31 a1 4-CI 0 CF3 H,Ph Α32 a1 4-CI 0 CF3 H,C6H4-4-F Α33 a1 4-CI 0 CH20Ph H(H
[表2] 58- 200524596
A34 a1 4—Cl 0 CH20Ph H，C6H4-4- F A35 a1 4- Cl 0 CH20CH2Ph H，H A36 a1 4 - Cl 0 CH20CH2Ph H,C6H4-4- F A37 a1 4 - Cl 0 CH2-morpholino H，H A38 a1 4-CI 0 CH2 - morpholino Me,Me A39 a1 4 - Cl 0 CH2-morpholino Et,Et A40 al 4-CI 0 CH2—morpholino H.Et A41 a1 4-CI 0 CH2-morpholino H,Ph A42 a1 4-CI 0 CH2 - morpholino H,C6H4-4-F A43 a1 4-CI 0 CH2NHBU H,H A44 a1 4-CI 0 CH2NHBu H,C6H4-4-F A45 a1 4-CI 0 CECPh H,H A46 a1 4-CI 0 CECPh H,C6H4-4 - F A47 a1 4-CI 0 Ph HrH A48 a1 4-CI 0 Ph H,C6H4-4-F A49 a1 4-CI 0 C6H4-4-CF3 H,H A50 al 4-CI 0 C6H4-4-CF3 HfC6H4-4-F A51 a1 4-CI 0 C6H4-3-CF3 HrH A52 a1 4-Cl 0 C6H4-3-CF3 H,C6H4-4-F A53 a1 4-Cl 0 C6H4-4-OH H,H A54 a1 4-CI ΰ % C6H4-4-OH H.C6H4-4-F A55 a1 4-CI 0 CH2Ph H,H A56 a1 4-CI 0 CH2Ph H.C6H4-4-F A57 a1 4-CI 0 CH2C6H4-4 - CF3 H,H A58 a1 4-CI 0 CH2C6H4-4-CF3 Me，Me A59 a1 4-CI 0 CH2C6H4-4-CF3 EtEt A60 a1 4-CI 0 CH2C6H4-4-CF3 H.Et A61 a1 4-CI 0 CH2C6H4-4-CF3 H，Ph A62 a1 4-CI 0 CH2C6H4-4-CF3 H，C6H4- 4- F A63 a1 4-CI 0 CH2C6H4-4-OCF3 H,H A64 a1 4-CI 0 CH2C6H4-4-OCF3 H.C6H4-4-F A65 a1 4-CI 0 CH2C6H4-4-Ph H,H A66 a1 4-CI 0 CH2C6H4- 4- Ph H,C6H4 -4-F A67 a1 4-CI 0 CH2C6H4-2-CI H，H A68 a1 4一 Cl 0 CH2C6H4-2-CI H.C6H4-4-F · A69 a1 4-CI 0 (CH2)2Ph H，H A70 a1 4 - Cl 0 (CH2)2Ph H，C6H4-4 - F A71 a1 4-CI 0 SPh HrH A72 a1 4-CI 0 SPh H(C6H4-4-F A73 a1 4-CI 0 NH2 HrH A74 a1 4-CI 0 NH2 H，C6H4- 4- F A75 a1 4-CI 0 NHMe Η·Η A76 a1 4-CI 0 NHMe H-C6H4-4- F A77 a1 4-CI 0 CH2-pip©razino-Ph H，H
[表3] -59 - 200524596
A78 a1 4-CI 0 CH2-piperazin〇-Ph H,C6H4 - 4- F A79 a1 4 - Cl 0 CH2-piperidino Η,Η A80 a1 4-CI 0 CH2—piperidino H.C6H4-4-F A81 a1 4-C! 0 OCH2Ph Η,Η A82 a1 4-CI 0 OCH2Ph H,C6H4-4-F A83 a1 4-CI 0 Ac Η,Η A84 a1 4-CI 0 Ac H,C6H4-4-F A85 a1 4-CI 0 CONH2 Η,Η A86 a1 4-CI 0 CONH2 H.C6H4-4-F A87 a1 4-CI 0 CSNH2 Η,Η A88 a1 4-CI 0 CSNH2 HfC.6H4-4-F A89 a1 4-C! 0 OCONH2 Η,Η A90 a1 4-CI 0 OCONH2 H，C6H4-4-F A91 a1 4-CI 0 OCSNH2 H，H A92 a1 4-CI 0 OCSNH2 HfC6H4-4-F A93 a1 4-CI 0 0S02Me HrH A94 a1 4-CI 0 0S02Me H，C6H4- 4- F A95 a1 4-CI 0 0S02Ph HfH A96 a1 4-CI 0 0S02Ph H.C6H4-4-F A97 a1 4-CI 0 I ： Η,Η A98 a1 4-CI 0 1 H，C6H4-4-F· A99 a1 4-CI 1 H Η,Η A100 a1 4-CI 1 H Me,Me A101 a1 4-CI 1 H EtrEt A102 a1 4-CI 1 H H.Et A103 a1 4- Cl 1 H HrPh A104 a1 4-CI 1 H KC6H4-4 - F A105 a1 4-CI 1 Me Η,Η A106 . a1 4-CI 1 Me Me，Me A107 a1 4-CI 1 Me Et，Et A108 a1 4-CI 1 Me H.Et A109 a1 4-CI 1 Me HrPh A110 a1 4-CI 1 Me H.C6H4- 4-F A111 al 4-CI 1 OMe H，H A112 a1 4 - Cl 1 OMe Me.Me A113 a1 4-CI 1 OMe Et，Et A114 a1 4-CI 1 OMe H.Et A115 a1 4-CI 1 OMe H，Ph A116 a1 4-CI 1 OMe H，C6H4- 4-F A117 a1 4-CI 1 CH20H Η,Η A118 a1 4-CI 1 CH20H H.C6H4—4-F A119 a1 4-CI 1 CH20Me H，H A120 a1 4-CI 1 CH20Me Me.Me A121 a1 4-CI 1 CH20Me Et,Et
[表4] -60 -
200524596
A122 a1 4-CI 1 CH20Me H.Et A123 a1 4 - Cl 1 CH20Me H，Ph A124 a1 4-CI 1 CH20Me H,C6H4-4-F A125 a1 4-CI 1 CF3 H，H A126 a1 4-CI 1 CF3 Me, Me A127 a1 4-CI 1 CF3 Et,Et A128 a1 4-CI 1 CF3 H.Et A129 a1 4-CI 1 CF3 H，Ph A130 a1 4-CI 1 CF3 HrC6H4-4-F A131 a1 4-CI 1 CH20Ph H,H A132 a1 4-CI 1 CH20Ph H,C6H4 - 4- F A133 a1 4-CI 1 CH20CH2Ph H,H A134 a1 4-CI 1 CH20CH2Ph H，C6H4- 4- F A135 a1 4-CI 1 CH2 - morpholino H,H A136 a1 4-CI 1 CH2-morpholino Me,Me A137 a1 4-CI 1 CH2 - morpholino EtEt A138 a1 4-CI 1 CH2 - morpholino H_Et A139 a1 4-CI 1 CH2-morphoIino H，Ph A140 a1 4-CI 1 • CH2 - morpholino H，C6H4 - 4-F A141 a1 4-CI 1 CH2NHBU H,H A142 a1 4-CI 1 CH2NHBu HrC6H4-4-F A143 a1 4-CI 1 C = CPh H.H A144 a1 4-CI 1 C = CPh H,C6H4 - 4-F A145 a1 4-CI 1 Ph H,H A146 a1 4-CI 1 Ph H，C6H4-4-F A147 a1 4-CI 1 C6H4-4-CF3 H,H A148 a1 4-CI 1 C6H4-4-CF3 H.C6H4-4-F A149 a1 4-CI 1 C6H4-3-CF3 H,H A150 a1 4-CI 1 C6H4-3-CF3 H.C6H4-4-F A151 a1 4-CI 1 C6H4-4-OH H,H A152 a1 4-CI Γ C6H4-4- OH H,C6H4-4~F A153 a1 4-CI 1 CH2Ph H，H A154 al 4-CI 1 CH2Ph H,C6H4-4 - F A155 al 4-CI 1 CH2C6H4-4-CF3 H,H A156 al 4-CI 1 CH2C6H4-4-CF3 Me,Me A157 a1 4-CI 1 CH2C6H4-4-CF3 EtEt A158 a1 4-CI 1 CH2C6H4-4-CF3 H.Et A159 a1 4-CI 1 CH2C6H4-4-CF3 H.Ph A160 a1 4-CI 1 CH2C6H4-4 - GF3 HfC6H4-4-F A161 a1 4-CI 1 CH2C6H4- 4-QCF3 H，H A162 a1 4-CI 1 CH2C6H4-4-OCF3 H，C6H4-4- F A163 a1 4-CI 1 CH2C6H4- 4 - ph H，H A164 a1 4-CI 1 OH2C6H4-4-Ph H，C6H4-4- F A165 a1 4-CI 1 CH2C6H4-2-CI H，H
[表5] -61 -
200524596
A166 a1 4- Cl 1 CH2C6H4-2-CI H,C6H4-4 - F A167 a1 4 - Cl 1 (CH2)2Ph H,H A168 a1 4-CI 1 (CH2)2Ph H,C6H4-4-F A169 a1 4- Gl 1 SPh H，H A170 a1 4-CI 1 SPh H，C6H4-4- F Λ171 a1 4-CI 1 NH2 H,H Α172 a1 4-CI 1 NH2 H.C6H4-4-F Α173 a1 4-CI 1 NHMe H，H Α174 a1 4- Cl 1 NHMe H.C6H4-4-F Α175 a1 4-CI 1 CH2 - piperazino-Ph H，H Α176 a1 4-CI 1 GH2 -piperazino-Ph H.C6H4-4-F Α177 a1 4-CI 1 CH2-pipendino HH Α178 a1 4-CI i CH2 - piperidino H，C6H4- 4- F Α179 a1 4- Cl 1 OCH2Ph H，H Α180 a1 4-CI 1 OCH2Ph H.C6H4-4-F Α181 a1 4-CI 1 Ac HfH Α182 a1 4-CI 1 Ac H，C6H4-4- F Α183 a1 4-CI 1 CONH2 H,H Α184 a1 4-Cl 1 CONH2 HrC6H4-4-F Α185 a1 4-CI 1 CSNH2 H,H Α186 at .4-CI 1 CSNH2 H,C6H4-4-F Α187 a1 4-CI 1 OCONH2 H,H Α188 a1 4-CI 1 OCONH2 H,C6H4-4-F Α189 a1 4-CI 1 OCSNH2 H,H Α190 a1 4-CI 1 OCSNH2 H，C6H4- 4-F Α191 a1 4 - Cl 1 0S02Me H,H Α192 a1 4-CI 1 0S02Me H,C6H4- 4一 F Α193 a1 4-CI 1 0S02Ph H,H Α194 at 4-CI 1 0S02Ph H，C6H4- 4-F Α195 a1 4-CI 1 I H,H Α196 a1 4-CI 1 I H.C6H4-4-F A197 a1 4-CI 2 H H,H A198 a1 4-CI 2 H Me,Me ΑΊ99 a1 4-CI 2 H Et,Et A200 a1 4-CI 2 H H.Et A201 a1 4-CI 2 H HrPh A202 a1 4-CI 2 H H,C6H4-4-F A203 a1 4-CI 2 Me . H，H A204 a1 4-CI 2 Me Me，Me A205 a1 4-CI 2 Me Et,Et A206 a1 4-CI 2 Me H.Et A207 a1 4-CI 2 Me H,Ph A208 a1 4-CI 2 Me H.C6H4-4-F A209 a1 4-CI 2 OMe H，H
[表6] -62-
200524596
A210 a1 4-CI 2 OMe Me,Me A211 a1 4 - Cl 2 OMe Et,Et A212 a1 4一 Cl 2 OMe H.Et A213 a1 4 一 Cl 2 OMe HrPh A214 a1 4-CI 2 OMe HfC6H4-4-F A215 a1 4-CI 2 CH20H H,H A216 a1 4-CI 2 CH20H H,C6H4-4-F A217 a1 4-CI 2 CH20Me H，H A218 a1 4-CI 2 CH20Me Me,Me A219 a1 4-CI 2 CH20Me Et，Et A220 a1 4-CI 2 CH20Me H.Et A221 a1 4-CI 2 CH20Me HPh A222 a1 4-C! 2 CH20Me H，C6H4-4_F A223 a1 4-CI 2 CF3 H，H A224 a1 4—Cl 2 CF3 Me,Me A225 a1 4-CI 2 CF3 Et,Et A226 a1 4-CI 2 CF3 H.Et A227 a1 4-CI 2 CF3 H,Ph A228 a1 4-CI 2 CF3 H，C6H4-4- F A229 a1 4-CI 2 CH20Ph H,H A230 a1 4-CI 2 CH20Ph KC6H4-4-F A231 a1 4-CI 2 CH20CH2Ph H,H A232 a1 4-CI 2 CH20CH2Ph H.C6H4-4-F A233 a1 4-CI 2 CH2—morpholino H,H A234 a1 4-CI 2 CH2-morpholino Μθ,Μθ A235 a1 4-CI 2 CH2-morpholino Et,Et A236 a1 4-CI 2 CH2-morpholino H.Et 乂 237 a1 4 - Cl 2 CH2—morpholino H，Ph A238 a1 4-CI 2 CH2- morpholino H.C6H4-4-F A239 a1 4-CI 2 CH2NHBu H,H A240 a1 4-CI 2 CH2NHBu H,C6H4-4-F A241 a1 4-CI 2 C = CPh HrH A242 a1 4-CI 2 C = CPh H，C6H4-4-F A243 a1 4-CI 2 Ph H,H A244 a1 4-CI 2 Ph H,C6H4-4-F A245 a1 4-CI 2 C6H4-4-CF3 H,H A246 a1 4-CI 2 C6H4- 4-CF3 H.C6H4-4-F A247 a1 4-CI 2 C6H4-3-CF3 H,H A248 a1 4-CI 2 C6H4-3-CF3 H.C6H4-4-F A249 a1 4-CI 2 C6H4-4-OH H,H A250 a1 4-CI 2 C6H4-4-OH H.C6H4-4-F A251 a1 4-CI 2 CH2Ph H，H A252 a1 4-CI 2 CH2Ph H，C6H4- 4-F A253 a1 4-CI 2 CH2C6H4-4-CF3 H，H
[表7] -63-
200524596 A254 a1 4- Cl 2 CH2C6H4-4-CF3 Me, Me A255 a1 4-CI 2 CH2C6H4- 4- CF3 Et,Et A256 a1 4 - Cl 2 CH2C6H4-4-CF3 H.Et A257 a1 4-CI 2 CH2C6H4- 4- CF3 H,Ph A258 a1 4-CI 2 CH2C6H4-4-CF3 H,C6H4-4-F A259 . a1 4-CI 2 CH2C6H4-4-OCF3 H:H A260 a1 4-CI 2 CH2C6H4-4-OCF3 H,C6H4-4~F A261 a1 4-CI 2 CH2C6H4-4-Ph H,H A262 a1 4-CI 2 CH2C6H4-4 - Ph H,C6H4- 4-F A263 a1 4-CI 2 CH2C6H4-2- Cl H,H A264 a1 4-CI 2 CH2C6H4-2-CI H,C6H4-4- F A265 a1 4-CI 2 (CH2)2Ph HfH A266 a1 4-CI 2 (CH2)2Ph H,C6H4-4-F A267 al 4 - Cl 2 SPh H,H A268 a1 4-CI 2 SPh H,C6H4-4-F A269 a1 4-CI 2 NH2 H,H A270 a1 4-CI 2 NH2 HrC6H4-4-F A271 a1 4-CI 2 NHMe H,H A272 a1 4-CI 2 NHMe H,C6H4-4~F A273 • a1 4-CI 2 CH2 - piperazin0 - Ph H,H A274 a1 4-CI 2 CH2 - piperazino-Ph H.C6H4-4-F A275 a1 4-CI 2 CH2~piperidino H,H A276 a1 4一 Cl 2 CH2-piperidino H.C6H4-4-F A277 a1 4-CI 2 OCH2Ph H,H A278 a1 4-CI 2 OCH2Ph H，C6H4-4- F A279 a1 4-Cl· 2 Ac H，H A280 a1 4-CI 2 Ac H，C6H4- 4- F A281 a1 4-CI 2 CONH2 H，H A282 a1 4-CI 2 CONH2 H,C6h)4 - 4- F A283 al 4-CI 2 CSNH2 H,H A284 . al 4-CI 2 CSNH2 H,C6H4-4-F A285 al 4-CI 2 OCONH2 H，H A286 a1 4-CI 2 OCONH2 H，C6H4 - 4-F A287 a1 4-CI 2 OCSNH2 H,H A288 a1 4-CI 2 OCSNH2 H.C6H4-4-F A289 a1 4-CI 2 0S02M© H,H A290 a1 4-CI 2 0S02Me H.C6H4-4-F A291 a1 4-CI 2 0S02Ph H,H A292 a1 4- Cl 2 0S02Ph H，C6H4- 4- F A293 a1 4 - Gl 2 I Η,Η A294 a1 4-CI 2 I H.G6H4- 4-F A295 a1 4 - CF3 0 H Η,Η A296 a1 4-CF3 0 H Me, Me A297 a1 4-CF3 0 H Et,Et
[表8] -64- 200524596
A298 a1 4-CF3 0 Η H.Et A299 a1 4-CF3 0 Η H,Ph A300 a1 4-CF3 0 Η H,C6H4- 4- F A301 a1 4- CF3 0 Me Η,Η A302 a1 4-CF3 0 Me MerMe A303 a1 4- CF3 0 Me Et,Et A304 a1 4-CF3 0 Me H.Et A305 a1 4-CF3 0 Me H，Ph 入306 a1 4- CF3 0 Me H,C6H4-4-F A307 a1 4-CF3 0 OMe HfH A308 a1 4-CF3 0 OMe Me,Me' A309 a1 4-CF3 0 OMe Et,Et A310 a1 4-CF3 0 OMe H.Et A311 a1 4-CF3 0 OMe HfPh A312 a1 4-CF3 0 OMe H.C6H4-4-F A313 a1 4-CF3 0 CH20H H,H A314 a1 4 - CF3 0 CH20H H,C6H4-4- F A315 a1 4 - CF3 0 CH20Me HrH A316 a1 4-CF3 0 CH20Me Me,Me A317 al 4-CF3 0 CH20Me EtEt A318 a1 4-CF3 0 CH20Me H.Et A319 a1 4-CF3 0 CH20Me H,Ph A320 a1 4-CF3 0 CH20M© H,C6H4- 4- F A321 a1 4-CF3 0 CF3. HrH A322 a1 4-CF3 0 CF3 Me,Me A323 a1 4-CF3 0 CF3 EtEt A324 a1 4-CF3 0 CF3 H.Et A325 a1 4-CF3 0 CF3 H,Ph A326 a1 4- CF3 0 CF3 H,C6H4-4~F A327 a1 4-CF3 0 CH20Ph H.H A328 a1 ,4-。F3 0 CH20Ph HC6H4- 4—F A329 a1 4-CF3 0 CH20CH2Ph H,H A330 a1 4-CF3 0 CH20CH2Ph H.C6H4-4-F A331 a1 4-CF3 0 CH2—morpholino H,H A332 a1 -4—CF3 0 CH2-morpholino Me,Me A333 a1 4一 CF3 0 CH2—morpholino Et,Et A334 a1 4-CF3 0 CH2- morpholino H.Et A335 a1 4-CF3 0 CH 之一 morpholino H,Ph A336 a1 4-CF3 0 CH2- morpholino H.C6H4- 4- F A337 a1 4-CF3 0 CH2NHBu Η,Η A338 a1 4-CF3 0 CH2NHBu H,C6H4- 4-F A339 a1 4-CF3 0 C = CPh H.H A340 a1 4- CF3 0 C = CPh H.C6H4-4-F A341 a1 4-CF3 0 Ph Η,Η
[表9] -65-
200524596
A342 a1 4-CF3 0 Ph H,C6H4-4-F A343 al 4 - CF3 0 C6H4-4-CF3 H,H A344 a1 4-CF3 0 C6H4-4-CF3 HrC6H4-4-F A345 a1 4-CF3 0 C6H4-3-CF3 HrH A346 a1 4-CF3 0 C6H4-3-CF3 . KC6H4- 4-F A347 a1 4-CF3 0 C6H4-4-OH H,H A348 a1 4-CF3 0 C6H4-4- OH H，C6H4- 4-F A349 a1 4- CF3 0 CH2Ph H,H A350 a1 4 - CF3 0 CH2Ph H,C6H4 - 4-F A351 a1 4-CF3 0 CH2C6H4-4-CF3 H，H A352 a1 4-CF3 0 CH2C6H4-4- CF3 Me,Me A353 a1 4- CF3 0 CH2C6H4-4- CF3. Et，Et A354 a1 4一 CF3 0 CH2C6H4-4-OF3 H.Et A355 a1 4-CF3 0 CH2C6H4-4-CF3 H，Ph A356 a1 4-CF3 0 CH2C6H4-4-CF3 H，C6H4- 4- F A357 a1 4-CF3 0 CH2C6H4-4-OCF3 H，H A358 a1 4- CF3 0 CH2C6H4-4-OCF3 H，C6H4- 4- F A359 a1 4- CF3 0 CH2C6H4- 4-Ph H，H A360 a1 4- CF3 0 CH2C6H4- 4-Ph H,C6H4-4-F A361 a1 4-CF3 0 CH2C6H4-2-CI H，H A362 a1 4一 CF3 0 CH2C6H4-2-CI H,C6H4- 4-F A363 a1 4-CF3 0 (CH2)2Ph H，H A364 a1 4-CF3 0 (CH2)2Ph H，C6H4-4- F A365 a1 4 - CF3 0 SPh H，H A366 a1 4 一 CF3 0 SPh H.C6H4-4-F A367 a1 4-CF3 0 NH2 H,H A368 a1 4—CF3 0 NH2 H，C6H4- 4- F A369 a1 4-CF3 0 NHMe H，H A370 a1 4-CF3 0 NHMe H，C6H4-4-F A371 a1 4 - CF3 0 C H2-pip erazino-Ph H,H A372 a1 4 - CF3 0 CH2—piperazino-Ph H，C6H4- 4-F A373 a1 4-CF3 0 CH2 - piperidino H,H A374 a1 4-CF3 0 CH2~piperidino H.C6H4-4 - F A375 a1 4-CF3 0 OCH2Ph H,H A376 a1 4 一 CF3 0 OCH2Ph H，C6H4 -4-F A377 a1 4-CF3 0 Ac HfH A378 a1 4-CF3 0 Ac H.C6H4-4-F A379 a1 4 - CF3 0 CONH2 H，H A380 a1 4-CF3 0 CONH2 H，〇6H4-4 - F A381 a1 4 - CF3 0 CSNH2 H，H A382 a1 4-CF3 0 CSNH2 H，C6H4-4- F A383 a1 4- CF3 0 OCONH2 HfH A384 a1 4-CF3 0 OCONH2 H，C6H4-4-F A385 a1 4-CF3 0 OCSNH2 H，H
[表 10] 66- 200524596 Α386 a1 4- CF3 Α387 a1 4-CF3 Α388 a1 4 - CF3 Α389 a1 4-CF3 Α390 a1 4-CF3 Α391 a1 4-CF3 Α392 a1 .4-CF3 Α393 a1 4-CF3 Α394 a1 4-CF3 Α395 a1 4- CF3 Α396 a1 4-CF3 Α397 a1 4-CF3 Α398 a1 4-CF3 Α399 a1 4-CF3 Α400 a1 4-CF3 Α401 a1 4 - CF3 Α402 a1 4 - CF3 Α403 a1 4-CF3 Α404 a1 4- CF3 Α405 a1 · 、4-CF3 Α406 a1 4-CF3 Α407 a1 4- CF3 Α408 a1 4-CF3 Α409 a1 4-CF3 Α410 a1 4- CF3 Α411 a1 4-CF3 - Α412 a1 4-CF3 Α413 a1 4-CF3 Α414 a1 4-CF3 Α415 a1 4- CF3 Α416 a1 4-CF3 Α417 a1 4-CF3 Α418 a1 4一 CF3 Α419 a1 4-CF3 Α420 a1 4-CF3 Α421 a1 4-CF3 Α422 a1 4- CF3 Α423 a1 4-CF3 Α424 a1 4-CF3 Α425 a1 4-CF3 Α426 a1 4-CF3 Α427 a1 4-CF3 Α428 a1 4-CF3 Α429 a1 4- CF3 OCSNH2 H，C6H4- 4-F 0S02Me H,H 0S02Me H.C6H4-4-F 0S02Ph H,H 0S02Ph H,C6H4-4-F I ' H，H I KC6H4-4-F Η H，H Η Me.Me Η Et,Et Η H.Et Η H,Ph Η H，C6H4- 4- F Me H,H Me Me, Me Me EtEt . Me H.Et Me H，Ph Me H,C6H4-4-F OMe H,H OMe Me,Me OMe Et,Et OMe H.Et OMe H?Ph OMe H，C6H4- 4一 F CH20H Η,Η GH20H H，C6H4- 4- F CH20Me Η,Η CH20Me Me,Me CH20Me Et,Et CH20Me H£t CH20Ma H,Ph CH20M© H,G6H4- 4一 F CF3 Η,Η CF3 Μθ,Μθ CF3 Et，Et CF3 H.Et CF3 HfPh CF3 H(C6H4-4-F CH20Ph Η,Η CH20Ph H，C6H4- 4-F CH20CH2Ph Η,Η CH20CH2Ph HrC6H4-4-F CH2-morpholino Η,Η [表 11] -67- 200524596
A430 a1 4-CF3 1 CH2 - morpholino Me,Me A431 a1 4-CF3 1 CH2 - morpholino Et，Et A432 a1 4-CF3 1 GH2 - morpholino H.Et A433 a1 4 - CF3 1* CH2 - morpholino H,Ph A434 a1 4-CF3 1 CH2~morpho!ino H，C6H4 - 4-F A435 a1 • 4-CF3 1 CH2NHBU H,H A436 a1 4 - CF3 1 CH2NHBu . H,C6H4-4- F A437 a1 4 - CF3 1 C = CPh HfH A438 a1 4-CF3 1 C = CPh KC6H4-4- F A439 a1 4-CF3 1 Ph H,H A440 a1 4-CF3 1 Ph KC6H4- 4-F A441 a1 4- CF3 1 C6H4-4-CF3 H,H A442 a1 4-CF3 1 C6H4-4-CF3 H.C6H4-4 - F A443 a1 4-CF3 1 C6H4-3-CF3 H,H A444 a1 4-CF3 1 C6H4-3-CF3 H，C6H4 - 4-F A445 a1 4-CF3 1 C6H4-4-OH H,H A446 a1 4-CF3 1 C6H4-4-OH H，C6H4- 4-F A447 a1 4-CF3 1 CH2Ph H，H A448 a1 4-CF3 1 CH2Ph H.C6H4-4-F A449 a1 4 - CF3 1 OH2C6H4- 4一 CF3 H,H A450 a1 4-CF3 1 CH2C6H4-4-CF3 Me, Me A451 a1 4-CF3 1 CH2C6H4-4-CF3 Et,Et A452 a1 4 - CF3 1 CH2C6H4-4-CF3 H.Et A453 a1 4- CF3 1 CH2C6H4-4-CF3 H,Ph A454 a1 4-CF3 1 CH2C6H4-4-CF3 H,C6H4-4-F A455 a1 4-CF3 1 CH2C6H4-4-OCF3 H,H A456 a1 4-CF3 1 CH2C6H4-4-OCF3 H,C6H4-4-F A457 a1 4-CF3 1 CH2C6H4-4-Ph HfH A458 a1 4- CF3 1 CH2C6H4-4-Ph H.C6H4-4-F A459 a1 4-CF3 1 CH2C6H4-2-CI H，H A460 a1 4-CF3 1 CH2C6H4-2- Cl H.C6H4-4- F A461 a1 4-CF3 1 (CH2)2Ph H,H A462 a1 4-CF3 1 (CH2)2Ph H.C6H4-4-F A463 a1 4-CF3 1 SPh H,H A464 at 4-CF3 1 SPh H,C6H4-4-F A465 a1 4-CF3 1 NH2 H,H A466 a1 4-CF3 1 NH2 H,C6H4-4-F A467 al 4 - CF3 1 NHMe H,H A468 al 4-CF3 1 NHMe H，C6H4-4- F A469 a1 4-CF3 1 CH2-piperazin〇-Ph H,H A470 a1 4-CF3 1 CH2 - piperazino-Ph H，C6H4-4- F A471 a1 4-CF3 1 CH2-piperidino H,H A472 a1 4-CF3 1 CH2 - piperidino HfC6H4-4-F A473 a1 4-CF3 1 OCH2Ph H,H
[:表 12] -68-
200524596
A474 a1 4-CF3 1 OCH2Ph H，C6H4:4 - F A475 a1 4- CF3 1 Ac H，H A476 a1 4-CF3 1 Ac KC6H4-4-F A477 a1 4 - CF3 1 CONH2 H，H A478 a1 4-CF3 1 CONH2 H，C6H4- 4-F A479 a1 4-CF3 1 CSNH2 H，H A480 a1 4-CF3 1 CSNH2 H，C6H4-4-F A481 a1 4-CF3 1 OCONH2 H,H A482 al 4-CF3 1 OCONH2 H.C6H4-4-F A483 a1 4 - CF3 1 OCSNH2 H,H A484 a1 4-CF3 1 OCSNH2 H,C6H4- 4- F A485 a1 4-CF3 1 0S02Me H,H A486 a1 4-CF3 1 0S02Me H，C6H4- 4- F A487 a1 4 一 CF3 1 0S02Ph HfH A488 a1 4- CF3 1 0S02Ph HfC6H4-4- F A489 a1 4-CF3 1 I H,H A490 a1 4-CF3 1 I H.C6H4-4-F A491 a1 4一 CF3 2 H H,H A492 a1 4-CF3 2 H Me,Me A493 a1 4-GF3 2 .H Et,Et A494 a1 4-CF3 2 H H.Et A495 a1 4-CF3 2 H HrPh A496 a1 .4-CF3 2 H H.C6H4-4-F A497 a1 4-CF3 2 Me H,H A498 a1 4-CF3 2 Me Me, Me A499 a1 :4-CF3 2 Me Et,Et A500 a1 4- CF3 2 Me H.Et A501 a1 4- CF3 2 Me H,Ph A502 a1 4-CF3 2 Me H.C6H4-4-F A503 a1 4-CF3 2 OMe H,H A504 a1 4-CF3 2 OMe MerMe A505 a1 4-CF3 2 OMe EtrEt A506 a1 4-CF3 2 OMe H.Et A507 a1 4-CF3 2 OMe H.Ph . A508 a1 4-CF3 2 OMe H.C6H4-4-F A509 a1 4-CF3 2 CH20H H,H A510 a1 4- CF3 2 CH20H H.C6H4-4-F A511 a1 4-CF3 2 CH20Me H,H A512 a1 4-CF3 2 CH20Me Me，Me A513 a1 4-CF3 2 CH20M© Et,Et A514 a1 4-CF3 2 CH20Me H.Et A515 a1 4-CF3 2 CH20Me H,Ph A516 a1 4-CF3 2 CH20Me H.C6H4-4-F A517 a1 4-CF3 2 CF3 H,H
[表 13] 69- 200524596
A518 a1 4-CF3 2 CF3 Me,Me A519 a1 4 - CF3 2 CF3 EtEt A520 a1 4-CF3 2 CF3 H.Et A521 al 4 - CF3 2 CF3 HrPh A522 a1 4- CF3 2 CF3 H,C6H4+F A523 al 4- CF3 2 CH20Ph H,H A524 a1 4-CF3 2 〇H20Ph H.C6H4-4-F A525 a1 4- CF3 2 CH20CH2Ph HfH A526 a1 4-CF3 2 CH20CH2Ph H.C6H4-4-F A527 a1 4- CF3 2 CH2-morpholino H,H A528 a1 4- CF3 2 CH2-morpholino MerMe A529 a1 4-CF3 2 CH2 - morphoiino Et,Et A530 a1 4-CF3 2 CH2-morpholino H.Et A531 a1 4- CF3 2 CH2-morpholino HfPh A532 a1 4- CF3 2 CH2 - morpholino H.C6H4-4-F A533 a1 4-CF3 2 CH2NHBU H,H A534 a1 4 - CF3 2 CH2NHBu HrC6H4-4-F A535 at 4一 CF3 2 C = CPh H,H A536 a1 4- CF3 2 C = CPh H,C6H4-4-F A537 a1 4-CF3 2 Ph H,H A538 a1 4-CF3 2 Ph H.C6H4-4-F A539 a1 4-CF3 2 C6H4-4-CF3 H,H A540 a1 4-CF3 2 C6H4-4-CF3 H.C6H4-4-F A541 a1 4- CF3 2 C6H4-3-CF3 H,H A542 a1 4-CF3 2 C6H4-3-CF3 H，C6H4—4- F A543 al 4一 CF3 2 C6H4-4-OH H,H A544 a1 4-CF3 2 C6H4-4-OH H,C6H4-4- F A545 a1 4-CF3 2 CH2Ph Η,Η A546 a1 4-CF3 2 CH2Ph H,C6H4-4-F A547 al 4-CF3 2 CH2C6H4-4-CF3 Η,Η A548 a1 4- CF3 2 CH2C6H4-4-CF3 Μθ,Μθ A549 al 4- CF3 2 CH2C6H4-4-CF3 Et，Et A550 a1 4-CF3 2 CH2C6H4-4-CF3 H.Et A551 a1 4-CF3 2 CH2C6H4-4-CF3 * H，Ph A552 - a1 4-CF3 2 CH2C6H4-4-CF3 H，C6H4_4-F A553 a1 4-CF3 2 CH2C6H4-4-OCF3 Η,Η A554 al 4-CF3 2 CH2C6H4- 4 - OCF3 H，C6H4-4 - F A555 a1 4-CF3 2 CH2C6H4-4-Ph Η,Η A556 al 4-CF3 2 CH2C6H4_4 - Ph H.C6H4-4-F A557 a1 4-CF3 2 CH2C6H4- 2- Cl Η,Η A558 a1 4-CF3 2 CH2C6H4-2-CI H.C6H4-4-F A559 a1 4-CF3 2 (CH2)2Ph Η,Η A560 a1 4- CF3 2 (CH2)2Ph H，C6H4-4-F A561 a1 4-CF3 2 SPh Η，Η
[表 14] -70-
200524596
A562 a1 4- CF3 2 SPh H,C6H4 - 4-F A563 a1 4- CF3 2 NH2 H,H A564 a1 4-CF3 2 NH2 H,C6H4-4-F A565 a1 4- GF3 2 NHMe H,H A566 a1 4一 CF3 2 NHMe H，C6H4-4- F A567- al 4- GF3 2 CH2 - piperazino - Ph H，H A568 a1 4- CF3 2 CH2-piperazin〇-Ph H，C6H4-4- F A569 a1 4-CF3 2 CH2-piperidino H,H A570 a1 4-CF3 2 CH2-piperidino KC6H4-4- F A571 a1 4- CF3 2 OCH2Ph Η·Η A572 a1 4- CF3 2 OCH2Ph H.C6H4-4-F A573 a1 4 - CF3 2 Ac H，H A574 a1 4-CF3 2 Ac HfC6H4-4-F A575 a1 4-CF3 2 CONH2 H,H A576 a1 4-CF3 2 CONH2 H.C6H4-4-F A577 a1 4-CF3 2 CSNH2 H，H A578 a1 4-CF3 2 CSNH2 H，G6H4- 4- F A579 a1 4-CF3 2 OCONH2 H,H A580 a1 4-CF3 2 OCONH2 H,C6H4-4-F A581 a1 4-CF3 2 OCSNH2 H,H A582 a1 4-CF3 2 OCSNH2 H.C6H4-4-F A583 a1 4-CF3 2 0S02Me H,H A584 a1 4-CF3 2 0S02Me H.C6H4-4-F A585 a1 4-CF3 2 0S02Ph H，H A586 a1 4-CF3 2 0S02Ph H.C6H4+F A587 a1 4-CF3 2 I H，H A588 a1 4-CF3 2 I H.C6H4-4-F A589 a1 Η 0 H H，H A590 a1 3-F 0 H Me, Me A591 a1 2-Me 0 H Et，Et A592 a1 3 - OMe 0 H H.Et A593 a1 4- OH 0 H KPh A594 a1 4—OMe 0 H KC6H4-4- F A595 a1 2-Ac 0 Me H.H A596 a1 4-CH=CH2 0 Me Me,Me A597 a1 4-CF3, 3-F 0 Me Et，Et A598 a1 4- OCF3 0 Me H.Et A599 a1 4-SMe 0 Me H,Ph A600 a1 3,5-difIuoro 0 Me H,C6H4-4-F A601 a1 H 0 OMe H,H A602 a1 3-F 0 OMe Me, Me A603 a1 2~M© 0 OMe Et,Et A604 a1 3-OMe 0 OMe H.Et A605 . a1 4-OH 0 OMe HPh
[表 15] -71- 200524596
A606 a1 4 一 OMe 0 OMe H，C6H4-4-F A607 a1 2-Ac 0 CH20H HfH A608 a1 4-CH=CH2 0 CH20H H，C6H4 - 4-F A609 a1 4-CF3, 3-F 0 CH20Me H,H A610 a1 4-OCF3 0 CH20Me Me, Me A611 al 4一 SMe 0 CH20Me EtFEt A612 a1 3,5-difIuoro 0 CH20Me H.Et A613 a1 H 0 CH20Me HtPh A614 a1 3-F 0 CH20Me H，C6H4- 4-F A615 a1 2-Me 0 CF3 H，H A616 a1 3—OMe 0 CF3 Me, Me A617 a1 4一 OH 0 CF3 Et，Et A618 a1 4—OMe 0 CF3 H.Et A619 a1 2 -Ac 0 CF3 H,Ph A620 a1 4-CH=CH2 0 CF3 KC6H4- 4-F A621 a1 4-CF3, 3-F 0 CH20Ph H.H A622 a1 4-OCF3 0 CH20Ph H,C6H4-4-F A623 a1 4 一 SMe 0 CH20CH2Ph H,H A624 a1 3,5-difluoro 0 CH20CH2Ph H，C6H4- 4一 F A625 a1 H 0 CH2-morpholino H，H A626 a1 3-F 0 CH2-morpholino Me,Me A627 at 2-Me 0 -CH2-morpholino Et,Et A628 a1 3 - OMe 0 CH2-morpholino H.Et A629 a1 4 一 OH 0 CH2-morpholino H，Ph A630 a1 4~OMe 0 CH2-morpholino H,C6H4-4-F A631 a1 2-Ac 0 CH2NHBu H，H A632 a1 4-CH二CH2 0 CH2NHBu H.C6H4-4-F A633 a1 4-CF3, 3-F 0 C = CPh H,H A634 a1 4-OCF3 0 C = CPh H.C6H4-4-F A635 a1 4一 SMe 0 Ph H,H A636 a1 3,5-difluoro 0 Ph H，C6H4- 4- F A637 a1 H 0 C6H4-4-CF3 Η,Η A638 a1 3-F 0 C6H4-4-CF3 H.C6H4-4-F A639 a1 2-Me 0 C6H4-3 - CF3 Η,Η A640 a1 3~OMe 0 C6H4-3-CF3 H.C6H4 - 4一 F A641 a1 4-OH 0 C6H4-4-OH Η,Η A642 a1 4-0 Me 0 C6H4-4-OH H，C6H4- 4_F A643 a1 2-Ac 0 CH2Ph Η,Η A644 a1 4一 CH=CH2 0 CH2Ph H.C6H4-4-F A645 a1 4-GF3, 3-F 0 CH2C6H4-4-CF3 Η,Η A646 a1 4-OCF3 0 CH2C6H4-4-CF3 Me,Me A647 a1 4-SMe 0 CH2C6H4-4-CF3 Et,Et A648 a1 3,5-difluoro 0 CH2C6H4-4-CF3 H.Et A649 a1 H 0 CH2C6H4-4-CF3 H,Ph
[表 16] -72- 200524596
A650 a1 3-F 0 CH2C6H4-4-CF3 H，C6H4 - 4- F A651 a1 2 - Me 0 CH2C6H4-4-OCF3 H，H A652 a1 3 - OMe 0 CH2C6H4-4-OCF3 H,C6H4-4-F A653 a1 4-OH 0 CH2C6H4-4-Ph H,H A654 a1 4~OMe 0 CH2C6H4-4-Ph H.C6H4-4-F A655 a1 2 - Ac 0 CH2C6H4-2-CI H.H A656 a1 4一 CH=CH2 0 CH2C6H4-2-CI H.C6H4-4-F A657 a1 4-CF3, 3-F 0 (CH2)2Ph H,H A658 a1 4-OCF3 0 (CH2)2Ph H，C6H4- 4-F A6.59 a1 4-SMe 0 SPh H，H A660 a1 3,5-difluoro 0 SPh H，C6H4- 4- F A661 a1 H 0 NH2 H,H A662 a1 3-F 0 NH2 H,C6H4-4-F A663 a1 2-Me 0 NHMe H，H A664 a1 3 - OMe 0 NHMe H，C6H4- 4_F A665 a1 4-OH 0 CH2-piperazin〇-Ph HrH A666 a1 4-〇Me Q CH2-piperazino-Ph HrC6H4-4-F A667 a1 2-Ac 0 CH2-piperidino H,H A668 a1 4-CH=CH2 0 CH2 - piperidino H.C6H4-4-F A669 a1 4-CF3, 3-F 0 OCH2Ph H,H A670 a1 4-OCF3 0 OCH2Ph H.C6H4-4-F A671 a1 4-SMe 0 Ac . H,H A672 a1 3f5-difluoro 0 Ac H.C6H4-4-F A673 a1 H 0 CONH2 H,H A674 a1 3-F 0 CONH2 H，C6H4-4—F A675 a1 2~Me 0 CSNH2 H,H A676 a1 3-OMe 0 CSNH2 H.C6H4-4-F A677 a1 4-OH 0 OCONH2 H.H A678. a1 4~OMe 0 OCONH2 HrC6H4-4-F A679 a1 2-Ac 0 OCSNH2 H,H A680 a1 4-CH=CH2 0 OCSNH2 H,C6H4-4-F A681 a1 4-CF3, 3-F 0 0S02Me H,H A682 a1 4- OCF3 0 0S02Me H,C6H4-4-F A683 a1 4-SMe 0 0S02Ph H,H A684 a1 3,5-difluoro 0 0S02Ph H.C6H4-4-F A685 a1 H 0 I H,H A686 a1 3-F 0 I H，C6H4+F A687 a1 H 1 H H，H A688 a1 3-F 1 H Me, Me A689 a1 2-Me 1 H Et,Et A690 al 3-〇Me 1 H H.Et A691 a1 4-OH 1 H H,Ph A692 a1 4一 OMe 1 H H,C6H4+F A693 a1 2 -Ac 1 Me KH A694 a1 4-CH=CH2 1 Me Me,Me A695 a1 4-CF3, 3-F 1 Me EtfEt
1：表 17] -73- 200524596
A696 a1 4-OCF3 1 Me H.Et A697 a1 4-SMe 1 Me ' H,Ph A698 a1 3,5-difluoro 1 Me H,C6H4-4-F A699 a1 H 1 OMe H,H A700 a1 3- F 1 OMe Me,Me A701 a1 2-Me 1 OMe EtEt A702 a1 3 - OMe 1 OMe H.Et A703 a1 4-OH 1 OMe H,Ph A704 a1 4-OMe 1 OMe H.G6H4-4-F A705 a1 2-Ac 1 CH20H H,H A706 a1 4-CH=CH2 1 CH20H H,C6H4-4-F A707 a1 4-CF3, 3-F 1 CH20Me H，H A708 ai 4一 OCF3 1 CH20Me Me,Me A709 a1 4-SMe 1 CH20Me . Et，Et A710 a1 3,5-difluoro 1 CH20Me H.Et A711 a1 H 1 CH20Me H，Ph A712 a1 3-F 1 CH20Me H，C6H4- 4一 F A713 a1 2-Me 1 CF3 H，H A714 a1 3-OMe · 1 CF3 Me, Me A715 a1 4-OH 1 CF3 EtfEt A716 a1 4一 OMe 1 CF3 H.Et A717 a1 2 - Ac 1 CF3 HfPh A718 a1 4一 CH=CH2 1 CF3 HfC6H4-4-F A719 a1 4-CF3, 3-F 1 CH20Ph H，H A720 a1 4-OCF3 1 CH20Ph H，C6H4-4- F A721 a1 4-SMe 1 CH20CH2Ph H，H kill a1 3,5-difluoro 1 CH20CH2Ph H，C6H4- 4- F A7Z3 ai H 1 CH2-morpholino H，H A724 a1 3-F 1 CH2-morpholino MerMe A725 a1 2~Μθ 1 CH2- morpholino Et,Et A726 a1 3-OMe 1 CH2 - morpholino H.Et A727 ai 4-OH 1 CH2~morpholino H,Ph A728 ai 4~OMe 1 CH2-morpho!ino H.C6H4-4-F A729 a1 2-Ac 1 CH2NHBU H,H A730 a1 4 一 CH=CH2 1 CH2NHBu H,C6H4-4-F A731 a1 4-CF3, 3-F 1 C = CPh H，H A732 a1 4-OCF3 1 C = CPh KC6H4-4-F A733 a1 4-SMe 1 Ph HfH A734 a1 3,5-difluoro 1 Ph H.C6H4-4-F A735 a1 H 2 C6H4-4-CF3 H，H A736 a1 3-F 2 C6H4-4-CF3 H,C6H4二 4-F A737 a1 2-Me 2 C6H4-3-CF3 H，H A738 a1 3-OMe 2 C6H4-3-CF3 H.C6H4-4-F A739 a1 4-OH 2 C6H4 - 4-OH H，H A740 a1 4-〇Me 2 C6H4-4-OH H，C6H4 - 4-F A741 a1 2-Ac 2 CH2Ph H，H
[表 18] •74- 200524596
A742 a1 4- CH=CH2 2 CH2Ph H.C6H4-4-F A743 ai 4-CF3, 3-F 2 CH2C6H4-4-CF3 H,H A744 a1 4- OCF3 2 CH2C6H4-4-CF3 Me,Me A745 a1 4-SMe 2 CH2C6H4-4-CF3 EtrEt A746 a1 3,5-diflu oro 2 CH2C6H4-4-CF3 H.Et A747 a1 H 2 CH2C6H4-4-CF3 HrPh A748 a1 3- F 2 CH2C6H4- 4- CF3 H.C6H4-4-F A749 a1 2- Me 2 CH2C6H4-4-OCF3 H,H A750 a1 3-OMe 2 CH2C6H4-4-OCF3 H:C6H4 - 4- F A751 a1. 4 一 OH 2 CH2C6H4- 4一 Ph HfH A752 a1 4一 OMe 2 CH2C6H4-4-PK HrC6H4-4~F A753 a1 2 -Ac 2 CH2C6H4-2-CI H,H A754 a1 4-CH=CH2 2 CH2C6H4-2-CI H,C6H4-4-F A755 - a1 4-CF3, 3-F 2 (CH2)2Ph H,H A756 a1 4-OCF3 2 (CH2)2Ph H.C6H4-4-F A757 a1 4-SMe 2 SPh H,H A758 a1 3t5-difluoro 2 SPh H,C6H4-4-F A759 a1 H 2 NH2 HtH A760 a1 3-F 2 NH2 H.C6H4-4-F A761 a1 2-Me 2 NHMe H,H A762 a1 3-OMe 2 NHMe HrC6H4-4-F A763 a1 4一 OH 2 CH2-piperazin〇-Ph H,H A764 a1 4一 OMe 2 CH2-piperazin〇-Ph H.C6H4-4-F A765 a1 2 -Ac 2 CH2 - piperidino H,H A766 a1 4 一 CH=CH2 2 CH2-piperidino H，C6H4_4- F A767 ai 4-CF3, 3-F 2 OCH2Ph HrH A768 a1 4-OCF3 2 OCH2Ph H.C6H4-4-F A769 a1 4-SMe 2 Ac H,H A770 a1 3,5-difluoro 2 Ac KQ6H4-4-F A771 a1 H 2 CONH2 KH A772 a1 3-F 2 CONH2 KC6H4- 4- F A773 a1 2-Me 2 CSNH2 Η,Η A774 a1 3—0 Me 2 CSNH2 H.C6H4-4-F A775 a1 4一 OH 2 OCONH2 Η,Η A776 a1 4一 OMe 2 OCONH2 H，C6H4- 4-F A777 a1 2-Ac 2 OCSNH2 H，H A778 a1 4-CH=CH2 2 OCSNH2 H，C6H4 - 4-F A779 a1 4-CF3, 3-F 2 0S02Me Η,Η A780 a1 4 - OCF3 2 0S02Me H，C6H4- 4- F A781 a1 4-SMe 2 0S02Ph H，H A782 a1 3,5-difluoro 2 0S02Ph H，C6H4-4-F A783 a1 H 2 I HfH A784 a1 3-F 2 I H.C6H4-4-F
[表 19] -75- 200524596
A部分No. 型- R1 R2 R3,R4 A2353 a7 Me H H，H A2354 a7 Me H Me, Me A2355 a7 Me H EtEt A2356 a7 Me H H.Et A2357 a7 Me H H.Ph A2358 a7 Me H H.C6H4-4-F A2359 a7 Me Me H,H A2360 a7 Me Me Me.Me A2361 a7 Me Me EtEt A2362 a7 Me Me H.Et A2363 a7 Me Me H，Ph A2364 a7 Me Me H，C6H4_4-F A2365 a7 Me CH20Me H，H A2366 a7 Me CH20Me MerMe A2367 a7 Me CH20Me Et,Et A2368 a7 Me CH20Me H.Et A2369 a7 Me CH20Me H,Ph A2370 a7 Me CH20Me HfC6H4-4-F A2371 a7 Me CF3 H,H A2372 a7 Me CF3 Me,Me A2373 ,a7 Me CF3 EtEt A2374 a7 Me CF3 H.Et A2375 a7 Me CF3 H,Ph A2376 a7 Me CF3 H.C6H4-4-F A2377 a7 Me CH20H H，H A2378 a7 Me CH20H H,C6H4-4-F A2379 a7 Me CH2NHBu H,H A2380 a7 Me CH2NHBU ' H，C6H4-4- F A2381 a7 Me CH2C = CH H，H A2382 a7 Me CH2C = CH H，C6H4-4-F A2383 a7 Me OMe H，H A2384 a7 Me OMe H.C6H4-4-F A2385 a7 Me NH2 H,H A2386 a7 Me NH2 H,C6H4 - 4- F
[表 20] 76- 200524596
A2387 a7 Me NHMe A2388 a7 Me NHMe KC6H4 - 4-F A2389 a7 Me CH20Ph H.H A2390 a7 Me ' CH20Ph H,C6H4 - 4- F A2391 a7 Me CH20CH2Ph H,H A2392 a7 Me CH20CH2Ph H.C6H4-4-F A2393 a7 Me CH2 - morpholino H,H A2394 a7 Me CH2~morpholino H,C6H4- 4- F A2395 a7 Me CH=CH-pyndyl Η,Η A2396 a7 Me CH=CH-pyridyl H.C6H4-4-F A2397 a7 Me C = CPh Η,Η A2398 a7 Me C = CPh H，C6H4_4- F A2399 a7 Me Ph Η,Η A2400 a7 Me Ph H，C6H4- 4-F A2401 a7 Me C6H4-4-CF3 HrH A2402 a7 Me C6H4- 4-CF3 Me, Me A2403 a7 Me C6H4- 4一 CF3 Etft A2404 a7 Me C6H4-4-CF3 H.Et A2405 ,a7 Me C6H4-4-CF3 H，Ph A2406 ‘ a7 Me C6H4-4-CF3 HfC6H4-4-F· A2407 a7 Me C6H4-3-CF3 Η,Η A2408 a7 Me C6H4-3-CF3 H,C6H4-4-F A2409 a7 Me C6H4- 4-。Η Η,Η A2410 a7 Me C6H4-4-OH H,C6H4- 4- F A2411 a7 Me CH2Ph Η,Η A2412 a7 Me CH2Ph H,C6H4-4-F “ A2413 a7 Me CH2C6H4-4-CF3 Η,Η A2414 a7 Me CH2C6H4-4-CF3 Me,Me A2415 a7 Me CH2C6H4-4-CF3 EtEt A2416 a7 Me CH2C6H4-4-CF3 H.Et A2417 a7 Me CH2C6H4-4-CF3 H,Ph A2418 a7 Me CH2C6H4-4-CF3 H.C6H4-4-F A2419 a7 Me CH2C6H4-4-OCF3 Η,Η A2420 a7 Me CH2C6H4-4-OCF3 H.C6H4-4-F A2421 a7 Me CH2C6H4-4-Ph . Η,Η A2422 a7 Me CH2C6H4-4-Ph H.C6H4-4-F A2423 a7 Me CH2C6H4-2-CI Η,Η A2424 a7 Me CH2C6H4-2-CI H.C6H4-4-F A2425 a7 Me (CH2)2Ph Η,Η A2426 a7 Me (CH2)2Ph H.C6H4-4- F A2427 a7 Me CH2-piperazin〇-Ph Η,Η A2428 a7 Me CH2-piperazin〇-Ph Μθ,Μθ A2429 a7 Me CH2-piperazino-Ph Et,Et A2430 a7 Me CH2 - piperazino—Ph H.Et
1；表 21] •77- 200524596
A2431 a7 Me CH2 - piperazino - Ph HPh A2432 a7 Me CH2-piperazin〇-Ph HfC6H4-4-F A2433 a7 Me CH2-piperidino H,H A2434 a7 Me CH2~piperidino H,C6H4- 4- F A2435 a7 Me SPh H,H A2436 a7 Me SPh H,〇6H4- 4- F A2437 a7 Me OCH2Ph H,H A2438 a7 Me OCH2Ph H，C6H4- 4-F A2439 a7 Me Ac H，H A2440 a7 Me Ac H，C6H4-4-F . A2441 a7 Me CONH2 H,H A2442. a7 Me CONH2 H.C6H4-4-F A2443 a7 Me CSNH2 H,H A2444 a7 Me CSNH2* H.C6H4-4-F A2445 a7 Me OCONH2 H，H A2446 a7 Me OCONH2 H,C6H4-4-F A2447 a7 Me OCSNH2 H,H A2448 a7 Me OCSNH2 H.C6H4-4-F A2449 a7 Me 0S02Me HrH A2450 a7 Me 0S02Me HfC6H4-4-F A2451 a7 Me 0S02Ph HrH A2452 a7 Me 0S02Ph H.C6H4-4- F A2453 a7 Me 1 H,H A2454 a7 Me I H.C6H4-4-F A2455 a7 - CF3 H H,H A2456 a7. CF3 H Me, Me A2457 a7 CF3 H Et，Et A2458 a7 CF3 H H.Et A2459 a7 CF3 H H,Ph A2460 a7 CF3 H H.C6H4-4-F A2461 a7 CF3 Me H,H A2462 a7 CF3 Me Me, Me A2463 a7 CF3 Me EtEt A2464 a7 CF3 Me H.Et A2465 a7 CF3 Me H.Ph A2466 . a7 CF3 Me H.C6H4-4-F A2467 a7 CF3 CH20Me H，H A2468 a7 CF3 CH20Me Me,Me A2469 a7 CF3 CH20Me Et,Et A2470 a7 CF3 CH20Me H.Et A2471 a7 CF3 CH20Me H，Ph A2472 a7 CF3 CH20Me H,C6H4-4-F A2473 a7 CF3 CF3 H,H A2474 a7 CF3 CF3 Me, Me [表 22] -78- 200524596
A2475 a7 CF3 CF3 Et,Et A2476 a7 CF3 CF3 H.Et A2477 a7 CF3 CF3 H，Ph A2478 a7 CF3 CF3 H，C6H4-4-F A2479 a7 CF3 CH20H H，H A2480 a7 CF3 CH20H H，C6H4- 4-F A2481 a7 CF3 CH2NHBu H,H A2482 a7 CF3 CH2NHBu H.C6H4- 4- F A2483 a7 CF3 CH2C = CH H,H A2484 a7 CF3 CH2C = CH H，C6H4- 4-F A2485 a7 CF3 OMe H，H A2486 a7 CF3 OMe H.C6H4-4-F A2487 a7 CF3 NH2 HrH A2488 a7 CF3 NH2 H，C6H4-4-F A2489 a7 CF3 NHMe HrH A2490 a7 CF3 NHMe H，C6H4- 4一 F A2491 a7 CF3 CH20Ph H,H A2492 a7 CF3 CH20Ph H，C6H4- 4一 F A2493 a7 CF3 CH20CH2Ph H,H , A2494 a7 CF3 CH20GH2Ph H,C6H4-4-F A2495 a7 CF3 CH2-morpholino H，H A2496 a7 CF3 CH2—morpholino H,C6H4-4-F A2497 a7 CF3 CH=CH-pyndyl H，H A2498 a7 CF3 CH=CH-pyridyl H，C6H4- 4HF A2499 a7 CF3 C = CPh H，H A2500 a7 CF3 C = CPh H；C6H4-4-F A2501 a7 CF3 Ph H，H A2502 a7 CF3 Ph H，C6H4- 4-F A2503 a7 CF3 C6H4-4-CF3 H，H A2504 a7 CF3 C6H4-4-CF3 Me，Me A2505 a7 CF3 C6H4-4-CF3 Et,Et A2506 a7 CF3 C6H4-4-CF3 H.Et A2507 a7 CF3 C6H4-4- CF3 H,Ph A2508 a7 CF3 C6H4-4-CF3 H,C6H4-4-F A2509 a7 CF3 C6H4-3-CF3 H，H A2510 a7 CF3 C6H4-3-CF3 H，C6H4+F A2511 a7 CF3 C6H4-4-OH H，H A2512 a7 CF3 C6H4-4 - OH H,C6H4-4-F A2513 a7 CF3 CH2Ph H，H A2514 a7 CF3 CH2Ph H，C6H4- 4- F A2515 a7 CF3 CH2C6H4-4-CF3 H，H A2516 a7 CF3 CH2C6H4-4-CF3 Me,Me A2517 a7 CF3 CH2C6H4-4-CF3 Et，Et A2518 a7 CF3 CH2C6H4-4-CF3 H.Et
[表 23] 79- 200524596
A2519 a7 CF3 CH2C6H4-4-CF3 H,Ph A2520 a7 CF3 CH2C6H4-4-CF3 H,C6H4-4-F A2521 a7 CF3 CH2C6H4-4-OCF3 H，H A2522 a7 CF3 CH2C6H4-4-OCF3 HtC6H4-4-F A2523 al CF3 CH2C6H4-4 - Ph H，H A2524 a7 CF3 CH2C6H4-4-Ph H，C6H4 - 4-F A2525 a7 CF3 CH2C6H4-2-CI HfH A2526 a7 CF3 CH2C6H4-2-CI H，C6H4-4-F A2527 al CF3 (CH2)2Ph H，H A2528 a7 CF3 (CH2)2Ph H，C6H4- 4- F A2529 a7 CF3 CH2 - piperazino-Ph HtH A2530 a7 CF3 CH2-piperazin〇-Ph Me，Me A2531 a7 CF3 CH2 - piperazino-Ph EtEt A2532 a7 CF3 CH2-piperazin〇-Ph H.Et A2533 a7 CF3 CH2 -piperazino-Ph H,Ph A2534 a7 CF3 CH2-piperazin〇-Ph H,C6H4- 4-F A2535 a7 CF3 CH2-piperidino H,H A2536 a7 CF3 CH2-piperidino H;C6H4-4 - F A2537 a7 CF3 SPh HrH A2538 al CF3 SPh HrC6H4-4-F A2539 al CF3 OCH2Ph H,H A2540 a7 CF3 OCH2Ph H,C6H4- 4-F A2541 a7 CF3 Ac H,H A2542 a7 CF3 Ac H.C6H4-4-F A2543 al CF3 CONH2 H(H A2544 al CF3 CONH2 H.C6H4 - 4-F A2545 al CF3 CSNH2 H,H A2546 a7 CF3 CSNH2 H，C6H4- 4HF A2547 a7 CF3 OCONH2 H，H A2548 a7 CF3 OCONH2 H.C6H4-4-F A2549 a7 CF3 OCSNH2 A2550 al CF3 OCSNH2 H.C6H4-4-F A2551 a7 CF3 0S02Me H,H A2552 a7 CF3 0S02Me H,C6H4-4-F A2553 a7 CF3 0S02Ph H,H A2554 a7 CF3 0S02Ph H,C6H4-4—F、 A2555 a7 CF3 I H,H A2556 a7 CF3 I H,C6H4- 4一 F A2557 a7 CH=CHPh H H，H A2558 a7 CH=CHPh H Me, Me A2559 a7 CH=CHPh H EtfEt A2560 a7 CH=CHPh H H.Et A2561 a7 CH=CHPh H H,Ph A2562 a7 CH=CHPh H H，C6H4- 4—F
[表 24] -80 200524596
A2563 a7 CH=CHPh Me H，H A2564 a7 CH=CHPh Me MerMe A2565 a7 CH=CHPh Me Et,Et A2566 a7 CH=CHPh Μθ H.Et A2567 a7 CH=CHPh Me H,Ph A2568 a7 CH=CHPh Me H.C6H4 -4- F A2569 a7 CH=CHPh CH20Me H,H A2570 a7 CH=CHPh CH20Me Me, Me A2571 . a7 CH=CHPh CH20Me EtEt A2572 a7 CH=CHPh CH20Me H.Et A2573 a7 CH=CHPh CH20Me H,Ph A2574 a7 CH=CHPh CH20Me HfC6H4-4-F A2575 a7 CH=CHPh CF3 H,H A2576 a7 CH=CHPh CF3 Me,Me A2577 a7 CH=CHPh CF3 Et,Et A2578 a7 CH=CHPh CF3 H.Et A2579 a7 CH=CHPh CF3 KPh A2580 a7 CH=CHPh CF3 KC6H4-4- F A2581 a7 CH=CHPh * CH20H H,H A2582 a7 CH=CHPh CH20H H.06H4-4-F A2583 a7 CH=CHPh CH2NHBU H,H A2584 a7 CH=CHPh CH2NHBU H.C6H4-4-F A2585 a7 CH=CHPh CH2C = CH H，H A2586 a7 CH=CHPh CH2C = CH KC6H4- 4-F A2587 a7 CH=CHPh OMe H,H A2588 a7 CH=CHPh OMe H；C6H4-4-F A2589 a7 CH=GHPh NH2 H，H A2590 a7 CH=CHPh NH2 H.C6H4- 4一 F A2591 a7 CH=CHPh NHMe Η,Η A2592 a7 CH=CHPh NHMe H.C6H4-4-F A2593 a7 CH=CHPh CH20Ph Η,Η A2594 a7 CH=CHPh CH20PH H.C.6H4-4-F A2595 a? CH=CHPh CH20CH2Ph Η,Η A2596 a7 CH=CHPh CH20CH2Ph H.C6H4-4-F A2597 a7 CH=CHPh CH2-morpholino Η,Η A2598 a7 CH=CHPh CH2~morpholino H.C6H4- 4-F A2599 a7 CH=CHPh CH=CH - pyridyl Η,Η A2600 a7 CH=CHPh CH=CH-pyridyl H，C6H4 - 4-F A2601 a7 CH=CHPh C = CPh Η,Η A2602 a7 CH=CHPh C = CPh H.C6H4-4-F A2603 a7 CH=CHPh Ph Η,Η A2604 a7 CH=CHPh Ph H.C6H4-4-F A2605 a7 CH=CHPh C6H4-4- CF3 Η,Η A2606 a7 CH=CHPh C6H4-4-CF3 Me,Me
[表 25] -81- 200524596
A2607 a7 CH=CHPh C6H4- 4-CF3 Et,Et A2608 a7 CH=CHPh C6H4-4-CF3 H.Et A2609 a7 CH=CHPh C6H4-4-CF3 H,Ph A2610 a7 CH=CHPh C6H4-4-CF3 H，C6H4-4- F A2611 a7 CH=CHPh C6H4-3-CF3 H，H A2612 al CH=CHPh C6H4-3-CF3 H,C6H4-4 - F A2613 a7 CH=CHPh C6H4-4-OH H,H A2614 a7 CH=CHPh C6H4-4-OH H.C6H4-4-F A2615 a7 CH=CHPh CH2Ph H,H A2616 a7 CH=CHPh CH2PH H,C6H4_4 - F A^617 a7 CH=CHPh CH2C6H4-4-CF3 . H，H Α2618 a7 CH=CHPh CH2C6H4-4-CF3 Me，Me Α2619 al CH=CHPh CH2C6H4-4-CF3 EtEt Α2620 al CH=CHPh CH2C6H4-4-CF3 H.Et Α2621 a7 CH=CHPh CH2G6H4- 4-CF3 H，Ph Α2622 a7 CH=CHPh CH2C6H4-4-CF3 H.C6H4-4-F Α2623 a7 CH=CHPh CH2C6H4-4-OCF3 H，H Α2624 a7 CH=CHPh CH2C6H4-4-OCF3 H.C6H4-4-F Α2625 a7 CH=CHPh CH2C6H4-4-Ph H,H Α2626 a7 CH=CHPH". CH2C6H4-4- Ph H,C6H4-4-F Α2627 a7 CH=CHPh CH2C6H4-2-CI H,H Α2628 a7 CH=CHPh CH2C6H4-2-CI H,C6H4-4-F Α2629 a7 CH=CHPh (CH2)2Ph H,H Α2630 a7 CH=CHPh (CH2)2Ph H,C6H4-4-F Α2631 a7 CH=CHPh CH2-piperazin〇-Ph H,H Α2632 a7 CH=CHPh ^ CH2-piperazin〇-Ph Me,Me Α2633 a7 CH=CHPh CH2 - piperazino-Ph Et，Et Α2634 a7 CH=CHPh CH2-piperazin〇-Ph H£t Α2635 a7 CH=CHPh GH2 - piperazino-Ph H，Ph Α2636 a7 CH=CHPh CH2 - piperazino - Ph H.C6H4-4-F Α2637 a7 CH=CHPh CH2-piperidino H,H Α2638 a7 CH=CHPh CH2-piperidino H.C6H4-4-F Α2639 a7 CH=CHPh SPh H，H Α2640 a7 CH=CHPh SPh H.C6H4-4-F Α2641 a7 CH=CHPh OCH2Ph H,H Α2642 a7 CH=CHPh OCH2Ph H.C6H4-4-F Α2643 a7 CH=CHPh Ac H,H Α2644 . a7 CH=CHPh Ac H.C6H4-4-F Α2645 al CH=CHPh CONH2 H,H Α2646 a7 CH=CHPh CONH2 H.C6H4-4-F Α2647 a7 CH=CHPh CSNH2 H,H Α2648 a7 CH=CHPh CSNH2 H,C6H4-4-F. Α2649 a7 CH=CHPh OCONH2 HH Α2650 a7 CH=CHPh OCONH2 H，C6H4+F
82- [^26] 200524596
A2651 a7 CH=CHPh OCSNH2 HfH A2652 a7 CH=CHPh OCSNH2 H.C6H4-4-F A2653 a7 CH=CHPh 0S02Me H,H A2654 a7 CH=CHPh 0S02Me H,C6H4- 4一 F A2655 a7 CH=CHPh 0S02Ph Η,Η A2656 a7 CH=CHPh 0S02Ph H，C6H4- 4-F A2657 a7 CH=CHPh I Η,Η A2658 a7 CH=CHPh I H，C6H4-4-F A2659 a7 = CPh H Η,Η A2660 a7 = CPh H Me, Me A2661 a7 = CPh H Et,Et A2662 a7 = CPh H H.Et A2663 a7 三CPh H H,Ph A2664 a7 三CPh H HfC6H4-4-F A2665 a7 = CPh Me Η,Η A2666 a7. 三CPh Me Me, Me A2667 a7 = CPh Me Et,Et A2668 a7 = CPh Me H.Et A2669 a7 = CPh Me HrPh .. A2670 • a7 = CPh Me HfC6H4-4-F A2671 a7 三CPh CH20Me HH A2672 a7 = CPh CH20Me Me,Me A2673 a7 三CPh CH20Me Et,Et A2674 a7 = CPh CH20Me H.Et A2675 a7 = CPh CH20Me H,Ph A2676 a7 = CPh CH20Me HfC6H4-4-F A2677 a7 = CPh CF3 H，H A2678 a7 = CPh CF3 Me,Me A2679 a7 = CPh CF3 Et，Et A2680 a7 = CPh CF3 H.Et A2681 a7 = CPh CF3 H,Ph A2682 a7 = CPh CF3 H，C6H4-4-F A2683 a7 = CPh CH20H HfH A2684 a7 = CPh CH20H H，C6H4- 4- F A2685 a7 = CPh CH2NHBu Η,Η A2686 a7 三CPh CH2NHBu H,C6H4-4-F A2687 a7 = CPh CH2C = CH Η,Η A2688 a7 = CPh CH2C = CH H，G6H4-4- F A2689 a7 ECPh OMe Η,Η A2690 a7 三CPh OMe H.C6H4-4-F A2691 a7 = CPh NH2 Η,Η A2692 a7 = CPh NH2 H.C6H4-4-F A2693 a7 三CPh NHMe Η,Η A2694 a7 ，三 CPh NHMe H.C6H4-4-F
[表 27] -83- 200524596
A2695 a7 三CPh CH20Ph A2696 a7 三CPh .CH20Ph H，C6H4- 4-F A2697 a7 三CPh CH20CH2Ph HfH A2698 a7 三CPh CH20CH2Ph H.C6H4-4-F A2699 a7 三CPh CH2-morpholino H,H A2700 . a7 三CPh CH2 - morpholino H，C6H4- 4-F A2701 a7 三CPh CH=CH - pyridyl H,H A2702 a7 ECPh GH=CH - pyridyl KC6H4-4-F A2703 a7 = CPh C=CPh H，H A2704 a7 ECPh C = CPh H，C6H4-4- F A2705 a7 ECPh Ph H,H A2706 a7 ECPh Ph H.C6H4-4-F A2707 a7 三CPh C6H4-4-CF3 H,H A2708 a7 三CPh C6H4-4-CF3 Me, Me A2709 a7 = CPh C6H4-4- CF3 EtfEt A2710 a7 = CPh C6H4-4-CF3 H.Et A2711 a7 = CPh C6H4-4-CF3 H,Ph A2712 a7 = CPh C6H4- 4一 CF3 H.C6H4-4-F A2713 a7 三CPh C6H4-3-CF3 H，H A2714 a7 = CPh C6H4-3-CF3 H,C6H4-4-F A2715 a7 =CPh C6H4-4-OH H，H A2716 a7 = CPh . C6H4-4-OH H,C6H4-4_F A2717 a7 = CPh CH2Ph HrH A2718 a7 ECPh CH2Ph H.C6H4-4-F A2719 a7 三CPh CH2C6H4-4-CF3 H,H A2720 a7 ECPh ， ‘ CH2C6H4-4-CF3 Me,Me A2721 a7 ECPh CH2C6H4-4-CF3 EtrEt A2722 a7 = CPh CH2C6H4-4-CF3 H.Et A2723 a7 ECPh CH2C6H4-4-CF3 H,Ph A2724 a7 三CPh CH2C6H4-4-CF3 H.C6H4-4-F A2725 a7 三CPh CH2C6H4-4-OCF3 H,H A2726 a7 = CPh CH2C6H4-4-OCF3 H.C6H4-4-F A2727 a7 ECPh CH2C6H4- 4-Ph H,H. A2728 a7 ECPh CH2C6H4-4-Ph H.C6H4-4-F A2729 a7 三CPh CH2C6H4-2-CI H,H A2730 a7 ECPh CH2C6H4-2 - Cl H.C6H4-4-F A2731 a7 = CPh (CH2)2Ph H,H A2732 a7 ECPh (CH2)2Ph H.C6H4-4- F A2733 a7 = CPh CH2-piperazin〇-Ph Η,Η A2734 a7 三CPh CH2 - piperazino - Ph MerMe A2735 a7 三CPh CH2 - piperazino-Ph EtrEt A2736 a7 三CPh CH2-pij3erazin〇-Rh H.Et A2737 a7 = CPh GH2—piperazino - Ph HfPh A2738 a7 三CPh CH2 - piperazino - Ph H.C6H4-4-F
[表 28] -84- 200524596
A2739 al = CPh CH2- piperidino HtH A2740 al = CPh CH2 - piperidino H,C6H4-4~F A2741 a7 三CPh SPh H,H A2742 a7 = CPh SPh H.C6H4-4-F A2743 a7 三CPh OCH2Ph HrH A2744 a7 = CPh OCH2Ph H.C6H4-4 - F A2745 al 三CPh Ac H，H A2746 a7 = CPh Ac H.C6H4-4-F A2747 a7 = CPh CONH2 H,H A2748 a7 三CPh CONH2 H,C6H4-4-F A2749 a7 = CPh CSNH2 H,H A2750 a7 三CPh CSNH2 H，C6H4-4-F A2751 a7 = CPh OCONH2 H,H A2752 al = CPh OCONH2 H,C6H4-4-F A2753 al = CPh OCSNH2 H，H A2754 al = CPh OCSNH2 H,C6H4- 4—F A2755 al = CPh 0S02Me H,H A2756 al = CPh 0S02Me H.C6H4-4-F A2757 a7 = CPh 0S02Ph H,H A2758 a7 = CPh 0S02Ph H.C6H4-4-F A2759 a7 = CPh I HH A2760 a7 = CPh I H，C6H4-4-F A2762 a7 F H Me,Me A2763 a7 Et H Et,Et A2764 a7 iBu H H.Et A2765 a7 CH=CHMe H H，Ph A2766 a7 OH H H.C6H4-4-F A2767 a7 OEt Me H,H A2768 a7 COPh Me Me,M© A2769 a7 4一 pyridyl Me Et,Et A2770 a7 morpholino · Me H.Et A2771 a7 NHiPr Me H,Ph A2773 a7 F CH20Me H,H A2774 a7 Et CH20Me Me,Me A2775 a7 iBu CH20Me Et,Et A2776 a7 CH=CHMe CH20Me H.Et A2777 al OH CH20Me H,Ph A2778 al OEt CH20Me H.C6H4-4-F A2779 al COPh CF3 HH. A2780 a7 4_pyridyl CF3 Me, Me A2781 a7 morpholino CF3 Et，Et A2782 a7 NHiPr CF3 H.Et A2784 a7 F CF3 H.C6H4-4-F A2785 a7 Et CH20H H,H
[表 29] 85 A2786 a7 旧u CH20H H,C6H4- 4- F A2787 a7 CH=CHMe CH2NHBU Η,Η A2788 a] OH CH2NHBU H.C6H4-4-F A2789 a7 OEt CH2C = CH Η,Η A2790 a7 COPh CH2CECH H，C6H4-4- F A2791 a7 4一 pyridyl OMe Η,Η A2792 a7 morpholino OMe H，C6H4-4-F A2793 a7 NHiPr NH2 Η,Η A2795 a7 F ΝΗΜθ Η,Η A2796 a7 Et NHMe H.C6H4-4-F A2797 a7 旧u CH20Ph Η,Η A2798 a7 CH=CHMe CH20Ph H.C6H4-4-F A2799 a7 OH CH20CH2Ph Η,Η A2800 a7 OEt CH20CH2Ph H.C6H4-4-F A2801 a7 COPh GH2—morpholino Η,Η A2802 a7 4-pyridyl CH2—morpholino HC6H4-4- F A2803 ,a7 morpholino CH=CH-pyridyl Η,Η A2804 a7 NHiPr CH=CH - pyridyl H.C6H4-4- F A2806 a7 F C = CPh H.C6H4-4-F A2807 a7 Et : _ Ph Η,Η A2808 a7 旧u Ph H.C6H4-4-F A2809 a7 CH=CHMe C6H4-4-CF3 Η,Η A2810 a7 OH C6H4 - 4-CF3 Me,Me A2811 a7 OEt C6H4-4-CF3 EtEt A2812 a7 COPh C6H4-4-CF3 H.Et A2813 a7 '4-pyridyl Q6H4-4-CF3 H,Ph A2814 a7 morpholino C6H4-4-CF3 H(C6H4-4-F A2815 a7 NHiPr C6H4-3 - CF3 Η,Η A2817 a7 F C6H4-4-OH Η,Η A2818 a7 Et C6H4-4-OH H.C6H4-4-F A2819 a7 iBu CH2Ph Η,Η A2820 a7 CH=CHMe CH2Ph H,C6H4-4-F A2821 a7 OH CH2C6H4-4-CF3 Η,Η A2822 a7 OEt CH2C6H4- 4-CF3 Me，Me A2823 a7 COPh CH2C6H4—4 - GF3 EtfEt A2824 a7 4-pyridy! CH2C6H4-4-CF3 H.Et A2825 a7 morpholino CH2C6H4-4-CF3 H,Ph A2826 a7 NHiPr CH2C6H4-4-CF3 KC6H4-4-F A2828 a7 F CH2C6H4-4-OCF3 H,C6H4-4-F A2829 a7 Et CH2G6H4_4 - Ph Η,Η A2830 a7 iBu CH2C6H4-4-Ph H，C6H4-4 - F A2831 a7 CH=CHMe CH2C6H4-2 - Cl Η,Η A2832 a7 OH CH2C6H4-2-CI H,C6H4-4-F A2833 a7 OEt (CH2)2Ph Η,Η [表 30] -86 200524596
A2834 a7 COPh (CH2)2Ph H.C6H4-4-F A2835 a7 4-pyridyl CH2-piperazin〇-Ph H,H A2836 a7 morpholino CH2-piperazin〇-Ph Me,Me A2837 a7 NHiPr CH2-piperazin〇-Ph Et,Et A2839 a7 F CH2-piperazin〇-Ph H.Ph A2840 εΠ Et CH2-piperazin〇-Ph H.C6H4-4-F A2841 a7 iBu CH2—piperidino H，H A2842 a7 CH=CHMe CH2-piperidino H,C6H4-4-F A2843 a7 OH SPh H，H A2844 a7 OEt SPh H，C6H4-4- F A2845 a7 COPh OCH2Ph H，H A2846 a7 . 4-pyridyl OCH2Ph H,C6H4—4- F A2847 a7 morpholino Ac H，H A2848 a7 NHiPr Ac H.C6H4-4-F A2850 a7 F CONH2 H.C6H4-4-F A2851 a7 Et CSNH2 H,H A2852 a7 旧u CSNH2 H,C6H4-4- F A2853 a7 CH=CHMe OCONH2 H,H A2854 a7 OH OCONH2 H.C6H4-4-F A2B55 a7 OEt OCSNH2 HrH ；*：:>«； A2856 a7 COPh OCSNH2 H.C6H4-4-F A2857 a7 4-pyridyl 0S02Me H,H A2858 a7 morpholino 0S02Me H.C6H4-4-F A2859 a7 NHiPr 0S02Ph H,H A2861 a7 F I H,H A2862 a7 Et I H;C6H4-4- F A3385 a7 CH20Me Me N,H A3386 a7 CH20Me Me Me，Me A3387 a7 CH20M© Me EtEt A3388 a7 CH20Me Me H.Et A3389 a7 CH20Me Me H,Ph A3390 a7 CH20Me Me H 丨 C6H4-4-F A3397 a7 CH20H Me H,H A3552 a7 CH2 - piperazino - Ph CF3 H.Et A3553 a7 CH2-piperazin〇-Ph CF3 H,Ph A3554 a7 CH2-piperazin〇-Ph CF3 H，C6H4-4-F A3555 a7 CH2- piperidino CF3 H，H A3556 a7 GH2- piperidino CF3 H，G6H4- 4-F A3557 a7 SPh CF3 H，H A3558 a7 SPh CF3 H,C6H4- 4-F A3559 a7 OCH2Ph CF3 H(H A3560 a7 OCH2Ph CF3 H.C6H4-4-F A3561 a7 Ac CF3 H,H A3562 a7 Ac CF3 HfC6H4-4-F
丨[表 31] 87 200524596
A3563 a7 CONH2 CF3 H，H A3564 a7 CONH2 广 CF3 H,C6H4 - 4-F A3565 a7 CSNH2 CF3 H,H A3566 a7 CSNH2 CF3 H.C6H4-4-F A3567 a7 OCONH2 CF3 H，H A3568 a7 OCONH2 CF3 H,C6H4 - 4一 F A3569 a7 OCSNH2 CF3 Η,Η A3570 a7 OCSNH2 CF3 H,C6H4 - 4—F A3571 a7 0S02Me CF3 H，H A3572 a7 0S02Me CF3 H.C6H4- 4一 F A3573 a7 0S02Ph CF3 H，H A3574 a7 0S02Ph CF3 H，C6H4- 4一 F A3575 a7 I CF3 H,H A3576 a7 I CF3 H，C6H4-4-F A3627 a7 C6H4-4-CF3 CH=CHPh Et,Et A3628 a7 C6H4-4-CF3 CH=CHPh H.Et A3629 a7 C6H4-4-CF3 CH=CHPh H,Ph A3630 a7 C6H4-4-CF3 CH=CHPh H,C6H4-4-F A3631 a7 C6H4-3-CF3 CH=CHPh H,H A3632 a7 C6H4-3-CF3 CH=CHPh H.C6H4-4-F A3633 a7 C6H4-4-OH CH=CHPh H,H A3634 a7 C6H4-4 - OH 1 CH=CHPh H.C6H4- 4-F A3635 a7 CH2Ph CH=CHPh H,H A3636 a7 CH2Ph CH=CHPh H,C6H4-4-F A3637 a7 CH2C6H4-4-CF3 CH=CHPh H,H A3638 a7 CH2C6H4-4-<iF3 CH=CHPh MefMe A3639 a7 CH2C6H4-4-CF3 CH=CHPh Et,Et A3640 a7 CH2C6H4 -4-CF3 CH=CHPh H.Et A3641 a7 CH2C6H4- 4- CF3 CH=CHPh H,Ph A3642 a7 CH2C6H4-4-CF3 CH=CHPh H,C6H4+F A3643 a7 CH2C6H4-4-OGF3 CH=CHPh H,H A3644 a7 CH2C6H4-4-OCF3 CH=CHPh H.C6H4-4-F A3645 a7 CH2C6H4- 4-Ph CH=CHPh H,H A3646 a7 CH2C6H4-4-Ph CH=CHPh H.C6H4-4-F A3647 a7 CH2C6H4-2-CI CH=CHPh H,H A3648 a7 CH2C6H4-2-CI CH=CHPh H,C6H4_4- F A3649 a7 (CH2)2Ph CH=CHPh H,H A3650 a7 (CH2)2Ph CH=CHPh H.C6H4-4- F A3651 a7 CH2 - piperazino-Ph CH=CHPh Η,Η A3652 a7 CH2-piperazin〇-Ph CH=CHPh Me,Me A3704 a7 CH20H 三CPh H.C6H4-4-F A3705 a7 CH2NHBU 三CPh Η,Η A3706 a7 CH2NHBu 三CPh H,C6H4-4- F A3707 a7 CH2C = CH 三CPh Η,Η A3708 a7 CH2C = CH =CPh H.C6H4-4-F A3709 a7 OMe =CPh Η,Η
[表 32] -88 200524596
A3710 a7 OMe 三CPh H，C6H4- 4一 F A3711 a7 NH2 EGPh H，H A3712 a7 NH2 ECPh H,C6H4-4 - F A3713 a7 NHMe = CPh H,H A3714 al NHMe = CPh H，C6H4 - 4-F A3715 a7 CH20Ph = CPh H,H A3716 a7 CH20Ph = CPh H，C6H4-4 - F A3717 al CH20CH2Ph = CPh H,H A3718 al CH20CH2Ph = CPh H，C6H4- 4-F A3719 a7 CH2-morpholino = CPh H，H A3720 a7 CH2 - morpholino = CPh H.C6H4-4-F A3721 al CH=CH-pyridyl = CPh H，H A3722 a7 CH=CH-pyridyl = CPh HfC6H4-4-F A3723 a7 C = CPh = CPh H,H A3724 al C = CPh 三CPh H.C6H4-4-F A3725 a7 Ph = CPh H，H A3726 a7 Ph = CPh H，C6H4 - 4-F A3727 al Q6H4-4-CF3 = CPh HrH A3728 al C6H4-4-CF3 = CPh Me，Me A3806 a7 CH20H iBu H，C6H4-4- F A3807 a7 CH2NHBu CH=CHMe H,H A3808 - al CH2NHBu OH H,C6H4 - 4_F A3809 a7 CH2C = CH OEt H,H A3810 al CH2C = CH COPh H，C6H4- 4_F A3811 a7 OMe 4-pyridyl H，H A3812 a7 OMe morpholino H.C6H4-4-F A3813 a7 NH2 NHiPr H,H A3814 a7 NH2 H H;C6H4 - 4-F A3815 al NHMe F H,H A3816 a7 NHMe Et H.C6H4-4-F A3817 a7 CH20Ph 旧u H,H A3818 al CH20Ph CH=CHMe H.C6H4-4-F A3819 a7 CH20CH2Ph OH HrH A3820 a7 CH20CH2Ph OEt H,C6H4-4-F A3821 al CH2-morpholino COPh HrH 一 A3822 a7 CH2-morpholino 4-pyridyl H，C6H4+F A3823 a7 CH=CH-pyridyl morpholino HrH A3824 a7 CH=CH - pyridyl NHiPr HrC6H4-4-F A3825 a7 C 三 CPh H H，H A3826 a7 C = CPh F H，C6H4 - 4- F A3827 a7 Ph Et Η,Η A3828 a7 Ph 旧u H.C6H4-4-F A3829 a7 C6H4-4-CF3 CH=CHMe Η,Η A3830 a7 C6H4-4-CF3 OH Me,Me
[表 33] -89 - 200524596
R2 F 、丨丨飞
A部分No.· 型. R20 η R2 R3rR4 A3883 a1 4- Cl 0 Me Hr4-pyridyl A3884 a1 4- Cl 0 CH20Me H,CH2CH=GH2 A3885 a1 4-CI 0 CH2-morphoiino H,C = CPh A3886 a1 4-CF3 0 CH2C6H4-4-CF3 H,CH=CH2 A3887 a1 4 - CF3 0 OMe HfC6H4-4-Ph A3888 a1 4-CF3 0 CF3 H,CH2C=CH A3889 a1 4-CF3 0 Me H，〇H=CHPh A3890 a1 4 - CF3 0 CH20Me H,3-furyl 2)式:
所示部分（B部分）爲下述化合物、 [表 34]
-90 200524596
B部分No. X1 R5,R6,R7.R8 . B1 S Η,Η,Η,Η B2 S Η,Μβ,Η,Η B3 S H,hPr,HfH B4 S H,OCH2CF3,H,H B5 S H,OH, Η,Η B6 S Η,ΟΜβ,Η,Η B7 S H，SMe,H，H B8 S MerH,H,H B9 S ΟΜθ,Η,Η,Η ΒΙΟ S Η, SPh,H,H B11 S Me，Me,Me,Me B12 S Η, Me,Η,Me B13 S OCH2CF3,H,HfH B14 S CI,CI，HfH B15 S ΟΙ,Η,Η,Η B16 S Η,ΟΙ,Η,Η B17 S H，F,H,H B18 S F,F,H,H B19 S F,H,H,H B20 S H，CH2CH=CH2,H，H B21 0 Η,Η,Η,Η B22 0 Η,Μθ,Η,Η B23 0 H，nPr，H,H B24 0 H,OCH2CF3fHrH B25 0 Η,ΟΗ, H,H B26 0 Η,ΟΜθ,Η,Η B27 0 B28 0 Μθ,Η,Η,Η B29 0 ΟΜβ,Η,Η,Η B30 0 B31 0 Me,Me,MefMe B32 0 H,OPhfHfH B33 0 OCH2CF3,H,HfH B34 0 CI.OIHH B35 0 ΟΙ,Η,Η,Η B36 0 Η,ΟΙ,Η,Η B37 0 H,F,H,H B38 0 F,FfH,H B39 0 F,H,H,H B40 0 H,CH2CH=CH2?HrH B41 CH2CO Η,Η,Η,Η
[表 35] 91- 200524596
B42 CH2CO Η,Μβ,Η,Η B43 CH2CO H,nPrrH(H B44 CH2CO H,OCH2CF3,H,H B45 CH2CO KOH, H,H B46 CH2CO Η,ΟΜθ,Η,Η B47 CH2CO H,SMefHfH B48 CH2CO CltH,H,H B49 CH2CO B50 CH2CO Me,MerHfH B51 CH2CO MerCH=CH2,MerMe B52 CH2CO Η,Μθ,Η,ΝΗΜθ B53 CH2CO OCH2CF3,HfHrH B54 CH2CO CI,CI,H,H B55 CH2CO ΟΙ,Η,Η,Η B56 CH2CO H,F,H,H B57 CH2CO H,CH2CH=CH2tHfH B58 ΝΗ Η,Η,Η,Η B59 ΝΗ Η,Μθ,Η,Η B60 ΝΗ H，nPrHH Β61 ΝΗ H，OCH2CF3，H，H Β62 ΝΗ H,OH, H,H Β63 ΝΗ Η,ΟΜθ,Η,Η Β64 ΝΗ HtSMerH,H Β65 ΝΗ Me,H,H,H Β66 ΝΗ OMe,HfHfH Β67 ΝΗ Me,CH = CH,H,H Β68 ΝΗ MerMerMe(Me Β69 ΝΗ HAc,H，H Β70 ΝΗ OCH2CF3lH,HlH Β71 ΝΗ CICI,H,H Β72 ΝΗ ClrH,H,H Β73 ΝΗ H,F,H(H Β74 ΝΗ HtCH2CH=CH2,H,H Β75 NMe Η,Η,Η,Η Β76 NMe Η,Μθ,Η,Η Β77 NMe H，nPr,H，H Β78 NMe H,OCH2CF3,H,H Β79 NMe H，OH，H，H Β80 NMe Η,ΟΜθ,Η,Η Β81 NMe H,SMe,H,H Β82 NMe Μβ,Η,Η,Η Β83 NMe ΗΡΗ,Η,Η Β84 NMe Me，Me,H，H Β85 NMe Me,Me, Me,Me ΒΘ6 NMe Β87 NMe OCH2CF3，H，H，H Β88 NMe GI，CI，H，H Β89 NMe ΟΙ,Η,Η,Η
[表 36] -92- 200524596
B90 NMe B91 NMe H，CH2CH=CH2,H，H B92 NEt Η,Η,Η,Η B93 NMe H,Me,H,H B94 NCH2Ph H,nPrfH,H B95 NAc H,OCH2CF3,HfH B96 NCOEt Η,ΟΜθ,Η,Η B97 NCOPh Me,H(HrH B98 NS02Me H,Ph,H,H B99 NS02E1 B100 NS02Ph MerMe,Me,Me B101 NS02C6H4-p-Me OCH2CF3,H,HfH B102 CH20 Η,Η,Η,Η B103 CH20 Η,Μθ,Η,Η B104 CH20 H,nPr，H，H B105 CH20 H，OCH2CF3,H，H B106 CH20 H,OH, H,H B107 CH20 Η,ΟΜθ,Η,Η B108 CH20 Η,ΟΙ,Η,Η B109 CH20 Μβ,Η,Η,Η B110 CH20 B111 CH20 MefMetHfH B112 QH20 Me, Me, Me, Me B113 CH20 H,Me,H,Me B114 CHEtO OCH2CF3,H,H,H B115 OCH2 Η,Η,Η,Η B116 OCH2 HrMe,HrH B117 OCH2 H，nPr，H，H B118 OCH2 H，OCH2CF3，H,H B119 OCH2 HrOH, HfH B120 OCH2 HrOMefH,H B121 OCH2 HfSMe,H,H B122 OCH2 B123 OCH2 H,Ph,H，H B124 OCH2 B125 OCH2 Μθ,Μθ,Μθ,Μθ B126 OCH2 Η,Μβ,Η,Μο B127 OCHMe OCH2CF3,H,HfH
所示部分（c部分）爲下述化合物、 [表 37] -93- 200524596
cl c2 c3 c4 c5 c6
C部分No. -型, X2 R9.R10 R17 Cl cl 0 H.H H C2 c1 0 H，H Me C3 ct 0 Me?H H C4 c1 0 Me,H Me C5 cl 0 Et,H H C6 cl 0 CH20Me，H Me C7 c1 0 nPrM H C8 c1 0 nPr，H Me C9 . c1 0 Me.Me H C10 c1 0 Ph,Me Me C11 c1 S H.H H C12 ct S HrH Me C13 c1 S CH2Ph,H H C14 c1 S Me，H Me C15 ct S Et,H H C16 C17 cl cl S S EtH nPr’H Et H C18 cl S nPr.H iPr C19 cl S Me,Me H C20 c1 S Me.Me Me C21 c1 NH H，H H C22 c1 NH H,H Me C23 c1 NH Me，H H C24 c1 NH Μβ,Η Me C25 c1 NH EtH H C26 c1 NH EtH Me C27 c1 NH nPr.H H C28 c1 NH nPrfH Me C29 c1 NH Me.Me H C30 c1 NH Me, Me tBu C31 c1 NEt H,H H C32 c1 NMe H.H Me C33 cl NCH2Ph Me.H H C34 cl NAc Me.H Me C35 cl NCOEt Et.H H C36 c1 NCOPh EtH Me C37 c1 NS02Me nPr.H H C38 c1 NS02Et nPr，H Me C39 . c1 NS02Ph Me,Me H C40 c1 NS02C6H4-p-Me Me, Me Me C41 c1 *1 *1 H C42 cl *1 Me C43 c2 0 H,H H C44 c2 單鍵 H,H H C45 c2 S H,H H C46 c2 CH2 H,H H C47 c2 NH H,H H C48 c2 *1 *1 H G49 c3 0 H,H H C50 c3 0 KH Me C51 c3 0 Me.H H C52 c3 0 Me.H Me C53 c3 0 Et,H * H
[表 38] -94 200524596
C54 c3 0 〇Et,H Me C55 c3 0 nPr,H H C56 c3 0 nPr.H Me C57 c3 0 Me, Me H C58 c3 0 Me, Me Me C59 c3 單鍵 H,H H C60 c3 單鍵 ΟΜβ,Η H C61 c3 EtH H C62 c3 單―鍵 nPr,H H C63 c3 單..樂 Me,Me H C64 ¢3 s H.H H C65 c3 s Ph,Me H C66 c3 s Ht,H H C67 c3 s nPr,H H C68 c3 s Me, Me H C69 c3 CH2 H.H H C70 c3 CH2 Me,H H C71 c3 CH2 OEtH H C72 c3 CH2 nPr.H H C73 c3 CH2 Me, Me H C74 c3 NH H,H H C75 c3 NMe OMe，H H C76 c3 NH EtH H C77 c3 NH nPr，H H C78 c3 NMe Me,Me H C79 c3 *1 H C80 o3 *2 *2 Me C81 c4 H.H H C82 c4 單鍵 H.H H C83 o4 S H.H H C84 c4 CH2 H，H H C85 c4 NH H,H H C86 c4 *1 *1 H C87 c5 〇她 H.H H C88 c5 單鍵 H，H H C89 c5 S H.H H C90 c5 CH2 H,H H C91 c5 NH H,H H C92 c5 *1 *1 H C93 c6 0 H,H H C94 c6 單鍵 H，H H C95 c6 S H，H H C96 c6 CH2 H,H H C97 c6 NH H，H H C98 c6 *2 *2 H C99 c1 CH2 H，H H C100 c1 CH2 HfMe H C101 c1 CH2 H，H Me C102 c1 CH2 H.Me Me
^x? = *2 /χ’Ύ' 具體而言，化合物（I )之A部份、B部份及c部份的組合 宜爲如下化合物。 [表 39] -95- 200524596
No. A B C 1 Α7 B1 C1 2 Α12 B1 C3 3 Α13 B1 C7 4 Α18 B1 Ct1 5 Α21 B1 C21 6 Α26 B1 C32 7 Α27 B1 C41 8 Α32 B1 C43 9 Α37 B1 C49 10 Α42 B1 C81 11 Α57 ΒΊ C87 12 Α62 B1 C93 13 Α105 B1 C99 14 Α110 B1 C102 15 Α111 B2 C1 16 Α116 B2 C3 17 Α119 B2 C7 18 Α124 B2 C11 Ϊ9 Α125 B2 C21 20 Α130 B2 C32 21 Α135 B2 C41 22 Α140 B2 C43 23 Α155 B2 C49 24 Α160 B2 C81 25 Α203 B2 C87 26 Α208 B2 C93 27 Α209 B2 C99 28 Α214 B2 C102 29 Α217 B3 C1 30 kill B3 G3 31 A223 B3 C7 32 A228 B3 C11 33 A233 B3 C21 34 A238 B3 C32 35 A253 B3 C41 36 A258 B3 C43 37 A301 B3 C49 38 A306 B3 C81 39 A307 B3 C87 40 A312 B3 C93 41 A315 B3 C99 42 A320 B3 C102 [表 40] 43 A321 B4 Cl 158 A2466 B78 C11 44 A326 B4 C3 159 A2467 B78 C21 45 A331 B4 C7 160 A2472 B78 C32 46 A336 B4 C11 161 A2473 B78 C41 47 A351 B4 C21 162 A2478 B78 C43 48 A356 B4 C32 163 A2503 B78 C49 49 A399 B4 C41 164 A2508 B78 C81 50 A404 B4 C43 165 A2515 B78 C87 51 A405 B4 C49 166 A2520 B78 C93 52 A410 B4 C81 167 A2529 B78 C99 53 A413 B4 C87 168 A2534 B78 C102 54 A418 B4 C93 169 A2563 B92 C1 55 A419 B4 C99 170 A2568 B92 C3 56 A424 B4 0102 171 A2569 B92 C7 57 A429 B21 C1 172 A2574 B92 C11 58 A434 B21 C3 173 A2575 B92 C21 59 A449 B21 C7 174 A2580 B92 C32 60 A454 B21 C11 175 A2605 B92 C41 61 A497 B21 C21 176 A2610 B92 C43 62 A502 B21 C32 177 A2617 B92 C49 63 A503 B21 C41 178 A2622 B92 C81 64 A508 B21 C43 179 A2631 B92 C87 65 A511 B21 C49 180 A2636 B92 C93 66 A516 B21 C81 181 A2665 B92 C99 67 A517 B21 C87 182 A2670 B92 C102 68 A522 B21 C93 183 A2671 B93 C1 69 A527 B21 C99 184 A2676 B93 C3 70 A532 B21 C102 185 A2677 B93 C7 71 A547 B22 C1 186 A26B2 B93 C11 72 A552 B22 C3 187 A2707 B93 C21 145 A2359 B59 C21 188 A2712 B93 C32 146 A2364 B59 C32 189 A2719 B93 C41 147 A2365 B59 C41 190 A2724 B93 C43 148 A2370 B59 C43 191 A2733 B93 C49 149 A2371 B59 C49 192 A2738 B93 C81 150 A2376 B59 C81 151 A2401 B59 C87 152 A2406 B59 C93 153 A2413 B59 C99 154 A2418 B59 C102 155 A2427 B78 C1 156 A2432 B78 C3 157 A2461 B78 C7
-96 - 200524596
No. A B C 285 A27 B46 C11 331 A105 B92 C43 241 A7 B2 C3 286 A27 B47 C21 332 A105 B93 C49 242 A7 B3 C7 287 A27 B48 C32 333 A105 B94 C81 243 A7 B4 C11 288 A27 B49 C41 334 A105 B95 C87 244 A7 B5 C21 289 A27 B50 C43 335 A105 B96 C93 245 A7 B6 C32 290 A27 B51 C49 336 A105 B97 C99 246 A7 B7 C41 291 A27 B52 C81 337 A105 B98 C102 247 A7 B8 C43 292 A27 B53 C87 338 A111 B99 Cl 248 A7 B9 C49 293 A27 B54 C93 339 A111 B100 C3 249 A7 B10 C81 294 A27 B55 C99 340 A111 B101 C7 250 A7 B11 C87 295 A27 B56 C102 341 A111 B102 C11 251 A7 B12 C93 296 A37 B57 C1 342 A111 B103 C21 252 A7 B13 C99 297 A37 B58 C3 343 A111 B104 C32 253 A7 B14 C102 298 A37 B59 C7 344 A111 B105 C41 254 A13 B15 C1 299 A37 B60 C11 345 At11 B106 C43 255 A13 B16 C3 300 A37 B61 C21 346 A111 B107 C49 256 A13 B17 C7 301 A37 B62 C32 347 A111 B108 C81 257 A13 B18 C11 302 A37 B63 C41 348 A111 B109 C87 258 A13 B19 C21 303 A37 B64 C43 349 A111 B110 C93 259 A13 B20 C32 304 A37 B65 C49 350 A111 B111 C99 260 A13 B21 C41 305 A37 B66 C81 351 A111 B112 C102 261 A13 B22 C43 306 A37 B67 C87 352 A119 B113 C1 262 A13 B23 C49 307 A37 B68 C93 353 A119 B114 C3 263 A13 B24 C81 308 A37 B69 C99 354 A119 B115 C7 264 A13 B25 C87 309 A37 B70 C102 355 A119 糾6 C11 265 A13 B26 C93 310 A57 B71 C1 356 A119 B117 G21 266 A13 B27 C99 311 A57 B72 C3 357 A119 B118 C32 267 A13 B28 C102 312 A57 B73 C7 358 A119 B119 C41 268 A21 B29 C1 313 A57 B74 C11 359 A119 B120 C43 269 A21 B30 C3 314 A57 B75 C21 360 A119 B121 C49 270 A21 B31 C7 315 A57 B76 C32 361 A119 B122 C81 271 A21 B32 C11 316 A57 B77 C41 362 A119 B123 C87 272 A21 B33 C21 317 A57 B78 C43 363 A119 B124 C93 273 A21 B34 C32 318 A57 B79 C49 364 A119 B125 C99 274 A21 B35 C41 319 A57 B80 C81 365 A119 B126 C102 275 A21 B36 C43 320 A57 B8t C87 366 A223 B127 C1 276 A21 B37 C49 321 A57 B82 C93 367 A223 B1 C3 277 A21 B38 C81 322 A57 B83 C99 368 A223 B2 C7 278 A21 B39 C87 323 A57 B84 C102 369 A223 B3 C11 279 A21 B40 C93 324 A105 B85 Cl 370 A223 B4 C2t 280 A21 B41 C99 325 A105 B86 C3 371 A223 B5 C32 281 A21 B42 C102 326 A105 B87 C7 372 A223 B6 C41 282 A27 B43 C1 327 A105 B88 C11 373 A223 B7 C43 283 A27 B44 G3 328 A105 B89 C21 374 A223 B8 C49 284 A27 B45 C7 329 A105 B90 C32 375 A223 B9 C81 330 A105 B91 C41 376 A223 B10 C87
[表 41] -97- 200524596
377 A223 B11 C93 423 A307 B57 C3 469 A429 B103 C32 378 A223 B12 C99 424 A307 B58 C7 470 A429 B104 C41 379 A223 B13 C102 425 A307 B59 C11 471 A429 B105 C43 380 A233 B14 Cl 426 A307 B60 C21 472 A429 B106 C49 381 A233 B15 C3 427 A307 B61 C32 473 A429 B107 C81 382 A233 B16 C7 428 A307 B62 C41 474 A429 B108 C87 383 A233 B17 C11 429 A307 B63 C43 475 A429 B109 C93 384 A233 Bt8 C21 430 A307 B64 C49 476 A429 B110 C99 385 A233 B19 C32 431 A307 B65 C81 477 A429 B111 C102 386 A233 B20 C41 432 A307 B66 C87 478 A449 B112 C1 387 A233 B21 C43 433 A307 B67 C93 479 A449 B113 C3 388 A233 B22 C49 434 A307 B68 C99 480 A449 B1H C7 389 A233 B23 C81 435 A307 B69 C102 481 A449 B115 C11 390 A233 B24 C87 436 A315 B70 C1 482 A449 B116 C21 391 A233 B25 C93 437 A315 B71 C3 483 A449 Bt17 C32 392 A233 B26 C99 438 A315 B72 C7 484 A449 B118 C41 393 A233 B27 C102 439 A315 B73 C11 485 A449 B119 C43 394 A253 B28 C1 440 A315 B74 C21 486 A449 B120 C49 395 A253 B29 C3 441 A315 B75 C32 487 A449 B121 C81 396 A253 B30 C7 442 A315 B76 C41 488 A449 B122 C87 397 A253 B31 C11 443 A315 B77 C43 489 A449 B123 C93 398 A253 B32 C21 444 A315 B78 C49 490 A449 B124 C99 399 A253 B33 C32 445 A315 B79 C81 491 A449 B125 C102 400 A253 B34 C41 446 A315 B80 C87 492 A497 B126 C1 401 A253 B35 C43 447 A315 , CB81 C93 493 A497 B127 C3 402 A253 B36 C49 448 A315 B82 C99 494 A497 B1 C7 403 A253 B37 C81 449 A315 B83 C102 495 A497 B2 C11 404 A253 B38 C87 450 A419 B84 C1 496 A497 B3 C21 405 A253 B39 C93 451 A419 B85 C3 497 A497 B4 C32 406 A253 B40 C99 452 A419 B86 C7 498 A497 B5 C41 407 A253 B41 C102 453 A419 B87 C11 499 A497 B6 C43 408 A301 B42 C1 454 A419 B88 C21 500 A497 B7 C49 409 A301 B43 C3 455 A419 BB9 C32 501 A497 ΒΘ C81 410 A301 B44 C7 456 A419 B90 C41 502 A497 B9 C87 411 A301 B45 C11 457 A419 B91 C43 503 A497 BIO C93 412 A301 B46 C21 458 A419 B92 C49 504 A497 B11 C99 413 A301 B47 C32 459 A419 ΒΘ3 C81 505 A497 B12 C102 414 A301 B48 C41 460 A419 B94 C87 506 A503 B13 C1 415 A301 B49 C43 461 A419 B95 C93 507 A503 B14 C3. 416 A301 B50 C49 462 A419 B96 C99 508 A503 B15 C7 417 A301 B51 C81 463 A419 B97 C102 509 A503 B16 C11 418 A301 B52 C87 464 A429 B98 C1 510 A503 B17 C21 419 A301 B53 C93 465 A429 B99 C3 511 A503 B18 C32 420 A301 B54 C99 466 A429 B100 C7 512 A503 B19 C41 421 A301 日55 C102 467 A429 B101 C11 513 A503 B20 C43 422 A307 B56 C1 468 A429 B102 C21 514 A503 B21 C49 [表 42] 98 - 200524596
515 A503 B22 C81 561 A2365 B68 C102 607 A2427 B114 C11 516 A503 B23 C87 562 A2371 B69 C1 608 A2427 B115 C21 517 A503 B24 C93 563 A2371 B70 C3 609 A2427 B116 C32 518 A503 B25 C99 564 A2371 B71 C7 610 A2427 B117 C41 519 A503 B26 C102 565 A2371 B72 C11 611 A2427 B118 C43 520 A511 B27 C1 566 A2371 B73 C21 612 A2427 B119 C49 521 A511 B28 C3 567 A2371 B74 C32 613 A2427 B120 C81 522 A511 B29 C7 568 A2371 B75 C41 614 A2427 B121 C87 523 A511 B30 C11 569 A2371 B76 C43 615 A2427 B122 C93 524 A511 B31 C2t 570 A2371 B77 C49 616 A2427 B123 C99 525 A511 B32 C32 571 A2371 B78 C81 617 A2427 B124 C102 526 A511 B33 C41 572 A2371 B79 C87 618 A2461 B125 C1 527 A511 B34 C43 573 A2371 B80 C93 619 A2461 B126 C3 528 A511 B35 C49 574 A2371 B81 C99 620 A2461 B127 C7 529 A511 B36 C81 575 A2371 B82 C102 621 A2461 B1 C11 530 A511 B37 C87 576 A2401 B83 C1 622 A2461 B2 C21 531 A511 B38 C93 577 A2401 B84 C3 623 A2461 B3 C32 532 A511 B39 C99 578 A2401 B85 C7 624 A2461 B4 C41 533 A511 B40 C102 579 A2401 B86 C11 625 A2461 B5 C43 534 A2359 B41 C1 580 A2401 B87 C21 626 A2461 B6 C49 535 A2359 B42 C3 581 A2401 B88 C32 627 A2461 B7 C81 536 A2359 B43 C7 582 A2401 B89 C41 628 A2461 B8 C87 537 A2359 B44 C11 583 A2401 B90 C43 629 A2461 B9 C93 538 A2359 B45 C21 584 A2401 B91 C49 630 A2461 BIO C99 539 A235? B46 C32 585 A2401 B92 C81 631 A2461 B11, 0102 540 A2359 B47 C41 586 A2401 B93 C87 632 A2467 B12 C1 541 A2359 B48 C43 587 A2401 B94 C93 633 A2467 B13 C3 542 A2359 B49 C49 588 A2401 B95 C99 634 A2467 B14 C7 543 A2359 Θ50 C81 589 A2401 B96 C102 635 A2467 B15 C11 544 A2359 B51 C87 590 A2413 B97 C1 636 A2467 B16 C21 545 A2359 B52 C93 591 A2413 B98 C3 637 A2467 B17 C32 546 A2359 B53 C99 592 A2413 B99 C7 638 A2467 B18 C41 547 A2359 B54 C102 593 A2413 B100 C11 639 A2467 Bid C43 548 A2365 B55 C1 594 A2413 B101 C21 640 A2467 B20 C49 549 A2365 B56 C3 595 A2413 B102 C32 641 A2467 B21 C81 550 A2365 B57 C7 596 A2413 B103 C41 642 A2467 B22 C87 551 A2365 B58 C11 597 A2413 B104 C43 643 A2467 B23 C93 552 A2365 B59 C21 598 A2413 B105 C49 644 A2467 B24 C99 553 A2365 B60 C32 599 A2413 B106 C81 645 A2467 B25 C102 554 A2365 B61 C41 600 A2413 B107 C87 646 A2473 B26 C1 555 A2365 B62 C43 601 A2413 B108 C93 647 A2473 B27 C3 556 A2365 B63 C49 602 A2413 B109 C99 648 A2473 B28 C7 557 A2365 B64 C81 603 A2413 B110 C102 649 A2473 B29 C11, 558 A2365 B65 C87 604 A2427 B111 Cl 650 A2473 B30 C21 559 A2365 B66 C93 605 A2427 B112 C3 651 A2473 B31 C32 560 A2365 B67 C99 606 A2427 B113 C7 652 A2473 B32 C41 [表 43] -99- 200524596
653 A2473 B33 C43 684 A2617 B64 C87 715 A2665 B95 C102 654 A2473 B34 C49 685 A2617 B65 C93 716 A2671 B96 C1 655 A2473 B35 C81 686 A2617 B66 C99 717 A2671 B97 C3 656 A2473 B36 C87 687 A2617 B67 C102 718 A2671 B98 C7 657 A2473 B37 C93 688 A2631 B68 C1 719 A2671 B99 C11 658 A2473 B38 C99 689 A2631 B69 C3 720 A2671 B100 C21 659 A2473 B39 C102 690 A2631 B70 C7 721 A2671 BlOt C32 660 A2605 B40 C1 691 A2631 B71 C11 722 A2671 B102 C41 661 A2605 B41 C3 692 A2631 B72 C21 723 A2671 B103 C43 662 A2605 B42 C7 693 A2631 B73 C32 724 A2671 B104 C49 663 A2605 B43 C11 694 A2631 B74 C41 725 A2671 B105 C81 664 A2605 B44 C21 695 A2631 B75 C43 726 A2671 B106 C87 665 A2605 B45 C32 696 A2631 B76 C49 727 A2671 B107 C93 666 A2605 B46 C41 697 A2631 B77 C81 728 A2671 B108 C99 667 A2605 B47 C43 698 A2631 B78 C87 729 A2671 B109 C102 668 A2605 B48 C49 699 A2631 B79 C93 730 A2677 B110 Cl 669 A2605 B49 C81 700 A2631 B80 C99 731 A2677 B111 C3 670 A2605 B50 C87 701 A2631 B81 C102 732 A2677 B112 C7 671 A2605 B51 C93 702 A2665 B82 C1 733 A2677 B113 C11 672 A2605 B52 C99 703 A2665 B83 C3 734 A2677 B114 C21 673 A2605 B53 C102 704 A2665 B84 C7 735 A2677 B115 C32 674 A2617 B54 C1 705 A2665 B85 C11 736 A2677 B116 C41 675 A2617 B55 C3 706 A2665 B86 C21 737 A2677 B117 C43 676 A2617 B56 C7 707 A2665 B87 C32 738 A2677 B118 C49 677 A2617 B57 C11 708 A2665 ： 388 C41 739 A2677 B119 C81 678 A2617 B58 C21 709 A2665 B89 C43 740 A2677 B120 C87 679 A2617 B59 C32 710 A2665 B90 C49 741 A2677 B121 C93 680 A2617 B60 C41 711 A2665 B91 C81 742 A2677 B122 C99 681 A2617 B61 C43 712 A2665 B92 C87 743 A2677 B123 C102 682 A2617 B62 C49 713 A2665 B93 C93 683 A2617 B63 C81 714 A2665 B94 C99 [表 44]
-100 200524596
No. A B C 744 A7 B2 C2 745 A7 B3 C3 746 A7 B4 C4 747 A7 B21 C5 748 A7 B22 C6 749 A7 B23 C7 750 A7 B24 C8 751 A7 B42 C9 752 A7 B58 C10 753 A7 B59 C11 754 A7 B7B C12 755 A7 B92 C13 756 A7 B93 C14 757 A7 B102 C15 758 A7 B115 C16 759 A13 B1 C17 760 A13 B2 C18 761 A13 B3 C19 762 A13 B4 C20 763 A13 B21 C21 764 A13 B22 C22 765 A13 B23 C23 766 A13 B24 C24 767 A13 B42 C25 768 A13 B58 C26 769 A13 B59 C27 770 A13 B78 C28 771 A13 B92 C29 772 A13 B93 C30 773 A13 B102 C31 774 A13 B115 C32 775 A21 B1 C33 776 A21 B2 C34 777 A21 B3 C35 778 A21 B4 C36 779 A21 B21 C37 780 A21 B22 C38 781 Α2Ί B23 C39 782 A21 B24 C40 783 A21 B42 C41 784 A21 B58 C41 785 A21 B59 C43 786 A21 B78 C44 787 A21 B92 C45 788 A21 B93 C46 789 A21 B102 C47 790 A21 B115 C48 791 A27 B1 C49 792 A27 B2 C50 793 A27 B3 C51 794 A27 B4 C52 795 A27 B21 C53 796 A27 B22 C54 797 A27 B23 C55 798 A27 B24 C56 799 A27 B42 C57 800 A27 B58 C58 801 A27 B59 C59 802 A27 B78 C60 803 A27 B92 C61 804 A27 B93 C62 805 A27 B102 C63 806 A27 B115 C64 807 A37 B1 C65 808 A37 B2 C66 809 A37 B3 C67 810 A37 B4 C68 811 A37 B21 C69 812 A37 B22 C70 813 A37 B23 C71 814 A37 B24 C72 .815 A37 B42 C73 816 A37 B58 C74 817 A37 B59 C75 818 A37 B78 C76 · 819 A37 B92 C77 820 A37 B93 C78 821 A37 B102 C79 822 A37 B115 C80 823 A57 B1 C81 824 A57 B2 C82 825 A57 B3 C83 826 A57 B4 C84 827 A57 . B21 C85 828 A57 B22 C86 829 A57 B23 C87 830 A57 B24 C88 831 A57 B42 C89 832 A57 B58 C90 833 A57 B59 C91 834 A57 B78 C92 835 A57 B92 C93 836 A57 B93 C94 837 A57 B102 C95 838 A57 B115 C96 839 A105 B1 C97 840 A105 B2 C98 841 A105 B3 C99 842 A105 B4 C100 843 A105 B21 C101 844 A105 B22 C102 845 A105 B23 C1 846 A105 B24 C2 847 A105 B42 C3 848 ΑΊ05 B58 C4 849 A105 B59 C5 850 A105 B78 C6 851 A105 B92 C7 852 A105 B93 C8 853 A105 B102 C9 854 A105 B115 C10 855 A111 B1 C11 856 A111 B2 C12 857 A111 B3 C13 858 A111 B4 C14 859 A111 B21 C15 860 A111 B22 C16 861 A111 B23 C17 862 A111 B24 C18 863 A111 B42 C19 864 A111 B58 C20 865 A111 B59 C21 [表 45] -101 -
200524596
866 Α1Ί1 B78 C22 907 A233 B21 C63 948 A301 B93 C2 867 A111 B92 C23 908 A233 B22 C64 949 A301 B102 C3 868 A111 B93 C24 909 A233 B23 C65 950 A301 B115 C4 869 A111 B102 C25 910 A233 B24 C66 951 A307 B1 C5 870 A111 B115 C26 911 A233 B42 C67 952 A307 B2 C6 871 A119 B1 C27 912 A233 B58 C68 953 A307 B3 C7 872 A119 B2 C28 913 A233 B59 C69 954 A307 B4 C8 873 A119 B3 C29 914 A233 B78 C70 955 A307 B21 C9 874 A119 B4 C30 915 A233 B92 C71 956 A307 B22 C10 875 A119 B21 C31 916 A233 B93 C72 957 A307 B23 C11 876 A119 B22 C32 917 A233 B102 C73 958 A307 B24 C12 877 A119 B23 C33 918 A233 B115 C74 959 A307 B42 C13 878 A119 B24 C34 919 A253 B1 C75 960 A307 B58 C14 879 A119 B42 C35 920 A253 B2 C76 961 A307 B59 C15 880 A119 B58 C36 921 A253 B3 C77 962 A307 B78 C16 881 A119 B59 C37 922 A253 B4 C78 963 A307 B92 C17 882 A119 B78 C38 923 A253 B21 C79 964 A307 B93 Cl 8 883 A119 B92 C39 924 A253 B22 C80 965 A307 B102 C19 884 A119 B93 C40 925 A253 B23 C81 966 A307 B115 C20 885 A119 B102 C41 926 A253 B24 C82 967 A315 B1 C21 886 A119 B115 C41 927 A253 B42 C83 968 A315 B2 C22 887 A223 B1 C43 928 A253 B58 C84 969 A315 B3 C23 888 A223 62 C44 929 A253 B59 C85 970 A315 B4 C24 889 A223 B3 C45 930 A253 B78 C86 971 A315 B21 C25 890 A223 B4 C46 931 A253 B92 C87 972 A315 B22 C26 891 A223 B21 C47 932 A253 B93 C88 973 A315 B23 C27 892 A223 B22 C48 933 A253 B102 C89 974 A315 B24 C28 893 A223 B23 C49 934 A253 B115 C90 975 A315 B4Z C29; 894 A223 B24 C50 935 A301 B1 C91 976 A315 B58 C30 895 A223 B42 C51 936 A301 B2 C92 977 A315 B59 C31 896 A223 B58 C52 937 A301 B3 C93 978 A315 B78 C32 897 A223 B59 C53 938 Α30Ί B4 C94 979 A315 B92 C33 898 A223 B78 C54 939 A301 B21 C95 980 A315 B93 C34 899 A223 B92 C55 940 A301 B22 C96 981 A315 B102 C35 900 A223 B93 C56 941 A301 B23 C97 982 A315 B115 C36 901 A223 B102 C57 942 A301 B24 C98 983 A419 B1 C37 902 A223 B115 C58 943 A301 B42 C99 984 A419 B2 C38 903 A233 B1 C59 944 A301 B58 C100 985 A419 B3 C39 904 A233 B2 C60 945 A301 Θ59 C101 986 A419 B4 C40 905 A233 B3 C61 946 A301 B78 C102 987 A419 B21 C41 906 A233 B4 C62 947 A301 B92 C1 988 A419 B22 C41
[表 46] -102- 200524596
989 A419 B23 C43 1030 A449 B115 C84 1071 A511 B42 C23 990 A419 B24 C44 1031 A497 B1 C85 1072 A511 B58 C24 991 A419 B42 C45 1032 A497 B2 C86 1073 A511 B59 C25 992 A419 B58 C46 1033 A497 B3 C87 1074 A511 B78 C26 993 A419 B59 C47 1034 A497 B4 C88 1075 A511 B92 C27 994 A419 B78 C48 1035 A497 B21 C89 1076 A511 B93 C28 995 A419 B92 C49 1036 A497 B22 C90 1077 A511 B102 C29 996 A419 B93 C50 1037 A497 B23 C91 1078 A511 B115 C30 997 A419 B102 C51 1038 A497 B24 C92 1079 A2359 B1 C31 998 A419 B115 C52 1039 A497 B42 C93 1080 A2359 B2 C32 999 A429 B1 C53 1040 A497 B58 C94 1081 A2359 B3 C33 1000 A429 B2 C54 1041 A497 B59 C95 1082 A2359 B4 C34 1001 A429 B3 C55 1042 A497 B78 C96 1083 A2359 B21 C35 1002 A429 B4 C56 1043 A497 B92 C97 1084 A2359 B22 C36 1003 A429 B21 C57 1044 A497 B93 C98 1085 A2359 B23 C37 1004 A429 B22 C58 1045 A497 B102 C99 1086 A2359 B24 C38 1005 A429 B23 C59 1046 A497 B115 C100 1087 A2359 B42 C39 1006 A429 B24 C60 1047 A503 B1 C101 1088 A2359 B58 C40 1007 A429 B42 C61 1048 A503 B2 C102 1089 A2359 B59 C41 1008 A429 B58 C62 1049 A503 B3 C1 1090 A2359 B78 C41 1009 A429 B59 C63 1050 A503 B4 C2 1091 A2359 B92 C43 1010 A429 B78 C64 1051 A503 B21 C3 1092 A2359 B93 C44 1011 A429 B92 C65 1052 A503 B22 C4 1093 A2359 B102 C45 1012 A429 B93 C66 1053 A503 B23 C5 1094 A2359 B115 C46 1013 A429 B102 C67 1054 A503 B24 C6 1095 A2365 B1 C47 1014 A429 B115 C68 1055 A503 B42 C7 1096 A2365 B2 C48 1015 A449 B1 C69 1056 A503 B58 C8 1097 A2365 B3 C49 1016 A449 B2 C70 1057 A503 B59 C9 1098 A2365 B4 C50 1017 A449 B3 C71 1058 A503 B78 C10 1099 A2365 B21 C51 1018 A449 B4 C72 1059 A503 B92 C11 1100 A2365 B22 C52 1019 A449 B21 C73 1060 A503 B93 C12 1101 A2365 B23 C53 1020 A449 B22 C74 1061 A503 B102 C13 1102 A2365 B24 C54 1021 A449 B23 C75 1062 A503 B115 C14 1103 A2365 B42 C55 1022 A449 B24 C76 1063 A511 B1 C15 1104 A2365 B58 C56 1023 A449 B42 C77 1064 A511 B2 C16 1105 A2365 B59 C57 1024 A449 B58 C78 1065 A511 B3 C17 1106 A2365 B78 C58 1025 A449 B59 C79 1066 A511 B4 C18 1107 A2365 B92 C59 1026 A449 B78 C80 1067 A511 B21 C19 1108 A2365 B93 C60 1027 A449 B92 C81 1068 A511 B22 C20 1109 A2365 B102 C61 1028 A449 B93 C82 1069 A511 B23 C21 1110 A2365 B115 C62 1029 A449 B102 C83 1070 A511 B24 C22 1111 A2371 B1 C63
[表 47] -103- 200524596
1112 A2371 B2 C64 1113 A2371 B3 C65 1114 A2371 B4 C66 1115 A2371 B21 C67 1116 Λ2371 B22 C68 1117 A2371 B23 C69 1118 A2371 B24 C70 1119 A2371 B42 C71 1120 A2371 B58 C72 1121 A2371 B59 C73 1122 A2371 B78 C74 1123 A2371 B92 C75 1124 A2371 B93 C76 1125 A2371 B102 C77 1126 A2371 B115 C78 1127 A2401 B1 C79 1128 A2401 B2 C80 1129 A2401 B3 C81 1130 A2401 B4 C82 1131 A2401 B21 C83 1132 A2401 B22 C84 1133 A2401 B23 C85 1134 A2401 B24 C86 1135 A2401 B42 C87 1136 A2401 B58 C88 1137 A2401 B59 C89 1138 A2401 B78 090 1139 A2401 B92. C91 1140 A2401 B93 C92 1141 A2401 B102 C93 1142 A2401 B115 C94 1143 A2413 B1 C95 1144 A2413 B2 C96 1145 A2413 B3 C97 1146 A2413 B4 C98 1147 A2413 B21 C99 1148 A2413 B22 C100 1149 A2413 B23 C101 1150 A2413 B24 C102 1151 A2413 B42 C1 1152 A2413 B58 C2 1153 A2413 B59 C3 1154 A2413 B78 C4 1155 A2413 B92 C5 1156 A2413 B93 C6 1157 A2413 B102 C7 1158 A2413 B115 C8 1159 A2427 B1 C9 1160 A2427 B2 C10 1161 A2427 B3 C11 1162 A2427 B4 C12 1163 A2427 B21 Cl 3 1164 A2427 B22 C14 1165 A2427 B23 C15 1166 A2427 B24 C16 1167 A2427 B42 C17 1168 A2427 B58 C18 1169 A2427 B59 C19 1170 A2427 B78 C20 1171 A2427 B92 C21 1172 A2427 B93 C22 1173 A2427 B102 G23 1174 A2427 B115 C24 1175 A2461 B1 C25 1176 A2461 B2 C26 1177 A2461 B3 C27 1178 A2461 B4 C28 1179 A2461 B21 C29 1180 A2461 B22 C30 1181 A2461 B23 C31 1182 A2461 B24 C32 1183 A2461 B42 C33 1184 A2461 B58 C34 1185 A2461 B59 C35 1186 A2461 B78 C36 1187 A2461 B92 C37 1188 A2461 B93 C38 1189 A2461 B102 C39 1190 A2461 B115 C40 1191 A2467 B1 C41 1192 A2467 B2 C41 1193 A2467 B3 C43 1194 A2467 B4 C44 1195 A2467 B21 C45 1196 A2467 B22 C46 1197 A2467 B23 C47 1198 A2467 B24 C48 1199 A2467 B42 C49 1200 A2467 B58 C50 1201 A2467 B59 C51 1202 A2467 B78 C52 1203 A2467 B92 C53 1204 A2467 B93 C54 1205 A2467 B102 C55 1206 A2467 B115 C56 1207 A2473 B1 C57 1208 A2473 B2 C58 1209 A2473 B3 C59 1210 A2473 B4 C60 1211 A2473 B21 C61 1212 A2473 B22 C62 1213 A2473 B23 C63 1214 A2473 B24 C64 1215 A2473 B42 C65 1216 A2473 B58 C66 1217 A2473 B59 C67 1218 A2473 B78 C68 1219 A2473 B92 C69 1220 A2473 B93 C70 1221 A2473 Bt〇2 C71 1222 A2473 B115 072 1223 A2605 B1 C73 1224 A2605 B2 C74 1225 A2605 B3 C75 1226 A2605 B4 C76 1227 A2605 B21 C77 1228 A2605 B22 C78 1229 A2605 B23 C79 1230 A2605 B24 C80 1231 A2605 B42 C81 1232 A2605 B58 C82 1233 A2605 B59 C83 1234 A2605 B78 C84
-104 [^48] 200524596 1235 A2605 B92 C85 1264 A2631 B58 C12 1293 A2671 B23 C41 1236 A2605 B93 C86 1265 A2631 B59 C13 1294 A2671 B24 C41 1237 A2605 B102 C87 1266 A2631 B78 C14 1295 A2671 B42 C43 1238 A2605 B115 C88 1267 A2631 B92 C15 1296 A2671 B58 C44 1239 A2617 B1 C89 1268 A2631 B93 C16 1297 A2671 Β5Θ 〇45 1240 A2617 B2 C90 1269 A2631 B102 C17 1298 A2671 B78 C46 1241 A2617 B3 C91 1270 A2631 B115 C18 1299 A2671 B92 C47 1242 A2617 B4 C92 1271 A2665 B1 C19 1300 A2671 B93 C48 1243 A2617 B21 C93 1272 A2665 B2 C20 1301 A2671 B102 C49 1244 A2617 B22 C94 1273 A2665 B3 C21 1302 A2671 B115 C50 1245 A2617 B23 C95 1274 A2665 B4 C22 1303 A2677 B1 C51 1246 A2617 B24 C96 1275 A2665 B21 C23 1304 A2677 B2 C52 1247 A2617 B42 C97 1276 A2665 B22 C24 1305 A2677 B3 C53 1248 A2617 B58 C98 1277 A2665 B23 C25 1306 A2677 B4 C54 1249 A2617 B59 C99 1278 A2665 B24 C26 1307 A2677 B21 C55 1250 A2617 B78 C100 1279 A2665 B42 C27 1308 A2677 B22 C56 1251 A2617 692 C101 1280 A2665 B58 C28 1309 A2677 B23 C57 1252 A2617 B93 C102 1281 A2665 日59 C29 1310 A2677 B24 C58 1253 A2617 B102 C1 1282 A2665 B78 C30 1311 A2677 B42 C59 1254 A2617 B1t5 C2 1283 A2665 B92 C31 1312 A2677 B5B C60 1255 A2631 B1 C3 1284 A2665 B93 C32 1313 A2677 B59 C61 1256 A2631 B2 C4 1285 A2665 B102 C33 1314 A2677 B78 C62 1257 A2631 B3 C5 1286 A2665 B115 C34 1315 A2677 B92 C63 1258 A2631 B4 C6 1287 A2671 B1 C35 1316 A2677 B93 C64 1259 A2631 B21 C7 1288 A2671 B2 C36 1317 A2677 B102 C65 1260 A2631 B22 C8 1289 A2671 B3 C37 1318 A2677 B115 C66 1261 A2631 B23 C9 1290 A2671 B4 C38 1262 A2631 B24 C10 1291 A2671 B21 C39 1263 A2631 B42 C11 1292 A2671 B22 C40
[表 49]
-105- 200524596
No. A B C 1319 A7 B1 C5 1320 A7 B1 C41 1321 A7 B1 C59 1322 A7 B2 C1 1323 A7 B2 G5 1324 A7 B2 C41 1325 A7 B2 C59 1326 A7 B21 C1 1327 A7 B21 C5 1328 A7 B21 C41 1329 A7 B21 C59 1330 A7 B22 C1 1331 A7 B22 C5 1332 A7 B22 C41 1333 A7 B22 C59 1334 A12 B1 C1 1335 A12 B1 C5 1336 A12 B1 C41 1337 A12 B1 C59 1338 A12 B2 C1 1339 A12 B2 C5 1340 A12 B2 C41 1341 A12 B2 C59 1342 A12 B21 C1 1343 A12 B21 C5 1344 A12 B21 C41 1345 A12 B21 C59 1346 A12 B22 Cl 1347 A12 日22 C5 1348 A12 B22 C41 1349 A12 B22 C59 1350 At 3 B1 C1 1351 A13 B1 C5 1352 A13 B1 C41 1353 A13 B1 C59 1354 A13 B2 C1 1355 A13 B2 C5 1356 A13 B2 C41 1357 A13 B2 C59 1358 A13 B21 C1 1359 A13 B21 C5 1360 A13 B21 C41 1361 A13 B21 C59 1362 A13 B22 C1 1363 A13 B22 C5 1364 A13 B22 C41 1365 A13 B22 C59 1366 A18 Bt C1 1367 A18 B1 C5 1368 A18 B1 C41 1369 A18 B1 C59 1370 A18 B2 C1 1371 A18 B2 C5 1372 A18 B2 C41 1373 A18 B2 C59 1374 A18 B21 C1 1375 A18 B21 C5 1376 A18 B21 C41 1377 A18 B21 C59 1378 A18 B22 C1 1379 A18 B22 C5 1380 A18 B22 C41 1381 A18 B22 C59 1382 A21 B1 C1 1383 A21 B1 C5 1384 A21 B1 C41 1385 A21 B1 C59 1386 A21 B2 Ct 1387 A21 B2 C5 1388 A21 B2 C41 1389 A21 B2 C59 1390 A21 B21 C1 1391 A21 B21 C5 1392 A21 B21 C41 1393 A21 B21 C59 1394 A21 B22 C1 1395 A21 B22 C5 1396 A21 B22 C41 1397 A21 B22 C59 1398 A26 B1 Cl 1399 A26 B1 C5 1400 A26 B1 C41 1401 A26 B1 C59 1402 A26 B2 C1 1403 A26 B2 C5 1404 A26 B2 C41 1405 A26 B2 C59 1406 A26 B21 C1 1407 A26 B21 C5 1408 A26 B21 C41 1409 A26 B21 C59 1410 A26 B22 C1 1411 A26 B22 C5 1412 A26 B22 C41 1413 A26 B22 C59 1414 A27 B1 C1 1415 A27 B1 C5 1416 A27 B1 C59 1417 A27 B2 C1 1418 A27 B2 C5 1419 A27 B2 C41 1420 A27 B2 C59 1421 A27 B21 Cl 1422 A27 B21 C5 1423 A27 B21 C41 1424 A27 B21 C59 1425 A27 B22 Cl 1426 A27 B22 C5 1427 A27 B22 C41 1428 A27 B22 C59 1429 A32 B1 C1 1430 A32 B1 C5 1431 A32 B1 C41 1432 A32 B1 C59 1433 A32 B2 C1 1434 A32 B2 C5 1435 A32 B2 C41 1436 A32 B2 C59 1437 A32 B21 C1 1438 A32 B21 C5 1439 A32 B21 C41 1440 A32 B21 C59 1441 A32 B22. •C1 1442 A32 B22 C5 1443 A32 B22 C41 1444 A32 B22 C59 1445 A37 B1 C1 1446 A37 B1 C5 1447 A37 B1 C41 1448 A37 B1 C59 1449 A37 B2 C1 1450 A37 B2 C5 1451 A37 B2 C41 1452 A37 B2 C59 1453 A37 B21 C1 1454 A37 B21 C5 1455 A37 B21 C41 [表 50] -106 - 200524596
1456 A37 B21 C59 1457 A37 B22 C1 1458 A37 B22 C5 1459 A37 日22 C41 1460 A37 B22 C59 1461 A42 B1 C1 1462 A42 B1 C5 1463 A42 B1 C41 1464 A42 B1 C59 1465 A42 B2 C1 1466 A42 B2 C5 1467 A42 B2 C41 1468 A42 B2 C59 1469 A42 B21 C1 1470 A42 B21 C5 1471 A42 B21 C41 1472 A42 B21 C59 1473 A42 B22 C1 1474 A42 B22 C5 1475 A42 B22 C41 1476 A42 B22 C59 1477 A57 B1 C1 1478 A57 B1 C5 1479 A57 B1 C41 1480 A57 B1 C59 1481 A57 B2 C1 1482 A57 B2 C5 1483 A57 B2 C41 1484 A57 B2 C59 1485 A57 B21 Cl 1486 A57 B21 C5 1487 A57 B21 C41 1488 A57 B21 C59 1489 A57 B22 C1 1490 A57 B22 C5 1491 A57 B22 C41 1492 A57 B22 C59 1493 A62 B1 C1 1494 A62 B1 C5 1495 A62 B1 C41 1496 A62 B1 C59 1497 A62 B2 C1 1498 A62 B2 C5 1499 A62 B2 C41 1500 A62 B2 C59 1501 A62 B21 C1 1502 A62 B21 C5 1503 A62 B21 C41 1504 A62 B21 C59 1505 A62 B22 C1 1506 A62 B22 C5 1507 A62 B22 C41 1508 A62 B22 C59 1509 A105 B1 C1 1510 A105 B1 C5 1511 A105 B1 C41 1512 A105 B1 C59 1513 A105 B2 C1 1514 A105 B2 C5 1515 A105 B2 C41 1516 A105 B2 C59 1517 A105 B21 C1 1518 A105 B21 C5 1519 A105 B21 C41 1520 A105 B21 C59 1521 A105 B22 C1 1522 A105 B22 C5 1523 A105 B22 C41 1524 A105 B22 C59 1525 A110 B1 C1 1526 A110 B1 C5 1527 A110 B1 C41 1528 A110 B1 C59 1529 A110 B2 C1 1530 A110 B2 C5 1531 A110 B2 C41 1532 A110 B2 C59 1533 A110 B21 C1 1534 A110 B21 C5 1535 A110 B21 C41 1536 A110 B21 C59 1537 A110 B22 C1 1538 A110 B22 C5 1539 A110 B22 C41 1540 A110 B22 C59 1541 A111 B1 C1 1542 A111 B1 C5 1543 A111 B1 C41 1544 A111 B1 C59 1545 A111 B2 C5 1546 A111 B2 C41 1547 A111 B2 C59 1548 A111 B21 C1 1549 A111 B21 C5 1550 A111 B21 C41. 1551 A111 B21 C59 1552 A111 B22 C1 1553 A111 B22 C5 1554 A111 B22 C41 1555 A111 B22 C59 1556 A116 B1 C1 1557 A116 B1 C5 1558 A116 B1 C41 1559 A116 B1 C59 1560 A116 B2 C1 1561 A116 B2 C5 1562 A116 B2 C41 1563 A116 B2 C59 1564 A116 B21 C1 1565 A116 B21 C5 1566 A116 B21 C41 1567 A116 B21 C59 1568 A116 B22 C1 1569 A116 B22 C5 1570 A116 B22 C41 1571 A116 B22 C59 1572 A119 B1 C1 1573 A119 B1 C5 1574 A119 B1 C41 1575 A119 B1 C59 1576 A119 B2 C1 1577 A119 B2 C5 1578 A119 B2 C41 1579 A119 B2 C59 1580 A119 B21 C1 1581 A119 B21 C5 1582 A119 B21 C41 1583 A119 B21 C59 1584 A119 B22 C1 1585 A119 B22 C5 1586 A119 B22 C41 1587 A119 B22 C59 1588 A124 B1 C1 1589 A124 B1 C5 1590 A124 B1 C41 1591 A124 B1 C59 1592 A124 B2 C1 1593 A124 B2 C5
[表 51] -107- 200524596
1594 A124 B2 C41 1595 A124 B2 C59 • 1596 A124 B21 C1 1597 A124 B21 C5 1598 A124 B21 C41 1599 A124 B21 C59 1600 A124 B22 C1 1601 A124 B22 C5 1602 A124 B22 C41 1603 A124 B22 C59 1604 A125 B1 C1 1605 A125 B1 C5 1606 A125 B1 C41 1607 A125 B1 C59 1608 A125 B2 C1 1609 A125 B2 C5 1610 A125 B2 C41 1611 A125 B2 C59 1612 A125 B21 C1 1613 A125 B21 C5 1614 A125 B21 C41 1615 A125 B21 C59 1616 A125 B22 C1 1617 A125 B22 C5 1618 A125 B22 C41 1619 A125 B22 C59 1620 A130 B1 C1 1621 A130 B1 C5 1622 A130 B1 C41 1623 A130 B1 C59 1624 A130 B2 Cl 1625 A130 B2 C5 1626 A130 B2 C41 1627 A130 B2 C59 1628 A130 B21 C1 1629 A130 B21 C5 1630 A130 B21 C41 1631 A130 B21 C59 1632 A130 B22 Cl 1633 A130 B22 C5 1634 A130 B22 C41 1635 A130 B22 C59 1636 A135 B1 Cl 1637 A135 B1 C5 1638 A135 B1 C41 1639 A135 B1 C59 1640 A135 B2 C1 1641 A135 B2 C5 1642 A135 B2 C59 1643 A135 B21 C1 1644 A135 B21 C5 1645 A135 B21 C41 1646 A135 B21 C59 1647 A135 B22 C1 1648 A135 B22 C5 1649 A135 B22 C41 1650 A135 B22 C59 1651 A140 B1 Cl 1652 A140 B1 C5 1653 A140 B1 C41 1654 A140 B1 C59 1655 A140 B2 C1 1656 A140 B2 C5 1657 A140 B2 C41 1658 A140 B2 C59 1659 A140 B21 C1 1660 A140 B21 C5 1661 A140 B21 C41 1662 A140 B21 C59 1663 A140 B22 C1 1664 A140 B22 C5 1665 A140 B22 C41 1666 A140 B22 C59 1667 A155 B1 C1 1668 A155 B1 C5 1669 A155 B1 C41 1670 A155 B1 C59 1671 A155 . B2 C1 1672 A155 B2 C5 1673 A155 B2 C41 1674 A155 B2 C59 1675 A155 B21 C1 1676 A155 B21 C5 1677 A155 B21 C41 1678 A155 B21 C59 1679 A155 B22 C1 1680 A155 B22 C5 1681 A155 B22 C41 1682 A155 B22 C59 1683 A160 B1 C1 1684 A160 B1 C5 1685 A160 B1 C41 1686 A160 B1 C59 1687 A160 B2 C1 1688 A160 B2 C5 1689 A160 B2 C41 1690 A160 B2 C59 1691 A160 B21 C1 1692 A160 B21 C5 1693 A160 B21 C41 1694 A160 B21 C59 1695 A160 B22 C1 1696 A160 B22 C5 1697 A160 B22 C41 1698 A160 B22 C59 1699 A203 B1 C1 1700 A203 B1 C5 1701 A203 B1 C41 1702 A203 B1 C59 1703 A203 B2 C1 1704 A203 B2 C5 1705 A203 B2 C41 1706 A203 B2 C59 1707 A203 B21 C1 1708 A203 B21 C5 1709 A203 B21 C41 1710 A203 B21 C59 1711 A203 B22 C1 V 1712 A203 B22 C5 1713 A203 B22 C41 1714 A203 B22 C59 1715 A208 B1 C1 1716 A208 B1 C5 1717 A208 - B1 C41 1718 A208 B1 C59 1719 A208 B2 Cl 1720 A208 B2 C5 1721 A208 B2 C41 1722 A208 B2 C59 1723 A208 B21 C1 1724 A208 B21 C5 1725 A208 B21 C41 1726 A208 B21 C59 1727 A208 B22 C1 1728 A208 B22 C5 1729 A208 B22 C41 1730 A208 B22 C59 1731 A209 B1 C1
[表 52] -108- 200524596
1732 A209 B1 C5 1733 A209 B1 C41 1734 A209 B1 C59 1735 A209 B2 C1 1736 A209 B2 C5 1737 A209 B2 C41 1738 A209 B2 C59 1739 A209 B21 C1 1740 A209 B21 C5 1741 A209 B21 C41 1742 A209 B21 C59 1743 A209 B22 Cl 1744 A209 B22 C5 1745 A209 B22 C41 1746 A209 B22 C59 1747 A214 B1 C1 1748 A214 B1 C5 1749 A214 . B1 C41 1750 A214 B1 C59 1751 A214 B2 C1 1752 A214 B2 C5 1753 A214 B2 C41 1754 A214 B2 C59 1755 A214 B21 C1 1756 A214 B21 C5 1757 A214 B21 C41 1758 A214 B21 C59 1759 A214 B22 C1 1760 A214 B22 C5 1761 A214 B22 C41 1762 A214 B22 C59 1763 A217 B1 Cl 1764 A217 B1 C5 1765 A217 B1 C41 1766 A217 B1 C59 1767 A217 B2 C1 1768 A217 B2 C5 1769 A217 B2 C41 1770 A217 B2 C59 1771 A217 B21 C1 1772 A217 B21 C5 1773 A217 B21 C41 1774 A217 B21 C59 1775 A217 B22 C1 1776 A217 B22 C5 1777 A217 B22 C41 1778 A217 B22 C59 1779 A222 B1 C1 1780 A222 B1 C5 1781 A222 B1 C41 1782 A222 B1 C59 1783 A222 B2 C1 1784 A222 B2 C5 1785 A222 B2 C41 1786 A222 B2 C59 1787 A222 B21 C1 1788 A222 B21 C5 1789 A222 B21 C41 1790 A222 B21 C59 1791 A222 B22 C1 1792 A222 B22 C5 1793 A222 B22 C41 1794 A222 B22 C59 1795 A223 B1 Cl 1796 A223 B1 C5 1797 A223 B1 C41 1798 A223 B1 C59 1799 A223 B2 C1 1800 A223 B2 C5 1801 A223 B2 C41 1802 A223 B2 C59 1803 A223 B21 C1 1804 A223 B21 C5 1805 A223 B21 C41 1806 A223 B21 C59 1807 A223 B22 C1 1808 A223 B22 C5 1809 A223 B22 C41 1810 A223 B22 C59 1811 A228 B1 C1 1812 A228 B1 C5 1813 A228 B1 C41 1814 A228 B1 C59 1815 A228 B2 C1 1816 A228 B2 C5 1817 A228 B2 C41 1818 A228 B2 C59 1819 A228 B21 C1 1820 A228 B21 C5 1821 A228 B21 C41 1822 A228 B21 C59 1823 A228 622 C1 1824 A228 B22 C5 1825 A228 B22 C41 1826 A228 B22 C59 1827 A233 B1 C1 1828 A233 B1 C5 1829 A233 B1 C41 1830 A233 B1 C59 1831 A233 B2 C1 1832 A233 B2 C5 1833 A233 B2 C41 1834 A233 B2 C59 1835 A233 B21 C1 1836 A233 B21 C5 1837 A233 B21 C41 1838 A233 B21 C59 1839 A233 B22 Cl 1840 A233 B22 C5 1841 A233 B22 C41 1842 A233 B22 C59 1843 A238 B1 C1 1844 A238 B1 C5 1845 A238 B1 C41 1846 A238 B1 C59 1847 A238 B2 C1 1848 A238 B2 C5 1849 A238 B2 C41 1850 A238 B2 C59 1851 A238 B21 C1 1852 A238 B21 C5 1853 A238 B21 C41 1854 A238 B21 C59 1855 A238 B22 C1 1856 A238 B22 C5 1857 A238 B22 C41 1858 A238 B22 C59 1859 A253 B1 C1 1860 A253 B1 C5 1861 A253 B1 C41 1862 A253 B1 C59 1863 A253 B2 Cl 1864 A253 B2 C5 1865 A253 B2 C41 1866 A253 B2 C59 1867 A253 日21 C1 1868 A253 B21 C5 1869 A253 B21 C41
[表 53] -109· 200524596
1870 A253 B21 C59 1871 A253 B22 C1 1872 A253 B22 C5 1873 A253 B22 C41 1874 A253 B22 C59 1875 A258 B1 C1 1876 A258 B1 C5 1877 A258 B1 C41 1878 A258 B1 C59 1879 A258 B2 C1 1880 A258 B2 C5 1881 A258 B2 C41 1882 A258 B2 C59 1883 A258 B21 G1 1884 A258 B21 C5 1885 A258 日21 C41 1886 A258 B21 C59 1887 A258 B22 C1 1888 A258 B22 C5 1889 A258 B22 C41 1890 A258 B22 C59 1891 A301 B1 C1 1892 A301 B1 C5 1893 A301 B1 C41 1894 A301 B1 C59 1895 A301 B2 C1 1896 A301 B2 C5 1897 A301 B2 C41 1898 A301 B2 C59 1899 A301 B21 C1 1900 A301 B21 C5 1901 A301 B21 C41 1902 A301 B21 C59 1903 A301 B22 C1 1904 A301 B22 C5 1905 A301 B22 C41 1906 A301 B22 C59 1907 A306 B1 C1 1908 A306 B1 C5 1909 A306 B1 C41 1910 A306 B1 C59 1911 A306 B2 C1 1912 A306 B2 C5 1913 A306 B2 C41 1914 A306 B2 C59 1915 A306 B21 C1 1916 A306 B21 C5 1917 A306 B21 C41 1918 A306 B21 C59 1919 A306 B22 C1 1920 A306 B22 C5 1921 A306 B22 C41 1922 A306 日22 C59 1923 A307 B1 C1 1924 A307 B1 C5 1925 A307 B1 C41 1926 A307 B1 C59 1927 A307 B2 C1 1928 A307 B2 C5 1929 A307 B2 C41 1930 A307 B2 C59 1931 A307 B21 C1 1932 A307 B21 C5 1933 A307 B21 C41 1934 A307 B21 C59 1935 A307 B22 C1 1936 A307 B22 C5 1937 A307 B22 C41 1938 A307 B22 C59 1939 A312 B1 C1 1940 A312 B1 C5 1941 A312 B1 C41 1942 A312 B1 C59 1943 A312 B2 C1 1944 A312 B2 C5 1945 A312 B2 C41 1946 A312 B2 C59 1947 A312 B21 C1 1948 A312 B21 C5 1949 A312 B21 C41 1950 A312 B21 C59 1951 A312 B22 C1 1952 A312 B22 C5 1953 A312 B22 041 1954 A312 B22 C59 1955 A315 B1 C1 1956 A315 B1 C5 1957 A315 B1 C41 1958 A315 B1 C59 1959 A315 B2 C1 1960 A315 B2 C5 1961 A315 B2 C41 1962 A315 B2 C59 1963 A315 B21 C1 1964 A315 B21 C5 1965 A315 B21 C41 1966 A315 B21 C59 1967 A315 B22 C1 1968 A315 B22 C5 1969 A315 B22 C41 1970 A315 B22 C59 1971 A320 B1 C1 1972 A320 B1 C5 1973 A320 B1 C41 1974 A320 B1 C59 1975 A320 B2 C1 1976 A320 B2 C5 1977 A320 B2 C41 1978 A320 B2 C59 1979 A320 B21 C1 1980 A320 B21 C5 1981 A320 B21 C41 1982 A320 B21 C59 1983 A320 B22 C1 1984 A320 B22 C5 1985 A320 B22 C41 1986 A320 B22 C59 1987 A321 B1 C1 1988 A321 B1 C5 1989 A321 B1 C41 1990 A321 B1 C59 1991 A321 B2 C1 1992 A321 B2 C5 1993 A321 B2 C41 1994 A321 B2 C59 1995 A321 B21 C1 1996 A321 B21 C5 1997 A321 B21 C41 1998 A321 B21 C59 1999 A321 B22 C1 2000 A321 B22 C5 2001 A321 B22 C41 2002 A321 B22 C59 2003 A326 B1 C1 2004 A326 B1 C5 2005 A326 B1 C41 2006 A326 B1 C59 2007 A326 B2 C1
[表 54] -110 200524596
2008 A326 B2 C5 2009 A326 B2 C41 2010 A326 B2 C59 2011 A326 B21 C1 2012 A326 B21 C5 2013 A326 B21 C41 2014 A326 B21 C59 2015 A326 B22 C1 2016 A326 B22 C5 2017 A326 B22 C41 2018 A326 B22 C59 2019 A331 B1 C1 2020 A331 B1 C5 2021 A331 B1 C41 2022 A331 B1 C59 2023 A331 B2 C1 2024 A331 B2 C5 2025 A331 B2 C41 2026 A331 B2 C59 2027 A331 B21 C1 2028 A331 B21 C5 2029 A331 B21 C41 2030 A331 B21 C59 2031 A331 B22 C1 2032 A331 B22 C5 2033 A331 B22 C41 2034 A331 B22 C59 2035 A336 B1 C1 2036 A336 B1 〇5 2037 A336 B1 C41 2038 A336 日1 C59 2039 A336 B2 C1 2040 A336 B2 C5 2041 A336 B2 C41 2042 A336 B2 C59 2043 A336 B21 C1 2044 A336 B21 C5 2045 A336 B21 C41 2046 A336 B21 C59 2047 A336 B22 C1 2048 A336 B22 C5 2049 A336 B22 C41 2050 A336 B22 C59 2051 A351 B1 C1 2052 A351 B1 C5 2053 A351 B1 C41 2054 A351 B1 C59 2055 A351 B2 C1 2056 A351 B2 C5 2057 A351 B2 C41 2058 A351 B2 C59 2059 A351 B21 C1 2060 A351 B21 C5 2061 A351 B21 C41 2062 A351 B21 C59 2063 A351 B22 C1 2064 A351 B22 C5 2065 A351 B22 C41 2066 A351 B22 C59 2067 A356 B1 C1 2068 A356 B1 C5 2069 A356 B1 C41 2070 A356 B1 C59 2071 A358 B2 C1 2072 A356 B2 C5 2073 A356 B2 C41 2074 A356 B2 C59 2075 A356 B21 C1 2076 A356 B21 C5 2077 A356 B21 C41 2078 A356 B21 C59 2079 A356 B22 C1 2080 A356 B22 C5 2081 A356 B22 C41 2082 A356 B22 C59 2083 A399 B1 Cl 2084 A399 B1 C5 2085 A399 B1 C41 2086 A399 B1 C59 2087 A399 B2 C1 2088 A399 B2 C5 2089 A399 B2 C41 2090 A399 B2 C59 2091 A399 日21 C1 2092 A399 B21 C5 2093 A399 B21 C41 2094 A399 B21 C59 2095 A399 B22 C1 2096 A399 B22 C5 2097 A399 B22 C41 2098 A399 B22 C59 2099 A404 B1 C1 2100 A404 B1 C5 2101 A404 B1 C41 2102 A404 B1 C59 2103 A404 B2 C1 2104 A404 B2 C5 2105 A404 B2 C41 2106 A404 B2 C59 2107 A404 B21 C1 2108 A404 B21 C5 2109 A404 B21 C41 2110 A404 B21 C59 2111 A404 B22 C1 2112 A404 B22 C5 2113 A404 B22 C41 2114 A404 B22 C59 2115 A405 B1 C1 2116 A405 B1 C5 2117 A405 B1 C41 2118 A405 B1 C59 2119 A405 B2 C1 2120 A405 B2 C5 2121 A405 B2 C41 2122 A405 B2 C59 2123 A405 B21 C1 2124 A405 B21 C5 2125 A405 B21 C41 2126 A405 B21 C59 2127 A405 B22 C1 2128 A405 B22 C5 2129 A405 B22 C41 2130 A405 B22 C59 2131 A410 B1 C1 2132 A410 B1 C5 2133 A410 B1 C41 2134 A410 B1 C59 2135 A410 B2 C1 2136 A410 B2 C5 2137 A410 B2 C41 2138 A410 B2 C59 2139 A410 B21 C1 2140 A410 B21 C5 2141 A410 B21 C41 2142 A410 B21 C59 2143 A410 B22 C1 2144 A410 B22 C5 2145 A410 B22 C41
[表 55] -111- 200524596
2146 A410 B22 C59 2147 Α4Ί3 B1 C1 2148 A413 B1 C5 2149 A413 B1 C41 2150 A413 B1 C59 2151 A413 B2 C1 2152 A413 B2 C5 2153 A413 B2 C41 2154 A413 B2 C59 2155 A413 B21 C1 2156 A413 B21 C5 2157 A413 B21 C41 2158 A413 B21 C59 2159 A413 B22 C1 2160 A413 B22 C5 2161 A413 B22 C41 2162 A413 B22 C59 2163 A418 B1 C1 2164 A418 B1 C5 2165 A418 B1 C41 2166 A418 B1 C59 2Ϊ67 A418 B2 C1 2168 A418 B2 C5 2169 A4t8 B2 C41 2170 A4t8 B2 C59 2171 A418 B21 C1 2172 A418 B21 C5 2173 A418 B21 C41 2174 A418 B21 C59 2175 A418 B22 C1 2176 A418 B22 C5 2177 A418 B22 C41 2178 A418 日22 C59 2179 A419 B1 Cl 2180 A419 B1 C5 2181 A419 B1 C41 2182 A419 B1 C59 2183 A419 B2 C1 2184 A419 B2 C5 2185 A419 B2 C41 2186 A419 B2 C59 2187 A419 B21 C1 2188 A419 B21 C5 2189 A419 B21 C41 2190 A419 B21 C59 2191 A419 B22 C1 2192 A419 B22 C5 2193 A419 B22 C41 2194 A419 B22 C59 2195 A424 B1 C1 2196 A424 B1 C5 2197 A424 B1 C41 2198 A424 B1 C59 2199 A424 B2 C1 2200 A424 B2 C5 2201 A424 B2 C41 2202 A424 B2 C59 2203 A424 B21 C1 2204 A424 B21 C5 2205 A424 B21 C41 2206 A424 B21 C59 2207 A424 B22 C1 2208 A424 B22 C5 2209 A424 B22 C41 2210 A424 B22 C59 2211 A429 B1 C1 2212 A429 B1 C5 2213 A429 B1 C41 2214 A429 B1 C59 2215 A429 B2 C1 2216 A429 B2 C5 2217 A429 B2 C41 2218 A429 B2 C59 2219 A429 B21 C5 2220 A429 B21 C41 2221 A429 B21 C59 2222 A429 B22 C1 2223 A429 B22 C5 2224 A429 B22 C41 2225 A429 B22 C59 2226 A434 B1 C1 2227 A434 B1 C5 2228 A434 B1 C41 2229 A434 B1 C59 2230 A434 B2 C1 2231 A434 B2 C5 2232 A434 B2 C41 2233 A434 B2 C59 2234 A434 B21 G1 2235 A434 B21 C5 2236 A434 B21 C41 2237 A434 B21 C59 2238 Α434 Β22 C1 2239 Α434 Β22 C5 2240 Α434 Β22 C41 2241 Α434 日22 C59 2242 Α449 B1 C1 2243 Α449 B1 C5 2244 Α449 B1 C41 2245 Α449 B1 C59 2246 Α449 B2 C1 2247 Α449 B2 C5 2248 Α449 B2 C41 2249 Α449 B2 C59 2250 Α449 B21 C1 2251 Α449 B21 C5 2252 Α449 B21 C41 2253 Α449 B21 C59 2254 Α449 B22 C1 2255 Α449 B22 C5 2256 Α449 B22 C41 2257 Α449 B22 C59 2258 Α454 B1 C1 2259 Α454 B1 C5 226σ Α454 B1 C41 2261 Α454 B1 C59 2262 Α454 B2 C1 2263 Α454 B2 C5 2264 Α454 B2 C41 2265 Α454 B2 C59 2266 Α454 B21 C1 2267 Α454 B21 C5 2268 Α454 B21 C41 2269 Α454 B21 C59 2270 Α454. B22 C1 2271 Α454 B22 C5 2272 Α454 B22 C41 2273 Α454 B22 C59 2274 Α497 B1 C1 2275 Α497 B1 C5 2276 Α497 B1 C41 2277 Α497 B1 C59 2278 Α497 B2 C1 2279 Α497 B2 C5 2280 Α497 B2 C41 2281 Α497 B2 C59 2282 Α497 B21 C1 2283 Α497 B21 C5
[表 56] -112 - 200524596
2284 A497 B21 C41 2285 A497 B21 C59 2286 A497 B22 C1 2287 A497 B22 C5 .2288 A497 B22 C41 2289 A497 B22 C59 2290 A502 B1 C1 2291 A502 B1 C5 2292 A502 B1 C41 2293 A502 B1 C59 2294 A502 B2 C1 2295 A502 B2 C5 2296 A502 B2 C41 2297 A502 B2 C59 2298 A502 B21 C1 2299 A502 B21 C5 2300 A502 B21 C41 2301 A502 B21 C59 2302 A502 B22 C1 2303 A502 B22 C5 2304 A502 B22 C41 2305 A502 B22 C59 2306 A503 B1 C1 2307 A503 B1 C5 2308 A503 B1 C41 2309 A503 B1 C59 2310 A503 B2 C1 2311 A503 B2 C5 2312 A503 B2 C41 2313 A503 B2 C59 2314 A503 B21 C1 2315 A503 B21 C5 . 2316 A503 B21 C59 2317 A503 B22 C1 2318 A503 B22 C5 2319 A503 B22 G41 2320 A503 B22 C59 2321 A508 B1 C1 2322 A508 B1 C5 2323 A508 B1 C41 2324 A508 B1 C59 2325 A508 B2 C1 2326 A508 B2 C5 2327 A508 B2 C41 2328 A508 B2 C59 2329 A508 B21 C1 2330 A508 B21 C5 2331 A508 B21 C41 2332 A508 B21 C59 2333 A508 B22 C1 2334 A508 B22 C5 2335 A508 B22 C41 2336 A508 B22 C59 2337 A511 B1 C1 2338 A511 B1 C5 2339 A511 B1 C41 2340 A511 B1 C59 2341 A511 B2 . C1 2342 A511 B2 C5 2343 A511 B2 C41 2344 A511 B2 C59 2345 A511 B21 Cl 2346 A511 B21 C5 2347 A511 B21 C41 2348 A511 B21 C59 2349 A511 B22 Ct 2350 A511 B22 C5 2351 A511 B22 C41 2352 A511 B22 C59 2353 A516 B1 C1 2354 A516 B1 C5 2355 A516 B1 C41 2356 A516 B1 C59 2357 A516 B2 C1 2358 A516 B2 C5 2359 A516 B2 C41 2360 A516 B2 C59 2361 Α5Ί6 B21 C1 2362 A516 B21 C5 2363 A516 B21 C41 2364 A516 B21 C59 2365 A516 B22 C1 2366 A516 B22 C5 2367 A516 B22 C41 2368 A516 B22 C59 2369 A517 B1 C1 2370 A517 B1 C5 2371 A517 B1 C41 2372 A517 B1 C59 2373 A517 B2 C1 2374 A517 B2 C5 2375 A517 B2 C41 2376 A517 B2 C59 2377 A517 B21 C1 2378 A517 B21 C5 2379 A517 B21 C41 2380 A517 B21 C59 2381 A517 B22 C1 2382 A517 B22 C5 2383 A517 B22 C41 2384 A517 B22 C59 2385 A522 B1 C1 2386 A522 B1 C5 2387 A522 B1 C41 2388 A522 B1 C59 2389 A522 B2 C1 2390 A522 B2 C5 2391 A522 B2 C41 2392 A522 B2 C59 2393 A522 B21 C1 2394 A522 B21 C5 2395 A522 B21 C41 2396 A522 B21 C59 2397 A522 B22 C1 239a A522 B22 C5 2399 A522 B22 C41 2400 A522 B22 C59 2401 A527 B1 C1 2402 A527 B1 C5 2403 A527 B1 C41 2404 A527 B1 C59 2405 A527 B2 C1 2406 A527 B2 C5 2407 A527 B2 C41 2408 A527 B2 C59 2409 A527 B21 C1 2410 A527 B21 C5 2411 A527 B21 C41 2412 A527 B21 C59 2413 A527 B22 C1 2414 A527 B22 C5 2415 A527 B22 C41 2416 A527 B22 C59 2417 A532 B1 C1 2418 A532 B1 C5 2419 A532 B1 C41 2420 A532 B1 C59 2421 A532 B2 C1 1；表 57] -113- 200524596
2422 A532 B2 C5 2423 A532 B2 C41 2424 A532 B2 C59 2425 A532 B21 C1 2426 A532 B21 C5 2427 A532 B21 C41 2428 A532 B21 C59 2429 A532 B22 C1 2430 A532 B22 C5 2431 A532 B22 C41 2432 A532 B22 C59 2433 A547 B1 C1 2434 A547 B1 C5 2435 A547 B1 · C41 2436 A547 B1 C59 2437 A547 B2 C1 2438 A547 B2 C5 2439 A547 B2 C41 2440 A547 B2 C59 2441 A547 B21 C1 2442 A547 B21 C5 2443 A547 B21 C41 2444 A547 B21 C59 2445 A547 B22 C5 2446 A547 B22 C41 2447 A547 B22 C59 2448 A552 B1 C1 2449 A552 B1 C5 2450 A552 B1 C41 2451 A552 B1 C59 2452 A552 B2 C1 2453 A552 B2 C5 2454 A552 B2 C41 2455 A552 B2 C59 2456 A552 B21 C1 2457 A552 B21 C5 2458 A552 B21 C41 2459 A552 B21 C59 2460 A552 B22 C1 2461 A552 B22 C5 2462 A552 B22 C41 2463 A552 B22 C59 3615 A2359 B1 C1 3616 A2359 B1 C5 3617 A2359 B1 C41 3618 A2359 B1 C59 3619 A2359 B2 C1 3620 A2359 B2 C5 • 3621 A2359 B2 C41 3622 A2359 B2 C59 3623 A2359 B21 C1 3624 A2359 B21 C5 3625 A2359 B21 C41 3626 A2359 B21 C59 3627 A2359 B22 C1 3628 A2359 B22 C5 3629 A2359 B22 C41 3630 A2359 日22 C59 3631 A2364 B1 C1 3632 A2364 B1 C5 3633 A2364 B1 C4| 3634 A2364 B1 C59 3635 A2364 B2 C1 3636 A2364 B2 C5 3637 A2364 B2 C41 3638 A2364 B2 C59 3639 A2364 B21 C1 3640 A2364 B21 C5 3641 A2364 B21 C41 3642 A2364 B21 C59 3643 A2364 B22 C1 3644 A2364 B22 C5 3645 A2364 B22 C41 3646 A2364 B22 C59 3647 A2365 B1 C1 3648 A2365 B1 C5 3649 A2365 B1 C41 3650 A2365 B1 C59 3651 A2365 B2 C1 3652 A2365 B2 C5 3653 A2365 B2 C41 3654 A2365 B2 C59 3655 A2365 B21 C1 3656 A2365 B21 C5 3657 A2365 B21 C41 3658 A2365 B21 C59 3659 A2365 B22 01 3660 A2365 B22 C5 3661 A2365 B22 C41 3662 A2365 B22 C59 3663 A2370 B1 C1 3664 A2370 B1 C5 3665 A2370 B1 C41 3666 A2370 B1 C59 3667 A2370 B2 C1 3668 A2370 B2 C5 3669 A2370 B2 C41 3670 A2370 B2 C59 3671 A2370 B21 C1 3672 A2370 B21 C5 3673 A2370 B21 C41 3674 A2370 B21 C59 3675 A2370 B22 C1 3676 A2370 B22 C5 3677 A2370 B22 C41 3678 A2370 B22 C59 3679 A2371 B1 C1 3680 A2371 B1 C5 3681 A2371 B1 C41 3682 A2371 B1 C59 3683 A2371 B2 C1 3684 A2371 B2 C5 3685 A2371 B2 C41 3686 A2371 B2 C59 3687 A2371 B21 Cl 3688 A2371 B21 C5 3689 A2371 B21 C41 3690 A2371 B21 C59 3691 A2371 B22 C1 3692 A2371 B22 C5 3693 A2371 B22 C41 3694 A2371 B22 C59 3695 A2376 B1 Cl 3696 A2376 B1 C5 3697 A2376 B1 C41 3698 A2376 B1 C59 -3699 A2376 B2 C1 3700 A2376 Θ2 C5 3701 A2376 B2 C41 3702 A2376 B2 C59 3703 A2376 B21 C1 3704 A2376 B21 C5 3705 A2376 日21 C41 3706 A2376 B21 C59 3707 A2376 日22 C1 3708 A2376 B22 C5 3709 A2376 B22 C41 3710 A2376 B22 C59 [表 58] -114- 200524596
3711 A2401 B1 C1 3712 A2401 B1 C5 3713 A2401 B1 C41 3714 A2401 B1 C59 3715 A2401 B2 C1 . 3716 A2401 B2 C5 3717 A2401 B2 C41 3718 A2401 B2 C59 3719 A2401 B21 C1 3720 A2401 B21 C5 3721 A2401 B21 C41 3722 A2401 B21 C59 3723 A2401 B22 C1 3724 A2401 B22 C5 3725 A2401 B22 C41 3726 A2401 B22 C59 3727 A2406 B1 C1 3728 A2406 B1 C5 3729 A2406 B1 C41 3730 A2406 B1 C59 3731 A2406 B2 CV 3732 A2406 B2 C5 ; 3733 A2406 B2 C41 3734 A2406 B2 C59 3735 A2406 B21 C1 3736 A2406 B21 C5 3737 A2406 B21 C41 3738 A2406 B21 C59 3739 A2406 B22 C1 3740 A2406 B22 C5 3741 A2406 B22 C41 3742 A2406 B22 C59 3743 A2413 B1 C1 3744 A2413 B1 C5 3745 A2413 B1 C41 3746 A2413 B1 C59 3747 A2413 B2 C1 3748 A2413 B2 〇5 3749 A2413 B2 C41 3750 A2413 B2 C59 3751 A2413 B21 C1 3752 A2413 B21 C5 3753 A2413 B21 C41 3754 A2413 B21 C59 3755 Α24Ί3 B22 C1 3756 A2413 B22 C5 3757 A2413 B22 C41 3758 A2413 B22 C59 3759 A2418 B1 C1 37.60 A2418 B1 C5 3761 A2418 B1 C41 3762 A2418 B1 C59 3763 A2418 B2 C1 3764 A2418 B2 C5 3765 A2418 B2 C41 3766 A2418 B2 C59 3767 A2418 B21 Cl . 3768 A2418 B21 C5 3769 A2418 B21 C41 3770 A2418 B21 C59 3771 A2418 B22 C1 3772 A2418 B22 C5 3773 A2418 B22 C41 3774 A2418 B22 C59 3775 A2427 B1 Cl 3776 A2427 B1 C5 3777 A2427 B1 C41 3778 A2427 B1 C59 3779 A2427 B2 C1 3780 A2427 B2 C5 3781 A2427 B2 C41 3782 A2427 B2 C59 3783 A2427 B21 C1 3784 A2427 B21 C5 3785 A2427 B21 C41 3786 A2427 B21 C59 3787 A2427 B22 C1 3788 A2427 B22 C5 3789 A2427 B22 C41 3790 A2427 B22 C59 -3791 A2432 B1 C1 3792 A2432 B1 . C5 3793 A2432 B1 C41 3794 A2432 B1 C59 3795 A2432 B2 C1 3796 A2432 B2 C5 3797 A2432 B2 C41 3798 A2432 B2 C59 3799 A2432 B21 C1 3800 A2432 B21 C5 3801 A2432 B21 C41 3802 A2432 B21 C59 3803 A2432 B22 C1 3804 A2432 B22 C5 3805 A2432 B22 C41 3806 A2432 B22 C59 3807 A2461 B1 C1 3808 A2461 B1 C5 3809 入2461 B1 C41 3810 A2461 B1 C59 3811 A2461 B2 C1 3812 A2461 B2 C5 3813 A2461 B2 C41 3814 A2461 B2 C59 3815 A2461 B21 C1 3816 A2461 B21 C5 3817 A2461 B21 C41 381.8 A2461 B21 C59 3819 A2461 B22 C1 3820 A2461 B22 C5 3821 A2461 B22 C41 3822 A2461 B22 〇59 3823 A2466 B1 C1 3824 A2466 B1 C5 3825 A2466 B1 C41 3826 A2466 B1 C59 3827 A2466 B2 C1 3828 A2466 B2 C5 3829 A2466 B2 C41 3830 A2466 日2 C59 3831 A2466 B21 C1 3832 A2466 B21 C5 3833 A2466 B21 C41 3834 A2466 B21 C59 3835 A2466 B22 C1 3836 A2466 B22 C5 3837 A2466 B22 C41 3838 A2466 B22 C59 3839 A2467 B1 C1 3840 A2467 B1 C5 3841 A2467 B1 C41 3842 A2467 B1 C59 3843 A2467 B2 C1 3844 A2467 B2 C5 3845 A2467 B2 C41 3846 A2467 B2 C59 3847 A2467 B21 C1 3848 A2467 B21 C5
[表 59] -115 - 200524596
3849 A2467 B21 C41 3850 A2467 B21 C59 3851 A2467 B22 C1 3852 A2467 B22 C5 3853 A2467 B22 C41 3854 A2467 B22 C59 3855 A2472 B1 C1 3856 A2472 B1 C5 3857 A2472 B1 C41 3858 A2472 B1 C59 3859 A2472 B2 C1 3860 A2472 B2 C5 3861 A2472 B2 C41 3862 A2472 B2 C59 3863 A2472 B21 C1 3864 A2472 B21 C5 3865 A2472 B21 C41 3866 A2472 B21 C59 3867 A2472 B22 Cl 3868 A2472 B22 C5 3869 A2472 B22 C41 3870 A2472 B22 C59 3871 A2473 B1 C1 3872 A2473 B1 C5 3873 A2473 B1 C41 3874 A2473 B1 C59 3875 A2473 B2 ci 3876 A2473 B2 C5 3877 A2473 B2 C41 3878 A2473 B2 C59 3879 A2473 B21 C1 3880 A2473 B21 C5 3881 A2473 B21 C41 3882 A2473 B21 C59 3883 A2473 B22 C1 3884 A2473 B22 C5 3885 A2473 B22 C41 3886 A2473 B22 C59 3887 A2478 B1 C1 3888 A2478 B1 C5 3889 A2478 B1 C41 3890 A2478 B1 C59 3891 A2478 B2 C1 3892 A2478 B2 C5 3893 A2478 B2 C41 3894 A2478 B2 C59 3895 A2478 B21 C1 3896 A2478 B21 C5 3897 A2478 B21 C41 3898 A2478 B21 C59 3899 A2478 B22 C1 3900 A2478 B22 C5 3901 A2478 B22 C41 3902 A2478 B22 C59 3903 A2503 B1 C1 3904 A2503 B1 C5 3905 A2503 B1 C41 3906 A2503 B1 C59 3907 A2503 B2 C1 3908 A2503 B2 C5 3909 A2503 B2 C41 3910 A2503 B2 C59 3911 A2503 B21 Cl 3912 A2503 B21 C5 3913 A2503 B21 C41 3914 A2503 日21 C59 3915 A2503 B22 C1 3916 A2503 B22 C5 3917 A2503 B22 C41 3918 A2503 B22 C59 3919 A2508 B1 C1 3920 A2508 B1 C5 3921 A2508 B1 C41 3922 A2508 B1 C59 3923 A2508 B2 C1 3924 A2508 B2 C5 3925 A2508 B2 C41 3926 A2508 B2 C59 3927 A2508 B21 C1 3928 A2508 B21 C5 3929 A2508 B21 C41 3930 A2508 日21 C59 3931 A2508 B22 C1 3932 A2508 B22 C5 3933 A2508 B22 C41 3934 A2508 B22 C59 3935 A2515 B1 C1 3936 A2515 B1 C5 3937 A2515 B1 C41 3938 A2515 B1 C59 3939 A2515 B2 C1 3940 A2515 B2 C5 3941 A2515 B2 C41 3942 1A2515 B2 C59 3943 1A2515 B21 C1 3944 A2515 B21 C5 3945 A2515 B21 C41 3946 A2515 B21 C59 3947 A2515 B22 C1 3948 A2515 B22 C5 3949 A2515 B22 C41 3950 A2515 B22 C59 3951 A2520 B1 C1 3952 A2520 B1 C5 3953 A2520 B1 C41 3954 A2520 B1 C59 3955 A2520 B2 C1 3956 A2520 B2 C5 3957 A2520 B2 C41 3958 A2520 B2 C59 3959 A2520 B21 C1 3960 A2520 B21 C5 3961 A2520 B21 C41 3962 A2520 B21 C59 3963 A2520 B22 C1 3964 A2520 B22 C5 3965 A2520 B22 C41 3966 A2520 B22 C59 3967 A2529 B1 C1 3968 A2529 B1 C5 3969 A2529 B1 C41 3970 A2529 B1 C59 3971 A2529 B2 C1 3972 A2529 B2 C5 3973 A2529 B2 C41 3974 A2529 B2 C59 3975 A2529 B21 C1 3976 A2529 B21 C5 3977 A2529 B21 C41 3978 A2529 B21 C59 3979 A2529 日22 C1 3980 A2529 B22 C5 3981 A2529 B22 C41 3982 A2529 B22 C59 3983 A2534 日1 C1 3984 A2534 B1 C5 3985 A2534 B1 C41 3986 A2534 B1 C59
[表 60] -116- 200524596
3987 A2534 B2 C1 3988 A2534 B2 C5 3989 A2534 B2 C41. .3990 A2534 B2 〇59 3991 A2534 B21 C1 3992 A2534 B21 C5 3993 A2534 B21 C41 3994 A2534 B21 C59 3995 A2534 B22 C1 3996 A2534 B22 C5 3997 A2534 B22 C41 3998 A2534 B22 C59 3999 A2563 Βί C1 4000 A2563 B1 C5 4001 A2563 B1 C41 4002 A2563 B1 C59 4003 A2563 B2 C1 4004 A2563 B2 C5 4005 A2563 B2 C41 4006 A2563 B2 C59 4007 A2563 B21 Cl 4008 A2563 B21 C5 4009 A2563 B21 C41 4010 A2563 B21 C59 4011 A2563 B22 C1 4012 A2563 B22 C5 4013 A2563 B22 C41 4014 A2563 B22 C59 4015 A2568 B1 C1 4016 A2568 B1 C5 4017 A2568 B1 C41 4018 A2568 B1 C59 4019 A2568 B2 C1 4020 A2568 B2 C5 4021 A2568 B2 C41 4022 A2568 B2 C59 4023 A2568 B21 C1 4024 A2568 B21 C5 4025 A2568 B21 C41 4026 A2568 B21 C59 4027 A2568 B22 C1 4028 A2568 B22 〇5 4029 A2568 B22 C41 4030 A2568 B22 C59 4031 A2569 B1 C1 4032 A2569 B1 C5 4033 A2569 B1 C41 4034 A2569 B1 C59 4035 A2569 B2 C1. 4036 A2569 B2 C5 4037 A2569 B2 C41 4038 A2569 B2 C59 4039 A2569 B21 C1 4040 A2569 B21 C5 4041 A2569 B21 C41 4042 A2569 B21 C59 4043 A2569 B22 C1 4044 A2569 B22 C5 4045 A2569 B22 C41 4046 A2569 B22 C59 4047 A2574 B1 C1 4048 A2574 B1 C5 4049 A2574 B1 C41 4050 A2574 B1 C59 4051 A2574 B2 C1 4052 A2574 B2 C5 4053 A2574 B2 C41 4054 A2574 B2 C59 4055 A2574 B21 Cl 4056 A2574 B21 C5 4057 A2574 B21 C41 4058 A2574 B21 C59 4059 A2574 B22 C1 .4060 A2574 B22 C5 4061 A2574 B22 C41 4062 A2574 B22 C59 4063 A2575 B1 C1 4064 A2575 B1 C5 4065 A2575 B1 C41 4066 A2575 B1 C59 4067 A2575 B2 C1 4068 A2575 B2 C5 4069 A2575 B2 C41 4070 A2575 B2 C59 4071 A2575 B21 C1 4072 A2575 B21 C5 4073 A2575 B21 C41 4074 A2575 B21 C59 4075 A2575 B22 C1 4076 A2575 B22 C5 4077 A2575 B22 C41 4078 A2575 B22 C59 407S I A2580 B1 C1 4080 丨 A2580 B1 C5 4081 A2580 B1 C41 4082 A2580 B1 C59 4083 A2580 B2 C1 4084 A2580 B2 C5 4085 A2580 B2 C41 4086 A2580 B2 C59 4087 A2580 日21 C1 4088 A2580 B21 C5 4089 A2580 B21 C41 4090 A2580 B21 C59 4091 A2580 B22 C1 4092 A2580 B22 C5 4093 A2580 B22 C41 4094 A2580 B22 C59 4095 A2605 B1 C1 4096 A2605 B1 C5 4097 A2605 B1 C41 4098 A2605 B1 C59 4099 A2605 B2 C1 4100 A2605 B2 C5 4101 A2605 B2 C41 4102 A2605 B2 C59 4103 A2605 B21 C1 4104 A2605 B21 C5 4105 A2605 B21 C41 4106 A2605 B21 C59 4107 A2605 B22 C1 4108 A2605 B22 C5 4109 A2605 B22 C41 4110 A2605 B22 C59 4111 A2610 B1 C1 4112 A2610 B1 C5 4113 A2610 B1* C41 4114 A2610 B1 C59 4115 A2610 B2 C1 4116 A2610 B2 C5 4117 A2610 B2 C41 4118 A2610 B2 C59 4119 A2610 B21 C1 4120 A2610 B21 C5 4121 A2610 B21 C41 4122 A2610 B21 C59 4123 A2610 B22 C1 4124 A2610 B22 C5
[表 61] -117· 200524596
4125 A2610 B22 C41 4126 A2610 B22 C59 4127 A2617 B1 C1 4128 A2617 B1 C5 4129 A2617 B1 C41 4130 A2617 B1 C59 4131 A2617 B2 C1 4132 A2617 B2 C5 4133 A2617 B2 C41 4134 A2617 B2 C59 4135 A2617 B21 C1 4136 A2617 B21 〇5 4137 A2617 B21 C41 4138 A2617 B21 C59 4139 A2617 B22 C1 4140 A2617 B22 C5 4141 A2617 B22 C41 4142 A2617 B22 C59 4143 A2622 B1 C1 4144 A2622 B1 C5 4145 A2622 B1 C41 4146 A2622 B1 C59 4147 A2622 B2 C1 4148 A2622 B2 C5 4149 A2622 B2 C41 4150 A2622 B2 C59 4151 A2622 B21 C1 4152 A2622 B21 C5 4153 A2622 B21 C41 4154 A2622 B21 C59 4155 A2622 B22 C1 4156 A2622 B22 C5 4157 A2622 B22 C41 4158 A2622 B22 C59 4159 A2631 B1 C1 4160 A2631 B1 C5 4161 A2631 B1 C41 4162 A2631 B1 C59 4163 A2631 B2 C1 4164 A2631 B2 C5 4165 A2631 B2 C41 4166 A2631 B2 C59 4167 A2631 B21 C1 4168 A2631 B21 C5 4169 A2631 B21 C41 4170 A2631 B21 C59 4171 A2631 B22 C1 4172 A2631 日22 C5 4173 A2631 B22 C41 4174 A2631 B22 C59 4175 A2636 B1 C1 4Ϊ76 A2636 B1 C5 4177 A2636 B1 C41 4178 A2636 B1 C59 4179 A2636 B2 C1 4180 A2636 B2 C5 . 4181 A2636 B2 C41 4182 A2636 B2 C59 4183 A2636 B21 C1 4184 A2636 B21 C5 4185 A2636 B21 C41 4186 A2636 B21 C59 4187 A2636 B22 C1 4188 A2636 B22 C5 4189 A2636 B22 C41 4190 A2636 B22 C59 4191 A2665 B1 C1 4192 A2665 B1 C5 4193 A2665 B1 C41 4194 A2665 B1 C59 4195 A2665 B2 C1 4196 A2665 B2 C5 4197 A2665 B2 C41 4198 A2665 B2 C59 4199 A2665 B21 C1 4200 A2665 B21 C5 4201 A2665 B21 C41 4202 A2665 B21 C59 4203 A2665 B22 C1 4204 A2665 B22 C5 4205 A2665 B22 C41 4206 A2665 B22 C59 4207 A2670 B1 C1 4208 A2670 B1 C5 4209 A2670 B1 C41 4210 A2670 B1 C59 4211 A2670 B2 C1 4212 A2670 B2 C5 4213 A2670 B2 C41 4214 A2670 B2 C59 4215 A2670 B21 C1 4216 A2670 B21 C5 4217 A2670 B21 C41 4218 A2670 B21 C59 4219 A2670 B22 C1 4220 A2670 日22 C5 4221 A2670 B22 C41 4222 A2670 B22 C59 4223 A2671 B1 C1 4224 A2671 B1 C5 4225 A2671 B1 C41 4226 A2671 B1 C59 4227 A2671 B2 C1 4228 A2671 B2 C5 4229 A2671 B2 C41 4230 A2671 B2 C59 4231 A2671 B21 C1 4232 A2671 B21 C5 4233 A2671 B21 C41 4234 A2671 B21 C59 4235 A2671 B22 C1 4236 A2671 B22 C5 4237 A2671 B22 C41 4238 A2671 日22 C59 4239 A2676 B1 C1 4240 A2676 B1 C5 4241 A2676 B1 C41 4242 A2676 B1 C59 4243 A2676 B2 C1 4244 A2676 B2 C5 4245 A2676 B2 C41 4246 A2676 B2 C59 4247 A2676 B21 C1 4248 A2676 B21 C5 4249 A2676 B21 C41 4250 A2676 B21 C59 425t A2676 B22 C1 4252 A2676 B22 C5 4253 A2676 B22 C41 4254 A2676 日22 C59 4255 A2677 B1 C1 4256 A2677 B1 C5 4257 A2677 B1 C41 4258 A2677 B1 C59 4259 A2677 B2 C1 4260 A2677 B2 C5 4261 A2677 B2 C41 4262 A2677 B2 C59 [表 62] -118- 200524596
4263 A2677 B21 C1 4264 A2677 B21 C5 4265 A2677 B21 C41 4266 A2677 B21 C59 4267 A2677 B22 C1 4268 A2677 B22 C5 4269 A2677 B22 C41 4270 A2677 B22 C59 4271 A2682 B1 C1 4272 A2682 B1 C5 4273 A2682 B1 C41 4274 A2682 B1 C59 4275 A2682 B2 C1 4276 A2682 B2 C5 4277 A2682 B2 C41 4278 A2682 B2 . C59 4279 A2682 B21 C1 4280 A2682 B21 C5 4281 A2682 B21 C41 4282 A2682 B21 C59 4283 A2682 B22 C1 4284 A2682 B22 C5 4285 A2682 B22 C41 4286 A2682 B22 C59 4287 A2707 B1 Cl 4288 A2707 B1 C5 4289 A2707 B1 C41 4290 A2707 B1 C59 4291 A2707 B2 C1 4292 A2707 B2 C5 4293 A2707 B2 C41 4294 A2707 B2 C59 4295 A2707 B21 C1 4296 A2707 B21 C5 4297 A2707 B21 C41 4298 A2707 B21 C59 4299 A2707 B22 C1 4300 A2707 B22 C5 4301 A2707 B22 C41 4302 A2707 B22 C59 4303 A2712 B1 C1 4304 A2712 B1 C5 4305 A2712 B1 C41 4306 A2712 B1 C59 4307 A2712 B2 C1 4308 A2712 B2 C5 4309 A2712 B2 C41 4310 A2712 B2 C59 .4311 A2712 B21 C1 4312 A2712 B21 C5 4313 A2712 . B21 C41 4314 A2712 B21 C59 4315 A2712 B22 C1 4316 A2712 B22 C5 4317 A2712 B22 C41 4318 A2712 B22 C59 4319 A2719 B1 C1 4320 A2719 B1 C5 4321 A2719 B1 C41 4322 A2719 B1 C59 4323 A2719 B2 C1 4324 A2719 B2 C5 4325 A2719 B2 C41 4326 A2719 B2 C59 4327 A2719 B21 G1 4328 A2719 B2t C5 4329 A2719 B21 C41 4330 A2719 B21 C59 4331 A2719 B22 C1 4332 A2719 B22 C5 4333 A2719 B22 C41 4334 A2719 B22 C59 4335 A2724 B1 C1 4336 A2724 B1 C5 4337 A2724 B1 C41 4338 A2724 B1 C59 4339 A2724 B2 C1 4340 A2724 B2 C5 4341 A2724 B2 C41 4342 A2724 B2 C59 4343 A2724 B21 C1. 4344 A2724 B21 C5 4345 A2724 B21 C41 4346 A2724 B21 C59 4347 A2724 B22 〇1 4348 A2724 日22 C5 4349 A2724 B22 C41 4350 A2724 B22 C59 4351 A2733 B1 C1 4352 A2733 B1 C5 4353 A2733 B1 C41 4354 A2733 B1 C59 4355 A2733 B2 C1 4356 A2733 B2 C5 4357 A2733 B2 C41 4358 A2733 B2 C59 4359 A2733 B21 C1 4360 A2733 B21 C5 4361 A2733 B21 C41 4362 A2733 B21 C59 4363 A2733 B22 C1 4364 A2733 B22 C5 4365 A2733 B22 C41 4366 A2733 B22 C59 4367 A2738 B1 C1 4368 A2738 B1 C5 4369 A2738 B1 C41 4370 A2738 B1 059 4371 A2738 B2 C1 4372 A2738 B2 C5 4373 A2738 B2 C41 4374 A2738 B2 C59 4375 A2738 B21 C1 4376 A2738 日21 C5 4377 A2738 B21 C41 4378 A2738 B21 C59 4379 A2738 B22 C1 4380 A2738 B22 C5 4381 A2738 B22 C41 4382 A2738 B22 C59
[表 63] -119- 200524596
No. A B C 5194 A3885 B21 C59 5238 A3888 B2 C59 5151 A3883 B1 C1 5195 A3885 B22 C1 5239 A3888 B21 C1 5152 A3883 B1 C5 5196 A3885 B22 C5 5240 A3888 B21 C5 5153 A3883 B1 C41 5197 A3885 B22 C41 5241 A3888 B21 C41 5154 A3883 B1 C59 5198 A3885 日22 C59 5242 A3888 B21 C59 5155 A3883 B2 C1 5199 A3886 B1 C1 5243 A3888 B22 C1 5156 A3883 B2 C5 5200 A3886 B1 C5 5244 A3888 日22 C5 5157 A3883 B2 C41 5201 A3886 B1 C41 5245 A3888 B22 C41 5158 A3883 B2 C59 5202 A3886 B1 C59 5246 A3888 日22 C59 5159 A3883 B21 C1 5203 A3886 B2 C1 5247 A3889 B1 C1 5160 A3883 B21 C5 5204 A3886 B2 C5 5248 A3889 B1 C5 5161 A3883 B21 C41 5205 A3886 B2 C41 5249 A3889 B1 C41 5162 A3883 B21 C59 5206 A3886 B2 C59 5250 A3889 B1 C59 5163 A3883 B22 C1 5207 A3886 B21 C1 5251 A3889 B2 C1 5164 A3883 B22 C5 5208 A3886 B21 C5 5252 A3889 B2 C5 5165 A3883 B22 C41 5209 A3886 B21 C41 5253 A3889 B2 C41 5166 A3883 B22 C59 5210 A3886 B21 C59 \ 5254 A3889 B2 C59 5167 A3884 B1 C1 '5211 A3886 B22 Cl 5255 A3889 B21 C1 5168 A3884 B1 C5 5212 A3886 B22 C5 5256 A3889 B21 C5 5169 A3884 B1 C41 5213 A3886 B22 C41 5257 A3889 B21 C41 5170 A3884 B1 C59 5214 A3886 B22 C59 5258 A3889 B21 C59 5171 A3884 B2 C1 5215 A3887 B1 C1 5259 A3889 B22 C1 5172 A3884 B2 C5 5216 A3887 B1 C5 5260 A3889 B22 C5 5173 A3884 B2 C41 5217 A3887 B1 C41 5261 A3889 B22 C41 5174 A3884 B2 C59 5218 A3887 B1 C59 5262 A3889 B22 C59 5175 A3884 B21 C1 5219 A3887 B2 C1 5263 A3890 B1 C1 5176 A3884 B21 C5 5220 A3887 B2 C5 5264 A3890 B1 C5 5177 A3884 B21 C41 5221 A3887 B2 C41 5265 A3890 B1 C41 5178 A3884 B21 C59 5222 A3887 B2 C59 5266 A3890 B1 C59 5179 A3884 B22 C1 5223 A3887 B21 C1 5267 A3890 B2 C1 5180 A3884 B22 C5 5224 A3887 B21 C5 5268 A3890 B2 C5 5181 A3884 B22 C41 5225 A3887 B21 C41 5269 A3890 B2 C41 5182 A3884 B22 C59 5226 A3887 B21 C59 5270 A3890 B2 C59 5183 A3885 B1 C1 5227 A3887 B22 C1 5271 A3890 B21 C1 5184 A3885 B1 C5 5228 A3887 B22 C5 5272 A3890 B21·. C5 5185 A3885 B1 C41 5229 A3887 B22 C41 5273 A3890 日21 C41 5186 A3885 B1 C59 5230 A3887 B22 C59 5274 A3890 B21 C59 5187 A3885 B2 C1 5231 A3888 B1 C1 5275 A3890 B22 C1 5188 A3885 B2 C5 5232 A3888 B1 C5 5276 A3890 B22 C5 5189 A3885 B2 C41 5233 A3888 B1 C41 5277 A3890 B22 C41 5190 A3885 B2 C59 5234 A3888 B1 C59 5278 A3890 B22 C59 5191 A3885 B21 C1 5235 A3888 B2 C1 5192 A3885 B21 C5 5236 A3888 B2 C5 5193 A3885 B21 041 5237 A3888 B2 C41
本發明PPAR激動劑之醫藥組成物對PPAR仲介疾病皆具 有效作用，特可有效預防及/或治療高脂血症、異脂肪症、 脂質代謝異常、低HDL症、高LDL症、高VLDL症、高 TG症、糖尿病、高血糖、胰島素抗性、肥胖、神經性多食 -120- 200524596 症、動脈硬化、粥樣性動脈硬化、高血壓、χ症、虚血性 疾患、炎症、過敏性疾病（炎症性大腸炎、風濕性慢性炎、 慢性胰炎、多發性硬化症、腎小球硬化症、乾癬、濕疹等）、 骨質疏鬆症、不孕、癌（乳癌、結腸癌、大腸癌、卵巢癌、 肺癌等）、阿滋海默氏症、帕金森氏症、突眼性甲狀腺腫。 特言之，具PPAR激動劑活性之本發明化合物中，因有PPAR φ 5選擇性激動劑活性之化合物，期待可有提高HDL之作 用，並產生較低副作用等理由，而得優異醫藥品。 本發明化合物作爲PPAR激動劑用之醫藥組成物的投與 時，可由經口的、非經口的方法來投與。經口投與時可用 依常法調製之錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、九劑、液劑、 糖漿劑、口腔片劑或舌下劑等常用劑型來投與。非經口投 與時宜以如肌肉內投與、静脈內投與等注射劑、栓劑、經 皮吸收劑、吸入劑等，習用劑型來投與。本發明化合物因 鲁 經口吸收性高，宜使用經口劑。 本發明化合物可於有效量中，視需耍地混合適當劑型之 賦形劑、結合劑、濕潤劑、崩壞劑、潤滑劑、稀釋劑等各 種醫藥用添加劑，而得醫藥製劑。注射劑之時中，可與適 當載體進行共滅菌處理而得製劑。 具體例如賦形劑爲如乳糖、白糖、葡萄糖糖、澱粉、碳 酸錦或結晶纖維素等、結合劑爲如甲基纖維素、羧甲基纖 維素、羥丙基纖維素、明膠或聚乙烯吡咯啶酮等、崩壞劑 -121- 200524596 爲如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、藻酸鈉、瓊 脂粉或十二基硫酸鈉等 '潤滑劑爲如滑石、硬脂酸鎂或聚 葡萄糖等。栓劑之基劑爲如可可豆油、聚葡萄糖或甲基纖 維素等。調製液劑或爲乳性、懸浮性之注射劑的時中，可 將常用之助溶劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑、保存劑、等 張劑等適當添加，口服時可添加以矯味劑、香料等。 本發明化合物作爲PPAR激動劑用之醫藥組成物的投與 量可視患者年齢、體重、疾病種類及程度、投與經路等而 異，在成人經口投與之時，通常爲0.05〜100mg/kg/曰，宜 爲0.1〜10mg/kg/日之範圍內。非經口投與之時視投與途徑 而不同，通常爲0.005〜10mg/kg/日，宜爲0.01〜lmg/kg/ 曰之範圍內。每日可以1回〜數回分別投與。 【實施方式】 [實施發明之最佳形態] 以下實施例詳細説明本發明，但本發明範圍不限於此。 實施例 實施例中，符號之定義如下。
Me 甲基 Et 乙基 nBu 正丁基 tBu 第三丁基 nPr 正丙基 -122- 200524596
Ph 苯基 Bn 苄基 AC 乙醯基 Ms 甲磺醯基 TMS 三甲矽烷基 PCC 吡錠氯鉻酸鹽 CDI 1，1，-羰基二咪唑 DBU 1，8 -二吖雙環[5·4·0]-[--碳-7-嫌 DME 1，2-二甲氧乙烷 DPM二苯甲基 TBS 3-第三丁基二甲基矽烷基 TFMP 4- 三氟甲苯基
1) LiN(TMS)2
參考例1 5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3-羧酸乙酯斤1=了？^^，112 = ：»， 在無水乙醚60ml中加雙（三甲矽烷基）醯胺鋰溶液 15ml，於-7 0°C以下冷却，於保持內溫-65 °C及6分滴加入 4-三氟甲苯乙酮2.82g之乙醚15ml溶液。移除冰浴，於室 溫下攪拌17小時’加乙醚100ml，濾集析出結晶，得丙酮 -123- 200524596 酸之鋰鹽（第1晶）2.9g，濃縮濾液，以乙醚稀釋，冷却得第 2晶61 Omg。將含其鋰鹽3.5g中加乙醇35ml、鹽酸羥胺 1.22g，回流20小時。去除溶劑後，加水並以氯仿萃取， 將有機層於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣 以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（1 : 1))，得標題化合物 無色結晶2.55g。產率60% 依同法合成（1-1-2)〜（1-1-4)。 f表 641
No R1 R2 NMR 1-1-1 TFMP Η 1.46(3H,t,J=6.9Hz),4.49(2H,q,J=6.9Hz),7.04(1 H，s)，7.77(2H，d，J=8.7Hz)，7.95(2H,(U=8.7Hz) 1-1-2 TFMP Me 1.46(3H,t,J=6.9Hz),2.47(3H,s),4.49(2H,q,J=6.9 Hz),7.78(2H,d.J=B.4Hz),7.86(2H,d,J=8.4Hz) 1-1-3 p-Cl-C6H4- Η 1.45(3H,t,J=7.2Hz),4.48(2H,q,J=7.2Hz),6.92(1 H,s),7.47(2H,iJ=8.4Hz),7.75i2H,d,J=8.4Hz) 1-1-4 Pttn定-4-基 Η 1.46(3H,t,J=7.2Hz),4.50(2H,q,J=7.2Hz),7.12(1 H,3),7.68(2H,d,J=6.〇Hz),8.79(2H,d,J=6.〇Hz) 參考例2 5-溴-4-甲基-異噚唑-3-羧酸乙酯（1-2-1
ΡΟβτ3 將4-甲基-5-氧-2，5-二氫異曙唑-3-羧酸乙酯6.45g及氧 溴化磷54.0g之混合物，加三甲胺5.3ml，於80°C下攪拌2 小時。將反應液注至冰中，以乙醚萃取，以飽和食鹽水洗 淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣以矽 膠柱層析純化（乙酸乙酯··己烷（1 ·· 8))，得標題化合物淡黃 色之油狀物7.36g。產率80% -124- 200524596 ^-NMRiCDaCl) ： 1.43(3H5 t, J = 7.2Hz), 2.19(3H, s), 4·45(2Η、q，J = 7.2Hz).
JS 參考例3 4-甲基- 5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3-羧酸乙酯 (Rl=TFMP » 1-1-2) 將化合物（l-2-l)243mg在DME6ml溶解，力口 4-三氟甲苯 硼酸 285mg、碳酸鉀 420mg、PdCl-(dppf)81mg，於 100°C 下攪拌7小時。反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和 食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得 殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（1 : 8))，得標題化 合物之無色結晶239mg。產率80%
參考例4 [5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3-基]甲醇 (rLtFMP，R2 = H，2-1-1) 將5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3-羧酸乙酯（1-1-1)1.(^在甲 醇15ml溶解，於冰冷下加硼氫化鈉3 5 8mg，5分後回溫至 室溫並攪拌2小時。將反應液於1 〇°C以下加1M鹽酸以呈 -125- 200524596 弱酸性後，減壓去除溶劑，殘留液中加水並以氯仿萃取。 以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。 .所得殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（1 ·· 8)，得標 題化合物結晶820mg(產率96%)。再以乙酸乙酯-己烷再結 晶’得熔點1 1 1 -1 1 3 t之結晶。 依同法合成（2-1-2)〜（2-1-9)。
Γ 表 6 5 _
No R1 R2 NMR(CDC1,) 2-1-1 TFMP Η 2.04(lH,t,J=6.0Hz),4.85(lH,d,J=6.0Hz),6.70(lH,s), 7.74(2H,dfJ=8.4Hz)f 7.91(2H,d,J=8.4Hz) 2-1-2 TFMP Me 1.97(lH,t,J=6.6Hz),4.80(2H,m),7.76(2H,d,J=8.4Hz), 7.85(2H,d,J=8.4Hz) 2-1-3 4-C1- C6H4- Η 4.82(2H,s),6.58(lH,s),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.72(2H,d ,J=8.7Hz) 2-1-4 Et 1.25(3H，t，J=7.2Hz)，2.68(2H，ci，J=7.2Hz),4.80(2H,s), 7.47(2H,d,J=8.4Hz)J.63(2H,d,J=8.4Hz) 2-1-5 Me Η 2.30(lH,s),2.42(3H,d,J=0.6Hz),4.71(2H,s),6.04(lH,q ,J=0.6Hz) 2-1-6 Et Η L30(3H,t,J=7.5Hz),2.23(lH>s),2.77(2H,qd>J=7.5,0.6. Hz),4.72(2H,s).6.04(lHft,J=0.6Hz) 2-1-7 Br Me 2.03(3H,s),2.06(lH,brt,J=7.5Hz),4.73(2H,d, J=5.7Hz) 2-1-8 嗎琳-4-基 Me 1.98(3H,s),3.35-3.38(4H,m),3.78-3.82(4H,m), 4.60(2H,s) 2-1-9 壯H定-4-基 Η 2.20(lH,brs),4.85(2H,s),6.81(lH,s),7.65(2H,d,J=6.0 Hz),8.75(2H,d,J=6.0Hz) DCHWi
2) 4位修飾 3) 脱保覼 .................9^
R 參考例5 第1工程保護（TBS化） 3-第三丁二曱矽烷氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異曙唑 (R1==TFMP，R2 = H，2-2-1-1) 將[5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基]甲醇（2-1-1)8.318、第 三丁二甲矽烷氯5.67g、咪唑3.49g、二氯甲烷160ml之混 -126- 200524596 合物，攪拌2小時。反應液中加水，以氯仿萃取2次。將 有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減 壓去除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷 (1 : 9))，得標題化合物無色結晶11.5g。產率94%。 1H-NMR(CD3C1) ： 0.14(6H, s), 0.94(9H, s), 4.82(2H, s), 6.68(1H, s), 7.73(2H, d, J = 8.4Hz), 7.91(2H, d, J = 8.4Hz). 0 (甲氧甲基化） 3- 甲氧甲氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑 將[5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基]甲醇21.9g、四氫呋喃 300ml之混合物，於冰浴下加入氫化鈉（60%)4.14g，於室 溫攪拌1小時。反應液中加氯甲基甲醚9.42g，於室溫攪拌 20小時。將反應液注至冰水後，以乙酸乙酯萃取。將有機 層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶 劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 : 4))，得標題 • 化合物20.8g。 ^-NMRCCDsCl)： (5 3.44(3H? s)5 4.73(2H? s), 4.76(2H, s), 6.70(1H，s)，7.72(2H，d，J = 8.7Hz)，7.92(2H，d，J = 8.7Hz) 第2工程4位修飾 (鋰化法） TBS 體一 RLTFMP，R2 = Br 4- 溴-3 ·第三丁二甲矽烷氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異曙唑 (2-2-2-1) -127- 200524596 將3-第三丁二甲矽烷氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑 (2-2-l-l)9.50g在四氫呋喃190ml溶解。於-78°C及15分滴 加入正丁鋰之己烷溶液（1.5 7M)。於-78 °C攪拌70分後，於 10分滴加入溴9.3 6g。於_7 8 °C攪拌2小時後，回溫至室溫， 加10%亞硫酸鈉水溶液以中止反應。以乙酸乙酯萃取，以 飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑， φ 得標題化合物黃色之油狀物11.6g。產率100%。 lH-NMR(CD3Cl) ： 0.16(6H5 s), 0.94(9H5 s)5 4.81(2H, s), 7.77(2H, d，J = 8.1Hz)，8.18(2H，d，J = 8.1Hz). (交叉偶合法） TBS 體、R^Br—RkTFMP，R2 =苄基 4-苄基- 3-(第三丁二甲矽烷氧甲基）-5-(4-三氟甲苯基）異 噚唑（2-2-2-2) 將鋅196mg在四氫呋喃2ml懸浮，於5分加1，2-二溴己 φ 院28mg，加三甲砂院氯16mg並攪拌5分。將节溴376mg 在四氫呋喃4ml溶解，將其滴加至反應液。3 0分回流後， 將反應液滴加至含4-溴-3-第三丁二甲矽烷氧甲基-5-(4-三 氟甲苯基）異噚唑（2-2-2-l)376mg、乙酸鈀llmg、三環己膦 (14mg)之四氫呋喃4ml混合液回流，30分。反應液中加水， 以乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥 後’減壓去除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷（1:50))，得標題化合物黃色結晶358mg。產率 -128- 200524596 8 0% ^-NMRCCDsCl) ： 0.03(6H? s)? 0.86(9H, s), 4.13(2H, s), 4·66(2Η，s)，7·14-7·31(5Η，m)，7.67(2H，d，J = 8.4Hz)， 7.76(2H, d, J = 8.4Hz). (甲醯化） 3-甲氧甲氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-4-甲醛 將3-甲氧甲氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異曙唑286mg、四 氫呋喃 6ml之混合物中，加正丁鋰（1.6M己烷溶 液）1.56ml。於-78°C下攪拌〇·5小時後，力卩入N，N-二甲基 甲醯胺25 7mg。將反應液於室溫回溫後，加冰水，以乙酸 乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂 乾燥，減壓去除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己 烷（1 : 5))，得標題化合物179mg。 1H-NMR(CD3C1)： δ 3.45(3H, s), 4.81(2H, s)5 4.96(2H, s)5 7.84(2H, d, J = 8.4Hz), 8.08(2H, d, J = 8.4Hz), 10.14(1H, s) (亞胺烷化） 3-甲氧甲氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-4-甲醛乙肟 將3-甲氧甲氧甲基-5-(4 -三氟甲苯基）異噚哗-4-甲醛 12.4g、乙氧胺鹽酸鹽4.79g、四氫呋喃300ml之混合物， 於60 °C下攪拌3小時。減壓去除溶劑，殘渣中加水，以乙 酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸 鎂乾燥，減壓去除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯··正 -129- 200524596 己烷（5 ·· 9 5))，得標題化合物10.6g。 1H-NMR(CD3C1) ： δ 1.33(3H, t, J = 7.2Hz)? 3.46(3H, s)? 4·23(2Η，q，J = 7.2Hz)，4.18(2H，s)，4·89(2Η，s)，7.77(2H，d， J = 8.4Hz), 7·88(2Η，d，J = 8.4Hz)，8.17(1H，s). 第3工程脫保護（脫TBS化） 4-苄基- 5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基]甲醇（R1=TFMP， R2 = Bn、2-2-3-1) 將4-苄基- 3-(第三丁二甲矽烷氧甲基）-5-(4-三氟甲苯基） 異噚唑（2-2-2-2)35 8mg在四氫呋喃8ml溶解，加氟化四丁 銨0.8 8ml (1M四氫呋喃溶液）。於室溫攪拌1小時後，加水 中止反應。以乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨，於 硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。殘渣以矽膠柱層析純化（乙 酸乙酯：己烷（1 ·· 3))，得標題化合物無色結晶207mg。產 率 7 8%。 lH-NMR(CD3Cl) ： 4.10(2H, s), 4.62(2H, s)5 7.1 5 - 7.3 4 ( 5 H, m)，7.70(2H，d，J = 8.7Hz)，7·77(2Η，d，J = 8.7Hz). (脫甲氧甲基化） [4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基]甲醇 將4-乙氧甲基-3-甲氧甲氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異曙唑 1 8 · 7 g、6N鹽酸3 6 · 1 m 1、甲醇3 11 m 1之混合物回流4 · 5小 時。減壓去除溶劑，殘渣中加水，以乙酸乙酯萃取。將有 機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除 -130- 200524596 溶劑，得標題化合物15.7g。 ^-NMRCCDsCl) ： 5 1.29(3H, t, J = 7.2Hz), 3.65(2H, q? J = 7.2Hz)，4.61(2H，s)，4·82(2Η，s)，7·78-7·80(4Η，m). 依同法合成（2-2〜3-2)〜（2-2-3-6)。 [表 66]
No R1 R2 第2工程 NMR 2-2· 3* 1 TFMP Bn 交叉偶合法 0.03(6H，s),0.86(9H,s),413(2H,s),4,66(2H，s),7.1 4-7.31(5H,m),7.67(2H,d,J=8.4Hz), 7.76(2H,d,J=8.4Hz) 2·2-3· 2 TFMP Br 鋰化法 2.15(lH,brs),4.82(2H,s),7.49(2H,d,J=8.7Hz),7. 98(2H,d,J=8.7Hz) 2-2-3* 3 TFMP CH 0 鋰化法· 3.74(lH,t,J=7.5Hz),4.89(2H,d,J=7.5Hz),7.88(2 H,d,J=8.1Hz),7.95C2H,d,J=8.1H2),10.10(lH,s> 2-2-3* 4 TFMP SPh ϋ化法 0.04(6H,s),0.85(9H,s),4.74(2H,s)J.ll-7.26(5H, m),7.70(2H,d,J=8.7Hz),8.22(2H,d4J=8.7Hz) 2-2-3- 5 TFMP CH2 OEt 鋰化法 1.29(3H,t,J=7.2Hz),3.65(2H,q,J=6.9Hz), 4.61(2H,s), 4.81(2H,s), 7.78-7.80(4H,m). 2-2-3- TFMP CH= 亞胺烷华法 1.36(3H,t,J=6.9Hz),427(2H,q,J=6.9Hz), 6 NO Et 4.81(2H,d,J=7.5Hz), 7.79(4H,s), 8.26(lH,s). 參考例6 [4-溴-5-(4-氯苯基）-異噚唑-3-基]-甲醇 (R1=4-C1-C6H4-' R2=Br> 2-3-1) 將[5-(4-氯苯基）-異噚唑-3-基卜甲醇（2-l-3)2.51g之二氯 甲烷25ml溶液，於冰冷卻下加N-溴丁二醯亞胺2.1 6g，攪 拌30分後，再於常溫下反應16小時。反應液以氯仿稀釋 後，於冰冷卻下加入1 Μ氫氧化鈉水溶液，以氯仿萃取。 -131- 200524596 水洗，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣以 矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（1 : 2))，得標題化合物結 晶1.4 1 g。產率4 9 % (2-3-2)及（2-3-3)可使用鹵化劑及一氯化碘，依同法合成。 [表 67]
No Ελ R* NMR 2各1 4-Cl· CA- Br 8.7Η^7.98ί2Η,(υ=*.7Η«) 2-3^2 Me I 2.U(1HAJ吨 6IfeX2,47(3H,s),469<2H,dt,J=6.6Hz> Et I 1♦紐(3H.U^H2X2.82紙 ^JMr.5lfe)，4.70(2H,s)
參考例7 2·[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3-基]-丙-2-醇 (2-4-1) 將5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3-羧酸乙酯（l-l-2)l.〇3g在 無水四氫呋喃l〇ml溶解，冰冰-甲醇冷却下，加1M甲鎂 化溴7.3ml，將反應液於室溫回溫並攪拌24小時。在反應 液中加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽 水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣 以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（1 : 4))，得無色結晶。 以乙醚-己烷再結晶，得標題化合物73 8mg。產率75% -132- 200524596
熔點 1 2 6 -1 2 7 °C ^-NMRCCDsCl) ： 1.71(6H, s), 2.38(3H, s), 7.75(2H, d, J = 8.4Hz)，7.81(2H，d，J = 8.4Hz).
參考例8 第1工程氧化 4-甲基- 5-(4-三氟甲苯基）-異腭唑-3-甲醛（2-5-1-1)
將化合物（2-1-2)4.88g在二氯曱烷200ml溶解，加吡錠氯 鉻酸鹽8.3 0g，於室溫下攪拌22小時。將反應液濾經矽膠， 以氯仿洗淨後，將濾液減壓蒸除。所得殘渣以矽膠柱層析 純化（乙酸乙酯：己烷（1 : 4)，得無色之結晶。自己烷再結 φ 晶，得標題化合物4.14g。產率86% 1H-NMR(CD3C1) ： 2.49(3H5 s), 7.79(2H, d5 J = 8.1Hz), 7·87(2Η，d，J = 8.1Hz)，10·23(1Η，s). 第2工程烷化 l-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3 -基]-丙-1-醇 (R4=Et 、 2-5-2-1) 將第1工程所得化合物（2-5-l-l)765mg在無水四氫呋喃 2 0ml溶解，於-70°C下加1M乙基溴化鎂3.2ml，攪拌1 .5 -133- 200524596 小時。反應液中加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取， 以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。 所得殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（1 : 3))，得標 題化合物之無色結晶345mg。產率40% (2-5-2-2)可依同法而合成。 [表 68]
No R4 NMR 2冶各1 Et 1.05(3氏1^^7.5112>,1.92.£〇4(2氐〇〇,2,30(311，办4名3 (1H上 J=6‘6H»>X7W2H,feJ==8,4Hz>· 7 激 i2H.iU==8.4Hz) cyfiif- 2,03(ΒΗ>β),6.03(ΐΕβ)^,05-7Λ1(2Η,πι),7.42-
參考例9 (4-甲基-5-嗎啉-4-基-異噚唑-3-基）-甲醇（2-6-1)
Μ
將化合物（2-l-7)1.66g在嗎啉5ml溶解，於140°C下攪拌 2小時。反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水 洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣以 矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（2 : 1))，得標題化合物淡 黃色之結晶1.14g。產率66% lH-NMR(CD3Cl) ： 1.98(3H， s)， 3 · 3 5 - 3 · 3 8 (4 Η， m)， 3·78-3·82(4Η，m)，4.60(2H，s). -134- 200524596
參考例10A法（LG = OMs) 甲磺酸4-甲醯基- 5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3-基甲酯 (Ri=TFMP，R2 = CHO，R3、R4 = H，3-1-1-1)將化合物 _ (2-2-4-2) 1.79g在二氯甲烷30ml懸浮，於冰冷卻下加甲磺 醯氯0 · 6 1 m 1、三甲胺1 · 3 8 m 1，攪拌1小時。反應液中加水， 以氯仿萃取，用飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後， 減壓去除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析純化（氯仿），得無 色結晶。加己烷以粉碎後濾取，得標題化合物之無色結晶 2.21g。熔點 1 29-1 30°C。產率 96% (3-1-1-2)〜（3-1-1-6)可依同法而合成。 [表 69]
No R1 R2 NMR 3-1-M TFMP CHO 3.21(3H,8),5.58(2H,s),7.88(2H,d,J=8,4Hz),8.01(2H,d, J=8.4Hz),10.14(lH,s) 3-1-1-2 嗎啉-4·基 Me 2.01(3H,s),3.05(3H,s),3.38-3,41(2H,m),3.79-3.82(2H,m), 5.16(2H,s) 3-1-1-3 4-C1-C6H4. CH20 Et 1.28(3H,t，J=6,9Hz),3.10(3H，s),3.63(2H,quJ=6.9H2), 4.50(2H>s),5.41(2H,8),7.50(2H,d,J=8.4Hz), 7.70(2ad,J=8.4Hz). 3-1-1-4 TFMP CH=N OEt 1.34(3H,t,J=7.2H2), 3.18(3H,s), 4.26(2H,q,J=7.2Hz), 5.58(2H.s), 7.8〇.7.81(4H,m), 8.17(lH,s) 3·1·1·5 4-C1-C6H4- CH=N OEt 1.33(3H,t,J=7.2Hz), 3.16(3H,s), 4.25(2H,q,J=7.2Hz), 5.56(2H,s) 7.51(2H,d,J=9.〇Hz), 7.63(2H,q,J=9.0Hz), 8.14(lH,s) 3-1-1-6 4-OCF3- C6H4- CH=N OEt 1.33(3H,t,J=7.2Hz), 3.17(3H,s), 4.25(2H,q,J=7.2Hz), 5.57(2H,s) 7.37(2H,d,J=8.7Hz), 7.73(2H,q,J=8.7Hz), 8.15(lH，s) 參考例11B法（LG = C1) -135- 200524596 3-氯甲基-5-(4-氯苯基）-異噚唑（111=4-<：1-<：6114、112 = 11’ R3=H，R4 = H，3-1-2-1) 將[5-(4-氯苯基）-異曙唑-3-基]]•甲醇（2-l-3)1.73g、氯仿 30ml之溶液中，加亞磺醯氯2.lg，於冰冷卻下，在3分滴 加入吡啶63〇mg及氯仿2ml之溶液。於室溫攪拌5小時。 反應後減壓去除溶劑。殘渣中加氯仿及水以萃取。依有機 _ 層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣 以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（1 : 1))，得標題化合物 結晶1.72g。產率92% (3-1-2-2)〜（3-1-2-17)化合物可依同法合成。 [表 70]
-136- 200524596
No R1 R2 R3,R4 NMR 3-1-2-1 4-Cl· C6H4- H H,H 4.64(2H,s),6.63(lH,s),7.46(2H,d,J=8.4 Hz),7.73(2H,d,J=8.4Hz) 3-1-2-2 TFMP H H,H 4.66(2H,s),6.45(lH>s)>7.75(2H,d,J=9.〇 Hz)>7.91(2H,d,J=9.0Hz) 3-1-2-3 TFMP Me H,H 2.33(3H,s),4.65(2H,s),7.76(2H,d,J=8.7 Hz),7.85(2H,d,J=8.7Hz) 3-1-2-4 TFMP CH 0 H,H 4.89(2H,s),7.87(2H,d,J=8.7Hz),8.03(2 Η,(υ=8.7Ηζ)α〇.17(ΐΗ,8) 3-1-2-5 TFMP Me H,Et 1.15(3H,t,J=7.5Hz),2.30(2H,qd,J=7.5, 7.5Hz),4.93(lH,t,J=6.6Hz),7.76(2H,t, J=8.4Hz), 7.83(2H,d,J=8.4Hz) 3-1-2-6 TFMP Me H,4-F- c6h4- 2.14(3H,s),6.62(lH,s),7.07-7.13(2H, m),7.50-7.55(2H,m),7.75(2H,d, J=8.4Hz),7.81(2H,d,J=8.4Hz) 3-1-2-7 TFMP SPh H,H 4.55(2H,s),7.13-7.27(5H,m),7.73(2H, dfJ=8.7Hz)f8.25(2H,d,J=8.7Hz) 3-1-2-8 TFMP Bn H,H 4.15(2H,s),4.41(2H,s),7.15-7.35(5H,m),7.71(2H，d,J=8.7Hz),7.78( 2H,d,J=8.7Hz) 3-1-2-9 H H,H 4.64(2H,s),6.63(lH,s),7.46(2H,d,J=8.4 Hz),7.73(2H,d,J=8.4Hz) 3-1-2-10 4-01-0βΗ4- Br H,H 4.46(2H,s),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.99(2 H,d,J=8.7Hz) 3-1-2-11 4-Cl-C6H4- Et H,H 1.28(3H,t,J=7.5Hz),2.72(2H,q,J=7.5H z),4.64(2H,s),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.65 (2H,d,J=8.4Hz) 3-1-2-12 Br Me H,H 2.06(3H，s)，4.56(2H，s) 3-1-2-13 壯B定-4-基 H H,H 4.66(2H,s),6.85(lH,s),7.67(2H,d,J=6.0 Hz),8.77(2H,d,J=6.0Hz) 3-1-2-14 Me I H,H 2.49(3H,s),4.53(2H,s) 3-1-2-15 Et I H,H 1.31(3H,t,J=7.5Hz),2.83(2H,q,J=7.5H z)4.53(2H，s) 3-1-2-16 TFMP CH 20E t H,H 1.28(3H,t,J=6.9Hz), 3.64(2H,q,J=6.9 Hz),4.57(2H,s),4.73(2H,s),7.69(2H ,d,J=8.4Hz),7.90(2H,d,J=8.4Hz) 3-1-2-17 4-OCF3- C6H4- CH 20E t H,H 1.28(3H,U=6.9Hz), 3.69(2H,q,J=6.9 Hz),4.55(2H，s),4.72(2H,s),7.35(2H,d，J =8.7Hz), 7.82(2H,d,J=8.7Hz)
參考例12 [3-氯甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-4-基]-甲醇（3-2-1)
-137- 200524596 將 3-氯甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-4-甲醛 (3-l-2-4)203mg及甲醇5ml溶液，於冰冷下加硼氫化鈉 2 1 mg，於室溫攪拌2小時。反應後減壓去除溶劑。殘渣中 加水並以氯仿萃取。以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾 燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷（1 : 3))，得標題化合物結晶210mg。產率87%
1)硫胺甲醯化
I 參考例13 第一工程硫胺甲醯基化
將二甲硫胺甲酸2-氟-4-甲醯苯酯（R = 3-F、RkMe，4-1-1) 將3-氟-4-羥苄醛5.00g、N，N-二甲硫胺甲醯氯5.29g、 三甲胺4.33g、N，N-二甲胺吡卩定436mg、二噚院50ml之混 合物攪拌3小時。反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有 機層以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥後，減壓去除 溶劑。將殘渣以異丙醚洗淨，得標題化合物褐色結晶 7.0 5 g。產率 7 1 % ^-NMRCCDaCl) ： 3.39(3H, s), 3.47(3H, s), 7.277.35(1H, m)，7·677·74(2Η，m)，9.97(1H，s). 第2工程Homer-Emmons反應 -138- 200524596 3-(4-二甲硫胺甲醯氧基-3-氟苯基）丙烯酸甲酯（R = 3-F、 R17= M e ’ 5 _ 1 _ 1) 將二甲硫胺甲酸2-氟-4-甲醢苯酯（4-1-1 )7 · 05 g、二甲磷乙 酸甲酯5.89g、氯化鋰1.57g、二甲基甲醯胺70ml之混合 物，加1，8 -二卩丫雙環[5.4.0]~[ ^碳-7 -嫌5.16g，於室溫攪 拌2 · 5小時。反應液中加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機 φ 層以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶 劑。將殘渣以異丙醚洗淨，得標題化合物褐色結晶7.5 0g。 產率8 6 % ^-NMRCCDsCl) ： 3.37(3H, s), 3.46(3H, s), 3.81(3H, s), 6.39(1H，d，J = 15.9Hz)，7.12(1H，m)，7·307·35(2Η，m)， 7.6 3 (1 H, d，J=1 5.9Hz). 第3工程轉位反應 3-(4-二甲胺甲醯基硫烷基-3 -氟苯基）丙烯酸甲酯 • (R = 3-F、R17 = Me，6-卜 1) 將 3-(4-二甲硫胺甲醯氧基-3-氟苯基）丙烯酸甲酯 (5-1-1)7.00g及二苯醚之混合物，於265 °C下攪拌30分。 將反應液在室溫冷却後，以矽膠柱層析純化（氯仿），得標 題化合物無色結晶7.00g。產率1〇〇% (6-1-2)〜（6-1-17)可依同法而合成。 [表 71] -139- 200524596
No R R17 NMR 6-1-1 3-P Me 3.04(3H,br),3.13(3H,br),3.82(3H,s),6.45(lH,d, J=16_2Hz),7.26-7.31(2H,m),7.48-7.53(lH,m), 7.64(lH,d,J=16.2 Hz) 6-1-2 3-OMe Me 2.95.3.20(6H,m),3.82(3H,s),3.90(3H,8), 6.46(lH,d,J=15.9H2),6.95-7.18(2H,m), 7.48(lH,d, J=7.8Hz), 7.67QH, d, J=16.2 Hz) 6-1-3 2-OMe Me 2.96-3.18(6H,m),3.80(3H,s),3.89(3H,s), 6.53(lH,d,J=16.2Hz),7.06-7.13(2II,m), 7.49(ΐΗ,<υ=8.1Η2), 7.96(1H, d, J=16.2 Hz) 64-4 3-Br, 5-OMe Me 2.90-3.30(6H,m),3.82(3H,s),3.89(3H,s), .6.45(lH,d,J=15.9Hz),7.26(lH,brs), 7.48(lH,bre),7.59aH, d, J=15.9Hz) 6-1-5 2-OMe, 6-OMe Me 2.90-3.20(6H,m),3.79(3H,8),3.88(6Hfs), 6.73(2H,s) 6.88(1H, d； J=16.2 Hz), 8.08OH, 4 J=16.2 Hz) 6-1-6 3-OEt Me 1.34(3H,t,J=6.9Hz),1.43(3H,t,J=6.6Hz)；2.90-3.30 (6H,m),4.12(2H,q,J=6.9Hz),4.27(2H,q,J=7.2H2), 6.43(lH,d,J=15.9Hz)7.04(lH,d,J=1.5Hz),7.12(lH,d d,J=7.8Hz,1.8Hz),7.48(lH,d,J=7.8Hz) 7.64aH,d,J=15.9Hz) 6-1-7 3-Br Me 2·95·3.23(6Η，χη),3.81(3Η,3),6·45(1Η,<υτ=15.9Ηζ), 7.45(lH,dd,J=8.1Hz,2.1Hz),7.60(lH,d,J=16.2Hz), 7.6(lH,d,J=8.1Hz), 7.81(lH,J=2.1Hz) 6-1-8 3,5-diBr Me 2.80-3.20(6H,m),3.74(3H,s),6.90(lH,d,J=15.9Hz), 7.60(lH,d,J=15.9Hz), 8.21(2H,s) 6-1-9 3Cl,50Me . Me 2.90-3.30(6H,m),3.82(3^8),3.90(3^8),6.45(1¾^ J=16.2Hz),6.96(lH,d,J=1.5H2>,7.31(lH,d,J=1.5Hz), 7.60OH, cL J=16.2Hz) 6-1-10 3-OMe, 5-OMe Me 2.85-3.35(6H,m),3.82(3H,s),3.89i[6H,s),6.46(lH,d, J=15.9Hz)6.76(2H,s),7.66(lH,d,J=15.9Hz) 6-M1 2-C1 Me 2.90-3.20(6H,m),3.82(3H,s),6.44(lH,d,J=15.9Hz), 7.36-7.60(2H,m),7.60(lH,d,J=8.lHz), 8.06(lH,J=16.2Hz) 6-1-12 3·Βγ, 5-OEt Me 1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.85-3.35(6H,m),3.01(3H,s), 4.10(2H,q,J=7.2Hz),6.43(lH,d,J=15.9Hz),6.97 ClH,brs),7.46ClH.br8), 7.57 (1H, d, J=15.9 Hz) 6-1-13 2-F Me 2.95-3.15(6H,mX3.82(3H,8),6.55(lH,d,J=16.5Hz), 7.26-7.33(2H,m),7.52(lH,d,J=7:8Hz), 7.79(1H,J=16.2 Hz) 6-1-14 2-Me Me 2.43(3H,s)，3.04(3H,br),3.09(3H，br)，3.81(3H,s),6.37( lH，d，J=15.9liz)，7.33-7.35(2H，m), 7.540H.d,J=8.7Hz),7.94(lHm.cLJ=15.9H2) 6-1-15 H Me 3.06(6H,br),3,81(3H，s),6.45(lH,d,J=15.9Hz),7.51(4 H,brs),7.68(lH,d,J=15.9Hz) 6-1-16 2-Me, 3-OMe . Me 3.02(3H,Br),3.12(3H,Bx),3.82(3H,s)f3.88(3H,s),6.37( 1Η,(υ·=15·9Ηζ),7·07(1Η,8),7.32(1Η,3),7.92(1Η,(1^= 15.9Hz) 6-1-17 3-C1 Me 3.05(3H,br),3.13(3H,br),a.81(3H,s),6.45(lH,d,J=15. 9Hz),7·40(1Η, dd, J=1.8Hz, 8·1Ηζ),7.58-7.63(3H，m)
參考例14(5-羥吲哚-卜基）乙酸甲酯 -140 - 200524596
1) NaH ................................
第1工程 (5-苄氧吲哚-1-基）乙酸甲酯 將5-苄氧吲哚446mg之二甲基甲醯胺5ml溶液，於冰冷 • 下加氫化鈉8 8mg，於室溫攪拌3小時。將反應液於冰冷卻 下加溴乙酸甲酯228ml，攪拌1小時30分。反應液中加 2N鹽酸及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽 水順次洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。所得殘渣 以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（1 : 4))，得標題化合物 400mgo 產率 6 8% 〇 1H-NMR(CD3C1) 5 ：3.74(3H, s)5 4.82 (2H, s), 5.10(2H5 s)5 6.47(1H, dd，J = 0.6，3.3Hz), 6.94-7.50( 1 OH, m). B 第2工程 (5-羥吲哚-1-基）乙酸甲酯 將（5-苄氧吲哚-1-基）乙酸甲酯400mg溶在四氫呋喃5ml-甲醇5ml溶液，力卩10%鈀碳12 0mg，於氫氣及室溫攪拌3 小時。過濾反應液，減壓去除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層 析純化（乙酸乙酯··己烷（2 : 3))，得標題化合物256mg。產 率 92%。 lH-NMR(CD3Cl) 5 ：3.74(3H, s)3 4.49( 1 H? s), 4.82(2H, s), -141- 200524596 6,44(1H，d，J = 3.0Hz)，6 · 7 9 ( 1 H，d d，J = 2 · 7，9.0Hz)，7.04(1H， d，J = 2.7Hz), 7.06(1H，d，J = 3.0Hz)，7.10(1H，d，J = 9.0Hz). 參考例15 (5-二甲胺甲醯基硫烷吲哚-1-基）乙酸甲酯
第1工程 將（5-二甲硫胺甲醯氧基吲哚-1-基）乙酸甲酯（5-羥吲哚 -1-基）乙酸甲酯724mg、N，N-二甲硫胺甲醯氯523mg、三 乙胺0.59ml、N，N-二甲胺吡啶43mg、二噚烷7ml之混合 物，攪拌3小時3 0分。反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。 將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥後，減壓 去除溶劑。殘渣以異丙醚-甲醇洗淨，得標題化合物褐色結 晶443mg。產率43% ^-NMRCCDaCl) (5 ：3.37(3H, s)5 3.4 8 (3 H, s), 3.75(3H, s), 4.84(2H，s)，6·55(1Η，d，J = 3.3Hz)，6.95(1H，dd，J = 2.4, 9.0Hz), 7·12(1Η，d，J = 3.3Hz)， 7.23(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.29(1H，d，J = 2.4Hz)· 第2工程 將（5-二甲胺甲醯基硫烷吲哚-1·基）乙酸甲酯（5-二甲硫胺 甲醯氧基吲哚-1-基）乙酸甲酯214mg及二苯醚3ml之混合 -142- 200524596 物，於270°C攪拌5小時。將反應液在室溫冷却後’以矽 膠柱層析純化（乙酸乙酯··己烷（1 ·· 3))，得標題化合物 139mg。產率 65% lH-NMR(CD3Cl) 5 ：3.07(6H, s), 3.73(3H, s), 4.85(2H, s), 6.55(1H, d, J = 3.3Hz), 7 · 1 0( 1 H，d，J = 3.3 Hz)，7 · 0 8 - 7 · 3 5 (2H， m)，7.78(1H, d, J=1 .5Hz). 參考例1 6 2-(4-二甲胺甲醯硫烷苯基）噻吩-3-羧酸甲酯
第1工程 2-(4-硝苯基）噻吩-3-羧酸甲酯 將4-溴硝苯3.49g、噻吩-3-羧酸甲酯3.44g、肆三苯膦鈀 1.0、乙酸鉀2.54g、甲苯35ml之混合物加熱回流60小時。 反應液中加水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水 洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。以矽膠柱層析純 化（乙酸乙酯：己烷（1 : 6))，得標題化合物2.7 8g。產率61%。 1H-NMR(CD3C1) δ ： 3.77(3H, s), 7.37(1H, d, J = 5.4Hz), 7.56(1H, d, J = 5.4Hz), 7.67(2H，d, J = 9.0Hz)，8.26(2H, d， -143- 200524596 J = 9.0Hz). 第2工程 2-(4-胺苯基）噻吩-3-羧酸甲酯 將鐵31 8mg、2N鹽酸95ml、2-(4-硝苯基）噻吩-3-羧酸甲 酯25 Omg、乙醇4.8ml-水1.2ml之混合物加熱回流15分。 將反應液冷却後過濾，減壓下濃縮。以矽膠柱層析純化（乙 φ 酸乙酯：己烷（1: 2))，得標題化合物213mg。產率96%。 ^-NMRCCDaCl) 5 ·· 3 · 7 5 ( 3 Η，s )，4 · 2 3 (2 Η，b r s)，6 · 7 3 (2 Η， d，J = 8.7Hz), 7.15(1H，d，J = 5.4Hz), 7·33(2Η，d，J = 8.7Hz)， 7.46(1H, d, J = 5.4Hz). 第3工程 2-(4-羥苯基）噻吩-3-羧酸甲酯 將2·(4-胺苯基）噻吩-3-羧酸甲酯790mg之水90ml-濃硫 酸5.3ml懸浮液於-4°C冷却，在5分滴加入亞硝酸鈉23 7mg 瞻之水溶液2.5ml。於-4°C攪拌40分後，在同溫下加硝酸銅 (II)3.77g之水溶液15ml、氧化銅（I)822mg，於室溫攪拌 45分。反應液中加水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和 食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。以矽膠柱 層析純化（（乙酸乙酯：己烷（1 : 3))，得標題化合物363 mg。 產率4 6 %。 lH-NMR(CD3Cl) 5 ： 3.76(3H5 s), 4.49( 1H, brs), 6.84(2Η, d，J = 8.4Hz)，7·19(1Η，d，J = 5.7Hz)，7.39(2Η，d，J = 8.4Hz)， -144- 200524596 7·48(1Η，d，J = 5.7Hz). 第4工程 2-(4-二甲硫胺甲醯氧苯基）噻吩-3-羧酸甲酯 將2-(4-羥苯基）噻吩-3-羧酸甲酯530mg、N，N-二甲硫胺 甲醯氯336mg、三甲胺〇.38ml、N，N -二甲胺U比η定28mg、
二曙院6 m 1之混合物攪拌5小時。反應液中加水，以乙酸 φ 乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾 燥後，減壓去除溶劑。殘渣以異丙醚-甲醇洗淨，得標題化 合物褐色結晶632mg。產率87%。 1H.NMR(CD3C1) 5 ：3.36(3H, s), 3.48(3H, s), 3.74(3H, s)? 7.11(2H，d，J = 8.7Hz)，7·24(1Η，d，J = 5.4Hz)，7.50(1H，d， J = 5.4Hz)，7·51(2Η，d, J = 8.7Hz). 第5工程
2-(4-二甲胺甲醯硫烷苯基）噻吩-3-羧酸甲酯 • 將2-(4-二甲硫胺甲醯氧苯基）噻吩-3-羧酸甲酯660mg及 二苯醚6m 1之混合物於270°C攪拌1小時30分。將反應液 在室溫冷却後，以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（1: 4))， 得標題化合物601mg。產率91% 1H-NMR(CD3C1) δ : 3·06(6Η， brs)， 3·74(3Η， s)， 7.25-7.55(6Η, m). 參考例17 145- 200524596
第1工程 3-甲氧基-2·甲苯胺（R5=Me；) 將 2-甲基-3-硝苯甲醚 i6.7g、10%Pd-C1.6g、乙醇 330ml 之混合物於氫氣下攪拌6小時。濾除不溶物後，將母液於 減壓下濃縮’得標題化合物12.5g。 'H-NMRiCDaCl) ： δ 2·04(3Η， s)， 3·71(3Η， s)， 6.3 3-6.36(2Η，m)，6·94-7·00(1Η，m)· 第2工程 3-甲氧基-2-甲苯硫醇（R5 = Me) 將3-甲氧基-2-甲苯胺 10.7g，水30ml、35%鹽酸 15ml 之混合物，於冰浴冷卻下加入含亞硝酸鈉5.92g之水 12ml。將此混合物於40 °C下加至含黃原酸鉀12.5g、水13ml 之混合物。於50°C下攪拌2小時後，加冰水50ml，以乙 酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸 鎂乾燥，減壓去除溶劑，得標題化合物6 · 1 2 g。產率6 1 %。 1h_NMR(CD3C1): δ 2·17(3Η，s)，3.31(1H，s)，3.80(3H，s)， 6.65(1 Η, d， J = 8.4Hz), 6·87(1Η， dd， J = 7.5Hz), 6.97-7.03(1Η，m)· -146- 200524596 第3工程 4-(3 -甲氧基-2-甲苯硫院基）-3 -氧丁酸乙醋（R5=Me) 將3-甲氧基-2-甲苯硫醇6.1g、乙基丙二醯氯6.25g、碳 酸鉋27.9g、乙腈160ml之混合物，於室溫下攪拌23小時。 濾除不溶物後，將母液於減壓下濃縮。殘渣中加水，以乙 酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸 鎂乾燥，減壓去除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正 己烷（1 : 2))，得標題化合物4.05 g。 1H-NMR(CD3C1) 5 ·· 1·26(3Η，t，J = 7.2Hz)，2·31(3Η，s)， 3.60(2H， s)， 3·77(2Η， s)， 3·81(3Η， s)， 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 6.75(1H, d, J = 8.1Hz), 6.89(1H, dd, J = 8.1Hz, 0.6Hz), 7.087.14(1H, m). 第4工程 (6-甲氧基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸乙酯（R 5 = Me) 在甲磺酸27ml中，於冰浴冷卻下加入4-(3-甲氧基-2-甲 苯硫烷基）-3-氧丁酸乙酯4.50g後，於室溫下攪拌1.5小 時。反應液中加冰水100ml後，以乙酸乙酯萃取。將有機 層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶 劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 : 4))，得標題 化合物1.5g。 ^-NMRCCDaCl) (5 ： 1.17(3H, t5 J = 7.2Hz), 2.31(3H, s), 3.84(3H，s)，3.86(2H，d，J = 〇.9Hz)，4.07(2H，q，J = 7.2Hz)， -147- 200524596 7·15(1Η，d，J = 8.7Hz)，7·34(1Η，s)，7·56(1Η，d，J = 8.7Hz) 第5工程 (6-羥基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸乙酯（R5 = Me) 將（6-甲氧基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸乙酯4.6g、二 氯甲烷120ml之混合物，於-40°C下加三溴化硼之二氯甲烷 溶液（1M溶液）。將反應液於室溫昇溫後，攪拌0.5小時。 φ 將反應液注至冰水200ml後，分離有機層。將有機層以水、 飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。以矽 膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 : 3))，得標題化合物 2 · 1 g。 ^-NMRCCDsCl) ： 5 1.78(3H, t, J = 6.9Hz)? 2.28(3H, s)5 3·83(2Η，s)，4·08(2Η，q，J = 6.9Hz)，6.95(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.28(1H，s)，7·40(1Η，d，J = 8.4Hz)，9.47(1H，br). 參考例18
第1工程 (6-二甲硫胺甲醯氧基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸乙 酯（R5 = Me) 將（6-羥基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸乙酯2.7〇g、N， -148- 200524596 N-二甲硫胺甲醯氯1.65g、三甲胺1.32g、N，N-二甲胺吡啶 264mg、乙腈40m 1之混合物回流4小時。反應液中加冰水， 以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於 硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙 酯··正己烷（1 : 2))，得標題化合物2.95 g。 1H-NMR(CD3C1)： δ 1.26(3Η5 s), 2.39(3H, s)5 3.41(3H, s)5 • 3.49(3H, s), 3.82(2H，s)，4·17(2Η，q)，7·09(1Η，d， J = 8.7Hz), 7.34(1H, s)，7 · 6 1 ( 1 H，d，J = 8 · 7 Hz ). 第2工程 (6-二甲胺甲醯硫烷基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸乙 酯（R5=Me) 將（6-二甲硫胺甲醯氧基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸 乙酯2.9 0g、苯基二甲苯乙烷29ml，於26 5°C下攪拌8小 時。反應液以矽膠柱層析純化（正己烷，再以乙酸乙酯：正 φ 己烷（1 : 2))，得標題化合物2.3 4g。 'H-NMRCCDsCl) ： (5 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 2.66(3H, s), 3·04-3·14(6Η，br)，3.82(2H，d，J = 0.9Hz)， 4.16(2H，q， J = 7.2Hz)，7.41(1H，d，J = 0.9Hz)，7·51(1Η，d，J = 8.1Hz)， 7.60(1H，d，J = 8.1Hz). 第3工程 (6-硫氫基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸甲酯（R5=Me) 將（6-二甲胺曱醯硫烷基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸 -149· 200524596 乙酯2.34g、1M甲氧化鈉溶液（甲醇溶液）14·9τη1之混合物 回流2.5小時。反應液加2Ν鹽酸而中和後，以乙酸乙酯萃 取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓 去除溶劑，得標題化合物1.65g。
lH-NMR(CD3Cl)： δ 2.57(3H, s)5 3.3 0( 1 H, s), 3.69(3H, s), 3.82(2H，s)，7.28(1H，s)，7.3 4 (1 H，d，J = 8 · 4Hz )，7·46(1Η，d， J = 8.4Hz). 參考例19
第1工程 4-二甲硫胺甲醯氧基-3-氟苄醛 (R5=F， R6=R7=R8=R15=H)
將3-氟-4-羥苯乙酮7.5g、N，N-二甲硫胺甲醯氯7.84g、 三甲胺6.50g、N，N-二甲胺吡啶0.65g、1.4-二噚烷80ml 之混合物，於1 1 0°C攪拌4小時。於室溫冷却後，反應液 中加2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食 鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。所得殘渣以 異丙醚及正己烷之混合溶劑洗淨，得標題化合物n.6g。 1 H-NMR(CD3C 1) ： δ 3.39(3H, s)， 3·47(3Η， s)， 7·30-7·35(1Η，m)，7.67-7.73(2H，m)，9.96(lH，s)· -150- 200524596 第2工程 3-(4-二甲硫胺甲醯氧基-3-氟苯基）-2-氟丙烯酸乙酯 (R5=F, R6=R7=R8=R15=H) 將4-二甲胺甲醯氧基-3-氟苄醛1.5g、2-氟-2-磷乙酸三乙 酯 1.68g、氯化鋰 0.34mg、1，8-二吖雙環[5·4·〇]十一碳-7-烯1.1 lg、Ν，Ν-二甲基甲醯胺15ml之混合物，於室溫凤冰 冷下攪拌1 9小時。反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有 機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除 溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 : 3))，得標 題化合物1.84g。 ^-NMRCCDaCl) ： δ 1.28(3H, t, J = 7.2Hz), 3.37(3H, s), 3.46(3H，s)，4.27(2H，d，J = 7.2Hz)，6.85(1H，d，J = 7.2Hz)， 6.85(1H9 d, J = 21.6Hz), 7.0 7 - 7.1 3 (1 H, m), 7.2 1 - 7.2 4 (1 H, m), 7.42(1H, dd, J = 2.1Hz, 11.4Hz). 第3工程 (Z)-3-(3-氟-4-羥苯基）-2-氟丙烯酸乙酯 (R5=F， R6=R7=R8=R15=H) 將3-(4-二甲硫胺甲醯氧基·3-氟苯基）丙烯酸乙酯l.Og、 1M甲氧化鈉溶液（甲醇溶液）6.5ml之混合物，於100°C攪 拌4.5小時。反應液中加2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有 機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除 溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 : 1 ))，得標 -151- 200524596 題化合物1 . 1 8 g。 參考例2 0
第1工程 4-二甲硫胺甲醯氧基苄醛（R5 = R6 = R7 = R8 = R15=H) 將4-羥苄醛25g、Ν，Ν·二甲硫胺甲醯氯30g、三乙胺 24.9g、N，N-二甲胺吡啶4.5g、1，4-二噚烷300ml之混合 物，於11 〇°C攪拌3小時。於室溫冷却後，加2N鹽酸及水， 以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於 硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。所得殘渣以異丙醚及乙酸乙 φ 酯之混合溶劑洗淨，得標題化合物3 5 · 2 g。 1H-NMR(CD3C1)： (5 3.37(3H, s), 3.47(3H5 s), 7.24(2H? d, J = 8.7Hz)，7.93(2H，d，J = 8.7Hz)，10·00(1Η，s)· 第2工程 4-二甲胺甲醯硫烷基苄醛（R5=R6==R7 = R8 = R15 = H) 將4-二甲硫胺甲醯氧基苄醛35.2g、聯苯醚350ml之混 合物，於270°C攪拌45分。反應液以矽膠柱層析純化（正己 烷，再以乙酸乙酯：正己烷（1 : 1))，得標題化合物32.9g。 -152- 200524596 iH-NMR^CDgCl) : 5 3·07(6Η，br)、7·67(2Η，d，J = 8.1Hz)， 7·87(2Η，d，J = 8.1Hz)，10·03(1Η，s). 第3工程 (E)-3-(4-二甲胺甲醯硫烷苯基）-2-氟丙烯酸乙酯 (R5=R6=R7=R8=R15=H) 將4-二甲胺甲醯硫烷基苄醛209mg、2-氟-2-磷乙酸三乙 酯254mg、氯化鋰51mg、1，8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯167mg、N，N-二甲基甲醯胺2ml之混合物，於冰冷下攪 拌1 .5小時。反應液中加水，以乙醚萃取。將有機層以水、 飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥。減壓去除溶劑，得標 題化合物297mg。 ^-NMRCCDsCl) ： 5 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 3.04(6H, br), 4.25(2H，q，J = 7.2Hz)，6·89(1Η，d，J = 21.6Hz)，7·47(4Η，s)· 第4工程 (Z)-2-氟 -3-(4-硫氫苯基）丙烯酸甲酯 (R5=R6=R7=R8=R15=H) 將（E)-3-(4 -二甲氧基胺甲醯硫烷苯基）-2 -氟丙烯酸乙酯 297mg、1M甲氧化鈉溶液（甲醇溶液）2.1ml之混合物攪拌 5 .5小時後，注至冰水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、 飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥。減壓去除溶劑，得標 題化合物212mg。 ^-NMRCCDaCl)： δ 3.89(3H, s), 3.76(1H, s), 6.86(1H, d, -153- 200524596 J = 34.8Hz)，7·27(2Η，d，J = 8.4Hz)，7·50(2Η，d，J = 8.4Hz). 參考例21
# 第1工程 4-二甲硫胺甲醯氧基-3-甲氧苄醛 (R5 = OMe、R6 = R7 = R8 = R15 = H) 將香草醛50.0g、N，N-二甲硫胺甲醯氯48.7g、三甲胺 39.9mg、N，N-二甲胺吡啶 4.0g、1、4-二噚烷 250ml 之混 合物攪拌3小時。反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有 機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除 • 溶劑。所得殘渣以異丙醚洗淨，得標題化合物68.0g。 1H-NMR(CD3C1)： (5 3.38(3H, s), 3.47(3H, s), 3.90(3H, s), 7.21- 7·26(1Η，m)，7·48-7·52(2Η，m)，9.95(1H，s). 第2工程 4-二甲胺甲醯硫烷基-3-甲氧苄醛 (R5=OMe、 R6=R7=R8=R15=H) 將4-二甲硫胺甲醯氧基-3-甲氧苄醛61.6g、聯苯醚3〇〇ml 之混合物，於270 °C攪拌1小時。於室溫冷却後，濾集結 -154- 200524596 晶，得標題化合物46.2g。 1H-NMR(CD3C1) ： 5 3.09(6H? br)? 3.95(3H, s)5 7.44(1H, s)，7·47(1Η，d，J = 1.8Hz)，7·69(1Η，d，J = 7.8Hz)，9·99(1Η， s). 第3工程 (Z)-2-氯-3-(4-二甲胺甲醯硫烷基-3-甲氧苯基）丙烯酸甲 酯（R5 = OMe、R6 = R7 = R8=R15 = H) 將二氯化鉻5.00g、四氫呋喃70ml之混合物，於室溫下 加4-二甲胺甲醯硫烷基-3-甲氧苄醛2.1 6g、三氯乙酸甲酯 1.61g、四氫呋喃35ml之混合液。於室溫攪拌25分後，反 應液中加冰水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食 鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。以矽膠柱層 析純化（甲苯：乙酸乙酯（4 : 1))。所得粗生成物以乙酸乙酯 -正己烷之混合溶劑再結晶，得標題化合物2.3 6g。 ^-NMRiCDsCl) ： (5 3·08(6Η， br)5 3·91(6Η， s)， 7·37-7·41(1Η， m)， 7·49(1Η， d，J = 1.5Hz)， 7·53(1Η， d， J = 8.1Hz)，7.90(1H，s). 第4工程 (Z)-2-氯-3-(4-硫氫基-3-甲氧苯基）丙烯酸甲酯 (R5=OMe、 R6=R7=R8=R15=H) 將（Z)-2-氯-3-(4-二甲胺甲醯硫烷基-3-甲氧苯基）丙烯酸 甲酯2 · 2 1 g、1 Μ甲氧化鈉1 3 · 4m 1之混合物回流6小時。冷 -155- 200524596 却後，反應液中加2N鹽酸以酸化，以乙酸乙酯萃取。將 有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥。減壓去 除溶劑，得標題化合物l.〇9g。 1H-NMR(CD3C1)： δ 3.90(3H, s), 7.29(1H, s), 7.30(1H, d, J = 1.5Hz)，7.45(1H，d，J = 1.5Hz)，7.85(1H，s). 參考例22
第1工程 4-二甲硫胺甲醯氧基-3-甲氧苯乙酮 (R5 = OMe > R6 = R7 = R8 = H)
將乙醯香草酮15.11g、N，N-二甲硫胺甲醯氯i2.8g、N，N-二甲胺吡啶l.lg、三甲胺13ml、1，4-二卩f烷100ml之混合 物回流1 · 5小時。反應液中加水後，以乙酸乙酯萃取。將 有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去 除溶劑。所得殘渣以乙酸乙酯-正己烷之混合溶劑再結晶， 得標題化合物20.2g。 1H-NMR(CD3C1)： δ 2.61(3Η, s)5 3.3 7 (3 H, s)5 3.47(3H5 s), 3.89(3H，s)，7.13(1H，d，J = 8.1Hz)，7·57-7·61(2Η，m)· -156- 200524596 第2工程 3-(4-二甲硫胺甲醯氧基-3-甲氧苯基）丁烯酸甲酯 (R5 = OMe、R6 = R7 = R8 = H)
將二甲膦乙酸甲酯17.4g、四氫呋喃100ml之混合物，於 -78°C下加第三丁氧化鉀11.3g。於室溫攪拌40分後，加 4-二甲硫胺甲醯氧基-3-甲氧苯乙酮20.2g，於室溫攪拌1 6 φ 小時。反應液中加乙酸乙酯500ml後，以1N鹽酸、水、 飽和食鹽水順次洗淨，於硫酸鎂乾燥。減壓去除溶劑，所 得殘渣以異丙醚洗淨，得標題化合物16.6g。 第3工程 3-(4-二甲硫胺甲醯氧基-3-甲氧苯基）丁酸甲酯（115 = 〇]\46、 R6=R7=R8=H)
將 3_(4_二甲硫胺甲醯氧基-3-甲氧苯基）丁烯酸甲酯 16.6g、甲醇l〇〇ml之混合物加鎂5.23g。於室溫下攪拌1.5 φ 小時後，將反應液加至乙酸乙酯400ml、1N鹽酸400ml之 混合物，分離有機層。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後， 於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙 酯：正己烷（1 : 1))，得標題化合物11.6g。 ^-NMRiCDsCl) ： 5 1.32(3H, d5 J = 6.9Hz)? 2.49(2H, m)5 3·22-3·34(1Η，m)，3.34(3H，s)，3.45(3H，s)，3.64(3H，s)， 3.82(3H，s)，6·81(2Η，m)，6·96(1Η，d，J = 8.7Hz). 第4工程 -157- 200524596 3-(4-羥基-3-甲氧苯基）丁酸甲酯 (R5 = OMe、R6 = R7 = R8 = H) 將3-(4-二甲硫胺甲醯氧基-3-甲氧苯基）丁酸甲酯3.1g、 1M甲氧化鈉溶液（甲醇溶液）23ml之混合物回流2.5小時。 將反應液加至乙酸乙酯l〇〇m卜2N鹽酸之混合物中，分離 有機層。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾 φ 燥。減壓去除溶劑，得標題化合物2.1 0g。 ^-NMRiCDsCl) ： δ 1.27(3H, d, J = 6.9Hz), 2.4 7 - 2.6 3 (2 H, m)， 3.18-3.27(1 H, m)， 3·63(3Η， s)， 3.8 8 ( 3 H, s)， 6.69-6.73(2H，m)，6.84(1H，d, J = 8.7Hz). 參考例23
第1工程 4-二甲胺甲醯硫烷基-3-甲氧苯乙酮 (R5 = OMe ' R6 = R7 = R8 = H) 將4-二甲硫胺甲醯氧基-3-甲氧苯乙酮21.7g、聯苯麟 10 0ml之混合物於27〇°C攪拌1小時。於室溫冷却後，反應 液中加正己烷，濾集結晶，得標題化合物18.9g。 -158- 200524596 ^-NMRCCDaCl) ： δ 2.61(3H, s), 3.08(6H, br), 3.94(3H, s)，7·51-7·61(3Η，m). 第2工程 3-(4-二甲胺甲醯硫烷基-3-甲氧苯基）丁烯酸甲酯 〔R5 = OMe、R6 = R7 = R8 = H〕 將二甲膦乙酸甲酯16.3g、四氫呋喃200ml之混合物，於 -7 8°C下加第三丁氧化鉀10.6g。於室溫攪拌30分後，加 4-二甲硫胺甲醯氧基-3-甲氧苯乙酮18.9g，於室溫下攪拌2 小時。將反應液加飽和乙酸銨水溶液、水後，以乙酸乙酯 萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥， 減壓去除溶劑。所得殘渣以乙酸乙酯-正己烷之混合溶劑再 結晶，得標題化合物15.6g。 第3工程 3-(4-二甲胺甲醯硫烷基-3-甲氧苯基）丁酸甲酯 (R5 = OMe ' R6 = R7 = R8 = H). 將3-(4-二甲胺甲醯硫烷基-3 -甲氧苯基）丁烯酸甲酯 22 · 3g、甲醇200ml之混合物中加鎂4.5 6g，於室溫下攪拌 2小時。將反應液加至水200ml、2N鹽酸250ml之混合液 後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後， 於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。所得殘渣以正己烷-異丙醚 之混合溶劑再結晶’得標題化合物1 5.0 g。 1H-NMR(CD3C1) ： δ 1.30(3H, d, J = 6.9Hz), 2.5 0-2.6 8 (2H, -159- 200524596 m)，3·06(6Η，br)，3·24-3·33(1Η，m)，3·65(3Η，s)，3·87(3Η， s)，6·81-6·85(2Η，m)，7·38(1Η，d，J = 7.8Hz). 第4工程 3-(4-硫氫基-3-甲氧苯基）丁酸甲酯 (R5 = OMe、R6 = R7 = R8 = H) 將3-(4 -二甲硫胺甲醯氧基-3-甲氧苯基）丁酸甲酯5.0g、 I 1 Μ甲氧化鈉3 4m 1之混合物回流2小時。將反應液加至2N 鹽酸100ml、水100ml之混合液後，以乙醚萃取。有機層 以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫，酸鎂乾燥。減壓去除溶劑， 得標題化合物3.65g。 'H-NMRiCDsCl) ： δ 1.28(3H, s), 2.2 8 - 2.6 4 (2H, m), 3.20-3.27(lH, m), 3.63(3H, s), 3.89(3H, s), 6.7 1 - 6.7 4 (2 H, m), 7.18(1H, d5 J = 8.4Hz). 依同法，得 3-(2-氟-4-硫氫苯基）丁酸甲酯（R6 = F、 φ R5 = R7 = R8 = H)、3-(2-甲基-4-硫氫苯基）丁 酸甲酯（R6 = Me， R5=R7=R8=H) 〇 3-(2-氟-4-硫氫苯基）丁酸甲酯 1H-NMR(CD3C1) ： δ 1.28(3H, d, J = 7.2Hz), 2.5 2 - 2.6 9 (2 H 5 m)， 3.47(1H， s)， 3 · 4 3 - 3 · 5 5 (1 H， m), 3·63(3Η， s)， 6.94-7.10(3H5 m). 3-(2-甲基-4-硫氫苯基）丁酸甲酯 lH-NMR(CD3Cl) ： 5 1.22(3H, d, J = 6.9Hz), 2.32(3H5 s)5 -160 - 200524596 2·46-2·61(2Η，m)，3·35(1Η，s)，3·41-3·53(1Η，s)，3·62(3Η， s), 7.02-7.1 1 (3Η, m) 參考例24
第1工程 「6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基」乙酸甲酯 (R5=R7=R8=H) 將「6-苄氧基-1H-吲哚-3-基」乙酸4.00g、Ν，Ν·二甲基 甲醯胺60ml之混合物，於0°C加氫化鈉（60%)1.71g。於同 溫度下攪拌30分後，加甲基碘6.05g，於60°C下攪拌3小 時。反應液中加冰水、飽和乙酸銨水溶液，以乙酸乙酯萃 取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥， 減壓去除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 : 6))，得標題化合物1.65g。 ^-NMRiCDsCl)： δ 3.68(3H, s), 3.69(3H, s), 3.73(2H, s), 5·13(2Η，s)，6·83-6·92(3Η，m)，7.32-7·49(6Η，m). 第2工稽 [6-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯（R5=R7 = R8 = H) 將6-苄氧基-1·甲基-1H-吲哚-3_基]乙酸甲酯1.65g、 -161- 200524596 10%Pd-C3 3 0mg、四氫呋喃41 m 1，於氫氣下攪拌1小時。 濾除不溶物後，將母液於減壓下濃縮。以矽膠柱層析純化 (乙酸乙酯：正己烷（1 : 2))，得標題化合物615mg。 ^-NMRCCDsCl)： δ 3.61(3H, s), 3.70(3H5 s)5 3.72 (2H, s), 6.66-6.71 (2H, m), 6.88(1H, s), 7.19(1H, d, J = 8.4Hz). 參考例2 5
第1工程 (6-二甲硫胺甲醯氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸甲酯 (R5=R7=R8=H) 將（6-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸甲酯600mg、N，N-二甲硫胺甲醯氯3 72mg、N、N-二甲胺吡啶33mg、三甲胺 763mg、二噚烷6ml之混合物回流6小時。反應液中加冰 水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨 後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙 酸乙酯：正己烷（1 ·· 2))，得標題化合物724mg。 ^-NMRiCDsCl)： δ 3.38(3H, s), 3.48(3H, s), 3.69(3H, s), 3.72(3H，s)，3.74(2H，s)，6.83(1H，dd，J = 1.5， 8.4Hz)， -162- 200524596 7.00(1H，d，J=1.5Hz)，7·04(1Η，s)，7·56(1Η，s，J = 8.4Hz). 第2工程 (6-二甲胺甲醯硫烷基-1-甲基-1H-吲哚一3-基）乙酸甲酯 (R5=R7=R8=H)
將（6-二甲硫胺甲醯氧基-1-甲基-1H-吲哚--3-基）乙酸甲 酯724mg、聯苯醚3.6ml之混合物於270°C攪拌7小時。 將反應液在室溫冷却後，以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己 烷（1 : 3))，得標題化合物493mg。 lH-NMR(CD3Cl) ： δ 3.07(6H, br) 5 3.6 8 (3 H, s), 3.74(3H, s)，3.75(2H，s)，7.08(1H，s)，7.21(1H，dd，J = l，5Hz， 8.1Hz)，7·47-7·48(1Η，m)，7·58(1Η，d，J = 8.4Hz)· 第3工程 (6-硫氫基-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸甲酯 (R5=R7==R8==H)
將（6-二甲胺甲醯硫烷基-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸甲酯 4 9 3 m g、1 Μ甲氧化鈉3 · 4 m 1、甲醇5 m 1之混合物回流4小 時。反應液中加水、2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層 以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥。減壓去除溶劑， 得標題化合物3 83mg。 參考例26
-163- 200524596 第1工程 1-苯基-1-環丙烷羧酸甲酯（R5=R6 = R7 = R8 = H) 將1-苯基-1-環丙烷羧酸8.5 5g、甲醇160m卜濃硫酸4m 1 之混合物回流2小時。將反應液減壓下濃縮後，加水 100ml，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗 淨後，於硫酸鎂乾燥。減壓去除溶劑，得標題化合物9.1 6g。 lH-NMR(CD3Cl) ： δ 1.16- 1·20(2Η，m)，1 · 5 8 -1,6 1 (2H， m)，3·60(3Η，s)，7.2 2 - 7.3 5 ( 5 H ? m). 第2工程 1-(4-氯磺醯苯基）-1-環丙烷羧酸甲酯（R5 = R6 = R7 = R8 = H) 將1-苯基-1-環丙烷羧酸甲酯2.00g於冰浴冷卻下加至氯 硫酸3.0ml。於室溫攪拌3小時後，將反應液加至冰水。 濾集析出結晶，得標題化合物63 1 mg。 ^-NMRCCDsCl) ： δ 1 . 16-1.21(2H, m), 1.4 5 -1 . 5 0 ( 2 Η, m)5 3.54(3H, s)5 7.25 -7.2 8 (2H, m), 7.5 0 - 7.5 3 (2 H, m). 第3工程 1-(4-硫氫苯基）-1-環丙烷羧酸甲酯（R5 = R6 = R7 = R8 = H) 將1-(4-氯磺醯苯基）-1-環丙烷羧酸甲酯300mg、錫（粉末 狀）683mg、4N 鹽酸（1，4-二噚烷溶液）1.43ml、甲醇 1.5ml 之混合物回流1 .5小時。濾除不溶物後，在母液中加水， 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥。減壓去除溶劑，得標題化 -164- 200524596 ^-NMRiCDsCl) ： δ l.U-1.19(2H, m), 1 . 5 6- 1.60(2H, m), 3.61(3H, s), 4.10(2H, q, J = 6.9Hz), 7.20(4H, s). 實施例1
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲苯基）-異曙唑-3-基甲氧基]-苯氧 基卜乙酸甲酯（R1==TFMP，R2 = R3 = R4 = H，R = 2-Me，R17 = Me， α -1-1) 將[5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3-基]甲醇（2-1-1)24311^、三 苯膦266mg、4-(氯磺醯苯氧基）-乙酸甲酯176mg及四氫呋 喃8ml，於冰浴冷卻下加入1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶 φ 252mg，於室溫攪拌20小時。反應液中加氯仿及水，分離 有機層。於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣 以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯··己烷（1 : 2))，得標題化合物 無色結晶270mg(產率64%)。 自乙酸乙酯-己烷之混合溶劑再結晶，得熔點107-1 09°C 之結晶。 實施例2 (α -2 法） -165· 200524596
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3-基甲硫烷基]-苯 氧基}•乙酸乙酯（R1==TFMP，R2 = R3 = R4 = H，R = 2-Me， R9 = R10 = H，R17 = Et、a -2-1) 將3-氯甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑（3-1 -2-1 )277mg、 (4-硫氫基-2-甲苯氧基）-乙酸乙酯255mg在乙腈5ml溶 解，加碳酸鉋740mg，於80°C加熱攪拌2小時。蒸除乙腈 後，加水並以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸 鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析純化（乙 酸乙酯··己烷（1 : 6))，得無色結晶。自乙醚-石油醚再結晶， 得標題化合物之無色結晶358mg。熔點63-64°C產率75% 實施例3 (α - 3 法）
[2-甲基-4-[4-(4-三氟甲苄基）-5-(4-三氟甲苯基）異曙唑 -3-基甲硫烷基]苯氧基]乙酸乙酯（Hal=Br、R^TFMP，R2 = 4- -166- 200524596 三氟甲苄基、α -3-8) 將鋅lllmg在四氫呋喃2ml懸浮、於5分內加1，2-二溴 乙院1 6mg，加三甲砂院氯9mg並攪拌5分。反應液中加對 -三氟甲苄醯氯297mg，回流30分。於室溫冷却後，加[4-[4-溴- 5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲硫烷基]-2-甲苯氧基] 乙酸乙酯（a -2-22)300mg、乙酸鈀6mg、三環己膦16mg， 回流45分。反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，以水及飽和 食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣 以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（1 : 9))，得標題化合物 無色結晶239mg。產率68% 實施例4 (α - 4 法）
{4-[4-丁胺甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3-基甲硫烷 基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸第三丁酯（RkTFMP， R2 = CH2NHnBu、R17 = tBu、a -4-1) 將化合物（a -2- 1 6)2 3 8mg、丁胺43mg在甲醇6ml溶解， 於室溫下攪拌26小時後，加硼氫化鈉36mg並攪拌1小時。 反應液中加水，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨，於無水 -167- 200524596 硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣以鋁層析純化（乙 酸乙酯：己烷（1 : 6))，得標題化合物無色之油狀物22 5 mg。 產率8 5 % 依同法，得{2-甲基-4-[4-嗎啉-4-基甲基-5-(4-三氟甲苯 基）-異噚唑-3-基甲硫烷基]-苯氧基卜乙酸乙酯（a -4-2)。 實施例5 (α - 5 法）
{4-[4-甲氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異腭唑-3-基甲氧 基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸（α -5-1) 將{4-[4-羥甲基-5-(4_三氟甲苯基）-異Df唑-3-基甲氧 基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸乙酯（a -2-11)21 Omg之四氫呋喃 3ml溶液，加氫化鈉19mg並於室溫攪拌30分。反應液中 加甲基碘9 0mg之四氫呋喃0.5ml溶液，再攪拌16小時。 於冰冷却下加1M氫氧化鈉溶液1.5ml，於室溫攪拌5小 時。反應溶液中加冰、以稀鹽酸中和並以乙酸乙酯萃取。 將有機層以食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥，減壓去除溶 劑。所得殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（2 : 1))， -168 - 200524596 得標題化合物無色結晶175mg。產率86%。自乙酸乙酯-異 丙醚之混合溶劑再結晶，得結晶。 實施例6 (α -6 法）
第1工程院化 (3-(4-苄氧基-3-甲苯基）-2-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異 噚唑-3-基甲基]-3-氧-丙酸乙酯（α -6-1_1) 於冰冷却下，在四氫呋喃7ml中加氫化鈉48mg，於15 • 今內滴加入3-(4-苄氧基-3-甲苯基）_3·氧-丙酸乙酯375mg 之四氫呋喃溶液6ml。回溫至室溫，加3_氯甲基-3-甲基 -5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑（3-l-2-2)276mg、碘化鉀 187mg，加熱回流17小時。冷却後’以乙酸乙醋卒取。於 無水硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑’所得殘渣以矽膠柱層析 純化（乙酸乙酯：己烷（1 ·· 2)) ’得標題化合物無色油狀物 5 3 0mg ° 產率 96% 第2工程脫碳酸 -169- 200524596 1-〔4-羥基-3-甲苯基〕_3_[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異 曙哗-3-基]-丙-1-酮（α -6-2-1) 將上述所得酯（α -6-1-1)5 3 Omg中，加乙酸4ml、濃鹽酸 1.2ml，加熱回流6小時。冷却後加至冰水並以氨水中和， 加乙酸乙酯以萃取。將有機層以食鹽水洗淨，於無水硫酸 鎂乾燥’減壓去除溶劑。殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙 酯：己烷（1 : 2))，得標題化合物無色結晶21〇mg。產率58%。 自乙酸乙酯-己烷之混合溶劑再結晶，得結晶。 ^-NMRCCDsCl) ： 2.26(3H, s), 2.27(3H, s), 3.07(2H, t5 J = 7.8Hz)，3·48(2Η，t，J = 7.8Hz)，6.81(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.74-7.85(6H, m). 第3工程烷化 (2-甲基-4_{3-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異聘唑-3-基]-丙醯基}-苯氧基）_乙酸甲酯（α -6-3-1) 將上述所得苯酚化合物（a -6-2-1)13 Omg及二甲基甲醯胺 3ml之溶液，加溴乙酸甲酯55mg、碳酸鉀50mg、碘化鉀 9mg後’於室溫攪拌7小時。加至冰水並以氯仿萃取。將 有機層以食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。 殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷（1 : 2))，得標題化 合物結晶140m g。產率93%。自乙酸乙酯·異丙醚之混合溶 劑再結晶’得結晶。 第4工程水解 -170- 200524596 (2-甲基-4-{3-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異卩署唑-3-基]-丙醯基卜苯氧基）-乙酸U -6-4-1) 將上述所得酯（a-6-3-l)130mg在四氫呋喃4.5ml溶解 後，加1M氫氧化鋰水溶液0.5 7ml並於室溫攪拌1小時。 於冰冷卻下加入1M鹽酸以中和。減壓下濃縮溶劑，將殘 留液以水稀釋，於冰冷卻下濾集結晶，得標題化合物 11 Omg。產率87%。自乙酸乙酯-異丙醚之混合溶劑再結晶， 得結晶。 實施例7 (α - 7 法）
第1工程[2-甲基-4-[4-甲基-5-(4_三氟甲苯基）異曙唑-3- -171- 200524596 基甲硫烷基]苯基]乙睛（R = CF3、xks、X2 = CH2、α -7-1-1) 將 3-氯甲基-4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑 (3-l-2-3)225mg、（4-硫氫基-2-甲苯基）乙腈140mg、碳酸铯 5 8 5mg、乙腈5m 1之混合物於室溫攪拌20小時。將反應液 中加水後，以乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨，於 硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。殘渣以矽膠柱層析純化（甲 φ 苯：乙酸乙酯（95 : 5))，得標題化合物黃色結晶300mg。產 率92% ^-NMRiCDsCl) ： 2.29(3H, s), 2.31(3H, s), 3.63(2H, s)5 4·14(2Η，s)，7·26-7·28(3Η、m)，7·74(2Η，d，J = 8.4Hz)， 7.82(2H，d，J = 8.4Hz) 依同法，得[2-甲基-4-[4-甲基-5_(4-三氟甲苯基）異噚唑 -3-基甲氧基]苯基]乙腈（α -7-1-2、Χ^Ο)。產率 88%、 Rf=0.25 (Merck公司矽膠平板，以乙酸乙酯：己烷=1: 3展 ⑩ 開）。 第2工程 N-羥基-2-[2-甲基-4-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲硫烷基]苯基]乙脒（a -7-2-1) 將[2-甲基-4-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲硫 烷基]苯基]乙腈U -7-l-l)3 00mg、羥胺鹽酸鹽25 9mg、2 8% 甲氧化鈉〇.76ml、甲醇10ml之混合物回流20小時。減壓 去除溶劑後，殘渣中加水。以乙酸乙酯萃取，以水及飽和 -172- 200524596 食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。得標題化 合物無色結晶299mg。產率92% 依同法，得N-經基-2-[2-甲基-4-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯 基）異噚唑-3-基甲氧基]苯基]乙脒-7-2-2、X1=〇)。產率 5 7% 第3工程 _ 3-[2-甲基-4-[4-甲基- 5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲硫 烷基]苄基]-4H-[1，2, 4]Df 二唑-5-酮（a -7-3-1) 將Ν -經基- 2- [2 -甲基-4-[4 -甲基- 5- (4 -三氟甲苯基）異噚Π坐 -3-基甲硫院基]苯基]乙脒-7-2-l)299mg、1，1，-幾基二咪 唑 123mg、1，8-二吖雙環[5，4，0]十一碳-7-烯 419mg、四 氫呋喃l〇ml之混合物，於室溫下攪拌i小時。在反應液 中加水，以1 Μ鹽酸中和。以乙酸乙酯萃取，以水及飽和 食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。所得殘渣 • 以矽膠柱層析純化（甲苯··乙酸乙酯（95 : 5))。所得粗物以 丙嗣再結晶得標題化合物無色結晶133mg。產率42% 實施例8 (α -7 法） 3-{2 -甲基-4-[4 -甲基- 5- (4-三氟甲苯基）-異卩号卩坐基甲 氧基 l·苄基}-4Η-[1，2, 4]卩号二阱-5-酮（a -7-4-1) 將Ν -經基- 2- [2 -甲基- 4- [4 -甲基- 5- (4 -三氟甲苯基）異卩号卩坐 -3-基甲醇]苯基]乙脒（a-7-2-2)100mg、甲溴乙縮醛55mg、 -173- 200524596 碳酸鉋155mg、二甲基甲醯胺3ml之混合物，於室溫攪拌 20小時，於100°C攪拌1小時。反應液中.加水後，以乙醚 萃取，以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥。減壓去除 溶劑後，殘渣以矽膠柱層析純化（氯仿：乙腈（95 : 5)) ’得 標題化合物黃色結晶40mg。產率37% 實施例9
3-{2-甲基-4-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲氧 基]苯基}丙烯酸甲酯（R1==TFMP，R2 = Me，R3 = R4 = H， R = 2-Me，R17 = Me，a -8-10) 將 3-氯甲基-4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異晤唑 φ (3-l-2-3)223mg及3-(4-羥基-2-甲苯基）丙烯酸甲酯200mg 之乙腈8ml溶液，加碳酸鉋316mg，於室溫攪拌24小時， 於60°C下攪拌3小時。過濾反應液，將濾液減壓下去除。 所得殘渣以矽膠柱層析純化後（乙酸乙酯：己烷（1 : 4))，以 乙酸乙酯-己烷之混合溶劑再結晶，得標題化合物無色結晶 268mg ° 產率 7 4% 實施例10 (α - 9 法） -174- 200524596
3-{3-甲氧基-4-[4-甲_、5 〜 ^^氟甲苯基）異曙唑-3-基甲 硫烷基]苯基}丙烯酸甲酯
>TFMP，R2 = Me，R3 = R4 = H，R =3 - Ο M e ’ R1 7 = M e ’ J - 9 - 8)
將 3-(4 -二甲胺甲醯硫焓I
甲氧苯基）丙烯酸甲酯 (6-l-2)224mg、lmol/L甲氧化納甲醇溶液i.3mL之混合物 回流2小時後’於冰冷卻下以1 μ鹽酸中和。乙酸乙酯萃 取後’將有機層以食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥，減壓
去除溶劑。所得殘渣以乙腈4mL溶解，加3-氯甲基-4-甲 基-5-(4 -三氟甲苯基）異曙唑（3-l-2-3)2〇9mg、碳酸絶 296mg，於室溫下攪拌2小時。反應液中加水後，以乙酸 乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥後，減 壓去除溶劑。殘渣以矽膠柱層析純化（氯仿），得標題化合 物無色結晶227mg。產率65% 實施例1 1 (α -1 0 法）
第1工程烷化 175- 200524596 3-(4-溴-2-氟苯氧甲基）-4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異曙唑 (R^TFMP，R2 = Me，R3 = R4 = H，R = 2-F，X = 0，a -10-1-1) 將 3-氯甲基-4-甲基-5-(三氟甲苯基）異噚唑 (3-l-2-3)1.5g、4-溴-2-氟苯酚 1.25g、碳酸鉋 2.13g、乙腈 2 0ml之混合物，於75 °C下攪拌11小時。反應液中加水， 以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，於硫 酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑。殘渣以正己烷洗淨，得標題 化合物結晶1.82g。產率78% (α-10Τ1-2)〜（α-10-1-5)可依同法合成。 [表 72]
No, Η X NMK cr-lfKM 2-F 0 7.δ4(2ΗΛ^ΐΗ«) Η 0 2.28(3^8),4.12(^^),7.267,45(^111), 7,?4i2aAJ-8.4Hi),7*82i2ttiJ=«.4Hz) 0Γ*Ι0-1-3 3,5-diF 0 ^40(3H^X5.25(2S,s)J.06-7aSC2Ei,»i), 7,7βί2ΗΛ 秘 4adJ，®60H，dJT魂 4Bb> Of 3-CF^ s 7.77(UU«J«2.lHai7.8K2a4Jfe8.4Ha (¾ *10*1-5 2”CFa s 2i9C3H,a>,4Lie<2iU)J.43aH,d(U=^4Hz 名 4¾¾ 7,62(1114^=8-4^),7,66(11^4^.4¾^ ?,74(SH.dJ^7Haj.81(2H.dM7Hz)
第2工程Heck反應 3-{3-氟-4-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲氧基] 苯基}丙烯酸甲酯（R1=TFMP，R2 = Me，R3 = R4 = H，R = 3-F， X = 0，R17 = Me，α -10-2-1) 將3-(4-溴-2-氟苯氧甲基）-4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚 唑U-10-l-l)0.35g、丙烯酸甲酯 1.06g、乙酸鈀（II)37mg、 -176- 200524596 三甲胺〇.16g、三苯膦86mg、二甲基甲醯胺2ml之混合物， 於氬氣及1 〇〇°C攪拌1 1小時。反應液中加水，以乙酸乙酯 萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥後， 減壓去除溶劑。殘渣以矽膠柱層析純化（正己烷/乙酸乙 酯），得標題化合物結晶0.33g。產率92% 實施例1 2
{5-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲氧基]吲哚 -1-基}乙 酸甲酯（R R^TFMP ， R2 = Me ， R3 = R4 = R5 = R7 = R8 = R20 = R21=H，X^O，a-11-1) 將（5-羥吲哚-1-基）乙酸甲酯200mg之乙腈5ml溶液，加 3-氯甲基-4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑224mg及碳酸 絶3 18mg，於室溫下攪拌15小時，於60°C下攪拌1小時 30分。過濾反應液，減壓蒸除濾液。所得殘渣以矽膠柱層 析純化後（乙酸乙酯：己烷（1 : 4))，得標題化合物24 3mg。 產率6 7 %。 實施例1 3 U -1 2 法） -177- 200524596
2-{4-[4-甲基- 5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲硫烷基]苯 基}噻吩-3-羧酸甲酯（RkTFMP ， R2 = Me ， R3=R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H，a-12-1) φ 將2-(4-二甲胺甲醯硫烷苯基）噻吩·3-羧酸甲酯321mg之 甲醇7 m 1溶液，力日1 N甲氧化鈉溶液（甲醇溶液）丨· 5 m 1，加 熱回流3小時。將反應液冷却後，力[]2N鹽酸及冰水，以 乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂 乾燥，減壓去除溶劑。將所得殘渣249mg之乙腈5ml溶液 中，加3-氯甲基-4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑228mg 及碳酸铯323mg，於室溫攪拌3小時。過濾反應液，減壓 蒸除濾液。所得殘渣以乙酸乙酯-己烷之混合溶劑再結晶， φ 得標題化合物349mg。產率72°/〇。 實施例1 4 (a -1 3 法）
[6-[4-(乙氧亞胺甲基）-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲 -178- 200524596 氧基]-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基]乙酸乙酯（RkTFMP， R2 = CH = NOEt，R3=R4 = R7 = R8 = R9 = R10 = R20 = H，R5 = Me， R17 = Et) 將（6-羥基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸乙酯201mg、甲 磺酸4-(乙氧亞胺甲基）-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3·基甲酯 314mg、碳酸絶573mg、乙腈9ml之混合物，於室溫下攪 拌1 〇分。減壓去除溶劑後，殘渣中加水，以乙酸乙酯萃取。 將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓 去除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 : 3))， 得標題化合物397mg。產率91%。 實施例1 5 (a -1 4 法）
[6-[4-乙氧甲基_5-(4-三氟甲苯基）異曙唑-3-基甲胺磺醯 基]-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基]乙酸甲酯（R1=TFMP， R2-CH20Et，R3==R4==R7 = R8==R9 = R1 0 = R20 = H , R5 = Me， R1 7 = Me) 將6-硫氫基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基）乙酸甲酯242mg、 3-氯甲基-‘乙氧甲基-5-(4_三氟甲苯基）異卩等唑256mg、碳 -179- 200524596 酸鉋5 73 mg、乙腈8ml之混合物，室溫下攪拌18小時。減 壓去除溶劑，殘渣中水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、 飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。以矽 膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 : 3))，得標題化合物 3 5 2mg 〇 實施例1 6 (a -1 5 法）
(Ζ)-3-[4-[4-乙氧甲基- 5-(4-三氟甲氧苯基）異噚唑-3-基 甲氧基]-3-氟苯基]-2-氟丙烯酸甲酯（R1=TFMP， R2 = CH20Et， R3 = R4 = R6 = R7 = R8 = R15=H ， R5 = R10 = F , R 1 7 = M e) 將（Z)-2-氣- 3- (3-^-4 -經苯基）丙嫌酸甲醋300mg、3 -氯甲 基-4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異Of唑450mg、碳酸絶 9 10mg、乙腈20ml之混合物，於60°C攪拌17小時。於室 溫冷却後，加2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、 飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。以矽 膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 ·· 5))，得標題化合物 240mg 〇 -180- 200524596 實施例17 (a -16)
_(2)-3-[4-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲 硫烷基]苯基]-2-氟丙烯酸甲酯（R1=TFMP ’ R2 = CH20Et ’ R3=R4 = R5=R6 = R7 = R8 = R15 = H，Rl〇 = F，R17 = Me)
將3 -氯甲基-4 -乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異腭唑 320mg、（Z)-2-氟-3-(4-硫氫苯基）丙烯酸甲酯212mg、碳酸 鉋3 9 1 mg、乙腈6m 1之混合物，於室溫下攪拌2小時。濾 除不溶物，將母液減壓下濃縮。殘渣中加水，以乙酸乙酯 萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥， • 減壓去除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 : 6))，得標題化合物216mg。產率44%。 實施例1 8 U -17)
-181- 200524596 3-[4-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲氧 基]-3-甲氧苯基]丁 酸甲酯（R1=TFMP，R2 = CH20Et， R3=R4 = R6 = R7 = R8 = H，R5 = OMe，R15=Me，R17 = Me) 將3-(4-羥基-3-甲氧苯基）丁酸甲酯420mg、3-氯甲基-4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑450mg、碳酸鉋1.5g、 乙腈7ml之混合物，於6(TC下攪拌3小時。將反應液加至 乙酸乙酯l〇〇ml、2N鹽酸10ml、水50ml之混合物，分離 有機層。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾 燥，減壓去除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷 (1 : 5))，得標題化合物739mg。 實施例1 9 (a -18)
3-[4-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基硫烷 基]-3-甲氧苯基]丁 酸甲酯（R1=TFMP，R2 = CH20Et， R3=R4=R6=R7=R8=H ， R5=OMe， R15=Me， R17=Me) 將3-(4-硫氫基-3_甲氧苯基）丁酸甲酯300mg、3-氯甲基 -4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑 3 82mg、碳酸絶 9 3 0mg、乙腈6ml之混合物，於室溫攪拌2小時。將反應 -182- 200524596 液加至0.5N鹽酸60ml、水50ml後，以乙酸乙酯萃取。將 有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去 除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 ·· 4))，得 標題化合物550mg。 實施例20
[6-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲氧 基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯（R1=TFMP， R2=CH20Et ， R3=R4=R5=R7=R8=R9=R10=R21=H ， R20 = Me，R17 = Me)
將[6-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯250mg、3-氯 φ 甲基-4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑401mg、碳酸鉋 742mg、乙腈5ml之混合物，於60°C下攪拌5小時。反應 液中加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以 水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。 以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 : 4))，得標題化合 物 3 06mg 〇 實施例21 (a -20) -183- 200524596
^ Η10 €〇2«17
[6-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲硫烷 基]-1-甲基-1Η-吲哚-3-基]乙酸甲酯（R1=TFMP， R2 = CH20Et ， R3=R4 = R5=R7 = R8 = R9 = R1 〇 = R21=H ， R20 = Me，R1 7 = Me) 將6-硫氫基-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸甲酯190mg、3_ 氯甲基-4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑284mg、碳酸 鉋5 26mg、乙腈5ml之混合物在室溫攪拌26小時。反應液 中加2N鹽酸後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和 食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥。減壓去除溶劑，得標題化 合物4 1 8 m g。 實施例22
1-[4-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異曙唑-3-基甲硫烷 基]苯基]環丙烷羧酸甲酯（R1=TFMP，R2 = CH20Et， -184- 200524596 R3=R4=R5=R6=R7=R8=H ， R17=Me) 將1-(4-硫氫苯基）-1-環丙烷羧酸甲酯219mg、3-氯甲基 -4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑 300mg、碳酸鉋 7 16mg、乙腈5ml之混合物在室溫攪拌16小時。濾除不溶 物後，將母液減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正 己烷（1 : 10))，得標題化合物363mg。 實施例23(卢-1法）
{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲苯基）-異噚唑-3-基甲硫烷基]-苯 氧基卜乙酸（R1=TFMP，R2 = R3 = R4 = R9 = Rl0 = H » R = 2-Me， X]=S » β -1-2)
將{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲苯基）·異噚唑-3-基甲硫烷基]-苯氧基}-乙酸乙酯（a-2-l)226mg在四氫呋喃 5ml中溶 解，加1M氫氧化鋰lml，於室溫下攪拌17小時。於冰冷 下在反應液中加1 Μ鹽酸1 m 1以中和後，以乙酸乙酯萃取， 以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓去除溶劑 得無色固體。以甲醇-水再結晶，得標題化合物206mg。產 率9 7% 實施例24 -185· 200524596 (冷-2法）
3 _ {3-氟-4-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲氧基] 苯基}丙烯酸（l〇)(R1=TFMP，R2 = Me，R3 = R4 = H，R = 3-F， _ X1:。，R17 = Me，/3 -2-15) 將3-{3_氟-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲氧 基]苯基}丙烯酸甲酯（a -10-2-l)0.79g、4N-LiOH1.5ml、水 3ml、THF20ml之混合物，於55°C下攪拌4.5小時。減壓 去除溶劑，以2N-HC1酸化。將析出結晶水洗後，以丙酮 再結晶，得標題化合物〇.7g。產率91% (冷-3法）
{5-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異曙唑-3-基甲氧基]吲哚 -1-基}乙酸 (R1=TFMP» R2 = Me » R3 =R4 = R5 = R7 = R8 = R20 = R21 =H > b-3-1) 將{5-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲氧基]吲哚 -1-基}乙酸甲酯242mg之四氫呋喃2.5ml -甲醇2.5ml溶 -186- 200524596 液，加2N氫氧化鈉溶液0.41ml，於室溫下攪拌2小時。 反應液中加2N鹽酸0.5ml及水，以乙酸乙酯萃取。將有 機層以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。 所得殘渣以丙酮-己烷之混合溶劑再結晶，得標題化合物 203mgo 產率 87% 〇 (/3 -4 法）
{5-[4-甲基- 5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲硫烷基]吲哚 -1 -基}乙酸 (R^TFMP^ R2 = Me » R3 = R4 = R5 = R7==R8 = R20 = R21 =H > b-4-1) 將（5-二甲胺甲醯基硫烷吲哚·1-基）乙酸甲酯22Omg之甲 醇5 m 1溶液，力日2 N氫氧化鈉溶液3 m 1，加熱回流8小時。 反應液中加2N鹽酸及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以 飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。將含 殘渣17711^之乙腈51111溶液，加3-氯甲基-4-甲基-5-(4-三 氟甲苯基）-異噚唑207mg及碳酸鉋290mg，於60°C下攪拌 1小時30分。反應液中加2N鹽酸及水，以乙酸乙酯萃取。 將有機層以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥’減壓去除 溶劑。以矽膠柱層析純化（氯仿：甲醇（20 : 1))，自丙酮- -187- 200524596 己院之混合溶劑再結晶，得標題化合物50mg。產率15%。 (/S -5 法）
2-{4-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲硫烷基]苯 •基}噻吩-3-羧酸（RLTFMP，R2 = Me，R3 = R4 = R5 = R7 = R8 = H， b-5-1) 將2-{4-[4-甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲硫烷基] 苯基}噻吩-3-羧酸甲酯347mg之四氫呋喃7ml-甲醇3.5ml 溶液，加2N氫氧化鈉溶液〇.43ml，於室溫下攪拌2小時。 反應液中追加2N氫氧化鈉溶液0.1ml，於60 °C下攪拌1 小時30分。冷却後，反應液中力Π 2N鹽酸1.5ml及水20ml， 濾集結晶，水洗後乾燥。所得粗結晶以丙酮-己烷之混合溶 • 劑再結晶，得標題化合物289mg。產率86%。 實施例25 (/? -6 法） R却
[6-[4-(乙氧亞胺甲基）-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲 -188- 200524596 氧基]-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基]乙酸（R1=TFMP， R2 = CH = NOEt，R3=R4 = R7 = R8=R9 = R10 = R20 = H，R5=Me) 將[6-[4-(乙氧亞胺甲基）-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基 甲氧基]-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基]乙酸乙酯 (R17 = Et)393mg、4N 氫氧化鋰 〇.4m 卜水 1.2m 卜甲醇 4ml、 四氫呋喃4m 1之混合物，於室溫下攪拌8小時。減壓去除 溶劑後，殘渣中加1N鹽酸。濾集結晶，以矽膠柱層析純 化（乙酸乙酯：正己烷（3 : 1))，得標題化合物3 55mg。產率 95% 實施例26 (/3-7)
[6-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲胺磺醯 基]-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基]乙酸（R1=TFMP ， R2=CH20Et ， R3=R4=R7=R8=R9=R10=R20=H ， R5=Me) 將[6-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲胺磺 醯基]-7-甲基苯并[b]噻吩-3-基]乙酸甲酯 (R17 = Me)350mg、4N 氫氧化鋰 0.33ml、水 1ml、甲醇 4ml、 四氫呋喃4 m 1之混合物，於室溫下攪拌1.5小時。冰冷下 -189- 200524596 加1N鹽酸，濾集析出結晶。將結晶自乙酸乙酯及正己烷 之混合溶劑再結晶，得標題化合物310mg。 實施例2 7 (/5 -8 法）
(Z)-3-[4T[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲氧苯基）異噚唑-3-基 甲氧基]-3-氟苯基]-2-氟丙烯酸（R1=TFMP，R2 = CH2 0Et， R3=R4=R6=R7=R8=R15=H， R5=R10=F)
將（2)-3-[4-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲氧苯基）異噚唑-3-基甲氧基]-3-氟苯基]-2-氟丙烯酸甲酯（R17 = Me)240mg、4N 氫氧化鋰1.4ml、甲醇2ml、四氫呋喃2ml之混合物，於 室溫下攪拌1 .5小時。加2N鹽酸後’以乙酸乙酯萃取。將 有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去 除溶劑。所得殘渣自乙酸乙酯：正己烷之混合溶劑再結晶， 得標題化合物210mg。 實施例28 (β -9) -190- 200524596
(2)-3-[4-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲 硫烷基]苯基]-2-氟丙烯酸（R1=TFMP，R2 = CH20Et， R3=R4=R5=R6=R7=R8=R15=H ， Rl〇=F) 將（Z)-3-[4-[4-乙氧甲基-5-(4·三氟甲苯基）異噚唑-3-基 甲硫烷基]苯基]-2-氟丙烯酸甲酯（R17 = Me)2 00mg、4Ν氫氧 化鋰0.11ml、水0.33ml、甲醇2ml、四氫呋喃3ml之混 合物，於室溫下攪拌30分。減壓去除溶劑，殘渣中依次加 水、1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽 水洗淨後’於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶劑。所得殘渣以丙 酮-異丙醚之混合溶劑再結晶，得標題化合物丨5 0mg。產率 77%。 實施例2 9 (β -10)
3-[4-[4·乙氧甲基_5_(4_三氟甲苯基）異噚唑·3_基甲氧 基]-3-甲氧苯基]丁酸（R1=TFMP ，R2 = cH20Et , -191- 200524596 R3=R4 = R6 = R7 = R8 = H，R5 = 〇Me , R15 = Me) 將3-[4-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲氧 基]-3-甲氧苯基]丁酸甲酯（R17 = Me)739mg、4N氫氧化鋰 lml、四氫呋喃10ml、水5ml之混合物，於室溫下攪拌16 小時。反應液中加水50ml、2N鹽酸20ml，以乙酸乙酯萃 取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥， 減壓去除溶劑。減壓去除溶劑。以矽膠柱層析純化（氯仿： 甲醇（30 : 1))，得標題化合物3 63mg。 實施例3 0
3-[4-[4_乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異曙唑-3-基硫烷 φ 基]-3-甲氧苯基]丁酸（R1=TFMP ，R2 = CH20Et， R3=R4=R6=R7=R8=H ， R5=OMe ， R15=Me) 將3-[4-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基硫烷 基]-3-甲氧苯基]丁酸甲酯（R17 = Me)5 5 0mg、4N氫氧化鋰 2.3ml、四氫呋喃4ml、甲醇6ml之混合物，於室溫攪拌3 小時。反應液中加水30ml、2N鹽酸6ml後，以乙醚萃取。 將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓 去除溶劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（1 : 1))， -192- 200524596 所得粗生成物自乙酸乙酯-正己烷之混合溶劑再結晶，得標 題化合物130mg。 實施例3 1 (/3-12)
[6-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異曙唑-3-基甲氧 基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸（R1=TFMP，R2 = CH20Et， R3=R4=R5=R7=R8=R9=R10=R21=H ， R20=Me)
將[6-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲氧 基甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯（R17 = Me)300mg、4N氫 氧化鋰0.3ml、四氫呋喃6ml、甲醇3ml之混合物，在室 • 溫攪拌1 6小時。反應液中加2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。 將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓 去除溶劑。以矽膠柱層析純化（氯仿：甲醇（25 : 1))。所得 粗生成物自乙酸乙酯-正己烷之混合溶劑再結晶，得標題化 合物1 69mg。 實施例3 2 (/3 -13) -193- 200524596
[6-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲硫烷 基]-1-甲基-111-吲哚-3-基]乙酸（尺1=丁？1]\〇，112 = (：1120(^(， R3=R4=R5=R7=R8=R9=R10=R21=H j R20=Me) 將[6-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑- 3175-基甲硫 院基]-1-甲基-1H-B引哄-3-基]乙酸甲酯（R17 = Me)437mg、4N 氫氧化鋰、四氫呋喃9.6ml、甲醇4.8ml之混合物攪拌4.5 小時。反應液中加2N鹽酸後，以乙酸乙酯萃取。將有機 層以水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂乾燥，減壓去除溶 劑。以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：正己烷（2 : 1))。所得粗 生成物以乙酸乙酯-正己烷之混合溶劑再結晶，得標題化合 物 2 1 7 m g 〇 實施例3 3 (β -14)
-194- 200524596 R3=R4=R5=R6=R7=R8=H)
將1-[4-[4-乙氧甲基-5-(4-三氟甲苯基）異噚唑-3-基甲硫 烷基]苯基]環丙烷羧酸甲酯（R17 = Me)363mg、4N氫氧化鋰 水溶液0.42ml、四氫呋喃5ml、甲醇10ml之混合物在室 溫攪拌1 6小時。反應液中加2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。 將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，於 硫酸鎂乾燥。減壓去除溶劑，得標題化合物200mg。
以下，依同法合成以下本發明化合物。再者，表75爲表 74之續。表8〜81爲表79之續。表84〜87爲表83之續。 表89〜93爲表88之續。表95〜98爲表94之續。表100 及101爲表99之續。表103〜105爲表102之續。表107 及108爲表106之續。表110爲表109之續。表112〜114 爲表117611之續。表116爲表115之續。表118〜120爲 表117之續。表123爲表122之續。表126爲表125之續。 表128〜131爲表127之續。表133〜136爲表132之續。 表138〜144爲表137之續。表146〜152爲表145之續。 表154爲表153之續。表156爲表155之續。表161爲表 160之續。表163爲表162之續。 -195- 200524596 [表 73]
No 合成法 R1 R2 XI R3,R4 R17 mp NMR(ODC13 or DMS0-d6) 〇f-1-2 α-1 Me 0 明 Me oil 2.29(3H,s),2.32(3H,s)，3.80(3H，s), 4.61(2¾ s)5.13(2H,s),6.67(lH,d,J=9.〇Hz)>6.79(lH, dd,J=9.0,2.7Hz),6.86(lH,d,J=2.7Hz),7.75 (2H，d，J=8.lHz),7.84(2H,J=8.1Hz) or-1-3 Qf-1 F3JT Me 0 Me,Me Me oil 1.76(6H,s),2.20(3H,s),2.37(3H,s),3.78(3H, s),4.56(2H,s),6w49-6.50(2H,m), 6.67^,111),7.75(2^^=8.^),7.84(2^(1 ,J=8.1Hz) [表 74]
O^COOR17
Me
No 合成法 R1 R2 XI R3,R4 R17 mp NMR(CDC13 or DMSO-d6) Of ·2-2 a-2 F3〇^r Me S H,H Et 63-64 1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.23(3H,s),2.24(3H,s), 4.03(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.61(2H,s) 6.61(1Η4^=8.4Ηζ),7.18(1Η,ά<υ=8.4,2Λ Hz),7.23(lH,J=2.1Hz),7.74(2H,d,J=8.lHz ),7.82(2H,d,J=8.1Hz) a-2-4 a-2 Me s H，H Et 58-59 1.30(3H，t,J=7.2Hz),1.91(3H,s)2.25(3H,s), 3.34(4H,t,J=4.8Hz),3.79(4H,t,J=4.8Hz),3. 87(2H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.61(2^3),6 .62(lH>d,J=8.4Hz),7；71.7.22(2H,m)
[表 75] -196- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3,R4 R17 mp NMR(CDC13 or DMSO-d6) α-2-5 a-2 cr Me 0 H,H Me 112- 113 1.99(3H,s)2.27(3H,8),3.37(4H,t,J=4.8Hz), 3.78-3.81(4H,m),4.60(2H,s),4.93(2H，s), 6.65(lH,d,J=8.7Hz);6.76(lH,dd,J=8.7,3.0 Hz),6.83(lH,dJ=3.0Hz) α-2-6 a-2 ct>a Me s H,H Et oil. 1.28(3H,t,J=7.ilHz)>2.19(3H,8),2.24(3H,8), 4.01(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.61(2H,8) 6.61(lH,d,J=8.7Hz),7.18(lH,dd,J=8.4,2.4 Hz),7.22(lH,J=2.4Hz)，7.46(2H，d，J=8:4Hz ),7.63(2H,d,J=8.4Hz) or-2-7 a-2 ja a s H,H Et oil 1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.22(3H,s),3.93(3H,s), 4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.61(2H,s)6.58(lH,d, J=9.0Hz),7.12.7.14(2H,in),7.26-7.32 (5H,m),7.42-7.45(4H,m) or-2-8 or-2 C1xx s H,H Et oil 1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,8),3.93(3H,s), 4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.61(2H,s)6.57(lH,d； J=8.lHz),7.07-7.12(2H,m),7.29. 7.46(6H,m),7.70(2H,d, J=8.1Hz) or-2-9 a-2 Me s H,Et Et oil 1.07(3H,t, J=7.5Hz), 1.28(3H,t, J=7.2Hz), 1.98-2.17(2Him),2421(3H,s),2.26(3H,s), 4.03(lH,dd,J=8.4,7.5Hz),4.24(2H,q,J=7.2 Hz),4.60(2H,s),6.57(lH,d,J=8.1Hz),7.09- 7.14(2H,m),7.74(2H,dJ=8.4Hz),7.81(2H,d ,J=8.4Hz) a-7.-10 or-2 Me s H, 4-F- C6H4 Et . oil 1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.09(3H,s),2.20(3H,s), 4.22(2Hlq>J=7.2Hz),4.60(2H,s),5.28(lH,s) ,6.55(lH,d,J=84Hz),6.95-7.03(2H,m), 7.06-7.14(2H,m),7.32-7.38(2H,m),7.73 (2H,dJ=8.4Hz)，7.80(2H，d，J=8.4Hz) Of -2-11 a-2 HCT^ s H,H Et oil 1.28(3¾t,J=7.2Hz),2.23(3H,s),4.11(2H,s), 4.24(2H,q,J=7.2Hz),4.61(2H,s),4.66(2H，s) ，6.60(lH,d,J=8.4Hz),7.15(lH,dd,J=8.4,2.4 Hz),7.22(lH,d,J=2.4Hz),7.77(2Hld,J=81 Hz),796(2H,d,J=8.1Hz) Οί -2-12 a-2 Fjy s H,H Et oil 1.29(3H,t,J=6.9Hz),2.23(3H,s),3.82(2H,s), 4.10(2H,s),4.25(2H,q,J=6.9Hz),4.61(2H,s) ,6.60(lH,d,J=8.4Hz),7.11-7.73(7H,m), 7.68(2H,d,J=8.1Hz),7.76(2H,d,J=8.1Hz) Of -2· 13 Qf-2 ,cxy 〇rs、 s H,H Et. oil 1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.23(3H,s),3.96(2H,s), 4.25(2Η,^=7.2Ηζ),4.60(2Η,8),6.59(ΐΗ,ά, J=8.1Hz),7.07-7.28(7H,m),7.70(2H,d, J=9.0Hz),8.22(2H,d,J=9.0Hz) Of-2- 14 Of <2 Me I s H，H Et 53-54 1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.24(3H,s),2.44(3H,s), 3.92(2H,8),4.26(2H,qJJ=7.2Hz)>4.61(2H>s) ,6.6X(lH>d,J=8.4Hz),7.17(lH,dd,J=8.4,2.4 Ηζ),7.19(ΐΗ,^-2.4Ηζ) ar-2- 15 a-2 Ou. s H，H Et oil 1.29(3¾ t,J=7.2Hz),2.25(3H,s),2.92-2.99 (4H,m),3.79(2H,8),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.6 l(2H,s),6.61(lH,d,J=8.4Hz),7.09.7.26 (7H,m),7.70(4H,s) ά·2· 16 a-3 OHC- s H,H tBu oil 1.47(9H,s),2.24(3H,s),4.28(2H,s),4.51(2H, s),6.60(lH,d,J=8.4HzX7.18-7.24(2H,m), 7.84(2H,4, J=8.7Hz),8.03(2H,d, J=8.7Hz), 1 0.10(lH,d,J=0.6Hz)
[表 76] -197- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3,R4 R9 R10 mp NMR(CDCI3 orDMS0-d6) α-2-17 σ-2 F3cXX Me S H.H .Me 、。人COOEt oil 1.23(3H,t, J=7.2Hz),1.66(3Η,ά, J=6. 9Hz)f2.22(3H,s),4.02(2Hfs)f4.20(2 H,qt J=7.7Hz)t4.71 (1 H,q, J=6.9Hz),6 .79(2H.dfJ=9.0Hz),7.33(2H.d,J=9.0 Hz),7.74(2H,dfJ=8.1Hz)t7.82(2H.d, J=8.1Hz) α-2-18 or-2 A Me S H,H I 、cr^co〇Et oil 1.06(3H,t, J=7.2Hz),1 .23(3Hft, J=7. 2Hz),1.93- 2.02(2H,m),2.22(3H,s)，4.03(2H,s),4 .16- 4.23(2H,m),4.51 (1 H.t,J=6.3Hz),6.8 0(2H,d,J=9.0Hz),7.32(2H,d,J=9.0H z)，8.13(2H,d，J=8.4Hz),7.82(2H,d,J =8.4Hz) flf-2-19 ff-2 Mo S H.H Γ \〇"^COOEt oil 0.97(3H.t J=7.2Hz),1 J23(3H,t J=7. 2Hz)f1.48-1.57(2H,m),1.86- 1.96(2H,m),2.22(3H,s),4.〇2(2Hfs),4 .19(2H,qtJ=7.2Hz),4.54- 4.58(1H,m).6.79(2H,d，J=9.0Hz)，7.3 2(2H,d.J=9.0Hz),7.74(2H.d,J=8.1H z)t7.8l(2Hfd,J=8.1Hz) 〇f-2-20 α-2 Me S H«nPr ^〇\^COOEt oil 0.90(3H,t, J=7.2Hz), 1.27(3H,t, J=7. 2Hz)t1.55- 1.62(2H.m),2.22(3H,s).2.59(2H，t J =7.5Hz).4.02(2Hfs),4.24(2H,q,J=7. 2Hz)f4.61 (2Hfs),6.62(1 H,d,J=8.1 H ζ)·7·17- 7.22(2H,m)t7.74(2HfdfJ=8.3Hz),7.8 1(2H,d.J=8.3Hz) a?-2 - 21 or-2 Br S H,H ^.O^COOEt 55-57 1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.24(3H,s),4.〇 2(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.61(2 H，s)，6.61(1H,d.J=8.4Hz),7.19-7.26(2H,m),7.48(2Hfd.J=9.0Hz)f7.9 8(2H,d,J=9.0Hz) a-2-22 cr-2 Fa〇XX Br s H,H /O^^COOEt 1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.25(3H,s)f4.〇 4(2H.s),4.25(2Hfq,J=7.2Hz),4.61(2 H,s),6.62(1 H,dJ=8.4Hz)，7.19-7.23(2Hfm),7.77(2H,d,J=9.0Hz),8.1 6(2Hfd,J=9.0Hz) [表 77] -198- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R17 mp NMR(CDCI3 or DMS〇-d6) Of-3-1 ar-3 Me s H.H Et oil 1.30(3H.t, J=7^Hz).2.21 (3H.s),2.40(3H. s),3.98(2H,s),4.26(2H,qlJ=7.2Hz).4.61C2 H,3),6.56(1 H,d,J=8.4Hz),7.06- 7.12(2Htm),7.41 (2H,d, J=8.1 Hz),7.68(2H ,d.J=8.1H2) α-3-2 ar-3 Me 0 H.H Me 105-107 2.25(3Hffi).2.48(3H,s).3.78(3H.s),4.59C2 H.s),5.01(2H,8),6.61-6.72(3H,m).7.50(2H.d,J=8.4H2)>7.e8(2H ,d,J=8.4Hz) Of-3-3 a-3 ,jy s HM Et oil 1.28(3H.tJ=7.2Hz),2.21(3H.a)f3.94(2H, s),4.25(2H.q.J=7.2H2).4.61(2Hfs).6.57(1 H.d,J=8.4Hz),6.90(1H.dfJ=9.0Hz),7.07-7.12(2H,m).7.43(3H,m).7.56(2H,s),7.72( 2H,d,J=8.4Hz) Of-3^4 a-3 F3〇xx FXr s H.H Et oil 1.29(3H.t, J=7.2Hz),2.21 (3Hfs),3.95teH. s),4.25(2Hfq.J=7.2H2),4.61(2H.s).6.58(1 H.d,J=9.0H2),7.09C2H.m).7.51-774f8HtrO Of-3-5 ar-3 s H,H Et oil 1.29(3H.tJ=7.2H2).2.23C3Hts),3.83(2H. s).4.12(2H,8).4.25(2Hfq)f4.6lC2H.8),6.59 (1H.d,J=8.4Hz),7.09-7.14(6H.m),7.71- 7.72(4H.m) α-3-β a-3 Q— s H.H Et oil 1.28(3H,t, J=7.2Hz),2.19(3H,s),4.13(2H, s).4.24(2H,q,J=7.2H2),4.56C2H.s).6.58(1 H,d,J=B.4Hz).7.23(3H,iti),7.41- 7.42(2H,m),7.52- 7.55(2H,m),7.77(2H,d,J=9.〇Hz), 8.30(2H.dJ=9.0Hz) a-3-7 or-3 F3c^ Ph仏 s H，H Et Rf=0.34 (EtOAc:Hexane=1:3 力レク社シリ力y儿） a-3-8 σ-3 f3〇Oa s H.H Et oil 1.29(3H, t. J=7.2 Hz), 2.22(3H, s),-3.83C2H, s), 4.15(2H, s). 4.25(2H, q. J=7.2 Hz). 4.61 (2H. s), 6.59(1 H, d, J=7.8Hr), 7.09-7.12(2H, m), 7.23(2H. d, J=8.1Hz), 7.55(2H, d, J=8.1Hz), 7.71 (4Hf a) cr-3-9 a -3 FsC^ f8co b-Λ s H.H Et oil 1.29(3H.tJ=e.9H2).2.23(3H.8).3.84(2H. s).4.15(2H,s),4.25(2H.q,J=7.2Hz),4.61 (2 H.s),6.60(1 H,d.J=a.1 Hz).6.99-7.14(5H,m).7.29~7.35(1 H,m),7.7〇-7.71 (4H,m) a-3-10 a-3 s H.H Et oil 1.29<3Η,^=7.2Ηζ),2.23(3Η.8),3.83(2Η. s),4.14C2H.s),4.25(2H,q.J=7.2Hz),4.ei (2 H.s),6.60(1 H,d, J=8.4Hz),7.09-7.13(2H,m).7.29-7.53(4H,m).7.71(4H.s)
[表 78] -199- 200524596
No 合成法 R2 XI R9 R10 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) Qf-4-1 a-4 nBuNHCH2- S OCH2COOtBu 0.93(3h,t,J=7.5Hz),1.33-1.60(13H,m)fZ24(3H,s). 2.69 C2H,tJ=6.9Hz), 3.73(2H,8),4.12(2H,s),4.5〇(2H,s), 6.59 (1 H,dJ=8.4H2).7.t 5(1 H,dd, J=8.4t2.1 Hz), 7.2K1H, d, J=2.1Hz),7.74(2H,dfJ=8.1Hz). 8.04(2H,dr J=8.1Hz) α-4-2 Of-4 cr S OCH2COOEt 1.29C3H.t,J=7.2Hz),2.25(3Hfs),2.44(4H,m),3. 54(2Hfs),3.e8(4H,m), 4.19(2H,q,sJ=7.2Hz)f4.19C2H,s).4.25(2H, q, J=7.2 Hz),4.61 (2H,s),6.61 (1 H,d,J=8.4HzX 7.18(1H, dd. J=8.4,Z1Hz),7.22(1H,m), 7.75(2H,d, J=8.4Hz). 7.96(2H,dfJ=8.4Hz) Qf-5-1 ar-5 -CH20Me S OCH2COOH 105-107 2.24(3H,s), 3.43(3H,s),4.12(2H,s), 4.46(2H,s),4.66 (2H,s), 6.65(1H,d, J=8.5Hz),7.18-7.24(2H,m),7.76(2H, d,J=8.7Hz),7.88(2H,d,J=8.7Hz) Of-8-3-1 or-6 Me CH2CO OCH2COOMe 133-134 2.26(3H,s),2.33(3Hfs).3.08(2H,t,J=7.5Hz).3.5 0C2HttJ=7.5Hz).e.72(1H,dfJ=9.OHz)).7J2- 7.87(6H.m>. a-6-4-1 a-6 Me CH2CO OCH2COOH 191-194 2.27(3H,s),2.34(3H,s)t3.08(2H.t,J=7.2Hz).3.5 0(2H,U=7.2Hz),4.72(2H,s),6.77(1H,d,J=9.0 Hz),7.73-7.88(6H,m). a-7-2-1 a-7 Me S CH2C(=NH)NHOH MS m/e 452 (MH+) a-7-2-2 a -7 Me 0 CH2C(=NH)NHOH 152J154 2.32(6H,s),3.42(2H,s),5.17(2H.s),6.8-6.90(2H.ni)I7.14(1 H,d, J=7.8Hz),7.75(2H.d. J= 8.1Hz),7.84(2H,d,J=8.1Hz) MS m/e 420 (MH+) a-7-3-1 Of-7 Me S 203- 204.5 2.29(3H,s),2.31 (3Hfs), 3.83(2H,s),4.〇6(2H,s),7.11-7.22(3H,m), 7.76(2H,dtJ=B.6Hz).7.82 (2H. d,J=8.6 Hz) a-7-3-2 Qf-7 Mo 0 190-192 2.33(6H,s),3.80(2H,s)f5.18(2H,s),e.8e(2H,m), 7.15(1 H,d, J=8.1 Hz),7-77(2H,d, J=8；7Hz),7-87 (2H.d,J=8.7Hz) a-7-3-3 a-7 Me .S 156.5- 158.5 2.18(3H,s),2.28(3Hfs)f4.〇1 (2HIs).4.97(2H.s), 6.75(1H,dfJ=8.4Hz),7.19-7.21(2H,m),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.80(2HtdfJ= 8.4Hz),9.93(1 H,br) Of-7-3-4 a-7 Me 0 N^cf 163-165 2.24C3Hts)f2.32(3Hfs)A96(2H,s),5.14(2H,s),. 6.80- 6.88(3H,m),7.75(2H,d,J=8.6Hz).7.84(2H,d,J= 8.6Hz) a-7-4-1 a-7 Me 0 .方 166.5- 168.5 2.32(3Hfs), 2.34(3Hts), 3.68(2H,s),4.18(2H.s),5.19(2H.s),e.87-6.90(2H, m),7.12(1H,d, J=8.1Hz), 7.24 (1H,br),7.75(2H,d,J=8.4Hz). 7.85(2H, d, J=8.4Hz) [表 79] 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3，R4 mp NMR(CDCI3orDMS〇-d6) 泠-1-3 ^-1 Me S H,H 129-131 2.24(3Η,8),2.25(3Η,8)Λ04(2Η,5)Λ67(2Η. s).e.e5(1hUJ=8.1Hz)J.18- 7.23(2H^)f7.74(2Hfd,J=8.1Hz)f7.82(2H,d ，J=8.1Hz) ^-1-4 Me 0 H,H 136-138 2.28C3H.s)t2.31(3H,s)4.62(2H,s)t5.13(2H, 8X6.71(1H,d,J=9.0),6.80(1Hfdd,J=9.0,2.7 H2)f6:87(1 H,d, J=2.7Hz)»7.75(2Hd, J=8.1 H z),7.84(2H,d,J=8.1H2) j5-1-6 cr Me S HfH 134-136 1.88(3H^)2.15(3Hs)f3.24-3^7(4Η/ηΧ3.67(4ΗΛϋ=4-8Ηζ),3.94(2Η^) Λβ9ί2Η8),β.77(1 H,dt J=8,4Hz)7.15-7.21(2Η,τη),13.00(1ΗΜ) )5-1-7 β-1 Me 0 H，H 126-127 1.94〇Η,8)2.17(3Η,5Χ3.28~ 3.32(4Η,πι),3.β7- '； 3.7(Χ4Η,ηη)Λ61(2Η,8),4.90(2Η,s),6.72-6.86(3Km)12.89(1 H,brs) β -1-8 Me S H，H 157-159 2.21(3Η>8),2.24(3Ηιβ)Λ〇2(2Η,8)Λ66(2Η> 8),6.65(1 H,d,J=8.4Hz)f7.20(1 H,dd,J=8.4,2 .4Ηζ),7.22(1ΚΓη),746(2Η^,ϋ=9.0Η2),7.63 (2H,d,J=9.0Hz) β -1—9 C1ja a S H，H 131-132 2.22(3H,s),3.93(3Hs),4.ee(2Hf8)e.62(1H. df J=9.0Hz),7.14-7.16(2H,mX7.27-7.33(5H,m)f7.42-7.45(4H^n) β -ι-ιο β-、 cliT S HrH 131-133 2.22(3Η,δ),3.93(3Η,δ),4.β7(2Η,8)6.62(1Η, d, J=8.1 Hz),7.10-7.14(2HfmX7.30-7.47(eKm),7-70(2H,d,J=8.1 Hz) β -1-11 芦-1 Me 0 MerMe 115-116 1.76(eH,s),2.20(3Hls)r2.37(3H,s)f3.78(3Hr s)f4.56(2H,s)r8.49-6.50(2H>mX 6.67(1 H/n)f7.75(2HfdJ=8.t Hz),7.84(2Hfd, J=8.1Hz) [表 80] -201- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) 彡-1 Me s H.Et 115-117 1.07(3H,t, J=7.5Hz),1.98-2.16(2H,m), 2.20(3Η,8),2^9(3Η,8),4.04(1Ηλϋ=7.5Ηζ) ，4.e5(2H，s).6.61(1HcW=8.1Hz)，7.t0-7.t4C2Hfm), 7.74(2H,dJ=8.4Hz)f7.8t (2H,d,J=8.4Hz) /3-1-13 彡-1 π Me s H, 4-F-C6H4 110-112 2.29(3H，s),2.20(3H,s),4.67(2Hs)，5.29(1H rs),6.59(1 H,d,J=8.4Hz), 6.96-7.15(4H.m),7.32- 7^7(2HmX7.73(2H,dJ=8.4Hz),7.79(2Hfd ,J=8.4Hz) 彡-1 F3〇XX HCT^ s H.H 138-139 2.23(3H,8),4.11 (2H,s)f4.ee(2H,d,J=3.6),3. 34(1 Hbr.8),e.64(1 H,d, J=8.4Hz),7.16-7.29(2H,m)f7.77(2H,d,J=8.4Hz)J.95(2Hf d,J=8.4Hz) 泠-1-15 彡-1 MeO^^ s H,H 105-107 2.24(3H,8),3.43(3H,8),4.12(2H,8)f4.46(2H ,s),4.e6(2H,s〉,e.65(1H,d,J=8.5Hz),7.18- 7.24(2H,m),7.76(2H,d,J=8.7Hz),7.88(2K d,J=8.7Hz) -16 Cu s H,H oil 183-186 (as HCIsalt) 2.23(3H,s),2.49(4Km),3.e2(2H,8)f3.69(4 H^n),4.18(2as),4.e4(2H,s)f6.65(1 H,d,J= 9.0Hz),7.18- 7.21(2H,mX7.74(2H,d,J=7.8H2)l790(2Hfd ,ϋ=7ΛΗζ) /5-1-17 )9-1 cr s H,H 138-139 2.23(3Η,β),3·83(2Η,β),4.12(2Η,8),4·6β(2Η ,s),6.64(1H,dFJ=9.0Hz),7.11-7.1 e(2Hrm),7.24- 7.31(m?5H)f7.08(2Hrd,J=8.4Hz),7.76(2H, dfJ=8.4Hz) J8-1-18 β-1 ,c以. Crs、 s 123-124 2i3(3H,s),3.97(2H,s)，4.67(2H，s),e.e3(1H .d,J=8.1Hz)f7〇8-7.2e(7H,m), 7.70(2H,d,J=8.4Hz)f822(2H,d,J=8.4Hz) ^-1 Me I s H.H 126-127 2.24(3Ks),2.44(3Hrs),3.92(2H,8),4.ee(2H ,8),6.64(1 H,d, J=8.1 Hz)r7.18(2HfddfJ=B.1, 1.8Hz),7.22(2Kd,J=1.8Hz) ^-1-20 i3-1 Me s H.H oil 2.2K3Hfs),Z40(3H,s),3.98(2Hfs),4.e6(2H ,s),6.60(1 H,df J=8.1 Hz) J.08-7.12(2Hrm)r7.42(2HrdfJ=8.1Hz)f7.68(2Hf d,J=8.1H2) /8-1-21 Me F3C^ 0 H.H 153-154 2.25(3Ks),Z49(3H,8),4.62(2Hfs),5.02(2H ,s)r6.65- e.73(3Km),7.50(2H,d.J=8.4Hz),7.e8(2Hf d,J=8.4Hz) 泠-1-22 jS-1 s H,H 136.5-137.5 2.22(3H,s)f3.95(2H.s)f4.67(2H,S),6.62(1 H,d,J=8.1H2),7.11- 7.t4(2H,m)f7.47(2H?d,J=8.4Hz),7.e〇(4H, s),7.72(2H,d.J=8.4Hz) 彡+23 i3-1 F3o^ F3CXX s HtH 128-129.5 2.22(3Hts)t3.95(2Hfs)l4.e7(2Hfs),6.e2(1H ,d,J=9.0Hz)f 7.13-7.15(2H,m),7.50-7.74(8H,m) [表 81] -202- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3,R4 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) 泠-1一24 ^-1 s H.H 135-138 2.23(3H,s)，3.84(2H，s)，4.12(2H，s)，4.67(2H ,s)fe.64(lHfdfJ=9.0Hz)f7.11- 7.14(6H,m),7.71-7.72(4H，m) 彡十25 ^-1 Q— s KH 196-197.5 2.19(3H,s),4.13(2K8),4.55(2Hrs)f6.e3(1H ,d,J=8.4Hz)l7.28(2Hrm), 7.4t-7.43(3H,sX7.53(2Hfs),7.79(2H,dfJ=8.4Hz ),8.31 (2Hfd,J=8.4Hz). ^-1-26 Fjy ph-0^\ s H.H 137-138 2.22(3Hs),3.87(2H,s),4.t6(2H,s),4.e5(2H ,5),6.63(1 H(d, J=9.0Hz),7.14-7.21(4H,m)f7.34- 7.56(7H,m),7.70(2H,d,J=8.1Hz),7.78(2Hf d,J=8.1Hz) /5-1-27 /3-1 Fjy BuNHCH2- s H，H 177-t78 0.84(3Hft,J=7.2Hz)f1.22-1.45(4H,m),2.14(3H,s), 2.56 (2H,t,J=7.2Hz), 3.72(2H,8)r4.27(2Hfs)f4.e3(2H,s), 6.76(1 H,d,J=8.4Hz),7.15-7.23(2H,m), 7.91 (2ΗΛJ=8.4Hz), 8.08(2H,drJ=8.4Hz) 彦-1-28 0-1 Fa〇xx Ou. s H.H 150-152 2.24(3H,8),2.93- 2.30(4H!mii.79(2H,s)，4.e7(2H，s),e.e5(1 H，d,J=8.1Hz)，7.09_ 7.29(7H,m)r7.70(4H,s) jS-1-29 β-1 FapO~\ s H.H 141.5-142.5 2.23(3H,s),3.84(2Hls)f4.12(2Hs)A67(2H ,8),6.64(1 HrdfJ=9.0Hz)r7.11-7.13(2H,m)，7.24(2H,tU=8.7Hz),7.56(2H， d，J=8.7Hz),7.71(4H,s) 卜 1-30 F^SQ s H.H 130-132 2.23(3Hfs)(3.85C2H,s)A13(2Hf8)A67(2H ,s)?6.e4(1 H,d,J=9.6Hz),6.99- 7.15(5Hrm)f7.3Q-7.35(1 H,m),7-71 (4H.s) 芦-1-31 卜1 s H,H 127-128.5 2.23(3H,s),3.84(2Hfs),3.84(2H,s),4.e7(2H ,s),6.63(1 Hfd.J=8.4Hz),7.11-7.14(2Hrm),7.27-7.53(4H,m)t7.71(4H,s) [表 82]
203 - 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R6 /XSk"x3 R9 R10 mp NMRCCDCI3orDMSO-d6) ^-1-32 ^-1 Me S H Me 、。人COOH 121-122 1.65(3H.d,J=6.9Hz),2.24(3H.8).4.〇 3(2H.s),4.77(1 H.aJ=6.9H2),6.82(2 H,d,J=9.0H2),7.34(2H.dJ=9.0H2)t7 .74(2H,d,J=8.4Hz).7.81(2H,d,J=8.4 Hz) ^-1-33 iS-1 Me S H X 'O^^COOH 116-118 1.09(3H.tJ=7.5H2).1.99- 2.04C2H.m).2.24(3H,8).4.03(2H.s).4 .58- 4.60(1 H.m),6.82(2H,d. J=8.7Hz),7.3 3(2H,d,J=B.7H2),7.73(2H,d.J=8.5H 2),7.81(2H,d,J=8.5Hz) /5-1-34 )5-1 ,〇ja Me S H r 'D^^COOH 75.5- 77.5 0. 97(3H,tJ=7.2Hz),1.50- 1. βΟ(2Η·ιτ〇·1.91- 2.00(2H.m).2.24(3H,s).4.〇3(2H.s)f4 ‘61— 4.65C1 H,m).e.82(2H,d,J=8.7Hz),7.3 5(2H,d.J=e.7H2),7.73(2H.d.J=8.7H ζ),7.81(2ΗΛ8.7Η2) )3-1-35 )8-1 Me S nPr /CX^COOH 85-87 O.B9(3HXJ=7.2H2),1.51-1 .e3(2H.m).2.24(3H,s).2.58(2H,t, J =7^Hz),4.〇3(2H,s)f4.e6(2H.m),6.7 0(1 H.d.J=8.4Hz),7.17-7.24(2H,mX7.74(2H,dJ=e.6Hz).7.8 1(2H.d,J=8.6Hz) β —1 -38 jy Br S H /O^COOH 150-151 2.24(3H,s),4.03(2H.s),4.66<2H,s).6. 65(1H,d.J=8.4Hz),7.21-7.26 (2H,m), 7.47 (2H,d,J=8.7Hz), 7.97(2H.d.J=8.7Hz) [表 8 3] -204· 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3,R4 R5 R6 R7 R8 R17 Mp NMR(CDCI3 or DMS0-d6) or-8-1 a-8 Me 0 H.H H H H H DPM 2.32(3H,s)f 5.23(2H.s). 6.45(1 H.d,J-15.9 Hz), 7.01(1H,s). 7.05(2H,d,J=9.0H2). 7.20-7.40(10H,m).751(2H,d,J=8.7HzX 7.71(1H,dlJ=15.9Hz), 7.75(2H.d,J=8.7Hz), 7.84(2H,d,J=e.7Hz) α-8-2 a-8 Fjy Me 0 H.H OMe H H H 0PM 2.34(3H,S)t3.01(3Hfs).550(2H,s).e.45 (1H.dfJ=15.9H2X 7.00-7.41(13H,m), 7.02(1 H,e)f 7.69(1 H,d,J=15.9H2), 7.74(2H.d.J=8.7Hz), 7.83(2H.d,J=8.7Hr) Of-8-3 a-8 C02Me 0 H,H H H H H DPM 3.81(3H,s),5.41(2H,8).6.46(tH,d,J=16.2Hz ).7.02-7.42(14H.m) ,7.52(1 H.d, J=B.7Hz), 7.72(彳 H,<U=彳 e.2Hz>,7.78(2H.d,J=8.4Hz), 8.09(2H.d,J=8.4Hz) Of-8-4 Of-8 OCH2CF3 0 H.H H H H H Me 4.44(2H,qrJ=7.8Hz), 5.27(2H,s), β.47(1Η. d. J=1 β.2Ηζ), 7.01 (1 H,s)7.04(2H,d,J=8.7 Hz), 7.24-7.44(10H,m).7.53(2Hfd.J=9Hz), 7；n(1H,d,J=彳 5.9Hz). 7.77(2H,drJ=8.4Hz),8.03C2H.d,J=8.4Hz) Of-8-5 a-8 CH20CH3 0 H,H H H H H DPM 3.42(3H.s),4.50(2H.s).5.29(2Hfs),6.4e(1H d,J=16^Hz)#7.01-7.〇e(2H,m),7.26-7.41 (12H,m),7.52(1 H.d. J=8.7Hz).7.71 (1 H.d.J= ie.2Hz)f7-78(2H,dfJ=8.4Hz).7.93(2H,d.J= MHz). Qf-8-6 cr-8 F^cr H 0 H. 4-F- C6H4 H H H H DPM 6.40(1 H,d.J=15.9Ηζ).β.51 (1 H.s),6.62(1 H.s ),7.00-7.13(5H.m).7.28-7.39<1 OH^n), 7.45-7.56(4H.m),7.67(1 H,d.J=15.9Hz). 7.70(2H.d.J=8.7H2).7.85(2H,d,J=8.7Hz) Of-8-7 a-8 C02Mo 0 H.H H Me H H tBu 1.54(9H.S)么 43(3H.S).3.81 (3H,S),5.38(2H ,s>, 6.22(1 H,d,J=15.9Hz),e.83-6.9U2H,m)· 7.54(1H.d.J=9.3H2).7.78(2H,clfJ=8.1Hz).7. 83C1 H.d.J=15.9Hz),8.09(2H.d.J=8.1 Hz) cr-8-8 Of-8 Fjy CH20CH3 0 H,H H Me H H Me 2.44(3H,S),3.42(3H.S).3.80(3H,S),4.5O(2H ,s).5.27(2H,s),6.28(1 H.d, J=15.9Hz),6.85-6.93(2H,mX7.53(lH,d.J=8.4H2).7.74(2H.d, J=8.7H2),7.92(2H,d,J=15.9H2), 7.93(1 H,d.J=B.7Hz) Of-8-9 ar-8 H 0 H. 4-F- C6H4 H Me H H Me 2.40(3HtS)f3.79(3H,S).6.25<1HIdfJ=15.6H 2),6.50(1 H,S),6.e2(t H.S).6.83-6.90(2Hf m).7.〇e-7.15(2H,m),7.4e-7.56(3H,m), 7.7(Κ2Η.<Ι(ϋ=8.4Ηζ).7.83-7.92(3Η,ιη) a-8-10 a-8 F^〇T Me 0 H.H H Me H H Me 2.32(3H.S).2.44(3HfS).3.80(3H.S).5^1(2H .s).6.28(1 H,d, J=15.9H2).e.84-e.92(2H,m), 7.54(tH.d,J=8.4Hz).7.75(2H.d.J=8.4Hz),7. 84(2H,d, J=8.4Hz),7.91 (1 H.d. J=15.9Hz)
[表 84] -205 - 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 R17 Mp NMR(CDCI3 or PMSO-d6) Of-8-11 or-8 f3c^? CH20Et 0 H.H OMe H H H Me 1^6(3Ht.J=e.9Hz),3.58C2Hq,J=6.9H2),3. 90(3H,sX4.60(2H.s),5.35(2H.s),e.45(1Kd, J=15.9Hz),7.02(1 H^).7.06-7.13(3H,»n). 7^7-7.42(tOH,m).7.e9〇H.d,J=15.9H2), 7.77(2H,d.J=8.4Hz),7.94(1H.d,J=8.1H2) Of-8-12 or-8 π CH20Et 0 H,H H Me H H Me 1.23(3H,t,J=e.9HzU44(3H,s),3.58(2H,q, J=6.9H2).3.80(3H,e).4.54(2Hte),5.27(2Hfe ),6.28(1 H.d. J=15.9Hz).6.87-6.91 (2H,m). 7.54(1H,d,J=8.1Hz)J.77(2H,d.J=e.4Hz).7. 92(1 H,d.J=15.9H2),7.93(2H,d, J=8.41 Hz) a-0-1 or-9 Fjy CH20CH3 S H,H H H H H Me 3.44(3Η^),3.80(3Η,β),4Λ9(2Ηι8).4.51 (2H, s).6.40(1 H.d, J=15.9Hz).7.40-7.47(4Htm), 7.83(1 H,d. J=t 5.9Hz),7.7e(2H,d J=8.4Hr). 7.85(2H,d,J=8.4Hz) a-9-2 or-9 P3C^ Mo S H.H OCF 3 H H H Mb 2.31 (3H3X3.81 (3H.s).4.1 1 (2H.8),6.41(1 H, d.J=15.9Hz).7.34-7.e〇(4H,m).7.74(2H.d J=8.4Hz),7.81(2H,d,J=8.4H2) a-9-3 Of-9 F3C^ H S H. 4-F- C6H4 H Me H H Me 2.35(3H,S).3.80(3H.S).5.68(1 H.S),e.31 (1H .d.J=15.9H2),6.70(1Hf$),7.01-7.10(2H.m), 7.12-7.18(2H,m).7.39-7.48C3H/n),7.71 (2H.d.J=8.4HzX7.86(2H.d.J=B.4Hz)7.86(1 H,d.J>15.9Hz) a-9-4 a-9 ,οΰτ Me S H.H H Me H H Me 2.29(3H,S)r2.4t(3H,S)f3.81 (3H,S),4.19(2H .s).6.33(1H.d.J=15.9H2).7^2-7.28(2H,m), 7.49C1 H.d.J=9.0Hz).7.74(1 H.d, J=8.4H2),7. 82(2H.d>J=8.4Hz)J.9〇C2Kd,J：=15.9Hz) a'9-5 or-9 ,30^ CH20Me S H.H H Me H H Me 2.41(3H.S),3.44(3H,S).3.81(3H.s),4.28(2H ,s),4.50(2H,e)fe.33(1Hfd,J=15.9Hz).7.24- 7.2e(2H,m).7.49ClH.d.J=9.0H2).7.7e(2H,d. J=9.0Hz).7.86(2H.d.J=9.0Hz).7.90(1H,d.J =15.9Hz) flf-9-θ a-9 Fjy H S Ht 4-F- C6H4 H H H H Me 3.79(3H,s),e.38(2H.d,J=ie.2Hz).6.e9(1H,s ),7.02-7.08(2H,m).7.31-7.40(eH.m).7.60 (1Η,<υ=16.2Ηζ).7.71(2Η.ίΙ.ϋ=8.4Ηζ).7.8β (2H,d,J=8.4Hz) a-9-7 'a-9 F3C^ Me S H.H F. H H H Me 2.31 (3H,s),3.81 (3H,b),4.1 9(2H.s),e.41 (t H, d, J=15.9Hz).7.22-7^7(2H.m),7.45-7.50(1H/n).7.59(1H.d.J=15.9Hz).7.75(2H. d,J=B.4Hz),7.82<2H.d.J=8.4Hz) cr+B a-9 Me S H.H OMe H H H Me 2.28(3Hte),3.73C3H,s),3.87(3Hfe)f4.35(2H, s).6.71 (1 H,d.J=15.9Hz).7.29-7.47(3H,m), 7.63(1 H,d, J=15.9Hz).7.B8-7.97(4H.m) a-9-9 a-9 Fjy CF3 s H,H H Me H H Me 2.41 C3H.S),3.80(3H.s),4.27(2H.8),6.34(1 H. d,J=15.9Hz),7.25-7^8(2H.m),7.48-7.51 (1 H.d, J=B.7Hz),7.78(2H,d,J=8.4H2),7. 85(2H.d,J=8.4Hz).7.90(1 H.d. J=15.9Hz) a-9-10 a-9 CH20Et s H.H H Me H H Me 1.27(3H.U=e.9Hz),2.4lC3H,S).3.e〇(2H.q. J=e.9H2),3.80(3H.e)p4j28(2H.s).4.55(2H.s ),5.33(1 H,d,J=15.6Ηζ).7Λ3-7.26(2Η^η), 7.47-7.50(1Hfm),7.75(2H.d.J=8.4Hz). 7.86(2H.d.J=B.4Hz),7.90(1 H.d,J=15.6Hz)
[表 85] -206-
200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3,R4 R5 R6 R7 RB R17 Mp NMR(CDCI3 or DMS〇-d6) a-9-11 or-9 Me S H,H H OMe H H Me 2.30(3H,S)f3.79(3H,e),3.89(3H,s),4.21(2H, s),e.49(1H,d.J=t6.2H2),e.95-6.99(2Hlm) .7.41(1H1d,J=8.4H2).7.74(2H,d,J=8.7Hz)f7 .82C2H.d.J=8.7Hz).7.90(1H,d.J=16.2Hz) α-9-12 cr-9 Me s H.H OEt H H H Me 1.50(3HtJ=7.2H2)f2.31(3H,s)l3.B1(3Hfs)f 4.15(3H,q,J=7^Hz),4.19(2H,e),6.39(1 H,d, J=t 5.9Ηζ).6.970 H,d.J=1 ΛΗζ),7.08(1 H.d d, J=15Hz,9.0Hz).7.42(1 H,d,J=9.0Hz).7.6 2(1 H,d,J=15.9Hz),7.73(2H.d, J=B.4Hz).7 J 1(2H,d,J=8.4Hz> α-9-13 or-9 π Me s H.H OMe H Br H Me 2.35(3H.8)^.81(3H>8).3.92(3H.s)A11(2H, 5),6.41 (1 H,d, J=15.9Hz),6.93(1 H,d. J=1.5H z),7.36(tH.d.J=1.5Hz).7.54(1H,d,J=15.9H z).7.73C2H,d,J=8.4Hz),7.79(2Hld,J=8.4H2) Of-9-14 Of-9 Me s H.H H OMe H OMe Me 2.31(3H.S)f3.78(3H,e).3.88(6H.8).4.23(2H, s). 6.62(2H,sXe.82(1H,d,J=te.2Hz). 7.74(2H.d,J=8.4Hz). 7.81(2H,d,J=8.4Hz),e.04(1H,d,J=16^Hz). α+15 α-9 Me s H.H OEt H Br H Me 1.52(3H.tJ=7.2H2)Z35(3H.s),3.09(3H.s). 4.15(2H^),4.14(2H,q.J=7.2H2).6.39(1H.d. J=t 6.2Ηζ).β.92(1 H,d,J=1.8Hz).7.33(1 H.d. J=1.8Hz).7.52(1 H,d, J=15.9Hz),7.73(2H,d, J=8.4Hz)J.79(2H,d,J=8.4Hz) α-9-16 Of-9 Me s KH Br H Br H Mo 2.34(3H.S).3.B1(3H,s).4.16(2Hts),6.42(1H. d, J=15.9Hz),7.48(1 H,d, J*15.9Hz).7.72-7.76(4H.m).7.80(2H,d.J=8.7Hz) ff-9-17 Of-9 A H s H,H H Me H H Mo 2.39(3H.s)t3.80(3H.S)At9(2H.s).6.32C1H. d, J=15.9Hz),6.52(1 H,s),7.17-7.20(2H,m), 7.40-7.45(3H,m)f7.e7(2Hfd,J=8.4H2), 7.89(1 H,d,J=15.9Hz) α+18 Of-9 ：C,^ H s H.H OMe H H H Me 3.80(3H,8).3.93(3H.S).4.18(2H,»).6.39CtH. d, J=15.9Hz),6.54(1 H,s).7.〇7(1 H,dd, J=7.8, 1.5Hz),7.32(1H,d,J=8.1Hz).7.40-7.43(2H. m).7.62(IH.d,J=15.9H2),7.e4-7.e7(2Hlm) α-9-19 or-9 H s H.H H Me H H Me 2.40(3H,»>.3.80(3H.»)A21(2H.s).6.32(1H. d. J=.15.9Ηζ)·β.β3(1 H,s).7.18-7.2〇GjH,m), 7.47(1Hfd(J=8.7Hz),7.7K2H,dfJ=8.4Hz)#7. 87(2H.d.J=8.4Hz),7.89(1H,d.J=15.9Hz) α-9-2〇 Qf-9 H s H.H OMe H H H Me 3.80(3H.s).3.93(3H.s).4.20(2H.ft).6.39(1K d. J=15.9Ηζ).β.64(1 H,s).e.97(1 H.d, J=1.5H z).7.07(1 H,dd.J=1.5Hz.8.1 Hz),7.32(1 H.d, J =8.1 Ηζ),7.β2(1 H,d, J=15.9Hz)»7.30(2H.d.J =8.1Hz).7.84(2H,d,J=8.1H2) α-9-21 df-9 Fjy CH20Et s H.H OMe H H H Me 1.27(3Ηχϋ=7.2Η2),3.β1(2Η(ς,ϋ=7ΛΗί),3. 81(3K8).3.93(3H,s).4.27(2Hrs).4.57(2H,s). e.40(1H,d,J=t5,9H2),6.98(1H,d,J=1.5H2), 7.09(1H.dd.J=7.8.1.5Hz).7.43(1H.d.J=7.8 Hz),7.63(1 H,d,J=15.9Hz),7.75(2H.df J=8.1 Hz),7.8e(1H,d.J=8.tHz) α-9-22 Of-9 Fjy Me s KH OMe H H Me Me 2.30(3H,sU36C3H,s)(3.82(3Hfs).3.90(3H. β)Λ17C2H,s),e.34(1 H,d,J=15.9Hz),7.00(1 Hts),7.25(1 H,s).7.72-7.93(5H,m)
[表 86] -207 -
200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3,R4 R5 R6 R7 R8 R17 Mp NMRCCDCI3 or DMS0-d6) α-9-23 Of-9 CH20Me S HfH OMe H H H Me 3.44(3hU),3.8U3H,sUM(3H.s),4.2e(2H. s),4.52(2H,s),6.41(1H.d,J=16.4H2),6.980 H,d, J=1.8Hz),7.09(1 H,ddfJ=1.8Hz,B.1 Hz). 7.43(1 H,d, J=B.1 Hz),7.63(1 Hfd.J=15.9Hz), 7.75(2H,d.J=8.7Hz).7.86(2Htd,J=8.7Hz) or-9-24 or-9 Me S H，H C! H H H Me 2.32(3Η,β),3.81 (3Η,β),4^3(2Η,β).β.40(1 H. d, J=10.8Hz),7.37-7.41 (1 am).7.52-7.60( 3H.m)r7.74(2H.d,J=B.4Hz), 7.81(2Hfd,J=B.4Hz) Of-10-2 -2 a-10 Fj> Me S H,H H H H H Me 2.29(3H.s).3.80(3H,B)f4.t 9(2H,s),6.40(1 Hr d. J=15.9Hz),7.40-7.84(9H,m> α-10-2 -1 a-10 Fjy Me 0 H,H F H H H Me 2.35(3H,s),3.00(3H,8),5.31 (2Η»), 6.31 (1 H,d, J=15.9Hz),7.10-7.34(3H.m).7.59 (1 H,dj=15.9Hz),7.7e<2H,d,J=8.t Hz),7.B4( 2H,d,J=8.1Hz) Of-10-2 -3 a-10 Me 0 H.H F H F H Me 2.41 (3H.a).3.81 (3H.8)f5.32(2H.s).6.34(1 H, d, J=15.9Hz),7.〇83(2H.d j=8.7Hz).7.52(1 H, d,J=15.9Hz).7.76(2H,d.J=8.4H2).7.8e(2H. d,J=8.4Hz) af-IQ-2 -4 a-10 Me S H.H CF3 H H H Mo 2.31 (3H.s).3.816(3H.8).4.247(2H.s),6.4 63C1 H,d. J=15.9Hz),7.60-7.80(8H，m) Of-10-2 -5 ar-10 Me S H.H H CF3 H H Me 2.31(3H,8).3.82(3H.8).4^2(2H.s).6.39(1H. d,J=15.9Hz),7.5&-B.06(4H>m), 7.74(2H.d.J=8.7Hz)t7.82(2H,dfJ=8.7Hz) a-X-1 CF3 S H,H OMe H H H Me 3.81 (3H,s),3.93(3H,8),4.25(2^8).6.41 (1H, d.J=15.9H2)),6.9t(1H,d,J=1.5H2),7.07(1H ,dd. J=7.8Hz.1.5Hz).7.41 (1 H.d. J=7.8Hz),7. 63(1 H,d, J=15.9Hz),7.77(2H.d J=8.1 Hz).7. 83(2H,dtJ=8-1Hz) a-X-2 CH20CH2 CF3 S H.H OMe H H H Me 3.81(3H,s),3.92(3Hfs).3.9e(2Hrq,J=8.4Hz), 4.25(2H,s).4.77(2H,8),6.40(1 H.d, J=15.6Hz )),6.98(1 H,d,J=1.8Hz),7.〇B<1 H.dd.J=7.8H z, 1.8Hz),7-40(1 H.d. J=7.8Hz),7.62(1 H.d. J= 15.eH2),7.76(2H,dJ=8.4H2),7.85(2H,d,J= 8.4Hz) a-X-3 CH2CXCH 2)20Me S H OMe H H H Me 3.39(3H,s).3.57-3.B0(2H.m),3.69-3.72 (2H.m).3.81(3H.s).3.92(3Hls)I4^8(2H,s)l4. 66(2H.s),6.40(1 H.d. J=15.9Hz)),6.97(1 H,d, J=1.8Hz),7.09(1 H,dd, J=8.1 Hz,1.8Hz),7.43 (1 H.d.J=8.t Ηζ),7.β3(1 H,d.J=15.9Hz),7.74 (2H,dJ=8.4H2),7.89(2Kd.J=8.4Hz) a-X-4 ,jy CHZOnPr s H.H OMe H H H Me 0.95(3H,t.J=7.5Hz),1.59-t.71(2H,mX 3.50C2H,d,J=6.6H2).3.81(3H.s),3.92(3H,s). 4.26(2H.s).4.56(2H.s),6.40(1H.d.J=15.9Hz ),6.97(1 H,d,J=1 .ΒΗζ),7.08(1 H.dd, J=7.BHz, 1.8Hz),7.42(1H,d,J=7.8H2)7.63(1H,d,J=1 5.9Hz).7.74(2H.dJ=8.tHz).7.87(2H.d,J=B. 1Hz) a-X~5 CH20nPr s H.H H OMo H OMe Me 0.97(3H.t J=7.5Hz),160-1.72(2H.m), 3.51(2H.d,J=e.eH2).3.78(3H,s),3.87(eH,s), 4.32(2H,s).4.57(2H.s).6.63(2H.s),6.81 (1H. d,J=16.5H2)J.75(2H.dJ=8.4Hz),7.86(2H.
[表 87] -208-
200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 R17 Mp NMRCCDCI3 or DMS〇-d6) d,J=8.4Hz〉.8.04(1 H,d，J=16.5Hz) α-Χ-6 Et S H,H H OMe H OMe Me 1J29(3Kt.J=7.5H2)Z76(2H.q.J=7.5H2).3. 78(3H.e),3.8R(6H#e),4.24(2H(e).6.63(2H,s). 6.82(1 H,d,J=16^H2),7.44(2H,dJ=B.4Hz), 7.81 (2H.d,J=8.4Hz).8.04(1 H,d,J=16.2Hz) α-Χ-7 C02H S H.H H OMe H OMe Me 3.e2(2Kq.J=10.2)„3.78(3H,sX388(6H,s).4 .33(2H.s)(6.58(2H,s),6.81 (1 H,d, J=16.5Hz)f 7.79(4H,brs),8.〇3(l H,d, J=16.5Hz) α-Χ-8 ,30^ CH20CH2 cPr S H,H H OMe H OMe Me 0.22-0.27(2H,m)f0.5e-0.63C2H.m).1.06-1.19(1 H.m).3.40(2H AJ=7^H2),3.78(3Hfs )t3.87(eH,sX4.33(2H.s),4.59(2H^).6.63(2 H.e),6.8i〇H.d,J=16.2Hz),7.75(2Hd.J=8.4 Hz).7.87(2H,d,J=8.4H2),8.04(1 H.d, J=16.2 Hz) α-Χ-9 Me S H.H Cl H H H Me 2.32(3H.s), 3.81 (3H,s), 4.23(2H.s),6.40 (1H.d.J=ie.8Hz). 7.37-7.41(1Η.ιη), 7.52-7.e〇(3H.m)( 7.74(2H,d,J=8.4Hz)f 7.81(2H.d.J=8.4Hz) α-Χ-10 Me S H,H H F H F Me 2.30(3H.s).3.81 (3H.s),421 (2Η^).6.β8(1 H, d.J=16.5Hz).6.99(2H.d.J=9.3H2).7.70(1 H. d.J=ie.5Hz).7.75(2Hld,J=8.4HrX7.82(2Ht d.J=8.4Hz) cr-X-t1 Fjy CH20Et s H.H H OMe H OMe Me 1.28(3H.tJ=6.9HzX3.62(2H,q,J=6.9Hz). 3.78C3H.s),3.88(6H,s).4^2{2H.e).4.58(2H, s),6.63(2H.s),e.81(tH,d,J=16.5Hz),776(2 Hfd,J=8.4Hz),7.85(2H,drJ=8.4Hz),B.04(1H ,d,J=16.5H2) α-Χ-12 F3〇n Me s H,H Me H H H Me 2.30(3Hts),2.36(3H,s).3^0(3H.s),4.t8(2H, s),6.40(1 H,d, J=16.0Hz),7.33(2H,m)J.46〇 H.d,J=8.1 Ηζ).7.β2(1 H.df J=16.0Hz),7.74(2 H,d,J=8.1 H2),7.82(2H.d,J=e.1 Hz) α-Χ-13 F3Cn Me $ H,H H Me H Me Me 2.21(3H,s).2.47(6H,8)f3.80(3Hf8),3.87(2H, s),6.41 (t H,d,J=15.9Hz),7.24(2H,s J.7.5BC! H,dJ=15.9Hz).7.74(2H,d,J=8.4Hz).7.B0(2 H,dfJ=8.4Hz) α-Χ-14 Fac^ Me' s H.H H Cl H H Me α-Χ-15 Me s H.H H F H H Me α-Χ-16 Me s H,H Me H Me H Me α-Χ-17 Me s H.H Et H H H Me 1.21(3H,tJ=7.5Hz).2.29(3Hfs),2.74<2H,ql J=7.5H2),3.60(3H,e).4.18(2H,8),6.41(1H,d. J=16^H2),7.3〇"7.50(3H/n).7.63(1 H,d,J= 15.9Hz),7.74(2H,d, J=8.4Hz),7.81 (2H,d, J= 8.4Hz) α-χ-18 CONH2 s H,H H OMe H OMe Me
[表 88] -209- 200524596
R1 No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 mp NMRCCDCI3 or DMSO-d6) β—2-、 β-1 F3jy Me 0 Ή.Η H H H H 224- 224.5 2.35(3H.s), 5.25(2H,s), 6.32(1 H,d,J=15.6Hz), 7.07(2Kd,J=8.7Hz)t 7.54(2H,d,J=8.7Hz). 7.65(1 H,d,J=16iHz), 7.78(2Hrd,J=8.4H2)17.88(2H.d.J=8.4H2) jS-2-2 β-2 ,οΧΧ Me 0 H.H OMo H H H 235- 235.5 2.38(3H,s), 3.93(3H,s). 5.30(2H.s). 6.33(1H,dJ=t5.9Hz).7.01-7.20(3H，m)· 7.64(1 H,d,J=15.9Hz)f 7.782(2H；d,J=8.4Hz),7.87(2H,d.J=8.4Hz) )5-2-3 β-2 C02Me 0 H,H H H H H 201- 203 3.83(3H,8X5.43(2K8)t6.33(1H,d.J=15.9Hz )f7.06(2H.d,J=8.7Hz).7.54(2H,d,J=8.7H2). 7.ee(tH,d,J=15.9Hz)J.80(2H,d,J=8.7Hz). 8.1(X2H.d,J=8.7Hz) β-2-4 β·2 Me S H.H H H H H 214.5 215.5 2.31 (3H,e). 4.25(2H(s), 7.36-7.52(4H.m). 7.64(1 H.d.J=t 5.9Hz), 7.77(2H.d,J=8.4Hz), 7.85(2ΗΛϋ=8.4Ηζ) 冷-2-5 β -ί OCH2CF3 0 H,H H H H H 4.86(2H.q,J=9.0Hz), 5.45(2H,s). 6.42(1 H, d,J=t5.9Hz), 7.14(2H,d.J=B.1Hz). 7.56 (1 H.d,J=15.9Hz), 7.69(2H,d,J=8.4Hz), 7.97(2H,d,J=8.4Hz).8.07(2H；drJ=8.4H2) iS-2-β β-2 f3〇XX Me NH H,H H H H H 2.26C3H.S), 4.45(2H,d,J=5.7Hz)r e.18(1H.d,J=t5.9H2).6.72(2H>d,J=ft4Hz), 6.82-6.90(1 Htm),7.36-7.50(3H.m>f 7.91 (2H,d,J=8.4H2>, 7.96(2H.d,J=8.4Hz) iS-2-7 β-ζ CH20CH3 0 H.H H H H H 215- 217 3.43(3H.8),4.52(2H.i),5.03(aHfs)te.32(1H. d,J=t5.9Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz).7.53(2H. d. J=8.7H2),7.65(1 H.d, J=15.9Hz>,7.79(2H, d.J=8.7Hz)f7.93(2H>d,J=8.7H2) β-Ζ-Β JS - 2 H 0 H. 4-F- C6H4 H H H H 211- 213 5.71 (t H,s),6.38(1 H,d,J=15.9Hz).6.76(1 H,s X7.02-7.08(2H,m),7.33-7.50(eH.m). 7.59(1 H.d, J=15.9Hz),7.72(2H.d,J=8.7Hz), 7.87(2H,d.J=8.7Hz) iS-2-9 J8-2 π CH20CH3 S H,H H H H H 182- 183 3.45(3H,e),4.29(2H.s)t4.52(2H>s),e.39(1H, d,J=ie.2Hz),7.42(2H,d.J=8.7H2),7.47(2Ht d.J=8.7H2>.7.e3(1H,d.J=16^HzX7.77(2H, dj=8.1 Hz).7.87(2H.d.J=8.1 Hz) β -2-10 β-ζ C02Me 0 H,H H Me H H 195- 196 2.4e(3H,S).3.82(3H,S),5.40(2H,8),e.30(1H, d.J=15.6Hz),6.85-e.94(2Hfm),7.60(1 H.d. J=8.4Hz).7.78(2H.d,J=8.4Hz).8.03(1H,d.J =15.6HzX8.09(2H,d.J=8.4Hz) β-2τ 11 /3-2 CH20CH3 0 Η·Η H Me H H 179- 180 CDCI3 d (300 MHz) 2.46(3H,S).3.42(3H,S),4.51(2H^).5.28(2H, s),e.30(1H,d.J=15.9Hz).e.87-6.9e(2H,m). 7.59(1Hfd,J=8.4Hz).7.78(2H.d.J=87Hz),7. 93(2H,d.J=8.7Hz),8.〇2(1 H.d. J=15.9Hz) [表 89] -210- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d8) β-2τ 12 卜2 ,οΧΧ H 0 H. 4-F- C6H4 H Me H H 220- 221 2.41 (3H,S),6.26(1 H,d,J=t 5.9Hz),6.51 (1H, S),8.e2(1 HfS),6.86-6.93(2Hfm).7.06-7.16 (2H,m),7.48-7.58(3H,m),7.7〇(2H.d. J=9.0HzX7.86(2H.d,J=9.0H2)7.97(1Hrd.J =15.9Hz) )5-2- 13 β-ζ Me 0 H,H H Me H H 206- 207 2^2(3H,S),2.46(3HfS)(552(2Hfs),6.30(lHt dr J=15.βΗζ),6.8β-β.96(2Η.ιη).7.59(1 H.d. J=8.4Hz).7.76(2H，d，J=8.7Hz).7.85(2H,d,J =$.7Hz).8.〇2(1H,d,J=15.eHz) β + 14 β-2 Me s H,H OCF3 H H H 260- 265 2.30(3H,S),4.51 (2H,s),6.64(1 H.d, J=16.2H 2).7.60(1 H,d, J=15.9Hz),7.70-7.84(3H.m), 7.91(2H,d,J=8.7Hz),7.95(2H,d.J=8.7Hz) β -2-15 β-2 Me 0 H,H F H H H 261- 262.5 2.30C3H.S), 5.43(2H.s), 6.49(1 H,dt J=15.9Hz), 7.34-7.60(2H,m),7.54(1 H.d. J=15.9Hz),7.71 (1 H,d, J=12.3Hz), 7.93(2H.d.J=8.4Hz). 8.00(2Htd.J=8.4Hz), β -2-16 β-2 Me 0 H.H F H F H 2.35(3H,S), 5.36(2H,s), 6.61 (1H,d,J=16.2Hz), 7.51 (1 H,d,J=16.2Hz).7.82(2H.d, J=9.6H2). 7.93(2H.d,J=8.1 Hz), 8.00(2H.d. J=8.1 Hz). β-2- 17 β-2 .cXX H s H, 4-F- C6H4 H Me H H 195- 196 2.37(3H.S).5.70(1 H.S).132(t H.d( J=t 5.9H z),e.70(1HtS)t7.01-7.10(2Hfm)7.13-7.20 (2H.m).7.42-7.52(3H,m),7.72(2H.d, J=8.4Hz),7.87(2Htd,J=8.4H2)7.95(1H.d.J =15.9Hz) β十 1β β-2 Fjy Me s H.H H Me H H 218- 219 2.2B(3H.S),2.3e(3H,SX4.42(2H.s),e.42(tH. d, J=15.9Hz).754-7.34(2H.m).7.67 (1 H.d. J=8.1 Hz),7.74(1 H,d,J=15.9Hz),7.91 ( 2H,d,J=8.7Hz),7.96(2H,d.J=8.7Hz) β-2-19 J5-2 Fac^ CH20Me s H.H H Me H H 184.5 -187 2.42(3H,S).3.44(3H.S)f429(2H.s).4.5t(2H. s),6.35(1 H.d. J=15.9Hz).7.25-727(2H,m), 7.52(1H,dtJ=9OHz).7.7e(2H,d,J=8.4Hz),7. 86(2H,d.J=8.4H2)t7.99(1H,d,J=15.9Hz) β-2- 20 β -2 FaC^O^ H s H. 4-F- C6H4 H H H H 191.5 193.5 5.71 (1 H.s),6.39(1 H,d, J=16.2Hz).S.69(1 H.s ).7.02-7.0B(2H.m)J.32-7.49(6H,m).7.68 (1 H,df J=16.2Hz),7.71 (2H,dJ=8.4Hz),7,86( 2H，d*J=8.4Hz) β -2-21 β-2 F3〇XX C02Me s H.H H Me H H 171- 172.5 2.43(3H,s),3.88(3H,s).4.41(2H,s),6.35(1H, d.J=16.2Hz).727(2H,m).7.53(1 H.d,J=8.7H z).7.7a(2H,d,J=8.4H2),8.00(1 H.d, J=16.2H z),8.〇4(2H,d,J=8.4Hz) β-2- 22 β-2 F3cXX C02Me s H,H H H H H 161.5 -163 3.88(3H,s)t4.43(2H,8),6.41 (1 H,d, J=16.2Hz ).7.42-7.50(4H.m),7.72(1 H,d,J=t 6.2Hz), 7.76(2H,d,J=B.4Hz).8.〇4(2H,d.J=8.4Hz) )5-2- 23 β-ι f3c^^ Mo s H.H F H H H 219- 220.5 2.32(3H,s),4.19(2H,s).e.40(1 H.d. J=15.9Hz ).7.23-7.27(2H.m),7.44-7.50(1H,m), 7.58(1 H,df J=15.9Hz).7.69(2H.d. J=8.4Hz). 7.82(2H,d,J=8.4Hz) /5-2- 24 β-ζ F3c^ Me s H.H OMo H H H 209- 210 2.31(3H,s),3.94(3H.s),4.18(2H.s)r6.40(1H. d,J=15.9Hz).7.02(1 H,d.J=1.5Hz),7.10(1 H. dd. J=1.5Hz.7.8Hz).7.42(1 H.d.J=7.8Hz).7. e3(1H.d.J=15.9Hz).7.74(2H,d.J=B.1H2).7. 82(2H.d.J=8.1Hz) 1；表 90] -211- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) β-2- 25 )δ-2 CF3 S H,H H Me H H 194- 196 2.42(3H.S),4.27(2H,s),6.32(1 H,d. J=15.9H z),7.25-7^8(2H.m),7.51(1H.drJ=8.7H2), 7.79(2H.d,J=8.4Hz).7.88(2H.d,J=8.4Hz).7. 91(1H,d,J=15.9Hz) )5-2- 26 )8-2 CH20Et S H,H H Me H H 178- 180 1.27(3H.t,J=e.9Hz),2.43(3H,S),3.60(2H,a J=6.9Hz),4.30C2Hfs)(4.56(2H,s).6.34(1H.d, ϋ=15.9Ηζ),7.25-7.28(2Η,ιτι),7.75(2Η.€ΐ J=8.4Hz).7.87(2H.d,J=8.4Hz).7.99(1H,d.J =15.9Hz) )5-2- 27 JS-2 Me S H,H H OMe H H 199- 201 2.30(3H.S),3.的(2Η^6)·4.22(2Κ3)·6·47(1Η, d. J=16ΛΗζ).β.9β-7.00(2Η.ηι),7.43 (1H,d,J=8.4Hz),7.75(2H,dfJ=e.7Hz),7.82(2 H,d,J=8.7Hz),7.92(1 H,d, J=16.2Hz) β-2- 28 β-ζ Me S H,H OEt H H H 215- 216 1.50(3HX J=7.2Hz).2.31 (3H,s).4.1 β(3Η,ς. J=7.2Hz).4.20(2H,s),6.39(1H,dtJ=15.9Hz), 6.99(1 H.d, J=t .2Hz),7.10(1 H,dd,J=1.2Hz,7 .8Hz).7.44(1 H,d,J=7.8Hz),7.70(1 H.d, J=15. 9HzX7.74(2H,d,J=8.7Hz).7.82(2H.d.J=8.7 Hz) β-2- 29 )8-2 Me S H.H OMe H Br H 246- 247 2.30(3H>s).3.8e(3H.s).4.t B(2H,s),6.70(1 H. d. J=15.9Hz),7.39(1 Η.βΧ7.5Κΐ H.d, J=15.9 H2).7.58(1H,s).7.90(4H.s) β-2- 30 i8-2 ,30^ Me S H,H H OMe H OMe 176.5 -178 2.301(3H,S), 3.879(6H,s), 4.527(2H,e), 6.637(1 H,d,J=16.2Hz). 6.761(2H,s)t 7.848(1 H,drJ=ie^Hz), 7.9〇e(2H,d, J=8.7Hz). 7.964C2H,d.J=8.7Hz) β -2-31 β-ι A Me S H,H Br H H H 220.5 -222 2.310(3H.S), 4.515(2H.sX 6.535(1 H,d, J=15.9Hz), 7.535(1 H.d.J=15.9Hz). 7.们 5(1 H,d,J=B.4Hz>.7.75-8.10(βΚπΟ. β 32 β-ζ F3cXX Me S H_H OEt H Br H 228- 229 1.36(3H,t,J=6.eHz).2.30(3Hfs),4.14(2H,q. J=e.eH2).4.21(2H,s),e.e9(1Hfd.J=15.6Hz). 7.37(1 H,s)f7.50(1 H.d, J=15.6),7.56(1 H.s),7 •90(4H,s) β~Ζ- 33 Β-2 Me S H,H Br H Br H 243- 245 2.33(3H,S),4.16(2Η.β).β.41 (1 H.d, J=t 5.9H 2).7.47(1H,cW=15.9Hz),7.74(2H,brs).7.75 (2H,d,J=8.4Hz),7.B1(2H,d,J=8.7Hz) β-ζ- 34 β-2 0,^ H S H.H H Me H H 186- 1B8 2.41 (3H,S),4.2〇C2H,s),e.33Cl H.d, J=15.9H ζ),β.53(1 H,s),7.t 9-7.21 (2H.m),7.40-7.45 (2Hfm).7-51 (1 H,d, J=9.0Hz).7.65-7.70 (2H,m).7.98(1H,d.J=15.9Hz) β - 2-35 J3-2 ciT H S H,H OMe H H H 185- 187.5 3.94〇H.S).4.19C2H,s).e.39(1 H.d. J=15.9H z).6.54(1 H.s),7.08(1 Hrdd, J=7.8.1.5Hz) .7.3 2(1 H.d. J=8.1 Hz).7.40-7.44(2H.m).7.62-7.67(2H.m),7.68(1 H.d. J=15.9Hz) 36 i8-2 Me $ H.H OMe H OMe H 241.5 242.5 2.2mH,SX 3.78(6H.s), 4.04(2H.s). e.ee(1H.cU=15.9Hz). e.98(2H,brs). 7.54(1 H.d,J=15.9Hz), 7.91 (4H.brs) /5-2- 37 )3-2 Me s H,H OMe H Cl H 234.5 235.5 2.30(3H,S),3.〇e(3H,s),4.17(2H.s), 6.71 (1 H,d,J=15.9Hz), 7.36( 1 H.brs).7.45 (1 H.brs).7.52(1 H.d. J=15.9Hz).7.80-Β.00(4Η,γτ») β -2, 38 J8-2 H s H.H H Me H H 179.5 181.5 2.40(3H.s).4.12(2H.s).6.31 (1 H.d.J=15.9Hz ),6.66(1 H.s)f7.19-7.21 (2H.m). 7.50(1 H.d. J=8.4).7.72(2H,d, J=8.1 HzX7.87 [表 91] -212- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) (2H,d, J=8.1 Hz),7.90(1 H,d,J=15.9) )5-2- 39 卜2 Fjx Η S H，H · OMe H H H 207- 209 3.95(3H,s),4^1 (2Η.β).6.39(1 H,d,J=16.2Hz ),6.68(1 H.s).7.02(1 H,d,J=1.5Hz),7.08(1 H,d d,J=1.5H2.8.1 Hz),7.33(2H,d,J=8.1 Hz),7.6 2(1 H,d. J=16.2Hz).7.72(2H,d,J=8.1 Hz)f7.8 6(2Hrd,J=B.1) β-2 -40 β-2 CH20Et S H.H OMe H H H 188- 190 1.27(3H,tJ=7.2H2),3.62(2H,q,J=7^Hz).3. 94(3H,s)f4.28(2H,e).4.58(2H.e),6.41(1Hfd, J=15.9Hz),7.00(1 H,d,J=1.5Hz),7.12(1 H,dd • J=7.8.1.5Hz).7.45(1 H.d, J=8.1 Hz) ,7.72(1 H ,d. J=15.9Hz)f7.75(2Hrd,J=8.1 Ηζ),7.86(1 H. d,J=8.1Hz) β -2-41 β-2 CH20Et 0 H-H OMe H H H 203- 204 1.21 (3H,t. J=7.2Hz),3.59(2H,qt J=7.2Hz),3. 9UK3H,s),4.61(2Hte),5.35(2Hfs).6.31(1H,d .J=15.9Hz),7.06-7.14(3H,m).7.64(1 H.d. J=15.9Hz),7.77(2H,d,J=8.1 Hz),7.94(1 Hrd. J=8.1Hz) β-2- 42 β-2 CH20Et 0 HM H Me H H 189- 191 1.22(3H,t,J=7.2Hz),2.4e(3H.s),3.59(2H.q. ϋ=7.2Ηζ),4.55(2Η,8),5.29(2Η,8),6.30(1Η.(ί. J=15.9Hz),e.88-6.93(2H.m). 7.59(1 H.d,J=8.7Hz).7.77C2H,d,J=8.1 Hz).7. 94(2H.d. J=B.1 Hz).8.01 (1 H.d.J=15.9Hz) β -2-43 β-2 Fjy Me S H.H CF3 H H H 236- 237 2.28(3H.S). 4.57(2Hs). 6.69(1H.d.J=15.9Hz). 7-64(1 H.d.J=15.9Hz), 7.82-8.08(7H,m), β -2-44 β-2 Me S H.H H CF3 H H 189- 190 2.30(3H,S), 4.56(2H,s). 6.64(1 H,dtJ=15.6Hz), 7.68-7.83(3H,m), 7.91 (2H.d.J=8.7Hz). 7.97(2H,d.J=B.7Hz). 8.0t(tH,d.J=8.4Hz) β -2-45 β-ζ Me S H.H OMe H H Me 2.30(3H.s),2.3e(3Hrs)r3.91(3H,s),4.17(2H. s),e.31 (1 H.d. J=t 5.9Hz),7.03(1 H,s).7.24(1 H.s).7.72-7.83C4H.m). 7.90(1 H,d.J=15.9Hz) β-2- 46 β-ζ CH20Me S H.H OMe H H H 3.45(3H.s).3.93(3H,s).4.2e(2H.s),4.53(2H. s),e.39(1 H,d,J=15.9Hz),7.01-7.11(2H,m)t 7.42(1 H.d.J=7.8Hz),7.63(1 H.d.J=15.9Hz). 7 J6(2H.d. J=8.1 H2)7.86(2H.d.J=8.1 Hz) β-2- 47 β-ζ Mo S H.H H Cl H H 225- 226 2.29(3H.S). 4.52(2H,s). 6.61 (1H,d.J=15.9 Hz), 7.41 (1 Htdd,J=8.4Hz,1.8Hz),7.63 (1 H.d, J=1.8Hz).7.81 (1 H.d, J=15.9Hz).7.89( 1 H,d,J=8.4Hz), 7.91 (2H,d,J=8.7H2), 7.9e(2H,d.J=8.7Hz), β 士 49 β-2 Me S H,H H F H H 221- 222 2.29(3H.S).4.51(2H.s). 6.56(1 H.d,J=16.2Hz), 7.24-7.47(2H.m), 7.59(1 H,d,J=16.2Hz), 7.78(1 H,tJ=8.1 Hz), 7.90(2H,d.J=8.7Hz), 7.96(2H,d,J=8.7Hz) β-2- 50 β-2 Me S H,H Me H Me H 241- 241.5 2.19(3H.SX 2.39(6H.s).4.01 (2H.s). 6.53(1 H,d,J=t4.4Hz), 7.40-7.54(3H,m),792(4H,brs) β -2τ-51 β -2 Me S H,H Cl H H H 2.33(3Hts).4.24(2H,s).6.39(1 H.d. J=15.9Hz ),7.41 (1 H,ddf J=1.5H2),8.4Hz).7.53-7.55(2H,m),7.56(1 Htd, J=15,9Hz),7.75(2H, d,J=8.4H2),7.84(2H,d,J=B.4H2) [表 92] -213-
No 合成法 Rt R2 X1 R3,R4 R5 R6 R7 R8 mp NMRCC0CI3 or DMSO-d6) 芦-Χ-Ι CF3 S H,H OMo H H H 190- 192 3.94(3H.sX4^e(2H.s).e.42(1H.d,J=16.2Hz ))7.01 (1 H,d, J=1.5Hz),7.09(1 H,dd, ϋ=7.8Ηζ, 1.5Ηζ〉,7.43(ί H,d,J=7.8Hz),7.71 (1ΗΛ J=1 6.2H2).7.77(iH.dJ=8.7Hz).7.83(2H,d.J=8. 7Hz) J8-X-2 F3Cxx CH20CH2 CF3 S H.H OMe H H H 212- 214 3.92(3Hts)f3.97C2H.q.J=8.7Hz)A25C2H,8). 4.77(2H,sX6.39(1H.d,J=16.2 Hz)),7.00(1 H. d. J=1,5HzX7.09(1 H,dd, J=7.8Hz,1.5Hz),7. 40(1 H.d, J=7.8Hz),7.62(1 H,d. J=1 β.2Ηζ),7. 76(2H.dJ=8.1 Hz),7.e5(2H(d,J=8.1 Hz) ^-X-3 F3<rC^ CH20(CH 2)20Me S H OMe H H H 146- 148 3.39(3Hts),3.57-3.a〇(2Hfm),3.69-3.72 (2H,m),3.93(3H,s).4^9(2H^),4.6e(2H.8)>6. 40(1 H.d. J=15.9Hz)),6.99(1 H.d.J=1.8Hz),7. 11(1H.dd,J=7.8Hz.1.5Hz).7.45(1 H,d.J=7.8 Hz),7.71 (1 H.d.J=15.9Hz).7.74(2H.dJ=8.4 H2).7.89(2H,d,J=8.4Hz) j8-X-4 CH20nPr S H.H 0Μ» H H H 174- 176 0.96(3H,t J=7.5Hz).1.60-1.72(2H,m). 3.5t(2H,d,J=6.6Hz).3.94C3H.s).4.28(2H.sX 4.57(2H.s),e.41 (1 H.d.J=16.2Hz)),7.00(1 H. d. J=1.8Hz),7.12(1 H.dd, J=7.8Hz, 1 .ΘΗζ),7. 45(1 ΗΛ J=7.8Hz)t7.72(1 H.d, J=1 β.2Ηζ),7. 75(2H.dJ=8.4Hz).7.87(2H,<W=8.4Hz) β-Χ-5 F3jt CH20nPr S H.H H OMe H OMe 166- 167 0.97(3H,t J=7.5Hz),161-1.72(2H,m), 3.52(2H.d,J=6.6Hz).3.89C6H,s).4.33(2Hs). 4.57(2H,s)te.63(2H.8),e.82(1H,dlJ=16.5H2 ).7.75(2H,dJ=8.4Hz).7.85(2Hrd,J=8.4H2>,8 .14(1H,d.J=16.5Hz) β-Χ-ϋ Et S H,H H OMe H OMe 174- 175 1.29(3H.t,J=7.5H2).2.76(2H,q,J=7.5H2),3. 89(6H.8)t4.25(2H.s).6.e3(2H.8).6.83(1H,dl J=ie.5HzX7.74(2H.dJ=8.4Hz),7.81(2H,dt J=8.4Hz),8.14(1 H.d,J=16.5Hz) jff-X-7 C02H S H.H H OMe H OMe 219-221 (d oc) 3.74(2Η,8)„3.87(βΗ,8).4.35(2Η>8),β.61(2Κ s),6.80(1 H,d,J=t 6.2H2),7.7e(2H.d,J=8.4H z),7.85(2H.d. J=8.4Hz).8.05(1 H,d. J=彳 6.5H z) fi-X-8 CH20CH2 cPr S H,H H OMe H OMe 165- 167 0.22-0^7(2Κω),0.57-0.63(2Η,τη),1.06-1.19(1 H.m).3.40(2H,d. J=6.9Hz).3.89(6H,s) ,4.34(2H,s),4.e〇(2H,s)te.e3(2H,s),6.82(1H, d,J=1fl.2Hz).7.75(2H,dfJ=8.4Hz),7.87(2H, d.J=8.4Hz).8.13(1H.d.J=te.2Hz) 3-X-9 Me S H.H Cl H H H 219- 220 2.33(3H,s), 4.24(2H,s), 6.39(1 H.d,J=15.9 Hz), 7,41(1H.dd.J=1.5Hz, 8.4Hz). 7.53-7.55(2HM 7.56(1 H.d.J=15.9Hz), 7.75(2H.d.J=B.4Hz). 7.82(2H.d.J=8.4Hz) 10 Me S H.H H F H F 215- 217 2.29(3H.s),4.57(2H.s).e.51(1H,cU=16.5Hz ).7.35(2H.d.J=9.9Hz).7.48(1H.d,J=ie.5Hz) .7.91(2H.d.J=8.4Hz).7.96(2H,d.J=B.4 Hz) /?-x- 11 CH20Et S H,H H OMe H OMe 147- 148 1.16(3H,t, J=6.9H2),3.56(2H,q, J=6.9Hz),3. 87(6H,8),4.53 (2H,s), 4.58 (2H,s),6.63(1 H, d, J=16.2Hz)re.76(2H,e),7.84(1 H,d,J=16.2 Hz)f7.94(2H.d,J=8.4Hz),8.〇1(2H.d,J=8.4H z) [表 93] -214- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3,R4 R5 R6 R7 R8 mp NMRCCDCI3 or DMS0-d6) 彡-χ-12 Me S H,H Me H H H 196- 198 2^7(3H,s),2.28(3H, 5),4.41 (2H,s).6.45(1 H, d, J=1Hz),7.51 (1 H,d,J=16.2Hz).7.54(3H fm),7.94(4H,m) β-乂-13 Me S H,H H Me H Me 248- 249 2.19(3H^),2.38(eH,s),4.52C2Hfs)re.54(1 H, d, J=15.9Hz).7.4e(2H,sl7.48(1 H,dJ=15.9 Hz).7.92(4H,brs) 彡-χ- 14 Me S H,H H Cl H H 225- 226 2.29(3H.s).4.52(2H,s).6.ei (1 H.d,J=15.9Hz ),7.41 (1 H,<l,J=8.4Hz),7.63(1 .8Hz), 7.89(1 H.d. J=8.4Hz),7.91 (2H,d, J=8.7Hz),7. 9e(2H.d,J=8.7Hz) β-χ- 15 F9〇JT Me S H,H H F • H H 221- 222 2^9(3H,s),4.51 (2H,s),6.56(1 H.d, J=16.2Hz ).7.24-7.47(2H,m), 7.59(1 H.d, J=1 β.2Ηζ),7.78(1 H.t J=8.1 Hz)7 .90(2H,d.J=8.7Hz),7.96(2H.d.J=8.7H2) 彡-χ- 16 Me S H,H Me H Me H 241- 241.5 2.19(3H.s).2.39(6H,s),4.01 (2Hrs),e.53(1 H, d,J=t4.4H2X7.40-7.54(3H.m). 7.92(4H.brs) /5-Χ- 17 Me S H.H Et H H H 198.5 199.5 1.14(3H.t J=7.2Hz).2.28(3Ks),2.6e(2H,ql J=7.2Hz).4.4lC2H.s),6.52(1H.d,J=15.9Hz). 7.50-7.62(4H.m) 7.90(2H.d.J=8.7Hz),7.94(2H.d,J=8.7Hz) β -X-18 00NH2 S H.H H OMe H OMe 226- 227 1.04(3H.tJ=6H2),3.87(6H.s).4.55(2H,s).e. 64(1 H.d J=16.2Hz),6.73(2H.s).7.84(1 H,d. J =162Hz),7.80- 8.14(2H.m),7.94(2H,dfJ=8.4Hz).8.〇4(2H,d. J=8.4Hz) [表 94] -215- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R7 R8 R9 RIO R20 R2 1 R17 mp NMR(CDCI3 or DMS〇-d6) α-11-1 cr-n Me 0 H,H H H H H H H H Me 2.34(3H,s),3.7B(3H,s),4.83(2H,e) ,5.23(2H,e),6.51(lH,d,J=3.0Hz), 6.97(lH,dd,J=2.4,9.0Hz)f 7.08(ΐΗ,^=3.0Ηζ), 7.16(ΐΗ,ά^=9.0Η*),7.27(ΐΗ4^ =2.4Hz),7.75(2H,d,J=d.0Hz),7.8 5(2H.d.J=9.0Hz>. α-11-2 Me 0 H.H H H H Me H H H Et 1.21(3H.tJ=7.2H2).1.80(3H,d.J=7^H 2).2.34(3^^),4.16(2H,q,J=7.2Hz). 5.07(1 H,q.J=7.2Hz).5.22(2H.s).e.51(1 H,d,J=3.0H2),6.95(1 H,dd, J=8.7,2.4Hz ),7.25(3H),7.74(2H,d.J=8.7Hz).7.B4(2 H,d.J=e.7H2) α-11-3 σ-11 Me 0 H,H H H H nPr H H H Et 0.93(3H,t J=7.2Hz),1 ^2(3H,t J=7^H z).123(2H),2.17(2H),2.34(3H.8).4.15( 2Η.φϋ=7.2Ηζ).4.92(1 H.dd, J=9.3,6.3H 2),5.22(2H(s).8.51 (1 H.d, ϋ=3.3Ηζ).6Λ 5(1 H.dd,J=9.0.2.4H2).7.2e(3H),7.74(2 H,d,J=8.4Hz).7.B4(2H.d.J=8.4Hz) Of-11-4 α-11 CH20Et S H.H H H H H H H H M· 1 ^5(3H.t J=6.9H2).3.56(2H,q. J=6.9H z)f3,74(3HI»),4.18(2H^).4.47(2H.s). 4.83(2Η,β),6.50(1 H,dd,J=3.0.0.9Hz). 7.09C1 H.d. J=3.0Hz).7.17(1 H.d. J=8.7 Hz),7.31 (1 H.dd,J=8.7.t .BHz).7.74(3H >，7.88(2H.d,J=8.7Hz> α-11-5 α-11 π CH20nPr s H.H H H H H H . H H Me 0.94(3H,t,J=7.2Hz).1.e3(2H),3.46(2H, tJ=6.eHz).3.74(3H,5).4.18(2H.e). 4.4β(2Η3),4Λ3(2Κ*),β.50(1 H.dd. J=3 .0,0.9Hz).7.09(1 H,d, J=3.0Hz).7.17(1 H .d.J=8.4Hz),7.30(1 H,dd. J=8.4,1 .BHz), 7.74(3H).7.e9(2H.dJ=87H2) α-11-β Of-11 αΌΤ Me 0 H.H Me H H H H H H Me 2.33(3H,»),2.45(3H,s).3.74(3H^).4.82 (2Η.β),5.17(2Η.β).β.53(1 H,d, J=3.3Hz) ,7.04(2H.»),7.08(1 H,d. J=3.3Hz).7.46( 2H.d.J=8.7H2)f7.fl7(2H.d.J=8.7Hz) α-11-7 α-11 〇,>σ Me s H.H H H H H H H H Me 2.1B(3H,s),3.74(3H,e)(4.〇7(2H.s).4.83 (2H.s).6.50(1H.dd.J=3.3.0.6Hz)f7.08( 1 H.d. J=3.3Hz).7.17(1 H.d. J=8.7Hz), 7*29(1 H.dd,J=B.7,1 .BHz〉,7.44(2HAJ =8.7HzX7.e2(2H.d.J=8.7H2).7.74(1 H. d,J=1.8Hz) [表 95] -216- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R7 R8 R9 RIO R20 R2 1 R17 mp NMR(CDCI3 or DMSO-de) or-11-8 Of-11 Me 0 H.H Me H H H H H H Me 2.34C3H.e),2.45(3H^).3.74(3H,e), 4.82(2H,«),5.17(2Η^),β.53(1 H,d.J=3. 0Hz).7.04(2hU).7.08(1 Η.«υ=3·0Ηζ). 7.34(2H.d.J=9.0Hz),7.76(2H^J=fl.0 Hz) α-Π-9 Qf-11 CH=NOEt 0 H,H Me H H H H H H Me 1 Λ5(3ΗΧ J=7.2Hz)Z47(3Hf»). 3.75(3H,s)f4.13(2H.q. J=7iHz).4.83(Z H.8).5.35(2H.s),6.53(^^,^3.3,0.6 H2),7.07(3H).7.77(2H.d,J=8.1Hz),7.9 3C2H.d,J=B.1Hz).8.23(tH.s) Qf HI-10 Of-11 CH20nPr 0 H.H H H H H H H H Me 0.92(3H,tJ=7.2H2).1^7-1.68(2H.m). 3.50(2H,d,J=e.eHz)f3.74(3H.s), 4.57(2H.s>.4^3(2H,s).5jZ8(2Hfs), e.51(1H.dd.J=3.3H2fJ=0.9Hz)). 6.90(1H.dd.J=B.7HzfJ=2.4Hz).7.〇e(1 H.d, J=3.3Hz).7.16(1 H.d,J=9.0Hr),7.2 e(1H,d,J=0.9Hz).7.76(2H.dJ=8.tHz). 7.97(2H,d,J=8.1Hz) Qf-11- 11 flf-11 CH20CH2c Pr S H.H H H H H H H H Me 0.1 »-0.24(2H.m)(0.53-0.e〇(2Hfm). 1.03-1.16(1 H.m).3.35(2H,d,J=7^Hz). 3.74(3Η.*)Λ19(2Η.8).4.4β(2Κ8).4Λ3 (2H,β),β.50(1 Kdd,J=3.3Hz,0.9Hz), 7.08-7.31(3H,m).7.72-7.75(3H.m). 7.90(1 H,d.J=8.7Hz) α-π- 12 Of-11 Me S H.H H H H H H Me Me Me 2.18(3H.e).2.19(3H.s).2^9(3H.s).. 3.73(3H,e),4.〇8(2H.s).4.76(2H.8)f 7.07(1 H,d.J=8.7Hz), 7.22(1H,dd.J=8.7Hz.J=1.5H2).7.57(1 H,d, J=1.5Hz),7.71 -7.81 (4H,m) Of-11- 13 Of-11 CH20Et S H.H H H H H H Me Me Me 1.24(3H,tJ=e.9Hz)Z1 B(3H.s). 2.29(3H,e).3.5e(2H,q,J=e^H2),.3.73( 3H,s).4.17(2H.s).4.45(2Hf8). 4.75C2H.e),7.06(1 H.d.J=8.4Hz).7J22(1 H. dd.J=8.4Hz,J=1^Hz),7.58(1H.d.J= I. 5Hz) J.74(2H,d.J=8.1 Hz).).788(2H. d.J=8.1Hz) 14 Qf-11 CH=NOEt S H.H H H H H H H H Me 1.35(3H,t,J=7.2Hz). 3.74(3H.s). 4.24(2H,q.J=7.2Hz), 4.32(2H,s), 4.83C2Hts). 5.01(1H.dd.J=0.9Hz. 3.3Hz), 7.08(1 H.d.J=3.3Hz)t 7.17(1Htd,J=8.4HzX 7.31(1H,dd, J=1.8Hz.8.4Hz). 7.74-7.85(5H.m). 8.17C1H.8) a-11- 15 Of-11 CH20Et S H.H Me H H H H H H Mo 1.23(3ΗΛϋ=β.9Ηζ), 2.85(3Hf$). 3.53 C2H.q.J=6.9H2). 3.74(3Η,β), 4.0β(2Η, s). 4.40(2H.·). 4.B2(2H,s), 6.56(1H.d. J=3.3Hz), 7.02(1 H,d,J=8.4Hz). 7.08 (1H,d,J=3.3KU). 7.35(tH.d.J=e.4Hz). 7.45(2H,d,J=8.7H2). 7.69(2H.d.J=8.7Hz)
[表 9 6] -217- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R7 R8 R9 R10 R20 R21 R17 mp NMRCCDCI3 or DMSO-d8) cr-11- 16 Qf-1t Me 0 H,H H H H H H nPr H Me 1.0(K3H,t.vl=7.2Hz),1.88-17fl(2H. m),2.35(3KeU69C2H.t.J=7.5Hz), 3.74(3H.s),4.77(2H.s),5.24(2H,5),6.86 (1 Η.βΧβ.96(1 H.dd.J=8.7Z4Hz).7.1 β( 1 H,d,J=8.7Hz),7^〇(1H.d.J=2.4Hz), 7.75(2H,d.J=8.7Hz).7.85(2H.d.J=8.7 Hz) ar-11- 17 Qf-11 Me 0 H.H H H H H H Et H Me 1.32(3H,t J=7.2Hz),2.39(3H.8)i Z75(2H,q,J=7^Hz)3.7e(3H.e).4.79(2 H,e),5.21 (2H,«),6.88(1 H,s)t6.96(1 H.dd fJ=9.0.2.4H2).7.12(t H.d. J=9.〇Hz).7.2 0dH.d.J=14Hz).7.74(2H.d(J=8.4Hz). 7.84(2H,d,J=8.4Hz> a-11- 18 Of-11 Mq 0 H,H H H H H H CN H Me 2.38(3H.s)3.80(3H.s)>4.88(2H.8). 5.23(2H.s),7.09(1H,dd.J=9.0,2.4Hz), 7.24(1 H.d, J=9Hz),7.36(1 H,d, J=2.4Hz ).7.60(1H,s).7.7e(2H>d.J=9.0Hz),7.86( 2H.d,J=9.0Hz) or-11- 19 ar-11 Me s H.H H H H H H H H Me i22(3H.e).3.75(3H,s),4.09(2H,fc). 4.84(2H,e).6.51 (1 H.d,J=3^H2). 7.08-7.32(3H,m).7.ee-7.7e(3H,m). 7.81C2H.d,J=8.4Hz). ar-11- 20 0f-11 ,cxx Me 0 H.H H H H H H H Me Me Z34C3H.e),2.38C3H,s),3.74(3H.$). 4.77C2H,e).5.21 (2Η.β),β.25(1 H,s).e.88 (1 H,dd, J=2.9H2,8.8Hz).7.08(1 H.d, J=8 .8Hz),7.17(1 H,d, J=2.9Hz),7.74(2H,d.J =8.7Hz),7.84(2Hfd,J=8.7Hz). a-11- 21 or-11 F3〇ot CH20Et 0 H.H H H H H H H H Me 1.24(3H.t J=6.9Hz).3.6〇C2H,aJ=6.9H z),3.75(3H,s),4.58(2He)A83(2H,s). 5.2B(2H,5),e.51(1Hd.J=3.0H2).e.94- 7.Z8(4H,m).7.76<2H,d,J=8.7Hz),7.9e( 2H.d,J=8.7H2). a-11- 22 cr-11 F3〇jt Me 0 H,H H OMe H H H H H Me 2.3B(3H,s),3.7e(3H,e),3.92(3H.s). 4.81(2H.*),5.25(2H.s).e.45(1H.d,J=3. ΟΗζ).β.73(1 H.$).6.97〇 H.d. J=3.0Hz),7 .27(1H,s).7.74(2H.d.J=8.7Hz).7.a4C2 H.d,J=8.7Hz). Of-11- 23 a-11 Me 0 H.H Me H H H H H H Me 2.37(3H.e).2.46(3H.*).3.74(3H^). 4.82(2H,e),5.19(2Ks).6.53(1 H,d,J=3. OHz),7.04(2H^).7.09(1 H,d,J=3.0Hz), 7.753(2H.d.J=8.4Hz),7.86(2H.d.J=8.4 Hz). 〇M1- 24 a-11 CH20Et 0 H.H Me H H H H H H Me 1.25(3H,t J=7.0Hz).2.46(3H.e). 3.ei(2H,q,J=7.0Hz).3.75(3H.8).4.61(2 H,s),4.83C2H,s).5.24(2H.e).6.53(1H.d. J=3.0Hz).7.05(2H.e).7.09(1H.d.J=3.0 Hz),7.97(2H.d,J=8.7H2), 7.77(2H,d,J=8.7H2). Qf-11- 25 Me 0 H.H H H H H H Me H Me 2.30(3H,e),2.35(3H,e).3.74(3H.s), 4.77(2H,s),5.24(2H,s),6.8e(1H.s),6.96 (1 Kdd. J=2.4H2.B.7Hz).7.1 2(1 H.d.J=8 •7Hz),7.18(1 H,d.J=2.4Hz).7.75(2H.d,J =8.7Hz),7.85<2H.d.J=8.7Hz).
[表 97] -218- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R7 R6 R9 RIO R20 R21 RI7 mp NMR(CDCI3 or OMSO-d6) Qf-11- 2β or-11 Me 0 H，H Et H H H H H H Me Qf-11- 27 a-11 Me 0 H.H Me H H H H Me H Me 2.37(3Η.β)Ζ49(3Η.»)Ζβ2(3Η,5), 3.74(3H.s).4.73(2H.s).5.15(2H.s).e.80 (1Κδ).6.95(1Η.<υ=8.4Ηζ>. 7.01 (1 H,d；J=8.4Hz),7.75(2H,d,J=8.4 Hz),7.86(2H.d,J=84Hz). Qf-11- 28 Qf-11 Μ» S H.H OMe H H H .H H H Me 2.41 (3H.e).3.76(3H.s).4.08(3H.sX 4.8t (2H.s).5.22(2H.s),6.6e(1 H.d,J=3. 3Hz),6.87(1 H,d. J=B.4Hz),7.00-7^7(2H,m),7.75(2H,d,J=8.4Hz), 7.86(2H,d,J-8.4Hz). 29 a-11 Me 0 H.H CH2 OMe H H H H H H Me 2.37(3H,s),3.40(3H,8).3.74(3H.s). 4.82(2Η.β)Λ84(2Η.β).5.23(2Η,ε),6.β8 (1 H,d( J=3.3Hz).7.〇e-7.20(3H.m). 7.75(2H.d,J=8.4Hz). 7.86(2H.d.J=8.4Hz). a-11- 30 a-11 CH20Et s H.H Me H H H H H H Me a-11- 31 ar-11 M· 0 H.H H H H H H CH=N OMe H Me Rf=0.75 (hexane/AcOE^=1/1) a-11- 32 a-11 Me 0 H.H H H H H H CH=N OEt H Me Rf^0.4 Chexane/AcOEt=2/1) or-ι i-33 a-11 Me s H,H Me H H H H H H Me 2.18(3Η,β).2.β5(3Η.β).3.74(3Η^).3.99 (2H,s).4.83(2H.s).6.56(1H.d,J=3.3Hz) .7.03(1 H,d, J=8.7H2),7.08(1 H,d, J=3.3 Hz),7.35(1H,dIJ=B.7Hz),7.73(2H,d,J= B.4Hz).7.80(2H.d.J=8.4H2). cr-11- 34 Qf-11 Me 0 H.H Me H H H H Me H Me 2.33(3Hts),2.49(3H,s)r2.61(3H.s).3.73 (3H,s).4.72(2H.s),5.13(2H,s)l6.80(1H. s).6.95(1 H,d,J=8.7H2),7.01 (1 H,d, J=8. 7Hz),7.47(2H.d.J=8.7H2). 7.e7(2H.d,J=8.7Hi). Of-11- 35 cr-11 .cJT CH20Et 0 H,H Me H H H H Mo H Me 1 ^5(3H,t, J=7.0H2)^.49(3H.e). 2.e2C3H,s),3.et(2H.q.J=7.0H2).3.74(3 H.8)t4.61(2H.e),4.73(2H.s}f5.20(2H,s). 6.81 (1H,8).6.96(1 H.d.J=9.0Hz). 7.02(1H.d.J=9.0Hz).7.77(2H,d.J=8.4 Hz),7.97(2H,d,J=B.4Hz). a-11- 36 a-11 H s H P_ FC6H4 H H H H H H H Me 3.74(3H.s)A82C2H.8).5.49(1 H.s). 6.48 (1 Η^(1,ϋ=3.3.0.9Ηζ).6.68(1 H.s). 7.01 (2H,dd,J=8.7.e.7Hz),7.08(1 H,d,J =3.3Hz),7.11 (1 H,dd, J=8.4,0.9Hz),7.20 (1.dd.J=8.4,UH2).7.41(2H,dd.J=8.7. 5.4Hz),7.67-7.72(3H,m). 7.85(2H.d,J=8.4Hz)
[表 98] -219- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R7 R8 R9 RtO R20 R2 1 R17 mp NMR(CDCI3 or DMS〇-d6) • α-11- 37 a-11 CH=N0nPr 0 H.H Me H H H H H H Me 0.91(3H.t,J=7.5Hz),1.62-1.70(2H,m), Z48(3H.5).3.75C3H,*).4.03(2KtJ=e.9 Hz).4.84(2H.s).5.3a(2H,s),e.54(1H.d, J=3^Hz),7.03-7.10(3Km).7.78(2H,d, J=8.7Hz),7.94(2H.<W=8.7Hz). 8.25(1 H, s) ar-11- 38 a-11 Et 0 H.H Me H H H H Me H Mo 1.3K3H(t.J=7.5Hz)j2.49(3H.sUe2(3 H.8)Z82(2H,q.J=7.5Hz).^.74(3H.8).4 .73(2H^),5.15(2H.s)f6.81 (1 H.s),6.96( 1 H.d, J=S.7Hz).7.02(1 H,d,J=e.7Hz),7. 76(2H,d,J=8.7Hz).).785(2H.d,J=8.7H z) or-11- 39 ar-11 CH20Et S H.H Me H H H H Me H Me 1.25(3H,t J=e.9Hz).2.48(3H.sXZ85(3 H.s),3.55(2H.q.J=e.9Hz)^.73(3H,s),4 .05(2Η.*),4.42(2Η,·).4.74(2Η.β).β.β1( 1H,$),6.94(1 H.d.J=8.4H2)7^1(1h.d,J =8.4Hz),7.75(2H,d,J=8.7H2).7.89(2H. d,J=8.7Hz) a-11- 40 a-11 Me S H,H Me H H H H Me H Me 2.19(3H.»).2.47(3H.«).2.85(3Hfs).3.73 (3H.8>^.9e(2H.s).4.73(2H.s).e.81 (1H, $),6.93(1 H,d, J=8.4Hz),7.31 (1 H,d,J=B. 4Hz),7.73C2H,d,J=8.7Hz),).7.80(2H,d. J=B.7Hz)
[表 99]
No R1 R2 X1 R3.R4 R5 R7 R8 R9 RIO R20 R21 AA-1 Me S H.H H H H H H H H AA-2 Me 0 H.H H H H Me H H H AA~3 Me s H,H H H H Me H H H AA-4 Me 0 H,H H H H Et H H H AA-5 Me s H,H H H H Et H H H mm] -220- 200524596
No R1 R2 XI R3.R4 R5 R7 R8 R9 RIO R20 R21 AA-7 Me S H,H H H H nPr H H H AA-8 Me 0 H.H H H H Me Me H H AA-9 Me s H.H H H H Me Me H H AA-11 Me s H,H H H H H H H Me AA-12 Me 0 H.H H H H H H H OMe AA-13 Me s H,H H H H H H H OMe AA-14 Me 0 H,H H H H H H Me Me AA-16 Me 0 H,H H H H H* H Me H AA-17 Me s H,H H H H H H Me H AA-19 Me s H.H H H H H H Et H AA-21 Me s H,H H H H H H nPr H AA-22 F3〇xx Me 0 H,H H H H H H CH2CH2NMe2 H AA-23 .cXX Me s H,H H H H H H CH2CH2NMe2 H AA-24 Mo 0 H.H H H H H H CH2CONH2 H AA-25 Me s H.H H H H H H CH2CONH2 H
[表 101] -221- 200524596
No R1 R2 XI R3.R4 R5 R7 R8 R9 RIO R20 R21 AA-26 Me 0 H，H H H H H H CH2CH20H H AA-27 Me S HfH H H H H H CH2CH20H H AA-28 Me 0 H.H H H H H H CH2CH20Mb H AA-29 Me S H,H H H H H H CH2CH20Me H AA-30 Me 0 H.H H OMe H H H H H AA-31 Me s H.H H OMe H H H H H AA-32 Me 0 H.H H Me H H H H H AA-33 Me s H.H H Me H H H H H AA—34 Me 0 H.H H H Me H H H H AA-35 Me s H,H H H OMe H H H H AA-36 Me 0 H,H H H OMe H H H H AA-37 F3〇xx Me s H.H H H Me H H H H AA-38 P3〇^ Me0CH2 0 H,H H H H H H H H AA-39 MeOCH2 s H.H H H H H H H H AA-40 EtOCH2 0 H.H H H H H H H H
[表 102] -222- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R7 R8 R9 R10 R20 R21 mp NMRCCDCI3 or DMSO-d6) ^-3-1 β-3 Me 0 H.H H H H H H H H 159- 1Θ0 2.34(3H,e),4.88(2H,s),5.23(2H,e),6.52 (lH,d,J=3.0Hz), 6.98(lH,dd,J=2.4, 9.0Hz),7.08(lH,d,J=3.0Hz)J.17(lH,d >J=9.0Hz),7.27(lH,d,J=2.4Ha:),7.75(2 H.d,J=8.4Hz).7.84i2H.d.J=8.4 Hz>. β -4-1 0-4 Ρ3〇χχ Me S H.H H H H H H H H 139- MI 2.23(3H,8),4.18(^,8),4.79(2^8),6.36 (lH,d,J=2.7Hz), 7.12-7.36 (2H,m), 7.63(lH,S),7.90(2H,d,J=9.0Hz),7.94( 2H.d.J=9.0Hz). /8-3-2 "-3 π Me 0 H.H H H H Me H H H Ιβ4- 186 1.70(3Hld(J=7JiHz).2.31(3Hl8).5.24(2H,8).5 .27(1H.q.J=7.2Hz).e.40(1H,d,J=3.0Hz).e.a8 (1 H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.25(1 H,d, J=2.4Hz),7. 35(1 H,d,J=9.0H2),7.43(1 H,d,J=3.0H2),7.92( 2H,d.J=8.7Hz).7^9(2H.d.J=8.7Hz) /8-3-3 /J-3 Fjy Me 0 H，H H H H nPr H H H 139- 141 0.84(3H,t ϋ=7ΛΗζ).1.10(2H).2.11 (2H,q,J=7 .2Hz).2.31 (3H,8).5.13(1 H.t J=7^Hz).5^4(2 Η,β).β.41 (1 H.d, J=3.0Hz).e.88(1 H,dd. J=9.0. 2.4Hz).7.25(1 H.d, J=2.4H2).7.40(1 H.d, J=9.〇 H2),7.42(1H.d.J=3.0Hz).7.92(2H,d^8.7Hz ),7.99C2H.d,J=8.7Hz) β -4-2 β -4 Fjy CH20Et S H,H H H H H H H H 152- 154 1.13(3H.t J=e.9Hz).3.51(2Htq.J=6.9Hz),4.2 2(2H,s)A49C2H.e),4.92(2H,s).6.3d(1H.d.J= 2.7Hz).7.18(1 H,dd.J=8.4.1.8Hz),7.34(2H).7. e5(1H,d,J=t.eHz).7.93(2H,d.J=8.7H2),7.98( 2H,d,J=B.7Hz) β -4-3 /5-4 CH20nPr S H.H H H H H H H H 159- 161 0.85(3H.t,J=72Hz),1.53(2H).3.42(2H.tJ=e. βΗζ).4^3(2Η,8),4.49(2H.s).5.00(2H,#),6.40( 1 H,d,J=3.0Hz),7.19(1 H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.3 6(2H),7.66(1 H,d, J=1.8Hz),7.92(2H,d, J=8.7 Hz),7.98(2H,d.J=87Hz) 冷-3-4 β-3 c,iT Me 0 H.H Me H H H H H H 195- 197 2.29(3H.8),2.33(3H,e)r4.94(2H,s),5.17(2H.6) .6.40(1 H,d, J=3.3Hz).7.03(1 H,d. J=9.0Hz).7. 17(1 H.d.J=9.0Hz)7.29(1 H.d. J=3.3H2>.7.83( 2H.d.J=8.7Hz),7.78(2H.d.J=B.7H2) fi-4-4 β-Α Me s H,H H H H H H H H 184- Ιββ 2.1 B(3H,s),4.t 8(2H.s).4.99(2H.s).6.41 (1 H.d. J=3.0Hz).717(1 H,dd(J=8.4,1.8Hz).7.35(2H). 7.80(2H.d, ϋ=8.7Ηζ).7.β4(1 H.d, J=1.8Hz),7.7 2(2H.d.J=8.7Hz) β-3-5 JS-3 ㈣以 Me 0 H.H Me H H H H H H 178- teo 2.30(3H.s),2.33(3H.s).4.94(2H.s).5.18(2H.s) .6.40(1 H,dd,J=3.3.0.eH2).7.03〇 H.d.J=9.0H z)，7.17(1 H,d. J=9.0Hz).7.29(1 H.d, J=3.3Hz), 7.5e(2H.d.J=8.7Hz).7.9〇C2H.d,J=8.7Hz) [表 103] - 223 - 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3,R4 R5 R7 R8 R9 R10 R20 R21 mp NMFKCDCI3 or DMSO-d6) iS-3-6 /8-3 CH=NOEt 0 H.H Me H H H H H H 172- 174 1.17(3HXJ=e^Hz),2.32(3H.s).4.〇e(2H.q.J =6^H2).4.95(2H,s).5.34(2H,e).6.40(1H.d,J= 2.7Hz).7.〇2(1 H,d^l=8.7H2).7.17(1H,d,J=8.7 Hz),7J29(1H,d.J=2.7H2).7.95(2H.d,J^8.4Hz X8.10(2H,dJ=8.4H2).8.3e(1 H.s) /9-3-7 ^-3 CH20nPr 0 H.H H H H H Ή H H 131- 132 0.92(3H,tJ=7iHz),1.56-1.68(2H.m).3.49 (2ΗΛϋ=β.βΗ2)Λ57(2Η.β),4.87(2Η^),528( 2H,s),6.52(1 H,d, J=3.0Hz),6.96(1 H,dd, J=8.7 Hz.J=2.4H2).7.07(1H.d.J=3.0HzX7.15Ciad. J=8.7Hz).7.2e(1H,d,J=2.4H2),7.76(2H.dJ=8 .4Hz),7.97(2H,d.J=8.4Hz) β-4-5 β -4 CH20CH2 cPr s H.H H H H H . H H H t40- 142 0.1 M.24(2H.m).0.53-0.60C2Km).1.04-1.ie(1Hjn).3.35C2H.d,J=e.9H*),4.18(2H.8). 4.50(2H,«),4.B5(2H,t).e.50(1H.dlJ=3.3H2).7 .07(1 H.d. ϋ=3.3Ηζ),7.16(1 H,d, J=8.4Hz),7.29 (1 H.dd,J=8.4Hz,1.8Hz),7.72-7.75(3H,m). 7.90(1 H,d.J=8.7Hz) β-Α~6 Μ Me s H,H H H H H H Me Me 132- 133 2.17(3H,s),2^0(3H,e),2.28(3Hre),.4.07(2HIe ).4.77C2H.s).7.05(1H.d.J=8.4Hz),7^1(1H,dd .J=8.4Hz,J=1.5Hz).7.57(1 H.d.J=1.5Hz).7.7 2(2H.d,J=8.4Hz)，7.79(2H.d.J=8.4Hz) )5-4-7 0^4 CH20Et s H.H H H H H H Me Me 122- 125 1.24(3H.tJ=6.9Hz),2.17(3Η.«).2Λβ(3Η^),3. 5β(2Η,αϋ=β.9Η2).4.17(2Η,β).4.4β(2Η.δ).4.7 7(2Η.β).7.0β(1 H,d,J=8.1 Hz).7.23(1 H.dd, J=8 .1 Hz. J=1 ·5Ηζ).7.57(1 H,d. J=1 ·5Ηζ).7·74(2Η. d,J=8.1 Hz)f),7.87(2H,d.J=8.1Hz) β-Α-Β 彡-4 CH=NOEt s H,H H H M H H H H 159- 160 1.35〇H,tJ=6.9Hz). 4.24(2H,q.J=e.9H2). 4.31 (2H.s>. 4.85C2H.S), 6.51(1 H.dd. J=0.9H^3.3Hz), 7.06(1 H,dfJ=3.3H2). 7.17<1 H,d, J=B.4Hz>, 7.31 (1 H,dd,J=1.5Hz, 8.4Hz), 7.73-7.B4(5H,m). 8.1B(1H,e) )5-4-9 /5-4 〇,χχ CH20Et s H.H Me H H H H H H t70- 172 1.23(3H,t,J=6.9H2), 2.64(3H,e), 3.53(2H,q,J=6 JHz). 4.05(2H.s). 4.40(2H,8). 4.8CK2H.S). 7.05C2H,d.J=ft.4Hz). 7.09(1H.m). 7.34(1Hd.J=8.4Hz). 7.46(2H.dtJ=8.7Hz>. 7.88(2H,d.J=8.7Hz) )8-3-8 彡-3 Me 0 H.H H H H H H nPr H 163- 164 0.99(3H,t J=7^Hz), 1.68-1.75(2H,m). 2.35(3H.8).2.89(2H.tJ=7.2Hz).4.8U2H,s).5. 24(2H.*).e.e4(1H.*).e.97(1H.dd.J=8.7.2.4H z)t7.12(1 H, d. ϋ=Β.7Ηζ).7Λ0(1 H.d, J=2.4Hz), 7.75(2H.d,J=B.7Hz).7.84<2H1cW=B.7Hr) /5-3-9 ^-3 Me 0 H，H H H H H H Et H 145- 147 1.32(3H,t.J=7.2H2).2.38(3H.s)t2.75(2H.q.J =7.2Ηζ).4.82(2Η,β).5^3(2Η,β)β.8β(1Η.β),β. 97(1 H,dd, J=9.〇Z7Hi).7.13(1 H.d. J=9Hz),7. 21(1 H.d.J=2.7Hz).7.75C2H.d.J=9.0H2),7.84( 2H,d,J=9.0Hz) 0-3-10 β-2 Me 0 H.H H H H H H CN H 207- 209 2.38(3H.e)4.91(2H,B).5^3(2H.e).7.10(1H.dd .J=9.0.2.7H2).7.32(1H.d,J=9Hz).7.35(1H.e). 7.74(1H,e),7.78(2H.dJ=9.0Hz),7.89(2H,d.J =9.0Hz) /3-4-10 彡-4 Me s H.H H H H H H H H 208- 209 2.23(3Η.8).4.18(2H.8).4.79(2H^).6.36(1 H.d. J=2.7Hz), 7.12-7.36 (2H,m), 7.e3(1H,S), 7.90(2H,d.J=9.0H2).7.94(2H,d.J=9O Hz).
[表 104] -224- 200524596
No 合成 法 R1 R2 XI R3,R4 R5 R7 R8 R9 R10 R20 R2 1 mp NMR(C0CI3 or DMSO-d6) 彡-3-11 ^-3 FA Me 0 H.H H H H H H H Me 204- 205 2.38(3H,e),2.39<3Hf*).4.81(2H.8).521(2H.s) ,6.27(1 H,s),6.89<1 H,ddrJ=2.4Hz,9.0H2),7O9 (1 H,d,J=9.0Hz),7.17(1 H.d.J=2.4Hz).7.74(2 H,d,J=8.4Hz),7.84(2H.d,J=8.4HZ). 沒-3-12 /5-3 F3C^ CH20Et 0 H.H H H H H H H H 143- 144 1.24(3H,tJ=7.0Hz).3.60(2H.q.J=7OH2). 4.58C2H,8U.88(2H^,5*28(2H,sW.52(1H,d, J=3.0Hz),6.fl7(1H,dd,J=3.0Hz,9.0Hz).7.08( 1 H.d, J=3.0Hz),7.16(1 H.d,J=9.0Hz),7.26(1 H, d,J=3.0Hz),7.76C2H,d.J=7.8H2).7.96C2H.d.J =7.8Hz). )3-3-13 /5-3 Me 0 H.H H OMe H H . H H H 188- 189 2.38(3H.s).3.91(3H.s).4.ee(2H,s),5.25(2H,s) .6.47(1 H,d.J=3.0Hz),6.74(1 Ks).6.07(1 H,d,J =3.0Hz).7^8(1H.e).7.74(2H.d,J=8.4Hz).7.8 4(2H,d,J=8.4Hz). 肩-3-14 /5-3 ,〇ΧΧ Me 0 H,H Me H H H H H H 202- 203 2^0(3H.s).2.34(3H.>).4^5(2H.s).5.20(2H,5) ,6.41 (1 H,d,J=3.〇Ht).7.〇4(1 H,d,J=8.7Hz). 7.18(1 H,d,J=9.0Hz),7.30(1 H.<W=3.〇H2).7.9 3(2H.<U=8.4Hz).8.〇〇(2H.dJ=e.4Hz). /5-3-15 /5-3 CH20Et 0 H,H Me H H H H H H 19β- 197 U3(3HftJ=e.9H2),2J4(3H^).3.53(2H.q.J =6.9Ηζ),4.59(2Η,6)Λ95(2Η.β),5.23(2Η(β). 6.41 (1 H.d.J=3.0Hz),7.04(1 H,d,J=8.〇Hz).7.1 8(1 H.d, J=9.0Hz).7.30(1 H,d. J=3.0Hz).7.87(2 H,d,J=8.1 Hz),8.05(2H>d, J=8.1 Hz). iS-3-16 /5-3 Me 0 H.H H H H H H Me H 100- 161 2.30(3Η,8)Λ.35(3Η.·).4Λ1(2Η.8).524(2Η.β) .6^4(1H.8).e.98ClH.dd.J=2.4H2.9.0H2).7.11 (t H,d, J=9.0Hz),7.18(1 H,d.^=2.4Hz). 7.75(2H,d,J=e.1 Hz),7.84(2H.4J=8.1 Hz). /9-3-17 泠-3 F3〇xx Me 0 H.H Et H H H H H H 211- 212 1.25(3H,tJ=7.5Hz)^3B(3H^).2.93(2Hfq.J =7.2Hz),4.88(2H.e),5.20(2Ks).e.56(1H.d,J= 3.0Ηζ).7.0β-7.12(3H^).7.75(2H.d, J=8.7H2).7.80(2H.d,J=8.7Hz). /5-3-18 Me 0 H.H Me H H H H Me H 11&- 121 2.37(3H,s).Z49(3H,*U.e2(3H.«).4.78(2H.s) .5.15(2H,e),6.81 (t Η,β),β.96(1 H,d, J=8.7H2), 7.02(1H.d,J=8.7Hz).7.75(2H.d.J=9.0Hz),7.8 6(2H.d.J=9.0 Hz). /9-4-11 泠-4 Me S H,H OMe H H H H H H 1β7- 16B 2.40〇H,s).4.08(3H.s)t4.85(2H,s),5^2(2H.s) .6.e7(1H.d.J=3.3Hz).6.88(1H.d.J=9.0Hz). 7.02-7.08C2H4n).7.75(2H.d.J=8.4Hz). 7^5(2H,d.J=8.4Hz). /5-3-19 泠-3 π Me 0 H,H CH20 Me H H H H H H 2.34(3Η.8).3Λ4(3Η,*),4.β5(2Η.*).4.97(2Η,β) .5.23(2H,s).e.49(1H.d,J=3.3Hz).7.09(1H.d,J =9.0Hz),7-30-7.38(2H>m).7.93(2H.d. J=8.4Hz).8.00(2H,d.J=B.4Hz). jS-4-12 彡-4 π CH20Et s H.H Me H H H H H H 182- 184 1Λ3(3Η.ί,ϋ=7.2Ηζ).2.β4(3Η.8).3.5δ(2Η.ς^ =7.2Ηζ).4.08(2Η,β).4.43(2Η,8),4.8β(2Η1β),6. 57(1H,d.J=3.3Hz).7.03(1HtdtJ=8.7Hr),7,07( 1 H.d. ϋ=3.3Ηζ).7.3β(1 H.d, J=8.7Hz).7.74(2K d,J=8.7Hz),7.87(2H,d,J=87Hz). 泠-3-20 3-3 Fajy Me 0 H.H H H H H H CH=N OMe H 1W- 198 /5-3-21 β-2 Me 0 H.H H H H H Ή CH=N OEt H 170- 171 [表 105] -225 - 200524596
No 合成 法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R7 R8 R9 RIO R20 R2 1 mp NMRCCDCI3 or DMSO~d6) β-4-13 β -4 β Μβ S H,H Me H H H H H H 202- 204 2J20(3H,s),2.84(3Hfe),3.99(2Hfe),4.8e(2H.s) f6.55(1Htd,J=3.3Hz).7.03(1H,d,J=8.1Hz),7. 07(1 H,d,J=3.3Hz).7.35(1 H,d.J=8.1Hz).7.73( 2Kd,J=8.4H2).7.79(2Kd,J=8.4Hz). /9-3-22 办-3 A Me 0 H.H Me H H H H Me H 120- 122 i.33(3H.s).2.48(3H.8),2.61(3Hfs).4.77C2H,s) ,5.13(2H.s),e.80(1H,»).6.95(1H,d>J=8.7H2)I 7.02(1H,d.J=8.7H2).7.47(2H.d.J=8.7Hz),7.e 7(2H,d.J=8.7Hz). /9-3-23 CH20Et 0 H.H Me H H H H Me H 107- 108 U5(3H,tJ=7.0HzU49(3H,»)^.e2(3H,e),3. ei(2H,q,J=7.0H2),4.60(2H.s).4.77(2H,s),5.2 tC2H,s),6.81(1 H,s).6.97(1 H,d,J=9.〇Hz), 7.03(1H.d,J=9.0Hz).7.77(2H.d.J=9.0Hz),7.9 7(2H,d,J=9.0 Hz). /5-4-14 /3-4 Η S H. p- FC6H4 H H H H H H H 147- 148 4^8(2H.s)t5.81(1H.e).0.39(1H,d,J=3.OHz), 7.18(2H,dd, J=9.0.8.9Hz),7.18-7^0(1 H^n), 7.33(1 H,d,J=8.7Hz),7.34(1 H.4 J=3.〇Hz),7.5 1(1H,*),7.e〇(2Hfdd,J=8.9,5.4Hz).7.05(1H.») ,7.89C2H.d>J=B.4Hz).8.09(2H,d.J=8.4Hz) /5-3-24 )8-3 CH=NOnPr 0 H.H Me H H H H H H 125.0 127.0 0.80(3H.tJ=7.5Hz).1.49-1.ei(2H.m).2.30 (3H.s).3.93(2H,t J=6.9Hz).4.88 (2H. s), 5.32 (2H,s),6^8(1 H.d.J=3.3H2), e.91(1H,d,J=8.7H2)t7.t4(1Hfd,vi=8.7Hz),7^ 7(1H.d.J=3.3Hz).7.93(2H.d.J=8.4H2).8.08(2 H,d.J=8.4Hz),8.35 (1H. s) /8-3-25 卜3 ,〇χχ Et 0 H,H Me H H H H Me H 114- 116 1.3O(3H.tJ=7.2H2),2.48(3Hf»).2.02C3H.s).2. 82(2H.q,J=7*2Hz),4.76(2H.8).5.t5(2H.s〉,6,7 9C1H,e),e.9e(1H.d.J=8.7H2). 7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.75C2H,d.J=8.4H2).).7 85(2H.d.J=e.4Hz) /9-4-15 )8-4 π CH20Et S H.H Me H H H H Me H 139- 142 1^4(3H.tJ=6.9H2).2.47(3H.s)Z83(3H.s).3. 55(2H(q.J=e.9H2).4.〇5(2H.s).4.43(2H,s),4.7 6(2Η.β).β.79(1 Η.»).β.93(1 H.d.J=8.7Hz)7.32( 1h.d.J=B.7Hz).7.74(2H,d.J=8.4H2)^7BB(2H ,d(J=8.4Hz) β-4-16 β师4 Me S H.H Me H H H H Me H 182- 165 2.19(3H.s),2.48(3H.s〉.2.84(3Ks).3.95(3H.s) ,4.72(2H,s),6.B1 (1 Η,*),β.9β(1 H,d,J=8.4Hz), 7.300 H.d.J=8.4Hz),7.73(2H,d,J=8.7Hz).).7. 80(2H.d.J=B.7Hz)
I [表 106]
-226- 200524596
No R1 R2 XI R3,R4 R5 R7 R8 R9 R10 R20 R21 BB-2 Me S H.H H H H Me H H H BB-3 ,οΧΧ Me 0 H.H H H H Et H H H BB-4 Me s H.H H H H Et H H H BB-6 F3〇xx Me s H,H H H H nPr H H H BB-7 Me o H，H H H H Me Me H H BB-8 Me s H,H H H H Me Me H H 日 B-10 π Me s H.H H H H H H H Me BB-tl Me 0 H.H H H H H H H OMe BB-12 Me s H.H H H H H H H OMe BB-13 π Me 0 H.H H H H H H Me Me BB-15 Me 0 H,H H H H H H Me H BB-16 Me s H.H H H H H H Me H
[表 107] -227 - 200524596
No R1 R2 X1 R3.R4 R5 R7 R8 R9 RIO R20 R21 BB-18 Me S H,H H H H H H Et H BB-20 F3CXX Me S H.H H H H H H nPr H BB-21 Me 0 H.H H H H H H CH2CH2NMe2 H BB-22 Me S H,H H H H H H CH2CH2NMe2 H BB-23 Me 0 H,H H H H H H CH2CONH2 H BB-24 Me S H,H H H H H H CH2CONH2 H BB-25 f3c^ Me 0 H.H H H H H H CH2CH20H H BB-26 Fjy Me S H.H H H H H H CH2CH20H H BB-27 P3〇^ Me 0 H,H H H H H H CH2CH20Me H BB-28 f3c^C^ Me S H.H H H H H H CH2CH20Me H BB-29 Me 0 H,H H OMe H H H H H BB-30 Me S H.H H OMe H H H H H BB-31 Me 0 H,H H Me H H H H H BB-32 Me S H,H H Me H H H H H BB-33 Me 0 H.H H H Me H H H H
[表 108] -228 - 200524596
No R1 R2 X1 R3.R4 R5 R7 R8 R9 R10 R20 R21 BB-34 Me S H,H H H OMe H H H H BB-35 Me 0 H,H H H OMe H H H H BB-36 Me S H,H H. H Me H H H H BB-37 •A MeOCH 2 0 H,H H H H H H . H H BB-38 MeOCH 2 S H,H H H H H H H H 的-39 EtOCH2 0 H.H H H H H H H H
[表 109]
No 台成法 R1 R2 X1 R3.R4 mp NMRCCDCI3 or DMSO-d6) a-13-1 ar-13 Me 0 H,H 1.28(3Hft,J=7.2Hz),2.33(3H,8),4.25(2H tqfJ=7.2Hz)t4.8e(2H.s)f5.25(2H.s).7.02( 2H,drJ=8.7Hz).7.71(2H.d.J=9.0Hz).7.7 4(2H.d,J=8.4Hz).7.83(2H.d,J=9.0H2) a-13-2 a-13 Me 0 H.H A， 1.25(3H.tJ=7^Hz)Z34(3H,8).4.22(2H fq,J=7.2Hz),5.12(2Η,β),5Λ4(2Η,β),7.15( 1H.dd.J=9.0Hz.2.4HzX728(2H.m).7.75 (2H，d ,J=8 J Hz>.7.84(2H,d.J=8.4Hz>.7.9 7(1H,d,J=0.9Hz) a-13-3 af-13 Me 0 H.H 1.25(3H,t J=7^Hz).2.34(3H,s),3.B1 (2H ,s),4.16(2H,q, J=7^H2).5^7(2H?8),7.12( 1H,dd,J=8.7.2.4Hz),7.21 (1H. s),7.49(1 H .dfJ=2.4H2),7.68(1H.d,J=8.7H2),7.75(2 H,d.J=8.4Hz).7.84(2H.<W=8.4Hz> [Si ίο] -229- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 β^^χ^°〇2Β17 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) α-14~1 α-14 Me s H.H 12\(3H,t,J=7.2Hz),2.24(3H,e)f3.66(2H ,s),4-15(2H,q, J=7.2Hz),4.19(2H.s).7.38( 1 H,d,J=t .8Hz),7.43(1 H,dd.J=8.4,1.8Hz ),7.69(1H,dd,J=8.4f1.2Hz),7.73(2H,dfJ= 8.4Hz),7.80(2H,d.J=B.4Hz),7.92(1Hd.J =1.2Hz) α-13-4 α-13 CH20Et 0 Η·Η 1 ^4(3Hft, J=7.2Hz),1 ^6((3H.d,J=7.2H z)f2.45(3H,s),3.59(2H,tJ=6.9Hz),3.82( 2H.8).4.17(2H,q,J=7.2Hz)f4.58(2H.s),5. 33(2H,8).7.22(1H,d,J=e.7Hz),7.23(1H,d .J=0.9H2).7.60ClH,d.J=8.7Hz).7.7B(2H. d.J=8.7H2),),79e(2H,d>J=8.7H2) α-13-5 Of-13 ,οΧΧ CH=N0Et 0 H.H 1.21 (3H.t J=7.2Hz),1 ^5(3H.d.J=75Hz ).2.45(3H^),3.81(1H.d.J=0.9Hz).4.〇e(2 H,tJ=7.2Hz).4.17(2HfqfJ=e.9Hz).5.43( 2H,s).7.19(1 H,d,J=8.7Hz).7^2(1 H.d,J= 0.9Hz),7.58(1 H.d,J=8.7Hz),7.77(1 H,d,J =8.1 Hz),7.91 (2H,d.J=8.1 Hz),8.21 (1 H.e) α-14-2 α-14 CH20Et s H.H ^Μ°2Μβ 1.26(3H.tJ=6.9Hz),2.64(3Hfs).3.5e(2H XJ=e.9Hz).3.70(3He).3.83(2H,s),4.19( 2Η,*),4.50(2Ηι8).7.3β(1Η,s),7.52-7.57 (2Hfm).7.75(2H.d.J=8.7Hz).787(2H.d,J =8.7Hz) Of -14-3 α-14 Me s H.H Μβ^Μ〇2Μβ 2.25(3H.s)n2.63(3H.s),3.70(3H,s)t3.83C 2H,d,J=0.9Hz)t4.09(2H.s),7.36(1H,s).7. 52-7.57(2H,m).7.73(2HId,J=8.4H2), 780(2H(d.J=8.4Hz) α-13-6 α-η Me 0 H,H A ^Λ^Κ^οο2Μβ 2.32(3H,s),3.48(5H.8),527(2H.s),6J2e( 1 H,e),6.97-7.25(2H.m),7.52(1 H,d, J=9.3Hz).7.76(2H.d.J=8.4Hz),7.85(2H. d,J=8.4Hz). α-14-4 0f-14 Me s H.H 务，β α-14-5 Qf-14 Me s H.H (^Y^OaMe JU^0 Of Η 4-6 Of-14 • Me s H.H 1.29(3H,d,J=e.9Hz),2.49-2.M(2H，m), 3.20-3.32(1 H.m),3.e2(3H.s).3.83 C2H.s).3.90(3H,s).4.21(2H,5).6.73-6.76 (2H,m),7.33(1 H,d,J=8.1 Hz),7.75-7.82(4Km) [表 111] - 230- 200524596
-231- 200524596
No R1 R2 X1 R3,R4 AAA-13 Me 0 H,H j^\\，c〇2Me AAA-14 Me s H.H AAA-15 Me 0 H.H JJ AAA-16 Me s H.H ^^^/C02Me JJ AAA-17 Me 0 H,H AAA-18 Me s H,H AAA-19 F3jt Me 0 H,H AAA-20 π Me s H.H ^^Xs^COzMe AAA-21 Me 0 H,H AAA-22 Me s H.H XXc^e AAA-23 Me 0 H,H ^XX^OaMe AAA-24 Me s A <A5tAv^C02Me Ju AAA-25 Me 0 H.H ^^X^C02Me
[表 113] - 232- 200524596
No R1 R2 X1 R3.R4 AAA-26 Me S H,H AAA-27 Me 0 H,H AAA-28 Me S H.H Γ\ β〇2^β JJ AAA-29 Fjx Me 0 H,H AAA-30 F3〇xx Me s H.H AAA-31 F3jy Me 0 H.H AAA-32 Fjy Me s H,H ^^}^C02Mb AAA-35 Me 0 H,H AAA-36 Me s H,H 多- AAA-37 Me 0 H,H r5i^〇2Me AAA-38 Me s H.H AAA-39 Me 0 H.H AAA-40 Me s H，H
[表 114] - 233 - 200524596
[:表 115]
234- 200524596
No 含成法 R1 R2 XI R3.R4 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) ^-6-1 ^-6 Μβ 0 H.H 221- 222 2.37(3H,s).4.95(2H.8).5.27(2H,sX7.09(2 H,m),7.ee(1H.d,J=8.7Hz).7.78(2H.d.J=8. 4Hz).7.88(2H.d.J=8.1 Hz).8.11 (1 H.s) 冷-6-2 i?~6 Μβ 0 H，H # 237- 238.5 2.3S(3H.s).5.12(2H>s),5.25(2H,s).7.18(1 H,m),7.33(1 H,m).7.75-7.98(4H.m),7.98(1H,s) ^-β-3 β-^ β Μβ 0 H.H 163- 164 2.33(3Hts),3.87(2H.s),5.27(2H,s).7.ie(1 H.dd, J=8.7.2.4Hz),7.21 (1 H,s).7.51 (1 H.d. J=2.4Hz).7.e8(1H,d,J=8.7Hz),7.7e(2H,d, J=8.4Hz),7.85(2H.d,J=8.4H2) β-7 Μβ S H,H 143 2.27(3H,s),3.87(2Hts),4.18(2H,8),7^8(1 H,d, J=1.8Hz) ,7.43(1 H,dd, J=8.4,1.8Hz),7. e7(1H,d,J=8.4Hz),7.73(2H,d,J=8.4H2),7. 8(X2H,dt J=8.4Hz).7.S2(1 H,d. J=12M β -6-4 β·6 CH20Et 0 H,H 181- 182 Ι.33(3Ηλϋ=7.2Ηζ),2.45(3Η,6),3.59(2Ηχ J=72Hz)f3.86(2H,d,J=0.9H2),4.58(2H,s) .5.32(2H,s),7^3(1 H,d, J=8.7Hz).7.24(1 H, d,J=0.9Hz)),7.58(1H,d,J=8.7Hz).7.77(2H .d.J=8.7Hz).),795(2H,dtJ=8.7Hz) β-6-5 β -6 CH=NOEt 0 H.H u fly.C〇2H 160- 162 1.20(3H.t J=e.9Hz),2.45(3H,s).3.86(1 H.d .J=0.9Hz)t4.05(2H.t,J=e.9Hz)„5.43(2H,e ).7.19(1 H.d,J=8.1 Hz),7.24(1 H,d.J=0.9Hz ),7.56(1 H.d, J=8.1 Hz).7.77(2H.d,J=8.1 Hz >,7.90C2H,cW=8.1H2X>,8.21(1H,s) · 序-7-2 β-7 CH20Et S H.H 163- 164 1.25(3H.tJ=e.9Hz).2.64(3H.s).3.57(2H.q .J=e.9Hz).3.8e(2H.s).4.19(2H.8),4.50(2H •s〉，7.38(1H,s>.7.52-7_57(2Htm〉,7.74 (2H.dfJ=8.4H2),7.86(2H,d.J=B.4H2> 彡-7-3 β-7 Me S H.H 190- 191 2.25(3H.s),2.63(3H.s)>3.82(2H.s).4.09(2 H,sX7.39(1 H,s),7.51 -7.e<X2H.mX7.74 (2H,d,J=8.7Hz)a7.80(2H.d.J=8.7Hz) β -6-6 β -6 π Me 0 H,H Λ J%J^co2h Xj 176- 177 2.32(3H,s),3.78(2H,s),5.27(2H.s)；6.30(1 H.s).6.98-7.04(2H.m).7.52(1 H.d. J=9.eHz).7.76(2H,d.J=8.4Hz).7.85(2H,d. J=8.4Hz). β -7-4 Me S H.H 1.97(1 Hfm),2.24(1 Hfm),2.3〇(3H,6),2.48( 1H,m)l2.98(2H,m)t3.〇e(2H,m).4.25(2H,8) .7.27(2H,m).7.72"，7.83(4H.m),7.94(1Htd, J=8.1Hz) [表 116]
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) β -7-5 β-7 Me s H,H I^Y^COgH jX° 2.30(3H,s),3.00(2H,t,J=e.9H2).3.42(2HIt dlJ=e.3Hz,1.8Hz),4.27(2H,s),e.89(2HtttJ =1.8Hz),7.33(1 H,m),7.74(1 H,d, J=8.4Hz), 7.81(1 H.d. J=8.7Hz) - 235 - 200524596 [表 117]
No R1 R2 X1 R3.R4 BBB-2 Me s H.H BBB-3 Me 0 H.H if， BBB-4 Me s H，H A， BBB-5 Me 0 H.H BBB-6 Me s H,H BBB-7 Me 0 H.H BBB-8 Me s H.H Me、 ΒΒΘ-9 Me 0 H,H
[表 118] -236- 200524596
No R1 R2 X1 R3.R4 RTNT^c〇aH ΒΒΒ-11 Me 0 H.H ΒΒΒ-12 Me S H.H ΒΒΒ-13 Me 0 H.H ΒΒΒ-14 Me S H.H j5^h ΒΒΒ-15 Me 0 H.H ΘΒΒ-16 Me S H，H ΒΒΒ-17 π Ma 0 H.H Me、 ΒΒΒ-1Β Me s H.H Me、 ΒΒΒ-19 Me o H.H ΒΒΒ-20 Me s H.H ΒΒΒ-21 Me 0 H.H N^N ΒΒΒ-22 Me s H,H XL〇〇2h ΒΒΒ-23 Me 0 H.H ^^X^c〇2h -237 - 19] 200524596
No R1 R2 XI R3,R4 BBB-24 Me S H,H BBB-25 F3C以 Me 0 H,H j^JL^co2h BBB-20 f3c^^ Me S H,H ^j^X^co2h BBB-27 f3c^^ Me 0 H.H BBB-28 F3〇^y Me S H,H BBB-29 Me 0 H.H BBB-30 Me S H,H BBB-31 Me 0 H,H BBB-32 F3C以 Me S H,H BBB-35 Me 0 H,H #co2H BBB-36 F3C以 Me S H,H BBB-37 Me 0 H,H BBB - 38 • Me S H.H #co2H
[表 120] -238 - 200524596
No R1 R2 X1 R3,R4 BBB-39 Me 0 H.H x5^H BBB - 40 Me S H,H BBB-42 F3CXX Me S H.H BBB -43 Me 0 HrH BBB-44 Me S H,H 私。, BBB-45 Me 0 H.H BBB-46 Me S H,H BBB-47 F3〇xx Me 0 H,H ^c〇2H BBB-48 F3〇iT Me S H.H BBB-49 Me 0 H，H BBB-50 Me S H,H •239 - [^121] 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 mp NMR(CDCI3 or DMS0-d6) Λ-12-1 ύΜ2 A Me S H，H j3r^〇2Me 2.29(3H,s),3.74(3H,s),4.21(2H,8),7.2 3-7.52(6H,m),7.74(2H,d,J=8.7HzX 7.83(2H,d,J=8.7Hz). α-12-2 a-12 Fsco^〇^ CH20Et S H,H jy^· 1.27(3H，t，J=6.9Hz), 3.60 (2H,q,J=6.9Hz), 3.74(3H,s), 4.29(2Η,β), 4.53(2H,s), 7.24(2H,d,J=5.4Hz), 7.33(2H,d,J=9.〇Hz), 7.43(2H,e), 7.49(2H,d,J=5.4Hz), 7.79(2H,d.J=9.0ttz) Of-12-3 〇f-12 CH20Et S H,H j〇T^^Me 1.29C3H,t, J=6.93Hz).3.61 (3Ηχϋ=β.9Ηζ),3 .74(3H.s).4.30(2H.s).4.55(2H.8).7.24(1H.d. J=5.4Hz),7.44(4H,s)(7.50ClH,d,J=5.4Hz).7 .76(2H,d,J=8.4Hz),7.88(2HtdrJ=8.4Hz). Qf-12-4 a-12 CH20nPr S H,H 0.97(3H,t, J=7.4Hz),1.57-1.73(2H,m), 3.51(3H,t,J=6.6Hz).3.74(3Hts).4.30(2H.6)f 4.55(2H,s)t7.24(1H(d.J=5.4Hz),7.44(4H.s), 7.50(1H,d,J=5.4Hz).7.75(2H,dfJ=8.4Hz),7. B9(2H,d,J=8.4Hz). α- XXX-1 Me 0 H.H N^N t .21 (3H,t J=7.2Hz).2.33(3H.s).4.29(2H.q. J=7.2Hz),5.27(2H,s),7.13(2H,dtJ=8.7Hz),7 .65(2H,d.J=8.7Hz),7.76(2H.d,J=8.7H2),7.8 5(2H,d.J=8.7Hz).9.03(1 H.s).9.35(1 H4 α- XXX-2 Me 0 H.H 2.34(3H(s)(3.85(3H,s),5.26(2H,s),7.11(2H, d.J=8.7H2),7.76(2H,d.J=B.4Hz).7.81(2H.d, Js8.4Hz).7.85(2H.d,J=8.7Hz)8.88(1H.s) a- XXX-3 M· 0 H,H Λ 2.33(3Hl6),2.74(3Hfs),3.81(3H,m)t5.25(2H ,s)l7.09(2H.d.J=9.0Hz)(7.76(4H.dlJ=8.7Hz ).7.85(2H,d,J=8.1Hz) a- XXX-4 Me S H,H jQrAx^e 1.28(1 H.m),1.60(1 H,m),1.87(1 H,m),2.27(3 Hs)t2.48(1 H,m),3.71 (3H,s).4.10(2H.s)J.0 2(2H.d.J=8.4Hz).7.32(2H,dfJ=8.4Hz).7.74 (2H.d. J=8.1 Hz).7.81 (2H,d. J=B.1 Hz) [表 122] -240- 200524596
No R1 R2 X1 R3.R4 取 AAAA-1 Me 0 H.H AAAA-2 MeOCH2 0 H,H AAAA-3 MeOCH2 S H.H AAAA-4 ,οΧΧ EtOCH2 0 H,H jQT^OaM· AAAA-5 EtOCH2 S H.H AAAA-7 Me S H.H AAAA-8 Me 〇 H.H A AAAA-9 Me S H,H AAAA-10 F3〇XX Me 0 H.H j〇^〇2Me AAAA-11 Me S HfH AAAA-12 F3C灯 Me 0 H.H jy^· AAAA-13 Me s H.H AAAA-14 F3(rC^ Me 0 H.H AAAA-15 Me s H,H
[表 123] -241- 200524596
No R1 R2 XI R3.R4 AAAA-16 F3C以 Me 0 H，H AAAA-17 Me S H，H AAAA-18 Me 0 H.H AAAA-19 Me S H.H AAAA-20 Me 0 H.H AAAA-21 Me S H，H AAAA-22 Me 0 H，H AAAA-23 Me S H.H AAAA-25 Me S H,H AAAA-26 Me 0 H,H AAAA-27 Me S H.H 成 AAAA-28 P3C^ Me 0 H,H jyi AAAA-29 Me S H.H jO^m. AAAA-30 Me 0 H,H AAAA-31 Me S H.H % [表 124] -242- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3,R4 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) 彡-5-1 彡-5 ,0^ Me S H.H 139- 141 2.52(3H,s),420(2H,s).7»26(1H,d，J=：5.4H z).7.41(2H.d.J=8.7Hz).7.45(2H,d.J=B.7H z)f7.54(1H.d,J=5.4Hz).7.72(2H.dfJ=8.4H z),7.81(2H,d,J=8.4Hz>. j8-5-2 FaCO^ CH20Et S H.H 106- 107 1.26(3H,tJ-6.9Hz), 3.59(2H,q,J-6.9Hz), 4.29(2H,s), 4.52(2H»S), 7.24-7.54(8H,m), 7.79(2H,d,J-9.0Hz) 冷-5-3 ,οΧΧ CH20Et s H，H 127- 128 1.27(3H,t,J=e.9Hz),3.e〇(3H,t,J=e.9Hz), 4.31 (2H,sX4.54(2H,s),7.24-7.29(1 H.m). 7.40-7.56(5H.m),7.75(2H.d.J=8.4Hz), 7.87(2Htd.J=8.4Hz). β -5-4 β ~5 F3C^ CH20nPr s H,M 132- 133 0.96(3H,t J=7.3Hz),1.57-1.74(2H,m), 3.50(3Ηχϋ=7.3Η2),4.30(2Η.5), 4.54(2H,s),7.25(1HfdfJ=5.4H2),7.42(2Hf dJ=8.7Hz),7.4e(2H,d,J=8.7H2),7.53(1H, d.J=5.4Hz).7.74(2H,d,J=8.1Hz),7.88(2H, d,J=8.1Hz). β- ΧΧΧ-1 Me 0 H,H 182 2.33(3H.s), 5.27(2H,s), 7.14(2H,d, J=6.9Hz),7.71-7.77(4H.m). 7.83(2H,d, J=8.4Hz), 9.18(1H.s). 9.37(1 H,s) β- ΧΧΧ-2 Me 0 H,H 258- 259 2.3β(3Η,8),5Λ7(2Η,5),7.11 (2H,m).7.80(4 H,m).7.86(2H.m),8.92(1 H.s) β， ΧΧΧ-3 Me 0 H.H 233- 234 2.31 (3H.s),2.68(3Hts)f5；34(2Hfs).7.12(2 H,d.J=8.7Hz).7.74(2H,d,J=8.7Hz).7.93(2 H,d,J=8.4Hz),8.00(2H,d.J=8.4Hz) )3-5-5 β~5 Me s H.H 153- 155 1.37(1 H,m),1.63(1 H.m), 1.88(1 H,m),2.27( 3Hrs),2.51 (1 H,m),4.10(2H,sX7.04(2H,d.J =8.4Hz),7.33(2H,dfJ=8.4Hz),7.74(2H,d,J =8.4HzX7.82(2H.d,J=8.4H2) [表 125] - 243 - 200524596
No R1 R2 XI R3.R4 租 ΒΘΒΒ-1 Me 0 H，H ΒΒΒΒ-2 Fjy MeOCH2 0 H,H JCT^H ΒΒΒΒ-3 MeOCH2 S H,H ΒΒΒΒ-4 F3c^ EtOCH2 0 H,H jcAh ΒΒΒΒ-5 EtOCH2 S H,H ΒΒΒΒ-7 Me S H.H ΒΒΒΒ-8 Me 0 H.H ΒΒΒΒ-9 Me S H.H ΒΒΒΒ-10 Me 0 H,H ΘΒΒΒ-11 Me S H.H ΒΒΒΒΗ2 Me 0 H.H ΒΒΒΘ-13 Me S H.H ΒΒΒΒ-14 Me 0 H,H jy^ ΒΒΒΒ-15 F3CJX Me S H,H % [表 126] -244 * 200524596
No R1 R2 X1 R3.R4 租 ΒΒΒΒΗΘ F3JT Me 0 H,H /A ΒΒΒΒ-17 Me S H,H ΒΘΒΒ-16 Me 0 H.H ΒΒΒΒ-19 Me S H.H ΒΒΒΒ-20 Me 0 H,H ΒΒΒΒ-21 Me S H.H ΒΒΒΒ-22 Me 0 H,H j〇r^ ΒΒΒΒ-23 Me S H,H jCt^h ΒΒΒΒ-25 >3〇^ Me S H.H V? ΒΒΒΒ - 26 Me 0 H,H ΒΒΒΒ-27 Me S H.H ΒΒΒΒ-28 Me 0 H,H ΒΒΒΘ-29 Me S H,H ΒΒΒΒ-30 Me 0 H.H 成 ΒΒΒΒ-31 Me S H,H
[表 127] •245 - 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 R10 R15 R17 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) a- 16-1 Of-16 Fjy \ S H,H OMe H H H F H Me 2.57(βΗ),3.71(βΗ).3.89(3Η.8).3.91( 3H,s).4.29(2H.s),4.e3(2H,s),6.87(1 H.d,J=35.1Hz)l7.ie(2H). 7.44(1 H,d,J=8.4Hz).7.74(2H.dtJ=8. 4Hz),7.86(2H,d.J=8.4Hz) ΟΤΙ 6-2 Of-18 f3cc/^ CH20Et S H.H OMo H H H F H Me 1.26(3H,t J=6.9Hz),3.60C2H,q, J=6. 9Hz).3.89(3H,s).3.91(3H.s).4.26(2H .s).4.55(2H,s),e.88(1H.d.J=35.1H2). 7.1 e(2H),7.32(2H.d,J=9.〇Hz).7.44( 1H.dfJ=8.4Hz),7.78(2H,d,J=0.OHz) α- 1β-3 〇f-16 CH20Et S H，H OMe H H H F H Me 1.26(3H,t J=6.9Hz),3.59(2H,q,J=6. 9Hz).3.89(3H,s).3.91(3H,s).4.26C2H .s).4.54(2H,s),6.88(1H,d,J=34.8Hz), 7.1β(2Η),7.45(3Η), 7.67(2H.d.J=8.4Hz) άτι 6-4 Gf—1β F3〇xx Me S H.H OMe H H H Cl H Me 2.31(3H,*),3.90(3H.*),3.93(3H.s),4. 2CK2H,$),7.370 H,dd, J=8.1 f1.5Hz),7 .44(1 H.d. J=1.5Hz).748〇 H.d.J=8.1 H2).7.73(2H.d.J=8.4Hz). 7.80(2H.d, J=8.4Hz),7.ae〇 H.s) α- 16-5 〇Μβ F3Cxx CH20Et S H.H OMe H H H Cl H Me 1.27(3H,t J=6.9Hz),3.ei (2H,q,J=6. 9Hz)r3.90(3H.s),3.93(3H,s),429(2H .s).4.57C2H.s)7.35(1 H,dd, J=8.4,1.5 Hz).7.44(1 H,d, J=1.5Hz).7.48(1 ΗΛ J=8.4H2),7.74(2H,d.J=8.4Hz).7.8e( 2H,d,J=8.4Hz),7.8e(1H.s) α- 16-6 Of-16 CH=NOMe S H.H OMe H H H Cl H Me 3.90(3H.s).3.93(3H.5).3.99(3H.6). 4.43(2H,s),7.39(1 .1 ·5Ηζ> ,7.44(1 H,d, J=1.5Hz),7.52(1 H,d,J=8. 1Hz),7.77(2H,d,Js8.7Hz),7.82(2H,d ,J=8.7Hz), 7.86(1 H.s),8.17(1 H.s) ατ- 16-7 α-1β CH=NOEt S H.H OMe H H H Cl H Me 1.38(3H.tJ=e.9Hz),3.90(3H,8),3.92 (3H.s),4.23(2H.q.J=6.9Hz).4.43(2H. s),7.3B(1 H.dd. J=8.1.1.5Ηζλ7.44(1 H ,d,J=1.5H2),7.51(1H.d.J=8.1Hz).7.7 5<2H,d,J=8.4Hz).7.81(2Hd,J=e.4H z).7.8e(1H.s).8.19(1H.e) α- 1β-8 Of-16 CH20Et s H.H OMe H H H Cl H Me 1.26(3H,t, J=e.9Hz).3.59C2H.q, J=6. 9Hz),3.90(3H.e).3.92(3H,8),4^7C2H ,s).4.54(2H.8).7.3e(1 H,dd, J=8.1,1.5 Ηζ),7.4β<1 H,d.J=1.5Hz).7.46(2H.d. J=8.7Hz).7.4B(1 H.d. J=8.1 Hz),7.67( 2H.d.J=8.7Hz).7.85(1H,s) α- 16-9 Of-16 CH=NOEt s OMe H H H Cl H Me 1.33(3H,t, J=7.2Hz).3.90(3H,s),3.92 (3H,s).4^2C2H,q, J=7.2H2),441 (2H, s),7.3e(1 H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.44(1 H fd,J=l .5Hz),7.47(2H,d>J=8.7Hz),7.5 [表 128] -246- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 RIO R15 R17 mp NMR(CDCI3 or DMS0-d6) 1 (1 H,d, J=8.1 H2).7.62(2H,d, J=B.7H 2),7.86(1 H,s).8.17(1 H,s) Qf- 16-10 Qf-16 CH20Et S W OMe H H H Cl H Me 1.27(3H,t,J=6.9Hz).3.60(2H.q.J=e. 9Hz).3.90(3H^).3.93(3H.s),428C2H ts),4.55(2H^),7.33(2H.dJ=9.0Hz),7 .36(1 H.dd, J=8.1.1.5Hz),7.44(1 H,d. J =1.5Ηζ),7.47(1 H,d. J=8.1 Hz),7.78(2 H.d.J=9.〇H2).7.8e(1H.s) a- 16-11 α-1β f3co^ CH20nPr S H.H OMe H H H Cl H Me 0.95(3Hrt^J=7.5Hz),1.65(2H).3.50(2 Htt,J=e.eHz),3.90(3H,s),3.93(3H,s)f 4.28(2H^)f4.54(2Hf8).7J2(2H,d,J= 8.7Hz),7.36(1H,dd,J=8.1.1.5Hz).7.4 4<1 H,d.J=1.5H2),7.47(1 H.d, J=B.1 H z).7.78(2H,d,J=8.7H2).7.86Cl H.s) α- 16-12 ar-16 f3co^ CH=NOEt s H.H OMo H H H Cl H Me 1.33(3H,t J=a.9Hz).3.90(3H,8),3.92 (3Hts),4.23(2H,q,J=6.9Hz),4.42(2H. s),7.34(2Htd. J=9.0Hz),7.38(1 H.dd, J=8.1,1.5Hz),7.44<1 H,d.J=1.5Hz),7. 51 (1 H,d,J=8.1 Hz),7.73(2H,d.J=9.0 Hz),7.8e(1H,s).8.17(1H,8) Of- 16-13 Of-16 CH20nPr s H.H OMe H H H F H Me 0.9e(3H,U=7.5H2),160-1.71 (2H,m),3.51(2HldtJ=e.3H2).3.90(3H .s),3.91(3H.s),4^7(2H,s),4.5e(2H.s) .6.88(1 H,d, J=34.8Hz),7.15-7.18 (2H^n).7.44(1 H.dJ=8.4H2),7.74(2H, d,J=e.4Hz)f7.87(2H.d,J=8.4Hz) ΟΤΙ 6-14 df-16 F,^ CH2CF3 s H,H OMe H H H F H Me 3.8e(2H.q.J=10.2)..3.90(3H.s),391( 3H.s).4.28(2H.s)te.88(1 H.d, J=34.8 H2),7.14-7.t7(2H,m),7.41 (1 H,dJ=8.4H2),7.77-7.78(4H,m) flf- 16-15 Of-16 Et s H.H OMe H H H F H Me 1.29C3H.t, ϋ=7.5Ηζ)Ζ7β(2Η.α J=7. 5Hz),3.90(3H.e).3.92(3H.s).4.19C2H .8).6.89(1 H.d.J=34.8Hz).7.t 5-7.19 (2H.m),7.44(1H,dJ=8.7H2),7.73(2H, d.J=8.4Hz).7.80(2H.d,J=8.4Hz) α- 16-16 α-1β CH20CH2 cPr s H.H OMe H H H F H Me 0^2-0.27(2H,m),0.55-0.62(2H.m). 1.06-1.19(1 H(m),3.40(2H.d. J=6.9Hz).3.90(3Hrs)>391(3H.s).4.2 8(2H.s).4.59(2H.s).6.fl5(1KdfJ=34. 2Hz).7.18(1 H,d.J=8.4H2).7.19(1 H.s ),7.45(1 H.<W=8.4Hz).7.74(2H.d.J= 8.4Hz).7.87(2Hfd.J=8.4Hz) flf- 16-17 α-16 Me s H,H H H H H F H Me α- 18-18 QM6 CH20Et s H.H H H H H F H Me 1.27(3H.tJ=6.9Hz), 3.60C2H.q,J=e.9Hz), 3.89(3H.e),4.30(2H,s)f4.55(2H.s). 6.87(1H,d.J=35.1),7.43(2Hld.J=8.4 Hz)f7.57(2H.d.J=8.4H2),7.75(2H.d, J=8.1 H2)f7.84(2H,d.J=B.1 Hz) ' 1；表 129] -247· 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 R10 R15 R17 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) a- 16-19 α-16 Ά CH20Me S H.H H H H H F H Me 3.44C3H,s), 3.89(3H,s). 4.29(2H,s). 4.50(2Η,β). 6.87(1 H,d,J=35.1 Hz). 7.42(2H,d.J=8.7Hz>, 7.57(2KU J=8.7HZ), 7.75(2H,d,J=8.4Hz), 7*85C2H.d.J=B.4Hz) a- 16-20 α-1β CH20Et S H.H H H H H Cl H Me 1Λ7(3ΗΛϋ=β.9Ηζ), X60(ZH,q, J=6.9Hz), 3.9〇C3H,e), 4.32(2H^>. 4.56(2H.s)t 7.45(2H,d,J=8.4Hz). 7.74-7.87(7H,m) ΟΤΙ 6-21 α-ΐβ Η S H, 4-F- C6H4 OMe H H H F H Me 3.88(3H.s). 3.92(3H.s). 5.85(1 H.s). β.73(1Η.β). 6.83(1 H,d,J=35.1 Hz). 7.0&-7.07(3H,m). 7.15(1 H.e). 7.25(1 H,d,J=7.eHz).7.44-7.49 (2H.m),7.70(2H.d.J=8.1 Hz).7.84(2H .d,J=8.1Hz) α- 16-22 Qf-16 CH20CH2 CH2F S H.H OMe H H H F H Me 3.76(1 H,tJ=4iHz). 3.88(1 H.t, J=4.2Hz).3.9〇(3H.s).3.91(3H,s).4.2 8(2H,e).4.53(1 H.t J=3.9Hz).4.67(2 H,8),4.69(1 H.tJ=3.9Hz).6.88(1 Kd. J=35.1 Hz),7.15-7.18(2H,nO. 7.43(1 H.d,J=8.1 Hz). 7.75(2H,d, J=8.7Hz).7.B7(2H.d.J=8.7Hz) α- 16-23 α-16 F3cXT CH2SnPr S H.H OMe H H H F H Me 0.95(3H,t J=7i>Hz).1.59(2H,m)^.4 9(2Ηχϋ=72Η2).3.87(2Η,β)Λ9〇(3 H,»).3.91(3H,s).4.34(2H.8)f6J8(1H. d. J=35.t Hz).7.t 5-7.18(2H.m),7.45 (1H.d,J=8.4Hz), 7.75C2H.d, J=8.7Hz).7.B7(2H.d,J=8.7H2) α- 16-24 Of—16 F3c^ CH2S02 nPr S H.H OMe H H H F H Me 1.08(3H,t.J=7.5Hz)>1.91(2H,m).3.0 4<2H,m),3.89-3.90(6H.m),4.45 (2H,s).4.50(2Hfs),e.88(1H,dfJ=34.8 Hz).7.15-7.17(2H.m),7.42(1 H.d. J=8.4Hz),7.77(2H,d, J=8.1 Hz),7.97( 2H.d,J=8.1Hz) α- 16-25 α-16 F3c^ CH20iPr S H.H OMe H H H F H Me 1.25(eadfJ=6.3Hz).3.7e〇H,m).3.8 9(3Hts).3.91(3H^).4.27(2H.s).4.56( 2H,s),6.88(1 H.d, J=35.1 Hz),7.15-7.1.7(2Hjn),7.45(1 H.d,J=8.4Hz).7.7 4(2H,d,J=8.4Hz).7.8e(2H.dfJ=8.4H z) α- 16-26 ατ-1β Ρ3〇ΧΧ CH20nPr S H.H H H H H F H Me 0.96(3HXJ=7.5Hz)f1.6(>-1.72 (2H,m),3.50(2H,t,J=e.6Hz)^.89(3H ,s)f4.30(2H,e)14.55(2H.s),6.8e(1H,dl J=34.8H2),7.43(2H,dlJ=8.7H2)f7.57 (2H.d,J=8.7Hz),7.75(2H.drJ=8.1 Hz) •7.87(2H，d,J=8.1Hz) α- 16-27 α-16 CH20Et S HM OMe H H H F H Me 1.25(3H,t J=7.5Hz)Z55(2H.q.J=7. 5Hz).3.87-3.91 (8H.m).4.34(2H.8). 6.88(1 H,d.J=34.8Hz).7.15-7.18(2H. m).7.45(tHfd,J=8.7Hz). 7.7β (2Ht d. J=8.4 Hz). 7.87 (2H, d. J=8.4 Hz) [表 130] -248 - 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 RIO R15 R17 mp NMRCCDCI3 or DMS0-d6) α- 16-28 cr-16 CH=N0 nPr S HM OMe H H H F H Me 0.97(3H,t,J=7.5Hz),1.88-U1 (2H^),3.89-3.91(6H,m),4.t3 (2H,t, ϋ=β.9Ηζ),4.41 (2Η,β).β.87(1 H, d. J=35.1 Hz),7.17-7.19(2H^n),7.47 (1 H,d, J=8.4H2),7.76(2H.dr J=8.4Hz) .7.82(2H,d,J=8.4Hz), 8^0 (IH.s) a- 16-29 α-16 F3Cxx CH=N0Et S HM H H H H Cl H Et 1.35(3HXJ=7^H2).1.38(3H,tJ=7.2 H2).4.24(2Hrq.J=7.2Hz).4.35(2H.q. J=7.2Hz), 4.4β (2H. e). 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz). 7.75-7.84 (7H. m). 8^0 (1H, s) α- 16-30 df-16 F3〇〇r CH=NO (CH2)2F s HM OMe H H H F H Me 3.90 (3H, s). 3.91 (3H, s). 4.38 (2H. *),4.4t(2H,d,J=28AHz).4.70 (2H. d, J=47.4Hz),6.89(1 H,dJ=34.8Hz),7.1 7-7.19(2H,m),7.47(1 H,d,J=B.4Hz), 7.76 (2H. d, J=8.4 Hz). 7.81 (2H. d. J=8.4 Hz). 8.2B (1H, e) α- 16-31 α-1β s H.H OMe H H H F H Me 3.88 (3H. s), 3.89 (3H, s), 3.98 (2H. β).4.07(2Η.β),5.94(2Η,8).6.57-β.60 (2H,m),6.72(1 H,d,J=8.4Hz),6.87(1 H td. J=35.1 H2),7.13-7.16(2H,m),7 J6 (1 H.d,J=8.4Hz).7.68(2H,d, J=8.7Hz) ,7.74<2Htd,J=8.7H2) α- 16-32 flf-16 Me s H.H H H H H CN H Me α- 16-33 α-16 Me s H,H Me H H H F H M· α- 16-34 α-1β •F3〇xx °Λ s H.H OMe H H hi F H Me QT- 16-35 α-16 V s H.H OMe H H H F H Me ΟΤΙ 5-36 flf-16 CH20Me s H.H OMe H H H F H Me flf- 16-37 α-1β F3C^ Me s H,H H H H H OMe H Me 2.08(3H,s),2.28(3H,s).3.81(3H.s).5. 04(2H.s)re.89(2H,dt.J=8.4H2),7.07( 1 H,d, J=9.3Hz),7；29(2H,d, J=8.4Hz), 7.36(1 H.s)7.37(1 H,d, J=4.5Hz) Of- 16-38 α-16 F3CXX Me s H.H H H H H H Me Me 2.30C3H.sX2.5a(3H.8).4^4(3H,s).5. 27(2H.«).7.08(2H.dt.J=9.0Hz>,7.46( 2H.d.J=8.4H2).7.75(1H.8)7.81(2H.d .J=9.0Hz)7.88(2H,d.J=8.4Hz) α- ie-39 Of-16 Me s H.H H H H H Me Me Me 2.15(3Hts),2.27(2H.d, J=6.9Hz)^.28 (3Hts),4.ie(3H.s).5.22(2H,s).7.08(2 H,d,J=8.4Hz).7.4t(2H.d.J=8.7Hz),7 [表 131] -249- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 R10 R15 R17 mp NMRCCDC13 or DMSO-d6) .76(2H.d,J=8.7Hz).7.B4(2H.d,J=8.4 Hz) α- 16-40 α-16 Μβ S H,H H H H H H Et Me α- 16-41 ά-ΐβ Me S H,H H H H H Cl H Me 2.29(3Hfs),3.89(3H.s).4.22(2H,s).7. 44(2H,d,J=8.4Hr).7.7i>-7.86(7H,m) a- Ιβ-42 ο?~Ίβ Me S H.H H H H H Me H Me α- 16-43 Qf-ΐβ Me S H.H OMe H H H Me H Ma R^=0.33 (n-hexane/AcOEt=2/1) α- 16-44 α-16 Me S H.H OMe H H H 01 H Me 2·31(3Η·*)· 3.90C3HU)· 3.93(3H,s). 4.20(2Η,βΧ7.37(1 H,dd,J=1.5Hz,8.1 Hz), 7.44(1H,d,J=1.5H2),7.48 (1 H,d,J=8.1 Hz) ,7.73(2H,d, J=8.4Hz) ,7.B0(2H.d.J=8.4H2)f 7.86(1 H.s). ΟΤΙ 6-45 α-ΐβ Me S H,H OMe H H H F H Me Of- 16-46 Qf-ΐβ Me s H.H Et H H H F H Tbu 1.21 (3H.t,J=7.5H2).1.57(9H.s),2.29 (3H,s).2.74(2H.q, J=7.5Hz),4.18(2H. s).6.77(1 H,d.35.1 Ηζ)·7·28~7·50(3Η, m)i7.74(2Htd,J=8.4Hz).7.8lC2H.d,J =8.4Hz) α- 16-47 〇f-16 CH20Et s H,H OMe H H H F H Me α- 16-48 or-ΐβ π CH=NOMe s H,H OMe H H H F H Me 0?- 16-49 α-10 CH=NOEt s H,H OMe H H H F H Me t .34(3H.t J=7.2Hz),3.90(3H.8X3.91 (3H.s),4.24(2H.q. J=6.9Hz).4.41 (2H. s).e.89(1 Hfd. J=35.1 Hz).7.14**7.30( 2H.m)7.48Cl H.tϋ=8.4Ηζ),7.7β(2Η. dtJ=8.7Hz),7.82(2H,d,J=8.7H2).8.2 0(1 H；s) α- 15-1 α-15 CH20Et 0 H,H F H H H F H Me 1.22(3H.t J=e.9Hz).3.60(2H.q. J=6. 9Η2),3.β9(3Η,8),4.58(2Η,8λ5.37(2Η .s),4.30(2H.s),6.84(1 H,d,J=34^Hz). 7.18(1 H.t J=8.7Hz)r7.34<t H,d,J=8. 4Hz).7.49(1 H.d. J=12.6Hz),7.77(2H, d,J=8.4Hz),7.92(2H,d,Js84H2) [表 133 · -250- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 R10 R15 mp NMRCCDCI3 or DMSO-d6) /5-9-1 \ S H.H ΟΜβ Η Η Η F Η 94-97 2.74(4Η).2.88(2Η),3.β2(4Η).3.74(2Η ).3.84(3Η,8),4.41(2Η,5).4.β4(2Η,8),7. 02(1 H,d,J=36.3Hz),7.31(2H),7.48(1 Hrd.J=8.4H2).7.93(2H.d.J=8.4Hz).8. 00(2Η.<υ=8.4Ηζ) 泠-9-2 β-9 f3co^ CH20Et S H.H ΟΜβ Η Η Η F Η 217-219 1.14(3H.t,J=6.9Hz)^54(2H,q,J=6.9 Hz),3.84(3H,e),4.35(2H,s).4.53(2H.s ).7.02(1H,d,J=36.eHz),7.30(2H),7.4 7(1H,d,U=8.4Hz),7.57(2H,d,J=9.0H2 X7.90(2H,d,J=9.0Hz) 3-9-3 β-9 CH20Et S Η·Η ΟΜβ Η Η Η F Η 175-177 1.14(3H,tJ=7.2Hz)^.53(2H.q. J=7.2 Hz).3.84(3H^).4.34(2H.s).4.52(2H.s ),7.02(1 H.d,J=3e.6Hz),7.30(2H)t7.4 7(1 H.d, J=8.4Hz)r7.e4(2Htd. J=8.7Hz ),7.78(2H.d,J=8.7Hz) j3-9-4 β-9 Me S H.H OMe Η Η Η CI Η 183-1肪 2.29(3Η,6),3.86(3Η,8)Λ38(2Η|β),7.5 4〇H),7.90C2Hfd. J=8.7Hz),7.94(1 H.s X7.95(2H,d,J=8.7Hz) β -9-5 β-9 CH20Et S H.H OMe Η Η Η CI Η 173-175 1.t5(3H,tJ=e.9Hz),3.55(2H.q,J=6.9 Hz),3.8e(3H,s).4.40(2H.s).4.57(2H.s ).7.54(3H),7.93ClH.8).7.94(2HfdtJ=e .4Hz),7.99(2H.d.J=8.4Hz) ^-9-β β-9 CH=NOMe S Η·Η OMe Η Η Η CI Η 205-207 3.85(3H.s),3.91(3H.s).4.49(2H,s),7.5 4(3H).7.93(1H,s).7.93(2H,d,J=8.4Hz ),8.03(2H,d. J=8.4Hz).8.35(1 H.s) 彡-9-7 β-9 F3C^ CH=NOEt S Η,Η OMe Η Η Η CI Η 184-186 t.2e(3H,t,J=6.9Hz),3.84(3H,s),4.15( 2H.q.J=6.9Hz),4.94(2H,s).7.55C3H), 7.93(1H,s).7.93C2H.d,J=8.4Hz)I8.03( 2H.d.J=8.4Hz),B.35(1H^) 3-9-8 β-9 ο,ΧΧ. CH20Et S Η,Η ΟΜβ Η Η Η CI Η 154-156 1.14(3H.t,J=7.2Hz)^.53(2H,q.J=7.2 Hz).3.8e(3H(s).4.37(2H,s).4.52(2H.s ).7.53(3H),7.e4(2H.d.J=8.4H2).7.78( 2H.d,J=8.4Hz).7.93(1Hr8) )9-9-9 JS-9 c,iT CH=NOEt S Η·Η ΟΜβ Η Η Η CI Η 206-208 1.25(3H.tJ=e.9HzX3.84(3H.s)A14( 2H.q,J=6.9H2).4.47(2H.s).753(3H),7 .64(2Kd,J=8.4H2).7.B3(2H,d,J=8.4 Hz),7.94(1H.s).8.30(1H.s) /8-δ-ΙΟ β-9 F3co^ CH20Et S Η,Η OMe Η Η Η CI Η 174-176 1.15(3H.t J=6.9Hz)^.54(2H.q.J=6.9 H2)i3.86(3H,s),4.38(2H,s).4.54(2H,s ).7.55(5H).7.86C2H.d.J=8.4Hz).7.94( 1H.s)
[表 133] -251- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 RB RIO R15 mp NMR(0DCI3 or DMSO-d6> 11 β-9 F3C(/^ CH20nPr S H.H OMe H H H Cl H 159-161 0.85(3H,tJ=7^HzXt.53(2H).3.44(2 HW=e*3HzUB6{3H,s)A38(2H.s). 4.54(2H,»)7.55(5H)I7.91(2Hd,J=8. 7Hz),7.93(1 H,s) 0今 12 β-9 Ρ3〇〇^ CH=N0Et S H,H OMe H H H Cl H 179-181 125〇Η,ί.ϋ=7ΛΗζΧ3.84(3Η,8)Λ14( 2H.q.J=7.2Hz).4.48(2H.s).7.55(5H). 7.93(1 Hts),7.95(2H,df J=8.7Hz),8.31 ( 1H.s) ^-9- 13 β-9 CH20nPr S H,H OMe H H H F H 203-204 0.96(3H,U=7.2Hz),1.6a-1.72C2Hfm),3.52(2HfdlJ=6.eHz)13.92 (3H.sX4.28(2H>s).4.58(2H^).6.95(1 H.d. J=34.2Hz).7.17-7.19(2H,m), 7.45(1 H,d ϋ=β.4Ηζ), 7.74(2Hfd. J=8.4 HzX7.87(2H.d,J=e.4Hz) $-9- 14 β-9 CH2CF3 S H.H OMe H H H F H 211-214 3.66(2Hrq,J=10.2).3.91(3H,s),4.27(2 H.s),6.90(1 H.d J=34.5Hz).7.14-7.2〇C2H,m),7.40(1 H,dJ=8.1 Hz),7.75 -7.71(4H.m) /5-9- 15 0-9 Fjy Et S H.H OMe H H H F H 217-218 1.29(3H.t J=7.5Hz).2.76(2H,q. J=7.5 Ηζ).3.92(3Η,β).4.19(2Η.8),6.91(1Η.<Ι .J=34.8Hz).7.16-7.2(K2H,mX 7.43(1 Hfd J=8.1 H〇,7.73C2H,d,J=8.4 Hz).7.80(2H.d.J=8.4Hz) β -9-16 β-9 Fjy CH20CH2 cPr S H.H OMe H H H F H 214-217 0.22-0：27(2H,m),0.55-0.62(2HIm), 1.06-1.17(tH,m).3.40(2H.d. J=6.9HzX3.91(3H,s)t4.28(2H,8),4.59 (2Hfs).6.91(1 H,d,J=34.5H2).7.15-7.19C2H.m).7.44(1 H.d,J=6.9Hz).7.74 (2H,d,J=8.1Hz)v 7.89(2H,d,J=8.4Hz) 泠-9- 17 β-9 Me S H.H H H H H F H 193- 194.5 2.29〇Hrs), A2(K2H,s), 6.90(1 H.d. J=35.tHz), 7.42(2H,d,J=8.4Hz). 7.58(2H,d,J=8.4H2X 7.58(2Hfd, J=8.4Hz). 7.82(2H,d,J=8.4Hz) ^-9- 18 )8-9 CH20Et S H.H H H H H F H 173-175 1.28(3Η.υ=β.9Ηζ>, 3.6Κ2ΗΛ J=e^Hz), 4.31(2H,s), 4.57(2H,8), 6.96(1 H,d,J=34.5Hz), 7.44(2H,d, J=8.4H2).7.59(2H.d,J=8.4Hz).7.75( 2H.d.J=8.4Hz),7.8e(2H.d.J=8.4Hz). i? + 19 β-9 CH20Mo S H.H H H H H F H 167-168 3.45(3H.s). 4.31 (2H,s). 4.52(2Hfs). 6.95(1H.d,J=34.8H2)( 7.44C2H,d, J=8.4H), 7.60(2H,d.J=8.4Hz), 7J6(2H.d.J=8.4Hz). 7.86(2H,d.J=8.4Hz) /3 + 20 泠-9 CH20Et S H.H H H H H Cl H 157-158 1.28〇HftJ=e.9Hz). 3.61(2H.q.J=6.9Mz). 4.33(2H.s). 4.57(2H.s), 7.47(2HtdrJ=8.4Hz). 7.74-7.87(eH,m), 7.93(1 Η,β) β + 21 β-Β F3〇xx H S H. 4-F- C6H4 OMe H H H F H 170-171 3.93(3H.s). 5.87(1 Η,β). 6.73(1 Η.β). 6.81(1H,d.J=35.1Hz). 6.99-7.28 (5H,m),7.45-7.50(2H,m), 7.70<2Ht d,J=8.7Hz), 7.85(2H,d,J=8.7Hz)
[表 134] - 252- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 R10 R15 mp NMRCCDCI3 or DMSO-d6) ^-9- 11 CH20nPr S H.H OMe H H H Cl H 159-161 0.85(3ΗΛ^=7.2Ηζ),1.53(2Η),3.44(2 HXJ=6.3HzX3.86(3Hs),4^8(2H.s). 4.54(2Hfs).7.55(5H),7.91(2H,d.J=8. 7Hz).7.93(1H.e) β -9-12 )5-9 ρ3〇ο^ CH=NOEt S H,H OMe H H H Cl H 179-181 1.25(3H,t J=7^Hz).3.84(3Ks),4.14( 2Hfq,J=7^Hz),4.4B(2H,s),755(5H). 7.93(1 Hts),755(2H,d,J=8.7Hz).8.31 ( 1H.8〉 ^-9- 13 β-9 CH20nPr S H.H OMe H H H F H 203-204 0.9e(3H,tJ=7.2Hz),1.60- 1.72(2H,m),3.52(2Kd,J=e.eHz),3.92 (3Η(β),4.28(2Η,8).4.58(2Η^),6.95(1 H.d J=34^Hz).7.17-7.19(2H,m). 7.45(1H,dJ=8.4Hz),7.74C2H.d.J=8.4 Hz),7.87(2Hfd,J=8.4Hz) 冷-9-14 )5-9 A CH2CF3 S H.H OMe H H H F H 211-214 3.60(2H.q,J=1O^).3.91(3Hf8),4.27(2 H.s),6.90(1 H,d,J=34.5Hz).7.14-7^0(2H.m).7.40(1 H.dJ=8.1 Hz).7.75 -7.71 (4H,m) β-9- 15 iS-9 Et S H.H OMe H H H F H 217-218 t ^9(3H,t J=75Hz),2.76(2H,q, J=7.5 Hz).3.92(3H.8).4.19(2H,s).e.91(1H.d .J=34.8Hz),7.ie-7.20(2H.m). 7.43(1 H,dJ=8.1 H2),7.73C2H,dr J=8.4 Hz),7.80(2Hfd.J=8.4Hz) β-9- 16 扣9 Fjy CH20CH2 cPr S H.H OMe H H H F H 214-217 0. 22-027(2H.m).0.55-0.62(2H.m). 1. 〇e-1.17(1H.m).3.40(2H.d, J=6.9H2).3.9lC3H,s)f4.28(2H.sX4.59 (2H,s),e.91 Ct H,d.J=34.5Hz),7.15-7.19(2H,m)f7.44(1 H.d, ϋ=6.9Ηζ),7.74 (2Hfd,J=8.1Hz),. 7.89(2H,dfJ=8.4Hz) β-9- 17 iS-9 Me S H,H H H H H F H 193- 194.5 2.29(3H,s). 4.20(2H.s), 6.90(1 H.d. J=35.1Hz), 7.42(2H,d,J=8.4Hz), 7.58(2H.d.J=8.4Hz). 7.58(2H.df J=8.4Hz), 7.82(2H,d,J=8.4Hz) /5-9- 18 β-Β CH20Et s H,H H H H H F H 173-175 1.28(3H,tJ=6.9Hz). 3.61(2H.q. J=e.9Hz)t 4.31(2Hts), 4.57(2H.s). 8.96(1 H,d,J=34.5Hz), 7.44(2H,d, J=8.4Hz),7.59(2H,d.J=8.4Hz)>7.75( 2H.d.J=8.4H2).7.8e(2H.d,J=8.4H2). β-9-19 β-9 CH20Me s H.H H H H H F H 167-168 3.45(3H,s), 4.31 (2H,s), 4.52(2H,s). 6.95(1 H,d,J=34.8Hz). 7.44C2H,d, J=8.4H), 7.60(2H.d.J=8.4Hz)f 7.7e(2H.d.J=8.4Hz). 7.86(2H.dtJ=8.4Hz) jS-9- .20 jS-9 CH20Et s H.H H H H H Cl H 157-158 1.28(3H,t,J=a.9Hz)f 3.61(2H.q.J=6.9Hz). 4.33(2H.s). 4.57(2H.s), 7.47(2H.d,J=8.4Hz), 7.74-7^7(6H,m), 7.93(1 H,s) )3-9- 21 /5-9 H s H. 4-F- C6H4 OMe H H H F H 170-171 3.93(3H.sX 5.87(1 H.s). 8.73(1 H.s). e.81(1H.d,J=35.1HzX 6.99-7.28 (5H.m).7.45-7.50(2H,m). 7.70(2Ht d,J=8.7H2), 7.85(2H,d,J=8.7Hz)
[表 135] -253 - 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 R10 R15 mp NMR(CDCI3 or DMS〇-d6) )9-9- 31 β-Β S H,H OMe H H H F H 183.5- 186.0 3.81(3H.s).4.〇e(2H,e),4.17(2Hfs). 5.95(2H.s).6.57(1H.dd.J=8.1f1.5Hz), 6.69(1 Htd,J=1.5Hz), 6.79 (1H. d, J=8.1 Hz),7.02(1 H,d,J=36.6Hz). 7.277.29(2H.m).7.38(1H.d.J=8.4Hz), 7.87C4H, m) β + 32 Me S H,H H H H H CN H 250-255 2.28(3H,s),4.48C2Hts).7.53(2H,d,J=8 .4Hz),7.93(7H,m) ^-9- 33 )9-9 Me S H.H Me H H H F H 214-216 ^32(3H,sX2.37(3H,s).4.20(2H,s).e.9 5(1 H.d, J=32.1 Hz),7.48(3H.m).7.75( 2H,d,J=8.7Hz),7.83(2H,d,J=8.7Hz) β-9- 34 JS-9 cr °Λ S H.H OMe H H H F H 158-160 35 冷-9 π S H.H OMe H H H F H 148-150 3-9- 36 β-9 CH20Me S H,H OMe H H H F H 221-222 )9-9- 37 )8-9 Me S H.H H H H H OMe H 157-160 2.30(3H,s).3.80(3H.s),4.21(2H.s).7.0 7(1 H.s).7.42(2H,d,J=8.7HzX7.70(2H fd,J=8.4H2,),7.74(2Hld,J=8.7HzX7.8 2(2H,d,J=8.4Hz) β -9-38 iff-9 ,30^ Me S H.H H H H H H Me 223-226 2.30〇H,s),2.53(3H.e),4^0(2H.e).6.1 3(1 Hrs),7.43(4HtbrdIJ=4.BHz).7.7e( 2H,d.J=8.1 Hz).7.B4C2H,d,J=B.4Hz) β -2-39 ^-9 F3C以 Me S H H H H Me Me 145-145 1 ·78(3Η,α J=1.5Hz),2»2B(3H,s)Z33( 3H,q, J=1.5Hz)r4.17(2H,s)7.08(1 H.d ,J=8.4Hz),7.09(1 Htd,J=8.1 Hz).7.42( 2H,d,J=8.1Hz),7.74(2H,d,J=B.1 Hz). 7.82(2H,d,J=8.4Hz) β -2~ 40 Μ Me S H.H H H H H H Et 174-175 1.07(3H.t,J=7.5Hz).2.29(3H,s),3.〇9( 2H,q,J=7.5Hz),4.2〇C2H,s)f6.04〇 H,s )f4.14(2H,8),7.41(4H.bre).7.74(2Hfd, J=8.4H2).7.82(2H,d,J=8.1H2) 3 + 41 /3-9 ,30^ Me S H.H H H H H Cl H 198.5- 199.5 2.29(3H；e).4.48(2H,8).7.53(2H.d,J=8 .4HZ),7.84**8.00(7Hfm) /8-9- 42 β-9 ,30^ Me S H,H H H H H Me H 172-173 2.02(3H.s),2.28(3HI*X3.85(3H.s).4.4 2(2H,e),7.44(2H,d,J=8.4H2),7.4B(2H td,J=8.4Hz),7.55(1H.6)t7.91(2H.d(J= 8.7Hz),7.95(2H.d.J=8.7Hz) [表 136] -254- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 RIO R15 mp NMR(CDCI3 or DMSOd6) /3-9- 43 β-Β Me S H.H OMe H H H Me H 174.5- 175.5 2.05(3H.sX228(3H>s),3.B5(3H,s)>4.3 2(2H.sX7.〇4-7.12(2H.m)f 7.46(1 H,d.J=8.4Hz),7.90(2H,d,J=8.7 Hz).7.95(2H,d,J=8.7Hz) β-9- 44 Me S H.H OMe H H H Cl H 2^9(3H,s). 3.86(3H.s). 4.38(2H.s). 7.51-7.58(3H,m), 7.89-7.97(5H,m) 45 /5-9 ,0^ Me S H.H OMe H H H F H 211.5- 213 i28(3H,s)3.84<3H.s)t4.3e(2H,s),7.〇 3(1 H,d,J=36.eHz)f7.2-7.36(3H/n). 7.50(1 H,d,J=8.1 Hz).7.9t (2H,d.J=8.7 Hz).7.95(2H.d.J=8.7Hz) 彡-9-46 β-Β Me S HM Et H H H F H 200-201 1.14(3H.tJ=7.5Hz),2.28(3H,s)f2.26( 2HtqtJ=7.5H2>.4.42(2H,e),e.99(1H,d fJ=3e.9Hz),7.50-7.62(3H,m)7.91 (2H.d.J=8.4Hz),7.95C2H.d.J=8.4H2) ^-9- 47 扣9 CH20Et S H,H OMe H H H F H 250-255 (decom.) t .15(3H,t J=6.9Hz),3.54(2Hfq. J=6.9 Hz),3.83(3HrsM.32(2H,s),4.55(2Ks) te.73(1Hfd,J=37.2Hz),7.14-728 (2H.m).7.41 (1 H,d.J=8.1 Hz).7.94(2H. d.J=8.7Hz),8.〇〇(2H.d.J=8.7H2> β —9— 48 /9-9 π CH=NOMe S H.H OMe H H H F H 245-250 (decom.) 3.81(3H,sX3.92(3H,e),4.〇K2Hfs).e.7 4(1 Hfd,J=36.9Hz),7.14-722 (2H,m),7.40(t H,d, ϋ=8.4Ηζ).7.93(2Η. d.J=8.7Hz).8.03(2H,dtJ=8.7Hz).B.34 (1H，s) β-Β- 49 $-9 CH=NOEt S H.H OMe H H H F H 209- 210.5 1.26(3ΗΛϋ=7.2Ηζ)(3.82(3Η,δ).4.15( 2H.q,J=6.9Hz).4.47(2H.8).7.02(1H.d ,ϋ=3β.6Ηζ),7.30(1 H,s),7.31 (1 H,d,J= 8.1 Hz).7.49(1 H.d.J=8.1 Hz).7.93(2H, d.J=8.4Hz),8.03(2H.d.J=8.4Hz),8.35 (1H.s) ^-8-1 β-Β CH20Et 0 H.H F H H H F H 205-206 1.08C3H,t, J=e.9Hz),3.50(2H,q, J=6.9 Hz),4.57(2H.8).5.46(2H.s).7.02(1H;d ,J=36.3Hz).7.45(1H.tJ=8.7H2),7.55 (1Kd,J=9HzX7.58〇H,tJ=12.9Hz). 7.97C2H.d.J=8.4Hz).8.04(2H.d.J=8.4 Hz) 50 β-Β Me S H，H H H H H H Et MS m/z44B (Μ+ΗΓ [表 137] -255 -
200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3,R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO R15 R16 R17 mp NMR(COCI3 or DMS0-d6) α- 18-1 α-18 S H.H OMe H H H H H Me H Me 1.2B(3H,d, J=6.9H2),2.57(2H),3i> 5(1 H),3.e3(3H,s).3.85(3Hs),4.〇5 (2H,8).4.09(2H.8).6.02C1 Η).β.29( 1 H).6.74(2H).7.30(1 Kd.J=7.BHz) ,7.35(1 H).7.72(2H,d, J=8.4Hz),7.B t(2H.d.J=8.4Hz) α- 18-2 ff-18 S H.H H H H H H H Mo H Me 1.27(3H.d, ϋ=6.9Ηζ),2.5β(2Η),3.2 5(1Η).3.61(3Η,8)Λ05(2Η,$)Λ〇β (2H.s).e.03(1 H),6.30(1 H),7.15(2H ,d.J=8.1 Hz),7.31 (2H,d.J=8.1 Hz), 7.35(1 H),7.73(2H,d. J=8.4Hz).7.8 2(2H.d,J=8.4H2> a- 1B-3 Qf-18 CH20(CH 2)2F S H，H OMe H H H H H Me H Me 1.28(3H,tJ=7.2Hz)^.49-2.64 (2H,m).3.19-3.31(1 H.m),3.63(3H. 8),3.73-3.76(1 H.m),3.83-3.86 (1 H.m).3.BB(3H,s).4.19(2H,*).4.5 1 -4.53(1 Η,πι).4.β4(2Η.β),4.β7-4.e9(1H,m)f6.73-e.77(2H.mX 7.32(1 H.d.J=7.8Hz),7.75(2H.dJ= 8.4Hz).7.90(2H.d.J=e.4Hz) a- 18-4 α-18 CH20Et S H.H OMe H H H H H Me H Me 1.25(3H.t J=6.9Hz),1.28((3H.d.J =7.2Hz),2.48-2.64(2HM3.19-3.31(1 H.m).3.58(2H.q.J=7.2Hz),3 .62(3H^).3..B8(3H.s).4.17(2H,s), 4.51 (2H.e).6.72-6.76(2H.m).7.30 -7.34(2H,m),7.77-7.82(2H,m) α- 1B-5 cr-18 (CH2)20Et S H.H OMe H H H H H Me H Me 1.16(3Ηχϋ=6.9Ηζ),1 ^9((3H,d. J =7.2Hz)么49-2.65(2H,m).2.99 (2H.tJ=e.8Hz),320-3.32(1 H.m). 3.47(2H.q.J=6.9Hz).3.63(3H.s).3. 68(2H.q.J=e.6H2).3..88(3H.s).4.1 7(2H,s),e.73-e.77(2H.m).7.33 (1 H.d. J=7.BHz),7.72(2H,d, J=8.4 Hz),).7.90(2H.d,J=8.4Hz) α- 18-6 0f-18 CH20Et s H.H OMe H H H H H Me H Me t .25(3H,.28((3H,d,J =6.9H2).2.48-2.64(2H.m),3.19-3.31(1 H.m).3.57(2H.q.J=6.9H2).3 .63(3H,s).3..88(3H,s),4.17(2H,sX 4.51 (2H,s).6.71-6.77(2Htm),7.32 (1H.d.J=7.8Hz).7.44-7.48 (2H,m),7.e6-7.71(2H^) a- 1S-7 Of-18 ΜθΟ-C^ Me s H.H OMe H H H H H . Me H Me ·： 1.28(3H,d,J=e.9H2),2.20(3H.s)Z 48-2.e5(2H,m).3.19-3.31 (1 H.m). 3.63(3H.s).3.86C3Hi6).3.88(3H.s). 4.07(2H,s).6.70-6.79(2H,m). 6.96-7.00(2H,m)f7,34(1H,d. J=7.8Hz).7.60-7.63(2H,m)
_138] -256- 200524596
No 含成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO R15 R16 R17 mp NMR(CDCI3 or DMS〇-d6) a- 18-8 or-18 aiT CH=N0Et S H.H OMe H H H H H Me H Me 1.28(3H,d,J=6.9Hz),U3(3H,t J= 7.2Hz), 2.48-2.65(2HW. 3.19- 3.31 3.83<3H,s), 3.87(3H, s).4^1(2H,q,J=7.2Hz),4.29(2H,s) .6.72-6.76(2H,m).7^3(1H>d, J=7,8Hz)f7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.6 4(2H(d,J=8.4H2),8.ie(1H,s) ot- 18-9 Of-18 f3c〇-C^ CH=NOEt S H.H OMe H H H H H Me H Me 1.29(3H,d, J=6.9Hz), t .33(?H,tJ= 6.9Hz), 2.48-2.45(2H,m). 3.22- 3.29(1 H,m),3.e3(3H,e).3.87(3H.s) ,4.22(2H,d,J=6.9H2>.4.29(2HI8). 6.72-6.7e(2H.m)t7.32-7J5(3Hf m).7.75C2H.d.J=8.7H2), 8.ie(1H,s) a-IB-10 a-18 π CH20Me S H.H OMe H H H H H Me H Me 1.28(3H,d. J=6.9Hz)Z48-2.e4 (2H,m),3.19-3.31(1 H.m),3.62 (3H,8).3.B8(3H,8).4.18(2H.s),4.48 (2H,e),6.70(2Hlm).7.32(1 H,d, J=7. 8Hz),7.74(2Htd,J=B.1Hz), 7.B7(2H,d,J=8.1Hz) a- 18-11 a-18 ,300^ CH20nPr S H.H OMe H H H H H Me H Me 0.94〇HxJ=7.5Hz),1.28(3H.d.J= 6.8Hz)t1.61-1 .e5C2H,m),2.48-2.64(2H.m).3.22-3^9(1 H^n), 3.48(2Ηχϋ=6.6Ηζ).3.β3(3Η,β), 3.B8(3H,e),4.17(2H.s).4.51 (2H,s), 6.73-6.7β(2Η,πι).7.31-7.33 (3H.m), 7.75(2H.d J=8.7Hz) ατ-Ι 8-12 a-18 Me S H,H OMe H H H H H Me H Me 1.28(3H,AJ=7^HzX2.26(3H.s)Z 47-2.62(2H,m).322~3^9(1 H,m)t 3.82(3H,9),3.89(3H,s).4.1〇(2H.s). β.73-β.7β(2Η，π〇,7.32(1ΗΛ J=7.8Hz).7.73(2H,d,J=8.1 Hz). 7.80(2H.d.J=8.1Hz) or- 18-13 ar-18 F3Cxx CH=NO nPr S H.H OMe H H H H H Me H Me 0.9B(3H.t,J=7.5Hz),1.29(3H,d, J= 6.9Hz),1 .$9-1.81 C2H^).2.48-2.65(2Hfm).3.19-3.32(1 H,m). 3.03(3H.e).aB8(3H,s).4.13C2Htt J=6.9Hz>.4.30(2H，s).e.72-6.76 (2H.m).7.33(1 H.d, J=7.8Hz).7.75( 2H,d,J=8.4Hz).7.84(2H,d.J=8.4H r>.8.20(1 ΗΘ or- 18-14 a-18 CH=N0 (CH2)2F S H.H OMo H H H H H Me H Me 1 ^9(3H.d.J=7.2Hz),2.49-2.65 C2H,m),3.20-3.32(1 H.m),3.fl3 (3H.s),3.8(3H.e).4.28(2H.8).4.39( 2H,d.J=28.5Hz).4.e9(2H.d.J=47. 4Hz),e.73-e.77(2H,mX7.32(1H,d, J=7.5H2).7.76(2H.d,J=8.4Hz)f7.8 3(2H.d,J=8.4Hz). 8.26 (1H, s) or- 18-15 a-18 (CH2)20Mo S H，H OMe H H H H H Me H Mo 1 ^9(3H.d, J=6.9Hz),2.49-2.65 (2H.m).2.99(2H,tJ=6.9Hz),3.22-3.35(4Η^η).3.β3(3Η,8).3.β4(2ΗΛ ϋ=β.9Ηζ).3.88(3Η,5),4.15(2H.s).6 .72-6.77(2H.m).7.33(1 H.d.J=7.8 Hz),7.73(2H.d.J=8.4Hz).7.88(2H.
[表 139] -257- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R15 R16 R17 mp NMRCCDCI3 or DMSO-d6) dfJ=8.4Hz) ΟΤΙ 8-16 α-18 Fjy CO. S H,H OMe H H H H H Me H Me 1.29(3H,d.J=e.9Hz).2.49-2.65 (2H.m).3.20-3.32(1HIm),3.62 (3H.s),3.84(3H,s),3.91 (2H,s),4.〇5 (2H,e),5.93(2H,a),6.56-6.59 (2H. mXe.70-6.7e(3H,m).7.29(1 H,d, J=8.4Hz).7.e8C2H.d.J=8.4H2).7.7 4 (2H.d.J=8.4Hz) α- 18-17 α-18 CH=NO cPen S H,H OMe H H H H H Me H Me 1.29(3H,df J=6.9Hz>.1 .β-1.8(8H, m),2.48-2.85(2H,m),3.19-3.31 (1H,m),3.e3(3H.8).3.87(3Hfs).4.3 0(2H,»)Λ78(1 H,m),6.72-6.76 (2Η,Γη).7.32(1Η,ό,ϋ=7.8 Hz), 7.75 (2H,d.J=B.7HzX7.84(2H,d.J=8.7 Hz). 8.16(1H,s) α- 18-18 α-18 CH=NOiPr S H.H OMe H H H H H Me H Me t .29(3H.d.J=6.9H2),1.32(6H,d,J= 6.eHz),2.48-2.65(2H,m).3.t 9- 3.31(1 H,m),3.63(3Hl»).3.87(3H.8) ,4.30(2Hfs>f4.41-4.49(1H,m).e.72 -6.76(2H.m).7.32(1H>d.J=7.8Hz), 7.75(2H.d,J=8.4Hz),7.84C2H.d,J= 8.4H2),8.18(1H,s) α- 18-19 Qf-18 CH=NOMe S H，H OMe H H H H H Me H Me 1 ^9(3H,d,J=e.9Hz),2.48-2.65 (2H,m),3.20-3.29(1 Η.ιη),3.β3(3Η. s).3.的(3Η.β)·3.97(3Η.βλ4.30(2Η， s).0.73-e.79(2H,m)t7.34(1 H.d, J=7.5Hz),7.75(2H,d,J=8.4H2).7.8 3(2H, d. J=8.4 Hz). 8.15 (1H. s) α- 18-20 α-18 CH=N0 (CH2)2CI S H.H OMe H H H H H Me H Me 1 ·29(3Η，<υ=β.βΗζ)·2.49-2·ββ (2H,m),3.20-3.32(1 Η.ηα),3.β4(3Η. s),3.78(2H.tJ=5.7H2),3.8e(3H.s). 428C2H.s).4.38(2HXJ=5.7Hz),6. 73-6.77(2H,m),7.32(1 H.d, J=7.5 Hz), 7.77 (2H, d. J=8.4 Hz), 7.82 C2H, d, J=8.4 Hz). 8.26 (1H. s) Of- 18-21 α-18 CH20nPr S H.H OMe H H H H H Me H Me 0.94(3H,t, J=7.5Hz),1.28C3H,d. J= 7.2Hz).1.e〇-1.67(2H,m),2.48-2.e4(2H.m).3.19-3.31(1H.m). 3.47(2H,t,J=e.6Hz).3.e3(3H,s)f3. 88(3H,s),4.17(2H,s),4.50(2as).e. 72-6.76(2H^).7.32(1 H.d. J=7.8 Hz). 7.45 (2H. d. J=8.4 Hz), 7.70 (2H. d. J=8.4 Hz) α-18-22 α-18 CH=NOMe S Η,Η OMe H H H H H Me H Me 1.29(3H.d).2.48-2.e5(2H,m).3.19 -3.32(1 Hfm),3.63(3H,5),3.88(3H, s),3.97(3Hfs).4.29(2H.s).6.73-e.77(2H.m),7.32-7.35(3H.m)f 7.75(2H,d,J=8.7 Hz). 8.t3 (1H. s) ατ-18-23 α-18 Me s H.H H H H H H Mo H H Me 1.14(3Htd, J=e.6Hz).2.25(3H.s). 2.e4(2H,m),3.00(2H.m).3.e2(3H.s ).4.1 lC2H.6),7.09(2H.d,J=8.1H2)t 7.33(2H,dJ=8.1 Hz),7.74(2H,d. J= 8.4Hz),7.B1(2H,d.J=8.4Hz) [表 140] - 258 - 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO R15 R16 R17 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) ατ-Ι 8-24 α-18 CH20Et S H.H OMe H H H H H Me H Me 1.27(6H.m).2.57(2H,m).3.26(1 H, 5),3.88 (3H.e).4.1 9(2H,s).4.53(2H.s).6.73 (1 H,sle.75(1 H.d,J=7.8Hz),7.32( 1 H.d. J=7.8Hz),7.74(2H,d, J=8.4H z).7.88(2H,d,J=8.4Hz) Of- 18-25 Of-18 FsC吖 CH20nPr S H，H OMe H H H H H Me H Me 0.95OHX, J=7.5Hz),t ^ 8(3H,d,J= 6.9Hz). 1 .β5(2Η,ϊη),2.57(2Η^), 3.26(1 H.m).3.49(2H,t, J=6.6Hz), 3.62(3Η,β).3.88(3Η.·)Λ18(2Hfe). 4.S3(2H,8),6.73(1 H.s,),6.75(1 H.d. J=7^Hz),7.33(1 Hfd J=7.2Hz), 7.74(2Hfd.J=8.4Hz)J.8e(2H,d,J= 8.4Hz) a- 18-26 or-18 π CH20CH2 oPr S H，H OMe H H H H H Me H Me 0.24(1 Km).0.58(1H.m),1.11(1 H, m),1.28〇H,d, J=65Hz).Z56(2Ht m).3.24(1h,dci.J=e.9Hz),3.3BC2H. dfJ=e.9Hz).3.e2(3H.s),3.8B(3H^) ,4.t9(2H.s).4.56(2H,s).6.73(1H.s. ),6.75(1 H,dfJ=7J2Hz).7.32(1 H.d,J =7.2Hz),7.74(2H.d.J=8.4Hz).7.90 (2H.d.J=8.4Hz) a- 17-1 α-17 CH20Et 0 H.H OMe H H H H H Me H Me flf- 17-2 or-17 CH20nPr 0 H,H OMe H H H H H Me H Me • ·· a- 17-3 α-17 Me 0 H.H OMe H H H H H Me H Me a- 17-4 α-17 CH20Et 0 H.H F H H H H H Me H Me α-17-5 α-17 CH20nPr 0 H.H F H H H H H Me H Me οτ-17-6 α-17 Me 0 H.H F H H H H H Me H Me α- 18-27 α-18 CH20Et s H.H H H H H H H Me Me Mo a- 18-28 ατ-18 Mo s H.H H H H H H H Me Me Me α_ 18-29 α-18 F3cO^ Me s H.H H H H H H H M9 H Me 2.09(3H,s),2.30(3H,s)l2.59(2H.m) ,3.22(2H.m).4.11(3H.e).5.17(2H.s ),7.15(2H.d, J=8.4Hz),7.34(2H.d. J =8.1Hz),7.73(2H,d,J=8.7Hz).7.81
[表 141] -259- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R15 R16 R17 mp NMR(ODCI3orDMSO-d6) (d,J=8.1Hz) ατ-18-30 Qf-18 CH20Et S H.H H H H H H H Me H Me U5(3H,tJ=65Hz)f1.26(3H,d,J= 7.2Hz),2.55(2H).3.27Cl H).3.58(2 H.q.J=6.9H2).3.ei(3H.s).4.21(2H, s).4.50(2Hfs)l7.15(2H,d,J=8.1 Hz) .7.35(2H,d.J=8.1 Hz),7.75(2H,dJ= 8.4H2).7.B7(2H.d,J=8.4H2) α- 18-31 α-18 CH20nPr S H.H H H H H H H Me H Me 0.95(3Ηλϋ=7.5ΗΣ).1.27(3H,d,J= 6.9Hz).1.65(2H)Z55(2H).323(1 H),3.48C2H.q.J=e.9Hz).3.61 (3H,s ),4.21 (2H,s),4.50(2H.8).7.1 5(2H,d ,J=8.1 Hz),7.35(2H,d,J=8.1 Hz),7. 75C2H,dJ=e.4H:t>.7.B9(2H,d.J=8. 4Hz) ΟΤΙ 8-32 α-18 a^cr Me S H,H OMe H H H H H Me H Me 1*28(3HAJ=B.4Hz)Z21(3H.s),2· 55(2H)3.23(1 H)f3.e2(3H,s).3.88( 3H.s).4.〇7C2H^).6,72-6.76(2H, m),7.32(1 H.d. J=8.4Hz),7.44(2H,cl ,J=8.4Hz)J.61(2H,dJ=8.4Hz) Of- 18-33 Me S H.H H H H H H H Me H Me 1 ^e(3H,d, ^6.9Ηζ),2.20(3Η,»),2. 55C2H)3.24(1 H).3.61 (3H,s).4.09( 3H,s),7.14(2Htd,J=8.1 Hz),7.34(1 H,d.J=8.4Hz).7.44(2H.d,J=B.4Hz ).7.62(2H.dJ=8.4Hz) α- 18-34 α-18 ,300^ Me S H.H OMe H H H H H Me H Me 1.27(3H,d.J=e.9Hz).2.23(3H,s),2. 56(2H)3.25(1 H).3.62C3H.s).3.88( 3Η.β),4.0Β(2Η^).β.72-β.7β(2Η. m)t7.32(1H,d,J=8.4Hz),7.71(2H,d ,J=8.4Hz) ΟΤΙ 8-35 α-18 π Me S H.H F H H H H H Me H Me 1.27(3H.d.J=6.9Hz).2.27(3H.i),2. 55(2H)3.25(1 Η),3.β2(3Η,»),4.〇9( 2H.e).6.91-7.00(2H.m).7.35 (1 H.tJ=8.t Hz).7.73(2H,dJ=8.4H 2),7.81(2H.d.J=8.4Hz) α- 18-36 α-18 ,00^ CH20Et S H.H F H H H H H Me H Me 1.25(3Hft J=8.4Hz)rt .2β(3ΗΧ J= β.9Ηζ),2.55(2Η)3.2β(1 H).3.59C2H ,ςΙϋ=6.9Ηζ),3.β2(3Η.8)Ι4.18(2H.s ).4.53(2H.e).e.95(2H.d.J=8.7Hz). 7.32-7.39(3H.m), 7.79C2H.dJ=8.7Hz) ΟΤΙ 8-37 α-18 CH20Et s H.H F H H H H H Me H Mo 1.26(3H.d.J=6.9Hz).t .27(3H.d.J= 8.1 Hz),2.55(2H)3.27(1 Η),3.β1 (2H ,q,J=8.2H2).3.e2(3H.s),e,95(2H,d .J=9.6Hz),7.37(1 H,t J=7.5Hz),7.7 5(2H.dJ=8.4Hz). 7.83(2Kd.J=8.4Hz) ατ-18-38 α-18 CH=NOEt s H.H F H H H H H Me H Me 1.27(3H.d,J=8.1 Hz),1.34(3H.t. J= 7.2Hz),2.55(2H)3.25(1 H),3.62(3H .s),4.2e(2H,q„J=7.2Hz).4.31(2H, s).6,04(2H.d. ϋ=9.4Ηζ).7.3β(Ι H.t J=8^Hz).7.82(2H.d.J=8.2Hz) ^142] -260- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 Rft R9 R10 R15 R16 R17 mp NMR(CDCI3 or DMS〇-d6) a- 18-39 0f-18 jx CH20Et S H,H F Η Η Η Η Η Me H Me 1.25(3H,t J=7^Hz),2.54(2H).3.2 4(1 Η).3.58(2Η.ς. J=7.2Hz).3.62(3 H,s).0.93(2H,dlJ=9.6Hz),7.37(1H, tJ=7J2Hz),7.46(2H.d.J=8.4H2)f7. 68(2Hrd,J=8.4Hz) Qf- 18-40 0M8 Me S Η·Η Η F Η Η Η Η Me H Me 1.29(3H,d, J=6.9H2),2.27(3H,s), 2.52-2.70(2Η,ιη),3.44-3.57(1Η, m),3.62(3H.5).4.13(2H,e),7.07-7.15(3H,m)J.73-7.83(4H,m) Of- 18-41 ar-18 CH20Et S Η,Η Η F Η Η Η Η Me H Me 1^7(3H,t,J=6.9Hz),1.29(3H,d,J= 6.9Hz)Z61 (2H).3.59(2H.q.J=e.9 Hz)t3.63(3H>s)l4.23(2H^).4.53(2 H,s),7.〇8-7.15(3H,m),7.75(2H,d, J=e.4Hz)t7.B7(2H.dJ=8.4H2) a- 18-42 a-18 CH20nPr S Η,Η Η F Η Η Η Η Me H Me 0.97(3狀占7删.1.28(3似占 6.9Η2).1.β4(2Η),2.β1(2Η),3.49(3 Η,βλ3.β2(3Η,β),4.23(2Η^),4.52(2 Η,s),7.07-7.t 4(3Htm).7.75(2H,d, J=8.4H2).7.87(2ad.J=8.4Hz) Of- 18-43 ff-18 CH=NOEt S Η,Η Η F Η Η Η Η Me H Me 1.29(3H,dJ=e.9Hz).1.34(3H.tJ= 6.9Hz).2.61(2H),3.53(1H)t3.62(3 H.s).4.23(2H.qJ=6.9H2),4J7(2H. s),7.1D-7.15(3H.in).7.76C2H,d, J=e.4Hz),7.B2(2H.d.J=8.4Hz) a- 18-44 a-18 Me S Η,Η Η Me Η Η Η Η Me H Me 1.22(3H.d,J=7.2Hz)Z24(3H,8).2. 34(3H,sX2.55(2H),3.51 (1 H.).3.62 (3H.e),4.11(2H.s).7.09-7.24(3H. m).7.71(2H,d.J=8.4H2).7.82(2H,d J=8.4Hz) a- 18-45 Qf-18 CH=NOEt S Η,Η Η Me Η Η Η Η Me H He 1.22(3H.d, J=e.9Hz)Z35(3H.t^= 7.2HzU34(3H,»).2.55C2H).3.49( 1 H.).3.e3(3H,s)t4.22C2H).4 J5(2H ,8)7.10(1 H.d, J=B.1 Hz),7^20 H.d, J=4.8Hz),7.7e(2H,d,J=e.4Hz),7.8 3(2H,dtJ=$.4H2) ar- 18-48 cr 一 18 CH20Et S Η,Η Η Me Η Η Η Η Me H Me 1.21(3H,d.J=e.9Hz).1.25(3H.tJ= 6.9Hz)^L33(3H,»),2.55(2H)t3.48( 1 H.).3.56(2H.q.J=6.9Hz).3.62(3H ,s),4.19(2H,8),4.47C2H,s),7.10(1H .d，J=8.1 9-7.25(2H.m>, 7.46(2H.d.J=8.4Hx).7.67(2H.d,J= 8.4Hz) a- 18-47 Qf-18 P3C^ CH20Et S Η,Η Η Me Η Η Η Η Me H Me 1.22(3H,d. J=6.9Hz),1.26(3H,t J= 6.9Hz)Z33(3H>>),2.55C2H),3.48C 1 H.).3.57(2Htq.J=e.9H?)f3.62(3H .s),4.〇K2H.8),4.5〇C2H,s)f7.13(1 H ,d.J=7.8Hz),7.19-7.25(2H.in). 7.75(2H,d.J=B.4Hz),7.88(2H.d,J= 8.4Hz) Of- 18-48 a-18 CH=NOEt S Η,Η Η Η Η Η Η Η Me H Me 1.27(3H.t J=7^Hz).1.35(3H,t J= 7.2Hz).2.47-2.64(2H^n),3.18-3.31 (1 H,m).3.e2(3H,s),4.23(2H,q. J=7.2Hz).4.35(2H.s).7.15(2H.d.J =8.1 Hz〉,7.37(2H,dJ=8.1 Hz>,7.76
-261- [^143] 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO R15 R16 R17 mp _R(CDCI3 or DMSO-de) (2H.d.J=8.4H2).7.83(2H.d.J=8.4 Hz) a- 18-49 α-18 CH=NOEt S H,H OMe H H H H H Me H Me U9(3H,tJ=6.9Hz),t.33(3H,t,J= 6.9Hz)12.48-2.e5(2Hlm).3.t 7-3.32(1 H,m).3.e3(3H,s),3.e7(3H<s) ,4.22(2H,q,J=e.9Hz),4.3〇C2H,8),6 .70-6.80C2H.m),7.33(1 H.d. J=7.8 Hz),7.75(2H,d.J=8.4Hz),7.84(2H. d.J=B.4H2).a.18(1H.s) οτ-18-50 Qf-t8 CH2CN s H.H OMe H H H H H Me H Me 1.29(3H.d,J=e.9Hz)Z49-2.e4 (2H,m)f3.20-3.32(1 H,m).3.62 (3H,s),3.83(2H.8).3.90(3H,s),4J21 (2H,s).e.73-6.76(2H.m).7.33 (1 H,d,J=8.1 Hz),7.75-7.82(4H.m) or- 18-51 α-18 CH=NOMe s H.H F H H H H H Me H Me 1.27(3H,d,J=6.0Hz),2.47-2.e3 (2H.m).3.22-3.30(1 H.m).3.62 <3Η,«),3.97(3Η,*),4.31(2Η,8), β.92-7.40(5Η·ηη)·7.72(2ΗΛ J=9Hz),8.t1(1H.s) σ- 18-52 α-18 P3〇〇^ CH=NOEt s H，H F H H H H H Mo H Me 1.27(3H.d. J=8.9Hz), 1.34(3H,tJ= 7.2Ηζ).2.47-2.β3(ΖΗ4η),3.20- 3.32(1H,m),3.63(3H.s),4.25(2Hfq. J=e.9Hz).4.31(2Hts).6.94C2H.d.J =9.0Hz).7.30~7.40(3H,m)t7.73 (2H,d.J=9.0Hz),8.15(1H,s) cr- 18-53 〇f-18 CH=NOMe s H，H F H H H H H Me H Me 1.27(3H.d. J=6.9HzU47-2.63 (2H.m).3.2O-3.30(1 H.m).3.62 (3H,e).3.98(3H.s).4.32(2H,8)f6.9-6.97(2H.m),7.37(1 H.t, J=7.8Hz),7. 76(2H,dt J=7.8Hz),7.81 (2H,d, J=7. 8Hz).8.13(1H.s) a- 18-54 α-18 CH=NOMe s H.H H F H H H H Me H Me 1.29(3H.d. J=e.9HzX2.52-2.70 (2Hfm).3.45-3.55(1H.m).3.e3(3H, s).3.99(3H.s).4.38(2H,e),7.10-7.20(3Η.ίη),7.77(2Η,<Ι,ϋ=9.0Ηζ), 7.81 (2H,d, J=8.4Hz).8.15(1 H.s) ΟΤΙ 8-55 〇f-18 CH=NOEt s H.H H F H H H H Me H Me 1 ^9(3H,d, J=7.2Hz),1.34(3H,t J= 7^Hz)Z50-2.70(2Hjn),3.45-3.58(1 H.m),3.e3(3H,s),4.22(2H.q. J=7.2H2).4.3e(2H,s).7.10-7^0 (3H.m),7.35(2H,d,J=9.0Hz),7.73( 2H.d.J=9.0Hz)8.15(1H.s) a- 18-56 Qf-18 Mo s H.H H Cl H H H H Me H Me a- 18-57 〇M8 CH20Et s H.H H Cl H H H H Me H Me a- 18-58 cr-18 CH=NOEt s H.H H Cl H H H H Me H Me [表 144] -262- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO R15 R16 R17 mp NMR(CDCI3 or DMS0-d6) ΟΤΙ 8-59 α-18 Me S H，H OMe H H F H H Me H Me α- 18-βΟ α-18 CH20Et S H,H OMe H H F H H Me H Me ΟΤΙ 8-61 α-18 CH=NOEt s H.H OMe H H F H H Mq H Me 〇f- 18-62 ύτ-1β Me s H.H OMe H H Cl H H Me H Me ατ-Ι 8-63 α-18 CH20Et s H.H . OMe H H Cl H H Me H Me α- 18-64 α-18 π CH=NOEt s H.H OMe H H Cl H H Mo H Me α- 18-65 cr-18 CH=NOMe s H,H H F H H H H Me H Me 1 ^9(3H. d. J=6.9Hz)^.52-2.72 (识州>，3.4&-3.55(1 H.m>.3.63(3K s).3.98(3H.8).4.37(2H.s).7.10-7.17(3H,m).7.35(2HfdtJ=9.0Hz). 7.72(2H.d, J=8.7Hz).8.12(1 H.s) ΟΤΙ 8-86 α-18 π CH=NOMe s H.H H F H H H H Me H Me 1.29(3H.d. J=6.9Hz).2.52-2.70 (2H^n),3.44-3.60(1 H.m).3.63(3H, s),3.98(3H,8).4.37(2H.s).7.10-7.17(3H,m).7.49(2H,d,J=9.0Hz). 7.e2(2H.d, J=8.7Hz),8.13(1 H,s) α- 18-67 Qf-18 ο,ΧΧ CH=NOMe s H.H F H H H H H Me H Me 1 ^7(3Htd, J=e.9Hz),2.47-2.e3 (2H^i).3.19-3^2(1 H.m).3.62(3H. s).3.97(3H.s).4.31(2H.s).e.91-e.98(2H,m),7.370 H.t, J=7.8Hz). 7.48C2H.d.J=8.7HZ),7.61 (2H,d.J= 8.7Hz),8.11(1H,8) α- 18-68 α-18 c,iT CH=NOMe s H,H OMe H H H H H Me H Me 1.28(3H.d.J=e.9Hz).Z.48-3.32 (3H,m),3.63(3H,*)^.B7(3H,8).3.9 e(3H.8),4.29(2Hs),e.70-e.80(2H. m).7.34(1 HX J=7.8Hz).7.47(2H,d. J=9Hz),7.63(2Htd,J=8.7Hz),8.12( 1H.s) ΟΤΙ 8-69 α-18 CH2CN s H.H OMe H H H H H Me H Me 1.29(3H,d, J=e.9Hz).2.49-2.64 (2H/r〇,3.2(>-3.32(t H,m)r3.62 (3Ks).3.83(2H,s),3.9(K3H,s)f4.21 (2H.s).6.73-e.76(2H.m).7.33 (1H,d.J=8.1H2),7.75-7.82(4H,m)
[表 145] -263 - 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3，R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R15 R16 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) β- 11-1 jS-11 cr S H.H OMe H H H H H Me H oil 1 (3H.d, J=6.9Hz).2.60(2H)f3.24( 1 H)f3.85(3H.s).4.〇5(2H.e),4.〇8C2H. 8),6.02(1 Η).β.29(1 H).6.74(2H).7.30 (1 H.d. J=7.8Hz),7.34(1 H),7.72(2H, d,J=8.4Hz).7.801(2H,d,J=8.4Hz) β- 11-2 i?-11 π cr S H.H H H H H H H Me H oil 1.29(3H,dr J=6.9Hz),2.59(2H).3.24( 1 Η).4.04(2Η,β)Λ〇β(2Η.»).6.03(1 H ),6.30(1 H),7.15(2H,d, J=8.4Hz),7.3 2(2H,d.J=8.4Hz).7.35(1 H),7.72(2H ,d,J=8.4Hz),7.81 (2H,d,J=8.4Hz) β- 11-3 卜11 f3c^ CH20 (CH2)2F S H.H OMe H H H H H Me H 1 ^0(3H.t.J=6.9H2).2.52-2.68(2H, m),3.18-3.30(1 H.m).72-3.75(1 H. m),3.82-3.85(1 H,m)^.e7(3H,s)r 4·19(2Η·$λ4.5(Μ·53(1Η·ιη>Αβ3 (2H,s),4.66-4.88(1 H,m),6.73-6.80 (2H,m),7.32(1 H.d.J=8.4Hz),7.74(2 H,dJ=8.4Hz).7.89(2H.d,J=8.4Hz> β- 11-4 β-Μ CH20Et S H.H OMe H H H H H Me H 1.25(3H.t J=7^Hz).1.30((3H,d. J=7 .2Hz).2.52-2.e8(2H,m).3.18-3.30 (1 H,m>,3.57(2H.q，J=7.2Hz>;3.88(3 H,s),4.17(2H,s),4.5K2H.s),e.71-6.77(2H,rv〇,7.30-7.34(2H.m)，7.77-7.81 (2H,m) β- 11-5 β-Μ (CH2)20Et S H.H OMe H H H H H Me H 1.15(3H,t J=7J2Hz),1.32C(3H.d.J=e .9HzU.54-2.e9(2H.m)Z9〇(2H. tJ=6.6Hz).3.19-3.31(1 H.m).3.4e (2H.q,J=7.2H2)f3.e3(2H.tJ=6.eHz ).3..87(3H.s).4.14(2H,s),6.e3-e.78 (2H.m).7.33(1 H.d.J=7.8Hz).7.72(2 H.d,J=8.4Hz).).7.B9(2H,d,J=8.4Hz) β- 11-6 β-^^ c众 CH20Et S H.H OMe H H H H H Me H 1.24(3Ηχϋ=6^Ηζ).1.30(C3H,d. J=6 .9Hz),2.52-2.e8(2H,m),3.18-3.30 U H.m).3.5eC2H.q,J=e.9Hz〉,3..878( 3H,s),4.1 β(2Η^),4.50(2Η,8),6.72-6.77C2H.m).7.33(1 H,dr J=7.5Hz),7. 42-7.47(2H,m),7.6e-7.70(2H.m) β - 11-7 jS -11 Me S H.H OMe H H H H H Me H 1.31 (3H.d, J=6.9Hz).2.20(3H,s),2.5 3-2.β9(2Η.ηη).3.19-3.31 (1 H.m). 3.80C3H,s).3.88(3Hte).4.〇7(2H.s). 6.73(1 Η.δ).6.7β(1 H.d, J=7.8Hz), e.96-7.03(2H.m).7.34(1 H.d. J=7.8 Ηζ).7.59-7.63(2Η.γπ) β~ 11-8 )3-11 C,iT CH=NOEt S H,H OMe H H H H H Me H 101- 103 1.31(3Hfd.J=7.2Hz). 1.33(3H,t. J=6.9Hz), 2.52-2.69(2H.m), 3.1B-3.30(1H,m), 3.67(3H,8), 4.12C2Hfq, [^146] -264- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO R15 R16 mp NMR(CDCI3orDMSO-d6) J=6.9Hz). 429(2H.s). 6.72-6.77 (2H.m). 7.34(1 H.d.J=7.8Hz). 7.47 (2H,d,J=8.4Hz),7.e4(2H,cU=8.4Hz ),8.15(1Ks〉 β- 11-9 /5-11 ,300^ CH=N0Et s H,H OMe H H H H H Me H 84-86 1 ^0-1.35(6H,m),2.52-2.70(2H, m)，3.21,3.28(1H,n〇,3.87(3Ks〉， 4.21 (2H.q,J=6.9Hz),4.29(2H.8).6.7 3-6.77(2H,m),7.32-7J5(3H,m) ,7.75(2H,d.J=：e.7H2).8.15(1 H.s) 11-10 彡-11 A CH20Me s H,H OMe H H H H H Me H oil 1.31 (3H.d,J=6.9H2),2.52-2.89(2Hf m).3.18-3.30〇H.fn),3.42(3H,s), 3.88(3hU>,4.t8(2H,s>.4.48(2H,s). 6.73-6.77(2Hrm),7.33(1 H,d.J=8.1 Hz)，7.74(2H,d.J=8.1 HzX7.87(2Kd· J=8.1Hz) β- 11-11 β-U CH20nPr s H,H OMe H H H H H Me H oil 0.94(3H.t J=7.2Hz),1.31(3H,d, β.9Ηζ)，1.58-1.70(214^).2.52-2.69 (2H,m).3.19-3.30(1 H.m).3.48(2H,t ϋ=6.6Ηζ).3.ββ(3Η.β).4.17(2H.s). 4.5O(2Hs),6.73-0.77(2H,m).7.3O-7.34(3H.m).7.8〇(2H,d,J=9.0Hz) β- 11-12 )5-11 Μ» s H,H OMe H H H H H Me H 115.5 117.5 1.31(3H.d，J=6.9Hz),2>2e(3H.s),2.5 3-2.69(2H.m).3.21 -3.31 (1 H,m). 3.88(3H,s)f4.10(2H.s),e.73-6.77 (2H.m),7.33(1 H.d,J=8.1 Hz).7.73(2 H,d,J=8.1 Hz),7.80(2H.d.J=8.t Hz) β- 11-13 ^-1t Ρ3〇^ CH=NO nPr s H.H OMe H H H H H Me H 71.0- 72.0 0.97(3H.tJ=7.5H2).1.31(3H,d.J= 6.9Hz),t.71-1.80(2H.m).2.52-2.70 (2H,m).3.21-3.31(1H.m).3.87(3H 8),4.Ι3(2Η,^=β.9Η2),4.30(2Κβ). 6.73(1 Hfs)t6.76(1 H,d, J=7.8H2),7.3 4(1 H,d, J=7.8Hz).7.75(2H,d, J=8.1H 2),7.84(2H,d. J=8.1 Hz),8.19(1 H.s) β- 11-14 β-\\ CH=N0 (CH2)2F s H,H OMe H H H H H Me H 92.0- 93.5 1.31 (3H,d, J=6.9Hz).2.52-2.7〇C2H, 9-3.31 (1H.m).3.87(3H.»). 4.2BC2Hfs),4.38(2H,dtJ=28.5Hz)t 4.e8C2Hfd,J=47.4Hz),6.74-e.7B (2H,m),7.33(1 H,d,J=7.8Hz).7.76(2 H,d,J=8.4Hz).7.e3(2H.d,J=B.4Hz), 8.25(1 H.s) 11-15 (CH2)20Me s H.H OMe H H H H H Me H 80.Q- 81.0 1.32(3H,d, J=6.9HzU.54-2.e9(2H, m),2.89(2H,tJ=e.9H2),3,21-3.33 (4H,m).3.59(2H,tJ=e.9Hz).3.87(3 H,s),4.13(2H.6),6.74-e.78(2H,s)f 7.33(1H.dtJ=7.8Hz),7.73(2H,d.J= 8.7Hz),7.86(2H,d,J=8.7Hz) β- 11-16 i3-11 OX. s H.H OMe H H H H H Me H 70.0- 72.0 1.31 (3H. d. J=7.2 Hz), 2.53-2.59 (2H.m),3.21 -3.28(1 H,m).3.83(3H s).3.90(2H.s).4.04(2H,s).5.94(2H. s).6.55-6.58(2H,m).e.70-e.76(3H, m),7.28(1 H.d, J=81 Hz),7.68(2Hfd. J=8.4Hz),7.74(2H.d,J=8.4 Hz) [表 147] -265 - 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO R15 R16 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) β - 11-17 CH=NO cPen S H.H OMe H H H H H Me H 71.0- 72.5 1.32(3Hrd. J=6.9Hz),1.59-1.86(8H, m).2.53-2.70(2Hjn).3^1-3.29(1 H. m),3.B7(3K8),4.30(2H.8).4.78(1 H. m).6.73-e.77(2H.m).7.33(1 H.d, J=7JHz).7.75(2H.d,J=8.4Hz).7.84 <2H.d,J=8.4Hz)3.16(1H.e) β_ 11-18 CH=NOiPr S H.H OMe H H H H H Me H 86.0- 87.0 1.30-1.33(9H.m),2.53-2.70(2H, m),3.19-3.31 (1 H,m),3.87(3H.m), 4.30(2H,s)f4.39-4.51(1H,m).6.73 -β.78(2Η^η),7.34(1 H,d, J=7.8Hz). 7.75(2H,dfJ=8.4Hz),7.84(2H,d,J=8 .4Hz).8.18(1H.e) β- 11-19 i?-11 CH=N0Me S H，H OMe H H H H H Me H 83.0- 84.0 1.31(3H,dfJ=e.9H2).2.53-2.7〇C2H. m).3.19-3.31(1 H,m).3.87C3H,e), 3.97C3Hfs),4.30(2H,β),β.73-6.77 (2H.m),7.35(1 H,d.J=7.8H2)t7.75(2 HfdfJ=8.4H2),7.B3(2H,d,J=B.4H2)I 8.15 Cl H. s) β_ 11 一20 J?-11 CH=NO (CH2)2CI s H，H OMe •H H H H. H Me H 105.5 107.0 1.32C3H,dJ=e.9Hz).2.53-2.70C2H. m),3.t 9-3.31(1 H.m).3.77(2H.t J= 5.7Hz).3.88(3H>8).4.28(2Hf8).4.37( 2H.tJ=5.7Hz).6.74-6.78(2H.m). 7.32(1 H.d.J=7.5H2).7.76(2H.d.J=8 .4H2).7.82(2H.d. J=B.4Hz).8.25(1 H. 丨〉 β- 11-21 J8-11 CH20nPr s H.H OMe H H H H H Me H oil 0.94(3H,tJ=7.5H2)f1.31(3H,d,J=6. 9Hz),1.57-1 .e9(2H,m),2.52-2.69 (2H.m).3.18-3.30(1 H,m).3.46(2H. t, J=6.6Hz),3.87(3H^>.4.16(2H.s). 4.49(2H.s).6.73-6.77(2H.m),7.33 (1 H.d,J=7.5H2).7.45(2H,d.J=8.4Hz U 的(2hUJ=MHz) 11-22 ^-11 F3c〇^ CH=NOMe s H.H OMe H H H H H Me H 99.0- 100.0 1.3K3H.d,J=6.9Hz).2.52-2.70 (2H,m)t3.19-3.31 (1 H.m).3.87(3H. 8).3.9β(3Η.8).4.29(2Η.8).β.73-6.77 (2Htm),7.33-7.35(3H,m),7.74 (2H.d.J=8.7Hz).e.12(1H,8) β- 11-23 β -Ή F3c^ Mo s H.H H H H H H Me H H B6-S8 1.01 C3H,d, J=e.eH2),2.23(3H,s), 2.e〇(2H,m),2.83(2H^n),4.30(2H,s), 7.15C2H.d.J=8.4Hz),7.33(2H,d,J=8 .4Hz),7.92(4H,m) 11-24 ^-11 CH20Et s H.H OMe H H H H H Me H 82-84 1.25(6H4nX2.e〇(2H^).3^4(tH.m) .3.58(2H.q.J=e.9HzX3.88(3H.8). 4.1 B(2H.s),4.53(2H.s),6.73(1 H.s.). 6.75(1 H.d. J=7.8Hz).7.33(1 H.d. J=7 .8Hz),7.74(2H,d J=8.1 Hz).7.88(2H. d,J=8.1Hz) β- 11-25 iS-11 CH20nPr s KH OMe H H H H H Me H 65-69 0.94(3H,t,J=7.5Hz)r1.30(3H.dIJ=8. 4Hz),1 .e5(2H,m),2.6〇C2H^n).3.25( 1 H,m),3.49(2H,t ϋ=6.6Ηζ).3.88(3Η ,s).4.18(2H,s),4.53(2H,5).6.73(1 H,s ,),6.75(1 H,d, J=7.8Hz),7.33(1 H,d,J =7.8Hz).7.73(2H.d.J=8.4Hz).7.89( 2H.d,J=8.4Hz)
[表 148] -266- 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO R15 R16 mp NMR(CDCI3 or DMSO-dS) β- 11-26 β-λλ A CH20CH2 cPr S H,H OMe H H H H H Me H 55-58 β- 10-1 )5-10 F8C^ CH20Et 0 H.H OMe H H H H H Me H 121- 123 β- 10-2 )5-10 CH20nPr 0 H.H OMe H H H H H Me H 127- 129 β- 10-3 泠-10 Me 0 H.H OMe H H H H H Me H 96-98 β- 10-4 /8-10 CH20Et 0 H,H F H H H H H Me H 124- 126 10-5 /8-10 CH20nPr 0 H,H F H H H H H Me H 122- 124 β- 10-6 /3-10 Me 0 H,H F H H H H H Me H 113- 115 β - 11-27 β-11 CH20Et S H.H H H H H H H Me Me 90-92 β- 11-28 3-11 Me S H.H H H H H H H Me Me 108- 109 β- 11-29 β-U Me S H.H H H H H H H Me H 183- 186.5 1.28(3H,d, J=7^Hz),2.30(3H,s), 2.59(2H,m),3.24(1 1(3H,s), 4.79(2H,8,).7.15(2H,d. J=8.4Hz),7.3 4(2H,dtJ=8.4Hz),7.74(2H,m), 7.81 (2H,m) β - 11-30 β-α CH20Et S H.H H H H H H H Me H 83-84 1.13(3H.t J=e.9Hz),t .18(3H,d,J=6. 9Hz).3.15(1H).3.5lC2H).4.32 (2H,e).4.50(2H.s).7.22(2H.d.J=8.4 Hz).7.35(2H.d.J=8.4Hz).7.93(2H.d J=8.7Hz),7.99(2H,d,J=8.4Hz) β- 11-31 β-u CH20nPr s H.H H H H H H H Me H 59-60 0.94(3H,t, J=7.2Hz).1.29(3H.d, J=6. 9Ηζ).1.β4(2Η),2.5β(2Η). 3.26(1H)f3.47(3H,tJ=e.6Hz),42lC 2Η,ε)Λ49(2Η.8).7.15(2H,d.J=8.4H z),7.34(2H,d.J=8.4Hr)t7.74(2H.dJ =B.4Hz),7.87(2Hrd,J=8.4H2) β- 11-32 β-u Me s H,H OMe H H H H H Me H lie- 117 1.30(3H.d.J=6.9H2),2.21 (3H,e). 2.e5(2H).3^4(1H).3.87(3H>s).4.〇7( 2H.e).e,72-6.78(2H.m).7.32(1H.d. ϋ=8.4Ηζ).7.44(2ΗΛϋ=8.4Ηζ).7.61 (2H,dJ=8.4Hz) [表 149] -267 - 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3,R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO R15 R16 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) β- 11-33 iS-11 Me S H,H H H H H H H Me H 149“ 150 1 ^9(3H,d,J=6.9Hz).2.19(3H,s)t 2.59(2H)3.24(1H),4.09(2H,s)f 7.14(2H,d, J=8.4Hz),7.34(2H,d,J=8 .4H2),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.62(2H, dJ=8.4Hz) β- 11-34 /5-11 Me S H,H OMe H H H H H Me H 75-76 1.30(3H,d. J=6.9Hz).2.23(3H.s)Z6 0(2H).3.24(1H).3.88(3H.s).4.07(2H 3).6.72-6.78^,m).7.32(3H. d,J=8.4Hz),7.71(2H,d,J=B.4H2) β- 11-35 β-νι Me S H.H F H H H H H Me H 117- 118 1 ^0(3H.d. J=6.9Hz),2.26(3Hfs), 2.59(2H),3^4(1 H),4.〇9(2H,s). 6,92(1 H^),6.96(1 H,m,).7.35(1 H,d, ϋ=8.4Η2),7.73(2Η,<υ=8.4Ηζ), 7.80(2H.<tJ=8.4Hz) β- 1卜3β β-u CH20Et S H.H F H H H H H Me H 55-56 1.25(3H.t J=6.9Hz),1.29(3H,d,J=6. 9Hz),2.59(2H),3.24(1H).3.59(2H,q. J=6.9Hz),4.1 B(2H,s),4.52(2H.s),6, 94(2H.d.J=9.0Hz),7.31-7.40 (3H,ml7.79(2H,d,J=8.4Hz) β- 11-37 )3-11 CH20Et S H.H F H H H H H Me H 87-88 1.28(3H.tJ=e.9Hz),1.29(3H,d,J=e. 9Hz).2.59(2H),3.23(1H).3.59(2H.q, J=6^Hz).4.19(2Η,6).4.54(2Η.6),β. 94(2Hrd.J=9.0Hz).7.36(3H.t.J=7.5 Hz),7.74(2H,d.J=8.4Hz).7.87(2H.d, J=8.4) β- 11-38 jS-11 Ά CH=NOEt S H.H F H H H H H Me H 148- U9 1.29(3H,d J=6.9Hz),1.34(3H,t,J=6. 9H2X2.58C2H). 3^4(1 H).3.59(2H), 4.3lC2H^).6.94(2H.d,J=9.0Hz).7.3 7(3H.tJ=7.5Hz).7.74(2H,d.J=8.4H 2).7.87(2H.d. J=8.4).8.16(1 H.b) 11-39 )5-11 ci-C^ CH20Et S H,H F H H H H H Me H 60-61 1.25(3H.tJ=a.9Hz),1.28(3H,d.J=6. 9Hz),2.59C2H),3^3(1 HX3.59(2H,qf J=6.9Hz).4.1B(2H,s).4.51(2H.s).6, 94(2H,d.J=9.0H2).7.37(3H,t.J=7.5 Hz),7t4e(2H,d.^=8.4Hz). 7.67(2H,d,J=8.4) β- 11-40 )8-11 Me S H.H H F H H H H Me H 101- 102 1.29C3H,d.J=7.2H2>. 2.26(3H,s), 2.55-2.75(2H,m). 3.44-3.56(1 H. m),4.13(2H,s), 7.07-7.1 B(3H,rh). 7.73-7.84(4H.m) β- 11-41 β-U CH20Et s H.H H F H H H H Me H 64-65 1.2e(3H.tJ=e.9Hz),1.30(3H,dr J=6. 9Hz).2.64(2H>.3.49(1 H).3.59(2H.q, J=e.9Hz).4.23(2H.s).4.52(2H.s)7. 07-7.14(3H.m.),7.75(2H,d.J=8.4 Hz),7.87C2H.d,J=8.4) β- 11-42 户11 CH20nPr s H.H H F H H H H Me H 72-73 0.96(3H.tJ=7.2Hz),1.30(3H,d,J=7. 2Hz),1.67(2H).2.65(2H),3.49(3H).4 .23(2H^),4.52(2H,s)f7.07-7.14 (3H,m J.7.75(2H.d. J=B.1 Hz),7.87(2 H,d,J=8.1) β- 11-43 jS-11 CH=NOEt s H-H H F H H H H Me H 122- 123 1.32(3H.tJ=7.2Hz),1.35(3H,df J=7. 2Hz).2.64(2H).3.49(1H),4.23(2H,q, J=e.9Hz).4.3B(2H,e>.7.t 卜726 (3H,m,).7.75(2H.d.J=8.4H2),7.82(2
[:表 150] -268 - 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO R15 R16 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d8) H.d.J=8.4) β- 11-44 Me S H,H H Me H H H H Me H 74-75 U3(3H,d.J=6.eHz).2.22(3H,s).2.3 2(3H.s)Z57(2H).3.47(1 Ηλ4.〇9(2 H,s),7.11-7^4(3H,m).7.73(2H, d. J=8.4Hz),7.81 (2H,d, J=8.4Hz) β- 11-45 CH=NOEt S H.H H Me H H H H Me H 103- 104 1 ^4(3H,d, J=6.9Hz),1.34(3H.t, J=7. 2Ηζ>.2*33(3Η·β)么 59(2H),3.48(1H> .4.22(2H,q,J=6.9Hz).4.34<2H.s) 7.11(1 H.d.J=8.1 Hz).7.21 -7.26(2H, m).7.75(2H.d(J=8.4H2).7.83(2H,d, J=8.4Hz) β- 11-46 /9-11 cijC^ CH20Et S H.H H Me H H H H Me H 82-83 1.23(3H,d, J=6.9Hz),1.24(3H,t, J=6. 9Hz),2.33(3H,s),2.e〇(2H),3.47(1 H, ),3.55(2H,aJ=6.9H2).4.19(2H.8),4. 467(2H.s).7.10(1 H.d. J=8. t Hz). 7.10-7.25C2H.m).7.45(2H,d, J=8.4Hz),7.68(2H,dfJ=8.4H2) β_ 11-47 /S -11 CH20Et S H.H H Me H H H H Me H 66-67 1.23(3H,d, J=6.9Hz)t1.25(3ΗΧ J=e.9Hz)i33(3H,s)^.59(2H).3.47 (1 Ηλ3.54(2Ης,ϋ=β.9Ηζ),4^0(2Η. s).4.49(2H,s),7.1 (K1 H.d.J=7.8Hz). 7.19-7^5(2H,m),7.75(2H,dr J=8.4H2).7.87(2H,d,J=8.4Hz) β_ 11-48 )5-11 CH=NOEt s H.H H H H H H H Me H 14t.5 142.5 1 .t 9(3H,t,J=6.9Hz),1.26(3H.t J=6 7.2Hz),3.04-3^0(1 H,m).4.15 (2H,q.J=7^Hz).4.43(2H,s).7.23(2 H,d,J=8.4Hz).7.34(2H,d.J=8.4Hz), 7.93(2H,d.J=8.4Hz>_8.03(2H,d.J=8 .4Hz),8.33(1H.s) β- 11-49 β-U F3c^ CH=NOEt s H.H OMe H H H H H Me H 97-98 1.21 (3H,t ϋ=β.9Ηζ).1.26(3Ηχϋ=6. 9Hz),3.02-3.20(1H,m),3.79 (3H,s)f4.14(2H.aJ=6.9Hz).4.33(2 H,8),6.82(1 H,dd. J1 =7.β2Ηζ, J2=1.2 Hz)f6.90(1 H,d, J=1.2Ηι),7Λ9(1 H.d. J=7.8Hz).7.93(2H,d,J=B.4Hz),8.03 (2H.d,J=8.4Hz),8.32(1H,s) β- 11-50 )8-11 CH2CN s H,H OMe H H H H H Me H 107- HO 1.3t(3H.d.J=7.2Hz),2.53-2.69 (2H,m),3.2(>-3.31 (1 Η,ηι).3.β2(3Η. 6).3.82(2H,s).3.90(3Hi8)A22(2H,s ),6.73-6.77(2H,m),7.32-7.35 (1H,m),7.74-7.82(4H,m) β- 11-51 /5-11 F3jy CH=NOMe s H,H F H H H H H Me H 115.5 -117 t .19(3H,d,J=e.9Hz),3.10-3.20(1 H. m).3.88(3H.e)f4.38(2H.s),7.07-7.46(3H,m).7.56(2H.d.J=8.1 Hz),7. 94(2H,d.J=8.1Hz),8.27(1H,e) β· 11-52 -11 F3c〇OT CH=NOEt s H.H F H H H H H Me H 114- 115 1.19(3ΗΛ J=6.9Hz),1.26(3H.t J=6. 9Hz).3.10-3*20(1 HW,4.14(2H.q, J=7^Hz),4.38(2H,s).7.06-7.20 (2H,m).7.43(1 H.tJ=7.8Hz>,7.56(2 H,d,J=8.7Hz).7.94(2Hfd.J=8.7Hz). 8.28(1 H.s) β- 11-53 /8-11 CH=NOMe s H.H F H H H H H Me H 148- 149 1.19(3H,d, J=6.9H2>,3.10-3.20 (1 H.m)t3.90(3H,s),4.40(2H.e).7.0B -7.20(2H.m).7.44(1 H.t J=7.8Hz), [表 151] -269- 200524596
Να 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 R6 R7 RB R9 R10 R15 R16 mp NMR(CDCI3 or DMS0-d6) 7.93(2H.d,J=8.4Hz)..8.02(2H.d,J= 8.4Hz),8.31(1 H,s) β- 11-54 β-η CH=NOMe S H,H H F H H H H Me H 119.5 120.5 1.19(3H,d,J=6.9Hz),3.34-3.45 (1 H,m),3.90(3H,s).4-50(2H.s),7.16 -7.33(3H,m)f7.93(2H.d, J=8.t Hz), 8.03(2H.dfJ=8.1H2),8.33(1H,s) β- 11-55 CH=NOEt S H.H H F H H H H Me H 80-81 t .19(3H,t, J=6.9Hz).1.26(3H.t J= 6.9Hz).3.3〇-3.43(1 Htm)A14(2H.q. J=72Hz),4.48(2H,s),7.15-Ί27 (3H,m),7.30(1 H.t, J=8.1 Hz),7.56(2 H,d,J=8.1 Hz)r7.95(2H,d,J=8.1 Hz), 8.30(1 H.s) β- 11-56 冷-11 Fjy Me S H,H H Cl H H H H Me H β- 11-57 泠-11 CH20Et S H.H H Cl H H H H Me H β· 11-58 β -11 CH=NOEt S H,H H Cl H H H H Mo H β- 11-59 j5-11 Me s H.H OMe H H F H H Me H β- 11-60 CH20Et s H.H OMe H H F H H Me H 1卜61 /3-11 CH=NOEt s H.H OMe H H F H H Me H β -11-62 β-11 Me s H.H OMe H H Cl H H Me H β- 11-63 β-η CH20Et s H.H OMe H H Cl H H Me H β- 11-84 β-ίί CH=NOEt s H.H OMe H H Cl H H Me H β_ 11-65 彡-11 CH=NOMe s H，H H F H H H H Mo H 73.5- 74 1.19(3H,d,J=6.9H2),3.89(3Hfs)( 4.48(2H,s),7.16"，7.34(3H,m),7.56(2 H.d.J=8.4Hz).7.95(2H.d.J=9Hz). 8.30(1 H,s) β- 11-66 i?-11 。•灯 CH=NOMe s H.H H F H H H H Me H 119- 120 1.19(3H.d.J=e.9Hz).3.33-3.43 (1 HM3.89(3Hts).4.47(2H.s),7.15 -7.33(3H,m),7.e4(2H,d,J=9H2), 7.82(2H,d, J=8.7Hz).8.28(1 H.s) β- tl-67 iS-11 CH=NOMe s H.H F H H H H H Me H 152- 153 1.19(3H,d,J=6.9H2),3.05-3.20(1 H, m),3.89(3H.s),4^8(2H,s),7.10(1 H, d,J=8.1 Hz)7.18(1 H.d.J=11 Hz)7.44 I：表 152] -270- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R15 R16 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) (1 H,t J=8.1 Hz),7.e4(2H.d,J=8.7Hz ),7.82(2H,d,J=8.7Hz),8.26(1H,s) β_ 11-68 ^-11 CH=NOMe S H,H OMe H H H H H Me H 1.28(3H.d.J=e.9Hz), 2.48-2.65 (2H,m), 3.19-3.31(1H,m), 3.87(3H, s),3.96(3H,s),4.29(2H.s),6.72 <2H,m)f 7.34(1H,d.J=7.8Hz).7.47 (2H,d,J=8.7Hz),7.63(2H,d,J=8.7H2 ),8.12(1 Hts) β- 11-69 彡-11 CH2CN S H,H OMe H H H H· H Me H 107- no 1.31 (3H,d, J=7^Hz).2.53-2.69(2H. m).3.20-3.31(1H.m).3.62(3H.s), 3.82(2H.eU9〇(3H.s).4.22(2H(s), e.73-e.77(2H,m),7.32-7.35(1 H,m), 7.74-7.82(4«,m) β- 11-70 β-u Fjy Me S H H H H H H Et H
• [*153]
-271 - 200524596
[表 154] -272- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3fR4 R5 R7 R8 R9 mo R23 R20 R17 mp NMR(CDCI3 or DMS0-d6) α-19-6 0f-19 CH20nPr 0 H,H H H H H H Me H Me 0.92(3H,t, ϋ=7^Ηζ),1.25(2H,tJ=7. 2Η2),1.β1(2Η),3.69(3Η,8).3.71(3Η. s.),3.73(2H,s).4.57(2H肩〉.5.52(2H,s ).6.85-6.95(2H.mX7.49(1Hfd. J=8.4Hz),7.75(2H,dJ=7.1Hz),7.95( 2H,d,J=7.1Hz) or-19-7 0-19 CH20Et 0 H.H H H H Me H Me H Me 1J24(3H,tJ=e.9H2).1.58(3H,dJ=8. 4Ηζ).3.β0(2Η).3Λβ(3Η.8).3.71 (2H. s),4.58(2H.s).5.32(2H.s),6.84-6^2 (3H,m).7.5a(1 H.d,J=8.4Hz),7.75(2 H.dtJ=8.4Hz),7.9e(2H,dJ=8.4Hz) or-20-4 a-2〇 Me S H.H H H H H H Mo H Me 2.24(3Η,β).3.β9(3Η,β),3.71 (3H.e),3. 73(3H,e).4.12C2H),4.14(2H,8),6.61( 2H.d,J=9.0Hz)f7.03-7.52(4H/nJ, 7.73(2H.dJ=8.tH2).7.80(2Hd.J=8. 1Hz) cr-19-8 a-19 Me 0 H,H H H H Me Me Me H Me 1.65(eH.8.).2.35(3H.s),3.60(2H).3. 63(3H,s),3.70(3H,s),5.26(2Hi8)>6.8 2-6 J2(3Htm).7.53(1 H.d. J=8.4Hz). 7.64(2H.d.J=e.4H2).7.83(2H.dJ=8. 4Hz) or-20-5 cf-20 Me S H,H H H H Me H Me H Me 1.58(3Η,β)Ι2.2β(3Η,8),3.65(3Η,6)13. 70(3H,s).3.98(1 H)t4.10(2H.s),6.99( 1 H.s),7.17(1 H.dd, J=8.4. J=1.5Hz),7 .38(1 H,d, J=1.5Hz),7.57(1 H,dJ=8.7 Hz),7.73(2H,d.J=8.4Hz).7.81(2H,d. J=8.4Hz) Of-20-6 Of-20 CH20Et S H.H H H H H H Me H Me 1 J23(3H.t J=6.9iHz).3.58(2H.q. J=7. 2H2).3.69(3HI6)f3.7tC3H,s),3.73(2 H.s).4.23(2H.s).4.514(2H.8).7.03(1 H,s),7.19(14H,dd,J=e.1 Hz,J=0.9H z),7.43(1 H.m).7.50(1 H,d,J=8.1 Hz). 7.75(2Η,«υ=8·4Ηζ).7.88(2Η.<υ=Β .4Hz) a-20-7 a-20 CH20E1 S H.H H H H Mo H Me H Mo a-20-8 Of-20 F3co^" CH20Et S H.H H H H H H Me H Me 1Λ5〇Ηχϋ=6.9Ηζ),3.57(2Η,ς,ϋ=6. 9Η2),3.β9(3Η.8).3.71(3Η,s).3.73(3 H,s),4.22(2H.8).4.49(2H;s),7.1 B(1 H ,dd.J=8.4f J=t ^Hz).7.32(2H,d.J=8. 4Hz),7.42(1 H,s),7.50(1 H.d. J=8.4H z).7.80(2H.d,J=B.4Hz) a-20-9 a-20 c,XX CH20Et S H.H H H H H H Me H Me a-20- 10 or-20 CH=N0Et S H.H H H H H H Me H Me 1.35(3H.d.J=7^1H2).3.e9(2H.s.).3. 72(3H,8)l3.73(2H,s),4.24(2H,q,J=6 •9Hz),4.3β(2Η.8.).7.02( 1 H,s).7.19( 1 H,dd. J=8.4,J=1.5Hz).7.43(1H,d,J =0.9Hz),7.51 (1 H,d,J=8.1 Hz),7.75( 2H.d,J=8.4Hz).7.83(2H.d.J=8.4Hz) [表 155] -273 - 200524596
No 合成法 R1 R2 X1 R3,R4 R5 R7 R8 R9 R10 R23 R20 mp NMR(CDCI3 or DMS〇-d6) β-13-1 j8-13 Fjy CH20nPr S H,H H H H H H Me H 108- HO 0.85〇ΗΧϋ=7.2Ηζ).1.53(2Η).3.42(2Ηχϋ= e.eHz),3.60(2H,s)f3.70(3H,s),4.31(2H.8).4. 53(2H^),7.09(1 H,dd,J=B.1.1,5Hz),Udi\ H ,s),7.4e(1H.d,J=8.t Hz),7.51 (1 H,d,J=1.5Hz ).7.93(2H.d.J=8.7H2)t7.99(2Htd.J=8.7Hz) 彡-13-2 ^-13 CH20nPr s H.H H H H H H Me H 96-98 0.94(3H,t, J=7.2Hz), 1.58-1.7〇C2H,m).3.47 (2H,tJ=e.0Hz).3.71(3H.s),3.75C2H.e),422 (2H,s),4.48(2H.5),7.03(1H,8),7.17-7.51 (5H,m),7.BO(2H,d,J=9.〇Hr) β-12-1 /3-12 FaC^^ Me 0 H.H H H H H H H H 213 2^1 (3H^).3.59(2H.*).5.23(2H^),6.75(1 H. dd,J=8.7.1.5Hz)7.04(1 H.s).7.11(1 H,e),7.0 9(1 H.d.J=8.7Hz)7：91-8.00(4H,m),10.B 12.1(1Hfbr) ^-12-2 β-12 Me 0 H.H H H H H H Me H tee- 167 2.32(3Η>δ),3.57(2Η,β).3.71(3Η,β),5.29(2Η, β),β.78(1 H,dd, J=8.7Z1 Hz).7.10(1 H,s),7.1 5(1H,d,J=2.4Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),7.93 (2H.d.J=B.4Hz).7.99(2H.d,J=8.4H2) ^-12-3 )5-12 FJT Me 0 H.H H H H H H nPr H 155- 157 0.93(3H,t,J=7.2H2>,1.80-1.87(2H.m).2.34 (3H.s),3.76(2H.5).3.99(2H.tJ=7.2Hz).52e (2H,s),e.87Cl H,dd.J=e.7,2.4H2).6.95(1 H.d. J=2.1 Hz),7.00(1H,8).7.48(1 H.d.J=8.4Hz),7 .74(2H.d.J=8.4Hz).7.83(2H.d,J=8.4H2) β-13-3 泠-13 CH20nPr s H.H H H H H H Me H 132.0 133.5 0.94(3H.tJ=7.5Hz).1.57-1.69(2Η.ιη),3.4β (2HxJ=6.6Hz),3.71(3H,s)t3.7e(2Hrs),4^2 (2H.s).4.47(2H,e).7.03(1H.e).7.19(1H.dd,J =8.4.1.5Hz).7.42(1 H.m) ,7.45(2H,d,J=8.4H z),7.50(1H,d,J=8.4Hz).7.e9(2H.d.J=8.4Hz) ^-12-4 泠-12 F3〇xx Me 0 H.H H H H Me H Me H 156- 157 1.59(3H.d,J=9.0H2).2.34(3H.e),3.70(3H,8)f 3.97(1 Η).5^β(2Η.·).β.8β(1 H,dd,J=8.7Hz. J=2.1 Hz),6.92(1 Η.β).7.5β(1 H.d. J=8.7Hz),7 .74(2H.d,J=8.4H2).7.83(2H.dJ=B.7Hz) 彡-12-5 及-12 Fjr CH20Et 0 H,H H H H H H Me H 126- 140 1.23(3H,t J=7^Hz),3.60(2H)f3.71 C3H,s),3. 75C2H^)4.57(2H.e).5.32(2H.»).e.87(1H.dd ,J=e.4H2,J=2.1Hz),6.93(1H.d.J=t.8Hz).6. 95(1 Hs)7.48(1 H.d, J=8.4Hz),7.75(2H,d, J= 8.4H2).7.95(2H.dJ=8.4H2) ^-12-β β-12 CH20nPr 0 H.H H H H H H Me H 122- 123 0.92(3H,t.J=7.2Hr)11.e3(2H)l3.49(3H,t,J= e.eHz).3.71(3H.s.).3.75(2H.s),4.57(2H.e).5 .31(2H.s).6.87(2H.dd.J=8.7H2.J=2.1Hz).6. 93(1 H,d,J=1.8Hz).6.95(1 H,#),7.49(1 H,d, J =8.7Hz).7.7e(2H.dJ=7.1Hz).7.9e(2H.d.J= 7.1Hz)
_156] -274- 200524596
No 合成法 Rt R2 XI R3,R4 R5 R7 R8 R9 RIO R23 R20 mp NMR(CDCI3 or DM$0-d6) 泠一12-7 β-η CH20Et 0 H,H H H H Me H Me H 129- 130 U3C3H,tJ=0.eHz).1.59(3H.d.J=7.2Hz).3. 60C2H),3.71(3H,s),3.97(1H).4.57(2H.s),5.3 1(2Η,8),β.ββ(1 H.dd.J=B.7Hz.J=2.1 Ηζ).β.9 1(1H.d.J=t.8H2),6.92ClH^).7.56(1H(d.J= 8.7Hz),7.75(2H,d.J=8.4H2)(7.96(2HIdJ=8. 4Hz) -13-4 冷-13 Me S H,H H H H H H Me H 124- 125 2^4(3Η,ε),3.71 (3H,s),3.75C2H^),4.14(2H. »),7.18(1 H,dd, J=8.4Hz,J=2.1 Hz)t7.40(1 H. d,J=1.5Hz).7.49(1H,dd.J=8.4H2.J=2.1H2). 7.72(2HrdJ=8.4Hz),7.79(2H.cW=8.4Hz) β-η-Β β-η Me 0 H.H H H H Me Me Me H 198- 199 1.67(6Η,β〇.2.33(3Η,$).3.71 (3H,s).5^5(2H, s),6.83(1 H,dd, J=8.4Hz,J-2.1 Ηζ).β.87(1 H. β),β.91(1 H.d,J=2.4Hz).7.57(1 H,d,J=e.0Hz) ,7.74C2H,d,J=8.4H2),7.83(2H,dJ=8.4H2) 彡-13-5 Ma s H，H H H H Me H Me H t35- 136 1.58(3H.d,J=7^Hz).2.24(3H,8)f3.69(3H.e)I 3.95(2H,s)(4.13(2H,eU〇0(1H,e),7.16(1H. dd.J=8.1Hz.J=1.51 Hz).7.38(1 H.d.J=0.9),7 .57(1H.d.J=8.4Hz).7.73(2H.d,J=B.4Hz).7.8 0(2H.dtJ=8.4Hz) )5-13-0 /9-13 CH20Et s H,H H H H H H Me H 101- 102 1.25(3Ηχϋ=6.9Η2)(3.57(2Η.ς.ϋ=7.2Ηζ).3. 71(3Η,·).3.7(2Η.β),423(2Η,·).7.〇3(1Η.β),7 .18(14H.dd, J=8.t H2.J=〇.9Hz),7.42(1 H,»). 7.49(1 H,d.J=8.1 Hz).7.73(2H.d.J=8.4Hz).7. 87(2H.d.J=8.4Hz) ^-13-7 泠-13 FaCT^ CH20Et s H.H H H H Me H Me H 89-70 1.25(3H.t.J=6.9Hz).1.57(3H,d,J=7.2Hz).3. 59(2H),3.70(3H^).3.97(1H)>4.23(2H^).4.5 0(2H,s)t7.00(1 H,e),7.17(1 H.dd, J=8.7Hz,J= 2.1 Hz),7.40(1 H,d,J=1.8N2).7^7(1 H.d.J=8. 7H2),7.75(2H.d.J=8.4Hz),7.96(2HfdJ=B.4 Hz) )9-13-8 i8-13 CH20Et s H,H H H H H H Me H 85-86 1.25(3H,t J=6.9Hz),3.57(2H),3.71 (3H.s),3. 57(2Η.β),4.22(2Η.»).4.48(2Η.8λ7.03(1Η.8). 7.18(14H,dd,J=8.1 Hz. J=0.9Hz).7.32(1 H.d. 7.8Hz).7.42(1 H.d,J=1.2Hz).7.49(1 Hfd. J=7. 2Hz)J.79(4H.d.J=8.4Hz) ^-13-9 冷-13 axx CH20E1 s H,H H H H H H Me H 119- 120 1^4C3H,tJ=e.9Hz).3.55(2H).3.70(3H,s).3. 74(2H.s)f4.22(2H,8),4.43(2^8).7.03(^.8), 7.18(1 H,dd. J=8.1 Hz. J=0.9Hz).7.41 -7.51 (4H.m).7.e8(2H.dfJ=8.4Hz) /5-13- 10 β-η π CH=NOEt s H.H H H H H H Me H 72-73 1.35(3H,t,J=e.9Hz),3.72(3H8)^.7e(2H,s), 4.24(2H).4.36(2H.s).7.03(1H.e).7.20(1H.d, J=8.4Hz).7.44(l H.s.).7.50(1H.d.J=8.4H2). 7.74(1Hfd.J=8.4Hz).7.83(4H.d.J=8.4Hz) • [表 157]· -275 - 200524596
‘COgR17
No 合成法 R1 R2 XI R3,R4 R5 Ρβ R7 R8 R17 mp NMRCCDCI3 or DMSO~de) α- 21-1 or-21 CH20Et S H.H H H H H Me 1.14-1.17(2H,m), 1.25(3H,t J=e.9Hz), l.57-1.60(2H,m)f 3.56(2H,q,J=0.9H2). 3.61(3H.e), 4.23(2H,e). 4.49(2H^>. 7^e(2Kd,J=8.4H2)t7.36(2H,d,J=8.4Hz), 7.46(2H.d.J=8.4H2). 7.e8(2H,d,J=8.4Hz) a- 21-2 or-21 P3〇〇i^ CH20Et S H.H H H H H Me 1.14-1.17(2Η^η). 1.26(3HftJ=7.2Hz)f 1.57-1.β1(2Η4η), 3.58C2Hfq.J=7^Hz). 3.61 (3H,s), 4.23(2H,e), 4.50(2Hf8)f 7.25-7.37(6Hjn), 7.79(2H,d,J=8.7Hz) Qf- 21-3 or-21 F3jy Me S H,H H H H H Me t.14-1.18(2Hjn).1.5e-1.62(2H,m).2^6 (3H,s),3.81 (3H,e),4.15(2H,s),7.27(2H.<l, J =8.7Hz), 7,36 (2H,d,J=e.7Hz); 7.73 (2H. d, J=8.1 Hz), 7.81 C2H, d,J=8.1Hz) Qf- 21-4 a-21 CH20nPr S H.H H H H H Me 0.96(3H,t,J=7.5Hz),1.14-1.17C2H,m). 1.58-1.69(4H,m)f3.49(2H,tϋ=β.6Ηζ), 3.62(3H.sU24(2H.e),4.51 (2H.eU27(2 H, d,J=8.4Hz),7.3e(2H,d,J=8.4 Hz). 7.75 (2H. d. J=8.7 Hz), 7.88 (2H. d. J=8.7 Hz) a- 21-5 cr-21 CH=NOEt S H.H H H H H Me 1.15-1.18(2H,m), 1.35(3H,tJ=7J2Hz), 1.57-1.61(2H^)f 3.62 (3H, e), 4.34 (2H, q.J=7.2H2).4.38(2H,e),7^7(2H.d.J=8.4H z),7.38(2H,dlJ=8.4H2),7.7eC2H,d.J=8.4H z),7.82(2H,d.J=8.4HzX 8.1 B (1H, s) or-2卜6 cr-21 FaC^O" CH=NOMe S H.H H H H H Me 1.14-120(2H.m). t .58-1.61 (2H.m).3.62 (3H.s),3.98(3H,s).4.38C2Hfs)7.27(2Kd,J =8.1 Hz),7.38C2Hfd,J=8.1 Hz),7.76(2H,<U =8.4HzX7.82C2H,dfJ=8.4Hz),8.15 (1H, s) α- 21-7 〇f-21 CH20Et S H.H H H H H Me oil 1.16(2H,m),1.26(3H,t. J=7.2Hz),1,60(2H, m),3.69(2H.q,J=7.2H2)t3.e2(3Ht»).4.25(2 Hfs),4.52(2HIs).7.27C2Htd,J=8.4Hz),7；3e (2H.d.J=8.4Hz),7.76(2H,d,J=«.4H2).7.88 (2H,d,J=8.4Hz) [表 158]
-276- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 Mp NMFKCDCI3 or DMSO-d6) β- 14-1 jS-14 c,iT CH20Et S H,H H H H H 86-88 1.21-1.2e(5H,m), 1.64-1.67(2H.mX 3.55 (2H.q.J=6.9Hz). 4.22(2H.s), 4.46(2H.s). 7.27(2HtdJ=B.4Hz),7.3e(2H,d,J=8.4Hz)t 7.45(2H,d,J=8.7Hz), 7.67(2H.d,J=8.7Hz) 14-2 泠-14 f3co^^ CH20Et S H,H H H H H 83-84 U2-1.27C2H,m). 1.64-1.66(2H.m), 3.56 (2H,q.J=7.2Hz)f 4.22(2Η,β), 4.47(2Η,β), 7.24-7.37(6H.m). 7.77(2H,d.J=9.0Hz) β- 14-3 β-U Me S H,H H H H H 136.0- 137.0 1.22-1.26(2H.m).1.65-1.68(2H.m).224 (3H,e),4.14(2H.s)f7.20(2KdfJ=8.1Hz). 7.36(2H.d.J=8.1Hz),7.73(2H.d.J=8.7Hz). 7.8lC2H,d,J=8.7Hz) β- 14-4 CH20nPr S H,H H H H H 76-77 0.85(3H,t J=7.5Hz),1.09-1.13(2H.mX 1.41-1.45C2H,m),1.47-1.59(2H,m),3.43 (2H,tJ=6.eHz).4.3e(2H,s).4.52(2Hf8). 7.28(2H,d,J=e.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz), 7.94(2H.d.J=8.7Hz).8.00(2H,d.J=8.7H2). 12.34 (1Hf br s) 14-5 /8-14 F3cXX CH=NOEt S H.H H H H H 144.5- 146.0 1.22-1 ^5(2H.m).1.34C3Hft,J=7.2Hz). 1.64-1.67(2H,m),4.23C2H,q.J=7.2Hr), 7.27(2H.d,J=8.4Hz).7.38(2Hfd.J=8.4H2). 7.75(2H,d,J=8.4H2),7.81(2H,d,J=8.4Hz)( 8.17 (1H. s) β- 14-6 冷-14 CH=NOMe S H,H H H. H H 142.5- 144.5 1.22-1 ^e(2H.m).1.64-1 .β7(2Η.ηηλ3.97 (3H,eX4.38(2H,s),7.28C2H.d,J=8.4H2), 7.38(2H,d.J=8.4Hz)f7.7e(2H,d.J=8.4Hi). 7.81 (2H,df J=8.4Hz)f8.14(1 H.s) β- 14-7 )8-14 CH20Et S H,H H H H H 1.24(5H.m).1.66(2H.m),3.56(2H.m).4.22( 2H.s)f4；28(2H.s).7.27(2H,d.J=8.4H2),7.3 e(2H,d.J=8.4Hz).7.73(2H.d.J=8.4Hz),7.8 6(2H,d.J=8.4Hz) 陵159]
No 合成法 R1 R2 XI R3,R4 R5 R6 R7 R8 R17 Mp NMRCCDCI3 or DMSO-d6) FF-1 Me S H.H H H H H Me 1.95(2H.m.).226(3H,8).2.49(2H,dd.J=1 3.2Hz.J=2.1 Hz).3.54(2H.td, J=10.5Hz. J =2.1 Hz).3.e6(3Hfs),3.92(2H.td.J=12.0 HztJ=3.eHzX4.15(2H,sX7.30(2H,d,J=8. 7H2),7.39(2H,d,J=9.0Hz),7.74(2H(d.J= 8.1H2).7.81(2H.d.J=8.1H2) FF-2 Me S H.H H H H H H 1.96(2H(td, J=11 .eHz).2.26(3H,s),2.48( 2H,d, J=12.0Hz).3.60(2H.t J=t 1.6Hz),3. 92(2H,dttJ=12.0Hzl3.eH2),4J4(2Hf8),7 .23-7.41(4H.m).7.71 ~7.82(4H,m) [表 160] 277- 200524596 }R4r5'
R1
No 合成法 R1 R2 X1 R3,R4 R5 X2 R9 R10 Rt7 mp NMR(CDCI3 or DMS〇-d6) DD-1 Me S HH H .CH2 Η Η . Me Rf=0.5 (n-hexane/AcOEt=2/1).. DD-2 Me S HtH Cl 皐結含 Η Η Me 2.30(3H^), 3.70C3H.S). 3.70(2H,s). 4.18 (2H.S), 7.15(1 H,ddJ=1.8Hz.8.1Hz).7.33 (1 H,d.J=1,8Hz). 7.47(1 H.d.J=8.1 Hz). 7.74(2H.d.J=8.4Hz).7.81(2H.d.J=8.4Hz) DD-3 Me S H,H H 単箱合 Η Η Me 2·26(3Η,βλ 3.59(2Ks)· 3.β8(3Η,s).4.13 (2H,s),7^lC2H,dtJ=8.4Hz).7.34(2H.d. J=8.4Hz)f 7.74(2H.d,J=B.1Hz)f 7.B1(2Htd.J=8.tHz) DD-4 Me S H.H H CH=CH Η Η Me 2.27(3Hts).3^4(2H.d,J=e.9Hz),3.71(3H, s).4.13(2H,s),6^8(1 H,dt,J=15.9Hz,J=e.9 Hz),6.44(1 H.d^15.9H2),7.29(2H,d,J=8. 7Hz).7.35(2H,d,J=B.4Hz),7.81(2H,d,J=8. 1Hz) DD-5 f3c^^ Me S H 阜結合 Μο Η Me 1.27(3H.d,J=7^H2).2.24(3H.s)Z5e(2H. m),3.25(1H^).3.ei(3H.e),4.11(2H.8).7.1 5(2H,d,J=8.1H2).7.34(2H.d,J=e.4Hz).7.7 3(2H,d,J=8.4Hz).7.B1 (2H.d, J=8.4Hz) [表 161]
- 278 - 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3,R4 R5 X2 R9 R10 R17 mp NMR(0DCi3 or DMS〇-d6) DD-6 CH20Et S H.H H 単結合 Me Η Me 1.26(3H.U=72Hz),1.4B(3H,d,J=7.5Hz)f 3.58(2H,q,J=72Hz),3.e5(3H,s),4.23(2H. 8).4.52(2ΗΜ7.24(2Η,(υ=8.4Ηζ).7.3Β(2 H.d.J=8.4H2),7.75(2H.dlJ=8.4Hz).7.88<2 H.d,J=7.8Hz) DD-7 CH20Et S H.H H 単箱合 Η Η Me 1.2e(3H,d,J=72Hz).3.59(2H,q,J=7.2Hz), 3.59C2H.s),3.68(3H>e).4^3(2H.s),4.52(2 H,s),7.21(2H,d,J=8.4Hz),7.38C2H,d.J=8. 4Hz),7.75(2H.d,J=e.1H2)r7.B7(2H.d.J=e. 4Hz) DD~8 Me S H.H H ΟγΜβ Λ Η Η Me 1.91(3H.s).2.31(3H.s)3.73(3H,s).4.17(2H ,s),4.34(2H>s)f7.28(2H,d,J=8.4H2),7.42(2 H,dJ=8.4Hz).7.47(2H,d.J=8.4Hz).7.89(2 H,d.J=8.4Hz) DD-9 π Me S H,H H Ο今〆Μ< νΝν Η Η Me 2.28(3H.s),3.10(3H,s).3.77(3H.s).4.t5(2 H,8),4.43(2H.s).7^9-7.42C4H,m), 7.74(2H.dJ=e.4H2).7.S2(2H.d,J=8.4Hz) DD-10 Me S H,H H ΝΗ Η Η Me 12.29(3H,8),3.ei(3H.s).3.89(1H.s).3.91(1 H,s)4.03(2H^),6.49(2H.d.J=8.4HzX7.13( 2H.d.J=8.4H2).7.89-7.96(4H.m) DD-U Me S H.H H Μθ 入 Η Η Me 2.20(3H,s).3.06(3H.s),3.71(3Hts),3.98(2 H.e).4.06(2ae).6.61(2H.d.J=9.0H2).7.29 (2H,d,J=9.0H2).7.74(2H,dJ=8.1H2).7.83( 2H.d.J=8.1Hz) DD-12 F3〇XX Me 0 H,H H Λ Η Η Me DD-13 Me 0 H.H H Λ Η Η Mo DD-14 Fac^ Me 0 H.H H X Η Η Me
[*162]
279- 200524596
R9R10 R1 No 合成法 R1 R2 X1 R3.R4 R5 X2 R9 R10 Μρ NMR(CDCi3 or DMSO-dfi) DDD-1 Me s H,H H CH2 Η Η 157- 158.5 Z32C3H,s), 2.66(2H,ttJ=7.8Hz).2.92(2H, t,J=7.8Hz), 5.17(2H,s)te.96(2H,df J=8.7 Hz), 7.t5(2H,d.J=8.7Hz).7.74(2H.d. J=8.7Hz). 7.84(2H.dJ=8.7Hz) DDD-2 A Me s H.H Cl 単齡 Η Η 163- 164 2J29(3H,b), 3.61(»H,8), 4.17(2H.e),7.15 (t H.dd.J=1.8H2.8.1 Hz).7.34C1 H.d,J=1.8 Hz). 7.48(1 H.dtJ=8.1H2),7.73(2H.dl J=8.4Hz), 7.80(2H,d( J=8.4Hz) DDD-3 Me s H,H H 単鲔合 Η Η 141- 143 2.25〇Hf8), 3.62(2H,s), 4.13(2H,s). 7.21 (2H,dfJ=8.4Hz).7.37(2H.d,J=8.4H2). 7.73(2H.d.J=8.4Hz), 7.80(2H.d.J=8.4Hz) DDD-4 Me s H,H H CH=CH Η Η 147- 148 2.27(3H,s).3^9(2H.d.J=6.9Hz).4.14C2H. β),β.27(1 H.dt.J=1 β.2Ηζ.ϋ=6.6Ηζ).6.46(1 H,d.J=16.2Hz),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.35( 2H,d, J=B.1 Hr),7.73(2H,d, J=8.4H2)t7.81 ( 2H,dJ=8.1Hz) DDD-5 F3Cxx Me s H.H H 皐結合 Me Η 105- 109 1.48(3H.d, J=7.2Hz〉,2*24(3H,s),3.70(1 H. q.J=7.2Hz).4.13(2H.8).7.25(2H,d,J=8.4H z)l7.37(2H.d.J=8.4H2),7.73(2H,d.J=8.4H z>,7.80(2H.d.J=B.4H2) DDD-6 F3〇XX CH20Et s H.H H 单結合 Me Η 98-100 1.26(3H,t J=6.9Hz),1.50(2H,d, J=7.2Hz), 3.58(2H,q,J=6.9H2,),3.73(1H,q.J=72Hz) .4.23(2H.s).4.51(2H,s)J.26(2H.d,J=8.4H 2).7.39(2H.d,J=8.4H2).7.75(2H.d.J=B.4H z),7.87(2H.d,J=8.4Hz) DDD-7 CH20Et s H,H H 単結合 Η Η 118- 119 1.25(3H,t.J=7^Hz).3.58(2H.q.J=7.2H2). 3.59(2H,sf),4.22(2H,s)t4.51(2H,e),7.20(2 H,d, J=8.1 Hz)t7.37(2H,dfJ=8.1 Hz),7.74(2 H.d. J=8.1 Hz).7.85(2H.d.J=8.1 Hz) DDD-8 Me s H,H H ο^Μβ vNv Η Η 171- 172 1 .B0(3H,a),2.26(3H.a),4.2t (2H,s),4.39(2 H.s),7.33(2H.dJ=8.4Hz),7.48C2H.d,J=8.4 H2).7.91(2H,d.J=8.4H2)t7.93(2H.d,J=8.4 Hz) DDD-9 Me s H.H H 〇^-Μβ Η Η 174- 175 2.25(3H,8).3.07(3H.s).3.35(2H.s).4.39(2 H,s).7.40(2H.d.J=8.4H2).7.4e(2H,d.J=8. 4Hz.),7.91 C2H,d, J=8.4Hz),7.95(2H.d. J=8 .4Hz) DDD-10 Me s H.H H NH Η Η 158- 159 2.19(3H.s).3.78(2H,s),4.〇3(2H.s).e.49(2 H.d,J=8.7Hz).7.13(2H.d, J=8.7Hz).7.91 (2 H,d,J=8.4Hz)t7.95(2H,d.J=B.4Hz) DDD-11 F3〇xx Me s H,H H l|le vNv Η Η 106- 107 2.19(3H,sU95(3H.s).t4.07(2H.e)t4.09(2 Hts),659(2H,d,J=8.7Hz)f7.21(2H,d.J=8.7 Hz).7.91(2H,dJ=8.7H2).7.95(2H.d,J=8.1 Hz) [表 163] -280- 200524596
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 X2 R9 RtO Μρ NMR(CDCI3 or DMSO-d6) DDD-12 f3c^ Me 0 H，H H Me vNv Η Η DDD-13 Me 0 H,H H Λ Η Η 165- 167 DDD-14 Me 0 H，H H X Η Η 132- 140 DDD-15 Me S H,H H 單鍵 Me Me 1.54(6H,s).2.25(3H.s),4.14(2H,s),7.27 (2H,d,J=8.1 H2).7.33(2H.d,J=8.1 Hz). 7.73(2H,d,J=8.7Hz). 7.ei(2H.d,J=8.7Hz) [表 164]
No 合成法 R1 R2 XI R3.R4 R5 R6 R7 R8 R17 mp NMR(CDCI3 or DMSO-d6) EE-1 Me S H.H H H H H Me EE-2 F3〇XX Me S H.H H H H H H MS /π/ζ416 (Μ+ΗΓ [表 165]
No 合成法 R1 R2 Xt R3.R4 mp NMR(C0CI3 or DMSO-d6) EEE-1 Me 0 H,H 1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.35(3Hl8),4.43(2H ,q. J=7.2H2),5.24(2His).7.1 6(1 H,dd,J=9. 0.2.7Hz).7.27(1 H.d, J=2.7Hz) ,7.48(1 H,s ).7.51 (1 Hfd,J=9.0Hz),7.75(2H,d, J=8.1 H z).7.84C2H,d.J=8.lHz) EEE-2 Me 0 H，H P〇2H 216- 217 2.35(3H,s).5^6(2H.s),7.19(1 H,dd,J=9. 0,2.7Hz)7.30(1 H,sX7.54(1 H,d,J=9.0Hz) •7.e2(ms>.7.75(2H.d,J=8.4Hz).7«85(2 H.d,J=B.4Hz)
試驗例1對PPAR 5及α之轉錄活性化試驗 PPAR基因轉錄活性化分析係使用由嵌合體（Chimera)轉 錄因子之核內受體之活性檢測系。也即將屬於酵母的轉錄 -281- 200524596 因子之GAL4之DNA結合域和受體之配體結合域之融合蛋 白質表達的質體及報導（reporter)質體之2個質體暫時性地 轉染在CHO細胞，利用報導質體所含編碼GAL4辨識配列 之促進子的活性爲指標來檢測受體活性程度。 質體：人PPAR5 (hPPAR5 )及a (hPPARa)之配體結合領 域（5 : aal39〜C末端；a : aal67〜C末端），使用Human 鲁 Universal Quick-Clone cDNA(CLONTECH公司製造）以 PCR 擴増而得。將擴増之 cDNA各在 pCR2.1-T0P0載體 (Invitrogeri公司製造）亞選殖後，測序以確認鹼基配列。將 所得各cDNA片段在pBIND載體（Promega公司製造）中選 殖，以構建表達酵母轉錄因子GAL4之DNA結合域之融合 蛋白質的質體。報導質體使用pG51uc載體（Promega公司 製造）。 細胞培養及轉染：將CHO細胞在10%FBS-aMEM中培 φ 養。使用96穴平板（Costar公司製造），以胰蛋白酶處理， 將分離之CHO細胞每穴種20000個，將上述所得2個質體 每穴25ng，依製造者指導書使用FuGene試藥（Roche公司 製造）進行轉染。 轉錄活性之測定：將上述轉染之CHO細胞在DMS0溶 解’試驗化合物預先點漬〇.5 # 1之各穴分注100 μ 1。細胞 與試驗化合物一起在C〇2下培養24小時後，將螢光素酶發 光基質畢卡基因LT2.〇(東洋油墨公司製造）每穴添加ι00μ -282- 200524596 1，測定螢光素酶活性。測定使用LUMINOUS CT-9000D (DIA-IATRON 公司製造）。 PPAR 5乃自所得發光量，用Excel計算呈飽和發光量1/2 量之試驗化合物的濃度，算出試驗化合物之PPAR 活性化 作用之EC5D値。結果示於表166 了 就PPAR α，試驗化合物濃度1//M及10//M中，以與 φ DMSO為對照計算出發光量之倍數作爲上昇率。結果示於 表 1 67。 [表 166]
No. EC5〇 (ηΜ) hPPARS 比較例化合物 1 JL 1 37 . Μθ a -7-3-1 9.5 i8-l-3 9.9 β-1·15 1.5 β -1-8 11 β-4·1 16 )8-5-1 14 [表 167]、
No. hPPARor ΙμΜ 10//Μ β-1-32 22.9 44.5 )9·1·33 18.4 40.7 試驗例2 CYP2C9酶抑制試驗 CYP2C9酶抑制試驗係使用人肝微粒體，以CYP2C9典型 - 283 - 200524596 反應之甲糖寧（Tolbutamide)4位氫氧化活性爲指標施行。 反應條件爲如下：基質、5从Μ甲糖寧（14C標識化合物）； 反應時間、30分；反應溫度、37t ;蛋白濃度、〇.25mg/mL(人 肝微粒體、15pO卜批號 21 0296、美國XenoTeCh公司製造）。
HEPES緩衝液（PH7.4)中將蛋白（人肝微粒體）、藥物溶 液、基質以上述組成添加，將屬於反應之輔酶之NADPH 添加以起始反應。在特定時間反應後，加2Ν鹽酸溶液以 除去蛋白來中止反應。以氯仿萃取殘存基質藥物及生成代 謝物，蒸除溶劑，以甲醇溶解。點在TLC，以氯仿：甲醇： 乙酸=90: 10: 1展開，在呈像平板（imaging plate)接觸約 1 4〜20小時後，以BAS2000解析。就代謝物之甲糖寧4 位氫氧化體之生成活性，以將藥物溶解之溶劑添加在反應 系者爲對照組（100%)，算出加被檢藥物溶液之殘存活性 (%) 0 [表 168]
No. EC50 (πΜ) HPPAR5 残存活性 (%) CYP2C9 比較例化合物 37 28 )8-2-38 35 47 -284-

Claims (1)

  1. 200524596 十、申請專利範圍 1· 一種如下式（I )化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物
    (式中， R1爲鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基 之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低院 氧基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基 之低烷硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、 可有取代基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯 基、可有取代基之胺甲醯氧基、可有取代基之硫胺甲 醯氧基、可有取代基之肼羰基、可有取代基之低烷磺 醯氧基、可有取代基之芳磺醯氧基、可有取代基之芳 基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可 有取代基之雜環基、 R2爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取 代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之 低烷氧基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取 代基之低烷硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之 胺基、可有取代基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺 285 200524596 甲醯基、可有取代基之胺甲醯氧基、可有取代基之硫 胺甲醯氧基、可有取代基之肼羰基、可有取代基之低 烷磺醯氧基、可有取代基之芳磺醯氧基、可有取代基 之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基 或可有取代基之雜環基、 R3及R4各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取 φ 代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之 芳基或可有取代基之雜環基、 R5、R6、R7及R8各爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之 低烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可 有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之 芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或 可有取代基之雜環基、 • …及Rl()各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取 代基之芳基、 X1爲-0…-S-、-NR11-(其中R11爲氫、可有取代基之低 院基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基 或可有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、 -(CR12R13)m〇_、_(CR12R13)mS_ 或 _〇(CR12R13)m-(其中 &12及Rl3各爲氫或低烷基，m爲1〜3之整數）、 -286- 200524596 X2 爲單鍵、-〇-、-S-、-SO-、_S〇2·、_CR26 = CR27-(其 中R26及CR27各爲氫或低院基）、-nr14-(其中R14爲 氫、可有取代基之低烷基、可有取代基之醯基、可有 取代基之低烷磺醯基或可有取代基之芳磺醯基）、 -cr15r10-(其中R15及R16各爲氫或低烷基）或 -C0CR24R25-(其中R24及R25各爲氫或低烷基）、 X3 爲 COOR17、C(=NR17)NR18OR19、
    (其中R17〜R19各爲氫或低烷基）、 但R6及R14與鄰接原子可共形成環、R6與R9及R10與 鄰接碳原子可共形成環、R6及R9與鄰接碳原子可共形 成環、R6與R1 5及R1 6與鄰接碳原子可共形成環、R6 • 及R24與鄰接碳原子可共形成環、R9與R16可共形成鍵 結、R9與R1()可共形成環、R9與R25可共形成鍵結、 R9及r1()與R15與鄰接碳原子可共形成環、Ri〇與 可共形成鍵結、R1()及R15與鄰接碳原子可共形成環） (但R’爲未取代低烷基且R5及R7皆爲溴且X1爲之 化合物、R1爲未取代低烷基且X2爲-CH2-之化合物、 及R2爲氫且X2爲-〇-之化合物除外）。 2.如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其溶 -287 - 200524596 劑合物，其中R1爲鹵素、可有取代基之低烷基、可有 取代基之芳基或可有取代基之雜環基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其 溶劑合物，其中R2爲鹵素、可有取代基之低烷基、可 有取代基之低烯基、可有取代基之炔基、可有取代基 之低烷氧基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺甲 醯基、可有取代基之芳基或可有取代基之芳硫基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其 溶劑合物，其中R2爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烯基、可有取代基之炔基、可有取代 基之低烷氧基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺 甲醯基、可有取代基之芳基或可有取代基之芳硫基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其 溶劑合物，其中R3及R4各爲氫、低烷基或可有取代基 之芳基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其 溶劑合物，其中R5、R6、R7及R8各爲氫、鹵素、可有 取代基之低烷基或可有取代基之低烷氧基、 但R6及R14與鄰接原子可共形成環、R6與R9及R1G與 鄰接碳原子可共形成環、R6及R9與鄰接碳原子可共形 成環、R6與R15及R16與鄰接碳原子可共形成環、R6 及R24與鄰接碳原子可共形成環。 7.如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其 -288 - 200524596 溶劑合物，其中R9及R1G各爲氫、鹵素、氰基、可有 取代基之低烷基或可有取代基之低烷氧基、 但R9及R1G與R6與鄰接碳原子可共形成環、R9及R6 與鄰接碳原子可共形成環、R9與R16可共形成鍵結、 R9與Ria可共形成環、R9與R25可共形成鍵結、R9及 R1()與R15與鄰接碳原子可共形成環、RU與R15可共形 成鍵結、R1()及R15與鄰接碳原子可共形成環。 8·如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其 溶劑合物，其中X1爲〇、S、NR11 (其中R11爲氫或可 有取代基之低烷基）或CH2CO。 9·如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其 溶劑合物，其中X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基）。 10.如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其 溶劑合物，其中 R1爲低烷基、可有取代基之芳基（取代基爲鹵素、可有 取代基之低烷基或可有取代基之低烷氧基）或雜環基、 R2爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基（取代基爲鹵素、 羥基、可有取代基之低烷氧基、低烷胺基、可有取代 基之亞胺基、低烷磺醯基、可有取代基之芳基或雜環 基）、可有取代基之低炔基（取代基爲芳基）、可有取代 基之低烷氧基（取代基爲鹵素）、烷氧羰基、醯基、胺甲 醯基、可有取代基之芳基（取代基爲可有取代基之低烷 基或可有取代基之低烷氧基）或芳硫基、 -289- 200524596 R3及R4各爲氫、低烷基或可有取代基之芳基（取代基 爲鹵素）、 R5、R6、R7及R8各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基 (取代基爲鹵素）或可有取代基之低烷氧基（取代基爲鹵 素）、 R9及R1()各爲氫、鹵素、氰基、低烷基或低烷氧基、 X1 爲 Ο、S、NH 或 CH2CO、 X3 爲 COOR17、C( = NR17)NR18OR19、
    (其中R17〜R19各爲氫或低烷基）、 但R6及R14與鄰接原子可共形成環、R6與R9及R1()與 鄰接碳原子可共形成環、R6及R9與鄰接碳原子可共形 成環、R6與R15及R16與鄰接碳原子可共形成環、R6 及R24與鄰接碳原子可共形成環、R9與Ri6可共形成鍵 結、R9與R1()可共形成環、R9與R25可共形成鍵結、 R9及R1()與R15與鄰接碳原子可共形成環、Rio與 可共形成鍵結、R1()及R15與鄰接碳原子可共形成環）。 11 ·如申請專利範圍第1〜10項中任一項之化合物、其製藥 容許鹽或其溶劑合物，其中X2爲單鍵、-0-、-SO-、- S02-或-CR26 = CR27-(其中R26及R27各爲氫或低烷基）。 -290- 200524596 1 2 ·如申請專利範圍第1〜1 〇項中任一項之化合物、其製藥 容許鹽或其溶劑合物，其中X2爲-CR15R16-(其中R15 爲氫或低烷基、R1 6與R9共形成鍵結、或R1 6與R9及 R15與R1()各形成鍵結。 13.如申請專利範圍第1〜1〇項中任一項之化合物、其製藥 容許鹽或其溶劑合物，其中X2爲-NR14-(其中R14爲 φ 氫、低烷基、醯基、低烷磺醢基或R14及R6與鄰接碳 原子共形成環）、-CR15R16-(其中R15及R16與R6與鄰接 碳原子共形成環、R9及R1G與R15與鄰接碳原子可共形 成環、或R15及R1()與鄰接碳原子共形成環且R16與r9 共形成鍵結）或-COCR24R25-(其中R24及R6與鄰接碳原 子共形成環且R25與R9共形成鍵結）。 1 4·如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其溶 劑合物，其中 • R2爲鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基 之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低院 氧基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基 之低院硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、 可有取代基之胺甲醯基、可有取代基之硫胺甲醯基、 可有取代基之胺甲醯氧基、可有取代基之硫胺甲醯氧 基' 可有取代基之肼碳基、可有取代基之低烷磺醯氧 基、可有取代基之芳磺醯氧基、可有取代基之芳基、 可有取代基之芳氧基'可有取代基之芳硫基或可有取 -291- 200524596 有取代基之雜環基、 R9及R1()各爲氫、 X1 爲-0-、-S-、-(CR12R13)mO-或-(CR12R13)mS-(其中 R12及R13各爲氫或低烷基、m爲1〜3之整數）、 X2 爲-〇-、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基）。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其溶 劑合物，其中 R9與R16共形成鍵結、 Rl()爲氫、鹵素、低烷基、低烷氧基或氰基、 χ1 爲- 0-、-s-、-( CR12R13)mO-或-(CR12R13)mS-(其中 Rl2及R13各爲氫或低烷基、m爲1〜3之整數）、 X2爲-CR15R16-(其中R15爲氫或低烷基、R16與R9共形 成鍵結）、 X3爲COOR^其中R”爲氫或低烷基）。 1 ^ $請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其溶 劑合物，其中 R1 _鹵素、可有取代基之低烷基、可有取代基之芳基 '有取代基之雜環基、 R ^ Rl(>各爲氫或低烷基、 V 1 舄·0_、_s·、-(CR12R13)mO-或-(CR12R13)mS·(其中 Rl2及R13各爲氫或低烷基、m爲1〜3之整數）、 -292- 200524596 x2爲或-CR15R16-(其中R15及R16各爲氫或低烷基）、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基）。 1 7·如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其溶 劑合物，其中 R9及R1()各爲氫、 X1 爲-0-、-S·、 _ X2爲-NR14-(其中R14及R6與鄰接原子共形成環）、 •CR15R16-(其中Ri5及Ri6與R6與鄰接碳原子共形成 環）、或-COCR24R25-(其中R24及R6與鄰接碳原子共形 成環且R25與R9共形成鍵結）、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基）。 1 8·如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或其溶 劑合物，其中 R9與R16共形成鍵結、 修 X1 爲-0-、-S-、 X2爲-CR15R16-(其中R15及RW與鄰接碳原子共形成環 且R16與R9共形成鍵結、或R9及Rl。與Rl5與鄰接滕 原子共形成環）、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基）。 1 9·如申請專利範圍第i項之化合物、其製藥容許鹽或其溶 劑合物，其中 R9與R1G共形成環、 X1 爲-0-、、 - 293 - 200524596 X2爲單鍵或-CR15R16-(其中R15及R16各爲氫或低烷 基）、 X3爲COOR17(其中R17爲氫或低烷基）。 2〇· —種如下式之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物：
    (式中， R1爲鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基 之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低烷 氧基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基 之低烷硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、 可有取代基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯 基、可有取代基之胺甲醯氧基、可有取代基之硫胺甲 醯氧基、可有取代基之肼羰基、可有取代基之低烷磺 醯氧基、可有取代基之芳磺醯氧基、可有取代基之芳 基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可 有取代基之雜環基、 R2爲氫、鹵素、經基、可有取代基之低烷基、可有取 代基之低嫌基、可有取代基之低炔基、可有取代基之 低院氧基、殘基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取 代基之低院硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之 -294- 200524596 胺基、可有取代基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺 甲醯基、可有取代基之胺甲醯氧基、可有取代基之硫 胺甲醯氧基、可有取代基之肼羰基、可有取代基之低 烷磺醯氧基、可有取代基之芳磺醢氧基、可有取代基 之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基 或可有取代基之雜環基、 R3及R4各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取 代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之 芳基或可有取代基之雜環基、. R5、R7及R8各爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低烷 基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可 有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可有 取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之芳 基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可 有取代基之雜環基、 R9及R1()各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取 代基之芳基、 R2Q及R21各爲氫、鹵素、羥基、氰基、可有取代基之 低院基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可 有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之 亞胺基、可有取代基之芳基、可有取代基之芳氧基、 295 - 200524596 可有取代基之芳硫基或可有取代基之雜環基、 χΐ爲-〇-、-S-、-NRh_(其中Rii爲氫、可有取代基之低 烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基 或可有取代基之芳磺醯基）、-cr12r13co-、 -(CR12R13)mO-、-(CR12R13)mS-或-0(CR12R13)m-(其中 R12及R13各爲氫或低烷基、m爲1〜3之整數）、 _ R17爲氫或低烷基）。 2 1 ·如申請專利範圍第2〇項之化合物、其製藥容許鹽或其 溶劑合物，其中 R1爲可有取代基之芳基、 R2爲可有取代基之低烷基、 R3及R4各爲氫或可有取代基之芳基、 R5、R7及R8各爲氫、可有取代基之低烷基或可有取代 基之低烷氧基、 § 及R1()各爲氫或可有取代基之低烷基、 R2()及R21各爲氫、氰基、可有取代基之低烷基或可有 取代基之低烷氧基、 X1 爲·〇-或。 22_ —種如下式化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物：
    296- 200524596 (式中， R1爲鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基 之低嫌基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低烷 氧基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基 之低烷硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、 可有取代基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯 基、可有取代基之胺甲醯氧基、可有取代基之硫胺甲 醯氧基、可有取代基之肼羰基、可有取代基之低烷磺 醯氧基、可有取代基之芳磺醯氧基、可有取代基之芳 基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可 有取代基之雜環基、 R2爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取 代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之 低烷氧基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取 代基之低烷硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之 胺基、可有取代基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺 甲醯基、可有取代基之胺甲醯氧基、可有取代基之硫 胺甲醯氧基、可有取代基之肼羰基、可有取代基之低 烷磺醯氧基、可有取代基之芳磺醯氧基、可有取代基 之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基 或可有取代基之雜環基、 R3及R4各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取 代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之 -297 - 200524596 芳基或可有取代基之雜環基、 R、R、R8及r2G各爲氫、鹵素、羥基、可有取代基 之低烷基、可有取代基之低烯基：可有取代基之低炔 基、可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、 可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基 之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基 • 或可有取代基之雜環基、 R23爲氫、可有取代基之低烷基、可有取代基之低烯基、 囑| 可有取代基之低快基、可有取代基之酸基、可有取代 基之低烷磺醯基或可有取代基之芳磺醯基、可有取代 基之胺基、可有取代基之芳基或可有取代基之雜環基、 R9及R1()各爲氫、鹵素、氰基、可有取代基之低烷基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之胺基或可有取 代基之芳基、 • X1爲-〇-、-S-、-NR11·(其中R"爲氫、可有取代基之低 烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基 _ 或可有取代基之芳磺醯基）、-cr12r13co-、 -(CR12R13)mO-、-(CR12R13)mS-或-0(CR12R13)m-(其中 R12及R13各爲氫或低烷基、m爲1〜3之整數）、 R17爲氫或低烷基）。 23 ·如申請專利範圍第22項之化合物、其製藥容許鹽或其 溶劑合物，其中 R1爲可有取代基之芳基、 -298 - 200524596 R2爲可有取代基之低烷基、 R3及R4爲氫、 R5、R7及R8各爲氫、 R9及R1()各爲氫或可有取代基之低烷基、 R2G及R23各爲氫或可有取代基之低烷基、 X1 爲-〇-或-S-。 24. —種如下式化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物··
    (式中， R1爲鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取代基 之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之低院 氧基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取代基 之低烷硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之胺基、 可有取代基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺甲醯 基、可有取代基之胺甲醯氧基、可有取代基之硫胺甲 醯氧基、可有取代基之肼羰基、可有取代基之低烷磺 醯氧基、可有取代基之芳磺醯氧基、可有取代基之芳 基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或可 有取代基之雜環基、 R2爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之低烷基、可有取 -299- 200524596 代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之 低烷氧基、羧基、可有取代基之低烷氧羰基、可有取 代基之低烷硫基、可有取代基之醯基、可有取代基之 胺基、可有取代基之胺甲醯基、可有取代基之之硫胺 甲醯基、可有取代基之胺甲醯氧基、可有取代基之硫 胺甲醯氧基、可有取代基之肼羰基、可有取代基之低 烷磺醯氧基、可有取代基之芳磺醯氧基、可有取代基 之芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基 或可有取代基之雜環基、 R3及R4各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基、可有取 代基之低烯基、可有取代基之低炔基、可有取代基之 芳基或可有取代基之雜環基、 1^5、116、117及118各爲氫、鹵素、羥基、可有取代基之 低烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之低炔基、 可有取代基之低烷氧基、可有取代基之低烷硫基、可 有取代基之醯基、可有取代基之胺基、可有取代基之 芳基、可有取代基之芳氧基、可有取代基之芳硫基或 可有取代基之雜環基、 R9及R1()爲氫、 X1爲-0-、-S -、-NR11-(其中R11爲氫、可有取代基之低 烷基、可有取代基之醯基、可有取代基之低烷磺醯基 或可有取代基之芳磺醯基）、-CR12R13CO-、 -(CR12R13)mO-、-(CR12R13)mS-或-0(CR12R13)m-(其中 200524596 R12及R13各爲氫或低烷基、m爲1〜3之整數）、 R15爲低烷基、 R16爲氫、 R17爲氫或低烷基）。 2 5.如申請專利範圍第24項之化合物、其製藥容許鹽或其 溶劑合物，其中 R1爲可有取代基之芳基、 R2爲可有取代基之低烷基、 φ R3及R4爲氫、 R5、R6、R7及R8各爲氫、鹵素、可有取代基之低烷基 或可有取代基之低烷氧基、 X1 爲-〇·或-S-。 26. —種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1〜25 項中任一項之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物爲有 效成分。 27. —種作爲過氧化物酶體増殖活性化受體激動劑之醫藥 φ 組成物，其係含有如申請專利範圍第1〜25項中任一項 之化合物、其製藥容許鹽或其溶劑合物爲有效成分。 -301- 200524596 七、指定代表圖 (一） 本案指定代表圖爲：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 4FH1 〇 J \ \N 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 警
TW093137028A 2003-12-02 2004-12-01 Isoxazole derivatives as peroxisome proliferator-activated receptors TW200524596A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003403274 2003-12-02
JP2004121635 2004-04-16
JP2004167941 2004-06-07
JP2004316251 2004-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200524596A true TW200524596A (en) 2005-08-01

Family

ID=34658070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093137028A TW200524596A (en) 2003-12-02 2004-12-01 Isoxazole derivatives as peroxisome proliferator-activated receptors

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20070054902A1 (zh)
EP (1) EP1690538A4 (zh)
JP (1) JPWO2005054213A1 (zh)
TW (1) TW200524596A (zh)
WO (1) WO2005054213A1 (zh)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200700711A1 (ru) * 2004-09-21 2008-02-28 Эсерсис, Инк. Производные бензимидазолуксусной кислоты, проявляющие антагонизм в отношении рецептора crth2, и их применение
BRPI0609178A2 (pt) * 2005-02-28 2016-08-23 Nippon Chemiphar Co composto ou um sal do mesmo, e, ativador para o receptor ativado do proliferador de peroxissoma delta
JPWO2006126514A1 (ja) * 2005-05-27 2008-12-25 塩野義製薬株式会社 イソキサゾール骨格を有するアリール酢酸誘導体
BRPI0612396A2 (pt) * 2005-07-06 2016-09-06 Nippon Chemiphar Co composto ou um sal do mesmo, e, ativador para receptor ativado por proliferador de peroxissoma delta
JP5084503B2 (ja) * 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
AU2006299091A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CA2624093A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridyl-i,2,4 -oxadiazolone derivatives with phenyl group, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CA2646207C (en) * 2006-03-16 2016-01-19 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic inflammation mediated disease
BRPI0710266B8 (pt) 2006-04-18 2021-05-25 Nippon Chemiphar Co composto, medicamento, e, uso de um composto
KR20190126460A (ko) 2007-02-09 2019-11-11 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
US20110092554A1 (en) * 2007-11-19 2011-04-21 Richard Chesworth 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
US8217064B2 (en) * 2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
KR101710340B1 (ko) 2008-04-15 2017-02-27 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
KR101599089B1 (ko) 2008-08-13 2016-03-02 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 길항제
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
BRPI0920237A2 (pt) * 2008-10-21 2015-12-29 Metabolex Inc agonistas do receptor aril gpr120 e suas respectivas utilizações
CN104144920A (zh) * 2012-02-28 2014-11-12 皮拉马尔企业有限公司 作为gpr促效剂的苯基烷酸衍生物
WO2015191900A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
WO2015196086A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 The University of Montana, Missoula, MT NOVEL INHIBITORS OF SYSTEM Xc(-)
SG11201707263XA (en) 2015-03-31 2017-10-30 Enanta Pharm Inc Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) * 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN107805213A (zh) * 2016-09-09 2018-03-16 南京大学 苯硫乙酸类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
KR20190056436A (ko) 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
WO2018081285A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN106748922B (zh) * 2017-01-12 2019-02-01 中国药科大学 一类新型砜酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
WO2018214959A1 (zh) * 2017-05-26 2018-11-29 南京明德新药研发股份有限公司 作为fxr受体激动剂的内酰胺类化合物
WO2019118571A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
US10829486B2 (en) 2018-02-14 2020-11-10 Enanta Pharmacueticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2020048547A1 (zh) 2018-09-07 2020-03-12 南京明德新药研发有限公司 三环并呋喃取代哌啶二酮类化合物
HUE066335T2 (hu) 2018-10-05 2024-07-28 Annapurna Bio Inc Vegyületek és készítmények APJ receptor aktivitáshoz kapcsolódó állapotok kezelésére
WO2020231917A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN113307788B (zh) * 2021-05-28 2022-07-29 赣南师范大学 一种近红外氧杂蒽荧光探针及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
GB9927056D0 (en) * 1999-11-17 2000-01-12 Karobio Ab Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
GB0111861D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Karobio Ab Novel compounds
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US7470807B2 (en) * 2003-08-14 2008-12-30 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivatives and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2005054213A1 (ja) 2007-12-06
US20070054902A1 (en) 2007-03-08
EP1690538A1 (en) 2006-08-16
EP1690538A4 (en) 2009-02-25
WO2005054213A1 (ja) 2005-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200524596A (en) Isoxazole derivatives as peroxisome proliferator-activated receptors
US7781469B2 (en) Arylacetate derivatives having isoxazole skeleton
AU2001262344B2 (en) Substituted pyridine herbicides
TWI335223B (en) Pyrazoles as inhibitors of tumor necrosis factor
US8664214B2 (en) Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
AU756636B2 (en) Substituted pyridine herbicides
JP2016135778A (ja) シアノトリアゾール化合物の医薬用途
CZ304537B6 (cs) Herbicidně selektivní kompozice a způsob kontroly nežádoucího rostlinného růstu
US6719520B2 (en) Method and compounds
AU2001262344A1 (en) Substituted pyridine herbicides
TW200800186A (en) Heterocyclic compound containing nitrogen and pharmaceutical use thereof
JP2002503245A (ja) イミダゾリル−環式アセタール
EP1601653B1 (en) Process for the production of substituted nicotinic acid esters
MXPA01010312A (es) Derivados de 4,5-diaril-3/2h)-furanona como inhibidores de ciclooxigenasa 2.
TWI356056B (en) Compounds exhibiting thrombopoietin receptor agoni
CN106414434B (zh) 异噻唑衍生物作为用于治疗ii型糖尿病的gpr120激动剂
US9233957B2 (en) 5-carbamoyl-adamantan-2-yl amide derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and preparation process thereof
HU204520B (en) Process for producing pharmaceutically active compounds and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01006486A (en) Substituted pyridine herbicides