TW200522947A - Combinations of drugs for the treatment of neoplasms - Google Patents

Description

200522947 ' 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於戊脒、戊脒相似物或代謝物與抗增生 劑（antiproliferative agent)的組合，該組合係用以治^腫 瘤。 【發明内容】 本發明特別載明戊脒、 劑的組合’而該組合係用以 戍脒相似物或代謝物與抗增生 治療腫瘤。 因此，本發明首先就特別 以治療患癌或其他遁瘤之病人 風險之病人體内的腫瘤發展， (a)具有（I)式的化合物： 載明一種方法，該方法係用 ，或用以抑制具有發展腫瘤 而°亥方法投與該病患： 或其藥學上可接受之鹽類， 其中之A為

(I)，

R與R分別為氫或Ci-C6烷基 ^、^9分別為氫(°〜晴 ^ ^ 烷基、鹵素、 丈兀虱基、C6-C18芳氧基或c 18方基-CVC6烷氧基，

1084-6464-PF 5 200522947 P為2至6的整數， m與n分別為0至2的整數 Rl與R2皆為

R13 其中之W為氫、CVC6炫基、CVC8的壤烧基、Ci_C6 烷氧基CrC6烷基、羥基CrC6烷基、Cl、c6烷胺基Ci_C6 烧基、胺基CVC6烷基或C6-C18芳基，R13為氫、〇1-(：6烷 基、Cl-Cg的環烧基、Ci_C6烧乳基、C 1 - C 6烧氧基C 1 - C 6烧 基、經基CVc6烧基、Ci-C6炫胺基Cl-C6烧基、胺基Cl_C6 烷基、碳（CVc6烷氧基）、碳（CVCm芳基C!-C6烷氧基）、碳 (c6-c18芳氧基）或c6_Cl8芳基，而R11為氫、OH或CVC6 烷氧基，或R11與R12同時為

其中之R14、R15與R16分別為氫、CrC6烷基、鹵素或三氟 甲基（trifluoromethyl)，R”、、ri9 與 r2〇 分別為氣。、 C「C6烷基，而R21為氫、鹵素、三氟甲基、〇cF3、一，3 ^ —氣化 氮、CVC6烷基、CVC8的環烷基、ei-C6烷氧基、c 1 - ^

氧基CVC6、羥基Ci-Q烷基、C1_C6烷胺基Ci、C6烷美 胺基Ci-C(5烧基或〇6-(!118的芳基， 1084-6464-PF 200522947 R與R分別為氫、氯、溴、〇H、〇CH3、〇CF3、二氧 化氮與NH2，或R3與R4同時形成一單鍵；以及

⑻一個或以上之a類抗增生劑（Group A antiproliferative agents)。 A類抗增生劑係指任何非B類抗增生劑之抗增生 劑。A類裝劑的例子列於表1。如此處所定義，本發明之a 類抗增生劑也包括非B類抗增生劑—烷化劑（alkylating agents)、鉑劑（platinum agents)、抗代謝物質 (andmetabolites)、拓樸異構酵素抑制劑（topoisomerase inhibitors)、抗腫瘤抗生素（antitum〇r antibi〇tics)、抗有絲 分裂劑（antimitotic agents)、芳香酶抑制劑（aromatase inhibitors)、胸腺核合成酶抑制劑（thymidylate synthase inhibitors)、去氧核醣核酸拮抗劑（dna antagonists)、法 尼基轉移酶抑制劑（farnesyl transfer as e inhibitors)、幫浦 抑制劑（pump inhibitors)、組織蛋白乙醯基轉移酶抑制劑 (histone acetyltransferase inhibitors)、金屬蛋白酶抑制劑 (metalloproteinase inhibitors)、核糖核脊還原酶抑制劑 (ribonucleoside reductase inhibitors) ^ 腫瘤壞死因數 α激動 劑與拮抗劑（TNF alpha agonists and antagonists)、内皮素 A 受體拮抗劑（endothelin A receptor antagonists)、視網酸 受體激動劑（retinoic acid receptor agonists)、免疫調節劑 (immunomodulators)、荷爾蒙與抗荷爾蒙製劑 （hormonal and antihormonal agents)、光動力學製劑（photodynamic agents) 以及酪氨酸激酶抑制劑 （tyrosine kinase 1084-6464-PF 7 200522947 inhibitors)(見表 2) 〇 表1 (A類） 烧化劑 硫酸布他卡因（busulfan) 曱基〒肼（procarbazine) 異環鱗醢胺（ifosfamide) 六曱蜜胺（altretamine) 六甲密胺（hexamethylmelamine) 構^准氮芥（estramustine phosphate) 塞替派（thiotepa) 氮芥（mechlorethamine) 達卡巴嗪（dacarbazine) 鏈佐星（streptozocin) 洛莫司汀（lomustine) 替莫 σ坐胺（temozolomide) 環構醮胺（cyclophosphamide) 司莫司汀（semustine) 苯丁酸氮芥（chlorambucil) 翻劑 螺翻（spiroplatin) 洛翻（lobaplatin) (Aetema) 四翻（tetraplatin) 賽特舶（satraplatin) (Johnson Matthey) 奥馬始（ormaplatin) BBR-3464 (Hoffinaim-La Roche) 異丙翻（iproplatin) SM-113 5 5 (Sumitomo) ZD-0473 (AnorMED) AP-5280 (Access) 歐力普（oxaliplatin) 卡雀白（carboplatin) 抗代謝物 質 氮雜胞脊（azacytidine) 三甲曲沙（trimetrexate) 尿脊（floxuridine) 脫氧肋間型黴素（deoxycoformycin) 2-氯脫氧腺苔酸 喷司他丁（pentostatin) (2-chlorodeoxyadenosine) 6-硫醇嘌呤（6-mercaptopurine) 經基尿素（hydroxyurea) 6-硫鳥嘌呤（6-thioguanine) 地西他濱（decitabine)(SuperGen) 阿糖胞脊（cytarabine) 克勞法拉賓(音譯clofarabine) (Bioenvision) 氟脫氧胞核苷(2_fluorodeoxy cytidine)伊洛福芬（irofUlven) (MGI Pharma) 甲氨蝶呤（methotrexate) DMDC (Hoffmann-La Roche) 拓優得（tomudex) 乙快胞苷(Ethynylcytidine) (Taiho) 氟達拉濱（fludarabine) 健澤（gemcitabine) 霄替曲塞（raltitrexed) 截瘤達（capecitabine) 拓樸異構 酵素抑制 劑 安吖啶（amsacrine) 甲磺酸易克沙替肯(音譯exatecan mesylate) (Daiichi) 表阿黴素（epirubicin) 坤那美(音譯quinamed)

1084-6464-PF 8 200522947

(ChemGenex) 依託泊普（etoposide) 幾馬替肯(gimatecan) (Sigma-Tau) 替尼泊 （teniposide)或米托蒽S昆 二福莫替肯(diflomotecan) (mitoxantrone) (Beaufour-Ipsen) 7-乙基-10-羥基-喜樹鹼 （TAS-103) (Taiho) (7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin) 代克斯拉茲沙内(音譯dexrazoxanet) 依沙蘆星（elsamitrucin) (Spectrum) (TopoTarget) 批沙妥恩(音譯 pixantrone) (Novuspharma) J-107088 (Merck & Co) 蕾貝佳徽素(音譯 rebeccamycin BNP-1350 (BioNumerik) analogue) (Exelixis) (BBR-3576) (Novuspharma) CKD-602 (Chong Kun Dang) 魯比替康（mbitecan) (Super Gen) KW-2170 (Kyowa Hakko) 伊立替康（irinotecan)(CPT-ll) 排列替康（topotecan) 抗腫瘤抗 生素 更生黴素（dactinomycin) (actibomycin D) 偶氮那非(音譯 azonafide) 凡路賓辛(音譯 valrubicin) 蒽卩比^(anthrapyrazole) 正定黴素（daunombicin)(放線菌素D Π比嘻蔥酉昆(oxantrazole) (dactinomycin)) 西拉魯賓辛(音譯therarubicin) 洛索蒽酉昆（losoxantrone) 去曱柔紅黴素（idarubicin) 博萊黴素酸(bleomycinic acid) 魯賓塔松(音譯 mbidazone) MEN-10755 (Menarini) 普利卡黴素(音譯 plicamycinp) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) 紫菜徽素（porfiromycin) 表阿黴素（epimbicin) 米托蒽醒（mitoxantrone)(諾消靈 (novantrone)) 氨萘非特（amonafide) 抗有絲分 裂劑 秋水仙素（colchicines) E7010 (Abbott) 長春花驗（vinblastine) PG-TXL (Cell Therapeutics) 長春地辛（vindesine) IDN 5109 (Bayer) 海兔環肽(dolastatin 10) (NCI) A 105972 (Abbott) 利索新（rhizoxin) (Fujisawa) A 204197 (Abbott) 米福布林(音譯 mivobulin) (Warner-Lambert) LU 223651 (BASF) 西馬多丁（cemadotin) (BASF) D 24851 (ASTAMedica) RPR 109881A (Aventis) ER-86526 (Eisai) TXD 258 (Aventis) 康博塔絲汀(音譯 combretastatin A4) (BMS) 1084-6464-PF 9 200522947 埃博黴素（Epothilone B) (Novartis) 異同螺旋海綿素 B(isohomohalichondrin-B) (PharmaMar) T 900607 (Tularik) ZD 6126 (AstraZeneca) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) 念珠藻環肽(cryptophycin 52) (Eli Lilly) IDN-5109 (Indena) 長春氟寧（vinflunine) (Fabre) A VLB (Prescient NeuroPharma) 奥利思汀PE(音譯auristatin PE)氮雜埃坡黴素B (azaepothilone B) (Teikoku Hormone) (BMS) BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) CA-4 前驅藥物（OXiGENE) BMS 188797 (BMS) 海兔環肽-10(dolastatin-10) (NIH) 塔梭普辛(音譯 Taxoprexin) (Protarga) CA-4 (OXiGENE) SB 408075 (GlaxoSmithKline) 克癌易（docetaxel) 長春瑞賓（vinorelbine) 長春新驗（vincristine) 芳香酶抑 制劑 氨魯米特（aminoglutethimide) YM-511 (Yamanouchi) 阿他美坦（atamestane) (BioMedicines)福美司坦（formestane) 來曲σ坐（ietr〇zole) 依西美坦（exemestane) 阿納司唾（anastrazole) 胸腺核合成 1每抑制劑 培美曲唾（pemetrexed) (Eli Lilly) 諾拉曲特（nolatrexed) (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) 去氧核醣 核酸拮抗 劑 川貝克、;丁(音譯仕abectedin) (PharmaMar) (edotreotide) (Novartis) 古福思法密（音譯 glufosfamide) (mafosfamide) (Baxter International) (Baxter International) (白蛋白 +32P) (Isotope Solutions) 阿帕茲酉昆（apaziquone) (Spectrum Pharmaceuticals) 賽麥塔辛(音譯 thymectacin) (NewBiotics) 06 苯曱基鳥嘌呤（06 benzyl guanine) (Paligent) 法尼基轉 移酶抑制 劑 阿格拉賓(音譯 arglabin) (NuOncology 替皮法尼(音譯 tipifamib)(Johnson& Labs) Johonson) 洛那法尼（音譯 lonafamib)紫蘇子醇（perillyl alcohol) (DOR (Schering-Plough) BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) CBT-1 (CBA Pharma) 三氫氯变蘇奎得（zosuquidar

1084-6464-PF 10 200522947 劑 trihydrochloride) (Eli Lilly) 塔利奎得(音譯tariquidar) (Xenova) 二檸檬酸二利客得（部份音譯 biricodar dicitrate) (Vertex) MS-209 (Schering AG) 組織蛋白 乙醯基轉 移酶抑制 劑 塔西 >丁那林(音譯 tacedinaline) (Pfizer)匹伐酸氧基甲基丁 S旨(pivaloyloxymethyl butyrate) (Titan) SAHA (Aton Pharma) 縮肽（depsipeptide) (Fujisawa) MS-275 (Schering AG) 金屬蛋白 酶抑制劑 癌立消（Neovastat) (Aetema Laboratories) CMT-3 (CollaGenex) 馬立馬司他（marimastat) (British Biotech) BMS-275291 (Celltech) 核糖核苷 還原酶抑 制劑 麥芽糖酸鎵(gallium maltolate) (Titan)泰莎喜他賓(音譯 tezacitabine) (Aventis) 三阿平(部分音譯triapine) (Vion) 二朵克斯(部分音譯didox) (Molecules for Health) 腫瘤壞死 因數α激動 劑/持抗劑 維如利金（virulizin) (Lorus Therapeutics)利菲密(音譯 revimid) (Celgene) CDC-394 (Celgene) 内皮素Α受 體拮抗劑 阿川杉坦(音譯 atrasentan) (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca) 視網酸受 體激動劑 芬維 A 胺（fenretinide) (Johnson & Johnson) 9-順式維甲酸(alitretinoin) (Ligand) LGD-1550 (Ligand) 免疫調節 劑 干擾素（interferon) 腫瘤特異性療法（dexosome therapy) (Anosys) 個性化癌癥疫苗(oncophage) (Antigenics)潘翠克斯（音譯 pentrix) (Australian Cancer Technology) GMK (Progenies) ISF-154 (Tragen) 腺癌疫苗(adenocarcinoma vaccine) (Biomira)癌疫苗（Cancer vaccine) (Intercell) CTP-37 (A VI BioPharma) 諾瑞林(音譯 norelin) (Biostar) IRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira) PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenies) 同凡克斯(部分音譯 synchrovax vaccines) β-真素(β-alethine) (Dovetail) (CTL Immuno) 黑色素瘤疫苗（melanoma vaccine) (CTL CLL 治療（Vasogen) 11

1084-6464-PF 200522947

Immuno) p21 RAS vaccine (GemVax) 荷爾蒙與 抗荷爾蒙 製劑 雌性素（estrogens) 地塞松（dexamethasone) 接合雌性素（conjugated estrogens) 普賴鬆（prednisone) 炔此隹醇（ethinyl estradiol) 甲基去氫皮質醇(methylprednisolone) 氣三阿尼松(部分音譯chlortrianisen) 去氫皮質醇（prednisolone) 炎登尼斯妥(音譯idenestrol) 氨魯米特（aminoglutethimide) 己酸孕酮(hydroxyprogesterone caproate) 亮丙瑞林（leuprolide) 甲經孕酮(medroxyprogesterone) 奥曲肽（octreotide) 睪固酮（testosterone) 米托坦（xnitotane) 丙酸睪固_ (testosterone propionate);氟》P-04(Novogen) .甲基睪嗣（fluoxymesterone) 甲基睪固酮(methyltestosterone) 2_ 甲氧雌二醇（2-methoxyestradiol) (EntreMed) 己烯雌酚（diethylstilbestrol) 阿縮新芬(音譯 arzoxifene) (Eli Lilly) 甲地孕®^ (megestrol) 泰莫西芬（tamoxifen) 白卡羅他邁（bicalutamide) 妥倫莫非(音譯toremofine) 氟他胺（flutamide) 戈舍瑞林（goserelin) 尼魯米特（nilutamide) 白伯瑞杖(咅謹leuOorelin) 光動力學 製劑 塔拉伯非(音譯talaporfin) (Light Sciences) 免-細菌脫镁葉綠酸鹽 (Pd-bacteriopheophorbide) (Yeda) 光動療法(Theralux) (Theratechnologies) 德卩卜啉鎖 (lutetium texaphyrin) (Pharmacyclics) 莫特沙芬亂（Motexafin gadolinium)金絲桃毒（hypericin) (Pharmacyclics) 酪氨酸激 酶抑制劑 伊馬替尼（imatinib) (Novartis) EKB-569 (Wyeth) 來氟米特(leflunomide) (Sugen/Pharmacia)海蜗輸來源之萃取物（kahalide F) (PharmaMar) ZD1839 (AstraZeneca) CEP-701 (Cephalon) 埃羅替尼（erlotinib) (Oncogene Science) CEP-751 (Cephalon) 卡納婷妮(音譯 canertinib) (Pfizer) MLN518 (Millenium) 鯊肝提取物(squalamine) (Genaera) PKC412 (Novartis) SU5416 (Pharmacia) 紛諾索二酮(部分音譯 phenoxodiol) SU6668 (Pharmacia) C225 (ImClone) ZD4190 (AstraZeneca) Rhu-Mab (Genentech) 1084-6464-PF 12 200522947 ZD6474 (AstraZeneca) 凡塔藍尼(音譯 vatalanib) (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) 接杜滋美（trastuzumab) (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) 各種製劑______ SR-27897 (縮膽激肽A (CCK A)抑制劑， 塞福拉東寧(音譯ceflatonin)(凋亡促進劑，

ChemGenex)

Sanofi-Synthelabo) 妥科拉地辛(音譯tocladesine)(環狀腺脊單靖酸 鹽(cyclic AMP)激動劑，Ribapharm) 阿沃熙地(音譯alvocidib)(細胞週期素依賴激 酶(CDK)抑制劑，Aventis) CV-247(環氧合酶-2(COX-2)抑制劑，Ivy Medical) P54(環氧合酶-2抑制劑，Phytopharm)

CapCdl™ (細胞色素P450興奮劑（CYP450 stimulant) » Bavarian Nordic) GCS-100 (gal3 拮抗劑，GlycoGenesys) G17DT 免疫原（immunogen)(胃泌素（gastrin) 抑制劑，Aphton) (efaproxiral)(充氧器(oxygenator)，Alios Therapeutics) 1^-88(乙醯肝素酶（heparanase)抑制劑， Progen) 替司米李分(音譯tesmilifene)(組織胺 (histamine)拮抗劑，YM BioSciences) 組織胺（組織胺H2受體激動劑，Maxim) 噻峻咲啉（tiazofurin)(次黃嘌呤單核甘酸脫氫 酶（(MPDH)抑制劑，Ribapharm) 西侖吉肽(cilengitide)(整合素（integrin)拮抗 劑，Merck KGaA) SR-31747 (介白素-1 (IL-1)拮抗劑， Sanofi-Synthelabo) CCI-779(雷帕黴素靶激酶（mTORkinase)抑 BCX-1777 (°票呤核苔填酸化酶(PNP)抑制劑， BioCryst) 掄普納斯(音譯ranpimase)(核糖核酸 酶(ribomiclease)興奮劑，Alfacell) 加拉魯賓辛(音譯galarubicin)(核糖核酸（聰a) 合成抑制劑，Dong-A) 替拉札明（tirapazamine)(還原劑（reducing agent) » SRI International) N-乙醯半胱胺酸（N-acetylcysteine)(還原劑， Zambon) R-氟比洛芬（R-flurbiprofen)(核因數-κΒ (NF-kappaB)抑制劑，Encore) 3CPA (核因數-κΒ 抑制劑，Active Biotech) (seocalcitol)(維生素D受體激動劑，Leo) 131-I-TM-601(去氧核糖核酸(DNA)拮抗劑， TransMolecular) 依氟鳥氨酸（eflomithine)(烏胺酸去氫酵素 (ODC)抑制劑，ILEX Oncology) 米諾著酸(部分音譯minodronic acid)(破骨細胞 (osteoclast)抑制劑，Yamanouchi) 引第蘇蘭(音譯indisulam) (ρ53興奮劑，Eisai) 阿普利、;丁(音譯aplidine) (PPT抑制劑， PharmaMar) 麥羅塔(gemtuzumab) (CD33 抗體，Wyeth Ayerst) PG2 (造血作用增進劑(hematopoiesis 13

1084-6464-PF *200522947 抗體，g—) B類抗增生劑”係指任何選自表2之化合物的抗增 生劑。 制劑，Wyeth) 唉克斯蘇林(音譯exisulind)(礙酸二酯酶（PDE V)抑制劑，Cell Pathways) CP-461 (填酸二酯酶抑制劑，Cell Pathways) AG-2037 (GART 抑制劑，Pfizer) WX-UK1 (纖維蛋白溶酶原活化劑 (plasminogen activator)抑制劑，Wilex) ΡΒΙ-Μ02(多形核白血球（PMN)興奮劑， ProMetic LifeSciences) 端酸二肽(bortezomib)(蛋白酶體(proteasome) 抑制劑，Millennium) SRL-172(T 細胞興奮劑，SR Pharma) TLK-286 (¾胱甘肽 S 轉移酶(glutathione S transferase)抑制劑，Telik) PT-100 (生長因子（growth factor)激動劑，Point Therapeutics) 米哚妥林（midostaurin)(蛋白激酶C(PKC)抑 制劑，Novartis) 珊瑚蟲素（bryostatin-1)(蛋白激酶C興奮劑， GPC Biotech) CDA-II (祠亡促進劑（ap〇pt〇sispr〇m〇t〇r)， Everlife) SDX-101 (>周亡促進劑，Salmedix) enhancer)，Pharmagenesis)

Immunol™ (三氯生(triclosan 口 服潤濕），Endo) 三乙龜尿核脊(triacetyluridine)(尿核普(uridine) 前驅藥物，Wellstat) SN-4071 (肉瘤劑（sarcoma agent)，Signature BioScience)

TransMIIM07TM (抗毒素(immunotoxin)，KS Biomedix) PCK-3145(〉周亡促進劑，Procyon) 朵藍尼達索(音譯doranidazole)(凋亡促進劑， Pola) CHS-828 (細胞毒劑（cytotoxic agent)，Leo) 反式-視網酸（trans-retinoic acid)(微分器 (differentiator)，NIH) MX6 (凋亡促進劑，MAXIA) 阿波明(音譯apomine)(洞亡促進劑，ILEX Oncology) 尤洛西汀(音譯urocidin)(凋亡促進劑，Bioniche)

Ro-31-7453 (;周亡促進劑，La Roche) 布洛氏塔里辛(音譯brostallicin)(凋亡促進劑， Pharmacia) __表2 (B類） 美法侖（melphalan) 卡莫司汀（carmustine) 順鈾（cisplatin) 5 ·氟尿喷咬（5 -fluorouracil) 絲裂霉素 C (mitomycin C) 阿霉素（adriamycin) (doxorubicin) 平陽霉素（bleomycin) ^1土洋紫杉醇（Paclitaxel) (Taxol⑧)

1084-6464-PF 14 200522947 在一實施例中，（I)式化合物為戊脉（pentamidine)、丙 脒（propamidine)、丁脒（butamidine)、庚脒（hepatamidine)、 壬脉（nonamidine)、二漠丙脉（dibrompropamidine)、1，3-雙 (4- 脒基 -2- 甲 氧基苯 氧基）丙烷 (1，3- bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane) 、 1，5-雙 (4’-(N- 羥基 脒基）苯氧基）戊烷 (l,5-bis(45-(N-hydroxyamidino)phenoxy)pentane)、1，3-雙 (4’-(N- 羥基 脒基）苯氧基）丙烷 (l33-bis(45-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propane)、1，3-雙 (2’-甲氧基-4’-(N-羥脒基）苯氧基）丙烷 (1，3 -bis(2’-methoxy-4’-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan e) 、 1，4_雙（4’-(N-羥基脒基）苯氧基）丁烷 (154-bis(45-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butane) 、 1，5-雙 (4’-(N- 羥基 脒基）苯氧基）戊烷 (1，5-bis(4’-(N-hydroxyamidino)phenoxy)pentane)、 1，4·雙 (4’-(Ν- 羥基 脒基）苯氧基 ）丁烷 (154-bis(4? -(N-hydro xy ami din o)phenoxy)butane) 、 1,3-雙 (4’-(4- 羥基 脒基）苯氧基）丙烷 (153- bis(45-(4-hydroxyamidino)phenoxy)propane)、（1，3-雙 (2’-甲氧基-4’-(N-羥基脒基）苯氧基）丙烷）、2,5-雙[4-脒基笨 基]咲喃（2，5-bis [4-ami dinophenyl] fur an)、2，5-雙[4-脒基笨 基 ]呋 喃 - 雙 - 胺 肟 (2,5-bis[4-amidinophenyl]furan-bis-amidoxime)、2,5-雙[4- 脉 基 苯 基]咲 喃-雙 曱 基 胺 1084-6464-PF 15 ^200522947 月亏（2,5- bis[4-amidinophenyl]furan-bis-〇-methylamidoxime) 、2,5-雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-O-乙基胺 且亏（2,5- bis[4-amidinophenyl]furan-bis-〇-ethylamidoxime) 、2,5-雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-0-4-氯苯基 (2,5-bis[4-amidinophenyl]furan-bis-0-4-fluorophenyl)、2,5_ 雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-0-4-甲氧基苯基 (2 ? 5 - bis [4-ami dinophenyl] furan-bis-O-4-methoxyphenyl)、 2.4- 雙 （4- 脒 基苯基 ）呋 喃 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan)、2,4-雙（4-脒基苯基）咲喃-雙 -0- 曱基 胺 月亏（2,4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-methylamidoxime) 、2,4-雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-氯苯基 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-fluorophenyl)、2,4-雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-甲氧苯基 (2?4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-methoxyphenyl)、 2.5- 雙 （4- 脒 基 苯基） 噻 吩 (2,5-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,5-雙[4-脉基苯基] 噻 吩 - 雙 -0- 甲 基 胺 肟 (2,5 - bis (4-amidinophenyl) thiophene-bis-0-methyl amid oxim e) 、 2,4- 雙 （4- 脒 基 苯基）噻 吩 (2,4-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,4-雙[4-脉基苯基] 噻吩-雙-〇-甲基胺后(2 ? 4-bis (4-ami dinophenyl) thiophene_bis-〇-methylamidoxime)、2,5-雙[4-(N-異丙基脉 基 ) 苯 基 ]呋 喃 1084-6464-PF 16 ^200522947 (2?5 - bis [4-(N-isopropylamidino)phenyl]furan) 、 2,5-雙 {4-[N-(3-(二甲基胺基丙基）脒基]苯基）}呋喃 (2,5 - bis {4 - [N-(3 -(dimethylaminopropyl)amidino]phenyl)} fu ran) ^ 2,5-雙{4-[N-(3-胺基丙基）眯基]苯基}呋喃 (2,5- bis {4-[N-(3- aminopropyl)amidino]phenyl} furan)、2,5- 雙 [4-(2-咪唑啉）苯基 ]-3-甲 氧呋喃 (2,5 - bis [4-(2-imidazolinyl)phenyl]-3 - methoxyfuran) 、 2,5- 雙[4-(N-異丙基脒基）苯基]-3-甲基呋喃 (2,5 -bis [4-(N-isopropylamidino)phenyl]-3 - methylfuran) 、 2,5-雙[4-(3-(N-嗎啡啉基丙基）曱胺醯基）笨基]呋喃 (2,5 - bis [4-(3 -(N-morpholinopropyl)carbamoyl)phenyl]furan )、2,5-雙[4-(2-N，N-二甲基胺基乙基曱胺醯基）苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(2-N，N-dimethyl amino ethyl carbamoyl )phenyl] fur an)、2,5-雙[4-(3-N，N-二甲基胺基丙基甲胺醯基）苯基]呋喃 (2,5 -bis [4-(3-N5N-dime thylaminopropyl carbamoyl )phenyl]f uran)、2,5-雙[4-(3-N-曱基-3-N-苯基胺基丙基甲胺醯基）苯 基 ]咲 喃 (2,5 - bis [4-(3 - N-methyl-3 - N-phenylaminopropylcarbamoyl)p henyl]furan)、2,5-雙[4_(3-N，N8，Nn-三曱基胺基丙基曱胺醯 基 ） 苯 基 ]呋 喃 (2,5-bis[4-(3-N，N8，Nn _tri me thy lamin opr opyl carbamoyl )phe nyl]furan) 、 2,5- 雙 [3- 脒基 苯 基]咲喃 (2,5-bis [3-ami dinophenyl] fur an)、2，5-雙[3-(N-異丙基脒基） 脒 基 苯 基 ]咲 喃 1084-6464-PF 17 *200522947 (2,5-bis[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan)、2,5- 雙[3[(N-(2-二甲基胺基乙基）脒基]苯基呋喃 (2 ? 5 -bis [3 [ (N-(2 - dime thy 1 amino e thy 1) ami dino] phenyl fur an) 、2,5-雙[4-(N-苄氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (255 - bis [4-(N-benzyl oxy carbonyl) ami dinophenyl] fur an) 、 2,5-雙[4-(N-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (255 -bis [4-(N-phen oxy carbonyl) ami dinophenyl] fur an) - 2,5-雙[4-(N-(4-氟）-苯氧基羰基）脒基苯基；I呋喃 (255 -bis[4-(N-(4-fluoro)-phenoxycarbonyl)amidinophenyl]f uran)、2,5-雙[4-(N-(4-甲氧基）-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(N-(4-me thoxy)-phenoxycarbonyl) ami dinophenyl ]furan)、2,5-雙[4(1-甲氧基）-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5-bis[4(l-乙醯氧基乙氧基羰基）脒基苯基]呋喃）或2,5-雙[4-(N-(3-氟）-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5_bis[4-(N-(3-fluoro)-phenoxycarbonyl)amidinophenyl]f uran) ° 在特定之較佳實施例中，A類抗增生劑為係長春花鹼 (vinblastine)、卡鉑（carboplatin)、依託泊苷（etop〇side)或 健澤（gemcitabine)。 ，該方法係用以治 ，或用以抑制具有 ，而該方法係投與 一方面，本發明特別載明一種方法 療患癌或其他腫瘤（neoplasm)的病人 發展腫瘤風險之病人體内之腫瘤的發展 該病人： (a)以上所描述的⑴式化合物，其中之A為

1084-6464-PF 18 ^200522947

X與Y分別為氧或NH， m與n分別分別為〇至 2的整數，其中，m與 和大於0 ;以及 η的總 (b)個或以上之A類抗增生劑和/或B類抗增生劑。 另方面，本發明特別載明一種方法，該方法係用以 治療患癌或其他腫瘤（ne〇plasm)的病人，或用以抑制具 有舍展腫瘤風險之病人體内之腫瘤的發展，而該方法係於 與該病人（i)具備分子式（I)的化合物，其中之A為

x與Y分別為氧或NH， m與η皆為〇，而 R1與R2分別選自下式基團，

其中，R12為CVC6烷基（CVC6 alkyl)、碳數1至8 的環烧基（cycloalkyl)、Ci-C6烧氧基Ci-C6烧基 alkoxy C1-C6 alkyl)、經基 C】-C6 烧基（hydroxy C”c6 alkyl)、CVC6 烷胺基 CrC6 烷基（CrQ alkylamino C卜c6 alkyl)、胺基 CVC6 烷基（amin〇 Ci-Cs alkyl)或碳數 6 至 1084-6464-PF 19 •200522947 18的芳基（C6-Cls aryl)，R13為氫、C】-C6烷基、碳數1 至8的環烷基、CrC6烷氧基（alkyloxy)、Κ6烷氧基CVC6 烷基（Ci-C6 alkoxy CVC6 alkyl)、羥基 C〗-C6 烷基 (hydroxy C〗-C6 alkyl)、Cl_C6 烷胺基 CVC6 烷基（CVC6 alkylamino alkyl)、胺基 C^-C^ 烧基（amino C^-Cg alkyl)、石反（CrC^ 烧氧基）（carbo(Ci-C6 alkoxy))、石炭（碳數 6至18的务基C〗-C6烧氧基、碳（碳數6至18的芳氧基） (carbo(C6-C18 aryloxy))或碳數 6 至 18 的芳基，而 R"為 氫、OH或Ci-C^烧氧基（alkyloxy)，或者，R11與r12同 時代表

其中，R14、 1C ^

敗甲基（trifluoromethyl)，R17、R18 斑 R 19 舆R 分別為氫或 (alkyloxy) C]-C6烧基，而尺20為完基、烧氧基 或三氟曱基；以及 (ii)一個或以上之A類抗增生劑和/或B類抗增生劑 再就另一方面來說，本發明特別载明

展腫瘤風險之病人體内之腫瘤的發展，而古亥方去 係投與該 明一種方法，該方 而該方法係投與該 0)具備（I)式的化合物，其中之A為 1084-6464-PF 20 ^200522947

R8 R9 X與Y分別為氧、NR1G或硫， R5與RIG分別為氫或Cl_C6烷基， R6、R、R8與R9分別為氳、Cl-C6烷基、鹵素、C】_C6 烷氧基（alkyloxy)、碳數6至18的芳氧基（aryl〇xy) (C6-Ci8 aryl Ci-C6 或碳數6至18的芳基烷氧基 alkyloxy)， R22為CVC6烷基， p為2至6的整數， m與η分別為0至2的整數， R1與R2分別選自以下表示的基團

至8的環烷基、 其中’R 為氣、Ci-C(5烧基、碳數

CVC6 烷氧基 CrC6 烧基（CVC6 alkoxy CrC6 aikyi)、_ 美 CVC6 :)：完基（hydroxy CVQ alkyl)、燒胺基 Ci_C6 烧 基（Ci-C6 alkylamino cvc6 alkyl)、胺基 Ci_c 产美 (amino Ci-C6 alkyl) 或碳數6至 18的芳基^ aryl)’ R 為鼠、Ci-C^烧基、灰數1至8的環院芙、C C 烷氧基（alkyloxy)、C「C6 烷氧基 CVC6 烷基（c丨-C6 alkoxy CVC6 alkyl)、羥基 CVC6 烷基(hydroxy C^c6 alkyl)-C C 1084-6464-PF 21 200522947 烧胺基 Ci-C6烧基（Ci-C(5 alkylamino Ci_C6 alkyl)、胺基 Ci-C6 烧基（amino C丨-C6 alkyl)、石炭（C丨-C6 烧氧基） (carbo(Ci-C6 alkyloxy))、石炭（石炭數 6 至 18 的芳基 C1-C6 院 氧基、碳（碳數6至18的芳氧基）（carbo(C6-C18 aryloxy)) 或碳數6至18的芳基，而R"為氫、〇H或CVC6烷氧基 (alkyloxy),或者，R11與同時代表

其中，R14、R15與Ri6分別為氫、ei-C6烷基、鹵素或三氟 曱基，R17、R18、Ri9與R2〇分別為氫或匸广烷基，而r21 為氫、鹵素、三氟甲基、0Cf3、二氧化氮、Cl-C6烷基、 石反數1至8的環烧基、烧氧基（alkyloxy)、C广C6烧 氧基 Ci-cd基（Cl_C6 alkyl〇xy Ci_C6 alkyl)、經基 c「C6 烧基（hydroxy C广C6 alkyl)、Ci_C6 烷胺基 Ci_C6 烷基

(CVC6 alkyl_no Cl_c6 alkyl)、胺基 CrCd完基（請^ CVQdkyD或碳數6至18的芳基（cvQi8aryi);以及 (b)個或以上之A類抗增生劑和/或B類抗增生劑 。就這些相關的觀點來看，選自A類或B類的抗增生齊 最好為長春花驗（vinblastine)、卡始、阿霉素（伽咖η (doxorubicin)、佑 ^ 、A — 依是泊甘（etoposide)或健 (gemcitabine) 〇 另一方面，本發明特別 治療患癌或其他腫瘤的病人 载明一種方法，該方法係用以 ’或用以抑制具有發展腫瘤風

1084-6464-PF 22 *200522947 險之病人體内之腫瘤的發展，而其方法係投與該病人（&)内 核酸外切酶（endo-exonuclease)抑制劑’以及⑻一個或以 上之A類抗增生劑。 另方面，本發明特別載明一種方法，該方法係用以 治療患癌或其他腫瘤的、忘A ,斗、m、，t 邊〇病人或用以抑制具有發展腫瘤風 險之病人體内之腫瘤的發展，而該方法係投與該病人⑷再 生肝之填酸酶抑制#丨（phQsphatase。£叫⑶㈣一 “Μ (PRL)inhlM㈣或PTB1B抑制劑，以及⑻一個或以上之 A類抗增生劑。 由刖述兩觀點中任一點來看，A類抗增生劑為長春花 驗、卡銘、依託泊苷㈣—㈣或健澤（gemcitabme)。 、由八他觀點來看，本發明特別載明治療腫瘤細胞的方 法’該方法係以任何前述的組合接觸腫瘤細胞。另外，本 發明特別載明任何使用於本發明或其實施例之化合物的組 合。 、 在14 Μ分別投與足量之組合治療（c〇mbinati〇n Ρ)〇的成分（例如：⑴式化合物、内核酸外切酶抑制 :(end〇_eX〇nUeleaSeinhlbl㈣或再生肝之磷酸酶抑制 ^(PRLlnhlbltGr);以及—個或以上之抗增生⑷，以㈣ 5天4內的^長。最好於1〇天内分別投與各成分，更好地是在 ^別投舆，而最好的情況是在24小時内分別投與， 或甚至疋同時投與各成分。 如據本發明之任何方法所治療的腫瘤包括： 白血病（1灿咖）（例如：急性白血病（acute

1084-6464-PF 23 200522947 leukemia)、急性淋巴球性白血病 （acute lymphocytic leukemia)、急性骨髓性白血病 （acute myelocytic leukemia)、急性骨體性白血病 （acute myeloblastic leukemia)、急性前骨體性白血病（acute promyelocytic leukemia)、急性骨體單核細胞性白企病 （acute myelomonocytic leukemia)、急性單核細月包性白血病 (acute monocytic leukemia)、紅白血病(acute erythroleukemia)、 慢性白jk病 （chronic leukemia)、慢性骨趙性白血病 (chronic myelocytic leukemia) 或慢性淋巴球性白血病 (chronic lymphocytic leukemia)) ， 真性 多血症 (polycythemia vera)，淋巴瘤（lymphoma)(惡性淋巴肉瘤 (Hodgkin’s disease)或非惡性淋巴肉瘤（non-Hodgkin’s disease)) ’沃爾丹斯特倫巨球蛋白血症 （Waldenstrom's macroglobulinemia)，重鏈病(heavy chain disease)，以及 實性瘤 （solid tumors)—例如：肉瘤 （sarcomas) 與癌 (carcinomas)(例如：纖維肉瘤 （jfibrosarcoma)、黏液肉瘤 (myxosarcoma)、脂肉瘤 （liposarcoma)、軟骨肉瘤 (chondrosarcoma)、骨原性肉瘤（osteogenic sarcoma)、脊 索瘤 （chordoma)、血管肉瘤 （angiosarcoma)、内皮肉瘤 (endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤（lymphangiosarcoma)、 淋巴管内皮肉瘤（lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤 (synovioma)、中皮瘤（mesothelioma)、骨幹骨肉瘤 (Ewing’s tumor)、平滑肌肉瘤（iei〇rny〇sarcoma)、橫紋肌 肉瘤（rhabdomyosarcoma)、結腸癌（colon carcinoma)、胰 24

1084-6464-PF 200522947 腺癌（pancreatic cancer)、乳癌、印巢癌（ovarian cancer)、 前列腺癌（prostate cancer)、鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma)、基底細胞癌（basal cell carcinoma)、腺癌 (adenocarcinoma)、汗腺癌（sweat gland carcinoma)、皮月旨 腺癌（sebaceous gland carcinoma)、乳突癌（papillary carcinoma)、乳突腺癌（papillary adenocarcinomas)、胰囊 腺癌 （cystadenocarcinoma)、髓質癌 （medullary carcinoma)、支氣管上皮癌（bronchogenic carcinoma)、腎 細胞癌（renal cell carcinoma)、肝癌（hepatoma)、膽管癌 (bile duct carcinoma)、絨毛膜癌（choriocarcinoma)、精原 細胞瘤（seminoma)、胚胎性癌（embryonal carcinoma)、威 氏腫瘤（Wilm’s tumor)、子宮頸癌（cervical cancer)、子宮 癌（uterine cancer)、睪丸癌（testicular cancer)、肺癌 (lung carcinoma)、小細胞肺癌 （small cell lung carcinoma)、膀胱癌 （bladder carcinoma)、上皮癌 (epithelial carcinoma)、神經膠質瘤（glioma)、星狀細胞瘤 (astrocytoma)、神經管胚細胞瘤（medulloblastoma)、顧咽 管瘤（craniopharyngioma)、室管膜瘤（ependymoma)、松 杲腺瘤（pinealoma)、血管母細胞瘤（hemangioblastoma)、 聽覺神經瘤 （acoustic neuroma)、寡樹突細胞瘤 (oligodendroglioma)、神經鞘瘤（schwannoma)、腦脊髓膜 瘤 （meningioma)、黑色素瘤 （melanoma)、神經胚細胞瘤 (neuroblastoma)或網膜芽細胞瘤（retin〇blastoma))。所治 療的癌最好是肺癌（特別是由鱗狀細胞癌、腺癌 1084-6464-PF 25 200522947 (adenocarinoma)或大細胞癌 起的肺癌）、大腸直腸癌 (ovarian cancer)、 特 別 adenocarcinoma) 或前列腺癌 (large cell carcinoma)所引 (colorectal cancer)、即巢痒 是卵巢腺癌 （〇varian 不論是否使用化學療法皆可提供組合治療，例如：在 家、醫生的辦公室、冷带 較^ , ^所、面卩元的門診部或醫院。治療一 般都由醫P完開㉟’如此醫生可就近觀察治療效果並作任何 而要的凋正、、且口冶療持續的時間當視所治療的腫瘤種 類、病人的年紀與狀況、病人的疾病時期與形式以及病人 的身體對於治療的反應而定。藥物可於不同的時間間隔 (例如··每天、每週或每月）給與，而每一製劑的投與方式 可依個體而確定。組合治療可依斷斷續續的循環 (〇n-and-off cycles)而進行，其中包括休息時期，如此病人 的身體才有機會建立健康的新細胞並且恢復其效力。 吾人可根據癌的形式及其發展期使用組合治療來治療 癌，稭以減緩癌的擴散，減緩癌的生長，殺死或遏止可能 從原始腫瘤擴政至身體其他部分的癌細胞，缓和癌所產生 的症狀，或預防癌的發生。組合治療也可消除引發疼痛與 不適之癌細胞，幫助人們生活得更舒適。 相較於單獨給與各化合物，本發明之組合允許各化合 物投與較低劑量，而可產生相似的功效以及較低的毒性。 另外，在治療腫瘤上，該等組合產生較好的功效，並且具 有相似或降低的毒性。 ， 此處所稱之癌（cancer) ’或“腫瘤（neoplasm)，，

1084-6464-PF 26 200522947 或“腫瘤細胞（neoplastic c •+祕a ” 係指細胞以不正常的方 式增生亚且聚集。癌生异θ & 、疋“、、法控制且進行性的，而癌生 長係毛生在正常細胞之增 <<4 ^ 曰生不誘發或停止的狀態下。 抑制腫瘤的生長，，& .. 係如在邀今（/« v//ro)或邀戌 測得腫瘤或腫瘤細胞 ^ 生長逮率減緩、停止或逆 轉斤’月2之生長減緩速率至少為 干主^為2〇°/〇、30%、50%或甚至 70% ’而該細脑味具坤，玄 、速率係利用適當的分析試驗來確定 (例如此處所述之細胞生 仅刀析5式驗 （cell growth 補。-般來說’生長速率的逆轉經常伴隨著遁瘤細胞 内細胞死亡之開始或加逮之壞死（n⑽Hc)或调亡 (_幾制，進而造成腫瘤的收縮（shrinkage)。 有效里係指本發明之組合中的化合物含量，該化 合物含量可在動抑制腫瘤細胞的生長。在本發明中，用 以治療例如：癌）之活性化合物的有效量當根據投 與方法，個體的年齡、體重與健康狀況而改變。最後，主 治醫師或獸醫將決定適當的含量與劑量。該含量即“有 效”量。 此處所稱之“烷基（alkyl)”與字首為“ alk_，，者係同 柃包括直鏈與分支鏈之飽和或不飽和基，以及環狀基（即 環烷基與環烯基（CyCl〇alkyl and cycl〇alkenyl gr〇ups》。環 狀基可為單環或雙環，並且最好具有3至6個環碳原子 (ring carbon atoms)。主要的環狀基包括：環丙美 (Cycl〇propyl)、環戊基（cycl〇pentyl)、環己基（cycl〇hexyl) 以及金剛烧基（adamantyl groups)。 1084-6464-PF 27 200522947 “碳（cvq 烷氧基）（carbo(Cl_C6alk〇xy))，，係指 c〇2R 結構的酯片段（ester fragment)，其中之r為烧其。 “芳基”係指碳數ό至18的碳環芳族環（carb〇cycHc aromatic ring)或環系統（ringsystem)。主要的芳基包括： 苯基（phenyl)、萘基（naphthyl)、聯苯（biphenyl)、芴基 (fluorenyl)以及茚基（mdeny〗）。“雜芳基（heter〇aryi)” 係指碳數1至9的芳族環或環系統，其包含至少一環雜原 子（ring heteroatom)(例如：氧、硫、氮）。雜芳基包括： 咲喃基（furyl)、噻嗯基（thienyl)、吡啶基（pyridyl)、四 氫喹啉基（quinolinyl)、四唑基（tetrazolyl)以及味唾基 (imidazolyl)。 “鹵化物（halide)”或“鹵素（hal〇gen)”係指溴、 氯、碘或氟。 “雜環（heterocycle)”係指碳數1至9的非芳族環或 環系統，其包含至少一環雜原子（ring heteroatom)(例如： 氧&、氮）。雜$衣的例子包括· D比略烧基（pyrrolidinyl)、 四氫呋喃基（tetrahydrofuranyl)、嗎啉基（m〇rph〇linyl)、 噻唑烷基 （thiazolidinyl) 以及咪唑烷基 (imidazolidinyl) 〇 芳基、雜基（hetero)與雜環基可不被取代或以一個或 以上之取代基取代，該取代基係選自Cl-C6烷基、羥基、 鹵（halo)、硝基（nitro)、CVC6 烷氧基（alkoxy)、CVC6 烧硫基（alkylthio)、三鹵甲基（trihal〇methyl)、C!-C6 醯基 (acyl)、羰基（carb〇nyl)、雜芳羰基（heteroarylcarbonyl)、 28

1084-6464-PF *200522947 腈（nitrile)、Ci-Cis $兀氧幾基（aik〇XyCarb〇nyi)、氧（οχ。）、 烷基（其中之烷基具有丨至6個碳原子）以及雜芳烷基 (heteroarylalkyl)(其中之烷基具有i至6個碳原子）。 “内核酸外切酶抑制劑（end〇-exonuclease inhibitor)”係指一種化合物，該化合物抑制（例如：至少 1 0%、20%、3 0%或更多）具有内核酸外切酶活性之酶的酶 活性。该荨抑制劑包括：戊脉（pentamidine)、戊脒相似物 以及戊脒代謝物，但不只限於此類。 “再生肝之磷酸酶抑制劑（phosphatase of regenerating liver inhibitor)”係指一種化合物，該化合物 抑制（例如·_至少10%、20%、3 0%或更多）一部分之酪胺 酸磷酸酶（tyrosine phosphatases)之再生肝之磷酸酶家族 的酶活性。這個家族的成員包括：再生肝之磷酸酶4 (PRL-1)、再生肝之磷酸酶-2與再生肝之磷酸酶，但不只 限於此類。抑制劑包括·戊脒（pentamidine)、戊脒相似物 以及戊脒代謝物，但不只限於此類。 蛋白酿胺酸鱗酸酶1B抑制劑（protein tyrosine phosphatase IB inhibitor)”係指一種化合物，該化合物抑 制（例如：至少10%、20%、30%或更多）蛋白磷酸酶1β 的酉母活性。抑制劑包括：戊脒（pentamidine)、戊脒相似物 以及戊脒代謝物，但不只限於此類。 本發明中使用的化合物包括此處所述之任何藥學上可 接受之形式的化合物，包·括：異構物（is〇mers)(例如：非 鏡像異構物 （diastereomers) 與鏡像異構物 1084-6464-PF 29 *200522947 (enantl〇merS))、鹽類、溶劑合物（solvates)及其多形體 (polymorphs)，以及此處所述之化合物的消旋混合物 (racemic mixtures)。 本發明之其他特色與優點將詳列於以下的敘述以及申 請專利範圍。 【實施方式】 本毛月係長:供一種抗原蟲藥drUg)戊 脒與抗增生劑的組合，該組合係用以治療或預防腫瘤。戊 脒之結構性與功能性相似物已為人所知，而根據戊脒與其 相似物以及代謝物之間已知的特性，這些相似物或代謝物 之中的任何一種皆可取代本發明之抗增生組合中的戊脒。 戊脉（Pentamidine) 戊脒近來係用以治療卡氏肺囊蟲、pneumocystis earWz·)、杜氏利甚哭原蟲如㈣⑽以）、布氏錐 A (Tiypanosoma brucei)、西非銖螽gambiense)與東 非錐蟲（r.r/zWwkwe)的感染。戊脒的結構為：

戊眯可配製成注射劑或吸入劑。若製成注射劑，則將戊脒 包裝成非致熱 （n〇npyrogenic)與凍乾的 （lyophilized) 產品。將其復原之後，即可經由肌内或靜脈内注射投與。 乙石黃酸戊脉（Pentamidine isethionate)是一種白色 1084-6464-PF 30 200522947 拿 晶狀體粉末，可溶於水與甘油（glycerin)，不溶於醚 (ether)、丙酮（acetone)與氯仿（chloroform)。其化學名 為4,4’-二脒基-二苯氧基戊烷二（（β_羥基乙烷烷基苯磺酸鹽） (4,4 ’ -diamidino-diphenoxypentane di((p-hydroxy ethane sulfonate)) 。 其化 學式為 C23H36N4O10S2，而分子量為 592.68。 戊脒的作用模式至今尚未完全了解。以哺乳動物組織 與原、竺動物Crithidia oncopelti做的體外（in vitro)研究 顯示戊脒干擾核代謝 （nuclear metabolism)，抑制去氧核酶 核酸（DNA)、核醣核酸（RNA)、鱗月旨（phospholipids)以 及蛋白貝的合成。有數項證據暗不戊脉可能是經由寄主細 胞標的（host cellular targets)與寄主免疫系統抵抗利什 曼體病（leishmaniasis)(該病係一種由於原生動物寄居於 寄主巨噬細胞（macrophages)所引起的熱帶病）。戊脒選擇 性地以巨噬細胞中的胞内利什曼原蟲屬（intracellular leishmania)為目標，而不以非共生形式的原生動物為目 標。而相較於在具免疫能力之寄主（immunocompetent hosts)内的活性，戊脒會降低免疫缺陷小鼠體内的抗利什 曼原蟲屬活性。 近來已知戊脒為一種有效的蛋白酪胺酸填酸酶 1B (protein tyrosine phosphatase IB (PTP1B))抑制劑。因為蛋 白酉备胺酸填酸酶1B使另類激酶（Jak kinases)(該另類激酶 傳導具有殺利什曼原蟲活性（leishmanicidal activity)之 細胞介素 （cytokines)的信息）去磷酸化並且失活，所以 1084-6464-PF 31 200522947 戊脒造成的抑制作用可能會導致細胞介素信息傳遞 (signaling)的擴大與抗利什曼原蟲屬作用。戊脒也是一種 有效之致癌性再生肝之碟酸酶（oncogenic phosphatases of regenerating liver)(例如：再生肝之磷酸酶-：1、再生肝之磷 酸酶-2或再生肝之磷酸酶_3)的抑制劑。因此，在本發明 之方法中，可用任何蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑取代戊脒， 包括：蛋白酪胺酸磷酸酶1B抑制劑或再生肝之磷酸酶抑制 劑。蛋白絡胺酸磷酸酶抑制劑包括：左旋咪唑衍生物 (levamisole)、酮康嗤 （ketoconazole)、雙過氧飢 (bisperoxovanadium)化 合 物 （bisperoxovanadium compounds)(例如：Scrivens et al·，Mol. Cancer Ther_ 2:1053-1059，2003與美國專利案第6,642,221號所述的化 合物）、飢酸鹽類與複合物（vanadate salts and complexes) (例如·原飢酸鈉 （sodium orthovanadate))、去鱗素 (dephosphatin)、DNA 素 Al(dnacin Al)、DNA 素 A2(dnacin A2)、甲磺酸伊馬替尼（STI-571)、蘇拉明（suramin)、硝 酸鎵 （gallium nitrate)、 葡萄糖酸銻鈉 （sodium stibogluconate)、輝銻葡胺（meglumine antimonite)、2-(2-硫 醇 乙 醇 ）-3- 曱 基 -i，4- 萘 酚 醌 (2-(2-mercaptoethanol)-3-methyl-154-naphthoquinone) ^ 2,5-雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-〇-甲基胺肟 (2,5 - bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-methylamidoxime)， 即美國專利案號5,843,980所揭露的DB289 (Immtech)、2,5-雙（4-脒基苯基）咲喃（2,5-bis(4-amidinophenyl)furan) 10S4-6464-PF 32 200522947 (DB75， Immtech)，以及 Pestell et al.， Oncogene 19:6607-6612，2000、Lyon et al·，Nat. Rev. Drug Discov· 1:961-976, 2002 > Ducruet et al.5 Bioorg. Med. Chem. 8:145 1-1466，20 00、美國專利申請公開案號（u.S. Patent

Application Publication Nos.) 2003/01 14703 、 2003/0144338、2003/0161893與專利合作條約專利公開案 號 （PCT Patent Publication Nos.) W099/46237 、 W003/06788與W003/070158當中所描述的化合物。其他 的相似物係包含在美國專利案號5,428,051 ; 5,521，189 ; 5,602，172 ; 5,643,935 ; 5,723,495 ; 5,843,980 ; 6,008,247 ; 6,〇25,398 ; 6，172，104 ; 6,214,883 ;以及 6,326,395 當中的 任何分子式，以及包含在美國美國專利申請公開案號us 2001/0044468與US 2002/0019437當中的分子式，而戊脒 相似物描述於美國專利申請案號（us· PateiU Applicati〇n No·) 1〇/617,424 (其例見式（Π))。其他的蛋白酪胺酸磷酸 酉母抑制劑可利用例如Lazo等人（Oncol. Res. 13:347-352, 2〇〇3)、專利合作條約公開案號（PCT Publication Nos.) WO97/40379、W〇03/003001 與 W003/035621 以及美國專 利案號5,443,962與5,958,719所描述的方法來定義。 戍脒也抑制内核酸外切酶 （endo-exonuclease)的活 性（專利合作條約公開案號W〇 01/35935)。因此，在本發 明之方法中’可用任何内核酸外切酶抑制劑取代戊脒。 戊脉較鮮為人知的為其藥物動力學。將4毫克/公斤劑 里之戍脉每天經由肌内投與7名病患，連續投與10至12

1084-6464-PF *200522947 天後，病患體内之戊脒血漿濃度介於〇 · 3微克/毫升與〇 · 5 微克/毫升bg/ml)之間。在停止投與戊脒之後，該等病 人體内的戊脒持續排泄，而其尿液中的戊脉含量減少，直 至6-8週。 有研究報導經由腹膜内單次注射（intraperit〇neal injection)投與小鼠1〇毫克/公斤戊脒後的戊脒組織分 佈。腎臟内的濃度最高，其次是肝臟。同樣地，在小鼠體 内’戊脉主要經由腎臟排泄，而有一些是經由糞便排除。 在研究期間’經由尿液與糞便排泄量的比例皆維持在4 : 1。 戊脉相似物 芳族二脒基化合物（Aromatic diamidino compounds) 可取代本發明之抗增生組合中的戊脒。芳族二脒基化合物 (例如：丙脒（propamidine)、丁脒（butamidine)、庚脒 (heptamidine)以及壬脒（nonamidine)) 與戊脒共同具有抗 病原 （antipathogenic) 或去氧核醣核酸結合 （DNA binding) 的特性。其他相似物 （例如：二脒替 (stilbamidine)與二脒替的吲哚（indole)相似物、羥基二 脒替（hydroxystilbamidine)、重氮氨苯脒（diminazene)、苯 曱眯 （benzamidine) 、 4,4’-(五甲烯二氧）酉分眯 (434f-(pentamethylenedioxy)phenamidine)、二溴丙脒 (dibrompropamidine)、1,3 -雙（4-脒基-2-甲氧苯氧基）丙烧 (1 ?3- bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane (DAMP))、 紡錘菌素 （netropsin)、司他黴素（distamycin)、@分脉 (phenamidine)、雙脒苯脲（amicarbalide)、平陽黴素 1084-6464-PF 34 200522947 (bleomycin)、放線菌素（actin〇mycin)以及柔紅黴素 (daunorubicin))也表現相似於戊脒的特性。當這些化合物 與抗增生劑併用時，可能具有抗癌活性。 戊脒相似物的例子如式（I): (CH2)m \A/(CH2)n

、R3 R4 或其藥學上可接受的鹽類， 其中之A為

X

X與Y分別為氧、NR1G或硫， R與R分別為氫或Ci_C6^基， R6、R7、R8與R9分別為氫、Ci-c6烷基、_素、Ci_, 烷氧基（alkyloxy)、碳數6至18的芳氧基（aryi〇x^或 數6至18的芳基-Cl-C6烷氧基 ι 签 ^6-C18 aryl-C^i alkyloxy)， p為2至6的整數， m與η分別為〇至2的整數 R1與R2.為 1084-6464-PF 35 *200522947

N——R1 2 3 4 5 6 7 8 9 R10 ， 其中，R11為氫、CrC6烷基、碳數1至8的環烷基、 Ci-C6：l：完氧基-CVCd完基、輕基 cvc6 烧基（hydroxyCi-Ce alkyl)、CVC6 烷胺基 CVC6 烷基（CVC6 alkylamino CVC6 alkyl)、胺基 CrC6 烧基（amino CVC6 alkyl)或碳數 6 至 18的芳基，R10為氫、Cl_C6烷基、碳數！至8的環烷基、 〔「匕烷氧基、CVC6烷氧基CVC6烷基、羥基CVC6烷基、 CrC6烧胺基CVC6烷基、胺基CVC6烷基、碳（CVC6烷氧 基）、碳（碳數6至18的芳基CrQ烷氧基）、碳（碳數6至 18的芳氧基）或碳數6至18的芳基，而R9為氫、〇H或 CVC6烷氧基，或者，Rii與Ri11同時代表

R21 36 1 2 其中’ R14、R15與分別為氫、Cl_c6烷基、鹵素或 3 三氟甲基，R17、R18、R19與R20分別為氫或Cl_c6烷基， 4 2 1 5 而R 為氫、鹵素、三氟甲基、〇CF3、二氧化氮、cvc6 6 烧基、碳數1至8的環烷基（CyCl〇alkyl)、CVC6烷氧基 7 (alkyloxy)、c〗-C6 烷氧基 CVC6 烷基（CVC6 alkoxy CVC6 8 alkyl)、私基 烧基（hydroxy C] - C6 alkyl)、Ci-C6 烧胺 9 基 烧基（c「C6 alkylamino Ci-Cs alkyl)、胺基 C^-C^ 10

1084-6464-PF 11 烧基（arninoCVC^alkyl)或碳數6至18的芳基。 •200522947 R3與H4分別為氫、氯、溴、on、〇CH3、〇CF3、二氧 化氮與NH2，或者，R3與R4同時形成一單鍵。 其他的相似物包括：二脒替 （stilbamidine) (G-1)與羥 基二脒替（hydroxystilbamidine) (G-2)，以及它們的吲哚相 似物（例如：G-3)。

0H

在G-l、G-2或G-3中的每一脉部分體（amidine moiety) 可用上述式（I)中的部分體取代，其表示如下·· N-R11 …-< ,2 N——R12 / R13 如同戊脒的例子，二脒替之鹽類及其相關的化合物也 使用於本發明之方法。較佳之鹽類的例子包括：重鹽酸與 甲基石頁酸鹽類（dihydrochloride and methanesulfonate salts) 〇 仍有其他的相似物係屬於美國專利案號5,428,〇51 ; 5,521，189，5,602，172 ; 5,643,935 ; 5,723,495 ; 5,843,980 ; 6,008,247’ 6,025,398; 6，172，104; 6,214,883;以及 6,326,395 或美國專利申請公開案號US 2001/0044468 A1與US 2002/00 1 943 7 A1所提供的分子式，這些相似物係以引用的 1084-6464-PF 37 200522947 方式全部併入本文中。 主要的相似物為1，3-雙（4-脒基-2-甲氧苯氧基）丙烷 (l?3-bis(4»amidino-2-methoxyphenoxy)propane) 、 紛脉 (phenamidine)、雙脒苯脲（amicarbalide)、1，5-雙（4’-(N-經 基脒基 ） 苯氧基 ） 戊烷 (1,5- bis(4,-(N-hydroxyamidino)phenoxy)pentane) 、 1，3-雙 (4’-(N- 經基脉基） 苯氧基）丙烧 (153- bis(4,-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propane)、1，3-雙 (2’-曱氧基-4’-(N-羥基脒基）苯氧基）丙烷 (1,3 - bis(2,-methoxy-4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan e) 、 1,4-霜（4’-(N-羥基脒基）苯氧基）丁烷 (l54-bis(4,-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butane) 、 1，5 -雙 (4’-(N- 羥基 脒基）苯氧基）戊烷 (155- bis(4,-(N-hydroxyamidino)phenoxy)pentane) 、 1，4-雙 (4’-(N- 羥基 脒基）苯氧基 ）丁烷 (1，4-bis(4’-(N_hydroxyamidino)phenoxy)butane) 、 1，3-雙 (4’-(4-羥基脒基）苯氧基）丙烷 （l，3-bis(4’-(4-hydroxyamidino)phenoxy)propane)、1，3-雙（2’-甲氧基-4f-(N-羥基 脒基） 苯氧基 ） 丙烷 (153 - bis(2,-methoxy-4,-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propane ) 、 2,5- 雙 [4- 脒 基苯基 ]呋 喃 (2，5-bis [4-ami dinophenyl] fur an)、2,5-雙[4-脒基苯基]卩夫喃-雙-胺月亏(2?5-bis[4-amidinophenylJfuran-bis-amidoxime)、 2,5-雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-O-曱基胺肟 1084-6464-PF 38 •200522947 • (2,5 - bis [4-amidinophenyl] furan-bis-0-methyl amid oxime)、 2.5- 雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-O-乙基胺 ^ (2?5- bis[4-amidmophenyl]furan-bis-O-ethylamidoxime)、 2.5- 雙（4-脉基苯基）咲喃-雙-0-4-敝苯基 (2?5- bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-fluorophenyl) " 2,5- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-甲氧基苯基 (255 - bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-methoxyphenyl)、 2.4- 雙 （4- 脒 基苯基 ）呋 喃 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan)、2,4·雙（4-脒基苯基）咲喃-雙 -0- 甲基 胺 肟 (254-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-methylamidoxime)、 2.4- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-氟苯基 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-fluorophenyl)、2,4- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-甲氧基苯基 (2 54-bis (4-ami dinophenyl) fur an-bis-0-4-me thoxyphenyl)、 2.5- 雙 （4- 脒基 苯基） 噻 吩 (2,5-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,5_ 雙（4_脒基苯基） 噻 吩 雙 _〇- 甲 基胺 肟 (2,5 - bis (4-amidinophenyl)thiophene-bis-O-methyl ami doxim e) 、 2?4- 雙 （4- 脒基 苯基）噻 吩 (2,4-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,4-雙（4-脉基苯基） 噻 吩 -雙 甲 基 胺 肟 (2，4-bis (4-amidinophenyl)thiophene-bis-O-methyl ami doxim e) 、 2,8- 二脒 基二苯 並噻吩 1084-6464-PF 39 •200522947 (2,8-diamidinodibenzothiopliene)、2,8-雙（N -異丙基脒基）碳 稀（2,8-bis(N-isopropylamidino)carbazole)、2,8-雙（N-經基 脒基）碳稀（2,8-bis(N-hydroxyamidino)carbazole)、2,8·雙（2-咪唑啉 ） 二 苯並噻 吩 (2,8-bis(2-imidazolinyl)dibenzothiophene)、2,8-雙（2-ϋ米嗤 啉 ）-5,5- 二 氧二苯 並噻吩 (238-bis(2-imidazolinyl)-5?5- dioxodibenzothiophene)、3,7-二脒基二苯並噻吩（3,7-diamidinodibenzothiophene)、3,7-雙 （N- 異丙基脒基） 二苯並噻吩 (3,7-bis(N-isopropylamidino)dibenzothiophene)、3,7-雙（N-羥基 脒基） 二苯 並噻吩 (3,7-bis(N-hydroxyamidino)dibenzothiophene)、3,7-二胺基 二苯並噻吩（3,7-diaminodibenzothiophene)、3,7-二溴二苯 並噻吩（3,7-dibromodibenzothiophene)、3,7娜二氰基二苯並 噻吩（3,7-dicyanodibenzothiophene)、2,8-二脒基二苯並口夫 喃（2,8-diamidinodibenzofuran)、2,8-二（2-味唾琳）二苯並 咲喃（2,8-di(2-imidazolinyl)dibenzofuran)、2,8-二（N-異丙 基脒基 ） 二苯 並呋喃 (2,8-di(N-isopropylamidino)dibenzofuran)、2,8-二（N-經基 脒基） 二苯 並呋喃 (2,8-di(N-hydroxylamidino)dibenzofuran)、3,7-二（2-口米 σ坐啉） 二苯並咲喃（3,7-di(2，imidazolinyl)dibenzofuran)、3,7-二 (異丙 基脒基 ）二苯 並呋喃 (3,7-di(isopropylamidino)dibenzofuran)、3,7-二（N-輕基脒 1084-6464-PF 40 .200522947 基） 二苯 並咲喃 (3，7-di(N-hydroxylamidino)dibenzofuran)、2,8-二氰基二苯 並 口夫喃（2,8-dicyanodibenzofuran)、4,4’-二溴-2,2f-二石肖基 二苯基（4,4’-dibromo-2,2f-dinitrobiphenyl)、2-甲氧基-2’-石肖 基 -4，4 ^ 二 >臭 二 苯 基 (2-methoxy-2’，nitro-4,4’-dibromobiphenyl)、2-曱氧基，2’-胺 基 -4,4’- 二溴 二苯基 (a-methoxy-aLamino-tV-dibroniobiphenyl)、3,7·二溴二苯 並咲喃（3,7-dibromodibenzofuran)、3,7-二氰基二苯並 11 夫喃 (3,7-dicyanodibenzofuran)、2,5-雙（5-脒基-2-苯並口米 口坐基）口比 口各 (2,5-bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrole)、2,5-雙 [5-(2- 咪 唑 啉 ）-2- 苯並 咪唑基]吼 咯 (2,5-bis[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrole)、2,6-雙 [5-(2- 咪唑啉 ）-2- 苯並咪唑基]吼啶 (2,6-bis[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyridine)、1 -曱基-2,5-雙（5-脒基-2-笨並咪唑基）[1比咯 (1 - methyl-2?5- bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrole)、1-曱基-2,5-雙[5-(2-咪唑基）-2_苯並咪唑基]吼啶 (l-methyl-2,5 - bis [5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol e)、1-甲基-2,5-雙[5-(l，4,5,6-四氫-2-嘧啶基）-2-苯並咪唑 基 ]吡 咯 (l-methyl-2,5 - bis [5-(1，4,5，6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-be nzimidazolyl]pyrrole)、2,6 -雙（5 -脒基-2-苯並口米嗤基）口比口定 (2?6-bis(5 -amidino-2-benzimidazoyl)pyridine) 、 2? 6-雙 1084-6464-PF 41 •200522947 [5-(l，4,5,6-四氫-2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]吼啶 (236-bis[5-(l5455 56-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-benzimidaz olyl]pyridine)、2,5-雙（5-脒基-2-苯並咪σ坐基）咲°南 (2,5-bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)furan)、2,5·雙-[5-(2-米 σ坐 琳 ）-2- 苯 並 17米 嗤 基 ]咲 喃 (2?5-bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]furan)、2,5-雙-(5-N-異丙基脒基-2-苯並咪唑基）呋喃 (2,5 -bis-(5 - N-isoprop yl ami din 0-2-benzimidazolyl)furan)、 2.5- 雙 -(4- 脒基 苯基）呋喃 (2,5-bis-(4-guanylphenyl)furan)、2,5-雙（4-脒基苯基）-3,4- 二 曱 基 咲 喃 (2,5-bis(4-guanylphenyl)-3，4-dimethylfuran)、2,5-雙{對 -[2-(3,4,5,6- 四 氫嘧 啶基）苯基 ]}呋喃 (2?5 -bis {p- [2-(3,4,5 56-tetrahydropyrimidyl)phenyl]} fur an) 、2,5- 雙 [4-(2- 咪唑啉）苯基]呋 喃 (2,5-bis[4-(2-imidazolinyl)phenyl]furan)、2,5[雙-{4-(2-四 氫嘴啶基）}苯基]-3-(對-甲苯氧基）呋喃 (2?5[bis-{4-(2-tetratiydropyrimidinyl)} phenyl] - 3 -(p-tolylox y)furan)、2,5 [雙{4-(2-咪唑啉）}苯基]-3-(對-曱苯氧基）呋喃 (2,5 [bis {4-(2-imidazolinyl) } phenyl] - 3 - (p-tolyloxy) fur an)、 2.5- 雙{4-[5-(N-2-胺基乙基醯氨基）苯並咪唑-2-基]苯基}呋 喃

(2?5- bis (4 - [5-(N-2-aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phe nyl}furan)、（2,5-雙[4-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯並咪唑-2-1084-6464-PF 42 •200522947 基）苯基]呋喃）、2,5-雙[4-(4,5,6,7-四氫-1H-1，3-二氮平-2-基） 本 基 ]咲 喃 (2,5 - bis [4-(4,5，6，7-tetrahydro-lH-l，3 -diazepin-2-yl)phenyl] furan)、2,5-雙（4-N，N-二曱基碳醯肼苯基）呋喃 (2,5-bis(4-N，N-dimethylcarboxhydrazidephenyl)furan)、2,5-雙{4-[2-(N-2-羥基乙基）咪唑啉]苯基}呋喃 (2,5 - bis {4 - [2-(N-2-hydroxyethyl)imidazolinyl]phenyl} fur an )、2,5-雙[4-(N-異丙基眯基）苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(N-isopropylamidino)phenyl]furan) 、 2,5 -雙 {4-[3-(二甲基胺基丙基）脉基]苯基}咲喃 (2,5 -bis {4 - [3 - (dimethyl amin opr opyl)amidino] phenyl} fur an) 、2,5·雙{4-[N-(3-胺基丙基）脒基]苯基}呋喃 (2,5-bis {4-[N-(3 -aminopropyl)amidino]phenyl} furan)、2,5-雙[2-(咪唑啉）苯基]-3,4-雙（甲氧基甲基）呋喃 (2,5 -bis[2-(imidzaolinyl)phenyl]-3，4-bis(methoxymethyl)fu ran)、2,5-雙[4-N-(二甲基胺基乙基）脒基]苯基呋喃 (2?5 - bis [4-N-(dim ethyl amino ethyl) gu any l]phenyl fur an) 、 2.5- 雙{4-[(N-2-羥基乙基）眯基]苯基}呋喃 (2,5 - bis {4 - [(N-2 - hydroxy ethyl )gu any l]phenyl} fur an) ^ 2,5 -雙 [4-N-(環丙 基脒基）苯基] 喃 (255 - bis [4-N-(cyclopropylguanyl)phenyl]furan) 、 2,5 -雙 [4-(N，N-二乙基胺基丙基）脒基]苯基呋喃 (2,5-bis[4-(N?N-diethylaminopropyl)guanyl]phenylfuran)、 2.5- 雙 {4-[2-(N-乙基咪唑啉）]苯基 }呋喃 1084-6464-PF 43 200522947 (2,5-bis {4-[2-(N-ethylimidazolinyl)]phenyl}fura：Q)、2,5 -雙 {4-[N-(3- 戊 基脒基 ）]} 苯 基呋喃 (2,5-bis{4-[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfuran)、2,5-雙[4-(2-味 唾 琳）苯 基 ]-3 - 甲 氧 基 咲 喃 (2,5 - bis [4-(2-imidazolinyl)phenyl] -3 - methoxyfuran) 、 2?5 - 雙[4-(N-異丙基脒基）苯基]-3-甲基呋喃 (2,5-bis[4-(N-isopropylamidino)phenyl]-3_methylfuran)、雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基] 甲 烷 (bis[5- amidino-2-benzimidazolyl]methane) ' 雙[5-(2-口米口坐 基 ）-2- 苯 並 p米唾 基] 甲 烧 (bis[5-(2-imidazolyl)_2-benzimidazolyl]methane)、1，2-雙[5-脒基 -2- 苯並咪 唑基] 乙 烷 (l，2-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethane)、1，2-雙[5-(2-口米 。坐 基 ）-2- 苯 並 u米 啥 基 ] 乙 烧 (l，2-bis[5-(2-imidazolyl)_2，benzimidazolyl]ethane)、1，3-雙 [5- 脒基 -2- 苯 並咪峻 基]丙 烧 (l，3-bis[5_amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，3-雙[5-(2-咪 嗤 基 ）-2- 苯並咪 吐基] 丙烧 (l，3-bis[5-(2-imidazolyl)-2_benzimidazolyl]propane)、1，4-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]丙烷 (l，4-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，4-雙[5-(2-咪 唑 基 ）-2- 苯並咪 唑基]丁烷 (l，4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]butane)、1，8-雙 [5- 脒 基 -2- 苯並咪 唑基]辛烷 1084-6464-PF 44 •200522947 (l58-bis[5- amidino-2-benzimidazolyl]octane)"反式 1,2-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]乙烷 (trans-152-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethane)、1，4-雙 [5-(2- 咪唑基 ）-2- 苯並咪唑基]小 丁 烷 (1,4-bis[5- (2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-butene) ' 1,4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2- 丁 烷 (134-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-butene) ^ 1,4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1-甲基丁烷 (l，4-bis[5-(2，imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-l - methylbutane )、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2-乙基丁烷 (1,4-bis [5- (2-imidazolyl)-2-benzi mi dazolyl]- 2-ethyl butane) 、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1-甲基-1- 丁烷 (l54-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-l - methyl -1 -but ene)、1，4-雙[5·(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2,3-二乙基-2-丁 烧 (l,4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2?3-diethyl-2-butene)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1，3-丁二烯 (l?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-l53-butadiene) 、Μ-雙[5-(2-咪唑基）_2-苯並咪唑基]-2 -甲基-1，3-丁二烯 (l34-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-l?3-b utadiene)、雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]甲烷 (bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]methane) 、 1雙 [5-(2- °密°定基 ）-2-苯並味唾基]乙烧 (l52-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]ethane) λ 1，3 -雙 1084-6464-PF 45 •200522947 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]丙烷 (l，3-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，3-雙[5-(2-嘧 啶 基 ）-2- 苯並咪 唑基] 丙烷 (1，3- bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]propane)、1，4-雙 [5-(2- 嘧啶基 ）-2- 苯並咪 唑基]丁烷 (l,4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]butane) ^ 1，4-雙 [5-(2-嘧啶基 ）-2- 苯並咪唑基 ]-1- 丁 烯 (1，4，bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]- 1-butene)、1,4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2- 丁 烯 (l54-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-butene) - 1,4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1-甲基丁烷 (1,4-bis [5 -(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl] -1-methylbutane) 、：l，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2-曱基丁烷 (1 ?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutane) 、1,4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1-甲基-1- 丁烯 (1 ?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1- methyl -1- but 61^)、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2,3-二乙基-2-丁 稀 (154-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-253 - diethyl-2-b 1^1^)、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1，3-丁二烯 (l?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 ?3-butadiene) 以及1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二 稀 (l54-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-l53 -bu 1084-6464-PF 46 •200522947 tadiene) 、 2,4- 雙 （4- 脒基 苯基）嘧啶 (2,4-bis(4-guanylplienyl)pyrimidine)、2,4-雙（4-咪唾琳-2- 基）口密 σ定（2,4-bis(4-imidazolin-2-yl)pyrimidine)、2,4-雙[(四 氫 17密 咬 基 -2 _ 基 ）苯 基 ]17密 。定 (2?4-bis [(tetrahydropyrimidinyl-2-yl)phenyl]pyrimidine)、 2-(4-[N-i -丙基脉基]苯基）-4-(2-甲氧基-4-[N-i -丙基脉基]苯 基 ） σ密 唆 (2- (4- [N-i-propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4 - [N-i-prop ylguanyl]phenyl)pyrimidine)、4-(N-環苯基脒基）-1，2-苯二 胺（4-(N-cyclopentylamidino)-1，2-phenylene diamine)、2,5-雙 _[2-(5- 脒基）苯並咪 唑基]呋喃 (2,5 - bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]furan) 、 2,5 - 雙 [2-(5-(2- 咪 唑啉 ）} 苯並咪 唑基]呋喃 (2,5-bis[2 - {5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]furan)、2,5-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]呋喃 (2,5 - bis [2-(5 -N-isopropylamidino)benzimidazoyl]furan) 、 2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]呋喃 (2,5-bis[2，（5 -N-cy cl open tyl ami dino)benz imidazo yl]furan) 、2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]吼咯 (2?5 -bis [2-(5 - amidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、 2,5 -雙 [2-(5-(2- 咪 唑啉 ）} 苯並咪 唑基]吼咯 (2,5-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrole)、2,5-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]吼咯 (2,5 -bis [2-(5 -N-isopropylamidino)benzimidazoyl]pyrrole) 1084-6464-PF 47 200522947 、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]P比咯 (2? 5 - bis [2-(5 - N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、1-曱基_2,5-雙[2-(5_脒基）苯並咪唑基]吼咯 (l-methyl-2 35 - bis [2-(5 -amidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、 2.5- 雙[2-{5-(2-咪唑啉）}苯並咪唑基]-1-甲基吡咯 (2,5- bis[2 - {5- (2-imidazolino)}benzimidazoyl]-1-methylpyrr ole)、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]小甲基吡咯 (255 -bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-l-meth ylpyrrole)、2,5-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]噻吩 (2 ? 5-bi s [2 - (5-N-isopropyl ami dino)benzi mi dazoyl] thiophene )、2,6-雙[2-{5-(2-咪唑啉）}苯並咪唑基]吼啶 (256-bis[2 - {5-(2-imidazolino)}benzimidazoylJpyridine) 、 2.6- 雙[2-(5_脉基）苯並 口米σ坐基]口比σ定 (2 ? 6-bi s [2 - (5 - ami din o)benzimi dazoyl Jpyridine) 、 4,4’-雙 [2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]-1，2-二苯基乙烷 (4,4’-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]-l，2-diph enylethane)、4,4’-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]_2,5-二苯 基呋喃 (4?4f-bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-2?5-di phenylfuran)、2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]苯並[b]呋喃 (295 -bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo[b]furan)、2,5-雙[2-(5·Ν-環戊基脒基）苯並咪唑基]苯並[bp夫喃 (235-bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]benzo[b ]furan)、2,7-雙[2-(5_N-異丙基脒基）苯並咪唑基]氟 1084-6464-PF 48 200522947 (297-bis[2-(5 - N-isopropylamidino)benzimidazoyl]fluorine) 、2,5-雙[4-(3-(N-嗎啡啉丙基）氨基甲醯）苯基]呋喃 (2,5 -bis[4-(3 -(N-morpholinopropyl)carbamoyl)phenyl]furan )、2,5-雙[4-(2-N，N-二甲基胺基乙基氨基甲醯）苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(2-N,N-dime thy laminoe thy lcarbamoyl)phenyl] fur an)、2,5-雙[4-(3-N，N-二曱基胺基丙基氨基曱醯）苯基]呋喃 (255 - bis [4-(3 - N5N-dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl] f uran)、2,5-雙[4-(3-N-甲基-3-N-苯基胺基丙基氨基曱醯）苯 基 ]咲 喃 (2,5 - bis[4-(3 - N-methyl-3 - N-phenylaminopropylcarbamoyl)p 1^1^1];^以11)、2,5-雙[4-(3"^^-三甲基胺基丙基氨基曱醯） 苯 基 ]咲 喃 (2,5 - bis [4-(3 - N，N，N-trimethylaminopropylcarbamoyl)pheny l]furan) 、 2,5- 雙 [3- 脒 基苯基]呋 喃 (2，5-bis [3-ami di nophenyl] fur an)、2,5-雙[3-(N-異丙基脒基） 脒基 苯基]呋喃 (2,5-bis[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan)、2,5- 雙[3[(N-(2-二曱基胺基乙基）脒基]苯基呋喃 (2,5 - bis [3 [(N-(2-dimethyl amino ethyl) ami dino] phenyl fur an) 、2,5_雙[4-(N-2,2,2-三氯乙氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(N-2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)ami dinophenyl ]fui*an)、2,5-雙[4-(N-硫乙基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5-bis[4-(N-thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan)、2,5-雙[4-(N-〒氧基羰基）脒基苯基]呋喃 1084-6464-PF 49 •200522947 (2,5- bis [4-(N-benzyloxycarbonyl)a mi dinophenyl] fur an) 2,5-雙[4-(N-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(N-phenoxy carbonyl) ami dinophenyl] fur an)、2,5 - 雙[4-(N-(4-氟）-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(N-(4-fluoro)-phenoxycarbonyl)amidinophenyl]f uran)、2,5-雙[4-(N-(4-甲氧基）-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(N-(4-methoxy)phenoxycarbonyl)amidinophenyl] furan)、2,5-雙[4(1-乙醯氧基乙氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 - bis [4(1-acetoxy ethoxy carbonyl) ami dinophenyl] fur an) 以及2,5-雙[4-(N-(3-氟）苯氧基羰基）脒基苯基]咲喃 (2?5-bis[4-(N-(3-fluoro)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]fu ran)。以上任何化合物的製造方法係描述於美國專利案號 5,428，G51，5,521，189 ; 5,6G2，172 ; 5,643,935 ; 5,723,495 ; 5,843,980 ; 6,008,247 ; 6,025,398 ; 6，172，1〇4 ; 6,214,883 ; 以及6,326,3 95 ’美國專利申請公開案號us 2001/0044468 A1 與 US 2002/0019437 A1 當中。 戊脒代謝物

。戊脒在體内會 癌的活性。以下為7 主要的代謝物。這些代謝物當中，有 以上與戊脒相同的活性。當某些戊脒 用時，這些戊脒代謝物可能將具有抗 7種戊脒代謝物（H-1至H-7)

1084-6464-PF .200522947

N〇H OH

NOH

治療（Therapy) 本發明之組合用於治療腊 席職瘤。治療可單獨祐奸十, 其他療法（例如··手彳,丨 或併用 r 1 放射治療、免疫療、1 (immunotherapy)或基因瘆沬, 又縻去

古 ^ . 在（gene theupy)) 〇 此外，I 有較南之發展腫瘤風險者（例如： - ,^ .. 这得上易於患腫瘤的 人或曰經患過腫瘤的人）可接受預防性的治療，以抑制： 延緩腫瘤形成。組合治療持續的時間當視欲治 :: 症狀的形式、病人的年齡與狀況、病人之疾鄭形式： ^病人對於治療的反應而^。組合治療可用斷斷續續的循 壞（on-and-off cycles)進行，豆中包枯 /、T包括休息時期，如此病 人的身體才有機會從任何尚未預見的副作用中恢復。 癌與其他腫瘤的例子包括：白血病（leukHs)(例 如：急性白血病（acute leukemia)、急性淋巴球性白血病 (acute lymphocytic leukemia)、急性骨豔从 a , 一 ， 1啊T生白血病 （acute myelocytic leukemia)、急性骨髓性白血病㈨仙 myel〇blastlc leukemia)、急性前骨趙性白血病…仙 1084-6464-PF 51 •200522947 promyelocytic leukemia)、急性骨髓單核細胞性白血病 (acute myelomonocytic leukemia)-急性單核細胞性白血病 (acute monocytic leukemia)、 紅白 血病 (acute erythroleukemia)、慢性白血病（chronic leukemia)、慢性骨 縫性白血病 （chronic myelocytic leukemia) 或慢性淋巴球 性白血病(chronic lymphocytic leukemia))，真性多血症 (polycythemia vera)，淋巴瘤（lymphoma)(惡性淋巴肉瘤 (Hodgkin's disease)或非惡性淋巴肉瘤（non-Hodgkin，s disease)) ’沃爾丹斯特倫巨球蛋白血症 （Waldenstrom’s macroglobulinemia)，重鏈病(heavy chain disease)，以及 實性瘤 （solid tumors) —例如：肉瘤 （sarcomas) 與癌 (carcinomas)(例如：纖維肉瘤 （fibrosarcoma)、黏液肉瘤 (myxosarcoma)、月旨肉瘤 （liposarcoma)、軟骨肉瘤 (chondrosarcoma) > 骨原性肉瘤（osteogenic sarcoma)、脊 索瘤 （chordoma)、血管肉瘤 （angiosarcoma)、内皮肉瘤 (endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤（lymphangiosarcoma)、 淋巴管内皮肉瘤 （lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤 (synovioma)、中皮瘤 （mesothelioma)、骨幹骨肉瘤 (Ewing’s tumor)、平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma)、橫紋肌 肉瘤（rhabdomyosarcoma)、結腸癌（colon carcinoma)、胰 腺癌（pancreatic cancer)、乳癌、卵巢癌（ovarian cancer)、 前列腺癌（prostate cancer)、鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma)、基底細胞癌（basal cell carcinoma)、腺癌 (adenocarcinoma)、汗腺癌（sweat gland carcinoma)、皮月旨 1084-6464-PF 52 •200522947 腺癌（sebaceous gland carcinoma)、乳突癌（papillary carcinoma)、乳突腺癌（papillary adenocarcinomas)、騰囊 腺癌 （cyst adenocarcinoma)、體質癌 （medullary carcinoma)、支氣管上皮癌（bronchogenic carcinoma)、腎 細胞癌（renal cell carcinoma)、肝癌（hepatoma)、膽管癌 (bile duct carcinoma)、絨毛膜癌（choriocarcmoma)、精原 細胞瘤（seminoma)、胚胎性癌（embryonal carcinoma)、威 氏腫瘤（Wilmfs tumor)、子宮頸癌（cervical cancer)、子宮 癌（uterine cancer)、睪丸癌（testicular cancer)、肺癌 (lung carcinoma)、小細胞肺癌 （small cell lung carcinoma)、膀脱癌 （bladder carcinoma)、上皮癌 (epithelial carcinoma)、神經膠質瘤（glioma)、星狀細胞瘤 (astrocytoma)、神經管胚細胞瘤（medulloblastoma)、顧咽 管瘤（craniopharyngioma)、室管膜瘤（ependymoma)、松 果腺瘤（pinealoma)、血管母細胞瘤（hemangioblastoma)、 聽覺神經瘤 （acoustic neuroma)、寡樹突細胞瘤 (oligodendroglioma)、神經勒瘤（schwannoma)、腦脊髓;膜 瘤（meningioma)、黑色素瘤（melanoma)、神經胚細胞瘤 (neuroblastoma)或網膜芽細胞瘤（retinoblastoma))，但不 只限於此類。 藥學組合的配製 可用任何適當之方式投與組合中的每一化合物，使其 在併用其他成分時，可產生到達目標區域並且抗腫瘤的濃 度。該化合物可以任何適當之含量包含在任何適當的載體 53

1084-6464-PF 200522947 物質中’同時’该化合物通常佔組合物總重量的1 _ 9 5 %。 以適於口服、非經口的（parenteral)(例如：靜脈内或肌内 (intramuscularly))、直腸的、皮膚的（cutaneous)、鼻的、 陰道的、吸入的、皮膚（膏藥）或眼睛投與的劑量形式提 供該化合物。因此，該組合物的形式可為片劑（tablets)、 膠囊、丸劑（Piils)、散劑（powders)、粒狀（granuiates)、 懸浮液（suspensions)、乳劑（emulsions)、溶液、凝膠（gels) (包括：水凝膠 （hydrogels)、糊劑 （pastes)、軟膏 (ointments)、軟膏（creams)、硬膏劑（plasters)、浸液 (drenches)、渗透傳送裝置（osmotic delivery devices)、检 劑（suppositories)、灌腸劑（enemas)、可注射劑 (injectables)、埋植片（implants)、喷霧劑（sprays)或喷 霧劑（aerosols)等。該藥學組合物可根據一般的藥學實施 法配製（其例見 Remington: 77^ ㈣d 〇/

Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York) 〇 劑量（Dosages) 在申請專利之組合物中，每一化合物或製劑的劑量係 根據數種因素而定，包括：投與的方式、欲治療的腫瘤、 腫瘤的嚴重性、欲治療或預防該腫瘤以及被治療病人的年 齡、體重與健康狀況。 本文所討論的化合物或製劑可用片劑、膠囊、酏劑 1084-6464-PF 54 200522947 邮）或《 (syrups) # 口服形式投與，或以拾劑带 式經由直腸投與。一化合物之非經口投與形式可為生= 鹽水形式或將化合物併入脂質體（lip〇s〇mes)中。如果2 合物本身未能充分地溶解，則可添加助： ⑽Ub—，例如：乙#。本發明之抗增生劑通常經由： 同的給藥途徑投與，而已知該給藥途徑係單_製劑治療 ⑽onotherapy)的有效傳送方式。當根據本發明之方法，將 抗增生劑與戊脒或戊脒相似物用於組合治療時，抗增生劑 的使用劑置與頻率相等於或少於產生效果之單—製劑治療 的劑量與頻率。 ϋ ~' 戊脉劑量 戊脒或戊脒相似物的口服劑量通常是每次大約服用 0-^300毫克（最好是1-100毫克），每天服用1至4次，服 用時間從1天至i彳，也可能—生都服用。也可以週期性 地服用，如此有些時期便不服用戊脒。此時期可為丨天、工 周、1個月或1年，或1年以上。 戊脒或戊脒相似物的直腸投與劑量與戊脒的口服劑量 相同。 戊脒或戊眯相似物之靜脈内或肌内之建議投與劑量為 母天大約0.05-20毫克/公斤，較佳劑量大約為〇 〇5_1〇毫克 /公斤，而最佳劑量大約為〇·1-4毫克/公斤。通常靜脈内或 肌内投與係每天進行，持續至大約6-12個月或更長的時 間。一般希望化合物的投與時間可經過1-3小時；此時間 可延長至最後24小時或更久。如同口服投與的描述，在此

1084-6464-PF 55 •200522947 也有至少不投與其中-藥物的期間，該期間大約為ι天至 1年或更久。 戊脒或戊脒相似物之吸入劑量大約為每天卜…⑻毫 克，最好是每天2-600毫克。 戊脒或戊脒相似物之局部投與劑量為U毫克，每天 投與1-10次，而投與時間通常持續i周至12個月。 實施例 腫瘤細胞培養（Tumor Cell Culture) 在37±0·5 C以及5%二氧化碳下，將人類非小細胞肺癌 細胞（human non-small cells lung carcin〇ma cells) A549 (ATCC# CCL-185)培養於DMEM培養基中，並將10%胎牛 血/月（FBS)、2奈摩爾（mM)麩酸胺酸（giutamine)、ι % 青黴菌（penicillin)以及ι〇/ο鏈黴素（strept〇mycin)添加 至該培養基。 測试化合物（Test Compounds) 戊脉、5_氟尿σ密咬 （5-fluorouracil)、 卡|白 (carboplatin)、阿霉素（doxorubicin)、依託泊脊 (etoposide)、健澤 （gemcitabine)以及長春花驗 (vinblastine)係得自 Sigma Chemical Co. (St. Louis， MO)。每一化合物的貯存溶液（1〇〇〇χ)係以二甲基亞楓 (DMSO)配製並存放在-2〇。〇下。在384孔盤（384-well plates)中製備個別化合物之2倍或4倍連續稀釋的主要貯 存盤（master stock plates)。藉由上述生長培養基的稀釋， 測試化合物的結合基質（combination matrices)由這些主

1084-6464-PF 56 200522947 即使用並且丟棄。 抗增生試驗 要貝丁存盤產生。在結合基質當中，測試化合物的最後濃度 比此試驗中所使用的濃度高出1〇倍以上。該結合基質係：

在384孔盤中施行抗增生試驗。從結合基質取出6.6 微升（μΙ〇的1〇❺（1()χ)貝宁存溶液，將其添加至試驗盤 中的4〇微升培養基。利用〇·25%胰蛋白酶（trypsin)溶液 使腫瘤細胞自培養燒瓶中釋出。在培養基中稀釋細胞，如 此傳送3000或6000個細胞至每個含有2〇微升培養基的試 驗孔（assaywell)中。在3rc±〇5£t以及5%二氧化碳下， 培養試驗盤72-80小時。在培養期之後，將2〇微升之加溫 至37C 土〇_5°C的20%顯色劑AlamarBlue.加至每一試驗 孔。在添加Alamai* Blue之後的3 5-5 〇小時，經由螢光強 度含量來量化Alamar Blue代謝。利用UL Analyst AD reader (LJL Bl0systems)進行定量，定量區域為孔中間高 度稀釋的區域’讀取時間為⑽毫秒（mse小激發光渡鏡 (excitatl〇nmter)設定為530奈米（nm)，而發散射濾鏡 (em1SS1〇n fllter)設定為575奈米。某些實驗係利用 V1Ct〇r2 reader進行定量。其以穩定能燈控制（stabiHzed energy lamp control)測量孔的表面；讀取時間為ι〇〇毫 秒，激發光濾鏡設定為530奈米，而發散射濾鏡設定為59〇 奈米。不同盤判讀器（platereaders)的測量結果無顯著差 異。 利用下式計算每個孔的抑制百分比· 1084-6464-PF 57 200522947 鬌 抑制百分比（％ι)=[(平均之未處理孔（avg untreated wells)-處理孔（treated well))/(平均之未處理孔）]χ 1〇〇 平均之未處理孔值（平均之未處理孔（avg. untreated wells))係以賦形劑（vehicle)單獨處理相同試驗盤之4〇 孔的平均值。相較於未處理孔’負向抑制值（negative inhibition values)表示處理孔中的區域差異（1〇cal variation) 〇 T/ / ·戊脒舆長春花鹼抗非小細胞肺癌A 5 4 9細胞 (Non-small Cell Lung Carcinoma A549 Cells)之抗 增生活性 如以下所述，與測試化合物培養72小時之後，以抗增 生試驗測2：增生（proliferation)的抑制作用。將各種濃度 之戊脒、長春花驗或戊脒與長春花驗組合的作用與對照孔 (control wells)(種A549細胞，但不以戊脒或長春花鹼培 養）相比較。 此貫驗的結果列於表3。單一製劑與組合製劑的效果 以細胞增生之抑制百分比表示。 _奏 ' 在A549細胞中之Alamar Blue代^^抑制百分比 戍牀（微摩爾)

Kii£ 3.374 1.687 0.844 0.422 0.211 0.105 0.053 0.026 0.013 0.000 0.0250 91.0 88.5 88.8 88.1 87.9 86.3 85.7 85.8 85.5 85.5 0.0125 90.9 88.5 86.7 84.2 80.8 81.7 79.7 79.7 74.5 77.2 0.0063 90.0 83.0 80.7 77.7 74.2 68.6 69.3 71.1 68.4 67.2 0.0031 89.5 84.3 79.7 77.6 65.8 59.7 55.7 56.7 62.3 61.1 0.0016 89.2 79.9 71.4 64.8 51.7 45.5 38.8 12.0 45.4 48.4 0.0008 86.6 77.1 65.7 53.3 25.6 15.1 19.1 -7.4 31.5 41.5 0.0004 85.7 74.5 63.6 49.3 18.2 3.0 8.3 -3.7 5.4 7.4 0.0002 86.3 74.9 67.5 59.4 25.9 7.6 -7.9 -11.9 -8.7 -8.3

1084-6464-PF 58 200522947 0.0001 86.1 77.3 67.9 44.9 27.2 -11.5 -15.7 -21.5 -14.6 -22.3 0.0000 85.4 78.2 71.9 52.1 19.3 4.7 -12.4 -25.3 -28.2 -25.6 ：Τ施匈2 ··戊脒與卡鉑抗 A549細胞之抗增生活性 (Antiproliferative Activity of Pentamidine and Carboplatin Against A549 Cells) 表4顯示抗增生試驗的結果，該抗增生試驗以戊脒、 卡鉑或戊脒與卡鉑之組合處理A549細胞。 妻__4杳A549細胞中之AlamarBlue代謝的抑制百分比 戊脒（微摩爾） 3.370 1.685 0.843 0.421 0.211 0.105 0.053 0.026 0.013 0.000 38.00 82.0 80.3 76.5 65.4 56.5 45.0 43.3 50.4 49.8 48.7 19.00 81.4 77.1 68.7 59.2 43.7 45.3 34.5 26.4 35.5 30.5 9.50 78.0 79.9 70.1 76.3 54.4 15.8 34.2 25.7 35.2 35.8 4.75 85.3 77.4 73.9 51.1 25.2 56.1 51.7 ' 4.3 32.3 16.4 2.38 84.2 30.1 72.4 12.3 21.1 16.1 2.5 21.1 -4.8 13.9 1.19 84.4 81.4 49.8 69.4 52.0 17.8 11.5 -11.5 1.1 -19.0 0.59 82.0 73.8 72.4 61/7 35.6 -3.8 -16.1 -0.7 11.5 9.8 0.30 80.0 77.4 79.7 53.7 13.5 -34.7 20.9 19.3 -12.8 14.5 0.15 76.6 81.0 72.2 51.0 26.6 12.1 5.9 5.9 -23.2 5.5 0.00 79.4 79.1 78.2 50.0 30.6 -3.7 -8.8 -6.8 8.4 -5.9 只灸夕y 3 ·戊眯與阿霉素抗人類a 5 4 9細胞之抗增生活性 (Antiproliferative Activity of Pentamidine and Doxorubicin Against Human A549 Cells) 二倍連續稀釋之戊脒與阿霉素組合對A549細胞生長 之效果的結果列於表5。 妻_j.·在_^49細胞中之Alamar Blue代謝的抑制百分比 __戊脒 毁摩爾） 3.374 1,687 0.844 0.422 0.211 0.105 0.053 0.026 0.013 0.000 0.2000 87.6 Ί5Π 74.3 79.6 81.8 57.5 59.0 60.1 65.5 62.9 0.1000 86.3 81.4 72.2 67.9 71.6 60.5 60.1 58.8 62.7 63.0 0.0500 91.7 82.9 76.8 71.8 69.8 60.2 59.7 63.1 74.0 67.5

1084-6464-PF 59 200522947 0.0250 88.1 83.9 79,3 71.5 70.4 53.1 57.7 63.1 59.7 63.8 0.0125 86.7 82.8 72.4 66.2 64.1 41.2 39.0 46.0 64.3 55.6 0.0063 86.6 78.2 78.5 69.9 67.5 40.9 44.1 40.3 33.2 40.3 0.0031 85.6 78.3 70.9 62.4 49.4 31.8 31.1 32.7 31.6 34.4 0.0016 88.1 78.7 71.9 59.8 57.8 37.2 36.1 30.1 30.2 27.5 0.0008 85.6 82.7 79.8 61.2 45.5 34.2 30.9 27.8 29.4 32.0 0.0000 87.5 83.1 80.0 68.2 49.6 33.7 30.4 28.4 30.2 34.0 f施勿4 ··戊脒與依託泊苷抗A549細胞之抗增生活性 (Antiproliferative Activity of Pentamidine and Etoposide Against A549 Cells) 一倍連縯稀釋之戊脒與依託泊有:組合對A 5 4 9細胞生 長之效果的結果列於表6。 表6· 在A549細胞中之Alarnar R1iie代謝的抑ΦΙ百合th _ 依1 吃泊苷(微摩爾） 10.00 5.00 2.50 1.25 0.63 0.31 0.16 0.08 0.04 0.00 3.370 89.1 87.6 85.4 83.9 82.5 82.2 81.8 79.7 79.4 80.6 1.685 87.2 83.3 81.2 80.9 77.1 74.6 72.7 70.7 71.2 71.9 /—S m 0.843 85.0 80.9 79.5 73.2 71.9 67.2 63.9 67.3 58.3 59.3 0.421 84.1 75.4 69.7 65.9 56.6 46.8 45.0 36.0 27.3 32.6 S 0.211 85.8 78.3 71.6 72.3 59.0 44.9 36.8 17.4 4.0 5.0 塞 0.105 80.3 73.3 73.2 64.1 52.7 36.9 22.9 7.1 -6.6 -3.7 0.053 88.5 87.0 84.9 82.7 78.0 74.9 56.6 35.6 27.9 1.1 0.026 88.6 83.2 80.1 80.8 82.3 77.0 60.2 54.6 17.8 13.1 0.013 81.6 83.4 75.6 70.2 73.9 60.2 50.8 25.4 8.3 -6.7 0.000 79.4 77.5 76.1 62.8 52.4 42.7 38/7 46.5 3.9 4.8 #施办5 ··戊脒與健澤抗A549細胞之抗增生活性 (Antiproliferative Activity of Pentamidine and Gemcitabine Against A549 Cells) .二倍連續稀釋之戍脒與健澤組合對A549細胞生長之 效果的結果列於表7。

10S4-6464-PF 60 •200522947 表7.在A659細胞中之Alamar Blue代謝的抑制百分比 戊脒 〔微摩g i) 3.370 1.685 0.843 0.421 0.211 0.105 0.053 0.026 0.013 0.000 0.04200 91.8 91.1 89.7 87.7 87.4 89.6 89.1 88.7 88.3 89.8 0.02100 90.8 89.1 87.3 85.5 87.8 88.2 87.5 87.6 89.3 88.7 0.01050 87.8 86.2 81.3 80.3 85.1 89.0 86.0 86.3 84.5 87.4 0.00525 82.7 78.4 69.7 61.5 77.5 61.6 49.4 59.2 62.0 61.8 0.00263 74.0 70.4 43.5 47.7 34.5 18.1 57.5 26.8 38.1 13.8 0.00131 71.6 62.6 34.6 28.2 11.9 8.4 30.2 24.6 22.0 12.3 0.00066 78.4 68.8 46.7 8.1 5.8 11.0 21.8 34.5 33.0 11.3 0.00033 75.9 71.1 50.6 8.3 5.2 10.3 16.2 0.9 16.9 19.1 0.00016 65.2 56.1 25.6 3.1 -3.5 -7.2 3.8 -10.7 2.0 7.9 0.00000 73·7 62.9 38.6 10.5 -4.2 9.2 -1.9 -3.0 -4.4 2.2 ：Τ施办6 .·戊脒與5-氟尿嘧啶抗A549細胞之抗增生活性 (Antiproliferative Activity of Pentamidine and 5-Fluorouracil Against A549 Cells) 非線性連續稀釋之戊脒與5-氟尿哺唆組合對A549細 胞生長效果的結果列於表8。 表 8 ·在Α549細胞中之Alamar Blue代謝的抑制百分fch __戊脒G 敵摩爾） 1.700 1.300 1.000 0.700 0.500 0.350 0.200 0.100 0.050 0.000 10.00 83.0 84.0 81.1 82.9 82.3 81.4 81.2 82.9 80.6 82.4 m 5.00 80.8 81.8 76.6 79.0 78.4 79.3 78.7 78.4 78.8 79.8 2.00 82.5 80.3 82.8 81.2 83.5 83.5 71.8 83.9 71.5 87.2 8 1.50 90.0 76.9 90.0 65.8 81.6 74.5 88.7 74.5 74.8 73.6 1.00 89.0 88.6 87.6 80.2 72.4 81.9 74.0 82.5 73.3 75.4 ψ 0.75 90.8 87.8 87.2 73.6 70.7 55.8 68.6 60.6 75.0 64.3 ιή 0.50 84.0 86.9 60.4 79.7 52.7 54.5 12.4 52.9 34.4 40.6 0.10 79.3 74.8 67.4 41.3 29.5 -7.0 18.8 -8.3 -1.8 -0.5 0.01 71.8 70.6 44.8 32.7 9.1 2.5 -6.9 -2.3 -0.4 2.9 0.00 70.1 64.7 48.9 21.7 15.8 -1.5 -0.7 -3.1 2.4 10.2 其他實施例

1084-6464-PF 61 200522947 以此處使用之腫瘤細胞株 （cell lines)所證明的抗增 生作用可利用下列的其他癌細胞株證明，例如：非小細胞 肺癌（NSC lung carcinoma)、MCF7 乳腺癌（MCF7 mammary adenocarcinoma)、PA-1 卵巢畸形癌 （PA-1 ovarian teratocarcinoma)、HT29 結腸直腸腺癌（HT29 colorectal adenocarcinoma)、HI299 大細胞癌(HI299 large cell carcinoma)、U-2 OS 骨原性肉瘤（U-2 OS osteogenic sarcoma)、U-373 MG 神經膠母細胞瘤 （U-373 MG glioblastoma)、Hep-3B 肝細胞癌（Hep-3B hepatocellular carcinoma)、BT-549 乳癌（BT-549 mammary carcinoma)、 T-24 膀耽癌（Τ·24 bladder cancer)、C-33A 子宮頸癌 (C-33A cervical carcinoma)、HT-3 分徙子宮頸癌（HT-3 metastatic cervical carcinoma)、SiHa 鱗狀子宮頸癌（SiHa squamous cervical carcinoma)、CaSki 表皮樣子宮頸癌 (CaSki epidermoid cervical carcinoma)、NCI-H292 黏液表 皮樣癌（NCI-H292 mucoepidermoid lung carcinoma)、 NCI-2030、非小細胞肺癌 （non small cell lung carcinoma)、HeLa、上皮子宮頸腺癌（epithelial cervical adenocarcinoma)、KB 上皮 口腔癌（KB epithelial mouth carcinoma)、HT1080 上皮纖維肉瘤（HT1080 epithelial fibrosarcoma)、Saos-2 上皮骨原性肉瘤（Saos-2 epithelial osteogenic sarcoma)、PC3 上皮前列腺腺癌（pc3 epithelial prostate adenocarcinoma)、SW480 結腸直腸癌(SW480 colorectal carcinoma)、CCL-228、MS-751 表皮樣子宮頸癌 1084-6464-PF 62 200522947 (MS-751 epidermoid cervical carcinoma)、LOX IMVI 黑色 素瘤（LOX IMVI melanoma)、MALME-3M 黑色素瘤、M14 黑色素瘤、SK-MEL-2黑色素瘤、SK-MEL-28黑色素瘤、 SK-MEL-5黑色素瘤、UACC-257黑色素瘤或UACC-62黑 色素瘤細胞株。利用以下細胞可測試專一性 (specificity)，例如·· NHLF 肺纖維母細胞（NHLF lung fibroblasts)、NHDF 皮纖維母細胞 （NHDF dermal fibroblasts)、HMEC 乳腺上皮細胞（HMEC mammary epithelial cells)、PrEC 前列腺上皮細胞（PrEC prostate epithelial cells)、HRE 腎上皮細胞（HRE renal epithelial cells)、NHBE 支氣管上皮細胞（NHBE bronchial epithelial cells)、CoSmC 結腸平滑肌細胞（CoSmC Colon smooth muscle cells)、CoEC 結腸上皮細胞（CoEC colon endothelial cells)、NHEK 表皮角質細胞（NHEK epidermal keratinocytes)，而骨髓細胞（b〇nemarr〇wcells)為對照細 胞。 所有在此說明書中引用的公開案與專利皆於此併入參考文 獻，即每一個別的公開案或專利皆明確且個別地以引用的 方式併入本文中。雖然本發明已以較佳實施例揭露如上， 然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不 ^發明之精神和範圍内，當可作各種之更動與潤飾，因此 ^發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為 【圖式簡單說明】 益

1084-6464-PF 63 200522947 【主要元件符號說明】

無 1084-6464-PF 64

Claims (1)

1. 200522947 十、申請專利範圍： 方法，該方法包括 1 · 一種用以治療患有腫瘤之病人 展腫瘤風險之病人體内的腫瘤發展的 與該病人： a)具備⑴式的化合物： (CH2)m, •(ch2)「 、A〆

   或其藥學上可接受的鹽類 其中之A為

   其中， X與Y分別為氧、NR1G或硫， R5與R1G分別為氫或C「C6烷基（CVQ alkyl)， R6 ' R7、R8與R9分別為氯、Cl-c6烷基、_素、CVC6 烧氧基（alkyloxy)、碳數6至18的芳氧基（aryl〇xy)或碳 數6至18的芳基-CVC6烷氧基（C6-C18 aryl-CrQ alkyloxy)， p為2至6的整數， m與η分別為〇至2的整數， R1與R2皆為 1084-6464-PF 65 200522947 _ N一R11 …-< , N-R12 / R13 , 其中之R12為氫、Ci-C6烷基、碳數1至8的環烧基、 Ci-Cb 少元氧基- Ci_C6 统基（C1-C6 alkyloxy-Ci-C6 alkyl)、_ 基 C1-C6 烷基（hydroxy Ci-Ce alkyl)、CVC6 燒胺基 Ci_C6 烷基（CVC6 alkylamino C〗_C6 alkyl)、胺基 cVc6 烷基 (amino CVC6 alkyl)或碳數 6 至 18 的芳基，R13 為氫、Cl_c6 烧基、碳數1至8的環烷基、CrC6烷氧基、cvc6烷氧基 Ci-C6燒基、^基Ci_C6烧基、Ci_C烧胺基Ci-C；6院基、胺 基 CrC6 烧基、碳（Ci-C 烧氧基）（carbo(Ci_C6 alkyloxy))、 碳（碳數6至18的芳基烷氧基）、碳（碳數6至18的 芳氧基）或碳數6至18的芳基，而R11為氫、〇H或CVC6 烷氧基，或R11與R12同時為

   r21 其中之R14、R15與R16分別為氫、CrCs烷基、鹵素或 三氟甲基（trifluoromethyl)，Ri7、R18、R19 與 R20 分別為 氫或CVC6烧基，而R21為氫、鹵素、三氟甲基、〇cf3、 二氧化氮、CrC6烷基、碳數1至8的環烷基、（^-(^烷氧 基、Ci-C6 烧氧基 C!-C6 烧基（Ci-C<5 alkyl〇xy C1-C6 alkyl)、 經基 CVC6 烷基（hydroxy CpC^alkylhCrC^ 烷胺基 Ci-Q 烷基（C^Cs alkylamino Ci-Q alkyl)、胺基 d-Q 烷基 1084-6464-PF 66 200522947 (amino CVC6 alkyl)或碳數6至18的芳基， R3與R4分別為氫、氯、溴、〇H、〇CH3、〇CF3、二氧 化氮與NH2，或R與R4同時形成一單鍵；以及 b) —個或以上之A類抗增生劑， 其中之（I)式化合物與A類抗增生劑係同時或在14天 内分別足量地投與，以抑制該腫瘤的生長。 2 ·如申請專利範圍第1項所述的方法，其中之a類抗 增生劑為長春花鹼（vinblastine)、卡鉑（carboplatin)、依 託泊苷（etoposide)或健澤（gemcitabine)。 3·如申請專利範圍第1項所述的方法，其中之⑴式化 合物為為戊脉（pentamidine)、丙脉（propamidine)、丁脉 (butamidine)、庚脒（hepatamidine)、壬脒（nonamidine)、二 溴丙醯胺（dibrompropamidine)、2,5-雙[4-脒基苯基]咲喃 (2,5-bis[4_amidinophenyl]furan)、2,5-雙（4-脒基苯基）呋喃 _ 雙 甲基 胺 ^ (2 5 5 -bis (4-ami dinophenyl) fur an-bis-O-methyl ami doxime) 、2,5-雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-氯苯基 (25 5-bis (4-ami dinophenyl) fur an-bis-0-4-fluorophenyl) - 2?5-雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-甲氧苯基 (2,5 -bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-methoxyphenyl)、 2,4- 雙 （4- 脒 基苯基 ）呋 喃 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan)、2,4-雙（4-脒基苯基）咲喃-雙 -0- 甲基 胺 (2 ?4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-O-methyl ami doxime) 1084-6464-PF 67 200522947 、2,4-雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-氯笨基 (254-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-fluorophenyl) λ 2?4-雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-甲氧苯基 (2?4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-methoxyphenyl)、 2,5- 雙 （4- 脒基 苯基） 噻吩 (2,5-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,5-雙[4-脒基苯基] 噻 吩-雙 -〇- 甲 基胺肟 (2,5 -bis(4-amidinophenyl)thiophene-bis-0-methylamidoxim e) 、 2,4- 雙 （4- 脒基 苯基）噻 吩 (2,4-bis(4-amidinophenyl)thiophene)或 2,4-雙[4-脒基苯基] 噻 吩-雙 -0- 曱 基胺 肟 (2?4-bis(4-amidinophenyl)thiophene-bis-0-methylamidoxim e)。 4.如申請專利範圍第1項所述的方法，其中之（I)式化 合物與A類抗增生劑係於1 〇天内分別投與。 5 ·如申請專利範圍第4項所述的方法，其中之⑴式化 合物與A類抗增生劑係於5天内分別投與。 6·如申請專利範圍第5項所述的方法，其中之⑴式化 合物與A類抗增生劑係於24小時内分別投與。 7·如申請專利範圍第1項所述的方法，其中之腫瘤為 癌0

   8·如申請專利範圍第 7項所述的 方法，其中之癌為肺 其中之癌為結 9·如申請專利範圍第7項所述的方法 1084-6464-PF 68 200522947 € 腸癌。 I 〇·如申請專利範圍第7項所述的 J万法，其中之癌為 卵巢癌。 II ·如申請專利範圍第7項所述的方法，其中之癌為 前列腺癌。 12·如申請專利範圍第7項所述的方法，其中之癌係 選自：急性白血病（acute leukemia)、急性淋巴球性白血病 (acute lymphocytic leukemia)、急性骨髓性白血病（acute myelocytic leukemia)、急性骨髓性白血病 myeloblastic leukemia)、急性前骨髓性白血病（acute promyelocytic leukemia)、急性骨髓單核細胞性白血病 (acute myelomonocytic leukemia)、急性單核細胞性白血病 (acute monocytic leukemia)、紅白血病 （acute erythroleukemia) ·、慢性白血病（chronic leukemia)、慢性骨 體性白血病 （chronic myelocytic leukemia)、慢性淋巴球十生 白血病 (chronic lymphocytic leukemia))、真性多血症 (polycythemia vera)、惡性淋巴肉瘤 （Hodgkin’s disease)、非惡性淋巴肉瘤（non-Hodgkin’s disease)、沃 爾丹斯特倫巨球蛋白血症 （Waldenstrom’s macroglobulinemia)、重鏈病(heavy chain disease)、纖維 肉瘤 （fibrosarcoma)、黏液肉瘤 （myxosarcoma)、月旨肉瘤 (liposarcoma)、軟骨肉瘤（chondrosarcoma)、骨原性肉瘤 (osteogenic sarcoma)、脊索瘤（chordoma)、血管肉瘤 (angiosarcoma)、内皮肉瘤（endotheliosarcoma)、淋巴營肉 1084-6464-PF 69 200522947 瘤 （lymphangiosarcoma)、 淋 巴管内 皮肉瘤 (lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤（synovioma)、中 皮瘤（mesothelioma)、骨幹骨肉瘤（Ewingi tumor)、平滑 肌肉瘤 （leiomyosarcoma)、 橫 紋 肌肉瘤 (rhabdomyosarcoma)、結腸癌(colon carcinoma)、膜腺癌 (pancreatic cancer) > 季匕癌、印巢癌（ovarian cancer)、前歹 ij 腺癌 （prostate cancer)、鱗狀細胞癌 （squamous cell carcinoma)、基底細胞癌（basal cell carcinoma)、腺癌 (adenocarcinoma)、汗腺癌（sweat gland carcinoma)、皮月旨 腺癌（sebaceous gland carcinoma)、乳突癌（papillary carcinoma)、乳突腺癌（papillary adenocarcinomas)、胰囊 腺癌 （cystadenocarcinoma)、髓質癌 （medullary carcinoma)、支氣管上皮癌（bronchogenic carcinoma)、腎 細胞癌（renal cell carcinoma)、肝癌（hepatoma)、膽管癌 (bile duct carcinoma)、絨毛膜癌（choriocarcmoma)、精原 細胞瘤（seminoma)、胚胎性癌（embryonal carcinoma)、威 氏腫瘤（Wilm’s tumor)、子宮頸癌（cervicai cancer)、子宮 癌（uterine cancer)、睪丸癌（testicular cancer)、肺癌 (lung carcinoma)、小細胞肺癌 （small cell lung carcinoma)、膀胱癌 （bladder carcinoma)、上皮癌 (epithelial carcinoma)、神經膠質瘤（glioma)、星狀細胞瘤 (astrocytoma)、神經管胚細胞瘤（medulloblastoma)、顱咽 管瘤（craniopharyngioma)、室管膜瘤（ependymoma)、松 果腺瘤（pinealoma)、血管母細胞瘤（hemangioblastoma)、 1084-6464-PF 70 200522947 聽覺神經瘤 （a c 0 u s t i c n e u r 〇 m a)、寡樹突細胞瘤 (oligodendroglioma)、神經鞘瘤（schwannoma)、腦脊髓膜 瘤（meningioma)、黑色素瘤（melanoma)、神經胚細胞瘤 (neuroblastoma)以及網膜芽細胞瘤（retin〇blast〇ma))。 1 3 ·如申請專利範圍第丄項所述的方法，其中之⑴式 化合物與A類抗增生劑係經由靜脈内、肌内、吸入、直腸 或口服投與至該病人。 I4· 一種用以治療具有腫瘤的病人或用以抑制具 展腫瘤風險之病人體内之腫瘤的發展的方法，兮 ^ 將斑詁庇人· ’ W方法包括 a)具備⑴式的化合物，

   或其藥學上可接受的鹽類， 其中之A為

   X與Y分別為氧或NH， P為2至6的整數， m與η分別為〇至2的整數， 其中’ m與η的總和大於〇， R1與R2分別選自以下式表示的基團 1084-6464-PF 71 200522947 N——R11

   R13 ， 其中’ R1為氫、CrC6烧基、石炭數1至8的環烧基、 CVC6烷氧基CVC6烷基、羥基CVC6烧基（hydroxy alkyl)、Ci-Cg 烧 基 基（Ci_C6 alkylamino C1-C6 alkyl)、胺基 C1-C6 烷基（amino C〗-C6 alkyl)或 r13 為 氳、Ci-C6烷基、碳數1至8的環烷基、碳數6至18的芳 氧基Ci-C6烧基、CVC6烧氧基CfCs烧基、經基烧 基、C!-C6烷胺基CVQ烷基、胺基CVC6烷基、碳 烧氧基）、碳（碳數6至18的芳基-Cl-C6烷氧基）、碳（碳數 6至18的芳氧基）或碳數6至18的芳基，而r"為氫、 OH 或氧（C「C6 烷基）（oxyCCi-Q alkyl))，或者，r11 與 R12同時代表

   其中，R14、R15與R16分別為氫、Cl_C6烷基、鹵素或 三氟曱基，R17、R18、R19與R20分別為氫或CVC6烷基， 而R21為氫、鹵素、三氟甲基、〇CF3、二氧化氮、 烧基、石炭數1至8的環烧基（cycloalkyl)、烧氧基 (alkyloxy)、CVC6 烷氧基 C〗-C6 烷基（CVC6 alkoxy CVC6 alkyl)、羥基 CVC6 烷基（hydroxy alkyl)、CVC6 烷胺 基 Ci-C6 烧基（Ci-Ce alkyl amino C! - C6 alkyl)、胺基 C i - C6 1084-6464-PF 72 200522947 烷基（arnin〇Cl_C6alkyl)或碳數6至“的芳基。 产R3與R4分別為氫、氣、溴、〇H、〇CL3、二氧 化氮與丽2 ’或者，R3與R4同時形成一單鍵； 或A為

   (CH2)p X與Y分別為氧或NH， p為2至6的整數， m與η皆為〇，而 R與R分別選自以下式表示的基團 Ν——R11 -< Ν-R12 R13 ， 其中，R gCi-C6烧基、碳數1至8的環烧基、Ci-Cs 丈元氧基烧基、經基烧基（hydroxy C广C6 alkyl)、胺基 Cl-C6 垸基（Ci-C6 alkylamin〇 Ci; alkyl)、胺基 烧基（amino CVC6 alkyl)或碳數 6 至 18的芳基，R13為氫、Cl-c0烷基、碳數1至8的環烷基、 Ci-C6燒氧基、CrC6烷氧基CVC6烷基、羥基（VC6烷基、 Ci-C6烧胺基CVC6烧基、胺基CVC6烧基、碳（CpCd完氧 基）、碳（碳數6至18的芳基烷氧基）、碳（碳數6至 18的方氧基）或碳數6至18的芳基，而R11為氫、〇h或 Ci-C6烧氧基（alkyloxy)，或者，R11與R12同時代表 1084-6464-PF 73 200522947 N: R 14 R 15 R 16 R17- R18

   d2〇 R 19 其中’Rm、R”與rm分別為氫、Ci_C6燒基、齒素 或三氟曱基，R17、R與R19分別為氫或烷基，而 R20為CVC6烷基、CVC6烷氧基或三氣甲基； 或A為

   、、/(CH( /、、/购民 / 、' 1 X X 、N N 人 Y〆 ’ r22 5 i5 X與Y分別為氧、NR1G或硫，

   R5與R1()分別為氳或CVC6烷基， R6、R7、R8與R9分別為i 、C\ r卜甘 上士 〜兩虱 L广c6烷基、鹵素、Cl-C6 烷氧基（alkyloxy)、碳數6至18的芳氧基（aryi〇xy) 或碳數6至18的芳基Cl_C6烧氧基（〇VCi8aryiCi_c6 alkyloxy)， R22為CVC6烷基， p為2至6的整數， m與η分別為0至2的整數，

   R1與R2分別選自以下式表示的基團

   R13 Ν——R11 其中，R為氫、CVC6烷基、碳數}至8的環烷基、 CVC6 烷氧基 C「C6 烷基（c「c6 alkoxy CVQ alkyl)、經基 CVQ 烷基（hydroxy CVc6 alkyl)、Ci_C6 烷胺基 ^-匕烷 1084-6464-PF 74 200522947 蟪 基（C〗-C6 alkylamino C1-C6 alkyl)、胺基 烧基 (amino CrCs alkyl)或碳數 6 至 18 的芳基（C6-C1S aryl)，R13為氫、CrC6烷基、碳數1至8的環烷基、碳數 6至18的芳氧基Ci-C6烧基、Ci-Cs烧氧基烧基、經 基 CrCs 烷基（hydroxy CVC6 alkyl)、CVC6 烷胺基 Ci-C^ 烧基（C]-C6 alkylamino alkyl)、胺基 烧基 (amino CVC6 alkyl)、碳（CVC6 烷氧基）（carb〇(Ci_C6 alkyloxy))、碳（碳數6至18的芳基C]_c6烷氧基、碳（碳數 6 至 18 的芳氧基）（carb〇(C6-C18 aryloxy))或碳數 6 至 18 的芳基，而R11為氫、OH或C!-C6烷氧基，或者，與 R12同時代表

   其中’ R14、R15與R16分別為氫、Cl-C6烷基、鹵素或 三氟曱基，R17、R18、R19與r2〇分別為氫或Cl-C6烷基， 而R 為氫、鹵素、三氟甲基、〇CF3、二氧化氮、CVC6 烧基、碳數1至8的環烷基、烷氧基（alkyloxykCVC^ 烧氧基 C「C6 烧基（CVC6 alkyloxy CVC6 alkyl)、羥基 C!-C6 烧基（hydroxy alkyl)、CVC6 烷胺基 CVC6 烷基 (CVC6 alkylamino CVC6 alkyl)、胺基 CVC6 烷基（amino Ci-C6 alkyl)或碳數 6 至 18 的芳基（C6-Ci8 aryl);而 R3與R4分別為氫、氯、溴、〇H、〇CH3、〇CF3、二氧 化氮與NH2，或R3與R4同時形成一單鍵，以及 1084-6464-PF 75 200522947 b) B類抗增生劑 一個或以上之A類和/或 其 時或在 15 和/或 類和/或B類抗增生劑係同 ’以抑制該腫瘤生長。 項所述的方法，其中之A類 7匕驗（vinblastine)、卡翻 中之⑴式化合物以及A 14天内分別足量地投與 •如申請專利範圍第14 B類抗增生劑為長春 ——Μη)、阿霉素⑽脑ycin (d〇x〇rublcm))、依託泊 苷（etoposide)或健澤（gemcitabine)。 、I6·如申凊專利範圍第14項所述的方法，其中之⑴ 式化合物與A類和/或B類抗增生劑係於10天内分別投與。 、17_如申睛專利範圍第1 ό項所述的方法，其中之⑴ 式化合物與Α類和/或Β類抗增生劑係於5天内分別投與。 、1 8 ·如申睛專利範圍第1 7項所述的方法，其中之⑴ 式化合物與Α類和/或Β類抗增生劑係於24小時内分別投 與0 、 申明專利範圍第14項所述的方法，其中之腫瘤 為癌。 2〇·如申請專利範圍第19項所述的方法，其中之癌為 肺癌。 21 ·如申請專利範圍第1 9項所述的方法，其中之癌為 結腸癌。 22·如申請專利範圍第1 9項所述的方法，其中之癌為 卵巢癌。 、23·如申請專利範圍第19項所述的方法，其中之癌為 如列腺癌。 1084-6464-PF 76 200522947 一 24·如申請專利範圍第1 9項所述的方法，其中之癌係 選自·急性淋巴球性白血病 （acute lymphocytic leukemia)、急性骨聽性白血病 （acute myelocytic leukemia)、急性骨骨遠性白血病 （acute myeloblastic leukemia)、急性前骨體性白血病（acute promyelocytic leukemia)、急性骨鑛單核細胞性白血病 （acute myelomonocytic leukemia)、急性單核細胞性白血病 （acute monocytic leukemia)-紅白血病(acute erythroleukemia)-慢性白血病 （chronic leukemia)、慢性骨髓性白血病 (chronic myelocytic leukemia)、慢性淋巴 ί求性白血病 (chronic lymphocytic leukemia)) 、 真 性多血 症 (polycythemia vera)、惡性淋巴肉瘤 （Hodgkin’s disease)、非惡性淋巴肉瘤（non-Hodgkinfs disease)、沃 爾丹斯特倫巨球蛋白血症 （Waldenstrom’s macroglobulinemia)、重鏈病(heavy chain disease)、纖維 肉瘤 （fibrosarcoma)、黏液肉瘤 （myxosarcoma)、月旨肉瘤 (liposarcoma)、軟骨肉瘤（chondrosarcoma)、骨原性肉瘤 (osteogenic sarcoma)、脊索瘤 (chordoma)、血管肉瘤 (angiosarcoma)、内皮肉瘤（endotheliosarcoma)、淋巴管肉 瘤 （lymphangiosarcoma)、 淋巴管内 皮肉瘤 (lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤（synovioma)、中 皮瘤（mesothelioma)、骨幹骨肉瘤（Ewing’s tumor)、平滑 肌肉瘤 （leiomyosarcoma)、 橫 紋 肌肉瘤 (rhabdomyosarcoma)、結腸癌（colon carcinoma)、胰腺癌 1084-6464-PF 77 200522947 (pancreatic cancer) 、 癌、印巢癌（ovarian cancer)、前歹 腺癌 (prostate cancer)、鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma)、基底細月包癌 （basal cell carcinoma)、腺癌 (adenocarcinoma)、汗腺癌（sweat gland carcinoma)、皮月旨 腺癌（sebaceous gland carcinoma)、乳突癌（papillary carcinoma)、乳突腺癌(papillary adenocarcinomas)、騰囊 腺癌 （cystadeno carcinoma)、鑛質癌 （medullary carcinoma)、支氣管上皮癌（bronchogenic carcinoma)、腎 細胞癌（renal cell carcinoma)、肝癌（hepatoma)、膽管癌 (bile duct carcinoma)、織毛膜癌（choriocarcmoma)、精原 細胞瘤（seminoma)、胚胎性癌（embryonal carcinoma)、威 氏腫瘤（Wilm’s tumor)、子宮頸癌（cervicai cancer)、子宮 癌（uterine cancer)、睪丸癌（testicular cancer)、肺癌 (lung carcinoma)、小細胞肺癌 （small cell lung carcinoma)、膀胱癌 （bladder carcinoma)、上皮癌 (epithelial carcinoma)、神經膠質瘤（glioma)、星狀細胞瘤 (astrocytoma)、神經管胚細胞瘤（medulloblastoma)、顱咽 管瘤（craniopharyngioma)、室管膜瘤（ependymoma)、松 果腺瘤（pinealoma)、血管母細胞瘤（hemangioblastoma)、 聽覺神經瘤 （acoustic neuroma)、寡樹突細胞瘤 (oligodendroglioma)、神經鞘瘤（schwannoma)、腦脊髓:膜 瘤（meningioma)、黑色素瘤（melanoma)、神經胚細胞瘤 (neuroblastoma)或網膜芽細胞瘤（retinoblastoma)。 25 ·如申請專利範圍第14項所述的方法，其中之⑴ 1084-6464-PF 78 200522947 « 式化合物以及A類和/或B類抗增生劑係經由靜脈内、肌 内、吸入、直腸或口服投與至該病人。 26. —種用以治療具有腫瘤的病人或用以抑制具有發 展腫瘤風險之病人體内之腫瘤的發展的方法，該方法包括 投與該病人： a) —種以下所列之化合物：丙脒（pr〇pamidine)、丁脒 (butamidine)、庚脒（hepatamidine)、壬脒（nonamidine)、二 脒替（stilbamidine)、备基二脉替（hydroxy stilbamidine)、 重氮氨苯脒（diminazene)、苯甲脒（benzamidine)、酚脒 (phenamidine)、二溴、丙脉（dibrompropamidine)、1，3-雙（4-脒基 -2- 曱 氧苯 氧基）丙烷 (1，3-bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane)、紡錘菌素 (netropsin)、司他黴素（distamycin)、齡脒（phenamidine)、 雙脒苯脲（amicarbalide)、平陽黴素（bleomycin)、放線菌 素（act.inomycin)、柔紅黴素（daunorubicin)、1，5-雙（4’-(N-羥脒基 ） 苯氧基 ） 戊烷 (1,5 -bis (45 -(N-hydro xy ami din o)p hen oxy) pentane) " 1，3-雙 (45-(N- 羥脒基）苯氧基 ）丙 烷 (1,3-bis(45-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propane)、1，3-雙 (2，-曱氧基-4，-(N-羥脒基）苯氧基）丙烷 (1，3-bis(2，-methoxy_4，_(N_hydroxyamidino)phenoxy)propan e) 、 1，4-雙（4，-(N-羥脒基）苯氧基）丁烷 (1,4-bis (45 -(N-hydro xy ami din o )p hen o xy) butane)、1,5-雙 (4，-(N- 羥脒基）苯氧基）戊烷 1084-6464-PF 79 200522947 •4 (l55-bis(49-(N-hydroxyamidino)phenoxy)pentane)、 1，4-雙 (45-(N- 羥脒基）苯氧基 ）丁烷 (l，4-bis(4’-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butane) 、 1,3-雙 (4’-(4- 羥脒基）苯氧基）丙烷 (1 ?3 - bis(4? -(4-hydro xy ami din o )phen o xy) propane)、（1，3-雙 (25-曱氧基-4’-(Ν·羥脒基）苯氧基）丙烷）、2,5-雙[4-脒基苯 基]咲喃（2,5-bis[4-amidinophenyl]furan)、2,5-雙[4-脒基苯 基 ]呋 喃 - 雙 - 胺 肟 (2,5-bis[4-amidinophenyl]furan-bis-amidoxime) ^ 2,5-雙[4- 脒基 苯基]呋 喃-雙 -〇- 甲 基胺 月亏（2,5-bis[4-amidinophenyl]furan-bis-0，methylamidoxime) 、2,5-雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-Ο-乙基胺 ^ (2?5-bis[4-amidinophenyl]furan-bis-0-ethylamidoxime) 、2,5-雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-0-4-氯苯基 (2,5-bis[4-amidinophenyl]furan-bis-0-4-fluorophenyl)Λ 2?5-雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-0-4-甲氧苯基 (2,5 -bis [4-ami dinophenyl] fur an-bis-O-4-me thoxyphenyl)、 2,4- 雙 [4- 脒 基苯基 ]呋 喃 (2,4-bis[4-amidinophenyl]furan)、2,4-雙[4-脒基苯基]咲喃-雙 -〇- 甲 基 胺 ^ (254-bis[4-amidinophenyl]furan-bis-O-methylamidoxime) 、2,4-雙[4-眯基苯基]呋喃-雙-0-4-氣苯基 (254-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-fluorophenyl) - 2,4-雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-曱氧苯基 1084-6464-PF 80 200522947 (2?4-bis (4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-methoxyphenyl)、 2,5- 雙 （4- 脒基 苯基） 噻 吩 (2,5-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,5-雙[4-脒基苯基] 噻吩-雙-〇-甲基胺汚(2?5-bis(4-amidinophenyl) thiophene-bis-O-methylamidoxime)、2,4-雙（4-脉基苯基）噻 吩（2,4-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,4-雙[4-脒基苯 基]噻吩·雙-〇-曱基胺后(2 ? 4-bis (4-ami dinophenyl) 1:111〇卩1^1^-1^3-0_11^1：]1}^1&1111(1〇\11116)、2,8-二脒基二苯並噻吩 (2,8-diamidinodibenzothiophene)、2,8-雙（N-異丙基脒基）碳 稀（2,8-bis(N-isopropylamidino)carbazole)、2,8-雙（N-經基 脒基）碳烯（2,8-bis(N-hydroxyamidino)carbazole)、2,8-雙 (2- ^ 唾 琳 ) 二 苯 並 喧 吩 (2,8-bis(2-imidazolinyl)dibenzothiophene)、2,8-雙（2-味唾 琳 ）-5,5- 二 氧 二 本 並 B塞 吩 (2，8-bis(2-imidazolinyl)-5,5-dioxodibenzothiophene)、3,7-二脒基二苯並噻吩（3 57-diamidinodibenzothiophene)、3,7-雙 （N- 異 丙基脒基）二苯 並噻吩 (3,7-bis (N-is opr opyl ami dino)dibenzo thiophene) ^ 3,7-雙（N- 羥基 脒基） 二苯 並噻吩 (3,7-bis(N-hydroxyamidino)dibenzothiophene) - 3,7-二胺基 二苯並噻吩（3,7-diaminodibenzothiophene)、3,7-二漠二苯 並噻吩（3,7-dibromodibenzothiophene)、3,7-二氰基二苯並 嚷吩（3,7-dicyanodibenzothiophene)、2,8-二脉基二苯並 d夫 喃（2,8-diamidinodibenzofuran)、2,8-雙（2-口米 σ坐啉）二苯並 1084-6464-PF 81 200522947 咲 口南（2,8-di(2-imidazolinyl)dibenzofuran)、2,8_二（N-異丙 基脒基 ） 二苯 並呋喃 (2,8-di(N-isopropylamidino)dibenzofuran)、2,8-二（N-教基 脒基） 二苯 並呋喃 (2,8-di(N-hydroxylamidino)dibenzofuran)、3,7-二（2-味咏琳） 二苯並咲喃（3,7-di(2-imidazolinyl)dibenzofuran)、3,7- — (異 丙基 脒基）二苯 並呋喃 (3,7-di(isopropylamidino)dibenzofuran)、3,7-二（N-輕基脉 基） 二 苯並呋 喃 (3，7-di(N-hydroxylamidino)dibenzofuran)、2,8-二氰基二苯 並 1:1夫喃（2,8-dicyanodibenzofuran)、4,4f-二溴-2,2二石肖基 二苯基（4,4f-dibromo-2,2’-dinitrobiphenyl)、2-曱氧基-2’- 硝 基 -4,4，- 二溴 二苯基 (2 - 11^1:11〇乂7-2’-]1；11；1*〇-4,4’-(111)1*〇111〇1)10]161171)、2-甲氧基-2’-胺 基 -4,4，- 二溴 二苯基 (2-methoxy-2’-amino-4,4’-dibromobiphenyl)、3,7-二漠二苯 並卩夫喃（3,7-dibromodibenzofuran)、3,7-二氰基二苯並咲喃 (3,7-(^〇}^11〇(1化€112〇£〇1&11)、2,5-雙（5-脒基-2-苯並口米口坐基）!：1比 口各 (2?5-bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrole)、2,5-雙 [5-(2- 咪 唑 琳 ）-2- 苯 並 咪 唑 基]吼 咯 (2,5-bis[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrole)、2,6-雙 [5-(2-咪唑啉 ）-2- 苯並咪唑基]吼啶 (2?6-bis[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyridine)、1-甲基-2,5-雙（5-脒基-2-苯並咪唑基）吼咯 1084-6464-PF 82 200522947 參 (l-methyl-2,5-bis(5-amidmo-2-benzimidazolyl)pyrrole) 、1-甲基-2,5-雙〇(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]批咯 (l-methyl-255-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol e)、1-甲基-2,5-雙[5-(l，4,5,6-四氫-2-嘧啶基）-2-苯並咪唑 基 ]哦 咯 (l-methyl-2?5-bis [5 -(1,4,5 56-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-be nzimidazolyl]pyrrole) 、2,6-雙（5-脒基-2-苯並味嗤基）Π比咬 (2,6-bis(5-amidino-2-benzimidazoyl)pyridine) 、 2,6-雙 [5-(1，4,5,6·四氫-2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]吼啶 (256-bis[5-(l，4,556-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-benzimidaz olyl]pyridine)、2,5-雙（5-脒基-2-苯並味嗤基）P夫喃 (2,5-bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)furan)、2,5-雙-[5-(2- 咪 唑 啉 ）-2- 苯並 咪唑基 ]咲 喃 (2?5-bis-[5-(2»imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]furan)、2,5-雙-(5-N·異丙基脒基-2-苯並咪唑基）呋喃 (2,5 - bis-(5 - N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)furan)、 2,5- 雙 -(4- 脉 基 苯 基 ）咲 喃 (2,5-bis-(4-guanylphenyl)furan)、2,5-雙（4-脒基苯基）-3,4- 二甲 基咲味 (2?5 - bis (4-gu any 1 phenyl)-3,4-dim ethyl fur an) 、 2,5 - 雙 {p-[2-(3,4,5,6-四氫嘧啶基）苯基 ]}呋喃 (2,5-bis {p-[2-(3，4,5，6-tetrahydropyrimidyl)phenyl]} furan) 、2,5- 雙 [4-(2- 咪 唑琳）苯基]呋 喃 (2,5-bis[4-(2-imidazolinyl)phenyl]fiiran)、2,5[雙-{4-(2-四 1084-6464-PF 83 200522947 » 氫嘧啶基）}苯基>3-(對-甲苯氧基）呋喃 (2,5 [bis - {4-(2-tetrahydropyrimidiny 1)}phenyl]-3 -(p-tolylox y)furan)、2,5 [雙{4-(2-咪唑琳）}苯基]-3-(對-甲苯氧基）呋喃 (2,5 [bis {4-(2-imidazolinyl)}phenyl]-3-(p-tolyloxy)furan)、 2,5-雙{4-[5-(N-2-胺基乙基醯胺基）苯並咪唑_2_基]苯基}呋 喃 (2,5-bis {4-[5-(N-2-aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phe 1^1}£11]^11)、2,5-雙[4-(3&，4,5,6,7,73-六氫_111-苯並口米唾-2-1'11 2) 苯基 ]呋 喃 (2,5 -bis [4-(3a，4,5，6,7,7a-hexahydro-lH-benzimidazol-2-yl)p henyl]furan)、2,5-雙[4-(4,5,6,7-四氳-1H-1，3-二氮平-2-基） 苯 基 ]咲 喃 (2,5 - bis [4-(4,5 56,7-tetrahydro -1 Η -1 ?3-diazepin-2-yl)phenyl Kigali)、2,5-雙（4-N，N-二甲基碳醯肼苯基）呋喃 (2,5-bis(4-N，N-dimethylcarboxhydrazideplienyl)furan)、2,5-雙{4-[2-(N-2-羥基乙基）咪唑啉]苯基}呋喃 (2,5 -bis {4 - [2-(N-2-hydroxy ethyl )imidazolinyl]phenyl} fur an )、2,5·雙[4-(N-異丙基脒基）苯基]呋喃 (2,5 -bis[4-(N-isopropylamidino)phenyl]furan) 、 2?5 -雙 {4-[3-(二甲基胺基丙基）脒基]苯基}呋喃 (2 5 5-bis {4-[3-(dimethylaminopropyl)amidino]phenyl} fur an) 、2,5-雙{4-[N-(3-胺基丙基）脒基]苯基}呋喃 (2,5-bis {4-[N-(3-amino propyl )ami din o] phenyl} fur an) ^ 2,5-雙[2-(咪唑啉）苯基]-3,4-雙（甲氧基甲基）呋喃 1084-6464-PF 84 200522947 (2?5 - bis[2-(imidzaolinyl)phenyl]-3 ?4-bis(methoxymethyl)fu ran)、2,5-雙[4-N-(二甲基胺基乙基）脒基]苯基呋喃 (2,5 - bis [4-N-(dime thy 1 amino ethyl )gu any 1] phenyl fur an) 、 2.5- 雙{4-[(N-2·羥基乙基）脒基]苯基}呋喃 (2 ? 5 - bis {4 - [(N-2-hydroxyethyl)guanyl]phenyl} fur an)、2,5 -雙 [4-N-(環丙 基脒基）苯基]呋喃 (2,5 -bis [4-N-(cycloprop ylgu any l)phenyl] fur an) 、 2,5-雙 [4-(N，N-二乙基胺基丙基）脒基]苯基呋喃 (2,5- bis[4-(N5N-diethylaminopropyl)guanyl]phenylfuran)、 2.5- 雙 {4-[2-(N-乙基咪唑啉）]苯基 }呋喃 (2,5-bis {4-[2-(N-ethylimidazolinyl)]phenyl} furan)、2,5-雙 (4-[N-(3- 戊 基脒基 ）]} 苯 基呋喃 (2,5-bis(4-[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfiiran)、2,5-雙[4-(2-咪唑啉）苯基 ]-3- 甲氧 基呋喃 (235 - bis [4-(2-imidazolinyl)phenyl] -3 - methoxyfuran) 、2,5-雙[4-(N-異丙基脒基）苯基]-3-甲基呋喃 (2,5-bis[4-(N-isopropylamidino)phenyl]-3-methylfuran)、雙 [5· 脒基 -2- 苯並咪 唑基]曱 烷 (bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]methane)、雙[5-(2-口米 口坐 基 ）-2- 苯並咪 唑基] 甲烷 (bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]methane)、1，2-雙[5-脒基 -2- 苯並味 唾基] 乙烧 (l，2-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethane)、1，2-雙[5-(2-口米 唾 基 ）-2- 苯 並 。米 σ坐 基] 乙 烧 1084-6464-PF 85 200522947 鵪 (l，2-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]ethane)、1,3-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]丙 烷 (l，3-bis[5-amidino-2_benzimidazolyl]propane)、1，3-雙[5-(2-咪 唑 基 ）-2- 苯並咪 唑基]丙烷 (153-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]propane)、1，4-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]丙 烷 (1，4-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，4-雙[5-(2-咪 唑 基 )-2- 苯並咪 唑基]丁烷 (1,4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]butane) ^ 158-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]辛烷 (1，8-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]octane)、反式 1，2-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]乙烷 (trans-152-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethene)、1，4-雙 [5-(2-咪唑基 ）-2- 苯並咪唑基]-1- 丁 烯 (l，4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-l-butene)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2- 丁 烯 (1 ?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-butene) - 1,4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1- 丁 烯 (l，4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-l-甲基丁烧）、 1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1-乙基丁烷 (1 ?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutane) 、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1-甲基-1- 丁烯 (134-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 -methyl -1 -but ene)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2,3-二乙基基-2- 1084-6464-PF 86 200522947 丁 烯 (1 ?4-bis [5 -(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2?3 -diethyl-2-butene)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1，3-丁二烯 (l54-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-l?3- butadiene) 、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯 (154-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-153-b utadiene)、雙[5-(2- u密咬基）-2-苯並咪嗤基]甲院 (bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]methane) 、 1，2-雙 [5-(2- 嘧啶基 ）-2- 苯並咪 唑基]乙烷 (1，2-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]ethane)、1，3-雙 [5- 脒棊 -2- 苯並咪 唑基]丙烷 (l，3-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，3-雙[5-(2-嘧 啶 基 ）-2- 苯並咪 唑基]丙烷 (l53-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]propane) 、 1，4- 雙 [5-(2-嘧啶基 ）-2-苯並咪唑基]丁烷 (1，4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]butane)、1，4 -雙 [5-(2- 嘧啶基 ）-2- 苯並咪唑基 ]-1· 丁 烯 (l?4-bis[5- (2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-1-butene) ^ 1，4_ 雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2- 丁 烯 (l54-bis[5-(2-pyrimidyi)-2-benzimidazolyl]-2-butene) ' 1,4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1-甲基丁烷 (1 ?4-bis [5 -(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -methylbutane )、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1-乙基丁烷 (154-bis [5 -(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutane) 1084-6464-PF 87 200522947 、1，4-雙[5-(2-嘧啶基>2-苯並咪唑基]-1-甲基-1- 丁烯 (l,4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-l- methyl -1- but ene)、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2,3-二乙基-2-丁 埽 (l?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2?3-diethyl-2-b utene)、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1，3 -丁二烯 (l54-bis[5-(2-pyri mi dyl)-2-benzi mi dazolyl]-l53-butadiene) 、以及1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2-曱基-1，3-丁二 烯 (1,4-bis [5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl] - 2-methyl -1,3 - bu tadiene) 、 2,4- 雙 （4- 脒基 苯基）嘧啶 (2,4-bis(4-guanylphenyl)pyrimidine)、2,4-雙（4-17米峻啉-2- 基）口密 σ定（2,4_bis(4-imidazolin-2-yl)pyrimidine)、2,4-雙[(四 氮 ^ ϋ定 -2 - 基 ） 苯 基 ] p密 π定 (254-bis [(tetrahydropyrimidinyl-2-yl)phenyl]pyrimidine)、 2-(4-[N-i -丙基脒基]苯基）_4~(2 -甲氧基_4_[N-i-p丙基脒基] 苯基） 嘴 咬 (2-(4-[N-i-propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4-[N-i-prop ylguanyl]phenyl)pyrimidine)、4-(N-環苯基脒基）-l，2 -苯二 胺（4-(N-cyclopentylamidino)-1，2-phenylene diamine)、2,5·» 雙-[2-(5- 脒基）苯並咪 唑基]呋喃 (2,5 -bis-[2-(5 -amidino)benzimidazoyl]furan) 、 2,5- 雙 [2-(5-(2- 咪 唑啉 ）} 苯並 咪唑基]呋喃 (2?5- bis[2- (5-(2-imidazolino)}benzimidazoyljfuran) 、 2,5- 1084-6464-PF 88 200522947 雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]呋喃 (2,5-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]furan) 、 2.5- 雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]呋喃 (2?5-bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]furan) 、2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]吼咯 (2?5 - bis [2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、 2,5 -雙 [2-(5-(2- 咪 唑啉 ）} 苯並咪 唑基]吼咯 (2,5-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrole)、2,5-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]吼咯 (2?5-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]吼咯 (2,5 -bis [2-(5-N-cyclopentyl ami dino)benzimidazoyl]pyrr ole) 、1-甲基-2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]Cl比咯 (l-methyl-255 -bis [2-(5 -amidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、 2.5- 雙[2-{5-(2-咪唑啉）}苯並咪唑基]-1-甲基吡咯 (2,5-bis[2 - {5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]-l-methylpyrr ole)、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]-1-曱基吡咯 (255 -bis [2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-l-meth ylpyrrole)、2,5-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]噻吩 (2?5 -bis [2-(5-N-isopropyl ami dino)benzimidazoyl] thiophene )、2,6-雙[2-{5-(2-咪唑啉）}苯並咪唑基]吼啶 (2?6-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]pyridine) 、 2.6- 雙 [2-(5-脒基）苯並咪唑基]口比啶 (256-bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyridine) 、 4,4^ 雙 1084-6464-PF 89 200522947 [2-(5-N-異丙基脉基）苯並蜂嗤基]-1，2-二苯基乙烧 (4?4,-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]-l52-diph enylethane)、4,4f-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]-2,5-二苯 基咲喃 (454f-bis[2-(5 - N-cyclopentyl ami dino)benzimidazoyl]-2 ? 5-di 卩1^1^1『1^11)、2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]苯並[13]咲喃 (2?5- bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo[b]furan)、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]苯並[b]呋喃 (2? 5 -bis [2-(5 - N-cyclopentyl ami dino)benzimi dazoyl]benzo [b ]furan)、2,7-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]氟 (2?7-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]fluorine) 、2,5-雙[4-(3-(N-嗎啡啉丙基）氨基甲醯）苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(3 -(N-morpholinopropyl)carbamoyl)phenyl]furan )、2,5-雙[4-(2-N，N_二曱基胺基乙基氨基甲醯）苯基]呋喃 (2,5 -bis [4-(2-N，N-dimethyl amino ethyl carbamoyl) phenyl] fur an)、2,5-雙[4-(3-N，N-二曱基胺基丙基氨基甲醯）苯基]呋喃 (2,5 -bis [4-(3 - N?N-dimethyl aminopropylcarbamoyl)phenyl]f uran)、2,5-雙[4-(3-N-曱基-3-N-苯基胺基丙基氨基甲醯）苯 基 ]呋 喃 (255 - bis [4-(3-N-methyl-3-N-phenylaminopropylcarbamoyl)p henyl]furan)、2,5-雙[4-(3-N，N，N-三甲基胺基丙基氨基甲醢） 苯 基 ]呋 喃 (2,5 -bis[4-(3-N，N，N-trimetliylaminopropylcarbamoyl)pheny ljfuran) 、 2,5- 雙 [3- 脒 基苯基]咲 喃 1084-6464-PF 90 200522947 (2,5-bis[3-amidinoplienyl]furan)、2,5-雙[3-(N-異丙基脒基） 脒 基 苯 基 ]咲 喃 (2,5-bis[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan)、2,5- 雙[3[(N-(2-二甲基胺基乙基）脒基]苯基呋喃 (2,5 - bis [3 [(N-(2-dime thy 1 amino ethyl) ami dinojphenylfuran) 、2,5-雙[4-(N-2,2,2-三氯乙氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 -bis [4-(N-2? 2,2-tri chi oro ethoxy carbonyl) ami dinophenyl ]fUran)、2,5_雙[4-(N-硫乙基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5-bis[4-(N-thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan)、2,5-雙[4-(N- T 氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (255 - bis [4-(Ν-benzyl oxy carbonyl) ami dinophenyl] fur an) 、 2,5-雙[4-(N-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5- bis[4-(N-phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan) ^ 2,5-雙[4-(N-(4-氟）-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 -bis [4-(N-(4-fluoro)-phenoxy carbonyl)ami dinophenyl] f uran)、2,5-雙[4-(N-(4-甲氧基）-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (235 - bis [4-(N-(4-me thoxy)phenoxy carbonyl) ami dinophenyl] furan)、2,5-雙[4(1-乙醯氧基乙氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 - bis [4(1-ace toxy ethoxy carbonyl) ami dinophenyl] fur an) 以及2,5-雙[4-(N-(3-氟）苯氧基羰基）脒基苯基]咲喃 (255 - bis [4-(N-(3 - flu or o)phenoxy carbonyl) ami dinophenyl ] fu ran)，或其藥學上可接受的鹽類，以及 b) —個或以上之A類和/或B類抗增生劑， 其中之化合物以及A類和/或一個或以上之B類抗增生 1084-6464-PF 91 200522947 劑係同時在14天内分別足量地投與，以治療或抑制該病人 體内之腫瘤的發展。 27. 如申請專利範圍第26項所述的方法’其中之a類 或B類抗增生劑為長春花鹼（vinbiastine)、卡鉑 (carboplatin)、阿霉素（adriamycin (d〇x〇rubicin))、依託泊 苷（etoposide)或健澤（genicitabine) 〇 〆 28. 如申請專利範圍第26項所述的方法，其中之⑴ 式化合物與A類或B類抗增生劑係於1〇天内分別投與。 29. 如申請專利範圍第28項所述的方法，其之⑴ 式化合物m戈B類抗增生劑係於5天内分別投與。 如甲讀專利範圍 、 ，〜π々π，丹甲之（ 式化合物與Α類或Β類抗增生劑係於24小時内分別投盘。 、31.如中請專利範圍第26項所述的方法，其中之腫瘤 為癌。 32. 肺癌。 如申請專利範圍第 31項所述的 方法，其中之癌為 33. 結腸癌。 34. 卵巢癌。 35. 前列腺癌 36. 選自： 如申請專利範圍第31項所述的方法，其中之癌為 如申請專利範圍第31項所述的方法，其中之癌為 如申請專利範圍第31項所述的方法，其中之癌為 其中之癌係 lymphocytic 如申請專利範圍第3 1項所述的方法 急性琳巴球性白血病⑷咖 1084-6464-PF 92 200522947 4 leukemia)、急性骨骨遺性白血病 （acute myelocytic leukemia)、急性骨髓：性白血病 （acute myeloblastic leukemia)、急性前骨髓性白血病（acute promyelocytic leukemia)、急性骨體單核細胞性白血病 （acute myelomonocytic leukemia)、急性單核細胞性白血病 (acute monocytic leukemia)-紅白血病(acute erythroleukemia)-慢性白血病 （chronic leukemia)、慢性骨髓：性白血病 (chronic myelocytic leukemia)、慢性淋巴球性白血病 (chronic lymphocytic leukemia))、真性多血症 (polycythemia vera)、惡性淋巴肉瘤 （Hodgkin’s disease)、非惡性淋巴肉瘤（non-Hodgkin’s disease)、沃 爾丹斯特倫巨球蛋白血症 （Waldenstrom’s macroglobulinemia)、重鏈病(heavy chain disease)、纖維 肉瘤 （fibrosarcoma)、黏液肉瘤 （myxosarcoma)、月旨肉瘤 (liposarcoma)、軟骨肉瘤（chondrosarcoma)、骨原性肉瘤 (osteogenic sarcoma)、脊索瘤 (chordoma)、血管肉瘤 (angiosarcoma)、内皮肉瘤（endotheliosarcoma)、淋巴管肉 瘤 （lymphangiosarcoma)、 淋巴管内 皮肉瘤 (lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤（synovioma)、中 皮瘤（mesothelioma)、骨幹骨肉瘤（Ewing’s tumor)、平滑 肌肉瘤 （leiomyosarcoma)、 橫 紋 肌肉瘤 (rhabdomyosarcoma)、結腸癌 (colon carcinoma)、胰腺癌 (pancreatic cancer)、豸L 癌、印巢癌（ovarian cancer)、前歹1J 腺癌 (prostate cancer)、鱗狀細胞癌 (squamous cell 1084-6464-PF 93 200522947 carcinoma)、基底細胞癌（basal cell carcinoma)、腺癌 (adenocarcinoma)、汗腺癌（sweat gland carcinoma)、皮月旨 腺癌（sebaceous gland carcinoma)、乳突癌（papillary carcinoma)、乳突腺癌（papillary adenocarcinomas)、胰囊 腺癌 （cystadenocarcinoma)、髓質癌 （medullary carcinoma)、支氣管上皮癌（bronchogenic carcinoma)、腎 細胞癌（renal cell carcinoma)、肝癌（hepatoma)、膽管癌 (bile duct carcinoma)、絨毛膜癌（choriocarcinoma)、精原 細胞瘤（seminoma)、胚胎性癌（embryonal carcinoma)、威 氏腫瘤（Wilm’s tumor)、子宮頸癌（cervical cancer)、子宮 癌（uterine cancer)、睪丸癌（testicular cancer)、肺癌 (lung carcinoma)、小細胞肺癌 （small cell lung carcinoma)、膀胱癌 （bladder carcinoma)、上皮癌 (epithelial carcinoma)、神經膠質瘤（glioma)、星狀細胞瘤 (astrocytoma)、神經管胚細胞瘤（medulloblastoma)、顧咽 管瘤（craniopharyngioma)、室管膜瘤（ependymoma)、松 果腺瘤（pinealoma)、血管母細胞瘤（hemangioblastoma)、 聽覺神經瘤 （acoustic neuroma)、募樹突細胞瘤 (oligodendroglioma)、神經勒瘤（schwannoma)、腦脊鑛膜 瘤 （meningioma)、黑色素瘤 （melanoma)、神經胚細胞瘤 (neuroblastoma)以及網膜芽細胞瘤（retin〇blast〇ma)。 37·如申請專利範圍第26項所述的方法，其中之（I) 式化合物以及A類或B類抗增生劑係經由靜脈内、肌内、 吸入、直腸或口服投與至該病人。 1084-6464-PF 94 200522947 3 8 · —種用以治療具有腫瘤的病人或用以抑制具有發 展腫瘤風險之病人體内之腫瘤的發展的方法，該方法包括 投與該病人： a)内核酸外切酶抑制劑 （end〇-eXonuciease inhibitor);以及 b) —個或以上之A類抗增生劑， 其中之内核酸外切酶抑制劑與A類抗增生劑係同時或 於14天内分別足量地投與，以抑制該腫瘤的生長。

   39.如申請專利範圍第38項所述的方法，其中之a類 抗增生劑係選自長春花鹼（vlnblastine)、卡鉑 (Carb〇platln)、依託泊苷（et〇p〇side)或健澤 (gemcitabine) 〇 項所述的方法，其中之内核 劑係於1 0天内分別投與。 項所述的方法，其中之内核 劑係於5天内分別投與。 項所述的方法，其中之内核 劑係於24小時内分別投與。 項所述的方法，其中之腫瘤

   40_如申請專利範圍第38 酸外切酶抑制劑與A類抗增生 41.如申請專利範圍第4〇 酸外切酶抑制劑與A類抗增生 42·如申請專利範圍第41 酸外切酶抑制劑與A類抗增生 43.如申請專利範圍第38 為癌。 其中之癌為 其中之癌為 44.如申請專利範圍第43項所述的方法 肺癌。 45·如申請專利範圍第43項所述的方法 結腸癌。 1084-6464-PF 95 200522947 其中之癌為 其中之癌為 其中之癌係 46.如申請專利範圍第43項所述的方法 卵巢癌。 47.如申請專利範圍第43項所述的方法 前列腺癌。 48_如申請專利範圍第43項所述的方法 選自：急性白血病（acute leukemia)、急性淋巴球性白血病 (acute lymphocytic leukemia)、急性骨髓性白血病（acute myelocytic leukemia)、急性骨髓性白血病 myeloblastic leukemia)、急性前骨髓性白血病（acute promyelocytic leukemia)、急性骨髓單核細胞性白血病 (acute myelomonocytic leukemia)、急性單核細胞性白血病 (acute monocytic leukemia)、 紅 白血病 （acute erythroleukemia)、慢性白血病（chronic leukemia)、慢性骨 體性白血病 （chronic myelocytic leukemia)、慢性淋巴球性 白血病 （chronic lymphocytic leukemia))、真性多血症 (polycythemia vera)、惡性淋巴肉瘤 （Hodgkin’s disease)、非惡性淋巴肉瘤（non-Hodgkin’s disease)、沃 爾丹斯特倫巨球蛋白血症 （Waldenstrom^s macroglobulinemia)、重鏈病(heavy chain disease)、纖維 肉瘤（fibrosarcoma)、黏液肉瘤（myxosarcoma)、脂肉瘤 (liposarcoma)、軟骨肉瘤（chondrosarcoma)、骨原性肉瘤 (osteogenic sarcoma)、脊索瘤（chordoma)、血管肉瘤 (angiosarcoma)、内皮肉瘤（endotheliosarcoma)、淋巴管肉 瘤 （lymphangiosarcoma)、 淋巴管内皮肉瘤 1084-6464-PF 96 200522947 (lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤（synovioma)、中 皮瘤（mesothelioma)、骨幹骨肉瘤（Ewing^s tumor)、平滑 肌肉瘤 （leiomyosarcoma)、 橫 紋 肌肉瘤 (rhabdomyosarcoma)、結腸癌(colon carcinoma)、胰腺癌 (pancreatic cancer)、豸L 癌、卵巢癌(ovarian cancer) > 前歹 腺癌 （prostate cancer)、鱗狀細胞癌 （squamous cell carcinoma)、基底細胞癌（basal cell carcinoma)、腺癌 (adenocarcinoma)、汗腺癌（sweat gland carcinoma)、皮月旨 腺癌（sebaceous gland carcinoma)、乳突癌（papillary carcinoma)、乳突腺癌（papillary adenocarcinomas)、胰囊 腺癌 （cyst adenocarcinoma)、魏質癌 （medullary carcinoma)、支氣管上皮癌（bronchogenic carcinoma)、腎 細胞癌（renal cell carcinoma)、肝癌（hepatoma)、膽管癌 (bile duct carcinoma)、絨毛膜癌（choriocarcinoma)、精原 細胞瘤（seminoma)、胚胎性癌（embryonal carcinoma)、威 氏腫瘤（Wilm’s tumor)、子宮頸癌（cervical cancer)、子宮 癌（uterine cancer)、睪丸癌（testicular cancer)、肺癌 (lung carcinoma)、小細胞肺癌 （small cell lung carcinoma)、膀胱癌 （bladder carcinoma)、上皮癌 (epithelial carcinoma)、神經膠質瘤（glioma)、星狀細胞瘤 (astrocytoma)、神經管胚細胞瘤（medulloblastoma)、顱咽 管瘤（craniopharyngioma)、室管膜瘤（ependymoma)、松 果腺瘤（pinealoma)、血管母細胞瘤（hemangioblastoma)、 聽覺神經瘤 （acoustic neuroma)、寡樹突細胞瘤 1084-6464-PF 97 200522947 (oligodendroglioma)、神經勒瘤（schwannoma)、腦脊體膜 瘤 （meningioma)、黑色素瘤 （melanoma)、神經胚細胞瘤 (neuroblastoma)以及網膜芽細胞瘤（retinoblastoma)。 4 9 ·如申請專利範圍第3 8項所述的方法，其中之内核 酸外切酶抑制劑與A類抗增生劑係經由靜脈内、肌内、吸 入、直腸或口服投與至該病人。 5 0· —種用以治療具有腫瘤的病人或用以抑制具有發 展腫瘤風險之病人體内之腫瘤的發展的方法，該方法包括 投與該病人： a)再生肝之磷酸酶抑制劑（pRL ph〇sphatase mhibit〇r)或蛋白酪胺酸磷酸酶lB抑制劑（ρτρΐΒ inhibitor);以及 -m 7 其中之内核酸外切酶抑岳 _制劑與A類抗增生劑係 於14天内分別足量地投盥， ^ Μ抑制該腫瘤的生長。 5 1.如申請專利範圍第$ η 固弟5〇項所述的方法，其中 抗增生劑係選自長春花 Α類 化知（vinblastine)、+ (carboplatin)、 依託泊哲 下錄 (ge—e)。 甘（咖卩的也）或健澤 52. 如申請專利範圍第 員所述的方法，直中 劑與A類抗增生劑係於/、T之抑制 大内分別投與。 53. 如申請專利範圍第52 貝所速的方法，盆由 劑與Α類抗增生劑係於5夭免\ T之抑制 内分別投與。 54·如申請專利範圍第 〃 項所述的方法，其中之抑制 1084-6464-PF 98 200522947 劑與A類抗增生劑係於24小時内分別^與 其中之腫瘤 55.如申請專利範圍第5〇項所述的方法 為癌。 56. 肺癌。 如申請專利範圍第 55項所述的方法，其中之癌為 57. 如申請專利範圍第55項所述的方法，其中之癌為 結腸癌。 58. 如申請專利範圍第55項所述的方法，其中之癌為 印巢癌。 59·如申請專利範圍第55項所述的方法，其中之癌為 前列腺癌。 6 0 ·如申請專利範圍第5 5項所述的方法，其中之癌係 選自：急性白血病（acute leukemia)、急性淋巴球性白血病 (acute lymphocytic leukemia)、急性骨髓性白血病（acute myelocytic leukemia)、急性骨髓性白血病 （acute myeloblastic leukemia)、急性前骨髓性白血病（acute promyelocytic leukemia)、急性骨髓單核細胞性白血病 (acute myelomonocytic leukemia)、急性單核細胞性白血病 (acute monocytic leukemia)、 紅 白 血病 (acute erythroleukemia)、慢性白血病（chronic leukemia)、慢性骨 體性白血病 （chronic myelocytic leukemia)、慢性淋巴球性 白血病（chronic lymphocytic leukemia))、真性多血症 (polycythemia vera)、惡性淋巴肉瘤 （Hodgkin’s disease)、非惡性淋巴肉瘤（non-Hodgkin’s disease)、沃 1084-6464-PF 99 200522947 爾丹斯特倫巨球蛋白血症 （Waldenstrom’s macroglobulinemia)、重鏈病（heavy chain disease)、纖維 肉瘤（fibrosarcoma)、黏液肉瘤（myxosarcoma)、脂肉瘤 (liposarcoma)、軟骨肉瘤（chondrosarcoma)、骨原性肉瘤 (osteogenic sarcoma)、脊索瘤 （chordoma)、血管肉瘤 (angiosarcoma)、内皮肉瘤（endotheliosarcoma)、淋巴管肉 瘤 （lymphangiosarcoma)、 淋巴管内 皮肉瘤 (lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤（synovioma)、中 皮瘤（mesothelioma)、骨幹骨肉瘤（Ewing’s tumor)、平滑 肌肉瘤 （leiomyosarcoma)、 橫 紋 肌肉瘤 (rhabdomyosarcoma)、結腸癌(colon carcinoma)、胰腺癌 (pancreatic cancer)、乳癌、卵巢癌（ovarian cancer)、前列 腺癌（prostate cancer)、鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma)、基底細胞癌（basal cell carcinoma)、腺癌 (adenocarcinoma)、汗腺癌（sweat gland carcinoma)、皮脂 腺癌（sebaceous gland carcinoma)、乳突癌（papillary carcinoma)、乳突腺癌（papillary adenocarcinomas)、胰囊 腺癌 （cystadenocarcinoma)、髓質癌 （medullary carcinoma)、支氣管上皮癌（bronchogenic carcinoma)、腎 細胞癌（renal cell carcinoma)、肝癌（hepatoma)、膽管癌 (bile duct carcinoma)、絨毛膜癌（choriocarcmoma)、精原 細胞瘤（seminoma)、胚胎性癌（embryonal carcinoma)、威 氏腫瘤（Wilm s tumor)、子宮頸癌（cervical cancer)、子宮 癌（uterine cancer)、睪丸癌（testicular cancer)、肺癌 1084-6464-PF 100 200522947 (lung carcinoma)、小細胞肺癌 （small cell lung carcinoma)、膀胱癌 （bladder carcinoma)、上皮癌 (epithelial carcinoma)、神經膠質瘤（gli〇ma)、星狀細胞瘤 (astrocytoma)、神經管胚細胞瘤（medulloblastoma)、顱咽 管瘤（craniopharyngioma)、室管膜瘤（ependymoma)、松 果腺瘤（pinealoma)、血管母細胞瘤（hemangioblastoma)、 聽覺神經瘤 （acoustic neuroma)、寡樹突細胞瘤 (oligodendroglioma)、神經鞘瘤（schwannoma)、腦脊髓膜 瘤 （meningioma)、黑色素瘤 （melanoma)、神經胚細胞瘤 (neuroblastoma)或網膜芽細胞瘤（retinoblastoma)。 6 1.如申請專利範圍第50項所述的方法，其中之抑制 劑與A類抗增生劑係經由靜脈内、肌内、吸入、直腸或口 服投與至該病人。 62. —種治療腫瘤細胞的方法，該方法包括使該細胞 接觸z a)具備（I)式的化合物： 或其藥學上可接受的鹽類， 其中之A為

   101 1084-6464-PF 200522947 έ 其中， χ與γ分別為氧、NR1G或硫， R與R 分別為氫或Ci_C6烧基（C1-C6 alkyl)， R6、R7、R8與R9分別為氫、烷基、鹵素、Ci_C6 烷氧基（alkyloxy)、碳數6至18的芳氧基（aryloxy)或碳 數 6 至 18 的芳基-Ci-C6 烧氧基（C6-Ci8 aryl-Ci-C6 alkyloxy)， p為2至6的整數， m與η分別為〇至2的整數， R1與R2皆為 N-R11

   其中，R12為氫、CVC6烷基、碳數1至8的環烷基、 Ci-C6 烧氧基-CVC6 烧基（Ci-C6 alkyl 〇xy-C!-C6 alkyl)、經 基 CVCg 烷基（hydroxy CVC6 alkyl)、CVC6 烧胺基 烷基（Ci-C6 alkylamino C〗-C6 alkyl)、胺基 c〗-C6 烷基 (amino C1-C6 alkyl)或碳數 6 至 18 的芳基，R13 為氫、Ci-C6 烧基、碳數1至8的環烷基、CrC6烷氧基、CVC6烷氧基 CVC6烷基、羥基CrC6烷基、CVC6烷胺基CVC6烷基、胺 基 CrC6 烧基、碳（CrQ 烷氧基）（carbc^CVCe alkyloxy))、 碳（碳，數6至18的芳基Cl-C6烷氧基）、碳（碳數6至18的 芳氧基）或碳數6至18的芳基，而R11為氫、〇H或CVC6 烷氧基，或R11與R12同時為 1084-6464-PF 102 200522947

   其中之R〗4、R15與R16分別為氫、Cl_C6烷基、齒素或 三氟甲基（trifluoromethyl)，R17、R18、r19 與 r2〇 分別為 氫或CVC6烧基，而R21為氫、鹵素、三氟甲基、〇cf3、 二氧化氮、CrC6烧基、碳數1至8的環烧基、燒氧 基、C「C6 烧氧基 C〗-C6 烧基（Ci-C^ alkyloxy Ci-C6 alkyl)、 羥基 CVC6 烷基（hydroxy CVC^alkyl^Ci-C^ 烷胺基 CVC6 烧基（C】-C6 alkylamino C!-C6 alkyl)、胺基 Ci-Ce 烧基 (amino CVC6 alkyl)或碳數6至18的芳基， R3與R4分別為氫、氯、漠、OH、〇CH3、〇CF3、二氧 化氮與NH2，或R3與R4同時形成一單鍵；以及 b) —個或以上之A類抗增生劑， 其中之（I)式化合物與A類抗增生劑係同時或於14天 内分別足量地投與，以抑制該腫瘤細胞的生長。 63·如申請專利範圍第62項所述的方法，其中之a類 抗增生劑係長春花鹼（vinblastine)、卡鉑（carb〇platin)、 依託泊苷（etoposide)或健澤（gemcitabine)。 64. —種治療腫瘤細胞的方法，該方法包括使該細胞 接觸： a)具備（I)式的化合物： 1084-6464>PF 103 200522947 (CH2)m \A/ (CH2)n ‘R3 R4 或其藥學上可接受的鹽類， 其中之A為

   '(CH2)p X與Y分別為氧或NH， ρ為2至6的整數， m與η分別為〇至2的整數， 其中，m與η的總和大於〇， R1與R2分別選自以下式表示的基團

   其中’R為鼠、完基、碳數1至8的環烧基、 C「C6烷氧基CVCg烷基、羥基烷基（hydroxy CVC6 alkyl)、Ci-Cg 烧胺基 Ci-C6 烧基（C1-C6 alkylamino Ci-C^ alkyl)、胺基 CVC6 烷基（amino C〗-C6 alkyl)或 R13 為氫、 q-C6烷基、碳數1至8的環烷基、碳數6至18的芳氧基 C!-C6烷基、CVC6烷氧基CVC6烷基、羥基CVC6烷基、 C1:C6烷胺基CVC6烷基、胺基CVC6烷基、碳（<^-0：6烷氧 基）、碳（碳數6至18的芳基-CVC6烷氧基（alkoxy))、碳（碳 數6至18的芳氧基）或碳數6至18的芳基，而R11為氫、 1084-6464-PF 104 200522947 y ◦H 或氧（Cl_c6 烷基）（〇xy(Ci-C6 alkyl))，或者，汉u 盘 同時代表 # R

   其中，R14、R15與分別為氫、CVC6烷基、函素或 三氟曱基，R17、R18、R!9與r2〇分別為氫或Ci_C6烷基， 而R 為氫、鹵素、三氟曱基、OCF3、二氧化氮、c广C6 烷基、碳數1至8的環烷基（Cycl〇alkyl)、C]-C6烷氧基 (alkyl〇xy)、Cl_C6 烷氧基 c「c6 烷基（Cl_c6 alkoxy d-Q alkyl)、M 基 Ci-C^ 烧基（hydroxy CVC6 alkyl)、CVC6 烧胺 基 烧基（CrC^ alkyl amino Ci-C6 alkyl)、胺基 Ci-Ce 烧基（arnino CVC6 alkyl)或碳數6至18的芳基。 R3與R4分別為氫、氯、溴、〇H、〇CH3、OCF3、二氧 化氮與NH2，或者，r3與R4同時形成一單鍵； 或A為 '、、、、/(叫\ / X與Y分別為氧或NH， p為2至6的整數， m與η皆為〇，而 R1與R2分別選自以下式表示的基團 1084-6464-PF 105 200522947 N-R11 XN——R12 其中’R 為Ci-Cs烧基、碳數1至8的環烧基、 烧氧基C〗-C(5烧基、輕基C1-C6烧基（hydroxy Ci-C6 alkyl)、CVC6 烷胺基 CVC6 烷基（CVQ alkylamino Cl_c6 alkyl)、胺基 Cl-C6 烷基（amin〇Cl-C6alkyl)或碳數 6 至 18的芳基，R13為氳、Cl-C6烷基、碳數！至8的環烷基、 Ci-C6烧氧基、CrCjs烧氧基C^-C^烧基、經基基、 C!-C6烷胺基CVC6烷基、胺基烷基、碳（C!-C6烷氧 基）、碳（碳數6至18的芳基CrC6烷氧基）、碳（碳數6至 18的芳氧基）或碳數6至18的芳基，而R11為氫、〇H或 Ci-C6烧乳基（alkyloxy)，或者，r1 1與r12同時代表

   其中 R14 R15 與 R16 分別為氫 鹵素 ，而 C]-C6烷基、 或三氟甲基，R17、R R20為CVC6烷基、C 或A為 S 盘 T? 1 9 \ /、κ义別為氫或（^-匕烷基 -C6燒氧基或三氟甲基； X與Y分別為氧、NR1G或疏， 、、x，H2V R22

   1〇6 1084-6464-PF 200522947 # R5與R1()分別為氫或CVC6烷基， R6、R7、R8與R9分別為氫、Cl_C6烷基、鹵素、 烧氧基（alkyloxy)、碳數6至18的芳氧基（aryl〇xy) 或碳數6至18的芳基CVC6烷氧基（C6_Cl8 aryl Ci-C6 alkyloxy)， R22為C1-C6烧基’ p為2至6的整數， m與η分別為0至2的整數， R1與R2分別選自以下式表示的基團

   其中’ R12為氫、Ci-C6烷基、碳數1至8的環烷基、 Ci-C6 烧氧基 Ci-C6 烧基（CpC^ alkoxy Ci-Cs alkyl)、經基 CVC6 烧基（hydroxy CVC6 alkyl)、C〗_C6 烷胺基（^义烷 基（CVC6 alkylamino CVC6 alkyl)、胺基 Ci-C^ 烷基 (amino CVC6 alkyl)或碳數 6 至 18 的芳基（C6-C18 aryl)，R13為氫、C]-C6烷基、碳數1至8的環烷基、碳數 6至18的务氧基Ci-C6烧基、烧氧基（alkyloxy) Ci-C^ 烧基、羥基 Ci-C6 烷基（hydroxy CrC6 alkyl)、Ci-C6 烷胺 基 C!-C6 烷基（CrC6 alkylamino C〗-C6 alkyl)、胺基 CVC6 烧基（amino CrC6 alkyl)、碳（CVC6 烷氧基）（carbcKCi-Q alkyloxy))、碳（碳數6至18的芳基Cl-c6烷氧基）、碳（碳 數6至18的芳氧基）（carbo(C6-C18 aryl〇xy))或碳數6至 1084-6464-PF 107 200522947 18的芳基，而R"為氫、〇H或Ci-q烷氧基，或者，Rn 與R12同時代表 R21 3 其中，Rl4、Rl5與Rl6分別為氫、CVC6烷基、鹵素或 三氟曱基，R17、R]8、R19與r2〇分別為氫或Ci-C6烷基， 而R21為氫、函素、三貌甲基、〇Cf3、二氧化氮、C「C6 烷基、碳數1至8的環烷基、Ci-C6烷氧基（alkyl〇xy)、Ci_c6 k 氧基 CVC6 烧基（c】_c6 alkyloxy Ci_C6 alkyl)、羥基 CVC6 烧基（hydr〇Xy alkyl)、Cl-C6 烧胺基 Cl-C6 烷基 (CVC6 alkylamino Cl_C6 alkyl) '胺基 Ci_C6 烧基（amm〇 Cl-C6alkyl)或碳數 6 至 18 的芳基（C6_C18aryl);而 R3與R4分別為氫、氯、溴、OH、OCH3、OCF3、二氧 化氮與NH2，或R3與R4同時形成一單鍵，以及 b) —個或以上之A類和/或B類抗增生劑， 其中之⑴式化合物以及A類和/或B類抗增生劑係同 時或於1 4天内分別足量地投與，以抑制該腫瘤細胞的生 長。 65_如申請專利範圍第64項所述的方法，其中之a類 和/或B類抗增生劑係長春花鹼（vinblastine)、卡鉑 (carboplatin)、阿霉素（adriamycin (d〇x〇rubicin))、依託泊 苷（etoposide)或健澤（gemcitabine)。 66· —種治療腫瘤細胞的方法，該方法包括使該細胞 1084-6464-PF 108 200522947 接觸= a) 内核酸外切酉母抑制劑；以及 b) —個或以上之A類抗增生劑， 其中之内核酸胃外切酶抑制劑與A類抗增生劑係同時或 於14天内分別足量地投與，以抑制該腫瘤細胞的生長。 67·如申請專利範圍第66項所述的方法，其中之'^八類 抗增生劑係選自長春花鹼（vinbiastine)、卡鉑 (carboplatin)、依託泊苷（et〇P〇side)或健澤 (gemcitabine) 〇 68. —種治療腫瘤細胞的方法，該方法包括使該細胞 接觸= a)再生肝之磷酸酶抑制劑（phosphatase of regenerating liver (PRL) inhibitor)或蛋白酪胺酸磷酸酶 IB 抑制劑（PTP IB inhibitor);以及 b) —個或以上之A類抗增生劑 其中之再生肝之磷酸酶抑制劑與A類抗增生劑係同時 或於14天内分別足量地投與，以抑制該腫瘤細胞的生長。 69. 如申請專利範圍第68項所述的方法，其中之a類 抗增生劑係選自長春花鹼 （vinblastine)、卡鉑 (carboplatin)、依託泊苷（etoposide)或健澤 (gemcitabine) 〇 70. —種組合物，該組合物包括 a)具備⑴式的化合物： 1084-6464-PF 109 20Ό522947 R4 ⑴ 或其藥學上可接受的鹽類， X 、、nAy R5

   其中之A為 '、/(CH2)P、〃 X 〜S 、、JCH2)p、/ X N R22 5 其中， X與Y分別為氧、NR1G或硫， R5與R1G分別為氫或CVC6烷基（CVQ alkyl)， R6、R7、R8與R9分別為氫、CVC6烷基、鹵素、CVC6 烧氧基（alkyloxy)、碳數6至18的芳氧基 （aryloxy) 或碳數6至18的芳基-CVC6烷氧基（C6-Ci8 aryl-CVQ alkyloxy)，

   p為2至6的整數， m與η分別為0至2的整數， R1與R2皆為 Ν——R11

   R13 其中，R12為氫、CVC6烷基、碳數1至8的環烷基、 CVC6 烷氧基-CVC6 烷基（CVC6 alkyloxy-CVC^ alkyl)、羥 1084-6464-PF 110 200522947 基 C「c6：l：完基（hydroxy Ci-Q alkyl)、CVC6 烧胺基 烷基（CVC6 alkylamino CVC6 alkyl)、胺基 烧基 (amino CrQ alkyl)或碳數6至18的芳基，R13為氳、CrCs 烷基、碳數1至8的環烷基、C!-C6烷氧基、CrQ烷氧基 。1-〇6少元基、說基Ci-C6烧基、Ci_C6烧胺基Ci_C6烧基、胺 基（^1-(1!6烧基、碳烧氧基）（carbo(C 1 -C6 alkyloxy))、 碳（碳數6至18的芳基CrQ烷氧基）、碳（碳數6至18的 芳氧基）或碳數6至18的芳基，而R11為氫、OH或CVC6 烷氧基，或R11與R12同時為

   其中之R14、R15與R16分別為氫、CVC6烷基、鹵素或 三氟甲基，R17、R18、Ri9與r2〇分別為氫或Cl_c6烷基， 而R21為氫、鹵素、三氟甲基、〇CF3、二氧化氮、CVC6 烧基、碳數1至8的環烷基、CVQ烷氧基、CVC6烷氧基 Ci-C6 烧基（CVC6 alkyloxy CVC6 alkyl)、經基 CVC6 烧基 (hydroxy CVC6 alkyl)、CVC6 烷胺基 CrQ 烷基（CVQ alkylamino C】-C6 alkyl)、胺基 C】-C6 烷基（amino alkyl)或碳數6至1 8的芳基， R3與R4分別為氫、氯、溴、OH、och3、OCF3、二氧 化氮與NH2，或R3與R4同時形成一單鍵；以及 b) —個或以上之a類抗增生劑。 7 1 _如申請專利範圍第7〇項所述的組合物，其中之a 1084-6464-PF 111 200522947 類抗增生劑為長春花驗 （vinblastine)、卡始 (carboplatin)、依託泊苷（etoposide) 或健澤 (gemcitabine) 〇 7 2 · —種組合物，該組合物包括 a)具備⑴式的化合物， /(Ch2)i A R3

   (i) 或其藥學上可接受的鹽類， 其中之A為 '、、、/(CH2)p、 , Y X與Υ分別為氧或ΝΗ， ρ為2至6的整數， m與η刀別為〇至2的整數，其中，m與η的總和大 於0， R1與R2分別選自以下式表示的基團 Ν——R11 -< Ν——R12 / R13 ， 其中’ R為氫、CrC6烷基、碳數1至8的環烷基、 CVC6烷氧基cvc6烷基、羥基Cl-C6烷基（hydr〇xy Cl_c6 alkyl)、Ci-C6^胺基 CrC6 烧基（C^-Cs alkylamino C^-C^ alkyl)、胺基 烷基（amino CVC6 alkyl)或 R13 為氫、 1084-6464-PF 112 200522947 c!-C6烷基、碳數1至8的環烷基、碳數6至]8的芳氧基 CrC6^基、CVC6烷氧基Ci-Q烷基、羥基CVC6烷基、 CVC6烷胺基CVC6烷基、胺基Cl-C6烷基、碳（CVC6烷氧 基）、碳（碳數6至18的芳基-Cl-C0烷氧基（alkoxy))、碳（碳 數6至18的芳氧基）或碳數6至18的芳基，而Rii為氫、 〇H 或氧（Ci-C6 烧基）alkyl))，或者，R11 與 R12 同時代表

   其中，R14、R15與R16分別為氫、Cl-C6烷基、鹵素或 三氟甲基，R17、、Ri9與R2〇分別為氫或c1-C6烷基， 而R21為氫、鹵素、三氟曱基、〇CF3、二氧化氮、C〗-C6 烧基、碳數1至8的環烷基（cycl〇alkyl)、Cl-c6烷氧基 (alkyloxy)、（^(：6烷氡基 CVQ 烷基（CVQ alkoxy CVC6 alkyl)、.基 c”c6 烧基（hydroxy Ci-C6 alkyl)、C〗-C6 烧胺 基 CrC6 烧基（CrC6 alkylamino CVC6 alkyl)、胺基 CVC6 烧基（arnin〇CVC6alkyl)或碳數6至18的芳基， R與R分別為氫、氯、溴、OH、OCH3、OCF3、二氧 化氮與NH2 ’或者，R3與R4同時形成一單鍵； 或A為 \、/(ch2)p ， y \ , / ， X與γ分別為氧或NH， P為2至6的整數， 1084-6464-PF 200522947 P m與n皆為0，而 R1與R2分別選自以下式表示的基團

   R13 其中，1112為CVC6烷基、碳數1至8的環烧基、CVC6 烷氧基CrC6烷基、羥基CVC6烷基（hydroxy CVC6 alkyl)、CVQ 烷胺基 CVQ 烷基（C广C6 alkylamin〇 Cl_c6 alkyl)、胺基 CVC6 烧基（amino (VC6 alkyl)或碳數 6 至 18的芳基，R13為氫、Ci-C6烷基、碳數1至8的環烷基、 CVC6烷氧基、CVC6烷氧基CVC6烷基、羥基Cl-c6烧基、 cvc6烧胺基cvq烧基、胺基Cl_C6烷基、碳（CVC6烧氧 基）、碳（碳數6至18的芳基CVC6烷氧基）、碳（碳數6至 18的芳氧基）或碳數6至18的芳基，而Rii為氫、〇11或 CVC6烷氧基（alkyloxy)，或者，R11與r12同時

   R14

   代表

   其中，R14、R15 或三氟甲基，R17、R R 為Ci_C6烧基、C 或A為 ，R分別為氫、cvc6烷基、 14 R分別為氫或烷基 1-C6烷氧基或三氟甲基； 鹵素 ，而 1084-6464-PF 114 200522947

   X與Y分別為氧、1^1()或硫， R與R分別為氫或Cl_c6烧基， R、R、R與R9分別為氫、Ci-C6烷基、鹵素、Ci_C6 烷氧基（alkyl〇xy)、碳數6至18的芳氧基（aryloxy) 或碳數6至18的芳基Cl_C6烷氧基（CVCi8 aryl alkyloxy)， R22為C1 -C6烧基， p為2至6的整數， m與η分別為〇至2的整數， R1與R2分別選自以下式表示的基團 Ν-R11 …-< Ν-R12 其中，R12為氩、CrC6烷基、碳數i至8的環烷基、 CVC6 烧氧基 CVC6 烷基（C「C6 alkoxy Ci-C6 alkyl)、經基 CVC6 烧基（hydroxy CVC6 alkyl)、CVC6 烷胺基 Cl-C6^ 基（CrCG alkylamino Ci-C6 alkyl)、胺基 c^c6 烧美 (amino CrC6 alkyl)或碳數 6 至 18 的芳基（c6_Ci8 aryl)，R13為氫、Cl-C6烧基、碳數}至8的環^基、6碳數8 6至18的芳氧基Cl-C6烷基、CrC6烷氧基c广c6烧基、經 基 C!-C6 烷基（hydroxy CrQ alkyl)、C”c6 垸胺基 Cl-C 115 1084-6464-PF 200522947 % 烧基（cvc6 alkylamino CVC, aikyl)、胺基 Ci_c6 烷基 (amino Cl-C6 alkyl)、碳（CVC6 烷氧基）（carb〇(Ci-C6 alkyloxy))、碳（碳數6至18的芳基Cl-c6烷氧基、碳（碳數 6 至 18 的芳氧基）（carb〇(CVCls aryloxy))或碳數 6 至 18 的芳基，而R11為氫、OH或CVC6烷氧基，或者，Rn與 R12同時代表

   其中，R14、R15與R16分別為氫、C1-C6烷基、鹵素或 二氟甲基，R17、R18、R19與R20分別為氫或ei_c6烷基， 而R21為氫、IS素、三氟甲基、0CF3、二氧化氮、Cl_c6 烷基、碳數1至8的環烷基、CVC6烷氧基（alkyl0Xy)、Cl-C6 烧氧基 CVC6 ;)：完基（CVC6 alkyloxy alkyl)、經基 CVC6 烧基（hydroxy CVQ alkyl)、Cl-C6 烧胺基 Ci;烷基 (CVC6 alkylamino CVQ alkyl)、胺基 Cl_C6 烧基（amin〇 Ci-C6alkyl)或碳數 6 至 18 的芳基（C6_Clsaryl);而 R3與R4分別為氫、氯、溴、〇H、〇ch3、〇CF3、二氧 化氮與NH2，或R3與R4同時形成一單鍵，以及 b) —個或以上之A類和/或b類抗增生劑， 73.如申請專利範圍第72項所述的組合物，其中之a 類和/或B類抗增生劑為長春花驗（vinblastine)、卡翻 (carboplatin)、阿莓素（adriamycin (doxorubicin))、依託泊 苷（etoposide)或健澤（gemcitabine)。 1084-6464-PF 116 200522947 ¥ 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 式1 (CH2)m\ /(CH2)n R3 (I)

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